Sunteți pe pagina 1din 100

VARIABILITATEA EREDITAR

VARIABILITATEA GENETIC probleme: 1. Variabilitatea: definiie i surse 2. Mutaiile genice: 2.1. Substituiile nucleotidice 2.2. Deleiile si inseriile nucleotidice mici 2.3. Recombinri omoloage nealelice 2.4. Expansiunea instabil a repetiiilor trinucleotidice 2.5. Corelaii dintre genotip i fenotip 3. Mutaiile cromosomice i genomice

1. VARIABILITATEA GENETIC: definiie i surse Variabilitatea genetic = ansamblul de fenomene care produc diferenele genetice - ntre indivizii unei populaii, - ntre populaii diferite Sursele de variabilitate:
1.1. Recombinrile genetice, 1.2. Mutaiile, 1.3. Migraiile.
3

DIVERSITATE

EVOLUIE

1.1. Recombinrile genetice (RG)


RG = producerea unor combinaii genetice noi

(recombinani), prin rearanjarea materialului genetic cuprins n dou uniti genetice diferite.
RG presupune: asociere intim + interaciune / schimb egal RG = proces natural (normal) * cea mai mare surs de variabilitate.

RG: genomice, cromozomice, genice

R. genomic:

- n fecundare unirea genomuri gamei R. cromozomial


- n gametogenez - R. intercromozomial (anafaza I) = asortarea independent a crz.omologi 223 combinaii posibile gamet cu structur genetic unic. - R. intracromozomial (profaz I) = CO egal R. intragenic
CO egal ntre dou gene gen hibrid (fuziune genic)

1. 2. Mutaiile
Mutaiile: modificri n secvena sau aranjarea nucleotidelor (secvenelor) din ADN Nenaturale, permanente ( ), ereditare

Consecine:
fr efect, variaii fenotipice normale, boal.

Clasificarea mutaiilor criterii:


Mrimea materialului genetic: M. genice (10-6/locus) M. cromozomiale (anom. structur) (10-6/diviz. cel) M. genomice (anom. numr) (10-2/diviz. cel)
Cauz: M. Spontane (majoritatea) erori de replicare a ADN erori de recombinare (CO inegal) erori de distribuie (nedisjuncie) M. induse de ag.mutageni Consecine fenotipice
M. germinale:
M. patogene M. neutre M. benefice

Tipul de celul afectat: M. germinale ereditare M. somatice clone an. ne-ereditare

M. somatice clone cancer, mbtrnire


7

COMENTARII:

(1). Mutaiile n special cele genomice sunt frecvente. M. germinale = 3% nn Mutaiile sunt o cauz major de boal sau de predispoziie la mbolnvire

COMENTARII:

(2). M. somatice, produse prin erori de replicare, se acumuleaz cu vrsta efecte la vrsta a III-a (50.000/genom/zi corecie erori una la fiecare replicare genom x 1015 diviziuni cteva mii) (3). Mutaiile spontane = mai frecvente ca cele induse.

COMENTARII: (4). Mutaiile induse: ageni mutageni exogeni:


- fizici (radiaiile UV, ionizante) efecte relativ mici; - chimici (ag. alchilani / metilani etc., ce polueaz atmosfera / alimente efecte relativ grave !!!); fumul de igar cel mai important agent mutagen exogen - biologici (virusuri)

ageni mutageni endogeni:


produi oxidani (10.000 leziuni /genom /zi) sisteme antioxidante + mecanisme de reparare + antioxidani exogeni.
10

1.3. Migraiile
Migraii = transferul de gene prin deplasarea i ncruciarea unui grup de indivizi dintr-o populaie n alt populaie genetic diferit.

Surs important de variabilitate i vigoare hibrid (heterozis)


11

2. MUTAIILE GENICE

MUTAIILE GENICE: definiie i clasificare


MG = modificri ale secvenei nucleotidice sau aranjrii ADN unei gene variante alelice m1 m2 m3

gena N

12

Clasificarea mutaiilor genice

dup mecanism:
modificarea secvenei N: substituii = nlocuirea unei perechi de baze (pb). deleii = pierderea unei/unor pb inserii= introducerea unei/unor pb

modificarea aranjrii N: recombinri omoloage nealelice deleie / duplicaie segmente ADN amplificarea repetiiilor trinucleotidice

A T

13

Clasificarea mutaiilor genice

dup dinamica:
M. stabile / fixe M. instabile / dinamice!

dup secvenele genice implicate:


exoni, introni secvene reglatoare
14

2.1. SUBSTITUIA NUCLEOTIDIC

Substituie = nlocuirea unui singur nucleotid (i deci a unei pb) = mutaie punctiform. S = cel mai frecvent tip de mutaie ntlnit la om.

