Sunteți pe pagina 1din 389

1

CAPITOLUL I
BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN
Conf. Dr. Monica Constantinescu, dr Cristian Balahura

Definiie. Precizarea termenilor


Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) este definit fie prin prezena manifestrilor
clinice, fie prin existena modificrilor histopatologice datorate refluxului gastro
esofagian. Se disting astfel dou grupe de pacieni dup modul n care se exprim BRGE: BR
GE endoscopic negativ pacienii prezint simptome n absena modificrilor endoscopice spe
ifice(prezint fie esofag normal fie eritem sau edem la nivelul mucoasei esofagulu
i distal). BRGE endoscopic pozitiv sau esofagita de reflux n acest categorie indivi
zii prezint leziuni ale mucoasei esofagiene evidente la endoscopie (eroziuni, ulc
ere, stenoze, esofag Barrett). Acest al doilea grup contabilizeaz numai 30-40% di
n toi bolnavii cu BRGE.
Epidemiologie
Dei recunoscut ca una din cele mai frecvente patologii digestive, incidena BRGE nu
este cunoscut cu exactitate deoarece exist multe cazuri asimptomatice i multe cu ma
nifestri atipice. BRGE pare s fie cea mai frecvent tulburare interesnd tractul diges
tiv superior n arile vestice unde se estimeaz c 1 din 10 persoane prezint simptomele
tipice BRGE. Prevalena BRGE endoscopic negativ pare s fie de 55-81% din toi bolnavii
cu BRGE. BRGE este egal prevalent la ambele sexe dar esofagita este mai frecvent
la barbai (2:1-3:1) ca i esofagul Barrett (10:1). Toate formele de BRGE par mai fr
ecvente la rasa alb fa de alte rase. Prevalena prezint mari diferene pe regiuni geogra
fice, cu rate foarte mici n Asia i Africa dar nalte n America de Nord i Europa. 5

Patogenie
Exist un reflux gastroesofagian considerat fiziologic iar simptomele tipice BRGE
apar cnd tolerana epiteliului la agresiune este depit. Faptul c simptomele n BRGE sunt
adesea intermitente sugereaz existena unei balane ntre factorii de agresiune i factor
ii de aprare ai mucoasei, echilibru perturbat n BRGE. Factorul de agresiune asupra
mucoasei esofagiene este reprezentat de fluidul refluat n esofag. Efectul su noci
v este realizat n principal prin ionul de hidrogen dar i prin pepsin, sruri biliare,
tripsina, lisolecitina sau hiperosmolaritate. Factorii de aprare a mucoasei sunt
: integritatea jonciunii esogastrice, clearence-ul acid esofagian i rezistena tisul
ar. Pe lng aceti factori bine definii se pare c ali factori precum dieta, factori emo
ali sau comportamentali joac un rol n scderea toleranei epiteliului esofagian la ref
lux. a) Integritatea jonciunii esogastrice. Mecanismul fundamental n BRGE este rep
rezentat de tulburrile de motilitate ale esofagului care duc la expunerea epiteli
ului la secretia gastric. Acest reflux gastroesofagian implic o afectare a funciei
jonciunii esogastrice i n particular a sfincterului esofagian inferior care joac un
rol foarte important n mecanismele antireflux. Integritatea funcional a jonciunii es
te dependent de mai multi factori: presiunea intrinsec a sfincterului esofagian in
ferior, presiunea extrinsec exercitat de diafragm la nivelul sfincterului esofagia
n inferior, localizarea intraabdominal a sfincterului esofagian inferior, ligamen
tul frenoesofagian, unghiul ascuit ntre esofagul distal i stomac (care are o funcie
de valv antireflux). Mecanismele principale care genereaz incompetena sfincterului
esofagian inferior sunt: relaxrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferio
r fr leziuni anatomice, scderea presiunii sfincterului esofagian inferior, leziuni
organice ale jonciunii esogastrice (de exemplu hernia hiatala). Relaxrile tranzito
rii ale sfincterului esofagian inferior reprezint mecanismul dominant care permit
e refluxul gastroesofagian. Ele sunt produse printr-un reflex vagovagal iniiat de
distensia gastric prin intermediul mecanoreceptorilor subcardiali i devin mai fre
cvente, de exemplu, n hernia hiatal sau n cazul evacurii gastrice ntrziate. ntrzierea
acurii gastrice crete gradientul de presiune esogastric, crete volumul gastric i cret
e secreia gastric acid. Mecanismele patogenice menionate pot fi influenate de diveri f
actori n modul prezentat n tabelul A. b) Clearence-ul acid esofagian reprezint timp
ul ct mucoasa esofagian rmne la pH<4 dup un episod de reflux. Este n relatie mai degra
b cu titrarea acidului de ctre saliva nghiit sau de ctre secreia esofagian alcalin (
uin) dect cu evacuarea esofagian prin gravitaie sau peristaltic. c) Rezistena tisular
mucoasei esofagiene la injuria acid implic urmtoarele mecanisme: 1. preepiteliale
(rol minor) reprezentate de stratul de mucus, pelicula de ap de la suprafaa celule
i i concentraia de ioni de bicarbonat de la suprafaa celulei. 6

TABEL A
Factori care pot modifica competena funcional a sfincterului esofagian inferior:
Relaxrile tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior Crescute Sczute Atropina
Morfina Baclofen Presiunea sfincterului esofagian inferior Crescut Sczut Metoclopr
amid Nitrai Domperidon Blocani canale Cisaprid de calciu Teofilina Morfina Diazepa
m Barbiturice Proteine Grsimile Ciocolata Alcoolul Condimentele Fumatul Gastrina
Secretina Motilina Colecistokinina Substana P Glucagonul Alfa agoniti VIP Beta ant
agoniti Progesteronul Agoniti Serotonina colinergici Alfa antagoniti Beta agoniti An
tagoniti colinergici
Medicamente
Dieta
Grsimile
Ageni neurotropi/ hormoni
Colecistokinina

2. epiteliale reprezentate de barierele anatomice (membranele celulare, jonciunil


e intercelulare) i barierele funcionale (secreia de bicarbonat a glandelor submucoa
se, specializarea funcionala a epiteliului n a neutraliza ionii de hidrogen n citop
lasma celulei i n matricea glicoproteic a spaiului intercelular); 3. postepiteliale
reprezentate de fluxul sanghin crescut la nivelul epiteliului. Cteva condiii fizio
logice sau patologice par a fi frecvent asociate cu BRGE, prin influenarea n diver
se moduri a verigilor fiziopatologice descrise mai sus: sarcina (50-80 % din gra
vide prezint pirozis), sclerodermia, sindromul Sjgren, gastropareza diabetic, pseud
oocluzia intestinal, bolile de colagen, sindromul Zollinger-Ellison, obezitate. L
egtura cauzal ntre BRGE i utilizarea AINS nu este bine stabilit, aceste medicamente pr
d a se corela mai degrab cu apariia stenozelor peptice. n ceea ce privete infecia cu
Helicobacter Pilory (H.p), pacienii cu BRGE i esofagit par s aib o inciden redus a pr
nei bacteriei. De asemenea infecia cu H.p este asociat cu o scdere a prevalenei esofa
gului Barrett. Mai mult, dup eradicarea H.p, incidenta BRGE i a esofagitei pare s c
reasc. Prezena H.p crete aparent eficiena terapiei specifice a BRGE i menine remisiune
a. Totui eradicarea H.p la pacienii cu BRGE rmne o controvers avnd n vedere implicarea
cert a bacteriei n patogeneza ulcerului peptic i a neoplasmelor gastrice. 7

Tablou clinic
BRGE se poate releva prin simptome tipice cum sunt pirozisul i regurgitaia acid, pr
in simptome atipice ca anomalii dentare, sialoree, senzaia de globus, simptome la
ringiene (disfonie, rgueal), simptome pulmonare, durere toracic noncardiac sau prin s
imptomele de alarm care sunt disfagia, odinofagia, scderea ponderal, hemoragia dige
stiv superioar, anemia. Pirozisul, regurgitaia i disfagia sunt cele mai frecvente si
mptome ale BRGE. Intensitatea i frecvena simptomelor asociate cu BRGE nu se corele
az cu gradul leziunilor mucoasei relevate endoscopic. Trebuie reinut c pirozis-ul e
ste semnul cardinal al bolii de reflux. Atunci cnd pacientul acuz acest simptom ansa
ca patologia s fie generat de esofagita de reflux este foarte mare. Pirozisul este
prezent la cel putin 75 % din bolnavii cu BRGE, dar unii pacieni cu esofagit seve
r pot s nu prezinte pirozis sau simtomul s fie perceput ntr-un mod minimal. Pirozisul este definit ca discomfort sau senzaie de arsur retrosternal care iradiaz ascende
nt de la nivelul epigastrului i poate fi perceput inclusiv pn n regiunea cervical. Apa
re cu intermitene, mai frecvent n prima or dup mese abundente, bogate n grsimi, la poz
iionarea n decubit sau anteroflexie i este ameliorat de ingestia de antiacide. Posi
bilitatea absenei pirozisului la pacienii cu BRGE complicat (stenoze peptice, esofa
g Barrett) pare a fi explicat prin scderea sensibilitii mucoasei esofagiene la acid n
cazul acestor bolnavi. Regurgitaia acid reprezint refluarea coninutului esofagian s
au gastric n faringe fr efort, fr grea sau fr contracie abdominal. Pacientul relat
unui fluid acru sau amar n gur, uneori cu prezena de alimente nedigerate. Poate fi
provocat prin manevre care cresc presiunea intraabdominal, cum ar fi aplecarea nai
nte. Disfagia este prezent la mai mult de 30 % din bolnavii cu BRGE i reprezint deg
lutiia dificil a bolusului alimentar. Poate releva un inel Schatzki, o stenoza pep
tic, o stenoz malign(evoluia esofagului Barrett spre neoplasm esofagian), o alterare
a motilitii esofagului sau o simpl inflamaie a mucoasei (ex. esofagita micotic). Odi
nofagia este deglutiia dureroas. Apare foarte rar n BRGE i este mai frecvent n cazul e
sofagitelor medicamentoase sau infecioase. Cnd apare n BRGE se asociaz cel mai adese
a cu prezena ulcerului esofagian. Alte simptome mai rare n BRGE pot fi: sialoreea
(declanat prin mecanism vagal de prezena acidului n esofag), senzaia de globus (nod n
dar nu trebuie uitat c globus-ul este cel mai adesea funcional i nu consecin a bolii
e reflux), laringita (4-10 % din laringite sunt asociate cu BRGE), astmul (s-a s
ugerat existena unui reflex bronhoconstrictor iniiat de iritaia esofagian dar i de ex
istena microaspiraiei mecanismele nu sunt totui stabilite cu certitudine), tusea (p
rezent la 10-40 % din BRGE, mecanismul fiind reflex cu implicarea centrului tusei
), durerea toracic (trebuie reinut c mai nti trebuie excluse cauze cardiace). 8

Explorri paraclinice
n faa unui pacient care se prezint cu simptomele tipice ale BRGE necomplicat poate f
i luat n considerare iniierea terapiei empirice simptomatice folosit i ca test terape
utic pentru confirmarea diagnosticului. Aceast abordare poate totui subdiagnostica
ulcerele peptice, neoplasmele sau metaplazia Barrett. De aceea explorri paraclin
ice suplimentare sunt indicate n urmtoarele situaii: 1. ineficiena terapiei empirice
; 2. prezena simptomelor de alarm: disfagie, odinofagie, hemoragie digestiv superio
ar, scdere ponderal, anemie; 3. pacienii cu simptome cronice (durat mai mare de 3 ani
) i risc de dezvoltare a esofagului Barrett (vrsta peste 50 ani); 4. pacienii cu si
mptome atipice-pentru stabilirea diagnosticului; 5. pacienii cu BRGE endoscopic n
egativ i simptome persistente.

A. Endoscopia digestiv superioar


Endoscopia digestiv superioar trebuie utilizat ca prim test diagnostic n BRGE deoare
ce ofer att posibiliti diagnostice ct i terapeutice(de exemplu n terapia complicaiilo
RGE, cum ar fi stenozele peptice unde se practic dilatri endoscopice). Totui doar 3
0-40 % din pacienii cu BRGE prezint leziuni endoscopice (esofagit) astfel c sensibil
itatea explorrii este mic dar specificitatea este mare de peste 95%. Utilizarea en
doscopiei cu magnificaie (mrirea cmpului endoscopic de peste 80 de ori) sau a cromo
endoscopiei(coloraii intravitale cu solutie Lugol) permite evidentierea unor modi
ficri ale mucoasei esofagiene pe care endoscopia simpl le poate trece cu vederea.
Esofagita de reflux se stadializeaz endoscopic conform clasificrii Los Angeles (ve
zi figurile 1-4): Grad A una sau mai multe eroziuni cu lungimea sub 5 mm care nu
se extind ntre pliurile mucoasei; Grad B una sau mai multe eroziuni cu lungimea
peste 5 mm care nu se extind ntre pliurile mucoasei(eroziunile nu conflueaz) Grad
C eroziuni multiple, dintre care unele se extind ntre pliurile mucoasei (confluen
te) dar nu depesc 75% din circumferina esofagului; Grad D eroziuni multiple unele e
xtinse ntre pliurile mucoasei cu confluena lor n peste 75% din circumferinta esofag
ului. Endoscopia digestiv superioar permite i prelevarea de biopsii n cazul pacienilo
r cu BRGE endoscopic pozitiv, utile n special pentru diagnosticarea esofagului Bar
rett. Leziunile histologice tipice asociate cu prezena esofagitei de reflux sunt:
1. hiperplazia stratului bazal al epiteliului care ajunge s reprezinte peste 15%
din grosimea total a epiteliului; 2. alungirea papilelor care ajung s reprezinte
peste 66% din grosimea epiteliului. 9

Exist posibilitatea stratificrii modificrilor histologice n funcie de severitatea lor


n esofagita de reflux: a) modificri histologice blnde: hiperplazia stratului bazal
al epiteliului; alungirea papilelor; creterea numrului de mitoze celulare epiteli
ale; modificari vasculare: vase dilatate sau lacuri vasculare la vrful papilelor;
balonizarea celulelor epiteliale; mrirea spaiilor intercelulare; b) modificri hist
ologice severe: eroziuni i ulceraii epiteliale; infiltrat inflamator n mucoas; infi
trare a mucoasei cu PMN i/sau eozinofile. Pacienii cu BRGE pot necesita explorri di
agnostice suplimentare, altele dect endoscopia digestiv superioar, n cazul prezenei s
imptomelor atipice pentru a stabili relaia acestora cu BRGE sau n cazul eecului ter
apiei pentru a stabili cauzele acestuia. Se pot utiliza astfel:
B. Testul de provocare Bernstein
Sensibilitatea acestuia n prezena simptomelor este de 42-100% dar scade la 7-27% l
a pacienii cu simptome atipice, n timp ce sensibilitatea n ambele cazuri variaz ntre
50-100 %. Astfel testul pozitiv are o nalt valoare predictiv n timp ce un rezultat n
egativ nu poate exclude BRGE. Testul determin sensibilitatea mucoasei esofagiene
la acid ncercnd s reproduc simptomele BRGE prin instilarea n esofag printr-o sond nazo
esofagian iniial de soluie salin neutr, apoi de soluie HCl 0,1 N cu debitul de 100-120
picaturi/minut timp de 5-10 minute. Apariia simptomelor de reflux caracteristice
n urmtoarele 30 minute dup administrarea soluiei acide impune reinstilarea de soluie
salin care ar trebui s duc la dispariia simptomelor. Un test pozitiv este definit d
e apariia simptomatologiei caracteristice de reflux la instilarea acidului i de di
sparitia lor la perfuzarea de solutie salin. Dei testul Bernstein este amintit n to
ate manualele medicale, utilizarea lui n practic este rar, rezervat doar pentru cazu
ri speciale.
C. pH metria esofagian
Este utilizat pentru cuantificarea prezenei refluxului gastroesofagian i pentru cor
elarea acestuia cu apariia simptomelor BRGE. Nu este indicat de rutin dar poate fi
utilizat la pacienii BRGE endoscopic negativ dar cu simptome persistente / rezisten
te la tratament, la pacienii cu durere toracic non-cardiac, la cei cu manifestri res
piratorii asociate BRGE precum i perioperator att pentru diagnosticarea refluxului
gastroesofagian preoperator ct i pentru evaluarea pacienilor cu simptome persisten
te postoperator. 10

Metoda utilizeaz plasarea nazoesofagian a unui senzor la 5 cm de sfincterul esofag


ian inferior (identificat manometric). Pacientul i urmeaz apoi activitile obinuite i n
teaz ntr-un jurnal momentele apariei simptomelor. Episoadele de expunere a esofagul
ui la acid sunt definite prin scderea pH-ului sub 4. Senzorul este conectat la un
minicomputer care nregistreaz numrul total al episoadelor de reflux, numrul total a
l acelora care dureaz peste 5 minute, durata celui mai lung episod i durata total a
expunerii esofagului la un pH<4. Astzi este posibil accesarea datelor culese de s
enzorul esofagian prin telemetrie, fr a mai fi necesar meninerea sondei nazogastrice
. Raportarea rezultatelor este posibil ca: analiz global, prin exprimarea procentua
l a timpului din 24 ore n care pH-ul a fost sub 4. Valori patologice sunt consider
ate peste 10,5% n ortostatism i 6% n clinostatism. Totui nu exist un criteriu bine st
abilit care s identifice pacienii cu BRGE tinnd seama c apariia simptomelor este nalt
dependent i de sensibilitatea la acid a mucoasei. analiza asocierii dintre refluxu
l esofagian i simptomatologie. O valoare normal a expunerii esofagului la acid se
obtine la 25% din pacienii cu esofagit i la 30% din cei cu BRGE endoscopic negative
, ceea ce confer metodei o sensibilitate mic. Mai mult, nu toate episoadele de ref
lux sunt corelate cu prezena simptomelor.
D. Manometria esofagian
Are o utilitate minim n diagnosticarea BRGE fiind utilizat pentru plasarea corect a
senzorului pentru pH-metrie sau preoperator pentru excluderea tulburrilor severe
ale motilitatii esofagiene i pentru stabilirea tipului de intervenie funcie de eval
uarea peristalticii. n mod normal presiunea de repaus la nivelul sfincterului eso
fagian inferior este de 20-25 mm Hg, iar o presiune sub 6 mm Hg se asociaz cu pre
zenta BRGE.
E. Examenul radiologic
Este utilizat pentru evaluarea complicaiilor BRGE-stenozele esofagiene. De notat
c descoperiri radiologice cum ar fi refluxul gastroesofagian sau hernia hiatala n
u pot pune singure diagnosticul de BRGE dat fiind asocierea inconstant ntre aceste
entiti.
F. Diagnostic diferenial
Trebuie reinut c un pacient care prezint pirozis are o mare ans s aib BRGE, cu alte
te acest simtom este relativ specific pentru aceast afeciune. Totui n faa unui pacien
t care se prezint cu simptome sugestive pentru BRGE trebuie luat 11

n considerare i posibilitatea existenei altor entiti nosologice. n primul rnd n cazul


ei dureri toracice trebuie exclus o boal coronarian care poate evolua spre complicai
i grave cnd nu este recunoscut (ECG, test de efort, coronarografie etc). Exist apoi
alte afectri ale esofagului cum sunt esofagitele infecioase sau medicamentoase (m
ai ales dup administrarea de Fosamax sau Doxiciclin) care au ns un aspect endoscopic
diferit i asociaz disfagia mai frecvent ca BRGE. Alte patologii digestive precum
dispepsia funcional, tulburrile motorii esofagiene, gastritele, ulcerul peptic sau
afeciunile biliare pot evolua cu simptome asemntoare BRGE diagnosticul de certitudi
ne este de obicei stabilit prin endoscopie digestiv superioar, studii radiologice
ale motilitii esofagiene sau ecografie abdominal.

Evoluie i complicaii
BRGE este o afeciune cronic cu prognostic favorabil care determin rareori complicaii
vitale dar a crei evoluie este grevat de posibilitatea recderilor dup tratament. Pre
zentarea la medic se face de obicei la 1-3 ani de la debutul simptomelor. Recderi
le dup tratament sunt consemnate la pn la 80 % din cazuri, cel mai frecvent n primel
e 3 luni, riscul depinznd de severitatea esofagitei iniiale. Complicaii ale BRGE su
nt: stenozele peptice (la circa 8-20% din pacienii cu esofagit), ulcerul esofagian
(prevalena 5%) n timp ce hemoragia semnificativ este rar (sub 2 %) iar perforaia est
e excepional. Frecvena complicaiilor este astzi n scdere odat cu disponibilitatea ter
ei cu inhibitori de pomp de protoni. Stenozele esofagiene au o evoluie progresiv i nd
elungat i se relev clinic prin disfagie iniial pentru solide, apoi i pentru lichide.
Disfagia apare atunci cnd lumenul esofagian restant este mai mic de 13 mm. Extind
erea axial a stenozei se poate determina radiologic la examenul cu substan de contr
ast administrat per os. Trebuie ntotdeauna luat n considerare diferenierea acestor st
enoze peptice de cele maligne (endoscopie cu biopsie i examen histopatologic), po
stcaustice, postradioterapie locoregional sau postmedicamentoase. Abordarea steno
zelor peptice se face iniial prin dilatri endoscopice progresive cu bujii Savary s
au balon, asociate cu terapie medicamentoas cu inhibitori de pomp de protoni. Inte
rvenia chirurgical poate fi necesar n cazul stenzelor care se refac rapid dup dilatar
i repetate, la pacieni fr comorbiditi semnificative.
Tratament
Tratamentul BRGE are ca obiective influenarea simptomelor care afecteaz calitatea
vieii i prevenirea complicaiilor. Mijloacele terapeutice sunt: modificarea stilului
de viat (msuri igienodietetice), tratamentul medicamentos i tratamentul chirurgica
l. 12

Modificarea stilului de via


Modificarea stilului de via trebuie indicat iniial la toi pacienii cu BRGE, ea constit
uind ns o soluie adjuvant altor metode terapeutice i care nu este eficient singur dec
cazurile de BRGE usoar. Include msuri igienodietetice ale cror rezultate nu au fost
ns ndeajuns probate de studiile clinice. Se ncearc modificarea factorilor comportame
ntali care influeneaz mecanismele de aprare ale mucoasei esofagiene, aa cum au fost
ei prezentai anterior n tabelul A. Vor fi indicate n principal: ridicarea capului p
atului cu 2-3 perne, evitarea clinostatismului postprandial pentru 3 ore, evitar
ea corsetelor strnse, scderea n greutate, reducerea volumului meselor, oprirea fuma
tului i a consumului de alcool. Anumite alimente pot agrava simptomatologia BRGE i
vor fi evitate: grsimile, ciocolata, cafeaua, ceaiul negru, cola, menta, sucuril
e de citrice sau tomate, condimentele. Unele medicamente vor fi pe ct posibil nloc
uite: anticolinergicele, diazepamul, teofilina, narcoticele, blocantele canalelo
r de calciu, preparatele progesteronice, agonitii receptorilor beta adrenergici,
blocantele receptorilor alfa adrenergici.

Tratamentul medicamentos
Tratamentul medicamentos este piesa de baz pentru acest tip de patologie. nainte c
hiar s cear un sfat medical calificat pacienii ii autoadministreaz medicaie citoprotec
tore, alcalinizante sau inhibitori de receptori H2, n doze empirice care au un ef
ect evident dar limitat. Dei la ora actual tratamentul cu IPP reduce aproape pn la z
ero simptomele trebuie recunoscut c are i o mare deficien: efectul suspensiv. Cu alt
e cuvinte atunci cnd medicaia se ntrerupe, simptomele revin repede, uneori chiar du
p un model rebound. Rareori, doar n cazul n care leziunile sunt minime, sau atunci
cnd sunt ameliorai factori de risc alimentari, de mod de via, sau obezitatea, simpto
mele nu au recuren. Aa cum a fost menionat anterior, pacienii care prezint simptome ti
pice ale BRGE necomplicat pot beneficia iniial de un tratament empiric care va con
trola manifestrile clinice i va confirma diagnosticul. Acesta cuprinde: modificare
a stilului de via i administrarea la nevoie de antiacide (exemplu alginatele) sau b
locani ai receptorilor histaminici H2 (H2 RA). Antiacidele sunt preferate pentru
rapiditatea instalrii rspunsului terapeutic n timp ce H2RA ofer avantajul unei durat
e mai lungi a persistenei efectului (pn la 10 ore) i sunt utile mai ales naintea unor
activiti care pot duce la exacerbarea manifestrilor BRGE (ex. anumite activiti fizic
e, mese copioase). Ineficiena terapiei empirice face necesar iniierea terapiei de a
tac urmat de terapia de intreinere. Terapia de atac a BRGE are ca obiectiv obinerea
unui pH gastric de peste 4 pe perioadele cnd refluxul se produce cel mai probabi
l. Exist dou modaliti de conducere a acestei terapii: terapia progresiv (step-up) i r
esiv (step-down) ultima fiiind cea preferat astzi. 13

Tratamentul antisecretor step-up ncepe cu administrarea blocanilor de receptori H2 (


H2RA) la doze standard antiulceroase. n cazul persistenei simptomelor se dubleaz do
za de H2RA sau se introduc doze standard de inhibitori de pomp de protoni. Dac man
ifestrile nu sunt controlate se indic endoscopia digestiv superioar pentru stabilire
a diagnosticului de certitudine al BRGE i excluderea complicaiilor. Ulterior se du
bleaz doza de IPP. Eecul terapiei n acest moment face necesar efectuarea pH metriei
esofagiene pentru stabilirea corelaiei ntre simptome i refluxul acid. Tratamentul a
ntisecretor step-down ncepe cu administarea de IPP n doze standard. Daca simptomatol
ogia este ameliorat acestia sunt nlocuii cu H2RA. Dac dozele iniiale de IPP nu sunt e
ficiente se utilizeaz doza dubl de IPP i se efectueaz endoscopia digestive superioar.
TABEL B Terapia n trepte a pacienilor cu BRGE
IPP n doze duble
EDS pentru confirmarea diagnosticului i excluderea complicaiilor
IPP doze standard
Tratamentul antisecretor regresiv step-down
H2RA doze duble
Tratamentul antisecretor progresiv step-up
H2RA doze standard

TABEL C Avantajele i dezavantajele terapiei step-up/step- down


Avantaje Terapia step-down ameliorarea rapid a simptomelor eficient pentru medic sc
de necesarul de explorri suplimentare cost iniial redus Dezavantaje cost iniial rid
icat
Terapia step-up

ameliorarea lent a simptomelor ineficien pentru medic poate duce la explorri diagno
tice suplimentare finalul terapiei este incert (poate ameliora parial simptomele)
14

Evaluarea endoscopic a pacienilor cu BRGE i diagnosticarea prezenei/absenei esofagite


i i gradarea acesteia poate conduce strategia terapeutic dup cum urmeaz: tratamentul
pacienilor cu esofagit blnd (Los Angeles A sau B) va avea ca obiectiv ameliorarea s
imptomelor. Se vor administra IPP n doze standard timp de 8 saptmni sau H2RA cu pro
kinetice. Nu este necesar efectuarea unei endoscopii de control. tratamentul paci
enilor cu esofagit sever (Los Angeles C sau D) va avea ca scop cicatrizarea leziuni
lor i prevenirea complicaiilor. Se administreaz iniial IPP n doze standard 8 saptmani
cu posibilitatea dublrii dozelor n cazul persistenei simptomelor. Este obligatorie
efectuarea endoscopiei de control. n cazul BRGE endoscopic negativ terapia se va a
xa pe controlul simptomelor. Se vor administra IPP doze standard timp de 4 sapta
mani sau H2RA cu prokinetice. Medicaia antisecretorie reprezint principala modalit
ate terapeutic a BRGE. Este reprezentat de antagonitii receptorilor histaminici H2
(H2RA) 4 reprezentani (Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina) i de inhibi
torii pompei de protoni (IPP) 5 reprezentani (Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol,
Pantoprazol, Esomeprazol). H2RA inhib secreia gastric n special n condiii bazale (pos
t) i n timpul somnului. Eficiena lor este limitat de dezvoltarea rapid a tahifilaxiei
. S-a demonstrat un beneficiu terapeutic al tuturor H2RA comparativ cu placebo n
vindecarea esofagitei, indiferent de severitatea acesteia sau de dozele administ
rate. IPP inhib secreia gastric mult mai eficient dect H2RA actionnd la nivelul cii fi
nale a secreiei ionului H+. Ei influeneaz numai forma activat a pompei H+/K+ ATP-aza
. De aceea IPP trebuie administrai cu 15-30 minute nainte de mese. IPP nu dezvolt t
ahifilaxie dar poate apare rebound hipersecretor la ntreruperea administrarii dat
orit hipergastrinemiei secundare. Exist o relaie de direct proporionalitate ntre benef
iciul terapeutic al IPP i severitatea esofagitei sau doza/potena IPP administrat.
Studiile au demonstrat de asemenea o variabilitatea individual considerabil a grad
ului de supresie a aciditatii de ctre IPP. Medicaia prokinetic urmrete influenarea far
macologic a tulburrilor motorii implicate n patogenia BRGE. Studiile clinice au arta
t c aceste medicamente modific puin motilitatea esofagian dar sunt reponsabile de ef
ecte adverse semnificative. Metoclopramidul este un agent antidopaminergic, anta
gonist al receptorilor 5HT3 (5hidroxitriptamina), agonist al receptorilor 5HT4 i
colinergic. Studiile recente nu au demonstrat un beneficiu al administrrii sale s
ingur sau asociat H2RA fa de administrarea H2RA singuri n BRGE. Reaciile adverse sun
t relativ frecvente, pn la 25% din pacieni prezentnd tremor, iritabilitate, somnolen s
au reacii extrapiramidale. 15

Domperidonul (Motilium) blocheaz receptorii dopaminergici dar spre deosebire de M


etoclopramid traverseaz puin bariera hematoencefalic i de aceea are puine efecte adve
rse nervos centrale.
TABEL D Terapia antiacid, antisecretorie i prokinetic n BRGE
Clasa de medicamente Mecanism de aciune Antiacide neutralizeaz HCl Antiacid+Algina
t neutralizeaza HCl bariera mecanica antiacid Protectori ai mucoasei cresc rezis
tena mucoasei la acid neutralizeaz HCl leag pepsina i srurile biliare Antisecretor A
tagoniti ai receptorilor H2 (H2RA) Medicament Maalox Doza 15 ml X 4/zi, 1 or dup me
se i la culcare sau la nevoie 2-4 tb X 4/zi, dup mese i la culcare sau la nevoie 1
gram X 4/zi, 1 or dup mas i seara la culcare 800 mg X 2/zi 400 mg X 2/zi 150 mg X 4/
zi 150 mg X 2/zi, doza de ntreinere 150 mg X 2/zi 20-40 mg X 2/zi Doza standard/ d
oza dubl 20-40 mg/zi Doza de ntreinere 20 mg/zi 40 mg/zi Doza de ntreinere 20-40 mg/z
i 30 mg/zi Doza de ntreinere 15 mg/zi 20 mg/zi Doza de ntreinere 20 mg/zi 10 mg X 4/
zi, cu 15 minute nainte de mas i la culcare 10-20 mg X 4/zi, cu 15 minute nainte de
mas i la culcare
Gaviscon
Sucralfat
Cimetidina
Antisecretor Inhibitori ai pompei de protoni (IPP)
Ranitidina Famotidina Nizatidina Omeprazol
Pantoprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Prokinetice cresc presiunea sfincterului esofagian inferior stimuleaz golirea gas
tric
Metoclopramid
Domperidon (Motilium)

Tratamentul de ntretinere al BRGE. Dat fiind ca BRGE reprezint o afeciune cronic cu


o rat inalt a prevalenei recderilor dup tratamentul iniial, este de obicei necesar ins
ituirea unei terapii de intreinere de lung durat care s controleze 16

simptomatologia i sa previn complicaiile. 20% dintre pacienii cu BRGE (n special cei


cu BRGE endoscopic negativ) necesit pe termen lung numai modificarea stilului de v
ia i antiacide administrate la nevoie. Totui, majoritatea pacienilor vor necesita IPP
n doz standard sau crescute. Tratamentul de ntreinere necesit de obicei aceleai doze
dovedite eficiente n tratamentul de atac al esofagitei. Pacienii care necesit terap
ie de ntreinere trebuie s efectueze periodic endoscopie digestiv superioar pentru dia
gnosticarea sindromului Barrett.

Tratamentul chirurgical antireflux


Interveniile chirurgicale antireflux pot utiliza tehnici laparoscopice (preferate
astzi) sau clasice. Cele mai utilizate procedee sunt fundoplicatura Nissen lapar
oscopic (360 grade) i fundoplicatura Toupet (270 grade). Stabilirea indicatiei chi
rurgicale la pacienii cu BRGE poate fi o decizie dificil deoarece datele care comp
ar rezultatele chirurgiei antireflux cu utilizarea IPP pe termen lung nu au condu
s la stabilirea unui consens. Argumente n favoarea unei soluii operatorii pentru B
RGE pot fi: eecul terapiei medicamentoase cu persistena esofagitei cu simptome tip
ice pacienii tineri cu compliana redus sau intoleran la tratamentul medical simptome
persistente legate de regurgitaii- laringit, astm, pneumonie de aspiraie. Contraind
icaiile tratamentului chirurgical: pacieni vrstnici cu comorbiditi multiple; persist
na simptomelor la pacieni la care nu se poate demonstra existena refluxului. pacieni
i la care simptomele funcionale de tipul balonrilor domin tabloul clinic. Acestea s
e pot agrava dupa realizarea unei fundoplicaturi; pacienii cu afectarea sever a pe
ristalticii esofagiene. Acetia pot dezvolta disfagie sever postoperator. Rata de s
ucces a chirurgiei antireflux este de 85-90%, cu o recuren a simptomatologiei tipi
ce la pn la 10% din cazuri i o morbiditate de 2-8%. Complicaiile principale ale fund
oplicaturii sunt reprezentate de disfagie, senzaie de balonare sau flatulen care po
t afecta semnificativ calitatea vieii. Mortalitatea posteoperatorie este sub 1%. n
ceea ce priveste prevenia cancerului esofagian, studiile nu au aratat o scdere a
mortalitii prin acest tip de neoplazie dup fundoplicatur.
Endoscopia intervenional antireflux
Se ncearc la ora actual mai multe metode endoscopice de calibrare a sfincterului esof
agian inferior. ntre acestea: injectarea de materiale neresorbabile (de exemplu p
olimeri) n jonctiunea esocardial; remodelarea tisular termal prin radiofrecven; 17

aplicarea endoscopic de dispozitive de sutur; calibrarea cu dispozitive endoscopic


e tip EsophyX (care realizeaz fundoplicaia transoral nonincizional) cu rezultate pro
mitoare.

Esofagul Barrett
Definiie Esofagul Barrett (EB) (sinonime: sindrom Barrett, endobrahiesofagul) se
definete pe criterii histopatologice prin prezena epiteliului intestinal specializ
at la nivelul esofagului (metaplazie intestinal a epiteliului esofagian). Actual
definiia nu cuprinde localizarea sau intinderea zonei de metaplazie. Importanta p
ractic a diagnosticrii esofagului Barrett rezid n caracterul sau de leziune premalig
n, cu evolutie posibil spre adenocarcinom esofagian. Incidena anuala a adenocarcinom
ului esofagian dezvoltat pe esofag Barrett este de 0,5%. Epidemiologie Prevalena
esofagului Barrett raportat de studiile endoscopice este de 50/100.000 dar studii
le necroptice arata o prevalen de 376/100.000. Cel mai frecvent afectate sunt grup
a de varst 55-65 de ani, sexul masculin (raportul brbai/femei este de 10:1) i rasa a
lb fa de rasa afroamerican (10:1). Patogenie Cauza apariiei esofagului Barrett nu se
cunoate cu exactitate. Foarte rar esofagul Barrett poate fi de natur congenital. Co
ndiia patologic cel mai frecvent asociat cu prezena esofagului Barrett este boala de
reflux gastroesofagian (metaplazia intestinal fiind ntlnit la 12% din pacienii cu BR
GE). Durata i severitatea refluxului gastroesofagian cresc riscul de dezvoltare a
esofagului Barrett. Este de presupus c un rol patogenic important l are expundere
a excesiv a esofagului la acid. Studiile manometrice au demonstrat la aceti bolnav
i o presiune scazut la nivelul sfincterului esofagian inferior i alte tulburri de m
otilitate similare celor descrise n cazul pacienilor cu BRGE i esofagita severa. To
tusi, faptul c nu toi pacienii cu BRGE i esofagit sever dezvolt metaplazie Barrett sug
reaz implicarea i a altor factori determinanti i foarte probabil a unei susceptibil
iti genetice. Diagnosticul esofagului Barrett Diagnosticul de certitudine al esofa
gului Barrett este dat de examenul histopatologic al pieselor de biopsie din muc
oasa esofagian iar datele clinice sau endoscopice pot furniza doar suspiciuni dia
gnostice. Prezentarea clinic Manifestrile clinice ale pacienilor cu esofag Barrett
nu difer esenial de cele ale pacienilor cu boala de reflux gastroesofagian. n aproxi
mativ 33% din cazuri boala poate evolua asimptomatic. Diagnosticul se pune la mo
mentul apariiei complicaiilor (stenoze, ulcere, neoplasm) n 10-20% din cazuri anter
ior asimptomatice. Procentul relativ mare de bolnavi asimptomatici ar putea fi e
xplicat de scderea sensibilitatii la acid a epiteliului metaplazic. 18

Aspecte endoscopice (vezi figurile 5-7) Riscul de apariie a metaplaziei intestina


le face ca efectuarea unei endoscopii digestive superioare cu prelevare de biops
ii s fie indicat la urmtorii pacieni cu BRGE: pacienii cu modificri endoscopice suges
ive pentru sindromul Barrett; pacienii cu simptome tipice ale BRGE de lung durat i c
are au vrsta peste 50 ani; esofagita peptic complicat cu stenoze sau ulcere esofagi
ene; pacienii cu BRGE i sclerodermie; pacienii cu rude de gradul I la care s-a diag
nosticat metaplazia Barrett. Pentru identificarea corect a esofagului Barrett se
impune precizarea anumitor repere endoscopice vizibile la esofagoscopie: jonciune
a scuamocolumnar (linia Z) este zona de grani ntre mucoasa pluristratificat esofagian
de culoare roz-albicioas i mucoasa columnar gastric de culoare roie; jonciunea esogas
ric este reprezentat de extremitatea proximal a pliurilor gastrice i corespunde sfin
cterului esofagian inferior. Lipsa de suprapunere anatomic a celor 2 repere ridic
suspiciunea endoscopic de esofag Barrett. Prezena metaplaziei intestinale a epitel
iului esofagian este posibil n urmtoarele variante decelabile endoscopic: esofag Ba
rrett lung linia Z se extinde la peste 3 cm proximal de jonciunea esogastric. esof
ag Barrett scurt linia Z se extinde la mai puin de 3 cm proximal de jonciunea esog
astric. Esofagul Barrett lung poate prezenta clasic mai multe aspecte endoscopice
: esofag Barrett circular linia Z apare ascensionat circumferenial la peste 3 cm d
e jonciunea esogastric; esofag Barrett insular insule de mucoas hiperemic deasupra l
iniei Z; esofag Barrett in flacar prelungiri proximale ale liniei Z la peste 3 cm d
e jonciunea esogastric. Studiile clinice au artat c potenialul malign al esofagului B
arrett scurt este mai redus fa de cel al esofagului Barrett lung. Recunoaterea endo
scopic al esofagului Barrett poate fi dificil, tipul de esofag Barrett scurt fiind
frecvent nediagnosticat. Alte patologii descoperite endoscopic precum eroziunil
e esofagiene pot fi greit interpretate ca esofag Barrett. Tehnici endoscopice spe
ciale (cromoendoscopie) care utilizeaz coloraii intravitale (coloraie Lugol, albast
ru de toluidin, albastru de metilen, indigo carmin) pot crete acurateea identificrii
leziunilor suspecte care vor fi biopsiate. Examenul histopatologic Examinarea m
icroscopic a pieselor de biopsie prelevate endoscopic furnizeaz diagnosticul de ce
rtitudine al esofagului Barrett n cazul identificarii metaplaziei intestinale. Ev
idenierea celulelor caliciforme pe fragmentele tisulare examinate 19

poate facilita diagnosticul, aceste celule neintlnindu-se la nivelul epiteliului


esofagian sau gastric la persoanele sntoase. Evoluia metaplaziei Barrett ctre neopla
smul esofagian se realizeaz dup secvena metaplazie intestinal-displazie-adenocarcino
m. Displazia reprezint o stare premalign aprut pe fondul metaplaziei intestinale de
care se diferentiaza prin anomalii citologice i arhitecturale. Ea se ntlnete la 510%
din bolnavii cu esofag Barrett. Clasificarea displaziei se face pe criterii his
topatologice de la uoar (tipul 1 sau de grad sczut) la sever (tipul 2 sau de grad nal
t, considerat ca i cancer in situ), aa cum este prezentat n tabelul E.
TABEL E Clasificarea displaziei asociat metaplaziei Barrett
Gradul displaziei Negativ Nedefinit Displazie de grad redus Criterii histopatologi
ce absena displaziei modificri epiteliale nedefinite (inflamatorii) nuclei mrii, hip
ercromatici care i menin localizarea la polul bazal al celulei arhitectura criptelo
r glandulare nu este modificat nuclei mrii, hipercromatici cu localizri variate n cel
ul ctre polul apical (pseudostratificai) remanierea arhitecturii criptelor glandula
re
Displazie de grad nalt
Perioada de evoluie a diplaziei de grad nalt ctre adenocarcinomul esofagian nu este
bine stabilit iar unele studii indic posibilitatea dezvoltrii neoplasmului esofagi
an direct din focarele de displazie de grad sczut. Pe de alt parte nu toate displa
ziile severe progreseaz catre neoplazie. Totui, pe piesele de esofagectomie s-a do
vedit c displazia de grad nalt poate coexista cu cancerul nediagnosticat bioptic n
pn la 47% din cazuri. Transformarea malign a esofagului Barrett poate fi surprins i p
rin studii de flowcitometrie care identifica aneuploidia sau de studii citogenet
ice care determin prezena genei p53, asociat cu dezvoltarea adenocarcinomului. Aces
te metode diagnostice au ns o sensibilitate limitat i nu sunt utilizate de rutin n pra
ctica. Tratamentul esofagului Barrett Metodele terapeutice utile n cazul pacienilo
r cu esofag Barrett cuprind: tratamentul medicamentos cu inhibitori de pomp de pr
otoni, tratamentul chirurgical al BRGE, esofagectomia i ablaia endoscopic. Nu s-a d
emonstrat c terapia medicamentoas sau chirurgia refluxului gastroesofagian pot det
ermina regresia metaplaziei intestinale sau preveni dezvoltarea adenocarcinomulu
i esofagian. Obiectivul terapiei antireflux este controlul manifestrailor clinic
e, vindecarea esofagitei i prevenirea complicaiilor. Pacienii asimptomatici nu vor
necesita prin urmare tratament antireflux. Tratamentul medicamentos necesit de ob
icei doze mai mari de IPP i perioade de administrare mai lungi fata de cele utili
zate la alti pacieni cu boala de reflux. Tratamentul chirurgical antireflux este
indicat la pacienii la care tratamentul medicamentos nu controleaz simptomele, la
unii pacieni cu complicaii peptice 20

sau la cei cu ablaie endoscopic a metaplaziei Barrett n antecedente la care refluxu


l nu poate fi controlat. Rezecia esofagian este indicat n cazul displaziei de grad na
lt sau n cazul adenocarcinomului esofagian, la pacienii cu risc chirurgical scazut
(prin comorbiditati asociate). Are o morbiditate semnificativ pe termen scurt i o
mortalitate de 3-10%. Strategiile alternative rezectiei esofagiene n cazul pacie
nilor cu displazie sever i risc chirurgical crescut (vrstnici cu comorbiditi asociate)
cuprind: supravegherea endoscopic periodic la 3 luni pentru surprinderea focarelo
r de neoplasm esofagian i ablatia endoscopic. Ablaia endoscopic implic indeprtarea end
osocopic a tesutului displazic asociat cu tratamentul agresiv cu IPP. Scopul este
obinerea reepitelizarii cu epiteliu scuamos pluristratificat. Metodele de ablaie e
ndoscopic includ: ablaia termic prin electrocoagulare multipolar, coagulare cu plasm
a-argon sau coagulare laser. Necesit edinte multiple de terapie i se pot complica c
u perforaii. terapia fotodinamic care genereaz necroza esutului displazic dup impregn
area prealabil cu un agent fotosensibilizant. Se poate complica cu stenoze. rezeci
a endoscopic mucosal a leziunilor supradenivelate este utilizat i pentru terapia can
cerului esofagian precoce, la pacienii care se afl n afara indicaiei chirurgicale. P
rotocolul de supraveghere a pacienilor cu sindrom Barrett Avnd n vedere c evoluia met
aplaziei Barrett ctre neoplasm esofagian nu pare s poat fi influenat de terapia antir
eflux, se impune supravegherea endoscopic i bioptic periodic. Obiectivul acestui scr
eening este detectarea diferitelor grade de displazie, diagnosticul precoce al a
denocarcinomului esofagian, cu modificarea atitudinii terapeutice n consecina i n fi
nal, reducerea mortalitii prin adenocarcinom esofagian.
Gradul displaziei
Absena displaziei

Intervalul de supraveghere
se repet biopsia la un an pentru confirmarea rezultatului negativ ulterior se pra
ctic endoscopie cu biopsie la 3-5 ani se repet biopsia dup 4-8 sptmni de tratament ag
esiv cu IPP n primul an se practic biopsie la 6 luni ulterior dac gradul de displaz
ie se menine, se practic biopsie anual este indicat confirmarea rezultatului de ctre
un al doilea anatomopatolog se practic biopsii la 3 luni n cazul pacienilor cu como
rbiditi, fr indicaie chirurgical se practic ablaie endoscopic sau esofagectomie
Displazie nedefinit Displazia de grad redus (uoar) Displazie de grad nalt (sever)
21

Bibliografie selectiv
American Society for Gastrointestinal endoscopy. The role of endoscopy n the surv
eillance of premalignant conditions of the upper gastrointestinal tract. Gastroi
ntest. Endosc. 1998; 48:663-668. Cadire G.B., Rajan A., Germay O., Himpens J. End
oluminal fundoplication by a transoral device for the treatment of GERD: A feasi
bility study. Surg Endosc. 2007 Dec 11, online first DOI 10.1007/s00464-007-9618
-9. Gheorghe Liana, Gheorghe Cristian. Vademecum n Gastroenetrologie; Ed Nemira,
2002: 13-25. Grigorescu Mircea. Tratat de Gastroenterologie; Ed Medical Naional 200
1: 238-266. Kahrilas P.J. and Pandolfino J.E. Gastroesophageal reflux disease an
d its complications, including Barrett's metaplasia n Feldman M.M.D., Friedman L.
S. MD, Sleisenger M.H. MD, eds. Gastrointestinal and liver disease. Pathophysiol
ogy, diagnosis, management. Saunders 2002: 599-602. Kenneth R., De Vault M.D., F
.A.C.G. and Donald O. Castell M.D., M.A.C.G. Updated guidelines for the diagnosi
s and treatment of gastroesophageal reflux disease n Am J Gastroenterol; 2005; 10
0:190-200. Orlando R.C. Reflux esofagitis. In Yamada T., alpers DH, Laine L, Owy
ang C, Powell DW, eds. Textbook of Gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Wi
lliams & Wilkins Publishers. 1999:1235-1263. Sampliner RE and The Practice Param
eters Committee of the American College of Gastroenterology. Practice guidelines
on the diagnosis, surveillance and the therapy of Barrett's esophagus. Am J Gas
troenterol, 1998; 93:1028-1032. Skinner D.B., Walther B.C., Riddell R.H., Schmid
t H., Iascone C., De Meester T.R. Barrett's esophagus. Comparison of benign and
malignant cases. Ann Surg 1983. Spechler S.S., Barrett's esophagus. N Engl J Med
, 2002;346:836-842. Weinstein W.M., Ippoliti A.F. The diagnosis of Barrett's eso
phagus: goblets, goblets, goblets. Gastrointest Endosc, 1996; 44:91-5.
22

CAPITOLUL II
CANCERUL ESOFAGIAN
Dr. Adriana Dumitru

Generaliti. Prevalen
Cancerul esofagian reprezint o problem major de sntate prin incidena sa crescut, la or
actual fiind cel de-al treilea neoplasm digestiv ca frecven i totodat n primele zece
cauze de cancer n lume. n ultimele dou decade incidena adenocarcinomului esofagian a
crescut de aproximativ 4-5 ori. Aceast cretere a incidenei, observat n special n SUA
Europa de Vest, nu a putut fi ns explicat, ipotezele fiind legate de o cretere a fr
ecvenei principalilor factorilor de risc asociai cu apariia adenocarcinomului esofa
gian. Actualmente se apreciaz ponderea cancerului esofagian la 7% din cancerele d
igestive. Incidenta cancerului esofagian difer n funcie de zona geografic i anume de
la 1-3 la 100.000 locuitori (Nigeria) la 181 la 100.000 locuitori (Iran). Incide
ne mari se nregistreaza n Asia de Vest, Tukmenistan i n centura de incidena geografic
cancerului esofagian numit Asian Esophageal Cancer BELT. n Europa incidena maxim es
te n Normandia i Bretania (de 5 ori mai mult dect n Anglia). n SUA prevalena este circ
a 3-4 la 100.000 locuitori; n Romnia de 4-9 la 100.000 locuitori. Incidena maxim est
e dup 50 ani. Carcinomul epidermoid este mai frecvent la brbai afroamericani fa de ad
enocarcinomul esofagian, care este mai ntlnit la rasa alb din SUA. Pe lng prevalena n
retere, trebuie subliniat mortalitatea sa ridicat datorat n primul rnd agresivitii sa
dar i a diagnosticrii sale n marea majoritate a cazurilor n stadii avansate. Marea
problem a cancerului esofagian este faptul c atunci cnd apar primele simptome, paci
enii se afl deja ntr-un stadiu avansat al evoluiei bolii n peste 50% din cazuri. Pe ln
g agresivitatea sa, faptul c esofagul nu are seroas i are un sistem limfatic bine de
zvoltat face ca expansiunea malign s fie mai rapid. Chiar i tumorile limitate la muc
oas pot prezenta metastaze ganglionare n 3 % din cazuri. Odat ce tumora a ajuns n su
bmucoas metastazarea ganglionar este prezent la 30% din cazuri. Dac este invadat musc
ularis propria invazia este la 60% din cazuri. Cei mai muli pacieni se prezint n sta
diul n care 23

tumora a depit muscularis propria i a invadat esutul conjunctivo-grsos periesofagian,


moment n care metastazarea este deja realizat. Ameliorarea prognosticului acestei
boli grave ar putea fi obinut prin diagnostic precoce, dar i printr-o identificare
ct mai corect i nlturarea factorilor de risc implicai n apariia i progresia bolii.
ate chiar i metodele de detecie screening i de supraveghere populaional nu sunt nc efi
iente pentru a contracara agresivitatea bolii.

Anatomie patologic
Localizarea cancerului esofagian. n 20% din cazuri este localizat n treimea superi
oar, 40% n treimea medie i 40% n treimea inferioar. Macroscopic exist trei forme: infi
ltrant, vegetant (frecvent ulcerat) i ulcerat (vezi figurile 1 i 2). n cancerul avansa
, tumora ptrunde dincolo de musculara profund, depete peretele fr seroas al esofagulu
invadeaz mediastinul. n funcie de sediul iniial al tumorii vor fi invadate: tiroida,
trahea, bronhiile, pleura, nervii recureni, venele mari ale mediastinului, peric
ardul, diafragma. Metastazarea limfatic are loc de la submucoas i este precoce. Ext
ensia metastatic apare nti la ganglionii periesofagieni apoi, n funcie de sediul tumo
rii la: ganglionii cervicali, cei traheobronici sau supradiafragmatici. Diseminar
ea hematogen este tardiv n cancerele scuamoase i se efectueaz spre ficat, plamni, os,
rinichi si suprarenal. Tumorile esofagiene maligne se clasific n epiteliale i non-ep
iteliale, iar din grupul celor epiteliale, cele mai reprezentative sunt: carcino
mul scuamos, adenocarcinomul i adenocarcinomul jonciunii esogastrice. Asupra celei
de-a treia entiti adenocarcinomul jonciunii esogastrice, au existat i exist nc mult
e controverse, dar conform datelor recente din literatur, el este considerat o en
titate clinic distinct, fiind mprit, conform clasificrii lui Siewert, n dou subtipuri
ubtipul I adenocarcinom al esofagului distal i subtipul II adenocarcinom al cardi
ei. Dei cu o epidemiologie diferit, cele dou subtipuri au mecanisme etiopatogenice
comune, implicarea metaplaziei intestinale i a refluxului gastroesofagian fiind o
bservate n ambele, chiar dac ntr-o mai mic msur n cazul adenocarcinomului cardial. Con
orm unui nou consens i adenocarcinoamele gastrice subcardiale au fost incluse n ca
drul adenocarcinoamelor jonciunii esogastrice pe baza similitudinii etiopatogenic
e cu primele dou categorii, constatndu-se apariia metaplaziei intestinale i n aceast r
egiune i rolul minor al infeciei cu Helicobacter pylori. Spectrul factorilor etiop
atogenici ai adenocarcinomului esofagian este larg i se deosebete n mare msur de cel
al factorilor implicai n dezvoltarea carcinomului scuamos esofagian.
Etiopatogenia
1. Esofagul Barrett Esofagul Barrett se definete ca metaplazia intestinal a epitel
iului esofagian, fiind n majoritatea cazurilor o consecin a bolii de reflux. Circa
10% din pacienii 24

care au boala de reflux pot dezvolta esofag Barett. n mai mic msur se poate datora a
ltor factori care determin injuria mucoasei esofagiene, precum fumatul sau consum
ul excesiv de etanol sau poate fi congenital. Iniial, esofagul Barrett era defini
t doar pe baza descrierii endoscopice a unei zone de epiteliu columnar de peste
3 cm. Recent, s-a subliniat c rolul cel mai important n definirea esofagulul Barre
tt l are obiectivarea histopatologic a metaplaziei intestinale. n acest context, sa elaborat o nou clasificare ce combin criteriile endoscopice cu cele histologice,
esofagul Barrett putnd fi divizat n trei categorii distincte: esofagul Barrett lu
ng zona de metaplazie intestinal depete cu mai mult de 3 cm jonciunea esogastric; e
agul Barrett scurt zona de metaplazie intestinal depete cu mai puin de 3 cm jonciunea
esogastric; metaplazia intestinal a jonciunii esogastrice endoscopic jonciunea scuam
ocolumnar i cea esogastric au aceeai localizare, dar examenul histopatologic detecte
az arii de metaplazie intestinal n jurul jonciunii esogastrice. Evoluia de la metapla
zie intestinal la adenocarcinom esofagian este treptat, descriindu-se grade variat
e de displazie: joas, nedefinit i nalt. Progresia de la displazie la adenocarcinom su
rvine atunci cnd celulele neoplazice depesc membrana bazal i se coreleaz ntr-o msur
bil cu severitatea displaziei. Identificarea pacienilor cu riscul cel mai crescut
de apariie a unui adenocarcinom esofagian se realizeaz cel mai bine la ora actual p
rin folosirea tehnicilor de citometrie n flux. Conform datelor din literatur, risc
ul de apariie a adenocarcinomului esofagian la pacienii cu esofag Barrett este de
aproximativ 30-125 de ori mai mare dect n populaia general. Atunci cnd pacientul are
esofag Barett ansa s dezvolte un cancer este de 0,5% pe an. Rolul alcoolului i al fum
atului n aceast privin rmne controversat, existnd att argumente pro, ct i contra,
obezitatea pare s fie un factor de risc dovedit n special la pacienii tineri i nefu
mtori cu esofag Barrett. 2. Refluxul gastroesofagian Refluxul gastroesofagian est
e principala cauz a esofagului Barrett. Riscul de apariie i ulterior de progresie a
esofagului Barrett la adenocarcinom se coreleaz n mod evident cu frecvena i severit
atea episoadelor de reflux acid. Cu toate acestea, studii recente au demonstrat
c nu n toate cazurile se descrie evoluia clasic: boala de reflux gastroesofagian eso
fag Barrett displazie adenocarcinom esofagian, existnd i situaii n care neoplazia ap
are fr a se putea identifica o metaplazie intestinal anterioar. Astfel, s-a dovedit
c refluxul gastroesofagian este un factor independent de risc al adenocarcinomulu
i esofagian. n contrast, se tie la ora actual c, att refluxul gastroesofagian, ct i es
fagul Barrett nu sunt implicate n etiopatogenia carcinomului scuamos esofagian. P
arametrii refluxului esofagian asociai cu un risc crescut de inducere a adenocarc
inomului sunt: frecvena, severitatea i durata simptomelor bolii de reflux. 25

Uneori refluxul gastroesofagian apare n contextul unei hernii hiatale, cele dou co
ndiii putnd fi asociate, dar hernia hiatal n sine nu s-a dovedit a fi un factor etio
patogenic al adenocarcinomului esofagian. De asemenea, s-a dovedit c esofagita, c
onsecin a refluxului gastroesofagian, nu este n absena metaplaziei intestinale, un f
actor predictiv al dezvoltrii adenocarcinomului esofagian. Spre deosebire de esof
agul Barrett, a crui progresie spre adenocarcinom poate fi influenat de anumii facto
ri asociai, n cazul refluxului gastroesofagian, evoluia spre neoplasm pare s fie ind
ependent de aciunea altor factori precum fumatul, excesul de alcool sau indicele d
e mas corporal. Supravegherea endoscopic periodic a pacienilor cu boal de reflux esofa
gian contribuie la detectarea neoplasmelor ntr-un stadiu precoce, posibil curabil
, ceea ce duce la creterea supravieuirii; cu toate acestea la ora actual nu exist un
consens asupra protocolului de screening endoscopic la aceast categorie de pacie
ni. 3. Infecia cu Helicobacter pylori Spre deosebire de primele dou entiti discutate,
infecia cu Helicobacter pylori se pare c are un rol protector mpotriva malignizrii
esofagiene. Studiile au dovedit corelaia dintre infecia cu Helicobacter pylori, n s
pecial tulpina cagA+ i adenocarcinomul gastric, cu excepia celui localizat la nive
lul cardiei. n contrast, infecia cu aceeai tulpin de Helicobacter pylori (cagA+) s-a
observat c reduce riscul de apariie a adenocarcinomului esofagian i a celui cardia
l. Nu se cunoate exact mecanismul prin care infecia cu Helicobacter pylori, tulpin
a cagA+ protejeaz mpotriva apariiei adenocarcinomului esofagian, dar se pare c acest
a este legat de producerea unei gastrite atrofice ce determin aclorhidrie i reduce
rea consecutiv a refluxului acid n esofag. 4. Disfunciile motorii esofagiene Achala
zia este o afeciune motorie esofagian ce implic musculatura neted i care s-a dovedit
a fi asociat cu un risc crescut de carcinom scuamos esofagian, n special atunci cnd
se caracterizeaz printr-o evoluie de lung durat. Sclerodermia este o boal sistemic ce
se caracterizeaz printr-o fibroz extensiv a pielii, tractului gastrointestinal i a
altor organe. Depunerea de colagen n cele dou treimi inferioare ale esofagului i ngr
oarea difuz a mucoasei au drept consecin disfuncia sfincterului esofagian inferior, u
rmat de reflux esofagian important i, posibil, de apariia esofagului Barrett. n aces
t context, s-a observat o inciden crescut a adenocarcinomului esofagian la pacienii
cu sclerodermie. De aceea, pacienii cu sclerodermie i boala de reflux esofagian ar
trebui inclui ntr-un program de screening endoscopic, cu prelevare de biopsii. 5.
Medicamentele Medicamentele care reduc presiunea sfincterului esofagian inferio
r, determinnd reflux gastroesofagian, au fost incriminate n patogenia adenocarcino
mului esofagian. De aceea, s-au efectuat numeroase studii n acest sens care au in
clus mai multe clase 26

de medicamente: blocantele canalelor de calciu, antidepresivele triciclice, -agon


itii, aminofilina, anticolinergicele, benzodiazepinele, nitroglicerina i inhibitor
ii de receptori H2. Spre deosebire de blocantele canalelor de calciu, la care nu
s-a observat o cretere a riscului de neoplasm esofagian, n cazul aminofilinei i -mi
meticelor studiile au confirmat o cretere a acestui risc de aproximativ 2-3 ori, n
special atunci cnd folosirea lor este ndelungat - peste 5 ani. Aceasta poate expli
ca, cel puin ntr-o anumit msur, asocierea, ntr-un numr mare de cazuri (~80%), a astmul
i bronic cu o inciden crescut a bolii de reflux. 7. Fumatul i alcoolul Fumatul este u
n factor de risc important al adenocarcinomului esofagian. Incidena acestuia la f
umtori este de peste 2 ori mai mare dect la nefumatori, riscul crescnd direct propo
rional cu durata i numrul de igri consumate. Creterea riscului este mult mai mic dect
azul carcinomului scuamos esofagian (pentru care riscul fumtorilor este de 5-10 o
ri mai mare), dar interesant este faptul c, spre deosebire de reducerea progresiv
a riscului de carcinom scuamos dup ntreruperea fumatului, riscul de adenocarcinom
rmne ridicat i la 30 de ani dup momentul opririi. O posibil explicaie a acestui fenome
n este aceea c fumatul, prin mutaiile genei p53, este un factor carcinogenic impli
cat n stadiile precoce ale proliferrii tumorale n cazul adenocarcinomului i n stadii
diferite n cazul carcinomului scuamos. 8. Dieta i obezitatea Dieta. O alimentaie bo
gat n fructe i legume proaspete cu coninut crescut de vitamina C, alturi de o dieta b
ogat n fibre vegetale constituie factori protectori mpotriva adenocarcinomului esof
agian i a neoplaziilor, n general. n contrast, nu s-a observat o asociere ntre adeno
carcinomul esofagian i alte variabile din diet precum: totalul de calorii, aportul
lipidic zilnic, numrul de mese pe durata unei zile, consumul de ceai i cafea. Obe
zitatea este un important factor de risc al adenocarcinomului esofagian, n specia
l la nefumtori i la persoanele tinere. Obezitatea prelungit favorizeaz, prin creterea
presiunii intraabdominale, refluxul gastroesofagian i apariia esofagului Barrett,
dar un indice de mas corporal crescut s-a dovedit a fi i un factor de risc indepen
dent n producerea adenocarcinomului. 9. Ali factori Leziunile postcaustice, cancer
e cap, gt i orofaringe, boala celiac, Tylosis-ul palmar, diverticolul Zenker, papil
oma virus-urile- sunt considerai factori de risc n dezvoltarea cancerului esofagia
n.
Genetic
Evoluia
ian este
ale unor

i biologie molecular n cancerul esofagian


de la metaplazie intestinal la displazie i ulterior la adenocarcinom esofag
variabil, ea depinznd de factorii genetici ce induc anomalii de expresie
molecule cu rol modulator asupra funciilor celulare. 27

Instabilitatea genomic precede anomaliile histologice n cancerul esofagian, metoda


optim la ora actual de detectare a populaiilor celulare cu cantiti anormale de ADN i,
deci, cu anomalii genetice fiind citometria n flux. Consecutiv modificrilor ADN-u
lui, celula metaplazic din esofagul Barrett devine capabil s i furnizeze singur semnal
ele de cretere s ignore semnalele de inhibarea creterii, s evite apoptoza, s replice
fr limite i s susin angiogeneza. Anomaliile cromozomiale detectate prin citometria n f
ux i considerate factori predictivi ai progresiei de la metaplazie intestinal la a
denocarcinom esofagian, independent de gradul displaziei, sunt aneuploidia i tetr
aploidia. Aneuploidia nu se coreleaz cu o anume mutaie genetic, dar reflect modificri
le n structura ADN-ului datorate instabilitii genomice, ea fiind prezent n ~90% dintr
e adenocarcinoamele esofagiene. Dei anomaliile detectate prin citometria n flux pa
r s constituie markeri precoce i specifici ai evoluiei spre adenocarcinom, aceast te
hnic nu poate fi aplicat nc n practica clinic. n plus, decizia de tratament nu poate f
luat doar pe baza acestor anomalii, existnd i cazuri n care pacienii cu modificri ale
citometriei n flux, urmrii pe termen lung, nu au evoluat spre displazie de grad nal
t sau neoplazie. Heterogenicitatea genetic ce caracterizeaz progresia de la metapl
azie intestinal la adenocarcinom se manifest prin: 1. activarea oncogenelor c-erbb2 i cmyc. 2. inactivarea genelor supresoare tumorale p53, p16, APC, n principal p
rintr-un mecanism numit pierderea heterozigotismului. 3. expresia crescut a telomer
azei, enzima ce se coreleaz cu proliferarea celular necontrolat, n special a celulel
or maligne, i a genei triadei histidinei fragile. 4. expresia anormal a moleculelo
r de adeziune celular E-caderina i -catenina, corelat cu apariia metastazelor, ca urm
are a invazivitii crescute a celulelor tumorale. 5. acumularea factorului de creter
e a endoteliului vascular i a factorului de cretere fibroblastic, cu rol in angioge
nez. Ei au factori predictivi ai progresiei la adenocarcinom esofagian, alturi de
exprimarea n exces a TGF-a i a factorului de cretere epidermic. 6. radicalii liberi
de oxigen produi n exces ca urmare a refluxului gastroesofagian, mai ales cnd se as
ociaz i un aport excesiv de fier, sunt implicai att n metaplazia intestinal, ct i n
nogenez, stresul oxidativ producnd variate alterri n structura ADN-ului. Un rol n pat
ogeneza adenocarcinomului esofagian pare s l aib i intensificarea activitii ciclooxige
nazei 2, enzim implicat n exacerbarea proliferrii, n angiogenez i n evitarea apoptoze
Tabloul Clinic
Carcinomul scuamos esofagian invadeaz de obicei, treimea superioar i mijlocie a eso
fagului, n timp ce adenocarcinomul esofagian ocup mai ales treimea inferioar. 28

Disfagia este simptomul comun (90% din cazuri) urmat de odinofagie (50%). Aproxi
mativ 75% dintre pacieni acuz scdere ponderal, astenie fizic marcat i inapeten. Din
pentru toate aceste simptome de debut boala se afl adesea ntr-un stadiu invaziv, c
orespunznd unor posibiliti de abordare n marea majoritate paliative i nu curative, fa
pt care finalmente marcheaz sumbru prognosticul individului. Odinofagia coincide
cu ulcerarea tumorii esofagiene. Durerea retrosternal prezent n stadiul iniial al bo
lii se accentueaz pe msur ce tumora invadeaz structurile neuromediastinale. n cazul n
care tumora se situeaz la nivelul jonciunii eso-gastrice poate mima achalazia i se
denumete pseudoachalazie. Cancerul esofagian i mai ales carcinomul scuamos, este o
tumor invaziv i evolueaz relativ precoce cu tuse, dispnee i voce rguit. Tusea i pne
a suspicioneaz fistula esofago respiratorie care apare ns la 5% dintre pacieni. Pe ms
ur ce tumora invadeaz structurile nvecinate apar metastaze pulmonare, osoase i cereb
rale.

Clasificarea TNM
The American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadializeaz cancerul esofagian n fu
ncie de invazia tumorii i invazia ganglionar precum i prezena metastazelor. Tumora pr
imara (T) Tx tumora nu poate fi dovedit To tumora nu se poate pune n eviden Tis car
inom in situ T1 tumora invadeaz lamina proprie (T1a) i submucoasa (T1b) T2 tumora
invadeaz musculara proprie T3 tumora invadeaz adventicea T4 tumora invadeaz structu
rile adiacente Ganglionii limfatici regionali (N) Nx ganglionii nu pot fi evideni
ai No fr ganglion regional metastazat N1 metastazarea unui ganglion regional Metast
aze la distan Mx metastazele nu pot fi demonstrate Mo nu sunt metastaze la distan M1
metastaze la distan Stadiu Stadiul 0 Tis N0M0 Stadiul I T1NoMo Stadiul IIA T2N0M0
/T3NoMo Stadiul IIB T1N1M0/TN1M0 Stadiul III T3N1Mo/T4 oricare NMo Stadiul IV or
icare T oricare NM1 29

Diagnostic
Cancerul esofagian precoce este n general asimptomatic. Foarte rar leziunea malig
n poate determina anemie prin hemoragie digestiv superioar. Suspiciunea unui cancer
esofagian apare la un pacient ce prezint cronic simptomatologie de reflux gastro
esofagian i n ultimul timp acuz disfagie, scdere ponderat, inapeten. Examenul clinic n
aduce elemente specifice. Se pot palpa ganglioni superficiali n cazul metastazel
or ganglionare. Hepatomegalia poate aprea n cazul metastazelor hepatice multiple.
Examenele de laborator pot decela o anemie secundar, hipoalbuminemie, hipercalcem
ie datorat metastazelor osoase i apare n carcinomul scuamos esofagian. Enzimele hep
atice, fosfataza alcalin i timpul de protrombin pot fi modificate n cazul existenei m
etastazelor osoase. Radiografia pulmonar Se efectueaz la pacienii care prezint clini
c tuse, durere retrosternal i poate evidenia fistula esobronic i metastaze pulmonare.
Tranzitul baritat (vezi figurile 3, 4, 5) Poate pune primul diagnostic, poate ev
idenia gradul de stenoz(parial sau complet) precum i prezena unei fistule eso-bronice
acest caz este preferat bariul deoarece, se consider c, gastrografinul poate produ
ce edem i inflamaie la nivelul alveolelor pulmonare i implicit pneumonie de aspiraie
. Endoscopia digestiv superioar nsoit de biopsie este principala metod de diagnostic n
cazurile de suspiciune de cancer esofagian. Ecoendoscopia este investigaia prin c
are cancerul esofagian poate fi stadializat deoarece precizeaz gradul de extensie
al tumorii la nivelul peretelui dar i detalii legate de caracterul adenopatiilor
. EUS ghidat poate confirma adenopatiile neoplazice prin puncionare tehnica FNA-fi
ne needle aspiration-. Ecoendoscopia are un rol important n alegerea pacienilor ca
ndidai la terapia de rezecie mucosala (T1), la tratamentul chirurgical, la terapii
fotodinamice sau metode paliative. De asemenea, pot fi evaluate leziunile neopl
azice la care s-a asociat chimio i radioterapia. Un studiu multicentric retrospec
tiv efectuat pe 79 de pacieni a artat c ecoendoscopia fa de CT are o acuratee superioa
r n diagnosticul dar i n tratamentul neoplasmului esofagian stadiu T4 (88% vs. 44%).
Tomografia computerizat arat gradul de extensie i metastazare al cancerului esofag
ian. Prin dezvoltarea ei general i acurateea ei, computer tomografia este metoda ce
a mai utilizat n stadializarea cancerului esofagian. 30

PET (Positron Emission Tomography) este o alt metod de diagnostic al cancerului es


ofagian mai ales n stadii avansate. Metoda folosete fludeoxyglucoza F18 care se fi
xeaz la nivelul ariei neoplazice i selecteaz astfel leziunile curabile chirurgical.
Dei tehnicile de diagnostic si stadializare a cancerului esofagian sunt multe i d
iverse, trebuie reinut c endoscopia digestiv superioar cu biopsie i computer-tomograf
ia reprezint baza diagnosticului pozitiv si de stadializare pentru acest boal.
Tratamentul cancerului esofagian
Tratamentul poate fi chirurgical, radio/chimioterapia i metodele endoscopice. Ter
apia difereniat pe stadii este o abordare n scop curativ i paliativ. Toate acestea sn
t ghidate de raportul risc beneficiu i de experiena centrului de tratament. Exist t
rei categorii de pacieni n funcie de stadiul tumorii esofagiene, iar acestea implic
principii terapeutice diferite: 1. Pacienii cu cancer esofagian precoce (stadiile
0, I, IIA) sunt curabili prin tratament chirurgical. Rezecia i ablaia endoscopic se
pot efectua cu succes n stadiul 0 i I. Mucozectomia endoscopic se efectueaz la paci
enii cu cancer esofagian limitat la mucoas. Metoda lift and cut folosete injectarea u
nei soluii saline n submucoas urmata de formarea unui pseudopolip care este rezecat
prin polipectomie. Procedura prezint risc de sngerare i perforaie. 2. Pacienii cu ca
ncer esofagian avansat (stadiile IIB i III) beneficiaz de tratament combinat chiru
rgical, chimio- i radioterapie dar fr o cretere semnificativ a supravieuirii. Un studi
u retrospectiv pe 135 pacieni a artat c terapia combinat radio i chimioterapie nainte
de operaie crete rata de supravieuire (16 luni vs. 11 luni). Chimioterapia folosete
5-fluorouracil i mitomycina. 3. Pacienii cu cancer esofagian avansat (stadiul IV)
pot beneficia n scop paliativ de radio- i chimioterapie.

Tratamentul chirurgical
Procedurile chirurgicale variaz n ceea ce privete rezecia tumoral i refacerea tractulu
i digestiv. Procedura radical este rezecia curativ n bloc a tumorii urmat de excizia g
nglionilor limfatici loco regionali. Pacienii eligibili pentru asemenea procedur t
rebuie s ndeplineasc urmtoarele criterii (propuse de DeMeester): limitarea extensiei
tumorale la peretele esofagian; vrsta sub 75 ani; VEMS peste 1,5 L; Fracia de eje
cie de peste 40%. Se realizeaz anastomoza eso-gastric prin interpoziie de colon. 31

Radioterapia
Radioterapia este indicat la pacienii cu boal avansat locoregional sau metastatic pre
cum i pacienilor cu risc operator crescut i vrstnicilor. Carcinomul scuamos esofagia
n este sensibil la radioterapia extern. Contraindicaiile radioterapiei sunt: fistu
la eso-traheala, mediastinita sau hemoragia digestiv superioar.
Chimioterapia
Chimioterapia este eficient n cancerul esofagian avansat i cel metastatic n combinaie
cu radioterapia i cu tratamentul chirurgical. Att adenocarcinomul ct i carcinomul e
sofagian sunt sensibile la chimioterapie.
Metode endoscopice
Metodele endoscopice sunt destinate paliaiei disfagiei la pacienii cu cancer esofa
gian avansat. Alegerea metodei depinde de anatomia stenozei, preferina pacientulu
i i experiena centrului terapeutic. Metodele terapeutice pot fi: mecanice i anume d
ilatarea cu bujii din policlorura de vinil i plasarea de endoproteze din plastic
sau metal (vezi figurile 6, 7, 8, 9, 10). termice care cuprind electrocauterizar
ea mono- i bipolar, terapia laser NdYAG i coagularea n plasma argon. chimice care co
nstau n injectarea de ageni slerozani (alcool absolut) n masa tumoral
Terapia fotodinamic
Procedura se bazeaz pe efectul citotoxic al unor substane care au fost activate pr
in energii non-termale, de tipul laserilor. Practic se administreaz un agent ce p
oate fi fotosensibilizat, agent ce este iniial captat selectiv de celula tumoral i
activat cu unde laser eliberate n apropierea leziunii. Un exemplu de substan este p
hotophyrina(o substan din clasa hemato-porfirinelor) activat de laser Nd:YAG tehnic
acceptat de FDA pentru paliaia disfagiei.
32

Bibliografie selectiv
Cabrera R.A., Chaves P., Crespo M., Adenocarcinoma of the esophagogastric juncti
on: could the characteristics of adjacent intestinal. Cameron A.J., Souto E.O.,
Smyrk T.C., Small adenocarcinomas of the esophagogastric junction: association w
ith intestinal metaplasia and dysplasia. Am J Gastroenterol 2002, 97: 1.375-80.
Ginsberg G.G., Fleischer D.E., Esophageal tumors. In: Feldman M., Friedman L.S.,
Sleisenger M.H., Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 7t
h Ed., Philadelphia, Saunders, 2002, p 647-71. Inoue H., Rey J.F., Lightdale C.,
Lugol chromoendoscopy for esophageal squamos cell cancer. Endoscopy 2001. Light
dale C.J., Esophageal cancer (Practice guidelines). Am J Gastroentrology 1999. M
acdonald C.E., Wickes A.C. & Playford R.J., Final results from a ten-year cohort
of patients undergoing surveillace for Barett's metaplasia; little value but ma
jor costs. Nakamura T., Ide H., Eguchi R., Adenocarcinoma of the esophagogastric
junction: a summary of responses to a questionnaire on adenocarcinoma of the es
ophagus and the esophagogastric junction in Japan. Dis Esophagus 2002, 15: 219-2
5. Rustgi A.K., Esophageal neoplasms. In Yamada T., Alpers D.H., Laine L., Owyan
g Text book of gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Pub
lishers 1999. Schrump D.S., Altorki N.K., Forastiere A.A., Minsky B.D. Cancer of
the Esophagus. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th Ed. Lippinc
ott Williams & Wilkins, 2001. Ye W., Chow W.H., Lagergren J., Risk of Adenocarci
nomas of the Esophagus and Gastric Cardia in Patients With Gastroesophageal Refl
ux Diseases and After Antireflux Surgery. Gastroenterology 2001, 121: 1.286-93.
33

CAPITOLUL III
ULCERUL GASTRODUODENAL
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I) DEFINIIE
Este definit ca o pierdere de substan a peretelui care depete muscularis mucosae. Def
iniia are o baz histologic. n ciuda acestui impediment evident, diagnosticul este pu
s pe aspectul macroscopic unde leziunea, n afar de diametru, trebuie s creeze o anu
mit senzaie de profunzime. n afar de criteriul de adncime mai este n discuie i criter
dimensiunii: un ulcer are mai mult de 5 mm n diametru. Prin antitez cu ulcerul, e
roziunea este superficial i mai mic de 5 mm. Ulcerul poate apare pe orice segment d
e la esofag la rect.

II) CONSIDERAII GENERALE


De la nceputul secolului i pn n anii 50 incidena bolii ulceroase a crescut. De atunci
pan n prezent incidena i prevalena sunt n continu scdere care este foarte semnificati
le cu medicin dezvoltat chirurgia electiv a ulcerului a sczut cu 80-95% n ultimele tr
ei decade. La ora actual peste 95% din operaii sunt efectuate pentru complicaiile u
lcerului. Mecanismul prin care s-a produs aceast scdere important a prevalenei este
necunoscut. Terapia clasic medical sau chirurgical nu pare s fi jucat vreun rol. Est
e posibil ca folosirea pe scara larg a antibioticelor (asociere iniial fr logic dar a
poi corelat cu eradicarea infeciei cu Helicobacter) i mbuntirea condiiilor casnice de
ien, s fi contribuit la acest declin. ansa unui individ de a face ulcer n timpul viei
i este 11%-20% pentru brbai i 8-11%pentru femei. n SUA anului 2001 prevalena ulcerulu
i H.p.+ era cotat la cifra de 1%. Circa 1,5-2 milioane de americani au un ulcer a
ctiv n acelai timp. n Japonia raportul ulcer gastric ulcer duodenal este 1,5/ 1 n ti
mp ce n rile vestice este invers. Cu toate progresele n domeniul diagnosticului i tra
tamentului bolii se pare c mortalitatea este puin modificat fa de cea din anii 30. n o
ice caz rata deceselor la sfritul anilor 90 era egal cu cea de la sfritul anilor 70.
34

Exista ns o diferen legat de contingentul de decese, care are o vrst cu 20-30 de ani m
i mare, deoarece actualmente ulcerul apare frecvent la vrste naintate(fapt explica
bil n principal de creterea continu a consumului de AINS). Aa se explic i meninerea la
cote aproape neschimbate a mortalitii. Dei tehnica medical (diagnostic i tratament) e
ste incontestabil net superioar, abordarea unor bolnavi la vrste naintate face ca m
ortalitatea s nu fie mult ameliorat. Un alt fapt care mai trebuie amintit este cret
erea numrului de ulcere complicate, mai ales cel hemoragic, care la vrste naintate
a crescut de 2-3 ori. n aceast idee trebuie menionat faptul c dei rata infeciei cu Hel
icobacter este n scdere i dei acum se folosesc din ce n ce mai mult AINS cox 2 select
ive, rata profilaxiei bolilor cardio-vasculare cu aspirin este n cretere i se tie dej
a c riscul unei HDS majore la pacienii care iau profilaxie cu aspirin la doze mici
este de 2,5% pe an.
III) SECREIA ACID
Este realizat de celula parietal, care reprezint 16% din volumul mucoasei. Celula p
arietal are trei receptori principali care stimuleaz secreia acid: acetilcolinici, h
istaminici i gastrinici. Pentru receptorii acetilcolinici(care sunt efectorii rspu
nsului vagal) mesagerul de ordin secund este calciul i calmodulinele, pentru cei
histaminici sistemul adenilatciclaza cAMP, pentru cei gastrinici nu este bine cu
noscut. Mecanismul reglrii acide are n final pompa de protoni care este alimentat d
e ATP-aza K+-H+ cu o GM de 110.000 daltoni. Elaborarea HCl se face printr-un efo
rt energetic intens care creeaz un gradient de concentraie al ionului de hidrogen
de la 0,5 mEq/l plasma, la 160 mEq/l n sucul gastric. Practic concentrarea n inter
iorul canaliculelor celulei parietale este de 4.000.000 de ori. Producia ionului
de hidrogen se face din bicarbonat prin intermediul anhidrazei carbonice. Clorul
este i el secretat contragradient de la 100 mmol/l plasm la 160 mmol/l suc gastri
c, utiliznd mecanismul pompei de clor. Cercetrile efectuate n ultimii zeci de ani a
u relevat modificri importante ale secreiei acide sintetizate mai jos (dup Sleiseng
er): Pentru ulcerul duodenal: Creterea masei de celule gastrice parietale; Debitu
l acid maximal crescut; Debitul de acid stimulat alimentar crescut; Debitul acid
bazal crescut; Debitul acid diurn i nocturn crescute; Nivelul bazal al gastrinei
serice crescut; Nivelul seric al gastrinei stimulate de mese sau GRP(gastrin re
leasing peptide) crescute; Nivelul seric al pepsinogenului I crescut; Rata evacur
ii gastrice pentru lichidene crescute; Producia de bicarbonat de ctre duodenul pro
ximal sczut. 35

Pentru ulcerul gastric: Creterea nivelului seric de pepsinogen II; Exagerarea ref
luxului duodenogastric; Scderea numrului celulelor gastrice parietale; Scderea debi
tului acid maximal. Trebuie menionat c dei n trecut aceste modificri erau considerate
ca fiind cauza bolii ulceroase, actualmente cea mai mare parte a lor este expli
cat de majoritatea cercettorilor prin prezena infeciei H.pylori. Eradicarea infeciei
normalizeaz cea mai mare parte a acestor anomalii.
IV) MECANISMELE DE APRARE GASTRICE
Pentru a-i exercita funciile fiziologice de digestie stomacul trebuie s secrete aci
d (pn la pH foarte acid de circa 1,5-2) precum i enzime de digestie a principiilor
alimentare. n acelai timp stomacul utilizeaz o serie de mecanisme fiziologice de au
toaprare care mpiedic autoagresiunea clorhidro-peptic. Cel mai important este secreia
de mucus care este un film glicoproteic special polimerizat, de 0,5-0,6 mm, car
e acoper epiteliul gastric. Acest strat de mucus este secretat de celula epitelia
l. Practic la suprafaa mucoasei gastrice mucusul ia contact cu mediul puternic aci
d, n timp ce faa intern, supraepitelial, a stratului de mucus este un mediu cu pH ctr
e neutru. Secreia de bicarbonat, realizat tot de celula epitelial, are rolul de a t
ampona secreia acid i n special retrodifuziunea ionilor de hidrogen cu care intr n rea
cie neutraliznd-ui. Alt mecanism de aprare este stratul celulelor epiteliale care r
ealizeaz dispozitive foarte strnse de conexiune intercelular. Membrana celulelor ep
iteliale reprezint i ea un mecanism important antiagresiune. Irigaia este i ea un fa
ctor important; o nutriie bun este substratul reepitelizrii fiziologice normale. n a
celai timp fluxul de snge are ca scop splarea mediului interstiial de hidrogen-ionii
netamponai, care au scpat de bariera celorlalte mecanisme de aprare.

V) ETIOPATOGENEZA
Este un domeniu nc controversat. La nceputul secolului se credea c dieta i stress-ul
sunt factori etiologici majori n ulcerogenez. Pacienii erau internai, li se recomand
a repaus la pat i dieta de cruare digestiv. Chiar i la ora actual muli pacieni i ch
tori au convingerea c programul neregulat de mese, sau o anumit calitate a acestor
a, provoac ulcerul. n anii 50 cercettorii au atras atenia pe problema hiperaciditii i
rolarul ei, utilizarea de antiacide. Pn la nceputul anilor 80, ulcerul fost gndit eti
opatogenic ca o boala multifactorial, care modific n diferite grade balana ntre facto
rii de aprare i cei de atac. Hiperaciditatea a fost protagonista oricrei teorii ulc
erogenetice, creend chiar binecunoscutul dicton al lui Schwartz (enunat n 1910), ca
re a devenit mai apoi dogmatic: No acid, no ulcer. 36

Aa cum am amintit ulcerul era privit ca un dezechilibru multifactorial ntre factor


ii de atac i cei de aprare, la omul normal ei coexistnd intr-un echilibru, n aa numit
a pace armat a lui Lambling. Dei etiopatogenia ulcerului a consacrat pn nu de mult num
eroi factori, actualmente se consider c importani sunt numai doi: infecia cu Helicoba
cter pylori i utilizarea de antiinflamatoare nonsteroidale. Ca urmare a studiilor
complexe efectuate recent, factorii implicai cu certitudine n ulcerogenez sunt: a)
Factori majori (ca frecven i importan) infecia cu H.p. i consumul de AINS. b) Facto
minori fumatul (cotat ca factorul numrul trei ca pondere n ulcerogenez), sindromul
Zollinger-Ellison, dieta fr rezidii, deficientele dietetice n acizi polinesaturai, i
nfeciile virale (ex, cea cu herpes simplex, citomegalovirus), consumul de cocain,
stressul, staza venoas, refluxul duodeno-gastric, ischemia, diminuarea secreiei de
prostaglandine protectoare cu vrsta. c) Medicamente n afar de AINS: 5 fluoro-uraci
l, clorura de potasiu tb, alendronat, risedronat. d) Factori ce in de mediu: s-a
observat c o diet bogat n fructe proaspete i vegetale reduce semnificativ prevalena ga
stritei corporeale. Ca urmare rata apariei ulcerului i a cancerului gastric este m
ai mic dei cea a ulcerului duodenal este mai mare. Prin contrapondere, dieta cu pr
oduse casnice conservate sau condimentate favorizeaz dezvoltarea pangastritei atr
ofice, cu apariia de ulcer i cancer gastric dar cu scderea incidenei ulcerului duode
nal. e) Factorii individuali posibil implicai n patogeneza bolii ulceroase includ:
masa de celule parietale genetic determinat; polimorfismul genic al citokinelor
implicate n rspunsul inflamator; susceptibilitatea la infecia H.p. f) Boli asociate
cu boala ulceroas: boli pulmonare cronice, ciroza hepatic, deficitul de alfa 1 an
titripsin, fibroza chistic, insuficiena renal cronic, mastocitoza sistemic, boli mielo
proliferative cronice cu bazofilie. g) Idei desuete etiopatogenice n ce privete bo
ala ulceroas: Alcoolul. Muli clinicieni i o mare parte a populaiei au convingerea c a
lcoolul este un factor ulcerigen. Ideea deriv i din testele clasice de fiziologie
care utilizau alcoolul ca factor de stimulare a secreiei gastrice. Dei berea i vinu
l stimuleaz cert secreia acid, dei efectul toxic al alcoolului concentrat pe mucoase
este binecunoscut, alcoolul este puin implicat n ulcerogenez. Dieta. Nu exist nici
un studiu care s confirme vreo legtura ntre diet i ulcer i nici un rol curativ al aces
teia n boala ulceroas. Postul prelungit, masa zilnic unic la orele serii, nu reprezi
nt factori implicai n acesta boal. Cafeaua, alimentele prjite, condimentele, ceaiul,
coca cola, nu sunt ulcerigene. 37

Medicaia cortizonic. Nu exist dovezi care s ateste efectul ulcerigen al cortizonilor


i ca urmare frica de a administra preparate cortizonice sub rezerva producerii unu
i ulcer nu are justificare.
V. a.1.) ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDALE
V. a.1.1. Generaliti

Sunt una din cele mai utilizate clase de medicamente din lume. Producia anual mond
ial de aspirin este de cca. 100.000 tone. n S.U.A. exist 200 de produse cu aspirin i i
buprofen. AINS sunt unele din cele mai utilizate droguri peste vrsta de 60 de ani
. Circa unul din cinci americani face cel puin o cur terapeutic pe an cu AINS iar p
este vrsta de 65 de ani consumul sptmnal de AINS este estimat la peste 70% din popul
aia american. Finalmente se contabilizeaz n SUA 70 milioane prescripii AINS/an i n tot
l 30 de miliarde de tablete de AINS vndute anual(sugernd ponderea mare a medicaiei
fr reet). Este de notorietate de asemenea faptul c actualmente pentru marea majoritat
e a bolilor cardiace se recomand aspirin zilnic. n ce privete dimensiunea numeric a c
omplicaiilor, 10-30 % din utilizatorii cronici fac ulcer (Myerson - 1992). Pe un
studiu mare n 1990, Fries consemna faptul c 60% din complicaiile ulcerului sunt dat
e de AINS i c la 3% din utilizatorii cronici de AINS apar complicaii ce pun n perico
l viaa (Fries, 1990); ca urmare n SUA 70.000 de spitalizri i 7000 decese pe an cauza
te de AINS (Fries, 1991). AINS sunt implicate n: sindroamele dispeptice, eroziuni
le gastroduodenale, ulcerul gastro-duodenal, hemoragiile i perforaiile ulceroase.
Toate leziunile pot apare de la esofag inclusiv pn la nivel colorectal.
V. a.1.2. Mecanismul aciunii AINS

Aciunea AINS se produce prin dou mecanisme: unul sistemic i altul topic (direct). A
. Efectul pe cale sistemic este cel mai important. AINS acioneaz prin interferarea
aciunii ciclooxigenaxei. Exist doua tipuri de ciclooxigenaz. Primul tip este o enzi
m constitutiv denumit cox-1 i este stimulat n permanen de stimuli fiziologici. Prezent
cele mai multe esuturi, produce prostaglandine care stimuleaz funciuni normale: de
exemplu n stomac produce mucus n scop protectiv (prin PGE1, PGI2); de asemenea st
imuleaz producia de bicarbonat, inhib secreia acid i crete fluxul sanguin n peretele
tric. Al doilea tip, cox-2 este o enzim indus. Ea nu se gsete n mod normal n celule, d
ar expresia ei este crescut major sub aciunea macrofagelor. Cox-2 este produs de st
imuli inflamatori fiind implicat n rspunsul inflamator. Ca urmare, cox-1 este stimu
lat continuu, n timp ce cox-2 este stimulat n contextul unui rspuns imun-inflamator,
producnd prostaglandina principal a inflamaiei PG E2. Capacitatea de a aciona pe cel
e dou ciclooxigenaze determin i potenialul antiinflamator dar i cel de a produce reaci
i adverse. Cele mai multe AINS inhib 38

cox-1 mai mult dect cox-2 determinnd o preponderen a reaciilor adverse fa de beneficii
Ca urmare exist o ordonare a AINS dup indici care reprezint un raport de blocare a
cox-1 fa de cox-2. Cu ct aceste droguri se leag mai specific de cox-1 cu att rata re
aciilor adverse crete. Spre exemplu: AINS cox 1 selective n ordinea descrescnd a rapo
rtului cox-1/cox-2 (sau din punct de vedere al interesului medical AINS cu selec
tivitate mic cox-2, ncepnd cu cel mai neselectiv cox-2) (dup Sleisenger 2002). - Ket
orolac - Flurbiprofen - Ketoprofen - Indometacin - Aspirina - Naproxen - Ibuprof
en - Fenoprofen AINS cu raport cox-2/cox-1 ntre 1 i 5 (deci pn la 5 x cox-2 selectiv
e) n ordinea creterii raportului cox-2/cox-1: salicilat de sodiu; diflunisal; piro
xicam; sulindac; diclofenac. AINS cu raport cox-2/cox-1 intre 5 i 50 (deci pn la 50
x cox-2 selective) n ordinea creterii raportului cox-2/cox-1: nimesulide; celecox
ib; meloxicam; etodolac. AINS cu raport cox-2/cox-1 peste 50: Rofecoxib-Vioxx (r
etras de pe pia din cauza unor reacii adverse cardiovasculare); Ethoricoxib. B. Efe
ctul direct asupra mucoasei. Acest mecanism este dovedit ca fiind real, dar unii
autori l apreciaz ca fiind minor n timp ce alii semnificativ. Fiind acizi, n mediul
gastric acid AINS nu se ionizeaz i ca urmare devin liposolubile. n consecin trec prin
mebrana celulelor epiteliale n mod direct i se acumuleaz n citoplasma care are un p
H n jur de 7. Aici AINS se ionizeaz, devin hidrosolubile i rmn sechestrate intracelul
ar; acest fenomen de sechestrare le crete foarte mult concentraia intracelular pn la
niveluri toxice pentru celul, care se balonizeaz i moare. De asemenea AINS scad coni
nutul de fosfolipide i hidrofobicitatea stratului 39

de mucus. Este de reinut c aspirina este factorul cel mai implicat n perforaia ulcer
oas. Unii autori consider ca efectul direct, topic, al AINS este responsabil de he
moragiile acute i eroziunile aprute la consumul cu debut recent al acestor medicam
ente. Efectul local al AINS este contrabalansat de prepararea tamponat i crearea m
embranei lipidice care face ca medicamentul s nu se dizolve n stomac.
V. a.1.3. Dinamica endoscopic a leziunilor induse de AINS

Prototipul este aspirina la doza de 650 mg. n orele urmtoare ingestiei apar ntrun p
rocent ce se apropie de 100, leziuni peteiale care au ca substrat microhemoragii
mucoase i submucoase. Urmeaz apoi apariia de leziuni microerozive sau chiar ulceraii
; continuarea administrrii determin modificri adaptative mucosale care fac ca toate
aceste leziuni s dispar n majoritatea cazurilor. Continuarea administrrii face ca l
a un procent de subieci s se instaleze leziuni persistente. Sediul leziunilor poat
e fi n oricare zon topografic gastric (mai puin duodenal), dar predominant n zona antr
l (vezi figurile 1 i 2).
V. a.1.4. Care este riscul la administrarea de AINS?

Este necunoscut exact. Se apreciaz c anual unul dintr-o mie de utilizatori cronici
de AINS sufer o complicaie cu mare risc vital. Sindroame dispeptice, ca durerea e
pigastric greaa i voma, apar la peste 25% din utilizatorii de AINS. Dintre acetia ma
i puin de 50% au modificri mucosale. Fenomenele dispeptice sunt pe primul plan n ce
privete slaba toleran la AINS dar compliana crete pe msura ce durata tratamentului cr
ete. Iat factorii corelai cu riscul ca AINS s produc complicaii digestive: Factori de
certitudine: Boala ulceroas cunoscut; Antecedente de complicaii digestive induse de
AINS; Vrsta naintat; Utilizarea concomitenta de glucocorticoizi; Utilizarea concom
itent de anticoagulante; Doze mari/prelungite de AINS; Comorbiditi: boala cardiac is
chemic i poliartrita reumatoid; Abuzul de alcool. Factori posibili: Helicobacter Py
lori; Fumatul; Consumul de AINS n primele 30 de zile. n ce privete riscul n funcie d
produs (referin la AINS clasice- Byron Cryer 2002): Risc redus au: Ibuprofen, dic
lofenac; Risc mediu: Naproxen, Indometacin, piroxicam; Risc nalt: Ketoprofen. 40

Aceast clasificare a riscului acestor AINS, foarte utilizate, este ns foarte diferi
t de la autor la autor sugernd dificultatea de a standartiza studiile n acest domen
iu.
V. a.1.5. Care este riscul utilizrii cronice a aspirinei n doze cardiologice?
Se pare ca orict de mici sunt dozele riscurile ulcerigene i mai ales riscul hemora
gic, depesc nivelul standart. n mod surprinztor studiile de amploare au artat ca risc
urile sunt mari mai ales n prima perioad de timp a utilizrii aspirinei, pentru ca m
ai apoi acestea s diminueze. Utilizarea concomitent i a altor AINS crete riscul de c
omplicaii digestive indus de aspirin.
V. a.2.) HELICOBACTER PYLORI (H.p.)
H.p. este implicat n ulcerul gastric, ulcerul duodenal, adenocarcinomul i limfomul
gastric. H.p. este asociat n 60-70% din ulcerele gastrice i 70-95% din cele duode
nale. Dei iniial depea 95% exist studii recente pe loturi de mii de pacieni care arat
scdere a coincidenei ulcer duodenal Helicobacer pylori pn la 70-75%. n Anglia mor an
ual 8000 de oameni prin cancer gastric a doua cauz de malignitate letal. OMS a cot
at H.p. ca un carcinogen de grupa I (infecia crete riscul de cancer gastric de 8 o
ri).
V.a.2.1. Epidemiologia infeciei cu H.p.

H.p. infecteaz aproximativ 50% din populaia mondial. n mod obinuit infecia este contra
ctat n copilrie i are o remanen de cele mai multe ori pe toata durata vieii. n rile
de dezvoltare copiii sunt frecvent infectai pn la vrsta de 10 ani, n timp ce n rile c
conomie dezvoltat exist un paralelism ntre naintarea n vrst i creterea prevalenei i
cu H.p. Prevalena este mai mare n comunitile srace sau n rile subdezvoltate unde 80%
n populaia tnr poate fi contaminat. n rile dezvoltate economic populaia tnr este
taminat fa de cea vrstnic care poate fi infectat n procent de 60 peste vrsta de 60 de
i. n rile dezvoltate clasa medie este infectat n doar 15% din populaie. Ali factori de
risc n afar de cei amintii: habitusul n condiii de aglomeraie, mediile cu o slab cola
are, bugetele familiale mici, lipsa apei calde curente. n rile dezvoltate prevalena
infeciei cu H.p. este n scdere, care este paralel cu scderea prevalenei cancerului gas
tric. ansa unui individ H.p. pozitiv de a dezvolta ulcer este circa 10% pentru du
rata de 10 ani. n rile dezvoltate se remarc o tendin de scdere general a prevalenei,
evident pentru clasa medie i cea cu standart economic ridicat. Se estimeaz ca 0,3-0
,5% din populaia H.p. negativ devine H.p. pozitiv n fiecare an. De asemenea exist i un
fenomen invers, care se datoreaz consumului general de antibiotice. 41

V.a.2.2. Transmisiune

Calea i mecanismul exact al transmisiei infeciei sunt doar parial cunoscute. Este nc
riminat transmisiunea fecal-oral (germenul poate fi identificat prin PCR n fecale)
sau oro-oral, cu germene care se gsete n saliv, sau gastro-oral cu germenii care se gs
sc n stomac. Voma se pare c reprezint o cale important de transmisiune, dar i utiliza
rea endoscoapelor prost dezinfectate, sau medici i asistente care le utilizeaz fr mnui
. Germenul a fost cultivat din mucoasa gastric i uneori cu dificultate din saliv i f
ecale. Exist evidene, obinute prin utilizarea PCR, c H.p. s-ar putea gsi n ap. Un reze
vor animal cert nu a fost identificat.
V.a.2.3. Microbiologie

H.p. este un germene curbat Gram-negativ cu mai mult de 5 flageli. Din aceiai fam
ilie mai fac parte i alte genuri: Campylobacter, Arcobacter i Wolinella. Exist doar
la oameni i la unele primate. Prin factori de aderen specifici colonizeaz stomacul i
n mod excepional duodenul n insulele de metaplazie gastric. Configuraia geometric a g
ermenelui i permite s penetreze prin micare de tirbuon prin mucusul gastric pn la nive
lul epiteliului de suprafa. Prima lui atestare documentar este din 1893 Bizzozero.
Dei remarcat, nu i s-a atribuit nici un rol pn n 1983 cnd Marshall i Warren au atras a
tenia asupra asocierii lui cu gastritele i UGD, pentru ca apoi s obin i culturi pure.
Douzeci de ani mai trziu, pentru aceast descoperire cei doi au fost laureai cu premi
ul Nobel. H.p. are o viata parazitar excelent adaptat la mediul gastric, care dato
rit aciditii inhib alte sue bacteriene, permind astfel dezvoltarea H.p.. O caracterist
c major este producia de ureaz care desface chimic ureea din sucul gastric n amoniac i
bioxid de carbon; ca urmare a acestei reacii microorganismul se nconjur de o micro
atmosfer alcalin care neutralizeaz aciditatea din imediata vecintate a germenului. A
stfel el poate trece prin sucul gastric i bariera de mucus pn la nivelul suprafeei e
piteliale care are un pH ce tinde ctre neutru. Aici este protejat de mucus i atmos
fera alcalin creat de celulele epiteliale. H.p. are antigene speciale care l leag de
receptorii celulelor epiteliale gastrice. Exist deja identificat o protein recepto
r la nivelul celulei gastrice, N-acetylneuraminillactose-binding fibrillar hemag
glutinin, care este implicat specific n aderena celular a H.P.. Fenomenul de aderen la
celula gastric specializat se numete tropism tisular i mpiedic eliminarea microbului
odat cu turn-overul celular. Producia de amoniac este foarte toxic pentru celulele
epiteliale, declannd o reacie inflamatorie n lan. H.p. mai produce o catalaz care l pr
tejeaz mpotriva radicalilor liberi degajai n procesul inflamator. Germenele se hrnete
cu nutriente produse prin exudatie pe care o augmenteaz prin mecanismul inflamato
r pe care l genereaz. Creterea fenomenului de exsudaie amplific dezvoltarea H.p. care
primete o cantitate sporit de material nutritiv. Anumite sue de germeni produc o t
oxin vacuolizant sunt numite sue vacA i cagA(+) (cytotoxin-associated-gene) toxin ca
e crete foarte mult virulena microbului i efectele inflamatorii pe care le produce
(practic nu orice tulpin secret toxina vacuolizant 42

i citotoxic; producerea ei presupune un mecanism genetic, o treapt fiind producia pr


oteinei CagA; absenta genei care codific CagA face ca aceast toxin s nu se secrete; H
CagA + au o virulenta mult mrita, crescnd inflamaia i degenerrile epiteliale, cu cre
ea riscului de ulcer duodenal i cancer gastric). De asemenea suele foarte virulent
e conin OIP (Outer membrane Inflammatory Protein) care are funcia de adezin la stra
tul de mucus. Dei producia de ureaz a fost considerat marca principal a germenului, a
ctualmente este dovedit prezena de sue ureazo-negative, sugernd faptul c producia de u
reaz nu este indispensabil nici colonizrii i nici supravieuirii i c exist germeni ure
-negativi care pot supravieui n acid.
V.a.2.4. Patogenitate

Modul n care H.p. produce ulcerul gastric dar mai ales cel duodenal este nc dezbtut.
Helicobacter pylori colonizeaz stomacul dar apare i n mucoasa gastric ectopic (inclu
siv insule de mucoas gastric n esofag, rect sau duodenul unde s-au produs zone de m
etaplazie gastric). H.p. este un patogen. Oriunde se afl n stomac produce fenomene
inflamatorii i n consecin gastrit. Fiind aa de rspndit, anumite intensiti de gastri
t etichetate ca fiind normale de muli anatomopatologi. Infecia iniial cu H.p. este urm
at de o gastrit acut caracterizat prin degenerescena celulelor epiteliale de suprafa
nfiltrat cu PMN. Inflamaia este iniial localizat n special n antru i mai puin n corpu
astric. Inflamaia acut dureaz de ordinul sptmnilor sau lunilor i devine treptat o infl
maie cronic n care predomin macrofagele, limfocitele i plasmocitele, cu remanena ntr-o
mai mic msur a PMN. Continuarea procesului inflamator poate duce ctre apariia de feno
mene de atrofie a mucoasei care pare s fie dat de producia de enzime i radicali libe
ri a macrofagelor i a PMN. Ca fenomen ulterior apariia de insule de metaplazie int
estinal, fenomen care este un precursor de cancer gastric. Procesul inflamator cr
onic determin, n diferite grade, diminuarea secreiei de mucus. Este de asemenea pos
ibil dispariia, prin modificrile celularitii mucoasei i a celulelor care au receptori
pentru H.p. Atunci cnd infecia este localizat n toat mucoasa gastric, att n zona antr
i n cea fundic, apariia modificrilor atrofice diminu secreia de acid, (deoarece local
zarea n poriunea vertical implic zona celulelor secretorii), fapt care poate permite
dezvoltarea i a altor germeni, care vor diminua, concurential dezvoltarea H.p..
De asemenea diminuarea implicit a secreiei de mucus face ca s dispar un factor impor
tant de protecie pentru H.p.. Fenomenul distrugerii de celule cu receptori pentru
H.p. este prezent n diferite grade. Ca urmare a tuturor acestor considerente, la
anumii pacieni, n etapele finale ale infeciei, H.p. poate dispare. Dac toate aceste
modificri sunt mai puin pronunate (fapt care se ntmpl la o majoritate a indivizilor),
sau la pacienii la care este localizat predominant n zona antral, infecia H.p. persis
t. Localizarea infeciei numai n zona antral face ca procesele inflamatorii s nu afect
eze major zona secretorie a stomacului i ca urmare 43

modificrile enunate mai sus sunt mai puin prezente. Ca urmare rezult existena a dou pa
tternuri de gastrit indus de H.p., pangastrita i gastrita antral, patternuri care cr
eeaz tipare diferite de boala. Mecanismul patogenic cuprinde att o alterare a meca
nismelor de aprare cat i o exacerbare a agresiunii acide.
V.a.2.5. Aspecte clinice ale infeciei cu Helicobacter pylori
V.a.2.5.1. Ulcerul gastric

La 75% din cazuri este obiectivat infecia cu H.p.. Tipul de infecie cu H.p. este pa
ngastrita. Mecanismul este legat n special de scderea factorilor de aprare: diminua
rea secreiei de mucus prin agresiunea direct asupra celulelor secretoare, scderea i
ntegritii epiteliului de suprafa prin agresiune celular direct, afectarea secreiei pro
ective de bicarbonai i afectarea adezivitii intercelulare. Leziunile directe la nive
lul celulelor secretorii de la nivelul zonei fundice explic prezena unei cantiti mai
sczute de acid n stomac. Cu toate acestea agresiunea care produce ulcerul este cl
orhidropeptic astfel nct terapia antisecretorie conduce la vindecarea leziunilor. P
ersistena mecanismului patogenic indus de H.p. explic frecvena ridicat a recidivelor
. Prin contrapondere eradicarea H.p. genereaz o scdere abrupt a curbei recderilor ul
ceroase (de la 80% la 4-5%).
V.a.2.5.2. Ulcerul duodenal

nelegerea patogenezei ulcerului duodenal este mai dificil deoarece aa dup cum este tiu
t, H.p. nu colonizeaz n mod normal duodenul. n mod obinuit ulcerul duodenal apare nu
numai pe o mucoas inflamat ci acolo unde au aprut modificri de metaplazie gastric. M
etaplazia gastric apare la indivizii la care secreia acid depete limita superioar a no
malului. Ca urmare aceast modificare a mucoasei duodenale este un rspuns la pasaju
l prin duoden a unei cantiti crescute de acid. Metaplazia gastric a mucoasei duoden
ale este neuzual la copii (care au o secreie acid mai mic ca la aduli). Finalmente ci
rca 30% din populaia adult are insule de metaplazie gastric n duoden, suprafaa metapl
aziei variind n limite foarte largi. Aceste insule de metaplazie sunt colonizate
de H.p. i prin acest mecanism poate fi explicat ulcerogeneza duodenal. Evidenele epi
demiologice pledeaz pentru relaia H.p.-ulcer duodenal; n plus rata recderilor fr trata
ment anti H.p. este 80% fa de doar 4% la cei tratai. Cercettorii i-au pus ntrebarea: d
e ce infectaii fac ntr-o proporie relativ mic ulcer? Explicaia conine un grad de simil
itudine i cu alte infecii care se comport n acelai fel: de exemplu, infecia cu strepto
coc care determin ntr-o proporie foarte mic RAA sau glomerulonefrita. De asemenea pr
ezena unor sue cu virulen diferit, spre exemplu cele care secret toxina vacuolizant (c
gA+)au un efect diferit fa de celelalte, predispunnd n mod deosebit la apariia ulceru
lui i a cancerului gastric. 44

V.a.2.5.3. Cancerul gastric

n ultimii 50 de ani incidena cancerului gastric a sczut considerabil. Att cancerul a


ntral ct i cel corporeal sunt strns legate epidemiologic de infecia cu Hp, att tipul
difuz cat i cel intestinal. OMS-ul a declarat H.p. carcinogen de grupa I. Mecanis
mul prin care se ajunge la cancerul gastric este legat de: 1) Producerea gastrit
ei atrofice i al metaplaziei intestinale. 2) Scderea secreiei acide care permite po
luarea cu bacterii a stomacului, bacterii care convertesc nitraii n nitrii i de asem
enea catalizeaz reacia care transform nitriii n nitrozamine. 3) H.p. este implicat i n
deteriorarea metabolismului vitaminei C, care n mod fiziologic este un protector m
potriva cancerului; ea este secretat n cavitatea gastric mpotriva gradientului i are
rolul de epurare a nitriilor; infecia H.p. abolete mecanismul de secreie al nitriilor
; eradicarea H.p. restabilete mecanismul secretor de acid ascorbic. 4) Alte mecan
isme posibile: creterea turnoveru-lui celular dovedit prin marcarea celular cu bro
modezoxiuridin. producerea excesiv de radicali liberi de oxigen pe o perioada foar
te ndelungat. H.p. determin o inciden de cancer gastric de 8 ori mai mare dect al norm
ali, iar eradicarea H.p. reduce cu 80% incidena cancerului gastric (studiile au f
ost fcute inclusiv pe serurile stocate cu peste 20 de ani n urm n bncile de snge din n
reaga lume). Cu toate eforturile fcute n cercetare relaia H.p.-cancer gastric nu es
te una foarte sigur. Sunt unele studii care au constatat c H.p. determin doar infla
maie dar nu promoveaz proliferarea celular.
V.a.2.5.4. MALT lymphoma

Este un acronim de la mucosal-associated lymphatic tissue - lymphoma. Apariia fol


iculilor de proliferare limfatic este legat de prezenta H.p. (ca rspuns imunologic
la infecie) ei nefiind prezeni n mod normal n stomac. Existena acestor foliculi creaz
premizele dezvoltrii limfomului numit MALT lymphoma. Iniial proliferarea limfocite
lor B este policlonal i mai apoi monoclonal. Mai departe eradicarea H.p. determin re
gresiunea MALT limfomului sau chiar vindecarea lui. Msura n care limfoamele avansa
te rspund la terapia anti-H.p. este necunoscut. Una din problemele care deriv logic
este legat de interaciuea celor doi mari factori ulcerigeni: Hp i AINS. Sunt studi
i care i identific ca factori care se poteneaz reciproc, altele care indic o diminuar
e a efectului Hp urmare a aciunii antiinflamatoare a AINS (care ar diminua aciunea
patogenic a neutrofilelor). Cele mai importante studii actuale postuleaz c cei doi
factori ulcerigeni intervin separat n ulcerogenez i mai ales n ce privete riscul hem
oragic. 45

V.a.2.5.5. Boli nedigestive posibil asociate infeciei H.p.4


Anemia prin deficit de fier; Boala coronarian; Boli cerebrovasculare; Hipertensiu
nea arterial; Fenomenul Raynaud; Migrena; Sindromul emetic din cursul sarcinii; P
urpura trombocitopenic autoimun; Hiperamoniemia; Sindromul de moarte subit a copilu
lui; ntrzierea de cretere; Anorexia de vrsta; Rozaceea; Urticaria.

