Miastenia Gravis

Diagnostic
Conf. univ. dr. Aurora Constantinescu
Clinica Neurologie, Spital Recuperare - Iasi

Definitie

Miastenia Gravis / MG

afectiune a placii neuro - musculare

cu determinism autoimun

caracterul esential = bloc neuro-muscular

cu traducere EMG prin diminuarea amplitudinii
potentialului de placa, cu refacere sub actiune
anticolinesterazica

Placa neuro-musculara

versant pre-sinaptic reprezentat prin

arborizatiile terminale ale unui axon motor

fanta sinaptica

versant post-sinaptic reprezentat de o zona

diferentiata a sarcolemei fibrei musculare,
cu repliuri regulate realizand fante sinaptice
secundare, pe care sunt dispusi receptorii
de Ach (Ach-R)

Evenimente pre-sinaptice ale

transmiterii neuro-musculare
potentialul de actiune ajunge la arborizatiile
terminale ale axonului motor
deschidere canale de Ca2+ voltaj dependente
permitand influxul Ca2+
TRIGGER

eliberare Ach din veziculele terminale axonale

in FANTA SINAPTICA

Ce este zona activa ?

Aria specializata a membranei terminatiei nervoase
cu prezenta canalelor de Ca2+ voltaj dependente
activate de depolarizarea axonului motor
cu eliberarea de Ach in fanta sinaptica

Evenimente la nivelul fantei sinaptice

in timpul transmiterii neuro-musculare
Ach Ach-R de pe anumite fibre musculare
Acetilcolinesteraza hidrolizeaza Ach

acid acetic
colina recaptata de terminatia nervoasa presinaptica si
folosita pentru sinteza unei noi molecule de Ach

Evenimente post-sinaptice
ale transmiterii neuro-musculare
legarea a 2 molecule de Ach de fiecare receptor Ach(Ach-R)

deschiderea unui canal Ach-R

iesirea Na+

potential end-plate miniatural la nivelul membranei post-sinaptice

tuturor potentialelor end-plate
pt. fiecare fibra musculara
cu nr. Ach-R activati simultan

Evenimente post-sinaptice
ale transmiterii neuro-musculare
cand un nr. suficient de Ach-R sunt activati simultan

un potential de actiune

propagare de-a lungul membranei sarcoplasmatice

catre sistemul tubular T

eliberarea Ca2+ din reticolul sarcoplasmatic

contractura musculara

Receptorul acetil colinic

muscular

Jonciunea neuromuscular
proteine asociate

MG = afectiune cu mecanism autoimun

Prezenta Ac impotriva Ach-R cauzeaza MG
ARGUMENTE
1.

90 % din pacientii cu MG au Ac circulanti impotriva

receptorului nicotinic de Ach

2.

Inlaturarea Ac prin plasmafereza imbunatateste clinic MG

3.

Titruri scazute dupa terapie se coreleaza cu ameliorarea

simptomelor

4.

Titrul Ac-Ach se coreleaza cu severitatea bolii

5.

Prezenta titrurilor inalte in MG cu debut precoce

si la pacientii cu timom

6.

Raspunsul favorabil la imunoterapie pledeaza pt.

patogenia autoimuna a MG

Tipuri HLA asociate cu MG

Persoane tinere caucaziene:

HLA-A1, B8, DR5, DR3

Persoane varstnice caucaziene:

HLA-A3, D7, DRW2

Aceste tipuri HLA difera pt. afroamericani, japonezi,...

Marca clinica a bolii MG

Slabiciune musculara cu evolutie
fluctuanta in cursul zilei
agravata de efort
ameliorata de repaus

Diagnosticul pozitiv al MG
se bazeaza pe:
1.

Teste farmacologice cu ameliorarea deficitului (slabiciune)

musculara la adm. de inhibitori de colinesteraza

2.

Examen electrofiziologic cu stimulare repetitiva a unui nerv

determina diminuarea temporara a amplitudinii contractiei
musculare
(EMG pe fibra unica demonstreaza instabilitatea
conducerii neuro-musculare)

3.

