MIELOMUL MULTIPLU

DEFINIŢIE
Proliferarea necontrolată a unei clone de
plasmocite

Acumularea plasmocitelor la nivelul măduvei

hematopoietice

Supraproducţia unei proteine monoclonale, care

poate fi identificată la nivel electroforetic.
GENERALITATI
Incidenta
Cea de a doua neoplazie
hematologică
Cazuri noi estimate pentru
2009 : 20.580
Mediana varstei la
diagnostic:
~ 65 ani, dar creste incidenta
la pacientii sub 55 ani
Incidenta mai mare la
barbati (sex ratio 3:2)
Incidenţa pe rase : neagră >>
albă > asiatică
 Este o boala incurabilă, la ora
actuala.
 Evolutia caracterizată de
remisiuni si recăderi.
 Supravieţuirea la 5 ani estimata
a crescut de la 26% in 1975 la
47% in 2014
 Anomalii citogenetice asociate
 Deletia cromozomului 13
 Deletia cromozomului 17p
 t (4;14) , t (14;16) la ex FISH
 ETIOLOGIE
 Expunerea la radiaţii
 Expuneri profesionale
 agricultură : praful de cereale, seminţe, animale, utilaje,
şi mai ales insecticide;
 industria metalelor : metalurgie, rafinarea nichelului;
 industria cauciucului;
 industria lemnului şi hârtiei;
 expunerea la benzen şi derivaţi, hidrocarburi aromate
 Factori genetici şi familiali - corelaţie între anumite
antigene HLA şi mielom
 Condiţii de viaţă
 Stimularea antigenică cronică - boli alergice, boli
musculo-scheletice, artrita reumatoidă
PATOGENIE
 PATOGENIE – originea celulei
 Morfologia tipică a acestor celule este aceea a unui plasmocit matur
care, în mod normal, reprezintă stadiul terminal al diferentierii liniei
limfocitare B.
 Fenotipul - cIg+, CD38+ (exprimarea intensă a acestui marker este o
caracteristică a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+,
CD45RO+.
 Originea ???
 Celula plasmocitară matură
 Celula precursoare pre-B
 Celula stem pluripotentă
 Concluzia : celulă relativ matură care s-a angajat deja, în
producţia idiotipică de imunglobuline
PATOGENIE
 Ce favorizeaza cresterea
plasmocitelor tumorale

Creşterea tumorală
IL6
Micromediul medular TNFα
IGF1
 Neoangiogeneza
 VEGF
 Cauze
Dureri

Leziuni Deformari
osoase
Fracturi pe os
PROLIFERARE patologic
Afectare sistem imun PLASMOCITARA Hipercalcemie
MONOCLONALA
MEDULARA

Risc infectios Citopenii

crescut

Hipervascozitate
Hiperproductie de
componenta Activitate autoanticorp
monoclonala eritrocite - hemaglutininelor la rece
trombocite – afectarea functii
mielina - neuropatie senzitivo-motorie
Eliminare factori ai coagulare - hemoragii
renala factorul von Willebrand
lipoproteina - hiperlipemii si xantoame
hormoni tiroidieni - hipotiroidie
structuri ale peretelui vascular
Insuficienta renala
 MANIFESTĂRI CLINICO-
BIOLOGICE
 Manifestări datorate proliferării tumorale (I)
 Osteoliza apare datorita hipesecretiei factorilor ce
stimulează osteoclastele (MCSF, RANK L, IL6, MIP1)
 Durerea osoasă - la 70% la diagnostic
 Deformările osoase - plasmocitoame, adesea la nivelul
calotei craniene.
 Fracturile pe os patologic - la debut sau în evoluţie 
imobilizări, scurtări ale trunchiului sau deformări
ale coloanei, compresiune medulară şi manifestări
neurologice.
 MANIFESTĂRI CLINICO-
BIOLOGICE

Manifestări datorate proliferării tumorale (II)

Hipercalcemia
 astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greţuri, vărsături,
anorexie, constipa]ie, stare de confuzie sau stupoare
 Reprezintă urgenţă terapeutică

Citopenii
 MANIFESTĂRI CLINICO-
BIOLOGICE
Manifestări datorate prezenţei proteinei monoclonale (I)

