Patologie tumoral

Neoplazia
= proliferare tisular anormal, a crei dezvoltare o depete pe cea a
esuturilor normale, este necoordonat de acestea i continu,
independent, autontreinut, chiar i dup ce nceteaz aciunea agentului
care a generat-o.
Neoplasmele au parenchim (format din celulele tumorale) i strom (vase i
esut conjunctiv) n cantitate variabil.
La originea tuturor neoplasmelor st pierderea capacitii celulei de a
rspunde la stimulii reglatori ai creterii celulare normale.
Celulele neoplazice sunt celule transformate; ele continu s se multiplice,
far a fi influenate de stimulii reglatori care controleaz creterea celulelor
normale.
Neoplasmele concureaz cu esuturile normale pentru asigurarea
necesitilor metabolice. Din acest motiv, n evoluia lor, neoplasmele pot
determina caexia bolnavilor.
Neoplasmele au un anumit grad de autonomie prin proliferarea lor
continu, dar totui sunt legate de organismul gazd prin vase ce aduc
substane nutritive, oxigen i alte substane ce pot favoriza sau nu tumora
autonomia tumorii nu este complet; toate neoplasmele depind de
gazd prin nutriie i vascularizaie sanguin.
 Termenul de tumor" a fost iniial aplicat unei
mriri de volum a regiunii datorit formrii
exudatului inflamator (tumor - umfltur). Ulterior,
termenul a fost utilizat n sensul de neoplasm.
Oncologia este specialitatea medical care se ocup
cu studiul i tratamentul tumorilor / neoplasmelor
(termen din limba greac oncos - tumor).
Un alt termen latin vechi este acela de cancer" prin
care se nelege totalitatea tumorilor maligne. Acest
termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne
sunt neregulate, infiltrative i aderente la structurile
din jur, asemntoare unui crab (sau rac).
 Terminologie
Toate tumorile, benigne sau maligne, au dou componente de
baz: parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor
transformate, proliferate i stroma tumorii care este alctuit
din esut conjunctiv i vase.
Dei parenchimul reprezint celulele proliferate care dau
numele tumorii, tipul de proliferare i evoluia, totui el este
dependent de stroma pe care o stimuleaz.
n unele tumori stroma este redus, tumora avnd o
consisten moale i un aspect macroscopic crnos (de unde
termenii descriptivi de encefaloid, medular).
Alteori celulele tumorale stimuleaz formarea unei strome
colagene abundente, reacie denumit desmoplastic".
Unele tumori (ex. o form de cancer al glandei mamare) sunt
dure datorit desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul
descriptiv de schir (carcinom sclerogen).
 Nomenclatura tumorilor benigne
Tumorile benigne n general sunt denumite prin adugarea
sufixului om" la denumirea celulei de origine, transformate.
n cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale,
aceasta este regula de denumire (ex. tumora benign produs
prin proliferarea fibroblastelor este denumit fibrom, cea
determinat de proliferarea condroblastelor poart
denumirea de condrom etc.).
n cazul tumorilor cu origine epitelial situaia este mai
complex. Tumorile epiteliale benigne sunt clasificate dup
criterii variate, unele fiind denumite dup celula de origine,
altele dup arhitectura microscopic (ex. papilom).

OBS! Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic

aspectele pot varia de la procese inflamatorii (polipi
inflamatori), la procese neoplazice precum adenomul
(adenoame tubulare) sau carcinomul (adenocarcinom colo-
rectal).
 Tumori epiteliale benigne
Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul i papilomul.
Termenul adenom" este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care
deriv din glande exocrine, endocrine i organe parenchimatoase, cu
formarea unor aspecte variate (glandulare sau cordonale).
n organele parenchimatoase, adenoamele apar macroscopic ca
formaiuni nodulare, cu capsul inclus n esutul de origine (ex. adenom
tiroidian, de corticosuprarenal, hepatocelular, renal etc.).
Dac celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreie, se poate
forma o cavitate delimitat de celulele proliferate, tumora fiind denumit
chistadenom (ex. chistadenom ovarian).
Cnd epiteliul prolifereaz realiznd proiecii n interiorul cavitii, tumora
este denumit chistadenom papilifer (ex. ovarian, pancreatic).
Cnd un neoplasm benign apare n organe cavitare producnd proiecii
vizibile macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos
(constituit din elemente glandulare).
Papilom" este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care au
aspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiecii vizibile, papilare
sau aspecte microscopice n care epiteliul proliferat este dispus pe axe
conjunctivo- vasculare digitiforme (ex. papilom scuamos, papilom
urotelial).
 Tumorile maligne cu origine epitelial
sunt denumite carcinoame
Carcinoamele sunt mprite n dou mari categorii: carcinom
scuamocelular (epidermoid/spinocelular/cu celule scuamoase) i
adenocarcinom.
n prima categorie sunt ncadrate carcinoamele care i au originea
n epiteliul scuamos pluristratificat cheratinizat sau necheratinizat,
n epiteliul metaplaziat scuamos (localizare: tegument, exocol,
endocol, vagin, penis, laringe, esofag, mucoasa bronic, vezica
urinar)
n adenocarcinom, celulele neoplazice i au originea n epiteliile
unistratificate ale glandelor i ale organelor parenchimatoase,
avnd capacitatea de a forma structuri glandulare n tumorile
difereniate (localizri: tub digestiv - de la esofag la rect, gl.
salivare, pancreas, ficat, gl. mamar, ovar, endometru, endocol)
Uneori celulele tumorale nu sunt difereniate, tumorile fiind
denumite carcinoame slab difereniate / anaplazice.
 Parenchimul tumoral, att n tumorile benigne ct i n cele maligne,
provine dintr-o singur celul, fiind monoclonal.
Prin tehnici de biologie molecular s-a demonstrat c majoritatea
neoplasmelor sunt monoclonale.
n cursul proliferrii, celula stem poate prezenta difereniere divergent,
ceea ce va duce la apariia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora
mixt a glandelor salivare, caracterizat prin componenta epitelial
dispersat ntr-o strom fibro-mixoid, uneori cu formarea de insule de
cartilaj sau os. Aceste elemente celulare se consider c deriv din
celulele epiteliale i / sau mioepiteliale din glandele salivare (de aici
denumirea de adenom pleomorf).
OBS! i fibroadenomul de gland mamar este considerat o tumor mixt
deoarece conine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom)
incluse ntr-un esut fibros lax (fibrom). Dei studiile recente au demonstrat
monoclonalitatea numai pentru componenta neoplazic fibroblastic,
proliferarea elementelor epiteliale fiind indus de aceasta, termenul de
fibroadenom este meninut.
 Tumorile mixte, cu multiple aspecte, nu trebuie confundate cu
un teratom (alctuit din celule mature sau imature, sau din
esuturi reprezentative derivate din unul sau mai multe straturi
germinale, uneori chiar din resturi ale tuturor celor trei foie
embrionare). Teratoamele i au originea n celulele pluripotente
prezente n gonade (ovar, testicul) i uneori sechestrate n
resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste
celule pluripotente au capacitatea de a se diferenia n orice tip
de celul prezent n corp, astfel c n structura tumorii pot s
apar concomitent plaje de os, epitelii, muchi, esut adipos,
nervos etc. Cnd toate componentele sunt bine difereniate,
tumora este denumit teratom matur i are evoluie benign.
Cnd componentele sunt imature, tumora este denumit
teratom imatur (malign).
 A. Tumori formate dintr-un Benigne Maligne
singur tip celular
1. Tumori epiteliale
Epiteliu scuamos pluristratificat Papilom Carcinom cu celule scuamoase
(scuamos/epidermoid)
Celulele stratului bazal al pielii Carcinom bazocelular
i anexelor
Epiteliul glandelor i Adenom, Adenocarcinom,
conductelor Chistadenom, Carcinom papilar,
Papilom Chistadenocarcinom
Epiteliul cilor respiratorii Carcinom bronhogenic
Melanocite Nev nevocelular Melanom
Epiteliu tubular renal Adenom tubular Carcinom renal
Celule hepatice Adenom Carcinom hepatocelular
hepatocelular
Uroteliu Papilom Carcinom urotelial
(epiteliu tranziional)
Epiteliu placentar Mola hidatiform Coriocarcinom
Epiteliu testicular Carcinom embrionar
(celula germinal) Seminom
A. Tumori formate dintr-un Benign Malign
singur tip celular
2. Tumori mezenchimale
esut conjunctiv i derivate
Fibroblaste Fibrom Fibrosarcom
Lipoblaste Lipom Liposarcom
Condroblaste Condrom Condrosarcom
Osteoblaste Osteom Osteosarcom
Endoteliu i esuturi nrudite
Vase sangvine Hemangiom Angiosarcom
Vase limfatice Limfangiom Limfangiosarcom
Sinoviala Sinoviom
Mezoteliu Tumora fibroas solitar Mezoteliom malign
pleural
Meninge Meningiom Meningiom invaziv
Celule sangvine i nrudite
Celule hematopoietice Leucemii
esut limfoid Limfom malign
Celule musculare
Netede Leiomiom Leiomiosarcom
Striate Rabdomiom Rabdomiosarcom
B. Tumori formate din mai Benigne maligne
multe tipuri celulare
provenite din acelai strat
germinal - tumori mixte

