CURSURI 1-4 MEDICAMENTE BIOLOGICE- SEM 1; AN 4

CURS 1

Biotehnologia stă la baza fabricării a sute de medicamente, de care beneficiază, la nivel

mondial, peste 350 de milioane de pacienți

Exemple de boli tratate

Acestea se folosesc în tratamentul sau pentru prevenirea multor boli grave, inclusiv cancerul,
infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, scleroza multiplă, diabetul, artrita reumatoidă și
bolile autoimune.

Medicamentele biologice sunt alcătuite din substanțe care, adesea, sunt produse în mod natural
în corpul uman, cum ar fi hormonul de creștere, insulina, eritropoietina, enzimele, anticorpii,etc.

Obtinerea medicamentelor biologice

Acestea nu pot fi obținute prin sinteză chimică, cum este cazul medicamentelor clasice, ci sunt
produse de către sisteme vii (celule vegetale sau animale, bacterii, virusuri și drojdii). 

Fabricarea medicamentelor biologice

Din acest motiv, fabricarea de medicamente biologice este mult mai complexă decât producția
de produse farmaceutice chimice. De cele mai multe ori, se folosește o linie celulară modificată
genetic, astfel încât celulele să producă substanța dorit.

Companiile de biotehnologie

Fiecare companie de biotehnologie are o bancă proprie de celule, cu linii celulare unice, care sunt
folosite pentru fabricarea medicamentelor.

Folosirea structurilor vii…

Având în vedere că se folosesc structuri vii, variații foarte mici ale procesului de fabricație, de
exemplu, în temperatură, pot cauza schimbări semnificative în proprietățile fizice și clinice ale
medicamentului produs. Din acest motiv, procesul de fabricație și mediul în interiorul instalației
de producție sunt atent monitorizate, pentru a garanta siguranța și eficacitatea produsului final.

Testarea medicamentelor biologice

De asemenea, medicamentele biologice se testează cu grijă în timpul producției, aproximativ 250

de teste fiind efectuate în timpul producerii unui medicament biologic, comparativ cu
aproximativ 50 de teste pentru un medicament chimic tradițional.

Biosimilarele

1
Atunci când se descoperă un medicament inovator, compania care l-a descoperit beneficiază de
protecție a proprietății intelectuale, adică brevet care îi oferă exclusivitate în producerea și
vânzarea acestuia, o perioadă limitată de timp.

Companiile care produc noi medicamente

Astfel, companiile care produc noi medicamente pot să-și recupereze investițiile și să investească
în cercetarea și dezvoltarea de noi medicamente.

Diferenta intre generice si biosimilare

După expirarea proprietății intelectuale, medicamentele cu molecule mici, produse prin sinteză
chimică, pot fi, în general, destul de ușor de reprodus de producători independenți

Generice

Astfel de copii, produse de altă companie decât cea care a descoperit medicamentul original,
sunt numite "generice".

Diferenta intre generice si biosimilare (2)

În schimb, medicamentele biologice realizate de alți producători după expirarea protecției

proprietății intelectuale nu sunt copii exacte ale medicamentelor de referință, deoarece
proprietățile lor depind extrem de mult de liniile de celule folosite și de procesul de fabricație.

Medicamente biologice similare sau biosimilare

De aceea, nu sunt considerate ca fiind identice, ci similare, fiind denumite "medicamente

biologice similare" sau "biosimilare".

Nu toate medicamentele biologice au aceleași indicații, mod de administrare sau efecte

secundare. Chiar și în cazul medicamentelor care au aceeași DCI, pacienții pot prezenta diferite
reacții imunologice la produse diferite

În consecință, atunci când s-a recomandat un medicament biologic anume de către medic, acesta
nu trebuie înlocuit la farmacie cu altul, deoarece eficiența, modul de administrare și reacțiile
adverse pot fi diferite.

În plus, cum reacțiile adverse imune pot să apară după o perioadă îndelungată de timp de la
administrare, dacă s-au luat mai multe preparate va fi greu de depistat ”vinovatul”.

Prin urmare, orice modificare a tratamentului biologic trebuie făcută numai la recomandarea
medicului și sub supraveghere medicală atentă.

2
CURS 2

I.Medicina 4P

1. Prevenție. În loc de a reacționa la apariția bolii, depistată adesea în stadii avansate, medicina
personalizată permite identificarea persoanelor cu risc crescut de boală, pentru a fi ținta unor
măsuri profilactice. Există mai mult de 1600 de teste genetice care semnalează predispoziția
pentru o anumită problemă de sănătate, de la pierderea auzului, la stop cardiac. Pe baza
genomului, medicii vor putea să aleagă strategii personalizate pentru prevenirea bolilor.

Odată identificată predispoziţia pentru o anumită boală, se poate personaliza stilul de viaţă și
strategiile diagnostice și terapeutice, în ideea de a preveni și de a depista precoce o eventuală
problemă.

2.Personalizare

Medicina personalizată nu are în centru boala, ci bolnavul, cu particularitățile lui, de la genom, la

stil de viață. Se încearcă ca pacientul să fie tratat în funcție de aceste particularități, și nu ca până
acum, printr-un număr indefinit de încercări, cu diferite medicamente care au avut succes la alții
cu aceeași boală.

Pe măsură ce s-au descoperit genele implicate în metabolizarea medicamentelor, a devenit

evident de ce unele substanțe par să nu aibă niciun efect la unii pacienți, determinând reacții
adverse la alți.

