ALERGIA

ALERGIA
Istoricul:
Medicul pediatru austriac Clemens von
Pirquet (1906) a observat o reacie grav,
neobinuit la administrarea repetat unui
copil a serului imun de cal cu scop de
seroterapie (contra variolei) i a numit
fenomenul dat ca a l e r g i e
(allos alta; ergon reacia)
reacia neobinuit a organismului
la un stimul obinuit

ALERGIA
Generaliti
Phylaxix prevenire, profilaxie
Anaphylaxix sens contrar, deci afectare,
alterare.
Reacii alergice de tip imediat:
minute (tip I)
ore (tip II i tip III)
Reacii alergice de tip ntrziat:
> 2 zile (tip IV)

Definiia clasic:
Alergia = sensibilitatea i reactivitatea
crescut a organismului
la substanele de natur
antigenic i haptenic
care au la baz
reacii imune
asociate cu
leziuni tisulare!

Alergia = imunitate + leziuni

Aspecte fiziopatologice ale alergiei:

Incidena n ascensiune a bolilor alergice
Numrul de substane cu capaciti
alergogene crete
Populaia predispus la alergie
este n cretere numeric
Alergia este incurabil deoarece are la baz
fenomene fiziologice imune
supresia alergiei = supresia imunitii

IMUNITATE

ALERGIE

1. Reacia organismului la inocularea

antigenului

1. Reacia organismului la inocularea

antigenului (alergenului)

2. Este efectuat de sistemul imun

2. Este efectuat de sistemul imun

3. Celuilele participante: celulele

prezentatoare de antigen, limfocitele T, B

3. Celuilele participante: celulele

prezentatoare de antigen, limfocitele T,B

4. Efectorii finali: IgM, IgG, IgA, limfocitele T

4. Efectorii finali: IgM,IgG, IgE, limfocitele T

5. Mediatorii imunitii --- prezeni

5.

Mediatorii imunitii prezeni

6. Mediatorii inflamaiei: - prezeni n

cantiti subpragale

6.

Mediatorii inflamaiei:
cantiti excesive

7.

Inflamaie subpragal (subclinic)

7.

Inflamaie hiperergic (manifest)

8.

Leziuni celulare - lipsa

8.

Leziuni celulare grave

9.

Manifestri clinice - lipsa

9.

Manifestri clinice grave, fatale

10. Consecinele finale: eliminarea

antigenului, restabilirea homeostaziei
antigenice - imunitate

prezeni n

10. Consecinele finale: leziuni celulare --reacii generale --- moartea

ETIOLOGIA ALERGIEI
Substanele imunogene (alergogene)
substanele apte de a declana reacii imune
(sau alergice) - antigene
ANTIGEN:
substana care conine informaie genetic strin. Normal
antigenul induce rspuns imun.
n cadrul unui rspuns periclitat i exagerat provoac alergie
i se definete drept alergen.

ANTIGENE COMPLETE:
desinestttor provoac sinteza anticorpilor sau
sensibilizarea limfocitelor i reacioneaz cu acestea.

ANTIGENE INCOMPLETE (HAPTENE)

1. Provoac sinteza anticorpilor sau
sensibilizarea limfocitelor doar n asociaie cu o
protein, dar ulterior independent reacioneaz
cu anticorpii sau limfocitele sensibilizate.
2. Nu se leag cu MHC al CPA.
3. Haptena+proteina carier=antigen complet.
4. Haptena poate inhiba rspunsul imun prin
legarea cu anticorpul. Dac titrul Ac este nalt,
atunci anticorpul va fi n stare pe plan cantitativ
s reacioneze i cu antigenul.

ANTIGENE INCOMPLETE (HAPTENE)

Un exemplu clasic de hapten este Urushiol din
otrava de ieder care dup ptrunderea n piele
se oxideaz (i.e. Quinone) i contacteaz cu
proteinele pielii, provocnd dermatit de contact
prin activarea limfocitelor T.

Unele medicamente pot fi

haptene (e.g. Hydralazine, Peniciline), care induc
procese autoimune, cum ar fi Lupus Eritematous
i anemia hemolitic.

