Neoplasmul bronic

CURS 12,13 NEOPLASMUL BRONIC (CBP)

EPIDEMIOLOGIE Este cea mai frecvent cauz de cancer i cu mortalitatea cea mai crescut, att la brbai, ct i la femei, indiferent de ras. n SUA: anual afecteaz 94 000 brbai i 78 000 femei, 86% decedeaz n primii 5 ani de la diagnostic, ceea ce reprezint 31% dintre decesele prin cancer la brbai i 25% la femei, frecvena cea mai mare ntre 55-65 de ani, ca efect al eforturilor de reducere a fumatului incidena este n uoar scdere la brbai, dar crete la femei, ca urmare a extinderii acestui nefast obicei, n momentul diagnosticului: 15% dintre bolnavi au o form localizat de cancer i au anse de supravieuire la 5 ani de 50%, 25% au adenopatie regional i au o rat de supravieuire de 20% i > 50% au deja metastaze la distan n momentul diagnosticului i au o rat de supravieuire la 5 ani de 14%. ANATOMIE PATOLOGIC Termenul de cancer pulmonar se folosete pentru tumorile ce iau natere din epiteliul respirator (bronii, broniole, alveole). Conform OMS, exist 4 tipuri histologice majore (88% din toate cancerele primitive): carcinomul epidermoid sau scuamos, cancerul cu celule mici (n boabe de ovz), adenocarcinomul (incluznd i bronhioloalveolarul), carcinomul cu celule mari (numit i cu celule mari anaplastic). n ultimii 25 de ani, din motive necunoscute, adenocarcinomul a nlocuit epidermoidul ca cel mai frecvent subtip histologic pentru toate rasele i ambele sexe. Alte tipuri de cancere pulmonare epiteliale: carcinoamele nedifereniate, carcinoidele, tumorile glandelor bronice (incluznd carcinoamele cistice adenoide i tumorile mucoepidermoide), tipurile histologice rare. Mezotelioamele, limfoamele, tumorile conjunctive (sarcoamele) sunt tipuri histologice distincte de cancerele epiteliale. Din punct de vedere terapeutic, tipurile de mai sus se mpart n dou grupe: cancerul cu celule mici de regul diseminat din momentul diagnosticului, motiv pentru care chirurgia nu este curativ, cu rspuns terapeutic bun ns la chimioterapie radioterapie; celelalte forme de cancer (non-microcelular) dac sunt localizate n momentul diagnosticului, pot fie tratate fie chirurgical, fie cu radioterapie. Nu rspund att de bine la chimioterapie ca precedentul.

Neoplasmul bronic

90% dintre bolnavi sunt fumtori cureni sau foti fumtori. Cea mai frecvent form histologic de cancer ntlnit la femei, la tineri ( < 40 de ani) i la nefumtori este adenocarcinomul. n aceste situaii, trebuie luat n considerare i ipoteza localizrii tumorii primitive n alt parte a corpului, tumora pulmonar putnd fi numai o metastaz. Epidermoidul i cancerul cu celule mici au de regul localizare centro-pulmonar i dezvoltare endobronic. Adenocarcinomul i cancerul cu celule mari de regul localizare periferic, frecvent cu invadare pleural. Epidermoidul i carcinomul cu celule mari caviteaz n 10-20% dintre situaii. Carcinomul bronhioloalveolar, form de adenocarcinom, ia natere n cile aeriene periferice i se poate prezenta foarte diferit: fie ca un nodul unic, fie ca o leziune multinodular, difuz sau ca un infiltrat de intensitate redus. ETIOLOGIE 1. Fumatul de igarete SUA: - 28% dintre brbai i 25% dintre femei fumeaz; - 38% dintre elevii de liceu sunt fumtori; - riscul pentru CBP este > de 13 ori la fumtorii activi i de 1,5 ori la cei expui n mod pasiv i pe termen lung la fumul de tutun; - rata deceselor prin CBP este legat de numrul total de igarete fumate, astfel nct ea este > de 60-70 de ori la fumtorii a dou pachete/zi timp de 20 de ani fa de nefumtori; - incidena CBP scade la cei care au abandonat fumatul, dar nu revine niciodat la nivelul pe care l au nefumtorii; - femeile fumtoare prezint un risc > de 1,5 ori dect brbaii fumtori, deoarece au o susceptibilitate mai mare la carcinogenii din tutun dect brbaii; - abandonarea fumatului este uneori extrem de dificil datorit dependenei de nicotin. Mult mai eficient este s fie prevenit populaia s nu nceap s fumeze. 2. Factori genetici dei CBP nu este o boal genetic, numeroase studii de genetic molecular efectuate la aceti bolnavi au demonstrat existena unor leziuni genetice ctigate, incluznd: activarea oncogenelor dominante, ex: - mutaiile punctuale la nivelul oncogenelor din familia ras asociate cu un prognostic rezervat n cancerele non-microcelulare; - amplificarea, rearanjarea i/sau pierderea controlului transcripional al oncogenelor din familia myc; amplificarea c-myc este asociat unui prognostic sever n cancerele microcelulare. inactivarea oncogenelor tumorale supresoare sau recesive, ex: - unele oncogene recesive de pe cromozomul 3p par a fi implicate n aproape toate formele de CBP i precoce n leziunile preneoplazice (hiperplazia, displazia i carcinomul in situ);

