NEOPLAZIILE

ENDOCRINE MULTIPLE

A ELABORAT: CRUDU CRISTINA, M1823

PROFESOR: CARADJA GHEORGHE, CONFERENȚIAR UNIVERSITAR
 CUPRINS
• Noțiuni generale
• Statistică
• Patogenie
• Clasificare
• NEM 1
• NEM 2A
• NEM 2B
• CONCLUZII
 Noțiuni generale
• Neoplazia endocrină multiplă (MEN) cuprinde un grup de afecţiuni ale sistemului
edocrin. MEN implică în general apariţia tumorilor în mai mult de două glande
endocrine, dar aceste tumori pot apărea şi în alte ţesuturi.

• Tumorile din MEN pot fi benigne sau maligne.

• Există 3 tipuri de MEN şi anume tipul 1, tipul 2A şi tipul 2B, ce se deosebesc între
ele prin genele implicate şi caracteristicile clinice.
 Statistică
• MEN tipul 1 afectează aproximativ 1 din 30.000 de persoane
• MEN tipul 2 aproximativ 1 din 35.000 de parsoane,
• MEN tipul 2B este mult mai rar, necunoscându-se incidenţa.
• Afecţiunea se trasnmite autozomal dominant, astfel, o persoană afectată are 50%
şansa de a transmite mutaţia la copii.
 Caracteristicile comune ale NEM
• Modificări multiple endocrine și metabolice;
• Simptome determinate de tulburările secreției unuia sau mai multor hormoni;
• Majoritatea tumorilor sunt maligne de geneză neuroectodermală;
• Deseori apar displazii în alte organe și țesuturi;
• Cazurile sporadice, uneori și cele familiale, sunt determinate de efecte genetice
moștenite AD.
 Patogenia
Etiopatogenia:
Sindroamele NEM se transmit autozomal dominant. În circa 50% din cazuri apar
sporatic ca urmare a mutațiilor noi în celulele gonadale sau somatice.
Mecanisme patogenetice:
1. NEM sunt determinate de mutațiile din celulele sistemului APUD a crestei
neurale;
2. NEM au geneză multiplă, deoarece pot fi generate de endoderm și de
mezenchim;
3. Mutațiile mizează celulele dintr-o glandă endocrină iar modificările asociale
sunt secundare determinate de hipersecreția tumorii primare.
 Particularitățile patogeniei
• În glanda endocrină de regulă sunt câteva focare tumorale sau hiperplazii;
• Debutează NEM cu hiperplazie care trece în tumoare benignă, apoi malignă, de
aceea boala evoluează lent manifestându-se la vârsta de 35-40 ani.
 Clasificarea
Sunt descrise pana in prezent trei tipuri distincte de MEN:
• MEN 1 (sindromul Wermer),
• MEN 2A (sindromul Sippl)
• MEN 2B (sindromul Shimcke).
 NEM I (Sindromul WERMER)
• Sindromul neoplaziei endocrine multiple tip I (MEN1) include combinații variate
a mai mult de 20 tumori endocrine și non-endocrine. În cadrul tumorilor endocrine
manifestările clinice sunt consecința producției hormonale excesive sau a efectului
de masă exercitat de tumoră.
• Tumorile paratiroidiene constituie principala endocrinopatie asociată cu MEN1 –
prevalentă 100% în MEN1. De obicei sunt asimptomatice o perioada îndelungată
de timp; hipercalcemia indusă de secreția excesivă de parathormon este depistată
întâmplător sau atunci când devine clinic manifestă: letargie, depresie, confuzie,
anorexie, greața, vărsături, constipație, poliurie, deshidratare, hipercalciurie,
litiază renală, fracturi pe os patologic, hipertensiune arterială, modificări
electrocardiografice (scurtarea intervalului QT); intraoperator se constată adesea
hiperplazia tuturor celor patru glande paratiroide, fiind uneori prezente și glande
supranumerare.
 NEM1 (Sindromul WERMER)
• Tumorile hipofizare includ cel mai frecvent prolactinoame care se manifestă la femei
prin sindrom amenoree-galactoree, iar la bărbați prin disfuncții sexuale; apar la 51-
65% dintre pacienții cu MEN1;
• Tumorile carcinoide se manifestă după vârsta de 50 ani; au o prevalență de ~10% în
MEN1; sunt reprezentate de tumori timice, bronșice și gastrice tip II.
• Tumorile corticosuprarenaliene includ adenoame „silențioase”, hiperplazii
adrenocorticale, adenoame secretoare de cortizol și, mai rar, carcinoame; prevalenta
de 20-40% in MEN1;
• Tumorile tractului gastro-enteropancreatic se pot manifesta prin sindrom Zollinger-
Ellison (gastrinoame) caracterizat prin ulcere peptice severe care, netratate, duc la
perforatii gastrice sau intestinale; hipoglicemie (insulinoame); hiperglicemie,
anorexie, glosita, anemie, diaree, tromboze venoase, eruptii cutanate (glucagonoame);
diaree apoasa, hipokaliemie, aclorhidrie (tumori secretante de polipeptid intestinal
vasoactiv – vipoame); aceste tipuri de tumori se constata la 1 din 3 pacienti cu MEN1.
 Diagnostic clinic
• Diagnosticul clinic al neoplaziei endocrine multiple de tip 1 presupune
identificarea a două tumori endocrine – paratiroidiene, hipofizare sau ale tractului
gastro-entero-pancreatic. Testele biochimice detectează niveluri serice crescute de
parathormon și calciu în hiperparatiroidismul primar, de prolactină în
prolactinoame și de gastrină, insulină, glucagons, VIP în tumori ale tractului
gastro-entero-pancreatic.

