Fiziopatologia Osteoartritelor

(OA)
Osteoartrita

OA este o boal idiopatic

Caracterizat prin degenerarea
cartilajului articular care
Conduce la fibrilare, fisuri, ulcera ii
masive i n final dispariia ntregului
cartilaj articular
Osteoartrita
Cea mai obinuit boal musculo-
scheletal (n ntreaga lume)
Consecine sociale i economice enorme
Tulburare multifactorial
Factori responsabili

mbtrnirea
Genetici
Hormonali
Mecanici
Leziuni patologice
Leziunea primar pare s debuteze n
cartilaj
Conduce la inflamarea sinovialei
articulare
Modificri ale osului subcondral,
ligamentelor, membranei sinoviale i
muchilor periarticulari
Cartilajul normal
esut avascular, alimfatic i aneural
Neted i elastic
Permite disiparea uniform n articulaie
a forelor de forfecare i compresiune
Structura cartilajului normal
Condrocitele sunt responsabile pentru
metabolismul matricei extracelulare (MEC)
Sunt nglobate n MEC i nu se ating una pe alta
(spre deosebire de alte esuturi din organism)
Condrocitele depind de difuziune pentru nutrieni
de aceea grosimea cartilajului este limitat
MEC este o combinaie nalt hidratat de
proteoglicani (PG) i proteine non-colagenice
imobilizate ntr-o reea de colagen tip II, care este
ancorat la os
Condrocite mpachetate n MEC
Microscopie electronic
Structura cartilajului normal
mprit n patru zone distincte :
Superficial: condrocite aplatizate
Raport nalt colagen-proteoglicani (c>p), i
coninut ridicat n ap
Fibrilele de colagen formeaz fascicule fine,
paralele cu suprafaa articular ceea ce confer
zonei superficiale o rigiditate extrem de nalt la
presiuni
mpiedic pierderea de lichid interstiial asigurnd
presurizarea fluidului
Structura cartilajului normal

Zona de traziie:
Condrocite mici, sferice
proteoglicani i coninut mai sczut de
ap dect n zona superficial
Fibrilele de colagen tind s formeze arcade
Structura cartilajului normal
Zona radial :
Ocup 90% din coloana cartilajului articular
Cel mai nalt coninut n proteoglicani este n
regiunea superioar a zonei radiale
Colagenul este orientat perpendicular pe osul
subcondral realiznd ancorarea de matricea
calcificat subjacent
Condrocitele cele mai mari i active (d.p.d.v. al
sintezelor) sunt n aceast zon
Structura cartilajului normal
Zona calcificat:
Cartilajul articular este ataat la osul
subcondral via un strat fin de cartilaj
calcificat
Secundar unei leziuni sau OA, frontul de
mineralizare avanseaz determinnd
subierea cartilajului
Structura cartilajului normal
Structura cartilajului normal
Cartilaj normal, microscopie optic
Cartilaj normal
Funcia cartilajului normal
Dependent critic de compoziia MEC
Colagenul tipul II (IX&XI) realizeaz o
reea fibroas 3D care imobilizeaz PG i
limiteaz extensia hidratrii acesteia
Cnd cartilajul este comprimat, apa i
substanele solubilizate sunt exprimate pn
cnd forele repulsive din proteoglicani
(PG), echilibreaz balana
Funcia cartilajului normal
Odat sarcina nlturat, PG se rehidrateaz
restaurnd forma cartilajului
Aplicarea i nlturarea sarcinii sunt
importante pentru schimbul de proteine n
MEC i implicit n condrocite
Condrocitele nlocuiesc continuu
macromoleculele matricei pierdute pe
durata turnover-ului normal
 Catabolismul normal al
cartilajului
Condrocitele secret proteinaze degradative care
sunt responsabile de turnover-ul matricei
Acestea includ: colagenaze (MMP-1), gelatinaze
(MMP-2), stromolizina (MMP-3), agrecanaze
Metabolismul cartilajului normal este un
echilibru fin reglat ntre sinteza i degradarea
unor componente variate ale matricei
Cartilajul OA

