CANCERUL PULMONAR

Diagnostic și conduită terapeutică

Șef lucrări
Dr Ramona Coca
INCIDENȚA CANCERULUI PULMONAR LA NIVEL
MONDIAL- 2012
• cel mai frecvent cancer la
bărbați la nivel mondial
(1,2 milioane, 16,7% din
total)

• locul 3 în lume la femei

• cele mai ridicate rate de

incidență estimate la vârste
standardizate în Europa
Centrală și de Est
NOȚIUNI DE ANATOMIE PULMONARĂ

• Plămânii sunt 2 organe

asemănătoare bureților, care
asigură schimbul de gaze O2
și CO2 la nivel alveolar
• Când inspirăm, aerul intră
prin gură și nas și în plămâni
prin trahee
• Plămânul drept are 3 lobi, cel
stâng 2 lobi
 METASTAZELE GANGLIONARE ÎN CANCERUL
PULMONAR

Ggl hilari Ggl mediastinali Ggl supraclavicular

60%-75% 40% - 50% 2% - 15%

 TIPURI HISTOLOGICE
1. NSCLC: cel mai frecvent tip de cancer pulmonar.
a. Carcinomul cu celule scuamoase: în celulele epiteliale, plate din
plămâni, iar fumatul este incriminat cel mai frecvent Se numește și
carcinom epidermoid
b. Nonscuamos
• Adenocarcinomul: în celulele alveolare și roduc mucus. Acesta se găsește
mai des la nefumatori, femei și tineri.
• Carcinomul cu celule mari : în anumite tipuri de celule mari din plămâni.

2. SCLC: Cancer pulmonar cu celule mici, cancer cu celule de ovăz

• reprezintă mai puțin de 20% din cazurile de cancer pulmonar și aproape
întotdeauna este cauzat de fumat.
• deseori începe în bronhii, apoi crește rapid și se răspândește în alte părți
ale corpului, inclusiv în ganglionii limfatici.
 TIPURI HISTOLOGICE

3. Alte tipuri de cancer pulmonar, mai puțin frecvente de

cancer pulmonar includ:

• Tumorile carcinoide
• Carcinomul glandelor salivare
• Unele sarcoame
• Cancer de primar necunoscut
 EPIDEMIOLOGIE
1. Fumatul
• Fumatul este cel mai mare factor de risc pentru
cancerul pulmonar.
• Este responsabil pentru 85-90% din toate cazurile.
• Persoanele care fumează prezintă un risc de a muri
de cancer pulmonar de 15 ori mai mult faţă de
persoanele care nu au fumat niciodată.
• Fumul de ţigară conţine mai mult de 60 de substanţe
toxice diferite, care pot duce la apariţia cancerului.
• Aceste substanţe sunt cunoscute ca fiind carcinogene
(producătoare de cancer).
2. Expunerea la Radon
• Gaz radioactiv natural care rezultă din defalcarea
uraniului în sol și roci
• Nu poate fi văzut, gustat sau mirosit
• Potrivit Agenției de Protecție a Mediului din SUA
(EPA), radonul este a doua cauză principală a
cancerului pulmonar și este principala cauză a
nefumătorilor.
 EPIDEMIOLOGIE
3. Expunerea la azbest
• Expunerea la fibre de azbest la locul de muncă
4. Alți agenți care cauzează cancer la locul de muncă:
• Minereuri radioactive : uraniu
• Chimicalele sau mineralele inhalatorii cum ar fi:
- produse din cărbune
- eteri clorometilici
- Beriliu
- Cadmiu
- Siliciu
- Clorură de vinil
- Compuși de nichel
- Compuși cromi,
- Gaze de eșapament
 EPIDEMIOLOGIE

4. Alți factori etiologici:

• Iradierea în scop terapeutic sau diagnostic a toracelui
• Antecedente de cancer pulmonar sau cancer pulmonar la un membru al
familiei
• Poluarea aerului
5. Arsenic
• Nivelele ridicate de apă potabilă pot crește riscul de cancer pulmonar, în
special la fumători.
 SIMPTOMATOLOGIE LA PREZENTARE

Simptom Incidență
tuse 75%
hemoptizie 50%
dispnee 40%
durere toracică 35%
dispnee 5%
Sindrom de VCS 5%
 DIAGNOSTIC ȘI STADIALIZARE
• Anamneză

