I. Popescu - Chirurgia Ficatului 2004

CHIRURGIA FICATULUI
Sub redacia
IRINEL POPESCU
EDITURA UNIVERSITAR CAROL DAVILA BUCURETI - 2004
AUTORI
Lucian Sorin ANDREI Dr., Asistent cercetare tiinific,

Medic rezident chirurgie general Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Roman A. BLAHETA PD Dr. phil. nat.

eful Laboratorului de Cercetare al Clinicii de Chirurgie, Urologie i Urologie Pediatric Universitatea Johann Wolfgang Goethe Frankfurt am Main, Germania
Toader Dnu ANDRONESI Dr., Asistent cercetare

tiinific, medic rezident chirurgie general Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Mirela BORO Dr., Medic specialist radiolog

Clinica de Radiologie i Imagistic Medical Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Martin Kurt ANGELE Dr. med. Clinica de Chirurgie Spitalul Universitar Grosshadern Muenchen, Germania
Christoph E. BROELSCH Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult eful Clinicii de Chirurgie General i Transplant Spitalul Clinic Universitar Essen, Germania
Rodica ANGHEL Profesor Dr., Medic primar oncolog

Directorul Institutului Oncologic Alexandru Trestioreanu Bucureti, Romnia
Ionel CMPEANU General de brigad, Confereniar Dr.

eful Clinicii Chirurgie I Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Dr.Carol Davila Bucureti, Romnia
Philippe BACHELLIER Praticien hospitalier Centrul de Chirurgie Visceral i Transplant Spitalul Universitar Hautepierre Strasbourg, Frana
Silviu CIUREA ef de lucrri Dr., Medic primar chirurg

Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
erban BANCU Confereniar Dr., Medic primar chirurg

eful Clinicii a III-a Chirurgicale Spitalul Clinic Judeean Trgu-Mure, Romnia
Adina CROITORU Dr., Medic primar oncolog

Clinica de Gastroenterologie i Hepatologie Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Mircea DICULESCU Profesor Dr., Medic primar

gastroenterolog eful Clinicii de Gastroenterologie i Hepatologie Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Cezar Angi ILIESCU M.D., Fellow of Cardiology Universitatea Texas, Centrul tiinific medical Houston, Texas, SUA
Domenico FORTI Professore Dottore eful Clinicii de Transplant de organe abdominale Spitalul Niguarda Milano, Italia
Daniel JAECK Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Chef de service Centrul de Chirurgie Visceral i Transplant Spitalul Universitar Hautepierre Strasbourg, Frana
Andrea De GASPERI Dottore eful Serviciului II de Anestezie i reanimare pentru Transplant de organe abdominale, Hematologie i Oncologie, eful Unitii de Hemostaz i Coagulare Spitalul Niguarda Milano, Italia erban Alexandru GEORGESCU Profesor Dr., Medic primar radiologie - imagistic medical eful Clinicii de Radiologie i Imagistic Medical Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Ioana LUPESCU ef de lucrri Dr., Medic Primar

radiologie - imagistic medical Clinica de Radiologie i Imagistic Medical Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Massimo MALAG Fachartzt fur Chirurgie

Clinica de Chirurgie general i Transplant Spitalul Clinic Universitar Essen, Germania
Cristian GHEORGHE ef de lucrri Dr., Medic primar gastroenterolog Clinica de Gastroenterologie i Hepatologie Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Teohari tefan MARINESCU Dr., Medic primar

gastroenterolog, Medic specialist medicin intern Clinica de Gastroenterologie i Hepatologie Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Liana GHEORGHE ef de lucrri Dr., Medic primar

gastroenterolog Clinica de Gastroenterologie i Hepatologie Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Bernd H. MARKUS Prof. Dr. med. eful Clinicii de Chirurgie General i Visceral Spitalul Universitar Koblenz Koblenz, Germania
Vlad HERLEA Dr., Medic primar anatomopatolog eful Laboratorului de Anatomie Patologic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Corneliu MATEESCU Cercettor principal gradul I

Institutul Oncologic Alexandru Trestioreanu Bucureti, Romnia
Mihnea IONESCU Confereniar Dr., Medic primar

chirurg Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Adela MIHALCEA ef de lucrri Dr., Medic primar radiologie - imagistic medical Clinica de Radiologie i Imagistic Medical Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Evelina MORARU Profesor Dr., Medic primar pediatru eful Clinicii de Pediatrie Spitalul Sf. Maria Iai, Romnia
Dan STNESCU Dr., Medic primar medicin nuclear ecografie eful laboratorului de Ecografie i Medicin Nuclear Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Mihaela PAN Dr., Medic rezident

