Sunteți pe pagina 1din 17

1

Managementul
greurilor si vrsturilor postoperatorii (PONV)
Daniela Ionescu

, Dorel Sandesc

, Dan Corneci

,
Ioana Grigora

, A. Roucaciu

PONV constituie un efect secundar postoperator minor, dar care prin am-
plitudinea consecinelor sale clinice i efectul su psihologic asupra paci-
entului poate afecta evoluia acestuia, poate ntrzia externarea (n cazul
chirurgiei de o zi), este consumator de resurse fnanciare i reduce satis-
facia pacientului referitoare la perioada postoperatorie. PONV apar cu o
inciden medie de 20-30%, dar n cazul pacienilor cu risc crescut pentru
PONV incidena poate ajunge pn la 70-80% (1,2,3,4). PONV nu au efecte
clinice majore, dar, n afara impactului psihologic puternic, pot avea o serie
de efecte clinice asupra altor aparate i sisteme. Astfel, PONV aceentueaz
durerea postoperatorie, ceea ce poate duce la cresterea cantitii de opioide
administrate cu meninerea cercului vicios (PONV durere opioide
PONV).
Independent sau n legatur cu acest efect, PONV pot determina efecte
cardiovasculare - aritmii, tahicardie, bradicardie, HTA - efecte care pot f
periculoase, n special pentru pacienii cardiaci. Prezena PONV poate ntr-
zia reluarea alimentaiei i mobilizarea complet a pacienilor, ceea ce poate
prelungi spitalizarea cu pn la 25% (5), n special n cazul chirurgiei n
ambulator sau poate constitui motiv de reinternare n spital. De asemenea,
efectele PONV pot compromite rezultatul interveniilor chirurgicale, n cazul
interveniilor neurochirurgicale, oftalmologice, de chirurgie maxilo-facial
sau ORL.
Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca
Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa, Iai
Recomandri Societatea Romn de ATI (SRATI) 2009
2
La acestea se adaug i creterea costurilor de tratament (pentru tratarea
PONV deja instalate n cazul pacienilor cu risc la care nu s-a folosit profla-
xia) i uneori de spitalizare.
Nu n ultimul rnd trebuie menionat i impactul psihologic negativ i
reducerea gradului de satisfacie a pacientului. De altfel se pare c pacienii
intervievai n acest sens se tem mai mult de PONV dect de durere, prere
care se transcrie n disponibilitatea pacienilor de a plti mai mult pentru
a nu avea PONV dect pentru a nu avea durere, aa cum reiese din studiile
publicate pe aceasta tem (6,7).
Toate aceste aspecte conduc la importana abordrii fenomenului cu seri-
ozitate i la necesitatea formulrii acestor recomandri de proflaxie i tra-
tament PONV adaptate la medicaia disponibil n Romnia.
Scopurile elaborrii recomandrilor de proflaxie i tratament ale PONV
Scopurile acestor recomandri sunt acelea de a atrage atenia c acest
fenomen trebuie privit cu seriozitate, c incidena sa poate f apreciat i
c exist posibiliti de proflaxie i tratament.Recomandrile i propun n
fnal avansarea unei strategii de management al PONV bazat pe evidene
medicale.
Vor f aadar prezentate n cele ce urmeaz:
1. Identifcarea riscului de a dezvolta PONV
2. Portofoliul celor mai efciente substane antiemetice folosite (ca mono-
terapie sau n asociaie) n proflaxia i tratamentul PONV
3. Strategii de reducere a riscului PONV ce decurg din identifcarea facto-
rilor de risc
4. Proflaxia PONV. Recomandri privind dozele optime i timing-ul prof-
laxiei antiemetice
5. Posibilitile de tratament al PONV declanate cu sau fr administrarea
proflaxiei
6. Algoritmul de identifcare a riscurilor individuale pentru PONV la fecare
pacient si sugerarea unei strategii de management
7. Evaluarea raportului cost/ efciena al diverselor strategii de manage-
ment al PONV innd cont de costurile din Romania
Grupul de lucru ales a inclus profesori si confereniari universitari, perso-
naliti cu preocupri i publicaii n domeniu (8,9,10,11), dar i tineri rezi-
deni n ideea deprinderii cunotinelor i metodologiei de elaborare.
Grupul de lucru a fost constituit de: conf. dr. D. Ionescu, prof. dr. D. San-
desc, sef de lucrri dr. D. Corneci, conf. dr. I. Grigora, dr. A. Roucaciu
3
Metodologia de elaborare
Grupul de lucru a fcut revista literaturii n domeniu, selectnd n special
trialurile multicentrice randomizate, meta-analizele i referatele sistemati-
ce, dup care au urmat studiile clinice prospective randomizate i, n ultimul
rnd, studiile clinice pe grupuri mici populaionale, studiile observaionale i
studiile efectuate de unii din membrii grupului de lucru.
O pondere important n formularea recomandrilor au avut-o recoman-
drile deja elaborate ale unor societi internaionale n domeniu: Societa-
tea Internaional de Anestezie n Ambulator (SAMBA), Societatea Obstreti-
cienilor si Ginecologilor Canadiana (SoGC).
S-au elaborat astfel recomandrile de proflaxie si tratament al PONV,
care au fost analizate de toi membrii grupului de lucru (seniori) care i-au
exprimat consensul sau observaiile. Recomandrile fnale au ntrunit con-
sensul tuturor membrilor grupului de lucru i au inut cont de observaiile
acestora.
n elaborarea recomandrilor au fost formulate urmtoarele grade de
eviden:
1 - Efect clar dovedit, confrmat de numeroase studii, fr dubii asupra
rezultatului, recomandat de ghiduri internaionale.
2 - Efect dovedit n studii cu putere statistic mai mic, recomandat ca
atare n ghiduri internaionale.
3 - Efect inconsistent raportat n unele studii nesistematice sau cohort.
Fiecare din aceste niveluri de eviden a fost subclasat n diverse grade n
funcie de categoria studiilor din care a reieit:
A - TCR (putere statistic bun,sample size mari de peste 1000 pacieni),
MA, RS
B - TCR de mai slab putere, MA (sample size-uri de regul ntre 500-
1000 pacieni)
C - SCR pe grupuri mari, SO bine efectuate pe grupuri populaionale
mari
D - SCR pe grupuri populaionale reduse, prerea experilor
Prescurtri folosite:
TCR - Trialuri clinice randomizate
MA - Meta-analize
RS - Review-uri sistematice
SCR - Studii clinice randomizate
SO - Studii observaionale
4
Menionm c n ncadrarea recomandrilor am inut cont de calitatea
studiilor, natura acestora, de numarul de pacieni/lot i de claritatea con-
cluziilor autorilor.
Observaiile grupului de lucru
In elaborarea recomandrilor i a nivelelor de eviden am inut cont i
de alte codifcri similare din literatur (referina75, programul PROSPECT
- www.postoppain.org, protocoalele SAMBA 2004 etc.). Am crescut ns ni-
velul de exigen n ceea ce privete numrul de pacieni din loturile de
studiu.
Fiind prima codifcare original de acest gen din literatura noastr, sun-
tem contieni de faptul c aceasta este perfectibil i suntem deschii su-
gestiilor bine ntemeiate.
Suntem de asemenea datori s informm utilizatorii acestor recomandri
c ele au valoare tiinifc i nu au puterea i rolul de argumente sau in-
strumente juridice.Mai mult, aceste recomandri trebuie actualizate perio-
dic (aa cum de altfel se procedeaz n literatura internaional n domeniu)
n baza studiilor care apar ulterior n literatur, ceea ce face posibil modi-
fcarea nivelului de eviden al unor recomandri.
NB. Elaborarea recomandrilor nu a implicat nici un ajutor fnanciar de la
companiile productoare de medicamente sau cooperarea cu acestea.
1. Identifcarea riscului de a prezenta PONV
Numeroi factori fziologici au fost incriminai de-a lungul anilor n de-
clanarea PONV. Unii dintre acetia au fost confrmai n numeroase studii
pe grupuri largi populaionale i sunt deja inclui n sisteme de scor, ali fac-
tori au fost raportai doar ocazional sau n studii observaionale pe grupuri
mici populaionale.
Factorii de risc pentru dezvoltarea PONV sunt factori care depind de paci-
ent i factori care depind de procedurile anestezico-chirurgicale. Principalii
factori de risc pentru PONV la adult precum i gradul lor de eviden con-
form clasifcrii noastre sunt redai n Tabelul 1(1) .
Tabel . Factorii de risc pentru PONV la aduli
A. Factorii de risc dependeni de pacient (3,12,13,14)
1.Sexul feminin (1A)
2. Nefumatori (1A)
3. Antecedente de PONV/ru de micare (1A)
B. Factorii de risc anestezici (2,3,13,14)
1.Utilizarea anestezicelor volatile (1A) (1,3,14)