V.a.2.6 Identificarea infeciei cu Helicobacter


Teste directe 1) Microscopia optic pe preparatul de biopsie. - este sensibil i spec
ific dac este efectuat de un anatomopatolog experimentat. - biopsiile se preleveaz i
din corpul i din antrul gastric. - coloraiile sunt: hematoxilin-eozin, coloraia argin
t i o coloraie special El-Zimaity (combin hematoxilina-eozina, o coloraie special pent
ru H.p. i alcian blue). 2) Testul rapid de ureaz sensibilitate 90% i specificitate
98%. n timpul procedurii endoscopice se preleveaz specimene bioptice care se pun n
mediu ca pune n eviden prezenta ureazei prin virajul culorii de la portocaliu desch
is la rou-corai. 3) Cultura. Este mai dificil i mai scump de efectuat (impunnd proc
edura endoscopic) dar are avantajul identificrii sensibilitii la antibiotice. De ase
menea se poate face subtiparea i stabilirea virulenei. Mediile de cultur sunt Muell
er-Hinton, Columbia, agar, toate cu modificri. 4) Testul respirator al ureei marc
at cu carbon 13 sau 14. Carbonul 13 este un izotop nonradioactiv care poate fi ut
ilizat n mod repetat. Se administreaz individului uree marcat cu carbon 13 i cu acid
citric (suc de portocale pentru ntrzierea evacurii gastrice). La pacienii infectai u
reea este scindat de ureaz secretat de H.p.; bioxidul de carbon este absorbit n snge i
de acolo este expirat putnd fi captat i detectat cu un dispozitiv special. Specif
icitatea i sensibilitatea testului este foarte mare 98-99%. Este bun pentru diagn
osticul noninvaziv, de asemenea pentru screening, dar i pentru a indica eradicare
a infeciei. Inhibitorii de pomp de protoni trebuie exclui cu cel puin 1 sptmn nainte
cturii testului. Testul repirator este testul de elecie n diagnosticul de rutin al i
nfeciei cu Hp. 46

5) Testul pentru antigene H.p. fecale este un test ELISA de nalt sensibilitate i sp
ecificitate 6) Testul serologic. Vizeaz identificarea IgG anti H.p. Utilizarea re
aciei ELISA are o specificitate i o sensibilitate de 85-90%. Sunt autori care cons
ider c testul serologic este testul de elecie n diagnosticul infeciei cu H.p., n timp
ce alii consider c rata de erori este semnificativ. Testul are n special erori prin r
ezultate fals pozitive i mai puin fals negative. Titrul de anticorpi scade dup erad
icarea H.p. dar efectul apare dup 12-18 luni, n aa fel nct vindecarea infeciei este gr
eu de apreciat prin testare serologic.
V.a.2.7) Factori etiologici ce in de mediu factori etiologici individuali
Nu trebuie uitat c dei prevalena infeciei cu HP este oarecum constant n diferite zone
geografice, prevalena bolii ulceroase este diferit fapt ce sugereaz c factori de med
iu pot influena boala. S-a observat de exemplu c o diet bogat n fructe proaspete i veg
etale reduce semnificativ prevalena ulcerului i a cancerului gastric dei cea a ulce
rului duodenal este chiar mai mare. n contrast dieta cu produse casnice conservat
e/condimentate pare s favorizeze apariia de ulcer i cancer gastric dar cu scderea in
cidenei ulcerului duodenal. Factorii individuali posibil implicai n patogeneza boli
i ulceroase includ masa de celule parietale genetic determinat, polimorfismul gen
ic al citokinelor implicate n rspunsul inflamator, susceptibilitatea la infecia H.p
.
VI) CLINICA ULCERULUI GASTRODUODENAL
VI.A.) Ulcerul duodenal (figurile 3, 4, 5)

Simptomul cardinal, clasic, pentru boala ulceroas este durerea. Semiologia clasic
dezbtea pe larg acest simptom pn la cele mai mici detalii. La ora actual se consider
c durerea este excepie n ulcer i nu regul deoarece per global, n boala ulceroas durere
apare sub 30-40%. Durerea apare n 50-60% din cazurile de ulcer duodenal. Este me
die-intens, situat n epigastru sau n hipocondrul drept. Clasic este senzaia de gol ep
igastric, de foame dureroas, care se calmeaz la ingestia alimentar. Durerea poate i
radia spre dreapta spre stnga sau n spate. Iradierea tenace n spate poate fi semnul
penetraiei ulcerului ctre structurile anatomice posterioare. n mod clasic durerea
din ulcerul duodenal este exacerbat nocturn. Ea este calmat de vrstur i de ingestia de
alcaline. Uneori pacienii i provoac vrstura care calmeaz temporar simptomele. Clasic
xista o ritmicitate alimentar, durere ingestie de alimente calmare a durerii reap
ariia durerii postprandial la 2-3 ore. n trecut semiologia i implicit anamneza paci
entului insista i pe identificarea unei ritmiciti sezoniere, de primvar-toamn(care se
regseste din ce n ce mai rar n 47

patologia actual). Alte simptome asociate durerii ulceroase sunt pirozis-ul, regu
rgitaia acid i vrsturile acide. Trebuie menionat c toate aceste ultime trei simptome m
nionate sugereaz mai degrab apariia uneia din complicaiile ulceroase (cum ar fi steno
za piloric) dect simptome caracteristice bolii necomplicate. Trebuie reiterat fapt
ul c pirozis-ul i regurgitaia acid sunt simptome caracteristice bolii de reflux i nu
a celei ulceroase. La ora actual majoritatea autorilor consacr spaii din ce n ce mai
mici semiologiei clinice a ulcerului (att gastric ct i duodenal). Este evident pen
tru medicul practician c simptomele ulcerosului sunt nespecifice. Cancerul gastri
c, pancreatic, anumite forme clinice de colecistit i de pancreatit mimeaz perfect si
mptomele ulcerului gastro-duodenal. n plus patologia digestiv funcional face aproape
imposibil diagnosticarea ulcerului doar pe criterii clinice. Alte modaliti de mani
festare clinic a ulcerului duodenal: - simptomatologia dispeptic la ora actual semi
ologia de tip dispeptic este cotat ca simptom cardinal n ulcer; - complicaii ca prim
simptom: perforaia, hemoragia.
VI.B) Ulcerul gastric (figurile 6, 7)

Simptomul cardinal al bolii ulceroase, durerea apare doar la 15-30% din pacieni.
Sediul durerii poate fi dependent de sediul ulcerului. Dac este localizat la nive
l antral sau corporeal sediul este epigastric. Sediul nalt la nivelul fornixului
sau cardial poate determina o durere retrosternal. Poate iradia n toata aria abdom
inal superioar sau n spate. Ritmicitatea alimentar a durerii este mult mai puin evide
nt. n mod obinuit durerea este uoar sau absent n timpul mesei dar apare la scurt timp
up mas, la 15-30 minute i se remite doar dup golirea stomacului; corolarul acestui f
apt este tendina bolnavului de a evita mncarea avnd drept consecin scderea ponderal. D
rerea poate apare noaptea dar aceasta caracteristic este mult mai puin evident dect n
ulcerul duodenal. Prezena unei dureri tenace(la fel i n cazul ulcerului duodenal),
poate semnifica penetraia.
VI.C) Manifestri atipice de prezentare
Sunt de fapt cele mai frecvente, tabloul clinic clasic fiind exprimat doar la o
minoritate de bolnavi. n cele mai multe cazuri pe anamnez i pe examenul clinic nu p
oi efectua diagnosticul pozitiv sau diferenial cu alte afeciuni digestive sau ntre u
lcerul gastric i cel duodenal. La un mic numr dintre ulcerele bulbare i la un proce
nt mai mare atunci cnd localizarea este postbulbar, boala se asocieaz cu o tulburar
e secretorie subiacent cum este sindromul Zollinger-Ellison, mastocitoza sistemic,
hiperparatiroidismul, leucemia granulocitar cronic. n toate aceste cazuri apare di
aree i scdere ponderal. 48

Se impune determinarea aciditii, care este n jur de 1 precum i dozarea n ser a calcem
iei i a gastrinemiei.
VI. D) Alte forme de ulcer SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON (SZE) VI.D.1. Generaliti

Descris n anul 1955 ca asociere ntre ulcer duodenal sever i tumor cu celule gastrin
secretante din pancreas. Gastrinoamele sunt cele mai frecvente tumori secretante
din pancreas. S-ar ntlni la 4 din 10 milioane (Irlanda) i 0,1-3/1 milion locuitori
n SUA dar prevalena poate fi mai mare deoarece unele nu sunt decelabile. n SUA SZE
ar atinge 1/1000 din ulcerele duodenale. Tipul de gastrin cel mai implicat este
G 17. Atunci cnd ai gastrinom aproape ntotdeauna faci ulcer; la 50% apare diareea.
Trebuie reinut c pacientul poate avea diaree i fr ulcer n momentul prezentrii la doct
r (30% din SZE). Apare cel mai frecvent ntre 60 i 80 de ani. SZE trebuie considera
t atunci cnd avem de-aface cu un ulcer recurent sau refractar, gastrit hipertrofic,
ulcer cu diaree persistent, hipercalcemia, litiaza renal, tumori hipofizare, anam
neza care arata ereditate n ce privete tumori endocrine. ntre 20-30% din gastrinoam
e se asociaz cu MEN I (adenomul sau hiperplazia paratiroidian, adenomul sau hiperp
lazia pituitar, tumora insular). Ca urmare toi pacienii cu SZE trebuie investigai pen
tru MEN I: calcemie, fosfor, cortisol, prolactina, imagistic de sella turcica. Ci
rca 70-80% din gastrinoame sunt pancreatice; celelalte apar n stomac, duoden, spl
in, ficat, ganglioni peripancreatici, intestinul subire distal, ovar. n general zon
a de secreie se desemneaz ca trigon gastrinomic (pancreas, duoden i confluenta cist
ic cu canal hepatic comun). Comportamentul celulelor este foarte variabil; 50-66
% au o evoluie malign cu metastazare n ficat. Gastrinoamele maligne cresc lent, ns un
eori pot avea o evoluie rapid cu metastazare semnificativ. Cele mai multe gastrinoa
me secret i insulin, glucagon, somatostatin dar semnificaia lor clinica este mic.
VI.D.2. Clinica
Iat manifestrile clinice majore ale SZE: ulcere duodenale multiple recurente. Circ
a 5% din pacieni au ulcer gastric. Ulcerele sunt frecvent complicate, hemoragice,
perforate etc. Ulcerele au o rezisten la tratament binecunoscut. S-a estimat c diag
nosticul de SZE este pus n medie dup 5-7 ani de evoluie a unui ulcer; ulcere postga
strectomie cu fistule gastroenterice; esofagita la cca. 50%, adesea Savary III-I
V sau Los Angeles D; diareea, malabsorbia (inactivarea n lumen a enzimelor pancrea
tice i n acest fel o tulburare cronic de digestie). 49

VI.D.3. Diagnostic

gastrina seric peste 100 pg/ml june; secreia acid bazal peste 30 mEq/1 h sau peste
mEq/h dup gastrectomie, sau peste 10 mEq/1 h dup vagotomie; testul la secretin 2 mi
crog/ Kg corp/i.v. - are valoare diagnostic cnd induce creterea nivelului gastrinei
cu peste 100pg/ml(la 10% din SZE acest test nu este diagnostic); testul infuzie
i cu calciu (la fel cu msurarea nivelului seric al gastrinei). Se face cnd testul
la secretin a fost neclar. Se introduce o perfuzie cu Ca+ 5 mg/ kg/ corp/1h pentr
u 3 ore cu recoltarea gastrinei la 30 minute; examenul eco abdominal (deceleaz tu
mora primar la 20% din pacieni i la 50 % din cazurile care au metastaze n ficat); CT
; Ecoendoscopia; Scintigrafia cu octreotide. Fiecare din ultimele trei teste de
mai sus au o rat de diagnostic de 40- 70% dar mpreun ajung la peste 90%. n cazurile
cu diagnostic problem se utilizeaz angiografia, dozarea de hormoni prin cateteriza
re selectiv de ven renal, ultrasonografie intraoperatorie.
VII. Examene de laborator n boala ulceroas
VII.1. Examenul radiologic
Este clasic, are o valoare recunoscut, dar actualmente este o alegere de rezerv. T
ehnica este cu simplu sau dublu contrast, cu bariu subire sau cu past pentru zona
cardiei. Rata erorilor radiologiei n ulcer este de peste 20-30%. De asemenea nu g
enereaz detalii histologice, nu apreciaz potenialul de sngerare, nu vede inflamaia muc
osal. Examenul radiologic este mai bun pentru leziunile extrinseci sau intramurale
gastrice precum i pentru tulburrile de motilitate. Radiologia stomacului operat e
ste de asemenea foarte eficace pentru detaliile anatomice i funcionale. Daca pacie
ntul are sub 40 de ani i s-a diagnosticat ulcer duodenal pe criterii clinice i rad
iologice i dac tratamentul a avut eficacitate examenul nu trebuie repetat pentru a
precierea vindecrii. Dac radiologul diagnosticheaz ulcer gastric, chiar dac aspectul
pledeaz pentru benignitate, efectuarea unei endoscopii se impune. Nu trebuie uit
at c 2-6% din ulcerele gastrice zise benigne sunt de fapt maligne.
VII.2. Endoscopia
Este standartul n diagnosticul bolii ulceroase cu o acuratee diagnostic de peste 95
%. Erorile sunt cauzate de: prezena pliurilor gastrice proeminente, hipersecreia g
astric, pacient agitat, mncare sau snge n stomac, cnd peristaltica este vie, cnd sunt
saci herniari. Cu ct exploratorul este mai antrenat cu att riscul erorilor 50

diagnostice se diminueaz. Ulcerul duodenal este aproape ntotdeauna benign. Dintre


ulcerele gastrice cele care au sub 1 cm diametru 97% sunt benigne i 3% maligne. U
lcerul mai mare de 3 cm este n 20% din cazuri malign. Ca proporii, 45% dintre ulce
rele gastrice sunt mai mici de 1 cm, 45% intre 1-3 cm i 10% peste 3 cm. Pentru or
ice ulcer gastric se iau minimum 6 biopsii(chiar dac nu trezete suspiciune de mali
gnitate) din ulcer i pliurile periulceroase; suplimentar biopsii antrale i corpore
ale pentru H.pylori. Atunci cnd malignitatea este bnuit endoscopia se poate prelung
i tehnic prin efectuarea unei ecoendoscopii. Privitor la diagnosticul diferenial
endoscopic benign-malign acesta este supus unei rate mari de eroare dac nu este u
rmat de investigaia n plan histologic. Vindecarea ulcerului este de 1-4 mm/ sptmn, ca
urmare unele ulcere gigante necesita luni de zile pentru cicatrizare. Ulcerul ga
stric benign n faza de cicatrizare poate crea aspectul endoscopic de early gastric
cancer.
VII.3. Teste pentru H.pylori VII.4. Testele secretorii i determinarea gastrinei s
erice
Se practic actualmente n condiii speciale.
VIII. Complicaiile bolii ulceroase
VIII.a. Hemoragia
Complic un procent de 10-25% n cadrul evoluiei ulceroilor. Este o complicaie major gen
ernd o situaie de urgen (vezi. cap. HDS).
VIII.b. Perforaia VIII.b.1. Generaliti

Perforaia ulceroas este o complicaie cotat ca fiind mai rar, dar mai sever dect hemora
ia. n medie, ansa statistic de a face o perforaie fa de hemoragie este de 1/10 Sunt do
u feluri de perforaie: prima - n peritoneul liber i a doua ntr-o pung peritoneal(aa n
ta perforaie nchis). Cele mai multe perforaii apar la ambulatori. Un procent importa
nt apar ns n cursul spitalizrii (la bolnavi postoperatori, la bolnavi cu boli medica
le critice, ventilai mecanic) i sunt grave mai ales prin faptul ca diagnosticul es
te dificil sau mult ntrziat.
VIII.b.2. Factori etiologici, topografie
Dintre ulcerele duodenale 90% perforeaz anterior. Dintre cele gastrice 60% perfor
eaz pe mica curbur celelalte 40% fiind n mod egal repartizate pe marea curbura, feele
anterioar, posterioar sau prepiloric. Incidena perforaiei este 7-10% pe an. Cel mai
frecvent perforeaz n decada a cincea i a asea. Orarul este adesea 51

dup amiaza sau n somn. Factorii implicai sunt inegali reprezentai: pe primul loc uti
lizarea AINS, vrsta naintat, cortizonii i utilizarea de cocain.
VIII.b.3. Diagnostic; investigaii

Durerea este simptomul cardinal, este foarte intens, imobilizeaz bolnavul. Durerea
este exacerbat de respiraie i tuse. Iniial localizat n epigastru ea iradiaz spre flan
uri mai ales n dreapta datorit iritaiei peritoneale indus de sucul gastric. La cteva
ore de la debut durerea se poate generaliza n tot abdomenul i poate iradia spre om
oplat. Voma i hemoragia sunt alte elemente semiologice ce pot acompania, inconsta
nt, perforaia. La examenul fizic se remarc urmtoarele: abdomenul de lemn, dispariia
matitii hepatice dat de pneumoperitoneu, diminuarea sau abolirea peristalticii, sen
sibilitate a Douglasului la tueul rectal. Examinri paraclinice. Examenul radiologi
c abdominal simplu care deceleaz pneumoperitoneul i pareza de anse intestinale; pr
ezena pneumoperitoneului este doar de 60-70%. Pentru a crete sensibilitatea invest
igaiei este bine, n msura posibilului ca pacienii s stea mcar 10-15 minute intr-o pozi
e cu trunchiul ridicat pentru a permite acumularea aerului sub cupola diafragmei
. Biologic se poate gsi: leucocitoz, azotemie extrarenal, hemoconcentratie. Examenu
l radiologic baritat i cel endoscopic sunt n principiu contraindicate; dac tabloul
clinic nu este clar examenul radiologic cu gastrografin (o substan iodat ce nu este
un iritant peritoneal) poate trana diagnosticul. Tomografia computerizat abdomina
l este examenul cel mai sensibil n decelarea aerului liber intraabdominal dar exam
enul este doar rareori necesar.
VIII.b.4. Tratamentul perforaiei ulceroase principii
Cei mai muli pacieni cu perforaie necesit terapie chirurgical. n studiile de eficien
ctuate n ultimile decade tratament chirurgical versus tratament conservator primu
l a fost superior (parametrii fiind mortalitatea/rata de supravieuire). Cu toate
acestea utilizarea tratamentul conservator este foarte dezbtut i acesta poate fi ap
licat n situaii bine selecionate. Se consider c tratamentul conservator are indicaie r
elativ dac: Perforaia este acoperit (dovada la Gastrografin sau serii abdominale pe
gol); Nu sunt semne peritoneale; Boli medicale multiple, grave; Sunt mai mult de
24 de ore de la apariia simptomelor timp n care starea general nu s-a agravat. Con
traindicaii relative ale tratamentului conservator n perforaia ulceroas: Istorie vec
he de ulcer; Tratamentul cortizonic n doze semnificative; Ulcer gastric; Peritoni
ta; Diagnostic neclar; Perforaia care apare sub tratament antiulceros corect. 52

Rezultatele tratamentului conservator

La pacieni bine selectai tratamentul conservator se pare c are eficien asemntoare cu c


l chirurgical. Un mare trial, publicat n NELM de ctre Crofts, Park i Steele scoate n
eviden c nu exist diferene majore ntre tratamentul conservator fa de cel chirurgical
mbele aceiai mortalitate de 5% i morbiditate de 40% n grupul chirurgical fata de 50
% la cei nechirurgicali. Durata de spitalizare pentru grupul tratat conservator
a fost cu 35% mai mare. Pacienii peste 70 de ani au fost puin responsivi la tratam
entul conservator fa de cel chirurgical.
Terapia chirurgical a ulcerului perforat (figura 8)
Indicaii: ulcerul gastric, folosirea de steroizi, pacieni la care perforaia nu s-a
acoperit, pacienii tineri, pacienii cu istorie veche ulceroas, pacienii care erau an
terior candidai la operaie pentru ulcer. n final trebuie reinut c dei medicina modern
iscut despre tratamentul conservator n perforatia ulceroasa, totui circa 95% din per
foraiile ulceroase se opereaz.
VIII.c. Penetraia
Este o depire a peretelui digestiv cu progresia fenomenului necrotic-inflamator n o
rgane vecine: pancreas, ci biliare, vezica biliar, ficat, mezocolonul, colonul. Du
rerea devine relativ continu pierzndu-i ritmicitatea; n funcie de organul n care se pr
oduce penetraia pot apare simptome cu caractere particulare n funcie de organul res
pectiv.
VIII.d. Stenoza (figura 9)
Pana n anii 60 circa 60% din stenozele pilorice erau ulceroase i 32% canceroase. Du
p introducerea anti H2 prevalena stenozei ulceroase a sczut foarte mult. n 1975, 45%
din stenoze erau ulceroase i 50% cancere gastrice. Stenoza se poate produce la n
ivelul pilorului, poate fi bulbar, postbulbar, mediogastric, cardial. Exist o etap fun
cional cu o important component de reversibilitate dat de inflamaia i edemul ulceros.
doua faz, final, este organic, cicatricial i este datorat remanierii fibroase produs
e procesul inflamator ulceros. Simptomul cardinal este vrstura alimentar, repetitiv,
aprut tardiv postprandial, care conine alimente ingerate mult timp n urm. Practic ap
ariia vrsturilor la subiecii cunoscui de muli ani cu ulcer poate sugera diagnosticul.
Dac fenomenele sunt vechi, tulburrile de nutriie cu scdere ponderal, deshidratarea i o
liguria se pot asocia tabloului clinic. Clasic diagnosticul stenozei pilorice es
te radiologic i evideniaz mrirea volumului gastric urmare a stazei alimentare i a hip
ersecreiei n condiiile unei insuficiente propulsii i evacuri alimentare. Examenul rad
iologic la 24 de ore, indicnd remanena gastric a bariului este un argument perempto
riu al tulburrii de evacuare existente. Spre deosebire de radiologie, examenul en
doscopic d detalii anatomice 53

i etiologice mai exacte ale leziunii. Posibilitatea de a trece endoscopul prin zo


na stenotica nu infirm diagnosticul de stenoz piloric. Diagnosticul endoscopic al s
tenozei pilorice este n imensa majoritate a cazurilor suficient, complementaritat
ea cu o investigaie radiologica fiind arareori necesar. Diagnosticul diferenial al
stenozei pilorice este important: ulcerul gastro-duodenal, carcinomul gastric, c
arcinomul duodenal, limfomul, cancerul pancreatic, tumorile periampulare, carcin
omatoza peritoneal, polipii adenomatosi, diafragmul duodenal, pancreasul anular,
stenoza piloric hipertrofic a adultului, boala Crohn, colecistita, pancreatita, tu
berculoza, gastroenterita eozinofilic, sifilis, amiloidoza, pancreasul ectopic, i
ngestiile caustice, sarcoidoza. Clasic, tratamentul stenozei pilorice ulceroase
este chirurgical. Actualmente se poate ncerca i terapie endoscopic dilatare de sten
oz cu bujii sau balon de dilataie. Este foarte important pentru practician s insist
e pe combaterea factorilor de risc ai ulcerului atunci cnd boala are o alura reci
divant. Cnd zona piloro bulbar arat deformri majore, expresii a numeroase pusee ulcer
oase, identificarea i tratarea cu atenie a infeciei Hp dar i ai celorlali factori eti
opatogenici ai bolii ulceroase se impune.
IX. TRATAMENTUL ULCERULUI GASTRODUODENAL
IX.a. Tratament igienico-dietetic
Clasic, regimul dietetic era considerat o component obligatorie a tratamentului u
nui ulceros pentru faptul c o anumit ritmicitate, frecven i compoziie a alimentelor ar
avea un rol n calmarea simptomatologiei. Dei nici un autor n ultimile decenii nu a
ncriminat factorii dietetici n ulcerogenez, dieta era ntotdeauna punctul de plecare
al terapiei ulcerului; mai mult, n regimurile dietetice de spital exist meniuri s
peciale n acest sens. Pacienii notri, aproape n totalitate, au convingerea intuitiv,
c un regim alimentar le este absolut necesar i c dac medicul nu le prescrie un regim
alimentar aceasta s-ar datora superficialitii actului medical. Mai mult ei sunt c
onvini c alimentaia neregulat, mesele unice, curele de slbire etc. toate conduc la ap
ariia ulcerului. Tratatele moderne, mai ales de la revoluia terapiei antiulceroase
produs prin introducerea antiH2, nu mai consemneaz prescripii dietetice. Faptul se
datoreaz mai ales creterii deosebite a eficientei terapiei medicale care practic
minimizeaz celelalte prescripii. Aa cum reiese din inventarierea factorilor de risc
ulcerigeni diminuarea/abandonarea fumatului ar trebui s amelioreze terenul ulcer
os.
IX.b. Tratamentul medicamentos IX.b.1. Probleme generale

Nu se poate s nu deschizi capitolul de medicaie antiulceroas fr s evideniezi modificr


majore ntmplate n ultimii 20-30 de ani. Crile de terapeutic i 54

farmacologie mai vechi alctuiau liste ntregi de clase de medicamente, toate descri
se amnunit. Practica clinic arta recurena semnificativ a bolii care ajungea adesea int
r-o faz chirurgical prin prezena multiplelor pusee. Practic existau pn n anii 80 pacie
care veneau la spital s se opereze pentru ulcer fapt care astzi este rarisim la sta
ndartul medical actual. Medicii apelau la diverse combinaii de antiacide sau gast
roprotectoare care calmau parial simptomele dar era binecunoscut c puseul ulceros
se vindeca cu sau fr medicaie cam n acelai interval de timp. Oricum pn la introducerea
pe scara larg a endoscopiei digestive i diagnosticul de boal ulceroas era relativ in
exact, de obicei pus pe clinic i pe examenul radiologic care standart are o sensib
ilitate i specificitate mai redus. Cu siguran c se tratau multe dispepsii ulcer-like
ontul bolii ulceroase. Dac se face astzi o trecere n revista a medicamentelor antiu
lceroase se observ c, n afara terapiei antibiotice anti H.pylori, a antisecretoarel
or anti H2 i a inhibitoarelor de pomp de protoni restul joac un rol aproape nesemni
ficativ. Cel puin pentru Romnia, la ora actual, aproape nu mai exist practician gast
roenterolog care, atunci cnd un ulcer este dovedit, fie el gastric fie duodenal,
s nu prescrie inhibitor de pomp de protoni. n literatura occidental se menin la cotaie
i antisecretoriile anti H2 care acolo au avantajul unui cost semnificativ mai mi
c.
IX.b.2. Medicamente utilizate actualmente n tratamentul bolii ulceroase IX.b.2.1.
Antiacidele

Sunt baze slabe care n combinaie cu acidul gastric dau sruri. Substanele de baz sunt
bicarbonatul de sodiu, carbonatul de calciu, hidroxidul de aluminiu i cel de magn
eziu. Dintre preparatele mai cunoscute sunt Maalox i Gelusil care conin hidroxid d
e aluminiu i magneziu i eventual simeticon. Antiacidele sunt dovedit ineficiente p
entru vindecarea ulcerului sau prevenirea complicaiilor lui. Sunt totui nc prescrise
att la noi n ar dar i n ri cu sistem medical avansat. Raiunea este dat de faptul c
ot calma rapid simptomele determinate de hiperaciditate dar i de obinuina empiric a
practicienilor de a le asocia cu antisecretoriile (dei asocierile de antiulceroas
e sunt adesea lipsite de baza tiinific).
IX.b.2.2. Antisecretoriile IX.b.2.2.1. Inhibitorii de receptori H2

Au reprezentat o revoluie n medicaia antiulceroas atunci cnd au fost introdui n anii


Actualmente prescripiile sunt din ce n ce mai rare datorit inferioritii evidente man
ifestate n fata clasei inhibitorilor de protoni. Clasa anti H2 are ca i component m
ajor o structur imidazolic. Toate medicamentele ncepnd cu cimetidina au cotaie n studi
le de eficien, dar inferioar net clasei inhibitorilor pompei de protoni. Aceste med
icamente acioneaz doar pe receptorii H2 dar nu pe cei H1. Blocheaz secreia acid stimu
lat de histamin, gastrin, acetilcolin i vagal. Volumul secreiei gastrice i concentra
pepsin sunt reduse. Sunt reduse att debitul acid bazal ct i cel stimulat de mese; n
plus secreia acid nocturn este 55

n mod specific redus fapt foarte util pentru utilizarea acestei clase de medicamen
te. Cimetidina, ranitidina, famotidina au mic efect pe funcia muchiului neted gast
ric i pe sfincterul esofagian inferior. Nizatidina are ceva eficacitate pe contra
ctilitatea gastric accelernd golirea. Este posibil ca efectul s se datoreze capacitii
nizatidinei de a elibera acetilcolinesteraza. Nici unul dintre medicamentele ac
estei clase nu are o eficacitate superioar fa de celelalte. n SUA toi anti H2 se elib
ereaz i fr prescripie medical. Pentru ulcerul gastro-duodenal dozele sunt de 800 mg ci
metidin, 300 mg ranitidin, 40 mg famotidin i 300 mg nizatidin. Fiind eliminate prin r
inichi, dozele trebuie reduse n caz de insuficien renal. Medicamentele se administre
az seara n priza unic (chiar i cimetidina, la care schemele iniiale de acum 20-25 de
ani erau fragmentate). Durata tratamentului la aceste doze este de 8 sptmni i apoi d
ozele se njumtesc pentru tratamentul de ntreinere. Cel mai mare procent de bolnavi rsp
nd la tratament, dar o proporie mic din raiuni necunoscute nu rspund. Agenii acestei
clase mai sunt folosii n boala de reflux gastro-esofagian i sindromul Zollinger-Ell
ison dar dozele cantitativ i ca durat sunt mult mai mari. De asemenea sunt adminis
trate n ulcerul de stress i cel iatrogenic dar eficiena nu este clar dovedit. Toxici
tate. Sunt foarte bine tolerate iar efectele adverse nu apar dect la 1-2%. Cele m
ai frecvente r.a sunt: iuieli n urechi, somnolen, cefalee, nelinite, confuzialitate,
reacii psihotice, rash, constipaie, vom, diareea, artralgii. Mielosupresia este o a
lt r.a. posibil. Tot foarte rar sunt descrise creteri enzimatice hepatice. Cimetidi
na produce cele mai multe r.a. n timp ce nizatidina cele mai puine. Efecte nervos
centrale. Cimetidina poate determina jargonofazie, delir, stare confuzional, mai
ales la vrstnici. Celelalte dau rar aceste reacii. Efecte endocrine. Cimetidina se
leag de receptorii androgenici i ca urmare poate determina ginecomastie, galactor
ee, tulburri de secreie seminal i impoten sexual, mai ales la dozele din SZE. Efecte h
matologice. Cimetidina a fost implicat n apariia de granulopenii trombopenii i anemi
e aplastic. S-au semnalat extrem de rar astfel de r.a. la ranitidin i niciodat la fa
mo- i nizatidin. Efecte cardiace. Sunt determinate de acionarea receptorilor H2 car
diaci. Sunt descrise bradiaritmii, tahiaritmii. Hepatotoxicitate. S-a semnalat p
osibilitatea colestazei indus de cimetidin i hepatita indus de ranitidin ambele rever
sibile. Anti H2 i sarcina nu s-a dovedit nici un efect nefavorabil n timpul sarcin
ii att pentru mama ct i pentru ft. Trebuie reinut c aceste droguri trec prin placent
unt secretate i n lapte. Interaciuni cu alte medicamente. Apare ndeosebi la administ
rarea cimetidinei. Cimetidina crete toxicitatea urmtoarelor medicamente: warfarin,
fenitoin, propranolol, metoprolol, labetalol, chinidin, xilin, teofilin, diazepam, s
ulfonil uree. 56

IX.b.2.2.2. Clasa inhibitorilor pompei de protoni


Aceste substane conin nucleu benzimidazolic. Primul medicament descoperit al acest
ei clase este omeprazolul care ntrunete cele mai multe sufragii n ce privete utiliza
rea; celelalte sunt lansoprazolul, pantoprazolul, rabeprazolul, esomeprazolul (i
zomerul S optic al omeprazolului). Toate aceste medicamente pot fi utilizate n ca
drul triplei terapii antihelicobacter fapt care a fcut ca aceast clas s se distaneze i
mai mult de celelalte. Posologia n ulcerul necomplicat este Omeprazol 20 mg/zi,
Esopmeprazol 20mg zi, Lansoprazol 30mg/zi i Pantoprazol 40mg/zi. n cazul ulcerelor
complicate, a celui hemoragic, n sindromul Zollinger-Ellison, dozele sunt mai ma
ri.
Omeprazolul

Mecanism de aciune. Omeprazolul este un inhibitor specific al pompei de protoni (


al ATP-azei H+/ K+ dependente situat la nivelul celulei parietale) cu care se lea
g covalent. Ca urmare a mecanismului su de aciune(aciune n faza final a secreiei) dimi
u secreia de acid gastric oricare ar fi natura stimulului care o genereaz. Farmacoc
inetic/farmacodinamic. Medicamentul este condiionat n capsule enterosolubile deoarec
e mediul acid distruge substana activ. Absorbia substanei se face n totalitate n intes
tinul subire i este total n 3-6 ore. Biodisponibilitatea dup o doz singular este de ap
oximativ 35%. Dup administrarea repetitiv de doze cotidiene unice biodisponibilita
tea creste la 60%. Absorbia concomitent de alimente nu influeneaz biodisponibilitate
a. Fixarea pe proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Dei nceputul inhibiiei
secreiei este rapid, efectul maxim al aciunii omeprazolului apare dup 4 zile de la
nceputul tratamentului. Efectul antisecretor se ridic pn la procente de 80-95. O si
ngur doz menine eficacitatea peste 24 de ore. Este biotransformat hepatic de sistem
ul enzimatic al citocromului P450 n metabolii inactivi i eliminat pe cale urinar. Iz
omerul S optic al omeprazolului (care este un izomer R) are o metabolizare hepat
ic ntrziat, care i confer o durat prelungit de aciune. Indicaii terapeutice. 1) Ulc
odenal; 2) Ulcerul gastric; 3) Sindrom Zollinger-Ellison; 4) Esofagita de reflux
; 5) Tratamentul infeciei H.p. Precauiuni de utilizare. Atunci cnd este utilizat n u
lcerul gastric, trebuie luate masuri suplimentare de diagnostic al benignitatii
leziunii deoarece, exista posibilitatea reepitelizarii chiar i a unor ulceraii mal
igne, fapt care determina scderea vigilentei oncologice. La pacienii care primesc
omeprazol dozele de diazepam, fenitoin, teofilin, warfarin, trebuie reduse deoarece
metabolizarea lor hepatica este ntrziat. Este recomandabil ca atunci cnd se asociaz
cu hidroxid de magneziu, de aluminiu sau alte gastroprotectoare, dozele de omepr
azol s fie administrate la distan de acestea datorit posibilei interferene n procesul
de absorbie. Este de evitat utilizarea omeprazolului n primul trimestru de sarcin.
57

Reacii adverse. Sunt rare. S-au semnalat cefalee, grea, vom, diaree, constipaie, flat
ulent; foarte rar reacii alergice cutanate de tip rash.
Probleme la utilizarea cronic a IPP

Hipergastrinemia indus de IPP. Utilizarea pe termen scurt nu duce la modificri maj


ore a nivelului gastrinemiei. Dup un an de utilizare a IPP nivelul ridicat al gas
trinei, peste 100 pg/ ml este regsit la ~23% din pacieni i nivel peste 400pg/ ml la
cca. 5% din indivizi. Nivelul seric al gastrinei revine la normal la circa 4 sptmn
i de la ntreruperea tratamentului. Utilizarea prelungit a IPP, care dei crete cronic
nivelul gastrinei, nu induce dezvoltarea tumorilor carcinoide la nivelul stomac
ului (aa cum se ntmpl la pacienii cu gastrita atrofic i la cei cu ZollingerEllison MEN
1). Accelerarea atrofiei gastrice la pacienii infectai Hp. Poluarea bacterian gastr
ic Malignizarea. Nici un studiu nu a evideniat posibilitatea ca administrarea cron
ic de IPP s induc malignitate gastric. Posologie. Se administreaz ntr-o singur priz,
ferabil dimineaa cu 15 minute nainte de masa. Doza obinuit este de 20 mg/zi care poa
te fi crescut la 40-80 mg/zi. Omeprazolul se poate folosi i injectabil indicaia maj
ora fiind ulcerul hemoragic, unde dozele utilizate sunt mai mari. n ce privete efi
cacitatea medicamentului n oprirea hemoragiilor ulceroase efectul este dubitabil.
n ce privete eficiena comparativ: Omeprazol 40 mg zi vindeca ulcerul n 98% n 4 spt
meprazol 20 mg zi 95% vindecri n 4 sptmni; Ranitidina 300 mg 84%; Famotidina 40 mg 8
; Cimetidina 800 mg seara 80%; Ranitidina 150 75%; Cimetidina 400mg la 12 ore 72
%.
IX.b.2.2.3. Agenii antimuscarinici
Singurul care a fost utilizat eficient a fost pirenzepina, dar actualmente este
absolut periferic.
IX.b.2.2.4. Agenii protectori de mucoas citoprotectoarele

Sucralfatul. Este singurul pansament protector considerat considerat cu eficacitat


e semnificativ. Este un zaharid de aluminiu siliconat care se solubilizeaz n mediul
acid gastric unde i pierde cationii, se ncrca negativ i se polimerizeaz formnd o subs
an vscoas foarte adeziv. Fiind electronegativ are un tropism deosebit fa de moleculele
proteice pozitive aflate la nivelul craterului ulceros fa de care se leag electroma
gnetic, protejnd craterul de aciunea clohidropeptic. De asemenea mpiedic retrodifuziu
nea ionilor de hidrogen i cheleaz srurile biliare care reflueaz din duoden. Este fol
osit pe cale oral i se elimin fecal. O mic 58

proporie 1-2% se absoarbe i se elimin la nivel renal. Folosirea cronic abuziv poate d
etermina encefalopatie prin tezaurizarea aluminiului la nivelul creierului mai a
les n situaia cnd individul are un grad de insuficien renal. Nu se asociaz cu antisecr
torii deoarece neutralizarea mediului gastric i mpiedic activarea. Compuii de bismut
coloidal. Ca i sucralfatul bismutul pare s aib un tropism pentru craterul ulceros
s l acopere i s l protejeze. De asemenea inhib producia de pepsin, stimuleaz mucusul
ducia de prostaglandine protective. Este utilizat i n terapia combinat anti H.pylori
. Subcitratul i subsalicilatul de bismut sunt cele mai utilizate. Limitarea medic
amentului este data de posibilitatea de a determina encefalopatie toxica. Analog
ii de prostagladine. Prototip este misoprostolul (Cytotec). Este analog de prost
aglandina E1. Are efecte citoprotectoare prin creterea produciei de mucus, de bica
rbonat i vasodilataie la nivelul peretelui gastric; prezint efecte antisecretorii m
oderate. Semiviaa este de 1,5-3 ore. Are 200 de micrograme per tb. Posologia este
de 1 tb/6 ore. Indicaii: efect preventiv antiulceros la folosirea AINS. Poate fi
folosit n tratamentul ulcerului activ dar eficacitatea este inferioar celorlalte
clase de medicamente mai sus prezentate. Contraindicaia major sarcina deoarece pro
voac declanarea travaliului. Iniial considerat medicamentul cu cea mai mare for prote
ctiv i implicit nr. 1 n prevenirea ulcerului indus de agresiunea AINS, actualmente
cedeaz locul Omeprazolului i n ce privete medicaia cu viz profilactic n ulcer. Carben
lona. Extract de licviriie (licorice) care conine acidul glicirizinic. Crete produci
a de mucus i prostaglandine protectoare. Efectele secundare aldosteron like (hipe
rtensiune, retenie de ap i sare, hipokaliemie) sunt majore i i limiteaz utilizarea. Ac
tualmente medicamentul este foarte probabil utilizat prin excepie.
IX.c. Prevenirea leziunilor induse de AINS

Domeniul este nc disputat. Intr n discuie: antiacidele pansamentele gastrice sunt pr


ctic inefective; Anti H2 acestea pot preveni ulcerele duodenale dar nu i pe cele
gastrice; n principiu studiile efectuate n legtura cu efectul protector al antiH2 a
u artat c nu au eficacitate n prevenirea leziunilor induse de AINS; inhibitorii de
pomp de protoni previn ulcerul duodenal dar mai puin pe cel gastric; la ora actual
aceast clas trece pe locul unu i la capitolul profilaxia ulcerului; agenii barier de
protecie (barrier agent) sucralfat previne ambele localizri ale ulcerului; analogi
i prostaglandinici misoprostolul medicament eficace n prevenirea leziunilor indus
e de AINS aprobat de FDA. Este analogul structural al PGE1, crete producia de mucu
s, creste fluxul sanguin, i inhib producia de acid. Nu se cunoate exact dac protecia i
ndus de misoprostol este rezultatul creterii 59

mecanismelor protective, inhibarea aciditii sau amndurora. Misoprostolul are efect


protectiv i mai puin curativ n ulcerele la care mecanismul aprrii mucoasei este insuf
icient. Ca urmare ulcerele induse de AINS rspund mai bine tot la Omeprazol, anti
H2 etc.; AINS care elibereaz Oxid Nitric; este un foarte puternic vasodilatator c
are are efect pe creterea vascularizaiei gastrice; se ncearc preparate de tip nitrof
enac (diclofenac +NO- oxid nitric), sau nitronaproxen; AINS cox-2 specifice pare
chestiunea cea mai actual i de viitor.
IX.d. Tratamentul infeciei H.p.
Dei iniial schemele terapeutice indicau o eradicare n jur de 90-95%, metaanalize ef
ectuate recent sugereaz o cifr de eradicare de cca. 80%.
Indicaiile de eradicare a H.p.
Indicaii majore: ulcerul gastroduodenal activ sau nu; ulcerul hemoragic; limfomul
gastric MALT low grade; gastrita cu anomalii severe; dup rezecia n cancerele gastr
ice H.p.+. Indicaii relative: dispepsia funcional; istorie familial de cancer gastri
c; tratament de curs lunga cu inhibitori de pomp de protoni pentru boala de reflux
esofagian; terapia cu AINS; dup chirurgia stomacului pentru ulcer; la cererea pa
cientului; Indicaii discutabile: prevenirea cancerului gastric cnd lipsesc ali fact
ori de risc; subieci asimptomatici.
Scheme de tratament recomandate pentru eradicarea infeciei cu H.p.:
1) OMEPRAZOL (20 mg) SAU LANSOPRAZOL (30mg) sau PANTOPRAZOL (40mg) 1tb/12 ore 7z
ile, la care se adaug: 2) a) METRONIDAZOL (500 mg la 12 ore) sau TINIDAZOL (500 m
g la 12 ore) + CLARITROMICINA (250 mg la 12 ore) 7 zile; sau b) AMOXICILINA (100
0 mg 12 ore) + CLARITROMICINA (500 mg la 12 ore) 7 zile; sau c) AMOXICILINA (500
mg la 8 ore) + METRONIDAZOL (500 mg la 12 ore) 7 zile; 60

Care este ansa recderii dup ce s-a produs eradicarea HP? n mod normal odat ce s-a pro
dus eradicarea individul nu se reinfectecteaz cu HP. ansa ca infecia HP s se produc d
in nou este de 1-2%.
IX. e. Tratament Chirurgical Generaliti
Pn la jumtatea anilor 70 tratamentul bolii ulceroase se baza pe prescripii dietetice i
administrarea de alcalinizante, pansamente etc. Dup numeroase cicluri ulceroase
sau cnd boala se complica internrile erau mai frecvente i pacientul ajungea adesea
la operaie. Odat cu apariia inhibitorilor de H2 i mai apoi a IPP, descreterea internri
lor i a interveniilor chirurgicale pentru ulcer a fost un lucru prezent pe tot par
cursul ultimilor decenii. Prima operaie pe stomac a fost efectuata de Jules Pean n
1979: o pilorectomie pentru cancer i bolnavul a murit 5 zile mai trziu. n ultimii
20 de ani ai secolului 19 operaiile pe stomac erau pentru cancer i pacienii supravi
euiau puin. n 1881 Rydigier a efectuat prima rezecie pentru un ulcer gastric iar n zi
arele medicale s-a publicat cu titlul prima intervenie pentru ulcer i la sfritul artic
olului, sperm s fie ultima. Prima operaie pentru ulcer duodenal a fost efectuata de C
odivila n 1893. Iat indicaiile actuale pentru chirurgia ulcerului: n hemoragii cnd te
rapia endoscopic este ineficient stenoza ulceroas care nu se poate dilata endoscopi
c perforaia ulceroas ulcerele gastrice care macroscopic creaza impresia de maligni
tate, care manifest o rezisten la tratament i la care biopsiile sunt neconcludente a
u indicaie chirurgical. Obiectivele chirurgiei actuale nu s-au schimbat: controlul
hemoragiilor digestive, rezolvarea perforaiei, cura obstruciei. Se remarca faptul
ca numrul operaiilor a sczut semnificativ chiar i pentru ulcerul complicat. De asem
enea operaiile sunt mai dificile dat fiind vrsta pacientului, tratamentele cortizo
nice i AINS, precum i prezena frecvent a comorbiditilor.
VI.D.3. Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Doar 15-25% sunt rezecabile chirurgical. Clasicul procedeu era gastrectomia tota
l pentru c nltura toi receptorii pentru gastrin. Se spunea ca cea mai proast operaie
care poi s o faci la un ulcer cu SZE este gastrectomia subtotal deoarece recidiva e
ste regula. n cazurile MEN I este necesar o investigare n vederea paratiroidectomie
i. Gastrinoamele neresectabile se trateaz hormonal, chimioterapic i prin chemoembo
lizare (5-FU i streptozotocin i doxorubicin). Supravieuirea la 10 ani este de 25% l
a bolnavii cu SZE cu metastazare. Tratamentul antisecretor s-a dezvoltat major p
rin introducerea n 1972 a anti H2; obiectivul declarat n SZE este 61

scderea debitului acid bazal sub 10 mval/1h. Dozele se administreaz la 6 ore i se c


onsider c n medie cantitatea trebuie crescut cu cel puin o doz pe an. n acest fel se a
ungeau la doze de 5-9 g cimetidin/zi. Inhibitorii de pomp de protoni se administre
az n doze de 20-160 mg/zi pentru omeprazol i 30-165 mg/zi lansoprazol; aceste medic
amente reduc mult mai bine DAB de multe ori chiar sub 2 mval/1h.
Bibliografie
Akiko Shiotani and David Y. Graham, Pathogenesis and Therapy of Gastric and Duod
enal Ulcer Disease. The Medical Clinics of North America Recent advances n Gastro
enterology, Vol. 86, Number 6, Nov. 2002. Crofts T.J., Park K.G.M., Steele R.J.C
., Chung S.S.C., A randomized trial of nonoperative treatment for perforated pep
tic ulcer. NEJM, 1989: 320: 970-974. Koness R.J., Cutitar M., Perforated peptic
ulcer: determinants of morbidity and mortality. Ann Surg, 1990: 56: 280-284. Leo
ntiadis G.I., Sharma V.K., Hoeden C.W., Non-gastrointestinal tract association o
f Helicobacter Pylori infection. Arch Intern, 159: 925-940, 1999. Nimish Vakil,
Francis Megraud, Eradication therapy for Helicobacter Pylori. Gastroenterology 2
007; 133. 985-1001. Rigg K.M., Stuart R.C., Roseberg I.L., Conservative manageme
nt of perforated peptic ulcer. Lancet, 1990: 335; 339. Stuart Jon Spechler, Pept
ic ulcer disease and its complications. Sleisenger & Fordtran 7th Edition, Ch. 4
0 p747-777. Suter M., Surgical treatment of perforated peptic ulcer: is there a
need for a change? Acta Chir Belg 1993: 93: 83-87. Theodore N., Pappas & Julie A
. Lapp, Complications of Peptic Ulcer disease: Perforation and obstruction. Gast
rointestinal Emergencies, 2nd edition, 1997; cap 6, 87-99 (editor Mark B TaylorWiliams & Wilkins). William Chey, James Scheiman, Peptic Ulcer disease; Lange Me
dical BookDiagnosis & Treatment n Gastroenterology, Second Edition 2003, cap. 20;
323.
62

CAPITOLUL IV
CANCERUL GASTRIC
Dr Cristian Balahura, ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu
Malignitile gastrice cuprind un spectru larg din punct de vedere anatomopatologic
incluznd adenocarcinomul, limfomul gastric, cancerul metastatic, leiomiosarcomul,
sarcomul Kaposi i carcinoidul. Termenul de cancer gastric se refer strictosensu l
a tumora denumit carcinom cu aceast localizare.

EPIDEMIOLOGIE
Literatura de specialitate consemneaz date diferite despre incidena i prevalena canc
erului gastric precum i al poziiei sale n clasamentul malignitilor. n orice variant st
tistic malignitile gastrice ocup un loc de vrf n ce privete att prevalena ct i mor
. Se consider c pe glob prevalena este ntre 5-100/100000 cu o tendin evident de scd
le dezvoltate industrial. In Japonia prevalena este de aproape 100. n Frana variaz nt
re 13-15. n SUA era n 1935 33/100000 iar n 1990 6/100000 (studiile pe 1997 arat o pr
evalen la barbai de 5/100000 i la femei de 2,3/100.000 cu un numr total de decese de
22800 cazuri). Singurul care are tendina de cretere ar fi cancerul cardiei i al jon
ctiunii eso-gastrice. Limfomul malign non-Hodgkinian reprezint cca. 3-5% din tumo
rile gastrice maligne, fiind a doua malignitate a stomacului dup adenocarcinom. C
hiar n aceste condiii cancerul gastric este a patra malignitate ca frecven dup cel pu
lmonar, colon i sn. Este cancerul digestiv al doilea ca frecven dup cel colorectal. R
aportul barbai femei este de aproximativ 2. Vrsta la care apare este de obicei dup
45/55 ani (F/B). n anii 90 cancerul gastric era cotat a doua cauz de mortalitate p
rin cancer pe glob cu un total de 628.000 de decese pe an (diferena ntre statistic
ile de prevalen fat de cele de mortalitate sugernd fatalitatea nalt a bolii). 63

ETIOPATOGENIE
Ca i pentru alte maligniti, nelegerea dezvoltrii adenocarcinomului gastric este incomp
let. Far indoial c genetica acestei afectiuni este foarte important. Cercettorii acest
ui domeniu consider c pattern-ul epidemiologic dar i genetic este diferit n funcie de
tipurile histologice majore ale adenocarcinomului gastric: tipul difuz i cel int
estinal. Tipul difuz este foarte slab difereniat, nu genereaz structuri glandulare
, are propensitate ctre vrsta tnar, nu genereaz mari deosebiri n ce privete prevalena
arii geografice i sexe i se insoeste de un prognostic foarte prost. Tipul intestin
al formeaz glande, apare la vrste mai naintate, are prevalen ridicat n zonele geografi
e cu risc i are tendina de declin n ultimile decade. Tipul intestinal se dezvolt pri
ntr-un proces gradual (multistep) ce se aseamn cu cel al cancerului rectocolonic:
mucoasa normal, proliferare epitelial, adenom precoce, adenom tardiv (early i late
adenoma) i apoi carcinom. Factorii predispozani sunt: Gastrita cronic att cea fundic
ct i cea antral, la stomacul operat ct i la cel neoperat. Cea mai important ca factor
de risc este gastrita atrofic. Gastrita din boala Biermer a fost cotat cu muli ani n
urm o leziune cu risc nalt(creditat cndva cu un potenial de malignizare de 20-30 ori
mai mare dect la normal). Studii epidemiologice recente au identificat un risc c
u mult mai mic, nu mai mult de 2 ori fat de populaia standart. Mecanismul prin car
e gastrita creeaz acest risc nalt este apariia metaplaziei intestinale n care epitel
iul gastric este inlocuit cu epiteliu columnar intestinal. Exist trei tipuri de m
etaplazie intestinal: tip I este foarte asemntor cu caracteristicile morfopatologic
e ale epiteliului intestinal i este caracterizat caracterizat prin prezena de crip
te longitudinale, de celule n cup secretoare de sialomucine i de enterocite cu pote
nial absorbtiv bine dezvoltat. Acest tip de metaplazie intestinal nu se coreleaz cu
un risc crescut n ce privestre dezvoltarea carcinomului gastric. tip II este un
tip intermediar ntre I i III. Prezint cripte dezvoltate incomplet sau absente, celu
le absorbtive rare, celule n cup cu secretie preponderent de sialomucine i mai puin d
e sulfomucine tip III conine un grad de metaplazie incomplet, cu puine celule absor
btive, cu celule columnare de tip intermediar i prezena de celule n cup secretoare n
mod predominant de sulfomucine. Metaplazia intestinal n tipurile II i III generaz un
risc de dezvoltare a cancerului gastric de 20 de ori mai mare dect normalul. Tip
urile II i III de metaplazie intestinal sunt precursoare ale cancerului tip intest
inal n 80% dintre aceste cazuri dar nu se coreleaz cu dezvoltarea tipului difuz. C
irca 40% din patienii cu metaplazie intestinal tip III dezvolt cancer gastric preco
ce dup evaluarea la 5 ani de follow up. O mentiune aparte o constitue gastrita Me
netrier care are risc de cancerizare pn la 10%. Pe de alt parte gastrita Menetrier
este o afeciune rarisim n aa fel nct ansa ca un practician s o ntlneasc este extre
64

Ulcerul gastric. n literatura modern problema transformrii maligne a ulcerului gast


ric este mult mai puin abordat. Clasic se puneau n discuie variantele ulcerului canc
erizat(malignizat) sau cancerului ulcerat. S-a stabilit deja de mult vreme c eleme
ntul de risc pentru malignitate nu este ulcerul n sine ci gastrita satelit i mai al
es infecia cu Helicobacter. Este cunoscut de asemenea faptul c 2-6% din ulcerele g
astrice peste 1 cm, care au o semiologie benign din punct de vedere endoscopic su
nt de fapt maligne. Helicobacter pylori. Studiile l consemneaz ca factor de risc a
tt pentru adenocarcinom (de tip intestinal sau difuz) ct i pentru limfomul gastric
malign. H.p. este asociat mai ales cu gastrita tip B antral el determin metaplazie
intestinal i scderea secreiei acide. La pacienii la care infecia cu H.p. se nsoete
erea secreiei acide, apariia gastritei atrofice se produce la o rat de 1-3% pe an.
La ora actual H.p. este cotat carcinogen de ordin 1. (vezi i capitolul Ulcerul gas
troduodenal V.a.2.5.3.). Tulpinile CagA-pozitive de H.p. au fost asociate cu scde
rea semnificativ a nivelului de acid ascorbic n secreia gastric i n secundar generarea
unui exces de nitrii. Stomacul operat. Exist un risc crescut de malignizare n reze
cia gastric Billroth II i mult mai puin n cea Bilroth I. Se discut dac vagotomia i pi
oplastia sunt factori de risc. Riscul apare dup 15-20 de ani de la intervenia chir
urgical. Mecanismul pare s fie tot prin apariia gastritei, dar mai intr n discutie hi
poclorhidria i n subsidiar poluarea microbian, precum i refluxul duodenogastric. Pol
ipii gastrici. Polipii hiperplastici, inflamatori, au un risc mic de malignizare
de sub 1%. Polipul adenomatos unic sau multiplu reprezint ns factor de risc i ca ur
mare este considerat o leziune precanceroas. Sana de malignizare variaz foarte larg
pe diferitele statistici dar n medie circa 10% din polipii adenomatosi pot dezvo
lta carcinoma in situ dup un follow-up de 4 ani. Sindroamele imunodeficitare cong
enitale sau dobandite cresc riscul pentru limfomul gastric. Fumatul este conside
rat un factor de risc de luat n seam i n cazul cancerului gastric dublnd statistic in
cidena lui. Ali factori cum sunt cafeaua, alcoolul, CocaCola, nu sunt consemnai n li
teratur. Factori dietetici aportul sczut de proteine, de vitamina A i C (inhib trans
formarea nitrailor n nitrii), n timp ce fructele proaspete, vegetalele i alimentele b
ogate n vitamina C sunt protective; dieta sarat, afumat cu aport mare de nitrai (nit
rosaminele se transform la nivelul mucoasei n produi ce blocheaz AND-ul); srcia cret
iscul de cancer (sistemul de conservare al alimentelor prin refrigerare este imp
licat n scderea prevalenei bolii); la ora actual prezena nitrailor n alimentele sra
scate, afumate este cotat ca fiind un mare risc. Nitraii sunt convertii n nitrii de b
acterii exogene care contamineaz alimentele. Poluarea exogen, inclusiv cu Helicoba
cter apare mai 65

ales la populaiile srace care nu pot conserva i refrigera alimentele. Colonizarea e


ndogen apare ca urmare a scderii aciditii gastrice spre exemplu dup chirurgia stomacu
lui (care rezec zona secretorie), n gastrita atrofic, etc. Anomaliile genetice au f
ost descrise n cancerul gastric indiferent de zona geografic. Implicrile genetice n
ce priveste apariia i dezvoltarea cancerului gastric sunt mult mai bine cunoscute
pentru tipul intestinal i mult mai puin pentru cel difuz. Exist cteva tipuri de anom
alii genetice: 1) Inhibiia unor gene: mutaia genei p53. Gena p53, identificat pe cr
omozomul 17q, este implicat n supresia tumoral prin aciunea reparatorie la nivelul A
DN. n cazul cancerului gastric este consemnat mutaia p53 cu o frecven de 38-71%. Se c
onsider c scderea activitii genei p53 este un eveniment care se petrece n fazele preco
ce ale oncogenezei gastrice, deoarece anomalia este intlnit relativ frecvent i n caz
ul aparitiei metaplaziilor intestinale i al displaziilor; mutaia genei APC (adenom
atous polyposis coli). Gena APC este identificat pe cromozomul 5q, i are ca mecani
sm de aciune inactivarea beta-cateninei citoplasmice (beta catenina avnd ca rol in
hibiia unor factori de proliferare celular); mutaia/supresia genei FHIT (Fragile Hi
stidine Triad). Este un supresor de cretere tumoral i anomalia ei este ntlnit pan la 2
3 din pacientii cu cancer gastric; supresia/mutaia genei DCC. Apare ntre 30-i 50% d
intre pacienii cu cancer gastric i este asociat cu o cretere semnificativ a metastazri
i hepatice. 2) Superexprimarea altor gene: COX-2. Amplificarea rspunsului COX-2.
Nivelul COX-2 este ridicat n cancerul gastric i asociat cu creterea determinrilor ga
nglionare ale bolii. n consecin utilizarea de aspirin ar scdea propensitatea pentru d
ezvoltare a cancerului gastric. VGEF. Este un factor de cretere angiogenic implica
t n dezvoltarea vascular a tumorilor. Prezena lui la peste jumatate din cazuri este
asociat cu dezvoltarea metastazelor ganglionare i hepatice. 3) Instabilitaea micro
satelit Apare variabil n cancerul gastric (20-45%) i mult mai frecvent n cancerul co
lonic mai ales cel familial ereditar nonpolipozic. Instabilitatea microsatelitil
or se refer la un defect al genelor implicate n reparaia ADN cum sunt cele cataloga
te generic MLH1 i MLH2. n ce privete ereditatea s-a remarcat o agregare familial a b
olii care este ntlnit de 2-3 ori mai frecvent la rudele bolnavilor. De asemenea rud
ele pacienilor cu sindromul polipozei adenomatoase familiale dezvolt cancer gastri
c de 10 ori mai frecvent dect populaia general. Sindromul Peutz-Jeghers. Creeaz o pr
opensitate de circa 29% de dezvoltare a cancerului gastric, riscul incepnd nc din c
opilarie. 66

Aspirina. Consumul cronic de aspirin este asociat cu descreterea prevalenei canceru


lui gastric. Asa cum se cunoate superexpresia COX-2 promoveaz creterea tumoral i inhi
biia ei determinat de consumul cronic de aspirin reduce rata de apariie a cancerului
gastric. Riscul familial. ansa unui individ de a dezvolta cancer gastric este de
dou-trei ori mai mare atunci cnd o rud de gradul I a dezvoltat acest boal i este inde
pendent de ceilalti factori de risc.
MORFOPATOLOGIE
MICROSCOPIE
Aa cum am amintit, carcinomul gastric este de dou tipuri: 1) tipul intestinal, n ca
re celulele au o bun coeziune i formeaz structuri glandulare; aspectul este de aden
ocarcinom(aici intr i varianta de adenocarcinom mucosecretant cu inel n pecete.). T
ipul intestinal apare mai frecvent la brbai, se dezvolt adesea pe leziune precancer
oas, este frecvent ulcerativ i apare mai frecvent antral i pe mic curbur; 2) tipul di
fuz cu celule slab difereniate, care par c se dezvolt separat cu mic coeziune ntre el
e i invadeaz individual peretele gastric, putndu-se aglomera n travee i noduli. Acest
tip celular de cancer nu formeaz glande. Apare mai frecvent la tineri i femei, nu
este asociat de regul cu leziuni precursoare i are tendina de a se dezvolta i infil
tra n tot stomacul determinnd uneori aa numit linit plastica. Tipul difuz are un prog
nostic mai defavorabil dect tipul intestinal. Limfomul malign nehodgkinian primit
iv al stomacului cel mai adesea tipul difuz cu celule mari, se ntlnete cu o frecven d
e 3-5% (frecven n cretere). Alte tumori maligne ce pot fi intalni la nivelul stomacu
lui sunt: cancerul metastatic, leiomiosarcomul, carcinoidul.
LOCALIZARE
Circa 32% din cancere sunt localizate n stomacul distal, 17% n poriunea medie a sto
macului i restul de 39% n treimea superioar, restul de 12% fiind localizate n ntregul
stomac.
MACROSCOPIC Adenocarcinomul
a) Cancerul gastric avansat (vezi figurile 1-9) n 1926 Borrmann a clasificat aden
ocarcinomul gastric (clasificare care se refer la cancerul gastric avansat) n patr
u tipuri: tipul I vegetant formaiune cu aspect protruziv, neregulat, uneori cu ul
ceraii, friabil, sngernd (20%); 67

tipul II ulcerat tipic este ulcer cu diametru mare, margini neregulate, pliuri p
ersistente(40%); tipul III excavat (ulceraie + infiltraie) (10%); tipul IV infiltr
ant (difuz) reacie inflamatorie fibroblastic mare n mucoas i submucoas uneori reali
z aspectul de schir linit plastic(30%). Cancerul infiltrativ fundocorporeal invadea
z n 80% esofagul inferior; cel infiltrativ antropiloric prinde n 20% duodenul. b) C
ancerul precoce Este o forma anatomopatologic de cancer care nu depeste submucoasa
(este limitat la mucoas i submucoas far a implica muscularis propria). Definitoriu,
atingerea ganglionar nu este luat n consideratie fie c exist fie c nu. Unii autori l d
numeau superficially spreading cancer din cauza surprinztoarei autolimitri n fazele i
niiale n care poate rmne mult timp. Cancerul precoce poate avea multiple cicluri ulc
eroase. Clasificarea acestei forme de cancer gastric aparine Societii Japoneze de G
astroenterologie (vezi figurile 10-12): Tip I protruziv Tip II superficial a) uor
supradenivelat; b) plan (mucoasa se difereniaz fat de cea normal prin modificri de c
uloare i luciu); c) uor subdenivelat. Tip III excavat Exist asocieri IIc + III, III
+ IIc primul din termeni semnificnd forma dominant. Formele I i a II-a sunt rare mp
reun insumand aproximativ 15%. Formele IIb i IIc se gasesc la 30%; acestea se pot
confund cu ulcerul n faza de vindecare. Formele IIc +III i III+IIc sunt cele mai fr
ecvente n SUA cca.70% Limfomul gastric. Este cea mai frecvent localizare extragang
lionar a LMN. Limfomul gastric primar reprezint 2% dintre limfoame. Unele sunt pri
mitiv gastrice altele n cadrul limfomului abdominal. Limfoamele sunt cel mai frec
vent cu celula B. Histologic tumorile variaz de la cele bine difereniate (limfoame
le MALT) pan la cele mai slab difereniate - limfoame cu inalt malignitate cu celul m
are. Aspectul n 10% este de volcano ulcer un crater adanc inconjurat de margini rid
icate. Cel mai frecvent aspect este ns cu pliuri ulcerate difuz. Prezena la examnul e
ndoscopic de ulcere multipe, de obicei superficiale, eventual confluente, trebui
e s ne trezeasc suspiciunea de limfom gastric. Alteori ngroarea pliurilor plus rigid
itate cu aspect clinic i endoscopic de stenoz. Aspectul limfomului infiltrant este
greu de difereniat de cel Borrmann IV. Mai rar limfomul poate da 1-2 mase polipo
idale de 1,5 -5 cm, colorate pal, de consistent ferm. Duodenul poate fi prins conc
omitent n 10-25%. Biopsia endoscopic poate da gre pentru c adesea celulele maligne c
are determin infiltratele specifice sunt situate profund. 68

Cancerul metastatic. n ordinea frecvenei dau metastaze n stomac cancerele: de pulmo


n, de sn, melanomul malign (vezi figurile 13-14); mai rar din ovar, testicule, fi
cat, colon, paratiroide.
METASTAZARE

Extensia locoregional a cancerului se face spre seroas i tesutul perigastric uneori


relizndu-se aderena de organele din jur: pancreas, colon ficat. Extensia se face
pe cale limfatic (ganglionii supraclaviculari), pe cale hematogen sau prin interme
diul peritoneului. Cea mai frecvent prim staie de invazie hematogen este ficatul, ap
oi plmnul dar i alte organe putnd fi invadate. Metastazarea intraabdominal apare frec
vent: tumorile Krukenberg n ovar, n zona periombilical Sister Mary Joseph node, n sac
l Douglas (semnul Blumer).
TABLOU CLINIC

n stadiile precoce manifestrile sunt minore i adesea nespecifice fapt care conduce
mai ntotdeauna la ntrzierea diagnosticului. n cazul cancerului gastric trebuie avut n
vedere faptul c este ntr-un moment bun al operabilitii ntr-o perioad n care pacientul
poate avea aspectul unui om sntos. De asemenea criteriul vrstei chiar dac este impor
tant nu este decisiv, vrsta tnr avnd i ea un procent important din prevalena generala.
cazul cancerului gastric precoce simptomatologia este adesea de tip dispeptic s
au uneori de tip ulceros, n cele mai multe situaii bolnavii fiind asimptomatici. A
tunci cnd simptomele alarmeaz bolnavul i l aduc la medic, cancerul gastric este de o
bicei intr-un stadiu avansat. n ce priveste tipurile de simptome: A) Digestive Po
t depinde de localizarea iniial a tumorii. De obicei bolnavii acuz inapeten, discomfo
rt postprandial, plenitudine, epigastralgii, anorexie selectiv, grea. Dac procesul e
ste antropiloric cu apariia tulburrilor de peristaltic i evacuare poate apare tablou
l semiologic al stenozei pilorice. n cazuri rare infiltrarea zonei antropilorice
face ca pilorul s devin incompetent i s determine un tablou de sindrom dumping. Loca
lizarea n zona cardial determin disfagie. Din punct de vedere secreiei clorhidropept
ice, aclorhidria apare n 60-70%, normoclorhidrie n 20% i hiperclorhidrie n 10% din c
azuri. Dac este aclorhidrie poate apare poluare microbian avnd drept consecint diare
ea i meteorismul. Este foarte important de subliniat c ori de cate ori avem de-a f
ace cu fenomene dispeptice trenante, rebele, recent aprute este necesar s se pract
ice i un examen endoscopic sau radiologic. B) Simptome de ordin general: astenie,
apatie, fatigabilitate, slbire nemotivat, afectivitate depresiv, subfebr, anemie (o
rice anemie de cauz neprecizat poate fi determinat de o patologie digestiv inclusiv
un cancer gastric). C) Manifestrile paraneoplazice sunt rare i apar de obicei n sta
diile avansate. Astfel pot apare: sindroame melanodermice determinate de secreie
de MSH, prurit; 69

sindrom nefrotic; tromboflebite recurente; neuropatii. D) Complicaii. Pot repreze


nta i o modalitate de prim prezentare la medic: hemoragia; este de obicei de mic in
tensitate i cronic; mai rar este important dar poate fi i fudroiant punnd n mod acut v
aa n pericol. Anemia n cancerul gastric este uneori o modalitate prin care boala de
vine manifest. Mecanismul principal este hemoragia cronic; de asemenea procesul in
flamator neoplazic cu blocarea fierului n depozite particip la realizarea tabloulu
i hematologic de anemie cronic microcitar. perforaii; stenoze esofag inferior, la n
ivel antropiloric, sau mediogastric; fistule gastrocolice; hepatomegalie tumoral
prin metastazare; meta ganglionare; compresiuni duoden, colon, port. E) Examen ob
iectiv. n fazele precoce nu sunt modificri. Cancerul gastric avansat poate determi
na o paloare semnificativ generat de anemie care este adesea nsoit de scdere ponderal.
Din cauza infiltraiei locale, a ulceraiilor, a tulburrilor de digestie exist un grad
de sensibilitate la palparea epigastrului. n faze foarte avansate procesul gastr
ic este aa de extins, inclusiv diseminat local nct se poate palpa o mas tumoral n abdo
menul superior. Metastazarea hepatic poate determina o hepatomegalie tumoral. Prez
ena adenopatiilor, ntre care specifice sunt cele supraclaviculare, sunt semne tard
ive de evoluie a bolii.
EXAMENE PARACLINICE TESTE HEMATOLOGICE I BIOCHIMICE

Pacientul prezint adesea anemie cronic hipocrom n general bine tolerat pn la 5-6 g Hb%
Sideremia este sczut n special prin pierdere sanguin cronic. Se ntlnesc semne de infl
maie nespecific, VSH mult mrit, fibrinogenul, prot C reactiv, alfa 2-globulina cresc
ute. Creterea gammaglutamiltranspeptidazei i a fosfatazei lacaline sugereaz metasta
zarea hepatic. Markerii tumorali cei mai utilizati sunt antigenul carcinoembriona
r (CEA) i CA 19-9, care au o rat mai mare de pozitivitate n cancerul avansat i mult
mai mic n cancerul precoce. Determinarea i urmrirea markerilor tumorali are o mult m
ai mic eficien n cancerul gastric fa de cel colonic.
EXAMINAREA RADIOLOGIC
Zeci de ani a fost primul i singurul examen imagistic utilizat n diagnosticul pato
logiei tubului digestiv superior. n medicina modern examenul radiologic baritat es
te din ce n ce mai puin utilizat pentru diagnosticul cancerului gastric. Practic c
ancerul gastric precoce este greu de depistat prin examinare radiologic. Pentru 7
0

cancerul gastric avansat examinarea radiologic are o sensibilitate 60% i o specifi


citate de pn la 90%. Aceast lips de senzitivitate este o mare limitare i dac se adaug
xpunerea la radiatii i costurile, atunci scderea interesului pentru aceast explorar
e n diagnosticul cancerului gastric este evident. n plus examenul radiologic trebui
e dublat n caz de suspiciune de examen endoscopic, net superior att ca diagnoz macr
oscopic ct i pentru posibilitatea prelevarii de biopsii. Leziunile mucosale localiz
ate pot scpa uor examenului radiologic. Leziunile extinse, leziunile infiltrative,
cele protruzive de dimensiuni mari i obstructiile sunt puse relativ bine n eviden p
rin examinare radiologic. Exist totui n practic i situaii cnd o leziune difuz, infil
v, s fie pus mai bine n eviden la un examen radiologic i subestimat de un examen endo
pic. Schematic semiologia radiologic a cancerului gastric poate fi organizat astfe
l: Pentru cancerul ulcerat este descris aspectul de ni. Nia malign are urmtoarele car
acteristici: dimensiuni de obicei peste 2,5-3 cm contur neregulat situarea nuntrul
conturului gastric caracter neomogen al opacitii baza larg de implantare neregular
itatea reliefului perilezional Exist mai multe variante de nie maligne: ni n menisc
pacitate lenticular sau circular nconjurat de halou clar; ni cu rdcini; ni n l
e un defect de umplere; ni n platou adncime mic cu baz larg de implantare. Pentru
rul protruziv este descris aspectul radiologic de defect de umplere. Pentru cel
infiltrativ: rigiditate segmentar; neregularitatea i creterea reliefului mucos; asp
ete de tub rigid, trunchi de con, clepsidr; incontinen piloric.
EXAMENUL ENDOSCOPIC
Este examinarea diagnostic de baz n cancerul gastric. n comparaie cu alte explorri ima
gistice are avantajul c pe lng diagnosticul macroscopic ofer i confirmare histologic o
binut prin biopsie. Trebuie cunoscut c examenul endoscopic este eficient nu numai n
diagnoticul cancerului avansat dar i al celui precoce. De asemenea endoscopia gas
tric trebuie s diferenieze leziunile ulceroase benigne de cele maligne. Dat fiind c
doar examinarea macroscopic(aspectul ulcerului, marginile, craterul, dimensiunile
, pliurile din jur, peristaltica) nu este suficient i nu garantez deci benignitatea
, biopsierea trebuie efectuat aproape de rutin din orice ulcer gastric chiar la ce
le la care malignitatea este improbabil. Nu trebuie uitat c 71

ulcerele n faza de vindecare pot avea aspectul macroscopic al cancerului gastric


precoce, tipul plan subdenivelat. Chiar dac este explorarea situat la vrful piramid
ei eficienei pentru cancerul gastric, trebuie cunoscut faptul c examinarea endosco
pic poate i ea rata leziuni mici, leziuni plane, leziuni ntre pliurile marii curburi
dar i n portiunea vertical a micii curburi. De asemenea biopsierea poate obine speci
mene de celule normale chiar dintr-o leziune canceroas, cu alte cuvinte biopsii f
als negative. Fr ndoial c experiena medicului, utilizarea de aparatur performant, uti
area standartelor medicale, minimizeaz erorile. De asemenea verificarea endoscopi
c a vindecrii leziunilor ulceroase, amelioreaz i ea posibilitatea erorilor. Utilizar
ea tehnicilor cu coloraii intravitale, endoscopia cu magnificaie i cea narrow-band
sunt tehnici care fac ca eroarea pentru leziunile mici, suspecte, s fie mult micor
at. Aa cum am spus examinarea endoscopic este foarte eficient n cancerul avansat. Pen
tru cancerul precoce ns rata subestimrii diagnostice nu este deloc neglijabil. Medic
ina japonez, acreditat la varful eficienei n ce priveste diagnosticul cancerului gas
tric precoce, raporteaz o rat a ratrii de 19% pentru acest tip. n general, rata de mis
ing cancer este semnificativ mai mare, fiind citate statistici cu 30-35%. n final
mai trebuie tiut c examenul endoscopic are dezvoltate i valene terapeutice legate de
acest patologie: polipectomia, mucosectomia endoscopic i protezarea obstruciei pilo
rice la pacieni inoperabili.
EXAMENUL ECOGRAFIC
Ecografia transabdominal poate decela mase mari la nivelul stomacului dar i leziun
i de ordinul centimetrilor. De asemenea se poate efectua screeningul ficatului i
al ganglionilor pentru evaluarea determinrilor secundare dar acurateea stadializrii
este inferioar examenului computer tomografic.
EXAMENUL COMPUTER TOMOGRAFIC
Examenul ideal este CT spiral multislice. Este util att n diagnosticul ct i n stadial
izarea tumorii. n ce privete acurateea diagnosticului pentru cancerul gastric avans
at sensibilitatea este de 65-90% n timp ce pentru cel precoce este n jur de 50%. P
entru stadializarea tumorii cifra este de 60-70%, pentru determinrile ganglionare
este de 40-70%. Determinrile secundare hepatice sunt diagnosticate la examenul C
T cu o senzitivitate de circa 60% iar metastazele peritoneale la o cifr de 70%. n
30% din situaii cancerul gastric este substadializat la CT, i n 15% suprastadializa
t.
EXAMENUL RMN
Acurateea RM este similar cu cea a CT att n stadializarea tumorii ct i a determinarilo
r ganglionare. Att CT ct i RM sunt inferioare ecoendoscopiei n ce privete stadializar
ea cancerului gastric. 72

Examenul ECO-ENDOSCOPIC
Stadializarea tumorii (diagnosticul invaziei n profunzimea straturilor peretelui
gastric) are o acuratee medie de peste 80%. Pentru diagnosticarea cancerului prec
oce senzitivitatea ajunge la peste 90-95%. Acurateea de detectare a ganglionilor
este similar cu cea a ex CT. Examenul eco-endoscopic are i valene bioptice (punciona
rea cu ac a leziunilor submucosase sau ganglionare).
PROGNOSTIC

Supravieuirea la 5 ani este n medie 18,6% la brbai i 25,2% la femei (date statistice
SUA). Cancerul gastric precoce are un prognostic net mai bun. Din totalul rezecii
lor gastrice doar 5-15% sunt pentru forma early cancer. n SUA 60% din pacienii cu ca
ncer gastric sunt nerezecabili curativ n momentul diagnosticului. Atunci cnd se co
nstat carcinomatoz peritoneal, progosticul este n medie 4-6 saptmni. Determinrile secu
dare hepatice au un prognostic cu supravieuire medie la 4-6 luni.
TRATAMENT

1) Chirurgical Tratamentul chirurgical este clasic i are curabilitate att n canceru


l gastric precoce ct i n cel avansat. Prezena invaziei ganglionare, a invaziei perit
oneale sau n organele vecine face ca rata recderilor s fie mai mare i mai precoce. C
hirurgia este procedeul clasic i pentru paliaia simptomelor (exemplu cele din sten
oza gastric distal malign). Rezecia n scop curativ trebuie s fie larg i s cuprind c
un grup ganglionar mai departat de cel prins de procesul neoplazic. Gastrectomia s
ubtotal se aplic cancerelor distale n timp ce gastrectomia total se aplic celor proxi
male. Procedeele radicale cuprind omentectomie i splenectomie. Rezecia gastric tota
l nu se mai practic de rutin din cauz c este invalidant. Chiar dac cancerul este nerez
cabil se indic chirurgia paliativ care este superioar variantelor nechirurgicale. T
erapia chirurgical este discutabil n limfoame care se trateaz conform prescriptiilor
generale de tratament al limfoamelor; gastrectomia total este de evitat n aceste
situaii. Cura chirurgical radical nu se poate realiza dect la 1/3 din cazuri. 2) Tra
tamentul endoscopic Endoscopia intervenional este discutat pentru rezecia cancerelor
incipiente limitate la mucoas, la rezecia polipilor maligni i la paliaia obstruciei
digestive. a) mucosectomia endoscopic. Are ca principiu rezecia pe cale endoscopic
a leziunii maligne n varianta n care aceasta este limitat la mucoasa. Tehnica presu
pune o etap de injectare de lichid salin n submucoas prin care se dorete detaarea muc
oasei de submucoas. Mai apoi rezecia se efectueaz cu o ans special de polipectomie. I
ndicaia pentru mucosectomie endoscopic este: - diametrul leziunii este maximum 2 c
m dac este supradenivelat i maximum 1 cm dac este subdenivelat; - absena ulceraiei sau
a cicatricilor; 73

- cancerul este localizat la mucoas i ganglionii nu sunt invadai (examinare ECO end
o); - cancerul face parte din varianta histologic tipul intestinal. b) rezecia end
oscopic a polipilor cu celule maligne(carcinom in situ sau invaziv) este ntotdeaun
a o problem ce necesit decizie medical discutabil. Rezecia unui polip cu celule malig
ne dar care nu invadeaza structurile vasculare sau baza polipului este considera
t similar cu vindecarea. La 3-6 sptmni dup rezecie o prob bioptic la locul rezeciei
e s confirme lipsa de celule maligne. c) paliaia endoscopic a obstruciei digestive.
Atunci cnd chirurgia nu are indicaie sau cnd contraindicaiile sunt majore se pot efe
ctua dezobstrucii pe cale endoscopic. Localizarea cancerului la nivelul cardiei, l
a nivel antro-piloric sau la gura de anastomoz a stomacului rezecat poate fi surm
ontat prin montare de stenturi fie ele esofagiene (pentru cancere eso-cardiale) f
ie de tip enteral pentru cancerele antro-pilorice (vezi figura 15). 2) Radiotera
pia. Adenocarcinomul este radiorezistent. Ca urmare radioterapia este utilizat n p
rocedeele paliative de calmare a durerii. n anumite studii i se acord valoare ca a
djuvant al procedeelor chirurgicale. Combinaia radioterapie chimioterapie are n cte
va studii eficien limitat, ndeosebi n ce privete 5-FU care pare s aib virtui de radi
ibilizare a tumorii. La ora actual cel mai eficient medicament n materie de radiosensibilizare este paclitaxelul dar eficiena lui rmne de dovedit. 3) Chimioterapia.
Nu are rezultate certe. Se folosesc: mitomicina, 5-fluorouracilul, doxorubicina
, epirubicine, cisplatin, etoposide, methotrexate, irinotecan. S-a discutat util
izarea profilactic a chimioterapiei urmnd rezeciei gastrice complete pentru eradica
rea micrometastazelor. Se discut i chemoterapia peritoneal hipertermic intraoperator
ie n situaia n care exist invazie peritoneal.
Limfomul gastric primar
Are o frecven n cretere care se apropie de 3-6%. Stomacul este cel mai frecvent sedi
u de limfom extranodal. Boala se distinge foarte greu din punct de vedere clinic
de adenocarcinom; ambele boli au vrf de frecven n decada a 6-a. Durerea epigastric,
satietatea precoce, fatigabilitatea, sngerarea sunt manifestri ca i n cazul adenocar
cinomului. Circa 95% din cazuri sunt limfoame nonhodgkiniene i 5% sunt Hodgkin. C
lasificarea este la fel ca pentru celelalte limfoame. Peste 90% din limfoamele g
astrice sunt cele cu celul B, inclusiv limfoamele MALT (MucosaAssociated Lymphoid
Tissue). Aceste limfoame MALT apar n tesutul limfatic gastric dezvoltat secundar
infeciei cu H.p. Ca tratament, limfoamele gastrice sunt considerate mult mai bin
e tratabile dect adenocarcinomul. Tratamentul anti H.p., determin remisiuni semnif
icative la peste 50-80% din limfoamele MALT i trebuie avut n vedere naintea celorla
te procedee terapeutice. Gastrectomia subtotal urmat de chimioerapia combinat d 50-6
0% supravieuiri la 5 ani la pacienii cu limfom de 74

nalt malignitate localizat. Necesitatea operaiei este discutabil dac limfomul este ex
tins la ganglioni i viscere abdominale. De asemenea gastrectomia subtotal urmat de
iradiere este discutabil ca i combinaie deoarece este dovedit c cele mai multe recder
i sunt din zonele care sunt n afara campurilor clasice de iradiere. S-a mai discu
tat dspre riscul de hemoragie digestiv postiradiere deoarece scderea brutal a volum
ului tumoral ar crete riscul de hemoragie. Pentru limfomul gastric n faz avansat chi
mioterapia combinat este modalitatea cea mai bun terapeutic.

CANCERUL GASTRIC RECURENT POSTOPERATOR


Circa 15-30% din cei rezecai paliativ au n primii 5 ani recdere. Diagnosticul endos
copic este de obicei mai dificil dect la celelalte cancere. Exist dou feluri de rec
urene: 1) Recurena fr afectare mucosal. Recderea este la nivelul sistemului limfatic c
are a drenat tumora iniial. Tumora recidivat cuprinde peretele stomacului dinspre s
eroas, apoi submucoas i mai apoi mucoas. Aspectul endoscopic n aceste cazuri este de
stenoz a anastomozei; mucoasa poate s aib aspectul nespecific de stomit sau chiar o
aparen normala. Un element care poate s fie de folos este folosirea pensei de biops
ie cu care se testeaz elasticitatea (aa numitul tenting). Ca urmare biopsiile de muc
oas i periajul cu citologie pot fi negative. Pentru diagnostic se practic citologia
aspirativ pe ac i jumbo biopsiile (dou biopsii n acelai loc) dar rezultatele sunt i
nstante. Ecoendoscopia d de multe ori rezultate diagnostice. Computer tomografia
chirurgia second look este de multe ori necesar pentru precizarea diagnosticului. 2
) Recurena cu afectare mucosal. Apare atunci cnd tumora fost rezecat incomplet. Exis
t o recdere precoce i o alt tardiv, pstrnd aspectul tumorii iniiale n ambele cazuri
tndu-se reintervenia chirurgical.
75

Bibliografie selectiv
Felipe M., Jass M., Intestinal metaplasia subtypes and cancer risk. In Filipe M.
, Jass M., Gastric Carcinomas. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1986, p. 87. Fu
chs C, Mayer R: Gastric carcinoma. New England Journal of Medicine 333:32, 1995.
Giardello F.M., Brensinger J.D., Tersmette A.C. et Al. Very high risk of cancer
in familial Peutz-Jeghers Syndrome. Gastroenterology 2000 (gastroenterologie vo
l. 1, nr. 5, 2006). International Agency for Research on Cancers, Liver Flukes a
nd Helicobacter Pylori: IARC Monographs, on the Evaluation of Carcinogenic Risk
in Humans, Vol. 61. Lyons, France, IARC, 1994. Kamiya T., Morishita T., Asakura
H., Long term follow-up study on gastric adenoma and its relation to gastric pro
truded carcinoma. Cancer 50:2496: 1982. Lager gren J., Bergstrom R., Lindgren A.
et al: The role of tobacco, snuf and alcohol use in the etiology of cancer of t
he oesophagus and gastric cardia. In J cancer 85:340, 2000. Palli D., Galli M.,
Caporaso N. et al: Family history and risk of stomach cancer in Italy. Cancer Ep
idemiol Biomarker Prev. 3:15, 1994. Paramo J., Gomez G., Dynamic CT in the preop
erative evaluation of patients with gastric cancer: corelation with surgical fin
dings and pathology. Ann Surg Oncology 6:379, 1999. Parkin D.M., Bray F., Ferlay
J. et all. Global cancer statistics 2002, CA Cancer J Clinic, 2005:55:74-108. P
isani P., Parkin D., Bray F. et al, Estimates of the worldwide mortality from 25
cancers n 1990. Int J Cancer, 83: 18, 1999. Preusser P., Achterrath W., Wilkie H
. et al. Chemotherapy of gastric cancer. Cancer Treat Rev 15: 257, 1988. Rokkas
T., Felipe M., Sladen G., Detection of an increased incidence of early cancer in
patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up. Gut 3
2:1110, 1991. Samuel B. Ho, Tumors of the Stomach and Intestine. In Lange Curren
t Diagnosis & Treatment n Gastroenterology, Second Edition 24: 389: 406. Sohn K.,
Lee J., Lee S. et al, Comparing MR imaging and CT in the staging of gastric car
cinoma. Am J Roentgenol 174:1551, 2000. Thun M., Nanboodiri M., Calle E., et al,
Aspirin use and risk of fatal cancer. Cancer Res 53: 1322, 1993. Vanebo H., Ken
nedy B., Chmiel J. et al, Cancer of the stomach: A patient care study by the Ame
rican College of Surgeons. Ann Surg 218: 583, 1993. Yanai N., Noguchi T., Mizuma
chi S., et al, A blind comparison of the effectiveess of endoscopic ultrasonogra
phy and endoscopy in staging early gastric cancer. Gut 44:361, 1999. Zwic A., Mu
nir M., Ryan C., et al, Gastric adenocarcinoma and dysplasia in fundic gland pol
yps of a patient with attenuated adenomatos polyposis coli. Gastroenterology 113
: 659-661, 1997. 76

CAPITOLUL V
SUFERINELE STOMACULUI OPERAT
Dr. Dora Ionu, ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu
CLASIFICARE
Dei indicaiile operatorii pe stomac au sczut substanial n ultimile dou decade, studiul
patologiei induse de chirurgia stomacului este foarte util att pentru chirurgi ct
i pentru gastroenterologi. Schematic, din punct de vedere al momentului apariiei,
suferinele stomacului operat se pot mpri astfel: 1. Suferine care apar precoce posto
perator: Hemoragia postoperatorie: - Locul de hemoragie iniial; - Linia de sutur; Locul de inserie a tubului de gastrostom; Desfacerea liniei de sutur; Leziuni ale
unor organe vecine; Obstrucia stomei. 2. Sechele tardive A) Organice: Ulcerul pos
toperator; Stenoza gurii de anastomoz; Cancerul de bont gastric. B) Complicaii fun
cionale: sindromul dumping precoce; sindromul dumping tardiv; varsturile biliare,
refluxul biliar i gastrita de reflux biliar; sindromul de ans aferent; sindromul an
sei Roux; carene nutriionale. 77

2.A.1. Recidiva bolii de fond ULCERUL PEPTIC POSTOPERATOR Etiologie mecanisme

Se datoreaz insuficienei de rezecie la dreapta i la stanga (rezecie insuficient a pori


nilor gastrino-secretorii), unei vagotomii incomplete, a unei anse aferente lung
i. Atunci cnd apare un ulcer postoperator i posibilitatea unor tumori secretante d
e gastrin trebuie luat n discuie. Ca urmare, o zon secretorie restant determin reapari
ulcerului. Incidena este de 0,5-5%. Mai frecvent apare dup gastro-jejunoi gastro-e
ntero- anstomoz i mai rar dup gastro-duodeno- anastomoza. Dup hemigastrectomie cu va
gotomie troncular apare la cca 0,3-0,5%. Dac nu se efectueaz vagotomia apare la 2-3
% din rezeciile gastrice. Apare frecvent dup operaiile pentru ulcer duodenal i evide
nt mult mai rar dup cele pentru ulcer gastric. Survin n primii ani dup operaie, nu m
ai tarziu. Medicina clasic postula dificultatea tratamentului medical n aceste sit
uaii, reintervenia chirurgical fiind soluia cea mai eficient. La ora actual antisecret
oriile din clasa inhibitorilor de pomp de protoni au schimbat major strategia ter
apeutic n sensul abordrii prin tratament medical i a unei astfel de patologii.
Morfopatologie
Ulcerul are dimensiuni variabile putnd fi chiar gigant. Adesea este nconjurat de u
n tesut de proliferare foarte exprimat lund aspectul unor ulcere pseudotumorale.
Este localizat n ordinea frecventei pe: 1) ansa eferent; 2) gura de anastomoz; 3) a
nsa aferent; 4) bontul gastric (cel mai rar). Ulcerul peptic postoperator poate p
enetra, perfora, sngera i determina stenozarea segmentului unde este situat.
Clinica
Durerea este adesea intens. Este iniial periodic dar apoi se poate permanentiza. Se
diul este epigastric median. Greurile, vrsturile, scderea ponderal apar n fazele mai a
vansate de boal. Diareea apare fie cnd substratul este un Zollinger-Ellison, fie cn
d apar fistule.
Explorri paraclinice

Examen radiologic. Se deceleaz nia peptic pat cu sau fr prelungiri laterale, sau imag
ne diverticular. Se mai remarc jejunita, stomita, rigiditatea local parietal, dilatai
e de anse, refluxul n ansa aferent. Examen endoscopic. Are i el o marj de eroare, ex
plorarea anselor fiind mai dificil dect o explorare pe stomacul obinuit. Posibilita
tea biopsierii amelioreaz erorile determinate de formele de recidiv pseudotumorale
. 78

Secreia gastric de acid sunt teste care evalueaz mecanismul recidivei (este tiut c st
imularea secreiei vagale i a celei prin mecanism gastrinic se fac, clasic, prin ex
plorri secretorii (utiliznd substane dierite). O aciditate bazal peste 5 mEq/ora sau
stimulat peste 15/1h sugereaz un sindrom Zollinger-Ellison. Nivelul seric al gast
rinei.
Complicaii
- Hemoragia; - Perforaia; - Stenoza gurii de anastomoza; - Ocluzia inalt; - Fistul
a gastro-jejuno-colic.
Tratament

Clasic, ulcerul peptic postoperator are indicaie major de reintervenie. Trebuie s te


asiguri bine c nu este un ulcer endocrin. La ora actual ns tratamentul antisecretor
n special cu anti H2 sau mai bine cu I.P.P. rezolv cele mai multe din situaii. n mo
d teoretic infecia cu H.pylori nu trebuie cutat i tratat, stiut fiind faptul c H.p. nu
triete dect n mediile puternic acide. n condiiile n care bnuim c rezecia nu a elim
ficient zona secretorie, protocolul de diagnostic i tratament pentru H.p. trebuie
executat.
SINDROMUL DUMPING (S.D.)
Definiie. A fost descris n 1913 de Herz iar n 1922 Mix a pus n eviden evacuarea rapid
coninutului gastric. Mai este denumit sindrom postprandial precoce, sau dumping
precoce, pentru c sumeaz manifestri digestive i hemodinamice ce apar precoce postpra
ndial. Frecvena este diferit, o cauz fiind i interpretarea diferit a unor sindroame d
umping fruste. Etipatogenie. Apare mai ales dup rezeciile gastrice cu gastro-jejun
oanastomoz i mai puin dup cele cu gastro-duodeno anastomoz (vezi figura 1). Accelerare
a evacurii gastrice apare ca urmare a trei factori: 1) deficitul funciei pilorului
; 2) gastroenteroanastomoza; 3) pierderea relaxrii fundului gastric, disfuncie sec
undar unei vagotomii supraselective. Factorii psihici, stressul, ncordarea par s jo
ace un rol. Factorul cel mai important n geneza S.D. este dispariia frnei pilorice
fie prin rezecie, prin piloroplastie sau, mai rar, prin infiltrare local. Ca urmar
e, chimul gastric parial preparat i intens hiperosmolar trece rapid spre intestin.
n virtutea unui gradient osmotic ridicat o parte important de volum plasmatic tre
ce n intestin (cantitate ce poate depi 1000 ml). Se produce distensia rapid a intest
inului cu eliberarea de substane vasoactive(bradikinin, serotonin, alte peptide 79

vasoactive) care scad major tensiunea arterial i induc i tulburari cardiace. Ca urm
are scderea volumului plasmatic cu modificrile electrolitice ce le creeaz, sumat cu
tulburrile induse de substanele vasoactive sunt responsabile de majoritatea manife
strilor hemodinamice n S.D.: malez, tahicardie, palpitaii, hipotensiune lipotimie, c
hiar vertij frust, transpiraii. Tablou clinic. S.D. apare mai ales n primele luni
de la operaie. n mod tipic ingestia de lichide hiperosmolare (cum ar fi cele cu co
ninut mare n hidrocarbonate) declaneaz criza. La 10-30 de minute dup o astfel de inge
stie apar: a) simptome digestive durere abdominal uneori foarte intens situat n etaj
ul abdominal superior, cu senzatie de scaun sau chiar emisiunea unui scaun; grea;
vom. b) simptome hemodinamice sunt precedate de fenomenele digestive. Apare o sta
re generala proast, ameeli, lipotimii, tahicardie, palpitaii, transpiraii, tremor, f
lush facial. Criza poate dura ntre minute pn la o or; finalmente poate apare un scau
n diareic. Crizele dumping se pot manifesta pe o scal larg, de la forme uoare pn la c
ele cu manifestri aproape violente.
Examene paraclinice
Tranzitul baritat. Evideniaz eliminarea rapid a coninutului gastric precum i peristal
tica accelerat la nivel intestinal. Ex. serice. Hiperglicemie tranzitorie, hipopo
tasemie, creterea excreiei urinare de acid 5 HIIA (5 hidroxi-indol-acetic ca metab
olit al serotoninei).
Evoluie tratament
De cele mai multe ori fenomenele retrocedeaz corespunzator. Se recomand evitarea p
rnzurilor bogate, a alimentelor lichide hiperosmolare (concentrate n hidrocarbonat
e). Dac fenomenele sunt severe se indic reintervenia chirurgical: operaiile de tip Pe
an secundar (Pean-izri), reintroducerile duodenului n tranzit, introducerea de anse
antiperistaltice, etc.
SINDROMUL POSTPRANDIAL TARDIV
Etiopatogeneza. Mai este denumit sindromul hipoglicemic tardiv, sau sindromul dumpi
ng tardiv. Apare mai rar dect sindromul postprandial precoce. Este un complex funci
onal survenind tardiv postprandial avnd pe prim plan tulburri de glicoreglare indu
se de stomacul operat. Factorul cauzator este rezecia gastric cu eliminarea piloru
lui ca dispozitiv de contenie gastric pe perioada prepararii coninutului alimentar.
Factorul esenial este concentraia mare de hidrai de carbon a coninutului gastric (i
mai puin factorul hiperosmolar). Aceast cantitate de carbohidrai trece foarte reped
e n jejun (datorit evacurii precipitate gastrice), se absoarbe rapid i determin o cret
ere brutal a glicemiei asociat chiar cu glicozurie. Aceast cretere a glicemiei este
urmat, prim mecanism feed-back, de secreia 80

intens de insulin care depeste necesarul de tamponare i determin o hipoglicemie tardiv


la 2-3 ore postprandial. Repetarea pe lungi perioade de timp a procesului determ
in o epuizare a pancreasului insular cu apariia unui diabet de sine stttor. Apariia h
poglicemiei determin toate fenomenele clinice ale sindromului postprandial tardiv
.
Manifestri clinice
Manifestrile apar la 2 ani de la operaie. De cele mai multe ori sunt bine tolerate
de bolnavi care nici nu apeleaz la vreun serviciu medical. La nceput pacientul re
clam o stare general alterat nedefinit (malez); se pot identifica i cefalee, astenie,
tahicardie. Dup luni de zile simptomele devin mai clar conturate i sunt legate n s
pecial de fenomenul hipoglicemic: stare de ru, cefalee, ameeli, transpiraii, tahica
rdie, stri confuzive, agitaie, chiar com hipoglicemic (situaie f. rar).
Examene paraclinice
- Examenul radiologic evideniaz evacuarea rapid; - Dozarea glicemiei i glicozuria.
Diagnostic diferenial
- Diabetul zaharat necunoscut; - Insulinomul; - Boli endocrine n sfera tiroidei,
suprarenalei etc.
Tratament
Se recomand diminuarea raiei de hidrocarbonate i fracionarea ei. De asemenea se evit
corbohidraii concentrai. De utilitate pot fi anticolinergicele (ex. Buscopan) sau
temporar orice mediaent care ntrzie tranzitul (cum sunt derivaii de opiaceeloperami
dul). Cazurile rezistente la tratamentul igienico-dietetic i medicamentos sunt n d
iscutie pentru reintervenie chirurgical (rencadrarea duodenului, anse antiperistalt
ice).
DIAREEA POSTOPERATORIE
Patogenez
Apare mai ales dup vagotomie i de aceea se mai numeste diareea postvagotomie dar p
oate apare i dup gastrectomie. Accelerarea tranzitului intestina joac rolul patogen
ic major. Dumpingul rapid al alimentelor venite din stomac n jejun poate ajunge n
cateva minute la valva ileo i apoi s inunde colonul determinnd diareea. Ali factori c
u cot patogenic sunt: pierderea de acizi biliari, malabsorbia hidrailor de carbon, p
oluarea bacterian ca urmare a tulburrilor de motilitate postvagotomie. 81

Incidena

Vagotomia supraselectiv 3-10%; Vagotomia selectiv + proceduri de drenaj 5-10%; Ga


trectomie parial 8-25%; Vagotomie troncular + proceduri de drenaj 20-30%; Cea mai
are inciden este dat de vagotomia troncular; trebuie avut n vedere c diareea sever poa
e apare pn la un procent de 5.
Simptomatologie

Diareea se manifest tipic la 1-2 ore dup mas. Se acompaniaz de nevoia de defecaie imp
erioas i de formarea excesiv de gaze. n general este episodic i dispare spontan dup un
interval maxim de 2 ani.
Tratament
- aceleai principii dietetice ca i n tratamentul sindromului dumping; - utilizarea
de anticolinergice i de Imodium 4-8 tb zi este eficient; - atunci cnd este suspecta
t o piredere excesiv se sruri biliare se poate instaura administrarea de colestiram
in 3-4 g zi; - apariia sindromului de poluare bacterian la nivelul jejunului necesi
t tratament antibiotic cu spectru larg.
VRSTURILE BILIARE, REFLUXUL BILIAR i GASTRITA DE REFLUX BILIAR
Definiie i patogenez
Aproape toate interveniile chirurgicale pe stomac determin refluxul din intestin n
stomac i ca urmare poate apare voma cu coninut biliar i gastrita de reflux biliar.
Dei refluxul biliar coninnd i enzimele pancreatice este cvasiconstant n majoritatea i
nterveniilor chirurgicale pe stomac, numai o parte desvolt vomismente i gastrita de
reflux biliar.
Morfo
La examenul endoscopic gastrita se traduce printr-o coloraie rou aprins a mucoasei
gastrice la care se asociaz uneori un edem intens i o friabilitate marcat. Histolo
gic, vasodilatatie, hiperplazia glandelor i a criptelor, dar cu un substrat infla
mator moderat.
Incidena
Aceasta patologie apare rar n conditiile unei vagotomii supraselective (0-2%). n c
elelalte intervenii pe stomac apare cu o inciden de 5-15% (exceptand op Roux-en-Y u
nde se ntlnete mult mai rar). 82

Simptomatologie
Durere epigastric sau senzaie de arsur cu aceeai localizare care se agraveaz dup mese
dar se atenueaz dup vomismente cu coninut bilios ce apar tardiv postprandial. De ob
icei aceste simptome apar precoce postoperator se amelioreaz pe parcursul urmtoare
lor 18-24 de luni i mai apoi retrocedeaz. Arareori simptomele debuteaz la mai muli a
ni de la operaie. Atunci cnd fenomenele sunt severe poate apare malnutriie i chiar p
ierdere ponderal.
Diagnostic
Nu exist teste specifice. Diagnosticul este clinic i confirmat la ex endoscopic. N
u trebuie uitat c examenul endoscopic poate oferi imagini asemntoare i la pacieni asi
mptomatici.
Tratament
- Colestiramina 3-4 doze zi; - Sruri de aluminiu; - Sucralfat; - Prokinetice. Dac
resursele medicale sunt insuficiente i pacientul prezint o deteriorare a strii biol
ogice se poate efectua operaia Roux-en-Y.
STAZA GASTRIC
Este o ntrziere n evacuarea gastric aprut dup interveniiile pe stomac: Se datoreaz:
nozei gurii de anastomoz: edemul, bridele, ulcerul peptic postoperator, anastomoz
a strns; - tulburrilor de motilitate aprute dup vagotomie; - invaginaiei jejuno-gastri
ce; - n procedeul Roux-en-Y prin tulburri de motilitate a ansei Roux.
Simptomatologie

Senzaia de plenitudine postprandial cu remanen de mai multe ore. De asemenea vrsturi a


limentare care apar tardiv postprandial. Diferena fa de gastrita de reflux biliar c
onst n faptul c la aceast din urm vrstura este precoce postprandial i nu este de obi
limentar sau conine cantiti mici de alimente. Atunci cnd evacuarea gastric este implic
at, vrstura este alimentar uneori cu alimente ingerate cu mai mult timp inainte.
Diagnostic
- tranzit baritat pentru tubul digestiv superior; - endoscopie. 83

Tratament
- antiulceros unde este cazul; - prokinetice; - dilataii endoscopice dac substratu
l este o anastomoz strns; - reintervenie chirurgical.
BEZOARII
Sunt conglomerate echivalente corpilor strini cu retenionare gastric. n patologia st
omacului operat intr n discuie n special fitobezoarii. Cauza este tulburarea de moti
litate gastric ce determina tulburare de evacuare gastric:
Simptome
- sunt adesea asimptomatici; - alteori poate apare jen, durere epigastric, plenitu
dine postprandial, grea.
Tratament
- extracie endoscopic; - dizolvare cu acetilcistein 15 ml n 50 ml ser fiziologic(ten
tativ cu 50% reuite); - administrarea de enzime de tip papain, celulaze etc.
SINDROMUL DE ANS EFERENT
Nu apare dect dup rezecia tip Billroth II. Este o complicaie care apare foarte rar,
fiind catalogat n unele centre medicale ca o complicaie de interes istoric.
Mecanism
Defect de montare a gastrojejuno-stomei, sau o gur de anastomoz ngust la nivelul ans
ei eferente. Ca urmare stomacul se evacueaz n ansa aferent i nu n cea eferent; fenomen
ul se petrece mai ales pentru bil i secretia pancreatic care se acumuleaz aici.
Simptome

Balonare i durere postprandial care nu cedeaz pn cnd ansa nu se golete, fapt care se
l de obicei brutal prin voma unui lichid bilios cu puin coninut alimentar.
Diagnostic
Este radiologic care identific evacuarea gastric n ansa aferent.
Tratament
Dac simptomele nu cedeaz spontan se reintervine chirurgical. 84

SINDROMUL ROUX-EN-Y
Pacienii care prezint vomismente biliare sau gastrit de reflux biliar pot beneficia
, n anumite situatii de o gastro-jejunostom Roux-en-Y, care are avantajul unui dre
naj biliar direct n jejun la 30-40 de cm de gastrojejunostoma. Acest montaj evit r
efluxul bilei i al enzimelor pancreatice n stomac, determinnd dispariia simptomelor
legate de gastrita de reflux biliar.
Simptome

n anumite cazuri, dupa operaia cu montaj Roux-en-Y pot apare dureri abdominale, gr
ea i vom simptome denumite sindromul Roux. Pacienii prezint o evacuare gastric ntr
ial pentru alimentele solide. Fenomenul se datoreaz tulburrilor de motilitate ale
ansei eferente ansa Roux. Tulburarea de kinetic include i prezena uneori de contraci
i antiperistaltice. Avnd n vedere c intervenia Roux se practic adesea ca reintervenie
dup alte nereuite, este dificil s se atribuie n mod distinct anumite tulburri.
Tratament
- dac tratamentul cu prokinetice nu are eficacitate se incearc o reintervenie chiru
rgical cu gastrectomie subtotal sau total.

CARENE NUTRIIONALE
Dei au o baz teoretic bine fundamentat fiziopatologic, carenele nutriionale se ntlnes
rareori n practica medical. Sunt totui descrise cteva tipuri: tulburrile de absorbie
fierului anemia microcitar; tulburarea de absorbie a acidului folic i vit B12 anem
ia macrocitar; malabsorbia calciului osteoporoz; scderea ponderal. Apar mai ales
tajele Billroth II, n rezeciile gastrice totale, atunci cnd sunt excluse funcional l
ungimi mari de intestin, cnd apare diaree persistent sau cnd sunt complicaii care de
termin deficite de aport alimentar.
Bibliografie selectiv
Mathias J.R., Fernandez A., Sninsky C.A. et al, Nausea, vomiting and abdominal p
ain after Roux-en-Y anastomosis; Motility of the gastrojejunal limb. Gastroenter
ology 88:101, 1985. Robert V. Rege and Daniel B. Jones, Currest role of surgery
in peptic Ulcer disease. Gastrointestinal and liver disease, 7 th edition 2004.
85

CAPITOLUL VI
SINDROAMELE DISPEPTICE
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu, dr. Anca Macovei

DEFINIIE; IMPORTAN
Sindroamele dispeptice (S.D.) reprezint o patologie foarte frecvent cu care gastro
enterologul, medicul internist sau chirurg generalist se ntlnete foarte des. Dei ace
st spectru al sindroamelor dispeptice este definit, cercetat i catalogat de peste
20 de ani cauzele i mecanismele de producere ale dispepsiilor nu sunt dect parial
cunoscute. O definiie internaional din 1988 descrie dispepsia ca durere de etaj abd
ominal superior sau retrosternal, discomfort, pirozis, grea, vom, sau alte simptome
legate de tubul digestiv superior. O alt definiie a Grupului Internaional de Lucru
de la Roma n 1988: durere i discomfort cu localizare n abdomenul superior cu durat d
e peste 3 luni. Dar ce este discomfortul? Este un simptom de mic intensitate care
practic te face contient c un organ exist. Discomfortul poate fi tradus prin saieta
te precoce, plenitudine postprandial, balonare, stare uoar de grea, jen dureroas, indi
estie etc. Aa a nceput clasificarea i standartizarea sindroamelor dispeptice mai in
ti prin consensul Roma I n 1988. Clasificarea sindroamelor dispeptice este deosebi
t de important mai ales pentru problematica acelora al cror substrat este unul de
tip funcional.
CLASIFICAREA SINDROAMELOR DISPEPTICE
Simptome de intensitate dispeptic pot fi determinate de: a) boli organice: 1) bol
i de tub digestiv superior esofagit de reflux / boal ulceroas / cancerele gastrice
/ gastroparez / intoleran la lactoz; 2) boli pancreatice(pancreatita cronic, neoplasm
ele pancreasului); 3) boli ale tractului biliar; litiaza biliar, cancerele hepato
biliare; 4) boli sau condiii extradigestive: diabetul, porfiria, insuficiena renal
cronic, boli de colagen, sarcina. 86

b) factori dietetici sau medicamentoi; alcool, cafein, grsimi, condimente, lapte la


cei cu intoleran la lactaz, administrarea de produse pe baz de fier, AINS, miofilin
, antibiotice, chinidin, potasiu. c) alteori ns investigaiile clasice nu deceleaz ast
fel de afeciuni; este aa numit dispepsie funcional sau idiopatic i se ntlnete la pe
60% din pacienii cu fenomene dispeptice.

