Universitatea Lucian Blaga Sibiu Facultatea de Medicin Victor Papilian

HEMOSTAZA

Hemostaza
Const n ansamblu de fenomene care au loc ca rspuns la lezarea unui vas i care au ca efect oprirea sngerrii. Este eficient doar n cazul lezrii vaselor mici i mijlocii.

Etapele hemostazei:
Factor tisular
XII -> XII a

XI

XI a IX

FT-VIIa

VII

1.Timp vascular
VIII VIIIa IXa

X
V II Va Xa IIa

t -PA Plasminogen

u -PA Plasmina

Fibrinogen

Fibrina

2.Timp plachetar
PDF

HEMOSTAZA PRIMAR

HEMOSTAZA SECUNDAR

FIBRINOLIZA

I.Hemostaza primar:
Timpul vascular imediat dup lezarea peretelui vascular, se produce un spasm al fibrelor musculare netede datorit reflexului de axon,de durat variabil(ntre cteva minute i cteva ore).

I.Hemostaza primar:

Timpul vascular Mecanisme

mecanism miogen: leziunea determin direct contracia fibrelor musculare interesate mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegumente. mecanism umoral cu participarea - amine vasoactive (serotonina din plachete i catecolaminele din atmosfera periplachetar) - derivai ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de trombocite) mecanism cu participarea unor factori vasoactivi derivai din endoteliu eliberai n urma leziunii CE; ex. endotelina

Hemostaza primar:

Timpul plachetar debuteaz imediat dup producerea

vosospasmului i dureaz 2-4 minute, timp n care se formeaz trombusul alb sau plachetar. Trombusul alb este format din plachetele sanguine sau trombocite;

Plachetele sanguine sunt elemente figurate ale

sngelui ce se formeaz prin fragmentarea megacariocitelor situate la nivelul maduvei hematogene; Au forma de disc biconvex,rotunde sau ovalare si au o durat de via de aproximativ 8-12 zile; Formarea de plachete sanguine este reglat hormonal de catre trombopoietina secretat la nivelul rinichiului.

Hemostaza primar: Structura plachetelor sanguine: Membrana prezint numeroase invaginri spre interiorul citoplasmei formnd un sistem canalicular deschis spre exterior, placheta avnd un aspect spongios; Suprafaa membranei este acoperit cu un strat de glicocalix pe care sunt fixate cu rol n formarea trombusului plachetar i n coagulare: ADP,vWF,factorii coagulrii I,V,VIII,IX. n Citoplasm se gsesc ribozomi,aparat Golgi,mitocondri, depozite de glicogen,microtubuli dispui circular submembranar cu rol de citoschelet,microfilamente de actin i miozin.De asemenea se gssc i numeroase granulaii care pot fii de trei tipuri:dense,, lizozomale. n plachetele neactivate,granulaiile sunt rspndite n toat citoplasma,iar la activarea acestora ,se grupeaz n centrul plachetei fuzionnd cu sistemul canalicular deschis i eliminnd-se astfel coninutul n exterior.

Hemostaza primar:

Granulaiile dense: conine substanele : ADP,ATP,Ca2+, serotonin;acestea vor fii deversate n faza precoce a hemostszei primare. Granulaiile conin: Proteine plasmatice:albumine,Ig G; Proteine secretate de megacariocit n faza de maturare: fibrinogen,vWF,factorul V al coagulrii,acestea ajunse la suprafaa extern a membranei se absorb pe glicocalix; Proteine secretate de plachete: tromboplastina,PF4, PDGF,TGF-; Granulaiile lizozomale: conin enzime cu rol n transformarea vscoas a dopului alb.Aceste enzime sunt deversate n faza final a agregrii plachetare.

Hemostaza primar:

Activarea plachetelor:
Factorii care activeaz plachetele sunt: Trombina Expunerea fibrelor de colagen de la nivel subendotelial; Ulterior activarea plachetelor este susinut prin eliberarea de ADP si metabolii ai acidului arahidonic. Sub influena factorilor activatori ,plachetele i modific forma: ele devin sferice i emit numeroase pseudopode; Prin activarea microfilamentelor de actin i miozin microtubulii se dispun central n jurul granulaiilor,de asemenea actina se alungete mpingnd unele zone de membran spre exterior determinnd apariia pseudopodelor.

Timpul plachetar presupune 2 etape:

1.Adeziunea plachetelor sanguine 2.Agregarea plachetelor sanguine

Hemostaza primar: 1.Adeziunea plachetelor sanguine

Celulele endoteliale lezate elibereaz ADP i vWF.Moleculele de vWF se vor ataa att pe fibrele de colagen din stratul subendotelial ct i pe suprafaa plachetelor(situs GPIb),favoriznd activarea i adeziunea plachetelor.Se formeaz astfel un prim strat de plachete sanguine.