Clasificarea alergenelor:
Dup provenien:
A) alergene exogene:
alergene de cas sau menaj (un gram de
praf conine 2000-10.000 de acarieni);
alergene industriale;
alergene medicamentoase;
alergene vegetale;
alergene infecioase.

B) alergene endogene
antigene self native antigenele fr
toleran imunologic.
antigene self denaturate de factori fizici,
chimici etc.
antigene self conjugate cu substane
exogene
antigene self n asociaie cu
microorganisme, toxine microbiene .a.

Conform compoziiei chimice:

a) proteine;
b) nucleoproteide (ribo- sau dezoxiriboproteine)
c) polizaharide;
d) lipopolizaharide;
f) substane organice simple;
g) substane anorganice;
h) elemente chimice.

n funcie de p o r i l e d e i n t r a r e:

alergene inhalatorii
alergene alimentare
alergene de contact
alergene injectate (parenterale, iatrogene)

CLASIFICAREA REACIILOR ALERGICE

(Coombs i Gell (1963); Jille (1975)
Reacii alergice tip imediat au la baz imunitate umoral
(Alergen + Anticorp + Complement)
Tipul I reacii anafilactice
(Alergen liber + Anticorpi fixai)
Tipul II reacii citotoxice (citolitice)
(Alergen fixat + Anticorpi liberi + Complement)
Tipul III reacii cu imunocompleci circulani )
(Alergen liber + Anticorpi liberi + Complement)
Tipul V reacii autoimune (e.g. mediate prin receptori
(receptor celular + anticorpi = efect stimulator, blocant)

Reacii alergice tip ntrziat au la baz imunitate celular

Tipul IV (alergen + limfocite T sensibilizate)

PATOGENIA GENERAL
I ETAPELE REACIILOR ALERGICE
I. Stadiul imunologic (sensibilizarea) de la ptrunderea primar a alergenului n
organism i pn la contactul ulterior i
interaciunea alergenului cu anticorpii sau cu
limfocitele T sensibilizate
II. Stadiul patochimic
dup contactul ulterior cu alergenul - eliberarea,
activarea sau sinteza de mediatori chimici
III. Stadiul fiziopatologic (clinic) aciunea mediatorilor asupra structurilor reactive

IgG

75% din familia Ac.

4 subtipuri (IgG1-IgG4). MM circa 150 kD.

IgM

Pentamer. Important n imunitatea primar.

IgD

1%. Present pe limfocitele B.

T1/2 foarte scurt.

IgA

Dimer (A1 i A2). Predominant n lichide

biologice, inclusiv plasm.

IgE

Pentamer. Pn la 5%. Afinitatea nalt

fa de mastocite. Prezena Fc receptor.

REACII ALERGICE TIP I

(anafilactice)
1) prototipul fiziologic:
imunitatea natural antiparazitar
umoral (populaia de limfocite B1 care se
maturizeaz n esutul limfoid din intestine
i care secret IgE n lumenul intestinului)

REACII ALERGICE TIP I

(anafilactice)
2) variantele patologice:
ocul anafilactic; astmul bronic; rinita
alergic (polinoza); dermatita atopic;
alergia alimentar; alergia la medicamente
3) antigenul substane heterogene ptrunse
parenteral, peroral, inhalator, prin contact
cu pielea i mucoasele
4) anticorpii IgE (parial IgG4)

Factorii principali
Mastocite
Basofile
IgE

B limfocite
Plasmocite
T limfocite
Celule dendritice

Predispoziie genetic = predispoziie alergic

Predispoziia alergic se motenete!

PATOGENIA
1) contactul primar cu alergenul i sinteza predilect a IgE
2) fixarea IgE pe mastocite (via a lor cre te de la zile la luni )
3) interaciunea alergenului cu IgE de pe mastocite la ptrunderea repetat
4) Degranularea mastocitelor i eliberarea mediatorilor imineni
5) aciunea mediatorilor mastocitari:
efecte locale:
hiperemie, hiperpermeabilizare, edem, mobilizarea celulelor inflamatoare
(neutrofile, eozinofile, macrofagi) inflamie local
efecte generale:
hipotensiune arterial; constricia venulelor hepatice i circulaiei mici,
sindrom astmatic - bronhospasm, hiperseceia bronhial, hiperperistaltism,
diaree asfixie, colaps, oc, moarte