15

a).Substituia nucleotidic: localizare intragenic


n EXONI: a). Codon sens (1) codon sens sinonim protein N (silent m.) ARNm (2) alt codon sens AA1 AA2 AAA AAG GAA UAA protein An (missens m.) (3) codon nonsens prematur protein An scurtat (instabil) Pr (non-sens m.) ..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP.. b). Codon nonsens codon sens protein An alungit alt codon nonsens protein N
16

ADN

N (1) (2) (3) TTT TTC CTT ATT

Substituia nucleotidic: localizare intragenic

n INTRONI: Anulare situsuri de decupare: (splice site mutations) 5GT---------AG3 absena matisrii includerea intron n ARNm instabil

ADN

matisare

X Exon 1 GA-----------AG Exon 2 ARNm instabil


Exon 1 Intron Exon 2

Pr

---------------------

17

Substituia nucleotidic: localizare intragenic

n INTRONI: Anulare situsuri de decupare (splice site mutations) 5GT---------AG3


GT AG GT AG Exon 1 Intron 1 Exon 2 Intron 2 Exon 3

GC

AG

GT

AG

Exon 1 (exon 1 + intron 1 + exon 2)

Intron 2

Exon 3

Mutaie la nivelul secvenei dinucleotidice GT

GT

AT

GT

AG

Exon 1

Intron 1 (intron 1 + exon 2 + intron 2)

Exon 3

Mutaie la nivelul secvenei dinucleotidice AG

18

Substituia nucleotidic: localizare intragenic

n SECVENELE DE REGLARE

reg 5 - promotor
modificri cantitative ale sintezei proteinelor reg 3 anomalii de poliadenilare ARNm instabil

19

b). Mecanismele posibile de producere a substituiilor

(1). erori de replicare a ADN, datorit mperecherii


greite (mismatch) a nucleotidelor n catena nou sintetizat.

20

A G

T C

Substituii nucleotidice prin erori de replicare a ADN

A MPERECEHERE GREIT G

T
T

A G

T C

A G

T C

A A

T A T G

T C

A G

T C

MUTAIE

21

Mecanismele posibile de producere a substituiilor

(2). leziuni provocate n ADN de factori mutageni, exogeni sau endogeni, (fizici sau chimici ) - dezaminare,
- depurinare, - demetilare

Eroare recunoscut

Eroare nerecunoscut

corecie

22

c). Mecanismele reparare a leziunilor ADN


Erorile de mperechere au o frecven mare, de
~1:10.000 (10-4).
Rata mutaiilor este meninut la un nivel sczut (10-10) prin intervenia unor mecanisme de recunoatere i reparare a leziunilor (controlul calitii ADN). Aciunea lor este cuplat cu mecanismele de control a progresiei prin ciclul celular i cu apoptoza. G1 Go reparare G1 sau apoptoz

NU au o eficien absolut; n final, se produce o mutaie nou la fiecare replicare / diviziune celular. 23

Mecanismele reparare a leziunilor ADN

Tipuri mecanisme reparare (R):


R. erorilor de mperechere a nucleotidelor din cursul replicrii (mismatch repair = MMR) R. bazelor /nucleotidelor modificate dup replicare: excizie a bazelor (BER) excizia nucleotidelor (NER) R. rupturilor ADN (sistemul HR)

24

Mecanismele reparare a leziunilor ADN

Mecanismele de reparare (MMR, BER, NER) difer prin inta lor dar modul de aciune este asemntor (implicnd multiple gene i enzime mutator); Etape:
recunoaterea leziunii ADN, excizia fragmentului de ADNmodificat (endonucleaz) ndeprtarea i degradarea fragmentului (exonucleaz) refacerea secvenei normale (ADNpolimeraza)=reparare legarea ei la caten (ligaza)

