Dezvoltarea geneticii ca tiin. Particularitile metodelor de analiz n genetic.

Noiuni de genetic umanFarmacogenetica

ADN substratul ereditii.

Dezvoltarea geneticii ca tiin

Genetica este o stiint care studiaz ereditatea i variabilitatea organismelor . gennao (gr.) = a da natere mecanismelor de inregistrare de replicaie recombinare i de schimbare a informaiei ereditare prin mutaii de procesele prin care materialul genetic determin structura i funciile organismelor i transmiterea lor de la genitori la descendeni.

Ereditatea (hereditae lt.= mostenire) este proprietatea unui individ de a transmite la urmasi caracterele sale personale, precum si cele ale speciei creia i aparine. realizeaz similitudinea biologic dintre prini i descendeni; este un proces informaional care presupune stocarea, expresia i transmiterea informaiei ereditare, pentru realizarea caracterelor unui individ;

Etapele dezvoltrii geneticii

Studiul ereditii la nivel individual Studiul ereditii la nivel celular i subcelular (cromozomial) Studiul ereditii la nivel molecular

Istoric
Gregor Mendel (1822-1884) = fondatorul geneticii n 1865 public rezultatele experimentelor sale privind hibridarea la plante, descoper legile motenirii caracterelor numite i legile mendeliene.
Elaboreaz teoria factorilor ereditii a lui Mendel. Public teoria probabilitilor pentru a explica fenomenele de dominant i segregare a factorilor ereditari.

La nceputul secolului XX prin contribuia mai multor cercettori i n mod special a lui Thomas Hunt Morgan (primul premiu Nobel pentru Genetic) se formuleaz teoria cromozomial a ereditii. Apar primele studii de genetic n medicin F. Galton (1890) analizeaz unele caractere umane complexe (talia, inteligenta), introduce conceptul interaciunii dintre mediu i ereditate, iniiaz studiul gemenilor i dermatoglifelor.

perioada anilor 50-60

Apariia geneticii medicale a fost determinat de dou descoperiri remarcabile:

L. Pauling ( 1949) demonstreaz c o boal ereditar, anemia hemolitic cu hematii n secer (sicklemia sau drepanocitoz) este produs de o hemoglobin anormal (Hb S) care se deosebeste de HbA prin nlocuirea unui singur aminoacid. Sicklemia devine prima boal molecular identificat la om. J. Lejeune (1959) descoper prima anomalie cromozomial, la om, trisomia 21, n sindromul Down.

1960-1970
Se amplific aplicaiile practice ale geneticii medicale: diagnosticul bolilor metabolice i a depistrii sistematice la nou nscui a unor boli frecvente i tratabile (fenilcetonuria, hipotiroidia congenital) Ameliorarea tehnicilor de analiz cromozomial, prin metode noi de marcaj n benzi, care permit identificarea precis a unor anomalii structurale minime; Dezvoltarea sfatului genetic (evaluarea riscului de apariie a unor boli genetice n familii) Introducerea i amplificarea diagnosticului prenatal Optimizarea tratamentului simptomatic i patogenic n diferite boli genetice.

1980 pn azi- revoluia metodologic a geneticii

Descoperirea tehnicilor performante de analiz direct a ADN, au permis identificarea i localizarea unor gene, izolarea si clonarea lor, descifrarea mesajului genelor (prin secvenierea ADN). Se produce o adevrat revoluie n biologie deoarece este posibil descifrarea originii vieii, evoluia, speciaia, diferenierea celular i morfogeneza, senescena, organizarea i funcionarea sistemului nervos i imun, cancerul, etc. Tehnicile de genetic molecular :
descifrarea i cartografierea genomului uman. Au fost descoperite i localizate -25.000 de gene normale i mutante . S-au studiat efectele unor gene n fiziologia i patologia uman: gene pentru imunoglobuline, interferoni, factori de cretere, receptori hormonali, lipoproteine, colagen, oncogene.

2001- este finalizat schita secvenei ntregului genom uman ceea ce a dus la noi abordri n medicin, mai exact se vorbeste de medicina molecular (sunt facilitate elucidrile mecanismelor moleculare de producere a bolilor comune, cu implicaii clare n descifrarea analizei patogeniei cancerului, diabetului zaharat, hipertensiunea arterial).

Importana geneticii n medicin

Bolile genetice sunt de o mare diversitate i se manifest la orice vrst i la toate organele. peste 10.000 de boli determinate genetic sau condiionate genetic Bolile genetice sunt cauza major a mortalitii infantile.
30-50% dintre internrile n spitalele de copii sunt determinate de afeciuni genetice sau anomalii congenitale 50% dintre avorturile spontane (trim. 1) sunt generate de anomaliile cromozomiale. 2-3% dintre nou-nscui au anomalii congenitale majore alii 2% au anomalii cromozomiale sau boal monogenic.

Bolile genetice sunt boli cronice care realizeaz frecvent handicap fizic, senzorial, motor sau mental.
Produc n 50% din cazuri retard mental, de surditate sau cecitate.

Genetica medical este o parte a geneticii umane care a devenit o specialitate clinic distinct care se ocup de diagnosticul i ngrijirea paienilor cu boli genetice precum i de familiile afectate prin sfatul genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal sau diagnostic presimptomatic.

Framacogenetica
Motulsky (1957) i Vogel (1959) conceptele i termenul de farmacogenetic domeniu de studiu al variaiilor individuale determinate genetic la aciunea medicamentelor. Originea polimorfismelor ? Cnd au aprut? Ce conexiuni sunt cu metabolizarea alimentelor?

