Hepatita cronic C

n 2014
- actualiti

Dr. Alin uta

Zilele Pelican
24 februarie 2014

AGENDA
DATE EPIDEMIOLOGICE
DESPRE VIRUS SI BOAL
ISTORIA NATURAL A HEPATITEI C
CUM SE TRANSMITE BOALA?
DIAGNOSTICUL HEPATITEI C

TERAPIA ANTIVIRALA SPECIFIC

PERSPECTIVE TERAPEUTICE DE
VIITOR

HEPATITA C este o problem

de sntate public LA NIVEL
MONDIAL
Hepatita C este o afectiune pandemic, de 5 ori
mai rspndit dect infectia cu virusul HIV.

Conform datelor OMS:

Se estimeaz c sunt peste

170 milioane de

oameni infectati cu virusul hepatic C, cca

3%

din populatia globului1

n fiecare an,

3-4 milioane de persoane se

infecteaz cu virusul C

85% dintre cazurile noi devin cronice

1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164.

N ROMNIA...

Aproape 700.000 de persoane

ar putea fi expuse riscului de
ciroz sau CHC

3,23%

= 697.680
persoane infectate1

1. Gheorghe L. i col article in press 2009

Gheorghe L., Sibiu, 2009, Congresul National de Gastroenterologie

De ce este nevoie de
TESTAREA persoanelor cu factori
Populatia
nu este informat despre severitatea si
de
risc?

consecintele hepatitei cronice C. Hepatita C nu este un

nume care s sperie, asa cum sunt cancerul, SIDA,
infarctul sau bolile psihice.

Nu

exist n acest moment programe de screening

(testarea prezentei anticorpilor anti-VHC) pentru
depistarea persoanelor infectate cu virusul C.

De

cele mai multe ori boala este asimptomatic pn n

fazele tardive de ciroz sau cancer hepatic.

Singurele

analize care v pot orienta ctre suspiciunea de

hepatit cronic C sunt transaminazele (ALT; AST), ns n
multe cazuri acestea pot avea valori normale!

Despre virus i boal

Istoria natural a hepatitei

C
Infecie acut
Vindecare
spontan

Infecie
cronic

15%

85%

30

Stabil

Ciroz

15%

85%

ncet
progresiv

ani

Hepatocarcinom
Insuficien
hepatic

75%

25%

Transplant
Adaptat dup www.clinicaloptions.com/ hep

Deces

Cile de transmitere a VHC

Transmiterea prin transfuzii,
instrumentar medical (< 1992).
Folosirea n comun de seringi de ctre
utilizatorii de droguri (n ultimii ani)

Transmiterea prin hemodializ

Transmiterea prin tatuaje, piercing

Transmiterea prin manevre

stomatologice

Transmiterea prin utilizarea n comun a

obiectelor de igien personal

Ci de transmitere n
crestere...

Diagnosticul
Anamneza, examenul clinic
Analize uzuale - ALT, AST, HLG, BR
= suspiciunea de afectare hepatic 1
Markerii virali Ac anti-VHC, ARNVHC
= confirm diagnosticul1 prezumtiv
Se efectueaz GRATUIT la
recomandarea specialistului.

Evaluarea histologic Fibromax, Fibroscan, punctie

biopsie hepatic
= determin gradul de
afectare hepatic
Echografie, endoscopie digestiv superioar 1
1. Monitorul Oficial al Romniei, nr.550 / 26 iunie 2006

FibroTest / ActiTest
FibroTest si ActiTest combin 6
markeri serici, ajustati cu
vrsta si sexul pacientului:
1.

Alfa2-Macroglobulin

2.

Haptoglobin

3.

Apolipoprotein A1

4.

Gama-glutamil transpeptidaz (GGT)

5.

Bilirubin total

6.

