Sunteți pe pagina 1din 132

ANTIBIOTICOTERAPIA

Curs 2.1 si 2.2


• Antibioticoterapia: practica tratamentului cu antibiotice şi
chimioterapice antibacteriene

Antibioticele : medicamente capabile să


distrugă/stânjenească multiplicarea microorganismelor
patogene implicate în etiologia unor boli şi sindroame
infecţioase; la doze terapeutice ele nu lezează celulele
organismului gazdă
Infecţie

Microorganism Organism uman

Antibiotic
• Acţiunea antibacteriană
- bactericidă:
- bacteriostatică

• Dependentă de 3 factori:
 stadiul de dezvoltare al bacteriei
 modul de acţiune al AB asupra metabolismului bacterian
 concentraţia de AB. realizată la locul infecţiei
Mecanismul propriu-zis de acţiune:

1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian: beta-


lactamine, glicopeptide. Efectul se exercită numai în
faza de multiplicare activă a bacteriilor

2. Acţiune distructivă asupra membranei


citoplasmatice: colimicină (acţiune bactericid
absolută)

3. Acţiune asupra sintezei de proteine bacteriene:


se exercită atât în faza de multiplicare activă cât şi în
faza de latenţă
Efectul poate fi:
- bacteriostatic: tetracicline, cloramfenicol,
macrolide
- bactericid: aminoglicozide
4. Inhibarea sintezei de acizi nucleici şi acţiune
directă asupra ADN-ului bacterian:

a)acţiune toxică directă asupra ADN-ului bacterian, efect


bactericid (metronidazolul)

b)inhibitori ai gyrazei (chinolone şi fluorchinolone), efect


bactericid

c)inhibarea RNA-polimerazei implicată în sinteza ARN-ului


mesager după matricea de ADN, efect bactericid
(rifampicină)

5. Intervenţia competitivă a unor metaboliţi


analogi: efect bacteriostatic (sulfamidele)
A. Spectrul antibacterian:

totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic


Sensibilitatea unui AB se determină în laborator prin:
- metoda antibiogramei difuzimetrice
- metoda diluţiilor binare în mediu lichid/solid; exprimă
CMI şi CMB

© CDC / Gilda
L. Jones
- metoda E-testului
B. Rezistenţa microbiană faţă de antibiotice

• Capacitatea unor germeni patogeni de a supravieţui şi de a


se multiplica în prezenţa antibioticelor
• Pseudorezistenţă: germenii rămân sensibili la AB dar nu se
realizează concentraţii eficiente de AB la locul infecţiei

• Rezistenţa poate fi:


- naturală: toţi membrii unei specii sunt rezistenţi la un AB

- dobândită: apare prin 2 mecanisme:


a). mutaţii cromozomiale (spontane sau induse). Sunt
fixe şi se transmit vertical la descendenţi

b). mutaţii extracromozomiale, mult mai frecvente,


realizate prin intermediul plasmidelor şi transpozonilor
• Plasmidele = fragment de ADN bacterian extracromizomial,
automom, purtător al unei informaţii, care se poate
autoreproduce

• Ele pot fi pierdute, dobândite sau transmise la alte specii


bacteriene, de obicei între reprezentanţii aceleiaşi specii dar şi
între 2 specii diferite însă cu un habitat comun (de ex:
intestinal)

• Transpozonii sunt fragmente de ADN extracromozomial care


nu se pot autoreplica
• Apariţia mutantelor rezistente a făcut ca populaţia
bacteriană să devină heterogenă

• AB acţionează asupra bacteriilor ca un presor de selecţie,


distrugând tulpinile sensibile şi selectându-le pe cele
rezistente

• Consecinţa este apariţia de infecţii severe, cu germeni


rezistenţi, de spital, şi riscul devalorizării unor antibiotice
eficiente
• Rezistenţa la AB:

- monorezistenţă/plurirezistenţă

- ca viteză de instalare:
• într-o singură treaptă=rifampicina
• intermediară=streptomicina,
• în mai multe trepte=penicilina G
MECANISME DE REZISTENȚĂ LA AB

2. Mecanisme
1. Scăderea
de eflux
permeabilității
peretelui bacterian la
AB (porine)

Beta-lactamine
3. Modificarea
„țintei” de acțiune
4. Secreția de enzime
care inactivează AB
C. Farmacocinetica antibioticelor:
• Biodisponibilitate: concentraţia şi timpul în care AB ajunge
sub formă activă la locul infecţiei
• Absorbția: vezi clasificare după absorbția orală
• Concentrația serică: CMI X 4
• T50
• Legarea de proteine plasmatice
• Difuziunea: vezi clasificare după difuziune
• Metabolizare: la nivelul ficatului, rinichilor sau în plasmă.
Rezultă metaboliţi inactivi sau activi (mai rar-rifa). Mecanismele de
degradare sunt variabile; cel mai cunoscut este
glucuronocunjugarea pentru cloramfenicol şi unele sulfamide

• Excreție: se face prin rinichi, bilă şi scaun (cantități mici: lapte,


salivă, transpiraţie)
• În funcţie de afinitatea unor AB pentru diferite ţesuturi se
descriu:

- AB biliare: ampicilina, rifampicina, tetraciclina,


eritromicina, cefamandola, cefoperazona, ceftriaxona

- AB urinare: CTX= sulfametoxazol/trimetoprim, ac.


nalidixic, nitrofurantoina

- AB difuzabile în LCR: sulfamide, CTX, HIN,


rifampicină, cloramfenicol, metronidazol, cefalosporine
din gen. III-IV, meropenem
D. Toxicitatea antibioticelor
• Un medicament lipsit de toxicitate este o "absurditate
farmacologică". În urma administrării de AB pot surveni
numeroase reacţii adverse de intensitate şi gravitate
variabilă, de la o simplă intoleranţă locală până la şoc
anafilactic mortal

• O parte dintre aceste reacţii sunt ireversibile


• În administrarea unor AB trebuie să se ţină seama de:
- starea fiziologică a organismului (sarcină)
- stări patologice (influențează metabolizarea şi
eliminarea unor AB, facilitând apariţia unor efecte adverse)

