SADDAN

Chisinau 2018
SADDAN (acondroplazie severa cu intirziere de
dezvoltare mentala si acantoza nigricans) este o
tulburare rara a cresterii osoase caracterizata
prin anomalii scheletice,ale creierului si ale
pielii.

Frecventa
Aceasta tulburare este foarte rara si a fost
descrisa intr-un numar mic de persoane din
intreaga lume. Se presupune a fi un caz la
15.000-40.000 nasteri in intreaga lume, cu o
frecventa medie la nivel mondial de 1 din
25000 nascuti vii.Sunt egal afectate persoanele
de gen masculin si feminin
 GENA FGFR3
(Receptorul 3 pentru factorul
de crestere a fibroblastilor)
 LOCALIZAREA GENEI
• Locatia citogenetica:4p16.3
• Localizarea moleculara pe crs 4 : de la
perechile de baze 1,793,299 la 1,808,872
• Marimea: 15,574 de baze;
Numarul de exoni: 19
Numarul de introni:18
 FUNCTIA
 Molecular: codifica proteina- Receptorul 3
pentru factorul de crestere a fibroblastului;
 Celular: reglarea cresterii si
divizarii(proliferarii
celulare),diferentierea,apoptoza celulelor; in
special proliferarea,diferentierea si apoptoza
condrocitelor;formarea vaselor sanguine
(angiogeneza);cresterea neuronala;
 Organism: regleaza cresterea osoasa –
osteogeneza cu formarea scheletului
normal;mineralizarea postnatala de catre
osteoblaste;dezvoltarea si mentinerea
tesutului cerebral si al epiteliului;
Expresie de tesut: creier,rinichi,testicule.
Foarte scazuta expresia in splina ,inima si
muschi.
Izoforma 1 si 2 sunt detectate in celulele
fibroblaste,si doar izoforma 1 in celulele
epiteliale.
 MUTATIILE
• O singura mutatie a fost identificata la
persoanele cu SADDAN.
• A→T -transversie in pozitia 1949;
• Mutatia –substitutie (misens,hipermorfa)
• Are loc inlocuirea Metioninei din lantul de
aminoacizi cu Lizina din pozitia 650 a
proteinei FGFR3.
Lys650Met
 CONSECINTELE MUTATIEI:

Molecular:
Molecular: se
se codifica
codifica proteine
proteine disfunctionale,cu
disfunctionale,cu o
o activitate
activitate
exagerata;
exagerata;

Celular: inhiba proliferarea si calcificarea condrocitelor in

cartilajul cu placi de crestere,scaderea productiei matricei de
cartilaj,afecteaza celulele neuronale si epiteliale;

Organism:
Organism: impiedica
impiedica cresterea
cresterea si
si dezvoltarea
dezvoltarea
cartilajului,osificarea
cartilajului,osificarea endocondrala
endocondrala scazuta
scazuta si
si formarea
formarea
scheletului
scheletului osos
osos anormal;
anormal; crestere
crestere defectuoasa
defectuoasa a a oaselor
oaselor
tubulare
tubulare lungi;
lungi; tesutul
tesutul cerebral
cerebral insuficient
insuficient dezvoltat;
dezvoltat;
Modificari metabolice:
Este tulburat metabolismul proteic- nu
are loc dezvoltarea si cresterea osoasa
normala;
Este perturbat metabolismul vitaminei
D.
 Patogeneza

Osificarea endocondrala este

anormala,pe cind cea periostala este
normala. Astfel oasele tubulare nu cresc
in lungime pe baza zonelor de crestere.
Oasele tubulare sunt scurte si
largi,reflectind cresterea normala
periostala.
 SIMPTOAMELE BOLII

Elemente scheletice:

 Pacientii
Pacientii prezinta
prezinta trunchi
trunchi ingust
ingust sisi lung;
lung;

 Extremitati
Extremitati scurte,in
scurte,in special
special segmentele
segmentele
proximale(rizomel);
proximale(rizomel);

 Înălțime
Înălțime medie
medie adultă
adultă masculină
masculină 131
131 ± ± 5,6
5,6 cm;
cm; înălțime
înălțime
medie
medie adultă
adultă feminină
feminină 124
124 ± ± 5,9
5,9 cm;
cm;

 Cutia
Cutia toracica
toracica mica
mica cu
cu coaste
coaste scurte
scurte sisi curbate;
curbate;

