IMUNOLOGIE

FUNDAMENTALA
- partea I -

Imunitatea nnascuta
CARACTERISTICI:

Prima barier n calea agresiunilor

Aciune nespecific
Comportare identic n cazul
reexpunerii
Fr memorie imunologic

Imunitatea nnascuta (II)

Mecanisme efectoare activate in 20-30 min.
Alarmine molecule endogene disponibile
constitutiv si eliberate din celule necrotice dupa
infectie/leziune tisulara sau secretate de
leucocitele stimulate sau epitelii
Actioneaza prin PRRs (pattern-recognition
receptors):
Secretati, circulanti (collectine, lectine, pentraxine)
Asociati celulelor (TLRs)
TLR

Imunitatea nnascuta (II)

PRRs recunosc:
danger-associated molecular patterns
(DAMPs)
DAMPs
pathogen-associated molecular patterns
(PAMPs LPZ bacteriene, manan, flagelina,
AND/ARN viral sau bacterian)

Imunitatea nnascuta (nespecific)

Barierele mecanice
Factori umorali (complementul, reactantii de faza
acuta, citokinele)
Fagocitele (neutrofilele, monocitele si macrofagele)
Limfocitele imunitii nespecifice (NK)

Imunitatea dobndita (specific)

- eveniment imunizant Natural
Pasiv (Ac
transplacentar)
Activ (convalescen)
Artificial
Pasiv (seroterapie
antitoxine)
Activ (vaccinarea)

Imunitatea dobndit
CARACTERISTICI:
Specificitate
Diversitate
Memorie
Specializare
Autolimitare
Non-reactivitate la self

Imunitatea nespecifica
Factori mecanici, chimici,
fiziologici
A. Barierele mecanice

Tegumentul intact
Mucusul
Indepartarea cel purttoare de germeni
Saliva, lacrimi, transpiraia, urina
Vrsturi, diaree

B. Bariere chimice: pH acid

C. Factori fiziologici: temp., O2, hormoni,
vrsta

Sistemul mononuclear-fagocitic

Origine medular comun

Morfologie comun (mononucleare)
Funcie comun (fagocitoza); implicare n imunitatea nespecific
i specific
Rol in aprarea mpotriva germenilor intracelulari i a fungilor

MONOCITELE

1-8% din leucocite, 10-15 , T 8-12 h

MACROFAGELE

10-25 , granule lizozomale, vacuole citoplasmatice

Activarea citokine (IFN- ), Ag, mitogeni, etc.
In rspunsul imun Mf = CPA i celula efectoare

Macrofagul
Receptori de suprafa
imuni:

pt. Fc al IgG (FcR I, II, III), IgE (FcR)

pt. C (CR1, CR3, CR4)
MA

Neimuni:

pt. glicoproteine din structura peretelui bacterian

proteine denaturate
fibronectin
antigene tumorale
hormoni
hidrocarburi complexe
glicoproteine care se termin n fructoz i manoz

Macrofagul
- produi de secreie 1.
2.
3.
4.
5.
6.

7.

Factori de difereniere celular:

CSF

Reglatori ai funciei celulare:

IL-1, IL-8, TNF-, IFN-, PDGF

Enzime hidrolitice:
Colagenaza, lipaza, elastaza

Componente ale complementului:

C1-C5, B, D, I, H.

Metabolii ai ac. arahidonic:

PGE2, LTC4, TxB2

Factori ai coagularii:
Tromboplastina tisulara, FV, VII, IX, X

Proteine plasmatice:
1.

Metabolii ai O:

2-macroglobulina, 1-antitripsina, fibronectina

O3, H2O2, HO-

Metabolii ai azotului:
1.