Multe reacții adverse…

sunt rezultatul variațiilor genelor care codifică familia citocromului P450 (CYP450), sau enzime
implicate în metabolizarea medicamentelor. Ca rezultat, la unele persoane, medicamentul este
inactivat rapid, înainte să apuce să-și facă efectul, în timp ce alții îl metabolizează lent, existând
riscul să se acumuleze în sânge și să apară reacțiile adverse.

3. Predicție

Medicina personalizată le permite medicilor să anticipeze evoluţia unui pacient și evoluția sub
tratament. De exemplu, testul Oncotype DX (SUA) folosește o constelație de 16 gene pentru a
stabili dacă femeile cu cancer de sân vor beneficia de tratamentul cu anumite chimioterapice.
MammaPrint ® (Olanda) este un test care folosește un profil de 70 de gene pentru a evalua riscul
de metastaze la distanță la pacientele cu cancer de sân în stadii precoce.

Un alt exemplu este identificarea tendinţei de a respinge un transplant de inimă, printr-un simplu
test de sânge ce evaluează prezența a 11 gene, incomparabil mai puțin riscant și neplăcut decât
biopsia cardiacă folosită anterior.

4. Participare

3
Medicina personalizată îl implică direct pe pacient în păstrarea propriei sănătăți. Deoarece
testele genetice îi arată riscul de a se confrunta cu o anumită boală, pacientul știe de ce trebuie
să se ferească. De exemplu, formele moștenite de hipercolesterolemie (nivel ridicat de
colesterol) cresc riscul de infarct miocardic înainte de vârsta de 40 de mai mult de 50 de ori la
bărbați și 125 de ori la femei.

Testatea genetică le ajută pe persoanele predispuse să conștientizeze acest lucru, oferindu-le o

motivație puternică pentru a-și schimba stilul de viață și pentru a urma tratamentul. Un studiu
arată că acești pacienţi, care au primit un diagnostic genetic, au o aderenţă de 86% la tratament
după doi ani, comparativ cu aderenţa de numai 38% înainte de efectuarea testului.

II.Terapiile țintite

Experiența clinică arată că, din păcate, mulți pacienți nu răspund la primul medicament care li se
administrează pentru boala de care suferă. De exemplu, pentru 38% dintre pacienții cu depresie,
50% dintre pacienții cu artrită, 40% dintre pacienții cu astm bronsic și 43% dintre pacienții cu
diabet zaharat, primul tratament recomandat de doctor nu va da rezultatele dorite.

Este nevoie de evaluarea repetată a răspunsului la tratament, urmată de ajustarea terapiei,

modificarea dozei, adăugarea unui al doilea medicament, schimbarea medicamentului inițial...
alegerea tratamentului potrivit constă într-un ciclu repetat de încercări și erori. De-abia în ultimii
ani începe să se înțeleagă modul în care particularitățile individuale, genetice și moleculare
inflențează evoluția bolii și metabolizarea medicamentelor folosite.

Studiile au indicat gene care codifică enzimele cu ajutorul cărora se transportă medicamentele în
organism, se metabolizează și se elimină, ca și gene care determină existența receptorului pentru
un anumit medicament. Astfel, nu mai este nevoie de încercări repetate pentru a găsi
tratamentul potrivit. Testele genetice și moleculare îi permit medicului să selecteze tratamentul
optim de prima dată.

Medicina personalizată aduce beneficii deosebite în cazul pacienților oncologici și pentru că

tratamentele pentru cancer sunt asociate cu reacții adverse de cele mai multe ori neplăcute și
uneori grave. În consecință, când nu exista posibilitatea să se determine dacă tumora unui
pacient va răspunde sau nu la terapie, riscăm să provocăm reacțiile adverse fără a oferi vreun
beneficiu terapeutic.

Acesta este motivul pentru care biomarkerii și testarea genetică sunt deosebit de utile, selectând
tratamentele eficiente de cele care, fără a avea vreo eficiență, riscă să fie dăunătoare.

III.Biomarkeri

Un biomarker este o caracteristică biologică, care poate fi moleculară, anatomică, fiziologică sau
biochimică. Aceste caracteristici pot fi măsurate și evaluate în mod obiectiv, acționând ca
indicatori ai unui proces biologic normal sau patologic.

Tipuri de biomarkeri:

4
Biomarkeri diagnostici, care arată prezența unei boli (de exemplu, prezența ADN virusului
hepatitic B în sânge semnalează infecția);

Biomarkeri de risc - indică riscul de suferi de o boală (de exemplu, gena BRCA1 arată un risc
crescut pentru cancerul de sân);

Biomarkeri de prognostic - dau indicii cu privire la evoluția blândă sau, dimpotrivă, agresivă a
unei boli (HER-2 în cancerul de sân indică o formă mai agresivă de boală);

Biomarkeri de predicție indică răspunsul și toxicitatea la un anumit tratament (de exemplu,

pacienți cu cancer pulmonar care prezintă o mutație EGFR răspund la anumite terapii).

Ne putem aștepta ca, în viitor, fiecare persoană sănătoasă să fie testată pentru un set de
biomarkeri, ce vor indica la ce boli este predispusă, pentru a beneficia de măsuri de prevenție.
Testele de diagnostic vor consta tot în biomarkeri, indicând boala înainte de apariția oricăror
simptome.

Evoluția bolii și tratamentul cel mai potrivit vor fi determinate tot prin folosirea biomarkerilor.
Această abordare nu este, nici pe departe, o utopie, existând deja numeroși biomarkeri folosiți
de rutină pentru o gamă largă de afecțiuni.

