Sunteți pe pagina 1din 388

1

CAPITOLUL I
BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN
Conf. Dr. Monica Constantinescu, dr Cristian Balahura

Definiie. Precizarea termenilor


Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) este definit fie prin prezena manifestrilor clinice, fie prin existena modificrilor histopatologice datorate refluxului gastroesofagian. Se disting astfel dou grupe de pacieni dup modul n care se exprim BRGE: BRGE endoscopic negativ pacienii prezint simptome n absena modificrilor endoscopice specifice(prezint fie esofag normal fie eritem sau edem la nivelul mucoasei esofagului distal). BRGE endoscopic pozitiv sau esofagita de reflux n acest categorie indivizii prezint leziuni ale mucoasei esofagiene evidente la endoscopie (eroziuni, ulcere, stenoze, esofag Barrett). Acest al doilea grup contabilizeaz numai 30-40% din toi bolnavii cu BRGE.

Epidemiologie
Dei recunoscut ca una din cele mai frecvente patologii digestive, incidena BRGE nu este cunoscut cu exactitate deoarece exist multe cazuri asimptomatice i multe cu manifestri atipice. BRGE pare s fie cea mai frecvent tulburare interesnd tractul digestiv superior n arile vestice unde se estimeaz c 1 din 10 persoane prezint simptomele tipice BRGE. Prevalena BRGE endoscopic negativ pare s fie de 55-81% din toi bolnavii cu BRGE. BRGE este egal prevalent la ambele sexe dar esofagita este mai frecvent la barbai (2:1-3:1) ca i esofagul Barrett (10:1). Toate formele de BRGE par mai frecvente la rasa alb fa de alte rase. Prevalena prezint mari diferene pe regiuni geografice, cu rate foarte mici n Asia i Africa dar nalte n America de Nord i Europa. 5

Patogenie
Exist un reflux gastroesofagian considerat fiziologic iar simptomele tipice BRGE apar cnd tolerana epiteliului la agresiune este depit. Faptul c simptomele n BRGE sunt adesea intermitente sugereaz existena unei balane ntre factorii de agresiune i factorii de aprare ai mucoasei, echilibru perturbat n BRGE. Factorul de agresiune asupra mucoasei esofagiene este reprezentat de fluidul refluat n esofag. Efectul su nociv este realizat n principal prin ionul de hidrogen dar i prin pepsin, sruri biliare, tripsina, lisolecitina sau hiperosmolaritate. Factorii de aprare a mucoasei sunt: integritatea jonciunii esogastrice, clearence-ul acid esofagian i rezistena tisular. Pe lng aceti factori bine definii se pare c ali factori precum dieta, factori emoionali sau comportamentali joac un rol n scderea toleranei epiteliului esofagian la reflux. a) Integritatea jonciunii esogastrice. Mecanismul fundamental n BRGE este reprezentat de tulburrile de motilitate ale esofagului care duc la expunerea epiteliului la secretia gastric. Acest reflux gastroesofagian implic o afectare a funciei jonciunii esogastrice i n particular a sfincterului esofagian inferior care joac un rol foarte important n mecanismele antireflux. Integritatea funcional a jonciunii este dependent de mai multi factori: presiunea intrinsec a sfincterului esofagian inferior, presiunea extrinsec exercitat de diafragm la nivelul sfincterului esofagian inferior, localizarea intraabdominal a sfincterului esofagian inferior, ligamentul frenoesofagian, unghiul ascuit ntre esofagul distal i stomac (care are o funcie de valv antireflux). Mecanismele principale care genereaz incompetena sfincterului esofagian inferior sunt: relaxrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior fr leziuni anatomice, scderea presiunii sfincterului esofagian inferior, leziuni organice ale jonciunii esogastrice (de exemplu hernia hiatala). Relaxrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior reprezint mecanismul dominant care permite refluxul gastroesofagian. Ele sunt produse printr-un reflex vagovagal iniiat de distensia gastric prin intermediul mecanoreceptorilor subcardiali i devin mai frecvente, de exemplu, n hernia hiatal sau n cazul evacurii gastrice ntrziate. ntrzierea evacurii gastrice crete gradientul de presiune esogastric, crete volumul gastric i crete secreia gastric acid. Mecanismele patogenice menionate pot fi influenate de diveri factori n modul prezentat n tabelul A. b) Clearence-ul acid esofagian reprezint timpul ct mucoasa esofagian rmne la pH<4 dup un episod de reflux. Este n relatie mai degrab cu titrarea acidului de ctre saliva nghiit sau de ctre secreia esofagian alcalin (mai puin) dect cu evacuarea esofagian prin gravitaie sau peristaltic. c) Rezistena tisular a mucoasei esofagiene la injuria acid implic urmtoarele mecanisme: 1. preepiteliale (rol minor) reprezentate de stratul de mucus, pelicula de ap de la suprafaa celulei i concentraia de ioni de bicarbonat de la suprafaa celulei. 6

TABEL A
Factori care pot modifica competena funcional a sfincterului esofagian inferior:
Relaxrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior Crescute Sczute Atropina Morfina Baclofen Presiunea sfincterului esofagian inferior Crescut Sczut Metoclopramid Nitrai Domperidon Blocani canale Cisaprid de calciu Teofilina Morfina Diazepam Barbiturice Proteine Grsimile Ciocolata Alcoolul Condimentele Fumatul Gastrina Secretina Motilina Colecistokinina Substana P Glucagonul Alfa agoniti VIP Beta antagoniti Progesteronul Agoniti Serotonina colinergici Alfa antagoniti Beta agoniti Antagoniti colinergici

Medicamente

Dieta

Grsimile

Ageni neurotropi/ hormoni

Colecistokinina

2. epiteliale reprezentate de barierele anatomice (membranele celulare, jonciunile intercelulare) i barierele funcionale (secreia de bicarbonat a glandelor submucoase, specializarea funcionala a epiteliului n a neutraliza ionii de hidrogen n citoplasma celulei i n matricea glicoproteic a spaiului intercelular); 3. postepiteliale reprezentate de fluxul sanghin crescut la nivelul epiteliului. Cteva condiii fiziologice sau patologice par a fi frecvent asociate cu BRGE, prin influenarea n diverse moduri a verigilor fiziopatologice descrise mai sus: sarcina (50-80 % din gravide prezint pirozis), sclerodermia, sindromul Sjgren, gastropareza diabetic, pseudoocluzia intestinal, bolile de colagen, sindromul Zollinger-Ellison, obezitate. Legtura cauzal ntre BRGE i utilizarea AINS nu este bine stabilit, aceste medicamente prnd a se corela mai degrab cu apariia stenozelor peptice. n ceea ce privete infecia cu Helicobacter Pilory (H.p), pacienii cu BRGE i esofagit par s aib o inciden redus a prezenei bacteriei. De asemenea infecia cu H.p este asociat cu o scdere a prevalenei esofagului Barrett. Mai mult, dup eradicarea H.p, incidenta BRGE i a esofagitei pare s creasc. Prezena H.p crete aparent eficiena terapiei specifice a BRGE i menine remisiunea. Totui eradicarea H.p la pacienii cu BRGE rmne o controvers avnd n vedere implicarea cert a bacteriei n patogeneza ulcerului peptic i a neoplasmelor gastrice. 7

Tablou clinic
BRGE se poate releva prin simptome tipice cum sunt pirozisul i regurgitaia acid, prin simptome atipice ca anomalii dentare, sialoree, senzaia de globus, simptome laringiene (disfonie, rgueal), simptome pulmonare, durere toracic noncardiac sau prin simptomele de alarm care sunt disfagia, odinofagia, scderea ponderal, hemoragia digestiv superioar, anemia. Pirozisul, regurgitaia i disfagia sunt cele mai frecvente simptome ale BRGE. Intensitatea i frecvena simptomelor asociate cu BRGE nu se coreleaz cu gradul leziunilor mucoasei relevate endoscopic. Trebuie reinut c pirozis-ul este semnul cardinal al bolii de reflux. Atunci cnd pacientul acuz acest simptom ansa ca patologia s fie generat de esofagita de reflux este foarte mare. Pirozisul este prezent la cel putin 75 % din bolnavii cu BRGE, dar unii pacieni cu esofagit sever pot s nu prezinte pirozis sau simtomul s fie perceput ntr-un mod minimal. Pirozis-ul este definit ca discomfort sau senzaie de arsur retrosternal care iradiaz ascendent de la nivelul epigastrului i poate fi perceput inclusiv pn n regiunea cervical. Apare cu intermitene, mai frecvent n prima or dup mese abundente, bogate n grsimi, la poziionarea n decubit sau anteroflexie i este ameliorat de ingestia de antiacide. Posibilitatea absenei pirozisului la pacienii cu BRGE complicat (stenoze peptice, esofag Barrett) pare a fi explicat prin scderea sensibilitii mucoasei esofagiene la acid n cazul acestor bolnavi. Regurgitaia acid reprezint refluarea coninutului esofagian sau gastric n faringe fr efort, fr grea sau fr contracie abdominal. Pacientul relateaz prezena unui fluid acru sau amar n gur, uneori cu prezena de alimente nedigerate. Poate fi provocat prin manevre care cresc presiunea intraabdominal, cum ar fi aplecarea nainte. Disfagia este prezent la mai mult de 30 % din bolnavii cu BRGE i reprezint deglutiia dificil a bolusului alimentar. Poate releva un inel Schatzki, o stenoza peptic, o stenoz malign(evoluia esofagului Barrett spre neoplasm esofagian), o alterare a motilitii esofagului sau o simpl inflamaie a mucoasei (ex. esofagita micotic). Odinofagia este deglutiia dureroas. Apare foarte rar n BRGE i este mai frecvent n cazul esofagitelor medicamentoase sau infecioase. Cnd apare n BRGE se asociaz cel mai adesea cu prezena ulcerului esofagian. Alte simptome mai rare n BRGE pot fi: sialoreea (declanat prin mecanism vagal de prezena acidului n esofag), senzaia de globus (nod n gt, dar nu trebuie uitat c globus-ul este cel mai adesea funcional i nu consecin a bolii de reflux), laringita (4-10 % din laringite sunt asociate cu BRGE), astmul (s-a sugerat existena unui reflex bronhoconstrictor iniiat de iritaia esofagian dar i de existena microaspiraiei mecanismele nu sunt totui stabilite cu certitudine), tusea (prezent la 10-40 % din BRGE, mecanismul fiind reflex cu implicarea centrului tusei), durerea toracic (trebuie reinut c mai nti trebuie excluse cauze cardiace). 8

Explorri paraclinice
n faa unui pacient care se prezint cu simptomele tipice ale BRGE necomplicat poate fi luat n considerare iniierea terapiei empirice simptomatice folosit i ca test terapeutic pentru confirmarea diagnosticului. Aceast abordare poate totui subdiagnostica ulcerele peptice, neoplasmele sau metaplazia Barrett. De aceea explorri paraclinice suplimentare sunt indicate n urmtoarele situaii: 1. ineficiena terapiei empirice; 2. prezena simptomelor de alarm: disfagie, odinofagie, hemoragie digestiv superioar, scdere ponderal, anemie; 3. pacienii cu simptome cronice (durat mai mare de 3 ani) i risc de dezvoltare a esofagului Barrett (vrsta peste 50 ani); 4. pacienii cu simptome atipice-pentru stabilirea diagnosticului; 5. pacienii cu BRGE endoscopic negativ i simptome persistente.

A. Endoscopia digestiv superioar


Endoscopia digestiv superioar trebuie utilizat ca prim test diagnostic n BRGE deoarece ofer att posibiliti diagnostice ct i terapeutice(de exemplu n terapia complicaiilor BRGE, cum ar fi stenozele peptice unde se practic dilatri endoscopice). Totui doar 30-40 % din pacienii cu BRGE prezint leziuni endoscopice (esofagit) astfel c sensibilitatea explorrii este mic dar specificitatea este mare de peste 95%. Utilizarea endoscopiei cu magnificaie (mrirea cmpului endoscopic de peste 80 de ori) sau a cromoendoscopiei(coloraii intravitale cu solutie Lugol) permite evidentierea unor modificri ale mucoasei esofagiene pe care endoscopia simpl le poate trece cu vederea. Esofagita de reflux se stadializeaz endoscopic conform clasificrii Los Angeles (vezi figurile 1-4): Grad A una sau mai multe eroziuni cu lungimea sub 5 mm care nu se extind ntre pliurile mucoasei; Grad B una sau mai multe eroziuni cu lungimea peste 5 mm care nu se extind ntre pliurile mucoasei(eroziunile nu conflueaz) Grad C eroziuni multiple, dintre care unele se extind ntre pliurile mucoasei (confluente) dar nu depesc 75% din circumferina esofagului; Grad D eroziuni multiple unele extinse ntre pliurile mucoasei cu confluena lor n peste 75% din circumferinta esofagului. Endoscopia digestiv superioar permite i prelevarea de biopsii n cazul pacienilor cu BRGE endoscopic pozitiv, utile n special pentru diagnosticarea esofagului Barrett. Leziunile histologice tipice asociate cu prezena esofagitei de reflux sunt: 1. hiperplazia stratului bazal al epiteliului care ajunge s reprezinte peste 15% din grosimea total a epiteliului; 2. alungirea papilelor care ajung s reprezinte peste 66% din grosimea epiteliului. 9

Exist posibilitatea stratificrii modificrilor histologice n funcie de severitatea lor n esofagita de reflux: a) modificri histologice blnde: hiperplazia stratului bazal al epiteliului; alungirea papilelor; creterea numrului de mitoze celulare epiteliale; modificari vasculare: vase dilatate sau lacuri vasculare la vrful papilelor; balonizarea celulelor epiteliale; mrirea spaiilor intercelulare; b) modificri histologice severe: eroziuni i ulceraii epiteliale; infiltrat inflamator n mucoas; infiltrare a mucoasei cu PMN i/sau eozinofile. Pacienii cu BRGE pot necesita explorri diagnostice suplimentare, altele dect endoscopia digestiv superioar, n cazul prezenei simptomelor atipice pentru a stabili relaia acestora cu BRGE sau n cazul eecului terapiei pentru a stabili cauzele acestuia. Se pot utiliza astfel:

B. Testul de provocare Bernstein


Sensibilitatea acestuia n prezena simptomelor este de 42-100% dar scade la 7-27% la pacienii cu simptome atipice, n timp ce sensibilitatea n ambele cazuri variaz ntre 50-100 %. Astfel testul pozitiv are o nalt valoare predictiv n timp ce un rezultat negativ nu poate exclude BRGE. Testul determin sensibilitatea mucoasei esofagiene la acid ncercnd s reproduc simptomele BRGE prin instilarea n esofag printr-o sond nazoesofagian iniial de soluie salin neutr, apoi de soluie HCl 0,1 N cu debitul de 100-120 picaturi/minut timp de 5-10 minute. Apariia simptomelor de reflux caracteristice n urmtoarele 30 minute dup administrarea soluiei acide impune reinstilarea de soluie salin care ar trebui s duc la dispariia simptomelor. Un test pozitiv este definit de apariia simptomatologiei caracteristice de reflux la instilarea acidului i de disparitia lor la perfuzarea de solutie salin. Dei testul Bernstein este amintit n toate manualele medicale, utilizarea lui n practic este rar, rezervat doar pentru cazuri speciale.

C. pH metria esofagian
Este utilizat pentru cuantificarea prezenei refluxului gastroesofagian i pentru corelarea acestuia cu apariia simptomelor BRGE. Nu este indicat de rutin dar poate fi utilizat la pacienii BRGE endoscopic negativ dar cu simptome persistente / rezistente la tratament, la pacienii cu durere toracic non-cardiac, la cei cu manifestri respiratorii asociate BRGE precum i perioperator att pentru diagnosticarea refluxului gastroesofagian preoperator ct i pentru evaluarea pacienilor cu simptome persistente postoperator. 10

Metoda utilizeaz plasarea nazoesofagian a unui senzor la 5 cm de sfincterul esofagian inferior (identificat manometric). Pacientul i urmeaz apoi activitile obinuite i noteaz ntr-un jurnal momentele apariei simptomelor. Episoadele de expunere a esofagului la acid sunt definite prin scderea pH-ului sub 4. Senzorul este conectat la un minicomputer care nregistreaz numrul total al episoadelor de reflux, numrul total al acelora care dureaz peste 5 minute, durata celui mai lung episod i durata total a expunerii esofagului la un pH<4. Astzi este posibil accesarea datelor culese de senzorul esofagian prin telemetrie, fr a mai fi necesar meninerea sondei nazogastrice. Raportarea rezultatelor este posibil ca: analiz global, prin exprimarea procentual a timpului din 24 ore n care pH-ul a fost sub 4. Valori patologice sunt considerate peste 10,5% n ortostatism i 6% n clinostatism. Totui nu exist un criteriu bine stabilit care s identifice pacienii cu BRGE tinnd seama c apariia simptomelor este nalt dependent i de sensibilitatea la acid a mucoasei. analiza asocierii dintre refluxul esofagian i simptomatologie. O valoare normal a expunerii esofagului la acid se obtine la 25% din pacienii cu esofagit i la 30% din cei cu BRGE endoscopic negative, ceea ce confer metodei o sensibilitate mic. Mai mult, nu toate episoadele de reflux sunt corelate cu prezena simptomelor.

D. Manometria esofagian
Are o utilitate minim n diagnosticarea BRGE fiind utilizat pentru plasarea corect a senzorului pentru pH-metrie sau preoperator pentru excluderea tulburrilor severe ale motilitatii esofagiene i pentru stabilirea tipului de intervenie funcie de evaluarea peristalticii. n mod normal presiunea de repaus la nivelul sfincterului esofagian inferior este de 20-25 mm Hg, iar o presiune sub 6 mm Hg se asociaz cu prezenta BRGE.

E. Examenul radiologic
Este utilizat pentru evaluarea complicaiilor BRGE-stenozele esofagiene. De notat c descoperiri radiologice cum ar fi refluxul gastroesofagian sau hernia hiatala nu pot pune singure diagnosticul de BRGE dat fiind asocierea inconstant ntre aceste entiti.

F. Diagnostic diferenial
Trebuie reinut c un pacient care prezint pirozis are o mare ans s aib BRGE, cu alte cuvinte acest simtom este relativ specific pentru aceast afeciune. Totui n faa unui pacient care se prezint cu simptome sugestive pentru BRGE trebuie luat 11

n considerare i posibilitatea existenei altor entiti nosologice. n primul rnd n cazul unei dureri toracice trebuie exclus o boal coronarian care poate evolua spre complicaii grave cnd nu este recunoscut (ECG, test de efort, coronarografie etc). Exist apoi alte afectri ale esofagului cum sunt esofagitele infecioase sau medicamentoase (mai ales dup administrarea de Fosamax sau Doxiciclin) care au ns un aspect endoscopic diferit i asociaz disfagia mai frecvent ca BRGE. Alte patologii digestive precum dispepsia funcional, tulburrile motorii esofagiene, gastritele, ulcerul peptic sau afeciunile biliare pot evolua cu simptome asemntoare BRGE diagnosticul de certitudine este de obicei stabilit prin endoscopie digestiv superioar, studii radiologice ale motilitii esofagiene sau ecografie abdominal.

Evoluie i complicaii
BRGE este o afeciune cronic cu prognostic favorabil care determin rareori complicaii vitale dar a crei evoluie este grevat de posibilitatea recderilor dup tratament. Prezentarea la medic se face de obicei la 1-3 ani de la debutul simptomelor. Recderile dup tratament sunt consemnate la pn la 80 % din cazuri, cel mai frecvent n primele 3 luni, riscul depinznd de severitatea esofagitei iniiale. Complicaii ale BRGE sunt: stenozele peptice (la circa 8-20% din pacienii cu esofagit), ulcerul esofagian (prevalena 5%) n timp ce hemoragia semnificativ este rar (sub 2 %) iar perforaia este excepional. Frecvena complicaiilor este astzi n scdere odat cu disponibilitatea terapiei cu inhibitori de pomp de protoni. Stenozele esofagiene au o evoluie progresiv i ndelungat i se relev clinic prin disfagie iniial pentru solide, apoi i pentru lichide. Disfagia apare atunci cnd lumenul esofagian restant este mai mic de 13 mm. Extinderea axial a stenozei se poate determina radiologic la examenul cu substan de contrast administrat per os. Trebuie ntotdeauna luat n considerare diferenierea acestor stenoze peptice de cele maligne (endoscopie cu biopsie i examen histopatologic), postcaustice, postradioterapie locoregional sau postmedicamentoase. Abordarea stenozelor peptice se face iniial prin dilatri endoscopice progresive cu bujii Savary sau balon, asociate cu terapie medicamentoas cu inhibitori de pomp de protoni. Intervenia chirurgical poate fi necesar n cazul stenzelor care se refac rapid dup dilatari repetate, la pacieni fr comorbiditi semnificative.

Tratament
Tratamentul BRGE are ca obiective influenarea simptomelor care afecteaz calitatea vieii i prevenirea complicaiilor. Mijloacele terapeutice sunt: modificarea stilului de viat (msuri igienodietetice), tratamentul medicamentos i tratamentul chirurgical. 12

Modificarea stilului de via


Modificarea stilului de via trebuie indicat iniial la toi pacienii cu BRGE, ea constituind ns o soluie adjuvant altor metode terapeutice i care nu este eficient singur dect n cazurile de BRGE usoar. Include msuri igienodietetice ale cror rezultate nu au fost ns ndeajuns probate de studiile clinice. Se ncearc modificarea factorilor comportamentali care influeneaz mecanismele de aprare ale mucoasei esofagiene, aa cum au fost ei prezentai anterior n tabelul A. Vor fi indicate n principal: ridicarea capului patului cu 2-3 perne, evitarea clinostatismului postprandial pentru 3 ore, evitarea corsetelor strnse, scderea n greutate, reducerea volumului meselor, oprirea fumatului i a consumului de alcool. Anumite alimente pot agrava simptomatologia BRGE i vor fi evitate: grsimile, ciocolata, cafeaua, ceaiul negru, cola, menta, sucurile de citrice sau tomate, condimentele. Unele medicamente vor fi pe ct posibil nlocuite: anticolinergicele, diazepamul, teofilina, narcoticele, blocantele canalelor de calciu, preparatele progesteronice, agonitii receptorilor beta adrenergici, blocantele receptorilor alfa adrenergici.

Tratamentul medicamentos
Tratamentul medicamentos este piesa de baz pentru acest tip de patologie. nainte chiar s cear un sfat medical calificat pacienii ii autoadministreaz medicaie citoprotectore, alcalinizante sau inhibitori de receptori H2, n doze empirice care au un efect evident dar limitat. Dei la ora actual tratamentul cu IPP reduce aproape pn la zero simptomele trebuie recunoscut c are i o mare deficien: efectul suspensiv. Cu alte cuvinte atunci cnd medicaia se ntrerupe, simptomele revin repede, uneori chiar dup un model rebound. Rareori, doar n cazul n care leziunile sunt minime, sau atunci cnd sunt ameliorai factori de risc alimentari, de mod de via, sau obezitatea, simptomele nu au recuren. Aa cum a fost menionat anterior, pacienii care prezint simptome tipice ale BRGE necomplicat pot beneficia iniial de un tratament empiric care va controla manifestrile clinice i va confirma diagnosticul. Acesta cuprinde: modificarea stilului de via i administrarea la nevoie de antiacide (exemplu alginatele) sau blocani ai receptorilor histaminici H2 (H2 RA). Antiacidele sunt preferate pentru rapiditatea instalrii rspunsului terapeutic n timp ce H2RA ofer avantajul unei durate mai lungi a persistenei efectului (pn la 10 ore) i sunt utile mai ales naintea unor activiti care pot duce la exacerbarea manifestrilor BRGE (ex. anumite activiti fizice, mese copioase). Ineficiena terapiei empirice face necesar iniierea terapiei de atac urmat de terapia de intreinere. Terapia de atac a BRGE are ca obiectiv obinerea unui pH gastric de peste 4 pe perioadele cnd refluxul se produce cel mai probabil. Exist dou modaliti de conducere a acestei terapii: terapia progresiv (step-up) i regresiv (step-down) ultima fiiind cea preferat astzi. 13

Tratamentul antisecretor step-up ncepe cu administrarea blocanilor de receptori H2 (H2RA) la doze standard antiulceroase. n cazul persistenei simptomelor se dubleaz doza de H2RA sau se introduc doze standard de inhibitori de pomp de protoni. Dac manifestrile nu sunt controlate se indic endoscopia digestiv superioar pentru stabilirea diagnosticului de certitudine al BRGE i excluderea complicaiilor. Ulterior se dubleaz doza de IPP. Eecul terapiei n acest moment face necesar efectuarea pH metriei esofagiene pentru stabilirea corelaiei ntre simptome i refluxul acid. Tratamentul antisecretor step-down ncepe cu administarea de IPP n doze standard. Daca simptomatologia este ameliorat acestia sunt nlocuii cu H2RA. Dac dozele iniiale de IPP nu sunt eficiente se utilizeaz doza dubl de IPP i se efectueaz endoscopia digestive superioar.
TABEL B Terapia n trepte a pacienilor cu BRGE
IPP n doze duble

EDS pentru confirmarea diagnosticului i excluderea complicaiilor

IPP doze standard

Tratamentul antisecretor regresiv step-down

H2RA doze duble

Tratamentul antisecretor progresiv step-up

H2RA doze standard

TABEL C Avantajele i dezavantajele terapiei step-up/step- down


Avantaje Terapia step-down ameliorarea rapid a simptomelor eficient pentru medic scade necesarul de explorri suplimentare cost iniial redus Dezavantaje cost iniial ridicat

Terapia step-up

ameliorarea lent a simptomelor ineficien pentru medic poate duce la explorri diagnostice suplimentare finalul terapiei este incert (poate ameliora parial simptomele)

14

Evaluarea endoscopic a pacienilor cu BRGE i diagnosticarea prezenei/absenei esofagitei i gradarea acesteia poate conduce strategia terapeutic dup cum urmeaz: tratamentul pacienilor cu esofagit blnd (Los Angeles A sau B) va avea ca obiectiv ameliorarea simptomelor. Se vor administra IPP n doze standard timp de 8 saptmni sau H2RA cu prokinetice. Nu este necesar efectuarea unei endoscopii de control. tratamentul pacienilor cu esofagit sever (Los Angeles C sau D) va avea ca scop cicatrizarea leziunilor i prevenirea complicaiilor. Se administreaz iniial IPP n doze standard 8 saptmani cu posibilitatea dublrii dozelor n cazul persistenei simptomelor. Este obligatorie efectuarea endoscopiei de control. n cazul BRGE endoscopic negativ terapia se va axa pe controlul simptomelor. Se vor administra IPP doze standard timp de 4 saptamani sau H2RA cu prokinetice. Medicaia antisecretorie reprezint principala modalitate terapeutic a BRGE. Este reprezentat de antagonitii receptorilor histaminici H2 (H2RA) 4 reprezentani (Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina) i de inhibitorii pompei de protoni (IPP) 5 reprezentani (Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol). H2RA inhib secreia gastric n special n condiii bazale (post) i n timpul somnului. Eficiena lor este limitat de dezvoltarea rapid a tahifilaxiei. S-a demonstrat un beneficiu terapeutic al tuturor H2RA comparativ cu placebo n vindecarea esofagitei, indiferent de severitatea acesteia sau de dozele administrate. IPP inhib secreia gastric mult mai eficient dect H2RA actionnd la nivelul cii finale a secreiei ionului H+. Ei influeneaz numai forma activat a pompei H+/K+ ATP-aza. De aceea IPP trebuie administrai cu 15-30 minute nainte de mese. IPP nu dezvolt tahifilaxie dar poate apare rebound hipersecretor la ntreruperea administrarii datorit hipergastrinemiei secundare. Exist o relaie de direct proporionalitate ntre beneficiul terapeutic al IPP i severitatea esofagitei sau doza/potena IPP administrat. Studiile au demonstrat de asemenea o variabilitatea individual considerabil a gradului de supresie a aciditatii de ctre IPP. Medicaia prokinetic urmrete influenarea farmacologic a tulburrilor motorii implicate n patogenia BRGE. Studiile clinice au artat c aceste medicamente modific puin motilitatea esofagian dar sunt reponsabile de efecte adverse semnificative. Metoclopramidul este un agent antidopaminergic, antagonist al receptorilor 5HT3 (5hidroxitriptamina), agonist al receptorilor 5HT4 i colinergic. Studiile recente nu au demonstrat un beneficiu al administrrii sale singur sau asociat H2RA fa de administrarea H2RA singuri n BRGE. Reaciile adverse sunt relativ frecvente, pn la 25% din pacieni prezentnd tremor, iritabilitate, somnolen sau reacii extrapiramidale. 15

Domperidonul (Motilium) blocheaz receptorii dopaminergici dar spre deosebire de Metoclopramid traverseaz puin bariera hematoencefalic i de aceea are puine efecte adverse nervos centrale.
TABEL D Terapia antiacid, antisecretorie i prokinetic n BRGE
Clasa de medicamente Mecanism de aciune Antiacide neutralizeaz HCl Antiacid+Alginat neutralizeaza HCl bariera mecanica antiacid Protectori ai mucoasei cresc rezistena mucoasei la acid neutralizeaz HCl leag pepsina i srurile biliare Antisecretor Antagoniti ai receptorilor H2 (H2RA) Medicament Maalox Doza 15 ml X 4/zi, 1 or dup mese i la culcare sau la nevoie 2-4 tb X 4/zi, dup mese i la culcare sau la nevoie 1 gram X 4/zi, 1 or dup mas i seara la culcare 800 mg X 2/zi 400 mg X 2/zi 150 mg X 4/zi 150 mg X 2/zi, doza de ntreinere 150 mg X 2/zi 20-40 mg X 2/zi Doza standard/ doza dubl 20-40 mg/zi Doza de ntreinere 20 mg/zi 40 mg/zi Doza de ntreinere 20-40 mg/zi 30 mg/zi Doza de ntreinere 15 mg/zi 20 mg/zi Doza de ntreinere 20 mg/zi 10 mg X 4/zi, cu 15 minute nainte de mas i la culcare 10-20 mg X 4/zi, cu 15 minute nainte de mas i la culcare

Gaviscon

Sucralfat

Cimetidina

Antisecretor Inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Ranitidina Famotidina Nizatidina Omeprazol

Pantoprazol

Lansoprazol

Rabeprazol

Prokinetice cresc presiunea sfincterului esofagian inferior stimuleaz golirea gastric

Metoclopramid

Domperidon (Motilium)

Tratamentul de ntretinere al BRGE. Dat fiind ca BRGE reprezint o afeciune cronic cu o rat inalt a prevalenei recderilor dup tratamentul iniial, este de obicei necesar instituirea unei terapii de intreinere de lung durat care s controleze 16

simptomatologia i sa previn complicaiile. 20% dintre pacienii cu BRGE (n special cei cu BRGE endoscopic negativ) necesit pe termen lung numai modificarea stilului de via i antiacide administrate la nevoie. Totui, majoritatea pacienilor vor necesita IPP n doz standard sau crescute. Tratamentul de ntreinere necesit de obicei aceleai doze dovedite eficiente n tratamentul de atac al esofagitei. Pacienii care necesit terapie de ntreinere trebuie s efectueze periodic endoscopie digestiv superioar pentru diagnosticarea sindromului Barrett.

Tratamentul chirurgical antireflux


Interveniile chirurgicale antireflux pot utiliza tehnici laparoscopice (preferate astzi) sau clasice. Cele mai utilizate procedee sunt fundoplicatura Nissen laparoscopic (360 grade) i fundoplicatura Toupet (270 grade). Stabilirea indicatiei chirurgicale la pacienii cu BRGE poate fi o decizie dificil deoarece datele care compar rezultatele chirurgiei antireflux cu utilizarea IPP pe termen lung nu au condus la stabilirea unui consens. Argumente n favoarea unei soluii operatorii pentru BRGE pot fi: eecul terapiei medicamentoase cu persistena esofagitei cu simptome tipice pacienii tineri cu compliana redus sau intoleran la tratamentul medical simptome persistente legate de regurgitaii- laringit, astm, pneumonie de aspiraie. Contraindicaiile tratamentului chirurgical: pacieni vrstnici cu comorbiditi multiple; persistena simptomelor la pacieni la care nu se poate demonstra existena refluxului. pacienii la care simptomele funcionale de tipul balonrilor domin tabloul clinic. Acestea se pot agrava dupa realizarea unei fundoplicaturi; pacienii cu afectarea sever a peristalticii esofagiene. Acetia pot dezvolta disfagie sever postoperator. Rata de succes a chirurgiei antireflux este de 85-90%, cu o recuren a simptomatologiei tipice la pn la 10% din cazuri i o morbiditate de 2-8%. Complicaiile principale ale fundoplicaturii sunt reprezentate de disfagie, senzaie de balonare sau flatulen care pot afecta semnificativ calitatea vieii. Mortalitatea posteoperatorie este sub 1%. n ceea ce priveste prevenia cancerului esofagian, studiile nu au aratat o scdere a mortalitii prin acest tip de neoplazie dup fundoplicatur.

Endoscopia intervenional antireflux


Se ncearc la ora actual mai multe metode endoscopice de calibrare a sfincterului esofagian inferior. ntre acestea: injectarea de materiale neresorbabile (de exemplu polimeri) n jonctiunea esocardial; remodelarea tisular termal prin radiofrecven; 17

aplicarea endoscopic de dispozitive de sutur; calibrarea cu dispozitive endoscopice tip EsophyX (care realizeaz fundoplicaia transoral nonincizional) cu rezultate promitoare.

Esofagul Barrett
Definiie Esofagul Barrett (EB) (sinonime: sindrom Barrett, endobrahiesofagul) se definete pe criterii histopatologice prin prezena epiteliului intestinal specializat la nivelul esofagului (metaplazie intestinal a epiteliului esofagian). Actual definiia nu cuprinde localizarea sau intinderea zonei de metaplazie. Importanta practic a diagnosticrii esofagului Barrett rezid n caracterul sau de leziune premalign, cu evolutie posibil spre adenocarcinom esofagian. Incidena anuala a adenocarcinomului esofagian dezvoltat pe esofag Barrett este de 0,5%. Epidemiologie Prevalena esofagului Barrett raportat de studiile endoscopice este de 50/100.000 dar studiile necroptice arata o prevalen de 376/100.000. Cel mai frecvent afectate sunt grupa de varst 55-65 de ani, sexul masculin (raportul brbai/femei este de 10:1) i rasa alb fa de rasa afroamerican (10:1). Patogenie Cauza apariiei esofagului Barrett nu se cunoate cu exactitate. Foarte rar esofagul Barrett poate fi de natur congenital. Condiia patologic cel mai frecvent asociat cu prezena esofagului Barrett este boala de reflux gastroesofagian (metaplazia intestinal fiind ntlnit la 12% din pacienii cu BRGE). Durata i severitatea refluxului gastroesofagian cresc riscul de dezvoltare a esofagului Barrett. Este de presupus c un rol patogenic important l are expunderea excesiv a esofagului la acid. Studiile manometrice au demonstrat la aceti bolnavi o presiune scazut la nivelul sfincterului esofagian inferior i alte tulburri de motilitate similare celor descrise n cazul pacienilor cu BRGE i esofagita severa. Totusi, faptul c nu toi pacienii cu BRGE i esofagit sever dezvolt metaplazie Barrett sugereaz implicarea i a altor factori determinanti i foarte probabil a unei susceptibiliti genetice. Diagnosticul esofagului Barrett Diagnosticul de certitudine al esofagului Barrett este dat de examenul histopatologic al pieselor de biopsie din mucoasa esofagian iar datele clinice sau endoscopice pot furniza doar suspiciuni diagnostice. Prezentarea clinic Manifestrile clinice ale pacienilor cu esofag Barrett nu difer esenial de cele ale pacienilor cu boala de reflux gastroesofagian. n aproximativ 33% din cazuri boala poate evolua asimptomatic. Diagnosticul se pune la momentul apariiei complicaiilor (stenoze, ulcere, neoplasm) n 10-20% din cazuri anterior asimptomatice. Procentul relativ mare de bolnavi asimptomatici ar putea fi explicat de scderea sensibilitatii la acid a epiteliului metaplazic. 18

Aspecte endoscopice (vezi figurile 5-7) Riscul de apariie a metaplaziei intestinale face ca efectuarea unei endoscopii digestive superioare cu prelevare de biopsii s fie indicat la urmtorii pacieni cu BRGE: pacienii cu modificri endoscopice sugestive pentru sindromul Barrett; pacienii cu simptome tipice ale BRGE de lung durat i care au vrsta peste 50 ani; esofagita peptic complicat cu stenoze sau ulcere esofagiene; pacienii cu BRGE i sclerodermie; pacienii cu rude de gradul I la care s-a diagnosticat metaplazia Barrett. Pentru identificarea corect a esofagului Barrett se impune precizarea anumitor repere endoscopice vizibile la esofagoscopie: jonciunea scuamocolumnar (linia Z) este zona de grani ntre mucoasa pluristratificat esofagian de culoare roz-albicioas i mucoasa columnar gastric de culoare roie; jonciunea esogastric este reprezentat de extremitatea proximal a pliurilor gastrice i corespunde sfincterului esofagian inferior. Lipsa de suprapunere anatomic a celor 2 repere ridic suspiciunea endoscopic de esofag Barrett. Prezena metaplaziei intestinale a epiteliului esofagian este posibil n urmtoarele variante decelabile endoscopic: esofag Barrett lung linia Z se extinde la peste 3 cm proximal de jonciunea esogastric. esofag Barrett scurt linia Z se extinde la mai puin de 3 cm proximal de jonciunea esogastric. Esofagul Barrett lung poate prezenta clasic mai multe aspecte endoscopice: esofag Barrett circular linia Z apare ascensionat circumferenial la peste 3 cm de jonciunea esogastric; esofag Barrett insular insule de mucoas hiperemic deasupra liniei Z; esofag Barrett in flacar prelungiri proximale ale liniei Z la peste 3 cm de jonciunea esogastric. Studiile clinice au artat c potenialul malign al esofagului Barrett scurt este mai redus fa de cel al esofagului Barrett lung. Recunoaterea endoscopic al esofagului Barrett poate fi dificil, tipul de esofag Barrett scurt fiind frecvent nediagnosticat. Alte patologii descoperite endoscopic precum eroziunile esofagiene pot fi greit interpretate ca esofag Barrett. Tehnici endoscopice speciale (cromoendoscopie) care utilizeaz coloraii intravitale (coloraie Lugol, albastru de toluidin, albastru de metilen, indigo carmin) pot crete acurateea identificrii leziunilor suspecte care vor fi biopsiate. Examenul histopatologic Examinarea microscopic a pieselor de biopsie prelevate endoscopic furnizeaz diagnosticul de certitudine al esofagului Barrett n cazul identificarii metaplaziei intestinale. Evidenierea celulelor caliciforme pe fragmentele tisulare examinate 19

poate facilita diagnosticul, aceste celule neintlnindu-se la nivelul epiteliului esofagian sau gastric la persoanele sntoase. Evoluia metaplaziei Barrett ctre neoplasmul esofagian se realizeaz dup secvena metaplazie intestinal-displazie-adenocarcinom. Displazia reprezint o stare premalign aprut pe fondul metaplaziei intestinale de care se diferentiaza prin anomalii citologice i arhitecturale. Ea se ntlnete la 510% din bolnavii cu esofag Barrett. Clasificarea displaziei se face pe criterii histopatologice de la uoar (tipul 1 sau de grad sczut) la sever (tipul 2 sau de grad nalt, considerat ca i cancer in situ), aa cum este prezentat n tabelul E.
TABEL E Clasificarea displaziei asociat metaplaziei Barrett
Gradul displaziei Negativ Nedefinit Displazie de grad redus Criterii histopatologice absena displaziei modificri epiteliale nedefinite (inflamatorii) nuclei mrii, hipercromatici care i menin localizarea la polul bazal al celulei arhitectura criptelor glandulare nu este modificat nuclei mrii, hipercromatici cu localizri variate n celul ctre polul apical (pseudostratificai) remanierea arhitecturii criptelor glandulare

Displazie de grad nalt

Perioada de evoluie a diplaziei de grad nalt ctre adenocarcinomul esofagian nu este bine stabilit iar unele studii indic posibilitatea dezvoltrii neoplasmului esofagian direct din focarele de displazie de grad sczut. Pe de alt parte nu toate displaziile severe progreseaz catre neoplazie. Totui, pe piesele de esofagectomie s-a dovedit c displazia de grad nalt poate coexista cu cancerul nediagnosticat bioptic n pn la 47% din cazuri. Transformarea malign a esofagului Barrett poate fi surprins i prin studii de flowcitometrie care identifica aneuploidia sau de studii citogenetice care determin prezena genei p53, asociat cu dezvoltarea adenocarcinomului. Aceste metode diagnostice au ns o sensibilitate limitat i nu sunt utilizate de rutin n practica. Tratamentul esofagului Barrett Metodele terapeutice utile n cazul pacienilor cu esofag Barrett cuprind: tratamentul medicamentos cu inhibitori de pomp de protoni, tratamentul chirurgical al BRGE, esofagectomia i ablaia endoscopic. Nu s-a demonstrat c terapia medicamentoas sau chirurgia refluxului gastroesofagian pot determina regresia metaplaziei intestinale sau preveni dezvoltarea adenocarcinomului esofagian. Obiectivul terapiei antireflux este controlul manifestrailor clinice, vindecarea esofagitei i prevenirea complicaiilor. Pacienii asimptomatici nu vor necesita prin urmare tratament antireflux. Tratamentul medicamentos necesit de obicei doze mai mari de IPP i perioade de administrare mai lungi fata de cele utilizate la alti pacieni cu boala de reflux. Tratamentul chirurgical antireflux este indicat la pacienii la care tratamentul medicamentos nu controleaz simptomele, la unii pacieni cu complicaii peptice 20

sau la cei cu ablaie endoscopic a metaplaziei Barrett n antecedente la care refluxul nu poate fi controlat. Rezecia esofagian este indicat n cazul displaziei de grad nalt sau n cazul adenocarcinomului esofagian, la pacienii cu risc chirurgical scazut (prin comorbiditati asociate). Are o morbiditate semnificativ pe termen scurt i o mortalitate de 3-10%. Strategiile alternative rezectiei esofagiene n cazul pacienilor cu displazie sever i risc chirurgical crescut (vrstnici cu comorbiditi asociate) cuprind: supravegherea endoscopic periodic la 3 luni pentru surprinderea focarelor de neoplasm esofagian i ablatia endoscopic. Ablaia endoscopic implic indeprtarea endosocopic a tesutului displazic asociat cu tratamentul agresiv cu IPP. Scopul este obinerea reepitelizarii cu epiteliu scuamos pluristratificat. Metodele de ablaie endoscopic includ: ablaia termic prin electrocoagulare multipolar, coagulare cu plasma-argon sau coagulare laser. Necesit edinte multiple de terapie i se pot complica cu perforaii. terapia fotodinamic care genereaz necroza esutului displazic dup impregnarea prealabil cu un agent fotosensibilizant. Se poate complica cu stenoze. rezecia endoscopic mucosal a leziunilor supradenivelate este utilizat i pentru terapia cancerului esofagian precoce, la pacienii care se afl n afara indicaiei chirurgicale. Protocolul de supraveghere a pacienilor cu sindrom Barrett Avnd n vedere c evoluia metaplaziei Barrett ctre neoplasm esofagian nu pare s poat fi influenat de terapia antireflux, se impune supravegherea endoscopic i bioptic periodic. Obiectivul acestui screening este detectarea diferitelor grade de displazie, diagnosticul precoce al adenocarcinomului esofagian, cu modificarea atitudinii terapeutice n consecina i n final, reducerea mortalitii prin adenocarcinom esofagian.
Gradul displaziei
Absena displaziei

Intervalul de supraveghere
se repet biopsia la un an pentru confirmarea rezultatului negativ ulterior se practic endoscopie cu biopsie la 3-5 ani se repet biopsia dup 4-8 sptmni de tratament agresiv cu IPP n primul an se practic biopsie la 6 luni ulterior dac gradul de displazie se menine, se practic biopsie anual este indicat confirmarea rezultatului de ctre un al doilea anatomopatolog se practic biopsii la 3 luni n cazul pacienilor cu comorbiditi, fr indicaie chirurgical se practic ablaie endoscopic sau esofagectomie

Displazie nedefinit Displazia de grad redus (uoar) Displazie de grad nalt (sever)

21

Bibliografie selectiv
American Society for Gastrointestinal endoscopy. The role of endoscopy n the surveillance of premalignant conditions of the upper gastrointestinal tract. Gastrointest. Endosc. 1998; 48:663-668. Cadire G.B., Rajan A., Germay O., Himpens J. Endoluminal fundoplication by a transoral device for the treatment of GERD: A feasibility study. Surg Endosc. 2007 Dec 11, online first DOI 10.1007/s00464-007-9618-9. Gheorghe Liana, Gheorghe Cristian. Vademecum n Gastroenetrologie; Ed Nemira, 2002: 13-25. Grigorescu Mircea. Tratat de Gastroenterologie; Ed Medical Naional 2001: 238-266. Kahrilas P.J. and Pandolfino J.E. Gastroesophageal reflux disease and its complications, including Barrett's metaplasia n Feldman M.M.D., Friedman L.S. MD, Sleisenger M.H. MD, eds. Gastrointestinal and liver disease. Pathophysiology, diagnosis, management. Saunders 2002: 599-602. Kenneth R., De Vault M.D., F.A.C.G. and Donald O. Castell M.D., M.A.C.G. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease n Am J Gastroenterol; 2005; 100:190-200. Orlando R.C. Reflux esofagitis. In Yamada T., alpers DH, Laine L, Owyang C, Powell DW, eds. Textbook of Gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Publishers. 1999:1235-1263. Sampliner RE and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance and the therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol, 1998; 93:1028-1032. Skinner D.B., Walther B.C., Riddell R.H., Schmidt H., Iascone C., De Meester T.R. Barrett's esophagus. Comparison of benign and malignant cases. Ann Surg 1983. Spechler S.S., Barrett's esophagus. N Engl J Med, 2002;346:836-842. Weinstein W.M., Ippoliti A.F. The diagnosis of Barrett's esophagus: goblets, goblets, goblets. Gastrointest Endosc, 1996; 44:91-5.

22

CAPITOLUL II
CANCERUL ESOFAGIAN
Dr. Adriana Dumitru

Generaliti. Prevalen
Cancerul esofagian reprezint o problem major de sntate prin incidena sa crescut, la ora actual fiind cel de-al treilea neoplasm digestiv ca frecven i totodat n primele zece cauze de cancer n lume. n ultimele dou decade incidena adenocarcinomului esofagian a crescut de aproximativ 4-5 ori. Aceast cretere a incidenei, observat n special n SUA i Europa de Vest, nu a putut fi ns explicat, ipotezele fiind legate de o cretere a frecvenei principalilor factorilor de risc asociai cu apariia adenocarcinomului esofagian. Actualmente se apreciaz ponderea cancerului esofagian la 7% din cancerele digestive. Incidenta cancerului esofagian difer n funcie de zona geografic i anume de la 1-3 la 100.000 locuitori (Nigeria) la 181 la 100.000 locuitori (Iran). Incidene mari se nregistreaza n Asia de Vest, Tukmenistan i n centura de incidena geografic a cancerului esofagian numit Asian Esophageal Cancer BELT. n Europa incidena maxim este n Normandia i Bretania (de 5 ori mai mult dect n Anglia). n SUA prevalena este circa 3-4 la 100.000 locuitori; n Romnia de 4-9 la 100.000 locuitori. Incidena maxim este dup 50 ani. Carcinomul epidermoid este mai frecvent la brbai afroamericani fa de adenocarcinomul esofagian, care este mai ntlnit la rasa alb din SUA. Pe lng prevalena n cretere, trebuie subliniat mortalitatea sa ridicat datorat n primul rnd agresivitii sale, dar i a diagnosticrii sale n marea majoritate a cazurilor n stadii avansate. Marea problem a cancerului esofagian este faptul c atunci cnd apar primele simptome, pacienii se afl deja ntr-un stadiu avansat al evoluiei bolii n peste 50% din cazuri. Pe lng agresivitatea sa, faptul c esofagul nu are seroas i are un sistem limfatic bine dezvoltat face ca expansiunea malign s fie mai rapid. Chiar i tumorile limitate la mucoas pot prezenta metastaze ganglionare n 3 % din cazuri. Odat ce tumora a ajuns n submucoas metastazarea ganglionar este prezent la 30% din cazuri. Dac este invadat muscularis propria invazia este la 60% din cazuri. Cei mai muli pacieni se prezint n stadiul n care 23

tumora a depit muscularis propria i a invadat esutul conjunctivo-grsos periesofagian, moment n care metastazarea este deja realizat. Ameliorarea prognosticului acestei boli grave ar putea fi obinut prin diagnostic precoce, dar i printr-o identificare ct mai corect i nlturarea factorilor de risc implicai n apariia i progresia bolii. Din pcate chiar i metodele de detecie screening i de supraveghere populaional nu sunt nc eficiente pentru a contracara agresivitatea bolii.

Anatomie patologic
Localizarea cancerului esofagian. n 20% din cazuri este localizat n treimea superioar, 40% n treimea medie i 40% n treimea inferioar. Macroscopic exist trei forme: infiltrant, vegetant (frecvent ulcerat) i ulcerat (vezi figurile 1 i 2). n cancerul avansat, tumora ptrunde dincolo de musculara profund, depete peretele fr seroas al esofagului i invadeaz mediastinul. n funcie de sediul iniial al tumorii vor fi invadate: tiroida, trahea, bronhiile, pleura, nervii recureni, venele mari ale mediastinului, pericardul, diafragma. Metastazarea limfatic are loc de la submucoas i este precoce. Extensia metastatic apare nti la ganglionii periesofagieni apoi, n funcie de sediul tumorii la: ganglionii cervicali, cei traheobronici sau supradiafragmatici. Diseminarea hematogen este tardiv n cancerele scuamoase i se efectueaz spre ficat, plamni, os, rinichi si suprarenal. Tumorile esofagiene maligne se clasific n epiteliale i non-epiteliale, iar din grupul celor epiteliale, cele mai reprezentative sunt: carcinomul scuamos, adenocarcinomul i adenocarcinomul jonciunii esogastrice. Asupra celei de-a treia entiti adenocarcinomul jonciunii esogastrice, au existat i exist nc multiple controverse, dar conform datelor recente din literatur, el este considerat o entitate clinic distinct, fiind mprit, conform clasificrii lui Siewert, n dou subtipuri: subtipul I adenocarcinom al esofagului distal i subtipul II adenocarcinom al cardiei. Dei cu o epidemiologie diferit, cele dou subtipuri au mecanisme etiopatogenice comune, implicarea metaplaziei intestinale i a refluxului gastroesofagian fiind observate n ambele, chiar dac ntr-o mai mic msur n cazul adenocarcinomului cardial. Conform unui nou consens i adenocarcinoamele gastrice subcardiale au fost incluse n cadrul adenocarcinoamelor jonciunii esogastrice pe baza similitudinii etiopatogenice cu primele dou categorii, constatndu-se apariia metaplaziei intestinale i n aceast regiune i rolul minor al infeciei cu Helicobacter pylori. Spectrul factorilor etiopatogenici ai adenocarcinomului esofagian este larg i se deosebete n mare msur de cel al factorilor implicai n dezvoltarea carcinomului scuamos esofagian.

Etiopatogenia
1. Esofagul Barrett Esofagul Barrett se definete ca metaplazia intestinal a epiteliului esofagian, fiind n majoritatea cazurilor o consecin a bolii de reflux. Circa 10% din pacienii 24

care au boala de reflux pot dezvolta esofag Barett. n mai mic msur se poate datora altor factori care determin injuria mucoasei esofagiene, precum fumatul sau consumul excesiv de etanol sau poate fi congenital. Iniial, esofagul Barrett era definit doar pe baza descrierii endoscopice a unei zone de epiteliu columnar de peste 3 cm. Recent, s-a subliniat c rolul cel mai important n definirea esofagulul Barrett l are obiectivarea histopatologic a metaplaziei intestinale. n acest context, s-a elaborat o nou clasificare ce combin criteriile endoscopice cu cele histologice, esofagul Barrett putnd fi divizat n trei categorii distincte: esofagul Barrett lung zona de metaplazie intestinal depete cu mai mult de 3 cm jonciunea esogastric; esofagul Barrett scurt zona de metaplazie intestinal depete cu mai puin de 3 cm jonciunea esogastric; metaplazia intestinal a jonciunii esogastrice endoscopic jonciunea scuamocolumnar i cea esogastric au aceeai localizare, dar examenul histopatologic detecteaz arii de metaplazie intestinal n jurul jonciunii esogastrice. Evoluia de la metaplazie intestinal la adenocarcinom esofagian este treptat, descriindu-se grade variate de displazie: joas, nedefinit i nalt. Progresia de la displazie la adenocarcinom survine atunci cnd celulele neoplazice depesc membrana bazal i se coreleaz ntr-o msur variabil cu severitatea displaziei. Identificarea pacienilor cu riscul cel mai crescut de apariie a unui adenocarcinom esofagian se realizeaz cel mai bine la ora actual prin folosirea tehnicilor de citometrie n flux. Conform datelor din literatur, riscul de apariie a adenocarcinomului esofagian la pacienii cu esofag Barrett este de aproximativ 30-125 de ori mai mare dect n populaia general. Atunci cnd pacientul are esofag Barett ansa s dezvolte un cancer este de 0,5% pe an. Rolul alcoolului i al fumatului n aceast privin rmne controversat, existnd att argumente pro, ct i contra, n timp ce obezitatea pare s fie un factor de risc dovedit n special la pacienii tineri i nefumtori cu esofag Barrett. 2. Refluxul gastroesofagian Refluxul gastroesofagian este principala cauz a esofagului Barrett. Riscul de apariie i ulterior de progresie a esofagului Barrett la adenocarcinom se coreleaz n mod evident cu frecvena i severitatea episoadelor de reflux acid. Cu toate acestea, studii recente au demonstrat c nu n toate cazurile se descrie evoluia clasic: boala de reflux gastroesofagian esofag Barrett displazie adenocarcinom esofagian, existnd i situaii n care neoplazia apare fr a se putea identifica o metaplazie intestinal anterioar. Astfel, s-a dovedit c refluxul gastroesofagian este un factor independent de risc al adenocarcinomului esofagian. n contrast, se tie la ora actual c, att refluxul gastroesofagian, ct i esofagul Barrett nu sunt implicate n etiopatogenia carcinomului scuamos esofagian. Parametrii refluxului esofagian asociai cu un risc crescut de inducere a adenocarcinomului sunt: frecvena, severitatea i durata simptomelor bolii de reflux. 25

Uneori refluxul gastroesofagian apare n contextul unei hernii hiatale, cele dou condiii putnd fi asociate, dar hernia hiatal n sine nu s-a dovedit a fi un factor etiopatogenic al adenocarcinomului esofagian. De asemenea, s-a dovedit c esofagita, consecin a refluxului gastroesofagian, nu este n absena metaplaziei intestinale, un factor predictiv al dezvoltrii adenocarcinomului esofagian. Spre deosebire de esofagul Barrett, a crui progresie spre adenocarcinom poate fi influenat de anumii factori asociai, n cazul refluxului gastroesofagian, evoluia spre neoplasm pare s fie independent de aciunea altor factori precum fumatul, excesul de alcool sau indicele de mas corporal. Supravegherea endoscopic periodic a pacienilor cu boal de reflux esofagian contribuie la detectarea neoplasmelor ntr-un stadiu precoce, posibil curabil, ceea ce duce la creterea supravieuirii; cu toate acestea la ora actual nu exist un consens asupra protocolului de screening endoscopic la aceast categorie de pacieni. 3. Infecia cu Helicobacter pylori Spre deosebire de primele dou entiti discutate, infecia cu Helicobacter pylori se pare c are un rol protector mpotriva malignizrii esofagiene. Studiile au dovedit corelaia dintre infecia cu Helicobacter pylori, n special tulpina cagA+ i adenocarcinomul gastric, cu excepia celui localizat la nivelul cardiei. n contrast, infecia cu aceeai tulpin de Helicobacter pylori (cagA+) s-a observat c reduce riscul de apariie a adenocarcinomului esofagian i a celui cardial. Nu se cunoate exact mecanismul prin care infecia cu Helicobacter pylori, tulpina cagA+ protejeaz mpotriva apariiei adenocarcinomului esofagian, dar se pare c acesta este legat de producerea unei gastrite atrofice ce determin aclorhidrie i reducerea consecutiv a refluxului acid n esofag. 4. Disfunciile motorii esofagiene Achalazia este o afeciune motorie esofagian ce implic musculatura neted i care s-a dovedit a fi asociat cu un risc crescut de carcinom scuamos esofagian, n special atunci cnd se caracterizeaz printr-o evoluie de lung durat. Sclerodermia este o boal sistemic ce se caracterizeaz printr-o fibroz extensiv a pielii, tractului gastrointestinal i a altor organe. Depunerea de colagen n cele dou treimi inferioare ale esofagului i ngroarea difuz a mucoasei au drept consecin disfuncia sfincterului esofagian inferior, urmat de reflux esofagian important i, posibil, de apariia esofagului Barrett. n acest context, s-a observat o inciden crescut a adenocarcinomului esofagian la pacienii cu sclerodermie. De aceea, pacienii cu sclerodermie i boala de reflux esofagian ar trebui inclui ntr-un program de screening endoscopic, cu prelevare de biopsii. 5. Medicamentele Medicamentele care reduc presiunea sfincterului esofagian inferior, determinnd reflux gastroesofagian, au fost incriminate n patogenia adenocarcinomului esofagian. De aceea, s-au efectuat numeroase studii n acest sens care au inclus mai multe clase 26

de medicamente: blocantele canalelor de calciu, antidepresivele triciclice, -agonitii, aminofilina, anticolinergicele, benzodiazepinele, nitroglicerina i inhibitorii de receptori H2. Spre deosebire de blocantele canalelor de calciu, la care nu s-a observat o cretere a riscului de neoplasm esofagian, n cazul aminofilinei i -mimeticelor studiile au confirmat o cretere a acestui risc de aproximativ 2-3 ori, n special atunci cnd folosirea lor este ndelungat - peste 5 ani. Aceasta poate explica, cel puin ntr-o anumit msur, asocierea, ntr-un numr mare de cazuri (~80%), a astmului bronic cu o inciden crescut a bolii de reflux. 7. Fumatul i alcoolul Fumatul este un factor de risc important al adenocarcinomului esofagian. Incidena acestuia la fumtori este de peste 2 ori mai mare dect la nefumatori, riscul crescnd direct proporional cu durata i numrul de igri consumate. Creterea riscului este mult mai mic dect n cazul carcinomului scuamos esofagian (pentru care riscul fumtorilor este de 5-10 ori mai mare), dar interesant este faptul c, spre deosebire de reducerea progresiv a riscului de carcinom scuamos dup ntreruperea fumatului, riscul de adenocarcinom rmne ridicat i la 30 de ani dup momentul opririi. O posibil explicaie a acestui fenomen este aceea c fumatul, prin mutaiile genei p53, este un factor carcinogenic implicat n stadiile precoce ale proliferrii tumorale n cazul adenocarcinomului i n stadii diferite n cazul carcinomului scuamos. 8. Dieta i obezitatea Dieta. O alimentaie bogat n fructe i legume proaspete cu coninut crescut de vitamina C, alturi de o dieta bogat n fibre vegetale constituie factori protectori mpotriva adenocarcinomului esofagian i a neoplaziilor, n general. n contrast, nu s-a observat o asociere ntre adenocarcinomul esofagian i alte variabile din diet precum: totalul de calorii, aportul lipidic zilnic, numrul de mese pe durata unei zile, consumul de ceai i cafea. Obezitatea este un important factor de risc al adenocarcinomului esofagian, n special la nefumtori i la persoanele tinere. Obezitatea prelungit favorizeaz, prin creterea presiunii intraabdominale, refluxul gastroesofagian i apariia esofagului Barrett, dar un indice de mas corporal crescut s-a dovedit a fi i un factor de risc independent n producerea adenocarcinomului. 9. Ali factori Leziunile postcaustice, cancere cap, gt i orofaringe, boala celiac, Tylosis-ul palmar, diverticolul Zenker, papiloma virus-urile- sunt considerai factori de risc n dezvoltarea cancerului esofagian.

Genetic i biologie molecular n cancerul esofagian


Evoluia de la metaplazie intestinal la displazie i ulterior la adenocarcinom esofagian este variabil, ea depinznd de factorii genetici ce induc anomalii de expresie ale unor molecule cu rol modulator asupra funciilor celulare. 27

Instabilitatea genomic precede anomaliile histologice n cancerul esofagian, metoda optim la ora actual de detectare a populaiilor celulare cu cantiti anormale de ADN i, deci, cu anomalii genetice fiind citometria n flux. Consecutiv modificrilor ADN-ului, celula metaplazic din esofagul Barrett devine capabil s i furnizeze singur semnalele de cretere s ignore semnalele de inhibarea creterii, s evite apoptoza, s replice fr limite i s susin angiogeneza. Anomaliile cromozomiale detectate prin citometria n flux i considerate factori predictivi ai progresiei de la metaplazie intestinal la adenocarcinom esofagian, independent de gradul displaziei, sunt aneuploidia i tetraploidia. Aneuploidia nu se coreleaz cu o anume mutaie genetic, dar reflect modificrile n structura ADN-ului datorate instabilitii genomice, ea fiind prezent n ~90% dintre adenocarcinoamele esofagiene. Dei anomaliile detectate prin citometria n flux par s constituie markeri precoce i specifici ai evoluiei spre adenocarcinom, aceast tehnic nu poate fi aplicat nc n practica clinic. n plus, decizia de tratament nu poate fi luat doar pe baza acestor anomalii, existnd i cazuri n care pacienii cu modificri ale citometriei n flux, urmrii pe termen lung, nu au evoluat spre displazie de grad nalt sau neoplazie. Heterogenicitatea genetic ce caracterizeaz progresia de la metaplazie intestinal la adenocarcinom se manifest prin: 1. activarea oncogenelor c-erb-b2 i cmyc. 2. inactivarea genelor supresoare tumorale p53, p16, APC, n principal printr-un mecanism numit pierderea heterozigotismului. 3. expresia crescut a telomerazei, enzima ce se coreleaz cu proliferarea celular necontrolat, n special a celulelor maligne, i a genei triadei histidinei fragile. 4. expresia anormal a moleculelor de adeziune celular E-caderina i -catenina, corelat cu apariia metastazelor, ca urmare a invazivitii crescute a celulelor tumorale. 5. acumularea factorului de cretere a endoteliului vascular i a factorului de cretere fibroblastic, cu rol in angiogenez. Ei au factori predictivi ai progresiei la adenocarcinom esofagian, alturi de exprimarea n exces a TGF-a i a factorului de cretere epidermic. 6. radicalii liberi de oxigen produi n exces ca urmare a refluxului gastroesofagian, mai ales cnd se asociaz i un aport excesiv de fier, sunt implicai att n metaplazia intestinal, ct i n carcinogenez, stresul oxidativ producnd variate alterri n structura ADN-ului. Un rol n patogeneza adenocarcinomului esofagian pare s l aib i intensificarea activitii ciclooxigenazei 2, enzim implicat n exacerbarea proliferrii, n angiogenez i n evitarea apoptozei.

Tabloul Clinic
Carcinomul scuamos esofagian invadeaz de obicei, treimea superioar i mijlocie a esofagului, n timp ce adenocarcinomul esofagian ocup mai ales treimea inferioar. 28

Disfagia este simptomul comun (90% din cazuri) urmat de odinofagie (50%). Aproximativ 75% dintre pacieni acuz scdere ponderal, astenie fizic marcat i inapeten. Din pcate pentru toate aceste simptome de debut boala se afl adesea ntr-un stadiu invaziv, corespunznd unor posibiliti de abordare n marea majoritate paliative i nu curative, fapt care finalmente marcheaz sumbru prognosticul individului. Odinofagia coincide cu ulcerarea tumorii esofagiene. Durerea retrosternal prezent n stadiul iniial al bolii se accentueaz pe msur ce tumora invadeaz structurile neuromediastinale. n cazul n care tumora se situeaz la nivelul jonciunii eso-gastrice poate mima achalazia i se denumete pseudoachalazie. Cancerul esofagian i mai ales carcinomul scuamos, este o tumor invaziv i evolueaz relativ precoce cu tuse, dispnee i voce rguit. Tusea i pneumonia suspicioneaz fistula esofago respiratorie care apare ns la 5% dintre pacieni. Pe msur ce tumora invadeaz structurile nvecinate apar metastaze pulmonare, osoase i cerebrale.

Clasificarea TNM
The American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadializeaz cancerul esofagian n funcie de invazia tumorii i invazia ganglionar precum i prezena metastazelor. Tumora primara (T) Tx tumora nu poate fi dovedit To tumora nu se poate pune n eviden Tis carcinom in situ T1 tumora invadeaz lamina proprie (T1a) i submucoasa (T1b) T2 tumora invadeaz musculara proprie T3 tumora invadeaz adventicea T4 tumora invadeaz structurile adiacente Ganglionii limfatici regionali (N) Nx ganglionii nu pot fi evideniai No fr ganglion regional metastazat N1 metastazarea unui ganglion regional Metastaze la distan Mx metastazele nu pot fi demonstrate Mo nu sunt metastaze la distan M1 metastaze la distan Stadiu Stadiul 0 Tis N0M0 Stadiul I T1NoMo Stadiul IIA T2N0M0/T3NoMo Stadiul IIB T1N1M0/TN1M0 Stadiul III T3N1Mo/T4 oricare NMo Stadiul IV oricare T oricare NM1 29

Diagnostic
Cancerul esofagian precoce este n general asimptomatic. Foarte rar leziunea malign poate determina anemie prin hemoragie digestiv superioar. Suspiciunea unui cancer esofagian apare la un pacient ce prezint cronic simptomatologie de reflux gastroesofagian i n ultimul timp acuz disfagie, scdere ponderat, inapeten. Examenul clinic nu aduce elemente specifice. Se pot palpa ganglioni superficiali n cazul metastazelor ganglionare. Hepatomegalia poate aprea n cazul metastazelor hepatice multiple. Examenele de laborator pot decela o anemie secundar, hipoalbuminemie, hipercalcemie datorat metastazelor osoase i apare n carcinomul scuamos esofagian. Enzimele hepatice, fosfataza alcalin i timpul de protrombin pot fi modificate n cazul existenei metastazelor osoase. Radiografia pulmonar Se efectueaz la pacienii care prezint clinic tuse, durere retrosternal i poate evidenia fistula esobronic i metastaze pulmonare. Tranzitul baritat (vezi figurile 3, 4, 5) Poate pune primul diagnostic, poate evidenia gradul de stenoz(parial sau complet) precum i prezena unei fistule eso-bronice. n acest caz este preferat bariul deoarece, se consider c, gastrografinul poate produce edem i inflamaie la nivelul alveolelor pulmonare i implicit pneumonie de aspiraie. Endoscopia digestiv superioar nsoit de biopsie este principala metod de diagnostic n cazurile de suspiciune de cancer esofagian. Ecoendoscopia este investigaia prin care cancerul esofagian poate fi stadializat deoarece precizeaz gradul de extensie al tumorii la nivelul peretelui dar i detalii legate de caracterul adenopatiilor. EUS ghidat poate confirma adenopatiile neoplazice prin puncionare tehnica FNA-fine needle aspiration-. Ecoendoscopia are un rol important n alegerea pacienilor candidai la terapia de rezecie mucosala (T1), la tratamentul chirurgical, la terapii fotodinamice sau metode paliative. De asemenea, pot fi evaluate leziunile neoplazice la care s-a asociat chimio i radioterapia. Un studiu multicentric retrospectiv efectuat pe 79 de pacieni a artat c ecoendoscopia fa de CT are o acuratee superioar n diagnosticul dar i n tratamentul neoplasmului esofagian stadiu T4 (88% vs. 44%). Tomografia computerizat arat gradul de extensie i metastazare al cancerului esofagian. Prin dezvoltarea ei general i acurateea ei, computer tomografia este metoda cea mai utilizat n stadializarea cancerului esofagian. 30

PET (Positron Emission Tomography) este o alt metod de diagnostic al cancerului esofagian mai ales n stadii avansate. Metoda folosete fludeoxyglucoza F18 care se fixeaz la nivelul ariei neoplazice i selecteaz astfel leziunile curabile chirurgical. Dei tehnicile de diagnostic si stadializare a cancerului esofagian sunt multe i diverse, trebuie reinut c endoscopia digestiv superioar cu biopsie i computer-tomografia reprezint baza diagnosticului pozitiv si de stadializare pentru acest boal.

Tratamentul cancerului esofagian


Tratamentul poate fi chirurgical, radio/chimioterapia i metodele endoscopice. Terapia difereniat pe stadii este o abordare n scop curativ i paliativ. Toate acestea snt ghidate de raportul risc beneficiu i de experiena centrului de tratament. Exist trei categorii de pacieni n funcie de stadiul tumorii esofagiene, iar acestea implic principii terapeutice diferite: 1. Pacienii cu cancer esofagian precoce (stadiile 0, I, IIA) sunt curabili prin tratament chirurgical. Rezecia i ablaia endoscopic se pot efectua cu succes n stadiul 0 i I. Mucozectomia endoscopic se efectueaz la pacienii cu cancer esofagian limitat la mucoas. Metoda lift and cut folosete injectarea unei soluii saline n submucoas urmata de formarea unui pseudopolip care este rezecat prin polipectomie. Procedura prezint risc de sngerare i perforaie. 2. Pacienii cu cancer esofagian avansat (stadiile IIB i III) beneficiaz de tratament combinat chirurgical, chimio- i radioterapie dar fr o cretere semnificativ a supravieuirii. Un studiu retrospectiv pe 135 pacieni a artat c terapia combinat radio i chimioterapie nainte de operaie crete rata de supravieuire (16 luni vs. 11 luni). Chimioterapia folosete 5-fluorouracil i mitomycina. 3. Pacienii cu cancer esofagian avansat (stadiul IV) pot beneficia n scop paliativ de radio- i chimioterapie.

Tratamentul chirurgical
Procedurile chirurgicale variaz n ceea ce privete rezecia tumoral i refacerea tractului digestiv. Procedura radical este rezecia curativ n bloc a tumorii urmat de excizia ganglionilor limfatici loco regionali. Pacienii eligibili pentru asemenea procedur trebuie s ndeplineasc urmtoarele criterii (propuse de DeMeester): limitarea extensiei tumorale la peretele esofagian; vrsta sub 75 ani; VEMS peste 1,5 L; Fracia de ejecie de peste 40%. Se realizeaz anastomoza eso-gastric prin interpoziie de colon. 31

Radioterapia
Radioterapia este indicat la pacienii cu boal avansat locoregional sau metastatic precum i pacienilor cu risc operator crescut i vrstnicilor. Carcinomul scuamos esofagian este sensibil la radioterapia extern. Contraindicaiile radioterapiei sunt: fistula eso-traheala, mediastinita sau hemoragia digestiv superioar.

Chimioterapia
Chimioterapia este eficient n cancerul esofagian avansat i cel metastatic n combinaie cu radioterapia i cu tratamentul chirurgical. Att adenocarcinomul ct i carcinomul esofagian sunt sensibile la chimioterapie.

Metode endoscopice
Metodele endoscopice sunt destinate paliaiei disfagiei la pacienii cu cancer esofagian avansat. Alegerea metodei depinde de anatomia stenozei, preferina pacientului i experiena centrului terapeutic. Metodele terapeutice pot fi: mecanice i anume dilatarea cu bujii din policlorura de vinil i plasarea de endoproteze din plastic sau metal (vezi figurile 6, 7, 8, 9, 10). termice care cuprind electrocauterizarea mono- i bipolar, terapia laser NdYAG i coagularea n plasma argon. chimice care constau n injectarea de ageni slerozani (alcool absolut) n masa tumoral

Terapia fotodinamic
Procedura se bazeaz pe efectul citotoxic al unor substane care au fost activate prin energii non-termale, de tipul laserilor. Practic se administreaz un agent ce poate fi fotosensibilizat, agent ce este iniial captat selectiv de celula tumoral i activat cu unde laser eliberate n apropierea leziunii. Un exemplu de substan este photophyrina(o substan din clasa hemato-porfirinelor) activat de laser Nd:YAG tehnic acceptat de FDA pentru paliaia disfagiei.

32

Bibliografie selectiv
Cabrera R.A., Chaves P., Crespo M., Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: could the characteristics of adjacent intestinal. Cameron A.J., Souto E.O., Smyrk T.C., Small adenocarcinomas of the esophagogastric junction: association with intestinal metaplasia and dysplasia. Am J Gastroenterol 2002, 97: 1.375-80. Ginsberg G.G., Fleischer D.E., Esophageal tumors. In: Feldman M., Friedman L.S., Sleisenger M.H., Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 7th Ed., Philadelphia, Saunders, 2002, p 647-71. Inoue H., Rey J.F., Lightdale C., Lugol chromoendoscopy for esophageal squamos cell cancer. Endoscopy 2001. Lightdale C.J., Esophageal cancer (Practice guidelines). Am J Gastroentrology 1999. Macdonald C.E., Wickes A.C. & Playford R.J., Final results from a ten-year cohort of patients undergoing surveillace for Barett's metaplasia; little value but major costs. Nakamura T., Ide H., Eguchi R., Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: a summary of responses to a questionnaire on adenocarcinoma of the esophagus and the esophagogastric junction in Japan. Dis Esophagus 2002, 15: 219-25. Rustgi A.K., Esophageal neoplasms. In Yamada T., Alpers D.H., Laine L., Owyang Text book of gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Publishers 1999. Schrump D.S., Altorki N.K., Forastiere A.A., Minsky B.D. Cancer of the Esophagus. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Ye W., Chow W.H., Lagergren J., Risk of Adenocarcinomas of the Esophagus and Gastric Cardia in Patients With Gastroesophageal Reflux Diseases and After Antireflux Surgery. Gastroenterology 2001, 121: 1.286-93.

33

CAPITOLUL III
ULCERUL GASTRODUODENAL
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I) DEFINIIE
Este definit ca o pierdere de substan a peretelui care depete muscularis mucosae. Definiia are o baz histologic. n ciuda acestui impediment evident, diagnosticul este pus pe aspectul macroscopic unde leziunea, n afar de diametru, trebuie s creeze o anumit senzaie de profunzime. n afar de criteriul de adncime mai este n discuie i criteriul dimensiunii: un ulcer are mai mult de 5 mm n diametru. Prin antitez cu ulcerul, eroziunea este superficial i mai mic de 5 mm. Ulcerul poate apare pe orice segment de la esofag la rect.

II) CONSIDERAII GENERALE


De la nceputul secolului i pn n anii 50 incidena bolii ulceroase a crescut. De atunci i pan n prezent incidena i prevalena sunt n continu scdere care este foarte semnificativ. n rile cu medicin dezvoltat chirurgia electiv a ulcerului a sczut cu 80-95% n ultimele trei decade. La ora actual peste 95% din operaii sunt efectuate pentru complicaiile ulcerului. Mecanismul prin care s-a produs aceast scdere important a prevalenei este necunoscut. Terapia clasic medical sau chirurgical nu pare s fi jucat vreun rol. Este posibil ca folosirea pe scara larg a antibioticelor (asociere iniial fr logic dar apoi corelat cu eradicarea infeciei cu Helicobacter) i mbuntirea condiiilor casnice de igien, s fi contribuit la acest declin. ansa unui individ de a face ulcer n timpul vieii este 11%-20% pentru brbai i 8-11%pentru femei. n SUA anului 2001 prevalena ulcerului H.p.+ era cotat la cifra de 1%. Circa 1,5-2 milioane de americani au un ulcer activ n acelai timp. n Japonia raportul ulcer gastric ulcer duodenal este 1,5/ 1 n timp ce n rile vestice este invers. Cu toate progresele n domeniul diagnosticului i tratamentului bolii se pare c mortalitatea este puin modificat fa de cea din anii 30. n orice caz rata deceselor la sfritul anilor 90 era egal cu cea de la sfritul anilor 70. 34

Exista ns o diferen legat de contingentul de decese, care are o vrst cu 20-30 de ani mai mare, deoarece actualmente ulcerul apare frecvent la vrste naintate(fapt explicabil n principal de creterea continu a consumului de AINS). Aa se explic i meninerea la cote aproape neschimbate a mortalitii. Dei tehnica medical (diagnostic i tratament) este incontestabil net superioar, abordarea unor bolnavi la vrste naintate face ca mortalitatea s nu fie mult ameliorat. Un alt fapt care mai trebuie amintit este creterea numrului de ulcere complicate, mai ales cel hemoragic, care la vrste naintate a crescut de 2-3 ori. n aceast idee trebuie menionat faptul c dei rata infeciei cu Helicobacter este n scdere i dei acum se folosesc din ce n ce mai mult AINS cox 2 selective, rata profilaxiei bolilor cardio-vasculare cu aspirin este n cretere i se tie deja c riscul unei HDS majore la pacienii care iau profilaxie cu aspirin la doze mici este de 2,5% pe an.

III) SECREIA ACID


Este realizat de celula parietal, care reprezint 16% din volumul mucoasei. Celula parietal are trei receptori principali care stimuleaz secreia acid: acetilcolinici, histaminici i gastrinici. Pentru receptorii acetilcolinici(care sunt efectorii rspunsului vagal) mesagerul de ordin secund este calciul i calmodulinele, pentru cei histaminici sistemul adenilatciclaza cAMP, pentru cei gastrinici nu este bine cunoscut. Mecanismul reglrii acide are n final pompa de protoni care este alimentat de ATP-aza K+-H+ cu o GM de 110.000 daltoni. Elaborarea HCl se face printr-un efort energetic intens care creeaz un gradient de concentraie al ionului de hidrogen de la 0,5 mEq/l plasma, la 160 mEq/l n sucul gastric. Practic concentrarea n interiorul canaliculelor celulei parietale este de 4.000.000 de ori. Producia ionului de hidrogen se face din bicarbonat prin intermediul anhidrazei carbonice. Clorul este i el secretat contragradient de la 100 mmol/l plasm la 160 mmol/l suc gastric, utiliznd mecanismul pompei de clor. Cercetrile efectuate n ultimii zeci de ani au relevat modificri importante ale secreiei acide sintetizate mai jos (dup Sleisenger): Pentru ulcerul duodenal: Creterea masei de celule gastrice parietale; Debitul acid maximal crescut; Debitul de acid stimulat alimentar crescut; Debitul acid bazal crescut; Debitul acid diurn i nocturn crescute; Nivelul bazal al gastrinei serice crescut; Nivelul seric al gastrinei stimulate de mese sau GRP(gastrin releasing peptide) crescute; Nivelul seric al pepsinogenului I crescut; Rata evacurii gastrice pentru lichidene crescute; Producia de bicarbonat de ctre duodenul proximal sczut. 35

Pentru ulcerul gastric: Creterea nivelului seric de pepsinogen II; Exagerarea refluxului duodenogastric; Scderea numrului celulelor gastrice parietale; Scderea debitului acid maximal. Trebuie menionat c dei n trecut aceste modificri erau considerate ca fiind cauza bolii ulceroase, actualmente cea mai mare parte a lor este explicat de majoritatea cercettorilor prin prezena infeciei H.pylori. Eradicarea infeciei normalizeaz cea mai mare parte a acestor anomalii.

IV) MECANISMELE DE APRARE GASTRICE


Pentru a-i exercita funciile fiziologice de digestie stomacul trebuie s secrete acid (pn la pH foarte acid de circa 1,5-2) precum i enzime de digestie a principiilor alimentare. n acelai timp stomacul utilizeaz o serie de mecanisme fiziologice de autoaprare care mpiedic autoagresiunea clorhidro-peptic. Cel mai important este secreia de mucus care este un film glicoproteic special polimerizat, de 0,5-0,6 mm, care acoper epiteliul gastric. Acest strat de mucus este secretat de celula epitelial. Practic la suprafaa mucoasei gastrice mucusul ia contact cu mediul puternic acid, n timp ce faa intern, supraepitelial, a stratului de mucus este un mediu cu pH ctre neutru. Secreia de bicarbonat, realizat tot de celula epitelial, are rolul de a tampona secreia acid i n special retrodifuziunea ionilor de hidrogen cu care intr n reacie neutraliznd-ui. Alt mecanism de aprare este stratul celulelor epiteliale care realizeaz dispozitive foarte strnse de conexiune intercelular. Membrana celulelor epiteliale reprezint i ea un mecanism important antiagresiune. Irigaia este i ea un factor important; o nutriie bun este substratul reepitelizrii fiziologice normale. n acelai timp fluxul de snge are ca scop splarea mediului interstiial de hidrogen-ionii netamponai, care au scpat de bariera celorlalte mecanisme de aprare.

V) ETIOPATOGENEZA
Este un domeniu nc controversat. La nceputul secolului se credea c dieta i stress-ul sunt factori etiologici majori n ulcerogenez. Pacienii erau internai, li se recomanda repaus la pat i dieta de cruare digestiv. Chiar i la ora actual muli pacieni i chiar doctori au convingerea c programul neregulat de mese, sau o anumit calitate a acestora, provoac ulcerul. n anii 50 cercettorii au atras atenia pe problema hiperaciditii i corolarul ei, utilizarea de antiacide. Pn la nceputul anilor 80, ulcerul fost gndit etiopatogenic ca o boala multifactorial, care modific n diferite grade balana ntre factorii de aprare i cei de atac. Hiperaciditatea a fost protagonista oricrei teorii ulcerogenetice, creend chiar binecunoscutul dicton al lui Schwartz (enunat n 1910), care a devenit mai apoi dogmatic: No acid, no ulcer. 36

Aa cum am amintit ulcerul era privit ca un dezechilibru multifactorial ntre factorii de atac i cei de aprare, la omul normal ei coexistnd intr-un echilibru, n aa numita pace armat a lui Lambling. Dei etiopatogenia ulcerului a consacrat pn nu de mult numeroi factori, actualmente se consider c importani sunt numai doi: infecia cu Helicobacter pylori i utilizarea de antiinflamatoare nonsteroidale. Ca urmare a studiilor complexe efectuate recent, factorii implicai cu certitudine n ulcerogenez sunt: a) Factori majori (ca frecven i importan) infecia cu H.p. i consumul de AINS. b) Factori minori fumatul (cotat ca factorul numrul trei ca pondere n ulcerogenez), sindromul Zollinger-Ellison, dieta fr rezidii, deficientele dietetice n acizi polinesaturai, infeciile virale (ex, cea cu herpes simplex, citomegalovirus), consumul de cocain, stressul, staza venoas, refluxul duodeno-gastric, ischemia, diminuarea secreiei de prostaglandine protectoare cu vrsta. c) Medicamente n afar de AINS: 5 fluoro-uracil, clorura de potasiu tb, alendronat, risedronat. d) Factori ce in de mediu: s-a observat c o diet bogat n fructe proaspete i vegetale reduce semnificativ prevalena gastritei corporeale. Ca urmare rata apariei ulcerului i a cancerului gastric este mai mic dei cea a ulcerului duodenal este mai mare. Prin contrapondere, dieta cu produse casnice conservate sau condimentate favorizeaz dezvoltarea pangastritei atrofice, cu apariia de ulcer i cancer gastric dar cu scderea incidenei ulcerului duodenal. e) Factorii individuali posibil implicai n patogeneza bolii ulceroase includ: masa de celule parietale genetic determinat; polimorfismul genic al citokinelor implicate n rspunsul inflamator; susceptibilitatea la infecia H.p. f) Boli asociate cu boala ulceroas: boli pulmonare cronice, ciroza hepatic, deficitul de alfa 1 antitripsin, fibroza chistic, insuficiena renal cronic, mastocitoza sistemic, boli mieloproliferative cronice cu bazofilie. g) Idei desuete etiopatogenice n ce privete boala ulceroas: Alcoolul. Muli clinicieni i o mare parte a populaiei au convingerea c alcoolul este un factor ulcerigen. Ideea deriv i din testele clasice de fiziologie care utilizau alcoolul ca factor de stimulare a secreiei gastrice. Dei berea i vinul stimuleaz cert secreia acid, dei efectul toxic al alcoolului concentrat pe mucoase este binecunoscut, alcoolul este puin implicat n ulcerogenez. Dieta. Nu exist nici un studiu care s confirme vreo legtura ntre diet i ulcer i nici un rol curativ al acesteia n boala ulceroas. Postul prelungit, masa zilnic unic la orele serii, nu reprezint factori implicai n acesta boal. Cafeaua, alimentele prjite, condimentele, ceaiul, coca cola, nu sunt ulcerigene. 37

Medicaia cortizonic. Nu exist dovezi care s ateste efectul ulcerigen al cortizonilor i ca urmare frica de a administra preparate cortizonice sub rezerva producerii unui ulcer nu are justificare.

V. a.1.) ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDALE


V. a.1.1. Generaliti

Sunt una din cele mai utilizate clase de medicamente din lume. Producia anual mondial de aspirin este de cca. 100.000 tone. n S.U.A. exist 200 de produse cu aspirin i ibuprofen. AINS sunt unele din cele mai utilizate droguri peste vrsta de 60 de ani. Circa unul din cinci americani face cel puin o cur terapeutic pe an cu AINS iar peste vrsta de 65 de ani consumul sptmnal de AINS este estimat la peste 70% din populaia american. Finalmente se contabilizeaz n SUA 70 milioane prescripii AINS/an i n total 30 de miliarde de tablete de AINS vndute anual(sugernd ponderea mare a medicaiei fr reet). Este de notorietate de asemenea faptul c actualmente pentru marea majoritate a bolilor cardiace se recomand aspirin zilnic. n ce privete dimensiunea numeric a complicaiilor, 10-30 % din utilizatorii cronici fac ulcer (Myerson - 1992). Pe un studiu mare n 1990, Fries consemna faptul c 60% din complicaiile ulcerului sunt date de AINS i c la 3% din utilizatorii cronici de AINS apar complicaii ce pun n pericol viaa (Fries, 1990); ca urmare n SUA 70.000 de spitalizri i 7000 decese pe an cauzate de AINS (Fries, 1991). AINS sunt implicate n: sindroamele dispeptice, eroziunile gastroduodenale, ulcerul gastro-duodenal, hemoragiile i perforaiile ulceroase. Toate leziunile pot apare de la esofag inclusiv pn la nivel colorectal.
V. a.1.2. Mecanismul aciunii AINS

Aciunea AINS se produce prin dou mecanisme: unul sistemic i altul topic (direct). A. Efectul pe cale sistemic este cel mai important. AINS acioneaz prin interferarea aciunii ciclooxigenaxei. Exist doua tipuri de ciclooxigenaz. Primul tip este o enzim constitutiv denumit cox-1 i este stimulat n permanen de stimuli fiziologici. Prezent n cele mai multe esuturi, produce prostaglandine care stimuleaz funciuni normale: de exemplu n stomac produce mucus n scop protectiv (prin PGE1, PGI2); de asemenea stimuleaz producia de bicarbonat, inhib secreia acid i crete fluxul sanguin n peretele gastric. Al doilea tip, cox-2 este o enzim indus. Ea nu se gsete n mod normal n celule, dar expresia ei este crescut major sub aciunea macrofagelor. Cox-2 este produs de stimuli inflamatori fiind implicat n rspunsul inflamator. Ca urmare, cox-1 este stimulat continuu, n timp ce cox-2 este stimulat n contextul unui rspuns imun-inflamator, producnd prostaglandina principal a inflamaiei PG E2. Capacitatea de a aciona pe cele dou ciclooxigenaze determin i potenialul antiinflamator dar i cel de a produce reacii adverse. Cele mai multe AINS inhib 38

cox-1 mai mult dect cox-2 determinnd o preponderen a reaciilor adverse fa de beneficii. Ca urmare exist o ordonare a AINS dup indici care reprezint un raport de blocare a cox-1 fa de cox-2. Cu ct aceste droguri se leag mai specific de cox-1 cu att rata reaciilor adverse crete. Spre exemplu: AINS cox 1 selective n ordinea descrescnd a raportului cox-1/cox-2 (sau din punct de vedere al interesului medical AINS cu selectivitate mic cox-2, ncepnd cu cel mai neselectiv cox-2) (dup Sleisenger 2002). - Ketorolac - Flurbiprofen - Ketoprofen - Indometacin - Aspirina - Naproxen - Ibuprofen - Fenoprofen AINS cu raport cox-2/cox-1 ntre 1 i 5 (deci pn la 5 x cox-2 selective) n ordinea creterii raportului cox-2/cox-1: salicilat de sodiu; diflunisal; piroxicam; sulindac; diclofenac. AINS cu raport cox-2/cox-1 intre 5 i 50 (deci pn la 50 x cox-2 selective) n ordinea creterii raportului cox-2/cox-1: nimesulide; celecoxib; meloxicam; etodolac. AINS cu raport cox-2/cox-1 peste 50: Rofecoxib-Vioxx (retras de pe pia din cauza unor reacii adverse cardiovasculare); Ethoricoxib. B. Efectul direct asupra mucoasei. Acest mecanism este dovedit ca fiind real, dar unii autori l apreciaz ca fiind minor n timp ce alii semnificativ. Fiind acizi, n mediul gastric acid AINS nu se ionizeaz i ca urmare devin liposolubile. n consecin trec prin mebrana celulelor epiteliale n mod direct i se acumuleaz n citoplasma care are un pH n jur de 7. Aici AINS se ionizeaz, devin hidrosolubile i rmn sechestrate intracelular; acest fenomen de sechestrare le crete foarte mult concentraia intracelular pn la niveluri toxice pentru celul, care se balonizeaz i moare. De asemenea AINS scad coninutul de fosfolipide i hidrofobicitatea stratului 39

de mucus. Este de reinut c aspirina este factorul cel mai implicat n perforaia ulceroas. Unii autori consider ca efectul direct, topic, al AINS este responsabil de hemoragiile acute i eroziunile aprute la consumul cu debut recent al acestor medicamente. Efectul local al AINS este contrabalansat de prepararea tamponat i crearea membranei lipidice care face ca medicamentul s nu se dizolve n stomac.
V. a.1.3. Dinamica endoscopic a leziunilor induse de AINS

Prototipul este aspirina la doza de 650 mg. n orele urmtoare ingestiei apar ntrun procent ce se apropie de 100, leziuni peteiale care au ca substrat microhemoragii mucoase i submucoase. Urmeaz apoi apariia de leziuni microerozive sau chiar ulceraii; continuarea administrrii determin modificri adaptative mucosale care fac ca toate aceste leziuni s dispar n majoritatea cazurilor. Continuarea administrrii face ca la un procent de subieci s se instaleze leziuni persistente. Sediul leziunilor poate fi n oricare zon topografic gastric (mai puin duodenal), dar predominant n zona antral (vezi figurile 1 i 2).
V. a.1.4. Care este riscul la administrarea de AINS?

Este necunoscut exact. Se apreciaz c anual unul dintr-o mie de utilizatori cronici de AINS sufer o complicaie cu mare risc vital. Sindroame dispeptice, ca durerea epigastric greaa i voma, apar la peste 25% din utilizatorii de AINS. Dintre acetia mai puin de 50% au modificri mucosale. Fenomenele dispeptice sunt pe primul plan n ce privete slaba toleran la AINS dar compliana crete pe msura ce durata tratamentului crete. Iat factorii corelai cu riscul ca AINS s produc complicaii digestive: Factori de certitudine: Boala ulceroas cunoscut; Antecedente de complicaii digestive induse de AINS; Vrsta naintat; Utilizarea concomitenta de glucocorticoizi; Utilizarea concomitent de anticoagulante; Doze mari/prelungite de AINS; Comorbiditi: boala cardiac ischemic i poliartrita reumatoid; Abuzul de alcool. Factori posibili: Helicobacter Pylori; Fumatul; Consumul de AINS n primele 30 de zile. n ce privete riscul n funcie de produs (referin la AINS clasice- Byron Cryer 2002): Risc redus au: Ibuprofen, diclofenac; Risc mediu: Naproxen, Indometacin, piroxicam; Risc nalt: Ketoprofen. 40

Aceast clasificare a riscului acestor AINS, foarte utilizate, este ns foarte diferit de la autor la autor sugernd dificultatea de a standartiza studiile n acest domeniu.
V. a.1.5. Care este riscul utilizrii cronice a aspirinei n doze cardiologice?

Se pare ca orict de mici sunt dozele riscurile ulcerigene i mai ales riscul hemoragic, depesc nivelul standart. n mod surprinztor studiile de amploare au artat ca riscurile sunt mari mai ales n prima perioad de timp a utilizrii aspirinei, pentru ca mai apoi acestea s diminueze. Utilizarea concomitent i a altor AINS crete riscul de complicaii digestive indus de aspirin.

V. a.2.) HELICOBACTER PYLORI (H.p.)


H.p. este implicat n ulcerul gastric, ulcerul duodenal, adenocarcinomul i limfomul gastric. H.p. este asociat n 60-70% din ulcerele gastrice i 70-95% din cele duodenale. Dei iniial depea 95% exist studii recente pe loturi de mii de pacieni care arat o scdere a coincidenei ulcer duodenal Helicobacer pylori pn la 70-75%. n Anglia mor anual 8000 de oameni prin cancer gastric a doua cauz de malignitate letal. OMS a cotat H.p. ca un carcinogen de grupa I (infecia crete riscul de cancer gastric de 8 ori).
V.a.2.1. Epidemiologia infeciei cu H.p.

H.p. infecteaz aproximativ 50% din populaia mondial. n mod obinuit infecia este contractat n copilrie i are o remanen de cele mai multe ori pe toata durata vieii. n rile n curs de dezvoltare copiii sunt frecvent infectai pn la vrsta de 10 ani, n timp ce n rile cu economie dezvoltat exist un paralelism ntre naintarea n vrst i creterea prevalenei infectrii cu H.p. Prevalena este mai mare n comunitile srace sau n rile subdezvoltate unde 80% din populaia tnr poate fi contaminat. n rile dezvoltate economic populaia tnr este mai puin contaminat fa de cea vrstnic care poate fi infectat n procent de 60 peste vrsta de 60 de ani. n rile dezvoltate clasa medie este infectat n doar 15% din populaie. Ali factori de risc n afar de cei amintii: habitusul n condiii de aglomeraie, mediile cu o slab colarizare, bugetele familiale mici, lipsa apei calde curente. n rile dezvoltate prevalena infeciei cu H.p. este n scdere, care este paralel cu scderea prevalenei cancerului gastric. ansa unui individ H.p. pozitiv de a dezvolta ulcer este circa 10% pentru durata de 10 ani. n rile dezvoltate se remarc o tendin de scdere general a prevalenei, mai evident pentru clasa medie i cea cu standart economic ridicat. Se estimeaz ca 0,3-0,5% din populaia H.p. negativ devine H.p. pozitiv n fiecare an. De asemenea exist i un fenomen invers, care se datoreaz consumului general de antibiotice. 41

V.a.2.2. Transmisiune

Calea i mecanismul exact al transmisiei infeciei sunt doar parial cunoscute. Este ncriminat transmisiunea fecal-oral (germenul poate fi identificat prin PCR n fecale) sau oro-oral, cu germene care se gsete n saliv, sau gastro-oral cu germenii care se gsesc n stomac. Voma se pare c reprezint o cale important de transmisiune, dar i utilizarea endoscoapelor prost dezinfectate, sau medici i asistente care le utilizeaz fr mnui. Germenul a fost cultivat din mucoasa gastric i uneori cu dificultate din saliv i fecale. Exist evidene, obinute prin utilizarea PCR, c H.p. s-ar putea gsi n ap. Un rezervor animal cert nu a fost identificat.
V.a.2.3. Microbiologie

H.p. este un germene curbat Gram-negativ cu mai mult de 5 flageli. Din aceiai familie mai fac parte i alte genuri: Campylobacter, Arcobacter i Wolinella. Exist doar la oameni i la unele primate. Prin factori de aderen specifici colonizeaz stomacul i n mod excepional duodenul n insulele de metaplazie gastric. Configuraia geometric a germenelui i permite s penetreze prin micare de tirbuon prin mucusul gastric pn la nivelul epiteliului de suprafa. Prima lui atestare documentar este din 1893 Bizzozero. Dei remarcat, nu i s-a atribuit nici un rol pn n 1983 cnd Marshall i Warren au atras atenia asupra asocierii lui cu gastritele i UGD, pentru ca apoi s obin i culturi pure. Douzeci de ani mai trziu, pentru aceast descoperire cei doi au fost laureai cu premiul Nobel. H.p. are o viata parazitar excelent adaptat la mediul gastric, care datorit aciditii inhib alte sue bacteriene, permind astfel dezvoltarea H.p.. O caracteristic major este producia de ureaz care desface chimic ureea din sucul gastric n amoniac i bioxid de carbon; ca urmare a acestei reacii microorganismul se nconjur de o microatmosfer alcalin care neutralizeaz aciditatea din imediata vecintate a germenului. Astfel el poate trece prin sucul gastric i bariera de mucus pn la nivelul suprafeei epiteliale care are un pH ce tinde ctre neutru. Aici este protejat de mucus i atmosfera alcalin creat de celulele epiteliale. H.p. are antigene speciale care l leag de receptorii celulelor epiteliale gastrice. Exist deja identificat o protein receptor la nivelul celulei gastrice, N-acetylneuraminillactose-binding fibrillar hemagglutinin, care este implicat specific n aderena celular a H.P.. Fenomenul de aderen la celula gastric specializat se numete tropism tisular i mpiedic eliminarea microbului odat cu turn-overul celular. Producia de amoniac este foarte toxic pentru celulele epiteliale, declannd o reacie inflamatorie n lan. H.p. mai produce o catalaz care l protejeaz mpotriva radicalilor liberi degajai n procesul inflamator. Germenele se hrnete cu nutriente produse prin exudatie pe care o augmenteaz prin mecanismul inflamator pe care l genereaz. Creterea fenomenului de exsudaie amplific dezvoltarea H.p. care primete o cantitate sporit de material nutritiv. Anumite sue de germeni produc o toxin vacuolizant sunt numite sue vacA i cagA(+) (cytotoxin-associated-gene) toxin care crete foarte mult virulena microbului i efectele inflamatorii pe care le produce (practic nu orice tulpin secret toxina vacuolizant 42

i citotoxic; producerea ei presupune un mecanism genetic, o treapt fiind producia proteinei CagA; absenta genei care codific CagA face ca aceast toxin s nu se secrete; H.p. CagA + au o virulenta mult mrita, crescnd inflamaia i degenerrile epiteliale, cu creterea riscului de ulcer duodenal i cancer gastric). De asemenea suele foarte virulente conin OIP (Outer membrane Inflammatory Protein) care are funcia de adezin la stratul de mucus. Dei producia de ureaz a fost considerat marca principal a germenului, actualmente este dovedit prezena de sue ureazo-negative, sugernd faptul c producia de ureaz nu este indispensabil nici colonizrii i nici supravieuirii i c exist germeni ureazo-negativi care pot supravieui n acid.
V.a.2.4. Patogenitate

Modul n care H.p. produce ulcerul gastric dar mai ales cel duodenal este nc dezbtut. Helicobacter pylori colonizeaz stomacul dar apare i n mucoasa gastric ectopic (inclusiv insule de mucoas gastric n esofag, rect sau duodenul unde s-au produs zone de metaplazie gastric). H.p. este un patogen. Oriunde se afl n stomac produce fenomene inflamatorii i n consecin gastrit. Fiind aa de rspndit, anumite intensiti de gastrit au fost etichetate ca fiind normale de muli anatomopatologi. Infecia iniial cu H.p. este urmat de o gastrit acut caracterizat prin degenerescena celulelor epiteliale de suprafa i infiltrat cu PMN. Inflamaia este iniial localizat n special n antru i mai puin n corpul gastric. Inflamaia acut dureaz de ordinul sptmnilor sau lunilor i devine treptat o inflamaie cronic n care predomin macrofagele, limfocitele i plasmocitele, cu remanena ntr-o mai mic msur a PMN. Continuarea procesului inflamator poate duce ctre apariia de fenomene de atrofie a mucoasei care pare s fie dat de producia de enzime i radicali liberi a macrofagelor i a PMN. Ca fenomen ulterior apariia de insule de metaplazie intestinal, fenomen care este un precursor de cancer gastric. Procesul inflamator cronic determin, n diferite grade, diminuarea secreiei de mucus. Este de asemenea posibil dispariia, prin modificrile celularitii mucoasei i a celulelor care au receptori pentru H.p. Atunci cnd infecia este localizat n toat mucoasa gastric, att n zona antral ct i n cea fundic, apariia modificrilor atrofice diminu secreia de acid, (deoarece localizarea n poriunea vertical implic zona celulelor secretorii), fapt care poate permite dezvoltarea i a altor germeni, care vor diminua, concurential dezvoltarea H.p.. De asemenea diminuarea implicit a secreiei de mucus face ca s dispar un factor important de protecie pentru H.p.. Fenomenul distrugerii de celule cu receptori pentru H.p. este prezent n diferite grade. Ca urmare a tuturor acestor considerente, la anumii pacieni, n etapele finale ale infeciei, H.p. poate dispare. Dac toate aceste modificri sunt mai puin pronunate (fapt care se ntmpl la o majoritate a indivizilor), sau la pacienii la care este localizat predominant n zona antral, infecia H.p. persist. Localizarea infeciei numai n zona antral face ca procesele inflamatorii s nu afecteze major zona secretorie a stomacului i ca urmare 43

modificrile enunate mai sus sunt mai puin prezente. Ca urmare rezult existena a dou patternuri de gastrit indus de H.p., pangastrita i gastrita antral, patternuri care creeaz tipare diferite de boala. Mecanismul patogenic cuprinde att o alterare a mecanismelor de aprare cat i o exacerbare a agresiunii acide.

V.a.2.5. Aspecte clinice ale infeciei cu Helicobacter pylori


V.a.2.5.1. Ulcerul gastric

La 75% din cazuri este obiectivat infecia cu H.p.. Tipul de infecie cu H.p. este pangastrita. Mecanismul este legat n special de scderea factorilor de aprare: diminuarea secreiei de mucus prin agresiunea direct asupra celulelor secretoare, scderea integritii epiteliului de suprafa prin agresiune celular direct, afectarea secreiei protective de bicarbonai i afectarea adezivitii intercelulare. Leziunile directe la nivelul celulelor secretorii de la nivelul zonei fundice explic prezena unei cantiti mai sczute de acid n stomac. Cu toate acestea agresiunea care produce ulcerul este clorhidropeptic astfel nct terapia antisecretorie conduce la vindecarea leziunilor. Persistena mecanismului patogenic indus de H.p. explic frecvena ridicat a recidivelor. Prin contrapondere eradicarea H.p. genereaz o scdere abrupt a curbei recderilor ulceroase (de la 80% la 4-5%).
V.a.2.5.2. Ulcerul duodenal

nelegerea patogenezei ulcerului duodenal este mai dificil deoarece aa dup cum este tiut, H.p. nu colonizeaz n mod normal duodenul. n mod obinuit ulcerul duodenal apare nu numai pe o mucoas inflamat ci acolo unde au aprut modificri de metaplazie gastric. Metaplazia gastric apare la indivizii la care secreia acid depete limita superioar a normalului. Ca urmare aceast modificare a mucoasei duodenale este un rspuns la pasajul prin duoden a unei cantiti crescute de acid. Metaplazia gastric a mucoasei duodenale este neuzual la copii (care au o secreie acid mai mic ca la aduli). Finalmente circa 30% din populaia adult are insule de metaplazie gastric n duoden, suprafaa metaplaziei variind n limite foarte largi. Aceste insule de metaplazie sunt colonizate de H.p. i prin acest mecanism poate fi explicat ulcerogeneza duodenal. Evidenele epidemiologice pledeaz pentru relaia H.p.-ulcer duodenal; n plus rata recderilor fr tratament anti H.p. este 80% fa de doar 4% la cei tratai. Cercettorii i-au pus ntrebarea: de ce infectaii fac ntr-o proporie relativ mic ulcer? Explicaia conine un grad de similitudine i cu alte infecii care se comport n acelai fel: de exemplu, infecia cu streptococ care determin ntr-o proporie foarte mic RAA sau glomerulonefrita. De asemenea prezena unor sue cu virulen diferit, spre exemplu cele care secret toxina vacuolizant (cagA+)au un efect diferit fa de celelalte, predispunnd n mod deosebit la apariia ulcerului i a cancerului gastric. 44

V.a.2.5.3. Cancerul gastric

n ultimii 50 de ani incidena cancerului gastric a sczut considerabil. Att cancerul antral ct i cel corporeal sunt strns legate epidemiologic de infecia cu Hp, att tipul difuz cat i cel intestinal. OMS-ul a declarat H.p. carcinogen de grupa I. Mecanismul prin care se ajunge la cancerul gastric este legat de: 1) Producerea gastritei atrofice i al metaplaziei intestinale. 2) Scderea secreiei acide care permite poluarea cu bacterii a stomacului, bacterii care convertesc nitraii n nitrii i de asemenea catalizeaz reacia care transform nitriii n nitrozamine. 3) H.p. este implicat i n deteriorarea metabolismului vitaminei C, care n mod fiziologic este un protector mpotriva cancerului; ea este secretat n cavitatea gastric mpotriva gradientului i are rolul de epurare a nitriilor; infecia H.p. abolete mecanismul de secreie al nitriilor; eradicarea H.p. restabilete mecanismul secretor de acid ascorbic. 4) Alte mecanisme posibile: creterea turnoveru-lui celular dovedit prin marcarea celular cu bromodezoxiuridin. producerea excesiv de radicali liberi de oxigen pe o perioada foarte ndelungat. H.p. determin o inciden de cancer gastric de 8 ori mai mare dect al normali, iar eradicarea H.p. reduce cu 80% incidena cancerului gastric (studiile au fost fcute inclusiv pe serurile stocate cu peste 20 de ani n urm n bncile de snge din ntreaga lume). Cu toate eforturile fcute n cercetare relaia H.p.-cancer gastric nu este una foarte sigur. Sunt unele studii care au constatat c H.p. determin doar inflamaie dar nu promoveaz proliferarea celular.
V.a.2.5.4. MALT lymphoma

Este un acronim de la mucosal-associated lymphatic tissue - lymphoma. Apariia foliculilor de proliferare limfatic este legat de prezenta H.p. (ca rspuns imunologic la infecie) ei nefiind prezeni n mod normal n stomac. Existena acestor foliculi creaz premizele dezvoltrii limfomului numit MALT lymphoma. Iniial proliferarea limfocitelor B este policlonal i mai apoi monoclonal. Mai departe eradicarea H.p. determin regresiunea MALT limfomului sau chiar vindecarea lui. Msura n care limfoamele avansate rspund la terapia anti-H.p. este necunoscut. Una din problemele care deriv logic este legat de interaciuea celor doi mari factori ulcerigeni: Hp i AINS. Sunt studii care i identific ca factori care se poteneaz reciproc, altele care indic o diminuare a efectului Hp urmare a aciunii antiinflamatoare a AINS (care ar diminua aciunea patogenic a neutrofilelor). Cele mai importante studii actuale postuleaz c cei doi factori ulcerigeni intervin separat n ulcerogenez i mai ales n ce privete riscul hemoragic. 45

V.a.2.5.5. Boli nedigestive posibil asociate infeciei H.p.4

Anemia prin deficit de fier; Boala coronarian; Boli cerebrovasculare; Hipertensiunea arterial; Fenomenul Raynaud; Migrena; Sindromul emetic din cursul sarcinii; Purpura trombocitopenic autoimun; Hiperamoniemia; Sindromul de moarte subit a copilului; ntrzierea de cretere; Anorexia de vrsta; Rozaceea; Urticaria.

V.a.2.6 Identificarea infeciei cu Helicobacter


Teste directe 1) Microscopia optic pe preparatul de biopsie. - este sensibil i specific dac este efectuat de un anatomopatolog experimentat. - biopsiile se preleveaz i din corpul i din antrul gastric. - coloraiile sunt: hematoxilin-eozin, coloraia argint i o coloraie special El-Zimaity (combin hematoxilina-eozina, o coloraie special pentru H.p. i alcian blue). 2) Testul rapid de ureaz sensibilitate 90% i specificitate 98%. n timpul procedurii endoscopice se preleveaz specimene bioptice care se pun n mediu ca pune n eviden prezenta ureazei prin virajul culorii de la portocaliu deschis la rou-corai. 3) Cultura. Este mai dificil i mai scump de efectuat (impunnd procedura endoscopic) dar are avantajul identificrii sensibilitii la antibiotice. De asemenea se poate face subtiparea i stabilirea virulenei. Mediile de cultur sunt Mueller-Hinton, Columbia, agar, toate cu modificri. 4) Testul respirator al ureei marcat cu carbon 13 sau 14. Carbonul 13 este un izotop nonradioactiv care poate fi utilizat n mod repetat. Se administreaz individului uree marcat cu carbon 13 i cu acid citric (suc de portocale pentru ntrzierea evacurii gastrice). La pacienii infectai ureea este scindat de ureaz secretat de H.p.; bioxidul de carbon este absorbit n snge i de acolo este expirat putnd fi captat i detectat cu un dispozitiv special. Specificitatea i sensibilitatea testului este foarte mare 98-99%. Este bun pentru diagnosticul noninvaziv, de asemenea pentru screening, dar i pentru a indica eradicarea infeciei. Inhibitorii de pomp de protoni trebuie exclui cu cel puin 1 sptmn naintea efecturii testului. Testul repirator este testul de elecie n diagnosticul de rutin al infeciei cu Hp. 46

5) Testul pentru antigene H.p. fecale este un test ELISA de nalt sensibilitate i specificitate 6) Testul serologic. Vizeaz identificarea IgG anti H.p. Utilizarea reaciei ELISA are o specificitate i o sensibilitate de 85-90%. Sunt autori care consider c testul serologic este testul de elecie n diagnosticul infeciei cu H.p., n timp ce alii consider c rata de erori este semnificativ. Testul are n special erori prin rezultate fals pozitive i mai puin fals negative. Titrul de anticorpi scade dup eradicarea H.p. dar efectul apare dup 12-18 luni, n aa fel nct vindecarea infeciei este greu de apreciat prin testare serologic.

V.a.2.7) Factori etiologici ce in de mediu factori etiologici individuali


Nu trebuie uitat c dei prevalena infeciei cu HP este oarecum constant n diferite zone geografice, prevalena bolii ulceroase este diferit fapt ce sugereaz c factori de mediu pot influena boala. S-a observat de exemplu c o diet bogat n fructe proaspete i vegetale reduce semnificativ prevalena ulcerului i a cancerului gastric dei cea a ulcerului duodenal este chiar mai mare. n contrast dieta cu produse casnice conservate/condimentate pare s favorizeze apariia de ulcer i cancer gastric dar cu scderea incidenei ulcerului duodenal. Factorii individuali posibil implicai n patogeneza bolii ulceroase includ masa de celule parietale genetic determinat, polimorfismul genic al citokinelor implicate n rspunsul inflamator, susceptibilitatea la infecia H.p.

