UNIVERSITATEA BABE-BOLYAI CLUJ-NAPOCA FACULTATEA DE PSIHOLOGIE I TIINELE EDUCAIEI SECIA PSIHOLOGIE NVMNT LA DISTAN

NEUROPSIHOLOGIE
CURS - SEMESTRUL I -

Prof. Dr. Adrian OLTEANU

Cupins 1 Capitolul I FIZIOLOGIA NEURONULUI .................................................................................3

1.1 Unitatea embriologic a neuronului........................................................................................................3 1.1.1 Dezvoltarea neuronal ...................................................................................................................3 1.1.2 Inducerea plcii neurale..................................................................................................................3 1.1.3 Migrarea neuronilor.........................................................................................................................4 1.2 Unitatea anatomic a neuronului............................................................................................................4 1.2.1 Structura neuronului........................................................................................................................5 1.2.2 Transportul axoplasmatic................................................................................................................6 1.2.3 Clasificarea neuronilor.....................................................................................................................7 1.2.4 Celulele gliale..................................................................................................................................7 1.3 Metabolismul neuronal...........................................................................................................................8 1.4 Proprietile funcionale ale neuronului...................................................................................................9 1.4.1 Excitabilitatea..................................................................................................................................9 1.4.1.1 Potenialul de repaus...............................................................................................................9 1.4.1.2 Potenialul de aciune.............................................................................................................10 1.4.1.3 Variaiile excitabilitii.............................................................................................................12 1.4.1.4 Msurarea excitabilitii esuturilor.........................................................................................12 1.4.2 Conductibilitatea ...........................................................................................................................13 1.4.2.1 Conductibilitatea n fibrele amielinice.....................................................................................13 1.4.2.2 Conducerea n fibrele mielinice..............................................................................................13 1.4.2.3 Legile conductibilitii.............................................................................................................13 1.4.2.4 Clasificarea fibrelor nervoase n funcie de viteza de conducere...........................................13 1.4.3 Degenerarea i regenerarea neuronal........................................................................................14 1.4.3.1 Degenerarea neuronal.........................................................................................................14 1.4.3.2 Degenerarea transneural. ...................................................................................................15 1.4.3.3 Regenerarea neuronal.........................................................................................................15 1.4.4 Neurotransplantarea......................................................................................................................15 1.5 Arcul reflex............................................................................................................................................16 1.6 Receptorii.............................................................................................................................................17 1.6.1 Codificarea informaiei la nivelul receptorului................................................................................18 1.6.1.1 Codificarea calitii stimulului.................................................................................................18 1.6.1.2 Codificarea intensitii stimulului. ..........................................................................................18 1.6.2 Adaptarea receptorilor...................................................................................................................19 1.7 Sinapsa.................................................................................................................................................19 1.7.1 Clasificarea sinapselor..................................................................................................................19 1.7.2 Neuroplasticitatea sinaptic..........................................................................................................20 1.7.3 Structura sinapsei..........................................................................................................................20 1.7.4 Date generale despre mediatorii chimici.......................................................................................21 1.7.5 Funcionarea sinapsei...................................................................................................................22 1.7.5.1 Sinteza mediatorului...............................................................................................................22 1.7.5.2 Stocarea mediatorului............................................................................................................22 1.7.5.3 Eliberarea mediatorului..........................................................................................................22 1.7.5.4 Traversarea spaiului sinaptic................................................................................................23 1.7.5.5 Aciunea postsinaptic a mediatorului .................................................................................23 1.7.5.6 Inactivarea mediatorului.........................................................................................................23 1.7.6 Potenialele postsinaptice .............................................................................................................23 1.7.6.1 Potenialul postsinaptic excitator............................................................................................24 1.7.6.2 Potenialul postsinaptic inhibitor.............................................................................................24 1.7.7 Particularitile transmiterii sinaptice.............................................................................................24 1.8 Organele efectoare...............................................................................................................................25 1.8.1 Placa motorie ...............................................................................................................................25 1.8.2 Transmiterea sinaptic n fibrele vegetative .................................................................................26 1.8.3 Secreia glandular ......................................................................................................................27

1 Capitolul I FIZIOLOGIA NEURONULUI

Pn nu de mult se considera c sistemul nervos este o structur tridimensional format din elemente neuronale interconectate ntr-o reea masiv de circuite. Sistemul nervos nu este o reea de elemente interconectate specializate i imuabile. Sistemul nervos este un organ plastic, viu, care crete, se dezvolt i se modific n continuu pe baza programelor genetice i sub influena mediului. Aceste probleme de neuroplasticitate sunt cercetri moderne actuale care-i pun din ce nc mai mult amprenta pe vechile concepte privind sistemul nervos. La baza organizrii sistemului nervos st unitatea elementar, neuronul, elementul celular al sistemului nervos. Neuronul este unitatea embriologic, anatomic, funcional, trofic i metabolic a sistemului nervos. 1.1 Unitatea embriologic a neuronului

1.1.1 Dezvoltarea neuronal Unitatea embriologic este asigurat de originea ectodermic a sistemului nervos. Sistemul nervos la om se dezvolt ntr-o perioad foarte timpurie a embriogenezei. Fecundaia, care iniiaz ntregul proces de dezvoltare a individului, are loc n trompa uterin n treimea extern a acesteia. Celula ou sau zigotul care ia natere din contopirea spermatozoidului cu ovulul, parcurge drumul de la locul fecundaiei pn n cavitatea uterin n aproximativ 7 zile. Deplasarea zigotului se realizeaz prin micrile contractile ale musculaturii trompei i a uterului. Odat cu deplasarea spre uter ncepe dezvoltarea propriu zis a zigotului. Din ziua a 15-a pn n cea de a 19-a de la fecundaie ia natere acest disc embrionar, numit placa cordo-mezodermic. Incepnd cu ziua a 18-a de la fecundaie, esutul destinat s se dezvolte n sistemul nervos formeaz placa neural format dintr-un mic strat de esut ectodermic situat pe suprafaa dorsal a embrionului. Se formeaz ntr-o prim etap anul sau jghiabul neural. Cele dou creste laterale ale anului se vor uni ntre ziua a 25-a i a 31-a dup fecundaie n sens cranio-caudal fiind nvelite n final de ectoderm la suprafa i dnd natere tubului neural. In acest fel tubul neural de origine ectodermic va pierde legtura cu ectodermul i rmne n interiorul unui canal, limitat la exterior de mezoderm. Interiorul acestui tub va da natere, n final, canalului ependinar de la nivelul mduvei i ventriculilor cerebrali de la nivelul creierului. La sfritul celei de a 4-a sptmni de la fecundaie, devine vizibil o umfltur la captul cronial al tubului, umfltur care este primordiul viitorului creier. In timpul transformrii plcii neurale n tub neural, celulele destinate s devin viitorul sistem nervos, rmne relativ constant ca numr, n jur de 125.000 de celule. Dup ce tubul neural sa format, celulele sufer un proces de proliferare rapid. Dup ce neuronii cranian i caudal ai tubului neural se nchid,celulele tubului neural din zona dorsal, provenite din crestele neurale, migreaz prin micri ameboidale n sens lateral, fragmentndu-se n grupe care se succed segmental i vor formamai trziu ganglioni spinali. Dup 40 de zile de la momentul fecundaiei umfltura cranian se divide iniial n trei vezicule din care se va dezvolta encefalul. Din mezodermul care limiteaz tubul neural la exterior va proveni scheletul osos care protejeaz mduva spinrii i creierul.

1.1.2 Inducerea plcii neurale

Inaintea dezvoltrii plcii neurale celulele ectodermului dorsal sunt tutipotente, adic ele au capacitatea de a dezvolta ori ce tip de celul a corpului. Dar odat cu dezvoltarea plcii neurale celulele ectodemice i pierd tutipotenialitatea. Odat ce marginile adnciturii plcii neurale se unesc pentru a creia tubul neural, celulele tubului ncep s creasc rapid n numr. Cea mai intens diviziune celular din tubul neural o are zona ventricular situat deasupra cavitii ventriculare, centrul fiind umplut cu lichid. In zona ventricular este locul n care ADN-ul celular se dubleaz ca etap premergtoare procesului de diviziune. Dup diviziune cele dou celule fiice se divid din nou sau migreaz n alt zon a tubului neural. Aceste celule primordiale ale neuronilor din tubul neural se mai numesc neuroblaste.

1.1.3 Migrarea neuronilor In cursul perioadei de migrare apare o reea de celule gliale denumite celule gliale radiale. Neuronii migratori se mic de-a lungul acestor celule gliale radiale pn ajung la destinaie. In timp ce celulele tubului neural ncep s prolifereze, multe din ele vor ramne pe loc formnd un strat celular ce se ngroa progresiv numit zon intermediar. Dup ce aceast zon este bine stabilizat, unele dintre celulele produse n zona ventricular se multiplic formnd un strat ntre zona ventricular i cea intermediar. Aceste celule care alctuiesc zona subventricular vor forma neuronii i celulele gliale, intermediare. Celulele nou formate din zona creierului anterior migreaz formnd un strat de celule numit placa cortical care va da natere straturilor neuronale ale cortexului cerebral. Stratul celular mai profund a neuronilor corticali ajung primii la destinaie, neuronii celorlalte straturi mai superficiale ale scoarei trebuiesc s migreze printre ele. Cnd migrarea celulelor din zona ventricular este terminat, celulele rmase n aceea zon se transform n celulele epiteliale epidimare, cptuind suprafeele interne ale ventriculilor cerebrali i a canalului epidimar medular. Pe partea dorsal, de o parte i de alta a anului neural, se gsesc crestele neurale, care sunt formate din celule desprinse din tubul neural. De mare interes l reprezint migrarea celulelor crestelor neurale, deoarece ele se transform n celule gliale i n neuroni ai sistemului nervos periferic care trebuiesc s migreze la cele mai mari distane. Mediul extracelular este acela care le ghideaz n direcia destinaiei lor finale. Odat dezvoltai neuronii i croiesc drumul spre zona n care vor funciona n sistemul nervos al adultului. Ei trebuie s stabileasc relaii precise cu celelalte celule care i ele au migrat n aceea zon. Acest proces se numete agregare. Agregarea este mediat de substane chimice denumite molecule ale adeziunii celulelor neuronale, localizate pe suprafaa neuronilor i care au rolul de a recunoate ceilali neuroni de acelai tip i ader la ei printr-o orientare specific. Odat cu neuronii au migrat i au ajuns n zona potrivit ncep s creasc axionii i dendritele, ntinzndu-se spre celelalte celule. Suntem tentai s considerm c aceste proiecii se realizeaz de o manier foarte precis, pentruc este foarte greu de imaginat cum ar putea funciona sistemul nervos fr o bun armonizare, dup un plan bine stabilit. Au putut fi puse n eviden modele clare i stereotipice ale creterii axonilor la o serie de specii animale. Pentru fiecare axon sau dendrit se poate evidenia n aceast faz o structur asemntoare pseudopodelor amobelor denumite conuri de cretere. Aceste structuri i extind i i retrag ritmic extensiile sale citoplasmatice. Acest proces a fost denumit filopodie. Dezvoltarea neuronal pare s funcioneze dup principiul supravieuirii celui care este mai potrivit. Se produc n general mai muli neuroni i sinapse dect este necesar. Neuronii vor concura pentru resurse limitate i numai cei mai potrivii vor supravieui. Este un proces cunoscut n biologie sub numele de apoptoz, adic procesul de moarte celular programat. Mai multe experiene sugereaz c neuronii mor datorit eecurilor n competiia pentru unii factori de supravieuire primii la intele lor. Unul din aceti factori ar putea fi i factorul de cretere al nervilor. In timpul perioadei morii neuronale planificate multe conexiuni sinapice dispar, dar n acelai timp altele noi se vor forma. Astfel, n timpul acestei perioade se petrece o rearanjare a contactelor sinaptice, mai degrab dect o simpl reducere a numrului lor. 1.2 Unitatea anatomic a neuronului Din punct de vedere structural neuronul prezint o structur perfect adaptat funciei sale. Neuronii sunt celule prevzute cu prelungiri abundente, de lungimi variabile, uneori extrem de mari. Neuronii sunt celule specializate n transmiterea rapid a informaiei, prin conducerea impulsurilor electrice i eliberarea de neurotransmitori. Impulsurile electrice se propag de-a lungul fibrei nervoase spre zona lor terminal, unde iniiaz o serie de evenimente care declaneaz eliberarea mediatorilor chimici. Eliberarea acestora are loc la nivelul unor structuri speciale, la nivelul sinapselor, zona de contact dintre dou celule neuronale sau dintre celula neuronal i organul efector. Propagarea potenialului de aciune, eliberarea mediatorilor chimici i activarea receptorilor membranei neuronale cu care vine n contact, constituie mecanisme, prin care neuronii comunic ntre ei, transmit unul altuia informaii, dar comunic i cu organele efectoare (muchi, glande) sau cu organele receptoare. Neuronul are o structur nalt specializat pentru recepionarea i transmiterea informaiei. Din punct de vedere structural neuronul prezint un corp celular (soma sau pericarionul) i numeroase prelungiri unele scurte i ramificate, numite dendrite, i o prelungire mic, de obicei mai lung, ramificat n zona terminal, denumit axon. Anatomo-funcional neuronul poate fi mprit n trei zone principale:
4