 Sindrom de hipervâscozitate
 semne generale – astenie, fatigabilitate, anorexie.
 tulburări vizuale ;
 manifestări neurologice - cefalee, ame]eli, vertije, mergând
până la somnolenţă, stare confuzională, stupor şi comă;
 fenomene de decompensare cardiacă;
 hemoragii cu diferite localizări;
 manifestări dermatologice - sdr Raynaud, purpura
vasculară, livedo reticularis, infarcte ale extremităţilor cu
sau fără gangrenă;
 Crioglobuline – acrocianoză, urticaria la rece, Raynaud,
 MANIFESTĂRI CLINICO-
BIOLOGICE
Manifestări datorate prezenţei proteinei monoclonale (II)

Comportament de tip autoanticorp

 eritrocite  boala hemaglutininelor la rece, formarea de rulouri
 trombocite  hemoragii
 mielină  neuropatie senzitivo-motorie demielinizantă
 factori ai coagulării (II, V,VII, VIII, fibrinogen)  hemoragii
 factorul von Willebrand
 lipoproteina hiperlipemie şi xantoame
 hormoni tiroidieni (T3, T4)  hipotiroidie
 structuri ale peretelui vascular  vasculite
 MANIFESTĂRI CLINICO-
BIOLOGICE
 Susceptibilitate crescută la infecţii
 scăderea producţiei Ig normale;
 afectarea răspunsului imun humoral, mai ales cel
primar;
 deficit în diferenţierea celulelor pre-B în formele
mature;
 deficit în diferenţierea celulelor cu memorie în
celule producătoare de anticorpi;
 scăderea numărului de celule T helper, CD4+;
 deficit al funcţiei complementului şi
granulocitelor.
 MANIFESTĂRI CLINICO-
BIOLOGICE
 Afectarea renală
 prezentă de la debut la aproximativ 50%
pacienţi – evidenţiabilă prin determinare
Clearance creatinină
 tubulopatie mielomatoasă : prezenţa de
cilindri asociată cu leziuni ale epiteliului
tubular.
CIRCUMSTANŢE DE
DIAGNOSTIC
 Dureri osoase – +++
Tumefacţii, fracturi
 Sindromul de insuficienţă medulară
- anemie ++
- infecţii +
- sindrom hemoragic ±
Complicaţii legate de disglobulinemie
- insuficienţă renală +
- hipervâscozitate –
Hipertrofia VS sau citopenii la bilanţul sistematic
BILANŢ DIAGNOSTIC (I)

Anamneza completă
Examenul clinic complet
Viteza de sedimentare a sângelui >> 100
Hemograma completă incluzând analiza frotiului de
sânge periferic
anemie normocromă normocitară (60-65%)
+/- leucopenie
+/- trombocitopenie
fişicuri eritrocitare
BILANŢ DIAGNOSTIC (II)

Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor

serice
Determinarea prezenţei proteinei Bence Jones în
urină şi dozarea ei pe 24 ore
Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor în
urina din 24 ore
Determinarea vâscozităţii sanguine
Electroforeza proteinelor serice

Alb. 1 2   Alb. 1 2  
Proteine totale 7.2 2 globulin Protrine totale7.9 2 globulin
0.5 albumina 4.5 globulin 0.7 0.6 albumin 3.9  globulins 0.7
1 globulin 0.15  globulin 1.4 1 globulin 0.19  globulin 2.4

Normal Pic monoclonal

ELECTROFOREZA ÎN MM
IMUNOFIXAREA ÎN MM
 BILANŢ DIAGNOSTIC (III)
Funcţia renală (uree, creatinină, clearance-ul creatininei)
Ionograma incluzând dozarea Calciului ionic şi total
Radiografii osoase ale : calotei craniene, grilajului
costal, coloanei vertebrale (în totalitate), bazinului,
humerusului şi femurului (bilateral)
EXAMENE IMAGISTICE ÎN
MM
Leziuni osteolitice în MM
BILANŢ DIAGNOSTIC (IV)