2.Utilizarea Protoxidului de azot (1A) (14,15,16)


3.Administrarea intraoperatorie i postoperatorie a opioidelor (1A,C) (3,17,18)
C. Factorii de risc chirurgicali (13,17,19)
1. Durata interventiei chirurgicale (3C,D) (17)
2. Tipul interventiei chirurgicale

(1A,2B,3C)
*
(1,2,13)
* n funcie de tipul interveniei chirurgicale
Factorii de risc dependeni de pacient precum i scorul de risc ce deriv din
aceti factori au fost formulai de Apfel (Tabelul 2) i sunt inclui ca atare n
toate recomandrile internaionale.
Tabel .Scorul Apfel simplifcat de risc pentru PONV la adult (,)
Factorul de risc Punctaj
Sexul feminin 1
Nefumatori 1
Antecedente de PONV 1
Folosirea de opioide postoperator 1
Total factor de risc 0......4
Corelaia ntre scorul Apfel i incidena PONV este urmtoarea: 0=10%,
1=20%, 2=40%, 3=60%, 4=80% (1,2,3).
Dup cum rezult din analiza incidenei PONV i a riscului responsabil de
aceast inciden, rezult 3 grade de risc: risc redus pentru PONV cu scor
Apfel 0-1, risc mediu cu scor Apfel 2-3 i risc crescut cu scor Apfel 4.
Similar pacientului adult au fost formulai i factorii de risc pentru PONV
la copil (1,20)
Tabel . Scorul Eberhart simplifcat de risc la copil (0)
Factorul de risc Punctaj
Durata interveniei chirurgicale de 30 minute 1
Vrsta de 3 ani 1
Intervenia chirurgical pentru strabism 1
Antecedente de PONV si PONV relatate 1
Total factor de risc 1