Regiunea receptoare, specializat pentru recepionarea i procesarea informaiei. Este reprezentat de ramificaiile dendritice i de corpul celular. In aceast zon neuronul realizeaz contactul cu alt neuron prin sinapse. Deci aceast zon a neuronului este dotat cu receptori specifici pentru neurotransmitori. Pragul su de depolarizare este mare i de obicei la nivelul acestei zone nu se formeaz poteniale de aciune. Excitarea zonei, genereaz doar poteniale locale sub forma potenialelor postsinaptice, care codific informaia n amplitudine, direct proporionat cu intensitatea stimulului. Regiunea conductoare face legtura dintre regiunea receptoare i cea efectoare a neuronului. Este reprezentat de prelungirea axonic, de la locul n care aceasta iese din corpul celular, zon denumit conul axonic sau hilul axonilor i se ntide pn la arborizaia terminal a axonului. Membrana acestei zone este bogat n canale ionice activate electric denumite voltaj-dependente. Aici ia natere potenialul de aciune prin sumarea potenialelor locale generate n zona recepoare. Potenialul de aciune se propag apoi pn la captul distal al axonului supunndu-se legii tot sau nimic. Dintre toate regiunile funcionale ale axonului, conul axonic are cel mai mic prag de depolarizare. ncepnd de la conul axonic informaia este codificat n frecven. Potenialele de aciune au aceeai amplitudine dar frecvena lor este proporional cu intensitatea stimulului. Regiunea efectoare este reprezentat dup butonii terminali ai axonului. Informaia propagat de-a lungul regiunii conductoare, sub form de potenial de aciune ajunge n regiunea efectoare unde este recodificat n semnal chimic i apoi transmis regiunii receptoare a neuronului urmtor. 1.2.1 Structura neuronului Cele trei regiuni funcionale ale neuronului au particulariti structurale, perfect adaptate funciei lor. Corpul celular i dendritele sunt acoperite de o membran plasmatic denumit neurilema, iar axonul este nvelit n axolem. Membrana joac un rol esenial n funcia de excitaie i conducere a neuronului. Organizarea sa molecular este sub forma unui mozaic lichidian (Singer i Nicolson). Este o membran permeabil selectiv pentru ioni i din acest motiv ncrcat electric. In aceast zon a neuronului, canalele ionice joac rol pentru difuziunea ionilor dinspre citoplasm n exterior sau invers. Aceste canale sunt activate electric deci voltaj-dependente. In plus, se ntlnesc i canalele ligand-dependente, care sunt legate de proteine cu rol de receptor pentru mediatorii chimici, avnd n vedere c membrana de la nivelul acestei zone joac rolul de membran postsinaptic. Neuronii prezint de obicei un singur nucleu central, foarte mare. Acesta vine ntr-o oarecare discordan cu faptul c pn nu de mult neuronul se considera c nu se divide. Cercetrile moderne au adus argumente n favoarea ideii dup care neuronii sunt celule care au capacitatea de a se divide chiar i n perioada adult. n cursul neurogenezei din perioada adultului, neuronii nou formai iau natere din celule precursoare. Nucleul neuronal este implicat n sinteze proteice intense la nivelul corpului celular. La nivelul nucleului neuronal se produce mai mult ARN-m dect n orice alt tip de celul a corpului uman. Din acest motiv cromatina nuclear este dispersat. Sintezele de proteine se realizeaz n structurile citoplasmatice neuronale i anume la nivelul ribozomilor endoplasmic rugos care la nivelul neuronilor se organizeaz sub forma corpusculilor Nissl sau corpi tigroizi. Aceste organite celulare sunt specifice structurii corpului celular neuronal. Axonul nu conine corpusculi Nissl i de aceea nici nu sintetizeaz proteine. Reticulul endoplasmic neted este implicat n depozitarea Ca ++ intracelular i meninerea lui la o concentraie constant n citoplasm la 10-7 moli. Dac Ca++ intracitoplasmatic crete peste aceast valoare duce la degradarea i moartea neuronului. n corpul celulelor ntlnim de asemenea aparatul Golgi. El este mai dezvoltat n neuronii cu proprieti secretoare de hormoni cum sunt mai ales neuronii hipotalamici. Dar toi neuronii au proprieti neurosecretorii. Citoscheletul neuronilor este format din microfilamente, neurofilamente i microtubuli. Microfilamentele se gsesc mai ales n dendrite i sunt formate din actin. Neurofilamentele se gsesc att n dendrite ct i n axoni. Ele confer rigiditatea i meninerea formei neuronale. Ei nu apar n poriunile cele mai dinamice ale neuronilor: cum ar fi conurile de cretere i n capetele dendritelor. Microtubulii sunt responsabili de transportul rapid al substanei prin dendrit, dar mai ales prin axon. Ei sunt formai din proteine numite proteine asociate microtubulilor. Dendritele au proteine asociate microtubulilor cu greutate molecular mare iar axonii proteine cu greutate mic. Aceste proteine asociate microtubulilor sunt responsabile de distribuia materialului n dendrite i axoni.Proteinele neurofilamentelor au proprietatea de a pune n micare sistemul de microtubuli. Cele dou structuri, microtubilii i neurofilamentele, formeaz un tot unitar denumit neurofibrile, cel de al doilea organit specific al neuronului dup corpusculii Nissl. Aceste organite pe lng rolul lor structural ndeplinesc un rol de transport al
5

proteinelor, veziculelor cu mediator chimic i al materialelor necesare pentru meninerea integritii structurale i funcionale a neuronului. In corpul celular al neuronului se ntlnesc numeroase mitocondrii ce furnizeaz ATP-ul ca substrat energetic sintezei de proteine i mediatorilor chimici. Dar cea mai mare densitate de mitocondrii se afl n regiunea terminal a axonului, n butonii terminali, unde ele furnizeaz pe de o parte energia necesar transmiterii sinaptice i pe de alt parte furnizeaz substrate pentru sinteza unor substane cu rol de neurotransmitori. Pe de alt parte,unele mitocondrii de la acest nivel joac rol n degradarea moleculelor de mediatori chimici, fiind echipate cu enzime specifice. Axonul, prelungirea unic, lung, denumit i fibr nervoas conduce centrifug potenialul de aciune, influxul nervos, generat n conul axonic prin sumarea potenialelor locale, care au luat natere n poriunea receptoare a neuronului. Axonii neuronilor sunt organizai n cile de conducere ascendente i descendente din sistemul nervos central i n nervii periferici. Spre deosebire de dendrite, axonii sunt ramificai numai la captul periferic unde se ntlnesc arborizaiile terminale care au butoni terminali la capete. Aceste formaiuni ale axonului sunt implicate n transmiterea sinaptic pe cale chimic. Aceast parte alctuiete poriunea efectoare a neuronului. Ele prezint membrana presinaptic care vine n contact fie cu zona receptoare a altui neuron fie cu organele efecteoare (glande sau muchi). Axoplasma este strbtut de neurofibrile care penetreaz pn n regiunea butonului terminal. Axonul este nvelit de axolem care la rndul su este nvelit la unii neuroni de trei teci: teaca de mielin, teaca celulelor Schwann i teaca lui Henle. Teaca Henle se afl la exterior i este de natur conjunctiv. Ea asigur nutriia, protecia i legtura dintre fibrele neuronale. Sub ea se afl teaca lui Schwann format din celule gliale numite celule Schwann, care ader de axolem i se rsucete n jurul axonului secretnd mielina. Teaca de mielin este un nveli de natur lipoproteic, fiind cosiderat ca unul din cei mai perfeci izolatori electrici cunoscui. Teaca de mielin este ntrerupt din loc n loc la nivelul strangulaiilor sau nodulilor Ranvier. La acest nivel pot iei axonii colaterali, ramificaii colaterale ale axonilor. Spaiul dintre dou noduri Ranvier numit spaiu internodal este de dimensiune constant pentru aceeai fibr. Teaca de mielin se formeaz datorit rulrii n spiral a celulelor Schwann din care dispare citoplasma i rmn membranele celulare i mielina. Nodulul este zona de contiguitate ntre dou celule Schwann nvecinate. La acest nivel axolema este denudat venind n raport cu mediul extracelular. La mamifere, cile motorii se mielinizeaz mult mai trziu, n uter micrile ftului sunt relativ reduse. La om, fibrele motorii ncep s-i secrete teaca de mielin n a doua lun de via extrauterin. Mai nti ncepe mielinizarea cilor extrapiramidale, apoi a celor piramidale. Procesul de mielinizare se ncheie n jurul vrstei de 2 ani, cnd copilul are deja un mers sigur. Fibrele nervoase amielinice numite fibrele Remach sunt lipsite de mielin sau un strat foarte subire de mielin. Ele au un diametru n general redus i sunt acoperite de celulele Schwann care frecvent sunt comune pentru mai muli axoni nvecinai, pentru 10-15 axoni Remach.

1.2.2 Transportul axoplasmatic

Integritatea anatomic a prelungirilor unui neuron depinde de pericarion. Axonii sunt lipsii de ribozomi care s le permit sinteza de proteine, de aceea proteinele axonale provin din pericarion i migreaz de aici n prelungiri, fenomen numit transport sau flux axoplasmatic. Transportul axoplasmatic poate fi studiat prin ligatura fibrelor nervoase i analiza substanelor acumulate deasupra ligaturii. Se distinge un transport anterograd, de la soma spre periferie i un transport retrograd n direcia corpului celular. Se distinge apoi un transport rapid, cu o vitez de 410 mm/zi, i un transport lent cu o vitez ntre 0,5 i 10 mm /zi. Kinezina este o protein asociat microtubulilor, implicat n medierea transportului anterograd. S-a evideniat recent c sursa energetic local legat de transportul rapid prin axon ar fi strns corelat cu metabolismul oxidativ al nervului, deoarece n nervul asfixiat cu cianur, transportul rapid este blocat n cca 15 minute de la nceputul asfixiei. Viteza de transport nu depinde de structura anatomic a neuronului. Microtubulii cu diametru de 25 nm sunt implicai n mecanismul transportului anterograd rapid. Tubulina, o protein din structura microtubulilor, are aciune ATP-azic, fiind o enzim care scindeaz ATPul elibernd astfel energia necesar transportului. Pe suprafaa microtubulilor se observ numeroase proeminene, aezate la intervale regulate. Dac se administreaz colhicin (o substan citostatic extras din bulbul de brndu colhicis autumnalis) este dezorganizat sistemul microtubular. In aceste condiii este blocat transportul rapid, nu ns i cel lent. Aceste observaii duc la concluzia c transportul rapid ar avea loc de-a lungul microtubulilor, pe cnd cel lent de-a lungul microfilamentelor. Fluxul axonal rapid servete mai ales la vehicularea mediatorilor chimici, fiind utilizat pentru transportul organitelor, veziculelor i membranelor glicoproteice necesar bunei funcionri a
6

butonilor sinaptici. Acest transport necesit ca substrat energetic ATP-ul i se desfoar independent de transmiterea potenialului de aciune. Transportul lent este folosit pentru transportul Ca++, gucozei i ATPului. n dendrite tranportul anterograd are o vitez de 0,4 mm/zi i solicit de asemea ATP-ul. transportul dendritic se realizeaz pentru ribozomi i ARN, sugernd c sintezele proteice sunt corelate cu funcia dendritelor. S-a descris i un transport retrograd datorit cruia unele substane se ndreapt de la periferie spre corpul celular, cu o vitez de cca 220 mm/zi. Transportul retrograd este mediat de ctre dinein, o alt protein asociat microtubulilor. Acest transport se pare c joa un rol important n reglarea sintezei de proteine din corpul celular. De acest lucru ne dm seama dup ce se secionaz axonul. La cteva zile dup secionarea unui axon apare n pericarion procesul de distrugere a corpusculilor Nissl numit cromatoliz sau tigroliz, ca o expresie a tulburrii sintezei de proteine. Prin transport retrograd se propag virusurile neutrotrope (de ex. virusul poliomielitei, herpetic, rabic etc.) care ajung de la periferia organismului la nivelul corpilor celulari din sistemul nervos central pe care i distrug. Polinevritele (cum ar fi cele alcoolice sau avitaminotice B1 din boala Beri Beri) se explic prin tulburri metabolice le nivelul axonului care mpiedic procesele de transport axonal. 1.2.3 Clasificarea neuronilor Clasificarea neuronilor se poate face dup prelungiri, dup lungime, fup funcii, dup mediatorii chimici pe care i sintetizeaz etc. Dup numrul prelungirilor se deosebesc urmtoarele tipuri de neuroni: - neuronii multipolari reprezint majoritatea celulelor nervoase. Au o form stelat, cu numeroase prelungiri i cu nucleu mare, sferic, situat central. Ei pot fi motori sau senzitivi, situai n interiorul sau n afara sistemului nervos central. - neuronii bipolari, de form ovalar sau fusiform, se caracterizeaz printr-o prelungire la nivelul fiecrei extremiti. Nucleul lor este ovalar i adesea situat excentric. Neuronii acetia i ntlnim n retin, n ganglionii Scarpa i n cel a lui Corti. Neuronii simpatici sunt adesea de tip bipolar. - neuronii unipolari sunt rari, prezint o unic prelungire axonal cum sunt celulele cu bastona i con din retin. - neuronii pseudounipolari caracterizeaz ganglionii rahidieni sau spinali. Sunt celule sferice cu nucleu mare, rotund, dispus central. Au o prelungire unic iniial care se divide n dou ramuri: una periferic i cealalt central. Aceti neuroni sunt atipici prin faptul c au o singur prelungire de obicei foarte lung i mielinizat, considerat a fi un axon modificat. Ei sunt neuroni lipsii de dendrite (neuronii senzitivi din ganglionii spinali sau cerebrali), - neuroni lipsii de axoni cum sunt celulele orizontale i amacrine din retin. Din punct de vedere funcional neuronii se mpart n: - neuroni motori sau efereni, sunt de obicei celule mari, multipolare, cu axon lung. Din acest grup fac parte celulele piramidale ale scoarei i neuronii piramidali din cornul anterior al mduvei; - neuronii de asociaie sau interneuronii sunt mici, adesea multipolari i uneori bipolari: - neuronii senzitivi afereni sau receptori sunt de tip pseudounipolari fiind reprezentai de celulele din ganglionii spinali (ganglionii rahidieni) i n ganglionii nervilor cranieni. Cercetrile recente au demonstrat marea complexitate i heterogenitate funcional a neuronilor. Astfel, neuronii motori pot fi de tip excitator sau inhibitor. Studiile histochimice au demonstrat existena n sistemul nervos central a unor neuroni nonadrenergici, colinergici, dopaminergici, serotoninergici i alii dup natura mediatorului chimic pe care-l sintetizeaz. Neuronii au dimensiuni foarte variate. Unii au dimensiuni foarte mari, care variaz ntre 100 i 200 m aa cum sunt celulele piramidale din scoara cerebral, motoneuronii din coarnele ventrale ale mduvei spinrii, neuronii Purkinje din scoara cerebeloas. Ali neuroni au dimensiuni foarte reduse cum sunt de exemplu neuronii din stratul granular al scoarei cerebeloase, care ating dimensiuni de abea 4-8 m 1.2.4 Celulele gliale Neuronii nu sunt singurele celule care populeaz sistemul nervos central. In sistemul nervos central sunt de asemenea aa numitele celule gliale care alctuiesc nevroglia. Ele alctuiesc esutul interstiial al sistemului nervos central i sunt mai numeroase dect neuronii de 10-50 de ori. Aceste celule nu posed axoni i nu fac contacte sinaptice ntre ele. Membrana a dou celule gliale adiacente fuzioneaz i formeaz aa numitele gap junctions adic jonciunea de mare conductan ionic. Celulele gliale posed capacitatea de a se divide n decursul vieii. Considerai nainte vreme doar un simplu esut de susinere a neuronilor din
7

