CHIMIE TERAPEUTICA

Curs 3- Sem II
 ANALGEZICE OPIOIDE
Au actiune analgezică intensă însoţită adesea de calmarea
anxietăţii, sedare şi euforie

- suprimă durerea (perceperea durerii, fenomen neurologic, şi

reacţia la durere, fenomen psihic, vegetativ, somatic),

Se mal numesc şi analgezice narcotice sau morfinomimetlce,

reprezentantul tipic al acestei clase fiind morfina- model pentru
obţinerea prin sinteză a numeroase substanţe cu proprietăţi
analgezice superioare produsului natural.

Utilizarea repetată poate determina la pacient fenomenul de

toleranţă, care poate apărea chiar în absenţa dependenţei fizice sau
psihice şi se manifestă prin durata mai scăzută a analgeziei.
Acţioneaza atât la nivelul căilor nervoase

ale sensibilităţii dureroase spino- talamice,

cât şi asupra centrilor superiori de integrare a durerii situaţi în

cortexul parietal.

La nivel celular, analgezicele morfinomimetice se leagă de

receptorii opioizi (m, kappa, delta) mimând efectele

neuropeptidelor endogene (endorfine, enkefaline, dinorfine,

endomorfine).
Opioidele sunt agonişti ai receptorilor opioizi:

-- agonişti totali (miu şi kappa), cu eficacitate maximă (grupa agoniştilor

puternici tip morfină) şi cu eficacitate moderată şi slabă (grupa agoniştilor
medii şi slabi, tip codeină şi petidină)

- agonişti parţiali, în general cu eficacitate submaximală (grupa de

agonişti kappa- antagoniştl miu, tip pentazocină şi grupa de agonişti
miu şi antagonişti kappa)

- Un agonist este o substanță chimică care se leagă de un receptor și activează

receptorul pentru a declanșa un răspuns biologic.
- Dacă un agonist determină o acțiune, un antagonist blochează acțiunea
declanșată de agonist,
- iar un agonist invers provoacă o acțiune opusă celei declanșate de agonist.
Clasificarea analgezicelor opioide, funcție de
structura chimică:
– Alcaloizi naturali din opiu şi derivaţi de
semisinteză
– Derivaţi de morfinan
– Derivaţi de benzomorfan
– Derivaţi de fenilpiperidină şi anilinopiperidină
– Derivaţi de difenilheptanonă
– Alte opioide
ALCALOIZ1 NATURALI DIN OPIU ŞI DERIVAŢI DE SEMISINTEZĂ

Opiul este constituit din latexul uscat la aer obţinut prin incizii

în capsulele imature (necoapte) ale plantei Papaver

somniferum L. (Papaveraceae).

Opiul conţine o serie de alcalolzi, care se împart în alcaloizi cu

nucleu fenantrenic (morfină, codeină, tebaină ) cu acţiune

predominantă pe SNC şi

alcaloizi cu nucleu benzilizochinolinic (papaverine, narceină,

narcotină), cu acţiune antispastică musculotropă.

Structura chimica
• Farmacopeea Română ediţia a X-a - monografia Opium:

• conţine cel puţin 11% morfină raportat la substanţa uscată.

• se prezintă sub formă de bucăţi sau turte de mărimi variabile, rotunde sau
alungite.

• În stare proaspătă opiul este moale, iar prin păstrare devine tare şi
sfărâmicios. La exterior, turtele au o culoare brună şi poartă uneori resturi
de frunze de Papaver somniferum L. În interior, turtele sunt brun sau brun-
cenuşii, cu aspect granulos.

• Are miros caracteristic, puternic şi gust amar.

• Se conservă în recipiente bine închise, ferit de lumină la Venena.
 Pulberea de opiu, prevăzută de FR X (Opiu puiveratum), este opiul uscat la o
temperatură de cel mult 60°C, pulverizat şi diluat cu lactoză.

Conţine cel puţin 9,8% şi cel mult 10,2% morfină, raportat la substanţa uscată.
Este o pulbere de culoare galben-brună sau brună, cu miros puternic,
caracteristic şi gust amar. Se conservă în recipiente bine închise, ferit de lumină
la Venena.

Farmacopeea Română ediţia a X-a prevede de asemenea, monografiile: pulbere

de opiu şi ipeca cu acţiune antitusivă şi expectorantă şi tincura de opiu cu
acţiune antispastică şi analgezică.
Morfina

Constituită din 5 cicluri (A,

B, C, D, E) şi conţine 5
centre de chiralitate.
Produsul natural este
levogir.
Izomerul dextrogir,
(+)Morfina, obţinut prin
sinteză nu prezintă acţiune
analgezică.
Elemente structurale, implicate în
manifestarea însuşirilor fizico-
chimice şi proprietăţilor
farmacologice:
- grupa hidroxil fenolică din
poziţia 3
- -grupa hidroxil alcoolică din
poziţia 6
- -puntea eterică între C4 şi C5,
foarte importantă pentru
însuşirile farmacologice
- -dubla legătură C7 - C8, care
poate fi hidrogenată,
determinând creşterea acţiunii
- - atomul de azot terţiar
Relaţii structură chimică-activîtate, principalele
modificări chimice si influenta asupra activitatii
farmacologice
Eterificarea grupei -OH fenolice (metilare-»codeina,
etilare-»etilmorfina) determină scăderea acţiunii analgezice şi
creşterea acţiunii antitusive.
Oxldarea grupei -OH alcoolice la grupă cetonică scade activitatea
Aceeaşi modificare la derivaţii 7,8-dihidrogenaţi (dihidromorfina,
dihidrocodeina) face ca activitatea analgezică sa creasca foarte
mult

