FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI

Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza
colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte
rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu
determinism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in
practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea
semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala
cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a
propune eventuale masuri preventive

Notiuni de genetica
Genotip = totalitatea materialului genetic;
reprezinta formula ereditara stabilita in momentul
fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip
si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi
gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la
nivelul locusului sunt identice individul este numit
homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit heterozigot.

Cancere cu determinare genetica

Frecventa : 5 - 10%
Cancerele cu determinare genetica:
-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea
cancerelor.
- Cancere cu predispozitie familiala;
Caracteristicile cancerelor cu determinism
genetic sunt:

frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii

aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral

Cancere ereditare
In cadrul cancerelor ereditare deosebim:

transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,

nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat
de malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;
neurofibromatoza)
transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce

predispun la cancer; localizarea cromozomiala
exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa
cunoscute in putine cazuri

Cancere ereditare(2)
In general are loc modificarea unei gene
functionale (protooncogena) care devine
oncogena (mai ales sub actiunea factorilor
de risc exogeni)
Modificarile cromozomiale survenite pot fi
deletii, cromozomi inelari, inversii,
translocatii, care preced si predispun la
aparitia unor forme de cancer

Cancere ereditare(3)
Sunt posibile doua situatii:
cand gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din
cele doua alele sa fie modificata); exista o agregare
familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un
numar restrans de tipuri de cancer
Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie
modificate pentru a determina boala) caracterul familial al
bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac
boala; riscul este mai degraba individual prin
suprapunerea altor factori care nu au determinism
ereditar.

FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(anomalii constitutionale si/sau
citogenetice)
SISTEME GENICE

CANCERE FAMILIALE
EREDITARE

Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de
regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei
stari precanceroase

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Entitati
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
Principalele sindroame ereditare ce determina risc
crescut de cancer colorectal sunt:

polipoza adenomatoasa familiala

cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
polipoza colica familiala juvenila
sindromul Peutz-Jegers

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Polipoza adenomatoasa familiala
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul 5q
se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri
(de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de
35 ani)
riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la
40 ani si ajunge la 100% la 60 ani
exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este
mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani),
cu malignizare mai intarziata (55 ani)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
transmitere autosomal dominanta
sunt afectate gene responsabile de repararea ADN
afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonice
sincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna; tip histologic
mucinos mai frecvent
varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani
asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru (30-60% risc),
stomac, ovar (10% risc), ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract
hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Polipoza colica familiala juvenila
polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali,
14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu
risc crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau
gastric)
50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii
diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza
polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex.
sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori
tiroidiene, mamare, uterine si cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Sindromul Peutz-Jegers
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p
sunt prezenti polipi hamartomatosi pe intreg tractul
gastrointestinal, in special la nivelul intestinului subtire
dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian;
pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare
prezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a
mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor
se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere:
intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si
nevi displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta
crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice
si a neoplaziilor in general
reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste
cel putin trei situatii distincte:

cancerul mamar ereditar

cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale
multiple
agregarea familiala a cancerului mamar

Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite

autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din
adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan
sau secvential)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Sindroame familiale de neoplazii endocrine
multiple (MEN)
Caracteristici:

prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne

simultane la acelasi individ
tumorile sunt hipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite in
pediatrie sunt:

retinoblastomul ereditar
nefroblastomul ereditar

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar

tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene

embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape
toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q;
in forma familiala una din alele se transmite tuturor
celulelor, fiind necesara o singura mutatie somatica (la
nivelul retinoblastelor); in forma sporadica sunt
necesare mutatii somatice ale ambelor alele
s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la
mamele acestor copii

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un
sindrom malformativ particular, sindromul WAGR:
nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare +
retard mental;
sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea
cancer, in special leucemii sau limfoame
in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce
asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait
gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q
o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din
creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu
retinoblastomul
10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar
feocromocitom sau cancere cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza
neurinom de acustic bilateral si meningioame
gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q
exista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie
inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unul
moderat (Gardner), ce apare mai tarziu si are supravietuire
mai lunga
pacientii prezinta risc de tumori ale SNC

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Sindroame de cancere familiale
Sindromul Li-Fraumeni
transmitere autosomal dominanta
aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe
cromozomul 17p
asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii,
limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer
suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule
germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer
mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

CANCERE DE GRUP
FAMILIAL

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a
unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea
comuna la anumiti carcinogeni exogeni

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Exemple
Cancere colonice

caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia

genetica
poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni
riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar

riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in

familie este de 2 - 4
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau
ovarian (se dubleaza)