Catedra de Medicin Celular i Molecular Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, Romnia
Andrei STIEBER MD, FACS, Associate Professor of

Surgery Universitatea Emory Atlanta, Georgia, SUA
Irinel POPESCU Profesor Dr., Medic primar chirurg.

eful Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Adrian STREINU CERCEL Confereniar Dr., Medic primar boli infecioase Directorul Institutului de Boli Infecioase Matei Bal Bucureti, Romnia
Laureniu M. POPESCU Prof. Dr.; Dr. h. c.

Membru titular al Academiei Romne Prim Vice-Preedinte al Academiei de tiine Medicale eful Catedrei de Medicin Molecular i Celular Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, Romnia
Victor TOMULESCU Dr., Medic primar chirurg Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Horst Gnther RAU Prof.Dr.med.

eful Clinicii de Chirurgie General Dachau, Germania
Rosana - Maria Cristina TURCU Dr., Medic specialist

medicin de urgen Coordonator de Transplant Bucureti, Romnia
Dan SABU Profesor Dr., Medic primar chirurg Clinica Chirurgical, Spitalul Clinic Judeean Sibiu, Romnia
Ctlin VASILESCU Confereniar Dr., Medic primar chirurg Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Rolf SCHAUER Privat-Dozent Dr. med. Clinica de Chirurgie Spitalul Universitar Grosshadern Muenchen, Germania
Cristina VIDULESCU Confereniar Dr. Catedra de Medicin Celular i Molecular Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, Romnia
Friedrich Wilhelm SCHILDBERG Prof. Dr. med. Dr. h.c.

Clinica de Chirurgie Spitalul Universitar Grosshadern Muenchen, Germania
Liviu VLAD Profesor Dr., Medic primar chirurg