VI) CLINICA ULCERULUI GASTRODUODENAL


VI.A.) Ulcerul duodenal (figurile 3, 4, 5)

Simptomul cardinal, clasic, pentru boala ulceroas este durerea. Semiologia clasic dezbtea pe larg acest simptom pn la cele mai mici detalii. La ora actual se consider c durerea este excepie n ulcer i nu regul deoarece per global, n boala ulceroas durerea apare sub 30-40%. Durerea apare n 50-60% din cazurile de ulcer duodenal. Este medie-intens, situat n epigastru sau n hipocondrul drept. Clasic este senzaia de gol epigastric, de foame dureroas, care se calmeaz la ingestia alimentar. Durerea poate iradia spre dreapta spre stnga sau n spate. Iradierea tenace n spate poate fi semnul penetraiei ulcerului ctre structurile anatomice posterioare. n mod clasic durerea din ulcerul duodenal este exacerbat nocturn. Ea este calmat de vrstur i de ingestia de alcaline. Uneori pacienii i provoac vrstura care calmeaz temporar simptomele. Clasic exista o ritmicitate alimentar, durere ingestie de alimente calmare a durerii reapariia durerii postprandial la 2-3 ore. n trecut semiologia i implicit anamneza pacientului insista i pe identificarea unei ritmiciti sezoniere, de primvar-toamn(care se regseste din ce n ce mai rar n 47

patologia actual). Alte simptome asociate durerii ulceroase sunt pirozis-ul, regurgitaia acid i vrsturile acide. Trebuie menionat c toate aceste ultime trei simptome menionate sugereaz mai degrab apariia uneia din complicaiile ulceroase (cum ar fi stenoza piloric) dect simptome caracteristice bolii necomplicate. Trebuie reiterat faptul c pirozis-ul i regurgitaia acid sunt simptome caracteristice bolii de reflux i nu a celei ulceroase. La ora actual majoritatea autorilor consacr spaii din ce n ce mai mici semiologiei clinice a ulcerului (att gastric ct i duodenal). Este evident pentru medicul practician c simptomele ulcerosului sunt nespecifice. Cancerul gastric, pancreatic, anumite forme clinice de colecistit i de pancreatit mimeaz perfect simptomele ulcerului gastro-duodenal. n plus patologia digestiv funcional face aproape imposibil diagnosticarea ulcerului doar pe criterii clinice. Alte modaliti de manifestare clinic a ulcerului duodenal: - simptomatologia dispeptic la ora actual semiologia de tip dispeptic este cotat ca simptom cardinal n ulcer; - complicaii ca prim simptom: perforaia, hemoragia.
VI.B) Ulcerul gastric (figurile 6, 7)

Simptomul cardinal al bolii ulceroase, durerea apare doar la 15-30% din pacieni. Sediul durerii poate fi dependent de sediul ulcerului. Dac este localizat la nivel antral sau corporeal sediul este epigastric. Sediul nalt la nivelul fornixului sau cardial poate determina o durere retrosternal. Poate iradia n toata aria abdominal superioar sau n spate. Ritmicitatea alimentar a durerii este mult mai puin evident. n mod obinuit durerea este uoar sau absent n timpul mesei dar apare la scurt timp dup mas, la 15-30 minute i se remite doar dup golirea stomacului; corolarul acestui fapt este tendina bolnavului de a evita mncarea avnd drept consecin scderea ponderal. Durerea poate apare noaptea dar aceasta caracteristic este mult mai puin evident dect n ulcerul duodenal. Prezena unei dureri tenace(la fel i n cazul ulcerului duodenal), poate semnifica penetraia.
VI.C) Manifestri atipice de prezentare

Sunt de fapt cele mai frecvente, tabloul clinic clasic fiind exprimat doar la o minoritate de bolnavi. n cele mai multe cazuri pe anamnez i pe examenul clinic nu poi efectua diagnosticul pozitiv sau diferenial cu alte afeciuni digestive sau ntre ulcerul gastric i cel duodenal. La un mic numr dintre ulcerele bulbare i la un procent mai mare atunci cnd localizarea este postbulbar, boala se asocieaz cu o tulburare secretorie subiacent cum este sindromul Zollinger-Ellison, mastocitoza sistemic, hiperparatiroidismul, leucemia granulocitar cronic. n toate aceste cazuri apare diaree i scdere ponderal. 48

Se impune determinarea aciditii, care este n jur de 1 precum i dozarea n ser a calcemiei i a gastrinemiei.
VI. D) Alte forme de ulcer SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON (SZE) VI.D.1. Generaliti

Descris n anul 1955 ca asociere ntre ulcer duodenal sever i tumor cu celule gastrin secretante din pancreas. Gastrinoamele sunt cele mai frecvente tumori secretante din pancreas. S-ar ntlni la 4 din 10 milioane (Irlanda) i 0,1-3/1 milion locuitori n SUA dar prevalena poate fi mai mare deoarece unele nu sunt decelabile. n SUA SZE ar atinge 1/1000 din ulcerele duodenale. Tipul de gastrin cel mai implicat este G 17. Atunci cnd ai gastrinom aproape ntotdeauna faci ulcer; la 50% apare diareea. Trebuie reinut c pacientul poate avea diaree i fr ulcer n momentul prezentrii la doctor (30% din SZE). Apare cel mai frecvent ntre 60 i 80 de ani. SZE trebuie considerat atunci cnd avem de-aface cu un ulcer recurent sau refractar, gastrit hipertrofic, ulcer cu diaree persistent, hipercalcemia, litiaza renal, tumori hipofizare, anamneza care arata ereditate n ce privete tumori endocrine. ntre 20-30% din gastrinoame se asociaz cu MEN I (adenomul sau hiperplazia paratiroidian, adenomul sau hiperplazia pituitar, tumora insular). Ca urmare toi pacienii cu SZE trebuie investigai pentru MEN I: calcemie, fosfor, cortisol, prolactina, imagistic de sella turcica. Circa 70-80% din gastrinoame sunt pancreatice; celelalte apar n stomac, duoden, splin, ficat, ganglioni peripancreatici, intestinul subire distal, ovar. n general zona de secreie se desemneaz ca trigon gastrinomic (pancreas, duoden i confluenta cistic cu canal hepatic comun). Comportamentul celulelor este foarte variabil; 50-66% au o evoluie malign cu metastazare n ficat. Gastrinoamele maligne cresc lent, ns uneori pot avea o evoluie rapid cu metastazare semnificativ. Cele mai multe gastrinoame secret i insulin, glucagon, somatostatin dar semnificaia lor clinica este mic.
VI.D.2. Clinica

Iat manifestrile clinice majore ale SZE: ulcere duodenale multiple recurente. Circa 5% din pacieni au ulcer gastric. Ulcerele sunt frecvent complicate, hemoragice, perforate etc. Ulcerele au o rezisten la tratament binecunoscut. S-a estimat c diagnosticul de SZE este pus n medie dup 5-7 ani de evoluie a unui ulcer; ulcere postgastrectomie cu fistule gastroenterice; esofagita la cca. 50%, adesea Savary III-IV sau Los Angeles D; diareea, malabsorbia (inactivarea n lumen a enzimelor pancreatice i n acest fel o tulburare cronic de digestie). 49

VI.D.3. Diagnostic

gastrina seric peste 100 pg/ml june; secreia acid bazal peste 30 mEq/1 h sau peste 5 mEq/h dup gastrectomie, sau peste 10 mEq/1 h dup vagotomie; testul la secretin 2 microg/ Kg corp/i.v. - are valoare diagnostic cnd induce creterea nivelului gastrinei cu peste 100pg/ml(la 10% din SZE acest test nu este diagnostic); testul infuziei cu calciu (la fel cu msurarea nivelului seric al gastrinei). Se face cnd testul la secretin a fost neclar. Se introduce o perfuzie cu Ca+ 5 mg/ kg/ corp/1h pentru 3 ore cu recoltarea gastrinei la 30 minute; examenul eco abdominal (deceleaz tumora primar la 20% din pacieni i la 50 % din cazurile care au metastaze n ficat); CT; Ecoendoscopia; Scintigrafia cu octreotide. Fiecare din ultimele trei teste de mai sus au o rat de diagnostic de 40- 70% dar mpreun ajung la peste 90%. n cazurile cu diagnostic problem se utilizeaz angiografia, dozarea de hormoni prin cateterizare selectiv de ven renal, ultrasonografie intraoperatorie.

VII. Examene de laborator n boala ulceroas


VII.1. Examenul radiologic

Este clasic, are o valoare recunoscut, dar actualmente este o alegere de rezerv. Tehnica este cu simplu sau dublu contrast, cu bariu subire sau cu past pentru zona cardiei. Rata erorilor radiologiei n ulcer este de peste 20-30%. De asemenea nu genereaz detalii histologice, nu apreciaz potenialul de sngerare, nu vede inflamaia mucosal. Examenul radiologic este mai bun pentru leziunile extrinseci sau intramurale gastrice precum i pentru tulburrile de motilitate. Radiologia stomacului operat este de asemenea foarte eficace pentru detaliile anatomice i funcionale. Daca pacientul are sub 40 de ani i s-a diagnosticat ulcer duodenal pe criterii clinice i radiologice i dac tratamentul a avut eficacitate examenul nu trebuie repetat pentru aprecierea vindecrii. Dac radiologul diagnosticheaz ulcer gastric, chiar dac aspectul pledeaz pentru benignitate, efectuarea unei endoscopii se impune. Nu trebuie uitat c 2-6% din ulcerele gastrice zise benigne sunt de fapt maligne.
VII.2. Endoscopia

Este standartul n diagnosticul bolii ulceroase cu o acuratee diagnostic de peste 95%. Erorile sunt cauzate de: prezena pliurilor gastrice proeminente, hipersecreia gastric, pacient agitat, mncare sau snge n stomac, cnd peristaltica este vie, cnd sunt saci herniari. Cu ct exploratorul este mai antrenat cu att riscul erorilor 50

diagnostice se diminueaz. Ulcerul duodenal este aproape ntotdeauna benign. Dintre ulcerele gastrice cele care au sub 1 cm diametru 97% sunt benigne i 3% maligne. Ulcerul mai mare de 3 cm este n 20% din cazuri malign. Ca proporii, 45% dintre ulcerele gastrice sunt mai mici de 1 cm, 45% intre 1-3 cm i 10% peste 3 cm. Pentru orice ulcer gastric se iau minimum 6 biopsii(chiar dac nu trezete suspiciune de malignitate) din ulcer i pliurile periulceroase; suplimentar biopsii antrale i corporeale pentru H.pylori. Atunci cnd malignitatea este bnuit endoscopia se poate prelungi tehnic prin efectuarea unei ecoendoscopii. Privitor la diagnosticul diferenial endoscopic benign-malign acesta este supus unei rate mari de eroare dac nu este urmat de investigaia n plan histologic. Vindecarea ulcerului este de 1-4 mm/ sptmn, ca urmare unele ulcere gigante necesita luni de zile pentru cicatrizare. Ulcerul gastric benign n faza de cicatrizare poate crea aspectul endoscopic de early gastric cancer.
VII.3. Teste pentru H.pylori VII.4. Testele secretorii i determinarea gastrinei serice

Se practic actualmente n condiii speciale.

VIII. Complicaiile bolii ulceroase


VIII.a. Hemoragia

Complic un procent de 10-25% n cadrul evoluiei ulceroilor. Este o complicaie major genernd o situaie de urgen (vezi. cap. HDS).
VIII.b. Perforaia VIII.b.1. Generaliti

Perforaia ulceroas este o complicaie cotat ca fiind mai rar, dar mai sever dect hemoragia. n medie, ansa statistic de a face o perforaie fa de hemoragie este de 1/10 Sunt dou feluri de perforaie: prima - n peritoneul liber i a doua ntr-o pung peritoneal(aa numita perforaie nchis). Cele mai multe perforaii apar la ambulatori. Un procent important apar ns n cursul spitalizrii (la bolnavi postoperatori, la bolnavi cu boli medicale critice, ventilai mecanic) i sunt grave mai ales prin faptul ca diagnosticul este dificil sau mult ntrziat.
VIII.b.2. Factori etiologici, topografie

Dintre ulcerele duodenale 90% perforeaz anterior. Dintre cele gastrice 60% perforeaz pe mica curbur celelalte 40% fiind n mod egal repartizate pe marea curbura, feele anterioar, posterioar sau prepiloric. Incidena perforaiei este 7-10% pe an. Cel mai frecvent perforeaz n decada a cincea i a asea. Orarul este adesea 51

dup amiaza sau n somn. Factorii implicai sunt inegali reprezentai: pe primul loc utilizarea AINS, vrsta naintat, cortizonii i utilizarea de cocain.
VIII.b.3. Diagnostic; investigaii

Durerea este simptomul cardinal, este foarte intens, imobilizeaz bolnavul. Durerea este exacerbat de respiraie i tuse. Iniial localizat n epigastru ea iradiaz spre flancuri mai ales n dreapta datorit iritaiei peritoneale indus de sucul gastric. La cteva ore de la debut durerea se poate generaliza n tot abdomenul i poate iradia spre omoplat. Voma i hemoragia sunt alte elemente semiologice ce pot acompania, inconstant, perforaia. La examenul fizic se remarc urmtoarele: abdomenul de lemn, dispariia matitii hepatice dat de pneumoperitoneu, diminuarea sau abolirea peristalticii, sensibilitate a Douglasului la tueul rectal. Examinri paraclinice. Examenul radiologic abdominal simplu care deceleaz pneumoperitoneul i pareza de anse intestinale; prezena pneumoperitoneului este doar de 60-70%. Pentru a crete sensibilitatea investigaiei este bine, n msura posibilului ca pacienii s stea mcar 10-15 minute intr-o poziie cu trunchiul ridicat pentru a permite acumularea aerului sub cupola diafragmei. Biologic se poate gsi: leucocitoz, azotemie extrarenal, hemoconcentratie. Examenul radiologic baritat i cel endoscopic sunt n principiu contraindicate; dac tabloul clinic nu este clar examenul radiologic cu gastrografin (o substan iodat ce nu este un iritant peritoneal) poate trana diagnosticul. Tomografia computerizat abdominal este examenul cel mai sensibil n decelarea aerului liber intraabdominal dar examenul este doar rareori necesar.
VIII.b.4. Tratamentul perforaiei ulceroase principii

Cei mai muli pacieni cu perforaie necesit terapie chirurgical. n studiile de eficien efectuate n ultimile decade tratament chirurgical versus tratament conservator primul a fost superior (parametrii fiind mortalitatea/rata de supravieuire). Cu toate acestea utilizarea tratamentul conservator este foarte dezbtut i acesta poate fi aplicat n situaii bine selecionate. Se consider c tratamentul conservator are indicaie relativ dac: Perforaia este acoperit (dovada la Gastrografin sau serii abdominale pe gol); Nu sunt semne peritoneale; Boli medicale multiple, grave; Sunt mai mult de 24 de ore de la apariia simptomelor timp n care starea general nu s-a agravat. Contraindicaii relative ale tratamentului conservator n perforaia ulceroas: Istorie veche de ulcer; Tratamentul cortizonic n doze semnificative; Ulcer gastric; Peritonita; Diagnostic neclar; Perforaia care apare sub tratament antiulceros corect. 52

Rezultatele tratamentului conservator

La pacieni bine selectai tratamentul conservator se pare c are eficien asemntoare cu cel chirurgical. Un mare trial, publicat n NELM de ctre Crofts, Park i Steele scoate n eviden c nu exist diferene majore ntre tratamentul conservator fa de cel chirurgical n ambele aceiai mortalitate de 5% i morbiditate de 40% n grupul chirurgical fata de 50% la cei nechirurgicali. Durata de spitalizare pentru grupul tratat conservator a fost cu 35% mai mare. Pacienii peste 70 de ani au fost puin responsivi la tratamentul conservator fa de cel chirurgical.
Terapia chirurgical a ulcerului perforat (figura 8)

Indicaii: ulcerul gastric, folosirea de steroizi, pacieni la care perforaia nu s-a acoperit, pacienii tineri, pacienii cu istorie veche ulceroas, pacienii care erau anterior candidai la operaie pentru ulcer. n final trebuie reinut c dei medicina modern discut despre tratamentul conservator n perforatia ulceroasa, totui circa 95% din perforaiile ulceroase se opereaz.
VIII.c. Penetraia

Este o depire a peretelui digestiv cu progresia fenomenului necrotic-inflamator n organe vecine: pancreas, ci biliare, vezica biliar, ficat, mezocolonul, colonul. Durerea devine relativ continu pierzndu-i ritmicitatea; n funcie de organul n care se produce penetraia pot apare simptome cu caractere particulare n funcie de organul respectiv.
VIII.d. Stenoza (figura 9)

Pana n anii 60 circa 60% din stenozele pilorice erau ulceroase i 32% canceroase. Dup introducerea anti H2 prevalena stenozei ulceroase a sczut foarte mult. n 1975, 45% din stenoze erau ulceroase i 50% cancere gastrice. Stenoza se poate produce la nivelul pilorului, poate fi bulbar, postbulbar, mediogastric, cardial. Exist o etap funcional cu o important component de reversibilitate dat de inflamaia i edemul ulceros. A doua faz, final, este organic, cicatricial i este datorat remanierii fibroase produs de procesul inflamator ulceros. Simptomul cardinal este vrstura alimentar, repetitiv, aprut tardiv postprandial, care conine alimente ingerate mult timp n urm. Practic apariia vrsturilor la subiecii cunoscui de muli ani cu ulcer poate sugera diagnosticul. Dac fenomenele sunt vechi, tulburrile de nutriie cu scdere ponderal, deshidratarea i oliguria se pot asocia tabloului clinic. Clasic diagnosticul stenozei pilorice este radiologic i evideniaz mrirea volumului gastric urmare a stazei alimentare i a hipersecreiei n condiiile unei insuficiente propulsii i evacuri alimentare. Examenul radiologic la 24 de ore, indicnd remanena gastric a bariului este un argument peremptoriu al tulburrii de evacuare existente. Spre deosebire de radiologie, examenul endoscopic d detalii anatomice 53

i etiologice mai exacte ale leziunii. Posibilitatea de a trece endoscopul prin zona stenotica nu infirm diagnosticul de stenoz piloric. Diagnosticul endoscopic al stenozei pilorice este n imensa majoritate a cazurilor suficient, complementaritatea cu o investigaie radiologica fiind arareori necesar. Diagnosticul diferenial al stenozei pilorice este important: ulcerul gastro-duodenal, carcinomul gastric, carcinomul duodenal, limfomul, cancerul pancreatic, tumorile periampulare, carcinomatoza peritoneal, polipii adenomatosi, diafragmul duodenal, pancreasul anular, stenoza piloric hipertrofic a adultului, boala Crohn, colecistita, pancreatita, tuberculoza, gastroenterita eozinofilic, sifilis, amiloidoza, pancreasul ectopic, ingestiile caustice, sarcoidoza. Clasic, tratamentul stenozei pilorice ulceroase este chirurgical. Actualmente se poate ncerca i terapie endoscopic dilatare de stenoz cu bujii sau balon de dilataie. Este foarte important pentru practician s insiste pe combaterea factorilor de risc ai ulcerului atunci cnd boala are o alura recidivant. Cnd zona piloro bulbar arat deformri majore, expresii a numeroase pusee ulceroase, identificarea i tratarea cu atenie a infeciei Hp dar i ai celorlali factori etiopatogenici ai bolii ulceroase se impune.

IX. TRATAMENTUL ULCERULUI GASTRODUODENAL


IX.a. Tratament igienico-dietetic

Clasic, regimul dietetic era considerat o component obligatorie a tratamentului unui ulceros pentru faptul c o anumit ritmicitate, frecven i compoziie a alimentelor ar avea un rol n calmarea simptomatologiei. Dei nici un autor n ultimile decenii nu a ncriminat factorii dietetici n ulcerogenez, dieta era ntotdeauna punctul de plecare al terapiei ulcerului; mai mult, n regimurile dietetice de spital exist meniuri speciale n acest sens. Pacienii notri, aproape n totalitate, au convingerea intuitiv, c un regim alimentar le este absolut necesar i c dac medicul nu le prescrie un regim alimentar aceasta s-ar datora superficialitii actului medical. Mai mult ei sunt convini c alimentaia neregulat, mesele unice, curele de slbire etc. toate conduc la apariia ulcerului. Tratatele moderne, mai ales de la revoluia terapiei antiulceroase produs prin introducerea antiH2, nu mai consemneaz prescripii dietetice. Faptul se datoreaz mai ales creterii deosebite a eficientei terapiei medicale care practic minimizeaz celelalte prescripii. Aa cum reiese din inventarierea factorilor de risc ulcerigeni diminuarea/abandonarea fumatului ar trebui s amelioreze terenul ulceros.
IX.b. Tratamentul medicamentos IX.b.1. Probleme generale

Nu se poate s nu deschizi capitolul de medicaie antiulceroas fr s evideniezi modificrile majore ntmplate n ultimii 20-30 de ani. Crile de terapeutic i 54

farmacologie mai vechi alctuiau liste ntregi de clase de medicamente, toate descrise amnunit. Practica clinic arta recurena semnificativ a bolii care ajungea adesea intr-o faz chirurgical prin prezena multiplelor pusee. Practic existau pn n anii 80 pacieni care veneau la spital s se opereze pentru ulcer fapt care astzi este rarisim la standartul medical actual. Medicii apelau la diverse combinaii de antiacide sau gastroprotectoare care calmau parial simptomele dar era binecunoscut c puseul ulceros se vindeca cu sau fr medicaie cam n acelai interval de timp. Oricum pn la introducerea pe scara larg a endoscopiei digestive i diagnosticul de boal ulceroas era relativ inexact, de obicei pus pe clinic i pe examenul radiologic care standart are o sensibilitate i specificitate mai redus. Cu siguran c se tratau multe dispepsii ulcer-like n contul bolii ulceroase. Dac se face astzi o trecere n revista a medicamentelor antiulceroase se observ c, n afara terapiei antibiotice anti H.pylori, a antisecretoarelor anti H2 i a inhibitoarelor de pomp de protoni restul joac un rol aproape nesemnificativ. Cel puin pentru Romnia, la ora actual, aproape nu mai exist practician gastroenterolog care, atunci cnd un ulcer este dovedit, fie el gastric fie duodenal, s nu prescrie inhibitor de pomp de protoni. n literatura occidental se menin la cotaie i antisecretoriile anti H2 care acolo au avantajul unui cost semnificativ mai mic.
IX.b.2. Medicamente utilizate actualmente n tratamentul bolii ulceroase IX.b.2.1. Antiacidele

Sunt baze slabe care n combinaie cu acidul gastric dau sruri. Substanele de baz sunt bicarbonatul de sodiu, carbonatul de calciu, hidroxidul de aluminiu i cel de magneziu. Dintre preparatele mai cunoscute sunt Maalox i Gelusil care conin hidroxid de aluminiu i magneziu i eventual simeticon. Antiacidele sunt dovedit ineficiente pentru vindecarea ulcerului sau prevenirea complicaiilor lui. Sunt totui nc prescrise att la noi n ar dar i n ri cu sistem medical avansat. Raiunea este dat de faptul ca ele pot calma rapid simptomele determinate de hiperaciditate dar i de obinuina empiric a practicienilor de a le asocia cu antisecretoriile (dei asocierile de antiulceroase sunt adesea lipsite de baza tiinific).
IX.b.2.2. Antisecretoriile IX.b.2.2.1. Inhibitorii de receptori H2

Au reprezentat o revoluie n medicaia antiulceroas atunci cnd au fost introdui n anii 70. Actualmente prescripiile sunt din ce n ce mai rare datorit inferioritii evidente manifestate n fata clasei inhibitorilor de protoni. Clasa anti H2 are ca i component major o structur imidazolic. Toate medicamentele ncepnd cu cimetidina au cotaie n studiile de eficien, dar inferioar net clasei inhibitorilor pompei de protoni. Aceste medicamente acioneaz doar pe receptorii H2 dar nu pe cei H1. Blocheaz secreia acid stimulat de histamin, gastrin, acetilcolin i vagal. Volumul secreiei gastrice i concentraia de pepsin sunt reduse. Sunt reduse att debitul acid bazal ct i cel stimulat de mese; n plus secreia acid nocturn este 55

n mod specific redus fapt foarte util pentru utilizarea acestei clase de medicamente. Cimetidina, ranitidina, famotidina au mic efect pe funcia muchiului neted gastric i pe sfincterul esofagian inferior. Nizatidina are ceva eficacitate pe contractilitatea gastric accelernd golirea. Este posibil ca efectul s se datoreze capacitii nizatidinei de a elibera acetilcolinesteraza. Nici unul dintre medicamentele acestei clase nu are o eficacitate superioar fa de celelalte. n SUA toi anti H2 se elibereaz i fr prescripie medical. Pentru ulcerul gastro-duodenal dozele sunt de 800 mg cimetidin, 300 mg ranitidin, 40 mg famotidin i 300 mg nizatidin. Fiind eliminate prin rinichi, dozele trebuie reduse n caz de insuficien renal. Medicamentele se administreaz seara n priza unic (chiar i cimetidina, la care schemele iniiale de acum 20-25 de ani erau fragmentate). Durata tratamentului la aceste doze este de 8 sptmni i apoi dozele se njumtesc pentru tratamentul de ntreinere. Cel mai mare procent de bolnavi rspund la tratament, dar o proporie mic din raiuni necunoscute nu rspund. Agenii acestei clase mai sunt folosii n boala de reflux gastro-esofagian i sindromul Zollinger-Ellison dar dozele cantitativ i ca durat sunt mult mai mari. De asemenea sunt administrate n ulcerul de stress i cel iatrogenic dar eficiena nu este clar dovedit. Toxicitate. Sunt foarte bine tolerate iar efectele adverse nu apar dect la 1-2%. Cele mai frecvente r.a sunt: iuieli n urechi, somnolen, cefalee, nelinite, confuzialitate, reacii psihotice, rash, constipaie, vom, diareea, artralgii. Mielosupresia este o alt r.a. posibil. Tot foarte rar sunt descrise creteri enzimatice hepatice. Cimetidina produce cele mai multe r.a. n timp ce nizatidina cele mai puine. Efecte nervos centrale. Cimetidina poate determina jargonofazie, delir, stare confuzional, mai ales la vrstnici. Celelalte dau rar aceste reacii. Efecte endocrine. Cimetidina se leag de receptorii androgenici i ca urmare poate determina ginecomastie, galactoree, tulburri de secreie seminal i impoten sexual, mai ales la dozele din SZE. Efecte hematologice. Cimetidina a fost implicat n apariia de granulopenii trombopenii i anemie aplastic. S-au semnalat extrem de rar astfel de r.a. la ranitidin i niciodat la famo- i nizatidin. Efecte cardiace. Sunt determinate de acionarea receptorilor H2 cardiaci. Sunt descrise bradiaritmii, tahiaritmii. Hepatotoxicitate. S-a semnalat posibilitatea colestazei indus de cimetidin i hepatita indus de ranitidin ambele reversibile. Anti H2 i sarcina nu s-a dovedit nici un efect nefavorabil n timpul sarcinii att pentru mama ct i pentru ft. Trebuie reinut c aceste droguri trec prin placent i sunt secretate i n lapte. Interaciuni cu alte medicamente. Apare ndeosebi la administrarea cimetidinei. Cimetidina crete toxicitatea urmtoarelor medicamente: warfarin, fenitoin, propranolol, metoprolol, labetalol, chinidin, xilin, teofilin, diazepam, sulfonil uree. 56

IX.b.2.2.2. Clasa inhibitorilor pompei de protoni

Aceste substane conin nucleu benzimidazolic. Primul medicament descoperit al acestei clase este omeprazolul care ntrunete cele mai multe sufragii n ce privete utilizarea; celelalte sunt lansoprazolul, pantoprazolul, rabeprazolul, esomeprazolul (izomerul S optic al omeprazolului). Toate aceste medicamente pot fi utilizate n cadrul triplei terapii antihelicobacter fapt care a fcut ca aceast clas s se distaneze i mai mult de celelalte. Posologia n ulcerul necomplicat este Omeprazol 20 mg/zi, Esopmeprazol 20mg zi, Lansoprazol 30mg/zi i Pantoprazol 40mg/zi. n cazul ulcerelor complicate, a celui hemoragic, n sindromul Zollinger-Ellison, dozele sunt mai mari.
Omeprazolul

Mecanism de aciune. Omeprazolul este un inhibitor specific al pompei de protoni (al ATP-azei H+/ K+ dependente situat la nivelul celulei parietale) cu care se leag covalent. Ca urmare a mecanismului su de aciune(aciune n faza final a secreiei) diminu secreia de acid gastric oricare ar fi natura stimulului care o genereaz. Farmacocinetic/farmacodinamic. Medicamentul este condiionat n capsule enterosolubile deoarece mediul acid distruge substana activ. Absorbia substanei se face n totalitate n intestinul subire i este total n 3-6 ore. Biodisponibilitatea dup o doz singular este de aproximativ 35%. Dup administrarea repetitiv de doze cotidiene unice biodisponibilitatea creste la 60%. Absorbia concomitent de alimente nu influeneaz biodisponibilitatea. Fixarea pe proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Dei nceputul inhibiiei secreiei este rapid, efectul maxim al aciunii omeprazolului apare dup 4 zile de la nceputul tratamentului. Efectul antisecretor se ridic pn la procente de 80-95. O singur doz menine eficacitatea peste 24 de ore. Este biotransformat hepatic de sistemul enzimatic al citocromului P450 n metabolii inactivi i eliminat pe cale urinar. Izomerul S optic al omeprazolului (care este un izomer R) are o metabolizare hepatic ntrziat, care i confer o durat prelungit de aciune. Indicaii terapeutice. 1) Ulcerul duodenal; 2) Ulcerul gastric; 3) Sindrom Zollinger-Ellison; 4) Esofagita de reflux; 5) Tratamentul infeciei H.p. Precauiuni de utilizare. Atunci cnd este utilizat n ulcerul gastric, trebuie luate masuri suplimentare de diagnostic al benignitatii leziunii deoarece, exista posibilitatea reepitelizarii chiar i a unor ulceraii maligne, fapt care determina scderea vigilentei oncologice. La pacienii care primesc omeprazol dozele de diazepam, fenitoin, teofilin, warfarin, trebuie reduse deoarece metabolizarea lor hepatica este ntrziat. Este recomandabil ca atunci cnd se asociaz cu hidroxid de magneziu, de aluminiu sau alte gastroprotectoare, dozele de omeprazol s fie administrate la distan de acestea datorit posibilei interferene n procesul de absorbie. Este de evitat utilizarea omeprazolului n primul trimestru de sarcin. 57

Reacii adverse. Sunt rare. S-au semnalat cefalee, grea, vom, diaree, constipaie, flatulent; foarte rar reacii alergice cutanate de tip rash.
Probleme la utilizarea cronic a IPP

Hipergastrinemia indus de IPP. Utilizarea pe termen scurt nu duce la modificri majore a nivelului gastrinemiei. Dup un an de utilizare a IPP nivelul ridicat al gastrinei, peste 100 pg/ ml este regsit la ~23% din pacieni i nivel peste 400pg/ ml la cca. 5% din indivizi. Nivelul seric al gastrinei revine la normal la circa 4 sptmni de la ntreruperea tratamentului. Utilizarea prelungit a IPP, care dei crete cronic nivelul gastrinei, nu induce dezvoltarea tumorilor carcinoide la nivelul stomacului (aa cum se ntmpl la pacienii cu gastrita atrofic i la cei cu ZollingerEllison MEN 1). Accelerarea atrofiei gastrice la pacienii infectai Hp. Poluarea bacterian gastric Malignizarea. Nici un studiu nu a evideniat posibilitatea ca administrarea cronic de IPP s induc malignitate gastric. Posologie. Se administreaz ntr-o singur priz, preferabil dimineaa cu 15 minute nainte de masa. Doza obinuit este de 20 mg/zi care poate fi crescut la 40-80 mg/zi. Omeprazolul se poate folosi i injectabil indicaia majora fiind ulcerul hemoragic, unde dozele utilizate sunt mai mari. n ce privete eficacitatea medicamentului n oprirea hemoragiilor ulceroase efectul este dubitabil. n ce privete eficiena comparativ: Omeprazol 40 mg zi vindeca ulcerul n 98% n 4 sptmni; Omeprazol 20 mg zi 95% vindecri n 4 sptmni; Ranitidina 300 mg 84%; Famotidina 40 mg 82; Cimetidina 800 mg seara 80%; Ranitidina 150 75%; Cimetidina 400mg la 12 ore 72%.
IX.b.2.2.3. Agenii antimuscarinici

Singurul care a fost utilizat eficient a fost pirenzepina, dar actualmente este absolut periferic.
IX.b.2.2.4. Agenii protectori de mucoas citoprotectoarele

Sucralfatul. Este singurul pansament protector considerat considerat cu eficacitate semnificativ. Este un zaharid de aluminiu siliconat care se solubilizeaz n mediul acid gastric unde i pierde cationii, se ncrca negativ i se polimerizeaz formnd o substan vscoas foarte adeziv. Fiind electronegativ are un tropism deosebit fa de moleculele proteice pozitive aflate la nivelul craterului ulceros fa de care se leag electromagnetic, protejnd craterul de aciunea clohidropeptic. De asemenea mpiedic retrodifuziunea ionilor de hidrogen i cheleaz srurile biliare care reflueaz din duoden. Este folosit pe cale oral i se elimin fecal. O mic 58

proporie 1-2% se absoarbe i se elimin la nivel renal. Folosirea cronic abuziv poate determina encefalopatie prin tezaurizarea aluminiului la nivelul creierului mai ales n situaia cnd individul are un grad de insuficien renal. Nu se asociaz cu antisecretorii deoarece neutralizarea mediului gastric i mpiedic activarea. Compuii de bismut coloidal. Ca i sucralfatul bismutul pare s aib un tropism pentru craterul ulceros s l acopere i s l protejeze. De asemenea inhib producia de pepsin, stimuleaz mucusul i producia de prostaglandine protective. Este utilizat i n terapia combinat anti H.pylori. Subcitratul i subsalicilatul de bismut sunt cele mai utilizate. Limitarea medicamentului este data de posibilitatea de a determina encefalopatie toxica. Analogii de prostagladine. Prototip este misoprostolul (Cytotec). Este analog de prostaglandina E1. Are efecte citoprotectoare prin creterea produciei de mucus, de bicarbonat i vasodilataie la nivelul peretelui gastric; prezint efecte antisecretorii moderate. Semiviaa este de 1,5-3 ore. Are 200 de micrograme per tb. Posologia este de 1 tb/6 ore. Indicaii: efect preventiv antiulceros la folosirea AINS. Poate fi folosit n tratamentul ulcerului activ dar eficacitatea este inferioar celorlalte clase de medicamente mai sus prezentate. Contraindicaia major sarcina deoarece provoac declanarea travaliului. Iniial considerat medicamentul cu cea mai mare for protectiv i implicit nr. 1 n prevenirea ulcerului indus de agresiunea AINS, actualmente cedeaz locul Omeprazolului i n ce privete medicaia cu viz profilactic n ulcer. Carbenoxolona. Extract de licviriie (licorice) care conine acidul glicirizinic. Crete producia de mucus i prostaglandine protectoare. Efectele secundare aldosteron like (hipertensiune, retenie de ap i sare, hipokaliemie) sunt majore i i limiteaz utilizarea. Actualmente medicamentul este foarte probabil utilizat prin excepie.
IX.c. Prevenirea leziunilor induse de AINS

Domeniul este nc disputat. Intr n discuie: antiacidele pansamentele gastrice sunt practic inefective; Anti H2 acestea pot preveni ulcerele duodenale dar nu i pe cele gastrice; n principiu studiile efectuate n legtura cu efectul protector al antiH2 au artat c nu au eficacitate n prevenirea leziunilor induse de AINS; inhibitorii de pomp de protoni previn ulcerul duodenal dar mai puin pe cel gastric; la ora actual aceast clas trece pe locul unu i la capitolul profilaxia ulcerului; agenii barier de protecie (barrier agent) sucralfat previne ambele localizri ale ulcerului; analogii prostaglandinici misoprostolul medicament eficace n prevenirea leziunilor induse de AINS aprobat de FDA. Este analogul structural al PGE1, crete producia de mucus, creste fluxul sanguin, i inhib producia de acid. Nu se cunoate exact dac protecia indus de misoprostol este rezultatul creterii 59

mecanismelor protective, inhibarea aciditii sau amndurora. Misoprostolul are efect protectiv i mai puin curativ n ulcerele la care mecanismul aprrii mucoasei este insuficient. Ca urmare ulcerele induse de AINS rspund mai bine tot la Omeprazol, anti H2 etc.; AINS care elibereaz Oxid Nitric; este un foarte puternic vasodilatator care are efect pe creterea vascularizaiei gastrice; se ncearc preparate de tip nitrofenac (diclofenac +NO- oxid nitric), sau nitronaproxen; AINS cox-2 specifice pare chestiunea cea mai actual i de viitor.
IX.d. Tratamentul infeciei H.p.

Dei iniial schemele terapeutice indicau o eradicare n jur de 90-95%, metaanalize efectuate recent sugereaz o cifr de eradicare de cca. 80%.
Indicaiile de eradicare a H.p.

Indicaii majore: ulcerul gastroduodenal activ sau nu; ulcerul hemoragic; limfomul gastric MALT low grade; gastrita cu anomalii severe; dup rezecia n cancerele gastrice H.p.+. Indicaii relative: dispepsia funcional; istorie familial de cancer gastric; tratament de curs lunga cu inhibitori de pomp de protoni pentru boala de reflux esofagian; terapia cu AINS; dup chirurgia stomacului pentru ulcer; la cererea pacientului; Indicaii discutabile: prevenirea cancerului gastric cnd lipsesc ali factori de risc; subieci asimptomatici.
Scheme de tratament recomandate pentru eradicarea infeciei cu H.p.:

1) OMEPRAZOL (20 mg) SAU LANSOPRAZOL (30mg) sau PANTOPRAZOL (40mg) 1tb/12 ore 7zile, la care se adaug: 2) a) METRONIDAZOL (500 mg la 12 ore) sau TINIDAZOL (500 mg la 12 ore) + CLARITROMICINA (250 mg la 12 ore) 7 zile; sau b) AMOXICILINA (1000 mg 12 ore) + CLARITROMICINA (500 mg la 12 ore) 7 zile; sau c) AMOXICILINA (500 mg la 8 ore) + METRONIDAZOL (500 mg la 12 ore) 7 zile; 60

Care este ansa recderii dup ce s-a produs eradicarea HP? n mod normal odat ce s-a produs eradicarea individul nu se reinfectecteaz cu HP. ansa ca infecia HP s se produc din nou este de 1-2%.
IX. e. Tratament Chirurgical Generaliti

Pn la jumtatea anilor 70 tratamentul bolii ulceroase se baza pe prescripii dietetice i administrarea de alcalinizante, pansamente etc. Dup numeroase cicluri ulceroase sau cnd boala se complica internrile erau mai frecvente i pacientul ajungea adesea la operaie. Odat cu apariia inhibitorilor de H2 i mai apoi a IPP, descreterea internrilor i a interveniilor chirurgicale pentru ulcer a fost un lucru prezent pe tot parcursul ultimilor decenii. Prima operaie pe stomac a fost efectuata de Jules Pean n 1979: o pilorectomie pentru cancer i bolnavul a murit 5 zile mai trziu. n ultimii 20 de ani ai secolului 19 operaiile pe stomac erau pentru cancer i pacienii supravieuiau puin. n 1881 Rydigier a efectuat prima rezecie pentru un ulcer gastric iar n ziarele medicale s-a publicat cu titlul prima intervenie pentru ulcer i la sfritul articolului, sperm s fie ultima. Prima operaie pentru ulcer duodenal a fost efectuata de Codivila n 1893. Iat indicaiile actuale pentru chirurgia ulcerului: n hemoragii cnd terapia endoscopic este ineficient stenoza ulceroas care nu se poate dilata endoscopic perforaia ulceroas ulcerele gastrice care macroscopic creaza impresia de malignitate, care manifest o rezisten la tratament i la care biopsiile sunt neconcludente au indicaie chirurgical. Obiectivele chirurgiei actuale nu s-au schimbat: controlul hemoragiilor digestive, rezolvarea perforaiei, cura obstruciei. Se remarca faptul ca numrul operaiilor a sczut semnificativ chiar i pentru ulcerul complicat. De asemenea operaiile sunt mai dificile dat fiind vrsta pacientului, tratamentele cortizonice i AINS, precum i prezena frecvent a comorbiditilor.

VI.D.3. Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison


Doar 15-25% sunt rezecabile chirurgical. Clasicul procedeu era gastrectomia total pentru c nltura toi receptorii pentru gastrin. Se spunea ca cea mai proast operaie pe care poi s o faci la un ulcer cu SZE este gastrectomia subtotal deoarece recidiva este regula. n cazurile MEN I este necesar o investigare n vederea paratiroidectomiei. Gastrinoamele neresectabile se trateaz hormonal, chimioterapic i prin chemoembolizare (5-FU i streptozotocin i doxorubicin). Supravieuirea la 10 ani este de 25% la bolnavii cu SZE cu metastazare. Tratamentul antisecretor s-a dezvoltat major prin introducerea n 1972 a anti H2; obiectivul declarat n SZE este 61

scderea debitului acid bazal sub 10 mval/1h. Dozele se administreaz la 6 ore i se consider c n medie cantitatea trebuie crescut cu cel puin o doz pe an. n acest fel se ajungeau la doze de 5-9 g cimetidin/zi. Inhibitorii de pomp de protoni se administreaz n doze de 20-160 mg/zi pentru omeprazol i 30-165 mg/zi lansoprazol; aceste medicamente reduc mult mai bine DAB de multe ori chiar sub 2 mval/1h.

Bibliografie
Akiko Shiotani and David Y. Graham, Pathogenesis and Therapy of Gastric and Duodenal Ulcer Disease. The Medical Clinics of North America Recent advances n Gastroenterology, Vol. 86, Number 6, Nov. 2002. Crofts T.J., Park K.G.M., Steele R.J.C., Chung S.S.C., A randomized trial of nonoperative treatment for perforated peptic ulcer. NEJM, 1989: 320: 970-974. Koness R.J., Cutitar M., Perforated peptic ulcer: determinants of morbidity and mortality. Ann Surg, 1990: 56: 280-284. Leontiadis G.I., Sharma V.K., Hoeden C.W., Non-gastrointestinal tract association of Helicobacter Pylori infection. Arch Intern, 159: 925-940, 1999. Nimish Vakil, Francis Megraud, Eradication therapy for Helicobacter Pylori. Gastroenterology 2007; 133. 985-1001. Rigg K.M., Stuart R.C., Roseberg I.L., Conservative management of perforated peptic ulcer. Lancet, 1990: 335; 339. Stuart Jon Spechler, Peptic ulcer disease and its complications. Sleisenger & Fordtran 7th Edition, Ch. 40 p747-777. Suter M., Surgical treatment of perforated peptic ulcer: is there a need for a change? Acta Chir Belg 1993: 93: 83-87. Theodore N., Pappas & Julie A. Lapp, Complications of Peptic Ulcer disease: Perforation and obstruction. Gastrointestinal Emergencies, 2nd edition, 1997; cap 6, 87-99 (editor Mark B Taylor-Wiliams & Wilkins). William Chey, James Scheiman, Peptic Ulcer disease; Lange Medical BookDiagnosis & Treatment n Gastroenterology, Second Edition 2003, cap. 20; 323.

62

CAPITOLUL IV
CANCERUL GASTRIC
Dr Cristian Balahura, ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

Malignitile gastrice cuprind un spectru larg din punct de vedere anatomopatologic incluznd adenocarcinomul, limfomul gastric, cancerul metastatic, leiomiosarcomul, sarcomul Kaposi i carcinoidul. Termenul de cancer gastric se refer strictosensu la tumora denumit carcinom cu aceast localizare.

EPIDEMIOLOGIE
Literatura de specialitate consemneaz date diferite despre incidena i prevalena cancerului gastric precum i al poziiei sale n clasamentul malignitilor. n orice variant statistic malignitile gastrice ocup un loc de vrf n ce privete att prevalena ct i mortalitatea. Se consider c pe glob prevalena este ntre 5-100/100000 cu o tendin evident de scdere n rile dezvoltate industrial. In Japonia prevalena este de aproape 100. n Frana variaz ntre 13-15. n SUA era n 1935 33/100000 iar n 1990 6/100000 (studiile pe 1997 arat o prevalen la barbai de 5/100000 i la femei de 2,3/100.000 cu un numr total de decese de 22800 cazuri). Singurul care are tendina de cretere ar fi cancerul cardiei i al jonctiunii eso-gastrice. Limfomul malign non-Hodgkinian reprezint cca. 3-5% din tumorile gastrice maligne, fiind a doua malignitate a stomacului dup adenocarcinom. Chiar n aceste condiii cancerul gastric este a patra malignitate ca frecven dup cel pulmonar, colon i sn. Este cancerul digestiv al doilea ca frecven dup cel colorectal. Raportul barbai femei este de aproximativ 2. Vrsta la care apare este de obicei dup 45/55 ani (F/B). n anii 90 cancerul gastric era cotat a doua cauz de mortalitate prin cancer pe glob cu un total de 628.000 de decese pe an (diferena ntre statisticile de prevalen fat de cele de mortalitate sugernd fatalitatea nalt a bolii). 63

ETIOPATOGENIE
Ca i pentru alte maligniti, nelegerea dezvoltrii adenocarcinomului gastric este incomplet. Far indoial c genetica acestei afectiuni este foarte important. Cercettorii acestui domeniu consider c pattern-ul epidemiologic dar i genetic este diferit n funcie de tipurile histologice majore ale adenocarcinomului gastric: tipul difuz i cel intestinal. Tipul difuz este foarte slab difereniat, nu genereaz structuri glandulare, are propensitate ctre vrsta tnar, nu genereaz mari deosebiri n ce privete prevalena pe arii geografice i sexe i se insoeste de un prognostic foarte prost. Tipul intestinal formeaz glande, apare la vrste mai naintate, are prevalen ridicat n zonele geografice cu risc i are tendina de declin n ultimile decade. Tipul intestinal se dezvolt printr-un proces gradual (multistep) ce se aseamn cu cel al cancerului rectocolonic: mucoasa normal, proliferare epitelial, adenom precoce, adenom tardiv (early i late adenoma) i apoi carcinom. Factorii predispozani sunt: Gastrita cronic att cea fundic ct i cea antral, la stomacul operat ct i la cel neoperat. Cea mai important ca factor de risc este gastrita atrofic. Gastrita din boala Biermer a fost cotat cu muli ani n urm o leziune cu risc nalt(creditat cndva cu un potenial de malignizare de 20-30 ori mai mare dect la normal). Studii epidemiologice recente au identificat un risc cu mult mai mic, nu mai mult de 2 ori fat de populaia standart. Mecanismul prin care gastrita creeaz acest risc nalt este apariia metaplaziei intestinale n care epiteliul gastric este inlocuit cu epiteliu columnar intestinal. Exist trei tipuri de metaplazie intestinal: tip I este foarte asemntor cu caracteristicile morfopatologice ale epiteliului intestinal i este caracterizat caracterizat prin prezena de cripte longitudinale, de celule n cup secretoare de sialomucine i de enterocite cu potenial absorbtiv bine dezvoltat. Acest tip de metaplazie intestinal nu se coreleaz cu un risc crescut n ce privestre dezvoltarea carcinomului gastric. tip II este un tip intermediar ntre I i III. Prezint cripte dezvoltate incomplet sau absente, celule absorbtive rare, celule n cup cu secretie preponderent de sialomucine i mai puin de sulfomucine tip III conine un grad de metaplazie incomplet, cu puine celule absorbtive, cu celule columnare de tip intermediar i prezena de celule n cup secretoare n mod predominant de sulfomucine. Metaplazia intestinal n tipurile II i III generaz un risc de dezvoltare a cancerului gastric de 20 de ori mai mare dect normalul. Tipurile II i III de metaplazie intestinal sunt precursoare ale cancerului tip intestinal n 80% dintre aceste cazuri dar nu se coreleaz cu dezvoltarea tipului difuz. Circa 40% din patienii cu metaplazie intestinal tip III dezvolt cancer gastric precoce dup evaluarea la 5 ani de follow up. O mentiune aparte o constitue gastrita Menetrier care are risc de cancerizare pn la 10%. Pe de alt parte gastrita Menetrier este o afeciune rarisim n aa fel nct ansa ca un practician s o ntlneasc este extrem de mic. 64

Ulcerul gastric. n literatura modern problema transformrii maligne a ulcerului gastric este mult mai puin abordat. Clasic se puneau n discuie variantele ulcerului cancerizat(malignizat) sau cancerului ulcerat. S-a stabilit deja de mult vreme c elementul de risc pentru malignitate nu este ulcerul n sine ci gastrita satelit i mai ales infecia cu Helicobacter. Este cunoscut de asemenea faptul c 2-6% din ulcerele gastrice peste 1 cm, care au o semiologie benign din punct de vedere endoscopic sunt de fapt maligne. Helicobacter pylori. Studiile l consemneaz ca factor de risc att pentru adenocarcinom (de tip intestinal sau difuz) ct i pentru limfomul gastric malign. H.p. este asociat mai ales cu gastrita tip B antral el determin metaplazie intestinal i scderea secreiei acide. La pacienii la care infecia cu H.p. se nsoete de scderea secreiei acide, apariia gastritei atrofice se produce la o rat de 1-3% pe an. La ora actual H.p. este cotat carcinogen de ordin 1. (vezi i capitolul Ulcerul gastroduodenal V.a.2.5.3.). Tulpinile CagA-pozitive de H.p. au fost asociate cu scderea semnificativ a nivelului de acid ascorbic n secreia gastric i n secundar generarea unui exces de nitrii. Stomacul operat. Exist un risc crescut de malignizare n rezecia gastric Billroth II i mult mai puin n cea Bilroth I. Se discut dac vagotomia i piloroplastia sunt factori de risc. Riscul apare dup 15-20 de ani de la intervenia chirurgical. Mecanismul pare s fie tot prin apariia gastritei, dar mai intr n discutie hipoclorhidria i n subsidiar poluarea microbian, precum i refluxul duodenogastric. Polipii gastrici. Polipii hiperplastici, inflamatori, au un risc mic de malignizare de sub 1%. Polipul adenomatos unic sau multiplu reprezint ns factor de risc i ca urmare este considerat o leziune precanceroas. Sana de malignizare variaz foarte larg pe diferitele statistici dar n medie circa 10% din polipii adenomatosi pot dezvolta carcinoma in situ dup un follow-up de 4 ani. Sindroamele imunodeficitare congenitale sau dobandite cresc riscul pentru limfomul gastric. Fumatul este considerat un factor de risc de luat n seam i n cazul cancerului gastric dublnd statistic incidena lui. Ali factori cum sunt cafeaua, alcoolul, CocaCola, nu sunt consemnai n literatur. Factori dietetici aportul sczut de proteine, de vitamina A i C (inhib transformarea nitrailor n nitrii), n timp ce fructele proaspete, vegetalele i alimentele bogate n vitamina C sunt protective; dieta sarat, afumat cu aport mare de nitrai (nitrosaminele se transform la nivelul mucoasei n produi ce blocheaz AND-ul); srcia crete riscul de cancer (sistemul de conservare al alimentelor prin refrigerare este implicat n scderea prevalenei bolii); la ora actual prezena nitrailor n alimentele srate, uscate, afumate este cotat ca fiind un mare risc. Nitraii sunt convertii n nitrii de bacterii exogene care contamineaz alimentele. Poluarea exogen, inclusiv cu Helicobacter apare mai 65

ales la populaiile srace care nu pot conserva i refrigera alimentele. Colonizarea endogen apare ca urmare a scderii aciditii gastrice spre exemplu dup chirurgia stomacului (care rezec zona secretorie), n gastrita atrofic, etc. Anomaliile genetice au fost descrise n cancerul gastric indiferent de zona geografic. Implicrile genetice n ce priveste apariia i dezvoltarea cancerului gastric sunt mult mai bine cunoscute pentru tipul intestinal i mult mai puin pentru cel difuz. Exist cteva tipuri de anomalii genetice: 1) Inhibiia unor gene: mutaia genei p53. Gena p53, identificat pe cromozomul 17q, este implicat n supresia tumoral prin aciunea reparatorie la nivelul ADN. n cazul cancerului gastric este consemnat mutaia p53 cu o frecven de 38-71%. Se consider c scderea activitii genei p53 este un eveniment care se petrece n fazele precoce ale oncogenezei gastrice, deoarece anomalia este intlnit relativ frecvent i n cazul aparitiei metaplaziilor intestinale i al displaziilor; mutaia genei APC (adenomatous polyposis coli). Gena APC este identificat pe cromozomul 5q, i are ca mecanism de aciune inactivarea beta-cateninei citoplasmice (beta catenina avnd ca rol inhibiia unor factori de proliferare celular); mutaia/supresia genei FHIT (Fragile Histidine Triad). Este un supresor de cretere tumoral i anomalia ei este ntlnit pan la 2/3 din pacientii cu cancer gastric; supresia/mutaia genei DCC. Apare ntre 30-i 50% dintre pacienii cu cancer gastric i este asociat cu o cretere semnificativ a metastazrii hepatice. 2) Superexprimarea altor gene: COX-2. Amplificarea rspunsului COX-2. Nivelul COX-2 este ridicat n cancerul gastric i asociat cu creterea determinrilor ganglionare ale bolii. n consecin utilizarea de aspirin ar scdea propensitatea pentru dezvoltare a cancerului gastric. VGEF. Este un factor de cretere angiogenic implicat n dezvoltarea vascular a tumorilor. Prezena lui la peste jumatate din cazuri este asociat cu dezvoltarea metastazelor ganglionare i hepatice. 3) Instabilitaea microsatelit Apare variabil n cancerul gastric (20-45%) i mult mai frecvent n cancerul colonic mai ales cel familial ereditar nonpolipozic. Instabilitatea microsatelitilor se refer la un defect al genelor implicate n reparaia ADN cum sunt cele catalogate generic MLH1 i MLH2. n ce privete ereditatea s-a remarcat o agregare familial a bolii care este ntlnit de 2-3 ori mai frecvent la rudele bolnavilor. De asemenea rudele pacienilor cu sindromul polipozei adenomatoase familiale dezvolt cancer gastric de 10 ori mai frecvent dect populaia general. Sindromul Peutz-Jeghers. Creeaz o propensitate de circa 29% de dezvoltare a cancerului gastric, riscul incepnd nc din copilarie. 66

Aspirina. Consumul cronic de aspirin este asociat cu descreterea prevalenei cancerului gastric. Asa cum se cunoate superexpresia COX-2 promoveaz creterea tumoral i inhibiia ei determinat de consumul cronic de aspirin reduce rata de apariie a cancerului gastric. Riscul familial. ansa unui individ de a dezvolta cancer gastric este de dou-trei ori mai mare atunci cnd o rud de gradul I a dezvoltat acest boal i este independent de ceilalti factori de risc.

MORFOPATOLOGIE
MICROSCOPIE

Aa cum am amintit, carcinomul gastric este de dou tipuri: 1) tipul intestinal, n care celulele au o bun coeziune i formeaz structuri glandulare; aspectul este de adenocarcinom(aici intr i varianta de adenocarcinom mucosecretant cu inel n pecete.). Tipul intestinal apare mai frecvent la brbai, se dezvolt adesea pe leziune precanceroas, este frecvent ulcerativ i apare mai frecvent antral i pe mic curbur; 2) tipul difuz cu celule slab difereniate, care par c se dezvolt separat cu mic coeziune ntre ele i invadeaz individual peretele gastric, putndu-se aglomera n travee i noduli. Acest tip celular de cancer nu formeaz glande. Apare mai frecvent la tineri i femei, nu este asociat de regul cu leziuni precursoare i are tendina de a se dezvolta i infiltra n tot stomacul determinnd uneori aa numit linit plastica. Tipul difuz are un prognostic mai defavorabil dect tipul intestinal. Limfomul malign nehodgkinian primitiv al stomacului cel mai adesea tipul difuz cu celule mari, se ntlnete cu o frecven de 3-5% (frecven n cretere). Alte tumori maligne ce pot fi intalni la nivelul stomacului sunt: cancerul metastatic, leiomiosarcomul, carcinoidul.
LOCALIZARE

Circa 32% din cancere sunt localizate n stomacul distal, 17% n poriunea medie a stomacului i restul de 39% n treimea superioar, restul de 12% fiind localizate n ntregul stomac.
MACROSCOPIC Adenocarcinomul

a) Cancerul gastric avansat (vezi figurile 1-9) n 1926 Borrmann a clasificat adenocarcinomul gastric (clasificare care se refer la cancerul gastric avansat) n patru tipuri: tipul I vegetant formaiune cu aspect protruziv, neregulat, uneori cu ulceraii, friabil, sngernd (20%); 67

tipul II ulcerat tipic este ulcer cu diametru mare, margini neregulate, pliuri persistente(40%); tipul III excavat (ulceraie + infiltraie) (10%); tipul IV infiltrant (difuz) reacie inflamatorie fibroblastic mare n mucoas i submucoas uneori realizeaz aspectul de schir linit plastic(30%). Cancerul infiltrativ fundocorporeal invadeaz n 80% esofagul inferior; cel infiltrativ antropiloric prinde n 20% duodenul. b) Cancerul precoce Este o forma anatomopatologic de cancer care nu depeste submucoasa (este limitat la mucoas i submucoas far a implica muscularis propria). Definitoriu, atingerea ganglionar nu este luat n consideratie fie c exist fie c nu. Unii autori l denumeau superficially spreading cancer din cauza surprinztoarei autolimitri n fazele iniiale n care poate rmne mult timp. Cancerul precoce poate avea multiple cicluri ulceroase. Clasificarea acestei forme de cancer gastric aparine Societii Japoneze de Gastroenterologie (vezi figurile 10-12): Tip I protruziv Tip II superficial a) uor supradenivelat; b) plan (mucoasa se difereniaz fat de cea normal prin modificri de culoare i luciu); c) uor subdenivelat. Tip III excavat Exist asocieri IIc + III, III + IIc primul din termeni semnificnd forma dominant. Formele I i a II-a sunt rare mpreun insumand aproximativ 15%. Formele IIb i IIc se gasesc la 30%; acestea se pot confund cu ulcerul n faza de vindecare. Formele IIc +III i III+IIc sunt cele mai frecvente n SUA cca.70% Limfomul gastric. Este cea mai frecvent localizare extraganglionar a LMN. Limfomul gastric primar reprezint 2% dintre limfoame. Unele sunt primitiv gastrice altele n cadrul limfomului abdominal. Limfoamele sunt cel mai frecvent cu celula B. Histologic tumorile variaz de la cele bine difereniate (limfoamele MALT) pan la cele mai slab difereniate - limfoame cu inalt malignitate cu celul mare. Aspectul n 10% este de volcano ulcer un crater adanc inconjurat de margini ridicate. Cel mai frecvent aspect este ns cu pliuri ulcerate difuz. Prezena la examnul endoscopic de ulcere multipe, de obicei superficiale, eventual confluente, trebuie s ne trezeasc suspiciunea de limfom gastric. Alteori ngroarea pliurilor plus rigiditate cu aspect clinic i endoscopic de stenoz. Aspectul limfomului infiltrant este greu de difereniat de cel Borrmann IV. Mai rar limfomul poate da 1-2 mase polipoidale de 1,5 -5 cm, colorate pal, de consistent ferm. Duodenul poate fi prins concomitent n 10-25%. Biopsia endoscopic poate da gre pentru c adesea celulele maligne care determin infiltratele specifice sunt situate profund. 68

Cancerul metastatic. n ordinea frecvenei dau metastaze n stomac cancerele: de pulmon, de sn, melanomul malign (vezi figurile 13-14); mai rar din ovar, testicule, ficat, colon, paratiroide.
METASTAZARE

Extensia locoregional a cancerului se face spre seroas i tesutul perigastric uneori relizndu-se aderena de organele din jur: pancreas, colon ficat. Extensia se face pe cale limfatic (ganglionii supraclaviculari), pe cale hematogen sau prin intermediul peritoneului. Cea mai frecvent prim staie de invazie hematogen este ficatul, apoi plmnul dar i alte organe putnd fi invadate. Metastazarea intraabdominal apare frecvent: tumorile Krukenberg n ovar, n zona periombilical Sister Mary Joseph node, n sacul Douglas (semnul Blumer).
TABLOU CLINIC

n stadiile precoce manifestrile sunt minore i adesea nespecifice fapt care conduce mai ntotdeauna la ntrzierea diagnosticului. n cazul cancerului gastric trebuie avut n vedere faptul c este ntr-un moment bun al operabilitii ntr-o perioad n care pacientul poate avea aspectul unui om sntos. De asemenea criteriul vrstei chiar dac este important nu este decisiv, vrsta tnr avnd i ea un procent important din prevalena generala. n cazul cancerului gastric precoce simptomatologia este adesea de tip dispeptic sau uneori de tip ulceros, n cele mai multe situaii bolnavii fiind asimptomatici. Atunci cnd simptomele alarmeaz bolnavul i l aduc la medic, cancerul gastric este de obicei intr-un stadiu avansat. n ce priveste tipurile de simptome: A) Digestive Pot depinde de localizarea iniial a tumorii. De obicei bolnavii acuz inapeten, discomfort postprandial, plenitudine, epigastralgii, anorexie selectiv, grea. Dac procesul este antropiloric cu apariia tulburrilor de peristaltic i evacuare poate apare tabloul semiologic al stenozei pilorice. n cazuri rare infiltrarea zonei antropilorice face ca pilorul s devin incompetent i s determine un tablou de sindrom dumping. Localizarea n zona cardial determin disfagie. Din punct de vedere secreiei clorhidropeptice, aclorhidria apare n 60-70%, normoclorhidrie n 20% i hiperclorhidrie n 10% din cazuri. Dac este aclorhidrie poate apare poluare microbian avnd drept consecint diareea i meteorismul. Este foarte important de subliniat c ori de cate ori avem de-a face cu fenomene dispeptice trenante, rebele, recent aprute este necesar s se practice i un examen endoscopic sau radiologic. B) Simptome de ordin general: astenie, apatie, fatigabilitate, slbire nemotivat, afectivitate depresiv, subfebr, anemie (orice anemie de cauz neprecizat poate fi determinat de o patologie digestiv inclusiv un cancer gastric). C) Manifestrile paraneoplazice sunt rare i apar de obicei n stadiile avansate. Astfel pot apare: sindroame melanodermice determinate de secreie de MSH, prurit; 69

sindrom nefrotic; tromboflebite recurente; neuropatii. D) Complicaii. Pot reprezenta i o modalitate de prim prezentare la medic: hemoragia; este de obicei de mic intensitate i cronic; mai rar este important dar poate fi i fudroiant punnd n mod acut viaa n pericol. Anemia n cancerul gastric este uneori o modalitate prin care boala devine manifest. Mecanismul principal este hemoragia cronic; de asemenea procesul inflamator neoplazic cu blocarea fierului n depozite particip la realizarea tabloului hematologic de anemie cronic microcitar. perforaii; stenoze esofag inferior, la nivel antropiloric, sau mediogastric; fistule gastrocolice; hepatomegalie tumoral prin metastazare; meta ganglionare; compresiuni duoden, colon, port. E) Examen obiectiv. n fazele precoce nu sunt modificri. Cancerul gastric avansat poate determina o paloare semnificativ generat de anemie care este adesea nsoit de scdere ponderal. Din cauza infiltraiei locale, a ulceraiilor, a tulburrilor de digestie exist un grad de sensibilitate la palparea epigastrului. n faze foarte avansate procesul gastric este aa de extins, inclusiv diseminat local nct se poate palpa o mas tumoral n abdomenul superior. Metastazarea hepatic poate determina o hepatomegalie tumoral. Prezena adenopatiilor, ntre care specifice sunt cele supraclaviculare, sunt semne tardive de evoluie a bolii.
EXAMENE PARACLINICE TESTE HEMATOLOGICE I BIOCHIMICE

Pacientul prezint adesea anemie cronic hipocrom n general bine tolerat pn la 5-6 g Hb%. Sideremia este sczut n special prin pierdere sanguin cronic. Se ntlnesc semne de inflamaie nespecific, VSH mult mrit, fibrinogenul, prot C reactiv, alfa 2-globulina crescute. Creterea gammaglutamiltranspeptidazei i a fosfatazei lacaline sugereaz metastazarea hepatic. Markerii tumorali cei mai utilizati sunt antigenul carcinoembrionar (CEA) i CA 19-9, care au o rat mai mare de pozitivitate n cancerul avansat i mult mai mic n cancerul precoce. Determinarea i urmrirea markerilor tumorali are o mult mai mic eficien n cancerul gastric fa de cel colonic.
EXAMINAREA RADIOLOGIC

Zeci de ani a fost primul i singurul examen imagistic utilizat n diagnosticul patologiei tubului digestiv superior. n medicina modern examenul radiologic baritat este din ce n ce mai puin utilizat pentru diagnosticul cancerului gastric. Practic cancerul gastric precoce este greu de depistat prin examinare radiologic. Pentru 70

cancerul gastric avansat examinarea radiologic are o sensibilitate 60% i o specificitate de pn la 90%. Aceast lips de senzitivitate este o mare limitare i dac se adaug expunerea la radiatii i costurile, atunci scderea interesului pentru aceast explorare n diagnosticul cancerului gastric este evident. n plus examenul radiologic trebuie dublat n caz de suspiciune de examen endoscopic, net superior att ca diagnoz macroscopic ct i pentru posibilitatea prelevarii de biopsii. Leziunile mucosale localizate pot scpa uor examenului radiologic. Leziunile extinse, leziunile infiltrative, cele protruzive de dimensiuni mari i obstructiile sunt puse relativ bine n eviden prin examinare radiologic. Exist totui n practic i situaii cnd o leziune difuz, infiltrativ, s fie pus mai bine n eviden la un examen radiologic i subestimat de un examen endoscopic. Schematic semiologia radiologic a cancerului gastric poate fi organizat astfel: Pentru cancerul ulcerat este descris aspectul de ni. Nia malign are urmtoarele caracteristici: dimensiuni de obicei peste 2,5-3 cm contur neregulat situarea nuntrul conturului gastric caracter neomogen al opacitii baza larg de implantare neregularitatea reliefului perilezional Exist mai multe variante de nie maligne: ni n menisc opacitate lenticular sau circular nconjurat de halou clar; ni cu rdcini; ni n lacun ulceraie pe un defect de umplere; ni n platou adncime mic cu baz larg de implantare. Pentru cancerul protruziv este descris aspectul radiologic de defect de umplere. Pentru cel infiltrativ: rigiditate segmentar; neregularitatea i creterea reliefului mucos; aspete de tub rigid, trunchi de con, clepsidr; incontinen piloric.
EXAMENUL ENDOSCOPIC

Este examinarea diagnostic de baz n cancerul gastric. n comparaie cu alte explorri imagistice are avantajul c pe lng diagnosticul macroscopic ofer i confirmare histologic obinut prin biopsie. Trebuie cunoscut c examenul endoscopic este eficient nu numai n diagnoticul cancerului avansat dar i al celui precoce. De asemenea endoscopia gastric trebuie s diferenieze leziunile ulceroase benigne de cele maligne. Dat fiind c doar examinarea macroscopic(aspectul ulcerului, marginile, craterul, dimensiunile, pliurile din jur, peristaltica) nu este suficient i nu garantez deci benignitatea, biopsierea trebuie efectuat aproape de rutin din orice ulcer gastric chiar la cele la care malignitatea este improbabil. Nu trebuie uitat c 71

ulcerele n faza de vindecare pot avea aspectul macroscopic al cancerului gastric precoce, tipul plan subdenivelat. Chiar dac este explorarea situat la vrful piramidei eficienei pentru cancerul gastric, trebuie cunoscut faptul c examinarea endoscopic poate i ea rata leziuni mici, leziuni plane, leziuni ntre pliurile marii curburi dar i n portiunea vertical a micii curburi. De asemenea biopsierea poate obine specimene de celule normale chiar dintr-o leziune canceroas, cu alte cuvinte biopsii fals negative. Fr ndoial c experiena medicului, utilizarea de aparatur performant, utilizarea standartelor medicale, minimizeaz erorile. De asemenea verificarea endoscopic a vindecrii leziunilor ulceroase, amelioreaz i ea posibilitatea erorilor. Utilizarea tehnicilor cu coloraii intravitale, endoscopia cu magnificaie i cea narrow-band sunt tehnici care fac ca eroarea pentru leziunile mici, suspecte, s fie mult micorat. Aa cum am spus examinarea endoscopic este foarte eficient n cancerul avansat. Pentru cancerul precoce ns rata subestimrii diagnostice nu este deloc neglijabil. Medicina japonez, acreditat la varful eficienei n ce priveste diagnosticul cancerului gastric precoce, raporteaz o rat a ratrii de 19% pentru acest tip. n general, rata de missing cancer este semnificativ mai mare, fiind citate statistici cu 30-35%. n final mai trebuie tiut c examenul endoscopic are dezvoltate i valene terapeutice legate de acest patologie: polipectomia, mucosectomia endoscopic i protezarea obstruciei pilorice la pacieni inoperabili.
EXAMENUL ECOGRAFIC

Ecografia transabdominal poate decela mase mari la nivelul stomacului dar i leziuni de ordinul centimetrilor. De asemenea se poate efectua screeningul ficatului i al ganglionilor pentru evaluarea determinrilor secundare dar acurateea stadializrii este inferioar examenului computer tomografic.
EXAMENUL COMPUTER TOMOGRAFIC

Examenul ideal este CT spiral multislice. Este util att n diagnosticul ct i n stadializarea tumorii. n ce privete acurateea diagnosticului pentru cancerul gastric avansat sensibilitatea este de 65-90% n timp ce pentru cel precoce este n jur de 50%. Pentru stadializarea tumorii cifra este de 60-70%, pentru determinrile ganglionare este de 40-70%. Determinrile secundare hepatice sunt diagnosticate la examenul CT cu o senzitivitate de circa 60% iar metastazele peritoneale la o cifr de 70%. n 30% din situaii cancerul gastric este substadializat la CT, i n 15% suprastadializat.
EXAMENUL RMN

Acurateea RM este similar cu cea a CT att n stadializarea tumorii ct i a determinarilor ganglionare. Att CT ct i RM sunt inferioare ecoendoscopiei n ce privete stadializarea cancerului gastric. 72

Examenul ECO-ENDOSCOPIC

Stadializarea tumorii (diagnosticul invaziei n profunzimea straturilor peretelui gastric) are o acuratee medie de peste 80%. Pentru diagnosticarea cancerului precoce senzitivitatea ajunge la peste 90-95%. Acurateea de detectare a ganglionilor este similar cu cea a ex CT. Examenul eco-endoscopic are i valene bioptice (puncionarea cu ac a leziunilor submucosase sau ganglionare).
PROGNOSTIC

Supravieuirea la 5 ani este n medie 18,6% la brbai i 25,2% la femei (date statistice SUA). Cancerul gastric precoce are un prognostic net mai bun. Din totalul rezeciilor gastrice doar 5-15% sunt pentru forma early cancer. n SUA 60% din pacienii cu cancer gastric sunt nerezecabili curativ n momentul diagnosticului. Atunci cnd se constat carcinomatoz peritoneal, progosticul este n medie 4-6 saptmni. Determinrile secundare hepatice au un prognostic cu supravieuire medie la 4-6 luni.
TRATAMENT

1) Chirurgical Tratamentul chirurgical este clasic i are curabilitate att n cancerul gastric precoce ct i n cel avansat. Prezena invaziei ganglionare, a invaziei peritoneale sau n organele vecine face ca rata recderilor s fie mai mare i mai precoce. Chirurgia este procedeul clasic i pentru paliaia simptomelor (exemplu cele din stenoza gastric distal malign). Rezecia n scop curativ trebuie s fie larg i s cuprind cel puin un grup ganglionar mai departat de cel prins de procesul neoplazic. Gastrectomia subtotal se aplic cancerelor distale n timp ce gastrectomia total se aplic celor proximale. Procedeele radicale cuprind omentectomie i splenectomie. Rezecia gastric total nu se mai practic de rutin din cauz c este invalidant. Chiar dac cancerul este nerezecabil se indic chirurgia paliativ care este superioar variantelor nechirurgicale. Terapia chirurgical este discutabil n limfoame care se trateaz conform prescriptiilor generale de tratament al limfoamelor; gastrectomia total este de evitat n aceste situaii. Cura chirurgical radical nu se poate realiza dect la 1/3 din cazuri. 2) Tratamentul endoscopic Endoscopia intervenional este discutat pentru rezecia cancerelor incipiente limitate la mucoas, la rezecia polipilor maligni i la paliaia obstruciei digestive. a) mucosectomia endoscopic. Are ca principiu rezecia pe cale endoscopic a leziunii maligne n varianta n care aceasta este limitat la mucoasa. Tehnica presupune o etap de injectare de lichid salin n submucoas prin care se dorete detaarea mucoasei de submucoas. Mai apoi rezecia se efectueaz cu o ans special de polipectomie. Indicaia pentru mucosectomie endoscopic este: - diametrul leziunii este maximum 2 cm dac este supradenivelat i maximum 1 cm dac este subdenivelat; - absena ulceraiei sau a cicatricilor; 73

- cancerul este localizat la mucoas i ganglionii nu sunt invadai (examinare ECO endo); - cancerul face parte din varianta histologic tipul intestinal. b) rezecia endoscopic a polipilor cu celule maligne(carcinom in situ sau invaziv) este ntotdeauna o problem ce necesit decizie medical discutabil. Rezecia unui polip cu celule maligne dar care nu invadeaza structurile vasculare sau baza polipului este considerat similar cu vindecarea. La 3-6 sptmni dup rezecie o prob bioptic la locul rezeciei trebuie s confirme lipsa de celule maligne. c) paliaia endoscopic a obstruciei digestive. Atunci cnd chirurgia nu are indicaie sau cnd contraindicaiile sunt majore se pot efectua dezobstrucii pe cale endoscopic. Localizarea cancerului la nivelul cardiei, la nivel antro-piloric sau la gura de anastomoz a stomacului rezecat poate fi surmontat prin montare de stenturi fie ele esofagiene (pentru cancere eso-cardiale) fie de tip enteral pentru cancerele antro-pilorice (vezi figura 15). 2) Radioterapia. Adenocarcinomul este radiorezistent. Ca urmare radioterapia este utilizat n procedeele paliative de calmare a durerii. n anumite studii i se acord valoare ca adjuvant al procedeelor chirurgicale. Combinaia radioterapie chimioterapie are n cteva studii eficien limitat, ndeosebi n ce privete 5-FU care pare s aib virtui de radiosensibilizare a tumorii. La ora actual cel mai eficient medicament n materie de radio-sensibilizare este paclitaxelul dar eficiena lui rmne de dovedit. 3) Chimioterapia. Nu are rezultate certe. Se folosesc: mitomicina, 5-fluorouracilul, doxorubicina, epirubicine, cisplatin, etoposide, methotrexate, irinotecan. S-a discutat utilizarea profilactic a chimioterapiei urmnd rezeciei gastrice complete pentru eradicarea micrometastazelor. Se discut i chemoterapia peritoneal hipertermic intraoperatorie n situaia n care exist invazie peritoneal.
Limfomul gastric primar

Are o frecven n cretere care se apropie de 3-6%. Stomacul este cel mai frecvent sediu de limfom extranodal. Boala se distinge foarte greu din punct de vedere clinic de adenocarcinom; ambele boli au vrf de frecven n decada a 6-a. Durerea epigastric, satietatea precoce, fatigabilitatea, sngerarea sunt manifestri ca i n cazul adenocarcinomului. Circa 95% din cazuri sunt limfoame nonhodgkiniene i 5% sunt Hodgkin. Clasificarea este la fel ca pentru celelalte limfoame. Peste 90% din limfoamele gastrice sunt cele cu celul B, inclusiv limfoamele MALT (MucosaAssociated Lymphoid Tissue). Aceste limfoame MALT apar n tesutul limfatic gastric dezvoltat secundar infeciei cu H.p. Ca tratament, limfoamele gastrice sunt considerate mult mai bine tratabile dect adenocarcinomul. Tratamentul anti H.p., determin remisiuni semnificative la peste 50-80% din limfoamele MALT i trebuie avut n vedere naintea celorlate procedee terapeutice. Gastrectomia subtotal urmat de chimioerapia combinat d 50-60% supravieuiri la 5 ani la pacienii cu limfom de 74

nalt malignitate localizat. Necesitatea operaiei este discutabil dac limfomul este extins la ganglioni i viscere abdominale. De asemenea gastrectomia subtotal urmat de iradiere este discutabil ca i combinaie deoarece este dovedit c cele mai multe recderi sunt din zonele care sunt n afara campurilor clasice de iradiere. S-a mai discutat dspre riscul de hemoragie digestiv postiradiere deoarece scderea brutal a volumului tumoral ar crete riscul de hemoragie. Pentru limfomul gastric n faz avansat chimioterapia combinat este modalitatea cea mai bun terapeutic.

CANCERUL GASTRIC RECURENT POSTOPERATOR


Circa 15-30% din cei rezecai paliativ au n primii 5 ani recdere. Diagnosticul endoscopic este de obicei mai dificil dect la celelalte cancere. Exist dou feluri de recurene: 1) Recurena fr afectare mucosal. Recderea este la nivelul sistemului limfatic care a drenat tumora iniial. Tumora recidivat cuprinde peretele stomacului dinspre seroas, apoi submucoas i mai apoi mucoas. Aspectul endoscopic n aceste cazuri este de stenoz a anastomozei; mucoasa poate s aib aspectul nespecific de stomit sau chiar o aparen normala. Un element care poate s fie de folos este folosirea pensei de biopsie cu care se testeaz elasticitatea (aa numitul tenting). Ca urmare biopsiile de mucoas i periajul cu citologie pot fi negative. Pentru diagnostic se practic citologia aspirativ pe ac i jumbo biopsiile (dou biopsii n acelai loc) dar rezultatele sunt inconstante. Ecoendoscopia d de multe ori rezultate diagnostice. Computer tomografia chirurgia second look este de multe ori necesar pentru precizarea diagnosticului. 2) Recurena cu afectare mucosal. Apare atunci cnd tumora fost rezecat incomplet. Exist o recdere precoce i o alt tardiv, pstrnd aspectul tumorii iniiale n ambele cazuri discutndu-se reintervenia chirurgical.

75

Bibliografie selectiv
Felipe M., Jass M., Intestinal metaplasia subtypes and cancer risk. In Filipe M., Jass M., Gastric Carcinomas. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1986, p. 87. Fuchs C, Mayer R: Gastric carcinoma. New England Journal of Medicine 333:32, 1995. Giardello F.M., Brensinger J.D., Tersmette A.C. et Al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers Syndrome. Gastroenterology 2000 (gastroenterologie vol. 1, nr. 5, 2006). International Agency for Research on Cancers, Liver Flukes and Helicobacter Pylori: IARC Monographs, on the Evaluation of Carcinogenic Risk in Humans, Vol. 61. Lyons, France, IARC, 1994. Kamiya T., Morishita T., Asakura H., Long term follow-up study on gastric adenoma and its relation to gastric protruded carcinoma. Cancer 50:2496: 1982. Lager gren J., Bergstrom R., Lindgren A. et al: The role of tobacco, snuf and alcohol use in the etiology of cancer of the oesophagus and gastric cardia. In J cancer 85:340, 2000. Palli D., Galli M., Caporaso N. et al: Family history and risk of stomach cancer in Italy. Cancer Epidemiol Biomarker Prev. 3:15, 1994. Paramo J., Gomez G., Dynamic CT in the preoperative evaluation of patients with gastric cancer: corelation with surgical findings and pathology. Ann Surg Oncology 6:379, 1999. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et all. Global cancer statistics 2002, CA Cancer J Clinic, 2005:55:74-108. Pisani P., Parkin D., Bray F. et al, Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers n 1990. Int J Cancer, 83: 18, 1999. Preusser P., Achterrath W., Wilkie H. et al. Chemotherapy of gastric cancer. Cancer Treat Rev 15: 257, 1988. Rokkas T., Felipe M., Sladen G., Detection of an increased incidence of early cancer in patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up. Gut 32:1110, 1991. Samuel B. Ho, Tumors of the Stomach and Intestine. In Lange Current Diagnosis & Treatment n Gastroenterology, Second Edition 24: 389: 406. Sohn K., Lee J., Lee S. et al, Comparing MR imaging and CT in the staging of gastric carcinoma. Am J Roentgenol 174:1551, 2000. Thun M., Nanboodiri M., Calle E., et al, Aspirin use and risk of fatal cancer. Cancer Res 53: 1322, 1993. Vanebo H., Kennedy B., Chmiel J. et al, Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg 218: 583, 1993. Yanai N., Noguchi T., Mizumachi S., et al, A blind comparison of the effectiveess of endoscopic ultrasonography and endoscopy in staging early gastric cancer. Gut 44:361, 1999. Zwic A., Munir M., Ryan C., et al, Gastric adenocarcinoma and dysplasia in fundic gland polyps of a patient with attenuated adenomatos polyposis coli. Gastroenterology 113: 659-661, 1997. 76

CAPITOLUL V
SUFERINELE STOMACULUI OPERAT
Dr. Dora Ionu, ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

CLASIFICARE
Dei indicaiile operatorii pe stomac au sczut substanial n ultimile dou decade, studiul patologiei induse de chirurgia stomacului este foarte util att pentru chirurgi ct i pentru gastroenterologi. Schematic, din punct de vedere al momentului apariiei, suferinele stomacului operat se pot mpri astfel: 1. Suferine care apar precoce postoperator: Hemoragia postoperatorie: - Locul de hemoragie iniial; - Linia de sutur; - Locul de inserie a tubului de gastrostom; Desfacerea liniei de sutur; Leziuni ale unor organe vecine; Obstrucia stomei. 2. Sechele tardive A) Organice: Ulcerul postoperator; Stenoza gurii de anastomoz; Cancerul de bont gastric. B) Complicaii funcionale: sindromul dumping precoce; sindromul dumping tardiv; varsturile biliare, refluxul biliar i gastrita de reflux biliar; sindromul de ans aferent; sindromul ansei Roux; carene nutriionale. 77

2.A.1. Recidiva bolii de fond ULCERUL PEPTIC POSTOPERATOR Etiologie mecanisme

Se datoreaz insuficienei de rezecie la dreapta i la stanga (rezecie insuficient a poriunilor gastrino-secretorii), unei vagotomii incomplete, a unei anse aferente lungi. Atunci cnd apare un ulcer postoperator i posibilitatea unor tumori secretante de gastrin trebuie luat n discuie. Ca urmare, o zon secretorie restant determin reapariia ulcerului. Incidena este de 0,5-5%. Mai frecvent apare dup gastro-jejunoi gastro-entero- anstomoz i mai rar dup gastro-duodeno- anastomoza. Dup hemigastrectomie cu vagotomie troncular apare la cca 0,3-0,5%. Dac nu se efectueaz vagotomia apare la 2-3% din rezeciile gastrice. Apare frecvent dup operaiile pentru ulcer duodenal i evident mult mai rar dup cele pentru ulcer gastric. Survin n primii ani dup operaie, nu mai tarziu. Medicina clasic postula dificultatea tratamentului medical n aceste situaii, reintervenia chirurgical fiind soluia cea mai eficient. La ora actual antisecretoriile din clasa inhibitorilor de pomp de protoni au schimbat major strategia terapeutic n sensul abordrii prin tratament medical i a unei astfel de patologii.
Morfopatologie

Ulcerul are dimensiuni variabile putnd fi chiar gigant. Adesea este nconjurat de un tesut de proliferare foarte exprimat lund aspectul unor ulcere pseudotumorale. Este localizat n ordinea frecventei pe: 1) ansa eferent; 2) gura de anastomoz; 3) ansa aferent; 4) bontul gastric (cel mai rar). Ulcerul peptic postoperator poate penetra, perfora, sngera i determina stenozarea segmentului unde este situat.
Clinica

Durerea este adesea intens. Este iniial periodic dar apoi se poate permanentiza. Sediul este epigastric median. Greurile, vrsturile, scderea ponderal apar n fazele mai avansate de boal. Diareea apare fie cnd substratul este un Zollinger-Ellison, fie cnd apar fistule.
Explorri paraclinice

Examen radiologic. Se deceleaz nia peptic pat cu sau fr prelungiri laterale, sau imagine diverticular. Se mai remarc jejunita, stomita, rigiditatea local parietal, dilataie de anse, refluxul n ansa aferent. Examen endoscopic. Are i el o marj de eroare, explorarea anselor fiind mai dificil dect o explorare pe stomacul obinuit. Posibilitatea biopsierii amelioreaz erorile determinate de formele de recidiv pseudotumorale. 78

Secreia gastric de acid sunt teste care evalueaz mecanismul recidivei (este tiut c stimularea secreiei vagale i a celei prin mecanism gastrinic se fac, clasic, prin explorri secretorii (utiliznd substane dierite). O aciditate bazal peste 5 mEq/ora sau stimulat peste 15/1h sugereaz un sindrom Zollinger-Ellison. Nivelul seric al gastrinei.
Complicaii

- Hemoragia; - Perforaia; - Stenoza gurii de anastomoza; - Ocluzia inalt; - Fistula gastro-jejuno-colic.


Tratament

Clasic, ulcerul peptic postoperator are indicaie major de reintervenie. Trebuie s te asiguri bine c nu este un ulcer endocrin. La ora actual ns tratamentul antisecretor n special cu anti H2 sau mai bine cu I.P.P. rezolv cele mai multe din situaii. n mod teoretic infecia cu H.pylori nu trebuie cutat i tratat, stiut fiind faptul c H.p. nu triete dect n mediile puternic acide. n condiiile n care bnuim c rezecia nu a eliminat suficient zona secretorie, protocolul de diagnostic i tratament pentru H.p. trebuie executat.

SINDROMUL DUMPING (S.D.)


Definiie. A fost descris n 1913 de Herz iar n 1922 Mix a pus n eviden evacuarea rapid a coninutului gastric. Mai este denumit sindrom postprandial precoce, sau dumping precoce, pentru c sumeaz manifestri digestive i hemodinamice ce apar precoce postprandial. Frecvena este diferit, o cauz fiind i interpretarea diferit a unor sindroame dumping fruste. Etipatogenie. Apare mai ales dup rezeciile gastrice cu gastro-jejunoanastomoz i mai puin dup cele cu gastro-duodeno anastomoz (vezi figura 1). Accelerarea evacurii gastrice apare ca urmare a trei factori: 1) deficitul funciei pilorului; 2) gastroenteroanastomoza; 3) pierderea relaxrii fundului gastric, disfuncie secundar unei vagotomii supraselective. Factorii psihici, stressul, ncordarea par s joace un rol. Factorul cel mai important n geneza S.D. este dispariia frnei pilorice fie prin rezecie, prin piloroplastie sau, mai rar, prin infiltrare local. Ca urmare, chimul gastric parial preparat i intens hiperosmolar trece rapid spre intestin. n virtutea unui gradient osmotic ridicat o parte important de volum plasmatic trece n intestin (cantitate ce poate depi 1000 ml). Se produce distensia rapid a intestinului cu eliberarea de substane vasoactive(bradikinin, serotonin, alte peptide 79

vasoactive) care scad major tensiunea arterial i induc i tulburari cardiace. Ca urmare scderea volumului plasmatic cu modificrile electrolitice ce le creeaz, sumat cu tulburrile induse de substanele vasoactive sunt responsabile de majoritatea manifestrilor hemodinamice n S.D.: malez, tahicardie, palpitaii, hipotensiune lipotimie, chiar vertij frust, transpiraii. Tablou clinic. S.D. apare mai ales n primele luni de la operaie. n mod tipic ingestia de lichide hiperosmolare (cum ar fi cele cu coninut mare n hidrocarbonate) declaneaz criza. La 10-30 de minute dup o astfel de ingestie apar: a) simptome digestive durere abdominal uneori foarte intens situat n etajul abdominal superior, cu senzatie de scaun sau chiar emisiunea unui scaun; grea; vom. b) simptome hemodinamice sunt precedate de fenomenele digestive. Apare o stare generala proast, ameeli, lipotimii, tahicardie, palpitaii, transpiraii, tremor, flush facial. Criza poate dura ntre minute pn la o or; finalmente poate apare un scaun diareic. Crizele dumping se pot manifesta pe o scal larg, de la forme uoare pn la cele cu manifestri aproape violente.
Examene paraclinice

Tranzitul baritat. Evideniaz eliminarea rapid a coninutului gastric precum i peristaltica accelerat la nivel intestinal. Ex. serice. Hiperglicemie tranzitorie, hipopotasemie, creterea excreiei urinare de acid 5 HIIA (5 hidroxi-indol-acetic ca metabolit al serotoninei).
Evoluie tratament

De cele mai multe ori fenomenele retrocedeaz corespunzator. Se recomand evitarea prnzurilor bogate, a alimentelor lichide hiperosmolare (concentrate n hidrocarbonate). Dac fenomenele sunt severe se indic reintervenia chirurgical: operaiile de tip Pean secundar (Pean-izri), reintroducerile duodenului n tranzit, introducerea de anse antiperistaltice, etc.

SINDROMUL POSTPRANDIAL TARDIV


Etiopatogeneza. Mai este denumit sindromul hipoglicemic tardiv, sau sindromul dumping tardiv. Apare mai rar dect sindromul postprandial precoce. Este un complex funcional survenind tardiv postprandial avnd pe prim plan tulburri de glicoreglare induse de stomacul operat. Factorul cauzator este rezecia gastric cu eliminarea pilorului ca dispozitiv de contenie gastric pe perioada prepararii coninutului alimentar. Factorul esenial este concentraia mare de hidrai de carbon a coninutului gastric (i mai puin factorul hiperosmolar). Aceast cantitate de carbohidrai trece foarte repede n jejun (datorit evacurii precipitate gastrice), se absoarbe rapid i determin o cretere brutal a glicemiei asociat chiar cu glicozurie. Aceast cretere a glicemiei este urmat, prim mecanism feed-back, de secreia 80

intens de insulin care depeste necesarul de tamponare i determin o hipoglicemie tardiv la 2-3 ore postprandial. Repetarea pe lungi perioade de timp a procesului determin o epuizare a pancreasului insular cu apariia unui diabet de sine stttor. Apariia hipoglicemiei determin toate fenomenele clinice ale sindromului postprandial tardiv.
Manifestri clinice

Manifestrile apar la 2 ani de la operaie. De cele mai multe ori sunt bine tolerate de bolnavi care nici nu apeleaz la vreun serviciu medical. La nceput pacientul reclam o stare general alterat nedefinit (malez); se pot identifica i cefalee, astenie, tahicardie. Dup luni de zile simptomele devin mai clar conturate i sunt legate n special de fenomenul hipoglicemic: stare de ru, cefalee, ameeli, transpiraii, tahicardie, stri confuzive, agitaie, chiar com hipoglicemic (situaie f. rar).
Examene paraclinice

- Examenul radiologic evideniaz evacuarea rapid; - Dozarea glicemiei i glicozuria.


Diagnostic diferenial

- Diabetul zaharat necunoscut; - Insulinomul; - Boli endocrine n sfera tiroidei, suprarenalei etc.
Tratament

Se recomand diminuarea raiei de hidrocarbonate i fracionarea ei. De asemenea se evit corbohidraii concentrai. De utilitate pot fi anticolinergicele (ex. Buscopan) sau temporar orice mediaent care ntrzie tranzitul (cum sunt derivaii de opiaceeloperamidul). Cazurile rezistente la tratamentul igienico-dietetic i medicamentos sunt n discutie pentru reintervenie chirurgical (rencadrarea duodenului, anse antiperistaltice).

DIAREEA POSTOPERATORIE
Patogenez

Apare mai ales dup vagotomie i de aceea se mai numeste diareea postvagotomie dar poate apare i dup gastrectomie. Accelerarea tranzitului intestina joac rolul patogenic major. Dumpingul rapid al alimentelor venite din stomac n jejun poate ajunge n cateva minute la valva ileo i apoi s inunde colonul determinnd diareea. Ali factori cu cot patogenic sunt: pierderea de acizi biliari, malabsorbia hidrailor de carbon, poluarea bacterian ca urmare a tulburrilor de motilitate postvagotomie. 81

Incidena

Vagotomia supraselectiv 3-10%; Vagotomia selectiv + proceduri de drenaj 5-10%; Gastrectomie parial 8-25%; Vagotomie troncular + proceduri de drenaj 20-30%; Cea mai mare inciden este dat de vagotomia troncular; trebuie avut n vedere c diareea sever poate apare pn la un procent de 5.
Simptomatologie

Diareea se manifest tipic la 1-2 ore dup mas. Se acompaniaz de nevoia de defecaie imperioas i de formarea excesiv de gaze. n general este episodic i dispare spontan dup un interval maxim de 2 ani.
Tratament

- aceleai principii dietetice ca i n tratamentul sindromului dumping; - utilizarea de anticolinergice i de Imodium 4-8 tb zi este eficient; - atunci cnd este suspectat o piredere excesiv se sruri biliare se poate instaura administrarea de colestiramin 3-4 g zi; - apariia sindromului de poluare bacterian la nivelul jejunului necesit tratament antibiotic cu spectru larg.

VRSTURILE BILIARE, REFLUXUL BILIAR i GASTRITA DE REFLUX BILIAR


Definiie i patogenez

Aproape toate interveniile chirurgicale pe stomac determin refluxul din intestin n stomac i ca urmare poate apare voma cu coninut biliar i gastrita de reflux biliar. Dei refluxul biliar coninnd i enzimele pancreatice este cvasiconstant n majoritatea interveniilor chirurgicale pe stomac, numai o parte desvolt vomismente i gastrita de reflux biliar.
Morfo

La examenul endoscopic gastrita se traduce printr-o coloraie rou aprins a mucoasei gastrice la care se asociaz uneori un edem intens i o friabilitate marcat. Histologic, vasodilatatie, hiperplazia glandelor i a criptelor, dar cu un substrat inflamator moderat.
Incidena

Aceasta patologie apare rar n conditiile unei vagotomii supraselective (0-2%). n celelalte intervenii pe stomac apare cu o inciden de 5-15% (exceptand op Roux-en-Y unde se ntlnete mult mai rar). 82

Simptomatologie

Durere epigastric sau senzaie de arsur cu aceeai localizare care se agraveaz dup mese dar se atenueaz dup vomismente cu coninut bilios ce apar tardiv postprandial. De obicei aceste simptome apar precoce postoperator se amelioreaz pe parcursul urmtoarelor 18-24 de luni i mai apoi retrocedeaz. Arareori simptomele debuteaz la mai muli ani de la operaie. Atunci cnd fenomenele sunt severe poate apare malnutriie i chiar pierdere ponderal.
Diagnostic

Nu exist teste specifice. Diagnosticul este clinic i confirmat la ex endoscopic. Nu trebuie uitat c examenul endoscopic poate oferi imagini asemntoare i la pacieni asimptomatici.
Tratament

- Colestiramina 3-4 doze zi; - Sruri de aluminiu; - Sucralfat; - Prokinetice. Dac resursele medicale sunt insuficiente i pacientul prezint o deteriorare a strii biologice se poate efectua operaia Roux-en-Y.

STAZA GASTRIC
Este o ntrziere n evacuarea gastric aprut dup interveniiile pe stomac: Se datoreaz: - stenozei gurii de anastomoz: edemul, bridele, ulcerul peptic postoperator, anastomoza strns; - tulburrilor de motilitate aprute dup vagotomie; - invaginaiei jejuno-gastrice; - n procedeul Roux-en-Y prin tulburri de motilitate a ansei Roux.
Simptomatologie

Senzaia de plenitudine postprandial cu remanen de mai multe ore. De asemenea vrsturi alimentare care apar tardiv postprandial. Diferena fa de gastrita de reflux biliar const n faptul c la aceast din urm vrstura este precoce postprandial i nu este de obicei alimentar sau conine cantiti mici de alimente. Atunci cnd evacuarea gastric este implicat, vrstura este alimentar uneori cu alimente ingerate cu mai mult timp inainte.
Diagnostic

- tranzit baritat pentru tubul digestiv superior; - endoscopie. 83

Tratament

- antiulceros unde este cazul; - prokinetice; - dilataii endoscopice dac substratul este o anastomoz strns; - reintervenie chirurgical.

BEZOARII
Sunt conglomerate echivalente corpilor strini cu retenionare gastric. n patologia stomacului operat intr n discuie n special fitobezoarii. Cauza este tulburarea de motilitate gastric ce determina tulburare de evacuare gastric:
Simptome

- sunt adesea asimptomatici; - alteori poate apare jen, durere epigastric, plenitudine postprandial, grea.
Tratament

- extracie endoscopic; - dizolvare cu acetilcistein 15 ml n 50 ml ser fiziologic(tentativ cu 50% reuite); - administrarea de enzime de tip papain, celulaze etc.

SINDROMUL DE ANS EFERENT


Nu apare dect dup rezecia tip Billroth II. Este o complicaie care apare foarte rar, fiind catalogat n unele centre medicale ca o complicaie de interes istoric.
Mecanism

Defect de montare a gastrojejuno-stomei, sau o gur de anastomoz ngust la nivelul ansei eferente. Ca urmare stomacul se evacueaz n ansa aferent i nu n cea eferent; fenomenul se petrece mai ales pentru bil i secretia pancreatic care se acumuleaz aici.
Simptome

Balonare i durere postprandial care nu cedeaz pn cnd ansa nu se golete, fapt care se ntmpl de obicei brutal prin voma unui lichid bilios cu puin coninut alimentar.
Diagnostic

Este radiologic care identific evacuarea gastric n ansa aferent.


Tratament

Dac simptomele nu cedeaz spontan se reintervine chirurgical. 84

SINDROMUL ROUX-EN-Y
Pacienii care prezint vomismente biliare sau gastrit de reflux biliar pot beneficia, n anumite situatii de o gastro-jejunostom Roux-en-Y, care are avantajul unui drenaj biliar direct n jejun la 30-40 de cm de gastrojejunostoma. Acest montaj evit refluxul bilei i al enzimelor pancreatice n stomac, determinnd dispariia simptomelor legate de gastrita de reflux biliar.
Simptome

n anumite cazuri, dupa operaia cu montaj Roux-en-Y pot apare dureri abdominale, grea i vom simptome denumite sindromul Roux. Pacienii prezint o evacuare gastric ntrziat n special pentru alimentele solide. Fenomenul se datoreaz tulburrilor de motilitate ale ansei eferente ansa Roux. Tulburarea de kinetic include i prezena uneori de contracii antiperistaltice. Avnd n vedere c intervenia Roux se practic adesea ca reintervenie dup alte nereuite, este dificil s se atribuie n mod distinct anumite tulburri.
Tratament

- dac tratamentul cu prokinetice nu are eficacitate se incearc o reintervenie chirurgical cu gastrectomie subtotal sau total.

CARENE NUTRIIONALE
Dei au o baz teoretic bine fundamentat fiziopatologic, carenele nutriionale se ntlnesc arareori n practica medical. Sunt totui descrise cteva tipuri: tulburrile de absorbie a fierului anemia microcitar; tulburarea de absorbie a acidului folic i vit B12 anemia macrocitar; malabsorbia calciului osteoporoz; scderea ponderal. Apar mai ales n montajele Billroth II, n rezeciile gastrice totale, atunci cnd sunt excluse funcional lungimi mari de intestin, cnd apare diaree persistent sau cnd sunt complicaii care determin deficite de aport alimentar.

Bibliografie selectiv
Mathias J.R., Fernandez A., Sninsky C.A. et al, Nausea, vomiting and abdominal pain after Roux-en-Y anastomosis; Motility of the gastrojejunal limb. Gastroenterology 88:101, 1985. Robert V. Rege and Daniel B. Jones, Currest role of surgery in peptic Ulcer disease. Gastrointestinal and liver disease, 7 th edition 2004.

85

CAPITOLUL VI
SINDROAMELE DISPEPTICE
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu, dr. Anca Macovei

DEFINIIE; IMPORTAN
Sindroamele dispeptice (S.D.) reprezint o patologie foarte frecvent cu care gastroenterologul, medicul internist sau chirurg generalist se ntlnete foarte des. Dei acest spectru al sindroamelor dispeptice este definit, cercetat i catalogat de peste 20 de ani cauzele i mecanismele de producere ale dispepsiilor nu sunt dect parial cunoscute. O definiie internaional din 1988 descrie dispepsia ca durere de etaj abdominal superior sau retrosternal, discomfort, pirozis, grea, vom, sau alte simptome legate de tubul digestiv superior. O alt definiie a Grupului Internaional de Lucru de la Roma n 1988: durere i discomfort cu localizare n abdomenul superior cu durat de peste 3 luni. Dar ce este discomfortul? Este un simptom de mic intensitate care practic te face contient c un organ exist. Discomfortul poate fi tradus prin saietate precoce, plenitudine postprandial, balonare, stare uoar de grea, jen dureroas, indigestie etc. Aa a nceput clasificarea i standartizarea sindroamelor dispeptice mai inti prin consensul Roma I n 1988. Clasificarea sindroamelor dispeptice este deosebit de important mai ales pentru problematica acelora al cror substrat este unul de tip funcional.

CLASIFICAREA SINDROAMELOR DISPEPTICE


Simptome de intensitate dispeptic pot fi determinate de: a) boli organice: 1) boli de tub digestiv superior esofagit de reflux / boal ulceroas / cancerele gastrice / gastroparez / intoleran la lactoz; 2) boli pancreatice(pancreatita cronic, neoplasmele pancreasului); 3) boli ale tractului biliar; litiaza biliar, cancerele hepatobiliare; 4) boli sau condiii extradigestive: diabetul, porfiria, insuficiena renal cronic, boli de colagen, sarcina. 86

b) factori dietetici sau medicamentoi; alcool, cafein, grsimi, condimente, lapte la cei cu intoleran la lactaz, administrarea de produse pe baz de fier, AINS, miofilin, antibiotice, chinidin, potasiu. c) alteori ns investigaiile clasice nu deceleaz astfel de afeciuni; este aa numit dispepsie funcional sau idiopatic i se ntlnete la peste 50-60% din pacienii cu fenomene dispeptice.

PREVALENA
Se pune problema ct de comun este dispepsia? Studii realizate n Anglia, Norvegia i SUA nc din 1995, au estimat o prevalen ntre 20-40% din populaia adult. n Suedia este al patrulea diagnostic n consultaiile de boal. n Marea Britanie 5-7% din consultaiile de medicin general sunt diagnosticate ca sindroame dispeptice. Mai mult, trebuie tiut c o mare parte a populaiei acuznd dispepsii nu cere consult medical.

DISPEPSIA FUNCIONAL
Aceast categorie de dispepsie funcional, idiopatic, a nlocuit un termen care circumscria un domeniu mai restrns: era aa numita dispepsie non- ulceroas. Ea a fost lansat n situaiile n care exista o simptomatologie tipic ulceroas dar care nu evidenia ulcerul prin nici o metod de investigaie. Limitarea mare rezida din faptul c simptomatologia aferent acestei dispepsii non-ulceroase nu acoperea tot spectrul tulburrilor dispeptice. Practic avem de-aface cu un pacient care afirm durere epigastrica cronic i la care toate explorrile, mai ales cele intite pe stomac i duoden, consemneaz normalitatea morfologic. S-a crezut la un moment dat c aceast dispepsie non-ulceroas este chiar avanscena ulcerului lucru ulterior, evident, neconfirmat. Ca urmare exist deci pacieni care reclam durere epigastric cronic, uneori intens i la care nu se identific nici o boala organic. Un alt subgrup major de pacieni sunt aceia care acuz balonare precoce postprandial, sau saietate precoce. Practic aceti pacieni relateaz c imediat dup ce inger orice cantitate de alimente sau chiar ap apare balonare / saietate / discomfort epigastric. n anul 1988 grupul de la Roma a propus urmtoarea clasificare a dispepsiei funcionale: 1) Dispepsie funcional ulcer-like. Se caracterizeaz prin jena dureroas n abdomenul superior, predominant nocturn, ameliorat uneori de mncare i antiacide. Unii autori considerau ulcer-like dispepsia ca parte a bolii ulceroase dar datele sunt insuficient de convingatoare. 2) Dispepsie reflux-like. Este dispepsia cu pirozis, regurgitatie acid, jena retrosternal evident fr modificari organice. La o parte din aceti pacieni PH-monitoring-ul esofagian indic existena refluxului. n clasificrile ulterioare dispepsia reflux like a fost nglobat n boala de reflux gastro-esofagian. 87

3) Dispepsia funcional dysmotility-like. Este dispepsia avnd n prim plan senzaia de grea, plenitudine poatprandial anormal, saietate precoce. 4) Non-specific dyspepsia (overlap dyspepsia). Se remarc o simptomatologie amalgamat care nu poate fi nscris ntre celelalte. Circa 10 ani mai trziu au aprut criteriile le Roma II care au reaezat spectrul dispepsiei funcionale i au considerat ca fenomenele reflux-like dispepsia aparin bolii de reflux. Ca urmare au rmas 3 patternuri de dispepsii: dispepsie ulcer like; dispepsie dismotility like; dispepsie nespecific. n anul 2006 criteriile de clasificare au fost i mai mult rafinate n consensul numit Roma III, spectrul sindroamelor dispeptice funcionale avnd dou patternuri: sindromul durerii epigastrice (care se suprapune peste formele ulcer like descrise anterior); sindromul de discomfort postprandial (care se suprapune peste cel dismotility-like al clasificarilor Roma I i Roma II). Criteriile de diagnostic pentru sindroamele dispeptice funcionale aa cum au fost statuate n consensul Roma III sunt: 1. Una sau mai multe din urmtoarele: a. balonare postprandial; b. saietate precoce; c. durere epigastric; d. arsur epigastric. 2. Nici o eviden de boal structural (organic) care s explice simptomele. Simptomatologia trebuie s debuteze cu 6 luni n urm iar n ultimile 3 luni simptomele s fie prezente constant.
Clasificarea bolilor funcionale gastrointestinale (Consensul ROMA III)
A A1 A2 A3 A4 B B1 B1a B1b B2 B2a B2b Tulburrile funcionale esofagiene Pirozis-ul funcional Durerea toracic funcional de cauz esofagian Disfagia funcional Globus (senzaia de nod n gt) Tulburri funcionale gastro-duodenale Dispepsia funcional Sindromul de distres postprandial (postpradial distress syndrome) Sindromul durerii epigastrice Tulburri funcionale de tipul eructaiei eructaia funcional Aerofagia Eructaia nespecific excesiv

88

B3 B3a B3b B3c B4 C C1 C2 C3 C4 C5 D E E1 E2 E3 F F1 F2 F2a F2a1 F2a2 F2b F3 F3a F3b

Grea i voma funcional Greaa cronic idiopatic Voma de cauz funcional Sindromul de vom recurent Sindromul ruminaiei la aduli Sindroame funcionale intestinale Sindromul de intestin iritabil Sindromul de balonare funcional Constipaia funcional Diaree funcional Boli funcionale intestinale nespecifice Durerea abdominal de cauz funcional Tulburri funcionale ale vezicii biliare i ale sfincterului ODDI Tulburare funcional a vezicii biliare Tulburare funcional a sfincterului ODDI biliar Tulburare funcional a sfincterului ODDI pancreatic Tulburri funcionale ano-rectale Incontinena fecal de cauz funcional Durerea anorectal de cauz funcional Proctalgia cronic funcional Sindromul levatorului anal Durerea funcional anorectala nespecific Proctalgia fugax Tulburri de defecaie funcionale Tulburarea de defecare tip dissinergic Tulburarea de defecare prin propulsie neadecvat

ETIOPATOGENEZA
Care este cauza dispepsiei funcionale? Plecnd de la aceast ntrebare s-au fcut cercetri de mare profunzime cuprinznd studii de motilitate a esofagului, stomacului, cilor biliare, studii pH-metrice, de neuro-endocrinologie. Dei patogeneza rmne neclar au fost propuse cteva tipuri de mecanisme:
Predispoziia genetic

Exist posibilitatea ca factori genetici s predispun la apariia de boli funcionale la nivelul aparatului digestiv. Faptul pare mai evident pentru sindroamele tip colon iritabil i durerea abdominal de cauz funcional. Spre exemplu determinismul genetic pentru producerea IL-10 (o citokin implicat n procesele antiinflamatorii) sau polimorfismul proteinei G (implicata n relaia SNC-tub divestiv) ar fi mecanisme care intr n discuie la acest capitol. 89

Mediul familial

Factori psihosociali. Stress-ul psihosocial, abuzurile fizice i sexuale sunt implicate n determinismul apariiei de sindroame funcionale n sfera digestiv. Sunt dovedite legaturile SNC cu plexurile intramurale. De asemenea au fost amplu observate efectele strilor de stress asupra unor fenomene digestive, probabil tot pin modificarea pragului de percepie al durerii. Tulburri ale secreiei acide. S-a incriminat hipersecreia acid dar aceasta nu a fost dovedit suficient. Nu este exclus ca acidul gastric s joace un rol; de multe ori anti H2 i omeprazolul amelioreaz simptomele. Tulburri de motilitate, inclusiv creterea reactivitii motorii. S-a observat c unii pacieni au tulburri ale motilitii gastrice(unde se constat o evacuare gastric ntrziat). Constatrile sunt vechi i au fost realizate prin tehnici cu radionuclizi i manometrie antroduodenal. Cea mai important tulburare a fost hipomotilitatea antral postprandial. Scderea pragului de percepie al durerii (hipersenzitivitatea visceral) Acestea au fost dovedite prin aprecierea intensitii durerii la distensia gastric indus de un balon umflat cu aer. Scderea pragului de percepie al durerii, cu alte cuvinte apariia unei stri hipersenzitive poate explica multe din afeciunile de tip funcional al patologiei uname(inclusiv patologia din colonul iritabil). Ca urmare stimuli diveri, minori(unii fiziologici) sunt percepui de individ n mod hiperbolizat, la nivel patologic. Aceast lucru se aplic att dispepsiilor funcionale cu dominana durerii epigastrice dar i pentru acelea n care plenitudinea postprandial, balonarea sunt dominante. Ideea este i mai bine conturat de faptul c morfologia gastric sau coninutul aeric la aceti pacieni este absolut normal excesul aeric reclamat de pacient neputnd fi obiectivat. Disfuncii ale reglrii vagale.

PROBLEME DE DIAGNOSTIC N SINDROAMELE DISPEPTICE


Aa cum am mai amintit sindromul dispeptic cuprinde simptome de mic intensitate termenul de sindrom dispeptic sever este deci impropriu. Trebuie tiut c circa 20% din pacienii afirmnd simptome de intensitate dispeptic au boala ulceroas n timp ce alii au diverse afeciuni localizate topografic n abdomenul superior (vezi clasificarea sindroamelor dispeptice). n cele mai multe cazuri, peste 50%, substratul este funcional. i pacientul i medicul curant trebuie s tie deci c exist o mare majoritate de fenomene dispeptice avnd o baza funcional dar exist i un numar semnificativ al cror substrat al simptomelor este o afeciune organic. Cu ct pacientul este mai tnar ansa statistic pentru funcional este mai mare i n revers cu ct este mai n vrst posibilitatea unei afeciuni organice crete. Cu toate acestea trebuie tiut c n general este bine s afirmi o boal funcional numai dup ce s-a exclus cea organic. 90

Portretul robot al pacientului suferind de dispepsie funcional este un individ, eventual pn n 30-40 de ani, cel mai adesea cu o condiie socio-materiala bun i care are n general dou patternuri de tablou clinic. n prima variant afirm prezena cronic a unei dureri epigastrice uneori de intensitate relativ mare, care nu cedeaz la nici un medicament, apare i dispare intmpltor, nu trezete pacientul din somn i nu se amelioreaz la nici un medicament. Pacientul relateaz c prezint aceste simtome de multe luni sau chiar ani i c toate investigaiile efectuate au fost negative sau neconcludente. n a doua variant pacientul acuz senzaie de balonare (plenitudine) tot n zona abdomenului superior corelat adesea cu alimentaia (chiar i n cantitati mici i chiar dup ingestia de ap). Aceti pacieni afirm adesea mrirea de volum a abdomenului pn la nivelul la care mbrcarea hainelor este perceput ca dificil. Obiectivarea acestei mriri a abdomenului, sau probarea prin vreo metod de investigaie medical a excesului de aer sau lichid este fr rezultat. Simptomele generate de patologia cu substrat funcional sunt foarte suprtoare sau chiar alarmante pentru pacieni i de aceea vin la medic, adesea repetat, n ciuda unei vrste la care boli cu semnificaie peiorativ sunt improbabile. Simptomele nu se manifest noaptea i evident nu trezesc pacientul din somn. Acesta se prezint cu o stare bun de nutritie. n multe cazuri pacientul este examinat, efectueaz multe explorri ntre care i unele invazive dar un substrat organic nu se gseste. n acelai timp tratamentele pe care le primete au o eficien modic n aa fel nct calitatea vieii indivizilor suferinzi cu dispepsie funcional este semnificativ alterat. Protocolul de investigare al pacientului cu S.D. este urmtorul: 1) Examene de laborator screening, inclusiv screeningul sindromului biologic inflamator, examen coproparazitologic. 2) Screeningul pentru H.pylori. Este dictat de o cultur medical i extramedical. Chiar atunci cnd este descoperit i tratat H.pilory, fenomenele dispeptice nu se amlioreaz, sugernd o lips de corelaie H.pilory dispepsie funcional. 3) Endoscopia digestiv superioar. Are ca scop excluderea patologiilor organice majore: boala ulceroas, cancerul gastric, esofagita de reflux. Practic examenul endoscopic este examenul first choice (aprobat de Colegiul Medicilor Americani) n investigarea S.D. La indivizii peste 45 de ani explorarea se impune cu necesitate. Din cauza costurilor ridicate ale acestei explorri, precum i a faptului c la vrstele tinere patologia cu pericol vital este improbabil, la cei sub 40-45 de ani, endoscopia digestiv superioar se efectueaz eventual dup efectuarea unei cure terapeutice. 4) Examenul tranzit baritat este o alternativ noninvaziva a explorarii endoscopice, dar care are o acuratete mult mai mic, fapt care-l face puin utilizat. 5) Ecografia abdomenului superior. 91

STRATEGIA DE ABORDARE A SINDROAMELOR DISPEPTICE


Dac pacientul este tnr se poate administra medicaie de la nceput, eventual parcurgerea screening-ului pentru investigaiile noninvazive. Dat fiind c fenomenele rspund mediocru sau de loc la medicaie, este invariabil ca pacientul s revin la consultaie. Ca urmare efectuarea endoscopiei digestive superioare este util att pentru confirmarea suferinei ct i pentru amendarea unor suspiciuni ale pacientului.

