Suport de curs

FIZIOPATOLOGIA ŞOCULUI
Deşi de o multitudine de varietăţi etiologice, cele mai multe tipuri de şoc întâlnite în
clinică au o axă fiziopatologică comună, ale cărei segmente se reunesc într-un pattern
biologic fundamental şi caracteristic. Reacţia organismului uman la factorii şocogeni este
imperfectă şi exagerat de intensă ceea ce generează o dezordine metabolică, ce poate fi
prin ea însăşi fatală. Este astăzi unanim recunoscut că şocul are o evoluţie oscilantă
multifazică. Deşi momentele de trecere dintr-o fază în alta sunt încă dificil de stabilit la nivel
clinic, ele au o mare importanţă terapeutică.
Obişnuit, în clinică, diagnosticul stării de şoc pare relativ simplu: tegumente palide,
reci şi umede, puls filiform (tahicardic şi de intensitate slabă) presiunea arterială sub 80 mm
Hg, debitul cardiac sub 2500 ml/min/m2, debitul urinar sub 25 ml/oră şi bicarbonatul standard
arterial sub 20 mEq %o . Aceste criterii pot deveni rigide şi inutile dacă nu sunt urmărite
dinamic. În toate tipurile de şoc, oricare ar fi mecanismul iniţial de producere, calea finală
comună pare să fie “perfuzia tisulară inadecvată” (Hardaway) care este prompt reflectată
într-un “metabolism celular inadecvat” (Şuteu).

DEFINIŢIE, DELIMITARE SEMANTICĂ

Noţiunea de şoc semnifică de fapt o stare critică produsă în organismul uman de

acţiunea unui factor nociv de o anumită intensitate. Şocul este o manifestare patologică de
amploare sistemică şi de durată care apare atunci când agentul patogen depăşeşte prin
intensitate sau timp de acţiune, ceea ce s-ar putea numi “pragul de şoc”. Peste acest prag,
hemoragia devine şoc hemoragic, contuzia osteomusculară generează şoc traumatic,
arsurile provoacă şoc postcombustional, disfuncţia cardiacă determină şoc cardiogen sau
stările infecţioase şoc toxico-septic. Cuvântul şoc a fost folosit pentru prima dată ca verb în
sensul de “a lovi” (în limba engleză) şi sugerează izbitura pieptului cu lancea, în turnirurile
medievale. Termenul de şoc s-a impus, în medicină, atât prin valoarea sa semantică, ce
sugerează perfect o dereglare de mare amploare, cât şi prin starea clinică de gravitate
progresivă.
Şocul este o insuficienţă circulatorie, instalată brusc, a organelor vitale, cu hipoxie
tisulară şi tulburări nutritive, metabolice şi celulare (după Riecker, 1982)
Termenii cei mai frecvent folosiţi, faţă de care şocul trebuie delimitat sunt: lipotimia,
sincopa, colapsul şi coma.
Lipotimia reprezintă un simptom clinic caracterizat prin pierderea incompletă şi de
scurtă durată a conştienţei însoţită de o scădere bruscă a tonusului vascular. Scăderea TA
este reflexă şi se datoreşte dilatării bruşte a vaselor musculare ale membrelor inferioare.
Scăderea marcată a TA este urmată imediat de bradicardie, paloare, diminuarea marcată a
conştienţei, transpiraţii reci. Bolnavul, căzut în clinostatism, îşi revine în scurt timp, fără
tratament, iar bradicardia deosebeşte lipotimia de şoc, în care se produce tahicardie.
Sincopa defineşte pierderea totală, bruscă, temporară şi tranzitorie a conştienţei,
secundară unei suspendări acute a funcţiilor vitale. Sincopa se produce ca urmare a unui flux
sanguin cerebral insuficient, este asociată cu un deficit de tonus postural şi este reversibilă
spontan, fără intervenţia unui tratament electric sau chimic. Este preferabil să se utilizeze
termenii de stop respirator sau stop cardiac şi să se renunţe la termenii de sincopă cardiacă
sau/şi sincopă respiratorie şi să se păstreze numai pentru manifestările sale neurogene. În
evoluţia şocului pot apare stări sincopale, dar nu obligatoriu. În sincopă predomină
influenţele vagale iar în şoc este o stare de hipersimpaticotonie. În evoluţia şocului starea de
conştienţă este păstrată până în stadiile finale.
Coma constă dintr-o pierdere parţială sau completă a conştienţei, cu păstrarea
funcţiilor vegetative şi diminuarea sau dispariţia funcţiilor de relaţie. Coma apare în leziunile
primitive ale creierului, în alterarea profundă a metabolismului cerebral prin hipoxie, acidoză,
toxice. Numai în stadiile tardive ale evoluţiei şocului poate să apară coma.
Colapsul este un termen folosit în sensul de cedare globală a forţelor organismului,
provocată în special de o insuficienţă circulatorie. În colaps se produce vasodilataţie iar în
şoc vasoconstricţie. În general, dacă şocul sugerează o izbitură, colapsul sugerează o
prăbuşire. Colapsul şi şocul sunt forme clinice distincte, cu mecanisme fiziopatologice şi
principii terapeutice contrarii. Colapsul se tratează cu vasopresoare iar şocul cu
vasodilatatoare.

CLASIFICARE ŞI EVOLUŢIE

Clasificarea etiologică reprezintă o simplă enumerare a cauzelor de şoc, ce poate fi