eful Clinicii a III-a Chirurgie Spitalul Clinic de Aduli Cluj Napoca, Romnia
Bogdan VOICULESCU Confereniar Dr., Medic primar Catedra de Anatomie i Embriologie Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, Romnia
Mihai VOICULESCU Profesor Dr., Medic primar medicin intern - nefrologie eful Centrului de Medicin Intern i Nefrologie Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Jean-Christophe WEBER Praticien hospitalier Centrul de Chirurgie Visceral i Transplant Spitalul Universitar Hautepierre Strasbourg, Frana
Radu ZAMFIR Dr., Asistent cercetare tiinific, Medic rezident chirurgie general Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, Romnia
Victor ZOTA Dr., Medic primar medicin general Coordonator Naional de Transplant Bucureti, Romnia
Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului
CUPRINS VOLUMUL I
Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII Prface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX Prefa - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI Mulumiri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV 1 ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 Irinel POPESCU ANATOMIA FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU HISTOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI I A CILOR BILIARE Laureniu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41
HISTOFIZIOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI I A CILOR BILIARE Cristina VIDULESCU, Laureniu M. POPESCU ANATOMIE PATOLOGIC Vlad HERLEA
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123
REGENERAREA HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153 Mihaela PAN, Irinel POPESCU TESTE FUNCIONALE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE PUNCIA BIOPTIC HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE ENDOSCOPIA DIGESTIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 Cristian GHEORGHE EXPLORRI IMAGISTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211 erban Alexandru GEORGESCU, Adela MIHALCEA, Ioana LUPESCU, Mirela BORO METODE INVAZIVE N EXPLORAREA ECOGRAFIC A TUMORILOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . .271 Dan STNESCU TRAUMATISMELE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287 Silviu CIUREA CHISTUL HIDATIC HEPATIC Dan SABU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319
10
11
12
13
IX
CUPRINS
14
ABCESELE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355 Silviu CIUREA TUMORILE BENIGNE ALE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .367 Irinel POPESCU, Silviu CIUREA TUMORILE MALIGNE PRIMARE ALE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385 Irinel POPESCU, Silviu CIUREA OPIUNI TERAPEUTICE N TRATAMENTUL METASTAZELOR HEPATICE ALE CANCERELOR COLORECTALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .411 Jean-Christophe WEBER, Philippe BACHELLIER, Daniel JAECK METASTAZELE HEPATICE ALE CANCERELOR NONCOLORECTALE Silviu CIUREA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425
15
16
17
18
19
CARCINOMUL HEPATOCELULAR - TRATAMENTE PALIATIVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433 Adina CROITORU CHIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .441 Liviu VLAD DISTRUCIA TUMORILOR HEPATICE FOLOSIND HIPERTERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .451 Victor TOMULESCU, Mirela BORO, Irinel POPESCU RADIOTERAPIA N TRATAMENTUL TUMORILOR HEPATICE MALIGNE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .461 Rodica ANGHEL CANCERUL VEZICII BILIARE Mihnea IONESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .471
20
21
22
23
24
CANCERUL CII BILIARE PRINCIPALE PROXIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .493 Mihnea IONESCU BOLI HEPATICE RARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521 Ctlin VASILESCU, Sorin Lucian ANDREI, Dnu Toader ANDRONESI, Radu ZAMFIR, Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1
25
INDEX
CUPRINS VOLUMUL II
Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII Prface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX Prefa - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI Mulumiri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV 26 REZECIA HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .537 Irinel POPESCU REZECIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Martin Kurt ANGELE, Rolf SCHAUER, Friedrich Wilhelm SCHILDBERG, Horst Gnter RAU REZECIILE HEPATICE EXTRAGLISSONIENE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .663 Ionel CMPEANU HIPERTENSIUNEA PORTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .743 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE CHIRURGIA HIPERTENSIUNII PORTALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .765 erban BANCU HEPATITELE VIRALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .795 Adrian STREINU CERCEL CIROZA HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .829 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE ASCITA I PERITONITA BACTERIAN SPONTAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .841 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE ENCEFALOPATIA HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .853 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE SINDROMUL HEPATORENAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .863 Liana GHEORGHE Cristian GHEORGHE SINDROMUL HEPATOPULMONAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .873 Teohari tefan MARINESCU, Mircea DICULESCU DEFICIENA DE ALFA-1-ANTITRIPSIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .881 Teohari tefan MARINESCU HEMOCROMATOZA EREDITAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .887 Teohari tefan MARINESCU