Neoplasmul bronic -

mutaiile la nivelul cromozomului 17p (p53) i 13q (rb) se ntlnesc n > 90% dintre cancerele microcelulare, n timp ce p53 a fost descris n > 50% i rb n 20% dintre cancerele non- microcelulare; - cromozomul 9p (p16/CDKN2) este anormal n 10% dintre CBP microcelulare i n > 50% non- microcelulare; - pierderea de alele la nivelul cromozomului 3p urmat de cromozomul 9p (p16/CDKN2) sunt cele mai precoce modificri ntlnite; - modificri la nivelul cromozomului 17p (p53) i oncogena ras se gsesc de regul numai n carcinoamele in situ i n cancerele invazive; - aceste modificri la nivelul genelor se pot ntlni precoce n cazul leziunilor preneoplazice i chiar nainte ca modificrile histologice de carcinom s apar; valoarea lor n diagnosticul precoce, n monitorizarea tratamentului i n chemoprevenie necesit studii clinice ample ns. Dei pentru CBP nu s-a putut demonstra o modalitate clar de transmisie de tip mendelian, unele fapte sugereaz o potenial asociere familial. Persoanele cu mutaii motenite de tip rb (bolnavi cu retinoblastoame) i p53 (sindrom Li-Fraumeni) pot dezvolta CBP. Rudele de gradul I ale pacienilor cu CBP au un risc pentru CBP sau alte cancere > de 2-3 ori, multe dintre aceste cancere nefiind legate de starea de fumtor sau nefumtor. S-a propus o asociere ntre enzima P450 sau fragilitatea cromozomial (senzitivitate mutagen) i dezvoltarea CBP. 3. Creterea tumoral autocrin CBP, la fel ca i alte tumori maligne epiteliale, produce att carcinogene ct i promotori tumorali. Hormonii peptidici pe care i produce i pentru care exprim receptori, pot aciona n sensul stimulrii creterii tumorale, acionnd ntr-un mod pe care l-am putea numi autocrin. Celule tumorale, indiferent de tipul histologic exprim deasemeni receptori pentru nicotin. Nicotina previne apoptoza celulelor tumorale. Astfel ea poate fi implicat n mod direct n patogeneza CBP. MANIFESTRI CLINICE 5-15% dintre bolnavi sunt depistai ca asimptomatici, prin examene radiologice de rutin. Semnele i simptomele sunt generate de: 1. Dezvoltarea local a tumorii dezvoltarea endobronic a tumorilor centrale tuse, hemoptizie, respiraie dificil i stridor, dispnee, pneumonii obstructive (febr i tuse productiv); dezvoltarea tumorilor periferice junghi prin invazie pleural sau a peretelui toracic, tuse, dispnee de tip restrictiv, simptome de abces pulmonar ce apar ca urmare a abcedrii tumorii. 2. Extensia regional a tumorii la nivelul toracelui , fie prin contiguitate, fie prin diseminare limfatic la nivelul ganglionilor regionali obstrucie traheal, compresie esofagian cu disfagie, paralizia nervului recurent cu disfonie, paralizia nervului frenic cu ascensiunea hemidiafragmului i dispnee, paralizia nervului simpatic cu sindrom Horner (enoftalmie, ptoz palpebral, mioz, anhidroz facial ipsilateral)

Neoplasmul bronic

sindromul Pancoast (tumor de vrf): - apare ca urmare a extensiei tumorii (de regul carcinom epidermoid) spre apexul pulmonar, afectnd plexul brahial (rdcinile T1 i C8), - dureri la nivelul umerilor cu iradiere caracteristic ulnar, - ades cu leziuni osteolitice la nivelul primelor dou coaste, - uneori coexist cu sindromul Horner. sindrom de ven cav superioar prin obstrucie vascular, extensia la nivelul cordului poate conduce la tamponad cardiac, aritmie, insuficien cardiac, obstrucie limfatic revrsat pleural, diseminare limfangitic pulmonar hipoxemie, dispnee, carcinomul bronhioloalveolar se poate extinde transbronic afectnd multiple alveole afectarea schimburilor gazoase, insuficien respiratorie, dispnee, hipoxemie i hiperproducie de sput. 3. Metastazele la distan prin diseminare hematogen la autopsie: > 50% dintre bolnavii cu carcinom epidermoid, 80% dintre cei cu adenocarcinom i cancer cu celule mari i > 95% dintre cei cu cancer cu celule mici prezint metastaze extratoracice; virtual, CBP poate metastaza n orice organ. Localizrile cele mai frecvente i manifestrile lor sunt: - creierul deficite neurologice; - oasele dureri i fracturi patologice; - mduva osoas citopenii i leucoeritroblastoz; - ficat disfuncii hepatice biochimice, obstrucie biliar, durere; - adenopatii supraclaviculare i ocazional axilare i inghinale; - sindromul de compresie medular prin metastaze epidurale i medulare; - metastazele adrenale sunt comune dar produc rar insuficien adrenal. 4. Sindroamele paraneoplazice pot fi prezente din momentul diagnosticului (uneori ca unic simptomatologie), pot semnala o recdere, sau pot mima o metastaz. n aceast ultim variant, pot orienta n mod greit tratamentul spre unul paleativ, n condiiile n care tratamentul curativ al tumorii ar fi i tratamentul sindromului paraneoplazic. n unele cazuri fiziopatologia este cunoscut (n particular cnd un hormon cu o activitate biologic determinat este secretat de tumor), n timp ce n altele rmne necunoscut. etiologie necunoscut: anorexie, caexie, scdere ponderal (pentru 30% dintre bolnavi), febr, supresia imunitii; sindroame endocrine 12% dintre bolnavi: - producia de ctre tumorile epidermoide a hormonului paratiroidian (PTH) sau a unor precursori peptidici hipercalcemie, hipofosfatemie; - secreia de ctre carcinomul microcelular a hormonului antidiuretic (ADH) sau a factorului natriuretic hiponatremie; - secreia de ctre cancerul microcelular a hormonului adrenocorticotrop (ACTH) tulburri la nivelul echilibrului electrolitic, n special hipopotasemie, sd. Cushing. sindroame ale esutului conjunctiv i osos