6
Corelaia ntre scorul Eberhart si incidena PONV la copil este urmtoarea:
1=10%, 2=30%, 3=55%, 4=70%. (1,20).
Alturi de aceti factori au mai fost incriminai i ali factori potentiali
de risc pentru PONV dar confrmarea in studii multiple este inconstant sau
nivelurile de evident sunt mai reduse. Dintre aceti factori independeni de
risc enumerm: gradul de anxietate preoperatorie (2B), riscul redus ASA,
obezitatea, migrena n antecedente (3C), vrsta tnr.
2. Portofoliul celor mai efciente substane antiemetice disponibile n
Romania folosite n proflaxia i tratamentul PONV
Dexametazona
Dexametazona este corticoidul cu un efect proflactic fa de PONV cert
dovedit n numeroase TCR cu putere statistic mare, n MA sau n RS (1A)
(3,21,22). Doza recomandat pentru proflaxie este de 4-5 mg (n Romania
se poate folosi doza de 4 mg avnd n vedere formularea n fole de 8mg).
Dexametazona este singurul antiemetic cu efcien comparabil att asu-
pra greurilor ct i a vrsturilor. Cu aceast doz nu s-au raportat pn n
prezent efecte secundare datorate administrrii de corticoid (infecii ale pl-
gii, infecii, efecte gastrointestinale, cardio-vasculare etc.) (21,22); incidena
efectelor secundare dup o doz proflactic de dexametazon este aceeai
cu cea a efectelor secundare determinate de celelalte substane proflactice
(droperidol, ondansetron) (23,24). Apreciem ns c nc sunt necesare studii
asupra proflului de siguran, cel puin n cazul pacienilor cu risc de a dez-
volta efecte secundare la administrarea de corticoizi.
Antagonitii de 5-HT
3
Sunt una dintre cele mai efciente clase de substane utilizate n scop pro-
flactic i curativ n managementul PONV. Dintre cele 4 substane aparinnd
acestei clase- ondansetronul, granisetronul , dolasetronul i tropisetronul-
i care sunt egal efciente n combaterea PONV, n Romnia sunt disponibile
ondansetronul,granisetronul (Kytril) i tropisetronul (Navoban).
Ondansetronul se va administra n doze de 4-8 mg att pentru prof-
laxie ct i pentru tratament (NNT 4-6); doza se poate repeta.Ondansetronul
este efcient att n tratarea greurilor ct i a vrsturilor,dar efciena sa
este mai crescut n cazul vrsturilor. Proflul de siguran al ondansetro-
nului este foarte bun, efectele secundare raportate find minore i cu o in-
ciden redus. Cele mai raportate au fost cefaleea, constipaia i creterea
enzimelor hepatice (25). Pentru celelalte substane dozele sunt de 0,35-1,5
mg i.v. pentru ganisetron i de 2 mg i.v. pentru tropisetron.
7
Butirofenone
Dintre butirofenone, substanele folosite n proflaxia i tratamentul PONV
sunt droperidolul i haloperidolul. Droperidolul a fost retras de pe pia n
unele ri, este n continuare n uz n altele, iar n SUA FDA a emis o aten-
ionare tip black box referitoare la efectele sale secundare - care este ns
criticat de unii autori (1,26).
Efectele secundare posibile n cazul droperidolului sunt alungirea segmen-
tului QT, efecte extrapiramidale, ameelile i sedarea, ns aceste efecte au
o inciden redus n cazul folosirii dozelor reduse pentru proflaxia PONV.
Cercetri aprute n ultimii ani referitoare la droperidol au dus la reapariia
droperidolului nu numai n studii dar i n arsenalul terapeutic, cel puin
n cazul PONV unde efectul su proflactic este de necontestat. n Rom-
nia droperidolul nu este ofcial comercializat, dar vecintatea cu ri care
l mai produc face posibil ca acesta s se mai gseasc ocazional. Doze de
droperidol de 0,625-1,25 mg au efcien similar cu cea a ondansetronului
n proflaxia PONV (cu un NNT de 5) i un pre mult mai redus dect acesta
(27,28,29).
Haloperidolul este o alt butirofenon cu proprieti antiemetice dac
este administrat n doze mici, de 0,5-2 mg i.m. (30,31). Datorit potenia-
lelor efecte secundare, printre care fenomenele extrapiramidale i alungirea
segmentului QT (ns fr s existe o atenionare de tip black box), halo-
peridolul nu va f folosit ca medicament de prim alegere n proflaxia i
tratamentul PONV, ci ca o variant de rezerv.
Metoclopramidul
Substan cu efcacitate limitat dar cu un istoric de peste 40 de ani de
utilizare, metoclopramidul se poate folosi pentru proflaxia i tratamentul
PONV n absena altor variante medicamentoase superioare ca efcien (32).
Dozele clinice uzuale sunt de 10 mg i.m sau i.v. dar exist preri conform
crora doze mai mari de 20-40 mg sunt mai efciente n combaterea PONV,
cel puin n cazul celor determinate de chimioterapie (33). Metoclopramidul
este efcient n special asupra vrsturilor. Concluziile meta-analizelor pri-
vind metoclopramidul se refer la efcacitatea sa limitat (NNT = 10-16 pen-
tru dozele clinice uzuale) care se poate datora parial dozelor prea mici, dar
i la incidena redus a efectelor secundare n cazul folosirii acestor doze.
Alte substane cu efcien limitat
Scopolamina
n aplicare transdermic scopolamina are efecte antiemetice relativ pu-
ternice (NNT=6). Patch-urile se vor aplica n seara dinaintea operaiei sau cu
8
2-4 h anterior terminrii operaiei (34). Incidena efectelor secundare este
redus, iar acestea sunt n general minore: uscciunea mucoaselor, tulburri
de vedere i ameeli. Scopolamina patch se va putea folosi i pe durata apli-
crii patient controled analgesia, tot cu scopul reducerii PONV (35).
Diverse substane
Proclorperazina (2,5-5 mg i.v.) (36), prometazina (12,5-25 mg i.v.) (37),efe-
drina (0,5 mg/kg i.m.) (38) i dimenhidrinatul (1mg/kg i.v.) (39) au mai fost
administrate cu scop antiemetic, efciena lor find raportat ocazional n
unele studii, fr ca evidenele s susin administrarea lor de rutin.
3. Strategii de reducere a riscului PONV ce decurg din identifcarea
factorilor de risc
Strategiile de reducere a riscului PONV decurg din enumerarea factorilor
de risc anestezico-chirurgicali, aa cum rezult din evidene (Tabelul1). Este
de la sine neles c nu se vor putea infuena factorii ce in de pacient,ci
doar cei anestezico-chirurgicali.
Care sunt strategiile/interveniile menite s reduc PONV la pacienii cu
risc crescut de a prezenta acest fenomen n perioada postoperatorie?
A. Se va evita anestezia general n favoarea anesteziei regionale la paci-
enii cu risc pentru PONV atunci cnd ambele variante sunt posibile att
la aduli ct i la copii 1A (1,17,40).
B. La pacienii cu risc crescut pentru PONV se va opta pentru TIVA 1A,B
(1,13,41,42,43,44). Aceasta presupune automat evitarea anestezicelor
volatile 1A (15,45)
C. Se va evita folosirea protoxidului de azot 1A (1,3,15,16,41)
D. Referitor la folosirea neostigminei, prerile sunt mprite. Exist preri
conform crora doza de neostigmin nu trebuie sa depeasc 2,5 mg
(46) i opinii conform crora administrarea neostigminei nu infuen-
eaz incidena PONV (47). Opinia grupului de lucru este c vom lua n
considerare cu grad de eviden 1A referina 47.
E. Reducerea pe ct posibil a dozelor de opioide intra i postoperatorii. 1A
Aceasta presupune adoptarea unor strategii de abordare multimodal a
durerii care s includ administrarea intra i postoperatorie a NSAID,
a paracetamolului, a ketaminei n doz unic i a tehnicilor de analge-
zie regional sau local (infltrarea plgii,blocaje de nervi periferici etc)
(2,14,15,18,48,50 51,52).
F. Hidratarea adecvat a pacientului 2B (trial multimodal), D (43,53)
G. Folosirea oxigenului suplimentar pentru reducerea PONV nu mai este
susinut de evidene (54) i nu este recomandat de grupul de lucru.
0
4. Proflaxia PONV. Recomandri privind dozele optime i timing-ul
proflaxiei antiemetice
Proflaxia PONV se face n primul rnd la pacienii cu risc mediu/mare de
a dezvolta acest fenomen n perioada perioperatorie. Aceast regul a fost
impus n primul rnd de raiuni economice, avnd n vedere costul crescut
al celor mai importante substane folosite n proflaxia PONV (ondansetron,
dexametazon). Odat cu apariia genericelor este ns posibil ca aceast
proflaxie s se aplice tuturor pacienilor,cu att mai mult cu ct n prezent
scorurile de risc cuantifcabile nu includ dect factorii care in de pacient i
nu i ceilali factori care pot infuena incidena PONV, ca de exemplu tipul
i durata interveniei chirurgicale.
Proflaxia PONV se va face cu una sau mai multe substane din portofoliul
descris anterior al cror regim de administrare i timing al administrrii n
raport de timpii interveniei chirurgicale sunt redate n Tabelul 4.

