MEMORIA (2)

CURS 6
Unde este localizată memoria?
 Karl Lashley, 1950: “Uneori trecând în revistă
dovezile privind localizarea memoriei, ajung la
concluzia că învăţarea nu este cu putinţă!”
 Cel mai cunoscut rezultat al cercetării lui Lashley
este aşa numita lege a “acţiunii de masă” sau
“echipotenţialităţii”.
 Lucrând cu şobolanii, el a reuşit să arate faptul că
abilitatea acestora de a memora un labirint nu a
depins atât de mult de fragmentul cortexului
cerebral care a fost eliminat ci de cât de mult a fost
excizat.
 În concordanţă cu această interpretare memoria
labirintului a fost distribuită peste tot în cortex,
nefiind localizată mai mult într-o arie decât în alta.
Unde este localizată memoria?
 Mai târziu, în anii 70, înregistrările
electrofiziologice de la şobolanii care au fost
supuşi unui antrenament operant într-o cutie
Skinner au furnizat rezultate similare. Se pare că
celulele din tot creierul au fost activate în timpul
procesului de învăţare.
 În ciuda acestor rezultate “circuitele memoriei”
încep să fie localizabile în creier abia acum. De
asemenea, observaţiile “acţiunii de masă” indică
numai o stimulare generală prin tot creierul când
survine învăţarea, dar căile actuale sau “circuitele”
unde au loc schimbările sunt destul de abstracte.
Unde este localizată memoria?
 În zilele nostre se crede că ariile primare având
implicaţii în baza memoriei sunt cerebelul,
hipocampul, amigdala şi cortexul cerebral.
 O regiune importantă a creierului implicată foarte mult
este hipocampul (fig. 9-1). Se ştie de mai mulţi ani
faptul că o leziune a hipocampului la om determină o
profundă tulburare a memoriei de scurtă durata.
 Dacă atenţia lor este confuză, distrasă, pacienţii nu îşi
pot aminti listele de cuvinte sau nume de obiecte care
tocmai au fost memorate. Nu îşi pot aminti ce zi este
sau ce au mâncat la micul dejun.
 Boala Alzheimer, unde hipocampul este în mod
particular afectat, este caracterizată de o pierdere
profundă a memoriei de scurtă durată.
HIPOCAMP
Hipocampul apartine sistemului limbic si joaca un rol deosebit in consolidarea memoriei si in
memoria spatiala. Este localizat in lobul temporal medial, sub cortex
HIPOCAMPUL
Straturile hipocampului

Alveus

Stratum oriens

Stratum pyramidale

Stratum lucidum

Stratum radiatum

Stratum lacunosum
Stratum moleculare

Santul / Fisura
hippocampului
Structurile hipocampului
Rolurile hipocampului
 Este implicat în formarea memoriei de scurtă
durată
 Realizează facilitarea legăturilor interneuronale
 Participă la transferul datelor în memoria de
lungă durată
 Rol fundamental în formarea memoriei spaţiale
Memoria spatiala
 La şobolani, se poate arăta că hipocampul este
clar implicat în comportamentele legate de
orientarea spaţială (fig. 9-2).
 De exemplu, un şobolan poate fi aşezat pe o
platformă centrală a unui labirint în formă de
stea (radial maze). Pe fiecare braţ al
labirintului este aşezată o momeală cu
mâncare.
LABIRINT ÎN STEA
Şobolanul este pus pe o platformă centrală; apa sau hrana sunt puse la capătul unor braţe; dacă
memoria spaţială este neasociată, şobolanul nu ar trebui să intre de două ori prin acelaşi braţ.
Memoria spatiala
 Strategia optimă este aceea de a vizita fiecare
braţ în rotire, asigurându-se că nu se pierde
timpul şi energia prin intrarea într-un braţ fara
momeală, gol.
 Dacă şobolanii se pot orienta singuri prin
observarea indiciilor vizuale de deasupra şi din
jurul labirintului, adesea ei nu vizitează fiecare
brat, în rotire, dar aleargă se pare la întâmplare,
amintindu-şi prin intermediul indiciilor vizuali
care braţ l-au vizitat şi pe care nu.