Dupa formarea conglomeratului plachetar,se expun pe membrana acestora situsurile GPIIb-IIIa pe care se va fixa vWF favorizand continuarea agregrii plachetare; Susinerea i amplificarea efectului acestor factori este dat de:ADP,TXA2,PGE2,PGE2.

Hemostaza primar:

Agregarea plachetar:
Trombospondina,secretat din granulele , se ataeaz pe membrana plachetelor activate,iar de aceste situsuri se va lega fibrinogenul; n acelai timp celulele endoteliale secret PGI2 cu rol antiagregant i vasodilatator,prevenind extinderea exagerat a tombusului. Astfel peste stratul de plachete,dispuse pe stratul subendotelial,se vor ataa alte plachete care se activeaz la rndul i sufer mai multe modificri suprapuse parial n timp:
Schimbarea formei plachetelor Agregarea acestora Sinteza i eliberarea metaboliilor acidului arahidonic Eliberarea coninutului granulaiilor dense i Reorganizarea fosfolipidelor membranare cu expunerea la suprafa a factorului fosfolipidic plachetar.

Hemostaza primar:

Agregarea plachetar:

Agregarea propriu-zis const n fixarea plachetelor ntre ele, urmat de transformarea vscoas i fuzionarea acestora,rezultnd un dop plachetar etan.

Hemostaza primar:

II.Hemostaza secundar
1.Faza de coagulare.Formarea trombusului rou.
Cuprinde fenomene biochimice ce se finalizeaz cu formarea trombusului rou i realizeaz hemostaza permanent.

implic o succesiune de reacii enzimatice n cascad, cu participarea factorilor plasmatici ai coagulrii sngelui. n procesul coagulrii sunt implicai factori cu origine : plasmatic (factorii plasmatici ai coagulrii) tisular (tromboplastina tisular) plachetar (factorii plachetari)

II.Hemostaza secundar

FACTORII PLASMATICI AI COAGULRII GRUPE:

Factori ai fazei de contact (XI, XII) = factori activai prin contactul cu structurile subendoteliale expuse n urma leziunii peretelui Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII) = factorii activai de mici cantiti de trombin. Aciunea prelungit a trombinei inactivarea lor Factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X) = factori sintetizai la nivel hepatic n prezena vitaminei K. Caracteristica principal: pot lega Ca2+( capacitate dat de prezena acidului -carboxi-glutamic). n lipsa vitaminei K (malabsorbie intestinal, tratament cu antivitamine K) sunt sintetizai n form inactiv ( resturile de acid glutamic necarboxilate n poziia ). Factorul III = tromboplastina tisular Factorul IV = Ca2+

II.Hemostaza secundar

FACTORII PLASMATICI AI COAGULRII

NUMR I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XII XIII DENUMIRE Fibrinogen Protrombin Tromboplastin tisular Ca2+ Proaccelerin anulat Proconvertin Factor antihemofilic A Factor antihemofilic B Factor Stuart-Prower Factor antihemofilic C Factor Hageman Factor stabilizator al fibrinei

II.Hemostaza secundar

Mecanismul de producere al coagulrii:

n snge exist aproximativ 40 de sustane implicate n coagulare, acestea sunt grupate in 2 categorii: Procoagulante Anticoagulante n mod obinuit predomin aciunea substanelor anticoagulante, meninndu-se astfel sngele fluid. Coagularea sngelui producndu-se doar n cazul unei leziuni la nivelul endoteliului. Toi factorii sunt de natur proteic sau glicoproteic(globuline plasmatice),cu excepia factorului IV=Ca2+ Sinteza factorilor plasmatici are loc la nivelul ficatului n prezena vitaminei K,de menionat c factorul VIII este sintetizat ntr-o cantitate mai important la nivelul celulelor endoteliale,iar factorul III deriva din esuturile lezate.

II.Hemostaza secundar Mecanismul de producere al coagulrii: Pe lng factorii plasmatici exist i factori plachetari(PF) care intervin n mecanismul coagulrii: PF3=factorul fosfolipidic plachetar PF4=factorul antiheparinic Coagularea presupune trei etape: 1. Formarea activatorului protrombinei 2. Formarea trombinei active 3. Formarea reelei de fibrin Activarea protrombinei poate avea loc pe dou ci: 1. Calea intrinsec-iniiat de factori tisulari ai peretelui vascular lezat. 2. Calea extrinsec-iniiat de factori care aparin sngelui nsui. Etapa a doua i a treia constitue calea comun.