NO

SISTEMUL COMPLEMENTULUI
Funcii biologice
Inflamaie

Activarea PMN, Mf
Marginaia i diapedeza PMN
Chemotaxie
Degranularea mastocitelor
Creterea permeabilitii vasculare
Contracia mm. neted

Eliminarea CI
Liz celulara
Neutralizare virala
Opsonizare

ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
- CALEA CLASIC Declanata de:

Ag-Ac (IgG1, IgG3, IgM) Fc

Ag
Virusuri
Endotoxine

C4a, C3a anafilatoxine

C2a proteaz

ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
- CALEA ALTERN Declanata de:
Ig (IgA agregate, IgG4)
Componente
bacteriene
Polizaharide
Enzime

COMPLEXUL DE ATAC AL
MEMBRANEI - MAC

ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
- CALEA LECTINELOR MBL mannan-binding lectine
MASP-1 (MBL-associated serineprotease-1)
MASP-2 (MBL-associated serineprotease-2).

INHIBITORII SISTEMULUI
COMPLEMENTULUI
C1-INH C1r i C1q ( n absen - edemul
angioneurotic congenital)
C3b-INA C3b C3d i C3e
1-globulin seric - C3a i C5a
MAC-INH = proteina S (vitronectina),
formeaz cu ansamblul C567 un complex
care nu se poate ataa de membrana
celular.
Clusterina - acioneaz similar cu
vitronectina.

CELULELE NK
Limfocite cu granulaii, prezente de la
natere, formate din precursori medulari
diferii de LT si LB
Snge, splin, rar interstiiul pulmonar, mucoasa
intestinal, ficat
NU in ggl. limfatic, plcile Peyer, amigdale, timus

Au rec. pt. Fc IgG1 i IgG3 ADCC

NU restrictie MHC; elibereaza citokine
NU specificitate antigenica
NU memorie imunologica

CELULELE NK
- ADCC -

CELULELE NK
Citotoxice pt.
celulele tumorale/
infectate viral
Acioneaz prin
perforine
capacitatea de
fagocitoza a Mf

CELULELE NK

SISTEMUL LIMFOID
COMPARTIMENTUL ORGANELOR LIMFATICE CENTRALE
Ficatul fetal
Mduva hematogena
Timus

COMPARTIMENTUL ORGANELOR LIMFATICE PERIFERICE

Organe limfatice capsulate
Splina
Ganglionii limfatici

Tesut limfoid difuz

GALT (gut associated lymphoid tissue)
BALT (bronchial associated lymphoid tissue)
SALT (skin associated lymphoid tissue)

MDUVA OSOAS
MO celula
stem seria
limfatica 5-15%
Maturarea L in
MO
fr stimulare
Ag
sub influena
CSF

DIFERENIEREA LIMFOCITELOR

TIMUSUL
CORTEX

MEDULARA

Cel. reticulate

Cel. reticulate

Timocite

Corpusculi
Hassal

Participarea timusului la meninerea homeostaziei imune:

realizeaz maturaia precursorilor limfocitari T
asigur distribuia limfocitelor T ctre anumite arii ale
organelor limfatice periferice zone timodependente.
timodependente

TIMUSUL

SPLINA

Cel mai mare organ limfatic

La exterior capsul cu fibre
musculare netede, din care se
desprind trabecule
Are 2 sectoare
pulpa roie la periferia
lobulilor, conine Mf cu rol n
fagocitarea hematiilor
senescente
pulpa alb - n jurul arteriolei
centrale esut limfoid (PALS
- Periarteriolar Lymphoid
Sheath)
Periarteriolar LT (zona
timodependent)
La periferia PALS LB
(zona timoindependent)
Sinusurile marginale
intre
pulpa roie i cea alb, la periferia
foliculilor limfatici (LT, LB, Mf, DC)
Funcia imunologic generarea
unor rspunsuri imune fa de Ag
aflate n circulaia sistemic.