PREVALENA
Se pune problema ct de comun este dispepsia? Studii realizate n Anglia, Norvegia i S
UA nc din 1995, au estimat o prevalen ntre 20-40% din populaia adult. n Suedia este a
atrulea diagnostic n consultaiile de boal. n Marea Britanie 5-7% din consultaiile de
medicin general sunt diagnosticate ca sindroame dispeptice. Mai mult, trebuie tiut
c o mare parte a populaiei acuznd dispepsii nu cere consult medical.

DISPEPSIA FUNCIONAL
Aceast categorie de dispepsie funcional, idiopatic, a nlocuit un termen care circumsc
ria un domeniu mai restrns: era aa numita dispepsie non- ulceroas. Ea a fost lansat n
situaiile n care exista o simptomatologie tipic ulceroas dar care nu evidenia ulcer
ul prin nici o metod de investigaie. Limitarea mare rezida din faptul c simptomatol
ogia aferent acestei dispepsii non-ulceroase nu acoperea tot spectrul tulburrilor
dispeptice. Practic avem de-aface cu un pacient care afirm durere epigastrica cro
nic i la care toate explorrile, mai ales cele intite pe stomac i duoden, consemneaz no
rmalitatea morfologic. S-a crezut la un moment dat c aceast dispepsie non-ulceroas e
ste chiar avanscena ulcerului lucru ulterior, evident, neconfirmat. Ca urmare ex
ist deci pacieni care reclam durere epigastric cronic, uneori intens i la care nu se i
entific nici o boala organic. Un alt subgrup major de pacieni sunt aceia care acuz b
alonare precoce postprandial, sau saietate precoce. Practic aceti pacieni relateaz c i
mediat dup ce inger orice cantitate de alimente sau chiar ap apare balonare / saieta
te / discomfort epigastric. n anul 1988 grupul de la Roma a propus urmtoarea clasi
ficare a dispepsiei funcionale: 1) Dispepsie funcional ulcer-like. Se caracterizeaz
prin jena dureroas n abdomenul superior, predominant nocturn, ameliorat uneori de mnc
are i antiacide. Unii autori considerau ulcer-like dispepsia ca parte a bolii ulc
eroase dar datele sunt insuficient de convingatoare. 2) Dispepsie reflux-like. E
ste dispepsia cu pirozis, regurgitatie acid, jena retrosternal evident fr modificari
organice. La o parte din aceti pacieni PH-monitoring-ul esofagian indic existena re
fluxului. n clasificrile ulterioare dispepsia reflux like a fost nglobat n boala de re
flux gastro-esofagian. 87

3) Dispepsia funcional dysmotility-like. Este dispepsia avnd n prim plan senzaia de g


rea, plenitudine poatprandial anormal, saietate precoce. 4) Non-specific dyspepsia (o
verlap dyspepsia). Se remarc o simptomatologie amalgamat care nu poate fi nscris ntre
celelalte. Circa 10 ani mai trziu au aprut criteriile le Roma II care au reaezat sp
ectrul dispepsiei funcionale i au considerat ca fenomenele reflux-like dispepsia apari
n bolii de reflux. Ca urmare au rmas 3 patternuri de dispepsii: dispepsie ulcer l
ike; dispepsie dismotility like; dispepsie nespecific. n anul 2006 criteriile de c
lasificare au fost i mai mult rafinate n consensul numit Roma III, spectrul sindro
amelor dispeptice funcionale avnd dou patternuri: sindromul durerii epigastrice (ca
re se suprapune peste formele ulcer like descrise anterior); sindromul de discom
fort postprandial (care se suprapune peste cel dismotility-like al clasificarilo
r Roma I i Roma II). Criteriile de diagnostic pentru sindroamele dispeptice funcio
nale aa cum au fost statuate n consensul Roma III sunt: 1. Una sau mai multe din u
rmtoarele: a. balonare postprandial; b. saietate precoce; c. durere epigastric; d. a
rsur epigastric. 2. Nici o eviden de boal structural (organic) care s explice simptom
. Simptomatologia trebuie s debuteze cu 6 luni n urm iar n ultimile 3 luni simptomel
e s fie prezente constant.
Clasificarea bolilor funcionale gastrointestinale (Consensul ROMA III)
A A1 A2 A3 A4 B B1 B1a B1b B2 B2a B2b Tulburrile funcionale esofagiene Pirozis-ul
funcional Durerea toracic funcional de cauz esofagian Disfagia funcional Globus (senz
de nod n gt) Tulburri funcionale gastro-duodenale Dispepsia funcional Sindromul de dis
tres postprandial (postpradial distress syndrome) Sindromul durerii epigastrice
Tulburri funcionale de tipul eructaiei eructaia funcional Aerofagia Eructaia nespeci
excesiv
88

B3 B3a B3b B3c B4 C C1 C2 C3 C4 C5 D E E1 E2 E3 F F1 F2 F2a F2a1 F2a2 F2b F3 F3a


F3b

Grea i voma funcional Greaa cronic idiopatic Voma de cauz funcional Sindromul de v
t Sindromul ruminaiei la aduli Sindroame funcionale intestinale Sindromul de intesti
n iritabil Sindromul de balonare funcional Constipaia funcional Diaree funcional Boli
uncionale intestinale nespecifice Durerea abdominal de cauz funcional Tulburri funcion
le ale vezicii biliare i ale sfincterului ODDI Tulburare funcional a vezicii biliar
e Tulburare funcional a sfincterului ODDI biliar Tulburare funcional a sfincterului
ODDI pancreatic Tulburri funcionale ano-rectale Incontinena fecal de cauz funcional Du
erea anorectal de cauz funcional Proctalgia cronic funcional Sindromul levatorului ana
Durerea funcional anorectala nespecific Proctalgia fugax Tulburri de defecaie funcion
ale Tulburarea de defecare tip dissinergic Tulburarea de defecare prin propulsie
neadecvat
ETIOPATOGENEZA
Care este cauza dispepsiei funcionale? Plecnd de la aceast ntrebare s-au fcut cercetri
de mare profunzime cuprinznd studii de motilitate a esofagului, stomacului, cilor
biliare, studii pH-metrice, de neuro-endocrinologie. Dei patogeneza rmne neclar au
fost propuse cteva tipuri de mecanisme:
Predispoziia genetic
Exist posibilitatea ca factori genetici s predispun la apariia de boli funcionale la
nivelul aparatului digestiv. Faptul pare mai evident pentru sindroamele tip colo
n iritabil i durerea abdominal de cauz funcional. Spre exemplu determinismul genetic
pentru producerea IL-10 (o citokin implicat n procesele antiinflamatorii) sau polim
orfismul proteinei G (implicata n relaia SNC-tub divestiv) ar fi mecanisme care in
tr n discuie la acest capitol. 89

Mediul familial

Factori psihosociali. Stress-ul psihosocial, abuzurile fizice i sexuale sunt impl


icate n determinismul apariiei de sindroame funcionale n sfera digestiv. Sunt dovedit
e legaturile SNC cu plexurile intramurale. De asemenea au fost amplu observate e
fectele strilor de stress asupra unor fenomene digestive, probabil tot pin modifi
carea pragului de percepie al durerii. Tulburri ale secreiei acide. S-a incriminat
hipersecreia acid dar aceasta nu a fost dovedit suficient. Nu este exclus ca acidul
gastric s joace un rol; de multe ori anti H2 i omeprazolul amelioreaz simptomele.
Tulburri de motilitate, inclusiv creterea reactivitii motorii. S-a observat c unii pa
cieni au tulburri ale motilitii gastrice(unde se constat o evacuare gastric ntrziat)
statrile sunt vechi i au fost realizate prin tehnici cu radionuclizi i manometrie a
ntroduodenal. Cea mai important tulburare a fost hipomotilitatea antral postprandia
l. Scderea pragului de percepie al durerii (hipersenzitivitatea visceral) Acestea au
fost dovedite prin aprecierea intensitii durerii la distensia gastric indus de un b
alon umflat cu aer. Scderea pragului de percepie al durerii, cu alte cuvinte aparii
a unei stri hipersenzitive poate explica multe din afeciunile de tip funcional al p
atologiei uname(inclusiv patologia din colonul iritabil). Ca urmare stimuli dive
ri, minori(unii fiziologici) sunt percepui de individ n mod hiperbolizat, la nivel
patologic. Aceast lucru se aplic att dispepsiilor funcionale cu dominana durerii epi
gastrice dar i pentru acelea n care plenitudinea postprandial, balonarea sunt dominan
te. Ideea este i mai bine conturat de faptul c morfologia gastric sau coninutul aeric
la aceti pacieni este absolut normal excesul aeric reclamat de pacient neputnd fi
obiectivat. Disfuncii ale reglrii vagale.

PROBLEME DE DIAGNOSTIC N SINDROAMELE DISPEPTICE


Aa cum am mai amintit sindromul dispeptic cuprinde simptome de mic intensitate ter
menul de sindrom dispeptic sever este deci impropriu. Trebuie tiut c circa 20% din
pacienii afirmnd simptome de intensitate dispeptic au boala ulceroas n timp ce alii a
u diverse afeciuni localizate topografic n abdomenul superior (vezi clasificarea s
indroamelor dispeptice). n cele mai multe cazuri, peste 50%, substratul este funci
onal. i pacientul i medicul curant trebuie s tie deci c exist o mare majoritate de fen
omene dispeptice avnd o baza funcional dar exist i un numar semnificativ al cror subst
rat al simptomelor este o afeciune organic. Cu ct pacientul este mai tnar ansa statis
tic pentru funcional este mai mare i n revers cu ct este mai n vrst posibilitatea une
feciuni organice crete. Cu toate acestea trebuie tiut c n general este bine s afirmi o
boal funcional numai dup ce s-a exclus cea organic. 90

Portretul robot al pacientului suferind de dispepsie funcional este un individ, ev


entual pn n 30-40 de ani, cel mai adesea cu o condiie socio-materiala bun i care are n
general dou patternuri de tablou clinic. n prima variant afirm prezena cronic a unei d
ureri epigastrice uneori de intensitate relativ mare, care nu cedeaz la nici un m
edicament, apare i dispare intmpltor, nu trezete pacientul din somn i nu se ameliorea
z la nici un medicament. Pacientul relateaz c prezint aceste simtome de multe luni s
au chiar ani i c toate investigaiile efectuate au fost negative sau neconcludente. n
a doua variant pacientul acuz senzaie de balonare (plenitudine) tot n zona abdomenu
lui superior corelat adesea cu alimentaia (chiar i n cantitati mici i chiar dup ingest
ia de ap). Aceti pacieni afirm adesea mrirea de volum a abdomenului pn la nivelul la c
re mbrcarea hainelor este perceput ca dificil. Obiectivarea acestei mriri a abdomenul
ui, sau probarea prin vreo metod de investigaie medical a excesului de aer sau lich
id este fr rezultat. Simptomele generate de patologia cu substrat funcional sunt fo
arte suprtoare sau chiar alarmante pentru pacieni i de aceea vin la medic, adesea re
petat, n ciuda unei vrste la care boli cu semnificaie peiorativ sunt improbabile. Si
mptomele nu se manifest noaptea i evident nu trezesc pacientul din somn. Acesta se
prezint cu o stare bun de nutritie. n multe cazuri pacientul este examinat, efectu
eaz multe explorri ntre care i unele invazive dar un substrat organic nu se gseste. n
acelai timp tratamentele pe care le primete au o eficien modic n aa fel nct calitate
i indivizilor suferinzi cu dispepsie funcional este semnificativ alterat. Protocolu
l de investigare al pacientului cu S.D. este urmtorul: 1) Examene de laborator sc
reening, inclusiv screeningul sindromului biologic inflamator, examen coproparaz
itologic. 2) Screeningul pentru H.pylori. Este dictat de o cultur medical i extrame
dical. Chiar atunci cnd este descoperit i tratat H.pilory, fenomenele dispeptice nu
se amlioreaz, sugernd o lips de corelaie H.pilory dispepsie funcional. 3) Endoscopia
digestiv superioar. Are ca scop excluderea patologiilor organice majore: boala ulc
eroas, cancerul gastric, esofagita de reflux. Practic examenul endoscopic este ex
amenul first choice (aprobat de Colegiul Medicilor Americani) n investigarea S.D.
La indivizii peste 45 de ani explorarea se impune cu necesitate. Din cauza cost
urilor ridicate ale acestei explorri, precum i a faptului c la vrstele tinere patolo
gia cu pericol vital este improbabil, la cei sub 40-45 de ani, endoscopia digesti
v superioar se efectueaz eventual dup efectuarea unei cure terapeutice. 4) Examenul
tranzit baritat este o alternativ noninvaziva a explorarii endoscopice, dar care
are o acuratete mult mai mic, fapt care-l face puin utilizat. 5) Ecografia abdomen
ului superior. 91

STRATEGIA DE ABORDARE A SINDROAMELOR DISPEPTICE


Dac pacientul este tnr se poate administra medicaie de la nceput, eventual parcurgere
a screening-ului pentru investigaiile noninvazive. Dat fiind c fenomenele rspund me
diocru sau de loc la medicaie, este invariabil ca pacientul s revin la consultaie. C
a urmare efectuarea endoscopiei digestive superioare este util att pentru confirma
rea suferinei ct i pentru amendarea unor suspiciuni ale pacientului.

TRATAMENTUL DISPEPSIILOR FUNCIONALE


Dietetica. n principiu nu exist dietetic salvatoare i nici dietetic care s ajute semni
ficativ la tratarea S.D. Cu toate acestea se poate recomanda pacienilor s efectuea
ze pe cont propriu un inventar al alimentelor care par s exacerbeze simptomele i p
e care eventual s le nlture. Evident excesele alimentare cantitative i calitative tr
ebuie diminuate. Inhibitorii de secreie gastric i antiacidele. Dau rezultate incons
tante probabil mai mult prin efect placebo. Se pot utiliza antiacide de tip Maal
ox i antisecretoare de tip anti H2 i inhibitori de pomp de protoni. Prokinetice. In
iial s-a sperat mult de la aceast clas de medicamente mai ales c o parte din pacieni,
mai ales cei ncadrai n sindromul distress-ului postprandial (balonrii postprandiale
) puteau avea ca substrat tulburri de motilitate gastric. Pentru acest motiv studi
ul medicatiei prokinetice a reprezentat un fapt de mare interes pentru o patolog
ie att de frecvent. Medicaia prokinetic ncearc sa restaureze ntr-o modalitate patogene
ic, tocmai aceste tulburri ale kineticii tubului digestiv superior. ntre medicament
ele prokinetice: Metoclopramidul este un antagonist dopaminergic central i perife
ric. Doza este de 10 mg cu 10-30 minute inainte de mese. Limitarea lui este dat d
e reacii adverse: tulburri extrapiramidale, somnolen, Domperidonul(Motilium) Este un
antagonist dopaminergic la nivel periferic, cu o structur chimic de butirofenon. S
e administreaz cte 1tb cu 10-30 min nainte de mese. Tratamentul anti Helicobacter p
ilory. Pozitivitatea testelor pentru decelarea H.p. poate impune tratamentul de
eradicare. Majoritatea studiilor arat ns c eradicarea H.p. nu amelioreaz simptomele d
ispepsiilor funcionale. Tratamentul cu medicaie antidepresiv. Amitriptilina, duloxe
tina, fluoxetine i paroxetine reprezint medicamente de generaie diferit utilizate n s
copul tratrii simptomelor S.D. mai ales n acelea n care durerea este dominant. Antid
epresivele noi prin efectul lor asupra metabolismului central al serotoninei inf
lueneaz complex axa creier tub digestiv i de aici espectaii mai ales n formele rezist
ente la tratament n care corticalizarea este prezent. 92

Bibliografie selectiv
Delgado-Aros S., Camilieri M. Visceral Hipersensitivity. J. Clin, Gastroenterol.
2005: 39: S194-S203. Douglas A. Drossman, The funtional Gastrointestinal disord
ers and the Rome III process. Gastroenterology 2006:130:1377-1390. Holtman G., S
iffert W., Haag S., Mueller N. et all, G-Protein beta3 subunit 825 CC genotype i
s associated with unexplained functional dyspepsia. Gastroenterology 2004:126: 9
71-979. Locke G.R., Zinsmeister A., Talley N.J., Fett Sl., , Melton J., Familial
association in adults with functional gastrointestinal disorders. Mayo Clini Pr
oc 2000; 75: 907-912.
93

CAPITOLUL VII
DIAREEA ACUT I DIAREEA CRONIC
Dr Dorina Pestroiu
DIAREEA ACUT
I. DEFINIIE
Diareea acut este caracterizat prin alterarea brusc a habitusului normal intestinal
, precum i a formei normale a scaunului (creterea frecvenei mai mult de 3 scaune pe
zi i a consistenei scaunului scaune neformate, apoase). Diareea poate s se asociez
e cu creterea frecvenei defecaiei, ori creterea coninutului lichidian al scaunului sa
u amandou; adesea se acompaniaz cu creterea anormal a greutii scaunului >200g/dl n 24
re. Ca urmare diareea acut se poate defini ca pasajul unui numr mare de scaune pe
zi, cu scderea formei, consistenei i cu o durat sub 14 zile.
II. FIZIOPATOLOGIA DIAREEI

Intestinul subire i colonul sunt implicate n absorbia i secreia fluidelor i ionilor. A


sorbia nutrienilor i a fluidelor are loc n cea mai mare parte n intestinul subire. Int
estinul subire primete aproximativ 10l de fluid pe zi, constnd n ingestia oral, precu
m i secreia salivar, gastric, biliar i pancreatic. La nivelul intestinului subire se
oarbe marea majoritate a acestui coninut fluid, cu excepia a 1,5l ce ajung n colonu
l proximal. Colonul absoarbe acest fluid, cu excepia a aproximativ 100ml. Capacit
atea maxim absorbit a intestinului subire este nedefinit, capacitatea absorbtiv maxim
a colonului uman adult este de 4-5l/24 de ore.
III. MECANISMELE DIAREEI ACUTE
Diareea acut poate rezulta din scderea absorbiei, creterea secreiei, creterea osmolari
taii coninutului luminal, ori schimbarea motilitii intestinale. Diareea acut poate fi
clasificat clinic i fiziopatologic ca diaree inflamatorie i diaree noninflamatorie
. 94

III.A Diareea inflamatorie este cauzat de organisme sau substane care produc o dis
rupie a barierei mucoasei intestinale prin invazie direct ori elaborarea de citoto
xine. Manifestrile clinice sunt: existena de scaune cu snge, volum sczut al scaunulu
i, scaune asociate cu crampe abdominale. Ocazional, simptomele pot include febra
. Locul preferenial al infeciei este colonul. Examinarea scaunului evideniaz numeroa
se leucocite i hematii. III.B Diareea noninflamatorie intestinul subire este cel m
ai frecvent afectat. Cauza o reprezint microrganisme sau substane care nu duc la l
ezarea epiteliului mucoasei intestinale. Enterotoxinele produse de microorganism
ele infectante stimuleaz excesiv secreia de electrolii i ap. Substanele cu absorbie sc
t, osmotic active, cauzeaz secreia fluidelor n lumenul intestinal. Caracteristica ac
estui tip de diaree o reprezint scaunele apoase cu minim sau absena sngelui, i absena
leucocitelor n scaun.
IV. CLASIFICAREA DIAREEI ACUTE
Diareea acut poate fi clasificat pe baza datelor clinice istoric, examinarea fizic i
a datelor de laborator. (tabel 1)
TABEL 1
Diaree noninflamatorie Infecii virale - Rotavirus - Virusul Norwalk - Cytomegalov
irus - Herpes virus Diaree infecioas (toxin mediat) - Salmonella Nontyphoida - S.au
reus - B.cereus - C.perfringens - Listeria Infestarea cu protozoare - Giardia la
mblia - C. parvum Diaree indus medicamentos - Antiacide (cele care conin magneziu)
- Antibiotice - Laxative - Medicamente neabsorbabile (colchicina, lactuloza) Si
ndromul de intestin iritabil Intolerane digestive - Deficiena de dizaharidaze (exe
mplu lactaza) - Dieta alterat Diaree inflamatorie Infecii bacteriene Boli invazive
- Shigella - Salmonella - Campylobacter - Yersinia - Vibrio - C. difficile - E
coli enteropathogenic (enteroinvaziv) Boli toxin mediate - E coli enterohemoragi
c (O 157) Infestarea cu protozoare - E. histolytica - Strongyloides stercoralis
- Ischemia mezenteric - Colita de radiaie - Bolile inflamatorii colonice
Modificat dup Scott L. Frieman MD, Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterol
ogy Acute Diarrheal Diseases.
95

ABORDAREA CLINIC PENTRU EVALUAREA DIAREEI ACUTE


A. ISTORICUL BOLIl

Factori cauzatori posibili cadrul n care apare diareea poate s sugereze etiologia:
Sunt de ajutor urmtoarele ntrebri: - istoria cltoriilor n strintate (ri tropicale)
mentele ingerate, tipul lor i locaia unde au fost consummate; - spitalizri recente;
- ingestia recent de antibiotice sau alte medicamente; - istoria sexual; - consum
ul de fructe de mare; - venirea n contact cu animale din ferme zootehnice; - prez
ena de boli sistemice; - statusul imun HIV, terapia imunosupresiv. Severitatea bol
ii se stabilete n urma anamnezei i a examenului clinic obiectiv. Se obin informaii n l
egatur cu aspectul scaunului, prezena sngelui n scaun, numrul de scaune pe 24 ore, pr
ezena altor simptome ca febra, durerile abdominale, depleia volemic. Durata bolii.
Cele mai multe infecii care cauzeaz diareea sunt autolimitante. Prelungirea infecie
i peste 5 zile, poate indica prezena unei boli severe sau o boal sistemic cu manife
stri gastrointestinale.
B. EXAMINAREA FIZIC
Ajut la stabilirea iniierii unei terapii susinute i spitalizarea bolnavului. Sunt ne
cesare: - examenul general al pacientului, incluznd statusul mental; - semnele vi
tale, incluznd ascensiunea temic sau hipotensiunea; - hipotensiunea postural i pulsu
l; - turgorul cutanat; - examinarea abdominal pentru a evidenia sensibilitatea abd
ominal ori semnele de iritaie peritoneal; - tueul rectal pentru a evidenia sensibilit
atea i pentru colectarea scaunului.
C. TESTE DIAGNOSTICE
Nu sunt folosite de rutin; ele fiind rezervate pacienilor cu boal sever. Cel mai fre
cvent se folosesc determinarea leucocitelor fecale, coprocultura pentru patogeni
i enterici, examenul coproparazitologic, testul pentru toxina Clostridium diffic
ile i sigmoidoscopia flexibil cu biopsie. 1. Determinarea leucocitelor fecale prin
examinarea microscopic a scaunului pe frotiu colorat cu albastru de methylen est
e recomandat ca screening pentru diareea inflamatorie; indic necesitatea efecturii
culturii bacteriene. Examinarea nu este specific pentru o diaree infecioas sau o d
iaree inflamatorie (boala inflamatorie 96

colonic, colita de radiaie). Sensibilitatea acestui test este de 60%. Colegiul Ame
rican de Gastroenterologie, recomand antibioterapia empiric la pacienii cu febr i car
e au pozitive leucocitele fecale. 2. Determinarea lactoferinei fecale are o sens
ibilitate mai mare dect determinarea leucocitelor fecale, dar are un cost mai rid
icat. 3. Coprocultura determin agenii patogeni. Se efectueaz la pacienii cu febr, dia
ree sever sau la cei ce au leucocite n scaun. De rutin, se testeaz prezena a trei age
ni patogeni: higella, Salmonella i Camphylobacter. n caz de suspiciune a infeciei cu
ali germeni (exemplu Yersinia, Vibrio i Escherichia coli O157:H7) laboratorul treb
uie alertat, pentru efectuarea testelor specifice. 4. Examenul coproparazitologi
c sunt necesare cel puin trei probe de scaun pentru a detecta paraziii sau oule de
parazii. 5. Testarea toxinei de Clostridium difficile la pacienii cu ingestie rece
nt de antibiotice, la cei spitalizai, la pacienii cu chemoterapie. Testul se efectu
eaz dintr-un eantion de scaun. 6. Endoscopia nu se efectueaz de rutin n diareea acut.
Sigmoidoscopia flexibil, poate fi efectuat cnd pacientul prezint semene i simptome de
proctit (tenesme, dureri rectale). La cei cu suspiciune de diaree indus de C. dif
ficile, explorarea evideniaz prezena de pseudomembrane ce este nalt sugestiv pentru d
iagnostic. De asemenea rectosigmoidoscopia este util la cei cu diaree cu snge (ex.
bolile inflamatorii intestinale, colita ischemic). Biopsia de mucoas rectosigmoid
ian este util pentru diferenierea bolilor inflamatorii colonice de colitele infecioa
se. Evoluie diareile acute au cel mai des o evoluie acut, autolimitat, dar pot ridic
a probleme prin complicaiile care se pot instala. Complicaii sunt determinate n pri
ncipal de boala de baz. Sunt de menionat deshidratarea, tulburrile electrolitice i a
cidobazice: acidoza metabolic (pierdere fecal de bicarbonat), cu sau far cetoz (prin
suprimarea aportului alimentar) i eventual acidoza lactic, n cadrul hipovolemiei i
hipoperfuziei tisulare. Aceste complicaii apar mai ales n infeciile cu E.coli enter
ohemoragic i uneori cu C. difficile, Campylobacter, Yersinia, Salmonella. n formel
e grave se pot ntlni manifestri de tip abdomen acut, megacolon toxic i perforaie inte
stinal. Infecia cu E.coli enterohemoragic i higella pot produce un sindrom hemolitic
i uremic, purpura trombocitopenic sau coagulare intravascular diseminat. Determinril
e infecioase metastatice sunt rare, fiind semnalate n infeciile cu Salmonella i posi
bil in cele cu Yersinia sau Campylobacter. Prognostic depinde de gradul tulburril
or hidroelectrolitice, de prezena complicaiilor i promptitudinea tratamentului; pro
gnosticul este n funcie de tipul evolutiv, i n principal determinat de etiologie.Dia
reile acute infecioase i mai ales cele produse de microorganisme invazive sau prod
uctoare de citotoxine au prognosticul mai rezervat. 97

D. TRATAMENT

1. Soluiile de rehidratare oral cel mai mare risc n bolile diareice l reprezint deshi
dratarea. Ca urmare, rehidratarea trebuie s fie tratamentul iniial. n caz de diaree
sever este necesar folosirea de soluii de rehidratare oral. Aceasta pentru c n diaree
a ce afecteaz intestinul subire, absorbia glucozei la acest nivel, prin cotransport
ul sodiu-glucoz, rmne neinfluenat. OMS (Organizaia Mondial a Sntii) recomand solu
dratare oral ce cuprind (pentru un litru de ap): 3,5g clorur de sodiu, 2,5g bicarbo
nat de sodiu, 1,5g clorur de potasiu, 20g glucoz sau 40g sucroz. Formule recente, nc
orporeaz amidon rezistent la amilaze ce reduce fluidul fecal i scurteaz durata diar
eei. Amidonul este fermentat n colon n acizi grai cu lan scurt, ce cresc absorbia flu
idelor n colon. 2. Terapia empiric cu antibiotice poate fi folosit n cteva situaii: (
) la pacienii care prezint semne i simptome de diaree bacterian, ca febr, rectoragii i
prezena de leucocite fecale; (2) n caz de contaminare cu ageni cu infeciozitate cre
scut (ex. higella); (3) n diareile infecioase persistente; (4) n diareea cltorilor (5)
la persoane imunocompromise. Se administreaz fluoroquinolone orale de dou ori pe z
i, pentru 3-5 zile. 3. Antibioterapia specific terapia pentru ageni intestinali pa
togeni este prezentat n tabelul 2. 4. Terapia simptomatica agenii ce scad motilitat
ea intestinal includ diphenoxylate (Lomotil) i loperamide (Imodium). Aceste medica
mente trebuiesc evitate n caz de febra, i scaune cu snge. Loperamidul se administre
az: 4mg initial apoi 2mg dup fiecare scaun neformat; nu trebuie s se depeasc 16mg/zi,
pe 2 zile. 5. Probioticele includ bacterii ce ajut la recolonizarea intestinului
cu flora intestinal normal. Avantajul acestui tratament const n scderea utilizrii anti
bioticelor. Se folosesc n diareea la copii, diareea cltorilor, diareea cu C.diffici
le i asociat terapiei cu antibiotice. Probioticele se administreaz sub forma de pu
lbere liofilizat n capsule sau ca lapte fermentat. Cele mai studiate organisme inc
lud: Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophi
lus i Eterococcus faecium tip SF68.(1)
DIAREEA CRONIC
DEFINIIE este definit ca prezena ntr-un interval de peste patru sptmni a peste trei
une pe zi de consisten sczut. 98

TABEL 2 Indicaiile tratamentului empiric i terapia antibacterian specific n diareea a


cut
Indicaii Febr cu una din urmtoarele: disenterie cu una dintre: leucocite, lactoferi
na sau test hemocult pozitiv Shigelloza Terapia recomandat Quinolone: Norfloxacin
400mg, ciprofloxacin 500mg si ofloxacin 300mg de dou ori pe zi. Trimethoprim-sul
famethozxazole (TMP + SMZ) 160mg/800mg de dou ori pe zi 3 zile sau quinolone ca m
ai sus. Nu se recomand de rutin, dar n formele severe cnd se asociaz febra i fenomene
de toxicitate sistemic se utilizeaz TMP-SMZ 160mg/800mg de dou ori pe zi fluoroquin
olone ca mai sus pentru 5-7zile. Erythromycina 500mg de dou ori pe zi pentru ori
5 zile. TMP-SMZ 160 MG/ 800 mg de dou ori pe zi pentru 3zile sau fluoroquinolone
de dou ori pe zi 3 zile; de evitat agenii ce inhib motilitatea; rolul antibioticelo
r este neclar i ar trabui evitate. TMP-SMZ 160MG/800mg de dou ori pe zi, pentru tr
ei zile. Tetraciclina 500mg de patru ori pe zi pentru 3 zile ori doxyciclina 300
mg ca doz unic. Antibioticele nu sunt de obicei recomandate; pentru infeciile sever
e se utilizeaz terapia combinat cu aminoglicozide, doxiciclina, TMP-SMZ, ori quino
lone. Metronidazol 250mg de trei ori pe zi, 7 zile; Parmomycin 500mg de trei ori
pe zi pentru 7 zile n formele severe; TMP-SMZ 160mg/800mg de dou ori pe zi pentru
7zile; Metronidazol 750mg de trei ori pe zi, pentru 10 zile, plus indoquinol 65
0 mg de trei ori pe zi pentru 20 zile.
Specii non tifoide de Salmonella
Specii de Campylobacter Specii de Escherichia: Enterotoxigenic (ETEC) Enteropato
genic (EPEC) Enteroaderent (EAEC) Enterohemoragic (EHEC) Aeromonas/Plesiomonas V
ibrio cholerae Yersinia
Paraziii: Giardia Specii de Cryptsporidium Specii de Cyclospora Entamoeba histoly
tica
Adaptat dup Du Pant H.L., Guidelines on acuteinfectious diarrhea in adults. The P
ractice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am J G
astroenterology 1997; -92; 1962.
FIZIOPATOLOGIE CLASIFICARE sunt descrise urmtoarele categorii majore de diaree: d
iareea osmotic (procesul dominant este malabsorbia); diareea secretorie (procesul
fiziopatologic dominant este secreia intestinal alterat); diareea inflamatorie (car
acterizat prin injuria inflamatorie a epiteliului intestinal). Diareea cu steator
ee (diareea osmotic) reprezint manifestarea major a celor mai multe sindroame malab
sorbative. 99

Mecanismele prin care se produc sunt urmtoarele: - tulburri situate la nivelul muc
oasei intestinale absorbative infestaii parazitare, enteropatia glutenic, boala Wi
pple, dermatita herpetiform, mastocitoza sistemic, abetalipoproteinemia, efecte ad
verse medicamentoase PAS, neomicina, colchicina; - afectarea utilizrii digestive
a lipidelor alimentare (condiii asociate cu perturbarea lipolizei i/sau a formrii m
iceliilor) vezi capitolul malabsorbie; - situaii care afecteaz drenajul limfatic in
testinal: tuberculoza intestinal, boala Crohn, boala Whipple, limfoame, limfangie
ctazia primar sau secundar. Diareea secretorie cuprinde urmtoarele entiti: - diaree a
poas care rspunde la suprimarea ingestiei: deficitul de dizaharidaze, diaree prin
malabsorbia acizilor biliari, diaree post vagotomie, by-pass sau rezecii; - diaree
cu rspuns variabil la suprimarea ingestiei: sindromul intestinului iritabil, mal
absorbia primar a acizilor biliari, alergia alimentar, diareea inflamatorie, colita
microscopic; - diaree ce nu rspunde la suprimarea ingestiei: tumori productoare de
secretagogi (VIP-omul, sindromul carcinoid, glucagonomul, carcinomul medular al
tiroidei, adenomul vilos), diareea diabetic, mastocitoza sistemic, sindromul inte
stinului scurt, disfuncia ileal primar cu malabsorbia acizilor biliari, diaree conge
nital (boala incluziilor microvilozitare, clorhidroreea congenital, diareea congen
ital cu pierdere de sodiu). Diaree inflamatorie are caracteristic prezena febrei, d
urerilor abdominale, a sngelui, a leucocitelor polimorfonucleare (PMN) sau a eozi
nofilelor n scaun i modificri morfologice caracteristice la biopsia intestinal. Este
prezent n bolile inflamatorii intestinale (colita ulceroas, boala Crohn), gastoent
erita eozinofilic, enteropatia alergic, enterita cronic de iradiere. (tabel 3) Diag
nostic criteriile de diagnostic se obin pe baza anamnezei, examenului obiectiv, t
estelor de laborator, a examenelor radiologice, examenelor endoscopice i histolog
ice. Este necesar ealonarea testelor de diagnostic n mai multe etape: - o prim etap s
e refer la anamnez, examenul obiectiv, ce pot orienta explorrile ulterioare necesar
e diagnosticului; - a doua etap necesit teste specifice de diagnostic; - dac este n
ecesar cea de a treia etap de diagnostic se face la pacientul internat. Anamneza a
duce informaii eseniale pentru etiologia sindromului diareic cronic. Pacientul tre
buie s rspund la urmatoarele ntrebri: 1. Modalitatea de debut se subiliniaz caracteru
brutal sau insidios, congenital sau dobndit al diareei. 2. Tipul de debut contin
uu sau intermitent, poate fi sugestiv pentru etiologie. 3. Durata simptomatologi
ei face diferenierea ntre diareea acut i cronic. 100

4. Factori epidemiologici clatorii in zone endemice, expunerea la ap sau alimente


potenial contaminate, prezena manifestrilor i la ali membri ai familiei.
TABEL 3 Cauzele diareei cronice
Cauze frecvente Boli inflamatorii intestinale idiopatice: rectocolita ulcero-hem
oragic, boala Crohn, colita colagenic, colita microscopic (limfocitar); Infecii gastr
ointestinale cronice sau recidivante (amoebiaza, giardiaza, infecii cu Clostridiu
m difficile); Steatoreea indiferent de cauz; Malabsorbia carbohidrailor: activitate
a deficitar a dizaharidazelor (lactaza etc.), constitueni alimentari slab absorbab
ili sau neabsorbabili (amidon, lactuloza, fibre alimentare, sorbitol, fructoz); M
edicamente i aditivi alimentari: antibiotice, antihipertensive, antiaritmice, cit
ostatice, antiacide coninnd magneziu, edulcorani alimentari (sorbitol, fructoz), alc
ool, cofeina; Intervenii chirurgicale anterioare: gastrectomie, vagotomie, coleci
stectomie, rezecii intestinale; Cauze endocrine: hipertiroidia, insuficiena cortic
osuprarenalian, diabetul zaharat; Abuzul de laxative; Ischemia cronic mezenteric; E
nterita i colita radic; Cancerul colorectal. Tumori endocrine secretate: gastrinom
, VIP-om, adenomul vilos colorectal, carcinomul medular tiroidian, ganglioneurom
, feocromocitom, tumora carcinoid, mastocitoza. Afeciuni sistemice infiltrative: a
miloidoza, sclerodermia, limfomul difuz intestinal; Diareea cronic idiopatic autol
imitat; Incontinena de fecale; Alergiile alimentare.
Cauze rare
Modificat dup Donowitz et Al

5. Caracteristicile scaunului pot arta aspectul gras(steatoreic), apos sau inflam


ator al scaunului. Un aspect important de urmrit este prezena sngelui n scaun ce tre
buie menionat. 6. Incontinena de fecale sunt persoane care raporteaz diareea, numai
dac afecteaz continena sfincterian. 7. Prezena sau absena durerii abdominale i caracte
isticile acesteia; existena durerii abdominale la un pacient cu diaree cronic, ple
deaz pentru boli inflamatorii intestinale idiopatice, sindrom de intestin iritabi
l sau ischemia mezenteric. 8. Scderea n greutate dac este peste 20% din greutatea id
eal, sugereaz o afeciune neoplazic, sindrom de malabsorbie sau ischemie cronic mezente
ric. 101

9. Factori agravani (stress, factori dietetici), se evideniaz printr-o anamnez minuio


as. 10. Factori care amelioreaz diareea antidiareice nespecifice, modificri ale ali
mentaiei. 11. Revizuirea evaluarilor anterioare examinarile radiologice, examenel
e histopatologice, trebuie reexaminate, nainte de a efectua noi invesigaii (teste
specifice). 12. Cauzele iatrogene ale diareei se pot evidenia printr-o anamnez det
aliat referitoare la interveniile chirurgicale n antecedente, a administrrii de medi
camente, sau a radioterapiei. 13. Falsa diaree cauzat de laxative este necesar s f
ie exclus la toi pacienii cu diaree cronic. 14. Prin anamnez se pot depista afectiuni
sistemice care determin diaree cronic: boli de colagen, diabet zaharat, hipertiro
idie, infecia HIV, boli inflamatorii, tumori. (7) Diferenierea ntre o afeciune funcio
nal i o diaree cu caracter organic, se refer la durat: scurt, sub trei luni n diareea
organic i de lung durat n diareea funcional (peste un an); la prezena diareei nocturn
afeciunile organice, i absena emisiilor nocturne la cei cu diaree funcional. Scderea n
greutate peste 5 kg, VSH accelerat, anemia, hipoalbuminemia, volumul mediu fecal
peste 400ml/24ore, sugereaz caracterul organic al diareei. Examenul obiectiv este
necesar o evaluare a deficitelor hidroelectrolitice i nutriionale. Semnificaie diag
nostic o au manifestri obiective ca mase tumorale abdominale, hepatomegalie, icter
, ascit, edeme, rash cutanat, flushing, ulceraii aftoide bucale, artrite, eritem n
odos, noduli tiroidieni. Este necesat examinarea regiunii anorectale tonusul sfin
cterului anal, prezen de abcese sau fistule perianale. Teste de laborator adeseori
diagnosticul etiologic al diareei cornice se obine dup examinarea iniial a pacientu
lui: anamneza, examen obiectiv i cateva teste de laborator. Dac diagnosticul rmane
neelucidat, se recurge la teste de labortor specifice de etapa I, i dac este neces
ar de etapa II. (Tabelul 4) n ce privete principalele tipuri etiopatogenice de sin
droame diareice, se poate discuta abordarea lor etapizat, dup protocoale relative
standartizate (vezi diagramele 1, 2, 3, 4). Principii terapeutice se urmrete corec
tarea tulburrilor hidroelectrolitice, aportul nutriional, tratamentul simptomatic,
etiologic sau nespecific al diareei (vezi tratamentul diareei acute). n funcie de
tipul de diaree (bland moderat i moderat sever) medicaia antidiareic este mprit
rii. Pentru diareea blnd moderat se folosesc preparate de bismut, opiacee naturale
sau de sintez, ageni chelatori, fibre alimentare. 102

Tabelul 4 Evaluarea pacientului cu diaree cronic


Teste de etapa I (screening) Examenul scaunului Examenul microscopic este destin
at evalurii prezenei leucocitelor, bacteriilor i paraziilor (3 examene succesive, nai
nte de efectuarea studiilor baritate). Sunt de asemenea, analizate pH, greutatea
(n grame/24 de ore) i grsimile fecale. Sunt determinante hemograma complet, VSH, el
ectroliii serici, ureea, creatinina, TSH, T3, T4, gastrina seric; dac volumul diare
ei depete 1l/24 de ore, ndeosebi dac se asociaz i hipopotasemie, este necesar determi
ea peptidului vasoactiv intestinal (VIP), substanei P , calcitoninei, histaminei
Sunt indicate: Radiografia abdominal simpl (pentru prezena calcificrilor pancreatice
); Examene radiologice cu substana de contrast (pentru modificrile morfologice ale
tractului gastrointestinal superior, intestinului subire i colonului).
Teste sanguine
Examene radiologice
Examinarea Const n rectosigmoidoscopie sau colonoscopie cu endoscopic prelevare de
biopsii pentru examen histopat logic i histologic (anterior examenului baritat i fa
r o pregtire cu substane hiperosmolare tip PEG). Altele n aceast categorie intr variat
e teste impuse de manifestri sau condiii specifice: teste terapeutice, determinare
a acidului 5-hidroxi indol acetic (5HIA) etc. Cuprinde o serie de teste specific
e i costisitoare: reacia ELISA pentru Giardia, culturi bacteriene, determinarea to
xinei C.difficile; Studii specifice pentru determinarea prezenei laxativelor; Det
erminarea osmolaritaii, Na+, K+ n fecale. Sunt destinate deteciei laxativelor (bisa
codyl, fenolftaleina, antrachinone). Se refer la examenele radiologice speciale c
a enteroclisma i examenul CT.
Teste de etapa a 2-a (specifice)
Examinarea scaunului
Examene de urin Examene radiologice
Examinarea Cuprinde colonoscopia i ileoscopia cu biopsii (pentru endoscopic diagno
sticul afeciunilor inflamatorii ale colonului i histologic proximal i ileonului term
inal, bolii Crohn, amoebiazei colitei microscopice i colagenice), endoscopia dige
stiv superioar, biopsia intestinal. Altele n aceast categorie intr variate teste de ma
labsorbie (pentru hidrocarbonate, acizi biliari, vitamina B12 etc), precum i teste
respiratorii destinate diagnosticului sindromului de poluare bacterian.
Dup L. Gheorghe i C. Gheorghe Vademecum n gastroenterologie, 2002
103

Subcitratul de bismut, este antiinflamator (independent de COX), cu aciune bacter


icid, proprieti chelatoare, leag i elimin enterotoxonele. Ca efecte secundare se va in
cont de toxicitatea salicilailor, modific culoarea scaunului (o nnegrete) producnd c
onfuzia cu melena, precum i disfuncia renal. Opiaceele (Loperamide, Codeina) au ca
mecanism de aciune diminuarea peristaltismului i motilitii intestinale, creterea tonu
sului sfincterului anal, ceea ce determin dilatarea intestinal. Opiaceele au efect
proabsorbtiv i antisecretor. Reaciile adverse sunt: inhibiia SNC, inhibiia central a
respiraiei, ntrzierea golirii gastrice, potenial dependent. La nivel intestinal pot
amplifica invazia bacterian, precipit megacolonul toxic, prelungesc excreia intesti
nal a patogenilor. Agenii hidrofilici (Metilceluloza, Psyllyum) cresc volumul feca
l prin aciunea nonabsorbabil, hidrofilic. Leag enterotoxinele bacteriene, dilueaz i a
treneaz eliminarea bacteriilor. Ca reacii adverse, sunt de menionat balonarea, flat
ulena, pot precipita apariia ocluziei intestinale n cazul stenozelor preexistente.
Anticolinergicele (Atropina, preparatele de sintez Scobutil, Buscopan, NoSpa), in
hib motilitatea intestinal. Efecte secundare sunt amplificarea invaziei bacteriene
i precipitarea megacolonului toxic. Silicai (Kaolin, attapulgite) sunt substane hi
drofile, leag toxinele bacteriene. Cholestiramina leag acizii biliari. Ca efecte s
ecundare se numr: legarea medicamentelor i vitamineleor, steatoree cnd sunt administ
rate n doze mari. n diareea moderat sever (tumori neuroendocrine, sindrom carcinoid
, sindrom de intestin iritabil, diabet zaharat, SIDA, diareea asociat chimioterap
iei cu 5-fluorouracil i leucovorin, etc.) se folosesc: Octreotidul, Clonidina, Bl
ocantii canalelor de calciu, Fenotiazine, inhibitorii H1 receptorilor, inhibitor
ii ATP-azei H+, K+ i blocanii H2 receptorilor, antagonitii serotoninici Methysergid
e, Ketanserin, Indometacin, glucocorticoizii. Somatostatina i analogul sintetic O
ctreotid inhib eliberarea substanelor secretagoge din tumotile secretante (VIP-om,
tumori carcinoide); contracareaz aciunea secretagogilor, inhibnd adenil ciclaza i s
cznd concentraia cAMP; inhib secreaia gastric i pancreatico-biliar; inhib secreia m
calciu; prelungete timpul de tranzit. Ca efecte adverse se menioneaz scderea tolera
nei la glucoz, steatoree, litiaza biliar, somnolent, vrsturi. Doza uzual este de 2-3x
0-100g/zi, n administrare subcutanat. Clonidina este agonist alfa adrenergic, cu e
fect antisector blnd, inhibnd i motilitatea intestinal. Este folosit n diareea diabeti
cului i diareea secretorie idiopatic. Reaciile adverse sunt: rebound hipretensiv la
intreruperea tratamentului, hipotensiune postural, depresie. Antagonistii de cal
ciu i calmodulin n terapia sindromului diareic se utilizeaz verapamilul, ce are aciun
e direct pe musculatura neted, inhibnd intrarea calciului n celul cu efect asupra mot
ilitaii, interfereaz cu eliberarea neurotransmitorilor din terminaiile nervoase i cu t
ransportul activ al ionilor catre enterocit. Se indic n diareile secretorii severe
, inclusiv n VIP-om, la pacienii far afeciuni 104

cardiovasculare semnificative. Ca reacii adverse sunt cele cardiovasculare. Dozaj


ul este de 3x80mg/zi, asociat eventual cu Imodium sau Clonidina. (8,9) Blocanii H
2 receptorilor i inhibitorii ATP-azei H+-K+, acioneaz ca inhibitori ai secreiei gast
rice; sunt indicai n mastocitoza sistemic i sindromul Zollinger-Ellison. Fenotiazile
le inhib peristaltismul intestinal, au efect antisecretor uor; sunt recomandate n d
iarea secretorie idiopatic, VIP-om, alte tumori neuroendocrine. Antagonitii seroto
ninici Methylsergide, Ketanserin sunt indicai n mastocitoza sistemic; mecanismul de
aciune este prin inhibiia secreiei i peristaltismului intestinal diminueaz flushingu
l. Ca efecte secundare se menioneaz toxicitatea medular ,dischinezia biliar. Antiinf
lamatoariile nesteroidiene inhib sinteza i secreia de prostaglandine, avnd i efect pr
o-absorbtiv uor. Indometacinul n doze de 25-50mg de 3 ori pe zi este indicat n diar
eea din adenomul vilos, enterita de iradiedre, carcinomul medular al tiroidei, e
nteropatia din SIDA, iar acidul 5-aminosalicilic n bolile inflamatorii intestinal
e: colita ulceroas i boala Crohn. Efectele adverse sunt ulcerele gastrice, duodena
le, i intestinale. Glucocorticoizii inhib fosfolipaza A2 i perturb metabolismul acid
ului arahidonic pe calea ciclo i lipooxigenazei, au aciune direct proabsorbtiv asupr
a mucoasei intestinale i exercit i alte aciuni legate de efectul antiinflamator.
Diagrama 1 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree osmotic
DIAREEA OSMOTIC
ANALIZA SCAUNULUI
PH sczut Malabsorbia hidrailor de Carbon
Concentraie crescut de magneziu Ingestia voluntar sau involuntar de magneziu sub for
m de laxative, antiacide, suplimente minerale
Chestionar dietetic minuios Teste respiratorii cu substrat glucidic Determinarea
lactazei n fragmentul de biopsie intestinal Modificat dup AGA Technical Review on t
he Evaluation an Management of Chronic Diarrhea.
105

Diagrama 2 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree secretorie


DIAREEA SECRETORIE
EXCLUDEREA INFECIILOR INTESTINALE
Bacterii Culturi pe medii standard sau speciale (Aeromonas, Pleisiomonas)
Parazii Examen coproparazitologic standard Teste specifice pentru Cryptosporium M
icrosporidium, Giardia (ELISA)
EXCLUDEREA AFECIUNILOR STRUCTURALE
Examen radiologic al intestinului subire (Pansforf) Examen CT abdominal
Sigmoidoscopie sau colonoscopie cu prelevare de biopsii Biopsie intestinal Cultur
i cantitative ale aspirantului jejunal sau teste indirecte respiratorii pentru d
iagnosticul sindromului de poluare bacterian
TESTE SELECTIVE
Peptide plasmatice Gastrina Calcitonina VIP Somatostatina
Examenul urinii 5-HIA Metanefrina Histamine
Alte teste TSH, T3, T4 Electroforeza proteinelor plasmatice imunoglobuline
Test terapeutic cu colestiramin pentru malabsorbia acizilor biliari
Modificat dup AGA Technical Review on the Evaluation an Management of Chronic Dia
rrhea.
106

Diagrama 3 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree de tip inflamator


DIAREEA DE TIP INFLAMATOR
EXCLUDEREA AFECIUNILOR STRUCTURALE Examenul radiologic al intestinului subire Exam
en CT abdomen
Sigmoidoscopie sau colonoscopie cu prelevare de biopsii EXCLUDEREA INFECIILOR Bac
terii Culturi pe medii standard sau speciale (Aeromonas, Pleiomonas) Ali patogeni
Parazii Virusuri
Modificat dup AGA Technical Review on the Evaluation an Management of Chronic Dia
rrhea.
Diagrama 4 Algoritmul de evaluare a pacientului cu diaree de tip steatoreic
DIAREEA DE TIP STEATOREIC
EXCLUDEREA AFECIUNILOR STRUCTURALE Examenul radiologic al intestinului subire Exam
en CT abdomen Biopsie intestinal
Culturi cantitative din aspiratul jejunal EXCLUDEREA INSUFICIENEI PANCREATICE EXO
CRINE Testul la secretin Testul la bentiromide Determinarea activitii chemotripsine
i i elastazei pancreatice n fecale Modificat dup AGA Technical Review on the Evalua
tion an Management of Chronic Diarrhea.
107

Bibliografie selectiv
American Gastroenterological Association (AGA) Medical Position Statement: Guide
lines for the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1
999; 116:1461-1463. Donowitz M., Kokke F.T., Saidi. Evaluation of patient with c
hronic diarrhea. N Engl J Med 1995; 332: 725-729. Donowitz M., Levin S., Powers
G., Ca2+ channel blockers stimulate ileal and colonic water absorbtion. Gastroen
terology 1985; 89: 858-866.I. Fedorak R.N., Antidiarrheal therapy. In: Friedman
G., Jacobson E.D., McCallum R.W. eds. Gastrintestinal pharmacology and therapeut
ics. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ. 1997; 175-196. Gaginella T.S., Inhibit
ion of eicosanoid induced secretion. In: Lebethal E., Dufey M. eds. Textbook of
secretory diarrhea. New York: Raven Press, 1990: 395-408. Gheorghe L., Gheorghe
C., Vademecum n gastroenterologie. Ed Nemira 2002 Cap. 12, Sindromul diareic cron
ic. pg. 110. Grigorescu M., Tratat de gastrornterologie vol. I. Ed. Medical Naiona
l, Bucureti 2001, Vol. Sindromul diareic pg 106-108, pg 115. Robinson P.K., Gianel
la R.A.,Taylor M.B., Infectous diarrhea. In: Taylor MB et al. eds. Gastrointesti
nal emergencies. Baltimore: Williams-Wilkins Comp 1997; 15: 43-52. Scott L. Frie
man MD, Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology 2003, Second edition A
cute Diarrheal Diseases p. 131-137.
108

CAPITOLUL VIII
BOALA CELIAC I SINDROMUL DE MALABSORBIE
Dr. Ana Liliana Dumitru
BOALA CELIAC
DEFINIIE
Boala celiac (CD) este o afeciune cronic intestinal caracterizat prin atrofie vilozit
ar i sindrom de malabsorbie, aprute ca urmare a interaciunii mucoasei intestinale i un
ele proteine din diet (numite gluten) coninute n gru, secar, orz i ovz. Manifestrile
nice rspund la excluderea glutenului din diet. Se mai utilizeaz eponimele: enteropa
tia glutenic, sprue celiac, steatoree idiopatic.
EPIDEMIOLOGIE

Prezint 2 vrfuri de inciden n raport cu vrsta. Primul vrf reprezentat de CD diagnostic


t n copilrie (sub 5 ani), dup ablactare i introducerea cerealelor n diet. Al doilea v
apare n decadele 3-4, mai rar diagnosticat la varstnici n decadele 6-7. Incidena es
te necunoscut. Prevalena este variabil 1 la 1200 Marea Britanie, 1 la 300 in vestul
Irlandei; Italia 1 la 184; Suedia 1 la 256; USA 1 la 3000. Un studiu recent efe
ctuat la donatorii de snge (dozare screening AGA i EMA) a artat o prevalen de 1 la 30
0. Este o afeciune mai frecvent la albi dect la negri; mai frecvent la evrei. Mai fr
ecvent la femei decat la brbati (2:1). Exist conceptul de ,,vrful de iceberg al boli
i celiace deoarece exist o mare diferen ntre prevalena cazurilor i rata gsit n popu
n screening. Se descriu 3 forme clinico-patologice de CD: 1) CD simptomatic (clin
ic manifest) caracterizat prin atrofie vilozitar i manifestri clinice intestinale i e
traintestinale. Reprezint numai 30-40% din totalul cazurilor. 109

2) CD silenioas (subclinic/asimptomatic) caracterizat prin atrofie vilozitar i absen


nifestrilor clinice. Scopul identificrii lor este legat de aprecierea potenialului
malign. 3) CD latent-mucoasa intestinal normal; subiecii au prezentat sau vor prezen
ta leziuni intestinale cu rspuns favorabil la dieta fr gluten. Forma silenioas i cea l
atent sunt mai frecvente la rudele de gradul 1 ale pacienilor cu CD.
ETIOPATOGENIE
Apariia CD are la baz interaciunea dintre factorii de mediu, genetici i imunologici.
FACTORII DE MEDIU: GLUTEN

CD este indus de proteinele coninute n grau, secar, orz i ovz, denumite generic gluten
. Fraciunea proteic toxic din gluten este gliadina n gru i prolamine n secar (secalin
orz (hordelina), ovz (posibil avenina). Gliadina are o structur omoloag adenovirus
ului uman Ad12, de aceea virusul a fost incriminat n patogeneza CD. Astfel infecia
cu Ad12 ar determina sensibilizarea sistemului imun intestinal la contactul cu
antigenul, ulterior CD fiind activat la contactul cu gliadinele din dieta nrudite
genetic cu Ad12E1b proteina viral trigger.
FACTORII GENETICI
CD se asociaz cu cu prezenta de haplotipuri specifice HLA ale sistemului major de
histocompatibilitate de clasa II, antigene codificate de gene situate pe cromoz
omul 6. Molecula DQ2 se asociaza 98% cu CD in Nordul Europei, fapt susinut i de pr
evalena afeciunii la 10% din rudele de gradul 1 ale pacienilor cu CD.
FACTORII IMUNOLOGICI
CD este determinat de un rspuns imunologic mediat celular anormal la glutenul din
diet, intlnit la persoanele cu susceptibilitate genetic.
Rspunsul imun umoral
n serul i fluidul intestinal al pacienilor cu CD se detecteaz anticorpi anti-gliadin
tip IgA i IgG care reprezinta i teste utilizate pentru detectarea persoanelor susc
eptibile n cadrul screeningului familial pentru CD i diagnosticul la copil al boli
i. Ei persist peste 20 ani. Nu sunt specifici CD, apar i n alte boli intestinale, g
lomerulo-nefrita mezangial cu IgA, artrita reumatoid, sarcoidoza. n serul pacienilor
celiaci s-au identificat anticorpi IgA anti-reticulin, antiendomisium, anti-jeju
n, anti-cordon ombilical cu specificitate 100%. S-a identificat i autoantigenul in
t al rspunsului imun transglutaminaza tisulara (tTG) o enzim ce intervine n apoptoz,
cretere i difereniere celular, repararea mucoasei intestinale i cicatrizare. 110

Rspunsul imun celular


Numrul limfocitelor intraepiteliale (LIE) cu receptori gama/delta este crescut n C
D simptomatic, asimptomatic tratat si latent, fiind singurul marker subclinic de CD
latent. Aceste LIE se pare c sunt implicate n alterarea permeabilitii mucoasei intest
inale. n prezena gliadinei n lamina propria sau identificat limfocite activate CD4
alfa/beta+, care elibereaz citokine proinflamatorii ce determin injuria epitelial.
IL2, TNFalfa, IFN produse de mononucleare i limfocite T din mucoasa intestinal sun
t efectorii acestui rspuns imun.
DIAGNOSTICUL BOLII CELIACE
TABLOU CLINIC
COPIL prezentare la vrsta de 9-24 luni. Pacientul poate prezenta: stagnare sau scd
ere n greutate dup introducerea cerealelor; anorexie; modificarea scaunelor, diste
nsie abdominal, hipotonie muscular, pierderea masei musculare. - copilul nainte de
9 luni poate prezenta vrsturi, diaree sever n special la intercurene infecioase, diste
nsie abdominal; - prezentare cu constipaie-rar, copilul prezint hipotonie muscular i
distensie abdominal; - la vrste mai mari poate prezenta statur mic, anemie feripriv r
ezistent la tratament, irascibilitate, diareea nu este pregnant. - asimptomatici s
e suspicioneaz CD n prezena IgA transglutaminaza, Ac anti-endomisium, IgG anti-glia
din; ADULT un peak n decada 3 i altul n decada 5-6.
Manifestri digestive:

- 75-80% au diareea-moderat, frecvena scaunelor 1-10/24 ore, scaune voluminoase (p


este 400-500g/24ore), semiconsistente, decolorate, cu miros rnced, aspect chitos/
grsos, aderent la vasul de toaleta, plutete deasupra apei. Mecanismul diareei este
osmotic prin malabsorbie global i creterea ncrcturii osmotice a fluidului intestina
excesul de lipide malabsorbite (steatoreea) prin aciunea bacterian se transform n hi
droxiacizi cu stimularea secreiei de ap i electrolii la nivel colonic; reducerea hor
monilor intestinali (secretina i CCK) scad secreia bilio-pancreatic cu agravarea ma
labsorbiei; diluia nutrimentelor; malabsorbia srurilor biliare; accesul deficitar al
enzimelor la substraturi; - meteorismul abdominal i flatulena sunt frecvente; - d
ureri abdominale apar rar; apariia lor poate semnala o complicaie (limfom intestin
al). 111

Manifestri extradigestive:
- 70-80% din pacieni pot prezenta astenie fizic; - la 85% din cazuri apare deficit
asimptomatic de fier sau folat - la 15-30% deficit de vitamina D i calciu pacieni
i prezint parestezii, crampe musculare, tetanie, dureri osoase, fracturi (datorat
e malabsorbiei); - 10% deficit de vitamina K-manifestri hemoragipare(echimoze, epi
staxis, hematurie, hemoragii digestive); - rar reducerea ferilitii, impotena; - tul
burri psihice i neurologice (ataxie, parestezii, convulsii, modificri comportamenta
le) prin carene de piridoxin, riboflavin, tiamin, ciancobalamin. - deficit de vitamin
a A apare hiperkeratoza,tulburri de acomodare la ntuneric; - ulceraii aftoide; - gl
osita i stomatita angular; - edeme periferice i ascita secundare malabsorbiei protei
nelor; - deficit ponderal.
EXAMENE PARACLINICE
BIOCHIMICE I HEMATOLOGICE
HLG, sideremie, dozare folai, B12,dozare calcemie, TP. Se poate decela anemie fer
ipriv, prin deficit de folai, B12, hipocalcemie, modificri ale coagulrii.
EXAMEN RADIOLOGIC enteroclisma si examenul Pansdorf
Pot evidenia: dilatarea anselor intestinale, timp de tranzit prelungit, dispariia
desenului vilozitilor i nlocuirea lui cu falduri ngroate i distorsionate.
TESTE DE ABSORBIE INTESTINAL:
Testul la D-Xiloza D-Xiloza se absoarbe n intestinul proximal i se excret urinar 25
% n primele 5 ore, n CD excreia scade; testul evalueaz integritatea absorbtiv a intes
tinului proximal; Testul de toleran oral la lactoz i testul respirator lactoza/hidrog
en evalueaz deficitul dizaharidazic la pacienii cu CD.
ANALIZA SCAUNULUI

Testul calitativ pentru grsimi fecale coloraia Sudan evideniaz steatoreea moderat i
ver-picturile de grsime apar colorate n rou. Determinarea calitativ a grsimilor fecale
metoda van der Kramer (cu NAOH).
BIOPSIA INTESTINAL
Biopsia intestinal este metoda optim de diagnostic; se prelev biopsii multiple prin
endoscopie digestiv superioar ct mai aproape de unghiul Treitz (D2). 112

TESTE SCREENING

Testele serologice sunt utile pentru screeningul populaional pentru grupele cu in


ciden crescut de CD, fac posibil selecia pacienilor pentru biopsie duodenal, pentru ur
irea complianei i rspunsului la dieta fr gluten; screeningul pacienilor cu manifestri
tipice, extraintestinale. Anticorpi antigliadin 70-100% din pacienii netratai, asim
ptomatici sau aflai sub diet fr gluten; sunt tip IgA sau IgG; Anticorpii anti-endomi
sium IgA sensibilitate 85-98% si specificitate 97-100% la pacienii cu CD activ (at
rofie total sau subtotal vilozitar); Transglutaminaza tisulara (tTG) autoantigenul
recunoscut de anticorpii antiendomisium; test ELISA cu Ig A ce utilizeaz t-TG mur
ina.
EXAMENUL HISTOPATOLOGIC
Leziunile sunt localizate numai la nivelul mucoasei, submucoasa, musculara i sero
asa sunt neafectate. Severitatea leziunilor este maxim proximal-duoden i jejun pro
ximal. Modificarile histologice intereseaza toate straturile mucoasei: epiteliul
de suprafa (vilozitar), epiteliul glandular (criptele glandulare) i lamina propria
(corionul mucoasei). Epiteliul de suprafata se produce atrofie vilozitar, supraf
aa devine plat, se reduce suprafaa de absorbie intestinal. Enterocitele cu aspect col
umnar sunt nlocuite cu cele cuboidale sau plate, cu citoplasma bazofil i pierderea
polaritii nucleare, aspect pseudostratificat. Marginea n perie de la polul apical s
e aplatizeaz, enzimele implicate n digestia final diminu. Epiteliul de suprafa este ma
siv infiltrat cu limfocite intraepiteliale (LIE) subset gama/delta. Epiteliul gl
andular-alungirea criptelor glandulare i creterea numrului de mitoze la nivelul epi
teliului regenerativ al criptei. Lamina propria infiltrat cu plasmocite, limfocit
e, eozinofile i mastocite. Definitoriu pentru diagnosticul CD este triada:atrofie
vilozitar, hiperplazie glandular i infiltrat inflamator cronic din lamina propria.
AMELIORAREA CLINICA I HISTOLOGIC LA EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN ALIMENTAIE
Principiul terapeutic fundamental este instituirea dietei fr gluten, ce determin am
eliorarea manifestrilor clinice i a leziunilor histologice. Ameliorarea clinic prom
pt dup instituirea dietei fr gluten este un test terapeutic pozitiv i criteriu de dia
gnostic important. La 70% din pacieni se produce ameliorare clinic n 2 sptmni de diet
luten free. 113

La iniierea dietei fr gluten, leziunile epiteliului de suprafa sunt primele care se a


melioreaz (enterocitele capt aspectul columnar, scade infiltrarea cu LIE, nucleii s
e orienteaz bazal). La cteva sptmni/luni crete talia vilozitar, se scurteaz criptele
ndulare i scade infiltratul inflamator din lamina propria. Leziunile distale se a
melioreaz mai repede ca cele proximale. Recuperare complet se produce numai la 50%
din cazuri, persist infiltratul inflamator limfo-plasmocitar i infiltrarea epitel
iului de suprafa cu LIE.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL AL BOLII CELIACE
Afeciuni intestinale caracterizate prin leziuni histopatologice Celiac-Like (atro
fie vilozitar)

- atrofie vilozitar subtotal: sindroame de imunodeficien dobandit sau ereditar; n aces


e cazuri lipsesc plasmocitele din lamina propria; anticorpii antigliadin serici s
unt abseni; - sprue tropical-cltorii/reziden n zone tropicale; - limfomul intestinal e
ste dificil de difereniat pentru c poate complica evoluia CD; criptele sunt normale
sau scurtate; - parazitoze (giardia, strongiloides); - post-gastroenterite; - d
uodenit peptic; - gastroenterit eozinofilic; - iradiere sau chemoterapie; - malnutrii
a sever; - boal de rejet (gref contra gazd). La copil se impune diagnostic diferenial
cu: intolerana la laptele de vac, la proteinele din soia, pete, etc. rspund spectac
ulos la excluderea alimentului respective din diet.
AFECIUNI CE DETERMIN SINDOM DE MALABSORBIE
Au leziuni histopatologice specifice: - boala Crohn, gastroenterita eozinofilic a
u leziuni histopatologice specifice; - boala Whipple afeciune produs de Tropheryma
whippelii, determin sindrom de malabsorbie i se caracterizeaz prin infiltrarea muco
asei intestinale cu macrofage spumoase PAS-positive; - insuficiena pancreatic secu
ndar pancreatitei cronice este o cauz de malabsorbie; se caracterizeaz prin durere a
bdominal, imagistic (radiografia abdominal, ecografia) arat calcificri pancreatice,
biopsia duodenal normal; - sindrom de poluare bacterian diagnostic prin cultura din
fluidul jejunal; tratament antibiotic; - sindromul Zolliger-Ellison diagnostic
prin dozare gastrin i evidenierea tumorii imagistic; tratament rezecia chirurgical a
tumorii. 114

AFECIUNI ASOCIATE BOLII CELIACE


CD se asociaz cu boli autoimune. Dermatita herpetiform caracterizat prin leziuni pa
pulo-veziculare puriginoase, simetrice, dispuse la fa, scalp, gt, trunchi, coate, g
enunchi, fese. Histologic se caracterizeaz prin depozite granulare/lineare de IgA
la jonciunea dermo-epidermic. Pacienii au leziuni celiac-like la nivelul mucucoase
i intestinale, leziunile sunt parcelare, atrofie total /subtotal, sunt asimptomati
ci. Circa 5-10% pacienii celiaci prezint leziuni tip dermatit herpetiform. Asocierea
celor 2 afeciuni se coreleaz cu haplotipul DR17. Rash-ul rspunde la dieta fr gluten i
tratament local cu dapsone. Hiposplenismul i atrofie splenic afectarea sistemului
reticulo-endotelial splenic are drept consecin prelungirea timpului de via a elemen
telor sanguine, cu trombocitoz i elemente senescente n frotiul periferic. Diabet za
harat tip 1 incidena CD este de 50 ori mai mare la pacienii diabetici dect n populaia
general.
Afeciuni tiroidiene autoimune (boala Graves, tiroidita autoimun)
Alte afeciuni: Artrita reumatoid, deficit de IgA, boalaAdison, purpura trombocitop
enica, anemia hemolitic autoimun, hepatita cronic, colangita sclerozant primitiva, c
iroza biliara primitiva, bolile inflamatorii intestinale idiopatice sunt de 5-10
ori mai frecvente n CD, insuficiena pancreatic exocrin, afeciuni degenerative ale SN
C (demena presenil, polimiozita, calcificri cerebrale cu epilepsie).

COMPLICAII
Afeciuni maligne 10-15% din pacienii cu CD dezvolt afeciuni maligne,n special cei cu
expunere ndelungat la gluten. Limfomul intestinal primitiv reprezint 50% dintre afe
ciunile maligne ce complic CD. Limfomul Tdifuz multifocal are punct de plecare n ce
lulele LIE. Limfomul intestinal primitiv este mai frecvent de 50-100 ori in CD d
ecat n populaia general, risc crescut au cei descoperii la vrst avansat cu CD. Manifes
i clinice n limfom pot fi cu debut insiduos (dureri abdominale, scdere ponderal, ma
labsorbie n ciuda dietei) sau acut (ocluzie, perforaie sau hemoragie digestiv). Diag
nosticul este dificil datorit faptului c biopsia se face superficial, infiltratul
limfomatos este bine difereniat, necesit IHC i studiu de citogenetic. Cancerele soli
de cancerul esofagian, faringian i adenocarcinomul intestinului subire, apar la pe
ste 50 de ani, sunt mai frecvente n CD. Mecanismele responsabile de riscul crescu
t pentru afeciuni maligne la cei cu CD sunt: activitatea mitotic crescut din cripte
le glandulare, leziunile epiteliului de suprafa, anomalii ale sistemului imun al m
ucoasei, creterea turnoverului limfocitelor, expunerea la carcinogeni i virusuri o
ncogene. Aderena la dieta fr gluten scade riscul complicaiilor maligne. 115

Jejuno-ileita ulcerativ caracterizat prin prezena a multiple ulcere nespecifice loc


alizate la nivel jejunal, mai rar n ileon i colon. Clinic se caracterizeaz prin dur
eri abdominale. Complicaiile ce pot s apar: perforaie cu peritonit, stenoze, hemoragi
i digestive. Afeciunea este refractar la dieta fr gluten. Eficient s-a dovedit cortic
oterapia i rezecia intestinal. Se poate asocia cu limfomul intestinal. Boala celiac
refractar (sprue refractar) 7-8% dintre pacieni cu CD, care sunt iniial non-respons
ivi sau rspund la dieta gluten free care devin ulterior refractari. Diagnosticul
se sprijin pe: compliana la dieta fr gluten,confirmarea diagnosticului de CD i exclud
erea complicaiilor (limfom, jejuno-ileita ulcerativ). Unii pacieni rspund la cortico
izi sau imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina A sau metotrexat), alii evolue
az cu malabsorbie sever sau limfom.
TRATAMENT
EXCLUDEREA GLUTENULUI DIN DIET

Dac s-a confirmat boala celiac, se instituie dieta fr gluten, ceea ce presupune excl
uderea din alimentaie a alimentelor ce conin gluten din grau, orz, ovz i secar. Ele s
e regsesc n pine, biscuii, prjituri, paste, cereale, bere, supe, sosuri i budinci. De
aceea se folosete fina fr gluten, pine, biscuii i paste fr gluten. Glutenul nu este
nt n distilate: whisky, vin i coniac i nici n fructe. Alternative n alimentaie sunt fi
a de porumb, orez, mei, hrica, sorg, manioc. 70 % dintre aduli i o proporie mai mare
de copii rspund prompt la dieta fr gluten, cu remisiunea simptomelor n cateva sptmni
au zile. Modificrile histologice apar n cateva luni/ani de diet gluten free. Datori
t deficitului secundar de lactaz, dieta gluten free se asociaz iniial cu excluderea
lactatelor din diet, ulterior laptele se reintroduce n alimentaie progresiv, dup 6 l
uni, majoritatea pacienilor cu CD tolereaz lactatele. Dieta fr gluten este destinat c
ontrolului simptomelor i evitrii complicaiilor nutriionale (osteoporoza, osteopenie,
anemie) i maligne. Ea trebuie extins pe toat durata vieii. Compliana la dieta fr glut
n este o problem dificil. Ea poate fi urmrit prin testarea anticorpilor anti-gliadin.
SUPLIMENTE DIETETICE
Muli pacieni au deficite de fier (se administreaz sulfat feros 325mgx3/zi), acid fo
lic (doza 5-10mg/zi), calciu (1-1,5g pe zi), vitamina B12 (1mg/zi), vitamina D (
1,25mg sau 50000ui/zi), vitamina A (100000-200000ui/zi), corectarea lor se reali
zeaz prin suplimentarea necesarului cu aceste elemente alturi de dieta gluten free
.
ANOMALIILE OSOASE
Muli indivizi au osteopenie. Osteoporoza post-menopauz a femeilor se trateaz cu ter
apie hormonal i bifosfonai. Se suplimenteaz dieta cu calciu 1500mg/zi. 116

Boala celiac refractar i jejuno-ileita nespecific beneficiaz de terapie cortizonic, cu


rezultate spectaculoase. Formele refractare beneficiaz i de tratament imunosupres
iv cu Azatioprina, Ciclosporina A, dup excluderea limfomului intestinal.
Bibliografie selectiv
A. Lanzini, F. Lanzarotto, Review article: the mechanical pumps and the enterohepa
tic circulation of bile acids defects in coeliac disease, Aliment Pharmacol Ther
2000; 14 (supll. 2): 58-61. L. Gheorghe, C. Gheorghe, Vademecum n gastroenterolo
gie; Nemira; 2002. N.D. Parnell, P.J. Ciclitira, Review article: coeliac disease
and its management; Aliment Pharmacol Ther 1999; 13; 1-13. R.J. Farrell, Ciaran
P. Kelly, Celiac sprue and refractory sprue. In: Sleissenger MH, Fordtran JS Ga
strointestinal diseases; patophysiology, diagnosis, management; Philadelphia; W.
B. Saunders Co, 2004, 1817-1837.
SINDROMUL DE MALABSORBIE
DEFINIIE
Clasic se face o distincie ntre malabsorbie i maldigestie. Practic cele dou procese s
unt strns legate i se utilizeaz termenul de malabsorbie.(2) Malabsorbia reprezint abso
rbia anormal, deficitar, a nutrimentelor sau a produilor rezultai din hidroliza molec
ulelor mari alimentare. Maldigestia reprezint hidroliza anormal a nutrimentelor sa
u moleculelor alimentare. Sindromul de malabsorbie cuprinde un grup de afeciuni sa
u condiii caracterizate prin mecanisme fiziopatologice, leziuni anatomopatologice
i manifestri clinice variate. Malabsorbia poate fi global sau selectiv.
NOIUNI DE FIZIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIE

Procesul digestiei i absorbiei intestinale cuprinde 3 faze (12): faza luminal, faza
mucozal i faza de transport venos i limfatic. 1) FAZA (INTRA) LUMINAL - glucidele,
proteinele i lipidele din diet sunt hidrolizate i solubilizate prin secreia salivar,
gastric, intestinal, pancreatic i biliar; - fierul se absoarbe sub form de ion feros n
intestinul subire; - B12 necesit un cofactor esenial pentru absorbie factor intrinse
c gastric. 117

2) FAZA MUCOZAL (DE ABSORBIE ENTEROCITAR) - hidraii de carbon i proteinele sunt hidro
lizate n ,,marginea n perie enterocitar; - are loc transportul epitelial al monozaha
ridelor, aminoacizilor, peptidelor, acizilor grai i monogliceridelor; - formarea d
e chilomicroni din colesterol i trigliceride n enterocit. 3) FAZA DE TRANSPORT LIM
FATIC I VENOS - nutrimentele absorbite transepitelial intr n sistemul vascular i lim
fatic, apoi sunt transportate ctre organele de stocaj sau metabolism.
CLASIFICARE FIZIOPATOLOGIC A MALABSORBIEI
1) FAZA LUMINAL HIDROLIZA DEFICITAR A NUTRIMENTELOR (P, L, HC) Hidroliza deficitar
a nutrimentelor (proteine, lipide, hidrai de carbon) poate apare n insuficiena panc
reatic exocrin din pancreatita cronic, cancerul de pancreas, sindromul Zollinger-El
lison sau n rezeciile gastrice.
1. Hidroliza deficitar a lipidelor

Lipoliza este iniiat n stomac de ctre lipaza gastric i continuat de lipaza i co-lipaz
ancreatic n duoden. Afeciunile care reduc secreia de lipaz i co-lipaz pancreatic dete
n maldigestia lipidelor. Activitatea lipazei este pH-dependent, o scdere a pH-ului
intraluminal (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison) inhib lipoliza. Rezecia gas
tric poate afecta lipoliza prin lipsa stimulului pentru secreia pancreatic sau asin
cronismul mixrii chimului gastric cu secreia pancreatic. Simptomele ce pot s apar sun
t steatoree, diaree, manifestri ale deficitului de vitamine liposolubile (tetanie
, sindrom hemoragipar).
2. Hidroliza deficitar a proteinelor
Hidroliza proteinelor ncepe n stomac n prezena pepsinei, depinde de pH i de golirea g
astric, continu n duoden sub influena proteazelor pancreatice. Rar apare malabsorbie
dup gastrectomie sau aclorhidrie. Cel mai important rol n malabsorbia proteinelor l
joac secreia inadecvat de proteaze pancreatice. Simptomele ce pot s apar sunt: scderea
ponderal, diminuarea masei musculare, edeme hipoproteice.
3. Hidroliza deficitar a glucidelor

Amilaza salivar iniiaz hidroliza glucidelor la nivelul cavitii bucale, apoi este cont
inuat de amilaza pancreatic n duoden. Amilaza pancreatic este conservat chiar i n insu
iciena pancreatic exocrin sever. Malabsorbia carbohidrailor apare n cazul tranzitului
ntestinal rapid (hipertiroidie, anastomoze chirurgicale) datorit timpului insufic
ient de contact enzime-substrat glucidic. Hidraii de carbon nedigerai sunt supui fe
rmentrii sub influena bacteriilor colonice rezultnd acizi grai cu lan scurt, ap si CO2
. 118

Simptomele datorate malabsorbiei glucidelor pot fi: meteorism abdominal, flatulen,


borborigme, diaree apoas. DEFICIT DE MICELIZARE A LIPIDELOR Srurile biliare sunt e
seniale n formarea miceliilor mixte necesare absorbiei lipidelor. Deficitul srurilor
biliare apare n afectarea sintezei, excreiei, aciunii intraluminale sau circuitulu
i entero-hepatic. Afeciunile parenchimatoase hepatice determin malabsorbia lipidelo
r prin scderea sintezei srurilor biliare. Obstruciile biliare scad eliberarea sruril
or biliare n duoden cu malabsorbia lipidelor. n lumenul intestinal, activitatea srur
ilor biliare poate fi interferat prin: - deconjugare i dehidroxilare (sindromul de
poluare bacterian al intestinului subire); - precipitarea srurilor biliare la pH a
cid (sindromul Zollinger-Ellison) sau n prezena unor medicamente (neomicina, coles
tiramina); - mixarea asincron a srurilor biliare cu chimul intestinal (n rezecia gas
tric); - ntreruperea circuitului entero-hepatic al srurilor biliare prin afectarea
ileonului terminal (rezecie chirurgical, boal Crohn, TBC intestinal). Tabloul clini
c const n: diaree, steatoree, semne i simptome de deficit al vitaminelor liposolubi
le (tetanie, sindrom hemoragipar, dureri sau fracturi osoase). SCDEREA DISPONIBIL
ITII PENTRU ABSORBIE A NUTRIMENTELOR I CO-FACTORILOR Unele nutrimente necesit forme b
iologic active pentru absorbie. Fierul se absoarbe ca ion feros, disponibilitatea
sa depinde de pH-ul gastric. Factorul intrinsec gastric secretat de celula pari
etal gastric, este co-factor pentru absorbia vitaminei B12. Deficitul de vitamina B
12 poate fi: congenital (boala Imerslund-Grasbeck), dobndit prin gastrectomie sau
prezena autoanticorpilor anticelul parietal sau anti- factor intrinsec n anemia per
nicioas. Poluarea bacterian sau infestarea parazitar cu Diphilobotrum latum fac vit
amina B12 indisponibil pentru absorbie. Fitaii din diet n exces leag fierul, oxalaii
cizii grai cu lan lung leag calciul. 2) FAZA MUCOZAL (DE ABSORBIE) Cauze de malabsorbi
e a nutrimentelor pot fi: rezecii intestinale extinse i afeciuni difuze ale mucoase
i intestinului subire(boala celiac, diaree tropical, sprue colagenic, boala Crohn,
enterita radic, boala Whipple, enterite bacteriene i parazitare, enteropatia HIV,
amiloidoza, sarcoidoza, mastocitoza, gastroenterita eozinofilic). n aceste situaii
se produce o malabsorbie global. Mecanismul malabsorbiei este multifactorial: alter
area tranzitului intestinal, reducerea secreiei pancreatice i biliare prin scderea
secreiei de colecistochinin i secretin, alterarea activitii dizaharidazice din margine
a n perie, alterarea procesrii intracelulare a lipidelor i proteinelor. 119

n cadrul tulburrilor malabsorbtive n faza mucozal sunt identificate cteva tipuri de a


nomalii enterocitare: 1. Hidroliza deficitar la nivelul marginii in perie enteroc
itare Produii de digestie final ai carbohidrailor (di i oligozaharide) nu pot traver
sa bariera epitelial, ei necesit hidroliza final la monozaharide prin intermediul u
nor enzime din ,,marginea n perie enterocitar. Activitatea ineficient a hidrolazelor
face ca hidraii de carbon incomplet digerai i non-absorbabili s ajung n colon unde se
metabolizez sub influena bacteriilor colonice n acizi grai cu lan scurt, CO2 i ap, de
erminnd diaree osmotic. Clinic apare meteorism abdominal, flatulen, borborisme i diar
ee apoas. Un exemplu de deficit al hidrolazelor din ,,marginea n perie este: defici
tul de lactaz (enzima ce metabolizeaz lactoza n monozaharidele componente galactoz i
glucoz). Deficitul de lactaz poate fi : - dobndit (odat cu naintarea n vrst)- enzima
rol important n digestia laptelui n copilrie; nivelul enzimei scade cu naintarea n vr
st; nivelul deficienei depinde de capacitatea colonului de a utiliza acizii grai cu
lan scurt rezultai din fermentarea bacterian a lactozei; - secundar ascociat cu af
eciuni mucozale intestinale(gastroenterite acute, boala celiac, boala Crohn, enter
opatia SIDA, enterita radic); - congenital determinat autozomal recesiv; se caract
erizeaz prin apariia unei diarei apoase profuze la primul prnz cu lapte, astfel nou
l nscut nu ia n greutate, simptomele se remit la dieta fr lactoz. Un alt deficit este
cel de sucraz-izomaltaz ce apare la alimente ndulcite cu sucroz sau zahr din trestie
de zahr. Deficitul de trehalaz determin diaree dup ingestia de trehaloz (dizaharid d
in ciuperci). 2. Transportul i procesarea deficitar a nutrimentelor la nivelul ent
erocitului Anomalii genetice ale transportului i procesrii enterocitare determin ma
labsorbie selectiv a nutrimentelor n cadrul unor sindroame ereditare rare. Anomalii
genetice ale transportorului de aminoacizi nu apar deficite nutriionale deoarece
ei se absorb i ca di i oligopeptide. Abetalipoproteinemia-transmis autozomal reces
iv, se caracterizeaz prin deficitul de sintez al apoproteinei B, component a sistem
ului microzomal ce transfer esteri de colesterol i trigliceride prin membrana celu
lar. Variante ale acestei afeciuni sunt: hipolipoproteinemia familial i boala de ret
enie a chilomicronilor. Clinic aceste boli se manifest prin:diaree, steatoree, man
ifestri date de malabsorbia vitaminelor liposolubile. 3) FAZA DE TRANSPORT LIMFATI
C I VENOS Obstrucia limfatic determin malabsorbia chilomicronilor i lipoproteinelor cu
manifestri clinice caracteristice malabsorbiei lipidelor (diaree, steatoree, defi
cit de vitamine liposolubile), proteine (edeme hipoproteice, emaciere, hipotonie
, hipotrofie muscular) i ascit chiloas. 120

Limfangiectazia intestinal primitiv se caracterizeaz prin: ducte limfatice dilatate


care se rup i elimin coninutul n lumenul intestinal cu malabsorbia lipidelor sau n pe
ritoneu (ascit chiloas). Limfangiectazii intestinale secundare asociate cu neoplaz
ii, limfoame, TBC ce determin obstrucia staiilor ganglionare aferente cisternei chi
loase sau ductului limfatic toracic. Insuficiena vascular intestinal determinat de a
teroscleroz sau afeciuni inflamatorii intestinale determin un sindrom de malabsorbie
global, pentru c i absobia i transportul nutrimentelor depind de fluxul sanguin.
MANIFESTRI CLINICE
Principalele manifestri clinice ce caracterizeaz sindromul de malabsorbie sunt: - d
iareea; - meteorismul abdominal; - flatulena; - borborigmele; - durere abdominal;
- modificrile de apetit (anorexie sau hiperfagie); - scderea ponderal; - manifestril
e extraintestinale consecina absorbiei deficitare a nutrimentelor.
ANAMNEZA poate releva:
- intervenii chirurgicale (rezecie intestinal, gastric) sugereaz sindromul de intesti
n scurt sau poluare bacterian; - istoric de ulcere gastrice i duodenale multiple,
refractare la tratament sau recidivante sugestive pentru sindrom Zollinger-Ellis
on; - istoric de diaree cronic din copilrie, deficit staturo-ponderal sau anemie p
ot fi sugestive pentru enteropatie glutenic; - istoric familial de boal Crohn sau
enteropatie glutenic pot sugera aceste afeciuni; - istoric de iradiere abdomino-pe
lvin (interval de luni-ani) sugestiv pentru enterita radic; - anamneza n legatur cu
ingestia de medicamente ce determin malabsorbie cum ar fi: laxative, colchicin, neo
micin; - istoric de consum cronic de etanol-sugestiv pentru pancreatit cronic, neop
lasm pancreatic,afeciuni hepatice cronice; - comportament homosexual-infecii sau i
nfestri cu HIV, Giardia, Cryptosporidum, Mycoplasma; - cltorii n arii endemice suges
tiv pentru infestri parazitare Giardia; arii tropicale diaree tropical; - istoric
de diabet zaharat sau hipertiroidie sugereaz malabsorbie secundar.
SIMPTOME INTESTINALE
Diareea Scaunele din sindromul de malabsorbie sever sunt numeroase (3-10/24ore),
voluminoase (peste 400-500g), decolorate, au miros rnced, plutesc n vasul de toale
t. 121

Atunci cnd malabsorbia lipidelor este sever, scaunul steatoreic este chitos, mat, d
ecolorat, aderent, uneori lucios. n situaia n care malabsorbia carbohidrailor este do
minant, diareea este exploziv, apoas, asociat cu meteorism, flatulen, eritem perianal
datorit pH-ului acid al materiilor fecale. Faptul este obiectivat de scaunul care
apare la 30-90 min dup un prnz bogat n glucide. Dac substratul principal este malab
sorbia srurilor biliare i acizilor grai diareea apoas apare prin efectul secretor al
acestor produi la nivelul colonului.
Durerea abdominal

Durerea abdominal caracterizeaz pancreatita cronic, ischemia mezenteric, stenozele d


igestive. durerea din pancreatita cronic este o durere abdominal cu localizare epi
gastric sau supraombilical cu iradiere dorsal, apare postprandial la 30-40 min. sau
nocturn, trezete pacientul din somn, se amelioreaz n poziie antalgic, la antispastic
e sau cldur local; durerea din boala Crohn, enterita radic sau limfomul intestinalare caracter colicativ, este postprandial, nsoit de distensie abdominal, grea, borbori
me; durerea din ischemia mezenteric cronic (angor abdominal) este o durere abdomin
al paroxistic ce apare postprandial(la 10-15min), localizat periombilical, dureaz cte
va ore, se nsoeste de meteorism abdominal, greuri i vrsaturi. Pacientul i restrnge ap
ul alimentar, cu scderea n greutate; durerea din ischemia mezenteric acut, este o du
rere cu debut brusc, caracter colicativ i localizare periombilical. n 4-8 ore durer
ea devine permanent i difuz. Apar vrsaturi bilioase apoi fecaloide, febr i diaree sang
uinolent.
Distensia abdominal, flatulena, borborigmele
Apar la 30-90min dup ingestia de carbohidrai, sunt urmate de diaree apoas. Ele deno
t malabsorbia carbohidrailor i deficit de dizaharidaze din marginea n perie intestina
l. Pot apare i n sindromul de poluare bacterian (prin deconjugare acizi biliari, hid
roxilare acizi grai i exces de acizi organici datorate aciunii bacteriilor intestin
ale).
SIMPTOME EXTRAINTESTINALE
Scderea ponderal sever n 10-30% din cazuri poate fi datorat: anorexiei (din limfom, n
eoplazie, Crohn), reducerii aportului caloric, malabsorbiei protein-calorice. Hip
erfagia se asociaz cu pancreatita cronic, boala celiac, rezecii intestinale. Retardu
l staturo-ponderal, infantilismul genital, hipoplazia dentar pot s apar la copiii c
u boal celiac. Manifestrile clinice ale anemiei pot fi: astenie, fatigabilitate, di
spnee, angor. Ele se asociaz cu malabsorbia fierului, folailor, vitaminei B12. Dure
rile i crampele musculare, crizele de tetanie se datoreaz malabsorbiei calciului i m
agneziului. Durerile osoase sunt datorate malabsorbiei vitaminei D. 122

SEMNE CLINICE INTESTINALE I EXTRAINTESTINALE

Examenul clinic poate releva consecinele unei malabsorbii severe: caexie, paloare,
adinamie, pierderea maselor musculare i a esutului adipos subcutanat, modificri ale
fanerelor. n practica modern sunt rar ntlnite. Putem ntlni semne: Tegumentare i mucoa
e: - tegumentele pot fi subiri, atrofice, fr elasticitate; - echimoze, peteii aparut
e prin deficit de vitamina K; - hiperkeratoza prin deficit de vitamina A; - koil
onichie, paloare, limba depapilat prin deficit sever de fier; - hiperpigmentare c
utanat apare n: boala Whipple; malabsobie ndelungat; - dermatita herpetiform apari
vezicule pruriginoase pe feele de extensie (coate, genunchi, fese, umeri). Apare
n boala celiac; - eritem nodos-prezent n boala Crohn; - aspect de sclerodermie apa
re n: sindomul de poluare bacterian; staz intestinal; - hipocratismul digital relev m
alabsorbie sever; - koilonchia datorat malabsorbiei fierului; - leuconichia datorat
ipoalbuminemiei; - glosita acut datorat deficitului de B12, B6, acid folic; - ulce
raii aftoide apar n boala Behcet, Crohn, boala celiac; - macroglosia apare n amiloid
oza sistemic; - hipoplazie dentar apare n enteropatia glutenic juvenil; - edeme perif
erice datorate hipoalbuminemiei; - ascita datorat hipoalbuminemiei; - icter apare
n afeciuni hepatice sau biliare cu malabsorbie; - spasm carpo-pedal, semnul Chvost
ek, semnul Trousseau apar n deficit de calciu, magneziu. Examenul fizic al abdome
nului relev: - distensia gazoas ce poate s apar n boala celiac; - mase abdominale palp
abile prezente uneori n: boala Crohn, limfom, neoplazii; - ascit; - hepatosplenome
galie (n amiloidoza, limfom); - zgomote intestinale accentuate (tranzit rapid) sa
u rare declanate de palpare (n stenoze, pseudoobstrucie).
DIAGNOSTICUL SINDROMULUI DE MALABSORBIE
Diagnosticul sindromului de malabsorbie se bazeaz pe: - anamnez i examen clinic; - t
este sanguine screening ce relev consecinele malabsorbiei; - teste ce confirm malabs
orbia izolat sau global; - teste morfologice pentru diagnostic etiologic. 123

TESTE SANGUINE SCREENING


teste hematologice-HLG; frotiu de snge periferic (relev macrocitoz n malabsorbia acid
ului folic i vitaminei B12 postgastrectomie, anemie pernicioas, sindromul de polua
re bacterian; microcitoz n malabsorbia fierului din enteropatia glutenic); sideremie;
dozare plasmatic B12, acid folic, puncia biopsie de maduv osoas (se apreciaz tipul d
e eritropoiez i depozitele medulare de fier; prezena corpilor Howell-Jolly indic atr
ofie splenic n enteropatia glutenic). teste biochimice deceleaz profilul nutriional
l pacientului: albumina; Ca, vitamina D; Mg; vitamina K; vitamina A; Zn.
TESTE SEROLOGICE
imunoglobuline serice: deficitul de IgA apare n boala celiac, parazitoze; anticorp
i anti-HIV i limfocite CD4 (HIV); anticorpi anti-gliadin, anti-endomisium (prezeni n
enteropatia glutenic); funcie tiroidian-evaluare n suspiiciunea de hipertiroidie; t
este inflamatorii nespecifice VSH,CRP, orosomucoid.
TESTE CARE CONFIRM MALABSORBIA

MALABSORBIA LIPIDELOR Absorbia lipidelor este un proces complex ce implic aciunea se


creiei pancreatice, a srurilor biliare i a mucoasei intestinale. Determinarea pierd
erilor fecale de grsimi este considerat un indicator global al proceselor de diges
tie i absorbie intestinal, reprezentnd metoda clasic de documentare a malabsorbiei. Sc
aunul ce conine lipide malabsorbite (scaunul steatoreic) are aspect chitos, mat,
decolorat, aderent; plutete n vas; uneori este uleios. Normal n scaun se elimin sub
6g lipide/24 ore, chiar n condiiile unei diete bogate n lipide. Pentru determinarea
grsimilor fecale se utilizeaz testele: 1. Metoda cantitativ van der Kramer grsimile
fecale sunt calculate prin titrare cu hidroxid de sodiu a acizilor grai echivale
ni. Steatoreea reprezint excreia a peste 6 g grsimi n fecale/24 ore. 2. Metoda calita
tiv (testul Sudan) are sensibilitate i specificitate mai redus, se utilizeaz n steato
reea moderat i sever. Eantionul de fecale este pus n contact, la cald, cu acid acetic
glacial i colorant Sudan. Acidul acetic i cldura hidrolizeaz grsimile la acizi grai l
iberi ce se coloreaz cu Sudan III n rou. 3. Testul respirator cu C14 triolein-const n
dministrarea de C14-glicerol-trioleat i msurarea 14 CO2 expirat timp de 6 ore dup a
dministrare. Trioleina este un triglicerid hidrolizat de lipaza pancreatic, din m
etabolismul su ia nastere CO2 care se elimin respirator. MALABSORBIA CARBOHIDRAILOR
Malabsorbia hidrailor de carbon poate fi ntlnit ca rezultat al deficitului enzimatic
congenital sau dobndit al dizaharidazelor (malabsorbie izolat) sau n cadrul malabsor
biei globale a nutrimentelor. Teste de toleran oral (la lactoz, sucroz-izomaltoz, treh
loz, glucozgalactoz) au sensibilitate redus n diagnosticul malabsorbiei hidrailor de
rbon. 124

Testul la d-xiloz util n evaluarea capacitii de absorbie a intestinului proximal. D-x


iloza este o pentoz absorbit n intestinul proximal prin difuzie pasiv i facilitat. Num
ai o mic parte din d-xiloza absorbit se metabolizeaz, cea mai mare parte este excre
tat urinar. Testul const n administrarea a 5g d-xiloz oral i msurarea excreiei urinare
timp de 5 ore. Excreia urinar a mai puin de 1,3 g n 5 ore denot malabsorbia intestinal
Testul respirator lactoz-hidrogen deceleaz malabsorbia lactozei. Se determin hidrog
enul n aerul expirat (bazal), se administreaz 50g soluie de lactoz i se msoar hidrogen
l n aerul expirat la 30, 60, 90 i 120min. O cretere a hidrogenului n aerul expirat d
e peste 20ppm sugereaz malabsorbia lactozei. MALABSORBIA PROTEINELOR Testele destin
ate evalurii malabsorbiei proteinelor sunt dificil de aplicat n practic, fiind rezer
vate cercetrii clinice. Afeciunile intestinale determin rar hipoproteinemie, cele m
ai cunoscute condiii fiind:enteropatia cu pierdere de proteine i catabolismul prot
einelor din diet la pacienii cu sindrom de poluare bacterian.
ALTE TESTE

Testul Schilling evalueaz malabsorbia vitaminei B12 (deficit de factor intrinsec,


deficitul proteolizei pancreatice, consumul bacterian al vitaminei B12, afectare
a receptorilor specifici). Teste pentru absorbia acizilor biliari: Testul respira
tor cu acid 14 C-glicocolic util n diagnosticul malabsorbiei srurilor biliare prin
afeciuni sau rezecii ileale i n diagnosticul sindromului de poluare bacterian; Testul
cu acid taurocolic marcat cu 75Se (SeHCAT) se administreaz compusul oral i pacien
tul este supus unor scintigrafii seriate pentru a msura retenia radioactivitii bilia
re. La pacienii cu malabsorbie de acizi biliari retenia de SeHCAT este sub 5%. Test
ul terapeutic cu ageni chelatori ai srurilor biliare pacienii a cror diaree nu este
controlat dup 3 zile de tratament cu cholestiramin n doze mari, este improbabil s pre
zinte malabsorbia acizilor biliari; Teste pentru diagnosticul sindromului de polu
are bacterian: Cultura bacterian direct cantitativ a aspiratului intestinal este tes
tul de referin pentru sindromul de poluare bacterian. O concentraie bacterian mai mar
e de 100000 bacterii/ml n aspiratul jejunal are valoare diagnostic pentru sindromu
l de poluare bacterian. Testul respirator cu 14C-d-xiloz-are la baz proprietatea ba
cteriilor aerobe Gram negative de a metaboliza 14C-d-xiloza cu eliberare de 14CO
2 n aerul expirat. Radioactivitatea este msurat dup administrarea 1g de 14C-d-xiloz.
La subiecii sntoi se nregistreaz un vrf al radioactivitii la 60 min de la administra
estul respirator cu acid 14C-glicocolic testul are la baz proprietatea bacteriilo
r de a deconjuga srurile biliare. Din metabolismul bacterian al 14C-colilglicinei
rezult 14CO2 care se elimin n aerul expirat. Testul se consider 125

anormal dac mai mult de 4,5% din radioactivitatea administrat se elimin prin aerul
expirat n primele 6 ore. Testul respirator glucoz-hidrogen-are la baz fermentarea b
acterian a unui substrat glucidic. Dup administrarea de 50g glucoz per os se msoar hi
drogenul expirat la 30, 60, 90 i 120 minute. Diagnosticul se confirm dac hidrogenul
n aerul expirat crete cu peste 20ppm. Teste de permeabilitate intestinal utilizeaz
diferite molecule: lactuloz, manitol, celobioza, PEG. Au specificitate redus i disp
onibilitate limitat. Teste pentru diagnosticul insuficienei pancreatice exocrine:
analiza direct cantitativ a secreiei pancreatice obinut prin aspiraie duodenal este
fapt evaluarea secreiei exocrine pancreatice dup stimulare direct cu secretin-pancre
ozimin (se analizeaz secreia de bicarbonat, tripsina, lipaza, amilaza i co-lipaza);
dup stimulare indirect (prnz Lundh) se msoar activitatea proteolitic a aspiratului. a
aliza indirect a secreiei pancreatice prin teste non-invazive testul cu bentiromid
e se msoar indirect activitatea chemotripsinei pancreatice. Substratul oral este 5
00mg de acid N-benzoil-L-tirozil para-aminobenzoic (NBT-PABA) scindat de chemotr
ipsina pancreatic, va elibera PABA, absorbit i conjugat n ficat i excretat renal. Da
c sub 33% din substrat este excretat renal n primele 6 ore testul este considerat
pozitiv.
TESTE MORFOLOGICE
EXAMENUL RADIOLOGIC AL INTESTINULUI SUBIRE: enteroclisma sau examenul Pansdorf. S
unt utile n identificarea cauzelor i extensiei afeciunilor ce determin malabsorbie. P
rezena ulceraiilor aftoide i aspectul de ,,piatr de pavaj, prezena stenozelor, fistule
lor, distribuia segmentar a leziunilor ridic suspiciunea de boal Crohn. Pacienii cu e
nterit radic prezint radiologic anse ileale angulate, imobile, fixate n pelvis, cu p
liuri ngroate, ulcerate i stenoze. Limfomul intestinal se caracterizeaz prin ngroarea
pliurilor mucoasei,stenoze sau mase lezionale. Aspectul nodular al mucoasei suge
reaz hiperplazia limfoid nodular ce acompaniaz forme variabile de imunodeficien. Unii
pacieni cu sindrom de malabsorbie prezint la examenul radiologic intestinal modificr
i minore sau nespecifice (dilatarea anselor, relief mucosal ngroat, fragmentarea c
oloanei baritate). BIOPSIE MUCOZAL I EXAMENUL HISTOPATOLOGIC Biopsia mucozal i exame
nul histopatologic reprezint cheia diagnosticului n numeroase afeciuni mucozale car
acterizate prin malabsorbie. Unele afeciuni mucozale sunt difuze (boala celiac, spr
ue tropical, boala Whipple, abetalipoproteinemia) i altele focale (boala Crohn, l
imfangiectazia intestinal idiopatic). Biopsia mucozal se efectueaza n cursul endosco
piei digestive superioare ct mai distal, din D2; dac se poate din leziuni (ulceraii
aftoide-boala Crohn, leziuni punctiforme albicioase-limfangiectazia idiopatic).
126

Endoscopia digestiv superioar poate facilita recunoaterea bolii celiace vizualiznd te


rgerea pliurilor mucozale n duodenul descendent. Principalele caracteristici hist
ologice ale afeciunilor mucozale care determin malabsorbie. (dup Wright, tabel 1)
TABEL 1
AFECIUNEA Boala celiac TRSTURI MORFOLOGICE - atrofie vilozitar, alungirea criptelor g
landulare - infiltrarea epiteliului cu limfocite intraepiteliale - infiltrat inf
lamator n lamina propria (limfocite, plasmocite) - scurtarea vilozitilor - infiltra
t inflamator limfo-plasmocitar n lamina propria - inflamaie cronic transmural - gran
ulom non-cazeos de tip sarcoid PATTERN DE DISTRIBUIE difuz proximal
Sprue tropical
difuz proximal - leziuni segmentare/focale - afectare ileon terminal preferenial
difuz
Boala Crohn
Boala Whipple
- infiltrarea laminei propria cu macrofage spumoase PAS-pozitive - prezena n macro
fage a bacililor gram pozitivi (Tropheryma whippelii) - aplatizarea vilozitilor in
testinale - infiltrare lamina propria cu limfocite/ histiocite atipice (infiltra
te monomorfe) - depozite de amiloid n pereii vaselor i tunica muscular - depozite su
bepiteliale de colagen - celule epiteliale vacuolare, ncrcate cu lipide, talia vil
ozitilor normal - atrofie vilozitar, inflamaie, ulceraii, fibroz - limfatice dilatate
lamina propria
Limfomul primitiv intestinal Amiloidoza Sprue colagenic Abetalipoproteinemia Ent
erita radic Limfangiectazia idiopatic
difuz
difuz difuz difuz focal/segmentar focal/segmentar focal/segmentar focal/segmenta
r focal/segmentar focal/segmentar
Hipogamaglobulinemia - atrofie vilozitar - rare plasmocite n lamina propria Gastro
enterita eozinofilic Giardiaza Infecii cu germeni oportuniti - infiltrat eozinofili
c n peretele intestinal - variate grade de aplatizare vilozitar; prezena trofozoiilo
r - microorganisme vizibile; macrofage PAS-pozitive
127

INVESTIGAII IMAGISTICE: ecografia abdominal, CT, ERCP, RMN- utile n diagnosticul pa


ncreatitei cronice i a cancerului de pancreas.
TRATAMENTUL SINDROMULUI DE MALABSORBIE 1. TRATAMENTUL AFECIUNII CAUZALE
n msura n care este posibil se instituie tratament specific etiopatogenetic concomi
tent cu coreciile nutriionale.
TABEL 2
Afeciunea cauzal Insuficiena pancreatic exocrin Enteropatia glutenic Sprue tropical Si
ndrom de poluare bacterian Boala Crohn Sindrom Zollinger-Elisson Tumori endocrine
pancreatice Tratament specific enzime pancreatice dieta fr gluten antibiotice ant
ibiotice corticoizi, imunosupresie, 5-ASA etc. tratament antisecretor; exereza t
umorii exereza tumorii
2. CORECIA DEFICITELOR NUTRIIONALE I TRATAMENT SIMPTOMATIC
Anemia i deficitele de vitamine, minerale i oligoelemente beneficiaz de suplimente
orale sau parenterale. Restricia temporar de lactoz din diet n deficitele secundare d
e lactaz determin ameliorarea manifestrilor clinice la pacienii cu aceste deficiene.
Dac scderea ponderal este marcat i deficitele nutriionale sunt complexe se instituie o
diet hiperproteic, hipolipidic. Se utilizeaz trigliceride cu lan mediu (cu 6-12 atom
i de C) care sunt utilizate pentru substituia lipidelor la pacienii cu malabsorbie,
ele fiind uor hidrolizate de lipaza pancreatic, nu necesit micelizare pentru absor
bie, i n plus transportul pe calea venei porte le face utile la pacienii cu obstrucie
limfatic. Pacienii cu rezecii limitate ale ileonului terminal (sub 100cm) prezint d
iaree prin malabsorbia acizilor biliari, beneficiaz de Cholestyramine (chelator al
srurilor biliare) 4-8g x 3/zi, nainte de mese. Pacienii cu rezecii ileale extinse m
alabsorbia srurilor acizilor biliari determin malabsorbia lipidelor cu steatoree, be
neficiaz de restricia lipidelor din diet i utilizarea de trigliceride cu lan mediu, s
e adaug vitamine liposolubile i calciu. Diareea se trateaz cu simptomatice: loperam
ide (Imodium) 2mg dup fiecare scaun neformat. 128

AFECIUNI SPECIFICE CARE DETERMIN MALABSORBIE DEFICITUL DE LACTAZ

Deficitul de lactaz este cea mai frecvent deficien de hidrolaze din marginea, n periee
terocitar. Enzima are nivel maxim la natere, ea are rol esenial n digestia laptelui.
Ea poate scade ulterior i populaia adult poate prezenta un deficit dobndit al enzim
ei. Deficitul secundar de lactaz este ntlnit n afeciuni difuze ale mucoasei intestina
le, care scad activitatea hidrolazelor din marginea ,,in perie (boala celiac, spru
e tropical, boala Crohn, gastroenterite acute, etilism cronic, enterita radic, en
teropatia SIDA) i dup rezecii intestinale extinse. Vindecarea afeciunii este urmat de
revenirea lent a activitii lactazei. Deficitul congenital de lactaz este rar, se tr
ansmite autozomal recesiv. Manifestrile clinice sunt: meteorism, crampe abdominal
e, borborigme, scaune apoase explozive, acide care apar la 1-2 ore dup consumul d
e lactoz. Diagnosticul const n excluderea lactozei din dieta timp de 5-7 zile i disp
ariia manifestrilor clinice. Utile n diagnostic sunt: determinarea pH-ului fecal, t
estul respirator lactoza/hidrogen sau testul de toleran oral la lactoz. Terapia cons
t n instituirea dietei hipo-lactozice. Pacienii cu deficien de lactaz tolereaz mici ca
titi de lactoz n diet. Ei tolereaz bine iaurtul, datorit faptului c este o formul pr
mentat. Se recomand excluderea din diet a produselor: laptele dulce, ngheate, desertu
ri, sosuri cu lapte, smntn, fric, ciocolat cu lapte, brnzeturi, erbet. Aceast diet
z aportul de calciu, de aceea se suplimenteaz dieta cu preparate de calciu. Se uti
lizeaz preparate de lapte pre-hidrolizat. Exist tablete de Lactrase sau Lact-Aid c
e se pot dizolva n lapte la momentul consumului.
SINDROMUL DE MALABSORBIE LA VRSTNICI
Funcia de digestie i absorbie intestinal se conserv pan la cca 80 ani. Procesele influ
enate de vrst sunt hidroliza enzimatic a lactozei i absorbia calciului. Cauzele malabs
orbiei la vrstnici sunt: - aport deficitar datorat: edentaiei, afeciunilor asociate
(neoplazii), apetit modificat; - sindromul de poluare bacterian produs prin: hipo
clorhidrie, hipomotilitate intestinal, pseudoobstrucie intestinal (neuropatie diabe
tic, afeciuni neurologice), diverticuli intestinali; - deficit dobndit de lactaz; insuficiena pancreatic exocrin; - boala celiac latent; - chirurgie gastric. 129

MALABSORBIA N AFECIUNILE PANCREATICE

Insuficiena pancreatic exocrin determin malabsorbia sever a lipidelor, excreia de lipi


e fecale depind 25g/24 ore. Malabsorbia proteinelor, vitaminei B12, vitaminelor lip
osolubile sunt frecvent ntlnite. Manifestrile clinice sunt: diaree cu steatoree, hi
potrofie muscular, emaciere, edeme hipoproteice, anemie megaloblatic, tetanie, dur
eri osoase i manifestrile bolii de baz. Diagnosticul se stabilete prin teste directe
i indirecte ale funciei pancreatice. Bolile pancreatice ce determin malabsorbie sun
t: pancreatita cronic etanolic, neoplasmul pancreatic, fibroza chistic i rezeciile pa
ncreatice.
Bibliografie selectiv
A.E.R. Thomson, E.A. Shaffer, First Principles of Gastroenterology, Chapter 7, S
ect. 9 Maldigestion and Malabsorption: The Malassimilation Syndromes, W.S. Saund
ers, 2004. Bragelmann R. et al, Nutrient malassimilation following total gastrec
tomy, Scand. J. Gastroenterol 31 (suppl 218): 26, 1996. Cristoph Hogenauer, Hein
tz F. Hammer, Maldigestion and malabsorbtion, n Feldman S., Freidman L.S., Brandt
L.J. eds Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, Philadel
phia W.B. Saunders Co., 2003, 1751-1776. Guyton A.C., Hall J.E., Digestion and a
bsorbtion in the gastrointestinal tract, in Textbook of Medical Physiology, Phil
adelphia, W.B. Saunders Co., 1996; 833-844. H. Cohen et al, Heterogeneity of gas
tric histology and function in food cobalamin malabsorption: absence of atrophic
gastritis and achlorhydria in some patients with severe malabsorption, Gut nov.
2000; 47: 638-645. Henry J. Binder, Causes of Chronic Diarrhea, The New Engl. J
. of Med, jul. 2006, nr. 3, vol. 355: 236-239. I. Aimone-Gastin, H. Pierson et a
l, Prospective evaluation of protein bound vitamina B12 (cobalamin) malabsorptio
n in the elderly usind trout flesh labeled in vivo with 57Co-cobalamin, Gut, oct
. 1997; 41: 475-479. J. Keller, P. Layer, Human pancreatic exocrine response to
nutrients in health and disease, Gut 2005; 54: 1-28. Kalser M.H., Malabsorbtion
Syndromes. Clinical featurea and evaluation, n Haubrich WS Schaffner F., Berk J.E
., eds Bockus Gastroenterology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1995, 996-999. L. G
heorghe, C. Gheorghe, Vademecum n gastroenterologie, ed. Nemira, 2002. Lovat L.B.
, Pepys M.B. et al, Amyloid and the gut, Dig Dis15, 155, 1997. M. Fracchia, S. P
ellegrino et al, Biliary lipid composition in idiopathic bile acid malabsorption
, Gut, dec. 1998; 43: 812-816. 130

CAPITOLUL IX
BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE
BOALA CROHN I RECTOCOLITA ULCEROHEMORAGIC
Dr. Cosmina Vldu, Dr. Ruxandra Opri

1. Definiie
Bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn i rectocolita ulcero-hemoragic) sunt
afeciuni inflamatorii ale tractului gastro-intestinal de etiologie neprecizat. Dia
gnosticul lor se face pe baza unor criterii clinico-biologice, endoscopice, hist
ologice. Boala Crohn reprezint o afeciune inflamatorie cronic nespecific de etiologi
e necunoscut, caracterizat prin leziuni granulomatoase transmurale, cu distribuie d
iscontinu i care poate fi localizat la orice nivel al tubului digestiv, dar cu pred
ominan la nivelul ileonului terminal. Leziunile localizate la nivelul intestinului
sunt asimetrice i segmentare, iar tendina la recuren dup intervenia chirurugical este
frecvent. Boala Crohn poate fi nsoit de manifestrri extradigestive. RCUH reprezint o a
feciune inflamatorie cronic nespecific de etiologie necunoscut, caracterizat prin inf
lamaie cu distribuie strict la nivelul mucoasei, care apare predominant la nivelul
rectului, se poate rspndi mai departe n toate segmentele colonului, fr a afecta alte
segmente ale tractului digestiv. Leziunile sunt continue, fr zone de mucoas indemn n
tre leziuni. Intervenia chirurgical este rar necesar i este curativ. Caractere comune
: - inflamaie cronic intestinal (la adolesceni i tineri aduli); - evoluie prelungit,
ctuent, de obicei n pusee, fr vindecare spontan; - etiologie necunoscut. Caractere dif
erite: - aspectul histopatologic; - formele clinice; - localizarea, evoluia, numru
l i severitatea puseelor de boal. 131

O alt entitate patologic este colita nedeterminat (10-15% din cazuri), afeciune care
, dup aplicarea criteriilor clinico-biologice, endoscopice, histologice, nu poate
fi ncadrat ntr-una din cele dou afeciuni menionate anterior.