Mielograma şi, eventual biopsia

osoasă
Determinarea indexului de proliferare plasmocitară
medulară
Dozare LDH, beta2-microglobulina, proteina C
reactivă
ASPECT MEDULAR ÎN MM
ASPECT MEDULAR ÎN MM
 Criterii de diagnostic pentru MM
Salmon si Durie
Criterii majore
I. Plasmocitom la biopsia tisulara
II. Plasmocitoza medulara > 30%
III. Pic monoclonal M la electroforeza proteinelor
IgG > 3,5g/dl,
IgA > 2g/dl,
lant usor > 1g/dl in urina 24h
Criterii minore
a. Plasmocitoza medular 10-30%
b. Pic monoclonal M inferior valorilor de mai sus
c. Leziuni osteolitice
d. IgM < 50mg, IgA < 100mg, IgG < 600mg/dl
Criterii de diagnostic pentru MM

Diagnostic:

I + b, I + c, I + d
II + b, II + c, II + d
III + a, III + c, III + d
a + b + c, a +b + d
 MIELOM MULTIPLU – CRITERII DE
DIAGNOSTIC (International Myeloma Working Group,
2003)
 Prezenţa unei proteine monoclonale sau a unui raport al
lanţurilor usoare serice anormal
 Plasmocitoză medulară > 10 %
 Prezenţa a cel puţin unul din următoarele elemente :
- anemie (Hb < 2g/dL / N sau < 10 g/dL)
- calcemie (> 0.25 mmol/L /N sau > 2.65 mmol/L
- afectare osoasă
- insuficienţa renală (creat. > 20 mg/L ou 173 μmol/L)
- hypervâscozitatea simptomatică
- amiloidoza
- infecţii bacteriene recurente (>2 în 12 luni)
 Stadializare MM
Stadializare clinica
Se bazeaza pe nivelul hemoglobinei, calciului seric,
nivelul imunoglobulinelor si prezenta sau nu a
leziunilor osteolitice
Se coreleaza cu incarcatura tumorala si prognosticul
I. Masa tumorala scazuta
II. Masa tumorala intermediara
III. Masa tumorala mare
subclasificare
A - creatinina < 2mg/dl
B - creatinina > 2mg/dl
 Sistemul de stadializare Durie-
Salmon in MM
Stadiu I Masa plasmocitara scazuta

Hemoglobina > 10 g/dL

Os normal, sau plasmocitom solitar
Pic monoclonal redus (componenta M)
 IgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dL
Proteina Bence-Jones < 4 g/24h
 Sistemul de stadializare Durie-
Salmon in MM
Stadiu III Masa plasmocitara mare

Hemoglobina < 8.5 g/dL

Calcemia > 12 mg/dL
Leziuni osteolitice multiple
Component M crescut
 IgG > 7 g/dL, IgA > 5 g/dL
Proteina Bence-Jones > 12 g/24h
 Sistemul de stadializare Durie-
SalmonIn MM
Stadiu II masa plasmocitara intermediara
Intre stadiile I si III

Subclasificare
A: Functie renala normala
- nivelul creatininei serice < 2.0 mg/dL
B:Functie renala alterata
- nivelul creatininei serice ³ 2.0 mg/dL
 Mielomul Multiplu: Factori de risc
crescut
Factori de risc genetici
Translocatiile t(4;14) si t(14;16)
Anomaliile de tipul del(13q) si del(17p)
Hipoploidie
Alti factori cu risc crescut
Varsta de peste 75 ani
Nivel crescut al β2-microglobulinei
Index de proliferare plasmocitara crescut
Nivel crescut al creatininei
 CATEGORII PROGNOSTICE ÎN
MM
risc scăzut (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) :
supravietuire mediana de 62 luni

risc intermediar (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl
sau β-2 m 3,5 – 5,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) :
supravietuire mediana de 44 luni

risc crescut (β-2 m > 5,5 mg/l) : supravietuire mediana de

29 luni.
 TRATAMENT –
GENERALITĂŢI

 Afecţiune cu potenţial curabil redus.