Tabelul . Dozele antiemetice si timpul adecvat administrarii lor la adult in PONV()
Substana Doza Momentul administrrii
Dexametazona 4-5mg iv (21, 22) La inducie (55)
Droperidol 0.625-1.25mg iv (27,28) Sfritul interveniei chirurgicale (27,28)
Haloperidol 0.5-2mg iv/im

(56)
Proclorperazina 5-10mg iv/im (36)

Sfritul interveniei chirurgicale (36)
Ondasentron 4mg iv (25,27,28)

Sfritul interveniei chirurgicale (25)
Tropisetron 2 mg i.v. (57) Sfritul interveniei chirurgicale
Granisetron 0,35-1,5 mg i.v. (58,59) Sfritul interveniei chirurgicale (58,59)
Scopolamina Patch (34) Seara dinainte /4h nainte de sf. operaiei (60)
Efedrina 0.5mg im (38) Sfritul interveniei chirurgicale (38)
La pacienii cu risc crescut pentru PONV se vor administra ntotdeauna
combinaii de 2 sau chiar 3 antiemetice (Tabel 5) la care se adaug 2 in-
tervenii care s reduc riscul PONV.
Combinarea a 2 antiemetice (dexametazona, anti 5-HT
3
, droperidol) se
bazeaz pe faptul c dei folosite separat, acestea reduc fecare incidena
PONV cu 25% (3), iar asocierea acestora are efect sinergic superior fecrei
substane considerate separat, ceea ce reduce i mai mult incidena emezei
postoperatorii (1,3,21,61). Mai trebuie reinut c studiile au demonstrat c
n combinaii cu alte substane, metoclopramidul nu are o efcien crescut
comparativ cu cea a metoclopramidului considerat separat (62,63,64).
10
Ca i n cazul durerii postoperatorii i n cazul PONV vorbim de abordare
multimodal care vizeaz att proflaxia cu antiemetice, dar i strategiile de
reducere a incidenei acestui fenomen.
Tabel 5. Terapia farmacologic combinat la adult si la copil
Adult Droperidol + Dexametazon
Ondansetron + Dexametazon
Ondasetron + Droperidol
Droperidol + Dexametazon+Ondansetron
Copil Ondansetron 0.05mg/kg + Dexametazon 0.015mg/kg
Ondansetron 0.1mg/kg + Droperidol 0.015mg/kg
Tropisetron 0,1 mg/kg + Dexametazon 0,5 mg/kg