25

Mecanismele reparare a leziunilor ADN

Mutaiile genelor ce codific enzime de reparare acumulare rapid mutaii creterea susceptibilitii la cancer
Ex.1, mutaiile genelor implicate n calea MMR cancerul colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC) = 5% din cancere de colon
Caracteristici: apar sub 45-50 ani; localizare proximal de unghiul splenic; cancere mucinoase; instabilitatea microsateliilor

Ex.2., mutaiile genelor implicat n calea HR cancerul de sn ereditar (genele BRCA1, BRCA2); Ataxia telangiectazia

26

2.2. DELEII I INSERII MICI


Del /Ins - care NU sunt multiplu de 3 nucleotide decalarea (defazarea) cadrului de lectur al genei (m. frameshift) schimbarea secvenei AA n aval de del/ins

Del /Ins a 3 nucleotide / multiplu de 3

1-n aminoacizi 27

Mecanismul de producere a deleii /inserii: glisare / derapare replicativ determinat de mperecherea decalat a unor secvene repetate
Acest mecanism explic polimorfismul minisateliilor i expansiunea repetiiilor trinucleotidice

Secvenele repetate din catena nousintetizat se aliniaz greit (gliseaz nainte sau napoi) fa de secvenele complementare ale catenei matri

duplicaie

deleie
28

2.3. RECOMBINAREA GENIC ABERANT (recombinare omoloag nealelic)

Are loc n profaza meiozei I: - mperecherea (sinapsa) greit ntre regiuni omoloage (secvene de ADN identice sau cvasiidentice; ex., R1 ~ R2) dar nealelice;

Sinaps greit CO inegal

- CO schimb inegal ntre crz. omologi deleii, duplicaii, inversii a unor segmente mari

Duplicaie

29

X i Y sunt regiuni identice (omoloage) dar nealelice

Duplicaia genei CO inegal


Neuropatie motorie i senzorial ereditar

mperechere corect

Deleia genei

mperechere greit

Neuropatie ereditar cu pareze presionale 30

Recombinarea omoloag nealelic (RON)

RON se produce datorit arhitecturii genomului uman Conine numeroase regiunile omoloage (~identice):
duplicaii segmentare (5-10% din genom); secvene repetitive mici (numr mic de repetiii identice)

situate n anumite segmente ale cromozomilor (la/lng centromer sau telomere); RON determin deleii, duplicaii, inversii ADN BOLI GENOMICE (deosebite de bolile cauzate de alterarea secvenei genice)

31

Bolile genomice Descrise recent (Lupski, 2002) Frecvente (10-4) n funcie de mrimea segmentului implicat (si deci nr de gene) : boli mendeliene (NF1) sdr. cu microdeleii (sdr. VCF) rearanjamente cromozomiale mari (inversii,
izocromozomi).

32

2.4. EXPANSIUNEA INSTABIL A REPETIIILOR TRINUCLEOTIDICE

Tip nou de mutaii instabile sau dinamice diferit de mutaiile clasice= permanente i stabile Se produc n genomul uman n regiuni cu repetiii trinucleotidice:
dispuse n tandem: CGG CGG CGG polimorfice (ntr-un numr diferit la persoanele normale); ex CGG = 6-50 repetiii. situate n diferite segmente ale genei (promotor; exoni; introni); ex. CGG n regiune promotor a genei FMR1 (Xq27.3 n situsul fragil FRAXA) inerte funcional (CGG=6-50 fenotip normal) instabilitate intergeneraional (meiotic)

33

Expansiunea instabil a repetiiilor trinucleotidice

instabilitatea intergeneraional (meiotic):


Pe msur ce gena trece prin meioz de la o generaie la alta nr. repetiiilor trinucleotidice crete progresiv dar moderat;
se produce o premutaie (pt CGG = 60-200 repetiii) normal mecanism: glisare sau derapare replicativ

Cnd se ajunge la un prag critic (ex. pt CGG = 230 repetiii) blocarea expresiei genei mutaie boal boli prin mutaii dinamice (expansiunea trinucleotidelor):
Sdr. X fragil (prin expansiunea CGG) retard mintal legat de X Boala Huntington (prin expansiunea CAG) boal neurologic degenetaiv Distrofia miotonic (prin expansiunea CTG) afeciune neuromuscular
34

Sindromul X fragil: RM, dismorfie facial evocatoare, macroorhidism (1:4000 brbai; 1:7000 femei)