From Figure 15-1, 7th Edition, p. 486

Angrenarea mastocitelor

Also Figure 15-2, 7th Edition, p. 490

Mediatorii hipersensibilitii de
tip I
Madiatorii primari din mastocite
Histamin+Heparin,AchiSerotonona
Efecte:bronhospasm,vasodialtareaicreterea
permeabilitii
Chemoatractantepentruneutrofile,eosinofilei
monocite.
Enzyme(proteazele):
triptaza,chimaza,catepsinele(catepsinaGscindeaz
endocaina).
Efecte:degradareamembraneibazalevasculare,
activareasecreieimucusuluibronic,activrea
complementului.

Madiatorii secundari

(secretai i de alte celule)

Bradikinina (bronhospasm, vasodilatare, creterea

permeabilitii).
Citokine: TNF-a, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, TGF-a,
etc.
Factori de stimulare a coloniilor.
Leucotriene (bronhospasm, creterea permeabilitii).
Substana lent a anafilaxiei (secreia bronhial,
spasmul bronhial).
Prostaglandine (vasodilatare, bronhospasm).
Factorul de activare a plachetelor (contracia
musculaturii netede, agregarea plachetelor, adeziunea
leucocitelor, vasodilatarea, creterea permeabilitii
vasculare etc.).

Initiation of Hypersensitivity
(Start1)

Hipersensibilitate imediat tip I

Edemul Quincke
Descris pentru prima dat
de Quincke n 1882 ca o
reacie inflamatoare n
zona dermei i subcutanat

Urticarie

Mecanism de degranulare a mastocitelor

dispensabil de IgE:
1. Componentele complementului
C3a, C4a, C5a (Anafilatoxine)
2. Alte endogene i exogene
(ACTH, Codeina, Morfina, Penicilia etc.)

Sinteza IgE mecanism oportun

1. Antigenul + B limfocitul

Ag

IgE
2. B limfocitul prezint Ag pentru Th

IgE
3. B limfocitele prolifereaz sub aciunea
citokinelor eliberate de Th

IgE
4. Sinteza imunoglobulinelor de ctre
plasmocite se impune prin IgE
predispoziie eriditar

IgE
CD40L
IL4

IgE
Celule
memorie

IgE se leag de mastocite

Cum?

Cum?

Fc

 Afinitate nalt
200 000/mastocit
10% e suficient
pentru degranulare!

an
gr
De

Ag

ul

e
ar

Ag

PI3 kinase

Degranulare

Histamina (H1, H2, H3)

Serotonina
Acetilcolin
Protease
Chemokine
Substana lent a anafilatoxiei

Mastocitul!
Organele int

ANAFILAXIE
Pulmon
Cord
Vase
Pielea

Colaps
cardiovascular
Urticarie
Edem Quincke
Bronchospasm

REACII ALERGICE TIP II citotoxice (citolitice) mediate de anticorpi

1) prototipul fiziologic:
eliminarea din organism a celulelor proprii
infectate, mutante, tumorale
2) variantele patologice:
ocul hemotransfuzional,
anemia hemolitic dobndit,
trombocitopenia,
leucocitopenia medicamentoas

REACII ALERGICE TIP II citotoxice (citolitice) mediate de anticorpi

3) alergenele:
izoantigenele eritrocitare A,B,D,
antigenele naturale n asociaie cu
haptenele exogene (medicamente)
4) anticorpi:
IgG (IgG1, IgG2, IgG3), IgM.

PATOGENIA

1) Alergenul de pe celul + Fab al anticorpului

2) Fragmentul Fc al anticorpului opsonizeaz celula
3) Complexul imun antigen + anticorp de pe
membrana celulei fixeaz complementul =
alergen + anticorp + C3b
4) Fragmentul C3b opsonizeaz dublu celula

PATOGENIA

5) Fagocitoza de ctre macofag a celulei opsonizate

prin receptorii naturali anti-Fc i anti-C3b:
citoliza
6) Formarea complexului C5-C9 citoliza
Efectele patologice finale:
liza eritrocitelor - anemia hemolitic;
liza leucocitelor leucocitopenia;
liza trombocitelor - trombocitopenia.