Proflaxia i tratamentul PONV la copil
Copiii prezint vrsturi postoperatorii (POV) a cror inciden este rapor-
tat a f de 2 ori mai mare fa de aduli. Raportarea greurilor este difcil
de evaluat la copiii care nu vorbesc, astfel nct studiile n domeniu iau n
considerare n special incidena vrsturilor.
Aceast inciden crescut justifc administrarea proflaxiei POV cu att
mai mult fa de aduli. Ca i n cazul adulilor i n cazul copiilor cu risc
crescut pentru POV (Tabelul 3) este recomandat administrarea a 2 sau trei
antiemetice (Tabelul 5) n cadrul proflaxiei, avnd n vedere efectul clinic su-
perior al asocierilor fa de administrarea unei singure substane (1). Dozele
de substane antiemetice recomandate la copii sunt redate n Tabelul 6.
Tabel.5. Dozele medicamentelor antiemetice n proflaxia vrsturilor postoperatorii
(POV) la copil
Substana Doza
Dexametazona 150 g/kg pana la 5mg (21,67,68)
Droperidol 10-15g/kg pana la 1.25mg (69)
Ondansentron 50-100g/kg pana la 4mg (65,66)
Recomandrile administrrii proflaxiei POV la copii sunt urmtoarele:
1. Substana de prim alegere este ondansetronul, singurul antagonist
5-HT
3
acceptat inclusiv pentru copiii sub 1 an (65,66).Aceast recoman-
dare se datoreaz efcacitii crescute a acestei clase n special asupra
vrsturilor, fapt care constituie nc un argument.1B.
11
Pentru celelalte substane din aceast clas nu exist sufciente date pen-
tru a recomanda administrarea lor n siguran la copii (dolasetronul
pentru care exist cteva studii nu este disponibil n Romnia). Men-
ionm ns c exist studii care raporteaz administrarea de grani- i
respectiv tropisetron la copii.
2. Dexametazona este urmtoarea opiune de proflaxie i tratament
(21,7,68) 1B
3. Droperidolul se va administra numai n cazul n care celelate opiuni
de tratament nu au dat rezultate -opiune de rezerv- datorit riscului
efectelor secundare. Doza de administrare de pruden este de 10-15
g/kg 2B (1,69)
4. Alte variante de rezerv cu efcien limitat sunt metoclopramidul i
perfenazina. Ca i n cazul adulilor, administrarea metoclopramidului
n combinaii de antiemetice nu a crescut efciena acestuia fa de
administrarea ca unic substan.
5. Posibilitile de tratament al PONV declanate cu sau fr
administrarea proflaxiei
Atunci cnd apar PONV cu sau fr administrarea proflaxiei, regulile ad-
ministrrii sunt urmtoarele:
A. Dac s-a aplicat proflaxia, atunci se vor folosi, de preferin, substane
dintr-o clas diferit de cea din care fac parte antiemeticele folosite prof-
lactic. Dexametazona i scopolamina nu se mai repet. Celelalte antiemetice
se vor putea readministra la un interval de cel puin 6h de la prima admi-
nistrare.
Dac nu s-a administrat proflaxia atunci antagonitii 5-HT
3
sunt clasa cu
efect demonstrat asupra PONV declanate. 1A (1,70,71)
- nu sunt sufciente date clinice care s susin care este doza cea mai
efcient n aceste situaii.n aceste condiii se recomand cea mai mic
doz efcient demonstrat
- n aceast situaie efectul clinic al antagonitilor 5-HT
3
este mai puternic
asupra vsturilor i mai puin efcient asupra greurilor
- incidena efectelor secundare (cefalee, ameeli, sedare) este ns propor-
ional cu doza
B. Dozele de antiemetice folosite terapeutic sunt, n general, mai mici
dect cele folosite proflactic: ondansetron 1.0 mg; granisetron 0.1 mg; tro-
pisetron 0.5 mg (1,15,70) 1A
Tratament alternativ: dexametazon, 24 mg i.v. 2C, D; droperidol, 0.625
mg i.v. (70,71,72) 1B
12
Propofolul poate f utilizat n camera de trezire n doze de 20 mg i.v. dar
efectul su este de scurt durat i inconstant raportat - 3D (73).
Alte alternative cu efect inconstant: prometazina, proclorperazina, halo-
peridolul, metoclopramid.
Exist de altfel mult mai puine studii care abordeaz PONV deja declan-
ate i posibilitile de tratament ale acestora n raport cu numrul studiilor
axate asupra proflaxiei PONV.
Tratamentul PDNV declanate la domiciliu
(PDNV = post discharge nausea and vomiting)
Aceast problem de tratament apare n special n cazul pacienilor ope-
rai n regim de chirurgie de o zi.Tratamentul PDNV pune probleme pen-
tru c pacientul este la domiciliu, cu/fr abord venos, cu/fr explicaii
i informaii corespunztoare referitor la ceea ce se ntmpl.PDNV pot f
responsabile de declanarea durerilor la domiciliu sau chiar de reinternarea
pacientului atunci cnd acestea sunt rezistente la tratament i persist.n
plus, o serie dintre substanele administrate ca proflaxie i vor nceta aci-
unea pn n momentul externrii pacientului.
n aceste situaii, studiile concentrate pe aceast problem recomand
administrarea proflaxiei cu ondansetron asociat sau nu cu dexametazon n
dozele recomandate mai sus ca find cea mai efcient proflaxie a PDNV 1A
(74). Aceast proflaxie se administreaz de regul n spital i i va menine
efciena i la domiciliu, n special atunci cnd administrarea acesteia se
sincronizeaz perfect cu externarea pacientului.
Pacienii vor f informai asupra posibilitii apariiei acestui feno-
men i vor avea asigurat la domiciliu medicaia necesar sau posibilita-
tea administrrii la domiciliu, dac se apreciaz riscul crescut de apariie a
PDNV(75).
6. Evaluarea raportului cost/efcien al diverselor strategii de
management al PONV innd cont de costurile din Romnia
Este difcil de formulat o concluzie privind raportul cost/efcien al pro-
flaxiei i/sau tratamentului PONV n Romnia deoarece, cu mici excepii
(8,10), lipsesc studiile romneti pe aceast tem a raportului cost/efcien.
Cele mai multe studii publicate n literatura romneasc vizeaz incidena
fenomenului i modalitile de reducere a acesteia.
Pe de alt parte nu sunt nc deplin cuantifcate costurile prelungirii exter-
nrii n cazul chirurgiei de o zi i nu exist sufciente studii privind satisfacia
pacienilor i locul pe care PONV l ocup printre motivele de insatisfacie
perioperatorie. Nu sunt pe deplin cuantifcate nici costurile manoperelor
13
medicale ale asistentelor i nici ncrcarea cu manoper/asistent medical.
Nu trebuie pierdut din vedere c declanarea PONV la un pacient presupune
durere i insatisfacie pentru pacient, risc de complicaii de cele mai multe
ori minore, ncrcare cu manopere medicale pentru personal i creterea