 Cap
Cap disproportional
disproportional dede mare
mare inin comparatie
comparatie cu cu corpul;
corpul;
fruntea
fruntea proeminenta;
proeminenta;

 Hipoplazie
Hipoplazie mediana
mediana a a craniului
craniului facial;
facial;

 Degetele
Degetele scurte
scurte ,in
,in care
care degetele
degetele de de mijloc
mijloc pot
pot sa
sa se
se
departeze
departeze unul
unul de
de altul;
altul; (trident)
(trident)

 Genu
Genu varum;
varum;

 Cifoza
Cifoza toracolombara,care
toracolombara,care apoiapoi este
este inlocuita
inlocuita cucu lordoza
lordoza
lombara
lombara exagerata;
exagerata;

 Pliuri
Pliuri de
de piele
piele suplimentare
suplimentare pe pe brate
brate sisi picioare;
picioare;
 Constatari neurologice:
 Hipotonie musculara;
 Intirziere motorie;
 Stenoza canalului spinal ce comprima
maduva spinarii;
 Apnee centrala;
 Hidrocefalee;
 Anomalii structurale ale creierului-convulsii;
 Dizabilitati intelectuale;
 Craniosinostoza;
 Heterotopie neuronala;
 Polimicrogiria;
Acantoza nigricans
Este o tulburare
progresiva a
pielii,caracterizata
prin piele groasa,
intunecata si
catifelata.
 Complicatii:
 Otita medie;
 Hidrocefalie;
 Comprimare cervicomedulara;
 Stenoza canalului spinal;
 Cifoza toracolombara;
 Patologie pulmonara restrictiva si
obstructiva;
 Compresia cordului superior;
 Genu varum progresat;
 Evolutie
Sugarii si copii cu virsta sub 2 ani prezinta un
risc crescut de deces timpuriu. Fara evaluare
si ingrijire medicala,2-5%vor mori,majoritatea
din cauza anomaliilor jonctiunii
craniocervicale. La virsta 5-25ani afectare
SR,SNC. La cei peste 25-afectarea SCV. Rata
mortalitatii este crecuta la toate virstele.
DIAGNOSTIC

Clinic:
• Modificari ale scheletului;

• Acantoza nigricans;
• Tulburari intelectuale;
PARACLINIC
Examenul radiologic:
CT- se determina anomalii
neuroanatomice,
hidrocefalie,vetricule marite;
RMN- se determina ingustarea
foramenului magnum si stenoza
canalului spinal;
Ultrasonografia craniana-la nastere
si la 2,4,6 luni-monitorizeaza
marimea ventriculelor;
Examenul genetic:
PCR-reactia de polimerizare in lant-
determina mutatia respectiva;
Ultrasonografia fetala in serie-se observa
cresterea in lungime a oaselor care este
defectuoasa; se evalueaza craniul pentru
dimensiune si forma.
 Genetica bolii

• Tipul de mostenire:autosomal
dominant;
• Genotipul persoanelor afectate
AA,An;
• Riscul de recurenta 50% pentru
fiecare copil;
 Genetica bolii

Expresivitate
Heterogenitat
variabila
e alelica(de
locus)
Penetranta
incompleta Pleiotropie
primara
 Profilaxia primara:
Inainte de concepere-educatia sanitara
adecvata a cuplurilor tinere,evitarea factorlor
teratogeni;consultul medico-genetic;
Profilaxia secundara:diagnosticul prenatal
Ecografia fetala-evaluarea starii fatului; la 11-
13s, apoi 20-21s.
 Tratament:
Terapia cu hormonul de crestere recombinat(r-
hGH sau HGH);initierea terapiei la 1-6 ani;
Preparate anticonvulsivante in caz de
convulsii;
Antibiotice in caz de dezvoltare a infectiei
urechilor;
Tratament chirurgical:stenoza canalului spinal;
Acantoza nigricans-terapia cu laser,crème
pentru inalbirea pielii.
BIBLIOGRAFIA
 https://
en.wikipedia.org/wiki/Severe_achondroplasia_with_d
evelopmental_delay_and_acanthosis_nigricans
 https://ghr.nlm.nih.gov/condition/saddan
 https://www.genecards.org/
 https://
emedicine.medscape.com/article/941280-treatment