Calea Plevnei nr.

136, sector 1, Bucureşti – 010242

Tel/Fax 021 316 2339; E-mail: clinica_medicala_smc@yahoo.com
 Noţiuni generale- virusuri hepatitice

 Algoritm diagnostic clinic, paraclinic

 Modalităţi terapeutice actuale

 Sindrom clinico-paraclinic de etiologie variată
 Necroinflamaţie + grad variabil de fibroza
 Evolutie cronica minim 6 luni de la detectia initiala a
afectiunii
 Desemnarea etiologică este obligatorie
 Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii
 Stadializarea fibrozei

 Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor

afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect
subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)
 Sunt acceptaţi termeni convenţionali (ex. boală Wilson,
ciroză biliară primitivă), consacraţi prin larga utilizare
practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului
etipatogenic)
 - Hepatita autoimună
- Hepatita cronică VHB
- Hepatita cronică VHD
- Hepatita cronică VHC
- Hepatita cronică de etiologie virală mixtă/autoimună
- Hepatită cronică medicamentos indusă

- Ciroza biliară primitivă

- Colangita sclerozantă primitivă

- Boala Wilson
-- Deficit de a1 antitripsină
-- Hemocromatoza ereditară
 VHB – 1966
 Dr. Baruch Blumberg – Premiul Nobel 1976 – Ag HBs
 350 milioane persoane purtatoare AgHBs
 Aproximativ 1 milion decese anual ca urmare a infectiei
VHB
Prevalenţa Ag HBs (%)
8: ridicată

2-7: intermediară

<2: scăzută

WHO - CDC
 Familia Hepadnaviridae
◦ Virus ADN partial dublu catenar
◦ Virionul (particula Dane)
 sfera de 42-nm care contine
nucleocapsida inconjurata de
anvelopa virală
 Genomul viral are o organizare
compacta constand in 4 ORF/gene
cu functii specifice:
◦ gena S (surface): contine regiunile
preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs si
proteinele de suprafata ale invelisului
viral
◦ gena P (polymerase): codifica
polimeraza virala, ARNaza si revers
transcriptaza
◦ gena C (core): codifica AgHBc al
nucleocapsidei virale
◦ gena precore: codifica AgHBe
◦ gena X: codifica activatorul
transcriptional necesar pentru infectia
VHB in vivo
 Tropism hepatocelular / monocite
 Replicare in hepatocite – Ag HBs – partial virus nou –
markeri serologici
 Leziuni hepatice produse prin raspuns imun mediat
celular
 Produse contaminate de sange
◦ transfuzii sange sau produse derivate de sange – screening Ag HBs si Ac
anti HCV
 Percutan
◦ tatuaje, acupunctura, administrare iv de droguri
 Instrumentar medical contaminat
 Cale sexuala
◦ comportament sexual cu risc
 Materno-fetal
◦ vaccinarea nou nascutilor
 Transplant organe, tesuturi, produse biologice
 Alte modalitati
◦ insecte hematofage, saliva, nerespectarea regulilor de igienă elementare
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Fara elemente semnificative
 Astenie, fatigabilitate, scaderea capacitatii de efort
 Durere hipocondrul drept
 Subicter/icter in stadii avansate de boala
 Hepato-splenomegalie

 Anamneza poate decela momentul inocularii

 Manifestarile clinice si evolutia depind de:

◦ Varsta la momentul infectiei
◦ Gradul de replicare virala
◦ Capacitatea de aparare imuna a gazdei
 Manifestari extrahepatice – 10-20%
 Mediate de complexe autoimune
◦ Poliarterita nodoasa
◦ Glomerulonefrita
◦ Crioglobulinemie mixta esentiala
◦ Anemie aplastica
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Sindrom hepatocitolitic: ALAT, ASAT peste 2xN

 Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică

(albumina, testele de coagulare, bilirubina), scăderea
leucocitelor, trombocitelor, creşterea AFP – markează
evoluţia către ciroză
 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Markeri serologici
◦ Markeri directi
 Ag HBs
 Ag HBe
◦ Markeri indirecti
 Ac anti HBs
 Ac anti HBc
 Ac anti HBc IgM
 Ac anti HBe

