FARMACOCINETICA

FARMACOCINETICA

actiunea organismului asupra

medicamentului
 FARMACOCINETICA

Etape pe la care le parcurge un medicament in organism :

- absorbtia
- distributia
- metabolizarea
- eliminarea
Absorbtia medicamentelor

Absorbtia medicamentelor = trecerea unui

medicament de la locul administrarii in singe
 Caile de administrare ale
medicamentelor

1. internă
2. parenterală
3. bucală
4. oculară
5. auriculară
6. nazală
7. bronşica
8. tegumentară
9. rectală
10. vaginală
 Caile de administrare ale
medicamentelor
 Administrarea enterala ( interna, orala) 

 cea mai frecventa cale de administrare

 efectele farmacologice sunt intirziate

 numai o parte din doza administrata ajunge la locul in care

trebuie sa actioneze, pentru ca alte părți se pierd prin :
 degradare partiala in tubul digestiv
 absoarbtie incompleta
 degradare la primul pasaj hepatic
 Caile de administrare ale
medicamentelor

Administrarea parenterala
(calea intravenoasa, intramusculara, subcutanata)

- sunteaza primul pasaj hepatic

=> intreaga doza de medicament ajunge in circulatia
generala si este disponibila pentru actiune
(biodisponibilitatea = 100%)

- indicatii
- monitorizare atenta a dozelor
- urgenta
- lipsa compliantei pacientului.
 Caile de administrare ale
medicamentelor
 Calea intravenoasa :

 injectarea se face cu seringa, sau prin perfuzie

 efectul este rapid
 nu se administreaza preparate uleioase

 Calea intramusculara :
 se pot injecta si preparate uleioase
 se pot injecta preparate retard care elibereaza treptat principiul activ
 contraindicata la :
 pacienti cu hemofilie
 pacienti cu tratament anticoagulant

 Calea subcutanata :
o exemple : insulina, heparine cu greutate moleculara mica
o absorbtia este influentata de circulatia locala (vasoconstrictia scade
absorbtia)
Curba concentratiei
plasamatice a
medicamentelor
in functie de calea
de administrare
 Caile de administrare ale
medicamentelor
 calea rectala :
 folosita pentru tratamentul local sau sistemic
 evita partial primul pasaj hepatic al medicamentelor
 rata absorbtiei este inconstanta

 calea sublinguala :
o folosita pentru tratamentul local sau sistemic
o absorbtia este foarte rapida - mucoasa bucala f. vascularizata
o se evita degradarea digestiva si primul pasaj hepatic
o se administreza comprimate, solutii, spray (nitroglicerina)
o
 Caile de administrare ale
medicamentelor
 calea tegumentara :
 folosita mai ales pentru efectul local (cosmetice)
 actiune sistemica : plasturii cu nitroglicerina sau cu
estrogeni)

 calea intranazala :
 tratamentul afectiunilor locale
 acţiune sistemica: calcitonina, midazolamul

 calea vaginala, conjunctivala, auriculara:

 folosite mai ales pentru tratamentul unor afectiuni
locale.
Mecanismele absorbtiei
Mecanismele absorbtiei
Factorii care influenteaza
absorbtia

1. factorii locali de la locul administrarii

medicamentului

2. proprietatile fizico-chimice ale

medicamentului.
 Factorii care influenteaza
absorbtia
1.Factorii locali

suprafata de absorbtie
fluxul sanguin
alimentele
tranzitul intestinal
enzimele digestive
 Factorii care influenteaza
absorbtia
2. Proprietatile fizico-chimice ale
medicamentului
 liposolubilitatea – un medicament traverseaza membrana
fosfolipidica numai daca este liposolubil

 gradul de ionizare

 disponibilitate formei farmaceutice 

- medicamente lichide se absorb mai bine decât cele solide
- pentru aceeasi forma farmaceutica absorbtia difera in
functie de: excipienti, dimensiunile particulelor, forma
chimica, etc.
Interactiuni medicamentoase
la nivelul absorbtiei
 Daca mai multe medicamente se administreaza
concomitent ele pot interactiona si absorbtia
poate fi modificata prin:
- inactivarea medicamentelor
- formarea de complexe neresorbabile
- modificarea motilitatii gastrointestinale
- modificarea vascularizatiei locale 