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
XI
CUPRINS
39
BOALA WILSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .897 Teohari tefan MARINESCU, Liana GHEORGHE HEPATOLOGIE PEDIATRIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .907 Evelina MORARU SISTEME SUPORTIVE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Mihai VOICULESCU TRANSPLANTUL HEPATIC- CONSIDERAII GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .993 Irinel POPESCU PROFILUL I ATRIBUIILE COORDONATORULUI DE TRANSPLANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .999 Victor ZOTA, Rosana TURCU IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1009
40
41
42
43
44
45
EVALUAREA ANESTEZIC PREOPERATORIE I CONDUITA ANESTEZIC N TRANSPLANTUL HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1027 Andrea De GASPERI TRANSPLANTUL HEPATIC CU GREF DE LA CADAVRU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1047 Andrei STIEBER, Irinel POPESCU TRANSPLANTUL HEPATIC DOMINO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1087 Irinel POPESCU, Silviu CIUREA TRANSPLANTUL CU FICAT REDUS (REDUCED SIZE) I MPRIT (SPLIT) Domenico FORTI . . . . . . . . . . . .1093
46
47
48
49
TRANSPLANTUL HEPATIC DE LA DONATOR VIU LA ADULT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1111 Massimo MALAG, Christoph BROELSCH TRANSPLANTUL HEPATIC PEDIATRIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1137 Irinel POPESCU XENOTRANSPLANTUL DE FICAT LA OM. SUINELE TRANSGENICE CA SURS DE ORGANE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1161 Cornel MATEESCU, Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1
50
51
INDEX
XII
CONTENTS - VOLUME I
Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII Prface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX Prefa - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI Acknowledgments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV 1 HISTORY OF LIVER SURGERY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 Irinel POPESCU ANATOMY OF THE LIVER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU MOLECULAR HISTOLOGY OF THE LIVER AND BILE DUCTS Laureniu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41
MOLECULAR HISTOPHYSIOLOGY OF THE LIVER AND BILE DUCTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81 Cristina VIDULESCU, Laureniu M. POPESCU PATHOLOGIC ASPECTS Vlad HERLEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123
LIVER REGENERATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153 Mihaela PAN, Irinel POPESCU ASSESSMENT OF LIVER FUNCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE LIVER BIOPSY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE DIGESTIVE ENDOSCOPY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 Cristian GHEORGHE IMAGING TECHNIQUES IN LIVER DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211 erban Alexandru GEORGESCU, Adela MIHALCEA, Ioana LUPESCU, Mirela BORO INVASIVE ULTRASOUND ASSESSMENT AND INTERVENTIONAL ULTRASOUND IN LIVER TUMORS .271 Dan STNESCU LIVER TRAUMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287 Silviu CIUREA HYDATID DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319 Dan SABU
10
11
12
13
XIII
CONTENTS
14
LIVER ABSCESS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355 Silviu CIUREA BENIGN LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .367 Irinel POPESCU, Silviu CIUREA PRIMARY MALIGNANT LIVER TUMORS Irinel POPESCU, Silviu CIUREA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385
15
16
17
TREATMENT OPTIONS IN COLORECTAL LIVER METASTASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .411 Jean-Christophe WEBER, Philippe BACHELLIER, Daniel JAECK LIVER METASTASES FROM NONCOLORECTAL CANCERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425 Silviu CIUREA PALLIATIVE TREATMENT FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433 Adina CROITORU INTRA-ARTERIAL CHEMOTHERAPY FOR LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .441 Liviu VLAD THERMAL ABLATION OF LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .451 Victor TOMULESCU, Mirela BORO, Irinel POPESCU RADIOTHERAPY FOR MALIGNANT LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .461 Rodica ANGHEL TUMORS OF THE GALLBLADDER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .471 Mihnea IONESCU TUMORS OF THE COMMON BILE DUCT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .493 Mihnea IONESCU RARE LIVER DISORDERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521 Ctlin VASILESCU, Sorin Lucian ANDREI, Dnu Toader ANDRONESI, Radu ZAMFIR, Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1
18
19
20
21
22
23
24
25
INDEX
XIV
CONTENTS - VOLUME II
Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII Prface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX Prefa - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI Acknowledgments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV 26 LIVER RESECTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .537 Irinel POPESCU LAPAROSCOPIC LIVER RESECTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Martin Kurt ANGELE, Rolf SCHAUER, Friedrich Wilhelm SCHILDBERG, Horst Gnter RAU THE EXTRAGLISSONIAN LIVER RESECTIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .663 Ionel CMPEANU PORTAL HYPERTENSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .743 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE SURGERY OF PORTAL HYPERTENSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .765 erban BANCU VIRAL HEPATITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795 Adrian