glande salivare Adenom pleomorf (tumora Tumor mixt malign a

mixt a glandelor salivare) glandelor salivare

glanda mamar Fibroadenom Cystosarcoma phyllodes

malign

nefroblastem Nefroblastom
(tumora Willms)

C. Tumori formate din mai

multe tipuri celulare
derivate din mai multe
straturi germinale
teratoame
celule pluripotente din Teratom chistic matur Teratom imatur,
gonade sau din resturi teratocarcinom
embrionare
 Caracterele generale ale tumorilor
benigne i maligne

Criteriile generale prin care se deosebesc

tumorile benigne de cele maligne sunt:
gradul de difereniere i anaplazia,
rata de dezvoltare a tumorii,
invazia local
metastazarea
 Diferenierea i anaplazia
Termenii difereniere" i anaplazie" se refer
numai la celulele transformate, care constituie
parenchimul tumoral.
Stroma nu constituie un element de distincie ntre
neoplasmele benigne i cele maligne.
Cantitatea stromei poate s defineasc consistena
unei tumori.
Diferenierea celulelor neoplazice se refer la
gradul lor de asemnare att morfologic, ct i
funcional, cu corespondentele normale.
 Diferenierea i anaplazia
Neoplasmele benigne sunt alctuite din celule bine
difereniate care se aseamn foarte mult cu
celulele normale.
De exemplu: lipomul este alctuit din adipocite
mature a cror citoplasm este ncrcat cu lipide;
condromul const din celule cartilaginoase mature
care sintetizeaz matrice cartilaginoas (condrina); n
ambele situaii diferenierea e att morfologic, ct i
funcional.
n tumorile benigne, mitozele sunt rare i au o
configuraie normal (respect fusul de diviziune).
 Diferenierea i anaplazia
Neoplasmele maligne se caracterizeaz printr-o
varietate mare a diferenierii celulelor neoplazice, de la
bine difereniate, la complet nedifereniate.
Tumorile maligne ale cror celule nu prezint nici un
aspect de difereniere sunt denumite anaplazice.
Anaplazia reprezint lipsa total de difereniere i
constituie unul din caracterele de baz al tumorilor
maligne.
Anaplazia semnific ntoarcerea la celulele
embrionare", adic dediferenierea sau pierderea
total a diferenierii structurale i funcionale a
celulelor normale.
Cancerele apar din proliferarea celulelor stem din
esuturi care au pierdut capacitatea de difereniere. Ele
nu provin din dediferenierea celulelor specializate.
 Diferenierea i anaplazia
Celulele anaplazice prezint un pleomorfism marcat (variaie mare a
dimensiunilor i formelor celulare).
Caracteristic, nucleii sunt mari i tahicromatici. Raportul nucleu / citoplasm
este aproape 1:1 (comparativ cu 1:4, 1:6 n celulele normale).
Pot s apar celule tumorale gigante (cu dimensiuni foarte mari, comparativ
cu cele din jur), fie mononucleate, fie cu mai muli nuclei.
Nucleii anaplazici prezint variaii de dimensiuni i form i uneori au
aspecte bizare (pleomorfism nuclear). Cromatina este dispus n grmezi
voluminoase, iar nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este
numrul mare de mitoze, unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu
aspect tripolar sau quadripolar.
Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la ntmplare unele fa
de celelalte. Celulele tumorale pot s formeze mase solide sau plaje, far s
respecte arhitectura esutului de origine (de exemplu structura glandular).
Anaplazia reprezint modificarea extrem n creterea celular din spectrul
proliferrilor celulare tumorile maligne difer mult n ceea ce privete
diferenierea: la o extrem sunt formele anaplazice, iar la cealalt extrem
sunt tumorile maligne bine difereniate, asemntoare cu esutul de
origine.
Caracterele funcionale ale celulelor canceroase
Celulele maligne difereniate vor prezenta aspecte funcionale similare
corespondentelor normale.
Exemple:
adenoamele i carcinoamele tiroidiene bine difereniate au capacitatea de a
sintetiza hormoni tiroidieni, cu producerea unor sindroame de hiperfuncie
tiroidian. i proliferrile din alte glande endocrine se pot nsoi de secreie
de hormoni;
carcinoamele scuamoase bine difereniate produc cheratin;
carcinoamele hepatocelulare bine difereniate produc bil.
La cealalt extremitate a spectrului funcional se gsesc cancerele
anaplazice n care aspectele morfologice nedifereniate corespund unor
funcii celulare embrionare sau n care, prin depresarea unor gene, apar
capaciti funcionale aberante. Astfel, unele cancere elaboreaz proteine
fetale (antigene fetale) care nu sunt produse de esuturile adulte
corespunztoare. Exist cancere cu origine non-endocrin, care pot
sintetiza hormoni producnd sindroame paraneoplazice endocrine ectopice.
De exemplu, carcinoamele bronhogene pot produce hormoni
adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulin, glucagon etc.
 Rata de cretere
Tumorile benigne au o rat lent de cretere, n timp ce majoritatea cancerelor
au o rat mai rapid de dezvoltare, cu invazie local i diseminare la distan
(metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.
Exist i excepii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenate de nivelul
sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid n timpul
sarcinii i nceteaz s se dezvolte sau chiar se atrofiaz devenind fibroase,
hialinizate i calcificate dup menopauz. Ali factori, precum circulaia
sanguin a tumorilor benigne pot s afecteze ritmul lor de cretere.
Adenoamele glandei hipofize localizate n aua turceasc pot s se micoreze la
un anumit moment deoarece dimensiunile mari determin compresie pe
vasele sanguine.
n concluzie, tumorile benigne n general cresc lent, dar exist o variaie a ratei
de cretere de la un neoplasm la altul.
Rata de proliferare a tumorilor maligne se coreleaz cu nivelul lor de
difereniere, existnd o mare variaie. Unele tumori maligne cresc ncet timp de
mai muli ani, apoi pot intra ntr-o faz de proliferare rapid, ceea ce semnific
apariia unei subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne
cresc lent, iar n cazuri excepionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan
prin necroz tumoral (ex. coriocarcinoamele gestaionale). n afar de aceste
exemple foarte rare, gradul de agresivitate al cancerelor se mrete progresiv
n timp; cu ct tumora prolifereaz mai rapid, cu att este favorizat apariia
ariilor de necroz ischemic datorate circulaiei care devine deficitar.
 Invazia local
Un neoplasm benign rmne localizat la locul de origine, nu
are capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distan,
aa cum se ntmpl n cancer (dar, exist rare excepii).
Ex: tumorile benigne ca fibroamele i adenoamele se mresc
ncet prin expansiune i comprim esuturile din jur, ceea ce le
permite formarea unei capsule care le separ de esutul de
origine. Aceast capsul este format din stroma nativ a
esutului din jur, pe msur ce celulele parenchimatoase se
atrofiaz sub presiunea expansiunii tumorale i din stroma
tumorii. Totui, nu toate tumorile benigne sunt ncapsulate.
Astfel, leiomiomul este delimitat de esuturile din jur printr-o
zon comprimat a miometrului normal i un plan de clivaj.
Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul
dermului sau din organele profunde, au un caracter infiltrativ.
Aceste aspecte subliniaz faptul c prezena capsulei este un
caracter al tumorilor benigne, dar absena capsulei nu
semnific un aspect de malignitate.
 Invazia local
Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucie i penetrare a
esuturilor nconjurtoare.
Tumorile maligne nu sunt ncapsulate, dei unele pot s prolifereze lent,
comprimnd esuturile din jur i formnd o pseudocapsul. n aceste situaii
examinarea microscopic poate evidenia celule canceroase care
penetreaz marginea leziunii i infiltreaz structurile adiacente.
Modul infiltrativ de cretere impune excizia chirurgical larg, cu o cantitate
mare din esutul normal n jur, chirurgul trebuind s cunoasc potenialul
invaziv n variate forme de cancer.
Vulnerabilitatea esuturilor la invazie este diferit. Astfel, n esutul
conjunctiv fibrele elastice sunt mult mai rezistente dect fibrele de colagen.
Aceast diferen poate fi n relaie cu raportul nalt dintre
metaloproteinaze (colagenaze) i elastaz din tumorile maligne invazive.
Totui colagenul dens, compact, ca cel din tendoane, membrane, capsule
articulare, rezist la invazie mult timp. Arterele sunt mai rezistente dect
venele i limfaticele.
n concluzie, metastazarea i invazia local cu aspect penetrant i distructiv
sunt caracterele cele mai importante care difereniaz tumorile maligne de
cele benigne.
 Metastazarea
Termenul metastaz" semnific dezvoltarea de tumori secundare, la
distan i n discontinuitate fa de tumora primar. Aceast capacitate
este proprie tumorilor maligne.
Invazivitatea permite celulelor maligne s penetreze n cavitile celomice
ale organismului (pleur, peritoneu, pericard), n vasele sanguine i n cele
limfatice.
Cu puine excepii, toate cancerele dau metastaze. Excepii majore sunt
tumorile sistemului nervos central i carcinomul bazocelular al pielii care au
caracter invaziv local i foarte rar dau metastaze. La cealalt extrem sunt
sarcoamele osteogene care n momentul diagnosticului au deja metastaze
pulmonare.
Aproximativ 30% din bolnavii nou diagnosticai prezint metastaze n
momentul diagnosticului, la care se adaug 20% pacieni ce au metastaze
oculte. n general, cu ct tumora primar are dimensiuni mai mari i este
mai anaplazic, cu att este mai probabil prezena metastazelor. Exist i
excepii. De exemplu, cancere tiroidiene foarte mici /(oculte), pulmonare, se
pot manifesta iniial prin metastaze, n timp ce alte cancere sunt
voluminoase, dar nu au metastaze.
Neoplasmele maligne metastazeaz pe trei ci principale: prin caviti
seroase sau de-a lungul unor suprafee, pe cale limfatic i pe cale
hematogen.
 Diseminarea prin cavitile seroase
Carcinomul de colon poate invada i penetra peretele
intestinal i se reimplanteaz la distan, n cavitatea
peritoneal.
Similar, cancerele bronho - pulmonare pot disemina n
cavitatea pleural, iar cancerele ovariene la nivelul
seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de
carcinoamele ovariene sau de cele intestinale umple
cavitatea peritoneal sub forma unei mase gelatinoase
numit pseudomixoma peritonei".
Neoplasmele SNC (meduloblastomul, ependimomul)
pot penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice
pot fi vehiculate prin LCR determinnd implante pe
suprafeele meningeale ale encefalului sau mduvei
rahidiene.
 Diseminarea limfatic
Este caracteristic pentru carcinoame, sarcoamele prefernd calea
hematogen.
ns, deoarece exist numeroase conexiuni ntre sistemul limfatic i
cel sanguin, n final toate formele de cancer disemineaz pe ambele
ci.
Modul de afectare al ganglionului limfatic depinde de localizarea
neoplasmului primar i de cile limfatice de drenaj.
Astfel, carcinomul de gland mamar localizat n cadranul supero-
extern, va afecta iniial ganglionii axilari, n timp ce carcinomul
localizat n cadranele interne, va afecta ganglionii toracici de-a lungul
arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afectai ganglionii
subclaviculari i supraclaviculari.
Carcinoamele bronhogene din cile aeriene principale metastazeaz
iniial n ganglionii limfatici bronici regionali, apoi n cei perihilari,
traheobronici i mediastinali. n unele cazuri, celulele maligne pot
doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecnd la
ganglionii din staia urmtoare (metastaze prin omisiune" sau pe
srite"). n final celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge n
compartimentul vascular pe calea ductului toracic.
 Diseminarea limfatic
De regul, limfadenopatia din vecintatea unui neoplasm
primar malign este suspectat de metastaz, dar nu
ntotdeauna este aa.
Produsele necrotice ale tumorii i antigenele tumorale pot
iniia modificri reactive n ganglionii limfatici, precum
hiperplazia foliculilor limfoizi i acumularea histiocitelor n
sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoz sinusal)
O limfadenopatie raportat la o tumor malign primar se
poate prezenta sub unul din urmtoarele aspecte:
diseminarea i proliferarea metastatic a celulelor
neoplazice;
hiperplazia folicular;
hiperplazia ariei paracorticale T;
histiocitoz sinusal
 Diseminarea hematogen

