Sistemul Imun nnscut

Curs 2

Immunology 2015. Science can solve problems

Obiective
Descrierea elementelor constitutive i induse ale sistemului imun
nnscut
Identificarea componentelor celulare i moleculare al rspunsului
imun nnscut
Distingerea ntre PAMP la nivelul agenilor patogeni i PRR la
nivelul celulelor i produilor implicai n sistemul imun nnscut
Recunoaterea rolului mediatorilor solubili, cum ar fi chemokinele
i citokinele i componentelor complementului, care controleaz
rspunsul imun nnscut
Explicarea mecanismelor prin care factorii celulari i solubili ai
rspunsului imun nnscut contribuie la procesul inflamator,
inducnd fie efecte benefice, fie injurie la nivel tisular
Sumarizarea relevanei clinice a rspunsului imun nnscut n
stare de sntate/boal
Immunology 2013.
2015. Science can solve problems
Cuprins

1. Elementele imunitii nnscute

2. Rolul imunitii nnscute n cadrul sistemului imun
3. Rspunsul imun nnscut i dobndit prezint molecule
distincte de recunoatere i mecanisme pentru eliminarea
patogenilor
4. Rolul inflamaiei n imunitatea nnscut
5. PRR iniiaz fagocitoza i producerea mediatorilor inflamatori
6. Fagocitele mononucleare produc citokine i chemokine cu rol
cheie n procesul inflamator

Immunology 2015. Science can solve problems

Studiu de caz
- Brbat 57 ani spitalizat datorit dispneei, tuse seac i febr (8 zile);
- Anterior spitalizrii a prezentat stare de curbatur, anorexie, slbiciune
muscular, dificulti n respiraie, cefalee moderat, tahicardie i
tahipnee
Istoric:
- transpiraii nocturne, oligurie (descris de pacient ca hipercrom,
concentrat), tuse productiv i hemoptizie (cteva zile);
- insuficien respiratorie progresiv i hipertensiune arterial n ultimii 10
ani
- fr alergii, diabet sau operaii anterioare
Examen clinic obiectiv:
- Pacient dezorientat temporo-spaial
- Febr (37,8 oC), cianoz, raluri la nivelul lobului inferior plmn stng
- TA = 70/50 mm Hg
Investigaii paraclinice:
- Ex. radiologic: infiltrat alveolo-interstiial bilateral difuz
- ASTRUP: hipoxemie, acidoz respiratorie decompensat insuficien
respiratorie acut

Immunology 2015. Science can solve problems

Studiu de caz
Investigaii paraclinice:
Antibiotice
HGB = 10 g/dl active mpotriva P. aeruginosa:
WBC = 17500/mm3 (leucocitoz)
-Ne Aminoglicozide
= 95% (gentamicina, amikacina, tobramicina, kanamicina)
-Coagulare
Quinolone (ciprofloxacin,
intravascular, levofloxacin,
insuficien moxifloxacin)
renal acut (creatinina seric = 3,4
-mg/dl),
Cefalosporine
BD = 3,4 peniciline
mg/dl anti-pseudomonice (carboxipeniciline,
ureidopeniciline)
Rspuns inflamator sistemic sepsis (intubaie, ventilaie mecanic)
-Microbiologic:
CarbapenemiPseudomonas
(imipenem) aeruginosa (hemocultur), negativ pentru
-Pneumocystis
Polimixina (plimixina B, colistina)
jiroveci, Mycobacterium tuberculosis sau bacterii piogenice,
-celule
Monobactami (Aztreonam)
tumorale (BALF); 2000 celule/mm3 (78% macrofage alveolare)
Diagnostic:
oc septic cu insuficien multipl de organ

Tratament:
- Imipenem + Ceftazidim i.v
- Fluide intravenos, transfuzie, medicaie vasopresoare
Evoluie:
-dup 15 zile nu a mai necesitat ventilaie mecanic
-funcia cognitiv restaurat
- funcia renal normal dup 20 de zile de suport dialitic
- externare dup 30 de zile de spitalizare
Immunology 2015. Science can solve problems
1. Bariere mpotriva infeciilor