Memoria spatiala
 În mod similar, dacă un şobolan este forţat să
găsească o platformă ascunsă sub apa tulbure
(fig. 9-3), şobolanul poate face acest lucru
numai prin învatarea indiciilor vizuale din camera
care înconjoară rezervorul.
 Se spune că animalele poartă o “hartă cognitiva”
în creierul lor. Şobolanii cu hipocampul lezat se
descurcă semnificativ mai puţin în această
sarcină. Este ca şi cum abilitatea lor de a forma
şi/sau stoca o hartă cognitiva a fost distrusă.
LABIRINTUL DE APĂ
Şobolanul este pus într-un rezervor mare plin cu apă. Apa este tulburată prin adăugarea de lapte.
Până la un anumit nivel în rezervor, exact sub suprafaţa, este o platformă. Şobolanului i se cere să
memoreze împrejurările (poziţia luminilor, uşii, mesei) cu scopul de a merge către platformă.
Cerebelul
 Există dovezi solide privind implicarea
cerebelului în reflexele condiţionate adaptative
pentru evitarea stimulilor.
 Experimentele care presupun realizarea cu
prudenţă a lezării, microinfuziei de droguri,
înregistrării electrofiziologice şi microstimulării
electrice arată că anumite regiuni ale
cerebelului sunt decisive în stabilirea şi
menţinerea acestor reflexe condiţionate.
Cerebelul
 Aceste regiuni includ nucleul interpositus
ipsilateral (la baza cerebelului) şi celulele Purkinje
uşor de identificat în cortexul cerebelos. Se crede
că astfel de legături între sinapsele de acest fel
joacă un rol esenţial în procesul memoriei.
 Cerebelul joacă un rol important în performanţa
mişcărilor de fineţe. Cerebelul este, de asemenea,
profund implicat în răsunsurile de învaţare
adaptative la stimulii de aversiune ce provoacă
disconfort.
Celulele Purkinje
 Se ştie că celulele Purkinje exprimă nivele înalte de
ARNm al receptorului pentru glutamat (GluR1m).
 GluR1m este legat printr-un mesager secund
(proteinele G) de fosfoinozitol (PI). Din acest punct
de vedere este interesant de notat că, în ultimii ani,
„şoarecii knockout” au fost folosiţi pentru a
„invalida” gena GluR1m. Şoarecii rezultaţi arată
defecte comportamentale interesante care au fost
atribuite pierderii GluR1m în hipocamp şi cerebel.
Celulele Purkinje
 În detaliu, asemenea şoareci arată defecte
profunde ale coordonării motorii şi o uşoară
scădere a reflexului de clipire al ochiului.
 Poate, cel mai semnificativ dintre toate, este
pierderea substanţială sau chiar totală a
depresiei pe termen lung (long term
depression – LTD) a sinapselor celulelor
Purkinje.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Amigdala – implicată în formarea memoriei
afective; participă la formarea memoriei
implicite şi explicite.
 Cortexul prefrontal – primeşte aferenţe de la
talamus, amigdală, şi hipocamp. Este locul de
formare şi organizare al memoriei episodice şi
de lucru.
 Cortexul posterior parietal de asociaţie –
implicat în memoriile declarative, episodice.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Dovezi că hipocampul nu este singura regiune
implicată în consolidarea memoriei de scurtă durată
vin din experimente cu inhibitori farmacologici şi
manipulări genetice pe un număr de regiuni ale
creierului de şobolan.
 Testarea comportamentului folosită în aceste
experimente a fost condiţionarea prin teamă (frică).
 În acest test un stimul inofensiv, asemeni unei
lumini sau unui sunet audibil, este asociat cu o
lovitură de picior.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Asociaţia este repede învăţată şi după un număr
mic de asocieri stimulul condiţionat singur
provoacă reflexul de clipire al ochiului: rămine
nemişcat, creşte pulsul, este speriat, etc.