35

36

37

Sdr. X fragil transmitere recesiv legat de X (FS BB) particular

expansiune Brbat transmitor expansiune

expansiune

expansiune

Rareori femei bolnave

38

Sindromul X fragil Inciden 1/4.000 de nou-nscui de sex masculin. Tip de transmitere recesiv legat de cromosomul X. Genetic mutaia genei FMR1, localizat Xq27.3, se caracterizeaz prin amplificarea unei secvene trinucleotidice CGG, existent n regiunea netranslat 5 a genei. n mod normal exist mai puin de 60 de repetiii CGG; n cursul ovogenezei printr-o aliniere eronat a secvenelor CGG se poate produce creterea numrului de repetiii la mai mult de 200 de secvene, cu apariia bolii la descendeni. Patogenie: n cazul prezenei unei amplificri trinucleotidice de 60-200, persoana are o premutaie, existnd un risc crescut de a avea descendeni anormali; prezena a mai mult de 200 de repetiii trinucleotidice determin hipermetilarea citozinei la nivelul regiunii promotor a genei, ceea ce duce la pierderea funciei genei; hipermetilarea citozinei modific replicarea regiunii respective i condensarea cromatinei ceea ce este corelat cu apariia situsului fragil caracteristic (figura), evideniat prin cultivarea limfocitelor n mediu srac n acid folic sau prin introducerea n mediu de cultur a metotrexatului este prezent fenomenul de anticipaie, corelat cu creterea numrului de repetiii CGG n cursul ovogenezei; Diagnostic clinic fenotipul caracteristic sindromului X-fragil apare la brbaii aduli i const n dismorfie facial (fa alungit, cu prognatism i urechi mari, proeminete) macroorhidie i retard mental moderat cu tulburri de comportament. La copil afeciunea este sugerat de ntrzierea apariiei limbajului, hiperactivitate cu deficit de atenie sau comportament de tip autist. Diagnostic paraclinic evidenierea prin PCR a numrului de repetiii CAG la descendenii unui individ afectat; evidenierea situsului X fragil prin tehnici citogenetice clasice. Prognostic retard mental mediu. Tratament nu exist tratament specific.

39

Boli prin mutaii dinamice caracteristici:

Expansiunea crete n succesiunea generaiilor boala apare mai precoce i este mai grav (anticipaie) Intensitatea /gravitatea manifestrii bolii depinde uneori de sexul printelui; mama n sdr. X fragil; tatl n boala Huntington

40

2.6. EFECTELE FENOTIPICE ALE MUTAIILOR GENICE PATOGENE


1. 2. Pierderea (total/parial) a funciei(activitii) genei - n majoritatea bolilor recesive (bolnavii = homozigoi) Ctigul de funcie - creterea nivelului de expresie a proteinei - ex., activarea permanent a unui receptor n absena ligandului Achiziia unor proprieti noi a proteinei mutante - ex., deficit n alfa-1 antitripsin varianta 1 AT Pittsburg nu mai acioneaz ca o anti- elastaz ci ca un inhibitor al coagulrii. Expresia inadecvat a genei ca timp i loc - ex., persistena ereditar a Hb fetale - oncogenele
41

3.

4.

MUTAIE GENIC

Mutaie n regiune codant

Mutaie n regiune reglatoare

Protein anormal
Scderea cantitii de protein dac aceasta este instabil

Protein normal

Cantitate sczut

MECANISM PATOGENIC
Cantitate crescut
Pierdere de funcie (cel mai frecvent)

Ctig de funcie (rareori)

Proprieti noi (rareori)


42

Corelaii dintre genotip i fenotip


o gen o boal
n unele boli (ex., sicklemia) mutaia este unic la toi bolnavii manifestare identic a bolii; n alte boli bolnavii au mutaii diferite n aceeai gen graviti dfierite.

o gen mai multe boli


Mutaii diferite n gena RET b. Hirschprung (megacolon congenital); cancer ereditar tiroid + suprarenale (sdr. MEN) Mutaii diferite a genei beta-globin sicklemia (AR); betatalasmia (AR); methemoglobinopatia (AD)

mai multe gene o boal


B. Hirschprung mutaii gene RET sau ECE1 sau EDN3
43

Mutaiile genice cauz major de boal sau de predispoziie la mbolnvire

44

BOLILE GENETICE

45

45

U.M.F IAI

1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare a) Definiia bolilor genetice


Boal = orice alterare major a structurii i/sau funciei normale a organismului. Cauze : factori de mediu (f.m.) (mutaii); Clasificare etiologic: factori genetici (f.g.)

boli genetice
boli multifactoriale boli ecologice (negenetice)

f.g.
f.g + f.m. f.m.
46

46

U.M.F IAI

BOLI: - genetice - multifactoriale - ecologice

Mutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal. n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt influenate de GENOTIP, ce determin:
un mod specific de rspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezisten) manifestarea i gravitatea a mbolnvirilor.