II.Hemostaza secundar Mecanismul de producere al coagulrii:

Calea Intrinsec

Calea Extrinsec

Calea Comun

II.Hemostaza secundar

Calea extrinsec
(cateva secunde)

Necesit prezena unei proteine non-enzimatice = factorul tisular (FT, factorul III). Factor tisular(FT) celule endoteliale, esut cerebral, celule musculare netede, plaman n prezena FT, factorul VII se activeaz VIIa Factorul VII + FT + Ca2+ activarea factorului X

II.Hemostaza secundar

Calea extrinsec
Leziune tisular
Tromboplastina tisular
VII

X
Ca2+
Activatorul protrombinei V

Xa
Ca2+

Protrombina

Trombina

II.Hemostaza secundar

Calea intrinsec
(cateva minute) Declansat de contactul plasmei cu supafee neregulate, ncrcate negativ (colagen) Factorul XIIa poate activa factorul XI Factorul XIa activeaz factorul IX Factorul IXa (enzima), n prezena factorului VIIIa (cofactor enzimatic)(de ctre trombina), determin activarea factorului X factor Xa.

II.Hemostaza secundar

Calea intrinsec
Afeciune sanguin sau expunerea fibrelor de colagenul
XII XI IX Trombina X VIII
Ca2+

XIIa XIa

Kininogen,prekalikreina
Ca2+ IXa

Xa III V Ca2+ Trombina

Protrombina

II.Hemostaza secundar

Calea comun
Trombino-formarea
Factorul Xa particip la formarea unui complex
factor Xa, factor Va (activat de catre trombina), PL plachetare Ca2+

Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina)trombina. Trombina (factorul IIa) = enzima care determina transformarea fibrinogenului (factorul I) n fibrin

II.Hemostaza secundar

Activarea protrombinei:
Calea extrinsec Calea intrinsec
Protrombina Activatorul extrinsec sau intrinsec

Ca2+
Trombina

Fibrinogen

Fibrina

II.Hemostaza secundar

Calea comun
Fibrino-formarea
Sub aciunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2 peptide = fibrinopeptidele A si B. Monomerii ramasi polimerizeaz formnd cheagul de fibrin instabil (solubil);prin activareafactorului XIII n XIIIa care acioneaz asupra acesteia i determin formarea cheagului de fibrin stabil (insolubil) Cheagul rou este o reea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate

Sinereza i retracia cheagului

Sinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de imbibiie este expulzat din ochiurile reelei de fibrin volumului cheagului cu 15-20%. cheag lax (n ochiurile retelei exist ser i elemente figurate).

Mecanism creterea densitii filamentelor de fibrin.

Retracia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor de fibrin sub aciunea trombosteninei din trombocite. Mecanism prin contracia trombosteninei coninute de trombocitele intacte localizate n ochiurile retelei reducerea lungimii filamentelor de fibrin fixate de acestea cu expulzarea componentelor sanguine din interiorul cheagului. = proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - exist energie doar pentru o singur retracie, final i ireversibil. cheag de fibrin ferm, definitiv.

Filamentele de fibrina sunt ancorate de fibrele de colagen,astfel ca retractia acestora apropie marginea plagii favorizand refacerea peretelui vascular; Retractia se produce datorita scurtarii pseudopodelor plachetelor sanguine,care se produce datorita stimularii produse de trombina .

CONTROLUL COAGULRII
1. Declanarea unor mecanisme care limiteaz reacia de transformare a protrombinei n trombin: activarea limitat i localizat a factorilor XII i VII care iniiaz coagularea pe cale intrinsec i respectiv extrinsec; activarea limitat a factorilor V i VIII (excesul de trombin duce la degradarea acestora); fluxul sanguin intervine prin antrenarea i diluia factorilor activai la locul leziunii; sistemul de clearance hepatic care limiteaza coagularea prin ndepartarea precursorilor activai.

CONTROLUL COAGULARII
2. Intervenia unor inhibitori fiziologici ai coagulrii
FACTORI Antitrombinele Cofactorul heparinei Proteina C Proteina S C1-inhibitorul II FACTORII COAGULRII INHIBAI Trombina al Trombina Va, VIIIa Va, VIIIa (indirect prin amplificarea aciunii proteinei C) XIa, XIIa Trombina, XIa Trombina (direct), Va, VIIIa (indirect, proteinei C)

2-antiplasmina
Trombomodulina

prin

activarea

CONTROLUL COAGULRII
3.Inactivarea trombinei i a factorilor coagulrii n exces

Reeaua de fibrin absoarbe aproximativ 85-90%,fibrina fiind numit i antitrombina I; Trombina care ajunge n circulaie este inactivat de ctre factorii anticoagulani: -antitrombina III si cofactorul sau heparina -inactiveaz aproximativ 75% din trombina circulant de asemenea inactiveaz i factorii:IXa,Xa,XIa,XIIa,plasmina si kalicreina.Activitatea de inactivare a antitrombinei III este lent ,ns prin aciunea cofactorului su heparina,procesul este mult accelerat.Aciune de cofactor al antitrombinei o are i heparan sulfatul.