 Incompatibilitatea este interactiunea in vitro a

medicamentelor.
Interactiuni medicamentoase
la nivelul absorbtiei
 epinefrina + xilina => mareste durata efectului
anestezic

 colestiramina + diuretice tiazidice, digoxina,

anticoagulante orale => inhiba absorbtia

 medicamentele antiacide cu aluminiu, calciu,

magneziu  scad absorbtia tetraciclinei si
digoxinei

 carbunele activat in tratamentul intoxicatiilor

acute
 FARMACOCINETICA

Etape pe la care le parcurge un medicament in organism :

- absorbtia
- distributia
- metabolizarea
- eliminarea.
 Distributia medicamentelor

Distributia
= transportul medicamentelor in sânge
+
trecerea medicamentelor din sânge
in tesuturi si organe
 Distributia medicamentelor
 Transportul in singe
- forma legata - de obicei cu albumine - are greutate
moleculara mare de peste 60000 daltoni si nu trece in tesuturi
- forma libera - numai forma libera este activa pentru ca trece
in tesuturi.

 Exista un echilibru
- intre forma legata si cea libera - pe masura ce forma libera
trece in tesuturi, forma legata de albumina este eliberata.
- intre concentratia plasmatica a medicamentului si cea
tisulara
NB. Concentratia plasmatica nu este intotdeauna egala cu cea
tisulara
Distributia medicamentelor
Distributia

Legarea
de proteine
Distributia medicamentelor

 Mecanismul distributiei - prin difuziune

(rar prin alte mecanisme)

 Factorii care influenteaza distributia

1. tesutul in care trece medicamentul
2. medicamentul
 Distributia medicamentelor
1. Factorii tisulari care influenteaza distributia
Vascularizatia
–ficatul, rinichiul, creierul, inima, splina, glandele
endocrine – f. bine vascularizate
Structura capilarelor
 ficatul – sinusoidele hepatice au fenestratii mari care
permit trecerea plasmei si chiar a proteinelor
 rinichiul – prezenta porilor mari la nivelul capilarelor
favorizeaza distributia
 creierul – bariera hematoencefalica (celule endoteliale cu
jonctiuni strinse putin permeabile, membrana bazala,
astrocite)
- se distribuie mai usor medicamentele liposolubile
(anestezicelor volatile) si greu medicamente hidrosolubile
polare (penicilina) 
Distributia la nivelul ficatului
 Distributia medicamentelor
2. Factorii dependenti de medicament care
influenteaza distributia

 concentratia medicamentului in plasma – cresterea

concentratiei creste distributia

 liposolubilitatea – medicamentele liposolubile se dizolva

in mebrana fosfolipidica si trec usor prin difuziune

 gradul de ionizare – medicamentele polare se distribuie

greu, ele trebuind sa treaca la nivelul jonctiunilor dintre
celule.
 Interactiuni medicamentoase
la nivelul distributiei
 Cauze
= folosirea aceluiasi transportor plasmatic –
albumina

 Consecinte
=> medicamentele intra in competitie pentru
situsurile de legare ale albuminei

 Exemplu
- aspirina deplaseaza de pe albumina sulfamidele
antidiabetice si creste forma lor libera care este activa
=> risc hipoglicemii
 FARMACOCINETICA

Etape pe la care le parcurge un medicament in organism :

- absorbtia
- distributia
- metabolizarea
- eliminarea.
 Metabolizarea medicamentelor
 Majoritatea medicamentelor sunt metabolizate in
ficat
 Prin o succesiune de reactii, sub influenta mai
multor sisteme enzimatice (citocromul P450)
medicamentele isi schimba:
- structura
- gradul de ionizare
- liposolubilitatea
=> a) favorizarea eliminarii (compusi hidrosolubili)
=> b) forme inactive farmacologic
Metabolizarea medicamentelor
Metabolizarea medicamentelor
Etapele metabolizarii

Etapa I = hidroliza, reducere, oxidare

Etapa II = sinteza si conjugare

 Etapele
metabolizarii
Circuitul
entrohepatic
si metabolizarea
medicamentelor
Circuitul enterohepatic al medicamntelor
Consecintele metabolizarii
1. Trecerea intro forma inactiva farmacologic -
majoritatea medicamentelor

2. Trecerea din forma inactiva (prodrog) in forma activa

(enalapril→enalaprilat, prednison  prednisolon,
fenacetina  paracetamol)

3. Trecerea din forma mai putin activa in forma mai

activa farmacologic (codeina trece in morfina)