• În caz de insuficienţă hepato-celulară, AB metabolizate


hepatic trebuie evitate căci adaptarea posologiei nu se poate
face decât empiric
• În I. renală se pot utiliza AB metabilizate hepatic sau
AB cu eliminare renală dar cu posologie adaptată,
funcție de Cl creatininei serice

• Clcreatininei=[140-vârstă] x greutate ideală (Kg):72 x


creatinină serică (x 0,8 la femeie)

• Alegerea dozei și a intervalului dintre administrări se


face cu ajutorul diagramelor de specialitate
Posologie normală:

• Macrolide
• Sinergistine
• Doxiciclină
• Cloramfenicol
• Metronidazol
• Rifampicină (anti-TB)
Posologie moderat redusă:
• Betalactamine
• Lincosamide
• Tetraciclină
• Sulfamide
• Cotrimoxazol
• Fluorchinolone
• Rifampicină (anti-stafilococic)
• HIN
• Etambutol
Posologie mult redusă:

• Aminoglicozide,
• Glicopeptide,
• Polimixine

• La prematur şi nou-născut nu se recomandă utilizarea de:


- procainpeniciline,
- cloramfenicol,
- tetracicline (până la vârsta de 8 ani),
- chinolone (până la 15 ani),
- sulfamide
- CTX
AB în sarcină

AB TRIM I TRIM II TRIM III


Peniciline + + +
Cefalosporine + + +
Macrolide + + +
Glicopeptide + + +
Tetracicline - - -
Aminoglicozide - - -
Cloramfenicol - - -
Rifampicină - - +
Sulfamide - - -
Chinolone - - -
Nitrofurani - ++ -
Farmacodinamia

Cmax

AUC

CMI
PAE; PALE
t > CMI
AB timp-dependente:
betalactamine, macrolide, glicopeptide

Cmax

CMI
t > CMI

T(C>CMI) >50% (infecţii cu severitate redusă şi medie; risc


scăzut de selectare a mutantelor rezistente)
AB timp-dependente:
betalactamine, macrolide, glicopeptide

Cmax

CMI
t > CMI

T(C>CMI) =100 % (infecţii cu severitate mare; risc sporit de


selectare a mutantelor rezistente)
AB doză-dependente: FQ, AG

infecţii cu severitate redusă şi medie; risc scăzut de selectare


a mutantelor rezistente

Cmax

AUC
CMI

PAE; PALE
FQ:
AUC/CMI>40-CGP AG:

AUC/CMI>125-BGN Cmax/CMI >8-10


AB doză-dependente: FQ, AG

infecţii cu severitate mare; risc sporit de selectare a


mutantelor rezistente

Cmax

AUC
CMI

FQ: PAE; PALE


AUC/CMI>40-CGP
AG:
AUC/CMI>125-BGN
Cmax/CMI >12
T(C>CMI) =100 %
I. Antibiotice care inhibă sinteza peretelui
bacterian

• Betalactamine
• Glicopeptide
• Fosfomicina
1. FAMILIA BETALACTAMINELOR

Mecanism de acţiune:

• AB bactericide care inhibă sinteza peptidoglicanilor peretelui


bacterian prin legarea de PBP (=proteine care leagă
penicilinele)

• Bacteriile lipsite de perete bacterian îşi pierd rezistenţa şi


stabilitatea la presiunea osmotică şi mor
BETALACTAMINE

1. Peniciline:
• de biosinteză=G
• anti-stafilococice= M 4. Monobactami:
• aminopeniciline=A • Aztreonam
• carboxipeniciline=C
• ureidopeniciline=U
• Pen +IBL

2. Cefalosporine: 3. Carbapeneme:
• gen 1 • Tienam
• gen 2 • Meropenem
• gen 3 • Ertapenem
• gen 4 • Doripenem
• gen 5 (anti-staf)
1.Peniciline

1.1.Peniciline de biosinteză
– Sunt primele peniciline obţinute pe scară industrială:
penicilina G (benzilpenicilina), penicilina V
(fenoximetilpenicilina), procain-penicilina (24h),
dibenzatin-penicilina (7-21 zile).

Sunt active pe:


– CGP aerobi şi anaerobi
– BGP aerobi şi anaerobi
– CGN
– Leptospira, Borrelia, Treponema
– Rămân cele mai active AB pe germenii care au rămas
sensibili
Spectrul de acțiune al penicilinei G

CGP CGN BGP BGN Spirili M


infracel
A AN A AN A AN A AN
Streptococ Streptococ Meningo- Veillonella Listeria Clostridii Enterobac- Prevotella Borellia, Mycoplas-
Pneumococ și Gono- Corynebac- teriacee Bacteriodes Leptospira ma,
Enterococ stafilococ terium Alți: Fusobacte- Treponema Chlamy-
Stafilococ anaerobi Bacillus piocianic, rium dia,
cărbunos Acineto- Rickettsia
bacter
Cocobacili:
H. Inf,
Bordetella,
Legionella

+ +++ ++ +++ +++ +++ - +/- +++ -


Eurosurveillance_ 2013
Indicații (peniciline naturale):

• Infecții streptococice: angine, scarlatină, erizipel etc


• Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili
• Meningita meningococică (doze mari)
• Antrax
• Angina Plaut Vincent (fuso-spirilară)
• Infecții cu clostridii: tetanos, gangrenă gazoasă
• Sifilis, Leptospiroză
• Profilaxie RAA

Doze:
• Penicilina G: 5-=150.000 UI/kg/zi (< 20 Mil/zi) în 4-6 prize/zi
• Penicilina V: 100-200.000 UI/kg/zi în 3-4 prize/zi, a jeun
1.2.Peniciline antistafilococice:

– Grupează penicilinele rezistente la acţiunea penicilinazelor


produse de marea majoritate a stafilococilor patogeni:
meticilina, nafcilina, izoxazolilpenicilinele (oxa-,
cloxa-, dicloxa-, flucloxa-)

– Ele sunt active asupra stafilococilor meticilino-sensibili


(SAMS) şi mult mai puţin asupra celorlalţi germeni din
spectrul penicilinei

– în ultimii ani au fost izolate numeroase tulpini rezistente la


aceste AB=SAMR. Incidenţa lor este în creştere; sunt
rezistenţi şi la toate cefalosporinele precum şi la alte AB
Indicații penicilinele „M”

• Infecții severe/sistemice cu stafilococ Meti-S


• Infecții stafilococice cutanate/părți moi

Doze: 50-100 mg/kg/zi, în 3-4 prize


Eurosurveillance_ Report 2016
1.3.Aminopeniciline (peniciline „A”)

• Au un specru lărgit faţă de cel al penicilinei G, fiind active şi


pe unii BGN: Bordetella, H. Influenzae, Helicobacter pylori,
Salmonella, Shigella, E. coli, unele tulpini de Proteus.
Spectrul = Pen G+ unii BGN + enterococ

• Principalii reprezentanţi:
- ampicilina
- amoxicilina

Crește % de tulpini rezistente la Ampi: antibiogramă!!


