PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI

CURS
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE ‘CAROL
DAVILA’ BUCURESTI
DEPARTAMENTUL ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
• Definitie:
• Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu
toxicitate selectiva cu efect de distrugere a celulelor tumorale prin
inhibarea multiplicarii si cresterii acestora.
• Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si terapia
biologica.
• Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu rata
rapida de multiplicare cum ar fi celulele maduvei hematogene,
mucoaselor sau celulele germinale.
• Un citostatic eficient este acela care prezinta toxicitate crescuta pentru
celulelor tumorale si cu efecte minime asupra celulelor normale.
• Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale
in diziunea celulara-AND, ARN, proteine implicate in diviziune.
• Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea
mecanismelor de apoptoza celulara.
• Istoric
• Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute
efectele toxice ale gazului de lupta azotiperita (nitrogen mustar) asupra
soldatilor si populatiei care au suferit atacuri cu gaze de lupta. Ulterior
derivatii nitrogen mustar au fost introdusi in tratamentul limfoamelor.
• In 1955 Beer descopera alcaloizii de vinca si efectul lor antitumoral
• In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success
pana in zilele noastre in tratamentul cancerului mamar,
coriocarcinoamelor, sarcoamelor.
• La inceputul anilor ’60 sunt descoperite sarurile de platina (cisplatinul de
catre Rosenberg in 1961) ceea ce a reprezentat un pas important in
tratamentul cancerelor pulmonare care pana la momentul respectiv nu
aveau sanctiune terapeutica.
• Spre sfarsitul anilor ’60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si
antraciclinele sunt introduce in practica clinica, pana in zilele noastre fiind
utilizate in tratatmentul unui numar mare de neoplazii cum ar fi cancerele
mamare, ovariene, sarcoame, limfoame.
• Inceputul anilor ’70 a reprezentat de asemenea un moment important in
dezvoltarea tratamentului oncologic prin descoperirea in 1971 a taxanilor,
Paclitaxelul si Docetaxelul dovedindu-si eficienta in majoritatea tumorilor
solide.
Agentii alkilanti Formeaza legaturi covalente cu AND mecloretamina, clorambucil, melfalan
Derivati de azot mustar
ciclofosfamida, ifosfamida
Oxazofosforine
thiotepa
Derivati de etilen amina
busulfan
alkilosulfonati

Citostatice de origine vegetala Actiune pe microtubulii fusului de alcaloizi de vinca (VCR,VNB, Vinblastin),
diviziune taxani (PTX, DTX), derivati din
epipodofilotoxina (VP16, Tenoposid)

Inhibitori de topoizomeraza I analogi de camptothecin-irinotecan,

topotecan
Agentii pseudoalkilanti Analogi str. ai purinelor dacarbazina

Derivati de nitrozuree fotemustina, CCNU, BCNU, streptozocina

Antimetaboliti Antagonisti de acid folic MTX, ralitrexed,pemetrexed

Analogi ai purinelor mercaptopurina, azatioprina, fludarabina

Derivati de platina cisplatin, oxaliplatin, CBDCA

Antibiotice Interfera cu transcriptia dactinomicina

Antracicline si analogi doxorubicina, epirubicina, mitoxantron

Cu actiune partial alkilanta mitomicina

Principiile asocierii citostaticelor

• In stabilirea regimurilor terapeutice combinate (asociere de doua sau mai

multe citostatice) trebuie sa se urmareasca urmatoarele obiective:
• -efect antitumoral maxim
• -toxicitati reduse
• -spectru larg de actiune
• -sa previna aparita celulelor rezistente
• -sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile de
chimioterapie
• -sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme diferite de
instalare a rezistentei
• - sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru optimizarea
dozei
• -sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune
 Contraindicatiile chimioterapiei
• boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta depreciat
• gravide (primele 3 luni de sarcina)
• bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala, hematologica, cardiaca,
hepatica deprimata
• depresie, lipsa de cooperare
• varstnici, persoane debilitate
• copii sub 3 luni
• coagulopatii, infectii severe.
• anemie
• insuficienta medulara
Chimioterapia in tratamentul multimodal

• Initiala (de inductie)

• Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile cum ar fi limfoamele,
coriocarcinomul, tumorile testiculare, cancerele pulmonare cu celula mica,
tumori metastatice.

• Adjuvanta
• Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al
tumorii fie chirurgical fie radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile
ca tratament de consolidarea tratamentului initial, scopul fiind prelungirea
intervalului liber de boala si intarzierea aparitiei metastazerlor la distanta.
Se administreaza postoperator in cazul cancerelor mamare, de colon,
tumorilor testiculare, sarcoame, cancere ovariene.