GANGLIONUL LIMFATIC

ESUT LIMFOID DIFUZ

GALT (gut associated
lymphoid tissue) + inelul
limfatic al lui Waldayer,
placile Peyer, apendicele
BALT (bronchial
associated lymphoid
tissue)
SALT (skin associated
lymphoid tissue)

LIMFOCITELE
Componentul major al
sistemului imun
Populaie celular
heterogena
Similare morfologic
Diferite funcional
Supuse recirculaiei
permanente
Durata de via: 1-300
zile

CIRCUITUL
LIMFOCITELOR

LIMFOCITELE T
60-80% din total L

TDT, ANAE
Receptori de
suprafa:

TCR-CD3
CD2 (LT, NK)
CD4 (LTh,I,m)
CD8 (LTc, s)
CD5
CD20
CD28
LFA-1(CD11a)

COMPLEXUL TCR-CD3

LIMFOCITELE T
Clasificare funcional:
LTh
LTh1 IL-2, IL-3, IFN- , TNF- , TNF- (RI celular)
LTh2 IL-4, IL-5, IL-6; procese atopice (IgE, IgA, IgG1, prolif.
eozinofileleor i mastocitelor

LTs
regleaza rspunsul imun
se formeaz din precursori dupa contactul cu Ag

LTc
implicate n rspunsul imun celular, aprarea antiviral,
antitumorala, respingerea grefelor

LTi
LTm (cu memorie)
LTD, Tdth (efectoare ale sens. tardive)

LIMFOCITELE B
5-10% din L, durat de via scurt (zile)
2 etape:

Independent de Ag (cel stem precursor limfoid

pre-B LB imature LB)
Dependent de Ag plasmocite

Receptori de suprafa:

Receptori specifici pt. Ag (BCR)

Receptori pt. Fc (FcRI, II, III)
Receptori pt. C (CD35 pt. C3b)
MHC I si II
CD5,
CD10 (cALLA)
CD21 (pt. Virusul Epstein-Barr)
LFA-1
L-selectina

LIMFOCITELE B
LB primare convenionale (IgM, IgD)
LB CD5

exprim puini receptori Ig D

nu formeaz centri germinativi i nici celule cu
memorie
secret IL-10 n cantitate mare
exprim markeri CD 5 i Mac-1 specifici Mf.
produc spontan o mare cantitate de Ig M
limfocitele din LLC poart aproape n totalitate CD 5

LB cu memorie

IMUNOLOGIE
FUNDAMENTALA
- partea a IIa -

ANTIGENUL
Substan cel mai adesea strin
organismului, capabil ca, n momentul
ptrunderii sale n organism, s
Declaneze un rspuns imun
Reacioneze cu produii acestuia (LT sensibilizate
sau Ig)

Amendamente:

Imunogen declaneaz doar RI

Tolerogen stimuleaz mec. supresoare
AutoAg/Ag tumorale Ag. endogene

CARACTERISTICILE ANTIGENULUI
IMUNOGENITATE

sa fie straina organismului

Gm mare
structura chimica complexa
digerabila
accesibila spatial
remanenta mare in organismul gazdei

SPECIFICITATE Ri strict specific

ADJUVANTICITATE alipirea Ag de celulele
prelucrante

DETERMINANT ANTIGENIC =
EPITOP
Liniari
Conformaionali

Valena

CLASIFICAREA ANTIGENELOR
Criteriu structural
Ag complete
Ag incomplete (haptene)

Criteriu chimic
Proteine
Glicoproteine (Gr. Snge A,B, antigenele Rh)
Peptide mici (insulina, GH)
Polizaharide (din capsula pneumococului)
Acizi nucleici
Lipide

CLASIFICAREA ANTIGENELOR
Relatia gazda-Ag
Ag. autologe (autoAg)
Ag singeneice
Ag alogeneice, aloantigene
Ag heterogene, heterologe, xenoantigene
Ag heterogenetice, heterofile (ag.
Forssman)

AloAg HLA

Specifice de specie, diferite intre indivizi

Structura glicoproteica
Exprimare codominant
Densitate diferita:
celule splenice, trombocite, piele, pulmon,
rinichi, ficat, cord
creier
NU pe hematii

MHC HLA
CR 6

MHC

II
DP DQ DR

III

I
B

HLA

MHC I

pe celulele nucleate
se leag de CD8
IFN i

rol in:
Prezentarea Ag endogene
Rejetul de gref
Rspunsul imun celular

MHC II

pe cel. implicate in RI
se leaga de CD4
IFN- , IL-4, IL-13, TNF-
si

Rol in :

