GENETICA COMPORTAMENTULUI

UMAN
Genetica comportamentului uman
 Genetica comportamentului uman
Epigenetics 9:1, 3–12; January 2014; © 2014 Landes Bioscience
Non-coding RNAs as direct and indirect modulators of epigenetic regulation
Veronica J Peschansky and Claes Wahlestedt

Epigenetic regulation of gene expression is an increasingly well-understood concept

that explains much of the contribution of an organism’s environment and
experience to its biology. However, discussion persists as to which mechanisms can
be classified as epigenetic. Ongoing research continues to uncover novel pathways,
including the important role of non-protein coding RNA transcripts in epigenetic
gene regulation. We know that the majority of human and other mammalian
transcripts are not translated but that many of these are nonetheless functional.
These non-coding RNAs (ncRNAs) can be short (<200 nt) or long (<200 nt) and are
further classified by genomic origin and mechanism of action. We discuss examples
of ncRNAs that interact with histone modifying complexes or DNA
methyltransferases to regulate gene expression, others that are targets of these
epigenetic mechanisms, and propose a model in which such transcripts feed back
into an epigenetic regulatory network.
 Genetica comportamentului uman

• Tot mai multe cercetări au demonstrat existenţa unui complex mecanism

epigenetic care reglează activitatea genelor fără a altera codul genetic, şi
care are efecte de durată de modificare a funcţionării neuronilor maturi

• Epigeneza propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc şi

opresc genele şi sugerează că lucrurile pe care oamenii le trăiesc – de la
hrană la stres – pot controla aceste comutatoare, cu efecte care se pot
transmite generaţiei următoare.

• Un stimul simplu din mediul în care trăim poate porni sau opri anumite
gene, iar această modificare poate fi transmisă urmaşilor afectȃnd genele
speciei
 Genetica comportamentului uman

• În nucleul celulei, ADN-ul există sub forma unei structuri foarte comprimate
formate din ADN şi proteine, numită cromatina. Cromatina este un complex
nuclear format din ADN, histone şi proteine non-histonice.
 Genetica comportamentului uman

• Unitatea fundamentală a cromatinei este nucleozomul – format din

aproximativ 147 de perechi de baze ADN înfăşurate în jurul unui octamer
histonic. Fiecare octamer conţine câte 2 copii ale histonelor H2A, H2B
(dimeri), H3 şi H4 (tetrameri).
 Genetica comportamentului uman

• Cromatina există într-o stare inactivată – sau condensată – numită

heterocromatină, care nu permite transcripţia genelor, precum şi într-o stare
activată – sau deschisă – numită eucromatină, care permite transcripţia genelor.

• Structura cromatinei permite ADN-ului să fie strâns împachetat în nucleu insă

mecanismele de remodelare ale cromatinei asigură ca ADN-ul să rămână
accesibil maşinii transcripţionale.

• Există două tipuri de modificări ale cromatinei care reglează transcripţia genelor
care produc proteine : unele sunt activatoare şi duc la inducerea unor gene iar
altele sunt represoare şi conduc la reprimarea (oprirea) unor gene
 Genetica comportamentului uman

• Terminaţiunile histonelor – sau

cozile lor – proiectează afară din
miezul nucleozomului şi
interacţionează cu ADN-ul

• Aceste cozi pătrund dincolo de

cromozomi şi servesc ca şi
platforme de integrare a semnalelor
externe, în timp ce modificările
post-translaţionale sunt combinate
într-un aşa-numit « cod histonic »
care direcţionează activitatea
factorilor de transcripţie şi a
maşinăriei transcripţionale în
general
 Genetica comportamentului uman

• Există 4 modificări ale cozilor histonelor : acetilarea, metilarea, ubiquitilarea

 
şi fosforilarea, toate servind ca şi markeri epigenetici.

• Deschiderea cromatinei este asociată cu acetilarea histonelor adiacente

• Prin contrast cu acetilarea, metilarea histonelor corelează atât cu activarea

cât şi cu inhibarea genelor, în funcţie de metilarea reziduală aflată în
derulare.

