Sindrom Sotos

Definitie

• Sindrom caracterizat prin aparente faciale distinctive,

crestere intensa in copilarie, intirzieri de dezvoltare
motorica si mentala. Pacientii deseori prezinta si
probleme de comportament, fobii, obsesii,
agresivitate, hipotonie, scolioza.
• Frecventa sindromului Sotos la nou nascuti e de
1:10000 pana la 14000.
 Fenotip
• Macrodolicocefalie, fata lunga si ingusta, frunte
lata, obrajii rosii, barbie mica.
• Eruptia prematura a dintilor
• Copii sunt mai mari decat semenii sai.
• Intirziere a dezvoltarii aparatului
locomotor(tarare, sezut, mers)
• Riscul marit de dezvoltarea cancerului
• Probleme de vorbire si fonatie.
• Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
• Defecte cardiace si renale
• Adultii au inaltimea normala.
Fenotip
 Cauza bolii
• Mai mult de 380 mutatii neomorfe sau amorfe in
gena NSD1 provoada s. Sotos.
• 95% de pacienti prezinta mutatii sunt de novo, in
cazurile familiilor a fost depistata o transmitere
autosomal dominanta.
• La Japonezi cauza sunt microdeletiile, pe cand la
Caucazieni mutatiile punctiforme.
NSD1(nuclear receptor binding SET domain protein 1)
• Locus 5q35
• 24 exoni
• Polipeptidul-2696 amino acizi
• 3 izoforme
• Prezinta receptori androgeni
• Nivel molecular- codifica enzima NSD1
• Nivel celular- metilarea histonelor H3,H4 =>
reglarea transcriptiei
• Nivel organism- cresterea normala a organismului
 Proteina- Histone-lysine N-methyltransferase
• Actioneaza in nucleu ca un factor de transcriptie sau ca
factor reglator.
• Metileaza Lys-36 a histonei H3 si Lys-20 a H4
• Principiul catalizator: S-adenozil-metionina + L-
Lizina(histone)= S-adenozil-L-homocisteina + N(6)-metil-
L-Lizina(histone)
• Identificata in celule fetale/adulte din encefal, rinichi,
tesut muscular scheletal, splina, timus si plamani.
• Inhibarea transcriptiei prin actiune asupra promotorului
ARN polimerazei II
• Participa in transcriptie
 Mutatii
• Deletii cu defect de splicing
• Mutatii punctiforme(non-nens, missens)
• Deletii frame-shift

• Nivel molecular- proteina defecta/ lipsa proteinei

• Nivel celular- blocarea/activarea genelor in diferite
perioade ontogenetice
• Nivel de organism- cresterea excesiva, anomalii de
dezvoltare
 Corelatia mutatie-fenotip
• c.4736dupG in exon 12 si c.3938_3939insT in exon 7
Pe langa anomaliile standarte a sindromului( aparente
faciale anormale, cresterea excesiva, anomalii cardiace
si renale, hipotonie, anomalii a creierului) prezinta si
criptorhidism si anomalii a coloanei vertebrale.
Tablou clinic
• Caracteristici de baza(>90%)
 Aparente faciale
 Handicap de invatare
 Gigantism
• Caracteristici majore (15-89%)
 Probleme de comportament
 Hipertrofia sistemului osos
 Anomalii cardiac si renale
 Anomalii craniale
 Scolioza
 Genetica bolii
• Din cele 13 familii a fost depistata o transmitere
autosomal dominanta
• Restul cazurilor mutatii de novo
• Pleiotropie primara
• In urma investigatiilor a fost depistata o penetranta
completa
• Expresivitate variabila( Purtatorii de o singura alela
mutanta prezinta forme mai usoare a sindromului)
• Anticipatia nu a fost depistata
• PCR la 104 pacienti a relevat 15 deletii de lungimi de la
1-4.5 Mb
Expresivitatea
• 2-15% din pacienti prezinta:
 Astigmatism
 Hemangiome
 Hipotiroidism
 Hipo/Hiper-pigmentarea pielii
 Tumori
 Miopie
 Sindactilie
 Diagnostic
• Microdeletiile pot fi depistate cu FISH sau
MLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)
• Secventiere
• PCR cantitative sau de lungimi mari
• CGH(comparative genomic hybridization)
• PGM (preimplantation genetic diagnosis)
• Aparentele faciale vizibile la varsta 1-6 ani
• Radiografia sistemului osos
• Scanare IRM/TC
• Examinare cu ultrasunet
Terapie
• Consultarea pediatrului regulat
• Specialisti pentru managementul handicapului
• Screeningul sistemului cardiovascular
• Consultarea neurologului
• Ritalin® contra ADHD
• Suportul familiilor
Bibliografie
• http://www.uniprot.org/uniprot/Q96L73#section_
comments
• http://www.genecards.org/cgi-
bin/carddisp.pl?gene=NSD1&go_proc=7&bioalma_
dis_art=all&search=nsd1#go_proc
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1479/#so
tos.Molecular_Genetic_Testing
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/sotos-syndrome