Diseminarea hematogen este cea mai grav consecin a unui cancer.

Celulele canceroase invadeaz frecvent capilarele i venulele, n timp ce
arteriolele i arterele, avnd perete mai gros, sunt mai rezistente la
penetrarea celulelor maligne.
Odat cu invazia venoas, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului
venos care dreneaz esutul n care este localizat tumora.
Vena port dreneaz sngele venos de la organele abdominale (stomac,
intestin, splin) n ficat.
Venele cave dreneaz sngele n plmn.
Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor metastaza n
ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav, tumorile localizate n aria
de drenaj vor metastaza n plmn.
 Prin poziia sa n circulaia sanguin, plmnul poate trimite n
circulaia arterial celulele canceroase, determinnd metastaze n
orice organ sau esut care accept proliferarea lor (ficat, os, creier,
piele etc.).
Cancerele care apar n vecintatea coloanei vertebrale pot s
embolizeze prin plexul paravertebral, producnd frecvent metastaze
vertebrale (carcinoamele de tiroid i de prostat).
Unele carcinoame au tendina de a invada venele. Carcinomul renal
cu celule clare (tumora Grawitz) invadeaz vena renal, unde poate
crete ca o mas tumoral ce se poate extinde pn n vena cav
inferioar i chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice,
prin venele suprahepatice se pot extinde pn n vena cav
inferioar. Trebuie remarcat c proliferrile intravenoase nu sunt
nsoite de diseminare hematogen.
 Diseminarea hematogen
M: metastazele viscerale au aspect nodular, sunt
multiple, de culoare albicioas, cu aspect slninos, far
nici o reacie din partea esutului n care se dezvolt.
Plmnul, ficatul i osul sunt cele mai frecvente
localizri ale metastazelor produse pe cale
hematogen, urmnd creierul, tegumentele i glanda
suprarenal.
Apar rar metastaze n rinichi, organele cavitare i n
esuturile moi.
, metastaza poate fi similar tumorii primare, poate
avea un grad de difereniere mai redus sau, n cazul
glandei tiroide, poate fi identic cu parenchimul
normal.
 CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
difereniere, anaplazie bine difereniate; variate grade de difereniere;
structura poate fi structur histologic atipic;
similar esutului de uneori lips total de
origine difereniere (anaplazie)
rata de proliferare Lent, progresiv rapid
ncapsularea Circumscrise, Neregulate, difuze, far capsul
frecvent ncapsulate sau cu pseudocapsul