Aproape toate bolile umane au o component genetic, mai mare sau mai mic. BOLILE GENETICE = boli determinate sau condiionate de mutaii
47

47

U.M.F IAI

b). Importana bolilor genetice n practica medical


Argumente: 1) BG sunt numeroase: - peste 10.000;
- unele frecvente (1:500 1:10.000), altele mai rare;

2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice vrst: - se regsesc n toate specialitile !!!. 3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn ! n Iai: n fiecare zi se nate un copil afectat; n Romania: 7200 nn/ an;
48

48

U.M.F IAI

Importana bolilor genetice n practica medical

Argumente:

4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicap fizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante 5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate (infantil)
30-50% 10% 10-30% ~50% din internrile n spitalele de pediatrie; din internrile n spitalele de aduli; din tulburrile de reproducere; din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).

Concluzie: bolile genetice reprezint o problem major de sntate public


49

49

Bolile genetice reprezint o problem major de sntate public i n ROMNIA


CENTRUL DE GENETIC MEDICAL IAI

U.M.F IAI

Specialitate medical distinct = GENETIC MEDICAL (1996)


CENTRE DE GENETIC MEDICAL doar pe hrtie lips de finanare Programe naionale de profilaxie a bolilor genetice (2003)

Spitalul de copii (consult i sfat genetic)

Maternitatea Cuza Vod (consult i sfat genetic)

Laborator - Citogenetic - postnatal - tumoral - Dgn. molecular

Laborator citogenetic prenatal

50

50

U.M.F IAI

c). Clasificarea bolilor genetice n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i aciunea lor cinci categorii :
boli cromozomiale, boli monogenice (mendeliene sau moleculare), boli mitocondriale, boli multifactoriale, boli prin mutaii somatice.

Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau cromozomiale) determinate de rearanjarea genomului prin recombinare omoloag nealelic (v. capitolul 6)

51

51

U.M.F IAI

(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)


B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura cromozomilor: vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

NU sunt ereditare (rare excepii). Frecvena anomaliilor cromozomiale: gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule) embrioni (std. preimplantator) 25 % embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 % nou-nscui mori 10% nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)
52

52

U.M.F IAI

Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice


48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale anomalii de dozaj genic ( segm.crz./gene N) fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti) 52 % = anomalii crz. echilibrate (~1:250 persoane N !!!) (t; ins; inv;) fenotip normal; tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane, nn mori, nn vii plurimalformai.
Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori). 53
53

U.M.F IAI

(2). Bolile monogenice (B. MG)


B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect major protein anormal. B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea generaiilor : AD, AR, LX boli mendeliene.
- ex., AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia; - ex., LX (XaY): hemofilia.

Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM, actualizat permanent)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Ex., Cystic fibrosis OMIM # 219700

National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of Health
54

54

U.M.F IAI

Cystic fibrosis

55

55

U.M.F IAI

56

56

U.M.F IAI

57

57

U.M.F IAI

n ~ 40% b. MG. gena a fost localizat clonat i se cunoate defectul primar = proteina anormal BOLI MOLECULARE. Numeroase (~ 10.000 dar nr. va crete) i diverse

Bolile monogenice (B. MG)

Sursa

Frecven %o

AD %o

AR %o

LX %o

Nr. entiti

Carter, 1977 Baird, 1988 OMIM, 1998 Connor, FergusonSmith, 1998

10

2,5

0,5

2500

Frecven global: 2%
unele sunt frecvente:
HF (2), ADPKD (1) sdr. cancer de sn ereditar (0,5), HNPCC (0,5), mucoviscidoza (0,2)

20,0

10,9

4,2

2,5

8544

527

9158

24,0

58

58

U.M.F IAI

(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)

Produse prin mutaii germinale n genomul mitocondrial Afecteaz producerea de energie, n muchi i nervi. 60 de boli neuro-musculare Transmisie maternal *:
mam B toi copiii B tat B toi copiii S

B. Leber neuropatie optic ereditar

59

59

U.M.F IAI

Mutaiile mitocondriale

Mutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecvente

Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mare ca n ADN nuclear:
n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen mutaii; ADN mit nu are histone i nici mecanisme de reparare.

Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:


senescen,
boli degenerative ale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer, diabetul zaharat tip II cancer.
60

60

U.M.F IAI

(4). Bolile multifactoriale (B. MF)


B. MF (complexe) produse de interaciunea complex, n proporii diferite, dintre factorii genetici ( predispoziie genetic) i factorii de mediu
PG + M = BOAL

Modelul distribuiei continue cu PRAG

PREDISPOZIIA GENETIC:
determinat poligenic sau oligogenic (1-2 gene majore+gene modificatoare); se distribuie n populaie sub forma curbei Gauss. Cnd se depete un prag boal (Modelul distribuiei continue cu PRAG)

boal 61

61

U.M.F IAI

Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF pot avea o distribuie familial, dar NU se transmit mendelian

B. MF sunt relativ frecvente (3-5%):


la copil malformaiile congenitale izolate + boli psihice la adult boli comune ale adultului:
boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, boala ulceroas schizofrenia boala canceroas etc
62

62

U.M.F IAI

Bolile multifactoriale (B. MF)

PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):

Identificarea genelor de predispoziie;


Depistarea indivizilor cu PG; Evitarea agenilor de mediu.

63

63

U.M.F IAI

(5). Bolile prin mutaii somatice (B.MS)

Se produc postnatal prin mutaii somatice:


multiple, n gene diferite, succesive, efect cumulativ.

Mutaiile sunt produse prin:


erori de replicare ADN, factori mutageni: exogeni ( ADN nuclear ) endogeni ( ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)
64

64

U.M.F IAI

Bolile prin mutaii somatice (B. MS.) B. MS - caracteristici:

apar dup natere,


limitate la celulele somatice, NU se transmit la descendeni, Uneori, probandul poate moteni (de la unul dintre prini) o mutaie iniial (important dar nu suficient pt producerea bolii) PG boal; ulterior, alte mutaii somatice boala (ex., mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn). B. MS : procesul de senescen, majoritatea cancerelor, multe boli autoimune, unele boli degenerative Frecven: 25% din populaia peste 25 ani
65

65

U.M.F IAI

2. CARACTERELE GENERALE I METODELE DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician s-i orienteze diagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea: boala pacientului este determinat genetic ?

66

66

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaii germinale sau somatice Metode de identificare a mutaiilor :
directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)
prin analiza ADN, prin analiza cromozomilor; prin studiul efectelor primare (protein anormal) sau efectelor secundare (la nivel celular)

indirecte

67

67

U.M.F IAI

Mutaiile genice au 3 categorii de efecte: (ex., sicklemia)

MUTAIE GENIC Gena -globin

Efecte teriare Efect primar


Protein anormal

Efect secundar la nivel


celular: hematii n secer

(semne i simptome)

anemie
Hemoliz splenomegalie

Ocluzie capilar
microinfarcte Hb S
68

68

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

b)

BG sunt congenitale = determinate prenatal i prezente / existente la natere dar manifeste clinic n diferite perioade de via.
Congenital nu nseamn obligatoriu genetic (ex. malformaii congenitale produse de ageni externi); Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

c)

BG sunt deseori familiale dar:


exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin mutaii noi); exist boli ne-genetice familiale (infecioase ex., tuberculoza; nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).
69

69

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d)

BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n succesiunea generaiilor.

Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea) Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite n acest caz ereditare).

e)

BG au o concordan mare la gemenii monozigoi (genotip identic)


Caracterul congenital, familial, ereditar se poate stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL

70

70

U.M.F IAI

ANAMNEZA FAMILIAL
AF = informaii despre: relaiile biologice i social/legale, starea fizic i mental sau funcia reproductiv a indivizilor unei familii Informaiile se nregistreaz ntr-o form standardizat = arbore genealogic (v. LP !!!)
71