4. Trecerea dintro forma netoxica intro forma toxica

(paraotionul trece in paraoxon)
Variatiile metabolizarii
 Specie

 Individ

 Virsta

 Ritm circadian

 Stari patologice
 Interactiuni medicamentoase
la nivelul metabolizarii
INHIBITIA ENZIMATICA
 Cauza = competitia dintre mai multe
medicamente administrate concomitent - pentru
situsurile de legare ale sistemelor enzimatice

I. - Medicamentul A are afinitate mai mare pentru enzime

=˃ se leaga de enzime si ocupa majoritatea situsurile de
legare ale enzime
=˃ impiedica fixarea pe enzime a medicamentului B
(medicamentul A este inhibitor enzimatic al medicamentului
B)
II. - Medicamentul B nu mai gaseste situsuri de legare la
nivelul enzimei si nu se metabolizeaza
III – Medicamentul B isi creste concentratia plasmatica
=> consecinte toxice
 Interactiuni medicamentoase
la nivelul metabolizarii
INHIBITIA ENZIMATICA
Exemple
 Cimetidina, omeprazolul, claritromicina,
ketoconazolul, se leaga de Citocromul P450 si
impiedica oxidarea altor medicamente:
- teofilina,
- amlodipina, simvastatina
- alprazolam
- sildenafil citrat
 Interactiuni medicamentoase
la nivelul metabolizarii
INDUCTIA ENZIMATICA
 Cauza = stimularea enzimelor hepatice

 Medicamentul M1 care stimuleaza enzimele

hepatice = inductor enzimatic

 Medicamentul M2 care se administreaza

concomitent cu M1 – este mai intens metabolizat
 => scade concentratia lui plasmatica
 => scade sau se anuleaza efectele farmacodinamice ale
medicamentului M2
Interactiuni medicamentoase
la nivelul metabolizarii
INDUCTIA ENZIMATICA
Exemple
- fenobarbitalul
- carbamazepina
- fenitoina
- clorpromazina
- rifampicina
- griseofulvina
 Interactiuni medicamentoase
la nivelul metabolizarii
INDUCTIA ENZIMATICA
Fenobarbitalul
 creste activitatea enzimelor oxidative hepatice

 Creste activitate glucuronil-transferazei

 Creste activitea ALA-sintetazei

AUTOMETABOLIZARETOLERANTA
ICTER FIZIOLOGIC NOU NASCUT  TRATAMENT
CRIZE DEPORFIRIE
Interactiuni medicamentoase
la nivelul metabolizarii
INDUCTIA ENZIMATICA
 Rifampicina
 Crește metabolizarea cortizonului la un bolnav
care ia cortizon pentru astm bronșic =>
exacerbarea crizelor de astm bronsic
 Crește metabolizarea estrogenilor conținuți în
anticoncepționale => apariția sarcinii
Interactiuni medicamentoase la
nivelul metabolizarii
INDUCTIA ENZIMATICA
 Metabolizarea medicamentelor

FENOMENUL DE PRIM PASAJ HEPATIC

INACTIVAREA MEDICAMENTELOR IN PROPORTIE

FOARTE MARE LA TRECEREA PRIN FICAT
=> administrare pe alte cai

Exemplu: nitroglicerina
 FARMACOCINETICA

Etape pe la care le parcurge un medicament in organism :

- absorbtia
- distributia
- metabolizarea
- eliminarea
 Eliminarea medicamentelor
Excretia renala = principala cale de eliminare

1. Filtrarea glomerulara
- filtreaza medicamentele care nu sunt legate de
proteine

2. Reabsorbtia tubulara
- se rebsorb medicamente liposolubile
- se elimina medicamentele hidrosolubile
- influentata de pH urinar

3. Secretia tubulara
Excretia
renala
Excretia
renala
 Interactiuni medicamentoase
la nivelul excretiei urinare
1. diureticele cresc eliminarea altor medicamente

2. modificarea pH-ului urinei modifica procesul de

reabsorbtie
1. un pH alcalin (prin administrarea de bicarbonat de sodiu)
favorizeaza eliminarea medicamentelor acide (fenobarbital,
aspirina)
2. un pH acid (prin administrarea de acid citric crestere excretia
medicamentelor bazice (imipramina, amfetamina, chinidina)