IV.Medicina personalizata

Dacă medicina clasică considera că toți pacienții cu aceleași simptome au aceeași boală, deci au
nevoie de același tratament, descoperirile ultimilor ani au permis o schimbare radicală de
perspectivă: pacientul nu mai este doar exponentul unei boli, care impune un anumit tratament,
ci trebuie privit ca și individ, cu toate particularitățile sale genetice, fiziologice și care țin de stilul
de viață.

Bolile, de la banala gripă, la temutul cancer, se manifestă diferit la persoane diferite. Simptomele
diferă, rapiditatea evoluției diferă, complicațiile diferă... și ca problema să fie și mai complicată,
același tratament are eficiență diferită și chiar reacții adverse diferite.

Medicina clasică aplica aceleași metode în cazul tuturor, pur și simplu pentru că nu avea
informații suficiente despre mecanismele care stau în spatele bolilor și metabolizării
medicamentelor.

Descoperirile ultimelor decenii au început să schimbe situația. Cercetarea moleculară și

biotehnologia au mutat înțelegerea bolilor de la nivelul organelor, la nivel celular și, mai mult
decât atât, la nivelul nucleului celulei unde se află ”instrucțiunile de funcționare” ale acesteia.

Prin descifrarea codului genetic s-au elucidat modificările responsabile pentru numeroase boli. Se
dezvoltă biomarkeri, instrumente utile în diagnostic, dar și în clasificarea pacienților în categorii,
în funcție de mecanismul bolii și răspunsul la diferite terapii.

Medicină personalizată înseamnă utilizarea aspectelor moleculare și a testelor diagnostice pentru

a selecta medicamentele cele mai potrivite, dozele cele mai potrivite, care aduc reacții adverse
minime în cazul unul anumit pacient. Conceptul demonstrează deja beneficii în oncologie,
hematologie, cardiologie și în cazul bolilor rare.

5
Jumătate dintre medicamentele aflate în studiu, în momentul actual, implică medicina
personalizată, estimându-se că, în ultimii 10 ani, investițiile în cercetarea legată de medicina
personalizată s-au dublat. Dacă studiile clasice implicau un număr mare de pacienți cu aceeași
boală, urmărindu-se evoluția grupului, nu a individului, în ultimii ani, abordarea a început să se
schimbe.

O inovație este reprezentată de studiile care se concentrează pe fiecare persoană inclusă,

urmărind evoluția bolii și rezultatele tratamentului în funcție de particularitățile individuale.

CURS 3

Seruri si vaccinuri

Definitie :Bioprep sterile utilizate in metodele terapeutice bazate pe imunitate ( prop pe care o
detine un organism de a lupta si de a rezista la ef ag patogeni care determina o boala
infectioasa )

Sunt destinate prevenirii diferitelo boli ( infectii ) si mai rar in terapeutica ptr a trata infectiile

Principiul general al imunitatii : o subst straina introdusa in organism face sa apara in sange subst
speciale care react specific contra lor

Subst straina = antigen ( anti = contra + gennan = a naste ) sinonim imunogene : subst ce
stimuleaza productia de anticorpi in organism care vor reactiona specific cu acestea formanid
complexul antigen anticorp

Anticorpi : subst specifice de natura proteica ( imunoglobuline din clasele IgG , IgM , IgA, IgE,IdD )
care apar in organism in urma unui stimul antigenic si au prop de a reactiona cu AG respectiv

Microorg. si toxinele secretate de acestea provoaca in org formarea de Ac iar in cazul toxinelor se
numesc antitoxine ( anti = contra + toxikon = otrava ) sinonim anticorp antitoxic si sunt definite
ca subst capabile de a neutraliza o toxina microbiana

Toxinele bacteriene pot fi modificate prin caldura la 39 grade si fenol timp de o luna si devin
atoxice dar conserva prop antigenice = anatoxine ( ana = fara si toxikon = otrava ) sinonim toxoid

Ele determina producerea in organism de Ac specifici = antitoxine si permit imunizarea org contra
act.toxinei. Ei persista in sange sau in tesuturi un timp variabil

Bazele imunologice ale vaccinarii

Introducerea unui Ag in org declanseaza un raspuns imunitar care poate fi de ordin umoral ,
celular sau ambele simultan

Raspunsul imunitar are la baza recunoasterea de catre sist imunitar a subst antigenice si
selectionarea unui nr de celule imunologic competente apte sa organizeze acest raspuns

Schematic doua tipuri de celule intervin in rasp imunologic : macrofagele si limfocitele

6
Ag infectate captate de catre macrofage ( fagocite din sange si tes conjuctiv ) elibereaza stimuli
specifici care sunt transmisi la anumite limfocite selectionate .Acestea se multiplica si se
diferentiaza in 2 categorii :

- timodependente sau limfocite T care asigura imunitatea celulara

- independente de timus – limfocite B si plasmocite – specializate in sinteza si secretia de Ig

responsabile de imunitatea umorala ( gamaglobuline )

Ig poseda prop imunomodulatoare

Imunomodulatoarele sunt constituenti bacterieni de origine parietala ( peptido glucani) sau

ribozomali .Ele declanseaza:

-modificari functionale ale diferitelor celule imunocompetente si

productia de mediatori ai inflamatiei prin intermediul macrofagelor

Gamaglobulinele constitue suportul functiei de Ac care iau nastere in timpul vietii sub influenta
Ag

Se cunosc 5 clase de globuline : IgM,IgG,IgA, IgD,IgE

Functia de Ac specifica se intalneste la primele 3 clase de Ig

Imunitatea naturala – cand individul este normal si spontan refractar la inocularea sau incubarea
unui microorg

Imunitatea dobandita apare in urma bolii sau la inocularea articiala ( vaccinare )

Imunitatea provocata -in stare benigna

Durata persistentei Ac in serul sanguin, poate fi toata viata sau mai putin. Uneori anticorpii pot
persista o perioada mai mare de timp ca urmare a prezentei in organism a unei cant. mici de
antigen.