Echilibrul dintre anabolism i catabolism

este orientat n favoarea degradrii
Dezorganizarea integritii re elei de
colagen, aa cum apare n stadiile incipiente
ale OA, permite hiperhidratarea i
reducerea rezistenei cartilajului
Cartilaj degenerativ
Mecanisme responsabile pentru
degradare
Catabolismul cartilajului determin
eliberarea de produi de degradare n fluidul
sinovial, produi care iniiaz un rspuns
inflamator de ctre sinoviocite
Aceti produi de degradare (cu poten ial
antigenic), includ: condroitin sulfat, keratan
sulfat, fragmente de PG, peptide din
colagenul tip II i membrane de condrocite
Mecanisme responsabile pentru
degradare
Macrofagele sinoviale activate recruteaz apoi
PMN declannd o sinovit
Macrofagele elibereaz, de asemenea, citokine i
specii de radicali liberi ai oxigenului (superoxid i
oxid nitric), n vecintate i n fluidul sinovial
Aceti mediatori acioneaz asupra condrocitelor i
sinoviocitelor modificnd sinteza de Pg, colagen i
hialuronani i promovnd eliberarea mediatorilor
de catabolism
Modificrile sinoviale
Citokinele n OA
Se crede c citokinele i factorii de cretere
joac un rol important n fiziopatologia OA
Se crede c citokinele proinflamatorii
joac un rol central n iniierea i
dezvoltarea procesului bolii
Citokinele antiinflamatoare se gsesc n
fluidul sinovial din OA (nivele crescute)
Citokinele proinflamatorii

TNF- i IL-1 par s fie citokinele majore

implicate n OA
Alte citokine implicate n OA sunt: IL-6,
IL-8, factorul leukemic inhibitor (LIF), IL-
11, IL-17
TNF-
Format ca propeptid, convertit la forma activ de
ctre TACE (TNF alpha converting enzyme)
Se leag la receptorul TNF- (TNF-R) de pe
membranele celulare
TACE cliveaz, de asemenea, receptorul pentru a
forma receptorul solubil (TNF-sR)
n concentraii joase, TNF-sR pare s stabilizeze
TNF- dar n concentraii nalte i inhib
activitatea prin legare competitiv
IL-1
Format ca precursor inactiv, IL-1 este
forma activ
Se leag de receptorul IL-1 (IL-1R), acesta
este crescut n condrocitele OA
Acest receptor poate fi mobilizat din
membran pentru a forma IL-1sR
(permindu-i astfel s competiioneze cu
receptorii asociai membranei)
TNF- i IL-1
Induc celulele articulaiei n a produce alte
citokine cum ar fi IL-8, IL-6
Stimuleaz proteazele
Stimuleaz producia de PgE2
Blocarea IL-1 determin scderea IL-6 i
IL-8 dar nu i a TNF-
Blocarea TNF- cu anticorpi scade
producia de IL-1, GM-CSF i IL-6
IL-6
Crete numrul de celule inflamatorii n
esutul sinovial
Stimuleaz proliferarea condrocitelor
Induce amplificarea IL-1 i de aceea crete
producia de metaloproteinaze matriciale
(MMP) i inhib producia de proteoglicani
IL-8

Chemotactic pentru PMN

Accentueaz eliberarea de TNF-, IL-1 i
IL-6
 Factorul inhibitor leukemic
(LIF)
Accentueaz expresia IL-1 i IL-8 n
condrocite i TNF- i IL-1 n sinoviocite
Regleaz metabolismul esutului conectiv,
induce expresia colagenazei i stromolizinei
Stimuleaz proteoglicanii din cartilaj i
producia de oxid nitric (NO)
Citokinele antiinflamatorii
n numr de 3, sunt produse spontan n
sinovial i cartilaj i sunt crescute n OA
IL-4, IL-10, IL-13
Tentativa organismului de a reduce leziunile
produse de citokinele proinflamatorii, prin
eliberarea de cantiti mari de citokine
antiinflamatorii, nu reuete n OA
IL-4
IL-1
TNF-
MMP
IL-Ra (inhibitor competitiv al IL-1R)
TIMP (inhibitor tisular de
metaloproteinaze)
Inhib eliberarea de PgE2
IL-1Ra
Inhibitor competitiv al IL-1R, nu este o
protein care se leag de IL-1 i nu
stimuleaz celulele int
Blocheaz sinteza de PgE2
producia de colagenaz
producia matricei cartilajului
IL-10, IL-13
IL-10 TNF- prin creterea TNFsR
IL-13 inhib multe citokine, crete
producia de IL-1Ra i blocheaz producia
de IL-1
Aplicaii terapeutice poteniale
Neutralizarea IL-1 i/sau TNF- prin
upregulation expresiei genei pentru
MMP
IL-1Ra supreseaz transcripia MMP-3
(model experimental pe iepure)
Upregulation citokinelor antiinflamatorii
Concluzii
Etiologia primar a OA rmne
nedeterminat
Integritatea cartilajului este meninut de
echilibrul obinut prin balana, controlat de
citokine, proceselor anabolice i catabolice