Sclerodermia sistemic

Carina Mihai
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie
Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino, UMF Carol Davila Bucureti
EUSTAR center 100

2
Cuprins
1. introducere: definiie, ncadrare
2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
3
 Bolile de esut conjunctiv (BC)

Dermatomiozit BC: grup de boli care au

/ polimiozit
n comun caracteristici
etiopatogenice, serologice
Lupus eritematos i clinice
sistemic Sclerodermie
Colagenoza sistemic Mecanism autoimun
nedifereniat Anticorpi antinucleari
Boala mixt de Afectare articular,
esut conjunctiv Sdr. Sjgren cutanat, sistemic
Afectare visceral
Fen. Raynaud

Adaptat dup JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD.
EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.
Sclerodermia sistemic (ScS): definiie

= Boal de esut conjunctiv caracterizat prin

fibroza tegumentului i a unor viscere (pulmon,
cord, tub digestiv)
modificri vasculare obliterative
anomalii imunologice umorale i celulare

5
ScS: epidemiologie

SUA 276 cazuri/milion populaie adult

Europa 8-15 cazuri/milion populaie adult
(probabil subestimat datorit ignorrii cazurilor cu
afectare uoar)
Inciden anual: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaie
adult

Raport F:B 3:1

6
Etiopatogenez

Etiologie necunoscut
Factori de mediu care acioneaz pe un teren genetic predispus
(boal poligenic)
Patogeneza: 3 aspecte principale
Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70 (anti-
topoizomeraza I), anti ARN polimeraza III .a.
Modificri vasculare: capilare i arteriolare, cu proliferare intimal
ducnd la ngustarea lumenului pn la obliterare complet;
transfomarea miocitelor tunicii medii n miofibroblati;
neovasculogenez ineficient
Fibroz tisular prin hiperproducie a matrice extracelular de ctre
fibroblati

7
Schem patogenetic a ScS
Susceptibilitate Factori externi
genetic
Activare limfocitar

Sintez excesiv Lezarea microvascularizaiei i/sau

de colagen/matrice extracelular activare endotelial

Activarea i
proliferarea fibroblatilor
8
Bolile spectrului sclerodermic

I. Sclerodemia localizat afeciune dermatologic

Morfea (sclerodermia n plci): una sau mai multe arii

circumscrise de piele scleroas.

Sclerodermia liniar (n benzi): una sau mai multe benzi de

fibroz d.r. orientate de-a lungul unui membru; debut n copilrie
cu deficit de cretere a regiunii afectate
En coup de sabre: de regul n copilrie, la nivelul scalpului sau
feei

9
Morfea

10
11
 Bolile spectrului sclerodermic

II. Sclerodemia sistemic

subsetul cu afectare cutanat limitat include sdr CREST

(Calcinoz, Raynaud, afect. Esofagian, Sclerodactilie, Telangiectazii)
subsetul cu afectare cutanat difuz
Sclerodermia sine scleroderma: fen Raynaud + manifestrile
viscerale ale ScS
Sindroame overlap: ScS + elemente de miozit, sdr Sjogren, PR,
LES

12
Cuprins
1. introducere: definiie, ncadrare
2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
13
Aspecte clinice n ScS (1): tablou polimorf

Afectare cutanat cu impact psihologic i

funcional important
Afectare vascular periferic:
fenomen Raynaud
leziuni ischemice ale degetelor
Afectare musculo-articular
 Aspecte clinice n ScS (2)

Afectarea organelor interne:

Tub digestiv: afectare esofagian n >90%
cazuri cu alterarea calitii vieii
Afectare visceral cu risc vital
pulmonar: PIDF, HTAP
cardiac
renal
1. Manifestri cutanate

ngroarea tegumentului dinspre distal spre proximal

(centripet) cu reducerea pliului cutanat
Pielea devine aderent, aspect care se pstreaz i n stadii
evolutive tardive cnd ngroarea las loc atrofiei
Sclerodactilie
Scleroz cutanat proximal de MCF
Microstomie, tergerea ridurilor periorbitale
Hiperpigmentare difuz hipopigmentare (sare i piper)
Telangiectazii fa i mini
Calcinoz cutanat
Ulceraii ischemice la nivelul degetelor