TGP / ALAT
www.biopredictive.ro

FibroMax
Fibroza
Steatoz
NASH

www.biopredictive.ro

FibroScan

Criterii de diagnostic si
includere n terapie
Hepatita cronic cu virus C
Interferon pegylat plus ribavirin

Criterii de includere n terapie

ALT normale sau crescute
ARN - VHC detectabil
Hepatita cronic morfologic cu scor Metavir: A
1 si F 1(PBH sau Fibromax) sau F>1 la
Fibroscan
Vrsta 65 de ani sau peste, dar fr
comorbiditti asociate, cu aprobarea special a
Comisiei CNAS
1. Monitorul Oficial al Romniei, nr.550 / 26 iunie 2010

Criterii de EXCLUDERE

Viremia 1

4 sptmni

RVR

Viremia 2
cEVR

pEVR

(complete)

(partial)

Viremia 3
(la nevoie)

LVR

NR

NR

(late/slow)

EOT-R

Breakthrough

End of Tx
response

Viremia 4
RVS

Relapse (recdere)

Terapia antiviral specific

Exist TRATAMENT ANTIVIRAL

SPECIFIC
Cu o rat de succes ridicat, cu conditia ca...
boala s fie diagnosticat ct mai devreme ,
nainte de aparitia cirozei sau cancerului
hepatic.
Exist dou medicamente (DCI) cu indicatie
aprobat pentru tratarea hepatitei C:
- interferon pegylat
- ribavirina
Tratamentul se administreaz exclusiv la
indicatia si dup prescriptia medicului
specialist.

Tratamentul specific antiviral

n hepatita cronic C

PEGASYS

PegInterferon alfa-2b

Roche contribuie la

Peginterferon alfa -2b (12 KD)

managementul pacienilor cu

este o alt opiune de

hepatit cronic C cu :

tratament

PEGASYS1
(peginterferon alfa -2a [40 KD]
KD])

1. Zeuzem S. i col., J of Hepatology 2005; 250- 257

Eficiena terapiei
antivirale specifice:
PegIFN / RBV

Vindecare
= Rspuns Virusologic
Susinut
= ARN-VHC nedetectabil
la 6 luni dup ncheierea
terapiei

Creterea eficienei
de-a lungul anilor

69 - - - 75%

47%- - - - 60%
35-43%

18-23%
6-16%

IFN

1989

PEG-IFN

IFN+RBV

PEG-IFN+RBV

PEG-IFN + RBV
+ IP

2012
T. Asselah, Paris Hepatitis Conference, ianuarie 2009

Dovezile
superioritii
Pegasys n clasa
interferonilor
pegylai

Pegasys: eficien
11 studii clinice pivotale1 Conform ultimelor
Peste 5.700 de pacieni1date publicate:
2
Ascione :
G1/4 p=0,04
MIST3:
RVS G1 p=0,04
IDEAL4:

+ 15% RVS
+ 16%
+ 1% RVS - G1

p=ns

US Vet Affairs5:
G1 p<0.001

1.
2.
3.
4.
5.

+ 7% RVS -

PEGASYS ofer
pacientului o
ans bun de
RVS.

PEGASYS RCP martie 2013

Ascione A, et al. Gastroenterology 2009; doi:10.1053/j.gastro.2009.10.005
Rumi M, et al. Gastroenterology 2009; doi: 10.1053/j.gastro.2009.08.071
Sulkowski M, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S370-1;
Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47

Pegasys: eficien
Metaanaliza Cochrane
Awad et al., Hepatology,
Volume 51, Issue 4, pages
11761184, April 2010

Metaanaliza

Singal

Digestive
Diseases
and
Sciences, 2011, Volume 56,
Number 8, Pages 2221-2226

Metaanaliza Zhao S et
al. Clin Ther. 2010 Aug;
32(9):1565-77.

Factorii predictivi ai
vindecrii (RVS)

Factorii predictivi ai
rspunsului
Factorii gazdei
la tratament

Ras
Vrst
Sex
Greutate*
Rezisten la insulin*
Abuz de substane*
Comorbiditi*

Factori legai de
boal
Coinfectie HIV*
Fibroz
Ciroz

Factori virali
Genotip
Viremie

Tratament
Aderen*
Efecte adverse*
Regim terapeutic*
Doze*
Durat*
Experiena medicului*

* Factori ce pot fi controlai / influenai

Perspective terapeutice de viitor

Ciclul de via al VHC

i inte ale terapiei antivirale
directe

Receptor binding
and endocytosis

Transport
and release

Fusion
and
uncoating
(+) RNA

Translation
NS3/4 and
protease
polyprotein
inhibitors
processing

Membranous
web

ER lumen
LD

LD

Virion
assembly

LD

ER lumen

NS5A* inhibitors
*Role in HCV life cycle not well defined
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