TRATAMENTUL DISPEPSIILOR FUNCIONALE


Dietetica. n principiu nu exist dietetic salvatoare i nici dietetic care s ajute semnificativ la tratarea S.D. Cu toate acestea se poate recomanda pacienilor s efectueaze pe cont propriu un inventar al alimentelor care par s exacerbeze simptomele i pe care eventual s le nlture. Evident excesele alimentare cantitative i calitative trebuie diminuate. Inhibitorii de secreie gastric i antiacidele. Dau rezultate inconstante probabil mai mult prin efect placebo. Se pot utiliza antiacide de tip Maalox i antisecretoare de tip anti H2 i inhibitori de pomp de protoni. Prokinetice. Iniial s-a sperat mult de la aceast clas de medicamente mai ales c o parte din pacieni, mai ales cei ncadrai n sindromul distress-ului postprandial (balonrii postprandiale) puteau avea ca substrat tulburri de motilitate gastric. Pentru acest motiv studiul medicatiei prokinetice a reprezentat un fapt de mare interes pentru o patologie att de frecvent. Medicaia prokinetic ncearc sa restaureze ntr-o modalitate patogenetic, tocmai aceste tulburri ale kineticii tubului digestiv superior. ntre medicamentele prokinetice: Metoclopramidul este un antagonist dopaminergic central i periferic. Doza este de 10 mg cu 10-30 minute inainte de mese. Limitarea lui este dat de reacii adverse: tulburri extrapiramidale, somnolen, Domperidonul(Motilium) Este un antagonist dopaminergic la nivel periferic, cu o structur chimic de butirofenon. Se administreaz cte 1tb cu 10-30 min nainte de mese. Tratamentul anti Helicobacter pilory. Pozitivitatea testelor pentru decelarea H.p. poate impune tratamentul de eradicare. Majoritatea studiilor arat ns c eradicarea H.p. nu amelioreaz simptomele dispepsiilor funcionale. Tratamentul cu medicaie antidepresiv. Amitriptilina, duloxetina, fluoxetine i paroxetine reprezint medicamente de generaie diferit utilizate n scopul tratrii simptomelor S.D. mai ales n acelea n care durerea este dominant. Antidepresivele noi prin efectul lor asupra metabolismului central al serotoninei influeneaz complex axa creier tub digestiv i de aici espectaii mai ales n formele rezistente la tratament n care corticalizarea este prezent. 92

Bibliografie selectiv
Delgado-Aros S., Camilieri M. Visceral Hipersensitivity. J. Clin, Gastroenterol. 2005: 39: S194-S203. Douglas A. Drossman, The funtional Gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 2006:130:1377-1390. Holtman G., Siffert W., Haag S., Mueller N. et all, G-Protein beta3 subunit 825 CC genotype is associated with unexplained functional dyspepsia. Gastroenterology 2004:126: 971-979. Locke G.R., Zinsmeister A., Talley N.J., Fett Sl., , Melton J., Familial association in adults with functional gastrointestinal disorders. Mayo Clini Proc 2000; 75: 907-912.

93

CAPITOLUL VII
DIAREEA ACUT I DIAREEA CRONIC
Dr Dorina Pestroiu

DIAREEA ACUT
I. DEFINIIE

Diareea acut este caracterizat prin alterarea brusc a habitusului normal intestinal, precum i a formei normale a scaunului (creterea frecvenei mai mult de 3 scaune pe zi i a consistenei scaunului scaune neformate, apoase). Diareea poate s se asocieze cu creterea frecvenei defecaiei, ori creterea coninutului lichidian al scaunului sau amandou; adesea se acompaniaz cu creterea anormal a greutii scaunului >200g/dl n 24 ore. Ca urmare diareea acut se poate defini ca pasajul unui numr mare de scaune pe zi, cu scderea formei, consistenei i cu o durat sub 14 zile.
II. FIZIOPATOLOGIA DIAREEI

Intestinul subire i colonul sunt implicate n absorbia i secreia fluidelor i ionilor. Absorbia nutrienilor i a fluidelor are loc n cea mai mare parte n intestinul subire. Intestinul subire primete aproximativ 10l de fluid pe zi, constnd n ingestia oral, precum i secreia salivar, gastric, biliar i pancreatic. La nivelul intestinului subire se absoarbe marea majoritate a acestui coninut fluid, cu excepia a 1,5l ce ajung n colonul proximal. Colonul absoarbe acest fluid, cu excepia a aproximativ 100ml. Capacitatea maxim absorbit a intestinului subire este nedefinit, capacitatea absorbtiv maxim a colonului uman adult este de 4-5l/24 de ore.
III. MECANISMELE DIAREEI ACUTE

Diareea acut poate rezulta din scderea absorbiei, creterea secreiei, creterea osmolaritaii coninutului luminal, ori schimbarea motilitii intestinale. Diareea acut poate fi clasificat clinic i fiziopatologic ca diaree inflamatorie i diaree noninflamatorie. 94

III.A Diareea inflamatorie este cauzat de organisme sau substane care produc o disrupie a barierei mucoasei intestinale prin invazie direct ori elaborarea de citotoxine. Manifestrile clinice sunt: existena de scaune cu snge, volum sczut al scaunului, scaune asociate cu crampe abdominale. Ocazional, simptomele pot include febra. Locul preferenial al infeciei este colonul. Examinarea scaunului evideniaz numeroase leucocite i hematii. III.B Diareea noninflamatorie intestinul subire este cel mai frecvent afectat. Cauza o reprezint microrganisme sau substane care nu duc la lezarea epiteliului mucoasei intestinale. Enterotoxinele produse de microorganismele infectante stimuleaz excesiv secreia de electrolii i ap. Substanele cu absorbie sczut, osmotic active, cauzeaz secreia fluidelor n lumenul intestinal. Caracteristica acestui tip de diaree o reprezint scaunele apoase cu minim sau absena sngelui, i absena leucocitelor n scaun.
IV. CLASIFICAREA DIAREEI ACUTE

Diareea acut poate fi clasificat pe baza datelor clinice istoric, examinarea fizic i a datelor de laborator. (tabel 1)
TABEL 1
Diaree noninflamatorie Infecii virale - Rotavirus - Virusul Norwalk - Cytomegalovirus - Herpes virus Diaree infecioas (toxin mediat) - Salmonella Nontyphoida - S.aureus - B.cereus - C.perfringens - Listeria Infestarea cu protozoare - Giardia lamblia - C. parvum Diaree indus medicamentos - Antiacide (cele care conin magneziu) - Antibiotice - Laxative - Medicamente neabsorbabile (colchicina, lactuloza) Sindromul de intestin iritabil Intolerane digestive - Deficiena de dizaharidaze (exemplu lactaza) - Dieta alterat Diaree inflamatorie Infecii bacteriene Boli invazive - Shigella - Salmonella - Campylobacter - Yersinia - Vibrio - C. difficile - E coli enteropathogenic (enteroinvaziv) Boli toxin mediate - E coli enterohemoragic (O 157) Infestarea cu protozoare - E. histolytica - Strongyloides stercoralis - Ischemia mezenteric - Colita de radiaie - Bolile inflamatorii colonice

Modificat dup Scott L. Frieman MD, Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology Acute Diarrheal Diseases.

95

ABORDAREA CLINIC PENTRU EVALUAREA DIAREEI ACUTE


A. ISTORICUL BOLIl

Factori cauzatori posibili cadrul n care apare diareea poate s sugereze etiologia: Sunt de ajutor urmtoarele ntrebri: - istoria cltoriilor n strintate (ri tropicale); - alimentele ingerate, tipul lor i locaia unde au fost consummate; - spitalizri recente; - ingestia recent de antibiotice sau alte medicamente; - istoria sexual; - consumul de fructe de mare; - venirea n contact cu animale din ferme zootehnice; - prezena de boli sistemice; - statusul imun HIV, terapia imunosupresiv. Severitatea bolii se stabilete n urma anamnezei i a examenului clinic obiectiv. Se obin informaii n legatur cu aspectul scaunului, prezena sngelui n scaun, numrul de scaune pe 24 ore, prezena altor simptome ca febra, durerile abdominale, depleia volemic. Durata bolii. Cele mai multe infecii care cauzeaz diareea sunt autolimitante. Prelungirea infeciei peste 5 zile, poate indica prezena unei boli severe sau o boal sistemic cu manifestri gastrointestinale.
B. EXAMINAREA FIZIC

Ajut la stabilirea iniierii unei terapii susinute i spitalizarea bolnavului. Sunt necesare: - examenul general al pacientului, incluznd statusul mental; - semnele vitale, incluznd ascensiunea temic sau hipotensiunea; - hipotensiunea postural i pulsul; - turgorul cutanat; - examinarea abdominal pentru a evidenia sensibilitatea abdominal ori semnele de iritaie peritoneal; - tueul rectal pentru a evidenia sensibilitatea i pentru colectarea scaunului.
C. TESTE DIAGNOSTICE

Nu sunt folosite de rutin; ele fiind rezervate pacienilor cu boal sever. Cel mai frecvent se folosesc determinarea leucocitelor fecale, coprocultura pentru patogenii enterici, examenul coproparazitologic, testul pentru toxina Clostridium difficile i sigmoidoscopia flexibil cu biopsie. 1. Determinarea leucocitelor fecale prin examinarea microscopic a scaunului pe frotiu colorat cu albastru de methylen este recomandat ca screening pentru diareea inflamatorie; indic necesitatea efecturii culturii bacteriene. Examinarea nu este specific pentru o diaree infecioas sau o diaree inflamatorie (boala inflamatorie 96

colonic, colita de radiaie). Sensibilitatea acestui test este de 60%. Colegiul American de Gastroenterologie, recomand antibioterapia empiric la pacienii cu febr i care au pozitive leucocitele fecale. 2. Determinarea lactoferinei fecale are o sensibilitate mai mare dect determinarea leucocitelor fecale, dar are un cost mai ridicat. 3. Coprocultura determin agenii patogeni. Se efectueaz la pacienii cu febr, diaree sever sau la cei ce au leucocite n scaun. De rutin, se testeaz prezena a trei ageni patogeni: higella, Salmonella i Camphylobacter. n caz de suspiciune a infeciei cu ali germeni (exemplu Yersinia, Vibrio i Escherichia coli O157:H7) laboratorul trebuie alertat, pentru efectuarea testelor specifice. 4. Examenul coproparazitologic sunt necesare cel puin trei probe de scaun pentru a detecta paraziii sau oule de parazii. 5. Testarea toxinei de Clostridium difficile la pacienii cu ingestie recent de antibiotice, la cei spitalizai, la pacienii cu chemoterapie. Testul se efectueaz dintr-un eantion de scaun. 6. Endoscopia nu se efectueaz de rutin n diareea acut. Sigmoidoscopia flexibil, poate fi efectuat cnd pacientul prezint semene i simptome de proctit (tenesme, dureri rectale). La cei cu suspiciune de diaree indus de C. difficile, explorarea evideniaz prezena de pseudomembrane ce este nalt sugestiv pentru diagnostic. De asemenea rectosigmoidoscopia este util la cei cu diaree cu snge (ex. bolile inflamatorii intestinale, colita ischemic). Biopsia de mucoas rectosigmoidian este util pentru diferenierea bolilor inflamatorii colonice de colitele infecioase. Evoluie diareile acute au cel mai des o evoluie acut, autolimitat, dar pot ridica probleme prin complicaiile care se pot instala. Complicaii sunt determinate n principal de boala de baz. Sunt de menionat deshidratarea, tulburrile electrolitice i acidobazice: acidoza metabolic (pierdere fecal de bicarbonat), cu sau far cetoz (prin suprimarea aportului alimentar) i eventual acidoza lactic, n cadrul hipovolemiei i hipoperfuziei tisulare. Aceste complicaii apar mai ales n infeciile cu E.coli enterohemoragic i uneori cu C. difficile, Campylobacter, Yersinia, Salmonella. n formele grave se pot ntlni manifestri de tip abdomen acut, megacolon toxic i perforaie intestinal. Infecia cu E.coli enterohemoragic i higella pot produce un sindrom hemolitic i uremic, purpura trombocitopenic sau coagulare intravascular diseminat. Determinrile infecioase metastatice sunt rare, fiind semnalate n infeciile cu Salmonella i posibil in cele cu Yersinia sau Campylobacter. Prognostic depinde de gradul tulburrilor hidroelectrolitice, de prezena complicaiilor i promptitudinea tratamentului; prognosticul este n funcie de tipul evolutiv, i n principal determinat de etiologie.Diareile acute infecioase i mai ales cele produse de microorganisme invazive sau productoare de citotoxine au prognosticul mai rezervat. 97

D. TRATAMENT

1. Soluiile de rehidratare oral cel mai mare risc n bolile diareice l reprezint deshidratarea. Ca urmare, rehidratarea trebuie s fie tratamentul iniial. n caz de diaree sever este necesar folosirea de soluii de rehidratare oral. Aceasta pentru c n diareea ce afecteaz intestinul subire, absorbia glucozei la acest nivel, prin cotransportul sodiu-glucoz, rmne neinfluenat. OMS (Organizaia Mondial a Sntii) recomand soluiile de rehidratare oral ce cuprind (pentru un litru de ap): 3,5g clorur de sodiu, 2,5g bicarbonat de sodiu, 1,5g clorur de potasiu, 20g glucoz sau 40g sucroz. Formule recente, ncorporeaz amidon rezistent la amilaze ce reduce fluidul fecal i scurteaz durata diareei. Amidonul este fermentat n colon n acizi grai cu lan scurt, ce cresc absorbia fluidelor n colon. 2. Terapia empiric cu antibiotice poate fi folosit n cteva situaii: (1) la pacienii care prezint semne i simptome de diaree bacterian, ca febr, rectoragii i prezena de leucocite fecale; (2) n caz de contaminare cu ageni cu infeciozitate crescut (ex. higella); (3) n diareile infecioase persistente; (4) n diareea cltorilor (5) la persoane imunocompromise. Se administreaz fluoroquinolone orale de dou ori pe zi, pentru 3-5 zile. 3. Antibioterapia specific terapia pentru ageni intestinali patogeni este prezentat n tabelul 2. 4. Terapia simptomatica agenii ce scad motilitatea intestinal includ diphenoxylate (Lomotil) i loperamide (Imodium). Aceste medicamente trebuiesc evitate n caz de febra, i scaune cu snge. Loperamidul se administreaz: 4mg initial apoi 2mg dup fiecare scaun neformat; nu trebuie s se depeasc 16mg/zi, pe 2 zile. 5. Probioticele includ bacterii ce ajut la recolonizarea intestinului cu flora intestinal normal. Avantajul acestui tratament const n scderea utilizrii antibioticelor. Se folosesc n diareea la copii, diareea cltorilor, diareea cu C.difficile i asociat terapiei cu antibiotice. Probioticele se administreaz sub forma de pulbere liofilizat n capsule sau ca lapte fermentat. Cele mai studiate organisme includ: Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus i Eterococcus faecium tip SF68.(1)

DIAREEA CRONIC
DEFINIIE este definit ca prezena ntr-un interval de peste patru sptmni a peste trei scaune pe zi de consisten sczut. 98

TABEL 2 Indicaiile tratamentului empiric i terapia antibacterian specific n diareea acut


Indicaii Febr cu una din urmtoarele: disenterie cu una dintre: leucocite, lactoferina sau test hemocult pozitiv Shigelloza Terapia recomandat Quinolone: Norfloxacin 400mg, ciprofloxacin 500mg si ofloxacin 300mg de dou ori pe zi. Trimethoprim-sulfamethozxazole (TMP + SMZ) 160mg/800mg de dou ori pe zi 3 zile sau quinolone ca mai sus. Nu se recomand de rutin, dar n formele severe cnd se asociaz febra i fenomene de toxicitate sistemic se utilizeaz TMP-SMZ 160mg/800mg de dou ori pe zi fluoroquinolone ca mai sus pentru 5-7zile. Erythromycina 500mg de dou ori pe zi pentru ori 5 zile. TMP-SMZ 160 MG/ 800 mg de dou ori pe zi pentru 3zile sau fluoroquinolone de dou ori pe zi 3 zile; de evitat agenii ce inhib motilitatea; rolul antibioticelor este neclar i ar trabui evitate. TMP-SMZ 160MG/800mg de dou ori pe zi, pentru trei zile. Tetraciclina 500mg de patru ori pe zi pentru 3 zile ori doxyciclina 300mg ca doz unic. Antibioticele nu sunt de obicei recomandate; pentru infeciile severe se utilizeaz terapia combinat cu aminoglicozide, doxiciclina, TMP-SMZ, ori quinolone. Metronidazol 250mg de trei ori pe zi, 7 zile; Parmomycin 500mg de trei ori pe zi pentru 7 zile n formele severe; TMP-SMZ 160mg/800mg de dou ori pe zi pentru 7zile; Metronidazol 750mg de trei ori pe zi, pentru 10 zile, plus indoquinol 650 mg de trei ori pe zi pentru 20 zile.

Specii non tifoide de Salmonella

Specii de Campylobacter Specii de Escherichia: Enterotoxigenic (ETEC) Enteropatogenic (EPEC) Enteroaderent (EAEC) Enterohemoragic (EHEC) Aeromonas/Plesiomonas Vibrio cholerae Yersinia

Paraziii: Giardia Specii de Cryptsporidium Specii de Cyclospora Entamoeba histolytica

Adaptat dup Du Pant H.L., Guidelines on acuteinfectious diarrhea in adults. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterology 1997; -92; 1962.

FIZIOPATOLOGIE CLASIFICARE sunt descrise urmtoarele categorii majore de diaree: diareea osmotic (procesul dominant este malabsorbia); diareea secretorie (procesul fiziopatologic dominant este secreia intestinal alterat); diareea inflamatorie (caracterizat prin injuria inflamatorie a epiteliului intestinal). Diareea cu steatoree (diareea osmotic) reprezint manifestarea major a celor mai multe sindroame malabsorbative. 99

Mecanismele prin care se produc sunt urmtoarele: - tulburri situate la nivelul mucoasei intestinale absorbative infestaii parazitare, enteropatia glutenic, boala Wipple, dermatita herpetiform, mastocitoza sistemic, abetalipoproteinemia, efecte adverse medicamentoase PAS, neomicina, colchicina; - afectarea utilizrii digestive a lipidelor alimentare (condiii asociate cu perturbarea lipolizei i/sau a formrii miceliilor) vezi capitolul malabsorbie; - situaii care afecteaz drenajul limfatic intestinal: tuberculoza intestinal, boala Crohn, boala Whipple, limfoame, limfangiectazia primar sau secundar. Diareea secretorie cuprinde urmtoarele entiti: - diaree apoas care rspunde la suprimarea ingestiei: deficitul de dizaharidaze, diaree prin malabsorbia acizilor biliari, diaree post vagotomie, by-pass sau rezecii; - diaree cu rspuns variabil la suprimarea ingestiei: sindromul intestinului iritabil, malabsorbia primar a acizilor biliari, alergia alimentar, diareea inflamatorie, colita microscopic; - diaree ce nu rspunde la suprimarea ingestiei: tumori productoare de secretagogi (VIP-omul, sindromul carcinoid, glucagonomul, carcinomul medular al tiroidei, adenomul vilos), diareea diabetic, mastocitoza sistemic, sindromul intestinului scurt, disfuncia ileal primar cu malabsorbia acizilor biliari, diaree congenital (boala incluziilor microvilozitare, clorhidroreea congenital, diareea congenital cu pierdere de sodiu). Diaree inflamatorie are caracteristic prezena febrei, durerilor abdominale, a sngelui, a leucocitelor polimorfonucleare (PMN) sau a eozinofilelor n scaun i modificri morfologice caracteristice la biopsia intestinal. Este prezent n bolile inflamatorii intestinale (colita ulceroas, boala Crohn), gastoenterita eozinofilic, enteropatia alergic, enterita cronic de iradiere. (tabel 3) Diagnostic criteriile de diagnostic se obin pe baza anamnezei, examenului obiectiv, testelor de laborator, a examenelor radiologice, examenelor endoscopice i histologice. Este necesar ealonarea testelor de diagnostic n mai multe etape: - o prim etap se refer la anamnez, examenul obiectiv, ce pot orienta explorrile ulterioare necesare diagnosticului; - a doua etap necesit teste specifice de diagnostic; - dac este necesar cea de a treia etap de diagnostic se face la pacientul internat. Anamneza aduce informaii eseniale pentru etiologia sindromului diareic cronic. Pacientul trebuie s rspund la urmatoarele ntrebri: 1. Modalitatea de debut se subiliniaz caracterul brutal sau insidios, congenital sau dobndit al diareei. 2. Tipul de debut continuu sau intermitent, poate fi sugestiv pentru etiologie. 3. Durata simptomatologiei face diferenierea ntre diareea acut i cronic. 100

4. Factori epidemiologici clatorii in zone endemice, expunerea la ap sau alimente potenial contaminate, prezena manifestrilor i la ali membri ai familiei.
TABEL 3 Cauzele diareei cronice
Cauze frecvente Boli inflamatorii intestinale idiopatice: rectocolita ulcero-hemoragic, boala Crohn, colita colagenic, colita microscopic (limfocitar); Infecii gastrointestinale cronice sau recidivante (amoebiaza, giardiaza, infecii cu Clostridium difficile); Steatoreea indiferent de cauz; Malabsorbia carbohidrailor: activitatea deficitar a dizaharidazelor (lactaza etc.), constitueni alimentari slab absorbabili sau neabsorbabili (amidon, lactuloza, fibre alimentare, sorbitol, fructoz); Medicamente i aditivi alimentari: antibiotice, antihipertensive, antiaritmice, citostatice, antiacide coninnd magneziu, edulcorani alimentari (sorbitol, fructoz), alcool, cofeina; Intervenii chirurgicale anterioare: gastrectomie, vagotomie, colecistectomie, rezecii intestinale; Cauze endocrine: hipertiroidia, insuficiena corticosuprarenalian, diabetul zaharat; Abuzul de laxative; Ischemia cronic mezenteric; Enterita i colita radic; Cancerul colorectal. Tumori endocrine secretate: gastrinom, VIP-om, adenomul vilos colorectal, carcinomul medular tiroidian, ganglioneurom, feocromocitom, tumora carcinoid, mastocitoza. Afeciuni sistemice infiltrative: amiloidoza, sclerodermia, limfomul difuz intestinal; Diareea cronic idiopatic autolimitat; Incontinena de fecale; Alergiile alimentare.

Cauze rare

Modificat dup Donowitz et Al

5. Caracteristicile scaunului pot arta aspectul gras(steatoreic), apos sau inflamator al scaunului. Un aspect important de urmrit este prezena sngelui n scaun ce trebuie menionat. 6. Incontinena de fecale sunt persoane care raporteaz diareea, numai dac afecteaz continena sfincterian. 7. Prezena sau absena durerii abdominale i caracteristicile acesteia; existena durerii abdominale la un pacient cu diaree cronic, pledeaz pentru boli inflamatorii intestinale idiopatice, sindrom de intestin iritabil sau ischemia mezenteric. 8. Scderea n greutate dac este peste 20% din greutatea ideal, sugereaz o afeciune neoplazic, sindrom de malabsorbie sau ischemie cronic mezenteric. 101

9. Factori agravani (stress, factori dietetici), se evideniaz printr-o anamnez minuioas. 10. Factori care amelioreaz diareea antidiareice nespecifice, modificri ale alimentaiei. 11. Revizuirea evaluarilor anterioare examinarile radiologice, examenele histopatologice, trebuie reexaminate, nainte de a efectua noi invesigaii (teste specifice). 12. Cauzele iatrogene ale diareei se pot evidenia printr-o anamnez detaliat referitoare la interveniile chirurgicale n antecedente, a administrrii de medicamente, sau a radioterapiei. 13. Falsa diaree cauzat de laxative este necesar s fie exclus la toi pacienii cu diaree cronic. 14. Prin anamnez se pot depista afectiuni sistemice care determin diaree cronic: boli de colagen, diabet zaharat, hipertiroidie, infecia HIV, boli inflamatorii, tumori. (7) Diferenierea ntre o afeciune funcional i o diaree cu caracter organic, se refer la durat: scurt, sub trei luni n diareea organic i de lung durat n diareea funcional (peste un an); la prezena diareei nocturne n afeciunile organice, i absena emisiilor nocturne la cei cu diaree funcional. Scderea n greutate peste 5 kg, VSH accelerat, anemia, hipoalbuminemia, volumul mediu fecal peste 400ml/24ore, sugereaz caracterul organic al diareei. Examenul obiectiv este necesar o evaluare a deficitelor hidroelectrolitice i nutriionale. Semnificaie diagnostic o au manifestri obiective ca mase tumorale abdominale, hepatomegalie, icter, ascit, edeme, rash cutanat, flushing, ulceraii aftoide bucale, artrite, eritem nodos, noduli tiroidieni. Este necesat examinarea regiunii anorectale tonusul sfincterului anal, prezen de abcese sau fistule perianale. Teste de laborator adeseori diagnosticul etiologic al diareei cornice se obine dup examinarea iniial a pacientului: anamneza, examen obiectiv i cateva teste de laborator. Dac diagnosticul rmane neelucidat, se recurge la teste de labortor specifice de etapa I, i dac este necesar de etapa II. (Tabelul 4) n ce privete principalele tipuri etiopatogenice de sindroame diareice, se poate discuta abordarea lor etapizat, dup protocoale relative standartizate (vezi diagramele 1, 2, 3, 4). Principii terapeutice se urmrete corectarea tulburrilor hidroelectrolitice, aportul nutriional, tratamentul simptomatic, etiologic sau nespecific al diareei (vezi tratamentul diareei acute). n funcie de tipul de diaree (bland moderat i moderat sever) medicaia antidiareic este mprit n dou categorii. Pentru diareea blnd moderat se folosesc preparate de bismut, opiacee naturale sau de sintez, ageni chelatori, fibre alimentare. 102

Tabelul 4 Evaluarea pacientului cu diaree cronic


Teste de etapa I (screening) Examenul scaunului Examenul microscopic este destinat evalurii prezenei leucocitelor, bacteriilor i paraziilor (3 examene succesive, nainte de efectuarea studiilor baritate). Sunt de asemenea, analizate pH, greutatea (n grame/24 de ore) i grsimile fecale. Sunt determinante hemograma complet, VSH, electroliii serici, ureea, creatinina, TSH, T3, T4, gastrina seric; dac volumul diareei depete 1l/24 de ore, ndeosebi dac se asociaz i hipopotasemie, este necesar determinarea peptidului vasoactiv intestinal (VIP), substanei P calcitoninei, histaminei , Sunt indicate: Radiografia abdominal simpl (pentru prezena calcificrilor pancreatice); Examene radiologice cu substana de contrast (pentru modificrile morfologice ale tractului gastrointestinal superior, intestinului subire i colonului).

Teste sanguine

Examene radiologice

Examinarea Const n rectosigmoidoscopie sau colonoscopie cu endoscopic prelevare de biopsii pentru examen histopat logic i histologic (anterior examenului baritat i far o pregtire cu substane hiperosmolare tip PEG). Altele n aceast categorie intr variate teste impuse de manifestri sau condiii specifice: teste terapeutice, determinarea acidului 5-hidroxi indol acetic (5HIA) etc. Cuprinde o serie de teste specifice i costisitoare: reacia ELISA pentru Giardia, culturi bacteriene, determinarea toxinei C.difficile; Studii specifice pentru determinarea prezenei laxativelor; Determinarea osmolaritaii, Na+, K+ n fecale. Sunt destinate deteciei laxativelor (bisacodyl, fenolftaleina, antrachinone). Se refer la examenele radiologice speciale ca enteroclisma i examenul CT.

Teste de etapa a 2-a (specifice)

Examinarea scaunului

Examene de urin Examene radiologice

Examinarea Cuprinde colonoscopia i ileoscopia cu biopsii (pentru endoscopic diagnosticul afeciunilor inflamatorii ale colonului i histologic proximal i ileonului terminal, bolii Crohn, amoebiazei colitei microscopice i colagenice), endoscopia digestiv superioar, biopsia intestinal. Altele n aceast categorie intr variate teste de malabsorbie (pentru hidrocarbonate, acizi biliari, vitamina B12 etc), precum i teste respiratorii destinate diagnosticului sindromului de poluare bacterian.

Dup L. Gheorghe i C. Gheorghe Vademecum n gastroenterologie, 2002

103

Subcitratul de bismut, este antiinflamator (independent de COX), cu aciune bactericid, proprieti chelatoare, leag i elimin enterotoxonele. Ca efecte secundare se va ine cont de toxicitatea salicilailor, modific culoarea scaunului (o nnegrete) producnd confuzia cu melena, precum i disfuncia renal. Opiaceele (Loperamide, Codeina) au ca mecanism de aciune diminuarea peristaltismului i motilitii intestinale, creterea tonusului sfincterului anal, ceea ce determin dilatarea intestinal. Opiaceele au efect proabsorbtiv i antisecretor. Reaciile adverse sunt: inhibiia SNC, inhibiia central a respiraiei, ntrzierea golirii gastrice, potenial dependent. La nivel intestinal pot amplifica invazia bacterian, precipit megacolonul toxic, prelungesc excreia intestinal a patogenilor. Agenii hidrofilici (Metilceluloza, Psyllyum) cresc volumul fecal prin aciunea nonabsorbabil, hidrofilic. Leag enterotoxinele bacteriene, dilueaz i antreneaz eliminarea bacteriilor. Ca reacii adverse, sunt de menionat balonarea, flatulena, pot precipita apariia ocluziei intestinale n cazul stenozelor preexistente. Anticolinergicele (Atropina, preparatele de sintez Scobutil, Buscopan, NoSpa), inhib motilitatea intestinal. Efecte secundare sunt amplificarea invaziei bacteriene i precipitarea megacolonului toxic. Silicai (Kaolin, attapulgite) sunt substane hidrofile, leag toxinele bacteriene. Cholestiramina leag acizii biliari. Ca efecte secundare se numr: legarea medicamentelor i vitamineleor, steatoree cnd sunt administrate n doze mari. n diareea moderat sever (tumori neuroendocrine, sindrom carcinoid, sindrom de intestin iritabil, diabet zaharat, SIDA, diareea asociat chimioterapiei cu 5-fluorouracil i leucovorin, etc.) se folosesc: Octreotidul, Clonidina, Blocantii canalelor de calciu, Fenotiazine, inhibitorii H1 receptorilor, inhibitorii ATP-azei H+, K+ i blocanii H2 receptorilor, antagonitii serotoninici Methysergide, Ketanserin, Indometacin, glucocorticoizii. Somatostatina i analogul sintetic Octreotid inhib eliberarea substanelor secretagoge din tumotile secretante (VIP-om, tumori carcinoide); contracareaz aciunea secretagogilor, inhibnd adenil ciclaza i scznd concentraia cAMP; inhib secreaia gastric i pancreatico-biliar; inhib secreia mediat de calciu; prelungete timpul de tranzit. Ca efecte adverse se menioneaz scderea toleranei la glucoz, steatoree, litiaza biliar, somnolent, vrsturi. Doza uzual este de 2-3x 50-100g/zi, n administrare subcutanat. Clonidina este agonist alfa adrenergic, cu efect antisector blnd, inhibnd i motilitatea intestinal. Este folosit n diareea diabeticului i diareea secretorie idiopatic. Reaciile adverse sunt: rebound hipretensiv la intreruperea tratamentului, hipotensiune postural, depresie. Antagonistii de calciu i calmodulin n terapia sindromului diareic se utilizeaz verapamilul, ce are aciune direct pe musculatura neted, inhibnd intrarea calciului n celul cu efect asupra motilitaii, interfereaz cu eliberarea neurotransmitorilor din terminaiile nervoase i cu transportul activ al ionilor catre enterocit. Se indic n diareile secretorii severe, inclusiv n VIP-om, la pacienii far afeciuni 104

cardiovasculare semnificative. Ca reacii adverse sunt cele cardiovasculare. Dozajul este de 3x80mg/zi, asociat eventual cu Imodium sau Clonidina. (8,9) Blocanii H2 receptorilor i inhibitorii ATP-azei H+-K+, acioneaz ca inhibitori ai secreiei gastrice; sunt indicai n mastocitoza sistemic i sindromul Zollinger-Ellison. Fenotiazilele inhib peristaltismul intestinal, au efect antisecretor uor; sunt recomandate n diarea secretorie idiopatic, VIP-om, alte tumori neuroendocrine. Antagonitii serotoninici Methylsergide, Ketanserin sunt indicai n mastocitoza sistemic; mecanismul de aciune este prin inhibiia secreiei i peristaltismului intestinal diminueaz flushingul. Ca efecte secundare se menioneaz toxicitatea medular ,dischinezia biliar. Antiinflamatoariile nesteroidiene inhib sinteza i secreia de prostaglandine, avnd i efect pro-absorbtiv uor. Indometacinul n doze de 25-50mg de 3 ori pe zi este indicat n diareea din adenomul vilos, enterita de iradiedre, carcinomul medular al tiroidei, enteropatia din SIDA, iar acidul 5-aminosalicilic n bolile inflamatorii intestinale: colita ulceroas i boala Crohn. Efectele adverse sunt ulcerele gastrice, duodenale, i intestinale. Glucocorticoizii inhib fosfolipaza A2 i perturb metabolismul acidului arahidonic pe calea ciclo i lipooxigenazei, au aciune direct proabsorbtiv asupra mucoasei intestinale i exercit i alte aciuni legate de efectul antiinflamator.

Diagrama 1 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree osmotic

DIAREEA OSMOTIC

ANALIZA SCAUNULUI

PH sczut Malabsorbia hidrailor de Carbon

Concentraie crescut de magneziu Ingestia voluntar sau involuntar de magneziu sub form de laxative, antiacide, suplimente minerale

Chestionar dietetic minuios Teste respiratorii cu substrat glucidic Determinarea lactazei n fragmentul de biopsie intestinal Modificat dup AGA Technical Review on the Evaluation an Management of Chronic Diarrhea.

105

Diagrama 2 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree secretorie

DIAREEA SECRETORIE

EXCLUDEREA INFECIILOR INTESTINALE

Bacterii Culturi pe medii standard sau speciale (Aeromonas, Pleisiomonas)

Parazii Examen coproparazitologic standard Teste specifice pentru Cryptosporium Microsporidium, Giardia (ELISA)

EXCLUDEREA AFECIUNILOR STRUCTURALE

Examen radiologic al intestinului subire (Pansforf) Examen CT abdominal

Sigmoidoscopie sau colonoscopie cu prelevare de biopsii Biopsie intestinal Culturi cantitative ale aspirantului jejunal sau teste indirecte respiratorii pentru diagnosticul sindromului de poluare bacterian

TESTE SELECTIVE

Peptide plasmatice Gastrina Calcitonina VIP Somatostatina

Examenul urinii 5-HIA Metanefrina Histamine

Alte teste TSH, T3, T4 Electroforeza proteinelor plasmatice imunoglobuline

Test terapeutic cu colestiramin pentru malabsorbia acizilor biliari

Modificat dup AGA Technical Review on the Evaluation an Management of Chronic Diarrhea.

106

Diagrama 3 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree de tip inflamator

DIAREEA DE TIP INFLAMATOR

EXCLUDEREA AFECIUNILOR STRUCTURALE Examenul radiologic al intestinului subire Examen CT abdomen

Sigmoidoscopie sau colonoscopie cu prelevare de biopsii EXCLUDEREA INFECIILOR Bacterii Culturi pe medii standard sau speciale (Aeromonas, Pleiomonas) Ali patogeni Parazii Virusuri

Modificat dup AGA Technical Review on the Evaluation an Management of Chronic Diarrhea.

Diagrama 4 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree de tip steatoreic

DIAREEA DE TIP STEATOREIC

EXCLUDEREA AFECIUNILOR STRUCTURALE Examenul radiologic al intestinului subire Examen CT abdomen Biopsie intestinal

Culturi cantitative din aspiratul jejunal EXCLUDEREA INSUFICIENEI PANCREATICE EXOCRINE Testul la secretin Testul la bentiromide Determinarea activitii chemotripsinei i elastazei pancreatice n fecale Modificat dup AGA Technical Review on the Evaluation an Management of Chronic Diarrhea.

107

Bibliografie selectiv
American Gastroenterological Association (AGA) Medical Position Statement: Guidelines for the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1999; 116:1461-1463. Donowitz M., Kokke F.T., Saidi. Evaluation of patient with chronic diarrhea. N Engl J Med 1995; 332: 725-729. Donowitz M., Levin S., Powers G., Ca2+ channel blockers stimulate ileal and colonic water absorbtion. Gastroenterology 1985; 89: 858-866.I. Fedorak R.N., Antidiarrheal therapy. In: Friedman G., Jacobson E.D., McCallum R.W. eds. Gastrintestinal pharmacology and therapeutics. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ. 1997; 175-196. Gaginella T.S., Inhibition of eicosanoid induced secretion. In: Lebethal E., Dufey M. eds. Textbook of secretory diarrhea. New York: Raven Press, 1990: 395-408. Gheorghe L., Gheorghe C., Vademecum n gastroenterologie. Ed Nemira 2002 Cap. 12, Sindromul diareic cronic. pg. 110. Grigorescu M., Tratat de gastrornterologie vol. I. Ed. Medical Naional, Bucureti 2001, Vol. Sindromul diareic pg 106-108, pg 115. Robinson P.K., Gianella R.A.,Taylor M.B., Infectous diarrhea. In: Taylor MB et al. eds. Gastrointestinal emergencies. Baltimore: Williams-Wilkins Comp 1997; 15: 43-52. Scott L. Frieman MD, Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology 2003, Second edition Acute Diarrheal Diseases p. 131-137.

108

CAPITOLUL VIII
BOALA CELIAC I SINDROMUL DE MALABSORBIE
Dr. Ana Liliana Dumitru

BOALA CELIAC
DEFINIIE

Boala celiac (CD) este o afeciune cronic intestinal caracterizat prin atrofie vilozitar i sindrom de malabsorbie, aprute ca urmare a interaciunii mucoasei intestinale i unele proteine din diet (numite gluten) coninute n gru, secar, orz i ovz. Manifestrile clinice rspund la excluderea glutenului din diet. Se mai utilizeaz eponimele: enteropatia glutenic, sprue celiac, steatoree idiopatic.
EPIDEMIOLOGIE

Prezint 2 vrfuri de inciden n raport cu vrsta. Primul vrf reprezentat de CD diagnosticat n copilrie (sub 5 ani), dup ablactare i introducerea cerealelor n diet. Al doilea vrf n apare n decadele 3-4, mai rar diagnosticat la varstnici n decadele 6-7. Incidena este necunoscut. Prevalena este variabil 1 la 1200 Marea Britanie, 1 la 300 in vestul Irlandei; Italia 1 la 184; Suedia 1 la 256; USA 1 la 3000. Un studiu recent efectuat la donatorii de snge (dozare screening AGA i EMA) a artat o prevalen de 1 la 300. Este o afeciune mai frecvent la albi dect la negri; mai frecvent la evrei. Mai frecvent la femei decat la brbati (2:1). Exist conceptul de ,,vrful de iceberg al bolii celiace deoarece exist o mare diferen ntre prevalena cazurilor i rata gsit n populaie prin screening. Se descriu 3 forme clinico-patologice de CD: 1) CD simptomatic (clinic manifest) caracterizat prin atrofie vilozitar i manifestri clinice intestinale i extraintestinale. Reprezint numai 30-40% din totalul cazurilor. 109

2) CD silenioas (subclinic/asimptomatic) caracterizat prin atrofie vilozitar i absena manifestrilor clinice. Scopul identificrii lor este legat de aprecierea potenialului malign. 3) CD latent-mucoasa intestinal normal; subiecii au prezentat sau vor prezenta leziuni intestinale cu rspuns favorabil la dieta fr gluten. Forma silenioas i cea latent sunt mai frecvente la rudele de gradul 1 ale pacienilor cu CD.
ETIOPATOGENIE

Apariia CD are la baz interaciunea dintre factorii de mediu, genetici i imunologici.


FACTORII DE MEDIU: GLUTEN

CD este indus de proteinele coninute n grau, secar, orz i ovz, denumite generic gluten. Fraciunea proteic toxic din gluten este gliadina n gru i prolamine n secar (secalina), orz (hordelina), ovz (posibil avenina). Gliadina are o structur omoloag adenovirusului uman Ad12, de aceea virusul a fost incriminat n patogeneza CD. Astfel infecia cu Ad12 ar determina sensibilizarea sistemului imun intestinal la contactul cu antigenul, ulterior CD fiind activat la contactul cu gliadinele din dieta nrudite genetic cu Ad12E1b proteina viral trigger.
FACTORII GENETICI

CD se asociaz cu cu prezenta de haplotipuri specifice HLA ale sistemului major de histocompatibilitate de clasa II, antigene codificate de gene situate pe cromozomul 6. Molecula DQ2 se asociaza 98% cu CD in Nordul Europei, fapt susinut i de prevalena afeciunii la 10% din rudele de gradul 1 ale pacienilor cu CD.
FACTORII IMUNOLOGICI

CD este determinat de un rspuns imunologic mediat celular anormal la glutenul din diet, intlnit la persoanele cu susceptibilitate genetic.
Rspunsul imun umoral

n serul i fluidul intestinal al pacienilor cu CD se detecteaz anticorpi anti-gliadin tip IgA i IgG care reprezinta i teste utilizate pentru detectarea persoanelor susceptibile n cadrul screeningului familial pentru CD i diagnosticul la copil al bolii. Ei persist peste 20 ani. Nu sunt specifici CD, apar i n alte boli intestinale, glomerulo-nefrita mezangial cu IgA, artrita reumatoid, sarcoidoza. n serul pacienilor celiaci s-au identificat anticorpi IgA anti-reticulin, antiendomisium, anti-jejun, anti-cordon ombilical cu specificitate 100%. S-a identificat i autoantigenul int al rspunsului imun transglutaminaza tisulara (tTG) o enzim ce intervine n apoptoz, cretere i difereniere celular, repararea mucoasei intestinale i cicatrizare. 110

Rspunsul imun celular

Numrul limfocitelor intraepiteliale (LIE) cu receptori gama/delta este crescut n CD simptomatic, asimptomatic tratat si latent, fiind singurul marker subclinic de CD latent. Aceste LIE se pare c sunt implicate n alterarea permeabilitii mucoasei intestinale. n prezena gliadinei n lamina propria sau identificat limfocite activate CD4 alfa/beta+, care elibereaz citokine proinflamatorii ce determin injuria epitelial. IL2, TNFalfa, IFN produse de mononucleare i limfocite T din mucoasa intestinal sunt efectorii acestui rspuns imun.

DIAGNOSTICUL BOLII CELIACE


TABLOU CLINIC

COPIL prezentare la vrsta de 9-24 luni. Pacientul poate prezenta: stagnare sau scdere n greutate dup introducerea cerealelor; anorexie; modificarea scaunelor, distensie abdominal, hipotonie muscular, pierderea masei musculare. - copilul nainte de 9 luni poate prezenta vrsturi, diaree sever n special la intercurene infecioase, distensie abdominal; - prezentare cu constipaie-rar, copilul prezint hipotonie muscular i distensie abdominal; - la vrste mai mari poate prezenta statur mic, anemie feripriv rezistent la tratament, irascibilitate, diareea nu este pregnant. - asimptomatici se suspicioneaz CD n prezena IgA transglutaminaza, Ac anti-endomisium, IgG anti-gliadin; ADULT un peak n decada 3 i altul n decada 5-6.
Manifestri digestive:

- 75-80% au diareea-moderat, frecvena scaunelor 1-10/24 ore, scaune voluminoase (peste 400-500g/24ore), semiconsistente, decolorate, cu miros rnced, aspect chitos/grsos, aderent la vasul de toaleta, plutete deasupra apei. Mecanismul diareei este osmotic prin malabsorbie global i creterea ncrcturii osmotice a fluidului intestinal; excesul de lipide malabsorbite (steatoreea) prin aciunea bacterian se transform n hidroxiacizi cu stimularea secreiei de ap i electrolii la nivel colonic; reducerea hormonilor intestinali (secretina i CCK) scad secreia bilio-pancreatic cu agravarea malabsorbiei; diluia nutrimentelor; malabsorbia srurilor biliare; accesul deficitar al enzimelor la substraturi; - meteorismul abdominal i flatulena sunt frecvente; - dureri abdominale apar rar; apariia lor poate semnala o complicaie (limfom intestinal). 111

Manifestri extradigestive:

- 70-80% din pacieni pot prezenta astenie fizic; - la 85% din cazuri apare deficit asimptomatic de fier sau folat - la 15-30% deficit de vitamina D i calciu pacienii prezint parestezii, crampe musculare, tetanie, dureri osoase, fracturi (datorate malabsorbiei); - 10% deficit de vitamina K-manifestri hemoragipare(echimoze, epistaxis, hematurie, hemoragii digestive); - rar reducerea ferilitii, impotena; - tulburri psihice i neurologice (ataxie, parestezii, convulsii, modificri comportamentale) prin carene de piridoxin, riboflavin, tiamin, ciancobalamin. - deficit de vitamina A apare hiperkeratoza,tulburri de acomodare la ntuneric; - ulceraii aftoide; - glosita i stomatita angular; - edeme periferice i ascita secundare malabsorbiei proteinelor; - deficit ponderal.

EXAMENE PARACLINICE
BIOCHIMICE I HEMATOLOGICE

HLG, sideremie, dozare folai, B12,dozare calcemie, TP. Se poate decela anemie feripriv, prin deficit de folai, B12, hipocalcemie, modificri ale coagulrii.
EXAMEN RADIOLOGIC enteroclisma si examenul Pansdorf

Pot evidenia: dilatarea anselor intestinale, timp de tranzit prelungit, dispariia desenului vilozitilor i nlocuirea lui cu falduri ngroate i distorsionate.
TESTE DE ABSORBIE INTESTINAL:

Testul la D-Xiloza D-Xiloza se absoarbe n intestinul proximal i se excret urinar 25% n primele 5 ore, n CD excreia scade; testul evalueaz integritatea absorbtiv a intestinului proximal; Testul de toleran oral la lactoz i testul respirator lactoza/hidrogen evalueaz deficitul dizaharidazic la pacienii cu CD.
ANALIZA SCAUNULUI

Testul calitativ pentru grsimi fecale coloraia Sudan evideniaz steatoreea moderat i sever-picturile de grsime apar colorate n rou. Determinarea calitativ a grsimilor fecale metoda van der Kramer (cu NAOH).
BIOPSIA INTESTINAL

Biopsia intestinal este metoda optim de diagnostic; se prelev biopsii multiple prin endoscopie digestiv superioar ct mai aproape de unghiul Treitz (D2). 112

TESTE SCREENING

Testele serologice sunt utile pentru screeningul populaional pentru grupele cu inciden crescut de CD, fac posibil selecia pacienilor pentru biopsie duodenal, pentru urmrirea complianei i rspunsului la dieta fr gluten; screeningul pacienilor cu manifestri atipice, extraintestinale. Anticorpi antigliadin 70-100% din pacienii netratai, asimptomatici sau aflai sub diet fr gluten; sunt tip IgA sau IgG; Anticorpii anti-endomisium IgA sensibilitate 85-98% si specificitate 97-100% la pacienii cu CD activ (atrofie total sau subtotal vilozitar); Transglutaminaza tisulara (tTG) autoantigenul recunoscut de anticorpii antiendomisium; test ELISA cu Ig A ce utilizeaz t-TG murina.

EXAMENUL HISTOPATOLOGIC
Leziunile sunt localizate numai la nivelul mucoasei, submucoasa, musculara i seroasa sunt neafectate. Severitatea leziunilor este maxim proximal-duoden i jejun proximal. Modificarile histologice intereseaza toate straturile mucoasei: epiteliul de suprafa (vilozitar), epiteliul glandular (criptele glandulare) i lamina propria (corionul mucoasei). Epiteliul de suprafata se produce atrofie vilozitar, suprafaa devine plat, se reduce suprafaa de absorbie intestinal. Enterocitele cu aspect columnar sunt nlocuite cu cele cuboidale sau plate, cu citoplasma bazofil i pierderea polaritii nucleare, aspect pseudostratificat. Marginea n perie de la polul apical se aplatizeaz, enzimele implicate n digestia final diminu. Epiteliul de suprafa este masiv infiltrat cu limfocite intraepiteliale (LIE) subset gama/delta. Epiteliul glandular-alungirea criptelor glandulare i creterea numrului de mitoze la nivelul epiteliului regenerativ al criptei. Lamina propria infiltrat cu plasmocite, limfocite, eozinofile i mastocite. Definitoriu pentru diagnosticul CD este triada:atrofie vilozitar, hiperplazie glandular i infiltrat inflamator cronic din lamina propria.

AMELIORAREA CLINICA I HISTOLOGIC LA EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN ALIMENTAIE


Principiul terapeutic fundamental este instituirea dietei fr gluten, ce determin ameliorarea manifestrilor clinice i a leziunilor histologice. Ameliorarea clinic prompt dup instituirea dietei fr gluten este un test terapeutic pozitiv i criteriu de diagnostic important. La 70% din pacieni se produce ameliorare clinic n 2 sptmni de diet gluten free. 113

La iniierea dietei fr gluten, leziunile epiteliului de suprafa sunt primele care se amelioreaz (enterocitele capt aspectul columnar, scade infiltrarea cu LIE, nucleii se orienteaz bazal). La cteva sptmni/luni crete talia vilozitar, se scurteaz criptele glandulare i scade infiltratul inflamator din lamina propria. Leziunile distale se amelioreaz mai repede ca cele proximale. Recuperare complet se produce numai la 50% din cazuri, persist infiltratul inflamator limfo-plasmocitar i infiltrarea epiteliului de suprafa cu LIE.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL AL BOLII CELIACE


Afeciuni intestinale caracterizate prin leziuni histopatologice Celiac-Like (atrofie vilozitar)

- atrofie vilozitar subtotal: sindroame de imunodeficien dobandit sau ereditar; n aceste cazuri lipsesc plasmocitele din lamina propria; anticorpii antigliadin serici sunt abseni; - sprue tropical-cltorii/reziden n zone tropicale; - limfomul intestinal este dificil de difereniat pentru c poate complica evoluia CD; criptele sunt normale sau scurtate; - parazitoze (giardia, strongiloides); - post-gastroenterite; - duodenit peptic; - gastroenterit eozinofilic; - iradiere sau chemoterapie; - malnutriia sever; - boal de rejet (gref contra gazd). La copil se impune diagnostic diferenial cu: intolerana la laptele de vac, la proteinele din soia, pete, etc. rspund spectaculos la excluderea alimentului respective din diet.
AFECIUNI CE DETERMIN SINDOM DE MALABSORBIE

Au leziuni histopatologice specifice: - boala Crohn, gastroenterita eozinofilic au leziuni histopatologice specifice; - boala Whipple afeciune produs de Tropheryma whippelii, determin sindrom de malabsorbie i se caracterizeaz prin infiltrarea mucoasei intestinale cu macrofage spumoase PAS-positive; - insuficiena pancreatic secundar pancreatitei cronice este o cauz de malabsorbie; se caracterizeaz prin durere abdominal, imagistic (radiografia abdominal, ecografia) arat calcificri pancreatice, biopsia duodenal normal; - sindrom de poluare bacterian diagnostic prin cultura din fluidul jejunal; tratament antibiotic; - sindromul Zolliger-Ellison diagnostic prin dozare gastrin i evidenierea tumorii imagistic; tratament rezecia chirurgical a tumorii. 114

AFECIUNI ASOCIATE BOLII CELIACE

CD se asociaz cu boli autoimune. Dermatita herpetiform caracterizat prin leziuni papulo-veziculare puriginoase, simetrice, dispuse la fa, scalp, gt, trunchi, coate, genunchi, fese. Histologic se caracterizeaz prin depozite granulare/lineare de IgA la jonciunea dermo-epidermic. Pacienii au leziuni celiac-like la nivelul mucucoasei intestinale, leziunile sunt parcelare, atrofie total /subtotal, sunt asimptomatici. Circa 5-10% pacienii celiaci prezint leziuni tip dermatit herpetiform. Asocierea celor 2 afeciuni se coreleaz cu haplotipul DR17. Rash-ul rspunde la dieta fr gluten i tratament local cu dapsone. Hiposplenismul i atrofie splenic afectarea sistemului reticulo-endotelial splenic are drept consecin prelungirea timpului de via a elementelor sanguine, cu trombocitoz i elemente senescente n frotiul periferic. Diabet zaharat tip 1 incidena CD este de 50 ori mai mare la pacienii diabetici dect n populaia general.
Afeciuni tiroidiene autoimune (boala Graves, tiroidita autoimun)

Alte afeciuni: Artrita reumatoid, deficit de IgA, boalaAdison, purpura trombocitopenica, anemia hemolitic autoimun, hepatita cronic, colangita sclerozant primitiva, ciroza biliara primitiva, bolile inflamatorii intestinale idiopatice sunt de 5-10 ori mai frecvente n CD, insuficiena pancreatic exocrin, afeciuni degenerative ale SNC (demena presenil, polimiozita, calcificri cerebrale cu epilepsie).

COMPLICAII
Afeciuni maligne 10-15% din pacienii cu CD dezvolt afeciuni maligne,n special cei cu expunere ndelungat la gluten. Limfomul intestinal primitiv reprezint 50% dintre afeciunile maligne ce complic CD. Limfomul Tdifuz multifocal are punct de plecare n celulele LIE. Limfomul intestinal primitiv este mai frecvent de 50-100 ori in CD decat n populaia general, risc crescut au cei descoperii la vrst avansat cu CD. Manifestri clinice n limfom pot fi cu debut insiduos (dureri abdominale, scdere ponderal, malabsorbie n ciuda dietei) sau acut (ocluzie, perforaie sau hemoragie digestiv). Diagnosticul este dificil datorit faptului c biopsia se face superficial, infiltratul limfomatos este bine difereniat, necesit IHC i studiu de citogenetic. Cancerele solide cancerul esofagian, faringian i adenocarcinomul intestinului subire, apar la peste 50 de ani, sunt mai frecvente n CD. Mecanismele responsabile de riscul crescut pentru afeciuni maligne la cei cu CD sunt: activitatea mitotic crescut din criptele glandulare, leziunile epiteliului de suprafa, anomalii ale sistemului imun al mucoasei, creterea turnoverului limfocitelor, expunerea la carcinogeni i virusuri oncogene. Aderena la dieta fr gluten scade riscul complicaiilor maligne. 115

Jejuno-ileita ulcerativ caracterizat prin prezena a multiple ulcere nespecifice localizate la nivel jejunal, mai rar n ileon i colon. Clinic se caracterizeaz prin dureri abdominale. Complicaiile ce pot s apar: perforaie cu peritonit, stenoze, hemoragii digestive. Afeciunea este refractar la dieta fr gluten. Eficient s-a dovedit corticoterapia i rezecia intestinal. Se poate asocia cu limfomul intestinal. Boala celiac refractar (sprue refractar) 7-8% dintre pacieni cu CD, care sunt iniial non-responsivi sau rspund la dieta gluten free care devin ulterior refractari. Diagnosticul se sprijin pe: compliana la dieta fr gluten,confirmarea diagnosticului de CD i excluderea complicaiilor (limfom, jejuno-ileita ulcerativ). Unii pacieni rspund la corticoizi sau imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina A sau metotrexat), alii evolueaz cu malabsorbie sever sau limfom.

TRATAMENT
EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN DIET

Dac s-a confirmat boala celiac, se instituie dieta fr gluten, ceea ce presupune excluderea din alimentaie a alimentelor ce conin gluten din grau, orz, ovz i secar. Ele se regsesc n pine, biscuii, prjituri, paste, cereale, bere, supe, sosuri i budinci. De aceea se folosete fina fr gluten, pine, biscuii i paste fr gluten. Glutenul nu este prezent n distilate: whisky, vin i coniac i nici n fructe. Alternative n alimentaie sunt fina de porumb, orez, mei, hrica, sorg, manioc. 70 % dintre aduli i o proporie mai mare de copii rspund prompt la dieta fr gluten, cu remisiunea simptomelor n cateva sptmni sau zile. Modificrile histologice apar n cateva luni/ani de diet gluten free. Datorit deficitului secundar de lactaz, dieta gluten free se asociaz iniial cu excluderea lactatelor din diet, ulterior laptele se reintroduce n alimentaie progresiv, dup 6 luni, majoritatea pacienilor cu CD tolereaz lactatele. Dieta fr gluten este destinat controlului simptomelor i evitrii complicaiilor nutriionale (osteoporoza, osteopenie, anemie) i maligne. Ea trebuie extins pe toat durata vieii. Compliana la dieta fr gluten este o problem dificil. Ea poate fi urmrit prin testarea anticorpilor anti-gliadin.
SUPLIMENTE DIETETICE

Muli pacieni au deficite de fier (se administreaz sulfat feros 325mgx3/zi), acid folic (doza 5-10mg/zi), calciu (1-1,5g pe zi), vitamina B12 (1mg/zi), vitamina D (1,25mg sau 50000ui/zi), vitamina A (100000-200000ui/zi), corectarea lor se realizeaz prin suplimentarea necesarului cu aceste elemente alturi de dieta gluten free.
ANOMALIILE OSOASE

Muli indivizi au osteopenie. Osteoporoza post-menopauz a femeilor se trateaz cu terapie hormonal i bifosfonai. Se suplimenteaz dieta cu calciu 1500mg/zi. 116

Boala celiac refractar i jejuno-ileita nespecific beneficiaz de terapie cortizonic, cu rezultate spectaculoase. Formele refractare beneficiaz i de tratament imunosupresiv cu Azatioprina, Ciclosporina A, dup excluderea limfomului intestinal.

Bibliografie selectiv
A. Lanzini, F. Lanzarotto, Review article: the mechanical pumps and the enterohepatic circulation of bile acids defects in coeliac disease, Aliment Pharmacol Ther 2000; 14 (supll. 2): 58-61. L. Gheorghe, C. Gheorghe, Vademecum n gastroenterologie; Nemira; 2002. N.D. Parnell, P.J. Ciclitira, Review article: coeliac disease and its management; Aliment Pharmacol Ther 1999; 13; 1-13. R.J. Farrell, Ciaran P. Kelly, Celiac sprue and refractory sprue. In: Sleissenger MH, Fordtran JS Gastrointestinal diseases; patophysiology, diagnosis, management; Philadelphia; W.B. Saunders Co, 2004, 1817-1837.

SINDROMUL DE MALABSORBIE
DEFINIIE

Clasic se face o distincie ntre malabsorbie i maldigestie. Practic cele dou procese sunt strns legate i se utilizeaz termenul de malabsorbie.(2) Malabsorbia reprezint absorbia anormal, deficitar, a nutrimentelor sau a produilor rezultai din hidroliza moleculelor mari alimentare. Maldigestia reprezint hidroliza anormal a nutrimentelor sau moleculelor alimentare. Sindromul de malabsorbie cuprinde un grup de afeciuni sau condiii caracterizate prin mecanisme fiziopatologice, leziuni anatomopatologice i manifestri clinice variate. Malabsorbia poate fi global sau selectiv.
NOIUNI DE FIZIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIE

Procesul digestiei i absorbiei intestinale cuprinde 3 faze (12): faza luminal, faza mucozal i faza de transport venos i limfatic. 1) FAZA (INTRA) LUMINAL - glucidele, proteinele i lipidele din diet sunt hidrolizate i solubilizate prin secreia salivar, gastric, intestinal, pancreatic i biliar; - fierul se absoarbe sub form de ion feros n intestinul subire; - B12 necesit un cofactor esenial pentru absorbie factor intrinsec gastric. 117

2) FAZA MUCOZAL (DE ABSORBIE ENTEROCITAR) - hidraii de carbon i proteinele sunt hidrolizate n ,,marginea n perie enterocitar; - are loc transportul epitelial al monozaharidelor, aminoacizilor, peptidelor, acizilor grai i monogliceridelor; - formarea de chilomicroni din colesterol i trigliceride n enterocit. 3) FAZA DE TRANSPORT LIMFATIC I VENOS - nutrimentele absorbite transepitelial intr n sistemul vascular i limfatic, apoi sunt transportate ctre organele de stocaj sau metabolism.
CLASIFICARE FIZIOPATOLOGIC A MALABSORBIEI

1) FAZA LUMINAL HIDROLIZA DEFICITAR A NUTRIMENTELOR (P, L, HC) Hidroliza deficitar a nutrimentelor (proteine, lipide, hidrai de carbon) poate apare n insuficiena pancreatic exocrin din pancreatita cronic, cancerul de pancreas, sindromul Zollinger-Ellison sau n rezeciile gastrice.
1. Hidroliza deficitar a lipidelor

Lipoliza este iniiat n stomac de ctre lipaza gastric i continuat de lipaza i co-lipaza pancreatic n duoden. Afeciunile care reduc secreia de lipaz i co-lipaz pancreatic determin maldigestia lipidelor. Activitatea lipazei este pH-dependent, o scdere a pH-ului intraluminal (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison) inhib lipoliza. Rezecia gastric poate afecta lipoliza prin lipsa stimulului pentru secreia pancreatic sau asincronismul mixrii chimului gastric cu secreia pancreatic. Simptomele ce pot s apar sunt steatoree, diaree, manifestri ale deficitului de vitamine liposolubile (tetanie, sindrom hemoragipar).
2. Hidroliza deficitar a proteinelor

Hidroliza proteinelor ncepe n stomac n prezena pepsinei, depinde de pH i de golirea gastric, continu n duoden sub influena proteazelor pancreatice. Rar apare malabsorbie dup gastrectomie sau aclorhidrie. Cel mai important rol n malabsorbia proteinelor l joac secreia inadecvat de proteaze pancreatice. Simptomele ce pot s apar sunt: scderea ponderal, diminuarea masei musculare, edeme hipoproteice.
3. Hidroliza deficitar a glucidelor

Amilaza salivar iniiaz hidroliza glucidelor la nivelul cavitii bucale, apoi este continuat de amilaza pancreatic n duoden. Amilaza pancreatic este conservat chiar i n insuficiena pancreatic exocrin sever. Malabsorbia carbohidrailor apare n cazul tranzitului intestinal rapid (hipertiroidie, anastomoze chirurgicale) datorit timpului insuficient de contact enzime-substrat glucidic. Hidraii de carbon nedigerai sunt supui fermentrii sub influena bacteriilor colonice rezultnd acizi grai cu lan scurt, ap si CO2. 118

Simptomele datorate malabsorbiei glucidelor pot fi: meteorism abdominal, flatulen, borborigme, diaree apoas. DEFICIT DE MICELIZARE A LIPIDELOR Srurile biliare sunt eseniale n formarea miceliilor mixte necesare absorbiei lipidelor. Deficitul srurilor biliare apare n afectarea sintezei, excreiei, aciunii intraluminale sau circuitului entero-hepatic. Afeciunile parenchimatoase hepatice determin malabsorbia lipidelor prin scderea sintezei srurilor biliare. Obstruciile biliare scad eliberarea srurilor biliare n duoden cu malabsorbia lipidelor. n lumenul intestinal, activitatea srurilor biliare poate fi interferat prin: - deconjugare i dehidroxilare (sindromul de poluare bacterian al intestinului subire); - precipitarea srurilor biliare la pH acid (sindromul Zollinger-Ellison) sau n prezena unor medicamente (neomicina, colestiramina); - mixarea asincron a srurilor biliare cu chimul intestinal (n rezecia gastric); - ntreruperea circuitului entero-hepatic al srurilor biliare prin afectarea ileonului terminal (rezecie chirurgical, boal Crohn, TBC intestinal). Tabloul clinic const n: diaree, steatoree, semne i simptome de deficit al vitaminelor liposolubile (tetanie, sindrom hemoragipar, dureri sau fracturi osoase). SCDEREA DISPONIBILITII PENTRU ABSORBIE A NUTRIMENTELOR I CO-FACTORILOR Unele nutrimente necesit forme biologic active pentru absorbie. Fierul se absoarbe ca ion feros, disponibilitatea sa depinde de pH-ul gastric. Factorul intrinsec gastric secretat de celula parietal gastric, este co-factor pentru absorbia vitaminei B12. Deficitul de vitamina B12 poate fi: congenital (boala Imerslund-Grasbeck), dobndit prin gastrectomie sau prezena autoanticorpilor anticelul parietal sau anti- factor intrinsec n anemia pernicioas. Poluarea bacterian sau infestarea parazitar cu Diphilobotrum latum fac vitamina B12 indisponibil pentru absorbie. Fitaii din diet n exces leag fierul, oxalaii i acizii grai cu lan lung leag calciul. 2) FAZA MUCOZAL (DE ABSORBIE) Cauze de malabsorbie a nutrimentelor pot fi: rezecii intestinale extinse i afeciuni difuze ale mucoasei intestinului subire(boala celiac, diaree tropical, sprue colagenic, boala Crohn, enterita radic, boala Whipple, enterite bacteriene i parazitare, enteropatia HIV, amiloidoza, sarcoidoza, mastocitoza, gastroenterita eozinofilic). n aceste situaii se produce o malabsorbie global. Mecanismul malabsorbiei este multifactorial: alterarea tranzitului intestinal, reducerea secreiei pancreatice i biliare prin scderea secreiei de colecistochinin i secretin, alterarea activitii dizaharidazice din marginea n perie, alterarea procesrii intracelulare a lipidelor i proteinelor. 119

n cadrul tulburrilor malabsorbtive n faza mucozal sunt identificate cteva tipuri de anomalii enterocitare: 1. Hidroliza deficitar la nivelul marginii in perie enterocitare Produii de digestie final ai carbohidrailor (di i oligozaharide) nu pot traversa bariera epitelial, ei necesit hidroliza final la monozaharide prin intermediul unor enzime din ,,marginea n perie enterocitar. Activitatea ineficient a hidrolazelor face ca hidraii de carbon incomplet digerai i non-absorbabili s ajung n colon unde se metabolizez sub influena bacteriilor colonice n acizi grai cu lan scurt, CO2 i ap, determinnd diaree osmotic. Clinic apare meteorism abdominal, flatulen, borborisme i diaree apoas. Un exemplu de deficit al hidrolazelor din ,,marginea n perie este: deficitul de lactaz (enzima ce metabolizeaz lactoza n monozaharidele componente galactoz i glucoz). Deficitul de lactaz poate fi : - dobndit (odat cu naintarea n vrst)- enzima are rol important n digestia laptelui n copilrie; nivelul enzimei scade cu naintarea n vrst; nivelul deficienei depinde de capacitatea colonului de a utiliza acizii grai cu lan scurt rezultai din fermentarea bacterian a lactozei; - secundar ascociat cu afeciuni mucozale intestinale(gastroenterite acute, boala celiac, boala Crohn, enteropatia SIDA, enterita radic); - congenital determinat autozomal recesiv; se caracterizeaz prin apariia unei diarei apoase profuze la primul prnz cu lapte, astfel noul nscut nu ia n greutate, simptomele se remit la dieta fr lactoz. Un alt deficit este cel de sucraz-izomaltaz ce apare la alimente ndulcite cu sucroz sau zahr din trestie de zahr. Deficitul de trehalaz determin diaree dup ingestia de trehaloz (dizaharid din ciuperci). 2. Transportul i procesarea deficitar a nutrimentelor la nivelul enterocitului Anomalii genetice ale transportului i procesrii enterocitare determin malabsorbie selectiv a nutrimentelor n cadrul unor sindroame ereditare rare. Anomalii genetice ale transportorului de aminoacizi nu apar deficite nutriionale deoarece ei se absorb i ca di i oligopeptide. Abetalipoproteinemia-transmis autozomal recesiv, se caracterizeaz prin deficitul de sintez al apoproteinei B, component a sistemului microzomal ce transfer esteri de colesterol i trigliceride prin membrana celular. Variante ale acestei afeciuni sunt: hipolipoproteinemia familial i boala de retenie a chilomicronilor. Clinic aceste boli se manifest prin:diaree, steatoree, manifestri date de malabsorbia vitaminelor liposolubile. 3) FAZA DE TRANSPORT LIMFATIC I VENOS Obstrucia limfatic determin malabsorbia chilomicronilor i lipoproteinelor cu manifestri clinice caracteristice malabsorbiei lipidelor (diaree, steatoree, deficit de vitamine liposolubile), proteine (edeme hipoproteice, emaciere, hipotonie, hipotrofie muscular) i ascit chiloas. 120

Limfangiectazia intestinal primitiv se caracterizeaz prin: ducte limfatice dilatate care se rup i elimin coninutul n lumenul intestinal cu malabsorbia lipidelor sau n peritoneu (ascit chiloas). Limfangiectazii intestinale secundare asociate cu neoplazii, limfoame, TBC ce determin obstrucia staiilor ganglionare aferente cisternei chiloase sau ductului limfatic toracic. Insuficiena vascular intestinal determinat de ateroscleroz sau afeciuni inflamatorii intestinale determin un sindrom de malabsorbie global, pentru c i absobia i transportul nutrimentelor depind de fluxul sanguin.
MANIFESTRI CLINICE

Principalele manifestri clinice ce caracterizeaz sindromul de malabsorbie sunt: - diareea; - meteorismul abdominal; - flatulena; - borborigmele; - durere abdominal; - modificrile de apetit (anorexie sau hiperfagie); - scderea ponderal; - manifestrile extraintestinale consecina absorbiei deficitare a nutrimentelor.
ANAMNEZA poate releva:

- intervenii chirurgicale (rezecie intestinal, gastric) sugereaz sindromul de intestin scurt sau poluare bacterian; - istoric de ulcere gastrice i duodenale multiple, refractare la tratament sau recidivante sugestive pentru sindrom Zollinger-Ellison; - istoric de diaree cronic din copilrie, deficit staturo-ponderal sau anemie pot fi sugestive pentru enteropatie glutenic; - istoric familial de boal Crohn sau enteropatie glutenic pot sugera aceste afeciuni; - istoric de iradiere abdomino-pelvin (interval de luni-ani) sugestiv pentru enterita radic; - anamneza n legatur cu ingestia de medicamente ce determin malabsorbie cum ar fi: laxative, colchicin, neomicin; - istoric de consum cronic de etanol-sugestiv pentru pancreatit cronic, neoplasm pancreatic,afeciuni hepatice cronice; - comportament homosexual-infecii sau infestri cu HIV, Giardia, Cryptosporidum, Mycoplasma; - cltorii n arii endemice sugestiv pentru infestri parazitare Giardia; arii tropicale diaree tropical; - istoric de diabet zaharat sau hipertiroidie sugereaz malabsorbie secundar.
SIMPTOME INTESTINALE

Diareea Scaunele din sindromul de malabsorbie sever sunt numeroase (3-10/24ore), voluminoase (peste 400-500g), decolorate, au miros rnced, plutesc n vasul de toalet. 121

Atunci cnd malabsorbia lipidelor este sever, scaunul steatoreic este chitos, mat, decolorat, aderent, uneori lucios. n situaia n care malabsorbia carbohidrailor este dominant, diareea este exploziv, apoas, asociat cu meteorism, flatulen, eritem perianal datorit pH-ului acid al materiilor fecale. Faptul este obiectivat de scaunul care apare la 30-90 min dup un prnz bogat n glucide. Dac substratul principal este malabsorbia srurilor biliare i acizilor grai diareea apoas apare prin efectul secretor al acestor produi la nivelul colonului.
Durerea abdominal

Durerea abdominal caracterizeaz pancreatita cronic, ischemia mezenteric, stenozele digestive. durerea din pancreatita cronic este o durere abdominal cu localizare epigastric sau supraombilical cu iradiere dorsal, apare postprandial la 30-40 min. sau nocturn, trezete pacientul din somn, se amelioreaz n poziie antalgic, la antispastice sau cldur local; durerea din boala Crohn, enterita radic sau limfomul intestinal- are caracter colicativ, este postprandial, nsoit de distensie abdominal, grea, borborisme; durerea din ischemia mezenteric cronic (angor abdominal) este o durere abdominal paroxistic ce apare postprandial(la 10-15min), localizat periombilical, dureaz cteva ore, se nsoeste de meteorism abdominal, greuri i vrsaturi. Pacientul i restrnge aportul alimentar, cu scderea n greutate; durerea din ischemia mezenteric acut, este o durere cu debut brusc, caracter colicativ i localizare periombilical. n 4-8 ore durerea devine permanent i difuz. Apar vrsaturi bilioase apoi fecaloide, febr i diaree sanguinolent.
Distensia abdominal, flatulena, borborigmele

Apar la 30-90min dup ingestia de carbohidrai, sunt urmate de diaree apoas. Ele denot malabsorbia carbohidrailor i deficit de dizaharidaze din marginea n perie intestinal. Pot apare i n sindromul de poluare bacterian (prin deconjugare acizi biliari, hidroxilare acizi grai i exces de acizi organici datorate aciunii bacteriilor intestinale).
SIMPTOME EXTRAINTESTINALE

Scderea ponderal sever n 10-30% din cazuri poate fi datorat: anorexiei (din limfom, neoplazie, Crohn), reducerii aportului caloric, malabsorbiei protein-calorice. Hiperfagia se asociaz cu pancreatita cronic, boala celiac, rezecii intestinale. Retardul staturo-ponderal, infantilismul genital, hipoplazia dentar pot s apar la copiii cu boal celiac. Manifestrile clinice ale anemiei pot fi: astenie, fatigabilitate, dispnee, angor. Ele se asociaz cu malabsorbia fierului, folailor, vitaminei B12. Durerile i crampele musculare, crizele de tetanie se datoreaz malabsorbiei calciului i magneziului. Durerile osoase sunt datorate malabsorbiei vitaminei D. 122

SEMNE CLINICE INTESTINALE I EXTRAINTESTINALE

Examenul clinic poate releva consecinele unei malabsorbii severe: caexie, paloare, adinamie, pierderea maselor musculare i a esutului adipos subcutanat, modificri ale fanerelor. n practica modern sunt rar ntlnite. Putem ntlni semne: Tegumentare i mucoase: - tegumentele pot fi subiri, atrofice, fr elasticitate; - echimoze, peteii aparute prin deficit de vitamina K; - hiperkeratoza prin deficit de vitamina A; - koilonichie, paloare, limba depapilat prin deficit sever de fier; - hiperpigmentare cutanat apare n: boala Whipple; malabsobie ndelungat; - dermatita herpetiform apariia de vezicule pruriginoase pe feele de extensie (coate, genunchi, fese, umeri). Apare n boala celiac; - eritem nodos-prezent n boala Crohn; - aspect de sclerodermie apare n: sindomul de poluare bacterian; staz intestinal; - hipocratismul digital relev malabsorbie sever; - koilonchia datorat malabsorbiei fierului; - leuconichia datorat hipoalbuminemiei; - glosita acut datorat deficitului de B12, B6, acid folic; - ulceraii aftoide apar n boala Behcet, Crohn, boala celiac; - macroglosia apare n amiloidoza sistemic; - hipoplazie dentar apare n enteropatia glutenic juvenil; - edeme periferice datorate hipoalbuminemiei; - ascita datorat hipoalbuminemiei; - icter apare n afeciuni hepatice sau biliare cu malabsorbie; - spasm carpo-pedal, semnul Chvostek, semnul Trousseau apar n deficit de calciu, magneziu. Examenul fizic al abdomenului relev: - distensia gazoas ce poate s apar n boala celiac; - mase abdominale palpabile prezente uneori n: boala Crohn, limfom, neoplazii; - ascit; - hepatosplenomegalie (n amiloidoza, limfom); - zgomote intestinale accentuate (tranzit rapid) sau rare declanate de palpare (n stenoze, pseudoobstrucie).
DIAGNOSTICUL SINDROMULUI DE MALABSORBIE

Diagnosticul sindromului de malabsorbie se bazeaz pe: - anamnez i examen clinic; - teste sanguine screening ce relev consecinele malabsorbiei; - teste ce confirm malabsorbia izolat sau global; - teste morfologice pentru diagnostic etiologic. 123

TESTE SANGUINE SCREENING

teste hematologice-HLG; frotiu de snge periferic (relev macrocitoz n malabsorbia acidului folic i vitaminei B12 postgastrectomie, anemie pernicioas, sindromul de poluare bacterian; microcitoz n malabsorbia fierului din enteropatia glutenic); sideremie; dozare plasmatic B12, acid folic, puncia biopsie de maduv osoas (se apreciaz tipul de eritropoiez i depozitele medulare de fier; prezena corpilor Howell-Jolly indic atrofie splenic n enteropatia glutenic). teste biochimice deceleaz profilul nutriional al pacientului: albumina; Ca, vitamina D; Mg; vitamina K; vitamina A; Zn.
TESTE SEROLOGICE

imunoglobuline serice: deficitul de IgA apare n boala celiac, parazitoze; anticorpi anti-HIV i limfocite CD4 (HIV); anticorpi anti-gliadin, anti-endomisium (prezeni n enteropatia glutenic); funcie tiroidian-evaluare n suspiiciunea de hipertiroidie; teste inflamatorii nespecifice VSH,CRP, orosomucoid.
TESTE CARE CONFIRM MALABSORBIA

MALABSORBIA LIPIDELOR Absorbia lipidelor este un proces complex ce implic aciunea secreiei pancreatice, a srurilor biliare i a mucoasei intestinale. Determinarea pierderilor fecale de grsimi este considerat un indicator global al proceselor de digestie i absorbie intestinal, reprezentnd metoda clasic de documentare a malabsorbiei. Scaunul ce conine lipide malabsorbite (scaunul steatoreic) are aspect chitos, mat, decolorat, aderent; plutete n vas; uneori este uleios. Normal n scaun se elimin sub 6g lipide/24 ore, chiar n condiiile unei diete bogate n lipide. Pentru determinarea grsimilor fecale se utilizeaz testele: 1. Metoda cantitativ van der Kramer grsimile fecale sunt calculate prin titrare cu hidroxid de sodiu a acizilor grai echivaleni. Steatoreea reprezint excreia a peste 6 g grsimi n fecale/24 ore. 2. Metoda calitativ (testul Sudan) are sensibilitate i specificitate mai redus, se utilizeaz n steatoreea moderat i sever. Eantionul de fecale este pus n contact, la cald, cu acid acetic glacial i colorant Sudan. Acidul acetic i cldura hidrolizeaz grsimile la acizi grai liberi ce se coloreaz cu Sudan III n rou. 3. Testul respirator cu C14 triolein-const n administrarea de C14-glicerol-trioleat i msurarea 14 CO2 expirat timp de 6 ore dup administrare. Trioleina este un triglicerid hidrolizat de lipaza pancreatic, din metabolismul su ia nastere CO2 care se elimin respirator. MALABSORBIA CARBOHIDRAILOR Malabsorbia hidrailor de carbon poate fi ntlnit ca rezultat al deficitului enzimatic congenital sau dobndit al dizaharidazelor (malabsorbie izolat) sau n cadrul malabsorbiei globale a nutrimentelor. Teste de toleran oral (la lactoz, sucroz-izomaltoz, trehaloz, glucozgalactoz) au sensibilitate redus n diagnosticul malabsorbiei hidrailor de carbon. 124

Testul la d-xiloz util n evaluarea capacitii de absorbie a intestinului proximal. D-xiloza este o pentoz absorbit n intestinul proximal prin difuzie pasiv i facilitat. Numai o mic parte din d-xiloza absorbit se metabolizeaz, cea mai mare parte este excretat urinar. Testul const n administrarea a 5g d-xiloz oral i msurarea excreiei urinare timp de 5 ore. Excreia urinar a mai puin de 1,3 g n 5 ore denot malabsorbia intestinal. Testul respirator lactoz-hidrogen deceleaz malabsorbia lactozei. Se determin hidrogenul n aerul expirat (bazal), se administreaz 50g soluie de lactoz i se msoar hidrogenul n aerul expirat la 30, 60, 90 i 120min. O cretere a hidrogenului n aerul expirat de peste 20ppm sugereaz malabsorbia lactozei. MALABSORBIA PROTEINELOR Testele destinate evalurii malabsorbiei proteinelor sunt dificil de aplicat n practic, fiind rezervate cercetrii clinice. Afeciunile intestinale determin rar hipoproteinemie, cele mai cunoscute condiii fiind:enteropatia cu pierdere de proteine i catabolismul proteinelor din diet la pacienii cu sindrom de poluare bacterian.
ALTE TESTE

Testul Schilling evalueaz malabsorbia vitaminei B12 (deficit de factor intrinsec, deficitul proteolizei pancreatice, consumul bacterian al vitaminei B12, afectarea receptorilor specifici). Teste pentru absorbia acizilor biliari: Testul respirator cu acid 14 C-glicocolic util n diagnosticul malabsorbiei srurilor biliare prin afeciuni sau rezecii ileale i n diagnosticul sindromului de poluare bacterian; Testul cu acid taurocolic marcat cu 75Se (SeHCAT) se administreaz compusul oral i pacientul este supus unor scintigrafii seriate pentru a msura retenia radioactivitii biliare. La pacienii cu malabsorbie de acizi biliari retenia de SeHCAT este sub 5%. Testul terapeutic cu ageni chelatori ai srurilor biliare pacienii a cror diaree nu este controlat dup 3 zile de tratament cu cholestiramin n doze mari, este improbabil s prezinte malabsorbia acizilor biliari; Teste pentru diagnosticul sindromului de poluare bacterian: Cultura bacterian direct cantitativ a aspiratului intestinal este testul de referin pentru sindromul de poluare bacterian. O concentraie bacterian mai mare de 100000 bacterii/ml n aspiratul jejunal are valoare diagnostic pentru sindromul de poluare bacterian. Testul respirator cu 14C-d-xiloz-are la baz proprietatea bacteriilor aerobe Gram negative de a metaboliza 14C-d-xiloza cu eliberare de 14CO2 n aerul expirat. Radioactivitatea este msurat dup administrarea 1g de 14C-d-xiloz. La subiecii sntoi se nregistreaz un vrf al radioactivitii la 60 min de la administrare. Testul respirator cu acid 14C-glicocolic testul are la baz proprietatea bacteriilor de a deconjuga srurile biliare. Din metabolismul bacterian al 14C-colilglicinei rezult 14CO2 care se elimin n aerul expirat. Testul se consider 125

anormal dac mai mult de 4,5% din radioactivitatea administrat se elimin prin aerul expirat n primele 6 ore. Testul respirator glucoz-hidrogen-are la baz fermentarea bacterian a unui substrat glucidic. Dup administrarea de 50g glucoz per os se msoar hidrogenul expirat la 30, 60, 90 i 120 minute. Diagnosticul se confirm dac hidrogenul n aerul expirat crete cu peste 20ppm. Teste de permeabilitate intestinal utilizeaz diferite molecule: lactuloz, manitol, celobioza, PEG. Au specificitate redus i disponibilitate limitat. Teste pentru diagnosticul insuficienei pancreatice exocrine: analiza direct cantitativ a secreiei pancreatice obinut prin aspiraie duodenal este de fapt evaluarea secreiei exocrine pancreatice dup stimulare direct cu secretin-pancreozimin (se analizeaz secreia de bicarbonat, tripsina, lipaza, amilaza i co-lipaza); dup stimulare indirect (prnz Lundh) se msoar activitatea proteolitic a aspiratului. analiza indirect a secreiei pancreatice prin teste non-invazive testul cu bentiromide se msoar indirect activitatea chemotripsinei pancreatice. Substratul oral este 500mg de acid N-benzoil-L-tirozil para-aminobenzoic (NBT-PABA) scindat de chemotripsina pancreatic, va elibera PABA, absorbit i conjugat n ficat i excretat renal. Dac sub 33% din substrat este excretat renal n primele 6 ore testul este considerat pozitiv.
TESTE MORFOLOGICE

EXAMENUL RADIOLOGIC AL INTESTINULUI SUBIRE: enteroclisma sau examenul Pansdorf. Sunt utile n identificarea cauzelor i extensiei afeciunilor ce determin malabsorbie. Prezena ulceraiilor aftoide i aspectul de ,,piatr de pavaj, prezena stenozelor, fistulelor, distribuia segmentar a leziunilor ridic suspiciunea de boal Crohn. Pacienii cu enterit radic prezint radiologic anse ileale angulate, imobile, fixate n pelvis, cu pliuri ngroate, ulcerate i stenoze. Limfomul intestinal se caracterizeaz prin ngroarea pliurilor mucoasei,stenoze sau mase lezionale. Aspectul nodular al mucoasei sugereaz hiperplazia limfoid nodular ce acompaniaz forme variabile de imunodeficien. Unii pacieni cu sindrom de malabsorbie prezint la examenul radiologic intestinal modificri minore sau nespecifice (dilatarea anselor, relief mucosal ngroat, fragmentarea coloanei baritate). BIOPSIE MUCOZAL I EXAMENUL HISTOPATOLOGIC Biopsia mucozal i examenul histopatologic reprezint cheia diagnosticului n numeroase afeciuni mucozale caracterizate prin malabsorbie. Unele afeciuni mucozale sunt difuze (boala celiac, sprue tropical, boala Whipple, abetalipoproteinemia) i altele focale (boala Crohn, limfangiectazia intestinal idiopatic). Biopsia mucozal se efectueaza n cursul endoscopiei digestive superioare ct mai distal, din D2; dac se poate din leziuni (ulceraii aftoide-boala Crohn, leziuni punctiforme albicioase-limfangiectazia idiopatic). 126

Endoscopia digestiv superioar poate facilita recunoaterea bolii celiace vizualiznd tergerea pliurilor mucozale n duodenul descendent. Principalele caracteristici histologice ale afeciunilor mucozale care determin malabsorbie. (dup Wright, tabel 1)
TABEL 1
AFECIUNEA Boala celiac TRSTURI MORFOLOGICE - atrofie vilozitar, alungirea criptelor glandulare - infiltrarea epiteliului cu limfocite intraepiteliale - infiltrat inflamator n lamina propria (limfocite, plasmocite) - scurtarea vilozitilor - infiltrat inflamator limfo-plasmocitar n lamina propria - inflamaie cronic transmural - granulom non-cazeos de tip sarcoid PATTERN DE DISTRIBUIE difuz proximal

Sprue tropical

difuz proximal - leziuni segmentare/focale - afectare ileon terminal preferenial difuz

Boala Crohn

Boala Whipple

- infiltrarea laminei propria cu macrofage spumoase PAS-pozitive - prezena n macrofage a bacililor gram pozitivi (Tropheryma whippelii) - aplatizarea vilozitilor intestinale - infiltrare lamina propria cu limfocite/ histiocite atipice (infiltrate monomorfe) - depozite de amiloid n pereii vaselor i tunica muscular - depozite subepiteliale de colagen - celule epiteliale vacuolare, ncrcate cu lipide, talia vilozitilor normal - atrofie vilozitar, inflamaie, ulceraii, fibroz - limfatice dilatate n lamina propria

Limfomul primitiv intestinal Amiloidoza Sprue colagenic Abetalipoproteinemia Enterita radic Limfangiectazia idiopatic

difuz

difuz difuz difuz focal/segmentar focal/segmentar focal/segmentar focal/segmentar focal/segmentar focal/segmentar

Hipogamaglobulinemia - atrofie vilozitar - rare plasmocite n lamina propria Gastroenterita eozinofilic Giardiaza Infecii cu germeni oportuniti - infiltrat eozinofilic n peretele intestinal - variate grade de aplatizare vilozitar; prezena trofozoiilor - microorganisme vizibile; macrofage PAS-pozitive

127

INVESTIGAII IMAGISTICE: ecografia abdominal, CT, ERCP, RMN- utile n diagnosticul pancreatitei cronice i a cancerului de pancreas.
TRATAMENTUL SINDROMULUI DE MALABSORBIE 1. TRATAMENTUL AFECIUNII CAUZALE

n msura n care este posibil se instituie tratament specific etiopatogenetic concomitent cu coreciile nutriionale.
TABEL 2
Afeciunea cauzal Insuficiena pancreatic exocrin Enteropatia glutenic Sprue tropical Sindrom de poluare bacterian Boala Crohn Sindrom Zollinger-Elisson Tumori endocrine pancreatice Tratament specific enzime pancreatice dieta fr gluten antibiotice antibiotice corticoizi, imunosupresie, 5-ASA etc. tratament antisecretor; exereza tumorii exereza tumorii

2. CORECIA DEFICITELOR NUTRIIONALE I TRATAMENT SIMPTOMATIC

Anemia i deficitele de vitamine, minerale i oligoelemente beneficiaz de suplimente orale sau parenterale. Restricia temporar de lactoz din diet n deficitele secundare de lactaz determin ameliorarea manifestrilor clinice la pacienii cu aceste deficiene. Dac scderea ponderal este marcat i deficitele nutriionale sunt complexe se instituie o diet hiperproteic, hipolipidic. Se utilizeaz trigliceride cu lan mediu (cu 6-12 atomi de C) care sunt utilizate pentru substituia lipidelor la pacienii cu malabsorbie, ele fiind uor hidrolizate de lipaza pancreatic, nu necesit micelizare pentru absorbie, i n plus transportul pe calea venei porte le face utile la pacienii cu obstrucie limfatic. Pacienii cu rezecii limitate ale ileonului terminal (sub 100cm) prezint diaree prin malabsorbia acizilor biliari, beneficiaz de Cholestyramine (chelator al srurilor biliare) 4-8g x 3/zi, nainte de mese. Pacienii cu rezecii ileale extinse malabsorbia srurilor acizilor biliari determin malabsorbia lipidelor cu steatoree, beneficiaz de restricia lipidelor din diet i utilizarea de trigliceride cu lan mediu, se adaug vitamine liposolubile i calciu. Diareea se trateaz cu simptomatice: loperamide (Imodium) 2mg dup fiecare scaun neformat. 128

AFECIUNI SPECIFICE CARE DETERMIN MALABSORBIE DEFICITUL DE LACTAZ

Deficitul de lactaz este cea mai frecvent deficien de hidrolaze din marginea, n perieenterocitar. Enzima are nivel maxim la natere, ea are rol esenial n digestia laptelui. Ea poate scade ulterior i populaia adult poate prezenta un deficit dobndit al enzimei. Deficitul secundar de lactaz este ntlnit n afeciuni difuze ale mucoasei intestinale, care scad activitatea hidrolazelor din marginea ,,in perie (boala celiac, sprue tropical, boala Crohn, gastroenterite acute, etilism cronic, enterita radic, enteropatia SIDA) i dup rezecii intestinale extinse. Vindecarea afeciunii este urmat de revenirea lent a activitii lactazei. Deficitul congenital de lactaz este rar, se transmite autozomal recesiv. Manifestrile clinice sunt: meteorism, crampe abdominale, borborigme, scaune apoase explozive, acide care apar la 1-2 ore dup consumul de lactoz. Diagnosticul const n excluderea lactozei din dieta timp de 5-7 zile i dispariia manifestrilor clinice. Utile n diagnostic sunt: determinarea pH-ului fecal, testul respirator lactoza/hidrogen sau testul de toleran oral la lactoz. Terapia const n instituirea dietei hipo-lactozice. Pacienii cu deficien de lactaz tolereaz mici cantiti de lactoz n diet. Ei tolereaz bine iaurtul, datorit faptului c este o formul pre-fermentat. Se recomand excluderea din diet a produselor: laptele dulce, ngheate, deserturi, sosuri cu lapte, smntn, fric, ciocolat cu lapte, brnzeturi, erbet. Aceast diet limiteaz aportul de calciu, de aceea se suplimenteaz dieta cu preparate de calciu. Se utilizeaz preparate de lapte pre-hidrolizat. Exist tablete de Lactrase sau Lact-Aid ce se pot dizolva n lapte la momentul consumului.
SINDROMUL DE MALABSORBIE LA VRSTNICI

Funcia de digestie i absorbie intestinal se conserv pan la cca 80 ani. Procesele influenate de vrst sunt hidroliza enzimatic a lactozei i absorbia calciului. Cauzele malabsorbiei la vrstnici sunt: - aport deficitar datorat: edentaiei, afeciunilor asociate (neoplazii), apetit modificat; - sindromul de poluare bacterian produs prin: hipoclorhidrie, hipomotilitate intestinal, pseudoobstrucie intestinal (neuropatie diabetic, afeciuni neurologice), diverticuli intestinali; - deficit dobndit de lactaz; - insuficiena pancreatic exocrin; - boala celiac latent; - chirurgie gastric. 129

MALABSORBIA N AFECIUNILE PANCREATICE

Insuficiena pancreatic exocrin determin malabsorbia sever a lipidelor, excreia de lipide fecale depind 25g/24 ore. Malabsorbia proteinelor, vitaminei B12, vitaminelor liposolubile sunt frecvent ntlnite. Manifestrile clinice sunt: diaree cu steatoree, hipotrofie muscular, emaciere, edeme hipoproteice, anemie megaloblatic, tetanie, dureri osoase i manifestrile bolii de baz. Diagnosticul se stabilete prin teste directe i indirecte ale funciei pancreatice. Bolile pancreatice ce determin malabsorbie sunt: pancreatita cronic etanolic, neoplasmul pancreatic, fibroza chistic i rezeciile pancreatice.

Bibliografie selectiv
A.E.R. Thomson, E.A. Shaffer, First Principles of Gastroenterology, Chapter 7, Sect. 9 Maldigestion and Malabsorption: The Malassimilation Syndromes, W.S. Saunders, 2004. Bragelmann R. et al, Nutrient malassimilation following total gastrectomy, Scand. J. Gastroenterol 31 (suppl 218): 26, 1996. Cristoph Hogenauer, Heintz F. Hammer, Maldigestion and malabsorbtion, n Feldman S., Freidman L.S., Brandt L.J. eds Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, Philadelphia W.B. Saunders Co., 2003, 1751-1776. Guyton A.C., Hall J.E., Digestion and absorbtion in the gastrointestinal tract, in Textbook of Medical Physiology, Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1996; 833-844. H. Cohen et al, Heterogeneity of gastric histology and function in food cobalamin malabsorption: absence of atrophic gastritis and achlorhydria in some patients with severe malabsorption, Gut nov. 2000; 47: 638-645. Henry J. Binder, Causes of Chronic Diarrhea, The New Engl. J. of Med, jul. 2006, nr. 3, vol. 355: 236-239. I. Aimone-Gastin, H. Pierson et al, Prospective evaluation of protein bound vitamina B12 (cobalamin) malabsorption in the elderly usind trout flesh labeled in vivo with 57Co-cobalamin, Gut, oct. 1997; 41: 475-479. J. Keller, P. Layer, Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease, Gut 2005; 54: 1-28. Kalser M.H., Malabsorbtion Syndromes. Clinical featurea and evaluation, n Haubrich WS Schaffner F., Berk J.E., eds Bockus Gastroenterology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1995, 996-999. L. Gheorghe, C. Gheorghe, Vademecum n gastroenterologie, ed. Nemira, 2002. Lovat L.B., Pepys M.B. et al, Amyloid and the gut, Dig Dis15, 155, 1997. M. Fracchia, S. Pellegrino et al, Biliary lipid composition in idiopathic bile acid malabsorption, Gut, dec. 1998; 43: 812-816. 130

CAPITOLUL IX
BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE
BOALA CROHN I RECTOCOLITA ULCEROHEMORAGIC

Dr. Cosmina Vldu, Dr. Ruxandra Opri

1. Definiie
Bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn i rectocolita ulcero-hemoragic) sunt afeciuni inflamatorii ale tractului gastro-intestinal de etiologie neprecizat. Diagnosticul lor se face pe baza unor criterii clinico-biologice, endoscopice, histologice. Boala Crohn reprezint o afeciune inflamatorie cronic nespecific de etiologie necunoscut, caracterizat prin leziuni granulomatoase transmurale, cu distribuie discontinu i care poate fi localizat la orice nivel al tubului digestiv, dar cu predominan la nivelul ileonului terminal. Leziunile localizate la nivelul intestinului sunt asimetrice i segmentare, iar tendina la recuren dup intervenia chirurugical este frecvent. Boala Crohn poate fi nsoit de manifestrri extradigestive. RCUH reprezint o afeciune inflamatorie cronic nespecific de etiologie necunoscut, caracterizat prin inflamaie cu distribuie strict la nivelul mucoasei, care apare predominant la nivelul rectului, se poate rspndi mai departe n toate segmentele colonului, fr a afecta alte segmente ale tractului digestiv. Leziunile sunt continue, fr zone de mucoas indemn ntre leziuni. Intervenia chirurgical este rar necesar i este curativ. Caractere comune: - inflamaie cronic intestinal (la adolesceni i tineri aduli); - evoluie prelungit, fluctuent, de obicei n pusee, fr vindecare spontan; - etiologie necunoscut. Caractere diferite: - aspectul histopatologic; - formele clinice; - localizarea, evoluia, numrul i severitatea puseelor de boal. 131

O alt entitate patologic este colita nedeterminat (10-15% din cazuri), afeciune care, dup aplicarea criteriilor clinico-biologice, endoscopice, histologice, nu poate fi ncadrat ntr-una din cele dou afeciuni menionate anterior.

2. Epidemiologie
Aceste boli sunt rare, ns incidena lor e n cretere. Incidena RCUH este de 2-10 cazuri la 100000 de locuitori, iar a BC de 1-6 cazuri la 100000 de locuitori. n ultimii 10 ani incidena bolii Crohn a crescut, iar cea a RCUH a rmas constant. Afeciunile sunt mai frecvente la albi i evrei, mai rare la populaia de culoare, mai frecvente n mediul urban dect n cel rural. Zonele cu incidena i prevalena mai mare pentru aceste afeciuni sunt zonele geografice nalt industrializate (NV Europei, America de Nord, Africa de Sud). Debutul are dou vrfuri de inciden n raport cu vrsta: ntre 15 i 30 i respectiv 60 i 70 de ani. Este demonstrat agregarea familial a bolilor inflamatorii intestinale. Aproximativ 30% din pacienii cu boal inflamatorie intestinal au istoric familial pozitiv. S-a studiat intervenia a diveri factori exogeni: fumatul, diverse obiceiuri dietetice (consumul de zahuri rafinate, lipsa de cruditi, vitamine i fibre din alimentaie), anticoncepionalele.

3. Etiopatogenie
Etiopatogenia e legat de activarea dereglat a sistemului imunitar al mucoasei intestinale. Aceast dereglare e secundar inflamaiei intestinale, a crei declanare e multifactorial i depinde de factori genetici i de mediu
Factori genetici

Istoricul familial pozitiv la 10-30% din cazurile de boli inflamatorii colonice, incidena crescut a afeciunilor la gemenii monozigoi sau heterozigoi (fenomen mai evident n BC dect n RCUH) sugereaz implicarea factorilor genetici n dezvoltarea acestor afeciuni. S-au studiat diverse gene care par a fi implicate n susceptibilitatea la o boal inflamatorie intestinal: genele complexului major de histocompatibilitate HLA clasa a II-a DR i DQ (pe braul lung al cromozumului 6), gene reglatoare ale expresiei complementului (pe cromozomii 6, 19), gene pentru lanurile usoare sau grele ale imunoglobulinelor, gene care codific TNF-alfa. O gen asociat cu susceptibilitatea pentru boala Crohn este gena NOD2, care codific proteine implicate n apoptoz. Pacienii homozigoi pentru o anumita mutaie la nivelul genei NOD2 au risc de a dezvolta BC de 20-40 ori mai mare dect populaia martor. 132

n boala Crohn s-a detectat creterea permeabilitaii epiteliului intestinal, avnd ca substrat un defect genetic. Astfel este facilitat permeaia antigenelor luminale prin epiteliu n corion, urmat de activarea nespecific a sistemului imun intestinal.
Factori de mediu

S-au emis diverse ipoteze asupra factorilor antigenici declanatori (trigger) ai inflamaiei de la nivel intestinal: - ipoteza rspunsului imun adecvat, dar ineficient i persistent la un patogen specific (Mycobacterium paratuberculosis, virusul rujeolic, Listeria monocytogenes), cu aplicabilitate n boala Crohn mai mult. - ipoteza rspunsului imun anormal crescut i prelungit la antigene luminale ubicuitare (ageni microbieni nepatogeni, antigene alimentare). Acest rspuns inflamator cronic are la baz dezechilibrul ntre factorii pro i antiinflamatori, cu creterea expresiei mediatorilor proinflamatori sau scderea factorilor imunosupresori i antiinflamatori. - ipoteza autoimun pacientul dezvolt un rspuns imunologic adecvat mpotriva unor antigene luminale, care au ns o structur asemntoare cu unele proteine epiteliale. Datorit acestei asemnri se declaneaz atacul imun asupra proteinelor self epiteliale, cu distrucia celulelor epiteliale intestinale. Cu toate aceste ipoteze etiopatogenice, natura exact a triggerului inflamaiei rmne controversat.
Factori imunologici

Inflamaia mucoasei intestinale este rezultatul final al proceselor imunologice complexe declanate la acest nivel de ctre antigen (fie el infecios, alimentar sau self). Etapele prin care se trece sunt urmtoarele: - preluarea i prelucrarea antigenului de ctre celulele prezentatoare de antigen (APC-macrofage sau enterocite); - eliberarea citokinei-semnal IL-1 de ctre macrofagele activate, cu activarea limfocitelor T. (La persoanele sntoase IL-1 induce la nivelul limfocitelor T toleran imun); - este necesar i un al doilea semnal, un co-semnal, pentru ca limfocitele T s declaneze rspunsul imun; - limfocitele T pot declana un rspuns imun mediat celular (limfocitele T helper 1, cu secreie predominant de IL-2 i IFN) sau un rspuns imun mediat umoral (limfocitele T helper 2, cu secreie predominant de IL-4, IL-5, IL-10). Profilul sintezei de citokine imunoreglatoare variaz n cursul evoluiei bolii Crohn, sugernd profilul Th 2 pentru inducerea bolii i Th 1 pentru cronicizare. Granulomul BC este asociat profilului de rspuns Th1. n RCUH inflamaia e reglat de citokine imunoreglatoare, avnd tipul Th2 atipic caracterizat prin producia de TFG- i IL-5, dar fr IL-4; - macrofagele activate elibereaz, pe lng IL-1, i alte citokine proiflamatorii (TNF-, IL-8); 133

- amplificarea rspunsului inflamator prin recrutarea leucocitelor din circulaia sistemic la nivelul mucoasei intestinale (rol important al moleculelor de adeziune de pe suprafaa celulelor endoteliale i epiteliale intestinale); - eliberarea de mediatori pro-inflamatori nespecifici ctre celulele recrutate din circulaie: tromboxani, prostaglandine, leucotriene, radicali liberi de oxigen, oxid nitric; - exist i o serie de mecanisme care ncearc s contrabalanseze agresiunile inflamatorii asupra mucoasei intestinale. Aceti factori de aprare sunt reprezentai de: integritatea epiteliala, IgA secretorii, defensinele-proteine care lizeaz microorganismele, citokinele anti-inflamatorii IL-4, IL-10, IL-1RA; - markerii imunologici de boal sunt anticorpii anti-citoplasm neutrofilic (ANCA) prezeni la 60-80% din cazurile de RCUH i anticorpii anti-Sacharomyces cervisiae (ASCA) detectai la cca 60% din cazurile de boal Crohn. pANCA sunt prezeni n 88% din cazurile de colangit sclerozant asociat unei boli inflamatorii colonice (n special RCUH).

4. Manifestri clinice
BOALA CROHN

Manifestrile clinice n boala Crohn sunt intestinale, generale i extraintestinale. Manifestrile intestinale sunt diareea, durerea abdominal, leziunile perianale. Diareea apare n cca 75% din cazurile de BC, dar difer n funcie de localizarea leziunilor. n cazul leziunilor ileale apar 5-6 scaune semilegate pe zi, fr snge. n cazurile cu afectare sever i extins a ileonului terminal sau cu excluderea acestuia din circuitul digestiv apare malabsorbia acizilor i srurilor biliare, manifestat prin scaune apoase explozive diareea cologen. Secundar malabsorbiei acizilor biliari apare malabsorbia lipidelor, manifestat prin diaree cu steatoree. n interesarea colonic, rar cu afectare rectal, pot aprea tenesme rectale, scaune numeroase n cantitate mic. n boala Crohn diareea sanguinolent este mult mai rar dect n RCUH (20% fa de 100%). Durerea abdominal apare la cca 75% din pacieni, se coreleaz cu localizarea anatomic a afeciunii. n caz de atingere ileal apare durere n fosa iliac dreapt i hipogastru, ce se manifest de la senzaie de jen pn la durere permenent; cnd devine colicativ sugereaz o complicaie infecioas sau stenoz. Localizarea anal poate fi izolat (n 70 % din cazuri) sau nsoete celelalte localizri (30% din cazuri); se manifest prin fisuri anale, ulceraii profunde, fistule perianale, abcese perianale i anale, stenoze de canal anal. Localizarea anal lipsete n RCUH. Manifestrile generale de boal sunt scderea ponderal, ntrzierea n creterea staturo-ponderal la copii, febra subfebrilitatea n puseele evolutive, astenia fizic, agravarea strii generale n caz de complicaii sau forme extinse. Scderea ponderal apare datorit malabsorbiei (important n afectarea ileal), statusului hipercatabolic din timpul puseelor de acutizare, reducerii aportului alimentar datorit inapetenei sau ncercrii bolnavului de a evita durerea i diareea produse de alimentaie. 134

Manifestrile extraintestinale mai frecvent ntlnite sunt artralgii/artrite, uveite/ conjunctivite/ episclerite, eritem nodos. Vezi Complicaii extraintestinale. Examenul obiectiv n BC nu este caracteristic. Pacienii pot prezenta alterarea strii generale, semne ale malabsorbiei, ulceraii aftoide bucale, abdomen sensibil n zonele de proiecie a segmentelor intestinale afectate, mase abdominale palpabile (abcese sau aglutinri de anse), fisuri/fistule perianale, semne extraintestinaleeritem nodos, uveite, artrite. Evoluia bolii se face n pusee de intensitate variabil de la un puseu la altul i de la un pacient la altul. Exist forme cronice persistente i complicaii sistemice. Pentru evaluarea severitii puseelor bolii Crohn se folosete indicele Best (indicele de activitate a bolii CDAI). Acesta se calculeaz pe baza datelor strnse de bolnav cu o sptmn nainte de internare: numr de scaune lichide/ moi, dureri abdominale, stare general, manifestri extradigestive, febr, necesitatea folosirii unor tratamente antidiareice, prezena maselor abdominale palpabile, hematocritul, greutatea. Cnd indicele Best are valori sub 150 indic o BC n remisiune, ntre 150 i 200 activitate uoar a bolii, ntre 200 i 450 activitate moderat i peste 450 boal activ sever.
Scorul indicelui de activitate a bolii Crohn (indicele Best-Crohns Disease Activity Index)
Indexul de activitate a BC Numrul total de scaune lichide sau foarte moi din ultimele 7 zile Evaluarea durerilor/ crampelor abdominale (media pe 7 zile): 0= absente, 1= uoare, 2= moderate, 3= severe Starea general de sntate (media pe 7 zile): 0 = bun, 1= uoar indispoziie, 2= proast, 3= foarte proast, 4= extrem de grav Numrul total de afectri enumerate pe care pacientul le prezint n momentul evalurii: A = artrite/ artralgii, B = irit/uveit, C = eritem nodos/pyoderma/ stomatit aftoasa, D = fisur/ fistul/ abces anal, E = febr peste 38,5 grade n ultimele 7 zile Tratament cu medicamente antidiareice: 0= nu, 1= da Mase abdominale: 0= absente, 2= discutabile, 3= certe Hematocrit: Brbai (47 Ht) = Femei (42 Ht) = Suma X factor Subtotal X2 X5 X7 =...... =....... =........

X 20

=.......

X 30 X 10 X6

=...... =......
= (se adun sau se scade n funcie de semn)

(GCS GCA) x 100/ GCS = GCA=Greutate corporal actual n kg GCS= Greutate corporal standard n kg

X1

= ...

TOTAL

135

CDAI nu se utilizeaz n practica medical curent. O echivalen clinic a CDAI ar fi: CDAI 150-220: pacient ambulator, cu scdere ponderal <10%, afebril, fr semne de deshidratare, fr stenoz, fr mase abdominale, fr mpstare; PCR uor peste limita superioar a normalului. CDAI 220-450: scdere ponderal >10%, uneori vrsturi, posibil mase palpabile abdominale; lipsa de rspuns la tratamentul puseului uor; fr semne de stenoz; PCR crescut. CDAI > 450: caexie (IMC<18kg/mp)/ abces/ stenoz/ simptome persistente sub tratament intensiv/ PCR crescut.

RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGIC

Manifestrile intestinale sunt diareea, hemoragia intestinal, durerile abdominale. Diareea este diurn i nocturn i apare ca simptom iniial n 52% din cazuri i n primul an n 85-100% din cazuri. Apar 5-20 scaune de volum redus pe zi. n proctite, proctosigmoidite apar proctalgii, tenesme rectale, senzaia imperioas de defecaie, iar diareea poate lipsi (datorit spasmului rectal). Hemoragia digestiv inferioar apare ca simptom iniial n 80% din cazuri i n primul an n 100% din cazuri. n funcie de localizarea i severitatea afeciunii pot aprea rectoragii cu snge rosu care nvelete scaunul sau rectoragii pseudohemoroidale la sfarsitul defecaiei (n proctite i proctosigmoidite), scaune diareice amestecate cu snge parial digerat n colitele extinse, scaune diareice amestecate cu snge parial digerat i puroi n formele severe. Durerea abdominal este nespecific; poate aprea durere n aria de proiecie a colonului stng. Mai apar proctalgii, tenesme rectale n afectarea distala. Manifestrile generale sunt febra, scderea ponderal (mai puin manifest ca n BC), astenia fizic. Manifestrile extraintestinale mai frecvent ntlnite sunt artralgii/artrite, uveite/conjunctivite/episclerite, eritem nodos.Vezi Complicaii extraintestinale. Evoluia n raport cu severitatea puseelor de activitate i evoluia afeciunii se descriu urmtoarele forme clinico-evolutive de RCUH: forma acut, forma fulminant, forma cronic recurent, forma cronic continu. Clinic sunt descrise 3 forme: cu activitate uoar, medie i sever.
Clasificarea puseelor de activitate RCUH n raport cu severitatea (adaptat dup Truelove i Witts)
Diaree > 6 scaune/zi, cu snge Febr > 37,8 grade C, minimum 2 zile din 4 Tahicardie sinusal (AV > 90/min) Hemoglobina < 10,5g/dl VSH > 30mm la 1h sau PCR > 30mg/dl Diaree uoar (< 4 scaune/zi), cu snge n cantitate mic sau prezent inconstant Fr febr Fr tahicardie Hemoglobina > 11,5g/dl VSH < 30mm/1h sau PCR normal Criterii situate ntre puseele uoare i moderate

Activitate sever

Activitate uoar

Activitate moderat

136

5. Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv n boala Crohn i n rectocolita ulcero-hemoragic se face pe baza criteriilor clinico-biologice, endoscopice, radiologice i anatomo-patologice.