17
Importana manifestrilor cutanate

Fibroza dermic se coreleaz cu cea visceral

O rat crescut de progresie a fibrozie dermice semnaleaz
cazurile care pot evolua rapid ctre:
Fibroz interstiial pulmonar sever
Afectare interstiial miocardic
Criz renal sclerodermic

Toate acestea au risc vital

Evaluarea afectrii cutanate: scorul Rodnan 0-51 p

18
Scorul cutanat Rodnan

ngroarea pielii:
0 = deloc
1 = uoar
2 = medie
3 = sever

19
2. Manifestri vasculare

Fenomen Raynaud
Ulceraii ischemice
cicatrici ale pulpei degetelor (muctura de obolan)
Gangren/necroz digital
Acroosteoliz
Telangiectazii
Modificri capilaroscopice specifice ScS

20
Echipament pentru capilaroscopia de pat unghial

Monitor

Surs
lumin

stereomicroscop +camer
Olympus
Capilaroscopie normal
AAN
fen Raynaud primar
 Fen Raynaud
AAN++, Ac anti-Scl70 +++

Pre-SSc
 Fen. Raynaud
Puffy fingers
Artralgii
VSH 60 mm/1h
CK 1500 UI/ml
AAN+++
Anti PmScl+

overlap sclerodermie-dermatomiozit
3. Manifestri musculo-articulare

Artralgii
Sinovit
Rar: artrit eroziv (d.r. n overlap cu PR)
Contracturi articulare (consecin a afectrii cutanate i tendino-
articulare)
Tenosinovit
Dactilit (puffy fingers); puffy hands
Friciuni tendinoase
Mai rar: miozit / astenie muscular + CK / atrofii musculare

26
27
28
29
30
31
32
Puffy fingers

33
Cicatrici de pulp digital

34
Ulceraii digitale

35
Necroze (gangrene) digitale

36
Calcificri cutanate suprainfectate

37
Rx mini
4. Manifestri viscerale: A) digestive

Afectarea esofagian la > 80%

Scderea peristaltismului . Clinic = disfagie
Scderea tonusului cardiei . Clinic = reflux
Rx: esofagul n baghet de sticl
EDS: esofagit complicaii (sdr Barrett = metaplazie)
Afectare gastric: staz = saietate precoce; telangiectazii
Afectarea intestinului subire = supraproliferare bacteriana tip sdr
ans oarb = diaree cronic cui malabsorbie
Afectarea colonului = constipaie
Afectare rectal = prolaps

39
Esofagit de reflux

40
Cardia hipoton i esofagit de reflux

41
Esofag Barrett

42
Watermelon stomach (jos)
i esofagul de sticl (dr)

43
4. Manifestri viscerale: B) pulmonare

Afectare interstiial de tip nespecific (NSIP) alveolit

fibrozant se poate complica cu HTP
Hipertensiune arterial pulmonar izolat: n absena
fibrozei, prin leziunile arteriolare obliterante
Explorare (chiar la pac asimptomatici) prin CT pulmonar de
nalt rezoluie (HRCT) i probe funcionale ventilatorii cu
evaluarea difuziunii CO (TLCO i factorul de transfer Kco:
Kco = TLCO/CVF)
Sdr restrictiv: CVF + TLCO, Kco
HTAP: TLCO discordant fa de CVF normal

