Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs 02 Fiziopatologia-Seriei-Eritrocitare
Curs 02 Fiziopatologia-Seriei-Eritrocitare
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timişoara,
Tel/Fax: +40 256 493085
CURS 2
I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR
Definiţie: Anemia se definește prin scăderea concentrației de hemoglobină (Hb) și/sau a numărului
de hematii (nr. H)):
- la bărbaţi : Hb < 14 g/dl și nr. H < 4,4 milioane / mm3
- la femei : Hb < 12 g/dl nr. H < 3,8 milioane / mm3
Consecinţe:
Pe termen scurt – modificări compensatorii:
1. Cardio-vasculare şi respiratorii:
- ↑ frecvenţei cardiace şi a debitului sistolic ⇒ ↑ DC
- ↑ vitezei de circulaţie a sg. ⇒ stare hiperdinamică datorită ↓ vâscozității sg.
- vasodilataţie arteriolară şi capilară ⇒ ↑ fluxului sanguin perferic ⇒ ↑ perfuziei tisulare
⇒ absenţa simptomelor în repaus
- tahipnee reflexă pt. a creşte aportul de O2 în organism
2. Biochimice:
- ↑ conţinutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) ↓ afinităţii Hb pentru O2
și ii) ↑ eliberării de O2 la nivel tisular
3. Hematologice:
- hiperplazie medulară compensatorie pe seria roşie
Pe termen lung – complicaţii:
1. Agravarea sdr. hiperdinamic ⇒ supraîncărcare de volum, dilatare cardiacă și în absența
corectării anemiei ⇒ insuficiență valvulară şi IC cu debit crescut
2. Semne/simptome clinice:
a) Modificări cutaneo-mucoase:
- paloarea tegumentelor/conjunctivei și a patului unghial (în anemiile cu Hb scăzută)
- icter (în anemiile prin carenţă de vit. B12 şi cele hemolitice prin hemoliză exagerată)
- ↓ elasticităţii tegumentelor și vindecare întârziată a plăgilor
- fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatită, glosită, disfagie
- alterarea proceselor de cicatrizare
1
b) Manifestările hipoxiei tisulare:
- astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angină
c) Modificări ale fanerelor:
- unghii modificate cu striaţiuni (koilonichie)
- păr subţire, friabil, alopecie, încărunţire precoce
d) Tulburări gastro-intestinale:
- dureri abdominale, greţuri, vărsături, anorexie.
Clasificarea anemiilor
A. Clasificarea morfologică (după aspectul eritrocitelor pe frotiul de sânge periferic):
1. Anemii microcitare şi hipocrome
2. Anemii megaloblastice/macrocitare şi normocrome
3. Anemii normocitare şi normocrome
B. Clasificarea etiopatogenică (după cauza și mecanismul producerii anemiei):
1. Anemii prin deficit al eritropoiezei (↓ producţiei medulare a eritrocitelor)
2. Anemii hemolitice (↑ distrucţiei periferice a eritrocitelor)
! Obs. Anemiile din primele două grupuri aparțin categoriei de anemii numite prin deficite nutriționale.
2
- fier feros (Fe2+) heminic - în produsele animale
- fier feric (Fe3+) - în vegetale
Pierderile de Fe în condiții fiziologice sunt minime:
- la bărbați: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv și a tegumentelor
- la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorită asocierii pierderilor menstruale
Absorbţia Fe:
- reprezintă 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi)
- se face la nivelul duodenului unde:
= Fe2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui
transportor heminic
= Fe3+ este convertit la suprafața mucoasei luminale în Fe2+ (sub acțiunea unei
reductaze) și va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui co-
transportor Fe2+- H+. Absorbția este crescută de prezenţa agenţilor reducători în alimente
(acid ascorbic și citric) și scăzută prin formarea de complexe insolubile ale fierului cu
tanaţi, carbonați, oxalaţi şi fosfaţi.
- absorbția fierului este controlată de către un peptid de origine hepatică numit hepcidină
eliberat în circulație ca răspuns la creșterea depozitelor intrahepatice de feritină.
Transferul fierului de către celulele mucoasei duodenale (dar și de către hepatocite și
macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine-canal transmembranar
numită feroportină. Hepcidina se leagă de feroportină determinând internalizarea și
degradarea acesteia cu reducerea consecutivă a nivelului fierului seric (sideremiei). Ca
atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scăderea sideremiei în timp ce
deficitul acesteia conduce la creșterea sideremiei și depozitarea patologică de fier în
țesuturi (hemocromatoză).