 Markeri moleculari
◦ HBV DNA
 Markeri serologici
◦ Ag HBs cantitativ

 Markeri moleculari
◦ Genotip HBV
◦ Identificarea mutatiilor implicate in rezistenta antivirala
 Ag HBs
◦ Marker pentru infectie cronica
◦ Persista > 6 luni = infectie cronica
 Ac anti HBs
◦ imunizare prin infectie sau vaccinare

 Ag HBs + Ac anti HBs = infectie cronica

 Fereastra imunologica
 Ag HBc
◦ Ag intracelular
 Ac anti HBc – tip IgM
◦ Apar in infectia acuta
◦ Singurul marker in fereastra imunologica
◦ Conversie in Ac anti HBc tip IgG

 Ag HBe
◦ Codificat in regiunea precore
◦ Se asociaza cu ADN VHB si AND polimeraza – replicare
◦ Seroconversia Ag HBe – Ac anti HBe = stop replicare
Limita de detecţie
Ag HBs infectie cronica
Ac anti HBs imunitate de durata

Ac anti HBc IgM Infectie acuta – titru mare

Infectie cronica – titru mic persistent
Ac anti HBc IgG + Ac anti HBs vindecare
Ac anti HBc IgG + Ag HBs infectie cronica

Ag Hbe replicare activa

Ac anti HBe + ADN VHB infectie cronica cu mutant precore
Ac anti HBe + Ac anti HBs vindecare
Stadiul infecţiei Ac anti IgM anti IgG anti Ac anti ADN
Ag HBs Ag HBe
VHB HBs HBc HBc HBe VHB
Infecţie acută VHB

precoce + – + + + – +

recuperare – – + + – + +/–

recuperat – + – + – + –

Infecţie cronică VHB

replicativ (AgHBe+) + – +/– + + – mare

mare,
replicativ (Ag HBe–) + – – + – + fluctuant

purtător inactiv + – – + – + mic

Reactivare + – +/– + +/– – mare

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Punctie biopsie hepatica
◦ staging (fibroza)
◦ grading (necroinflamatie)

 Sisteme multiple de scorizare: Knodell, Ischak, Metavir

 Infiltrat inflamator cronic portal si periportal

 Infiltrat inflamator + fibroza in punti
 Hepatocite in “sticla mata”
 Masuri generale: interzis consumul de alcool, se evita
efortul fizic intens sustinut
 Dieta: regim de protectie hepatica – se va recomanda
evitarea hepatotoxicelor
 Medicatie hepatoprotectoare: silimarina, liv 52, arginina
– nu au efect antiviral – nu modifica evolutia bolii

 Profilaxie – vaccinare anti hepatita B – toti copii la

nastere, personele cu risc, anturajul bolnavilor cu
hepatita B (membri familiei)
 Scop: imbunatatirea calitatii vietii si reducerea progresiei
catre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular

 Supresia replicarii virale

◦ Cat mai profund
◦ Cat mai sustinut
 Ag Hbe +
- Disparitia AgHBe/ seroconversia AgHBe
- Scaderea nivelului seric/ negativarea
ADN VHB
- Normalizarea ALT
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice
(cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa
de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs
(seroconversia AgHBs) (obiectivul
serologic final)
Ag Hbe –
- Scaderea nivelului seric / negativarea
ADN VHB
- Normalizarea transaminazelor
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice
(cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa
de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs
(seroconversia AgHBs) (obiectivul
serologic final)
Răspuns biochimic Scaderea nivelului seric al ALT in plaja valorilor normale

Răspuns virusologic Scaderea ADN VHB la un nivel nedetectabil (PCR)

Disparitia AgHBe la pacientii initial pozitivi
Lipsa primară de răspuns Scaderea ADN VHB cu < 2 log10 UI/ml dupa 24 de sapt de
terapie

Recăderea virală Cresterea ADN VHB cu ≥ 1 log10 UI/ml dupa intreruperea

terapiei la cel putin 2 determinari succesive la 4 sapt interval

Răspuns histologic Scaderea HAI cu ≥ 2 si lipsa de progresie a fibrozei

Răspuns complet Toate criteriile

AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology 2007

 Grupuri de pacienti care necesita monitorizare si nu au
indicatie de tratament imediat