SNC, celulele gliale par a deine un rol mult mai important n economia sistemului nervos. Studiile de microscopie electronic au artat c spaiul dintre neuroni, rmas n afara contactelor sinaptice, este ocupat de celulele gliale. Rmne doar un spaiu de 15-26 nm ntre neuroni, care reprezint doar 5% din volumul total al creierului i doar acest spaiu este de fapt adevratul spaiu extracelular. Celulele gliale posed organitele unor celule active metabolic: mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, ATP i incluziuni celulare de glicogen i lipide. De menionat este faptul c celulele gliale prolifereaz abundent n regiunile cerebvral unde neuronii sunt distrui. Au fost identificate trei tipuri de celule gliale: Astrocitele constitue astroglia. Ele nconjoar vasele sanguine cerebrale. Capilarele cerebrale au o structur special la nivelul sistemului nervos central, jonciunile dintre celulele endoteliale fiind foarte strnse. Din acest motiv sunt considerate capilarele cele mai restrictive din organism. Astrocitele formeaz cea mai mare clas de celule neexcitabile din SNC. Se disting dou tipuri de astrocite: astrocitele protoplasmatice situate n substana cenuie i astrocitele fibroase dispuse mai ales n substana alb. Deoarece astrocitele se interpun ntre capilarele cerebrale i neuronii cerebrali, li s-a atribuit o funcie de transport special. Numeroi cercettori sunt de prere c astrocitele reprezint bariera hematoencefalic real. Bariera hematoencefalic reprezint un mecanism homeostatic cerebral de mare importan n funcionarea sistemului nervos central. Dar la aceast barier mai joac un rol, poate mai important, structura special a capilarelor cerebrale. Astrocitele servesc drept canale de transport ntre vasele sanguine i neuroni, avnd deci rol simbiotic n metabolismul celular. Astrocitele joac rol de asemenea n conducerea impulsului nervos i n transmiterea sinaptic. La nivelul sinapselor GABA-ergice i glutamat-ergice celulele gliale joac rol n inactivarea acidului gamaaminobutilic i a glutamatului, prin captarea acestuia de la nivelul fisurii sinaptice. Dup captare mediatorii sunt inactivai i convertii n glutamin, care apoi sunt transportai n butonul presinaptic i utilizai n sinteza GABA i glutamatului care sunt incorporai n vezicule presinaptice i utilizai ca mediatori chimici ai acestor sinapse. O subgrup de astrocite, denumite astrocite radiare, acioneaz ca o reea, ca un eafodaj, care permite migrarea neuronilor n cursul neurogenezei, de la punctul lor de origine embrionar spre destinaiile lor finale. Oligocitele formeaz oligorendroglia. Sunt celule formatoare de mielin la nivelul SNC, fiind echivalentul celulelor Schwann din fibrele nervoase periferice. Dar spre deosebire de celulele Schwann care mielinizeaz poriuni mici din axonii periferici, cuprins ntre spaiul internodal, oligodendrocitele realizeaz acest proces pentru aproximativ 40 de neuroni centrali nvecinai i de aici consecinele negative pe care le joac n procesul de regenerare a neuronilor centrali, care nu regenereaz comparativ cu fibrele nervoase periferice care regenereaz foarte uor. Microcitele formeaz microglia care facce parte din sistemul reticuloendotelial. Microcitele au origine din monocitele sanguine care prsesc vasul i se fixeaz n esuturi. Ele dein rol fagocitar, avnd rol n aprarea imun a SNC mpotriva agenilor bacterieni, virali sau a celulelor proprii distruse sau moarte, curind terenul n vederea cicatrizrii. 1.3 Metabolismul neuronal Metabolismul neuronal reprezint unitatea trofic a sistemului nervos central. Glucoza pare a fi singurul material energetic utilizat de neuron in vivo. De aceea coeficientul respirator al esutului cerebral este egal cu unitatea. Coeficientul respirator este dat de raportul dintre oxigenul consumat i dioxidul de carbon eliminat. Cu ct substana metabolizat are n compoziia sa chimic raportul ntre hidrogen i oxigen de 2/1 acest substan se va degrada n totalitate n ap i dioxid de carbon. n compoziia glucazei avem acest raport deci coeficientul respirator al esutului care o utilizeaz este unitar. Glucoza strbate uor bariera hematoencefalic, printr-un mecanism activ, iar utilizarea ei este asigurat de aceleai enzime ca i celelalte celule ale corpului. Lipidele neuronale prezint cele mai importante caracteristici, neavnd nimic comun cu cele din restul organismului. Astfel neuronii nu conin trigliceride, componentul lipidic cel mai important n restul celulelor. Neuronul are n schimb un coninut foarte ridicat (50-54%) de lipide complexe: fosfolipide, sfingozine, proteolipide, colesterol neesterificat etc. Lipidele sunt sintetizate n ntregime n neuron, deoarece nici un material prefabricat nu poate strbate bariera hematoencefalic. Spre deosebire de alte esuturi, n neuroni catabolismul lipidic nu pare a fi utilizat pentru furnizarea de energie. Aminoacizii, bogat reprezentai n neuron, n parte sintetizai local i n parte transportai prin bariera hematoencefalic, ndeplinesc numeroase funcii n sinteza de proteine neuronale, de acizi nucleici, amine biologic active sau mediatori chimici acizi aminai i polipeptidici. Sinteza proteic este foarte important n
8

neuron, existnd proteine de structur i proteinele funcionale (reprezentate de enzime, polipeptidele sau unele cu funcie hormonal. 1.4 Proprietile funcionale ale neuronului Neuronii reprezint unitatea funcional a sistemului nervos. Ei sunt celule specializate n recepionarea stimulilor din mediu, conducerea impulsurilor spre organele centrale precum i n transmiterea comenzilor spre organele efectoare. Neuronii reprezint urmtoarele proprieti importante: excitabilitatea, conductibilitatea, degenerescena, regenerarea i activitatea sinaptic. 1.4.1 Excitabilitatea Excitabilitatea este proprietatea neuronilor sau a oricrei celule vii de a intra n activitate sub influena unui stimul. Excitabilitatea este datorat structurii membranei celulare. Prin stimul se nelege modificarea brusc a energiei din preajma membranei plasmatice, care mrete dintr-o dat permeabilitatea membranei celulare pentru Na+. Stimulii pot fi electrici, mecanici, termici, chimici etc. Reacia de rspuns a esuturilor la un stimul poart numele de excitaie. Pentru ca stimulul s determine excitaia, trebuie s ndeplineasc anumite condiii: Excitaia apare numai sub aciunea unor stimuli ce depesc o anumit intensitate. Intensitatea minim a curentului care provoac excitaia, are valoare prag (valoare liminal). Stimulii cu intensitate sub valoarea prag sunt numii subliminali. Cei care depesc pragul, stimuli supraliminali. Variaia de energie trebuie s aib o anumit bruschee. In cazul creterii lente i progresive a intensitii stimulului, esutul nu mai rspunde, chiar dac se depete valoarea prag, ntruct are loc o acomodare a esutului la stimuli. Acomodarea se explic ca i o cretere a pragului de excitabilitate a esutului n timpul stimulrii. Inlturarea fenomenului de acomodare se obine prin folosirea unor stimuli electrici a cror intensitate crete extrem de rapid. Pentru a declana excitaia stimulul trebuie s realizeze o anumit densitate pe unitatea de suprafa. Aplicnd pe un nerv doi electrozi, unul cu suprafa foarte mare, altul cu suprafa foarte mic, punctiform i lsnd s treac un curent electric de aceeai intensitate vom observa c excitaia nervului va porni ntotdeauna de la electrodul cu suprafa mic, deoarece creeaz o densitate mai mare pe unitatea de suprafa. Excitarea esuturilor depinde i de durata stimulrii. Chiar i stimulii supraliminali, a cror intensitate crete brusc, dac sunt aplicai o perioad prea scurt de timp, nu produce excitaia. ntre stimulii mai sus amintii, este utilizat n fiziologie i medicin de preferin stimulul electric. Stimularea electric la intensiti reduse nu provoac leziuni neuronului sau determin modificri reversibile. Momentul aplicrii stimulului se marcheaz cu precizie, poate fi bine localizat iar durata stimulrii poate fi modificat dup dorin. Excitaia se traduce la periferie prin variaii ale potenialului electric al membranei neuronale. 1.4.1.1 Potenialul de repaus Celula vie, n stare de repaus, este polarizat electric, avnd sarcini pozitive la exterior i negative la interior. Utiliznd microelectrozi intracelulari s-a artat c diferena ntre suprafaa exterioar i interioar a membranei celulare msoar pentru muchii striai, n repaus, -90 mV pentru celulele musculare netede 30 mV, pentru nervii neexcitai 70 mV. Diferena de potenial al membranei celulare poart numele de potenial de repaus sau de membran. Microelectrozii sunt nite tuburi efilate din sticl neutr cu un diametru la vrf de aproximativ 0,2 m, umplute cu soluie de clorur de potasiu. n interiorul microelectrodului se introduce un fir de platin care reprezint unul din polii circuitului. cellalt pol este plasat pe suprafaa celular. Variaiile de potenial electric dintre cei doi poli sunt nregistrate cu ajutorul unui tub catodic. Microelectrodul pentru a fi introdus n celul este purtat de un micromanipulator. n momentul strpungerii membranei neuronale apare o diferen de potenial de 70 mV ntre cei doi electrozi. La producerea potenialului de repaus contribuie trei factori: transportul activ de Na+ i K+, difuziunea ionilor i echilibru Donnan la nivelul membranei neuronale. Transportul activ de Na+ i K+ este datorat interveniei pompei ionice de Na+ i K+ prin care sunt expulzai din celul trei ioni de natriu (3Na +) i captai doi ioni de potasiu (2K+). Deoarece se elimin din celul mai multe sarcini pozitive dect ptrund, interiorul celulei se negativeaz. Prin mecanismul de transport activ se explic prima apariie a potenialului de membran. Aceasta se realizeaz consecutiv instalrii unor gradiente de concentraie ionic de o parte i de alta a membranei. Pompa de Na + i K+ este o
9

pomp electrogen i este reprezentat de ATP-aza Na+ i K+ - dependent fiind activat n urma descompunerii ATP n ADP i eliberarea energiei necesare transportului. Difuziunea ionilor prin membrana celular este inegal. Un prim factor il reprezint inegalitatea distribuiei ionilor de potasiu i sodiu de o parte i de alta a membranei celulare. Aceast inegalitate a concentraiei ionilor reprezint unul din factorii care iniiaz difuziunea ionilor. Concentraia extracelular a Na+ este de 143 mEq/l iar n celul de 14 mEq/l, n timp ce concentraia intracelular a K + este de 155mEq/l iar n lichidul extracelular deste de 5 mEq/l. Un al doilea factor l constituie permeabilitatea inegal a membranei pentru diferiii ioni. Permeabilitatea este de 50-100 mai mare pentru K + dect pentru Na+. Din cauza concentraiei intracelulare mai mare de K+ n comparaie cu concentraia sa extracelular, K+ difuzeaz spre exterior de-a lungul gradientului de concentraie. Ieirea K+ din celul confer sarcini pozitive la suprafaa membranei i mrete negativitatea n interior. Cnd interiorul celulei devine suficient de negativ pentru a mpiedica difuziunea n continuare a K+, se ajunge la potenialul de echilibru pentru K+. Potenialul de repaus se schimb n funcie de concentraia K+ extracelular. Acumularea K+ intracelular nu poate fi explicat numai de aciunea direct a pompei de ioni care pompeaz n interior doi ioni de K+ pentru trei de Na+ ieii din celul. Din cauza negativitii create n interior de pompa electrogen cationii de K+ sunt atrai de la exterior la interior. Ionii ce Cl- nu sunt pompai de membrana neuronal n nici o direcie. Negativitatea din interiorul celulei respinge ionii de Cl-, nct concentraia lor n celul msoar doar 4 mEq/l fa de 103 mEq/l la exterior. Valoarea potenialului de membran depinde n orice moment de distribuia ionilor de K+, Na+ i Clde o parte i de alta a membranei celulare i de permeabilitatea membranei pentru fiecare din ioni. La repartiia inegal a ionilor de o parte i de alta a membranei mai particip i echilibrul de membran a lui Donnan. El se produce din cauz c proteinele ncrcate negativ nu pot prsi celula i determin ncrcarea electric negativ interioar a membranei. In aceast situaie ionii pozitivi, care strbat cu uurin membrana, cum este ionul de K+ , se acumuleaz la suprafaa membranei, conferindu-i sarcinile electrice la exterior. 1.4.1.2 Potenialul de aciune Modificarea potenialului de repaus ce apare dup stimularea supraliminal a celulei, poart numele de potenial de aciune. El const n tergerea diferenei de potenial dintre interiorul i exteriorul celulei i n ncrcarea electric invers a membranei, pozitiv n interior i negativ la exterior (pn la aproximativ + 35 mV). Valoarea potenialului ce depete valoarea zero se numete overshoot. Aceste valori sunt urmate de revenirea potenialului spre valoarea de repaus. Creterea i scderea rapid a potenialului se cunoate sub denumirea de potenial de vrf sau spike potenial i dureaz n fibra nervoas 0,5-1 ms. Revenirea potenialului are loc brusc pn ce repolarizarea se face n proporie de cca 70%, dup care viteza de repolarizare ncetinete. O perioad de cca 4 ms potenialul rmne deasupra nivelului de repaus, constituind postdepolarizarea sau postpotenial negativ. Dup ce potenialul a atins valoarea de repaus, se constat c el se subdeniveleaz (cu 1-2 mV) un interval de 40-50 ms sau chiar mai mult, ceea ce reprezint posthiperpolarizarea sau postpotenialul pozitiv. Denumirile de postpotenial negativ sau pozitiv s-au fcut pornind de la schimbrile electrice survenite n timpul excitaiei la suprafaa extern a membranei neuronale. Apariia potenialului de aciune este determinat de creterea brusc a permeabilitii membranei celulare pentru Na+. Creterea este de cca 5.000 ori. Modificarea permeabilitii membranei celulare pentru Na+ i K+ a fost apreciat prin msurarea conductanei pentru Na+ i K+. Conductana reprezint valoarea invers a rezistenei electrice a membranei i se noteaz cu g. In faza de depolarizare crete foarte mult conductana pentru Na+ (gNa+) iar n cea de repolarizare conductana pentru K+ (gK+). In structura membranei celulare exist canale de Na+i K+ voltaj-dependente i canale ligand-dependente. Factorul principal n producerea depolarizrii membranei neuronale l constituie deschiderea i nchiderea succesiv a canalelor de Na+ i K+. Ele se caracterizeaz prin permeabilitatea selectiv i prin prezena unor bariere sau pori care pot nchide sau deschide canalele. Barierele sunt nite expansiuni ale moleculelor din structura proteic a canalului care prin schimbri conformaionale permeabilizeaz ori blocheaz canalul. Dup modul cum pot fi acionate barierele canalelor de Na+ i K+ ele pot fi: canale voltajdependente cnd variaiile de potenial ale membranei induc modificri ale barierei i determin fie deschiderea fie nchiderea ei; sau canale ligand dependente cnd modificrile conformaionale ale proteinelor survin dup cuplarea lor cu anumite substane. Substana care se fixeaz pe receptorii canalului ionic se numete ligand. Din categoria liganzilor se ncadreaz mediatorii chimici sau hormonii. Canalul de Na+ are suprafaa intern puternic ncrcat negativ care atrage Na+ n interiorul canalului ntr-o msur mai mare dect ali ioni. Spre partea extracelular a canalului se afl o barier de activare, iar
10