• Laborator

• Radiografie pulmonară

• CT: cel mai important pentru stadializare, evaluare și planing

terapeutic

• MRI: util pentru evaluarea mediastinului și, sau regiunii

paravertebrale

• Scintigrafie osoasă: stadiul III înainte de tratamentul curativ sau în

auapiciunea de metastaze osoase
 DIAGNOSTIC ȘI STADIALIZARE

• PET poate influența inițierea radioterapiei în 65% din cazuri

• CT cerebral : obligatoriu pentru small cell carcinoma

• Teste funcționale pulmonare (ventilatorii) pentru aprecierea

abilității efectuării viitoarei intervenții chirurgicale sau iradierii
 TESTE MOLECULARE DIN BIOPSII

• O biopsie tisulară
- implică îndepărtarea țesutului din cancer, pentru a o examina sub
microscop
- cele mai multe teste moleculare se fac cu probe de biopsie tisulara.

• Biopsia lichidă
- este o nouă tehnologie care poate fi folosită și pentru testarea moleculară.
- se utilizează sânge sau alt lichid pentru a testa cancerul
- cantități mici de ADN de cancer se găsesc în sânge, astfel încât acest ADN
poate fi folosit în loc de ADN din țesutul tumoral.
CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUI DE MALIGNITATE

1. Citologia sputei: sensibilitate 20% to 30%

2. Bronhoscopie : 90% pozitivă

3. Biopsie CT ghidată: 95% pozitivă

4. Biopsie: tumora primară, ggl periferici

STADIALIZAREA CONFORM AJCC 2002

T1 T2 T3 T4
N0 IA IB IIB IIIB
N1 IIA IIB IIIA IIIB
N2 IIIA IIIA IIIA IIIB
N3 IIIB IIIB IIIB IIIB
TRATAMENTUL NSCLC ÎN FUNCȚIE DE STADII
Stadii Semnificație clinică Tratament
Std I Tumoră localizată în Chirurgie
plămân
Std II Tumoră extinsă la ggl Chirurgie +/-
limfatici locali chimioterapie (TU >5
cm, sau extndere la ggl
limfatici locali)
Stad III A Tumoră extinsă la ggl Chimioterapie urmată
limfatici regionali de radioterapie sau
deasupra diafragmului chirurgie
Std III B Tumoră extinsă la ggl Chimioradioterapie
limfatici contralaterali concomitentă
Std IV Tumoră extinsă la Chimioterapie paliativă
organele din afara sau îngrijiri paliative
toracelui
 TUMORI REZECABILE NSCLC

• Stadiul I, II, rezecabil: Supraviețuirea la 5 ani= 50%

• Stage IIIA (T3N1-2 or N2): grup foarte heterogen

a. T3 cu interesarea pretelui toracic: chirurgie + RT
b. N2 limitat (1 singur ganglion mediastinal): chirurgie + RT

• Stadiul IIIB: chimioradioterapie concomitentă (CCRT)

 CHIRURGIA PLĂMÂNULUI
• Rezectia Wedge (“în pană”): îndepărtarea tumorii și a unei bucăți
de plămân în jurul tumorii

• Lobectomia: Îndepărtarea lobului plămânului cu cancer

• Segmentectomia sau rezecția segmentată: îndepărtarea unui

segment sau a unei părți a lobului în care se află cancerul

• Pneumonectomia: îndepărtarea întregului plămân

• Rezecția ”în manșon” (sleeve resection): îndepărtarea unei părți a

bronhiei
 CHIMIOTERAPIA ÎN NSCLC
• Cisplatin + vinorelbine
• Cisplatin + etoposide
• Cisplatin + docetaxel
• Cisplatin + pemetrexed
• Cisplatin + gemcitabine
Pentru pacienții cu comorbidități sau pacienții care nu pot tolera cisplatina:
• Paclitaxel + carboplatin
Pentru boala avansată linia I:
• Bevacizumab carboplatin + paclitaxel
• Erlotinib
• Pemetrexed + cisplatin
• Crizotinib
• Afatinib
• Pentru boala avansată linia II a:
• Erlotinib
• Afatinib
• Pemetrexed
 CHIMIOTERAPIA ÎN SCLC
1. Boala limitată:
• Cisplatin + etoposide
• Carboplatin + etoposide
2. Boala extinsă:
• Cisplatin + etoposide
• Cisplatin + irinotecan
• Carboplatin + irinotecan
• Carboplatin + etoposide
RADIOTERAPIA ÎN CANCERUL PULMONAR
 IRADIEREA NEOADJUVANTĂ PREOPERATORIE