relaia cu esuturile din jur Compresie pe Invazie i distrugerea esutului

esuturile din jur din jur
diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul
seroaselor, prin vasele limfatice
i sanguine cu formare de
metastaze ganglionare i
viscerale
efecte Prin compresie pe Distrug esuturile; ndeprtarea
structuri vecine; tumorii nu este urmat de
ndeprtarea tumorii revenirea la funcia normal
este urmat de
revenire la normal
 Staging-ul i grading-ul tumoral
Gradul de difereniere tumoral (grading)
Diferenierea se refer la proprietatea prin care celulele
neoplazice se aseamn cu celula normal, att
morfologic ct i funcional, absena diferenierii fiind
numit anaplazie
Rata de cretere a tumorilor se coreleaz cu nivelul lor
de difereniere i, de aceea, majoritatea tumorilor
maligne cresc mai repede dect tumorile benigne.
Grading-ul tumoral (G) este o msur semicantitativ a
diferenierii histologice comparativ cu a esuturilor
normale din care provine tumora.
Tumorile bine difereniate (grad 1) se aseamn foarte
mult cu esutul de origine spre deosebire de tumorile
slab difereniate (grad 3 sau 4) care nu se aseamn cu
esutul de origine.
 Grading-ul tumoral
este un indicator al agresivitii neoplaziei.
Absena diferenierii, sau anaplazia este marcat de un numr de modificri
morfologice: -pleomorfism; att celulele ct i nucleii afieaz pleomorfism, adic
variaie n mrime i configuraie.
Pleomorfismul nuclear reprezint gradul de variaie al dimensiunii acestora, formei
i a pattern-ului de colorare.
Cu ct nucleii sunt mai pleomorfi, cu att tumora este mai agresiv.
Morfologie nuclear anormal; caracteristic, nucleii conin o abunden de ADN i
sunt intens-colorai (hipercromi),
Nucleii sunt disproporionat de mari pentru celul iar raportul nucleu/citoplasm
se apropie de 1:1 fa de normalul care este de 1:4 sau 1:6.
Mitozele: alturi de numrul de nuclei pleomorfici, numrul aspectelor mitotice
(celulele aflate n diviziune) ofer indicaii cu privire la potenialul agresiv al
tumorilor;
OBS! prezena mitozelor nu indic obligatoriu faptul c o tumor este malign sau c
esutul este neoplazic. esuturile cu turn-over rapid (mduva hematogen, esut
germinal) prezint celule non-neoplazice care conin numeroase mitoze.
Uneori tumorile sunt nconjurate de un infiltrat inflamator ce este expresia reaciei
naturale de aprare a organismului.
Pierderea polaritii; orientarea celulelor anaplazice este perturbat
 Grading-ul tumoral
Atunci cnd se observ diferite grade de
difereniere, pe preparatele histopatologice
examinate, de la nivelul aceleiai tumori, cel
mai probabil, cancerul va avea o cretere care
va urma cel mai mare grad (cel mai puin
difereniat).
 Staging-ul tumoral
Stadializarea este mult mai obiectiv i are ca scop stabilirea
extensiei locale a bolii i la distan.
Stadializarea este independent de grading
Urmrete precizarea localizrii i a dimensiunilor tumorii
(important n stadializarea tumorilor), relaia cu esuturile i
organele nvecinate, afectarea ganglionar loco-regional.
Stadializarea extensiei bolii este o etap obligatorie i trebuie
precizat n cadrul fiecrei investigaii.
Se precizeaz alturi de tipul histologic i ali factori
morfopatologici cu valoare prognostic precum:
starea ganglionilor limfatici regionali i juxtaregionali (N),
invazia intravascular, gradul de invazie n profunzimea
esutului (melanom, tub digestiv, vezic urinar)
 Clasificarea TNM
Se bazeaz pe:
descrierea tumorii primare (T0-T4),
pTx, cnd tumora primar nu poate fi evaluat;
pT0 , fr evidena tumorii primare;
pTis carcinomul in situ,
pT1-pT4 n funcie de mrime i / sau extensia tumorii primare,
diseminarea celulelor maligne la ganglionii regionali (N0-3)
Nx, cnd ganglionii limfatici nu pot fi evaluai histologic;
N0 fr invazia ganglionilor limfatici;
N1-N4, afectarea ganglionilor regionali (1-4 n funcie de nr. ggl afectai)
i diseminarea la distan (M)
M, prezena metastazelor la distan, n alte organe
M0, metastaze la distan absente
Mx, metastaze imposibil de apreciat
Evaluarea ganglionilor limfatici a fost adaptat odat cu introducerea procedurilor
de identificare i examinare a ganglionului santinel ct i determinarea celulelor
tumorale maligne izolate n ganglion.
Odat cu introducerea clasificrii TNM, cu mai mult de 50 de ani n urm, sistemul
TNM a devenit cel mai important factor prognostic n managementul cancerului.
Sistemul TNM a fost revizuit periodic pentru a ncorpora noile evidene i a corecta
deficienele identificate n practica clinic.
 Carcinogeneza
= procesul de apariie al unui cancer pornind de la o celul
transformat prin mai multe mutaii
Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul
central al carcinogenezei.
Leziunile genetice (mutaiile) pot fi dobndite prin aciunea
agenilor de mediu (substane chimice, iradiere, virusuri) sau
pot fi transmise ereditar prin linia germinal.
Mutaie = fenomenul biologic de apariie al modificrilor
permanente n materialul genetic, prin care apar caractere
noi, ci metabolice sau structuri noi
Ipoteza genetic a cancerului consider c o mas tumoral
poate apare dintr-o expansiune clonal a unei singure celule
progenitoare cu mutaii ale genelor care regleaz proliferarea
celular.
Alterrile genetice sunt similare n toate celulele neoplazice
ceea ce nseamn c tumorile sunt monoclonale.
Etapele carcinogenezei
 Etapele carcinogenezei
Iniierea proces relativ rapid, ireversibil; afectarea
AND-ului celular este tcut, dar permanent; o
astfel de celul poate evolua spre o clon malign,
dar celula iniiat nu este o celul tumoral
Promovarea multiplicarea (celulele iniiate ncep
s se divid); prin dereglarea creterii i diferenierii
celula sufer o serie de modificri ce-i confer
autonomie (transformarea)
Progresia celulele devin nemuritoare, autonome,
(n evoluie pot invada local, i dezvolt propria
reea vascular, pot metastaza)
 Carcinogeneza

Este iniiat de agenii carcinogeni ce pot fi

endogeni (25%) i exogeni (75% din cazuri)
Agenii carcinogeni exogeni:
Chimici
Fizici
Biologici (virusuri, bacterii, parazii etc)
 Ageni carcinogeni chimici
Carcinogeneza chimic a fost sugerat de clinicieni n urm cu 255 ani:
1761 John Hill a observat o frecven a polipilor nazali la cei care prizau
tutun
Percival Pott - risc de a dezvolta cancer scrotal la coari (curarea
hornului expune la nghiirea accidental a crbunelui, a fumului de lemn
ars i alte reziduuri)
Medicul german Rehn n 1895 a raportat nr. cancerelor vezicale la
muncitorii din industria coloranilor.
n rndul brbailor angajai n producia auraminei (colorant de culoare
galben pe baz de ceton, de clorur de amoniu i de zinc, folosit pentru
vopsirea materialelor textile) au fost gsite numeroase tumori la nivelul
vezicii urinare;
riscuri de cancer pulmonar i de cancer la vezica urinar au fost raportate
la muncitorii care lucreaz la instalaiile de reducere a aluminiului;
fumul de la produsele chimice pe care muncitorii l pot inhala i expunerea
la smoala de gudron de crbune pe perioade lungi pot cauza cancer;
Expunere profesional la vaporii puternici de acizi anorganici care conin
acid sulfuric - risc de cancer pulmonar
 Ageni carcinogeni fizici
Radiaiile ionizante activeaz i transform anumite
protooncogene n oncogene (produc mutaii
punctiforme, translocaii cromozomiale sau deleia
unor gene supresoare tumorale)
Radiaiile ionizante sunt de tip , , X i
Radiaii (Americium 241, Plumb 210, Radon 222,
Thoriu 232, Uraniu 235, Uraniu 238): putere de
penetrare slab, parcurg civa cm n aer; sunt oprite
de stratul cornos al epidermului sau de o foaie de
hrtie, nu prezint un risc semnificativ, dect dac
ptrund n organism prin inhalare, ingestie sau prin
soluiile de continuitate.
 Ageni carcinogeni fizici
Radiaii (Cesiu 137, Iridiu 192, Fosfor 32, Sulf 35, Tritiu / Hidrogen
3): putere de penetrare limitat, parcurg civa metri n aer; n
organism parcurg distane mici ( 1 cm atunci cnd sursa este situat
n exterior); sunt oprite de o folie de aluminiu sau de plexiglas; sunt
deosebit de periculoase pentru esuturile superficiale (cum ar fi
pielea, alveolele pulmonare sau vilozitile intestinale); pentru
organele interne prezint risc numai n cazul ncorporrii sau
depozitrii n organism.