 Scopul principal al tratamentului este de
a asigura o durată de supravieţuire cât mai
mare cu o calitate a vieţii, optimă.
 TRATAMENT –
GENERALITĂŢI
Tratamentul urmareşte :
stoparea progresiei clonei maligne
tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor
distructive osoase şi prevenirea deformărilor şi
fracturilor patologice
prevenirea şi tratamentul durerii, simptom central al bolii
tratamentul complicaţiilor
 STANDARDUL TERAPEUTIC
Stadiul I , pacienţi asimptomatici – nu necesită
tratament
1. Tratamentul initial al pacientilor sub 65 ani cu functii
organice bune
Stadiul II-III – Reducerea nasei tumorale urmată de
chimioterapie in doze mari, autogrefa de CSH; SG mediana : 54
luni[1]
2. Tratamentul initial al pacienţilor peste 65 ani
Alkilanti: ciclofosfamida, melfalan
Corticosteroizi: dexametazona, prednison
Agenti imunomodulatori : talidomida, lenalidomida
Inhibitori de proteazom : bortezomib
Antracicline : doxorubicina, doxorubicina pegilata lipozomala
TRATAMENT CONVENŢIONAL
Melfalan (Melphalan, Alkeran)
Ciclofosfamida (Endoxan)
Polichimioterapia
VBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamidă,
Prednison),
VMCP (aceeaşi fără BCNU),
VBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicină, Prednison),
 VBAP/VMCP
VAD (Vincristina, Adriamicina, Dexmetazona) +/-
Ciclofosfamida
Corticosteroizii
Mielomul Multiplu : Agenti terapeutici
Evolutia post-terapeutica in MM s-a ameliorat datorita
introducerii in terapie a urmatorilor agenti
De prima linie
 Thalidomida 2006 (thalidomida/dexametazona)
 Bortezomib 2008 (bortezomib/melfalan/prednison)
De a doua linie
 Bortezomib 2005 (monoterapie)
 Lenalidomida 2006 (lenalidomida/dexametazona)
 Doxorubicină lipozomal pegylat (Cayelix) 2007
(doxorubicin/bortezomib)
 Anticorpi monoclonali Daratumumab (2017)
 Alți inhibitori de proteasomi Carfilzomib (2016)
 TRATAMENT MM
 Autotransplant
pacienti < 65-70 ani
Mortalitatea legata de tratament 5-10%
Rata raspunsului 80%
Supravietuirea pe termen lung 40-50%

 Allotransplantul conventional
pacienti < 45-50 ani cu donator HLA-identic
Mortalitatea legata de tratament 40-50%
Supravietuirea pe termen lung 20-30%
 MONITORIZAREA TERAPIEI
Sub tratament vor fi monitorizate periodic :
 hemograma  3 săptămâni de la cura precedentă
(inhibiţia medulară tardivă) şi imediat înainte de cura
următoare (pentru modularea dozelor).
 calcemia, ureea, creatinina  la fiecare cură
 electroforeza şi imunelectroforeza  la fiecare 2 luni
 proteinuria şi dozarea proteinei Bence Jones  la 2-3
luni
 beta2-microglobulina  la fiecare 2 luni
 radiografii osoase  la 6 - 12 luni
 mielograma  în caz de citopenii pentru a diferenţierea
între efectul mielomului şi cel terapeutic.
 RĂSPUNSUL TERAPEUTIC
Remisiunea completă - dispariţia completă a
componentei monoclonale la examinarea serului prin
imunofixare, asociată cu un aspect normal al
măduvei osoase.
Răspuns terapeutic parţial - scăderea cu peste
50%, din nivelul iniţial, a componentei monoclonale.
Eşec terapeutic - absenţa scăderii proteinei
monoclonale serice şi persistenţa proteinuriei Bence
Jones după 4 luni de tratament  formă rezistentă.
Faza de platou – scăderea componentei
monoclonale şi men]inerea stabilă cel puţin 3-4 luni
 scopul terapiei
STRATEGIE TERAPEUTICĂ (I)
Demarare tratament :
Nu – doar supraveghere :
Pacienţii în stadii precoce (IA), asimptomatici,
fără insuficienţă renală
Pacienţii cu formă subclinică (smoldering)
Da :
Pacienţii simtomatici, în stadiile IB-IIIB
 STRATEGIE TERAPEUTICĂ
(II)
Pacientii simtomatici - stadiile IB-IIIB
vor fi evaluati din punct de vedere a
eligibilitatii pentru grefa de celule suse
hematopoietice si vor fi tratati initial in
functie de aceasta.
 STRATEGIE TERAPEUTICĂ
(III)
Pacientii eligibili pentru grefa
- scheme Bortezomib + Ciclofosfamida + Dex pana
la răspuns terapeutic.
- recoltare grefon (suficient pentru doua grefe).
- se realizeaza grefa (simpla sau dubla).
Pacientii neeligibili pentru grefa
- scheme terapeutice (Melfalan + Bortezomib+
Prednison+/Daratumumab,Melfalan+Talidomida+Pre
dnison, ) in cure la intervale de 5 - 6 saptamani.
 RADIOTERAPIA
 Are rol adjuvant şi paliativ
 Indicaţiile de elecţie sunt reprezentate de :
leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie,
cu scop antialgic – uneori ameliorarea simptomatologiei
se instalează relativ rapid
în fracturile patologice şi alte leziuni litice, pentru
consolidare
în leziunile tumorale compresive pe structuri de
vecinătate, cum este cazul leziunilor vertebrale cu
compresie medulară
plasmocitomul solitar
formele extramedulare
 Tratamentul complicaţiilor
Hipercalcemia
 Corectarea deshidratării prin perfuzii cu ser glucozat
izotonic sau fiziologic (de preferat) pentru a permite o
diureză cotidiană de minim 2.000 ml.