Indicații peniciline „A”:

• infecții cu BGN sensibili: biliare, respiratorii, urinare, digestive


• endocardite/septicemii cu streptococi/enterococi sensibili
(+AG)
• infecții cu Listeria
• eradicare infecție cu H. Pylori,
• boală Lyme

Doze: 50-200 mg/kg/zi (< 12 g/zi) în 3-4 prize/zi


1.4. Carboxipeniciline (peniciline „C”)

Spectru:
- spectrul Ampicilinei+ BGN (piocianic, Enterobacter,
Serratia, Citrobacter)
- activitate mediocră asupra CGP

Reprezentanți: carbenicilina și ticarcilina

Crește % de tulpini rezistente la Ticarcilină:


antibiogramă!!
1.5. Ureidopenicilinele (peniciline „U”)
• Reprezentanți: azlocilina, mezlocilina şi piperacilina
sunt derivate de la molecula de ampicilină

• Spectru = peniciline „C”+ BGN anaerobi (B. fragilis)

• Crește % de tulpini rezistente la peniciline „U”:


antibiogramă!!

Indicații:
• Infecții severe cu BGN sensibili: biliare, abdominopelvine,
pulmonare/ORL
• Tratament empiric în neutropenia febrilă
• AB-profilaxie în chirurgia colorectală/ginecologică

Doze: 150-200 mg/kg/zi, în 3 prize/zi


1.6. Combinaţii ale penicilinelor cu IBL

– Principala cauză de rezistenţă la BL este producerea unor


enzime care scindează legătura betalactamică inactivând
astfel AB.

– Aceste enzime se numesc betalactamaze şi, după AB


pentru care prezintă afinitate sunt considerate penicilinaze,
cefalosporinaze şi cu spectru larg (=ESBL)

– Inhibitorii de betalactamaze sunt AB cu structură


betalactamică care acţionează ca partener de sacrificiu,
legându-se ireversibil cu betalactamazele, protejând astfel
penicilinele din asociere
a. Acidul clavulanic a fost asociat cu:

- Amoxicilina + ac. clavulanic = Augmentin, activ pe


CGP (inclusiv stafilococ producător de penicilinază), CGN,
BGP, BGN producători de betalactamaze (nu
Enterobacter, Citrobacter, şi Pseudomonas)

- Ticarcilină + ac. clavulanic =Timentin este activ în


plus şi pe piocianic
b. Sulbactamul
– a fost asociat cu ampicilina, cu spectru similar cu al
Augmentinului (Ampi-Plus). S-a mai asociat cu
piperacilina, ceftazidima, cefoperazona

c. Tazobactamul
– derivat de sulbactam, este un IBL cu proprietăţi
superioare fiind mai activ asupra betalactamazelor
produse de BGN. Este asociat cu piperacilina în produsul
Tazocin
– ceftolozan+tazobactam=Zerbaxa

d. Avibactamul
- Nu este un compus betalactamic. Asociat cu ceftazidima și
(în studiu) cu ceftarolina.
- Asocierea cu ceftazidimă este activă pe BGN secretori de
ESBL și carbapenemaze; este activă inclusiv pe piocianic.
Indicații:
• infecţiile ORL, pulmonare, intraabdominale (BGN aerobi +
anaerobi, enterococ)
• infecţii la neutropenicul febril, inclusiv cu risc de Ps
aeruginosa
• infecții cu SAMS
2. Cefalosporine (cefeme)

Pentru cefalosporinele de uz parenteral s-a păstrat


clasificarea în 4 generaţii:

2.1.Cefalosporinele din gen I-a


– Sunt active pe germenii penicilino-sensibili, stafilococii
producători de penicilinază, unii bacili gram- aerobi (E.
coli, Salm, Shigella, unele specii de Proteus)
– Spectrul de activitate corespunde asocierii
pen.G+oxacilină+ampicilină
– Principalul reprezentant: cefazolina
2.2.Generaţia a II-a

– Cuprinde AB ameliorate, cu activitate crescută asupra


BGN. În afara germenilor penicilino + oxacilino +
ampicilino-sensibili, ele sunt active pe germeni
gentamicino-sensibili

– Nu sunt active pe piocianic

– Reprezentanți: cefuroxima și cefoxitina (BGN anaerobi-


B. fragilis)
2.3.Generaţia a III-a

– Grupează cefalosporine cu spectru ultralarg, active pe


BGN, inclusiv pe piocianic şi pe alţi germeni de spital

– Spectrul lor corespunde asocierii:


penicilinăG+oxa+ampi+ticarcilină+metronidazol

– Principalii reprezentanţi sunt: ceftriaxona,


cefoperazona, ceftazidima

Sunt inductori puternici de betalactamaze cu spectru


extins (ESBL) – stimulează selectarea rezistenței la
betalactamine!
Eurosurveillance report 2016
2.4.Generaţi a IV-a

– Cuprinde AB cu un spectru superior celor din gen a III-a


– Caracteristica majoră este buna lor activitate asupra BGN,
inclusiv a celor producători de cefalosporinaze
– Active pe Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter

– Principalii reprezentanţi sunt cefepima (Maxepim) şi


cefpiroma
Ţinând cont de spectrul de activitate trebuie reţinut că:

- cef din gen I sunt de preferat în infecţiile cu stafilococ

- cef din gen II sunt de preferat în infecţiile mixte


aerobi+anaerobi

- cef din gen III sunt de preferat în infecţiile cu BGN


aerobi, în special cu piocianic

- cef din gen IV sunt rezervate pentru infecţiile cu germeni


producători de cefalosporinaze
2.5. Generaţia a V-a

• Ceftarolina: cefalosporină cu spectru larg (bacterii


gram-pozitive şi bacterii gram-negative), inclusiv SA-
MR şi Pneumococ-PR

• Utilizată la pacienţi cu pneumonii şi infecţii cutanate


complicate
– În ceea ce priveşte cefalosporinele de administrare orală
ele se clasifică în vechi şi noi (cefixim, cefpodoxim,
ceftibuten)
3. Carbapeneme

– Au o structură chimică particulară care le conferă un


spectru antibacterian ultralarg: bacterii GP şi GN aerobe şi
anaerobe

– Principalul reprezentant este imipenemul, care a fost


asociat cu cilastatina (substanţă fără activitate
antibacteriană dar care inhibă dehidropeptidaza renală
(DHP1) inactivatoare) = Tienam

– Are un spectru ultralarg


– Meropenemul și Doripenemul au o activitate
antibacteriană superioară imipenemului, fiind active pe
piocianic şi alţi BGN. Sunt stabile la acţiunea inactivatoare
a DHP renale; meropenemul are o bună pătrundere în LCR

– Ertapenem (Invanz) se administrează într-o priză unică/zi


(1g). Comparativ cu Tienamul are o activitate mai redusă
pe Piocianic, enterococ şi Acinetobacter dar este mai activ
asupra BGN producători de betalactamaze cu spectru lărgit
(ESBL-uri)

– Inductori puternici de betalactamaze

– Larga lor utilizare a indus apariția tulpinilor de BGN


producătoare de carbapenemaze (KPCs, NDM1=New Delhi
metalobetalactazame 1); de asemenea a crescut rezistența
piocianicului la carbapeneme.
Indicații carbapeneme

• Infecții la neutropenicul febril, inclusiv cu risc de piocianic


• Sepsis nosocomial
• Pneumonii nosocomiale
• Infecții polimicrobiene
• Infecții intra-abdominale complicate
• Infecții severe piele/părți moi
• Infecții urinare complicate
• Infecții ginecologice complicate
• Meningite cu BGN (meropenem)
• Infecții cu Acinetobacter spp. (tulpini sensibile)
• Infecții cu BGN secretori de ESBL-uri

Doze:
• Tienam: 2-4 g/zi, IV în 2-4 prize/zi
• Meropenem: 2-6 g/zi, IV, în 3 prize/zi
• Ertapenem: 1g/zi, IV, priză unică
Eurosurveillance report 2016
Eurosurveillance report 2016
4. Monobactamii

– Aztreonam este primul monobactam introdus în


practica terapeutică

– Activ asupra bacteriilor GN aerobe, inclusiv pe


piocianic

Indicații:
• Infecții severe cu BGN sensibili: biliare, urinare,
pulmonare, abdomino-pelvine, sepsis
Reacţii adverse:

– Principalele reacţii adverse sunt de natură alergică, prin


mecanism de hipersensibilizare

– Tipuri de manifestări: şoc anafilactic, urticarie, sd. Stevens-


Jonson, febră medicamentoasă, eozinofilie, erupţii
purpurice, buloase

– Apar încrucişat la toate penicilinele

– Riscul estimat al reacţiilor alergice încrucişate cu cef. I


variază între 5-10%, cu cef. III acest risc nu depăşeşte 2%

– Există o importantă activitate încrucişată între peniciline şi


carbapenemi
Reacţii toxice:

– nervoase, la doze mari de pen G→convulsii, comă


– hepatică: oxacilină, augmentin
– renală: meticilină, cefaloridină→nefrită interstiţială
– hematologice: anemii, neutropenii, trombocitopenii (rar)

Fen. Herxheimer
Reacţii iritative la locul de administrare: durere, flebite
Modificarea florei normale: Candida, BGN, enterococ,
stafilococ, Cl difficile
2. Glicopeptide

2.1. Glicopeptide:
Vancomicina

2.2. Lipoglicopeptide:
Dalbavancin: 1 doză/săptămână, iv.
- Bactericid pe SAMR și S. epiderimidis-MR
Oritavancin: 1 doză/zi
Telavancin: 1 singură doză injectabilă
Teicoplanin: larg utilizat în Europa
VANCOMICINA

Mecanism de acţiune:
– acţionează bactericid
– inhibă sinteza peretelui bacterian prin legare de un situs
diferit față de betalactamine
Spectrul de activitate:
- CGP: streptococi, pneumococi Peni-R, enterococi,
stafilococi MS şi MR
- BGP: b. difteric, b. cărbunos, listerii
- bacterii GP anaerobe, inclusiv Cl. Difficile

- bacteriile GN sunt rezistente natural datorită


impermeabilităţii peretelui

- Au apărut tulpini de enterococ Vanco-R, tulpini de


stafilococ Vanco-I şi, mai recent, Vanco-R.

Se administrează în perfuzie iv lentă


Nu pătrunde în LCR (prin meningele inflamat realizează
concentraţii active)
Se elimină renal
Reacţii adverse:

– flebită la administrarea iv,


– reacţii alergice (rar),
– neutropenie (după administrare prelungită)
– neurotoxicitate: afectează nervul auditiv cu
scăderea → pierderea ireversibilă a auzului
– nefrotoxicitatea este rară, apare la doze mari, este
tranzitorie,
– "sd. omului roşu" apare prin eliberarea de
histamină în cazul perfuziilor iv rapide
Indicaţii clinice:
- infecţii severe cu SAMR/SEMR: sepsis, endocardite, osteo-
artrite, peritonite, meningite
- infecții cu SAMS numai la pacienții alergici la betalactamine
- infecții enterococice şi pneumococice cu tulpini rezistente
la antibioticele clasice
- neutropenia febrilă
- colita pseudomembranoasă, se administrează oral

Doza: 30-60 mg/Kgc (0,5-1g la 6 ore în infecţiile severe) în


2-4 prize/zi
Teicoplanina:
– prezintă acelaşi mecanism de acţiune şi spectru
antibacterian ca vancomicina.
– nu pătrunde în LCR dar are o pătrundere mai bună decât a
vancomicinei în os.
– reacţiile adverse sunt mai rare şi mai puţin severe.
– se adm: 6-12mg/kg la 12 ore X 3 prize, apoi 6-12 mg/24
ore
3. Fosfomicina

