Hepatita viral B

Hepatita viral B
Istoric
1965, Blumberg, identificarea antigenului
Australia (nveliul VHB-AgHBs); Krugman
1970 , Dane, vizualizeaz la microscopul
electronic particula Dane formaiuni sferice
cu dublu contur de dimensiuni 42 nm VHB
1971 Almeida evideniaz nucleocapsida VHB
1972 Magnius, Epsmark descoper AgHBe i
anticorpii specifici anti-HBe
Hepatita viral B
Agentul etiologic virusul hepatitei B (VHB)
Hepadnavirus 1, ncadrat n Familia
Hepadnaviridae:
Hepadnavirus 1 HBV (hepatitis B virus)
WHV (woodchuck hepatitis virus)
GSHV (ground squirrel hepatitis virus)
DHBV (duck hepatitis B virus)

Hepatita viral B
VHB structura virionului
nucleocapsida conine
proteina capsidal (proprieti antigenice - AgHBc)
genomul viral
nveli extern (glicolipoproteic)=antigenul de
suprafa (Ag HBs)
apare la persoanele infectate n circulaia sanguin, i
sub form de particule sferice (diametru 20-22nm) sau
filamentoase (50-150 nm), fr material
nucleocapsidic (neinfectante)
Hepatita viral B
Genomul VHB
molecul de ADN circular, parial bicatenar
catena lung (L)
polaritate negativ
lungime fix de 3200 nucleotide
catena scurt (S)
polaritate pozitiv
lungime egal cu 10-75% din lungimea catenei lungi

Hepatita viral B
Organizarea genomului viral (VHB)
catena lung cuprinde genele care codific
proteinele VHB prezint 4 cadre de citire
informaional (ORF)
S
C
P
X

Hepatita viral B
Organizarea genomului viral
Regiunea S
prezint trei segmente: S, preS1 i pre S2
codific proteinele de nveli
proteina mare codificat de preS1+preS2+S
proteina mijlocie codificat de preS2+S
proteina major codificat de segmentul S
determinani antigenici
a de grup
z, d, w, r cu specificitate de tip
Hepatita viral B
Regiunea S
Combinaiile determinanilor antigenici
genereaz patru genotipuri cu virulen,
infeciozitate i distribuie geografic diferite:
adw
ayw
adr
ayr (Romnia)

Hepatita viral B
Rolul segmentelor regiunii S:

preS1, preS2 permit adsorbia virionului
preS/S rol de transactivatori, intervin n
oncogenez
Hepatita viral B
Organizarea genomului viral
Regiunea C
responsabil de sinteza antigenelor
nucleocapsidale
alctuit din genele C i preC, fiecare din ele
avnd cte un codon start (de iniiere) propriu i
un codon stop comun:
translaie nceput la primul codon start proteina
precore, care prin clivaj enzimatic produce AgHBe
translaie nceput la al doilea codon start proteina
nucleocapsidal (Ag HBc)
Hepatita viral B
Organizarea genomului viral
Regiunea P
Codific ADN-polimeraza, protein
multifuncional, cu activitate de:
ADN-polimeraz ADN dependent
ADN-polimeraz ARN dependent
(reverstranscriptaz)
ribonucleaz H
intervine n procesul de ncapsidare a pregenomului
ARN

Hepatita viral B
Organizarea genomului viral
Regiunea X

codific polipeptidul HBx, implicat n
transcrierea informaiei genetice i n
carcinogeneza hepatic
Hepatita viral B
Particulariti ale VHB:
structur particular a genomului ADN
strategie particular de replicare
tendin de integrare a genomului viral n
genomul celulei gazd
variabilitate genetic apariia de mutante cu
imunorezisten
Hepatita viral B
Particulariti ale mecanismului de replicare VHB
Mutaii n zona preC/C compromiterea sintezei de
AgHBe ( mutante HBe minus)
Absena epitopilor AgBHe la suprafaa hepatocitelor
infectate mpiedic recunoaterea i distrugerea lor de
ctre sistemul imunitar
Mutaii n zona preS/S modific situsul de fixare al
anticorpilor anti-HBs ( mutante vaccine escape)
Infectarea cu asemenea mutante virale poate determina
hepatit la persoane vaccinate antihepatit B