 Se poate spune că multe regiuni cerebrale sunt
implicate în această condiţionare, dar o singură
cale intensiv investigată duce de la hipocamp
spre amigdală la cortexul entorinal şi în final la
cortexul parietal.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Infuzia de agenţi farmacologici AP5 (un
antagonist al receptorului pentru NMDA) şi/sau
muscinol (un agonist al receptorului pentru
GABAA) fie în hipocamp, fie în amigdală imediat
după antrenament, a determinat amnezia
retrogradă profundă.
 Acest lucru indică faptul că circuitele care
folosesc receptorii pentru NMDA si GABA în
acele regiuni au fost implicate în condiţionarea
prin teamă (frică).
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Mai mult, s-a găsit că, dacă receptorul antagonist
CNQX pentru AMPA este injectat în hipocamp şi/sau
în amigdală la o zi după antrenament şi înaintea
testării, condiţionarea prin teamă s-a pierdut
 Dacă este injectat în cortexul entorinal la o zi, sau
la 31 de zile după antrenament şi înaintea testării,
condiţionarea s-a pierdut; şi în final, dacă s-a
injectat în cortexul parietal la 60 de zile după
antrenament şi înaintea testării condiţionarea prin
frică a fost blocată.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Aceste experimente au fost interpretate arătând
că modificările metabolice induse de memorare
dispar destul de repede în hipocamp şi
amigdală, mai uşor în cortexul entorinal şi cel
mai greu dintre toate dispar în cortexul parietal.
 Acestea indică faptul că un numar de regiuni
cerebrale diferite sunt implicate în mod
distinctiv în formarea sau recuperarea
condiţionării prin teamă.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Baza fizică a memoriei trebuie să fie modificarea
căilor nervoase din creier.
 Conexiunea dintre eferenţe şi aferenţe este
modificată, fie facilitată, fie inhibată.
 Poate ar trebui sa luăm în considerare faptul că
iniţial creierul a fost compartimentat şi prevăzut
cu căi de legatură între input-ul senzorial şi
output-ul motor.
 Învăţarea face o selecţie între aceste căi. Se
asigură că unele devin mai mult sau mai putin
diferenţiate permanent de altele şi că impulsul
circulă preferenţial (sau dimpotrivă) prin aceste
cai.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 Potenţialele de acţiune sunt evenimente de
tipul „totul sau nimic”.
 Segmentul iniţial se descarcă sau nu se
descarcă.
 Odată ce impulsul este iniţiat se propagă fară
atenuare.
 Nu există nici o întoarcere, creştere sau
scădere a amplitudinii sau vitezei.
 Nu este însă şi cazul sinapselor.
Alte formaţiuni neuronale
implicate în formarea memoriei
 S-a vazut că potenţialele postsinaptice sunt evenimente
gradate.
 S-a mai observat că locurile unde apar sinapsele pe
corpul neuronal au o legatură decisivă asupra efetului
lor pe celulele postsinaptice.
 De asemenea, s-a obsevat că mărimea sinapselor,
cantitatea de neurostransmiţători eliberaţi când apare
un potenţial de acţiune, tipul de neurotransmiţător,
tipul şi numărul receptorilor din membrana
postsinaptică, toate acestea influenţează magnitudinea,
durata şi tipul evenimentului postsinaptic.
Memoria la nevertebrate
 Anumite tipuri de sisteme nervoase la nevertebrate
furnizează ele însele informaţii importante în
cercetările neurobiologice.
 Genomul de dimensiuni reduse şi nivelului ridicat al
cercetărilor pe Drosofila, a făcut posibilă
descoperirea unor mutaţii unice care afectează
învăţarea şi apoi să se caute produsul genic implicat.
 Testul de învăţare asociativă cel mai folosit cu
Drosofila constă în a asocia un stimul olfactiv sau
electric cu un stimul gustativ (fig. 9-4).
Memoria la nevertebrate
 Stimulul gustativ (stimul necondiţionat) este de
obicei sucroza, pe care Drosofila il va ingera.
 Stimulul olfactiv (stimul condiţionat) poate fi
unul din substanţele odorizante la care este
sensibilă insecta.