3. probenecidul prin blocarea sistemului transportor

necesar secretiei de penicilina determina scaderea
excretiei acesteia
 Alte cai de eliminare a
medicamentelor
 calea biliara - ampicilina eritromicina,
rifampicina, digoxina

 calea pulmonara – alcoolul etilic

 calea tegumentara – griseofulvina, arsenicul

 saliva – fenitoina, fenobarbitalul

 laptele matern - cloranfenicolul

FARMACOCINETICA

Parametrii farmacocineticii
Concentratia plasmatica a unui
medicament in functie de modul de
administrare
Parametrii farmacocineticii

1. Concentratia maxima – Cmax

2. Interval de timp – Tmax
3. Timpul de injumatatire (T1/2)
4. Aria de sub curba (ASC)
5. Biodisponibilitatea
6. Compartimentele organismului
7. Volumul aparent de distributie (Vd)
8. Clerance-ul plasmatic
9. Concentratia de platou
 Parametrii farmacocineticii

 Concentratia maxima – Cmax

= concentratia maxima pe care o
atinge un medicament dupa administrarea
lui in doza unica
Parametrii farmacocineticii

 Tmax = intervalul de timp în care se

atinge Cmax
 Concentratia plasmatica

 Evolutia concentratiilor
plasmatice in functie
de calea de administrare
 Parametrii farmacocineticii
Timpul de injumatatire (T1/2)
 = timpul necesar pentru a scadea concntratia plasmatica a unui medicament
la ½ din Cmax
 T1/2 este independent de doza.
 Utilitate = stabilirea numarul de doze zilnice pentru a obtine concentratia
plasmatica dorita.
Parametric farmacocineticii
Aria de sub curba (ASC)
= aria de sub curba de variatie concentratiei plasmatice intrun anumit
interval de timp
Este folosita pentru a masura biodisponibilitatea unui medicament.
 Parametrii farmacocineticii
Biodisponibilitatea
 reprezintă procentul din medicamentul administrat care
ajunge in singe si este disponibil pentru efectele
farmacologice.

 Bd = Cp oral/ Cp iv x 100
 Bd iv =100%

 Biodisponibilitate unui medicament este influentata de

factorii care influenteaza absorbtia si metabolizarea:
 forma farmaceutica
 solubilitate medicamentului
 tranzitul intestinal
 starea mucoasei digestive
 metabolizarea medicamentului la primul pasaj heptic
Bioechivalenta si echivalenta terapeutica

 Bioechivalenta
Doua medicamente sunt bioechivalente
daca au biodisponibilitate asemanatoare si
acelasi Tmax si Cmax (variatii de max. 20%)
Notiune farmacocinetica

 Echivalenta terapeutica
Doua medicamente inrudite au eficacitatea
si siguranta comparabile
Notiune farmacodinamica
 Parametrii farmacocineticii

Compartimentele organismului
 sunt compartimente ipotetice in care
medicamentul se poate distribui.
 MODELE
UNICOMPARTIMENTAL - daca medicamentele se
distribuie omogen in tot organismul
BICOMPARTIMENTAL - pentru ca distributia nu
este omogena => 2 compartimente
- compartiment central - singele
- compartiment secundar - celelate tesuturi
in care medicamentul patrunde mai lent
 Parametrii farmacocineticii

Volumul aparent de distributie (Vd)

= volum ipotetic in care se distribuie medicamentul pentru a
realiza aceeasi concentratie cu cea plasmatica

Vd = Doza / Concentratia plasmatica

se exprima in litri/kg greutate corporala

dacă medicamentul se leaga intens de proteinele plasmatice

=> concentratie plasmatica mare => Vd mic
daca medicamentul leaga mai mult de proteinele tisulare
=> concentratie plasmatica mica => Vd mare

Utilitate – calcularea dozei de administrat când se cunoaste

concentratia plasmatica care trebuie atinsa si Vd specific
medicamentului
Parametrii farmacocineticii

Clerance-ul plasmatic

o cantitatea de plasma, epurata total de

un medicament in unitatea de timp
Parametrii farmacocineticii

Concentratia de platou
 este o concentratie constanta dupa administrarea mai
multor doze de medicament

 concentratia reziduala ramasa dupa administrarea

dozelor anterioare, creste pe masura administrarii altor
doze

 cresterea se face pina la o anumita valoare cind doza

administrata este egala cu cantitatea epurata de
organism => concentratia ramine constanta
Administrarea de doze multiple
Concentratia in platou
 FARMACOCINETICA