Hepatita viral B
Particulariti ale mecanismului de multiplicare VHB
ADN-polimeraza realizeaz reverstranscripia
informaiei genetice
n cursul replicrii apar greeli de copiere, greeli
care nu sunt corectate, genernd variante
genetice noi ale virusului (variabilitate genetic):
modificri n zona preC/C
modificri n zona preS/S
Hepatita viral B
Particulariti ale mecanismului de multiplicare VHB
Mutaii n zona pre C/C compromiterea sintezei de
AgHBe (=mutante HBe)
absena epitopilor AgHBe la suprafaa hepatocitelor
infectate mpiedic recunoaterea i distrugerea lor de
ctre sistemul imunitar (efecteaz clearence-ul viral)
Mutaii din zona preS/S lipsa determinantului a al Ag
HBs modific situsul de fixare al anticorpilor anti HBs
(=mutante vaccin escape)
infectarea cu asemenea mutante virale poate determina
hepatit la persoanele vaccinate antihepatit B
Hepatita viral B
Consecinele apariiei mutantelor virale:
cronicizarea infeciei virale
evoluie fulminant
rezisten la tratamentele antivirale
eecuri ale imunizrii active (vaccinrii)
Hepatita viral B
Integrarea genomului VHB n genomul celulelor
gazd
antreneaz modificri moleculare
altereaz funcia unor gene ale celulelor
gazd, n special gene care controleaz
diviziunea i creterea celular
Hepatita viral B
Rezistena VHB
stabil la condiiile de mediu extern i
pstreaz infectivitatea la temperatura
camerei
rezist la 100 grade Celsius timp de 30 minute
rezist la -20 grade Celsius cteva luni
rezisten la aciunea RUV
Hepatita viral B
Sensibilitatea VHB
inactivat prin fierbere peste 30 min
inactivat prin autoclavare
sensibil la:
detergeni cationici
alcool 70 grade
substane oxidante (clor, etc.)
aldehide (formaldehida, glutaraldehida)
sensibil la pH 4-10
Hepatita viral B
Proces epidemiologic
Sursa de infecie uman:
bolnavi cu forme acute tipice
infecioi nainte de nceputul bolii, i apoi o perioad
variabil, n funcie de evoluia infeciei
bolnavii cu infecie cronic (hepatit cronic,
ciroz, cancer hepatic)
persoane cu infecie atipic, inaparent
purttori de virus (preinfecioi, sntoi, foti
bolnavi)
Hepatita viral B
Prezena VHB n lichide biologice (ncrctur
viral variabil):
snge
sperm, secreie cervical
saliv, lichid oral
lichid sinovial, LCR, lichid pleural, etc.
colostru, lapte matern

Hepatita viral B
Transmitere VHB
parenteral
accidental profesional
sexual
perinatal
Hepatita viral B
Transmiterea parenteral a VHB (percutan, permucoas)
prin snge, produse de snge, alte lichide biologice contaminate cu snge
transfuzii de snge nesecurizat
n prezena unor leziuni le nivelul
tegumentelor
mucoaselor
accidente profesionale la personal medico-sanitar
instrumentar medical nesteril, contaminat
instrumentar folosit la alte manevre invazive:
tatuaj
circumcizie
perforarea lobului urechii, piercing
manichiur, pedichiur
folosirea n comun a siringilor, altor dispozitive de injectare de droguri i.v.
Hepatita viral B
Transmiterea sexual a VHB
s-au pus n eviden AgHBs i genomul VHB n
sperm, secreia cervico-vaginal
prezena markerilor serologici virali:
la cupluri n care un partener este infectat
la pacieni cu alte boli transmise sexual
la homosexuali
Hepatita viral B
Transmiterea sexual a VHB
afectate cupluri de:
heterosexuali
homosexuali
favorizat de:
lipsa proteciei (condom)
promiscuitate sexual
practici sexuale aberante
parteneri multiplii
Hepatita viral B
Transmiterea perinatal VHB
prenatal transferul transplacentar al virusului
prin leziuni placentare
n timpul naterii
microleziuni tegumentare (n.n.)
contact cu secreiile genitale ale mamei
contact cu sngele mamei
postanatal - contact cu sngele mamei, posibil i
prin alte fluide biologice (alptare, ragade
mamelonare, etc.)
Hepatita viral B
Riscul tranmiterii perinatale a VHB este
influenat de:
momentul debutului infeciei la mam
(anterior sarcinii, n timpul sarcinii, trimestrul
I, II sau III de sarcin)
etapa de evoluie a procesului infecios la
mam
prezena AgHBs (titru), Ag HBe (titru)
Hepatita viral B
Transmiterea VHB
direct transfuzii cu snge infectat, transplant
de organ infectat, sexual, mam-copil
indirect interfamilial, n anumite comuniti,
accident profesional - prin instrumentar
medical, instrumentar nemedical, obiecte
contaminate
Hepatita viral B
Receptivitatea populaional
general
corelat cu nivelul endemiei
zone cu endemie nalt infecia e contactat n
primii ani de via (prenatal sau n copilrie)
n zone cu endemie sczut receptivitatea se
deplaseaz spre vrsta adult i afecteaz n
special grupele cu risc
Hepatita viral B
Grupuri populaionale cu risc de a contacta infecia cu VHB:
personal medico-sanitar: chirurgie, ATI, hemodializ,
oncologie, stomatologie, laborator, prosectur
pacienii: politransfuzai, hemodializai, transplant, ciroz,
afeciuni cronice hepatice, neoplazii
personal din anumite instituii, persoane instituionalizate
n: nchisori, uniti pentru persoane cu handicap psihic,
uniti de asisten social pentru copii sau aduli
personal din poliie, fore armate, pompieri,
cltori n zone de endemie nalt
persoane din anturajul familial sau social al celor infectai:
nou-nscut cu mam infectat, contaci sexuali ai
prostituatelor
Hepatita viral B
Factori favorizani (dinamizatori) ai procesului
epidemiologic
nerespectarea normelor de igien
personal
colectiv
promiscuitate sexual
condiii igienico-sanitare precare
Hepatita viral B
Forme de manifestare ale procesului
epidemiologic