 Stimulul electric neplăcut (advers) (de
asemenea stimul condiţionat) este reprezentat
de reţeaua care poate genera aproximativ 90V
curent alternativ.
Memoria la nevertebrate
 Acest test s-a folosit pentru a izola mutanţii deficienti
pentru mecanismele învăţării sau memorizării
necesare acestei sarcini. Astfel au fost identificate un
număr mare de astfel de mutanţi. Fiecare determină
un deficit specific.
 Dunce (dnc), primul astfel de mutant izolat, arată o
capacitate de învăţare apreciabilă dacă este testată la
30s după antrenamentul condiţionant, dar după aceea
memoria sa se degradează rapid.
 Această mutaţie este localizată pe cromozomul X şi se
pare că afectează o fosfodiesterază dependentă de
AMPc (PDE 2). În plus faţa de deficitul lor de
memorie, musculiţele dnc prezintă şi o reducere a
acomodării şi a sensibilizării.
 APARAT PENTRU
CONDIŢIONAREA DROSOPHILEI
Musculiţele de oţet sunt puse într-un
tub care poate fi glisat în spate şi în
afară de-a lungul deschizăturilor spre
alte tuburi. În poziţia de „repaos”,
tubul „casa” este opus unui tub „de
repaos” care este perforat pentru a
permite aerisirea. Tuburile „test” – A,
B, C, D – conţin grilaje învelite cu
substanţa odorantă. Grilajele sunt de
asemenea conectate la o sursă ce dă
90V, AC , şoc. Musculiţele sunt
determinate să zboare în tuburi prin
folosirea fototaxiei lor către lumină.
Condiţionarea poate fi realizată prin
folosirea fie a unui stimul atractiv
(sucroza), fie a unui stimul de
aversiune (şoc electric). Memoria
poate fi astfel testată în cel de-al II-
lea set de tuburi (A, B).
Memoria la nevertebrate
 Acest fapt sugerează poate că, cel puţin la
Drosophila, memoria de tip asociativ
împărtăşeşte un mecanism comun cu cea de tip
non-asociativ.
 Mutanţii Dopadecarboxilazei (Ddc), spre
deosebire de dnc, nu reuşesc să înveţe
asociaţiile de la început. Enzima DOPA
decarboxilaza (sau aromatic-1 amino acid
decarboxilaza) este necesară atât pentru sinteza
dopaminei cât şi a serotoninei.
Memoria la nevertebrate
 Musculiţele deficiente pentru aceşti neurotransmiţători
apar astfel incapabile să înveţe asocierea stimul
odorant-şoc şi stimul odorant-sucroza.
 Mai mult, este posibil să se împerecheze musculiţele
cu leziuni parţiale ale genei şi să se ararate că ele au
o abilitate redusă de a învata cele două asociatii. Cu
alte cuvinte, se pare că există un efect de dozare. Mai
interesant, se poate arăta că aceşti mutanţi parţiali nu
uită ce au învăţat.
 Astfel, mutaţia Ddc afectează învăţarea dar nu şi
reamintirea. Se pare astfel că dopamina şi/sau
serotonina sunt necesare pentru învătarea asociaţiei
stimul odorant-sucroză şi stimul odorant-şoc electric la
Drosofila, dar nu pentru reţinerea sau recuperarea
datelor memorate.
Memoria la nevertebrate
 În plus faţă de distincţia dintre învatare şi recuperarea
a ceea ce a fost învăţat, memoria Drosofilei se supune
şi ea regulii generale de a fi divizibilă în două faze: de
scurtă durată şi de lungă durată.
 Musculiţele normale pot reţine un reflex conditionat
pentru mai mult de o săptămână. Musculiţele
purtătoare ale mutaţiei amnesiac (amn) au arătat o
absenţa totală a memoriei de lungă durată.
 Când au fost testate pentru un reflex condiţionat
olfactiv la câteva secunde după antrenament, ele nu
au putut fi deosebite de musculiţele normale (de
control).