Evaluarea titrului de Ac anti Ach-R

Caracteristici epidemiologice
Incidenta 1 caz la 20.000 persoane
Frecventa

inainte de 40 ani F/B = 3/2

dupa 40 de ani F/B = 1/1
forma neonatala

Debut la orice varsta

forma juvenila
forma adultului

Incidenta familiala 5-6 % din cazuri

Evolutie perfect controlabila a MG cu terapie

imunologica
chirurgicala

Simptome
A. Fenomenul miastenic
Slabiciune musculara

fluctuanta
legata de efort
variabila de la o zi la alta

Cand fatigabilitatea musculara afecteaza musculatura

respiratorie generand o ventilatie inadecvata,

apare criza miastenica
Factori favorizanti : infectii, toxici, traumatici,

endocrini, emotii, caldura, postpramdoral

ATENTIE !

Oboseala permanenta DD cu anemii, neoplazii, etc

Simptome
B. Distributia slabiciunii musculare
Musculatura oculo-palpebrala (debut in 40 % din cazuri)

in 50-60 % in aceste cazuri sunt prezenti Ac anti Ach-R

ptoza palpebrala (eventual asimetrica)

scadere forta de ocluzie m. orbicular pleoape

paralizii oculomotorii fluctuante, nesistematizate cu diplopii inconstante

Musculatura faringo-laringiana

tulburari de fonatie si de degluitie

musculatura faciala facies trist, stergere pliuri de expresivitate

(facies miastenic)

Musculatura axiala dificultate in mentinerea pozitiei corpului

Musculatura membrelor predomina prinderea proximala
Musculatura abdominala, m. intercostali, diafragmul tulburari repiratorii

ATENTIE !

Afectarea musculaturii membrelor si axiala

intotdeauna insoteste pe cea faciala
85-90 % din cazurile cu MG forma generalizata
au prezenti Ac circulanti anti Ach-R

Examenul clinic neurologic - normal

fara modificari de forta, de coordonare, de sensibilitate

(doar parestezii difuze si uneori dureri)

ROT normale, fara reflexe patologice
fara faciculatii musculare
fara atrofii musculare

Teste de efort

in prezenta afirmatiei
de slabiciune musculara orienteaza
diagnosticul
numarat, vorbit indelung
inchis-deschis ochii cu ocluzie fortata
grimase repetate
inchis deschis pumn
genuflexiuni repetate

Testul la inhibitori de colinesteraza

este usor de apreciat la MG forma generalizata
greu de apreciat la MG forma pur oculara

Forme clinice ale MG

Miastenia neonatala

Mamele miastenice (simptomatice sau in faza de remisie completa)

pot naste copii cu MG forma neonatala in 12 % din cazuri

Semnele clinice ale MG neonatale sunt prezente in primele

48 de ore de la nastere (tipa stins, se agita fara vlaga,
exceptional cu tulburari respiratorii)

Fenomenele dispar complet in 2-3 saptamani

Ac anti Ach-R sunt prezenti atat la nou-nascut cat si la mama

Simptomele nou-nascutului se amelioreaza concomitent

cu scaderea titrului Ac anti Ach-R

Monitorizare respiratorie si alimentara atenta a nou-nascutului

Forme clinice ale MG

Miastenia congenitala
Posibil asociata cu artrogripoza
Mamele sunt asimptomatice si fara Ac anti Ach-R circulanti

forma oculara
Debut la copil la 4 ani

forma generalizata
(cu afectarea extensori ai bratului)

Ac anti Ach-R absenti

EMG prezenta blocului miastenic
Se avizeaza parintii asupra factorilor agravanti

care pot induce criza miastenica

Medicatia anticolinesterazica eficienta

Forme clinice ale MG

Forma juvenila si a adultului

cea mai frecventa

aspect clinic focal / generalizat

Miastenia indusa medicamentos

antibiotice (aminoglicozide, oxitetracicline, lincomicina,

eritromicina, ampicilina)

medicatie cardiaca (chinidina, procainamida, blocanti

beta-adrenergici)

fenitoina

diazepam

Delta-penicilamina (tratam. in DHL, artrita reumatoida)

Mecanism : generare de blocuri pre- si post- sinaptice !