Transportul Fe în plasmă:
- se face legat de transferină
- transferina circulantă este denumită şi capacitatea totală de legare a fierului (CTLF)
V.N. = 250 – 450 µg/dl
- concentraţia Fe în plasmă realizează sideremia
V.N. = 59 – 158 µg/dl la bărbaţi și 37 – 145 µg/dl la femei
- raportul sideremie x 100 / CTLF reprezintă saturaţia transferinei
V.N. = 16 – 45 %
Transferina circulantă eliberează fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel medular în sinteza hemoglobinei
și ii) depozitat în hepatocite și macrofagele medulare și splenice (în principal sub formă de
feritină).
Nivelul feritinei serice reflectă fidel rezervele de fier ale organismului (primele care se reduc în
cazul carenței de fier din organism).
V.N. = 15 – 400 ng/ml la bărbaţi și 10 – 200 ng/ml la femei.
1. Anemia feriprivă
Definiție: anemie microcitară şi hipocromă cu depozitele de fier epuizate (cea mai frecventă
formă de anemie de pe glob)
Etiologie:: Deficitul de fier al organismului apare prin:
- Pierderi crescute (principala cauză în țările dezvoltate!) în:
• hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul
prelungit cu aspirină și anti-inflamatoare nesteroidiene și neoplasmele digestive, mai
ales de colon!) la bărbați și femei postmenopauză
• hemoragiile prelungite din sfera genitală la femei pre/postmenopauză
3
- Scăderea aportului/creşterea necesarului (principala cauză în țările în curs de dezvoltare!) în:
• sarcinile multiple în condiții socio-economice defavorabile
• dietele deficitare la bătrâni (edentație, status socio-economic precar) și sugari
(alăptare prelungită și lipsa diversificării)
• perioadele de creştere rapidă la adolescenți asociată cu consumul sistematic de ”junk
food” (la nivel global)
- scăderea absorbţiei:
• malabsorbție post-gastrectomie și din gastritele atrofice (reducerea secreției de HCl)
• sdr. de malabsorbție cu diaree cronică (reducerea timpului de tranzit duodenal)
2. Anemia sideroblastică
4
- creșterea nr. sideroblaştilor cu apariţia sideroblaştilor inelari (eritroblaști cu dispoziție
perinucleară, „în inel”, a granulelor de fier la colorația Pearls)
- hiperplazie medulară pe seria roşie cu eritropoieză inefectivă (formarea eritrocitelor este
însoţită de scăderea eliberării lor în periferie)
În sângele periferic:
- ↑ feritina serică
- ↑ sideremia > 170 µg%
- ↑ saturaţia transferinei = 50 - 80%
La nivel tisular:
- apar depozite patologice de fier (hemosideroză) în organe (ficat, pancreas, cord, tegumente)
cu disfuncția acestora
Consecințe:
- deficitul sintezei de ADN cu încetinirea diviziunii celulare
- maturarea citoplasmei şi sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de maturaţie
nucleo-citoplasmatic, cu apariţia celulelor mari (megaloblaşti în măduvă, macrocite/megalocite în
sângele periferic) cu raport ARN/ADN crescut
- afectarea celulelor cu rată mare de multiplicare (măduva hematogenă şi cele ale mucoasei
tractului digestiv)
5
a) Metil-cobalamina
- este coenzimă a metionin-sintetazei în reacția de sinteză a metioninei din homocisteină cu
demetilarea N5-metil-tetrahidrofolatului (N5-metil THF) cu formarea N5-metil THF, în urma donării
grupării metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen și sub formă de
N5,10- metilen THF va participa în reacția de sinteză a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP),
precursorul timidinei din structura ADN (Fig. 1).
Patologic:
Deficitul metil-cobalaminei este responsabil de:
- alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilității de THF, deoarece N5-metil THF nu are
cui ceda gruparea metil)
- nivel seric crescut de homocisteină (factor de risc pentru ATS și tromboză)
- reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generării poliglutamatului).
și determină tulburările hematologice și digestive (reversibile) din carența de B12.