Radiatii ( Cesiu 137, Iridiu 192, Aur 198, Techneiu 99): putere de
penetrare mare, parcurg cteva sute de metri n aer; traverseaz
hainele i corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, oel
sau plumb; pericol i pentru organele interne.

Radiatii X: parcurg cteva sute de metri n aer; traverseaz hainele i

corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, oel sau plumb;
sunt periculoase pentru organele interne.
 Ageni carcinogeni fizici
Radiaiile UV
produc leziuni la nivelul ADN-ului
Efectele cancerigene ale radiaiilor UV depind de mai
muli factori: lungimea de und, doza administrat,
durata i intensitatea expunerii i factori ce in de
individ
Incidena cancerelor cutanate majore (carcinoame
bazocelulare, cu celule scuamoase sau melanoame)
pe suprafeele expuse la soare;
Riscul unui cancer cutanat este mai mare pentru
persoanele cu pielea puin pigmentat (nordici, blonzi).
 Mecanismele de aciune ale
radiaiilor ionizante asupra materiei
Afectarea direct a ADN conduce la susceptibilitatea
de ruptur chimic sau distrugere.
Aciune indirect prin afectarea moleculelor din
preajma ADN i producerea de radicali liberi (radicalii
liberi sunt atomi neutri din punct de vedere electric,
cu un numr impar de electroni, cu reactivitate foarte
mare)
n cazul unei expuneri a ntregului organism,
prognosticul vital este n funcie de gradul de afectare
al esuturilor cu radiosensibilitate mare (mduva
osoas, tubul digestiv).
 Ageni carcinogeni biologici
Implicai n etiologia neoplaziilor sunt: virusuri, bacterii, parazii;
Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat cu un spectru larg de
afeciuni benigne i maligne: mononucleoza infecioas, limfomul
Burkitt, sindromul limfoproliferativ posttransplant i carcinomul
nazo-faringian. Celula int pentru infecia EBV este limfocitul B.
Virusurile hepatitei B (HBV) i C (HCV) constituie factori de risc n
apariia carcinomului hepatocelular
Herpes virus 8 sarcomul Kaposi
Retrovirusul HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus)- virus ARN,
care utilizeaz o enzim (reverstranscriptaza) pt a produce AND din
ARN. Afecteaz limfocitele T; poate provoaca leucemie cu celule T
(limfocite CD4);
HPV (genotipurile cu risc ) este implicat n carcinoamele de col
uterin, vulv, vagin, penis, anus
Helicobacter pylori factor de risc n apariia cancerului gastric,
dar i a limfomului gastric
Ageni carcinogeni biologici

45
 Ageni carcinogeni biologici
Clonorchis sinensis, parazit care
triete n ficatul uman i este
identificat n principal n ductul
biliar comun i n vezicula biliar.
Zone endemice: Japonia, China,
Taiwan.
nc se transmite activ n Koreea,
China, Vietnam i Rusia.
Studii recente au demonstrat c
poate determina carcinoame
hepatice i de ducte biliare fiind
considerat din anul 2009 agent
biologic carcinogen.
46
 Ageni carcinogeni biologici

Opisthorchis viverrini,
parazit ce atac ductul
biliar. Infecia este
dobndit cnd are loc
ingestia petelui crud sau
insuficient preparat.
Infecia cu Opisthorchis
viverrini predispune la
apariia
colangiocarcinomului
47
 Ageni carcinogeni biologici
Schistosoma haematobium
Schistosomiaza urinar determin dureri,
infecii secundare, afectare renal
(hidronefroz) i chiar cancer
Studiile efectuate arat relaia dintre infecia
cu S. haematobium i dezvoltarea
carcinomului scuamos de vezic urinar.

48
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
Majoritatea neoplasmelor au etiologie multifactorial n sensul implicrii n
patogeneza lor att a factorilor motenii ct i a celor dobndii. Factorii de
mediu determin i o anumit predispoziie n apariia neoplaziei.
Cele trei clase de gene ce regleaz creterea celular sunt:
protooncogenele, care favorizeaz proliferarea celular;
genele supresoare tumorale (antioncogenele);
genele reglatoare ale morii programate (apoptoza).
Toate aceste gene sunt principalele inte ale mutaiilor care, dac nu sunt
reparate, pot transforma celula normal n celul tumoral.
5% din pacieni au o predispoziie de a dezvolta neoplasme, ce este
motenit; n cazul lor tumorile nu difer dpdv histopatologic, dar ele pot s
apar la o vrst mai tnr, pot fi bilaterale i / sau multifocale
Obs! Chiar dac exist predispoziie motenit pt a dezvolta o anumit neoplazie,
alte evenimente sunt necesare pentru ca celulele s devin neoplazice
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
Boli cu transmitere autozomal dominant
Neurofibromatoza
Neoplazia endocrin multipl
Polipoza familial colonic
Sindromul Li-Fraumeni
Anomalii ale ADN / n repararea cromozomial transmitere autozomal
recesiv
Xeroderma pigmentosum
Sindromul Fanconi
Ataxia telangiectatic
Sindroame de imunodeficien: pacienii afectai au anomalii congenitale ale
funciei imunologice:
agammaglobulinemia X-lincat
Sindromul Wiscott-Aldrich
Anumite predispoziii monogenice la neoplazie includ asocieri de tipul:
Keratoz palmo-plantar cancer esofagian
Deficit de 1- antitripsin carcinom hepatocelular
 Anomaliile cromozomiale i neoplazia
Anumite anomalii
cromozomiale constituionale
sunt asociate cu o a
frecvenei unor maligniti:
Leucemia diagnosticat la 1%
din pacienii cu sindrom
Down
Retinoblastomul se dezvolt
la copiii cu deleia
cromozomului 13q14
Tumora Wilms la copii cu
deleia cromozomului 11p13
anomalii cromozomiale dobndite se
produc n majoritatea tumorilor maligne
(modificrile cariotipului se dezvolt pe
parcursul evoluiei neoplasmului)
Modificri caracteristice anumitor
tumori:
t(8:14) majoritatea limfoamelor Burkitt
t(9:22) leucemia mieloid cronic (LMC);
cromozomul Philadelphia ntlnit n 90%
din LMC
Anumite anomalii cromozomiale sunt
asociate cu diferene n evoluia i
prognosticul tumorilor maligne:
n leucemia mieloid acut prezena t(8:21)
este un indicator de prognostic bun n timp
ce t(9:22) indic un prognostic rezervat
Frecvent neoplasmele prezint multiple
anomalii cromozomiale
51
 Malignitatea ca genotip
Dou clase de gene sunt implicate n neoplazie: oncogenele i genele
supresoare tumorale:
Oncogenele: gene normale care
atunci cnd sunt alterate, exprimate
inadecvat sau sunt supraexprimate,
conduc la neoplazie oncogenele
sunt capabile de a cauza
transformarea celulelor normale n
celule canceroase, stimulnd
proliferarea i creterea celular.
Dup nivelul celular unde acioneaz
proteinele codificate de acestea,
oncogenele pot fi clasificate n
oncogene care codific factori de
cretere (PDGFB), receptori ai
factorilor de cretere (EGFR, RET),
componente ale cilor de semnalizare
intracelular (familia ras, gena abl), ca
proteine nucleare, n special factori de
transcripie (myc), proteine implicate
n controlul ciclului celular (MDM2)
PDGFB = Platelet-Derived Growth
Factor subunit B
EGFR = Epidermal Growth Factor
Receptor
RET= "rearranged during transfection
abl = Abelson murine leukemia viral
oncogene homolog
MYC = V-Myc Avian Myelocytomatosis
Viral Oncogene Homolog
MDM2 = Mouse double minute 2
homolog
ras
KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral
oncogene homolog) ;
NRAS (Neuroblastoma RAS Viral (V-Ras)
Oncogene Homolog);
HRAS (transforming protein p21 enzim
care codific gena HRAS)
52
 Proto-oncogenele
Gene normale ai cror produi sunt implicati n diviziunea i proliferarea
celulelor i care pot fi activate prin mutaii sau alte mecanisme, devenind
oncogene.
Potenialul oncogenic al proto-oncogenelor poate fi activat prin:
Mutaii punctiforme apar la nivelul unei singure perechi de nucleotide
Alterri structurale ale produilor oncogeni: t(9:22) translocaia transfer
proto-oncogena c-abl de pe cromozomul 9 n regiunea bcr a cromozomului
22 (cromozomul Philadelphia cromozom 22 scurtat; apare n 90% din
leucemiile mieloide cronice)
Amplificarea genic: nr. de copii ale proto-oncogenelor normale din
celul; structuri cromozomiale unice i regiuni omogene se pot forma n
celulele neoplazice care conin multe copii ale unei oncogene
Rearanjri cromozomiale:
Plasarea unei oncogene sub controlul unui promoter activ (inseria unui
promoter retroviral n sau n vecinatatea unei secvene proto-oncogenice)
Plasarea proto-oncogenei sub controlul unei secvene imbuntite: mecanism
asociat cu o translocaie cromozomial caracteristic anumitor maligniti
limfomul Burkitt n care c-myc n cromozomul 8 este translocat n proximitatea
locusului unei Ig, cel mai frecvent IgH pe cromozomul 14 care codific lanurile
grele de Ig
 Tratament
n ultimii ani s-au realizat medicamente eficace,
care intesc specific anumite oncoproteine n
exces, de exemplu: BCR-ABL (Imatinib, n leucemia
mieloid cronic i tumorile gastro-intestinale
stromale), HER2 (Trastuzumab, n cancerul glandei
mamare i n cel gastric), VEGF (Bevacizumab, n
cancerul colorectal, bronho-pulmonar, ovarian), B-
RAF (Vemurafenib, n melanoame).
 Genele supresoare tumorale
Denumite antioncogene (exemple: TP53, APC, RB, BRCA1, BRCA2 etc.)
Gene normale care au rol n reglarea proliferrii celulare; mutaiile lor
pot favoriza apariia tumorilor.
Acioneaz ca gene autozomal dominante ce mpiedic diviziunea
anormal a celulelor
n cancere, ele sunt inactivate de obicei prin mutaii recesive,
succesive, ale ambelor alele, care produc pierderea funciei
diverselor proteine pe care le codific, determinnd accelerarea
proliferrii celulare i reducerea apoptozei.
Unele persoane se nasc cu o mutaie constituional n GST, iar
pierderea heterozigozitii se poate produce printr-o mutaie
dobndit la vrste tinere, genernd cancere ereditare sau familiale.
 Genele supresoare tumorale