2. Epidemiologie
Aceste boli sunt rare, ns incidena lor e n cretere. Incidena RCUH este de 2-10 cazuri
la 100000 de locuitori, iar a BC de 1-6 cazuri la 100000 de locuitori. n ultimii
10 ani incidena bolii Crohn a crescut, iar cea a RCUH a rmas constant. Afeciunile su
nt mai frecvente la albi i evrei, mai rare la populaia de culoare, mai frecvente n
mediul urban dect n cel rural. Zonele cu incidena i prevalena mai mare pentru aceste
afeciuni sunt zonele geografice nalt industrializate (NV Europei, America de Nord,
Africa de Sud). Debutul are dou vrfuri de inciden n raport cu vrsta: ntre 15 i 30 i
ectiv 60 i 70 de ani. Este demonstrat agregarea familial a bolilor inflamatorii int
estinale. Aproximativ 30% din pacienii cu boal inflamatorie intestinal au istoric f
amilial pozitiv. S-a studiat intervenia a diveri factori exogeni: fumatul, diverse
obiceiuri dietetice (consumul de zahuri rafinate, lipsa de cruditi, vitamine i fibr
e din alimentaie), anticoncepionalele.
3. Etiopatogenie
Etiopatogenia e legat de activarea dereglat a sistemului imunitar al mucoasei inte
stinale. Aceast dereglare e secundar inflamaiei intestinale, a crei declanare e multi
factorial i depinde de factori genetici i de mediu
Factori genetici
Istoricul familial pozitiv la 10-30% din cazurile de boli inflamatorii colonice,
incidena crescut a afeciunilor la gemenii monozigoi sau heterozigoi (fenomen mai evi
dent n BC dect n RCUH) sugereaz implicarea factorilor genetici n dezvoltarea acestor
afeciuni. S-au studiat diverse gene care par a fi implicate n susceptibilitatea la
o boal inflamatorie intestinal: genele complexului major de histocompatibilitate
HLA clasa a II-a DR i DQ (pe braul lung al cromozumului 6), gene reglatoare ale ex
presiei complementului (pe cromozomii 6, 19), gene pentru lanurile usoare sau gre
le ale imunoglobulinelor, gene care codific TNF-alfa. O gen asociat cu susceptibili
tatea pentru boala Crohn este gena NOD2, care codific proteine implicate n apoptoz.
Pacienii homozigoi pentru o anumita mutaie la nivelul genei NOD2 au risc de a dezv
olta BC de 20-40 ori mai mare dect populaia martor. 132

n boala Crohn s-a detectat creterea permeabilitaii epiteliului intestinal, avnd ca s


ubstrat un defect genetic. Astfel este facilitat permeaia antigenelor luminale pri
n epiteliu n corion, urmat de activarea nespecific a sistemului imun intestinal.
Factori de mediu
S-au emis diverse ipoteze asupra factorilor antigenici declanatori (trigger) ai i
nflamaiei de la nivel intestinal: - ipoteza rspunsului imun adecvat, dar ineficien
t i persistent la un patogen specific (Mycobacterium paratuberculosis, virusul ru
jeolic, Listeria monocytogenes), cu aplicabilitate n boala Crohn mai mult. - ipot
eza rspunsului imun anormal crescut i prelungit la antigene luminale ubicuitare (a
geni microbieni nepatogeni, antigene alimentare). Acest rspuns inflamator cronic a
re la baz dezechilibrul ntre factorii pro i antiinflamatori, cu creterea expresiei m
ediatorilor proinflamatori sau scderea factorilor imunosupresori i antiinflamatori
. - ipoteza autoimun pacientul dezvolt un rspuns imunologic adecvat mpotriva unor an
tigene luminale, care au ns o structur asemntoare cu unele proteine epiteliale. Dator
it acestei asemnri se declaneaz atacul imun asupra proteinelor self epiteliale, cu di
strucia celulelor epiteliale intestinale. Cu toate aceste ipoteze etiopatogenice,
natura exact a triggerului inflamaiei rmne controversat.
Factori imunologici
Inflamaia mucoasei intestinale este rezultatul final al proceselor imunologice co
mplexe declanate la acest nivel de ctre antigen (fie el infecios, alimentar sau sel
f). Etapele prin care se trece sunt urmtoarele: - preluarea i prelucrarea antigenu
lui de ctre celulele prezentatoare de antigen (APC-macrofage sau enterocite); - e
liberarea citokinei-semnal IL-1 de ctre macrofagele activate, cu activarea limfoc
itelor T. (La persoanele sntoase IL-1 induce la nivelul limfocitelor T toleran imun);
- este necesar i un al doilea semnal, un co-semnal, pentru ca limfocitele T s dec
laneze rspunsul imun; - limfocitele T pot declana un rspuns imun mediat celular (lim
focitele T helper 1, cu secreie predominant de IL-2 i IFN) sau un rspuns imun media
t umoral (limfocitele T helper 2, cu secreie predominant de IL-4, IL-5, IL-10). P
rofilul sintezei de citokine imunoreglatoare variaz n cursul evoluiei bolii Crohn,
sugernd profilul Th 2 pentru inducerea bolii i Th 1 pentru cronicizare. Granulomul
BC este asociat profilului de rspuns Th1. n RCUH inflamaia e reglat de citokine imu
noreglatoare, avnd tipul Th2 atipic caracterizat prin producia de TFG- i IL-5, dar fr
IL-4; - macrofagele activate elibereaz, pe lng IL-1, i alte citokine proiflamatorii
(TNF-, IL-8); 133

- amplificarea rspunsului inflamator prin recrutarea leucocitelor din circulaia si


stemic la nivelul mucoasei intestinale (rol important al moleculelor de adeziune
de pe suprafaa celulelor endoteliale i epiteliale intestinale); - eliberarea de me
diatori pro-inflamatori nespecifici ctre celulele recrutate din circulaie: trombox
ani, prostaglandine, leucotriene, radicali liberi de oxigen, oxid nitric; - exis
t i o serie de mecanisme care ncearc s contrabalanseze agresiunile inflamatorii asupr
a mucoasei intestinale. Aceti factori de aprare sunt reprezentai de: integritatea e
piteliala, IgA secretorii, defensinele-proteine care lizeaz microorganismele, cit
okinele anti-inflamatorii IL-4, IL-10, IL-1RA; - markerii imunologici de boal sun
t anticorpii anti-citoplasm neutrofilic (ANCA) prezeni la 60-80% din cazurile de RC
UH i anticorpii anti-Sacharomyces cervisiae (ASCA) detectai la cca 60% din cazuril
e de boal Crohn. pANCA sunt prezeni n 88% din cazurile de colangit sclerozant asociat
unei boli inflamatorii colonice (n special RCUH).
4. Manifestri clinice
BOALA CROHN

Manifestrile clinice n boala Crohn sunt intestinale, generale i extraintestinale. M


anifestrile intestinale sunt diareea, durerea abdominal, leziunile perianale. Diar
eea apare n cca 75% din cazurile de BC, dar difer n funcie de localizarea leziunilor
. n cazul leziunilor ileale apar 5-6 scaune semilegate pe zi, fr snge. n cazurile cu
afectare sever i extins a ileonului terminal sau cu excluderea acestuia din circuit
ul digestiv apare malabsorbia acizilor i srurilor biliare, manifestat prin scaune ap
oase explozive diareea cologen. Secundar malabsorbiei acizilor biliari apare malab
sorbia lipidelor, manifestat prin diaree cu steatoree. n interesarea colonic, rar cu
afectare rectal, pot aprea tenesme rectale, scaune numeroase n cantitate mic. n boal
a Crohn diareea sanguinolent este mult mai rar dect n RCUH (20% fa de 100%). Durerea a
bdominal apare la cca 75% din pacieni, se coreleaz cu localizarea anatomic a afeciuni
i. n caz de atingere ileal apare durere n fosa iliac dreapt i hipogastru, ce se manife
st de la senzaie de jen pn la durere permenent; cnd devine colicativ sugereaz o comp
infecioas sau stenoz. Localizarea anal poate fi izolat (n 70 % din cazuri) sau nsoe
lelalte localizri (30% din cazuri); se manifest prin fisuri anale, ulceraii profund
e, fistule perianale, abcese perianale i anale, stenoze de canal anal. Localizare
a anal lipsete n RCUH. Manifestrile generale de boal sunt scderea ponderal, ntrziere
eterea staturo-ponderal la copii, febra subfebrilitatea n puseele evolutive, asteni
a fizic, agravarea strii generale n caz de complicaii sau forme extinse. Scderea pond
eral apare datorit malabsorbiei (important n afectarea ileal), statusului hipercatabol
ic din timpul puseelor de acutizare, reducerii aportului alimentar datorit inapet
enei sau ncercrii bolnavului de a evita durerea i diareea produse de alimentaie. 134

Manifestrile extraintestinale mai frecvent ntlnite sunt artralgii/artrite, uveite/


conjunctivite/ episclerite, eritem nodos. Vezi Complicaii extraintestinale. Exame
nul obiectiv n BC nu este caracteristic. Pacienii pot prezenta alterarea strii gene
rale, semne ale malabsorbiei, ulceraii aftoide bucale, abdomen sensibil n zonele de
proiecie a segmentelor intestinale afectate, mase abdominale palpabile (abcese s
au aglutinri de anse), fisuri/fistule perianale, semne extraintestinaleeritem nod
os, uveite, artrite. Evoluia bolii se face n pusee de intensitate variabil de la un
puseu la altul i de la un pacient la altul. Exist forme cronice persistente i comp
licaii sistemice. Pentru evaluarea severitii puseelor bolii Crohn se folosete indice
le Best (indicele de activitate a bolii CDAI). Acesta se calculeaz pe baza datelo
r strnse de bolnav cu o sptmn nainte de internare: numr de scaune lichide/ moi, dureri
abdominale, stare general, manifestri extradigestive, febr, necesitatea folosirii u
nor tratamente antidiareice, prezena maselor abdominale palpabile, hematocritul,
greutatea. Cnd indicele Best are valori sub 150 indic o BC n remisiune, ntre 150 i 20
0 activitate uoar a bolii, ntre 200 i 450 activitate moderat i peste 450 boal activ s
r.
Scorul indicelui de activitate a bolii Crohn (indicele Best-Crohns Disease Activi
ty Index)
Indexul de activitate a BC Numrul total de scaune lichide sau foarte moi din ulti
mele 7 zile Evaluarea durerilor/ crampelor abdominale (media pe 7 zile): 0= abse
nte, 1= uoare, 2= moderate, 3= severe Starea general de sntate (media pe 7 zile): 0
= bun, 1= uoar indispoziie, 2= proast, 3= foarte proast, 4= extrem de grav Numrul tot
de afectri enumerate pe care pacientul le prezint n momentul evalurii: A = artrite/
artralgii, B = irit/uveit, C = eritem nodos/pyoderma/ stomatit aftoasa, D = fisur/ f
istul/ abces anal, E = febr peste 38,5 grade n ultimele 7 zile Tratament cu medicam
ente antidiareice: 0= nu, 1= da Mase abdominale: 0= absente, 2= discutabile, 3=
certe Hematocrit: Brbai (47 Ht) = Femei (42 Ht) = Suma X factor Subtotal X2 X5 X7
=...... =....... =........
X 20
=.......
X 30 X 10 X6
=...... =......
= (se adun sau se scade n funcie de semn)
(GCS GCA) x 100/ GCS = GCA=Greutate corporal actual n kg GCS= Greutate corporal stan
dard n kg
X1
= ...
TOTAL
135

CDAI nu se utilizeaz n practica medical curent. O echivalen clinic a CDAI ar fi: CDA
50-220: pacient ambulator, cu scdere ponderal <10%, afebril, fr semne de deshidratar
e, fr stenoz, fr mase abdominale, fr mpstare; PCR uor peste limita superioar a nor
CDAI 220-450: scdere ponderal >10%, uneori vrsturi, posibil mase palpabile abdominal
e; lipsa de rspuns la tratamentul puseului uor; fr semne de stenoz; PCR crescut. CDAI
> 450: caexie (IMC<18kg/mp)/ abces/ stenoz/ simptome persistente sub tratament in
tensiv/ PCR crescut.
RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGIC

Manifestrile intestinale sunt diareea, hemoragia intestinal, durerile abdominale.


Diareea este diurn i nocturn i apare ca simptom iniial n 52% din cazuri i n primul an
5-100% din cazuri. Apar 5-20 scaune de volum redus pe zi. n proctite, proctosigmo
idite apar proctalgii, tenesme rectale, senzaia imperioas de defecaie, iar diareea
poate lipsi (datorit spasmului rectal). Hemoragia digestiv inferioar apare ca simpt
om iniial n 80% din cazuri i n primul an n 100% din cazuri. n funcie de localizarea i
veritatea afeciunii pot aprea rectoragii cu snge rosu care nvelete scaunul sau rector
agii pseudohemoroidale la sfarsitul defecaiei (n proctite i proctosigmoidite), scau
ne diareice amestecate cu snge parial digerat n colitele extinse, scaune diareice a
mestecate cu snge parial digerat i puroi n formele severe. Durerea abdominal este nes
pecific; poate aprea durere n aria de proiecie a colonului stng. Mai apar proctalgii,
tenesme rectale n afectarea distala. Manifestrile generale sunt febra, scderea pon
deral (mai puin manifest ca n BC), astenia fizic. Manifestrile extraintestinale mai fr
ecvent ntlnite sunt artralgii/artrite, uveite/conjunctivite/episclerite, eritem no
dos.Vezi Complicaii extraintestinale. Evoluia n raport cu severitatea puseelor de a
ctivitate i evoluia afeciunii se descriu urmtoarele forme clinico-evolutive de RCUH:
forma acut, forma fulminant, forma cronic recurent, forma cronic continu. Clinic sunt
descrise 3 forme: cu activitate uoar, medie i sever.
Clasificarea puseelor de activitate RCUH n raport cu severitatea (adaptat dup True
love i Witts)
Diaree > 6 scaune/zi, cu snge Febr > 37,8 grade C, minimum 2 zile din 4 Tahicardie
sinusal (AV > 90/min) Hemoglobina < 10,5g/dl VSH > 30mm la 1h sau PCR > 30mg/dl
Diaree uoar (< 4 scaune/zi), cu snge n cantitate mic sau prezent inconstant Fr febr F
icardie Hemoglobina > 11,5g/dl VSH < 30mm/1h sau PCR normal Criterii situate ntre
puseele uoare i moderate
Activitate sever
Activitate uoar
Activitate moderat
136

5. Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv n boala Crohn i n rectocolita ulcero-hemoragic se face pe baza
criteriilor clinico-biologice, endoscopice, radiologice i anatomo-patologice.
BOALA CROHN
Diagnostic endoscopic
Ileo-colonoscopia cu prelevare de biopsii este indicat pentru diagnosticul poziti
v histologic, detecia leziunilor incipiente, aprecierea extensiei afeciunii, diagn
osticul diferenial cu alte colite i cu RCUH, detecia precoce a displaziilor/ malign
izrii. Se efectueaz colonoscopia complet i cu examinarea ileonului terminal i endosco
pie, pentru a evalua eventuala implicare a tractului digestiv superior. Leziunil
e endoscopice precoce sunt reprezentate de ulceraiile aftoide. n evoluie apar ulcer
aii de form i talie diferit (serpiginoase, n hart geografic sau rotunde). n stadiile
nsate apare aspectul caracteristic de piatr de pavaj datorit ulceraiilor profunde, co
nfluente, care delimiteaz ntre ele insule de mucoas non-ulcerat. La colonoscopie mai
pot fi stenoze, frecvent ulcerate. Distribuia segmentar, discontinu i asimetric a le
ziunilor este o caracteristic endoscopic a bolii Crohn. Localizarea leziunilor est
e exclusiv la nivelul intestinului subire n 25-30% din cazuri, ileo-colic n 40-50% d
in cazuri i strict colonic n 15-25 % din cazuri, n special la btrni. Localizarea peria
nal (fisuri, fistule, abcese, supuraii perirectale) apare n peste 50% din cazuri. n
0,5- 4 % din cazuri pot fi afectate segmentele proximale ale tractului digestiv
(cavitatea bucal, esofag, stomac, duoden). Foarte rar boala se poate localiza la
apendice.
Diagnostic histologic
Macroscopic pe piesa de rezecie se observ leziuni segmentare separate ntre ele de i
ntervale de mucoas sntoas. Aceste leziuni sunt heterogene: ulcere aftoide, supradeni
velri nodulare de mucoas, ulcere profunde, extinse, rotunde, serpiginoase sau lini
are nconjurate de zone de edem. Alternana de supradenivelri nodulare ale mucoasei c
u ulcere determin aspectul caracteristic de piatr de pavaj. Mai apar ulcere profunde
, cu fisuri n peretele intestinal, ce reprezint punctul de plecare al unor abcese i
fistulizri n organele vecine. Peretele intestinal este ngroat, iar mezenterul e ngroa
t i infiltrat, cu adenopatii hipertrofice. Prin aceste ngrori ale peretelui intestin
al se formeaz stenoze cu lumen strmt, neregulat, unice sau multiple, cu segmente s
uprastenotice dilatate. Microscopic corespondentul histologic al ulceraiei aftoid
e este o mic ulceraie la baza criptei glandulare, care se mrete n timp i se extinde la
nivelul mucoasei i submucoasei; se poate extinde prin muscular i seroas, dnd natere f
isurilor. Toate straturile peretelui intestinal prezint infiltrat limfoplasmocita
r abundent i o colagenizare marcat. 137

n straturile profunde ale mucoasei exist o hiperplazie limfoid i celule epiteliale d


ispuse n grupuri, formnd microgranuloame. Markerul de boal este granulomul cu celul
e gigante. Este prezent n 40-70 % din cazuri. Poate fi gsit i n ganglionii mezenteri
ci i ficat precum i n intestin, la distan de leziunea propriu-zis. Histopatologia n ab
ena granulomului poate defini o leziune compatibil cu o boal Crohn. n concluzie exis
t o atingere segmentar, discontinu, transmural, cu prezen de granuloame, cu infiltrat
inflamator i complicaii grave ce duc la stenoze i fistule n organele vecine.
Diagnostic radiologic

Radiografia abdominal pe gol este util n diagnosticul complicaiilor perforaie, ocluzi


e intestinal. Examenul baritat cu dublu contrast evideniaz ulceraiile aftoide sub fo
rma unor mici depozite de substan de contrast nconjurate de un halo transparent. Ma
i pot fi evideniate leziuni unice sau multiple desprite de zone sntoase aspectul de p
etre de pavaj, stenoze pn la semnul sforii, fistule. Cnd exist suspiciunea de stenoz,
amenul baritat este contraindicat. Metodele imagistice noi folosite n evaluarea b
olilor inflamatorii intestinale sau a complicaiilor acestora sunt: ecografia cu s
onda de nalta frecven, tomografia computerizat, RMN. Ecografia cu sond de nalt frecven
e 5 i 7,5 MHz, cu o specificitate i sensibilitate mai mare dect ecografia normal, po
ate vizualiza ngroarea ileal, fistule transmurale, ulceraii, remanierea canalului an
al cu fistulele respective. Tomografia computerizat este examinarea de referin pent
ru structurile intestinale: atest toate traiectele fistuloase, ulcerele penetrant
e, coleciile abcedate. Rezonana magnetic nuclear d informaii exacte despre localizarea
segmentelor afectate i circumferina leziunilor. Atest prezena fistulelor, stenozelo
r, a leziunilor perianale i perirectale. Examenele biologice n puseele de activita
te apare creterea valorilor markerilor nespecifici de inflamaie: PCR, 2-globuline,
fibrinogen, VSH, trombocitoz, leucocitoz. Se monitorizeaz proteina C reactiv ca mark
er biologic de activitate a bolii (PCR se normalizeaz rapid odat cu remisiunea inf
lamaiei). Se mai urmresc n evoluia bolii hemoglobina, hematocritul, sideremia, ferit
ina, albumina, factorul XIII din cascada coagularii. n complicaiile toxice (megaco
lon toxic, perforaie, abces) apare leucocitoz cu deviere la stnga a formulei leucoc
itare, acidoz metabolic, creterea lactatului, scderea fibrinogenului i apariia produil
r de degradare a fibrinei uneori (atenie la coagularea intravascular diseminat !!!)
. 138

RCUH
Diagnostic endoscopic

Sigmoidoscopia/colonoscopia sunt indicate pentru detecia leziunilor incipiente, e


valuarea extensiei i activitii bolii, diagnosticul diferenial cu alte afeciuni (BC),
aprecierea rspunsului terapeutic, urmrirea displaziei i malignizrii. Reprezint contra
indicaie pentru colonoscopie formele severe, cu risc de perforaie. n aceste forme s
e poate tenta sigmoidoscopia, care are un risc mai mic de perforaie. n RCUH apare
o distribuie tipic a leziunilor: strict colonic, ncepnd de la nivelul rectului i exti
nzndu-se proximal, fr a depi valva ileo-cecal, cu o demarcaie net ntre mucoasa afect
a normal. Leziunile precoce sunt granularitatea mucoasei, cu tergerea luciului i hi
peremie. Apar ulterior ulceraii mici, superficiale, care cresc progresiv n dimensi
uni. n fazele active pot fi acoperite de exudat muco-purulent sau hemoragic. n zon
ele de confluen a ulceraiilor apar i denivelri pseudopolipi inflamatori zone de rege
erare a mucoasei,cu esut de granulaie, ce nu se malignizeaz. n faza de remisiune se
repar epiteliul, cu formarea unei mucoase atrofice cu vascularizaie vizibil. Mai po
t aprea pseudopolipi, dar nu exist sngerare i ulceraii. Exist forme cronice continue,
cu fenomene de reparaie concomitente cu cele de distrucie, ce duc la atrofia mucoa
sei rectale, cu aspect granular, hemoragii i ulcere. n formele tardive apar scurtri
de colon i rect, ngustri de lumen colic i rectal, tergerea haustraiei colonice i o re
racie sclerolipomatoas. Toate acestea duc la microcolie i microrecie. Localizarea le
ziunilor este exclusiv la nivelul rectului i colonului. n raport cu extensia bolii
avem proctite, proctosigmoidite, colite stngi, colite stngi extinse, pancolite. I
leonul nu e niciodat prins de procesul inflamator, ns inflamaia cecului din pancolit
e duce la refluarea n ileon a coninutului cecal cu o ileit de reflux (backwash ilei
tis).
RCUH stadializare endoscopic
STADIUL 0 (remisiune) STADIUL 1 (activitate uoar) Mucoasa palid, vase tortuoase (sc
urte, fr ramificaii de ordinul 2,3) Mucoasa granular, hiperemic, fr luciu, cu vase par
l vizibile; poate sngera uor la atingerea cu endoscopul

STADIUL 2 Mucoasa hiperemic, edemaiat, reea vascular absent, (activitate moderat) uneo
i mici ulceraii; sngereaz spontan sau la atingerea cu endoscopul STADIUL 3 (activit
ate sever) Mucoasa hiperemic, edemaiat, cu ulceraii multiple de dimensiuni variabile
(2-4 mm), superficiale, neregulate, care sngereaz difuz la atingerea cu endoscopul
, acoperite pe alocuri de exudate mucopurulente i hemoragice
139

Diagnosticul diferenial endoscopic ntre RCUH i BC (Sands B-2002)


Caracteristic Localizare Interesare rectal Leziuni proximale > distale Leziuni con
tinue Leziuni discontinue Leziuni simetrice Ulceraii aftoide Ulceraii liniare Fisu
ri Ulceraii neregulate Aspect de piatr de pavaj ngroare perete Stenoze Fistule RCUH
strict colonic obligatorie nu caracteristice nu frecvente rareori nu nu caracteri
stice nu nu nu BC orice segment al tubului digestiv rar frecvent rareori caracter
istice rareori caracteristice caracteristice caracteristice rare caracteristic c
aracteristic frecvent caracteristic
Mucoasa normal ntre leziuni nu
rare; scurte i largi caracteristice; multiple
Diagnostic histologic
Macroscopic mucoasa apare friabila, cu aspect granular, edem, hiperemie, ulceraii
superficiale neregulate, variabile ca mrime. Leziunile pornesc de la nivelul rec
tului i se extind proximal, dar nu depesc valva ileo-cecal. n formele severe apar pse
udopolipi (polipi inflamatori), avnd la baz esutul de granulaie. Microscopic leziuni
le inflamatorii sunt limitate la nivelul mucoasei i submucoasei. n perioada de act
ivitate apar: infiltrat inflamator cu predominana neutrofilelor n mucoas i submucoas,
neutrofile diseminate ntre celulele glandulare (criptite), neutrofile n lumenul g
landular (abces criptic), reducerea numrului de celule productoare de mucus. n peri
oada de remisiune apar: infiltrat inflamator cronic limfoplasmocitar, anomalii a
rhitecturale epiteliale (reducerea numrului de cripte glandulare, atrofia sau scu
rtare criptelor).
Diagnostic radiologic

Radiografia abdominal simpl pune diagnosticul complicaiilor: megacolon toxic, perfo


raie, ocluzie. Examenul radiologic cu dublu contrast apreciaz distensibilitatea co
lonului. Iniial se evideniaz aspectul neregulat, fin granular al mucoasei, scderea d
istensibilitii colonului i dehaustrarea. Ulterior apar ulceraiile ce dau pe imaginea
de profil aspectul de spiculi marginali i imagini de adiie, iar pe cea de fa pete o
pace suspendate. n stadiile avansate apar ulceraiile n buton de cma. Examenul radiolo
cu substan de contrast este contraindicat n RCUH sever/fulminant, avnd risc de precip
itare a megacolonului toxic. 140

Alte metode imagistice: Scintigrafia cu leucocite marcate cu Tc evideniaz acumular


ea de neutrofile n esutul inflamat, permite aprecierea localizrii, extinderii i acti
vitii procesului inflamator. CT i RMN sunt eficiente n evaluare activitii i complicai
r bolii, n diagnosticul diferenial RCUH/ BC, in evaluarea perineului. Ecografia pu
ne n eviden ngroarea moderat, de 7-8 mm, a peretelui colonic, cu hiperecogenitatea sub
mucoasei i pstrarea diferenierii straturilor pentru o perioad ndelungat.

6. Diagnostic diferenial
Se impune diagnosticul diferenial cu bolile intestinale de diverse etiologii (inf
ecioas, vascular, malign, medicamentoas, altele) i diagnosticul diferenial ntre boala
ohn i rectocolita ulcero-hemoragic.
A. Colitele infecioase

La debutul bolii se face diagnosticul diferenial cu colitele infecioase. Frecvent


acestea au manifestri clinice similare cu bolile inflamatorii intestinale, mai al
es cu RCUH (diaree sanguinolent, dureri abdominale). Aspectul endoscopic din unel
e colite infecioase este foarte asemntor cu cel din RCUH. De reinut c este posibil ca
o infecie acut s declaneze un prim puseu al unei boli inflamatorii intestinale pree
xistente/latente. Mai frecvent ntlnite sunt urmtoarele afeciuni: - Colitele bacterie
ne determinate de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Escherichia coli. - Colit
ele parazitare determinate de Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidiu
m coli. - Colitele determinate de germeni cu transmitere sexual, mai frecvente fi
ind proctitele determinate de Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Herp
es simplex (HSV), Treponema pallidum asemntoare ca manifestri cu proctita ulcero-he
moragic. - Colitele determinate de germeni oportuniti (Cytomegalovirus, Histoplasm
a, Mycobacterium avium) la pacienii imunodeprimai. - Tuberculoza intestinal frecven
t apare afectarea ileonului terminal i uneori a ceco-ascendentului. Tuberculoza i
ntestinal este o boal stenozant, fistulizant i malabsorbtiv, cu manifestri similare cu
boala Crohn. Diagnosticul de certitudine este histopatologic. - Ileita determina
t de Yersinia enterocolitic. De reinut c n yersinioz pot aprea i manifestri extraint
ale similare celor din boala Crohn. Pentru diagnosticul acestor afeciuni examenel
e folosite sunt coproculturile bacteriene sau virale, examenele coproparazitare,
testele serologice (Chlamydia, HSV, CMV, Yersinia), examenul histologic al biop
siilor de mucoasa (HSV, CMV). Pentru 141

Entamoeba se face examen microscopic pe lam al exudatului care acoper ulceraiile am


oebiene, cu vizualizarea direct a germenului.
B. Afeciunile vasculare

- Colita ischemic apare la persoanele vrstnice cu afeciuni cardiace i se manifest pri


n scaune diareice sanghinolente, dureri abdominale. Uneori diagnosticul cu boala
Crohn este dificil, chiar pe criterii endoscopice i histologice. Diferenierea se
face pe evoluia n timp, care este spontan ctre vindecare n sptamni n colita ischemic
boala Behet apar ulceraii aftoide ileo-cecale, orale i genitale i manifestri extraint
estinale asemntoare cu cele din boala Crohn. - Exist vasculite cu afectare intestin
al, care pot avea ca simptome diareea sanghinolent.
C. Colitele microscopice
- Colitele microscopice (colagen i limfocitar) se caracterizeaz prin depunerea unui
strat de colagen i/sau a unui infiltrat limfocitar sub membrana bazal epitelial col
onic. Apare la femeile de vrst medie i se manifest prin diaree apoas. Diagnosticul est
e exclusiv histopatologic, deoarece endoscopic nu exist modificri la nivelul mucoa
sei colonice.
D. Afeciunile maligne
- Limfomul intestinal poate avea manifestri clinice similare bolii Crohn. Diagnos
ticul diferenial se face pe baza localizrii leziunilor, aspectului endoscopic, rad
iologic i examenului histopatologic.
E. Afeciunile induse de medicamente
- n acest caz avem anamneza pozitiv pentru consumul de antibiotice (colita pseudomembranoas), AINS (enterita AINS-indus), anticoncepionale (colita contraceptiv-indu
s). n cazul colitei pseudo-membranoase examenul pozitiv pentru Clostridium diffici
le certific diagnosticul.
F. Afeciunile anale
- Proctitele ulcero-hemoragice pot avea ca singur manifestare rectoragiile n canti
tate mic la sfritul defecaiei, putnd fi confundate cu rectoragiile determinate de hem
oroizi sau de fisuri anale. - Fistulele n regiunea anal, n special cele recurente,
trebuie ntotdeauna s ridice suspicinea de boal Crohn.
G. Alte afeciuni
- Sindromul de intestin iritabil se manifest cu scaune diareice explozive (dar fr sn
ge sau puroi, uneori cu mucus), dureri abdominale, dar fr scdere ponderal. De reinut n
s c diagnosticul de intestin iritabil este ntotdeauna un diagnostic de excludere. 1
42

- Diverticuloza complicat cu diverticulit se poate manifesta cu dureri abdominale,


febr, scaune sanghinolente. - Colita radic poate aprea la civa ani dup radioterapia l
a nivelul bazinului i poate determina rectoragii repetate. - Uneori boala Crohn l
a debut poate avea manifestri asemntoare cu apendicita. - Enteropatia glutenic are c
a manifestri diareea cronic, scderea ponderal datorit intoleranei la gluten. Diagnosti
cul este serologic- anticorpii anti-endomisium, anti-transglutaminaz i examenul hi
stologic din biopsiile duodenale.
H. Diagnosticul diferenial clinico-patologic BC-RCUH
Boala Crohn Dureri abdominale Febr Leziuni anale Fistule Afectare esogastric i duod
enal Afectare Topografie Segmentar Heterogen Stenoze segmentare Ulceraii aftoide Afe
ctare rectal Continuitate lezional inflamaie Histologic granulom epitelioid Degener
escen malign Posibil 3-5 % din cazuri ileal ileocolic 95% n fosa iliac dreapt Rector
scaune cu snge Rare RCUH 85% din cazuri n stnga Constante
Frecvent n infecii, abcese, Rar fistule Foarte frecvente, 50-75% din cazuri 70% Po
sibil 30% 50% Predominent proximal Da Da Frecvente Da Inconstant Nu Transmural Incon
stant Distal Nu Nu Rare (inflamatorii, variabile) Nu Obligatorie Da Mucoas, submuc
oas Absent Rare < 10% 0,5% Nu Nu (ileit de reflux)
7. Complicaii
7.1 Complicaiile intestinale n BC
Complicaiile intestinale n BC sunt abcesele i fistulele, manifestrile perianale, ste
nozele, cancerul colo-rectal sau de intestin subire. Abcesele apar la 15-20% din
pacienii cu BC; se pot dezvolta n cavitatea peritoneal, retroperitoneal sau periana
l. Diagnosticul este clinic (febr, durere localizat, uneori mase palpabile n abdome
n), biologic (leucocitoz, markeri de inflamaie 143

crescui), imagistic (CT evalueaz cel mai bine extensia, ecografie). Tratamentul es
te chirurgical asociat cu antibioterapie cu spectru larg. Fistulele apar la 20-4
0% din pacienii cu BC. Cele mai frecvente sunt fistulele entero-enterale, enterocutanate. Mai apar fistule entero-vezicale, entero-vaginale. Din punct de vedere
simptomatic fistulele se pot manifesta cu febr, dureri abdominale, diaree, fecal
urie, pneumaturie. Se ncearc ntr-o prima etap nchiderea fistulelor entero-enterale pr
in mijloace non-chirurgicale: nutriie parenteral total, Metronidazol, imunosupresoa
re (Azatioprina/Metotrexat/ Ciclosporina), anticorpi monoclonali (Infliximab, Ad
alimumab). n caz de nereuit se indic abordul chirurgical al traiectelor fistuloase.
Manifestrile perianale sunt des ntlnite n BC. Pot aprea hemoroizi, fisuri anale later
ale sau, mai grav, fistule i abcese perianale/perirectale. n cazul fistulelor se t
enteaz tratamentul cu Metronidazol. n absena rspunsului se recomand rezecia chirurgica
l a traiectului fistulos. Abcesele se dreneaz chirurgical. Stenozele apar frecvent
n evoluia bolii Crohn, att la nivel ileal, ct i colonic. Spre deosebire de RCUH, und
e stenozele sunt inflamatorii i tranzitorii, n BC apar stenoze fibroase (lungi, st
rnse, nedistensibile). Clinic se manifest ca sindrom subocluziv sau ocluziv. Se re
comand evaluarea extensiv a stenozelor (examene radiologice, endoscopie cu preleva
re de biopsii multiple din zonele de stenoza), deoarece frecvent la nivelul lor
apare degenerarea malign. Stenozele pot aprea la nivelul zonelor de anastomoz dup o
intervenie chirurgical. Riscul de dezvoltare a cancerului colorectal n boala Crohn
este semnificativ mai mic dect n pancolita ulcero-hemoragic. Factori de risc sunt p
rezena stenozelor sau a segmentelor digestive scoase din circuit (by-passate prin
fistule sau prin derivaii chirurgicale), evoluia de lung durat, debutul la vrst tnr
cul de transformare neoplazic apare dup 7-10 ani de evoluie; n cazurile care asociaz
colangita sclerozant, crete riscul de cancer colo-rectal de la debutul bolii; de a
semenea, crete riscul de colangiocarcinom. n BC cu afectarea intestinului subire po
t aprea adenocarcinoame la acest nivel. Riscul e foarte mare n segmentele stenozat
e sau by-passate chirurgical.
7.2 Complicaiile intestinale n RCUH
Complicaiile intestinale n RCUH sunt megacolonul toxic, perforaia, hemoragia digest
iv inferioar sever, stenozele, cancerul colo-rectal. Megacolonul toxic este o compl
icaie rar, care apare n formele severe, cu afectare extins (pancolite la debut). Se
manifest prin dilataia acut a colonului cu oprirea tranzitului pentru gaze i materii
fecale, cu stare toxico-septic grav (febr > 38 grade C, tahicardie sinusal > 120 bti/
min, leucocitoz 18-20000/mmc, deshidratare, hipotensiune arterial, diselectrolitem
ie). Diagnosticul se pune prin examinarea radiologic abdominal simpl, cu evidenierea
dilatrii colonului, mai ales a transversului, pn la 8-10 cm. Terapia const n repaus
digestiv, aspiraie nazogastric, corecie hidro-electrolitic, antibiotice cu spectru l
arg, corticoterapie parenteral. 144

Dac n 48 de ore nu apare rspuns la tratamentul medical, se intervine chirurgical (c


olectomie) pentru profilaxia perforaiei colonice. Perforaia colonic poate aprea dato
rit ulceraiilor ntinse care devin penetrante, mai ales n cazul megacolonului toxic s
au la debutul RCUH ntr-o form fulminant. Diagnosticul se face radiologic prezena pne
umoperitoneului la radiografia abdominal simpl. Chiar n condiiile tratamentului maxi
mal (reechilibrare hidro-electrolitic, antibioterapie cu spectru larg, intervenie
chirurgical de urgen) mortalitatea este de circa 50%. Hemoragia digestiv inferioar se
ver este rar ntlnit (2-5%), apare n formele severe de boal. Terapia este suportiv (tra
sfuzii de snge); foarte rar este necesar colectomie de urgen pentru oprirea sngerrii.
Stenozele apar mult mai rar dect n BC i sunt de cele mai multe ori inflamatorii i re
versibile. Totui, se recomand prelevarea de biopsii multiple din zonele de stenoza
, deoarece acestea pot fi asociate cancerului colonic. Cancerul colorectal este
mai frecvent la bolnavii cu RCUH dect n populaia general. n RCUH apare risc crescut d
e cancer colo-rectal n urmtoarele situaii: pancolit, debutul bolii n copilrie/ adolesc
en, dup 8 ani de la debutul afeciunii. Dup primii 8 ani, cu fiecare decad riscul crete
cu 10%, iar dup 30 de ani de evoluie ajunge la 30%. De aceea, dup 8 ani de la debut
ul afeciunii, se recomand supraveghere colonoscopic la maximum 2 ani, cu prelevarea
de biopsii circumfereniale din 10 n 10 cm, pentru detectarea precoce a displaziei
. De asemenea, se preleveaz biopsii din masele lezionale i din stenoze. n displazii
le uoare se recomand intensificarea urmririi colonoscopice la 3 luni, iar n displazi
a sever colectomia profilactic. Studiile au indicat scderea riscului de cancer colo
-rectal la pacienii care au fost tratai cu derivai de 5-ASA pentru meninerea remisiu
nii (Mesalazin 1-1,5g/zi). Aceasta se explic prin stimularea apoptozei celulelor m
aligne de ctre Mesalazin.
7.3 Complicaiile extraintestinale n BC i RCUH

Avem de-a face cu complicaii extraintestinale propriu-zise i cu manifestri extraint


estinale ale BC i RCUH. Simptomele extraintestinale asociate sunt articulare, cut
anate, oculare, hepatobiliare, reno-urinare, vasculare. Unele din aceste manifes
tri evolueaz odat cu inflamaia intestinal i rspund la tratamentul specific, altele evo
ueaz independent de boala de fond, pot continua i dup ablaia chirurgical a segmentulu
i bolnav sau dup remisiunea bolii. Manifestri articulare: poliartrite, monoartrita
, spondilita. Poliartrita articulaiilor mari sau monoartrita evolueaz odat cu puseu
l de boal digestiv i sunt controlate de tratamentul specific bolii. Sacrolieita i pe
lvispondilita se asociaz frecvent cu haplotipul HLA B27 i evolueaz independent de b
oala intestinal. Sacroileita izolat, frecvent asimptomatic, se asociaz cu RCUH. Spon
dilita ankilozant precede n unele cazuri manifestrile bolii Crohn. 145

Manifestri cutanate: eritem nodos, pioderma gangrenosum. Eritemul nodos apare n 24% din cazurile de BC, evolueaz n funcie de inflamaia digestiv i rspunde la terapia sp
cific. Pioderma gangrenosum este o dermatit neutrofilic; reprezint o dilacerare a pril
or moi i a dermului cu necroz aseptic. Apare n cazurile de RCUH severe i extinse i rsp
nde la tratamentul specific bolii. n cazuri rare complicaia poate fi controlat numa
i prin tratament imunosupresor sau colectomie total. Manifestrile oculare (uveite,
episclerite, conjunctivite) rspund la terapia corticoid local. Manifestri hepato-bi
liare: pericolangita, colangita sclerozant primitiv, colangiocarcinomul. Pericolan
gita este suspectat n cazul valorilor crescute ale fosfatazei alcaline. Diagnostic
ul este histologic. Colangita sclerozant primitiv (CSP) este o afeciune care apare
la 1-4% din cazurile de RCUH i mai rar n BC i evolueaz independent de boala de baz. C
irca 80% din cazurile de CSP apar n asociere cu o boal inflamatorie intestinal, cun
oscut sau nu. De aceea, diagnosticul de colangit sclerozant la un pacient impune ex
aminarea colonoscopic, chiar i la pacienii fr simptome de tip intestinal. n colangita
sclerozant apare distrucia progresiv a ductelor biliare intra i extrahepatice. Biolo
gic apare colestaza precoce, icter. Diagnosticul pozitiv se face prin colangio-R
M sau colangiografie endoscopic retrograd. Evoluia CSP n timp este ctre ciroza hepati
c. Colangiocarcinomul poate complica n timp CSP. Prezena CSP mrete riscul de dezvolta
re a unui cancer colo-rectal la un pacient cu boal inflamatorie intestinal. Manife
stri reno-urinare: n BC pot aprea amiloidoza renal, fistulele enterourinare manifest
e ca infecii urinare trenante, extensia retroperitoneal a inflamaiei intestinale cu
ureterohidronefroz. Amiloidoza renal este o complicaie grav, care evolueaz independe
nt de boala de baz i duce la insuficien renal cronic. Manifestri vasculare: vasculite,
anemie hemolitic autoimun, tromboze venoase i trombembolii datorate trombocitozei c
u hipercoagulabilitate din puseul acut de boal. Complicaiile extraintestinale prop
riu-zise se datoreaz malabsorbiei sau pierderii diverselor substane-pricipii nutrit
ive la nivelul segmentelor intestinale afectate. Pot aprea i datorit excluderii din
circuitul intestinal a unor segmente-fistule enteroenterale sau excluderea chir
urgical, pn la sindromul de intestin scurt care apare dup rezecii repetate n boala Cro
hn. La nivelul ileonului terminal sunt absorbite o serie de substane importante p
entru homeostazia organismului (vitamina B12, acizii biliari). n cazul afectrii in
flamatorii a acestui segment digestiv apare malabsorbia B12, cu anemie secundar. S
unt cazuri n care e necesar substituia cu B12 injectabil pe via. Consecutiv scderii ab
sorbiei acizilor biliari, scade i absorbia vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), a
vnd drept urmare nictalopie, osteomalacie, 146

deficite senzoriale de auz, de gust, hiperkeratoz, anemie. Deficitul de acizi bil


iari duce i la formarea de calculi colecistici. Malabsorbia microelementelor (fier
, calciu, magneziu, zinc) are ca manifestri anemia, osteomalacia, ntrzierea n cretere
, oligospermia, deficitele imune. De reinut c n tratamentul cu corticosteroizi abso
rbia calciului este redus, iar n tratamentul cu sulfasalazin e redus absorbia acidului
folic. Exudaia proteinelor n lumenul intestinal, cu scderea secundar a capitalului
proteic al organismului, explic apariia edemelor, deficitul proteinelor de transpo
rt. Pierderile mari de ap prin diaree i scderea absorbiei acidului oxalic favorizeaz
apariiai litiazei renale oxalice. Pentru a detecta din timp diversele carene se re
comand determinri anuale ale nivelului seric de fier, feritin, calciu, magneziu, zi
nc, B12, acid folic, vitaminele A, D, E, K.
8. Tratament
Tratamentul bolilor inflamatorii intestinale urmrete controlul manifestrilor clinic
e, reducerea ratei complicaiilor, ameliorarea calitii vieii i ameliorarea prognosticu
lui pe termen lung. Conceptele terapiei constau n nutriie, tratament medicamentos,
tratament chirurgical, tratamentul simptomatic.
8.1. Nutriia

n episoadele de acutizare este foarte important ca segmentele intestinale i coloni


ce afectate sa fie puse n repaus. De aceea se alege alimentaia enteral cu preparate
speciale (diete lichide cu greutate moleculara mare sau mic), care se administre
az frecvent pe sonda nazo-gastric sau intestinal i care se absorb complet n segmentel
e proximale ale tractului digestiv, punnd n repaus segmentele distale. Aceste prep
arate sunt echilibrate, acoper dozele zilnice recomandate de nutrieni i nu conin fib
re sau lactoz. n episoadele de acutizare apare frecvent intoleran la lactoz de aceea
episodul acut i o perioada dup acesta se evit preparatele care conin lactoz. Nu e to
lerat laptele dulce, n timp de iaurtul i brnzeturile sunt destul de bine tolerate. n
timp unii pacieni i recapt tolerana la lactoz, alii nu; o parte din aceti pacieni
corpi anti-proteine din lapte; pacienii respectivi trebuie s evite laptele i lactat
ele, att n episoadele de acutizare ct i n perioadele de remisiune. Nutriia parenteral
mplic administrarea printr-un cateter venos central a soluiilor de nutrieni i ingred
iente active (proteine, hidrai de carbon, lipide, vitamine i oligoelemente). Astfe
l este pus n repaus ntregul tract digestiv. Este indicat n formele foarte severe de
boal Crohn, cu indice de activitate peste 450, n afectarea segmentelor superioare
ale intestinului subire, n cazurile care nu au rspuns la alimentaia enteral pe sond, s
au atunci cnd exist semne de obstrucie intestinal 147

(ileus, subileus), stenoze strnse, fistule. Nutriia parenteral se administreaz pe o


perioad de maximum 3 sptmni, cu atenie la posibilele complicaii-infecia de cateter i
atoza hepatic. Se continu cu nutriie enteral cu preparate standard administrate pe o
sond jejunal. n boala Crohn se folosesc n terapie nutriia enteral sau parenteral, cu
fecte att pe starea nutriionala a pacientului, ct i pe activitatea inflamatorie. Nut
riia enteral este recomandat n cazurile de malnutriie sever sau de retard al creterii
a copii, att n faza activ ct i n cea de remisiune a bolii. Revenirea la alimentaia nor
al dup un episod acut se face prin introducerea treptat a diverselor alimente: se nc
epe cu ceai slab, pesmei/pine uscat/biscuii; apoi se trece la fructe i legume prepara
te termic, cartofi, orez, paste, brnzeturi degresate, carne slab. n final, se adaug
grsimi sub form de unt, margarin, ulei, carne, brnzeturi nedegresate. n perioadele de
remisiune clinic se recomand n general o diet echilibrat, pentru a evita deficitele
nutritive. Este foarte important meninerea unei greutai corporale ct mai aproape de
cea ideal (meninerea IMC ntre 18 i 25). Sunt numeroase studii care arat c o dieta hipe
rcaloric hiperproteic, bogat n fibre i srac n carbohidrai duce la cretere n greuta
e: la pacienii cu stenoze cunoscute se evit alimentele care conin fibre, datorit ris
cului mare de ocluzie intestinal.
8.2. Tratamentul medicamentos
Principalele clase de medicamente folosite sunt preparatele de acid 5-aminosalic
ilic (5-ASA), corticosteroizii topici i/sau sistemici, antibioticele, agenii imuno
spresori, anticorpii anti-TNF-. Alegerea unuia sau mai multora dintre aceste medi
camente depinde de afeciunea de baz (BC sau RCUH), de localizare, de severitatea a
fectrii, forma clinico-evolutiv i prezena complicaiilor. Tratamentul de inducere a re
misiunii n episodul acut este diferit de cel de meninere a remisiunii fie difer pre
paratele, fie dozele.
Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA)
Preparatele de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) sunt de 2 feluri preparate sulfatat
e (Salazopirina) i preparate nesulfatate (Mesalazina, Olsalazina, Balsalazina). S
alicilazosulfapiridina (Salazopirina) este compus dintr-o molecul de Sulfapiridin i
o molecul de acid 5-aminosalicilic (Mesalazin) legate printr-o punte diazo. n colon
cca 75% din Salazopirina este scindat sub influena azoreductazelor bacteriene n ce
le dou componente ale sale: Mesalazina, care este componenta activ, i Sulfapiridina
, care este lipsit de efect terapeutic i are numai rolul de transportor pentru Mes
alazina, mpiedicnd absorbia prematur a acesteia n intestinul subire. Sulfapiridina est
e responsabil i de efectele adverse ale Salazopirinei (cefalee, grea, vrsturi, malabso
rbia acidului folic; mai rar rash, hemoliz, granulocitopenie, oligospermie, pancre
atit, fibroz pulmonar). O parte din acestea sunt doz-dependente i se coreleaz cu rata
acetilrii hepatice a Sulfapiridinei. De aceea efectele adverse apar mult mai frec
vent la acetilatorii leni. 148

Componenta activ a Salazopirinei este acidul 5-aminosalicilic (5-ASA), care se ab


soarbe din colon n proporie de doar 20%, se ntoarce n ficat unde e acetilat i se elim
in prin urin. Restul de 80% rmne n colon i i exercit efectul terapeutic, apoi se eli
in fecale. Exist mai multe mecanisme prin care 5-ASA intervine n procesele inflama
torii de la nivelul colonului: scade producia de acid arahidonic i tromboxan A2, p
rin inhibarea lipooxigenazei; scade producia de prostaglandine prin inhibarea cic
looxigenazei; inhib eliberarea leucotrienei B4; inhib sinteza factorului activator
plachetar PAF; ndeprteaz radicalii liberi de oxigen; inhib sinteza IL-1 i IL-6 i a r
ceptorilor IL-2 n mucoasa intestinal; inhib factorul nuclear NF-kB responsabil de r
eglarea activitii genetice i a sintezei de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, IL
-8, TNF-); n concentraii mari poate inhiba migrarea i degranularea neutrofilelor. Pr
eparatele non-sulfatate au ca avantaje buna toleran oral, efecte adverse reduse (pr
in dispariia din componena lor a Sulfapiridinei). Ele exist sub mai multe forme de
prezentare i mai multe doze: tablete cu eliberare enteral a substanei active (la pH
> 6), granule, supozitoare, microclisme, spume-foam Doza de atac este de 3-4 g/
zi (1g x 3-4/zi) n administrarea per os sau 1,5g/zi (0,5g x 3/zi) n administrarea
topic (supozitoare, clisme). Doza de atac se menine pn la remisiunea coprologic, apoi
se scade la 1,5-2g/zi doza de ntreinere pentru prevenirea recidivelor. Medicament
ele administrate p.o. sunt eficiente la nivelul colonului i ileonului terminal. S
ingurul medicament eficient n localizrile pur intestinale este Pentasa 4g/zi. Supo
zitoarele acioneaz n proctite; clismele n colitele stngi.
Corticosteroizii

Corticosteroizii reprezint unul din agenii terapeutici de baz folosii n bolile inflam
atorii intestinale, intervenind att n inflamaia intestinal ct i n rspunsul imunologic
rin mecanisme multiple: inhib proliferarea i diferenierea celulelor precursoare din
mduva hematoformatoare ctre celule inflamatorii, inhib migrarea celulelor inflamat
orii din fluxul sanguin ctre tractul intestinal, inhib activarea acestor celule in
flamatorii la nivelul tractului intestinal sau al altor zone de exemplu articulai
i. Interfer cu metabolismul acidului arahidonic, ducnd la scderea sintezei de leuco
triene i prostaglandine. Corticosteroizii au un efect direct asupra tuturor tipur
ilor de celule inflamatorii, inhibnd eliberarea de mediatori ai inflamaiei de la n
ivelul acestor celule, scznd astfel producia de citokine proinflamatorii (IL-1, IL6). Corticosteroizii sistemici (prednison, prednisolon, metil-prednisolon) sunt
eficieni n tratamentul puseelor de activitate moderat-severe sau fulminante de boa
l Crohn sau colit ulcerativ. Ei se pot administra per os, ncepnd cu o doz de 0,5-1mg/k
gc/zi de prednison, cu scderea treptat a dozelor odat cu rezoluia simptomelor, iniial
scznd cu 10 mg/sptmn, apoi cu 5mg/sptmn, pn la ntreruperea tratamentului. n fo
e se indic corticoterapia pe cale parenteral (prednisolon 40-60mg/zi iv). 149

Efectele adverse numeroase i importante ale corticosteroizilor limiteaz folosirea


acestora la episoadele acute i pe o perioad scurt. Nu se indic folosirea acestora n m
eninerea remisiunii sau n profilaxia recidivelor postoperatorii. Pentru aceasta su
nt foarte eficiente preparatele pe baza de 5-ASA (Mesalazina). Exist cazuri n care
pacientul devine cortico-dependent, adic la ntreruperea/ scderea dozelor de cortic
osteroizi simptomatologia revine. n aceste cazuri se recomand reducerea n trepte a
dozei de corticosteroid, pn la oprire, cu instituirea simultan a terapiei imunosupr
esoare (azatioprin, 6-mercaptopurin), care se va menine 3-4 ani. Tratamentul cortic
oid se ntrerupe gradual, pentru a da timp corticalei suprarenale a crei secreie de
cortizol a fost inhibat, s i recapete capacitatea de sintez. Efectele secundare ale c
orticosteroizilor sunt serioase i limiteaz folosirea lor pe termen lung. Cteva dint
re aceste efecte sunt enumerate mai jos: cretere n greutate, facies cushingoid, ve
rgeturi, peteii, acnee, atrofia corticalei suprarenale, hipertensiunea arterial, s
cderea toleranei la glucoz (se poate ajunge pn la diabet corticoid), osteoporoz, cu po
sibilitatea apariiei de fracturi spontane (uneori e necesar administrarea de calci
u i vitamina D profilactic), necroz osoas aseptic, dezechilibre electrolitice, catar
act, glaucom, insomnie, psihoza, neuropatii, miozite, atrofie muscular, susceptibi
litate crescut la infecii (tuberculoz, micoze), afectarea creterii la copii. De acee
a, nainte de a ncepe tratamentul cu corticosteroizi trebuie exclus o boala infecioas
(mare atenie la tuberculoz) sau prezena de abcese (atenie la abcesele care pot aprea n
boala Crohn!) Un preparat corticoid folosit cu rezultate bune n boala Crohn este
Budesonide. Acesta este un corticosteroid topic, care este metabolizat n ficat l
a prima trecere n proporie de 90%, doar 10% intrnd n circulaia sistemic. Din acesta, 9
0% este legat de albumin, fiind astfel inactivat. Rezult o biodisponibilitate sist
emic foarte mic a Budesonidului, ceea ce face ca efectele secundare sistemice care
apar la celelalte preparate cortizonice sa fie mult diminuate, iar rspunsul axul
ui cortico-hipotalamohipofizar s fie meninut. Budesonide are acitvitate antiinflam
atorie similar cu a glucocorticoizilor clasici, exprimat ns numai la nivelul ileonul
ui terminal i colonului drept. nveliul entero-solubil al capsulei de Budesonide per
mite eliberarea substanei active la un pH > 6,4, aceast valoare a pH-ului fiind at
ins n ileonul terminal. Budesonide capsula de 3mg este utilizat n doza de 3mg x 3/z
i n puseele de acutizare uoare i medii din boala Crohn cu afectare a ileonului term
inal i/ sau a colonului ascendent. Rata de remisiune este similar cu a coricoizilo
r sistemici, dar rata efectelor adverse este mult mai mic. Preparatele de Budeson
ide nu sunt eficace oral n RCUH deoarece nu se elibereaz substana activ n segmentele
distale ale colonului, care sunt cel mai frecvent afectate. n caz de iniiere a ter
apiei unui episod de acutizare cu corticoizi sistemici, se poate face trecerea n
timp la Budesonide. Trecerea se face treptat, prin scderea dozei de corticoid sis
temic cu 10 mg/sptmn, cu adugarea Budesonide n doza standard de 3mg x 3/zi. Apoi doza
de corticod sistemic este redus n continuare gradual, pn la oprire, cu meninerea doze
i standard de Budesonide. 150

Exist i preparate de Budesonide sub forma de microclisme de retenie, care sunt efic
iente n formele distale de RCUH i boala Crohn.
Antibioticele

Antibioticele cu spectru larg sunt folosite n cazul suprainfeciilor, n formele grav


e de boal, cu febr i leucocitoz marcat; de asemenea se folosesc n tratamentul complica
ilor bolii Crohn abcese, fistule, sindrom de poluare bacteriana aprut n contextul u
nei stenoze sau al unei derivaii chirurgicale. Antibioticele folosite frecvent su
nt Ciprofloxacina i/sau Metronidazolul. Ciprofloxacina 500mg x 2/zi se administre
az singur sau n combinaie cu Metronidazolul n tratamentul fistulelor. Metronidazolul
este eficient n afectarea ano-rectal, n complicaiile perianale, profilaxia recidivel
or post-operatorii. Doza recomandat este de 10-20 mg/kgc/zi, cu monitorizare neur
ologic i hematologic. Dac apare neuropatie periferic se ntrerupe tratamentul cu Metron
idazol.
Agenii imunomodulatori

Agenii imunosupresori blocheaz proliferarea, activarea i mecanismele efectorii ale


limfocitelor. Cel mai frecvent folositi sunt Azatioprina i 6-Mercaptopurina; mai
rar se utilizeaz Metotrexatul, Ciclosporina. Azatioprina (AZA) este un antimetabo
lit care intervine n sinteza purinelor. Dup absorbie este convertit n proporie de circ
a 88% la 6-Mercaptopurina (6-MP), care este forma activ. 6-MP este metabolizat int
racelular la metaboliii activi 6-Thioguanina. Atingerea unei concentraii stabile d
e 6-Thioguanin poate dura sptamni-luni, explicnd astfel aciunea ntrziat a Azatioprine
cu efectele clinice care se observ dup 2-3, pn la 6 luni de la instaurarea terapiei.
Exist bolnavi la care chiar doze mici de thiopurine dau mielosupresie; aceti paci
eni au un deficit la nivelul enzimelor ce metileaz thiopurinele n derivai netoxicithiopurinmetiltransferaza- TPMT; de aceea se prefer dozarea TPMT nainte de nceperea
tratamentului. Azatioprina (AZA)i 6-Mercaptopurina (6-MP) n doza de 2-3mg/kgc/zi,
respectiv 1-1,5mg/kgc/zi, sunt indicate n: BC sau RCUH la pacienii cortico-depend
ei n efortul de a scdea sau elimina folosirea corticosteroizilor BC sau RCUH care a
u avut un puseu sever care a necesitat tratament corticoid, n efortul de a evita
folosirea pe viitor a corticoizilor BC sau RCUH care fac recdere la mai puin de 1
an de la remisiune i care necesit tratament corticoid pentru re-inducerea remisiun
ii; BC pentru meninerea remisiunii, indiferent de distribuia bolii; e posibil ca i
munosupresoarele s fie eficiente i n meninerea RCUH n remisiune, dar aceasta nu este
o indicaie stabilit, datele din studii fiind neconcludente deocamdat. 151

Principalele reacii adverse sunt neutropenia i mielosupresia. De aceea n primele 2


luni de tratament se monitorizeaz hemoleucograma iniial sptmnal, apoi la 2 sptamni, cu
treruperea tratamentului la leucopenie < 3000/mmc, trombocitopenie < 70000/mmc s
au scderea cu mai mult de 20% a valorii hemoglobinei. Dup normalizarea valorilor s
e poate face o a doua ncercare cu Azatioprina, folosind o doz redus la jumtate. n caz
de reapariie a efectelor adverse se renun la terapia cu Azatioprin. Alte efecte adv
erse importante sunt hepatita, pancreatita, reaciile alergice. n caz de pancreatit
a, nu se mai ncearc a doua oar folosirea Azatioprinei! Metotrexatul (MTX) n doz de 15
-25 mg/sptmna, n administrare p.o. sau injectabil, se folosete pentru inducerea remisi
unii la pacienii cu BC activ refractar la alte tratamente sau la pacienii cortico-de
pendeni, la care se retrag corticoizii n paralel cu introducerea MTX. MTX induce r
emisiunea n 40/% din cazuri; efectul se instaleaz mai rapid dect la Azatioprin. MTX
poate fi utilizat i ca tratament de ntreinere la cei cu BC inactiv. Se recomand monit
orizarea hemoleucogramei i enzimelor hepatice pe perioada tratamentului cu MTX. M
TX este contraindicat la gravide din cauza teratogenicitii i pe perioada tratamentu
lui se recomand contracepia pentru brbai i pentru femei. Datele actuale sunt insufici
ente pentru a susine utilizarea sa pentru inducia sau meninerea remisiunii n RCUH. C
iclosporina poate fi folosit n cazurile rezistente la alte terapii. Rspunsul se ins
taleaz rapid (2 sptmni). Principalele indicaii sunt: Inducerea remisiunii n RCUH seve
cortico-refractar administrare i.v.; n RCUH sever care nu rspunde la terapia cu cort
icoizi n doz mare administrai timp de 7-10 zile;o alt posibilitate n aceste cazuri es
te colectomia; n BC fistulizant (singura indicaie a Ciclosporinei n BC). Odat rspunsu
terapeutic sau remisiunea obinute cu Ciclosporin i.v., trebuie continuat terapia c
u Ciclosporin p.o. cteva luni, cu scderea, dac e cazul, a dozelor de corticoizi, inii
erea AZA sau 6-MP ca tratament de ntreinere i profilaxia infeciilor cu Pneumocystis
carinii. Tacrolimus un inhibitor de calcineurin care inhib activarea limfocitelor
T; este utilizat ca imunosupresor dup transplantul hepatic sau renal. S-au efectu
at studii care au artat relativa eficien a Tacrolimus n boala Crohn forma fistulizan
t sau forma rezistent, dar deocamdat este utilizat rar. Pricipalul efect advers est
e nefrotoxicitatea.
Anticorpii monoclonali anti-TNF-
Anticorpii monoclonali anti-TNF- sunt reprezentai de Infliximab (Remicade), Adalim
umab (Humira), Certolizumab pegol. Factorul de necroza tumoral (TNF-) este o citok
ina proinflamatorie eliberat de macrofagele prezentatoare de antigen i are un rol
foarte important n inflamaia intestinal din boala Crohn: - determin activarea autocr
in a macrofagelor; 152

- legarea TNF- la limfocitele T reprezint co-semnalul necesar pentru ca limfocitel


e T activate sa declaneze rspunsul imun; - induce expresia moleculelor de adeziune
la nivel endotelial; - are efect procoagulant la nivel endotelial; - stimuleaz e
liberarea de oxid nitric, factor activator plachetar i prostacicline la nivel end
otelial; - activeaz diapedeza leucocitar i degranularea granulocitelor; - stimuleaz
producia de metaloproteaze implicate n producere leziunilor intestinale. Anti-TNF i
infeciile Riscurile cele mai importante legate de administrarea anti-TNF sunt in
feciile oportuniste, care pot avea o evoluie extrem de sever la aceti pacieni imunode
primai. De aceea se verific minuios statutul infecios al pacientului- antecedente de
tuberculoz latent sau activ+ IDR la tuberculin n unele regiuni+radiografia pulmonar,
antecedente de infecii bacteriene, fungice (candidoz oral sau vaginal, intertrigo),
status dentar, examen ginecologic cu frotiu vaginal (Herpes Papiloma Virus), imu
nizarea anti-hepatit B, cu verificarea titrului anticorpilor la cei vaccinai. n caz
de TBC latent se recomand instaurarea unui tratament tuberculostatic cu Izoniazid i
Rifampicin i reevaluarea necesitii tratamentului anti-TNF; acesta va fi temporizat
minimum 3 sptmni. Reaciile adverse sunt reprezentate de infecii, care pot aprea la cir
ca 20% din pacienii tratai; uneori avem de-a face cu infecii grave (tuberculoz pneum
onie, celulit). Mai pot aprea, mai ales dup a doua administrare, febr, frison, erupii
urticariene, hipotensiune sau hipertensiune arterial, dureri precordiale, dispne
e. Deoarece nu exist nc date suficiente n privina administrrii n siguran la gravide
efectelor pe termen lung ale medicamentului, se recomand folosirea metodelor con
traceptive n perioada tratamentului i cel puin 3 luni dup ntreruperea sa, att la femei
, ct i la brbai. Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG care se
leag specific de factorul de necroz tumoral, blocnd interaciunea acestuia cu receptor
ii si. Consensul ECCO 2006 recomand folosirea Infliximab n boala Crohn n urmtoarele c
azuri: formele active moderat severe ileo-cecale, colonice sau n afectarea extins (
> 100 cm) a intestinului subire, n caz de rezisten sau intoleran la corticoizi sau la
imunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX); la pacienii cortico-dependeni n caz de eec sau in
toleran la imunomodulatoare; pentru meninerea remisiunii cnd aceasta a fost obinut cu
un anti-TNF, n caz de eec al imunomodulatoarelor; forma activ fistulizant, n caz de e
c al drenajului, antibioticelor i imunomodulatoarelor, cu condiia s fi eliminat pos
ibilitatea existenei unui abces (prin imagistic RM de obicei). 153

Se recomand utilizarea Infliximab i n RCUH sever, care nu a rspuns, n ciuda terapiei a


decvate cu corticoizi sau imunomodulatoare. nainte de iniierea tratamentului cu un
anti-TNF se recomand s se stabileasc o strategie terapeutic pe termen lung, cu inve
stigarea tuturor opiunilor posibile, s se aprecieze raportul risc-beneficiu, s i fie
clar explicate pacientului strategia, beneficiile i riscurile, s se fac profilaxia
complicaiilor. Infliximab ca terapie de inducie se administreaz n perfuzie cu durat
a de aproximativ 2 ore, n doza de 5mg/kgc, la 0, 2 i 6 sptmni. Efectul este rapid, cu
scderea indicelui de activitate a bolii Crohn cu 70 de puncte n prima sptmn. La pacie
nii care rspund la tratament se ia n considerare terapia de ntreinere cu Infliximb- o
doza de 5mg/kgc la 8 sptmni. O a doua abordare const n administrarea numai a terapie
i de inducie, urmrirea evoluiei i administrarea din nou de anti-TNF n caz de recidiv;
aceast a doua modalitate de abordare exist riscul de reacii alergice severe datori
t formrii n timp de anticorpi anti-TNF alfa. La pacienii care nu au rspuns la terapia
de inducie, nu exist indicaii de adminsitrare n continuare a Infliximab. Contraindi
caiile absolute ale administrrii unui anti-TNF sunt infeciile severe, abcesele, ins
uficiena cardiac congestiv sever NYHA III/IV; contraindiciile relative sunt ICC moder
at, patologia demielinizant scleroza multipl, neoplazie recent (< 5 ani), stenoze si
mptomatice, pacient vrstnic cu comorbiditi importante, dorina de sarcin. Adalimumab e
ste un anticorp monoclonal uman, acioneaz la fel ca Infliximab, dar se administrea
z subcutanat o dat la 2 sptmni. Se poate administra i pacienilor care nu au rspuns la
fliximab. Efectele adverse sunt reprezentate de riscul de infecii. Riscul de reaci
i alergice scade considerabil, avnd n vedere c este un anticorp monoclonal uman, nu
murin, ca Infliximab. Alte efecte secundare: iritaie i durere la locul de puncie.
Certolizumab pegol este un anticorp care conine un fragment Fab umanizat, care a
fost aprobat de FDA n aprilie 2008. Poate fi administrat pacienilor cu boala Crohn
sever sau moderat care nu au rspuns la alte tratamente. Se administreaz subcutanat
la 4 sptmni.
Probioticele
Probioticele sunt bacterii (frecvent lactobacili sau E.coli specia Nissle) care
supravieuiesc pasajului gastric i intestinal i ajung n colon. Aici se ataeaz la perete
le intestinal i l protejeaz de atacul microorganismelor patogene. Pentru aceasta es
te necesar ca zilnic s fie administrate alimente imbogite cu cantiti suficiente de pr
obiotice. Mai nou, probioticele au devenit un agent farmaceutic i se administreaz
sub form de soluii concentrate de anumite bacterii, n special E.coli Nissle. Sunt f
olosite n tratamentul de ntreinere la pacienii cu RCUH care nu tolereaz derivaii de 5ASA. Studiile au demonstrat c probioticele scad necesarul de corticoizi la majori
tatea pacienilor. 154

8.3 Tratament chirugical

La pacienii cu boal Crohn intervenia chirurgical este necesar n 80% din cazuri la un m
oment dat n evoluia bolii. Indicaiile de intervenie imediat sunt rare: megacolonul to
xic, perforaia, peritonita, ileusul, hemoragia masiv. Intervenia chirurgical este de
asemenea indicat n caz de abcese (intr n discuie drenajul percutan al abcesului), pe
rforaii acoperite, fistul n vezica urinar, compresia ureterului cu hidronefroz, subil
eus cronic cu stenoze fibroase. Indicaii relative de intervenie chirurgical sunt fi
stulele entero-cutanate, entero-vaginale, enteroenterice, fistulele anale. Iniial
se tenteaz nchiderea fistulelor cu tratament medicamentos (antibiotic Ciprofloxac
in i/sau Metronidazol, imunosupresor, anticorp monoclonal). O alt indicaie sunt for
mele refractare la tratamentul medicamentos. Recidiva post-operatorie este foart
e frecvent n boala Crohn i de aceea se opereaz numai cnd intervenia nu poate fi evitat
se ncearc excizia unui segment ct mai scurt de intestin, avnd n vedere posibilele in
tervenii chirurgicale viitoare i riscul de sindrom de intestin scurt. n colita ulce
rativ necesitatea interveniei chirurgicale apare n megacolonul toxic, perforaie. O i
ndicaie discutat a colectomiei totale este colita ulcerativ cronic refractar la stero
izi sau steriod-dependent. De asemena este indicat cnd apare displazia epitelial ris
c de cancer colo-rectal. Procedurile chirurgicale sunt proctocolectomia total cu
ileostomie permanent sau cu formarea unui pouch (rezervor), proctocolectomia cu a
nastomoz ileo-anal, colectomia cu prezervarea rectului risc de recidiv a bolii la n
ivelul rectului.
8.4 Tratament simptomatic
Se face tratament simptomatic pentru ameliorarea durerii (antialgice, antispasti
ce), pentru diaree. Sunt interzise opioidele datorit riscului de perforaie i/sau me
gacolon toxic; este acceptat loperamida- cte 2 mg dup fiecare scaun diareic. n cazul
deshidratrii/ dezechilibrelor hidro-electrolitice severe se face reechilibrarea
hidro-electrolitic. n caz de anemie sever (Hgb < 7g/dl) sunt necesare transfuzii sa
nguine.
8.5 Tratamentul individualizat n boala Crohn

nti trebuie stabilit clar sensul unor termeni frecvent ntlnii: Boala localizat afecta
ea intestinului (subire + gros) pe < 30 cm; frecvent ntlnit n afectarea ileo-cecal. Bo
ala extins afectarea intestinului (subire + gros) pe > 100 cm (se refer la suma seg
mentelor discontinuu afectate). Boala activ: Puseu uor-CDAI = 150-220; Puseu moder
at-CDAI = 220-450; Puseu sever-CDAI > 450. Remisiune: CDAI < 150 Rspuns la tratam
ent: scderea CDAI cu minimum 100 puncte (se folosete in studiile clinice); trebuie
fcut diferena ntre rspunsul la un tratament i remisiune. Recdere: reapariia simptome
la un pacient n remisiune. 155

Recidiv: reapariia leziunilor dup rezecia chirurgical complet a bolii macroscopice. recidiv morfologic apariia de noi leziuni de boal Crohn dup rezecia complet a bolii
roscopice; frecvent aceste leziuni apar in neo-ileonul terminal i/sau la nivelul
anastomozei, fiind detectate endoscopic, radiologic sau chirurgical; - recidiv cl
inic: reapariia simptomelor de boal Crohn dup rezecia complet a bolii macroscopice, ns
t de reapariia leziunilor de boala Crohn. Cortico-rezisten: persistena simptomelor in
ciuda corticoterapiei n doz echivalent cu prednisolon min 0,75mg/kgc/zi timp de 4
sptmani. Cortico-dependen: - incapacitatea de a reduce corticoizii sistemici la o do
za echivalent de prednisolon de < 10mg/zi sau Budesonide < 3mg/zi, n 3 luni de la
iniierea corticoterapiei, fr ca aceasta s aib drept rezultat recurena bolii active; recdere la mai puin de 3 luni dup oprirea corticoterapiei.
Tratamentul bolii Crohn active
BC ileo-cecal puseu uor BC ileo-cecal puseu moderat BC ileo-cecal puseu sever BC il
o-cecal puseu sever-recdere BC ileo-cecal rezisten/ intoleran la corticoizi sau im
dulatoare BC colonic puseu uor BC colonic puseu moderat sau sever BC colonic recde
BC colonic rezisten/ intoleran la corticoizi sau imunomodulatoare Budesonide 9mg/zi M
esalazina beneficii limitate Nu sunt recomandate antibioticele Antibiotice numai
n suspiciunea de complicaii septice asociate Antibiotice numai n suspiciunea de co
mplicaii septice asociate
Budesonide 9mg/zi Corticoizi sistemici 1mg/kgc/zi Corticoizi sistemici (administ
rare oral sau intravenoas) Corticoizi sistemici n asociaie cu azatioprin/mercaptopuri
n/ metotrexat Infliximab/Adalimumab Intervenie chirurgical
5-ASA (salazopirina) Corticoizi sistemici Corticoizi sistemici
Budesonide dac e implicat doar colonul proximal Metronidazolul induce un rspuns, d
ar nu remisiune
Corticoizi sistemici n asociaie cu azatioprin/mercaptopurin/ metotrexat Infliximab/A
dalimumab Intervenie chirurgical
156

BC cu afectare extensiv a intestinului subire (> 100 cm de intestin subire afectat)


Corticoizi sistemici asociai Intervenia chirurgical (striccu azatioprin/mercaptopuri
n/ turoplastia) n cazul stenometotrexat zelor lungi, fibroase Se adaug suport nutrii
onal Risc crescut de sindrom datorit malabsorbiei importante de intestin scurt n ca
zul asociate rezeciilor intestinale repetate
BC intestin subire Infliximab rezisten/intoleran la corticoizi sau imunomodulatoare B
C esofagian/ gastro-duodeonal Inhibitor de pomp de protoni asociat, la nevoie, cu c
orticoizi sistemici i imunomodulatoare Infliximab ncazurile refractare Dilatri sau
intervenie chirurgical pentru stenoze
Boala Crohn forma sever / fulminant
Starea acestor pacieni este grav. Se recomand reechilibrarea hidro-electrolitic, cor
ticoterapie parenteral, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv i nutriie p
arenteral total. Se impune consult chirurgical n prezena manifestarilor de ocluzie i
ntestinal, mase abdominale palpabile, abcese, iritaie peritoneal.
Boala Crohn perianal
Se recomand tratament cu Metronidazol i Ciprofloxacin. n formele cu fistule care nu
rspund la tratamentul antibiotic se ncearc imunosupresoare (cicolsporina) sau Infl
iximab (formele fistulizante active). Se recomanda rezecia chirurgical a traiectel
or fistuloase sau a abceselor perianale.
Boala Crohn tratamentul de ntreinere
n cazurile n care remisiunea s-a obinut prin tratament cu 5-ASA sau coticosteroizi
nu este necesar terapia de ntreinere. Dac apar recderi frecvente, atunci se recomand i
munosupresoarele (Azatioprina, Metotrexat) ca tratament de ntreinere. n cazurile n c
are remisiunea s-a obinut n urma unei intervenii chirurgicale, se recomand tratament
de ntreinere cu Mesalazin. Aceasta s-a dovedit eficient n profilaxia recidivelor pos
t-operatorii. n caz de recurene sub Mesalazin se recomand folosirea imunosupresoarel
or (Azatioprina, Metotrexat) n tratament de ntreinere.
Tratamentul recderilor
Pentru inducerea remisiunii se folosete de obicei acelai tratament care a indus re
misiunea anterioar. n caz de recdere precoce (< 3 luni) este indicat asocierea unui
imunomodulator pentru a preveni alte recderi. Nu este de obicei necesar reevaluare
a distribuiei bolii. Boala Crohn corticodependent se recomand asocierea imunomodula
toarelor. n caz de eec se poate asocia Infliximab. 157

Tratamentul recidivei postoperatorii


Recidiva dup rezecia complet a bolii macroscopice poate fi morfologic i clinic. Factor
ii prognostici pentru recidiv sunt patternul penetrant al bolii, rezecia ileal sau
ileo-colonic, cu anastomoza ileo-colonic, fumatul. Se recomand efectuarea unei colo
noscopii la 6 luni de la operaie, pentru a identifica pacienii care prezint leziuni
severe severitatea leziunilor fiind un factor prognostic pentru recurena simptom
atologiei i, eventual, apariia complicaiilor.. Recidiva endoscopic este apreciat dupa
scorul Rutgeerts: 0 = fr leziuni; 1 = mai puin de 5 leziuni aftoide; 2 = mai mult
de 5 leziuni aftoide, cu mucoas normal ntre ele sau leziuni mai mari pe srite sau lezi
uni limitate la nivelul anastomozei (< 1cm); 3 = ileit aftoid difuz, cu inflamaia di
fuz a mucoasei; 4 = inflamaie difuz ileal, cu ulceraii mari, noduli, stenoze. Hiperem
ia i edemul nu sunt considerate semne de recidiv. Odat identificai pacienii cu leziun
i importante, se poate opta pentru tratament cu derivai de 5-ASA in doze mari (va
loare limitat reducerea cu 10% a riscului absolut de recidiv la 18-24 luni), antib
iotice derivate de imidazol (eficiente pe perioada administrrii, dar avnd dezavant
ajul c nu pot fi utilizate pe termen lung risc de neuropatie periferic), imunosupr
esoare de tipul AZA, 6-MP (mai eficiente dect 5-ASA i antibioticele).
8.6 Tratamentul individualizat n rectocolita ulcero-hemoragic RCUH distal (proctita
i proctosigmoidita)
n puseele de activitate uoar-moderat de prima linie se folosesc preparate topice pe
baza de 5-ASA (supozitoare, microclisme de retentie) sau corticosteroizi topici
(spume intrarectale sau microclisme de retenie). De reinut ca supozitoarele i spume
le sunt eficiente n formele extinse pn la 20 cm de OA, iar microclismele n formele pn
la 60 cm de OA. O alternativa este tratamentul oral cu 5-ASA sau Salazopirina n d
oza de atac (Mesalazina 2,4- 4,8g/zi, Salazopirina 3-4g/zi) Dac nu apare remisiun
ea se introduc n tratament corticosteroizii sistemici, n adminstrare oral (Predniso
n p.o. 30- 40 mg/zi). Dup obinerea remisiunii clinice se scad treptat dozele de co
rticosteroizi, pn la 0 i se introduce tratamentul de ntreinere cu derivai de 5-ASA p.o
. sau topici n cazul puseelor de activitate sever de proctit/ proctosigmoidit se fol
osesc de la nceput corticoizi sistemici i 5-ASA topici-microclisme. n formele refra
ctare se adaug la corticosteroizi tratament imunosupresor Ciclosporina sau Tacrol
imus. n aceste cazuri tratamentul de ntreinere se va face tot cu imunosupresoare (A
zatioprina, 6-Mercaptopurina).
RCUH extins pusee uoare-moderate de activitate
Tratamentul de prima linie sunt 5-ASA sau Salazopirina oral, n doze de atac timp
de 3-4 sptmni. 158

n caz de rspuns favorabil se trece la terapia de ntreinere cu aceleai medicamente, da


r n doze mai mici. n absena rspunsului dup 4 sptmni se introduc steroizii sistemici
inistrare oral (Prednison 30-40 mg/zi). Dup obinerea remisiunii clinice se scad tre
ptat dozele de corticosteroizi, pn la 0 i se introduce tratamentul de ntreinere cu de
rivai de 5-ASA sau Salazopirin oral.
RCUH puseu sever de activitate/ RCUH fulminant
Starea acestor pacieni este grav i riscul de complicaii severe megacolon toxic, perf
oraie, este mare. Se recomand reechilibrarea hidro-electrolitic, corticoterapie par
enteral, antibioterapie cu spectru larg, repaus digestiv i nutriie parenteral total l
a nevoie. Urmtorul pas este administrarea de imunosupresoare (Ciclosporina) 10 zi
le, iar n caz de eec se pune problema colectomiei pentru controlul manifestrilor bo
lii.
RCUH formele corticodependente sau corticorefractare
n cazul puseelor de acutizare care nu rspund la administrarea de corticozi intrave
nos (forme corticorefractare) se indic folosirea imunospresoarelor att pentru indu
cia remisiunii (Ciclosporina, Tacrolimus), ct i n terapia de ntreinere (Azatioprina, 6
-Mercaptopurina). La non-responsivi se recomand colectomia ca alternativ terapeuti
c. Exist cazuri n care remisiunea este indus de ctre corticoizii sistemici, dar apare
reactivarea bolii atunci cnd se ncearc scderea dozelor de corticoizi sub o anumit va
loare. Necesitatea administrrii unei doze de Prednison mai mare de 15 mg/zi pe o
perioad mai lunga de 6 luni defineste corticodepedena. n aceste cazuri este contrai
ndicat continuarea terapiei cu steroizi, datorit riscului mare de efecte adverse p
e care acetia l au n administrarea prelungit. Se recomand terapia imuno-supresoare cu
Azatioprin sau 6-Mercaptopurin, pe o perioad de 1-4 ani.
RCUH tratamentul de ntreinere/ meninere a remisiunii
Dup obtinerea remisiunii se recomanda tratament de ntreinere pe via pentru a mpiedica
apariia recidivelor. Medicamentele folosite n tratamentul de ntreinere sunt derivaii
de 5-ASA sau Salazopirina n administrare oral (Mesalazina 1-2 g/zi, Balsalazina 2,
5 g/zi, Sulfasalazina 2-4g/zi de ales la cei cu artropatii reactive, Olsalazina
1,5-3 g/zi la cei cu colita stnga sau intoleran la ali 5-ASA). n cazurile de proctit/p
roctosigmoidit se poate folosi Mesalazina topic 1 g/zi, cu sau fr Mesalazina n admin
istrare oral. Totui, avantajele i dezavantajele continurii tratamentului cu aminosal
icilai sunt de discutat la pacientul aflat n remisiune de peste 2 ani. Steroizii n
u se utilizeaz pentru meninerea remisiunii, datorit efectelor adverse severe n admin
istrarea pe termen lung. Azatioprina 1,5-2,5 mg/kg/zi sau Mercaptopurina 0,75-1,
5 mg/kg/zi sunt rezervate ca tratament de ntreinere pentru cazurile cortico-refrac
tare sau cortico-dependente 159

i n cazurile de recurene frecvente sub tratament cu 5-ASA (formele de boal cronic-ac


tive). n caz de intoleran la produii 5-ASA o alternativ este tratamentul de ntreinere
u Escherichia coli Nissle.

9. Sarcina i bolile inflamatorii intestinale


Este recomandat ca sarcina s survin n perioada de remisune a unei boli inflamatorii
. n acest caz probabilitatea de a da natere unui copil sntos este la fel de mare ca i
la femeile sntoase. O activitate inflamatorie crescut a bolii la momentul concepiei
poate afecta nefavorabil sarcina i este asociat cu o rat mai mare a complicaiilor (
natere prematur, greutate mic la natere). n cazurile n care concepia se face n perioa
de remisiune, rata recderilor n cursul sarcinii este aceeai ca la femeile nensrcinate
. n cazul concepiei n perioada de activitate a bolii, 2/3 din paciente vor ramne n fa
za activ, iar 2/3 din acestea vor avea o agravare a bolii. Cel mai mare risc pent
ru mam i ft este boala activ, nu medicaia folosit. Studiile nu au produs dovezi c embr
onul sau ftul ar fi afectat de tratamentul cu cortizon sau derivai de 5-ASA. Dac sa
rcina apare n timpul tratamentului cu unul dintre aceste preparate, medicaia nu tr
ebuie suprimat, deoarece o cretere a activitii bolii reprezint un risc mult mai mare
pentru ft. Dac n timpul sarcinii apare un episod de acutizare, acesta trebuie trata
t cu medicamente (derivai de 5-ASA, corticoizi sistemici) n dozele adecvate pentru
a induce remisiunea ct mai repede. Pentru budesonide nu exist nc experien clinic sufi
ient. n ceea ce privete utilizarea anticorpilor monoclonali, datele nu sunt suficie
nte, aa c se recomand ca n timpul tratamentului i cel puin 3 luni dup ntreruperea lor
meile i brbaii trebuie s foloseasc metode contraceptive, datorit riscului acestor medi
camente de a produce complicaii ale sarcinii. Este permis alptarea la sn la mamele c
are sunt pe tratament cu derivai 5-ASA sau corticoizi sistemici n doz mic, deoarece
doar cantiti neglijabile din aceste medicamente trec n lapte. Se recomand totui reduc
erea ct mai rapid a dozei de corticoid. Este interzis alptarea la sn dac mamele sunt n
tratament cu azatioprin, 6-mercaptopurin, metotrexat, ciclosporin, tacrolimus, infl
iximab.
160

Bibliografie selectiv
E.F. Stange, S.P.L. Travis, S. Vermeire, C. Beglinger, L. Kupcinkas, K. Geboes,
European evidence based consensus on the definitions and diagnosis and managemen
t of Crohn's disease. doi:10.1136/gut.2005.081950a.2006;55;1-15 Gut. Feldman: Sl
eisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Gheorghe L., 501 ntrebri
despre patologia digestiv n sarcin. Gheorghe L., Gheorghe C., Vademecum n Gastroent
erologie, Editura Nemira, 2002, 159-177. Lichtenstein G.R., Abreu M.T., Cohen R.
, Tremaine W., American Gastroenterological Association Institute medical positi
on statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammator
y bowel disease. Gastroenterology 2006 Mar; 130(3): 935-9. Livia Biancone, Pierr
e Michetti, Simon Travis, Johanna C. Escher, Gabriele Moser, Alastair Forbes, Jrg
C Hoffmann, Axel Dignass, Paolo Gionchetti, Gnter Jantschek, Ralf Kiesslich, San
ja Kolacek, Rod Mitchell, Julian Panes, Johan Soderholm, Boris Vucelic, Eduard S
tange, European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis
special situations, Journal of Crohn's and Colitis, 2008, 2, 63-92. M. Allez, M
aladie de Crohn Biothrapies et stratgie thrapeutique DES Hpato-gastroentrologie de L
Ile-de-France, 2007-2008 R. Caprilli1, M.A. Gassull, J.C. Escher, G. Moser, P. M
unkholm, A. Forbes, D.W. Hommes, H. Lochs, E. Angelucci, A. Cocco, B. Vucelic, H
. Hildebrand, S. Kolacek, L. Riis, M. Lukas, R. de Franchis, M. Hamilton, G. Jan
tschek, P. Michetti, C. O'Morain, M.M. Anwar, J.L. Freitas, I.A. Mouzas, F. Baer
t, R. Mitchell, C.J. Hawkey, European evidence based consensus on the diagnosis
and management of Crohn's disease: special situations, Gut 2006; 55 (Supplement
1): i36-i58; doi: 10.1136/gut.2005.081950c. S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lemann
, T. resland, Y. Chowers, A. Forbes, G. D'Haens, G. Kitis, A. Cortot, C. Prantera
, P. Marteau, J.-F. Colombel, P. Gionchetti, Y. Bouhnik, E. Tiret, J. Kroesen, M
. Starlinger, N.J. Mortensen, for the European Crohn's and Colitis Organisation
(ECCO) European evidence based consensus on the diagnosis and management of Croh
n's disease: current management. Gut 2006; 55 (Suppl I): i16-i35. doi: 10.1136/g
ut.2005.081950b S.P.L. Travis, E.F. Stange, M. Lmann, T. resland, W.A. Bemelman, Y
. Chowers, J.F. Colombel, G. D'Haens, S. Ghosh, P. Marteau, W. Kruis, N.J.McC. M
ortensen, F. Penninckx, M. Gassull, European evidence based consensus on the man
agement of ulcerative colitis: current management, Journal of Crohn's and Coliti
s, 2008, 2, 24-62.
161

CAPITOLUL X
CANCERUL COLO-RECTAL
Dr. Eugen Crciun, ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I. Epidemiologie
Cancerul colo-rectal(CCR) reprezint la ora actual cea mai frecvent boal malign digest
iv, att n Europa ct i n SUA, reprezentnd n acelai timp a doua cauz de mortalitate g
rin cancer, la ambele sexe (dup plmn la brbat respectiv sn la femeie). La nivelul anu
lui 2006, au fost inregistrate 148600 cazuri noi n USA i 58000 decese secundare CC
R (o proporie depit doar de cancerul pulmonar). Mortalitatea la nivel mondial este e
stimat la cca 500.000/an, ns incidena bolii cunoate o ampl variabilitate geografic, ex
stnd o cretere evident la nivelul ariilor geografice cu statut socio-economic cresc
ut (Europa Occidental, America de Nord, Australia, Noua Zeeland), n relaie de direct
proporionalitate cu modul de alimentaie i probabil cu unii factori genetici. CCR es
te indeobte o boal a vrstei naintate; se estimeaz c n SUA probabilitatea ca un individ
s dezvolte n cursul vietii CCR este de cca 2.5%, incidena crescnd n special peste vrst
a de 50ani i fiind mai mare la afro-americani. Romania se nscrie n clasa de prevale
na medie, dar ngrijorarea provine din creterea accelerat a incidenei n ultimul deceniu
, aproape dublndu-se. Astfel, de la 13cazuri/%ooo locuitori n 1994 aceasta a cresc
ut la 23/%ooo lucuitori n 2002, n condiiile scderii n acest interval a populaiei cu ap
roape un milion de locuitori.
II. Patogenie
Este cunoscut faptul c majoritatea CCR (cca 90%) iau natere din leziuni adenoamato
ase preexistente, urmnd n linii mari modelul de dezvoltare carcinogenetic descris d
e Fearon i Vogelstein n 1990. Acesta explic evoluia unei celule epiteliale normale c
are acumulnd alterri genetice succesive se transform n adenom i apoi n carcinom. Adeno
amele reprezint aadar leziuni premaligne, neoplazice, 162

spre deosebire de alte leziuni polipoide, non-neoplazice, precum polipii inflama


tori, polipii juvenili, hamartomatoi sau hiperplastici. Exist cteva argumente solid
e, bazate pe date epidemiologice, n favoarea secvenei adenom-cancer: n regiunile cu
o prevalen crescut a cancerului colonic se nregistreaz de asemenea i o rat crescut a
ezenei polipilor adenomatoi; pacienii la care s-au descoperit polipi adenomatoi au a
vut un risc mai mare de a dezvolta ulterior alte adenoame sau chiar CCR, n 30 pn la
50% din cazuri; polipii adenomatoi sunt identificai la vrste mai tinere cu cca 1015ani dect n cazul cancerelor colo-rectale; susceptibilitatea dezvoltrii adenoamelo
r respectiv CCR are o component ereditar comun; polipectomia practicat odat cu descop
erirea colonoscopic a leziunilor adenomatoase scade probabilitatea dezvoltrii ulte
rioare a unui CCR.
Problematica polipilor n patogeneza CCR
Polipii (polipii neoplastici), sunt leziuni displazice prin definiie, n acest grup
intrnd att polipii benigni (adenoamele) ct i polipii malignizai(adenoame care conin c
elule carcinoamatoase). 1. Polipii adenomatoi sunt din punct de vedere macroscopi
c leziuni protruzive n lumenul colonic care pot lua o form pediculat sau sesil, funci
e de prezena sau nu a unui pedicul i de baza de implantare la nivelul mucoasei int
estinale. Din punct de vedere histologic polipii neoplazici sunt formaiuni adenom
atoase care n funcie de pattern-ul glandular se mpart n tubulare (pattern glandular
extrem de ramificat, arborescent), viloase (glande extinse n profunzime direct de
la suprafaa ctre centrul polipului, cu aspect digitiform) i tubulo-viloase (atunci
cnd exist caracteristici comune celor dou tipuri descrise anterior). Adenoamele tu
bulare reprezint majoritatea net din punct de vedere histologic, 70-80% corespunznd
acestui subtip histologic. Conform World Health Organization, unui polip i este
atribuit un anumit subtip histologic dac cel puin 80% din structura sa este coresp
unztoare acelui pattern. Cu ct un polip este de dimensiuni mai mari, cu att crete pr
obabilitatea de a fi un polip vilos. n acelai timp, crete i probabilitatea existenei
unei componente carcinomatoase la un polip vilos versus unul tubular de aceeasi
dimensiune. Oricum, indiferent de histologie, polipii de peste 1cm diametru au p
robabilitate mai mare de a fi malignizai. Studiile necropsice au artat c prezena ade
noamelor este frecvent la persoanele de peste 50ani, crescnd cu vrsta; n acelai timp,
doar o mic parte din polipii adenomatoi se transform malign, cca 5% conform Journal
of Cancer National Institute, aceasta depinznd ns major, conform celor subliniate a
nterior, de dimensiunea i histologia polipului, ca i de numrul de adenoame descoper
ite la explorarea iniial. Spre exemplu, probabilitatea este estimat la 1% n cazul ad
enoamelor de sub 1cm diametru, fa de 20-50% n cazul celor de peste 2 cm. n ce 163

privete durata pentru ca un polip adenomatos s devin clinic semnificativ, aceasta e


ste estimat la cca 5 ani. Frecvent sunt descrise la colonoscopie leziuni sincrone
, pn la 30% din cazuri; din acest motiv deriv i obligativitatea vizualizrii endoscopi
ce a ntregului colon odat ce o astfel de leziune a fost descris la nivelul colonulu
i stng sau rectului.
Alterri genetice care conduc la secvena polip adenomatos cancer
Evoluia epiteliului colonic normal ctre o structur adenomatoas, apoi ctre malignizare
i n sfrit ctre carcinom invaziv, presupune o serie de alterri genetice care survin de
-a lungul unei perioade lungi de timp, plecnd de la o singur celul epitelial colonic.
Mutaiile genetice determin att activarea proliferrii celulare (prin alterari ale pr
otooncogenelor) ct i inhibiia apoptozei (prin alterarea genelor de supresie tumoral)
, la care se pot aduga alterri ale genelor reparatoare ale mutaiilor aprute n cursul
replicrii (anti-mutatoare). Astfel, celula neoplazic dobndete n urma acestor transfor
mri genetice un avantaj proliferativ fa de celulele epiteliale vecine, determinnd ap
ariia unei clone neoplazice. n cursul expansiunii clonale celulele neoplazice pot
acumula noi mutaii genetice care conduc eventual ctre selecia unei clone cu potenial
de invazivitate. Modelul Vogelstein explic unele din posibilele ci patogenice ale
apariiei displaziei i ulterior a cancerului colo-rectal. Acest model descrie modi
ficri genetice aprute succesiv la nivelul ctorva gene, dintre care APC (la pacienii
cu polipoza adenomatoasa familiala), K-ras, DCC i p53. Genele-cheie implicate n pa
togenia CCR se mpart n 3 mari categorii: 1) Proto-oncogenele care controleaz prolif
erarea celular n aceast categorie se ncadreaz oncogena K-ras; 2) Genele de supresie t
umoral (anti-oncogene) cum sunt APC i p53; 3) Genele implicate n repararea mutaiilor
aprute n cursul replicrii (anti-mutatoare) hMSH2, hMLH1, hMLH2. Mutaiile la nivelul
genei APC altereaz pe de o parte adeziunea celular, prin modificarea legrii B-cate
ninei, dar acioneaz i prin alte mecanisme patogenice cum ar fi activarea factorului
de transcripie C-myc. Pierderea funciei genei APC joac astfel un rol n iniierea neop
lazic. n ce privete gena K-ras, mutaiile acesteia induc proliferare tumoral prin inte
rmediul unui mecanism de fosforilare a procaspazei, ducnd n ultim instan la blocarea
apotozei. Alte gene modificate, implicate n poliferarea clonei neoplazice sunt SM
AD4 i SMAD2, care determin activarea TGF-B. Acumularea altor modificri genetice cum
sunt aneuploidia ADN-ului i alterarea genei p53 conduc la accentuarea caracterel
or de malignitate. Mecanismele carcinogenetice descrise mai sus intr n categoria c
u stabilitate a microsateliilor. n acelai timp, un alt model de mecanisme carcinoge
netice presupune existena unor mutaii la nivelul genelor anti-mutatoare, responsab
ile pentru repararea erorilor de replicare, ducnd astfel la un fenotip mutator, fen
omen numit instabilitatea microsateliilor. Ilustrarea cea mai elocvent a acestuia n
cadrul cancerelor colonice este sindromul Lynch. Acest sindrom presupune dezvol
tarea cancerului 164

colonic ereditar non-polipozic (sdr. Lynch I) la care se pot adauga alte cancere
digestive i extradigestive (Lynch II) vezi mai jos, tabelul I.
TABELUL I Cancere ereditare non-polipozice
Sindrom Lynch I Localizare exclusiv la colon i rect CCR diagnosticat la vrst tnar (su
b 45ani) Predilecie pentru localizarile proximale (colon drept) Cancere multiple
(sincrone sau metacrone) n aprox. 35% din cazuri Variante histologice agresive (t
umori mucinoase sau slab difereniate/ nedifereniate Secven accelerat adenom-carcinom
Instabilitate a microsateliilor (peste 90%) Sindrom Lynch II Cancer localizat la
colon sau rect plus variate alte localizari maligne extracolonice: endometru, ov
ar, sn, stomac, pancreas, uroteliu, intestin subire, ficat, ci biliare, SNC risc cu
mulativ pe parcursul vieii de cca 40%

2. Polipii malignizai. Aa cu am amintit mai sus orice polip adenomatos prezint, def
initoriu, un grad de displazie. Medicina clasic postuleaz trei grade de displazie:
Uoar Medie Sever Anumii polipi pot conine ntregul spectru histologic de la displ
uoar la sever dar n acest caz el este catalogat histologic dupa structura cu cel mai
nalt grad de displazie. Atunci cnd n structura polipului apar celule maligne apar
trei categorii histologice distincte, categorii care sunt abordate clinic cu o s
trategie diferit: 1) Polipii cu carcinom in situ; 2) Polipii cu carcinom intramuc
osal; 3) Polipii maligni. Polipii cu carcinoma in situ, prezint celule degenerate
malign care prolifereaz intracriptic i lasa indemn membrana bazal. Actualmente exis
t tendina de a grupa histologic polipii adenomatoi i a-i clasifica astfel: Polipii c
are au displazie uoar sau medie sunt polipi cu displazie low grade; Polipii cu dis
plazie sever sau carcinoma in situ displazie high-grade. Polipii care prezint foca
re de celule degenerate malign, proliferate dincolo de membrana bazal dar pn la lam
ina propria a mucoasei sunt polipi cu carcinom intramucosal. Att polipii cu carci
noma in situ ct i cei cu carcinom intramucosal sunt leziuni non-invazive fr potenial
metastatic deoarece limfaticele nu se intlnesc n mucoasa deasupra muscularis mucos
ae. n situaia n care celulele maligne au trecut dincolo de muscularis mucosae categ
oria histologic poart denumirea de polip cu carcinom invaziv. Polipul malign (figu
rile 1-5), prin definiie, presupune prezena cel puin a unui focar de celule 165

maligne care au trecut dincolo de muscularis mucosae. Este de reinut faptul c semn
ificaia clinic (inclusiv evolutiv) a polipilor este corelat cu ncadrarea ntr-un diagno
stic histologic.
III. Etiologie
Ca i majoritatea cancerelor, dezvoltarea CCR presupune o interaciune complex ntre pr
edispoziia genetic, condiii predispozante individuale (vrsta peste 40 ani, istoric p
ersonal de adenoame sau CCR, boli inflamatorii intestinale idiopatice RCUH i boal
a Crohn) i diveri factori de mediu (dieta, obezitatea, sedentarismul, fumatul, con
sumul unor medicamente cu rol protector) vezi tabelul II.
TABELUL II Factorii de risc pentru dezvoltarea CCR
Predispoziia genetic (ereditar) Sindroame de FAP HNPCC CCR familial Istoricul perso
nal de adenoame / cancer colo-rectal Boli inflamatorii intestinale idiopatice Vrs
ta peste 50ani Dieta* hipercaloric, hiperlipidic, hiperproteic (carne roie) Obezitat
ea*, sedentarismul* Rol probabil protector*: medicamente* AINS, estrogenii dieta
bogata n fibre vegetale, calciu, vitamina C, D, E activitatea fizic, BMI sczut *pe
baza studiilor epidemiologice (datele din studiile controlate sunt mai puin conv
ingtoare)

A. Predispoziia genetic
Circa 25% din pacienii cu CCR au un istoric familial de boal, sugernd implicarea un
ui factor genetic, n vreme ce 75% din cazuri sunt ncadrate ca i CCR sporadic, neide
ntificndu-se o cauz ereditar. CCR ereditar apare n cadrul a 3 categorii: 1) Sindroam
ele de Polipoza Adenomatoas Familial (FAP), probabil cea mai studiat condiie dar i ce
a mai rar sub 1% din totalul CCR; 2) Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic
(HNPCC) cca 5% din cazuri; 3) CCR familial caracterizat prin existena unui istori
c familial de CCR, fr a se putea ncadra ns ntr-una din primele dou categorii de mai su
, bine definite dpdv al mecanismelor genetice i evoluiei clinice; aceast din urm cat
egorie este de departe cea mai frecvent, reprezentnd cca 20% din cazurile de CCR.
166

1. Sindroamele de polipoz adenomatoas familial

Sindroamele de FAP se caracterizeaz prin dezvoltarea progresiv a multipli polipi a


denomatoi n lumenul colonic (sute, dar de obicei mii) n asociere sau nu cu variate
manifestri extraintestinale. FAP este o condiie cu transmitere autosomal dominant,
determinat de mutaii aprute n gena APC (anti-oncogena situat pe cromozomul 5) i care p
resupune apariia ncepnd din a doua decad de via (de obicei dup vrsta de 10-12ani) a m
ipli polipi colonici, de obicei mici, sub 1cm, de-a lungul ntregului lumen coloni
c, pe care l tapeteaz progresiv n totalitate; evoluia acestora este inexorabil ctre ma
lignizare, de obicei n decursul primelor patru decade de via, n lipsa tratamentului
radical, care este procto-colectomia total. Prezena polipozei colonice se poate nsoi
de dezvoltarea unor manifestri extracolonice tumori desmoide, osteoame, chiste e
pidermoide, hipertrofie de epiteliu pigmentar retinian, polipi i cancere ale tubu
lui digestiv superior (cancere periampulare) cazul sindromului Gardner, respecti
v de tumori ale sistemului nervos n cadrul sindromului Turcot. Exist i o variant de
FAP atenuat, care presupune prezena unui numr mai mic de adenoame (de obicei sute),
cu o distribuie predominant proximal i o evoluie mai puin agresiv. Din punct de veder
e clinic boala poate rmne mult timp asimptomatic, pn spre decada a patra de via, caz
are probabilitatea de malignizare este deja mare. De aceea, testarea n cazul prob
abilitii de FAP trebuie s nceap de la vrsta de 10-12 ani cu recto-sigmoidoscopie, ocaz
ie cu care se vor preleva i probe histologice mucosale pentru identificarea modif
icrilor adenomatoase subtile. Acolo unde este disponibil, testarea genetic reprezin
t standardul de diagnostic, pentru a se identifica ntre membrii familiei respectiv
e pe cei purttori ai mutaiei genetice. Dat fiind variabilitatea acestor mutaii se pr
ocedeaz la testarea cazului index (primul membru identificat n familia respectiv),
urmnd apoi s fie cautat respectiva mutaie la toi ceilali membri. n cazul pozitivitii
rocedeaz la explorarea endoscopic a colonului. De asemenea, endoscopia superioar es
te indicat de rutin pentru identificarea unor leziuni cu potenial malign la nivelul
stomacului i duodenului. n momentul identificrii leziunilor adenomatoase se recoma
nd programarea pentru intervenia chirurgical n scop profilactic, care de obicei se e
fectueaz dup varsta de 20 ani i const n proctocolectomie total cu anastomoz ileo-anal
ezervor ileal n J (J-pouch).
2. Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic HNPCC
Este, ca i FAP, o form de cancer ereditar transmis autosomal dominant, contnd ns pent
ru cca 5% din totalul CCR. Din punct de vedere clinic acest tip de CCR se caract
erizeaz prin apariia la vrste sub 50 de ani, prin predominana localizrilor proximale i
prin asocierea frecvent a altor cancere primitive n special cancerele genitale la
femei (ovar, endometru). 167

HNPCC reprezint o variant specific de cancer familial. n scopul identificrii clinice


a subiecilor cu acest sindrom au fost elaborate criterii de ncadrare, grupate sub
denumirea de criteriile Amsterdam (vezi tabelul III).
TABELUL III Criteriile Amsterdam pentru HNPCC (revizuite) Minim 3 subieci nruditi,
cu cancer colo-rectal plus urmtoarele: 1. Unul din subiecii afectai este rud de gra
dul I cu ceilali doi 2. Cel puin dou generaii succesive afectate 3. Cel puin unul din
subiecii afectati este diagnosticat sub 50 ani 4. Absena fenotipului FAP n toate c
azurile 5. Diagnostic histo-patologic n toate cazurile