44
45
4. Manifestri viscerale: C) cardiace

Afectarea miocardului : inflamaie urmat de fibroz

Cardiomiopatie restrictiv clinic insuf cardiac
Afectarea es excitoconductor: blocuri, tulb de ritm (extrasistole,
flutter atrial, fibrilaie atrial)
Relativ rar: pericardit
Secundar HTP (n fibroz sau HTAP): HVD, insuf tricuspidian,
cord pulmonar cronic
Evaluare diagnostic: ECG, eco cord cu power Doppler
(aproximarea PAPs)
Dac se suspecteaz HTAP la eco: cateterism cardiac drept

46
4. Manifestri viscerale: d) renale

Afectarea rinichiului: predominant vascular

Proteinurie: prognostic rezervat
Criza renal sclerodermic: form de insuf renal rapid
progresiv, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf
ventricular stang, biologic retenie azotat
Este necesar monitorizarea TA pentru depistarea din
timp a crizei renale
Evoluie natural CRS: deces 85%
Sub tratament prompt cu IECA hemodializ:
deces < 25%
48
Cuprins
1. introducere: definiie, ncadrare
2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
50
Criterii de clasificare pentru ScS
Clasificare: criteriile American College of
Rheumatology 1980
Criteriu major: sclerodermia proximal de art.
MCF
Criterii minore:
Sclerodactilie
Ulceraii digitale
Fibroz pulmonar bazal bilat.
ScS = criteriul major sau 2 criterii minore
 Subseturi ScS LeRoy 1988
ScS cu afectare cutanat difuz (ScS-d)
Afectare a tegumentelor membrelor i trunchiului
Fen. Raynaud recent
Instalare precoce i sever a determinrilor viscerale
Ac anti-topoizomeraz = anti-Scl70 (30% )

ScS cu afectare cutanat limitat (ScS-l)

Afectarea tegumentelor limitat la mini, picioare, fa
i antebrae (acral) sau absent
Fen. Raynaud vechi
Ac anti-centromer = ACA (70-80%)

LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.

 Criteriile ACR sensibilitate redus n subsetul
ScS-l (cca. 67%)
Includerea aspectului capilaroscopic i a autoAc
n criteriile de clasificare ACR cresc
sensibilitatea la 99% n ScS-l*
Diagnostic precoce n criza renal, PIDF, HTAP
Criterii de clasificare precoce validate 2012
(colaborare ACR/EULAR)

*LeRoy EC and Medsger TA. J Rheumatol. 2001; 28:1573-6.

Diagnostic diferenial

Diagnosticul de ScS este n cele mai multe cazuri clinic

(Blickdiagnose)
Diagnostic diferenial cu alte boli care determin ngroarea
pielii
Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide
Fasceita eozinofilic (sdr Schulman): afecteaz
membrele crund degetele
Scleredema Buschke: afecteaz gtul i trunchiul
crund membrele
DD (pentru excluderea SSc) se face clinic

54
55
56
Cuprins
1. introducere: definiie, ncadrare
2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
57
 Managementul ScS
Msuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie
Raynaud / ulceraii digitale:
blocani calciu dihidropiridinici
prostanoizi IV /iRET1/ iPDE5
HTAP:
Inhibitori receptori ET-1 (iRET1): bosentan, ambrisentan
Inhibitori fosfodiesteraz-5 (iPDE5): sildenafil, tadalafil
Epoprostenol PEV continu
Afectare cutanat: metotrexat
Criza renal: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid
Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n diareea cr.
Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
 Managementul ScS
Msuri non-farmacologice

Raynaud / ulceraii digitale:

blocani calciu dihidropiridinici
prostanoizi IV /iRET1/ iPDE5
HTAP:
Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan
Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil
Prostanoizi PEV continu
Afectare cutanat: metotrexat
Criza renal: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid
Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n diareea cr.

Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
Medicaia vasodilatatoare n ScS
Blocanii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina,
lercanidinipina nu au efect pe HTAP
Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclin
Epoprostenol, triprostinil, iloprost: PEV sau inhalator
Cure scurte pt ameliorarea Raynaud
PEV continu pt HTAP
Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan per os
Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil per os
Ambele cu rezultate bune n prevenia ulceraiilor digitale i n
trat. HTAP

60
 Managementul ScS
Msuri non-farmacologice
Raynaud / ulceraii digitale:
blocani calciu dihidropiridinici
prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
HTAP:
Inhibitori receptori ET-1: bosentan
Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil
Epoprostenol PEV continu

Afectare cutanat: metotrexat, ciclofosfamid

Criza renal: IECA; preventiv: a se evita
glucocorticoizii!
Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid
Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n
diareea cr.

Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.
Strategii de tratament n ScS
n prezent: tratament n funcie de afectarea de
organ/sistem
Cu efect pe supravieuire: tratamentul vascular
(antagonitii de endotelin, inhibitorii PDE-5, prostanoizii;
IECA n criza renal sclerodermic)
Tratament simptomatic: blocani de Ca, IPP, AINS etc

Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far)

S opreasc progresia fibrozei i a afectrii vasculare
Eventual s nlture fibroza constituit i modificrile vasculare

62
ADIO:
Colchicin
Hidroxiclorochin
D-Penicillamin
Avocado-soia (Piascledine)
Interferon

n ScS!
63
Ciclofosfamida (CYC) n PIDF din ScS
Metaanaliz (2008) a 3 studii RCT i 6 studii prospective
observaionale pe pac cu ScS tratai cu CYC (oral sau IV) timp
de minim 12 luni
- total de 390 pacieni
- 103 pac placebo
- 30 pac azathioprin
- 257 pac CYC oral sau IV
Cretere CVF 2.83% (95% CI: 0.35; 5.31), p<0.05
Cretere TLCO 4.56% (95% CI: -0.21; 9.33), NS
Concluzie: CYC frneaz deteriorarea funciei pulmonare fr a
reui ns recuperarea deficitului deja existent
Nannini
64 C et al. Arthritis Res Ther. 2008;10:R124.
Transplantul autolog de celul stem (ASCT)
Mobilizare i recoltate de celule stem hematopoietice
Imunoablaie (mega-doz CYC ex. 20 g)
Condiionarea cel stem urmat de transplant (reconstituire
imun)
Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011
156 pacieni randomizai
79 pac imunoablaie cu CYC urmat de ASCT
77 pac puls-terapie CYC
Mortalitate mai sczut dect se atepta (<10%)
A demonstrat eficacitatea indubitabil a ASCT pentru supravieuire
(event-free survival)

65
Ageni biologici i alte molecule cu int
biologic definit

Agenii anti-TNFalfa: fr eficacitate

Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fr eficacitate
Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii n
desfurare
Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii n
desfurare
Rituximab (AntiCD20 Ab): succes ntr-o serie de cazuri;
este propus un RCT
Tocilizumab (Anti IL-6R): cteva cazuri
Abatacept, Anti-CTGF : studii n desfurare
 Diagnostic precoce bazat pe un algoritm validat (Raynaud +
serologie + modificri capilaroscopice)
Ar permite o eficien mai bun a tratamentelor remisive
(imunosupresive) clasice

Introducerea unui tratament mai eficace (biologic?)

cu efect pe supravieuire
care s opreasc progresia bolii
eventual s vindece leziunile deja constituite (vasculare +
fibroza)
Acknowledgments

Conf. Mihai Bojinc Prof. Miron Bogdan

Ana Maria Gherghe Tudor Constantinescu
Rzvan Ioniescu Drago Bumbcea
Antoaneta Diana Ioni
Comrniceanu Roxana Sfren-Corneanu
Alina Soare Adriana Gurghean
Liviu Macovei Ruxandra Jurcu
Mihaela Milicescu Adina Clin
Ioan Ancua Alina Lemeni
Adina Ciobotaru Ana-Maria Forsea
Prof. Victor Stoica Prof. Ruxandra Ionescu
Mulumesc pentru atenie!