 ALAT/ASAT normale
 Histologic < A2F2
 AND VHB < 2x103 copii/ml
 Interferon a
◦ Standard (Roferon/Intron A)
◦ PegInterferon a 2a/2b (Pegasys/Pegintron)

 Analogi nucleotidici
◦ Adefovir
◦ Tenofovir

 Analogi nucleosidici
◦ Lamivudina
◦ Entecavir
◦ Telbivudina
 Avantaje
IFN Durata fixa de tratament
Nu dezvolta rezistenta
Seroconversie HBe de durata
NUC Administrare po.
Complianta buna
Dezavantaje
Administrare sc.
Reactii adverse
Complianta scazuta
Rezistenta uneori incrucisata
Toxicitate renala
Rata redusa SVR
Tratament de lunga durata
 a interferon
 HC Ag HBe+ - 9-10 MUx3/sapt sau 4,5-5 MU/zi
4-6 luni
 HC Ag HBe- - 4,5 MUx3/sapt 12-36 luni

Interferon pegylat
 Peginterferon a2a 180/saptamana

 Rata de raspuns 30-40%

Factori predictivi pentru raspunsul terapeutic

 ALAT crescut
 ADN VHB scazut
 Ag HBe+
 Sex feminin
 Varsta adulta in momentul infectarii
 Fara coinfectie VHD si HIV
 Reactii adverse
◦ Flu-like: febra, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenta
◦ astenie, fatigabilitate
◦ inapetenta, anorexie, scadere ponderala
◦ mielosupresie
◦ RA dermatologice: eruptii, caderea parului
◦ RA locale
◦ RA gastrointestinale
◦ RA neuro-psihice
◦ RA autoimune
 Agentul terapeutic cel mai potent cu cea mai mare
bariera la rezistenta
◦ Entecavir / Tenofovir
 Tratament inca 6 sau de preferat 12 luni dupa
seroconversia HBe
 Tratament de lunga durata :
◦ Pacienti la care nu se produce seroconversia HBe
◦ Pacienti Ag HBe negativ
◦ Se urmareste mentinerea ADN VHB nedetectabil
◦ Nu sunt date pentru asociere de novo de NUC la pacienti cu
entecavir/tenofovir
 Non responder
◦ Frecvent la Adevovir  Tenofovir/Entecavir
◦ Rar Lamivudina, Tenofovir, Entecavir  rezistenta (mutatii) 
medicament mai potent activ pe mutatia obtinuta

 Raspuns virusologic partial

◦ Lamivudina, Adefovir, Telbivudina sapt 24
 Se schimba cu Tenofovir/Entecavir
 Se asociaza al 2-lea medicament fara rezistenta incrucisata
◦ Tenofovir/Entecavir sapt 48
 Asociere cu inca un medicament pentru prevenirea rezistentei pe
termen lung
 Recadere
◦ la pacienti care dezvolta rezistenta

 Rezistenta
◦ Se adauga al-2 lea antiviral mai potent fara rezistenta incrucisata
◦ Nu se cunoaste siguranta pe termen lung la unele combinatii
Rezistenţa la lamivudină Se asociază tenofovir

Rezistenţa la adefovir Se înlocuieşte cu tenofovir şi se adaugă încă un medicament

- dacă N236T, asociaţi lamivudină, entecavir sau telbivudină sau
înlocuiţi cu truvada
- dacă A181V/T, asociaţi entecavir sau înlocuiţi cu truvada

Rezistenţa la telbivudină Adăugaţi tenofovir

Rezistenţa la entecavir Adăugaţi tenofovir

Rezistenţa la tenofovir Se face genotipare şi fenotipare pentru a determina profilul

rezistenţelor încrucişate
Se asociază entecavir, telbivudină sau lamivudină sau se
înlocuieşte cu truvada

EASL CPGs: Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009; 50 227-42

 La 5% din purtatorii infectiei cronice cu VHB (prezenta
VHB este necesara replicarii VHD)

 Co-infectie/supra-infectie

 Tratament a interferon 10MUx3/sapt