pe partea intracelular o barier de inactivare. La potenialul de repaus de 70 mV bariera de activare se afl nchis iar cea de inactivare deschis. Odat ce depolarizarea celulei ajunge de la 70 mV la 55 mV se produce schimbarea brusc a conformaiei proteice a barierea de activare i se deschide canalul de sodiu. In consecin, ionii de sodiu nvlesc n celul conform gradientului de concentraie. n momentul potenialului de vrf numrul canalelor de sodiu deschise depete de 10 ori pe cel al canalelor de K +. De aceea permeabilitatea membranei pentru Na+ crete n timpul depolarizrii de 5000 de ori. In faza de repolarizare, revenirea potenialului de vrf la valoarea de repaus, produce nchiderea barierei de inactivare. Modificrile conformaionale care nchid bariera de inactivare se desfoar mult mai lent dect cele care deschid bariera de activare. Odat cu nchiderea barierei de inactivare Na+ nu mai poate ptrunde n celul i potenialul de membran ncepe s revin spre valoarea de repaus. Redeschiderea barierei interne de inactivare are loc numai n momentul n care potenialul de membran atinge valoarea de repaus. Canalele de K+ nu prezint ncrctur electric negativ. In absena sarcinilor negative lipsete fora electrostatic care atrage ionii pozitivi n canal. Forma hidratat a K+ are dimensiuni mult mai mici dect forma hidratat a Na+, de aceea ionii hidratai de K+ pot trece cu uurin prin canal pe cnd cei de Na + sunt respini. Pe partea intracelular a canalului de K exist o singur barier, nchis n perioada potenialului de repaus. Membrana celular, conine ns n repaus un numr de aproximativ 9 ori mai multe canale pentru K+deschise fa de cele pentru Na+, ceea ce nseamn o conductan de 9 ori mai mare pentru K + n comparaie cu Na+. Depolarizarea celulei determin o modificare conformaional lent a barierei, cu deschiderea ei i difuzarea K+ spre exterior. Din cauza ncetinelii cu care se deschide canalul de K+ deblocarea lui are loc n acelai timp cu inactivarea canalelor de Na+, ceea ce accelereaz procesul de repolarizare. La sfritul perioadei de repolarizare numrul canalelor de K+ deschise este de 15 ori mai mare dect a canalelor de Na+ deschise. Prin urmare, n cinetica fluxurilor ionice prin canalele membranale trebuie s se in cont de faptul c fiecare canal odat activat rmne deschis un anumit interval de timp dup care se nchide automat. Aceast constan de inactivare este caracteristic fiecrui tip de canal. Ionii de Ca++ particip la mecanismul de activare a canalelor de Na + voltaj-dependente. Reducerea concentraiei Ca++ n mediul extracelular scade pragul de declanare al activrii canalului, n timp ce cretere concentraiei Ca++ tinde s stabilizeze canalul. Absena Ca++ duce la o cretere semnificativ a conductanei Na+, deci la o cretere a excitabilitii celulei. Mrirea permeabilitii pentru Na+ se produce numai la acei stimuli care diminu negativitatea potenialului de repaus cu 15 mV, de la 70 la 55 mV. Stimulii subliminali determin deschiderea unui numr restrns de bariere de activare a canalelor de Na+ i membrana ncepe s se depolarizeze. In aceast situaie membrana neuronal este facilitat, adic sensibilizat la aciunea unui alt stimul subliminal. Stimularea subliminal care nu e n msur s provoace un flux important de Na + duce la modificri de potenial cu caracter local. In timpul rspunsului local permeabilitatea pentru Na+ crete uor, ns efluxul de K+ poate restabili potenialul la valoarea sa de repaus. Rspunsul local nu este maximal, ci crete n amplitudine proporional cu intensitatea stimulului pn la valoarea prag a stimulului, cnd apare potenialul de vrf. Acest potenial are valoarea ntre 15-35 mV. Aciunea mai multor stimuli subliminali succesivi fie temporari, fie spaiali se pot suma i s dea natere la potenialul de vrf. Aceste poteniale locale au darul s faciliteze membrana neuronului. Potenialul de receptor i potenialele postsinaptice fac parte din aceast categorie de poteniale. Trecerea Na+ prin membrana celular n timpul potenialului de vrf se face pasiv, fiind dependent exclusiv de gradientul de concentraie. De aceea geneza impulsurilor nervosase nu este subordonat proceselor metabolice i nu este consumatoare de energie. Restabilirea potenialului de repaus are loc prin limitarea influxului de Na + i creterea permeabilitii pentru K+. Ionul de potasiu abandonnd lichidul intracelular restabilete echilibrul electric. Ieirea K+ nu reuete s readuc imediat potenialul la valoarea de repaus. Ca urmare, dup potenialul de vrf urmeaz faza de postpolarizare sau postpotenial negativ. In perioada potenialului de vrf, depolarizarea se produce total, pe cnd la postpotenialul negativ, repolarizarea celulei nu se face deplin. Posthiperpolarizarea sau postpotenialul pozitiv se caracterizeaz prin acumularea de Na+ i K+ la exterior i creterea numrului de sarcini negative n interior. Faza de posthiperpolarizare se explic prin intervenia activ a pompelor de Na+ i K+. Prin mpiedicarea transportului activ de ioni, are loc o dispariie a posthiperpolarizrii, dei potenialul i postdepolarizarea continu s apar nc o perioad de timp.

11

Potenialul de aciune se supune legii tot sau nimic, adic un stimul supraliminal indiferent de intensitate, nu poate depi depolarizarea de 115 mV ( de la 70 mV la + 45 mV. 1.4.1.3 Variaiile excitabilitii Aplicarea pe un nerv a unui stimul a crui intensitate crete progresiv i foarte lent, induce fenomenul de acomodare, descris anterior. Excitabilitatea se modific paralel cu potenialul de aciune. In perioada potenialului de vrf, membrana neuronului devine inexcitabil, deoarece membrana celulei este depolarizat. Timpul n care celula nervoas rmne inexcitabil reprezint perioada refractar absolut. Urmeaz o mic perioad refractar relativ, n care din cauza creterii pragului de excitabilitate, numai stimuli destul de puternici reuesc s declaneze excitaia, dac poteniale de aciune se produc acestea au amplitudine mai mic. Sfritul perioadei refractare relative corespunde cu restabilirea amplitudinii normale a potenialului de aciune. Frecvena potenialelor de aciune generate de un esut depinde de durata perioadelor refractare absolute. Perioada refractar absolut dureaz 2 ms de la declanarea potenialului de aciune, ceea ce nseamn c celula poate fi excitat cu maximum 500 stimuli / secund. O reducere a excitabilitii apare n faza posthiperpolarizrii sau postpotenialului pozitiv. In cursul stimulrii nervului cu un curent electric continuu la stabilirea circuitului, excitaia pornete de la catod, care aduce sarcini negative n plus i favorizeaz depolarizarea membranei. La ntreruperea circuitului, excitaia pornete de la anod unde se creaz un dezechilibru electric mai puternic, care influeneaz esutul. Trecerea nentrerupt a curentului continuu cu valoare pn la 7 mV printr-un nerv modific excitabilitatea n apropierea polului pozitiv i negativ, fenomen numit electrotonus. Sub aciunea curentului electric continuu, excitabilitatea nervului n jurul catodului se mrete, fenomen cunoscut sub numele de catelectrotonus. In apropierea polului pozitiv excitabilitatea diminu (necesitnd un stimul excitant de intensitate mai mare), modificare denumit anelectrotonus. Excitabilitatea variaz i n funcie de frecvena stimulilor. Tesuturile vii transmit impulsuri cu o anumit frecven. Majoritatea celulelor au capacitatea de a emite sau de a propaga impulsuri cu o frecven de 500 impulsuri/s. Cnd stimulul aplicat asupra esutului viu depete posibilitatea lui de a genera sau transmite impulsuri, excitaia nu se mai produce. Numrul mare de stimuli ce pot fi generai sau propagai de un esut viu n unitatea de timp poart numele de mobilitate funcional sau labilitate funcional. Un stimul care depete mobilitatea funcional, nu produce excitaie ci o stare numit parabioz. Curenii de nalt frecven sunt utilizai n fizioterapie fr a produce excitaii, deoarece este depit mobilitatea funcional a esuturilor. 1.4.1.4 Msurarea excitabilitii esuturilor Pentru msurarea excitabilitii esuturilor n medicin se folosete curentul electric. Pentru msurarea excitabilitii unui nerv sau muchi se recurge la procedee convenionale. Se practic stimularea prin nchiderea unui curent continuu sau prin aplicarea unui stimul rectangular. Se stabilete n mV sau n mA, valoarea curentului n msur s produc ntr-o perioad minim de timp aceleai efecte ca i un curent de aceiai intensitate, acionnd nedefinit. Durata minim a unui curent de o anumit intensitate necesar pentru producerea excitaiei a fost numit de Gildemeister timp util i depinde de intensitatea curentului de excitaie. Cu ct intensitatea curentului de excitaie este mai mare cu att timpul este mai redus. n cazul n care nscriem ntr-un sistem de coordonate raportul ntre timpul n ms i intensitatea curentului n mV apare o curb de forma unei hiperbole cunoscut sub numele de curba timp-intensitate (sau tensiune) care reflect excitabilitatea unui esut. Ca indicatori de msurare a excitabilitii se utilizeaz urmtorii parametri: Intensitatea minim a curentului, capabil s produc excitaia ntr-un timp nedefinit se numete reobaz. Timpul n ms n care un curent rectangular de o reobaz produce excitaia poart denumirea de timp util principal. Cronaxia reprezint timpul n care un curent de dou reobaze produce excitaia. Acest parametru a fost introdus de Lapique n 1903. Determinarea cronaxiei constituie metoda de elecie pentru stabilirea excitabilitii relative a esuturilor excitabile. De exemplu cronaxia unei fibre mielinice groase A este de 0,10,2 ms; fibrele nervoase mielinizate subiri au valori de 0,3 ms; fibrele amielinice 0,5 ms; fibrele musculaturii striate de la 0,25 la 1,0 ms; fibrele miocardice de la 1,0 la 3,0 ms; fibrele netede pn la 20 ms. Cronaxia este invers proporional cu excitabilitatea. Cu aceast metod se poate explora tulburrile transmiterii neuromusculare. In acest sens se msoar cu un electrod ac introdus n muchi, cronaxia la stimularea muchiului respectiv. Dac transmiterea neuronal este normal, valoarea cronaxiei msurate
12

transcutan este cea a fibrei mielinice groase. In cazul alterrii inervaiei motorii a muchiului striat se obin valori mai lungi ale cronaxiei peste 1 ms pn la 100 ms. 1.4.2 Conductibilitatea Conductibilitatea este proprietatea neuronului de a transmite impulsuri. Propagarea impulsurilor se face diferit n fibrele amielinice i mielinice. 1.4.2.1 Conductibilitatea n fibrele amielinice In fibrele amielinice, excitaia se transmite din aproape n aproape, prin cureni Hermann, care se rspndesc att la suprafa ct i n interiorul fibrei nervoase. O scdere a potenialului de repaus cu 20 mV determin propagarea excitaiei n ambele direcii. Curenii locali, care se produc n interiorul zonei excitate, acioneaz asupra zonelor vecine, ntocmai ca i catodul, care a produs excitaia. Aceasta va produce o depolarizare n imediata vecintate, care va progresa. Zona depolarizat, datorit ptrunderii inverse, din afara nuntru a curentului este repolarizat n aa fel c zona depolarizat avanseaz sub forma unei unde. Unda de depolarizare se propag astfel n ambele sensuri, plecnd de la catod. Viteza de transmitere a impulsurilor prin prelungirile amielinice variaz direct proporional cu diametrul fibrei. 1.4.2.2 Conducerea n fibrele mielinice Fibrele mielinice au o conductibilitate mai mare datorit prezenei tecii de mielin. Conducerea impulsului nervos prin fibrele mielinice se face saltator, de la o strangulaie Ranvier, la alta. Fibra mielinic are membrana liber numai n zona nodulilor Ranvier. In regiunile internodale nu se produc scurgeri de curent prin membran, din cauza tecii de mielin, izolatoare, ce are o rezisten electric de 500 ori mai mare. Depolarizarea din zona nodulului Ranvier se datoreaz ptrunderii Na+ prin membrana nzestrat cu canale de Na+ de cca 200 ori mai multe dect n membrana fibrelor amielinice. Fibrele amielinice sunt dotate cu 110 canale de Na+/m2. Membrana pericarionului neuronilor mielinici conine ntre 50 i 5 canale de Na+/m2, poriunea incipient a axonului (conul axonal) ntre 350 i 500/m2 membrana de la suprafaa tecii de mielin are 25/m2, membrana strangulaiilor Ranvier ntre 2000 i 12000/m2 iar axonul terminal ntre 20 i 75 canale de Na+/m2. Potenialul de aciune generat, se transmite fr ntrziere ca i un curent electric, de la nodul la nodul, att prin lichidul extracelular ct i prin axoplasm. In zona nodulilor are loc o ntrziere a conducerii din cauz c potenialul de aciune trebuie s ating un anumit prag, pentru a provoca excitaia. Dar, variaia potenialului este suficient de mare pentru a depolariza i strangulaiile urmtoare. Deci, transmiterea saltatorie are un grad de siguran chiar dac sunt excluse multe strangulaii Ranvier, producnd transmiterea potenialului de-a lungul ntregii fibre. Avantajul conducerii saltatorii const n: 1) transmiterea mai rapid a influxului nervos de cca de 50 ori mai iute dect cea mai rapid fibr amielinic; 2) consumul mai redus de energie, ntruct se depolarizeaz numai zona restrns a strangulaiei Ranvier i 3) pierderile de ioni sunt de cteva sute de ori mai mici. 1.4.2.3 Legile conductibilitii Legile care guverneaz conducerea influxului nervos sunt: a) Legea integritii neuronului. Neuronul distrus chiar parial nu conduce excitaia. b) Legea conducerii izolate. Excitaia transmis de o fibr nu trece n fibra alturat. c) Legea conducerii indiferente. Impulsurile se transmit prin neuroni i prelungirile sale n ambele direcii. d) Legea conducerii nedecremeniale. Transmiterea influxului nervos se face fr scderea amplitudinii potenialului de aciune pe tot parcursul fibrei nervoase, deoarece intervin procesele biologice n mecanismele conductibilitii. 1.4.2.4 Clasificarea fibrelor nervoase n funcie de viteza de conducere nregistrnd potenialul de aciune ntr-un nerv mixt (de ex. sciatic) la distan fa de locul de stimulare, se obine un potenial de aciune compus, avnd mai multe deflexiuni care se nscriu sub forma electronervogramei. Deflexiunile se datoreaz conducerii impulsurilor cu vitez inegal prin fibrele ce alctuiesc nervul. In funcie de structur, fibrele se mpart n: fibre mielinice A i B i fibre amielinice C (vezi tabelul de mai jos).

13

Tipul de fibr Mielinic A Mielinic A Mielinic A Mielinic A Mielinic B Amielinic C

Diametrul (m) 10 20 7 (apte) 15 48 2,5 5 13 sub 1

Vitez (m/s) 60 120 40 90 30 40 15 25 3 14 0,5 2

Funcia fibrei Motoneuronii Proprioreceptorii Exteroreceptorii tactili i presoreceptorii Motoneuronii Receptorii dureroi Termoreceptorii Fibre vegetative preganglionare Rspuns reflex dureros Fibre vegetative postganglionare

Fibrele A la rndul lor, n raport de grosime se clasific n fibre alfa, beta, gama i delta. Diametrul lor variaz de la 1 la 20 m, iar viteza de conducere ntre 5 m/s i 120 m/s (alfa = 10-20 m ; 60-120 m/s; beta = 7-15 m, 40-90 m/s; gama = 4-8 m, 30-40 m/s; delta = 2,5 5 m, 15-25 m/s. Astfel de fibre sunt ataate motoneuronilor i proprioceptorilor. Tipul B cu diametrul de 1-3 m i vitez de conducere de 3-14 m/s sunt fibre preganglionare vegetative. Fibrele C, amielinice cu diametrul sub 1 m cu vitez de conducere de 0,5-2 m/s, formeaz fibrele postganglionare vegetative i nervii senzitivi ce conduc durerea. 1.4.3 Degenerarea i regenerarea neuronal