• Fosforilarea histonelor este de asemenea asociată cu inhibarea sau

activarea cromatinei

• Modificările cromatinei sunt numite « markeri epigenetici »

 Genetica comportamentului uman

• O alta modificare epigenetica este metilarea ADN-ului. Metilarea ADN-ului este o

modificare chimică a citozinei care adaugă un grup metil (-CH3)

• Metilarea este catalizată de o clasă de enzime numite ADN metil-transferaze

(DNMT). DNMT transferă grupuri metil la reziduurile de citozină dintr-un lanţ
ADN

• Nu toate citozinele pot fi metilate ci de obicei cele care sunt imediat urmate în
lanţ de guanină – numite citozină post guanină (CpG). Aproximativ 70% din
dinucleotidele CpG sunt metilate.
Genetica comportamentului uman
 Genetica comportamentului uman

Science Advances  22 May 2020 Vol. 6, no. 21, eaba3388 DOI: 10.1126/sciadv.aba3388

Phenotypic plasticity as a long-term memory easing readaptations to

ancestral environments

Wei-Chin Ho1,*,†, Diyan Li2,†, Qing Zhu2 and Jianzhi Zhang1

Phenotypic plasticity refers to environment-induced phenotypic changes without

mutation and is present in all organisms. The role of phenotypic plasticity in
organismal adaptations to novel environments has attracted much attention, but
its role in readaptations to ancestral environments is understudied. To address
this question, we use the reciprocal transplant approach to investigate the
multitissue transcriptomes of chickens adapted to the Tibetan Plateau and
adjacent lowland. While many genetic transcriptomic changes had occurred in
the forward adaptation to the highland, plastic changes largely transform the
transcriptomes to the preferred state when Tibetan chickens are brought back to
the lowland. The same trend holds for egg hatchability, a key component of the
chicken fitness. These findings, along with highly similar patterns in comparable
experiments of guppies and Escherichia coli, demonstrate that organisms
generally “remember” their ancestral environments via phenotypic plasticity and
reveal a mechanism by which past experience affects future evolution.
Genetica comportamentului uman
Genetica comportamentului uman
 Genetica comportamentului uman

• Exemple ale efectelor reversibile şi rapide ale modificărilor histonelor şi metilării ADN-
ului în creierul adult sunt legate de învăţare şi memorie, deci mecanismele epigenetice
stau la baza funcţiilor neuronale componente ale memoriei. Orice perturbare a
proceselor care reglează structura cromatinei poate afecta formarea memoriilor pe
termen lung

• Studiile realizate pe şobolani au arătat că expunerea timp de 4 săptămâni la un mediu

îmbogăţit cu stimuli conduce la modificări ale cromatinei precum acetilarea histonelor
genelor relaţionate cu plasticitatea sinaptică la nivelul hipocampului, şi consecutiv la
formarea de sinapse, creşterea plasticităţii sinaptice, creşterea dendritelor şi
îmbunătăţirea memoriei
 Genetica comportamentului uman

Nature Neuroscience, volume 22, pages534–544(2019)

The DNA modification N6-methyl-2’-deoxyadenosine (m6dA) drives activity-induced

gene expression and is required for fear extinction

Xiang Li, Qiongyi Zhao, Quan Lin2, Christophe Magnan3, Michael R. Emami, et al.

DNA modification is known to regulate experience-dependent gene expression. However,

beyond cytosine methylation and its oxidated derivatives, very little is known about the
functional importance of chemical modifications on other nucleobases in the brain. Here
we report that in adult mice trained in fear extinction, the DNA modification N6-methyl-2’-
deoxyadenosine (m6dA) accumulates along promoters and coding sequences in activated
prefrontal cortical neurons. The deposition of m6dA is associated with increased genome-
wide occupancy of the mammalian m6dA methyltransferase, N6amt1, and this correlates
with extinction-induced gene expression. The accumulation of m6dA is associated with
transcriptional activation at the brain-derived neurotrophic factor (Bdnf) P4 promoter, which
is required for Bdnf exon IV messenger RNA expression and for the extinction of
conditioned fear. These results expand the scope of DNA modifications in the adult brain
and highlight changes in m6dA as an epigenetic mechanism associated with activity-
induced gene expression and the formation of fear extinction memory.
 Genetica comportamentului uman

• Stresul social alterează reglarea cromatinei de către BDNF, prin scăderea expresiei
acestei gene în hipocamp. Stressul cronic induce astfel o modificare represoare.