utilă numai în practica terapeutică.
Din punct de vedere fiziopatologic, elementul principal ce declanşează şocul este
dezechilibrul acut dintre volumul sanguin şi capacitatea vaselor de sânge (dintre conţinut şi
conţinător) ceea ce generează o scădere gravă a volumului sanguin circulant efectiv (VSCE),
având ca model două clasificări clasice şi una recentă:
n Clasificarea lui Friedberg:
¥şoc prin deficit acut în întoarcerea venoasă (hipovolemii),
¥şoc prin deficit acut de umplere cardiacă,
¥şoc prin deficit acut de golire a inimii (şoc cardiaogen).
o Clasificarea lui Şuteu:
¥şoc cardiogen:
- cordul nu se goleşte (IMA)
- cordul nu se umple (tamponada cardiacă)
¥şoc noncardiogen prin:
- hipovolemie circulantă reală (hemoragie, plasmoragie)
- hipovolemie circulantă relativă (sechestrare în depozite, leziuni ale
pompei cardiace etc)
p Clasificarea lui Kumar, Cotran, Robbins 1997:
¥şoc cardiogen (IMA, ruptura miocardului, aritmii grave, tamponada cardiacă,
embolia pulmonară);
¥şoc hipovolemic (hemoragii, pierderea masivă de lichide prin vărsături,
diaree, arsuri, etc.);
¥şoc septic (infecţii bacteriene cu germeni gram negativi – şoc endotoxinic
sau septicemii cu bacterii gram pozitive);
¥ şoc neurogen (anestezie generală, lezarea măduvei spinării).
se poate concluziona că, în mare, se pot distinge două mari mecanisme de producere a stării
de şoc:
XŞocul hipovolemic ce se poate declanşa ca urmare a scăderii VSCE prin pierdere de
lichide sau prin vasodilataţie (Tabel nr.XIV), situaţie în care presiunea venoasă centrală
scade brutal de la început iar DC scade secundar hipovolemiei.
Y Şocul cardiogen în care VSCE scade prin deficit de pompă cardiacă sau de umplere
cardiacă în tahiaritmii sau pericardite acute şi care se caracterizează prin scăderea primară a
DC şi o creştere a presiunii venoase centrale.

Tabel nr. XIV: Clasificarea fiziopatologică a formelor de şoc

1. Şoc hipovolemic
a. Pierdere de lichide
- hemoragii
- plasmoragii
- vărsături
- diaree
 - poliurie
b. Sechestrarea internă de lichide
- ascită
- peritonotă
- hemotorax
- hemoperitoneu
c. Stagnarea sângelui în vasele mici (arteriolodilataţie)
- rahianestezie,
- infecţii acute generalizate
- pancreatită acută
- ocluzie intestinală
2. Şoc cardiogen
a. Leziuni miocardice:
- infarct miocardic acut
- miocardite supraacute
- ruptură de valve, cordaje, sept, pilieri
b. Deficit în umplerea cardiacă:
- hemopericard
- pericardită exudativă acută
- tahiaritmii majore
c. Deficit acut de golire cardiacă:
- embolie pulmonară masivă
- trombus valvular sau mixom atrial
- stenoză mitrală strânsă
- stenoză aortică strânsă

În ceea ce priveşte entitatea de şoc septic, acesta se poate manifesta de la început sau
componenta septică se supraadaugă celorlalte forme de şoc prin vasodilataţia intestinală cu creşterea
permeabilităţii enterocitului la germenii şi toxinele microbiene din intestin. Se ştie că o parte din şocaţii
reechilibraţi volemic şi metabolic mor prin infecţii generalizate. Scăderea rezistenţei la infecţii se
datorează atât prăbuşirii indicelui opsoninelor plasmatice cât şi scăderii sintezei de complement. Atât
sinteza de opsonine cât şi fagocitoza sunt realizate la nivel de SRE. În şoc, SRE este hipoxic şi irigat
de un flux sanguin lent în organele competente imunitar (ficat, splină, plămân, măduvă hematogenă şi
stromă ganglionară limfatică).
Evoluţia stadială, bazată pe modificările fiziopatologice (Şuteu) urmăreşte evoluţia
corelată a tulburărilor din mica circulaţie şi alterările metabolice din celula de şoc:
1.Şocul reversibil cu alte 3 sub etape:
a. Şoc reversibil precoce caracterizat prin:
- TA normală,
- Vasoconstricţie în mica circulaţie,
- Hipoxie celulară.
b. Şoc reversibil tardiv caracterizat prin:
- TA scăzută,
- Vasodilataţie şi stază în mica circulaţie,
- Acidoză,
c. Şoc reversibil refractar caracterizat prin elementele precedente la care se
adaugă:
- fenomene de sludge (înnoroire) în microcirculaţie cu activarea coagulării,
- infecţia cu germeni gram negativi datorată tulburărilor de permeabilitate
ale mucoasei intestinale.

2. Şocul ireversibil evoluează spre exitus şi se caracterizează prin:

- prăbuşirea TA,
- CID
 - eliberarea enzimelor lizozomale şi autoliză celulară cu apariţia unor zone
de necroză ce se extind “în pată de ulei”.
Conform concepţiilor moderne (Kumar, Cotran, Robbins, 1997) şocului i se descriu 3
etape evolutive distincte (Fig. nr.12):
Stadiu iniţial nonprogresiv (reversibil) ce se caracterizează prin activarea
mecanismelor reflexe de reglare a circulaţiei şi menţinerea unei perfuzii optime a
organelor vitale.
Stadiu progresiv (reversibil) caracterizat prin hipoperfuzie tisulară şi debutul
tulburărilor metabolice (SRIS – sindromul de reacţie - răspuns inflamator
sistemic).
Stadiul ireversibil în care se produce CID şi se manifestă o insuficienţă multiplă de
organ – sindromul de disfuncţie pluriviscerală (multiple organ system failure -
MSOF).

Fig.12: Fazele evolutive ale şocului: stadiul I este nonprogresiv, stadiul II este progresiv şi
stadiul III este ireversibil (Kumar, Cotran, Robbins - Basic Pathology, 1997)