Neoplasmul bronic -

hipocratismul digital n 30% din cazuri (de regul carcinoame nonmicrocelulare), - osteoartropatia pulmonar hipertrofic n 1-10% din cazuri (adenocarcinoame). Aspect clinic: creterea excesiv a prilor moi ale extremitilor nsoit de tulburri vasomotorii la acest nivel (transpiraii, cianoz), dureri i tumefacii articulare (sinovit) simetrice la articulaiile pumnului, genunchi sau glezn, formarea excesiv de os subperiostal n special la nivelul oaselor lungi (femur, tibie, peroneu, radius). sindromul neurologic-miopatic rar, 1% din cazuri, dar dramatic, incluznd: - n cancerul microcelular: sindromul miastenic Eaton-Lambert (mecanism autoimun prin dezvoltarea unor autoanticorpi la nivelul canalelor de calciu) i pierderea vederii secundar afectrii retinei, - n toate tipurile de cancer: neuropatie periferic, degenerescena subacut cerebeloas, degenerescena cortical, polimiozita. manifestri hematologice, la 1-8% dintre bolnavi: - tromboflebitele venoase migratorii (sindromul Trousseau), - endocardita trombotic non-bacterian prin emboli arteriali, - coagularea intravascular diseminat cu hemoragie, - anemia, - granulocitoza, - leucoeritroblastoza. manifestri cutanate rare, 1%: - dermatomiozita, - acanthosis nigricans. manifestri renale - rare, 1%: - sindromul nefrotic, - glomerulonefritele. DIAGNOSTIC I STADIALIZARE 1. Diagnostic precoce Screeningul persoanelor asimptomatice cu risc nalt (brbai peste 45 de ani care fumeaz 40 igarete/zi) prin examinarea citologic a sputei i radiografii pulmonare, nu a mbuntit rata de supravieuire. Femeile nu au fost incluse n studiu. Utilizarea CT ar putea fi mai sensibil, n special pentru leziunile periferice, dei rata de rezultate fals pozitive este nalt (25% au teste anormale, din care numai 10% sunt cancere). 2. Stabilirea diagnosticului anatomo-patologic de cancer pulmonar esutul tumoral poate fi obinut prin: - biopsie bronic sau transbronic n cursul fibrobronhoscopiei, - biopsie ganglionar prin mediastinoscopie, - piesa operatorie de rezecie chirurgical, - biopsie percutan dintr-un ganglion afectat, leziuni litice osoase, mduv sau leziuni pleurale, - aspiraie cu ac fin din masele tumorale toracice sau extratoracice sub ghidaj CT, - bloc celular adecvat obinut dintr-o pleurezie malign.

Neoplasmul bronic

3. Stadializarea bolnavilor cu cancer pulmonar const n dou pri: - stadializarea anatomic (determinarea topografiei i extensiei tumorii), - stadializarea fiziologic (precizarea capacitii pacientului de a suporta diferite forme de tratament antitumoral). Pentru pacienii cu tumori non-microcelulare, rezecabilitatea (dac tumora poate fi nlturat n ntregime prin proceduri chirurgicale standard cum ar fi lobectomia i pneumonectomia) depinde de stadializarea anatomic a tumorii, i operabilitatea (dac pacientul poate tolera procedura chirurgical) depinde de funciile cardio-pulmonare ale bolnavului. Carcinoamele non-microcelulare se utilizeaz sistemul internaional de stadializare T (extensia tumorii) N (afectarea ganglionilor regionali) M (prezena sau absena metastazelor la distan), care permite luarea unei decizii terapeutice. Conform acestui sistem, la punerea diagnosticului: - o treime dintre pacieni au leziuni localizate care permit chirurgia i radioterapia cu viz curativ (stadiul I, II i unii bolnavi din stadiul III), - o treime au metastaze la distan (stadiul IV), - o treime au diseminri locale sau regionale care pot sau nu pot fi rezolvate prin proceduri curative (unii bolnavi cu stadiul IIIA i alii cu stadiul IIIB). Carcinomul cu celule mici se utilizeaz un sistem cu dou stadii: - boal limitat 30% din cazuri. Boala se limiteaz la un hemitorace i la ganglionii regionali (incluzndu-i pe cei mediastinali, hilari contralaterali i de regul supraclaviculari de aceeai parte). Aceast definiie este legat de extensia unui cmp de iradiere tolerabil. n acest mod, pot fi incluse n stadiul de boal limitat i adenopatiile supraclaviculare contralaterale, invazia nervului recurent i obstrucia venei cave superioare. - boal extins 70% din cazuri. Boala depete limitele descrise mai sus. Aici se includ tamponada cardiac, pleurezia malign secundar, determinrile parenchimatoase bilaterale, deoarece aceste organe nu pot s tolereze n siguran doze curative de radioterapie. 4. Proceduri generale de stadializare v. tabelele 15, 16, 17. 5. Determinarea rezecabilitii i operabilitii Contraindicaiile chirurgiei curative i radioterapiei (RT) ca unic procedur terapeutic la pacienii cu carcinom non-microcelular: - matastazele extratoracice, - sindromul de ven cav superioar, - paraliziile de corzi vocale i de nerv frenic, - pleureziile maligne, - tamponada cardiac, - tumorile situate la mai puin de 2 cm de caren (incurabile chirurgical, dar potenial curabile prin RT), - metastazele n plmnul contralateral, - tumori endobronice bilaterale (potenial curabile prin RT), - metastaze la nivelul ganglionilor supraclaviculari, - metastaze n ganglionii mediastinali contralaterali (potenial curabile prin RT), - extensia tumoral la arterele pulmonare principale.