BOALA CROHN
Diagnostic endoscopic

Ileo-colonoscopia cu prelevare de biopsii este indicat pentru diagnosticul pozitiv histologic, detecia leziunilor incipiente, aprecierea extensiei afeciunii, diagnosticul diferenial cu alte colite i cu RCUH, detecia precoce a displaziilor/ malignizrii. Se efectueaz colonoscopia complet i cu examinarea ileonului terminal i endoscopie, pentru a evalua eventuala implicare a tractului digestiv superior. Leziunile endoscopice precoce sunt reprezentate de ulceraiile aftoide. n evoluie apar ulceraii de form i talie diferit (serpiginoase, n hart geografic sau rotunde). n stadiile avansate apare aspectul caracteristic de piatr de pavaj datorit ulceraiilor profunde, confluente, care delimiteaz ntre ele insule de mucoas non-ulcerat. La colonoscopie mai pot fi stenoze, frecvent ulcerate. Distribuia segmentar, discontinu i asimetric a leziunilor este o caracteristic endoscopic a bolii Crohn. Localizarea leziunilor este exclusiv la nivelul intestinului subire n 25-30% din cazuri, ileo-colic n 40-50% din cazuri i strict colonic n 15-25 % din cazuri, n special la btrni. Localizarea perianal (fisuri, fistule, abcese, supuraii perirectale) apare n peste 50% din cazuri. n 0,5- 4 % din cazuri pot fi afectate segmentele proximale ale tractului digestiv (cavitatea bucal, esofag, stomac, duoden). Foarte rar boala se poate localiza la apendice.
Diagnostic histologic

Macroscopic pe piesa de rezecie se observ leziuni segmentare separate ntre ele de intervale de mucoas sntoas. Aceste leziuni sunt heterogene: ulcere aftoide, supradenivelri nodulare de mucoas, ulcere profunde, extinse, rotunde, serpiginoase sau liniare nconjurate de zone de edem. Alternana de supradenivelri nodulare ale mucoasei cu ulcere determin aspectul caracteristic de piatr de pavaj. Mai apar ulcere profunde, cu fisuri n peretele intestinal, ce reprezint punctul de plecare al unor abcese i fistulizri n organele vecine. Peretele intestinal este ngroat, iar mezenterul e ngroat i infiltrat, cu adenopatii hipertrofice. Prin aceste ngrori ale peretelui intestinal se formeaz stenoze cu lumen strmt, neregulat, unice sau multiple, cu segmente suprastenotice dilatate. Microscopic corespondentul histologic al ulceraiei aftoide este o mic ulceraie la baza criptei glandulare, care se mrete n timp i se extinde la nivelul mucoasei i submucoasei; se poate extinde prin muscular i seroas, dnd natere fisurilor. Toate straturile peretelui intestinal prezint infiltrat limfoplasmocitar abundent i o colagenizare marcat. 137

n straturile profunde ale mucoasei exist o hiperplazie limfoid i celule epiteliale dispuse n grupuri, formnd microgranuloame. Markerul de boal este granulomul cu celule gigante. Este prezent n 40-70 % din cazuri. Poate fi gsit i n ganglionii mezenterici i ficat precum i n intestin, la distan de leziunea propriu-zis. Histopatologia n absena granulomului poate defini o leziune compatibil cu o boal Crohn. n concluzie exist o atingere segmentar, discontinu, transmural, cu prezen de granuloame, cu infiltrat inflamator i complicaii grave ce duc la stenoze i fistule n organele vecine.
Diagnostic radiologic

Radiografia abdominal pe gol este util n diagnosticul complicaiilor perforaie, ocluzie intestinal. Examenul baritat cu dublu contrast evideniaz ulceraiile aftoide sub forma unor mici depozite de substan de contrast nconjurate de un halo transparent. Mai pot fi evideniate leziuni unice sau multiple desprite de zone sntoase aspectul de pietre de pavaj, stenoze pn la semnul sforii, fistule. Cnd exist suspiciunea de stenoz, examenul baritat este contraindicat. Metodele imagistice noi folosite n evaluarea bolilor inflamatorii intestinale sau a complicaiilor acestora sunt: ecografia cu sonda de nalta frecven, tomografia computerizat, RMN. Ecografia cu sond de nalt frecven ntre 5 i 7,5 MHz, cu o specificitate i sensibilitate mai mare dect ecografia normal, poate vizualiza ngroarea ileal, fistule transmurale, ulceraii, remanierea canalului anal cu fistulele respective. Tomografia computerizat este examinarea de referin pentru structurile intestinale: atest toate traiectele fistuloase, ulcerele penetrante, coleciile abcedate. Rezonana magnetic nuclear d informaii exacte despre localizarea segmentelor afectate i circumferina leziunilor. Atest prezena fistulelor, stenozelor, a leziunilor perianale i perirectale. Examenele biologice n puseele de activitate apare creterea valorilor markerilor nespecifici de inflamaie: PCR, 2-globuline, fibrinogen, VSH, trombocitoz, leucocitoz. Se monitorizeaz proteina C reactiv ca marker biologic de activitate a bolii (PCR se normalizeaz rapid odat cu remisiunea inflamaiei). Se mai urmresc n evoluia bolii hemoglobina, hematocritul, sideremia, feritina, albumina, factorul XIII din cascada coagularii. n complicaiile toxice (megacolon toxic, perforaie, abces) apare leucocitoz cu deviere la stnga a formulei leucocitare, acidoz metabolic, creterea lactatului, scderea fibrinogenului i apariia produilor de degradare a fibrinei uneori (atenie la coagularea intravascular diseminat !!!). 138

RCUH
Diagnostic endoscopic

Sigmoidoscopia/colonoscopia sunt indicate pentru detecia leziunilor incipiente, evaluarea extensiei i activitii bolii, diagnosticul diferenial cu alte afeciuni (BC), aprecierea rspunsului terapeutic, urmrirea displaziei i malignizrii. Reprezint contraindicaie pentru colonoscopie formele severe, cu risc de perforaie. n aceste forme se poate tenta sigmoidoscopia, care are un risc mai mic de perforaie. n RCUH apare o distribuie tipic a leziunilor: strict colonic, ncepnd de la nivelul rectului i extinzndu-se proximal, fr a depi valva ileo-cecal, cu o demarcaie net ntre mucoasa afectat i cea normal. Leziunile precoce sunt granularitatea mucoasei, cu tergerea luciului i hiperemie. Apar ulterior ulceraii mici, superficiale, care cresc progresiv n dimensiuni. n fazele active pot fi acoperite de exudat muco-purulent sau hemoragic. n zonele de confluen a ulceraiilor apar i denivelri pseudopolipi inflamatori zone de regenerare a mucoasei,cu esut de granulaie, ce nu se malignizeaz. n faza de remisiune se repar epiteliul, cu formarea unei mucoase atrofice cu vascularizaie vizibil. Mai pot aprea pseudopolipi, dar nu exist sngerare i ulceraii. Exist forme cronice continue, cu fenomene de reparaie concomitente cu cele de distrucie, ce duc la atrofia mucoasei rectale, cu aspect granular, hemoragii i ulcere. n formele tardive apar scurtri de colon i rect, ngustri de lumen colic i rectal, tergerea haustraiei colonice i o retracie sclerolipomatoas. Toate acestea duc la microcolie i microrecie. Localizarea leziunilor este exclusiv la nivelul rectului i colonului. n raport cu extensia bolii avem proctite, proctosigmoidite, colite stngi, colite stngi extinse, pancolite. Ileonul nu e niciodat prins de procesul inflamator, ns inflamaia cecului din pancolite duce la refluarea n ileon a coninutului cecal cu o ileit de reflux (backwash ileitis).
RCUH stadializare endoscopic
STADIUL 0 (remisiune) STADIUL 1 (activitate uoar) Mucoasa palid, vase tortuoase (scurte, fr ramificaii de ordinul 2,3) Mucoasa granular, hiperemic, fr luciu, cu vase parial vizibile; poate sngera uor la atingerea cu endoscopul

STADIUL 2 Mucoasa hiperemic, edemaiat, reea vascular absent, (activitate moderat) uneori mici ulceraii; sngereaz spontan sau la atingerea cu endoscopul STADIUL 3 (activitate sever) Mucoasa hiperemic, edemaiat, cu ulceraii multiple de dimensiuni variabile (2-4 mm), superficiale, neregulate, care sngereaz difuz la atingerea cu endoscopul, acoperite pe alocuri de exudate mucopurulente i hemoragice

139

Diagnosticul diferenial endoscopic ntre RCUH i BC (Sands B-2002)


Caracteristic Localizare Interesare rectal Leziuni proximale > distale Leziuni continue Leziuni discontinue Leziuni simetrice Ulceraii aftoide Ulceraii liniare Fisuri Ulceraii neregulate Aspect de piatr de pavaj ngroare perete Stenoze Fistule RCUH strict colonic obligatorie nu caracteristice nu frecvente rareori nu nu caracteristice nu nu nu BC orice segment al tubului digestiv rar frecvent rareori caracteristice rareori caracteristice caracteristice caracteristice rare caracteristic caracteristic frecvent caracteristic

Mucoasa normal ntre leziuni nu

rare; scurte i largi caracteristice; multiple

Diagnostic histologic

Macroscopic mucoasa apare friabila, cu aspect granular, edem, hiperemie, ulceraii superficiale neregulate, variabile ca mrime. Leziunile pornesc de la nivelul rectului i se extind proximal, dar nu depesc valva ileo-cecal. n formele severe apar pseudopolipi (polipi inflamatori), avnd la baz esutul de granulaie. Microscopic leziunile inflamatorii sunt limitate la nivelul mucoasei i submucoasei. n perioada de activitate apar: infiltrat inflamator cu predominana neutrofilelor n mucoas i submucoas, neutrofile diseminate ntre celulele glandulare (criptite), neutrofile n lumenul glandular (abces criptic), reducerea numrului de celule productoare de mucus. n perioada de remisiune apar: infiltrat inflamator cronic limfoplasmocitar, anomalii arhitecturale epiteliale (reducerea numrului de cripte glandulare, atrofia sau scurtare criptelor).
Diagnostic radiologic

Radiografia abdominal simpl pune diagnosticul complicaiilor: megacolon toxic, perforaie, ocluzie. Examenul radiologic cu dublu contrast apreciaz distensibilitatea colonului. Iniial se evideniaz aspectul neregulat, fin granular al mucoasei, scderea distensibilitii colonului i dehaustrarea. Ulterior apar ulceraiile ce dau pe imaginea de profil aspectul de spiculi marginali i imagini de adiie, iar pe cea de fa pete opace suspendate. n stadiile avansate apar ulceraiile n buton de cma. Examenul radiologic cu substan de contrast este contraindicat n RCUH sever/fulminant, avnd risc de precipitare a megacolonului toxic. 140

Alte metode imagistice: Scintigrafia cu leucocite marcate cu Tc evideniaz acumularea de neutrofile n esutul inflamat, permite aprecierea localizrii, extinderii i activitii procesului inflamator. CT i RMN sunt eficiente n evaluare activitii i complicaiilor bolii, n diagnosticul diferenial RCUH/ BC, in evaluarea perineului. Ecografia pune n eviden ngroarea moderat, de 7-8 mm, a peretelui colonic, cu hiperecogenitatea submucoasei i pstrarea diferenierii straturilor pentru o perioad ndelungat.

6. Diagnostic diferenial
Se impune diagnosticul diferenial cu bolile intestinale de diverse etiologii (infecioas, vascular, malign, medicamentoas, altele) i diagnosticul diferenial ntre boala Crohn i rectocolita ulcero-hemoragic.
A. Colitele infecioase

La debutul bolii se face diagnosticul diferenial cu colitele infecioase. Frecvent acestea au manifestri clinice similare cu bolile inflamatorii intestinale, mai ales cu RCUH (diaree sanguinolent, dureri abdominale). Aspectul endoscopic din unele colite infecioase este foarte asemntor cu cel din RCUH. De reinut c este posibil ca o infecie acut s declaneze un prim puseu al unei boli inflamatorii intestinale preexistente/latente. Mai frecvent ntlnite sunt urmtoarele afeciuni: - Colitele bacteriene determinate de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Escherichia coli. - Colitele parazitare determinate de Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli. - Colitele determinate de germeni cu transmitere sexual, mai frecvente fiind proctitele determinate de Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Herpes simplex (HSV), Treponema pallidum asemntoare ca manifestri cu proctita ulcero-hemoragic. - Colitele determinate de germeni oportuniti (Cytomegalovirus, Histoplasma, Mycobacterium avium) la pacienii imunodeprimai. - Tuberculoza intestinal frecvent apare afectarea ileonului terminal i uneori a ceco-ascendentului. Tuberculoza intestinal este o boal stenozant, fistulizant i malabsorbtiv, cu manifestri similare cu boala Crohn. Diagnosticul de certitudine este histopatologic. - Ileita determinat de Yersinia enterocolitic. De reinut c n yersinioz pot aprea i manifestri extraintestinale similare celor din boala Crohn. Pentru diagnosticul acestor afeciuni examenele folosite sunt coproculturile bacteriene sau virale, examenele coproparazitare, testele serologice (Chlamydia, HSV, CMV, Yersinia), examenul histologic al biopsiilor de mucoasa (HSV, CMV). Pentru 141

Entamoeba se face examen microscopic pe lam al exudatului care acoper ulceraiile amoebiene, cu vizualizarea direct a germenului.
B. Afeciunile vasculare

- Colita ischemic apare la persoanele vrstnice cu afeciuni cardiace i se manifest prin scaune diareice sanghinolente, dureri abdominale. Uneori diagnosticul cu boala Crohn este dificil, chiar pe criterii endoscopice i histologice. Diferenierea se face pe evoluia n timp, care este spontan ctre vindecare n sptamni n colita ischemic. - n boala Behet apar ulceraii aftoide ileo-cecale, orale i genitale i manifestri extraintestinale asemntoare cu cele din boala Crohn. - Exist vasculite cu afectare intestinal, care pot avea ca simptome diareea sanghinolent.
C. Colitele microscopice

- Colitele microscopice (colagen i limfocitar) se caracterizeaz prin depunerea unui strat de colagen i/sau a unui infiltrat limfocitar sub membrana bazal epitelial colonic. Apare la femeile de vrst medie i se manifest prin diaree apoas. Diagnosticul este exclusiv histopatologic, deoarece endoscopic nu exist modificri la nivelul mucoasei colonice.
D. Afeciunile maligne

- Limfomul intestinal poate avea manifestri clinice similare bolii Crohn. Diagnosticul diferenial se face pe baza localizrii leziunilor, aspectului endoscopic, radiologic i examenului histopatologic.
E. Afeciunile induse de medicamente

- n acest caz avem anamneza pozitiv pentru consumul de antibiotice (colita pseudo-membranoas), AINS (enterita AINS-indus), anticoncepionale (colita contraceptiv-indus). n cazul colitei pseudo-membranoase examenul pozitiv pentru Clostridium difficile certific diagnosticul.
F. Afeciunile anale

- Proctitele ulcero-hemoragice pot avea ca singur manifestare rectoragiile n cantitate mic la sfritul defecaiei, putnd fi confundate cu rectoragiile determinate de hemoroizi sau de fisuri anale. - Fistulele n regiunea anal, n special cele recurente, trebuie ntotdeauna s ridice suspicinea de boal Crohn.
G. Alte afeciuni

- Sindromul de intestin iritabil se manifest cu scaune diareice explozive (dar fr snge sau puroi, uneori cu mucus), dureri abdominale, dar fr scdere ponderal. De reinut ns c diagnosticul de intestin iritabil este ntotdeauna un diagnostic de excludere. 142

- Diverticuloza complicat cu diverticulit se poate manifesta cu dureri abdominale, febr, scaune sanghinolente. - Colita radic poate aprea la civa ani dup radioterapia la nivelul bazinului i poate determina rectoragii repetate. - Uneori boala Crohn la debut poate avea manifestri asemntoare cu apendicita. - Enteropatia glutenic are ca manifestri diareea cronic, scderea ponderal datorit intoleranei la gluten. Diagnosticul este serologic- anticorpii anti-endomisium, anti-transglutaminaz i examenul histologic din biopsiile duodenale.
H. Diagnosticul diferenial clinico-patologic BC-RCUH
Boala Crohn Dureri abdominale Febr Leziuni anale Fistule Afectare esogastric i duodenal Afectare Topografie Segmentar Heterogen Stenoze segmentare Ulceraii aftoide Afectare rectal Continuitate lezional inflamaie Histologic granulom epitelioid Degenerescen malign Posibil 3-5 % din cazuri ileal ileocolic 95% n fosa iliac dreapt Rectoragii/scaune cu snge Rare RCUH 85% din cazuri n stnga Constante

Frecvent n infecii, abcese, Rar fistule Foarte frecvente, 50-75% din cazuri 70% Posibil 30% 50% Predominent proximal Da Da Frecvente Da Inconstant Nu Transmural Inconstant Distal Nu Nu Rare (inflamatorii, variabile) Nu Obligatorie Da Mucoas, submucoas Absent Rare < 10% 0,5% Nu Nu (ileit de reflux)

7. Complicaii
7.1 Complicaiile intestinale n BC

Complicaiile intestinale n BC sunt abcesele i fistulele, manifestrile perianale, stenozele, cancerul colo-rectal sau de intestin subire. Abcesele apar la 15-20% din pacienii cu BC; se pot dezvolta n cavitatea peritoneal, retroperitoneal sau perianal. Diagnosticul este clinic (febr, durere localizat, uneori mase palpabile n abdomen), biologic (leucocitoz, markeri de inflamaie 143

crescui), imagistic (CT evalueaz cel mai bine extensia, ecografie). Tratamentul este chirurgical asociat cu antibioterapie cu spectru larg. Fistulele apar la 20-40% din pacienii cu BC. Cele mai frecvente sunt fistulele entero-enterale, entero-cutanate. Mai apar fistule entero-vezicale, entero-vaginale. Din punct de vedere simptomatic fistulele se pot manifesta cu febr, dureri abdominale, diaree, fecalurie, pneumaturie. Se ncearc ntr-o prima etap nchiderea fistulelor entero-enterale prin mijloace non-chirurgicale: nutriie parenteral total, Metronidazol, imunosupresoare (Azatioprina/Metotrexat/ Ciclosporina), anticorpi monoclonali (Infliximab, Adalimumab). n caz de nereuit se indic abordul chirurgical al traiectelor fistuloase. Manifestrile perianale sunt des ntlnite n BC. Pot aprea hemoroizi, fisuri anale laterale sau, mai grav, fistule i abcese perianale/perirectale. n cazul fistulelor se tenteaz tratamentul cu Metronidazol. n absena rspunsului se recomand rezecia chirurgical a traiectului fistulos. Abcesele se dreneaz chirurgical. Stenozele apar frecvent n evoluia bolii Crohn, att la nivel ileal, ct i colonic. Spre deosebire de RCUH, unde stenozele sunt inflamatorii i tranzitorii, n BC apar stenoze fibroase (lungi, strnse, nedistensibile). Clinic se manifest ca sindrom subocluziv sau ocluziv. Se recomand evaluarea extensiv a stenozelor (examene radiologice, endoscopie cu prelevare de biopsii multiple din zonele de stenoza), deoarece frecvent la nivelul lor apare degenerarea malign. Stenozele pot aprea la nivelul zonelor de anastomoz dup o intervenie chirurgical. Riscul de dezvoltare a cancerului colorectal n boala Crohn este semnificativ mai mic dect n pancolita ulcero-hemoragic. Factori de risc sunt prezena stenozelor sau a segmentelor digestive scoase din circuit (by-passate prin fistule sau prin derivaii chirurgicale), evoluia de lung durat, debutul la vrst tnr. Riscul de transformare neoplazic apare dup 7-10 ani de evoluie; n cazurile care asociaz colangita sclerozant, crete riscul de cancer colo-rectal de la debutul bolii; de asemenea, crete riscul de colangiocarcinom. n BC cu afectarea intestinului subire pot aprea adenocarcinoame la acest nivel. Riscul e foarte mare n segmentele stenozate sau by-passate chirurgical.
7.2 Complicaiile intestinale n RCUH

Complicaiile intestinale n RCUH sunt megacolonul toxic, perforaia, hemoragia digestiv inferioar sever, stenozele, cancerul colo-rectal. Megacolonul toxic este o complicaie rar, care apare n formele severe, cu afectare extins (pancolite la debut). Se manifest prin dilataia acut a colonului cu oprirea tranzitului pentru gaze i materii fecale, cu stare toxico-septic grav (febr > 38 grade C, tahicardie sinusal > 120 bti/min, leucocitoz 18-20000/mmc, deshidratare, hipotensiune arterial, diselectrolitemie). Diagnosticul se pune prin examinarea radiologic abdominal simpl, cu evidenierea dilatrii colonului, mai ales a transversului, pn la 8-10 cm. Terapia const n repaus digestiv, aspiraie nazogastric, corecie hidro-electrolitic, antibiotice cu spectru larg, corticoterapie parenteral. 144

Dac n 48 de ore nu apare rspuns la tratamentul medical, se intervine chirurgical (colectomie) pentru profilaxia perforaiei colonice. Perforaia colonic poate aprea datorit ulceraiilor ntinse care devin penetrante, mai ales n cazul megacolonului toxic sau la debutul RCUH ntr-o form fulminant. Diagnosticul se face radiologic prezena pneumoperitoneului la radiografia abdominal simpl. Chiar n condiiile tratamentului maximal (reechilibrare hidro-electrolitic, antibioterapie cu spectru larg, intervenie chirurgical de urgen) mortalitatea este de circa 50%. Hemoragia digestiv inferioar sever este rar ntlnit (2-5%), apare n formele severe de boal. Terapia este suportiv (transfuzii de snge); foarte rar este necesar colectomie de urgen pentru oprirea sngerrii. Stenozele apar mult mai rar dect n BC i sunt de cele mai multe ori inflamatorii i reversibile. Totui, se recomand prelevarea de biopsii multiple din zonele de stenoza, deoarece acestea pot fi asociate cancerului colonic. Cancerul colorectal este mai frecvent la bolnavii cu RCUH dect n populaia general. n RCUH apare risc crescut de cancer colo-rectal n urmtoarele situaii: pancolit, debutul bolii n copilrie/ adolescen, dup 8 ani de la debutul afeciunii. Dup primii 8 ani, cu fiecare decad riscul crete cu 10%, iar dup 30 de ani de evoluie ajunge la 30%. De aceea, dup 8 ani de la debutul afeciunii, se recomand supraveghere colonoscopic la maximum 2 ani, cu prelevarea de biopsii circumfereniale din 10 n 10 cm, pentru detectarea precoce a displaziei. De asemenea, se preleveaz biopsii din masele lezionale i din stenoze. n displaziile uoare se recomand intensificarea urmririi colonoscopice la 3 luni, iar n displazia sever colectomia profilactic. Studiile au indicat scderea riscului de cancer colo-rectal la pacienii care au fost tratai cu derivai de 5-ASA pentru meninerea remisiunii (Mesalazin 1-1,5g/zi). Aceasta se explic prin stimularea apoptozei celulelor maligne de ctre Mesalazin.
7.3 Complicaiile extraintestinale n BC i RCUH

Avem de-a face cu complicaii extraintestinale propriu-zise i cu manifestri extraintestinale ale BC i RCUH. Simptomele extraintestinale asociate sunt articulare, cutanate, oculare, hepatobiliare, reno-urinare, vasculare. Unele din aceste manifestri evolueaz odat cu inflamaia intestinal i rspund la tratamentul specific, altele evolueaz independent de boala de fond, pot continua i dup ablaia chirurgical a segmentului bolnav sau dup remisiunea bolii. Manifestri articulare: poliartrite, monoartrita, spondilita. Poliartrita articulaiilor mari sau monoartrita evolueaz odat cu puseul de boal digestiv i sunt controlate de tratamentul specific bolii. Sacrolieita i pelvispondilita se asociaz frecvent cu haplotipul HLA B27 i evolueaz independent de boala intestinal. Sacroileita izolat, frecvent asimptomatic, se asociaz cu RCUH. Spondilita ankilozant precede n unele cazuri manifestrile bolii Crohn. 145

Manifestri cutanate: eritem nodos, pioderma gangrenosum. Eritemul nodos apare n 2-4% din cazurile de BC, evolueaz n funcie de inflamaia digestiv i rspunde la terapia specific. Pioderma gangrenosum este o dermatit neutrofilic; reprezint o dilacerare a prilor moi i a dermului cu necroz aseptic. Apare n cazurile de RCUH severe i extinse i rspunde la tratamentul specific bolii. n cazuri rare complicaia poate fi controlat numai prin tratament imunosupresor sau colectomie total. Manifestrile oculare (uveite, episclerite, conjunctivite) rspund la terapia corticoid local. Manifestri hepato-biliare: pericolangita, colangita sclerozant primitiv, colangiocarcinomul. Pericolangita este suspectat n cazul valorilor crescute ale fosfatazei alcaline. Diagnosticul este histologic. Colangita sclerozant primitiv (CSP) este o afeciune care apare la 1-4% din cazurile de RCUH i mai rar n BC i evolueaz independent de boala de baz. Circa 80% din cazurile de CSP apar n asociere cu o boal inflamatorie intestinal, cunoscut sau nu. De aceea, diagnosticul de colangit sclerozant la un pacient impune examinarea colonoscopic, chiar i la pacienii fr simptome de tip intestinal. n colangita sclerozant apare distrucia progresiv a ductelor biliare intra i extrahepatice. Biologic apare colestaza precoce, icter. Diagnosticul pozitiv se face prin colangio-RM sau colangiografie endoscopic retrograd. Evoluia CSP n timp este ctre ciroza hepatic. Colangiocarcinomul poate complica n timp CSP. Prezena CSP mrete riscul de dezvoltare a unui cancer colo-rectal la un pacient cu boal inflamatorie intestinal. Manifestri reno-urinare: n BC pot aprea amiloidoza renal, fistulele enterourinare manifeste ca infecii urinare trenante, extensia retroperitoneal a inflamaiei intestinale cu ureterohidronefroz. Amiloidoza renal este o complicaie grav, care evolueaz independent de boala de baz i duce la insuficien renal cronic. Manifestri vasculare: vasculite, anemie hemolitic autoimun, tromboze venoase i trombembolii datorate trombocitozei cu hipercoagulabilitate din puseul acut de boal. Complicaiile extraintestinale propriu-zise se datoreaz malabsorbiei sau pierderii diverselor substane-pricipii nutritive la nivelul segmentelor intestinale afectate. Pot aprea i datorit excluderii din circuitul intestinal a unor segmente-fistule enteroenterale sau excluderea chirurgical, pn la sindromul de intestin scurt care apare dup rezecii repetate n boala Crohn. La nivelul ileonului terminal sunt absorbite o serie de substane importante pentru homeostazia organismului (vitamina B12, acizii biliari). n cazul afectrii inflamatorii a acestui segment digestiv apare malabsorbia B12, cu anemie secundar. Sunt cazuri n care e necesar substituia cu B12 injectabil pe via. Consecutiv scderii absorbiei acizilor biliari, scade i absorbia vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), avnd drept urmare nictalopie, osteomalacie, 146

deficite senzoriale de auz, de gust, hiperkeratoz, anemie. Deficitul de acizi biliari duce i la formarea de calculi colecistici. Malabsorbia microelementelor (fier, calciu, magneziu, zinc) are ca manifestri anemia, osteomalacia, ntrzierea n cretere, oligospermia, deficitele imune. De reinut c n tratamentul cu corticosteroizi absorbia calciului este redus, iar n tratamentul cu sulfasalazin e redus absorbia acidului folic. Exudaia proteinelor n lumenul intestinal, cu scderea secundar a capitalului proteic al organismului, explic apariia edemelor, deficitul proteinelor de transport. Pierderile mari de ap prin diaree i scderea absorbiei acidului oxalic favorizeaz apariiai litiazei renale oxalice. Pentru a detecta din timp diversele carene se recomand determinri anuale ale nivelului seric de fier, feritin, calciu, magneziu, zinc, B12, acid folic, vitaminele A, D, E, K.

8. Tratament
Tratamentul bolilor inflamatorii intestinale urmrete controlul manifestrilor clinice, reducerea ratei complicaiilor, ameliorarea calitii vieii i ameliorarea prognosticului pe termen lung. Conceptele terapiei constau n nutriie, tratament medicamentos, tratament chirurgical, tratamentul simptomatic.
8.1. Nutriia

n episoadele de acutizare este foarte important ca segmentele intestinale i colonice afectate sa fie puse n repaus. De aceea se alege alimentaia enteral cu preparate speciale (diete lichide cu greutate moleculara mare sau mic), care se administreaz frecvent pe sonda nazo-gastric sau intestinal i care se absorb complet n segmentele proximale ale tractului digestiv, punnd n repaus segmentele distale. Aceste preparate sunt echilibrate, acoper dozele zilnice recomandate de nutrieni i nu conin fibre sau lactoz. n episoadele de acutizare apare frecvent intoleran la lactoz de aceea n episodul acut i o perioada dup acesta se evit preparatele care conin lactoz. Nu e tolerat laptele dulce, n timp de iaurtul i brnzeturile sunt destul de bine tolerate. n timp unii pacieni i recapt tolerana la lactoz, alii nu; o parte din aceti pacieni au anticorpi anti-proteine din lapte; pacienii respectivi trebuie s evite laptele i lactatele, att n episoadele de acutizare ct i n perioadele de remisiune. Nutriia parenteral implic administrarea printr-un cateter venos central a soluiilor de nutrieni i ingrediente active (proteine, hidrai de carbon, lipide, vitamine i oligoelemente). Astfel este pus n repaus ntregul tract digestiv. Este indicat n formele foarte severe de boal Crohn, cu indice de activitate peste 450, n afectarea segmentelor superioare ale intestinului subire, n cazurile care nu au rspuns la alimentaia enteral pe sond, sau atunci cnd exist semne de obstrucie intestinal 147

(ileus, subileus), stenoze strnse, fistule. Nutriia parenteral se administreaz pe o perioad de maximum 3 sptmni, cu atenie la posibilele complicaii-infecia de cateter i steatoza hepatic. Se continu cu nutriie enteral cu preparate standard administrate pe o sond jejunal. n boala Crohn se folosesc n terapie nutriia enteral sau parenteral, cu efecte att pe starea nutriionala a pacientului, ct i pe activitatea inflamatorie. Nutriia enteral este recomandat n cazurile de malnutriie sever sau de retard al creterii la copii, att n faza activ ct i n cea de remisiune a bolii. Revenirea la alimentaia normal dup un episod acut se face prin introducerea treptat a diverselor alimente: se ncepe cu ceai slab, pesmei/pine uscat/biscuii; apoi se trece la fructe i legume preparate termic, cartofi, orez, paste, brnzeturi degresate, carne slab. n final, se adaug grsimi sub form de unt, margarin, ulei, carne, brnzeturi nedegresate. n perioadele de remisiune clinic se recomand n general o diet echilibrat, pentru a evita deficitele nutritive. Este foarte important meninerea unei greutai corporale ct mai aproape de cea ideal (meninerea IMC ntre 18 i 25). Sunt numeroase studii care arat c o dieta hipercaloric hiperproteic, bogat n fibre i srac n carbohidrai duce la cretere n greutate. Excepie: la pacienii cu stenoze cunoscute se evit alimentele care conin fibre, datorit riscului mare de ocluzie intestinal.
8.2. Tratamentul medicamentos

Principalele clase de medicamente folosite sunt preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA), corticosteroizii topici i/sau sistemici, antibioticele, agenii imunospresori, anticorpii anti-TNF-. Alegerea unuia sau mai multora dintre aceste medicamente depinde de afeciunea de baz (BC sau RCUH), de localizare, de severitatea afectrii, forma clinico-evolutiv i prezena complicaiilor. Tratamentul de inducere a remisiunii n episodul acut este diferit de cel de meninere a remisiunii fie difer preparatele, fie dozele.
Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA)

Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) sunt de 2 feluri preparate sulfatate (Salazopirina) i preparate nesulfatate (Mesalazina, Olsalazina, Balsalazina). Salicilazosulfapiridina (Salazopirina) este compus dintr-o molecul de Sulfapiridin i o molecul de acid 5-aminosalicilic (Mesalazin) legate printr-o punte diazo. n colon cca 75% din Salazopirina este scindat sub influena azoreductazelor bacteriene n cele dou componente ale sale: Mesalazina, care este componenta activ, i Sulfapiridina, care este lipsit de efect terapeutic i are numai rolul de transportor pentru Mesalazina, mpiedicnd absorbia prematur a acesteia n intestinul subire. Sulfapiridina este responsabil i de efectele adverse ale Salazopirinei (cefalee, grea, vrsturi, malabsorbia acidului folic; mai rar rash, hemoliz, granulocitopenie, oligospermie, pancreatit, fibroz pulmonar). O parte din acestea sunt doz-dependente i se coreleaz cu rata acetilrii hepatice a Sulfapiridinei. De aceea efectele adverse apar mult mai frecvent la acetilatorii leni. 148

Componenta activ a Salazopirinei este acidul 5-aminosalicilic (5-ASA), care se absoarbe din colon n proporie de doar 20%, se ntoarce n ficat unde e acetilat i se elimin prin urin. Restul de 80% rmne n colon i i exercit efectul terapeutic, apoi se elimin prin fecale. Exist mai multe mecanisme prin care 5-ASA intervine n procesele inflamatorii de la nivelul colonului: scade producia de acid arahidonic i tromboxan A2, prin inhibarea lipooxigenazei; scade producia de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei; inhib eliberarea leucotrienei B4; inhib sinteza factorului activator plachetar PAF; ndeprteaz radicalii liberi de oxigen; inhib sinteza IL-1 i IL-6 i a receptorilor IL-2 n mucoasa intestinal; inhib factorul nuclear NF-kB responsabil de reglarea activitii genetice i a sintezei de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-); n concentraii mari poate inhiba migrarea i degranularea neutrofilelor. Preparatele non-sulfatate au ca avantaje buna toleran oral, efecte adverse reduse (prin dispariia din componena lor a Sulfapiridinei). Ele exist sub mai multe forme de prezentare i mai multe doze: tablete cu eliberare enteral a substanei active (la pH > 6), granule, supozitoare, microclisme, spume-foam Doza de atac este de 3-4 g/zi (1g x 3-4/zi) n administrarea per os sau 1,5g/zi (0,5g x 3/zi) n administrarea topic (supozitoare, clisme). Doza de atac se menine pn la remisiunea coprologic, apoi se scade la 1,5-2g/zi doza de ntreinere pentru prevenirea recidivelor. Medicamentele administrate p.o. sunt eficiente la nivelul colonului i ileonului terminal. Singurul medicament eficient n localizrile pur intestinale este Pentasa 4g/zi. Supozitoarele acioneaz n proctite; clismele n colitele stngi.
Corticosteroizii

Corticosteroizii reprezint unul din agenii terapeutici de baz folosii n bolile inflamatorii intestinale, intervenind att n inflamaia intestinal ct i n rspunsul imunologic, prin mecanisme multiple: inhib proliferarea i diferenierea celulelor precursoare din mduva hematoformatoare ctre celule inflamatorii, inhib migrarea celulelor inflamatorii din fluxul sanguin ctre tractul intestinal, inhib activarea acestor celule inflamatorii la nivelul tractului intestinal sau al altor zone de exemplu articulaii. Interfer cu metabolismul acidului arahidonic, ducnd la scderea sintezei de leucotriene i prostaglandine. Corticosteroizii au un efect direct asupra tuturor tipurilor de celule inflamatorii, inhibnd eliberarea de mediatori ai inflamaiei de la nivelul acestor celule, scznd astfel producia de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6). Corticosteroizii sistemici (prednison, prednisolon, metil-prednisolon) sunt eficieni n tratamentul puseelor de activitate moderat-severe sau fulminante de boal Crohn sau colit ulcerativ. Ei se pot administra per os, ncepnd cu o doz de 0,5-1mg/kgc/zi de prednison, cu scderea treptat a dozelor odat cu rezoluia simptomelor, iniial scznd cu 10 mg/sptmn, apoi cu 5mg/sptmn, pn la ntreruperea tratamentului. n formele fulminante se indic corticoterapia pe cale parenteral (prednisolon 40-60mg/zi iv). 149

Efectele adverse numeroase i importante ale corticosteroizilor limiteaz folosirea acestora la episoadele acute i pe o perioad scurt. Nu se indic folosirea acestora n meninerea remisiunii sau n profilaxia recidivelor postoperatorii. Pentru aceasta sunt foarte eficiente preparatele pe baza de 5-ASA (Mesalazina). Exist cazuri n care pacientul devine cortico-dependent, adic la ntreruperea/ scderea dozelor de corticosteroizi simptomatologia revine. n aceste cazuri se recomand reducerea n trepte a dozei de corticosteroid, pn la oprire, cu instituirea simultan a terapiei imunosupresoare (azatioprin, 6-mercaptopurin), care se va menine 3-4 ani. Tratamentul corticoid se ntrerupe gradual, pentru a da timp corticalei suprarenale a crei secreie de cortizol a fost inhibat, s i recapete capacitatea de sintez. Efectele secundare ale corticosteroizilor sunt serioase i limiteaz folosirea lor pe termen lung. Cteva dintre aceste efecte sunt enumerate mai jos: cretere n greutate, facies cushingoid, vergeturi, peteii, acnee, atrofia corticalei suprarenale, hipertensiunea arterial, scderea toleranei la glucoz (se poate ajunge pn la diabet corticoid), osteoporoz, cu posibilitatea apariiei de fracturi spontane (uneori e necesar administrarea de calciu i vitamina D profilactic), necroz osoas aseptic, dezechilibre electrolitice, cataract, glaucom, insomnie, psihoza, neuropatii, miozite, atrofie muscular, susceptibilitate crescut la infecii (tuberculoz, micoze), afectarea creterii la copii. De aceea, nainte de a ncepe tratamentul cu corticosteroizi trebuie exclus o boala infecioas (mare atenie la tuberculoz) sau prezena de abcese (atenie la abcesele care pot aprea n boala Crohn!) Un preparat corticoid folosit cu rezultate bune n boala Crohn este Budesonide. Acesta este un corticosteroid topic, care este metabolizat n ficat la prima trecere n proporie de 90%, doar 10% intrnd n circulaia sistemic. Din acesta, 90% este legat de albumin, fiind astfel inactivat. Rezult o biodisponibilitate sistemic foarte mic a Budesonidului, ceea ce face ca efectele secundare sistemice care apar la celelalte preparate cortizonice sa fie mult diminuate, iar rspunsul axului cortico-hipotalamohipofizar s fie meninut. Budesonide are acitvitate antiinflamatorie similar cu a glucocorticoizilor clasici, exprimat ns numai la nivelul ileonului terminal i colonului drept. nveliul entero-solubil al capsulei de Budesonide permite eliberarea substanei active la un pH > 6,4, aceast valoare a pH-ului fiind atins n ileonul terminal. Budesonide capsula de 3mg este utilizat n doza de 3mg x 3/zi n puseele de acutizare uoare i medii din boala Crohn cu afectare a ileonului terminal i/ sau a colonului ascendent. Rata de remisiune este similar cu a coricoizilor sistemici, dar rata efectelor adverse este mult mai mic. Preparatele de Budesonide nu sunt eficace oral n RCUH deoarece nu se elibereaz substana activ n segmentele distale ale colonului, care sunt cel mai frecvent afectate. n caz de iniiere a terapiei unui episod de acutizare cu corticoizi sistemici, se poate face trecerea n timp la Budesonide. Trecerea se face treptat, prin scderea dozei de corticoid sistemic cu 10 mg/sptmn, cu adugarea Budesonide n doza standard de 3mg x 3/zi. Apoi doza de corticod sistemic este redus n continuare gradual, pn la oprire, cu meninerea dozei standard de Budesonide. 150

Exist i preparate de Budesonide sub forma de microclisme de retenie, care sunt eficiente n formele distale de RCUH i boala Crohn.
Antibioticele

Antibioticele cu spectru larg sunt folosite n cazul suprainfeciilor, n formele grave de boal, cu febr i leucocitoz marcat; de asemenea se folosesc n tratamentul complicaiilor bolii Crohn abcese, fistule, sindrom de poluare bacteriana aprut n contextul unei stenoze sau al unei derivaii chirurgicale. Antibioticele folosite frecvent sunt Ciprofloxacina i/sau Metronidazolul. Ciprofloxacina 500mg x 2/zi se administreaz singur sau n combinaie cu Metronidazolul n tratamentul fistulelor. Metronidazolul este eficient n afectarea ano-rectal, n complicaiile perianale, profilaxia recidivelor post-operatorii. Doza recomandat este de 10-20 mg/kgc/zi, cu monitorizare neurologic i hematologic. Dac apare neuropatie periferic se ntrerupe tratamentul cu Metronidazol.
Agenii imunomodulatori

Agenii imunosupresori blocheaz proliferarea, activarea i mecanismele efectorii ale limfocitelor. Cel mai frecvent folositi sunt Azatioprina i 6-Mercaptopurina; mai rar se utilizeaz Metotrexatul, Ciclosporina. Azatioprina (AZA) este un antimetabolit care intervine n sinteza purinelor. Dup absorbie este convertit n proporie de circa 88% la 6-Mercaptopurina (6-MP), care este forma activ. 6-MP este metabolizat intracelular la metaboliii activi 6-Thioguanina. Atingerea unei concentraii stabile de 6-Thioguanin poate dura sptamni-luni, explicnd astfel aciunea ntrziat a Azatioprinei, cu efectele clinice care se observ dup 2-3, pn la 6 luni de la instaurarea terapiei. Exist bolnavi la care chiar doze mici de thiopurine dau mielosupresie; aceti pacieni au un deficit la nivelul enzimelor ce metileaz thiopurinele n derivai netoxici- thiopurinmetiltransferaza- TPMT; de aceea se prefer dozarea TPMT nainte de nceperea tratamentului. Azatioprina (AZA)i 6-Mercaptopurina (6-MP) n doza de 2-3mg/kgc/zi, respectiv 1-1,5mg/kgc/zi, sunt indicate n: BC sau RCUH la pacienii cortico-dependei n efortul de a scdea sau elimina folosirea corticosteroizilor BC sau RCUH care au avut un puseu sever care a necesitat tratament corticoid, n efortul de a evita folosirea pe viitor a corticoizilor BC sau RCUH care fac recdere la mai puin de 1 an de la remisiune i care necesit tratament corticoid pentru re-inducerea remisiunii; BC pentru meninerea remisiunii, indiferent de distribuia bolii; e posibil ca imunosupresoarele s fie eficiente i n meninerea RCUH n remisiune, dar aceasta nu este o indicaie stabilit, datele din studii fiind neconcludente deocamdat. 151

Principalele reacii adverse sunt neutropenia i mielosupresia. De aceea n primele 2 luni de tratament se monitorizeaz hemoleucograma iniial sptmnal, apoi la 2 sptamni, cu ntreruperea tratamentului la leucopenie < 3000/mmc, trombocitopenie < 70000/mmc sau scderea cu mai mult de 20% a valorii hemoglobinei. Dup normalizarea valorilor se poate face o a doua ncercare cu Azatioprina, folosind o doz redus la jumtate. n caz de reapariie a efectelor adverse se renun la terapia cu Azatioprin. Alte efecte adverse importante sunt hepatita, pancreatita, reaciile alergice. n caz de pancreatita, nu se mai ncearc a doua oar folosirea Azatioprinei! Metotrexatul (MTX) n doz de 15-25 mg/sptmna, n administrare p.o. sau injectabil, se folosete pentru inducerea remisiunii la pacienii cu BC activ refractar la alte tratamente sau la pacienii cortico-dependeni, la care se retrag corticoizii n paralel cu introducerea MTX. MTX induce remisiunea n 40/% din cazuri; efectul se instaleaz mai rapid dect la Azatioprin. MTX poate fi utilizat i ca tratament de ntreinere la cei cu BC inactiv. Se recomand monitorizarea hemoleucogramei i enzimelor hepatice pe perioada tratamentului cu MTX. MTX este contraindicat la gravide din cauza teratogenicitii i pe perioada tratamentului se recomand contracepia pentru brbai i pentru femei. Datele actuale sunt insuficiente pentru a susine utilizarea sa pentru inducia sau meninerea remisiunii n RCUH. Ciclosporina poate fi folosit n cazurile rezistente la alte terapii. Rspunsul se instaleaz rapid (2 sptmni). Principalele indicaii sunt: Inducerea remisiunii n RCUH sever cortico-refractar administrare i.v.; n RCUH sever care nu rspunde la terapia cu corticoizi n doz mare administrai timp de 7-10 zile;o alt posibilitate n aceste cazuri este colectomia; n BC fistulizant (singura indicaie a Ciclosporinei n BC). Odat rspunsul terapeutic sau remisiunea obinute cu Ciclosporin i.v., trebuie continuat terapia cu Ciclosporin p.o. cteva luni, cu scderea, dac e cazul, a dozelor de corticoizi, iniierea AZA sau 6-MP ca tratament de ntreinere i profilaxia infeciilor cu Pneumocystis carinii. Tacrolimus un inhibitor de calcineurin care inhib activarea limfocitelor T; este utilizat ca imunosupresor dup transplantul hepatic sau renal. S-au efectuat studii care au artat relativa eficien a Tacrolimus n boala Crohn forma fistulizant sau forma rezistent, dar deocamdat este utilizat rar. Pricipalul efect advers este nefrotoxicitatea.
Anticorpii monoclonali anti-TNF-

Anticorpii monoclonali anti-TNF- sunt reprezentai de Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira), Certolizumab pegol. Factorul de necroza tumoral (TNF-) este o citokina proinflamatorie eliberat de macrofagele prezentatoare de antigen i are un rol foarte important n inflamaia intestinal din boala Crohn: - determin activarea autocrin a macrofagelor; 152

- legarea TNF- la limfocitele T reprezint co-semnalul necesar pentru ca limfocitele T activate sa declaneze rspunsul imun; - induce expresia moleculelor de adeziune la nivel endotelial; - are efect procoagulant la nivel endotelial; - stimuleaz eliberarea de oxid nitric, factor activator plachetar i prostacicline la nivel endotelial; - activeaz diapedeza leucocitar i degranularea granulocitelor; - stimuleaz producia de metaloproteaze implicate n producere leziunilor intestinale. Anti-TNF i infeciile Riscurile cele mai importante legate de administrarea anti-TNF sunt infeciile oportuniste, care pot avea o evoluie extrem de sever la aceti pacieni imunodeprimai. De aceea se verific minuios statutul infecios al pacientului- antecedente de tuberculoz latent sau activ+ IDR la tuberculin n unele regiuni+radiografia pulmonar, antecedente de infecii bacteriene, fungice (candidoz oral sau vaginal, intertrigo), status dentar, examen ginecologic cu frotiu vaginal (Herpes Papiloma Virus), imunizarea anti-hepatit B, cu verificarea titrului anticorpilor la cei vaccinai. n caz de TBC latent se recomand instaurarea unui tratament tuberculostatic cu Izoniazid i Rifampicin i reevaluarea necesitii tratamentului anti-TNF; acesta va fi temporizat minimum 3 sptmni. Reaciile adverse sunt reprezentate de infecii, care pot aprea la circa 20% din pacienii tratai; uneori avem de-a face cu infecii grave (tuberculoz pneumonie, celulit). Mai pot aprea, mai ales dup a doua administrare, febr, frison, erupii urticariene, hipotensiune sau hipertensiune arterial, dureri precordiale, dispnee. Deoarece nu exist nc date suficiente n privina administrrii n siguran la gravide sau a efectelor pe termen lung ale medicamentului, se recomand folosirea metodelor contraceptive n perioada tratamentului i cel puin 3 luni dup ntreruperea sa, att la femei, ct i la brbai. Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG care se leag specific de factorul de necroz tumoral, blocnd interaciunea acestuia cu receptorii si. Consensul ECCO 2006 recomand folosirea Infliximab n boala Crohn n urmtoarele cazuri: formele active moderat severe ileo-cecale, colonice sau n afectarea extins (> 100 cm) a intestinului subire, n caz de rezisten sau intoleran la corticoizi sau la imunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX); la pacienii cortico-dependeni n caz de eec sau intoleran la imunomodulatoare; pentru meninerea remisiunii cnd aceasta a fost obinut cu un anti-TNF, n caz de eec al imunomodulatoarelor; forma activ fistulizant, n caz de eec al drenajului, antibioticelor i imunomodulatoarelor, cu condiia s fi eliminat posibilitatea existenei unui abces (prin imagistic RM de obicei). 153

Se recomand utilizarea Infliximab i n RCUH sever, care nu a rspuns, n ciuda terapiei adecvate cu corticoizi sau imunomodulatoare. nainte de iniierea tratamentului cu un anti-TNF se recomand s se stabileasc o strategie terapeutic pe termen lung, cu investigarea tuturor opiunilor posibile, s se aprecieze raportul risc-beneficiu, s i fie clar explicate pacientului strategia, beneficiile i riscurile, s se fac profilaxia complicaiilor. Infliximab ca terapie de inducie se administreaz n perfuzie cu durata de aproximativ 2 ore, n doza de 5mg/kgc, la 0, 2 i 6 sptmni. Efectul este rapid, cu scderea indicelui de activitate a bolii Crohn cu 70 de puncte n prima sptmn. La pacienii care rspund la tratament se ia n considerare terapia de ntreinere cu Infliximb- o doza de 5mg/kgc la 8 sptmni. O a doua abordare const n administrarea numai a terapiei de inducie, urmrirea evoluiei i administrarea din nou de anti-TNF n caz de recidiv; n aceast a doua modalitate de abordare exist riscul de reacii alergice severe datorit formrii n timp de anticorpi anti-TNF alfa. La pacienii care nu au rspuns la terapia de inducie, nu exist indicaii de adminsitrare n continuare a Infliximab. Contraindicaiile absolute ale administrrii unui anti-TNF sunt infeciile severe, abcesele, insuficiena cardiac congestiv sever NYHA III/IV; contraindiciile relative sunt ICC moderat, patologia demielinizant scleroza multipl, neoplazie recent (< 5 ani), stenoze simptomatice, pacient vrstnic cu comorbiditi importante, dorina de sarcin. Adalimumab este un anticorp monoclonal uman, acioneaz la fel ca Infliximab, dar se administreaz subcutanat o dat la 2 sptmni. Se poate administra i pacienilor care nu au rspuns la Infliximab. Efectele adverse sunt reprezentate de riscul de infecii. Riscul de reacii alergice scade considerabil, avnd n vedere c este un anticorp monoclonal uman, nu murin, ca Infliximab. Alte efecte secundare: iritaie i durere la locul de puncie. Certolizumab pegol este un anticorp care conine un fragment Fab umanizat, care a fost aprobat de FDA n aprilie 2008. Poate fi administrat pacienilor cu boala Crohn sever sau moderat care nu au rspuns la alte tratamente. Se administreaz subcutanat la 4 sptmni.
Probioticele

Probioticele sunt bacterii (frecvent lactobacili sau E.coli specia Nissle) care supravieuiesc pasajului gastric i intestinal i ajung n colon. Aici se ataeaz la peretele intestinal i l protejeaz de atacul microorganismelor patogene. Pentru aceasta este necesar ca zilnic s fie administrate alimente imbogite cu cantiti suficiente de probiotice. Mai nou, probioticele au devenit un agent farmaceutic i se administreaz sub form de soluii concentrate de anumite bacterii, n special E.coli Nissle. Sunt folosite n tratamentul de ntreinere la pacienii cu RCUH care nu tolereaz derivaii de 5-ASA. Studiile au demonstrat c probioticele scad necesarul de corticoizi la majoritatea pacienilor. 154

8.3 Tratament chirugical

La pacienii cu boal Crohn intervenia chirurgical este necesar n 80% din cazuri la un moment dat n evoluia bolii. Indicaiile de intervenie imediat sunt rare: megacolonul toxic, perforaia, peritonita, ileusul, hemoragia masiv. Intervenia chirurgical este de asemenea indicat n caz de abcese (intr n discuie drenajul percutan al abcesului), perforaii acoperite, fistul n vezica urinar, compresia ureterului cu hidronefroz, subileus cronic cu stenoze fibroase. Indicaii relative de intervenie chirurgical sunt fistulele entero-cutanate, entero-vaginale, enteroenterice, fistulele anale. Iniial se tenteaz nchiderea fistulelor cu tratament medicamentos (antibiotic Ciprofloxacin i/sau Metronidazol, imunosupresor, anticorp monoclonal). O alt indicaie sunt formele refractare la tratamentul medicamentos. Recidiva post-operatorie este foarte frecvent n boala Crohn i de aceea se opereaz numai cnd intervenia nu poate fi evitat i se ncearc excizia unui segment ct mai scurt de intestin, avnd n vedere posibilele intervenii chirurgicale viitoare i riscul de sindrom de intestin scurt. n colita ulcerativ necesitatea interveniei chirurgicale apare n megacolonul toxic, perforaie. O indicaie discutat a colectomiei totale este colita ulcerativ cronic refractar la steroizi sau steriod-dependent. De asemena este indicat cnd apare displazia epitelial risc de cancer colo-rectal. Procedurile chirurgicale sunt proctocolectomia total cu ileostomie permanent sau cu formarea unui pouch (rezervor), proctocolectomia cu anastomoz ileo-anal, colectomia cu prezervarea rectului risc de recidiv a bolii la nivelul rectului.
8.4 Tratament simptomatic

Se face tratament simptomatic pentru ameliorarea durerii (antialgice, antispastice), pentru diaree. Sunt interzise opioidele datorit riscului de perforaie i/sau megacolon toxic; este acceptat loperamida- cte 2 mg dup fiecare scaun diareic. n cazul deshidratrii/ dezechilibrelor hidro-electrolitice severe se face reechilibrarea hidro-electrolitic. n caz de anemie sever (Hgb < 7g/dl) sunt necesare transfuzii sanguine.
8.5 Tratamentul individualizat n boala Crohn

nti trebuie stabilit clar sensul unor termeni frecvent ntlnii: Boala localizat afectarea intestinului (subire + gros) pe < 30 cm; frecvent ntlnit n afectarea ileo-cecal. Boala extins afectarea intestinului (subire + gros) pe > 100 cm (se refer la suma segmentelor discontinuu afectate). Boala activ: Puseu uor-CDAI = 150-220; Puseu moderat-CDAI = 220-450; Puseu sever-CDAI > 450. Remisiune: CDAI < 150 Rspuns la tratament: scderea CDAI cu minimum 100 puncte (se folosete in studiile clinice); trebuie fcut diferena ntre rspunsul la un tratament i remisiune. Recdere: reapariia simptomelor la un pacient n remisiune. 155

Recidiv: reapariia leziunilor dup rezecia chirurgical complet a bolii macroscopice. - recidiv morfologic apariia de noi leziuni de boal Crohn dup rezecia complet a bolii macroscopice; frecvent aceste leziuni apar in neo-ileonul terminal i/sau la nivelul anastomozei, fiind detectate endoscopic, radiologic sau chirurgical; - recidiv clinic: reapariia simptomelor de boal Crohn dup rezecia complet a bolii macroscopice, nsoit de reapariia leziunilor de boala Crohn. Cortico-rezisten: persistena simptomelor in ciuda corticoterapiei n doz echivalent cu prednisolon min 0,75mg/kgc/zi timp de 4 sptmani. Cortico-dependen: - incapacitatea de a reduce corticoizii sistemici la o doza echivalent de prednisolon de < 10mg/zi sau Budesonide < 3mg/zi, n 3 luni de la iniierea corticoterapiei, fr ca aceasta s aib drept rezultat recurena bolii active; - recdere la mai puin de 3 luni dup oprirea corticoterapiei.
Tratamentul bolii Crohn active
BC ileo-cecal puseu uor BC ileo-cecal puseu moderat BC ileo-cecal puseu sever BC ileo-cecal puseu sever-recdere BC ileo-cecal rezisten/ intoleran la corticoizi sau imunomodulatoare BC colonic puseu uor BC colonic puseu moderat sau sever BC colonic recdere BC colonic rezisten/ intoleran la corticoizi sau imunomodulatoare Budesonide 9mg/zi Mesalazina beneficii limitate Nu sunt recomandate antibioticele Antibiotice numai n suspiciunea de complicaii septice asociate Antibiotice numai n suspiciunea de complicaii septice asociate

Budesonide 9mg/zi Corticoizi sistemici 1mg/kgc/zi Corticoizi sistemici (administrare oral sau intravenoas) Corticoizi sistemici n asociaie cu azatioprin/mercaptopurin/ metotrexat Infliximab/Adalimumab Intervenie chirurgical

5-ASA (salazopirina) Corticoizi sistemici Corticoizi sistemici

Budesonide dac e implicat doar colonul proximal Metronidazolul induce un rspuns, dar nu remisiune

Corticoizi sistemici n asociaie cu azatioprin/mercaptopurin/ metotrexat Infliximab/Adalimumab Intervenie chirurgical

156

BC cu afectare extensiv a intestinului subire (> 100 cm de intestin subire afectat)

Corticoizi sistemici asociai Intervenia chirurgical (striccu azatioprin/mercaptopurin/ turoplastia) n cazul stenometotrexat zelor lungi, fibroase Se adaug suport nutriional Risc crescut de sindrom datorit malabsorbiei importante de intestin scurt n cazul asociate rezeciilor intestinale repetate

BC intestin subire Infliximab rezisten/intoleran la corticoizi sau imunomodulatoare BC esofagian/ gastro-duodeonal Inhibitor de pomp de protoni asociat, la nevoie, cu corticoizi sistemici i imunomodulatoare Infliximab ncazurile refractare Dilatri sau intervenie chirurgical pentru stenoze

Boala Crohn forma sever / fulminant

Starea acestor pacieni este grav. Se recomand reechilibrarea hidro-electrolitic, corticoterapie parenteral, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv i nutriie parenteral total. Se impune consult chirurgical n prezena manifestarilor de ocluzie intestinal, mase abdominale palpabile, abcese, iritaie peritoneal.
Boala Crohn perianal

Se recomand tratament cu Metronidazol i Ciprofloxacin. n formele cu fistule care nu rspund la tratamentul antibiotic se ncearc imunosupresoare (cicolsporina) sau Infliximab (formele fistulizante active). Se recomanda rezecia chirurgical a traiectelor fistuloase sau a abceselor perianale.
Boala Crohn tratamentul de ntreinere

n cazurile n care remisiunea s-a obinut prin tratament cu 5-ASA sau coticosteroizi nu este necesar terapia de ntreinere. Dac apar recderi frecvente, atunci se recomand imunosupresoarele (Azatioprina, Metotrexat) ca tratament de ntreinere. n cazurile n care remisiunea s-a obinut n urma unei intervenii chirurgicale, se recomand tratament de ntreinere cu Mesalazin. Aceasta s-a dovedit eficient n profilaxia recidivelor post-operatorii. n caz de recurene sub Mesalazin se recomand folosirea imunosupresoarelor (Azatioprina, Metotrexat) n tratament de ntreinere.
Tratamentul recderilor

Pentru inducerea remisiunii se folosete de obicei acelai tratament care a indus remisiunea anterioar. n caz de recdere precoce (< 3 luni) este indicat asocierea unui imunomodulator pentru a preveni alte recderi. Nu este de obicei necesar reevaluarea distribuiei bolii. Boala Crohn corticodependent se recomand asocierea imunomodulatoarelor. n caz de eec se poate asocia Infliximab. 157

Tratamentul recidivei postoperatorii

Recidiva dup rezecia complet a bolii macroscopice poate fi morfologic i clinic. Factorii prognostici pentru recidiv sunt patternul penetrant al bolii, rezecia ileal sau ileo-colonic, cu anastomoza ileo-colonic, fumatul. Se recomand efectuarea unei colonoscopii la 6 luni de la operaie, pentru a identifica pacienii care prezint leziuni severe severitatea leziunilor fiind un factor prognostic pentru recurena simptomatologiei i, eventual, apariia complicaiilor.. Recidiva endoscopic este apreciat dupa scorul Rutgeerts: 0 = fr leziuni; 1 = mai puin de 5 leziuni aftoide; 2 = mai mult de 5 leziuni aftoide, cu mucoas normal ntre ele sau leziuni mai mari pe srite sau leziuni limitate la nivelul anastomozei (< 1cm); 3 = ileit aftoid difuz, cu inflamaia difuz a mucoasei; 4 = inflamaie difuz ileal, cu ulceraii mari, noduli, stenoze. Hiperemia i edemul nu sunt considerate semne de recidiv. Odat identificai pacienii cu leziuni importante, se poate opta pentru tratament cu derivai de 5-ASA in doze mari (valoare limitat reducerea cu 10% a riscului absolut de recidiv la 18-24 luni), antibiotice derivate de imidazol (eficiente pe perioada administrrii, dar avnd dezavantajul c nu pot fi utilizate pe termen lung risc de neuropatie periferic), imunosupresoare de tipul AZA, 6-MP (mai eficiente dect 5-ASA i antibioticele).
8.6 Tratamentul individualizat n rectocolita ulcero-hemoragic RCUH distal (proctita i proctosigmoidita)

n puseele de activitate uoar-moderat de prima linie se folosesc preparate topice pe baza de 5-ASA (supozitoare, microclisme de retentie) sau corticosteroizi topici (spume intrarectale sau microclisme de retenie). De reinut ca supozitoarele i spumele sunt eficiente n formele extinse pn la 20 cm de OA, iar microclismele n formele pn la 60 cm de OA. O alternativa este tratamentul oral cu 5-ASA sau Salazopirina n doza de atac (Mesalazina 2,4- 4,8g/zi, Salazopirina 3-4g/zi) Dac nu apare remisiunea se introduc n tratament corticosteroizii sistemici, n adminstrare oral (Prednison p.o. 30- 40 mg/zi). Dup obinerea remisiunii clinice se scad treptat dozele de corticosteroizi, pn la 0 i se introduce tratamentul de ntreinere cu derivai de 5-ASA p.o. sau topici n cazul puseelor de activitate sever de proctit/ proctosigmoidit se folosesc de la nceput corticoizi sistemici i 5-ASA topici-microclisme. n formele refractare se adaug la corticosteroizi tratament imunosupresor Ciclosporina sau Tacrolimus. n aceste cazuri tratamentul de ntreinere se va face tot cu imunosupresoare (Azatioprina, 6-Mercaptopurina).
RCUH extins pusee uoare-moderate de activitate

Tratamentul de prima linie sunt 5-ASA sau Salazopirina oral, n doze de atac timp de 3-4 sptmni. 158

n caz de rspuns favorabil se trece la terapia de ntreinere cu aceleai medicamente, dar n doze mai mici. n absena rspunsului dup 4 sptmni se introduc steroizii sistemici n administrare oral (Prednison 30-40 mg/zi). Dup obinerea remisiunii clinice se scad treptat dozele de corticosteroizi, pn la 0 i se introduce tratamentul de ntreinere cu derivai de 5-ASA sau Salazopirin oral.
RCUH puseu sever de activitate/ RCUH fulminant

Starea acestor pacieni este grav i riscul de complicaii severe megacolon toxic, perforaie, este mare. Se recomand reechilibrarea hidro-electrolitic, corticoterapie parenteral, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv i nutriie parenteral total la nevoie. Urmtorul pas este administrarea de imunosupresoare (Ciclosporina) 10 zile, iar n caz de eec se pune problema colectomiei pentru controlul manifestrilor bolii.
RCUH formele corticodependente sau corticorefractare

n cazul puseelor de acutizare care nu rspund la administrarea de corticozi intravenos (forme corticorefractare) se indic folosirea imunospresoarelor att pentru inducia remisiunii (Ciclosporina, Tacrolimus), ct i n terapia de ntreinere (Azatioprina, 6-Mercaptopurina). La non-responsivi se recomand colectomia ca alternativ terapeutic. Exist cazuri n care remisiunea este indus de ctre corticoizii sistemici, dar apare reactivarea bolii atunci cnd se ncearc scderea dozelor de corticoizi sub o anumit valoare. Necesitatea administrrii unei doze de Prednison mai mare de 15 mg/zi pe o perioad mai lunga de 6 luni defineste corticodepedena. n aceste cazuri este contraindicat continuarea terapiei cu steroizi, datorit riscului mare de efecte adverse pe care acetia l au n administrarea prelungit. Se recomand terapia imuno-supresoare cu Azatioprin sau 6-Mercaptopurin, pe o perioad de 1-4 ani.
RCUH tratamentul de ntreinere/ meninere a remisiunii

Dup obtinerea remisiunii se recomanda tratament de ntreinere pe via pentru a mpiedica apariia recidivelor. Medicamentele folosite n tratamentul de ntreinere sunt derivaii de 5-ASA sau Salazopirina n administrare oral (Mesalazina 1-2 g/zi, Balsalazina 2,5 g/zi, Sulfasalazina 2-4g/zi de ales la cei cu artropatii reactive, Olsalazina 1,5-3 g/zi la cei cu colita stnga sau intoleran la ali 5-ASA). n cazurile de proctit/proctosigmoidit se poate folosi Mesalazina topic 1 g/zi, cu sau fr Mesalazina n administrare oral. Totui, avantajele i dezavantajele continurii tratamentului cu aminosalicilai sunt de discutat la pacientul aflat n remisiune de peste 2 ani. Steroizii nu se utilizeaz pentru meninerea remisiunii, datorit efectelor adverse severe n administrarea pe termen lung. Azatioprina 1,5-2,5 mg/kg/zi sau Mercaptopurina 0,75-1,5 mg/kg/zi sunt rezervate ca tratament de ntreinere pentru cazurile cortico-refractare sau cortico-dependente 159

i n cazurile de recurene frecvente sub tratament cu 5-ASA (formele de boal cronic-active). n caz de intoleran la produii 5-ASA o alternativ este tratamentul de ntreinere cu Escherichia coli Nissle.

9. Sarcina i bolile inflamatorii intestinale


Este recomandat ca sarcina s survin n perioada de remisune a unei boli inflamatorii. n acest caz probabilitatea de a da natere unui copil sntos este la fel de mare ca i la femeile sntoase. O activitate inflamatorie crescut a bolii la momentul concepiei poate afecta nefavorabil sarcina i este asociat cu o rat mai mare a complicaiilor (natere prematur, greutate mic la natere). n cazurile n care concepia se face n perioada de remisiune, rata recderilor n cursul sarcinii este aceeai ca la femeile nensrcinate. n cazul concepiei n perioada de activitate a bolii, 2/3 din paciente vor ramne n faza activ, iar 2/3 din acestea vor avea o agravare a bolii. Cel mai mare risc pentru mam i ft este boala activ, nu medicaia folosit. Studiile nu au produs dovezi c embrionul sau ftul ar fi afectat de tratamentul cu cortizon sau derivai de 5-ASA. Dac sarcina apare n timpul tratamentului cu unul dintre aceste preparate, medicaia nu trebuie suprimat, deoarece o cretere a activitii bolii reprezint un risc mult mai mare pentru ft. Dac n timpul sarcinii apare un episod de acutizare, acesta trebuie tratat cu medicamente (derivai de 5-ASA, corticoizi sistemici) n dozele adecvate pentru a induce remisiunea ct mai repede. Pentru budesonide nu exist nc experien clinic suficient. n ceea ce privete utilizarea anticorpilor monoclonali, datele nu sunt suficiente, aa c se recomand ca n timpul tratamentului i cel puin 3 luni dup ntreruperea lor femeile i brbaii trebuie s foloseasc metode contraceptive, datorit riscului acestor medicamente de a produce complicaii ale sarcinii. Este permis alptarea la sn la mamele care sunt pe tratament cu derivai 5-ASA sau corticoizi sistemici n doz mic, deoarece doar cantiti neglijabile din aceste medicamente trec n lapte. Se recomand totui reducerea ct mai rapid a dozei de corticoid. Este interzis alptarea la sn dac mamele sunt n tratament cu azatioprin, 6-mercaptopurin, metotrexat, ciclosporin, tacrolimus, infliximab.

160

Bibliografie selectiv
E.F. Stange, S.P.L. Travis, S. Vermeire, C. Beglinger, L. Kupcinkas, K. Geboes, European evidence based consensus on the definitions and diagnosis and management of Crohn's disease. doi:10.1136/gut.2005.081950a.2006;55;1-15 Gut. Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Gheorghe L., 501 ntrebri despre patologia digestiv n sarcin. Gheorghe L., Gheorghe C., Vademecum n Gastroenterologie, Editura Nemira, 2002, 159-177. Lichtenstein G.R., Abreu M.T., Cohen R., Tremaine W., American Gastroenterological Association Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006 Mar; 130(3): 935-9. Livia Biancone, Pierre Michetti, Simon Travis, Johanna C. Escher, Gabriele Moser, Alastair Forbes, Jrg C Hoffmann, Axel Dignass, Paolo Gionchetti, Gnter Jantschek, Ralf Kiesslich, Sanja Kolacek, Rod Mitchell, Julian Panes, Johan Soderholm, Boris Vucelic, Eduard Stange, European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis special situations, Journal of Crohn's and Colitis, 2008, 2, 63-92. M. Allez, Maladie de Crohn Biothrapies et stratgie thrapeutique DES Hpato-gastroentrologie de L'Ile-de-France, 2007-2008 R. Caprilli1, M.A. Gassull, J.C. Escher, G. Moser, P. Munkholm, A. Forbes, D.W. Hommes, H. Lochs, E. Angelucci, A. Cocco, B. Vucelic, H. Hildebrand, S. Kolacek, L. Riis, M. Lukas, R. de Franchis, M. Hamilton, G. Jantschek, P. Michetti, C. O'Morain, M.M. Anwar, J.L. Freitas, I.A. Mouzas, F. Baert, R. Mitchell, C.J. Hawkey, European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations, Gut 2006; 55 (Supplement 1): i36-i58; doi: 10.1136/gut.2005.081950c. S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lemann, T. resland, Y. Chowers, A. Forbes, G. D'Haens, G. Kitis, A. Cortot, C. Prantera, P. Marteau, J.-F. Colombel, P. Gionchetti, Y. Bouhnik, E. Tiret, J. Kroesen, M. Starlinger, N.J. Mortensen, for the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006; 55 (Suppl I): i16-i35. doi: 10.1136/gut.2005.081950b S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lmann, T. resland, W.A. Bemelman, Y. Chowers, J.F. Colombel, G. D'Haens, S. Ghosh, P. Marteau, W. Kruis, N.J.McC. Mortensen, F. Penninckx, M. Gassull, European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis: current management, Journal of Crohn's and Colitis, 2008, 2, 24-62.

161

CAPITOLUL X
CANCERUL COLO-RECTAL
Dr. Eugen Crciun, ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I. Epidemiologie
Cancerul colo-rectal(CCR) reprezint la ora actual cea mai frecvent boal malign digestiv, att n Europa ct i n SUA, reprezentnd n acelai timp a doua cauz de mortalitate general prin cancer, la ambele sexe (dup plmn la brbat respectiv sn la femeie). La nivelul anului 2006, au fost inregistrate 148600 cazuri noi n USA i 58000 decese secundare CCR (o proporie depit doar de cancerul pulmonar). Mortalitatea la nivel mondial este estimat la cca 500.000/an, ns incidena bolii cunoate o ampl variabilitate geografic, existnd o cretere evident la nivelul ariilor geografice cu statut socio-economic crescut (Europa Occidental, America de Nord, Australia, Noua Zeeland), n relaie de direct proporionalitate cu modul de alimentaie i probabil cu unii factori genetici. CCR este indeobte o boal a vrstei naintate; se estimeaz c n SUA probabilitatea ca un individ s dezvolte n cursul vietii CCR este de cca 2.5%, incidena crescnd n special peste vrsta de 50ani i fiind mai mare la afro-americani. Romania se nscrie n clasa de prevalena medie, dar ngrijorarea provine din creterea accelerat a incidenei n ultimul deceniu, aproape dublndu-se. Astfel, de la 13cazuri/%ooo locuitori n 1994 aceasta a crescut la 23/%ooo lucuitori n 2002, n condiiile scderii n acest interval a populaiei cu aproape un milion de locuitori.

II. Patogenie
Este cunoscut faptul c majoritatea CCR (cca 90%) iau natere din leziuni adenoamatoase preexistente, urmnd n linii mari modelul de dezvoltare carcinogenetic descris de Fearon i Vogelstein n 1990. Acesta explic evoluia unei celule epiteliale normale care acumulnd alterri genetice succesive se transform n adenom i apoi n carcinom. Adenoamele reprezint aadar leziuni premaligne, neoplazice, 162

spre deosebire de alte leziuni polipoide, non-neoplazice, precum polipii inflamatori, polipii juvenili, hamartomatoi sau hiperplastici. Exist cteva argumente solide, bazate pe date epidemiologice, n favoarea secvenei adenom-cancer: n regiunile cu o prevalen crescut a cancerului colonic se nregistreaz de asemenea i o rat crescut a prezenei polipilor adenomatoi; pacienii la care s-au descoperit polipi adenomatoi au avut un risc mai mare de a dezvolta ulterior alte adenoame sau chiar CCR, n 30 pn la 50% din cazuri; polipii adenomatoi sunt identificai la vrste mai tinere cu cca 10-15ani dect n cazul cancerelor colo-rectale; susceptibilitatea dezvoltrii adenoamelor respectiv CCR are o component ereditar comun; polipectomia practicat odat cu descoperirea colonoscopic a leziunilor adenomatoase scade probabilitatea dezvoltrii ulterioare a unui CCR.
Problematica polipilor n patogeneza CCR

Polipii (polipii neoplastici), sunt leziuni displazice prin definiie, n acest grup intrnd att polipii benigni (adenoamele) ct i polipii malignizai(adenoame care conin celule carcinoamatoase). 1. Polipii adenomatoi sunt din punct de vedere macroscopic leziuni protruzive n lumenul colonic care pot lua o form pediculat sau sesil, funcie de prezena sau nu a unui pedicul i de baza de implantare la nivelul mucoasei intestinale. Din punct de vedere histologic polipii neoplazici sunt formaiuni adenomatoase care n funcie de pattern-ul glandular se mpart n tubulare (pattern glandular extrem de ramificat, arborescent), viloase (glande extinse n profunzime direct de la suprafaa ctre centrul polipului, cu aspect digitiform) i tubulo-viloase (atunci cnd exist caracteristici comune celor dou tipuri descrise anterior). Adenoamele tubulare reprezint majoritatea net din punct de vedere histologic, 70-80% corespunznd acestui subtip histologic. Conform World Health Organization, unui polip i este atribuit un anumit subtip histologic dac cel puin 80% din structura sa este corespunztoare acelui pattern. Cu ct un polip este de dimensiuni mai mari, cu att crete probabilitatea de a fi un polip vilos. n acelai timp, crete i probabilitatea existenei unei componente carcinomatoase la un polip vilos versus unul tubular de aceeasi dimensiune. Oricum, indiferent de histologie, polipii de peste 1cm diametru au probabilitate mai mare de a fi malignizai. Studiile necropsice au artat c prezena adenoamelor este frecvent la persoanele de peste 50ani, crescnd cu vrsta; n acelai timp, doar o mic parte din polipii adenomatoi se transform malign, cca 5% conform Journal of Cancer National Institute, aceasta depinznd ns major, conform celor subliniate anterior, de dimensiunea i histologia polipului, ca i de numrul de adenoame descoperite la explorarea iniial. Spre exemplu, probabilitatea este estimat la 1% n cazul adenoamelor de sub 1cm diametru, fa de 20-50% n cazul celor de peste 2 cm. n ce 163

privete durata pentru ca un polip adenomatos s devin clinic semnificativ, aceasta este estimat la cca 5 ani. Frecvent sunt descrise la colonoscopie leziuni sincrone, pn la 30% din cazuri; din acest motiv deriv i obligativitatea vizualizrii endoscopice a ntregului colon odat ce o astfel de leziune a fost descris la nivelul colonului stng sau rectului.
Alterri genetice care conduc la secvena polip adenomatos cancer

Evoluia epiteliului colonic normal ctre o structur adenomatoas, apoi ctre malignizare i n sfrit ctre carcinom invaziv, presupune o serie de alterri genetice care survin de-a lungul unei perioade lungi de timp, plecnd de la o singur celul epitelial colonic. Mutaiile genetice determin att activarea proliferrii celulare (prin alterari ale protooncogenelor) ct i inhibiia apoptozei (prin alterarea genelor de supresie tumoral), la care se pot aduga alterri ale genelor reparatoare ale mutaiilor aprute n cursul replicrii (anti-mutatoare). Astfel, celula neoplazic dobndete n urma acestor transformri genetice un avantaj proliferativ fa de celulele epiteliale vecine, determinnd apariia unei clone neoplazice. n cursul expansiunii clonale celulele neoplazice pot acumula noi mutaii genetice care conduc eventual ctre selecia unei clone cu potenial de invazivitate. Modelul Vogelstein explic unele din posibilele ci patogenice ale apariiei displaziei i ulterior a cancerului colo-rectal. Acest model descrie modificri genetice aprute succesiv la nivelul ctorva gene, dintre care APC (la pacienii cu polipoza adenomatoasa familiala), K-ras, DCC i p53. Genele-cheie implicate n patogenia CCR se mpart n 3 mari categorii: 1) Proto-oncogenele care controleaz proliferarea celular n aceast categorie se ncadreaz oncogena K-ras; 2) Genele de supresie tumoral (anti-oncogene) cum sunt APC i p53; 3) Genele implicate n repararea mutaiilor aprute n cursul replicrii (anti-mutatoare) hMSH2, hMLH1, hMLH2. Mutaiile la nivelul genei APC altereaz pe de o parte adeziunea celular, prin modificarea legrii B-cateninei, dar acioneaz i prin alte mecanisme patogenice cum ar fi activarea factorului de transcripie C-myc. Pierderea funciei genei APC joac astfel un rol n iniierea neoplazic. n ce privete gena K-ras, mutaiile acesteia induc proliferare tumoral prin intermediul unui mecanism de fosforilare a procaspazei, ducnd n ultim instan la blocarea apotozei. Alte gene modificate, implicate n poliferarea clonei neoplazice sunt SMAD4 i SMAD2, care determin activarea TGF-B. Acumularea altor modificri genetice cum sunt aneuploidia ADN-ului i alterarea genei p53 conduc la accentuarea caracterelor de malignitate. Mecanismele carcinogenetice descrise mai sus intr n categoria cu stabilitate a microsateliilor. n acelai timp, un alt model de mecanisme carcinogenetice presupune existena unor mutaii la nivelul genelor anti-mutatoare, responsabile pentru repararea erorilor de replicare, ducnd astfel la un fenotip mutator, fenomen numit instabilitatea microsateliilor. Ilustrarea cea mai elocvent a acestuia n cadrul cancerelor colonice este sindromul Lynch. Acest sindrom presupune dezvoltarea cancerului 164

colonic ereditar non-polipozic (sdr. Lynch I) la care se pot adauga alte cancere digestive i extradigestive (Lynch II) vezi mai jos, tabelul I.
TABELUL I Cancere ereditare non-polipozice
Sindrom Lynch I Localizare exclusiv la colon i rect CCR diagnosticat la vrst tnar (sub 45ani) Predilecie pentru localizarile proximale (colon drept) Cancere multiple (sincrone sau metacrone) n aprox. 35% din cazuri Variante histologice agresive (tumori mucinoase sau slab difereniate/ nedifereniate Secven accelerat adenom-carcinom Instabilitate a microsateliilor (peste 90%) Sindrom Lynch II Cancer localizat la colon sau rect plus variate alte localizari maligne extracolonice: endometru, ovar, sn, stomac, pancreas, uroteliu, intestin subire, ficat, ci biliare, SNC risc cumulativ pe parcursul vieii de cca 40%

2. Polipii malignizai. Aa cu am amintit mai sus orice polip adenomatos prezint, definitoriu, un grad de displazie. Medicina clasic postuleaz trei grade de displazie: Uoar Medie Sever Anumii polipi pot conine ntregul spectru histologic de la displazie uoar la sever dar n acest caz el este catalogat histologic dupa structura cu cel mai nalt grad de displazie. Atunci cnd n structura polipului apar celule maligne apar trei categorii histologice distincte, categorii care sunt abordate clinic cu o strategie diferit: 1) Polipii cu carcinom in situ; 2) Polipii cu carcinom intramucosal; 3) Polipii maligni. Polipii cu carcinoma in situ, prezint celule degenerate malign care prolifereaz intracriptic i lasa indemn membrana bazal. Actualmente exist tendina de a grupa histologic polipii adenomatoi i a-i clasifica astfel: Polipii care au displazie uoar sau medie sunt polipi cu displazie low grade; Polipii cu displazie sever sau carcinoma in situ displazie high-grade. Polipii care prezint focare de celule degenerate malign, proliferate dincolo de membrana bazal dar pn la lamina propria a mucoasei sunt polipi cu carcinom intramucosal. Att polipii cu carcinoma in situ ct i cei cu carcinom intramucosal sunt leziuni non-invazive fr potenial metastatic deoarece limfaticele nu se intlnesc n mucoasa deasupra muscularis mucosae. n situaia n care celulele maligne au trecut dincolo de muscularis mucosae categoria histologic poart denumirea de polip cu carcinom invaziv. Polipul malign (figurile 1-5), prin definiie, presupune prezena cel puin a unui focar de celule 165

maligne care au trecut dincolo de muscularis mucosae. Este de reinut faptul c semnificaia clinic (inclusiv evolutiv) a polipilor este corelat cu ncadrarea ntr-un diagnostic histologic.

III. Etiologie
Ca i majoritatea cancerelor, dezvoltarea CCR presupune o interaciune complex ntre predispoziia genetic, condiii predispozante individuale (vrsta peste 40 ani, istoric personal de adenoame sau CCR, boli inflamatorii intestinale idiopatice RCUH i boala Crohn) i diveri factori de mediu (dieta, obezitatea, sedentarismul, fumatul, consumul unor medicamente cu rol protector) vezi tabelul II.
TABELUL II Factorii de risc pentru dezvoltarea CCR
Predispoziia genetic (ereditar) Sindroame de FAP HNPCC CCR familial Istoricul personal de adenoame / cancer colo-rectal Boli inflamatorii intestinale idiopatice Vrsta peste 50ani Dieta* hipercaloric, hiperlipidic, hiperproteic (carne roie) Obezitatea*, sedentarismul* Rol probabil protector*: medicamente* AINS, estrogenii dieta bogata n fibre vegetale, calciu, vitamina C, D, E activitatea fizic, BMI sczut *pe baza studiilor epidemiologice (datele din studiile controlate sunt mai puin convingtoare)

A. Predispoziia genetic
Circa 25% din pacienii cu CCR au un istoric familial de boal, sugernd implicarea unui factor genetic, n vreme ce 75% din cazuri sunt ncadrate ca i CCR sporadic, neidentificndu-se o cauz ereditar. CCR ereditar apare n cadrul a 3 categorii: 1) Sindroamele de Polipoza Adenomatoas Familial (FAP), probabil cea mai studiat condiie dar i cea mai rar sub 1% din totalul CCR; 2) Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic (HNPCC) cca 5% din cazuri; 3) CCR familial caracterizat prin existena unui istoric familial de CCR, fr a se putea ncadra ns ntr-una din primele dou categorii de mai sus, bine definite dpdv al mecanismelor genetice i evoluiei clinice; aceast din urm categorie este de departe cea mai frecvent, reprezentnd cca 20% din cazurile de CCR. 166

1. Sindroamele de polipoz adenomatoas familial

Sindroamele de FAP se caracterizeaz prin dezvoltarea progresiv a multipli polipi adenomatoi n lumenul colonic (sute, dar de obicei mii) n asociere sau nu cu variate manifestri extraintestinale. FAP este o condiie cu transmitere autosomal dominant, determinat de mutaii aprute n gena APC (anti-oncogena situat pe cromozomul 5) i care presupune apariia ncepnd din a doua decad de via (de obicei dup vrsta de 10-12ani) a multipli polipi colonici, de obicei mici, sub 1cm, de-a lungul ntregului lumen colonic, pe care l tapeteaz progresiv n totalitate; evoluia acestora este inexorabil ctre malignizare, de obicei n decursul primelor patru decade de via, n lipsa tratamentului radical, care este procto-colectomia total. Prezena polipozei colonice se poate nsoi de dezvoltarea unor manifestri extracolonice tumori desmoide, osteoame, chiste epidermoide, hipertrofie de epiteliu pigmentar retinian, polipi i cancere ale tubului digestiv superior (cancere periampulare) cazul sindromului Gardner, respectiv de tumori ale sistemului nervos n cadrul sindromului Turcot. Exist i o variant de FAP atenuat, care presupune prezena unui numr mai mic de adenoame (de obicei sute), cu o distribuie predominant proximal i o evoluie mai puin agresiv. Din punct de vedere clinic boala poate rmne mult timp asimptomatic, pn spre decada a patra de via, caz n care probabilitatea de malignizare este deja mare. De aceea, testarea n cazul probabilitii de FAP trebuie s nceap de la vrsta de 10-12 ani cu recto-sigmoidoscopie, ocazie cu care se vor preleva i probe histologice mucosale pentru identificarea modificrilor adenomatoase subtile. Acolo unde este disponibil, testarea genetic reprezint standardul de diagnostic, pentru a se identifica ntre membrii familiei respective pe cei purttori ai mutaiei genetice. Dat fiind variabilitatea acestor mutaii se procedeaz la testarea cazului index (primul membru identificat n familia respectiv), urmnd apoi s fie cautat respectiva mutaie la toi ceilali membri. n cazul pozitivitii se procedeaz la explorarea endoscopic a colonului. De asemenea, endoscopia superioar este indicat de rutin pentru identificarea unor leziuni cu potenial malign la nivelul stomacului i duodenului. n momentul identificrii leziunilor adenomatoase se recomand programarea pentru intervenia chirurgical n scop profilactic, care de obicei se efectueaz dup varsta de 20 ani i const n proctocolectomie total cu anastomoz ileo-anal i rezervor ileal n J (J-pouch).
2. Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic HNPCC

Este, ca i FAP, o form de cancer ereditar transmis autosomal dominant, contnd ns pentru cca 5% din totalul CCR. Din punct de vedere clinic acest tip de CCR se caracterizeaz prin apariia la vrste sub 50 de ani, prin predominana localizrilor proximale i prin asocierea frecvent a altor cancere primitive n special cancerele genitale la femei (ovar, endometru). 167

HNPCC reprezint o variant specific de cancer familial. n scopul identificrii clinice a subiecilor cu acest sindrom au fost elaborate criterii de ncadrare, grupate sub denumirea de criteriile Amsterdam (vezi tabelul III).
TABELUL III Criteriile Amsterdam pentru HNPCC (revizuite) Minim 3 subieci nruditi, cu cancer colo-rectal plus urmtoarele: 1. Unul din subiecii afectai este rud de gradul I cu ceilali doi 2. Cel puin dou generaii succesive afectate 3. Cel puin unul din subiecii afectati este diagnosticat sub 50 ani 4. Absena fenotipului FAP n toate cazurile 5. Diagnostic histo-patologic n toate cazurile

Folosind aceste criterii se pot identifica familiile ai cror membri trebuie testai genetic. Pe lng testarea instabilitii microsateliilor se caut existena mutaiilor la nivelul genelor de reparaie a erorilor aprute n cursul replicarii ADN-ului; este vorba n special de genele anti-mutatoare hMSH2 i hMLH1. Din pcate aceste teste genetice nu sunt foarte sensibile i n plus sunt foarte costisitoare. De aceea, odat identificat o mutaie, aceasta se va cerceta i la ceilali membri ai familiei. Odat identificai subiecii la risc (pozitivi la testarea genetic) se recomand colonoscopie la 1-2 ani interval incepnd de la varsta de 20-25 ani sau cu 10 ani mai devreme dect cel mai tnr membru al familiei afectat. La femei se recomand n plus, n cadrul screeningului, ecografie anual transvaginal ncepnd de la vrsta de 25 de ani. n momentul identificrii unui adenom sau carcinom colonic se poate lua n considerare dup unii autori inclusiv varianta colectomiei totale, cu ileo-recto-anastomoz.
3. CCR familial

Se consider c cca 20% din CCR au o anumit agregare familial, n afara cancerelor ereditare pure (FAP i HNPCC). Riscul individual standard de CCR a fost estimat n Statele Unite la 2.5%. Acest risc poate crete n cazul unui individ care are n familie persoane cu CCR n antecedente, riscul relativ crescnd n acest caz de la 1,5 ori n cazul unui individ cu o rud de gradul II sau III cu CCR, pn la de 3-4 ori atunci cnd dou rude de gr I indiferent de vrst sau o rud de gr I sub 50 de ani au fost diagnosticate cu CCR.

B. Condiii predispozante individuale


Aici sunt ncadrate: vrsta (peste 50ani); obezitatea; istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR; bolile inflamatorii colonice idiopatice. Istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR. Dup cum s-a menionat anterior, majoritatea CCR provin din adenoame prexistente, chiar dac numai o 168

minoritate dintre acestea progreseaz n timp ctre CCR. Intervalul de timp al progresiei este extrem de variabil i variaz mai ales n raport cu dimensiunea polipului (scade invers proportional), histologia polipului (polipii viloi au probabilitate semnificativ mai mare de transformare malign) i numarul de polipi adenomatoi descoperii la explorarea iniial. Odat rezecat unul sau mai muli polipi adenomatoi n cursul colonoscopiei iniiale, se recomand reevaluare colonoscopic funcie de complexitatea polipului la interval de cel mult 3 ani pentru polipii avansai (peste 2cm, component viloas semnificativ) respectiv 5 ani pentru polipii simpli (mici, component tubular). n ce privete CCR, post-operator se recomand reevaluare colonoscopic n primele 6 luni, n cazul n care colonoscopia nu a fost complet pre-operator, cu ndeprtarea tuturor leziunilor cu potenial neoplazic restante. Ulterior se recomand reevaluare dup maxim 3ani n cazul cancerului colonic respectiv urmrire la 6 luni n primii doi ani n cazul cancerului rectal pentru care s-a practicat rezecie local. Bolile inflamatorii intestinale idiopatice BII. Cu ct mai ndelungat evoluia unei BII i cu ct mai sever boala, cu att mai mare riscul de dezvoltare a CCR. Comparativ, RCUH determin un risc relativ de CCR de cca 2 ori mai mare dect boala Crohn. De aceea, se recomand screening colonoscopic la 1-2 ani interval dup 8 ani de evoluie n cazul unei pancolite i respectiv dup 15 ani n cazul unei colite stngi. n cursul colonoscopiilor se vor preleva biopsii din 10 n 10 cm, din patru cadrane, n total se recomand minim 32 biopsii acordndu-se atenie n mod special maselor lezionale, ariilor neregulate i stenozelor. Un screening pozitiv este considerat nu doar prezena malignitaii ci i a displaziei severe sau a displaziei uoare multifocale la nivelul mucoasei plate, caz n care de obicei se ia n considerare colectomia total datorit riscului foarte mare de evoluie a acestor leziuni.

C. Factorii de mediu
Au fost identificai att factori de risc ct i factori protectori (vezi tabelul II).
1. Dieta

Rolul dietei n etiologia CCR respectiv n ce privete protecia fa de dezvoltarea CCR a fost studiat de mult vreme i chiar dac exist unele controverse, au fost totui identificai factori de risc i respectiv factori protectori. Aceste observaii se bazeaz mai ales pe date epidemiologice dect pe studii controlate, riguroase. Dintre factorii de risc sunt incriminate att cantitatea de grsimi i carne roie din diet, ct i valoarea caloric total a alimentelor ingerate. Exist de altfel o relaie direct proporionala ntre obezitate ca factor independent i riscul de CCR, fapt demonstrat n studii prospective. Riscul relativ crete la un BMI de peste 25 ntre 1.20 i 1.84. a. Grsimile. Studii experimentale au demonstrat relaia dintre cantitatea de grsimi din diet i carcinogenez, ca i unele studii epidemiologice care au artat 169

frecvena mai mare a CCR n populaiile cu diet bogat n grsimi. Aceste studii iniiale nu au fost ulterior confirmate de studii de cohort sau de o meta-analiz a 13 studii caz-control, cu toate acestea se consider justificat aceast asociere i exist recomandri ferme n privina reducerii cantitii totale de grsimi din diet (fapt care, desigur, are i alte efecte benefice asupra sntii). S-a postulat c grsimile din diet cresc concentraia de acizi biliari n intestin, care n prezena bacteriilor determin un exces de diacilglicerol implicat n amplificarea semnalelor de replicare celular. b. Carnea. Carnea roie este asociat cu creterea riscului de CCR, mai ales cea procesat termic, arat un review pe aceast tem. Se presupune ca i mecanism formarea aminelor heterociclice n cursul preparrii la temperaturi mari. Dintre factorii protectori mpotriva CCR se pot enumera fibrele din diet (legume i fructe), calciul, vitaminele anti-oxidante, folaii i metionina; dintre medicamente, AINS s-au demonstrat eficiente i mai recent hormonii estrogeni. a. Fibrele vegetale. Termenul de fibre desemneaz att compui solubili ct i insolubili aflai n componena legumelor i fructelor exemplul tipic de fibre insolubile fiind tra de gru. Sunt presupuse mai multe mecanisme prin care fibrele modific carcinogeneza i exist n acest sens o meta-analiza a 13 studii caz-control care concluzioneaz c aportul alimentar de fibre vegetale este invers proporional cu incidena CCR. Exist i aici controverse, pentru c pe de alt parte, un studiu multicentric, randomizat, nu a putut demonstra scderea recidivei adenoamelor colo-rectale n urma consumului unei diete bogate n fibre i srac n grsimi. b. Calciul. Se presupune c ar putea inhiba carcinogeneza prin legarea acizilor biliari, blocnd astfel contactul acestora cu mucoasa colonic. Studiile experimentale i epidemiologice au reuit s demonstreze un efect pozitiv, chiar dac modest, asupra ratei de recuren a adenoamelor colo-rectale c. Antioxidantii. n acest grup intr multe substane printre care vitaminele A, C, E, carotenoizii, seleniul. Este postulat c aceste substane inhib carcinogeneza prin neutralizarea radicalilor liberi, chiar dac studii epidemiologice sunt greu de efectuat din cauza prezenei acestora n multe dintre vegetalele proaspete d. Folaii i metionina. Folaii se gasesc n fructe proaspete i legume verzi, n vreme ce metionina se gsete mai ales n carne. Ambii compui contribuie cu grupri de tip metil necesare pentru sinteza nucleotidelor i reglarea genic. Unele studii retrospective ct i prospective susin relaia invers ntre consumul acestor compui i rata de apariie a carcinoamelor.
2. Medicamentele

n ce privete AINS, cele mai multe studii epidemiologice mari, prospective, au raportat reducerea incidenei adenoamelor, cancerelor colo-rectale i mortalitaii prin CCR asociate consumului de AINS. Cel mai studiat compus a fost aspirina, care a demonstrat inclusiv scderea ratei de apariie a adenoamelor secundar polipectomiei iniiale i secundar rezeciei curative pentru CCR la doze de 80-325 mg/zi. Un alt 170

compus bine studiat este celecoxib, care i-a demonstrat de asemenea eficiena, inclusiv n scderea numrului de adenoame n cadrul FAP, motiv pentru care a fost aprobat de FDA ca tratament adjuvant pentru adulii cu FAP. Terapia hormonal de substituie post-menopauz cu estrogeni a fost asociat ntr-o metaanaliz a 18 studii epidemiologice cu o reducere cu 33% a ratei de apariie a CCR dar i a adenoamelor. Trialuri pe termen mai lung sunt ateptate n urmtorii ani.
3. Modul de via

Activitatea fizic cele mai multe sudii au raportat o relaie invers ntre activitatea fizic i incidena CCR, mergnd pn la o reducere relativ a riscului cu 40%, n special raportat la adenoamele avansate Fumatul cele mai multe studii arat o cretere a riscului de apariie a adenoamelor la fumtori. De asemenea, s-a inregistrat o cretere a riscului de recuren post-polipectomie a adenoamelor colonice.

IV. Diagnostic
1. Manifestri clinice

CCR, asemenea multor alte boli maligne, determin simptome alarmante, care aduc pacientul la medic, tardiv n cursul evoluiei bolii, astfel c este diagnosticat frecvent n stadii avansate. Simptomele pe care le determin boala variaz funcie de sediul anatomic al leziunii, de dimensiunea tumorii ct i n raport cu prezena sau absena invaziei regionale sau la distan (vezi tabelul IV stadializarea TNM). Din punct de vedere anatomic i embriologic, colonul se mparte n 2 pri: colonul drept care cuprinde cecul, colonul ascendent, flexura hepatic i dou treimi proximale ale colonului transvers i este irigat de ramuri provenind din a. mezenteric superioar i colonul stng, care cuprinde treimea distal a transversului, flexura splenic, descendentul i sigmoidul; acestea au aceeai provenien embriologic i vascularizaie (ramuri din a. mezenteric inferioar) ca i rectul, care ns este de obicei evaluat separat datorit particularitilor sale anatomice i terapeutice. Trebuie tiut c din totalul cancerelor colorectale circa 40-45% sunt rectale, 25 % sunt sigmoidiene, 5% la nivelul transversului i circa 25-30% sunt localizate la nivelul colonului drept. Astfel, n cazul localizrilor la nivelul colonului drept, tumorile cresc de obicei pn la dimensiuni importante fr a da simptome obstructive, datorit faptului c materiile fecale ajunse la acest nivel au o consisten lichid care permite depirea unei eventuale obstrucii. Pe de alt parte, astfel de tumori ulcereaz frecvent, determinnd pierderi de snge n cantitate mic, clinic oculte, deoarece nu modific de obicei aspectul scaunului i ducnd n timp la dezvoltarea unei anemii de tip feripriv 171

(microcitoz, hipocromie, anizocitoza). Aceasta se poate manifesta ca astenie fizic, fatigabilitate inexplicabil, palpitaii, angin pectoral, tulburri cognitive. Este important de subliniat aceast modalitate de manifestare, deoarece de aici decurge necesitatea investigrii colonoscopice a colonului drept la orice adult cu anemie feripriv de etiologie neprecizat. Alte manifestri ale cancerului de colon drept sunt febra n situaia n care tumora se necrozeaz sau dezvolt metastaze hepatice; durerea localizat, eventual cu iradiere epigastric, atunci cnd tumora crete semnificativ sau determin invazie de vecintate; sngerare clinic manifest, de obicei cu aspect de hematochezis cu snge nchis la culoare. n privina leziunilor situate n jumtatea stng a colonului, acestea se manifest de obicei cu simptome obstructive, datorit faptului c materiile fecale ajunse la acest nivel au consisten solid sau semi-solid, realiznd de obicei tabloul unui sindrom subocluziv dureri abdominale de tip colicativ resimite de obicei la nivelul flancului stng sau fosei iliace stngi, datorit eforturilor musculaturii colice de a nvinge rezistena dat de obstacol, cu iradiere a durerii mai frecvent la nivelul pelvisului; meteorism abdominal predominant ctre colonul proximal, borborisme cu origine n regiunea stenozat. Clasic a fost descris fenomenul Koenig, ca manifestare a subocluziei i care presupune fenomene de constipaie, dureri abdominale n amonte de stenoz, balonri, urmate de un debaclu intestinal masiv nsoit de borborisme rezultnd n dispariia pentru o perioad a manifestrilor abdominale i ntr-o stare de confort pentru pacient. Mai frecvent dect tumorile de colon drept, tumorile colonului stng pot determina sangerri clinic manifeste, cu snge rou sau cheaguri amestecate cu materiile fecale. Alte manifestri in de posibilele complicaii perforaii locale sau la distan (diastatice, la nivelul cecului) urmate de dezvoltarea unor peritonite stercorale, extrem de virulente i greu de tratat sau dezvoltarea tabloului de ocluzie intestinal franc; ambele complicaii impun intervenia chirurgical n regim de urgen, ns cu prognostic rezervat comparativ cu intervenia chirurgical electiv. Datorit situaiei anatomice lumen mai ingust, care nu permite creterea mare n dimensiuni, ca i dezvoltarea semnelor ocluzive i a sangerrilor care ngrijoreaz pacientul tumorile de colon stng sunt de obicei diagnosticate mai precoce n raport cu localizarile drepte, avnd fa de acestea un prognostic de regul mai bun. n ce privete localizarea rectal, aceasta se poate manifesta ca rectoragie, tenesme rectale, prurit anal, dureri la nivelul rectului sau pelvisului, tulburri de tranzit diaree alternnd cu constipaie. Sngerrile sunt cele care aduc pacientul cel mai frecvent n faa medicului, chiar dac ele nu sunt de regul importante cantitativ, anemia semnificativ fiind rar. Durerile pelvine, tenesmele, ca i eventualele tulburri urinare, apar mai frecvent n situaia invaziei de vecintate a cancerului rectal (ctre vezica urinar, uretere, plexul nervos presacrat, organe genitale interne la femeie sau prostata la brbat). Foarte important este de subliniat frecventa atribuire 172

n practica clinic a oricrei sangerri rectale bolii hemoroidale, urmat de o nejustificat amnare a diagnosticului adevratei surse de sngerare. De aceea, n faa oricrei situaii de rectoragie/hematochezis sau n oricare situaie clinic sugestiv, dat fiind polimorfismul simptomatic al cancerului colo-rectal ca i frecvena mare a acestei boli, primul gest ar trebuie s fie tueul rectal urmat de o explorare imagistic a colonului colonoscopie sau cel puin recto-sigmoidoscopie, funcie de simptomatologie i dotarea clinicii respective.
2. Explorarea paraclinic A. Evaluarea imagistic

Imagistica colonului este dominat fr dubiu de colonoscopie (figurile 6-11), o metod care reprezint de mult vreme gold-standardul n ce privete explorarea colonului. Este o metod operator-dependent n bun msur, care n mini antrenate ar trebui s aib un procent de reuit (este vorba de colonoscopia total pn la cec) de peste 95%. Raiunea pentru care este necesar ca aceast explorare s fie efectuat ntr-o manier total deriv, evident, din statistic, care indic circa 25-30 % din cancere colorectale cu sediul n colonul drept. Aceast explorare ofer un nalt grad de acuitate imagistic, dat att de precizia sistemului optic ct i de mrirea de cteva ori a imaginii, prin mijloace att optice ct i electronice. Mai mult, vizibilitatea a fost mbuntit n ultimii ani cu ajutorul unor filtre electronice (NBI = narrow band imaging) n msur s creasc contrastul imaginii, pentru accentuarea diferenei intre aspectul normal i cel patologic al mucoasei (este hiper-evidentiat pattern-ul vascular al mucosei, ca i diferenele de culoare i textur a mucoasei). Astfel, evidenierea unei mucoase patologice este uurat, crescnd i acuitatea prelevrii de biopsii din ariile considerate a fi patologice; de altfel, acest din urm aspect este cel care face n bun msur diferena intre colonoscopie i celelalte metode imagistice, care nu permit prelevarea de probe histologice n scopul unui diagnostic anatomo-patologic. Contraindicaiile colonoscopiei sunt mai degrab relative, dar exist cteva contraindicaii absolute printre care abdomenul acut, infarct miocardic recent, boli respiratorii severe, instabilitatea hemodinamic, diatezele hemoragice). Dezavantajul metodei const n principal n disconfortul fizic dar i psihic al pacientului, aspect care poate fi mult ameliorat prin generalizarea efecturii acestei proceduri cu sedare (Midazolam sau Propofol), modalitate larg raspndit n Europa Occidentala i SUA. Tot la capitolul disconfort este de menionat i pregtirea pacientului pentru explorare, fapt ce necesit ingestia unei soluii de tip PEG (polietilenglicol) menit s realizeze o curare osmotic a colonului. Din pcate, colonoscopia nu este o explorare larg disponibil n toate rile lumii, datorit att lipsei echipamentului endoscopic ct i unui deficit de specialiti n endoscopia digestiv. De aceea, o variant nc larg folosit const n vizualizarea 173

colonului distal prin recto-sigmoidoscopie fexibil sau rigid care are evident dezavantajul c nu exploreaz dect parial rectocolonul. Ca alternativ la colonoscopia total este irigografia (clisma baritat cu contrast simplu sau dublu contrast). Dei explorarea radiologic a colonului este menionat n toate manualele medicinii mondiale, este evident c n centrele unde sunt laboratoare dezvoltate de endoscopie, clisma baritat este o explorare de excepie. n acest moment irigografia reprezint mai curnd o metod de rezerv pentru evaluarea colonului, datorit limitelor sale n ce privete vizualizarea leziunilor polipoide mici (polipi de 0.5-1cm), dar i a unora dintre cancere, mai ales la nivelul colonului stng. Practic, indicaiile irigografiei rmn doar trei: eecul colonoscopiei de a vizualiza intregul colon pn la nivelul cecului, evaluarea preoperatorie a colonului supraiacent unei stenoze care nu poate fi depit cu colonoscopul si refuzul pacientului de a efectua colonoscopie. O explorare diagnostic ce ctig teren este colografia CT. Testat mai ales pentru procedurile de screening, s-a dovedit eficient n diagnosticarea leziunilor de peste 1cm, avnd o sensibilitate de cca 90%. Dintre dezavantaje sunt de menionat iradierea pacientului ct i costul metodei, lipsa unui numr suficient de specialiti i de aparate, ca i necesitatea ca pacientul s efectueze pregtirea colonului, la fel ca n cazul colonoscopiei. n plus, trebuie amintit imposibilitatea prelevrii de biopsii din leziunile evideniate, ca i imposibilitatea efecturii unor manevre terapeutice (polipectomie). n afara evalurii imagistice n scop diagnostic, preoperator este necesar o evaluare imagistic n scopul stadializrii bolii. Acest lucru presupune att evaluarea extensiei loco-regionale a leziunii ct i cutarea prezenei metastazelor. Cele mai utilizate mijloace sunt ecografia abdominal, CT abdominal sau abdomino-pelvin, RM i radiografia pulmonar. Ecografia abdominal este folosit ca evaluare screening a prezenei metastazelor hepatice, mai ales atunci cnd CT abdominal nu este disponibil. CT (tomografia computerizat) abdominal reprezint evaluarea recomandat n scopul determinrii prezenei metastazelor hepatice i ganglionare; n plus, poate evalua cu o bun aproximaie extensia local a tumorii. Se poate folosi cu mult succes i pentru evaluarea prezenei metastazelor pulmonare. Este mai puin sensibil dect RM pentru evaluarea tumorilor rectale. Trebuie menionat faptul c explorarea CT are o i bun acuratee diagnostic, descoperirea unei tumori recto-colonice la un examen CT efectuat n alte scopuri nefiind un fapt rar. n plus, atunci cnd starea pacientului este grav, sau cnd pregatirea colonului nu se poate efectua, examinarea CT cu scop diagnostic este justificat realiznd concomitent si stadializarea bolii. RM (rezonana magnetic) are ca principal indicaie evaluarea pelvisului n cazul tumorilor rectale, putnd preciza cu mare acuratee invazia peretelui rectal i a structurilor anatomice nvecinate, n scopul de a ajuta la stabilirea detaliilor tehnice ale interveniei chirurgicale. 174

Radiografia pulmonar se folosete ca screening pentru evaluarea prezenei determinrilor secundare pulmonare (n mod special n cazul localizrilor rectale). Echoendoscopia (ecografia transrectal) permite aprecierea extensiei locoregionale a neoplasmului i se folosete mai ales pentru evaluarea tumorilor rectale; reprezint o foarte sensibil metod de stadializare preoperatorie; dezavantajul const n lipsa disponibilitii pe scar larg.
B. Evaluarea bio-umoral

Dintre markerii tumorali ai CCR, singurul aflat n practica curent este antigenul carcino-embrionar (CEA). Dei departe de a fi un marker perfect, el poate fi foarte folositor n practic, att vreme ct i se cunosc indicatiile i mai ales limitele. Dintre limite, trebuie menionat n primul rnd relativa lips de specificitate creterea sa se manifest n multe alte boli maligne (cancere de stomac, plmn, sn), dar i benigne(boli inflamatorii intestinale, boala hepatic alcoolic, marii fumtori, BPCO). Nici sensibilitatea sa nu este mult mai bun, deoarce creterea CEA semnific de regul depirea de ctre tumor a peretelui intestinal (un stadiu T3-T4/ Dukes B2); de aceea nu este indicat a fi folosit pentru screening. n plus, nu este produs de tumorile nedifereniate i nici nu este un indicator sensibil al dimensiunilor tumorale; cele mai mari valori se intlnesc n situaia n care exist i metastaze hepatice concomitente. Printre indicaiile folosirii sale se numr evaluarea prognostic - valorile sale crescute preoperator (> 5ng/ml), reprezint un factor de prognostic rezervat, indicnd invazia peretelui intestinal. Post-operator, valorile CEA care se menin crescute mai mult de 4 sptmni pot indica prezena esutului malign restant (local sau metastatic), putnd ghida o eventual reintervenie de completare a rezeciei sau cutarea determinrilor secundare. De asemenea, poate orienta asupra dezvoltrii unei recidive tumorale sau dezvoltrii metastazelor, n cazul n care valorile sale incep s creasc dup o perioad de scdere, fiind astfel cel mai sensibil marker al dezvoltrii unei recurene tumorale i impunnd evaluare periodic. n cazul prezenei cunoscute a metastazelor, CEA poate evalua rspunsul la terapia citostatic, ghidnd astfel tratamentul.

V. Stadializare i prognostic
Stadializarea preoperatorie a CCR are rolul de a orienta strategia terapeutic, dar stadializarea final nu se poate face dect n urma interveniei chirurgicale i dup examinarea anatomo-patologic a piesei de rezecie i a ganglionilor din staiile limfatice satelite (este important de menionat necesitatea examinrii a cel puin 12 ganglioni limfatici, pentru o corect stabilire a stadiului N). n pofida progreselor nregistrate n ultimii ani n tehnica chirurgical i terapia adjuvant a neoplasmului colorectal, supravieuirea medie total la 5 ani a pacienilor cu rezecii n scop curativ pentru cancer colorectal rmne de cca 62%. Este de 175

notorietate faptul c prognosticul bolii este covritor determinat de stadiul bolii la momentul diagnosticului. Astfel, dei supravieuirea la 5 ani este n jur de 90% n cazul bolii depistate precoce, sub 40% din cazuri sunt depistate n stadiu localizat, fr invazie extraintestinal (local sau la distan). Prognosticul bolii este determinat de profunzimea penetrrii tumorii n peretele colonic(stadiul T, T1-T4), de invazia ganglionar loco-regional (stadiul N, N1-N2) i de prezena sau absena metastazelor la distan(M0/M1). Aceste trei criterii alcatuiesc sistemul de clasificare TNM, elaborat de UICC(Union International Contre le Cancer) i AJCC(American Joint Committee on Cancer) (vezi tabelul IV). O a doua clasificare foarte popular i larg utilizat n practic este cea elaborat de Dukes, modificat ulterior. O paralel ntre cele dou clasificari este prezentat mai jos: - stadiul A (T1NoMo) tumor localizat la submucoas, fr penetrarea muscularei; - stadiul B1 (T2NoMo) tumor ce penetreaz musculara proprie; - stadiul B2 (T3-T4NoMo) tumora invadeaz ntreg peretele colonului pn la seroas (T3) sau o depete (T4); oricare stadiu Dukes B presupune lipsa afectrii ganglionare; - stadiul C tumor cu prinderea ganglionilor loco-regionali; se subdivide funcie de gradul de penetrare a peretelui C1 (T2N1Mo) respectiv C2 (T3-4 N1Mo sau orice N2); - stadiul D metastaze n organe la distan, indiferent stadiul T sau N (TxNxM1). Dup cum se observ n tabelul de mai jos, supravieuirea la 5ani a pacienilor cu CCR este n mare msur influenat de implicarea sau nu a ganglionilor limfatici loco-regionali, fiind drastic redus n stadiile Dukes C (TxN1). n ce privete prezena metastazelor la distana (M1), ansele de supravieuire la 5 ani sunt aproape nule.
TABELUL IV Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiul TNM n cancerul colorectal
Stadiul TNM Stadiul 0 Stadiul I Stadiul IIA Stadiul IIB Stadiul IIIA Stadiul IIIB Stadiul IIIC Stadiul IV Tis T1 T2 T3 T4 T1-T2 T3-T4 Oricare T Oricare T Parametrii TNM N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N2 Oricare N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 72-75% 62-66% 55-60% 35-42% 25-27% 0-7% Supravieuirea la 5ani > 95% 80-95%

(dup J. Weitz, M. Koch, J. Debus, T. Hhler, P Galle, M. Bchler Colorectal cancer, n . The Lancet, Volume 365, Issue 9454, Pages 153-165)

176

n afara stadiului TNM, o mulime de ali factori mai sunt implicai n prognosticul bolii pe termen lung, innd n principal de tipul histologic al tumorii dar i de unii factori clinici (vrsta la diagnostic, modalitatea de prezentare a tumorii) vezi tabelul V.
TABELUL V Caracteristici histo-patologice i clinice cu influen asupra prognosticului n cancerul colorectal (adaptat dup Bresalier R., Malignant Neoplasms of the Large Intestine, In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., editors. Gastrointestinal and Liver Disease, 8-th edition: Saunders; 2006, p. 2759-2810.)
1. FACTORI HISTOPATOLOGICI A. Stadiul pTNM postrezecie creterea stadiului diminueaz semnificativ prognosticul - gradul invaziei peretelui intestinal profunzimea invaziei afecteaz negativ prognosticul. - numrul limfonodulilor metastazai prognostic semnificativ mai bun n cazul a 1-3 fa de peste 4 limfonoduli invadai (N1>N2). B. Histologia tumorii primare - gradul de difereniere: tumorile bine difereniate au prognostic mai bun dect cele slab sau nedifereniate; - carcinom mucinos (coloid) sau cu celule n inel cu pecete: prognostic nefavorabil; - carcinom schiros: prognostic nefavorabil; - invazia venoas: prognostic nefavorabil; - invazia limfatic: prognostic nefavorabil; - invazia perineural: prognostic nefavorabil; - reacia inflamatorie i imunologic local: prognostic favorabil. Morfologia tumorii primare tumorile polipoide/exofitice au prognostic mai bun dect cele ulcerative/infiltrative. Mrimea tumorii primare nici un efect n majoritatea studiilor. 2. FACTORI CLINICI - diagnosticarea tumorii la pacienii asimptomatici: posibil prognostic favorabil; - durata simptomatologiei: nici un efect demonstrat; - rectoragiile ca simptom de debut: prognostic favorabil; - tumorile obstructive: prognostic nefavorabil; - tumorile perforate: prognostic nefavorabil; - localizarea tumorii pe intestinul gros: prognostic mai bun pentru tumorile de colon comparativ cu tumorile rectale; prognostic mai bun pentru localizrile pe colonul stng comparativ cu cele de pe colonul drept; - vrsta pacientului la diagnostic mai mic de 30 de ani: prognostic nefavorabil; - valoarea crescut a CEA preoperator: prognostic nefavorabil; - prezena metastazelor la distan: nrutete marcat prognosticul.