Ex: genele Rb previn dezvoltarea retinoblastomului (incidena

1/20.000 copii). Majoritatea retinoblastoamelor apar sporadic, dar
10% afecteaz copii care au un printe diagnosticat cu retinoblastom
(retinoblastomul ereditar AD). Retinoblastomul se dezvolt cnd
ambele alele ale genei Rb supresoare tumorale sunt pierdute sau
inactivate n retinoblast.
Riscul de cancer de sn la femeile cu mutaii ale genelor BRCA 1 i/sau BRCA
2 este de pn la 80%. Acestea au un risc mai mare de a dezvolta cancerul la
vrst mai tnr i de a avea cancer bilateral.
De asemenea, aceste persoane au un risc crescut de a dezvolta i alte
cancere: de ovar, colon, pancreas, tiroid sau melanom.
 Brbaii cu mutaii ale genei BRCA 2 au un risc crescut pentru
cancer de sn. Riscul de a dezvolta aceast boal pn la vrsta de
80 de ani este de 8%.
Brbaii cu mutaii ale genei BRCA 1 au un risc uor crescut de a
dezvolta cancer de prostat.
Cei cu mutaii ale genei BRCA 2 au un risc de 7 ori mai mare pentru
cancerul de prostat, comparativ cu cei care nu au mutaii ale
acestor gene.
Riscul pentru cancer de piele sau de tract digestiv este mai mare la
brbaii cu anomalii ale genelor BRCA 1 i /sau BRCA 2.
Teste genetice pentru depistarea mutaiilor de BRCA 1 i BRCA 2
dac testul este + screening ncepnd cu varsta de 25 de ani: ex.
de 2 ori/an, + mamografie i RMN de sn efectuate anual.
Sunt de luat n considerare mastectomia bilateral profilactic,
precum i salpingo-ovarectomia profilactic aplicat femeilor aflate
n premenopauz.
 Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante
deoarece ele pot s transforme celula normal, chiar i n prezena
corespondentelor lor normale.
Dimpotriv, ambele alele normale ale genelor supresoare
tumorale trebuie s fie mutante pentru a produce transformarea,
motiv pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive.
Genele care regleaz apoptoza pot fi dominante ca
protooncogenele sau pot s se comporte ca genele supresoare
tumorale.
n plus fa de cele trei clase de gene, exist o a patra, care
regleaz repararea ADN-ului lezat, fiind i ele implicate n
carcinogenez.
Genele reparatoare ale ADN afecteaz proliferarea sau
supravieuirea celular indirect, prin influenarea capacitii
organismului de a repara mutaiile altor gene ca protooncogenele,
genele supresoare tumorale i genele care regleaz apoptoza.
Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate s determine
mutaii n genom, favoriznd transformarea neoplazic.
Carcinogeneza este un proces progresiv format din
etape multiple la nivel genetic, cu corespondent
fenotipic manifestat prin modificrile microscopice
ale celulelor transformate.
Un neoplasm malign are mai multe atribute
fenotipice precum proliferarea excesiv, invazia
local, capacitatea de a metastaza.
Aceste caracteristici sunt dobndite secvenial,
fenomen denumit progresie tumoral.
La nivel molecular, progresia apare prin acumularea
mutaiilor genetice care sunt favorizate de defecte n
repararea ADN
 Studiul modificrilor genetice din celulele tumorale a artat o baz
molecular ferm pentru conceptul de carcinogenez, care se
desfoar n mai multe etape (multisecvenial):
experimente de transfecie a ADN arat c pentru
transformarea total a celulelor in vitro sunt necesare cel puin dou
gene (ex. genele myc i ras pot transforma fibroblastele, dar fiecare
separat nu are efect);
orice cancer uman analizat prezint multiple alterri genetice ce
constau n activarea mai multor oncogene i pierderea a dou sau
mai multe gene supresoare. Oricare din aceste alterri reprezint
etape cruciale n progresia de la o celul normal la o tumor
malign;
deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru
anumite tumori maligne, evidenierea lor poate fi important pentru
diagnostic i prognostic.
 Biologia proliferrii tumorale
Formarea unei tumori maligne poate fi realizat n mai multe etape:
transformarea neoplazic a unei celule,
expansiunea clonal a celulei transformate,
invazia local i n final
metastazarea.
Astfel, formarea unei mase tumorale de ctre descendenii clonali ai
unei celule transformate este un proces complex, influenat de mai
muli factori.
Unii factori, precum timpul de dedublare al celulelor tumorale,
sunt intrinseci celulelor transformate, n timp ce alii, ca
angiogeneza, reprezint rspunsul gazdei stimulate de celulele
tumorale sau de produsele lor.
Factorii care influeneaz proliferarea tumoral pot fi grupai astfel:
ritmul proliferrii celulelor tumorale;
angiogeneza tumoral;
progresia i heterogenitatea tumoral
 Angiogeneza tumoral
n afar de cinetica celular, cel mai important factor este irigarea
sanguin.
Tumorile nu se pot mri peste 1-2 mm n diametru dac nu sunt
vascularizate.
Far vascularizaie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze.
Angiogeneza este funcional i eficient prin factorii secretai.
Factorii angiogenici asociai tumorilor sunt produi de celulele
tumorale i de celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care
infiltreaz tumora.
Cei mai importani sunt:
factorul de baz al creterii fibroblastului (bFGF - basic fibroblast
growth factor)
factorul de cretere al endoteliului vascular (VEGF- vascular
endothelial growth factor).
De asemenea, contribuie i TNF- (tumor necrosis factor alpha)
derivat din macrofage
 Neovascularizaia are un dublu efect asupra creterii tumorale:
perfuzia cu substane nutritive i oxigen, i
secreia factorilor de cretere pentru celulele tumorale de ctre
celulele endoteliale nou formate.
Studii recente arat c angiogeneza este controlat printr-un
echilibru ntre factorii angiogenici i cei inhibitori.
n ultima categorie (inhibitori) sunt trombospondina i angiostatina.
Producia de trombospondin este reglat de ctre gena p53. Odat
cu pierderea p53, producia de trombospondin de ctre celulele
tumorale este redus, balana nclinndu-se ctre factorii
angiogenici.
Angiogeneza nu este necesar numai pentru creterea tumoral; ea
faciliteaz i producerea metastazelor prin facilitatea oferit celulelor
tumorale de a ptrunde n vase. Astfel, n cancerele glandei mamare,
densitatea microvascularizaiei a fost considerat un factor de
prognostic. Datorit importanei angiogenezei, exist un interes
actual crescut n utilizarea inhibitorilor de angiogenez ca terapie
adjuvant n cancere.
 Progresia i heterogenitatea genetic
tumoral
Dup o perioad de timp de evoluie, multe tumori maligne devin
agresive i dobndesc un potenial mai mare de malignitate (=
progresia tumoral)
Progresia tumorala de creterea n volum a tumorii.
Intensificarea malignitii se manifest prin proliferare accelerat,
invazivitate i capacitate de a da metastaze la distan
agresivitii tumorale este corelat cu apariia secvenial a
subpopulaiilor de celule care difer din punct de vedere fenotipic
influennd capacitatea de invazie, rata de proliferare, capacitatea
de metastazare, cariotipul, susceptibilitatea la medicamente
antineoplazice.
Dei majoritatea tumorilor maligne sunt iniial monoclonale, prin
acumularea mutaiilor, se realizeaz subclone de celule tumorale
cu diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogen
genetic, cu intensificarea malignitii i dobndirea unei rezistene
la chimioterapie
 Aspecte morfologice ale celulelor
transformate
Modificri nucleare:
Nucleii conin o cantitate mai mare de ADN se coloreaz intens cu
hematoxilin (hipercromazie).
Nucleii sunt disproporionat de mari, astfel nct raportul nucleo-
citoplasmatic poate ajunge la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6.
Forma nuclear este extrem de variat, iar cromatina formeaz frecvent
granule voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare.
Un alt aspect important este anaplazia cu formarea de nuclei gigani,
