UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI

FARMACIE “Victor Babeş” TIMISOARA

DISCIPLINA DE
INFORMATICA MEDICALA

www.medinfo.umft.ro/dim

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 1

 MCS
METODOLOGIA CERCETARII
STIINTIFICE MEDICALE

Masterat 2011/12

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 2

 Strucrura Cursului MCS
1. Obiectul MCS prin prisma informationala
2. Documentarea. Culegerea datelor
3. Prelucrarea datelor
4. Trialuri clinice
5. Prezentarea rezultatelor
6. Investigarea serviciilor de sănătate
7. Metode teoretice de studiu

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 3

 Cursul 4

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 4

 Clasificare

1. Descrierea unui fenomen de sanatate

2. Evaluarea unui procedeu diagnostic
3. Evaluarea unei abordări terapeutice
4. Cercetarea unor factori de risc şi/sau prognostici
5. Studiul serviciilor de sanatate
6. [Asistarea deciziei medicale]
7. [Studiul starii de sănătate a populatiei]

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 5

 Plan Cursul 4
Trialuri clinice

1. Principii metodologice
2. Faze
3. Protocolul de lucru. Criterii de selecţie,
eliminare şi întrerupere
4. Metode de validare

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 6

 1. Principii
metodologice

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 7

 2.3. Evaluarea unei atitudini
terapeutice
(Esseu terapeutic – Clinical trial)
• Def: tehnică de cercetare clinică pentru a aprecia
efectul unei terapii, într-un cadru metodologic
extrem de restrictiv.
• Evaluarea eficienţei:
Comparaţia evoluţiei grupului tratat cu un grup
martor (placebo)
• Termeni:
– Controlled clinical trial – cu grup martor
– Uncontrolled clinical trial – fără grup martor

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 8

 Principii metodologice în “clinical trials”
• A) Definirea exactă a scopului
– Studiu unilateral (refer.), bilateral (2 tratamente)
• B) Definirea grupelor de pacienţi
– Selecţia eşantionului: volum, continuitate, criterii de
incluziune / excluziune, clauza ambivalenţei
• C) Modalităţi de comparare:
– Grupe comparabile, randomizare, stratificare
– Definirea tratamentului + tip martor (fără, placebo, std)
– Menţinerea calităţii rezultatelor (elim. erori sistem.)

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 9

 – Definirea planului general de comparare:
• Grupe paralele – fiecare grup = o schemă
• Cross-over – automartor; la sorţi se stabileşte ordinea
– Dezav: necesită patologie stabilă, criterii obiective de
evaluare, perioade intermediare (wash-out)
• Secvenţial – recrutarea pacienţilor pe o perioadă mai
îndelungată; oprire la obţinerea diferenţelor semnif.
• D) Definirea criteriilor de evaluare
– Criteriu principal – conform obiectivului
• E) Modul de analiză şi apreciere a comparaţiei
• Tip analiză, teste statistice, factori prognostici

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 10

 • Comparabilitate (evitare “bias”)
– Randomizare – numere aleatoare
– Studiu dublu orb
• Nu este cunoscută repartiţia în grup nici de
către pacient, nici de către medic
• La studiul “simplu orb” – doar pacientul nu
îşi cunoaşte apartenenţa la grup

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 11

 • Studiul ideal:
(simplu, “ieftin”, rezultate bune)
– Controlat
– Randomizat
– Dublu orb
– Grupuri paralele

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 12

 2. Faze

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 13

 • Faza preclinica
– studii in vitro studii in vivo
– efecte farmacologice
– toxicitate acuta
– toxicitate cronica – mutagenitate, teratogenitate
• Faza clinica
– faze I - IV
– Foods and Drugs Administration = FDA
– Good Clinical Practice = GCP (CEE)

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 14

 • Faza I
– Precizarea sigurantei si a tolerantei
• Faza II
– Eficacitatea optimala a tratamentului
• Faza III
– Eficacitatea tratamentului – teste terapeutice
comparative
• Faza IV
– dupa comercializare
– precizarea eventualelor indicatii noi
– efecte adverse

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 15

 Faza I
• toleranta, doza, metabolizare, excretie, efecte
adverse la administrare pe termen scurt
• peste 100 subiecti
• subiecti sanatosi sau pacienti care nu au raspuns la
tratamentul standard
• dozele administrate cresc progresiv pana la
aparitia primelor efecte adverse (biologice,
clinice) reversibile sau pana la instalarea efectului
terapeutic
• indice terapeutic mare
• stabilirea dozelor ce vor fi administrate in faza II
• durata de 1 an

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 16

 Faza II

• toleranta, efecte adverse rare

• peste 200 pacienti
• stabilirea dozelor ce vor fi administrate in
faza III
• durata de 1 sau 2 ani

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 17

 Faza III
• eficacitate si toleranta in conditiile utilizarii
clinice curente
• sute, chiar mii de pacienti
• centre medicale cu locatii diferite
• eficacitate – comparativ cu placebo
• superioritate – comparativ cu un
medicament de referinta

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 18

 • studiul randomizat, dublu orb studiul multicentru
– compusul de testat
– medicamentul de referinta
– compus lipsit de activitate = lot martor = lot placebo
– studiu controlat
– eficacitate, toleranta in utilizare clinica curenta
• studiul deschis
– cunoasterea tratamentului de catre medici si pacienti
– refuzul de administrare a placebo
– predispus erorilor
• studiul factorial
– asociere de substante medicamentoase - SIDA
– studiul factorial simplu – A, B, A + B, martor
– dificultate in interpretarea rezultatelor