Memoria la nevertebrate
 Când au fost testate o oră mai târziu, memoria lor
dispăruse complet, în vreme ce musculiţele de control
reacţionau înca bine.
 Procesul de achiziţie a datelor nu fusese afectat, în
schimb cel de reţinere da. S-a arătat că gena
amnesiac codifică un pre-pro-neuropeptid ce
stimulează sinteza de AMPc.
 Încă odată, datele experimentale indică aceeaşi
bănuială. Mai mult, amn este puternic exprimată în
doi neuroni dorsali mari (neuronii mediali dorsali
pereche) ce îşi trimit eferenţele către corpii
pedunculari.
 Dacă reciclarea veziculelor sinaptice în aceşti neuroni
este blocată, memoria de lungă durată este afectată
în acelaşi fel ca la mutantul amnezic.
Memoria la mamifere
 Să presupunem că mecanismele moleculare care stau
la baza memoriei sunt asemănătoare în tot regnul
animal şi că dezvoltarea spectaculoasă a memoriei la
mamifere şi în special printre primate este datorată în
mare măsura dimensiunii crescute şi complexităţii
sistemului nervos. Marea complexitate structurală
permite interacţiunea dintre circuitele neurale.
 Se consideră că memoria „explicită” sau „declarativă”
are legatură cu hipocampul care este profund implicat.
De aceea este interesant să menţionăm că două
dintre procesele neurofiziologice despre care s-a
crezut că stau la baza acestui tip de memorie au fost
detectate mai intâi în hipocamp. Aceste procese sunt
denumite potenţare post-tetanică (PPT) sau potenţare
pe termen scurt (PTS) şi potenţare pe termen lung
(PTL).
Potenţarea post tetanică si
potenţarea pe termen lung
 Când un neuron presinaptic este stimulat din
punct de vedere experimental cu o frecvenţă
ridicată, chiar şi pentru câteva secunde,
excitabilitatea sinapsei este sporită, sau
potenţată.
 Eficienţa mai bună a transmisiei sinaptice
poate dura ore sau chiar săptămâni şi este
denumită potenţare pe termen lung (fig. 9-5).
POTENŢAREA PE TERMEN
LUNG
Potenţarea post tetanică si
potenţarea pe termen lung
 Potenţarea post tetanică a reprezentat un candidat pentru baza
fizică a memoriei pentru mulţi ani. Se poate arăta că după un
flux de impulsuri care a fost direcţionat către anumite sinapse,
excitabilitatea membranei postsinaptice creşte semnificativ.
 Cu alte cuvinte impulsurile ulterioare în celulele presinaptice
induc depolarizări presinaptice mai mari în celula postsinaptică
şi astfel au o şansa de depolarizare mai mare a segmentului
iniţial către valoarea prag şi iniţierea unui potenţial de actiune
(fig. 9-6).
 PPT persistă în general pentru câteva ore după care membrana
postsinaptică revine la normal.
 Potenţarea pe termen lung diferă de PPT ca timp, în loc de
câteva ore aceasta persistă zile, saptămâini şi chiar luni. Pentru
a induce PTL simularea trebuie să fie de intensitate mai mare
decât pentru PPT. Este evident că aceste fenomene
electrofiziologice sunt în concordanţă cu mecanismul memoriei.
POTENŢAREA POST TETANICĂ
(A) Impulsuri în neuronul presinaptic. (B) Amplitudinea EPSP în neuronul postsinaptic. După o
stingere rapidă a stimulării tetanice, magnitudinea EPSP este crescută şi rămâne crescută pentru o
peroadă de timp considerabilă
Căile din hipocamp
 Este important de ştiut că există trei elemente
majore ale cailor excitatorii: fibrele muşchioase
din girusul dentat spre regiunea denumită CA3;
colateralele Schaffer către regiunea denumită CA1
(fig. 9-7) şi fibrele perforante.
 Se ştie faptul că PTL, generat de stimulări
repetitive ale fibrelor perforante şi Schaffer,
depinde de prezenţa receptorilor NMDA în
sinapsele lor; spre deosebire însă, PTL generat de
activitatea din fibrele muşchioase nu depinde de
prezenţa acestor receptori pentru NMDA.