sporadic
endemic
epidemic
Hepatita viral B
Manifestarea sporadic

depistare rapid a cazurilor acute
intervenie prompt n focar, care limiteaz
difuziunea virusului
supravegherea i msuri preventive eficiente
Hepatita viral B
Manifestarea endemic
manifestarea predominant
infecie cu rspndire universal, dar cu rate
de prevalen variate
nivele de endemie:
joas
medie (intermediar)
nalt



Hepatita viral B
Nivele de endemie pentru infecia VHB
Endemia redus
prevalena purttorilor sub 2% din populaie
rat de prevalen cumulat (AgHBs i anti
HBc) de 4-6%
distribuie geografic: America de Nord,
Europa de Vest, Australia, etc.
Hepatita viral B
Nivele de endemie pentru infecia VHB
Endemie intermediar:
portaj VHB 2-7%
rate de infecie cumulat (AgHBs i anti HBc)
20-60%
distribuie geografic: zone din estul i sudul
Europei, Orientul Apropiat, Rusia, centrul
Asiei, zone din America Central i de Sud
Hepatita viral B
Nivele de endemie pentru infecia VHB
Endemie nalt:
portaj VHB (AgHBs) peste 8% din populaie
rata cumulat de infecie (AgHBs i anti-HBc)
peste 60% (70-95%)
zone geografice: Africa Tropical, sud-estul
Asiei, Bazinul Pacificului, Amazonului, Orientul
Mijlociu, zone din estul Europei, zone din
America de Sud.

Hepatita viral B
Modele epidemiologice n Europa:
profil I (model Suedia)
purttori cronici sub 0,5%
prevalen anamnestic (anti-HBc) sub 5%
incidena hepatitei acute - n medie 5%000
profil II (model Frana)
portaj viral 0,1-0,5%
prevalena infeciei anamnestice 5-10%
incidena hepatitei acute 8-12%000
profil III (model Italia)
portaj AgHBs 0,5-7%
infecie anamnestic peste 20%
incidena infecilor acute 20-30%000


Hepatita viral B
Manifestare epidemic
Epidemii cu extindere limitat (microepidemii)
dup vaccinare antifebr galben la militari
n unitile de hemodializ
n unitile de copii cu handicap psihic
la toxicomani (drog administrat i.v.)
Hepatita viral B
Relaie de cauzalitate ntre infecia cu VHB i
cancerul hepatic

anual apar aproximativ 525.000 de cazuri de
CHP la nivel mondial, dintre care 60% sunt
cauzate de infecia VHB