Anemia din carența de vitamina B12 răspunde la administrarea de acid folic.
b) Adenozil-cobalamina
- este coenzimă a metil-malonil CoA mutazei în reacția de izomerizare a metil-malonil coenzimei
A la succinil coenzimă A:
6
1. Anemiile prin deficit de vitamină B12
Etiologie:
- Scăderea aportului: alimentaţia strict vegetariană
- Scăderea absorbţiei:
- lipsa FI (din anemia pernicioasă, rezecţii gastrice)
- afecţiuni intestinale:
= localizate, ale ileonului terminal - ileita regională (boala Crohn)
= difuze - limfoame, scleroză multiplă
- sdr. de malabsorbție (sprue tropical şi non-tropical)
- rezecţii intestinale
- competiţie pentru vitamina B12 în:
- sindromul de ansă oarbă (cu stază şi proliferare bacteriană)
- infestarea teniazică
- botriocefaloză
- Creșterea necesarului: hipertiroidism, infecții cronice, cancer generalizat
1. Tulburările hematologice:
a) Seria eritrocitară:
• la nivel medular:
- hiperplazia medulară a seriei roşii (30-50% din elementele medulare)
- eritropoieză megaloblastică
- eritropoieză inefectivă dovedită de ↑ nivelului seric al bilirubinei indirecte
• în sângele periferic:
- anemie macrocitară (macrocite cu DEM 8-12 µm) şi megalocitară (megalocite cu DEM
> 12 µm), normocromă
- anizo-poikilocitoză
- eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly şi inele Cabot)
- reticulocitopenie ce răspunde la terapia cu B12 (reticulocitoza apărută la 5-7 zile de la
debutul tratamentului confirmă diagnosticul)
b) Seria leucocitară:
• la nivel medular:
- mitoze atipice și metamielocite gigante
7
• în sângele periferic:
- leucopenie și apariţia de granulocite hipersegmentate
c) Seria trombocitară:
• la nivel medular:
- megacariocite gigante care se divid patologic
• în sângele periferic:
- trombocitopenie și trombocite cu forme bizare
2. Tulburările digestive:
• atrofia mucoasei linguale (glosita atrofică) și a celei gastrice
• achilie gastrică (scăderea volumului secreției gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistentă
• metaplazia mucoasei gastrice cu incidenţă crescută a cancerului gastric
! Obs. Deoarece modificările digestive (gastrita atrofică, achilia și metaplasia) sunt consecința procesului
autoimun și nu carenței de B12, administrarea parenterală a vitaminei va conduce la remiterea modificărilor
megaloblastice, dar nu va influența procesul de atrofie gastrică și aclorhidria.
1. Anemia APLASTICĂ
8
Definiție: deficit medular primar caracterizat prin hipoplazie medulară severă, cronică a
tuturor celor trei serii, eritrocitară, mieloidă și trombocitară cu pancitopenie (anemie,
leucopenie și trombocitopenie) în sângele periferic.
Etiologie:
I. Anemii aplastice secundare (dobândite) - sunt majoritatea, din care:
a) Idiopatice: în 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declanșator
b) Secundare: în 1/3 cazuri, fiind determinate de:
o medicamente:
citostatice (agenti alchilanți, ex. ciclofosfamidă; antimetaboliti, ex.,
metrotrexat) - efect dependent de doză
cloramfenicol, fenilbutazonă, săruri de aur - efect independent de doză (prin
mecanism idiosincrazic)
o intoxicaţii cronice cu benzen, pesticide (compuși organoclorurați)
o expunerea la radiaţii ionizante (terapeutică sau accidente nucleare)
o afecțiuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidită Hashimoto)
o infecții virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV)
II. Anemii aplastice primare (înnăscute) - rare, sunt întâlnite în:
a) Anemia Fanconi (mutația unei enzime implicate în repararea ADN-ului care conduce la aplazie
medulară asociată cu anomalii congenitale multiple: hipoplazia renală/splenică și defecte osoase).
Patogeneză:
Două defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apariția bolii:
i) un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente,
toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declanșarea unui răspuns imun celular
anormal cu apariția limfocitelor T care secretă citokine de tipul factorului de
necroză tumorală alfa (TNF-α α) și interferonului gamma (IFN-γγ) responsabile de
distrugerea precursorilor hematopoietici și suprimarea directă a hematopoiezei.
Deoarece leucocitele și trombocitele au o durată de viață mai redusă comparativ cu
eritrocitele, deficitul acestora și simptomatologia aferentă (infecții bacteriene și
respectiv, tendință la sângerare) apar, de regulă, înaintea instalării anemiei.
ii) un defect intrinsec al celulelor stem care vor da naștere unor clone cu capacitate
redusă de proliferare și diferențiere.