TULBURĂRILE HEMODINAMICE DIN ŞOC

Informaţia şocogenă recepţionată la periferie este transmisă pe căi centripete

specifice şi nespecifice la etajul diencefalocortical, unde, datorită brutalităţii stimulilor
(nociceptivi), se instalează o inhibiţie supraliminară de protecţie temporară. Prin mecanism
reflex şi umoral (acetilcolină) se generează o stare de siderare caracterizată printr-un
multiplu de H: hipoestezie cutanată, hiperreflectivitate osteotendinoasă, hipotermie,
hipovolemie, hipotensiune, hipoglicemie, hipocloremie, hipoxie etc. Hipovolemia este
elementul constant prezent la debut, indiferent de etiologia şocului.
Un fapt bine stabilit în patogeneza şocului este “inundarea catecolaminică“. Se
consideră o creştere a catecolaminelor, în şoc, de 30-300 de ori faţă de nivelul iniţial.
Principalii stimuli ai hipercatecolaminemiei sunt hipovolemia şi hipoxia.
S-a constatat însă că activarea simpaticului are loc încă înaintea apariţiei modificărilor
hemodinamice, în etapa disfuncţiei ventriculare asimptomatice. Semnalul declanşării acestei
activări nu este cunoscut, dar se consideră că ar putea fi disfuncţia sistolică a ventriculului
stâng, respectiv scăderea fracţiei de ejecţie a acestuia, urmată de mărirea volumelor
telesistolic şi telediastolic precum şi de creşterea presiunii telediastolice, încă fără consecinţe
hemodinamice.
Sistemul nervos simpatic îşi exercită acţiunile prin intermediul unor receptori, la nivelul cărora
se fixează mediatorii săi, după care se declanşează răspunsul celular. Se cunosc, astăzi, şase
subtipuri de receptori adrenergici cardiovasculari: D1, D2, E1, E2, dopaminergic-1 şi dopaminergic-2.
Distribuţia receptorilor adrenergici nu este uniformă, fenomen ce explică polimorfismul manifestărilor
clinice, în funcţie de densitatea fiecărui tip de receptori.
Receptorii alfa-1, situaţi postsinaptic, sunt puţini în miocard (ceva mai numeroşi la nivel
ventricular comparativ cu atriile), se găsesc din abundenţă în pereţii vaselor unde determină
vasoconstricţie. La nivelul cordului determină creşterea automatismului şi a contractilităţii având ca
efect imediat creşterea debitului cardac. Hiperstimularea generează tahicardie şi aritmii heterotope.
Receptorii alfa-2, situaţi presinaptic se găsesc în vase, unde provoacă vasoconstricţie,
precum şi la nivelul SNC.
Receptorii beta-1 se găsesc exclusiv la nivel miocardic (reprezintă 80% din totalul receptorilor
cardiaci) şi sunt distribuiţi mai ales în ventriculi şi de-a lungul sistemului de conducere. Excitarea lor
are efect inotrop şi cronotrop pozitiv.
Receptorii beta-2 se găsesc mai ales la nivelul nodulului sinusal şi al sistemului de conducere
(ceea ce explică tahicardia indusă de salbutamol – substanţă beta-agonistă cvasi selectivă), în pereţii
vaselor coronare unde provoacă vasodilataţie şi în pereţii bronhiilor unde determină bronhodilataţie.
Receptorii dopaminergici-1 sunt situaţi mai ales în vasele renale şi splanhnice, unde provoacă
vasodilataţie.
Receptorii dopaminergici-2, situaţi tot în vase, au distribuţie neselectivă. Ambele tipuri
provoacă vasodilataţie şi hipotensiune arterială.
Tulburările hemodinamice induse de hipercatecolaminemie pot fi didactic prezentate
la nivelul a trei sectoare: pompa cardiacă, arborele vascular sistemic (arterial şi venos) şi
microcirculaţia.

Reglarea performanţei cardiace

În general, cordul îşi măreşte debitul prin două mecanisme economice: alungirea
fibrei miocardice şi creşterea eficienţei metabolice şi printr-un mecanism neeconomic:
creşterea frecvenţei. În şoc, inima îşi adaptează modul de funcţionare prin exagerarea
aceloraşi mecanisme intrinseci şi extrinseci pe care le utilizează obişnuit.
Mecanismul Frank-Starling constă în creşterea debitului sistolic de sânge datorită
creşterii forţei de contracţie prin alungirea fibrelor miocardice (efect inotrop pozitiv).
Debitul cardiac sporeşte şi ca urmare a creşterii frecvenţei (efect cronotrop pozitiv).
La o alură cardiacă de peste 180 bătăi pe minut, tahicardia devine nocivă prin insuficienta
umplere cardiacă în diastola scurtă şi prin insuficienţă coronariană (coronarele sunt irigate în
diastolă).
Arborele vascular sistemic
Reacţiile vasculare imediate constau într-o vasoconstricţie generalizată ca întindere,
dar inegală ca intensitate şi ca durată pe teritorii diferite. Mecanismul de micşorare a patului
vascular este comandat de catecolamine şi executat conform răspândirii histologice a
receptorilor adrenergici. Această reacţie hemodinamică se numeşte centralizarea circulaţiei.
Spasmul iniţial se produce numai acolo unde sunt celule musculare, în sectorul arteriolă-
microcirculaţie-venulă din organele bogate în receptori alfa adrenergici. Spasmul ocoleşte
circulaţia cerebrală, coronară, hipofizo-cortico-suprarenaliană şi diafragmatică, dar sacrifică
rinichiul, tegumentele, spaţiul portal şi musculatura scheletică. O primă consecinţă este
mobilizarea sângelui ce stagnează în circulaţia subdermică, splenohepatoenterală (30%) şi
musculară. Se produce astfel o adevărată “autotransfuzie”. Sacrificiile perfuzia acestor
teritorii, pe lângă efectul favorabil de compensare volemică a teritoriilor vitale are şi alte
efecte benefice:
¥vasoconstricţia cutanată stopează pierderile calorice,
¥vasoconstricţia splanhnică diminuă spolierea hidroionică prin tubul digestiv,
¥rinichiul îşi măreşte secreţia endocrină de renină şi eritropoietină.
Sporirea cantităţii de sânge circulant se face şi prin venoconstricţie (în venele
membrelor inferioare stagnează în ortostatism 50% din sângele venos) realizată de
noradrenalină şi bradichinină.
Reacţiile vasculare secundare constau în pătrunderea de lichide interstiţiale în
torentul circulator pentru a reface volemia, atunci când VSCE este încă scăzut.
Arterioloconstricţia determină scăderea presiunii hidrostatice la intrarea în sectorul
microcirculaţiei. Presiunea coloid osmotică rămânând constantă, se produce o trecere a
lichidului extracelular spre venă determinând acum o adevărată “autoperfuzie”. În acest fel,
volemia refăcută poate detrmina o irigaţie optimă în teritoriile vitate. Dar, teritoriile sacrificate
de la început prin scăderea irigaţiei sunt acum lipsite şi de fluidul interstiţial. La refacerea
volemiei mai contribuie şi axa renină-angiotensină-aldosteron precum şi secreţia de ADH.

