Anexa 4

GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE SISTEMICE

A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI 1. INTRODUCERE Vasculitele vaselor mari (aorta i ramurile sale) sunt reprezentate de arterita cu celule gigante i arterita Takayasu. Standardul de aur n diagnosticul arteritei cu celule gigante =examenul histopatologic Arterita Takayasu =evaluarea clinic i imagistic a arborelui arterial (angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia convenional n absena acestora) . 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Arterita gigantocelular este diagnosticat dac sunt ndeplinite 3 din urmtoarele 5 criterii: 1) pacieni vrstnici, 2) cefalee recent instalat 3) anomalii la examenul fizic al arterei temporale 4) sindrom inflamator important (VSH>50mm/h) 5) confirmarea bioptic a vasculitei(nu se poate efectua la Sp.Simeria) Polimialgia reumatic=form particular a arteritei gigantocelulare ,afecteaz arterele mari de la nivelul centurii scapulare i pelvine i se manifest ca durere i redoare n regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare ndeplinirea urmtoarelor criterii: 1) vrsta>50ani 2) durere i redoare> o or care afecteaz centura scapular, pelvin, ceafa 1

3) VSH>40mm/h 5) excluderea altor afeciuni cu excepia arteritei gigantocelulare 6) rspuns rapid la corticoterapie + evaluarea oftalmologic ,neurologic (cazuri atipice de prezentare cu accident vascular cerebral) i cardiovascular (cazuri rare de disecie de aort). +explorri paraclinice =sindromul biologic inflamator, biopsia vascular i cnd aceasta nu e disponibil, metode imagistice (angiografie, echografie Doppler color, angioRMN sau angioCT). De mentionat ca biopsia si metodele imagistice nu se pot efectua in spitalul nostru. Arterita Takayasu criterii clasificare: 1) vrsta de debut < 40ani 2) claudicaia membrelor 3) diminuarea amplitudinii pulsului brahial 4) asimetria TA (>10mmHg) 5) sufluri arteriale aortice sau pe subclavie 6) aspect angiografic cu stenoze i ocluzia aortei, a ramurilor principale sau ale arterelor mari ale extremitilor.(nu se efectueaza la Sp.Simeria) Arterita Takayasu este definit dac sunt ndeplinite 3 din cele 6 criterii menionate. + teste de laborator= sindrom biologic inflamator, evalurile imagistice de elecie angioRMN sau CT cu emisie de pozitroni ,angiografie convenional. 3. SCOPUL TRATAMENTULUI -se recomand terapie intensiv precoce -durata tratamentului = atingerea remisiunii bolii i meninerea acesteia pe o perioad ct mai ndelungat -dozele mari de corticosteroizi i folosirea pe termen ndelungat impun pruden n monitorizarea efectelor secundare a acestora.

4. RECOMANDRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT =bazate pe nivelele de eviden: Ib studii clinice control randomizate, IIa studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimental III studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV raportri , opinia/experiena clinic ale experilor Recomandrile bazate pe nivele de eviden sunt: A categoria 1 B categoria II sau extrapolri din categoria I C categoria III sau extrapolri din categoria II D- categoria IV sau extrapolri din categoria III

TRATAMENT DE
INDUCTIE

1. Boala fr complicaii :
Prednisolon 1mg/kg/zi (max 60mg/zi), 1lun

2. Boala cu complicaii oculare, neurologice :

corticoterapie oral n doze mari sau pulsterapie cu metilprednisolon 1000mg//zi, 3zile

RECDERE AMELIORARE Scderea progresiv a dozelor de prednisolon (durat nedeterminat: luni sau ani)
* monitorizarea activitii bolii se face prin
examen clinic i VSH, PCR

BOALA CORTICOREZISTENT Prednisolon 1mg/kg/zi + MTX 10-15mg//spt

Cretere a dozei de prednisolon cu 5-10mg/zi Reluarea dozelor de inducie n caz de complicaii oculare sau neurologice

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULAR

\

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU

BOALA TAKAYASU Tratamentul de inducie prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lun)