A. Bariere fizice/mecanice
1.Tegumentul
2.Mucoasele
3.Tractul respirator
4.Tractul urinar
B. Bariere chimice i de mediu
1.pH-ul
2.Aciunea bactericid a moleculelor secretate
C. Bariere biologice: bacteriile comensale

Immunology 2015. Science can solve problems

1. Bariere mpotriva infeciilor
A. Bariere fizice/mecanice

Immunology 2015. Science can solve problems

1. Bariere mpotriva infeciilor
A. Bariere fizice/mecanice

Immunology 2015. Science can solve problems

1. Bariere mpotriva infeciilor
A. Bariere fizice/mecanice

Immunology 2015. Science can solve problems

 Aplicaii clinice

O persoan de sex feminin este evaluat n spital pentru febr,

roea i induraie la nivelul inseriei cateterului, care au aprut n
urm cu 1 zi. Femeia a fost diagnosticat recent cu leucemie i a
nceput chimioterapia n urm cu cteva zile. Examenul fizic a relevat
febr foarte mare i simptomele la locul de inserie al cateterului.
Hemoculturile au avut rezultate pozitive pentru Staphylococcus
aureus meticilino-rezistent.

Pacienta are infecie nosocomial (dobndit n spital), care se adaug

condiiei imunocompromise (datorate chemoterapiei necesar n cazul
leucemiei).
Tratament: ndeprtarea imediat a cateterului i antibioterapie
intravenoas

Immunology 2015. Science can solve problems

Sumar
- Organismul uman prezint numeroase bariere mecanice, chimice i
biologice care asigur prima linie de aprare mpotriva agenilor
bacterieni i moleculelor toxice
- Barierele mecanice includ epidermul i keratinocitele tegumentare,
epiteliul mucoaselor gastrointestinale, respiratorii i ale tractului
urogenital, precum i cilii tractului respirator;
- pH-ul uor acid al pielii i vaginului este inhibitor pentru creterea
microbian; aciditatea gastric crescut este foarte inhibitorie
pentru creterea microbian;
- Moleculele bactericide inhib creterea microbian. La nivelul pielii
avem: RNaze, DNaze, defensine i catelicidina. Unele celule ale
epiteliului respirator secret -defensine; unele celule epiteliale
secret -defensine i criptidine;
- Bacteriile comensale sunt acelea care exist n relaie simbiotic cu
organismul. Bacteriile comensale care colonizeaz pielea i tractul
gastrointestinal mpiedic stabilirea altor ageni potenial patogeni.

Immunology 2015. Science can solve problems

2. Celulele sistemului imun nnscut

Immunology 2015. Science can solve problems

2. Celulele sistemului imun nnscut

Immunology 2015. Science can solve problems

2. Celulele sistemului imun nnscut

Origini

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Celula Exemple/ Produse/ Funcie
localizare mecanisme
Epiteliala Piele, mucoase Chemokine, citokine, Barier mecanic,
defensine mediatori protectori
Endoteliala Vase sanguine molecule de adeziune, Clearance-ul
produc NO, citokine substanelor strine
Neutrofil Snge Procese non-/oxidative Fagocitoz
Fagocite Snge, esuturi Secreia de TNF, IL-1, IL-6, Procesare/prezentare
mononucleare IL-8, IFN tip I antigen, fagocitoz
Celule Plasmacitoide (pDC) IFN tip I Celule prezentatoare
dendritice Mieloide (mDC) IL-12, IL-23, IL-27 (Th1) de antigen, co-
esuturi IL-10, TGF (Tregs) stimularea limfocite T
Mastocite Tegumente i Triptaz, chimaz, PAF, TNF, Promoveaz
mucoase leukotriene inflamaia (alergii)
Celule NK Snge, ficat, splin, IFN- Eliminarea celulelor
MOH tumorale/infectate v.
Bazofil Snge Similar mastocitelor Similar mastocitelor
Eozinofil Snge PBM, peroxidaze Alergii/parazii
Immunology 2015. Science can solve problems
3. Funciile imunitii nnscute