• La nivel comportamental, aceste modificări conduc la evitare socială.

• Aceste modificări sunt prezente 4 săptămâni după încetarea stresului şi nu sunt

inversate de către antidepresive, indicând faptul că stresul cronic induce o represie de
lungă durată a genei BDNF

• Factorii care influenţează negativ cursul unor boli precum tulburarea bipolară –
respectiv stresul şi traumele emoţionale – sunt asociaţi cu o scădere a nivelului BDNF
din sânge. Acest nivel este mai scăzut şi ȋn timpul episoadelor depresive şi maniacale
revenind la normal ȋn euthymie.

• Aceste date arată că BDNF joacă un rol important ȋn impactul stresului psihosocial
asupra neurobiologiei tulburării bipolare
 Genetica comportamentului uman

PNAS first published August 17, 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2008415117

NTRK2 methylation is related to reduced PTSD risk in two African cohorts

of trauma survivors

Vanja Vukojevic, David Coynel, Navid R. Ghaffari, Virginie Freytag,Thomas Elbert, Iris-
Tatjana Kolassa, Sarah Wilker, James L. McGaugh, Andreas Papassotiropoulos, and
Dominique J.-F. de Quervain

In the present study we investigated the epigenetic pattern of genes involved in

the regulation of glucocorticoid receptor signaling in two African populations of
heavily traumatized individuals. The strongest link between regional methylation
and posttraumatic stress disorder (PTSD) risk and symptoms was observed for
NTRK2, which has been shown to play an important role in memory formation.
NTRK2 methylation was not related to trauma load, suggesting that methylation
differences preexisted the trauma. Furthermore, NTRK2 methylation was found
to be related to memory and memory-related brain activity in healthy
nontraumatized individuals. The present findings suggest that epigenetic
modifications of NTRK2 are involved in memory modulation in health, and in
influencing risk and symptoms of PTSD in case of traumatic experiences
Genetica comportamentului uman
 Genetica comportamentului uman

• Stilul parental sau maternal timpuriu afectează comportamentul ulterior

• Mecanismele epigenetice sunt sensibile la experienţele postnatale şi

influenţează activitatea chimica ulterioară având efecte asupra
comportamentului social

• Reţineţi că nu vorbim despre mutaţii, ci despre modificări suferite in timpul

vieţii cuiva, ca urmare a stresului, abuzurilor sau lipsei de ocrotire , mai ales
pȃnă la vȃrsta de 3-5 ani
Genetica comportamentului uman
 Genetica comportamentului uman

• Studiile realizate pe copii ȋn vârstă de 12 ani

  instituţionalizaţi, au arătat că există o activare
semnificativă a sistemului nervos simpatic şi a
axei HPA doar la cei care au fost instituţionalizaţi
ȋntre 18 şi 24 de luni.

• In cazul fetelor, un stres mai puternic în primul

an de viaţă prezice un nivel mai crescut de
cortizol la 4,5 ani, care la rândul lui prezice o
mai slabă conectivitate în stare de repaus între
amigdală şi ventro-medianul prefrontal la 18 ani.
La fete, conectivitatea funcţională în stare de
repaus este invers corelată cu simptomele de
anxietate şi corelează pozitiv cu simptomele de
depresie, sugerând căi de dezvoltare diferite
pornind de la nivelul crescut de cortizol din
copilărie la conectivitatea amigdală-
ventromedianul prefrontal şi de aici la anxietate
şi depresie

• Aceste date sugerează că există o perioadă

critică şi la oameni ȋn care mediul este capabil
să altereze sistemele neuronale care răspund la
stres
 Genetica comportamentului uman

•  
Studiile realizate pe animale de laborator au evidenţiat modificări ale neuronilor şi
dendritelor în cortexul cingulat anterior, hipocamp şi amigdala la şoareci după
separări repetate parentale la vârsta de 3 săptămâni

• S-a găsit o creştere a densităţii dendritelor din hipocamp, şi reducerea semnificativă

a dendritelor din nucleul median al amigdalei (nucleul median este implicat în
memoria socială şi ataşament).