Folosind aceste criterii se pot identifica familiile ai cror membri trebuie testai
genetic. Pe lng testarea instabilitii microsateliilor se caut existena mutaiilor la
elul genelor de reparaie a erorilor aprute n cursul replicarii ADN-ului; este vorba
n special de genele anti-mutatoare hMSH2 i hMLH1. Din pcate aceste teste genetice
nu sunt foarte sensibile i n plus sunt foarte costisitoare. De aceea, odat identifi
cat o mutaie, aceasta se va cerceta i la ceilali membri ai familiei. Odat identificai
subiecii la risc (pozitivi la testarea genetic) se recomand colonoscopie la 1-2 ani
interval incepnd de la varsta de 20-25 ani sau cu 10 ani mai devreme dect cel mai
tnr membru al familiei afectat. La femei se recomand n plus, n cadrul screeningului,
ecografie anual transvaginal ncepnd de la vrsta de 25 de ani. n momentul identificrii
unui adenom sau carcinom colonic se poate lua n considerare dup unii autori inclus
iv varianta colectomiei totale, cu ileo-recto-anastomoz.
3. CCR familial
Se consider c cca 20% din CCR au o anumit agregare familial, n afara cancerelor eredi
tare pure (FAP i HNPCC). Riscul individual standard de CCR a fost estimat n Statele
Unite la 2.5%. Acest risc poate crete n cazul unui individ care are n familie perso
ane cu CCR n antecedente, riscul relativ crescnd n acest caz de la 1,5 ori n cazul u
nui individ cu o rud de gradul II sau III cu CCR, pn la de 3-4 ori atunci cnd dou rud
e de gr I indiferent de vrst sau o rud de gr I sub 50 de ani au fost diagnosticate
cu CCR.
B. Condiii predispozante individuale
Aici sunt ncadrate: vrsta (peste 50ani); obezitatea; istoricul personal de adenoam
e colo-rectale sau CCR; bolile inflamatorii colonice idiopatice. Istoricul perso
nal de adenoame colo-rectale sau CCR. Dup cum s-a menionat anterior, majoritatea C
CR provin din adenoame prexistente, chiar dac numai o 168

minoritate dintre acestea progreseaz n timp ctre CCR. Intervalul de timp al progres
iei este extrem de variabil i variaz mai ales n raport cu dimensiunea polipului (sc
ade invers proportional), histologia polipului (polipii viloi au probabilitate se
mnificativ mai mare de transformare malign) i numarul de polipi adenomatoi descoper
ii la explorarea iniial. Odat rezecat unul sau mai muli polipi adenomatoi n cursul col
noscopiei iniiale, se recomand reevaluare colonoscopic funcie de complexitatea polipul
ui la interval de cel mult 3 ani pentru polipii avansai (peste 2cm, component viloas
semnificativ) respectiv 5 ani pentru polipii simpli (mici, component tubular). n ce
privete CCR, post-operator se recomand reevaluare colonoscopic n primele 6 luni, n ca
zul n care colonoscopia nu a fost complet pre-operator, cu ndeprtarea tuturor leziun
ilor cu potenial neoplazic restante. Ulterior se recomand reevaluare dup maxim 3ani
n cazul cancerului colonic respectiv urmrire la 6 luni n primii doi ani n cazul can
cerului rectal pentru care s-a practicat rezecie local. Bolile inflamatorii intest
inale idiopatice BII. Cu ct mai ndelungat evoluia unei BII i cu ct mai sever boala,
att mai mare riscul de dezvoltare a CCR. Comparativ, RCUH determin un risc relativ
de CCR de cca 2 ori mai mare dect boala Crohn. De aceea, se recomand screening co
lonoscopic la 1-2 ani interval dup 8 ani de evoluie n cazul unei pancolite i respect
iv dup 15 ani n cazul unei colite stngi. n cursul colonoscopiilor se vor preleva bio
psii din 10 n 10 cm, din patru cadrane, n total se recomand minim 32 biopsii acordnd
u-se atenie n mod special maselor lezionale, ariilor neregulate i stenozelor. Un sc
reening pozitiv este considerat nu doar prezena malignitaii ci i a displaziei sever
e sau a displaziei uoare multifocale la nivelul mucoasei plate, caz n care de obic
ei se ia n considerare colectomia total datorit riscului foarte mare de evoluie a ac
estor leziuni.
C. Factorii de mediu
Au fost identificai att factori de risc ct i factori protectori (vezi tabelul II).
1. Dieta

Rolul dietei n etiologia CCR respectiv n ce privete protecia fa de dezvoltarea CCR a f


ost studiat de mult vreme i chiar dac exist unele controverse, au fost totui identifi
cai factori de risc i respectiv factori protectori. Aceste observaii se bazeaz mai a
les pe date epidemiologice dect pe studii controlate, riguroase. Dintre factorii
de risc sunt incriminate att cantitatea de grsimi i carne roie din diet, ct i valoarea
caloric total a alimentelor ingerate. Exist de altfel o relaie direct proporionala ntr
e obezitate ca factor independent i riscul de CCR, fapt demonstrat n studii prospe
ctive. Riscul relativ crete la un BMI de peste 25 ntre 1.20 i 1.84. a. Grsimile. Stu
dii experimentale au demonstrat relaia dintre cantitatea de grsimi din diet i carcin
ogenez, ca i unele studii epidemiologice care au artat 169

frecvena mai mare a CCR n populaiile cu diet bogat n grsimi. Aceste studii iniiale nu
fost ulterior confirmate de studii de cohort sau de o meta-analiz a 13 studii caz
-control, cu toate acestea se consider justificat aceast asociere i exist recomandri f
erme n privina reducerii cantitii totale de grsimi din diet (fapt care, desigur, are i
alte efecte benefice asupra sntii). S-a postulat c grsimile din diet cresc concentrai
e acizi biliari n intestin, care n prezena bacteriilor determin un exces de diacilgl
icerol implicat n amplificarea semnalelor de replicare celular. b. Carnea. Carnea
roie este asociat cu creterea riscului de CCR, mai ales cea procesat termic, arat un
review pe aceast tem. Se presupune ca i mecanism formarea aminelor heterociclice n c
ursul preparrii la temperaturi mari. Dintre factorii protectori mpotriva CCR se po
t enumera fibrele din diet (legume i fructe), calciul, vitaminele anti-oxidante, f
olaii i metionina; dintre medicamente, AINS s-au demonstrat eficiente i mai recent
hormonii estrogeni. a. Fibrele vegetale. Termenul de fibre desemneaz att compui sol
ubili ct i insolubili aflai n componena legumelor i fructelor exemplul tipic de fibre
insolubile fiind tra de gru. Sunt presupuse mai multe mecanisme prin care fibrele mo
dific carcinogeneza i exist n acest sens o meta-analiza a 13 studii caz-control care
concluzioneaz c aportul alimentar de fibre vegetale este invers proporional cu inc
idena CCR. Exist i aici controverse, pentru c pe de alt parte, un studiu multicentric
, randomizat, nu a putut demonstra scderea recidivei adenoamelor colo-rectale n ur
ma consumului unei diete bogate n fibre i srac n grsimi. b. Calciul. Se presupune c ar
putea inhiba carcinogeneza prin legarea acizilor biliari, blocnd astfel contactul
acestora cu mucoasa colonic. Studiile experimentale i epidemiologice au reuit s dem
onstreze un efect pozitiv, chiar dac modest, asupra ratei de recuren a adenoamelor
colo-rectale c. Antioxidantii. n acest grup intr multe substane printre care vitami
nele A, C, E, carotenoizii, seleniul. Este postulat c aceste substane inhib carcino
geneza prin neutralizarea radicalilor liberi, chiar dac studii epidemiologice sun
t greu de efectuat din cauza prezenei acestora n multe dintre vegetalele proaspete
d. Folaii i metionina. Folaii se gasesc n fructe proaspete i legume verzi, n vreme ce
metionina se gsete mai ales n carne. Ambii compui contribuie cu grupri de tip metil
necesare pentru sinteza nucleotidelor i reglarea genic. Unele studii retrospective
ct i prospective susin relaia invers ntre consumul acestor compui i rata de apariie
rcinoamelor.
2. Medicamentele
n ce privete AINS, cele mai multe studii epidemiologice mari, prospective, au rapo
rtat reducerea incidenei adenoamelor, cancerelor colo-rectale i mortalitaii prin CC
R asociate consumului de AINS. Cel mai studiat compus a fost aspirina, care a de
monstrat inclusiv scderea ratei de apariie a adenoamelor secundar polipectomiei in
iiale i secundar rezeciei curative pentru CCR la doze de 80-325 mg/zi. Un alt 170

compus bine studiat este celecoxib, care i-a demonstrat de asemenea eficiena, incl
usiv n scderea numrului de adenoame n cadrul FAP, motiv pentru care a fost aprobat d
e FDA ca tratament adjuvant pentru adulii cu FAP. Terapia hormonal de substituie po
st-menopauz cu estrogeni a fost asociat ntr-o metaanaliz a 18 studii epidemiologice
cu o reducere cu 33% a ratei de apariie a CCR dar i a adenoamelor. Trialuri pe ter
men mai lung sunt ateptate n urmtorii ani.
3. Modul de via

Activitatea fizic cele mai multe sudii au raportat o relaie invers ntre activitatea
fizic i incidena CCR, mergnd pn la o reducere relativ a riscului cu 40%, n special ra
tat la adenoamele avansate Fumatul cele mai multe studii arat o cretere a riscului
de apariie a adenoamelor la fumtori. De asemenea, s-a inregistrat o cretere a risc
ului de recuren post-polipectomie a adenoamelor colonice.
IV. Diagnostic
1. Manifestri clinice

CCR, asemenea multor alte boli maligne, determin simptome alarmante, care aduc pa
cientul la medic, tardiv n cursul evoluiei bolii, astfel c este diagnosticat frecve
nt n stadii avansate. Simptomele pe care le determin boala variaz funcie de sediul a
natomic al leziunii, de dimensiunea tumorii ct i n raport cu prezena sau absena invaz
iei regionale sau la distan (vezi tabelul IV stadializarea TNM). Din punct de vede
re anatomic i embriologic, colonul se mparte n 2 pri: colonul drept care cuprinde cec
ul, colonul ascendent, flexura hepatic i dou treimi proximale ale colonului transve
rs i este irigat de ramuri provenind din a. mezenteric superioar i colonul stng, care
cuprinde treimea distal a transversului, flexura splenic, descendentul i sigmoidul
; acestea au aceeai provenien embriologic i vascularizaie (ramuri din a. mezenteric in
erioar) ca i rectul, care ns este de obicei evaluat separat datorit particularitilor s
le anatomice i terapeutice. Trebuie tiut c din totalul cancerelor colorectale circa
40-45% sunt rectale, 25 % sunt sigmoidiene, 5% la nivelul transversului i circa
25-30% sunt localizate la nivelul colonului drept. Astfel, n cazul localizrilor la
nivelul colonului drept, tumorile cresc de obicei pn la dimensiuni importante fr a
da simptome obstructive, datorit faptului c materiile fecale ajunse la acest nivel
au o consisten lichid care permite depirea unei eventuale obstrucii. Pe de alt parte,
astfel de tumori ulcereaz frecvent, determinnd pierderi de snge n cantitate mic, clin
ic oculte, deoarece nu modific de obicei aspectul scaunului i ducnd n timp la dezvol
tarea unei anemii de tip feripriv 171

(microcitoz, hipocromie, anizocitoza). Aceasta se poate manifesta ca astenie fizi


c, fatigabilitate inexplicabil, palpitaii, angin pectoral, tulburri cognitive. Este im
portant de subliniat aceast modalitate de manifestare, deoarece de aici decurge n
ecesitatea investigrii colonoscopice a colonului drept la orice adult cu anemie f
eripriv de etiologie neprecizat. Alte manifestri ale cancerului de colon drept sunt
febra n situaia n care tumora se necrozeaz sau dezvolt metastaze hepatice; durerea l
ocalizat, eventual cu iradiere epigastric, atunci cnd tumora crete semnificativ sau
determin invazie de vecintate; sngerare clinic manifest, de obicei cu aspect de hema
tochezis cu snge nchis la culoare. n privina leziunilor situate n jumtatea stng a col
lui, acestea se manifest de obicei cu simptome obstructive, datorit faptului c mate
riile fecale ajunse la acest nivel au consisten solid sau semi-solid, realiznd de obi
cei tabloul unui sindrom subocluziv dureri abdominale de tip colicativ resimite d
e obicei la nivelul flancului stng sau fosei iliace stngi, datorit eforturilor musc
ulaturii colice de a nvinge rezistena dat de obstacol, cu iradiere a durerii mai fr
ecvent la nivelul pelvisului; meteorism abdominal predominant ctre colonul proxima
l, borborisme cu origine n regiunea stenozat. Clasic a fost descris fenomenul Koeni
g, ca manifestare a subocluziei i care presupune fenomene de constipaie, dureri abd
ominale n amonte de stenoz, balonri, urmate de un debaclu intestinal masiv nsoit de b
orborisme rezultnd n dispariia pentru o perioad a manifestrilor abdominale i ntr-o s
e de confort pentru pacient. Mai frecvent dect tumorile de colon drept, tumorile
colonului stng pot determina sangerri clinic manifeste, cu snge rou sau cheaguri ame
stecate cu materiile fecale. Alte manifestri in de posibilele complicaii perforaii l
ocale sau la distan (diastatice, la nivelul cecului) urmate de dezvoltarea unor pe
ritonite stercorale, extrem de virulente i greu de tratat sau dezvoltarea tabloul
ui de ocluzie intestinal franc; ambele complicaii impun intervenia chirurgical n regim
de urgen, ns cu prognostic rezervat comparativ cu intervenia chirurgical electiv. Dat
rit situaiei anatomice lumen mai ingust, care nu permite creterea mare n dimensiuni,
ca i dezvoltarea semnelor ocluzive i a sangerrilor care ngrijoreaz pacientul tumoril
e de colon stng sunt de obicei diagnosticate mai precoce n raport cu localizarile
drepte, avnd fa de acestea un prognostic de regul mai bun. n ce privete localizarea re
ctal, aceasta se poate manifesta ca rectoragie, tenesme rectale, prurit anal, dur
eri la nivelul rectului sau pelvisului, tulburri de tranzit diaree alternnd cu con
stipaie. Sngerrile sunt cele care aduc pacientul cel mai frecvent n faa medicului, ch
iar dac ele nu sunt de regul importante cantitativ, anemia semnificativ fiind rar. D
urerile pelvine, tenesmele, ca i eventualele tulburri urinare, apar mai frecvent n
situaia invaziei de vecintate a cancerului rectal (ctre vezica urinar, uretere, plex
ul nervos presacrat, organe genitale interne la femeie sau prostata la brbat). Fo
arte important este de subliniat frecventa atribuire 172

n practica clinic a oricrei sangerri rectale bolii hemoroidale, urmat de o nejustific


at amnare a diagnosticului adevratei surse de sngerare. De aceea, n faa oricrei situa
de rectoragie/hematochezis sau n oricare situaie clinic sugestiv, dat fiind polimorf
ismul simptomatic al cancerului colo-rectal ca i frecvena mare a acestei boli, pri
mul gest ar trebuie s fie tueul rectal urmat de o explorare imagistic a colonului c
olonoscopie sau cel puin recto-sigmoidoscopie, funcie de simptomatologie i dotarea
clinicii respective.
2. Explorarea paraclinic A. Evaluarea imagistic

Imagistica colonului este dominat fr dubiu de colonoscopie (figurile 6-11), o metod


care reprezint de mult vreme gold-standardul n ce privete explorarea colonului. Este
o metod operator-dependent n bun msur, care n mini antrenate ar trebui s aib un pr
e reuit (este vorba de colonoscopia total pn la cec) de peste 95%. Raiunea pentru care
este necesar ca aceast explorare s fie efectuat ntr-o manier total deriv, evident,
tatistic, care indic circa 25-30 % din cancere colorectale cu sediul n colonul drep
t. Aceast explorare ofer un nalt grad de acuitate imagistic, dat att de precizia siste
mului optic ct i de mrirea de cteva ori a imaginii, prin mijloace att optice ct i elec
ronice. Mai mult, vizibilitatea a fost mbuntit n ultimii ani cu ajutorul unor filtre e
lectronice (NBI = narrow band imaging) n msur s creasc contrastul imaginii, pentru ac
centuarea diferenei intre aspectul normal i cel patologic al mucoasei (este hiperevidentiat pattern-ul vascular al mucosei, ca i diferenele de culoare i textur a muc
oasei). Astfel, evidenierea unei mucoase patologice este uurat, crescnd i acuitatea p
relevrii de biopsii din ariile considerate a fi patologice; de altfel, acest din
urm aspect este cel care face n bun msur diferena intre colonoscopie i celelalte metod
imagistice, care nu permit prelevarea de probe histologice n scopul unui diagnos
tic anatomo-patologic. Contraindicaiile colonoscopiei sunt mai degrab relative, da
r exist cteva contraindicaii absolute printre care abdomenul acut, infarct miocardi
c recent, boli respiratorii severe, instabilitatea hemodinamic, diatezele hemorag
ice). Dezavantajul metodei const n principal n disconfortul fizic dar i psihic al pa
cientului, aspect care poate fi mult ameliorat prin generalizarea efecturii acest
ei proceduri cu sedare (Midazolam sau Propofol), modalitate larg raspndit n Europa
Occidentala i SUA. Tot la capitolul disconfort este de menionat i pregtirea pacientu
lui pentru explorare, fapt ce necesit ingestia unei soluii de tip PEG (polietileng
licol) menit s realizeze o curare osmotic a colonului. Din pcate, colonoscopia nu este
o explorare larg disponibil n toate rile lumii, datorit att lipsei echipamentului end
oscopic ct i unui deficit de specialiti n endoscopia digestiv. De aceea, o variant nc
rg folosit const n vizualizarea 173

colonului distal prin recto-sigmoidoscopie fexibil sau rigid care are evident deza
vantajul c nu exploreaz dect parial rectocolonul. Ca alternativ la colonoscopia total
este irigografia (clisma baritat cu contrast simplu sau dublu contrast). Dei explo
rarea radiologic a colonului este menionat n toate manualele medicinii mondiale, est
e evident c n centrele unde sunt laboratoare dezvoltate de endoscopie, clisma bari
tat este o explorare de excepie. n acest moment irigografia reprezint mai curnd o met
od de rezerv pentru evaluarea colonului, datorit limitelor sale n ce privete vizualiz
area leziunilor polipoide mici (polipi de 0.5-1cm), dar i a unora dintre cancere,
mai ales la nivelul colonului stng. Practic, indicaiile irigografiei rmn doar trei:
eecul colonoscopiei de a vizualiza intregul colon pn la nivelul cecului, evaluarea
preoperatorie a colonului supraiacent unei stenoze care nu poate fi depit cu colon
oscopul si refuzul pacientului de a efectua colonoscopie. O explorare diagnostic
ce ctig teren este colografia CT. Testat mai ales pentru procedurile de screening, s
-a dovedit eficient n diagnosticarea leziunilor de peste 1cm, avnd o sensibilitate
de cca 90%. Dintre dezavantaje sunt de menionat iradierea pacientului ct i costul m
etodei, lipsa unui numr suficient de specialiti i de aparate, ca i necesitatea ca pa
cientul s efectueze pregtirea colonului, la fel ca n cazul colonoscopiei. n plus, tr
ebuie amintit imposibilitatea prelevrii de biopsii din leziunile evideniate, ca i im
posibilitatea efecturii unor manevre terapeutice (polipectomie). n afara evalurii i
magistice n scop diagnostic, preoperator este necesar o evaluare imagistic n scopul
stadializrii bolii. Acest lucru presupune att evaluarea extensiei loco-regionale a
leziunii ct i cutarea prezenei metastazelor. Cele mai utilizate mijloace sunt ecogr
afia abdominal, CT abdominal sau abdomino-pelvin, RM i radiografia pulmonar. Ecogra
fia abdominal este folosit ca evaluare screening a prezenei metastazelor hepatice,
mai ales atunci cnd CT abdominal nu este disponibil. CT (tomografia computerizat) ab
dominal reprezint evaluarea recomandat n scopul determinrii prezenei metastazelor hepa
tice i ganglionare; n plus, poate evalua cu o bun aproximaie extensia local a tumorii
. Se poate folosi cu mult succes i pentru evaluarea prezenei metastazelor pulmonar
e. Este mai puin sensibil dect RM pentru evaluarea tumorilor rectale. Trebuie menion
at faptul c explorarea CT are o i bun acuratee diagnostic, descoperirea unei tumori r
ecto-colonice la un examen CT efectuat n alte scopuri nefiind un fapt rar. n plus,
atunci cnd starea pacientului este grav, sau cnd pregatirea colonului nu se poate
efectua, examinarea CT cu scop diagnostic este justificat realiznd concomitent si
stadializarea bolii. RM (rezonana magnetic) are ca principal indicaie evaluarea pelv
isului n cazul tumorilor rectale, putnd preciza cu mare acuratee invazia peretelui
rectal i a structurilor anatomice nvecinate, n scopul de a ajuta la stabilirea deta
liilor tehnice ale interveniei chirurgicale. 174

Radiografia pulmonar se folosete ca screening pentru evaluarea prezenei determinrilo


r secundare pulmonare (n mod special n cazul localizrilor rectale). Echoendoscopia
(ecografia transrectal) permite aprecierea extensiei locoregionale a neoplasmului
i se folosete mai ales pentru evaluarea tumorilor rectale; reprezint o foarte sens
ibil metod de stadializare preoperatorie; dezavantajul const n lipsa disponibilitii pe
scar larg.
B. Evaluarea bio-umoral

Dintre markerii tumorali ai CCR, singurul aflat n practica curent este antigenul c
arcino-embrionar (CEA). Dei departe de a fi un marker perfect, el poate fi foarte
folositor n practic, att vreme ct i se cunosc indicatiile i mai ales limitele. Dintr
e limite, trebuie menionat n primul rnd relativa lips de specificitate creterea sa se
manifest n multe alte boli maligne (cancere de stomac, plmn, sn), dar i benigne(boli i
nflamatorii intestinale, boala hepatic alcoolic, marii fumtori, BPCO). Nici sensibi
litatea sa nu este mult mai bun, deoarce creterea CEA semnific de regul depirea de ctr
tumor a peretelui intestinal (un stadiu T3-T4/ Dukes B2); de aceea nu este indic
at a fi folosit pentru screening. n plus, nu este produs de tumorile nedifereniate
i nici nu este un indicator sensibil al dimensiunilor tumorale; cele mai mari va
lori se intlnesc n situaia n care exist i metastaze hepatice concomitente. Printre ind
icaiile folosirii sale se numr evaluarea prognostic - valorile sale crescute preoper
ator (> 5ng/ml), reprezint un factor de prognostic rezervat, indicnd invazia peret
elui intestinal. Post-operator, valorile CEA care se menin crescute mai mult de 4
sptmni pot indica prezena esutului malign restant (local sau metastatic), putnd ghida
o eventual reintervenie de completare a rezeciei sau cutarea determinrilor secundare
. De asemenea, poate orienta asupra dezvoltrii unei recidive tumorale sau dezvoltr
ii metastazelor, n cazul n care valorile sale incep s creasc dup o perioad de scdere,
iind astfel cel mai sensibil marker al dezvoltrii unei recurene tumorale i impunnd e
valuare periodic. n cazul prezenei cunoscute a metastazelor, CEA poate evalua rspuns
ul la terapia citostatic, ghidnd astfel tratamentul.
V. Stadializare i prognostic
Stadializarea preoperatorie a CCR are rolul de a orienta strategia terapeutic, da
r stadializarea final nu se poate face dect n urma interveniei chirurgicale i dup exam
inarea anatomo-patologic a piesei de rezecie i a ganglionilor din staiile limfatice
satelite (este important de menionat necesitatea examinrii a cel puin 12 ganglioni
limfatici, pentru o corect stabilire a stadiului N). n pofida progreselor nregistra
te n ultimii ani n tehnica chirurgical i terapia adjuvant a neoplasmului colorectal,
supravieuirea medie total la 5 ani a pacienilor cu rezecii n scop curativ pentru canc
er colorectal rmne de cca 62%. Este de 175

notorietate faptul c prognosticul bolii este covritor determinat de stadiul bolii l


a momentul diagnosticului. Astfel, dei supravieuirea la 5 ani este n jur de 90% n ca
zul bolii depistate precoce, sub 40% din cazuri sunt depistate n stadiu localizat
, fr invazie extraintestinal (local sau la distan). Prognosticul bolii este determinat
de profunzimea penetrrii tumorii n peretele colonic(stadiul T, T1-T4), de invazia
ganglionar loco-regional (stadiul N, N1-N2) i de prezena sau absena metastazelor la
distan(M0/M1). Aceste trei criterii alcatuiesc sistemul de clasificare TNM, elabor
at de UICC(Union International Contre le Cancer) i AJCC(American Joint Committee
on Cancer) (vezi tabelul IV). O a doua clasificare foarte popular i larg utilizat n
practic este cea elaborat de Dukes, modificat ulterior. O paralel ntre cele dou clasif
icari este prezentat mai jos: - stadiul A (T1NoMo) tumor localizat la submucoas, fr p
netrarea muscularei; - stadiul B1 (T2NoMo) tumor ce penetreaz musculara proprie; stadiul B2 (T3-T4NoMo) tumora invadeaz ntreg peretele colonului pn la seroas (T3) sa
u o depete (T4); oricare stadiu Dukes B presupune lipsa afectrii ganglionare; - stad
iul C tumor cu prinderea ganglionilor loco-regionali; se subdivide funcie de gradu
l de penetrare a peretelui C1 (T2N1Mo) respectiv C2 (T3-4 N1Mo sau orice N2); stadiul D metastaze n organe la distan, indiferent stadiul T sau N (TxNxM1). Dup cum
se observ n tabelul de mai jos, supravieuirea la 5ani a pacienilor cu CCR este n mar
e msur influenat de implicarea sau nu a ganglionilor limfatici loco-regionali, fiind
drastic redus n stadiile Dukes C (TxN1). n ce privete prezena metastazelor la distana
(M1), ansele de supravieuire la 5 ani sunt aproape nule.
TABELUL IV Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiul TNM n cancerul colorectal
Stadiul TNM Stadiul 0 Stadiul I Stadiul IIA Stadiul IIB Stadiul IIIA Stadiul III
B Stadiul IIIC Stadiul IV Tis T1 T2 T3 T4 T1-T2 T3-T4 Oricare T Oricare T Parame
trii TNM N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N2 Oricare N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 72-75% 6266% 55-60% 35-42% 25-27% 0-7% Supravieuirea la 5ani > 95% 80-95%
(dup J. Weitz, M. Koch, J. Debus, T. Hhler, P . Galle, M. Bchler Colorectal cancer,
n The Lancet, Volume 365, Issue 9454, Pages 153-165)
176

n afara stadiului TNM, o mulime de ali factori mai sunt implicai n prognosticul bolii
pe termen lung, innd n principal de tipul histologic al tumorii dar i de unii facto
ri clinici (vrsta la diagnostic, modalitatea de prezentare a tumorii) vezi tabelu
l V.
TABELUL V Caracteristici histo-patologice i clinice cu influen asupra prognosticulu
i n cancerul colorectal (adaptat dup Bresalier R., Malignant Neoplasms of the Larg
e Intestine, In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., editors. Gastrointestin
al and Liver Disease, 8-th edition: Saunders; 2006, p. 2759-2810.)
1. FACTORI HISTOPATOLOGICI A. Stadiul pTNM postrezecie creterea stadiului diminuea
z semnificativ prognosticul - gradul invaziei peretelui intestinal profunzimea in
vaziei afecteaz negativ prognosticul. - numrul limfonodulilor metastazai prognostic
semnificativ mai bun n cazul a 1-3 fa de peste 4 limfonoduli invadai (N1>N2). B. Hi
stologia tumorii primare - gradul de difereniere: tumorile bine difereniate au pro
gnostic mai bun dect cele slab sau nedifereniate; - carcinom mucinos (coloid) sau
cu celule n inel cu pecete: prognostic nefavorabil; - carcinom schiros: prognostic
nefavorabil; - invazia venoas: prognostic nefavorabil; - invazia limfatic: prognos
tic nefavorabil; - invazia perineural: prognostic nefavorabil; - reacia inflamator
ie i imunologic local: prognostic favorabil. Morfologia tumorii primare tumorile po
lipoide/exofitice au prognostic mai bun dect cele ulcerative/infiltrative. Mrimea
tumorii primare nici un efect n majoritatea studiilor. 2. FACTORI CLINICI - diagn
osticarea tumorii la pacienii asimptomatici: posibil prognostic favorabil; - dura
ta simptomatologiei: nici un efect demonstrat; - rectoragiile ca simptom de debu
t: prognostic favorabil; - tumorile obstructive: prognostic nefavorabil; - tumor
ile perforate: prognostic nefavorabil; - localizarea tumorii pe intestinul gros:
prognostic mai bun pentru tumorile de colon comparativ cu tumorile rectale; pro
gnostic mai bun pentru localizrile pe colonul stng comparativ cu cele de pe colonu
l drept; - vrsta pacientului la diagnostic mai mic de 30 de ani: prognostic nefavo
rabil; - valoarea crescut a CEA preoperator: prognostic nefavorabil; - prezena met
astazelor la distan: nrutete marcat prognosticul.
VI. Screeningul CCR
Acesta se adreseaz populaiei asimptomatice prezentnd un risc standard sau crescut d
e a dezvolta boala i este stratificat pe grupe de risc, modalitile de investigare f
iind astfel adaptate probabilitii de a dezvolta boala. 177

CCR prezint o serie de caracteristici care justific screening-ul: este o afeciune f


recvent, cu evoluie potenial letal n lipsa diagnosticului i a tratamentului efectuate
timp util; se dezvolt din leziuni bine definite, adenoamele colo-rectale, a cror
excizie previne continuarea evoluiei ctre malignizare; evoluia bolii de la stadiul
de adenom ctre cel de carcinom, ca i cea a cancerului de la stadiul curabil chirur
gical ctre stadiile avansate este lent, de ordinul anilor; testele efectuate n scop
de screening s-au dovedit cost-eficiente i sunt larg disponibile (din pcate cu di
ferene semnificative ntre ri). Din punct de vedere al raportului cost-eficien, o evalu
are fcut n Statele Unite a artat un cost de 20000 pn la 40000 USD per an de via cti
e cele patru proceduri de screening disponibile n acest moment se enumer testul pe
ntru hemoragii oculte fecale (F.O.B.T.), recto-sigmoidoscopia, clisma baritat cu
dublu-contrast i procedura gold-standard, colonoscopia.
TABELUL VI Comparaia diferitelor metode de diagnostic i screening ale cancerului i
polipilor colorectali
Metode diagnostice ale polipilor adenomatoi i cancerului colorectal Rectosigmoidos
copie rigid Sigmoidoscopie flexibil (60 cm) Colonoscopie Irigografie cu dublu cont
rast (bariu-aer) Irigografie simpl (bariu) RATA DE REZULTATE FALS NEGATIVE FOBT t
estarea pentru hemoragiile oculte fecale Sigmoidoscopie flexibil Colonoscopie Iri
gografie cu dublu contrast Irigografie simpl RATA DE REZULTATE FALS-POZITIVE FOBT
Irigografie cu dublu contrast Irigografie simpl COMPLICAII Frecvena sngerrii dup colo
noscopie diagnostic Frecvena sngerrii dup polipectomie colonoscopic Frecvena perforai
pentru colonoscopie diagnostic Frecvena perforaiei pentru polipectomie colonoscopic
Frecvena perforaiei pentru sigmoidoscopie 0,15% 2% 0,2% 0,38% 0,011% 2% 3,5% 3% 40
% 15% 5% 15% 30% Procentajul de diagnosticare 30% 55% 95% 92% 85%
(adaptat dup Bresalier R., Malignant Neoplasms of the Large Intestine, In: Feldma
n M, Friedman L.S., Brandt L.J., editors. Gastrointestinal and Liver Disease, 8th edition: Saunders; 2006, p. 2759-2810.)
178

Procedurile imagistice au fost discutate mai sus, aa c vom vorbi n cele ce urmeaz do
ar despre F.O.B.T. (ex. testul Hemocult). Testul Hemocult permite determinarea h
emoragiilor oculte n scaun. Este un test screening care se adreseaz persoanelor as
imptomatice i are ca scop descoperirea persoanelor suspecte de a avea o leziune c
olonica, ce vor fi supuse apoi colonoscopiei n scop diagnostic. Testul are anumit
e limitri, legate de ntreruperea consumului de carne i a produselor cu coninut semni
ficativ de fier n zilele anterioare efecturii testului. Testul Hemocult este recom
andat s fie fcut anual, n general dup vrsta de 50 de ani. Testul Hemocult II, mai mod
ern, nu necesit o pregtire special (regim fr carne) i are o sensibilitate superioar, i
r testul Hemocult imunologic, cel mai specific, evideniaz n scaun prezena hemoglobin
ei umane. Aa cum spuneam, populaia menit a fi supus screeningului pentru CCR se stra
tific n dou grupe: 1. cu risc standard i 2. cu risc crescut. 1. Screningul populaiei
cu risc standard n aceast categorie intr persoanele de peste 50 de ani, fr ali factori
de risc adiionali (personali sau familiali). Procedura recomandat de ctre American
Cancer Society pentru screeningul acestui grup este reprezentat de colonoscopie
efectuat la interval de 10 ani, ncepnd de la vrsta de 50 de ani. Eficiena sa a fost d
emonstrat de mai multe studii, prezentnd marele avantaj al diagnosticrii i tratrii n a
celai timp a leziunilor precursoare cancerului, prin polipectomie fapt ce a demon
strat reducerea incidentei CCR cu 50-90% n diverse studii. Ca alternative la colo
noscopie, se recomand sigmoidoscopie flexibil la fiecare 5 ani combinat cu test Hem
ocult anual respectiv irigografie cu dublu contrast combinat de asemenea cu un te
st Hemocult anual. 2. Screeningul populaiei cu risc crescut n aceast categorie se nc
adreaz pe de o parte pacienii cu risc familial sau ereditar de CCR iar pe de alt pa
rte pacienii cu istoric personal care predispune la dezvoltarea CCR. 2A. Subiecii
cu risc familial sau ereditar de CCR: subieci cu risc familial de cancer sau aden
oame colo-rectale, care nu se ncadreaz n categoriile de cancer ereditar; subieci pro
venind din familiile cu cancer ereditar non-polipozic (sindromul Lynch I i II); s
ubieci provenind din familiile cu polipoz adenomatoas familial. 2B. Pacienii cu istor
ic personal predispozant ctre CCR : pacienii cu adenoame sau cancer colo-rectal n a
ntecedente; pacienii cu boli inflamatorii intestinale idiopatice (recto-colita ul
cero-hemoragic i boala Crohn). 179

TABELUL VII ncadrarea persoanelor asimptomatice n grupele de risc pentru cancer co


lorectal
FACTORUL VRSTA ANTECEDENTE PERSONALE ANTECEDENTE HEREDOCOLATERALE RISC STANDARD (
75% din cazuri) peste 50 de ani RISC MODERAT (15-20%) orice vrst Polipi adenomatoi
Cancer colorectal O rud de gradul I cu vrsta < 60 de ani, ori 2 sau mai multe rude
de gradul I de orice vrst avnd antecedente de polipi adenomatoi sau cancer colorect
al. RISC CRESCUT (5-10%) orice vrst Boli inflamatorii intestinale idiopatice: R.C.
U.H, boala Crohn Antecedente familiale de: - polipoz adenoamtoas familial; - cancer
colorectal nonpolipozic ereditar.
Tabelul de mai jos detaliaz modalitatea de screening pentru fiecare dintre aceste
categorii:
TABELUL VIII Ghiduril e de supraveghere i screening recomandate de American Cancer
Society pentru persoanele avnd risc mediu sau crescut de cancer colorectal
GRADUL DE RISC RISC MODERAT Antecedente personale Polip adenomatos unic, de dime
nsiune mic (sub 1 cm). Repet colonoscopia la 3-6 ani de la diagnostic. Dac rezultat
ul este negativ, urmeaz recomandrile pentru grupa de risc standard. Dac rezultatul
este negativ, repet colonoscopia total la 3ani, apoi urmeaz recomandrile pentru grup
a de risc standard. Dac rezultatul este normal, repet colonoscopia total la 3 ani.
Dac i aceasta este normal, se repet la fiecare 5 ani. Colonoscopie total la fiecare 5
ani. SUPRAVEGHEREA COMENTARII
Polip adenomatos mare Repet colonoscopia n (> 1cm), displazie de grad interval de
3 ani de la nalt, componenta viloas polipectomia iniial sau mai muli polipi indiferen
t de dimensiune. Cancer colorectal operat (rezecie cu intenie de radicalitate). Co
lonoscopie n interval de 1 an de la rezecie
Antecedente familiale O singur rud de gradul I < 60 de ani diagnosticat cu polipi a
denomatoi sau cancer colorectal sau mai multe rude de grd. ... cu antecedente de
acest fel. Colonoscopie total la 40 de ani sau cu 10 ani mai devreme dect vrsta cel
ui mai tnr membru al familiei diagnosticat
180

RISC CRESCUT Antecedente personale Boli inflamatorii colonice idiopatice (RCUH,


Boala Crohn). Colonoscopie cu biopsii multiple pentru detectarea displaziei, ast
fel: - n pancolit (Crohn sau ulcerativ) ncepnd de la 8 ani de la diagnostic; - n colit
a stng extins la 12-15 ani de la diagnostic. La pubertate: rectosigmoidoscopie; con
siliere n vederea unui eventual test genetic; supraveghere de ctre un medic specia
list. La vrsta de 21 de ani: colonoscopie i consiliere cu privire la testarea gene
tic. Repet colonoscopia total cu biopsie la fiecare 1-2 ani. Se recomand ndrumarea ac
estor pacieni ctre un centru cu experien n acest tip de patologie.

Antecedente familiale Polipoz adenomatoas familial (PAF) Colectomie dac se confirm po


lipoza sau testele genetice specifice sunt pozitive. Se recomand ndrumarea acestor
pacieni ctre un centru cu experien. Colonoscopie la fiecare 1-2 ani pn la 40 de ani i
apoi anual pentru pacienii la care testele genetice sunt pozitive sau pacienii net
estai genetic. Se recomand ndrumarea acestor pacieni ctre un centru cu experien.
Cancer colorectal ereditar nonpolipozic (HNPCC)
VII. Tratamentul CCR
Cancerul colo-rectal are particulariti terapeutice ce in pe de o parte de stadiul b
olii iar pe de alta, de localizare. n cele ce urmeaz vom prezenta componentele ter
apiei CCR, ncepnd cu tratamentul n scop curativ, adica cel chirurgical(sau endoscop
ic de exerez) i continund cu tratamentul adjuvant respectiv paleativ, dup caz este v
orba de chimioterapie i radioterapie.
Probleme de terapeutic a polipilor maligni
Deciziile terapeutice trebuie bine cntrite de medicul curant printr-o bun colaborar
e mai ales cu medicul anatomo-patolog. n marea majoritate a cazurilor diagnosticu
l i evaluarea iniial a polipilor este realizat de medicul care efectueaz explorarea e
ndoscopic. Aprecierea macroscopic (marime, poziie, relaie cu mucoasa) coroborat cu de
talii de microscopie, creeaz un protocol de tratament care are ca logic pe de o pa
rte utilizarea unor msuri terapeutice ct mai puin agresive, eventual miniinvazive,
iar pe de alt parte evitarea unei subevaluri a dezvoltrii ctre malignitate avnd drept
consecin lipsa de radicalitate i curabilitate. 181

De la bun nceput trebuie menionat c datorit anatomiei limfaticelor, rezecia endoscopi


c complet a polipilor prezentand carcinoma in situ, sau carcinom intramucosal are
semnificaia unei vindecri totale. Dilema major ns este dat de problema polipilor malig
ni i aici se pun urmtoarele ntrebri: Ct de sigur este polipectomia endoscopic? Cn
ie efectuat o rezecie (chirurgical) segmentar? Care este protocolul de urmrire? n ce
rivete prima ntrebare, capital pentru medicul care practic colonoscopia, polipectomi
a endoscopic este curativ cu urmatoarele cifre de eficacitate: 99,7% din polipii m
aligni pendunculai, 98,5% din polipii maligni sesili. i acesta statistic trebuie pr
ivit prin prisma a dou variante de lucru: A) n prima variant dac un grup de factori f
actori este ntrunit: rezecie incomplet a polipului (polipectomie endoscopic incomple
t mai ales la polipii sesili), carcinom slab difereniat, invazie limfatic sau vascu
lar, atunci rata de vindecare este n jur de 92% i atunci colectomia segmentar trebui
e luat n discuie.
TABELUL IX Factorii de risc oncologic la pacienii cu polipi maligni
RISC MIC Grad de difereniere Invazie venular sau limfatic Marginea polipectomiei In
vazia submucoasei peretelui intestinal bun absent Curat sau la > de 2 mm de focaru
l malign absent RISC MARE slab prezent Cu leziune malign prezent
B) n varianta a doua, mai ales la polipii maligni pediculai (figurile 2a i 2 b, 3a,
3b i 3c), dac pe piesa de rezecie pediculul este neinvadat i sunt factori de risc m
ic (vezi tabelul IX) atunci polipul malign nu necesit rezectia chirurgical.
Polipii maligni pediculai
Asa cum am amintit polipii maligni pediculai confer o siguran mare n ce privete curabi
litatea 99,7%. Faptul c se pot ectomiza n totalitate, inclusiv cu pedicul, generea
z posibilitatea unei analize histologice de acuratete mai ales in ce priveste inv
azia structurilor precum i marginile de sigurant. n plus prezena pediculului minimiz
eaz cele dou mari riscuri periprocedurale: hemoragia postpolipectomie si mai ales
perforaia. 182

Polipii maligni sesili

Problema polipilor maligni sesili este probabil cea mai disputat n practic. Dac sunt
factori mici de risc (vezi tabelul IX) i dac rezecia ajunge pn la o baz histologic co
plet normal rezecia chirurgical nu este necesar n cele mai multe cazuri (n aceste sit
aii trebuie tinut cont de vrsta pacientului, comorbiditi). Dac polipectomia nu este s
igur, dac celulele sunt puin difereniate se indic chirurgia rezecional. Este evident
uccesul curativ al polipectomiei endoscopice pentru polipii maligni este corelat
cu radicalitatea exerezei. Radicalitatea polipectomiei endoscopice parcurge cel
puin trei etape: prima este aspectul macroscopic al polipectomiei (rezecia comple
t nseamn exereza mucoasei pn cnd marginile sunt suple). A doua este confirmarea anatom
opatologic pe pies a existenei marginilor de siguran. A treia etap este una de confirm
are postprocedur a radicalitii i se realizeaz prin a doua colonoscopie cu biopsii din
aria restant postpolipectomie, efectuat la 3-6 sptmni de la prima procedur. Am discut
at indicaiile pentru polipectomie endoscopic i cea chirurgical. Dincolo de criteriil
e endoscopice i histologice ale radicalitii mai trebuie luat n seam cazul n ansamblu i
mai ales corelarea cu vrsta pacientului i prezena de comorbiditi. Este evident c un pa
cient tnr i far comorbiditi poate fi rezolvat mai uor cu ajutorul chirurgiei rezecion
dect un pacient mai vrstnic i mai tarat unde intervenia endoscopic este de avut n ved
ere n primul rnd. Este de asemenea evident c radicalitatea la un pacient tnr este mai
stringent dect la unul vrstnic i chirurgia rezecional este n acest sens superioar po
ectomiei endoscopice. n acelai timp atunci cnd se iau n calcul riscurile acestei pat
ologii ele trebuie corelate i cu riscurile unei intervenii chirurgicale atunci cnd
ea a fost indicat. Toate aceste fapte fac ca aprecierea indicaiei de polipectomie
endoscopic versus chirurgical s fie bine individualizat.
Tratamentul chirurgical
IA. Evaluarea preoperatorie

Tratamentul chirurgical reprezint principala modalitate terapeutic a CCR, oferind


cel mai mare potenial de vindecare i reprezint singura intervenie terapeutic n stadiil
e precoce (std I). n funcie de stadiul tumorii, evaluat att preoperator ct i postoper
ator, tratamentul chirurgical poate fi sau nu asociat cu tratament adjuvant radi
o-chimioterapic. Preoperator se evalueaz imagistic prezena metastazelor ganglionar
e sau la distan (ficat, plmn, etc.), extensia loco-regional (important mai ales n cazu
cancerului rectal) i se face o evaluare bio-umoral incluznd obligatoriu HLG i CEA,
dincolo de evaluarea biochimic standard (funcia renal, hepatic, glicemie etc.) i de e
valuarea clinic a pacientului. O atenie particular se va acorda semnelor de 183

extensie la distan a bolii anorexie, scdere ponderal, febra ca i comorbiditilor, car


r putea modifica opiunea terapeutic (boli cardiace sau pulmonare severe, insuficie
na hepatic sau renal, etc.). n cadrul evalurii clinice, tueul rectal este o manevr car
nu ar trebui s lipseasca din evaluarea oricrui pacient care a prezentat rectoragi
e i n general oricnd se suspicioneaz o tumor recto-colonic. n cadrul evalurii imagist
iniiale a cancerului rectal, cea mai sensibil metod de a determina extensia bolii
la nivelul peretelui rectal este probabil ultrasonografia endoscopic (EUS), avnd o
sensibilitate de 85-90%; aceast metod prezint ns dezavantajul slabei disponibiliti, f
ind prezent numai n centre inalt specializate i fiind inalt operator-dependent. A do
ua metod imagistic, aproape la fel de eficient n evaluarea extensiei locale, este re
prezentat de rezonanta magnetica (MRI); aceasta prezint i avantajul evalurii mai bun
e a extensiei loco-regionale la nivelul ganglionilor pelvini. Costurile sunt ns ma
i mari dect ale EUS i disponibilitatea sa este de asemenea relativ limitat. A nu se
uita c n cadrul evalurii imagistice iniiale a CR este obligatorie imagistica pulmon
ar (radiografie sau CT), datorit frecventei metastazri la acest nivel. Evaluarea im
agistic preoperatorie a cancerului colonic trebuie de asemenea s includ evaluarea f
icatului cel puin ecografie, ideal CT sau RM i a plmnului. n cazul cancerelor colonic
e stenozante care nu permit completarea examinrii colonoscopice n amonte de tumor,
se recomand evaluare prin irigografie cu dublu contrast, prin colografie CT sau p
rin RM, deoarece n cca 4% din cazuri se descriu leziuni sincrone.
IB. Tratamentul chirurgical
Acesta se efectueaz pe baza anatomiei vasculare a colonului i innd cont de extensia
local a tumorii. Actul operator cuprinde rezecia tumorii cu ligatura pediculilor v
asculari afereni i a ganglionilor limfatici loco-regionali, innd cont de respectarea
criteriilor de siguran oncologic. Acestea presupun rezecarea a 5 cm proximal i dist
al de tumor n cazul cancerului colonic, respectiv 5 cm proximal i cel puin 2cm dista
l n cazul cancerului rectal, ca i excizia ganglionilor limfatici satelii tumorii. n
cursul laparotomiei este recomandabil examinarea ntregului abdomen incluznd ficatul
, hemidiafragmele i pelvisul, ca i palparea atent a ntregului cadru colic. Funcie de
localizarea tumorii se va practica o rezecie mai mult sau mai puin extins, bazat pe
vascularizatia colonic, menionat anterior. Astfel, n cazul tumorilor localizate la n
ivelul cecului, colonului ascendent sau flexurii hepatice, se va practica o hemi
colectomie dreapt cu ileo-transverso-anastomoza, incluznd disecia ganglionilor limf
atici mezenterici; dac tumora este situat la nivelul colonului transvers proximal,
hemicolectomia dreapt va fi extins corespunztor pentru a include segmentul afectat
n limite de siguran oncologic. 184

n ce privete tumorile colonului transvers mediu i distal, rezecia va fi urmat de o an


astomoz ntre colonul ascendent i descendent dac vascularizaia permite, iar ca o alter
nativ se va considera colectomia subtotal urmat de ileo-rectoanastomoz. Tumorile col
onului stng proximal (flexura splenic, descendent) se trateaz prin hemicolectomie s
tng urmat de colo-rectoanastomoz, n vreme ce tumorile sigmoidului se pot trata prin r
ezecie segmentar urmat de anastomoz termino-terminal. Tumorile jonciunii recto-sigmoid
iene ca i a rectului proximal i mediu (peste 6-8 cm de la linia cutaneo-mucoasa) s
e excizeaz pe cale anterioar, cu conservarea rectului i anastomoz colo-rectal (operaia
tip Dixon); intervenia include obligatoriu excizia ganglionilor mezenterici i hip
ogastrici. Cancerele de rect mediu i inferior aflate la sub 6 cm de la sfincterul
anal ridic probleme tehnice particulare datorit localizrii anatomice a rectului (s
ituat retroperitoneal, nconjurat de grsimea perirectal) i prezenei sfincterului anal.
Operaia standard pentru aceast localizare presupune rezecia total a rectului impreu
n cu mezorectul, pe cale abdomino-perineal, urmat de colostoma stang permanent (sigmo
idian). Acest fapt este urmat de multe ori de consecine psihice importante pentru
pacient i familie care nu de puine ori refuz aceasta intervenie. De aceea, abordarea
modern a cancerului rectal mediu i inferior incearc pe ct posibil prezervarea sfinc
terului anal, ceea ce se poate reui n cazul n care tumora se afl la peste 4 cm de sf
incterul anal. La aceast abordare chirurgical contribuie n bun msur i folosirea stappl
rului circular, care permite anastomoze foarte joase la nivelul pelvisului. Prac
tic exist trei opiuni majore n ce privete abordarea chirurgical a cancerului de rect:
1) rezecie pe cale abdominal cu anastomoz colo-rectal, 2) excizia local i 3) rezecia
otal pe cale abdomino-perineal. Prima opiune terapeutic s-a discutat mai sus i se apl
ic de regul n cazul tumorilor de rect superior (proximal) dar n multe cazuri i pentru
tumorile de rect mediu aflate la peste 6cm de sfincterul anal. n ce privete celel
alte doua opiuni, ele se aplic n cazul tumorilor de rect inferior i uneori pentru ce
le de rect mediu. Criteriile care pledeaz pentru rezecia local a tumorii includ loc
alizarea rectal medie sau inferioar, dimensiunea tumorii sub 4cm diametru, aspectu
l vegetant (polipoid), histologia bine difereniat, stadiul T1; pentru cele care in
trunesc criteriile de mai sus dar prezint invazie la nivelul muscularei (T2) se v
a asocia radio i chimio-terapie adjuvant, iar pentru celelalte situaii este indicat
intervenia radical cu rezecie total a rectului i mezorectului i anus iliac stng perman
nt.
IC. Tratamentul chirurgical paleativ

n ce privete identificarea unor eventuale metastaze hepatice, trebuie spus c CCR fa


ce parte din categoria cancerelor care i pstreaz indicaia chirurgical i n aceste cond
desigur, in situaii particulare. Indicaia chirurgical se refer pe 185

de o parte la tratamentul chirurgical al tumorii primare, n scop paleativ, ct i la


tratamentul chirurgical al metastazelor. Tratamentul chirurgical paleativ se apl
ic n scopul de a preveni dezvoltarea complicaiilor cu risc vital; printre acestea s
e numr ocluzia intestinal dat de creterea tumorii, perforaia tumorii ctre peritoneu re
liznd tabloul de peritonit stercoral hiperseptic, anemia dat de sngerarea tumorii, inv
azia organelor vecine. Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice poate fi
efectuat n condiiile n care sunt ndeplinite anumite criterii de rezecabilitate meta
staze hepatice unice sau grupate ntr-un singur lob, lipsa localizrilor metastatice
extrahepatice, lipsa comorbiditilor majore, posibilitatea tehnic a rezeciei tuturor
leziunilor (Ro). n aceast situaie abordarea chirurgical se poate insoi de chimiotera
pia intraarterial adjuvant, pentru imbuntirea prognosticului. Abordarea chirurgical ag
resiv a acestor metastaze ar putea fi justificat pe de o parte de slaba speran de vi
a n cazul n care acestea rmn pe loc (sub 1 an) iar pe de alt parte de rezultatele prom
are obinute n centrele cu experien (pn la 30% supravieuire la 5ani). Din pcate nu mai
lt de 10-20% din pacienii n stadiul IV se ncadreaz n criteriile de rezecabilitate, n c
ondiiile n care 15-20% din pacieni prezint metastaze hepatice la momentul diagnostic
ului iar aproximativ 20% vor dezvolta metastaze metacrone n urmtorii 5 ani post-op
erator. Post-operator strategia terapeutic poate fi modificat funcie de extensia tu
morii constatat intraoperator i de rezultatul piesei de rezecie tipul histologic al
cancerului, gradul de invazie al peretelui, extensia local, rezultatul evalurii g
anglionarilor recoltai intraoperator (de menionat ca minim 12 ganglioni sunt neces
ari pentru o corect evaluare a extensiei regionale).
II. Tratamentul adjuvant: radio- i chimio-terapia

Tratamentul adjuvant se aplic stadiilor II i III clasificarea TNM, respectiv B2 i C


clasificarea Dukes. Tratamentul adjuvant radioterapic se aplic doar cancerului r
ectal std B2 i C, n scopul prevenirii recidivelor dup intervenia chirurgical; frecvena
recidivelor este estimat la 20-40% dup rezecia n scop curativ. Dou particulariti anat
mice ale rectului contribuie la rspndirea celulelor maligne: lipsa existenei seroas
ei i bogata reea limfatic ce dreneaz aceast regiune anatomic. De aici deriv importana
atamentului adjuvant radioterapic, acesta avnd scopul de a distruge celulele tumo
rale de la nivelul esutului perirectal i ganglionilor adiaceni. Din punct de vedere
al momentului optim pentru aplicarea acestui tip de terapie exist nc divergene de o
pinie dac ar trebui aplicat inainte sau dup momentul operator. n linii mari ns, se con
sider c tumorile de dimensiuni mari (T3-T4), invazive, cu extensie perirectal, vasc
ular i ganglionar sau cu histologie avnd prognostic prost (cancere slab difereniate)
beneficiaz de radioterapia preoperatorie viznd rezecabilitatea n vreme ce tumorile
rezecabile la momentul diagnosticului (T2-T3) i fr criterii de severitate ar putea
beneficia de rx-terapia post-operatorie. 186

Din punct de vedere tehnic, doza standard de iradiere este de 45-50Gy, care ns pre
supune o durat a terapiei de cca 5 sptmani n condiiile administrrii a cca 2gy/zi, 5zil
e/sptmn. Temporizarea interveniei chirurgicale nu este ns unanim acceptat de chirurgi
ncologi, de aceea o formul alternativ este administrarea a 25Gy n 5 edine, repartizat
e pe parcursul a 5zile preoperator. Din punct de vedere al eficienei statistice,
studiile prospective randomizate nu demonstreaz o cretere a supravieuirii pentru ni
ci una din variantele de radioterapie aplicate numai mpreun cu terapia chirurgical,
n schimb exist beneficiu asupra supravieuirii atunci cnd se aplic mpreun cu chimioter
pia. De aceea, standardul tratamentului tumorilor rectale aflate n stadiul II i II
I (Dukes B i C) include alturi de tratamentul chirurgical att radioterapia ct i chimi
oterapia. Tratamentul adjuvant chimioterapic se adreseaz tuturor tumorilor coloni
ce la care exist invazie ganglionara (stadiul III/DukesC), tumorilor rectale ince
pnd de la stadiul II (Dukes B) ct i tumorilor colonice aflate n stadiul II dar la ca
re se identific elemente prezentnd risc mare de recidiv (stadiul T4, invazie venoas
sau perineural, tumora perforat sau ocluziv, histologie slab difereniat, evaluare a m
ai puin de 12 ganglioni limfatici). Dat fiind o rat de recdere post-operatorie de 20
-30% n cazul stadiului II i respectiv de 50-70% n stadiul III, n lipsa tratamentului
adjuvant, terapia chimioterapic adjuvant devine un factor foarte important n preve
nia recderii bolii. Schemele de tratament s-au bazat timp de cinci decenii pe comb
inaia de 5-fluorouracil i acid folinic, n diverse combinaii, demonstrnd statistic scde
rea recurenelor n condiii de cost-eficien 10-15% rspuns parial (scderea mortaliti
). Aceast combinaie rmne i astzi folosit, de regul n schema de administrare 5zile/s
tat lunar timp de 6luni (schema Mayo, etc.) n ultimii ani, noi ageni chimioterapic
i i-au facut loc n prim-planul terapiei oxaliplatina, irinotecan, capecitabina, le
vamisol, bevacizumab (ultimul folosit mai ales n tratamentul CCR metastatic). Oxa
liplatina este un derivat de platin nrudit cu cisplatinul, de care difer ns prin prof
ilul toxicitii dar i a indicaiilor. Astfel, spre deosebire de cisplatin, nu determin
toxicitate renal i nici hematologic semnificativa, fiind grevat ns de o toxicitate ner
voas periferic (neuropatie senzorial). Trialurile comparative iniiate de National Ca
ncer Institute arat un plus de eficien pentru combinaia de oxaliplatina i 5-FU compar
ativ cu toate celelte scheme, incluznd i combinaia irinotecan i 5-FU. Astfel, n acest
moment, schema FOLFOX4 (incluznd oxaliplatin, 5-FU i leucovorin), tinde s devin pri
ncipala recomandare pt terapia adjuvant a CCR stadiul II i III, pe lng recomandarea
deja bine stabilit n tratamentul paleativ al CCR metastatic. Iniierea se recomand a
fi facut n primele 6 sptmni post-operator. Irinotecanul, un derivat de topoizomeraz, r
eprezint mai curnd o alternativ pentru tratamentul paleativ al CCR metastatic, folo
sit de asemenea n combinaie cu 5-FU i leucovorin. Capecitabina este un pro-drog al
5-FU, avnd avantajul administrrii orale i meninnd astfel o concentratie sangvin consta
nt a substanei 187

active, mimnd administrarea n infuzie continu. Dou studii comparative au artat o rat s
uperioar de rspuns fa de 5-FU, dar fr a se demonstra vreun beneficiu n ce privete sup
ieuirea. Levamisolul, n combinaie cu 5-FU, a dat rezultate foarte bune n studii pent
ru tratamentul adjuvant al CCR mai ales n cazul stadiului III, reducnd ntr-un studi
u mare, pe 1296 pacieni, riscul relativ de recidiva i mortalitatea, comparativ cu
chirurgia singur.
Tratamentul CCR metastatic

Reprezint tratamentul paliativ al formelor de CCR aflat n stadiul IV. Metastazarea


CCR se produce cel mai frecvent la nivelul ficatului, situaie evident nc de la diag
nosticul iniial n 10-25% din cazuri. n cazul determinrilor secundare hepatice metacr
one, acestea sunt cel mai frecvent diagnosticate n decursul primilor 2ani (70-80%
din cazuri). Modalitile de tratament includ intervenia chirurgical, tratamentul chi
mioterapic, terapia intit cu ageni moleculari i stentarea endoscopic a tumorii. n ce p
rivete tratamentul chirurgical, acesta este indicat n majoritatea cazurilor pentru
rezecia tumorii colonice primare, mai ales cnd aceasta este simptomatic (stenoza,
hemoragie, compresie a organelor din jur). n cazuri selecionate i numai dac rezecia t
umorii primare s-a fcut cu intenie curativ, se poate tenta rezecia inclusiv a determ
inrilor secundare hepatice, cu cteva condiii: acestea s fie localizate la nivelul un
ui singur lob, n lipsa invaziei vasculare, ca parenchimul restant s fie de cel puin
40% i cu funcie normal, n lipsa altor determinri extrahepatice i n condiiile lipsei
r comorbiditi semnificative ale pacientului. Aceste condiii nu sunt ns indeplinite de
mai mult de 10-15% dintre pacienii aflati n acest stadiu (in medie 5-6%). Princip
ala alternativ paleativ rmne ns terapia chimioterapic bazat pe agenii anterior amint
U+Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan, la care se adaug doi ageni biologici reprez
entai de Bevacizumab i Cetuximab. Acetia din urm sunt doi anticorpi monoclonali ndrep
tai mpotriva factorului de cretere endotelial i respectiv a receptorului pentru FCE,
avnd de civa ani aprobarea FDA n acest sens. Schemele folosite n mod obinuit asociaz
-FU i LV la Oxaliplatin (FOLFOX4) sau la Irinotecan (FOLFIRI). O opiune mai recent i
aprobat de FDA n prima linie terapeutic, n combinaie cu regimurile bazate pe 5-FU, e
ste reprezentat de bevacizumab; acesta este un anticorp monoclonal care acioneaz pr
in legarea factorului de cretere endotelial (VEGF), scznd astfel angiogeneza tumora
l, ca i permeabilitatea vascular. O alternativ la chimioterapia sistemic o reprezint a
dministrarea citostaticului direct n artera hepatica, fie intraoperator fie pe ca
le angiografic, n scopul de a scdea complicaiile sistemice. Se folosesc de regula pi
rimidine fluorinate, precum 5-FU i floxuridina (FUDR). Din pcate, impactul negativ
asupra funciei hepatice i tubului digestiv sunt semnificative. 188

Tratamentul paleativ endoscopic al CCR (figurile 12 a i 12 b) presupune de regul m


ontarea unui stent autoexpandabil metalic, avnd dimensiuni specific adaptate colo
nului. Succesul procedurii se apreciaz n primul rand prin ameliorarea calitii vieii p
acientului. Odat cu stentarea tumorii se reia tranzitul intestinal n condiii cvasin
ormale, practic scond pacientul din ocluzie sau prevenind instalarea iminent a aces
teia i eliminnd astfel simptomele ce deriv din aceast condiie. n cazul cancerului rect
al nerezecabil i stenozant stentarea reprezint o alternativ la montarea unei colost
ome, cu condiia ca extremitatea distal a tumorii s fie situat la mai mult de 6cm fa de
sfincterul anal, pentru a nu interfera cu continena. Alte modaliti paleative aplic
ate pe cale endoscopic, dar mai rar folosite, sunt fotoablaia LASER, injectarea de
ageni sclerozani sau coagularea n plasm de argon (aceasta din urm este eficient mai a
les n stoparea sngerrilor de la nivelul masei tumorale). Trebuie ns reinut ca paliaia
ndoscopic este o metod de ultim intenie n tratamentul CCR i se recomand numai pacieni
cu tumori stenozante nerezecabile sau a cror stare clinic ar face intervenia chiru
rgical prea riscant.
189

Bibliografie selectiv
American Cancer Society Guidelines for early detection guidelines for prostate,
colorectal and endometrial cancers. CA Cancer J Clin 1:51, 2001. Barbulescu M.,
Screeningul n CCR - Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2007, Vol. 3, Nr. 1. Cotton P.B.,
Durkalski V.L., Pineau B.C., et al.: Computed tomographic colonography (virtual
colonoscopy): a multicenter comparison with standard colonoscopy for detection o
f colorectal neoplasia. JAMA 291 (14): 1713-9, 2004. Coverlizza S., Risio < Ferr
ari A., Colorectal adenomas containing invasive carcinoma: Pathologic assessment
of limph node metastatic potential. Cancer 64: 1937-1947, 1989. Cranley J.P., P
etras R.E., Carey W.D., When is endoscopic polipectomy adequate therapy for colo
nic polips containing invasive carcinoma? Gastroenterology 91: 419-427; 1986. Ec
kardt V.F., Fuchs M., Kanzler G., Follow-up of patients with colonic polips cont
aining severe atypia and invasive carcinoma. Cancer 61: 2552-2557. 1988. Fearon
E.R., Vogelstein B., A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61
: 759-766. Ghiduri i protocoale de practic medical n gastroenterologie Cancerele di
gestive. SRGH, 2007. Gyrd-Hansen D., Sgaard J., Kronborg O., Colorectal cancer sc
reening: efficiency and effectiveness. Health Econ 7 (1): 9-20, 1998. Jemal, Sie
gel, Ward et al., Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:107, 2006. Levin
B., Colorectal Cancer Review Medscape, 2006. Mulhall B.P., Veerappan G.R., Jacks
on J.L., Meta-analysis: computed tomographic colonography. Ann Intern Med 142 (8
): 635-50, 2005. Rembacken B.J., Fujii T., Cairns A., et al., Flat and depressed
colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet
355 (9211): 1211-4, 2000. Ries, Wingo, Miller et al., The annual report to the n
ation on the status of cancer; Cancer 88:2398, 2000. Robert S. Bresalier, Malign
ant Neoplasms of the Large Intestine, n Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal
and Liver Disease, 2006. Steven H. Itzkowitz, Colonic Polyps and Polyposis Syndr
omes, in: Sleissenger & Fordtran. Gastointestinal and Liver Disease. 7th Edition
. Saunders. 114: 2175; 2205. Wagner J.L., Tunis S., Brown M., et al, Cost-effect
iveness of colorectal cancer screening in average-risk adults. In: Young G.P., R
ozen P., Levin B., eds.: Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. Lo
ndon, England: WB Saunders, 1996, pp 321-356. Wilcox G.M., Anderson P.B., Collac
hio T.A., Early invasive carcinoma in colonic polyps: A review of literature wit
h emphasis on the assessment of the risk of metastasis. Cancer 57;160, 1986. Win
awer S.J., Fletcher R.H., Miller L., et al, Colorectal cancer screening: clinica
l guidelines and rationale. Gastroenterology 112 (2): 594-642, 1997. Winawer S.J
., Zauber A.G., Ho M.N., et al, Prevention of colorectal cancer by colonoscopic
polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 329 (27): 1977-81,
1993. 190

CAPITOLUL XI
CONSTIPAIA (C)
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I. Definiie
O definiie unanim acceptat a constipaiei nu exist. Cauza se datoreaz n primul rnd difi
ultii de a defini scaunul normal. Parametrii care se iau n considerare sunt: interv
alul ntre scaune, consistena scaunului(avnd ca parametru principal hidratarea), vol
umul, greutatea, timpii de trazit (exprimai prin numrul de markeri ingerai i eliminai
prin scaun). n imensa majoritate, subiecii normali au un numr de scaune ntre 3 zi i
3 sptmn. Scaunul trebuie s fie format, de consisten plastic, cu o greutate ntre 150/ zi, eliminat fr efort i durere. Constipaia se definete prin existena unor scaune cu
un numr de mai mic de 3 pe sptmn, de consisten nalt, ferm, dur, cu volum mic i ex
efort, durere sau senzaie incomplet de evacuare. Atunci cnd individul sufer de C gre
utatea scaunului este adesea sub 50g, hidratarea sub 75%, iar la timpii de tranz
it mai mult de 8/20 de markeri sunt neevacuai la 72 de ore. Se consider c pn la 30% d
in populaia occidental adult sufer de C. n orice caz circa 10% din populaie consum lax
tive. Deasemenea un numr foarte mare de persoane care se plng de C de fapt nu sufe
r de aceasta boal.
II. Aspecte fiziopatologice
ntr-o zi obinuit circa 9 litri de de lichide tranziteaz tractul intestinal: 2 litri
sunt din aport extern, 1 l saliv, 2 l suc gastric, 4 litri din secreia biliar, panc
reatic, intestin subire. Circa 4-5 litri se reabsorb n jejun, 3-4 litri n ileon, iar
n colon ajunge 1 litru de lichid din care se absoarb 800 ml, ceilali 200 ml fiind
eliminai cu scaunul. La nivelul intestinului i colonului apa se absoarbe dependen
t de absorbia sodiului i a nutrientelor. n intestinul subire sodiul este cotransport
at cu ionul de clor i glucoza. La nivelul ileonului terminal, este cotransportat
cu srurile biliare, 191

la nivelul colonului prin canalele de sodiu i prin schimburi ionice. Pentru clini
c foarte important este mecanismul cotransportului sodiu-glucoz care este neinflue
nat de cele mai multe din bolile diareice i are ca i corolar posibilitatea administ
rrii terapeutice de soluii sodate-glucozate. Segmentul colorectal al intestinului
are ntre altele funcia de transport, de concentrare i eliminare a fecalelor. Funcia
de transport se realizeaz graie unui mecanism motor care cuprinde: 1) Tonusul baza
l al intestinului; 2) Micrile segmentare care malaxeaz coninutul intestinal n scopuri
metabolice. Tot micrile segmentare determin i haustraiile; 3) Micrile propulsive pe
taltice au o frecven de 3-5 zi; fiecare und peristaltic determin progresii de ctiva ze
ci de centimetri ai coninutului intestinal. O multitudine de stimuli nervosi i med
iatori regleaz motilitatea colonic i trasporturile de ap i ioni. Colonul i rectul sunt
inervai de filete ce elibereaz acetilcolina i noradrenalina. Parasimpaticul stimul
eaz peristaltismul i secreia de electrolii n timp ce tonusul adrenergic le diminu. De
asemenea sistemul nervos autonom al colonului joac un rol n funciunile descrise. Ex
ist i factori extracolonici implicati n funciunea motorie, de exemplu activitatea fi
zic, tonusul muculaturii abdominale, reflexul gastro-colic, factori psihici. Stim
ulul major implicat n peristaltic este ns volumul colonic precum i calitatea chimic a
coninutului. Parametrii care apreciaz calitatea funciei motorii a colonului sunt ti
mpii de tranzit. Ei se apreciaz prin ingestia unor markeri, care sunt mai apoi id
entificai radiologic la intervale precise de timp. n mod normal timpul de tranzit
normal al colonului este de 39 de ore: 13 ore pentru ascendent i transvers, 15 or
e pentru colonul stang i 11 ore pentru rectosigmoid. Atunci cnd pacientul are cons
tipaie, timpul pentru ascendent i transvers este peste 24 de ore, pentru colonul s
tang este peste 30 de ore, pentru rectosigmoid 44 de ore. Un indicator echivalen
t al urmririi tranzitului este ingestia a 20 de markeri. Dac sunt reinui 8 la 72 de
ore se poate pune dg de C. n ce privete funcia de eliminare a fecalelor ea este rea
lizat prin intermediul ampulei rectale i a ultimei pari a sigmoidului care realizea
z aparatul de continen. Reflexul de defecaie este este iniiat prin distensia acut a am
pulei rectale de ctre fecale. Sfincterul anal intern este relaxat; rectul se cont
ract i apare creterea presiunii intraluminale. Contracia volitional a sfincterului an
al extern face posibil amnarea defecaiei. n mod normal sigmoidul realizeaza un unghi
cu ampula rectal, unghi a crui micorare n timpul defecaiei colmateaz trecerea dinspre
ampula rectal spre sigmoid mpiedicand pasajul retrograd al fecalelor. Din punct d
e vedere fiziopatologic exist dou mecanisme ce explic constipaia: prin ncetinirea tra
nzitului ineria colonic este C de progresiune. prin tulburri de evacuare dischezie
ano-rectal, sau constipaie terminal. 192

III. Cauze de constipaie la adulti (modificat dupa Lange1)


1. Constipaia cronic funcional (constipaia colonic idiopatic) 2. Colonul iritabil cu d
minana constipaiei 3. Mod de via Ingestie insuficient de lichide Dieta srac n fib
iii de WC inadecvate Dificultatea de a sta pe scaunul WC Dificultatea de a se dep
lasa la WC 4. Sarcina 5. Medicamente Anticolinergice Antidepresive Neuroleptice
Antihistamine Antiparkinsoniene Antihipertensive Blocani de canale de calciu Clon
idina Opiacee Codeina Morfina Fier Calciu Preparate de aluminiu 6. Boli organice
locale Fisuri anale Hemoroizi Rectocelul Invaginaia rectal Prolapsul rectal Ru
ra de perineu Anismus Cancerul de colon Boli colonice: diverticuli, colita de ir
adiere, colita ischemic Boala Chagas* Pseudo-obstrucia intestinal cronic idiopatic**
Megarectul idiopatic*** 7. Boli extraintestinale hipotiroidism hipercalcemia dia
betul zaharat leziuni de mduva spinrii Parkinson scleroz n plci boala Hirschprun
leziuni de plex parasimpatic induse postoperator amiloidoza dermatomiozita scle
rodermia sistemic strile depresive
*Infecia parazitar din boala Chagas distruge celulele ganglionare din plexul mient
eric. **Este o boal rar cu episoade recurente de pseudo-obstrucie intestinal fr blocaj
e mecanice, adesea familial, datorat unei neuro-miopatii interesnd intestinul i uneo
ri vezica urinar. ***Boala apare ca urmare unei disfuncii neurogenice ****Denumit i
aganglionoz i este determinat de absena de neuroni n plexul mienteric, la niv colonul
ui distal; ca urmare exist o dificultate a progresiei fecale prin zona respectiv,
cu dilatarea segmentului intestinal n amonte.
IV. Mecanismele patogenice ale constipaiei
Exist dou mecanisme care genereaz fenomenul de constipaie la indivizii la care nu se
identific boli organice:
Ineria colonic
Se refer la prezena unui timp prelungit de tranzit la nivelul intestinului gros. E
xist cteva explicaii patogenice ale fenomenului de inerie colonic: anomaliile de ferm
entaie microbian a hidrailor de carbon i a fibrelor alimentare cu diminuarea consecu
tiv a stimulilor peristaltici; 193

o tulburare de motilitate n sensul scurtrii perioadelor contractile postprandiale


a colonului; scderea numrului de contracii de nalt amplitudine, progresive, ale colon
ului transvers; anomalii ale plexului nervos intrinsec al intestinului; scderea n
ivelului de peptide la nivelul peretelui intestinal; scderea motilitii stomacului i
a intestinului subire.
Disfuncia planeului pelvian
Este determinat de anomalii ale contraciei i relaxrii muchilor puborectali i sfincteri
eni determinnd o dificultate de evacuare rectal. Uneori contracia exagerat a sfincte
rului anal (anismus) poate reprezenta cauza; alteori o tulburare a sensibilitii re
ctale cu apariia de anomalii a reflexului de defecare. Deasemenea creterea complia
nei rectale poate fi cauza ntrzierii reflexului de defecare.

V. Simptomatologie i investigaii
Anamneza este foarte important. Sunt importante simptomele dar i durata lor. Sunt
importante frecvena scaunelor, simptome legate de defecaie, date despre calitatea
scaunului. De asemenea folosirea de laxative. Modificarile recente ale tranzitul
ui intestinal trebuiesc investigate n sensul excluderii unor boli organice cum ar
fi neoplasmul colo-rectal. Este necesar de investigat patologia organic digestiv i
extradigestiv care poate s fie implicat n generarea fenomenului. Deasemenea trebuie
sc inventariai factorii psihici: strile anxioase, emoionale, psihozele. Examenul fi
zic trebuie s identifice orice patologie abdominal i pelvin. Prolapsul rectal, fisur
i anale, hemoroizi, tumori rectale, fecaloame, deficiene de contracie ale sfincter
ului anal, pot fi identificate la tactul rectal. Investigaiile paraclinice utiliz
ate sunt: Rectosigmoidoscopia i sau colonoscopia au ca scop principal decelarea u
nor obstrucii cum este cancerul colo-rectal. Irigografia poate decela, obstrucii,
megacolonul, megarectul, dilatarea segmentar (ex. n boala Hirschprung). Tranzitul
colonic i timpii de tranzit se investigheaz prin ingestia de markeri radioopaci. M
anometria anorectal investigheaz tulburri de motilitate ale rectului i sfincterelor
precum i reflexele de defecaie. Studiile electromiografice anorectale sunt utiliza
te pentru demonstrarea unei patologii musculare intrinseci ale sfincterelor. Def
ecografia este o metoda care investigheaz funcia de evacuare; se introduce n rect o
substan baritat de consistena scaunului i apoi evacuarea ei este urmrit sub ecran flu
roscopic. 194

VI. Tratament
Trebuie bine individualizat n funcie vrst, intensitatea simptomelor, cauze posibile.
naintea aplicrii tratamentului trebuie s fim siguri c nu exist o cauz corectabil (n
mul rnd trebuie exclus cancerul rectocolonic). Prin orice mecanism s-ar produce c
onstipaia, prima etap de tratament este creterea proporiei de fibre n alimentaie, chia
r dac pacienii au o diet echilibrat. Prezena fibrelor determin o cretere a volumului
hidratrii scaunului fapt ce determin o accentuare a peristalticii. Modificarea n a
cest sens a dietei determin adesea o ameliorare a fenomenelor. n rile vestice, acolo
unde constipaia este un fenomen des ntlnit la consultaia medical, s-a creat un siste
m alimentar care utilizeaz o palet larg de produse naturale bogate n fibre. ntre clas
ele de medicamente laxative utilizate: Laxativele de volum seminele se psyllium;
metilceluloza. Laxativele hiperosmolare citratul i hidroxidul de magneziu; lactul
oza; sorbitolul; manitolul. Emolientele glicerina; docusatul de sodiu; uleiuri m
inerale; oleu de parafin. Iritantele preparatele de antrachinon; cicolax; cortelax
; ulei de ricin; ceaiul de cruin.
Bibliografie selectiv
David J. Kearney, General Aproach to Gastrointestinal Disorders. Current Diagnos
is & Treatment in Gastroenterology, Lange 2003, 195

CAPITOLUL XII
COLONUL IRITABIL
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

I. Definiie, generaliti, ncadrare


Colonul iritabil (C.I.), n literatura englez Irritable Bowel Syndrome, face parte
din bolile funcionale gastrointestinale frecvent ntlnite n practica medical.1 Circa 5
0% din consultaiile din ambulator care vin la gastroenterolog sunt boli funcionale
, n ciuda faptului c un numr mare de pacieni cu boli funcionale gastrointestinale sun
t subdiagnosticai. Costurile medicale i profesionale sunt remarcabile. Absenteismu
l profesional la persoanele cu C.I. este dublu fa de populaia general.2 Dei colonul i
ritabil nu pericliteaz viaa bolnavului, este o afeciune ce creeaz un mare discomfort
pentru bolnav i adesea insucces terapeutic pentru medicul curant. C.I. se caract
erizeaz prin durere abdominal, tulburare de tranzit intestinal, incluznd diaree, co
nstipaie sau alternan diaree-constipaie, balonare i grea. Simptomele pot fi continue s
u intermitente i sunt prezente pe o perioad de cel putin 3 luni pentru ca diagnost
icul de colon iritabil s fie luat n consideraie.

II. Elemente eseniale de diagnostic


durere abdominal asociat cu tulburri de defecaie; durere abdominal ameliorat dup s
senzaie incomplet de evacuare dup defecaie; mucus n scaun; distensie abdominal e
t. La diagnosticul pozitiv de C.I. trebuie ca o serie de investigaii s fie negative
sigmoidoscopie, colonoscopie sau irigografie normal + teste biochimice n ser norm
ale. 196

III. C.I. i ncadrarea lui nosologic n ansamblul patologiei digestive funcionale


ncepnd cu anul 1988, pe tema bolilor digestive funcionale au fost elaborate trei ge
neraii de consensuri, ultimul n 2006 abordnd i patologia intestinal i cea anorectal.3
Clasificarea bolilor funcionale gastrointestinale (Consensul ROMA III)
A A1 A2 A3 A4 B B1 B1a B1b B2 B2a B2b B3 B3a B3b B3c B4 C C1 C2 C3 C4 C5 D E E1
E2 E3 F F1 F2 F2a F2a1 F2a2 F2b F3 F3a F3b Tulburrile funcionale esofagiene Pirozi
s-ul funcional Durerea toracic funcional de cauz esofagian Disfagia funcional Globus
nzaia de nod n gt) Tulburri funcionale gastro-duodenale Dispepsia funcional Sindromul
e distres postprandial (postpradial distress syndrome) Sindromul durerii epigast
rice Tulburri funcionale de tipul eructaiei eructaia funcional Aerofagia Eructaia ne
cific excesiv Grea i voma funcional Greaa cronic idiopatic Voma de cauz funcional
e vom recurent Sindromul ruminaiei la aduli Sindroame funcionale intestinale Sindromu
l de intestin iritabil Sindromul de balonare funcional Constipaia funcional Diaree fu
ncional Boli funcionale intestinale nespecifice Durerea abdominal de cauz funcional Tu
burri funcionale ale vezicii biliare i ale sfincterului ODDI Tulburare funcional a ve
zicii biliare Tulburare funcional a sfincterului ODDI biliar Tulburare funcional a s
fincterului ODDI pancreatic Tulburri funcionale ano-rectale Incontinena fecal de cau
z funcional Durerea anorectal de cauz funcional Proctalgia cronic funcional Sindrom
torului anal Durerea funcional anorectala nespecific Proctalgia fugax Tulburri de de
fecaie funcionale Tulburarea de defecare tip dissinergic Tulburarea de defecare pr
in propulsie neadecvat
197

III. Epidemiologia C.I.


C.I. apare frecvent la persoane care au n rest o stare bun de sntate. Circa 2/3 pot
avea i simptome ale altor boli funcionale. Se apreciaz c prevalena C.I. este de circa
10-20 %, cu o rat relativ stabil pe perioade lungi de urmrire. Cei mai muli dintre
pacieni prezint o simptomatologie cronic, recurent, n timp ce aproximativ 30% devin a
simptomatici dup perioade lungi de evoluie. Din motive neunoscute intensitatea sim
ptomelor scade odat cu avansarea n vrst, posibil din cauz c vrstnicii nu au o memorie
de net a simptomelor minore. n ciuda declinului odat cu vrsta C.I. este o manifesta
re frecvent a vrstnicilor, adesea catalogat ca diverticuloz simptomatic. Starea psih
osomatic, este amplu studiat n aceste cazuri. n cadrul comunitii exist indivizi care m
nimalizeaz simptome, cu alte cuvinte le ignor, le subestimeaz. n aceast ordine de ide
i doar 15-50% din cei care prezint C.I. cer consultaie medical sau reclam aceste sim
ptome. n rile vestice femeile au o supramorbiditate legat de C.I. n timp ce n ri de c
ur diferite, de exemplu India, fenomenul este n favoarea brbailor. Starea psihosomat
ic i comportamentul la boal are o reproductibilitate semnificativ pe parcursul vieii
individului. Exist studii care arat c pacienii cu C.I. primeau reete sau aveau absent
eism la coal semnificativ mai mare dect al celorlali indivizi, pentru aceleai motive
medicale. Pacienii cu C.I. consult medicul pentru boli extradigestive mult mai fre
cvent dect ceilali; acest fapt este considerat ca facnd parte din tendina individulu
i de a raporta simptome mai uor i mai frecvent dect ceilali indivizi. Fr ndoial c ac
tologie a intestinului iritabil nu este caracteristic numai vremurilor moderne. S
emnificaia, substratul i interpretarea au fost ns schimbate n ultimile dou decenii. Ex
ist i acum foarte muli pacieni i chiar i medici, care utilizeaz ca i echivalent nozol
c pentru C.I. aa numitele colite de fermentaie sau colite de putrefacie, n fapt entit
odate care nu au nici un echivalent tiinific, sau care consider c pacientul funcional
este unul cu patologie din sfera psihiatriei.
IV. Patogenez
Este evident nebuloas. Ca i pentru celelalte patternuri de boal funcional trebuie rein
ut de la nceput c simptomele nu au corespondent organic, structural. Cu alte cuvin
te dac ai analiza morfologic, histologic sau biochmic organul n cauz nu s-ar identi
fica nici o anomalie. De asemenea, trebuie subliniat nc o dat faptul c bolile funcion
ale ntre care i colonul iritabil nu sunt afeciuni psihice. Mecanismele implicate n p
atogeneza C.I. ar putea fi urmtoarele: 1) Percepie visceral anormal. Un numr dintre p
acieni cu C.I. au un intestin hipersenzitiv. Faptul este dovedit experimental pri
n producerea unei dureri 198

prin inflaia de baloane montate n interiorul intestinului. Cu alte cuvinte stimuli


de intensitate normal sunt pecepui ntr-o manier hiperbolizat. Defectul de percepie es
te la nivelul intestinului i ai axului intestin creier- adic receptori i ci de trans
misie. n trecut se considera n mod greit c aceti pacieni cu simptome cronice sunt nch
ii, ipohondri sau chiar nebuni sugerndu-se c patologia este totalmente cortical, n co
adicie total cu argumentele moderne care plaseaz aceast patologie n sfera hipersenzit
ivitii aa nct disfuncia este considerat a fi la nivelul circuitelor senzitivo-senzoria
e pe axa intestin creier.4 2) Tulburri motorii la nivelul intestinului. Dei se nsoete
de tulburri tipice prin alterare a funciei motorii, diareea i constipaia, nu sunt d
ovezi c motilitatea colonic este afectat n fondul ei. Este posibil ca anumite tulburr
i motorii observate s apar ca urmare a strii de hipersenzitivitate, sau ca rspuns ex
agerat la stress, anumite medicamente sau factori hormonali. 3) Anomalii ale sis
temului nervos vegetativ. Disfunciile vagale sau simpatoadrenergice au fost ncrimi
nate n patogeneza C.I. 4) Factorii psihosociali. Traume psihice diferite (abuzuri
sexuale sau fizice petrecute n special n copilrie) sau boli psihice diverse, pot c
ontribui ntr-un mod neclar la producerea C.I. 5) Dieta i infecii. Sorbitolul, fruct
oza, acizii biliari au fost implicai n anumite cazuri n patogeneza C.I. Deficitul d
e aport de fibre, intolerane la alimente diferite sunt posibile cauze. Exist multe
argumente n favoarea apariiei simptomatologiei C.I. dup anumite infecii digestive aa
numitul colonul iritabil cu debut dup un episod enterocolitic ce ar genera seche
le funcionale.

V. Manifestari clinice
Simptomele majore sunt: durerea abdominal, diareea, constipaia sau alternana consti
paie diaree, balonarea, emisia de scaune cu mucus. Durerea abdominal este localiza
t de obicei pe cadrul colic n special pe flancuri dar orice sediu este posibil. De
finitoriu, durerea se amelioreaz dupa emisia de scaun sau gaze dar faptul nu este
ntotdeauna evident. Durerea este de obicei surd dar uneori poate fi colicativ. Tre
buie tiut c durerea din colonul iritabil este relativ puin influenat de medicamente,
acest fapt fiind definitoriu pentru bolile cu substrat funcional. Diareea. O part
e din pacienii suferinzi cu C.I. relateaz un numr mare de scaune, peste 3-6 n fiecar
e zi realiznd aa numitul C.I. cu dominana diareei. Dei scaunele pot apare n orice mom
ent al zilei trebuie reinut c prototipul aparine pacienilor care au scaune multiple
dimineaa, la prima or. Aspectul este adesea jenant pentru omul modern care este nre
gimentat strict ntr-un program profesional. n plus scaunul din C.I. se nsoete adesea
de un preambul imperios (n literatura american urgency) care face ca momentul s fie nc
mai dizagreabil. 199

Constipaia. C.I. cu dominana constipaiei asociaz durerea specific C.I. cu ncetinirea t


ranzitului definitoriu pentru constipaie. Asocierea i a unei tulburri de evacuare,
tenesme, senzaie de evacuare incomplet este posibil. Balonarea abdominal poate face
parte din tabloul clinic de baza al C.I. dei, aa cum a fost statuat n criteriile Ro
ma III, poate fi o entitate de sine stttoare. Aa cum am specificat la capitolul de
patogenez al bolilor funcionale, problema este probabil legat de tulburarea percepie
i i nu de un exces propriu zis de gaz intestinal. De altfel nici o explorare nu p
une n eviden exces de gaz la aceste cazuri. Este probabil c o presiune intraluminal n
ormal este perceput ntr-o manier exagerat, hiperbolizat. Cu toate acestea se poate nce
ca ca i terapie administrarea de medicaie care reduce volumul intestinal de gaz (c
vasinormal) n scopul diminurii senzaiei bazale. Eliminarea de scaun cu mucus. Este
un fenomen ce poate apare n C.I. Faptul este greu de cuantificat i de interpretat,
att de medic ct i de pacient i ca urmare induce o stare de alert suplimentar. Emisia
de scaune cu mucus este mai aproape de spectrul bolilor organice i impune adesea,
cu i mai mare necesitate, efectuarea de investigaii structurale. Trebuie reinut c o
rice boal funcional gastrointestinal poate fi diangosticat numai dup ce investigatii a
mple au exclus o boala organic. Durerea abdominal i tulburarea de tranzit sunt cara
cteristici pentru C.I. dar pot apare i n boli organice (structurale), uneori grave
, care trebuie excluse. Mai trebuie menionat faptul c anumii bolnavi reclam constipai
e sau diaree fr ca acestea s se ncadreze n definiiile respective de boal. Clinicianu
e poate gndi de la nceput la diagnosticul de C.I., dar excluderea unor boli organi
ce este necesar inclusiv pentru starea psihic a individului, care tolereaz mai bine
simptomele dac este contient de faptul c boala lui, tenace i suprtoare ca manifestare
, nu-i pune n pericol viaa. Anamneza evalueaz toate tulburrile digestive pe care bol
navul le enun dar atenia trebuie s fie indreptat i spre cteva posibiliti de boli con
te. Trebuie cunoscute medicamentele pe are bolnavul le consum curent; de asemenea
excesul de cafea, sau sucuri cu exces de sorbitol sau fructoz ce pot genera diar
ee, balonare, crampe. Trebuie avut n vedere intolerana la lactoz care se poate exclu
de printr-o proba de diet de 3 sptmni fr lactoz. Stri psihice diverse atacuri de pa
ecvente sau fenomenele depresive, trebuie avute n vedere. La examenul obiectiv ni
mic deosebit exceptnd durerea moderat ce poate apare la palparea abdomenului. Treb
uie reinut faptul c organomegaliile sau mase tumorale abdominale, pun n discuie diag
nosticul de C.I.
VI. Diagnostic pozitiv i diferential
Criteriile ROMA III pentru diagnosticul de C.I.
Diagnosticul de C.I. trebuie pus doar de medic i presupune ntotdeauna absena unor m
odificri structurale sau biochimice. Pacientul prezint pe durata a cel puin 200

3 luni (neconsecutive) n ultimile 12 luni durere i discomfort abdominal care se nsoet


e de: ameliorare la defecaie; debut asociat cu modificri n frecvena scaunelor; modi
icari ale consistentei i aspectului scaunului. Alte simptome care mpreun cu cele me
nionate mai sus susin diagnosticul de colon iritabil. 1) Modificarea frecvenei scau
nelor: peste 3 scaune pe zi sau mai puin de 3 scaune pe sptmn; 2) Aspectul anormal al
scaunului: fecale din fragmente conglomerate, scaun tare, scaun cu aspect de ma
s moale amorf, scaun apos; 3) Tulburri la eliminarea scaunului: tenesme, senzaie imp
erioas la defecaie (urgency), senzaie de evacuare incomplet; 4) Pasaj de mucus; 5) B
alonare sau senzaie de distensie abdominal. Exist i criterii de alarm care n general n
u pledeaz pentru diagnosticul de C.I.: - debutul simptomelor la o vrst avansat; - du
rerea abdominal care apare sau trezete pacientul din somn; - diaree care apare sau
trezete pacientul din somn; - scaune cu snge; - scdere ponderal; - febra; - evoluia
simptomelor conducnd la o deteriorare progresiv a strii generale.
VII. Plan de investigaie n C.I.
Dat fiind c bolile organice digestive trebuie excluse mai ales peste vrsta de 4045
de ani, planul de investigaii cuprinde: 1) HLG, screening sindrom inflamator (VS
H, fibrinogen, proteina C reactiv), screening biochimic; 2) ex. coproparazitologi
c, coproculturi, leucocite fecale, grsimi n scaun; 3) dozare de hormoni tiroidieni
(mai ales dac diareea este simptomul dominant); 4) colonoscopia total obligatorie
la vrste de peste 40 de ani i la orice pacient cu diaree. Cu aceast ocazie se recom
and biopsie de mucoas rectal sau sigmoidian pentru excluderea colitelor microscopice
(colagene sau limfocitare) i intubarea valvei ileo-cecale i a ileonului terminal
pentru excluderea unor boli inflamatorii de intestin subire; 5) investigaii pentru
excluderea intoleranelor diverse (gluten, lactoz etc.).

VIII. Diagnostic diferenial


Boli malabsorbtive intolerana la lactoz, fructoz, gluten, sorbitol, cafein; Infeci
iardiaza; 201

Boli inflamatorii colonice: - Rectocolita ulcero-hemoragic; - Boala Crohn; - Coli


tele colagene i limfocitare. Neoplasme: - cancerul de colon; - adenoamele viloase
; - tumorile de intestin subire. Obstrucii intestinale: - impactarea fecal; - volvu
lusul sigmoidian intermitent; - megacolonul. Tulburri vasculare; Pseudoobstrucia i
ntestinal cronic idiopatic; Boli psihice.
Cauze comune ce pot genera simptome intestinale tranzitorii
Sarcina; Perimentrual; Indigestii; Travellers diarrhea, travellers constipation;
trviri alimentare, gastroenterite; Repausul prelungit la pat; Recenta scdere n greu
tate; Diareea nervoas (job interview, examene).

IX. Tratament
De la nceput trebuie precizat c nu exist actualmente tratamente eficiente. Mai mult
rezistena bolii la medicaia simptomatic administrat este foarte frustant pentru pacie
t dar i pentru medic. Trebuie subliniat faptul c exist pacieni care nu neleg sau crora
nu l-i se explic franc esena afeciunii i ca urmare solicit consulturi medicale multor
medici fiind adesea suprainvestigai. Prin urmare relaia cu pacientul este o parte
important a tratamentului. Trebuie explicat prognosticul bun al bolii. Dei boala
nu pare s fie produs de factori alimentari se ncearc modificarea stilului alimentar.
n caz de constipaie se recomand suplimentarea de fibre. Eliminarea unor produse la
ctate, a condimentelor, a cafelei i a altor excitante digestive, a excesului de p
roteine animale, par s aib un rol - dar acesta este greu de evaluat. Se ncearc elimi
narea factorilor precipitani cum ar fi cei psihici. Din punct de vedere medicamen
tos atunci cnd boala se manifest predominant prin constipaie se administreaz medicaia
specific (vezi capitolul Constipaia) i trebuie reinute produsele ce conin fibre, cum
este de exemplu metil-celuloza. 202

Tegaserod-ul (Zelnorm) este un inhibitor al receptorilor 5-HT4 dovedit util n tra


tamentul C.I. cu constipaie prin creterea cantitii de serotonin n terminaiile nervoase
Datorit unor reacii adverse cardio-vasculare el trebuie folosit doar pe termen sc
urt la pacieni sub 65 de ani fr afeciuni n sfera cardio-vascular. Alte reacii adverse
le acestui medicament sunt diareea i colita ischemic. Durerea din C.I. se poate tr
ata cu o medicaie cu viz antispastic care poate fi clasificat astfel: anticolinergic
e (antimuscarinice) bromura de cimetropium, bromura de octiloniu (Spasmomen), me
beverina (Colospasmin, Duspatalin, Colopriv, Spasmopriv), Trimebutina; relaxante
le de muchi neted papaverin-like Trimebutine (Debridat); antispastice blocante de
canale de calciu: pinaverina, bromura de octylonium, Oleu de menta (peppermint
oil Colpermin). Medicamentele antispastice merit s fie ncercate ca prim intenie n tra
amentul durerii n C.I. n ciuda faptului c eficiena lor este absolut modest. n plus cea
mai mare parte a lor nu este aprobat de FDA n timp ce altele sunt puin utilizate n
Europa. Dat fiind utilizarea lor extrem de larg le vom prezenta pe scurt n tabelul
de mai jos:
Denumirea Dyclomine Bentyl, Byclomine, Dibent, Di-Spaz, Dilomine Cimetropium Bro
mide Clasa / mecanism aciune Anticolinergic Doza 20 mg de 4 x zi Aprobat de FDA n
1950 Nu este aprobat de FDA Nu este aprobat de FDA
Anticolinergic derivat semisintetic de balladona Anticolinergic (compus sintetic
cu grup teriar de amoniu); Efecte antiserotoninice, antagonist opioid Anticoline
rgic (prin mecanism antimuscarinic fiind compus sintetic cu grup teriar de amoniu
), inhibitor de canale de calciu Inhibitor canale de calciu
50 mg de 3 x zi
Trimebutina (debridat)
200 mg de 3 x zi
Mebeverina (Colospasmin, Duspatalin, Colopriv, Spasmopriv)
200 mg de 2 x zi
Nu este aprobat de FDA
Pinaverina (Dicetel)
50 mg x 3 zi
Nu este aprobat de FDA Nu este aprobat de FDA
Bromura de Octyloniu Otilonium bromide (Spasmomen)
Anticolinergic (prin mecanism antimuscarinic fiind compus sintetic cu grup cuate
rnar de amoniu) i inhibitor de canale de calciu
40-80 mg de 2-3 x zi
203

Cnd fenomenele dureroase nu pot fi controlate se poate apela la analgezice opioid


e, care au eficien n combaterea durerii mai ales la pacienii care au i tranzit accele
rat (pentru faptul c aceste medicamente scad viteza tranzitului intestinal). Daca
patternul are ca dominant diareea se poate aministra loperamid, care reduce peri
staltica intestinal, screte absorbia apei n intestin i mrete tonusul sfincterului anal
De asemenea medicaia anticolinergic poate fi ncercat. Cu mari sperane au fost introd
use pe pia medicaia viznd receptorii de hidroxi-triptamin. Astfel Calmactin (cilanset
ronul), medicament ns pus n discuie de FDA n 2005 pentru reacii adverse cardio-vascula
re. Mai nou, Lotronex (alosetron), este un medicament antagonist de receptori de
5-HT3, util n C.I. cu dominana diareei. Se administreaz 1 mg de dou ori pe zi. Balo
narea se trateaz cu prokinetice, simeticone, crbune cu uz digestiv, dar rezultatel
e sunt modeste. n anumite cazuri mentinerea la cote nalte a simptomelor necesit psi
hoterapie sau medicaie psihotrop: amiptriptilin, doxepin-Sinequan, fluoxetine-Proza
c. Medicaia antidepresiv (doxepina, Prozac, Zoloft, Paxil) n doze mici, este adesea
mai eficient dect alte mijloace medicamentoase. Faptul se datoreaz mecanismului an
tiserotoninic al cestora, serotonina fiind un neurotransmitor implicat n aferena ner
voas pe axa intestin creier. Antidepresantele sunt utile mai ales n C.I. cu domina
na constipaiei. Medicaia triciclic antidepresiv, prin mecanismul ei anticolinergic, p
oate avea abilitatea de a reduce simptomele n C.I. cu dominana diareei. Hipnoterap
ia. Hipnoza i autohipnoza sunt msuri terapeutice ce i-au dovedit eficiena pe aproape
toate simptomele C.I. Aceste procedee ns trebuie conduse de medici specializai n te
rapia C.I. i nu sunt la ndemn n orice sistem medical.
Bibliografie selectiv
Delgado-Aros S., Camilieri M., Visceral Hipersensitivity. J. Clin. Gastroenterol
. 2005: 39: S194-S203. Douglas A. Drossman, The funtional Gastrointestinal disor
ders and the Rome III process. Gastroenterology 2006:130:1377-1390. Goldsmith G.
, Levin J.S., Effect of sleep quality on symptoms of irritable bowel syndrome. D
ig Dis Sci 38:1809-1814, 1993. Talley N.J., Boyce P.M., Jones M., Predictors of
health care seeking for irritable bowel syndrome: a population based study. Gut
1997:41; 394-398. Thompson W.G., Heaton K.W., Smith G.T., Smith C., Irritable bo
wel syndrome in general practice: prevalence, characteristics, and referral. Gut
200:46:78-82.
204

CAPITOLUL XIII
DIVERTICULOZA COLONIC (DC)
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu
I. Definiie / Generaliti
Un diverticul este o pung care se deschide ntr-un organ tubular. Diverticulii pot
apare oriunde la nivelul tubului digestiv, dar localizarea colonic este cea mai f
recvent. Diverticulul adevarat conine toate straturile peretelui colonic n timp ce
un pseudodiverticul este o herniere de mucoas i submucoas printr-un defect al peret
elui muscular al intestinului. Diverticulii colonici adevrai sunt rari i apar aproa
pe exclusiv la nivelul cecului sau colonului ascendent, n timp ce pseudodiverticu
lii sunt foarte frecveni, sunt localizai cel mai adesea la nivelul colonului stng s
unt multiplii i mici, de obicei de civa milimetri diametru. Ca urmare termenul de d
iverticuloz colonic se refer la patologia legat de prezena acestor pseudodiverticuli.
Diverticuloza colonic este una din bolile cele mai frecvente din SUA, o treime d
in populaie au boala la 50 de ani i dou treimi la 80 de ani. Diverticuloza este rar n
Japonia ara unde aportul alimentar de fibre celulozice este tradiional.
II. Etiopatogeneza (1)
Dei patogeneza nu este cunoscut exact DC apare n legtur cu: alimentaia fr fibre;
ntat; constipaia + creterea presiunii colonice intraluminale. Cum poate alimentaia sr
ac n fibre s produc diverticuloza? O ipotez este aceea c, n condiiile unui bol fecal
ac n fibre, contraciile musculare circulare devin preponderente. Atunci cnd dou secu
se de contracie circular se produc alturat, segmentul colonic dintre ele este sediu
l unei creteri mari de presiune intraluminal. Ca urmare a acestei presiuni, mucoas
a este mpins spre exterior cu tendina de herniere n punctele slabe ale peretelui i an
ume locul n care arteriolele penetrante, numite vasa recta, ptrund n peretele colon
ic ntre taenia coli. 205

III. Simptomatologie
Numai circa 25% din pacienii cu diverticuli prezint simptome, cu alte cuvinte apro
ape 75% din pacieni sunt asimptomatici. Circa 10-20% din pacieni prezint complicaii
diverticulita i sngerarea. Exist o slab corelaie ntre localizare, mrime, numr i prop
atea de a se complica a diverticulilor. Simptomul cardinal este durerea localiza
t n cadranul abdominal inferior stng (flancul i fosa iliac stng). Durerea pare s fie
dus de contraciile colonice excesive, circulare. Alte simptome posibile sunt balon
area abdominal i tulburrile de tranzit avnd pe prim plan constipaia dar uneori i diare
ea. Dat fiind simptomatologia cronic, sunt evidente similitudinile tabloului clin
ic cu acela al sindroamelor intestinului iritabil. Exist cercetri care au sugerat
chiar faptul c boala diverticular poate fi consecina tardiv a tulburrilor colonului i
ritabil.
IV. Diagnostic
n absena fenomenelor complicaiilor hemoleucograma, VSH-ul i testele de inflamaie sunt
normale. Explorrile care evidentiaz prezena diverticulilor sunt: irigografia; colo
noscopia; computer tomografia.

V. Diagnostic diferenial
colonul iritabil; colitele stngi; colita ischemic; colita pseudomembranoas; canc
l colorectal; boala inflamatorie pelvin; sarcina extrauterin.
VI. Complicaii
Circa 75% din pacientii care dezvolt complicaii ale DC sunt anterior asimptomatici
. Ca urmare diagnosticul este pus adesea odat cu diagnosticul complicaiei bolii.
Diverticulita
Diverticulita este complicaia acut a DC i se petrece aproape exclusiv la nivelul si
gmoidului. Mecanismul presupus este urmtorul; n punga diverticular un fecalit(care
ocup cavitatea diverticular) provoac o presiune mecanic i apoi eroziune spre peretele
extern slbit. Apare o mic perforatie cu leakage microscopic sau macroscopic al co
ninutului colonic. Se realizeaz o peritonit localizat (abces / flegmon peridiverticu
lar) sau generalizat. 206

Diverticulita are urmatoarele simptome: Durerea continu, febra, stare general alte
rat, agravarea tulburrilor de tranzit. Durerea la palpare este intens i apare aprarea
abdominal localizat. Procesul poate fistuliza n vezica urinar, vagin, rar intestinu
l subire sau la piele. Poate apare o obstrucie acut de colon datorit edemului import
ant, a inflamaiei pericolice i a tulburrii peristalticii. Procese multiple de diver
ticulit duc n final la cicatrici semnificative i aderente exprimate care pot accent
ua tulburrile de tranzit existente. n funcie de extensia perforaiei i a peritonitei c
onsecutive Hinchey E.J. a clasificat diverticulita astfel: Stadiul I abces peric
olic localizat. Stadiul II abces la distan (retroperitoneal sau pelvic). Stadiul I
II peritonit generalizat cauzat de o ruptur a unui abces pericolic sau pelvic care n
u mai comunic cu lumenul colonic din cauza edemului i a inflamaiei ariei de perforai
e diverticulare. Stadiul IV peritonit fecal generalizat comunicant cu lumenul coloni
c.
Hemoragia
Apare datorit rupturii arteriolelor penetrante. Circa 5-10% din DC pot sngera. Ata
t sngerarea cat i perforatia sunt complicaii cu pericol vital.
VII. Tratament
Diverticuloza necomplicat poate beneficia de un regim dietetic cu exces de materi
al celulozic care s amelioreze tranzitul colonic. De asemenea administrarea de la
xative de tipul methil-celulozei, psillium, sunt recomandate atunci cnd regimul a
limentar nu este eficient. Durerea abdominal este o condiie greu de tratat la boln
avii cu DC. Antispasticele, anticolinergicele, tranchilizantele, antidepresivele
, antibioticele au fost incercate dar rezultatele sunt limitate. Pentru DC necom
plicat s-au ncercat diferite tehnici chirurgicale: miotomia longitudinal, rezeciile
segmentare de colon dar valoarea este mic pentru boala necomplicat. Tratamentul di
verticulitei: repaus alimentar prin administrarea de diet lichid; hidratare i.v.;
antibiotice cu aciune sistemic pentru 7-10 zile: ciprofloxacin sau metronidazol sau
cefalosporine de generaia a III-a; n situaia n care abcesul diverticular este destu
l de voluminos i are o rezoluie lent, se tenteaz drenajul percutan CT ghidat. Drenaj
ul percutan mai are i un rol de stabilizare a strii generale a pacientului septic n
avanscena interveniei chirurgicale; dac sunt semne de peritonit generalizat interve
nia chirurgical se impune. 207

Tratamentul hemoragiei diverticulare Cel mai adesea hemoragia se oprete spontan.