Sistemul complement

- Format din aprox. 20 proteine diferite

- Foarte vechi (700 mil. ani)
- Se formeaz n primul trimestru de via
intrauterin
- Necesit activare
- Calea clasic dependent de
anticorpi
- Calea altern
- Calea lectinei

Immunology 2015. Science can solve problems

Sistemul complement

Immunology 2015. Science can solve problems

Sistemul complement

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Sistemul complement

Calea altern a evoluat naintea cii clasice

- Proteinele sunt formate la nivel hepatic i se gsesc n cantiti crescute

n snge i esuturi
- Cea mai abundent protein este C3 cliveaz n C3a i C3b (foarte
reactiv), care se leag de gruprile amino i hidroxil; durata de via este
de 60 microsecunde, dup care este neutralizat

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Sistemul complement

Calea altern
Convertaza

Bacterii, parazii, virusuri

Immunology 2015. Science can solve problems
3. Funciile imunitii nnscute
Sistemul complement

Calea altern

- Celulele umane prezint pe suprafaa lor o enzim (MCP) care cliveaz

C3b spre form inactiv
- Celulele umane prezint o protein DAF (dacay accelerating factor) care
accelereaz distrugerea convertazei (C3bBb)
- O alt molecul de suprafa (CD59 = protectin) poate ndeprta MAC
(membrane atack complex) de pe suprafaa celulelor

Transplantul de organe de la porc la primate

- DAF i CD59 nu controleaz sistemul complement al primatelor

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Sistemul complement

Calea lectinei
- Proteina MBL (mannose-binding lectin) produs de ficat
- Lectina = protein capabil de legarea de moleculele carbohidrai;
nu se leag de carbohidraii care se afl pe celulele umane
sntoase
- Manoza = molecula carbohidrat prezent pe suprafaa patogenilor
comuni (Candida albicans; HIV-1, virusul influenza-A; Salmonella,
Streptococcus; Leishmania)

Manoza de
MBL + MASP pe suprafaa
bacterian

Converatz

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Fagocitele profesionale

Macrofagele - santinele ale sistemului imun

Localizare:
- Piele
- Plmni
- esuturi la nivelul tubului digestiv

Stare de repaus gunoieri (ndeprteaz resturile tisulare); 1 mil. de

celule mor/zi i transmit mesaje chemoatractante; MHC clasa II pe
suprafa i nu prezint antigenul limfocitelor T

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Macrofagele - santinele ale sistemului imun

Macrofage activate (primed):

- Supraexprim molecule MHC clasa II
- Funcioneaz ca celule prezentatoare de
antigen (APC)
- Activarea se face n special de IFN- (T
helper, NK)

Macrofage hiperactivate:
- Primesc semnale direct de la agenii
patogeni (LPS = lipopolizaharid);
prezint receptori pentru manoz
- Nu mai prolifereaz fagocitare
- Produc i secret TNF (omoar celule
tumorale i celule infectate viral;
activeaz alte celule ale sistemului
imun), specii reactive de oxigen (ROS)

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Macrofagele prezint receptori TLR (toll-like receptors)
- Ruslan Medzhitov (+ Janeway) seminal contribution of cloning human TLR and
showing that it activated signaling pathway that induce adaptive immunity Else
Kroner-Fresenius Award

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Macrofagele - santinele ale sistemului imun

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Neutrofilele linia nti de aprare a sistemului imun

- 20 x 107 neutrofile circulante (viteza de deplasare = 1000

microni/secund)
- Durat de via de aprox. 5 zile apoptoz
- Nu sunt celule prezentatoare de antigen
- Necesit aprox. 30 minute pentru activare i extravazare
- Produc TNF i alte substane chimice distructive (distrug i esuturi
normale)

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Celulele NK (natural killer)

- Membre ale familiei limfocitelor T

- Nu prezint receptori care s ia natere prin recombinare genic
- n numr mare la nilelul splinei i ficatului
- Durat de via de 1 sptmn
- Primesc semnale de activare de la alte celule ale sistemului imun
- Secret citokine cu rol n distrugerea celulelor tumorale, celulelor
infectate viral, cu bacterii, parazii i fungi