1.4.3.1 Degenerarea neuronal Lezarea axonilor prin zdrobire, secionare, anoxie, injectare de substane toxice i altele, produce dou tipuri de degenerare neuronal: o degenerare a segmentului distal denumit degenerare anterograd i una a segmentului proximal denumit degenerare retrograd. Degenerarea anterograd a fost studiat de A.V.Waller n 1850 i de aceea poart numele i de degenerare sau degenerescen wallerian. Ea apare la scurt interval de la producerea leziunii i se datoreaz n principal separrii segmentului distal al axonului de corpul celular care reprezint centrul metabolic al neuronului. Aceast degenerare ncepe la 24 ore de la secionare i este urmat de o serie de modificri structurale, histologice i chimice, care se petrec de-a lungul ntregii poriuni distale. La nceput apare o umflare, o tumefiere a acestei poriuni, iar ncepnd cu aproximativ a 5-a zi detaarea n fragmente a poriunii distale. Teaca de mielin se fragmenteaz. Acest proces este urmat de o invazie a macrofagelor la locul leziuni i fagocitarea fragmentelor. Intre ziua a 8-a i a 32-a teaca de mielin dispare complet. La locul leziunii rmn celule Schwann care se difereniaz n celule alungite. Aceste celule cresc n toate direciile de la captul distal al nervului secionat. Acest proces se produce cu o vitez de aproximativ 1 mm/zi. Spaiul dintre capetele nervului secionat dac nu depesc 3 mm este umplut complet cu celule Schwann. Din acest motiv procesul este favorizat dac capetele secionate sunt suturate prin procedeul de neurorafie. n poriunea proximal prima reacie la secionarea axonului este degenerarea poriunii axonice adiacente seciunii, de obicei pn la prima stangulaie Ranvier sau la a 2-a strangulaie. Adesea n aproximativ 48 de ore de la secionare apar modificri i la nivelul corpului celular dar mai puin intense i mai variabile dect primele. Aceasta constituie degenerescena retrograd. Aceste modificri pot fi de dou tipuri: degenerative sau regenerative. Modificrile degenerative timpurii ale corpului celular al unui nerv secionat sunt de prost augur, semnalndu-ne moartea posibil a neuronului. Aceste modificri sunt traduse prin dezintegrri i pulverizri ale corpusculilor Nissl (fenomenul de cromatolz sau tigroliz), care dispar complet n 15-20 zile de la leziune. n acest timp corpul celular se tumefiaz, devine rotund i se produce dispariia i a celorlalte organite celulare (aparatul Golgi, mitocondrii). Gradul de cromatoliz depinde de varietatea neuronilor afectai, de natura i de distana seciunii fa de corpii celulari. Modificrile regenerative timpurii indic faptul c corpul celular este implicat ntr-o sintez masiv de proteine necesare pentru nlocuirea poriunii degenerate a axonului. Reparaiile celulare ncep la cca 20 de zile dup secionare i devin complete dup 80 de zile. Corpusculii Nissl i aparatul Golgi se refac treptat iar celula capt forma i dimensiunile normale. Aceast refacere celular nu garanteaz ns i o supravieuire de lung durat a neuronului lezat.
14

Dac un neuron regenerat nu reuete s stabileasc contacte sinaptice cu o celul int potrivit, el poate muri. Dac axonii lezai se afl n SNC celulele gliale specializate, i n primul rnd microglia, dar i astroglia, prolifereaz i absorb prin fagocitoz resturile celulare. De aceea aceste tipuri de celule gliale se mai numesc i fagocite. Astrocitele fibroase vor forma esutul cicatricial. 1.4.3.2 Degenerarea transneural. n general degenerescena se oprete la nivelul sinapselor. Dar n anumite situaii ea se exercit i transneural. De exemplu degenerarea nervului optic secionat se transmite transsinaptic i n neuronii ganglionului geniculat lateral i chiar mai departe. La fel dup secionarea rdcinilor medulare posterioare apare degenerescena neuronilor din coarnele anterioare. 1.4.3.3 Regenerarea neuronal Regenerarea neuronal reflect de fapt fenomenele de neuroplasticitate. Se face pe seama celulelor Schwann care-i prelungesc citoplasma sub form de muguri care dau natere la 50-100 prelungiri. Procesul ncepe la 2-3 sptmni de la secionarea axonului. Din cele 50-100 ramuri nmugurite abia una ptrunde n teaca endoneural format de teaca Schwann golit. Acest lucru este deci posibil dac exist o soluie de continuitate la distan de cel puin 3 min. ntre capetele seciunii i de aici necesitatea apropierii acestor capete prin procedeul de neurorefie. Rata zilnic de cretere este de 0,25 mm n jurul leziunii i de 4 mm/zi n segmentul distal. Creterea fibrelor nervoase se face deci foarte lent, regenerarea nervului necesitnd perioade de unul sau mai muli ani. Dac spaiul care separ cele dou fragmente secionate este mai mare de 3 mm i este ocupat de esut cicatricial ce creiaz un obstacol pentru fibrele care nmuguresc, acestea se ncolcesc i formeaz o structur tumoral numit neurom. Durerile fantomatice ce le semnaleaz unii bolnavi dup amputaii sunt cauzate de apariia acestei formaiuni tumorale. n procesul regenerrii pot survenii unele complicaii. Este posibil ca un numr de fibre s creasc n teaca altui nerv dect cel original sau ca fibrele unui nerv senzitiv s creasc n segmentul distal al unui nerv motor, sau invers. Astfel se descrie regenerarea aberant a nervului facial, cnd unele fibre pot lua direcia spre ganglionul sfenopalatin i glanda lacrimal. La astfel de persoane apare sindromul lacrimilor de crocodil, caracterizat prin hiperlacrimaie n timpul masticaiei. Axonii sntoi din apropierea unei fibre secionate pot rspunde uneori la degenerarea acestora prin dezvoltarea unor muguri adiaceni colaterali care inerveaz zonele sinaptice abandonate de axonii degenerai. Aceste ramuri colaterale pot avea origine din terminaiile axonice sau din colateralele pornind de la nivelul strangulaiilor Ranvier. nainte vreme se credea c aceast nmugurire colateral ar fi determinat de substane chimice eliminate de axonii degenerai, dar cercetrile recente au artat c ele sunt determinate de anumii factori eliberai de esuturile int. De exemplu nmugurirea colateral poate fi indus n neuronii motori prin simpla pstrare a muchiului int ntr-o stare de inactivitate, i absent dac acest muchi este stimulat electric. Creterea axonilor este determinat n mare msur de interaciunea ntre axonii care cresc n mediul tisular n care se dezvolt. La captul axonului exist o structur numit conul de cretere a axonului. Axonul se strecoar prin esuturi prin conul su de cretere. Penetrarea conului de cretere se numete filopodie. Conurile de cretere conin actin, care determin extensii i retracii citoplasmatice cu un ritm de 6-10 m/min. Noile structuri formate inclusiv microtubulii i neurofilamentele sunt aduse printr-un transport axoplasmatic din poriunea proximal a axonului. Direcia de cretere a axonului este dictat n parte de moleculele de adeziune celular, glicoproteine membranare care accelereaz procesul de comunicare intercelular. Regenerarea nervilor este un proces care se realizeaz deosebit de greu la vertebratele superioare i la om, comparativ cu vertebratele inferioare i la nevertebrate, la care acest proces se realizeaz deosebit de uor. Dac factorii care promoveaz regenerarea precis la vertebratele inferioare ar putea fi identificai i apoi aplicai n cazul regenerrii nervoase la om, acest lucru ar putea face posibil recuperarea unor leziuni cerebrale. 1.4.4 Neurotransplantarea S-a pus problema dac sistemul nervos poate fi transplantat i dac acest esut poate nlocui zonele lezate din SNC i sistemul nervos periferic. In anul 1971 a nceput era modern a neurotransplantrii printr-un studiu care a adus dovezi indubitabile privind supravieuirea esutului neuronal transplantat n creierul unei gazde. Aceti neuroni transplantai aveau ADN-ul nuclear marcat n prealabil cu timidin radioactiv. Era vorba de o poriune din
15

cerebelul unor obolani tineri n vrst de 7 zile. Dup dou sptmni examenul antoradiografic indica faptul c cei mai muli din neuronii transplantai supravieuiau. Cercetri ulterioare au artat c eliminarea transplantului n SNC este rar ntre membrii aceleai specii, n special dac esutul este preluat de la donatori nou nscui sau embrioni. Zonele optime pentru neurotransplant sunt acele zone puternic vascularizate i care au un suficient spaiu de cretere. Un implant va dezvolta o structur normal spre proieciile sale neuronale doar dac este implantat ntr-o zon corespunztoare. In aceast situaie, neuronii transplantai se dezvolt la fel ca i n organismul donatorului. De exemplu cnd precursorul embrionar al retinei este transplantat la obolani nou nscui n cortexul nevizual sau cerebel, care n mod normal nu primesc informaii de la retin, acetia nu supravieuiesc. Aceste cercetri de pionierat privind neurotransplantarea au fost motivate de ideea c ele ar putea dovedi posibilitatea de realizare a unor procedee utilizate n terapia unor leziuni nervoase. Eforturile pentru a promova regenerarea n SNC s-au focalizat pe ntrebarea de ce neuronii sistemul nervos periferic regenereaz, pe cnd cei ai SNC nu realizeaz aceast regenerare? Cercetrile au dovedit c neuronii SNC au capacitatea de a regenera n cazul n care sunt implantai n structurile sistemului nervos periferic. Astfel, neuronii periferici senzitivi regenereaz normal de-a lungul rdcinilor medulare posterioare pn ajung n mduva spinrii, la nivelul creia regenerarea se oprete. S-a pus problema c la nivelul SNC exist ceva care mpiedic regenerarea. Au fost discutate dou posibiliti: Una este c esutul fibros al astrogliei care prolifereaz n zona lezat a SNC ar mpiedica proliferarea. Dar s-a constatat c eliminarea acestui esut cicatricial nu a creat posibilitatea regenerrii neuronilor n SNC. A doua posibilitate este c n opoziie cu celulele Schwann din sistemul nervos periferic, oligodendroglia, care aa cum am amintit are rolul de a mieliniza mai muli axoni din SNC. Acest proces s-a dovedit a fi un substrat fizic propice axonilor n vederea regenerrii lor. Cercetrile fcute cu neuronii SNC care erau obligai s nmugureasc i s se dezvolte n conducte formate din celule Schwann, au ajuns la concluzia c n aceste condiii aceti neuroni pot regenera oprindu-i ns procesul de regenerare odat ajuni n zona SNC. O arie larg de preocupri privind neurotransplantul a constat n posibilitile de tratare a afeciunilor cerebrale prin neurotansplantare, de nlocuire a esutului bolnav lezat cu esut sntos. Aceast abordare a fost utilizat n mai multe direcii, dar cele mai mari progrese s-au obinut n tratamentul bolii Parkinson. Boala este dat de degenerarea unei populaii de neuroni dopaminergici din substana neagr a trunchiului cerebral i care se proiecteaz n zona neostriatului din nucleii bazali (este o boal degenerativ care se caracterizeaz printr-un comportament motor aberant). Precursorii celulelor eliberatoare de dopamin din subtana neagr obinute de la embrionii obolanilor au fost transplantai n peretele ventriculului cerebral vis-a-vis de leziunile experimentale din substana neagr care inducea simptomele bolii Parkinson sau ntr-o cavitate adiacent creiat pe cale neurochirurgical n apropierea neostriatului. Numeroi axoni din implant au crescut ulterior n neostriat. Dup ase luni de la neurotransplant se observa o mbuntire a comportamentului motor afectat de leziunile din substana neagr. Imbuntirea comportamentului motor era direct proporional cu numrul neuronilor regenerai. La bolnavii parkinsonieni s-a transplantat esut dopaminergic din medulosuprarenal n zona ventriculilor laterali din apropierea neostriatului. Acest procedeu a dus la ameliorarea simptomelor bolii. Una din cele mai recente i mai spectaculoase strategii de cercetare n domeniul neurotransplantrii preconizeaz grefa de celule provenite de la embrioni avortai a cror celule regenereaz prin colonizare esuturile nervoase lezate sau distruse. Ca urmare, au fost iniiate studii ce urmresc, pe parcursul dezvoltrii embrionului evoluia sistemuli nervos, cutnd s determine perioada optim pentru recoltarea celulelor n vederea neurotransplantrii i de aici interesul i dezvoltarea care a fost adus cercetrilor privind embriogeneza i organogeneza SNC i sistemului nervos periferic. n aceast etap cercetrile se desfoar nc pe animale de laborator. In prezent, se efectueaz experiene pe maimue mult mai apropiate structural de om, iar primele rezultate sunt ncurajatoare. Transplantul de esut nervos promite s amelioreze sau chiar s vindece, n viitor i alte boli provocate de distrucii aprute la nivelul creierului i SNP cum ar fi epilepsia, scleroza n plci, boala Altzheimeier. 1.5 Arcul reflex Prin act reflex se nelege reacia de rspund involuntar i incontient a organismului, aprut la aplicarea unui stimul asupra unei zone receptoare, cu participarea sistemului nervos. Reflexele secretorii i motorii gastrice i intestinale, reflexele respiratorii, circulatorii precum i reflexele motorii care menin
16

echilibrul i postura se desfoar fr un control contient. Atingerea cu degetul a unei suprafee ascuite provoac retracia minii nainte de apariia durerii contiente, ceea ce demonstreaz caracterul involuntar al reflexului. Baza anatomic a actului reflex este arcul reflex, compus din cinci elemente: receptorul, calea aferent, centrul reflex, calea eferent i efectorul. Terminaiile nervoase libere sau specializate ndeplinesc rolul de receptori. In alctuirea cilor aferente intr fibre nervoase senzitive a cror neuroni de origine sunt situai n ganglionii spinali sau n ganglionii nervilor cranieni. Este vorba de dentritele acestor neuroni. Centrii nervoi pot fi localizai n mduva spinrii sau n etajele supraiacente. Calea aferent este constituit din fibre nervoase motorii somatice sau vegetative. Dei majoritatea celulelor din organism se comport ca i efectori, esuturile specializate n rspunsuri efectoare sunt muchii i glandele. 1.6 Receptorii Receptorii transform diferitele forme ale variaiilor de energie din mediul nconjurtor, n semnale nervoase. In receptori are loc n acelai timp o codificare a informaiei. Din punct de vedere structura, receptorii sunt fie terminaii nervoase libere, fie formaiuni specializate. Clasificarea receptorilor a fost fcut pentru prima dat de Sherrington n 1906, n funcie de localizarea lor: exteroreceptori i interoreceptori. Exteroreceptorii rspund la stimuli care iau natere n afara organismului, iar interoreceptorii la cei din interiorul lui. Exteroreceptorii la rndul lor sunt de dou feluri: a) Telereceptori (receptorii la distan). Sursa de energie care excit asemenea receptori este situat la distan (de exemplu receptorii vizuali, auditivi). b) Receptorii de contact, vin n contact direct cu sursa de energie (de ex. receptorii tactili). Interoreceptorii, n funcie de amplasarea lor se mpart n: a) Proprioreceptorii, rspndii n muchi, tendoane, articulaii i aparatul vestibular. b) Visceroreceptorii, mprtiai difuz n organele interne. n ultima vreme se prefer o clasificare a receptorilor n funcie de natura energiei care i influeneaz. Se disting astfel: 1) Mecanoreceptorii cum ar fi: receptori tactili, auditivi (sensibili la vibraii), presoreceptorii, baroreceptorii din artere (zona sinusului carotidian); fusurile neuromusculare i corpusculii tendinoi Golgi. 2) Termoreceptorii sensibili la radiaiile calorice: receptorii pentru cald i pentru rece. 3) Receptorii electromagnetici excitai de radiaiile electromagnetice reprezentai de celulele cu conuri i bastonae din retin. 4) Chemoreceptorii sensibili la modificrile chimice ale mediului intern: receptorii din muguri gustativi, receptorii epiteliului olfactiv, receptorii aortici i din glomusul carotidian, sensibili la pO2 sanguin i a pCO2 sanguin, receptori sensibili la concentraia sanguin a glucozei, a acizilor aminai i a acizilor grai, situai de asemenea n hipotalamus. 5) Osmoreceptorii din nuclei anteriori ai hipotalamusului i 6) Algoreceptorii sau nociceptorii impresionai de stimulii dureroi, reprezentai de fibrele nervoase libere. Metodele moderne de studiu al receptorilor constau n introducerea unor microelectrozi fie n receptori, fie n nervii afereni, cu nregistrarea potenialului de aciune. Primele determinri au fost fcute n 1950 de Katz asupra proprioreceptorilor. Ulterior, astfel de cercetri s-au extins i asupra corpusculilor tactili Vater-Pacini. Fibra nervoas din corpusculul Vater-Pacini are dimensiuni de 2m. Captul distal al fibrei nervoase aferente din interiorul corpscului este amielinic. nc din interiorul corpusculului, fibra nervoas ncepe s fie acoperit de teaca de mielin. Prima strangulaie Ranvier se afl n interiorul corpusculului, iar cea de a doua strangulaie, n apropierea punctului n care fibra nervoas prsete corpusculul. Microelectrozii introdui n receptor, n poriunea de fibr nervoas amielinic au artat c sub influena stimulului, n fibra nervoas apare o modificare a potenialului de repaus proporional cu intensitatea stimulului, care nu se supune legii tot sau nimic. Cu ct presiunea exercitat asupra receptorului crete, cu att se amplific depolarizarea n corpusculul Vater-Pacini ajungnd pn la 100 mV. Variaia de potenial electric aprut n receptor sub aciunea stimulului poart denumirea de potenial receptor sau potenial generator. Presiunea exercitat produce o deformare a terminaiunii nervoase, cu deschiderea canalelor pentru Na+ i ptrunderea Na+ n interiorul fibrei. Cu ct presiunea exercitat este mai mare, cu att mai mult Na+ strbate membrana.
17