Evolutia MG
prelungita si fluctuanta, in pusee evolutive si remisiuni
doua tipuri de crize respiratorii
prin agravarea blocului miastenic
Criza
miastenica dispnee, ancombrare bronsica

cianoza, hipercapnie, hipoxemie

hipersudoratie, hipertermie, anxietate

contracturi musculare, tremor

Daca nu se intervine colaps si exitus in 2/3 din cazuri

prin excesul de medicatie anticolinesterazica
Criza
colinergica paralizie repiratorie brutala

hipotensiune arteriala

fasciculatii musculare

hipersalivatie, sudoratie, lacrimare, bradicardie

mioza, paloare

colici abdominale, greata, varsaturi, diaree

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

A. Sindroame miastenice
Sindromul Eaton Lambert bloc neuromuscular pre-sinaptic
prin insuficienta eliberare de Ach
Mecanism Ac contra canalelor de Ca2+ presinaptice voltaj dependente
Afectiuni in cancerul bronsic cu celule mici

in neoplasm rinichi, vezica, stomac

limfosarcom
Clinic slabiciune musculara pred. membr. inferioare, proximal

dar si atingere cefalica (ptoza, diplopie, disfonie si tulb. de deglutitie)

EMG bloc neuromuscular individualizat prin scaderea amplitudinii

potentialului de actiune a muschiului dar care isi creste amplitudinea

dupa stimulare repetitiva a nervului motor

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

A. Sindroame miastenice
Sindroame mistenice iatrogene prin substante susceptibile
de a genera un bloc neuro-muscular
anestezice
antibiotice (aminozide)
Delta-penicilamina
Sindroame miastenice in intoxicatii botulinice, gaze de lupta etc.
Botulism midriaza areactiva, convergenta oculara abolita

succesiune rapida a afectarii bulare, trunchi, membre

Intoxicatia cu organofosforate (insecticide) poate induce o criza colinergica
si putem confunda cu MG

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

B. Alte boli neurologice

Lipseste fenomenul clinic miastenic

Testele farmacologice sunt negative
EMG transeaza diagnosticul

SLA forma bulbara

disfonie, tulburare de deglutitie

forma centurilor deficit motor de centura

Sindroame bulbare de diverse cauze prin tulburari de fonatie

si de deglutitie
Miopatii forme oculare (miopatia nemalinica)

forme oculo-faringiene
forma centurilor
SM cu manifestari oculare in pusee
Neurastenie, depresie sau isterie

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

C. Coexistenta MG cu alte boli autoimune

TIREOTOXICOZA 5 % din cazuri

(Combinatie clinica de miopatie tiroidiana si miastenie)

LES
ARTRITA REUMATOIDA
SINDROM SJOGREN
BOALA MIXTA A TESUTULUI CONJUNCTIV
SDR. Ac. ANTICARDIOLIPINA
POLIMIOZITA

Clasificarea Osserman
Grupa I. MG pur oculara
MG pur

oculara

20 % din cazuri
este cu evolutie benigna
rezistenta la anicolinesterazice
2/3 din cazuri evolutie catre generalizare

Grupa II. MG forma generalizata

> 50 % din cazuri II.a. cu atingere m. faringieni si prognostic rezervat
II.b. fara atingere m. faringieni, prognostic bun

si sensibila la anticolinesterazice
Grupa III. MG forma agresiva
cu frecvente crize miastenice
raspuns mediocru la anticolinesterazice
prognostic rezervat

Grupa IV. MG secundar agravata

primii ani au fost ca grupa I sau II si ulterior ca grupa III

Myasthenia Gravis / American Clinical Classification

Class I: Any eye muscle weakness, possible ptosis, no other evidence
of muscle weakness elsewhere
Class II: Eye muscle weakness of any severity, mild weakness
of other muscles
Class IIa: Predominantly limb or axial muscles
Class IIb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles
Class III: Eye muscle weakness of any severity Moderate weakness
of other muscles
Class IIIa: Predominantly limb or axial muscles
Class IIIb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles
Class IV: Eye muscle weakness of any severity, severe weakness
of other muscles
Class IVa: Predominantly limb or axial muscles
Class IVb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles
(Can also include feeding tube without intubation)
Class V: Intubation needed to maintain airway