Alteori are loc cresterea conc Ac existenti datorita unei rc “ anamnestice “ .In aceste cazuri
stimulul poate fi reprezentant de un Ag diferit de primul dar care prezinta in structura sa unele
fractiuni comune cu primul

In practica se tine seama ca prima inoculare de Ag = vaccinarea primara este capabila sa induca
un raspuns imun slab. Conc de Ac scazand dupa un timp scurt sub limita protectoare

Adm repetate al Ag = vaccinare secundara :

cresc conc Ac serici si

prelungesc durata sintezei si la pastrarea memoriei imunologice

7
In cazul imunizarilor care duc la un raspuns imun celular , adm sunt de multe ori unice sau la mari
distante unele de altele , memoria imunologica fiind pastrata toata viata

Deci imunitatea este o stare de rezistenta a org

Vaccinul este un prep antigenic derivat dintr-un ag patogen specific capabil sa induca la un
subiect un raspuns imunitar protectiv fata de agresiunea microbiana

Vaccinarea reprezinta introducerea unui vaccin in org ptr a-I conferi o imunitate specifica activa
care va face ca acesta sa devina refractar la boala

Vaccinopreventia – operatiunea prin care persoanele primesc intr-o anumita schema dozele de
Ag ptr a le conferi protectie specifica

Vaccinul ideal este cel care contine o subst puternic antigenica cu eficacitate totala intr-o singura
inoculare neproducand rc adverse , producand protectie postvaccinala puternica , chiar ptr toata
viata la suta la suta dintre receptori

Natura vaccinurilor

Vaccinurile se prepara din germenii vii atenuati , germeni omorati sau toxine care si-au pierdut
puterea lor patogenica pastrindu-si puterea antigenica ( anatoxinele )

Germenii vii tb sa fie atenuati ptr a-si pierde virulenta

In cazul variolei , atenuarea tine de faptul ca este o alta boala vaccina , a carei gravitate este f
slaba in comparatie cu variola , si care are cu aceasta maladie o imunitate incrucisata

Alteori se face o atenuare artificiala ; bacilul carbunos care devine nevirulent dupa cultivare 2-3
luni la 42,5 grade , aceasta temp impiedicandu-l sa produca spori

Vaccinul antirabic ,antipoliomelitic , antipesta , antitific – prep porninid de la germeni vii atenuati

Vaccinurile antiholeric , antipesta , antitific utilizeaza germeni omorati cu eter , NaF , fenol ,
caldura , frig

Se mai cunosc anatoxinele utilizate ptr vaccinarea contra difteriei , tetanos , stafilocociei sau ptr a
provoca formarea de Ac la cald care se pot utiliza contra difteriei , tetanosului , botulism

Cai de administrare

Pot fi :

orala : ingestie de solutii , drajeuri- virusul antipolio

Intranazala : instilatii , pulverizari

Parenterala : scarificare , injectii im , sc, intradermice- antituberculos , antifebratifoida , antirabic

8
Intervalul optim intre doze , dozele vaccinale , ritmul de adm variaza de la un produs la altul in
functie de produs , varsta , etc

De ex : vaccinul holerei are o durata scurta de imunizare si necesita numerease injectii de rapel ,
atunci cand subiectii se afla intr-o regiune in care boala este endemica

Tehnologia de fabricare si conditionare a vaccinurilor

1. vaccinuri prep din ag omoriti : s-a eliminat infectiozitatea mentinand prop imunogene cu
fenol , formaldehida ,

2. vaccinuri prep din ag vii atenuati :

-atenuarea se efectueaza pe doua cai : trecerea pe organisme gazda nenaturale

-cultivarea indelungata pe culturi de celule animale

Atenuarea virulentei se face prin incalzire la 42-43 grade

Tehnologiile moderne de inginerie genetica utilizeaza metoda recombinarii genetice : in

laborator rezulta un nou ag infectios prin combinari genetice homo sau hetero genetice

3 vaccinuri prep din polipeptide sintetice : macromol proteice sau lipoproteice din structura
virusurilor , bacteriilor si parazitilor poarta un nr mare de determinanti dar numai o parte din ei
induc un raspuns protectiv .

Fragmentele sintetice pot fi facute imunogene prin cuplarea cu diferite mol purtator

4. vaccinuri prep din recombinati genetici :

Are la baza tehnologia ADN recombinat

Principiul este asemanator cu cel practicat ptr clonarea genelor

5.Vaccinurile – anti- idiotip – se realizeaza imunizarea cu agent patogen cand se produc prima
categorie de Ac (Ac1) care se vor folosi ptr imunizarea altor indivizi cand se produc Ac 2 care
contin si Ac anti- idiotip. Acestia sunt utilizati intr-un produs policlonal ca vaccin fata de infectia
cu polivirus

6. vaccinuri ribozomale –

Extractele ribozomale avirulente , imunizeaza organismul la inocularea cu preparate bacteriene

virulente

Fratiunea cu imunogenitate maxima corespunde componentei ARN dublu catenar care act ca
matrice ptr transcrierea inversa a ADN si ulterior a ARN ribozomal