STREINU CERCEL LIVER CIRRHOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .829 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE ASCITES AND SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841 Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE HEPATIC ENCEPHALOPATHY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .853 Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE THE HEPATORENAL SYNDROME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863 Liana GHEORGHE i Cristian GHEORGHE THE HEPATOPULMONARY SYNDROME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873 Teohari tefan MARINESCU, Mircea DICULESCU THE ALPHA-1-ANTITRIPSIN DEFICIENCY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .881 Teohari tefan MARINESCU HEREDITARY HEMOCHROMATOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .887 Teohari tefan MARINESCU
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
XV
CONTENTS
39
WILSONS DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .897 Teohari tefan MARINESCU, Liana GHEORGHE PEDIATRIC HEPATOLOGY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907 Evelina MORARU HEPATIC SUPPORTIVE SYSTEMS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 981 Mihai VOICULESCU LIVER TRANSPLANTATION - GENERAL CONSIDERATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .993 Irinel POPESCU THE TRANSPLANT COORDINATOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .999 Victor ZOTA, Rosana TURCU IMMUNOLOGY OF LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1009 Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS ANESTHESIA AND PERIOPERATIVE MANAGEMENT IN LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . .1027 Andrea De GASPERI ORTHOTOPIC LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1047 Andrei STIEBER, Irinel POPESCU DOMINO LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1087 Irinel POPESCU, Silviu CIUREA REDUCED SIZE AND SPLIT LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1093 Domenico FORTI LIVING DONOR LIVER TRANSPLANTATION IN ADULTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1111 Massimo MALAG, Christoph BROELSCH LIVER TRANSPLANTATION IN CHILDREN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1137 Irinel POPESCU LIVER XENOTRANSPLANTATION IN HUMANS. TRANSGENIC PIGS AS A SOURCE OF ORGANS Cornel MATEESCU, Irinel POPESCU . .1161
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
INDEX
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1
XVI
FOREWORD
Surgery of the liver has become a more and more independent branch from the main trunk of general surgery. Improvements in liver resection and especially the development of liver transplantation were important factors in this evolution. Including current sophisticated variations (e.g. reduced-sized, split, living-related, domino techniques), liver transplantation arguably has become the most complex surgical procedure ever performed. Developments in Romania reflect the modern trend to liver surgery specialization. Centers for such surgery have been established and a fellowship for special training in liver surgery has been set up. This monograph reflects the substantial clinical experience accumulated in major centers of liver surgery in Romania. The value of the monograph was enhanced by the contributions of prestigious authors from abroad. The coordinator of the monograph, Prof. Dr. Irinel Popescu, has impressive credentials in liver surgery, in part by virtue of his training in important western centers of liver surgery and transplantation, including a stint at the T.E.Starzl Transplantation Institute in Pittsburgh. After returning home, Popescu developed a Center for Liver Surgery where both resections and transplantation were done. This became a magnet for Romanian patients with surgical liver disease, and for medical personnel who wanted to increase their skills and knowledge base. The monograph chapters that were written by the authors from abroad reflect important experiences. Thus, the chapter on orthotopic whole liver transplantation (authors Andrei Stieber and Irinel Popescu) exposes mainly the experience of Prefa - Thomas E. STARZL
Chirurgia ficatului a devenit din ce n ce mai mult o ramur independent desprins din trunchiul chirurgiei generale. Progresele rezeciei hepatice i n special dezvoltarea transplantului de ficat au fost factori importani care au contribuit la aceast evoluie. Incluznd o serie de variante sofisticate (ficatul redus, ficatul mprit, transplantul de la donator viu, transplantul domino), transplantul hepatic a devenit, probabil, cel mai complex procedeu chirurgical care a fost efectuat vreodat. Evoluiile din chirurgia romneasc reflect tendinele moderne de specializare n chirurgia hepatic. Au fost puse la punct centre pentru o astfel de chirurgie i a fost introdus o form de supraspecializare n chirurgia hepatic. Monografia de fa reflect experiena clinic substanial acumulat n principalele centre de chirurgie hepatic din Romnia. Valoarea acestei monografii este ridicat de contribuiile prestigioase ale unor autori din strintate. Coordonatorul monografiei, Prof.dr. Irinel Popescu, a acumulat o experien deosebit n chirurgia hepatic, datorat i stagiilor de specializare n centre din occident, ntre care se include i Institutul de Transplant T.E. Starzl, din Pittsburgh. Dup ntoarcerea acas, Popescu a dezvoltat un centru de chirurgie hepatic n care se efectueaz att rezecii, ct i transplant hepatic. Acest centru atrage n prezent att bolnavi cu afeciuni hepatice, ct i personal medical ce dorete s se pregteasc n acest domeniu. Capitolele scrise de autorii din strintate reflect experiene importante. Astfel, capitolul de transplant hepatic ortotopic (autori Andrei Stieber i Irinel Popescu) reflect n principal experiena