Consecințe:
- hipocelularitate medulară și substituirea progresivă a măduvei hematogene cu ţesut adipos
- pancitopenie (scăderea tuturor seriilor) în sângele periferic cu:
o leucopenie (granulocitopenie și monocitopenie) ⇒ risc crescut de infecții
o trombocitopenie ⇒ sindrom hemoragipar cu purpură, peteșii, hemoragii gingivale, epistaxis,
hemoragii gastro-intestinale
o anemie
Dg. diferențial se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice și leucemiile
„aleucemice”(vezi. Leucemii) unde măduva este hipercelulară ca urmare a infiltrării cu precursori
maligni (si nu hipocelulara).
! Obs. O formă particulară de aplazie pură a liniei eritrocitare este asociată infecției cu parvovirusul B19 care
infectează și distruge preferențial eritroblaștii cu apariția unei aplazii tranzitorii, inaparente clinic, cu durata de
1-2 săptămâni (timpul necesar eradicării infecției). La pacienții cu anemii hemolitice preexistente, infecțiile
virale pot declanșa așa-numite crize aplastice, cu agravarea sindromului anemic de către asocierea
eritropoieză deficitară & hemoliză exagerată și necesitatea temporară de transfuzii.
9
I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR
10
Clasificare:
I. Prin defecte intracorpusculare:
A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:
1. Sferocitoza ereditară
B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:
1. In calea glicolizei anaerobe
2. In șuntul pentozo-fosfaţilor
C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze):
1. Calitative
2. Cantitative
II. Prin defecte extracorpusculare:
1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice)
2. Anemii hemolitice mecanice traumatice
1. Sferocitoza ereditară
Cauze: afecţiune cu transmitere autosomal dominantă, prevalentă în nordul Europei
Patogeneză:
- mutații ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei
eritrocitare: spectrina și ankirina, cu rol de:
o stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului
o asigurare a elasticității și capacității de deformare a eritrocitelor la nivelul
capilarelor sinusoide splenice
⇒ apariția de sferocite (în locul formei de disc biconcav)
- hemoliza este extravasculară (splenică) fiind favorizată de: rigiditatea sferocitelor,
circulația încetinită la nivel splenic (eritrostază) și de modificările metabolice la nivel
eritrocitar (depleția de glucoză, scăderea pH-ului) ⇒ fagocitarea precoce de către macrofage
- rezistența osmotică a sferocitelor este redusă și hemoliza este declanșată de
incubarea acestora în soluții hipotone
- durata de viață a eritrocitelor este redusă la 10-20 zile
Complicații: criza aplastică declanșată de infecții virale
Tratament: splenectomia
11
- formarea de legături între grupările SH- (sulfhidril) ale lanțurilor adiacente de globină
conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite
corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitară) cu declanșarea hemolizei
- hemoliza este intra- și extravasculară, dar de regulă auto-limitativă
1. Hemoglobinopatii calitative
Patogeneză: alterarea secvenţei de aminoacizi la nivelul lanţurilor globinice (prin
substituirea unui aminoacid cu altul)
2. Hemoglobinopatii cantitative
Patogeneză: deficit parţial sau total de sinteză a lanţurilor α sau β globinice
Consecințe:
- scăderea sintezei lanțului afectat ⇒ ↓ producției de Hb ⇒ anemie hipocromă microcitară
- sinteza normală & acumularea lanțului neafectat ⇒ apariția de precipitate de Hb cu:
12
= afectarea maturării precursorilor eritrocitari & distrucția hematiilor la nivel medular
(eritropoieză inefectivă)
= alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravasculară (splenică)
a) Alfa – talasemia
Mecanism: deleţia genelor ce codifică sinteza lanţurilor α (cr. 16)
Normal: există 2 gene ce codifică sinteza lanţurilor α pe fiecare cr. 16 (α α / α α)
Patologic: mutaţia genetică constă în deleţia:
1 gena: - α / α α rezultând:
o α talasemia 2 silenţioasă
o starea de purtător asimptomatic (“carrier”)
2 gene: - α /-α sau - - / αα, rezultând:
o α talasemia 1 specifică (“trait”)
o anemie uşoară, microcitară
3 gene: - - / - α, rezultând:
o hemoglobina H (β4) care are afinitate crescută pentru oxigen cu hipoxie
tisulară și se oxidează ușor și precipită i.c. cu formarea de agregate
insolubile (corpii Heinz) ⇒ lezarea membranei eritrocitare și hemoliză
extravasculară
o anemie severă, hipocromă microcitară
o ± splenomegalie
4 gene: - - / - - rezultând:
⇒ hemoglobina Barts (γ4) cu afinitate ↑ pentru O2 și imposibilitatea cedării
acestuia la nivel tisular cu anoxie severă ce conduce la hidrops fetalis
(acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate
peritoneală, pleurală, pericardică, subcutanat). În trecut decesul in utero era
regula, astăzi nasterea si supraviețuirea fatului sunt posibile dar acesta este
dependent de transfuzii.