 - Parametrii farmacocineticii
 - Concentratia plasmatica a unui
medicament in functie de modul de
administrare
 Concentratia plasmatica a unui
medicament in functie de modul
de administrare
a) doza unica
 model unicompartimental
1. intravenos
2. oral
 model bicompartimental
1. intravenos
2. oral
b) doze multiple
Administrarea medicamentelor în
DOZĂ UNICĂ
 Administrarea unei doze unice
 Modelul unicompartimental

1. Intravenos in bolus

2. Oral
 Administrarea unei doze unice
 Modelul unicompartimental
 Administrare intravenoasa
=> concentratia
plasmatica imediata este maxima (Cmax) si
apoi scade exponential in functie de timp
1=administrare, 2=metabolizare, 3=excretie
 Administrarea unei doze unice
 Modelul unicompartimental
 Administrare orala
=> concentratia plasmatica creste pina la o valoare maxima (Cmax) intrun
interval Tmax apoi scade exponential.
 Pina la Cmax: absorbtia > metabolizarea si excretia
 La Cmax: absorbtia = metabolizarea si excretia
 Dupa Cmax: absorbita < metabolizarea si excretia
 1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie
►Panta ascendenta: 0Cmax 1 > 2+3 ► Cmax: 1=2+3 ► Panta descendenta: 1<2+3
Administrarea unei doze unice

 Model bicompartimental
1. intravenos
2. oral
 Administrarea unei doze unice
 Modelul bicompartimental
1) Intravenos in bolus - concentratia plasmatica:
I. scade initial rapid (faza α)
= eliminarea medicamentului (metabolizare si excreție) + trecerea
lui din singe in tesuturi
II. scade apoi mai lent (faza β) = eliminarea medicamentului
(metabolizare si excreție) + trecerea din tesuturi în sînge (numai
dupa ce concentratia plasmatica a devenit egala cu cea din
tesuturi)
2) Oral - concentratia plasmatica:
I. creste initial
II. atinge Cmax
III. scade - ritm mai lent decit in cazul administrarii iv
Administrarea unei doze unice
 Modelul bicompartimental
 Administrare intravenoasa
1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie, 4=trecere din singe intesuturi, 5=trecerea din
tesuturi in singe
 Administrarea unei doze unice
 Modelul bicompartimental
 Administrare orala
 1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie,
 4=trecere din singe intesuturi, 5=trecerea din tesuturi in sige

► Panta ascendenta: 0Cmax 1 > 2+3+4 ► Cmax: 1=2+3+4

► Panta descendenta: 1<2+3+(4) α=2+3+4 β=2=3
 Concentratia plasmatica a unui
medicament in functie de modul
de administrare
a) doza unica
 model unicompartimental
1. intravenos
2. oral
 model bicompartimental
1. intravenos
2. oral

b) doze multiple
Administrarea medicamentelor
în
DOZE MULTIPLE
Administrarea de doze multiple

 Factorii care determina concentratia

plasmatica a medicamentului:

1. Doza
2. Frecventa administrarilor
3. Timpul de injumatatire
 Administrarea de doze multiple

 Administrarea rara sau medicament cu T/2 scurt

=> fara acumulari ale medicamentului

 Administrarea frecventa a unui medicament, sau

medicament cu T/2 lung => persistenta unei
concentratii reziduale
 Doze multiple + intervale constante => concentratia
plasmatica creste constant pina la o concentratie maxima
=> concentratia de platou
 Timp atingere concentratie platou = 4 x T/2
Administrarea de doze multiple
Administrarea de doze multiple
Administrarea de doze multiple
Administrarea de doze multiple
Curbele concentrațiilor plasmatice cu în
functie de modul de administrare și doze
- Exemple -
 Concentratia plasmatica
Administrare iv
in doza unica

Doze diferite
ale aceluiasi
medicament
cu T/2 de 3 h
 Concentratia plasmatica
Administrare
in perfuzie
 Concentratia plasmatica
Administrarea
orala in
doza unica

Doze diferite
ale aceluiasi
medicament
 Concentratia plasmatica
Administrarea
orala si iv.
in doza unica
 Concentratia plasmatica
Administrarea orala
in doze multiple

Doze diferite ale

aceluiasi
medicament
 Concentratia plasmatica
Administrarea
orala
in doze multiple

Medicamente
diferite