7 vaccinuri antiadezive – impiedica adezivitatea bacteriilor pe suprafata mucoaselor si stimuleaza

fagocitoza inainte de colonizarea organismului

9
Dupa preparare si prezentare distingem :

- vaccinuri antivirale

- vaccinuri antibacteriene

- vaccinuri mixte sau polivalente

- vaccinuri stoc

- autovaccinuri

1.Vaccinuri antivirale : se grupeaza in trei clase :

- vii atenuate : poliomielitic, rubeolic , rujeolic

- complet inactivate : gripal , poliomielitic

- inactivate la fractiunea antigenica : hepatita B

Sunt constituite din culturi pe oua embrionate , sau pe celule , emulsionate in apa izotonica , apoi
atenuate prin procedee fizice sau chimice diverse : timp , incalziri moderate , antiseptice

Pasteur a preparat la sfarsitul sec XIX vaccinul antirabic

Exista acum un vaccin preventiv pt.persoanele expuse la rabie si un vaccin destinat tratarii
subiectilor dupa expunere

Ex:

-vaccin antirabic,

-contra febrei galbene,

-contra tifosului,

-antigripal,

-antipoliomielitic,

-antirujeola,

-antirubeola,

-antioreion,

-contra hepatita B

2.Vaccinuri antibacteriene : se clasifica :

- vii atenuate : B.C.G

10
- omorate : holeric , tifoidic , tuse convulsiva

- anatoxine : difterica , tetanica

- polizaharide : meningococ A+ C , pneumococ

Preparare : prin culturi pure pe medii apropiate , de care corpii microbieni pot fi usor separati .
Emulsia bacteriana astfel obtinuta este apoi atenuata sau distrusa prin procedee analoage celor
precedente

3.Vaccin mixt sau polivalent – amestec de vaccinuri(DT)

4.Vaccin stoc – se prepara cu diferite suse ale aceluiasi microb

5.Autovaccin – se prepara cu ajutorul germenilor prelevati de la bolnavul insusi .Avantajul

acestor vaccinuri este acela de a avea o specificatie riguroasa , dar ele necesita mai multe zile ptr
preparare si un laborator competent la indemana

Formele farm de vaccinuri se obtin din specii microbiene – culturi vii sau atenuate omorate , care
se concentreaza prin centrifugare ; concentratul este dizolvat in ser fiziologic intr-o proportie
definita .Solutiile sunt introduse in fiole sterile , pe care se noteaza compozitia si data limita de
utilizare

Se prezinta sub forma de : solutii coloidale , suspensii , pulberi liofilzate .Ca vehicule se utilizeaza :
ser fiziologic , sol tampon fosfat , solutii glucoza , dextran

Toxinele microbiene , care se utilizeaza tot ca vaccinuri , se transforma in anatoxine ( cu toxicitate

redusa ) prin tratare termica sau prin metode chimice ( formol) .De asemenea , Ag se poate
adsorbi pe un adjuvant , care are rolul de a-i mari activitatea : hidroxid sau fosfat de Al , cand se
obtine un vaccin adsorbant , cu act prelungita , in acest fel creste imunostimularea

In compozitia unor vaccinuri intra si antibiotice – neomicina , kanamicina , strepto , polimixina B

singure sau asociate

Se adauga conservanti antimicrobieni :

- fenol 0,4:10000

-tiomersal < 100000

-2-fenoxietanol max 1: 1000

- formol max 0,1 mg /doza

Vaccinurile realizeaza o imunoterapie activa , prin formarea de Ac in organism , in urma injectarii

unor Ag modificati , cu bacterii ucise sau inactivate , virusuri sau toxinele acestora .

Formarea de Ac si deci autoapararea ( imunitatea ) se instaleaza dupa un anumit timp

Conditionare

11
-fiole si flacoane de sticla de capacitate mica ambalate in cutii de carton inscriptionate specific

Depozitare

Temp: -4gradeC; +4 gradeC

Pe timp indelungat, stabilitatea se asigura prin criodesicare sub forma de vaccinuri uscate

Ca produse biologice , vaccinurile sunt vulnerabile unele din ele continind organisme vii , care tb
mentinute la o temp adecvata ,iar unele sunt distruse la o temp prea joasa

in denaturarea vaccinurilor intervin o serie de factori ca :

- modificari de ph

- lumina

- termosensibilizarea si modificarea temp de pastrare reprezinta problema cea mai critica

Dintr-un studiu al OMS priviind stabilitatea vaccinurilor reiese ca anatoxina tetanica si difterica
sunt cele mai stabile , urmate de vaccinul tetanos , difteric , poliomielitic inactivat , B.C.G.liofizat ,
rujeolic si o poliomielitic viu

Vaccinurile difteric si tetanic pot rezista chiar la temp de 37 grade , timp de mai multe
luni , in timp ce vaccinul rujeolic liofilizat , dupa ce a fost dizolvat , nu este stabil decat
cateva ore

Anumite vaccinuri pot fi congelate – dar uneori conditionarea lor unitara cu solventul
contraindica congelarea – fiolele cu solvent riscand sa se sparga in timpul congelarii

Pe de alta parte congelarea este absolut interzisa ptr vaccinurile inactivate si mai ales ptr cele
adsorbite

Operatia de congelare a vaccinurilor adsorbite poate sa diminueze activitatea sa sa determine

aparitia de fenomene nedorite

Astfel , vaccinurile adsorbite congelate prezinta particule granulare sau flocoane la dezghetare

In timp de 30 min apare un sediment , dovada clara a faptului ca produsul a fost congelat . Sub
efectul congelarii , gelul de hidroxid de al ,isi pierde structura sa coloidala si este divizat in
particule cristaline , putand provoca abcese la locul injectarii , facand vaccinul ineficace

Indicatii de utilizari

Act vaccinurilor poate fi :