Diagnosticul se efectueaz prin examen colonoscopic care poate decela diverticulul
sngerand ocazie cu care se poate efectua hemostaza endoscopic. Uneori ns sediul exa
ct al sngerarii nu poate fi indicat de colonoscopie. Dac sngerarea este masiv i sediu
l nu se poate preciza nici orientativ (deci nu se poate interveni chirurgical el
ectiv) se indic angiografie diagnostic i eventual terapeutic.
Tratamentul chirurgical

A. Indicaii pentru operaii elective: dou sau mai multe atacuri de diverticulit trata
te medical cu succes; un atac de diverticulit cu evidena perforaiei, obstruciei colo
nice, afectarea tractului urinar; imposibilitatea de a exclude cancerul colonic.
B. Indicaii operatorii n diverticulit: Peritonita difuz; Pneumoperitoneu; Obstruc
intestinal; Abces; Masa tumoral persistent; Fistula; Strictura; Ineficiena trat
ului medical; Atacuri recurente; Vrsta sub 40 de ani; Imposibilitatea de a exclud
e cancerul colonic; Pacieni imunosupresai.
Bibliografie selectiv
Hinchey E.J., Schaal P.H., Richards M.B., Treatment of perforated diverticular d
isease of the colon. Adv Surg 1978;12. McGuire H.H., Bleeding colonic diverticul
a: A reappraisal of natural history and management. Ann Surg 220:653, 1994. Otte
J.J., Larsen L., Anderson J.R., Irritable bowel syndrome and symptomatic divert
icular diseasedifferent diseases? Am J Gastroenterol 1986; 81: 529 31. Parks T.G.,
Natural history of diverticular disease of the colon. J Clin Gastroenterology 4
:53, 1975. Rege R.V., Nahrward D.L., Diverticular disease. Curr Probl Surg 26:13
8-189, 1989.
208

CAPITOLUL XIV
ICTERUL
Conf. dr. Daniela Barto

Definiie
Icterul este un sindrom caracterizat prin coloraia galben a tegumentelor si/sau mu
coaselor datorita depunerii n esuturi a bilirubinei, ca o consecin a creterii acestei
a n snge. De menionat ca bilirubina se depoziteaz cu predilecie i n esuturile cu con
bogat n elastin sau n fluidele cu concentraie mare n proteine. Din acest motiv colorai
a icteric este mai evident la nivelul sclerelor, la nivelul mucoasei palatului dur
, a frenului lingual, i a buzelor, pe tegumentul toracelui i n special n exudate com
parativ cu transudatele. n caz de hemiplegie icterul este unilateral, zonele para
lizate i/sau edemaiate rmnnd necolorate. Coloraia icteric a tegumentelor devine vizibi
atunci cand bilirubina sangvin depete 2-3 mg% i survine adesea la interval de 2-3 zil
e dup modificarea valorilor sangvine. Icterul trebuie de la nceput difereniat de co
loraia galben a tegumentelor care se ntlnete n carotenodermie, insuficien renal cron
oplazii i n urma ingestiei unor substane (ex. acid picric). n aceste cazuri tegument
ele i modific culoarea iar mucoasele rmn normal colorate.
Metabolismul bilirubinei
Bilirubina poate fi considerat ca un produs catabolic toxic al metabolismului hem
ului. Organismul are mecanisme fiziologice de detoxifiere i eliminare a acesteia.
nelegerea acestor mecanisme este esenial pentru a putea interpreta semnificatia cli
nic a creterii concentraiei serice de bilirubin. A. Formarea bilirubinei: Sursa prin
cipal o constituie hemoglobina (80-85%). Restul de 15-20% rezult din alte substane
asemntoare: mioglobin, citocrom, catalaze, peroxidaze i triptofan pirolaz. Metaboliza
rea hemoglobinei se realizeaz n celulele sistemului reticuloendotelial splenic si n
tr-o msur 209

mai mic n ficat i mduva osoas. Hemoglobina este alctuit din globin (95%) i hem (5%).
ina va fi metabolizat pe cile fiziologice pn la aminoacizi intrnd n rezerva proteic a
rganismului. Hemul este alctuit din 4 nuclei pirol situai n jurul unui atom central
de fier. Metabolizarea hemului se face sub aciunea a dou enzime: hemoxigenaza i bi
liverdin-reductaza. Fierul se elibereaz sub form de feritin i hemosiderin. Porfirina
sub aciunea hem-oxigenazei se transform ntr-un pigment verde, biliverdina care sub
aciunea bilirubin-reductazei trece ntr-un pigment galben-orange, bilirubina. Produ
cia de bilirubin poate fi sczut prin inhibarea hem-oxigenazei. B. Transportul biliru
binei. Bilirubina care se elibereaz n sistemul reticuloendotelial ajunge n plasm und
e se fixeaz pe albumin. n mod normal o molecul de albumin fixeaza dou molecule de bili
rubin. Bilirubina se mai fixeaz n proporie mai redus i pe lipoproteinele cu densitate
crescut. Albumina pstreaz bilirubina n spaiul vascular si o transport la suprafaa sino
dal a hepatocitului unde pigmentul se despreinde de pe albumina i ptrunde n hepatoci
t. Exist anumite substane cum ar fi: sulfonamine, warfarina, medicamentele antiinf
lamatorii care circul sangvin fixate pe aceleai locusuri pe albumina ca i bilirubin
a. Din aceast cauz exist posibilitatea s apar o encefalopatie bilirubinic mai ales la
nou nscut dac se utilizeaz aceste medicamente. C. Metabolismul hepatic al bilirubin
ei. La nivelul sinusoidelor hepatice complexul albumin-bilirubin se disociaz. Bilir
ubina este preluat de hepatocit printrun proces de difuziune facilitat, iar albumi
na rmne n circulaie. Transportul bilirubinei n hepatocit se face fr consum de energie
este bidirecional. Preluarea bilirubinei din sinusoidul hepatic presupune existena
unor anioni organici, cum este clorul dar i a unor proteine transportoare a anio
nilor organici i a glutation S transferazei. Aceasta din urm reduce efluxul biliru
binei. Bilirubina aflat n hepatocit sufer la nivelul reticulului endoplastic proces
ul de conjugare sub aciunea unei enzime catalizatoare. Uridin difosfoglucosonil t
ransferaza (UGT) izoenzima IAI, transformndu-se n bilirubin diglucuronidat. n bila no
rmal a adultului acest form de bilirubin se afl n proporie de 80%. Dac activitatea en
ei UGT scade, bilirubina monoglucuronidat ajunge pn la un procent de 30% din compoz
iia normala a bilei. Acest mecanism explic unele din formele de icter (ex. icter n
eonatal, hepatite cronice, etc.). D. Excreia bilirubinei conjugate se face prin e
xocitoza hepatocitar de la polul biliar mpotriva unui gradient de concentraie ceea
ce indic prezena unui mecanism de transport activ canalicular. Astfel bilirubina c
onjugat ajunge n intestin. O foarte mic parte poate trece i n limfaticele hepatice i p
rin canalul toracic ajunge n circulaia sistemic. E. Degradarea bilirubinei. Bilirub
ina conjugat, este hidrosolubil i ea nu este absorbit la nivelul epitelului intestin
ului subire n comparaie cu bilirubina neconjugata care fiind liposolubil trece n circ
ulaia enterohepatic. La nivelul ileonului terminal i a colonului sub aciunea reductoa
re a florei intestinale 210

bilirubin conjugat este transformat n urobilinogen. Urobilinogenul este parial absorb


it i formeaz un ciclu enterohepatic. O alt parte se elimin prin fecale sub form de st
ercobilinogen, iar 1% din urogilinogenul absorbit intestinal ajunge in circulaia
sistemic de unde se elimin urinar. Excreia uriniar de urobilinogen nu poate fi consi
derat ca marker al metabolismului bilirubinei, deoarece acesta se reabsoarbe tubu
lar i este instabil ntr-o urin acid (figura 1).
Caracteristici pentru tipuri de bilirubin:

Bilirubina neconjugat - Mai este denumit i indirect, deoarece reacioneaz cu reactivul


Van den Bergh numai dup adugare de alcool. (Reacie spectrofotometric folosit pentru d
ozarea bilirubinei); - Este liposolubil de aceea atunci cnd este n cantitate mare,
care depete posibilitatea de legare de albuminele plasmatice, va impregna structuri
le adiacente; - Nu este solubil n apa, deci nu se va elimina prin rinichi; - Este
toxic pentru multe celule i organe. Fiziologic mecanismul de protecie mpotriva toxic
itii este legarea rapid de albumin i conjugarea acesteia n ficat i eliminarea sub form
onjugat; - Au afinitate egala cu forma conjugat pentru esuturi. Bilirubina conjugat
- Denumit si bilirubin direct, deoarece reacioneaz cu reactivul Van der Bergh, fr s n
site adugarea alcoolului. - Este hidrosolubil deci se va elimina ca atare prin bil i
rinichi. - Nu au afinitate pentru grsimi, fiind insolubil. Aceaste caracteristici
ale celor dou forme de bilirubina vor avea coresponden clinic n diverse forme de ict
er.
Clasificarea icterelor:
Din considerente clinice icterul se mparte n dou mari categorii: a) icterul cu pred
ominena bilirubinei neconjugate (indirecte); b) icterul cu predominena bilirubinei
directe (conjugate). a) La rndul lor icterele cu predominana bilirubinei indirect
e pot surveni n urmtoarele condiii: a.1. Prin exces de producie a bilirubinei (icter
e hemolitice) n caz de hemoliz intra- sau extravascular. Hiperproducie de bilirubin a
pare i n caz de extravazare sangvin la nivel tegumentar care poate da o coloraie ict
eric; a.2. Prin deficit de captare a bilirubinei la polul sangvin al hepatocitulu
i de cauz medicamentoas, prin unt porto-sistemic sau sindrom Gilbert; a.3. Prin def
icite de conjugare a bilirubinei indirecte de cauz congenital (Sindrom Crigler Naj
jar I i II, sindrom Gilbert) sau de cauz dobandit (icter neonatal, icterul laptelui
matern, sindromul Lucy-Driscoll, etc.). 211

b) Icter cu predominana bilirubinei conjugate: b.1. Icter prin deficit canalicula


r de excreie hepatocir (Sindrom DubinJohnson, sindrom Rotor); b.2. Icter prin afec
tare hepato-celulara-acut sau cronic; b.3. Icter prin colestaz intrahepatic (hepatit,
reacii alergice la medicamente); b.4. Icter obstructiv.
A. Icter cu predominana bilirubinei indirecte (neconjugate)
a.1. Icterul hemolitic Acest tip de icter apare ca urmare a unui proces de hemol
iz intra sau extravascular care are ca rezultat o cretere a bilirubinei totale pes
te 2-3mg%, cu o predominan a bilirubinei indirecte. El este o caracteristic a anemi
ilor hemolitice. Anemia hemolitic este o anemie datorat scderii duratei de via a hema
tiilor sub 120 zile. Atunci cnd survine hemoliza, gradul anemiei este minimalizat
prin intervenia mecanismelor compensatorii, respectiv creterea secreiei de eritrop
oetin, iar clinic prin creterea numrului de reticulocite. Cauzele de hemoliz pot fi m
prite n dou grupe: cauze intrinseci (intracorpusculare) i cauze extrinseci eritrocita
re. Cu cteva excepii: (ex hemoglobinuria paroxistic nocturn) defectele intrinseci er
itrocitare sunt ereditare. Indiferent care este nivelul la care se situeaz aceste
defecte, ele influeneaz elasticitatea sau metabolismul eritrocitar, ceea ce favor
izeaz procesul hemolitic. Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare: sunt n
majoritate ereditare i se pot datora: - Anomaliilor membranei eritrocitare (prot
einele membranare sunt instabile sau lipsesc) ex. Microsferocitoza ovalocitoza,
hemoglobinurie paroxistic nocturn; - Anomalii ale ncrcturii enzimatice eritrocitare:
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, deficit de piruvat-kinaz, deficit de hex
okinaz, glutamin-reductaz. - Anomalii n structura hemoglobinei: hemoglobina instabi
l la aciunea oxidant (hemoglobine Koln); hemoglobina S n exces (drepanocitoz); defici
te n sinteza lanului alfa sau beta al hemoglobinei (talasemie). Anemii hemolitice
de cauz extracorpuscular n acest caz eritrocitul este n general normal, fiind distru
s de anumii factori serici sau tisulari. Principalele cauze sunt: Imunologice pri
n izoanticorpi (hemoliza posttransfuzional, eritroblastoza fetal); prin autoantico
rpi (anemie hemolitic autoimun); prin hipersensibilitate fa de complement sau indus d
e unele medicamente (penicilina, metisergid); Agresinue oxidant asupra proteinelo
r sau lipidelor din membrana eritrocitar; Agresiune mecanic - poate favoriza hemol
iza intravascular (ex. hemangioame, protez aortic malfuncional, sindrom hemolitic ure
ic); Agresiune infecioas prin hemolizine sau alte enzime eliberate de anumii germen
i (ex. septicemie cu clostridia Welchii, malarie); Alte cauze: agresiune termic,
mucturi de arpe, nepturi de insecte. 212

Severitatea i tipul alterrii eritrocitare, determin locul distrugerii eritrocitelor


. Dac leziunea este sever, liza ertrocitelor apare imediat n circulaie (hemoliza int
ravascular). Dac leziunea este mai puin sever, liza se produce n sistemul reticulo-hi
stocitar din splin, ficat, mduva osoas, ganglioni limfatici (hemoliz extravascular).
Diagnosticul icterelor hemolitice presupune iniial o anamnez atent i o examinare fiz
ic. Nu exist simptome specifice diagnosticului de anemie hemolitic. Cel mai frecven
t apare paloare i icter cu creterea bilirubinei indirecte. Splenomegalia apare n to
ate formele de anemie hemolitic congenital. Bolnavii mai pot asocia litiaza biliar.
Diagnosticul de laborator include: Frotiul de sange periferic pe care se pot ob
serva microsferocite, eliptocite, schistocite, acantocite, alte anomalii eritroc
itare sau anomalii ale seriei albe. Analiza frotiului de snge periferic este eseni
al pentru identificarea tipului de anemie hemolitic. Dozarea de LDH i haptoglobulin
sunt teste majore care atest hemoliza. LDH-ul i mai ales izoformele LD1 i LD2 se el
ibereaz din eritrocitele hemolizate. Haptoglobulina provine din hemoglobina liber
eliberat n procesul de hemoliz. Combinaia LDH crescut cu haptoglobulin are o specific
itate de circa 90% pentru diagnosticul de hemoliza, n timp ce combinaia LDH normal
cu haptoglobulin crescut peste 25mg% poate constitui un test cu sensibilitate de
90% n favoarea excluderii diagnosticului de hemoliz. Reticulocitele sangvine norma
l sunt n procent de 0,5-1,5%. n procesele hemolitice numrul lor crete la 4-5% ca urm
are a stimulrii medulare de ctre eritropoietin. Alte teste crete concentraia de bili
ubin indirect: - msurarea concentraiei de hemoglobin plasmatic i testarea pentru hemog
obina i hemosiderin n urin; - Testul Coombs direct i indirect; - Sideremie. a.2. Sind
romul Gilbert sau icterul familial nehemolitic reprezint cea mai ntlnit form de tulbu
rare a glucuronidrii avnd caracter familial. n acest caz este vorba despre o mutaie
ce apare la nivelul uridindifosfoglucuronat-glucuronoziltransferazei (UGT1A) res
ponsabil de apariia unei izoforme cu activitate enzimatic mai redus. Boala are o tra
nsmitere ereditar autosomal dominant manifestndu-se n special la homozigoi. Manifestri
clinice: Sindromul Gilbert este cel mai frecvent diagnosticat la tineri care pr
ezint un icter discret cu predominana bilirubinei indirecte. Manifestriile apar de
obicei nainte de pubertate i sunt cel mai adesea observate la brbai (posibil datorit
produciei zilnice de bilirubin mai crescut). 213

Examenul clinic este normal, cu excepia unui discret icter (splin, ficat n limite n
ormale). Probele biologice sunt normale cu excepia bilirubinei care poate avea va
lori moderat crescute 3mg% cu predominana bilirubinei indirecte. Aceast valore poa
te crete, n general pn la 6mg% dac se adaug i o component hemolitic sau dup o perio
et hipocaloric (ex. o dieta cu 400Kcal timp de 48h crete valorea bilirubinei) sau n
cazul unei diete normocalorice dar fr lipide sau n cazul bolilor febrile intercuren
te sau dupa un efort fizic intens. Aceast modificare a bilirubinei ar avea explic
aii multiple, printre care reducerea activitii uridildifosfoglucuronil transferazei
i accentuarea ciclului enterohepatic al bilirubinei. Exist i substane care scad bil
irubina la cei cu sindrom Gilbert cum ar fi corticosteroizii i fenobarbitalul. Di
agnosticul sindromului Gilbert este n general unul de excludere. Un diagnostic pr
ezumtiv poate fi fcut n condiiile n care exist hiperbilirubinemie predominant indirec
t la testri repetate, cu hemogram i frotiu de snge periferic normale, reticulocite no
rmale i teste funcionale hepatice normale. Aceste valori trebuie s se menin n limite n
ormale pe o durat de 12-18 luni. Un element n favorea diagnosticului ar fi creterea
bilirubinei dup diete srace n grsimi sau hipocalorice sau dup administrarea intraven
oas de acid nicotinic. Testele genetice care s ateste modificarea genic responsabil
de apariia bolii nu se fac de rutin. Evoluia i prognosticul bolii sunt excelente. Bo
ala nu necesit tratament. a.3.1. Sindrom Crigler-Najjar sau icterul nehemolitic c
ongenital este o boal rar cu transmitere autosomal recesiv n care tulburarea esenial e
ste deficitul de glucuronotransferaz. n raport cu gravitatea bolii se descriu doua
tipuri: - Tipul I icter sever, manifestri neurologice datorit impregnrii structuri
lor nervoase cu bilirubin. - Tipul II o cretere mai mic a bilirubinei cu manifestri
neurologice care pot lipsi. Sindromul Crigler-Najjar tip I a fost descris in 195
2 de cei doi autori, pe ase copii provenind din trei familii. Boala apare la toat
e rasele i a fost asociat cu consangvinitate. Mutaiile genetice care se produc n cad
rul bolii determin o absen total sau un nivel foarte redus de uridildifosfoglucuroni
ltransferazei (UGT1A1) enzim resposabil de procesul de conjugare a bilirubinei. Bo
ala trebuie suspectat la copii care dezvolt un icter persitent, cu bilirubin indire
ct, la cateva zile dup natere. Ei au testele hepatice normale i pot avea manifestri n
eurologice datorate icterului nuclear. n aceste cazuri bilirubina indirect ajunge
la valori foarte mari: 20-25mg%. S-au citat cazuri cu valori de 50mg%. Bila aces
tor bolnavi este necolorat. 214

Icterul din sindromul Crigler-Najjar trebuie difereniat de alte tipuri de icter c


are apar la nou nscui: icterul fiziologic, icterul laptelui matern, ictere hemolit
ice. De asemenea trebuie fcut distincia cu tipul II de boal. Administrarea de fenoba
rbital poate ajuta diagnosticul (60-120 g fenobarbital administrate timp de 14zi
le reduc concentraia bilirubinei n tipul II i nu o modific n tipul I). Tratamentul co
nst din: Fototerapie. Metoda vizeaz transformarea unei pri din bilirubina neconjugat
tr-un izomer care ulterior poate fi eliminat biliar. Tehnica presupune expunerea
la lmpi fluorescente timp de 12h/zi. Plasmeferez. O metod rapid de reducere a conce
ntraiei serice a bilirubinei. Utilizarea combinat a celor dou metode poate prelungi
durata de viaa a bolnavilor cu sindrom Crigler-Najjar tip I. Alte metode utiliza
te. Administrarea de supliment de calciu fosfat sau calciu fosfat plus orlistat
(inhibitor de lipaz) au dus la reducerea bilirubinei cu 20-50%. Se mai utilizeaz i
inhibitori ai producerii de bilirubin: tim-protoporfirin sau tim-mezoporfirin care
asociai fototerapiei scad nivelul bilirubinei. Unica metod ns cu rol curativ n sindro
mul Crigler-Najjar tip I este transplantul de ficat. La ora acual se mai fac cerc
etrii cu privire la transplantul de hepatocite i la terapia genic. Sindromul Crigle
r-Najjar tip II. Este din punct de vedere al fenotipului similar cu tipul I, dar
n acest caz bilirubina neconjugat are valore mai redus n general sub 20mg%. n acest
caz numai jumtate din pacieni au icter nainte de vrsta de 1 an. n sindromul Crigler N
ajjar tip II este vorba despre o reducere a activitii glucuronil transferazei hepa
tice, datorit unei afiniti reduse a acesteia pentru bilirubin. Aceasta rezid dintr-o
mutaie genic, care duce la modificarea unui aminoacid din structura enzimei. n ace
st mod activitatea enzimatic este redus, dar are loc o conjugare parial a bilirubine
i. Clinic bolnavii dezvolt icter dup vrsta de 1 an iar valorile bilirubinei sunt n g
eneral sub 20mg%, putnd crete dup perioadele de post sau de infecie intercurent. Paci
entul nu are prurit niciodat deoarece nivelul srurilor biliare este normal. Testel
e funcionale hepatice sunt normale. La fel ficatul i splina. Valorea bilirubinei p
oate fi redus prin administrarea de fenobarbital care acioneaz ca inductor enzimati
c asupra uridindifosfoglucuronil transferazei, spre deosebire de tipul I unde nu
o modific. Analiza pigmeniilor biliari n bil prin metode cromatografice arat o absen
bilirubinei conjugate n tipul I de sindrom Crigler-Najjar, n timp ce n tipul II ex
ist o cantitate mai mare de bilirubin conjugat, ceea ce face ca bila s fie uor colora
t. Tratamenul sindromului Crigler-Najjar tip II const n administrare de fenobarbita
l 60-180g/zi (reduce nivelul bilirubinei cu cel puin 25% dup 2-3 sptmni sau de clofib
rat (au efect similar) dar cu efecte secundare mai puine. 215

a.3.2. Sindromul Lucey-Driscoll (icterul laptelui matern) este un icter benign, n


care nivelul bilirubinei rareori depete 5mg%, el reprezint o prelungire a icterului
fiziologic al nou nscutului i este datorat excreiei prin laptele matern a unei can
titi crescute de beta glucuronidaz. Beta glucuronidaza conjug bilirubina intestinal,
ceea ce face ca o cantitate mai mare s fie absorbit deci crete ciclul enterohepatic
. O alt explicaie ar fi prezena n laptele matern a unui compus (izomer de pregnandio
l) care inhib uridindifosfoglucuronil transferaza i astfel crete cantitatea de bili
rubin indirect. Icterul se menine pe toat durata alptrii la sn i nu necesit tratamen
3.3 Icterul fizionogic al nou nscutului (icterul neonatal). El afecteaz virtual toi
nou nscuii, are durat scurt (3-5zile) i intensitate moderat. Icterul neonatal apare d
atorit imaturitii hepatocitului de a conjuga bilirubina. n viaa intrauterin bilirubina
neconjugat a ftului este preluat prin placet de ctre mam al crei ficat conjug i eli
lirubina. Valorea bilirubinei n acest caz este moderat crescut 7-9mg%. Icterul are
o evoluie bun, n general el nenecesitnd tratament. Remisiune n 7-10 zile. Icterul ne
onatal trebuie difereniat de alte tipuri de icter cu debut precoce: ictere hemoli
tice, sindrom Crigler-Najar tip I sau II, sindrom Gilbert, hipotiroidism congeni
tal, galactozemie sau icter ca urmare a creterii circulaiei enterohepatice (icteru
l laptelui matern, tulburri de motilitate sau obstrucii intestinale)
B. Icter cu predominana bilirubinei directe (conjugate)

Excreia bilirubinei conjugate din hepatocit poate fi perturbat fie de cauze eredit
are (sindrom Dubin Johnson, sindrom Rotor, colestaz ntrahepatica recurent benign) fi
e de cauze dobndite (hepatit viral sau alcoolic, ostrucie biliar, colestaz de sarcin)
.1. Sindromul Dubin-Johnson a fost descris 1954 de Dubin i Johnson i Sprinz i Nelso
n ca un icter cu hiperbilirubinemie conjugat fr hemoliz. El apare la toate rasele in
diferent de sex. Boala este determinat de o anomalie motenit de excreie a anionilor
organici (ex bilirubin conjugat, substane glucuronil sau glutation conjugate) cu ex
cepia anionilor acizilor organici nebiliari din hepatocit n canaliculul biliar. Bo
ala are transmitere autosomal recesiv fiind o afeciune benign neprogresiv. Clinic, s
indromul Dubin-Johnson se caracterizeaz prin icter de intensitate moderat sau icte
r care apare n cursul bolilor intercurente, sarcinii sau dup consum de contracepti
ve orale. Pruritul este excepional ntlnit. Bolnavii pot acuza dureri abdominale dif
uze i astenie fizic. Examenul fizic poate evidenia n unele cazuri hepato-splenomegal
ie. Testele de laborator bilirubina total este crescut cu valori cuprinse ntre 2-5m
g%, mergnd pn la 20mg%, cu un procent de peste 50% bilirubin conjugat. Hemograma, alb
umina seric, colesterolul, transaminazele (ALT, AST), fosfataza alcalin, timpul de
protrombin sunt normale. Colecistografia cu 216

substan de contrast administrat oral nu evideniaz tractul biliar. Dup administrare i.v
. de substan de contrast vizualizarea este posibil tardiv, dup 4-6h. Examenul histol
ogic al ficatului este normal cu excepia prezenei unui pigment brun la nivelul liz
ozomilor. Spectroscopia electronic sugereaz c acest pigment ar fi format din polime
ri de metabolii ai epinefrinei. Defectul anionic organic este probat prin testul
clearence-ului BSP-ului (bromsulfonftalein). n sindromul Dubin-Johnson exist un cle
arence iniial al BSP-ului normal, urmat la 90 minute de o retenie a acestuia cu ma
i mult de 10% fa de proba recoltata la 30 de minute. Aceast valoare crescut la 90 mi
nute se datoreaz regurgitrii BSP-ului conjugat din hepatocit n plasm i este patognomo
nic pentru sindromul Dubin-Johnson. La ora actual acest test nu se mai folosete n pr
actica curent. Alt test utilizat este dozarea coproporfirinelor urinare. Valoarea
total este normal, dar n sindromul Dubin-Johnson 80% din ele sunt coproporfirine I
, fa de subiecii normali unde peste 75% sunt coproporfirine III. Se mai poate const
ata o reducere a activitii protrombineica urmare a unui deficit de factor VIII. Si
ndromul Dubin-Johnson, este o afeciune benign care nu necesit tratament. B.2 Sindro
mul Rotor este o boal rar descris prima dat n 1948 de Rotor, Manahan i Florentin. Este
un icter benign cu hiperbilirubinemie conjugat i neconjugat, fr hemoliz. n sindromul
otor este vorba de un deficit al stocrii hepatice de bilirubin conjugat, bilirubin c
are ajunge n plasm determinnd hiperbilirubinemie. Caracteristici pentru sindromul R
otor: - Testele funcionale hepatice sunt normale (AST, ALT, fosfataza alcalin, GGT
); - Clearance-ul plasmatic al BSP-ului este ntrziat dar nu are dou vrfuri ca n cazul
sindromului Dubin-Johnson; - Vezica biliar este vizualizat n mod obinuit la colecis
tografia oral; - Excreia urinar de coproporfirine este mult crescut, cu coproporfiri
na I n proporie de 65%; - Examenul histologic al ficatului este normal. Se constat
absena pigmentului melanin-like la nivelul hepatocitului, pigment prezent n sindro
mul Dubin-Johnson; - Boala se transmite autosomal recesiv. La ora actual nu este
elucidat baza molecular a deficitului hepatic de stocare a bilirubinei. Sindromul
Rotor are un prognostic bun i nu necesit tratament. B.3. Colestaza intrahepatic fam
ilial progresiv. Aceasta reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizate prin
defecte de excreie a acizilor biliari i a altor componente ale bilei. Acestea apar
n copilrie i se nsoesc de tulburri de cretere staturo-poderal i de o afectare hepat
gresiv. Excepie face numai colestaza recurent beningn. Pn la ora acutal s-au descris 3
tipuri de colestaz familial progresiv. n toate tipurile exist mutaii genice care au du
s fie la afectarea 217

transportului canalicului biliar, fie la modificarea structurii membranei canali


cului biliar, ceea ce a dus la apariia colestazei intrahepatice. Colestaza intrah
epatic benign recurent descris prima dat n 1959, este o afeciune cu debut n adolescen
episoade de icter cu hiperbilirubinemie conjugat asociat cu anorexie, prurit, scde
re n greutate i malabsorbie. Testele de laborator pun n eviden colestaz (bilirubina co
jugat, fosfataza alcalin crescute) alturi de o afectare sever hepatocelular. Episoade
le colestatice dureaz sptmni sau luni cu revenire complet a testelor biologice. Exame
nul histologic al ficatului evideniaz colestaz neinflamatorie, fr semne de fibroz. Se
pare c boala se transmite dup paternul recesiv i ea nu are un tratament specific. N
u exist indicaie pentru transplant hepatic, n caz de colestaz intrahepatic benign recu
rent, deoarece boala nu este progresiv. n cursul episoadelor colestatice, se poate
obine o ameliorare a pruritului printr-un drenaj endoscopic temporar. Icterele cu
predominana bilirubinei directe, dobndite. Acestea pot fi clasificate n funcie de f
iziopatologie i aspectele histologice n ictere obstructive (colestaz extrahepatic),
colestaz intrahepatic i ictere prin leziuni hepatocelulare. b.a1. Ictere prin obstr
ucie biliar (colestaz extrahepatic). n acest caz exist o cretere att a bilirubinei co
gate ct i a celei neconjugate, dar raportul este n favoarea celei conjugate. n icter
ul obstructiv datorit imposibilitii eliminrii bilirubinei conjugate, aceasta ajunge
din nou n snge prin intermediul unui grup de proteine (MRP2 multidrug resistence p
rotein2) i cu consum energetic. Dac obstrucia biliar este de lung durat, bilirubina co
njugat care stagneaz la nivelul hepatocitului poate s sufere un proces invers de gl
ucuronare cu formare de bilirubin neconjugat, care difuzeaz transmembranar sau este
transportat activ n plasm. Aceasta explic de ce n cazul unui icter obstructiv prelun
git vom avea un moment n care bilirubina direct are tendina la scdere iar cea indire
ct la cretere. Icterul obstructiv se caracterizeaz prin: hiperbilirubinemie cu pred
ominana bilirubinei conjugate, fosfataza alcalin crescut, 5-nucleotidaza crescut. Ur
ina acestor bolnavi este hipercroma, iar scaunul este decolorat (acolic). Icteru
l este nsoit de prurit. Cauzele principale ale obstruciei sunt: colelitiaza, tumori
intriseci sau extrinseci ale cilor biliare (colangiocarcinoame), colangit scleroz
ant primitiv, infecii parazitare (ascaris lumbricoides sau fasciola hepatica), disf
uncii ale sfincterului Oddi, stenoze ale cilor biliare dup tehnici invazive de inve
stigaie, histitocitoz X sau colangiopatia din SIDA datorat citomegalovirusurilor, c
ryptosporidium. La acestea se adaug cauze extrinseci de obstrucie a cilor biliare:
pancreatite acute si cronice, cancerul pancreatic, adenopatiile portale (metasta
ze i tuberculoz), carcinom periampular, diverticul periampular, sindrom Mirizzi. P
entru elucidarea cauzelor care au determinat apariia unui icter obstructiv se fol
osesc o serie de tehnici noninvazive sau chiar invazive. n urma unui diagnostic e
tiologic corect, se va aplica tratamentul corespunztor, care poate fi att medical
(ex. parazitoze) ct i chirurgical. 218

b.a2. Icter prin obstrucie intrahepatic (colestaz intrahepatic) Exist o serie de afeci
uni care pot determina icter nsoit de creterea fosfatazei alcaline i a transaminazel
or, dar n care cile biliare sunt normale. Principalele cauze sunt: Hepatitele acut
e virale pot prezenta forme colestatice de icter, nsoit cu prurit marcat. n aceste
cazuri leziunea hepatocitar produs de virus produce o alterare global a metabolismu
lui bilirubinei, cel mai frecvent la nivelul excreiei pigmentului. n unele cazuri
este foarte dificil a se face deosebirea clinic cu alte forme de colestaz. Hepatit
a alcoolic trebuie avut n vedere la un pacient etanolic cronic care dezvolt icter nst
oit de febr i leucocitoz la care se adaug o cretere a transaminazelor (AST, ALT) de ce
l puin 2ori valorea normal dar situndu-se n general sub 500UI/L. Steatoza hepatic non
alcoolic este similar cu hepatita alcoolic din punct de vedere al colestazei i a mod
ificrilor histologice hepatice, dar ea apare secundar altor afeciuni, nelegate de
consumul de alcool (ex. diabet zaharat, obezitate, rezecie gastric sau de intestin
subire, medicamente). Ciroza biliar primitiv afeciune caracterizat prin sindrom cole
static asociat cu semne de afectare hepatic. Colestaza medicamentoas sau toxic poat
e apare n cursul unor tratamente medicamentoase, fiind fie legate de doz ca n cazul
utilizrii unor steroizi (ex.: metil testosteron sau etinil estradiol), fie consi
derat ca reacie alergic sau de tip idiosincrazic (ex.: la clorpromazin sau halotan).
S-au mai citat reacii de tip colestatic la antitiroidienele de sintez sau antibio
ticele (ex eritromicina), la hipoglicemiante orale (ex.: clorpropamida). Colesta
za intrahepatic a fost citat i n cazul utilizrii unor plante din medicina naturist (ex
.: ceai jamaican) sau dup ingestia de ap ce conine arsenic. Strile septice sunt ades
ea nsoite de colestaz. Hipotensiunea arterial, medicamentele i endotoxinele bacterien
e pot fi considerate factori responsabili pentru apariia icterului la aceti pacieni
. Pe de alt parte hiperbilirubinemia crete permeabilitatea mucoasei intestinale i f
avorizeaz dezvoltarea celulelor, formndu-se un adevrat cerc vicios. Neoplaziile pot
fi nsoite de colestaz reversibil (sindrom STAUFFER). Aceast colestaz a fost descris m
i frecvent n cancerul renal, n sindroame limfoproliferative, cancerele genitale sa
u de prostat. Nutriia parenteral total se acompaniaz frecvent de: steatoz, lipidoz,
lestaz dup cel puin 2-3 sptmni de terapie. Colestaza este favorizat de bolile preexist
nte hepatice, medicamentele hepatotoxice i nutriia parenteral. Acesta din urm favori
zeaz dezvoltarea germenilor care la rndul lor prin endotoxine modific permeabilitat
ea membranei intestinale i induc colestaza. 219

Ali factori care contribuie la colestaz sunt: sludge biliar care apare la toi pacie
nii dup 6 sptmni de nutriie i unii factori hepatotoxici cum ar fi produi de degradare
triptofanului. Icterul postoperator apare mai ales dupa operaii laborioase, fiin
d favorizat de mai muli factori. Creterea productiei de bilirubin se poate datora t
ransfuziilor de sange, resorbiei hematoamelor i hemolizei n cadrul chirurghiei card
iace. Mai pot contribui la apariia icterului: sepsisul, nutriia parenteral, unele m
edicamente hepatotoxice, hipoxia si hipotensiunea arterial postoperatorie i chiar
o hepatit acut viral. O insuficien renal concomitent accentueaz hiperbilirubinemia.
ul icterului postoperator se constat hiperbilirubinemie conjugat aprut la 1-10zile p
ostoperator, fosfataza alcalina i 5 nucleotidaza crescute, transaminaze crescute,
activitate protrombinic sczut. n general icterul postoperator se rezolv spontan. Ict
erul dup transplantul de organe apare la receptor n special n cazul transplantului
de maduv sau ficat. Factorii care favorizeaz sunt: nutriia parenteral, medicamentele
hepatotoxice incluznd si imunosupresoarele, susceptibilitatea crescut la infecii. n
unele cazuri chimio i radioterapia pretransplant pot duce la apariia unei boli ve
noocluzive hepatice cu colestaza i insuficiena hepatic. Trebuie menionat ca uneori c
olestaza poate fi singurul indicator al rejetului acut de organ. Icterul recuren
t de sarcin poate surveni n trimestrul 3 de sarcin sau chiar mai devreme i se nsoete d
colestaz si natere prematur. Gravidele au icter nsoit de prurit i hiperbilirubinemie
uoar (sub 6mg%). Se pot constata i creteri ale fosfatazei alcaline (se pare c origine
a acesteia este placentar i nu hepatocitar). Biopsia hepatic arat colestaz, fr alte m
ficri. Colestaza hepatic se remite dupa natere n 7-14zile. Leucemia cu celule proase
ickle cell disease): icterul acestor pacieni se datoreaz combinrii dintre o hemoliz
cronic i o disfuncie hepatic uoar, fiind att bilirubina direct ct si cea indirect c
. n cazuri severe poate apare colestaz intrahepatic. Boli infiltrative hepatice cum
sunt amiloidoza, sarcoidoza, tuberculoza, sau limfoamele pot evolua cu colestaz
intrahepatic. b.a3. Ictere prin disfuncie hepatocelular. n acest caz este vorba de o
disfuncie hepatocitar cu eliberarea n plasm a unor componente celulare proteice i an
ume: aspartatamino transferaza (AST), alaninamino transferaz (ALT) si glutation S
transferaza (GST). Acestea se asociaz cu cresterea bilirubinei conjugate i neconj
ugate i a srurilor biliare. Modificrile probelor biologice sunt dinamice, ele evolun
d o data cu progresia bolii hepatice spre ciroz sau insuficien hepatic. La ele se ad
aug i alterri ale sintezei proteice hepatocitare (hipoalbuminemie, timp de protromb
in prelungit) i afectarea funciei excretorii hepatice. 220

Diagnosticul diferenial al formelor de hiperbilirubinemie neconjugat motenite


Sindrom Crigler-Najjar tip I Normal 20-50mg/dl Normal Normal Aspect pal, conine c
antiti mici de bilirubin neconjugat Absent Sindrom Crigler-Najjar tip II Normal < 20
mg/dl Normal Normal Conine cantiti crescute de bilirubin monoglucuronid Scdere marcat
Sindrom Gilbert Normal < 3 mg/dl Normal Poate fi crescut Conine cantiti crescute de
bilirubin monoglucuronid Sczut
Histologie hepatic Nivelul bilirubinei serice Funcia de sintez hepatic Retenie de BSP
Caracteristicile bilei
Activitatea bilirubin-UPD-glucuroniltransferazei Efectul administrrii de fenobarb
ital pe bilirubina seric Mod de transmitere Prevalena Prognostic
Fr efect
Scderea bilirubinei serice Autosomal recesiv Rar Benign, ocazional manifestare sever
Scderea bilirubinei serice Autosomal recesiv Relativ comun Benign
Autosomal recesiv Rar Defavorabil fr tratament

Clasificarea icterelor
Hiperbilirubinemie predominant neconjugat Mecanism Hiperproducie Deficit de captar
e Deficit de conjugare Motenit Dobndit Hemoliz Medicamente Icter neonatal Sindro
ravazare Sindrom Gilbert Sindrom Crigler Najjar I sangvin unt portoLucy-Driscoll S
indrom sistemic Boala Willson Crigler Najjar II Hipertiroidism Sindrom Gilbert H
epatita cronic persistent Hiperbilirubinemie predominant conjugat Deficit Obstrucie
Colestaz Leziuni de excreie biliar intrahepatic hepatocitare Sindrom Litiaz Hepati
Acute Dabin-Jonson Neoplazii acute virale Cronice Sindrom Rotor Altele: Medicame
nte parazitoze (Steroizi, clorpro Pancreatite mazin, arsenic) Hepatita alcoolic i no
nalcoolic Sepsis Nutriie parenteral Icter postoperator Transplant de organe
221
adaptate dup UPTODATE 2007

Figura 1. Metabolismul bilirubinei


222

Bibliografie selectiv
Barett P.V., Hyperbilirubinemia of fasting, JAMA 1971; 217:1349. Berk P.D., Howe
R.B., Boomer J.R., Berlin N.I., Studies of bilirubin Kinetics in normal adults,
J. Clin Invest 1969; 48:2176. Buligescu L., Icterele pooperatorii. Bolile ficat
ului cailor biliare si pancreasului vol II. Ed. Medical 1981 p. 1183-1189. Namita
Roy Chowdhury, Jayanta Roy Chowdhury. Crigler Najjar syndrome Uptodate 2008. Na
mita Roy Chowdhury, Jayanta Roy Chowdhury, Diagnostic approach to the patient wi
th jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia, Uptodate 2008. Oancea R., Zahari
a R.O., Sindromul icteric. Medicin intern bolile digestive hepatice i pancreatice,
Ed. Medical 1999 p. 639-663. Saini S., Imaging of the hepatobiliary tract, N Engl
J Med 1997; 336:1889. Steinberg M., O. Bouche, Ictere a bilirubine conjuguee de l
dulte.Hepto gastro-enterologie en 34 questions, Impact internat 1999 p. 103-113.
223

CAPITOLUL XV
LITIAZA BILIAR
Conf. Dr. Daniela Barto
Definiie
Litiaza este definit prin prezenta calculilor la nivelul vezicii biliare i/sau cilo
r biliare intra sau extrahepatice. Litiaza biliar este o afeciune larg rspndit, fiind
totodat una dntre cele mai costisitoare afeciuni digestive.
Date epidemiologice

Boala este cunoscut nc din antichitate, primele descrieri ale ei fiind fcute n anul 4
00 .e.n. Datele referitoare la patogenia bolii s-au mbogit substanial dup introducerea
ecografiei ca metod de screening. Litiaza biliar reprezint o cauza important de mor
biditate n SUA, 6 n Europa de vest, i rile Americii latine mai ales n Chile i Mexic. I
cidena bolii este mai redus n China, Japonia i India. Un studiu efectuat n Europa (MI
COL) asupra 33 000 de subieci cu vrste ntre 30 i 69 ani a artat o inciden de peste 18,
% la femei i de 9,5% la brbai. Pentru Romania datele statistice arat o prevale a litia
zei biliare de 8,4% pentru femei i 5% pentru brbai.
Factorii de risc ai litiazei biliare
Vrst. Constituie un factor de risc major. Litiaza biliar este extrem de rar la copil
; atunci cnd acetia nu sufer o afeciune congenital. Vrsta de 40 de ani pare s fie cea
u incidena cea mai crescut a bolii. Aceasta s-ar putea datora unei condiii care ar
favoriza staza vezicular (scderea ingestiei alimentare, hipomobilitatea diafragmul
ui datorit obezitii, hipercolesterolemiei, etc) Sexul. La toate grupele de vrst se ob
serv o inciden mai mare a litiazei veziculare la femei comparative cu brbaii. Aceasta
s-ar datora n principal aciunii pe care o exercit hormonii steroizi sexuali (dimin
ueaz nivelul acizilor biliari i crete sinteza hepatic de colesterol). 224

Sarcina. Constituie un factor major n formarea calculilor biliari de colesterol.


Riscul de apariie a litiazei biliare este direct proporional cu numrul de sarcini (
crete de la 1,3% la unipare la 12,2% multipare). Hormonii, respectiv estrogenii i
progesteronul acioneaz sinergic n condiionarea apariiei condiiilor de formare a litiaz
ei biliare. (Estrogenul crete secreia de colesterol; progesteronul scade secreia de
acizi biliari i diminu golirea vezicii biliare). Modificrile aprute n cursul sarcini
i dispar la aproximativ 2 luni dup natere. Contraceptivele orale si terapia estrog
enic de substituie, constituie un ali factori de risc pentru litiaza biliar. Att feme
ile postmenopauz ct i brbaii care au primit tratament estrogenic au fcut mai frecvent
litiaz biliar. La femeile care au primit contraceptive, studiile clinice au arta c r
iscul de a face litiaz este mai mare n primii 10 ani ca i la cele care au avut ca m
edicaie doze mari de estrogeni. Factori genetici. Modificare coninutului n colester
ol a bilei la anumite populaii explic incidena crescut a litiazei biliare. Acest luc
ru s-a constatat la unele triburi de indieni Pima, la care incidena bolii ajunge
la 75% dup vrsta de 25 de ani. Obezitatea. Are ca element favorizant creterea sinte
zei i a secreiei de colesterol. Riscul de apariie a litiazei biliare este mai mare
pentru femei mai ales dac acestea au obezitate morbid. Scderea rapid n greutate. Se p
are ca n cursul dietelor hipocalorice se produce o modificare n compoziia bilei: cr
ete coninutul biliar n mucin i concentraia de calciu. Aceasta modificare favorizeaz nu
leerea calciului. Riscul apariiei litiazei scade dac se face profilaxia cu acid ur
sodeoxicolic. Diabetul zaharat pare s fie asociat cu o frecven crescut a litiazei bi
liare. Aceasta s-ar datora fie hipertrigliceridemiei, fie neuropatiei diabetice
rspunztoare de hipomobilitatea i staza vezicular. Lipidele sangvine nu au un rol pre
cis n producerea litiazei biliare. Trigliceridele crescute i apolipoproteina e4 pa
re a fi cel mai des asociate cu litiaza biliar. Nu exist nici o dovad care s ateste
legtura ntre nivelul crescut de colesterol i litiaz. Ciroza este un factor major pen
tru litiaza biliar. Prevalena litiazei biliare n cazul bolnavilor cu ciroz biliar est
e de 29,5%. Riscul de boal este mai mare la cei cu ciroz clasa B sau C Child. Aces
t lucru pare s fie determinat de: sinteza i transportul bilei i bilirubinei neconju
gate; nivelul crescut de estrogeni i disfuncia contraciei veziculei biliare. Staza
biliar reprezint un factor major de risc pentru apariia litiazei biliare. Principal
ele condiii n care se produce staza biliar sunt: leziunile mduvei spinrii, postul pre
lungit i nutriie total parenteral. Tratamentele prelungite cu analogi de somatostat
in (octreotide) sau somatostatinoamele prin reducerea eliberarii de colecistochin
ina duc la staza biliar prelungit i implicit la litiaz biliar. 225

Medicamente. n afara tratamentului cu estrogeni, contraceptive orale, octreotide,


recunoscute a favoriza litiaza biliar sunt i cele cu clofibrati (reduce secreia de
acizi biliari i favorizeaz formarea unei bile suprasaturate n colestrol) i ceftriax
one (formeaz cu calciu complexe care precipit biliar). Sedentarismul favorizeaz apa
riia litiazei biliare. Acest lucru este mai evident pentru femei. Boala Crohn. Li
tiaza biliar este de 2 ori mai frecvent la cei cu boala Crohn comparativ cu populai
a general. Aceasta s-ar datora modificrilor care apar n ciclul enterohepatic al bil
irubinei.
Factori de protecie
S-a dovedit ca exist o serie de factori nutriionali care au rol protectiv fa de liti
aza biliar. Acidul ascorbic. Observaia prin care deficitul de acid ascorbic este a
sociat frecvent cu litiaza biliar a adus n centrul ateniei rolul pe care acesta l-a
r avea n catabolismul colesterolului. Prin acest mecanism acidul ascorbic contrib
uie la prevenirea formrii litiazei biliare. Cafeaua. Consumarea moderat de cafea (
2-3 ceti/zi) are un risc mai mic de a face litiaz biliar. Mecanismul prin care acea
sta intervine nu este bine cunoscut. Dieta. Consumul de proteine vegetale reduce
riscul de apariie a litiazei biliare cu aproximativ 20%. Consumul de grsimi poli i
mononesaturate inhib formarea litiazei la animale. Creterea ponderii acestor alim
ente cu o diet echilibrat energetic, reduce riscul litiazei mai ales la brbai.
Fiziologia produciei biliare

Bila hepatic este un fluid izotonic, cu o compoziie n electrolii asemntoare cu a plasm


ei. Bila aflat n vezica biliar are o compoziie n electrolii mai mare comparativ cu bil
a hepatic, datorit procesului de reabsorbie a apei. Producia zilnic de bil este de 500
-600ml. O parte din substanele care exist n compoziia bilei sunt excretate sau sinte
tizate de-novo de ctre hepatocit. Bila este format din: 1. Acizi biliari: ei sunt
acizi biliari primari: acidul colic i acidul chemodoxicolic care sunt sintetizai n
ficat din colesterol, apoi sunt conjugai cu glicin sau taurin i excretai n bil. Aceti
jung la nivelul colonului unde sub aciunea bacteriilor intestinale se transform n a
cizi biliari secundari: acidul deoxicolic i acidul litocolic. Acizii biliari secu
ndari au ciclu entero-hepatic. Ei reprezint circa 80% din compoziia bilei. 2. Cole
sterolul biliar: aflat sub form neesterificat, reprezint circa 4% din compoziia bile
i. Concentraia de colesterol depinde de rata de secreie a acizilor biliari i nu de
nivelul colesterolului plasmatic. Colesterolul e solubilizat de srurile biliare.
226

3. Fosfolipide biliare: sunt reprezentate de: lecitina, izolecitina i fosfatidiletanolamina. Ele sunt insolubile n ap i nu au circulaie entero-hepatic. Nivelul secrei
ei de fosfolipide biliare este dependent de cea a acizilor biliari. 4. Micelii:
srurile biliare i acizii biliari aflai n concentraie mare formeaz agregate moleculare
denumite micelii. Colesterolul este meninut n soluie prin formare de complexe macro
moleculare denumite micelii. Solubilitatea lui depinde de concentraia de acizi bi
liari i lecitin. n mod natural nu exist attea micelii nct s favorizeze precipitarea c
talelor de colesterol n bil. 5. Ali constituieni: proteine, bilirubina conjugat, medi
camente, diveri metabolii (hormonali, medicamentoi).
Mecanismul litogenezei

Formarea calculilor biliari necesit numite condiii litogene, care decurg dintr-un
dezechilibru al constituienilor normali ai bilei. Procesul formarii oricrui calcul
evolueaz n mai multe etape: A) Formarea unei bile litogene: constituie un element
principal i const dintr-un deficit de solubilitate a colesterolului biliar. Condi
tiile pentru precipitarea colesterolului sunt reprezentate de modificarea raport
ului dintre constituienii normali ai bilei: fie a celui dintre acizi biliari/cole
strol (normal < 10), fie a raportului lecitina/colesterol (normal < 3). Bila lit
ogen poate avea concentraii diferite ale constituienilor normali: - colesterol cres
cut, cu acizi biliari i lecitin n concentraie normal; - colesterol normal cu acizi b
iliari scazui i lecitin normal; - colesterol i acizi biliari n cantiti normale dar cu
citin scazut; - indiferent de tipul de bil litogen care se produce efectul este acel
ai i anume o suparasaturare n colesterol care precipit. B) Nucleerea calculilor. Cri
stalele de colesterol vor precipita. Precipitarea este facilitat i de prezena unor
elemente favorizante: carbonat de calciu, celule epiteliale descuamate, pigmenti
biliari. Procesul de nucleere a calculilor mai este favorizat i de glicoproteine
precum i de mucine din bila vezicular. Elementele care se opun nucleerii calculil
or sunt: lecitina i apolipoproteinele A I i A II. C) Creterea n dimensiune a calculi
lor este dependent de hipersecreia de mucus i de staza vezicular, asociate concentrri
i intraveziculare a bilei. Noroiul biliar considerat precursor al litiazei este co
mpus din colesterol, bilirubinat de calciu, mucin i fragmente de mucus. Anomalii d
e motilitate ale veziculei biliare, care favorizeaz staza biliar ajuta la procesul
de producere a litiazei biliare.
Clasificarea litiazei biliare

Calculii biliari au fost clasificai n funcie de culoare: alb, neagr i maron (1982 Nat
onal Institutes of Health). O alt clasificare are la baz compoziia chimic a calculil
or, care se mparte n: calculi colesterolici, pigmentari i micti. 227

Calculii colesterolici sunt unici sau multipi, avnd dimensiuni ntre 1 mm i 4-5 cm.
Forma lor este rotund-ovalar i au o culoare galben-verzuie. Sunt formai n proporie de
50-70% din cristale de monohidrat de colesterol dispui pe o matice de glicoprote
ine. Sunt radiotranspareni. Calculii pigmentari au o concentraie ridicat de bilirub
inat de calciu i se subclasific n negrii i maron. Litiaza pigmentar neagr. Au o consis
ten dur, fiind formai din bilirubinat de calciu 70% saruri de calciu tip fosfai sau c
arbonai. Culoarea neagr este dat de un pigment de tip melanic eliberat de mastocite
le din peretele vezicii biliare. Sunt radioopaci. Litiaza pigmentar maron. Calcul
ii sunt formai din bilirubinat de calciu i spunuri de calciu (palmitat, stearat).
Au o consisten moale i apar cel mai adesea favorizai de procese infecioase asociate s
tazei biliare. Calculi micti. Reprezint 80% din totalitatea litiazelor biliare. Ei
sunt totdeauna multipli, au o culoare galben i consisten moale. Sunt constituii din
colesterol, bilirubina, carbonat de calciu i sunt radioopaci.
Taboul clinic

Circa 2/3 din pacienii cu litiaz biliar sunt asimptomatici. Dac ne referim la pacieni
i cu litiaz biliar acestia pot fii grupati n modul urmtor: - categoria I: pacieni cu
litiaz dovedit dar asimptomatici; - categoria II: pacieni cu suferin tipic biliar i cu
litiaz dovedit; - categoria III: pacieni cu simptome atipice i litiaz biliar dovedit;
categoria IV: pacieni cu simptome tipice dar fr litiaz. n general prima manifestare
clinic a litiazei biliare o reprezint colica biliar. Mai rar prima manifestare poat
e fi generat de o complicatie: colecistita acut, pancreatita biliar, litiaza coledo
cian, etc. Colica biliar apare cel mai frecvent n urma contraciei vezicii biliare ca
urmare a unui stimul hormonal sau umoral indus de obstrucia canalului cistic pro
dus prin migrarea unui calcul la care se adaug fenomene inflamatorii locale. Ca ur
mare se produce o cretere a presiunii intramurale la nivelul vezicii biliare, car
e are drept expresie clinic durerea. Durerea debuteaz cel mai adesea n epigastru sa
u n hipocondru drept, crete rapid n intensitate i se menine n platou pe toat durata co
icii. Durerea iradiaz n spate, la baza omoplatului drept i n umarul drept i dureaz ntr
30 minute i 3-4 ore. Durerea din colica biliar survine cel mai adesea dup consumul
unor alimente colecistochinetice, la un interval variabil de 1-2 ore. Ea se nsoete
adesea de transpiraii abundente, grea i vrsturi. Colica biliar este mai frecvent noa
a, datorit posibilitii migrrii cu uurin a calcului n canalul cistic n pozitie orizon
cursul colicii biliare bolnavul este linistit cutnd s i gseasc o poziie care s nu-i
tueze durerea. El evit micrile brute i respiraia profund care-i exacerbeaz suferina.
ca biliar sfrete cel mai adesea brusc dup 4-6 ore sau dup administrarea de antispastic
e. 228

Examenul clinic efectuat n timpul colicii biliare poate arta o hiperestezie cutana
t abdominal cu contractur muscular antalgic la nivelul hipocondrului drept. Manevra M
urphy este pozitiv. ntre crizele dureroase examenul clinic al pacientului este nor
mal. Prelungirea fenomenelor dureroase peste 6 ore sau apariia febrei, a frisoane
lor, a icterului sau a scaunelor decolorate precum i iradierea durerii spre hipoc
ondrul stng, marcheaz debutul unor complicaii ale litiazei biliare.
Diagnostic

Litiaza biliar necomplicat poate fi suspectat n conditiile apariiei unei colici bilia
re tipice. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare o serie de explorri: A
) Probe de laborator. Teste funcionale hepatice: AST, ALT, bilirubina total, fosfa
taza alcalin sunt normale n lipsa unei complicaii: Hemograma numarul de leucocite n
ormal sau uor crescut; Examen de urin fr modificri dac nu exist o obstrucie biliar
er secundar. B) Ultrasonografie. Metod neinvaziv, ieftin, relativ usor accesibil, co
nsiderat a fi cea mai eficient n aprecierea diagnosticului de litiaz biliar. (acuratee
a diagnostic de 95-98%). Ecografia se efectueaz unui pacient care nu a consumat al
imente cel puin 8 ore (calculii se vd mai bine dac vezica biliar este dilatat). Calcu
lii biliari sunt hiperecogeni, au diametru variabil, sunt unici sau multipli i au
con posterior de umbr. Calculii a cror dimensiune este de numai 2-3 mm se identif
ic cu uurin, n timp ce cei a cror dimensiune este mai mic dau o zon de hiperecogenita
fr con de umbr. Ecografia este deosebit de util mai ales n cazul litiazei coledociene
. Dac metoda este completat cu endoecografie, certitudinea diagnosticului crete. Ec
ografic se poate face i diferenierea ntre calculii biliari i polipoza vezicular (calc
ulii sunt mobili, modificndu-i poziia odat cu mobilizarea pacientului), precum i ntre
o litiaz biliar necomplicat i colecistia acut litiazic (perete colecistic ngroat, lic
pericolecistic). C) Radiografie abdominal simpl. Are o utilitate diagnostic limita
t deoarece doar 10% din calculii biliari au suficient calciu n compoziia lor pentru
a fi radioopaci. D) Colecistografie oral. Utilizat altdat frecvent pentru diagnosti
cul litiazei biliare i pentru evidenierea funcionalitii veziculare, actualmente rar f
olosit datorit specificitii i sensibilitii reduse n comparaie cu ultrasonografia. Ea
ai folosete ocazional la pacienii la care ecografia nu d date concludente (obezi) s
au la cei la care este necesar s se precizeze numrul de calculi i poziia lor ca rasp
uns la terapia cu acid urodoxicolic. Se folosete o substan de contrast iodat, care s
e absoarbe din intesin, trece prin ficat i se secret biliar. Calculii apar ca defe
ct de umplere, lacune n substana de contrast. Pot apare i rezultate fals negative l
a bolnavii cu sindroame de malabsorie, la cei cu insuficien hepatic (hepatite, ciroz)
sau n caz de obstrucie biliar extrahepatic. 229

E) Tomografia computerizat. Sensibilitatea metodei este redus, deoarece muli dintre


calculi sunt izodeni comparativ cu bila i nu pot fi decelai n cursul examinrii. Exam
inarea tomografic ofer mai multe date pentru organele din jur. F) Scintigrafia bil
iar. Nu aduce date suplimentare fa de ultrasonografie. Se efectueaz cu derivati marc
ai cu Tc99 i permite vizualizarea atat a colecistului ct i a cilor biliare. Se poate
efectua chiar la pacieni cu bilirubin peste 10mg%. Cu toate acestea datele furniza
te de metoda sunt inferioare celor ecografice. G) Rezonana magnetic. Metod util de d
iagnostic, oferiind date atat asupra vezicii biliare ct i a funcionalitii ei. Metoda
se folosete rar, datorit costurilor foarte ridicate. H) Colangiografia endoscopic r
etrograd. Presupune injectarea unei substane de contrast n coledoc printr-un catete
r plasat sub control endoscopic n ampula Vater. Metoda este indicat n litiaza bilia
r coledocian. Fiind o metod invaziv cu riscuri (pancreatita, sngerare, perforaie) ea s
e folosete cu indicaii foarte precise. Acurateea diagnostic a metodei este de 90-95%
.
Diagnostic diferenial

Litiaza biliar trebuie difereniat de o multitudine de afeciuni care pot avea n taboul
clinic dureri cu caracter paroxistic. Astfel este necesar s se fac diferenierea cu
: Ulcerul gastro-duodenal, mai ales cel complicat cu perforaie. Durerea n acest ca
z este localizat n epigastru, dar ea este precedat de episoade algice cu caracter s
ezonier care cedeaz la antiacide i antisecretoare. n acest caz endoscopia digestiv s
uperioar va fi metoda capabil s evidenieze leziunea ulceroas. Pancreatita acut, durer
a poate debuta tot epigastric dar cu iradiere spre hipocondru stng. Creterea amila
zelor i lipazelor att n sange cat i n urin ndrum diagnosticul spre pancreatit. Diagn
ul este confirmat prin ultrasonografie i tomografie computerizat. Apendicita acut,
poate debuta cu durere epigastric, durere care ulterior se localizeaz n fosa iliac d
reapt. Hemoleucograma va avea leucocitoz iar ultrasonografia nu evideniaz calculi bi
liari. Colica renala dreapt, durerea are localizare predominant n loja renal cu ira
diere anterioar i inferioar spre organele genitale externe. Ea este nsoit de tulburri
icionale: disurie, polachiurie. Sumarul de urin este modificat iar ultrasonografia
arat modificri la nivelul rinichiului drept (hidronefroz i dilatari ureterale). Inf
arctul miocardic acut inferior. Durerea poate avea localizare epigastric dar ea i
radiaz retrosternal i se poate nsoi de grea i vrsturi. n acest caz, electrocardiogr
t modificri specifice de necroz miocardic, iar testele enzimatice sunt pozitive (tro
ponina, CK-MB, AST). Afeciuni pleuro-pulmonare drepte, pot debuta cu o durere loc
alizat n hipocondrul drept sau la baza hemitoracelui drept. Radiografia pulmonar ar
at modificri sugestive pentru aceste afeciuni. Alte afeciuni care trebuie difereniate
de litiaza biliar sunt: hernia hiatal, achalazia, diverticuloza duodenal, colopati
a funcional. 230

Complicaii i evoluie

Litiaza biliar are o evoluie greu previzibil. Circa 50% de cazuri rmn asimptomatice t
oat viaa. Alte ori bolnavi cu litiaz biliar pot avea colici biliare repetate sau evo
lueaz spre complicaii. Cele mai frecvente complicaii sunt: A) Colecistita acut. Este
cea mai frecvent complicaie a litiazei biliare i este determinat de fixarea calculu
i migrat n ductul cistic, secundar cu distensia i inflamaia veziculei biliare. Apro
ximativ 90% din cazurile de colecistit acut sunt secundare litiazei i se asociaz cu
suprainfecie bacterian. Durerea din colecistita acut este mai intens, fiind similar c
u cea din colica biliar. La aceasta se adaug subfebrilitate i leucocitoz. Dac febra e
ste peste 38 grade se ridic suspiciunea de gangren colecistic. Circa 15% din bolnav
i cu colecistit acut prezint icter, chiar n absena coledocolitiazei. Apariia icterului
este explicat prin existena edemului i a inflamaiei acute a canalului cistic. n unel
e cazuri colecistit acut se complic cu perforarea vezicii biliare urmat de apariia pe
ritonitei biliare, care poate pune n pericol viaa pacientului. Ultrasonografia rel
ev modificri sugestive de colecistit acut: peretele vezicii biliare cu grosime peste
4 mm, prezena lichidului perivezicular, manevra Murphy pozitiv. B) Colecistita cr
onic. O colecistit acut poate evolua spre cronicizare. n acest caz se produce o ngroar
e i o fibrozare a veziculei biliare. Pacienii cu colecistit cronic prezint la examenu
l ecografic o vezic biliar atrofic, mulat adesea pe calculi. C) Fistula biliar. Apare
cel mai adesea ca urmare a unei ulceraii produs de calculii biliari, ceea ce va d
etermina o comunicare ntre cile biliare i organele de vecintate. Astfel pot apare fi
stule bilio-biliare sau fistule bilio-digestive. D) Ileus biliar. Reprezint o com
plicaie rar ntlnit n cazul litiazei biliare avnd o inciden mai mic de 0,5%. Prezena
ei biliare poate produce o inflamaie pericolecistic care duce la aderene ntre calea
biliar i intestinul subire. Ulterior apare necroza care duce la formarea unei fistu
le prin care calculul ptrunde n intestin. 50-70% din calculi ajung n ileon producnd
obstrucia acestuia, dac dimensiunea calcului este mai mare de 2 cm. Bolnavii acuz n
acest caz dureri epigastrice, vrsturi, febr. Uneori simptomul dominant este hematem
eza, datorat unei hemoragii la nivelul fistulei biliare. Examenul clinic arat un a
bdomen destins, cu zgomote intestinale exacerbate i semne de deshidratare. Radiog
rafia abdominal simpl arat caz de ileu biliar: nivele hidroaerice ca semn de obstru
cie intestinal, pneumobilie (prezena de aer n cile biliare), prezenta imaginilor suge
stive de calculi. Modificri similare sunt furnizate i de examenul CT. Dac fistula b
iliar s-a produs la nivelul duodenului sau a pilorului i poate produce obstrucie la
acest nivel, concretizat prin apariia sindromului Bouvert. n acest caz diagnostic
ul se pune prin endoscopie gastric. 231

E) Hidropsul vezicular. Apare n urma inclavrii unui calcul n regiunea infundibular a


vezicii biliare cu blocarea concomitent a drenajului biliar i distensia vezicii b
iliare. n lipsa infeciei coninutul vezicular devine clar (hidrocolecist) sau se mboget
cu mucus (mucocel), iar pereii veziculei biliare se subiaz. F) Sindromul Mirizzi e
ste provocat de ostrucia canalului hepatic comun ca urmare a unei compresii extri
nseci printr-un calcul inclavat n canalul cistic. Incidena acestei complicaii este
estimat a fi ntre 0,7 i 1,4%. Sindromului Mirzzi i s-a descris mai multe tipuri: Ti
pul I n care exist un calcul inclavat n canalul cistic sau n regiunea gtului vezicule
i biliare (vezi fig. 1). Tipul II este caracterizat prin existena unei fistule bi
tio-biliare produse de un calcul aflat n canalul cistic la nivelul canalului hepa
tic comun (vezi fig 2). Tipul III n care exist o stenoz de canal hepatic provocat de
un calcul aflat la confluena canalului hepatic cu cisticul. Tipul IV caracteriza
t de stenoza canalului hepatic care apare ca o complicaie a colecistitei n absena u
nui calcul inclavat n cistic sau n gtul vezicii biliare. Pacienii cu sindrom Mirizzi
prezint dureri n hipocondru drept, febr i icter. Probele de laborator arat n proporie
de 90% o cretere a bilirubinei i a fosfatazei alcaline.
Figura 1.
Figura 2 A. nainte de tratament. B dup aplicarea tratamentului chirurgical (coleci
stoduodenostomie)
Metodele de diagnostic utilizate sunt: ultrasonografia i examenul CT. Urmtoarele e
lemente sunt sugestive pentru sindromul Mirizzi: dilatarea cilor biliare; prezena
unui calcul inclavat n gtul veziculei biliare, o dilatare a canalului coledoc sub
nivelul calcului. Un diagnostic mai precis se face prin colangiopancreatografie
retrograd (ERCP) care arat: obstrucia canalului hepatic comun, un calcul inclavat n
gtul veziculei biliare sau n canalul cistic, dimensiunea calcului i o eventual fistu
l biliobiliar (substana de contrast trece din canalul biliar dilatat n vezica biliar)
. 232

G) Colangita. Reprezint o complicaie sever a coledocolitiazei fiind datorat unei inf


ecii a tractului biliar cu Eschiria Coli, Klebsiella, Pseudomonas sau Enterococus
. Clasic bolnavul cu colangit prezint triada Charcot: durere, icter i febr. n unele c
azuri se asociaz i hipotensiune arterial sau stare confuzional, ca semne ale unei str
ii septice severe. Probele biologie arat semne de colestaz (bilirubin i fosfataz alca
lin crescute), transaminaze crescute, leucocitoz i hemocultur pozitiv. Ecografia abdo
minal arat modificri similare cu cele din litiaza coledocian. H) Pancreatita acut bil
iar. Apare ca urmare a blocarii tranzitului temporare sau permanent a ampulei Vat
er de un calcul biliar. Se consider c blocarea unui calcul n poriunea distal a ductul
ui biliar, determin o cretere a presiuni intraductale i o lezare a celulelor ductul
ui pancreatic i a celuleor acinare. Clinic bolnavi acuz durere n etajul abdominal s
uperior cu iradiere posterioar i spre hipocondrul stng asociat cu creterea amilazelor
i lipazelor. I) Hemobilia. Este o complicaie rar dar de o severitate extrem. Se dat
oreaz erodrii unui vas de snge prin prezena unui calcul, cu ptrunderea bilei n torentu
l circulator. J) Litiaza coledocian de migrare, poate complica o litiaz biliar n pro
cent de 10-15% din cazuri. n acest caz calculii pot fi unici sau multipli, avnd o
form rotund sau alungit. Prezena calculilor n canalul coledoc poate fi asimptomatic, d
ar cel mai adesea acetia produc fie o colangit fie o pancreatit acut biliar. Tabloul
clinic al litiazei coledociene este acela al unui icter colestatic. Icterul are n
general o intensitate medie se nsoete de dureri abdominale cu caracter colicativ i
de febr. Urina n acest caz este hipercrom iar scaunul este decolorat. Probele biolo
gice relev hiperbilirubinemie conjugat i fosfataz alcalin crescut, alturi de transamin
ze i chiar amilaze serice crescute. Ecografia abdominal este metoda cel mai des ut
ilizat n diagnosticul litiazei coledociene, ea avnd o sensibilitate de peste 70%. O
alt metod utilizat atat n scop diagnostic cat i terapeutic este colangiopancreatogra
fia endoscopic retrograd (ERCP).
Tratament
n abordarea terapeutic a litiazei biliare necomplicate exist ca obiective principal
e: controlul durerii din cursul colicii biliare i aplicarea unui tratament preven
tiv pentru a combate noi atacuri dureroase sau complicatii. n timpul colicii bili
are: bolnavul va avea o dieta hidric (ceai, sup de zarzavat, ap plat). Se interzice
fumatul i consumul de cafea deoarece pot induce spasm n regiunea infundibulocistic.
Tratamentul medicamentos vizeaz controlul durerii. Acesta va fi fcut cu meperidin
e administrat i.v. (este de preferat fa de morfin deoarece nu influeneaz motilitatea s
fincterului Oddi). O analgezie bun mai poate fi obinut cu antiinflamatorii nesteroi
diene: Ketorol 30-60 mg sau ibuprofen 400mg. Vrsturile pot fi combtute cu metoclopr
amid, emetiral. Prevenirea unor noi colici sau a complicaiilor se face prin aplic
area tratamentului chirurgical, singurul care are efect curativ. 233

Colecistectomia este indicat atunci cnd litiaza biliar este complicat cu oricare din
tre cele menionate anterior sau atunci cnd exist calculi mici i numeroi care au posib
ilitatea de migrare prin canalul cistic. Se practic intervenia chirurgical atunci cn
d litiaza survine la un bolnav cu diabet zaharat, hepatit cronic, pancreatit cronic
sau n condiiile n care se suprapune i o boal cardiac ischemic (n acest ultim caz, lit
a biliar poate constitui o surs iritativ pentru crizele anginoase). Colecistectomia
este contraindicat n caz de infarct miocardic acut, ciroz hepatic, insuficien de orga
n (cardiac, renal, respiratorie). Colecistectomia se poate face prin procedeu clas
ic sau prin laparascopie. Procedura laparascopic poate fi urmat de incidente (liti
aza de canal coledoc) i n acest caz este necesar conversia n clecistectomie clasic n p
rocent de 10%. Colecistectomia este n general bine suportat. Cu toate acestea la u
n procent de 10-15% din pacieni apare postoperator diaree. S-a semnalat i un risc
mai crescut de cancer de colon dup operaie. n unele cazuri selecionate, nu poate fi
aplicat tratamentul chirurgical. n prezent se folosesc 3 metode, izolate sau comb
inate pentru litiaza biliar care nu poate beneficia de cura chirurgical. Este vorb
a despre: terapia cu acizi biliari, dizolvarea calculilor prin contact direct i l
itotriia extracorporal.
A. Terapia cu acizi biliari
Acioneaz prin inhibarea secreiei biliare de colesterol i depozitarea acestuia. Prin
aceasta terapie se spera ca toti calculii fromai din colesterol se vor dizolva. P
entru ca terapia s aib succes sunt necesare anumite condiii: calculii s aib dimensiun
i mici (sub 1cm), simptomatologie redus, vezica biliar s aib o funcionalitate bun, iar
calculii s fie cu coninut foarte crescut de colesterol. Se utilizez: acid chemodeo
xicolic (CHENODIOL) n doza de 15mg/kg/zi pe o perioad de 12-24 luni. Dizolvarea ca
lculilor se produce ntr-un procent de 12-14% dup 2 ani de tratament. Acid ursodeox
icolic (UDCA) n doza de 10mg/kg/zi are mai puine efecte secundare. Eficacitatea tr
atamenului este de circa 37%. n unele studii la terapia cu acizi biliari s-au ada
ugat i statine (acestea reduc secreia biliar de colesterol). Rata de succes a terap
iei nu a fost semnificativ mai ridicat.
B. Dizolvarea calculilor prin contact direct
Se practic doar n cteva centre din Europa i SUA. Se utilizeaz un solvent de colestero
l metilter-butil-eter (MTBE) introdus ntr-un cateter transcistic n vezica biliar. So
lventul poate dizolva calculii colesterolici n procent de 90-95%. Aceast metod poat
e fi aplicat celor care au contraindicaie la operaie sau o refuz. Complicaia metodei
rezid din toxicitatea solventului utilizat.
C. Litotriia extracorporeal
Reprezint o opiune terapeutic pentru un numr limitat de pacieni. Metoda poate fi indi
cat n cazul n care numrul calculilor este sub trei, iar pacientul este normoponderal
avnd o vezic biliar cu funcionalitate normal. Litotriia este contraindicat 234

Figura 3 Abordarea terapeutic a colecistitei acute

la pacienii cu tulburri de coagulare, la cei cu malformaii veziculare la nivelul fi


catului i n caz de complicaii ale litiazei. Este de preferat ca litotriia s fie asoci
at tratamentului cu acizi biliari, deoarece exist riscul ca fragmetele de calcul s
obstrueze canalul cistic. n aceast idee tratamentul cu CHENODIOL sau UDCA se ncepe
cu dou sptmni nainte de procedura de litotriie i se continu nc trei luni. n conclu
ate afirma c terapia medical, indiferent de metoda folosit s-a redus considerabil n
ultimii ani, odat cu dezvoltarea chirurgiei laparoscopice. Ea se mai aplic la paci
enii care au simptome uoare i nu doresc operaia sau la cei care condiia clinic general
contraindic intervenia chirurgical. Abordarea terapeutic a unui bolnav cu litiaz bili
ar trebuie facut n funcie de ncadrarea sa clinic: Pacient cu litiaz biliar asimptom
trebuie doar supravegheat. Nu se recomand colecistectomia profilactic. Pacientul
va fi doar instruit asupra posibilitii apariiei unor simptome sau complicaii. Pacien
t cu litiaz biliar simptomatic, va fi sftuit s fac colecistectomia, nainte de apariia
omplicaiilor. Statisticile arat c aceti bolnavi dezvolt complicaii n procent de 70% la
2 ani, dup apariia primelor simptome. Pacientul cu litiaz biliar i simptome atipice.
acest caz trebuie fcut un diagnostic precis, excluzndu-se alte cazuri de durere c
um ar fi o suferin cardiac sau boal ulceroas. Se poate iniia o terapie cu acizi biliar
i (acid ursodeoxicolic) care amelioreaz de regul simptomatologia la un interval de
3 luni. 235

Pacieni cu suferin biliar tipic dar fr litiaz confirmat ecografic. Acetia pot ave
tiaz sau sluge care nu se evideniaz ecografic. n acest caz diagnosticul trebuie s se
bazeze i pe alte metode: ultrasonografie endoscopic i examenul microscopic al bilei
. Sensibilitatea celor dou metode combinate este de 92% n detectarea microlitiazei
biliare. Colecistectomia este indicat doar dac se evideniaz microlitiaz. n acest caz
suferina postoperatorie poate s fie chiar mai mare, aceasta datorndu-se unor disfun
cionaliti la nivelul sfincterului Oddi.
Bibliografie selectiv
Boey J.H., Way L.W., Acute cholangitis. Ann Surg 1980; 191:264. Bronowicki J.P.,
He'pato gastro-ente'rologie en 34 questions, Impact internat 1999, p. 291-307.
Buligescu L. Ribet A., Bolile ficatului, cilor biliare i pancreasului, Ed. Medical,
1981 vol. 2 p. 1221-1268. Haribhakti S.P., Awasthi S., Pradeep R. et al, Carcin
oma of the gallbladder: Atypical presentations and unusual associations. Trop Ga
stroenterol 1997; 18:32. Lai E.C.,Tam P.C.,Paterson I.A., Emergency surgery for
acute cholangitis, Ann Surg 1990; 211:55. Lakhtakia S., Gupta R., Tandan M. et a
l, Mirizzi's syndrome: EUS appearance. Gastrointest Endosc 2006; 63:322. McSherr
y C.K., Fersenberg H., Virshup M., The Mirizzi syndrome; Suggested classificatio
n and surgical treatment. Surg Gastroenterol 1982; 1:219. Mishra M.C., Vashishth
a S., Tandon R., Biliobiliary fistula: Preoperative diagnosis and management imp
lication. Surgery 1990; 108:835. Sinanan M.N., Acute cholangitis. Infect Dis Cli
n North Am 1992: 6(3):571. Stoica V., Medicina intern - Boli digestive, hepatice i
pancreatice, Ed. Medical, 1998 p. 1091-1131.
236

CAPITOLUL XVI
HEPATITELE ACUTE VIRALE
Dr. Andreea Hortopan
1. HEPATITA ACUT VIRAL A
Este o infecie acut determinat de virusul hepatitic A (VHA).
Etiologie
Virusul hepatitic A face parte din familia Picornaviridae, genul Heparnavirus, f
iind nrudit cu Enterovirusurile. Este un virus ARN, fr nveli, cu dimensiuni de 27-32
nm. Cile de transmitere-fecal-oral, prin contact interpersonal sau ingestie de ap i
alimente contaminate; mai rar s-au raportat cazuri de transmisie parenteral, prin
ace de sering contaminate. Perioada de incubaie este de 30-45 de zile (extreme 14
-112 zile).
Patogenez

Virusul ajunge la nivelul epiteliului intestinal, unde se replic la nivelul celul


elor epiteliale de la nivelul intestinului subire. Ulterior ajunge prin snge la ni
velul ficatului unde are loc o nou replicare, intrahepatocitar. Este excretat din
hepatocit n bil, ajungnd n materiile fecale la aproximativ o sptmn de la infectare. E
eia fecal de virus crete n urmtoarele 2-3 sptmni, n tot acest timp contagiozitatea b
ului fiind maxim. Afectarea hepatic de ctre virus nu are un mecanism bine explicat.
VHA are efect citopatic foarte redus. Mecanismul acceptat este de rspuns imunolo
gic la antigenele virale exprimate pe hepatocite.(1)
Tablou clinic
1. Perioada de incubaie dureaz aproximativ o lun.Este timpul n care virusul trece pr
in fazele de replicare i se excret n materiile fecale. Nu exist nc manifestri clinice
au afectare hepatic detectabil biochimic. 237

2. Perioada preicteric (2-7 zile), coincide cu debutul clinic. Formele de debut s


unt variabile: a) debut digestiv cel mai frecvent manifestat prin anorexie, greur
i, vrsturi, dureri epigastrice, balonri; b) debut pseudogripal febr (pn la 38,5), cef
lee, mialgii, artralgii; c) debut pseudoreumatismal artralgii simetrice, fr inflam
aie local; d) debut neuropsihiatric agitaie psihomotorie, insomnii, lipsa ateniei, d
epresie, com(n formele fulminante); e) alte forme de debut cutanat(erupii urticarie
ne, scarlatiniforme, purpurice, etc.), pseudochirurgical (pretnd la confuzii cu a
pendicita acut, colecistita, angiocolita, pancreatita). 3. Perioada de stare (ict
eric) apare icterul cutaneomucos, urini hipercrome, scaune acolice, hepatomegalie
sensibil, uneori splenomegalie. Manifestrile clinice din perioada de debut se ate
nueaz sau dispar. 4. Convalescena poate dura pn la 6 luni, cu restitutio ad integrum
. Infecia cu VHA nu se cronicizeaz i nu exista portaj cronic de virus.
Diagnostic

1. Diagnosticul de hepatit acut viral se suspecteaz n momentul decelrii unui nivel cre
scut al ALT seric. 2. Diagnosticul etiologic de HAV cu VHA se stabilete prin depi
starea n ser a anticorpilor anti-VHA tip IgM. Acetia ating un titru maxim n perioad
a acut scznd ulterior. Atest o infecie acut sau recent cu VHA. Pot persista peste 6 lu
i din momentul seroconversiei la aproximativ 25% din pacieni. 3. Anticorpii antiVHA tip IgG detecteaz o infecie cu VHA n antecedente.
Evoluie, complicaii
Complicaiile apar rar, la bolnavi cu hepatopatii cronice preexistente, care pot d
ezvolta forme fulminante. Acestea atrag atenia prin debutul cu simptome neurologi
ce de alarm (encefalopatie hepatic cu inversarea ritmului somn/veghe, asterixis, s
indrom confuzional), asociate cu scderea timpului de protrombin i a factorului V (s
cderea acestuia din urm la valori sub 30 % se nsoete de o mortalitate n jur de 90 %).
(B) Uneori pot apare recderi, la aproximativ o lun de la debutul clinic al bolii.
Alt complicaie o constituie formele colestatice, n care icterul se prelungete 2-3 lu
ni.
Tratament
Este patogenic i simptomatic; nu exist tratament etiologic.
Profilaxie
Se impun msurile uzuale de igien (splarea minilor, controlul surselor de ap potabil).
Profilaxia activ const n vaccinare.Vaccinurile actuale conin VHA inactivat, conferin
d o protecie foarte bun mpotriva infeciei. 238

Vaccinarea se indic preventiv, la pacienii care cltoresc n zone endemice pentru VHA, i
n cazul contactului cu un bolnav cu hepatit acut A (la maxim 2-3 saptmni de la conta
ct). De asemeni la bolnavii cu hepatopatii cronice B i C i la bolnavii transplantai
, avnd n vedere riscul de forme fulminante n aceste cazuri. Vaccinurile folosite n p
rezent imunizeaz fie numai mpotriva VHA (HavrixGlaxoSmithKline, Vaqta-Merck), sau m
potriva VHA i VHB (Twinrix-GlaxoSmith Kline).
2. HEPATITA ACUT VIRAL B (VHB)
Etiologie

VHB aparine familiei Hepadnaviridae. Conine att ADN ct i ARN. Particula viral complet
particula Dane) are un centru (core) care conine ADN i ADN polimeraza, i este produs n
nucleii hepatocitelor infectate i un nveli care este adugat la core n citoplasma hepa
ocitului. Din motive necunoscute, nveliul este produs n exces. nveliul cuprinde antig
enul de suprafaa - Ag HBs. Pe nveli exist un receptor pentru albumina seric care inte
rvine n faza de penetrare a virusului n hepatocit. Antigenul HBs nu este infecios.
Nucleocapsida conine un antigen core (AgHBc exist numai n nucleii celulelor infecta
te, nu i n ser) asociat cu un alt antigen (Ag HBe). Antigenul HBe se exprim n ser cnd
nucleocapsida se lizeaz. Prezena lui n ser este un martor al replicrii virale i un c
riteriu de infeciozitate. n nucleocapsid exist i activitate enzimatic prin intermediul
AND polimerazei i timidinkinazei. Virusul HB este uneori asociat, posibil prin m
ecanism autoimun, cu boli primar extrahepatice severe (poliarterita nodoas, alte
boli de esut conjunctiv, glomerulonefrita membranoas, crioglobulinemia mixt esenial).
Variante i mutante virale
Apar datorit ratei mari de replicare a VHB, care poate genera erori de replicare.
Cea mai frecvent mutaie este la nivelul pre-core, determinnd lipsa formrii Ag.HBe,
care este absent n ser, dar cu AgHBs pozitiv, niveluri crescute ale ALT, Ac antiH
Be pozitivi i niveluri crescute de AgHBc n ficat.
Ci de transmitere

VHB este un virus cu transmitere parenteral. Contaminarea are ca vehicul snge, muc
us vaginal, sperm, saliv, lacrimi. Virusul nu a fost detectat n urin, materii fecale
sau transpiraie. Cile principale de transmitere sunt: 1. Transmisia perinatal (ver
tical). Mamele infectate cu VHB cu titru nalt, VHB-DNA sau AgHbe pozitive, transmi
t infecia la natere n 70-90% din cazuri. Femeile infectate Ag.Hbe negative transmit
infecia doar n 10-40% din cazuri. Infecia apare n timpul naterii sau imediat dup nate
e. Se pare c nu exist infectare intrauterin. Chiar dac infecia nu se produce la natere
, 239

circa 50-60% din copii nscui din mame AgHBs pozitive fac infecia cu VHB pn la vrsta de
5 ani. Mecanismul acestei infecii nu este perinatal, nici sexual, este necunoscu
t. Dei AgHBs este detectat n laptele matern, transmisia pe aceast cale este improba
bil. 2. Transmiterea orizontal-sexual. Este acreditat ca fiind cea mai important cale
de achiziie a infeciei cu VHB mai ales datorit purttorilor asimptomatici (pn la 30-40
% din cazuri). 3. Transfuzii de snge sau derivate de snge (1% din cazuri), dializ(1
%). 4. Inoculare parenteral la consumatori de droguri i.v, acupunctur, tatuaje, ca
binete stomatogice. 5. Soluii de continuitate la nivelul pielii sau mucoaselor, o
biecte de igien personal utilizate n comun(lame de ras, periue de dini).
Patogenez
Multiplicarea virusului se face n nucleul celulelor infectate. ARN-polimeraza tra
nscrie AND-VHB dublu catenar ntr-un ARN monocatenar care prsete nucleul, intr n citopl
asma hepatocitului unde este translatat, producnd VHB polimeraza, proteine de mie
z i proteina e.
Tablou clinic

Manifestrile clinice apar numai la aproximativ 30% din bolnavi. Tabloul clinic po
ate fi mprit in 4 stadii: 1. Incubaia-30-180 de zile; 2. Stadiul prodromal sau preic
teric apar manifestri nepecifice: febr, astenie, inapeten, greuri, vrsturi; 3. Stadi
icteric caracterizat prin icter cu urini colurice i scaune acolice; 4. Convalesce
na.
Forme clinice
Exist forme clinice anicterice, colestatice, fulminante, trenante, recidivante.
Diagnostic

1. Creterea semnificativ a ALT, care orienteaz spre diagnosticul de hepatit acut. 2.


Diagnosticul etiologic-se pune prin determinarea markerilor virali: - primul mar
ker viral care apare este Ag HBs, care apare din stadiul preicteric, urmat de Ag
HBe(la 6-8 sptmni de la infecie); - n stadiul icteric apar AcHBc-tip IgM (apar aproxi
mativ n acelai timp cu Ag.HBe). Se determin i prezena AgHbe i/sau a Ac antiHBe, (n caz
l mutaiei pre-core). Ulterior, dac infecia evolueaz spre vindecare, apar seroconvers
iile AgHBs/Ac-antiHBs i AgHBe/Ac-antiHBe. Apariia AgHBs, n primele 4 sptmni de la infe
ctare, nu poate pune, singur, dect un diagnostic de suspiciune. Pentru precizarea
diagnosticului este necesar asocierea prezenei AgHBs cu a AgHBe (pentru virusul slb
atic), i a Ac-antiHBc tip IgM (acetia din urm dau sigurana diagnosticului de HAV cu
VHB). 240

Dac n jur de 6 luni de la infecie apar Ac-antiHBs, pacientul imunocompetent poate f


i considerat vindecat. La imunodeprimai, apariia Ac-antiHBs nu certific vindecarea,
existnd posibilitatea reactivrii replicrii virale n condiiile accenturii depresiei im
une, cu posibil evoluie spre cronicizare. Portajul cronic apare la 5-10% din adulii
imunocompeteni; la copii nscui din mame infectate, procentul portajului este foart
e mare, dup cum s-a artat mai sus, ca i la imunodeprimai (bolnavi sub imunosupresoar
e, tranplantai, hemodializai, bolnavi infectai cu HIV).
Tratament
Obiectivele tratamentului HAV cu virus B constau n facilitarea clearance-ului vir
al i prevenia cronicizrii. Este corect ca la bolnavii cu HAV cu VHB s se determine ncr
ctura viral (AND-VHB). Dac AND-VHB este pozitiv, este indicat tratamentul antiviral
i imunomodulator (lamivudin + interferon, ntre 3 i 6 luni). Dac AND-VHB este negativ
, nu este necesar terapia antiviral, ci eventual, numai cea imunomodulatoare (inte
rferon).
Profilaxie
Preexpunere-vaccinarea. n Romnia se practic din 1995 vaccinarea obligatorie a nou-ns
cuilor i a personalului medicosanitar. Se administreaz 3 doze de vaccin n lunile 0,
1 i 6. Exist 2 vaccinuri recombinante folosite n prezent, ambele cu profil foarte b
un de siguran, chiar i n timpul sarcinii. Protecia oferit de ele prin nivelul Ac antiH
Bs este de 80-90% n urmtorii 5 ani postvaccinare. Postexpunere se administreaz 4 do
ze de vaccin n lunile 0, 1, 2 i 10, la care se poate aduga i o profilaxie pasiv cu im
unoglobulin specific anti-HB, dac aceasta se poate face n primele 24 de ore de la co
ntact.
3. HEPATITA ACUT CU VIRUS D (VHD)
VHD, este un virus ARN, aparinnd familiei Deltaviridae, care przitez VHB. Virusul
D este un virus defectiv care se poate replica doar n prezena virusului hepatitic
B.
Structura
Este o particul sferic de 36-43 nm, care conine nucleocapsida, nvelit la exterior de
o lipoprotein constituit din AgHBs. Nucleocapsida conine antigenul Delta i genomul c
onstituit din ARN.
Ci de transmitere

Calea direct percutaneomucoas (prin contactul virusului cu leziuni cutanate). Cale


a parenteral i sexual, i mai rar cea vertical. Incubaia este de 25-50 de zile, n func
de mrimea inoculului. Infecia acut determin forme medii sau severe, frecvent forme f
ulminante. 241

Tablou clinic
Boala apare fie ca o coinfecie, mpreun cu o hepatit viral acut B, fie mai frecvent ca
o suprainfecie, pe fondul unei hepatite cronice B. Coinfecia cu VHD determin o afec
tare hepatic acut mai sever decat infecia cu virus B izolat, dar uzual autolimitant.S
uprainfecia determin mai frecvent cronicizarea hepatitei dect VHB izolat. Diagnosti
cul se stabilete prin determinarea Ac-antiVHD tip IgM i a AgHBs. Tratamentul este
specific antiviral. Profilaxia se face prin vaccinare contra VHB, pre- i postexpu
nere.
4. HEPATITA ACUT CU VIRUS C(VHC)
Etiologie
VHC este un virus ARN, cu diametru de 40-60 nm, cu nveli. Aparine familiei Flavivir
idae.
Structura
Problema major pe care o ridic structural VHC const n marea lui variabilitate geneti
c, determinat de rata lui foarte mare de replicare. Exist 6 genotipuri (numerotate
de la 1 la 6) majore i peste 30 de subtipuri. Genotipul 1 este ubicuitar, fiind s
ubmprit n 1a (mai frecvent n SUA) i 1b (mai frecvent n Japonia), care se difereniaz
secvenele nucleotidice. Exist numeroase subtipuri i cvasispecii.
Ci de transmitere

Percutan. Este calea principal de infecie (consumatori de droguri IV, centre stomat
ologice, hemodializai, instrumentar chirurgical, perfuzii, personal medical care
manipuleaz snge, administrare de imunoglobuline). Riscul de transmitere prin snge t
ransfuzat este aproape complet eliminat prin testarea donatorilor. Nonpercutan. S
exual i perinatal (mult mai mic dect pentru VHB). Sporadic. Folosirea n comun a unor
iecte personale (lame de ras, periue de dini, foarfeci).
Patogenez
VHC se replic intrahepatocitar, dar i n alte esuturi, mai ales cele limfoide (ceea c
e explic frecventele manifestri autoimune, cum ar fi crioglobulinemia mixt i glomeru
lonefrita)
Tablou clinic
Incubaia medie este de 6-8 sptmni. Majoritatea cazurilor sunt forme subclinice, cu m
anifestri minore i nespecifice; numai n 10% din cazuri apare icter. 242

Infecia cu VHC apare uneori simultan cu boli sistemice cum ar fi crioglobulinemia


mixt esenial, porfiria cutanea tarda (60-80 % din bolnavii cu porfiria cutanea tar
da au infecie cu VHC), boala alcoolic de ficat (pn la 25% au infecie cu VHC).
Diagnostic
1. Cretere semnificativ a ALT; 2. Diagnosticul etiologic-AgVHCc-este antigenul cen
tral, de miez (core), care exist numai n faza acut: - Ac-antiVHC prezena lor arat num
ai c bolnavul a venit n contact cu VHC, fr a putea certifica dac este vorba despre o
infecie acut sau cronic; - detectarea ncarcturii virale (ARN-VHC-cantitativ i calitati
v), a genotipului i serotipului viral.
Tratament
Se face cu antivirale i imunomodulatoare (interferon i ribavirin).
Profilaxie
Nu s-a putut sintetiza un vaccin anti-VHC, datorit marii variabiliti a structurii v
irale. Profilaxia postexpunere se face prin administrarea de interferon i ribavir
in.
5. HEPATITA ACUT CU VIRUS E (VHE)
Etiologie
Este un virus ARN, fr nveli, cu diametru de 27-30 mm, din familia Caliciviridae.
Epidemiologie
Calea de transmitere este fecal-oral, prin ap (mai ales) i alimente contaminate, sa
u contact direct interpersonal. Exist i transmisia vertical, de la gravide care con
tracteaz infecia n ultimul trimestru de sarcin. S-a descris i o transmitere pe cale s
anguin a virusului.
Tablou clinic

Incubaia este ntre 2 si 10 sptmni. Manifestrile clinice sunt asemntoare cu cele ale h
titei acute cu VHA.
Forme clinice
Majoritatea cazurilor sunt anicterice. n cazuri rare apare hepatita acut fulminant.
Este descris mai ales la gravidele care se infecteaz cu VHE, cazuri n care mortali
tatea atinge 15-25%. Exist forme colestatice, cu evoluie lent. Se consider c boala nu
se cronicizeaz. 243

Diagnostic
1. creterea nivelului ALT; 2. etiologic: - detectarea n ser a Ac-antiVHE-IgM; - de
tectarea n materiile fecale a ARN-VHE prin RT-PCR.
Tratament
n hepatitele acute fulminante se face tratament cu interferon. n formele uoare, dat
orit evoluiei spre vindecare, se aplic, la nevoie, tratament simptomatic.
Profilaxia

Exist actualmente un vaccin contra hepatitei E care are eficiena n jur de 95 % pent
ru prevenia infeciei simptomatice la brbai i are un profil bun de siguran. Eficiena l
la alte grupuri, durata proteciei i eficiena n prevenia infeciei simptomatice nu sunt
cunoscute.
ALTE VIRUSURI CARE POT DETERMINA AFECTARE HEPATIC
Virusul mononucleozei infecioase (Epstein-Barr) afecteaz frecvent ficatul; Citomeg
alovirusul-determin destul de frecvent afectare hepatic, dar rar nsoit de icter; Herp
es-virusuri, virusul febrei galbene(excepional), adenovirusuri; Virusul G-10-20%
din transfuzai; 20% din persoanele seropozitive pentru VHB sunt coinfectate cu VH
G. Este transmis prin snge i derivate, seringi contaminate, sexual, vertical; Alte
cauze de afectare hepatitic acut n afar de etiologia viral-droguri, toxine (ex. Aman
ita Phalloides), alcool, ischemia hepatic, boala Wilson, etc.
Bibliografie selectiv
Act up Paris (Association droits sociaux, 15.06.2004) A.E.R. Thomson. First prin
ciples in Gastroenterology, cpt. 14: Acute Viral Hepatitis. Akarka U.S., Lok A.S
., Naturally occuring hepatitis B virus core gene mutations. Hepatology 1995; 22
:50-60. College des enseignants dheptogstroenterologie-reponses issues des obje
ctifs nationaux, 2004. M. Grigorescu. Tratat de hepatologie. Ed. Medical. Nat. 20
04, pag. 331. Merck Manual, Ed. VIII, Acute viral hepatitis. NACB Laboratory Gui
delines for Screening, Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury (Dufour, Lotts
, Nolte, Gretch, Koff, Seeff). 244

CAPITOLUL XVII
HEPATITE CRONICE (HC)
Dr Ruxandra Opri
Definiie
Inflamaie cronic hepatic, care evolueaz continuu, fr ameliorare, timp de minim 6 luni,
determinnd manifestri clinice, anomalii biochimice i modificri histologice.
1. Etiologia
1. Virusurile hepatitice (B, B+D, C, asocieri) domin etiologia; 2. HC autoimune;
3. HC medicamentoase; 4. HC alcoolice; 5. Steatohepatita nonalcoolic; 6. Anomalii
ale metabolismului cuprului (boala Wilson) i fierului (hemocromatoza); 7. Defici
tul de alfa 1 antitripsin; 8. Etiologie neprecizat (HC criptogenetice).
2. Patogeneza
Are la baz n special mecanisme imunologice, predominant fiind implicat imunitatea c
elular. Determinant pentru cronicizare este i terenul pe care se grefeaz infecia (mot
enit genetic, sau patologie anterioar hepatitei cronice).
3. Morfopatologie
Are la baz gradarea i stadializarea, care sunt sisteme semicantitative de evaluare
histologic. 245

1. Gradarea const n evaluarea severitii procesului necroinflamator, i permite o evalu


are a indicelui de activitate histologic, care imparte HC n hepatite minimale (sco
r 1-3), uoare (scor 4-8), moderate (scor 9-12) i severe (scor 13-18). Exist urmtoare
le tipuri de leziuni descrise la examenul anatomopatologic: 1a. Necroza periport
al (piecemeal necrosis-necroz parcelar). Este vorba de procesul inflamator care are
loc la interfaa dintre parenchim i spaiile porte, n asociere cu un infiltrat inflam
ator limfoplasmocitar. Are loc lezarea membranei limitante, cu extinderea inflam
aiei din spaiile porte n lobul, i fibroza ulterioar a acestor zone. 1b. Necroza lobul
ar-focal (interesand grupe mici de celule) sau confluent, interesnd grupe mai mari de
hepatocite. 1c. Necrozele n punte bridging necrosis. Leag structuri vasculare adiac
ente, fiind asociat cu un infiltrat limfoplasmocitar. Duce la denudarea reelei de
reticulina. Prezena bridging necrosis este un indicator de prognostic nefavorabil
n HC, putnd contribui la septarea acinar care conduce la ciroz. 2. Stadializarea in
dic progresia bolii i gradul fibrozei, i posibila dezvoltare a cirozei hepatice. Ti
puri de dezvoltare a fibrozei n HC: 2a. Fibroza portal i periportal asociat cu infilt
rat limfoplasmocitar se poate extinde n evoluia HC spre alte structuri portale sau
centrolobulare, realiznd septuri, puni. 2b. Fibroza centrolobular este o leziune p
recoce n intoxicaia cronic alcoolic. 2c. Fibroza concentric pericanalicular orienteaz
pre o patologie de ci biliare. Fibroza perisinusoidal realizeaz o capilarizare a si
nusoidului. Apare precoce n cursul fibrogenezei hepatice; ca urmare, sinusoidele i
pierd numrul normal de pori, prin apariia unor fibre de colagen n spaiile Disse, cu
apariia unei lamine bazale continue. Scorul Knodell-Ishak, n hepatitele cronice es
te considerat n prezent ca fiind cel mai util.
Scorul Knodell-Ishak
Tip de leziune histologic 1) Necroza periportal, incluznd Piecemeal Necrosis PN i Br
idging Necrosis BN. Severitate Nu PN uor PN moderat PN sever PN moderat + BN PN s
ever + BN Necroze multilobulare Nu Uoar Moderat Sever Scor 0 1 2 3 4 5 10 0 1 3 4
2) Necroze intralobulare
246

3) Inflamaie portal

Nu Uoar Moderat Sever Fr fibroz Fibroz blnd Fibroz moderat Fibroz moderat inclu
rozis Ciroz
0 1 3 4 0 1 2 3 4
4) Fibroza / staging

Un alt scor curent utilizat n HC este scorul METAVIR, folosit pentru hepatita cu
virus C.
Hepatita cronic C Gradare fr activitate cu activitate minim cu activitate moderat cu
activitate sevar fr fibroz cu fibroz portal fr septe cu fibroz portal i cteva sep
z septala fr ciroz cu ciroz A0 A1 A2 A3 F0 F1 F2 F3 F4
Stadializare
Diagnostic
1. Tablou clinic

Bolnavii pot fi asimptomatici sau s prezinte astenie, fatigabilitate, balonri, ina


peten, intolerana fa de alimente greu digerabile. Pot acuza dureri n hipocondrul drept
la efort sau postprandial. Uneori acuz mialgii, artralgii, scdere ponderala, prur
it sau dezvolt icter. La examenul obiectiv se constata hepatomegalie, cu consiste
n de organ sau uor crescuta, cu suprafaa neted, sensibil la palpare. Frecvent exist i
lenomegalie (cnd este important sugereaz ciroza). Poate exista icter, sindrom endoc
rin (stelue vasculare), manifestri hemoragipare determinate de trombocitopenie. n f
uncie de etiologie se asociaz manifestrile extrahepatice, majoritatea determinate d
e complexe imune.
2. Laborator Teste hepatice
Transaminazele sunt n general crescute (rareori, dar posibil, pn la niveluri simila
re unei hepatite acute). Comportamentul fluctuant al transaminazelor este sugest
iv pentru etiologia viral cu VHC. 247

Bilirubina seric poate fi crescut, (hiperbilirubinemie mixt),mai ales n forme colest


atice de HC i n HC cu virus C. Hipergamaglobulinemia n general moderat; cnd este acce
ntuat, sugereaz o hepatit autoimun.
Teste speciale (pentru precizarea etiologiei)
Ag HBe, Ac HBe, HBV-DNA, Ac anti-HVC+HCV-RNA; Anticorpi serici pentru diagnostic
ul hepatitei autoimune; Ceruloplasmina serica + cupremie; Alfaf1 antitripsina se
ric; Sideremie, transferina seric.
4. Explorri imagistice
Ecografia abdominal standard i Doppler pentru diferenierea de o ciroz hepatic sau HCC
. Endoscopia digestiv superioar pentru diferenierea de ciroz (n care evideniaz varice
sofagiene/gastrice/gastropatia portal-hipertensiv).
Biopsie hepatic
Se poate efectua pe cale abdominala tansparietala, sau transjugular (n cazul exis
tenei unui sindrom hemoragipar), sau n cursul laparoscopiei. Evalueaz gradarea i sta
dializarea HC.
Hepatita cronic cu VHB
Etiologia
Virusul hepatitic B aparine familiei Hepadnaviridae i este un virus ADN. La nivel
mondial, circa 300 de milioane de indivizi sunt infectai cu VHB, adica aprox. 5%
din populaia globului.
Ci de transmitere

VHB este un virus cu transmisiune parenteral. Contaminarea are ca vehicul snge/muc


us vaginal/sperm/saliv/lacrimi; nu s-a detectat n urin, materii fecale sau transpirai
e; supravieuiete 4 ore la 20 gr.C i la +40 gr.C; este inactivat la 100 gr.C pentru 1
0 min. sau splare cu hipoclorit de sodiu. Cile principale de transmitere sunt: 1.
Transmisia perinatal (vertical). Mamele infectate cu VHB cu titru nalt, VHB-DNA sau
Ag Hbe pozitive, transmit infecia la natere n 70-90% din cazuri. Femeile infectate
Ag.Hbe negative transmit infecia doar n 10-40% din cazuri. Infecia apare n timpul n
aterii sau imediat dup natere. Se pare c nu exist infectare intrauterin. Chiar dac inf
cia nu se produce la natere, 248

circa 50-60 % din copii nscui din mame Ag HBs pozitive fac infecia cu VHB pn la varst
a de 5 ani. Mecanismul acestei infecii nu este perinatal, nici sexual, este necun
oscut. Dei AgHBs este detectat n laptele matern, transmisia pe aceasta cale este i
mprobabila. 2. Transmiterea orizontal-sexual. Este acreditata ca fiind cea mai imp
ortant cale de achiziie a infeciei cu VHB mai ales datorit purttorilor asimptomatci.
Circa 30-40 % din infectaii din SUA au aceasta cale de transmitere. 3. Alte ci: Tr
ansfuzii de snge sau derivate de snge (1% din cazuri), dializa (1%). Inoculare par
enteral la consumatori de droguri IV, acupunctura, tatuaje, cabinete stomatogice.
Soluii de continuitate la nivelul pielii sau mucoaselor, obiecte de igien persona
l utilizate n comun (lame de ras, periue de dini).
Patogeneza

VHB este un virus noncitopatic. n primul stadiu al infeciei se ataeaz i ptrunde n hepa
ocit, ulterior are loc ndeprtarea nveliului viral cu eliberarea nucleocapsidei n cito
plasma hepatocitului. Nucleocapsida e transportat n nucleu, unde are loc sinteza A
ND-ului viral. Rspunsul gazdei faa de infecia viral depinde de sistemul imun al gazd
ei. n infecia acut autolimitat rspunsul imun celular este puternic. Spre deosebire de
ei, n infecia cronic, rspunsul imun celular (n special la nivelul limfocitelor T est
e slab i nu se menine o perioada suficienta de timp (1).Virusul VHB persista n form
e replicative n diverse sedii extrahepatice (rinichi, creier, ganglioni, pancreas
, etc.), unele sedii fiind greu accesibile sistemului imun al gazdei, reprezentnd
un rezervor de virui, care poate favoriza reinfecia ficatului.
Variante i mutante virale
Apar datorita ratei mari de replicare a VHB, care poate genera erori de replicar
e. Cea mai frecvent mutaie este la nivelul pre-C, determinnd lipsa formrii Ag.HBe, c
are este absent n ser, dar cu Ag HBs pozitiv, niveluri crescute ale ALT, Ac antiH
Be pozitiv i niveluri crescute de AgHBc n ficat.
Structura
VHB este un virus AND dublu catenar. Gena S-codeaza Ag.HBs, gena C-codeaza prote
ina core i AgHBe, gena P-ANDpolimeraz, gena X-proteinaX regleaz transcripia.
Mecanismul necrozei hepatice
Afectarea hepatocitului se realizeaza prin efect citopatic direct, imun mediat,
prin limfocite T citotoxice CD8 (care recunosc Ag HBc i Ag HBe), prin HLA clasa I
. Dezvoltarea infeciei cronice asociaz apariia infiltratului limfoplasmocitar n spaiu
l port. 249

Istoricul infeciei cu VHB

Incubaia, 40-150 zile, n medie 12 sptmni. Infecia acut poate s fie clinic moderat da
st forme grave care evolueaz cu insuficien hepatic acut. Dup hepatita acut, aprox. 95
in aduli i 5-10% din copii dezvolt Ac antiHBc. Riscul de a dezvolta infecia cronic de
pinde de vrsta la care se produce contaminarea i particularitile imune ale gazdei. R
iscul de cronicizare crete la pacienii care au o capacitate redus de a efectua clea
ringul infeciei cu VHB: hemodializaii cronic, imunosupresaii posttransplant, tratam
ente cu citostatice, infecie HIV. n perioada perinatal existent unui sistem imun ima
tur predispune la infecii. O dat cu dezvoltarea infeciei cronice, marcat de existena
Ag HBs, 70-90% din purtatorii de Ag HBs devin purttori sntoi (categorie care are un
prognostic foarte bun); sunt asimptomatici, au teste hepatice normale, markeri d
e replicare viral negativi i modificri minime la PBH. Rmn infecioi pe cale sexual i
atal. Ei pot dezvolta Ac antiHBs i astfel s anihileze virusul. Alii vor dezvolta hep
atita cronic i HCC; este necesar ca la fiecare 6 luni purttorii sntoi s fie monitoriza
prin ecografie abdominal i alfafetoprotein. 10-30% din purttori dezvolt hepatit cronic
Ei sunt asimptomatici. Au transaminaze modificate, Ag HBe sau HBV-ADN, PBH anor
mal, sunt infecioi, dezvolt HC i CH. Dintre cei care dezvolt hepatita cronic, circa 20
dezvolta CH sau carcinom hepatocelular. Oboseala este un simptom comun pentru i
nfecia cu HBV, pot avea manifestri similare cu hepatita acut. Pot dezvolta: poliart
erita nodoas, crioglobulimenie, glomerulonefrit. Anual se diagnosticheaz 500.000 de
cazuri noi de HCC: manifestrile sunt legate de infecia cu VHB; n ciroza VHB inflam
aia i regenerarea stimuleaz carcinogeneza; integrarea virusului B n genomul hepatoci
tar poate duce la activarea oncogenelor sau la inhibiia genelor supresoare tumora
le.
Diagnosticul de infecie acut VHB

Ag HBs: apare primul; reprezint prezena virionilor n snge. Ag HBe: marker de replica
re viral: cnd replicarea viral scade, Ag HBe dispare i se detecteaz Ac antiHBe. Primu
l Ac care apare este anti HBe (tip IgM, dupa cteva sptmni apar IgG anti-HBe, care po
ate fi prezent toat viaa. La pacienii care elimin virusul B, AgHBs dispare la 4-6 spt
i de la infecie i se detecteaz Ac antiHBs, care confer imunitate pe via pentru pacient
. Key points: Prezena Ag HBs nu indic c infecia este acut sau cronic; Prezena IGM
Bc = infecie acut; Prezena IGG antiHBc = pacientul a fost infectat cu VHB; IgG anti
HBc, AgHBs, AntiHBs-test fals pozitiv; Fereastra serologic ntre AgHBs i apariia Ac a
ntiHBs; Pacientul a eliminat virusul dar a pierdut n timp antiHBs; Virus slbatic:
AgHBs i replicare active dac exist Ag HBe, HBV-AND. 250

Diagnosticul de infecie cronic

Ag HBs + purttori sntoi sau infecie cronica-antiHBc/-Ag HBe, HBV-ADN + replicare acti
v, infectivitate crescut. Dac apar concomitent antiHBs i Ag HBs = nivel sczut de anti
corpi care nu a dus la clearance-ul viral. Vaccin pentru VHB-AgHBs recombinant fr
HBV-ADN -dezvolt Ac antiHBs. Din punct de vedere virologic, pacienii infectai cu VH
B se pot afla n 4 faze: 1. Faza replicativ (de imunootoleran). Este caracterizat prin
prezena n ser de Ag HBe i AND-VHB, infeciozitate nalt i afectare hepatocitar. ADN-VH
oate fi detectat n ficat dar este extracromozomial. Pacienii n faza replicativ au te
ndina s aib forme moderate sau severe de boala fa de cei n faza nonreplicativ. 2. Faza
de clearence imun (imunoreactiv). 3. Faza de replicare viral joas (purttor cronic in
activ). 4. Faza de reactivare. Faza nonreplicativ este caracterizat prin absena fac
torilor serici de replicare doar prin prezena antiHBe. AgHBe (intrahepatocitar) e
ste absent, infeciozitatea i afectarea hepatic inflamatorie sunt minime. HBV-AND po
ate fi detectat intracromozomial. Pacienii n faza nonreplicativ pot avea i forme fr re
acie hepatocitar devenind simpli carrieri. Conversia ntre formele replicativ i nonrep
licativ este de cca 10-15% pe an. Conversia ntre faza replicativ i nonreplicativ se p
oate nsoi de o cretere semnificativ a titrului transaminazelor mimnd hepatita acut.
Morfopatologie

Celulele n sticla mat i nucleii nisipoi atrag atenia asupra unei posibile infecii v
HB, fiind determinate de acumularea n exces a AgHBs (intracitoplasmatic i respecti
v intranuclear) n ficat se evideniaz Ag.HBc, mai ales intranuclear, cantitatea lui
fiind proporional cu activitatea bolii. AgHBe este localizat n citoplasma i nucleii
hepatocitelor. Absena lui poate sugera un mutant pre-core. AgHBx este localizat n
citoplasma i intranuclear.
Clinica
Infecia cronic cu VHB poate determina: stare de purtator cronic inactiv (AGHBe neg
ativ, AND-VHB negativ), hepatita cronic cu VHB, HCC i manifestri extrahepatice. n an
amnez, trebuie insistat asupra anchetei epidemiologice (persoane din arii endemic
e pentru hepatita cu VHB, toxicomani, dializai, parteneri sexuali multipli, perso
nal medical, infectai cu HIV, rude ale pacienilor cu infecie VHB, personal medical)
. n HC, muli sunt asimptomatici. Restul au tabloul clinic comun al hepatitelor cor
nice, la care se pot aduga manifestarile extrahepatice. Manifestarile extrahepati
ce (mai frecvente n cursul infeciei acute) sunt determinate de prezena CIC: vasculi
ta leucocitoblastic, purpura Henoch-Schonlein, poliarterita nodoasa, glomerulonef
rita +/ sindrom nefrotic, pericardit, pleurezie, anemie aplastic, crioglobulinemie
mixt. 251

Laborator

Teste care atest afectarea hepatic Transaminazele de obicei de 2-3 ori mai mari fa d
e normal. ALT este de obicei mai crescut dect AST; Hipergamaglobulimemia moderat;
Fosfataza alcalin moderat crescut; Bilirubina cu valori de 3-10mg%. Teste care ate
st etiologia viral VHB Antigene virale AgHBs marker de infecie viral acut sau cronic
Apare primul (MAI SAPA); Ag.Hbe marker de replicare nalt i infeciozitate. Anticorpi
antiHBs imunitate contra infeciei cu VHB; AntiHBe nivel sczut de replicare i infeci
zitate; antiHBc - tip IgM infecie recenta cu VHB. - tip IgG infecie cronic sau vind
ecare IgG antiHBc + antiHBs infecie cu VHB n antecedente IgGantiHBc + AgHBs infecie
cronic cu VHB
Determinarea AND-VHB
n cazuri n care trebuie difereniat un purtator cronic inactiv de un bolnav cu HC (p
ragul arbitrar stabilit pentru afirmarea hepatitei este de peste 1000000 copii/m
in). De asemeni, se folosete pentru identificarea hepatitelor Ag HBe negative, cu
virus mutant; pentru determinarea cauzei unei creteri a transaminazelor la un bo
lnav cunoscut cu infecie cronic VHB. Nivelul crescut al AND viral se asociaz cu rat
e sczute de rspuns la tratamentul cu interferon.
Biopsia hepatic
Se recomand inainte de nceputul tratamentului, pentru determinarea magnitudinii in
flamaiei i fibrozei.
Hepatita cronic cu VHB AgHBe negativ
Este definit prin prezena AgHBs peste 6 luni, absena AgHBe, prezena antiHBe, nivel s
eric de AND-VHB peste 1.000.000 copii/ml, leziuni de hepatit cronic la PBH. Cauza
este un virus mutant n regiunea pre-C. Boala hepatic este mai activ cu leziuni infl
amatorii mai severe, evoluie mai rapid spre ciroz. Biochimic, se caracterizeaza pri
n fluctuaii ale nivelului transaminazelor. 252

Tratament
Se recomanda evitarea eforturilor fizice mari, repaus, diete fr alcool. Modalitile p
rincipale de tratament medicamentos constau n: 1. Antivirale: interferon, adefovi
r, emticitarabina, entecavir, clavudina, beta-L timidina. 2. Tratament combinat
- interferon + lamivudin - lamivudina i adefovir poate fi susinut pn la 6 luni de la
intreruperea tratamentului. Rspunsul la tratament este biochimic (normalizarea AL
T), virusologic (scderea ADN-VHB sub limita de detecie i pierderea AgHBe dac acesta
a fost pozitiv naintea iniierii terapiei), histologic (scderea HAI cu minim 2 punct
e fa de valoarea preterapeutic) i complet (toate cele 3 rspunsuri anterioare). Rspunsu
l la sfritul tratamentului poate fi: susinut la 6 luni de la ntreruperea tratamentul
ui i la 12 luni de la ntrerupere.
Interferonii
Sunt o familie de proteine cu aciuni antivirale i imunomodulatoare. n HCB se foloset
e interferonul alfa. Mecanismul de actiune const n imunomodulare prin creterea sint
ezei i expresiei moleculelor HLA clasa I la nivelul membranei celulare, care prot
ejeaz celulele neinfectate de atacul LT-NK., n acelai timp, hepatocitele infectate,
exprimnd HLA clasa I pe suprafaa lor, cuplate cu proteine virale, sunt recunoscut
e de celulele CD8 citotoxice, urmnd liza lor imun. De asemeni activeaz monocitele,
macrofagele, celulele NK, i LT citotoxice. Efectul antiviral este constituit de i
nhibiia replicarii virale la nivel transcripional. Indicaiile tratamentului cu inte
rferon n HC: Ag HBs prezent peste 6 luni, AgHBe sau anticorpi antiHBe; AND-VHB peste 10000000 copii/ml; Nivel ALT de peste 2 ori mai mare fa de limita superioar a
normalului; PBH-scor necroinflamator mai mare/egal cu 6.
Schema de tratament
PEG interferon 2, 180mcg/spt. 4,5-5 MU/zi, subcutanat, sau 10 MU de 3 ori/saptama
na, timp de 4-6 luni n HCB cu AGHBe pozitiv i 12 luni n HC cu Ag HBe negative. Dura
ta terapiei cu interferon este de 4 luni-12-16. Succesul este sub 40%.
Contraindicaii
Ciroza decompensat, psihoze, depresie sever, citopenii (mai ales leuco i trombocito
penia), transplant de organe (cu excepia celui hepatic), boli atoimune (mai ales
diabet zaharat decompensat i tiroidita autoimun. Eficiena terapiei cu interferon es
te de 30-40% din cazuri n HCB ag Hbe pozitiv i de 15-20% n HCB AgHBe negativ. 253

Tratamentul cu interferon pegilat alfa 2a 180 g/sptmn dubleaz rata de rspuns fa de i


eronul standard. Efectele adverse ale interferonului sunt foarte numeroase (grig
): Pseudogripale (cefalee, mialgii, artralgii, febra, frisoane); Gastrointestina
le (anorexie, greturi, diaree); Respiratorii (tuse, dispnee); Cardiovasculare (t
ulburri de ritm); Neuropsihice (depresie, tendin la suicid, crize comiiale, delir);
Dermatologice (alopecie, prurit, rash), hematologice (leuco, trombocitopenie,),
autoimmune (tiroidita cu hipo sau hipertiroidism).
Lamivudina

Este un analog nucleozidic. Act VHB acioneaz n cursul replicrii VHB, pe care o inhib.
Se indic n cazurile cu replicare activ a VHB, mai ales la cei cu niveluri nalte de
ALT, n doze de 100 mg/zi, minim 1 an (dar prelungirea duratei tratamentului peste
1 an se asociaz cu o rat mai mare de rspuns). Se indic i la pacienii care nu rspund l
interferon. Rata de rspuns este de 60-90% dar cu o rat de recdere foarte nalt dup ntr
ruperea tratamentului (pn la 75%) > (Determin frecvent mutaii virale, care duc la o
scdere a sensibilitaii pacienilor la tratament. Alte antivirale folosite sunt: 1. A
defovir - acioneaz pe tulpini rezistente la Lamivudina. Doza eficient este de 10 mg
/zi. 2. Entecavir - este folosit mai ales la pacienii cu ciroz decompensat sau la c
ei cu insuficien renal. Doza folosit este de 0,5 mg/zi. 3. Tenofovir - se folosete la
pacientii rezisteni la celelalate antivirale. Doza folosit este de 300 mg/zi. 4.
Telbinavida - este asemntor ca eficien lamivudinei i adefovirului. Doza eficient este
de 600 mg/zi.
Hepatita cu virus D
Hepatita cronic cu VHB-5% din purttorii de AgHBs au VHD. Virusul D este un virus d
efectiv care se poate replica doar n prezena virusului hepatitic B.
Structura
Este o particul sferic de 36-43 mm, care conine nucleocapsida, nvelit la exterior de
o lipoproteina constituit din AgHBs. Nucleocapsida conine antigenul Delta i genomul
ARN. 254

Ci de transmitere

Calea direct percutaneomucoas (prin contactul virusului cu leziuni cutanate). Cale


a parenteral i sexual, i mai rar cea vertical. Exist 2 posibilitati de infecie: 1. Inf
cia cu VHD se produce simultan cu VHB-coinfecie. Coinfecia determin doar n 2-5% din c
azuri apariia hepatitei cornice. 2. Infecia cu VHD la un individ Ag HBs pozitiv su
prainfecia determin n 70-80% din cazuri apariia hepatitei cronice.
Diagnostic serologic al HC cu virus D
AgHBs pozitiv; Ac antiHBc-tip IgM-negativ; AgHD-seric-negativ (crete numai n hepat
ita acut, tranzitor); ARN-VHD-pozitiv; AcantiVHD-pozitiv, titruri mari; Ag HD-n fi
cat-pozitiv; Coinfecia VHB cu VHC.
Tratament
Scopul const n eradicarea ambelor virusuri (dispariia ARN-VHD n ser i a AgD n ficat, s
eroconversie AgHBs-Ac antiHBs), normalizarea ALT i ameliorare histologic. Se face
cu interferon alfa 2, n doze de 9-10 MU de 3 ori/sptmna, minim 12 luni.