Caz clinic 1

Ion C., 73 ani

debut cu evolutie de 3 saptamini, intial evolutie fluctuanta

agravata de efort, ulterior evolutie progresiva
conturind o forma secundar progresiva severa
cu afectare bulbara si respiratorie
tablou clinic forma bulbara cu disfagie initial pt. solide
ulterior si pt. lichide, complicata in cateva zile
cu deficit motor generalizat, predominand la centuri
si fenomene de insuficienta respiratorie
investigatii :
EMG bloc neuromuscular ; stimularea repetitiva a pus in
evidenta
decrement semnificativ al amplitudinii potentialului muscular
in cuplul nerv facial muschi nazal
RGR simpla mediastin si CT mediastin negative
conduita terapeutica
in sectia ATI din cauza crizelor miastenice frecvente
intubatie orotrahiala si ventilatie mecanica de necesitate
lipsa de raspuns la anticolinesterazice

Caz clinic 1

Ion C., 73 ani

PLASMAFEREZA 2 sedinte la interval de 24 ore cu extragere

a 500 ml plasma la fiecare sedinta
Datorita deshidratarii extreme, la primul ciclu al aparatului a fost
necesara administrarea a 1000 ml solutie HES pt. a putea permite
extragerea de plasma
Dupa efectuarea primei sedinte, pacientul si-a reluat respiratia
spontana, respirand prin sonda de intubatie.
Dupa a doua sedinta, pacientul si-a reluat defintiv respiratia,
s-a putut deplasa, a fost detubat si ulterior, fiind stabil respirator
a fost transferat in Clinica Neurologica.
S-a continuat tratamentul cu solutie HES pentru compensare
volemica
DISCUTII plasmafereza cu volume medii, cu inlocuire cu HES
este o metoda utila, salvatoare in criza miastenica
se prefera administrarea de HES si in cazurile in care
pacientul este deshidratat, volumul HES fiind mai mare
decat volumul plasmei extrase

Caz clinic 2

Stefania I., 14 ani

debut relativ brusc prin afectare oculara si faringiana extinsa

ulterior la nivelul proximal al membrelor
evolutie cu o criza miastenica dupa o sedere prelungita
in picioare si in frig, coincizand cu o perioada fiziologica
internare de urgenta in Clinica Neurologie-Recuperare
tablou clinic sugestiv pentru fenomenul miastenic cu prezenta
crizei miastenice
investigatii :
EMG bloc neuromuscular cu
evidentierea fenomenului
decremential, cu diminuare progresiva a amplitudinii PE
culese intr-un muschi dupa stimularea repetitiva a nervului
TEST la PROSTIGMINA pozitiv, cu ameliorarea sdr. miastenic
in 15 20 min dupa inj. i.m. A 1,5 mg PROSTIGMINA asociat
cu 0,25 mg ATROPINA
Ac. anti Ach-R nu s-au dozat
BILANT IMUNOLOGIC complet pt. diagnostic diferential
RGR simpla mediastin si CT mediastin indica prezenta de rest
timic

Caz clinic 2

Stefania I., 14 ani

tratament corticoterapie 20 mg PREDNISON

cu cresterea progresiva a dozelor
corticoterapie anticolinesterazice MIOSTIN
in 4 prize / zi
indicatii pt. terapie chirurgicala
TIMECTOMIE

(pacient tanar cu forma recenta de boala

cu prezenta hiperplaziei timice)
evolutie corticoterapie continuata inca 1 an dupa operatie
impreuna cu MIOSTIN, cu renuntarea treptata
la ambele medicatii
la 22 de ani a plecat in Spania, s-a casatorit
a nascut 2 copii prin cezariana care sunt sanatosi
in prezent pacienta este fara semne clinice de mistenie