pleomorfi, sau multinucleere.
OBS! Aceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele
gigante inflamatorii, tip Langhans sau cu cele de corp strin, n care nucleii
multipli au o configuraie normal.
n celula canceroas gigant, nucleii sunt hipercromatici, neregulai,
voluminoi, cu nucleoli gigani. Prezena nucleolilor mari, unici sau
multipli, n nucleii celulelor maligne reflect activitatea nalt de sintez
a acestor celule.
 Numrul de mitoze reprezint un alt indicator al
activitii proliferative, dar mitozele n sine nu sunt un
indicator de tumor (chiar tumor malign).
Multe esuturi normale (ex. mduva osoas) ca i
hiperplaziile mucoaselor prezint un turn-over rapid i
mitoze, dar acestea au configuraie normal.
n tumorile benigne numrul de mitoze este redus (cu
configuraie normal) sau chiar absent.
n tumorile maligne, numrul de mitoze poate s
reflecte capacitatea proliferativ, dar cel mai important
aspect este prezena de mitoze atipice, bizare, cu
producerea de fusuri tripolare, quadripolare sau
multipolare.
 Mitozele anormale vor determina anomalii n
numrul i structura cromozomilor.
Citometria n flux poate fi utilizat pentru a
determina valorile ploidiei ADN n esuturile
neoplazice.
esuturile normale, reactive sau neoplazice
(benigne sau maligne) pot fi diploide.
Modificarea numrului de cromozomi din nucleu
este denumit aneuploidie. Leziunile aneuploide
sunt obinuit de natur tumoral malign, dar exist
i excepii. n unele tumori ploidia ADN are valoare
prognostic (aneuploidia indic o tumor agresiv,
dificil de tratat). Totui, un numr mare de
neoplasme agresive sunt diploide.
Aspecte citoplasmatice:
n celulele canceroase citoplasma este redus i intens
bazofil datorit unui numr mare de ribozomi ARN.
Dispoziia celulelor canceroase:
Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhic. Ele
se dispun sub form de insule, plaje sau mase mari cu
proliferare dezorganizat.
Celulele bine difereniate, fie c sunt neoplazice benigne
sau maligne, deviaz puin de corespondentele lor normale.
Odat cu pierderea diferenierii, se produce acumulare
progresiv a cromatinei nucleare sub form de grunji,
simplificarea reticulului endoplasmatic rugos, creterea
numrului de ribozomi liberi i un pleomorfism marcat al
mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse ca dimensiuni
sau numr, cu distribuie anormal n citoplasm.
Membrana celular este neregulat, cu emiterea de mici
pseudopode.
 Aspecte funcionale ale celulelor
transformate
Celulele neoplazice difereniate au funcie similar cu
cea a esutului de origine aa cum a fost exemplificat
mai sus.
n celulele neoplazice nedifereniate morfologic, pot
apare aspecte ale unei lipse totale de difereniere
funcional, astfel nct celula anaplazic are
capacitatea de a produce antigene embrionare sau,
prin depresarea genelor din linia germinal, poate
produce substane care nu au fost niciodat produse de
celulele normale corespunztoare.
Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot
asemna unele cu celelalte i nu cu celulele normale de
origine, fenomen denumit convergen biochimic.
 Mecanismele de producere ale invaziei
locale i diseminrii la distan
Invazia i diseminarea celulelor canceroase =
procese complexe implic mai multe etape
secveniale.
Celulele din parenchimul unei tumori maligne sunt
heterogene ca potenial metastatic. Numai unele
clone posed combinarea produselor genice care
satisface toate etapele.
Cascada metastatic poate fi subdivizat n dou
faze: invazia matricei extracelulare i diseminarea
vascular.
 Invazia matricei extracelulare
esuturile umane sunt organizate ntr-o serie de compartimente
separate unul de altul prin dou tipuri de matrice extracelular
(ECM): membranele bazale i esutul conjunctiv interstiial.
Dei organizate diferit, fiecare din aceste tipuri este alctuit din
colagen, glicoproteine i proteoglicani
Celula tumoral interacioneaz cu ECM n mai multe stadii n
cascada metastatic.
Celulele maligne trebuie mai nti s distrug membrana bazal
subiacent, apoi s traverseze esutul conjunctiv interstiial i n
final s aib acces la vascularizaie prin penetrarea membranei
bazale vasculare. Acest ciclu se repet atunci cnd embolii
tumorali extravazeaz din vas. Invazia ECM este un proces activ
care poate fi efectuat n patru etape:
- detaarea celulelor tumorale una de alta;
- ataarea lor la componentele matricei;
- degradarea ECM;
- migrarea celulelor tumorale.
1. Detaarea celulelor tumorale una de alta
libertatea" celulelor tumorale
E-cadherinele acioneaz ca un gel intercelular, iar
cnd acestea dispar, crete potenialul metastatic al
celulelor maligne.
Expresia celular redus a unor integrine se asociaz
cu o cretere a potenialului malign al
melanoamelor.
2. Ataarea celulelor la proteinele ECM
proteinele ECM sunt laminina, fibronectina
Celulele epiteliale normale au receptori pentru
laminina membranei bazale, care sunt polarizai la
suprafaa lor bazal.
n contrast, celulele carcinomatoase au mult mai muli
receptori distribuii n jurul membranei celulare.
ntre densitatea receptorilor pentru laminin ai
celulelor carcinomatoase ale glandei mamare i
metastazele ganglionare exist o corelaie.
O corelaie similar exist ntre capacitatea de a lega
fibronectina, glicoprotein major a esuturilor
interstiiale i invazivitate.
 3. Degradarea local a membranei bazale i a
esutului conjunctiv interstiial
Celulele tumorale secret enzime proteolitice sau induc celulele gazd
(ex. fibroblastele) s elaboreze proteaze.
Mai multe enzime care degradeaz matricea sunt denumite
metaloproteinaze i cuprind gelatinaze, colagenaze i stromolizine.
Colagenaza de tip IV: cliveaz colagenul tip IV din membranele bazale
epiteliale i vasculare.
Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului i stomacului prezint o
activitate colagenazic tip IV foarte redus, n timp ce corespondentele
maligne au o supraexpresie a acestei enzime.
Concomitent, nivelele inhibitorilor de metaloproteinaze sunt reduse,
astfel c echilibrul este nclinat mult ctre degradarea tisular.
Corelaii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv cathepsina D.
Supraexpresia acesteia apare n cancerele invazive ale glandei mamare.
Toate aceste observaii subliniaz eventuala includere a inhibitorilor de
proteaze printre agenii terapeutici.
 4. Migrareea celulelor tumorale -
Locomoia
Etapa final, propulseaz celulele tumorale prin
membranele bazale degradate i zonele de
proteoliz ale matricei.
Migrarea pare s fie mediat de citokinele produse
de celulele tumorale, cum sunt factorii de motilitate
cu efect autocrin.
Produsele de clivaj ale componentelor matricei (ex.
colagen, laminin) i unii factori de cretere (ex.
factorii de cretere insulin-like I i II) au activitate
chemotactic pentru celulele tumorale. Acest
aspect ar putea avea un rol n circulaia selectiv de
organ a celulelor tumorale.
 Mijloacele de aprare ale organismului gazd
mpotriva tumorilor. Imunitatea antitumoral
Transformarea malign este determinat de alterri genetice,
dintre care unele pot favoriza expresia unor proteine care
apar ca non-self pentru sistemul imun.
Ideea c tumorile nu sunt n ntregime self a fost conceput
de ctre Ehrich care a propus c recunoaterea mediat imun
de ctre celulele tumorale autologe poate fi un mecanism
pozitiv capabil s elimine celulele transformate. Ulterior,
Lewis Thomas i McFarlone Burnet au formulat acest concept
sub termenul de supraveghere imun". Faptul c tumorile
apar, nseamn c supravegherea imun este imperfect;
totui, dac unele tumori pot scpa de supravegherea imun,
aceasta nu nseamn c altele nu au fost ndeprtate.
 Antigenele tumorale