Modificrile de potenial din receptor ce ating valoarea de 10 mV sunt transmise de-a lungul fibrei. Transmiterea depinde de diferena de potenial dintre prima strangulaie Ranvier i receptor. Cnd se anesteziaz sau se comprim prima strangulaie Ranvier potenialul generator din receptor nu se transmite. Potenialul generator ce se transmite prin nerv, d natere la potenialul de aciune sau potenialul propagat care ia natere ntre prima i a doua strangulaie Ranvier. 1.6.1 Codificarea informaiei la nivelul receptorului Pn acum am prezentat funcia de traductor a receptorului, de transformare a energiei din mediul nconjurtor n semnal nervos. Un stimul fiziologic ce acioneaz asupra receptorilor este caracterizat prin urmtorii parametri: calitate, intensitate, extindere care reprezint distribuie spaial i durata de timp, care reprezint desfurare temporal. Toi aceti parametri sunt codificai n semnalul pe care receptorul l transmite centrilor nervoi superiori. 1.6.1.1 Codificarea calitii stimulului Codificarea calitii stimulului depinde n primul rnd de structura poriunii aneurale a receptorului. Fiecare tip de receptor rspunde la un anumit tip de stimulare, sau cu alte cuvinte receptorii sunt celule specializate n perceperea unei forme de energie, reacionnd slab sau deloc la alte forme. Forma de energie la care terminaia aferent rspunde optimal n timpul funcionrii normale poart numele de stimul adecvat. In circumstane neobinuite, terminaiile aferente descarc i la alte forme de energie. Senzaiile percepute sunt ns ntotdeauna cele ale stimulului adecvat pentru receptor, indiferent de forma de energie care a iniiat descrcrile de poteniale de aciune la nivelul terminaiilor sau de-a lungul cii aferente. 1.6.1.2 Codificarea intensitii stimulului. Potenialele propagate n nervul aferent sunt cu att mai frecvente cu ct potenialul receptor este mai mare. Prin urmare, receptorul codific informaia prin modularea fecvenei. Stimulii slabi dau natere la impulsuri slabe n nervi, iar stimulii puternici, la impulsuri frecvente. Creterea potenialului generator nu schimb amploarea potenialului de aciune din nerv ci doar frecvena lui. Sistemul nervos central interpreteaz intensitatea stimulului printr-o codificare n frecven, existnd un paralelism net ntre frecvena absolut i intensitatea stimulului, exprimat n legea Weber-Fechner, care demonstreaz c frecvena impulsurilor nervoase generat de un nerv senzitiv (F) este proporional cu logaritmul intensitii stimulului (IS): F = K log IS Constanta K este constant de proporionalitate Rspunsul logaritmic al receptorilor la intensitatea stimulului confer acestora o scar foarte larg de sensibilitate i perceptivitate. Dac receptorii nu ar rspunde logaritmic, nu ar putea fi detectate dect modificrile mari ale intensitii stimulului. Creierul ns apreciaz de fapt intensitatea real a stimulului (IR), senzaia perceput, nu n raport cu logaritmul stimulului, ci cu intensitatea stimulului (IS) ridicat la o putere constant (A) nmulit cu constanta de proporionalitate (K). Acest fenomen este cunoscut n psihofiziologie sub numele de legea puterii: IR = K.(IS)A Exponentul A i constanta K sunt diferite pentru fiecare tip de senzaie. Legea nu este valabil pentru toate tipurile de energie, lipsind corespondena ntre stimuli i senzaie, mai ales la energiile foarte mici i foarte mari. La valorile medii ale energiei stimulul crete n progresie geometric, iar senzaia perceput n progresie aritmetic. Se poate remarca o relaie liniar att cu intensitatea real a stimulului ct i cu intensitatea actual a stimulului. Stimulii de intensitate slab i de intensiti prea puternice, a cror existen, n genere iradiaz uor i se concentreaz greu se afl ntr-o relaie nonlinear cu sensibilitatea ceea ce observm la nceputul i sfritul curbei. Pe lng frecvena potenialelor de aciune, intensitatea real a stimulilor se apreciaz i dup variaia numrului de receptori activai. In mod obinuit stimulii activeaz mai intens un cmp receptor. In acest mod numrul total al impulsurilor nervoase este de fapt suma frecvenelor individuale, a mai multor receptori i a mai multor fibre nervoase aferente, realizndu-se o codificare spaial a informaiei primite de ctre receptor.

18

1.6.2 Adaptarea receptorilor Potenialele de aciune, potenialele propagate, din nervii conectai cu receptorul tactil Vater-Pacini apar n momentul comprimrii receptorului. Dei compresiunea se menine, se constat c potenialele de aciune se rresc i dup un timp scurt dispar. Ele reapar odat cu nlturarea compresiunii. Rrirea i dispariia potenialelor de aciune din nervul aferent constituie fenomenul de adaptare. Receptorii care se adapteaz rapid se numesc receptori fazici. Exist ns receptori care se adapteaz foarte ncet sau incomplet, numii receptori tonici. Algoreceptorii, receptorii pentru frig, baroreceptorii, fusurile neuromusculare sunt receptori tonici ce informeaz n mod constant creierul asupra strii organismului i asupra relaiilor sale cu mediul nconjurtor. Senzaiile de durere i de rece sunt declanate de stimulii cu potenial nociv. Dac algoreceptorii i receptorii pentru frig s-ar adapta rapid, i-ar pierde din rolul lor fiziologic, de a dezvlui pericolul. Baroreceptorii sinocarotidieni i cardioaortici intervin n permanen n reglarea presiunii arteriale, iar adaptarea lor ar limita precizia cu care opereaz sistemul de reglare. Fusurile neuromusculare joac un rol n adaptarea posturii de lung durat. Fenomenul de adaptare nu corespunde cu oboseala receptorului, ntruct stimularea lui mai intens d natere la o nou reacie de rspuns. In cursul adaptrii s-a modificat pragul de excitabilitate a receptorului fa de stimul. Fenomenul de adaptare este important n fiziologie, deoarece d posibilitatea receptorilor s detecteze noi modificri de energie din mediul nconjurtor. Receptorii sunt prin urmare, influenai numai de variaiile brute de energie. Energia de aceeai intensitate, aplicat timp ndelungat, nu are nici o valoare informaional. Adaptarea corpusculilor Vater-Pacini au loc n primul rnd deoarece lamele conjunctive concentrice ale corpusculului rmn deformate n zona de maxim presiune, ns se extind rapid n partea opus. Ca urmare, dispare distorsiunea terminaiei nervoase centrale. Dup ndeprtarea lamelor conjunctive ale corpusculului prin procedee de microdisecie, la compresiunea direct a terminaiei nervoase apare o adaptare lent a receptorului, adic receptorul din fazic, devine tonic. Receptorii fazici i tonici se deosebesc prin capacitatea lor de codificare temporar a stimulilor. O prim modalitate este cea n care receptorul descarc tot timpul ct acioneaz excitantul, cazul receptorilor tonici i deci durata semnalizat de receptor coincide cu durata aciunii excitantului. Alt modalitate a codificrii temporale este realizat mai ales de receptorii fazici de diverse tipuri, care semnalizeaz nceputul aciunii excitantului (celule receptoare tip ON), sfritul (celule receptoare tip OFF) sau nceputul i sfritul aciunii excitantului (receptor tip ON-OFF). In general, aceti receptori semnaleaz variaia intensitii stimulului (ex. celulele receptoare din retin). 1.7 Sinapsa Impulsurile nervoase sunt transmise de la un neuron la altul prin jonciuni funcionale interneuronale denumite sinapse. Deci sinapsa este regiunea de comunicare neuro-neuronal sau neuro-efectoare (muchi sau glande). La nivelul acestei poriuni exist diferenieri morfofuncionale ce determin excitaia sau inhibiia elementului postsinaptic, atunci cnd neuronul presinaptic intr n activitate. Transmiterea impulsului nervos de la zona presinaptic la cea postsinaptic nu este o simpl sritur de potenial de aciune, ci un proces mult mai complex, datorat faptului c membrana postsinaptic este inescitabil electric. In afar funciei sale n transmiterea excitaiei sau inhibiiei de la un neuron la altul, sinapsa este i o zon de comunicare intercelular prin care o celul i exercit influenele trofice asupra celeilalte. Sherrington n 1897 a denumit acest loc de contact ntre doi neuroni sinaps. Ramon y Cajal la nceputul secolului a adus argumente morfologice i experimentale pentru ntreruperea continuitii sistem nervos la nivelul jonciunii interneuronale. Otto Loewi n 1921, a dovedit pentru prima dat existena mediatorilor chimici responsabili de transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapsei. n anul 1954 G.E. Palade a studiat ultrastructura sinaptic cu ajutorul microscopului electronic lmurind definitiv elementele ultrastructurale ale sinapsei. 1.7.1 Clasificarea sinapselor Din punct de vedere al modalitii de transmitere a impulsului nervos, sinapsele se clasific n: - sinapse chimice, la care efectul asupra zonei postsinaptice se exercit prin producerea unei neurosecreii de ctre zona presinaptic. Aceste sinapse predomin la mamifere i la om. - sinapse electrice, asemntoare morfologic cu cele chimice, dar la nivelul lor transmiterea impulsului nervos presinaptic asupra zonei postsinaptice se face printr-un curent de aciune. In general, aceste sinapse au spaiu mai ngust dect primele (aproximativ 2 nm) fa de 20-30 nm ct au sinapsele
19

chimice. Sinapsele electrice se descriu mai ales la nevertebrate iar la om sunt discutabile. Ele formeaz jonciuni lacunare sau gap junctions, care se caracterizeaz prin existena unor puni de joas rezisten ionic, prin care ionii trec uor dintr-o celul n alta. La mamifere, ele au fost descrise doar n sinapsele din nucleul vestibular. Din punct de vedere al naturii neurotransmitorului chimic s-au descris sinapse colinergice (acetilcolina), adrenergice (noradrenalina), dopaminergice (DOPA-mina), serotoninergice, gabaergice etc. Din punct de vedere funcional se deosebesc sinapse excitatorii sau inhibitorii. Din punct de vedere structural (ultrastructural) s-au descris trei tipuri de sinapse: - tipul I, sinapse axo-dendritice, excitatorii cu o fant sinaptic mai lung 30 nm, cu o membran presinaptic ngroat i vezicule presinaptice sferice. - tipul II, sinapse axo-somatice cu o fant sinaptic mai ngust (20 nm) cu o membran presinaptic mai subire, veziculele sinaptice sunt turtite sau alungite. - tipul III de sinapse sunt cele cu spaiu sinaptic ngustat de 2 nm. Din acest tip fac parte sinapsele electrice. Se descriu apoi n afar de sinapsele axo-dendritice i axo-somatice, sinapse axo-axonice, dendrodendritice, somato-somatice i chiar dendro-somatice. Examinrile ultrastructurale au relevat existena unor variate tipuri de sinapse la nivelul SNC i periferic. Un neuron poate primi fibre presinaptice de la muli ali neuroni prin convergen i la rndul su poate trimite fibre la mai muli neuroni prin divergen. Foarte rar se ntlnesc neuroni n raport de 1 la 1. Cele mai multe legturi sinaptice sunt de ordinul sutelor sau mai frecvent de ordinul miilor. Aceste rapoarte determin securitatea sinaptic n interiorul sistemului nervos. Neuroplasticitatea structural manifestat din viaa embrionar se menine aa cum am vzut i n perioada adult. 1.7.2 Neuroplasticitatea sinaptic Sinapsele nu sunt formaiuni statice, rigide, ci prezint o mare plasticitate, care const n capacitatea de a-i modifica permanent funcionalitatea, de a fi nlocuite, de a spori sau de a se reduce ca numr n funcie de statusul funcional. Aceast plasticitate apare mai pregnant n cursul dezvoltrii organismului, dar ea este prezent i la adult. Aceast proprietate are rolul de primenire necesar n anumite condiii. Lezarea sau distrugerea sinapsei, duce la refacerea acesteia n aproximativ 60 de zile. Primenirea la adult este un proces de remodelare funcional. Aceast nlocuire i remodelare funcional la adult se petrece n cca. 3540 de zile. Acest proces se realizeaz att datorit uzurii funcionale, care n cazul sinapselor se realizeaz relativ rapid din cauza suprasolicitrilor, ct i adaptarea permanent a acestora la solicitrile mereu crescnde. S-a constatat c sporirea complexitii mediului ambiant duce la creterea cu peste 10% a numrului crestelor sau sporilor dendritici. Se pot evidenia trei direcii sub care putem privii plasticitatea sinapselor: 1) n ceea ce privete calitatea i cantitatea eliberrii mesagerilor chimici; 2) calitatea i numrul receptorilor postsinaptici i 3) modificarea dimensiunilor fantei sinaptice. Plasticitatea secretorie este accentuat prin eliberarea unor mesageri principali sau secundari (neurotransmitori, cotransmitori i neuromodulatori). Neuronul i poate schimba chiar profilul secretor, transformndu-se din excitator n inhibitor i invers. Receptorii postsinaptici pot crete ca numr sau chiar suprafaa postsinaptic poate crete prin sporirea spinilor dendritici. Ca urmare unei solicitri dimensiunea spaiului sinaptic se poate modifica i el n funcie de ritmul sau durata transmiterii sinaptice. 1.7.3 Structura sinapsei Microscopia electronic a artat c axonul presinaptic se termin la locul de contact cu neuronul postsinaptic printr-o poriune lrgit de 0,5-2 m, denumit din cauza formei sale buton sinaptic sau buton terminal. Partea mai ngroat a butonului terminal alctuiete zona sau membrana presinaptic. In apropierea butonului sinaptic, fibra nervoas axonal i pierde teaca de mielin. In interiorul butonului exist numeroase organite celulare reprezentate mai ales de mitocondri (mai numeroase dect ntr-un volum similar de citoplasm celular). Sunt n medie 10.000 de vezicule cu diametrul de 30-60 nm, mai numeroase n apropierea spaiului sinaptic. Veziculele se aglomereaz n anumite puncte ale membranei presinaptice, iar n dreptul veziculelor membrana devine mai opac. Veziculele conin stocate mici pachete moleculare (numite cuante) cu transmitori chimici responsabili pentru transmiterea sinaptic. Morfologia veziculelor variaz n funcie de neurotransmitorul pe care-l conine. Aa de exemplu, veziculele din sinapsele adrenergice i cele dopaminergice apar de diametru mai mare, granulare i dense n centrul lor, pe cnd veziculele colinergice, glutamatergice i gabaergice apar de diametru mai mic i clare. Veziculele din sinapsele inhibitorii din cortexul cerebral apar turtite sau alungite n timp ce n sinapsele excitatorii apar
20