Hepatita cronic B+C


De aceea se recomand ca toi pacienii cu hepatita cronic cu VHC s fie vaccinai mpotriva
VHB.
Hepatita cronic cu VHC
Se definete prin persistena ARN-VHC minim 6 luni dup infecia acuta. Titrul su este n c
orelaie direct cu severitatea bolii hepatice. 50-70% din infectaii cu VHC dezvolt he
patit cronic.
Structura
Problema major pe care o ridic structural VHC const n marea lui variabilitate geneti
c, determinate de rata lui foarte mare de replicare. Exist 6 genotipuri (numerotat
e de la 1 la 6) genotipul 1 este ubicuitar, fiind subimprtit n 1a mai frecvent n SU
A i 1b, mai frecvent n Japonia, care se difereniaz prin secvenele nucleotidice, subti
puri i cvasispecii. 255

Cai de transmitere
Percutan. Este calea principal de infecie (consumatori de droguri IV, centre stomat
ologice, hemodializai, instrumentar chirurgical, perfuzii, personal medical care
manipuleaz snge, administrare de imunoglobuline). Eliminarea aproape completa a ri
scului de transmisie prin snge transfuzat. Nonpercutan. Sexual i perinatal (mult mai
mica dect pentru VHB). Sporadic. Folosirea n comun a unor obiecte personale (lame d
e ras, periua de dini, foarfeca).
Patogeneza

Replicarea VHC are loc n ficat i extrahepatic (mononucleare periferice i celule den
dritice (25,41 grig). Se consider c este direct citopat la nivelul hepatocitelor.
Stetatoza hepatic, asociat cu hepatita cu VHC nte 16 i 65% din cazuri este un factor
patogenetic important, putnd lua forme severe. Persistena virusului n HCC este exp
licat prin sechestrarea lui n zone inaccesibile sistemului imun (macrophage, limfo
cite ganglioni, pancreas, maduva osoas, splina), variabilitatea genetic a VHC, int
erferena VHC cu mecanismele de aprare imun puse n joc de organism pentru debarasarea
de virus. De asemeni susceptibilitatea la cronicizare este dictata i de particul
aritile gazdei (vrsta avansat la achiziia infeciei, sex masculin, rasa neagr, particul
riti genetice n sistemul de histocompatibilitate).
Morfopatologie
Modificrile necroinflamatorii sunt discrete la nivelul spaiilor porte i la nivelul
membranei limitante (hepatita de interfa). Frecvent apar agregate i foliculi limfoi
zi n spaiile porte. Steatoza, frecvent macrovezicular, apare n pn la 70% din cazuri.
Diagnostic
1. Tablou clinic Marea majoritate sunt asimptomatici. Manifestarile extrahepatic
e, prin prezena de complexe immune circulante, pot sugera diagnosticul. Exist paci
eni cu diagnostic cert de HAI care au Ac antiVHC. Exist i reversul, pacieni cu hepat
it cronic cu VHC care au AC antiLKM1. Vasculite - crioglobulinemie mixt (asimptomat
ic sau manifestat prin purpur, neuropatie, glomeulonefrit), sau poliarterita nodoas;
Hematologice - limfom, purpura trombocitopenic, anemie aplastic; Endocrine - tiroi
dita, diabet zaharat; Dermatologice - porfiria cutanea tarda, lichen plan; Artic
ulare - poliartrita; Alte manifestri - sialoadenita, uveita, sd Sjogren, ulceraii
corneene. 256

2. Biochimic Au transaminaze normale sau doar uor crescute, n general cu niveluri


fluctuante. 3. Markeri serologici Ac antiVHC. n HCC, peste 95% din bolnavi au Ac
antiHVC pozitivi. Determinarea calitativ a ARN-VHC - este cea mai bun metod de dete
cie a bolii active cu VHC, fiind util la bolnavii cu Ac antiVHC negativi, i la cei
cu ALT normale i Ac antiVHC pozitivi. Determinarea lui cantitativ este util pentru
urmrirea rspunsului la terapie. Determinarea genotipului viral - este util pentu st
abilirea tratamentului i predicia rspunsului la terapie. 4. Puncia biopsic hepatic - e
videniaz modificarile de hepatit cronic, cu gradarea i stabializarea bolii (scoruri K
nodell i METAVIR).
Tratamentul
Are ca scop obinerea rspunsului virusologic susinut (RVS), reprezentat de lipsa ARNVHC n ser la 6 luni de la sfritul terapiei.
Indicaii de tratament
HCC cu teste virusologice pozitive (Ac antiHVC < ARN-VHC < genotipare), cu ALT p
referabil mai mari de 1,5 ori fa de limita superioar a normalului, i cu ANI (activit
ate necroinflamatoare mai mare sau egal cu 6 sau scor Knodell F3, indiferent de A
NI. Manifestri extrahepatice ale HCC. Tratamentul de elecie const n combinaia Interfe
ron pegilat (Pegasys, cu GM de 40 daltoni) cu ribavirina. Interferonul pegilat a
lfa 2a (Pegasys-Roche) are avantajul, fa de interferonul standard (datorit cuplrii c
u o molecul cu GM mare) unei absorbii constante, cu reducera clearance-ului, ceea
ce determin o supresie viral continu. Ribavirina este un analog nucleozidic cu aciun
e antiviral direct.
Doze i mod de administrare
Peg-interferon (Pegasys-180g/+ribavirina (800-1200 mg) - sptmanal. Genotipul 1 se t
rateaz timp de 6-12 luni (n funcie de numrul de virioni n ser), n timp ce genotipurile
2,3 se trateaz 6 luni. La cei care nu au rspuns - peg interferon alfa 2b-1,5 mcg/
kgC sptmnal asociat cu ribavirina-800 mg/zi.
Tipuri de rspuns

Rspunsul virusologic este definit prin absenta ARN-VHC. Rspuns precoce este rspunsu
l prin scderea ARN-VHC cu mai puin de 2 log UI/ml sau la un nivel nedetectabil, du
p 12 sptmni de tratament combinat. Aceti pacieni sunt considerai neresponsivi i li se
erupe tratamentul, determinnd o reducere a costurilor. Rspunsul la 12 sptmni este un
predictor al rspunsului virusologic susinut. 257

Recderea - este absena ARN-VHC n ser la sfrsitul tratamentului cu reapariia s n urmto


le 24 de saptmani de la intreruperea terapiei. Lipsa de rspuns const n persistena ARN
-VHC n cursul i la sfritul tratamentului. Factori predictivi de rspuns la tratament:
infecie recent; infecie la vrst tnar; infecie nontransfuzonal; Sex feminin;
i; Nivel crescut de ALT preterapeutic; Viremie redus; Genotip non 1B; Pattern his
tologic de hepatit lobular; Absena cirozei.
Boala Wilson
Definiie
Este o boal genetic cu transmisie autosomal-recesiva, determinat de o tulburare a m
etabolismului cuprului, avnd ca efect o acumulare de cupru n organism, cu suferint
secundar hepatic, neurologic, hematologic i renala.
Etiopatogeneza
Cuprul este un microelement esenial. n organismul uman cuprul intr n componena unor m
etaloenzime cu rol n respiraia celulara,sinteza de neurotransmitori, homeostazia fie
rului, sinteza peptidelor i a tesutului conjunctiv, aprarea antioxidativa Cuprul a
bsorbit din tractul digestiv este transportat la ficat, care este organul de dep
ozit; 10 % din cuprul preluat de ficat este inglobat n ceruloplasmina; aceasta es
te o glicoproteina sintetizat de ficat, ca apoceruloplamina, care leag 6 atomi de
cupru, devenind astfel ceruloplasmina, care trece apoi n circulaie. Cuprul circul n
snge sub 2 forme: legat de ceruloplasmina (pna la 95%) i liber (5-10% din cuprul ci
rculant). Excrea cuprului se face pe cale biliar, realizndu-se astfel un echilibru
intre depozitul hepatic i eliminarea biliar a cuprului. Reglarea acestui echilibru
se face printr-o ATP-az care transport cuprul, sintetizat de hepatocit, sub contro
lul unei gene situate pe cromozomul 13, gena ATP7B. Mutaiile la nivelul acestei g
ene determin boala Wilson, prin compromiterea funciei de transportor a ATP-azei cu
prului. n boala Wilson exist o reducere a concentraiei ceruloplasminei, determinat d
e anomalia ATP-azei de cupru; scderea excreiei biliare a cuprului determinat de ace
asta mutaie impiedica i formarea ceruloplasminei., care se formeaz prin legarea cup
rului de apoceruloplasmina. Bolnavii sunt homo sau heterozigoi. (majoritatea) 258

Tablou clinic

Marea majoritate a bolnavilor sunt copii sau tineri sub 30 de ani. 1. Afectarea
hepatic - este cea mai frecvent manifestare la copil, cu debut ntre 10 i 13 ani. Man
ifestrile sunt variate, de la bolnavi asimptomatici cu hepatomegalie i citoliz hepa
tic pn la hepatit cronic, ciroz hepatic, insuficien hepatic fulminant, insoit de
itic, determinate de o creere excesiv a cupremiei prin necroza hepatocitar masiv. 2.
Afectarea neurologic - apare de la debut la aprox. 60% din pacieni, n decada 3-4 de
via. Apare fatigabilitate, incoordonarea micrilor fine, tremor intenional, parkinson
ism (tremor, distonie, hipertonie, dizartrie, spasticitate, micari coreoatetozice
, disfagie, inexpresivitatea faciesului) 3. Suferina psihic - tulburri de comportam
ent, depresie, demen. Poate duce la diagnostic eronat de psihoz major. 4. Suferina re
nal prin acumularea cuprului la acest nivel-sd Fanconi, nefrolitiaza. 5. Alte man
ifestri determinate de acumularea cuprului n diverse organe tulburari de ritm card
iac, hipotiroidism, hipoparatiroidism, artrita, artralgii, amenoree, lunule cu n
uan bleu. 6. Inelul Kayser-Fleischer este un semn clinic important. Apare prin acu
mularea cuprului n limbul cornean. Este vizibil la examenul cu lampa cu fant, la b
olnavii cu suferina neurologica. Are culoare verzuie sau brun-cenuie.
Examene de laborator
a. Nespecifice 1. Suferina hepatic - se exploreaz prin teste biochimice, imagistice
(ecografie abdominal, CT sau RMN hepatic, endoscopia digestiv superioar pentru sem
ne de hipertensiune portal, punctia biopsie hepatic. Aceasta din urm arat n majoritat
ea cazurilor un aspect de ciroza micronodular i este util pt. determinarea concentr
aiei hepatice a cuprului. 2. Suferina renal - diureza, densitate, proteinurie, amin
oacidurie, ph urinar. 3. Suferina cerebral - RMN cerebral - apar modificri degenera
tive n nucleii bazali. 4. La bolnavii cu anemie hemolitica - evaluarea hemolizei i
anemiei. 5. Examenul ofrtalmologic cu lampa cu fanta - prezena inelului KayserFl
eischer la pacienii cu suferina neurologic. b. Teste diagnostice pt. boala Wilson 1
. Ceruloplasmina seric - 95% din pacieni au valori sczute ale ceruloplasminei (norm
al 20-35 mg%). Valorile pot fi normale n 5% din cazuri, cerulopasmina fiind o pro
tein de faz acut, care crete n sindroame inflamatorii, sarcin, etc. Nivelurile sczute
e ceruloplasmina seric nu sunt specifice pentru boala Wilson, aparnd i n alte boli h
epatice (hepatite acute virale, toxice, medicamentoase, alcoolice etc.). Este un
test de screening pentru boala Wilson. 259

2. Cupremia (normal 700-1500 pg/l) este sczut datorita scderii concentraiei cerulopl
asminei, dar cuprul liber, nelegat de ceruloplasmina este crescut (normal 50-100
pg/l) pn la valori medii de 200 pg/l (29-grig). 3. Cupruria/24 ore - este crescut
la peste 100 g/24 ore. Specificitatea diagnostic crete dac se provoac creterea cupruri
ei prin adminstrarea de D-Penicilamina (500 mg), n boala Wilson aparnd creteri de p
este 1200 ug/24 ore (creterile fiziologice sunt sub 500 g/24 ore. 4. Determinarea
concentraiei hepatice a cuprului - este gold standardul de diagnostic. n boala Wil
son este de peste 250 g/gram de esut uscat hepatic (nomal sub 50 ug). Testul se co
nsider pozitiv dac se exclude colestaza, care se nsoete i ea de o ncrcare hepatic cr
cu cupru. 5. Diagnosticul molecular - este greu de stabilit datorit dimensiunilor
mari ale genei. Este important de stabilit n perioada prenatal, n familiile n care
prinii sunt heterozigoi.
Evoluie

Fr tratament, boala evolueaz spre ciroz hepatic, cu complicaiile ei i hepatit fulmina


soti de anemie hemolitic i deteriorare progresiv neuropsihic. De reinut c degenerarea
lign hepatic este foarte rar n BW (Boala Wilson).
Diagnostic diferenial
1. Se face cu alte hepatopatii - virale(acute sau cronice), toxice, medicamentoa
se, ciroza hepatic de alte etiologii - mai ales ciroza biliar primitiv. 2. Ciroza b
iliar primitiv se poate nsoi de apariia inelului Kayser-Fleischer iar cuprul hepatic
este crescut. Ceruloplasmina seric este normal i exist Ac antimitocondriali. 3. Diag
nosticul diferenial al suferinei neuropsihice se face cu psihozele i boala Parkinso
n. 4. Boli genetice - aceruloplaminemia (manifestat clinic simptome neurologice,
biochimic prin absena ceruloplasminei n ser, dar cu concentraie de cupru hepatic no
rmal) i boala Menkes (determinat de un deficit de absorbie i transport intestinal al
cuprului i manifestat prin simptome neurologice, hepatomegalie i valori sczute ale c
upremiei i ceruloplasminei serice, cu debut dupa natere i dismorfism caracteristic.
Tratament
1. Dieta - se exclud alimentele bogate n cupru (ficat, rinichi, nuci, scoici, fru
cte uscate, fasole, mazare uscat, ciocolat, cacao, ciuperci, pine integral). 2. Trat
amentul specific const n administrarea de chelatori de cupru. D-Penicilamina scade
afinitatea proteinelor pentru cupru, care se leag de Penicilamina, fiind elimina
t n urin.Doza uzual este de 1000-1200 mg/zi, n 4 prize. 260

Efecte adverse - febr, rash, grea, vrsaturi, anorexie, anemie aplastic, sindrom nefro
tic, glomerolonefrita. n cursul tratamentului trebuie corectat deficitul de pirid
oxin, prin suplimentare cu 25 mg/zi. Eficiena tratamentuui se evalueaz prin msurarea
cupruriei, care crete marcat la nceputul tratamentului (peste 2000 g/zi), scznd dup 3
-4 luni sub 500 g/zi, cnd se trece la doza de ntreinere, care trebuie meninut toat via
Trientine (trietilen tetramine dihidroclorid) - leag cuprul, cu care formeaz un c
omplex stabil. Se administreaz la pacieni cu efecte adverse la Penicilamina. Este
mai puin eficient, dar mai bine tolerat. Doza este de 750-2500 mg/zi, n 3 prize. A
cetat de zinc - determin sinteza n enterocite a unei proteine care leag cuprul intr
acelular, reducndu-i astfel absorbia, i crescndu-i eliminarea digestiv (prin descuama
rea n lumenul intestinal al enterocitelor). Se indic ca tratament de intreinere la
pacienii care au rspuns la Penicilamina, i la cei care nu au rspuns satisfacator. Tr
ansplantul hepatic - este indicat n insuficiena hepatic fulminant i ciroza hepatic dec
ompensat, care nu rspund la tratamentul conservator, i la cei cu suferina neurologic
sever, fr rspuns la tratament (n acest caz ns rezultatele sunt controversate).
Prognostic

Este n general foarte bun la bolnavii diagnosticai i tratai precoce, fiind rezervat
la pacienii cu insuficien hepatic fulminant i hemoliz sau la cei la care tratamentul s
a instituit tardiv n cursul bolii.
Profilaxie
1. Primar - screning genetic - este necesar n perioada prenatal, n familiile n care pr
inii sunt heterozigoi, prin diagnostic molecular (dificil de efectuat ins, datorit d
imensiunilor mari ale genei). 2. Secundar - se investigheaz toi membrii familiei un
ui bolnav cu boala Wilson, prin examen clinic, oftalmologic, teste hepatice, cer
uloplasmina seric, cupremie, cuprurie, determinarea cuprului hepatic la PBH dac te
stele specifice sunt anormale. Scopul este iniierea terapiei specifice n timp util
.
Hemocromatoza ereditar
Este o boal genetic de metabolism, cu transmitere autosomal recesiv, determinat de a
bsorbia i consecutiv acumularea excesiv a fierului n organism. Este cea mai frecvent
boala genetic ntlnit la populaia alb. 261

Etiopatogeneza

Boala apare secundar creterii absorbiei intestinale a fierului, care conduce la ac


umularea acestuia n organism. Stocul normal de fier al organismului este de 3-5 g
. Pierderile zilnice de fier sunt de 1-2 mg/zi (mai mari la femei din cauza mens
trelor i n cursul sarcinii i alptrii) i sunt compensate de o absorbtie egala zilnica.
Absorbia are loc n special la nivelul duodenului proximal, fiind reglat de nivelul
seric al transferinei i al hepcidinei (o protein sintetizat de hepatocitte, care re
gleaza absorbia n funcie de saturarea depozitelor de fier). Intervine i o reglare er
itrocitara a absorbiei, atunci cand exist o stimulare a eritropoezei. Pentru ca fi
erul s fie absorbit n duoden este necesar reducerea fierului feric (forma din alime
nte) n fier feros, la nivel duodenal, prin intermediul unei reductaze. Ulterior f
ierul este transportat din lumen n enterocit cu ajutorul unui transportor pentru
metale (DMT-1), prin membrana apical, i prsete enterocitul la nivelul membranei bazol
aterale cu ajutorul altui transportor, feroportina1. Fierul este preluat n circul
aia portal, legat de apotransferin. La nivelul ficatului, transferina seric se leag d
e receptori membranari hepatocitari specifici (TIR-1 i TIR-2). Fierul poate fi ex
tras din hepatocit cu ajutorul feroportinei 1. Cantitatea de fier absorbit depind
e de cantitatea de DMT i feroportina 1 din enterocitele duodenale. Reglarea canti
tii de DMT i feroportina 1 se face proportional cu concentratia celulara de fier. (
grig) Enterocitele duodenale exprim i proteina HFE, care formeaz un complex cu beta
2 microglobulina, complex care se leag de TIR-1. Rolul HFE consta n favorizarea p
relurii din plasm, prin intermediul TIR-1, a fierului plasmatic n enterocitele duod
enale. Gena HFE, care codific proteina HFE, este situat pe braul scurt al cromozomu
li 6. Mutaiile ei compromit sinteza proteinei HFE, ceea ce duce la scderea prelurii
de transferin de ctre enterocitele duodenale, cu scderea poolului celular de fier;
consecutiv apare creterea cantitii de DMT-1 i feroportin n enterocite care determin c
eterea absorbiei de fier din lumen, chiar dac depozitele de fier ale organismului s
unt crescute. Acumularea de fier n organism determin suferine pluriorganice severe.
La nivel hepatic fierul crete formarea de radicali liberi de oxigen intrahepatoc
itari, ceea ce determin stres oxidativ i peroxidarea lipidelor, cu leziuni celular
e, activarea celulelor stelate spre creterea sintezei de colagen, cu accentuarea
patologic a fibrogenezei. Consecina n timp este instalarea cirozei hepatice. Aciunea
toxic a fierului asupra AND-ului hepatic crete riscul de apariie a cancerului hepa
tic.
Diagnostic
a. Tablou clinic n funcie de stadiul bolii n momentul diagnosticului, variaz de la c
azuri asimptomatice pna la forme severe de boal Debutul clinic apare mai frecvent n
decadele 3-4 de via, i mai frecvent la barbai; la femei boala ia o alura mai blanda
i apare mai tardiv, datorita pierderilor de sange care apar n perioada premenopau
za prin menstre i sarcina. 1. Hepatomegalia - este cvasiconstant; n forme avansate
apar semnele i simptomele de ciroz hepatic. 262

2. Suferina cardiac - determinat de instalarea unei cardiomiopatii, cu posibile tul


burri de ritm i manifestri de insuficiena cardiac congestiv. 3. Suferin pancreatic e la 30-60% din cazuri, manifestat prin diabet zaharat (clasic denumit dibet bron
zat, datorit hiperpigmentaiei cutanate care apare la aceti bolnavi). 4. Pigmentaia cu
tanat - gemeralizat sau la nivelul regiunilor expuse la soare. 5. Alte semne - car
diomiopatie, hipogonadism, artropatie, hipopituitarism, porfiria cutanea tarda,
astenie, dureri abdominale. b. Diagnostic paraclinic 1. Transaminazele sunt cres
cute, uneori chiar la pacienii asimptomatici.Pot fi prezente alterrile biochimice
determinate de instalarea cirozei. 2. Saturaia n fier a transferinei, determinat a
jeun-depaete valoarea de 60% la brbai i 50% la femei. 3. Capacitatea totala de legare
a fierului peste 200 g/dl este sugestiva pentru hemocromatos. 4. Sideremia peste
200 g/dl nu este un test specific, dar ajuta diagnosticul n coroborare cu celelalt
e anomalii biochimice. 5. Feritina peste 150 g/dl la brbai i 120 g/dl la femei (n gene
ral valori de ordinul miilor) - este, ca i sideremia, nespecific (crescnd i n boli in
flamatorii, hepatit alcoolic, neoplazii, hepatit cronic C), dar este util n stabilirea
diagnosticului. 6. Coninutul hepatic n fier, determinat calitativ, prin coloratia
Perls, i cantitativ, pe specimenul obtinut prin PBH. Se calculeaz indicele hepati
c al fierului, care reprezinta raportul intre concentratia hepatic a fierului i va
rsta bolnavului (HII). O valoare de peste 1,9 a HII este un criteriu diagnostic
important. 7. PBH determin stadiul fibrozei i eventuala dezvoltare a cirozei hepat
ice. Nu are indicaie diagnostica absolut, scopul ei fiind determinarea prognosticu
lui, prin evidenierea modificarilor histopatologice. Severitatea fibrozei crete pr
oporional cu vrsta pacientului, indicaia PBH fiind de stabilire a prognosticului bo
lii la pacienii peste 40 de ani, consumatorii de alcool, bolnavi cu teste hepatic
e anormale. 8. Diagnosticul molecular, prin analiza ADN - este n prezent standard
ul de aur.
Evoluie, complicaii
Fr tratament, boala evolueaz spre ciroza hepatic cu complicaiile sale, diabet zaharat
i cardiomiopatie, care constituie complicaiile HC. La brbaii cu HC, carcinomul hepa
tocelular este de 200 de ori mai frecvent dect n populaia general.
Diagnosticul diferenial
Se face cu alte cauze de ciroza hepatic, cardiomiopatie sau diabet zaharat, i cu a
lte cauze de suprancrcare cu fier a organismului. Exist alte cauze genetic determin
ate de hemocromatoza, prin mutaii la nivelul altor gene decat n HC ereditar, 263

mult mai rare, i hemocromatoze secundare (n anemii hemolitice cronice, anemii side
roblastice, sau de cauz iatrogen - administrare abuziv de fier, sau transfuzii n exc
es). De asemeni hepatopatia alcoolic, hepatita cronic cu virus C i B, porfiria cuta
nea tarda, steatoza hepatic pot fi cauze de exces de fier n organism.
Tratament

1. Const n flebotomii repetate, fiind indicat i la pacienii asimptomatici, supraincrc


area cu fier ducnd i la acetia la instalarea cirozei i a diabetului zaharat.Tratamen
tul nu amelioreaza insa evolutia unei ciroze instalate. Scopul este reducerea de
pozitelor de fier ale organismului. Se efectueaz iniial sptmnal, cu extragerea a cate
250 ml snge/sedin (cantitate care conine 200-250 mg de fier), pn cnd transferina scad
sub 50% iar feritina sub 50 ng/ml. Ulterior, se fac flebotomii la 2-4 luni, sub
controlul valorilor transferinei i feritinei. 2. n ciroza hepatic decompensat se in
dic transplantul hepatic (cu o speran de viaa posttransplant mai mic dect n alte hepat
patii, datorit prezenei cardiomiopatiei.
Profilaxie
Se face prin iniierea flebotomiei la pacienii asimptomatici. Acetia sunt depistai pr
in screening familial, populaional sau la consultaii de rutina, prin anamneza i dep
istarea unor anomalii biochimice la testele hepatice care impun investigaii speci
fice. n familiile n care exist un bolnav cu HC, se face screening familial, prin de
terinarea transferinei a jeun i a feritinei, i prin diagnostic molecular la toate
rudele de gradul 1. Dac exist valori crescute ale transferinei i feritinei i/sau un
genotip caracteristic, se iniiaz flebotomiile.
Deficitul de alfa-1 antitripsin
Este o boala genetic cu transmitere autosomal dominant, care determin clinic suferi
na hepatic i/sau pulmonar.
Etiopatogenie
Alfa-1 antitripsina este o alfa-1 globulin seric, sintetizat la nivel hepatic.Are r
ol de inhibiie a enzimelor proteolitice care conin serina, care sunt eliberate de
neutrofilele activate n cursul procesului de inflamaie (care cea mai important este
elastaza neutrofilic). Concentraia plasmatic normal este de 150-300 mg/dl i crete de
3-5 ori n boli inflamatorii sau leziuni tisulare, fiind un reactant de faza acut,
ca i n timpul tratamentului cu anticonceptionale i n sarcin Alfa-1 antitripsina are p
este 100 de variante, care sunt determinate de mutaii genetice i pot fi evidentiae
la electroforez, sau prin analiza ADN. Variantele de alfa-1 264

antitripsina separarate pe baza mobilitii electroforetice sunt notate prin literel


e alfabetului. Cea mai comun variant n populaie - varianta M - migreaz ntr-o zon inter
ediar a elecroforezea, varianta Z migreaz ntr-un punct nalt al electroforezei. n funci
e de funcionalitatea alfa-1 antitripsinei, exist variante normale (M), care se aso
ciaz cu o concentraie seric i o funcie normal a alfa-1 antitripsinei, variante deficit
are (cea mai comun este Z, asociat cu boala hepatic i pulmonar), n care apare scderea
oncentraiei serice a AAT, variante nule, n care AAT nu se deceleaz n ser, nsoite de bo
al pulmonar precoce instalat, i variante disfunctionale, n care AAT i pierde funcia
l de inhibiie a elastazei, inhibnd alte proteaze (trombina), cu sindrom hemoragic s
ever consecutiv. Exist subieci homozigoi sau heterozigoi pentru diversele variante,
avnd concentraii serice diferite de AAT. Suferina hepatic n deficitul de AAT este det
erminat de acumularea AAT anormale n reticulul endoplasmatic al hepatocitelor. Est
e prezent cel mai frecvent la subiectii cu fenotip PIZZ (homozigoti). Proteinele
anormale sunt recunoscute n reticulul endoplasmatic i retinue, prin semnale date de
proteine de control al calitaii produilor de sintez hepatocitar, acumulndu-se progre
siv. Acumularea de AAT anormal n reticulul endoplasmic determin o reacie autofagic la
nivelul hepatocitului, ca mecanism de aprare la acumularea de proteine anormale,
dar care determin i distrucia altor organite celulare, n primul rnd a mitocondriilor
ceea ce duce la un stress oxidativ asupra celulei hepatice.
Morfopatologie
Exist modificri de tip necroinflamator hepatic, fibroza periportal sau ciroza hepat
ic. La subiecii PIZZ, atrage atenia prezena n reticulul endotelial al hepatocitelor a
unor incluziuni eozinofile rotunde sau ovalare, diastazo-rezistente, care se co
loreaza cu coloratia Schiff. Sunt prezente predominent n hepatocitele periportale
, dar i n celulele Kupffer i celulele canaliculelor biliare.
Diagnostic
a. Tablou clinic n general la copil exist numai suferina hepatic pe cnd la adult se p
oate asocia i suferina respiratorie. 1. Debutul clinic al suferinei hepatice poate
apare la varste diferite. Afectarea hepatic este maxim la subiecii homozigoi PIZZ, d
ar apare i la heterozigoi. La nou nscut i n primele luni de viaa poate exista icter pr
elungit cu hiperbilirunemie conjugat moderat i hepatomegalie, citoliza hepatocitara
, eventual sindrom hemoragipar. Rar apare insuficiena hepatic fulminant, ciroza hep
atic sau icter colestatic. La copil, hepatita cronic are frecvent evoluie asimptoma
tic, cu alterare discret a testelor funcionale hepatice i hepatomegalie. Rar exist ta
blou clinic de ciroz decompensat cu complicaiile ei. 265

La adult, hepatopatia se manifest ca hepatit cronic sau ciroza sau carcinom hepatoc
elular. Frecvena maxim de depistare este la brbai, n decadele 5-6 de via. 2. Suferina
lmonar se manifest ca emfizem pulmonar, exprimat prin dispnee, wheezing, tuse i inf
ectii respiratorii recidivante). Debutul este n general n decada 3 de via dar poate a
pare i mai tarziu. b. Explorri paraclinice 1. Suferina hepatic se exploreaz prin test
e hepatice i imagistice comune pentru diagnosticul hepatitei cronice. PBH - este
obligatorie pentru diagnostic. Marca histologic a bolii sunt incluziunile eozinof
ile Schiff pozitive. Determinarea concentraiei serice a AAT, i electroforeza n gel
de agar, la ph acid, pentru separarea variantelor AAT. Analiza ADN nu este neces
ar pentru diagnostic; permite cunoaterea mutaiei genice. 2. Suferina pulmonar se expl
oreaz prin examen radiologic i explorri funcionale respiratorii.
Complicaii
Ale cirozei hepatice, inclusiv grefarea carcinomului hepatocelular. Ale bolii re
spiratorii - apariia de infecii respiratorii recidivante, pneumotorax i instalarea
cordului pulmonar cronic.
Diagnostic diferenial
Se face cu alte cauze de hepatit cronic i ciroza i alte cauze de boal pulmonar cronic
bstructiv.
Tratament
1. Este patogenetic i simptomatic pentru boala hepatic.Evoluia spre ciroz hepatic dec
ompensat impune indicaia de transplant hepatic. 2. Pentru boala respiratorie - se
interzice fumatul, care accelereaz evoluia emfizemului, prevenia i tratamentul promp
t al infectiilor respiratorii, care de asemeni agraveaz evoluia. La bolnavii cu emf
izem se poate face tratament substitutiv cu AAT (prolastina, n administrare i.v s
au n aerosoli), care amelioreaz boala respiratorie, fara a avea efect asupra celei
hepatice. Transplantul pulmonar este indicat n stadii severe ale insuficienei res
piratorii.
Profilaxia

Primar - se face n familiile cunoscute n care prinii sunt heterozigoi. Se efectuez mas
rarea AAT n sngele din cordonul ombilical sau analiza AND la puncia trofoblastic. 26
6

Hepatite medicamentoase
Ficatul este sediul principal de metabolizare al medicamentelor. Boala hepatic in
dus medicamentos este o reacie advers hepatic la un medicament, confirmat histologic,
dup definiia Asociaiei Internaionale de Studiu a Ficatului. Boala hepatic cronic indu
s medicamentos-leziunea hepatic cronic, const ntr-o leziune hepatic prezent minim 3 lu
i, confirmat histologic. Orice medicament poate determin afectare hepatic.
Patogeneza

Ficatul este locul principal al metabolismului medicamentelor. Aceasta are loc n


sistemul enzimatic al citocromului P450, de la nivelul reticulului endoplasmatic
. Majoritatea medicamentelor sunt substante lipofilice, fiind eliminate dup biotr
ansformare la nivelul ficatului. Un rol major n metabolizarea hepatic a medicament
elor l au integritatea fluxului hepatic sanguin i a metabolismului celular hepatoc
itar. Relaia dintre ele exprim clearence-ul hepatic (definit ca volumul de snge com
plet epurat de medicament n unitatea de timp). Citocromul P450 - este un sistem e
nsimatic format din mai multe hemoproteine nrudite, cu funcii mixte de oxidare, lo
calizat n microzomii hepatici. Sistemul determin oxidarea produilor lipofilici (dec
i a majoritaii medicamentelor), cu formare de metabolii care sunt fie eliminai fie
conjugai pentru transformare n substane hidrofile (cu grupe glucuronil sau sulfat)
sau prin transformare n acid mercapturic. Mecanismele de detoxifiere constau n: conjugare cu acid glucuronic, sau sulfatare - cu obinerea de produi netoxici care
vor fi eliminai; - transformare n acid mercapturic cu ajutorul glutation-S transfe
razei; - acetilare, metilare, conjugare cu aminoacizi (glicina, taurina, glutami
na). n cursul metabolizrii, se formeaz metabolii toxici reactivi ai medicamentului,
cu efect nociv asupra structurii i/sau funciei hepatocitului. Efectele lor adverse
pot fi directe sau mediate imun (mecanism de sensibilizare cu efect toxic hepat
ic). Apariia leziunilor hepatice prin mecanism imun necesit o laten de 1-5 sptmni de l
debutul administrrii. Severitatea efectului medicamentos ine de toxicitatea intri
nsec a medicamentului (exemplu-tuberculostatice, anestezice) i de factori individu
ali (vrst naintat, sex feminin, stare de nutrtie, utilizarea concomitent a altor medi
camente hepatotoxice). Clasificarea leziunilor hepatice produse de medicamente:
1. Leziuni toxice directe (previzibile, adevrat toxice) sunt determinate de medic
amente cu potenial toxic cunoscut (ex. paracetamol). Leziunile sunt n funcie de doz
a i de rata metabolizrii. Exist 2 tipuri de mecanism toxic: - direct, avnd ca efect
necroza i/sau steatoza hepatic determinat de medicament sau un metabolit al lui sau
267

- indirect, prin alterarea unor funcii vitale celululare, prin legarea covalent a
medicamentului sau metaboliilor si de proteine celulare cu rol n funcia celular, pe c
are o altereaz. Leziunile toxice directe apar la 24-48 de ore de la administrarea
medicamentului. Pot fi reproduse experimental. 2. Leziunile idiosincrazice (imp
revizibile) sunt mai frecvente. Acioneaz prin 2 tipuri de mecanisme: - imnunoalerg
ic; - prin legarea medicamentului sau metaboliilor si la proteinele celulare,care
devin antigenice, urmat de activarea sistemului imun umoral (producere de antico
rpi) sau celular (sensibilizarea limfocitelor T). - metabolic - datorit existenei
unor ci metabolice anormale care duc la producerea de metabolii toxici (deficite e
nzimatice individuale). Leziunile idosincrazice apar dup o laten variabil (de la foa
rte scurt, la zilesptmni); nu pot fi reproduse experimental.
Morfopatologie

Leziunile hepatice induse de medicamente iau forme multiple. a. Leziunile acute


pot fi submprite n: 1. Leziuni citotoxice - de la degenerare hepatocitar pn la necroze
tinse (sunt determinate de halotan, fenilbutazon, izoniazid, alfa-metildop, paracet
amol, sulfonamide etc.). 2. Leziuni colestatice-de la colestaza hepatocelulara pn
a la leziuni de ducte biliare (alloprurinol, eritromicin, clorpromazin, eritromici
n). 3. Leziuni mixte citotoxice i colestatice. 4. Steatoza hepatic macrovezicular (m
etotrexat, glucocorticoizi) sau microvezicular (tetraciclina, acid valproic). 5.
Granuloame - formate din celule epitelioide, gigante i limfocite n coroana dispuse
periferic) - determinate de fenilbutazon, allopurinol, chinidin. 6. Leziuni vascu
lare - sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor suprahepatice) anticoncepionale. b
. Leziunile cronice se mpart n: 1. Lezini de hepatit cronic activ; 2. Steatoz; 3. Fibr
oz (vitamina A, amiodarona, metotrexat, halotan, clorpromazin); 4. Tumori hepatice
- adenom, hiperpeplazie nodular focal, carcinom hepatocelular; 5. Leziuni canalic
ulare biliare - rarefierea ductelor biliare, colangiocarcinom; 6. Litiaz biliar; 7
. Hipertensiune portal; 8. Pelioza hepatica (dilatarea sinusoidelor, cu formare d
e caviti pline cu snge i mrginite de hepatocite) - tamoxifem, azatioprina, contracept
ive, steroizi; 9. Boal veno-ocluziv (chimioterapice); 10. Angiosarcom. 268

Tablou clinic

Bolnavii pot fi asimptomatici, prezentnd numai anomalii de laborator, pn la hepatit


a acut cu insuficien hepatic fulminant i deces, sau leziuni cronice de tip ciroz hepat
c. Pot fi prezente manifestri sistemice (mialgii, artralgii, febr, adenomegalii, er
upii cutanate. 1. Hepatita acut - poate fi produs de alfametildopa, izoniazida, all
opurinol, paracetamol, etc. Debuteaz cu astenie, fenomene dispeptice (greuri, vrstur
i). Se produce mai frecvent prin mecanism toxic direct. Din punct de vedere hist
ologic exist diferite grade de necroz hepatocitar asociat sau nu cu colestaza, leziu
ni inflamatorii, steatoz macrovezicular, leziuni granuloamatoase. Severitatea vari
az de la forme asimptomatice, detectate doar datorit modificrilor biochimice i forme
fulminante, cu insuficiena hepatic (sindrom hemoragipar, encefalopatie, cu evoluie
spre exitus n marea majoritate a cazurilor). Evoluia hepatitelor acute medicament
oase este de regul favorabil, cu excepia formelor fulminante, care necesit transplan
t hepatic. 2. Hepatita colestatic - evolueaz cu icter, prurit, scaune acolice, uri
ni colurice, hepatomegalie. Este determinat de clorpromazina, fenotiazine, carbam
azepina. Biochimic exist sindrom de colestaz nsoit de citoliz discret/moderat. Evolui
ste de obicei favorabil dup ntreruperea medicaiei; exist cazuri n care colestaza persi
st peste 2 ani de la ntreruperea medicaiei. 3. Hepatita mixt - cu leziuni de colesta
z i citoliz asociate - este produs de fenilbutazon, fenitoin, sulfonamide. 4. Colesta
za pur hepatic - exist leziune unic de tip colestaz, prin afectarea de ctre medicament
a excreiei biliare. Este produs de anticonceptionale, steroizi anabolizani, estrog
eni. n general evolueaz favorabil dup ntreruperea medicamentului. 5. Steatoza hepati
c - poate fi macro- sau microvezicular. Steatoza macrovezicular are evoluie benign n g
eneral; este determinat de alterarea lipidelor intrahepatocitare. Exist ns posibilit
atea de evoluie spre steatohepatita nonalcoolic. Steatoza microveziculara este pro
dusa de tetraciclina, acid valproic, aspirina n doze mari. Poate determina insufi
cien hepatic letal, asociat cu afectare renal i pancreatic. Cauza incriminat este in
beta- oxidarii mitocondriale de ctre medicament. 6. Granulomul hepatic (hepatit g
ranulomatoas) - apare dup allopurinol, amoxiclav, chinidin, clorpropamid, alfametild
op, diazepam, diltiazem, sulfasalazin, etc. La PBH se depisteaz granulom hepatic fr c
azeum. Poate evolua subclinic sau ca o boal sistemic (cu febr, mialgii, artralgii,
rush), cu semne de afectare hepatic (icter, hepatomegalie, sd dispeptic). 7. Hepa
tita cronic i ciroza hepatic - sunt determinate de nitrofurantoin, oxifenisatin, al
fametildopa, vitamina A, etc. Se dezvolt n condiiile administrrii cronice a medicame
ntului la bolnavi la care leziunile iniiale nu au fost depistate. 269

8. Colestaza hepatic cronic - este determinat de ajmalina, clorpromazina, haloperid


ol, etc. Este caracterizat prin sindrom de colestaz, clinic i biochimic, care persi
st peste 6 luni. Mecanismul este imun. Histologic, seaman cu ciroza biliar primitiv;
se remarc dispariia canaliculelor biliare intrahepatice. 9. Tumori hepatice - pot
fi benigne, adenoame hepatice (dup anticoncepionale, steroizi anabolizani), hiperp
lazia nodular focal (dup anticonceptionale) sau maligne - carcinom hepatocelular du
p anticoncepionale, steroizi anabolizani, angiosarcom (dup thorotrast-substanta de c
ontrast), colangiocarcinom (dup steroizi). 10. Fibroza hepatic - determinat de vita
mina A, metotrexat. Poate conduce hipertensiune portal. prin depunerea de fibrile
de colagen n spaiile Disse cu cpilrizre sinusoidului. 11. Afectarea vascular hep
atic - dup citostatice i contraceptive poate apare sd Budd-Chiari, cu tromboza vene
lor suprahepatice, cu evoluie deseori letal, marcat de instalarea unei insuficiene h
epatice acute, nsoit de dureri abdominale, ascita, hepatomegalie. O alt leziune vasc
ular posibil este boala venoocluziv, prin obstrucia venelor centrolobulare, care apa
re dup imunosupresoare administrate posttransplant de organ.
Diagnostic
Pentru suspectarea etiologiei medicamentoase esenial este anamneza. De asemeni int
ervalul de timp intre oprirea administrrii unui medicament i debutul afecatarii he
patice - un interval de peste 8-10 sptmani exclude n principiu o hepatit medicamento
as. Explorarile biochimice sunt nespecifice, punnd n evidena afectarea hepatic de tip
citoliza (n general valori mari ale transaminazelor, uneori compatibile cu o hep
atit acut virala), colestaz sau mixt. n leziunile medicamentoase de tip idiosincrazic
poate exist leucocitoza i eozinofilie. n cazul leziunilor cu patogenie imun se pot
determina anticorpii antimedicament sau antimetabolit, anticitocrom P450, autoan
ticorpi i complexe imune i sensibilizarea limfocitelor (testul de transformare bla
stic a limfocitelor i testul de inhibiie a migrrii leucocitare n prezena medicamentulu
i), autoanticorpi microsomiali hepatici i renali.
Tratament
ntreruperea medicamentului cauzator este esenial; poate fi suficient pentru recupere
rea funciei hepatice. Glucocorticoizii, folosii pentru aciunea antiinflamatoare, au
un efect controversat. n afectarea hepatic determinat de acetaminofen (paracetamol
), pentru ameliorarea metabolismului hepatic se pot folosi donatori de glutation
(acetilcisteina). Este utila n administrare precoce, n primele 4-15 ore. n leziuni
le de colestaz cronic, se asociaz i tratamentul sindromului de malabsorbie. 270

n funcie de evoluia bolii se administreaza hepatotrofice, stabilizatoare ale membra


nei celulare, iar cazurile severe cu mare insuficienta hepatic au indicatie de tr
ansplant hepatic.
Profilaxie
n cazul unei hepatite medicamentoase n antecedente, bolnavului nu i se mai adminis
treaz medicamentul cauzator pe tot parcursul vieii, leziunile hepatice putnd aparea
la urmtoarea administrare la doze mai mici i cu gravitate mult mai mare dect la pr
ecedenta administrare. Trebuie evitate medicamentele cu potential hepatotoxic cr
escut, mai ales la bolnavi cu afectare anterioar hepatic, i asocierile de medicamen
te hepatotoxice, ca i asocierea de medicamente hepatotoxice cu cele care determin
inducie enzimatic pe citocromul P450. n cazul medicamentelor care determin epuizarea
stocului de glutation, se recomand administrarea profilactic de acetilcisteina.
Hepatite toxice
Sunt determinate de diferite substane potenial hepatotoxice, care pot intra n conta
ct cu organismul din mediul inconjurtor, prin expunere accidental sau n scop suici
dar, sau prin alimente sau ap contaminate.
Etiologie
Sunt submparite n substane hepatotoxice: 1. De natur organic - pot fi naturale sau sin
tetizate chimic.Cele naturale au origine bacteriana (toxina botulinic a Clostridi
um botulinus, ceruleida produsa de B.cereus, etionina produs de E.Coli), ciuperci
(aflatoxine), dimetilnitrosaminele produse de bacteriile intestinale cu efect h
epatotoxic i carcinogen hepatic, produse de plante (pirolizidine, cicazina, safro
l). Cele sintetizate sunt medicamente, compui aromatici clorurai. 2. De natura ano
rganic - n special metale - arsenic, fosfor, fier, cupru, beriliu, ioduri. Contact
ul cu toxicul se face, n cazul toxicelor naturale, prin ingestia lor (ex. ciuperc
i din specia Amanita Phaloides, cereale contaminate cu aflatoxin, alimente contam
inate accidental cu Bacilus cereus). n cazul substanelor sintetizate chimic, conta
ctul poate avea loc la locul de munc (solveni organici), expunere accidental, polua
rea chimic a alimentelor (fungicide) sau a apei (hexaclorbenzen), a mediului nconj
urtor (dimetilnitrozamina n mediul urban), ingerare n scop suicidar (ex. fosfor alb
).
Patogeneza

Este similar cu a hepatitelor medicamentoase, substanele toxice fiind mprite, n funcie


de mecanismul de aciune, n hepatotoxice intrinseci (care determin leziunile 271

dependent de doza de toxic) i hepatotoxice cu aciune prin idiosincrazie (care dete


rmin leziunile prin mecanism de tip metabolic sau imunoalergic). n cazul leziunilo
r hepatotoxice intrinseci, acestea determina hepatite toxice, la scurt timp de l
a expunere. Leziunile determinate de ele sunt de tip citolitic sau tip steatoza
microveziculara; leziunile sunt predictibile, doza-depedente i pot fi reproduse e
xperimental. Substanele hepatotoxice intrinseci actioneaz asupra ficatului fie dir
ect, determinnd producerea de leziuni hepatocitare definitive la nivel membranar
sau al organitelor citoplasmatice, n primul rnd la nivelul mitocondriilor. Cele ma
i frecvent intlnite sunt tetraclorura de carbon, tetracloretanul i brombenzenul. H
epatotoxicele intrinseci care acioneaz indirect o fac prin modificarea metabolismu
lui celular sau legare covalent de molecule intracelulare, pe care le modifica. n
aceasta categorie intr toxinele ciupercilor (amanitina, aflatoxina B1). n final, p
rin ambele mecanisme, se ajunge la moarte celular, prin apoptoz sau necroz celular.
Morfopatologie
Hepatotoxicele pot determina urmtoarele tipuri de leziuni: 1. Necroza cu dispoziie
caracteristic, zonal: cel mai frecvent este afectat zona 3 acinar (centrolobular) determinat de tetraclorura de carbon, amanitina, dioxina. Afectarea venei centrol
obulare poate duce la asocierea cu boala venoocluziv. Necroza izolat n zona 1 acina
r este mai rar, dup arsenic, aflatoxine, etc. 2. Steatoza microvezicular sau macrove
zicular este determinat de tetraclorura de carbon, alfa-amanitina, tetracloretan,
toxina B.cereus (ceruleida). 3. Ciroz hepatic toxic a fost determinat experimental p
rin expunere repetat la doze nonletale de tetraclorura de carbon,aflatoxine, benz
en, tetracloretan, etc. 4. Mai pot exista modificri de boala venoocluziv, hiperpla
zie nodular regenerativ, pelioza hepatic. 5. De asemeni exist sigurana asocierii ntre
expunerea la aflatoxina B1 i carcinomul hepatocelular i a legaturii dintre expuner
ea la arsenic sau clorura de vinil i dezvoltarea angiosarcomului hepatic.
Tablou clinic

Pot fi asimptomatici, prezentnd numai modificari biochimice sau s dezvolte un tabl


ou de suferin hepatic acut, subacut sau cronic. 1. Afectarea hepatic acut a. Insufici
hepato-renal acut. Apare n intoxicaia cu Amanita Phalloides, tetraclorur de carbon, sr
uri de fier sau cupru. Debutul este prin dureri abdominale, greuri, vrsturi, fenome
ne neurologice, urmnd o faz de acalmie relativ dup care apar manifestrile de insufici
en hepatic i renal. Biochimic, creterea transaminazelor este precoce, din primele 24 d
e ore, hiperbilirubinemie, eventual tulburri de coagulare. 272

b. Insuficiena hepatic acut cu steatoza microveziculara - determinat de hipoglicina


(boala vrsturilor jamaicane), aflatoxina B1, cereulida (B.cereus), etc. Debuteaz cu
manifestri datorate afectrii acute pancreatice (greuri, dureri abdominale, vrsturi),
alterarea strii de contien pn la coma i convulsii. Exist sindrom de citoliz hepatoc
hiperamoniemie, hipoglicemie. Mortalitatea este foarte mare. c. Insuficiena hepat
ic acut asociat unor insuficiene multiorganice. Apare dup arsenic, insecticide, sruri
de thaliu n doze mari. Exist afectare pluriorganic-hepatic, renal, neurologic, gastroi
ntestinal. n general sunt letale. d. Colestaza acut intrahepatic - apare dupa mixtur
a de ulei de rapi i anilin, paraquat, toluen. Exist icter febril i dureri abdominale.
2. Afectarea hepatic (necroz) subacut Dup expunere prelungit la dinitrotoluen, tetrac
loretan. Icterul apare tardiv, ulterior se dezvolt semnele de ciroza hepatic decom
pensat cu evoluie n cteva luni. 3. Boala venoocluziv - apare dup expunere la alcaloizi
din plante (Senecio, Heliotropum, Crotolaria). Boala poate fi acut, subacut sau c
ronic, n funcie de doza ingerat i durata expunerii la toxic. Evolueaz cu ascit, hepato
egalie, icter i semne de hipertensiune portal, uneori vrsturi i diaree. 4. Afectarea
hepatic cronic. Ciroza hepatic poate fi urmarea unei expuneri de lung durat la tetrac
lorura de carbon sau arsenic. Poate aprea i dupa o intoxicatie acut cu ciuperci. Ex
punerea prelungit la clorura de vinil i derivai arsenicali poate duce la hipertensi
une portal noncirotic (scleroza hepatoportal). Expunerea la Aflatoxina B1 determin r
isc de carcinom hepatocelular, iar cea la clorura de vinil i arsenic la riscul ap
ariiei angiosarcomului.
Diagnostic
Anamneza - expunerea profesional sau accidental, timpul de expunere.
Examene de laborator
teste hepatice funcionale, hemoleucograma, ionograma, uree, creatinin, glicemie, c
oagulogram; determinarea markerilor virali pentru diagnosticul diferenial cu o hep
atita viral. Examene toxicologice - pentru evidenierea substanei toxice i a concentr
aiei serice. Explorri imagistice - ecografia standard i Doppler, CT abdominal, endo
scopia- pentru urmrirea dimensiunilor i structurii hepatice i a eventualelor semne
de hipertensiune portal.
Tratament
Esenial este ntreruperea total a expunerii la toxic, urmat de decontaminare, cnd este
cazul, i instituirea mijloacelor terapeutice de susinere. 273

Bolnavii sunt internai n secii de terapie intensiv, fiind urmrite corectarea dezechil
ibrelor hidroelectrolitice i acidobazice, a tulburrilor metabolice (n special hipog
licemia), tulburrilor coagulrii, mentinerea echilibrului hemodinamic. Pentru ameli
orarea oxigenrii la nivel celular se administreaz N-Acetilcisteina (antidot specif
ic n intoxicaia cu acetaminofen), prostaciclina sau epoprostenol n intoxicatia cu t
etraclorura de carbon.
Hepatite autoimune
Forme clinice

Tipul I. Este caracterizat prin prezena n ser a ANA i/sau a ASMA. Se asociaz cu hapl
otipurile HLA-DR3 i DR4. Apare predominent la sexul feminin (80%) i are o distribui
e bimodal n funcie de vrsta. n aproximativ 49% din cazuri e asociat cu alte afeciuni a
toimunetiroidita, boala Graves, rectocolita ulcerohemoragic, artrita reumatoida,
anemie Biermer, purpura trombocitopenica idiopatic, eritem nodos. Autoantigenul s
pecific n HAI tip I este ASPGR. Anticorpii anti-ASPGR au valoare diagnostic i progn
ostic, titrul lor fiind direct proporional cu activitatea inflamatorie, iar persis
tena lor sub tratament este asociat cu recidiva la interuperea acestuia. Tipul II.
Se caracterizeaz prin prezena n ser a antocorpilor anti-LKM1.Apare mai ales la cop
ii intre 2 i 14 ani (doar 20% sunt aduli). Este frecvent asocierea cu afeciuni autoi
mune extrahepatice. Autoantigenul int n HAI tip II este monooxigenaza citocromului
P-450 II D6. Prognosticul este nefavorabil, fa de HAI tip I, cu rat mare de evoluie
rapid spre ciroza sub tratament. Tipul III. Se caracterizeaz prin prezenta anticor
pilor anti-SLA, avnd ca tinta citokeratina 8 i 18.
Tratament
Const n administrare de corticoizi, singuri sau asociai cu azatioprina. Tratamentul
steroidian amelioreaz manifestarile clinice i histologice i crete supravieuirea n HAI
. Rspunsul prin remisiune sub tratament este de 60-90%. Tratamentul se instituie
chiar n prezena cirozei hepatice complicate sau a fibrozei hepatice (47, 48 din 1)
. Categorii de pacieni cu HAI cu indicaie absolut de tratament: - bolnavi simptomat
ici cu transaminaze de peste 10 ori valoarea maxim a normalului; - bolnavi simpto
matici cu transaminaze crescute de peste 5 ori valoarea superioar a normalului i g
amaglobuline peste 2 ori valoarea superioar a normalului; - prezena la PBH a necro
zelor acinare i n punte. n restul cazurilor indicaia de tratament trebuie individual
izat. 274

Tratamentul imunosupresor nu este indicat n cazul bolnavilor asimptomatici cu mod


ificri uoare de laborator i la PBH (care trebuie urmrii pentru detectarea progresiei
bolii, care determin indicaia de tratament). Tipuri de tratament: monoterapia cu p
rednison, 40-60 mg/zi, sau tratament combinat, prednison 20-30 mg/zi asociat cu
azatioprin 50-100 mg/zi. Dozele mai mari de prednison i administrarea pe termen lu
ng (peste 18 luni) n monoterapie au efectele adverse semnificative: obezitate, fa
cies in luna plina, hisrsutism, acnee, diabet zaharat, osteopenie sau osteoporoza,
hipertensiune arterial, cataract, psihoze, peste 13% din pacieni necesitnd ntreruper
ea terapiei din acest motiv. Regimul asociat: prednison + azatioprin este tratame
ntul preferat, avnd o rata de efecte adverse mult mai mic dect monoterapia. Azatiop
rina poate determina i ea efecte adverse redutabile: hepatita colestatic, citopeni
e, pancreatit, greuri, vrsturi, boala venoocluziv, risc de boli maligne, risc teratog
en (este obligatorie contracepia n cursul tratamentului). Tratamentul se prelungete
pna la obinerea remisiunii bolii sau cnd se constat lipsa de rspuns. Rspunsul terapeu
tic complet const n normalizare clinic, scderea valorilor AST la maxim 1,5-2 ori val
oarea maxima a normalului, normalizarea celorlalte teste hepatice, inclusiv a ga
maglobulinelor, activitate necroinflamatorie minima la PBH. Este obtinut la 87%
din pacieni la 3 an de la iniierea terapiei. Se obine n general dup minim 1 an de tra
tament. Exist i posibilitatea unui rspuns incomplet sau a lipsei de rspuns la tratam
ent, ca i a recidivei dup remisiune, la ntreruperea tratamentului (la 50 % di pacie
ni dupa 6 luni de la nteruperea tratamentului). n cazul recidivelor, se poate opta
pentru tratament imunosupresor de ntreinere sau intermitent (ntrerupt n momentul obin
erii remisiunii). La pacienii cu rspuns incomplet sau lips de rspuns, se pot adminis
tra ciclosporina, tacrolimus, micofenolat mofetil, acid ursodeoxicolic, metotrex
at, ciclofosfamida. Tratamentul n stadiul decompenat al HAI care nu rspund la imun
osupresoare este transplantul hepatic. Supravieuirea la 5 ani posttransplant este
de 83%. Recidiva posttransplant apare n 10-40% din cazuri la 10 ani postoperator
.
275

Bibliografie selectiv
Andreani T., Serfaty L., Mohand D., et al. Chronic hepatitis B virus carriers in
the immunotolerant phase of infection: histologic findings and outcome. Clin Ga
stroenterol Hepatol 2007; 5:636-641. Bruno S., Stroffolini T., Colombo M., et al
. Sustained virological response to interferon-alpha is associated with improved
outcome in HCV-related cirrhosis: a retrospective study. Hepatology 2007; 45:57
9-587. This retrospective study showed that achievement of SVR can prevent progr
ession from compensated to decompensated cirrhosis but not prevent HCC developme
nt in patients with HCV-related cirrhosis. Chang T.T., Gish R.G., de Man R., et
al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatiti
s B. N Engl J Med 2006; 354:1001-1010. Chu C.M., Liaw Y.F., Predictive factors f
or reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in
chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133: 1458-1465. This study showed t
hat male gender, HBV genotype C and age (> 40) years at HBeAg seroconversion wer
e predictors of reactivation following HBeAg seroconversion. Dalgard O., Bjoro K
., Ring-Larsen H., et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus
24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virologica
l response. Hepatology 2008; 47:35-42. Everson G.T., Hoefs J.C., Seeff L.B., et
al. Impact of disease severity on outcome of antiviral therapy for chronic hepat
itis C: lessons from the HALT-C trial. Hepatology 2006; 44:1675-1684. Forestier
N., Reesink H.W., Weegink C.J., et al. Antiviral activity of telaprevir (VX-950)
and peginterferon alfa-2a in patients with hepatitis C. Hepatology 2007; 46:640
-648. This study demonstrated in-vivo antiviral activity of telaprevir, an HCV p
rotease inhibitor. In addition, it showed that pegIFN and telaprevir is more eff
ective in suppressing HCV replication than telaprevir alone, and virologic break
through and selection of drug-resistant mutations may occur with telaprevir mono
therapy. Fung S.K., Chae H.B., Fontana R.J., et al. Virologic response and resis
tance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44:283-2
90. Gish R.G., Lok A.S., Chang T.T., et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks
in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007; 133
: 1437-1444. This study provided evidence that extension of entecavir treatment
from 48 to 96 weeks results in an increase in the proportion of patients with vi
rologic and biochemical response. Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote
E.J., et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chroni
c hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006; 131:1743-1751. oo This r
andomized study showed that long-term adefovir treatment - up to 5 years - is ef
fective in suppressing HBV replication but the rate of adefovir-resistant mutati
ons increases to 29%. 276

Hepatitis A vaccine recommendations. Pediatrics 2007; 120:189-199. Hui C.K., Leu


ng N., Shek T.W., et al. Sustained disease remission after spontaneous HBeAg ser
oconversion is associated with reduction in fibrosis progression in chronic hepa
titis B Chinese patients. Hepatology 2007; 46: 690-698. This study provided evid
ence that liver disease improves after HBeAg seroconversion. Hui C.K., Leung N.,
Yuen S.T., et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic he
patitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007; 46:395-401. This s
tudy showed that most patients in the immune-tolerant phase have good prognosis
and minimal or no fibrosis. Iloeje U.H., Yang H.I., Jen C.L., et al. Risk and pr
edictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastro
enterol Hepatol 2007; 5:921-931. Kieffer T.L., Sarrazin C., Miller J.S., et al.
Telaprevir and pegylated interferonalpha-2a inhibit wild-type and resistant geno
type 1 hepatitis C virus replication in patients. Hepatology 2007; 46:631-639. K
umar M., Satapathy S., Monga R., et al. A randomized controlled trial of lamivud
ine to treat acute hepatitis B. Hepatology 2007; 45:97-101. This randomized stud
y provided evidence that lamivudine treatment did not provide any benefit in pat
ients with acute hepatitis B. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S., et al. Entecavir v
ersus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J
Med 2006; 354:1011-1020. Lampertico P., Vigano M., Manenti E., et al. Low resist
ance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resi
stant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007; 133:1445-1451. Lok A.S., McMa
hon B.J., Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507-539. This review provided
updated recommendations and guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Lu
tchman G., Danehower S., Song B.C., et al. Mutation rate of the hepatitis C viru
s NS5B in patients undergoing treatment with ribavirin monotherapy. Gastroentero
logy 2007; 132:1757-1766. Mangia A., Santoro R., Minerva N., et al. Peginterfero
n alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med
2005; 352:2609-2617. McMahon M.A., Jilek B.L., Brennan T.P., et al. The HBV dru
g entecavir: effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med 2007; 356
:2614-2621. This was the first study to report that entecavir may inhibit HIV-1
replication in vitro and in vivo and can also select for M184V mutation. Moucari
R., Bernuau J., Nicand E., et al. Acute hepatitis E with severe jaundice: repor
t of three cases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19:1012-1015. Peters M.G., A
ndersen J., Lynch P., et al. Randomized controlled study of tenofovir and adefov
ir in chronic hepatitis B virus and HIV infection: ACTG A5127. Hepatology 2006;
44:1110-1116. This prospective randomized study showed that both tenofovir and a
defovir are effective agents in suppressing HBV replication in HBV/HIV coinfecte
d patients. 277

Pockros P.J., Jeffers L., Afdhal N., et al. Final results of a double-blind, pla
cebo-controlled trial of the antifibrotic efficacy of interferon-gamma1b in chro
nic hepatitis C patients with advanced fibrosis or cirrhosis. Hepatology 2007; 4
5:569-578. Poynard T., McHutchison J., Manns M., et al. Impact of pegylated inte
rferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatiti
s C. Gastroenterology 2002; 122:1303-1313. Rapti I., Dimou E., Mitsoula P., et a
l. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAgnegative chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:307-313. This study showed tha
t add-on adefovir treatment reduces the risk of adefovir resistance in lamivudin
e-refractory patients compared with switching to adefovir monotherapy. Sarrazin
C., Rouzier R., Wagner F., et al. SCH 503034, a novel hepatitis C virus protease
inhibitor, plus pegylated interferon alpha-2b for genotype 1 nonresponders. Gas
troenterology 2007; 132:1270-1278. This phase 1b trial showed that a combination
of boceprevir and pegIFN had better antiviral activity than boceprevir monother
apy in genotype 1 nonresponders. Schiff E., Lai C.L., Hadziyannis S., et al. Ade
fovir dipivoxil for wait-listed and postliver transplantation patients with lami
vudine-resistant hepatitis B: final longterm results. Liver Transpl 2007; 13:349
-360. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J., et al. Entecavir for treatment of la
mivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;
130: 2039-2049. Shiffman M.L., Ghany M.G., Morgan T.R., et al. Impact of reducin
g peginterferon alfa-2a and ribavirin dose during retreatment in patients with c
hronic hepatitis C. Gastroenterology 2007; 132:103-112. Shiffman M.L., Suter F.,
Bacon B.R., et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HC
V genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007; 357:124-134. This large randomized study s
howed that shortening the duration of treatment from 24 to 16 weeks in genotype
2 or 3 HCV patients resulted in a significant decrease in SVR rates. Shrestha M.
P., Scott R.M., Joshi D.M., et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatiti
s E vaccine. N Engl J Med 2007; 356:895-903. This study showed that recombinant
hepatitis E vaccine was safe and effective in preventing HEV infection. Stramer
S.L., Current risks of transfusion-transmitted agents: a review. Arch Pathol Lab
Med 2007; 131:702-707. Tenney D.J., Rose R.E., Baldick C.J., et al. Two-year as
sessment of entecavir resistance in lamivudine-refractory hepatitis B virus pati
ents reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutio
ns present. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:902-911. This study showed that
in the presence of lamivudine-resistant HBV, virological response to entecavir
treatment (even at higher doses - 1 mg daily) is suboptimal and continued treatm
ent for up to 96 weeks increases the rate of virologic breakthrough due to entec
avir-resistant mutations from 1% to 9%. 278

Veldt B.J., Heathcote E.J., Wedemeyer H., et al. Sustained virologic response an
d clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis.
Ann Intern Med 2007; 147:677-684. Victor J.C., Monto A.S., Surdina T.Y., et al.
Hepatitis A vaccine versus immune globulin for postexposure prophylaxis. N Engl
J Med 2007; 357:1685-1694. This study provided evidence that both hepatitis A va
ccine and immune globulin have similar efficacy for postexposure prophylaxis of
hepatitis A. von Wagner M., Huber M., Berg T., et al. Peginterferon-alpha-2a (40
KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic he
patitis C. Gastroenterology 2005; 129:522-527. Yoo B.C., Kim J.H., Chung Y.H., e
t al. Twenty-four-week clevudine therapy showed potent and sustained antiviral a
ctivity in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:1172-1178. oo
This phase III trial showed that 24 weeks of clevudine therapy showed potent an
d sustained antiviral effect with low antiviral resistance in HBeAg-positive chr
onic hepatitis B patients. Yoo B.C., Kim J.H., Kim T.H., et al. Clevudine is hig
hly efficacious in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B with durab
le off-therapy viral suppression. Hepatology 2007; 46:1041-1048. Yu M.L., Dai C.
Y., Huang J.F., et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16
versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007; 56:55
3-559. Zhou F., Shefer A., Weinbaum C., et al. Impact of hepatitis A vaccination
on healthcare utilization in the United States, 1996-2004. Vaccine 2007; 25: 35
81-3587.
279

CAPITOLUL XVIII
CIROZA HEPATIC
ef lucrri dr. Gabriel Constantinescu

Definiie
Ciroza hepatic este o suferin cronic a ficatului cu evoluie progresiv i ireversibil c
cterizat histologic prin asocierea necrozei hepatocitare cu fibroz intins i regenera
re nodular, cu pierderea arhitecturii normale a ficatului i alterarea vascularizaie
i. Structura tridimensional a lobulului hepatic este profund alterat conducnd la al
terarea polaritii vasulare, limfatice i biliare. Indiferent de cauzele lor cirozele
hepatice asociaz diferite manifestri de insuficien hepatocelular cu sindromul de hip
ertensiune portal.
Factorii etiologici ai cirozei hepatice

1. Hepatitele virale cu virusurile B, C, D, E, G, (cea mai frecvent cauz de ciroz h


epatic, n proporie de 50-60%). Trebuie reinut c cea mai frecvent cauz n lume este inf
VHB, iar n Europa Occidental i SUA infecia VHC. 2. Alcool (20-30% din cazuri pe o s
tatistic naional SUA). 3. Cirozele biliare: - primitive; - secundare. 4. Hepatitele
autoimune. 5. Steato-hepatita non-alcoolic (NASH) de cauz dislipidemic. 6. Alte bo
li metabolice: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de alfa 1 antitripsin, sind
romul Fanconi, galactozemia, boala Gaucher, glicogenozele, tirozinemia ereditar,
intoleran ereditar la fructoz. 7. Cauze infecioase: bruceloza, echinococoza, schistos
omiaza, toxoplasmoza, citomegalovirus. 8. Medicamente: hidrazida, methotrexate,
metyl-dopa, amiodarona, oxifenisatin, perhexilenul. 9. Alte boli bolile inflamat
orii cronice ale intestinului; fibroza chistic; 280

graft versus host; by-pass jejuno-ileal; sarcoidoza. 10. Obstrucia fluxului venos
hepatopet: boala veno-ocluziv; sindromul Budd-Chiari; ciroza cardiac; insuficiena
cardiac congestiv dreapt; pericardita constrictiv; cirozele criptogenice (proporie d
18% pe o statistic naional SUA 2007).
Morfopatologie

Aspect macroscopic Ficatul poate fi mrit ajungnd de la 1,5 kg greutatea normal la 2


,5-3 kg. n anumite forme evolutive sau n fazele avansate poate fi de 7-800 g. Culo
area ficatului este variabil cu etiologia. Aspectul este adesea pestri; ciroza pos
thepatitic are culoare rou brun, cea biliar verde inchis cu rou. Suprafaa este neregu
lat cu nodulariti. Consistena ficatului este dur i marginea inferioar ascuit. Exist
micronodulare (prototip cea alcoolic), i macronodulare (prototip cea postnecrotic
cauzat de virusurile hepatitice. Aspect microscopic Se remarc o hiperplazie de esut
conjunctiv interlobular i intralobular care separ parenchimul n insule microscopice.
Fibroza invadeaz i distorsioneaz profund spaiul port i uneori deseneaz adevrate septu
i. Se remarc puni fibroase porto-portale, centro-portale, i centro-centrale. Noduli
i de regenerare sunt fragmente sau chiar lobuli hepatici cu aspecte de regenerar
e. Traveele de hepatocite sunt profund distorsionate. Infiltratul inflamator poa
te fi mai mult sau mai puin reprezentat i determin gradul de activitate al cirozei.
Prezena hialinului alcoolic (de fapt un material cu coloraie eozinofilic localizat
perinuclear) i a ncrcrii grase hepatocitare - sugereaz etiologia etanolic a cirozei.
Nici steatoza i nici prezena corpilor Mallory nu sunt stigmate sigure de ciroz etan
olic. Corpii Mallory mai pot fi ntlnii n ciroza biliar primitiv, n diabetul zaharat,
ala Wilson, obezitate, by-pass intestinal. n cirozele postvirale, nodulii de rege
nerare sunt mai mari (variind de la 2-3 mm pn la dimensiuni de centimetri) i nconjur
ai de mari cantiti de esut conjunctiv care i separ n insule de parenchim n regenerare
n tablou microscopic aparte apare n ciroza biliar primitiv. n faza de nceput, stadiul
I, termenul anatomopatologic este colangit distructiv nesupurativ cronic. Se remarc
un infiltrat inflamator dens cu PMN, limfocite i plasmocite, localizat iniial n spai
ul port; se remarc distrucia ductelor mici biliare, staza biliar i proliferare fibro
as uoar. 281

n stadiul II apar granuloame periductale i foliculi limfatici. Infiltratul inflama


tor se reduce, ductele se reduc ca numr i apar ducte biliare de neoformaie. n stadiu
l III apare scderea drastic de ducte interlobulare, expansiunea fibrozei periporta
le care deseneaz septuri, cu afectarea major a parenchimului hepatic. n stadiul IV
apare aspectul micro-sau maronodular al cirozei.
Tablou clinic

Ciroza are o perioad lung asimptomatic, latent. n aceast faz doar simptomele bolii cau
ale pot fi exprimate. n termeni medicali comuni, n prima faz ciroza este compensat,
pentru ca mai apoi s apar elemente de decompensare care fac ca tabloul clinic s dev
in evident. Practic n aceast faz simptomele pot fi absente sau de intensitate dispep
tic. Descoperirea postmortem a unei ciroze hepatice care practic nu a determinat
simptome n timpul vieii nu este un fapt rar. Dintre simptomele nespecifice pe care
le intlnim frecvent n cursul evoluiei unei ciroze hepatice menionm fatigabilitatea,
astenia, balonri, insomnii, epistaxisuri. Uneori, la ex. fizic se pot remarca ste
lue vasculare, sau hepatomegalie cu marginea inferioar ascuit, dur. Ciroza manifest. C
ele mai multe din simptomele unei ciroze sunt legate de hipertensiunea portal. n m
od normal presiunea n vena port este 5-6 mmHg. La peste 10 mmHg se numete hipertens
iune portal. Dei hipertensiunea portal este definitorie pentru ciroz, ea nu este ntot
deauna uor de evideniat clinic sau paraclinic. Clinic pacientul acuz balonri, senzaie
precoce de saietate, flatulen. Se poate remarca dezvoltarea circulaiei colaterale p
e flancurile abdomenului sau n zona periombilical. Prezena hemoroizilor, a varicelo
r esofagiene, splenomegalia insoit de leuco-trombopenie, sindromul ascitic i encefa
lopatia portal sunt i ele manifestri de hipertensiune portal. Sindromul ascito-edema
tos. Realizeaz aa-numita decompensare vascular a cirozei. Ascita se instaleaz lent i
nu e decelabil clinic dect la peste un litru. Uneori ascita este voluminoas i abdome
nul devine n tensiune, chiar dureros. O hernie ombilical poate deveni evident. Edem
ele periferice sunt de obicei reduse, sunt albe, pufoase. Ascita are ca prim mec
anism de producere hipertensiunea portal i n secundar hipoproteinemia, hipertensiun
ea n sistemul limfatic i hiperaldosteronismul. Edemele periferice sunt n special de
terminate de hipoproteinemie i de retenia de ap i sare. Sindromul icteric. Este de o
bicei un icter mixt cu ambele componente ale bilirubinei mrite. Reprezint manifest
area unei boli avansate n aproape oricare form etiologic a cirozei, dar se manifest
precoce n cirozele de cauz biliar i n ciroza alcoolic. Celula hepatic dezvolt o inabi
ate att n ce privete captarea bilirubinei dar i n conjugarea ei. n multe situaii peste
boala de fond poate apare o colestaz intrahepatic determinat cel mai adesea de cons
umul de alcool sau ca urmare a unui factor de decompensare a bolii (infecii inter
curente, medicamente, suprainfecie cu un alt virus cu tropism hepatic etc.) 282

Sindromul hemoragipar. Se manifest prin epistaxis, gingivoragii, purpur. Dou cauze


sunt majore: trombocitopenia generat de consumul exagerat al plachetelor n splin, n
cadrul sindromului de hipertensiune portal. Al doilea mecanism major al sindromul
ui hemoragipar este insuficiena produciei factorilor de coagulare sintetizai n ficat
. Aa cum se cunoate, toi factorii de coagulare, exceptnd factorul VIII, sunt sinteti
zai n ficat. Manifestrile endocrine. Datorit n principal incapacitii de metabolizare a
hormonilor estrogenici, apar manifestri cutanate i la nivelul fanerelor datorate h
iperestrogenismului: steluele vasculare, eritemul palmar, carminaia buzelor, scdere
a prului axilar i pubian, ginecomastia. Angioamele stelate sunt arteriole cu ramif
icaie bogat cutanat de culoare roie deschis care dispare la vitropresiune. Denutriia.
Este o msur important a disfunciei parenchimului hepatic. Dei nu este marker specifi
c i este greu de cuantificat, starea de nutriie are o mare valoare prognostic. Fact
orii care contribuie la apariia strii hipoponderale i a caexiei sunt: afectarea sint
ezei hepatice a proteinelor, anorexia, malabsorbia nutrientelor (cauzate de edemu
l intestinal i scderea debitului biliar), scderea capacitii de depozitare a ficatului
, scderea capacitii metabolice a ficatului i a esutului muscular, prezena dezechilibre
lor hormonale (insulina, glucagon, hormoni tiroidieni, hormonii sexuali).
Evaluarea paraclinic a pacientului cirotic
Testele de sintez hepatic

Trei determinri uzuale au valoare clinic prognostic la momentul actual. Albumina se


ric este un indicator relativ fidel al funciei celulei hepatice. Scderea sever a alb
uminei serice sugereaz o disfuncie hepatocitar important - dar paralelismul nu este
total iar reflectarea n ce privete concentraia seric nu este imediat, putnd dura sptm
Albumina seric este dependent i de statusul nutriional, de calitatea absorbiei protei
ce la nivel intestinal, de existena sau nu a pierderilor renale. Nivelul seric al
colesterolului este un alt indicator important ce evalueaz funcia de sintez hepati
c. Cea mai mare parte a colesterolului este endogen i se produce n ficat. Dei hipoco
lesterolemia poate apare n multe afeciuni (diarei cronice, malabsorbii, alte boli c
omsumptive), descoperirea ei la un bolnav cu boal hepatic cronic sugereaz stadiul de
ciroz. Exist forme etiologice de ciroz - cum ar fi cea etanolic - unde intensitatea
tulburrilor metabolice determinate de ingestia de alcool s diminueze specificitat
ea determinrii colesterolului seric. Factorii de coagulare. Aa cum s-a amintit, ex
ceptnd factorul VIII toi ceilali se sintetizeaz n ficat n aa fel nct reprezint cu f
te disfuncia sintezei celulei hepatice; n plus, modificrile statusului de sintez a c
elulei hepatice se reflect rapid n valoarea indicelui de protrombin, reprezentnd ast
fel o investigaie foarte valoroas n cursul decompensrilor acute. Sepsisul, icterul c
olestatic, coagularea intravascular diseminat sunt cteva condiii concomitente care f
ac ca i aceast determinare s nu 283

aib ns corelare absolut cu funcia de sintez hepatic. Bilirubina seric reprezint de a


ea un indice fidel al disfunciei hepatocitare, chiar dac valorile sale cresc de ob
icei semnificativ n stadiile terminale ale bolii (cu excepia cirozelor biliare und
e crete precoce) sau n cursul hepatopatiilor etanolice acute. Alturi de creatinin i I
NR, reprezint o component a scorului de evaluare a bolii hepatice avansate (scorul
MELD, folosit n principal pentru evaluarea i stratificarea pacienilor n vederea tra
nsplantului hepatic). Valorile sale cresc i n icterele de cauz obstructiv (care se p
ot suprapune bolii de fond) pe seama componentei conjugate (litiaza coledocian, h
epatocarcinoame sau colangiocarcinoame). La cirotici bilirubina poate crete i n ict
erele hemolitice pe seama componentei neconjugate (septicemii, accidente transfu
zionale, etc.) Sindromul de citoliz hepatic. Nivelul AST dar mai ales ALT sunt def
initorii pentru citoliza hepatic. n cirozele cu evoluie obinuit nivelul transaminazel
or este moderat ridicat cu dominana ALT n cele post-virale i a AST n cele etanolice.
Sindromul excretobiliar. Se evalueaz bilirubina total, direct, indirect, gammagluta
miltranspeptidaza, fosfataza alcalin. n cirozele cu evoluie obinuit icterul are la ba
z creterea nivelului seric al ambelor tipuri de bilirubin. Uzual creterea este modes
t, maximum la 6-8 mg%. Creteri peste acest nivel sugereaz un factor supraadugat - fi
e o colestaz (ntre care cea mai frecvent este cea produs de ingestia recent de alcool
), fie un proces hepatitic - coinfecia cu virus delta, medicamente etc. Teste de
activitate mezenchimal. Reprezint un grup de investigaii mult mai puin utilizat ca n
trecut. Testele Tymol i Mac Lagan practic au fost excluse din screening din cauza
nespecificitii lor. Nivelul imunoglobulinelor serice este determinarea cea mai im
portant. Clasic, nivelul gamma globulinelor este foarte crescut, determinnd invers
area raportului cu albumina, reliznd uneori pe hrtia de electroforez blocul beta gamma. Prezena unui titru nalt al gamma globulinelor nu are ca explicaie ntotdeauna
activitatea cirozei ci mai degrab invazia sistemului circulator cu antigene intes
tinale care prin sngele de shunt ajung n SRH i i determin hiperactivitatea. Niveluri
foarte mari se intlnesc n cirozele de cauz autoimun, fiind paralele de obicei cu gra
dul de activitate al bolii. Ionograma seric, ionograma urinar, ureea i creatinina s
eric de importan particular pentru monitorizarea tratamentului diuretic, dar i pentru
evaluarea unei posibile decompensri renale, n cadrul sindromului hepato-renal. Te
stele etiologice screening presupun determinarea markerilor virali pentru VHB i V
HC - Ag HBs respectiv Ac anti VHC Alfa - fetoproteina se folosete n monitorizarea
de rutin a bolnavului cirotic pentru screeningul cancerului hepato-celular; se re
comand evaluarea bianual, la 6 luni interval. O valoare de peste 400 ng/ml este co
nsiderat diagnostic (n relaie cu imagistica pacientului). Determinarea amoniacului s
eric are valoare clinic mai ales la pacientul encefalopat, deoarece creterea sa ar
e o slab specificitate (multi pacieni cu creteri 284

variabile ale amoniacului seric nu au encefalopatie simptomatic). n plus, nici sen


sibilitatea nu este foarte nalt, deoarece nu mai mult de 70-80% din pacienii cu enc
efalopatie au amoniacul seric crescut
Explorarea imagistic

Ecografia abdominal folosit n cadrul monitorizrii screening a bolnavului cirotic eva


lueaz prezena i cantitatea lichidului de ascit, evalueaz indirect gradul hipertensiun
ii portale (dimensiunile splinei, venei porte i splenice), monitorizeaz eventuala
apariie a unor formaiuni tumorale hepatice n lipsa decompensrilor bolii se recomand s
creening bianual, la 6 luni, mpreun cu AFP. Endoscopia digestiv superioar folosit n c
drul evalurii iniiale a oricrui bolnav cirotic pentru stabilirea prezenei i gradului
hipertensiunii portale. n lipsa varicelor la prima determinare i n lipsa altor indi
caii, urmtoarea se va face peste 2 ani, altfel se recomand evaluare anual. CT abdomi
nal folosit pentru evaluarea unor poteniale complicaii noduli hepatici potenial disp
lazici, suspiciunea de tromboz a venei porte etc. Computer tomografia abdominal of
er detalii importante privitoare la dimensiunile ficatului, ale splinei si sistem
ului port. In timpii arteriali CT evideniaz semne peremptorii de circulaie colatera
l chiar i n faze de nceput ale bolii, fapt ce face din aceast explorare un mijloc uti
l de diagnostic. Elastografia (Fibro-Scan) reprezint o metod modern de evaluare a f
ibrozei hepatice, folosit tot mai mult pentru evaluarea bolilor hepatice cronice,
n scopul de a evita PBH. n ce priveste ciroza hepatic, utilitatea ei se poate regsi
n cadrul evalurii iniiale a unei hepatopatii cronice bnuit a fi evoluat deja la stad
iul de ciroz, n scopul de a evita o puncie biopsie hepatic inutil i cu potenial de com
licaii. Metoda are la baz ca principiu fizic rezistena la naintarea n esutul hepatic a
unei unde elastice generat de un vibrator; un transductor msoar viteza de propagar
e n cadrul unui cilindru de esut hepatic cu diametrul de 1cm i lungimea de 4cm. Val
oarea astfel obinut este cu att mai mare cu ct esutul este mai rigid, deci cu ct fibro
za este ntr-un stadiu mai avansat; mai mult, valorile foarte mari ale densitii esutu
lui hepatic sunt nalt predictive pentru sngerarea variceal si/sau pentru prezena ari
ilor de hepatocarcinom. Un studiu prospectiv pe 2114 cazuri publicat n 2006 (Fouc
her J., Castera L., Bernard P.H. et al., Eur J Gastroenterol) arata c rata de ero
are n msurarea densitii esutului hepatic a fost de 4.5%, singurul factor de risc asoc
iat cu eecul metodei fiind IMC > 28 kg/mp. Puncionarea lichidului de ascit/ lichidu
lui pleural reprezint un pas obligatoriu pentru evaluarea oricrui pacient recent d
iagnosticat cu ascit sau pentru evaluarea oricrui pacient cunoscut cu sindrom asci
tic dar care a suferit o decompensare recent a bolii hepatice, n scopul de a diagn
ostica o peritonit bacterian spontan dar i alte cause mai rare de decompensare a cir
ozei; testele obligatorii includ numrtoarea de celule, efectuarea de culturi i msura
rea concentraiei de albumine; opional se pot msura proteinele totale, glucoza, amil
azele sau LDH-ul iar 285

investigaiile recomandate n anumite circumstane clinice includ citologia, efectuare


a de culturi pentru BK, msurarea trigliceridelor sau a bilirubinei. Biopsia hepat
ic reprezint n continuare standardul de aur n evaluarea unei boli hepatice cronice; d
zavantajele principale ale metodei constau n invazivitate, avnd ca urmare un poten
tial de complicaii i o acceptabilitate redus; la acestea se adaug erorile de eantiona
j, slaba reproductibilitate i dependena de observator (evaluarea anatomo-patologic)
. Dei cu avantaje certe printre care se numr evaluarea la acelai moment a fibrozei i
a scorului necro-inflamator ca i obinerea de informaii n ce privete etiologia bolii n
cazurile dubitabile, dublate de un cost relativ mic, PBH este de evitat la bolna
vul cirotic datorit potenialului crescut de complicaii (sngerri) ct i lipsei unei opi
terapeutice radicale. Alternativa ncepe s fie reprezentat de metodele non-invazive
de evaluare a gradului de fibroz att imagistice (Fibro-Scan), descris mai sus ct i b
io-umorale (Fibro-Test/Acti-Test).
Clasificarea funcional a cirozelor/ Child-Turcotte
A fost utilizat iniial pentru efectuarea bilanurilor biologice preoperatorii la pac
ienii cirotici, dup care s-a impus ca evaluare prognostic de larg utilizare.
CHILDs Ascit Albumina seric Bilirubina PT Encefalopatie Stare den nutriie A absent >
3,5 <2 > 70% Nu cvasinormal B uor reductibil 3 -3,5 2-3 40-70% Minim deficit minor C
greu reductibil <3 >3 < 40% sever deficit major
Forme clinico-etiologice de ciroz hepatic
Ciroza alcoolic

Este cea mai frecvent cauz de ciroz n America de Nord, de Sud i multe ri vest europene
Reprezint a doua cauz de CH ca i frecven, dup etiologia viral, fiind estimat la 20-3
Ciroza alcoolic este una din entitile nosologice produse prin ingestia de alcool, n
tre care se mai numr ficatul gras alcoolic (steatoza hepatic) i hepatita etanolic. Ci
roza etanolic, clasica ciroz Laennec, este o ciroz micronodular, n care procesul fibr
otic este difuz i omogen. Consumul de alcool necesar apariiei cirozei este foarte
variabil. Un consum cu risc nalt pentru ciroz este un consum zilnic de peste 200 g
alcool pur timp de 10 ani. Riscul cel mai nalt este determinat de cantitatea ing
estiei i de caracterul zilnic al consumului. Trebuie reinut faptul c tipul de de but
ur alcoolic este mai puin important, fapt ce vine n contrast cu credinele prozaice ca
re postuleaz (evident n mod greit) sigurana consumului de alcool de fabricaie casnic.
Numai 10-15 % din marii alcoolici dezvolt ciroz hepatic, aceasta sugernd cu putere f
aptul c exist o predispoziie metabolic de a dezvolta boala. Femeile dezvolt boala la
cantiti 286

de 4-5 ori mai mici dect brbaii. Acest fapt se datoreaz inabilitii genetice de metabol
izare a alcolului determinat de un bagaj mai redus de alcooldehidrogenaz att la niv
el hepatic ct i la nivelul tubului digestiv. Steatoza hepatic este o entitate perfe
ct reversibil odat cu ncetarea ingestiei. Hepatita alcoolic este un precursor al cir
ozei etanolice i se caracterizeaz prin necroze hepatocitare, infiltrarea ficatului
cu PMN, apariia de hialin alcoolic, i depozitarea de colagen la nivelul spaiilor p
erivenulare (zona centrolobular).
Clinica
Ciroza etanolic are adesea o perioad lung latent, cvasiasimptomatic, de 5-15 ani n car
e simptomatologia poate fi frust. Tabloul clinic al cirozei etanolice nu este foa
rte diferit de al celorlalte forme etiologice. Atunci cnd consumul de alcool cont
inu, tabloul clinic al cirozei i al hepatitei etanolice se intric. n aceast situaie ic
terul este mult mai exprimat dect n mod obinuit - adesea sub o form colestatic ce nec
esit diagnostic diferenial cu diverse cauze de obstrucie a cilor biliare. n mod carac
teristic este prezent leucocitoza cu nivel crescut seric al PMN, nivelul nalt al T
GO n raport cu TGP, prezena colestazei cu predominana bilirubinei directe i titrul na
lt al GGT - ca marker al consumului de etanol.
Prognostic
Atunci cnd se renun la consumul de alcool prognosticul este mai bun dect n alte forme
etiologice de ciroz. n momentul ns cnd apar complicaii majore - ca encefalopatia, hem
oragia digestiv etc. - prognosticul se deterioreaz semnificativ.
Ciroza postnecrotic (viral)

Etiologia dominant a cirozelor postnecrotice la ora actual este virusul C n majorit


atea rilor dezvoltate i abia apoi infecia cu VHB. n timp ce doar 3-5% din infectaii cu
VHB ajung la ciroz, fapt determinat n mare msur de vrsta de achiziie a infeciei viral
(infecia dobndit vertical se cronicizeaz n proporie de pn la 90%, fa de 10-20% n
eciilor dobndite la vrsta adult), 60-75% din cei infectai cu VHC dezvolt finalmente ci
roz postnecrotic. Apariia programelor de vaccinare mpotriva VHB a redus i mai mult pr
evalena cirozelor cu VHB. Dei infecia cu VHC este rspunztoare n cea mai mare msur de
voltarea carcinomului hepatocelular n rile dezvoltate, pe plan mondial etiologia VH
B nc domin ca i cauz a cirozelor i a cancerului hepato-celular, pe primele locuri fiin
d China i rile Africii (cf IARC - International Agency for Research on Cancer, 2002
).
Ciroza biliar primitiv
Se caracterizeaz prin procese inflamatorii cronice localizate la nivelul canalelo
r biliare mici intrahepatice. Iniial se dezvolt ca i colangit obstructiv nesupurativ c
ronic i apoi ca ciroz biliar. 287

Cauza este neclar. Mecanismul de producere pare s fie autoimun. Boala este asociat
cu numeroase boli cotate ca fiind autoimune: sindr CREST(acronim de la calcinoz,
fenomen Raynaud, dismotilitate esofagian, sclerodactilie, telangiectazie), sindro
m sicca, tiroidit autoimun. La peste 90% din cazuri se deceleaz autoanticorpi antim
itocondriali circulani de tip IgG. Aceti autoanticorpi vizeaz proteine membranare m
itocondriale de fapt enzime implicate n procese metabolice: complexul priruvat de
hidrogenazelor, complexul alfacetoacid dehidrogenaza, alfa cetoglutarat dehidrog
enaza. Cel mai important autoantigen descoperit n ciroza biliar primitiv este 74-kD
a E2 care aparine complexului piruvat dehidrogenazelor. Ciroza biliar primitiv se m
ai caracterizeaz printr-un nivel seric ridicat de Ig M i crioproteine care pot for
ma complexe imune circulante la 80-90% din pacieni.
Complicaiile cirozei hepatice
1. Hemoragia digestiv superioar variceal
Este abordat pe larg ntr-un capitol separat dedicat hemoragiilor digestive.
2. Encefalopatia portal (encefalopatia hepatic) Definiie

EH (encefalopatia portosistemic) este o tulburare neuropsihiatric, caracterizat pri


n modificri de personalitate, cognitive, precum i o alterare de gravitate variabil
a strii de contien care poate merge pn la com hepatic. Simptomele EH sunt datorate fi
nsuficienei hepatice (IH) cronice (ciroza), fie injuriei acute (IH fulminant) fie
existenei shunturilor portosistemice (congenitale, dobndite sau iatrogene) (SPS).
Afeciunea este n cele mai multe cazuri reversibil.
Clasificare
EH tip A - asociat cu IH Acut. EH tip B - asociat cu Bypass portosistemic, fr hepatop
atie EH tip C - asociat cu Ciroz i HTP: 1. Episodic: a) asociat cu factori precipitani
; b) spontan - fr factori precipitani decelabili; se asociaz tipic cu IH acut sau SPS
largi (spontane sau iatrogene); c) recurent. 2. Persistent (deficit cognitiv persi
stent sau alterri extrapiramidale/ale ritmului somn-veghe): a) uoar; b) sever; c) de
pendent de tratament; d) minim (anterior denumit subclinic). 288

Patogeneza EH

Nu este pe deplin elucidat. Nu sunt prezente modificri structurale permanente cere


brale. Concepia actual recunoate existena mai multor mecanisme patogenice care parti
cip concomitent n diferite grade la generarea simptomelor neurologice: A. Ipoteza
neurotoxinelor cu origine enteral: 1. Amoniacul este principala neurotoxin enteral
implicat n EH. Creteri ale amoniemiei sunt decelabile la 60-80% din pacienii cu EH. n
absena unei afeciuni hepatice, 40% din NH3 plasmatic provine din metabolismul int
rinsec al florei bacteriene colonice i 60% este produs din catabolizarea proteine
lor alimentare, metabolismul glutaminei i al aminoacizilor. Nivele joase ale amon
iemiei sunt meninute prin sinteza hepatic de uree i producia de glutamin n muchi, fica
i cerebral doar n astrocit. De remarcat corelaia slab ntre nivelul amoniemiei i simpt
omele EH, sugernd rolul permeabilitii variabile a barierei hematoencefalice. Amonia
cul produce depresia SNC prin modificri ale astrocitului (apar astrocite Alzheime
r tip II), ale excitabilitii neuronale (inhib canalele de Clor), scderea glucozei ce
rebrale, a consumului de oxigen, creterea glutaminei, serotoninei i alterarea neur
otransmiterii excitatorii glutamat-ergice. 2. Alte neurotoxine acioneaz sinergic c
u NH3 n provocarea EH: mercaptanii derivai din metabolismul bacterian, AG cu lan sc
urt, fenolii derivai din metabolismul AA. B. Ipoteza modificrii neurotransmitorilor
cerebrali excitatori (glutamat) i inhibitori (GABA): 1. Ipoteza modificrii neurotr
ansmiterii inhibitorii GABA-ergice este n special studiat. EH este asociat cu creter
ea densitii receptorilor GABA-A. Nu s-a evideniat o producie enteral crescut de GABA,
scderea metabolizrii hepatice a GABA sau creterea permeabilitii BHE pentru GABA. Benz
odiazepinele naturale (crescute n EH) sunt agoniti ai receptorilor GABA benzodiaze
pinici. Ele sunt reprezentate de benzodiazepinele clasice (diazepam) sau de alte
substane a cror structur nu este bine precizat. Sursa acestor substante nu este cer
t dar poate fi alimentar (gru, cartof, lapte, soia, fasole, orez, ciuperci) sau rez
ultat din conversia precursorilor benzodiazepinici de ctre bacteriile enterale. Ni
velul benzodiazepinelor pare s se coreleze cu severitatea EH. Receptorii periferi
ci pentru benzodiazepine (PBRs) sunt localizai n mitocondriile gliale. Creterea amo
niacului cerebral crete densitatea lor. Activarea acestor receptori duce la sinte
za neurosteroizilor care sunt agoniti cu afinitate mare a receptorilor GABA. 2. I
poteza modificrii transmiterii excitatorii glutamat-ergice. Nivelul cerebral extr
acelular al glutamatului este reglat prin conversia sa la glutamin de ctre astroci
t. n EH amoniemia crescut scade preluarea glutamatului de ctre astrocit i legarea ac
estuia la nivelul membranei neuronale. 289

3. Modificrile transmiterii catecolaminelor cerebrale par s aib un rol minor n EH. A


fectarea transmiterii serotoninergice pare s explice nivelele cerebrale crescute
ale metaboliilor serotoninei (triptofan i acid 5 hidroxiindolacetic). Nivelul cere
bral ridicat al serotoninei n EH se datoreaz i creterii permeabilitii BHE pentru tript
ofan. c. Ipoteza acumulrii manganului. Densitatea receptorilor dopaminergici D2 s
cade n EH la nivelul nucleului pallidum posibil ca urmare a acumulrii de mangan. M
odificrile la acest nivel sunt evideniabile prin RMN i pot fi corelate cu manifestri
extrapiramidale n EH. Acumularea de mangan la cirotici pote fi explicat prin excr
eia biliar deficitar a Mn sau prin SPS. d. Ipoteza falilor neurotransmitatori se baz
eaz pe evidenierea inhibrii tirozin hidroxilazei cerebrale n EH. Unele amine (tirami
na, octopamina, betafeniletanolamina) pot fi sintetizate pe ci metabolice alterna
tive din aminoacizi aromatici. S-a presupus c aceste amine se comport ca neurotran
smitatori inhibitori ce se afla n competitie cu catecolaminele. Aceast ipotez nu a
putut fi totui confirmat i este astzi relativ abandonat. e. Modificarile metabolismul
ui energetic. EH severa este asociat cu scderea fluxului sanghin cerebral, a oxige
narii i a consumului cerebral de glucoza. Aceste modificri au fost demonstrate pri
n PET CT i par s se coreleze cu modificrile testelor neuropsihiatrice. f. Creterea v
olumului astrocitelor joac un rol critic n EH. Ea poate fi generat de hiperamoniemi
e prin creterea cantitii de glutamin (osmol) din astrocit, de hiposodemia ciroticulu
i tratat cu diuretice, de cresterea nivelului de TNF alfa n sepsis, de benzodiaze
pine sau neurosterozi. Edemul astrocitar incipient activeaz proteinkinazele cu cr
eterea transmiterii GABA ergice i a permeabilitii BHE. Edemul astrocitar masiv din I
H fulminant genereaz n plus edem cerebral care poate fi o cauz de deces.
Clinica

Se consider c o proporie de pn la 70% dintre pacienii cirotici prezint un grad de ence


alopatie hepatic. Cea mai frecvent situaie este encefalopatia oligosimptomatic: paci
enii sunt cvasinormali exceptnd activiti complexe sau necesitnd efort prelungit, situ
aie n care se poate nregistra un deficit. n forme mai avansate, boala se manifest pri
n prezena flapping tremorului, tulburri de coordonare motorie, iritabilitate, disc
ret lentoare, depresie, tulburri de memorie i somn (inversarea ritmului nicthemeral
) dar cu pstrarea a strii de contien i a funciilor cognitive. n forme mai severe de
falopatie hepatic pot apare letargia, ataxia, disartria, tulburri de vorbire, tulb
urri comportamentale evidente, alterarea memoriei n special cea de scurt durat, dezo
rientare, mergnd pn la rigiditate i com. Tulburrile motorii merg de la flapping tremor
/ asterixis, la apariia de reflexe anormale, nistagmus, convulsii, ataxie. 290

Factori care precipit EH

hemoragia gastrointestinal; dezvoltarea unei tumori hepatice; infeciile (n special


peritonita bacterian spontan); constipaia; abuzul de diuretice; Azotemia; utilizar
a de substane psihotrope (sedative, antidepresive, antipsihotice, barbiturice); i
njurii hepatice (alcool, infecii virale, medicamente); aportul proteic excesiv; m
ontarea unui T.I.P.S.; shunturile operatorii; alcaloza metabolic; hipokaliemia; a
nemia; hipoglicemia; hipotiroidismul.
Diagnosticul diferenial al encefalopatiei hepatice
1. Leziuni intracraniene: hemoragia meningee; alte accidente vasculare cerebrale
; tumori cerebrale; abcese; meningita/ encefalita/ sepsisul. 2. Alte encefalopat
ii metabolice: hiperglicemia; hipoglicemia; uremia; hipoxemia. 3. Manifestri lega
te de consumul de etanol: sevrajul; intoxicatia; encefalopatia Wernicke. 4. Exce
sul de sedative/ hipnotice.
Prognosticul EH

Apariia EH se asociaz cu un prognostic prost att n IH acut ct i n cea cronic. Suprav


a pacienilor cirotici dup un prim episod de EH este de 40% la 1 an i 20% la 3 ani.
Sperana de via nu este modificat de severitatea episodului iniial de EH, de factorii
precipitani sau de prezena shunturilor. Factori de prognostic prost sunt sexul mas
culin, fosfataza alcalin crescut, bilirubina i ureea crescute, 291

hiperpotasemia i hipoalbuminemia. Apariia EH minime este asociat cu un risc crescut


de dezvoltare a EH tipice. EH acut aparut n contextul IH fulminante constituie o i
ndicaie de transplant. HIC persistent sub tratament i pierderea reflexului oculoves
tibular pot preceda decesul.
3. Cancerul hepatic primitiv (CHP)
CHP este actualmente a 5-a malignitate ca frecven la brbai, reprezentnd n acelai timp
patra cauz de mortalitate prin cancer n SUA, cu o curb a creterii incidenei extrem d
e evident. Circa 60-90 % din cazurile de cancer hepatocelular se dezvolt pe o ciro
z preexistent. Ciroza hepatic - indiferent de cauz - reprezint un factor de risc pent
ru cancerul hepatic dar ciroza postnecrotic cu virus C sau B reprezint factorul de
risc cel mai nalt. Prezena virusului hepatitic B la un cirotic crete riscul de deg
enerare malign de 4 ori fa de un cirotic fr VHB. Prezenta reaciei necroinflamatorii cr
onice, a regenerrii continue, pot determina fixarea mutaiei conducnd la transformarea
malign. Care este riscul unei ciroze de a degenera? n cirozele cu VHB riscul ajun
ge spre 40-50%, n cele cu virus C 70-75% i de 10-15% n cirozele etanolice.
Clinica
Exist o mare variabilitate a tabloului clinic, mai ales legat de starea bolii subi
acente. Cancerul hepatocelular trebuie ntotdeauna suspectat atunci cnd o ciroz stab
il pn n acel moment se decompenseaz sever fr o cauz explicabil. Prezena unei stri
relungite, dezvoltarea accelerat a unei hepatomegalii, apariia de dureri rebele n h
ipocondrul drept eventual iradiate n umr, dezvoltarea unei ascite hemoragice, agra
varea recent a unui sindrom icteric semnificativ reprezint situaii clinice n care tr
ebuie suspicionat apariia unui carcinom hepatocelular. Diagnosticul: suspiciunea e
ste clinic, urmeaz apoi etapa de obiectivare pe cale imagistic ecografie, CT/ RMN f
icat, biopsia ghidata eco/ CT, determinarea titrului alfa1 fetoproteinei.
4. Tromboza de ven port
Este o complicaie ce se diagnosticheaz mai frecvent intravitam de cnd anumite explo
rri imagistice se utilizeaz aproape de rutin: ECO, Doppler, CT. Tromboza de ven port
poate apare ca patologie izolat sau ca fenomen secundar unei alte boli. Factori f
avorizani: ciroza hepatic; carcinomul hepatocelular; carcinomul pancreatic; pancre
atita acut; infecii; sindroame mieloproliferative; hemoglobinuria paroxistic noctur
n; boli congenitale ale coagulrii (ntre care deficitul de proteine C i S). 292

Pn la 25-35% din totalul de tromboze de ven port apar pe fondul unei ciroze hepatice
. n acelai timp, la cirotici tromboza de ven port survine ntr-un procent de pn la 5-15
(iar atunci cnd se ia n considerare i prezena trombilor n ramurile intrahepatice ale
portei, procentul este mult mai mare). n medie, cancerele de pancreas se insoesc
de tromboz de port la 11% n timp ce carcinomul hepatocelular la 5%.
Manifestri clinice
Frecvent tromboza de ven port este silenioas. De multe ori ns se manifest prin durere
bdominal difuz - determinat de congestia venoas i prin diverse simptome relativ brusc
instalate (balonri, grea, saietate precoce, scderea apetitului). Alteori se poate ma
nifesta printr-o decompensare ascitic sever sau o hematemez prin efracii de varice e
so-gastrice.
Ex imagistice
Ecografia Doppler i examenul CT cu bolus de contrast sunt explorrile cele mai impo
rtante.
Tratament