Kuby J et al.,
Immunology 2003

HS tip II. Celulele implicate n distrugerea antigenului.

Incompatibilitate ntre mam i ft dup factorul Rh

REACII ALERGICE TIP III reacii cu compleci imuni

1)

PROTOTIPUL FIZIOLOGIC:

Eliminarea antigenelor heterogene circulante

n snge (antigen solubil)
Ag + Ac (IgA, IgG) + complementul
Opsonizarea dubl a antigenului de Fc i C3b
Fagocitoza de ctre macrofag i degradarea
Complexul imun vehiculat spre ficat este degradat.

REACII ALERGICE TIP III reacii cu compleci imuni

2) VARIANTA PATOLOGIC:
Bronita astmatic,

Artrita reumatoid,
Glomerulonefrita acut,
Lupusul eritematos,
Boala serului,
Fenomenul Arthus.

PATOGENIE
1) Alergenul proteine heterogene n doze masive,
mas molecular relativ mic,
solubil n umori.
2) Complecii imuni nu activeaz complementul,
nu sunt opsonizai i nu sunt fagocitai,
circul n snge,
infiltreaz pereii vasculari, membrana bazal,
ptrund n interstiiu.
3) n interstiiu complecii imuni activeaz complementul:
formarea C3a, C5a activarea mastocitelor inflamaie acut local
agregarea trombocitelor (trombogenez)
4) Efectul final: inflamaia vaselor,
distrucia membranei bazale,
distrucia matricei intercelulare

FAZA- 1
Complexul imun circul
n snge.
Nu activeaz complem.
i nu este distrus prin
intermediul monocitelor.

FAZA- 2
Complexul
imun este
vehiculat sub
spaiul
endotelial.

FAZA- 3
n matricea
extracelular se
produce totui
activarea
complementului!

FAZA- 4

Ag+Ac+Complem. induce efect chemotactic

FAZA- 5
Este declanat
inflamaia peretelui
vascular i leziunea
acestuia. Urmeaz
extravazarea
complexului imun i
alterarea esutului.

Patern local al HS tip III.

Fenomenul Arthus

Serum Sickness Rash

REACII ALERGICE TIP IV

(Tip ntrziat, mediat celular--- limfocitele T)
1.

Prototipul natural infecii intracelulare, bolile

cronice bacteriene, virale, micozele,
2. Varianta patologic - rejetul transplantului,
dermatita de contact
reacia la tuberculin
3) Antigenul timus dependent,
corpuscular,
insolubil,
stabil la scindare
4) Mecanismele efectoare imunitatea celular:
limfocitele T sensibilizate

PATOGENIA
Ptrunderea antigenului n organism.
Interaciunea cu celulele antigenprezantatoare.
Migrarea celulelor care au incorporat antigenul n
ganglionul limfatic regional.
Prezentarea complexului Ag+MCH II limfocitului Th1.
- Activarea i proliferarea limfocitelor T.
Formarea clonului imunologic.
Emigrarea limfocitelor T i interaciunea cu antigenul.
Secreia de mediatori citokine, perforin i caspaze.
Citoliza, apoptoza i fagocitoza celulei purttoare de Ag.
Mobilizarea celulelor inflamatoare - inflamaia.

Positive TB Test

Etape fiziopatologice
1. Faza de sensitizare-

aciunea primar
a Ag.

2. Faza efectoraciunea secundar

a Ag.
Ag:
bacterii i virui
intracelulari:
M.tuberculosis
Herpes i variola.
fungi: Candida.
parazii: Leimania.

Clanuri Th1 de memorie sunt generate

de celulele prezentatoare de antigen.
Th1 activeaz macrofagele i
declaneaz rspuns inflamator.

Th1 de memorie sunt activate i

produc citokine.
IFN-g, TNF-a, and TNF-b cauzeaz
inflamia i leziunea celular.
IL-2 activeaz limfocitele T CD8 (CT).
Chemokinele- recrutarea
macrofagelor.
IL-3 i GM-CSF aduc noi populaii de
granulocite i monocite.
Inflamaia se extinde i se creeaz
condiii pentru formarea granulomei.