• a eșuat în a demonstra o îmbunătățire a rezecabilității

ulterioare sau supraviețuirea
 RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE

1. margini de rezecție pozitive sau apropiate (T3)

2. ganglioni hilari sau mediastinali pozitivi

Doza totală: 60 până la 70 Gy ; 2-Gy /fracțiune

 CHIMIOTERAPIE POSTOPERATORIE+ RADIOTERAPIE

• Ganglioni pozitivi complet rezecați

• Chimioradioterapie concomitentă(CCRT) Vs radioterapie singură (RT)
• CT regim: Cisplatin + Etoposide

CCRT RT

Supraviețuirea 38 luni 39 luni

mediană

• Adăugarea chimioterapiei la radioterapie nu prelungește supraviețuirea,

dar reduce recidivele locale in cancerul NSCLC operabil.
 REACȚII SECUNDARE ALE RADIOTERAPIEI

• Acute : esofagită, tuse, reacții cutanate,

fatigabilitate
• Esofagita acută începe în săptămâna 3 de
iradiere, la aproximativ 30 Gy
• Afectarea statusului nutrițional: tub de hrănire
nazogastric, gastrostomă temporară, sau
alimentare intravenoasă
 Tratamentl reacțiilor adverse ale
radioterapiei
• Pneumonita de iradiere:
- odihnă, bronhodilatatoare, corticoterapie

• Reacții cutanate:
- unguente topice, hidratante pot ușura pruritul
și uscăciunea
TUMORILE NSCLC INOPERABILE/NEREZECABILE

• NSCC loco-regional avansat (std. lIlA sau IIIB)

• Pacienții inoperabili aflați în stadii incipiente

datorită unor comorbidități medicale

• Recidive locale- limitate la peretele toracic

CHIMIORADIOTERAPIA Vs radioterapia singură în
NSCLC nerezecabil

CT-RT RT

Supraviețuirea 13.2 11.4

mediană (luni)
Supraviețuirea la 5 8% 5%
ani
 Chimioradioterapia în cancerul pulmonar non rezecabil
Indicații

• Status de performanță bun

• Fără pierdere în greutate sau scădere minimă
• Fără contraindicații la chimioterapie sau
radioterapie
 CHIMIOTERAPIA SINGURĂ
INDICAȚII

• Funcție pumonară alterată pentru a iniția

radioterapia (probe ventilatorii alterate)

• Pleurezie malignă (T4) sau

• Metastaze (M1)
 CARCINOMUL BP SCLC

Boală limitată Boală extinsă

Supraviețuirea la 7-10 % 1-2 %
5-ani
Chimioterapie vs chimioterapie+radioterapie în SCLC

SCLC Chimioterapie Chimioterapie

singură + radioterapie
Supraviețuirea la 8.9% 14.3%
3 ani
 Tratamentul standard în SCLC

• Boală limitată
chimioradioterapie concomitentă (EP x 4 +
45Gy)

• Boală extinsă
Radioterapie paliativă
 CHIMIOTERAPIA = MOTORUL,
TERAPIA GENETICĂ = ACCELERATORUL
ȚINTELE MOLECULARE POTENȚIALE ÎN CARCINOMUL SCUAMOS
NSCLC : EXPRESIA EGFR - ROL ESENȚIAL ÎN TUMOROGENEZĂ 1

• EGFR activation plays a significant role in tumorigenesis1

Ligand
EGFR
Metastatic
C
C dimer spread
EGFR
activation

Cell survival

Angiogenesis

Blood
Tumor vessel

Proliferation
EGFR, epidermal growth factor receptor;
Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd NSCLC, non-small cell lung cancer
Figure reproduced from ref 1
1. Jakobovits A et al. Nat Biotechnol 2007;25:1134–43
• Căile moleculare implicate în
stimularea și proliferarea celulelor
canceroase sunt interesate în mai
multe nivele

• Dacă o țintă moleculară este blocată

de agentul anti-cancer, celelalte pot
fi o cale de evadare pentru
stimulatorii celulelor canceroase.

• Acest concept a condus la următorul

pas în explorarea posibilităților de
cercetare anti-neoplazică.