pot fi clasificate n dou mari categorii:

antigene specific tumorale (TSAs - Tumor
Specific Antigens) sunt cele prezente numai
pe celulele tumorale;
antigene asociate tumorii (TAAs - Tumor
Associated Antigens) care sunt prezente att
pe celulele tumorale, ct i pe unele celule
normale.
 Mecanismele efectorii antitumorale
Ambele tipuri de imunitate, mediat celular ct i umoral, pot s aib activitate
antitumoral. Efectorii celulari care mediaz imunitatea pot fi:
Limfocite T citotoxice. La om, par s joace un rol protector, mai ales pentru
neoplasmele asociate cu infecii virale (ex. limfomul Burkitt indus de virusul
Epstein-Barr i tumorile induse de HPV). Prezena celulelor CD8+ restrictive MHC
(major histocompatibility complex) care pot distruge celule tumorale autologe n
tumorile umane, sugereaz c rolul celulelor T n imunitatea mpotriva tumorilor
umane poate fi mai mare dect s-a crezut pn acum.
Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge celulele
tumorale far o sensibilizare anterioar, constituind prima linie de aprare
antitumoral. Dup activarea cu IL-2, celulele NK pot s lizeze o mare varietate de
celule tumorale, chiar i pe cele ne-imunogene pentru celulele T. Celulele T i NK
pot aciona antitumoral n mod complementar. Tumorile care nu exprim antigene
MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de ctre celulele T, dar pot fi atacate de celulele
NK. Pe lng liza direct a celulelor tumorale, celulele NK pot s participe i la
citotoxicitatea celular dependent de anticorp (ADCC).
Macrofagele. Macrofagele activate manifest in vitro o citotoxicitate selectiv
mpotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK i macrofagele pot colabora,
deoarece interferonul y (IFN-y) secretat de celulele T i NK, este un activator
puternic al macrofagelor. Aceste celule pot s distrug celulele tumorale prin
mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor (ex. prin
metabolii de oxigen reactiv) sau prin secreia factorului de necroz tumoral a
(TNF- ).
 Mecanismele umorale pot participa la
distrugerea celulei tumorale prin dou
mecanisme: activarea complementului i
inducerea ADCC (antibody-dependent cell-
mediated cytotoxicity ) de ctre celulele NK.
 Aspecte clinice n neoplazii
Orice tumor, chiar una benign, poate s determine morbiditate i
mortalitate.
Pt orice tumor trebuie stabilit dac este malign sau nu. Aceast
difereniere este cea mai important pentru instituirea unei terapii
corespunztoare toate tumorile trebuie evaluate histopatologic.
Efectele tumorii asupra gazdei
Tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazd dect tumorile
benigne. Totui ambele tipuri pot s determine probleme fie prin efecte
locale de compresie, fie prin producere excesiv de hormoni, sau producere
de sngerri i infecii secundare atunci cnd tumorile ulcereaz pe
suprafee naturale. n plus, cancerele pot da metastaze, caexie i
sindroame paraneoplazice.

Localizarea are o deosebit importan n ambele tipuri de tumori. Un

adenom de hipofiz de 1 cm poate s comprime i s distrug glanda
normal, asociindu-se cu sindroame de hiperfuncie sau hipofuncie
hipofizar; un leiomiom de 0,5 cm dezvoltat n peretele arterei renale poate
s determine ischemie renal cu hipertensiune sever reno-vascular; un
carcinom cu dimensiuni mici n ductul biliar comun poate produce
obstrucia tractului biliar, urmat de deces.
Efectele generale determinate de tumorile
maligne :
Anemia - consecin a pierderii cronice de snge (ex. n tumori gastro-
intestinale sau genito-urinare). Anemia feripriv instalat poate fi
responsabil pentru simptomele iniiale de astenie n cancer. Anemia poate
fi i rezultatul unui aport nutriional deficitar, mai ales n cancerele cavitii
orale i n cele esofagiene sau al nlocuirii metastatice a mduvei osoase.
Malnutriia este frecvent observat n tumorile maligne localizate la cap,
gt sau tractul intestinal superior, dar i n alte tipuri de cancer. Malnutriia
poate fi determinat i de greaa i vrsturile bolnavului tratat prin
radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele pot produce
substane care s determine anorexie sau s mpiedice absobia intestinal.
Caexia se manifest n stadiile terminale; bolnavul pierde progresiv esutul
adipos, cu anorexie, anemie, astenie fizic. n general exist o corelaie ntre
dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului i gradul de severitate al
caexiei.
Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezint un complex de
simptome care apar la bolnavii cu tumori maligne i care nu pot fi explicate
prin extinderea local sau la distan a neoplasmului sau prin producerea de
hormoni.
 Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
Sindroame carcinom bronho-pulmonar Secreia unei substane
endocrinectopice cu celule mici, ACTH-like
sdr. Cushing carcinom de pancreas,
tumori neurale

hipersecreie de ADH carcinom bronho-pulmonar hormon antidiuretic sau

cu celule mici, natriuretic atrial
tumori intracraniene

hipercalcemie c. scuamo-celular bronho- Secreia unei substane

pulmonar, PTH-like
c. gland mamar,
c. renal,
leucemie
limfom cu celule T adulte,
c. ovarian,
fibrosarcom,
alte sarcoame
hipoglicemie c. Hepatocelular insulin sau substane
carcinoid bronic, similare
c. pancreas,
c. gastric.
 Sindrom clinic Tip de Mecanism
cancer cauzal
sdr. carcinoid carcinom renal, serotonin,
hemangiom bradikinin,
cerebelos,c. histamin
hepatocelular

policitemie eritropoietin

Sindroame cu tulburri nervoase i musculare

Miastenie c. bronhogenic; imunologic
Tulburri SNC i periferic c. gland
mamar

Tulburri osteo-articulare i ale tesuturilor moi

osteoartropatie hipertrofic cu mrirea degetelor c. bronhogenic necunoscut
(bee de toboar)
 Tulburri vasculare i hemoragice
tromboz venoas (fenomen Trousseau, c. pancreas c. produi tumorali
tromboflebita migratorie) bronhogenic alte (mucin) care
tipuri de cancere activeaz
coagularea

endocardit trombotic ne- bacterian cancer n stadii hipercoagulabilitate

avansate

anemie c. tiroidiene necunoscut

Tulburri dermatologice c. gastric, c. Imunologic?
acantozis nigricans bronho- Secreie de factor
pulmonar, c. de cretere
endometrial epidermal?

dermatomiozit b. bronhogenic, Imunologic

c. gland
mamar

Alte sindroame Cancere variate Antigene tumorale,

sdr. nefrotic complexe imune