MICROCIRCULAŢIA ÎN ŞOC
 
Sectorul microcirculaţiei reprezintă spaţiul schimburilor gazoase, hidroionice, micro şi
macromoleculare, celelalte conducte vasculare având doar rol transportor. Anatomia reţelei
microcirculaţiei include: arteriola, venula, metarteriola, şuntul arteriolo-venular, ansele
capilare metarteriolare şi terminale precum şi un aparat sfincterian (Fig.20). Rezistenţa
segmentului microcirculaţiei este condiţionată de tonusul muşchilor netezi răspândiţi în
pereţii vasculari sau concentraţi în sfinctere. Celulele musculare din microcirculaţie conţin
toate cele şase tipuri de receptori simpatici. Celulele musculare netede se grupează la
nivelul bifurcaţiilor micilor vase şi formează adevărate sfinctere (arteriolar, precapilar,
prevenular). Arteriolele reacţionează prin vasoconstricţie la stimularea receptoriloer alfa
adrenergici conţinuţi în musculatura lor. Stimularea beta-2 receptorilor produce dilatarea
arteriolelor (mai ales coronare). La fel reacţionează la D şi E stimulare şi metaarteriolele,
sfincterele precapilare ca şi pericitele capilarelor. Sfincterele postcapilare, ca şi venulele, nu
au decât D receptori. Stimularea de tip E nu produce vasodilataţia acestor structuri.
Sfincterele pre şi postcapilare au şi o sensibilitate diferită la hipoxie şi la pH-ul mediului
intern. Astfel, acidoza produce rapid relaxarea sfincterului precapilar şi numai mult mai târziu
a sfincterului postcapilar. Toate sectoarele descrise au în plus şi receptori colinergici, a căror
stimulare produce dilataţia vaselor respective precum şi deschiderea şunturilor arteriolo-
venulare. La aceste influenţe extrinseci, se adaugă efectele unei multitudini de mediatori
eliberaţi de endoteliul vascular.
În condiţii fiziologice, nu sunt deschise toate capilarele simultan, deoarece întregul
volum circulant ar fi sustras circulaţiei (reţeaua capilară are o suprafaţă de 6 000 m2 şi o
lungime de 8 000 km ). Se consideră că numai 5-7 % din VSCE străbare circulaţia în fiecare
moment. Dacă în general 1/3 din ansele capilare se deschid alternant, în unele regiuni
(muşchi în repaus, hipoderm etc) proporţia scade la 1/20 - 1/50 din întreaga reţea capilară, în
timp ce capilarele intracerebrale sunt permanent deschise aproape în totalitate. Deschiderea
succesivă a capilarelor se face printr-un feed-back local, ca urmare a acţiunii acidozei locale,
a factorilor umorali eliberaţi de endoteliu şi prin reglare nervoasă extrinsecă.

Fig. 13: Sectorul microcirculaţiei în şoc (după Iuliu Şuteu)

 În primele etape ale şocului, inundaţia catecolaminică determină, prin stimularea D
receptorilor, spasmul prelungit al formaţiunilor sfincteriene arteriolare, precapilare şi
postcapilare. Vasoconstricţia arteriolară nu mai permite intrarea sângelui în capilare iar
viteza mare de circulaţie deschide şunturile a-v. Fenomenele au următoarea evoluţie
(Şuteu):
n În prima fază a şocului (nonprogresivă sau reversibilă), catecolaminele
declanşează constricţia arteriolei, metaarteriolei şi sfincterului precapilar, acţionând pe D-
receptori. Se produce apoi venulospasmul precum şi fleboconstricţia trunchiurilor venoase.
Deşi cu un pronunţat rol compensator (creşte PVC şi returul venos) spasmul, prelungindu-se
în timp, devine esenţialul factor nociv pentru suferinţa tisulară. Angiotensina II, tromboxanii şi
hepoxilinele amplifică efectul vasoconstrictor al noradrenalinei. Ţesuturile sunt ocolite prin
sunturile a-v, sunt silite să-şi asigure necesarul energetic printr-un metabolism anaerob, ceea
ce generează, acidoză locală, creşterea permeabilităţii endoteliale cu ieşirea apei din vase şi
stimularea coagulării (sludge).
o În etapa următoare, spasmul diminuă în sectorul de rezistenţă al microcirculaţiei,
prin acţiunea a-litică a acidozei. Sfincterul postcapilaro-venular este mai puţin sensibil la ionii
acumulaţi, fiind obişnuit să lucreze şi în condiţii normale la un pH mai scăzut. Astfel, se
produce “lovitura de berbec” ce constă în umplerea, bruscă şi cu o presiune ridicată, a
sectorului de capacitanţă a microcirculaţiei şi cu menţinerea blocată a ieşirii prin vene. În
consecinţă, se produc grave tulburări reologice, scade brutal returul venos, iar local se
produce efracţie vasculară. Este etapa de tranziţie între şocul progresiv-nonprogresiv ori
între şocul reversibil tardiv şi cel reversibil refractar.
Dintre substanţele vasoactive interstiţiale, în afară de catecolamine, intervin în egală măsură
histamina şi serotonina. În fizipatologia şocului, histamina a fost considerată mult timp cauza majoră a
hipotensiunii. În prezent se ştie însă că histamina este inactivată instantaneu în circulaţia sistemică la
nivel tisular (antihistaminicele nu previn şi nu combat hipotensiunea). În şoc, histamina şi serotonina
se eliberează simultan din mastocite, plachete, fibroblaşti. Datorită sensibilităţii lor deosebite la
hipoxie, mastocitele se lizează primele şi eliberează granule de histamină şi serotonină. Dacă
concentraţia de catecolamine şi acidoza progresează, sunt dezintegraţi şi fibroblaştii ce eliberează o
nouă cantitate de histamină şi serotonină care inundă segmentul venular postcapilar şi care
accentuează vasoconstricţia venulară, staza şi extravazarea plasmei. Un rol important în creşterea
permeabilităţii vasculare revine leucotrienelor, eicosanoizi a căror efect este de 1000 de ori mai
pronunţat decât al histaminei. Se crează astfel condiţiile favorabile coagulării intravascuare diseminate
(CID).
p Începând din această fază, datorită acidozei metabolice intracelulare, se va
produce şi explozia sacilor lizozomali cu eliberarea de hidrolaze, care, pe plan celular vor
duce la autodigestie (cu MSOF), iar pe plan sistemic, la activarea mecanismelor fibrinolitice.
În prezent se atribuie mediatorilor chimici derivaţi din fosfolipidele membranare (eicosanoizi
şi PAF) şi citokinelor un rol major în progresia fenomenelor din şoc. Hepoxilinele,
tromboxanii, unele prostaglandine au efect vasoconstrictor iar prostaciclinele, leucotrienele şi
lipoxinele determină vasodilataţie.