rotunde. Veziculele reprezint componentul cel mai important cantitativ, cel mai constant i specific al terminaiilor sinaptice. Dei cantitatea i aezarea veziculelor variaz n diferite sinapse ntotdeauna se poate observa o strns asociere a lor cu membrana presinaptic. Veziculele ar avea rolul s stocheze mediatorii chimici sinaptici sintetizai n zona pericarionului i transportai prin microtubuli n butoni terminali. Din ele se elibereaz apoi substana mediatoare. n butonul sinaptic se evideniaz de asemenea i un mnunchi de material amorf electrodens. Materialul dens este format din proteine filamentoase (proteine asociate membranei sinaptice sau asociate veziculelor, care se ntind de la o vezicul la alta i din filamente mai groase situate n axoplasm, dar cu baza pe membrana presinaptic sunt structurile citoscheletului butonului sinaptic. Deoarece veziculele sinaptice nconjoar i se ataeaz de proteinele filamentoase, s-a emis ipoteza dup care ele ar juca un rol n procesul de exocitoz a coninutului veziculelor. Procesul de fuziune a veziculelor de membran presinaptic i eliberarea neurotransmitorului reclam dou categorii de proteine asociate: Proteinele asociate veziculelor din care intr: a) sinapsina implicat n eliberarea veziculelor de pe citoscheletul butonului; b) sinaptobrevina i sinaptofizina, care formeaz un canal ionic n momentul intrrii n membrana veziculei; c) sinaptoamina, care reprezint senzorul ionilor de Ca++ necesar aa cum vom vedea n producerea acestui proces. Aceste proteine interacioneaz cu a doua categorie de proteine cu proteinele asociate membranei sinaptice care sunt: sintaxina i proteina membranei presinaptice. Pe lng aceste proteine, aceste procese de fuziune i eliberare solicit proteina alfa asociat sinapsei i factorul senzitiv N-etilmalemid (NSF) cu rol n activarea ATP-ului, jucnd rol ATP-azic. ntre membrana presinaptic i cea postsinaptic cu care vine n contact exist un spaiu liber numit fisur sau fant sinaptic a crui grosime variaz ntre 10-30 nm. Acest spaiu sinaptic este plin cu lichid extracelular i o reea filamentoas de proteoglican care are rolul de a asigura adezivitatea celor dou membrane, pre i postsinaptic. n zona postsinaptic nu exist vezicule, regiunea fiind n general mai srac n organite celulare. Pe suprafaa intern a membranei postsinaptice exist un strat de particule foarte fine. Funcia particulelor nu este nc cunoscut dar se presupune c reprezint un material proteic implicat n meninerea i renovarea receptorilor din membrana postsinaptic. Membrana postsinaptic conine structurile receptoare, caracteristice mediatorului eliberat din zona presinaptic. Mediatorul acioneaz asupra receptorilor din membrana postsinaptic. Receptorii mediatorilor sunt molecule mari de proteine, inclavate n structura bimolecular lipidic a membranei. Receptorii sunt formai din dou componente: 1) o component fixatoare a mediatorului, care proemin n afara membranei n fisura sinaptic i 2) o component ionofor, care ptrunde prin membran n interiorul neuronului postsinaptic. Ionoforul se prezint sub forma unui canal ionic, ce se deschide sub influena mediatorului chimic, deci este un canal ligand-dependent. Consecina interaciunii mediatorului cu receptorul o constituie modificarea permeabilitii membranei postsinaptice cu depolarizarea (n cazul sinapselor excitatorii) sau hiperpolarizarea (n cazul sinapselor inhibitorii) a neuronului postsinaptic. 1.7.4 Date generale despre mediatorii chimici Ideea transmiterii chimice este mai veche, dar a fost confirmat de cercetrile lui Otto Loewi (19211926). Pentru ca o substan s fie considerat un mediator chimic este nevoie ca ea s ndeplineasc o serie de condiii formulate de Paton (1958): 1) s existe ca atare sau sub forma de precursori n teritoriul presinaptic; 2) enzimele de sintez s existe n acelai teritoriu; 3) sistemul enzimatic de inactivare s fie prezent n teritoriul sinaptic. 4) stimularea terminaiilor nervoase presinaptice s determine eliberarea n cantiti suficiente a acestei substane; 5) aplicarea substanei la nivelul membranei postsinaptice s determine acelai efect cu stimularea presinaptic. Neuronii, n calitate de celule secretoare, s-au dovedit a fi capabili s produc i s elibereze o gam larg de substane chimice, cu rol semnalizator i reglator. In afar de neurotransmitorii propriu zii, care sunt principalele substane a cror eliberare i aciune asigur transmiterea mesajului neuronal la nivelul sinapsei, astzi se discut despre aa zii cotransmitori, eliberai odat cu neurotransmitorii. Ei particip
21

att la modificarea rspunsului postsinaptic, ct i la reglarea eliberrii mediatorului din terminaia nervoas presinaptic sau exercitnd efecte trofice n teritoriu. O a treia gam de substane chimice eliberate n zona presinaptic sunt neuromodulatori. Aceste substane chimice nu sunt capabile s produc un rspuns sinaptic specific, dar ei realizeaz modificri de durat ale capacitii de rspuns i transmitere neuronal pre- i postsinaptic. Ansamblul chimic reprezentat de neurotransmitori, cotransmitori i neuromodulatori, asigur o activitate sinaptic fin ajustat nevoilor de moment ale organismului fiind unul din factorii responsabili de plasticitatea sinaptic. Mediatorul chimic al celor mai multe sinapse l reprezint acetilcolina. Mediatorii chimici se clasific astfel: 1. Acetilcolina 2. Aminele biogene: - catecolaminele: Noradrenalina, adrenalina, dopamina - serotonina (5 hidroxitriptamina) - histamina 3. Aminoacizii: - excitatori: glutamatul i aspartatul - inhibitori: acidul gamoaminobutiric (GABA) i glicina 4. Neuropeptidele: - opioizii endogeni: endorfinele, enkafalinele i dinorfina - substana P, neuropeptidul Y, colecistokinina (CCK), somatostatina, angiotensina, peptidul vasoactiv intestinal (VIP) 5. Purinele: ATP, ADP, AMP i adenozina 6. Alte molecule cu funcie neuromodulatorie - gazele: monoxidul de azot (NO), monoxidul de carbon (CO) - steroizii: aldosteronul, cortizonul (i ali glicorticoizi), progesterenul, estrogeni (17 estriolul), testosteronul - prostaglandinele (PGE) - interferonii - interleukinele (IL1) 1.7.5 Funcionarea sinapsei Transmiterea sinaptic este constituit dintr-o secven de ase evenimente a cror desfurare este urmtoarea: 1.7.5.1 Sinteza mediatorului Sinteza mediatorului are loc la nivelul corpului celular, dar i la nivelul butonilor terminali. Ambele zone sunt prevzute cu echipamentul enzimatic necesar. Produs la nivelul corpului celular (pericarionului), mediatorul chimic este transportat, prin mecanismul fluxului axoplasmatic, pn la nivelul terminaiilor. 1.7.5.2 Stocarea mediatorului Stocarea mediatorului este procesul prin care se creeaz rezervele presinaptice de mediatori chimici necesari pentru momentul n care unda de depolarizare presinaptic va determina eliberarea acesteia ntr-un ritm accelerat i explosiv. Pn nu de mult se considera c veziculele presinaptice ar reprezenta unicul sediu al stocurilor presinaptice de mediator. Excesul de mediator chimic ce nu poate fi stocat de vezicule se consder c este inactivat prin hidroliz enzimatic la nivelul citoplasmei (acetilcolinesteraza pentru acetilcolin, carboximetil transferaza, (COMT) i monoaminoxidaza, (MAO) pentru noradrenalin i dopamin. Cercetrile mai noi au evideniat existena unor stocuri citoplasmatice de mediator chimic. Astfel, astzi se descrie un compartiment stabil (sau de depozit) care cuprinde mediatorul de rezerv ce se va elibera mai trziu n cursul stimulrii. Al doilea compartiment ar fi reprezentat de compartimentul labil, coninnd mediatorul imediat disponibil n momentul stimulrii. 1.7.5.3 Eliberarea mediatorului Eliberarea mediatorului este procesul prin care acesta ajunge n spaiul sinaptic. Este n fond un fenomen de neurosecreie explosiv declanat de apariia potenialului de aciune (sau altfel spus al undei de depolarizare) la nivelul membranei butonului terminal. Aceast depolarizare a butonului terminal va
22

determina n afara ptrunderii Na+ i un influx masiv de Ca++. Ionii de Ca++ din mediul extracelular ptrund ntr-o oarecare msur prin canalele de Na+ voltaj-dependente deschise rapid de potenialul de aciune. Ins majoritatea Ca++ ptrunde prin canale specifice de Ca++-voltaj-dependente care se deschid mai lent. Acest influx de ioni de Ca++ reprezint mecanismul de cuplare a potenialului de aciune cu secreia mediatorului chimic. Se produce o ataate, o fuziune, a 200-300 de vezicule la membrana presinaptic i evacuarea coninutului n spaiul sinaptic prin procesul de exocitoz. Veziculele sinaptice sunt legate la nivelul butonului presinaptic de o protein filamentoas numit sinapsin. Eliberarea veziculelor se face prin procesul de fosforilare a sinapsinei de ctre proteinkinaza II. Ca++ ptruns n buton activeaz proteinkinaza. Sinapsina reine veziculele sinaptice pn cnd fosforilarea iniial de creterea concentraiei ionilor de Ca++ n zona presinaptic, le elibereaz, permind deplasarea veziculelor spre membrana presinaptic n vederea exocitozei. Evacuarea mediatorului din vezicule se face direct proporional cu influxul de Ca++ n zona presinaptic. Dup golirea coninutului vezicular prin exocitoz, membrana acestora va fi incorporat n structura membranei presinaptice, din care ulterior se formeaz noi vezicule care se ncarc cu mediator chimic. Conform teoriei cuantice elaborate n anul 1954 de Katz i Miledi, eliberarea mediatorului se realizeaz n pachete moleculare egale ntre ele, numite cuante. n momentul apariiei potenialului de aciune n teritoriul presinaptic, frecvena de descrcare a canalelor de mediator crete att de mult nct determin apariia potenialului postsinaptic ce se poate propaga prin procesele de sumare temporare i spaiale. O singur descrcare n condiii normale conine aproximativ 150 de cuante eliberate simultan. 1.7.5.4 Traversarea spaiului sinaptic Traversarea spaiului sinaptic de ctre cuantele de mediator chimic ce se realizeaz prin micare brownian tinznd s ajung la membrana postsinaptic. 1.7.5.5 Aciunea postsinaptic a mediatorului Ajuns la nivelul membranei postsinaptice, mediatorul i exercit aciunea prin cuplarea cu receptorii specifici. Aceti receptori, inclui n structura membranei postsinaptice, reprezint molecule proteice a cror conformaie chimic le permite s intre n interaciune specific cu molecula de mediator. Apariia complexului mediator-receptor determin modificri n structura postsinaptic. Aceste transformri reversibile au drept consecin modificrile de permeabilitate ce stau la baza rspunsului postsinaptic la realizarea potenialului postsinaptic. 1.7.5.6 Inactivarea mediatorului Inactivarea mediatorului este procesul prin care se realizeaz scoaterea din circulaie a mediatorului eliberat, n vederea relurii ciclului la stimulul urmtor. Viteza deosebit de mare cu care se realiza acest proces presupune existena unor mecanisme multiple. Acestea sunt: a) Inactivarea enzimatic postsinaptic sau transinaptic se realizeaz cu ajutorul enzimelor hidrolitice din membrana postsinaptic sau din spaiul sinaptic. Aceste enzime plasate frecvent n imediata apropiere a receptorilor, desface complexul mediator-receptor pe msur ce acesta se formeaz. b) Captarea postsinaptic se realizeaz de ctre structurile postsinaptice i trecute n citoplasma acestuia unde este inactivat. Acest mecanism intereseaz mai ales o parte a mediatorului chimic ce nu a fost fixat pe receptori. c) Difuzia extrasinaptic. O parte a mediatorului eliberat difuzeaz n spaiul extrasinaptic, unde este inactivat de enzimele hidrolizante cu sediu extracelular sau captat de celulele extrasinaptice (nevroglii, celule musculare, celule sanguine etc.). d) Recaptarea. Zona presinaptic capteaz o parte a mediatorului eliberat n vederea reutilizrii lui (de exemplu noradrenalina, dopamina, GABA etc.). 1.7.6 Potenialele postsinaptice Dac se nregistreaz potenialele postsinaptice n cursul excitrii neuronului presinaptic se constat c membrana poate s se depolarizeze, sau n alte cazuri s se hiperpolarizeze. Cnd potenialul de repaus din membrana postsinaptic, care are valoare de 70 mV ncepe s se depolarizeze, atingnd valori mai puin negative, se realizeaz un potenial postsinaptic excitator (PPSE).