b) Beta – talasemia
Mecanism: deleția genelor ce codifică sinteza lanţurilor β (cr. 11)
Normal: există 1 genă ce codifică sinteza lanţurilor β pe fiecare cr. 11 (β / β)
Patologic: mutaţia genetică poate fi:
Beta – talasemia minor (defectul heterozigot) cu:
- anemie uşoară microcitară, asimptomatică
- ↑ cantitatea de HbA2
Beta – talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu:
⇒ anemie severă, hipocromă microcitară determinată de precipitarea excesului de
lanturi α la nivelul precursorilor eritrocitari și a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea
acestora
⇒ la nivel medular → eritropoieza inefectivă & hiperplazie medulară pe seria roșie
responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburări de creștere & osteoporoză
(risc de fracturi pe os patologic)
⇒ inhibiția sintezei hepatice de hepcidină → creșterea excesivă a absorbției fierului
agravată de transfuziile repetate ⇒ complicația majoră: supraîncărcarea cu fier
(hemosideroză și hemocromatoză secundară) la nivelul ficatului, cordului,
pancreasului
⇒ apar focare de hematopoieză extramedulară la nivel splenic & hiperplazia
sistemului macrofagic → splenomegalie
⇒ ↑↑ cantitatea de Hb fetală (HbF)
13
II. Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare
1. Anemiile imunohemolitice
14
o se formează complexe medicament-proteină-Ac care se depun pe
membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliză intra- sau
extravasculară (reacţie de hipersensibilitate de tip III)
Definiţie: stări patologice caracterizate prin: i) creşterea nr. eritrocitelor circulante și ii)
creşterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei și respectiv, 48% la barbati
Consecinte fiziopatologice ale ↑ Ht :
o ↑ vâscozității sanguine ⇒ risc de accidente tromboembolice
o ↓ perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 ⇒ hipoxie tisulară și supraîncărcarea inimii
o activitatea medulară crescută se însoțeste și de distructie celulară crescută ⇒
↑ nivelului seric al acidului uric ⇒ risc de gută
Clasificare:
A. Policitemii (eritrocitoze) relative
B. Policitemii (eritrocitoze) absolute
A. Policitemiile relative
Definiție: creșterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. de eritrocite este NORMAL
Etiologie:
o Stările sociate cu depleție de volum
diureza excesivă
arsurile severe
diarei profuze
o Policitemia de stress (sdr. Gaisböck)
apare la bărbați de vârstă medie, personalitate de tip I
asociază frecvent cu obezitate și HTA
asimptomatică & nu necesită tratament
B. Policitemiile absolute
POLICITEMIA VERA
Definiţie:
o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular
o nivelul seric al eritropoietinei este redus
Etiologie: neelucidată
Patogeneză:
o afecţiune monoclonală a celulei stem pluripotente ce determină:
proliferare medulară excesivă a precursorilor seriei roşii
leucocitoză şi trombocitoză asociate
o este încadrata în sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde:
policitemia vera
15
trombocitemia esențială
leucemia mieloidă cronică
mielofibroza
Manifestări:
Creșterea nr. eritrocite + ↑ Ht determină creşterea volumului şi a vâscozităţii sângelui cu:
↑ riscului de accidente trombotice și infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici)
HTA
Clinic:
o pletoră, cefalee, vertij, tulburări de vedere
o hepato-splenomegalie
Paraclinic:
o ↓ nivelului seric al eritropoietinei şi a excreţiei sale urinare
o ↑ concentraţiei serice a vitaminei B12 şi a transcobalaminei II
o ↑ FAL
POLICITEMIILE SECUNDARE
Definiţie:
o proliferarea reactivă a seriei eritrocitare la nivel medular
o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut
Etiologie:
1. Creşterea fiziologică a eritropoietinei = compensator, ca răspuns la hipoxie în:
o Viața la altitudine (↓ presiunii parţiale a O2)
o Fumatul
o Afecţiunile cardiopulmonare însoţite de hipoxie cronică:
BPOC cu cord pulmonar cronic
Insuficiența cardiacă congestivă
Cardiopatiile congenitale cu şunt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot
o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)
16