- preventiva

- curativa

12
Serovaccinarea – este o metoda diferita care se utilizeaza daca se doreste sa se provoace f rapid
o stare de imunitate fata de o boala cum este difteria ( subiect nevaccinat dar care a fost in
contact cu un bolnav ) , sau tetanosul ( subiect nevaccinat atins de o paloare suspecta )

Se injecteaza intai vaccinul , apoi , dupa ½ de ora , serul , intr-o regiune a corpului . Apoi se
practica ulterior a doua si a treia injectare cu vaccin .Astfel subiectul supus contagiunii este intai
protejat cu Ac adusi in mod pasiv prin ser si el devine imunizat prin vaccin , cand efectul serului
dispare

In unele cazuri , vaccinarea poate fi utilizata cu titlu curativ daca diagnosticul s-a facut precoce ;
se spera astfel sa se vada stabilitatea imunitatii in timp ptr a detine o act terapeutica . Se asociaza
in acest caz seroterapia. Este cazul injectarii cu ser antitetanic si anatoxina tetanica unui bolnav
atins de tetanos , care se numeste seroanatoxiterapie

Vaccinarea la copil – are ca scop de a asigura copilului o protectie eficace contra unui nr de
afectiuni ce au constituit adevarate flagele si care datorita caracterului sistematic si oligatoriu al
vaccinarii , practic au disparut

Doua reguli guverneaza problema vaccinarilor :

- tb sa fie inofensive

- tb sa asigure o buna imunitate

Calendarul vaccinarilor tb sa tina seama de factorul social si climatic ( habitat rural , citadin , veri
tropicale ) de riscuri particulare legate de contextul familial

Calendarul vaccinarilor este un ansamblu de recomandari continand vaccinarile obligatorii sau

facultative la diferite varste

Tipul vaccinului , ritmul vaccinarii , ordinea vaccinarilor pun probleme pe care numai medicul de
familie traditional are puterea sa le regleze in favoarea intereselor celor mai bune ptr copil

Vaccinarea contra tubelculozei – recomandata inainte de sase ani

Vaccinarea contra variolei – nu este absolut necesara

Vaccinarile antidifterica , antipoliomelitica sunt susceptibile de a fi cuplate

Vaccinarea polivalenta contra difteriei , tetanosului si poliomelitei se practica intre 6-12 luni

Vaccinari necesare ptr calatorii internationale :

- antivariolica

- antiholerica

- antimalarica

13
Este obligatorie ptr calatoriile internationale in tari cu risc ;se elibereaza certificate internat
valabile pe o periada de : 3 ani ptr variola , 6 luni ptr holera si 6 ani ptr febra galbena

Evolutia vaccinarii umane

Prima vaccinare : leziunea debuteaza in a 4 zi dupa inoculare intraepidermica ; este o infiltratie

cutanata de culoare rosie care se transforma repede intr-o vezicula transparenta putin
opalescenta

De la 8 pana la a 10 zi elementul vaccinului este caracteristic , inflamatia este maxima , cu o

vezicula la centru care incepe sa se depuna si care prezinta la periferie o aureola rosie puternica ,
intinsa , dureroasa

Din a 11 zi , incepe involutia , vezicula se zbarceste , se usuca si se acopera cu o crusta bruna ,

aureola diminua rapid , apoi dispare

In a 20 zi , crusta cade , lasand in urma ei o cicatrice rotunda si gaurita care poate persista uneori
toata viata

Revaccinarile – o rc identica celei de la prima vaccinare se poate observa la subiectii in varsta

care nu au fost revaccinati de f multi ani

O rc precoce nu se manifesta decat printr-o papula care dispare in 2-3 zile , functie de persistenta
imunitatii

Complicatii ale vaccinarii – rare .Daca eruptiile vaccinale si suprainfectia prin bacterii , favorizate
de o proasta igiena , sunt benigne, nu acelasi lucru se intampla cu encefalita vaccinala

Aceasta din urma poate complica primele vaccinari tardive , de unde regula de a vaccina copiii
inaintea varstei de trei luni , in orice caz inainte de 1 an

Encefalita debuteaza catre a 10 zi prin febra si toropeala , urmate imediat de convulsii sau de
paralizii .Evolutia are loc fie spre exitus, fie catre vindecare cu sau fara sechele neuropsihice

Reactii adverse si contraindicatii

Rc adverse :

- rc locale : durere , noduli, proces inflamator

- rc generale ; cefalee, tulburari digestive , sindrom febril , f rar soc anafilactic , hipotensiune sau
edem al glotei

- incidente cutanate : eruptii , urticarie , hipersensibilizare , ec anafilactice locale

- accidente neurologice : convulsii , encefalopatii

- accidente sanguine : purpura trombepenica

- accidente osoase : osteita , dupa B.C.G

14
Contraindicatii : se clasifica in 3 grupe :

1. temporare – convalescenta , infectii acute , stari febrile , eczema , piodermita , graviditate

2. durabile – maladii cronice evolutive , in special afect renale

3. cazuri particulare – epidemii

Vaccinurile atenuate sunt contraindicate in cazul

-unui deficit imunitar congenital , in cazul

-unor tratamente imunosupresoare

Vaccinurile inactivate se pot adm fara risc

Nu se va vaccina un subiect alergic in timpul puseului evolutiv al bolii

Nu se adm in sarcina : vaccinul antidifteric , antirabic , B.C.G ,pneumococic, antimeningococic A si

C

Indicatiile terapeutice :

- maladii infectioase

-deficiente imunitare

- stari alergice

- maladii hemolitice ale nou nascutului

Seruri

Serurile terapeutice sunt biopreparate sterile obtinute din sangele recoltat de la animale ( cal ) la
care s-au injectat doze crescatoare de germenii vii , un anumit timp. Sangele acestor animale
contine doze masive de Ac , el este recoltat si dupa coagulare , lasa sa exude un ser bogat in Ac si
antitoxine .