Proces

Enzime

ABSORBTIE DISTRIBUTIE METABOLISM EXCRETIE

+++ -

Transportori (proteine)375 ++ +++ + +++

Gene si medicamente
Metabolizarea medicamentelor condiiile de via ale pacientului hrana starea de sntate 106.000 mori/an 2,2 mil. reacii adverse/an 5-7% sunt spitalizai

FARMACOGENOMICA

identificarea genelor cauzatoare de boal, ce pot fi manipulate prin medicamente; -identificarea polimorfismelor genetice implicate n metabolizarea medicamentelor
la cele 3 nivele: enzime de biotransformare i conjugare, proteine de transport receptori

 -clasificarea medicamentelor n funcie de polimorfismul mononucleotidic, adic individualizarea terapiei medicamentoase n funcie de profilul genetic individual pentru a evita reaciile adverse; Clasificarea genetic populaional prin scanarea genomului uman pentru identificarea genelor implicate n rspunsul la tratament; -determinarea tipurilor de expresie genic (proteom) n esuturile int precum i a interaciunii dintre medicament i receptorulint prin analiza programului transcripional al esutului int privind rspunsul la medicament.

Diagnosticul genotipic perfecionarea metodelor de analiz molecular la nivel genic a permis ameliorarea capacitii de identificare a unor boli, indiferent de vrsta pacientului i de manifestarea clinic a bolii (presimptomatic) Tehnicile de ADN recombinat au permis fabricarea de proteine umane cu valoare terapeutic (insulina, interferonul, eritropoietina etc. prin inseria unor gene umane n bacterii i cultivarea lor n bioreactoare). Farmacologia genomic prin sinteza unor inhibitori ai transcripiei genelor mutante sau a unor oligonucleotide antisens (complementare cu ADN sau ARNm) se ncearc blocarea genelor mutante sau a genomurilor exogene ale unor virusuri (exp. HIV).

Particularitile metodelor de analiz n genetic medical

Terapia genic (din 1991 aplicat) const n fabricarea i introducerea unor gene normale n celule somatice ale unor bolnavi cu afeciuni genetice grave.
Profilaxia personalizat i medicina predictiv. Identificarea unor gene ce determin susceptibilitatea unor persoane sntoase la anumite boli (anumite forme de cancer) precum i studiul unor markeri genetici individuali asociai cu vulnerabilitatea la boala deschide calea unei medicini predictive.

ADN substratul ereditii. Transmiterea informaiei genetice

Informaia ereditar este codificat. Gruparea a 3 nucleotide (cu o anumit succesiune de baze azotate ) =codon cruia i corespunde un anumit aminoacid din structura proteinei sau un anumit semnal pentru a ncepe sau termina lectura mesajului. Mai muli codoni alctuiesc o anumit gen. Informaia genetic codificat din ADN nu este folosit direct n sinteza proteinelor ci este copiat prin transcripie ntr-o molecul de ARNm. Decodificarea din ARNm n secvenele de aminoacizi se face prin translaie pe baza corespondenei dintre un anumit codon i un aminoacid.

Ansamblul complex al secvenelor de ADN a unui individ sau specie formeaz genomul. genomul nu este doar o succesiune de gene, ci o structur foarte complex, n care genele sunt dispersate pe cromozomi i separate prin largi poriuni intergenice necodante.

Acest ADN necodant care nu particip la formarea de proteine nu este probabil n totalitate inutil, dar nc sunt multe necunoscute n ceea ce privete funcionarea acestuia. Cromozomii sunt structuri vizibile numai n timpul diviziunii celulare (profaz, metafaz, anafaz,i telofaz) n interfaz acetia sunt puternic despiralizai i hidratai fapt care face ca nucleul s apar ca o mas granular de cromatin. Numrul i structura lor rmn constante de-a lungul generaiilor celulare individuale.

Organizare cromozomi
n nucleu fiecare molecula de ADN se asociaz cu proteine histonice sau nehistonice, si mici cantiti de ARN formnd un complex nucleoproteic numit cromatin. Aceste molecule de ADN i histone sufer spiralizri succesive, alctuid un sistem ierarhizat numit fibre de cromatin. La nceputul diviziunii celulare, membrana nuclear i nucleolii dispar, iar fibrele de cromatin se spiralizeaz se condenseaz i formeaz cromozomii. Cromatina i cromozomii sunt 2 modaliti diferite de organizare morfofuncional a materialului genetic n interfaz i diviziune.

 Fiecare cromozom are n mod obligatoriu o constricie primar numit centromer n capetele cromozomului exist segmente care mpiedic unirea capetelor cromozomilor. Aceste segmente se numesc telomere. Numrul cromozomilor este relativ constant pentru specie. n celulele somatice, numrul cromozomilor este dublu (diploid) i se noteaz 2n, iar n celulele gametice (sexuale) este redus la jumtate n comparaie cu celulele somatice (haploid) i se noteaz cu n.

 Procese prin care o celul i replic materialul genetic, l divide egal si l transfer celulelor fiice, se desfoar ntr-o ordine progresiv , precis reglat ce formeaz ciclul celular. Controlul ciclului celular, decide n ultim instan, dac o celul i va continua progresia prin ciclu (va crete i se va divide), va suferi o difereniere sau va trece ntr- stare de repaus proliferativ. Pierderea controlului va genera o cretere celular anormal (celule tumorale, defecte de dezvoltare) sau va duce la moartea celular programat (apoptoza). n timpul acestor diviziuni repetate celulele pot suferi unele modificri generate de erorile n segregarea cromozomilor, n mitoza, care vor genera anomaliile cromozomiale.