costurilor pentru tratamentul PONV deja declanate.
n contextul actual al literaturii i al costurilor exact calculate, apreci-
em c proflaxia cu dexametazon este cea cu raportul optim cost/efcien
avnd n vedere costul prezent de 5 RON/fol 8 mg i efciena proflaxiei.
Asocierea dexametazon-ondansetron va f rezervat cazurilor cu risc foarte
mare pentru PONV, costul unei fole de ondansetron generic find de apro-
ximativ 7 RON/fol 8 mg.
Apreciem n fnal c pentru o mai bun evaluare a raportului cost/be-
nefciu sunt necesare studii adaptate la populaia i costurile din Romnia
precum i studii de evaluare a satisfaciei pacienilor.Aceste rezultate vor
putea f ncadrate n recomandrile actualizate viitoare.
7. Posibiliti viitoare de infuenare a PONV
Administrarea de glucoz
Raportri recente (2009) arat c administarea precoce a glucozei, nc din
camera de trezire reduce semnifcativ incidena PONV (76). De altfel i n cazul
protocoalelor fast-track administrarea de lichide dulci n dimineaa inteveni-
ei este inclus ntre recomandri i pare s reduc semnifcativ stresul perio-
perator ca i rspunsul infamator, cel puin parial responsabil de declanarea
PONV. Confrmarea n studii viitoare a acestei observaii ar putea conduce la
includerea acestei posibilti terapeutice n recomandrile viitoare.
Acupunctura
Este deja inclus n unele recomandri (1), ns avnd n vedere accesibi-
litatea redus la aceast metod n Romnia, ne determin s-o includem
n contextul posibilitilor de viitor de infuenare a PONV, dei conform
gradelor noastre de eviden se ncadreaz la recomandare de grad 1A (77).
Se pare c stimularea acupunctului P6 determin reducerea incidenei PONV
de manier comparabil cu antiemeticele. Aceasta a dus la ncercarea unor
companii de a perfecta dispozitive de stimulare automat a P6 care s fe
utilizate n viitor pentru acest scop.
Antagonitii NK
1
Antagonitii receptorilor neurokinin-1 acioneaz asupra stimulilor eme-
togeni centrali i periferici blocnd aciunea acestora. Dintre antagonitii
NK1, Aprepitant-ul este cel care s-a dovedit mai efcient n proflaxia vrs-
14
turilor dect ondansetronul i cu aceeai efcien ca a acestuia n combate-
rea greurilor i a PONV deja declanate (78). Rmne ca studii ulterioare s
confrme n continuare aceste efecte, ceea ce va duce la includerea antago-
nitilor NK
1
n recomandrile viitoare.
BIBLIOGRAFIE
1. Gan JT, Meyer AT, Apfel CC et al. Society for Ambulatory Anesthesia Guidelines for the Management of
Perioperative Nausea and Vomiting. Anesth Analg 2007;105(6):1615-1628.
2. Apfel CC, Laara E,Koivuranta M,Greim CA,Roewer N.A simplfed risk for predicting postoperative nausea
and vomiting.Anesthesiology 1999;91:693-700.
3. Apfel CC, Kortila K, Abdalla M, Kerger H, Turan A, Vedder I, Zernak C, Danner K, Jokela R, Pocock SJ,
Trenkler S, Kredel M, Biedler A, Sessler DI, Roewer N, for the IMPACT Investigators: A factorial trial
of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med 2004;
350:2441-51.
4.Tramer MR. A rational approach to the control of postoperative nausea and vomiting:evidence fro
systematic reviews.Part I.Effcacy and harm of antiemetic intervention and methodological issues. Acta
Anesthesiol Scand 2001;45:4-13.
5. Chung F, Mezei F. Factors contributing to a prolonged stay after ambulatory surgery. Anesth Analg 1999;
89:1352-9.
6. Mahadevia PJ, Coop AJ, Baran RW, Kunaprayoon D, Gan TJ. Which surgcal patients should receive post-
operative nausea and vomiting (PONV) prophylaxis with 5-HT
3
receptor antagonists? A cost-effective-
ness and decision analysis. Anesthesiology 2004; 101:A 48.
7. Gan TJ, Sloan F, Dear G de L, El-Moalem HE, Lubrasky DA. How much are patients willing to pay to avoid
postoperative nausea and vomiting? Anesth Analg 2001; 92:392-400.
8. Ionescu D, Vlad L, Iancu C, Margarit S, Alexe A, Deac D, Rdut A,Tudoric G, Necula A, Pop T. TIVA-TCI vs.
anestezia inhalatorie pentru colecistectomia laparoscopic. Incidena sindromului emetic postoperator
si satisfactia pacientilor. Chirugia 2009; 104 (2):167-172.
9. Ionescu D, Bdescu C, Acalovschi I. Nicotine patch for the prevention of postoperative nausea and vomi-
ting: a prospective randomized trial. Clin Drug Investig 2007; 27(8): 559-564.
10. Ionescu D, Mitre C, Leuke L, Bertianu C, Paskarenko G, Puia C, Bertianu M. Procedures for preventing
postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: dexamethasone and ondanse-
tron. Anesteziol Reanimatol 2007; 2:50-52.
11. Ionescu D, Bdescu C, Maican D, Acalovschi I. Does smoking have an infuence on postoperative nausea
and vomiting? Southern African Journal of Anaesthesia Analgesia (SAJAA) 2007;13(4): 29-35.
12. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. The postoperative interview: assessing risk factors for
nausea and vomiting. Anesth Analg 1994;78:716.
13. Choi DH, Ko JS, Ahn HJ. A Korean predictive model for postoperative nausea and vomiting. J Korean
Med Sci 2005; 20:8115.
14. Apfel CC, Kranke P, Eberhart LHJ, Roos A, Roewer N. Comparison of predictive models for postoperative
nausea and vomiting. Br J Anaesth 2002;88:234-240.
15. Tramr M, Moore A, McQuay H. Meta-analytic comparison of prophylactic antiemetic effcacy for post-
operative nausea and vomiting: propofol anaesthesia vs. omitting nitrous oxide vs. total i.v. anaesthesia
with propofol. Br J Anaesth 1997; 78:2569.
16. Tramr M, Moore A, McQuay H. Omitting nitrous oxide in general anaesthesia: meta-analysis of
intraoperative awareness and postoperative emesis in randomized controlled trials. Br J Anaesth 1996;
76:18693.
17. Sinclair DR, Chung F, Mezei G. Can postoperative nausea and vomiting be predicted? Anesthesiology
1999; 91:10918.
18. Roberts GW, Bekker TB, Carlsen HH, Moffatt CH, Slattery PJ, McClure AF. Postoperative nausea and
vomiting are strongly infuenced by postoperative opioid use in a dose-related manner. Anesth Analg
2005; 101:13438.
19. Stadler M, Bardiau F, Seidel L, Albert A, Boogaerts JG. Difference in risk factors for postoperative nausea
and vomiting. Anesthesiology 2003; 98:4652.
20. Eberhart LH,Geldner G, Kranke P, Morin AM, Schauffelen A, Treiber H, Wulf H. The development and