NS5B polymerase
RNA
replication
inhibitors
Nucleoside/nucleotide
Nonnucleoside

Ce va fi n urmtorii ani?
Multiple inte terapeutice pentru
5
9.6 kb
3
DAA
UTR
ARN
UTR
Poliproteinele virale
c

E1

E2 p7 NS
NS
2
3
Procesarea poliproteinelor
virale
c
E1
E2 p7 NS
NS
2
3
Serinproteaze
Helicaze

NS4 NS4
A
B
NS4
A

NS4
B

NS5
A
NS5
A

NS5
B
ARN polimeraza
ARN-dependenta

Cofactor
pt. serinproteaze

Inhibitori de
proteaza
NS3/4A

NS5
B

Inhibitori
NS5A

Inhibitori de
polimeraza
NS5B

Nucleosidanalogi
Non-nucleosid-analogi
Adapted from McGovern et al. Hepatology 2008;48:1700-1708

inta DAA generaia I

complexul NS3/4A
Inh.
proteaz
2011-2013

BO
C
TP
V

Noile clase terapeutice......vor avea

acelasi partener: PegIFN alfa

Pegasys:
partenerul preferat de moleculele
DAA

www.clinicaltrials.gov accesat 17 decembrie 2010

Eficien superioar
a schemelor de tripl terapie,
dar....
75-85%7

RVS

66-75%6

15-34%

41-60%1,2

31-40%7,8

23-50%3,4
35-52%

17-27%

4-14%3,5

1. McHutchison JG, et al N Engl J Med 2009; 361: 580-93. 2.. Zeuzem S. Ee al, J Hepatol. 2005 Aug;43(2):250-7; 3. Poynard T et al, Gastroenterology. 2009 May;136(5):1618-28.e2. Epub 2009 Jan 22.; 4.
Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A; 5. Jensen D et al, Annals of Internal Medicine, April 21, 2009 vol. 150 no. 8 528-540; 6. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 7. Foster
GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl. 1):14; 8. Vierling et al., poster no.931, Presented at the 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, November 4 8, 2011, San
Francisco, California.

.....noile scheme= monitorizare mai

complex
Monitorizare minim PEG/RIBA

Monitorizare minim n tripla terapie

PEGASYS/Copegus + boceprevir:
algoritmuri de tratament

Naiv
i

Rapid
responderi

ARN-VHC
8w. nedetect /24w.
nedetect

Slow
responderi

ARN-VHC
8w. detect /24w.
nedetect

Relapseri /
parialiresponderi /
breakthrough
Pacieni
nullresponderi /
cu ciroz

4 24
P
R

2
8

PR+BO
C

4
8

4 32 1
2

ARN-VHC > 100

UI/mL

P
R

PR+BO PR
4
C

P
R

PR+B
OC

4 32 1
2
4

PR

PR

44

Spt.12

4
8

Spt.24
ARN-VHC
detectabil

PR+BOC

1. Pegasys - Rezumatul Catacteristicilor Produsului 2013, disponibil la http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR__Product_Information/human/000395/WC500039195.pdf 2. Boceprevir - Rezumatul Caracteristicilor Produsului 2013, disponibil la
http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf

PEGASYS/Copegus + telaprevir:
algoritmuri de tratament
Naivi
Relapse Superresponderi
ri

cu
e-RVR

/ e- RVR

ARN-VHC
4 w. nedetect /12w.
nedetect

Slow
responderi

ARN-VHC
4 w. detect. < 1.000 i
12 w. nedetect
4 i sau 12 w. detect.
< 1.000
i 24 w. nedetect.

fr
e-RVR

12

1
2

PR+TPV

PR

12
PR+TP
V

3
6

2
4

Spt. 4
Spt.12
4
8

ARN-VHC > 1.000

UI/mL

PR
4
8

Spt.24

Pariali12 3
ARN-VHC
responderi /
detectabil
6
nullresponderi /
PR+TP PR
1. Pegasys - Rezumatul Catacteristicilor Produsului 2013, disponibil la http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_cu ciroz
_Product_Information/human/000395/WC500039195.pdf
2.Telaprevir - Rezumatul Catacteristicilor
Produsului 2013, disponibil la
V
http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002313/WC500115529.pdf

Pn atunci, ns, testarea

anticorpilor anti VHC este
primul pas spre vindecare
!
Vindecare
Evaluare
Tratament

Testare

Consiliere
Screening

V propunem
CONTINUAREA
TESTARII !