• Separarea maternă în copilărie este asociată cu o creştere a densităţii terminaţiilor

nervoase în neuronii din hipocamp observată la şoarecii adulţi, iar stresul acut sau
cronic alterează densitatea terminaţiilor nervoase ale neuronilor hipocapali la
şoarecii adulţi.

• Studiile realizate pe şobolani au evidenţiat faptul că abuzul la vârste precoce (între

ziua 8 şi 12 postpartum) induce deficite în comportamentul social vizibile chiar şi în
această perioadă imediat de după naştere.

• Totuşi, simptomele de depresie se observă doar la adolescenţă. Deci

comportamentul social deficitar din primul an de viaţă poate fi o cauză a
psihopatologiei ulterioare
 Genetica comportamentului uman

• Experienţele aversive precoce, din primul an de viaţă, s-a dovedit că inhibă

 plasticitatea creierului prin creşterea sensibilităţii la cortizol, diminuându-se
astfel abilitatea hipocampului de a răspunde la stres

• Şobolanii adulţi care au fost separati de mame în primele zile de viaţă au

mai puţini transportori ai dopaminei (DAT) în nucleul accumbens

• Acest deficit conduce la aceste animale la un răspuns dopaminergic crescut

şi mai persistent in condiţii de stres

• Similar, oamenii adulţi care raportează relaţii familiale sărace au o secreţie

de dopamină mai crescută la expunerea la stresori în condiţii de laborator

• Stresul apărut în perioada de creştere poate altera permanent producerea

de noi neuroni, acest efect continuând şi în perioada adultă
 Genetica comportamentului uman

PNAS first published October 21, 2019 https://doi.org/10.1073/pnas.1907170116

During infant maltreatment, stress targets hippocampus, but stress with mother
present targets amygdala and social behavior

Charlis Raineki, Maya Opendak, Emma Sarro, Ashleigh Showler, Kevin Bui, Bruce S.
McEwen, Donald A. Wilson, and Regina M. Sullivan

Infant maltreatment increases vulnerability to physical and mental disorders, yet specific
mechanisms embedded within this complex infant experience that induce this vulnerability
remain elusive. To define critical features of maltreatment-induced vulnerability, rat pups
were reared from postnatal day 8 (PN8) with a maltreating mother, which produced
amygdala and hippocampal deficits and decreased social behavior at PN13. Next, we
deconstructed the maltreatment experience to reveal sufficient and necessary conditions
to induce this phenotype. Social behavior and amygdala deficits (volume, neurogenesis, c-
Fos, local field potential) required combined chronic high corticosterone and maternal
presence (not maternal behavior). Hippocampal deficits were induced by chronic high
corticosterone regardless of social context. Causation was shown by blocking
corticosterone during maltreatment and suppressing amygdala activity during social
behavior testing. These results highlight (1) that early life maltreatment initiates multiple
pathways to pathology, each with distinct causal mechanisms and outcomes, and (2) the
importance of social presence on brain development.
 Genetica comportamentului uman

Mol Psychiatr.y 2018 Jan 8. doi: 10.1038/s41380-017-0013-1. [Epub ahead of print]

 
Adult-generated neurons born during chronic social stress are uniquely adapted
to respond to subsequent chronic social stress.