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 19

 • studiul incrucisat
• pacientilor li se administreaza ambele substante de
testat A, B si B, A
• perioada de wash-out intre cele doua administrari
pentru a evita efectul de tip carry over
• putin utilizate, mai ales in afectiuni cronice
(insomnii, dureri cronice)
• studiul orphan drug
• substante cu posibile utilizari in tratamentul unor boli
care afecteaza mai putin de 200.000 persoane – boli
genetice rare
• numar mic de pacienti
• imbunatatire aparenta a starii de sanatate

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 20

 Faza IV

• studii de farmacovigilenta
• studii de eficacitate (faza III)
• stabilirea cu precizie a indicatiilor si a posologiei
• evidentierea unor efecte adverse rare, grave
• FDA – siguranta si eficacitate !!!
• anumite efecte adverse raman necunoscute !!!

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 21

 3. Protocolul de lucru.
Criterii de selecţie, eliminare
şi întrerupere

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 22

 Constituirea cohortei de studiu

􀂄 Criterii de includere – principalele caracteristici

􀂄 Criterii de excludere
􀂄 Populatia
􀂄 Esantionarea
􀂄 Masuratori de baza
􀂄 Randomizarea
􀂄 Administrarea
􀂄 Supravegherea
􀂄 Masurarea evenimentelor
􀂄 Analiza rezultatelor

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 23

 Redactarea protocolului de
CLINICAL TRIAL
Trebuie să fie detaliat, precizia în elaborarea sa
condiţionând calitatea studiului intreprins.
1. Introducere: date de bază descriind problema
medicală şi terapia studiată
2. Scopul: definirea clară a scopului şi obiectivelor
3. Metodă: descrierea planului general de comparare
4. Loturi: definirea subiecţilor (criterii de incluziune
şi excluziune) cu semnătura de consimţire a
pacientului pentru fiecare subiect individual al
studiului
Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 24
 5. Calculul dimensiunii eşantionului – detaliile trebuie
să figureze în protocol
6. Selectia: modalităţile de tragere la sorţi: când, cum,
tip (echilibrat, stratificat)
7. Tratamentele:
• tratamentul studiat: mod de procurare,
caracteristici fizico-chimice şi farmacologice, mod
de prescripţie
• placebo sau tratamentul de referinţă: mod de
procurare, comparabilitate (aspect, calităţi fizico-
chimice, etc)
• tratamente asociate: lista preparatelor autorizate,
circumstanţe de administrare, lista preparatelor
interzise
Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 25
 8. Bilanţ iniţial: lista examinărilor necesare la
includerea sau respingerea factorilor prognostici
care vor fi studiaţi în trial
9. Criterii de evaluare a efectului terapeutic: precizări
privind modul de culegere a datelor; criteriul
principal, criterii accesorii
10. Modul de supraveghere a derulării trialului: toţi
subiecţii vor fi supravegheaţi în acelaşi mod, la
aceleaşi intervale. Se precizează ritmul şi natura
examinărilor de control. A se avea în vedere
următoarele probleme şi conduita în caz de apariţie:
– Efecte secundare nedorite
– Întreruperea terapiei
– Mulţi pierduţi din vedere
Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 26
 11. Analiza datelor
Metodologia analizei statistice cuprinde evaluarea rolului
hazardului, a erorilor sistematice şi a factorilor de confuzie
cu explicaţii alternative pentru rezultatele înregistrate
Trebuie precizată atitudinea faţă de cei pierduţi din vedere; se
recomandă postulatul: odată randomizaţi – obligatoriu
analizaţi . Nici un subiect inclus într-un grup de studiu nu se
omite de la analiză
12. Criterii de întrerupere a trialului:
- beneficiu clar la o apreciere de etapă a
rezultatelor, prin înalta semnificaţie statistică a
testelor, corelat cu contextul clinic
- tratamentul pune în pericol subiecţii luaţi în studiu

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 27

 13. Documente atasate
Protocolului i se ataşează următoarele documente:
- Lista persoanelor responsabilizate
- Calendarul activităţilor
- Caiet de observaţii cu:
- Datele de identificare ale subiecţilor
- Datele de includere în eseu
- Rezultatele bilanţurilor succesive
- Fişa de informare destinată pacienţilor
- Lista cu semnăturile de consimţământ
- Avizul comisiei de etică, conţinând precizări
privind strategia de control a calităţii trialului în
decursul deerulării în vederea protecţiei subiecţilor
luaţi în studiu.
Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 28
 4. Metode de validare

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 29

 Critica primelor studii

􀂄 nu există studii ireproşabile

􀂄 rezultatele variază, uneori sunt contradictorii
􀂄 mai mult de 50% din studii sunt retrospective
􀂄 rezultatele sunt adesea incomparabile, datorită
􀂄 heterogenităţii preparatelor folosite
􀂄 posologiei diferite
􀂄 căii diferite de administrare

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 30

 ~ Sfârsit ~

Curs Metodologia Cercetarii Stiintifice Medicale – Masterat – © prof.dr. G.I.Mihalas 31