• Inhibă sinteza peretelui bacterian într-o fază anterioară


beta-lactaminelor

• Spectru de activitate larg; utilizată numai în infecții


urinare cu E. coli și Enterococcus faecalis
II. Inhibitori ai sintezei de proteine

• Aminoglicozide
• Grupul MLSK (Macrolide, Lincosamide,
Streptogramine, Ketolide)
• Tetracicline
• Glycylcycline
• Cloramfenicol
• Oxazolidinone
• Ansamicine
II.1. AMINOGLICOZIDE

• Sunt molecule mari, policationice, polare

Mecanism de acţiune
• Sunt AB bactericide
• Inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin interacţiunea
cu subunităţile 30S ribozomale
Spectrul de acţiune:
– sunt active în special de BGN
– CGP (stafilococi, enterococi, streptococi viridans)
– Mycobacterii (M. tuberculosis și M. atipice)
Clasificare:
Gen I: streptomicina, neomicina, paromomicina,
kanamicina, spectinomicina (2g/zi în gonoree)
Gen II: gentamicina, tobramicina, sisomicina. Active pe
BGN (E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter,
Salmonella, Ps. aeruginosa), stafilococ, streptococ,
enterococ. Sunt cele mai folosite AG
Gen III: (AG de semisinteză).
– Kana  amikacină
– Sisomicină  netilmicină
– isepamicina
– sunt rezistente la acţiunea enzimelor inactivatoare, devin
active pe BGN rezistenţi la genta, tobra;
– au toxicitate mai redusă decât gen II
Reacţii adverse

– Paralizii neuromusculare când se realizează concentraţii


mari la nivelul joncţiunii neuromusculare (adm. IV rapidă
sau prin absorbţia de la nivelul seroaselor). Se combate
prin adm de calciu gluconic

– Ototoxicitatea: se manifestă prin leziuni cohleare şi


vestibulare (kana, genta, amika)

– Nefrotoxicitatea (2-10%): strepto, genta, kana,


amikacină, netilmicină. Afectează celulele tubulare
proximale cu acumularea în corticală (concentraţii de 5-10
ori mai mari decât cele plasmatice). La întreruperea
tratamentului leziunile sunt reversibile

– Reacţii alergice: febră, erupţii cutanate, şoc anafilactic


(rare)
Indicaţii:
– infecţii cu BGN şi CGP (acţiune sinergică)

Doze:
– strepto:1g/zi,
– kana:1g/zi,
– tobra şi genta: 3-5mg/Kgc,
– amikacină:15mg/Kgc.
II.2. GRUPUL MLSK
a. MACROLIDE

• Sunt AB complexe alcătuite dintr-un inel lactonic de


dimensiuni variabile (14,15,16 atomi)

• Sunt stocate în multe ţesuturi realizând concentraţii mari


intracelulare (în special în granulocite şi macrofage)

• Reprezentantul inițial este eritromicina

Mecanism de acţiune:

• Se leagă reversibil de subunităţile 50S ribozomale inhibând


sinteza de proteine

• Acţiunea eritromicinei este bacteriostatică la concentraţii mici


şi bactericidă la concentraţii mari de antibiotic
Spectrul de acţiune:
• CGP: streptococi grup A (40-60% rezistenţi), strep. viridans,
enterococi, pneumococi (15% rezistenţi), stafilococi
(rezistenţă în creştere).
• CGN: meningococ şi gonococ (cel rezistent la penicilină este
rezistent şi la eritromicină)
• BGP: Listeria, b. cărbunos, b. difteric
• BGN:
– Bordetella,
– H. influenzae,
– Campylobacter jejuni,
– Helicobacter pylori,
– Legionella spp.
• anaerobi
• Alte: treponeme, Chlamydii, Mycoplasme (de 50 de ori mai
activă decât tetraciclinele), unele Rickettsii
Farmacocinetică:
• Se absorb de la locul de administrare şi se concentrează
în diferite ţesuturi şi PMN.
• Nu pătrund în LCR
• Se concentrează în bilă
• Este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului
Reacţii adverse:

• reacţii iritative:
- dureri abdominale, greţuri, vărsături, diaree- mai ales
la copil şi adultul tânăr (nc. lactomic stimulează
motilitatea gastrică)
- tromboflebite la adm. iv.

• reacţii alergice: erupţii, febră, eozinofilie

• toxicitate hepatică – hepatită colestatică mai frecventă la


femeia gravidă

• suprainfecţii cu Candida şi BGN


Macrolide – indicaţii clinice

1. Principala alternativă terapeutică pentru cei alergici la


peniciline în infecţii uşoare-moderat severe
2. Acnee
3. Infecţii cu mycobacterii atipice
4. Eradicare H pylori
5. Infecţii ORL, infecţii respiratorii (asocieri cu BL în pneumonii)
6. Uretrite negonococice

Doza: 30-50mg/Kgc/zi - 2g/zi (max.) la adulţi


Macrolide de semisinteză: azitromicina, claritromicina

• Au o activitate superioară pe Mycoplasme, Chlamydii,


Legionella, Mycobacterii atipice şi Toxoplasma gondii

• Claritromicina este mai activă de 4 ori de Str. pyogenes,
pneumococ şi H. pylori

• Azitromicina este mai activă pe M. pneumoniae şi H. inf.