Neoplasmul bronic

Cei mai muli bolnavi cu cancer cu celule mici sunt inoperabili. Totui, dac datele clinice sugereaz posibilitatea rezecabilitii, aceast opiune trebuie luat n considerare. 6. Stadializare fiziologic Pentru a ameliora condiiile preoperatorii vor fi tratate comorbiditile: BPOC, anemie, tulburri electrolitice, infecii, aritmii i se va stopa fumatul. Dac nu este posibil previzionarea modului n care va fi tolerat lobectomia sau pneumonectomia, o modalitate de abordare conservatoare este de a limita chirurgia de rezecie la pacienii care potenial ar putea tolera pneumonectomia. Contraindicaiile interveniei chirurgicale: - infarct miocardic n ultimele 3 luni deoarece 20% dintre pacieni decedeaz la un nou infarct, n timp ce un infarct n ultimele 6 luni este numai o relativ contraindicaie; - aritmiile majore necontrolate; - capacitatea respiratorie maxim < 40% din valoarea prezis; - VEMS < 1 L. O valoare cuprins ntre 1-2,4 L reclam o judecat atent, n timp ce VEMS > 2,5 L de regul permite pneumonectomia; - retenie de CO2 (care este mai serioas dect hipoxemia); - hipertensiune pulmonar sever. Pentru pacienii cu probe funcionale la limit sau cnd se pune problema unei HTP, operabilitatea se definete printr-o scintigram de ventilaie-perfuzie. TRATAMENT 1. Cancerul pulmonar non-microcelular forma localizat Indicaiile tratamentului chirurgical - tratament de elecie pentru bolnavii cu carcinoame non-microcelulare n stadiile IA, IB, IIA i IIB dac pot tolera operaia; - pentru stadiul IIIA se va ine seama de vrsta pacientului, funcia cardiopulmonar i extensia lezional. Dac rezecia complet este posibil, supravieuirea la 5 ani pentru N1 este 50% i numai 20% pentru N2; - chirurgia pentru N2 este cea mai controversat problem n tratamentul chirurgical al CBP. Din acest motiv, pacienii cu N2 se mpart n dou grupe: cu afectare minim (numai un ganglion, cu leziuni microscopice descoperite de regul prin toracotomie sau mediastinoscopie) i cu leziuni avansate, evideniabile preoperator prin examen CT; - bolnavii cu N3, diseminare ganglionar extracapsular i ganglioni fixai nu sunt eligibili pentru rezecie; - PCT neoadjuvant preoperatorie poate converti la operabilitate 50-60% dintre cazuri; - chirurgia toracic video-asistat prin toracoscopie (VATS) nu se utilizeaz uzual pentru rezecia curativ a CBP. Poate fi util ns n leziunile periferice la bolnavii cu probe funcionale alterate. Extensia rezeciei este n funcie de judecata chirurgical bazat pe datele investigaiilor preoperatorii, astfel: Lobectomia

Neoplasmul bronic -

prezervarea anatomic i funcional cu tolerabilitate mai mare pentru pacient dect pneumonectomia; - mortalitate post-operatorie 3%; - se poate practica i la vrste naintate, peste 70 de ani; - rezultate mai slabe n prezena invaziei ganglionilor hilari. Pneumonectomia - n situaia n care se constat prin bronhoscopie infiltraia tumoral a bronhiei primitive sau extensia transscizural a tumorii, chiar dac aceasta nu invadeaz axul bronic principal; - se poate asocia cu: limfadenectomie mediastinal extins, rezecii parietale, diafragmatice, rezecii i reconstrucii traheale i ale marilor vase (n special vena cav superioar); - mortalitate post-operatorie 6%, chiar mai mare peste 70 de ani. Segmentectomia - stadiul I (T1N0M0) - mortalitate post-operatorie 2-5% - rata recurenelor locale 25% Rezecia atipic wedge resection - poate fi efectuat i prin tehnica chirurgiei toracice video-asistate (VATS) - se execut pentru noduli mai mici de 2 cm, cu topografie periferic, care nu intereseaz scizura i nu au expresie bronic - rar utilizat, de regul la bolnavii vrstnici cu rezerve pulmonare limitate - rata recurenelor locale > 25% Tratamentul carcinoamelor oculte sau de stadiul 0 - identificarea celulelor maligne n sput sau n lavajul bronic, dar cu radiografie normal; - se impune localizarea leziunii prin examinarea meticuloas fibrobronhoscopic sub anestezie general i efectuarea de lavaje i biopsii seriate; - se recomand tipul de rezecie chirurgical cea mai conservativ, permind ndeprtarea cancerului i conservarea de parenchim pulmonar; - supravieuirea la 5 ani este de aprox. 60%; se impune ns o supraveghere atent datorit riscului crescut pentru un al doilea cancer primitiv pulmonar; - o modalitate terapeutic de abordare a leziunilor multicentrice este administrarea de hematoporfirin (care localizeaz tumorile i le sensibilizeaz la lumin) urmat de fototerapia bronhoscopic. Nodulul solitar pulmonar - opacitate omogen, bine delimitat, nconjurat de parenchim pulmonar normal, cu diametrul de 1-6 cm; - aprox. 35% dintre aceste leziuni sunt maligne, cele mai multe dintre ele fiind cancere primitive pulmonare; numai < 1% sunt maligne la nefumtorii < 35 ani; - atunci cnd diagnosticul nu este posibil prin procedurile uzuale non-chirurgicale, urmtoarele argumente sunt n favoarea toracotomiei pentru diagnostic histologic: status de fumtor, vrsta 35 ani, leziune relativ mare, lipsa calcificrilor, simptomatologie pulmonar, leziuni asociate (atelectazie, pneumonie, adenopatie), creterea leziunilor relevat prin examene radiologice repetate;