ROLUL ENDOTELIULUI ŞI AL MEDIATORILOR CHIMICI ÎN ŞOC

Celulele endoteliale, ce acoperă suprafaţa luminală a vaselor de sânge, sunt

implicate în numeroase funcţii reglatoare, cum ar fi: controlul motricităţii musculaturii
vasculare, proliferartea celulară, aderarea leucocitelor şi plachetelor, permeabilitate
vasculară, răspuns inflamator. Endoteliul are, de asemeni, proprietăţi trombolitice şi
fibrinolitice. Activitatea metaboliţilor săi contribuie la reglarea oxidării lipidelor plasmatice, la
formarea angiotensinei II precum şi la degradarea catecolaminelor circulante şi a kininelor.
Rolul major al celulelor endoteliale constă în reglarea tonusului musculaturii netede
vasculare prin eliberarea în egală măsură a factorilor vasoconstrictori şi vasodilatatori.
Substanţe cu efect vasodilatator
 EDRF / NO - factorul de relaxare derivat din endoteliu/oxid nitric (endothelium
derived relaxing factor) este produs de endoteliu şi se formează în endoteliul vascular din L-
arginină prin acţiunea unei sintetaze NO (nitric oxid sintetase NOS). Odată eliberat, el
actionează asupra CMN vasculare, stimulând guanilat ciclaza şi formarea guanilat
monofosfatului ciclic (cGMP), iar în interiorul lumenului vascular inhibă agregarea plachetelor
şi a leucocitelor pe endoteliu, are şi acţiune antiproliferativa, iar studii mai recente au aratat
ca stimuleaza migrarea şi proliferarea celulelor endoteliale.
Prostaciclina PGI2 a fost prima substanta vasodilatatoare identificata ca fiind
produsă de endoteliu din AA. Ea produce: relaxarea CMN vasculare prin activarea adenilat
ciclazei şi creşterea producţiei cAMP. Efectul relaxant al prostaciclinci este aditiv celui
produs de EDRF-NO. Prostaciclina actioneaza sinergic cu EDRF/NO în inhibarea agregării
plachetare şi efectele sale biologice sunt diametral opuse celor ale tromboxanului A2 (TxA2).
Este un antioxidant (scavanger al radicalilor liberi ai 02), prevenind distructia NO de către
radicalii liberi, precum şi ca un inhibitor al creşterii şi migrării celulare. Prostaciclina ar
preveni, de asemenea, eliberarea factorilor de creştere din peretele vascular.
EDHF - factorul de hiperpolarizare derivat din endoteliu (endothelium derived
hyperpolarising factor) actionează prin deschiderea canalelor de potasiu iniţiind relaxarea
şi/sau sensibilizarea CMN vasculare la acţunea EDRF. Producerea EDHF este stimulata de
acetilcolină (prin receptori M1) sau bradikinină (receptori B2) de pe suprafaţa celulelor
endoteliale.
Bradikinina deşi nu este produsă de endoteliu are acţiuni puternice asupra
peretelui vascular numai pe vasele cu endoteliu intact. Activarea receptorilor B2 de pe
suprafaţa membranei celulare induce o serie de reacţii celulare care determina secretia de
EDRF/NO, prostaciclina (PGI2) şi EDHF - toate avand efect vasodilatator. În mod indirect prin
intermediul acestora are efecte: antiproliferative, antitrombotice şi de protecţie tisulară fată
de injurii toxice.
Substanţe cu efect vasoconstrictor
În celulele endoteliale vasculare sunt produse şi substante cu efect vasoconstrictor:
EDCF - factorul de contracţie derivat din endoteliu -(endothelium-derived contracting
factor) este eliberat în condiţii de hipoxie. Este mai probabil ca in conditii de hipoxie sa scada
producerea de EDRF-NO, care necesită oxigen, decat sa se elibereze un factor de
contractie. Endotelina 1 are acţiune mitogenă asupra CMN vasculare şi, în plus, efecte de
stimulare a ACE şi a neurotransmisiei adrenergice.
Angiotensina II, generată prin sistemul umoral renina-angiotensina sau prin
sistemul tisular paracrin, joaca un rol important in mentinerea tonusului vascular şi, mai ales,
în procesele de creştere celulară şi apoptoză.
ROS (radicalii liberi de oxigen): radicalul superoxid, peroxidul de hidrogen, radicalul
hidroxil, oxigenul singlet şi peroxinitritul obţinut din NO generat în exces sunt produşi de
neutrofilele activate sub acţiunea complementului şi citokinelor dar şi de endoteliu.
Generarea de ROS alterează proprietăţile antitrombotice şi fibrinolitice ale endoteliului.
Producerea acestor radicali este unul din mecanismele care pot explica leziunea de
reperfuzie din cursul ischemiei (restabilirea fluxului în zona ischemică provoacă necroza
celulelor viabile până atunci).
În prima etapă din evoluţia şocului, vasoconstricţia declanşată de catecolamine este
perpetuată de eliberarea din endoteliul hipoxiat de factori cu efect constrictor: EDCF
(endotelina), ROS, la care se adaugă eliberarea de serotonină şi angiotensină II.
În etapa de şoc toxico-septic, secundar unor infecţii grave cu bacili gram negativi
(Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, Pseudomonas aeruginosa) sau prin
trecerea toxinelor bacteriene din intestinul hipoxiat, hiperpermeabil, în torentul circulator,
predomină mediatorii cu acţiune vasodilatatorie.
Conform concepţiilor moderne, se consideră că şocul reprezintă (din punct de
vedere al microcirculaţiei şi al mediatorilor chimici) o inflamaţie generalizată (Fig. 14).
Fig. 14: Efectul citokinelor, în funcţie de cantitate (după Abbas A.K. – Molecullar
immunology, 3rd Ed Philadelphia, W.B.Sounders, 1997).