AMELIORARE Scderea progresiv a dozelor de glucocorticoizi REMISIUNE ntreruperea corticoterapiei Terapie de reconstrucie vascular n caz de sechechele

BOALA CORTICOREZISTENT sau RECDERE

*Monitorizarea activitii bolii prin ex. Prednisolon : 1mg//kg/zi n asociere cu clinic, VSH i angio-RMN MTX : 20-25MG/spt (3ani?) NB. Nu exist un standart de aur Sau pentru monitorizarea arteritei AZA 2mg/kg/zi (1an) Takayasu : toate tehnicile imagistice necesit formal validare iar valorile VSH nu corespund ntotdeauna cu 5. METODE DE TRATAMENT gradul de activitate al bolii) 5.1.Tratamentul farmacologic:exceptand Aspirina, restul terapiilor se vor efectua in sectii de reumatologie

5.1.1. Glucocorticoizii 5.1.2. Terapia imunosupresiv 5.1.3. Aspirina n doze mici (75-150mg/zi) este recomandat pacienilor cu arterit temporal datorit riscului crescut de evenimente trombotice cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor , gradul C de recomandare) (1) 5.2.Tratamentul chirurgical

6. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI =observaia clinic i determinarea probelor biologice de inflamaie -in arterita cu celule gigante, recidiva =creterea VSH i a proteinei C reactive (n mod particular aceasta poate prezice recderile) .- boal Takayasu necesit monitorizare pe termen lung( RMN-ul i tomografia cu emisie de pozitroni)si nu se pot efectua in Sp.Simeria

GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI I MEDII 1. INTRODUCERE = granulomatoza Wegener (GW), poliangeita microscopic (MPA), sindromul Churg-Strauss (CCS), vasculita crioglobulinemic eseniala i poliarterita nodoas (PAN). 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC =se bazeaza pe investigatii ce nu se pot efectua la Sp.Simeria -determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA) prin imunofluorescen indirect sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de recomandare A) (35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici (C-ANCA) anti proteinaza 3 (PR3) sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza (MPO). Vasculitele ANCA asociate=granulomatoza Wegener, poliangeita microscopic, sindromul Churg-Strauss dar n formele uoare sau limitate ale acestor boli ANCA pot fi abseni . -biopsia=standardul de aur n diagnosticul vasculitelor,mai ales n formele de boala ANCA negative.. -monitorizarea pacientului= examenul clinic complet, examenul urinei i o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele funcionale hepatice, creatinin, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizit (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de organ, rspunsul la tratament, complicaiile infecioase, reaciile adverse medicamentoase sau recidiva bolii. -utilizarea scorurilor de activitate ( Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) . 3. SCOPUL TRATAMENTULUI = inducerea remisiei i prevenirea recidivelor de boal. -se va efectua in sectii de reumatologie

4. RECOMANDRILE EULAR
Recomandare 1. Recomandm ca pacienii cu vasculit primara a vaselor mici i mijlocii s fie gestionati n colaborare cu, sau la centrele de expertiz 2. Recomandm ca determinarea anticorpilor anti-citoplasma neutrofile (ANCA) (inclusiv imunofluorescen indirect i ELISA) ar trebui s fie efectuat n cadru clinic adecvat 3. O biopsie pozitiv susine puternic diagnosticul de vasculit i v recomandm s nsoeasc procedura de diagnostic i evaluarea suplimentar pentru pacienii suspectai de a avea vasculit 4. Recomandm utilizarea unei evaluri clinice structurate, analiza de urin i alte teste de laborator de baz la fiecare vizit clinic, la pacienii cu vasculit 5. Recomandm ca decizia terapeutic la pacienii cu vasculite ANCA asociate s ina cont de clasificarea acestora n funcie de gradul de severitate 6. Recomandm asocierea ciclofosfamidei (iv sau oral) cu glucocorticoizii pentru inducerea remisiei vasculitelor primare generalizate de vase mici i medii