De Miguel Z, Haditsch U, Palmer TD, Azpiroz A, Sapolsky RM

Chronic stress is a recognized risk factor for psychiatric and psychological disorders and a potent
modulator of adult neurogenesis. Numerous studies have shown that during stress, neurogenesis
decreases; however, during the recovery from the stress, neurogenesis increases. Despite the
increased number of neurons born after stress, it is unknown if the function and morphology of those
neurons are altered. Here we asked whether neurons in adult mice, born during the final 5 days of
chronic social stress and matured during recovery from chronic social stress, are similar to neurons
born with no stress conditions from a quantitative, functional and morphological perspective, and
whether those neurons are uniquely adapted to respond to a subsequent stressful challenge. We
observed an increased number of newborn neurons incorporated in the dentate gyrus of the
hippocampus during the 10-week post-stress recovery phase. Interestingly, those new neurons were
more responsive to subsequent chronic stress, as they showed more of a stress-induced decrease
in spine density and branching nodes than in neurons born during a non-stress period. Our results
replicate findings that the neuronal survival and incorporation of neurons in the adult dentate gyrus
increases after chronic stress and suggest that such neurons are uniquely adapted in the response
to future social stressors. This finding provides a potential mechanism for some of the long-term
hippocampal effects of stress.
 Genetica comportamentului uman

• Şi receptorul oxitocinei este susceptibil de reglare epigenetică iar diferenţele de la

maturitate pot fi explicate prin circumstanţele de mediu timpurii, precum grija maternă

• Un nivel ridicat de metilare al genei care produce receptorul oxitocinei OXTR este
asociat cu o scădere a cuplării dintre amigdală şi regiunile implicate ȋn reglarea
emoţiilor şi conştientizarea emoţiei, precum şi cu o creştere a activării ȋn zone
implicate ȋn procesarea feţelor cum ar fi amigdala, girusul fusiform şi cortexul insular
afectând procesarea fricii şi furiei

• Mamele care nu acordă atenţie copiilor le inhibă acestora genele care se ocupă de
receptorii din creier ai hormonilor estrogeni, iar această modificare ii face pe aceştia,
odată ajunşi adulţi, să fie mai puţin atenţi şi empatici cu proprii copii

• Copiii crescuţi in orfelinat au inhibate mai multe gene care se ocupă de dezvoltarea
creierului şi de sistemul imunitar
 Genetica comportamentului uman

• Studiile realizate pe şoareci au descoperit că experienţele senzoriale timpurii

reglează secreţia de oxitocină şi nivelul ei ȋn creier

• Contactul matern şi alăptarea conduc la secreţia de oxitocină iar lipsa lor la

scăderea acestei sinteze. Această scădere are efecte asupra receptorului AVPR1A al
vasopresinei (existând o reactivitate cros-receptori între cele două substanţe) acest
lucru crescând sensibilitatea lui faţă de vasopresină în pallidumul ventral, septum
lateral şi cortex cingulat.

• Această cuplare crescută a vasopresinei facilitează impresia de ameninţare

declanşată de stimulii sociali neutrii şi agresivitatea crescută la masculul adult.

• O influenţă inversă de scădere a sensibilităţii acestui receptor o joacă serotonina,

niveluri crescute desensibilizându-l iar niveluri scăzute reducând comportamentele
afiliative la masculii adulţi şi crescând agresivitatea.
 Genetica comportamentului uman

• La sobolani s-a stabilit că finalul celei de a doua săptămâni postnatale şi începutul

celei de a treia sunt critice, de modul în care funcţionează transportorul serotoninei şi
receptorul 5-HT1A în hipocamp în această fereastră de dezvoltare depinzȃnd
răspunsul la mediu nou şi comportamentul explorator în această situaţie,
comportamente esenţiale în viaţa adultă

• Vârful activităţii exploratorii este între zilele 20 şi 30 postnatale, având un declin

după ziua 45, ceea ce coincide cu vârful activităţii serotonergice în creier dar şi cu
maturizarea hipocampului. De asemenea, habituarea la nou nu are loc în ziua 15 dar
apare în ziua 20. Deci răspunsul anxios la nefamiliar se maturizează între ziua 15 şi
ziua 20.