Astfel, toate modificările hemodinamice şi alterările metabolice, pot fi declanşate

experimental prin injectarea de LPS. Endotoxinele LPS sunt lipopolizaharide provenite din
peretele bacterian ce trec în sânge şi se leagă de receptorii CD 14 ai leucocitelor, celule
endoteliale şi alte tipuri de celule. LPS induce o serie de efecte negative prin două căi:
¥ prin alterarea directă a celulei de care se leagă şi
¥prin iniţierea sintezei, eliberării ori activării cascadei de mediatori chimici de origine
plasmatică sau celulară (vezi fiziopatologia inflamaţiei).
Rezultatul este promovarea adeziunii leucocit-endoteliu, adeziune ce poate fi
considerată substratul modificărilor morfologice şi funcţionale de la nivelul endoteliului. Există
o strânsă corelaţie între eliberarea de citokine şi efectele lor asupra celulelor şi ţesuturilor
(Fig.14), putând fi descrise două aspecte:
n În condiţii fiziologice bazale, eliberarea de citokine va produce răspunsuri umorale
şi celulare la nivel local, cu efecte benefice în activitatea antimicrobiană şi imunitară.
o În condiţii patologice, eliberarea de citokine în exces va genera:
¥ reacţii imuno-inflamatorii necontrolate şi
¥ extinderea reacţiei inflamatorii locale la distanţă.

Astfel se explică apariţia sindromului de răspuns inflamator sistemic (SRIS, ce

are drept consecinţă alterări viscerale multiple. Secundar apare starea de sepsis, ce
evoluează spre o cascadă de disfuncţii hemodinamice (şoc) şi viscerale (sindrom de
disfuncţie pluriviscerală - MSOF).
 Problema fundamentală în aceste stări patologice este perfuzia paturilor vasculare
periferice, cu modificarea disponibilului de O2 la nivel tisular şi alterări în microcirculaţie.
Rolul central în disfuncţia microcirculaţiei este jucat de celula endotelială care suferă, sub
acţiunea mediatorilor, modificări morfologice şi funcţionale.
Alături de citokine, eicosanoizii reprezintă un alt grup de mediatori chimici, într-o
continuă dinamică, ce au un rol important în reglarea ubiquitară a proceselor metabolice.
Diversele tipuri de eicosanoizi au efecte diferite asupra endoteliului şi ţesuturilor în şoc.
Eicosanoizii sunt sintetizaţi la nivelul endoteliului vascular, CMN vasculare şi
elementelor figurate ale sângelui (mai ales de plachete, macrofage şi neutrofile); au un rol
complex în reglarea funcţiei sistemului circulator atât în condiţii fiziologice cât şi în inflamaţia
acută localizată ori SRIS. La nivel circulator se sintetizează toate grupele de eicosanoizi
(Fig.15): prostaglandine, prostaciclină, tromboxani, leucotriene, lipoxine, hepoxiline,
izoprostani, epoxiderivaţi.
Eicosanoizii şi PAF acţionează asupra endoteliului şi agravează evoluţia şocului. Toţi
eicosanoizii au receptori specifici la nivelul membranei celulelor endoteliale arteriale şi
venulare. Eicosanoizii (PG, lipoxinele, hepoxilinele şi PAF) sunt sintetizate şi de celulele
endoteliale print-un mecanism paracrin şi autocrin.
În afară de efectele prostaciclinelor, prostaglandinelor şi tromboxanilor, prezentate la
cap. Fiziopatologia inflamaţiei, care îşi intensifică efectele în patogeneza şocului, merită
amintite mecanismele de acţiune ale altor tipuri de eicosanoizi (lipoxine, leucotriene,
hepoxiline).
Lipoxinele (LXA4, LXB4):
¥ intensifică aderarea leucocitelor la endoteliu,
¥ cresc efectul citotoxic al PMN asupra endoteliului,
¥ determină vasodilataţie arteriolară, mai ales asupra vaselor cerebrale,
¥ scad sinteza de LTB4 în leucocite şi CMN.
Leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4):
¥ cresc foarte mult permeabilitatea vasculară (de 1000 de ori mai mult decât
histamina), fenomen realizat prin contracţia celulelor endoteliale şi mărirea
spaţiilor intercelulare. Alături de histamină, leucotrienele sunt responsabile de
extravazarea plasmei.
¥ stimulează adezivitatea leucocitelor la endoteliu,
¥ scad fluxul sanguin renal şi filtrarea glomerulară.
Hepoxilinele intensifică efectul vasoconstrictor al noradre-nalinei.


TULBURĂRI DE COAGULARE (CID)

Încetinirea circulaţiei determinată de hTA, stază, vasoconstricţie, favorizează

agregarea hematiilor, ce se dispun în rulouri, a trombocitelor şi a leucocitelor, fenomen
denumit “sludge”. În acelaşi timp, creşte vâscozitatea sângelui prin pierderea de apă şi
proteine în ţesuturi, hiperlipoproteinemie. Se crează astfel o stare de hipercoagulabilitate.
Creşterea activităţii factorilor coagulării (V, VIII, IX, XII) şi a trombocitolizei (eliberare de
tromboxan A2, factor tromboplastic vasoconstrictor) duc la coagulare intravasculară
diseminată (CID) sau coagulopatie de consum.
Hiperactivitatea patologică a coagulării este stimulată şi de trecerea bruscă a unei
mari cantităţi de tromboplastină tisulară în circulaţie (prin leziuni traumatice histologice
parietale), de creşterea numărului de trombocite (efectul catecolaminelor în exces) precum şi
de trecerea din ţesuturi în sânge a unor proteaze capabile să activeze tromboza şi sistemul
fibrinolitic.
Tabloul clinic al fenomenelor de CID este foarte grav şi polimorf şi se caracterizează
prin combinarea, aparent paradoxală, a unor procese trombotice şi hemoragice. La început
apar tromboze în microcirculaţie, pentru ca mai târziu să apară manifestări hemoragice
variate (peteşii, echimoze, hematoame, melenă, hematemeză, etc) şi de intensitate mare, ce
pot merge până la aspecte cataclismice. Schematic, fenomenele se desfăşoară în trei etape:
n În primul stadiu, de obicei oligosimptomatic şi de scurtă durată, se produce o
hipercoagulabilitate de intensitate crescândă, iniţiată de factorii trombogeni enunţaţi mai
sus. Activarea sistemului intrinsec al coagulării duce la formarea trombinei care transformă
fibrinogenul în fibrină. Totodată, trombina, prin intermediul factorului von Willebrand şi al
glicoproteinelor membranare plachetare, agregă trombocitele, determină eliberarea factorilor
plachetari şi trombocitopenie. Este începutul procesului de CID.
o Stadiul al doilea corespunde unei coagulări masive cu formarea de microtrombi de
fibrină diseminaţi în microcirculaţie. Fenomenul se produce cu consumul masiv al tuturor
factorilor de coagulare (mai ales fibrinogen, protombină, trombocite), aceştia fiind integraţi în
cheag. Se ajunge astfel la o stare de hipocoagulabilitate. Prin sărăcirea sângelui în factori
de coagulare, se produc hemoragii grave, în pofida unei hipercoagulabilităţi potenţial
persistente.
p În stadiul al treilea, se produce o fibrinoliză reacţională, numită fibrinoliză
secundară, care agravează fenomenele hemoragipare. Depozitele de fibrină, diseminate
ubiquitar în microcirculaţie, declanşează eliberarea de către endoteliul vascular sau ţesuturile
lezate, a unor kinaze care transformă proactivatorul plasmatic în activator iar acesta
determină formarea plasminei din plasminogen. Plasmina declanşează sistemul fibrinolitic.
Prin aceasta, este refăcută circulaţia locală a organelor, vasele se repermeabilizează dar
produşii de degradare ai fibrinei (PDF) ajung în circulaţa generală unde au un efect
antitrombinic (inhibă coagularea). Astfel, plasmina şi PDF acţionează pe un mare teritoriu al
microcirculaţiei determinând o fibrinoliză intensă. Sângele devine incoagulabil.
Diagnosticul de CID se stabileşte prin scăderea numărului de trombocite (sub
100.000 /mm3), scăderea fibrinogenemiei sub 1,5 g/L, scăderea indicelui de protrombină sub
50% şi prezenţa monomerilor de fibrină în circulaţie.
Manifestările tardive ale unui episod CID sunt reprezentate de efectul lor morfologic
tisular. Succesiunea este: obstrucţie a microcirculaţiei prin microtrombi Ö întrerupere a
perfuziei Ö metabolism anaerob Ö acidoză Ö autodigestie lizozomală Ö necroză celulară.
Dacă perfuzia nu se reia într-un anumit interval de timp (care depinde de sensibilitatea
fiecărui ţesut), apar necroze parcelare, care, prin însumare, pot conduce la marile
insuficienţe de organ. Cu excepţia creierului, nici un alt viscer nu este protejat. Aproape în
toate tipurile de şoc s-au evidenţiat necroze de focar în ficat, rinichi, pancreas, intestin, cord,
splină, tegumente.