CONTROLUL COAGULRII
2-macroglobulina- inactiveaz lent 25% din trombina circulana.Acest factor este o proteaz dispus pe suprafaa luminal a celulelor endoteliale.De asemenea mai inactiveaz:tripsina i plasmina. EPI(extrinsic pathway inhibitor)-inhib complexul VIIa/III(calea extrinsec a coagulrii) Proteina C proteina plasmatic sintetizat n ficat i mpreuna cu un cofactor (Proteina S),degradeaz factorul Va i VIIIa.Este activat de ctre trombin.

FIBRINOLIZA
procesul de proteoliz dirijat a cheagului de fibrin

Sistemul fibrinolitic - componente: plasminogenul - precursorul inactiv, existent n plasm

plasmina - enzim proteolitic a reelei de fibrin; se formeaz n urma modificrilor structurale ale moleculei de plasminogen activatorii fiziologici ai plasminogenului iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin inhibitorii naturali ai fibrinolizei moduleaz funcia sistemului fibrinolitic: substane exogene i endogene

Plasminogen Activatori Activatori tisulari(t-PA) Activatori plasmatici Urokinaz (u-PA) Streptokinaz Plasmin
Fibrin Fragmente X Y+D D+E

Inhibitori PAI -antiplasmina -macroglubulina -antitripsina

Sistemul fibrinolitic - componente

1. Plasminogenul globulin sintetizat de ficat i prezent n plasm are afinitate crescut pentru reeaua de fibrin

2. Plasmina protein bicatenar cu lanuri peptidice inegale legate prin puni disulfidice. endopeptidaz cu rol n degradarea fibrinei i a unor factori procoagulani (V, VIII).
Rol: limiteaz extinderea trombusului de fibrin i previne coagularea intravascular.

Sistemul fibrinolitic - componente

3. Activatorii plasminogenului:
Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) = glicoprotein prezent n ficat, uter, prostat, tiroid, suprarenala, plmn i la nivelul peretelui vascular (endoteliu). - activeaz plasminogenul legat Activatorii plasmatici ai plasminogenului = factorul XIa i de kalicrein. Urokinaza (descoperit iniial n urin) (u-PA) - exist n celulele endoteliale, macrofage, epiteliul cilor urinare, mucoasei gastrice, celule tumorale. = serinproteaz care activeaz plasminogenul circulant Streptokinaza stimuleaz capacitatea fibrinolitic a plasmei; determin desfacerea legturii peptidice, inducnd formarea plasminei.

Sistemul fibrinolitic - componente

4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:
Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI): - PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhib t-PA - PAI-2 (de tip placentar); inhib u-PA - PAI-3 i poteneaz activitatea n prezena heparinei.
2-antiplasmina

= glicoprotein cu rol major - roluri: - efect inhibitor asupra plasminei

- rol n adsorbia plasminogenului pe reeaua de fibrin

2-macroglobulina, sintetizat n ficat, acioneaz lent,

dup intervenia 2-antiplasminei

ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului
Mecanism: t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixeaz pe cheagul de fibrin prin intermediul situsurilor de legare pentru lizin. n paralel are loc fixarea plasminogenului pe suprafaa reelei de fibrin, chiar n timpul formrii acesteia. pe suprafaa reelei de fibrin att activatorul ct i plasminogenul sufer modificri care faciliteaz interaciunea lor i formarea plasminei active care rmne fixat pe cheag exercitndu-i astfel efectul local.

ETAPELE FIBRINOLIZEI
2. Degradarea fibrinei
are loc progresiv :

I. ndeprtarea peptidelor mici de la captul carboxiterminal al lanurilor =>fragmente mari coagulabile, sub influena trombinei. II. ndeprtarea altor fragmente peptidice din lanurile b => fragmentul X, coagulabil. III. din fragmentul X fragmentele Y i D. IV. din fragmentul Y fragment D i un fragment E.

ETAPELE FIBRINOLIZEI

3. Inactivarea plasminei - Pe msura degradrii fibrinei, plasmina se desprinde de

pe fragmentele proteice i este inactivat de:

2-antiplasmina - inactivare rapid 2-macroglobulina-inactivare lent, dup intervenia antiplasminei

VARIATII FIZIOLOGICE
- La nivelul microcirculaiei: fibrinoliz este mai crescut pentru meninerea permanent n stare liber a cilor patului vascular. - n timpul efortului fizic: fibrinoliz este de asemenea mai crescut. - La nou-nscut, n sarcin i n menopauz: fibrinoliz mai sczut.

V mulumesc !
Autor: Iuga Mariana,MG III,grupa 4