Neoplasmul bronic -

numai dou criterii radiologice sunt sugestive pentru benignitate: leziunea nu crete n dimensiuni pe o perioad > 2 ani i prezena calcificrilor. Calcificrile singure ns nu exclud malignitatea. Totui, prezena unui nucleu dens central, a unor calcificri punctiforme multiple, precum i a calcificrilor n ochi de bou (granulom) i n bob de porumb (hamartom) sunt nalt sugestive pentru o leziune benign; - cnd nu exist un examen radiologic mai vechi pentru a preciza evolutivitatea leziunilor i calcificrile sunt absente, se recomand urmtoarea atitudine: a) bolnavii nefumtori sub 35 de ani vor fi examinai CT la fiecare 3 luni timp de un an i apoi anual iar dac apare o cretere semnificativ a leziunilor este necesar precizarea formei histologice; b) pentru pacienii peste 35 de ani i fumtorii indiferent de vrst se impune precizarea imediat a histologiei. Probabilitatea nalt de a depista o leziune malign i ansa excelent pentru o chirurgie curativ atunci cnd tumora este mic, sugereaz o abordare agresiv a acestor leziuni. Diagnosticul histologic va fi precizat prin rezecie sau, dac exist contraindicaii operatorii, prin VATS sau biopsie trans-toracic cu ac fin. Screeningul populaiei cu risc prin examen CT este n studiu. Dei aproximativ 23% dintre bolnavii supui screeningului prezint modificri pulmonare iar 12% dintre acestea sunt cancere, nu este nc dovedit c prin aceast metod de depistare se mbuntete i rata de supravieuire. Radioterapia cu intenie curativ - indicaii pentru radioterapia curativ: stadiile I, II, III care refuz intervenia chirurgical sau care prezint contraindicaii pentru aceasta; - contraindicaii: metastaze la distan, pleurezii maligne sau determinri cardiace; - decizia administrrii RT n doz nalt se bazeaz pe extensia bolii i pe volumul toracic care necesit a fi iradiat. Doza uzual: 55-60 Gy; - supravieuirea medie pentru bolnavii cu carcinom non-microcelular inoperabil tratai numai cu RT este < 1 an, dei 6% dintre acetia supravieuiesc la 5 ani; - efecte secundare: deteriorarea funciilor pulmonare, pneumonita de iradiere (apare n 5% dintre cazuri, riscul de a o dezvolta este proporional cu doza de iradiere i cu volumul de plmn iradiat, i se manifest prin dispnee, febr, infiltrate radiologice), esofagita acut, afectarea mduvei osoase (poate fi ns evitat printr-un plan de tratament riguros); - modaliti particulare de RT: a) radioterapia continu hiperfracionat (CHART) implic administrarea a 1,5 Gy x 3/zi, timp de 12 zile consecutiv (36 de proceduri) pn la o doz total de 54 Gy. Rata de supravieuire la 2 ani crete la 20-29% dar se produc mai multe esofagite; b) brahiterapia implantarea de izotopi radioactivi intratumorali fie intraoperator, fie prin intermediul unui cateter ce se introduce n bronhia tumoral, sau implantarea de granule radioactive sub anestezie general prin intermediul unui ac lung introdus pe un fibroscop. Indicaii: stadiile I i II inoperabile din punct de vedere medical, tumori reziduale dup tratament sau cnd tumora se dovedete intraoperator a fi nerezecabil. Modaliti terapeutice combinate cu intenie curativ - dup rezecia complet curativ n stadiile precoce, RT adjuvant nu mbuntete rata de supravieuire;