• Metodele imagistice:
CT, IRMm scintigrafie paratiroidiană- pentru idetificare tumorilor pancreasului
edocrin + radiografie de șa turcească pentru a efidenția afectarea hipofizară.
 Diagnostic clinic
• Diagnosticul molecular se face pe baza analizei genetice a genei MEN1, singura
gena cunoscută ca fiind asociata cu sindromul Wermer. Gena MEN1 este
localizata pe cromozomul 11q13 si codifică menina, o proteină ce actionează ca un
factor supresor tumoral.
• Gena MEN1 este constituita din 10 exoni, cu o regiune de 1830 bp ce codifica
proteina cu o lungime de 610 aminoacizi. Mutatiile liniei germinale pot fi de mai
multe tipuri:
1. Mutații missens (cca 10% din cazuri);
2. Mutații nonsens (cca 25% din cazuri);
3. Mutații în situsul de splicing (<5% din cazuri);
4. Mutații ale cadrului de citire (care prin insertii sau deletii creeaza un decalaj in
citirea codonilor, cca 60% din cazuri).
 NEM II A (Sindromul Sippl)
Sunt determinate de modificările genetice ale cromozomului 10 și sunt clasificate în
două subtipuri:
NEM II A (Sindromul Sippl):
• Carcinom medular tiroidian (90% din cazuri cu calcitonina crescută, rareori crește
ACTH și seretonina;
• Feocromocitom (80% din cazuri, bilaterale cu multe focare și hipertensiune
arterială pronunțată);
• Hiperparatiroidie (50% din cazuri, determinată de hiperplazia paratiroidelor);
• Ameloidoză licheniformă cutanată (20% de cauzuri, cu pete și noduli între
scalpule pe gambe cu prurit pronunțat).
 NEM II B
• Carcinom medular tiroidian (90% din cazuri);
• Neuroame mucoase cutanate deseori pe buze, pleoapă și limbă (peste 90% din
cazuri);
• Feocromocitom (cca 40% din cazuri);
• Hiperparatiroidie (5% din cazuri);
• Tulburări gastrointestinale: diaree, peristaltism, costipații, cu preponderență la
copii.
 Cancerul medular tiroidian
• Cancerul medular tiroidian este tumora cea mai caracteristică MEN II (până la
100% din cazuri). . Aceste celule secretă hormonul calcitonină care este un marker
tumoral specific al cancerului medular tiroidian.
• Datorită caracterului multicentric al cancerului medular tiroidian ereditar, acesta se
poate prezenta clinic sub forma multinodulară, în unul sau în ambii lobi tiroidieni,
spre deosebire de forma sporadică a cancerului medular tiroidian care apare de
obicei ca nodul unic. 
• Diagnosticul biochimic este stabilit, prin dozarea calcitoninei serice, care este
crescută bazal. Ecografia tiroidiană evidențiază nodulul sau nodulii și prezența
adenopatiilor.
•  Tratamentul cancerului medular tiroidian este chirurgical: tiroidectomia totală cu
limfadenectomie a compartimentului central cervical este procedura de elecţie.
 Feocromocitomul
•   Feocromocitomul este o tumoră, de cele mai multe ori benignă, care se dezvoltă
din medulosuprarenală şi care secretă catecolamine în exces (adrenalină şi
noradrenalină).
•  Manifestarea clinică majoră este criza de hipertensiune arterială
• transpiraţii şi intoleranţă la caldură (termofobie), înroşirea sau paloarea
tegumentelor, cefalee constantă sau acompaniind crizele de hipertensiune,
parestezii;
• dureri precordiale, palpitaţii, dispnee (mai ales în timpul crizelor hipertensive),
hipotensiune arterială ortostatică;
• triada specifică feocromocitomului este formată din: cefalee, transpiraţii și