Prezentarea Ag exogene
Cooperare cu LTh
Rol minor in rejetul de
grefa

STRUCTURA MOLECULELOR HLA

IMPLICAII FUNCIONALE

SUPERANTIGENELE
Stimulare nespecifica
APC
Nu produc Ig sau L
sensibilizate
MHC II
SuperAg Eliberare masiva de
TCR
limfokine
Ex.: toxine
bacteriene, proteine
retrovirale

IMUNOGLOBULINELE (AC)

Familie de glicoproteine
Sintetizate de LB
Asociate membranelor celulare sau
circulante
Se gsesc in ser (20% din proteinele
plasmatice), lichide extravasculare,
secreii exocrine, esut limfatic
Nu depesc bariera hemato-encefalic
Proporia glucidica 4-18%

STRUCTURA
Ig (unitatea
monomeric
de baz)

CLIVAREA
CLIVAREA Ig
Ig

IgM
Pentamer
Rspunsul imun
primar
Activeaz C1q

IgA

IgA seric monomer

IgA secretor dimer
Secretii bronsice,
digestive, saliva, lacrimi,
colostru, lapte matern
Componenta secretorie
sintetizata de cel epiteliale
Rol in imunitatea locala

CARACTERISTICI ALE Ig
C

Gm

Lant H

Lant J

Activ. C

Opsonizare

IgG

1200
mg/dl

150
kDa

21 zile

1,2,3,4

+++

++++

IgA

200
mg/dl

160
(1000)k
Da

6 zile

IgM

120
mg/dl

900
kDa

1,2

++++

IgD

3-5
mg/dl

180
kDa

2-3 zile

IgE

0.05
mg/dl

190
kDa

24-48 h

RASPUNSUL IMUN = totalitatea

fenomenelor prin care
organismul recunoaste si
neutralizeaza structurile
agresoare
Xenofobie
Specializate
Specificitate
Memorie
Auto-limitare

Rspunsul imun umoral

Preluare,
prelucrare,
prezentare,
recunoatere a Ag
APC:
Profesioniste:
Mf, DC, LB

Ocazionale:
PMN, cel.
endoteliale

CELULELE DENDRITICE

DC din organe nelimfatice:

Celulele Langerhans: epiderm,

epitelii de suprafata
Celulele interstiiale: plmn, ficat,
rinichi, tract digestiv, muchi
scheletici

DC din organele limfatice:

Celulele interdigitale (timus, zone
T- dependente)
Celule foliculare (zone Bdependente)

DC valurite (veiled cells):

Snge, limfatice aferente

Nu n creier i in epiteliul central

cornean!

PRELUCRAREA Ag

COMPLEXUL
COMPLEXUL TCR-CD3
TCR-CD3

RECUNOASTEREA Ag

ACTIVAREA LTh
Activarea LTh prin:
Recunoasterea Ag de
catre TCR
MHC II CD4
IL-1
MA

ACTIVAREA LTh

Activarea LTh determina:

Expansiune clonala
Sinteza de: IL-2, IL-4, IFN- , TNF-

ACTIVAREA LB
Ag se leaga de LB (prin
receptorii pt. Ag IgD,
IgM)
MA (CD40L de pe LTh
CD40 de pe LB)
Citokine
IL-2
IL-4, IL-5, IL-6

SINTEZA DE Ac

SINTEZA DE Ac

EPURAREA CI
Dimensiunea CI
Gm (polivalenta Ac)
afinitatea pt. Ag
capacitatea de a fixa
complementul, FR

Raportul Ag/Ac
Prezenta FcR si a rec. pt. C pe
PMN si Mf
Prezenta pe hematii a rec. pt.
C3a
Factori reologici