Formarea de Ac la animale conduce la seruri animale cu Ac heterologi . Ac formati la om dau

seruri cu Ac homologi

Spre deosebire de vaccinuri , serurile dau o imunizare pasiva prin Ac formati intr-un alt
organism , de asemeni o imunizare specifica

Prepararea serurilor se realizeaza in cond de asepsie prin extragerea sangelui de la un animal

( cal ) intr-un flacon unde ulterior are loc coagularea si separarea in cheag , plasma si ser

Serurile terapeutice se obtin de la animale vaccinate in prealabil contra unor boli infectioase

Astfel daca se injecteaza la un animal , doze crescande de germeni vii , acest animal va putea
rezista incetul cu incetul la doze crescande de culturi microbiene

15
Sangele sau va contine deci doze masive de Ac si va da un ser bogat in Ac si antitoxine

Serul va fi introdus in fiole sterile si va putea fi injectat la bolnavii atinsi de aceiasi boala ca si cea
injectata la animal

Se pot obtine si seruri solide – prin evaporare la vid ( criodesicare ) la – 40 grade

Antigenii si anticorpii sunt de natura proteica

Seruri purificate

Principalul inconvienet al serurilor este toxicitatea lor din cauza proteinelor continute in ele ,
putand da accidente anafilactice datorita prezentei albuminei

Purificarea serurilor consta in eliminarea celei mai mari parti a proteinelor ptr a pastra doar
fractiunea de globulina combinata cu Ac = Ig

Ig sau gamaglobulinele umane realizeaza o imunoterapie pasiva prin aport direct de Ac circulanti
cu rol imediat antiinfectios

Ig sunt glicoproteine serice cu functie de Ac Ig G ,IgM ,IgA,IgD, IgE – cea mai activa fiind IgG sau
gamaglobulina

Pe langa Ig standard , exista si Ig specifice ( hiperimunoglobuline ) – utile in hepatita B , pertusis,

Prep industriale contin :

-Ig specifice provenind de la subiecti hiperimunizati prin vaccinari repetate sau convalescenti ai
unor maladii infectiaose , sau donatori selectionati

-gamaglobuline standard – extrase din placenta umana sau sange -contin IgG

-imunoglobuline standard de uz iv ( pulberi liofilizate )

Se mai cunosc gamaglobuline polivalente (gama TS ) care se utilizeaza in maladii cu deficit

imunitar : hemopatii , neoplazii

Seroterapia

Metoda de utilizare de seruri in scop profilactic sau terapeutic

Consta in injectarea la un bolnav , a serurului altui bolnav , sau de la un animal care are deja in
sangele sau Ac specifici Ag unei boli

Da o imunitate pasiva , ptr ca este vorba de Ac donatorului , ea neproducand formare de Ac de

catre primitor

Dureaza maxim 20 zile , dar are eficacitae imediata

Se poate folosi :

16
-cu titlu preventiv , ptr a evita aparatia unei boli ( seroterapia preventiva antitetanica)

-cu titlu curativ ( in cursul difteriei ) ,

-cu titlu se simpla atenuare

Indicatii :

- neutralizarea toxinelor microbiene ale toxiinfectiilor : difteria , tetanos

- ptr a neutraliza veninurile serpilor sau toxine ingerate ; botulism

- ptr a lupta contra afectiunilor virale : rujeola , poliomelita

-se utilizeaza un ser antirabic ptr a atenua act vaccinarii antirabice la subiectii muscati de animale
turbate ( serul nu este suficient ptr a se opune bolii )

Inainte de explozia Ab se utilizau seruri specifice ptr unele boli : meningita , pneumonia

CURS 4

Imunoterapie

Imunoterapia în bolile inflamatoare și autoimune

Dacă activarea răspunsului imun este benefică pentru a combate infecțiile și cancerul, există și
situații în care tocmai acțiunea exagerată a sistemului imunitar, care atacă structuri normale ale
organismului, stă la baza bolii. Este vorba de afecțiunile autoimune, cum sunt poliartrita
reumatoidă și spondilita anchilozantă în reumatologie și rectocolita ulcerohemoragică și boala
Crohn în gastroenterologie.

Scăderea răspunsului imun și, în consecință a inflamației, în aceste situații, este privită ca o
soluție viabilă de zeci de ani, de când s-au introdus corticoterapia și medicamentele
imunosupresoare, cum este azatioprina, în tratamentul acestor pacienți. Terapia biologică
reprezintă o soluție pentru pacienții cu forme severe de boală care nu răspund la terapia clasică.

Este vorba de anticorpi monoclonali care blochează factorul de necroză tumorală (TNF), cum sunt
infliximab și adalimumab, dar și proteine care împiedică legarea TNF de receptorii săi, cum este
etanercept. Alte tratamente, cum este anakira, inhibă acțiunea interleukinelor, având același
obiectiv, de a scădea intensitatea răspunsului imun.

Stimularea sistemul imunitar

1. Terapia cu celule T cu receptor de antigen himeric este o modalitate nouă și promițătoare de a

obține celule ale sistemului imunitar care să lupte cu cancerul. Pentru aceasta tehnică, celulele T
sunt recoltate din sângele pacientului și modificate genetic în laborator pentru a avea receptori
specifici pentru un anumit antigen (numiți receptori de antigen himeric) pe suprafața lor.