Secţiune transversală prin hipocamp care
arată căile excitatorii
Impulsurile nervoase intră în hipocamp prin calea perforantă din cortexul
entorinal. O sinapsă este facută cu o celulă granulară în girusul dentat.
Axonul (fibra muşchioasă) celulei granulare duce excitaţia spre dendrita
celulei piramidale în CA3. Axonul celulei piramidale CA3 este cunoscut ca
fibră colaterală Schaffer şi duce excitaţia către celula piramidală din CA1.
Fibrele colaterale Schaffer şi
fibrele perforante
 Să luăm mai întâi în considerare căile dependente de receptorul
NMDA. Curenţii de Ca2+ sunt din nou profund implicaţi. Dacă un
chelator de Ca, EDTA, este injectat în celulele postsinaptice, se
poate arăta că PTL este inhibat.
 Este de notat faptul că celula postsinaptică este cea afectată, nu
terminaţia presinaptică. Această diferenţă este confirmată de faptul
că prin blocarea receptorilor glutamatului de pe aceste membrane
postsinaptice se blochează de asemenea şi PTL.
 Nu pot fi excluse unele tipuri ale „reacţiei inverse” de la membrana
postsinaptică la cea presinaptică. Nu este imposibil ca evenimentele
biochimice induse în celula postsinaptică printr-o ploaie de
transmiţători de la un terminal presinaptic tetanizat să conducă la
eliberarea un anumit material trofic în fanta sinaptică care
afectează membrana presinaptică.
 Există, de asemnea, dovezi că PTL este asociat cu o eliberare
sporită a aminoacizilor excitatori – glutamat şi acid aspartic - din
terminaţiile presinaptice. Să privim mai întâi la natura răspunsului
postsinaptic la stimularea tetanică.
Fibrele colaterale Schaffer şi
fibrele perforante
 Există cel putin trei tipuri farmacologice distincte de receptor
glutamat: AMPA, KA si NMDA. De asemenea, receptorul
pentru NMDA controlează canalul de Ca2+ care poate fi
deschis numai de glutamat când membrana a fost
depolarizată prin 30mV. Se cunosc, de asemenea, antagonişti
pentru receptorul NMDA. Câţiva din acesti antagonisti,
asemeni D-2-amino-5-fosfononvaleriate (D-AP5) şi
pheneciclidina (PCP) au fost folosiţi în analiza bazei
moleculare a PTL in hipocamp.
 Se poate arăta că atât D-AP5 cât şi PCP împiedică instalarea
PTL în regiunile CA1 şi girusul dentat (GD) din hipocamp. De
asemenea, se poate arăta, pe scurt, că în timp ce antagonistii
NMDA blochează răspunsul la o stimularea cu frevenţă înaltă,
tetanică, raspunsul la stimuli cu frecvenţă joasă, non-tetanică
(mediat probabil prin receptorii pentru KA si AMPA) este
neafectat.
 Fibrele colaterale Schaffer şi
fibrele perforante
 Mecanismul sugerat se bazează pe o observaţie bine dovedită, şi
anume că ionii de Mg2+ blochează receptorii NMDA la un potenţial
de repaus.
 De aceea, este sugerat că stimularea cu frecvenţă joasă,
eliberează glutamatul din terminalele presinaptice, în timp ce
activarea receptorilor non-NMDA şi inducerea de depolarizari
presinaptice în celulele subiacente nu determină o depolarizare
postsinapică suficientă pentru a elimina blocada Mg2+ de pe
receptorii NMDA.
 Blocada este oricum eliminată de depolarizarea postsinaptică
semnifcativ mai mare indusă de stimularea de frecvenţa înaltă
(tetanică) a fibrelor aferente. În acest caz, terminaţiile presinaptice
vor elibera cantităţi mari de glutamat care prin intermediul
receptorilor KA si AMPA va determina o depolarizare extinsă a
membranei postsinaptice.