• Combinarea medicamentelor care

afectează căi diferite poate avea
beneficii clinice suplimentare
(Sandler, 2006)
 DEFINIȚIA MUTAȚIEI
• Mutație: genele sunt segmente
ale ADN-ului localizate pe
cromozomi.

• O mutație genetică este

definită ca o modificare a
secvenței de nucleotide din
ADN.

• Această modificare poate

afecta o singură pereche de
nucleotide sau segmente
genetice mai mari ale unui
cromozom
 ANTICORP MONOCLONAL-DEFINIȚIE

• Anticorp monoclonal (Ab):

- un tip de proteine fabricat în laborator care poate localiza și lega
substanțe din organism, inclusiv celule tumorale
- tehnologia timpurie a hibridomului, dezvoltată prin fuziunea celulelor
mielomice de șoareci și a celulelor B splenice de la animale hiperimune,
a permis dezvoltarea de mAbs complet murin în timpul anilor 1970.
- s-au dezvoltat strategii de recombinare a ADN care au condus la mAbs
mai umanizați, mai puțin imunogeni
MECANISME DE ACȚIUNE ALE MABS
- majoritatea mAbs terapeutice utilizează regiunile variabile
pentru a produce un efect direct asupra țintei biologice

- față de activitatea biologică furnizată prin regiunea

variabilă care se leagă direct la antigenul specific, anumiți
anticorpi au un mecanism de acțiune care este indirect
mediată prin regiunea Fc a anticorpului

- efectele induse de anticorpi apar când anticorpii se leagă la

celulele țintă și stimulează recrutarea celulelor efectoare
cu capacitatea de citotoxicitate celulară dependentă de
anticorp sau de fagocitoză:
• celule naturale ucigașe
• monocite / macrofage

- o a doua metodă indirectă prin care anticorpii pot promova

moartea celulară este citotoxicitatea dependentă de
complement, în care legarea de anticorp la celula țintă are
ca rezultat activarea cascadei complementului
 MODIFICĂRI GENETICE ÎN CANCERUL PULMONAR

Mutații frecvente, probabil în toate cancerele pulmonare.

• activarea oncogenei: amplificarea genei, mutații punctiforme sau
rearanjări ale ADN-ului
• pierderea funcției genei supresoare tumorale, prin pierderea
heterozigozității inactivând o alelă și mutația punctiformă,”tăcerea”
epigenetică sau transcripția cu inactivarea celei de a doua alele
• Efecte:
- disregularea căilor de semnalizare
- determinând celula să prezinte semnele distinctive ale cancerului : auto-
suficiența semnalelor de creștere, insensibilitatea față de semnalele de
inhibare a creșterii (anti-creștere), evaziunea morții celulare programate
(apoptoza), potențialul replicativ nelimitat, angiogeneza susținută și
invazia țesuturilor și metastazarea) .
 ALTE MODIFICĂRI GENETICE ÎN CANCERUL
PULMONAR
2. KRAS:
• Gena KRAS este mutată în aproximativ 25% dintre persoanele cu NSCLC.
• Tumorile cu mutația KRAS sunt rezistente la medicamentele pentru EGFR
3. BRAF:
• Apare la aproximativ 3% dintre persoanele cu cancer pulmonar.
• Această mutație pare apară cel mai frecvent la pacienții care sunt fumători
sau careau fumat în trecut.
• Mutația BRAF produce o proteină care transmite semnalele în interiorul
celulei.
• Acest semnal poate determina divizunea celulelor și creșterea tumorii.
• Dabrafenib (Taflinar) | Trametinib (Mekinist)
4. ROS1:
• Aceasta este o mutație care apare la 1% dintre persoanele cu cancer
pulmonar.
5. MET:
• Această mutație apare la 4-7% din cazuri
6. HER2:
• Mutație comună în cancerul de sân
• Apare la 1-2% dintre persoanele cu NSCLC
ACTIVAREA EGFR = ȚINTĂ PENTRU CANCERUL
SCUAMOUS NSCLC1-2
Anticorpul monoclonal se TKIs se leagă de
leagă de porțiunea domeniul intracelular
extracelulară a egfr și are tirozinkinazic al EGFR
un beneficiu clinic cand <5%
se combină cu NSCLC scuamos
chimioterapia 1,3,4 metastatice sunt
EGFR mutante6
MAJORITATEA
NSCLC
exprimă EGFR EGFRvIII mutant
EGFR2

Proliferare Metastazare Invazie Apoptoză

EGFR, epidermal growth factor receptor; mAb, monoclonal antibody;