7. Recomandm asocierea metotrexatului (oral sau parenteral) cu glucocorticoizii ca o alternativ mai puin toxic a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei vasculitelor ANCA asociate fr afectare organic i neamenintoare de via 8. Recomandm folosirea glucocorticoizilor n doze mari ca parte a terapiei ce induce remisia 9. Recomandm plasmafereza la pacienii selectai cu boala renal sever rapid progresiv pentru a mbuntai restantul renal 10. Recomandm ca terapie pentru meninerea remisiei, terapia combinat ntre doze mici de glucocorticoid i unul dintre urmtoarele medicamente: azatioprina, leflunomid sau metotrexat 11. Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luat n considerare la pacienii la care nu se obine remisie sau care prezint recderi sub dozele maximale ale terapiei standard: aceti pacieni trebuie ndrumai ctre un centru de expertiz specializat pentru evaluare i tratament ulterior i nregistrarea lor n studiile clinice 12. Recomandm terapia imunosupresoare pacienilor cu vasculit crioglobulinemic esenial mixt (non-viral) 13. Recomandm utilizarea terapiei antivirale pentru tratarea vasculitelor crioglobulinemice cu hepatit C asociat 14. Recomandm terapie combinat antiviral, glucocorticoizi pentru PAN cu hepatit B asociat plasmaferez i

15. Recomandm investigarea hematuriei persistente, inexplicabile, la pacienii cu expunere pentru prima dat la ciclofosfamid

Nivelul dovezii 3 1A

Grad redomandare D A

de

2B

1A pentru GW i MPA 1B pentru PAN i CSS 1B

A pentru GW i MPA A pentru PAN i CSS B

3 1B 1B pentru AZA 1B pentru LEF 2B pentru MTX 3 4 1B 3

C A A pentru AZA B pentru LEF B pentru MTX C D B C

2B

10

Vasculitel e sistemice ANCA asociate (clasificare a EUVAS) Sistemice precoce (fara afectare de organ amenintatoare de viata : cretinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a O2>70%, DLCO>70%) Terapia de Terapie de inductie: intretinere (6luni) (18-24luni) Prednisolon* 1mg/kg (1luna) Prednisolo + MTX** 20-25mg/spt n 10mg/zi + MTX** * 15mg la 3 luni, 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni
**valori ale creatininei <1,5mg/dl

Generalizat (amenintoare de via, creatinina < 5,6 mg/dl) Terapia de Terapia de inducie: intretinere (3-6luni) (18-24luni prednisolon* 1mg/kg (1lun) Preddnisol + ciclofosfamida on 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/z i) sau Preddnisol on 10mg/zi + MTX** (2025mg/spt) Sau Preddnisol on 10mg/zi
+LEF (2030mg/zi)

Severa (insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl) Terapia de inductie: (3-6luni) Prednisolon* 1mg/kc Terapia de (1luna)+ ciclofosfamida intretinere +plasmafereza sau (18-24luni) pulsterapie cu metilprednisolon Preddnisol +clclofosfamida on 10mg/zi +AZA(2mg /kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/z i) sau Preddnisol on 10mg/zi + MTX **(2025mg/spt)
Sau Preddnisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Refractara (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

Imunoglob uline IV : 2g/Kg, 5zile Micofenola t mofetil: 2g/zi Infliximab Rituximab 15deoxysper gualin Globulina antitimocit

11

Vascu litele siste mice ANCA asoci ate (clasifi carea EUVA S)

Sever
(insuficiena de organ

Vascu litele siste mice ANCA asoci ate (clasifi carea EUVA S)

Sever
Sistemice precoce (fr afectare de organ amenintoare de via : Terapia cretinina<1,7mg/dl, de presiunea parial a intretine O2>70%, DLCO>70%) re
(18-

Generalizat Terapia (amenintoare de via, de creatinina < 5,6 mg/dl) intretine

re (18Terapia24luni de inducie: Prednis (3-6luni) prednisolon* 1mg/kg (1lun) olon

Terapie24luni de inducie: Prednis (6luni)