• Au proprietăţi farmacocinetice superioare: bună distribuţie


tisulară, cu realizarea unor niveluri ridicate intracelular, T50
lung, fapt care permite adm. în 2 prize/zi sau chiar o singură
priză/zi

• Sunt mai bine tolerate


Fidaxomicina
• Este un macrolid nonpeptidic
• Mecanism de acțiune: inhiba ARN polimeraza
• Spectru: f îngust: Clostridium difficile
→ produce dismicrobisme minime la niv tub digestiv
• Farmacocinetica:
– Nu se absoarbe din tubul digestiv
– Nu necesită ajustare în insuficiența renală
– T1/2: 11 ore
• Indicații: infecții cu Clostridium difficile
• Posologie: 200mg/12 ore po
• Reacții adverse:
– Greață, vărsături
– Dureri abdominale
– Anemie
• Nu există în România
b. Ketolidele (pseudomacrolide):
• Telitromicina este activă pe bacteriile care şi-au câştigat
rezistenţa la macrolidele clasice (mai ales pneumococ și
streptococ)
c. LINCOSAMIDE

• Sunt AB chimic distincte de macrolide dar foarte apropiate


de acestea prin mecanismul de acţiune, spectru şi
proprietăţi farmacocinetice. Sunt reprezentate de
clindamicină

• Au acelaşi mecanism de acţiune ca şi macrolidele, fiind


bacteriostatice sau bactericide (la concentraţii mari de
antibiotic)
Spectrul de acţiune:
- bacterii gram-pozitive: stafilococi (mai ales
tulpini Meti-S), streptococi, pneumococi, bacili
difterici
- bacterii anaerobe, inclusiv B. fragilis
- sunt lipsite de activitate pe BGN aerobi,
- active pe Mycoplasma, Chlamydia,
- clindamicina este activă și pe Toxoplasma gondii
Reacţii adverse:

• hepatotoxicitatea: rareori determină hepatite


colestatice (clinda)

• colita pseudomembranoasă- determinată de tulpini


toxigene de Cl. difficile (rezistent la lincosamide). Apare
în timpul tratamentului sau la câteva săptămâni după o
cură. Pentru tratament se administrează vancomicină
sau metronidazol, po.
Indicaţii:

1. Infecţii osteoarticulare
2. Infecţii de părţi moi
3. Pneumonia de aspiraţie
4. Infecţii cu anaerobi
5. Toxoplasmoza cerebrală
6. Înlocuieşte peniciline la alergici (ex: infecţii ORL, profilaxia
endocarditei)
d. SINERGISTINE

• Sunt AB apropiate macrolidelor atât prin aspectul chimic cât şi


prin spectrul de activitate

• Se află în uz terapeutic pristinamicina şi quinupristin-


dalfopristina

• Mecanismul de acţiune este identic cu al macrolidelor

• Nu există în prezent în România și sunt foarte puțin utilizate


la nivel mondial
Spectrul antibacterian:
- CGP: streptococi gr. A, B, C, G, stafilococi, pneumococi,
enterococi
- CGN: meningococi, gonococi
- BGP: Listeria,
- BGN: H. influenzae, Legionella
- anaerobii sunt sensibili în marea lor majoritate,
- Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii şi unele specii de
Mycobacterii

Quinupristin-dalfopristina este activă şi pe enterococii


Vanco-R, stafilococii Meti-R, pneumococii Peni-R.
II.3. OXAZOLIDINONE

• Familie de antibiotice care inhibă sinteza de proteine având


efect bacteriostatic

• Primul reprezentant este Linezolidul

• Activ pe bacteriile GP aerobe şi anaerobe (inclusiv stafilococ


Meti-R, enterococ Vanco-R, pneumococ Peni-R), precum şi
pe tulpini de M. tuberculosis rezistent la antituberculoasele
clasice
OXAZOLIDINONE

• PK: bună difuziune în parenchimul pulmonar, os, ţesut


adipos, muşchi, LCR

• Administrare pe cale orală şi parenterală (600 mg x 2/zi)

• Reacţii adverse:
- tulburări digestive (diaree, greţuri),
- citoliză hepatică,
- trombocitopenie (2,4%)
- leucopenie
- neuropatii
LINEZOLID – clinica

De regulă – antibiotic de salvare !

Indicaţie de primă intenţie:


• Pneumonii nosocomiale cu risc de SA-meticilinoR

Indicaţii etiologice:
• Infecţii sistemice cu enterococi VR, stafilococi MR/VR
• Pneumonii, meningite cu MRSA
OXAZOLIDINONE

• Tedizolid: gen.II-a de oxazolidinone, de 4-16 ori mai


activ pe stafilococi și enterococi decât linezolidul.
• Se adminstrează în doză de 200 mg/zi, timp de 6 zile.
• Reacții adverse: digestive, hematologice, nevrită
optică.
II.4. TETRACICLINE

Sunt AB cu spectru larg, cu o structură tetraciclică


Mecanism de acţiune: acţionează prin legarea reversibilă
la nivelul subunităţilor 30S ribozomale – inhibă sinteza
proteinelor având acţiune bacteriostatică

Spectrul de acţiune:
- CGP: streptococi, pneumococi, stafilococi
- CGN: gonococi, meningococi
- BGP aerobi şi anaerobi
- BGN aerobi şi anaerobi,
- spirochete, leptospire,
- mycoplasme, chlamydii, rickettsii

Reprezentanţi:
– tetraciclina (T50 de 8 h),
– minociclina şi doxiciclina (T50:18-22 h)
Reacţii adverse:

Reacţii de hipersensibilizare: şoc anafilactic,


urticarie, erupţie fixă, fotosensibilizare

Se acumulează în ţesuturile calcificate unde


formează chelaţi de tetraciclină:
- colorarea în brun a dinţilor, cu hipoplazia smalţului
dentar. Afectează dentiţia de lapte dacă a fost adm
în sarcină şi în primele 6 luni de viaţă; afectează
dentiţia permanentă dacă se adm până la 8 ani.
- depunerea în cartilajele de creştere poate inhiba
ireversibil creşterea oaselor lungi; apare în cazul
copiilor trataţi cu doze mari, prelungite
Fenomene de iritaţie gastrică şi intestinală:
- esofagită ulcerativă pentru doxi,
- influenţează flora intestinală- diaree, rareori colită
pseudomembranoasă

Hepatotoxicitatea: degenerescenţa grasă a ficatului cu


mortalitate mare

Suprainfecții
Indicaţii clinice:

– sunt rareori folosite ca AB de primă alegere din


cauza frecvenţei mari a rezistenţei bacteriene

– Rămân AB de primă alegere în rickettsioze, bruceloză,


holeră, infecţii cu Chlamydii şi Mycoplasme

– Alte indicaţii: infecţii ORL, BPOC acutizat, dizenterie,


antrax

Doza: 50mg/Kgc/zi-2g tetraciclină; 200 mg, apoi 100mg/zi


pentru doxi şi minociclină
II.5.TIGECYCLINA

• Este prima glicilciclină (înrudită cu tetraciclinele) cu


activitate asupra bacteriilor GN (inclusiv Acinetobacter spp. şi
BGN producători de ESBL) şi a SA-MR

• Nu acționează pe piocianic!