NSCLC, non-small cell lung cancer; TKI, tyrosine kinase inhibitor
1. Pirker R et al. Lancet 2009;373:1525–31; 2. Lopez-Malpartida AV et al. Lung Cancer 2009;65:25–33; 3. Erbitux [package insert].
Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company 2013; 4. Thatcher N et al. Lancet Oncol 2015;16:763–74;
5. Laurie SA, Goss GD. J Clin Oncol 2013;31:1061–9; 6. Pan Y et al. Chest 2014;145:473–9
 EGFR
1. Receptorul factorului de creștere epidermal (denumit
de asemenea HER1 / ErbB1) are:
• un domeniu de legare a ligandului extracelular
• o regiune de ancorare transmembranară
• o tirozin kinază intracelulară
2. Subunitățile receptorului formează homodimeri și
heterodimeri pentru a lega liganzi diferiți, conducând la
autofosforilarea resturilor de tirozină pe domeniul
tirozin kinazei intracelulare.
 AGENȚI ANTI-EGFR

• Există trei medicamente utilizate în mod

obișnuit pentru a trata cancerul pulmonar
EGFR mutant și altele ce urmează a intra în
terapie
1. gefitinib (Iressa ™)
2. erlotinib (Tarceva®)
3. afatinib (Giotrif®)
4. osimertinib (Tagrisso )
5. necitumumab (Portrazza)
 MUTAȚIA EML4-ALK

7. gena de fuziune EML4-ALK

• Această mutație apare atunci când două gene
(EML4 și ALK) devin fuzionate într-o formă care
modifică modul în care genele originale
funcționează
• Anomalia EML4-ALK se găsește la aproape 5%
dintre pacienții cu tumori pulmonare cu celule
mici.
• Medicamentul utilizat pentru tratarea pacienților
cu această mutație este crizotinibul (Xalkori®).
ERLOTINIB (TARCEVA)
 ERLOTINIB (TARCEVA)

• Erlotinib este un inhibitor anti – EGFR inhibitor tirozin

kinazic
• a fost aprobat pentru cancerul BP local avansat și
metastatic NSCLC recidivat după cel puțin o linie de
chimioterapie
• aprobat în SUA în 2004.
 ERLOTINIB (TARCEVA)
1. Beneficiu mai mare pentru un grup de pacienți cu NSCLC:
• femei
• Nefumători
• origine asiatică
• adenocarcinom
2. S-au descoperit mutații EGFR în celulele tumorale
3. Pentru EGFR mutant Tarceva poate fi folosit ca și tratament
de întreținere
4. Tarceva este mult mai eficient pentru celulele EGFR
mutante (Mendelsohn, 2006)
 IRESSA (GEFITINIB)

• Iressa (Gefitinib) este foarte asemănător Erlotinib (Tarceva)

• primul inhibitor selectiv de EGFR

• nu a reușit să aducă un avantaj de supraviețuire

• există cel puțin douăzeci de mutații diferite în EGFR

• nu se știe dacă același medicament are același efect pentru fiecare

mutație
 BEVACIZUMAB (AVASTIN)

• Angiogeneza este una dintre semnele distinctive ale formării

tumorale
• Majoritatea tumorilor NSCLC exprimă factorul de creștere
endotelial vascular (VEGF)
• Studiile au demonstrat că expresia mai mare a VEGF se
corelează cu prognosticul slab pentru pacienții cu cancer
pulmonar (Herbst, 2006)
• Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat
recombinant împotriva VEGF
 TERAPIA COMBINATĂ

• Pe baza acestui concept, utilizarea combinată a EGFR TKI cu noi inhibitori

de agiogeneză poate fi mai eficace.

• Datele preliminare nu au evidențiat nici o interacțiune farmacocinetică

între Erlotinib și bevacizumab.
 SINDROMUL DE VENĂ CAVĂ SUPERIOARĂ

• URGENȚĂ MEDICALĂ

• CARCINOM BRONHOGENIC : 80%

• LIMFOAME: 10% to 18%
• ALTE CAUZE (BENIGNE): 2% to 3%

• RADIOTERAPIA TREBUIE INIȚIATĂ URGENT, CHIAR ÎNAINTE DE

DIAGNOSTICUL HISTOPATOLOGIC

• SCLC: IRADIEREA ȘI CHIMIOTERAPIA SUNT LA FEL DE EFICIENTE