Dermatit de contact

Granuloma. Enzimele eliberate de macrofage extinde zona injuriei.

REACII ALERGICE NESPECIFICE

(PSEUDOALERGICE)
1. ALERGENUL lipsete

2. ANTICORPII I LIMFOCITELE nu particip

3. REACIA IMUNOLOGIC - lipsete
4. PROCESUL INIIAZ CU STADIUL PATOCHIMIC
eliberarea, activarea sau formarea de mediatori
inflamatori
5. STADIUL FIZIOPATOLOGIC reaciile tipice la
mediatorii inflamatori (imitarea alergiei)

PATOGENIA
I variant: activarea nespecific a mastocitelor
(factori mecanici, fizici, chimici) -

eliberarea mediatorilor mastocitari

reaciile la mediatorii mastocitari:

inflamaie local + efecte sistemice

II variant: activarea nespecific a complementului

(defecte ereditare)
formarea factorilor activi C3a, C5a etc.
reaciile la factroii activi ai complementului:
hiperemie,
hiperpermeabilizare,
chimiotactism,
emigrarea celulelor inflamatoare
degranularea mastocitelor
INFLAMAIE

A III-ea variant: dezechilibrul cilor

metabolismului acidului arahidonic -

predominarea cii lipooxigenazice

(LyOX-5) formarea excesiv de
leucotriene.
Reaciile la leucotriene:
urticarii pe piele,
hiperpermeabilitate vascular cu edem,
bronhospasm i oc anafilactoid.

Tipul V.

Reacii autoimune : de stimulare: de blocare: de lezare

1) Reprezint o reacie alergic tip II

fr efect citolitic
2) antigenul receptorii celulari pentru
hormoni
3) anticorpii IgG
4) Entitati clinice boala Graves
(tireotoxicoza); miastenia gravis

Patogenie
receptorii pentru TSH de pe tirocite devin autoalergene
contra receptorilor sunt elaborai autoanticorpi
efectul interaciunii activarea receptorului pentru TSH
efectul final - sinteza excesiv necontrolat de hormoni - hipertiroidism

Graves Disease

Thyroid Stimulating
Ab (TSAb)

Thyroid
TSH Receptor
Thyroglobulin Ab

Thyroid Stimulation
Blocking Ab (TSBAb)
Thyroid peroxidase
Ab (anti TPO)

Autoimmune
Hypothyroidism
(Hashimotos)

Reacie autoimun de blocare. Miastenia Gravis.

REACII AUTOIMUNE (AUTOALERGICE)

80 de afeciuni autoimune
Autoimunitatea (autoalergia) - reacie imun de tip umoral sau celular,
declanat contra antigenelor proprii ale organismului.

Autoantigenele-

tireoglobulina, receptorii pentru tireotropin,

factorul antianemic intrinsec Kastle,
antigenele celulelor suprarenalelor,
antigenele celulelor secretoare de steroizi,
antigenele spermatozoizilor (sterilitate),
antigenele celulelor pancreatice beta (DZ tip I),
receptorii ctre insulin (sindromul insulinorezisten)
mielina (scleroza multipl),
celulele spinoase ale pielii,
antigenele ochiului,
antigenele eritrocitare, trombocitare, leucocitare
acidul dezoxiribonucleic
receptorii acetilcolinei muchilor striai,

Patogenia transformarea antigenelor self

n antigene non-self
1. Lipsa toleranei imunologice fa de antigenele
organelor izolate
2. Apariia clonurilor mutante de limfocite cu
receptori specifici pentru antigenele proprii
3. Imunodeficien - afectarea microbian a
barierelor - demascarea antigenelor izolate.
4. Dereglarea procesului de recunoatere a
autoantigenelor proprii
5. Reacia imun ncruciat: a antigenelor
microbiene similare cu antigenele
macroorganismului.
6. Modificarea structurii autoantigenelor (razele
ionizante, temperatura ridicat, microbi) i
acapararea proprietilor antigenice noi.

World Allergy Organization

(WAO)
www.worldallery.org
WAO Secretariat
555 East Wells Street, Suite 1100
Milwaukee, WI 53202
United States
Tel: +1 414 276 1791
Fax: +1 414 276 3349