Neoplasmul bronic -

10

sd. Pancoast tratat de regul cu combinaia chirurgie + RT. Dac mediastinoscopia preoperatorie este negativ, exist dou modaliti de abordare terapeutic: a) RT preoperatorie (30 Gy n 10 aplicaii), urmat de rezecia n bloc a tumorii i a peretelui toracic afectat la 3-6 sptmni dup; supravieuirea la 3 ani este de 42% pentru epidermoid i de 24% pentru adeno- i carcinomul cu celule mari; b) RT singur n doze curative i fracionare standard, cu durat similar de supravieuire; chirurgie + PCT (regimuri care conin cisplatin) n stadiile precoce reducere a riscului de deces la 5 ani cu 13%. Totui, PCT adjuvant nu este considerat un tratament standard; opiunile pentru stadiul IIIA: rezecie urmat de RT postoperatorie + PCT pentru N2, PCT neoadjuvant urmat de rezecie sau RT +PCT neoadjuvant urmat de rezecie; stadiul IIIB sau IIIA cu tumori voluminoase: PCT neoadjuvant (2-3 cicluri bazate pe combinaii cu cisplatin) urmat de RT (60 Gy) a crescut durata medie de supravieuire de la 10 la 14 luni i rata de supravieuire la 5 ani de la 7% la 17%; este n studiu administrarea simultan a RT i PCT: mielotoxicitatea i esofagitele sunt n numr mai mare, la un beneficiu nc neprecizat; sunt n curs studii clinice care evalueaz utilitatea noilor ageni activi n cancerul non-microcelular (taxanii paclitaxel i docetaxel, vinorelbina, gemcitabina, topotecanul i CPT-11) ca terapie adjuvant.

2. Cancerul pulmonar non-microcelular forma diseminat - 70% dintre bolnavii cu tumori nerezecabile au un prognostic rezervat dup cum urmeaz: pacienii cu status de performan 0 (asimptomatici) supravieuire 34 de sptmni, 1 (simptomatici, dar cu mobilitatea n ntregime pstrat) 25 de sptmni, 2 (la pat < 50% din timp) 17 sptmni, 3 (la pat > 50% din timp) 8 sptmni i 4 (imobilizai complet la pat) 4 sptmni; - tratament: terapia medical simptomatic, terapia durerii, RT cu indicaii adecvate, PCT; - RT pentru ameliorarea simptomelor intratoracice cum cum ar fi: obstrucia bronic cu pneumonie, atelectazie, hemoptizie, tuse, dispnee, sindrom de ven cav superioar, paralizia corzilor vocale. Beneficiaz deasemenea de RT: tamponada cardiac (tratat cu pericardiocentez i RT cardiac), metastazele osoase dureroase, compresia intracranian i medular, afectarea plexului brahial. n metastazele cerebrale i compresia cardiac, pentru ameliorarea simptomelor se indic dexametazona, 25-100 mg/zi divizat n 4 prize; - RT profilactic toracic la bolnavii asimptomatici pentru a preveni instalarea simptomelor, 30-40 Gy pe parcursul a 2-4 sptmni; - dei metastazele cerebrale sunt ades cauza recderilor n adenocarcinom, nu exist dovezi asupra faptului c iradierea profilactic cerebral a pacienilor asimptomatici ar aduce un beneficiu n plus; - revrsatele pleurale se trateaz cu toracentez, drenaj pe tub i ageni sclerozani (talc). Tehnica: drenarea complet a cavitii pleurale, instilarea a 15 ml de xilocain 1% urmat de 50 ml ser fiziologic, apoi 10 g talc steril dizolvat n 100 ml ser fiziologic. Tubul de dren este clampat pentru o perioad de 4 ore i

Neoplasmul bronic

11

pacientul se roteaz de pe o parte pe alta pentru a permite distribuirea agentului sclerozant. Drenajul toracic se ntrerupe dup 24-48 de ore, cnd cantitatea de lichid drenat devine < 100 ml/24h. Deasemeni, pleureziile maligne abundente pot fi tratate cu VATS; - leziunile simptomatice endobronice care apar dup chirurgie sau RT sau se dezvolt la bolnavii cu funcie pulmonar alterat pot beneficia de urmtoarele modaliti terapeutice paleative: laser-terapie administrat cu ajutorul bronhoscopului flexibil, radioterapie local eliberat prin brahiterapie, terapie fotodinamic folosind ageni fotosensibilizani, stenturi endobronice care pot ameliora obstrucia indus de tumor. Chimioterapia - beneficii: mbuntirea modest a ratei de supravieuire, dar cu ameliorarea simptomelor i a calitii vieii; - date statistice: riscul de deces la un an scade cu 27% comparativ cu terapia suportiv singur, produce un rspuns obiectiv la nivelul tumorii la aprox. 30-40% dintre bolnavi, rspunsul este complet la < 5%, supravieuirea medie este de 9-10 luni iar rata de supravieuire la 1 an este de 40%; - conduit practic n faa bolnavilor care solicit acest tip de tratament: tratamentul va fi administrat pacienilor n ambulator, la cei care nu au mai primit anterior PCT i care neleg i accept raportul risc/beneficii. Toi pacienii eligibili vor fi ncurajai s intre n studii clinice desemnate s determine beneficiile i toxicitatea acestor noi tratamente; - regimuri standard: paclitaxel + carboplatin, paclitaxel + cisplatin, vinorelbin + cisplatin. Droguri noi: docetaxel, irinotecan, gemcitabin. 3. Cancerul cu celule mici - bolnavii netratai au o perioad medie de supravieuire de 6-17 sptmni, iar cei tratai cu PCT una de 40-70 sptmni. Astfel, PCT RT i chirurgie, pot prelungi supravieuirea; - rspunsul iniial, determinat la 6-12 sptmni dup nceputul terapiei (prin aceleai tehnici diagnostice cu ajutorul crora s-a fcut stadializarea iniial, n particular fibrobronhoscopie cu lavaj i biopsie), prezice att supravieuirea medie ct i cea pe termen lung, precum i potenialul curativ al tratamentului. Astfel, bolnavii cu remisiune complet supravieuiesc mai mult dect cei cu remisiune parial, iar acetia mai mult dect cei la care nu se nregistreaz nici un rspuns; - rata mortalitii post-terapeutice prin PCT este de 1-5%, comparativ cu mortalitatea post-rezecie; - indicaiile PCT: bolnavii aflai n ambulator care nu au mai afectuat RT sau PCT anterior, fr probleme medicale majore, funcii cardiace, hepatice, renale i medulare adecvate, PaO2 > 6,6 kPa (50 mm Hg), fr hipercapnie; - pentru toi bolnavii la care se instituie tratamentul vor fi asigurate modaliti de a preveni i trata complicaiile infecioase, hemoragice i alte complicaii medicale previzibile. Chimioterapia