71

U.M.F IAI

ANAMNEZA FAMILIAL

AF poate furniza date utile pentru:


diagnosticul medical, strategiile de testare, modul de transmitere a bolii, riscul de recuren, identificarea persoanelor sntoase cu risc crescut de a moteni / transmite gena mutant.
n epoca medicinii genomice .. The Family History, more important then ever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni A nu reui s obii un istoric familial corect este un exemplu de greeal medical, care uneori poate fi o neglijen criminal (Child, 1982)

72

72

BOLILE CROMOSOMICE

73

U.M.F IAI

1. DEFINIIA, FRECVENA, ETIO-PATOGENIA BOLILOR CROMOZOMIALE a). Definiie: Bolile cromozomiale (B.crz.) sunt produse de anomalii cromozomiale de numr sau structur vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

Bolile cromozomiale sunt boli genetice dar (cu rare excepii) NU sunt ereditare.

74

U.M.F IAI

b). Frecvena anomaliilor cromozomiale: nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:120)

(Hook et al, 1992= 0,83% + sdr cu microdeleii)

gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule) embrioni (std. preimplantator) 25 % embrioni 5-8 spt. (avorturi spontane) 50 60 % nou-nscui mori 10%
TOTAL: 8 10% din toate sarcinile recunoscute clinic**
75

U.M.F IAI

c). Tipuri de anomalii cromozomiale (v.LP):


Anomaliile cromozomiale:
constituionale sau dobndite;
numerice (aneuploidii i poliploidii) sau

Dup consecinele fenotipice, an. crz. : neechilibrate ( crz)48 %


= toate an. numr + struct. neechilibrate fenotip ANORMAL echilibrate (fr 52 % modif. crz. cantitative) = TRE, INV, INS fenotip NORMAL

structurale:
del, r, dup, i, dic, der inv, t (TRE; rob), ins.

omogene sau n mozaic


autozomale sau gonozomale.

76

U.M.F IAI

d). Cauzele anomaliilor cromozomiale


Anomaliile cromozomiale de numr. Produse prin erori de distribuie (nedisjuncie i ntrziere anafazic pt aneuploidii); Cauzele erorilor = necunoscute
vrsta matern crete riscul de ND (meioza I) :
1:1000 sub 25 de ani, 1:100 la 37 ani, 1:10 la 45 ani. Explicaie : particularitile meiozei la femeie(ovulele au vrsta femeii); ND matern = 92% din tri 21

alte cauze: doar 25% din copiii cu trisomie 21 au mame peste 35 ani;
NU intervin factori externi (!); gene de nedisjuncie (?); accidente meiotice !?!
77

U.M.F IAI

Anomaliile cromozomiale de structur (v. LP):


ruperea crz (ageni clastogeni) + reunirea anormal a capetelor rupte crz. derivativi erori de recombinare (Meioza I) CO inegal (datorit structurii genomului uman = preul evoluiei la Homo sapiens).

del

r inv

ins

iso dic
78

Boli cromosomice - date generale Anomaliile de numr sau structur neechilibrate fenotip anormal cel mai frecvent letal avort spontan sau nou nscut mort. Incidena anomaliilor cromosomice neechilibrate la n.n. = 1/250 sindroame cromosomice
Trisomii complete Monosomie X Trisomii pariale Monosomii pariale.
79

Boli cromosomice - date generale Indiferent de cromosomul afectat, toate anomaliile cromosomice neechilibrate viabile prezint o serie de trsturi comune: tulburri de cretere i dezvoltare pre- i postnatal; retard psiho-motor; tulburri de reproducere, manifestate prin: sterilitate i/sau infertilitate (avorturi repetate sau natere de copii plurimalformai mori sau vii); sindrom plurimalformativ specific fiecrei anomalii n parte. 80

Boli cromosomice - date generale

Consecinele anomaliilor cromosomice neechilibrate numerice i structurale depind de mai muli factori:
tipul anomaliei, cantitatea de material genetic activ prezent pe cromosomul implicat mrimea dezechilibrului genic; tipul cromosomului afectat (autosom sau gonosom) numrul de celule afectate; 81

Trisomii autosomale
82

SINDROMUL DOWN Determinat de trisomia 21 Incidena trisomiei 21 este de 1:650 nou-nscui vii (1,5). La nou-nscut i copil: lungime i greutate mic, hipotonie muscular, dismorfie facial - fante palpebrale mongoloide, nas mic cu narine anteversate, protruzie lingual, gt scurt, cu exces de piele pe ceaf, mini scurte i late, cu brahidactilie, pliu palmar transvers unic (pliu simian) malformaii viscerale (atrezie duodenal, imperforaie anal, defecte cardiace); retard mental i de dezvoltare (copil)
83