Acetilarea grupei -OH fenolice şi a grupei -OH alcoolice, conduce

la diacetilmorfină (heroină), mai activă decât morfina, dar şi mai
toxică.

Hidrogenarea dublei legături C6-C7 determină creşterea

activităţii, iar ruperea punţii eterice implică scăderea acţiunii.

Modificările făcute la atomul de azot terţiar, conduc la modificări

majore în acţiune: creşterea, scăderea sau inversarea acţiunii
Se utilizează izomerul natural, levogir, farmacologic activ, sub
formă de săruri, în special clorhidrat sau sulfat

Se conservă în recipiente bine închise, ferit de lumina

Se prezintă sub formă de cristale aciculare mătăsoase, uşoare, incolore
sau pulbere albă sau slab gălbuie, uneori aglomerată, fără miros, cu
gust amar.
La lumină se colorează. Este solubilă în apă şi glicerol, puţin solubilă în
etanol, practic insolubilă în cloroform şl eter
Absorbţia morfinei per os este redusă (datorită lipofiliei scăzute) cu o
biodisponibilitate mică.
Biodisponlbilitatea intrarectală este mal mare
bsorbţia şi biodlsponibilitatea pe cale injectabilă (s.c. şi i.m.) sunt bune
(morfina este de 3- 6 ori mai potentă la administrare i.m. decât la
administrare orală).
•Administrată oral, morfina are o latenţă de 30 de minute şi o durată de
Biotransformarea are loc rapid la nivel hepatic,

acţiune de 5-7 ore, iar la administrare s.c. latenţa este de 10-15 minute
şi durează 4-6 ore.

Este indicată în dureri cronice mari (neoplasm), dureri acute foarte

mari (fracturi, arsuri, postoperator, infarct de miocard), în operaţii de
mică chirurgie, în colici rebele în asociere cu antispastice
parasimpatolitice, în preanestezie.

Morfina produce deprimare respiratorie intensă, aceasta fiind un factor

limitativ important, atunci când este necesară creşterea dozei pentru
realizarea analgeziei maxime.

Potenţialul morfinei de a dezvolta dependenţă (dependenţă psihică şi

fizică, toleranţă) este mare, de aceea trebuie indicată numai atunci
când nu mai există altă soluţie terapeutică.

Dozele letale sunt: >60 mg s.c. şi > 120 mg per os, însă la toxicomani
variază în limite largi, în funcţie de gradul de obişnuinţă
CODEINA, Metilmorfina

se poate obţine prin extracţie

din opiu, dar şi prin semisinteză,
prin metilarea morfinei la
hidroxllul fenolîc
Se prezintă sub formă de cristale
incolore sau pulbere cristalină
albă, fără miros, cu gust amar
(toxic), uşor solubilă în etanol
(1:2) şi cloroform (1:0,5),
solubilă în eter, foarte puţin
solubilă în apă (1:120).
Se utilizează izomerul levogir.
Farmacopeea Română ediţia a X-a menţionează codeina
(Codeinum) ca antitusiv, analgezic.

Se conservă în recipiente bine închise, ferit de lumină la Venena.

Se foloseşte în special sub formă de săruri: clorhidrat, fosfat sau

sulfat,
.
Codeina face parte din clasa agoniştitor totali (m şi k) moderaţi şi
slabi.

Are o absorbţie orală bună, prezenţa grupei metoxi în poziţia 3

conferindu-i lipofilie crescută, comparativ cu morfina.

Este biotransformată hepatic prin O-demetilare (aproximativ

10%) la morfină, metabolit activ, care este glucuronoconjugat. în
parte se metabolizează prin N-demetiiare. Are un timp de
înjumătăţire de 2- 4 ore.
• Codeina are efect analgezic relativ slab (de aproximativ
12 ori < morfina) şi efect antitusiv moderat.

• Nu intră în categoria analgezicelor opioide stupefiante,

deoarece potenţialul de dependenţă este mic.

• Comparativ cu morfina deprimă respiraţia mai puţin, iar

efectul constipant apare numai la doze mari.

• Codeina este utilizată ca analgezic în dureri de

intensitate slabă sau moderată, de obicei în asociere cu
analgezice neopioide, oral în doze de 15-60 mg la 4 ore.

• Ca antitusiv (în tuşea uscată iritativă) se administrează

10-20 mg la 4-6 ore.
IN CONCLUZIE...

BIBLIOGRAFIE...