 Fibrele colaterale Schaffer şi
fibrele perforante
 Astfel, deschiderea canalului de Ca2+ al receptorului
NMDA este dependentă de stimularea tetanică.
 Influxul de lungă durată al ionilor de Ca2+ poate avea
ca rezultat o serie de consecinţe: poate afecta
excitabilitatea membranei postsinaptice sau poate
activa protein kinaza A, care poate afecta, în schimb,
excitabilitatea membranei prin fosforilarea proteinei
membranare sau, în cele din urmă, poate acţiona ca
un mesager secund pentru a iniţia o biochimie
citosolică sau genomică probabil prin inducerea
sintezei sintetazei oxidului nitric (NOS) sau activarea
NOS prezentă deja în citosol.
PTL
 S-a observat că PTL nu a fost dependent de mecanismul de
receptor al NMDA în fibrele muşchioase.
 S-a demonstrat că PTL în aceste căi are două faze: una timpurie
(PTL-E: scăderea către nivelul de bază în aproximativ 3 ore) şi una
întârziată (PTL-L: rămânerea la peste 200% din nivelul de bază la 6
ore sau mai mult). Pe lângă independenţa de receptorii NMDA,
calea fibrelor muşchioase diferă de celelalte două căi prin aceea că,
cel putin PTL-E este indus presinaptic.
 Se ridică intrebarea: „este o biochimie similară la baza acestei
anatomii diferite?” Răspunsul este afirmativ. În timp ce PTL-E este
neafectat de inhibitorii proteinei şi sintezei de ARNm, PTL-L este
sever tulburat. Ambele faze folosesc sistemul AMPc/PKA, dar numai
faza PTL-L implică sinteza unei noi proteine. Care este noua
proteină sintetizată ca răspuns a activarii situsului CRE?
PTL
 Au fost izolate un număr diferit de neurotrofine. Diferitele
neurotrofine şi receptorii lor sunt exprimaţi selectiv în diferite
regiuni ale creierului. Dovezile acumulate arată că nivelele de
ARNm ale neurotrofinelor şi receptorii lor trk variază cu
activitatea neuronală. Se poate arată în hipocamp că nivelele
de ARNm al neurotrofinelor cresc ca răspuns la stimularea
celulelor glutaminergice, iar evenimentul opus (scăderea
ARNm al neurotrofinelor) apare când celulele GABA-ergice
sunt stimulate. În prezent există discuţii în contradictoriu dacă
neurotrofinele sunt eliberate pre- sau postsinaptic, sau poate
în ambele cazuri. Oricare ar fi adevărul se pare că
neurotrofinele care au fost eliberate in fanta sinaptică cresc
dimensiunea butonului sinaptic şi iniţiază dendrita şi spinul
dendritic, înmugurind.
Proeminenţele dendritice
 Dendritele multor neuroni din cortexul cerebral
sunt acoperite de mici protuberanţe: „spini” sau
„ţepi” dendritici.
 Aceste protuberanţe formează suprafeţele
dendritice la majoritatea celulelor principale din
cortexul cerebral.
 Deşi sunt structuri permanente s-a observat că
pot varia în ceea ce privesc mărimea, forma şi
numărul ca şi răspuns la activitatea cerebrala.
 Aceste protuberanţe au fost considerate pentru
mult timp a fi implicate în schimbările plastice care
stau la baza memoriei pe termen lung.
Proeminenţele dendritice
 Dimensiunile pot varia de la o regiune cerebrală la
alta. Cele mai mici au o lungime de 0,2 μm şi un
volum de aproximativ 0,04 μm3, iar cele mai mari,
lungimea de 6,5 μm şi volumul de 2 μm3.
 În figura 9-8 este reprezentat un spin
reprezentativ, dar există multe variaţii şi aceşti
spini se ramifică frecvent.
 În mod caracteristic spinul matur are un „cap”
bulbos ataşat de dendrită printr-un „gât” îngust .
Dendrita apicală a unui neuron piramidal mare din
cortexul cerebral poate dezvolta mii de spini.