Hepatita viral B
Situaia epidemiologic n Romnia:
incidena hepatitelor acute B n scdere
ponderea hepatitei B acute din totalul
hepatitelor virale acute: 20-30%, n funcie de
areal
rata portajului de AgHBs medie de 7%
Hepatita viral B
Istoria natural a infeciei
80-90% din infecii evolueaz autolimitant
10-20% din infecii au evoluie autoperpetuat
faza de toleran
faza de clearence viral
faza rezidual (nereplicativ)
Hepatita viral B
Perioada de incubaie:
60-90 zile (limite 30-180 zile)
Debut
astenie, adinamie, fatigabilitate
manifestri dispeptice
debut pseudogripal: mialgii, artralgii
de obicei fr febr
poliartrit, urticarie, exantem maculopapular (c imun)
perioada de stare
icter, urin hipercrom, scaune acolice, hepatomegalie
Perioada de convalescen
lung
vindecare anatomic n 3-4 luni
risc de cronicizare, recderi, persistena infeciei
Hepatita viral B
Markerii serologici virali n hepatita acut VHB
AgHBs
AgHBe
Anti-HBc IgM
ADN-VHB
Hepatita viral B
Markeri serologici virali n infecia persistent VHB
Faza replicativ
AgHBs
AgHBe
Ac anti HBc IgG
ADN-VHB
Faza nereplicativ
AgHBs
Ac anti-HBc IgG
ADN-VHB-nu se evideniaz
Hepatita viral B
Markeri serologici virali infecia VHB vindecat
Ac anti-HBs
Ac anti-HBe
Ac anti-HBc IgG
ADN-VHB absent
Hepatita viral B
Prevenia infeciei VHB
prevenie general
prevenie special
prevenie specific
Hepatita viral B
Prevenia general
Limitarea transmiterii
sterilizarea instrumentelor utilizate pentru
manevre invazive, medicale sau nemedicale
act sexual protejat
respectarea precauiunilor universale (personal
medico-sanitar)
screening-ul donatorilor de snge, esuturi,
organe

Hepatita viral B
Prevenia special
Interferon (hepatita cronic B)
Antivirale (n studiu)
Hepatita viral B
Prevenia specific

imunoglobuline specifice
vaccin antihepatit B
Hepatita viral B
Imunoglobuline specifice
post expunere/preexpunere
nou-nscui cu mame purttoare de VHB
personal medical (accidente profesionale)
contaci sexuali ai prostituatelor
Hepatita viral B
Vaccinarea antihepatit B
vaccinuri plasmatice obinute din plasma
purttorilor cronici de VHB
vaccinuri recombinante ADN recombinant,
exprimat n culturi de levuri sau de celule de
mamifere
vaccinuri ADN ADN-VHB fr gena C (vaccin
candidat) n faz experimental
Hepatita viral B
Scheme de vaccinare

0, 1, 6 luni, revaccinare la 5 ani
0, 1, 2 luni, revaccinare la 12 luni
Hepatita viral B
Rspuns post-vaccinal
anticorpi anti-HBs apar la 1-3 luni de la
vaccinare
titrul protectiv: > 10 mUI/ml
rata de seroconversie:
90% la aduli sntoi
95-100% la sugari
durata proteciei 8-10 ani

Hepatita viral B
Factorii care pot afecta rspunsul postvaccinal
vrsta peste 45 de ani
supraponderabilitatea
tabagismul
imunosupresia
Hepatita viral B
Reacii adverse dup vaccinare anti-hepatit B
fenomene locale durere, eritem, induraie
fenomene sistemice febr, stare general
alterat, cefalee, grea, artralgii, exantem
tulburri neurologice encefalit, paralizii,
nu exist relaie de cauzalitate ntre
administrarea vaccinului i boli demielinizante
(RR sub 2)
Hepatita viral B
Strategii de vaccinare antihepatit B
n funcie de nivelul endemiei
ri cu endemie nalt i intermediar:
imunizarea nou-nscuilor strategia de baz pentru
controlul pe termen lung
vaccinarea catch-up a copiilor, adolescenilor, adulilor
cu risc strategie complementar
imunizarea personalului cu risc profesional
ri cu endemicitate sczut
imunizarea grupurilor cu risc crescut
screening gravide i vaccinoprevenia la nounscui cu
mame purttoare
Hepatita viral B
Impactul imunizrii grupurilor cu risc (SUA)
minim
nu a redus semnificativ incidena i prevalena
infeciei cu VHB
se preconizeaz vaccinarea nounscuilor i n
zone de endemie redus a infeciei
Hepatita viral B
Msuri de combatere
depistare, izolare bolnavi
raportare nominal
anchet epidemiologic
supraveghere contaci (familiali, sexuali)
clinic
biochimic
serologic
imunizare contaci
activ, pasic, pasiv-activ
decontaminare
supraveghere convalesceni