Neoplasmul bronic -

12

regimuri recomandate: a) etoposid + cisplatin (sau carboplatin) la fiecare 3 sptmni, 4-6 cicluri; b) etoposid + cisplatin + paclitaxel; - creterea dozei conduce la creterea toxicitii, fr un beneficiu terapeutic demonstrat; - msuri suplimentare: tratament suportiv adecvat (terapie antiemetic, administrarea cisplatinului mpreun cu soluii saline, monitorizarea parametrilor hematologici i biochimici din snge, monitorizarea semnelor de sngerare i infecie, i, dac este cazul, administrarea eritropoietinei i a factorului de stimularea a coloniilor granulocitare), ajustarea dozelor de PCT n funcie de numrul cel mai sczut al granulocitelor; - dup 4-6 cicluri de tratament bolnavii se restadializeaz, avnd difereniat fa de ei urmtoarea atitudine: ntreruperea PCT la bolnavii cu remisiune complet (apreciat prin dispariia complet a tuturor leziunilor precum i a sindroamelor paraneoplazice), noi regimuri de PCT la bolnavii care nu au rspuns sau la care boala progreseaz (10-20%); - etoposidul singur poate fi folosit ca tratament iniial al bolnavilor vrstnici i cu status de performan mediocru. Radioterapia - RT n doz mare (40Gy) cranian la pacieni cu metastaze cerebrale demonstrate; - RT cerebral profilactic la bolnavii aflai n remisiune complet, deoarece previne apariia metastazelor (care apar la 60-80% dintre bolnavii cu o durat de supravieuire 2 ani ce nu au fost iradiai profilactic) dei beneficiul asupra duratei de supravieuire este mic (5%). Efect secundar al RT cerebrale posibil deficit al funciilor cognitive; - RT n caz de leziuni simptomatice, progresive la nivelul toracelui sau n alte arii care nu au mai fost anterior iradiate, n doz ntreag (ex: 40 Gy pentru masele tumorale toracice). Terapia combinat - pentru bolnavii cu form limitat de boal, selectai (status de performan 0 sau 1, funcie pulmonar bun), se indic PCT cu etoposid plus cisplatin (sau alt regim coninnd compui de platin) + RT. RT se va administra n doz ntreag i ntrun asemenea mod nct s nu fie necesar sacrificarea unei pri prea mari din funcia pulmonar. Unele studii sugereaz c fracionarea zilnic a dozei n dou aplicaii ar fi mai puin toxic; - pentru bolnavii cu forme avansate de boal, RT iniial de regul nu se indic. Intr n discuie terapia combinat, RT + PCT, numai pentru bolnavii cu status de performan 0 sau 1, funcie pulmonar bun i existena numai ntr-un singur loc a leziunilor extensive. Pentru toi bolnavii, dac PCT nu poate ameliora simptomele induse de invazia local a tumorii, se poate indica RT. Date statistice privind rezultatele terapiei combinate: - 20-30% dintre bolnavii cu form limitat i 1-5% dintre cei cu form extins sunt curabili; - pentru 50% dintre bolnavii cu boal limitat i 30% dintre cei cu boal extins se obine remisiune complet, i 90-95% dintre bolnavi au un rspuns complet sau parial;