VI. Screeningul CCR


Acesta se adreseaz populaiei asimptomatice prezentnd un risc standard sau crescut de a dezvolta boala i este stratificat pe grupe de risc, modalitile de investigare fiind astfel adaptate probabilitii de a dezvolta boala. 177

CCR prezint o serie de caracteristici care justific screening-ul: este o afeciune frecvent, cu evoluie potenial letal n lipsa diagnosticului i a tratamentului efectuate n timp util; se dezvolt din leziuni bine definite, adenoamele colo-rectale, a cror excizie previne continuarea evoluiei ctre malignizare; evoluia bolii de la stadiul de adenom ctre cel de carcinom, ca i cea a cancerului de la stadiul curabil chirurgical ctre stadiile avansate este lent, de ordinul anilor; testele efectuate n scop de screening s-au dovedit cost-eficiente i sunt larg disponibile (din pcate cu diferene semnificative ntre ri). Din punct de vedere al raportului cost-eficien, o evaluare fcut n Statele Unite a artat un cost de 20000 pn la 40000 USD per an de via ctigat. ntre cele patru proceduri de screening disponibile n acest moment se enumer testul pentru hemoragii oculte fecale (F.O.B.T.), recto-sigmoidoscopia, clisma baritat cu dublu-contrast i procedura gold-standard, colonoscopia.
TABELUL VI Comparaia diferitelor metode de diagnostic i screening ale cancerului i polipilor colorectali
Metode diagnostice ale polipilor adenomatoi i cancerului colorectal Rectosigmoidoscopie rigid Sigmoidoscopie flexibil (60 cm) Colonoscopie Irigografie cu dublu contrast (bariu-aer) Irigografie simpl (bariu) RATA DE REZULTATE FALS NEGATIVE FOBT testarea pentru hemoragiile oculte fecale Sigmoidoscopie flexibil Colonoscopie Irigografie cu dublu contrast Irigografie simpl RATA DE REZULTATE FALS-POZITIVE FOBT Irigografie cu dublu contrast Irigografie simpl COMPLICAII Frecvena sngerrii dup colonoscopie diagnostic Frecvena sngerrii dup polipectomie colonoscopic Frecvena perforaiei pentru colonoscopie diagnostic Frecvena perforaiei pentru polipectomie colonoscopic Frecvena perforaiei pentru sigmoidoscopie 0,15% 2% 0,2% 0,38% 0,011% 2% 3,5% 3% 40% 15% 5% 15% 30% Procentajul de diagnosticare 30% 55% 95% 92% 85%

(adaptat dup Bresalier R., Malignant Neoplasms of the Large Intestine, In: Feldman M, Friedman L.S., Brandt L.J., editors. Gastrointestinal and Liver Disease, 8-th edition: Saunders; 2006, p. 2759-2810.)

178

Procedurile imagistice au fost discutate mai sus, aa c vom vorbi n cele ce urmeaz doar despre F.O.B.T. (ex. testul Hemocult). Testul Hemocult permite determinarea hemoragiilor oculte n scaun. Este un test screening care se adreseaz persoanelor asimptomatice i are ca scop descoperirea persoanelor suspecte de a avea o leziune colonica, ce vor fi supuse apoi colonoscopiei n scop diagnostic. Testul are anumite limitri, legate de ntreruperea consumului de carne i a produselor cu coninut semnificativ de fier n zilele anterioare efecturii testului. Testul Hemocult este recomandat s fie fcut anual, n general dup vrsta de 50 de ani. Testul Hemocult II, mai modern, nu necesit o pregtire special (regim fr carne) i are o sensibilitate superioar, iar testul Hemocult imunologic, cel mai specific, evideniaz n scaun prezena hemoglobinei umane. Aa cum spuneam, populaia menit a fi supus screeningului pentru CCR se stratific n dou grupe: 1. cu risc standard i 2. cu risc crescut. 1. Screningul populaiei cu risc standard n aceast categorie intr persoanele de peste 50 de ani, fr ali factori de risc adiionali (personali sau familiali). Procedura recomandat de ctre American Cancer Society pentru screeningul acestui grup este reprezentat de colonoscopie efectuat la interval de 10 ani, ncepnd de la vrsta de 50 de ani. Eficiena sa a fost demonstrat de mai multe studii, prezentnd marele avantaj al diagnosticrii i tratrii n acelai timp a leziunilor precursoare cancerului, prin polipectomie fapt ce a demonstrat reducerea incidentei CCR cu 50-90% n diverse studii. Ca alternative la colonoscopie, se recomand sigmoidoscopie flexibil la fiecare 5 ani combinat cu test Hemocult anual respectiv irigografie cu dublu contrast combinat de asemenea cu un test Hemocult anual. 2. Screeningul populaiei cu risc crescut n aceast categorie se ncadreaz pe de o parte pacienii cu risc familial sau ereditar de CCR iar pe de alt parte pacienii cu istoric personal care predispune la dezvoltarea CCR. 2A. Subiecii cu risc familial sau ereditar de CCR: subieci cu risc familial de cancer sau adenoame colo-rectale, care nu se ncadreaz n categoriile de cancer ereditar; subieci provenind din familiile cu cancer ereditar non-polipozic (sindromul Lynch I i II); subieci provenind din familiile cu polipoz adenomatoas familial. 2B. Pacienii cu istoric personal predispozant ctre CCR : pacienii cu adenoame sau cancer colo-rectal n antecedente; pacienii cu boli inflamatorii intestinale idiopatice (recto-colita ulcero-hemoragic i boala Crohn). 179

TABELUL VII ncadrarea persoanelor asimptomatice n grupele de risc pentru cancer colorectal
FACTORUL VRSTA ANTECEDENTE PERSONALE ANTECEDENTE HEREDOCOLATERALE RISC STANDARD (75% din cazuri) peste 50 de ani RISC MODERAT (15-20%) orice vrst Polipi adenomatoi Cancer colorectal O rud de gradul I cu vrsta < 60 de ani, ori 2 sau mai multe rude de gradul I de orice vrst avnd antecedente de polipi adenomatoi sau cancer colorectal. RISC CRESCUT (5-10%) orice vrst Boli inflamatorii intestinale idiopatice: R.C.U.H, boala Crohn Antecedente familiale de: - polipoz adenoamtoas familial; - cancer colorectal nonpolipozic ereditar.

Tabelul de mai jos detaliaz modalitatea de screening pentru fiecare dintre aceste categorii:
TABELUL VIII Ghiduril e de supraveghere i screening recomandate de American Cancer Society pentru persoanele avnd risc mediu sau crescut de cancer colorectal
GRADUL DE RISC RISC MODERAT Antecedente personale Polip adenomatos unic, de dimensiune mic (sub 1 cm). Repet colonoscopia la 3-6 ani de la diagnostic. Dac rezultatul este negativ, urmeaz recomandrile pentru grupa de risc standard. Dac rezultatul este negativ, repet colonoscopia total la 3ani, apoi urmeaz recomandrile pentru grupa de risc standard. Dac rezultatul este normal, repet colonoscopia total la 3 ani. Dac i aceasta este normal, se repet la fiecare 5 ani. Colonoscopie total la fiecare 5 ani. SUPRAVEGHEREA COMENTARII

Polip adenomatos mare Repet colonoscopia n (> 1cm), displazie de grad interval de 3 ani de la nalt, componenta viloas polipectomia iniial sau mai muli polipi indiferent de dimensiune. Cancer colorectal operat (rezecie cu intenie de radicalitate). Colonoscopie n interval de 1 an de la rezecie

Antecedente familiale O singur rud de gradul I < 60 de ani diagnosticat cu polipi adenomatoi sau cancer colorectal sau mai multe rude de grd. ... cu antecedente de acest fel. Colonoscopie total la 40 de ani sau cu 10 ani mai devreme dect vrsta celui mai tnr membru al familiei diagnosticat

180

RISC CRESCUT Antecedente personale Boli inflamatorii colonice idiopatice (RCUH, Boala Crohn). Colonoscopie cu biopsii multiple pentru detectarea displaziei, astfel: - n pancolit (Crohn sau ulcerativ) ncepnd de la 8 ani de la diagnostic; - n colita stng extins la 12-15 ani de la diagnostic. La pubertate: rectosigmoidoscopie; consiliere n vederea unui eventual test genetic; supraveghere de ctre un medic specialist. La vrsta de 21 de ani: colonoscopie i consiliere cu privire la testarea genetic. Repet colonoscopia total cu biopsie la fiecare 1-2 ani. Se recomand ndrumarea acestor pacieni ctre un centru cu experien n acest tip de patologie.

Antecedente familiale Polipoz adenomatoas familial (PAF) Colectomie dac se confirm polipoza sau testele genetice specifice sunt pozitive. Se recomand ndrumarea acestor pacieni ctre un centru cu experien. Colonoscopie la fiecare 1-2 ani pn la 40 de ani i apoi anual pentru pacienii la care testele genetice sunt pozitive sau pacienii netestai genetic. Se recomand ndrumarea acestor pacieni ctre un centru cu experien.

Cancer colorectal ereditar nonpolipozic (HNPCC)

VII. Tratamentul CCR


Cancerul colo-rectal are particulariti terapeutice ce in pe de o parte de stadiul bolii iar pe de alta, de localizare. n cele ce urmeaz vom prezenta componentele terapiei CCR, ncepnd cu tratamentul n scop curativ, adica cel chirurgical(sau endoscopic de exerez) i continund cu tratamentul adjuvant respectiv paleativ, dup caz este vorba de chimioterapie i radioterapie.
Probleme de terapeutic a polipilor maligni

Deciziile terapeutice trebuie bine cntrite de medicul curant printr-o bun colaborare mai ales cu medicul anatomo-patolog. n marea majoritate a cazurilor diagnosticul i evaluarea iniial a polipilor este realizat de medicul care efectueaz explorarea endoscopic. Aprecierea macroscopic (marime, poziie, relaie cu mucoasa) coroborat cu detalii de microscopie, creeaz un protocol de tratament care are ca logic pe de o parte utilizarea unor msuri terapeutice ct mai puin agresive, eventual miniinvazive, iar pe de alt parte evitarea unei subevaluri a dezvoltrii ctre malignitate avnd drept consecin lipsa de radicalitate i curabilitate. 181

De la bun nceput trebuie menionat c datorit anatomiei limfaticelor, rezecia endoscopic complet a polipilor prezentand carcinoma in situ, sau carcinom intramucosal are semnificaia unei vindecri totale. Dilema major ns este dat de problema polipilor maligni i aici se pun urmtoarele ntrebri: Ct de sigur este polipectomia endoscopic? Cnd trebuie efectuat o rezecie (chirurgical) segmentar? Care este protocolul de urmrire? n ce privete prima ntrebare, capital pentru medicul care practic colonoscopia, polipectomia endoscopic este curativ cu urmatoarele cifre de eficacitate: 99,7% din polipii maligni pendunculai, 98,5% din polipii maligni sesili. i acesta statistic trebuie privit prin prisma a dou variante de lucru: A) n prima variant dac un grup de factori factori este ntrunit: rezecie incomplet a polipului (polipectomie endoscopic incomplet mai ales la polipii sesili), carcinom slab difereniat, invazie limfatic sau vascular, atunci rata de vindecare este n jur de 92% i atunci colectomia segmentar trebuie luat n discuie.
TABELUL IX Factorii de risc oncologic la pacienii cu polipi maligni
RISC MIC Grad de difereniere Invazie venular sau limfatic Marginea polipectomiei Invazia submucoasei peretelui intestinal bun absent Curat sau la > de 2 mm de focarul malign absent RISC MARE slab prezent Cu leziune malign prezent

B) n varianta a doua, mai ales la polipii maligni pediculai (figurile 2a i 2 b, 3a, 3b i 3c), dac pe piesa de rezecie pediculul este neinvadat i sunt factori de risc mic (vezi tabelul IX) atunci polipul malign nu necesit rezectia chirurgical.
Polipii maligni pediculai

Asa cum am amintit polipii maligni pediculai confer o siguran mare n ce privete curabilitatea 99,7%. Faptul c se pot ectomiza n totalitate, inclusiv cu pedicul, genereaz posibilitatea unei analize histologice de acuratete mai ales in ce priveste invazia structurilor precum i marginile de sigurant. n plus prezena pediculului minimizeaz cele dou mari riscuri periprocedurale: hemoragia postpolipectomie si mai ales perforaia. 182

Polipii maligni sesili

Problema polipilor maligni sesili este probabil cea mai disputat n practic. Dac sunt factori mici de risc (vezi tabelul IX) i dac rezecia ajunge pn la o baz histologic complet normal rezecia chirurgical nu este necesar n cele mai multe cazuri (n aceste situaii trebuie tinut cont de vrsta pacientului, comorbiditi). Dac polipectomia nu este sigur, dac celulele sunt puin difereniate se indic chirurgia rezecional. Este evident c succesul curativ al polipectomiei endoscopice pentru polipii maligni este corelat cu radicalitatea exerezei. Radicalitatea polipectomiei endoscopice parcurge cel puin trei etape: prima este aspectul macroscopic al polipectomiei (rezecia complet nseamn exereza mucoasei pn cnd marginile sunt suple). A doua este confirmarea anatomopatologic pe pies a existenei marginilor de siguran. A treia etap este una de confirmare postprocedur a radicalitii i se realizeaz prin a doua colonoscopie cu biopsii din aria restant postpolipectomie, efectuat la 3-6 sptmni de la prima procedur. Am discutat indicaiile pentru polipectomie endoscopic i cea chirurgical. Dincolo de criteriile endoscopice i histologice ale radicalitii mai trebuie luat n seam cazul n ansamblu i mai ales corelarea cu vrsta pacientului i prezena de comorbiditi. Este evident c un pacient tnr i far comorbiditi poate fi rezolvat mai uor cu ajutorul chirurgiei rezecionale dect un pacient mai vrstnic i mai tarat unde intervenia endoscopic este de avut n vedere n primul rnd. Este de asemenea evident c radicalitatea la un pacient tnr este mai stringent dect la unul vrstnic i chirurgia rezecional este n acest sens superioar polipectomiei endoscopice. n acelai timp atunci cnd se iau n calcul riscurile acestei patologii ele trebuie corelate i cu riscurile unei intervenii chirurgicale atunci cnd ea a fost indicat. Toate aceste fapte fac ca aprecierea indicaiei de polipectomie endoscopic versus chirurgical s fie bine individualizat.

Tratamentul chirurgical
IA. Evaluarea preoperatorie

Tratamentul chirurgical reprezint principala modalitate terapeutic a CCR, oferind cel mai mare potenial de vindecare i reprezint singura intervenie terapeutic n stadiile precoce (std I). n funcie de stadiul tumorii, evaluat att preoperator ct i postoperator, tratamentul chirurgical poate fi sau nu asociat cu tratament adjuvant radio-chimioterapic. Preoperator se evalueaz imagistic prezena metastazelor ganglionare sau la distan (ficat, plmn, etc.), extensia loco-regional (important mai ales n cazul cancerului rectal) i se face o evaluare bio-umoral incluznd obligatoriu HLG i CEA, dincolo de evaluarea biochimic standard (funcia renal, hepatic, glicemie etc.) i de evaluarea clinic a pacientului. O atenie particular se va acorda semnelor de 183

extensie la distan a bolii anorexie, scdere ponderal, febra ca i comorbiditilor, care ar putea modifica opiunea terapeutic (boli cardiace sau pulmonare severe, insuficiena hepatic sau renal, etc.). n cadrul evalurii clinice, tueul rectal este o manevr care nu ar trebui s lipseasca din evaluarea oricrui pacient care a prezentat rectoragie i n general oricnd se suspicioneaz o tumor recto-colonic. n cadrul evalurii imagistice iniiale a cancerului rectal, cea mai sensibil metod de a determina extensia bolii la nivelul peretelui rectal este probabil ultrasonografia endoscopic (EUS), avnd o sensibilitate de 85-90%; aceast metod prezint ns dezavantajul slabei disponibiliti, fiind prezent numai n centre inalt specializate i fiind inalt operator-dependent. A doua metod imagistic, aproape la fel de eficient n evaluarea extensiei locale, este reprezentat de rezonanta magnetica (MRI); aceasta prezint i avantajul evalurii mai bune a extensiei loco-regionale la nivelul ganglionilor pelvini. Costurile sunt ns mai mari dect ale EUS i disponibilitatea sa este de asemenea relativ limitat. A nu se uita c n cadrul evalurii imagistice iniiale a CR este obligatorie imagistica pulmonar (radiografie sau CT), datorit frecventei metastazri la acest nivel. Evaluarea imagistic preoperatorie a cancerului colonic trebuie de asemenea s includ evaluarea ficatului cel puin ecografie, ideal CT sau RM i a plmnului. n cazul cancerelor colonice stenozante care nu permit completarea examinrii colonoscopice n amonte de tumor, se recomand evaluare prin irigografie cu dublu contrast, prin colografie CT sau prin RM, deoarece n cca 4% din cazuri se descriu leziuni sincrone.
IB. Tratamentul chirurgical

Acesta se efectueaz pe baza anatomiei vasculare a colonului i innd cont de extensia local a tumorii. Actul operator cuprinde rezecia tumorii cu ligatura pediculilor vasculari afereni i a ganglionilor limfatici loco-regionali, innd cont de respectarea criteriilor de siguran oncologic. Acestea presupun rezecarea a 5 cm proximal i distal de tumor n cazul cancerului colonic, respectiv 5 cm proximal i cel puin 2cm distal n cazul cancerului rectal, ca i excizia ganglionilor limfatici satelii tumorii. n cursul laparotomiei este recomandabil examinarea ntregului abdomen incluznd ficatul, hemidiafragmele i pelvisul, ca i palparea atent a ntregului cadru colic. Funcie de localizarea tumorii se va practica o rezecie mai mult sau mai puin extins, bazat pe vascularizatia colonic, menionat anterior. Astfel, n cazul tumorilor localizate la nivelul cecului, colonului ascendent sau flexurii hepatice, se va practica o hemicolectomie dreapt cu ileo-transverso-anastomoza, incluznd disecia ganglionilor limfatici mezenterici; dac tumora este situat la nivelul colonului transvers proximal, hemicolectomia dreapt va fi extins corespunztor pentru a include segmentul afectat n limite de siguran oncologic. 184

n ce privete tumorile colonului transvers mediu i distal, rezecia va fi urmat de o anastomoz ntre colonul ascendent i descendent dac vascularizaia permite, iar ca o alternativ se va considera colectomia subtotal urmat de ileo-rectoanastomoz. Tumorile colonului stng proximal (flexura splenic, descendent) se trateaz prin hemicolectomie stng urmat de colo-rectoanastomoz, n vreme ce tumorile sigmoidului se pot trata prin rezecie segmentar urmat de anastomoz termino-terminal. Tumorile jonciunii recto-sigmoidiene ca i a rectului proximal i mediu (peste 6-8 cm de la linia cutaneo-mucoasa) se excizeaz pe cale anterioar, cu conservarea rectului i anastomoz colo-rectal (operaia tip Dixon); intervenia include obligatoriu excizia ganglionilor mezenterici i hipogastrici. Cancerele de rect mediu i inferior aflate la sub 6 cm de la sfincterul anal ridic probleme tehnice particulare datorit localizrii anatomice a rectului (situat retroperitoneal, nconjurat de grsimea perirectal) i prezenei sfincterului anal. Operaia standard pentru aceast localizare presupune rezecia total a rectului impreun cu mezorectul, pe cale abdomino-perineal, urmat de colostoma stang permanent (sigmoidian). Acest fapt este urmat de multe ori de consecine psihice importante pentru pacient i familie care nu de puine ori refuz aceasta intervenie. De aceea, abordarea modern a cancerului rectal mediu i inferior incearc pe ct posibil prezervarea sfincterului anal, ceea ce se poate reui n cazul n care tumora se afl la peste 4 cm de sfincterul anal. La aceast abordare chirurgical contribuie n bun msur i folosirea stapplerului circular, care permite anastomoze foarte joase la nivelul pelvisului. Practic exist trei opiuni majore n ce privete abordarea chirurgical a cancerului de rect: 1) rezecie pe cale abdominal cu anastomoz colo-rectal, 2) excizia local i 3) rezecia total pe cale abdomino-perineal. Prima opiune terapeutic s-a discutat mai sus i se aplic de regul n cazul tumorilor de rect superior (proximal) dar n multe cazuri i pentru tumorile de rect mediu aflate la peste 6cm de sfincterul anal. n ce privete celelalte doua opiuni, ele se aplic n cazul tumorilor de rect inferior i uneori pentru cele de rect mediu. Criteriile care pledeaz pentru rezecia local a tumorii includ localizarea rectal medie sau inferioar, dimensiunea tumorii sub 4cm diametru, aspectul vegetant (polipoid), histologia bine difereniat, stadiul T1; pentru cele care intrunesc criteriile de mai sus dar prezint invazie la nivelul muscularei (T2) se va asocia radio i chimio-terapie adjuvant, iar pentru celelalte situaii este indicat intervenia radical cu rezecie total a rectului i mezorectului i anus iliac stng permanent.
IC. Tratamentul chirurgical paleativ

n ce privete identificarea unor eventuale metastaze hepatice, trebuie spus c CCR face parte din categoria cancerelor care i pstreaz indicaia chirurgical i n aceste condiii desigur, in situaii particulare. Indicaia chirurgical se refer pe 185

de o parte la tratamentul chirurgical al tumorii primare, n scop paleativ, ct i la tratamentul chirurgical al metastazelor. Tratamentul chirurgical paleativ se aplic n scopul de a preveni dezvoltarea complicaiilor cu risc vital; printre acestea se numr ocluzia intestinal dat de creterea tumorii, perforaia tumorii ctre peritoneu realiznd tabloul de peritonit stercoral hiperseptic, anemia dat de sngerarea tumorii, invazia organelor vecine. Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice poate fi efectuat n condiiile n care sunt ndeplinite anumite criterii de rezecabilitate metastaze hepatice unice sau grupate ntr-un singur lob, lipsa localizrilor metastatice extrahepatice, lipsa comorbiditilor majore, posibilitatea tehnic a rezeciei tuturor leziunilor (Ro). n aceast situaie abordarea chirurgical se poate insoi de chimioterapia intraarterial adjuvant, pentru imbuntirea prognosticului. Abordarea chirurgical agresiv a acestor metastaze ar putea fi justificat pe de o parte de slaba speran de via n cazul n care acestea rmn pe loc (sub 1 an) iar pe de alt parte de rezultatele promitoare obinute n centrele cu experien (pn la 30% supravieuire la 5ani). Din pcate nu mai mult de 10-20% din pacienii n stadiul IV se ncadreaz n criteriile de rezecabilitate, n condiiile n care 15-20% din pacieni prezint metastaze hepatice la momentul diagnosticului iar aproximativ 20% vor dezvolta metastaze metacrone n urmtorii 5 ani post-operator. Post-operator strategia terapeutic poate fi modificat funcie de extensia tumorii constatat intraoperator i de rezultatul piesei de rezecie tipul histologic al cancerului, gradul de invazie al peretelui, extensia local, rezultatul evalurii ganglionarilor recoltai intraoperator (de menionat ca minim 12 ganglioni sunt necesari pentru o corect evaluare a extensiei regionale).
II. Tratamentul adjuvant: radio- i chimio-terapia

Tratamentul adjuvant se aplic stadiilor II i III clasificarea TNM, respectiv B2 i C clasificarea Dukes. Tratamentul adjuvant radioterapic se aplic doar cancerului rectal std B2 i C, n scopul prevenirii recidivelor dup intervenia chirurgical; frecvena recidivelor este estimat la 20-40% dup rezecia n scop curativ. Dou particulariti anatomice ale rectului contribuie la rspndirea celulelor maligne: lipsa existenei seroasei i bogata reea limfatic ce dreneaz aceast regiune anatomic. De aici deriv importana tratamentului adjuvant radioterapic, acesta avnd scopul de a distruge celulele tumorale de la nivelul esutului perirectal i ganglionilor adiaceni. Din punct de vedere al momentului optim pentru aplicarea acestui tip de terapie exist nc divergene de opinie dac ar trebui aplicat inainte sau dup momentul operator. n linii mari ns, se consider c tumorile de dimensiuni mari (T3-T4), invazive, cu extensie perirectal, vascular i ganglionar sau cu histologie avnd prognostic prost (cancere slab difereniate) beneficiaz de radioterapia preoperatorie viznd rezecabilitatea n vreme ce tumorile rezecabile la momentul diagnosticului (T2-T3) i fr criterii de severitate ar putea beneficia de rx-terapia post-operatorie. 186

Din punct de vedere tehnic, doza standard de iradiere este de 45-50Gy, care ns presupune o durat a terapiei de cca 5 sptmani n condiiile administrrii a cca 2gy/zi, 5zile/sptmn. Temporizarea interveniei chirurgicale nu este ns unanim acceptat de chirurgi i oncologi, de aceea o formul alternativ este administrarea a 25Gy n 5 edine, repartizate pe parcursul a 5zile preoperator. Din punct de vedere al eficienei statistice, studiile prospective randomizate nu demonstreaz o cretere a supravieuirii pentru nici una din variantele de radioterapie aplicate numai mpreun cu terapia chirurgical, n schimb exist beneficiu asupra supravieuirii atunci cnd se aplic mpreun cu chimioterapia. De aceea, standardul tratamentului tumorilor rectale aflate n stadiul II i III (Dukes B i C) include alturi de tratamentul chirurgical att radioterapia ct i chimioterapia. Tratamentul adjuvant chimioterapic se adreseaz tuturor tumorilor colonice la care exist invazie ganglionara (stadiul III/DukesC), tumorilor rectale incepnd de la stadiul II (Dukes B) ct i tumorilor colonice aflate n stadiul II dar la care se identific elemente prezentnd risc mare de recidiv (stadiul T4, invazie venoas sau perineural, tumora perforat sau ocluziv, histologie slab difereniat, evaluare a mai puin de 12 ganglioni limfatici). Dat fiind o rat de recdere post-operatorie de 20-30% n cazul stadiului II i respectiv de 50-70% n stadiul III, n lipsa tratamentului adjuvant, terapia chimioterapic adjuvant devine un factor foarte important n prevenia recderii bolii. Schemele de tratament s-au bazat timp de cinci decenii pe combinaia de 5-fluorouracil i acid folinic, n diverse combinaii, demonstrnd statistic scderea recurenelor n condiii de cost-eficien 10-15% rspuns parial (scderea mortalitii la 5ani). Aceast combinaie rmne i astzi folosit, de regul n schema de administrare 5zile/sptmn, repetat lunar timp de 6luni (schema Mayo, etc.) n ultimii ani, noi ageni chimioterapici i-au facut loc n prim-planul terapiei oxaliplatina, irinotecan, capecitabina, levamisol, bevacizumab (ultimul folosit mai ales n tratamentul CCR metastatic). Oxaliplatina este un derivat de platin nrudit cu cisplatinul, de care difer ns prin profilul toxicitii dar i a indicaiilor. Astfel, spre deosebire de cisplatin, nu determin toxicitate renal i nici hematologic semnificativa, fiind grevat ns de o toxicitate nervoas periferic (neuropatie senzorial). Trialurile comparative iniiate de National Cancer Institute arat un plus de eficien pentru combinaia de oxaliplatina i 5-FU comparativ cu toate celelte scheme, incluznd i combinaia irinotecan i 5-FU. Astfel, n acest moment, schema FOLFOX4 (incluznd oxaliplatin, 5-FU i leucovorin), tinde s devin principala recomandare pt terapia adjuvant a CCR stadiul II i III, pe lng recomandarea deja bine stabilit n tratamentul paleativ al CCR metastatic. Iniierea se recomand a fi facut n primele 6 sptmni post-operator. Irinotecanul, un derivat de topoizomeraz, reprezint mai curnd o alternativ pentru tratamentul paleativ al CCR metastatic, folosit de asemenea n combinaie cu 5-FU i leucovorin. Capecitabina este un pro-drog al 5-FU, avnd avantajul administrrii orale i meninnd astfel o concentratie sangvin constant a substanei 187

active, mimnd administrarea n infuzie continu. Dou studii comparative au artat o rat superioar de rspuns fa de 5-FU, dar fr a se demonstra vreun beneficiu n ce privete supravieuirea. Levamisolul, n combinaie cu 5-FU, a dat rezultate foarte bune n studii pentru tratamentul adjuvant al CCR mai ales n cazul stadiului III, reducnd ntr-un studiu mare, pe 1296 pacieni, riscul relativ de recidiva i mortalitatea, comparativ cu chirurgia singur.
Tratamentul CCR metastatic

Reprezint tratamentul paliativ al formelor de CCR aflat n stadiul IV. Metastazarea CCR se produce cel mai frecvent la nivelul ficatului, situaie evident nc de la diagnosticul iniial n 10-25% din cazuri. n cazul determinrilor secundare hepatice metacrone, acestea sunt cel mai frecvent diagnosticate n decursul primilor 2ani (70-80% din cazuri). Modalitile de tratament includ intervenia chirurgical, tratamentul chimioterapic, terapia intit cu ageni moleculari i stentarea endoscopic a tumorii. n ce privete tratamentul chirurgical, acesta este indicat n majoritatea cazurilor pentru rezecia tumorii colonice primare, mai ales cnd aceasta este simptomatic (stenoza, hemoragie, compresie a organelor din jur). n cazuri selecionate i numai dac rezecia tumorii primare s-a fcut cu intenie curativ, se poate tenta rezecia inclusiv a determinrilor secundare hepatice, cu cteva condiii: acestea s fie localizate la nivelul unui singur lob, n lipsa invaziei vasculare, ca parenchimul restant s fie de cel puin 40% i cu funcie normal, n lipsa altor determinri extrahepatice i n condiiile lipsei unor comorbiditi semnificative ale pacientului. Aceste condiii nu sunt ns indeplinite de mai mult de 10-15% dintre pacienii aflati n acest stadiu (in medie 5-6%). Principala alternativ paleativ rmne ns terapia chimioterapic bazat pe agenii anterior amintii 5-FU+Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan, la care se adaug doi ageni biologici reprezentai de Bevacizumab i Cetuximab. Acetia din urm sunt doi anticorpi monoclonali ndreptai mpotriva factorului de cretere endotelial i respectiv a receptorului pentru FCE, avnd de civa ani aprobarea FDA n acest sens. Schemele folosite n mod obinuit asociaz 5-FU i LV la Oxaliplatin (FOLFOX4) sau la Irinotecan (FOLFIRI). O opiune mai recent i aprobat de FDA n prima linie terapeutic, n combinaie cu regimurile bazate pe 5-FU, este reprezentat de bevacizumab; acesta este un anticorp monoclonal care acioneaz prin legarea factorului de cretere endotelial (VEGF), scznd astfel angiogeneza tumoral, ca i permeabilitatea vascular. O alternativ la chimioterapia sistemic o reprezint administrarea citostaticului direct n artera hepatica, fie intraoperator fie pe cale angiografic, n scopul de a scdea complicaiile sistemice. Se folosesc de regula pirimidine fluorinate, precum 5-FU i floxuridina (FUDR). Din pcate, impactul negativ asupra funciei hepatice i tubului digestiv sunt semnificative. 188

Tratamentul paleativ endoscopic al CCR (figurile 12 a i 12 b) presupune de regul montarea unui stent autoexpandabil metalic, avnd dimensiuni specific adaptate colonului. Succesul procedurii se apreciaz n primul rand prin ameliorarea calitii vieii pacientului. Odat cu stentarea tumorii se reia tranzitul intestinal n condiii cvasinormale, practic scond pacientul din ocluzie sau prevenind instalarea iminent a acesteia i eliminnd astfel simptomele ce deriv din aceast condiie. n cazul cancerului rectal nerezecabil i stenozant stentarea reprezint o alternativ la montarea unei colostome, cu condiia ca extremitatea distal a tumorii s fie situat la mai mult de 6cm fa de sfincterul anal, pentru a nu interfera cu continena. Alte modaliti paleative aplicate pe cale endoscopic, dar mai rar folosite, sunt fotoablaia LASER, injectarea de ageni sclerozani sau coagularea n plasm de argon (aceasta din urm este eficient mai ales n stoparea sngerrilor de la nivelul masei tumorale). Trebuie ns reinut ca paliaia endoscopic este o metod de ultim intenie n tratamentul CCR i se recomand numai pacienilor cu tumori stenozante nerezecabile sau a cror stare clinic ar face intervenia chirurgical prea riscant.

189

Bibliografie selectiv
American Cancer Society Guidelines for early detection guidelines for prostate, colorectal and endometrial cancers. CA Cancer J Clin 1:51, 2001. Barbulescu M., Screeningul n CCR - Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2007, Vol. 3, Nr. 1. Cotton P.B., Durkalski V.L., Pineau B.C., et al.: Computed tomographic colonography (virtual colonoscopy): a multicenter comparison with standard colonoscopy for detection of colorectal neoplasia. JAMA 291 (14): 1713-9, 2004. Coverlizza S., Risio < Ferrari A., Colorectal adenomas containing invasive carcinoma: Pathologic assessment of limph node metastatic potential. Cancer 64: 1937-1947, 1989. Cranley J.P., Petras R.E., Carey W.D., When is endoscopic polipectomy adequate therapy for colonic polips containing invasive carcinoma? Gastroenterology 91: 419-427; 1986. Eckardt V.F., Fuchs M., Kanzler G., Follow-up of patients with colonic polips containing severe atypia and invasive carcinoma. Cancer 61: 2552-2557. 1988. Fearon E.R., Vogelstein B., A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61 : 759-766. Ghiduri i protocoale de practic medical n gastroenterologie Cancerele digestive. SRGH, 2007. Gyrd-Hansen D., Sgaard J., Kronborg O., Colorectal cancer screening: efficiency and effectiveness. Health Econ 7 (1): 9-20, 1998. Jemal, Siegel, Ward et al., Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:107, 2006. Levin B., Colorectal Cancer Review Medscape, 2006. Mulhall B.P., Veerappan G.R., Jackson J.L., Meta-analysis: computed tomographic colonography. Ann Intern Med 142 (8): 635-50, 2005. Rembacken B.J., Fujii T., Cairns A., et al., Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet 355 (9211): 1211-4, 2000. Ries, Wingo, Miller et al., The annual report to the nation on the status of cancer; Cancer 88:2398, 2000. Robert S. Bresalier, Malignant Neoplasms of the Large Intestine, n Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 2006. Steven H. Itzkowitz, Colonic Polyps and Polyposis Syndromes, in: Sleissenger & Fordtran. Gastointestinal and Liver Disease. 7th Edition. Saunders. 114: 2175; 2205. Wagner J.L., Tunis S., Brown M., et al, Cost-effectiveness of colorectal cancer screening in average-risk adults. In: Young G.P., Rozen P., Levin B., eds.: Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. London, England: WB Saunders, 1996, pp 321-356. Wilcox G.M., Anderson P.B., Collachio T.A., Early invasive carcinoma in colonic polyps: A review of literature with emphasis on the assessment of the risk of metastasis. Cancer 57;160, 1986. Winawer S.J., Fletcher R.H., Miller L., et al, Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 112 (2): 594-642, 1997. Winawer S.J., Zauber A.G., Ho M.N., et al, Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 329 (27): 1977-81, 1993. 190

CAPITOLUL XI
CONSTIPAIA (C)
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I. Definiie
O definiie unanim acceptat a constipaiei nu exist. Cauza se datoreaz n primul rnd dificultii de a defini scaunul normal. Parametrii care se iau n considerare sunt: intervalul ntre scaune, consistena scaunului(avnd ca parametru principal hidratarea), volumul, greutatea, timpii de trazit (exprimai prin numrul de markeri ingerai i eliminai prin scaun). n imensa majoritate, subiecii normali au un numr de scaune ntre 3 zi i 3 sptmn. Scaunul trebuie s fie format, de consisten plastic, cu o greutate ntre 150-200 g/ zi, eliminat fr efort i durere. Constipaia se definete prin existena unor scaune cu un numr de mai mic de 3 pe sptmn, de consisten nalt, ferm, dur, cu volum mic i expulzate cu efort, durere sau senzaie incomplet de evacuare. Atunci cnd individul sufer de C greutatea scaunului este adesea sub 50g, hidratarea sub 75%, iar la timpii de tranzit mai mult de 8/20 de markeri sunt neevacuai la 72 de ore. Se consider c pn la 30% din populaia occidental adult sufer de C. n orice caz circa 10% din populaie consum laxative. Deasemenea un numr foarte mare de persoane care se plng de C de fapt nu sufer de aceasta boal.

II. Aspecte fiziopatologice


ntr-o zi obinuit circa 9 litri de de lichide tranziteaz tractul intestinal: 2 litri sunt din aport extern, 1 l saliv, 2 l suc gastric, 4 litri din secreia biliar, pancreatic, intestin subire. Circa 4-5 litri se reabsorb n jejun, 3-4 litri n ileon, iar n colon ajunge 1 litru de lichid din care se absoarb 800 ml, ceilali 200 ml fiind eliminai cu scaunul. La nivelul intestinului i colonului apa se absoarbe dependent de absorbia sodiului i a nutrientelor. n intestinul subire sodiul este cotransportat cu ionul de clor i glucoza. La nivelul ileonului terminal, este cotransportat cu srurile biliare, 191

la nivelul colonului prin canalele de sodiu i prin schimburi ionice. Pentru clinic foarte important este mecanismul cotransportului sodiu-glucoz care este neinfluenat de cele mai multe din bolile diareice i are ca i corolar posibilitatea administrrii terapeutice de soluii sodate-glucozate. Segmentul colorectal al intestinului are ntre altele funcia de transport, de concentrare i eliminare a fecalelor. Funcia de transport se realizeaz graie unui mecanism motor care cuprinde: 1) Tonusul bazal al intestinului; 2) Micrile segmentare care malaxeaz coninutul intestinal n scopuri metabolice. Tot micrile segmentare determin i haustraiile; 3) Micrile propulsive peristaltice au o frecven de 3-5 zi; fiecare und peristaltic determin progresii de ctiva zeci de centimetri ai coninutului intestinal. O multitudine de stimuli nervosi i mediatori regleaz motilitatea colonic i trasporturile de ap i ioni. Colonul i rectul sunt inervai de filete ce elibereaz acetilcolina i noradrenalina. Parasimpaticul stimuleaz peristaltismul i secreia de electrolii n timp ce tonusul adrenergic le diminu. De asemenea sistemul nervos autonom al colonului joac un rol n funciunile descrise. Exist i factori extracolonici implicati n funciunea motorie, de exemplu activitatea fizic, tonusul muculaturii abdominale, reflexul gastro-colic, factori psihici. Stimulul major implicat n peristaltic este ns volumul colonic precum i calitatea chimic a coninutului. Parametrii care apreciaz calitatea funciei motorii a colonului sunt timpii de tranzit. Ei se apreciaz prin ingestia unor markeri, care sunt mai apoi identificai radiologic la intervale precise de timp. n mod normal timpul de tranzit normal al colonului este de 39 de ore: 13 ore pentru ascendent i transvers, 15 ore pentru colonul stang i 11 ore pentru rectosigmoid. Atunci cnd pacientul are constipaie, timpul pentru ascendent i transvers este peste 24 de ore, pentru colonul stang este peste 30 de ore, pentru rectosigmoid 44 de ore. Un indicator echivalent al urmririi tranzitului este ingestia a 20 de markeri. Dac sunt reinui 8 la 72 de ore se poate pune dg de C. n ce privete funcia de eliminare a fecalelor ea este realizat prin intermediul ampulei rectale i a ultimei pari a sigmoidului care realizeaz aparatul de continen. Reflexul de defecaie este este iniiat prin distensia acut a ampulei rectale de ctre fecale. Sfincterul anal intern este relaxat; rectul se contract i apare creterea presiunii intraluminale. Contracia volitional a sfincterului anal extern face posibil amnarea defecaiei. n mod normal sigmoidul realizeaza un unghi cu ampula rectal, unghi a crui micorare n timpul defecaiei colmateaz trecerea dinspre ampula rectal spre sigmoid mpiedicand pasajul retrograd al fecalelor. Din punct de vedere fiziopatologic exist dou mecanisme ce explic constipaia: prin ncetinirea tranzitului ineria colonic este C de progresiune. prin tulburri de evacuare dischezie ano-rectal, sau constipaie terminal. 192

III. Cauze de constipaie la adulti (modificat dupa Lange1)


1. Constipaia cronic funcional (constipaia colonic idiopatic) 2. Colonul iritabil cu dominana constipaiei 3. Mod de via Ingestie insuficient de lichide Dieta srac n fibre Condiii de WC inadecvate Dificultatea de a sta pe scaunul WC Dificultatea de a se deplasa la WC 4. Sarcina 5. Medicamente Anticolinergice Antidepresive Neuroleptice Antihistamine Antiparkinsoniene Antihipertensive Blocani de canale de calciu Clonidina Opiacee Codeina Morfina Fier Calciu Preparate de aluminiu 6. Boli organice locale Fisuri anale Hemoroizi Rectocelul Invaginaia rectal Prolapsul rectal Ruptura de perineu Anismus Cancerul de colon Boli colonice: diverticuli, colita de iradiere, colita ischemic Boala Chagas* Pseudo-obstrucia intestinal cronic idiopatic** Megarectul idiopatic*** 7. Boli extraintestinale hipotiroidism hipercalcemia diabetul zaharat leziuni de mduva spinrii Parkinson scleroz n plci boala Hirschprung**** leziuni de plex parasimpatic induse postoperator amiloidoza dermatomiozita sclerodermia sistemic strile depresive

*Infecia parazitar din boala Chagas distruge celulele ganglionare din plexul mienteric. **Este o boal rar cu episoade recurente de pseudo-obstrucie intestinal fr blocaje mecanice, adesea familial, datorat unei neuro-miopatii interesnd intestinul i uneori vezica urinar. ***Boala apare ca urmare unei disfuncii neurogenice ****Denumit i aganglionoz i este determinat de absena de neuroni n plexul mienteric, la niv colonului distal; ca urmare exist o dificultate a progresiei fecale prin zona respectiv, cu dilatarea segmentului intestinal n amonte.

IV. Mecanismele patogenice ale constipaiei


Exist dou mecanisme care genereaz fenomenul de constipaie la indivizii la care nu se identific boli organice:
Ineria colonic

Se refer la prezena unui timp prelungit de tranzit la nivelul intestinului gros. Exist cteva explicaii patogenice ale fenomenului de inerie colonic: anomaliile de fermentaie microbian a hidrailor de carbon i a fibrelor alimentare cu diminuarea consecutiv a stimulilor peristaltici; 193

o tulburare de motilitate n sensul scurtrii perioadelor contractile postprandiale a colonului; scderea numrului de contracii de nalt amplitudine, progresive, ale colonului transvers; anomalii ale plexului nervos intrinsec al intestinului; scderea nivelului de peptide la nivelul peretelui intestinal; scderea motilitii stomacului i a intestinului subire.
Disfuncia planeului pelvian

Este determinat de anomalii ale contraciei i relaxrii muchilor puborectali i sfincterieni determinnd o dificultate de evacuare rectal. Uneori contracia exagerat a sfincterului anal (anismus) poate reprezenta cauza; alteori o tulburare a sensibilitii rectale cu apariia de anomalii a reflexului de defecare. Deasemenea creterea complianei rectale poate fi cauza ntrzierii reflexului de defecare.

V. Simptomatologie i investigaii
Anamneza este foarte important. Sunt importante simptomele dar i durata lor. Sunt importante frecvena scaunelor, simptome legate de defecaie, date despre calitatea scaunului. De asemenea folosirea de laxative. Modificarile recente ale tranzitului intestinal trebuiesc investigate n sensul excluderii unor boli organice cum ar fi neoplasmul colo-rectal. Este necesar de investigat patologia organic digestiv i extradigestiv care poate s fie implicat n generarea fenomenului. Deasemenea trebuiesc inventariai factorii psihici: strile anxioase, emoionale, psihozele. Examenul fizic trebuie s identifice orice patologie abdominal i pelvin. Prolapsul rectal, fisuri anale, hemoroizi, tumori rectale, fecaloame, deficiene de contracie ale sfincterului anal, pot fi identificate la tactul rectal. Investigaiile paraclinice utilizate sunt: Rectosigmoidoscopia i sau colonoscopia au ca scop principal decelarea unor obstrucii cum este cancerul colo-rectal. Irigografia poate decela, obstrucii, megacolonul, megarectul, dilatarea segmentar (ex. n boala Hirschprung). Tranzitul colonic i timpii de tranzit se investigheaz prin ingestia de markeri radioopaci. Manometria anorectal investigheaz tulburri de motilitate ale rectului i sfincterelor precum i reflexele de defecaie. Studiile electromiografice anorectale sunt utilizate pentru demonstrarea unei patologii musculare intrinseci ale sfincterelor. Defecografia este o metoda care investigheaz funcia de evacuare; se introduce n rect o substan baritat de consistena scaunului i apoi evacuarea ei este urmrit sub ecran fluoroscopic. 194

VI. Tratament
Trebuie bine individualizat n funcie vrst, intensitatea simptomelor, cauze posibile. naintea aplicrii tratamentului trebuie s fim siguri c nu exist o cauz corectabil (n primul rnd trebuie exclus cancerul rectocolonic). Prin orice mecanism s-ar produce constipaia, prima etap de tratament este creterea proporiei de fibre n alimentaie, chiar dac pacienii au o diet echilibrat. Prezena fibrelor determin o cretere a volumului i a hidratrii scaunului fapt ce determin o accentuare a peristalticii. Modificarea n acest sens a dietei determin adesea o ameliorare a fenomenelor. n rile vestice, acolo unde constipaia este un fenomen des ntlnit la consultaia medical, s-a creat un sistem alimentar care utilizeaz o palet larg de produse naturale bogate n fibre. ntre clasele de medicamente laxative utilizate: Laxativele de volum seminele se psyllium; metilceluloza. Laxativele hiperosmolare citratul i hidroxidul de magneziu; lactuloza; sorbitolul; manitolul. Emolientele glicerina; docusatul de sodiu; uleiuri minerale; oleu de parafin. Iritantele preparatele de antrachinon; cicolax; cortelax; ulei de ricin; ceaiul de cruin.

Bibliografie selectiv
David J. Kearney, General Aproach to Gastrointestinal Disorders. Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology, Lange 2003, 195

CAPITOLUL XII
COLONUL IRITABIL
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I. Definiie, generaliti, ncadrare


Colonul iritabil (C.I.), n literatura englez Irritable Bowel Syndrome, face parte din bolile funcionale gastrointestinale frecvent ntlnite n practica medical.1 Circa 50% din consultaiile din ambulator care vin la gastroenterolog sunt boli funcionale, n ciuda faptului c un numr mare de pacieni cu boli funcionale gastrointestinale sunt subdiagnosticai. Costurile medicale i profesionale sunt remarcabile. Absenteismul profesional la persoanele cu C.I. este dublu fa de populaia general.2 Dei colonul iritabil nu pericliteaz viaa bolnavului, este o afeciune ce creeaz un mare discomfort pentru bolnav i adesea insucces terapeutic pentru medicul curant. C.I. se caracterizeaz prin durere abdominal, tulburare de tranzit intestinal, incluznd diaree, constipaie sau alternan diaree-constipaie, balonare i grea. Simptomele pot fi continue sau intermitente i sunt prezente pe o perioad de cel putin 3 luni pentru ca diagnosticul de colon iritabil s fie luat n consideraie.

II. Elemente eseniale de diagnostic


durere abdominal asociat cu tulburri de defecaie; durere abdominal ameliorat dup scaun; senzaie incomplet de evacuare dup defecaie; mucus n scaun; distensie abdominal evident. La diagnosticul pozitiv de C.I. trebuie ca o serie de investigaii s fie negative sigmoidoscopie, colonoscopie sau irigografie normal + teste biochimice n ser normale. 196

III. C.I. i ncadrarea lui nosologic n ansamblul patologiei digestive funcionale


ncepnd cu anul 1988, pe tema bolilor digestive funcionale au fost elaborate trei generaii de consensuri, ultimul n 2006 abordnd i patologia intestinal i cea anorectal.3
Clasificarea bolilor funcionale gastrointestinale (Consensul ROMA III)
A A1 A2 A3 A4 B B1 B1a B1b B2 B2a B2b B3 B3a B3b B3c B4 C C1 C2 C3 C4 C5 D E E1 E2 E3 F F1 F2 F2a F2a1 F2a2 F2b F3 F3a F3b Tulburrile funcionale esofagiene Pirozis-ul funcional Durerea toracic funcional de cauz esofagian Disfagia funcional Globus (senzaia de nod n gt) Tulburri funcionale gastro-duodenale Dispepsia funcional Sindromul de distres postprandial (postpradial distress syndrome) Sindromul durerii epigastrice Tulburri funcionale de tipul eructaiei eructaia funcional Aerofagia Eructaia nespecific excesiv Grea i voma funcional Greaa cronic idiopatic Voma de cauz funcional Sindromul de vom recurent Sindromul ruminaiei la aduli Sindroame funcionale intestinale Sindromul de intestin iritabil Sindromul de balonare funcional Constipaia funcional Diaree funcional Boli funcionale intestinale nespecifice Durerea abdominal de cauz funcional Tulburri funcionale ale vezicii biliare i ale sfincterului ODDI Tulburare funcional a vezicii biliare Tulburare funcional a sfincterului ODDI biliar Tulburare funcional a sfincterului ODDI pancreatic Tulburri funcionale ano-rectale Incontinena fecal de cauz funcional Durerea anorectal de cauz funcional Proctalgia cronic funcional Sindromul levatorului anal Durerea funcional anorectala nespecific Proctalgia fugax Tulburri de defecaie funcionale Tulburarea de defecare tip dissinergic Tulburarea de defecare prin propulsie neadecvat

197

III. Epidemiologia C.I.


C.I. apare frecvent la persoane care au n rest o stare bun de sntate. Circa 2/3 pot avea i simptome ale altor boli funcionale. Se apreciaz c prevalena C.I. este de circa 10-20 %, cu o rat relativ stabil pe perioade lungi de urmrire. Cei mai muli dintre pacieni prezint o simptomatologie cronic, recurent, n timp ce aproximativ 30% devin asimptomatici dup perioade lungi de evoluie. Din motive neunoscute intensitatea simptomelor scade odat cu avansarea n vrst, posibil din cauz c vrstnicii nu au o memorie aa de net a simptomelor minore. n ciuda declinului odat cu vrsta C.I. este o manifestare frecvent a vrstnicilor, adesea catalogat ca diverticuloz simptomatic. Starea psihosomatic, este amplu studiat n aceste cazuri. n cadrul comunitii exist indivizi care minimalizeaz simptome, cu alte cuvinte le ignor, le subestimeaz. n aceast ordine de idei doar 15-50% din cei care prezint C.I. cer consultaie medical sau reclam aceste simptome. n rile vestice femeile au o supramorbiditate legat de C.I. n timp ce n ri de cultur diferite, de exemplu India, fenomenul este n favoarea brbailor. Starea psihosomatic i comportamentul la boal are o reproductibilitate semnificativ pe parcursul vieii individului. Exist studii care arat c pacienii cu C.I. primeau reete sau aveau absenteism la coal semnificativ mai mare dect al celorlali indivizi, pentru aceleai motive medicale. Pacienii cu C.I. consult medicul pentru boli extradigestive mult mai frecvent dect ceilali; acest fapt este considerat ca facnd parte din tendina individului de a raporta simptome mai uor i mai frecvent dect ceilali indivizi. Fr ndoial c acest patologie a intestinului iritabil nu este caracteristic numai vremurilor moderne. Semnificaia, substratul i interpretarea au fost ns schimbate n ultimile dou decenii. Exist i acum foarte muli pacieni i chiar i medici, care utilizeaz ca i echivalent nozologic pentru C.I. aa numitele colite de fermentaie sau colite de putrefacie, n fapt entiti demodate care nu au nici un echivalent tiinific, sau care consider c pacientul funcional este unul cu patologie din sfera psihiatriei.

IV. Patogenez
Este evident nebuloas. Ca i pentru celelalte patternuri de boal funcional trebuie reinut de la nceput c simptomele nu au corespondent organic, structural. Cu alte cuvinte dac ai analiza morfologic, histologic sau biochmic organul n cauz nu s-ar identifica nici o anomalie. De asemenea, trebuie subliniat nc o dat faptul c bolile funcionale ntre care i colonul iritabil nu sunt afeciuni psihice. Mecanismele implicate n patogeneza C.I. ar putea fi urmtoarele: 1) Percepie visceral anormal. Un numr dintre pacieni cu C.I. au un intestin hipersenzitiv. Faptul este dovedit experimental prin producerea unei dureri 198

prin inflaia de baloane montate n interiorul intestinului. Cu alte cuvinte stimuli de intensitate normal sunt pecepui ntr-o manier hiperbolizat. Defectul de percepie este la nivelul intestinului i ai axului intestin creier- adic receptori i ci de transmisie. n trecut se considera n mod greit c aceti pacieni cu simptome cronice sunt nchipuii, ipohondri sau chiar nebuni sugerndu-se c patologia este totalmente cortical, n contradicie total cu argumentele moderne care plaseaz aceast patologie n sfera hipersenzitivitii aa nct disfuncia este considerat a fi la nivelul circuitelor senzitivo-senzoriale pe axa intestin creier.4 2) Tulburri motorii la nivelul intestinului. Dei se nsoete de tulburri tipice prin alterare a funciei motorii, diareea i constipaia, nu sunt dovezi c motilitatea colonic este afectat n fondul ei. Este posibil ca anumite tulburri motorii observate s apar ca urmare a strii de hipersenzitivitate, sau ca rspuns exagerat la stress, anumite medicamente sau factori hormonali. 3) Anomalii ale sistemului nervos vegetativ. Disfunciile vagale sau simpatoadrenergice au fost ncriminate n patogeneza C.I. 4) Factorii psihosociali. Traume psihice diferite (abuzuri sexuale sau fizice petrecute n special n copilrie) sau boli psihice diverse, pot contribui ntr-un mod neclar la producerea C.I. 5) Dieta i infecii. Sorbitolul, fructoza, acizii biliari au fost implicai n anumite cazuri n patogeneza C.I. Deficitul de aport de fibre, intolerane la alimente diferite sunt posibile cauze. Exist multe argumente n favoarea apariiei simptomatologiei C.I. dup anumite infecii digestive aa numitul colonul iritabil cu debut dup un episod enterocolitic ce ar genera sechele funcionale.

V. Manifestari clinice
Simptomele majore sunt: durerea abdominal, diareea, constipaia sau alternana constipaie diaree, balonarea, emisia de scaune cu mucus. Durerea abdominal este localizat de obicei pe cadrul colic n special pe flancuri dar orice sediu este posibil. Definitoriu, durerea se amelioreaz dupa emisia de scaun sau gaze dar faptul nu este ntotdeauna evident. Durerea este de obicei surd dar uneori poate fi colicativ. Trebuie tiut c durerea din colonul iritabil este relativ puin influenat de medicamente, acest fapt fiind definitoriu pentru bolile cu substrat funcional. Diareea. O parte din pacienii suferinzi cu C.I. relateaz un numr mare de scaune, peste 3-6 n fiecare zi realiznd aa numitul C.I. cu dominana diareei. Dei scaunele pot apare n orice moment al zilei trebuie reinut c prototipul aparine pacienilor care au scaune multiple dimineaa, la prima or. Aspectul este adesea jenant pentru omul modern care este nregimentat strict ntr-un program profesional. n plus scaunul din C.I. se nsoete adesea de un preambul imperios (n literatura american urgency) care face ca momentul s fie nc i mai dizagreabil. 199

Constipaia. C.I. cu dominana constipaiei asociaz durerea specific C.I. cu ncetinirea tranzitului definitoriu pentru constipaie. Asocierea i a unei tulburri de evacuare, tenesme, senzaie de evacuare incomplet este posibil. Balonarea abdominal poate face parte din tabloul clinic de baza al C.I. dei, aa cum a fost statuat n criteriile Roma III, poate fi o entitate de sine stttoare. Aa cum am specificat la capitolul de patogenez al bolilor funcionale, problema este probabil legat de tulburarea percepiei i nu de un exces propriu zis de gaz intestinal. De altfel nici o explorare nu pune n eviden exces de gaz la aceste cazuri. Este probabil c o presiune intraluminal normal este perceput ntr-o manier exagerat, hiperbolizat. Cu toate acestea se poate ncerca ca i terapie administrarea de medicaie care reduce volumul intestinal de gaz (cvasinormal) n scopul diminurii senzaiei bazale. Eliminarea de scaun cu mucus. Este un fenomen ce poate apare n C.I. Faptul este greu de cuantificat i de interpretat, att de medic ct i de pacient i ca urmare induce o stare de alert suplimentar. Emisia de scaune cu mucus este mai aproape de spectrul bolilor organice i impune adesea, cu i mai mare necesitate, efectuarea de investigaii structurale. Trebuie reinut c orice boal funcional gastrointestinal poate fi diangosticat numai dup ce investigatii ample au exclus o boala organic. Durerea abdominal i tulburarea de tranzit sunt caracteristici pentru C.I. dar pot apare i n boli organice (structurale), uneori grave, care trebuie excluse. Mai trebuie menionat faptul c anumii bolnavi reclam constipaie sau diaree fr ca acestea s se ncadreze n definiiile respective de boal. Clinicianul se poate gndi de la nceput la diagnosticul de C.I., dar excluderea unor boli organice este necesar inclusiv pentru starea psihic a individului, care tolereaz mai bine simptomele dac este contient de faptul c boala lui, tenace i suprtoare ca manifestare, nu-i pune n pericol viaa. Anamneza evalueaz toate tulburrile digestive pe care bolnavul le enun dar atenia trebuie s fie indreptat i spre cteva posibiliti de boli concurente. Trebuie cunoscute medicamentele pe are bolnavul le consum curent; de asemenea excesul de cafea, sau sucuri cu exces de sorbitol sau fructoz ce pot genera diaree, balonare, crampe. Trebuie avut n vedere intolerana la lactoz care se poate exclude printr-o proba de diet de 3 sptmni fr lactoz. Stri psihice diverse atacuri de panic frecvente sau fenomenele depresive, trebuie avute n vedere. La examenul obiectiv nimic deosebit exceptnd durerea moderat ce poate apare la palparea abdomenului. Trebuie reinut faptul c organomegaliile sau mase tumorale abdominale, pun n discuie diagnosticul de C.I.

VI. Diagnostic pozitiv i diferential


Criteriile ROMA III pentru diagnosticul de C.I.

Diagnosticul de C.I. trebuie pus doar de medic i presupune ntotdeauna absena unor modificri structurale sau biochimice. Pacientul prezint pe durata a cel puin 200

3 luni (neconsecutive) n ultimile 12 luni durere i discomfort abdominal care se nsoete de: ameliorare la defecaie; debut asociat cu modificri n frecvena scaunelor; modificari ale consistentei i aspectului scaunului. Alte simptome care mpreun cu cele menionate mai sus susin diagnosticul de colon iritabil. 1) Modificarea frecvenei scaunelor: peste 3 scaune pe zi sau mai puin de 3 scaune pe sptmn; 2) Aspectul anormal al scaunului: fecale din fragmente conglomerate, scaun tare, scaun cu aspect de mas moale amorf, scaun apos; 3) Tulburri la eliminarea scaunului: tenesme, senzaie imperioas la defecaie (urgency), senzaie de evacuare incomplet; 4) Pasaj de mucus; 5) Balonare sau senzaie de distensie abdominal. Exist i criterii de alarm care n general nu pledeaz pentru diagnosticul de C.I.: - debutul simptomelor la o vrst avansat; - durerea abdominal care apare sau trezete pacientul din somn; - diaree care apare sau trezete pacientul din somn; - scaune cu snge; - scdere ponderal; - febra; - evoluia simptomelor conducnd la o deteriorare progresiv a strii generale.

VII. Plan de investigaie n C.I.


Dat fiind c bolile organice digestive trebuie excluse mai ales peste vrsta de 4045 de ani, planul de investigaii cuprinde: 1) HLG, screening sindrom inflamator (VSH, fibrinogen, proteina C reactiv), screening biochimic; 2) ex. coproparazitologic, coproculturi, leucocite fecale, grsimi n scaun; 3) dozare de hormoni tiroidieni(mai ales dac diareea este simptomul dominant); 4) colonoscopia total obligatorie la vrste de peste 40 de ani i la orice pacient cu diaree. Cu aceast ocazie se recomand biopsie de mucoas rectal sau sigmoidian pentru excluderea colitelor microscopice (colagene sau limfocitare) i intubarea valvei ileo-cecale i a ileonului terminal pentru excluderea unor boli inflamatorii de intestin subire; 5) investigaii pentru excluderea intoleranelor diverse (gluten, lactoz etc.).

VIII. Diagnostic diferenial


Boli malabsorbtive intolerana la lactoz, fructoz, gluten, sorbitol, cafein; Infecii giardiaza; 201

Boli inflamatorii colonice: - Rectocolita ulcero-hemoragic; - Boala Crohn; - Colitele colagene i limfocitare. Neoplasme: - cancerul de colon; - adenoamele viloase; - tumorile de intestin subire. Obstrucii intestinale: - impactarea fecal; - volvulusul sigmoidian intermitent; - megacolonul. Tulburri vasculare; Pseudoobstrucia intestinal cronic idiopatic; Boli psihice.
Cauze comune ce pot genera simptome intestinale tranzitorii

Sarcina; Perimentrual; Indigestii; Travellers diarrhea, travellers constipation; Otrviri alimentare, gastroenterite; Repausul prelungit la pat; Recenta scdere n greutate; Diareea nervoas (job interview, examene).

IX. Tratament
De la nceput trebuie precizat c nu exist actualmente tratamente eficiente. Mai mult rezistena bolii la medicaia simptomatic administrat este foarte frustant pentru pacient dar i pentru medic. Trebuie subliniat faptul c exist pacieni care nu neleg sau crora nu l-i se explic franc esena afeciunii i ca urmare solicit consulturi medicale multor medici fiind adesea suprainvestigai. Prin urmare relaia cu pacientul este o parte important a tratamentului. Trebuie explicat prognosticul bun al bolii. Dei boala nu pare s fie produs de factori alimentari se ncearc modificarea stilului alimentar. n caz de constipaie se recomand suplimentarea de fibre. Eliminarea unor produse lactate, a condimentelor, a cafelei i a altor excitante digestive, a excesului de proteine animale, par s aib un rol - dar acesta este greu de evaluat. Se ncearc eliminarea factorilor precipitani cum ar fi cei psihici. Din punct de vedere medicamentos atunci cnd boala se manifest predominant prin constipaie se administreaz medicaia specific (vezi capitolul Constipaia) i trebuie reinute produsele ce conin fibre, cum este de exemplu metil-celuloza. 202

Tegaserod-ul (Zelnorm) este un inhibitor al receptorilor 5-HT4 dovedit util n tratamentul C.I. cu constipaie prin creterea cantitii de serotonin n terminaiile nervoase. Datorit unor reacii adverse cardio-vasculare el trebuie folosit doar pe termen scurt la pacieni sub 65 de ani fr afeciuni n sfera cardio-vascular. Alte reacii adverse ale acestui medicament sunt diareea i colita ischemic. Durerea din C.I. se poate trata cu o medicaie cu viz antispastic care poate fi clasificat astfel: anticolinergice (antimuscarinice) bromura de cimetropium, bromura de octiloniu (Spasmomen), mebeverina (Colospasmin, Duspatalin, Colopriv, Spasmopriv), Trimebutina; relaxantele de muchi neted papaverin-like Trimebutine (Debridat); antispastice blocante de canale de calciu: pinaverina, bromura de octylonium, Oleu de menta (peppermint oil Colpermin). Medicamentele antispastice merit s fie ncercate ca prim intenie n tratamentul durerii n C.I. n ciuda faptului c eficiena lor este absolut modest. n plus cea mai mare parte a lor nu este aprobat de FDA n timp ce altele sunt puin utilizate n Europa. Dat fiind utilizarea lor extrem de larg le vom prezenta pe scurt n tabelul de mai jos:
Denumirea Dyclomine Bentyl, Byclomine, Dibent, Di-Spaz, Dilomine Cimetropium Bromide Clasa / mecanism aciune Anticolinergic Doza 20 mg de 4 x zi Aprobat de FDA n 1950 Nu este aprobat de FDA Nu este aprobat de FDA

Anticolinergic derivat semisintetic de balladona Anticolinergic (compus sintetic cu grup teriar de amoniu); Efecte antiserotoninice, antagonist opioid Anticolinergic (prin mecanism antimuscarinic fiind compus sintetic cu grup teriar de amoniu), inhibitor de canale de calciu Inhibitor canale de calciu

50 mg de 3 x zi

Trimebutina (debridat)

200 mg de 3 x zi

Mebeverina (Colospasmin, Duspatalin, Colopriv, Spasmopriv)

200 mg de 2 x zi

Nu este aprobat de FDA

Pinaverina (Dicetel)

50 mg x 3 zi

Nu este aprobat de FDA Nu este aprobat de FDA

Bromura de Octyloniu Otilonium bromide (Spasmomen)

Anticolinergic (prin mecanism antimuscarinic fiind compus sintetic cu grup cuaternar de amoniu) i inhibitor de canale de calciu

40-80 mg de 2-3 x zi

203

Cnd fenomenele dureroase nu pot fi controlate se poate apela la analgezice opioide, care au eficien n combaterea durerii mai ales la pacienii care au i tranzit accelerat (pentru faptul c aceste medicamente scad viteza tranzitului intestinal). Daca patternul are ca dominant diareea se poate aministra loperamid, care reduce peristaltica intestinal, screte absorbia apei n intestin i mrete tonusul sfincterului anal. De asemenea medicaia anticolinergic poate fi ncercat. Cu mari sperane au fost introduse pe pia medicaia viznd receptorii de hidroxi-triptamin. Astfel Calmactin (cilansetronul), medicament ns pus n discuie de FDA n 2005 pentru reacii adverse cardio-vasculare. Mai nou, Lotronex (alosetron), este un medicament antagonist de receptori de 5-HT3, util n C.I. cu dominana diareei. Se administreaz 1 mg de dou ori pe zi. Balonarea se trateaz cu prokinetice, simeticone, crbune cu uz digestiv, dar rezultatele sunt modeste. n anumite cazuri mentinerea la cote nalte a simptomelor necesit psihoterapie sau medicaie psihotrop: amiptriptilin, doxepin-Sinequan, fluoxetine-Prozac. Medicaia antidepresiv (doxepina, Prozac, Zoloft, Paxil) n doze mici, este adesea mai eficient dect alte mijloace medicamentoase. Faptul se datoreaz mecanismului antiserotoninic al cestora, serotonina fiind un neurotransmitor implicat n aferena nervoas pe axa intestin creier. Antidepresantele sunt utile mai ales n C.I. cu dominana constipaiei. Medicaia triciclic antidepresiv, prin mecanismul ei anticolinergic, poate avea abilitatea de a reduce simptomele n C.I. cu dominana diareei. Hipnoterapia. Hipnoza i autohipnoza sunt msuri terapeutice ce i-au dovedit eficiena pe aproape toate simptomele C.I. Aceste procedee ns trebuie conduse de medici specializai n terapia C.I. i nu sunt la ndemn n orice sistem medical.

Bibliografie selectiv
Delgado-Aros S., Camilieri M., Visceral Hipersensitivity. J. Clin. Gastroenterol. 2005: 39: S194-S203. Douglas A. Drossman, The funtional Gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 2006:130:1377-1390. Goldsmith G., Levin J.S., Effect of sleep quality on symptoms of irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 38:1809-1814, 1993. Talley N.J., Boyce P.M., Jones M., Predictors of health care seeking for irritable bowel syndrome: a population based study. Gut 1997:41; 394-398. Thompson W.G., Heaton K.W., Smith G.T., Smith C., Irritable bowel syndrome in general practice: prevalence, characteristics, and referral. Gut 200:46:78-82.

204

CAPITOLUL XIII
DIVERTICULOZA COLONIC (DC)
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I. Definiie / Generaliti
Un diverticul este o pung care se deschide ntr-un organ tubular. Diverticulii pot apare oriunde la nivelul tubului digestiv, dar localizarea colonic este cea mai frecvent. Diverticulul adevarat conine toate straturile peretelui colonic n timp ce un pseudodiverticul este o herniere de mucoas i submucoas printr-un defect al peretelui muscular al intestinului. Diverticulii colonici adevrai sunt rari i apar aproape exclusiv la nivelul cecului sau colonului ascendent, n timp ce pseudodiverticulii sunt foarte frecveni, sunt localizai cel mai adesea la nivelul colonului stng sunt multiplii i mici, de obicei de civa milimetri diametru. Ca urmare termenul de diverticuloz colonic se refer la patologia legat de prezena acestor pseudodiverticuli. Diverticuloza colonic este una din bolile cele mai frecvente din SUA, o treime din populaie au boala la 50 de ani i dou treimi la 80 de ani. Diverticuloza este rar n Japonia ara unde aportul alimentar de fibre celulozice este tradiional.

II. Etiopatogeneza (1)


Dei patogeneza nu este cunoscut exact DC apare n legtur cu: alimentaia fr fibre; vrsta naintat; constipaia + creterea presiunii colonice intraluminale. Cum poate alimentaia srac n fibre s produc diverticuloza? O ipotez este aceea c, n condiiile unui bol fecal sarac n fibre, contraciile musculare circulare devin preponderente. Atunci cnd dou secuse de contracie circular se produc alturat, segmentul colonic dintre ele este sediul unei creteri mari de presiune intraluminal. Ca urmare a acestei presiuni, mucoasa este mpins spre exterior cu tendina de herniere n punctele slabe ale peretelui i anume locul n care arteriolele penetrante, numite vasa recta, ptrund n peretele colonic ntre taenia coli. 205

III. Simptomatologie
Numai circa 25% din pacienii cu diverticuli prezint simptome, cu alte cuvinte aproape 75% din pacieni sunt asimptomatici. Circa 10-20% din pacieni prezint complicaii diverticulita i sngerarea. Exist o slab corelaie ntre localizare, mrime, numr i propensitatea de a se complica a diverticulilor. Simptomul cardinal este durerea localizat n cadranul abdominal inferior stng (flancul i fosa iliac stng). Durerea pare s fie produs de contraciile colonice excesive, circulare. Alte simptome posibile sunt balonarea abdominal i tulburrile de tranzit avnd pe prim plan constipaia dar uneori i diareea. Dat fiind simptomatologia cronic, sunt evidente similitudinile tabloului clinic cu acela al sindroamelor intestinului iritabil. Exist cercetri care au sugerat chiar faptul c boala diverticular poate fi consecina tardiv a tulburrilor colonului iritabil.

IV. Diagnostic
n absena fenomenelor complicaiilor hemoleucograma, VSH-ul i testele de inflamaie sunt normale. Explorrile care evidentiaz prezena diverticulilor sunt: irigografia; colonoscopia; computer tomografia.

V. Diagnostic diferenial
colonul iritabil; colitele stngi; colita ischemic; colita pseudomembranoas; cancerul colorectal; boala inflamatorie pelvin; sarcina extrauterin.

VI. Complicaii
Circa 75% din pacientii care dezvolt complicaii ale DC sunt anterior asimptomatici. Ca urmare diagnosticul este pus adesea odat cu diagnosticul complicaiei bolii.
Diverticulita

Diverticulita este complicaia acut a DC i se petrece aproape exclusiv la nivelul sigmoidului. Mecanismul presupus este urmtorul; n punga diverticular un fecalit(care ocup cavitatea diverticular) provoac o presiune mecanic i apoi eroziune spre peretele extern slbit. Apare o mic perforatie cu leakage microscopic sau macroscopic al coninutului colonic. Se realizeaz o peritonit localizat (abces / flegmon peridiverticular) sau generalizat. 206

Diverticulita are urmatoarele simptome: Durerea continu, febra, stare general alterat, agravarea tulburrilor de tranzit. Durerea la palpare este intens i apare aprarea abdominal localizat. Procesul poate fistuliza n vezica urinar, vagin, rar intestinul subire sau la piele. Poate apare o obstrucie acut de colon datorit edemului important, a inflamaiei pericolice i a tulburrii peristalticii. Procese multiple de diverticulit duc n final la cicatrici semnificative i aderente exprimate care pot accentua tulburrile de tranzit existente. n funcie de extensia perforaiei i a peritonitei consecutive Hinchey E.J. a clasificat diverticulita astfel: Stadiul I abces pericolic localizat. Stadiul II abces la distan (retroperitoneal sau pelvic). Stadiul III peritonit generalizat cauzat de o ruptur a unui abces pericolic sau pelvic care nu mai comunic cu lumenul colonic din cauza edemului i a inflamaiei ariei de perforaie diverticulare. Stadiul IV peritonit fecal generalizat comunicant cu lumenul colonic.
Hemoragia

Apare datorit rupturii arteriolelor penetrante. Circa 5-10% din DC pot sngera. Atat sngerarea cat i perforatia sunt complicaii cu pericol vital.

VII. Tratament
Diverticuloza necomplicat poate beneficia de un regim dietetic cu exces de material celulozic care s amelioreze tranzitul colonic. De asemenea administrarea de laxative de tipul methil-celulozei, psillium, sunt recomandate atunci cnd regimul alimentar nu este eficient. Durerea abdominal este o condiie greu de tratat la bolnavii cu DC. Antispasticele, anticolinergicele, tranchilizantele, antidepresivele, antibioticele au fost incercate dar rezultatele sunt limitate. Pentru DC necomplicat s-au ncercat diferite tehnici chirurgicale: miotomia longitudinal, rezeciile segmentare de colon dar valoarea este mic pentru boala necomplicat. Tratamentul diverticulitei: repaus alimentar prin administrarea de diet lichid; hidratare i.v.; antibiotice cu aciune sistemic pentru 7-10 zile: ciprofloxacin sau metronidazol sau cefalosporine de generaia a III-a; n situaia n care abcesul diverticular este destul de voluminos i are o rezoluie lent, se tenteaz drenajul percutan CT ghidat. Drenajul percutan mai are i un rol de stabilizare a strii generale a pacientului septic n avanscena interveniei chirurgicale; dac sunt semne de peritonit generalizat intervenia chirurgical se impune. 207

Tratamentul hemoragiei diverticulare Cel mai adesea hemoragia se oprete spontan. Diagnosticul se efectueaz prin examen colonoscopic care poate decela diverticulul sngerand ocazie cu care se poate efectua hemostaza endoscopic. Uneori ns sediul exact al sngerarii nu poate fi indicat de colonoscopie. Dac sngerarea este masiv i sediul nu se poate preciza nici orientativ (deci nu se poate interveni chirurgical electiv) se indic angiografie diagnostic i eventual terapeutic.
Tratamentul chirurgical

A. Indicaii pentru operaii elective: dou sau mai multe atacuri de diverticulit tratate medical cu succes; un atac de diverticulit cu evidena perforaiei, obstruciei colonice, afectarea tractului urinar; imposibilitatea de a exclude cancerul colonic. B. Indicaii operatorii n diverticulit: Peritonita difuz; Pneumoperitoneu; Obstrucie intestinal; Abces; Masa tumoral persistent; Fistula; Strictura; Ineficiena tratamentului medical; Atacuri recurente; Vrsta sub 40 de ani; Imposibilitatea de a exclude cancerul colonic; Pacieni imunosupresai.

Bibliografie selectiv
Hinchey E.J., Schaal P.H., Richards M.B., Treatment of perforated diverticular disease of the colon. Adv Surg 1978;12. McGuire H.H., Bleeding colonic diverticula: A reappraisal of natural history and management. Ann Surg 220:653, 1994. Otte J.J., Larsen L., Anderson J.R., Irritable bowel syndrome and symptomatic diverticular diseasedifferent diseases? Am J Gastroenterol 1986; 81: 529 31. Parks T.G., Natural history of diverticular disease of the colon. J Clin Gastroenterology 4:53, 1975. Rege R.V., Nahrward D.L., Diverticular disease. Curr Probl Surg 26:138-189, 1989.

208

CAPITOLUL XIV
ICTERUL
Conf. dr. Daniela Barto

Definiie
Icterul este un sindrom caracterizat prin coloraia galben a tegumentelor si/sau mucoaselor datorita depunerii n esuturi a bilirubinei, ca o consecin a creterii acesteia n snge. De menionat ca bilirubina se depoziteaz cu predilecie i n esuturile cu coninut bogat n elastin sau n fluidele cu concentraie mare n proteine. Din acest motiv coloraia icteric este mai evident la nivelul sclerelor, la nivelul mucoasei palatului dur, a frenului lingual, i a buzelor, pe tegumentul toracelui i n special n exudate comparativ cu transudatele. n caz de hemiplegie icterul este unilateral, zonele paralizate i/sau edemaiate rmnnd necolorate. Coloraia icteric a tegumentelor devine vizibil atunci cand bilirubina sangvin depete 2-3 mg% i survine adesea la interval de 2-3 zile dup modificarea valorilor sangvine. Icterul trebuie de la nceput difereniat de coloraia galben a tegumentelor care se ntlnete n carotenodermie, insuficien renal cronic, neoplazii i n urma ingestiei unor substane (ex. acid picric). n aceste cazuri tegumentele i modific culoarea iar mucoasele rmn normal colorate.

Metabolismul bilirubinei
Bilirubina poate fi considerat ca un produs catabolic toxic al metabolismului hemului. Organismul are mecanisme fiziologice de detoxifiere i eliminare a acesteia. nelegerea acestor mecanisme este esenial pentru a putea interpreta semnificatia clinic a creterii concentraiei serice de bilirubin. A. Formarea bilirubinei: Sursa principal o constituie hemoglobina (80-85%). Restul de 15-20% rezult din alte substane asemntoare: mioglobin, citocrom, catalaze, peroxidaze i triptofan pirolaz. Metabolizarea hemoglobinei se realizeaz n celulele sistemului reticuloendotelial splenic si ntr-o msur 209

mai mic n ficat i mduva osoas. Hemoglobina este alctuit din globin (95%) i hem (5%). Globina va fi metabolizat pe cile fiziologice pn la aminoacizi intrnd n rezerva proteic a organismului. Hemul este alctuit din 4 nuclei pirol situai n jurul unui atom central de fier. Metabolizarea hemului se face sub aciunea a dou enzime: hemoxigenaza i biliverdin-reductaza. Fierul se elibereaz sub form de feritin i hemosiderin. Porfirina sub aciunea hem-oxigenazei se transform ntr-un pigment verde, biliverdina care sub aciunea bilirubin-reductazei trece ntr-un pigment galben-orange, bilirubina. Producia de bilirubin poate fi sczut prin inhibarea hem-oxigenazei. B. Transportul bilirubinei. Bilirubina care se elibereaz n sistemul reticuloendotelial ajunge n plasm unde se fixeaz pe albumin. n mod normal o molecul de albumin fixeaza dou molecule de bilirubin. Bilirubina se mai fixeaz n proporie mai redus i pe lipoproteinele cu densitate crescut. Albumina pstreaz bilirubina n spaiul vascular si o transport la suprafaa sinoidal a hepatocitului unde pigmentul se despreinde de pe albumina i ptrunde n hepatocit. Exist anumite substane cum ar fi: sulfonamine, warfarina, medicamentele antiinflamatorii care circul sangvin fixate pe aceleai locusuri pe albumina ca i bilirubina. Din aceast cauz exist posibilitatea s apar o encefalopatie bilirubinic mai ales la nou nscut dac se utilizeaz aceste medicamente. C. Metabolismul hepatic al bilirubinei. La nivelul sinusoidelor hepatice complexul albumin-bilirubin se disociaz. Bilirubina este preluat de hepatocit printrun proces de difuziune facilitat, iar albumina rmne n circulaie. Transportul bilirubinei n hepatocit se face fr consum de energie i este bidirecional. Preluarea bilirubinei din sinusoidul hepatic presupune existena unor anioni organici, cum este clorul dar i a unor proteine transportoare a anionilor organici i a glutation S transferazei. Aceasta din urm reduce efluxul bilirubinei. Bilirubina aflat n hepatocit sufer la nivelul reticulului endoplastic procesul de conjugare sub aciunea unei enzime catalizatoare. Uridin difosfoglucosonil transferaza (UGT) izoenzima IAI, transformndu-se n bilirubin diglucuronidat. n bila normal a adultului acest form de bilirubin se afl n proporie de 80%. Dac activitatea enzimei UGT scade, bilirubina monoglucuronidat ajunge pn la un procent de 30% din compoziia normala a bilei. Acest mecanism explic unele din formele de icter (ex. icter neonatal, hepatite cronice, etc.). D. Excreia bilirubinei conjugate se face prin exocitoza hepatocitar de la polul biliar mpotriva unui gradient de concentraie ceea ce indic prezena unui mecanism de transport activ canalicular. Astfel bilirubina conjugat ajunge n intestin. O foarte mic parte poate trece i n limfaticele hepatice i prin canalul toracic ajunge n circulaia sistemic. E. Degradarea bilirubinei. Bilirubina conjugat, este hidrosolubil i ea nu este absorbit la nivelul epitelului intestinului subire n comparaie cu bilirubina neconjugata care fiind liposolubil trece n circulaia enterohepatic. La nivelul ileonului terminal i a colonului sub aciunea reductoare a florei intestinale 210

bilirubin conjugat este transformat n urobilinogen. Urobilinogenul este parial absorbit i formeaz un ciclu enterohepatic. O alt parte se elimin prin fecale sub form de stercobilinogen, iar 1% din urogilinogenul absorbit intestinal ajunge in circulaia sistemic de unde se elimin urinar. Excreia uriniar de urobilinogen nu poate fi considerat ca marker al metabolismului bilirubinei, deoarece acesta se reabsoarbe tubular i este instabil ntr-o urin acid (figura 1).
Caracteristici pentru tipuri de bilirubin:

Bilirubina neconjugat - Mai este denumit i indirect, deoarece reacioneaz cu reactivul Van den Bergh numai dup adugare de alcool. (Reacie spectrofotometric folosit pentru dozarea bilirubinei); - Este liposolubil de aceea atunci cnd este n cantitate mare, care depete posibilitatea de legare de albuminele plasmatice, va impregna structurile adiacente; - Nu este solubil n apa, deci nu se va elimina prin rinichi; - Este toxic pentru multe celule i organe. Fiziologic mecanismul de protecie mpotriva toxicitii este legarea rapid de albumin i conjugarea acesteia n ficat i eliminarea sub form conjugat; - Au afinitate egala cu forma conjugat pentru esuturi. Bilirubina conjugat - Denumit si bilirubin direct, deoarece reacioneaz cu reactivul Van der Bergh, fr s necesite adugarea alcoolului. - Este hidrosolubil deci se va elimina ca atare prin bil i rinichi. - Nu au afinitate pentru grsimi, fiind insolubil. Aceaste caracteristici ale celor dou forme de bilirubina vor avea coresponden clinic n diverse forme de icter.
Clasificarea icterelor:

Din considerente clinice icterul se mparte n dou mari categorii: a) icterul cu predominena bilirubinei neconjugate (indirecte); b) icterul cu predominena bilirubinei directe (conjugate). a) La rndul lor icterele cu predominana bilirubinei indirecte pot surveni n urmtoarele condiii: a.1. Prin exces de producie a bilirubinei (ictere hemolitice) n caz de hemoliz intra- sau extravascular. Hiperproducie de bilirubin apare i n caz de extravazare sangvin la nivel tegumentar care poate da o coloraie icteric; a.2. Prin deficit de captare a bilirubinei la polul sangvin al hepatocitului de cauz medicamentoas, prin unt porto-sistemic sau sindrom Gilbert; a.3. Prin deficite de conjugare a bilirubinei indirecte de cauz congenital (Sindrom Crigler Najjar I i II, sindrom Gilbert) sau de cauz dobandit (icter neonatal, icterul laptelui matern, sindromul Lucy-Driscoll, etc.). 211

b) Icter cu predominana bilirubinei conjugate: b.1. Icter prin deficit canalicular de excreie hepatocir (Sindrom DubinJohnson, sindrom Rotor); b.2. Icter prin afectare hepato-celulara-acut sau cronic; b.3. Icter prin colestaz intrahepatic (hepatit, reacii alergice la medicamente); b.4. Icter obstructiv.
A. Icter cu predominana bilirubinei indirecte (neconjugate)

a.1. Icterul hemolitic Acest tip de icter apare ca urmare a unui proces de hemoliz intra sau extravascular care are ca rezultat o cretere a bilirubinei totale peste 2-3mg%, cu o predominan a bilirubinei indirecte. El este o caracteristic a anemiilor hemolitice. Anemia hemolitic este o anemie datorat scderii duratei de via a hematiilor sub 120 zile. Atunci cnd survine hemoliza, gradul anemiei este minimalizat prin intervenia mecanismelor compensatorii, respectiv creterea secreiei de eritropoetin, iar clinic prin creterea numrului de reticulocite. Cauzele de hemoliz pot fi mprite n dou grupe: cauze intrinseci (intracorpusculare) i cauze extrinseci eritrocitare. Cu cteva excepii: (ex hemoglobinuria paroxistic nocturn) defectele intrinseci eritrocitare sunt ereditare. Indiferent care este nivelul la care se situeaz aceste defecte, ele influeneaz elasticitatea sau metabolismul eritrocitar, ceea ce favorizeaz procesul hemolitic. Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare: sunt n majoritate ereditare i se pot datora: - Anomaliilor membranei eritrocitare (proteinele membranare sunt instabile sau lipsesc) ex. Microsferocitoza ovalocitoza, hemoglobinurie paroxistic nocturn; - Anomalii ale ncrcturii enzimatice eritrocitare: deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, deficit de piruvat-kinaz, deficit de hexokinaz, glutamin-reductaz. - Anomalii n structura hemoglobinei: hemoglobina instabil la aciunea oxidant (hemoglobine Koln); hemoglobina S n exces (drepanocitoz); deficite n sinteza lanului alfa sau beta al hemoglobinei (talasemie). Anemii hemolitice de cauz extracorpuscular n acest caz eritrocitul este n general normal, fiind distrus de anumii factori serici sau tisulari. Principalele cauze sunt: Imunologice prin izoanticorpi (hemoliza posttransfuzional, eritroblastoza fetal); prin autoanticorpi (anemie hemolitic autoimun); prin hipersensibilitate fa de complement sau indus de unele medicamente (penicilina, metisergid); Agresinue oxidant asupra proteinelor sau lipidelor din membrana eritrocitar; Agresiune mecanic - poate favoriza hemoliza intravascular (ex. hemangioame, protez aortic malfuncional, sindrom hemolitic ureic); Agresiune infecioas prin hemolizine sau alte enzime eliberate de anumii germeni (ex. septicemie cu clostridia Welchii, malarie); Alte cauze: agresiune termic, mucturi de arpe, nepturi de insecte. 212

Severitatea i tipul alterrii eritrocitare, determin locul distrugerii eritrocitelor. Dac leziunea este sever, liza ertrocitelor apare imediat n circulaie (hemoliza intravascular). Dac leziunea este mai puin sever, liza se produce n sistemul reticulo-histocitar din splin, ficat, mduva osoas, ganglioni limfatici (hemoliz extravascular). Diagnosticul icterelor hemolitice presupune iniial o anamnez atent i o examinare fizic. Nu exist simptome specifice diagnosticului de anemie hemolitic. Cel mai frecvent apare paloare i icter cu creterea bilirubinei indirecte. Splenomegalia apare n toate formele de anemie hemolitic congenital. Bolnavii mai pot asocia litiaza biliar. Diagnosticul de laborator include: Frotiul de sange periferic pe care se pot observa microsferocite, eliptocite, schistocite, acantocite, alte anomalii eritrocitare sau anomalii ale seriei albe. Analiza frotiului de snge periferic este esenial pentru identificarea tipului de anemie hemolitic. Dozarea de LDH i haptoglobulin sunt teste majore care atest hemoliza. LDH-ul i mai ales izoformele LD1 i LD2 se elibereaz din eritrocitele hemolizate. Haptoglobulina provine din hemoglobina liber eliberat n procesul de hemoliz. Combinaia LDH crescut cu haptoglobulin are o specificitate de circa 90% pentru diagnosticul de hemoliza, n timp ce combinaia LDH normal cu haptoglobulin crescut peste 25mg% poate constitui un test cu sensibilitate de 90% n favoarea excluderii diagnosticului de hemoliz. Reticulocitele sangvine normal sunt n procent de 0,5-1,5%. n procesele hemolitice numrul lor crete la 4-5% ca urmare a stimulrii medulare de ctre eritropoietin. Alte teste crete concentraia de bilirubin indirect: - msurarea concentraiei de hemoglobin plasmatic i testarea pentru hemoglobina i hemosiderin n urin; - Testul Coombs direct i indirect; - Sideremie. a.2. Sindromul Gilbert sau icterul familial nehemolitic reprezint cea mai ntlnit form de tulburare a glucuronidrii avnd caracter familial. n acest caz este vorba despre o mutaie ce apare la nivelul uridindifosfoglucuronat-glucuronoziltransferazei (UGT1A) responsabil de apariia unei izoforme cu activitate enzimatic mai redus. Boala are o transmitere ereditar autosomal dominant manifestndu-se n special la homozigoi. Manifestri clinice: Sindromul Gilbert este cel mai frecvent diagnosticat la tineri care prezint un icter discret cu predominana bilirubinei indirecte. Manifestriile apar de obicei nainte de pubertate i sunt cel mai adesea observate la brbai (posibil datorit produciei zilnice de bilirubin mai crescut). 213

Examenul clinic este normal, cu excepia unui discret icter (splin, ficat n limite normale). Probele biologice sunt normale cu excepia bilirubinei care poate avea valori moderat crescute 3mg% cu predominana bilirubinei indirecte. Aceast valore poate crete, n general pn la 6mg% dac se adaug i o component hemolitic sau dup o perioad de diet hipocaloric (ex. o dieta cu 400Kcal timp de 48h crete valorea bilirubinei) sau n cazul unei diete normocalorice dar fr lipide sau n cazul bolilor febrile intercurente sau dupa un efort fizic intens. Aceast modificare a bilirubinei ar avea explicaii multiple, printre care reducerea activitii uridildifosfoglucuronil transferazei i accentuarea ciclului enterohepatic al bilirubinei. Exist i substane care scad bilirubina la cei cu sindrom Gilbert cum ar fi corticosteroizii i fenobarbitalul. Diagnosticul sindromului Gilbert este n general unul de excludere. Un diagnostic prezumtiv poate fi fcut n condiiile n care exist hiperbilirubinemie predominant indirect la testri repetate, cu hemogram i frotiu de snge periferic normale, reticulocite normale i teste funcionale hepatice normale. Aceste valori trebuie s se menin n limite normale pe o durat de 12-18 luni. Un element n favorea diagnosticului ar fi creterea bilirubinei dup diete srace n grsimi sau hipocalorice sau dup administrarea intravenoas de acid nicotinic. Testele genetice care s ateste modificarea genic responsabil de apariia bolii nu se fac de rutin. Evoluia i prognosticul bolii sunt excelente. Boala nu necesit tratament. a.3.1. Sindrom Crigler-Najjar sau icterul nehemolitic congenital este o boal rar cu transmitere autosomal recesiv n care tulburarea esenial este deficitul de glucuronotransferaz. n raport cu gravitatea bolii se descriu doua tipuri: - Tipul I icter sever, manifestri neurologice datorit impregnrii structurilor nervoase cu bilirubin. - Tipul II o cretere mai mic a bilirubinei cu manifestri neurologice care pot lipsi. Sindromul Crigler-Najjar tip I a fost descris in 1952 de cei doi autori, pe ase copii provenind din trei familii. Boala apare la toate rasele i a fost asociat cu consangvinitate. Mutaiile genetice care se produc n cadrul bolii determin o absen total sau un nivel foarte redus de uridildifosfoglucuroniltransferazei (UGT1A1) enzim resposabil de procesul de conjugare a bilirubinei. Boala trebuie suspectat la copii care dezvolt un icter persitent, cu bilirubin indirect, la cateva zile dup natere. Ei au testele hepatice normale i pot avea manifestri neurologice datorate icterului nuclear. n aceste cazuri bilirubina indirect ajunge la valori foarte mari: 20-25mg%. S-au citat cazuri cu valori de 50mg%. Bila acestor bolnavi este necolorat. 214

Icterul din sindromul Crigler-Najjar trebuie difereniat de alte tipuri de icter care apar la nou nscui: icterul fiziologic, icterul laptelui matern, ictere hemolitice. De asemenea trebuie fcut distincia cu tipul II de boal. Administrarea de fenobarbital poate ajuta diagnosticul (60-120 g fenobarbital administrate timp de 14zile reduc concentraia bilirubinei n tipul II i nu o modific n tipul I). Tratamentul const din: Fototerapie. Metoda vizeaz transformarea unei pri din bilirubina neconjugat ntr-un izomer care ulterior poate fi eliminat biliar. Tehnica presupune expunerea la lmpi fluorescente timp de 12h/zi. Plasmeferez. O metod rapid de reducere a concentraiei serice a bilirubinei. Utilizarea combinat a celor dou metode poate prelungi durata de viaa a bolnavilor cu sindrom Crigler-Najjar tip I. Alte metode utilizate. Administrarea de supliment de calciu fosfat sau calciu fosfat plus orlistat (inhibitor de lipaz) au dus la reducerea bilirubinei cu 20-50%. Se mai utilizeaz i inhibitori ai producerii de bilirubin: tim-protoporfirin sau tim-mezoporfirin care asociai fototerapiei scad nivelul bilirubinei. Unica metod ns cu rol curativ n sindromul Crigler-Najjar tip I este transplantul de ficat. La ora acual se mai fac cercetrii cu privire la transplantul de hepatocite i la terapia genic. Sindromul Crigler-Najjar tip II. Este din punct de vedere al fenotipului similar cu tipul I, dar n acest caz bilirubina neconjugat are valore mai redus n general sub 20mg%. n acest caz numai jumtate din pacieni au icter nainte de vrsta de 1 an. n sindromul Crigler Najjar tip II este vorba despre o reducere a activitii glucuronil transferazei hepatice, datorit unei afiniti reduse a acesteia pentru bilirubin. Aceasta rezid dintr-o mutaie genic, care duce la modificarea unui aminoacid din structura enzimei. n acest mod activitatea enzimatic este redus, dar are loc o conjugare parial a bilirubinei. Clinic bolnavii dezvolt icter dup vrsta de 1 an iar valorile bilirubinei sunt n general sub 20mg%, putnd crete dup perioadele de post sau de infecie intercurent. Pacientul nu are prurit niciodat deoarece nivelul srurilor biliare este normal. Testele funcionale hepatice sunt normale. La fel ficatul i splina. Valorea bilirubinei poate fi redus prin administrarea de fenobarbital care acioneaz ca inductor enzimatic asupra uridindifosfoglucuronil transferazei, spre deosebire de tipul I unde nu o modific. Analiza pigmeniilor biliari n bil prin metode cromatografice arat o absen a bilirubinei conjugate n tipul I de sindrom Crigler-Najjar, n timp ce n tipul II exist o cantitate mai mare de bilirubin conjugat, ceea ce face ca bila s fie uor colorat. Tratamenul sindromului Crigler-Najjar tip II const n administrare de fenobarbital 60-180g/zi (reduce nivelul bilirubinei cu cel puin 25% dup 2-3 sptmni sau de clofibrat (au efect similar) dar cu efecte secundare mai puine. 215

a.3.2. Sindromul Lucey-Driscoll (icterul laptelui matern) este un icter benign, n care nivelul bilirubinei rareori depete 5mg%, el reprezint o prelungire a icterului fiziologic al nou nscutului i este datorat excreiei prin laptele matern a unei cantiti crescute de beta glucuronidaz. Beta glucuronidaza conjug bilirubina intestinal, ceea ce face ca o cantitate mai mare s fie absorbit deci crete ciclul enterohepatic. O alt explicaie ar fi prezena n laptele matern a unui compus (izomer de pregnandiol) care inhib uridindifosfoglucuronil transferaza i astfel crete cantitatea de bilirubin indirect. Icterul se menine pe toat durata alptrii la sn i nu necesit tratament. a.3.3 Icterul fizionogic al nou nscutului (icterul neonatal). El afecteaz virtual toi nou nscuii, are durat scurt (3-5zile) i intensitate moderat. Icterul neonatal apare datorit imaturitii hepatocitului de a conjuga bilirubina. n viaa intrauterin bilirubina neconjugat a ftului este preluat prin placet de ctre mam al crei ficat conjug i elimin bilirubina. Valorea bilirubinei n acest caz este moderat crescut 7-9mg%. Icterul are o evoluie bun, n general el nenecesitnd tratament. Remisiune n 7-10 zile. Icterul neonatal trebuie difereniat de alte tipuri de icter cu debut precoce: ictere hemolitice, sindrom Crigler-Najar tip I sau II, sindrom Gilbert, hipotiroidism congenital, galactozemie sau icter ca urmare a creterii circulaiei enterohepatice (icterul laptelui matern, tulburri de motilitate sau obstrucii intestinale)
B. Icter cu predominana bilirubinei directe (conjugate)

Excreia bilirubinei conjugate din hepatocit poate fi perturbat fie de cauze ereditare (sindrom Dubin Johnson, sindrom Rotor, colestaz ntrahepatica recurent benign) fie de cauze dobndite (hepatit viral sau alcoolic, ostrucie biliar, colestaz de sarcin). B.1. Sindromul Dubin-Johnson a fost descris 1954 de Dubin i Johnson i Sprinz i Nelson ca un icter cu hiperbilirubinemie conjugat fr hemoliz. El apare la toate rasele indiferent de sex. Boala este determinat de o anomalie motenit de excreie a anionilor organici (ex bilirubin conjugat, substane glucuronil sau glutation conjugate) cu excepia anionilor acizilor organici nebiliari din hepatocit n canaliculul biliar. Boala are transmitere autosomal recesiv fiind o afeciune benign neprogresiv. Clinic, sindromul Dubin-Johnson se caracterizeaz prin icter de intensitate moderat sau icter care apare n cursul bolilor intercurente, sarcinii sau dup consum de contraceptive orale. Pruritul este excepional ntlnit. Bolnavii pot acuza dureri abdominale difuze i astenie fizic. Examenul fizic poate evidenia n unele cazuri hepato-splenomegalie. Testele de laborator bilirubina total este crescut cu valori cuprinse ntre 2-5mg%, mergnd pn la 20mg%, cu un procent de peste 50% bilirubin conjugat. Hemograma, albumina seric, colesterolul, transaminazele (ALT, AST), fosfataza alcalin, timpul de protrombin sunt normale. Colecistografia cu 216

substan de contrast administrat oral nu evideniaz tractul biliar. Dup administrare i.v. de substan de contrast vizualizarea este posibil tardiv, dup 4-6h. Examenul histologic al ficatului este normal cu excepia prezenei unui pigment brun la nivelul lizozomilor. Spectroscopia electronic sugereaz c acest pigment ar fi format din polimeri de metabolii ai epinefrinei. Defectul anionic organic este probat prin testul clearence-ului BSP-ului (bromsulfonftalein). n sindromul Dubin-Johnson exist un clearence iniial al BSP-ului normal, urmat la 90 minute de o retenie a acestuia cu mai mult de 10% fa de proba recoltata la 30 de minute. Aceast valoare crescut la 90 minute se datoreaz regurgitrii BSP-ului conjugat din hepatocit n plasm i este patognomonic pentru sindromul Dubin-Johnson. La ora actual acest test nu se mai folosete n practica curent. Alt test utilizat este dozarea coproporfirinelor urinare. Valoarea total este normal, dar n sindromul Dubin-Johnson 80% din ele sunt coproporfirine I, fa de subiecii normali unde peste 75% sunt coproporfirine III. Se mai poate constata o reducere a activitii protrombineica urmare a unui deficit de factor VIII. Sindromul Dubin-Johnson, este o afeciune benign care nu necesit tratament. B.2 Sindromul Rotor este o boal rar descris prima dat n 1948 de Rotor, Manahan i Florentin. Este un icter benign cu hiperbilirubinemie conjugat i neconjugat, fr hemoliz. n sindromul Rotor este vorba de un deficit al stocrii hepatice de bilirubin conjugat, bilirubin care ajunge n plasm determinnd hiperbilirubinemie. Caracteristici pentru sindromul Rotor: - Testele funcionale hepatice sunt normale (AST, ALT, fosfataza alcalin, GGT); - Clearance-ul plasmatic al BSP-ului este ntrziat dar nu are dou vrfuri ca n cazul sindromului Dubin-Johnson; - Vezica biliar este vizualizat n mod obinuit la colecistografia oral; - Excreia urinar de coproporfirine este mult crescut, cu coproporfirina I n proporie de 65%; - Examenul histologic al ficatului este normal. Se constat absena pigmentului melanin-like la nivelul hepatocitului, pigment prezent n sindromul Dubin-Johnson; - Boala se transmite autosomal recesiv. La ora actual nu este elucidat baza molecular a deficitului hepatic de stocare a bilirubinei. Sindromul Rotor are un prognostic bun i nu necesit tratament. B.3. Colestaza intrahepatic familial progresiv. Aceasta reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizate prin defecte de excreie a acizilor biliari i a altor componente ale bilei. Acestea apar n copilrie i se nsoesc de tulburri de cretere staturo-poderal i de o afectare hepatic progresiv. Excepie face numai colestaza recurent beningn. Pn la ora acutal s-au descris 3 tipuri de colestaz familial progresiv. n toate tipurile exist mutaii genice care au dus fie la afectarea 217

transportului canalicului biliar, fie la modificarea structurii membranei canalicului biliar, ceea ce a dus la apariia colestazei intrahepatice. Colestaza intrahepatic benign recurent descris prima dat n 1959, este o afeciune cu debut n adolescen, cu episoade de icter cu hiperbilirubinemie conjugat asociat cu anorexie, prurit, scdere n greutate i malabsorbie. Testele de laborator pun n eviden colestaz (bilirubina conjugat, fosfataza alcalin crescute) alturi de o afectare sever hepatocelular. Episoadele colestatice dureaz sptmni sau luni cu revenire complet a testelor biologice. Examenul histologic al ficatului evideniaz colestaz neinflamatorie, fr semne de fibroz. Se pare c boala se transmite dup paternul recesiv i ea nu are un tratament specific. Nu exist indicaie pentru transplant hepatic, n caz de colestaz intrahepatic benign recurent, deoarece boala nu este progresiv. n cursul episoadelor colestatice, se poate obine o ameliorare a pruritului printr-un drenaj endoscopic temporar. Icterele cu predominana bilirubinei directe, dobndite. Acestea pot fi clasificate n funcie de fiziopatologie i aspectele histologice n ictere obstructive (colestaz extrahepatic), colestaz intrahepatic i ictere prin leziuni hepatocelulare. b.a1. Ictere prin obstrucie biliar (colestaz extrahepatic). n acest caz exist o cretere att a bilirubinei conjugate ct i a celei neconjugate, dar raportul este n favoarea celei conjugate. n icterul obstructiv datorit imposibilitii eliminrii bilirubinei conjugate, aceasta ajunge din nou n snge prin intermediul unui grup de proteine (MRP2 multidrug resistence protein2) i cu consum energetic. Dac obstrucia biliar este de lung durat, bilirubina conjugat care stagneaz la nivelul hepatocitului poate s sufere un proces invers de glucuronare cu formare de bilirubin neconjugat, care difuzeaz transmembranar sau este transportat activ n plasm. Aceasta explic de ce n cazul unui icter obstructiv prelungit vom avea un moment n care bilirubina direct are tendina la scdere iar cea indirect la cretere. Icterul obstructiv se caracterizeaz prin: hiperbilirubinemie cu predominana bilirubinei conjugate, fosfataza alcalin crescut, 5-nucleotidaza crescut. Urina acestor bolnavi este hipercroma, iar scaunul este decolorat (acolic). Icterul este nsoit de prurit. Cauzele principale ale obstruciei sunt: colelitiaza, tumori intriseci sau extrinseci ale cilor biliare (colangiocarcinoame), colangit sclerozant primitiv, infecii parazitare (ascaris lumbricoides sau fasciola hepatica), disfuncii ale sfincterului Oddi, stenoze ale cilor biliare dup tehnici invazive de investigaie, histitocitoz X sau colangiopatia din SIDA datorat citomegalovirusurilor, cryptosporidium. La acestea se adaug cauze extrinseci de obstrucie a cilor biliare: pancreatite acute si cronice, cancerul pancreatic, adenopatiile portale (metastaze i tuberculoz), carcinom periampular, diverticul periampular, sindrom Mirizzi. Pentru elucidarea cauzelor care au determinat apariia unui icter obstructiv se folosesc o serie de tehnici noninvazive sau chiar invazive. n urma unui diagnostic etiologic corect, se va aplica tratamentul corespunztor, care poate fi att medical (ex. parazitoze) ct i chirurgical. 218

b.a2. Icter prin obstrucie intrahepatic (colestaz intrahepatic) Exist o serie de afeciuni care pot determina icter nsoit de creterea fosfatazei alcaline i a transaminazelor, dar n care cile biliare sunt normale. Principalele cauze sunt: Hepatitele acute virale pot prezenta forme colestatice de icter, nsoit cu prurit marcat. n aceste cazuri leziunea hepatocitar produs de virus produce o alterare global a metabolismului bilirubinei, cel mai frecvent la nivelul excreiei pigmentului. n unele cazuri este foarte dificil a se face deosebirea clinic cu alte forme de colestaz. Hepatita alcoolic trebuie avut n vedere la un pacient etanolic cronic care dezvolt icter nstoit de febr i leucocitoz la care se adaug o cretere a transaminazelor (AST, ALT) de cel puin 2ori valorea normal dar situndu-se n general sub 500UI/L. Steatoza hepatic nonalcoolic este similar cu hepatita alcoolic din punct de vedere al colestazei i a modificrilor histologice hepatice, dar ea apare secundar altor afeciuni, nelegate de consumul de alcool (ex. diabet zaharat, obezitate, rezecie gastric sau de intestin subire, medicamente). Ciroza biliar primitiv afeciune caracterizat prin sindrom colestatic asociat cu semne de afectare hepatic. Colestaza medicamentoas sau toxic poate apare n cursul unor tratamente medicamentoase, fiind fie legate de doz ca n cazul utilizrii unor steroizi (ex.: metil testosteron sau etinil estradiol), fie considerat ca reacie alergic sau de tip idiosincrazic (ex.: la clorpromazin sau halotan). S-au mai citat reacii de tip colestatic la antitiroidienele de sintez sau antibioticele (ex eritromicina), la hipoglicemiante orale (ex.: clorpropamida). Colestaza intrahepatic a fost citat i n cazul utilizrii unor plante din medicina naturist (ex.: ceai jamaican) sau dup ingestia de ap ce conine arsenic. Strile septice sunt adesea nsoite de colestaz. Hipotensiunea arterial, medicamentele i endotoxinele bacteriene pot fi considerate factori responsabili pentru apariia icterului la aceti pacieni. Pe de alt parte hiperbilirubinemia crete permeabilitatea mucoasei intestinale i favorizeaz dezvoltarea celulelor, formndu-se un adevrat cerc vicios. Neoplaziile pot fi nsoite de colestaz reversibil (sindrom STAUFFER). Aceast colestaz a fost descris mai frecvent n cancerul renal, n sindroame limfoproliferative, cancerele genitale sau de prostat. Nutriia parenteral total se acompaniaz frecvent de: steatoz, lipidoz, i colestaz dup cel puin 2-3 sptmni de terapie. Colestaza este favorizat de bolile preexistente hepatice, medicamentele hepatotoxice i nutriia parenteral. Acesta din urm favorizeaz dezvoltarea germenilor care la rndul lor prin endotoxine modific permeabilitatea membranei intestinale i induc colestaza. 219

Ali factori care contribuie la colestaz sunt: sludge biliar care apare la toi pacienii dup 6 sptmni de nutriie i unii factori hepatotoxici cum ar fi produi de degradare ai triptofanului. Icterul postoperator apare mai ales dupa operaii laborioase, fiind favorizat de mai muli factori. Creterea productiei de bilirubin se poate datora transfuziilor de sange, resorbiei hematoamelor i hemolizei n cadrul chirurghiei cardiace. Mai pot contribui la apariia icterului: sepsisul, nutriia parenteral, unele medicamente hepatotoxice, hipoxia si hipotensiunea arterial postoperatorie i chiar o hepatit acut viral. O insuficien renal concomitent accentueaz hiperbilirubinemia. n cazul icterului postoperator se constat hiperbilirubinemie conjugat aprut la 1-10zile postoperator, fosfataza alcalina i 5 nucleotidaza crescute, transaminaze crescute, activitate protrombinic sczut. n general icterul postoperator se rezolv spontan. Icterul dup transplantul de organe apare la receptor n special n cazul transplantului de maduv sau ficat. Factorii care favorizeaz sunt: nutriia parenteral, medicamentele hepatotoxice incluznd si imunosupresoarele, susceptibilitatea crescut la infecii. n unele cazuri chimio i radioterapia pretransplant pot duce la apariia unei boli venoocluzive hepatice cu colestaza i insuficiena hepatic. Trebuie menionat ca uneori colestaza poate fi singurul indicator al rejetului acut de organ. Icterul recurent de sarcin poate surveni n trimestrul 3 de sarcin sau chiar mai devreme i se nsoete de colestaz si natere prematur. Gravidele au icter nsoit de prurit i hiperbilirubinemie uoar (sub 6mg%). Se pot constata i creteri ale fosfatazei alcaline (se pare c originea acesteia este placentar i nu hepatocitar). Biopsia hepatic arat colestaz, fr alte modificri. Colestaza hepatic se remite dupa natere n 7-14zile. Leucemia cu celule proase (sickle cell disease): icterul acestor pacieni se datoreaz combinrii dintre o hemoliz cronic i o disfuncie hepatic uoar, fiind att bilirubina direct ct si cea indirect crescute. n cazuri severe poate apare colestaz intrahepatic. Boli infiltrative hepatice cum sunt amiloidoza, sarcoidoza, tuberculoza, sau limfoamele pot evolua cu colestaz intrahepatic. b.a3. Ictere prin disfuncie hepatocelular. n acest caz este vorba de o disfuncie hepatocitar cu eliberarea n plasm a unor componente celulare proteice i anume: aspartatamino transferaza (AST), alaninamino transferaz (ALT) si glutation S transferaza (GST). Acestea se asociaz cu cresterea bilirubinei conjugate i neconjugate i a srurilor biliare. Modificrile probelor biologice sunt dinamice, ele evolund o data cu progresia bolii hepatice spre ciroz sau insuficien hepatic. La ele se adaug i alterri ale sintezei proteice hepatocitare (hipoalbuminemie, timp de protrombin prelungit) i afectarea funciei excretorii hepatice. 220

Diagnosticul diferenial al formelor de hiperbilirubinemie neconjugat motenite


Sindrom Crigler-Najjar tip I Normal 20-50mg/dl Normal Normal Aspect pal, conine cantiti mici de bilirubin neconjugat Absent Sindrom Crigler-Najjar tip II Normal < 20 mg/dl Normal Normal Conine cantiti crescute de bilirubin monoglucuronid Scdere marcat Sindrom Gilbert Normal < 3 mg/dl Normal Poate fi crescut Conine cantiti crescute de bilirubin monoglucuronid Sczut

Histologie hepatic Nivelul bilirubinei serice Funcia de sintez hepatic Retenie de BSP Caracteristicile bilei

Activitatea bilirubin-UPD-glucuroniltransferazei Efectul administrrii de fenobarbital pe bilirubina seric Mod de transmitere Prevalena Prognostic

Fr efect

Scderea bilirubinei serice Autosomal recesiv Rar Benign, ocazional manifestare sever

Scderea bilirubinei serice Autosomal recesiv Relativ comun Benign

Autosomal recesiv Rar Defavorabil fr tratament

Clasificarea icterelor
Hiperbilirubinemie predominant neconjugat Mecanism Hiperproducie Deficit de captare Deficit de conjugare Motenit Dobndit Hemoliz Medicamente Icter neonatal Sindrom Extravazare Sindrom Gilbert Sindrom Crigler Najjar I sangvin unt portoLucy-Driscoll Sindrom sistemic Boala Willson Crigler Najjar II Hipertiroidism Sindrom Gilbert Hepatita cronic persistent Hiperbilirubinemie predominant conjugat Deficit Obstrucie Colestaz Leziuni de excreie biliar intrahepatic hepatocitare Sindrom Litiaz Hepatite Acute Dabin-Jonson Neoplazii acute virale Cronice Sindrom Rotor Altele: Medicamente parazitoze (Steroizi, clorpro Pancreatite mazin, arsenic) Hepatita alcoolic i nonalcoolic Sepsis Nutriie parenteral Icter postoperator Transplant de organe

221

adaptate dup UPTODATE 2007

Figura 1. Metabolismul bilirubinei

222

Bibliografie selectiv
Barett P.V., Hyperbilirubinemia of fasting, JAMA 1971; 217:1349. Berk P.D., Howe R.B., Boomer J.R., Berlin N.I., Studies of bilirubin Kinetics in normal adults, J. Clin Invest 1969; 48:2176. Buligescu L., Icterele pooperatorii. Bolile ficatului cailor biliare si pancreasului vol II. Ed. Medical 1981 p. 1183-1189. Namita Roy Chowdhury, Jayanta Roy Chowdhury. Crigler Najjar syndrome Uptodate 2008. Namita Roy Chowdhury, Jayanta Roy Chowdhury, Diagnostic approach to the patient with jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia, Uptodate 2008. Oancea R., Zaharia R.O., Sindromul icteric. Medicin intern bolile digestive hepatice i pancreatice, Ed. Medical 1999 p. 639-663. Saini S., Imaging of the hepatobiliary tract, N Engl J Med 1997; 336:1889. Steinberg M., O. Bouche, Ictere a bilirubine conjuguee de ladulte.Hepato gastro-enterologie en 34 questions, Impact internat 1999 p. 103-113.