TULBURĂRILE METABOLICE ÎN ŞOC

Evoluţia şocului este caracterizată prin:

n Tendinţă marcată catabolică şi
o Insuficienţă energogenă progresivă.

Metabolismul glucidic
Tulburările metabolice iniţiale sunt dominate de hiperglicemie, secundară
glicogenolizei hepatice şi musculare precum şi gliconeogenezei, fenomene stimulate de
excesul de adrenalină.
Hipoxia progresivă determină un metabolism energetic predominant în anaerobioză
cu intensificarea glicolizei pe calea Embden Meyerkof. Glicoliza anaerobă scade producţia
de fosfaţi macroergici (ATP) şi creşte concentraţia de acid lactic şi raportul lactat/acetat din
circulaţia sanguină. Acidoza metabolică (prin hipoxie) este accentuată de eliminarea renală
diminuată din şoc. Creşterea concentraţiei de acetaţi (de la 2 mmol/L la 8 mmol/L) are două
efecte negative majore: prognostic infaust, cu scăderea speranţei de supravieţuire sub 10%
şi acţiune depresivă cardiacă.
În stadiile tardive ale şocului, când depozitele hepatice de glicogen s-au epuizat, se
poate produce hipoglicemie.
Metabolismul proteic
Alterarea metabolismului proteic se manifestă prin creşterea producţiei de aminoacizi
prin stimularea proteolizei şi prin utilizarea lor insuficientă de către ţesutul hepatic hipoirigat.
Ca urmare, diminuă proteinemia pe seamă scăderii albuminelor. În suferinţele hepatice
grave, sunt diminuate procesele de transaminare şi uresinteza, ceea ce explică creşterea
amoniemiei. Prin intensificarea degradării mucopolizaharidelor tisulare, creşte concentraţia
de acid uric din sânge. Acidul lactic, acidul uric şi amoniacul determină o stare de acidoză
metabolică decompensată.

Metabolismul lipidic
Catecolaminele, în cantitate mare, determină o lipoliză crescută prin activarea
trigliceridlipazei şi formarea de glicerol şi AGL în exces. O bună parte din AGL este utilizată
de către ţesuturi iar restul ajunge la ficat unde sunt metabolizaţi în corpi cetonici şi
lipoproteine. Hiperlipemia astfel produsă contribuie la creşterea vâscozitâţii sanguine şi la
stimularea fenomenelor de CID. Creşte degradarea fosfolipidelor membranare cu
producerea în exces de eicosanoizi.

Tulburarile hidroelectrolitice si acidobazice

Echilibrul hidric este caracterizat prin diminuarea apei din sectorul extracelular. Ca
urmare a acidozei, distribuţia cationilor intra/extracelular este tulburată. Ionii de K+ cresc în
sectorul extracelular iar cei de Na+ intracelular, fenomen numit transmineralizare.
Hiponatremia este constantă în şoc (120-130 mEq/L) iar K* creşte peste 5-6 mEq/L şi prin
insuficienţa renală funcţională din şoc. Pericolul major în hiperkaliemie îl reprezintă
tulburările de ritm şi de conducere ale miocardului (fibrilaţia ventriculară la valori > 7 mEq/L).
Sodiul, crescut în spaţiul intracelular determină hiperhidratare celulară şi edem al
organitelor celulare. Acidoza intracelulară determină liza membranei lizozomale, eliberându-
se astfel hidrolazele din lizozomi.
Acidoza metabolică este complicată în stadiile tardive prin acidoză respiratorie
(gazoasă) determinată de ARDS.