Neoplasmul bronic -

13

aceste rspunsuri cresc durata medie de supravieuire la 10-12 luni pentru bolnavii cu forme extinse, i la 14-18 luni pentru cei cu forme limitate, comparativ cu 2-4 luni pentru bolnavii netratai. n plus, se nregistreaz ameliorarea simptomelor legate de tumor i mbuntirea statusului de performan. Noile protocoale de tratament implic asocierea de noi droguri, n regimuri intensive iniiale sau de reinducie mpreun cu infuzia de mduv osoas autolog, noi ci de combinare a chirurgiei, PCT i RT. Dei chirurgia de rezecie nu este de regul recomandat n cancerul cu celule mici, ocazional se pot ntlni i forme rezecabile (stadiul limitat fr ganglioni mediastinali). Aceti pacieni au o rat nalt de curabilitate (peste 25%) dac se folosete i PCT adjuvant. PROFILAXIE Cea mai eficient metod este determinarea copiilor s nu se apuce de fumat. Programele privind abandonarea fumatului au succes la 5-20% dintre voluntari; rata este sczut datorit dependenei date de nicotin. Nu exist nc strategii de chemoprevenie care s se fi dovedit eficiente. ncercri: - administrarea de acid 13-cis retinoic la bolnavii cu cancere la nivelul capului i gtului, pacieni ce prezint un risc crescut de a dezvolta ca i al doilea cancer, un CBP; - administrarea de vitamina E i -caroten scade riscul de CBP. TUMORI PULMONARE BENIGNE Reprezint < 5% dintre tumorile primare. Tipuri histologice: - adenomul bronic - hamartomul - tumori rare (condroame, fibroame, lipoame, hemangioame, leiomioame, teratoame, pseudolimfoame, endometrioze). Diagnostic forme de prezentare: - mase centrale ce produc obstrucie aerian, tuse, hemoptizie i pneumonii. Pot s fie sau nu vizibile radiologic, dar de regul sunt accesibile fibrobronhoscopiei; - ca nodul pulmonar solitar, asimptomatic, ce trebuie evaluat n acest context. Tratament chirurgical conservator cu tehnici de reconstrucie. ADENOAMELE BRONICE - sunt leziuni endobronice, cu cretere lent, 80% centrale; - 80-90% sunt carcinoide, 10-15% tumori adenocistice (sau cilindroame) i 2-3% tumori mucoepidermoide; - vrsta: ntre 15-60 de ani (medie 45 de ani); - simptomatologie: tuse cronic, hemoptizii recurente, obstrucie cu atelectazie, pneumonie sau formarea de abcese; - carcinoidul bronic, cu evoluie benign, i carcinomul microcelular, cu malignitate nalt, exprim amndou un fenotip neuroendocrin similar celulelor Kulchitsky. Aceste celule fac parte din sistemul precursorilor aminici i al decarboxilrii (APUD). Carcinoidele, la fel ca i carcinomul microcelular, pot

Neoplasmul bronic

14

secreta i ali hormoni, cum sunt ACTH-ul i arginin-vasopresina, ce pot produce sindroame paraneoplazice care se remit prin rezecie. n plus, metastazele carcinoide bronice (de regul cu punct de plecare hepatic) pot produce sindromul carcinoid, cu: flush cutanat, bronhoconstricie, diaree, leziuni cardiace valvulare, pe care carcinomul microcelular nu le produce; - histologic exist uneori dificulti de diagnostic diferenial ntre carcinoide i carcinomul microcelular. Tumorile carcinoide care au o prezentare histologic agresiv neobinuit (cunoscute ca i carcinoide atipice) metastazeaz n 70% din cazuri n ganglionii regionali, ficat sau mduv, comparativ cu o rat de metastazare de numai 5% pentru carcinoidele tipice; - adenoamele bronice de toate tipurile, datorit localizrii centrale i endobronice sunt de regul vizualizate prin fibrobronhoscopie i biopsate n acest mod. Deoarece sunt intens vascularizate, pot s sngereze profuz dup bronhoscopie; - trebuie considerate ca potenial maligne deoarece au invazivitate local, pot recidiva, metastaza i produce sindroame paraneoplazice; - tratament excizie chirurgical, ct mai conservatoare posibil. Ades sunt suficiente numai bronhotomia cu excizie local, rezecia atipic, segmentectomia sau lobectomia. Supravieuirea la 5 ani dup rezecie este de 95% scznd la 70% pentru bolnavii cu metastaze regionale ganglionare. Tratamentul carcinoidelor pulmonare metastatice este neclar, fie datorit evoluie asimptomatice, fie confuziei frecvente cu carcinomul microcelular. HAMARTOAMELE - incidena cea mai mare n jurul vrstei de 60 de ani, la brbai dect la femei; - histologic conine componente tisulare pulmonare normale (muchi neted i colagen) dispuse ns dezorganizat; - diagnostic de regul tumori periferice, asimptomatice, cu evoluie benign. Radiologic aspect patognomonic cu calcificri n boabe de porumb; - tratament rezecie chirurgical sau prin VATS. TUMORI PULMONARE METASTATICE Dei de regul metastazele pulmonare sunt considerate incurabile, exist dou situaii speciale care trebuie luate n considerare: 1. Apariia unui opaciti solitare unice la un bolnav cunoscut cu un neoplasm extratoracic. Aceast opacitate poate reprezenta fie o metastaz, fie un al doilea cancer primitiv pulmonar. Ultima variant va fi luat n consideraie la bolnavii > 35 de ani, fumtori. Dac n urma unor investigaii amnunite i atente nu se mai gsesc i alte determinri maligne, nodulul unic este rezecabil. 2. n unele cazuri, chiar i metastazele pulmonare multiple pot fi rezecate cu intenie curativ. Aceast tactic se recomand dac: pacientul poate tolera rezecia pulmonar propus; tumora primitiv a fost tratat definitiv i cu succes; toate metastazele depistate pot fi nlturate prin rezecia pulmonar proiectat. Cheia este selectarea adecvat a pacienilor, excluzndu-i pe cei la care tumora primitiv nu este controlat i pe cei cu metastaze extrapulmonare. Tumori primitive ale cror metastaze pulmonare au fost tratate n acest fel cu succes: sarcoame osteogenice i de

Neoplasmul bronic

15

esuturi moi, tumori ale colonului, rectului, de corp i de col uterin, cancere la nivelul capului i gtului, snului, testiculelor i glandelor salivare, melanoame, tumori renale i de vezic urinar. Rata de supravieuire la 5 ani este de 20-30% n cazurile bine selectate. Rezultate bune s-au nregistrat la bolnavii cu sarcoame osteogenice, unde rezecia metastazelor pulmonare (necesitnd uneori cteva toracotomii) a devenit o modalitate standard de tratament curativ.