Ca i complicaie a cirozei hepatice, a hepatocarcinomului sau a cancerului de pancr


eas, boala nu are un tratament curativ. Se poate ns ncerca, de multe ori cu rezulta
te bune, tratamentul anticoagulant cu heparin pentru limitarea extensiei trombusu
lui n restul sistemului port; n multe situaii se produce dezobstrucia total sau parial
a venei porte. La tromboza de port ce survine ca fenomen singular se ncearc trombol
iza. Atunci cnd boala este cronic sau este asociat altei condiii netratabile, tratam
entul trombolitic - anticoagulant nu d rezultate. Ce este important de reinut este
c tromboza de ven port nu constituie o contraindicaie pentu transplantul hepatic.
5. Infecia spontan a lichidului de ascit (peritonita bacterian spontan - PBS)

PBS este o complicaie frecvent i grav a pacienilor cirotici cu ascit. Toi pacienii ci
ici pot dezvolta PBS, dar probabilitatea este mai mare pentru cei aflai n stadii a
vansate (Child B sau C) i pentru cei cu concentraie redus a proteinelor n lichidul d
e ascit. Prevalena PBS la pacienii cirotici internai n spital variaz ntre 10 i 30% i
a comport de obicei cele mai severe forme. Jumtate din episoadele de PBS exist nc de
la internare, celelalte apar n cursul spitalizrii. Majoritatea pacienilor au semne i
simptome sugestive pentru infecie peritoneal, n special alterarea strii generale, d
urere abdominal, febr sau alterarea motilitii gastro-intestinale. La ali pacieni dezvo
ltarea PBS poate fi clinic manifest prin alterarea funciei hepatice, moment cnd apa
re encefalopatie sau cnd dezvolt insuficien renal. PBS poate fi i asimptomatic, mai ra
, sau oligosimptomatic (subfebrilitate, 293

scderea apetitului, malez, astenie). Este important ns s fie luat n considerare n ori
situaie de degradare a strii generale la un cirotic. Paracenteza diagnostic trebuie
facut la internarea n spital la toi pacienii cu ascit pentru investigarea prezenei PB
S, chiar i la pacienii internai pentru alte motive dect ascit. Unul din factorii de r
isc cei mai importani n dezvoltarea PBS este prezena unei concentraii sczute a protei
nelor n lichidul de ascit - sub 1g%. Explicaia este dat de faptul c atunci cnd protein
ele sunt sczute capacitatea de opsonizare a lichidului de ascit - i implicit capaci
tatea de aprare - este foarte sczut. De asemenea, se va face paracentez diagnostic la
toi pacienii care dezvolt unul din urmtoarele: a) simptome locale sau semne sugesti
ve pentru infecia peritoneal - durere abdominal, alterarea motilitii gastro-intestina
le - vrstur, diaree, ileus; b) semne sistemice de infecie - febr, leucocitoz sau oc se
tic; c) encefalopatie hepatic sau alterarea rapid a funciei renale fr alt factor prec
ipitant. Paracenteza trebuie facut de rutin, la pacienii cu ascit sau hemoragie gast
rointestinal, nainte de administrarea antibioticelor profilactice.
Celularitatea n lichidul de ascit

Infecia peritoneal determin o reacie inflamatorie care determin creterea numrului de P


N n lichidul de ascit. n ciuda folosirii unor metode sensitive,culturile din lichid
ul de ascit sunt negative la 40% dintre pacienii cu manifestri sugestive de PBS i nu
mr crescut de PMN n ascit. Cea mai mare senzitivitate n diagnosticul PBS este dat de
valoarea de 250 PMN/mm3, chiar dac specificitatea cea mai mare este dat de 500 PMN
/mm3. Diagnosticul PBS trebuie s se bazeze pe numrul de celule PMN n lichidul de as
cit. Astfel, un numr de peste 250 celule/mm3 este sugestiv pentru PBS i reprezint o
indicaie de iniiere a tratamentului empiric antibiotic.
Culturile din lichidul de ascit
Folosind metode de cultur convenionale, culturile din lichidul de ascit sunt negati
ve la 60% dintre pacienii cu manifestri clinice sugestive pentru PBS sau cu un numr
crescut de PMN n lichidul de ascit. Proporia mic de culturi pozitive din lichidul d
e ascit este datorat probabil concentraiei sczute de bacterii din lichidul de ascit c
omparativ cu infeciile din alte fluide. Studii comparative au artat c dac se realize
az cultura din lichidul de ascit n medii cu snge -aerobe i anaerobe- la patul bolnavu
lui, 90% dintre culturi vor fi pozitive. Culturile din l lichidul de ascit ar tre
bui efectuate n mod optim la patul bolnavului folosind ca mediu de cultur sngele, a
tt aerob ct i anaerob. 294

Chiar dac culturile sunt negative, dac pacienii au peste 250 celule/mm3 se va consi
dera PBS. Urmtoarele tipuri de bacterii au fost implicate n PBS: E.Coli 45%; Klebs
iella pneumoniae 8-10%; Streptococus pneumoniae 8-10%; Streptococul alfa hemolit
ic 5%; Streptococi din grupul D 5%; Streptococi neclasificai 5%; Streptococi beta
hemolitici 4%; Alii 16-20% %. n esen, sunt dou variante de PBS: A) Ascit cu neutrofi
e i culturi negative - care se caracterizeaz prin leucocitoz n lichidul de ascit pest
e 250 PMN / mmc i culturi negative. B) Bacteriascit (ascit bacterian) - n care se pun
e n eviden prezena unui singur germene n lichidul de ascit. Concomitent cu recoltarea
din lichidul de ascit este util s se efectueze i hemoculturi - atunci cnd PBS este s
uspectat. La cei cu PBS dovedit, hemoculturile sunt pozitive la 40-50%. La o treim
e din pacienii cu PBS cu culturi negative hemoculturile sunt pozitive i astfel se
poate obine sensibilitatea la antibiotice.
Ascite bacteriene (bacteriascita)

Termenul de ascite bacteriene se refer la colonizarea lichidului de ascit cu bacte


rii, n absena reaciei inflamatorii n lichidul peritoneal. De aceea, diagnosticul de
ascite bacteriene este pus atunci cnd cultura din lichidul de ascit este pozitiv i s
unt < 250 PMN/mm3. La unii pacieni, apariia ascitei bacteriene este secundar coloni
zrii secundare bacteriene a l.a. de la o infecie concomitent extraperitoneal - pneum
onie sau infecie urinar. Aceti pacieni prezint de obicei semne de infecie generale sau
locale. Folosirea termenului de ascite bacteriene este rezervat pacienilor ce nde
plinesc urmtoarele criterii: cultura pozitiva a lichidului de ascit, PMN < 250/mm3
i absena oricrui semn de infecie local sau general. Dupa ce se stabilete diagnosticul
de ascit bacterian - cam la 2-3 zile dup paracentez - se recomand s se repete culturil
e i numrtoarea PMN.
Peritonita bacterian spontan versus secundar
Un numr mic dintre pacienii cu semne clinice de infecie a lichidului de ascit au per
itonit bacterian secundar perforrii sau inflamaiei acute a organelor intraperitoneale
, infeciilor de perete abdominal sau procedurilor chirurgicale anterioare. Diagno
sticul diferenial ntre peritonita bacterian spontan i cea secundar este dificil. 295

Diferenierea este important deoarece peritonita secundar nu se rezolv dect dac este tr
atat chirurgical. Pe de alt parte, terapia chirurgical determin deteriorarea statusu
lui clinic al pacienilor cirotici cu PBS. Chair dac caracteristicile clinice i de l
aborator ale PB secundare au fost descrise la un numr mic de pacieni, PB secundar v
a fi suspectat cnd cel puin una din urmtoarele trsturi este prezent: 1. nr de PMN n L
este 1000/mmc (i n mod cert la peste 5000/mmc); 2. nici un rspuns la terapia antibi
otic - adic numrul de PMN nu scade dup tratament antibiotic (se recomand paracenteza
de control la 48-72h); 3. izolarea din lichidul de ascit prin cultur a mai mult de
un microorganism; 4. prezena a cel puin 2 din urmtoarele: nivelul glucozei < 50 mg
/dl; concentraia proteinelor > 10g/l, LDH > nivelul normal n ser.
Tratamentul PBS

Terapia antibiotic trebuie iniiat imediat ce s-a stabilit diagnosticul de infecie, fr


cunoaterea anterioar a agenilor determinani i a susceptibilitii n vitro. Terapia ini
piric va acoperi spectrul bacteriilor gram negative aerobe din familia enterobact
eriaceelor i Streptococcus. n tratamentul antibacterian sunt eficiente urmtoarele a
ntibiotice: 1. Cefotaxima, ceftriaxon i ceftazidim (doze de 2-4 grame/zi); 2. Azt
reonam - antibiotic monociclic beta-lactamic eficient mpotriva enterobacteriilor
dar nu i a cocilor gram-pozitivi; 3. Pefloxacina, ciprofloxacina, singure sau n co
mbinaie cu alte antibiotice orale - cotrimoxazol, amoxicilina, cefadroxil; 4. Amo
xicilina i acidul clavulanic - 1 g Amoxicilina cu 200mg de acid clavulanic n patru
doze/zi. Terapia antibiotic trebuie iniiat empiric la pacienii cirotici cu PMN n lic
hidul de ascit > 250/mm3. Se vor folosi cefalosporine de generaia a 3-a - Cefotaxi
m, Ceftazidim. Doza de Cefotaxim va fi de 2g/12 ore. Se recomand ajustarea dozelo
r la bolnavii cu insuficien renal. Pacientii cu PBS necomplicat pot primi Ofloxacin
400 mg/12 ore. Pentru cei ce dezvolta PBS sub tratament cu chinolone se recomand
a Cefotaxim. Se vor evita aminoglicozidele ca antibiotice de prim linie.
Aprecierea rspunsului la tratamentul antibiotic
Vindecarea PBS se realizeaz la 90% din pacienii tratai conform schemelor expuse. Re
zolvarea infeciei este asociat cu dispariia simptomelor sistemice i locale de infecie
, reducerea PMN sub 250/mm3, leucocite normale i culturi negative din lichidul de
ascit. Este essenial s recunoatem eecul terapiei antibiotice precoce. Cel mai bun in
dicator al rspunsului favorabil este modificarea numrului de PMN n LA dup 2 zile de
tratament antibiotic, corelat cu valorile PMN iniiale. 296

ntr-un studiu prospectiv, se arat c scderea PMN n lichidul de ascit la cei care au sup
ravieuit a fost de 92%+- 9% fata de 66+- 38% la cei care nu au supravieuit.
Recomandri
Rspunsul la tratament va fi evaluat clinic - semne i simptome ale infeciei i cel puin
o paracentez la 2 zile dupa nceperea tratamentului antibiotic. Eecul tratamentului
este evident cnd starea bolnavului se deterioreaz rapid n ciuda tratamentului anti
biotic i nu se observ modificari notabile ale PMN n LA. Se consider eec al tratamentu
lui scaderea cu mai puin de 25% a PMN n LA n raport cu valoarea iniial, la paracentez
a efectuat la 48h. Dac se consider eec al tratamentului, se va modifica tratamentul
antibiotic conform susceptibilitii n vitro a bacteriilor izolate la pacienii cu cult
uri pozitive, i empiric la cei cu culturi negative. n fiecare caz de eec al terapie
i antibiotice se va lua n considerare posibilitatea unei peritonite secundare.
Supravieuirea dup PBS
Supravieuirea dup un episod de PBS este de 30-50% la 1 an i 25-30% la 2 ani. Avnd n v
edere c supravieuirea dup transplant hepatic este mai mare, toi cei ce au avut un ep
isod de PBS sunt candidai pentru transplant hepatic. Administrarea continu de Norf
loxacin 400 mg/zi este recomandat la cirotici dup un episod de PBS, datorit risculu
i mare de repetare a episodului de PBS, care merge pn la 70% n cursul primului an.
Acetia vor fi evaluai n vederea unui transplant hepatic. De asemenea se recomand pro
filaxia cu antibiotice (Norfloxacin, 400mg la 12h) pentru oricare pacient ciroti
c internat cu HDS i care are ascit.
6. Sindromul hepatorenal

Sindromul hepatorenal este o complicaie grav a pacientului cirotic i este caracteri


zat prin creterea azotemiei, retenie de sodiu i oligurie n absena identificrii unor al
te cauze specifice de boli renale. Cauza exact a SHR este necunoscut, mecanismul p
rincipal fiind alterarea funcional a hemodinamicii renale. Rinichii sunt morfologi
c intaci; analiza urinei, urografia i biopsia renal sunt normale. Sindromul hepator
enal apare la pacienii cu suferin hepatic cronic (mai ales alcoolic), disfuncie hepati
sever i hipertensiune portal. Se caracterizeaz prin afectarea funciei renale i este ns
t de anomalii n circulaia arterial i n activitatea sistemului vasoactiv endogen. Pent
ru rinichi aceasta presupune vasoconstricie, ceea ce duce la scderea ratei filtrrii
glomerulare. Un sindrom similar poate apare i n cazul unei afectri hepatice acute.
Din punct de vedere histologic rinichiul este aparent normal iar suferina este d
oar de natur funcional. Astfel de rinichi au putut fi transplantai cu succes i au fun
cionat normal. Pacieni cu o stare biologic deteriorat prezentnd sindrom hepatorenal a
u revenit la o funcie renal normal dupa ce li s-a efectuat transplantul hepatic. 29
7

Criteriile de diagnostic au fost stabilite de International Ascites Club i se mpart n


criterii majore - care sunt obligatorii pentru diagnostic i criterii minore - ca
re vin n sprijinul celor majore, nu sunt obligatorii, dar sunt suficient de impor
tante pentru ca absena lor s ridice semne de ntrebare asupra corectitudinii diagnos
ticului. Criterii majore: 1. Hepatopatie acut sau cronic cu insuficien hepatic sever i
hipertensiune portal. 2. Scderea ratei de filtrare glomerular indicat de creatinina
seric > 1,5 mg/dl sau clearance la creatinin < 40 ml/min. 3. Se exclud tratamentul
cu droguri nefrotoxice, ocul, infeciile sau pierderile lichidiene semnificative r
ecente. 4. Absena ameliorarii funciei renale dup oprirea diureticelor i expansiune v
olemic cu 1,5 litri de soluie salin izoton. 5. Proteinurie < 500 mg/dl, lipsa obstru
ciei renale sau afectare parenchimatoas renal decelate ecografic. Criterii minore:
1. Volum urinar < 500 ml/zi. 2. Na urinar < 10 mEq/l. 3. Osmolaritatea urinara m
ai mare dect osmolaritatea plasmatic. 4. Eritrocite urinare < 50/cmp. 5. Na seric <
130 mEq/l. n general sindromul hepatorenal apare n stadiile avansate ale bolii he
patice, riscul fiind mai crescut la cei cu hiponatremie, activitate crescut a ren
inei plasmatice i ficat mic. Se produce de cele mai multe ori n urma decompensrii i
spitalizrii. Aceasta presupune scderea volumului intravascular ca urmare a unei ut
ilizri abuzive de diuretice, a paracentezelor voluminoase, sau poate fi declanat d
e diaree important cantitativ. Sindromul hepatorenal poate fi mprit n 2 tipuri: Tipul
I se caracterizeaz prin alterare rapid (n mai puin de 2 sptmni) a funciei renale, cu
blarea valorii iniiale a creatininei serice la peste 2,5 mg/dl sau o scdere cu 50%
a nivelului din primele 24 de ore a clearancelui la creatinin, ajungnd la mai puin
de 20 ml/min. n tipul II afectarea renal se instaleaz lent (n zile i sptmni) i nu p
seaz att de rapid. Clinic: pacienii acuz anorexie i fatigabilitate, devin obnubilai, s
imptomatologie aproape imposibil de difereniat de encefalopatia hepatic. n stadiul
terminal intr n com profund, avnd tensiunea arterial foarte sczut. Acest stadiu poate
ra ntre cteva zile i cteva sptmni. Afectarea renal iatrogen la un pacient cu ciroz
trebuie s fie diagnosticat separat de sindromul hepatorenal deoarece prognosticul
este diferit i este posibil un tratament eficient. Cauzele iatrogene includ doze
crescute de diuretice sau 298

diareea dat de exemplu de lactuloz. Antiinflamatoarele nonsteroidiene scad producia


renal de prostaglandine, scznd astfel rata filtrrii glomerulare i clearanceul apei l
ibere. Efectul nefrotoxic al unor medicamente, ca de exmplu ciclosporinele sau a
minoglicozidele, se depisteaz prin msurarea beta-2-microglobulinelor urinare.
Fiziopatologie

Sindromul hepatorenal este o insuficien renal funcional aprut pe parcursul evoluiei u


ciroze hepatice. Evenimentul primordial n patogenia reteniei hidrice i a SHR este
vasodilataia arterial periferic i vasoconstricia cortical renal avnd ca rezultat olig
a i retenia de sodiu. Nu se cunosc cu exactitate factorii implicai n generarea vasod
ilataiei arteriale periferice dar se pare c oxidul nitric joac un rol important n ac
est proces. n ciroza hepatic NO-sintetaza este stimulat de citokine i endotoxine car
e ptrund n circulaie prin unturi portosistemice i prin mucoasa intestinal a crei perme
bilitate este crescut. NO acioneaz prin activarea guanilat ciclazei producnd vasodil
ataie. La geneza vasodilataiei mai contribuie glucagonul, substanta P, insulina. A
ceast vasodilataie duce la scderea volumului circulator efectiv determinnd rspunsuri
adaptative att sistemice ct i renale menite s menin volumul circulant i perfuzia renal
Se activeaz astfel sistemul renin-angiotensin- aldosteron i sistemul nervos simpatic
cu creterea rezistenei vasculare renale i retenie de sodiu i ap. La aceasta mai contr
ibuie i vasopresina, leukotrienele E2 i endotelinele. In fazele iniiale intervin fa
ctori renali i sistemici care contrabalanseaz vasoconstricia renal i stimuleaz diureza
. Acetia sunt reprezentai de prostaglandine, kalikrein, factorul natriuretic atrial
. n final ns se produce dezechilibru ntre factorii vasoconstrictori i vasodilatatori,
crete dramatic rezistena vascular renal cu scderea fluxului sangvin renal i apare SHR
i uremia.
Tratament

Nu exist un tratament cu adevrat eficient al sindromului hepatorenal la ora actual


cu excepia transplatului hepatic, ntruct permite att vindecarea bolii hepatice de fo
nd ct i a disfunciei renale. S-au folosit diverse scheme terapeutice pentru pacienii
cu acest sindrom dar beneficiile au fost minime sau nule. S-au ncercat administr
area de scurt durat a vasodilatatoarelor renale (prostaglandine, dopamin), a vasoco
nstrictoarelor sistemice i /sau combinarea acestora dar nu s-a dovedit nici un be
neficiu n mbuntirea functiei renale a acestor pacieni. Sunt raportate cteva studii nc
jatoare n care se asociaz infuzia de albumin cu substane vasoconstrictoare de tipul
terlipresinei sau norepinefrinei. Se descriu sindroame hepatorenale reversibile
dup inseria de unturi peritoneovenoase, hemodializ sau unturi portocave. TIPS-ul a fo
st propus ca punte ctre transplantul hepatic la pacienii cu sindrom hepatorenal, d
ar mai sunt necesare studii nainte de a recomanda folosirea TIPS-ului la aceti pac
ieni. 299

Teoretic, tratamentul ideal pentru pacienii cu sindrom hepatorenal este transplan


tul hepatic. n ciuda morbiditii crescute, supravieuirea de lung durat a pacienilor cu
indrom hepatorenal este similar cu cea a pacienilor transplantai fr sindrom hepatoren
al. Probabilitatea de supravieuire la 3 ani de 60% este mult superioar supravieuiri
i n lipsa transplantului, care este de aproape 0% i care nu depete 38% la 1 an n condi
ile n care se efectueaz dializa renal (ca i punte ctre transplantul hepatic). Totui, u
n procent semnificativ de pacieni cu sindrom hepatorenal mor nainte de efectuarea
transplantului. O alt alternativ, dar nu exclusivist de abordare a acestei probleme
este efectuarea transplantului hepatic nainte de dezvoltarea sindromului hepator
enal. Exist anumii parametri care se folosesc ca factori predictivi pentru dezvolt
area sindromului hepatorenal la pacienii cirotici cu ascit, permind identificarea pa
cienilor cu risc crescut de a dezvolta aceast complicaie: episoade anterioare ascit
ice, absena hepatomegaliei, status nutriional nesatisfctor, rata de filtrare glomeru
lar sczut, uree i creatinin serice moderat crescute, Na seric sczut, excreie urinar d
odiu mic, osmolaritate plasmatic sczut, renina seric crescut, hipotensiune, varice eso
fagiene mari. Din 2002 a intrat n practica clinic scorul MELD, care realizeaz pretr
ansplant o stratificare a riscului de deces utiliznd un sistem de scorificare car
e include trei parametri: creatinina seric, bilirubina i indicele de protrombina (
sub forma INR). Astfel, cu ct scorul MELD este mai mare (maxim = 40) pacientul ar
e prioritate n momentul apariiei unui organ compatibil. Astfel, cu ct valoarea crea
tininei este mai mare, pacienii cu SHR n evoluie au o ans suplimentar de a primi un fi
cat compatibil.
7. Ruptura ombilicului
Este o complicaie frecvent mai ales n fazele avnsate ale cirozei cnd starea de nutrii
e i troficitatea peretelui abdominal este precar. Factorul favorizant cel mai impo
rtant este prezena ascitei n tensiune. Cnd se produce ruptura, n paralel cu pierdere
a ascitei poate apare i o hemoragie semnificativ i mai apoi infecia secundar a lichid
ului de ascit. Condiia beneficiaz de tratament chirurgical, dar este preferabil a f
i prevenit prin efectuarea de paracenteze n paralel cu terapia diuretic. In situaia n
care riscul de ruptur apare iminent sau cnd hernia devine ireductibil, se recomand
intervenia chirurgical electiv.
8. Hemoragia intraperitoneal
Este una din complicaiile mai rare ale cirozei hepatice. Mecanismele sunt diverse
: ruptura spontan a unui vas venos, perforaia accidental a unui vas n timpul puncionri
i lichidului de ascit, ruptura unui nodul hepatic de regenerare, ruptura unui nod
ul hepatic malign. Hemoragia intraperitoneal poate apare la un pacient cunoscut c
u ascit sau nu. Nu ntotdeauna simptomatologia este exprimat. Se poate remarca: o mri
re de volum a abdomenului, apariia anemiei, agravarea unui icter. n situaii mai sev
ere poate apare tabloul de anemie posthemoragic. Dat fiind faptul 300

c simptomele nu sunt totdeauna clare este necesar ca orice bolnav cu ascit s fie pu
ncionat la internare. De asemenea, cnd un cirotic are semne de hemoragie dar care
nu se exprim ca hematemez, melen etc trebuie vzut dac aceast hemoragie nu se produce i
ntraperitoneal. Tratamentul vizeaz ameliorarea factorilor coagulrii, susinerea hemo
dinamic. Dac hemoragia continu i ascita este franc hemoragic o evaluare chirurgical se
impune.

Tratamentul cirozelor hepatice


Tratamentul cirozei hepatice intenioneaz s acioneze n mai multe secvene ale producerii
si evoluiei bolii, pe cel puin 3 verigi: 1. Prevenirea i tratamentul factorilor ca
uzali inclusiv veriga hepatit cronic ciroz (prevenia primar). 2. La ciroza odat const
tuit stoparea sau ameliorarea proceselor de alterare structural. 3. Prevenirea i tr
atamentul complicaiilor. 1. n ce privete abordarea factorilor cauzali acetia sunt ob
iectul de discuie al tratamentului hepatitelor virale, al alcoolismului, al steat
ohepatitelor nonalcoolice etc. n ce privete hepatitele cronice virale, tratamentul
cu Peg-Interferon Alfa i Ribavirin constituie la ora actual standardul terapiei n i
nfecia cronic VHC (pn n faza de ciroz compensat, inclusiv). Privitor la infecia VHB,
za de hepatit cronic alternativele sunt tratamentul cu Interferon respectiv substa
nele din categoria analogilor nucleosidici Entecavir, Adefovir, Telbivudina sau L
amivudina, acetia prezentnd avantajul c se pot administra inclusiv n stadiul de ciro
z decompensat. Mai mult, tratamentul cu analogi nucleosidici n infecia cronic VHB poa
te induce o stopare i chiar o ameliorare a evoluiei cirozei constituite, reprezentn
d de altfel i un standard al tratamentului pretransplant hepatic. 2. Odat constitu
it ciroza hepatic s-au ncercat utilizarea de medicamente care ncearc s opreasc procesu
de agravare - colchicina, cortizoni, D penicilamina dar fr rezultate. Odat constit
uit ciroza hepatic, terapiile specifice sunt cu att mai puin eficiente cu ct sunt inii
ate mai tardiv. Vom detalia n cele ce urmeaz cteva din situaiile etiologice cele mai
frecvente Aa cum am menionat anterior, n cirozele hepatice de etiologie viral exist
variante de tratament imunomodulator (cazul IFN) sau chiar specific (cazul analo
gilor nucleosidici), cu scopul de a ncetini sau chiar opri evoluia bolii ctre decom
pensare, de a preveni dezvoltarea cancerului hepato-celular sau cel puin de a meni
ne un nivel ct mai sczut al viremiei pretransplant. Ciroza compensat VHC beneficiaz
de tratamentul cu Peg-IFN alfa i Ribavirin, cu condiia excluderii contraindicaiilor
(n principal citopenia semnificativ Trombocite < 70000/mmc, Neutrofile < 1500/mmc,
Hb < 10g/dl), 301

tulburrile neuro-psihice, bolile cardio-respiratorii severe, insuficiena renal) i ur


mrind cu atenie pacientul pentru identificarea ct mai rapid a dezvoltrii complicaiilor
. Ciroza compensat VHB beneficiaz de tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotid
ici. Dintre acetia, sunt de preferat entecavirul sau adefovirul, avnd avantajul de
a dezvolta n procent foarte mic rezisten la tratament prin aparitia de mutani, aa cu
m se ntampl n cazul lamivudinei respectiv telbivudinei. Alte forme etiologice de ci
roz: Ciroza autoimun beneficiaz de corticoterapie, cu rezultate foarte bune inclusi
v n ce priveste sperana de viat, mai ales n cazul debutului bolii la vrsta adult, cu c
ondiia iniierii terapiei ct mai repede n cursul evoluiei bolii; Ciroza etanolic benef
ciaz n primul rnd de abstinena la alcool, rezultatele fiind cu att mai benefice cu ct
aceasta se realizeaz mai repede n cursul evoluiei bolii; Ciroza biliar primitiv benef
iciaz de tratamentul cu acid ursodeoxicolic, cu beneficii mai ales n planul calitii
vieii; Hemocromatoza beneficiaz de flebotomii i eventual tratament chelator cu desf
eroxamina (mai ales la pacienii cu manifestri cardiace sau care nu tolereaz fleboto
miile); Boala Wilson beneficiaz de tratamentul chelator cu D-penicilamin sau trien
tin respectiv de administrarea de zinc; esenial este iniierea ct mai devreme a trata
mentului n decursul evoluiei bolii; Cirozele cardiace beneficiaz de terapia specifi
c medicamentoas i eventual chirurgical, n scopul scderii presiunii n sistemul cav 3. T
atamentul i prevenirea complicaiilor. Acestea au fost deja discutate n cadrul capit
olelor respective, dar vor fi succint trecute n revist.
Tratamentul igienico-dietetic
Este important n ciroza hepatic - mai ales n fazele avansate. Restricia de sare i alc
ool sunt printre cele mai importante msuri. De asemenea reducerea aportului de pr
oteine - mai ales cele de calitate inferioar - este util mai ales cnd sunt i fenome
ne de encefalopatie hepatoportal. n ce privete reducerea aportului de proteine, ace
sta a reprezentat un standard al regimului alimentar al ciroticului, mai ales da
c existau i fenomene de encefalopatie hepatoportal manifest. Studiile recente, ca i o
pinia experilor, tind ctre o abordare mai nuanat a acestei probleme. Astfel, se cons
ider c un cirotic poate tolera n bune condiii un aport de proteine de 1-2g/kg/zi (ba
zat pe carne slab - pui, pete i pe proteine de origine vegetal soia, orez etc.), cu
att mai mult cu ct majoritatea acestor pacieni sufer de un grad de malnutriie protein
-caloric, pe care restricia proteic nu ar face dect s o nruteasc. Consensul actual
ducerea (pn la excludere) a cantitii de proteine la 302

pacientul cu fenomene acute de encefalopatie hepatic sever, dar aceasta pare a fi


rareori necesar la pacientul cu fenomene cronice de encefalopatie hepatoportal. Ac
tivitatea fizic moderat trebuie chiar incurajat la pacientul cirotic n lipsa decompe
nsrilor majore. Beneficiul este asupra musculaturii debilitate de boal dar i asupra
digestiei, a tranzitului intestinal i nu n ultimul rnd asupra strii psihice
Hepatoprotectoarele
Dei sunt muli ani de cnd studiile clinice au dovedit ineficiena lor, hepatoprotectoa
rele sunt printre cele mai utilizate medicamente n hepatita cronic i ciroz. Silimari
na a fost unul din hepatoprotectoarele cele mai studiate i folosite, chiar dac cu
eficien clinic dubitabil. Essentiale, LIV 52, preparatele cu metionina, cu arginina,
acid glutamic, sau aminoacizi (injectabili sau pe cale oral), nu au confirmat n s
tudiile de eficacitate clinic.
Tratamentul encefalopatiei hepato-portale

n primul rand trebuie identificai i tratai factorii precipitani. Cel mai frecvent est
e vorba de hemoragia digestiv, peritonita bacterian spontan, abuzul de diuretice, d
eshidratarea de alte cauze, diselectrolitemii, constipaie, diverse infecii intercu
rente, medicaia psihotrop, alimentaia hiperproteic etc. Medicamentul de elecie este l
actuloza, un dizaharid care are cteva proprieti care au eficien n tratamentul encefalo
patiei hepatice. n primul rnd este un laxativ uor tolerat, ce determin o bun evacuare
a colonului, scznd astfel substratul de formare a amoniacului i diverilor fali neuro
transmitori prin modificarea florei intestinale amonio-formatoare. De asemenea, de
termin transformarea florei de putrefacie n flor de fermentaie, faptul determinnd scde
ea produciei colonice de fali neurotransmitori i amoniac. O alt modalitate terapeutic
e se adreseaz florei intestinale, i concomitent prevenirii infeciei spontane a lich
idului de ascit, este administrarea de antibiotice cu efect la nivelul florei int
estinale. Clasic se administra neomicin 250-1000mg/zi, care avea eficien predominan
t pe flora intestinal; o alternativ este astzi rifaximina, fiind un antibiotic nonresorbabil i cu mai puine reacii adverse dect neomicina, folosit cu succes n tratamen
tul EH, n doze de 800-1200mg/zi. O alt opiune este reprezentat de chinolone - norflo
xacina, ofloxacina, ciprofloxacina sunt considerate foarte eficiente att pe comba
terea florei intestinale amonio-formatoare ct i pe germenii rspunztori pentru infecia
ascitei. Pe termen scurt, cu o eficien discutabil i de scurt durat, este utilizarea d
e flumazenil / Anexate, antidot al receptorilor benzodiazepinici.
Tratamentul ascitei
ncepe cu restricia de sare, care ntr-o prim faz ar trebui redus la 2-4g de sare/zi, lu
cru n general greu de realizat deoarece cuantificarea cantitii de sodiu n mncare este
dificil; n plus alimentaia desodat are un gust adesea dizagreabil. 303

Excesul de sare din corp se elimin utiliznd diuretice. Medicamentul de elecie este
spironolactona, care se ncepe cu o doza de 50mg /zi, putnd fi crescut pn la maxim 400
mg/zi. O asociere foarte eficient i frecvent folosit n scopul meninerii echilibrului
electrolitic, n mod special a kaliemiei, este asocierea spironolactonei cu furose
mid, ideal n proporie de 100/40. Monitorizarea eliminrii lichidului de ascit se face
prin msurarea diurezei i a curbei ponderale este de dorit o scdere ponderal de cca
0.5-1kg/zi, dar la pacientul cu ascit masiv i edeme gambiere scderea poate fi chiar i
mai accentuat, n condiii de siguran. Dozele de spironolacton pot fi crescute treptat,
n paralel cu cele de furosemid, pn ctre valorile maximale (400mg spironolacton respe
ctiv 160mg furosemid). Peste 90% din pacienii care respect i dieta hiposodat vor rspu
nde eficient la terapia diuretic, dar exist i posibilitatea ca schemele de tratemen
t diuretic folosite maximal s nu aib efect i atunci ascita este definit ca fiind ref
ractar. Ascita n tensiune necesit paracentez de 3-6 l ca prim manevr terapeutic la int
rnare, urmat de trecerea pacientului pe tratament diuretic per os i diet. Subliniem
din nou importana prelevrii de lichid de ascit n scop diagnostic pentru excluderea
PBS (o cauz frecvent de decompensare a ascitei). Dei iniial creditat ca fiind eficien
t, utilizarea infuziei de albumina este din ce n ce mai puin utilizat nu s-a putut d
ovedi eficient n studii mari, randomizate. Albumina este costisitoare, are efecte
fugace i rezultate discutabile. Se utilizeaz totui cu rezultate favorabile atunci cn
d se efectueaz paracenteze de volum mare mai ales la pacienii cu ascite refractare
la terapia diuretic. Se recomand administrarea a 5-10g albumin /L de ascit evacuat.
Scopul principal este acela de a nu agrava funcia renal, aflat ntr-un echilibru del
icat la aceti pacieni. Ascitele rezistente la tratament mai beneficiaz de o restrici
e de aport lichidian i clasic erau urmate de recomandarea de restricie hidric. n rea
litate, doar restricia de sodiu este important, stiut fiind c apa urmeaz pasiv sodiu
l. Trebuie reinut c restricia hidric este greu de suportat de ctre pacient i de altfel
puin eficient; situaiile care ar impune o restricie hidric ar fi dezvoltarea relativ
brusc a unei hiponatremii sub 120mmol/L (o valoare destul de frecvent intalnit la
cirotici) sau scderea cronic a Na sub 110 mmol/L, situaii n care este posibil instal
area simptomelor de edem cerebral (confuzie, vrsturi, convulsii, com). Alternativel
e terapeutice n situaia ascitei refractare sunt patru: transplantul hepatic, ca mo
dalitate definitiv de rezolvare a bolii hepatice de fond, montarea unui TIPS (vez
i i capitolul hemoragii digestive superioare), paracenteze terapeutice repetate i
ndefinit i, ca ultim alternativ, untul peritoneo-venos. Acesta din urm reprezint o alt
ernativ de a treia linie, fiind grevat de numeroase complicaii i nedemonstrnd n trialu
ri vreun efect pozitiv asupra supravieuirii.
Tratamentul tulburrilor de coagulare
n formele uoare se poate administra vitamina K. Tulburrile de coagulare severe se t
rateaz prin transfuzia de plasm proaspt care aduce toi factorii coagulrii. 304

Trombocitopeniile, fapt frecvent n tabloul hematologic al cirozelor hepatice, sun


t rareori o cauz n sine de hemoragie. Utilizarea concentratului trombocitar este a
desea un gest excesiv, costisitor si ineficient. Ca urmare necesitatea de transf
uzie de mas trombocitar trebuie s fie un procedeu de excepie cu indicaii stricte: int
ervenii chirurgicale, hemoragii cerebrale. Efectele transfuziei cu mas trombocitar
sunt fugace, constituind, pe lng costurile ridicate, un argument n plus pentru util
izarea ei doar n situaii bine argumentate.
Prevenirea hemoragiei digestive variceale

La varicele esofagiene/gastrice cu stigmate de sngerare trebuie prevenita sngerare


a. Vorbim pe de o parte de prevenia primar, care presupune prevenirea primului epi
sod de sngerare iar pe de alt parte de prevenia secundar, care presupune prevenirea
resngerrii. Prevenia primar se adreseaz varicelor mari (peste 5mm diametru) sau varic
elor cu stigmate de sngerare (semne roii) datorit riscului vital pe care l comport or
ice episod de sngerare variceal. Atunci cnd exist posibilitatea msurrii gradientului v
enos porto-hepatic (GVPH) se consider c o valoare de peste 12mmHg crete semnificati
v riscul unui episod de sngerare variceal. Medicamentul cu o eficien dovedit este pro
pranololul, iar mai recent i nadololul. Dozele se administreaz oral, n 1-3 prize pe
zi, criteriul clinic de eficien fiind ca alura ventricular s scad cu 25% din valoare
a bazal, de obicei pn la 50-60 bti pe minut. Dozele recomandate sunt de 40-300mg/zi, n
cepnd cu doza minim i crescnd doza pn se atinge AV propus sau se demonstreaz o scder
VPH sub 12mmH (sub aceast valoare riscul de sngerare este minim). Unii autori reco
mand utilizarea unei singure administrri seara, pe criteriul c sngerarea variceal se
produce cel mai frecvent noaptea sau n cursul dimineii. Conform farmacocineticii m
edicamentului, acesta ar trebui administrat n trei prize/zi. Dozele la care se at
inge efectul scontat sunt de regula intre 60-160mg/zi, dar din pcate efectul tera
peutic nu este obinut decat la 30-40% din pacieni, innd cont i de faptul c o proporie
mportant (cca 20%) trebuie s ntrerup medicamentul datorit reaciilor adverse (scderea T
sub 90mmHg sau a AV sub 50/min). O alternativ la propranolol este nadololul, de
asemenea un beta-blocant neselectiv, care se poate administra ntr-o singur doz/zi, n
cepnd cu 20mg/zi. n cazul pacienilor non-responsivi la terapia cu beta-blocante sau
care au contraindicaii pentru folosirea acestora, alternativa este reprezentat de
terapia endoscopic. Bandarea variceal este preferat, (scleroterapia fiind nerecoma
ndat in prevenia primar), datorit efectelor adverse mai puine i necesitii a mai puin
de bandare. O meta-analiz a comparat eficiena tratamentului cu beta-blocante vs.
terapia endoscopic n prevenirea primului episod de sngerare variceala, negsindu-se n
ici o diferen semnificativ n ce privete probabilitatea de sngerare i nici mortalitatea
astfel nct tratamentul cu betablocante rmne un standard al preveniei primare a hemor
agiei variceale, bandarea variceal fiind a doua opiune. 305

Bibliografie selectiv
Conn H.O., Hepatic encephalopathy. In Schiff L., Schiff E.R., Diseases of the Li
ver. Philadelphia, Jb Lippincott, 1993, 1036-1060. Dhiman R.K., Sawney M.S., Cha
wla Y.K., et all, Efficacy of lactulose in cirrhotic patients with subclinical h
epatic encephalopathy. AmJ Gastroenterology 95: 20292034, 2000. Mammen E.F., Coa
gulation defects in liver disease. Med Clin North Am 78: 545554, 1994. Soriano G
., Guarner C., Tomas A., et al, Norfloxacin prevents bacterial infection in cirr
hotics with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology 103: 1267, 1992.
306

CAPITOLUL XIX
CANCERUL HEPATIC PRIMITIV I METASTATIC
Dr. Andreea Hortopan
1. TUMORI HEPATICE MALIGNE PRIMITIVE
1A. CANCERUL HEPATOCELULAR Introducere

CHC este o proliferare neoplazic de origine hepatocitar. Este cel mai frecvent can
cer primitiv al ficatului. Uzual se grefeaz pe o ciroz hepatic, mai rar pe o hepato
patie cronic noncirotic i excepional pe un ficat sntos. Este cea mai frecvent tumor e
elial hepatic malign.
Incidena

CHC se afl pe locul 5 ca inciden n lume, cu 500.000 pn la 1.000.000 de cazuri noi anua
l. Incidena variaz foarte mult ntre diferite zone geografice, corelndu-se cu zonele
puternic endemice pentru hepatita B (China i Sud-Estul Asiei). n Europa, incidena C
HC este intermediar n rile estice i sudice i joas n rile nordice i vestice, incide
-se cu incidena hepatitei B i C. n ultimele 2 decenii s-a evideniat o cretere a incid
enei CHC n rile dezvoltate economic, ceea ce ar putea fi determinat de creterea longe
vitii populaiei, ca i de supravietuirea mai ndelungat a ciroticilor, CHC devenind cauz
a major de deces a acestora. O alt cauz este creterea incidenei hepatitei C, datorit t
ransmiterii virusului C prin transfuziile efectuate n anii 60-70, dup excluderea d
onatorilor AgHBs pozitivi sau prin utilizarea de droguri i.v. Incidena anual a CHC
dezvoltat pe ciroza hepatic este de 1-4 la 100 de cazuri. Vrsta. CHC este un canc
er dependent de vrst; apare rar la copii i adolesceni. Incidena crete progresiv cu vrs
a, aprnd frecvent dup 50 de ani i avnd tendina de scdere dup 70 de ani. Sexul. CHC se
zvolt mai frecvent la barbai fa de femei (raport 3-8/1). 307

Factorul genetic. Riscul de CHC nu este uniform la persoanele infectate cu virus


urile B i C sau expuse consumului de aflatoxine. Exist o concentrare familial a CHC
, sugernd intervenia unui factor genetic n dezvoltarea CHC. Exist o asociere mai fre
cvent cu CHC a unor mutaii ale enzimelor hepatice, de exemplu: aril-amin N acetilt
ransferaza, enzim implicat n activarea/inactivarea carcinogenilor prin N-acetilare.
Etiopatogenez. Se consider c CHC este consecina degenerrii neoplazice a nodulilor de
regenerare din ciroz, n special ai celor de mari dimensiuni, leziunea premergatoa
re fiind displazia. Exist 4 cauze majore de CHC: hepatita viral B i C, ciroza hepat
ic i consumul de aflatoxine. Cauzele minore sunt: hemocromatoza, deficitul de alfa
1 antitripsin, boala Wilson, ciroza biliar primitiv, estrogenii, consumul de alcoo
l, fumatul. Peste 75% din CHC la nivel global este determinat de infecia cronic cu
VHB i VHC. n cazul CHC dezvoltat pe ciroza hepatic coexist un cancer i o ciroz cu sta
re precar a ficatului, particulariti care condiioneaz prognosticul i demersul terapeut
ic.
1. Virusul hepatitic B

Este cel mai important factor de risc pentru CHC. CHC se poate grefa la purttori
cronici de Ag.HBs, bolnavi cu hepatit cronic i ciroz hepatic cu VHB (n acest din urm c
z riscul de CHC fiind substanial crescut, ciroza dezvoltat pe fondul infeciei cu VH
B fiind cel mai important factor etiologic al CHC. n lume exist aproximativ 400 mi
lioane de purttori cronici de Ag.Hbs. Ciroza dezvoltat pe fondul infeciei cu VHB es
te cel mai important factor etiologic al CHC. Ciroza hepatic cu VHB se complic n 15
-25% din cazuri cu un CHC, care se dezvolt la 20-40 de ani dup contaminare. Riscul
de CHC crete la subiecii cu replicare viral activ (Ag.HBe pozitivi). Dovezile rolul
ui carcinogenetic al VHB constau n prezena Ag.HBs n citoplasma celulelor normale la
pacientii cu CHC, producerea de Ag.HBs de ctre linii celulare derivate din CHC u
man, integrarea ADN-VHB n ADN-ul celulelor tumorale la 95% din pacienii cu CHC pe
fond de infecie cronic cu VHB. Integrarea este urmat de efecte carcinogene directe i
indirecte. Unele mutaii ale VHB pot interveni n carcinogenez. Mutaii n codonii genei
VHB X au fost detectate la 60-90% din pacienii cu CHC i infecie viral B, iar produs
ul genei, proteina X, este capabil s induc cancer hepatic n condiii experimentale n a
bsena hepatitei cronice. Proteina X inactiveaz apoptoza mediat de p53 i inhib reparaia
ADN-ului celular lezat i moduleaz activarea transcripional a genelor care regleaz cr
eterea celular. Alte mutaii au fost evideniate n regiunea genei S i mai recent n regiu
ea precore. De asemeni infecia cronic cu VHB produce inflamaie, turn-over celular c
rescut hepatocitar i ciroz. Infecia cu VHB la natere (transmisia perinatal de la mama
la ft) mrete riscul dezvoltrii CHC n cursul vieii de pn la 50% la brbai i 308

20% la femei. Asocierea cu infecia cu VHC, VHD, consumul crescut de alcool sau af
latoxine mresc riscul carcinogenetic al VHB.
2. Virusul hepatitic C
n rile dezvoltate, VHC reprezint factorul de risc major pentru CHC. O dat constituit c
iroza, CHC se dezvolt cu o inciden de 5-7% pe an. Coinfecia cu VHB, prezent la 2-13%
din pacienii cu hepatit viral C se asociaz cu un risc de dezvoltare a CHC de 3-5 ori
mai mare dect al fiecarei infecii luate separat. Vrsta avansat la achiziionarea infe
ciei, sexul masculin, consumul de alcool, obezitatea i coinfecia cu HIV sunt factor
i adiionali de risc cancerigen la bolnavii cu hepatit cu virus C. Cel mai probabil
genotipul I prezint un risc mai mare de CHC. Aproape toate hepatocarcinoamele le
gate de VHC apar pe ficat cirotic sau cu hepatit cronic. Fiind un virus ARN, acest
a nu se poate integra n ADN-ul hepatocitar, deci VHC nu ar fi direct carcinogenet
ic. Totui, ARN-VHC a fost detectat i n tumori care au aparut pe ficat cvasinormal, i
experimental s-a demonstrat efectul carcinogenetic al proteinei core a VHC. Pro
teina core influeneaz diverse funcii celulare printre care apoptoza i reprim activita
tea genei supresoare tumorale p53. Patogeneza CHC n infecia viral cu VHB i VHC. Nu s
-au constatat activri ale protooncogenelor n carcinogeneza hepatic. n privina genelor
supresoare s-a constatat c HBX, ca i proteina core a VHC pot reprima activitatea
p53.
3. Ciroza hepatic i hepatita cronic
70-90% din cancerele hepatice se dezvolt pe fondul unei ciroze. Probabilitatea de
a dezvolta CHC n ciroza cu VHB este de 2,4% pe an i de 5-7% pe an n ciroza cu VHC.
Sexul masculin, vrsta avansat, durata lung i severitatea bolii sunt, alturi de etiol
ogie, principalii factori de risc pentru dezvoltarea cancerului n ciroz. Ciroza he
patic are un efect promotor pentru carcinogenez, datorit ciclurilor repetate de nec
roz i regenerare hepatic. esutul regenerat este mai susceptibil la carcinogenii din
mediu. Focare de displazie apar n nodulii de regenerare, urmate de transformare n
eoplazic. CHC se dezvolt rar pe ficat necirotic; acest fapt se poate ntmpla mai ales
n infecia cu VHB (n zone endemice), n hemocromatoz, uneori n infecia cu VHC.
4. Aflatoxinele

Aflatoxina b1, produs de fungi (Aspergillus flavus), este un factor de risc major
pentru CHC n unele regiuni tropicale i subtropicale. Contamineaz cerealele i alunel
e depozitate n condiii de cldur i umiditate. Exist o corelaie puternic ntre CHC i i
de aflatoxine n unele zone din Asia i Africa. Agenia Internaional de Cercetare a can
cerului a recunoscut aflatoxinele drept carcinogen uman (grupul IA) din 1993. 30
9

Exist o posibil relaie ntre expunerea la aflatoxina b1 i inducerea unei mutaii specifi
ce la nivelul genei supresoare tumorale p53. Legarea covalent a aflatoxinei b1 de
ADN-ul hepatic este o etap critic n hepatocarcinogenez. Vrsta avansat, consumul de al
cool i infecia cu VHB pot mri riscul carcinogenetic al aflatoxinei.
5. Hemocromatoza
Pn la 45% din bolnavii cu hemocromatoz ereditar pot dezvolta CHC. Carcinomul apare m
ai ales n prezena cirozei, dar poate apare i pe ficat necirotic, excesul de fier fi
ind prin el nsui cancerigen. Producerea de radicali liberi i efectul fibrogenetic a
l fierului sunt mecanismele carcinogenezei la acesti bolnavi. Cnd leziunile hepat
ice de ciroz sau fibroz au aparut deja pe fondul excesului de fier, tratamentul he
mocromatozei prin sngerare sau chelatori nu scade riscul apariiei CHC.
6. Ciroza biliar primitiv
Este un factor minor de risc pentru CHC, care pare s fie mai mare la barbai dect la
femei. Ciroza biliar secundar, cea din sindromul Allagille, boala Byler sau Rendu
Osler, se asociaz arareori cu CHC.
7. Steatohepatita non-alcoolic (SHNA)
CHC se grefeaz n pn la 29% din cazuri pe ciroza criptogenetic determinat de SHNA.
8. Tumorile benigne hepatice
Adenomul hepatic care complic glicogenoza tip I se transform uor i frecvent n CHC. Ad
enomul asociat consumului de steroizi anabolizani se poate i el complica cu CHC. C
el asociat consumului de anticoncepionale orale se complic foarte rar cu CHC sau d
eloc.
9. Alcoolul
CHC se dezvolt la 10-20% din bolnavii cu ciroz alcoolic. Exist posibilitatea apariiei
CHC la bolnavi cu CH alcoolic compensat, i care au intrerupt consumul de etanol de
mai multi ani. Alcoolul insui nu este cancerigen pentru ficat, dar poate juca un
rol co-carcinogen n cirozele virale, la muncitorii expui la clorura de vinil sau
la marii fumtori. Mecanismele prin care alcoolul intervine n carcinogeneza hepatic
sunt inducerea cirozei hepatice, modularea carcinogenezei iniiat de virusurile hep
atitice B i C, prin activarea carcinogenilor de mediu consecutiv induciei enzimati
ce hepatice, i prin alterarea membranelor celulare. 310

10. Fumatul
Mai multe studii recente indic o inciden crescut a CHC la marii fumtori, ca i efectul
aditiv al fumatului la ali factori carcinogenetici (VHB, VHC, aflatoxine).
11. Hormonii estrogeni
Consumul de anticoncepionale pare s aib efect carcinogenetic la femeile din zone de
inciden joas a CHC, dar nu i n zonele cu inciden nalt a CHC i infecie cu VHB.
12. Dieta
Reducerea consumului de fructe i legume proaspete s-a corelat cu incidena CHC n une
le studii, sugernd un eventual efect protector al acestora.
13. Alte condii asociate
Boala Fanconi, mai ales tratat cu steroizi anabolizani, se complic cu CHC. CHC este
frecvent n Africa i Aia la bolnavii suferind de o form particular de sindrom Budd-Ch
iari caracterizat prin prezena unui diafragm pe vena cav inferioar. CHC este o compl
icatie foarte frecvent a galactozemiei i tirozinemiei.
Morfopatologie
Macroscopic

CHC se clasific n 3 tipuri: 1. Expansiv - tumor unic, adesea ncapsulat, care crete pri
expansiune. Apar tumori fiice prin invazie pe cale portal. Exist un risc crescut
de ruptur tumoral cu hemoperitoneu. 2. Infiltrativ - cu margini slab definite, i co
nst n noduli tumorali de diferite dimensiuni care se intercaleaz n esutul hepatic. 3.
Multifocal - const n prezena de noduli multipli, de dimensiuni aproximativ egale.
Cnd nodulii sunt numeroi i diseminai n tot ficatul, realizeaz tipul difuz. CHC este o
tumor hipervascularizat de ramuri ale arterei hepatice. n peste 50% din cazuri apar
e invazia tumoral a trunchiului sau ramurilor venei porte. n 10% din cazuri exist i
nvazia venelor suprahepatice i n 5% din cazuri a cilor biliare. n majoritatea cazuri
lor esutul hepatic extratumoral este sediul unei ciroze hepatice. Metastazele ext
rahepatice sunt frecvente, se produc pe cale hematogen, limfatic, infiltrarea orga
nelor vecine i diseminare peritoneal. Se dezvolt n special n plmn, peritoneu, supraren
le i schelet. 311

Microscopic
Gradul de anomalii hepatocitare este extrem de variabil, de la hepatocite cvasin
ormale pna la celule att de diferite nct este greu de afirmat originea lor hepatocit
ar (realiznd spectrul CHC bine, moderat i slab difereniate). n general CHC pe ficat c
irotic sunt bine difereniate, n timp ce CHC pe ficat necirotic sunt slab difereniat
e. Timpul mediu de dublare tumoral este de 4-6 luni. O variant histologic este CHC
fibrolamelar, caracterizat prin prezena de hepatocite tumorale eozinofile, insera
te n esutul hepatic sub form de lamele, n alternan cu tesut conjunctiv. Este voluminos
, dispus mai frecvent n lobul stng, frecvent cu arii chistice i de necroz, adesea nen
capsulat i adesea cu o zon central cicatriceal. Dac este rezecat are prognostic mai b
un dect CHC tipic.
Diagnostic Diagnostic clinic

Tumora n stadiul avansat este uor de diagnosticat, prezentnd semne i simptome caract
eristice. n stadiile precoce, diagnosticul este dificil, neexistnd manifestari cli
nice caracteristice. Pe primul plan sunt n marea majoritate a cazurilor manifestri
le clinice ale cirozei hepatice. Poate atrage atenia asupra dezvoltarii unui CHC,
o agravare brusc, fr o cauza aparent a bolii cronice hepatice (apariia icterului, as
citei, scdere rapid n greutate, creterea n dimensiuni a ficatului, agravarea insufici
enei hepatice). Cel mai frecvent bolnavii acuz dureri n hipocondrul drept sau epiga
stru, nsoite de balonri, saietate precoce, inapeten, astenie fizic i psihic, scdere
al. Simptomatologia evolueaz rapid spre agravare. La examenul obiectiv se remarc se
mnele clinice de ciroz hepatic, n cazul dezvoltrii CHC pe fondul acesteia. Ficatul e
ste frecvent mrit n dimensiuni, cu suprafaa neregulat, nodular, consisten dur (cartil
noas). Uneori la presiunea cu stetoscopul pe aria hepatic se percepe un suflu de t
ip arterial, determinat de hipervacularizaia tumorii sau de o fistul arteriovenoas
tumoral i rareori un zgomot cu caracter de frectur (acesta apare mai frecvent n metas
taze sau abcese hepatice). Splenomegalia poate fi prezent i ea, n cadrul bolii hepa
tice cronice. Ascita poate fi prezent n cadrul bolii hepatice cronice preexistente
, prin agravarea HTP de catre invazia tumoral portal sau prin metastaze peritoneal
e(n acest caz se depisteaz celule tumorale n lichidul de ascit). Pacientul este emac
iat, icteric, uneori febril. n cadrul tabloului clinic pot apare o serie de manif
estri paraneoplazice, determinate n general de sinteza i secreia de ctre tumor a unor
hormoni i substane biologic active. 312

Cea mai frecvent manifestare paraneoplazic a CHC este poliglobulia. Apare la un nu


mar redus de pacieni dar este foarte sugestiv pentru CHC. Cauza ei este producia tu
moral de eritropoietin. Hipoglicemia apare mai rar, dar poate determin manifestrii c
linice grave, pn la convulsii, com hipoglicemic, putnd fi motivul de prezentare a pac
ientului la medic. Cauza este producia tumoral a unui precursor cu greutate molecu
lar mare al factorului de cretere insulin-like (IGF). Alte sindroame paraneoplazic
e asociate CHC: Hipercalcemie; Modificri sexuale - ginecomastie, feminizare; Hipe
rcolesterolemie; HTA sistemic; Diaree secretorie; Porfirie; Sindrom carcinoid; Os
teoporoz; Osteoartropatie hipertrofic; Tromboflebita migratorie; Manifestri cutanat
e - dermatomiozita, pitiriazis rotunda.
Explorri biologice

Sunt necaracteristice pentru diagnostic. Cnd tumora este mic sau se dezvolt pe un f
icat normal probele de laborator pot fi normale. Hemograma evideniaz anemie, uneor
i poliglobulie prin mecanism paraneoplazic, sau uoar leucocitoz, n contrast cu manif
estrile frecvente de hipersplenism ale bolnavului cirotic. Probele funcionale hepa
tice sunt necarateristice pentru diagnosticul CHC, evideniind hepatopatia preexis
tent. Creterea nivelului colesterolului seric - sintetizat de novo de tumor - poate
fi sugestiv n absena colestazei. Enzimele de colestaz pot fi modificate, mai ales g
amma glutamiltranspeptidaza. Sugestiv este creterea ei disociat fa de fosfataza alcal
in. Markerii tumorali serici sunt reprezentai de alfafetoproteina (AFP), AFP fucoz
ilat, des-gamma-carboxiprotrombina. Ali markeri, cum sunt feritina, antigenul carc
inoembrionar (CEA), calcitonina, CA 125, fibrinogenul sunt mai puin sensibili pen
tru diagnostic. AFP este o alfa-1 globulin prezent n serul fetal, care crete doar n c
ondii patologice la adult (normal 0-20 ng/ml). Diagnostic pentru CHC este creterea
peste 500 ng/ml. Exist creteri (adesea moderate) peste nivelul normal al AFP care
pot apare n: afeciuni hepatice acute sau cronice n pusee de citoliz; malformaii feta
e ale tubului neural; cancere de ci biliare i stomac (creteri sub 500 ng/ml); sarci
na; creteri fals pozitive pot apare i n alte tumori, n special teratoamele ovariene
sau testiculare. 313

n absena acestora, valoarea AFP de peste 500 ng/ml este patognomonic pentru CHC. n f
uncie de sensibilitatea metodei de dozare utilizat, AFP crete n 60-95% din CHC. n caz
ul tumorilor mici, sub 3 cm, 35% din pacieni au valori normale ale AFP. Simplitat
ea detectrii, costul i sensibilitatea fac din AFP markerul cel mai utilizat n diagn
osticul i screeningul CHC. Dozarea periodic a AFP i a des-gamma-carboxiprotrombinei
(precursor al protrombinei, care este un marker al CHC), este util n depistarea p
recoce a recurenelor CHC dup tratament curativ.
Examenul histopatologic i citologic n ficatul cirotic

Puncia biopsie hepatic (PBH) rmne standardul de aur pentru diagnosticul histopatolog
ic al formaiunilor tumorale hepatice. n ultimele decenii se folosete mult i tehnica
de citologie prin aspiraie cu ac fin (FNAC), care este mai putin invaziv. PBH nu e
ste indicat de rutin n diagnosticul CHC, ci numai n cazuri incerte dup evaluarea clin
ic, biologic i imagistic. Exist riscul de nsmnare pe traiectul acului de puncie. Es
bilanul pretransplant hepatic, pentru evitarea unui diagnostic fals pozitiv de C
HC. Se evideniaz caracterele tumorale prin examenul histopatologic clasic, ca i pri
n tehnici speciale ca imunohistochimia, imunocitochimia, electronomicroscopia, f
lowcitometria (detectarea cantitiii de ADN celular), testarea genetic i diagnosticul
molecular. Prin imunohistochimie se pot evidenia anticorpi tipici pentru CHC, de
exemplu Hep Par 1, AFP, CEA policlonal, citokeratine. Dezavantajul FNAC fa de PBH
este c nu ofer suficiente detalii de arhitectur hepatic, neputnd n general s evideni
relaia tumorii cu structurile vasculare i biliare, mai bine evideniate pe material
ul prelevat prin PBH.
n ficatul necirotic

Leziunile nodulare pot fi reprezentate de hiperplazia nodular focal, adenomul hepa


tic, hemangiom sau CHC. Exist dificulti de diagnostic histopatologic n aceste cazuri
, n cazul prelevarii de material bioptic prin FNAC, aceste tumori benigne putnd pr
ezenta atipii celulare minime, care pot preta la confuzii cu CHC. O alt dificulta
te de diagnostic histopatologic o reprezint diferenierea ntre o tumor primitiv hepati
c i una secundar (metastaze), n cazul leziunilor cu caractere histopatologice cert m
aligne. Exist limite ale PBH n cazul tumorilor mici, precoce, rata de rezultate fa
ls negative ajunge pn la 40%, uneori putnd fi i greu de abordat datorit localizrii. n
umorile mari, exist riscul de complicaii - hemoragie intrahepatic sau peritoneal, nsmn
e pe traseul acului (la 3% din pacieni). 314

Tehnici imagistice
n evaluarea rezultatelor imagistice se pornete de la premiza c orice leziune focal c
are se dezvolt n ficatul cirotic este foarte probabil neoplazic, cel mai frecvent u
n CHC. Cea de-a doua premiz este c cele mai multe CHC sunt hipervascularizate n faz
a arterial a evalurii CT sau RMN, spre deosebire de celelalte leziuni focale. Diag
nosticul de CHC se stabilete fie prin evidenierea prin 2 tehnici imagistice a unui
nodul cu diametru peste 2 cm, hipervascularizat, fie printr-o singur tehnic imagi
stic (ecografie, CT sau RMN, angiografie) asociat cu un nivel al AFP de peste 400
ng/ml. Tehnicile imagistice evidentiaza formaiunile tumorale hepatice datorit dife
renei de contrast cu parenchimul hepatic din jur. Sensibilitatea de detectare dep
inde de dimeniunile tumorii i de diferena de contrast fa de parenchimul normal. CHC s
e poate prezenta imagistic ca un nodul unic-mic sau mare, noduli multipli sau s a
ib un aspect infiltrativ difuz. Dificultatea de diagnostic este crescut de neomoge
nitatea ficatului cirotic, pe care se dezvolt uzual CHC, datorit prezenei n cantiti va
riabile de esut fibros, steatoza asociat, noduli de regenerare, etc. Se utilizeaz m
edii de contrast pentru augmentarea diferenei de intensitate ntre nodulul tumoral i
parenchimul hepatic normal, i pentru aprecierea diferenei de vascularizaie ntre cel
e 2 tipuri de esut, normal i tumoral.
1. Ecografia
CHC apare ca o zona de ecogenicitate diferit fa de restul esutului din jur. Tumorile
mici pot fi hiper, hipo sau izoecogene, n ultimul caz putnd fi detectate ecografi
c doar dac au o pseudocapsul. Tumorile mari au structur mixt, cuprinznd i zone de necr
oz. Un element important este detectarea invaziei tumorale n sistemul port sau al
venelor suprahepatice. Pentru aprecierea vascularizaiei tumorale se utilizeaz ecog
rafia Doppler i power Doppler. Angiografia ultrasonografic, prin evaluarea cu ageni
de contrast cu microbule (levovist), permite evaluarea corect a leziunilor hepat
ice focale. Difereniaz nodulii cirotici macrodegenerativi i displazici, care sunt h
ipovascularizai, de CHC, care are o hipervascularizaie anarhic. Este modalitatea de
referin de diagnostic pozitiv i diferenial al CHC. Pentru tumorile de mici dimensiu
ni ecografia nu poate fi singura metod imagistic de diagnostic, fiind necesar compl
etarea ei printr-o alt metod, mai performant.
2. Computer tomografia
Tumorile mari sunt heterogene, frecvent multifocale, frecvent invadeaz cile biliar
e, vena port i venele suprahepatice, ceea ce faciliteaz diagnosticul. Actualmente,
CT spiral este metoda de elecie de screening i diagnostic precoce al CHC. Majorita
tea CHC, chiar cele precoce, sunt hipervascularizate, au un flux 315

arterial crescut care le face mai usor detectabile n faza arterial precoce, urmate
de o dispariie rapid a contrastului (wash-out), leziunea fiind hipovascularizat n faz
a portal. Cteodat apare o opacifiere precoce a unei ramuri portale intrahepatice sa
u a venelor suprahepatice atestnd o fistul arteriovenoas intratumoral. Diferenierea f
a de nodulul de regenerare se face datorit dimensiunilor de peste 3 cm, hipervascul
arizaiei i invaziei vasculare, eventual a cilor biliare, determinate de CHC. CT lip
iodolat - se bazeaz pe hipervascularizaia CHC i pe faptul c hepatocitele tumorale, sp
re deosebire de cele normale, rein lipiodolul timp ndelungat. Se face o arteriogra
fie celiac cu lipiodol urmat de explorare CT la 2-4 sptmni.
3. Rezonana magnetic nuclear
Poate fi util dac CT nu este concludent. Tumorile au intensitate variabil, dar tipi
c sunt hipointense pe imaginile T1 ponderate i hiperintense pe imaginile T2 ponde
rate (aspectul ultim este prezent n cvasitotalitatea CHC). Dar aspectul cel mai s
pecific const n hipervascularizarea arterial. Dintre leziunile focale hepatice, puin
e sunt hipervascularizate: unele metastaze de carcinoame neuroendocrine, sau de
la carcinomul renal, care sunt ns rare pe ficatul cirotic, unele hemangioame, dar
acestea au aspect CT i RMN tipic, sau angiomiolipoame, care sunt extrem de rare.
(19,20)
4. Angiografia
Tehnicile performante de CT spiral i RMN au redus mult utilitatea angiografiei ce
liace n diagnosticul CHC. Tumora se caracterizeaz prin hipervascularizaia precoce,
omogen cnd tumora este mic i heterogen cnd aceasta este mare. n timp precoce, permite
iagnosticul fistulelor arteriovenoase (portale sau suprahepatice). Timpul portal
detecteaz invazia n trunchiul i ramurile venei porte.
5. Explorarea izotopic
Este mai puin utilizat datorit performanelor angiografiei ultrasonografice i a CT spi
rale. De reinut c tehnicile imagistice subevalueaz adesea stadiul tumorii, ceea ce
poate crea dificulti n cazul tratamentului CHC prin rezecie. n cazul n care se planifi
c o intervenie curativ (transplant, rezecie), trebuie evaluat prezena metastazelor la
distan (CT toracic, scintigrafie osoas, etc).
Strategia de diagnostic al CHC
La un pacient cunoscut cu ciroz hepatic, cu tumor de peste 2 cm diametru, posibilit
atea ca aceasta s fie CHC este de 95%. n acest caz se dozeaz AFP i dac aceasta este c
rescut se confirm diagnosticul. Alte investigaii (CT sau RMN, angiografie, etc.), s
unt necesare doar pentru stabilirea oportunitilor de tratament. 316

Dac AFP este normal, se procedeaz la o explorare imagistic suplimentar (CT, RMN sau a
ngiografie cu lipiodol cu explorare CT ulterioar). Dac persist dubii asupra diagnos
ticului, se poate indica PBH. Dac la ecografie se evideniaz un nodul sub 2 cm diame
tru, probabilitatea ca acesta s fie CHC este de aproximativ 75%. Se evalueaz AFP,
se practic alte examene imagistice. Dac acestea sunt neconcludente, se va efectua
PBH sau FNAC, sau exist posibilitatea de a urmri imagistic la scurt timp tumora pe
ntru a-i evalua creterea n dimensiuni. Dac pacientul nu are ciroz hepatic, i se eviden
az imagistic o mas tumoral, se determin AFP. Daca nivelul seric este crescut se caut
prezena unei tumori gonadale. Dac aceasta este exclus, atunci CHC este confirmat. D
ac AFP este normal, trebuie cutate alte cauze dect CHC i sunt necesare investigaii ima
gistice suplimentare ale masei tumorale. Dac acestea sugereaz CHC, atunci se indic
PBH sau FNAC.
Diagnostic diferenial
Problema principal const n diferenierea fa de metastazele hepatice. Acestea sunt de ob
icei multiple, ficatul uzual este necirotic iar invazia portal este rar. AFP este
negativ dar se pot detecta ali markeri tumorali pozitivi, n legatur cu tumora primar.
Metastazele nu sunt hipervascularizate dect n rare cazuri. Diagnosticul se stabil
ete prin CT spiral,eventual PBH. Diferenierea de tumorile hepatice benigne i macron
odulii de regenerare se face prin tehnici imagistice i pe baza examenului histopa
tologic.
Profilaxia CHC
Avnd n vedere c actualmente CHC este principala cauz de deces a pacienilor cirotici, i
gravitatea prognosticuui, rezult necesitatea unei profilaxii eficiente.
Profilaxia primar

Se refer la evitarea bolii acute prin msuri de igien, evitarea expunerii la virus i
vaccinarea anti VHB, prevenirea cronicizrii hepatitei acute prin tratament, absti
nena de la alcool, evitarea medicamentelor hepatotoxice, prevenia evoluiei spre cir
oz hepatic prin tratament antiviral antiVHB i VHC. n privina preveniei infeciei cu VHB
vaccinul antiVHB este considerat ca fiind primul vaccn antitumoral aplicat pe sc
ar larg. Prevenia infeciei cu VHC se face prin excluderea donatorilor de snge VHC poz
itivi i tratament cu interferon al hepatitei C, acute sau cronice, capabil s reduc
dezvoltarea cirozei hepatice i a CHC. Incidena CHC la bolnavii tratati cu interfer
on s-a redus nu numai la responsivi, ci i la nonresponsivi, comparativ cu cei net
ratai. Cauza este proprietatea interferonului alfa de inhibiie a produciei hepatice
de factori promotori tumorali pentru CHC, i a efectului propriu de inhibare a cr
eterii tumorale. Acest efect se adreseaz specific infeciei cu VHC, nu i celei cu VHB
. 317

Profilaxia secundar; programe de screening i supraveghere a CHC

Se adreseaz pacienilor cu risc: vrst peste 55 ani, ciroz hepatic cu VHB, VHC, hemocrom
atoz genetic, ciroz alcoolic i ciroz biliar primitiv la brbai. Const n efectuarea
l de 6 luni a unei ecografii abdominale combinat cu determinarea AFP la bolnavul
cunoscut cu ciroz hepatic (interval determinat de timpul de dublare tumoral). Dac n c
ursul urmririi se detecteaz un nodul hepatic, acesta este urmrit n funcie de dimensiu
nile lui la diagnostic. Recomandrile din 2005 ale American Association for the St
udy of Liver Diseases: 1. Nodul sub 1 cm diametru - urmrire ecografic la 3-4 luni.
n absena creterii dimensiunilor dup 2 ani, se trece la supravegherea uzual a CHC. 2.
Nodul intre 1 i 2 cm diametru - CT spiral sau RMN - diagnosticul CHC se face n pr
ezena unei imagini tipice-hipervascuularizaie + wash-out portal; n cazuri incerte,
se efectueaz PBH. 3. Nodul de peste 2 cm diametru - diagnosticul de CHC este foar
te probabil; CT sau RMN, determinarea AFP; diagnostic pozitiv n cazul unei imagin
i tipice + AFP crescut peste 200 ng/ml; n restul cazurilor se efectueaz PBH.
Profilaxia teriar

Nu este bine elucidat n CHC, avnd n vedere riscul de recuren dup extirpare - n pn l
in cazuri apare recidiva dup extirpare n nodulii cirotici restani. Se cerceteaz efec
tele imuno- i chemopreveniei instituite dup ndeprtarea tumorii primare.
Evoluie i complicaii
n evoluie pot apare urmtoarele complicaii: Hemoragie intratumoral cu hemoperitoneu ac
ut, n general fatal. Tratamentul n urgen este embolizarea sub control radiologic a ar
terei care vascularireaz nodulul tumoral. Icter prin obstrucia cilor biliare intrasau extrahepatice. Ascita prin obstrucia sau invazia venei porte sau prin invazi
e peritoneal. Tumorile cu localizare subdiafragmatic pot determina invazia diafrag
mului i pleurei. Compresia sau invazia venei cave inferioare prin noduli tumorali
cu punct de plecare la nivelul venelor suprahepatice, cu sindrom Budd-Chiari. E
mbolii pulmonare tumorale. Metastaze pulmonare, osoase sau suprarenale.
Tratament
Aproximativ 90% din CHC sunt nerezecabile n momentul diagnosticului. Cauzele sunt
dimensiunile tumorale, stadiul avansat al bolii de fond (ciroza hepatic stadiul
Child-Pugh B sau C), tromboza malign a venei porte sau a venelor suprahepatice, a
mplasarea tumorii ntr-o zon dificil abordabil chirurgical. 318

Tratamentul curativ este chirurgical


Este reprezentat de transplantul hepatic i rezecia chirurgical.
1. Rezecia hepatic
Indicaia major este pentru bolnavii care nu sufer de ciroz hepatic, sau cei cu ciroz C
hild A, cu tumori mai mici de 5 cm diametru i fr invazie vascular. Mortalitatea post
operatorie este sub 5% la bolnavii care nu au ciroz hepatic, putnd ajunge pn la 25% l
a cirotici. Supravieuirea postrezecie este de 55-80% la un an i 25-39% la cinci ani
. Recurene apar n 60% din cazuri. Rezecia se poate asocia preoperator cu chimiotera
pie sistemic neoadjuvant sau iradiere intern, (intraoperator), pentru prevenia recur
enelor prin focare tumorale oculte, care nu au fost detectate imagistic preoperat
or; terapia adjuvant postoperatorie se adreseaz recurenelor reale postrezecie, prin
chimioterapie, chemoembolizare intraarterial, sau prevenirea tumorilor metacrone
prin administrare de retinoizi (acid poliprenolic, cu aciune supresoare asupra cr
eterii hepatocitelor tumorale n vitro) sau interferon.
2. Transplantul hepatic

Este indicat la bolnavii cu ciroz hepatic cu CHC de dimensiuni relativ mici (crite
riile Mazzaferro - nodul solitar sub 5 cm sau maxim 3 noduli sub 3 cm diametru).
n cazul absenei invaziei vasculare tumorale demonstrate imagistic, supravieuirea p
osttransplant este similar cu cea a transplantului hepatic la bolnavi fr CHC. Alege
rea ntre rezecie i transplant la bolnavul cu CHC depinde de oferta de organe existe
nt. Transpantul este preferabil, avnd n vedere c trateaz i boala de fond - ciroza hepa
tic, ca stare preneoplazic, i complicaia ei - CHC. Tratamentul nechirurgical poate f
i schematizat n terapii care nu necesit ghidaj ecografic sau tomografic i tehnici d
e tratament eco sau CT ghidate. A. Tehnici care nu necesit ghidaj ecografic Sunt
tratamente paliative, al caror rezultate nu pot fi apreciate cu obiectivitate. 1
. Chemoterapia sistemic. Este practic abandonat, datorit slabei eficiente i reaciilor
adverse frecvente, mai ales pe ficatul cirotic. Cel mai frecvent folosit chimio
terapic este Doxorubicina, dar supravieuirea medie s-a dovedit apropiat de cea din
cursul evoluiei naturale a bolii. n general CHC este o tumor chimiorezistent. 2. Ch
emoterapia prin artera hepatic. Dup montarea unui cateter pe cale chirurgical n arte
ra hepatic; are i ea rezultate slabe. Este mai eficient fa de terapia sistemic n privi
rspunsului la tratament dar are rezultate similare n privina supravieuirii bolnavil
or. 3. Chemoembolizarea arterial transcateter (TACE). Indicaia este pentru tumori
mari, nerezecabile sau rezecabile. Cel mai des se folosete pentru reducerea dimen
siunilor tumorii, n vederea tratamentului chirurgical sau al 319

unei alte terapii ulterioare. O alt indicaie sunt tumorile hepatice mari, la care
nu poate fi aplicat o alt tehnic terapeutic. Principiul const n reducerea vascularizai
i arteriale tumorale. Este ru tolerat n ciroz datorit fluxului portal sczut. Se folose
e combinarea embolizrii - cu gelaspon sau lipiodol cu chemoterapia (doxorubicin s
au mitomicina) cu efect dublu, de reducere a fluxului arterial i antimitotic. Sup
ravieuirea la un an este de 50-75%, dar scade dac pacientul are ciroz clasa B sau C
. Terapia cu TACE poate fi urmat de alte tehnici - coagulare cu microunde, inject
are de etanol intratumoral, crora le crete eficiena, i implicit supravieuirea bolnavu
lui. 4. Terapia oral cu Tamoxifen. n doz de 20-30 mg/zi, pe tot parcursul vieii, are
uneori rezultate benefice, dac statusul receptorilor pentru estrogenii tumorali
este cunoscut. Efectele adverse sunt practic absente. Supravieuirea este controve
rsat. B. Tehnici de tratament a CHC care necesit ecoghidare percutan. Se adreseaz CH
C precoce i celui care nu poate fi rezecat din motive tehnice sau datorit funciei h
epatice alterate. Rata de rspuns este asemntoare cu a tehnicilor de rezecie, dar sun
t mai puin agresive, mai accesibile i cu un raport cost/eficien mai bun. Au fost mprit
de Solbiati n: a. Injectare direct intratumoral a agenilor chimici - etanol, acid a
cetic, ser fiziologic fierbinte, etc. b. Tehnici de distrucie tumoral mediate term
ic (ablaia prin microunde, terapia de fotocoagulare laser, crioterapia). Rezultat
ul acestor tehnici este moartea celular prin necroz de coagulare.
a. Tehnicile de injectare intratumoral

a1. Alcoolizarea percutan ecoghidat (PEIT) se folosete de aproximativ 15 ani. Se in


troduce n centrul tumorii, prin ecoghidare, un ac de 0,7 mm diametru, prevzut cu m
ultiple orificii la captul distal i se injecteaz alcool absolut sub control ecograf
ic. Cantitatea de alcool injectat ntr-o edin i numrul de edine necesare sunt determi
de dimensiunile tumorale. n general se injecteaz ntre 2 i 10 ml alcool pe edin i se f
medie 2 edine pe sptmn. Numrul mediu de edine de injectare este de 6-7 iar cantitat
die de alcool etilic este de 5 ml/edin (limite 2-20 ml). PEIT este indicat n tumori s
ub 3 cm diametru, limita fiind de 5 cm diametru. Este contraindicat n tumori mai m
ari, cu extensie extrahepatic, cu tromboz de ven port, clasa Child-Pugh C, coagulopa
tie sever. Rezultatele depind de dimensiunile tumorii, numrul de edine, i rezerva hep
atic (clasa Child-Pugh). 320

Tehnica are eficien mai mare n CHC primitive dect n metastazele hepatice. Supravieuire
a la 1, 2 i 3 ani a fost de 89%, 63%, respectiv 43%. Complicaiile frecvente ale PE
IT constau n durere la locul injectrii i febr. Complicaiile majore sunt sngerarea tumo
ral i diseminarea neoplazic i sunt foarte rare. Decesul este excepional (0,09%). Avan
tajul metodei const n eficiena, faptul c se poate aplica att n CHC mici, ct i n cele
ari dimensiuni, preul sczut i raritatea complicaiilor severe. n tumorile hepatice mar
i se practic injectarea intratumoral de alcool n cantitate mare, ntr-o singur edin (
hot PEIT), sub anestezie general, cu o rat mai mare de complicaii majore fa de PEIT cl
asic (4,6% din cazuri - sngerare tumoral cu hemoperitoneu, infarct hepatic, insufi
cien hepatic sau renal). Metoda a fost folosit pentru tumori pn la 14 cm diametru cu d
ze de alcool de maxim 120 ml. A alt variant a PEIT este injectarea lui direct n art
era care irig tumora hepatic. Metoda a fost folosit pentru tumori ntre 3 i 15 cm diam
etru, pentru controlul creterii tumorale i reducerea disconfortului abdominal. Tra
tamentul se face sub control Doppler, urmrindu-se dispariia semnalului Doppler n ar
tera tumoral, rezultat oinut n peste 90% din cazuri. Complicaiile constau n durere lo
cal i febr. a2. Injectarea intratumoral de acid acetic 50%. Este o metod mai recent i
ntrodus n practic. Are avantajul unei mai bune penetrri n capsula tumoral fa de alcoo
locul unde pot rmne celule maligne. Injectarea se face ntr-o singur edin. Rezultatele
unt superioare alcoolizrii, iar recurenele locale sunt mai rare. Dar complicaiile s
unt mai frevcente i mai severe - perforaia hepatic, insuficena renal acut, infarct hep
atic, insuficiena hepatic. Complicaiile minore constau n durere i febr. n general se i
dic acidul acetic pentru tumorile mici (sub 3 cm), pentru a evita injectarea de d
oze mari de acid acetic, i alcoolul pentru cele mai mari. a3. Injectarea de ser f
izilogic fierbinte. Se indic n CHC mari, (5-10 cm), bine ncapsulate, i la cazuri n ca
re TACE nu se poate efectua sau a euat. Se folosete ser fiziologic fierbinte amest
ecat cu lipiodol i ageni de contrast. Reducerea dimensiunilor tumorale s-a produs n
42% din cazuri iar supravieuirea medie a fost de 10 luni.
b. Tehnici de distrucie tumoral mediate termic
b1. Ablaia prin radiofrecven se adreseaz CHC primitive sau metastazelor hepatice. Se
bazeaz pe inducia morii celulare la temperaturi de peste 60 grade Celsius, realiza
te de un curent de nalt frecven, generat de un ac-elecrod introdus prin ecoghidare n
centrul tumorii, pe cale percutan. Generarea curentului de radiofrecven duce la un
proces de coagulare proteic i infarctizare, care va fi urmrit ecografic. Dimensiuni
le ideale pentru indicaia de tratament prin radiofrecven sunt de sub 4 cm, cele max
ime de 6 cm. Se realizeaz o necroz complet la tumorile sub 5 cm n 75% din cazuri. 32
1

Complicaiile care pot apare dup ablaia prin radiofrecven sunt durerea, febra, hemoper
itoneul, ascita tranzitorie. Tehnica poate fi folosit i prin intermediul laparosco
piei sau laparotomiei. Se consider c ablaia prin radiofrecven este tratamentul ideal
pentru CHC sub 3 cm diametru. Se pare c riscul de diseminare pe traiectul acului
este clar superior n RFA fa de PEIT. b2. Ablaia laser se adreseaz n special metastazel
or hepatice. Se bazeaz pe fotocoagularea indus de iluminarea laser. Se consider c al
coolizarea, laserul i radiofrecvena sunt egale ca eficacitate. b3. Coagularea tumo
ral prin microunde folosete emisie de microunde pentru inducerea necrozei de coagu
lare. Este indicat n special n CHC de mici dimensiuni (sub 2 cm), slab difereniate cazuri n care rezultatele sunt semnificativ superioare PEIT, chiar la bolnavi cu
rezerv hepatic redus. n CHC cu diametru de peste 2-3 cm, exist riscul recurenei. b4.
Crioterapia folosete frigul pentru distrucia tumorii. Este bazat pe inducia morii cel
ulare la temperaturi sub 35 grade Celsius. Tehnica se realizeaz prin laparotomie (
eventual laparoscopie) i const n introducerea crioprobei, prin ecoghidare, n centrul
tumorii. Se folosesc ca ageni de rcire azotul lichid sau argonul. Se indic la paci
eni cu CHC nerezecabil, uzual pentru tumori solitare, cu diametru sub 6 cm, dar i n
tumori multiple-maxim 4. Complicaiile sunt destul de frecvente-ntre 10 i 50% iar m
ortalitatea atinge 4%. Acestea sunt sngerarea, fistula biliar, abcesul subfrenic s
au intrahepatic. Rata de recurene locoregionale este n jur de 15%. n concluzie, toa
te aceste terapii locale sunt limitate de dimensiunile tumorale (rezultate optim
e la diametre tumorale sub 3 cm). Exist tendina de dezvoltare de noi tumori pe fic
atul cirotic postprocedur. Evaluarea rezulatelor se face prin determinarea difere
nelor ntre volumul tumoral preterapeutic i la 4 sptmni postterapeutic, estimat prin CT
spiral cu substana de contrast.
Tehnici alternative
1. Iradierea extern - are valoare limitat datorit dozelor mari necesare, care sunt
greu tolerate de ficat. 2. Iradierea intit prin administrare de lipiodol marcat cu
131 I sau microsfere cu 90 Ytriu. B1. Alte tumori maligne primitive hepatice 1.
Carcinomul fibrolamelar este o variant a CHC. Este o tumor rar, fr predominena de sex
, i apare mai frecvent sub vrsta de 50 de ani. Histopatologic se caracterizeaz prin
tr-o proliferare de hepatocite a cror citoplasm plin de mitocondrii este eozinofil i n
soit de un abundent esut fibros. 322

Hepatocitele tumorale au o inserie de tip lamelar n esutul hepatic netumoral. Alfaf


etoproteina este normal ca i ficatul extratumoral. Tumora este hipervarscularizat i
prezint calcificri n 30% din cazuri. Evoluia este foarte lent, prognosticul mai bun d
ect al CHC. Metastazeaz tardiv n plmni. 2. Hepatoblastomul afecteaz copii sub 3 ani, m
ai ales baiei. Poate s se acompanieze de o pubertate precoce iar alfafetoproteina
este foarte crescut. Tumora este foarte voluminoas, de obicei unic, uzual incapsula
t. Tratamentul const n rezecie cu intenie curativ. Este sensibil la chimioterapie cu a
driamicin i cisplatin, care se folosesc frecvent preoperator, pentru a crete ansa de
operabilitate. Dac rezecia a fost incomplet se folosete i chimiterapia postoperatori
e, cu rezultate bune. 3. Carcinomul colangiocelular intrahepatic (colangiocarcin
omul) este o tumor malign dezvoltat din cile biliare intrahepatice. Anatomopatologic
, exist o important strom fibroas. Reprezint 10% din cancerele primitive hepatice 2025% din colangiocarcinoame sunt localizate intrahepatic, restul afectnd cile bilia
re extrahepatice. Are o frecven uor superioar la barbai fa de femei (1,5/1). n etiopa
enez sunt implicate inflamaia i staza biliar. Complic adesea colangita sclerozant prim
itiv, infestaiile parazitare (n Extremul Orient-Clonorhis sinensis, Opistorchis viv
errini, O.felineus), anomaliile congenitale ale cilor biliare (atrezia, fibroza,
chistele biliare, boala polichistic hepatic, expunerea la Thorotrast, clorura de v
inil, pesticide, azbest). Tumora nu este hipervascularizat iar alfa-fetoproteina
poate fi normal, uneori crescut. Manifestarea dominant este icterul, persistent i pr
ogresiv, urmat de prurit, dureri n stadii avansate, diaree datorat steatoreei, sin
drom de impregnare neoplazic. Explorrile biologice sunt nespecifice, reflectnd grad
ul de obstrucie biliar. (creterea bilirubinei, pe seama fraciunii conjugate, i a enzi
melor de colestaz - gamaglutamiltranspeptidaza i fosfataza alcalin). Markerii tumor
ali sunt CEA (nespecific), a crui valoare crete prin combinarea sa cu determinarea
CA 19-9 i a CA 125. Diagnosticul imagistic apeleaz la ecografie, CT, RMN (relevan
ta este dilatarea cilor biliare la nivelul unui lob hepatic, sugernd un obstacol i
ntrahepatic, evidenierea unei mase tumorale hipovascularizate). Colangiografia es
te esenial pentru diagnostic (colangiografia endoscopic retrograd este standardul de
aur pentru diagnosticul colangiocarcinomului). Colangiografia transhepatic percuta
n se recomand n situaiile n care cea retrograd eueaz, avnd o rat mai mare de compli
bele metode permit recoltarea de bil i periajul ductal pentru examen citologic, i p
ot ghida puncionarea masei tumorale. Tratamentul curativ este chirurgical (constnd
n rezecie, transplantul hepatic n tumorile nerezecabile nefiind indicat, recidiva
tumoral fiind masiv i precoce. Tratamentul paliativ se face prin protezare endoscop
ic (prin intermediul colangiografiei endoscopice retrograde sau transparietale pe
rcutante). 323

Tratamentul oncologic prelungete supravieuirea i amelioreaz calitatea vieii. Const n c


imioterapie (cu 5-fluouracil, gemcitabin, cisplatin) i radioterapie extern sau inte
rn. Se indic ct mai precoce dup diagnotic, dac starea general a bolnavilor o permite.
4. Hemangioendoteliomul epitelioid are ca punct de plecare celulele endoteliale
ale vaselor sanguine. Exist n general un abundent esut fibros. Se nsoete de determinri
secundare pulmonare i cutanate, apare la tineri, sub 40 de ani, mai ales la femei
(n 30% din cazuri asociat cu utilizarea de contraceptive orale). Tumorile hepati
ce sunt n general multiple, au calcificri n 30% din cazuri i evolueaz foarte lent. Da
c stadiul de evoluie al tumorii este acceptabil se pot ncerca tehnicile curative ch
irurgicale de rezecie sau transplant. 5. Angiosarcomul primitiv hepatic este foar
te rar (cel mai frecvent sunt metastaze de la un angiosarcom extrahepatic). Fact
orii de risc cunoscui sunt Dioxidul de toriu (Torotrast) - agent de contrast radi
oactiv, administrat n neuroradiologie pn n 1955, arseniu (din insecticide sau poiunea
Fowler utilizat n tratamentul psoriazisului), clorura de vinil, utilizat n industri
a chimic. Diagnosticul apeleaz la tehnicile imagistice, biopsia intit prin laparosco
pie. Complicaiile sunt reprezentate de ruptura tumorii cu hemoperitoneu, coagulop
atie de consum cu trombocitopenie, CID cu fibrinoliza secundar sau anemie hemolit
ic microangiopatic. Prognosticul este rezervat - tumorile sunt n general ntr-un stad
iu avansat n momentul diagnosticului, sunt radio- i chimiorezistente i nu se pretea
z la transplantul hepatic ortotopic. 6. Limfomul hepatic primitiv. Este un limfom
non Hodgkinian, cu origine n limfocitele periportale. Se asociaz cu infecia cu VHC
, HIV, virusul Epstein-Barr. Diagnosticul se stabilete prin biopsia ghidat CT sau
ecografic. Prognosticul este mai bun dect al celorlalte tumori hepatice primitive
, tratamentul constnd n chimio i radioterapie sau rezecie urmat de chimioterapie.
2. CANCERE HEPATICE METASTATICE
Au structur histologic identic cu a tumorii primare. Sunt de 20 de ori mai frecvent
e dect tumorile primitive hepatice. Toate tumorile maligne determin metastaze hepa
tice, cu excepia tumorilor primitive cerebrale. Pot fi sincrone cu cancerul primi
tiv sau metacrone, aparnd dup ce tumora primitiva a fost diagnosticat, i chiar trata
t. Cel mai frecvent apar metastaze hepatice de la cancerul de colon, stomac, panc
reas, bronhopulmonar i mamar. Circa 5-10% din metastazele hepatice au origine ned
eterminat. Metastazele hepatice n cancerele endocrine sunt mai rare. Ele se nsoesc d
e manifestri legate de secreii endocrine excesive, n cazul n care tumorile sunt secr
etante. 324

Sunt hipervascularizate, evolueaz lent i se pot diagnostica histologic, imunohisto


chimic i prin scintigrafie cu octreotid. Metastazele de la un melanosarcom sunt f
oarte voluminoase, putnd apare la muli ani dup extirparea melanosarcomului choroidi
an. Diagnosticul se pune pe baza antecedentelor, melanuriei i examenului histopat
ologic caracteristic.
Diagnosticul
n stadiul asimptomatic se pune la ecografia de screening pentru determinarea exte
nsiei unei tumori primitive cunoscute sau dup operaia unei tumori primitive. Ecogr
afic se vizualizeaz una sau mai multe formaiuni tumorale al cror centru poate fi ne
crozat, daterminnd un aspect pseudochistic. Compresia cilor biliare poate antrena
o dilataie segmentar a acestora. Uneori au calcificri-mai ales cele determinate de
cancerul de colon. Examenul de elecie pentru stabilirea extensiei hepatice este C
T n faza portal a unei arteriografii mezenterice superioare (portoscanner). Cnd sun
t simptomatice se manifest prin dureri n hipocondrul drept, scdere ponderal, hepatom
egalie neregulat, agravare progresiva a strii generale, apariia icterului, nsoit de cr
eterea valorilor fibrinogenului, VSH, fosfatazei alcaline (cea mai frecvent modifi
care biologic) i a gamma glutamiltranspeptidazei. Un rol important n realizarea dia
gnosticului pozitiv l are determinarea markerilor tumorali: CEA pentru cancerul d
e colon, Ca-19-9 pentru pancreas, PSA pentru prostat, etc n cancerele renale cu me
tastaze hepatice apare colestaz paraneoplazic, anicteric, cu creterea fosfatazei alc
aline i a GGT, scderea eliminarii BSP. Cauza este producerea tumoral de citokine cu
inhibiia secreiei biliare hepatocitare. Colestaza dispare dup rezecie. n metastazele
n care tumora primar este necunoscut, diagnosticul se pune prin PBH ecoghidat, care
orienteaz asupra originii tumorale.
Evoluie i complicaii
Metastazele hepatice determin rar hipertensiune portal sau insuficien hepatic, mai fr
ecvent aprnd ascita prin carcinomatoz peritoneal, uneori ruptura tumoral cu hemoperit
oneu.
Tratament
Cnd tumora primitiv este rezecabil i metastazele sunt strict hepatice i extirpabile s
e face hepatectomie (reglat sau parial) cu exereza total a metastazelor. Dac nu sunt
rezecabile se face chimioterapie pe cale general sau regional prin perfuzie n arter
a hepatic care va reduce volumul tumoral, permind eventual rezecia ulterioar. Chimiot
erapia folosete 5-fluo-uracil ca agent unic (cel mai frecvent) sau n combinaie cu m
itomicina. Metastazele nerezecabile se pot trata prin alcoolizare, radiofrecven, c
rioterapie (uneori aceste tehnici pot transforma tumora dintr-o form nerezecabil nt
r-o form rezecabil). 325

Cele
cele
elor
5-6

mai bune rezultate se obin n tratamentul metastazelor cancerului colorectal,


mai slabe n cel al metastazelor cu origine necunoscut. Supravieuirea medie a c
cu tumori nerezecabile este slab (7-13 luni n metastazele cu origine cunoscut i
luni n cele cu origine necunoscut).

Bibliografie selectiv
Allgaier H.P., Rossi S., Deibert P. et al, Hepatocellular carcinoma:percutaneous
ethanol injection/transarterial chemoembolisation/radiofrequency thermoablation
. Schw. Rund fur Medizin Praxis 2000; 89:1245-1251. Alsowmely A.M., Hodgson H.J.
F., Non surgical treatment of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ter 20
02; 16:1-15. Ando E., Tanaka M., Yamashita F. et al, Diagnostic clues for reccur
ent hepatocellular carcinima: comparation of tumour markers and imaging studies.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:641-648. Badea R.I., Dudea S.M., Mircea P.
A., Stamatian F.L., Tratat de ultrasonografie clinic. Ficatul. Bucureti, Ed. Med.,
vol. 2, 2002. Befeler A.S., DiBisceglie A.M., Hepatocellular carcinoma: diagnos
is and treatment, Gastroenterology 2002, 122:1609-1619. Chen Y.J., Yeh S.H., Che
n J.T., et al. Chromosomal changes and clonality relationship between primary an
d recurrent hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2000; 119: 431-440. Curle
y S.A., Barnett C.C., Abdala E.K., Resection and cryoablation for hepatocellular
carcinoma. UpToDate-Online, 2003. De Sio J., Castellano L., De Girolamo V. et a
l., Tumor dissemination alter radiofrequency ablation of hepatocellular carcinom
a. Hepatology 2001; 43:609-610. Del Frate C., Bazzochi M., Mortele K.J. et al.,
Detection of liver metastases: comparation of gadobenate dimeglumine and ferrumo
xide-enhanced MF imaging examination. Radiology 2002:225; 766-772. DiStasi M., B
uscarini L., Livraghi T. et al., Percutaneous ethanol injection n the teratment o
f hepatocellular carcinoma. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 1168-1173. Farber E.
, Alcohol and other chemicals n the development of hepatocellular carcinoma. Clin
Lab Med 1996; 16:377-394. Gastroenterologie i Hepatologie Actualiti 2003 - sub red
acia T. Ciurea, O. Pascu, C. Stanciu - cap. Cancer hepatocelular, p. 796. Gebo K.
A., Chander G., Jenckes M.W. et al., Screening tests for hepatocellular carcinom
a in patients with chronic hepatitis C. A systematic rewiew. Hepatology 2002; 36
, 84-92. Grando-Lemaire V., Guettier C., Chevret S. et al., Hepatocellular carci
noma without cirrhosis. Grupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellul
aire J Hepatol 1999; 31:508-513. 326

Howel D., Metcalf J.V., Gray J. et al., Cancer risk in primary billiary cirrhosi
s: a study n Northern England. Gut 1999; 45:756-760. International Agency For Res
erch on Cancer Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk n Humans, vol. 1
53, Lyon 1993. Kew M.C., Hepatic tumors and cysts. n Feldman M., Feiedman L.S., S
leisenger M.H. 9 eds: Sleisenger and Fortran Gastrointestinal and Liver Diseases
7 th ed, Saunders 2002:1577-1602. Koike K., Trangenic mouse models of viral hep
atitis: insight into viral hepatocarcinogenesis. Viral Hepatitis Rev 1999; 5:177
-203. Kudo M., Imaging diagnosis of hepatocellular carcinoma and premalignant/ma
lignant lesions.Semin Liver Diseases 1999: 297-309. Lee H.S., Han C.J., Kim C.Y.
, Predominant etiologic association of hepatitis C virus with hepatocellular car
cinoma compared with hepatitis B virus in elderly patients n a hepatitis B endemi
c area. Cancer 1993; 72:2564-2567. Levy I., Verstanding A., Sasson T. et al., Tr
ansarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma, in 100 cases. Harefu
al 2000; 136:89-93. Llovet J.M., Beaugrand M., Hepatocellular carcinoma :present
status and future prospects. J Hepatol 2003; 38:136-149. Minervini M.I., Demetr
is A.J., Lee R.G., et al., Utilisation of hepatocyte-specific antibody n the immu
nocytochemical evaluation of liver tumors. Mod Pathol 1997; 10:686-692. Mori M.,
Hara M., Wada I. et al., Prospective study of hepatitis B and C viral infection
s, cigarette smoking alcohol consumption and other factors associated with hepat
ocellular carcinoma risk n Japan. Am J Epidemiol 2000; 151:131-139. Morraro J.A.,
Hepatocellular Carcinoma. Curr.Opin In Gastroenterol 2003.19, 243-249. Nishigus
hi S., Shiomi S., Nakatani S. et al., Prevention of hepatocellular carcinoma in
patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001; 357:196-197
Okuda K., Okuda H., Primary liver cell carcinoma. n Bircher J., Benhamou J.P., M
cIntyre et al. Oxford Textbook of Hepatology. Sec ed Oxford, 1999; 1451-1530. Or
lando A., D'Antoni A., Camma C. et al., Treatment of small hepatocellulr carcino
ma with percutaneous ethanol injection. American J of Gastroenterol 2000; 95:292
1-2927. Prentice R.L., Epidemiologic data on exogenous hormones and hepatocellul
ar carcinoma and selected other cancers. Preventive Med 1991; 20:39-46. Ray R.B.
, Steele R., Meyer K., Ray R., Transcriptional repression of p 53 promoter by he
patitis C virus core protein. J Biol Chem 1997; 272; 10973-10986 Ryder S.D., Gui
delines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in adults. G
ut 2003; 52. Ryder S.D., Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocel
lular carcinoma in adults. Gut 2003; 52:1-6. 327

Sun Z., Lu P., Gail M.H. et al., Increased risk of hepatocellular carcinoma in m
ale hepatitis B antigen carriers with chronic hepatitis who have detectable afla
toxin metabolite M1. Hepatology 1999; 30:379-383. Tagger A., Donato F., Ribero M
.L. et al., Case control study of Hepatitis C virus as a risk factor for hepatoc
ellular carcinoma; the role of HC genotypes and the synergism with hepatitis B v
irus and alcohol. Brescia HCC study. Int.J Cancer 1999; 81, 695-699. Tratat de H
epatologie sub red. M. Grigorescu, Ed. Med. Nat, 2004, cap. Tumori hepatice mali
gne, p. 799. Tratat de Hepatologie sub red. M Grigorescu, Ed. Med. Nat, 2004. Va
n Hoof M., Joris J.P., Horsmans Y. et al., Acute renal failure requiring haemody
alisis after high doses percutaneous acetic acid injection for hepatocellular ca
rcinoma. Acta Gastroenterol. Belg 1999; 62:49-51 Yoon H.K., Song H.Y., Sung K.B.
et al., Percutaneous hot saline injection therapy: effectiveness in large hepat
ocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 1999; 10: 477-482.
328

CAPITOLUL XX
HEMORAGIILE DIGESTIVE SUPERIOARE ACUTE
ef Lucrri dr. Gabriel Constantinescu
Lista de abrevieri HDS hemoragie digestiv superioar HD hemoragie digestiv EDS endos
copie digestiv superioar Hb hemoglobina AINS antiinflamatoare nesteroidiene UPU Un
itatea de Primiri Urgene AG aspiratul gastric B.U. Bleeding Unit PEG gastrostoma
endoscopic percutant ERCP colangiopancreatografie endoscopic retrograd 1. HDS Defini
e

Pierderea de snge cu oricare localizare ntre esofagul superior i ligamentul Treitz.


Severitatea poate varia ntre pierderea de snge cronic (intermitent, de mic intensita
te), cu expresie ocult - dar cu modificri pe hemogram i pe sideremie, pan la pierdere
a masiv cu hematemez, melen i oc hipovolemic. Hemoragia digestiv acut semnificativ es
considerat atunci cnd Hb scade cu minimum 2 g/dl. Hemoragia digestiv superioar (HDS)
este responsabil de o mortalitate i o morbiditate important. Aprecierea incidenei H
DS este foarte dificil. O cifr estimativ situeaz incidena cam la 50-150/100000. Se es
timeaz c n SUA sunt circa 3-400000 de cazuri pe an cu HDS. Dei procedeele de diagnos
tic precum i tratamentul medical, endoscopic i chirurgical sunt n mare progres, mor
talitatea general fa de acum 50 de ani nu este foarte mult ameliorat n multe din stud
iile efectuate. Acest lucru suprinztor este explicat de incidena ulcerului gastric
care a crescut n numai 5 ani ntre 1990 i 1995 cu 20 % i a ulcerului gastric hemorag
ic cu 100% tot pentru aceiai perioad. Acest fapt se datoreaz n special consumului n c
restere vertiginoas de AINS. n decursul anilor proporia pacienilor vrstnici cu HDS a
crescut remarcabil: n 1940 doar 33% din pacienii cu HDS aveau peste 60 de ani n tim
p ce n 1990, 68% din pacieni erau peste 60 de ani. Se consider c 329

AINS sunt responsabile de peste 80% din HD. Mortalitatea general pentru HD este nt
re 5-10% (2-6% n centrele specializate). O contribuie important la meninerea acestui
nivel ca i n urm cu 50 de ani este i creterea duratei vietii i a consumului de AINS l
a vrste naintate. n SUA mor 10-20000 pe an cu HD. n ceea ce privete costurile, se con
sider c un episod de HD cost ntre 15-85000 $. Aa cum au statuat toate manualele i stud
iile, la 80% din pacieni hemoragia se autolimiteaz, la ceilali 20% sngerarea este co
ntinu sau pacientul resngereaz la acetia mortalitatea este de 30-40%. Per global mor
talitatea n HDS este de 1014%. La 3-8% din pacienii cu HD se practic intervenia chir
urgical. Faptul c circa 80% din pacienii cu HDS au o evoluie a hemoragiei autolimita
t nu este de natur sa liniteasc prea mult medicul de familie sau pe cel din spital.
Trebuie tiut c pacienii a cror hemoragie se autolimiteaz nu anun neaparat n timp real
dicul practician. Ca urmare la spital vin pacieni din categoria de 20%, indivizi
a cror hemoragie nu se autolimiteaz ci recidiveaz i doar n momentul recidivei ei apel
eaz la serviciile medicale de urgen. Cu alte cuvinte afirmaia c 80% din HDS se autoli
miteaz nu se refer la pacienii care se adreseaz serviciului de urgen spitalicesc i pro
abil c este bine ca practicienii acestei patologii s nu practice espectativa (n atep
tarea autolimitrii episodului hemoragic) ci s acioneze susinut la stabilizarea hemod
inamic, la diagnosticul i terapeutica acestor bolnavi care au nevoie de aciuni spec
ifice urgenelor medico-chirurgicale.
2. Terminologie

Hematemeza - este eliminarea prin varsatur de snge rou sau digerat prin aciune clorh
idropeptic care i d aspectul de za de cafea (culoarea se datorete hematinei produs pr
digestia n stomac a hemoglobinei). Hematemeza apare numai n sngerarile suprajejunal
e, prezena ei fiind dependent de cantitatea i viteza de sngerare n tubul digestiv. He
matemeza este urmat la un interval oarecare de apariia de scaune melenice. Pentru
a deveni za de cafea este necesar ca sngele s stea cteva ore n stomac. Melena - nseam
aun negru moale, lucios i foarte urt mirositor. Caracterele melenei depind i ele de
cantitatea i intensitatea hemoragiei. Melena inseamn pierderea acut a cel putin 60
-80 ml de snge din tractul digestiv superior la un tranzit de cel puin 8 ore. Cu ct
scaunul melenic este mai moale cu atat s-a pierdut mai mult snge. nc 3-4 zile dup nc
etarea hemoragiei pacientul mai prezint scaune melenice, asa zisa coad a melenei. Pr
in urmare prezena melenei nu inseamn neaparat sngerare activ. Rectoragia - este elim
inarea de snge de cauz rectal. n mod oarecum eronat toate eliminrile de snge prin scau
n primesc denumirea de rectoragie dei sediul sngerrii se poate afla aproape oriunde
pe tubul digestiv. Hematochezia - este pierderea de snge proaspt prin scaun, care
poate aparine oricrui sediu digestiv. Circa 8-10% din sngerrile exprimate rectal su
nt hemoragii digestive superioare. n principiu pierderea rapid a unui litru de snge
n tubul digestiv superior determin apariia de snge rou. 330

HDS activ - sngerare acut exteriorizat prin hematemez i/sau melen i/sau hematochezie.
cidiva hemoragic - hematemez i/sau melen proaspt dup o perioad de 24 ore sau mai mult
stabilitate a semnelor vitale, cu scderea semnificativ a tensiunii arteriale, hem
oglobinei, hematocritului i creterea pulsului. Hemoragia digestiv cu sediu/ mecanis
m incert. n cele mai experimentate clinici exist un procent de circa 10% din cazur
i n care sediul/leziunea nu poate fi identificat. De exemplu pacient acuznd hematem
ez iar la examenul endoscopic se gsete snge n stomac (care probeaza veridicitatea ana
mnezei) dar nu se identific leziunea.
3. Cauze de HDS (dup Lange1993)
A) Leziunile ulceroase, erozive i inflamatorii: ulcerul gastric; ulcerul duodenal
; ulcerul de stress; ulcerul esofagian; esofagitele; gastroduodenitele eroziv hemoragice; leziunile caustice. B) Leziuni traumatice: Mallory Weiss; corpii stri
ni. C) Leziuni vasculare: varice esofagiene i gastrice; angiodisplaziile i sindrom
ul Rendu-Osler (figurile 1a, b, c); ectazia vascular gastric antral- Watermelon sto
mach; gastropatia portal hipertensiv; fistula aorto-enteric; telangiectazia indus d
e iradiere. D) Tumori: 1) benigne: leiomiomul (vezi figurile 2a i 2b); lipomul; p
olipii. 2) maligne: adenocarcinomul (figurile 3 i 4); limfomul gastric; leiomiosa
rcomul; melanomul; tumori metastatice. 331

E) Diverse hemobilia; hemosucul pancreatic. HDS post sfincterotomie HDS postpoli


pectomie, postmucosectomie. HDS dup montarea unui PEG.
Cauze importante de HDS

Din raiuni etiopatogenice i terapeutice HDS au fost mprite n HDS variceale i nonvarice
le. n ordinea frecvenei cauzele de HDS sunt urmtoarele:
Cauze importante de HDS 1. Ulcerul gastroduodenal 2. Varicele esofagiene 3. Angi
oamele si malformaiile arterio-venoase 4. Mallory Weiss 5. Tumori 6. Esogastroduo
denita eroziv-hemoragic 7. Leziunea Dieulafoy 8. Alte 9. Sediu incert 45-55% 15%
1-5% 5% 4-5% 4% 1% 11% 10%
4) Aspecte clinice

Manifestrile clinice ale unei hemoragii depind de: cantitatea de snge pierdut; rit
mul sngerrii; continuarea sngerrii sau recidiva ei; nivelul anterior al hemoglobinei
sanguine; starea aparatului cardiovascular i bolile asociate, numite generic com
orbiditi. n principiu pierderea a 400-500 ml de snge nu provoaca simptome. n extrema
cealalt la peste 1500 ml poate apare oc hipovolemic. Sngerarile acute peste 2000 ml
pot determina chiar moartea. n cazuri foarte rare moartea poate apare fr exteriori
zarea sngerrii atunci cnd hemoragia este foarte intens. n mod evident tabloul clinic
este foarte diferit n funcie de severitatea sngerrii. n cazul sngerrilor severe pacien
se prezint agitai, anxioi, palizi, cu ameeli, slbiciune, senzaie de frig, palpitaii,
ispnee. Ei pot descrie c au vomat snge rou sau za de cafea sau c au scaune negre. De
asemenea este posibil ca o HDS intens s se manifeste cu eliminarea de snge rou sau d
oar parial digerat prin scaun - chiar fr hematemez. La examenul fizic sunt palizi, t
ranspirai, tahicardici, hipotensivi. Dac pierderea de snge este bine compensat pacie
ntul poate reclama paloarea i eliminarea de snge. Dac compensarea este insuficient b
olnavul acuz fatigabilitate, ameeli (stare lipotimic) dispnee i se deplaseaz cu greut
ate nsoit. n cazuri severe apare la camera de gard cu carucior sau targ - pacientul n
eputnd tolera ortostatismul. 332

5) Protocol de investigare i tratament al pacientului cu HDS

Este evident c protocolul de abordare al pacientului cu HDS difer mult n funcie de g


ravitate i de timpul scurs de la observare