validation of a risk score to predict the probability of postoperative vomiting in pediatric patients.
1
Anesth Analg 2004; 99:16307.
21. Henzi I, Walder B, Tramer MR. Dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomi-
ting: a quantitative systematic review. Anesth Analg 2000; 90:18694.
22. Wang JJ, Ho ST, Lee SC, Liu YC, Ho CM. The use of dexamethasone for preventing postoperative nausea
and vomiting in females undergoing thyroidectomy: a dose-ranging study. Anesth Analg 2000;
91:14047.
23. Leslie JB, Gan TJ. Meta-Analysis of the Safety of 5-HT3 Antagonists with dexamethasone or droperidol
for prevention of PONV. Ann Pharmacother 2006; 40(5):856-872.
24. Madan R, Bhatia A,Chakithandy S, et al. Prophylactic dexamethasone for postoperative nausea and
vomiting in pediatric strabismus surgery: a dose ranging and safety evaluation study. Anesth. Analg
2005; 100(6):1622-1626.
25. Tramr MR, Reynolds DJM, Moore RA, McQuay HJ. Effcacy, dose-response, and safety of ondansetron
in prevention of postoperative nausea and vomiting: a qualitative systematic review of randomized
placebo-controlled trials. Anesthesiology 1997; 87:127789.
26. Habib AS, Gan TJ. PRO: The Food and Drug Administration Black Box warning on droperidol is not
justifed. Anesth Analg 2008; 106(5):1414-1417.
27. Fortney JT, Gan JT, Graczyk S, et al. A comparison of the effcacy, safety, and patient satisfaction of
ondansetron versus droperidol as antiemetics for elective outpatient surgical procedures. S3A-409 and
S3A-410 Study Groups. Anesth Analg 1998; 86:7318.
28. Domino KB, Anderson EA, Polissar NL, Posner KL. Comparative effcacy and safety of ondansetron,
droperidol, and metoclopramide for preventing postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis.
Anesth Analg 1999; 88:13709.
29. White PF, Song MD, Abrao J, Klein KW, Navarette B. Effect of low-dose droperidol on the QT interval
during and after general anesthesia. Anesthesiology 2005; 102:1101-5.
30. Buttner M, Walder B, von Elm E, Tramer MR. Is low-dose haloperidol a useful antiemetic? a meta-ana-
lysis of published and unpublished randomized trials. Anesthesiology 2004; 101:145463.
31. Smith JC, Wright EL. Haloperidol: an alternative butyrophenone for nausea and vomiting prophylaxis in
anesthesia. AANA J 2005; 73:2735.
32. Henzi J, Walder B, Tramr MR. Metoclopramide in the prevention of postoperative nausea and vomi-
ting: a quantitative systematic review of randomized placebo-controlled studies. Br J Anaesth 1999;
83:76171.
33. Saller R, Hellenbrecht D, Hellstern A, Hess H. Improved beneft/ risk ratio of higher-dose metocloprami-
de therapy during cisplatin-induced emesis.Eur J Clin Pharmacol 1985; 29;311-12.
34. Kranke P, Morin AM, Roewer N, Wulf H, Eberhart LH. The effcacy and safety of transdermal scopolami-
ne for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anesth
Analg 2002; 95:13343.
35. Semple P, Madej TH, Wheatley RG, Jackson IJ, Stevens J. Transdermal hyoscine with patient-controlled
analgesia. Anesthesia 1992; 47:399401.
36. Chen JJ, Frame DG, White TJ. Effcacy of ondansetron and prochlorperazine for the prevention of
postoperative nausea and vomiting after total hip replacement or total knee replacement procedures: a
randomized, double-blind, comparative trial. Arch Intern Med 1998; 158:21248.
37. Khalil S, Philbrook L, Rabb M, Wells L, Aves T, Villanueva G, Amhan M, Chuang AZ, Lemak NA. Ondanse-
tron/promethazine combination or promethazine alone reduces nausea and vomiting after middle ear
surgery. J Clin Anesth 1999; 11:596600.
38. Hagemann E, Halvorsen A, Holgersen O, Tviet T, Raeder JC. Intramuscular ephedrine reduces emesis
during the frst three hours after abdominal hysterectomy. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44:10711.
39. Kranke P, Morin AM, Roewer N, Eberhart LH. Dimenhydrinate for prophylaxis of postoperative nausea
and vomiting: a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Anaesthesiol Scand 2002;
46:23844.
40. Khalil SN, Farag A, Hanna E, Govindaraj R, Chuang AZ. Regional analgesia combined with avoidance of
narcotics may reduce the incidence of postoperative vomiting in children. Middle East J Anesthesiol
2005; 18:12332.
41. Tramr M, Moore A, McQuay H. Propofol anaesthesia and postoperative nausea and vomiting: quantita-
tive systematic review of randomized controlled studies. Br J Anaesth 1997; 78:24755.
42. Gan TJ, Glass PSA, Howell ST, Canada AT, Grant AP, Ginsberg B. Determination of plasma concentrations
of propofol associated with 50% reduction in postoperative nausea. Anesthesiology 1997; 87:77984.
43. Scuderi PE, James RL, Harris L, Mims GR III. Multimodal antiemetic management prevents early postope-
rative vomiting after outpatient laparoscopy. Anesth Analg 2000; 91: 140814.
44. Eberhart LH, Mauch M, Morin AM, et al. Impact of a multimodal anti-emetic prophylaxis on patient
satisfaction in high-risk patients for postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia 2002; 57: 10227.
16
45. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not
delayed postoperative vomiting: a randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth 2002;
88:65968.
46. Tramr MR, Fuchs-Buder T. Omitting antagonism of neuromuscular blockade: effect on postoperative
nausea and vomiting and risk of residual paralysis. A systematic review. Br J Anaesth 1999; 82:37986.
47. Cheng CR,Sessler D, Apfel CC. Does neostigmine administration produce a clinically important increase
in postoperative nausea and vomiting? Anesth Analg 2005; 101:1349-55.
48. Miniche S, Rmsing J, Dahl JB, Tramr MR. Non-steroidal anti-infammatory drugs and the risk of
operative site bleeding after tonsillectomya quantitative systematic review. Anesth Analg 2003;
96:6877.
50. Elia N, Lysakowski C, Tramer MR. Does multimogal analgesia with acetaminophen, nonsteroidal antiin-
fammatory drugs, or selective cyclooxygenase-2 inhibitors and patient-controlled analgesia morphine
offer advantages over morphine alone? Meta-analyses of randomized trials. Anesthesiology 2005;
103:1296304.