• Difuziune tisulară excelentă; se excretă hepato-biliar.

• Eficienţă similară cu a Tienamului în infecţiile intra-abdominale


şi cu a vancomicinei + aztreonam în infecţiile ţesutului cutanat
şi subcutanat
TIGECYCLINA

• Reacţii adverse: greţuri şi vărsături

• Se administrează numai parenteral: 100 mg doză de


încărcare, apoi 50 mg x 2/zi
II.6. CLORAMFENICOLUL

– Este un AB cu acţiune bacteriostatică care inhibă sinteza


proteinelor prin legarea sa reversibilă la subunităţile 50S
ribozomale

Spectrul de activitate:
- bacterii GP şi GN aerobe şi anaerobe (NU piocianic),
- Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii
Reacţii adverse:
Toxicitatea medulară
– CL afectează măduva osoasă în 2 modalităţi:
a). depresie reversibilă a măduvei osoase printr-
un efect direct al CL. Apare frecvent în timpul
tratamentului, este legat de doză. Apare la cei care
primesc 4g/zi sau când nivelurile serice sunt mai
mari de 25ug/ml (IH). Este reversibilă la oprirea
tratamentului
b). anemia aplastică, de tip idiosincrezic apare rar
dar este fatală. Apare la săptămâni sau luni după
terminarea terapiei şi nu este dependentă de doză
Sindromul cenuşiu: distensie abdominală, vărsături,
cianoză- cenuşiu, colaps circulator şi deces. Se datoreşte
incapacităţii n-născutului de a conjuga CL şi de a excreta
forma activă în urină. Doza:25 mg/Kgc/zi la prematuri şi
n-născuţi

Nu mai este folosit în România !


II.7. Rifamicine

Mecanism de acţiune:

• Inhibă sinteza de ARN bacterian prin legare de ARN-


polimeraza ADN-dependentă, în final inhibă sinteza de
proteine bacteriene

• Selectivitate ridicată pentru ARN bacterian

Reprezentanţi:
• rifampicina
• rifabutina
• rifaximina
Spectru:
- CGP: streptococi, stafilococi (inclusiv MR), enterococi
- CGN: meningococi, gonococi
- BGN: H. inf, Legionella, Brucella
- anaerobi: clostridii, B. fragilis.
- Chlamidii,
- M. tuberculosis, unele M. atipice

PK:
• Are o f. bună biodisponibilitate (datorită
liposolubilităţii sale), pătrunzând în LCR, plămân,
ficat, lacrimi, salivă, ascită, ţesuturi moi, articulaţii şi
os
• Pătrunde în abcese, PMN şi distruge bacteriile
intracelulare
Reacţii adverse:

• Alergice: erupţii → dermatită exfoliativă


• IR acuta: prin apariţia de Ac anti-rifa, de obicei în curele
intermitente
• Toxicitatea hepatică: hepatite cu icter colestatic, în
asociere cu HIN şi pe ficat suferind (alcool)
• Colita pseudomembranoasă- rar
Indicaţii clinice:
Rifampicină:
1. Tuberculoză
2. Legioneloză
3. Infecţii osteoarticulare (în asocieri)
4. Infectii stafilococice pe corp strain (proteze valvulare,
articulare; catetere)
Rifabutina: tuberculoză, mycobacterioze atipice
Rifaximina: diaree turişti, decontaminare digestivă
(preoperatorie, ciroză)
III. Inhibitori ai funcției membranei
citoplasmatice

1. Polimixine: Colimicina
2. Lipopeptide ciclice: Daptomicina
POLIMIXINE

– Sunt AB cu structură lipopeptidică. Sunt active faţă de BGN


cărora le alterează membrana celulară provocându-le
moartea; au acţiune bactericid absolută

Principalii reprezentanţi:
- colimicina de adm parenterală şi colistina de adm orală

Se foloseşte în infecţiile grave cu BGN rezistenţi la alte AB:


infecţii urinare, sepsis, endocardite cu piocianic. Doza: 3-4-
9MU/zi (adult)

Reacţii adverse: nefro şi neurotoxicitatea


DAPTOMICINA

Activitate:
• S aureus (inclusiv meti-R, vanco-I/R)
• Enterococcus spp (inclusiv ampi-R sau vanco-R)
• S pneumoniae (inclusiv penicilino-R)
• Nu are activitate asupra BGN

Indicaţii clinice:
- Infecţii severe de părţi moi
- Endocardită cu germenii menţionaţi
- Infecții cu germenii de mai sus
IV. Anti-metaboliți

• Sulfamide
• Sulfametoxazol-trimetoprim
COTRIMOXAZOLUL

– Reprezintă asocierea dintre sulfametoxazol+trimetoprim


– Se prezintă:
- comprimate: SS: 80 mg trimetoprim + 400 mg
sulfametoxazol ; DS:160 mg trimetoprim + 800 mg
sulfametoxazol
- fiole pentru adm iv

– Cele 2 substanţe se potenţează reciproc realizând o dublă


blocadă în metabolismul folat bacterian; rezultă un efect
bactericid
Spectrul antibacterian:

- CGP: streptococi, stafilococi (inclusiv SAMR-


comunitar), pneumococi, enterococi
- CGN: meningococi
- BGP
- BGN: H. inf, Bordetella, Salmonella, Shigella, E. coli,
Proteus, V. holeric, Yersinia.
- Nu este activă pe piocianic şi B. fragilis
- Toxoplasma gondii
- Pneumocystis jirovecii
Reacţii adverse:

• De hipersensibilizare: urticarie, eritem polimorf, sd.