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute
Celulele NK (natural killer)

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute

Immunology 2015. Science can solve problems

3. Funciile imunitii nnscute

Immunology 2015. Science can solve problems

Relevana cazului clinic

Manifestrile clinice ale pacientului sunt iniiate de rspunsul

imun nnscut la infecia cu un agent gram negativ (Pseudomonas
aeruginosa), care elibereaz endotoxin i alte molecule PAMP;
PAMP stimuleaz PRR ai sistemului imun nnscut (TLR) de pe
suprafaa celulelor inflamatorii (macrofage); endotoxina stimuleaz
TLR4;
Inflamaia indus de LPS duce la febr (eliberarea de IL-1),
creterea numrului de neutrofile, activarea complementului, a
macrofagelor, agregarea plachetar, injurie endotelial, creterea
permeabilitii capilare, eliberarea de NO;
Bacteriemia sepsis sindrom septic (sepsis + dovada perfuziei
tisulare alterate + hipoxemie/oligurie/acidoza lactic/alterarea
statusului mental)
1992 standardizarea nomenclaturii: sindrom de rspuns
inflamator sistemic (SIRS), sepsis, sepsis sever, oc septic

Immunology 2015. Science can solve problems

Relevana cazului clinic

Sindrom Definiie
Sindrom de rspuns 2 sau mai multe dintre urmtoarele:
inflamator sistemic temperatura > 38o C, sau < 36o C
(SIRS) FC > 90 bpm
Frecventa respiratorie > 20 resp/min
PCO2 < 32 mm Hg
Leucocite > 12.000/mm3 sau < 4000/mm3, sau >
10% imature
Sepsis SIRS datorat unei infecii suspectate/confirmate
Sepsis sever Sepsis asociat cu disfuncie de organ,
hipoperfuzie sau hipotensiune
oc septic Hipotensiune indus de sepsis, n ciuda
administrrii corespunztoare a suportului
volemic i prezena deficitului de perfuzie
tisular/de organ

Immunology 2015. Science can solve problems

Relevana cazului clinic

- Anticorpi monoclonali anti-TNF (infliximab, adalimumab), proteine de

fuziune pentru receptorii solubili ai TNF (etanercept)
- Terapie cu corticosteroizi anti-inflamatoare
- Neutralizarea IL-1 (antagonist pentru receptorul IL-1 = anakinra)
- Antagoniti pentru bradikinin, reducerea PAF (antagoniti de fosfolipaz
A), inhibarea metaboliilor acidului arahidonic (inhibitori ai PGE1 i
tromboxan), refacerea potenialului anti-oxidant al celulei (N-
acetilcistein)

Immunology 2015. Science can solve problems

MCQs

Care dintre urmtoarele tipuri celulare se evideniaz la nivelul infeciilor

helmintice?
a. Bazofile proteina cationic eozinofilic - ECP
b. Eozinofile neurotoxina derivat din eozinofile - EDN
c. Monocite
d. Neutrofile
e. Limfocite

Celulele NK sunt membre ale crei dintre urmtoarele clase de celule?

a. Bazofile
b. Eozinofile
c. Limfocite
d. Monocite
e. Neutrofile

Immunology 2015. Science can solve problems

MCQs

Care dintre urmtoarele tipuri celulare sunt celule efectoare importante

pentru reaciile alergice?
a. Bazofile
Bazofile < 0,2 % n circulaie, degranularea este indus
b. Celule dendritice de alergen care cross-linkeaz IgE histamin alergii
c. Limfocite i inflamaie acut cu rol n aprarea anti-parazitar
d. Monocite
e. Neutrofile

Celulele NK lizeaz limfocitele B infectate cu EBV, care prezint expresie

sczut a MHC clasa I. Care sunt receptorii care iniiaz activitatea litic?
a. Receptori pentru complement
b. KAR
c. KIR
d. Receptori Fc
e. Receptori pentru imunoglobuline monomerice

Immunology 2015. Science can solve problems

Atlas

Immunology 2015. Science can solve problems