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Exemple
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala

adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine

adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(ANOMALII CONSTITUTIONALE
SI/SAU CITOGENETICE)

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau
citogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar si la
varsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general de
cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv
de predispozitie la cancer

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Aberatii cromozomiale
constitutionale
Trisomia 21

risc crescut de leucemii

Sindromul Klinefelter

risc crescut de cancer mamar si de

disembrioame mediastinale

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala
Comporta un risc crescut de cancer
Au transmitere autosomal recesiva
Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul
limfocitelor sau fibroblastelor
Se caracterizeaza prin cresterea numarului de
anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata
de expunerea la anumiti factori exogeni

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala
Sindromul Bloom

retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc

de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene,
pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale

Anemia Fanconi

risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale

jonctiunilor cutaneo-mucoase

Ataxie teleangiectazie

risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric,

meduloblastoame, glioame; femeile heterozigote au risc crescut
de cancer mamar

Xeroderma pigmentosum

risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale

SISTEME GENICE

SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o
gena normala, protooncogena, se transforma intr-o
oncogena, care poate declansa transformarea maligna a
celulelor suse)
Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice
dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau
recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei
pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de
interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura
oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce
duc la formarea tumorii.

SISTEME GENICE
Oncogene
Antioncogene
Gene care controleaza capacitatea invaziva
si metastatica a tumorii
Alte sisteme genice

sisteme de reparare a leziunilor ADN

gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogenele au in general caracter dominant
favorizand proliferarea celulara. Sunt forme
aberante structural sau functional ale protooncogenelor.
Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica
proteine cu rol in cresterea, proliferarea si
diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente
genice) pentru aparitia fenotipului canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer
concura mai mute oncogene

SISTEME GENICE
Oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)

Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex
cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica
fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei
proto-oncogene, activand-o)

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere

c-abl leucemie mieloida cronica

c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame
c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac
c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian
c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
c-myc cancer pulmonar, san, col uterin
c-L-myc cancer pulmonar
c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere

c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom

c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam cancer gastric
c-sis - glioame
c-src cancer colonic
c-trk - cancer tiroidian

SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
Principala lor functie este inhibarea proliferarii
celulare
Au in general caracter recesiv
Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului
atunci cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE
Antioncogene
Perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2
mecanisme:

o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este

trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer
mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie
pentru a inactiva a doua alela supresoare
inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica
(inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei
normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea
cromozomului ce contine alela modificata).

SISTEME GENICE
Antioncogene
Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie
contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici gena p53
polipoza colica familiala gena FAP
neurofibromatoza tip II gena NF2
tumori endocrine multiple tip I gena MEN I
nefroblastomul ereditar gena WT1
cancer mamar si ovarian genele BRCA1 si BRCA2
cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC
retinoblastom gena RB
sindrom Li-Fraumeni gena p53
cancer mamar gena p53

Identificarea mutatiilor genetice si preventia

cancerului
Obiectivele evaluarii genetice:
- screening intensiv pentru persoanele cu risc
crescut de cancer
- reducerea tratamentului si a complicatiilor
acestuia la persoanele identificate cu risc scazut
Strategiile de reducere a riscului de cancer pentru
persoanele cu mutatii genetice includ de asemenea
chimioterapia si chirurgia profilactica

Identificarea mutatiilor genetice si preventia

cancerului
Pentru purtatorii de mutatii BRCA1 si BRCA2:
salpingo-ovarectomia bilaterala profilactica a
demonstrat o reducere a riscului de cancer ovarian
cu 80-90%.
mastectomia bilaterala profilatica reduce riscul de
cancer mamar cu 90%. Pacientele diagnosticate cu
cancer mamar care opteaza pentru mastectomie
contralaterala profilactica, vor avea un risc de
cancer de asemenea redus cu 90%.

Identificarea mutatiilor genetice si preventia

cancerului
Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sdr Lynch):
IHC tumorii evalueaza 4 proteine MLH1, MSH2, MSH6 si
PMS2. Absenta expresiei uneia din aceste proteine impreuna cu
instabilitatea microsatelita, este sugestiva pentru dg de sdr
Lynch si indica testarea genetica familiala
Pacientii asimptomatici, identificati cu aceste mutatii genetice
vor efectua colonoscopie la fiecare 1-2 ani, incepand cu varsta
de 20-25 ani si annual de la 40 ani
Colectomia subtotala cu anastomoza ileorectala poate fi indicata
la anumiti pacienti dar majoritatea o refuza si aleg urmarirea
periodica prin colonoscopie

Concluzii
30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc
genetic
Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la
acelasi individ
Aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor
cu susceptibilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice
predispozante la cancere