Stevens-Johnson

• Tulburări digestive: greţuri, vărsături, dureri


abdominale

• Reacţii hematologice: leucopenie, trombopenie, anemie


hemolitică (deficit de G6PDH), anemie megaloblastică-
rareori, în tratamentele prelungite

• Hepatită, nefrită interstiţială


Indicaţii clinice:

- infecţii urinare,
- infecţii digestive, febră tifoidă, dizenterie
- infecţii respiratorii: otită, bronşite
- infecții transmisibile sexual
- bruceloză
- infecţii biliare, osteomielite, sepsis cu BGN,
meningite
- Pneumocistoză: 5 mg trimetoprim/Kgc la 6-8 ore,
timp de 21 zile +profilaxie PCP.
- Toxoplasmoză cerebrală + profilaxie
V. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

• Nitroimidazoli
• Nitrofurani
• Fluorchinolone
NITROIMIDAZOLI

Mecanism de acţiune:
• se acumulează intrabacterian şi prin reducerea grupului
nitro (sub acţiunea nitroreductazei) rezultă compuşi
intermediari puternic citotoxici care rup ADN-ul bacterian

Spectru:
- Protozoare: Trichomonas vaginalis, Entamoeba
histolitica, Giardia
- Bacterii anaerobe
– Se poate administra per os (absorbţie de 80%), iv,
intrarectal
– Larg distribuită în ţesuturi şi organe, are o bună penetraţie
în LCR, ţesutul nervos, plămân, biliar
– Doza: 1,5-2-4g/zi

Reacţii adverse:

• Tulburări digestive: greţuri, vărsături, dureri


abdominale,
• Flebite la adm. Iv,
• Tulburări neurologice: neuropatie periferică, convulsii
• Neutropenie reversibilă,
• Reacţii alergice, rar
• Suprainfecţii
• Efect teratogen în trim I de sarcină
Indicații:

1. Infecţii cu implicare anaerobi digestivi – cost redus!


2. Diaree postantibiotică (Clostridium difficile)
3. Eradicare H pylori (boală ulceroasă)
4. Tetanos
5. Giardioză, trichomoniază

Alţi derivaţi:
• tinidazol, ornidazol, cu toleranţă mai bună
NITROFURANI

– Au acţiune bactericidă şi un spectru antibacterian


cuprinzând germeni GP şi GN

– Principalii reprezentanţi sunt:


- furazolidona: nu se absoarbe pe cale digestivă. Este
indicat în dizenteria bacteriană şi în alte infecţii intestinale
cu germeni sensibili. Doza: 400mg/zi,
- nitrofurantoina: este singurul compus care se absoarbe
mulţumitor pe cale digestivă, fiind indicat în infecţii urinare
cu E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus. Doza: 200-
400mg/zi
CHINOLONE

– Capul de serie este acidul nalidixic, cu acţiune pe BGN,


activ doar în infecţiile urinare şi boli digestive cu BGN

– Ulterior s-au descoperit chinolone din gen a II-a

– Introducerea unui/mai multor atomi de fluor la nucleul


chinolonic a condus la obţinerea fluorchinolonelor
Clasificare:

- gen I (FQ urinare): norfloxacina, enoxacina,

- gen II (FQ sistemice): ofloxacina, pefloxacina,


ciprofloxacina

- gen III (FQ noi):


- levofloxacina, cu acţiune sistemică (de 8 ori mai
active decât ciprofloxacina pe stafilococi şi de 15 ori pe
pneumococi PR),
- moxifloxacina, specializată ca FQ anti-pneumococică
(inclusiv PR).
Mecanism de acţiune:
• bactericid, inhibă DNA-gyraza și topoizomeraza IV

Spectrul antibacterian:
- CGP: streptococi, pneumococi, stafilococi, enterococi,
- CGN: meningococi, gonococi,
- BGP: listeria, b. cărbunos
- BGN: inclusiv piocianic; activitate redusă pe B. fragilis
- Mycoplasme, Chlamydii
- M. tuberculosis, M. atipice
– Disponibile ca preparate pentru adm orală şi parenterală
(IV);
– T50 prelungit - se administrează în 1-2 prize/zi.
– Au o bună distribuţie tisulară: plămâni, ficat, rinichi, os,
LCR, prostată

Reacţii adverse:
• Acţiunea pe cartilajul de creştere, tendinite la bătrâni,
• Tulburări digestive: greţuri, vărsături, dureri abdominale
• Tulburări neurologice: cefalee, iritabilitate
• Reacţii alergice- rar
Indicaţii clinice:

- infecţii urinare cu germeni rezistenţi, complicate


- infecţii digestive
- pneumonii şi bronhopneumonii, mucoviscidoză
(piocianic, stafilococ)
- sepsis, endocardite,
- infecţii intraabdominale şi genitale: angiocolite,
peritonite, febră tifoidă, sterilizarea purtătorilor de B. tific
- infecţii ale SNC: meningite otogene
- osteomielite şi artrite septice
Tehnica instituirii şi conducerii
tratamentului cu antibiotice

1). Diagnosticul clinic: anamneză + ex. clinic; poate fi


de certitudine sau de probabilitate

Implică şi:
- precizarea formei clinice,
- a complicaţiilor,
- a gradului de integritate a funcţiilor diferitelor organe,
- sensibilizarea la diferite antibiotice
2). Diagnostic bacteriologic:
- teste de orientare,
- dignostic bacteriologic de certitudine, de probabilitate

3). Aprecierea oportunităţii terapiei cu AB: infecţie


virală, patogenie toxică, urgenţa cazului sau
temporizare

4). Alegerea antibioticului:


- spectrul de acţiune,
- să difuzeze la locul infecţiei,
- cât mai puţin toxic,
- preţ de cost
– Se preferă monoterapia
Asocierile de AB:
- tratament de urgenţă al unor boli infecţioase grave,
- boli extrem de grave: pesta,
- boli greu de sterilizat: endocardite,
- boli polimicrobiene,
- infecţii la imunodeprimaţi,
- prevenirea apariţiei rezistenţei (TBC),
- creşterea activităţii antimicrobiene
- Nu se asociază bacteriostatic+bactericid, 2 AB cu toxicitate
similară, 2 AB cu spectru ultralarg
5). Stabilirea schemei terapeutice:
a). fixarea dozei (gravitate, localizare, toxicitate, funcţie
renală),
b). cale de administrare,
c). ritm de administrare,
d). durata tratamentului

6). Controlul tratamentului: clinic şi paraclinic

7) Cauze de eşec:
a). organismul gazdă,
b). microorganismul patogen,
c). antibioticoterapie