10mg/ zi + MTX**
olon
Prednisolon* 1mg/kg (1lun) + MTX** 20-25mg/spt

+ ciclofosfamid 10mg/

* 15mg la 3 luni, 10mg/ zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentin ut cel putin inca 3luni **valor i ale creatin inei <1,5m g/dl

zi +AZA (2mg/k g/zi, 6luni, apoi1, 5mg/k g/zi) sau Predni solon 10mg/ zi + MTX** (2025mg/ spt) Sau Predni solon 10mg/ zi +LEF (2030mg/ zi)

Terapia de Prednisolon* 1mg/kc intretine (1luna)+ ciclofosfamid re +plasmaferez (18sau 24luni) Prednis pulsterapie cu olon metilprednisolon 10mg/zi +clclofosfamid +AZA(2 mg/kg/zi , 6luni, apoi 1,5mg/k g/zi)

(insuficiena de organ creatinina > 5,6mg/dl) Terapia de inducie: (3-6luni)

Refractara

(boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

sau Predni solon 10mg/ zi + MTX **(2025mg/ spt) Sau Predni solon 10mg/ zi +LEF (2030mg/ zi)

Imunogl obuline IV : 2g/Kg, 5zile Mycofen olat mofetil: 2g/zi

Inflixim ab Rituxim ab 15deoxysp ergualin Globuli na antitimocit

12

5. METODE DE TRATAMENT

Vasculite sistemice ANCA asociate (clasificare a EUVAS) Sistemice precoce (fara afectare de organ amenintatoare de viata : cretinina<1,7mg/dl, presiunea partiala a O2>70%, DLCO>70% Terapie de inductie: (6luni) Prednisolon* 1mg/kg (1luna) Terapia de
intretinere + MTX** 20(18-24luni) 25mg/spt Prednisolon 10mg/zi + MTX** * 15mg la 3 luni, 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni **valori ale creatininei <1,5mg/dl

Generalizat (amenintoare de via, creatinina < 5,6 mg/dl) Terapia de inducie: (3-6luni)

prednisolon* 1mg/kg (1lun) + ciclofosfamid Terapia de

intretinere (18-24luni Preddnisolon 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi) sau Preddnisolon 10mg/zi + MTX** (2025mg/spt) Sau Preddnisolon 10mg/zi +LEF (2030mg/zi)

Sever (insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl) Terapia de inductie: (3-6luni) Prednisolon* 1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamida +plasmafereza sau pulsterapie cu Terapia de metilprednisolon intretinere (18-24luni) +clclofosfamida
Preddnisolon 10mg/zi +AZA(2mg/kg /zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi) sau Preddnisolon 10mg/zi + MTX **(2025mg/spt) Sau Preddnisolon 10mg/zi +LEF (2030mg/zi)

Refractar (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)

Imunoglobu line IV : 2g/Kg, 5zile Micofenolat mofetil: 2g/zi Infliximab Rituximab 15deoxysperg ualin
Globulina anti- timocit

13

5.1.Tratamentul farmacologic se va efectua in sectii/clinici specializate de catre medici reumatologi Tratamentul de inducie : 5.1.1. Glucocorticoizii 5.1.2. Ciclofosfamida

5.1.3. Metotrexatul 5.1.4. Plasmafereza 5.1.5. Trimetroprim/Sulfametoxazol II. Tratamentul de meninere a remisiei 5.1.1. Azatioprina (2mg/kg/zi) 5.1.2. Metotrexatul (20-25mg/kg/spt) 5.1.3. Leflunomide (20-30mg/zi) . 5.1.4. Glucocorticoizii n doze mici , III. Tratamente remisive alternative n boala recidivant, refractar sau persistent 5.1.1. Imunoglobuline intravenos : 5.1.2. Mycofenolat mofetil : 2g/zi 5.1.3. Terapia biologic (infliximab, rituximab) IV. Tratamentul PAN cu hepatita B asociat (+stabilit mpreun cu un medic hepatolog). V. Tratamentul n vasculita crioglobulinemic esenial mixt (non-viral)

14

15

16