Semnele cardinale pentru diagnosticul de sindrom Down n perioada neonatal i de sugar

Frecven (%) Semne Reflex Moro redus 85

Hipotonie muscular
Profil facial plat Fante palpebrale oblice n sus i n afar

80
90 80

Urechi mici, rotunde, jos situate


Exces de piele pe ceaf Pliu simian Hiperlaxitate articular Modificri morfologice pelvine la examenul radiografic

60
80 45 80 70

Hipoplazia falangei mijlocii a auricularului


Minimum 6 semne prezente = sdr. Down

60
84

SINDROMUL DOWN
85

SINDROMUL DOWN

La adult: retard mental sever, hipostatur, obezitate, fante palpebrale mongoloide, pete Brushfield (pete de culoare maronie localizate pe iris) buze groase i eversate, brahicefalie, microtie, gt scurt

86

SINDROMUL DOWN

87

SINDROMUL DOWN

Etiopatogenie: trisomie 21 liber omogen (47,XX,+21 sau 47,XY,+21) 92% dintre pacieni; translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromosomi 21 [46,XY,-21,rob(21q21q)] sau neomologi [46,XX,14,rob(14q21q)]; 5% din cazuri; mozaic cromosomic de tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY) 3% din pacieni. trisomie 21 parial <0,1%.
88

Trisomie 21 liber omogen


89

Trisomie 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi 21


90

Trisomie 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi 14 i 21


91

Sindromul Down

Sindromul Down poate fi depistat prin screening i disgnostic prenatal,


testul triplu n sngele matern + ecografia fetal:
-fetoproteina [valoare sczut], gonadotrofina corionic uman [valoare crescut] estriol neconjugat [valoare sczut]

Confirmarea diagnosticului necesit examen citogenetic pe amniocite sau viloziti coriale.


92

Sindromul Down
Riscul de recuren al sdr. Down la urmtoarele sarcini a unei femei care are un copil cu sdr. Down este dependent de tipul de trisomie 21:
fiind nesemnificativ n trisomii prin mozaic (<0,1%) redus n trisomia 21 liber omogen (aproximativ 1%) dac unul din prini are o translocaie Robertsonian echilibrat:
moderat n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi neomologi (10%) total n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi omologi (100%)

dac copilul are translocaie Robertsonian, iar prinii au formul cromosomic normal risc redus ~1%
93

Vrsta matern (ani)

Prevalena sindromului Down la natere 1/ nn 1560 1350 890 545 355 280 220 170 130 97 73 55 41 30 23

20 25 30 33 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45

0,65 0,74 1,12 1,83 2,81 3,57 4,59 5,98 7,84 10,4 13,8 18,3 24,5 32,8 44,1

Sindromul Down
n absena altor cazuri de sdr. Down n familie - riscul de apariie al sindromului Down este dependent de vrsta matern

46
47 48 49 50

59,1
79,7 107 145 195

17
13 9 7 5

94

SINDROMUL PATAU
Determinat de trisomia 13; Inciden 1/5000-10.000 de nateri; Mortalitate crescut 98% mor n primul an de via; Fenotip: holoprozencefalie - defect al liniei mediene (emisfer cerebral unic, agenezie de corp calos, ventricul cerebral unic, microftalmie/anoftalmie, ciclopie/proboscis, despictur velo-palatin median) ntrziere de dezvoltare intrauterin (L, G ) defect de scalp, polidactilie, unghii nguste i convexe. malformaii cardiace i cerebrale Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test + 95 ecografie fetal + amniocentez

SINDROMUL PATAU

96

SINDROMUL PATAU

97

SINDROMUL EDWARD Determinat de trisomia 18; Inciden 1/5000-8000 de nateri; Mortalitate crescut 98% mor n primul an de via; Fenotip: dolicocefalie cu occiput proeminent, dismorfie facial cu frunte teit, microretrognatism, implantare joas a urechilor, cu hipoplazia prii anterioare ("urechi de faun") mini cu degete flectate, nclecate, picioare deformate n piolet. malformaii cardiace i cerebrale, Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test + ecografie fetal + amniocentez
98

SINDROMUL EDWARD
99

SINDROMUL EDWARD

100