• Neoadjuvanta
• Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la
operabilitate. Reduce riscul de matastazare la distanta. Se administreaza in
cazul cancerelor mamare local avansate, tumorile sferei ORL, sarcoame,
limfoame, cancere bronhopulmonare. Se poate asocia cu radioterapia.
• Paliativa
• Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la bolnavii cu status
bun de performanta, fara alterarea functiei renale, cardiace, hepatice si
hematologice, care pot tolera bine tratamentul, scopul fiind nu unul
curativ ci prelungirea supravietuirii cu o calitate corespunzatoare a vietii.

• Asocierea chirurgie-chimioterapie
• Presupune introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale. Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa,
mitoxantronul
• Asocierea chimio-radioterapie

• Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea
volumului tumoral si prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia potenteaza
efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale si prin
impiedicarea repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.

• Administrarea concomitenta CHT-RT

• Chimioterapia este administrate in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind
limitate de toxicitati. Scopul este radiosensibilizarea tumorii -tumori de sfera ORL,
rect, pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin administrarea seriei de
chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie sau administrarea se poate face
saptamanal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau
tumorilor de sfera ORL prin administrarea saptamnala a sarurilor de platina. De
asemenea radioterpia se poate administra concomitent cu chimioterpie in perfuzie
continua ca de exemplu administrarea de 5FU pe toata perioda RT in cancerul
rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure.

• Administrarea secventiala
Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de obicei
chimioterapia se administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind toxicitati
reduse fata de administrarea concomitenta. Se poate aplica cancerelor pulmonare
sau limfoamelor.
• Modalitati de administrare a chimioterapiei

• Intramuscular-(ex. metotrexat).
• Intravenos – reprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor-
(ex. taxanii, antracicline, saruri de platina).
• Intravenos perfuzie continua – cu durata de 48 pana la 120 de ore,
permite administraea de doze mai mari cu toxicitati reduse precum si
expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).
• Intraperitoneala- introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale (ex.cisplatin).
• Intrapleural- in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex.
bleomicin).
• Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care
permite expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex.
capecitabina, etoposidul).
• Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera
nutritive a tumorii (ex. lipiodol in chemoembolizarea tumorilor hepatice).
• Intratecal-(ex. metotrexat in metastazele meningeale).
 Efectele secundare ale chimioterapiei
Efectele secundare imediate ale Efectele secundare pe termen scurt Efectele pe termen lung
chimioterapiei ale chimioterapiei (cumulative) ale chimioterapiei

Durerea la locul perfuziei Anorexia Supresia măduvei osoase hematogene

Discomfort, senzaţia de rece de-a lungul Greaţa, vărsăturile (leucopenie/trombopenie/anemie)
traiectului venos Stomatita, mucozita Alopecia
Eritem cutanat de-a lungul traiectului Senzaţie de rău Reacţiile cutanate:rash,pigmentare
venos Supresia maduvei osoase Onicomicoza
Eritem facial Sindrom gripal incluzând febra Fibroza pulmonară
Hipersalivatie Cistita, hematuria Tromboflebita
Hiperlacrimatie Constipaţia Insuficienţa cardiacă congestivă
Eritem generalizat Diaree Disfuncţia hepatică
Hipotensiune Astenie Toxicitatea renală
Reacţii de hipersensibilizare Disfunctii gonadale: amenoreea,
Artralgii
Soc anafilactic sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
Mialgii Tulburari neurologice: neuropatia
periferică, ileus paralitic, atonia vezicii
urinare, depresie, cefalee
Carcinogeneza-a2a neoplazie

*Exista clasificarea OMS a toxicitatilor 0-absenta

post chimioterapie, fiecare toxicitate fiind
1-usoara
gradata de la 0 la 4.
2-moderata
3-severa
4-intolerabila
• Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie

• Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii raspunsului la

tratament, intervalului liber de boala si supravietuirii. Apreciere
raspunsului la tratamentul citostatic se face dupa minim 2 serii de
tratament.
• Raspunsul tumoral poate fi:
• RC-raspuns complet-disparitia complete a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice pentru un interval de minim 4 saptamani.
• RP-raspuns partial-reducerea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%
timp de cel putin 4 saptamani.
• BS-boala stationara-reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor
tumorale, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
• BE-boala evolutiva-cresterea cu peste 25% a leziunilor existente sau
aparitia de noi leziuni.