STRUCTURA SPINULUI

Imagine marită a spinilor

de pe o dendrită apicală a
celulelor piramidale
corticale.
Proeminenţele dendritice
 În mod normal, spinii prezintă o ultrastructura
complexă. Membrana de sub butonul sinaptic (şi spinii
pot realiza pâna la 3 contacte sinaptice) dezvoltă o
densitate postsinaptică caracteristică (PSD).
 Microscopia electronică prin crio-fracturare arată un
numar mare de particule (c. 2800 μm2) despre care
se cred că sunt canale declanşate de glutamat.
 Mai mult de 30 de proteine diferite au fost detectate
în fracţiunile subcelulare bogate în PSD: molecule
receptor (în special receptorii pentru glutamat),
protein-kinaza (inclusiv CaM kinaza 2), proteine ale
citoscheletului (ex. actina, MAP, neurofilamente),
proteina cu rol structural PSD-95 şi câteva enzime
metabolice.
Proeminenţele dendritice
 Această structură a organitelor formează „aparatul spin” care este
construit în mare masură din reticul endoplasmic neted (REN).
 Asemeni altor tipuri de REN, acesta depozitează ioni de Ca2+ care
pot fi eliberaţi de către mesagerii secunzi metabotropici asemeni
IP3.
 Poliribozomii sunt de obicei prezenţi dar mitocondriile sunt absente,
cu excepţia spinilor mari ai unor celule din cortexul cerebral. Pe
lânga REN, aparatul spin conţine o bine dezvoltată reţea
filamentoasă formată în mare parte din actină.
 La nivelul gâtului spinilor, actina este aranjată în fascicole paralele,
iar la nivelul capului formează o largă reţea împletită.
 Spinii constituie aferenţele excitatorii majore pentru celulele
cortexului cerebral, cortexului cerebelos şi hipocampului.
 De obicei, există un singur buton presinaptic la nivelul capului
spinului, iar ocazional alţi butoni cu rol modulator pot fi observaţi la
nivelul gâtului.
Proeminenţele dendritice
 A existat un mare interes în stabilirea rolul spinilor în
potenţarea pe termen lung şi în alte schimbări ce stau la baza
plasticităţii cerebrale.
 S-a sugerat faptul că, îngustarea de la nivelul gâtului spinilor
concentrează EPSP şi evenimentele ulterioare de la nivelul
capului spinului.
 Dacă de exemplu capul conţine receptori pentru AMPA, KA şi
NMDA atunci eliberarea de glutamat va avea o şansă mai
mare de a reduce potenţialul suficient pentru a elibera
blocada Mg2+-ului de pe receptorul NMDA.
 Există dovezi ce susţin această ipoteză. Studiile de dezvoltare
arată că potenţarea pe termen lung depinde nu numai de
existenta canalelor de NMDA dar de asemenea şi de numărul
de spini prezent. Mai mult, atunci când spinii se maturează,
gâturile lor tind să se îngusteze iar potenţarea pe termen lung
să se organizeze.
Proeminenţele dendritice
 În concluzie, probabil că trebuie să ne imaginăm spinul ca un
compartiment separat, sau ca un „micro-domeniu” independent.
 Datorită unui gât îngust, orice schimbări ale suprafeţei sinaptice
care induce o stare intrabulbară modificată sunt probabil mai puţin
disipate de activitatea din restul corpului neuronului.
 În cultura de ţesut, spinii se pot forma în mai puţin de 2 ore.
Imaginile de ME ale spinilor, care îi arată ca nişte spini de pe
„tulpinile de trandafir”, nu ar trebui să ne inducă în eroare,
considerându-i structuri permanente, statice; există destule dovezi
care arată că aceşti spinii sunt într-o continuă schimbare de formă
şi poziţie.
 Asemenea schimbări au fost observate în timpul „învăţării”, iar
degenerarea lor a fost vazută în patologii ale disfuncţiei cerebrale,
în special neurodegenerarea la bătrini.
 Spinii dendritici constituie un nivel de organizare între complexele
macromoleculare asemeni ribozomilor şi membranelor cu rol
structural şi neuronul.