223

CAPITOLUL XV
LITIAZA BILIAR
Conf. Dr. Daniela Barto

Definiie
Litiaza este definit prin prezenta calculilor la nivelul vezicii biliare i/sau cilor biliare intra sau extrahepatice. Litiaza biliar este o afeciune larg rspndit, fiind totodat una dntre cele mai costisitoare afeciuni digestive.
Date epidemiologice

Boala este cunoscut nc din antichitate, primele descrieri ale ei fiind fcute n anul 400 .e.n. Datele referitoare la patogenia bolii s-au mbogit substanial dup introducerea ecografiei ca metod de screening. Litiaza biliar reprezint o cauza important de morbiditate n SUA, 6 n Europa de vest, i rile Americii latine mai ales n Chile i Mexic. Incidena bolii este mai redus n China, Japonia i India. Un studiu efectuat n Europa (MICOL) asupra 33 000 de subieci cu vrste ntre 30 i 69 ani a artat o inciden de peste 18,8% la femei i de 9,5% la brbai. Pentru Romania datele statistice arat o prevale a litiazei biliare de 8,4% pentru femei i 5% pentru brbai.
Factorii de risc ai litiazei biliare

Vrst. Constituie un factor de risc major. Litiaza biliar este extrem de rar la copil; atunci cnd acetia nu sufer o afeciune congenital. Vrsta de 40 de ani pare s fie cea cu incidena cea mai crescut a bolii. Aceasta s-ar putea datora unei condiii care ar favoriza staza vezicular (scderea ingestiei alimentare, hipomobilitatea diafragmului datorit obezitii, hipercolesterolemiei, etc) Sexul. La toate grupele de vrst se observ o inciden mai mare a litiazei veziculare la femei comparative cu brbaii. Aceasta s-ar datora n principal aciunii pe care o exercit hormonii steroizi sexuali (diminueaz nivelul acizilor biliari i crete sinteza hepatic de colesterol). 224

Sarcina. Constituie un factor major n formarea calculilor biliari de colesterol. Riscul de apariie a litiazei biliare este direct proporional cu numrul de sarcini (crete de la 1,3% la unipare la 12,2% multipare). Hormonii, respectiv estrogenii i progesteronul acioneaz sinergic n condiionarea apariiei condiiilor de formare a litiazei biliare. (Estrogenul crete secreia de colesterol; progesteronul scade secreia de acizi biliari i diminu golirea vezicii biliare). Modificrile aprute n cursul sarcinii dispar la aproximativ 2 luni dup natere. Contraceptivele orale si terapia estrogenic de substituie, constituie un ali factori de risc pentru litiaza biliar. Att femeile postmenopauz ct i brbaii care au primit tratament estrogenic au fcut mai frecvent litiaz biliar. La femeile care au primit contraceptive, studiile clinice au arta c riscul de a face litiaz este mai mare n primii 10 ani ca i la cele care au avut ca medicaie doze mari de estrogeni. Factori genetici. Modificare coninutului n colesterol a bilei la anumite populaii explic incidena crescut a litiazei biliare. Acest lucru s-a constatat la unele triburi de indieni Pima, la care incidena bolii ajunge la 75% dup vrsta de 25 de ani. Obezitatea. Are ca element favorizant creterea sintezei i a secreiei de colesterol. Riscul de apariie a litiazei biliare este mai mare pentru femei mai ales dac acestea au obezitate morbid. Scderea rapid n greutate. Se pare ca n cursul dietelor hipocalorice se produce o modificare n compoziia bilei: crete coninutul biliar n mucin i concentraia de calciu. Aceasta modificare favorizeaz nucleerea calciului. Riscul apariiei litiazei scade dac se face profilaxia cu acid ursodeoxicolic. Diabetul zaharat pare s fie asociat cu o frecven crescut a litiazei biliare. Aceasta s-ar datora fie hipertrigliceridemiei, fie neuropatiei diabetice rspunztoare de hipomobilitatea i staza vezicular. Lipidele sangvine nu au un rol precis n producerea litiazei biliare. Trigliceridele crescute i apolipoproteina e4 pare a fi cel mai des asociate cu litiaza biliar. Nu exist nici o dovad care s ateste legtura ntre nivelul crescut de colesterol i litiaz. Ciroza este un factor major pentru litiaza biliar. Prevalena litiazei biliare n cazul bolnavilor cu ciroz biliar este de 29,5%. Riscul de boal este mai mare la cei cu ciroz clasa B sau C Child. Acest lucru pare s fie determinat de: sinteza i transportul bilei i bilirubinei neconjugate; nivelul crescut de estrogeni i disfuncia contraciei veziculei biliare. Staza biliar reprezint un factor major de risc pentru apariia litiazei biliare. Principalele condiii n care se produce staza biliar sunt: leziunile mduvei spinrii, postul prelungit i nutriie total parenteral. Tratamentele prelungite cu analogi de somatostatin (octreotide) sau somatostatinoamele prin reducerea eliberarii de colecistochinina duc la staza biliar prelungit i implicit la litiaz biliar. 225

Medicamente. n afara tratamentului cu estrogeni, contraceptive orale, octreotide, recunoscute a favoriza litiaza biliar sunt i cele cu clofibrati (reduce secreia de acizi biliari i favorizeaz formarea unei bile suprasaturate n colestrol) i ceftriaxone (formeaz cu calciu complexe care precipit biliar). Sedentarismul favorizeaz apariia litiazei biliare. Acest lucru este mai evident pentru femei. Boala Crohn. Litiaza biliar este de 2 ori mai frecvent la cei cu boala Crohn comparativ cu populaia general. Aceasta s-ar datora modificrilor care apar n ciclul enterohepatic al bilirubinei.
Factori de protecie

S-a dovedit ca exist o serie de factori nutriionali care au rol protectiv fa de litiaza biliar. Acidul ascorbic. Observaia prin care deficitul de acid ascorbic este asociat frecvent cu litiaza biliar a adus n centrul ateniei rolul pe care acesta l-ar avea n catabolismul colesterolului. Prin acest mecanism acidul ascorbic contribuie la prevenirea formrii litiazei biliare. Cafeaua. Consumarea moderat de cafea (2-3 ceti/zi) are un risc mai mic de a face litiaz biliar. Mecanismul prin care aceasta intervine nu este bine cunoscut. Dieta. Consumul de proteine vegetale reduce riscul de apariie a litiazei biliare cu aproximativ 20%. Consumul de grsimi poli i mononesaturate inhib formarea litiazei la animale. Creterea ponderii acestor alimente cu o diet echilibrat energetic, reduce riscul litiazei mai ales la brbai.
Fiziologia produciei biliare

Bila hepatic este un fluid izotonic, cu o compoziie n electrolii asemntoare cu a plasmei. Bila aflat n vezica biliar are o compoziie n electrolii mai mare comparativ cu bila hepatic, datorit procesului de reabsorbie a apei. Producia zilnic de bil este de 500-600ml. O parte din substanele care exist n compoziia bilei sunt excretate sau sintetizate de-novo de ctre hepatocit. Bila este format din: 1. Acizi biliari: ei sunt acizi biliari primari: acidul colic i acidul chemodoxicolic care sunt sintetizai n ficat din colesterol, apoi sunt conjugai cu glicin sau taurin i excretai n bil. Acetia ajung la nivelul colonului unde sub aciunea bacteriilor intestinale se transform n acizi biliari secundari: acidul deoxicolic i acidul litocolic. Acizii biliari secundari au ciclu entero-hepatic. Ei reprezint circa 80% din compoziia bilei. 2. Colesterolul biliar: aflat sub form neesterificat, reprezint circa 4% din compoziia bilei. Concentraia de colesterol depinde de rata de secreie a acizilor biliari i nu de nivelul colesterolului plasmatic. Colesterolul e solubilizat de srurile biliare. 226

3. Fosfolipide biliare: sunt reprezentate de: lecitina, izolecitina i fosfatidil-etanolamina. Ele sunt insolubile n ap i nu au circulaie entero-hepatic. Nivelul secreiei de fosfolipide biliare este dependent de cea a acizilor biliari. 4. Micelii: srurile biliare i acizii biliari aflai n concentraie mare formeaz agregate moleculare denumite micelii. Colesterolul este meninut n soluie prin formare de complexe macromoleculare denumite micelii. Solubilitatea lui depinde de concentraia de acizi biliari i lecitin. n mod natural nu exist attea micelii nct s favorizeze precipitarea cristalelor de colesterol n bil. 5. Ali constituieni: proteine, bilirubina conjugat, medicamente, diveri metabolii (hormonali, medicamentoi).
Mecanismul litogenezei

Formarea calculilor biliari necesit numite condiii litogene, care decurg dintr-un dezechilibru al constituienilor normali ai bilei. Procesul formarii oricrui calcul evolueaz n mai multe etape: A) Formarea unei bile litogene: constituie un element principal i const dintr-un deficit de solubilitate a colesterolului biliar. Conditiile pentru precipitarea colesterolului sunt reprezentate de modificarea raportului dintre constituienii normali ai bilei: fie a celui dintre acizi biliari/colestrol (normal < 10), fie a raportului lecitina/colesterol (normal < 3). Bila litogen poate avea concentraii diferite ale constituienilor normali: - colesterol crescut, cu acizi biliari i lecitin n concentraie normal; - colesterol normal cu acizi biliari scazui i lecitin normal; - colesterol i acizi biliari n cantiti normale dar cu lecitin scazut; - indiferent de tipul de bil litogen care se produce efectul este acelai i anume o suparasaturare n colesterol care precipit. B) Nucleerea calculilor. Cristalele de colesterol vor precipita. Precipitarea este facilitat i de prezena unor elemente favorizante: carbonat de calciu, celule epiteliale descuamate, pigmenti biliari. Procesul de nucleere a calculilor mai este favorizat i de glicoproteine precum i de mucine din bila vezicular. Elementele care se opun nucleerii calculilor sunt: lecitina i apolipoproteinele A I i A II. C) Creterea n dimensiune a calculilor este dependent de hipersecreia de mucus i de staza vezicular, asociate concentrrii intraveziculare a bilei. Noroiul biliar considerat precursor al litiazei este compus din colesterol, bilirubinat de calciu, mucin i fragmente de mucus. Anomalii de motilitate ale veziculei biliare, care favorizeaz staza biliar ajuta la procesul de producere a litiazei biliare.
Clasificarea litiazei biliare

Calculii biliari au fost clasificai n funcie de culoare: alb, neagr i maron (1982 National Institutes of Health). O alt clasificare are la baz compoziia chimic a calculilor, care se mparte n: calculi colesterolici, pigmentari i micti. 227

Calculii colesterolici sunt unici sau multipi, avnd dimensiuni ntre 1 mm i 4-5 cm. Forma lor este rotund-ovalar i au o culoare galben-verzuie. Sunt formai n proporie de 50-70% din cristale de monohidrat de colesterol dispui pe o matice de glicoproteine. Sunt radiotranspareni. Calculii pigmentari au o concentraie ridicat de bilirubinat de calciu i se subclasific n negrii i maron. Litiaza pigmentar neagr. Au o consisten dur, fiind formai din bilirubinat de calciu 70% saruri de calciu tip fosfai sau carbonai. Culoarea neagr este dat de un pigment de tip melanic eliberat de mastocitele din peretele vezicii biliare. Sunt radioopaci. Litiaza pigmentar maron. Calculii sunt formai din bilirubinat de calciu i spunuri de calciu (palmitat, stearat). Au o consisten moale i apar cel mai adesea favorizai de procese infecioase asociate stazei biliare. Calculi micti. Reprezint 80% din totalitatea litiazelor biliare. Ei sunt totdeauna multipli, au o culoare galben i consisten moale. Sunt constituii din colesterol, bilirubina, carbonat de calciu i sunt radioopaci.
Taboul clinic

Circa 2/3 din pacienii cu litiaz biliar sunt asimptomatici. Dac ne referim la pacienii cu litiaz biliar acestia pot fii grupati n modul urmtor: - categoria I: pacieni cu litiaz dovedit dar asimptomatici; - categoria II: pacieni cu suferin tipic biliar i cu litiaz dovedit; - categoria III: pacieni cu simptome atipice i litiaz biliar dovedit; - categoria IV: pacieni cu simptome tipice dar fr litiaz. n general prima manifestare clinic a litiazei biliare o reprezint colica biliar. Mai rar prima manifestare poate fi generat de o complicatie: colecistita acut, pancreatita biliar, litiaza coledocian, etc. Colica biliar apare cel mai frecvent n urma contraciei vezicii biliare ca urmare a unui stimul hormonal sau umoral indus de obstrucia canalului cistic produs prin migrarea unui calcul la care se adaug fenomene inflamatorii locale. Ca urmare se produce o cretere a presiunii intramurale la nivelul vezicii biliare, care are drept expresie clinic durerea. Durerea debuteaz cel mai adesea n epigastru sau n hipocondru drept, crete rapid n intensitate i se menine n platou pe toat durata colicii. Durerea iradiaz n spate, la baza omoplatului drept i n umarul drept i dureaz ntre 30 minute i 3-4 ore. Durerea din colica biliar survine cel mai adesea dup consumul unor alimente colecistochinetice, la un interval variabil de 1-2 ore. Ea se nsoete adesea de transpiraii abundente, grea i vrsturi. Colica biliar este mai frecvent noaptea, datorit posibilitii migrrii cu uurin a calcului n canalul cistic n pozitie orizontal. n cursul colicii biliare bolnavul este linistit cutnd s i gseasc o poziie care s nu-i accentueze durerea. El evit micrile brute i respiraia profund care-i exacerbeaz suferina. Colica biliar sfrete cel mai adesea brusc dup 4-6 ore sau dup administrarea de antispastice. 228

Examenul clinic efectuat n timpul colicii biliare poate arta o hiperestezie cutanat abdominal cu contractur muscular antalgic la nivelul hipocondrului drept. Manevra Murphy este pozitiv. ntre crizele dureroase examenul clinic al pacientului este normal. Prelungirea fenomenelor dureroase peste 6 ore sau apariia febrei, a frisoanelor, a icterului sau a scaunelor decolorate precum i iradierea durerii spre hipocondrul stng, marcheaz debutul unor complicaii ale litiazei biliare.
Diagnostic

Litiaza biliar necomplicat poate fi suspectat n conditiile apariiei unei colici biliare tipice. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare o serie de explorri: A) Probe de laborator. Teste funcionale hepatice: AST, ALT, bilirubina total, fosfataza alcalin sunt normale n lipsa unei complicaii: Hemograma numarul de leucocite normal sau uor crescut; Examen de urin fr modificri dac nu exist o obstrucie biliar cu icter secundar. B) Ultrasonografie. Metod neinvaziv, ieftin, relativ usor accesibil, considerat a fi cea mai eficient n aprecierea diagnosticului de litiaz biliar. (acurateea diagnostic de 95-98%). Ecografia se efectueaz unui pacient care nu a consumat alimente cel puin 8 ore (calculii se vd mai bine dac vezica biliar este dilatat). Calculii biliari sunt hiperecogeni, au diametru variabil, sunt unici sau multipli i au con posterior de umbr. Calculii a cror dimensiune este de numai 2-3 mm se identific cu uurin, n timp ce cei a cror dimensiune este mai mic dau o zon de hiperecogenitate fr con de umbr. Ecografia este deosebit de util mai ales n cazul litiazei coledociene. Dac metoda este completat cu endoecografie, certitudinea diagnosticului crete. Ecografic se poate face i diferenierea ntre calculii biliari i polipoza vezicular (calculii sunt mobili, modificndu-i poziia odat cu mobilizarea pacientului), precum i ntre o litiaz biliar necomplicat i colecistia acut litiazic (perete colecistic ngroat, lichid pericolecistic). C) Radiografie abdominal simpl. Are o utilitate diagnostic limitat deoarece doar 10% din calculii biliari au suficient calciu n compoziia lor pentru a fi radioopaci. D) Colecistografie oral. Utilizat altdat frecvent pentru diagnosticul litiazei biliare i pentru evidenierea funcionalitii veziculare, actualmente rar folosit datorit specificitii i sensibilitii reduse n comparaie cu ultrasonografia. Ea se mai folosete ocazional la pacienii la care ecografia nu d date concludente (obezi) sau la cei la care este necesar s se precizeze numrul de calculi i poziia lor ca raspuns la terapia cu acid urodoxicolic. Se folosete o substan de contrast iodat, care se absoarbe din intesin, trece prin ficat i se secret biliar. Calculii apar ca defect de umplere, lacune n substana de contrast. Pot apare i rezultate fals negative la bolnavii cu sindroame de malabsorie, la cei cu insuficien hepatic (hepatite, ciroz) sau n caz de obstrucie biliar extrahepatic. 229

E) Tomografia computerizat. Sensibilitatea metodei este redus, deoarece muli dintre calculi sunt izodeni comparativ cu bila i nu pot fi decelai n cursul examinrii. Examinarea tomografic ofer mai multe date pentru organele din jur. F) Scintigrafia biliar. Nu aduce date suplimentare fa de ultrasonografie. Se efectueaz cu derivati marcai cu Tc99 i permite vizualizarea atat a colecistului ct i a cilor biliare. Se poate efectua chiar la pacieni cu bilirubin peste 10mg%. Cu toate acestea datele furnizate de metoda sunt inferioare celor ecografice. G) Rezonana magnetic. Metod util de diagnostic, oferiind date atat asupra vezicii biliare ct i a funcionalitii ei. Metoda se folosete rar, datorit costurilor foarte ridicate. H) Colangiografia endoscopic retrograd. Presupune injectarea unei substane de contrast n coledoc printr-un cateter plasat sub control endoscopic n ampula Vater. Metoda este indicat n litiaza biliar coledocian. Fiind o metod invaziv cu riscuri (pancreatita, sngerare, perforaie) ea se folosete cu indicaii foarte precise. Acurateea diagnostic a metodei este de 90-95%.
Diagnostic diferenial

Litiaza biliar trebuie difereniat de o multitudine de afeciuni care pot avea n taboul clinic dureri cu caracter paroxistic. Astfel este necesar s se fac diferenierea cu: Ulcerul gastro-duodenal, mai ales cel complicat cu perforaie. Durerea n acest caz este localizat n epigastru, dar ea este precedat de episoade algice cu caracter sezonier care cedeaz la antiacide i antisecretoare. n acest caz endoscopia digestiv superioar va fi metoda capabil s evidenieze leziunea ulceroas. Pancreatita acut, durerea poate debuta tot epigastric dar cu iradiere spre hipocondru stng. Creterea amilazelor i lipazelor att n sange cat i n urin ndrum diagnosticul spre pancreatit. Diagnosticul este confirmat prin ultrasonografie i tomografie computerizat. Apendicita acut, poate debuta cu durere epigastric, durere care ulterior se localizeaz n fosa iliac dreapt. Hemoleucograma va avea leucocitoz iar ultrasonografia nu evideniaz calculi biliari. Colica renala dreapt, durerea are localizare predominant n loja renal cu iradiere anterioar i inferioar spre organele genitale externe. Ea este nsoit de tulburri micionale: disurie, polachiurie. Sumarul de urin este modificat iar ultrasonografia arat modificri la nivelul rinichiului drept (hidronefroz i dilatari ureterale). Infarctul miocardic acut inferior. Durerea poate avea localizare epigastric dar ea iradiaz retrosternal i se poate nsoi de grea i vrsturi. n acest caz, electrocardiograma arat modificri specifice de necroz miocardic, iar testele enzimatice sunt pozitive (troponina, CK-MB, AST). Afeciuni pleuro-pulmonare drepte, pot debuta cu o durere localizat n hipocondrul drept sau la baza hemitoracelui drept. Radiografia pulmonar arat modificri sugestive pentru aceste afeciuni. Alte afeciuni care trebuie difereniate de litiaza biliar sunt: hernia hiatal, achalazia, diverticuloza duodenal, colopatia funcional. 230

Complicaii i evoluie

Litiaza biliar are o evoluie greu previzibil. Circa 50% de cazuri rmn asimptomatice toat viaa. Alte ori bolnavi cu litiaz biliar pot avea colici biliare repetate sau evolueaz spre complicaii. Cele mai frecvente complicaii sunt: A) Colecistita acut. Este cea mai frecvent complicaie a litiazei biliare i este determinat de fixarea calcului migrat n ductul cistic, secundar cu distensia i inflamaia veziculei biliare. Aproximativ 90% din cazurile de colecistit acut sunt secundare litiazei i se asociaz cu suprainfecie bacterian. Durerea din colecistita acut este mai intens, fiind similar cu cea din colica biliar. La aceasta se adaug subfebrilitate i leucocitoz. Dac febra este peste 38 grade se ridic suspiciunea de gangren colecistic. Circa 15% din bolnavi cu colecistit acut prezint icter, chiar n absena coledocolitiazei. Apariia icterului este explicat prin existena edemului i a inflamaiei acute a canalului cistic. n unele cazuri colecistit acut se complic cu perforarea vezicii biliare urmat de apariia peritonitei biliare, care poate pune n pericol viaa pacientului. Ultrasonografia relev modificri sugestive de colecistit acut: peretele vezicii biliare cu grosime peste 4 mm, prezena lichidului perivezicular, manevra Murphy pozitiv. B) Colecistita cronic. O colecistit acut poate evolua spre cronicizare. n acest caz se produce o ngroare i o fibrozare a veziculei biliare. Pacienii cu colecistit cronic prezint la examenul ecografic o vezic biliar atrofic, mulat adesea pe calculi. C) Fistula biliar. Apare cel mai adesea ca urmare a unei ulceraii produs de calculii biliari, ceea ce va determina o comunicare ntre cile biliare i organele de vecintate. Astfel pot apare fistule bilio-biliare sau fistule bilio-digestive. D) Ileus biliar. Reprezint o complicaie rar ntlnit n cazul litiazei biliare avnd o inciden mai mic de 0,5%. Prezena litiazei biliare poate produce o inflamaie pericolecistic care duce la aderene ntre calea biliar i intestinul subire. Ulterior apare necroza care duce la formarea unei fistule prin care calculul ptrunde n intestin. 50-70% din calculi ajung n ileon producnd obstrucia acestuia, dac dimensiunea calcului este mai mare de 2 cm. Bolnavii acuz n acest caz dureri epigastrice, vrsturi, febr. Uneori simptomul dominant este hematemeza, datorat unei hemoragii la nivelul fistulei biliare. Examenul clinic arat un abdomen destins, cu zgomote intestinale exacerbate i semne de deshidratare. Radiografia abdominal simpl arat caz de ileu biliar: nivele hidroaerice ca semn de obstrucie intestinal, pneumobilie (prezena de aer n cile biliare), prezenta imaginilor sugestive de calculi. Modificri similare sunt furnizate i de examenul CT. Dac fistula biliar s-a produs la nivelul duodenului sau a pilorului i poate produce obstrucie la acest nivel, concretizat prin apariia sindromului Bouvert. n acest caz diagnosticul se pune prin endoscopie gastric. 231

E) Hidropsul vezicular. Apare n urma inclavrii unui calcul n regiunea infundibular a vezicii biliare cu blocarea concomitent a drenajului biliar i distensia vezicii biliare. n lipsa infeciei coninutul vezicular devine clar (hidrocolecist) sau se mbogete cu mucus (mucocel), iar pereii veziculei biliare se subiaz. F) Sindromul Mirizzi este provocat de ostrucia canalului hepatic comun ca urmare a unei compresii extrinseci printr-un calcul inclavat n canalul cistic. Incidena acestei complicaii este estimat a fi ntre 0,7 i 1,4%. Sindromului Mirzzi i s-a descris mai multe tipuri: Tipul I n care exist un calcul inclavat n canalul cistic sau n regiunea gtului veziculei biliare (vezi fig. 1). Tipul II este caracterizat prin existena unei fistule bitio-biliare produse de un calcul aflat n canalul cistic la nivelul canalului hepatic comun (vezi fig 2). Tipul III n care exist o stenoz de canal hepatic provocat de un calcul aflat la confluena canalului hepatic cu cisticul. Tipul IV caracterizat de stenoza canalului hepatic care apare ca o complicaie a colecistitei n absena unui calcul inclavat n cistic sau n gtul vezicii biliare. Pacienii cu sindrom Mirizzi prezint dureri n hipocondru drept, febr i icter. Probele de laborator arat n proporie de 90% o cretere a bilirubinei i a fosfatazei alcaline.

Figura 1.

Figura 2 A. nainte de tratament. B dup aplicarea tratamentului chirurgical (colecistoduodenostomie)

Metodele de diagnostic utilizate sunt: ultrasonografia i examenul CT. Urmtoarele elemente sunt sugestive pentru sindromul Mirizzi: dilatarea cilor biliare; prezena unui calcul inclavat n gtul veziculei biliare, o dilatare a canalului coledoc sub nivelul calcului. Un diagnostic mai precis se face prin colangiopancreatografie retrograd (ERCP) care arat: obstrucia canalului hepatic comun, un calcul inclavat n gtul veziculei biliare sau n canalul cistic, dimensiunea calcului i o eventual fistul biliobiliar (substana de contrast trece din canalul biliar dilatat n vezica biliar). 232

G) Colangita. Reprezint o complicaie sever a coledocolitiazei fiind datorat unei infecii a tractului biliar cu Eschiria Coli, Klebsiella, Pseudomonas sau Enterococus. Clasic bolnavul cu colangit prezint triada Charcot: durere, icter i febr. n unele cazuri se asociaz i hipotensiune arterial sau stare confuzional, ca semne ale unei strii septice severe. Probele biologie arat semne de colestaz (bilirubin i fosfataz alcalin crescute), transaminaze crescute, leucocitoz i hemocultur pozitiv. Ecografia abdominal arat modificri similare cu cele din litiaza coledocian. H) Pancreatita acut biliar. Apare ca urmare a blocarii tranzitului temporare sau permanent a ampulei Vater de un calcul biliar. Se consider c blocarea unui calcul n poriunea distal a ductului biliar, determin o cretere a presiuni intraductale i o lezare a celulelor ductului pancreatic i a celuleor acinare. Clinic bolnavi acuz durere n etajul abdominal superior cu iradiere posterioar i spre hipocondrul stng asociat cu creterea amilazelor i lipazelor. I) Hemobilia. Este o complicaie rar dar de o severitate extrem. Se datoreaz erodrii unui vas de snge prin prezena unui calcul, cu ptrunderea bilei n torentul circulator. J) Litiaza coledocian de migrare, poate complica o litiaz biliar n procent de 10-15% din cazuri. n acest caz calculii pot fi unici sau multipli, avnd o form rotund sau alungit. Prezena calculilor n canalul coledoc poate fi asimptomatic, dar cel mai adesea acetia produc fie o colangit fie o pancreatit acut biliar. Tabloul clinic al litiazei coledociene este acela al unui icter colestatic. Icterul are n general o intensitate medie se nsoete de dureri abdominale cu caracter colicativ i de febr. Urina n acest caz este hipercrom iar scaunul este decolorat. Probele biologice relev hiperbilirubinemie conjugat i fosfataz alcalin crescut, alturi de transaminaze i chiar amilaze serice crescute. Ecografia abdominal este metoda cel mai des utilizat n diagnosticul litiazei coledociene, ea avnd o sensibilitate de peste 70%. O alt metod utilizat atat n scop diagnostic cat i terapeutic este colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP).
Tratament

n abordarea terapeutic a litiazei biliare necomplicate exist ca obiective principale: controlul durerii din cursul colicii biliare i aplicarea unui tratament preventiv pentru a combate noi atacuri dureroase sau complicatii. n timpul colicii biliare: bolnavul va avea o dieta hidric (ceai, sup de zarzavat, ap plat). Se interzice fumatul i consumul de cafea deoarece pot induce spasm n regiunea infundibulocistic. Tratamentul medicamentos vizeaz controlul durerii. Acesta va fi fcut cu meperidine administrat i.v. (este de preferat fa de morfin deoarece nu influeneaz motilitatea sfincterului Oddi). O analgezie bun mai poate fi obinut cu antiinflamatorii nesteroidiene: Ketorol 30-60 mg sau ibuprofen 400mg. Vrsturile pot fi combtute cu metoclopramid, emetiral. Prevenirea unor noi colici sau a complicaiilor se face prin aplicarea tratamentului chirurgical, singurul care are efect curativ. 233

Colecistectomia este indicat atunci cnd litiaza biliar este complicat cu oricare dintre cele menionate anterior sau atunci cnd exist calculi mici i numeroi care au posibilitatea de migrare prin canalul cistic. Se practic intervenia chirurgical atunci cnd litiaza survine la un bolnav cu diabet zaharat, hepatit cronic, pancreatit cronic sau n condiiile n care se suprapune i o boal cardiac ischemic (n acest ultim caz, litiaza biliar poate constitui o surs iritativ pentru crizele anginoase). Colecistectomia este contraindicat n caz de infarct miocardic acut, ciroz hepatic, insuficien de organ (cardiac, renal, respiratorie). Colecistectomia se poate face prin procedeu clasic sau prin laparascopie. Procedura laparascopic poate fi urmat de incidente (litiaza de canal coledoc) i n acest caz este necesar conversia n clecistectomie clasic n procent de 10%. Colecistectomia este n general bine suportat. Cu toate acestea la un procent de 10-15% din pacieni apare postoperator diaree. S-a semnalat i un risc mai crescut de cancer de colon dup operaie. n unele cazuri selecionate, nu poate fi aplicat tratamentul chirurgical. n prezent se folosesc 3 metode, izolate sau combinate pentru litiaza biliar care nu poate beneficia de cura chirurgical. Este vorba despre: terapia cu acizi biliari, dizolvarea calculilor prin contact direct i litotriia extracorporal.
A. Terapia cu acizi biliari

Acioneaz prin inhibarea secreiei biliare de colesterol i depozitarea acestuia. Prin aceasta terapie se spera ca toti calculii fromai din colesterol se vor dizolva. Pentru ca terapia s aib succes sunt necesare anumite condiii: calculii s aib dimensiuni mici (sub 1cm), simptomatologie redus, vezica biliar s aib o funcionalitate bun, iar calculii s fie cu coninut foarte crescut de colesterol. Se utilizez: acid chemodeoxicolic (CHENODIOL) n doza de 15mg/kg/zi pe o perioad de 12-24 luni. Dizolvarea calculilor se produce ntr-un procent de 12-14% dup 2 ani de tratament. Acid ursodeoxicolic (UDCA) n doza de 10mg/kg/zi are mai puine efecte secundare. Eficacitatea tratamenului este de circa 37%. n unele studii la terapia cu acizi biliari s-au adaugat i statine (acestea reduc secreia biliar de colesterol). Rata de succes a terapiei nu a fost semnificativ mai ridicat.
B. Dizolvarea calculilor prin contact direct

Se practic doar n cteva centre din Europa i SUA. Se utilizeaz un solvent de colesterol metilter-butil-eter (MTBE) introdus ntr-un cateter transcistic n vezica biliar. Solventul poate dizolva calculii colesterolici n procent de 90-95%. Aceast metod poate fi aplicat celor care au contraindicaie la operaie sau o refuz. Complicaia metodei rezid din toxicitatea solventului utilizat.
C. Litotriia extracorporeal

Reprezint o opiune terapeutic pentru un numr limitat de pacieni. Metoda poate fi indicat n cazul n care numrul calculilor este sub trei, iar pacientul este normoponderal avnd o vezic biliar cu funcionalitate normal. Litotriia este contraindicat 234

Figura 3 Abordarea terapeutic a colecistitei acute

la pacienii cu tulburri de coagulare, la cei cu malformaii veziculare la nivelul ficatului i n caz de complicaii ale litiazei. Este de preferat ca litotriia s fie asociat tratamentului cu acizi biliari, deoarece exist riscul ca fragmetele de calcul s obstrueze canalul cistic. n aceast idee tratamentul cu CHENODIOL sau UDCA se ncepe cu dou sptmni nainte de procedura de litotriie i se continu nc trei luni. n concluzie se poate afirma c terapia medical, indiferent de metoda folosit s-a redus considerabil n ultimii ani, odat cu dezvoltarea chirurgiei laparoscopice. Ea se mai aplic la pacienii care au simptome uoare i nu doresc operaia sau la cei care condiia clinic general contraindic intervenia chirurgical. Abordarea terapeutic a unui bolnav cu litiaz biliar trebuie facut n funcie de ncadrarea sa clinic: Pacient cu litiaz biliar asimptomatic, trebuie doar supravegheat. Nu se recomand colecistectomia profilactic. Pacientul va fi doar instruit asupra posibilitii apariiei unor simptome sau complicaii. Pacient cu litiaz biliar simptomatic, va fi sftuit s fac colecistectomia, nainte de apariia complicaiilor. Statisticile arat c aceti bolnavi dezvolt complicaii n procent de 70% la 2 ani, dup apariia primelor simptome. Pacientul cu litiaz biliar i simptome atipice. n acest caz trebuie fcut un diagnostic precis, excluzndu-se alte cazuri de durere cum ar fi o suferin cardiac sau boal ulceroas. Se poate iniia o terapie cu acizi biliari (acid ursodeoxicolic) care amelioreaz de regul simptomatologia la un interval de 3 luni. 235

Pacieni cu suferin biliar tipic dar fr litiaz confirmat ecografic. Acetia pot avea microlitiaz sau sluge care nu se evideniaz ecografic. n acest caz diagnosticul trebuie s se bazeze i pe alte metode: ultrasonografie endoscopic i examenul microscopic al bilei. Sensibilitatea celor dou metode combinate este de 92% n detectarea microlitiazei biliare. Colecistectomia este indicat doar dac se evideniaz microlitiaz. n acest caz suferina postoperatorie poate s fie chiar mai mare, aceasta datorndu-se unor disfuncionaliti la nivelul sfincterului Oddi.

Bibliografie selectiv
Boey J.H., Way L.W., Acute cholangitis. Ann Surg 1980; 191:264. Bronowicki J.P., He'pato gastro-ente'rologie en 34 questions, Impact internat 1999, p. 291-307. Buligescu L. Ribet A., Bolile ficatului, cilor biliare i pancreasului, Ed. Medical, 1981 vol. 2 p. 1221-1268. Haribhakti S.P., Awasthi S., Pradeep R. et al, Carcinoma of the gallbladder: Atypical presentations and unusual associations. Trop Gastroenterol 1997; 18:32. Lai E.C.,Tam P.C.,Paterson I.A., Emergency surgery for acute cholangitis, Ann Surg 1990; 211:55. Lakhtakia S., Gupta R., Tandan M. et al, Mirizzi's syndrome: EUS appearance. Gastrointest Endosc 2006; 63:322. McSherry C.K., Fersenberg H., Virshup M., The Mirizzi syndrome; Suggested classification and surgical treatment. Surg Gastroenterol 1982; 1:219. Mishra M.C., Vashishtha S., Tandon R., Biliobiliary fistula: Preoperative diagnosis and management implication. Surgery 1990; 108:835. Sinanan M.N., Acute cholangitis. Infect Dis Clin North Am 1992: 6(3):571. Stoica V., Medicina intern - Boli digestive, hepatice i pancreatice, Ed. Medical, 1998 p. 1091-1131.

236

CAPITOLUL XVI
HEPATITELE ACUTE VIRALE
Dr. Andreea Hortopan

1. HEPATITA ACUT VIRAL A


Este o infecie acut determinat de virusul hepatitic A (VHA).
Etiologie

Virusul hepatitic A face parte din familia Picornaviridae, genul Heparnavirus, fiind nrudit cu Enterovirusurile. Este un virus ARN, fr nveli, cu dimensiuni de 27-32 nm. Cile de transmitere-fecal-oral, prin contact interpersonal sau ingestie de ap i alimente contaminate; mai rar s-au raportat cazuri de transmisie parenteral, prin ace de sering contaminate. Perioada de incubaie este de 30-45 de zile (extreme 14-112 zile).
Patogenez

Virusul ajunge la nivelul epiteliului intestinal, unde se replic la nivelul celulelor epiteliale de la nivelul intestinului subire. Ulterior ajunge prin snge la nivelul ficatului unde are loc o nou replicare, intrahepatocitar. Este excretat din hepatocit n bil, ajungnd n materiile fecale la aproximativ o sptmn de la infectare. Excreia fecal de virus crete n urmtoarele 2-3 sptmni, n tot acest timp contagiozitatea bolnavului fiind maxim. Afectarea hepatic de ctre virus nu are un mecanism bine explicat. VHA are efect citopatic foarte redus. Mecanismul acceptat este de rspuns imunologic la antigenele virale exprimate pe hepatocite.(1)
Tablou clinic

1. Perioada de incubaie dureaz aproximativ o lun.Este timpul n care virusul trece prin fazele de replicare i se excret n materiile fecale. Nu exist nc manifestri clinice sau afectare hepatic detectabil biochimic. 237

2. Perioada preicteric (2-7 zile), coincide cu debutul clinic. Formele de debut sunt variabile: a) debut digestiv cel mai frecvent manifestat prin anorexie, greuri, vrsturi, dureri epigastrice, balonri; b) debut pseudogripal febr (pn la 38,5), cefalee, mialgii, artralgii; c) debut pseudoreumatismal artralgii simetrice, fr inflamaie local; d) debut neuropsihiatric agitaie psihomotorie, insomnii, lipsa ateniei, depresie, com(n formele fulminante); e) alte forme de debut cutanat(erupii urticariene, scarlatiniforme, purpurice, etc.), pseudochirurgical (pretnd la confuzii cu apendicita acut, colecistita, angiocolita, pancreatita). 3. Perioada de stare (icteric) apare icterul cutaneomucos, urini hipercrome, scaune acolice, hepatomegalie sensibil, uneori splenomegalie. Manifestrile clinice din perioada de debut se atenueaz sau dispar. 4. Convalescena poate dura pn la 6 luni, cu restitutio ad integrum. Infecia cu VHA nu se cronicizeaz i nu exista portaj cronic de virus.
Diagnostic

1. Diagnosticul de hepatit acut viral se suspecteaz n momentul decelrii unui nivel crescut al ALT seric. 2. Diagnosticul etiologic de HAV cu VHA se stabilete prin depistarea n ser a anticorpilor anti-VHA tip IgM. Acetia ating un titru maxim n perioada acut scznd ulterior. Atest o infecie acut sau recent cu VHA. Pot persista peste 6 luni din momentul seroconversiei la aproximativ 25% din pacieni. 3. Anticorpii anti-VHA tip IgG detecteaz o infecie cu VHA n antecedente.
Evoluie, complicaii

Complicaiile apar rar, la bolnavi cu hepatopatii cronice preexistente, care pot dezvolta forme fulminante. Acestea atrag atenia prin debutul cu simptome neurologice de alarm (encefalopatie hepatic cu inversarea ritmului somn/veghe, asterixis, sindrom confuzional), asociate cu scderea timpului de protrombin i a factorului V (scderea acestuia din urm la valori sub 30 % se nsoete de o mortalitate n jur de 90 %). (B) Uneori pot apare recderi, la aproximativ o lun de la debutul clinic al bolii. Alt complicaie o constituie formele colestatice, n care icterul se prelungete 2-3 luni.
Tratament

Este patogenic i simptomatic; nu exist tratament etiologic.


Profilaxie

Se impun msurile uzuale de igien (splarea minilor, controlul surselor de ap potabil). Profilaxia activ const n vaccinare.Vaccinurile actuale conin VHA inactivat, conferind o protecie foarte bun mpotriva infeciei. 238

Vaccinarea se indic preventiv, la pacienii care cltoresc n zone endemice pentru VHA, i n cazul contactului cu un bolnav cu hepatit acut A (la maxim 2-3 saptmni de la contact). De asemeni la bolnavii cu hepatopatii cronice B i C i la bolnavii transplantai, avnd n vedere riscul de forme fulminante n aceste cazuri. Vaccinurile folosite n prezent imunizeaz fie numai mpotriva VHA (HavrixGlaxoSmithKline, Vaqta-Merck), sau mpotriva VHA i VHB (Twinrix-GlaxoSmith Kline).

2. HEPATITA ACUT VIRAL B (VHB)


Etiologie

VHB aparine familiei Hepadnaviridae. Conine att ADN ct i ARN. Particula viral complet (particula Dane) are un centru (core) care conine ADN i ADN polimeraza, i este produs n nucleii hepatocitelor infectate i un nveli care este adugat la core n citoplasma hepatocitului. Din motive necunoscute, nveliul este produs n exces. nveliul cuprinde antigenul de suprafaa - Ag HBs. Pe nveli exist un receptor pentru albumina seric care intervine n faza de penetrare a virusului n hepatocit. Antigenul HBs nu este infecios. Nucleocapsida conine un antigen core (AgHBc exist numai n nucleii celulelor infectate, nu i n ser) asociat cu un alt antigen (Ag HBe). Antigenul HBe se exprim n ser cnd nucleocapsida se lizeaz. Prezena lui n ser este un martor al replicrii virale i un criteriu de infeciozitate. n nucleocapsid exist i activitate enzimatic prin intermediul AND polimerazei i timidinkinazei. Virusul HB este uneori asociat, posibil prin mecanism autoimun, cu boli primar extrahepatice severe (poliarterita nodoas, alte boli de esut conjunctiv, glomerulonefrita membranoas, crioglobulinemia mixt esenial).
Variante i mutante virale

Apar datorit ratei mari de replicare a VHB, care poate genera erori de replicare. Cea mai frecvent mutaie este la nivelul pre-core, determinnd lipsa formrii Ag.HBe, care este absent n ser, dar cu AgHBs pozitiv, niveluri crescute ale ALT, Ac antiHBe pozitivi i niveluri crescute de AgHBc n ficat.
Ci de transmitere

VHB este un virus cu transmitere parenteral. Contaminarea are ca vehicul snge, mucus vaginal, sperm, saliv, lacrimi. Virusul nu a fost detectat n urin, materii fecale sau transpiraie. Cile principale de transmitere sunt: 1. Transmisia perinatal (vertical). Mamele infectate cu VHB cu titru nalt, VHB-DNA sau AgHbe pozitive, transmit infecia la natere n 70-90% din cazuri. Femeile infectate Ag.Hbe negative transmit infecia doar n 10-40% din cazuri. Infecia apare n timpul naterii sau imediat dup natere. Se pare c nu exist infectare intrauterin. Chiar dac infecia nu se produce la natere, 239

circa 50-60% din copii nscui din mame AgHBs pozitive fac infecia cu VHB pn la vrsta de 5 ani. Mecanismul acestei infecii nu este perinatal, nici sexual, este necunoscut. Dei AgHBs este detectat n laptele matern, transmisia pe aceast cale este improbabil. 2. Transmiterea orizontal-sexual. Este acreditat ca fiind cea mai important cale de achiziie a infeciei cu VHB mai ales datorit purttorilor asimptomatici (pn la 30-40% din cazuri). 3. Transfuzii de snge sau derivate de snge (1% din cazuri), dializ(1%). 4. Inoculare parenteral la consumatori de droguri i.v, acupunctur, tatuaje, cabinete stomatogice. 5. Soluii de continuitate la nivelul pielii sau mucoaselor, obiecte de igien personal utilizate n comun(lame de ras, periue de dini).
Patogenez

Multiplicarea virusului se face n nucleul celulelor infectate. ARN-polimeraza transcrie AND-VHB dublu catenar ntr-un ARN monocatenar care prsete nucleul, intr n citoplasma hepatocitului unde este translatat, producnd VHB polimeraza, proteine de miez i proteina e.
Tablou clinic

Manifestrile clinice apar numai la aproximativ 30% din bolnavi. Tabloul clinic poate fi mprit in 4 stadii: 1. Incubaia-30-180 de zile; 2. Stadiul prodromal sau preicteric apar manifestri nepecifice: febr, astenie, inapeten, greuri, vrsturi; 3. Stadiul icteric caracterizat prin icter cu urini colurice i scaune acolice; 4. Convalescena.
Forme clinice

Exist forme clinice anicterice, colestatice, fulminante, trenante, recidivante.


Diagnostic

1. Creterea semnificativ a ALT, care orienteaz spre diagnosticul de hepatit acut. 2. Diagnosticul etiologic-se pune prin determinarea markerilor virali: - primul marker viral care apare este Ag HBs, care apare din stadiul preicteric, urmat de AgHBe(la 6-8 sptmni de la infecie); - n stadiul icteric apar AcHBc-tip IgM (apar aproximativ n acelai timp cu Ag.HBe). Se determin i prezena AgHbe i/sau a Ac antiHBe, (n cazul mutaiei pre-core). Ulterior, dac infecia evolueaz spre vindecare, apar seroconversiile AgHBs/Ac-antiHBs i AgHBe/Ac-antiHBe. Apariia AgHBs, n primele 4 sptmni de la infectare, nu poate pune, singur, dect un diagnostic de suspiciune. Pentru precizarea diagnosticului este necesar asocierea prezenei AgHBs cu a AgHBe (pentru virusul slbatic), i a Ac-antiHBc tip IgM (acetia din urm dau sigurana diagnosticului de HAV cu VHB). 240

Dac n jur de 6 luni de la infecie apar Ac-antiHBs, pacientul imunocompetent poate fi considerat vindecat. La imunodeprimai, apariia Ac-antiHBs nu certific vindecarea, existnd posibilitatea reactivrii replicrii virale n condiiile accenturii depresiei imune, cu posibil evoluie spre cronicizare. Portajul cronic apare la 5-10% din adulii imunocompeteni; la copii nscui din mame infectate, procentul portajului este foarte mare, dup cum s-a artat mai sus, ca i la imunodeprimai (bolnavi sub imunosupresoare, tranplantai, hemodializai, bolnavi infectai cu HIV).
Tratament

Obiectivele tratamentului HAV cu virus B constau n facilitarea clearance-ului viral i prevenia cronicizrii. Este corect ca la bolnavii cu HAV cu VHB s se determine ncrctura viral (AND-VHB). Dac AND-VHB este pozitiv, este indicat tratamentul antiviral i imunomodulator (lamivudin + interferon, ntre 3 i 6 luni). Dac AND-VHB este negativ, nu este necesar terapia antiviral, ci eventual, numai cea imunomodulatoare (interferon).
Profilaxie

Preexpunere-vaccinarea. n Romnia se practic din 1995 vaccinarea obligatorie a nou-nscuilor i a personalului medicosanitar. Se administreaz 3 doze de vaccin n lunile 0, 1 i 6. Exist 2 vaccinuri recombinante folosite n prezent, ambele cu profil foarte bun de siguran, chiar i n timpul sarcinii. Protecia oferit de ele prin nivelul Ac antiHBs este de 80-90% n urmtorii 5 ani postvaccinare. Postexpunere se administreaz 4 doze de vaccin n lunile 0, 1, 2 i 10, la care se poate aduga i o profilaxie pasiv cu imunoglobulin specific anti-HB, dac aceasta se poate face n primele 24 de ore de la contact.

3. HEPATITA ACUT CU VIRUS D (VHD)


VHD, este un virus ARN, aparinnd familiei Deltaviridae, care paraziteaz VHB. Virusul D este un virus defectiv care se poate replica doar n prezena virusului hepatitic B.
Structura

Este o particul sferic de 36-43 nm, care conine nucleocapsida, nvelit la exterior de o lipoprotein constituit din AgHBs. Nucleocapsida conine antigenul Delta i genomul constituit din ARN.
Ci de transmitere

Calea direct percutaneomucoas (prin contactul virusului cu leziuni cutanate). Calea parenteral i sexual, i mai rar cea vertical. Incubaia este de 25-50 de zile, n funcie de mrimea inoculului. Infecia acut determin forme medii sau severe, frecvent forme fulminante. 241

Tablou clinic

Boala apare fie ca o coinfecie, mpreun cu o hepatit viral acut B, fie mai frecvent ca o suprainfecie, pe fondul unei hepatite cronice B. Coinfecia cu VHD determin o afectare hepatic acut mai sever decat infecia cu virus B izolat, dar uzual autolimitant.Suprainfecia determin mai frecvent cronicizarea hepatitei dect VHB izolat. Diagnosticul se stabilete prin determinarea Ac-antiVHD tip IgM i a AgHBs. Tratamentul este specific antiviral. Profilaxia se face prin vaccinare contra VHB, pre- i postexpunere.

4. HEPATITA ACUT CU VIRUS C(VHC)


Etiologie

VHC este un virus ARN, cu diametru de 40-60 nm, cu nveli. Aparine familiei Flaviviridae.
Structura

Problema major pe care o ridic structural VHC const n marea lui variabilitate genetic, determinat de rata lui foarte mare de replicare. Exist 6 genotipuri (numerotate de la 1 la 6) majore i peste 30 de subtipuri. Genotipul 1 este ubicuitar, fiind submprit n 1a (mai frecvent n SUA) i 1b (mai frecvent n Japonia), care se difereniaz prin secvenele nucleotidice. Exist numeroase subtipuri i cvasispecii.
Ci de transmitere

Percutan. Este calea principal de infecie (consumatori de droguri IV, centre stomatologice, hemodializai, instrumentar chirurgical, perfuzii, personal medical care manipuleaz snge, administrare de imunoglobuline). Riscul de transmitere prin snge transfuzat este aproape complet eliminat prin testarea donatorilor. Nonpercutan. Sexual i perinatal (mult mai mic dect pentru VHB). Sporadic. Folosirea n comun a unor obiecte personale (lame de ras, periue de dini, foarfeci).
Patogenez

VHC se replic intrahepatocitar, dar i n alte esuturi, mai ales cele limfoide (ceea ce explic frecventele manifestri autoimune, cum ar fi crioglobulinemia mixt i glomerulonefrita)
Tablou clinic

Incubaia medie este de 6-8 sptmni. Majoritatea cazurilor sunt forme subclinice, cu manifestri minore i nespecifice; numai n 10% din cazuri apare icter. 242

Infecia cu VHC apare uneori simultan cu boli sistemice cum ar fi crioglobulinemia mixt esenial, porfiria cutanea tarda (60-80 % din bolnavii cu porfiria cutanea tarda au infecie cu VHC), boala alcoolic de ficat (pn la 25% au infecie cu VHC).
Diagnostic

1. Cretere semnificativ a ALT; 2. Diagnosticul etiologic-AgVHCc-este antigenul central, de miez (core), care exist numai n faza acut: - Ac-antiVHC prezena lor arat numai c bolnavul a venit n contact cu VHC, fr a putea certifica dac este vorba despre o infecie acut sau cronic; - detectarea ncarcturii virale (ARN-VHC-cantitativ i calitativ), a genotipului i serotipului viral.
Tratament

Se face cu antivirale i imunomodulatoare (interferon i ribavirin).


Profilaxie

Nu s-a putut sintetiza un vaccin anti-VHC, datorit marii variabiliti a structurii virale. Profilaxia postexpunere se face prin administrarea de interferon i ribavirin.

5. HEPATITA ACUT CU VIRUS E (VHE)


Etiologie

Este un virus ARN, fr nveli, cu diametru de 27-30 mm, din familia Caliciviridae.
Epidemiologie

Calea de transmitere este fecal-oral, prin ap (mai ales) i alimente contaminate, sau contact direct interpersonal. Exist i transmisia vertical, de la gravide care contracteaz infecia n ultimul trimestru de sarcin. S-a descris i o transmitere pe cale sanguin a virusului.
Tablou clinic

Incubaia este ntre 2 si 10 sptmni. Manifestrile clinice sunt asemntoare cu cele ale hepatitei acute cu VHA.
Forme clinice

Majoritatea cazurilor sunt anicterice. n cazuri rare apare hepatita acut fulminant. Este descris mai ales la gravidele care se infecteaz cu VHE, cazuri n care mortalitatea atinge 15-25%. Exist forme colestatice, cu evoluie lent. Se consider c boala nu se cronicizeaz. 243

Diagnostic

1. creterea nivelului ALT; 2. etiologic: - detectarea n ser a Ac-antiVHE-IgM; - detectarea n materiile fecale a ARN-VHE prin RT-PCR.
Tratament

n hepatitele acute fulminante se face tratament cu interferon. n formele uoare, datorit evoluiei spre vindecare, se aplic, la nevoie, tratament simptomatic.
Profilaxia

Exist actualmente un vaccin contra hepatitei E care are eficiena n jur de 95 % pentru prevenia infeciei simptomatice la brbai i are un profil bun de siguran. Eficiena lui la alte grupuri, durata proteciei i eficiena n prevenia infeciei simptomatice nu sunt cunoscute.

ALTE VIRUSURI CARE POT DETERMINA AFECTARE HEPATIC


Virusul mononucleozei infecioase (Epstein-Barr) afecteaz frecvent ficatul; Citomegalovirusul-determin destul de frecvent afectare hepatic, dar rar nsoit de icter; Herpes-virusuri, virusul febrei galbene(excepional), adenovirusuri; Virusul G-10-20% din transfuzai; 20% din persoanele seropozitive pentru VHB sunt coinfectate cu VHG. Este transmis prin snge i derivate, seringi contaminate, sexual, vertical; Alte cauze de afectare hepatitic acut n afar de etiologia viral-droguri, toxine (ex. Amanita Phalloides), alcool, ischemia hepatic, boala Wilson, etc.

Bibliografie selectiv
Act up Paris (Association droits sociaux, 15.06.2004) A.E.R. Thomson. First principles in Gastroenterology, cpt. 14: Acute Viral Hepatitis. Akarka U.S., Lok A.S., Naturally occuring hepatitis B virus core gene mutations. Hepatology 1995; 22:50-60. College des enseignants dhepatogastroenterologie-reponses issues des objectifs nationaux, 2004. M. Grigorescu. Tratat de hepatologie. Ed. Medical. Nat. 2004, pag. 331. Merck Manual, Ed. VIII, Acute viral hepatitis. NACB Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury (Dufour, Lotts, Nolte, Gretch, Koff, Seeff). 244

CAPITOLUL XVII
HEPATITE CRONICE (HC)
Dr Ruxandra Opri

Definiie
Inflamaie cronic hepatic, care evolueaz continuu, fr ameliorare, timp de minim 6 luni, determinnd manifestri clinice, anomalii biochimice i modificri histologice.

1. Etiologia
1. Virusurile hepatitice (B, B+D, C, asocieri) domin etiologia; 2. HC autoimune; 3. HC medicamentoase; 4. HC alcoolice; 5. Steatohepatita nonalcoolic; 6. Anomalii ale metabolismului cuprului (boala Wilson) i fierului (hemocromatoza); 7. Deficitul de alfa 1 antitripsin; 8. Etiologie neprecizat (HC criptogenetice).

2. Patogeneza
Are la baz n special mecanisme imunologice, predominant fiind implicat imunitatea celular. Determinant pentru cronicizare este i terenul pe care se grefeaz infecia (motenit genetic, sau patologie anterioar hepatitei cronice).

3. Morfopatologie
Are la baz gradarea i stadializarea, care sunt sisteme semicantitative de evaluare histologic. 245

1. Gradarea const n evaluarea severitii procesului necroinflamator, i permite o evaluare a indicelui de activitate histologic, care imparte HC n hepatite minimale (scor 1-3), uoare (scor 4-8), moderate (scor 9-12) i severe (scor 13-18). Exist urmtoarele tipuri de leziuni descrise la examenul anatomopatologic: 1a. Necroza periportal (piecemeal necrosis-necroz parcelar). Este vorba de procesul inflamator care are loc la interfaa dintre parenchim i spaiile porte, n asociere cu un infiltrat inflamator limfoplasmocitar. Are loc lezarea membranei limitante, cu extinderea inflamaiei din spaiile porte n lobul, i fibroza ulterioar a acestor zone. 1b. Necroza lobular-focal (interesand grupe mici de celule) sau confluent, interesnd grupe mai mari de hepatocite. 1c. Necrozele n punte bridging necrosis. Leag structuri vasculare adiacente, fiind asociat cu un infiltrat limfoplasmocitar. Duce la denudarea reelei de reticulina. Prezena bridging necrosis este un indicator de prognostic nefavorabil n HC, putnd contribui la septarea acinar care conduce la ciroz. 2. Stadializarea indic progresia bolii i gradul fibrozei, i posibila dezvoltare a cirozei hepatice. Tipuri de dezvoltare a fibrozei n HC: 2a. Fibroza portal i periportal asociat cu infiltrat limfoplasmocitar se poate extinde n evoluia HC spre alte structuri portale sau centrolobulare, realiznd septuri, puni. 2b. Fibroza centrolobular este o leziune precoce n intoxicaia cronic alcoolic. 2c. Fibroza concentric pericanalicular orienteaz spre o patologie de ci biliare. Fibroza perisinusoidal realizeaz o capilarizare a sinusoidului. Apare precoce n cursul fibrogenezei hepatice; ca urmare, sinusoidele i pierd numrul normal de pori, prin apariia unor fibre de colagen n spaiile Disse, cu apariia unei lamine bazale continue. Scorul Knodell-Ishak, n hepatitele cronice este considerat n prezent ca fiind cel mai util.
Scorul Knodell-Ishak
Tip de leziune histologic 1) Necroza periportal, incluznd Piecemeal Necrosis PN i Bridging Necrosis BN. Severitate Nu PN uor PN moderat PN sever PN moderat + BN PN sever + BN Necroze multilobulare Nu Uoar Moderat Sever Scor 0 1 2 3 4 5 10 0 1 3 4

2) Necroze intralobulare

246

3) Inflamaie portal

Nu Uoar Moderat Sever Fr fibroz Fibroz blnd Fibroz moderat Fibroz moderat incluznd bridging fibrozis Ciroz

0 1 3 4 0 1 2 3 4

4) Fibroza / staging

Un alt scor curent utilizat n HC este scorul METAVIR, folosit pentru hepatita cu virus C.
Hepatita cronic C Gradare fr activitate cu activitate minim cu activitate moderat cu activitate sevar fr fibroz cu fibroz portal fr septe cu fibroz portal i cteva septe cu fibroz septala fr ciroz cu ciroz A0 A1 A2 A3 F0 F1 F2 F3 F4

Stadializare

Diagnostic
1. Tablou clinic

Bolnavii pot fi asimptomatici sau s prezinte astenie, fatigabilitate, balonri, inapeten, intolerana fa de alimente greu digerabile. Pot acuza dureri n hipocondrul drept la efort sau postprandial. Uneori acuz mialgii, artralgii, scdere ponderala, prurit sau dezvolt icter. La examenul obiectiv se constata hepatomegalie, cu consisten de organ sau uor crescuta, cu suprafaa neted, sensibil la palpare. Frecvent exist i splenomegalie (cnd este important sugereaz ciroza). Poate exista icter, sindrom endocrin (stelue vasculare), manifestri hemoragipare determinate de trombocitopenie. n funcie de etiologie se asociaz manifestrile extrahepatice, majoritatea determinate de complexe imune.
2. Laborator Teste hepatice

Transaminazele sunt n general crescute (rareori, dar posibil, pn la niveluri similare unei hepatite acute). Comportamentul fluctuant al transaminazelor este sugestiv pentru etiologia viral cu VHC. 247

Bilirubina seric poate fi crescut, (hiperbilirubinemie mixt),mai ales n forme colestatice de HC i n HC cu virus C. Hipergamaglobulinemia n general moderat; cnd este accentuat, sugereaz o hepatit autoimun.
Teste speciale (pentru precizarea etiologiei)

Ag HBe, Ac HBe, HBV-DNA, Ac anti-HVC+HCV-RNA; Anticorpi serici pentru diagnosticul hepatitei autoimune; Ceruloplasmina serica + cupremie; Alfaf1 antitripsina seric; Sideremie, transferina seric.

4. Explorri imagistice
Ecografia abdominal standard i Doppler pentru diferenierea de o ciroz hepatic sau HCC. Endoscopia digestiv superioar pentru diferenierea de ciroz (n care evideniaz varice esofagiene/gastrice/gastropatia portal-hipertensiv).
Biopsie hepatic

Se poate efectua pe cale abdominala tansparietala, sau transjugular (n cazul existenei unui sindrom hemoragipar), sau n cursul laparoscopiei. Evalueaz gradarea i stadializarea HC.

Hepatita cronic cu VHB


Etiologia

Virusul hepatitic B aparine familiei Hepadnaviridae i este un virus ADN. La nivel mondial, circa 300 de milioane de indivizi sunt infectai cu VHB, adica aprox. 5% din populaia globului.
Ci de transmitere

VHB este un virus cu transmisiune parenteral. Contaminarea are ca vehicul snge/mucus vaginal/sperm/saliv/lacrimi; nu s-a detectat n urin, materii fecale sau transpiraie; supravieuiete 4 ore la 20 gr.C i la +40 gr.C; este inactivat la 100 gr.C pentru 10 min. sau splare cu hipoclorit de sodiu. Cile principale de transmitere sunt: 1. Transmisia perinatal (vertical). Mamele infectate cu VHB cu titru nalt, VHB-DNA sau Ag Hbe pozitive, transmit infecia la natere n 70-90% din cazuri. Femeile infectate Ag.Hbe negative transmit infecia doar n 10-40% din cazuri. Infecia apare n timpul naterii sau imediat dup natere. Se pare c nu exist infectare intrauterin. Chiar dac infecia nu se produce la natere, 248

circa 50-60 % din copii nscui din mame Ag HBs pozitive fac infecia cu VHB pn la varsta de 5 ani. Mecanismul acestei infecii nu este perinatal, nici sexual, este necunoscut. Dei AgHBs este detectat n laptele matern, transmisia pe aceasta cale este improbabila. 2. Transmiterea orizontal-sexual. Este acreditata ca fiind cea mai important cale de achiziie a infeciei cu VHB mai ales datorit purttorilor asimptomatci. Circa 30-40 % din infectaii din SUA au aceasta cale de transmitere. 3. Alte ci: Transfuzii de snge sau derivate de snge (1% din cazuri), dializa (1%). Inoculare parenteral la consumatori de droguri IV, acupunctura, tatuaje, cabinete stomatogice. Soluii de continuitate la nivelul pielii sau mucoaselor, obiecte de igien personal utilizate n comun (lame de ras, periue de dini).
Patogeneza

VHB este un virus noncitopatic. n primul stadiu al infeciei se ataeaz i ptrunde n hepatocit, ulterior are loc ndeprtarea nveliului viral cu eliberarea nucleocapsidei n citoplasma hepatocitului. Nucleocapsida e transportat n nucleu, unde are loc sinteza AND-ului viral. Rspunsul gazdei faa de infecia viral depinde de sistemul imun al gazdei. n infecia acut autolimitat rspunsul imun celular este puternic. Spre deosebire de ei, n infecia cronic, rspunsul imun celular (n special la nivelul limfocitelor T este slab i nu se menine o perioada suficienta de timp (1).Virusul VHB persista n forme replicative n diverse sedii extrahepatice (rinichi, creier, ganglioni, pancreas, etc.), unele sedii fiind greu accesibile sistemului imun al gazdei, reprezentnd un rezervor de virui, care poate favoriza reinfecia ficatului.
Variante i mutante virale

Apar datorita ratei mari de replicare a VHB, care poate genera erori de replicare. Cea mai frecvent mutaie este la nivelul pre-C, determinnd lipsa formrii Ag.HBe, care este absent n ser, dar cu Ag HBs pozitiv, niveluri crescute ale ALT, Ac antiHBe pozitiv i niveluri crescute de AgHBc n ficat.
Structura

VHB este un virus AND dublu catenar. Gena S-codeaza Ag.HBs, gena C-codeaza proteina core i AgHBe, gena P-ANDpolimeraz, gena X-proteinaX regleaz transcripia.
Mecanismul necrozei hepatice

Afectarea hepatocitului se realizeaza prin efect citopatic direct, imun mediat, prin limfocite T citotoxice CD8 (care recunosc Ag HBc i Ag HBe), prin HLA clasa I. Dezvoltarea infeciei cronice asociaz apariia infiltratului limfoplasmocitar n spaiul port. 249

Istoricul infeciei cu VHB

Incubaia, 40-150 zile, n medie 12 sptmni. Infecia acut poate s fie clinic moderat dar exist forme grave care evolueaz cu insuficien hepatic acut. Dup hepatita acut, aprox. 95% din aduli i 5-10% din copii dezvolt Ac antiHBc. Riscul de a dezvolta infecia cronic depinde de vrsta la care se produce contaminarea i particularitile imune ale gazdei. Riscul de cronicizare crete la pacienii care au o capacitate redus de a efectua clearingul infeciei cu VHB: hemodializaii cronic, imunosupresaii posttransplant, tratamente cu citostatice, infecie HIV. n perioada perinatal existent unui sistem imun imatur predispune la infecii. O dat cu dezvoltarea infeciei cronice, marcat de existena Ag HBs, 70-90% din purtatorii de Ag HBs devin purttori sntoi (categorie care are un prognostic foarte bun); sunt asimptomatici, au teste hepatice normale, markeri de replicare viral negativi i modificri minime la PBH. Rmn infecioi pe cale sexual i perinatal. Ei pot dezvolta Ac antiHBs i astfel s anihileze virusul. Alii vor dezvolta hepatita cronic i HCC; este necesar ca la fiecare 6 luni purttorii sntoi s fie monitorizai prin ecografie abdominal i alfafetoprotein. 10-30% din purttori dezvolt hepatit cronic. Ei sunt asimptomatici. Au transaminaze modificate, Ag HBe sau HBV-ADN, PBH anormal, sunt infecioi, dezvolt HC i CH. Dintre cei care dezvolt hepatita cronic, circa 20% dezvolta CH sau carcinom hepatocelular. Oboseala este un simptom comun pentru infecia cu HBV, pot avea manifestri similare cu hepatita acut. Pot dezvolta: poliarterita nodoas, crioglobulimenie, glomerulonefrit. Anual se diagnosticheaz 500.000 de cazuri noi de HCC: manifestrile sunt legate de infecia cu VHB; n ciroza VHB inflamaia i regenerarea stimuleaz carcinogeneza; integrarea virusului B n genomul hepatocitar poate duce la activarea oncogenelor sau la inhibiia genelor supresoare tumorale.
Diagnosticul de infecie acut VHB

Ag HBs: apare primul; reprezint prezena virionilor n snge. Ag HBe: marker de replicare viral: cnd replicarea viral scade, Ag HBe dispare i se detecteaz Ac antiHBe. Primul Ac care apare este anti HBe (tip IgM, dupa cteva sptmni apar IgG anti-HBe, care poate fi prezent toat viaa. La pacienii care elimin virusul B, AgHBs dispare la 4-6 sptmni de la infecie i se detecteaz Ac antiHBs, care confer imunitate pe via pentru pacient. Key points: Prezena Ag HBs nu indic c infecia este acut sau cronic; Prezena IGM antiHBc = infecie acut; Prezena IGG antiHBc = pacientul a fost infectat cu VHB; IgG antiHBc, AgHBs, AntiHBs-test fals pozitiv; Fereastra serologic ntre AgHBs i apariia Ac antiHBs; Pacientul a eliminat virusul dar a pierdut n timp antiHBs; Virus slbatic: AgHBs i replicare active dac exist Ag HBe, HBV-AND. 250

Diagnosticul de infecie cronic

Ag HBs + purttori sntoi sau infecie cronica-antiHBc/-Ag HBe, HBV-ADN + replicare activ, infectivitate crescut. Dac apar concomitent antiHBs i Ag HBs = nivel sczut de anticorpi care nu a dus la clearance-ul viral. Vaccin pentru VHB-AgHBs recombinant fr HBV-ADN -dezvolt Ac antiHBs. Din punct de vedere virologic, pacienii infectai cu VHB se pot afla n 4 faze: 1. Faza replicativ (de imunootoleran). Este caracterizat prin prezena n ser de Ag HBe i AND-VHB, infeciozitate nalt i afectare hepatocitar. ADN-VHB poate fi detectat n ficat dar este extracromozomial. Pacienii n faza replicativ au tendina s aib forme moderate sau severe de boala fa de cei n faza nonreplicativ. 2. Faza de clearence imun (imunoreactiv). 3. Faza de replicare viral joas (purttor cronic inactiv). 4. Faza de reactivare. Faza nonreplicativ este caracterizat prin absena factorilor serici de replicare doar prin prezena antiHBe. AgHBe (intrahepatocitar) este absent, infeciozitatea i afectarea hepatic inflamatorie sunt minime. HBV-AND poate fi detectat intracromozomial. Pacienii n faza nonreplicativ pot avea i forme fr reacie hepatocitar devenind simpli carrieri. Conversia ntre formele replicativ i nonreplicativ este de cca 10-15% pe an. Conversia ntre faza replicativ i nonreplicativ se poate nsoi de o cretere semnificativ a titrului transaminazelor mimnd hepatita acut.
Morfopatologie

Celulele n sticla mat i nucleii nisipoi atrag atenia asupra unei posibile infecii virale VHB, fiind determinate de acumularea n exces a AgHBs (intracitoplasmatic i respectiv intranuclear) n ficat se evideniaz Ag.HBc, mai ales intranuclear, cantitatea lui fiind proporional cu activitatea bolii. AgHBe este localizat n citoplasma i nucleii hepatocitelor. Absena lui poate sugera un mutant pre-core. AgHBx este localizat n citoplasma i intranuclear.
Clinica

Infecia cronic cu VHB poate determina: stare de purtator cronic inactiv (AGHBe negativ, AND-VHB negativ), hepatita cronic cu VHB, HCC i manifestri extrahepatice. n anamnez, trebuie insistat asupra anchetei epidemiologice (persoane din arii endemice pentru hepatita cu VHB, toxicomani, dializai, parteneri sexuali multipli, personal medical, infectai cu HIV, rude ale pacienilor cu infecie VHB, personal medical). n HC, muli sunt asimptomatici. Restul au tabloul clinic comun al hepatitelor cornice, la care se pot aduga manifestarile extrahepatice. Manifestarile extrahepatice (mai frecvente n cursul infeciei acute) sunt determinate de prezena CIC: vasculita leucocitoblastic, purpura Henoch-Schonlein, poliarterita nodoasa, glomerulonefrita +/ sindrom nefrotic, pericardit, pleurezie, anemie aplastic, crioglobulinemie mixt. 251

Laborator

Teste care atest afectarea hepatic Transaminazele de obicei de 2-3 ori mai mari fa de normal. ALT este de obicei mai crescut dect AST; Hipergamaglobulimemia moderat; Fosfataza alcalin moderat crescut; Bilirubina cu valori de 3-10mg%. Teste care atest etiologia viral VHB Antigene virale AgHBs marker de infecie viral acut sau cronic. Apare primul (MAI SAPA); Ag.Hbe marker de replicare nalt i infeciozitate. Anticorpi antiHBs imunitate contra infeciei cu VHB; AntiHBe nivel sczut de replicare i infeciozitate; antiHBc - tip IgM infecie recenta cu VHB. - tip IgG infecie cronic sau vindecare IgG antiHBc + antiHBs infecie cu VHB n antecedente IgGantiHBc + AgHBs infecie cronic cu VHB
Determinarea AND-VHB

n cazuri n care trebuie difereniat un purtator cronic inactiv de un bolnav cu HC (pragul arbitrar stabilit pentru afirmarea hepatitei este de peste 1000000 copii/min). De asemeni, se folosete pentru identificarea hepatitelor Ag HBe negative, cu virus mutant; pentru determinarea cauzei unei creteri a transaminazelor la un bolnav cunoscut cu infecie cronic VHB. Nivelul crescut al AND viral se asociaz cu rate sczute de rspuns la tratamentul cu interferon.
Biopsia hepatic

Se recomand inainte de nceputul tratamentului, pentru determinarea magnitudinii inflamaiei i fibrozei.

Hepatita cronic cu VHB AgHBe negativ


Este definit prin prezena AgHBs peste 6 luni, absena AgHBe, prezena antiHBe, nivel seric de AND-VHB peste 1.000.000 copii/ml, leziuni de hepatit cronic la PBH. Cauza este un virus mutant n regiunea pre-C. Boala hepatic este mai activ cu leziuni inflamatorii mai severe, evoluie mai rapid spre ciroz. Biochimic, se caracterizeaza prin fluctuaii ale nivelului transaminazelor. 252

Tratament

Se recomanda evitarea eforturilor fizice mari, repaus, diete fr alcool. Modalitile principale de tratament medicamentos constau n: 1. Antivirale: interferon, adefovir, emticitarabina, entecavir, clavudina, beta-L timidina. 2. Tratament combinat - interferon + lamivudin - lamivudina i adefovir poate fi susinut pn la 6 luni de la intreruperea tratamentului. Rspunsul la tratament este biochimic (normalizarea ALT), virusologic (scderea ADN-VHB sub limita de detecie i pierderea AgHBe dac acesta a fost pozitiv naintea iniierii terapiei), histologic (scderea HAI cu minim 2 puncte fa de valoarea preterapeutic) i complet (toate cele 3 rspunsuri anterioare). Rspunsul la sfritul tratamentului poate fi: susinut la 6 luni de la ntreruperea tratamentului i la 12 luni de la ntrerupere.
Interferonii

Sunt o familie de proteine cu aciuni antivirale i imunomodulatoare. n HCB se folosete interferonul alfa. Mecanismul de actiune const n imunomodulare prin creterea sintezei i expresiei moleculelor HLA clasa I la nivelul membranei celulare, care protejeaz celulele neinfectate de atacul LT-NK., n acelai timp, hepatocitele infectate, exprimnd HLA clasa I pe suprafaa lor, cuplate cu proteine virale, sunt recunoscute de celulele CD8 citotoxice, urmnd liza lor imun. De asemeni activeaz monocitele, macrofagele, celulele NK, i LT citotoxice. Efectul antiviral este constituit de inhibiia replicarii virale la nivel transcripional. Indicaiile tratamentului cu interferon n HC: Ag HBs prezent peste 6 luni, AgHBe sau anticorpi antiHBe; AND-VHB - peste 10000000 copii/ml; Nivel ALT de peste 2 ori mai mare fa de limita superioar a normalului; PBH-scor necroinflamator mai mare/egal cu 6.
Schema de tratament

PEG interferon 2a, 180mcg/spt. 4,5-5 MU/zi, subcutanat, sau 10 MU de 3 ori/saptamana, timp de 4-6 luni n HCB cu AGHBe pozitiv i 12 luni n HC cu Ag HBe negative. Durata terapiei cu interferon este de 4 luni-12-16. Succesul este sub 40%.
Contraindicaii

Ciroza decompensat, psihoze, depresie sever, citopenii (mai ales leuco i trombocitopenia), transplant de organe (cu excepia celui hepatic), boli atoimune (mai ales diabet zaharat decompensat i tiroidita autoimun. Eficiena terapiei cu interferon este de 30-40% din cazuri n HCB ag Hbe pozitiv i de 15-20% n HCB AgHBe negativ. 253

Tratamentul cu interferon pegilat alfa 2a 180 g/sptmn dubleaz rata de rspuns fa de interferonul standard. Efectele adverse ale interferonului sunt foarte numeroase (grig): Pseudogripale (cefalee, mialgii, artralgii, febra, frisoane); Gastrointestinale (anorexie, greturi, diaree); Respiratorii (tuse, dispnee); Cardiovasculare (tulburri de ritm); Neuropsihice (depresie, tendin la suicid, crize comiiale, delir); Dermatologice (alopecie, prurit, rash), hematologice (leuco, trombocitopenie,), autoimmune (tiroidita cu hipo sau hipertiroidism).
Lamivudina

Este un analog nucleozidic. Act VHB acioneaz n cursul replicrii VHB, pe care o inhib. Se indic n cazurile cu replicare activ a VHB, mai ales la cei cu niveluri nalte de ALT, n doze de 100 mg/zi, minim 1 an (dar prelungirea duratei tratamentului peste 1 an se asociaz cu o rat mai mare de rspuns). Se indic i la pacienii care nu rspund la interferon. Rata de rspuns este de 60-90% dar cu o rat de recdere foarte nalt dup ntreruperea tratamentului (pn la 75%) > (Determin frecvent mutaii virale, care duc la o scdere a sensibilitaii pacienilor la tratament. Alte antivirale folosite sunt: 1. Adefovir - acioneaz pe tulpini rezistente la Lamivudina. Doza eficient este de 10 mg/zi. 2. Entecavir - este folosit mai ales la pacienii cu ciroz decompensat sau la cei cu insuficien renal. Doza folosit este de 0,5 mg/zi. 3. Tenofovir - se folosete la pacientii rezisteni la celelalate antivirale. Doza folosit este de 300 mg/zi. 4. Telbinavida - este asemntor ca eficien lamivudinei i adefovirului. Doza eficient este de 600 mg/zi.

Hepatita cu virus D
Hepatita cronic cu VHB-5% din purttorii de AgHBs au VHD. Virusul D este un virus defectiv care se poate replica doar n prezena virusului hepatitic B.
Structura

Este o particul sferic de 36-43 mm, care conine nucleocapsida, nvelit la exterior de o lipoproteina constituit din AgHBs. Nucleocapsida conine antigenul Delta i genomul ARN. 254

Ci de transmitere

Calea direct percutaneomucoas (prin contactul virusului cu leziuni cutanate). Calea parenteral i sexual, i mai rar cea vertical. Exist 2 posibilitati de infecie: 1. Infecia cu VHD se produce simultan cu VHB-coinfecie. Coinfecia determin doar n 2-5% din cazuri apariia hepatitei cornice. 2. Infecia cu VHD la un individ Ag HBs pozitiv suprainfecia determin n 70-80% din cazuri apariia hepatitei cronice.
Diagnostic serologic al HC cu virus D

AgHBs pozitiv; Ac antiHBc-tip IgM-negativ; AgHD-seric-negativ (crete numai n hepatita acut, tranzitor); ARN-VHD-pozitiv; AcantiVHD-pozitiv, titruri mari; Ag HD-n ficat-pozitiv; Coinfecia VHB cu VHC.
Tratament

Scopul const n eradicarea ambelor virusuri (dispariia ARN-VHD n ser i a AgD n ficat, seroconversie AgHBs-Ac antiHBs), normalizarea ALT i ameliorare histologic. Se face cu interferon alfa 2, n doze de 9-10 MU de 3 ori/sptmna, minim 12 luni.

Hepatita cronic B+C


De aceea se recomand ca toi pacienii cu hepatita cronic cu VHC s fie vaccinai mpotriva VHB.

Hepatita cronic cu VHC


Se definete prin persistena ARN-VHC minim 6 luni dup infecia acuta. Titrul su este n corelaie direct cu severitatea bolii hepatice. 50-70% din infectaii cu VHC dezvolt hepatit cronic.
Structura

Problema major pe care o ridic structural VHC const n marea lui variabilitate genetic, determinate de rata lui foarte mare de replicare. Exist 6 genotipuri (numerotate de la 1 la 6) genotipul 1 este ubicuitar, fiind subimprtit n 1a mai frecvent n SUA i 1b, mai frecvent n Japonia, care se difereniaz prin secvenele nucleotidice, subtipuri i cvasispecii. 255

Cai de transmitere

Percutan. Este calea principal de infecie (consumatori de droguri IV, centre stomatologice, hemodializai, instrumentar chirurgical, perfuzii, personal medical care manipuleaz snge, administrare de imunoglobuline). Eliminarea aproape completa a riscului de transmisie prin snge transfuzat. Nonpercutan. Sexual i perinatal (mult mai mica dect pentru VHB). Sporadic. Folosirea n comun a unor obiecte personale (lame de ras, periua de dini, foarfeca).
Patogeneza

Replicarea VHC are loc n ficat i extrahepatic (mononucleare periferice i celule dendritice (25,41 grig). Se consider c este direct citopat la nivelul hepatocitelor. Stetatoza hepatic, asociat cu hepatita cu VHC nte 16 i 65% din cazuri este un factor patogenetic important, putnd lua forme severe. Persistena virusului n HCC este explicat prin sechestrarea lui n zone inaccesibile sistemului imun (macrophage, limfocite ganglioni, pancreas, maduva osoas, splina), variabilitatea genetic a VHC, interferena VHC cu mecanismele de aprare imun puse n joc de organism pentru debarasarea de virus. De asemeni susceptibilitatea la cronicizare este dictata i de particularitile gazdei (vrsta avansat la achiziia infeciei, sex masculin, rasa neagr, particulariti genetice n sistemul de histocompatibilitate).
Morfopatologie

Modificrile necroinflamatorii sunt discrete la nivelul spaiilor porte i la nivelul membranei limitante (hepatita de interfa). Frecvent apar agregate i foliculi limfoizi n spaiile porte. Steatoza, frecvent macrovezicular, apare n pn la 70% din cazuri.
Diagnostic

1. Tablou clinic Marea majoritate sunt asimptomatici. Manifestarile extrahepatice, prin prezena de complexe immune circulante, pot sugera diagnosticul. Exist pacieni cu diagnostic cert de HAI care au Ac antiVHC. Exist i reversul, pacieni cu hepatit cronic cu VHC care au AC antiLKM1. Vasculite - crioglobulinemie mixt (asimptomatic sau manifestat prin purpur, neuropatie, glomeulonefrit), sau poliarterita nodoas; Hematologice - limfom, purpura trombocitopenic, anemie aplastic; Endocrine - tiroidita, diabet zaharat; Dermatologice - porfiria cutanea tarda, lichen plan; Articulare - poliartrita; Alte manifestri - sialoadenita, uveita, sd Sjogren, ulceraii corneene. 256

2. Biochimic Au transaminaze normale sau doar uor crescute, n general cu niveluri fluctuante. 3. Markeri serologici Ac antiVHC. n HCC, peste 95% din bolnavi au Ac antiHVC pozitivi. Determinarea calitativ a ARN-VHC - este cea mai bun metod de detecie a bolii active cu VHC, fiind util la bolnavii cu Ac antiVHC negativi, i la cei cu ALT normale i Ac antiVHC pozitivi. Determinarea lui cantitativ este util pentru urmrirea rspunsului la terapie. Determinarea genotipului viral - este util pentu stabilirea tratamentului i predicia rspunsului la terapie. 4. Puncia biopsic hepatic - evideniaz modificarile de hepatit cronic, cu gradarea i stabializarea bolii (scoruri Knodell i METAVIR).
Tratamentul

Are ca scop obinerea rspunsului virusologic susinut (RVS), reprezentat de lipsa ARN-VHC n ser la 6 luni de la sfritul terapiei.
Indicaii de tratament

HCC cu teste virusologice pozitive (Ac antiHVC < ARN-VHC < genotipare), cu ALT preferabil mai mari de 1,5 ori fa de limita superioar a normalului, i cu ANI (activitate necroinflamatoare mai mare sau egal cu 6 sau scor Knodell F3, indiferent de ANI. Manifestri extrahepatice ale HCC. Tratamentul de elecie const n combinaia Interferon pegilat (Pegasys, cu GM de 40 daltoni) cu ribavirina. Interferonul pegilat alfa 2a (Pegasys-Roche) are avantajul, fa de interferonul standard (datorit cuplrii cu o molecul cu GM mare) unei absorbii constante, cu reducera clearance-ului, ceea ce determin o supresie viral continu. Ribavirina este un analog nucleozidic cu aciune antiviral direct.
Doze i mod de administrare

Peg-interferon (Pegasys-180g/+ribavirina (800-1200 mg) - sptmanal. Genotipul 1 se trateaz timp de 6-12 luni (n funcie de numrul de virioni n ser), n timp ce genotipurile 2,3 se trateaz 6 luni. La cei care nu au rspuns - peg interferon alfa 2b-1,5 mcg/kgC sptmnal asociat cu ribavirina-800 mg/zi.
Tipuri de rspuns

Rspunsul virusologic este definit prin absenta ARN-VHC. Rspuns precoce este rspunsul prin scderea ARN-VHC cu mai puin de 2 log UI/ml sau la un nivel nedetectabil, dup 12 sptmni de tratament combinat. Aceti pacieni sunt considerai neresponsivi i li se ntrerupe tratamentul, determinnd o reducere a costurilor. Rspunsul la 12 sptmni este un predictor al rspunsului virusologic susinut. 257

Recderea - este absena ARN-VHC n ser la sfrsitul tratamentului cu reapariia s n urmtoarele 24 de saptmani de la intreruperea terapiei. Lipsa de rspuns const n persistena ARN-VHC n cursul i la sfritul tratamentului. Factori predictivi de rspuns la tratament: infecie recent; infecie la vrst tnar; infecie nontransfuzonal; Sex feminin; Normoponderali; Nivel crescut de ALT preterapeutic; Viremie redus; Genotip non 1B; Pattern histologic de hepatit lobular; Absena cirozei.

Boala Wilson
Definiie

Este o boal genetic cu transmisie autosomal-recesiva, determinat de o tulburare a metabolismului cuprului, avnd ca efect o acumulare de cupru n organism, cu suferint secundar hepatic, neurologic, hematologic i renala.
Etiopatogeneza

Cuprul este un microelement esenial. n organismul uman cuprul intr n componena unor metaloenzime cu rol n respiraia celulara,sinteza de neurotransmitori, homeostazia fierului, sinteza peptidelor i a tesutului conjunctiv, aprarea antioxidativa Cuprul absorbit din tractul digestiv este transportat la ficat, care este organul de depozit; 10 % din cuprul preluat de ficat este inglobat n ceruloplasmina; aceasta este o glicoproteina sintetizat de ficat, ca apoceruloplamina, care leag 6 atomi de cupru, devenind astfel ceruloplasmina, care trece apoi n circulaie. Cuprul circul n snge sub 2 forme: legat de ceruloplasmina (pna la 95%) i liber (5-10% din cuprul circulant). Excrea cuprului se face pe cale biliar, realizndu-se astfel un echilibru intre depozitul hepatic i eliminarea biliar a cuprului. Reglarea acestui echilibru se face printr-o ATP-az care transport cuprul, sintetizat de hepatocit, sub controlul unei gene situate pe cromozomul 13, gena ATP7B. Mutaiile la nivelul acestei gene determin boala Wilson, prin compromiterea funciei de transportor a ATP-azei cuprului. n boala Wilson exist o reducere a concentraiei ceruloplasminei, determinat de anomalia ATP-azei de cupru; scderea excreiei biliare a cuprului determinat de aceasta mutaie impiedica i formarea ceruloplasminei., care se formeaz prin legarea cuprului de apoceruloplasmina. Bolnavii sunt homo sau heterozigoi. (majoritatea) 258

Tablou clinic

Marea majoritate a bolnavilor sunt copii sau tineri sub 30 de ani. 1. Afectarea hepatic - este cea mai frecvent manifestare la copil, cu debut ntre 10 i 13 ani. Manifestrile sunt variate, de la bolnavi asimptomatici cu hepatomegalie i citoliz hepatic pn la hepatit cronic, ciroz hepatic, insuficien hepatic fulminant, insoit de anemie hemolitic, determinate de o creere excesiv a cupremiei prin necroza hepatocitar masiv. 2. Afectarea neurologic - apare de la debut la aprox. 60% din pacieni, n decada 3-4 de via. Apare fatigabilitate, incoordonarea micrilor fine, tremor intenional, parkinsonism (tremor, distonie, hipertonie, dizartrie, spasticitate, micari coreoatetozice, disfagie, inexpresivitatea faciesului) 3. Suferina psihic - tulburri de comportament, depresie, demen. Poate duce la diagnostic eronat de psihoz major. 4. Suferina renal prin acumularea cuprului la acest nivel-sd Fanconi, nefrolitiaza. 5. Alte manifestri determinate de acumularea cuprului n diverse organe tulburari de ritm cardiac, hipotiroidism, hipoparatiroidism, artrita, artralgii, amenoree, lunule cu nuan bleu. 6. Inelul Kayser-Fleischer este un semn clinic important. Apare prin acumularea cuprului n limbul cornean. Este vizibil la examenul cu lampa cu fant, la bolnavii cu suferina neurologica. Are culoare verzuie sau brun-cenuie.
Examene de laborator

a. Nespecifice 1. Suferina hepatic - se exploreaz prin teste biochimice, imagistice (ecografie abdominal, CT sau RMN hepatic, endoscopia digestiv superioar pentru semne de hipertensiune portal, punctia biopsie hepatic. Aceasta din urm arat n majoritatea cazurilor un aspect de ciroza micronodular i este util pt. determinarea concentraiei hepatice a cuprului. 2. Suferina renal - diureza, densitate, proteinurie, aminoacidurie, ph urinar. 3. Suferina cerebral - RMN cerebral - apar modificri degenerative n nucleii bazali. 4. La bolnavii cu anemie hemolitica - evaluarea hemolizei i anemiei. 5. Examenul ofrtalmologic cu lampa cu fanta - prezena inelului KayserFleischer la pacienii cu suferina neurologic. b. Teste diagnostice pt. boala Wilson 1. Ceruloplasmina seric - 95% din pacieni au valori sczute ale ceruloplasminei (normal 20-35 mg%). Valorile pot fi normale n 5% din cazuri, cerulopasmina fiind o protein de faz acut, care crete n sindroame inflamatorii, sarcin, etc. Nivelurile sczute de ceruloplasmina seric nu sunt specifice pentru boala Wilson, aparnd i n alte boli hepatice (hepatite acute virale, toxice, medicamentoase, alcoolice etc.). Este un test de screening pentru boala Wilson. 259

2. Cupremia (normal 700-1500 pg/l) este sczut datorita scderii concentraiei ceruloplasminei, dar cuprul liber, nelegat de ceruloplasmina este crescut (normal 50-100 pg/l) pn la valori medii de 200 pg/l (29-grig). 3. Cupruria/24 ore - este crescut la peste 100 g/24 ore. Specificitatea diagnostic crete dac se provoac creterea cupruriei prin adminstrarea de D-Penicilamina (500 mg), n boala Wilson aparnd creteri de peste 1200 ug/24 ore (creterile fiziologice sunt sub 500 g/24 ore. 4. Determinarea concentraiei hepatice a cuprului - este gold standardul de diagnostic. n boala Wilson este de peste 250 g/gram de esut uscat hepatic (nomal sub 50 ug). Testul se consider pozitiv dac se exclude colestaza, care se nsoete i ea de o ncrcare hepatic crescut cu cupru. 5. Diagnosticul molecular - este greu de stabilit datorit dimensiunilor mari ale genei. Este important de stabilit n perioada prenatal, n familiile n care prinii sunt heterozigoi.
Evoluie

Fr tratament, boala evolueaz spre ciroz hepatic, cu complicaiile ei i hepatit fulminant, nsoti de anemie hemolitic i deteriorare progresiv neuropsihic. De reinut c degenerarea malign hepatic este foarte rar n BW (Boala Wilson).
Diagnostic diferenial

1. Se face cu alte hepatopatii - virale(acute sau cronice), toxice, medicamentoase, ciroza hepatic de alte etiologii - mai ales ciroza biliar primitiv. 2. Ciroza biliar primitiv se poate nsoi de apariia inelului Kayser-Fleischer iar cuprul hepatic este crescut. Ceruloplasmina seric este normal i exist Ac antimitocondriali. 3. Diagnosticul diferenial al suferinei neuropsihice se face cu psihozele i boala Parkinson. 4. Boli genetice - aceruloplaminemia (manifestat clinic simptome neurologice, biochimic prin absena ceruloplasminei n ser, dar cu concentraie de cupru hepatic normal) i boala Menkes (determinat de un deficit de absorbie i transport intestinal al cuprului i manifestat prin simptome neurologice, hepatomegalie i valori sczute ale cupremiei i ceruloplasminei serice, cu debut dupa natere i dismorfism caracteristic.
Tratament

1. Dieta - se exclud alimentele bogate n cupru (ficat, rinichi, nuci, scoici, fructe uscate, fasole, mazare uscat, ciocolat, cacao, ciuperci, pine integral). 2. Tratamentul specific const n administrarea de chelatori de cupru. D-Penicilamina scade afinitatea proteinelor pentru cupru, care se leag de Penicilamina, fiind eliminat n urin.Doza uzual este de 1000-1200 mg/zi, n 4 prize. 260

Efecte adverse - febr, rash, grea, vrsaturi, anorexie, anemie aplastic, sindrom nefrotic, glomerolonefrita. n cursul tratamentului trebuie corectat deficitul de piridoxin, prin suplimentare cu 25 mg/zi. Eficiena tratamentuui se evalueaz prin msurarea cupruriei, care crete marcat la nceputul tratamentului (peste 2000 g/zi), scznd dup 3-4 luni sub 500 g/zi, cnd se trece la doza de ntreinere, care trebuie meninut toat viaa. Trientine (trietilen tetramine dihidroclorid) - leag cuprul, cu care formeaz un complex stabil. Se administreaz la pacieni cu efecte adverse la Penicilamina. Este mai puin eficient, dar mai bine tolerat. Doza este de 750-2500 mg/zi, n 3 prize. Acetat de zinc - determin sinteza n enterocite a unei proteine care leag cuprul intracelular, reducndu-i astfel absorbia, i crescndu-i eliminarea digestiv (prin descuamarea n lumenul intestinal al enterocitelor). Se indic ca tratament de intreinere la pacienii care au rspuns la Penicilamina, i la cei care nu au rspuns satisfacator. Transplantul hepatic - este indicat n insuficiena hepatic fulminant i ciroza hepatic decompensat, care nu rspund la tratamentul conservator, i la cei cu suferina neurologic sever, fr rspuns la tratament (n acest caz ns rezultatele sunt controversate).
Prognostic

Este n general foarte bun la bolnavii diagnosticai i tratai precoce, fiind rezervat la pacienii cu insuficien hepatic fulminant i hemoliz sau la cei la care tratamentul s-a instituit tardiv n cursul bolii.
Profilaxie

1. Primar - screning genetic - este necesar n perioada prenatal, n familiile n care prinii sunt heterozigoi, prin diagnostic molecular (dificil de efectuat ins, datorit dimensiunilor mari ale genei). 2. Secundar - se investigheaz toi membrii familiei unui bolnav cu boala Wilson, prin examen clinic, oftalmologic, teste hepatice, ceruloplasmina seric, cupremie, cuprurie, determinarea cuprului hepatic la PBH dac testele specifice sunt anormale. Scopul este iniierea terapiei specifice n timp util.

Hemocromatoza ereditar
Este o boal genetic de metabolism, cu transmitere autosomal recesiv, determinat de absorbia i consecutiv acumularea excesiv a fierului n organism. Este cea mai frecvent boala genetic ntlnit la populaia alb. 261

Etiopatogeneza

Boala apare secundar creterii absorbiei intestinale a fierului, care conduce la acumularea acestuia n organism. Stocul normal de fier al organismului este de 3-5 g. Pierderile zilnice de fier sunt de 1-2 mg/zi (mai mari la femei din cauza menstrelor i n cursul sarcinii i alptrii) i sunt compensate de o absorbtie egala zilnica. Absorbia are loc n special la nivelul duodenului proximal, fiind reglat de nivelul seric al transferinei i al hepcidinei (o protein sintetizat de hepatocitte, care regleaza absorbia n funcie de saturarea depozitelor de fier). Intervine i o reglare eritrocitara a absorbiei, atunci cand exist o stimulare a eritropoezei. Pentru ca fierul s fie absorbit n duoden este necesar reducerea fierului feric (forma din alimente) n fier feros, la nivel duodenal, prin intermediul unei reductaze. Ulterior fierul este transportat din lumen n enterocit cu ajutorul unui transportor pentru metale (DMT-1), prin membrana apical, i prsete enterocitul la nivelul membranei bazolaterale cu ajutorul altui transportor, feroportina1. Fierul este preluat n circulaia portal, legat de apotransferin. La nivelul ficatului, transferina seric se leag de receptori membranari hepatocitari specifici (TIR-1 i TIR-2). Fierul poate fi extras din hepatocit cu ajutorul feroportinei 1. Cantitatea de fier absorbit depinde de cantitatea de DMT i feroportina 1 din enterocitele duodenale. Reglarea cantitii de DMT i feroportina 1 se face proportional cu concentratia celulara de fier. (grig) Enterocitele duodenale exprim i proteina HFE, care formeaz un complex cu beta 2 microglobulina, complex care se leag de TIR-1. Rolul HFE consta n favorizarea prelurii din plasm, prin intermediul TIR-1, a fierului plasmatic n enterocitele duodenale. Gena HFE, care codific proteina HFE, este situat pe braul scurt al cromozomuli 6. Mutaiile ei compromit sinteza proteinei HFE, ceea ce duce la scderea prelurii de transferin de ctre enterocitele duodenale, cu scderea poolului celular de fier; consecutiv apare creterea cantitii de DMT-1 i feroportin n enterocite care determin creterea absorbiei de fier din lumen, chiar dac depozitele de fier ale organismului sunt crescute. Acumularea de fier n organism determin suferine pluriorganice severe. La nivel hepatic fierul crete formarea de radicali liberi de oxigen intrahepatocitari, ceea ce determin stres oxidativ i peroxidarea lipidelor, cu leziuni celulare, activarea celulelor stelate spre creterea sintezei de colagen, cu accentuarea patologic a fibrogenezei. Consecina n timp este instalarea cirozei hepatice. Aciunea toxic a fierului asupra AND-ului hepatic crete riscul de apariie a cancerului hepatic.
Diagnostic

a. Tablou clinic n funcie de stadiul bolii n momentul diagnosticului, variaz de la cazuri asimptomatice pna la forme severe de boal Debutul clinic apare mai frecvent n decadele 3-4 de via, i mai frecvent la barbai; la femei boala ia o alura mai blanda i apare mai tardiv, datorita pierderilor de sange care apar n perioada premenopauza prin menstre i sarcina. 1. Hepatomegalia - este cvasiconstant; n forme avansate apar semnele i simptomele de ciroz hepatic. 262

2. Suferina cardiac - determinat de instalarea unei cardiomiopatii, cu posibile tulburri de ritm i manifestri de insuficiena cardiac congestiv. 3. Suferin pancreatic - apare la 30-60% din cazuri, manifestat prin diabet zaharat (clasic denumit diabet bronzat, datorit hiperpigmentaiei cutanate care apare la aceti bolnavi). 4. Pigmentaia cutanat - gemeralizat sau la nivelul regiunilor expuse la soare. 5. Alte semne - cardiomiopatie, hipogonadism, artropatie, hipopituitarism, porfiria cutanea tarda, astenie, dureri abdominale. b. Diagnostic paraclinic 1. Transaminazele sunt crescute, uneori chiar la pacienii asimptomatici.Pot fi prezente alterrile biochimice determinate de instalarea cirozei. 2. Saturaia n fier a transferinei, determinat a jeun-depaete valoarea de 60% la brbai i 50% la femei. 3. Capacitatea totala de legare a fierului peste 200 g/dl este sugestiva pentru hemocromatos. 4. Sideremia peste 200 g/dl nu este un test specific, dar ajuta diagnosticul n coroborare cu celelalte anomalii biochimice. 5. Feritina peste 150 g/dl la brbai i 120 g/dl la femei (n general valori de ordinul miilor) - este, ca i sideremia, nespecific (crescnd i n boli inflamatorii, hepatit alcoolic, neoplazii, hepatit cronic C), dar este util n stabilirea diagnosticului. 6. Coninutul hepatic n fier, determinat calitativ, prin coloratia Perls, i cantitativ, pe specimenul obtinut prin PBH. Se calculeaz indicele hepatic al fierului, care reprezinta raportul intre concentratia hepatic a fierului i varsta bolnavului (HII). O valoare de peste 1,9 a HII este un criteriu diagnostic important. 7. PBH determin stadiul fibrozei i eventuala dezvoltare a cirozei hepatice. Nu are indicaie diagnostica absolut, scopul ei fiind determinarea prognosticului, prin evidenierea modificarilor histopatologice. Severitatea fibrozei crete proporional cu vrsta pacientului, indicaia PBH fiind de stabilire a prognosticului bolii la pacienii peste 40 de ani, consumatorii de alcool, bolnavi cu teste hepatice anormale. 8. Diagnosticul molecular, prin analiza ADN - este n prezent standardul de aur.
Evoluie, complicaii

Fr tratament, boala evolueaz spre ciroza hepatic cu complicaiile sale, diabet zaharat i cardiomiopatie, care constituie complicaiile HC. La brbaii cu HC, carcinomul hepatocelular este de 200 de ori mai frecvent dect n populaia general.
Diagnosticul diferenial

Se face cu alte cauze de ciroza hepatic, cardiomiopatie sau diabet zaharat, i cu alte cauze de suprancrcare cu fier a organismului. Exist alte cauze genetic determinate de hemocromatoza, prin mutaii la nivelul altor gene decat n HC ereditar, 263

mult mai rare, i hemocromatoze secundare (n anemii hemolitice cronice, anemii sideroblastice, sau de cauz iatrogen - administrare abuziv de fier, sau transfuzii n exces). De asemeni hepatopatia alcoolic, hepatita cronic cu virus C i B, porfiria cutanea tarda, steatoza hepatic pot fi cauze de exces de fier n organism.
Tratament

1. Const n flebotomii repetate, fiind indicat i la pacienii asimptomatici, supraincrcarea cu fier ducnd i la acetia la instalarea cirozei i a diabetului zaharat.Tratamentul nu amelioreaza insa evolutia unei ciroze instalate. Scopul este reducerea depozitelor de fier ale organismului. Se efectueaz iniial sptmnal, cu extragerea a cate 250 ml snge/sedin (cantitate care conine 200-250 mg de fier), pn cnd transferina scade sub 50% iar feritina sub 50 ng/ml. Ulterior, se fac flebotomii la 2-4 luni, sub controlul valorilor transferinei i feritinei. 2. n ciroza hepatic decompensat se indic transplantul hepatic (cu o speran de viaa posttransplant mai mic dect n alte hepatopatii, datorit prezenei cardiomiopatiei.
Profilaxie

Se face prin iniierea flebotomiei la pacienii asimptomatici. Acetia sunt depistai prin screening familial, populaional sau la consultaii de rutina, prin anamneza i depistarea unor anomalii biochimice la testele hepatice care impun investigaii specifice. n familiile n care exist un bolnav cu HC, se face screening familial, prin deterinarea transferinei a jeun i a feritinei, i prin diagnostic molecular la toate rudele de gradul 1. Dac exist valori crescute ale transferinei i feritinei i/sau un genotip caracteristic, se iniiaz flebotomiile.