17
Acești receptori se vor atașa la proteinele de pe suprafața celulelor canceroase. Celulele T sunt
apoi multiplicate în laborator și infuzate înapoi în sangele pacientului, căutând celulele
canceroase și lansând un atac imun precis împotriva lor. Această tehnică a demonstrat rezultate
foarte încurajatoare în studiile clinice pe pacienți cu leucemii și limfoame.

2. Limfocitele care infiltrează tumora.

Cercetătorii au descoperit că celulele sistemului imunitar pătrund adânc în interiorul unor tumori
și au numit aceste celule limfocite infiltrante ale tumorilor. Aceste celule T pot fi recoltate din
formațiunile tumorale și multiplicate în laborator, fiind apoi reintroduse în organismul
pacientului. În studiile clinice la pacienți cu melanom, cancer renal, cancer ovarian și alte tipuri
de cancer, s-a constatat că, după ce sunt injectate, limfocitele infiltrante luptă activ împotriva
cancerului.

Vaccinuri împotriva cancerului

Majoritatea știm despre vaccinurile administrate la oameni sănătoși, pentru a preveni infecțiile,
cum ar fi rujeola și varicela. Aceste vaccinuri folosesc germeni inactivați sau morți pentru a
declanșa un răspuns imun, pregătind sistemul imunitar pentru a face față infecției. Cele mai
multe vaccinuri împotriva cancerului funcționează în același mod, antrenează sistemul imunitar
să atace celulele canceroase, cu scopul de a trata cancerul sau de a împiedica reapariția acestuia
după tratament.

Există, însă, și vaccinuri care previn apariția cancerului deoarece apără organismul împotriva unor
infecții care pot conduce la apariția afecțiunilor maligne.

Vaccinuri care previn cancerul.

Unele forme de cancer sunt cauzate de infecția cu virusuri, astfel încât vaccinurile care protejează
împotriva infecției ar putea ajuta, implicit, la prevenirea cancerului. De exemplu, există vaccinuri
care previn infecția cu papilomavirusul uman, virus implicat în apariția cancerului de col uterin și
altor tipuri de cancer. De asemenea, vaccinarea împotriva infecției cu virusul hepatitic B previne,
implicit, cazurile de cancer hepatic cauzate de acest virus.

Vaccinurile care tratează cancerul

încearcă să antreneze sistemul imunitar ca să atace celulele canceroase din organism. În loc să
prevină boala, ele au scopul să combată o boală deja existentă. Un asemenea vaccin este
proiectat pentru a fi specific, adică să vizeze celulele canceroase, fără a afecta celulele sănătoase.
Unele vaccinuri sunt alcătuite din celule canceroase, componente ale celulelor, sau proteine care
funcționează ca antigene.

Uneori, se recoltează celule ale sistemului imunitar de la pacient, care sunt expuse în laborator la
antigene, înmulțite și reinjectate pacientului. Vaccinurile conțin, adeseori, și alte substanțe
numite adjuvanți cu rolul de a amplifica răspunsul imun. Deoarece sistemul imunitar are celule
speciale pentru memoria de lungă durată, se speră că vaccinul ar putea continua să acționeze
mult timp după ce s-a administrat, prevenind reapariția cancerului.

18
Sipuleucel-T

De exemplu,Sipuleucel-T este un vaccin aprobat în SUA pentru tratarea cancerului de prostată în

stadiu avansat, care nu mai răspunde la terapia hormonală. Pentru acest vaccin, celulele
sistemului imunitar sunt recoltate din sângele pacientului și trimise la laborator, unde sunt
expuse la substanțe chimice care le transformă în celule ale sistemului imunitar speciale numite
celule dendritice

Ele sunt, de asemenea, expuse la o proteină numită fosfatază acidă prostatică, care le antrenează
să recunoască și să declanșeze un răspuns imun împotriva celulelor cancerului de prostată.
Celulele dendritice sunt apoi reintroduse în organismul pacientului prin perfuzie, celulele
dendritice ajutând alte celule ale sistemului imunitar să atace celulele canceroase.

Immunoterapii nespecifice

Sunt acele terapii care nu au o acțiune țintită împotriva celulelor canceroase, ci influențează
răspunsul sistemului imunitar per ansamblu. Totuși, ca urmare a stimulării sistemului imunitar,
imunoterapiile nespecifice ajută lupta organismului împotriva celulelor canceroase. Două
imunoterapii nespecifice folosite frecvente sunt:

Interferonul. Interferonii sunt proteine naturale produse de către celule ale sistemului imunitar,
ca răspuns la prezența de agenților străini, fiind numiți după primele trei litere ale alfabetului
grecesc: interferon alfa, beta și gamma. Interferonul alfa oprește creșterea și multiplicarea
celulelor canceroase, dezvoltarea vaselor de sânge care hrănesc tumora și stimulează sistemul
imunitar că atace celulele canceroase. Aceste acțiuni au făcut ca interferonul alfa să fie produs în
laborator și folosit ca tratament la bolnavii cu tumori maligne.

Interleukinele sunt un grup de citokine care care se comportă ca și mesageri chimici pentru
celulele implicate în imunitate. Dintre acestea, interleukina-2 aduce celulelor imune mesajul de
creștere și diviziune, ajutând sistemul imunitar să producă celule care distrug cancerul. Aceste
beneficii au făcut ca interleukina-2 să fie produsă în laborator și utilizată pentru tratamentul
cancerului renal și cancerului de piele, inclusiv melanomului.

19