 Furosemid 40-80 mg la două ore, În func]ie de diureză şi

sub controlul ionogramei.

 Corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza

corespunzătoare de preparat injectabil.

 Administrarea de bifosfonate

 Instituirea rapidă a chimioterapiei

BIFOSFONATE – ACŢIUNE
se leagă la hidroxiapatita din os inhibând dizolvarea
cristalelor;
inhibă funcţia osteoclastică, reduc viabilitatea
osteoclastică;
inhibă evoluţia monocitelor în osteoclaste şi se
crede că promovează apoptoza osteoclastelor,
previn deplasarea osteoclastelor spre suprafaţa
osului,
inhibă producţia de citokine cu rol în rezorbţia
osoasă, ca IL-6, de către celulele medulare stromale
ar avea un efect direct asupra plasmocitelor
maligne, inducându-le apoptoza.
 Tratamentul complicaţiilor
Durerea
 mobilizarea
 la debut - antalgice uzuale ca salicilaţii sau
antiinflamatoriile nesteroidiene - contraindicate în caz de
trombopenie. Ulterior se va recurge la antalgice mai potente :
codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub formă orală sau injectabilă,
Mialgin.
 corticoizii sunt utili în tratarea durerilor provocate de
leziunile osteolitice. În acelaşi context sunt utile
bifosfonatele.
 antidepresoarele triciclice sunt indicate în calmarea durerilor
de etiologie neuropată (amitriptilină 50-150 mg).
 radioterapia locală poate ameliora rapid dureri rezistente la
antialgicele uzuale şi morfinice.
 Tratamentul complicaţiilor
Leziunile osoase
 Mobilizarea frecventă
 Evitarea traumatismelor de orice natură
 Utilizarea mijloacelor ortopedice de contenţie (ex corsetul)
 Administrarea de bifosfonate :
 Clodronat în administrare orală cotidiană,
 Pamidronat în administrare intravenoasă, lunară.
 Radioterapie locală în doze mici
 Tratamentul complicaţiilor
 Hiperuricemia - hidratare (minim 2.000 ml/zi în cursul
tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului
bicarbonat în doze de 200-400 ml/zi) şi administrarea de
Allopurinol 200-400 mg.
 Hipervâscozitatea - plasmafereze (cu schimbarea a 2-4
litri de plasmă la două săptămâni) asociată cu chimioterapie
(efect de lungă durată).
 Insuficienţa renală - pentru prevenţie se impune :
tratarea rapidă a oricărei infecţii urinare
hidrararea corectă sub tratament şi în afara lui
demararea terapiei specifice, cât mai rapid pentru
reducerea proteinei monoclonale.