Deficitul de alfa-1 antitripsin


Este o boala genetic cu transmitere autosomal dominant, care determin clinic suferina hepatic i/sau pulmonar.
Etiopatogenie

Alfa-1 antitripsina este o alfa-1 globulin seric, sintetizat la nivel hepatic.Are rol de inhibiie a enzimelor proteolitice care conin serina, care sunt eliberate de neutrofilele activate n cursul procesului de inflamaie (care cea mai important este elastaza neutrofilic). Concentraia plasmatic normal este de 150-300 mg/dl i crete de 3-5 ori n boli inflamatorii sau leziuni tisulare, fiind un reactant de faza acut, ca i n timpul tratamentului cu anticonceptionale i n sarcin Alfa-1 antitripsina are peste 100 de variante, care sunt determinate de mutaii genetice i pot fi evidentiae la electroforez, sau prin analiza ADN. Variantele de alfa-1 264

antitripsina separarate pe baza mobilitii electroforetice sunt notate prin literele alfabetului. Cea mai comun variant n populaie - varianta M - migreaz ntr-o zon intermediar a elecroforezea, varianta Z migreaz ntr-un punct nalt al electroforezei. n funcie de funcionalitatea alfa-1 antitripsinei, exist variante normale (M), care se asociaz cu o concentraie seric i o funcie normal a alfa-1 antitripsinei, variante deficitare (cea mai comun este Z, asociat cu boala hepatic i pulmonar), n care apare scderea concentraiei serice a AAT, variante nule, n care AAT nu se deceleaz n ser, nsoite de boal pulmonar precoce instalat, i variante disfunctionale, n care AAT i pierde funcia normal de inhibiie a elastazei, inhibnd alte proteaze (trombina), cu sindrom hemoragic sever consecutiv. Exist subieci homozigoi sau heterozigoi pentru diversele variante, avnd concentraii serice diferite de AAT. Suferina hepatic n deficitul de AAT este determinat de acumularea AAT anormale n reticulul endoplasmatic al hepatocitelor. Este prezent cel mai frecvent la subiectii cu fenotip PIZZ (homozigoti). Proteinele anormale sunt recunoscute n reticulul endoplasmatic i retinue, prin semnale date de proteine de control al calitaii produilor de sintez hepatocitar, acumulndu-se progresiv. Acumularea de AAT anormal n reticulul endoplasmic determin o reacie autofagic la nivelul hepatocitului, ca mecanism de aprare la acumularea de proteine anormale, dar care determin i distrucia altor organite celulare, n primul rnd a mitocondriilor ceea ce duce la un stress oxidativ asupra celulei hepatice.
Morfopatologie

Exist modificri de tip necroinflamator hepatic, fibroza periportal sau ciroza hepatic. La subiecii PIZZ, atrage atenia prezena n reticulul endotelial al hepatocitelor a unor incluziuni eozinofile rotunde sau ovalare, diastazo-rezistente, care se coloreaza cu coloratia Schiff. Sunt prezente predominent n hepatocitele periportale, dar i n celulele Kupffer i celulele canaliculelor biliare.
Diagnostic

a. Tablou clinic n general la copil exist numai suferina hepatic pe cnd la adult se poate asocia i suferina respiratorie. 1. Debutul clinic al suferinei hepatice poate apare la varste diferite. Afectarea hepatic este maxim la subiecii homozigoi PIZZ, dar apare i la heterozigoi. La nou nscut i n primele luni de viaa poate exista icter prelungit cu hiperbilirunemie conjugat moderat i hepatomegalie, citoliza hepatocitara, eventual sindrom hemoragipar. Rar apare insuficiena hepatic fulminant, ciroza hepatic sau icter colestatic. La copil, hepatita cronic are frecvent evoluie asimptomatic, cu alterare discret a testelor funcionale hepatice i hepatomegalie. Rar exist tablou clinic de ciroz decompensat cu complicaiile ei. 265

La adult, hepatopatia se manifest ca hepatit cronic sau ciroza sau carcinom hepatocelular. Frecvena maxim de depistare este la brbai, n decadele 5-6 de via. 2. Suferina pulmonar se manifest ca emfizem pulmonar, exprimat prin dispnee, wheezing, tuse i infectii respiratorii recidivante). Debutul este n general n decada 3 de via dar poate apare i mai tarziu. b. Explorri paraclinice 1. Suferina hepatic se exploreaz prin teste hepatice i imagistice comune pentru diagnosticul hepatitei cronice. PBH - este obligatorie pentru diagnostic. Marca histologic a bolii sunt incluziunile eozinofile Schiff pozitive. Determinarea concentraiei serice a AAT, i electroforeza n gel de agar, la ph acid, pentru separarea variantelor AAT. Analiza ADN nu este necesar pentru diagnostic; permite cunoaterea mutaiei genice. 2. Suferina pulmonar se exploreaz prin examen radiologic i explorri funcionale respiratorii.
Complicaii

Ale cirozei hepatice, inclusiv grefarea carcinomului hepatocelular. Ale bolii respiratorii - apariia de infecii respiratorii recidivante, pneumotorax i instalarea cordului pulmonar cronic.
Diagnostic diferenial

Se face cu alte cauze de hepatit cronic i ciroza i alte cauze de boal pulmonar cronic obstructiv.
Tratament

1. Este patogenetic i simptomatic pentru boala hepatic.Evoluia spre ciroz hepatic decompensat impune indicaia de transplant hepatic. 2. Pentru boala respiratorie - se interzice fumatul, care accelereaz evoluia emfizemului, prevenia i tratamentul prompt al infectiilor respiratorii, care de asemeni agraveaz evoluia. La bolnavii cu emfizem se poate face tratament substitutiv cu AAT (prolastina, n administrare i.v sau n aerosoli), care amelioreaz boala respiratorie, fara a avea efect asupra celei hepatice. Transplantul pulmonar este indicat n stadii severe ale insuficienei respiratorii.
Profilaxia

Primar - se face n familiile cunoscute n care prinii sunt heterozigoi. Se efectuez masurarea AAT n sngele din cordonul ombilical sau analiza AND la puncia trofoblastic. 266

Hepatite medicamentoase
Ficatul este sediul principal de metabolizare al medicamentelor. Boala hepatic indus medicamentos este o reacie advers hepatic la un medicament, confirmat histologic, dup definiia Asociaiei Internaionale de Studiu a Ficatului. Boala hepatic cronic indus medicamentos-leziunea hepatic cronic, const ntr-o leziune hepatic prezent minim 3 luni, confirmat histologic. Orice medicament poate determin afectare hepatic.
Patogeneza

Ficatul este locul principal al metabolismului medicamentelor. Aceasta are loc n sistemul enzimatic al citocromului P450, de la nivelul reticulului endoplasmatic. Majoritatea medicamentelor sunt substante lipofilice, fiind eliminate dup biotransformare la nivelul ficatului. Un rol major n metabolizarea hepatic a medicamentelor l au integritatea fluxului hepatic sanguin i a metabolismului celular hepatocitar. Relaia dintre ele exprim clearence-ul hepatic (definit ca volumul de snge complet epurat de medicament n unitatea de timp). Citocromul P450 - este un sistem ensimatic format din mai multe hemoproteine nrudite, cu funcii mixte de oxidare, localizat n microzomii hepatici. Sistemul determin oxidarea produilor lipofilici (deci a majoritaii medicamentelor), cu formare de metabolii care sunt fie eliminai fie conjugai pentru transformare n substane hidrofile (cu grupe glucuronil sau sulfat) sau prin transformare n acid mercapturic. Mecanismele de detoxifiere constau n: - conjugare cu acid glucuronic, sau sulfatare - cu obinerea de produi netoxici care vor fi eliminai; - transformare n acid mercapturic cu ajutorul glutation-S transferazei; - acetilare, metilare, conjugare cu aminoacizi (glicina, taurina, glutamina). n cursul metabolizrii, se formeaz metabolii toxici reactivi ai medicamentului, cu efect nociv asupra structurii i/sau funciei hepatocitului. Efectele lor adverse pot fi directe sau mediate imun (mecanism de sensibilizare cu efect toxic hepatic). Apariia leziunilor hepatice prin mecanism imun necesit o laten de 1-5 sptmni de la debutul administrrii. Severitatea efectului medicamentos ine de toxicitatea intrinsec a medicamentului (exemplu-tuberculostatice, anestezice) i de factori individuali (vrst naintat, sex feminin, stare de nutrtie, utilizarea concomitent a altor medicamente hepatotoxice). Clasificarea leziunilor hepatice produse de medicamente: 1. Leziuni toxice directe (previzibile, adevrat toxice) sunt determinate de medicamente cu potenial toxic cunoscut (ex. paracetamol). Leziunile sunt n funcie de doza i de rata metabolizrii. Exist 2 tipuri de mecanism toxic: - direct, avnd ca efect necroza i/sau steatoza hepatic determinat de medicament sau un metabolit al lui sau 267

- indirect, prin alterarea unor funcii vitale celululare, prin legarea covalent a medicamentului sau metaboliilor si de proteine celulare cu rol n funcia celular, pe care o altereaz. Leziunile toxice directe apar la 24-48 de ore de la administrarea medicamentului. Pot fi reproduse experimental. 2. Leziunile idiosincrazice (imprevizibile) sunt mai frecvente. Acioneaz prin 2 tipuri de mecanisme: - imnunoalergic; - prin legarea medicamentului sau metaboliilor si la proteinele celulare,care devin antigenice, urmat de activarea sistemului imun umoral (producere de anticorpi) sau celular (sensibilizarea limfocitelor T). - metabolic - datorit existenei unor ci metabolice anormale care duc la producerea de metabolii toxici (deficite enzimatice individuale). Leziunile idosincrazice apar dup o laten variabil (de la foarte scurt, la zilesptmni); nu pot fi reproduse experimental.
Morfopatologie

Leziunile hepatice induse de medicamente iau forme multiple. a. Leziunile acute pot fi submprite n: 1. Leziuni citotoxice - de la degenerare hepatocitar pn la necroze ntinse (sunt determinate de halotan, fenilbutazon, izoniazid, alfa-metildop, paracetamol, sulfonamide etc.). 2. Leziuni colestatice-de la colestaza hepatocelulara pna la leziuni de ducte biliare (alloprurinol, eritromicin, clorpromazin, eritromicin). 3. Leziuni mixte citotoxice i colestatice. 4. Steatoza hepatic macrovezicular (metotrexat, glucocorticoizi) sau microvezicular (tetraciclina, acid valproic). 5. Granuloame - formate din celule epitelioide, gigante i limfocite n coroana dispuse periferic) - determinate de fenilbutazon, allopurinol, chinidin. 6. Leziuni vasculare - sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor suprahepatice) anticoncepionale. b. Leziunile cronice se mpart n: 1. Lezini de hepatit cronic activ; 2. Steatoz; 3. Fibroz (vitamina A, amiodarona, metotrexat, halotan, clorpromazin); 4. Tumori hepatice - adenom, hiperpeplazie nodular focal, carcinom hepatocelular; 5. Leziuni canaliculare biliare - rarefierea ductelor biliare, colangiocarcinom; 6. Litiaz biliar; 7. Hipertensiune portal; 8. Pelioza hepatica (dilatarea sinusoidelor, cu formare de caviti pline cu snge i mrginite de hepatocite) - tamoxifem, azatioprina, contraceptive, steroizi; 9. Boal veno-ocluziv (chimioterapice); 10. Angiosarcom. 268

Tablou clinic

Bolnavii pot fi asimptomatici, prezentnd numai anomalii de laborator, pn la hepatita acut cu insuficien hepatic fulminant i deces, sau leziuni cronice de tip ciroz hepatic. Pot fi prezente manifestri sistemice (mialgii, artralgii, febr, adenomegalii, erupii cutanate. 1. Hepatita acut - poate fi produs de alfametildopa, izoniazida, allopurinol, paracetamol, etc. Debuteaz cu astenie, fenomene dispeptice (greuri, vrsturi). Se produce mai frecvent prin mecanism toxic direct. Din punct de vedere histologic exist diferite grade de necroz hepatocitar asociat sau nu cu colestaza, leziuni inflamatorii, steatoz macrovezicular, leziuni granuloamatoase. Severitatea variaz de la forme asimptomatice, detectate doar datorit modificrilor biochimice i forme fulminante, cu insuficiena hepatic (sindrom hemoragipar, encefalopatie, cu evoluie spre exitus n marea majoritate a cazurilor). Evoluia hepatitelor acute medicamentoase este de regul favorabil, cu excepia formelor fulminante, care necesit transplant hepatic. 2. Hepatita colestatic - evolueaz cu icter, prurit, scaune acolice, urini colurice, hepatomegalie. Este determinat de clorpromazina, fenotiazine, carbamazepina. Biochimic exist sindrom de colestaz nsoit de citoliz discret/moderat. Evoluia este de obicei favorabil dup ntreruperea medicaiei; exist cazuri n care colestaza persist peste 2 ani de la ntreruperea medicaiei. 3. Hepatita mixt - cu leziuni de colestaz i citoliz asociate - este produs de fenilbutazon, fenitoin, sulfonamide. 4. Colestaza pur hepatic - exist leziune unic de tip colestaz, prin afectarea de ctre medicament a excreiei biliare. Este produs de anticonceptionale, steroizi anabolizani, estrogeni. n general evolueaz favorabil dup ntreruperea medicamentului. 5. Steatoza hepatic - poate fi macro- sau microvezicular. Steatoza macrovezicular are evoluie benign n general; este determinat de alterarea lipidelor intrahepatocitare. Exist ns posibilitatea de evoluie spre steatohepatita nonalcoolic. Steatoza microveziculara este produsa de tetraciclina, acid valproic, aspirina n doze mari. Poate determina insuficien hepatic letal, asociat cu afectare renal i pancreatic. Cauza incriminat este inhibiia beta- oxidarii mitocondriale de ctre medicament. 6. Granulomul hepatic (hepatit granulomatoas) - apare dup allopurinol, amoxiclav, chinidin, clorpropamid, alfametildop, diazepam, diltiazem, sulfasalazin, etc. La PBH se depisteaz granulom hepatic fr cazeum. Poate evolua subclinic sau ca o boal sistemic (cu febr, mialgii, artralgii, rush), cu semne de afectare hepatic (icter, hepatomegalie, sd dispeptic). 7. Hepatita cronic i ciroza hepatic - sunt determinate de nitrofurantoin, oxifenisatin, alfametildopa, vitamina A, etc. Se dezvolt n condiiile administrrii cronice a medicamentului la bolnavi la care leziunile iniiale nu au fost depistate. 269

8. Colestaza hepatic cronic - este determinat de ajmalina, clorpromazina, haloperidol, etc. Este caracterizat prin sindrom de colestaz, clinic i biochimic, care persist peste 6 luni. Mecanismul este imun. Histologic, seaman cu ciroza biliar primitiv; se remarc dispariia canaliculelor biliare intrahepatice. 9. Tumori hepatice - pot fi benigne, adenoame hepatice (dup anticoncepionale, steroizi anabolizani), hiperplazia nodular focal (dup anticonceptionale) sau maligne - carcinom hepatocelular dup anticoncepionale, steroizi anabolizani, angiosarcom (dup thorotrast-substanta de contrast), colangiocarcinom (dup steroizi). 10. Fibroza hepatic - determinat de vitamina A, metotrexat. Poate conduce hipertensiune portal. prin depunerea de fibrile de colagen n spaiile Disse cu capilarizarea sinusoidului. 11. Afectarea vascular hepatic - dup citostatice i contraceptive poate apare sd Budd-Chiari, cu tromboza venelor suprahepatice, cu evoluie deseori letal, marcat de instalarea unei insuficiene hepatice acute, nsoit de dureri abdominale, ascita, hepatomegalie. O alt leziune vascular posibil este boala venoocluziv, prin obstrucia venelor centrolobulare, care apare dup imunosupresoare administrate posttransplant de organ.
Diagnostic

Pentru suspectarea etiologiei medicamentoase esenial este anamneza. De asemeni intervalul de timp intre oprirea administrrii unui medicament i debutul afecatarii hepatice - un interval de peste 8-10 sptmani exclude n principiu o hepatit medicamentoas. Explorarile biochimice sunt nespecifice, punnd n evidena afectarea hepatic de tip citoliza (n general valori mari ale transaminazelor, uneori compatibile cu o hepatit acut virala), colestaz sau mixt. n leziunile medicamentoase de tip idiosincrazic poate exist leucocitoza i eozinofilie. n cazul leziunilor cu patogenie imun se pot determina anticorpii antimedicament sau antimetabolit, anticitocrom P450, autoanticorpi i complexe imune i sensibilizarea limfocitelor (testul de transformare blastic a limfocitelor i testul de inhibiie a migrrii leucocitare n prezena medicamentului), autoanticorpi microsomiali hepatici i renali.
Tratament

ntreruperea medicamentului cauzator este esenial; poate fi suficient pentru recupererea funciei hepatice. Glucocorticoizii, folosii pentru aciunea antiinflamatoare, au un efect controversat. n afectarea hepatic determinat de acetaminofen (paracetamol), pentru ameliorarea metabolismului hepatic se pot folosi donatori de glutation (acetilcisteina). Este utila n administrare precoce, n primele 4-15 ore. n leziunile de colestaz cronic, se asociaz i tratamentul sindromului de malabsorbie. 270

n funcie de evoluia bolii se administreaza hepatotrofice, stabilizatoare ale membranei celulare, iar cazurile severe cu mare insuficienta hepatic au indicatie de transplant hepatic.
Profilaxie

n cazul unei hepatite medicamentoase n antecedente, bolnavului nu i se mai administreaz medicamentul cauzator pe tot parcursul vieii, leziunile hepatice putnd aparea la urmtoarea administrare la doze mai mici i cu gravitate mult mai mare dect la precedenta administrare. Trebuie evitate medicamentele cu potential hepatotoxic crescut, mai ales la bolnavi cu afectare anterioar hepatic, i asocierile de medicamente hepatotoxice, ca i asocierea de medicamente hepatotoxice cu cele care determin inducie enzimatic pe citocromul P450. n cazul medicamentelor care determin epuizarea stocului de glutation, se recomand administrarea profilactic de acetilcisteina.

Hepatite toxice
Sunt determinate de diferite substane potenial hepatotoxice, care pot intra n contact cu organismul din mediul inconjurtor, prin expunere accidental sau n scop suicidar, sau prin alimente sau ap contaminate.
Etiologie

Sunt submparite n substane hepatotoxice: 1. De natur organic - pot fi naturale sau sintetizate chimic.Cele naturale au origine bacteriana (toxina botulinic a Clostridium botulinus, ceruleida produsa de B.cereus, etionina produs de E.Coli), ciuperci (aflatoxine), dimetilnitrosaminele produse de bacteriile intestinale cu efect hepatotoxic i carcinogen hepatic, produse de plante (pirolizidine, cicazina, safrol). Cele sintetizate sunt medicamente, compui aromatici clorurai. 2. De natura anorganic - n special metale - arsenic, fosfor, fier, cupru, beriliu, ioduri. Contactul cu toxicul se face, n cazul toxicelor naturale, prin ingestia lor (ex. ciuperci din specia Amanita Phaloides, cereale contaminate cu aflatoxin, alimente contaminate accidental cu Bacilus cereus). n cazul substanelor sintetizate chimic, contactul poate avea loc la locul de munc (solveni organici), expunere accidental, poluarea chimic a alimentelor (fungicide) sau a apei (hexaclorbenzen), a mediului nconjurtor (dimetilnitrozamina n mediul urban), ingerare n scop suicidar (ex. fosfor alb).
Patogeneza

Este similar cu a hepatitelor medicamentoase, substanele toxice fiind mprite, n funcie de mecanismul de aciune, n hepatotoxice intrinseci (care determin leziunile 271

dependent de doza de toxic) i hepatotoxice cu aciune prin idiosincrazie (care determin leziunile prin mecanism de tip metabolic sau imunoalergic). n cazul leziunilor hepatotoxice intrinseci, acestea determina hepatite toxice, la scurt timp de la expunere. Leziunile determinate de ele sunt de tip citolitic sau tip steatoza microveziculara; leziunile sunt predictibile, doza-depedente i pot fi reproduse experimental. Substanele hepatotoxice intrinseci actioneaz asupra ficatului fie direct, determinnd producerea de leziuni hepatocitare definitive la nivel membranar sau al organitelor citoplasmatice, n primul rnd la nivelul mitocondriilor. Cele mai frecvent intlnite sunt tetraclorura de carbon, tetracloretanul i brombenzenul. Hepatotoxicele intrinseci care acioneaz indirect o fac prin modificarea metabolismului celular sau legare covalent de molecule intracelulare, pe care le modifica. n aceasta categorie intr toxinele ciupercilor (amanitina, aflatoxina B1). n final, prin ambele mecanisme, se ajunge la moarte celular, prin apoptoz sau necroz celular.
Morfopatologie

Hepatotoxicele pot determina urmtoarele tipuri de leziuni: 1. Necroza cu dispoziie caracteristic, zonal: cel mai frecvent este afectat zona 3 acinar (centrolobular) - determinat de tetraclorura de carbon, amanitina, dioxina. Afectarea venei centrolobulare poate duce la asocierea cu boala venoocluziv. Necroza izolat n zona 1 acinar este mai rar, dup arsenic, aflatoxine, etc. 2. Steatoza microvezicular sau macrovezicular este determinat de tetraclorura de carbon, alfa-amanitina, tetracloretan, toxina B.cereus (ceruleida). 3. Ciroz hepatic toxic a fost determinat experimental prin expunere repetat la doze nonletale de tetraclorura de carbon,aflatoxine, benzen, tetracloretan, etc. 4. Mai pot exista modificri de boala venoocluziv, hiperplazie nodular regenerativ, pelioza hepatic. 5. De asemeni exist sigurana asocierii ntre expunerea la aflatoxina B1 i carcinomul hepatocelular i a legaturii dintre expunerea la arsenic sau clorura de vinil i dezvoltarea angiosarcomului hepatic.
Tablou clinic

Pot fi asimptomatici, prezentnd numai modificari biochimice sau s dezvolte un tablou de suferin hepatic acut, subacut sau cronic. 1. Afectarea hepatic acut a. Insuficiena hepato-renal acut. Apare n intoxicaia cu Amanita Phalloides, tetraclorur de carbon, sruri de fier sau cupru. Debutul este prin dureri abdominale, greuri, vrsturi, fenomene neurologice, urmnd o faz de acalmie relativ dup care apar manifestrile de insuficien hepatic i renal. Biochimic, creterea transaminazelor este precoce, din primele 24 de ore, hiperbilirubinemie, eventual tulburri de coagulare. 272

b. Insuficiena hepatic acut cu steatoza microveziculara - determinat de hipoglicina (boala vrsturilor jamaicane), aflatoxina B1, cereulida (B.cereus), etc. Debuteaz cu manifestri datorate afectrii acute pancreatice (greuri, dureri abdominale, vrsturi), alterarea strii de contien pn la coma i convulsii. Exist sindrom de citoliz hepatocitar, hiperamoniemie, hipoglicemie. Mortalitatea este foarte mare. c. Insuficiena hepatic acut asociat unor insuficiene multiorganice. Apare dup arsenic, insecticide, sruri de thaliu n doze mari. Exist afectare pluriorganic-hepatic, renal, neurologic, gastrointestinal. n general sunt letale. d. Colestaza acut intrahepatic - apare dupa mixtura de ulei de rapi i anilin, paraquat, toluen. Exist icter febril i dureri abdominale. 2. Afectarea hepatic (necroz) subacut Dup expunere prelungit la dinitrotoluen, tetracloretan. Icterul apare tardiv, ulterior se dezvolt semnele de ciroza hepatic decompensat cu evoluie n cteva luni. 3. Boala venoocluziv - apare dup expunere la alcaloizi din plante (Senecio, Heliotropum, Crotolaria). Boala poate fi acut, subacut sau cronic, n funcie de doza ingerat i durata expunerii la toxic. Evolueaz cu ascit, hepatomegalie, icter i semne de hipertensiune portal, uneori vrsturi i diaree. 4. Afectarea hepatic cronic. Ciroza hepatic poate fi urmarea unei expuneri de lung durat la tetraclorura de carbon sau arsenic. Poate aprea i dupa o intoxicatie acut cu ciuperci. Expunerea prelungit la clorura de vinil i derivai arsenicali poate duce la hipertensiune portal noncirotic (scleroza hepatoportal). Expunerea la Aflatoxina B1 determin risc de carcinom hepatocelular, iar cea la clorura de vinil i arsenic la riscul apariiei angiosarcomului.
Diagnostic

Anamneza - expunerea profesional sau accidental, timpul de expunere.


Examene de laborator

teste hepatice funcionale, hemoleucograma, ionograma, uree, creatinin, glicemie, coagulogram; determinarea markerilor virali pentru diagnosticul diferenial cu o hepatita viral. Examene toxicologice - pentru evidenierea substanei toxice i a concentraiei serice. Explorri imagistice - ecografia standard i Doppler, CT abdominal, endoscopia- pentru urmrirea dimensiunilor i structurii hepatice i a eventualelor semne de hipertensiune portal.
Tratament

Esenial este ntreruperea total a expunerii la toxic, urmat de decontaminare, cnd este cazul, i instituirea mijloacelor terapeutice de susinere. 273

Bolnavii sunt internai n secii de terapie intensiv, fiind urmrite corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice i acidobazice, a tulburrilor metabolice (n special hipoglicemia), tulburrilor coagulrii, mentinerea echilibrului hemodinamic. Pentru ameliorarea oxigenrii la nivel celular se administreaz N-Acetilcisteina (antidot specific n intoxicaia cu acetaminofen), prostaciclina sau epoprostenol n intoxicatia cu tetraclorura de carbon.

Hepatite autoimune
Forme clinice

Tipul I. Este caracterizat prin prezena n ser a ANA i/sau a ASMA. Se asociaz cu haplotipurile HLA-DR3 i DR4. Apare predominent la sexul feminin (80%) i are o distribuie bimodal n funcie de vrsta. n aproximativ 49% din cazuri e asociat cu alte afeciuni autoimunetiroidita, boala Graves, rectocolita ulcerohemoragic, artrita reumatoida, anemie Biermer, purpura trombocitopenica idiopatic, eritem nodos. Autoantigenul specific n HAI tip I este ASPGR. Anticorpii anti-ASPGR au valoare diagnostic i prognostic, titrul lor fiind direct proporional cu activitatea inflamatorie, iar persistena lor sub tratament este asociat cu recidiva la interuperea acestuia. Tipul II. Se caracterizeaz prin prezena n ser a antocorpilor anti-LKM1.Apare mai ales la copii intre 2 i 14 ani (doar 20% sunt aduli). Este frecvent asocierea cu afeciuni autoimune extrahepatice. Autoantigenul int n HAI tip II este monooxigenaza citocromului P-450 II D6. Prognosticul este nefavorabil, fa de HAI tip I, cu rat mare de evoluie rapid spre ciroza sub tratament. Tipul III. Se caracterizeaz prin prezenta anticorpilor anti-SLA, avnd ca tinta citokeratina 8 i 18.
Tratament

Const n administrare de corticoizi, singuri sau asociai cu azatioprina. Tratamentul steroidian amelioreaz manifestarile clinice i histologice i crete supravieuirea n HAI. Rspunsul prin remisiune sub tratament este de 60-90%. Tratamentul se instituie chiar n prezena cirozei hepatice complicate sau a fibrozei hepatice (47, 48 din 1). Categorii de pacieni cu HAI cu indicaie absolut de tratament: - bolnavi simptomatici cu transaminaze de peste 10 ori valoarea maxim a normalului; - bolnavi simptomatici cu transaminaze crescute de peste 5 ori valoarea superioar a normalului i gamaglobuline peste 2 ori valoarea superioar a normalului; - prezena la PBH a necrozelor acinare i n punte. n restul cazurilor indicaia de tratament trebuie individualizat. 274

Tratamentul imunosupresor nu este indicat n cazul bolnavilor asimptomatici cu modificri uoare de laborator i la PBH (care trebuie urmrii pentru detectarea progresiei bolii, care determin indicaia de tratament). Tipuri de tratament: monoterapia cu prednison, 40-60 mg/zi, sau tratament combinat, prednison 20-30 mg/zi asociat cu azatioprin 50-100 mg/zi. Dozele mai mari de prednison i administrarea pe termen lung (peste 18 luni) n monoterapie au efectele adverse semnificative: obezitate, facies in luna plina, hisrsutism, acnee, diabet zaharat, osteopenie sau osteoporoza, hipertensiune arterial, cataract, psihoze, peste 13% din pacieni necesitnd ntreruperea terapiei din acest motiv. Regimul asociat: prednison + azatioprin este tratamentul preferat, avnd o rata de efecte adverse mult mai mic dect monoterapia. Azatioprina poate determina i ea efecte adverse redutabile: hepatita colestatic, citopenie, pancreatit, greuri, vrsturi, boala venoocluziv, risc de boli maligne, risc teratogen (este obligatorie contracepia n cursul tratamentului). Tratamentul se prelungete pna la obinerea remisiunii bolii sau cnd se constat lipsa de rspuns. Rspunsul terapeutic complet const n normalizare clinic, scderea valorilor AST la maxim 1,5-2 ori valoarea maxima a normalului, normalizarea celorlalte teste hepatice, inclusiv a gamaglobulinelor, activitate necroinflamatorie minima la PBH. Este obtinut la 87% din pacieni la 3 an de la iniierea terapiei. Se obine n general dup minim 1 an de tratament. Exist i posibilitatea unui rspuns incomplet sau a lipsei de rspuns la tratament, ca i a recidivei dup remisiune, la ntreruperea tratamentului (la 50 % di pacieni dupa 6 luni de la nteruperea tratamentului). n cazul recidivelor, se poate opta pentru tratament imunosupresor de ntreinere sau intermitent (ntrerupt n momentul obinerii remisiunii). La pacienii cu rspuns incomplet sau lips de rspuns, se pot administra ciclosporina, tacrolimus, micofenolat mofetil, acid ursodeoxicolic, metotrexat, ciclofosfamida. Tratamentul n stadiul decompenat al HAI care nu rspund la imunosupresoare este transplantul hepatic. Supravieuirea la 5 ani posttransplant este de 83%. Recidiva posttransplant apare n 10-40% din cazuri la 10 ani postoperator.

275

Bibliografie selectiv
Andreani T., Serfaty L., Mohand D., et al. Chronic hepatitis B virus carriers in the immunotolerant phase of infection: histologic findings and outcome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:636-641. Bruno S., Stroffolini T., Colombo M., et al. Sustained virological response to interferon-alpha is associated with improved outcome in HCV-related cirrhosis: a retrospective study. Hepatology 2007; 45:579-587. This retrospective study showed that achievement of SVR can prevent progression from compensated to decompensated cirrhosis but not prevent HCC development in patients with HCV-related cirrhosis. Chang T.T., Gish R.G., de Man R., et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1001-1010. Chu C.M., Liaw Y.F., Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133: 1458-1465. This study showed that male gender, HBV genotype C and age (> 40) years at HBeAg seroconversion were predictors of reactivation following HBeAg seroconversion. Dalgard O., Bjoro K., Ring-Larsen H., et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology 2008; 47:35-42. Everson G.T., Hoefs J.C., Seeff L.B., et al. Impact of disease severity on outcome of antiviral therapy for chronic hepatitis C: lessons from the HALT-C trial. Hepatology 2006; 44:1675-1684. Forestier N., Reesink H.W., Weegink C.J., et al. Antiviral activity of telaprevir (VX-950) and peginterferon alfa-2a in patients with hepatitis C. Hepatology 2007; 46:640-648. This study demonstrated in-vivo antiviral activity of telaprevir, an HCV protease inhibitor. In addition, it showed that pegIFN and telaprevir is more effective in suppressing HCV replication than telaprevir alone, and virologic breakthrough and selection of drug-resistant mutations may occur with telaprevir monotherapy. Fung S.K., Chae H.B., Fontana R.J., et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44:283-290. Gish R.G., Lok A.S., Chang T.T., et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133: 1437-1444. This study provided evidence that extension of entecavir treatment from 48 to 96 weeks results in an increase in the proportion of patients with virologic and biochemical response. Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J., et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006; 131:1743-1751. oo This randomized study showed that long-term adefovir treatment - up to 5 years - is effective in suppressing HBV replication but the rate of adefovir-resistant mutations increases to 29%. 276

Hepatitis A vaccine recommendations. Pediatrics 2007; 120:189-199. Hui C.K., Leung N., Shek T.W., et al. Sustained disease remission after spontaneous HBeAg seroconversion is associated with reduction in fibrosis progression in chronic hepatitis B Chinese patients. Hepatology 2007; 46: 690-698. This study provided evidence that liver disease improves after HBeAg seroconversion. Hui C.K., Leung N., Yuen S.T., et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007; 46:395-401. This study showed that most patients in the immune-tolerant phase have good prognosis and minimal or no fibrosis. Iloeje U.H., Yang H.I., Jen C.L., et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:921-931. Kieffer T.L., Sarrazin C., Miller J.S., et al. Telaprevir and pegylated interferonalpha-2a inhibit wild-type and resistant genotype 1 hepatitis C virus replication in patients. Hepatology 2007; 46:631-639. Kumar M., Satapathy S., Monga R., et al. A randomized controlled trial of lamivudine to treat acute hepatitis B. Hepatology 2007; 45:97-101. This randomized study provided evidence that lamivudine treatment did not provide any benefit in patients with acute hepatitis B. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S., et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1011-1020. Lampertico P., Vigano M., Manenti E., et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007; 133:1445-1451. Lok A.S., McMahon B.J., Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507-539. This review provided updated recommendations and guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Lutchman G., Danehower S., Song B.C., et al. Mutation rate of the hepatitis C virus NS5B in patients undergoing treatment with ribavirin monotherapy. Gastroenterology 2007; 132:1757-1766. Mangia A., Santoro R., Minerva N., et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352:2609-2617. McMahon M.A., Jilek B.L., Brennan T.P., et al. The HBV drug entecavir: effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med 2007; 356:2614-2621. This was the first study to report that entecavir may inhibit HIV-1 replication in vitro and in vivo and can also select for M184V mutation. Moucari R., Bernuau J., Nicand E., et al. Acute hepatitis E with severe jaundice: report of three cases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19:1012-1015. Peters M.G., Andersen J., Lynch P., et al. Randomized controlled study of tenofovir and adefovir in chronic hepatitis B virus and HIV infection: ACTG A5127. Hepatology 2006; 44:1110-1116. This prospective randomized study showed that both tenofovir and adefovir are effective agents in suppressing HBV replication in HBV/HIV coinfected patients. 277

Pockros P.J., Jeffers L., Afdhal N., et al. Final results of a double-blind, placebo-controlled trial of the antifibrotic efficacy of interferon-gamma1b in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis or cirrhosis. Hepatology 2007; 45:569-578. Poynard T., McHutchison J., Manns M., et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122:1303-1313. Rapti I., Dimou E., Mitsoula P., et al. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:307-313. This study showed that add-on adefovir treatment reduces the risk of adefovir resistance in lamivudine-refractory patients compared with switching to adefovir monotherapy. Sarrazin C., Rouzier R., Wagner F., et al. SCH 503034, a novel hepatitis C virus protease inhibitor, plus pegylated interferon alpha-2b for genotype 1 nonresponders. Gastroenterology 2007; 132:1270-1278. This phase 1b trial showed that a combination of boceprevir and pegIFN had better antiviral activity than boceprevir monotherapy in genotype 1 nonresponders. Schiff E., Lai C.L., Hadziyannis S., et al. Adefovir dipivoxil for wait-listed and postliver transplantation patients with lamivudine-resistant hepatitis B: final longterm results. Liver Transpl 2007; 13:349-360. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J., et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130: 2039-2049. Shiffman M.L., Ghany M.G., Morgan T.R., et al. Impact of reducing peginterferon alfa-2a and ribavirin dose during retreatment in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2007; 132:103-112. Shiffman M.L., Suter F., Bacon B.R., et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007; 357:124-134. This large randomized study showed that shortening the duration of treatment from 24 to 16 weeks in genotype 2 or 3 HCV patients resulted in a significant decrease in SVR rates. Shrestha M.P., Scott R.M., Joshi D.M., et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2007; 356:895-903. This study showed that recombinant hepatitis E vaccine was safe and effective in preventing HEV infection. Stramer S.L., Current risks of transfusion-transmitted agents: a review. Arch Pathol Lab Med 2007; 131:702-707. Tenney D.J., Rose R.E., Baldick C.J., et al. Two-year assessment of entecavir resistance in lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:902-911. This study showed that in the presence of lamivudine-resistant HBV, virological response to entecavir treatment (even at higher doses - 1 mg daily) is suboptimal and continued treatment for up to 96 weeks increases the rate of virologic breakthrough due to entecavir-resistant mutations from 1% to 9%. 278

Veldt B.J., Heathcote E.J., Wedemeyer H., et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med 2007; 147:677-684. Victor J.C., Monto A.S., Surdina T.Y., et al. Hepatitis A vaccine versus immune globulin for postexposure prophylaxis. N Engl J Med 2007; 357:1685-1694. This study provided evidence that both hepatitis A vaccine and immune globulin have similar efficacy for postexposure prophylaxis of hepatitis A. von Wagner M., Huber M., Berg T., et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 129:522-527. Yoo B.C., Kim J.H., Chung Y.H., et al. Twenty-four-week clevudine therapy showed potent and sustained antiviral activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:1172-1178. oo This phase III trial showed that 24 weeks of clevudine therapy showed potent and sustained antiviral effect with low antiviral resistance in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. Yoo B.C., Kim J.H., Kim T.H., et al. Clevudine is highly efficacious in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B with durable off-therapy viral suppression. Hepatology 2007; 46:1041-1048. Yu M.L., Dai C.Y., Huang J.F., et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007; 56:553-559. Zhou F., Shefer A., Weinbaum C., et al. Impact of hepatitis A vaccination on healthcare utilization in the United States, 1996-2004. Vaccine 2007; 25: 3581-3587.

279

CAPITOLUL XVIII
CIROZA HEPATIC
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

Definiie
Ciroza hepatic este o suferin cronic a ficatului cu evoluie progresiv i ireversibil caracterizat histologic prin asocierea necrozei hepatocitare cu fibroz intins i regenerare nodular, cu pierderea arhitecturii normale a ficatului i alterarea vascularizaiei. Structura tridimensional a lobulului hepatic este profund alterat conducnd la alterarea polaritii vasulare, limfatice i biliare. Indiferent de cauzele lor cirozele hepatice asociaz diferite manifestri de insuficien hepatocelular cu sindromul de hipertensiune portal.
Factorii etiologici ai cirozei hepatice

1. Hepatitele virale cu virusurile B, C, D, E, G, (cea mai frecvent cauz de ciroz hepatic, n proporie de 50-60%). Trebuie reinut c cea mai frecvent cauz n lume este infecia VHB, iar n Europa Occidental i SUA infecia VHC. 2. Alcool (20-30% din cazuri pe o statistic naional SUA). 3. Cirozele biliare: - primitive; - secundare. 4. Hepatitele autoimune. 5. Steato-hepatita non-alcoolic (NASH) de cauz dislipidemic. 6. Alte boli metabolice: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de alfa 1 antitripsin, sindromul Fanconi, galactozemia, boala Gaucher, glicogenozele, tirozinemia ereditar, intoleran ereditar la fructoz. 7. Cauze infecioase: bruceloza, echinococoza, schistosomiaza, toxoplasmoza, citomegalovirus. 8. Medicamente: hidrazida, methotrexate, metyl-dopa, amiodarona, oxifenisatin, perhexilenul. 9. Alte boli bolile inflamatorii cronice ale intestinului; fibroza chistic; 280

graft versus host; by-pass jejuno-ileal; sarcoidoza. 10. Obstrucia fluxului venos hepatopet: boala veno-ocluziv; sindromul Budd-Chiari; ciroza cardiac; insuficiena cardiac congestiv dreapt; pericardita constrictiv; cirozele criptogenice (proporie de 18% pe o statistic naional SUA 2007).
Morfopatologie

Aspect macroscopic Ficatul poate fi mrit ajungnd de la 1,5 kg greutatea normal la 2,5-3 kg. n anumite forme evolutive sau n fazele avansate poate fi de 7-800 g. Culoarea ficatului este variabil cu etiologia. Aspectul este adesea pestri; ciroza posthepatitic are culoare rou brun, cea biliar verde inchis cu rou. Suprafaa este neregulat cu nodulariti. Consistena ficatului este dur i marginea inferioar ascuit. Exist ciroze micronodulare (prototip cea alcoolic), i macronodulare (prototip cea postnecrotic cauzat de virusurile hepatitice. Aspect microscopic Se remarc o hiperplazie de esut conjunctiv interlobular i intralobular care separ parenchimul n insule microscopice. Fibroza invadeaz i distorsioneaz profund spaiul port i uneori deseneaz adevrate septuri. Se remarc puni fibroase porto-portale, centro-portale, i centro-centrale. Nodulii de regenerare sunt fragmente sau chiar lobuli hepatici cu aspecte de regenerare. Traveele de hepatocite sunt profund distorsionate. Infiltratul inflamator poate fi mai mult sau mai puin reprezentat i determin gradul de activitate al cirozei. Prezena hialinului alcoolic (de fapt un material cu coloraie eozinofilic localizat perinuclear) i a ncrcrii grase hepatocitare - sugereaz etiologia etanolic a cirozei. Nici steatoza i nici prezena corpilor Mallory nu sunt stigmate sigure de ciroz etanolic. Corpii Mallory mai pot fi ntlnii n ciroza biliar primitiv, n diabetul zaharat, n boala Wilson, obezitate, by-pass intestinal. n cirozele postvirale, nodulii de regenerare sunt mai mari (variind de la 2-3 mm pn la dimensiuni de centimetri) i nconjurai de mari cantiti de esut conjunctiv care i separ n insule de parenchim n regenerare. Un tablou microscopic aparte apare n ciroza biliar primitiv. n faza de nceput, stadiul I, termenul anatomopatologic este colangit distructiv nesupurativ cronic. Se remarc un infiltrat inflamator dens cu PMN, limfocite i plasmocite, localizat iniial n spaiul port; se remarc distrucia ductelor mici biliare, staza biliar i proliferare fibroas uoar. 281

n stadiul II apar granuloame periductale i foliculi limfatici. Infiltratul inflamator se reduce, ductele se reduc ca numr i apar ducte biliare de neoformaie. n stadiul III apare scderea drastic de ducte interlobulare, expansiunea fibrozei periportale care deseneaz septuri, cu afectarea major a parenchimului hepatic. n stadiul IV apare aspectul micro-sau maronodular al cirozei.
Tablou clinic

Ciroza are o perioad lung asimptomatic, latent. n aceast faz doar simptomele bolii cauzale pot fi exprimate. n termeni medicali comuni, n prima faz ciroza este compensat, pentru ca mai apoi s apar elemente de decompensare care fac ca tabloul clinic s devin evident. Practic n aceast faz simptomele pot fi absente sau de intensitate dispeptic. Descoperirea postmortem a unei ciroze hepatice care practic nu a determinat simptome n timpul vieii nu este un fapt rar. Dintre simptomele nespecifice pe care le intlnim frecvent n cursul evoluiei unei ciroze hepatice menionm fatigabilitatea, astenia, balonri, insomnii, epistaxisuri. Uneori, la ex. fizic se pot remarca stelue vasculare, sau hepatomegalie cu marginea inferioar ascuit, dur. Ciroza manifest. Cele mai multe din simptomele unei ciroze sunt legate de hipertensiunea portal. n mod normal presiunea n vena port este 5-6 mmHg. La peste 10 mmHg se numete hipertensiune portal. Dei hipertensiunea portal este definitorie pentru ciroz, ea nu este ntotdeauna uor de evideniat clinic sau paraclinic. Clinic pacientul acuz balonri, senzaie precoce de saietate, flatulen. Se poate remarca dezvoltarea circulaiei colaterale pe flancurile abdomenului sau n zona periombilical. Prezena hemoroizilor, a varicelor esofagiene, splenomegalia insoit de leuco-trombopenie, sindromul ascitic i encefalopatia portal sunt i ele manifestri de hipertensiune portal. Sindromul ascito-edematos. Realizeaz aa-numita decompensare vascular a cirozei. Ascita se instaleaz lent i nu e decelabil clinic dect la peste un litru. Uneori ascita este voluminoas i abdomenul devine n tensiune, chiar dureros. O hernie ombilical poate deveni evident. Edemele periferice sunt de obicei reduse, sunt albe, pufoase. Ascita are ca prim mecanism de producere hipertensiunea portal i n secundar hipoproteinemia, hipertensiunea n sistemul limfatic i hiperaldosteronismul. Edemele periferice sunt n special determinate de hipoproteinemie i de retenia de ap i sare. Sindromul icteric. Este de obicei un icter mixt cu ambele componente ale bilirubinei mrite. Reprezint manifestarea unei boli avansate n aproape oricare form etiologic a cirozei, dar se manifest precoce n cirozele de cauz biliar i n ciroza alcoolic. Celula hepatic dezvolt o inabilitate att n ce privete captarea bilirubinei dar i n conjugarea ei. n multe situaii peste boala de fond poate apare o colestaz intrahepatic determinat cel mai adesea de consumul de alcool sau ca urmare a unui factor de decompensare a bolii (infecii intercurente, medicamente, suprainfecie cu un alt virus cu tropism hepatic etc.) 282

Sindromul hemoragipar. Se manifest prin epistaxis, gingivoragii, purpur. Dou cauze sunt majore: trombocitopenia generat de consumul exagerat al plachetelor n splin, n cadrul sindromului de hipertensiune portal. Al doilea mecanism major al sindromului hemoragipar este insuficiena produciei factorilor de coagulare sintetizai n ficat. Aa cum se cunoate, toi factorii de coagulare, exceptnd factorul VIII, sunt sintetizai n ficat. Manifestrile endocrine. Datorit n principal incapacitii de metabolizare a hormonilor estrogenici, apar manifestri cutanate i la nivelul fanerelor datorate hiperestrogenismului: steluele vasculare, eritemul palmar, carminaia buzelor, scderea prului axilar i pubian, ginecomastia. Angioamele stelate sunt arteriole cu ramificaie bogat cutanat de culoare roie deschis care dispare la vitropresiune. Denutriia. Este o msur important a disfunciei parenchimului hepatic. Dei nu este marker specific i este greu de cuantificat, starea de nutriie are o mare valoare prognostic. Factorii care contribuie la apariia strii hipoponderale i a caexiei sunt: afectarea sintezei hepatice a proteinelor, anorexia, malabsorbia nutrientelor (cauzate de edemul intestinal i scderea debitului biliar), scderea capacitii de depozitare a ficatului, scderea capacitii metabolice a ficatului i a esutului muscular, prezena dezechilibrelor hormonale (insulina, glucagon, hormoni tiroidieni, hormonii sexuali).

Evaluarea paraclinic a pacientului cirotic


Testele de sintez hepatic

Trei determinri uzuale au valoare clinic prognostic la momentul actual. Albumina seric este un indicator relativ fidel al funciei celulei hepatice. Scderea sever a albuminei serice sugereaz o disfuncie hepatocitar important - dar paralelismul nu este total iar reflectarea n ce privete concentraia seric nu este imediat, putnd dura sptmni. Albumina seric este dependent i de statusul nutriional, de calitatea absorbiei proteice la nivel intestinal, de existena sau nu a pierderilor renale. Nivelul seric al colesterolului este un alt indicator important ce evalueaz funcia de sintez hepatic. Cea mai mare parte a colesterolului este endogen i se produce n ficat. Dei hipocolesterolemia poate apare n multe afeciuni (diarei cronice, malabsorbii, alte boli comsumptive), descoperirea ei la un bolnav cu boal hepatic cronic sugereaz stadiul de ciroz. Exist forme etiologice de ciroz - cum ar fi cea etanolic - unde intensitatea tulburrilor metabolice determinate de ingestia de alcool s diminueze specificitatea determinrii colesterolului seric. Factorii de coagulare. Aa cum s-a amintit, exceptnd factorul VIII toi ceilali se sintetizeaz n ficat n aa fel nct reprezint cu fidelitate disfuncia sintezei celulei hepatice; n plus, modificrile statusului de sintez a celulei hepatice se reflect rapid n valoarea indicelui de protrombin, reprezentnd astfel o investigaie foarte valoroas n cursul decompensrilor acute. Sepsisul, icterul colestatic, coagularea intravascular diseminat sunt cteva condiii concomitente care fac ca i aceast determinare s nu 283

aib ns corelare absolut cu funcia de sintez hepatic. Bilirubina seric reprezint de asemenea un indice fidel al disfunciei hepatocitare, chiar dac valorile sale cresc de obicei semnificativ n stadiile terminale ale bolii (cu excepia cirozelor biliare unde crete precoce) sau n cursul hepatopatiilor etanolice acute. Alturi de creatinin i INR, reprezint o component a scorului de evaluare a bolii hepatice avansate (scorul MELD, folosit n principal pentru evaluarea i stratificarea pacienilor n vederea transplantului hepatic). Valorile sale cresc i n icterele de cauz obstructiv (care se pot suprapune bolii de fond) pe seama componentei conjugate (litiaza coledocian, hepatocarcinoame sau colangiocarcinoame). La cirotici bilirubina poate crete i n icterele hemolitice pe seama componentei neconjugate (septicemii, accidente transfuzionale, etc.) Sindromul de citoliz hepatic. Nivelul AST dar mai ales ALT sunt definitorii pentru citoliza hepatic. n cirozele cu evoluie obinuit nivelul transaminazelor este moderat ridicat cu dominana ALT n cele post-virale i a AST n cele etanolice. Sindromul excretobiliar. Se evalueaz bilirubina total, direct, indirect, gammaglutamiltranspeptidaza, fosfataza alcalin. n cirozele cu evoluie obinuit icterul are la baz creterea nivelului seric al ambelor tipuri de bilirubin. Uzual creterea este modest, maximum la 6-8 mg%. Creteri peste acest nivel sugereaz un factor supraadugat - fie o colestaz (ntre care cea mai frecvent este cea produs de ingestia recent de alcool), fie un proces hepatitic - coinfecia cu virus delta, medicamente etc. Teste de activitate mezenchimal. Reprezint un grup de investigaii mult mai puin utilizat ca n trecut. Testele Tymol i Mac Lagan practic au fost excluse din screening din cauza nespecificitii lor. Nivelul imunoglobulinelor serice este determinarea cea mai important. Clasic, nivelul gamma globulinelor este foarte crescut, determinnd inversarea raportului cu albumina, reliznd uneori pe hrtia de electroforez blocul beta - gamma. Prezena unui titru nalt al gamma globulinelor nu are ca explicaie ntotdeauna activitatea cirozei ci mai degrab invazia sistemului circulator cu antigene intestinale care prin sngele de shunt ajung n SRH i i determin hiperactivitatea. Niveluri foarte mari se intlnesc n cirozele de cauz autoimun, fiind paralele de obicei cu gradul de activitate al bolii. Ionograma seric, ionograma urinar, ureea i creatinina seric de importan particular pentru monitorizarea tratamentului diuretic, dar i pentru evaluarea unei posibile decompensri renale, n cadrul sindromului hepato-renal. Testele etiologice screening presupun determinarea markerilor virali pentru VHB i VHC - Ag HBs respectiv Ac anti VHC Alfa - fetoproteina se folosete n monitorizarea de rutin a bolnavului cirotic pentru screeningul cancerului hepato-celular; se recomand evaluarea bianual, la 6 luni interval. O valoare de peste 400 ng/ml este considerat diagnostic (n relaie cu imagistica pacientului). Determinarea amoniacului seric are valoare clinic mai ales la pacientul encefalopat, deoarece creterea sa are o slab specificitate (multi pacieni cu creteri 284

variabile ale amoniacului seric nu au encefalopatie simptomatic). n plus, nici sensibilitatea nu este foarte nalt, deoarece nu mai mult de 70-80% din pacienii cu encefalopatie au amoniacul seric crescut
Explorarea imagistic

Ecografia abdominal folosit n cadrul monitorizrii screening a bolnavului cirotic evalueaz prezena i cantitatea lichidului de ascit, evalueaz indirect gradul hipertensiunii portale (dimensiunile splinei, venei porte i splenice), monitorizeaz eventuala apariie a unor formaiuni tumorale hepatice n lipsa decompensrilor bolii se recomand screening bianual, la 6 luni, mpreun cu AFP. Endoscopia digestiv superioar folosit n cadrul evalurii iniiale a oricrui bolnav cirotic pentru stabilirea prezenei i gradului hipertensiunii portale. n lipsa varicelor la prima determinare i n lipsa altor indicaii, urmtoarea se va face peste 2 ani, altfel se recomand evaluare anual. CT abdominal folosit pentru evaluarea unor poteniale complicaii noduli hepatici potenial displazici, suspiciunea de tromboz a venei porte etc. Computer tomografia abdominal ofer detalii importante privitoare la dimensiunile ficatului, ale splinei si sistemului port. In timpii arteriali CT evideniaz semne peremptorii de circulaie colateral chiar i n faze de nceput ale bolii, fapt ce face din aceast explorare un mijloc util de diagnostic. Elastografia (Fibro-Scan) reprezint o metod modern de evaluare a fibrozei hepatice, folosit tot mai mult pentru evaluarea bolilor hepatice cronice, n scopul de a evita PBH. n ce priveste ciroza hepatic, utilitatea ei se poate regsi n cadrul evalurii iniiale a unei hepatopatii cronice bnuit a fi evoluat deja la stadiul de ciroz, n scopul de a evita o puncie biopsie hepatic inutil i cu potenial de complicaii. Metoda are la baz ca principiu fizic rezistena la naintarea n esutul hepatic a unei unde elastice generat de un vibrator; un transductor msoar viteza de propagare n cadrul unui cilindru de esut hepatic cu diametrul de 1cm i lungimea de 4cm. Valoarea astfel obinut este cu att mai mare cu ct esutul este mai rigid, deci cu ct fibroza este ntr-un stadiu mai avansat; mai mult, valorile foarte mari ale densitii esutului hepatic sunt nalt predictive pentru sngerarea variceal si/sau pentru prezena ariilor de hepatocarcinom. Un studiu prospectiv pe 2114 cazuri publicat n 2006 (Foucher J., Castera L., Bernard P.H. et al., Eur J Gastroenterol) arata c rata de eroare n msurarea densitii esutului hepatic a fost de 4.5%, singurul factor de risc asociat cu eecul metodei fiind IMC > 28 kg/mp. Puncionarea lichidului de ascit/ lichidului pleural reprezint un pas obligatoriu pentru evaluarea oricrui pacient recent diagnosticat cu ascit sau pentru evaluarea oricrui pacient cunoscut cu sindrom ascitic dar care a suferit o decompensare recent a bolii hepatice, n scopul de a diagnostica o peritonit bacterian spontan dar i alte cause mai rare de decompensare a cirozei; testele obligatorii includ numrtoarea de celule, efectuarea de culturi i msurarea concentraiei de albumine; opional se pot msura proteinele totale, glucoza, amilazele sau LDH-ul iar 285

investigaiile recomandate n anumite circumstane clinice includ citologia, efectuarea de culturi pentru BK, msurarea trigliceridelor sau a bilirubinei. Biopsia hepatic reprezint n continuare standardul de aur n evaluarea unei boli hepatice cronice; dezavantajele principale ale metodei constau n invazivitate, avnd ca urmare un potential de complicaii i o acceptabilitate redus; la acestea se adaug erorile de eantionaj, slaba reproductibilitate i dependena de observator (evaluarea anatomo-patologic). Dei cu avantaje certe printre care se numr evaluarea la acelai moment a fibrozei i a scorului necro-inflamator ca i obinerea de informaii n ce privete etiologia bolii n cazurile dubitabile, dublate de un cost relativ mic, PBH este de evitat la bolnavul cirotic datorit potenialului crescut de complicaii (sngerri) ct i lipsei unei opiuni terapeutice radicale. Alternativa ncepe s fie reprezentat de metodele non-invazive de evaluare a gradului de fibroz att imagistice (Fibro-Scan), descris mai sus ct i bio-umorale (Fibro-Test/Acti-Test).
Clasificarea funcional a cirozelor/ Child-Turcotte

A fost utilizat iniial pentru efectuarea bilanurilor biologice preoperatorii la pacienii cirotici, dup care s-a impus ca evaluare prognostic de larg utilizare.
CHILDs Ascit Albumina seric Bilirubina PT Encefalopatie Stare den nutriie A absent > 3,5 <2 > 70% Nu cvasinormal B uor reductibil 3 -3,5 2-3 40-70% Minim deficit minor C greu reductibil <3 >3 < 40% sever deficit major

Forme clinico-etiologice de ciroz hepatic


Ciroza alcoolic

Este cea mai frecvent cauz de ciroz n America de Nord, de Sud i multe ri vest europene. Reprezint a doua cauz de CH ca i frecven, dup etiologia viral, fiind estimat la 20-30%. Ciroza alcoolic este una din entitile nosologice produse prin ingestia de alcool, ntre care se mai numr ficatul gras alcoolic (steatoza hepatic) i hepatita etanolic. Ciroza etanolic, clasica ciroz Laennec, este o ciroz micronodular, n care procesul fibrotic este difuz i omogen. Consumul de alcool necesar apariiei cirozei este foarte variabil. Un consum cu risc nalt pentru ciroz este un consum zilnic de peste 200 g alcool pur timp de 10 ani. Riscul cel mai nalt este determinat de cantitatea ingestiei i de caracterul zilnic al consumului. Trebuie reinut faptul c tipul de de butur alcoolic este mai puin important, fapt ce vine n contrast cu credinele prozaice care postuleaz (evident n mod greit) sigurana consumului de alcool de fabricaie casnic. Numai 10-15 % din marii alcoolici dezvolt ciroz hepatic, aceasta sugernd cu putere faptul c exist o predispoziie metabolic de a dezvolta boala. Femeile dezvolt boala la cantiti 286

de 4-5 ori mai mici dect brbaii. Acest fapt se datoreaz inabilitii genetice de metabolizare a alcolului determinat de un bagaj mai redus de alcooldehidrogenaz att la nivel hepatic ct i la nivelul tubului digestiv. Steatoza hepatic este o entitate perfect reversibil odat cu ncetarea ingestiei. Hepatita alcoolic este un precursor al cirozei etanolice i se caracterizeaz prin necroze hepatocitare, infiltrarea ficatului cu PMN, apariia de hialin alcoolic, i depozitarea de colagen la nivelul spaiilor perivenulare (zona centrolobular).
Clinica

Ciroza etanolic are adesea o perioad lung latent, cvasiasimptomatic, de 5-15 ani n care simptomatologia poate fi frust. Tabloul clinic al cirozei etanolice nu este foarte diferit de al celorlalte forme etiologice. Atunci cnd consumul de alcool continu, tabloul clinic al cirozei i al hepatitei etanolice se intric. n aceast situaie icterul este mult mai exprimat dect n mod obinuit - adesea sub o form colestatic ce necesit diagnostic diferenial cu diverse cauze de obstrucie a cilor biliare. n mod caracteristic este prezent leucocitoza cu nivel crescut seric al PMN, nivelul nalt al TGO n raport cu TGP, prezena colestazei cu predominana bilirubinei directe i titrul nalt al GGT - ca marker al consumului de etanol.
Prognostic

Atunci cnd se renun la consumul de alcool prognosticul este mai bun dect n alte forme etiologice de ciroz. n momentul ns cnd apar complicaii majore - ca encefalopatia, hemoragia digestiv etc. - prognosticul se deterioreaz semnificativ.
Ciroza postnecrotic (viral)

Etiologia dominant a cirozelor postnecrotice la ora actual este virusul C n majoritatea rilor dezvoltate i abia apoi infecia cu VHB. n timp ce doar 3-5% din infectaii cu VHB ajung la ciroz, fapt determinat n mare msur de vrsta de achiziie a infeciei virale (infecia dobndit vertical se cronicizeaz n proporie de pn la 90%, fa de 10-20% n cazul infeciilor dobndite la vrsta adult), 60-75% din cei infectai cu VHC dezvolt finalmente ciroz postnecrotic. Apariia programelor de vaccinare mpotriva VHB a redus i mai mult prevalena cirozelor cu VHB. Dei infecia cu VHC este rspunztoare n cea mai mare msur de dezvoltarea carcinomului hepatocelular n rile dezvoltate, pe plan mondial etiologia VHB nc domin ca i cauz a cirozelor i a cancerului hepato-celular, pe primele locuri fiind China i rile Africii (cf IARC - International Agency for Research on Cancer, 2002).
Ciroza biliar primitiv

Se caracterizeaz prin procese inflamatorii cronice localizate la nivelul canalelor biliare mici intrahepatice. Iniial se dezvolt ca i colangit obstructiv nesupurativ cronic i apoi ca ciroz biliar. 287

Cauza este neclar. Mecanismul de producere pare s fie autoimun. Boala este asociat cu numeroase boli cotate ca fiind autoimune: sindr CREST(acronim de la calcinoz, fenomen Raynaud, dismotilitate esofagian, sclerodactilie, telangiectazie), sindrom sicca, tiroidit autoimun. La peste 90% din cazuri se deceleaz autoanticorpi antimitocondriali circulani de tip IgG. Aceti autoanticorpi vizeaz proteine membranare mitocondriale de fapt enzime implicate n procese metabolice: complexul priruvat dehidrogenazelor, complexul alfacetoacid dehidrogenaza, alfa cetoglutarat dehidrogenaza. Cel mai important autoantigen descoperit n ciroza biliar primitiv este 74-kDa E2 care aparine complexului piruvat dehidrogenazelor. Ciroza biliar primitiv se mai caracterizeaz printr-un nivel seric ridicat de Ig M i crioproteine care pot forma complexe imune circulante la 80-90% din pacieni.

Complicaiile cirozei hepatice


1. Hemoragia digestiv superioar variceal

Este abordat pe larg ntr-un capitol separat dedicat hemoragiilor digestive.


2. Encefalopatia portal (encefalopatia hepatic) Definiie

EH (encefalopatia portosistemic) este o tulburare neuropsihiatric, caracterizat prin modificri de personalitate, cognitive, precum i o alterare de gravitate variabil a strii de contien care poate merge pn la com hepatic. Simptomele EH sunt datorate fie insuficienei hepatice (IH) cronice (ciroza), fie injuriei acute (IH fulminant) fie existenei shunturilor portosistemice (congenitale, dobndite sau iatrogene) (SPS). Afeciunea este n cele mai multe cazuri reversibil.
Clasificare

EH tip A - asociat cu IH Acut. EH tip B - asociat cu Bypass portosistemic, fr hepatopatie EH tip C - asociat cu Ciroz i HTP: 1. Episodic: a) asociat cu factori precipitani; b) spontan - fr factori precipitani decelabili; se asociaz tipic cu IH acut sau SPS largi (spontane sau iatrogene); c) recurent. 2. Persistent (deficit cognitiv persistent sau alterri extrapiramidale/ale ritmului somn-veghe): a) uoar; b) sever; c) dependent de tratament; d) minim (anterior denumit subclinic). 288

Patogeneza EH

Nu este pe deplin elucidat. Nu sunt prezente modificri structurale permanente cerebrale. Concepia actual recunoate existena mai multor mecanisme patogenice care particip concomitent n diferite grade la generarea simptomelor neurologice: A. Ipoteza neurotoxinelor cu origine enteral: 1. Amoniacul este principala neurotoxin enteral implicat n EH. Creteri ale amoniemiei sunt decelabile la 60-80% din pacienii cu EH. n absena unei afeciuni hepatice, 40% din NH3 plasmatic provine din metabolismul intrinsec al florei bacteriene colonice i 60% este produs din catabolizarea proteinelor alimentare, metabolismul glutaminei i al aminoacizilor. Nivele joase ale amoniemiei sunt meninute prin sinteza hepatic de uree i producia de glutamin n muchi, ficat i cerebral doar n astrocit. De remarcat corelaia slab ntre nivelul amoniemiei i simptomele EH, sugernd rolul permeabilitii variabile a barierei hematoencefalice. Amoniacul produce depresia SNC prin modificri ale astrocitului (apar astrocite Alzheimer tip II), ale excitabilitii neuronale (inhib canalele de Clor), scderea glucozei cerebrale, a consumului de oxigen, creterea glutaminei, serotoninei i alterarea neurotransmiterii excitatorii glutamat-ergice. 2. Alte neurotoxine acioneaz sinergic cu NH3 n provocarea EH: mercaptanii derivai din metabolismul bacterian, AG cu lan scurt, fenolii derivai din metabolismul AA. B. Ipoteza modificrii neurotransmitorilor cerebrali excitatori (glutamat) i inhibitori (GABA): 1. Ipoteza modificrii neurotransmiterii inhibitorii GABA-ergice este n special studiat. EH este asociat cu creterea densitii receptorilor GABA-A. Nu s-a evideniat o producie enteral crescut de GABA, scderea metabolizrii hepatice a GABA sau creterea permeabilitii BHE pentru GABA. Benzodiazepinele naturale (crescute n EH) sunt agoniti ai receptorilor GABA benzodiazepinici. Ele sunt reprezentate de benzodiazepinele clasice (diazepam) sau de alte substane a cror structur nu este bine precizat. Sursa acestor substante nu este cert dar poate fi alimentar (gru, cartof, lapte, soia, fasole, orez, ciuperci) sau rezultat din conversia precursorilor benzodiazepinici de ctre bacteriile enterale. Nivelul benzodiazepinelor pare s se coreleze cu severitatea EH. Receptorii periferici pentru benzodiazepine (PBRs) sunt localizai n mitocondriile gliale. Creterea amoniacului cerebral crete densitatea lor. Activarea acestor receptori duce la sinteza neurosteroizilor care sunt agoniti cu afinitate mare a receptorilor GABA. 2. Ipoteza modificrii transmiterii excitatorii glutamat-ergice. Nivelul cerebral extracelular al glutamatului este reglat prin conversia sa la glutamin de ctre astrocit. n EH amoniemia crescut scade preluarea glutamatului de ctre astrocit i legarea acestuia la nivelul membranei neuronale. 289

3. Modificrile transmiterii catecolaminelor cerebrale par s aib un rol minor n EH. Afectarea transmiterii serotoninergice pare s explice nivelele cerebrale crescute ale metaboliilor serotoninei (triptofan i acid 5 hidroxiindolacetic). Nivelul cerebral ridicat al serotoninei n EH se datoreaz i creterii permeabilitii BHE pentru triptofan. c. Ipoteza acumulrii manganului. Densitatea receptorilor dopaminergici D2 scade n EH la nivelul nucleului pallidum posibil ca urmare a acumulrii de mangan. Modificrile la acest nivel sunt evideniabile prin RMN i pot fi corelate cu manifestri extrapiramidale n EH. Acumularea de mangan la cirotici pote fi explicat prin excreia biliar deficitar a Mn sau prin SPS. d. Ipoteza falilor neurotransmitatori se bazeaz pe evidenierea inhibrii tirozin hidroxilazei cerebrale n EH. Unele amine (tiramina, octopamina, betafeniletanolamina) pot fi sintetizate pe ci metabolice alternative din aminoacizi aromatici. S-a presupus c aceste amine se comport ca neurotransmitatori inhibitori ce se afla n competitie cu catecolaminele. Aceast ipotez nu a putut fi totui confirmat i este astzi relativ abandonat. e. Modificarile metabolismului energetic. EH severa este asociat cu scderea fluxului sanghin cerebral, a oxigenarii i a consumului cerebral de glucoza. Aceste modificri au fost demonstrate prin PET CT i par s se coreleze cu modificrile testelor neuropsihiatrice. f. Creterea volumului astrocitelor joac un rol critic n EH. Ea poate fi generat de hiperamoniemie prin creterea cantitii de glutamin (osmol) din astrocit, de hiposodemia ciroticului tratat cu diuretice, de cresterea nivelului de TNF alfa n sepsis, de benzodiazepine sau neurosterozi. Edemul astrocitar incipient activeaz proteinkinazele cu creterea transmiterii GABA ergice i a permeabilitii BHE. Edemul astrocitar masiv din IH fulminant genereaz n plus edem cerebral care poate fi o cauz de deces.
Clinica

Se consider c o proporie de pn la 70% dintre pacienii cirotici prezint un grad de encefalopatie hepatic. Cea mai frecvent situaie este encefalopatia oligosimptomatic: pacienii sunt cvasinormali exceptnd activiti complexe sau necesitnd efort prelungit, situaie n care se poate nregistra un deficit. n forme mai avansate, boala se manifest prin prezena flapping tremorului, tulburri de coordonare motorie, iritabilitate, discret lentoare, depresie, tulburri de memorie i somn (inversarea ritmului nicthemeral) dar cu pstrarea a strii de contien i a funciilor cognitive. n forme mai severe de encefalopatie hepatic pot apare letargia, ataxia, disartria, tulburri de vorbire, tulburri comportamentale evidente, alterarea memoriei n special cea de scurt durat, dezorientare, mergnd pn la rigiditate i com. Tulburrile motorii merg de la flapping tremor/ asterixis, la apariia de reflexe anormale, nistagmus, convulsii, ataxie. 290

Factori care precipit EH

hemoragia gastrointestinal; dezvoltarea unei tumori hepatice; infeciile (n special peritonita bacterian spontan); constipaia; abuzul de diuretice; Azotemia; utilizarea de substane psihotrope (sedative, antidepresive, antipsihotice, barbiturice); injurii hepatice (alcool, infecii virale, medicamente); aportul proteic excesiv; montarea unui T.I.P.S.; shunturile operatorii; alcaloza metabolic; hipokaliemia; anemia; hipoglicemia; hipotiroidismul.
Diagnosticul diferenial al encefalopatiei hepatice

1. Leziuni intracraniene: hemoragia meningee; alte accidente vasculare cerebrale; tumori cerebrale; abcese; meningita/ encefalita/ sepsisul. 2. Alte encefalopatii metabolice: hiperglicemia; hipoglicemia; uremia; hipoxemia. 3. Manifestri legate de consumul de etanol: sevrajul; intoxicatia; encefalopatia Wernicke. 4. Excesul de sedative/ hipnotice.
Prognosticul EH

Apariia EH se asociaz cu un prognostic prost att n IH acut ct i n cea cronic. Supravieuirea pacienilor cirotici dup un prim episod de EH este de 40% la 1 an i 20% la 3 ani. Sperana de via nu este modificat de severitatea episodului iniial de EH, de factorii precipitani sau de prezena shunturilor. Factori de prognostic prost sunt sexul masculin, fosfataza alcalin crescut, bilirubina i ureea crescute, 291

hiperpotasemia i hipoalbuminemia. Apariia EH minime este asociat cu un risc crescut de dezvoltare a EH tipice. EH acut aparut n contextul IH fulminante constituie o indicaie de transplant. HIC persistent sub tratament i pierderea reflexului oculovestibular pot preceda decesul.
3. Cancerul hepatic primitiv (CHP)

CHP este actualmente a 5-a malignitate ca frecven la brbai, reprezentnd n acelai timp a patra cauz de mortalitate prin cancer n SUA, cu o curb a creterii incidenei extrem de evident. Circa 60-90 % din cazurile de cancer hepatocelular se dezvolt pe o ciroz preexistent. Ciroza hepatic - indiferent de cauz - reprezint un factor de risc pentru cancerul hepatic dar ciroza postnecrotic cu virus C sau B reprezint factorul de risc cel mai nalt. Prezena virusului hepatitic B la un cirotic crete riscul de degenerare malign de 4 ori fa de un cirotic fr VHB. Prezenta reaciei necroinflamatorii cronice, a regenerrii continue, pot determina fixarea mutaiei conducnd la transformarea malign. Care este riscul unei ciroze de a degenera? n cirozele cu VHB riscul ajunge spre 40-50%, n cele cu virus C 70-75% i de 10-15% n cirozele etanolice.
Clinica

Exist o mare variabilitate a tabloului clinic, mai ales legat de starea bolii subiacente. Cancerul hepatocelular trebuie ntotdeauna suspectat atunci cnd o ciroz stabil pn n acel moment se decompenseaz sever fr o cauz explicabil. Prezena unei stri febrile prelungite, dezvoltarea accelerat a unei hepatomegalii, apariia de dureri rebele n hipocondrul drept eventual iradiate n umr, dezvoltarea unei ascite hemoragice, agravarea recent a unui sindrom icteric semnificativ reprezint situaii clinice n care trebuie suspicionat apariia unui carcinom hepatocelular. Diagnosticul: suspiciunea este clinic, urmeaz apoi etapa de obiectivare pe cale imagistic ecografie, CT/ RMN ficat, biopsia ghidata eco/ CT, determinarea titrului alfa1 fetoproteinei.
4. Tromboza de ven port

Este o complicaie ce se diagnosticheaz mai frecvent intravitam de cnd anumite explorri imagistice se utilizeaz aproape de rutin: ECO, Doppler, CT. Tromboza de ven port poate apare ca patologie izolat sau ca fenomen secundar unei alte boli. Factori favorizani: ciroza hepatic; carcinomul hepatocelular; carcinomul pancreatic; pancreatita acut; infecii; sindroame mieloproliferative; hemoglobinuria paroxistic nocturn; boli congenitale ale coagulrii (ntre care deficitul de proteine C i S). 292

Pn la 25-35% din totalul de tromboze de ven port apar pe fondul unei ciroze hepatice. n acelai timp, la cirotici tromboza de ven port survine ntr-un procent de pn la 5-15% (iar atunci cnd se ia n considerare i prezena trombilor n ramurile intrahepatice ale portei, procentul este mult mai mare). n medie, cancerele de pancreas se insoesc de tromboz de port la 11% n timp ce carcinomul hepatocelular la 5%.
Manifestri clinice

Frecvent tromboza de ven port este silenioas. De multe ori ns se manifest prin durere abdominal difuz - determinat de congestia venoas i prin diverse simptome relativ brusc instalate (balonri, grea, saietate precoce, scderea apetitului). Alteori se poate manifesta printr-o decompensare ascitic sever sau o hematemez prin efracii de varice eso-gastrice.
Ex imagistice

Ecografia Doppler i examenul CT cu bolus de contrast sunt explorrile cele mai importante.
Tratament

Ca i complicaie a cirozei hepatice, a hepatocarcinomului sau a cancerului de pancreas, boala nu are un tratament curativ. Se poate ns ncerca, de multe ori cu rezultate bune, tratamentul anticoagulant cu heparin pentru limitarea extensiei trombusului n restul sistemului port; n multe situaii se produce dezobstrucia total sau parial a venei porte. La tromboza de port ce survine ca fenomen singular se ncearc tromboliza. Atunci cnd boala este cronic sau este asociat altei condiii netratabile, tratamentul trombolitic - anticoagulant nu d rezultate. Ce este important de reinut este c tromboza de ven port nu constituie o contraindicaie pentu transplantul hepatic.
5. Infecia spontan a lichidului de ascit (peritonita bacterian spontan - PBS)

PBS este o complicaie frecvent i grav a pacienilor cirotici cu ascit. Toi pacienii cirotici pot dezvolta PBS, dar probabilitatea este mai mare pentru cei aflai n stadii avansate (Child B sau C) i pentru cei cu concentraie redus a proteinelor n lichidul de ascit. Prevalena PBS la pacienii cirotici internai n spital variaz ntre 10 i 30% i acetia comport de obicei cele mai severe forme. Jumtate din episoadele de PBS exist nc de la internare, celelalte apar n cursul spitalizrii. Majoritatea pacienilor au semne i simptome sugestive pentru infecie peritoneal, n special alterarea strii generale, durere abdominal, febr sau alterarea motilitii gastro-intestinale. La ali pacieni dezvoltarea PBS poate fi clinic manifest prin alterarea funciei hepatice, moment cnd apare encefalopatie sau cnd dezvolt insuficien renal. PBS poate fi i asimptomatic, mai rar, sau oligosimptomatic (subfebrilitate, 293

scderea apetitului, malez, astenie). Este important ns s fie luat n considerare n orice situaie de degradare a strii generale la un cirotic. Paracenteza diagnostic trebuie facut la internarea n spital la toi pacienii cu ascit pentru investigarea prezenei PBS, chiar i la pacienii internai pentru alte motive dect ascit. Unul din factorii de risc cei mai importani n dezvoltarea PBS este prezena unei concentraii sczute a proteinelor n lichidul de ascit - sub 1g%. Explicaia este dat de faptul c atunci cnd proteinele sunt sczute capacitatea de opsonizare a lichidului de ascit - i implicit capacitatea de aprare - este foarte sczut. De asemenea, se va face paracentez diagnostic la toi pacienii care dezvolt unul din urmtoarele: a) simptome locale sau semne sugestive pentru infecia peritoneal - durere abdominal, alterarea motilitii gastro-intestinale - vrstur, diaree, ileus; b) semne sistemice de infecie - febr, leucocitoz sau oc septic; c) encefalopatie hepatic sau alterarea rapid a funciei renale fr alt factor precipitant. Paracenteza trebuie facut de rutin, la pacienii cu ascit sau hemoragie gastrointestinal, nainte de administrarea antibioticelor profilactice.
Celularitatea n lichidul de ascit

Infecia peritoneal determin o reacie inflamatorie care determin creterea numrului de PMN n lichidul de ascit. n ciuda folosirii unor metode sensitive,culturile din lichidul de ascit sunt negative la 40% dintre pacienii cu manifestri sugestive de PBS i numr crescut de PMN n ascit. Cea mai mare senzitivitate n diagnosticul PBS este dat de valoarea de 250 PMN/mm3, chiar dac specificitatea cea mai mare este dat de 500 PMN/mm3. Diagnosticul PBS trebuie s se bazeze pe numrul de celule PMN n lichidul de ascit. Astfel, un numr de peste 250 celule/mm3 este sugestiv pentru PBS i reprezint o indicaie de iniiere a tratamentului empiric antibiotic.
Culturile din lichidul de ascit

Folosind metode de cultur convenionale, culturile din lichidul de ascit sunt negative la 60% dintre pacienii cu manifestri clinice sugestive pentru PBS sau cu un numr crescut de PMN n lichidul de ascit. Proporia mic de culturi pozitive din lichidul de ascit este datorat probabil concentraiei sczute de bacterii din lichidul de ascit comparativ cu infeciile din alte fluide. Studii comparative au artat c dac se realizeaz cultura din lichidul de ascit n medii cu snge -aerobe i anaerobe- la patul bolnavului, 90% dintre culturi vor fi pozitive. Culturile din l lichidul de ascit ar trebui efectuate n mod optim la patul bolnavului folosind ca mediu de cultur sngele, att aerob ct i anaerob. 294

Chiar dac culturile sunt negative, dac pacienii au peste 250 celule/mm3 se va considera PBS. Urmtoarele tipuri de bacterii au fost implicate n PBS: E.Coli 45%; Klebsiella pneumoniae 8-10%; Streptococus pneumoniae 8-10%; Streptococul alfa hemolitic 5%; Streptococi din grupul D 5%; Streptococi neclasificai 5%; Streptococi beta hemolitici 4%; Alii 16-20% %. n esen, sunt dou variante de PBS: A) Ascit cu neutrofile i culturi negative - care se caracterizeaz prin leucocitoz n lichidul de ascit peste 250 PMN / mmc i culturi negative. B) Bacteriascit (ascit bacterian) - n care se pune n eviden prezena unui singur germene n lichidul de ascit. Concomitent cu recoltarea din lichidul de ascit este util s se efectueze i hemoculturi - atunci cnd PBS este suspectat. La cei cu PBS dovedit, hemoculturile sunt pozitive la 40-50%. La o treime din pacienii cu PBS cu culturi negative hemoculturile sunt pozitive i astfel se poate obine sensibilitatea la antibiotice.
Ascite bacteriene (bacteriascita)

Termenul de ascite bacteriene se refer la colonizarea lichidului de ascit cu bacterii, n absena reaciei inflamatorii n lichidul peritoneal. De aceea, diagnosticul de ascite bacteriene este pus atunci cnd cultura din lichidul de ascit este pozitiv i sunt < 250 PMN/mm3. La unii pacieni, apariia ascitei bacteriene este secundar colonizrii secundare bacteriene a l.a. de la o infecie concomitent extraperitoneal - pneumonie sau infecie urinar. Aceti pacieni prezint de obicei semne de infecie generale sau locale. Folosirea termenului de ascite bacteriene este rezervat pacienilor ce ndeplinesc urmtoarele criterii: cultura pozitiva a lichidului de ascit, PMN < 250/mm3 i absena oricrui semn de infecie local sau general. Dupa ce se stabilete diagnosticul de ascit bacterian - cam la 2-3 zile dup paracentez - se recomand s se repete culturile i numrtoarea PMN.
Peritonita bacterian spontan versus secundar

Un numr mic dintre pacienii cu semne clinice de infecie a lichidului de ascit au peritonit bacterian secundar perforrii sau inflamaiei acute a organelor intraperitoneale, infeciilor de perete abdominal sau procedurilor chirurgicale anterioare. Diagnosticul diferenial ntre peritonita bacterian spontan i cea secundar este dificil. 295

Diferenierea este important deoarece peritonita secundar nu se rezolv dect dac este tratat chirurgical. Pe de alt parte, terapia chirurgical determin deteriorarea statusului clinic al pacienilor cirotici cu PBS. Chair dac caracteristicile clinice i de laborator ale PB secundare au fost descrise la un numr mic de pacieni, PB secundar va fi suspectat cnd cel puin una din urmtoarele trsturi este prezent: 1. nr de PMN n LA peste 1000/mmc (i n mod cert la peste 5000/mmc); 2. nici un rspuns la terapia antibiotic - adic numrul de PMN nu scade dup tratament antibiotic (se recomand paracenteza de control la 48-72h); 3. izolarea din lichidul de ascit prin cultur a mai mult de un microorganism; 4. prezena a cel puin 2 din urmtoarele: nivelul glucozei < 50 mg/dl; concentraia proteinelor > 10g/l, LDH > nivelul normal n ser.
Tratamentul PBS

Terapia antibiotic trebuie iniiat imediat ce s-a stabilit diagnosticul de infecie, fr cunoaterea anterioar a agenilor determinani i a susceptibilitii n vitro. Terapia iniial empiric va acoperi spectrul bacteriilor gram negative aerobe din familia enterobacteriaceelor i Streptococcus. n tratamentul antibacterian sunt eficiente urmtoarele antibiotice: 1. Cefotaxima, ceftriaxon i ceftazidim (doze de 2-4 grame/zi); 2. Aztreonam - antibiotic monociclic beta-lactamic eficient mpotriva enterobacteriilor dar nu i a cocilor gram-pozitivi; 3. Pefloxacina, ciprofloxacina, singure sau n combinaie cu alte antibiotice orale - cotrimoxazol, amoxicilina, cefadroxil; 4. Amoxicilina i acidul clavulanic - 1 g Amoxicilina cu 200mg de acid clavulanic n patru doze/zi. Terapia antibiotic trebuie iniiat empiric la pacienii cirotici cu PMN n lichidul de ascit > 250/mm3. Se vor folosi cefalosporine de generaia a 3-a - Cefotaxim, Ceftazidim. Doza de Cefotaxim va fi de 2g/12 ore. Se recomand ajustarea dozelor la bolnavii cu insuficien renal. Pacientii cu PBS necomplicat pot primi Ofloxacin 400 mg/12 ore. Pentru cei ce dezvolta PBS sub tratament cu chinolone se recomanda Cefotaxim. Se vor evita aminoglicozidele ca antibiotice de prim linie.
Aprecierea rspunsului la tratamentul antibiotic

Vindecarea PBS se realizeaz la 90% din pacienii tratai conform schemelor expuse. Rezolvarea infeciei este asociat cu dispariia simptomelor sistemice i locale de infecie, reducerea PMN sub 250/mm3, leucocite normale i culturi negative din lichidul de ascit. Este essenial s recunoatem eecul terapiei antibiotice precoce. Cel mai bun indicator al rspunsului favorabil este modificarea numrului de PMN n LA dup 2 zile de tratament antibiotic, corelat cu valorile PMN iniiale. 296

ntr-un studiu prospectiv, se arat c scderea PMN n lichidul de ascit la cei care au supravieuit a fost de 92%+- 9% fata de 66+- 38% la cei care nu au supravieuit.
Recomandri

Rspunsul la tratament va fi evaluat clinic - semne i simptome ale infeciei i cel puin o paracentez la 2 zile dupa nceperea tratamentului antibiotic. Eecul tratamentului este evident cnd starea bolnavului se deterioreaz rapid n ciuda tratamentului antibiotic i nu se observ modificari notabile ale PMN n LA. Se consider eec al tratamentului scaderea cu mai puin de 25% a PMN n LA n raport cu valoarea iniial, la paracenteza efectuat la 48h. Dac se consider eec al tratamentului, se va modifica tratamentul antibiotic conform susceptibilitii n vitro a bacteriilor izolate la pacienii cu culturi pozitive, i empiric la cei cu culturi negative. n fiecare caz de eec al terapiei antibiotice se va lua n considerare posibilitatea unei peritonite secundare.
Supravieuirea dup PBS

Supravieuirea dup un episod de PBS este de 30-50% la 1 an i 25-30% la 2 ani. Avnd n vedere c supravieuirea dup transplant hepatic este mai mare, toi cei ce au avut un episod de PBS sunt candidai pentru transplant hepatic. Administrarea continu de Norfloxacin 400 mg/zi este recomandat la cirotici dup un episod de PBS, datorit riscului mare de repetare a episodului de PBS, care merge pn la 70% n cursul primului an. Acetia vor fi evaluai n vederea unui transplant hepatic. De asemenea se recomand profilaxia cu antibiotice (Norfloxacin, 400mg la 12h) pentru oricare pacient cirotic internat cu HDS i care are ascit.
6. Sindromul hepatorenal

Sindromul hepatorenal este o complicaie grav a pacientului cirotic i este caracterizat prin creterea azotemiei, retenie de sodiu i oligurie n absena identificrii unor alte cauze specifice de boli renale. Cauza exact a SHR este necunoscut, mecanismul principal fiind alterarea funcional a hemodinamicii renale. Rinichii sunt morfologic intaci; analiza urinei, urografia i biopsia renal sunt normale. Sindromul hepatorenal apare la pacienii cu suferin hepatic cronic (mai ales alcoolic), disfuncie hepatic sever i hipertensiune portal. Se caracterizeaz prin afectarea funciei renale i este nsoit de anomalii n circulaia arterial i n activitatea sistemului vasoactiv endogen. Pentru rinichi aceasta presupune vasoconstricie, ceea ce duce la scderea ratei filtrrii glomerulare. Un sindrom similar poate apare i n cazul unei afectri hepatice acute. Din punct de vedere histologic rinichiul este aparent normal iar suferina este doar de natur funcional. Astfel de rinichi au putut fi transplantai cu succes i au funcionat normal. Pacieni cu o stare biologic deteriorat prezentnd sindrom hepatorenal au revenit la o funcie renal normal dupa ce li s-a efectuat transplantul hepatic. 297

Criteriile de diagnostic au fost stabilite de International Ascites Club i se mpart n criterii majore - care sunt obligatorii pentru diagnostic i criterii minore - care vin n sprijinul celor majore, nu sunt obligatorii, dar sunt suficient de importante pentru ca absena lor s ridice semne de ntrebare asupra corectitudinii diagnosticului. Criterii majore: 1. Hepatopatie acut sau cronic cu insuficien hepatic sever i hipertensiune portal. 2. Scderea ratei de filtrare glomerular indicat de creatinina seric > 1,5 mg/dl sau clearance la creatinin < 40 ml/min. 3. Se exclud tratamentul cu droguri nefrotoxice, ocul, infeciile sau pierderile lichidiene semnificative recente. 4. Absena ameliorarii funciei renale dup oprirea diureticelor i expansiune volemic cu 1,5 litri de soluie salin izoton. 5. Proteinurie < 500 mg/dl, lipsa obstruciei renale sau afectare parenchimatoas renal decelate ecografic. Criterii minore: 1. Volum urinar < 500 ml/zi. 2. Na urinar < 10 mEq/l. 3. Osmolaritatea urinara mai mare dect osmolaritatea plasmatic. 4. Eritrocite urinare < 50/cmp. 5. Na seric < 130 mEq/l. n general sindromul hepatorenal apare n stadiile avansate ale bolii hepatice, riscul fiind mai crescut la cei cu hiponatremie, activitate crescut a reninei plasmatice i ficat mic. Se produce de cele mai multe ori n urma decompensrii i spitalizrii. Aceasta presupune scderea volumului intravascular ca urmare a unei utilizri abuzive de diuretice, a paracentezelor voluminoase, sau poate fi declanat de diaree important cantitativ. Sindromul hepatorenal poate fi mprit n 2 tipuri: Tipul I se caracterizeaz prin alterare rapid (n mai puin de 2 sptmni) a funciei renale, cu dublarea valorii iniiale a creatininei serice la peste 2,5 mg/dl sau o scdere cu 50% a nivelului din primele 24 de ore a clearancelui la creatinin, ajungnd la mai puin de 20 ml/min. n tipul II afectarea renal se instaleaz lent (n zile i sptmni) i nu progreseaz att de rapid. Clinic: pacienii acuz anorexie i fatigabilitate, devin obnubilai, simptomatologie aproape imposibil de difereniat de encefalopatia hepatic. n stadiul terminal intr n com profund, avnd tensiunea arterial foarte sczut. Acest stadiu poate dura ntre cteva zile i cteva sptmni. Afectarea renal iatrogen la un pacient cu ciroz hepatic trebuie s fie diagnosticat separat de sindromul hepatorenal deoarece prognosticul este diferit i este posibil un tratament eficient. Cauzele iatrogene includ doze crescute de diuretice sau 298

diareea dat de exemplu de lactuloz. Antiinflamatoarele nonsteroidiene scad producia renal de prostaglandine, scznd astfel rata filtrrii glomerulare i clearanceul apei libere. Efectul nefrotoxic al unor medicamente, ca de exmplu ciclosporinele sau aminoglicozidele, se depisteaz prin msurarea beta-2-microglobulinelor urinare.
Fiziopatologie

Sindromul hepatorenal este o insuficien renal funcional aprut pe parcursul evoluiei unei ciroze hepatice. Evenimentul primordial n patogenia reteniei hidrice i a SHR este vasodilataia arterial periferic i vasoconstricia cortical renal avnd ca rezultat oliguria i retenia de sodiu. Nu se cunosc cu exactitate factorii implicai n generarea vasodilataiei arteriale periferice dar se pare c oxidul nitric joac un rol important n acest proces. n ciroza hepatic NO-sintetaza este stimulat de citokine i endotoxine care ptrund n circulaie prin unturi portosistemice i prin mucoasa intestinal a crei permeabilitate este crescut. NO acioneaz prin activarea guanilat ciclazei producnd vasodilataie. La geneza vasodilataiei mai contribuie glucagonul, substanta P, insulina. Aceast vasodilataie duce la scderea volumului circulator efectiv determinnd rspunsuri adaptative att sistemice ct i renale menite s menin volumul circulant i perfuzia renal. Se activeaz astfel sistemul renin-angiotensin- aldosteron i sistemul nervos simpatic cu creterea rezistenei vasculare renale i retenie de sodiu i ap. La aceasta mai contribuie i vasopresina, leukotrienele E2 i endotelinele. In fazele iniiale intervin factori renali i sistemici care contrabalanseaz vasoconstricia renal i stimuleaz diureza. Acetia sunt reprezentai de prostaglandine, kalikrein, factorul natriuretic atrial. n final ns se produce dezechilibru ntre factorii vasoconstrictori i vasodilatatori, crete dramatic rezistena vascular renal cu scderea fluxului sangvin renal i apare SHR i uremia.
Tratament

Nu exist un tratament cu adevrat eficient al sindromului hepatorenal la ora actual cu excepia transplatului hepatic, ntruct permite att vindecarea bolii hepatice de fond ct i a disfunciei renale. S-au folosit diverse scheme terapeutice pentru pacienii cu acest sindrom dar beneficiile au fost minime sau nule. S-au ncercat administrarea de scurt durat a vasodilatatoarelor renale (prostaglandine, dopamin), a vasoconstrictoarelor sistemice i /sau combinarea acestora dar nu s-a dovedit nici un beneficiu n mbuntirea functiei renale a acestor pacieni. Sunt raportate cteva studii ncurajatoare n care se asociaz infuzia de albumin cu substane vasoconstrictoare de tipul terlipresinei sau norepinefrinei. Se descriu sindroame hepatorenale reversibile dup inseria de unturi peritoneovenoase, hemodializ sau unturi portocave. TIPS-ul a fost propus ca punte ctre transplantul hepatic la pacienii cu sindrom hepatorenal, dar mai sunt necesare studii nainte de a recomanda folosirea TIPS-ului la aceti pacieni. 299

Teoretic, tratamentul ideal pentru pacienii cu sindrom hepatorenal este transplantul hepatic. n ciuda morbiditii crescute, supravieuirea de lung durat a pacienilor cu sindrom hepatorenal este similar cu cea a pacienilor transplantai fr sindrom hepatorenal. Probabilitatea de supravieuire la 3 ani de 60% este mult superioar supravieuirii n lipsa transplantului, care este de aproape 0% i care nu depete 38% la 1 an n condiiile n care se efectueaz dializa renal (ca i punte ctre transplantul hepatic). Totui, un procent semnificativ de pacieni cu sindrom hepatorenal mor nainte de efectuarea transplantului. O alt alternativ, dar nu exclusivist de abordare a acestei probleme este efectuarea transplantului hepatic nainte de dezvoltarea sindromului hepatorenal. Exist anumii parametri care se folosesc ca factori predictivi pentru dezvoltarea sindromului hepatorenal la pacienii cirotici cu ascit, permind identificarea pacienilor cu risc crescut de a dezvolta aceast complicaie: episoade anterioare ascitice, absena hepatomegaliei, status nutriional nesatisfctor, rata de filtrare glomerular sczut, uree i creatinin serice moderat crescute, Na seric sczut, excreie urinar de sodiu mic, osmolaritate plasmatic sczut, renina seric crescut, hipotensiune, varice esofagiene mari. Din 2002 a intrat n practica clinic scorul MELD, care realizeaz pretransplant o stratificare a riscului de deces utiliznd un sistem de scorificare care include trei parametri: creatinina seric, bilirubina i indicele de protrombina (sub forma INR). Astfel, cu ct scorul MELD este mai mare (maxim = 40) pacientul are prioritate n momentul apariiei unui organ compatibil. Astfel, cu ct valoarea creatininei este mai mare, pacienii cu SHR n evoluie au o ans suplimentar de a primi un ficat compatibil.
7. Ruptura ombilicului

Este o complicaie frecvent mai ales n fazele avnsate ale cirozei cnd starea de nutriie i troficitatea peretelui abdominal este precar. Factorul favorizant cel mai important este prezena ascitei n tensiune. Cnd se produce ruptura, n paralel cu pierderea ascitei poate apare i o hemoragie semnificativ i mai apoi infecia secundar a lichidului de ascit. Condiia beneficiaz de tratament chirurgical, dar este preferabil a fi prevenit prin efectuarea de paracenteze n paralel cu terapia diuretic. In situaia n care riscul de ruptur apare iminent sau cnd hernia devine ireductibil, se recomand intervenia chirurgical electiv.
8. Hemoragia intraperitoneal

Este una din complicaiile mai rare ale cirozei hepatice. Mecanismele sunt diverse: ruptura spontan a unui vas venos, perforaia accidental a unui vas n timpul puncionrii lichidului de ascit, ruptura unui nodul hepatic de regenerare, ruptura unui nodul hepatic malign. Hemoragia intraperitoneal poate apare la un pacient cunoscut cu ascit sau nu. Nu ntotdeauna simptomatologia este exprimat. Se poate remarca: o mrire de volum a abdomenului, apariia anemiei, agravarea unui icter. n situaii mai severe poate apare tabloul de anemie posthemoragic. Dat fiind faptul 300

c simptomele nu sunt totdeauna clare este necesar ca orice bolnav cu ascit s fie puncionat la internare. De asemenea, cnd un cirotic are semne de hemoragie dar care nu se exprim ca hematemez, melen etc trebuie vzut dac aceast hemoragie nu se produce intraperitoneal. Tratamentul vizeaz ameliorarea factorilor coagulrii, susinerea hemodinamic. Dac hemoragia continu i ascita este franc hemoragic o evaluare chirurgical se impune.

Tratamentul cirozelor hepatice


Tratamentul cirozei hepatice intenioneaz s acioneze n mai multe secvene ale producerii si evoluiei bolii, pe cel puin 3 verigi: 1. Prevenirea i tratamentul factorilor cauzali inclusiv veriga hepatit cronic ciroz (prevenia primar). 2. La ciroza odat constituit stoparea sau ameliorarea proceselor de alterare structural. 3. Prevenirea i tratamentul complicaiilor. 1. n ce privete abordarea factorilor cauzali acetia sunt obiectul de discuie al tratamentului hepatitelor virale, al alcoolismului, al steatohepatitelor nonalcoolice etc. n ce privete hepatitele cronice virale, tratamentul cu Peg-Interferon Alfa i Ribavirin constituie la ora actual standardul terapiei n infecia cronic VHC (pn n faza de ciroz compensat, inclusiv). Privitor la infecia VHB, n faza de hepatit cronic alternativele sunt tratamentul cu Interferon respectiv substanele din categoria analogilor nucleosidici Entecavir, Adefovir, Telbivudina sau Lamivudina, acetia prezentnd avantajul c se pot administra inclusiv n stadiul de ciroz decompensat. Mai mult, tratamentul cu analogi nucleosidici n infecia cronic VHB poate induce o stopare i chiar o ameliorare a evoluiei cirozei constituite, reprezentnd de altfel i un standard al tratamentului pretransplant hepatic. 2. Odat constituit ciroza hepatic s-au ncercat utilizarea de medicamente care ncearc s opreasc procesul de agravare - colchicina, cortizoni, D penicilamina dar fr rezultate. Odat constituit ciroza hepatic, terapiile specifice sunt cu att mai puin eficiente cu ct sunt iniiate mai tardiv. Vom detalia n cele ce urmeaz cteva din situaiile etiologice cele mai frecvente Aa cum am menionat anterior, n cirozele hepatice de etiologie viral exist variante de tratament imunomodulator (cazul IFN) sau chiar specific (cazul analogilor nucleosidici), cu scopul de a ncetini sau chiar opri evoluia bolii ctre decompensare, de a preveni dezvoltarea cancerului hepato-celular sau cel puin de a menine un nivel ct mai sczut al viremiei pretransplant. Ciroza compensat VHC beneficiaz de tratamentul cu Peg-IFN alfa i Ribavirin, cu condiia excluderii contraindicaiilor (n principal citopenia semnificativ Trombocite < 70000/mmc, Neutrofile < 1500/mmc, Hb < 10g/dl), 301

tulburrile neuro-psihice, bolile cardio-respiratorii severe, insuficiena renal) i urmrind cu atenie pacientul pentru identificarea ct mai rapid a dezvoltrii complicaiilor. Ciroza compensat VHB beneficiaz de tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici. Dintre acetia, sunt de preferat entecavirul sau adefovirul, avnd avantajul de a dezvolta n procent foarte mic rezisten la tratament prin aparitia de mutani, aa cum se ntampl n cazul lamivudinei respectiv telbivudinei. Alte forme etiologice de ciroz: Ciroza autoimun beneficiaz de corticoterapie, cu rezultate foarte bune inclusiv n ce priveste sperana de viat, mai ales n cazul debutului bolii la vrsta adult, cu condiia iniierii terapiei ct mai repede n cursul evoluiei bolii; Ciroza etanolic beneficiaz n primul rnd de abstinena la alcool, rezultatele fiind cu att mai benefice cu ct aceasta se realizeaz mai repede n cursul evoluiei bolii; Ciroza biliar primitiv beneficiaz de tratamentul cu acid ursodeoxicolic, cu beneficii mai ales n planul calitii vieii; Hemocromatoza beneficiaz de flebotomii i eventual tratament chelator cu desferoxamina (mai ales la pacienii cu manifestri cardiace sau care nu tolereaz flebotomiile); Boala Wilson beneficiaz de tratamentul chelator cu D-penicilamin sau trientin respectiv de administrarea de zinc; esenial este iniierea ct mai devreme a tratamentului n decursul evoluiei bolii; Cirozele cardiace beneficiaz de terapia specific medicamentoas i eventual chirurgical, n scopul scderii presiunii n sistemul cav 3. Tratamentul i prevenirea complicaiilor. Acestea au fost deja discutate n cadrul capitolelor respective, dar vor fi succint trecute n revist.
Tratamentul igienico-dietetic

Este important n ciroza hepatic - mai ales n fazele avansate. Restricia de sare i alcool sunt printre cele mai importante msuri. De asemenea reducerea aportului de proteine - mai ales cele de calitate inferioar - este util mai ales cnd sunt i fenomene de encefalopatie hepatoportal. n ce privete reducerea aportului de proteine, acesta a reprezentat un standard al regimului alimentar al ciroticului, mai ales dac existau i fenomene de encefalopatie hepatoportal manifest. Studiile recente, ca i opinia experilor, tind ctre o abordare mai nuanat a acestei probleme. Astfel, se consider c un cirotic poate tolera n bune condiii un aport de proteine de 1-2g/kg/zi (bazat pe carne slab - pui, pete i pe proteine de origine vegetal soia, orez etc.), cu att mai mult cu ct majoritatea acestor pacieni sufer de un grad de malnutriie protein-caloric, pe care restricia proteic nu ar face dect s o nruteasc. Consensul actual este reducerea (pn la excludere) a cantitii de proteine la 302

pacientul cu fenomene acute de encefalopatie hepatic sever, dar aceasta pare a fi rareori necesar la pacientul cu fenomene cronice de encefalopatie hepatoportal. Activitatea fizic moderat trebuie chiar incurajat la pacientul cirotic n lipsa decompensrilor majore. Beneficiul este asupra musculaturii debilitate de boal dar i asupra digestiei, a tranzitului intestinal i nu n ultimul rnd asupra strii psihice
Hepatoprotectoarele

Dei sunt muli ani de cnd studiile clinice au dovedit ineficiena lor, hepatoprotectoarele sunt printre cele mai utilizate medicamente n hepatita cronic i ciroz. Silimarina a fost unul din hepatoprotectoarele cele mai studiate i folosite, chiar dac cu eficien clinic dubitabil. Essentiale, LIV 52, preparatele cu metionina, cu arginina, acid glutamic, sau aminoacizi (injectabili sau pe cale oral), nu au confirmat n studiile de eficacitate clinic.
Tratamentul encefalopatiei hepato-portale

n primul rand trebuie identificai i tratai factorii precipitani. Cel mai frecvent este vorba de hemoragia digestiv, peritonita bacterian spontan, abuzul de diuretice, deshidratarea de alte cauze, diselectrolitemii, constipaie, diverse infecii intercurente, medicaia psihotrop, alimentaia hiperproteic etc. Medicamentul de elecie este lactuloza, un dizaharid care are cteva proprieti care au eficien n tratamentul encefalopatiei hepatice. n primul rnd este un laxativ uor tolerat, ce determin o bun evacuare a colonului, scznd astfel substratul de formare a amoniacului i diverilor fali neurotransmitori prin modificarea florei intestinale amonio-formatoare. De asemenea, determin transformarea florei de putrefacie n flor de fermentaie, faptul determinnd scderea produciei colonice de fali neurotransmitori i amoniac. O alt modalitate terapeutic ce se adreseaz florei intestinale, i concomitent prevenirii infeciei spontane a lichidului de ascit, este administrarea de antibiotice cu efect la nivelul florei intestinale. Clasic se administra neomicin 250-1000mg/zi, care avea eficien predominant pe flora intestinal; o alternativ este astzi rifaximina, fiind un antibiotic non-resorbabil i cu mai puine reacii adverse dect neomicina, folosit cu succes n tratamentul EH, n doze de 800-1200mg/zi. O alt opiune este reprezentat de chinolone - norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina sunt considerate foarte eficiente att pe combaterea florei intestinale amonio-formatoare ct i pe germenii rspunztori pentru infecia ascitei. Pe termen scurt, cu o eficien discutabil i de scurt durat, este utilizarea de flumazenil / Anexate, antidot al receptorilor benzodiazepinici.
Tratamentul ascitei

ncepe cu restricia de sare, care ntr-o prim faz ar trebui redus la 2-4g de sare/zi, lucru n general greu de realizat deoarece cuantificarea cantitii de sodiu n mncare este dificil; n plus alimentaia desodat are un gust adesea dizagreabil. 303

Excesul de sare din corp se elimin utiliznd diuretice. Medicamentul de elecie este spironolactona, care se ncepe cu o doza de 50mg /zi, putnd fi crescut pn la maxim 400mg/zi. O asociere foarte eficient i frecvent folosit n scopul meninerii echilibrului electrolitic, n mod special a kaliemiei, este asocierea spironolactonei cu furosemid, ideal n proporie de 100/40. Monitorizarea eliminrii lichidului de ascit se face prin msurarea diurezei i a curbei ponderale este de dorit o scdere ponderal de cca 0.5-1kg/zi, dar la pacientul cu ascit masiv i edeme gambiere scderea poate fi chiar i mai accentuat, n condiii de siguran. Dozele de spironolacton pot fi crescute treptat, n paralel cu cele de furosemid, pn ctre valorile maximale (400mg spironolacton respectiv 160mg furosemid). Peste 90% din pacienii care respect i dieta hiposodat vor rspunde eficient la terapia diuretic, dar exist i posibilitatea ca schemele de tratement diuretic folosite maximal s nu aib efect i atunci ascita este definit ca fiind refractar. Ascita n tensiune necesit paracentez de 3-6 l ca prim manevr terapeutic la internare, urmat de trecerea pacientului pe tratament diuretic per os i diet. Subliniem din nou importana prelevrii de lichid de ascit n scop diagnostic pentru excluderea PBS (o cauz frecvent de decompensare a ascitei). Dei iniial creditat ca fiind eficient, utilizarea infuziei de albumina este din ce n ce mai puin utilizat nu s-a putut dovedi eficient n studii mari, randomizate. Albumina este costisitoare, are efecte fugace i rezultate discutabile. Se utilizeaz totui cu rezultate favorabile atunci cnd se efectueaz paracenteze de volum mare mai ales la pacienii cu ascite refractare la terapia diuretic. Se recomand administrarea a 5-10g albumin /L de ascit evacuat. Scopul principal este acela de a nu agrava funcia renal, aflat ntr-un echilibru delicat la aceti pacieni. Ascitele rezistente la tratament mai beneficiaz de o restricie de aport lichidian i clasic erau urmate de recomandarea de restricie hidric. n realitate, doar restricia de sodiu este important, stiut fiind c apa urmeaz pasiv sodiul. Trebuie reinut c restricia hidric este greu de suportat de ctre pacient i de altfel puin eficient; situaiile care ar impune o restricie hidric ar fi dezvoltarea relativ brusc a unei hiponatremii sub 120mmol/L (o valoare destul de frecvent intalnit la cirotici) sau scderea cronic a Na sub 110 mmol/L, situaii n care este posibil instalarea simptomelor de edem cerebral (confuzie, vrsturi, convulsii, com). Alternativele terapeutice n situaia ascitei refractare sunt patru: transplantul hepatic, ca modalitate definitiv de rezolvare a bolii hepatice de fond, montarea unui TIPS (vezi i capitolul hemoragii digestive superioare), paracenteze terapeutice repetate indefinit i, ca ultim alternativ, untul peritoneo-venos. Acesta din urm reprezint o alternativ de a treia linie, fiind grevat de numeroase complicaii i nedemonstrnd n trialuri vreun efect pozitiv asupra supravieuirii.
Tratamentul tulburrilor de coagulare

n formele uoare se poate administra vitamina K. Tulburrile de coagulare severe se trateaz prin transfuzia de plasm proaspt care aduce toi factorii coagulrii. 304

Trombocitopeniile, fapt frecvent n tabloul hematologic al cirozelor hepatice, sunt rareori o cauz n sine de hemoragie. Utilizarea concentratului trombocitar este adesea un gest excesiv, costisitor si ineficient. Ca urmare necesitatea de transfuzie de mas trombocitar trebuie s fie un procedeu de excepie cu indicaii stricte: intervenii chirurgicale, hemoragii cerebrale. Efectele transfuziei cu mas trombocitar sunt fugace, constituind, pe lng costurile ridicate, un argument n plus pentru utilizarea ei doar n situaii bine argumentate.
Prevenirea hemoragiei digestive variceale

La varicele esofagiene/gastrice cu stigmate de sngerare trebuie prevenita sngerarea. Vorbim pe de o parte de prevenia primar, care presupune prevenirea primului episod de sngerare iar pe de alt parte de prevenia secundar, care presupune prevenirea resngerrii. Prevenia primar se adreseaz varicelor mari (peste 5mm diametru) sau varicelor cu stigmate de sngerare (semne roii) datorit riscului vital pe care l comport orice episod de sngerare variceal. Atunci cnd exist posibilitatea msurrii gradientului venos porto-hepatic (GVPH) se consider c o valoare de peste 12mmHg crete semnificativ riscul unui episod de sngerare variceal. Medicamentul cu o eficien dovedit este propranololul, iar mai recent i nadololul. Dozele se administreaz oral, n 1-3 prize pe zi, criteriul clinic de eficien fiind ca alura ventricular s scad cu 25% din valoarea bazal, de obicei pn la 50-60 bti pe minut. Dozele recomandate sunt de 40-300mg/zi, ncepnd cu doza minim i crescnd doza pn se atinge AV propus sau se demonstreaz o scdere a GVPH sub 12mmH (sub aceast valoare riscul de sngerare este minim). Unii autori recomand utilizarea unei singure administrri seara, pe criteriul c sngerarea variceal se produce cel mai frecvent noaptea sau n cursul dimineii. Conform farmacocineticii medicamentului, acesta ar trebui administrat n trei prize/zi. Dozele la care se atinge efectul scontat sunt de regula intre 60-160mg/zi, dar din pcate efectul terapeutic nu este obinut decat la 30-40% din pacieni, innd cont i de faptul c o proporie important (cca 20%) trebuie s ntrerup medicamentul datorit reaciilor adverse (scderea TA sub 90mmHg sau a AV sub 50/min). O alternativ la propranolol este nadololul, de asemenea un beta-blocant neselectiv, care se poate administra ntr-o singur doz/zi, ncepnd cu 20mg/zi. n cazul pacienilor non-responsivi la terapia cu beta-blocante sau care au contraindicaii pentru folosirea acestora, alternativa este reprezentat de terapia endoscopic. Bandarea variceal este preferat, (scleroterapia fiind nerecomandat in prevenia primar), datorit efectelor adverse mai puine i necesitii a mai puine edine de bandare. O meta-analiz a comparat eficiena tratamentului cu beta-blocante vs. terapia endoscopic n prevenirea primului episod de sngerare variceala, negsindu-se nici o diferen semnificativ n ce privete probabilitatea de sngerare i nici mortalitatea, astfel nct tratamentul cu betablocante rmne un standard al preveniei primare a hemoragiei variceale, bandarea variceal fiind a doua opiune. 305

Bibliografie selectiv
Conn H.O., Hepatic encephalopathy. In Schiff L., Schiff E.R., Diseases of the Liver. Philadelphia, Jb Lippincott, 1993, 1036-1060. Dhiman R.K., Sawney M.S., Chawla Y.K., et all, Efficacy of lactulose in cirrhotic patients with subclinical hepatic encephalopathy. AmJ Gastroenterology 95: 20292034, 2000. Mammen E.F., Coagulation defects in liver disease. Med Clin North Am 78: 545554, 1994. Soriano G., Guarner C., Tomas A., et al, Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology 103: 1267, 1992.

306

CAPITOLUL XIX
CANCERUL HEPATIC PRIMITIV I METASTATIC
Dr. Andreea Hortopan

1. TUMORI HEPATICE MALIGNE PRIMITIVE


1A. CANCERUL HEPATOCELULAR Introducere

CHC este o proliferare neoplazic de origine hepatocitar. Este cel mai frecvent cancer primitiv al ficatului. Uzual se grefeaz pe o ciroz hepatic, mai rar pe o hepatopatie cronic noncirotic i excepional pe un ficat sntos. Este cea mai frecvent tumor epitelial hepatic malign.
Incidena

CHC se afl pe locul 5 ca inciden n lume, cu 500.000 pn la 1.000.000 de cazuri noi anual. Incidena variaz foarte mult ntre diferite zone geografice, corelndu-se cu zonele puternic endemice pentru hepatita B (China i Sud-Estul Asiei). n Europa, incidena CHC este intermediar n rile estice i sudice i joas n rile nordice i vestice, incidena corelndu-se cu incidena hepatitei B i C. n ultimele 2 decenii s-a evideniat o cretere a incidenei CHC n rile dezvoltate economic, ceea ce ar putea fi determinat de creterea longevitii populaiei, ca i de supravietuirea mai ndelungat a ciroticilor, CHC devenind cauza major de deces a acestora. O alt cauz este creterea incidenei hepatitei C, datorit transmiterii virusului C prin transfuziile efectuate n anii 60-70, dup excluderea donatorilor AgHBs pozitivi sau prin utilizarea de droguri i.v. Incidena anual a CHC dezvoltat pe ciroza hepatic este de 1-4 la 100 de cazuri. Vrsta. CHC este un cancer dependent de vrst; apare rar la copii i adolesceni. Incidena crete progresiv cu vrsta, aprnd frecvent dup 50 de ani i avnd tendina de scdere dup 70 de ani. Sexul. CHC se dezvolt mai frecvent la barbai fa de femei (raport 3-8/1). 307

Factorul genetic. Riscul de CHC nu este uniform la persoanele infectate cu virusurile B i C sau expuse consumului de aflatoxine. Exist o concentrare familial a CHC, sugernd intervenia unui factor genetic n dezvoltarea CHC. Exist o asociere mai frecvent cu CHC a unor mutaii ale enzimelor hepatice, de exemplu: aril-amin N acetiltransferaza, enzim implicat n activarea/inactivarea carcinogenilor prin N-acetilare. Etiopatogenez. Se consider c CHC este consecina degenerrii neoplazice a nodulilor de regenerare din ciroz, n special ai celor de mari dimensiuni, leziunea premergatoare fiind displazia. Exist 4 cauze majore de CHC: hepatita viral B i C, ciroza hepatic i consumul de aflatoxine. Cauzele minore sunt: hemocromatoza, deficitul de alfa 1 antitripsin, boala Wilson, ciroza biliar primitiv, estrogenii, consumul de alcool, fumatul. Peste 75% din CHC la nivel global este determinat de infecia cronic cu VHB i VHC. n cazul CHC dezvoltat pe ciroza hepatic coexist un cancer i o ciroz cu stare precar a ficatului, particulariti care condiioneaz prognosticul i demersul terapeutic.
1. Virusul hepatitic B

Este cel mai important factor de risc pentru CHC. CHC se poate grefa la purttori cronici de Ag.HBs, bolnavi cu hepatit cronic i ciroz hepatic cu VHB (n acest din urm caz riscul de CHC fiind substanial crescut, ciroza dezvoltat pe fondul infeciei cu VHB fiind cel mai important factor etiologic al CHC. n lume exist aproximativ 400 milioane de purttori cronici de Ag.Hbs. Ciroza dezvoltat pe fondul infeciei cu VHB este cel mai important factor etiologic al CHC. Ciroza hepatic cu VHB se complic n 15-25% din cazuri cu un CHC, care se dezvolt la 20-40 de ani dup contaminare. Riscul de CHC crete la subiecii cu replicare viral activ (Ag.HBe pozitivi). Dovezile rolului carcinogenetic al VHB constau n prezena Ag.HBs n citoplasma celulelor normale la pacientii cu CHC, producerea de Ag.HBs de ctre linii celulare derivate din CHC uman, integrarea ADN-VHB n ADN-ul celulelor tumorale la 95% din pacienii cu CHC pe fond de infecie cronic cu VHB. Integrarea este urmat de efecte carcinogene directe i indirecte. Unele mutaii ale VHB pot interveni n carcinogenez. Mutaii n codonii genei VHB X au fost detectate la 60-90% din pacienii cu CHC i infecie viral B, iar produsul genei, proteina X, este capabil s induc cancer hepatic n condiii experimentale n absena hepatitei cronice. Proteina X inactiveaz apoptoza mediat de p53 i inhib reparaia ADN-ului celular lezat i moduleaz activarea transcripional a genelor care regleaz creterea celular. Alte mutaii au fost evideniate n regiunea genei S i mai recent n regiunea precore. De asemeni infecia cronic cu VHB produce inflamaie, turn-over celular crescut hepatocitar i ciroz. Infecia cu VHB la natere (transmisia perinatal de la mama la ft) mrete riscul dezvoltrii CHC n cursul vieii de pn la 50% la brbai i 308

20% la femei. Asocierea cu infecia cu VHC, VHD, consumul crescut de alcool sau aflatoxine mresc riscul carcinogenetic al VHB.
2. Virusul hepatitic C

n rile dezvoltate, VHC reprezint factorul de risc major pentru CHC. O dat constituit ciroza, CHC se dezvolt cu o inciden de 5-7% pe an. Coinfecia cu VHB, prezent la 2-13% din pacienii cu hepatit viral C se asociaz cu un risc de dezvoltare a CHC de 3-5 ori mai mare dect al fiecarei infecii luate separat. Vrsta avansat la achiziionarea infeciei, sexul masculin, consumul de alcool, obezitatea i coinfecia cu HIV sunt factori adiionali de risc cancerigen la bolnavii cu hepatit cu virus C. Cel mai probabil genotipul I prezint un risc mai mare de CHC. Aproape toate hepatocarcinoamele legate de VHC apar pe ficat cirotic sau cu hepatit cronic. Fiind un virus ARN, acesta nu se poate integra n ADN-ul hepatocitar, deci VHC nu ar fi direct carcinogenetic. Totui, ARN-VHC a fost detectat i n tumori care au aparut pe ficat cvasinormal, i experimental s-a demonstrat efectul carcinogenetic al proteinei core a VHC. Proteina core influeneaz diverse funcii celulare printre care apoptoza i reprim activitatea genei supresoare tumorale p53. Patogeneza CHC n infecia viral cu VHB i VHC. Nu s-au constatat activri ale protooncogenelor n carcinogeneza hepatic. n privina genelor supresoare s-a constatat c HBX, ca i proteina core a VHC pot reprima activitatea p53.
3. Ciroza hepatic i hepatita cronic

70-90% din cancerele hepatice se dezvolt pe fondul unei ciroze. Probabilitatea de a dezvolta CHC n ciroza cu VHB este de 2,4% pe an i de 5-7% pe an n ciroza cu VHC. Sexul masculin, vrsta avansat, durata lung i severitatea bolii sunt, alturi de etiologie, principalii factori de risc pentru dezvoltarea cancerului n ciroz. Ciroza hepatic are un efect promotor pentru carcinogenez, datorit ciclurilor repetate de necroz i regenerare hepatic. esutul regenerat este mai susceptibil la carcinogenii din mediu. Focare de displazie apar n nodulii de regenerare, urmate de transformare neoplazic. CHC se dezvolt rar pe ficat necirotic; acest fapt se poate ntmpla mai ales n infecia cu VHB (n zone endemice), n hemocromatoz, uneori n infecia cu VHC.
4. Aflatoxinele

Aflatoxina b1, produs de fungi (Aspergillus flavus), este un factor de risc major pentru CHC n unele regiuni tropicale i subtropicale. Contamineaz cerealele i alunele depozitate n condiii de cldur i umiditate. Exist o corelaie puternic ntre CHC i ingestia de aflatoxine n unele zone din Asia i Africa. Agenia Internaional de Cercetare a cancerului a recunoscut aflatoxinele drept carcinogen uman (grupul IA) din 1993. 309

Exist o posibil relaie ntre expunerea la aflatoxina b1 i inducerea unei mutaii specifice la nivelul genei supresoare tumorale p53. Legarea covalent a aflatoxinei b1 de ADN-ul hepatic este o etap critic n hepatocarcinogenez. Vrsta avansat, consumul de alcool i infecia cu VHB pot mri riscul carcinogenetic al aflatoxinei.
5. Hemocromatoza

Pn la 45% din bolnavii cu hemocromatoz ereditar pot dezvolta CHC. Carcinomul apare mai ales n prezena cirozei, dar poate apare i pe ficat necirotic, excesul de fier fiind prin el nsui cancerigen. Producerea de radicali liberi i efectul fibrogenetic al fierului sunt mecanismele carcinogenezei la acesti bolnavi. Cnd leziunile hepatice de ciroz sau fibroz au aparut deja pe fondul excesului de fier, tratamentul hemocromatozei prin sngerare sau chelatori nu scade riscul apariiei CHC.
6. Ciroza biliar primitiv

Este un factor minor de risc pentru CHC, care pare s fie mai mare la barbai dect la femei. Ciroza biliar secundar, cea din sindromul Allagille, boala Byler sau RenduOsler, se asociaz arareori cu CHC.
7. Steatohepatita non-alcoolic (SHNA)

CHC se grefeaz n pn la 29% din cazuri pe ciroza criptogenetic determinat de SHNA.