Rspunsul imun umoral

Ag timodependente
Ag timoindependente
Nu necesita interventia LTh
Au epitopi repetitivi, se fixeaza ferm direct pe
receptorii celulari
Ex. polizaharide bacteriene, dextrani, aa levogiri
Sunt inglobate in celule parenchimatoase
Ac sunt IgM
Nu se selecteaza celule cu memorie, cu exista
raspuns imun secundar
Efect prelungit

Rspunsul imun celular

Implicat in
Eliminarea celulelor infectate cu
microorganisme cu habitat intracelular
Apararea antitumorala
Rejetul de gref

Celulele implicate
LTc
NK

Ag timodependente

Ag expuse pe suprafata celulelor tinta

Ag + MHC I Recunoscute de LTc CD8+
Ag + MHC II (de pe CPA) Recunoscute de Lth CD4+
FENOMENUL DUBLEI RECUNOASTERI
Th elibereaza IL-2, IFN- care activeaza LTc
MA
Activarea LTc eliberarea de limfotoxine liza celulei tinta

 La 5 zile de la
contactul cu Ag
apar LTc cu
memorie care sunt
recirculate
permanent
La un nou contact
raspuns imun in
cateva ore

REACTII IMUNE
-dupa Gell si Coombs

Tipul I reactia anafilactica

Tipul II reactia citotoxica *
Tipul III prin CI
Tipul IV hipersensibilitate tardiva

*Tipul V (dupa Roitt)

Tipul I
Ag = alergen
Atopie, reagine
Efecte clinice:
Plmn bronhospasm
Vas vasodilataie
Tract digestiv - hipersecretie

Tipul II

Citotoxicitate produsa prin Ac

Ac pe suprafata celulei:
se fixeaza de un Ag membranar
Ag se leaga de mb celulara si apoi leaga Ac

Liza celulara se realizeaza prin:

Activarea C MAC
Fagocitoza
NK

Celulele tinta: elementele figurate sg, celule endoteliale, epiteliul

renal
Clinic: hemoliza posttransfuzionala, incompatibilitate materno-fetala,
postmedicamente, LES, PTI, sindr. Goodpasture, miastenia gravis

Tipul III

CI formate local sau aduse

pe cale sanguina
Ag

Exogene: bacterii, virusuri

Endogene: Ag nucleare, Ag
tubulare renale

Ac trebuie sa activeze C
(IgG1,3, IgM)

Exces de Ag
CI se depun la nivel tisular
Activeaza C
C3a, C4a, C5a
anafilatoxine
permeabilitatea celulara,
chemotaxie pt. PMN
PMN infiltreaza zona,
elibereaza enzime litice
Activeaza trombocitele
microtromboze
Boala serului, vasculite,
GNAPS, LES, PR

Tipul IV
Hipersensibilitatea
intarziata
LTdth CD4+
Secretie de citokine
IFN- , MAF, MCF, IL-2,
TNF-

Activarea Mf
sintezei de citokine

Inflamatie
Distructii tisulare
Clinic:
Dermatita de contact
Reactia la tuberculina
Reactia granulomatoasa

Citotoxicitatea mediata
celular
Exacerbarea raspunsului
imun celular
Clinic:
Citoliza din hepatita acuta
Rejetul de grafa

IL-1
sintetizat de Mf stimulate antigenic
proliferarea LTh care au recunoscut
complexul Ag-MHC
proliferarea LB
producia de IL-2 de ctre LTh
expresia receptorilor pentru IL-2 de
pe suprafaa multor celule

IL-2
cea mai important citokina
secretat de LTh
sensibilizat antigenic
si stimuleaz propria
secreie (efect autocrin)
activeaz metabolic LB
activeaz i alte celule: LT,
NK, Mf
i exercit efectul prin
intermediul receptorului pt.
IL-2

IL-4

producia medular de LB
conversia progenitorilor n LB mature
expresia MHC II de pe membrana LB
sinteza de Ig
Efecte ~ au IL-5 i IL-6.

IFN-
fagocitoza
expresia MA
expresia MHC II si
a Fc de pe Mf
eliberarea de IL-1
comuta functia Mf
din APC in celula
efectoare