23

1.7.6.1 Potenialul postsinaptic excitator Depolarizarea membranei postsinaptice se realizeaz prin deschiderea canalelor pentru Na +. PPSE dureaz cca 20 ms i se aseamn cu potenialul local. Linia ascendent a PPSE atinge valoarea maxim n cca 2 ms, iar cea descendent necesit n jur de 15 ms pn ce revine la valoarea potenialului de repaus. Revenirea se explic prin scurgerea K+ n afara neuronului postsinaptic i prin expulzia activ a Na + ptruns n celul. Recoltarea potenialelor din zona postsinaptic au relevat existena unor poteniale spontane miniaturale de amplitudine foarte mic de 0,5 mV. Ele sunt consecina descrcrii spontane a 1-5 cuante de mediator chimic cu o frecven de 1/sec. Ele constituie zgomotul de fond al sinapsei. Ele nu influeneaz sinapsa i nici excitabilitatea neuronal. Pentru ca PPSE s se propage n neuronul postsinaptic el trebuie s ating o anumit valoare. Pentru a genera un impuls nervos care s se propage, sinapsele trebuie s ating un PPSE cu o valoare de 20-30 mV (adic s ajung la valoarea de 40 45 mV). Suprafaa membranei postsinaptice depolarizat imediat sub butonul sinaptic, este extrem de mic nct nu este capabil s depolarizeze ntreaga membran. Pentru a aprea potenialul de aciune n zona postsinaptic este necesar s se depolarizeze cca 10% dintre sinapsele cu care este conectat neuronul. Dac nu se realizeaz acest lucru PPSE se produce fr propagare. Pentru descrcarea a cca 10% din sinapse este necesar fenomenul de sumare fie spaial, menionat mai sus sau sumare temporal prin descrcarea repetitiv a unei singure sinapse. n concluzie, se poate spune c dac prin sumaia PPSE se obin valori mai mari dect pragul pentru excitarea neuronului, se genereaz un potenial de aciune care se propag, iar dac valoarea rmne sub pragul de excitaie, atunci neuronul postsinaptic rmne facilitat, ns nu e excitat. Starea de facilitare a neuronului este tranzitorie i dureaz 15-20 ms, timp n care este posibil sumaia temporar sau spaial. Acest fenomen este posibil deoarece PPSE spre deosebire de potenialul de aciune nu se supune legii tot sau numic i de aceea amplitudinea sa crete prin mrirea intensitii impulsului aferent. 1.7.6.2 Potenialul postsinaptic inhibitor n cazul n care se realizeaz o hiperpolarizare a zonei postsinaptice se produce un potenial postsinaptic inhibitor (PPSI). Exist mediatori chimici cum ar fi acidul gama-aminobutiric (GABA) sau glicina sub aciunea crora potenialul de repaus se negativeaz cu cca -10 mV. PPSI persist de asemenea 20 ms, atingnd un maxim n 1-2 ms i revine treptat la potenialul de repaus n aproximativ 15 ms. Apariia PPSI determin blocarea transmiterii sinaptice. Direcia curentului de hiperpolarizare n PPSI este invers fa de PPSE, adic de la exteriorul membranei spre interiorul ei, ceea ce face ca membrana postsinaptic s devin mai puin receptiv i ca urmare s scad excitabilitatea neuronului postsinaptic. PPSI se explic fie prin creterea permeabilitii membranei neuronale pentru Cl - care ptrund n celul, fie prin deschiderea unor canale pentru K+ care prsesc celula. Deschiderea canalelor pentru Cl - face ca acesta s treac conform gradientului de concentraie din lichidul extracelular n interiorul celulei, mrind potenialul de membran. La scurt timp se restabilete potenialul de repaus, probabil printr-un transport activ de Cl- n afara celulei. Inhibiia provocat de PPSI poart numele de inhibiie direct sau postsinaptic. Se cunoate i o inhibiie presinaptic sau indirect. In acest caz, neuronii inhibitori activai nu modific potenialul transmembranar postsinaptic ci reduc amplitudinea PPSE, intervenind asupra butonului presinaptic i asupra cantitii de mediator chimic eliberat de neuronul presinaptic. Inhibiia presinaptic poate dura 200-300 ms fa de cea postsinaptic care dureaz aa cum am vzut 15-20 ms. 1.7.7 Particularitile transmiterii sinaptice

1) Conducerea unidrecionat. Propagarea impulsului nervos prin sinaps se face ntr-o singur
direcie, din zona presinaptic spre zona postsinaptic. Dirijarea n sens unic a mesajului nervos se explic prin amplasarea veziculelor cu mediator chimic doar n zona presinaptic i prin prezena receptorilor membranari cu specificitate pentru mediatorii eliberai numai pe membrana postsinaptic. 2) ntrzierea sinaptic. Eliberarea mediatorilor chimici n fisura sinaptic, prin intermediul crora se conduce influxul nervos de la un neuron la altul, explic ntrzierea sinaptic de aproximativ 0,5 ms. 3) Fatigabilitatea transmiterii sinaptice. Stimularea repetitiv a unei sinapse excitatorii provoac la nceput descrcri frecvente n neuronul postsinaptic, pentru ca n urmtoarele milisecunde sau
24

secunde, descrcrile s se rreasc progresiv. Fenomenul poart numele de oboseal sinaptic. Datorit oboselii sinaptice, zonele supraexcitate din sistemul nervos i reduc dup un timp excitabilitatea excesiv. Oboseala sinaptic constituie astfel un mecanism de protecie a organelor efectoare. Apariia oboselii sinaptice este pus n primul rnd pe seama epuizrii stocurilor de mediatori din butonii sinaptici. Pe de alt parte oboseala sinaptic ar putea fi datorat inactivrii treptate a mai multor receptori membranali postsinaptici. 4) Facilitarea posttetanic sau potenarea posttetanic. Aplicarea unor stimuli repetitivi rapizi pe o sinaps excitatoare, urmat de o perioad de repaus, face neuronul postsinaptic mult mai reactiv, mai receptiv la stimulii urmtori. Procesul este cunoscut sub termenul de facilitare posttetanic. Facilitarea se datorete n mare msur concentrrii excesive de Ca++ n butonii presinaptici, din cauza pompei de Ca++ care evacueaz prea ncet excesul ionilor penetrai n butonul terminal. Ionii de Ca ++ acumulai se adaug efectului potenialului de aciune i astfel determin eliberarea, exocitarea mai multor vezicule n spaiul sinaptic. Din cauz c facilitatea posttetanic dureaz un timp destul de ndelungat, uneori ore n ir, n funcie de neuroni, ea st la baza memoriei de scurt durat. Vom aminti la memorie despre potenialele de lung durat (LTP), unde se discut o astfel de facilitare posttetanic. 5) Vulnerabilitatea sinapselor la hipoxie i medicamente. Transmiterea sinaptic este mpiedicat prin hipoxie. Fr aport de oxigen nu mai are loc sinteza de ATP i alte substane chimice necesare pentru producerea i eliberarea mediatorilor chimici. Ca urmare, eliberarea mediatorilor devine insuficient pentru activarea membranei postsinaptice. ntreruperea circulaiei cerebrale pentru mai multe secunde determin pierderea cunotinei, datorit mecanismelor menionate mai nainte. Dintre substanele medicamentoase anestezicele sunt cele mai puternic implicate n funcionarea sinapsei. Majoritatea anestezicelor i exercit aciunea asupra sinapselor, fie reducnd cantitatea de mediator eliberat, fie determinnd eliberarea mediatorilor inhibitori. 6) Fenomenele de sumare temporal i spaial. Fenomenul de sumare n general se explic prin faptul c stimulul aferent, chiar cnd este insuficient pentru producerea unui potenial postsinaptic propagat, determin la nivelul neuronului postsinaptic o stare de facilitare, care persist un timp foarte scurt i care se poate suma cu strile analoage create, concomitent sau succesiv de ali stimuli, putnd atinge la un moment dat pragul de descrcare i astfel s devin eficient. De menionat c i impulsurile inhibitorii similar cu cele excitatorii, prezint o sumare spaial i temporal. 7) Fenomenul de convergen i de ocluzie. Facilitarea unei sinapse se poate realiza prin convergena mai multor sinapse de la mai muli neuroni, pe un singur neuron (ex. motoneuronul din coarnele anterioare ale mduvei spinrii). Dac stimulm cu stimuli liminali doi neuroni din rdcinile posterioare ale mduvei rspunsul motor este mai amplu dect suma rspunsurilor la stimulri separate a celor doi neuroni. Surplusul se explic prin antrenarea n rspuns a unui numr superior de neuroni. Ocluzia este fenomenul opus facilitrii. Dac repetm experimentul de mai sus folosind un stimul maximal se constat c suma rspunsurilor individuale este mai mare dect rspunsul obinut prin excitarea concomitent a celor doi neuroni. In acest caz, la stimularea individual sunt antrenai n rspuns toi neuronii ce primesc aferene de la fiecare din cele dou celule. La stimularea concomitent, rspunsul nu este la fel de intens ca suma fiecrui dintre cei doi neuroni afereni deoarece neuronii pe care converg ambii neuroni nu mai particip de dou ori la rspunsul motor. 8) Fenomenul de postdescrcare. La stimularea singular a unei ci aferente se obine un rspuns multiplu i prelungit a neuronului eferent, fenomen numit postdescrcare. Fenomenul este explicat prin existena circuitelor reverberante, n care neuronii intercalari, aezai n circuit nchis sau n lan supun neuronul terminal eferent unui bombardament prelungit de stimuli. 1.8 Organele efectoare Organul efector reprezint aa cum am vzut ultimul segment al arcului reflex. Acest segment este reprezentat de muchi sau glande. Poriunea n care fibrele nervoase motorii vin n contact cu muchii blocai, alctuiesc placa motorie. 1.8.1 Placa motorie Denumit i sinapsa neuromotorie sau jonciunea neuromotorie este o formaiune anatomic specializat la nivelul creia o fibr motorie somatic contacteaz o fibr muscular striat. Terminaiile axonale ale fibrei motorii se afund n sarcolema fibrei musculare. Intre membrana neuronal, care formeaz membrana presinaptic i sarcolem exist un spaiu numit fanta sinaptic de 20-50 nm. Membrana postsinaptic format din sarcolema fibrei musculare apare foarte cutat, cu o mulime de
25

falduri principale i secundare, care-i mresc suprafaa. In zona neuronal presinaptic, se evideniaz numeroase mitocondri i vezicule sinaptice coninnd acetilcolin. Sarcolema este extrem de sensibil la acetilcolin n zona plcii terminale. n aceast zon sarcolema este nzestrat cu 1 la 4 x 10 7 receptori colinergici pentru o jonciune neuromotorie. Receptorii prezeni n sarcolem sunt receptori colinergici nicotinici. Receptorii sunt sintetizai n aparatul Golgi din zona postsinaptic, de unde sunt transportai la locul de inserie din membrana postsinaptic. Receptorii captai, internalizai, sunt degradai de enzimele lizozomale din zona postsinaptic. Procesul de internalizare este un proces de endocitoz. Prin urmare, exist un proces de remprosptare continu, un turnover a receptorilor nicotinici n membrana sarcolemic a plcii terminale. Membrana sarcolemic sufer modificri morfologice remarcabile n zona plcii terminale. Aa cum am vzut, ea devine extrem de cutat, neregulat, formnd o mulime de fante sinaptice secundare care se deschid toate n spaiul sinaptic primar. Fanta sinaptic are n interiorul su un strat de material electrodens, numit substana sau membrana de baz, care urmeaz fidel fiecare fant postjonional. Pe aceast membran de baz se fixeaz acetilcolinesteraza, enzima care marcheaz acetilcolina. La marginea scobiturii sinaptice aceasta fuzioneaz cu un strat de celule Schwann, nchiznd fanta i formnd o barier mpotriva difuziunii mediatorului n afara zonei sinaptice. Fiecare vezicul din zona presinaptic conine aproximativ 4000 de molecule de acetilcolin (ceea ce reprezint o cuant de acetilcolin). Un impuls nervos depolarizeaz membrana postsinaptic cu 30-40 mV, deschiznd canalele de Ca++ i determin golirea coninutului a 200-300 de vezicule cu acetilcolin n fanta sinaptic. Pentru fiecare molecul de acetilcolin eliberat exist un disponibil cca 10 receptori colinergici i 10 molecule de acetilcolinesteraz. La om, o cuant de acetilcolin, adic coninutul unei vezicule presinaptice deschide cca 1500 canale de Na+ care sunt penetrate de 5 x 104 ioni de Na+. S-a calculat c deschiderea numai a 4% din canalele de Na+ ar produce 90% din depolarizarea maxim a plcii terminale. Prin urmare, exist o lung marje de siguran pentru transmiterea neuromuscular. Rspunsul contractil dispare numai dup blocarea a 90% dintre receptorii colinergici nicotinici. Ca urmare a penetrrii ionilor de Na+ n zona postsinaptic a muchiului, se produce un potenial de plac terminal, asemntor cu PPSE. Potenialul crete de la 90 mV, valoarea potenialului de repaus a sarcolemei, la valori mai puin negative i cnd atinge 50 mV apare potenialul de aciune propagat, condus de-a lungul sarcolemei cu o vitez de 3-5 m/sec, care iniiaz contracia muchiului striat. nregistrndu-se activitatea electric n zona postsinaptic se pot observa poteniale miniaturale ale plcii terminale de 1-2 mV, cu o frecven de cca 1 potenial/sec, ce sunt datorate spargerii spontane a unor vezicule de acetilcolin. Potenialele miniaturale au amplitudine att de redus, nct pot fi nregistrate numai n imediata vecintate a jonciunii neuro-motorii. Pn cnd potenialul plcii terminale nu ajunge la valoarea prag, adic la un potenial de 50 mV nu se produce potenialul propagat. Jonciunea neuro-motorie se deosebete de sinapsele neuro-neuronale prin urmtoarele caracteristici: 1) Influxul nervos elibereaz n fanta sinaptic a plcii terminale cantiti suficiente de acetilcolin, n stare s induc potenialul de aciune i rspunsul motor, nefiind necesar sumarea temporal i spaial ca n cazul celorlalte sinapse. 2) Acetilcolina se desprinde rapid de pe receptorii colinergici nicotinici din sarcolem, iar n cca 1 msec are loc hidroliza ei sub aciunea acetilcolinesterazei prezent chiar n spaiul sinaptic. Degradarea prompt a acetilcolinei previne reexcitarea muchiului. 3) Jonciunea neuromuscular nu conine mediatori inhibitori, acetilcolin este un mediator excitator. 1.8.2 Transmiterea sinaptic n fibrele vegetative Fibrele nervoase vegetative postganglionare simpatice sau parasimpatice, constituie o sinaps chimic special, care ns nu ia contact direct cu celulele musculare netede sau cu celulele glandulare. Unele fibre nervoase vegetative prezint pe traiectul lor din loc n loc poriuni numite varicoziti, cu un diametru de 0,5-1 m. Aceste varicoziti conin granule de noradrenalin sau vezicule cu acetilcolin, care sunt eliberate cnd unda de depolarizare ajunge n dreptul lor. Datorit faptului c mediatorul se elibereaz pe ntreg traiectul fibrei nervoase, sunt antrenate n contracie un numr mare de celule musculare netede sau celule glandulare. Persistena local a mediatorului chimic explic rspunsul repetitiv dup un singur stimul. Fibrele nervoase nevenind n contact intim cu fibrele musculare netede, fiind separate de acestea printr-un spaiu de 20-30 nm, mediatorul se rspndete la numeroase celule musculare nvecinate, unde receptorii sunt mprtiai pe ntreaga sarcolem. Aceste jonciuni de contact funcioneaz aproape ca i placa motorie dar din cauz c mediatorul este nevoit s se respndeasc pe o distan mai mare dect a unei suprafee
26

sinaptice obinuite, rspunsul contractil a musculaturii netede are o laten mai mare dect a muchiului striat. De asemenea i durata contraciei este de cca 30 ori mai mare comparativ cu secusa muchiului striat. 1.8.3 Secreia glandular Distingem pe de o parte o secreie glandular de substane organice (secreie ecbolic), iar pe de alt parte o secreie de ap i electrolii (secreie hidrolitic). Eliberarea produilor de secreie din celulele glandulare se face prin exocitoz. Veziculele sau granulele de secreie se apropie de polul apical al celulei glandulare. Membrana acestora fuzioneaz cu membrana celular, apoi produsul de secreie este exocitat n lumenul glandular sau n vasele sanguine. Procesul de exocitoz apare sub influena semnalelor nervosvegetative sau hormonale. Odat cu impulsul nervos-vegetativ sau hormonal se produce depolarizarea membranei a celulei glandulare, care determin creterea permeabilitii acesteia pentru Ca++ care va induce exocitarea produsului de secreie organic. Deci procesul de secreie glandular, la fel ca i exocitarea mediatorului chimic n sinapsele neuro-neuronale este un proces Ca++ dependent. Odat cu substanele organice din celulele glandulare se elibereaz apa i electroliii. In momentul stimulrii parasimpatice a glandei se modific permeabilitatea glandei pentru ionii de Cl-. Ca urmare a penetrrii clorului n celula glandular, interiorul celulei devine cu 10-15 mV mai negativ dect potenialul de repaus, care n cazul celulelor glandulare este de 30 50 mV. Ionii de Cl - atrag ionii de Na+. Ionii de Na+ i Cl- mresc presiunea osmotic intracitoplasmatic, atrgnd apa n interiorul celulei. Celula se umfl, crete presiunea hidrostatic intracitoplasmatic determinnd trecerea apei i electroliilor n canalul excretor al glandei.

27