8. Tumorile benigne hepatice

Adenomul hepatic care complic glicogenoza tip I se transform uor i frecvent n CHC. Adenomul asociat consumului de steroizi anabolizani se poate i el complica cu CHC. Cel asociat consumului de anticoncepionale orale se complic foarte rar cu CHC sau deloc.
9. Alcoolul

CHC se dezvolt la 10-20% din bolnavii cu ciroz alcoolic. Exist posibilitatea apariiei CHC la bolnavi cu CH alcoolic compensat, i care au intrerupt consumul de etanol de mai multi ani. Alcoolul insui nu este cancerigen pentru ficat, dar poate juca un rol co-carcinogen n cirozele virale, la muncitorii expui la clorura de vinil sau la marii fumtori. Mecanismele prin care alcoolul intervine n carcinogeneza hepatic sunt inducerea cirozei hepatice, modularea carcinogenezei iniiat de virusurile hepatitice B i C, prin activarea carcinogenilor de mediu consecutiv induciei enzimatice hepatice, i prin alterarea membranelor celulare. 310

10. Fumatul

Mai multe studii recente indic o inciden crescut a CHC la marii fumtori, ca i efectul aditiv al fumatului la ali factori carcinogenetici (VHB, VHC, aflatoxine).
11. Hormonii estrogeni

Consumul de anticoncepionale pare s aib efect carcinogenetic la femeile din zone de inciden joas a CHC, dar nu i n zonele cu inciden nalt a CHC i infecie cu VHB.
12. Dieta

Reducerea consumului de fructe i legume proaspete s-a corelat cu incidena CHC n unele studii, sugernd un eventual efect protector al acestora.
13. Alte condii asociate

Boala Fanconi, mai ales tratat cu steroizi anabolizani, se complic cu CHC. CHC este frecvent n Africa i Aia la bolnavii suferind de o form particular de sindrom Budd-Chiari caracterizat prin prezena unui diafragm pe vena cav inferioar. CHC este o complicatie foarte frecvent a galactozemiei i tirozinemiei.

Morfopatologie
Macroscopic

CHC se clasific n 3 tipuri: 1. Expansiv - tumor unic, adesea ncapsulat, care crete prin expansiune. Apar tumori fiice prin invazie pe cale portal. Exist un risc crescut de ruptur tumoral cu hemoperitoneu. 2. Infiltrativ - cu margini slab definite, i const n noduli tumorali de diferite dimensiuni care se intercaleaz n esutul hepatic. 3. Multifocal - const n prezena de noduli multipli, de dimensiuni aproximativ egale. Cnd nodulii sunt numeroi i diseminai n tot ficatul, realizeaz tipul difuz. CHC este o tumor hipervascularizat de ramuri ale arterei hepatice. n peste 50% din cazuri apare invazia tumoral a trunchiului sau ramurilor venei porte. n 10% din cazuri exist invazia venelor suprahepatice i n 5% din cazuri a cilor biliare. n majoritatea cazurilor esutul hepatic extratumoral este sediul unei ciroze hepatice. Metastazele extrahepatice sunt frecvente, se produc pe cale hematogen, limfatic, infiltrarea organelor vecine i diseminare peritoneal. Se dezvolt n special n plmn, peritoneu, suprarenale i schelet. 311

Microscopic

Gradul de anomalii hepatocitare este extrem de variabil, de la hepatocite cvasinormale pna la celule att de diferite nct este greu de afirmat originea lor hepatocitar (realiznd spectrul CHC bine, moderat i slab difereniate). n general CHC pe ficat cirotic sunt bine difereniate, n timp ce CHC pe ficat necirotic sunt slab difereniate. Timpul mediu de dublare tumoral este de 4-6 luni. O variant histologic este CHC fibrolamelar, caracterizat prin prezena de hepatocite tumorale eozinofile, inserate n esutul hepatic sub form de lamele, n alternan cu tesut conjunctiv. Este voluminos, dispus mai frecvent n lobul stng, frecvent cu arii chistice i de necroz, adesea nencapsulat i adesea cu o zon central cicatriceal. Dac este rezecat are prognostic mai bun dect CHC tipic.
Diagnostic Diagnostic clinic

Tumora n stadiul avansat este uor de diagnosticat, prezentnd semne i simptome caracteristice. n stadiile precoce, diagnosticul este dificil, neexistnd manifestari clinice caracteristice. Pe primul plan sunt n marea majoritate a cazurilor manifestrile clinice ale cirozei hepatice. Poate atrage atenia asupra dezvoltarii unui CHC, o agravare brusc, fr o cauza aparent a bolii cronice hepatice (apariia icterului, ascitei, scdere rapid n greutate, creterea n dimensiuni a ficatului, agravarea insuficienei hepatice). Cel mai frecvent bolnavii acuz dureri n hipocondrul drept sau epigastru, nsoite de balonri, saietate precoce, inapeten, astenie fizic i psihic, scdere ponderal. Simptomatologia evolueaz rapid spre agravare. La examenul obiectiv se remarc semnele clinice de ciroz hepatic, n cazul dezvoltrii CHC pe fondul acesteia. Ficatul este frecvent mrit n dimensiuni, cu suprafaa neregulat, nodular, consisten dur (cartilaginoas). Uneori la presiunea cu stetoscopul pe aria hepatic se percepe un suflu de tip arterial, determinat de hipervacularizaia tumorii sau de o fistul arteriovenoas tumoral i rareori un zgomot cu caracter de frectur (acesta apare mai frecvent n metastaze sau abcese hepatice). Splenomegalia poate fi prezent i ea, n cadrul bolii hepatice cronice. Ascita poate fi prezent n cadrul bolii hepatice cronice preexistente, prin agravarea HTP de catre invazia tumoral portal sau prin metastaze peritoneale(n acest caz se depisteaz celule tumorale n lichidul de ascit). Pacientul este emaciat, icteric, uneori febril. n cadrul tabloului clinic pot apare o serie de manifestri paraneoplazice, determinate n general de sinteza i secreia de ctre tumor a unor hormoni i substane biologic active. 312

Cea mai frecvent manifestare paraneoplazic a CHC este poliglobulia. Apare la un numar redus de pacieni dar este foarte sugestiv pentru CHC. Cauza ei este producia tumoral de eritropoietin. Hipoglicemia apare mai rar, dar poate determin manifestrii clinice grave, pn la convulsii, com hipoglicemic, putnd fi motivul de prezentare a pacientului la medic. Cauza este producia tumoral a unui precursor cu greutate molecular mare al factorului de cretere insulin-like (IGF). Alte sindroame paraneoplazice asociate CHC: Hipercalcemie; Modificri sexuale - ginecomastie, feminizare; Hipercolesterolemie; HTA sistemic; Diaree secretorie; Porfirie; Sindrom carcinoid; Osteoporoz; Osteoartropatie hipertrofic; Tromboflebita migratorie; Manifestri cutanate - dermatomiozita, pitiriazis rotunda.
Explorri biologice

Sunt necaracteristice pentru diagnostic. Cnd tumora este mic sau se dezvolt pe un ficat normal probele de laborator pot fi normale. Hemograma evideniaz anemie, uneori poliglobulie prin mecanism paraneoplazic, sau uoar leucocitoz, n contrast cu manifestrile frecvente de hipersplenism ale bolnavului cirotic. Probele funcionale hepatice sunt necarateristice pentru diagnosticul CHC, evideniind hepatopatia preexistent. Creterea nivelului colesterolului seric - sintetizat de novo de tumor - poate fi sugestiv n absena colestazei. Enzimele de colestaz pot fi modificate, mai ales gamma glutamiltranspeptidaza. Sugestiv este creterea ei disociat fa de fosfataza alcalin. Markerii tumorali serici sunt reprezentai de alfafetoproteina (AFP), AFP fucozilat, des-gamma-carboxiprotrombina. Ali markeri, cum sunt feritina, antigenul carcinoembrionar (CEA), calcitonina, CA 125, fibrinogenul sunt mai puin sensibili pentru diagnostic. AFP este o alfa-1 globulin prezent n serul fetal, care crete doar n condii patologice la adult (normal 0-20 ng/ml). Diagnostic pentru CHC este creterea peste 500 ng/ml. Exist creteri (adesea moderate) peste nivelul normal al AFP care pot apare n: afeciuni hepatice acute sau cronice n pusee de citoliz; malformaii fetale ale tubului neural; cancere de ci biliare i stomac (creteri sub 500 ng/ml); sarcina; creteri fals pozitive pot apare i n alte tumori, n special teratoamele ovariene sau testiculare. 313

n absena acestora, valoarea AFP de peste 500 ng/ml este patognomonic pentru CHC. n funcie de sensibilitatea metodei de dozare utilizat, AFP crete n 60-95% din CHC. n cazul tumorilor mici, sub 3 cm, 35% din pacieni au valori normale ale AFP. Simplitatea detectrii, costul i sensibilitatea fac din AFP markerul cel mai utilizat n diagnosticul i screeningul CHC. Dozarea periodic a AFP i a des-gamma-carboxiprotrombinei (precursor al protrombinei, care este un marker al CHC), este util n depistarea precoce a recurenelor CHC dup tratament curativ.
Examenul histopatologic i citologic n ficatul cirotic

Puncia biopsie hepatic (PBH) rmne standardul de aur pentru diagnosticul histopatologic al formaiunilor tumorale hepatice. n ultimele decenii se folosete mult i tehnica de citologie prin aspiraie cu ac fin (FNAC), care este mai putin invaziv. PBH nu este indicat de rutin n diagnosticul CHC, ci numai n cazuri incerte dup evaluarea clinic, biologic i imagistic. Exist riscul de nsmnare pe traiectul acului de puncie. Este util n bilanul pretransplant hepatic, pentru evitarea unui diagnostic fals pozitiv de CHC. Se evideniaz caracterele tumorale prin examenul histopatologic clasic, ca i prin tehnici speciale ca imunohistochimia, imunocitochimia, electronomicroscopia, flowcitometria (detectarea cantitiii de ADN celular), testarea genetic i diagnosticul molecular. Prin imunohistochimie se pot evidenia anticorpi tipici pentru CHC, de exemplu Hep Par 1, AFP, CEA policlonal, citokeratine. Dezavantajul FNAC fa de PBH este c nu ofer suficiente detalii de arhitectur hepatic, neputnd n general s evidenieze relaia tumorii cu structurile vasculare i biliare, mai bine evideniate pe materialul prelevat prin PBH.
n ficatul necirotic

Leziunile nodulare pot fi reprezentate de hiperplazia nodular focal, adenomul hepatic, hemangiom sau CHC. Exist dificulti de diagnostic histopatologic n aceste cazuri, n cazul prelevarii de material bioptic prin FNAC, aceste tumori benigne putnd prezenta atipii celulare minime, care pot preta la confuzii cu CHC. O alt dificultate de diagnostic histopatologic o reprezint diferenierea ntre o tumor primitiv hepatic i una secundar (metastaze), n cazul leziunilor cu caractere histopatologice cert maligne. Exist limite ale PBH n cazul tumorilor mici, precoce, rata de rezultate fals negative ajunge pn la 40%, uneori putnd fi i greu de abordat datorit localizrii. n tumorile mari, exist riscul de complicaii - hemoragie intrahepatic sau peritoneal, nsmnare pe traseul acului (la 3% din pacieni). 314

Tehnici imagistice

n evaluarea rezultatelor imagistice se pornete de la premiza c orice leziune focal care se dezvolt n ficatul cirotic este foarte probabil neoplazic, cel mai frecvent un CHC. Cea de-a doua premiz este c cele mai multe CHC sunt hipervascularizate n faza arterial a evalurii CT sau RMN, spre deosebire de celelalte leziuni focale. Diagnosticul de CHC se stabilete fie prin evidenierea prin 2 tehnici imagistice a unui nodul cu diametru peste 2 cm, hipervascularizat, fie printr-o singur tehnic imagistic (ecografie, CT sau RMN, angiografie) asociat cu un nivel al AFP de peste 400 ng/ml. Tehnicile imagistice evidentiaza formaiunile tumorale hepatice datorit diferenei de contrast cu parenchimul hepatic din jur. Sensibilitatea de detectare depinde de dimeniunile tumorii i de diferena de contrast fa de parenchimul normal. CHC se poate prezenta imagistic ca un nodul unic-mic sau mare, noduli multipli sau s aib un aspect infiltrativ difuz. Dificultatea de diagnostic este crescut de neomogenitatea ficatului cirotic, pe care se dezvolt uzual CHC, datorit prezenei n cantiti variabile de esut fibros, steatoza asociat, noduli de regenerare, etc. Se utilizeaz medii de contrast pentru augmentarea diferenei de intensitate ntre nodulul tumoral i parenchimul hepatic normal, i pentru aprecierea diferenei de vascularizaie ntre cele 2 tipuri de esut, normal i tumoral.
1. Ecografia

CHC apare ca o zona de ecogenicitate diferit fa de restul esutului din jur. Tumorile mici pot fi hiper, hipo sau izoecogene, n ultimul caz putnd fi detectate ecografic doar dac au o pseudocapsul. Tumorile mari au structur mixt, cuprinznd i zone de necroz. Un element important este detectarea invaziei tumorale n sistemul port sau al venelor suprahepatice. Pentru aprecierea vascularizaiei tumorale se utilizeaz ecografia Doppler i power Doppler. Angiografia ultrasonografic, prin evaluarea cu ageni de contrast cu microbule (levovist), permite evaluarea corect a leziunilor hepatice focale. Difereniaz nodulii cirotici macrodegenerativi i displazici, care sunt hipovascularizai, de CHC, care are o hipervascularizaie anarhic. Este modalitatea de referin de diagnostic pozitiv i diferenial al CHC. Pentru tumorile de mici dimensiuni ecografia nu poate fi singura metod imagistic de diagnostic, fiind necesar completarea ei printr-o alt metod, mai performant.
2. Computer tomografia

Tumorile mari sunt heterogene, frecvent multifocale, frecvent invadeaz cile biliare, vena port i venele suprahepatice, ceea ce faciliteaz diagnosticul. Actualmente, CT spiral este metoda de elecie de screening i diagnostic precoce al CHC. Majoritatea CHC, chiar cele precoce, sunt hipervascularizate, au un flux 315

arterial crescut care le face mai usor detectabile n faza arterial precoce, urmate de o dispariie rapid a contrastului (wash-out), leziunea fiind hipovascularizat n faza portal. Cteodat apare o opacifiere precoce a unei ramuri portale intrahepatice sau a venelor suprahepatice atestnd o fistul arteriovenoas intratumoral. Diferenierea fa de nodulul de regenerare se face datorit dimensiunilor de peste 3 cm, hipervascularizaiei i invaziei vasculare, eventual a cilor biliare, determinate de CHC. CT lipiodolat - se bazeaz pe hipervascularizaia CHC i pe faptul c hepatocitele tumorale, spre deosebire de cele normale, rein lipiodolul timp ndelungat. Se face o arteriografie celiac cu lipiodol urmat de explorare CT la 2-4 sptmni.
3. Rezonana magnetic nuclear

Poate fi util dac CT nu este concludent. Tumorile au intensitate variabil, dar tipic sunt hipointense pe imaginile T1 ponderate i hiperintense pe imaginile T2 ponderate (aspectul ultim este prezent n cvasitotalitatea CHC). Dar aspectul cel mai specific const n hipervascularizarea arterial. Dintre leziunile focale hepatice, puine sunt hipervascularizate: unele metastaze de carcinoame neuroendocrine, sau de la carcinomul renal, care sunt ns rare pe ficatul cirotic, unele hemangioame, dar acestea au aspect CT i RMN tipic, sau angiomiolipoame, care sunt extrem de rare. (19,20)
4. Angiografia

Tehnicile performante de CT spiral i RMN au redus mult utilitatea angiografiei celiace n diagnosticul CHC. Tumora se caracterizeaz prin hipervascularizaia precoce, omogen cnd tumora este mic i heterogen cnd aceasta este mare. n timp precoce, permite diagnosticul fistulelor arteriovenoase (portale sau suprahepatice). Timpul portal detecteaz invazia n trunchiul i ramurile venei porte.
5. Explorarea izotopic

Este mai puin utilizat datorit performanelor angiografiei ultrasonografice i a CT spirale. De reinut c tehnicile imagistice subevalueaz adesea stadiul tumorii, ceea ce poate crea dificulti n cazul tratamentului CHC prin rezecie. n cazul n care se planific o intervenie curativ (transplant, rezecie), trebuie evaluat prezena metastazelor la distan (CT toracic, scintigrafie osoas, etc).

Strategia de diagnostic al CHC


La un pacient cunoscut cu ciroz hepatic, cu tumor de peste 2 cm diametru, posibilitatea ca aceasta s fie CHC este de 95%. n acest caz se dozeaz AFP i dac aceasta este crescut se confirm diagnosticul. Alte investigaii (CT sau RMN, angiografie, etc.), sunt necesare doar pentru stabilirea oportunitilor de tratament. 316

Dac AFP este normal, se procedeaz la o explorare imagistic suplimentar (CT, RMN sau angiografie cu lipiodol cu explorare CT ulterioar). Dac persist dubii asupra diagnosticului, se poate indica PBH. Dac la ecografie se evideniaz un nodul sub 2 cm diametru, probabilitatea ca acesta s fie CHC este de aproximativ 75%. Se evalueaz AFP, se practic alte examene imagistice. Dac acestea sunt neconcludente, se va efectua PBH sau FNAC, sau exist posibilitatea de a urmri imagistic la scurt timp tumora pentru a-i evalua creterea n dimensiuni. Dac pacientul nu are ciroz hepatic, i se evideniaz imagistic o mas tumoral, se determin AFP. Daca nivelul seric este crescut se caut prezena unei tumori gonadale. Dac aceasta este exclus, atunci CHC este confirmat. Dac AFP este normal, trebuie cutate alte cauze dect CHC i sunt necesare investigaii imagistice suplimentare ale masei tumorale. Dac acestea sugereaz CHC, atunci se indic PBH sau FNAC.
Diagnostic diferenial

Problema principal const n diferenierea fa de metastazele hepatice. Acestea sunt de obicei multiple, ficatul uzual este necirotic iar invazia portal este rar. AFP este negativ dar se pot detecta ali markeri tumorali pozitivi, n legatur cu tumora primar. Metastazele nu sunt hipervascularizate dect n rare cazuri. Diagnosticul se stabilete prin CT spiral,eventual PBH. Diferenierea de tumorile hepatice benigne i macronodulii de regenerare se face prin tehnici imagistice i pe baza examenului histopatologic.
Profilaxia CHC

Avnd n vedere c actualmente CHC este principala cauz de deces a pacienilor cirotici, i gravitatea prognosticuui, rezult necesitatea unei profilaxii eficiente.
Profilaxia primar

Se refer la evitarea bolii acute prin msuri de igien, evitarea expunerii la virus i vaccinarea anti VHB, prevenirea cronicizrii hepatitei acute prin tratament, abstinena de la alcool, evitarea medicamentelor hepatotoxice, prevenia evoluiei spre ciroz hepatic prin tratament antiviral antiVHB i VHC. n privina preveniei infeciei cu VHB, vaccinul antiVHB este considerat ca fiind primul vaccn antitumoral aplicat pe scar larg. Prevenia infeciei cu VHC se face prin excluderea donatorilor de snge VHC pozitivi i tratament cu interferon al hepatitei C, acute sau cronice, capabil s reduc dezvoltarea cirozei hepatice i a CHC. Incidena CHC la bolnavii tratati cu interferon s-a redus nu numai la responsivi, ci i la nonresponsivi, comparativ cu cei netratai. Cauza este proprietatea interferonului alfa de inhibiie a produciei hepatice de factori promotori tumorali pentru CHC, i a efectului propriu de inhibare a creterii tumorale. Acest efect se adreseaz specific infeciei cu VHC, nu i celei cu VHB. 317

Profilaxia secundar; programe de screening i supraveghere a CHC

Se adreseaz pacienilor cu risc: vrst peste 55 ani, ciroz hepatic cu VHB, VHC, hemocromatoz genetic, ciroz alcoolic i ciroz biliar primitiv la brbai. Const n efectuarea la interval de 6 luni a unei ecografii abdominale combinat cu determinarea AFP la bolnavul cunoscut cu ciroz hepatic (interval determinat de timpul de dublare tumoral). Dac n cursul urmririi se detecteaz un nodul hepatic, acesta este urmrit n funcie de dimensiunile lui la diagnostic. Recomandrile din 2005 ale American Association for the Study of Liver Diseases: 1. Nodul sub 1 cm diametru - urmrire ecografic la 3-4 luni. n absena creterii dimensiunilor dup 2 ani, se trece la supravegherea uzual a CHC. 2. Nodul intre 1 i 2 cm diametru - CT spiral sau RMN - diagnosticul CHC se face n prezena unei imagini tipice-hipervascuularizaie + wash-out portal; n cazuri incerte, se efectueaz PBH. 3. Nodul de peste 2 cm diametru - diagnosticul de CHC este foarte probabil; CT sau RMN, determinarea AFP; diagnostic pozitiv n cazul unei imagini tipice + AFP crescut peste 200 ng/ml; n restul cazurilor se efectueaz PBH.
Profilaxia teriar

Nu este bine elucidat n CHC, avnd n vedere riscul de recuren dup extirpare - n pn la 20% din cazuri apare recidiva dup extirpare n nodulii cirotici restani. Se cerceteaz efectele imuno- i chemopreveniei instituite dup ndeprtarea tumorii primare.
Evoluie i complicaii

n evoluie pot apare urmtoarele complicaii: Hemoragie intratumoral cu hemoperitoneu acut, n general fatal. Tratamentul n urgen este embolizarea sub control radiologic a arterei care vascularireaz nodulul tumoral. Icter prin obstrucia cilor biliare intra- sau extrahepatice. Ascita prin obstrucia sau invazia venei porte sau prin invazie peritoneal. Tumorile cu localizare subdiafragmatic pot determina invazia diafragmului i pleurei. Compresia sau invazia venei cave inferioare prin noduli tumorali cu punct de plecare la nivelul venelor suprahepatice, cu sindrom Budd-Chiari. Embolii pulmonare tumorale. Metastaze pulmonare, osoase sau suprarenale.
Tratament

Aproximativ 90% din CHC sunt nerezecabile n momentul diagnosticului. Cauzele sunt dimensiunile tumorale, stadiul avansat al bolii de fond (ciroza hepatic stadiul Child-Pugh B sau C), tromboza malign a venei porte sau a venelor suprahepatice, amplasarea tumorii ntr-o zon dificil abordabil chirurgical. 318

Tratamentul curativ este chirurgical

Este reprezentat de transplantul hepatic i rezecia chirurgical.


1. Rezecia hepatic

Indicaia major este pentru bolnavii care nu sufer de ciroz hepatic, sau cei cu ciroz Child A, cu tumori mai mici de 5 cm diametru i fr invazie vascular. Mortalitatea postoperatorie este sub 5% la bolnavii care nu au ciroz hepatic, putnd ajunge pn la 25% la cirotici. Supravieuirea postrezecie este de 55-80% la un an i 25-39% la cinci ani. Recurene apar n 60% din cazuri. Rezecia se poate asocia preoperator cu chimioterapie sistemic neoadjuvant sau iradiere intern, (intraoperator), pentru prevenia recurenelor prin focare tumorale oculte, care nu au fost detectate imagistic preoperator; terapia adjuvant postoperatorie se adreseaz recurenelor reale postrezecie, prin chimioterapie, chemoembolizare intraarterial, sau prevenirea tumorilor metacrone prin administrare de retinoizi (acid poliprenolic, cu aciune supresoare asupra creterii hepatocitelor tumorale n vitro) sau interferon.
2. Transplantul hepatic

Este indicat la bolnavii cu ciroz hepatic cu CHC de dimensiuni relativ mici (criteriile Mazzaferro - nodul solitar sub 5 cm sau maxim 3 noduli sub 3 cm diametru). n cazul absenei invaziei vasculare tumorale demonstrate imagistic, supravieuirea posttransplant este similar cu cea a transplantului hepatic la bolnavi fr CHC. Alegerea ntre rezecie i transplant la bolnavul cu CHC depinde de oferta de organe existent. Transpantul este preferabil, avnd n vedere c trateaz i boala de fond - ciroza hepatic, ca stare preneoplazic, i complicaia ei - CHC. Tratamentul nechirurgical poate fi schematizat n terapii care nu necesit ghidaj ecografic sau tomografic i tehnici de tratament eco sau CT ghidate. A. Tehnici care nu necesit ghidaj ecografic Sunt tratamente paliative, al caror rezultate nu pot fi apreciate cu obiectivitate. 1. Chemoterapia sistemic. Este practic abandonat, datorit slabei eficiente i reaciilor adverse frecvente, mai ales pe ficatul cirotic. Cel mai frecvent folosit chimioterapic este Doxorubicina, dar supravieuirea medie s-a dovedit apropiat de cea din cursul evoluiei naturale a bolii. n general CHC este o tumor chimiorezistent. 2. Chemoterapia prin artera hepatic. Dup montarea unui cateter pe cale chirurgical n artera hepatic; are i ea rezultate slabe. Este mai eficient fa de terapia sistemic n privina rspunsului la tratament dar are rezultate similare n privina supravieuirii bolnavilor. 3. Chemoembolizarea arterial transcateter (TACE). Indicaia este pentru tumori mari, nerezecabile sau rezecabile. Cel mai des se folosete pentru reducerea dimensiunilor tumorii, n vederea tratamentului chirurgical sau al 319

unei alte terapii ulterioare. O alt indicaie sunt tumorile hepatice mari, la care nu poate fi aplicat o alt tehnic terapeutic. Principiul const n reducerea vascularizaiei arteriale tumorale. Este ru tolerat n ciroz datorit fluxului portal sczut. Se folosete combinarea embolizrii - cu gelaspon sau lipiodol cu chemoterapia (doxorubicin sau mitomicina) cu efect dublu, de reducere a fluxului arterial i antimitotic. Supravieuirea la un an este de 50-75%, dar scade dac pacientul are ciroz clasa B sau C. Terapia cu TACE poate fi urmat de alte tehnici - coagulare cu microunde, injectare de etanol intratumoral, crora le crete eficiena, i implicit supravieuirea bolnavului. 4. Terapia oral cu Tamoxifen. n doz de 20-30 mg/zi, pe tot parcursul vieii, are uneori rezultate benefice, dac statusul receptorilor pentru estrogenii tumorali este cunoscut. Efectele adverse sunt practic absente. Supravieuirea este controversat. B. Tehnici de tratament a CHC care necesit ecoghidare percutan. Se adreseaz CHC precoce i celui care nu poate fi rezecat din motive tehnice sau datorit funciei hepatice alterate. Rata de rspuns este asemntoare cu a tehnicilor de rezecie, dar sunt mai puin agresive, mai accesibile i cu un raport cost/eficien mai bun. Au fost mprite de Solbiati n: a. Injectare direct intratumoral a agenilor chimici - etanol, acid acetic, ser fiziologic fierbinte, etc. b. Tehnici de distrucie tumoral mediate termic (ablaia prin microunde, terapia de fotocoagulare laser, crioterapia). Rezultatul acestor tehnici este moartea celular prin necroz de coagulare.
a. Tehnicile de injectare intratumoral

a1. Alcoolizarea percutan ecoghidat (PEIT) se folosete de aproximativ 15 ani. Se introduce n centrul tumorii, prin ecoghidare, un ac de 0,7 mm diametru, prevzut cu multiple orificii la captul distal i se injecteaz alcool absolut sub control ecografic. Cantitatea de alcool injectat ntr-o edin i numrul de edine necesare sunt determinate de dimensiunile tumorale. n general se injecteaz ntre 2 i 10 ml alcool pe edin i se fac n medie 2 edine pe sptmn. Numrul mediu de edine de injectare este de 6-7 iar cantitatea medie de alcool etilic este de 5 ml/edin (limite 2-20 ml). PEIT este indicat n tumori sub 3 cm diametru, limita fiind de 5 cm diametru. Este contraindicat n tumori mai mari, cu extensie extrahepatic, cu tromboz de ven port, clasa Child-Pugh C, coagulopatie sever. Rezultatele depind de dimensiunile tumorii, numrul de edine, i rezerva hepatic (clasa Child-Pugh). 320

Tehnica are eficien mai mare n CHC primitive dect n metastazele hepatice. Supravieuirea la 1, 2 i 3 ani a fost de 89%, 63%, respectiv 43%. Complicaiile frecvente ale PEIT constau n durere la locul injectrii i febr. Complicaiile majore sunt sngerarea tumoral i diseminarea neoplazic i sunt foarte rare. Decesul este excepional (0,09%). Avantajul metodei const n eficiena, faptul c se poate aplica att n CHC mici, ct i n cele de mari dimensiuni, preul sczut i raritatea complicaiilor severe. n tumorile hepatice mari se practic injectarea intratumoral de alcool n cantitate mare, ntr-o singur edin (one shot PEIT), sub anestezie general, cu o rat mai mare de complicaii majore fa de PEIT clasic (4,6% din cazuri - sngerare tumoral cu hemoperitoneu, infarct hepatic, insuficien hepatic sau renal). Metoda a fost folosit pentru tumori pn la 14 cm diametru cu doze de alcool de maxim 120 ml. A alt variant a PEIT este injectarea lui direct n artera care irig tumora hepatic. Metoda a fost folosit pentru tumori ntre 3 i 15 cm diametru, pentru controlul creterii tumorale i reducerea disconfortului abdominal. Tratamentul se face sub control Doppler, urmrindu-se dispariia semnalului Doppler n artera tumoral, rezultat oinut n peste 90% din cazuri. Complicaiile constau n durere local i febr. a2. Injectarea intratumoral de acid acetic 50%. Este o metod mai recent introdus n practic. Are avantajul unei mai bune penetrri n capsula tumoral fa de alcool, locul unde pot rmne celule maligne. Injectarea se face ntr-o singur edin. Rezultatele sunt superioare alcoolizrii, iar recurenele locale sunt mai rare. Dar complicaiile sunt mai frevcente i mai severe - perforaia hepatic, insuficena renal acut, infarct hepatic, insuficiena hepatic. Complicaiile minore constau n durere i febr. n general se indic acidul acetic pentru tumorile mici (sub 3 cm), pentru a evita injectarea de doze mari de acid acetic, i alcoolul pentru cele mai mari. a3. Injectarea de ser fizilogic fierbinte. Se indic n CHC mari, (5-10 cm), bine ncapsulate, i la cazuri n care TACE nu se poate efectua sau a euat. Se folosete ser fiziologic fierbinte amestecat cu lipiodol i ageni de contrast. Reducerea dimensiunilor tumorale s-a produs n 42% din cazuri iar supravieuirea medie a fost de 10 luni.
b. Tehnici de distrucie tumoral mediate termic

b1. Ablaia prin radiofrecven se adreseaz CHC primitive sau metastazelor hepatice. Se bazeaz pe inducia morii celulare la temperaturi de peste 60 grade Celsius, realizate de un curent de nalt frecven, generat de un ac-elecrod introdus prin ecoghidare n centrul tumorii, pe cale percutan. Generarea curentului de radiofrecven duce la un proces de coagulare proteic i infarctizare, care va fi urmrit ecografic. Dimensiunile ideale pentru indicaia de tratament prin radiofrecven sunt de sub 4 cm, cele maxime de 6 cm. Se realizeaz o necroz complet la tumorile sub 5 cm n 75% din cazuri. 321

Complicaiile care pot apare dup ablaia prin radiofrecven sunt durerea, febra, hemoperitoneul, ascita tranzitorie. Tehnica poate fi folosit i prin intermediul laparoscopiei sau laparotomiei. Se consider c ablaia prin radiofrecven este tratamentul ideal pentru CHC sub 3 cm diametru. Se pare c riscul de diseminare pe traiectul acului este clar superior n RFA fa de PEIT. b2. Ablaia laser se adreseaz n special metastazelor hepatice. Se bazeaz pe fotocoagularea indus de iluminarea laser. Se consider c alcoolizarea, laserul i radiofrecvena sunt egale ca eficacitate. b3. Coagularea tumoral prin microunde folosete emisie de microunde pentru inducerea necrozei de coagulare. Este indicat n special n CHC de mici dimensiuni (sub 2 cm), slab difereniate - cazuri n care rezultatele sunt semnificativ superioare PEIT, chiar la bolnavi cu rezerv hepatic redus. n CHC cu diametru de peste 2-3 cm, exist riscul recurenei. b4. Crioterapia folosete frigul pentru distrucia tumorii. Este bazat pe inducia morii celulare la temperaturi sub 35 grade Celsius. Tehnica se realizeaz prin laparotomie (eventual laparoscopie) i const n introducerea crioprobei, prin ecoghidare, n centrul tumorii. Se folosesc ca ageni de rcire azotul lichid sau argonul. Se indic la pacieni cu CHC nerezecabil, uzual pentru tumori solitare, cu diametru sub 6 cm, dar i n tumori multiple-maxim 4. Complicaiile sunt destul de frecvente-ntre 10 i 50% iar mortalitatea atinge 4%. Acestea sunt sngerarea, fistula biliar, abcesul subfrenic sau intrahepatic. Rata de recurene locoregionale este n jur de 15%. n concluzie, toate aceste terapii locale sunt limitate de dimensiunile tumorale (rezultate optime la diametre tumorale sub 3 cm). Exist tendina de dezvoltare de noi tumori pe ficatul cirotic postprocedur. Evaluarea rezulatelor se face prin determinarea diferenelor ntre volumul tumoral preterapeutic i la 4 sptmni postterapeutic, estimat prin CT spiral cu substana de contrast.
Tehnici alternative

1. Iradierea extern - are valoare limitat datorit dozelor mari necesare, care sunt greu tolerate de ficat. 2. Iradierea intit prin administrare de lipiodol marcat cu 131 I sau microsfere cu 90 Ytriu. B1. Alte tumori maligne primitive hepatice 1. Carcinomul fibrolamelar este o variant a CHC. Este o tumor rar, fr predominena de sex, i apare mai frecvent sub vrsta de 50 de ani. Histopatologic se caracterizeaz printr-o proliferare de hepatocite a cror citoplasm plin de mitocondrii este eozinofil i nsoit de un abundent esut fibros. 322

Hepatocitele tumorale au o inserie de tip lamelar n esutul hepatic netumoral. Alfafetoproteina este normal ca i ficatul extratumoral. Tumora este hipervarscularizat i prezint calcificri n 30% din cazuri. Evoluia este foarte lent, prognosticul mai bun dect al CHC. Metastazeaz tardiv n plmni. 2. Hepatoblastomul afecteaz copii sub 3 ani, mai ales baiei. Poate s se acompanieze de o pubertate precoce iar alfafetoproteina este foarte crescut. Tumora este foarte voluminoas, de obicei unic, uzual incapsulat. Tratamentul const n rezecie cu intenie curativ. Este sensibil la chimioterapie cu adriamicin i cisplatin, care se folosesc frecvent preoperator, pentru a crete ansa de operabilitate. Dac rezecia a fost incomplet se folosete i chimiterapia postoperatorie, cu rezultate bune. 3. Carcinomul colangiocelular intrahepatic (colangiocarcinomul) este o tumor malign dezvoltat din cile biliare intrahepatice. Anatomopatologic, exist o important strom fibroas. Reprezint 10% din cancerele primitive hepatice 20-25% din colangiocarcinoame sunt localizate intrahepatic, restul afectnd cile biliare extrahepatice. Are o frecven uor superioar la barbai fa de femei (1,5/1). n etiopatogenez sunt implicate inflamaia i staza biliar. Complic adesea colangita sclerozant primitiv, infestaiile parazitare (n Extremul Orient-Clonorhis sinensis, Opistorchis viverrini, O.felineus), anomaliile congenitale ale cilor biliare (atrezia, fibroza, chistele biliare, boala polichistic hepatic, expunerea la Thorotrast, clorura de vinil, pesticide, azbest). Tumora nu este hipervascularizat iar alfa-fetoproteina poate fi normal, uneori crescut. Manifestarea dominant este icterul, persistent i progresiv, urmat de prurit, dureri n stadii avansate, diaree datorat steatoreei, sindrom de impregnare neoplazic. Explorrile biologice sunt nespecifice, reflectnd gradul de obstrucie biliar. (creterea bilirubinei, pe seama fraciunii conjugate, i a enzimelor de colestaz - gamaglutamiltranspeptidaza i fosfataza alcalin). Markerii tumorali sunt CEA (nespecific), a crui valoare crete prin combinarea sa cu determinarea CA 19-9 i a CA 125. Diagnosticul imagistic apeleaz la ecografie, CT, RMN (relevanta este dilatarea cilor biliare la nivelul unui lob hepatic, sugernd un obstacol intrahepatic, evidenierea unei mase tumorale hipovascularizate). Colangiografia este esenial pentru diagnostic (colangiografia endoscopic retrograd este standardul de aur pentru diagnosticul colangiocarcinomului). Colangiografia transhepatic percutan se recomand n situaiile n care cea retrograd eueaz, avnd o rat mai mare de complicaii. Ambele metode permit recoltarea de bil i periajul ductal pentru examen citologic, i pot ghida puncionarea masei tumorale. Tratamentul curativ este chirurgical (constnd n rezecie, transplantul hepatic n tumorile nerezecabile nefiind indicat, recidiva tumoral fiind masiv i precoce. Tratamentul paliativ se face prin protezare endoscopic (prin intermediul colangiografiei endoscopice retrograde sau transparietale percutante). 323

Tratamentul oncologic prelungete supravieuirea i amelioreaz calitatea vieii. Const n chimioterapie (cu 5-fluouracil, gemcitabin, cisplatin) i radioterapie extern sau intern. Se indic ct mai precoce dup diagnotic, dac starea general a bolnavilor o permite. 4. Hemangioendoteliomul epitelioid are ca punct de plecare celulele endoteliale ale vaselor sanguine. Exist n general un abundent esut fibros. Se nsoete de determinri secundare pulmonare i cutanate, apare la tineri, sub 40 de ani, mai ales la femei (n 30% din cazuri asociat cu utilizarea de contraceptive orale). Tumorile hepatice sunt n general multiple, au calcificri n 30% din cazuri i evolueaz foarte lent. Dac stadiul de evoluie al tumorii este acceptabil se pot ncerca tehnicile curative chirurgicale de rezecie sau transplant. 5. Angiosarcomul primitiv hepatic este foarte rar (cel mai frecvent sunt metastaze de la un angiosarcom extrahepatic). Factorii de risc cunoscui sunt Dioxidul de toriu (Torotrast) - agent de contrast radioactiv, administrat n neuroradiologie pn n 1955, arseniu (din insecticide sau poiunea Fowler utilizat n tratamentul psoriazisului), clorura de vinil, utilizat n industria chimic. Diagnosticul apeleaz la tehnicile imagistice, biopsia intit prin laparoscopie. Complicaiile sunt reprezentate de ruptura tumorii cu hemoperitoneu, coagulopatie de consum cu trombocitopenie, CID cu fibrinoliza secundar sau anemie hemolitic microangiopatic. Prognosticul este rezervat - tumorile sunt n general ntr-un stadiu avansat n momentul diagnosticului, sunt radio- i chimiorezistente i nu se preteaz la transplantul hepatic ortotopic. 6. Limfomul hepatic primitiv. Este un limfom non Hodgkinian, cu origine n limfocitele periportale. Se asociaz cu infecia cu VHC, HIV, virusul Epstein-Barr. Diagnosticul se stabilete prin biopsia ghidat CT sau ecografic. Prognosticul este mai bun dect al celorlalte tumori hepatice primitive, tratamentul constnd n chimio i radioterapie sau rezecie urmat de chimioterapie.

2. CANCERE HEPATICE METASTATICE


Au structur histologic identic cu a tumorii primare. Sunt de 20 de ori mai frecvente dect tumorile primitive hepatice. Toate tumorile maligne determin metastaze hepatice, cu excepia tumorilor primitive cerebrale. Pot fi sincrone cu cancerul primitiv sau metacrone, aparnd dup ce tumora primitiva a fost diagnosticat, i chiar tratat. Cel mai frecvent apar metastaze hepatice de la cancerul de colon, stomac, pancreas, bronhopulmonar i mamar. Circa 5-10% din metastazele hepatice au origine nedeterminat. Metastazele hepatice n cancerele endocrine sunt mai rare. Ele se nsoesc de manifestri legate de secreii endocrine excesive, n cazul n care tumorile sunt secretante. 324

Sunt hipervascularizate, evolueaz lent i se pot diagnostica histologic, imunohistochimic i prin scintigrafie cu octreotid. Metastazele de la un melanosarcom sunt foarte voluminoase, putnd apare la muli ani dup extirparea melanosarcomului choroidian. Diagnosticul se pune pe baza antecedentelor, melanuriei i examenului histopatologic caracteristic.
Diagnosticul

n stadiul asimptomatic se pune la ecografia de screening pentru determinarea extensiei unei tumori primitive cunoscute sau dup operaia unei tumori primitive. Ecografic se vizualizeaz una sau mai multe formaiuni tumorale al cror centru poate fi necrozat, daterminnd un aspect pseudochistic. Compresia cilor biliare poate antrena o dilataie segmentar a acestora. Uneori au calcificri-mai ales cele determinate de cancerul de colon. Examenul de elecie pentru stabilirea extensiei hepatice este CT n faza portal a unei arteriografii mezenterice superioare (portoscanner). Cnd sunt simptomatice se manifest prin dureri n hipocondrul drept, scdere ponderal, hepatomegalie neregulat, agravare progresiva a strii generale, apariia icterului, nsoit de creterea valorilor fibrinogenului, VSH, fosfatazei alcaline (cea mai frecvent modificare biologic) i a gamma glutamiltranspeptidazei. Un rol important n realizarea diagnosticului pozitiv l are determinarea markerilor tumorali: CEA pentru cancerul de colon, Ca-19-9 pentru pancreas, PSA pentru prostat, etc n cancerele renale cu metastaze hepatice apare colestaz paraneoplazic, anicteric, cu creterea fosfatazei alcaline i a GGT, scderea eliminarii BSP. Cauza este producerea tumoral de citokine cu inhibiia secreiei biliare hepatocitare. Colestaza dispare dup rezecie. n metastazele n care tumora primar este necunoscut, diagnosticul se pune prin PBH ecoghidat, care orienteaz asupra originii tumorale.
Evoluie i complicaii

Metastazele hepatice determin rar hipertensiune portal sau insuficien hepatic, mai frecvent aprnd ascita prin carcinomatoz peritoneal, uneori ruptura tumoral cu hemoperitoneu.
Tratament

Cnd tumora primitiv este rezecabil i metastazele sunt strict hepatice i extirpabile se face hepatectomie (reglat sau parial) cu exereza total a metastazelor. Dac nu sunt rezecabile se face chimioterapie pe cale general sau regional prin perfuzie n artera hepatic care va reduce volumul tumoral, permind eventual rezecia ulterioar. Chimioterapia folosete 5-fluo-uracil ca agent unic (cel mai frecvent) sau n combinaie cu mitomicina. Metastazele nerezecabile se pot trata prin alcoolizare, radiofrecven, crioterapie (uneori aceste tehnici pot transforma tumora dintr-o form nerezecabil ntr-o form rezecabil). 325

Cele mai bune rezultate se obin n tratamentul metastazelor cancerului colorectal, cele mai slabe n cel al metastazelor cu origine necunoscut. Supravieuirea medie a celor cu tumori nerezecabile este slab (7-13 luni n metastazele cu origine cunoscut i 5-6 luni n cele cu origine necunoscut).

Bibliografie selectiv
Allgaier H.P., Rossi S., Deibert P. et al, Hepatocellular carcinoma:percutaneous ethanol injection/transarterial chemoembolisation/radiofrequency thermoablation. Schw. Rund fur Medizin Praxis 2000; 89:1245-1251. Alsowmely A.M., Hodgson H.J.F., Non surgical treatment of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ter 2002; 16:1-15. Ando E., Tanaka M., Yamashita F. et al, Diagnostic clues for reccurent hepatocellular carcinima: comparation of tumour markers and imaging studies. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:641-648. Badea R.I., Dudea S.M., Mircea P.A., Stamatian F.L., Tratat de ultrasonografie clinic. Ficatul. Bucureti, Ed. Med., vol. 2, 2002. Befeler A.S., DiBisceglie A.M., Hepatocellular carcinoma: diagnosis and treatment, Gastroenterology 2002, 122:1609-1619. Chen Y.J., Yeh S.H., Chen J.T., et al. Chromosomal changes and clonality relationship between primary and recurrent hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2000; 119: 431-440. Curley S.A., Barnett C.C., Abdala E.K., Resection and cryoablation for hepatocellular carcinoma. UpToDate-Online, 2003. De Sio J., Castellano L., De Girolamo V. et al., Tumor dissemination alter radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2001; 43:609-610. Del Frate C., Bazzochi M., Mortele K.J. et al., Detection of liver metastases: comparation of gadobenate dimeglumine and ferrumoxide-enhanced MF imaging examination. Radiology 2002:225; 766-772. DiStasi M., Buscarini L., Livraghi T. et al., Percutaneous ethanol injection n the teratment of hepatocellular carcinoma. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 1168-1173. Farber E., Alcohol and other chemicals n the development of hepatocellular carcinoma. Clin Lab Med 1996; 16:377-394. Gastroenterologie i Hepatologie Actualiti 2003 - sub redacia T. Ciurea, O. Pascu, C. Stanciu - cap. Cancer hepatocelular, p. 796. Gebo K.A., Chander G., Jenckes M.W. et al., Screening tests for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. A systematic rewiew. Hepatology 2002; 36, 84-92. Grando-Lemaire V., Guettier C., Chevret S. et al., Hepatocellular carcinoma without cirrhosis. Grupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire J Hepatol 1999; 31:508-513. 326

Howel D., Metcalf J.V., Gray J. et al., Cancer risk in primary billiary cirrhosis: a study n Northern England. Gut 1999; 45:756-760. International Agency For Reserch on Cancer Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk n Humans, vol. 153, Lyon 1993. Kew M.C., Hepatic tumors and cysts. n Feldman M., Feiedman L.S., Sleisenger M.H. 9 eds: Sleisenger and Fortran Gastrointestinal and Liver Diseases 7 th ed, Saunders 2002:1577-1602. Koike K., Trangenic mouse models of viral hepatitis: insight into viral hepatocarcinogenesis. Viral Hepatitis Rev 1999; 5:177-203. Kudo M., Imaging diagnosis of hepatocellular carcinoma and premalignant/malignant lesions.Semin Liver Diseases 1999: 297-309. Lee H.S., Han C.J., Kim C.Y., Predominant etiologic association of hepatitis C virus with hepatocellular carcinoma compared with hepatitis B virus in elderly patients n a hepatitis B endemic area. Cancer 1993; 72:2564-2567. Levy I., Verstanding A., Sasson T. et al., Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma, in 100 cases. Harefual 2000; 136:89-93. Llovet J.M., Beaugrand M., Hepatocellular carcinoma :present status and future prospects. J Hepatol 2003; 38:136-149. Minervini M.I., Demetris A.J., Lee R.G., et al., Utilisation of hepatocyte-specific antibody n the immunocytochemical evaluation of liver tumors. Mod Pathol 1997; 10:686-692. Mori M., Hara M., Wada I. et al., Prospective study of hepatitis B and C viral infections, cigarette smoking alcohol consumption and other factors associated with hepatocellular carcinoma risk n Japan. Am J Epidemiol 2000; 151:131-139. Morraro J.A., Hepatocellular Carcinoma. Curr.Opin In Gastroenterol 2003.19, 243-249. Nishigushi S., Shiomi S., Nakatani S. et al., Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001; 357:196-197 Okuda K., Okuda H., Primary liver cell carcinoma. n Bircher J., Benhamou J.P., McIntyre et al. Oxford Textbook of Hepatology. Sec ed Oxford, 1999; 1451-1530. Orlando A., D'Antoni A., Camma C. et al., Treatment of small hepatocellulr carcinoma with percutaneous ethanol injection. American J of Gastroenterol 2000; 95:2921-2927. Prentice R.L., Epidemiologic data on exogenous hormones and hepatocellular carcinoma and selected other cancers. Preventive Med 1991; 20:39-46. Ray R.B., Steele R., Meyer K., Ray R., Transcriptional repression of p 53 promoter by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem 1997; 272; 10973-10986 Ryder S.D., Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in adults. Gut 2003; 52. Ryder S.D., Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in adults. Gut 2003; 52:1-6. 327

Sun Z., Lu P., Gail M.H. et al., Increased risk of hepatocellular carcinoma in male hepatitis B antigen carriers with chronic hepatitis who have detectable aflatoxin metabolite M1. Hepatology 1999; 30:379-383. Tagger A., Donato F., Ribero M.L. et al., Case control study of Hepatitis C virus as a risk factor for hepatocellular carcinoma; the role of HC genotypes and the synergism with hepatitis B virus and alcohol. Brescia HCC study. Int.J Cancer 1999; 81, 695-699. Tratat de Hepatologie sub red. M. Grigorescu, Ed. Med. Nat, 2004, cap. Tumori hepatice maligne, p. 799. Tratat de Hepatologie sub red. M Grigorescu, Ed. Med. Nat, 2004. Van Hoof M., Joris J.P., Horsmans Y. et al., Acute renal failure requiring haemodyalisis after high doses percutaneous acetic acid injection for hepatocellular carcinoma. Acta Gastroenterol. Belg 1999; 62:49-51 Yoon H.K., Song H.Y., Sung K.B. et al., Percutaneous hot saline injection therapy: effectiveness in large hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 1999; 10: 477-482.

328

CAPITOLUL XX
HEMORAGIILE DIGESTIVE SUPERIOARE ACUTE
ef Lucrri dr. Gabriel Constantinescu
Lista de abrevieri HDS hemoragie digestiv superioar HD hemoragie digestiv EDS endoscopie digestiv superioar Hb hemoglobina AINS antiinflamatoare nesteroidiene UPU Unitatea de Primiri Urgene AG aspiratul gastric B.U. Bleeding Unit PEG gastrostoma endoscopic percutant ERCP colangiopancreatografie endoscopic retrograd 1. HDS Definiie

Pierderea de snge cu oricare localizare ntre esofagul superior i ligamentul Treitz. Severitatea poate varia ntre pierderea de snge cronic (intermitent, de mic intensitate), cu expresie ocult - dar cu modificri pe hemogram i pe sideremie, pan la pierderea masiv cu hematemez, melen i oc hipovolemic. Hemoragia digestiv acut semnificativ este considerat atunci cnd Hb scade cu minimum 2 g/dl. Hemoragia digestiv superioar (HDS) este responsabil de o mortalitate i o morbiditate important. Aprecierea incidenei HDS este foarte dificil. O cifr estimativ situeaz incidena cam la 50-150/100000. Se estimeaz c n SUA sunt circa 3-400000 de cazuri pe an cu HDS. Dei procedeele de diagnostic precum i tratamentul medical, endoscopic i chirurgical sunt n mare progres, mortalitatea general fa de acum 50 de ani nu este foarte mult ameliorat n multe din studiile efectuate. Acest lucru suprinztor este explicat de incidena ulcerului gastric care a crescut n numai 5 ani ntre 1990 i 1995 cu 20 % i a ulcerului gastric hemoragic cu 100% tot pentru aceiai perioad. Acest fapt se datoreaz n special consumului n crestere vertiginoas de AINS. n decursul anilor proporia pacienilor vrstnici cu HDS a crescut remarcabil: n 1940 doar 33% din pacienii cu HDS aveau peste 60 de ani n timp ce n 1990, 68% din pacieni erau peste 60 de ani. Se consider c 329

AINS sunt responsabile de peste 80% din HD. Mortalitatea general pentru HD este ntre 5-10% (2-6% n centrele specializate). O contribuie important la meninerea acestui nivel ca i n urm cu 50 de ani este i creterea duratei vietii i a consumului de AINS la vrste naintate. n SUA mor 10-20000 pe an cu HD. n ceea ce privete costurile, se consider c un episod de HD cost ntre 15-85000 $. Aa cum au statuat toate manualele i studiile, la 80% din pacieni hemoragia se autolimiteaz, la ceilali 20% sngerarea este continu sau pacientul resngereaz la acetia mortalitatea este de 30-40%. Per global mortalitatea n HDS este de 1014%. La 3-8% din pacienii cu HD se practic intervenia chirurgical. Faptul c circa 80% din pacienii cu HDS au o evoluie a hemoragiei autolimitat nu este de natur sa liniteasc prea mult medicul de familie sau pe cel din spital. Trebuie tiut c pacienii a cror hemoragie se autolimiteaz nu anun neaparat n timp real medicul practician. Ca urmare la spital vin pacieni din categoria de 20%, indivizi a cror hemoragie nu se autolimiteaz ci recidiveaz i doar n momentul recidivei ei apeleaz la serviciile medicale de urgen. Cu alte cuvinte afirmaia c 80% din HDS se autolimiteaz nu se refer la pacienii care se adreseaz serviciului de urgen spitalicesc i probabil c este bine ca practicienii acestei patologii s nu practice espectativa (n ateptarea autolimitrii episodului hemoragic) ci s acioneze susinut la stabilizarea hemodinamic, la diagnosticul i terapeutica acestor bolnavi care au nevoie de aciuni specifice urgenelor medico-chirurgicale.
2. Terminologie

Hematemeza - este eliminarea prin varsatur de snge rou sau digerat prin aciune clorhidropeptic care i d aspectul de za de cafea (culoarea se datorete hematinei produs prin digestia n stomac a hemoglobinei). Hematemeza apare numai n sngerarile suprajejunale, prezena ei fiind dependent de cantitatea i viteza de sngerare n tubul digestiv. Hematemeza este urmat la un interval oarecare de apariia de scaune melenice. Pentru a deveni za de cafea este necesar ca sngele s stea cteva ore n stomac. Melena - nseamn scaun negru moale, lucios i foarte urt mirositor. Caracterele melenei depind i ele de cantitatea i intensitatea hemoragiei. Melena inseamn pierderea acut a cel putin 60-80 ml de snge din tractul digestiv superior la un tranzit de cel puin 8 ore. Cu ct scaunul melenic este mai moale cu atat s-a pierdut mai mult snge. nc 3-4 zile dup ncetarea hemoragiei pacientul mai prezint scaune melenice, asa zisa coad a melenei. Prin urmare prezena melenei nu inseamn neaparat sngerare activ. Rectoragia - este eliminarea de snge de cauz rectal. n mod oarecum eronat toate eliminrile de snge prin scaun primesc denumirea de rectoragie dei sediul sngerrii se poate afla aproape oriunde pe tubul digestiv. Hematochezia - este pierderea de snge proaspt prin scaun, care poate aparine oricrui sediu digestiv. Circa 8-10% din sngerrile exprimate rectal sunt hemoragii digestive superioare. n principiu pierderea rapid a unui litru de snge n tubul digestiv superior determin apariia de snge rou. 330

HDS activ - sngerare acut exteriorizat prin hematemez i/sau melen i/sau hematochezie. Recidiva hemoragic - hematemez i/sau melen proaspt dup o perioad de 24 ore sau mai mult de stabilitate a semnelor vitale, cu scderea semnificativ a tensiunii arteriale, hemoglobinei, hematocritului i creterea pulsului. Hemoragia digestiv cu sediu/ mecanism incert. n cele mai experimentate clinici exist un procent de circa 10% din cazuri n care sediul/leziunea nu poate fi identificat. De exemplu pacient acuznd hematemez iar la examenul endoscopic se gsete snge n stomac (care probeaza veridicitatea anamnezei) dar nu se identific leziunea.
3. Cauze de HDS (dup Lange1993)

A) Leziunile ulceroase, erozive i inflamatorii: ulcerul gastric; ulcerul duodenal; ulcerul de stress; ulcerul esofagian; esofagitele; gastroduodenitele eroziv - hemoragice; leziunile caustice. B) Leziuni traumatice: Mallory Weiss; corpii strini. C) Leziuni vasculare: varice esofagiene i gastrice; angiodisplaziile i sindromul Rendu-Osler (figurile 1a, b, c); ectazia vascular gastric antral- Watermelon stomach; gastropatia portal hipertensiv; fistula aorto-enteric; telangiectazia indus de iradiere. D) Tumori: 1) benigne: leiomiomul (vezi figurile 2a i 2b); lipomul; polipii. 2) maligne: adenocarcinomul (figurile 3 i 4); limfomul gastric; leiomiosarcomul; melanomul; tumori metastatice. 331

E) Diverse hemobilia; hemosucul pancreatic. HDS post sfincterotomie HDS postpolipectomie, postmucosectomie. HDS dup montarea unui PEG.
Cauze importante de HDS

Din raiuni etiopatogenice i terapeutice HDS au fost mprite n HDS variceale i nonvariceale. n ordinea frecvenei cauzele de HDS sunt urmtoarele:
Cauze importante de HDS 1. Ulcerul gastroduodenal 2. Varicele esofagiene 3. Angioamele si malformaiile arterio-venoase 4. Mallory Weiss 5. Tumori 6. Esogastroduodenita eroziv-hemoragic 7. Leziunea Dieulafoy 8. Alte 9. Sediu incert 45-55% 15% 1-5% 5% 4-5% 4% 1% 11% 10%

4) Aspecte clinice

Manifestrile clinice ale unei hemoragii depind de: cantitatea de snge pierdut; ritmul sngerrii; continuarea sngerrii sau recidiva ei; nivelul anterior al hemoglobinei sanguine; starea aparatului cardiovascular i bolile asociate, numite generic comorbiditi. n principiu pierderea a 400-500 ml de snge nu provoaca simptome. n extrema cealalt la peste 1500 ml poate apare oc hipovolemic. Sngerarile acute peste 2000 ml pot determina chiar moartea. n cazuri foarte rare moartea poate apare fr exteriorizarea sngerrii atunci cnd hemoragia este foarte intens. n mod evident tabloul clinic este foarte diferit n funcie de severitatea sngerrii. n cazul sngerrilor severe pacienii se prezint agitai, anxioi, palizi, cu ameeli, slbiciune, senzaie de frig, palpitaii, dispnee. Ei pot descrie c au vomat snge rou sau za de cafea sau c au scaune negre. De asemenea este posibil ca o HDS intens s se manifeste cu eliminarea de snge rou sau doar parial digerat prin scaun - chiar fr hematemez. La examenul fizic sunt palizi, transpirai, tahicardici, hipotensivi. Dac pierderea de snge este bine compensat pacientul poate reclama paloarea i eliminarea de snge. Dac compensarea este insuficient bolnavul acuz fatigabilitate, ameeli (stare lipotimic) dispnee i se deplaseaz cu greutate nsoit. n cazuri severe apare la camera de gard cu carucior sau targ - pacientul neputnd tolera ortostatismul. 332

5) Protocol de investigare i tratament al pacientului cu HDS

Este evident c protocolul de abordare al pacientului cu HDS difer mult n funcie de gravitate i de timpul scurs de la observarea simptomelor. n principiu toate HDS reprezint situaii de urgen ce implic observare i explorare cu atenie - spre exemplu chiar i la un bolnav care spune c a vrsat snge cu cateva zile n urm mai ales datorit potenialului recidivant al acestora (trebuie reinut faptul c, statistic, circa 30% din totalul HDS resngereaz). Protocolul parcurge urmtoarele etape multe din ele fiind concomitente: a) n prima etap se stabilete dac este sau nu hemoragie digestiv. b) Etapa de evaluare a intensittii hemoragiei (aprecierea gravitii). c) Etapa de reanimare-stabilizare hemodinamic (este concomitent cu a i b). d) Etapa de diagnostic endoscopic eventual folosirea i a altor metode imagistice. e) Etapa de terapeutic: endoscopic; medical; chirurgical. f) Urmrirea evoluiei post terapeutice i eventual tratamentul resngerarii. a) Stabilirea diagnosticului de hemoragie digestiv poate fi facil dac pacientul declar o hematemez sau dac remarc prezena franc a scaunului cu aspect melenic. Exist ns situaii cnd hemoragia este intens, determin simptome i semne de anemie acut, dar nu exist suficient timp s se exteriorizeze pn n momentul consultului. n general o scaderea brusc a nivelului hemoglobinei la un pacient te oblig s te gndeti i la o HDS. n anumite situaii chiar prezena unei lipotimii prelungite, la care nu exist o explicaie, trebuie s fac s ne gndim i la o HDS neexteriorizat. De asemenea prezena hematocheziei poate fi un semn de HDS. Aa cum s-a spus mai sus urmeaz etapa b) aprecierea gravitii hemoragiei. Gravitatea se apreciaz nti clinic i apoi la laborator. Clinic ne intereseaz: Anamneza: dac are o boal cunoscut cu potenial hemoragic pentru tubul digestiv superior; care este cantitatea apreciat de snge pierdut (prin vrstur sau scaun). n principiu din cauza subiectivismului exagerat n acele momente, precum i a dificultii de apreciere a cantitii de snge pierdut, o evaluare pe criterii anamnestice este foarte dificil. Sunt unii pacieni care redau cu exactitate cantitatea de vrstur sanguinolent datorit cunoaterii volumului recipienilor n care se produce vrstura. Aprecierea exact a sngelui pierdut este oricum dificil i n aceast situaie, deorece acesta se amestec cu alimente, secreie gastric etc. Cu toate acestea din anamnez se pot decela elemente de gravitate - spre exemplu pacieni care relateaz c au varsat de mai multe ori cantiti mari de snge rosu - acest fapt sugernd gravitatea fenomenului. 333

Examenul fizic: Atunci cnd se efectueaz evaluarea prin examenul fizic trebuie s avem n vedere: starea de constien; prezena sau nu a dispneeii; paloarea; pulsul; tensiunea arterial; tueul rectal. Anumite elemente ale examenului obiectiv pot fi grupate n categorii de gravitate: 1) Dac pacientul are TA sub 90 mmHg, nu tolereaz ortostatismul trunchiului, este tahicardic peste 110 bti/minut, tegumente reci, umede, cianotice - atunci este posibil s fi pierdut pn la 40-50% snge. Prezena hipotensiunii persistente i a tahicardiei n condiii de clinostatism este echivalent cu termenul de HDS nsoit de oc hipovolemic i este considerat semn de severitate. 2) Dac TA poate fi luat cu trunchiul n poziie ortostatic dar scade sub 90 mmHg n aceast poziie (dup ce n poziie culcat a fost normal) nseamn c a pierdut ntre 25-35% din volumul sanguin. 3) Dac TA scade cu mai mult de 10 mmHg n picioare i pulsul trece de 120 a pierdut sub 20-25%. Desigur aceste valori sunt evaluate ca o medie, la pacientul vrstnic valorile difer fa de cel tnr. n mai toate manualele de specialitate se discut de evaluarea hemodinamic mai ales n condiii de clinostatism sau de pozitia ortostatic a trunchiului. n realitate la camera de gard aceste manevre practic nu se efectueaz. Evaluarea clinic echivalent este corespondent modulului cum deplasezi pacientul pe platoul de urgente: el poate veni pe picioare, tolernd bine ortostatismul asta nsemnnd o stare hemodinamic bun. Deplasarea pe cru este de o gravitate superioar n timp ce necesitatea de a se deplasa pe targ indic severitarea strii hemodinamice. Forma extrem a severitii este scderea marcat a strii de constien i/sau agitaia psihomotorie. Tot la examenul fizic sunt importante i semne ale bolii de baz: hepato/splenomegalia, stelue vasculare, ascita, echimoze etc Examenele de laborator Analizele care se recolteaz de urgen chiar n Unitatea de Primiri de Urgene: HLG complet cu trombocite. Trebuie reinut c att hemoglobina ct i hematocritul nu sunt fidele ntr-o hemoragie acut - echilibrarea volemic ntre lichidul intra- i extravascular producndu-se dup 48-72 de ore, timp n care hemoglobina poate s scad chiar dac hemoragia este oprit; grupul sanguin; coagularea, timpul de protrombin, I.N.R. etc.; glicemie/uree/creatinin/ionograma seric; electrocardiograma - este foarte important i pentru faptul c un agent foarte utilizat n terapia prin injectare este adrenalina. 334

n manualele vechi evaluarea ureei serice era un fapt foarte important, n zilele de astzi subestimat. Practic creterea ureei serice este un indicator al gravitii hemodinamice i consecinele prognostice sunt corelate cu severitatea strii hemodinamice la internare. Cu zeci de ani n urm celebrul profesor i autor de manuale de gastroenterologie, Bockhus scria c avea obiceiul la vizit s ntrebe inti nu ct este hemoglobina seric a pacientului cu HDS ci ct este B.U.N-ul (ureea seric) sugernd importana evalurii HDS prin nivelul ureei serice. c) Urmeaz etapa de reanimare care, practic, este concomitent cu prima (evident ne referim la HD cu potenial sever). Pacientul este deplasat n clinostatism (pentru a se prentmpina strile lipotimice, sincopale, stopurile cardiace sau respiratorii). n situaii grave se are n vedere protocolul clasic de resuscitare - asigurarea permeabilitii cilor aerifere, a respiraiei i a circulaiei. Se monteaz 1-2 catetere/branule, cu diametru gros care s permit administrarea rapid de cantiti convenabile de lichide. Adesea este nevoie de montarea unui cateter central. La pacieni cu boli C-V severe poate exista indicaie de montare de catater Swan-Ganz. n mod obinuit, la nceput se instaleaz perfuzii cu soluii osmotic active - soluie de ser fiziologic, Ringer, Haemacel. n principiu administarea de soluii coloidale nu este necesar de la nceput dect n situatia cnd analizele de laborator indic prezena unei hipoalbuminemii. Dac sunt semne severe de oc se poate monta o sond urinar. Dac sunt tulburri de coagulare, cum ar fi de exemplu n ciroze, se administreaz plasma proaspt. Trebuie tiut c fenomenele hemodinamice majore se datoreaz n cea mai mare parte hipovolemiei i nu anemiei i ca urmare refacerea volemic cu soluii osmotic active este o prioritate. Administrarea de snge sau concentrat eritrocitar este etapa imediat urmtoare. Indicaia de transfuzie acut este scderea hematocritului sub 30% la vrstnici sau tarai i la sub 20 % la tineri. Dat fiind faptul ca att hemoglobina seric ct i hematocritul nu se modific semnificativ n timpul hemoragiei active, este bine s se indice transfuzie de snge i pe criterii clinice n situaia n care hemoragia este grav. Montarea unei sonde nasogastrice (care are scopuri diagnostice, urmrete evoluia i permite lavajul gastric naintea explorrii). Necesitatea montrii sondei nazogastrice pentru lavaj naintea explorrii endoscopice este un subiect nc n dezbatere. Dac stomacul conine mult snge i cheaguri, sonda obinuit nu asigur lavajul eficient. Nu trebuie uitat i discomfortul pe care montarea unei sonde de aspiraie l creeaz pentru pacient. De asemenea trebuie tiut c exist pacieni cu deformri de sept nazal sau cu defecte de coagulare (ex. la cirotici) la care montarea unei sonde poate creea iatrogenii grave. O alternativ la sonda nazogastric pentru lavaj este administrarea de eritromicina injectabil agonist al receptorilor de motilin cu efect prokinetic de eficien mare, care are abilitatea de a goli semnificativ stomacul. n trecut se practica lavajul gastric cu soluii saline reci actualmente o metod abandonat datorit ineficienei ei. Se monteaz o surs de oxigen. Se urmrete diureza. 335

d) Etapa de diagnostic (sediu, mecanism, persistena sngerrii). La ora actual endoscopia pune cu certitudine diagnosticul de hemoragie, apreciaz sediul, persistena, i n multe situaii ofer indicaii prognostice asupra riscului de resngerare. n plus endoscopia modern a creat posibilitatea unei terapii eficace att n domeniul HD variceale cat i nonvariceale. Actualmente n centrele cu o puternic endoscopie terapeutic hemoragia digestiv este rezolvat in marea majoritate a cazurilor prin metode de hemostaz endoscopic i mai puin prin chirurgie, angiografie intervenional etc. Examenul EDS, prin calitatea sa diagnostic, prognostic i terapeutic, creeaz i posibilitatea orientrii bolnavului ctre sectorul se supraveghere cel mai eficient: ATI, gastroenterologie, chirurgie. Endoscopia la pacientul cu HDS este sigur i sensibil. Sediul sngerarii poate fi decelat n 90-95%. n principiu endoscopia se efectueaz la pacienii stabilizai hemodinamic(starea de oc este considerat o contraindicatie; alte contraindicaii ar fi: infarctul acut de miocard, aritmiile ventriculare, abdomenul acut). n ce privete timming-ul endoscopic, actualmente se consider c endoscopia trebuie efectuat precoce, n primele 24 de ore de la internare. Un studiu multicentric, n Cleveland, n anii 95, arta c timpul mediu din momentul internarii pn n momentul efecturii examenului endoscopic a fost 17 ore. Dei toate manualele susin efectuarea EDS dup stabilizarea pacientului, practicienii spitalelor de urgen tiu c echilibrarea hemodinamic este adesea dificil in cazul pacienilor cu hemoragie digestiv activ. n aceste cazuri msurile de resuscitare trebuie s fie foarte energice i endoscopia diagnostic i hemostatic s fie efectuat pe ct posibil la scurt timp de la internare altfel pierderea activ de snge poate s fie greu compensat doar prin repleie volemic i transfuzie. n cazul exsanghinrilor fudroiante se apeleaz la procedura endoscopic cu pacientul intubat. EDS este n acelai timp i explorarea care apreciaz cel mai bine caracterul activ sau nu al hemoragiei. Att n etapa de diagnostic ct i n etapa postterapeutic explorarea EDS are ns dezavantajul c are valoare doar pe durata explorrii. n lipsa posibilitii diagnosticului endoscopic aprecierea activitatii hemoragiei se poate aprecia prin analiza aspiratului gastric (AG). n ceea ce privete AG se consider c doar 53% din cei cu aspirat cosiderat pozitiv sngereaza de fapt activ acest procent avand valoare de specificitate. Privitor la sensibilitate AG are o cifr de 79%. Diferena pan la 100 este dat de situaiile n care sngerarea are o localizare post pilorica i nu se soldeaz cu refluxul sngelui n stomac (de ex. sngerrile bulbare, n DII etc). Este binecunoscut faptul c n jur de 10% din ulcerele duodenale care sngereaz activ, au AG negativ din cauza edemului sau spasmului piloric precum i a colmatrii pilorului de ctre un cheag sanguin. La fel hemoragia activ din zona ampulei Vater poate s se nsoeasc de AG negativ. AG are i o semnificaie prognostic astfel: dac aspiratul este limpede, mortalitatea este sub 6%; dac este za de cafea procentul este 10-15%; dac pe sond vine snge rou, cifra urc la 18%; dac pe sond se aspir snge rou i n scaun este tot snge rou, mortalitatea urc la 30%. 336

Arteriografia este o metod de mare valoare utilizat att cu viz diagnostic ct i terapeutic. Este necesar o sngerare de cel putin 0,5 ml/ min pentru ca leziunea s fie diagnosticat. Arteriografia evideniaz fidel sediul sngerrii, dar ofer mai puin detalii n ce priveste diagnosticul de leziune. Utilitatea ei este major n HDS fie cnd din cauza abundenei sngelui explorarea nu poate fi efecutat fie cnd sediul leziunii este greu de evideniat endoscopic (de exemplu ulcerele duodenale distale). De asemenea n hemoragile digestive cu sediu incert arteriografia este o soluie prioritar. Evident, dac ne referim la toat cazuistica hemoragiilor digestive trebuie subliniat i faptul ca n afara HD cu sediu incert, hemoragia cu sediu n intestinul subtire sau la nivelul colonului (n special cel drept) reprezint indicaii majore pentru arteriografie. Valoarea mare a arteriografiei nu este numai diagnostic ci i curativ ea putnd oferi soluii terapeutice eficiente - embolizri cu sfere de plastic, injectri de substane vasoconstrictoare - care pot opri convenabil o hemoragie. e) Etapa de terapeutic. Aa cum s-a afirmat anterior, tratamentul hemoragiei digestive ncepe odat cu procedeele de diagnostic. Este vorba de tratamentul de stabilizare hemodinamic a pacientului care se aplic n mod specific nc de la prezentarea n Unitatea de Primiri de Urgente. n mod ideal, imediat dup ce procedeele de susinere hemodinamic au fost iniiate, preferabil tot pe platoul de urgene, se efectueaz endoscopia digestiv superioar care, aa cum am mai spus are veleiti diagnostice i terapeutice pentru toate tipurile de hemoragii digestive superioare. Actualmente, numai n condiii speciale, de excepie, un caz cu HDS nu ajunge s fie evaluat endoscopic att diagnostic ct i terapeutic. Locul unde pacientul este internat depinde de gravitatea hemoragiei, de gradul performanei medicale a unitii spitaliceti, de acurateea diagnostic i succesul terapeutic al primei endoscopii. Hemoragia digestiv fudroiant este o urgen maxim. Reputatul profesor de chirurgie Wiliam Silen afirma c exist puine urgene chirurgicale care-l fac pe medicul de gard s trimit pacientul de la camera de gard direct n blocul operator; una dintre aceste urgene este HDS fudroiant. Practic pacientul ajunge direct n sala de operaie unde resuscitarea este maxim n condiii de intubaie orotraheal. n paralel se efectueaz explorarea endoscopic care poate avea sau nu eficien diagnostic sau terapeutic. n condiiile n care timpul endoscopic nu reuete, se intervine chirurgical. Cazurile enunate mai sus, de HDS fudroiant, sunt rare. Dac pacientul este intr-o stare grav cu mare dezechilibru hemodinamic se interneaz n unitatea de terapie intensiv. n cazul in care instabilitatea hemodinamic persist i este eventual nsoit de alterarea senzoriului n condiiile n care hemoragia este activ (aspirat nazogastric cu snge rou), examenul endoscopic trebuie efectuat n serviciul de STI cu pacient intubat. Dac instabilitatea hemodinamic nu este foarte marcat, atunci dup manoperele energice de la camera de gard, primul sector este serviciul de endoscopie digestiv care trebuie s efectueaze diagnosticul i hemostaza. Dac acestea au fost 337

efectuate cu succes, pacientul trebuie s se interneze ntr-un serviciu de supraveghere continu: sector de terapie intensiv (STI), sau un sector de supravaghere tip postoperatorul chirurgical - middle care. n ultimii ani se discut i de posibilitatea internrii ntr-un departament de supraveghere nalt specializat pentru hemoragii digestive - numit Bleeding Unit (B.U.) Acest sector ntrunete abiliti de terapie intensiv (paturi, monitorizare, personal medical) la care se adaug faciliti cvasi non-stop de endoscopie digestiv prin instrumentar i personal diponibile n timp foarte scurt. Desi conceptul de B.U. nu a fost aplicat la nivel de ghiduri de practic, cele mai multe studii i recunosc superioritatea net n ce privete reducerea morbiditii i a mortalitii. Exist i situaii cnd EDS formuleaz un diagnostic fr riscuri evolutive majore i pacientul se poate interna pe o secie obinuit sau chiar sa fie trimis la domiciliu (de exemplu ulcerele hemoragice clasa Forrest III care se pot externa). n absena unei imagistici diagnostice i terapeutice eficace (evident n spitale unde tehnologia medical este precar) pacientul se interneaz ntr-un serviciu chirurgical, singura zon care poate oferi posibilitatea unei terapii eficiente n majoritatea variantelor evolutive. f) Urmrirea postterapeutic. Are particulariti n funcie de boala i terapia iniial. Urmrirea postterapeutic este esenial n hemoragia digestiv, care are un potenial recidivant binecunoscut. O hemoragie care a fost oprit prin diverse mijloace dar care se reia dup un anumit timp se numete resngerare. Resngerarea (sau recidiva hemoragic) este definit ca hematemez i/sau melen proaspt dup o perioad de 24 ore sau mai mult de stabilitate a semnelor vitale, cu scderea semnificativ a tensiunii arteriale, hemoglobinei, hematocritului i creterea pulsului.11 Se accept c riscul mediu de resngerare este 10-20%. Apariia resngerarii genereaz riscuri mari mai ales pe curba mortalitii (vezi boala ulceroas). Studiile au stabilit c resngerarea crete mortalitatea pacientului de 10 ori. Chirurgii n specialitatea bolilor digestive, care s-au ocupat decenii de-a rndul de hemoragiile digestive, stipulau n manuale c teama de resngerare merge pn la a efectua o interventie chirurgical preventiv dac pacientul are risc mare de resngerare (evident pentru hemoragiile non variceale). n practica chirurgical circul un aforism: nu omoar sngerarea ci resngerarea, lucru de care trebuie inut cont i astazi. Urmrirea postterapeutic cu pacient monitorizat, cu sonda naso-gastric pentru 24-48 de ore, cu medic endoscopist n postura s efectueze la timp o a doua tentativ de hemostaz reprezint conduita modern al urmririi posttrapeutice. Mai ales n cazul hemoragiilor non-variceale, atunci cnd incapacitatea sau eecul manoperelor mininterventionale este evident, echipa care urmreste cazul trebuie sa apeleze prompt la serviciile chirurgicale care, utilizate judicios fac parte din arsenalul terapeutic care salveaz prognosticul pacientului. n general trebuie tiut c intervenia chirurgical se discut n urmtoarele circumstane: cnd se consemneaz eecul tentativei de hemostaz (sngerarea nu se oprete); atunci cnd apare resngerarea; 338

n situaia n care hemoragia este activ i angiografia diagnostic i terapeutic a fost ineficient; concret urmrirea pacientului cu HDS se efectueaz: clinic (starea general, monitorizarea pulsului, a TA, a strii de contien); paraclinic (Hb, ureea, coagularea); cu ajutorul sondei nazo-gastrice; endoscopic. Urmrirea leziunii hemoragice prin examen endoscopic este un procedeu de mare siguran, permite diagnosticul i terapeutica adecvat i scurteaz durata spitalizrii. Atunci cnd dispar stigmatele de sngerare ale leziunii, dac pacientul este remontat hemodinamic i hematologic el poate fi externat.
6. Particulariti de diagnostic i tratament pentru diferitele cauze de HDS 6.1 Hemoragia digestiv n+ cadrul bolii ulceroase

6.1.1 Generaliti. Reprezint circa 45-60% din HDS (alte date ntre 30-50%). n patogeneza ulcerului hemoragic aspirina i AINS sunt profund implicate. De asemenea infecia cu H. Pylori este foarte atent studiat att pentru puseul recent ct i pentru recidiva hemoragic. Sngerarea macroscopic n ulcer apare dac este erodat un vas arterial peste 0.1 mm. Cele mai hemoragice ulcere sunt cele gastrice pe mica curbur (datorit proximitii cu ramuri mari din artera gastric stang) i cele duodenale de fata posterioar (datorit vecintii cu artera gastroduodenal). Vasele implicate pot fi localizate n mucoas, submucoas sau n seroas (scleroterapia acestora din urm se poate solda cu perforaii). n ceeea ce priveste tabloul clinic, doar 30-40% din pacieni au antecedente ulceroase. Exist frecvente situatii cnd ulcerul sngereaz pe un fond de boal absolut silenios mai ales n ce privete durerea (N.B.: a nu se uita ca terapia cu AINS combate eficace durerea). 6.1.2. Exist o clasificare pentru 6 tipuri de imagine endoscopic n boala ulceroas - clasificarea Forrest (n parantez incidena fiecarei clase exprimat n procente): 1) Hemoragia activ n timpul examenului endoscopic: 1A) Hemoragia activ intens - 7% (Brisk arterial bleeding/ arterial spurting); 1B) Hemoragia activ de mic intensitate - 8-10% (Oozing without visible vessel). (figura 5) 2) Hemoragia oprit n timpul examinrii endoscopice: 2A) Ulcer cu vas vizibil nesngernd - 8% (Nonbleeding visible vessel); 2B) Ulcer cu cheag aderent - 13% (Adherent clot without active bleeding). (figura 6a i 6b); 2C) Crater ulceros cu spoturi hemoragice 12% (Ulcer with flat spots). 3) Ulcer cu crater curat - 30-40% (Clean base ulcer) 339

De ce este important clasificarea Forrest? Pentru c pentru fiecare din aceste clase exist un risc estimativ de resngerare (evident n cazul evoluiei naturale a bolii). Pentru clasa Forrest: 1A) 90%- 100%; 1B) 10%- 25%; 2A) 50%; 2B) 25%; 2C) sub 10%; 3) 2-3%; 6.1.3. Tratamentul specific HDS ulceroase A) Tratamentul endoscopic. Se aplic numai pacienilor n clasele Forrest Ia, Ib, IIa, IIb i uneori IIc. Prin urmare au indicaie de terapie endoscopic ulcerul cu hemoragie activ, vasul vizibil nesngernd i ulcerul cu cheag aderent. n aceat ultima variant cheagul se indeparteaz mecanic pentru a se aprecia cu exactitate leziunea subiacent, care apoi este tratat endoscopic. Studiile ample efectuate n ultimii 10-20 de ani au artat eficien incontestabil a terapiei endoscopice. Avantajele terapiei endoscopice sunt: este ieftin; diminu necesarul de transfuzie preoperator; scade necesarul de intervenii chirurgicale; avantaje mari la unii bolnavi tarai cu risc chirurgical crescut; scade semnificativ durata de spitalizare. Tratamentele endoscopice cuprind: 1. Terapia injectabil: se injecteaz soluie de adrenalin 1/10000 (5-20 ml); opional n timpul doi al injectrii sau atunci cnd adrenalina este contraindicat (ex. infarctul acut de miocard)se mai poate utiliza: alcool absolut/etanolamina 5%/ polidocanol/Aethoxisclerol 0,5%, 1% sau 2%. Tot la capitolul de terapie injectabil este utilizarea fibrin glue un amestec introdus printr-un dispozitiv special cu dou canale care produce polimerizarea unui cheag de fibrin n zona lezional i exercit un efect mecanic hemostatic. 2. Electrocoagularea: coagularea monopolar utilizeaz electrozi cu bil metalic n vrf cu intenia de a aplica un curent monopolar. Eficiena metodei este mic. coagularea bipolar utilizeaz un curent ce degaj o energie mai profund i mai eficient. 3. Aplicare de energii termice: heaterprobe - aplic caldura pe esuturi n mod direct. Profunzimea depinde de output i de presiunea exercitat. Pot fi coagulate chiar i artere subseroase. Metoda este bun pentru coagularea vaselor mari. Gold probe. Laser Nd-YAG - oprete sngerarea fr contact tisular. Metoda este eficient pentru coagularea vaselor mici. 340

Laser cu argon. Energia termic degajat de laserul de argon este foarte superficial, cu o adncime a penetraiei de pn la 1mm. Coagularea produs la suprafa este eficace, iar riscul perforaiilor este mic. 4. Hemoclipurile Sunt dispozitive cu care se clampeaz situsul de sngerare (figura 7). Sunt necesare n medie 1-3 aplicri pe sediu de hemoragie. Succesul general al terapiei endoscopice este de 75 - 90%. Literatura medical de specialitate postuleaz relativa egalitate a eficienei diferitelor proceduri atunci cnd sunt folosite singular. Cu toate acestea cea mai utilizat dintre proceduri, mai ales ca prima intenie, este injectarea. Injectarea este o metod mai simplu de aplicat dect celelalte. n cazul leziunilor Forrest Ia, Ib, i IIa este recomandat ca n afara terapiei injectabile s se utilizeze i o a doua procedur mecanic sau termic. Dac pacientul resngereaz se repet terapia endoscopic. Am amintit mai sus c resngerarea dupa prima sedin terapeutic endoscopic crete mortalitatea de 10 ori. Dac i n aceast situaie pacientul resngereaz, ansa de a fi rezolvat endoscopic se micoreaz i se discut intervenia chirurgical. Exist urmtorii factori acceptai care fac ca riscul de resngerare s fie ridicat: 1. vrsta naintat; 2. starea de oc n momentul internrii; 3. aspiratul nazogastric cu snge rou; 4. clasa Forrest Ia, IIa, IIb; 5. hemoragia din ulcere duodenale de fa posterioara i ulcere gastrice pe mica curbur; 6. ulcerele peste 2 cm. B) Terapia medical Este folosit cu intenia de a opri sngerarea dar i de a vindeca leziunea pentru a preveni recidiva hemoragic. n ce privete oprirea sngerarii sau a resngerrii precoce dac terapia medicamentoas se efectueaz singular (fr intervenie endoscopic) este fr eficacitate dovedit. Actualmente sunt doar dou clase de medicamente propuse ca tratament n timpul episodului acut de sngerare ulceroas: 1) Tratamentul cu anti H2 (ranitidin, famotidin, nizatidin). Eficiena lor este dubitabil dei au ca avantaj un efect cu debut rapid. Se administreaz i.v la 4-6 ore cte o fiol, dar exist unele studii sugernd c perfuzia continu este mai eficace. Este probabil c accelereaz vindecarea leziunii ulceroase i mpiedic recidiva hemoragic. 2) Clasa inhibitorilor de pomp de protoni. Exist preparate injectabile de omeprazol, esomeprazol i pantoprazol care administrate n perfuzie continu timp de 72 de ore, dup un bolus iniial de 80 mg, ar avea efect pe leziunea hemoragic acut (scaderea aciditatii gastro-duodenale i a efectului pepsinei mpiedic deteriorarea cheagului hemostatic de pe leziunea hemoragic). Dei este logic, tratamentul n perfuzie continu cu inhibitori de pomp de protoni nu 341

are nc eficacitate clar dovedit dac medicamentele sunt folosite singular, fr terapie endoscopic. Indiferent de calea de administrare aceste medicamente accelereaz vindecarea leziunii ulceroase i impiedic recidiva hemoragic. Alternativa la terapia injectabil, care este foarte costisitoare, este administrarea de preparate per os, imediat ce starea pacientului o permite. Exist i posibilitatea de a se administra aceste medicamente pe sonda nazogastric evident cnd hemoragia este oprit. n cazurile de ulcer Helicobacter (+) tratamentul prin tripl terapie reduce riscul recderii ulceroase i al recurenei la long a hemoragiei. Riscul de recuren al hemoragiei n urmtorul an este considerabil mai mic dac Helicobacter a fost eradicat dect n varianta n care aceast eradicare nu s-a produs. C) Tratamentul pe cale vascular. Este rezervat hemoragiilor active necontrolate endoscopic sau cu sediul i mecanismul neclar dup examenul endoscopic. Trebuie o sngerare cu un debit de cel puin 0,5 ml/min pentru a se putea mai inti pune diagnosticul topografic, pentru ca mai apoi sa se treac la diverse procedee hemostatice. D) Tratamentul chirurgical Un numr de circa 3-10 % din ulcerele hemoragice se opereaz fie cnd sngerarea nu poate fi oprit sau din cauza fenomenului de resngerare. n centrele cu endoscopie interventional bine organizat, i cu faciliti de angiografie, necesarul de chirurgie este mai mic.
6.2. Ulcerul de stress

6.2.1. Patogeneza este neclar. Ca i n celelalte ulcere efectul hipercortisolemiei nu este dovedit. Sunt implicate hipersecretia acid, ischemia mucosal i diminuarea calitii mucusului gastric. Se pare c lipsa alimentatiei enterale la pacieni tarati este un factor etio-patogenic important. Mecanismul este lipsa perfuziei splanhnice care determin o scdere a epitelizarii digestive i a secreiei de mucus. Modalitatea cea mai eficient de a deriva sngele ctre tubul digestiv este alimentatia enteral. 6.2.2. Simptomatologia ulcerului de stress hematemeza pe sond nazogastric la un pacient n STI mai les la cei intubai. prezena de boli grave concomitente MSOF(insuficien multipl de organ), sepsis, politrauma, pacienti postoperatori, ari, intubaie prelungit. Fiind n stare grav, eventual intubai, pacienii nu pot relata simptome. Se poate constata: agravarea strii generale; hematemez, melen; scderea hematocritului. 6.2.3. Diagnostic. Endoscopia digestiv superioar este singura metod ce pune diagnosticul de certitudine. 6.2.4. Terapie: medical -anti H2/ sucralfat/ omeprazol preventiv i profilactic; 342

terapie endoscopic - leziunile sunt mai ales de tip Forrest 1b dar cu potenial mare de recidiv; profilactic alimentatie enterala precoce pe sonda jejunal. 6.2.5. Prognostic - grav.
6.3. Ulcerele n contextul utilizrii de medicamente

6.3.1. Tipuri de medicamente asociate patologiei ulceroase i HDS AINS i aspirina implicate mai ales n ulcerogeneza gastric precum i a HDS ulceroase. Medicamente implicate n producerea ulcerului esofagian - Pill induced esophageal ulcers - este o form de ulcer indus prin efectul mecanic al medicamentului i al condiionrii lui - ex.: doxiciclina/tetraciclina/clindamicina/ Clorura de potasiu/ chinidina/fier tb. Cea mai important caracteristic a acestor ulcere este durerea retrosternal i disfagia, caracterul lor hemoragic fiind un fapt secundar Anticoagulantele determin sngerare n special pe leziuni preexistente de tip eroziuni sau ulcere. HDS n contextul utilizrii de anticoagulante nu este foarte amplu studiat n literatur dar practica curent in serviciile de urgen sugereaz o cretere importanta a numrului i a severitii cazurilor de HDS n contextul utilizrii anticoagulantelor i a antiagregantelor plachetare medicaie foarte des utilizat astzi mai ales in servicii de cardiologie, chirurgie vascular, STI etc. 6.3.2. Terapia HDS la ulcerele induse de medicamente: discontinuarea medicaiei ce a produs boala/ antidoturile anticoagulantelor/ utilizarea de antisecretorii / protectoare de mucoas.
6.4. Leziunea MALLORY WEISS

6.4.1. Definiie, etiopatogenez. Sunt fisurri longitudinale ale mucoasei esofagului inferior la jonciunea gastroesofagian care apar clasic dupa un efort de vom. Sngerarea apare atunci cnd plesnitura prinde plexul esofagian venos subiacent sau arterial. Pacienii cu HTP dezvolt MALLORY WEISS mai severe decat ceilali. Apare mai frecvent dup consumul de alcool, chemoterapie, ingestie de medicamente. 6.4.2. Diagnostic n 50% din cazuri anamneza este atipic; apare frecvent la brbaii aduli care au baut alcool; iniial este greaa, apoi voma i urmat de hematemez; diagnosticul pozitiv cert este endoscopic (figura 8 i 9). 6.4.3. Tratament. n marea majoritate a cazurilor sngerarea se oprete spontan n 24-48 ore. Tratamentul endoscopic se face doar n sngerarea activ. Se utilizeaz adrenalin 1/10000, hemoclip etc. 343

6.5. Sngerarea prin leziune DIEULAFOY-(LD)

6.5.1. Definiie-etiopatogenez. LD este un vas dilatat, aberant, situat submucosal, care erodeaz epiteliul i ajunge la suprafa. Cauza este necunoscut dar ischemia cu subierea mucoasei este implicat. LD poate apare pe orice segment al tubului digestiv. (figurile 10a i 10b) 6.5.2. Diagnostic. Ca elemente definitorii HDS masiv cu numeroase endoscopii efectuate fr diagnostic. La endoscopie se observ un vas vizibil, fr ulcer, care sngereaz activ sau nu. Dac nu sngereaz exist i opiunea ca diagnosticul de vas s fie confirmat ecoendoscopic. Hemoragia din LD este uneori autolimitat dei usual este recurent i masiv. Diagnosticul se face endoscopic n sngerare activ care arat o pompare arterial dintr-un punct fr ulcer. Leziunea este mai frecvent localizat n stomacul vertical pe mica curbur. De multe ori leziunea este subdiagnosticat fapt care crete evident mortalitatea. Dat fiind c potenialul de resngerare este remarcabil, atunci cnd aceasta se produce, exist tendina (justificat adesea) ca pacientul s fie trimis la sala de operaie. Ca urmare bolnavul poate ajunge pe masa de operaie frun dignostic corect. Intraoperator diagnosticul este de multe ori dificil de pus mai ales dac nu se apeleaz la endoscopia intraoperatorie. Chirurgul poate recurge la operatia clasic de rezectie 2/3 a stomacului lsnd pe loc leziunea sngerand care este frecvent situat n poriunea vertical a stomacului. Evident resngerarea postoperatorie este catastrofal, situaie n care mortalitatea crete abrupt. 6.5.2. Tratament. Se face hemostaza endoscopic cu adrenalin, alcool. Injectarea este bine s se asocieze cu o metod mecanic sau de aplicare de energii: coagularea multipolar, heater probe, gold probe, aplicare de clips-uri. Verificarea eficacitii hemostazei se poate face cu ecoendoscopie Doppler. De asemenea este util s se injecteze un tu local care s marcheze leziunea spre a fi mai uor descoperit de chirurg n caz de recidiv a sngerarii.
6.6. Sngerarea din varice esofagiene/gastrice

6.6.1. Generalitai. Sngerarea din varice esofagiene (figurile 11 i 12) este o problem major de patologie digestiv de urgen. n primul rnd pentru c ciroza hepatic este o boal incurabil (exceptnd varianta transplantului hepatic) i ca urmare nu exist tratament pentru boala de fond. n al doilea rnd pentru faptul c multe HDS la cirotici se produc la pacieni aflai n clasa Childs C (eventual cu carcinom hepatocelular grefat deja), ceea ce nseamn ca resursele biologice (rezerva hepatic) sunt reduse pn la limit. n al treilea rnd pentru c, n caz de resngerare, spre deosebire de HDS nonvariceal, resursele chirurgicale sunt aproape inexistente. Actualmente, chirurgia clasic evit operaia n sangerarea acut variceal mai ales pentru faptul c mortalitatea este inacceptabil de mare. n ultimul rnd, dar de importan capital, trebuie tiut c exist un subset de pacieni cu HDS variceal, cei aflai la primul episod de sngerare - first bleeding episode - care dezvolt o mortalitate remarcabil, calculat la 6 sptamani de la debutul episodului 344

hemoragic. n manualul de Gastroenterologie Bockhus din 1995, era prezentat o metanaliz SUA cu o mortalitate la first bleeding episode de 15-65%. Un alt autor de prestigiu, Yamada, n 1999, enuna o cifr de 30-50%. 6.6.2. Cauze mecanismele sngerrii. La un cirotic poate exista sngerare din varice (esofagiene sau gastrice) dar i cauze extravariceale (ulcer gastric, duodenal, gastropatie portal-hipertensiv, gastrita eroziv hemoragic, etc.). Factorii care precipit hemoragia din varicele esofagiene nu sunt dect parial cunoscui. n orice caz esofagita nu este implicat. Varicele apar ca urmare a prezenei hipertensiunii portale definit ca o presiune peste 10 mmHg sau 14 cm apa. Cnd presiunea depeste 12 mmHg pacienii dezvolt risc de sngerare variceal dar relaia presiunesngerare nu este linear. Dilataiile varicoase sunt dispuse n special n stomacul superior (zona fundic i fornix) i esofagul inferior. Exist patru zone topografice unde varicele se dezvolt n mod frecvent (A! varice pot apare oriunde n tubul digestiv). n sens caudo-cranial prima zon este gastric la nivel subcardial i fornix, unde apar varice dispuse longitudinal, situate ntre lamina propria i submucoas varice care dreneaz n vena gastric stang. La nivelul esofagului zona cea mai vulnerabil este legat de dispoziia n palisad a trunchiurilor venoase i are o lungime de 2-3 cm. Aici varicele sunt situate n lamina propria i submucoas i sunt anastomozate ntre ele. Urmatoarea zon de cca. 3-5 cm este zona venelor perforante prin muscular fapt ce asigur legatura cu venele externe esofagului (aceast zona este localizat deasupra celei anterioare). Ultima zon important este cea a trunchiurilor venoase - vene largi longitudinale care sunt situate n submucoasa i ncep la 5 cm deasupra jonciunii gastro-esofagiene. Cea mai frecvent cauz pentru apariia varicelor esofagiene este ciroza hepatic dar exist i alte cauze de hipertensiune portal: tromboza de ven splenic sau port, cancere digestive (cancer pancreas, cancer hepatic), sindroame mieloproliferative toate aceste entiti genereaz de obicei o hipertensiune portal segmentar - care n mod specific evolueaz cu varice gastrice izolate. De asemenea varice gastrice secundare pot apare dupa scleroterapia/bandarea varicelor esofagiene. Riscul de sngerare al varicelor este dat de: marimea lor; presiunea n varice; clasa CHILDs a cirozei; prezena de varice tortuoase sau existena pe varice a spoturilor sau a desenului reticular. (figurile 13, 14 i 15) 6.6.3. Diagnosticul hemoragiei variceale. Clinic pacientul are semne de HDS i semiologie cirotic. ansa ns, a apariiei unei HDS variceale la un cirotic Childs A sau chiar la un cirotic nediagnosticat pn n momentul episodului hemoragic, nu este mic. Dignosticul de certitudine a HDS variceale este EDS care trebuie s exclud o HDS nonvariceal la un cirotic. 345

6.6.4. Tratament Terapia suportiv: plasm, soluii osmotice, snge. Terapia medical. Are ca scop scderea presiunii sanguine n sistemul port i oprirea sngerrii. Primul medicament farmacologic activ pe scderea presiunii splanhnice a fost vasopresina. Este eficient clinic, dar reaciile adverse coronariene i-au limitat utilizarea. Ghidurile terapeutice actuale recomand nc de la UPU (sau din momentul consemnrii debutului HDS) administrarea n perfuzie continu (dup bolus iniial) fie de somatostatin (sau analogul su sintetic octreotid) fie terlipresin. Sandostatina reduce fluxul sanguin mezenteric, fr efecte hemodinamice n alte organe. Studiile afirm c sandostatina (octreotidul) oprete sngerarea la 55-65% din cazuri. Terlipresina este un analog al vasopresinei care are eficien nalt dar care nu dezvolt reaciile adverse ale vasopresinei. Terapia medical include tratamentul profilactic i curativ al encefalopatiei hepato-portale precum i tratamentul profilactic al infeciei bacteriene spontane a lichidului de ascit. Terapia endoscopic. Cuprinde dou modaliti: 1. Terapia injectabil - scleroterapia varicelor (figurile 16a i 16b). Se utilizeaz ca substane - etanolamin 5%, Aethoxisklerol (0,5%, 1%, 2%), moruat de sodiu, tetradecil sulfat de sodiu 2%, polidocanol, Histoacryl, glucoza 50%. Eficacitatea n sngerari acute este de 90% dar rata de resngerare este mare. n general substanele cu eficacitate pe sngerare din varice esofagiene nu sunt la fel de bune i pe cele gastrice i viceversa. Cele mai eficace substante pentru varicele gastrice sunt histoacrylul i glucoza 50%. Injectarea varicelor esofagiene se face paravariceal sau intravariceal dar de fapt cele dou sedii sunt concomitente. Mecanismul opririi sngerrii este tromboza intravariceal i inflamaia perivariceal care diminu lumenul venei. Dupa scleroterapie, n fiecare an apar varice noi la 40% din bolnavi. Sclerozarea varicelor esofagiene poate determina urmtoarele complicaii specifice: a) locale - dureri toracice, ulcere, perforaie esofagian, tulburri de motilitate esofagian, stricturi; b) sistemice febr, sepsis, peritonit bacterian spontan, pleurezie, pericardit, mediastinit, tromboz de ven port, embolii pulmonare. Ca urmare a complicaiilor locale i mai ales a ulcerelor postscleroterapie, apare o complicaie general major (care a limitat foarte mult utilizarea scleroterapiei curative i profilactice n HDS) hemoragia postscleroterapie, care poate fi fudroiant cu sucombarea pacientului nainte de a primi asisten medical. Hemoragia postscleroterapie apare ntre 3 zile i 3 sptmni de la episodul de injectare, adesea dupa ce pacientul a fost externat din spital (cu ocazia episodului hemoragic index). 346

2. Ligatura varicelor cu benzi elastice - banding-ul variceal (figurile 17 i 18). Exist dispozitive care amplasate pe endoscop pot ligatura varicele esofagiene, inclusiv zona cu sngerare activ. Procedura este foarte bun pe varicele esofagiene i relativ ineficient pe cele gastrice. Este considerat cea mai eficace metod de hemostaz variceal, are mare eficacitate n situaiile acute i nu determin complicaiile scleroterapiei. Dezavantajul major este costul relativ ridicat pentru sistemele medicale cu puine resurse economice, dar n final costul este uor de surmontat prin eficacitatea hemostazei care determin scderea necesarului transfuzional, al duratei de spitalizare i a mortalitii episodului de sngerare. Bandarea variceal este mai greu de efectuat n plin hemoragie din cauza colmatrii cu snge cmpului vizual (sczut oarecum i de prezenta dispozitivului e bandare). n centrele medicale cu multe urgene digestive, inclusiv HDS, bandarea varicelor esofagiene n plin hemoragie este opiunea de baz a algoritmului terapeutic. Exist situaii n care din motive hemodinamice sau locale nu se poate efectua de la nceput ligatura variceal. Este probabil c n aceste situaii nici scleroterapia nu este eficien i atunci se recomand tamponada cu Blakemore pentru 4-8 ore pn cnd hemoragia este oprit, stomacul are aspirat limpede i reechilibrarea volemic i hematologic este mulumitoare. Deci la 4-8 ore de la montarea sondei Blakemore ea se poate extrage i imediat trebuie practicat bandarea variceal. Complicaiile banding-ului variceal sunt mult mai puine i mai puin severe dect n cazul scleroterapiei. Exist si aici durerea toracic post-banding (calmat la antialgice). De asemenea exist posibilitatea de apariie de ulcere postbandare i hemoragie postbandare (ca i n cazul scleroterapiei la 3 zile 3 sptmni de la efectuarea procedurii). Rata apariiei acestor complicaii este mai mic ca i severitatea lor n comparaie cu terapia injectabil. Ca urmare banding-ul profilactic al varicelor esofagiene (profilaxia primului episod de sngerare variceal n cazul varicelor esofagiene cu risc) este inclus n ghidurile de practic medical i considerat o procedur relativ sigur i cu beneficii pentru pacient. 3. Sonda Blakemore. Pn la apariia scleroterapiei, tamponada cu balon a fost principala metod de hemostaz practicata n HDS variceal. Dat fiind c cele mai multe cazuri de HDS se internau n seciile de chirurgie, chirurgii sunt cei care au practicat pe scar lar aceast metod hemostatic i mai puin gastroenterologii. Eficacitatea pe hemostaz a sondei Blakemore este de 75%-90% n oprirea sngerrilor acute. Sonda se ine maximum 24-36 de ore, altfel este risc de necroz local. Din punct de vedere tehnic Blakemore este o sond cu dou balonae n care unul este inflat la nivelul fornixului i altul la nivelul esofagului inferior. Tamponada cu balon controleaz bine i sngerarea la nivel subcardial (ca i cea esofagian) i prin sistemul de tubulatur are controlul lichidului gastric. 347

Folosit singular are ca dezavantaj major reapariia sngerrii la detensionarea balonaelor, fapt care se ntmpl la 30-50% din cazuri. Actualmente protocolul ideal este scurtarea timpului n care sonda se menine inflat (pentru a preveni complicaiile majore locale) i mai apoi se practic banding-ul sistematic al trunchiurilor variceale. Indicaiile actuale de utilizare a sondei Blakemore sunt: ineficiena hemostazei prin medode endoscopice (n momentul n care medicul endoscopist consemneaza faptul c hemostaza a euat se poate proceda la montarea sondei Blakemore); imposibilitatea efecturii hemostazei endoscopice(instabilitate hemodinamic, vizibilitate endoscopic insuficient); varice subcardiale pe care endoscopistul le consider greu de abordat terapeutic; atunci cand nu dispui de mijloace de explorare/terapeutic endoscopic. Complicaiile utilizrii sondei Blakemore includ: pneumonia de aspiraie, ruptura gastric sau esofagian, necroze ale pereilor digestivi, obstrucia respiratorie. Letalitatea utilizrii sondei Blakemore este de circa 3-10% (3% -Bockus), i complicaiile majore apar la 15-20%. Ca urmare este necesar s fie utilizat de persoane bine antrenate, iar dup montare pacientul s fie bine supravegheat medical. 4. TIPS (transjugular intrahepatic portosistemic shunt). Este un dispozitiv montat de radiologii angiografiti. n fond este un stent expandabil care creeaz o comunicare transhepatic ntre sistemul port i cav suprahepatic. Dispozitivul scade rapid tensiunea n sistemul port i este o modalitate sigur i eficient de scdere a hipertensiunii portale. Efectuarea acestui shunt artificial poate genera o agravare a encefalopatiei portale. n plus metoda este este mult mai costisitoare dect celelalte. 6. Chirurgie. Se practic actualmente din ce n ce mai puin n hemoragia acut datorit unei rate prohibitive a mortalitii perioperatorii (30-50%). Operaiile majore sunt: transseciunea esofagian, shunturile vasculare i transplantul hepatic. Intervenia chirurgical se discut cnd terapia medical sau endoscopic nu a avut eficacitate.
6.7. Gastropatia portal hipertensiv (GTPH)

Numit i gastropatia congestiv este generat de efectul hipertensiunii portale. Diagnosticul este endoscopic, care are un aspect particular cu un pattern reticular fin care delimiteaz arii violacei-roz de mucoas. Histologic este un edem cu o dilataie important veno-capilar. Mucoasa este friabil i sngerarea se produce prin ruptura vaselor ectatice. Nu exist corelatii intre gradul HTP i al GTPH. Scleroterapia/bandarea agraveaz dubitabil GTPH. Sngerarea din GTPH este de obicei una lent dar constant, fiind puin influenat de metodele medicale sau endoscopice aplicate. De ncercat terapia antisecretorie, medicaia care scade hipertensiunea portal i aplicarea endoscopic de laseri. 348

6.8. Angiodisplazia

Sinonime: AVM (arterio-venous malformations), telangiectazia, vascular ectazia, angiodisplazia. n contrast cu angioamele colonice a cror patogenie pare s fie prin mecanism obstructiv venos, cauza angiodisplaziilor n tubul digestiv superior nu este cunoscut. O form particular de sngerare din telangiectazii este boala Rendu Osler numit i telangiectazia ereditar. Leziunile angiodisplazice pot fi localizate n acesta afeciune n tot tubul digestiv i ca urmare n caz de sngerare coreciile chirurgicale sunt dificil de efectuat. AVM sunt responsabile de 1-5% din cauzele de HDS.
Elemente importante de diagnostic

HDS acute sau recurente; multe endoscopii nondiagnostice fcute anterior; istorie lung de sngerri care au necesitat transfuzie; anemie prin deficit de fier i teste + desngerare n scaun; prezena de boli asociate - insuficiena renal cronic, boala von Willebrand, stenoza aortic, ciroza, boli pulmonare. Sngerarea este de obicei de mic intensitate i intermitent, determinnd pozitivarea testelor pentru sngerare ocult.
Dg- Endoscopie

- angiografie; este foarte util n sngerri acute mai ales dup ce examenul endoscopic a dat gre n mai multe rnduri.
Tratament

- la peste jumtate, sngerarea este autolimitat naintea oricrei terapii; - tratamentul termal este alegerea electiv - coagularea multipolara, heater probe, laseri.
6.9. Watermelon stomac (ectazia vascular gastric antral)

Endoscopic se remarc benzi lungitudinale de mucoas eritematoas care iradiaz dinuntru ctre pilor. Benzile roii sunt vase mucosale ectaziate i saculate. Sngerarea este cronic, lent, dar uneori poate fi masiv.
6.10. Fistula aortoenteric

Este o comunicare direct ntre aort i tractul gastrointestinal. Etiologie. Pn acum 30-40 de ani cea mai frecvent cauz era anevrismul aortic i aortita infecioas sifilitic sau TBC. Actualmente cauza cea mai frecvent este grefa protetic infectat care erodeaz n tubul digestiv. Alte cauze sunt: - ulcerele penetrante; - tumori invadante; - radioterapia; - corpi strini. 349

Diagnostic. Se manifest ca HDS masiv exprimat ca hematemez, melen sau hematochezie, oc etc. Endoscopia digestiv superioar este nediagnostic dac pacientul nu exteriorizeaz o HDS sau protruzia intraluminal a protezei infectate. Cea mai frecvent localizare este n segmentul al treilea al duodenului i apoi jejunul i ileonul. Fistula aortoenteric are o mortalitate foarte mare chirurgia fiind indicaia terapeutic numrul unu.
6.11. Hemobilia

Cauze. Clasic cauzele cele mai importante sunt traumatismele i biopsia hepatic, chirurgia hepatobiliar, tumori hepatobiliare, anevrismul de artera hepatic, abcesul hepatic. n ultimii ani dezvoltarea procedurilor ERCP a crescut mult numrul sngerrilor semnificative la nivelul cilor biliare i orificiul ampular. Sfincterotomia, montarea de stenturi, dilatarea tumorilor biliare, controlul instrumental al cii biliare, litotripsia intracoledocian toate genereaz un risc se sngerare. Ca urmare, n medicina modern n care ERCP este o tehnic optim pentru abordul diagnostic i terapeutic al coledocului, hemobilia post ERCP este prima cauz ca frecven n rndul hemobiliilor. Diagnostic. Combinaia anemie i icter survenite brusc mai ales dac pacientul are i melen poate sugera hemobilia. Diagnosticul este greu de pus dac nu este surprins sngerarea activ obiectivat prin ieirea de snge prin papila Vater. n general, medicii care practic de rutin ERCP tiu c aparitia melenei, hematochezisului sau chiar scderea brusc a nivelului hemoglobinei serice n zilele ce urmeaz unei proceduri ERCP trebuie s fie pus n seama sngerrii din arborele bilio-pancreatic i ca urmare o revizualizare a zonei papilare cu endoscopul cu vedere lateral se impune. Daca ERCP este inoperant diagnostic explorarea cu hematii marcate cu techneiu i arteriografia este foarte util.
6.12. Hemosucul pancreatic

nseamn sngerarea din ductul pancreatic. Este o condiie extrem de rar. Are drept cauze: - psedochistul pancreatic; - tumori pancreatice. Sngerarea apare cnd pseudochistul sau tumora erodeaz un vas. Diagnosticul este legat de metodologia de investigare a afeciunilor respective pancreatice: tomografia computerizat, rezonanta magnetic nuclear, ERCP.

350

Bibliografie selectiv
British Society of Gastroenterology Working Party: Emergency endoscopy n the UK seems inadequate, BMJ 2005: 330. David R. Lichtenstein, Marvin D. Berman and M. Michael Wolfe, Approach to the patient with the A