palpitaţii, simptomatologie ce însoţeşte criza hipertensivă.
 Hiperparatiroidismul
 Hiperparatiroidismul apare la 20 – 30% dintre pacienţii cu MEN IIA. Este cel mai
adesea asimptomatic sau moderat ca intensitate. Poate determina litiază
renală. Tratamentul chirurgical trebuie orientat spre prezervarea
funcţiei paratiroidelor.
 NEM 2B (Sindromul Shimcke)
• MEN 2B (sindromul Shimcke) se intalneste in aproximativ 5% din cazurile cu
MEN 2 si include carcinomul medular tiroidian (bilateral), ganglioneuromatoza,
neurofibroame, anomalii scheletale ( sindrom Marfan etc.). Acest subtip MEN 2B
este caracterizat prin aparitia precoce (de obicei cu 10 ani mai devreme ca MEN
2A) a unor forme mai agresive de CMT si feocromocitom (40-50 % din cazuri),
neuroame multiple si/sau ganglioneuromatoza digestiva (40% dintre cazuri).
• Carcinomul medular tiroidian familial (CMTF) este un subtip al MEN 2 in care
persoanele afectate dezvolta numai carcinom tiroidian medular, fara alte
manifestari de MEN 2. Aceasta forma se refera numai la aparitia CMT la cel putin
4 membri ai aceleiasi familii. Prognosticul este relativ bun in majoritatea cazurilor.
 CARCINOMUL MEDULAR TIROIDIAN
FAMILIAL
• Carcinomul medular tiroidian dezvoltat din celulele parafoliculare C producatoare de
calcitonina este obligatoriu in toate cazurile de MEN 2, reprezentand de regula si
prima manifestare clinica. CMT apare de obicei intr-o ordine descrescatoare a
severitatii in MEN 2B, MEN 2A si CMTF. CMT se dezvolta initial pe o hiperplazie
multifocala a celulelor C, a carei progresie catre CMT este extrem de variabila si
poate dura mai multi ani. CMT prezinta o tendinta naturala catre metastazarea locala
(limfonoduli cervicali, mediastinali) si la distanta (ficat, os, plamani).
• CMT se coreleaza in general cu niveluri crescute serice ale calcitoninei (bazal sau
stimulat cu pentagastrina si/sau calciu), considerata marker tumoral specific pentru
CMT (normal <10 pg/mL).
• Metodele imagistice (ecografia, CT, IRM) pot fi utilizate pentru a determina extensia
tumorala si existenta unor posibile metastaze.
 TRATAMENT
• Chirurgia este tratamentul de electie al CMT, atat pentru pacientii MEN 2A, cat
si pentru cei MEN 2B. Tratamentul chirurgical consta in tiroidectomie totala si
limfadenectomie care, ideal, trebuie realizat inainte de varsta posibilei
transformari maligne. Biopsia cu ac fin si evaluarea nivelului calcitoninei serice
(bazal si la 2, respectiv 5 minute dupa stimularea cu calciu) sunt importante
pentru diagnosticul preoperator al CMT.
CONCLUZII
 BIBLIOGRAFIE
• 1. Agarwal S, Ozawa A, Mateo CM, Marx SJ, The MEN1 gene and pituitary tumours,
In Horm Research, 2009, 71(suppl 2): 131-138.
• 2. Alberto Falchetti, Francesco Marini, Maria Luiza Brandi. Multiple Endocrine
Neoplazia Type 1. Gene Reviews, 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov. ReferenceType:
Internet Communication.
• 3. E. Tarcoveanu, Fl. Zugun. Neoplaziile endocrine multiple: de la diagnosticul
genomic la chirurgia profilactica. In Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1.
• 4. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref
Type: Catalog.
• 5. Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of
1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. In
Human Mut 2008, Jan; 29(1): 22-32.