• Ca şi paralelă cu dezvoltarea umană, copiii încep să arate frică faţă de străini între 7
şi 9 luni, iar deja la 2 ani stabilesc un pattern de răspuns comportamental la
nefamiliar numit „inhibiţie comportamentală” care rămâne stabil şi prezice riscul de
tulburări anxioase
 Genetica comportamentului uman

• Sobolani masculi sănătoşi au fost expusi la 6 săptămȃni de stres iar la două

săptămȃni de la incetarea stresului li s-a oferit şansa să se reproducă
 
• Cu ocazia asta au transmis mai departe modificări la nivelul unor molecule care
reglează gene responsabile cu stresul – mai exact cu secreţia cortizolului.

• Traduse in cronologia umană, şase săptămȃni inseamnă 3 ani jumătate iar două
săptămȃni inseamnă cam un an şi două luni. Adică un bărbat genetic sanatos dacă
timp 3 ani este expus la stres şi apoi face copii la mai puţin de un an şi jumătate după
perioada nefericită, sunt şanse să-i transmită copilului toată suferinţa sa, sistemul lui
nervos formȃndu-se ca şi cum el ar fi fost expus la stres

• Copilul rezultat va răspunde mai emoţional sau mai agresiv la provocări, va fi mai
timid cu străinii, se va descuraja mai uşor, va tinde să fie mai pesimist şi se va
imbolnăvi mai uşor.
 Genetica comportamentului uman

• Aceste rezultate demonstrează că experienţele stresante repetate alterează echilibrul

 
inputurilor sinaptice excitatorii în neuronii din sistemul limbic şi formaţiunilor
paralimbice.
• Asemenea modulări induse de către stres pot influenţa viaţa emoţională şi psihosocială
ulterioară. Factorii din mediu care apar la vârste precoce pot modifica structura
cromatinei şi altera astfel exprimarea unor gene la vârsta adultă, în felul acesta
genomul reacţionând la experienţe
• Iar aceste modificări comportamentale ale puilor, se transmit la urmaşii lor – deşi
genomul moştenit este unul care i-ar predispune la stress şi anxietate, comportamentul
este similar cu cel produs de un genom care îi protejează de stres
 Genetica comportamentului uman

• Aşa cum absenţa unei griji adecvate duce la o metilare mai redusă a geneo GR1 în
hipocamp, rezultând o hiperexpresie a acestor receptori în viaţa adultă, grija maternă
alterează metilarea ADN-ului genei codează receptorii cortizolului (GR)

• Acest tip de comportament conduce la o anxietate mai scăzută a puilor, un răspuns

mai redus al corticosteronului la stres, şi un comportament maternal mai adecvat în
viaţa lor adultă

• Expunerea şoarecilor imediat după naştere la manipulare, stimuli noi sau stresori
naturali activează axa HPA dar activarea este modulată de comportamentul mamei a
cărei prezenţă facilitează calmarea după stres

• Creşterea şoarecilor normali în condiţiile de expunere + calmare de către mamă

conduce la modificări neuro-hormonale şi comportamentale: reactivitate redusă faţă
de spaţii deschise sau luminoase, un nivel mai scăzut de cortizol, un efect de control
mai pronunţat al hipocampului asupra axei HPA, o creştere a dominanţei şi
competitivităţii pentru hrană chiar în mediu ostil
 Genetica comportamentului uman

• Se ştie că animalele care adoptă strategii de răspuns activ la stres au niveluri mai
scăzute de cortizol, iar cele care adoptă strategii pasive, niveluri mai ridicate

• Expunerea timp de 2 săptămȃni la un stresor moderat induce o reducere a activităţii

neuronilor dopaminergici din VTA care proiectează in corpii striaţi ventrali, atenuȃnd
răspunsul la un stresor major acut aplicat ulterior

• La oameni expunerea la stresori controlabili ȋn timpul copilӑriei şi adolescenţei este

esenţialӑ pentru dezvoltarea de strategii de adaptare/coping, iar acestea ar fi:
optimismul, dezvoltarea auto-controlului, acceptarea de responsabilitӑţi, rezolvarea
de probleme, cӑutarea de suport social şi reinterpretarea ȋntr-o luminӑ pozitivӑ a unor
evenimente

• Prin contrast, strategii precum conflictul, distanţarea sau evitarea reprezintӑ factori
de risc asociaţi cu tentativele de suicid la adolescenţi