DISFUNCŢIA (INSUFICIENŢA) PLURIVISCERALĂ DIN ŞOC

.
Indiferent de cauza iniţială ce a declanşat şocul, insuficienta oxigenare a ţesuturilor
şi imposibilitatea eliminării deşeurilor metabolice, declanşează un sindrom de disfuncţie
pluriviscerală - MSOF.
Cordul, afectat primar în şocul cardiogen, este relativ puţin şi tardiv afectat în şocul
hipovolemic. Atâta timp cât hipotensiunea nu este marcată, fluxul coronarian se menţine în
limite normale datorită fenomenului de centralizare a circulaţiei. Atunci când tensiunea
arterială scade sub 70 mm Hg, circulaţia coronariană se reduce şi performanţa cardiacă
diminuă. Scăderea funcţiei de pompă a cordului este determinată de saturaţia în oxigen
insuficientă a miocardului şi de acidoză, care are efect inotrop negativ.
La acestea se adaugă eliberarea din ţesutul hepatic agresionat, a unui factor
depresor miocardic (MDF – myocardial depressant factor).
În şoc se produc frecvent tulburări de ritm cardiac determinate de hiperpotasemie,
scăderea performanţei cardiace şi apariţia unor zone de miocard hiperexcitabil (“border
zone”, la limita dintre miocrdul normal şi cel ischemiat din infarctul miocardic).
 Pulmonul este afectat încă din primele momente ale şocului prin alterarea
hemodinamicii pulmonare. Se produce o insuficienţă respiratorie acută (pulmon de şoc sau
ARDS – Adult Respiratory Distress Syndrome) ce se regăseşte în literatura medicală
românească şi sub denumirea de “Sindrom de detresă pulmonară” şi este semnalat în
proporţie semnificativă în la bolnavii din secţiile de terapie intensivă.
ARDS poate fi considerat una din primele manifestări ale disfuncţiei pluriviscerale,
acest sindrom nefiind numai o alterare specifică aparatului respirator, ci chiar o “boală
sistemică”. Există dovezi că ARDS apare ca urmare a alterării endoteliului vascular pulmonar
(ce precede modificările epiteliului alveolar) alterare ce conduce la: agregare plachetară,
eliberare de mediatori toxici (ROS sunt iniţiatorii alterărilor endoteliului induse de hipoxia
severă), activarea macrofagelor, acumularea de neutrofile, dezvoltarea în microcirculaţie a
unor microtrombi şi apariţia coagulării intravasculare diseminate.
Esenţială este tulburarea permeabilităţii membranei alveolo-capilare determinată de
eicosanoizi şi mai tardiv producerea de leziuni ale epiteliilor alveolare şi ale endoteliului
capilar de către enzimele lizozomale leucocitare (elastaze şi alte proteaze).
Edemul pulmonar interstiţial sau alveolar se explică prin:
¥ creşterea permebilităţii membranei alveolo-capilare,
¥ scăderea presiunii coloidosmotice a plasmei,
¥ creşterea presiunii capilare pulmonare.
Funcţional, este alterată ventilaţia pulmonară cu reducerea CV şi CRF, alterarea
raportului ventilaţie-perfuzie, hipertonie pulmonară cu scăderea complianţei şi insuficienţă
cardiacă dreaptă.
Leziunile histopatologice constau în stază venoasă, edem interstiţial, hemoragii
localizate, membrane hialine şi hipertrofia celulelor alveolare.
Rinichiul, deşi organ vital, nu beneficiază de circulaţie preferenţială în şoc.
Deoarece vasele renale sunt scurte şi se desprind direct din aortă, sub unghi drept, se
menţine o presiune efectivă de filtrare convenabilă o lungă perioadă de timp. Când însă
presiunea sanguină scade sub 70 mm Hg se produce scăderea presiunii de perfuzie ce
antreneză scăderea filtratului glomerular, cu reducerea cantităţii de urină, instalându-se
oliguria/anuria. Hipoxia prelungită afectează şi tubii renali, care pot fi chiar obturaţi în
sindromul de strivire, prin mioglobină, Hb sau prin celulele endoteliale descuamate de
endotoxine. Insuficienţa renală acută funcţională este reversibilă sau se transformă în
insuficienţă organică, în funcţie de evoluţia şocului.
Ficatul si tractul gastrointestinal sunt primele sacrificate în şoc.
Suferinţa gastrică se manifestă sub forma ulcerelor de stres cu hemoragie,
determinate de scăderea irigaţiei locale, diminuarea secreţiei de mucină, hiperaciditate,
coagulopatie de consum şi fibrinoliză acută.
Suferinţa intestinală se traduce prin alterarea mucoasei ce devine permeabilă pentru
diverşi agenţi toxici şi pentru toxinele bacteriilor gram negative. Acest fenomen agravează
evoluţia şocului şi adăugarea componentei septice.
Ficatul, ca urmare a hipoxiei locale dar şi a toxinelor microbiene intestinale, suferă
leziuni necrotice centrolobulare (transaminazele sunt crescute). Ficatul sintetizează mai
puţine albumine, uree şi factori de coagulare. Scade, de asemeni, capacitatea de detoxifiere
a hepatocitelor, ceea ce sporeşte susceptibilitatea la infecţii. Afectarea hepatică contribuie
decisiv la apariţia componentei toxico-septice a şocului traumatic (de exemplu). Încă din
1969, Mee ridică întrebarea dacă şocul toxico-septic este o entitate nosologică distinctă sau
este o componentă obligatorie a şocului traumatic. Procesul de autoinfecţie ce se produce
după un traumatism închis a fost atribuit unei:
- diminuări a funcţiei ficatului anoxic, care nu mai poate juca rolul de barieră în
faţa difuziunii în sânge a
- microbilor de origine intestinală (bacterii gram negative),
- scăderii cantităţii de properdină.
S-a putut constata că procesul infecţios începe la 6 ore de la traumatism, fiind
caracterizat prin prezenţa colibacililor în urină şi bilă. După 12 ore procesul infecţios se
agravează iar la 24 de ore s-a constatat apariţia infecţiei cu colibacili şi stafilococi în muşchii
zdrobiţi şi la nivelul focarului traumatic. Aceste fenomene nu au apărut la animalele cărora li
s-au administrat antibiotice imediat după producerea traumatismului.
Creierul, organ protejat prin centralizarea circulaţiei, dispune de un sistem de
autoreglare ce menţine circulaţia cerebrală atâta timp cât tensiunea arterială nu scade sub
50-60 mmHg. Apoi, există mecanisme de autoreglare a circulaţiei ca răspuns la scăderea
presiunii de perfuzie: creşterea presiunii CO2 şi a concentraţiei ionilor de hidrogen determină
vasodilataţie arteriolară. Creierul, deşi reprezintă doar 2,2 % din greutatea corporală, are o
activitate metabolică intensă ce necesită 65 % din cantitatea de glucoză circulantă.
Aprecierea clinică a hipoirigaţiei cerebrale o dau tulburările de cunoaştere: nelinişte,
dezorientare, halucinaţii, comă. Întreruperea circulaţiei cerebrale mai mult de 4-6 minute
determină leziuni cerebrale ireversibile.