51. Gan TJ, Joshi GP, Zhao SZ, Hanna DB, Cheung RY, Chen C. Presurgical intravenous parecoxib sodium and
follow-up oral valdecoxib for pain management after laparoscopic cholecystectomy surgery reduces
opioid requirements and opioid-related adverse effects. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004;
48:1194207.
52. Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative paina quantitative systematic review of randomized
trials. Pain 2005; 113:6170.
53. Yogendran S, Asokumar B, Cheng DC, Chung F. A prospective randomized double-blinded study of the
effect of intravenous fuid therapy on adverse outcomes on outpatient surgery. Anesth Analg 1995;
80:6826.
54. Orhan-Sungur M, Kranke P, Sessler D, Apfel CC. Does supplemental oxygen reduce postoperative nausea
and vomiting? A meta-analysis of randomized controlled trials. Anesth Analg 2008; 106:1733-1738.
55. Wang JJ, Ho ST, Tzeng JI, Tang CS. The effect of timing of dexamethasone administration on its effcacy
as a prophylactic antiemetic for postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2000; 91:1369.
56. Buttner M, Walder B, von Elm E, Tramer MR. Is low-dose haloperidol a useful antiemetic? a meta-analy-
sis of published and unpublished randomized trials. Anesthesiology 2004; 101:145463.
57. Kranke P, Eberhart LH, Apfel CC, Broscheit J, Geldner G, Roewer N. Tropisetron for prevention of posto-
perative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anaesthesist. 2002 ;51(10):805-14.
58. DAngelo R, Philip B, Gan TJ, Kovac A, Hantler C, Doblar D, Melson T, Minkowitz H, Dalby P, Coop A.
A randomized, double-blind, close-ranging, pilot study of intravenous granisetron in the prevention
of postoperative nausea and vomiting in patients abdominal hysterectomy. Eur J Anaesthesiol 2005;
22:7749.
59. Cieslak GD, Watcha MF, Phillips MB, Pennant JH. The dose-response relation and cost-effectiveness of
granisetron for the prophylaxis of pediatric postoperative emesis. Anesthesiology 1996; 85:107685.
60. Sah N, Ramesh V, Kaul B, Dalby P, Shestak K, Vallejo M. Transdermal scopolamine patch in addition to
ondansetron for postoperative nausea and vomiting prophylaxis in patients undergoing ambulatory
cosmetic surgery. J Clin Anesth 2009; 21: 249-252.
61. Habib AS, El-Moalem HE, Gan TJ. The effcacy of the 5-HT3 receptor antagonists combined with dro-
peridol for PONV prophylaxis is similar to their combination with dexamethasone. A meta-analysis of
randomized controlled trials. Can J Anaesth 2004; 51:3119.
62. Habib AS, Gan TJ. Combination therapy for postoperative nausea and vomitinga more effective pro-
phylaxis? Ambul Surg 2001;9:5971.
63. Eberhart LH, Seeling W, Ulrich B, Morin AM, Georgieff M. Dimenhydrinate and metoclopramide alone or
in combination for prophylaxis of PONV. Can J Anaesth 2000; 47:7805.
64. Maddali MM, Mathew J, Fahr J, Zarroug AW. Postoperative nausea and vomiting in diagnostic gynaeco-
logical laparoscopic procedures: comparison of the effcacy of the combination of dexamethasone and
metoclopramide with that of dexamethasone and ondansetron. J Postgrad Med 2003; 49:3026.
65. Tramr M, Moore RA, Reynolds DJM, McQuay HJ. A quantitative systemic review of ondansetron in
treatment of established postoperative nausea and vomiting. BMJ 1997; 314:108892.
66. Khalil SN, Roth AG, Cohen IT, et al. A double-blind comparison of intravenous ondansetron and placebo
for preventing postoperative emesis in 1- to 24-month-old pediatric patients after surgery under
general anesthesia. Anesth Analg 2005; 101:35661.
67. Mathew PJ, Madan R, Subramaniam R, Bhatia A, Mala CG, Soodan A, Kaul HL. Effcacy of low-dose
dexamethasone for preventing postoperative nausea and vomiting following strabismus repair in
children. Anaesth Intensive Care 2004; 32:3726
68. Madan R, Bhatia A, Chakithandy S, Subramaniam R, Rammohan G, Deshpande S, Singh M, Kaul HL.
Prophylactic dexamethasone for postoperative nausea and vomiting in pediatric strabismus surgery: a
17
dose ranging and safety evaluation study. Anesth Analg 2005; 100:16226.
69. Henzi I, Sonderegger J, Tramr MR. Effcacy, dose response, and adverse effects of droperidol for pre-
vention of postoperative nausea and vomiting. Can J Anaesth 2000; 47:53751.
70. Kazemi-Kjellberg F, Henzi I, Tramr MR. Treatment of established postoperative nausea and vomiting:
a quantitative systemic review. BMC Anesthesiol 2001;1:2. Available at http://www.biomedcentral.
com/1471-2253/1/2.
71. Habib AS, Gan TJ. The effectiveness of rescue antiemetics after failure of prophylaxis with ondansetron
or droperidol: a preliminary report. J Clin Anesth 2005; 17:625.
72. Kovac A. Meta-Analysis of the use of rescue antiemetics following PONV prophylactic failure with 5-
HT3 antagonist/dexamethasone versus single-agent therapies.Annals Pharmacother 2006; 40(5):873-
887.
73. Unlugenc H, Guler T, Gunes Y, Isik G. Comparative study of the antiemetic effcacy of ondansetron,
propofol and midazolam in the early postoperative period. Eur J Anaesthesiol 2004; 21:605.
74. Warltier D, Gupta A, Wu C, Elkassabany N, Krug C, Parker S, Fleisher L. Does the routine use of anti-
emetics afect the incidence of postdischarge nausea and vomiting following ambulatory surgery? A
systematic review of randomized controlled trials. Anesthesiology 2003; 99:488-495.
75. Mc Cracken G, Houston P, Lefebvre G.Guideline for the management of postoperative nausea and
vomiting.JOGC SOGC Clinical Practice Guideline 2008; 209:600-607.
76. Dabu-Bondoc S, Vadivelu N, Shimono C, Kosarussavadi B, Feinleib J. Postoperative administration of
dextrose decreases postoperative nausea and vomiting. Proceedings of the 2009 Annual Meeting of the
American Society Anesthesiologists.A494.
77. Lee A, Fan LTY. Stimulation of the wrist acupuncture point P6 for preventing postoperative nausea and
vomiting. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD003281.
78. Gan TJ, Apfel C, Kovac A, et al. Aprepitant-PONV Study Group. A randomized, double-blind comparison
of the NK1 antagonist, aprepitant versus ondansetron for the prevention of postoperative nausea and
vomiting. Anesth Analg 2007; 104:10829.