XVII
the transplant centers in Pittsburgh and Atlanta. The chapters dedicated to split liver transplantation (author Domenico Forti) and to the living donor transplantation (authors Christoph Broelsch and Massimo Malag) reflect the experience of the surgeons at the Niguarda Hospital in Milan (Italy) and at the University Hospital in Essen (Germany), respectively. While the monograph as a whole can be viewed as a fundamental guide for the Romanian surgeon with an interest in liver surgery, it also sets a larger stage for the next phase of all Romanian surgery. This will include the expansion of the randomized studies and other methods of modern clinical research. What lies ahead for transplantation has unlimited potential. Current research in Pittsburgh has revealed for the first time not only the mechanisms of acquired immunologic tolerance, but also the therapeutic strategies to achieve this state. The possibility of liver xenotransplantation from genetically modified pigs to humans also is on the horizon. There is no reason why the Romanian surgeons and the Romanian school of liver surgery should not participate as a full partner in the impending transplant revolution as well as in all aspects of liver surgery. Thus, I consider the development and publication of this monograph to be an important moment in the pursuit of these wide-ranging objectives.
centrelor de transplant din Pittsburgh i Atlanta. Capitolele dedicate transplantului cu ficat mprit (autor Domenico Forti) i de la donator viu (autori Christoph Broelsch i Massimo Malag) reflect experiena chirurgilor de la Spitalul Niguarda din Milano (Italia) i, respectiv, de la Spitalul Universitar din Essen (Germania). n timp ce monografia n ansamblu poate fi considerat ca un ghid fundamental pentru chirurgul romn interesat de chirurgia hepatic, ea stabilete i cadrul dezvoltrii viitoare a chirurgiei romneti. Aceasta va include dezvoltarea studiilor randomizate i a altor metode moderne de cercetare clinic. Viitorul se ntrevede a avea potenial nelimitat. Cercetri recente efectuate la Pittsburgh au artat, pentru prima dat, nu numai care sunt mecanismele obinerii toleranei imune, dar i strategiile terapeutice prin care aceasta se poate obine. Posibilitatea xenotransplantului de la porci modificai genetic se afl de asemenea la orizont. Nu exist nici un motiv pentru care chirurgii romni i coala de chirurgie hepatic din Romnia nu ar putea participa ca un partener cu drepturi depline la iminenta revoluie n transplantul hepatic precum i n alte domenii ale chirurgiei hepatice. De aceea, consider c alctuirea i publicarea acestei monografii este un moment important n drumul care trebuie parcurs pentru atingerea acestor obiective.
Professor Thomas E. Starzl Thomas E. Starzl Transplantation Institute Pittsburgh, November 2003
XVIII
PRFACE
Le Professeur Irinel POPESCU dirige le Centre de Chirurgie Gnrale et de Transplantation Hpatique l'Institut Clinique Fundeni de Bucarest. Sa formation chirurgicale a t trs vaste, non seulement en Roumanie mais aussi aux Etats Unis pendant de nombreuses annes. Pour parfaire cette formation il a parcouru le monde et rendu visite aux principaux centres chirurgicaux mondiaux, notamment franais. Cette vaste culture et sa qualit chirurgicale lui ont permis de crer un remarquable Centre de Chirurgie Gnrale et de Transplantation Hpatique Bucarest qui est devenu l'un des centres majeurs d'Europe. Ainsi, s'explique la publication de ce livre intitul Chirurgie Hpatique. Ce livre unique s'appuie d'abord sur une connaissance parfaite de l'anatomie, de la physiologie et notamment l'chelon molculaire. Des schmas en couleurs en trois dimensions permettent de saisir les rapports des hpatocytes, des cellules endothliales des cellules de Ito, des cellules de Kupffer et des sinusodes. A ces chapitres fondamentaux s'ajoutent un chapitre concernant les maladies mtaboliques congnitales et un chapitre d'hpatologie pdiatrique. Mais la majeure part du livre est consacre la chirurgie et la technique chirurgicale qui repose sur une exprience de plus de 500 hpatectomies et sur 40 transplantations hpatiques, ces dernires effectues depuis avril 2000. Toutes les variantes techniques de transplantation ont t effectues, les foies rduits, les foies partags, les foies dominos. Mais le point fort du livre concerne les rsections hpatiques dont l'illustration technique est remarquable. Ainsi sont dcrites les voies d'abord intra et extraPrefa - Bernard LAUNOIS
Profesorul Irinel POPESCU conduce Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic de la Institutul Clinic Fundeni din Bucureti. Formarea sa chirurgical a fost foarte vast, nu numai n Romnia ci i n Statele Unite, pe parcursul mai multor ani. Pentru a-i completa aceast instrucie el a vizitat principalele centre chirurgicale ale lumii, n special din Frana. Aceast cultur vast precum i calitile sale chirurgicale i-au permis crearea unui remarcabil Centru de Chirurgie General i Transplant Hepatic n Bucureti, care a devenit unul dintre centrele majore din Europa. Astfel se justific publicarea acestui tratat intitulat Chirurgia Ficatului. Aceast carte unic se bazeaz n primul rnd pe cunoaterea perfect a anatomiei, a fiziologiei i n special a nivelului molecular. Scheme n culori, tridimensionale, permit aprecierea raporturilor hepatocitelor, a celulelor endoteliale, a celulelor lui Ito, a celulelor Kupffer i a sinusoidelor. Acestor capitole fundamentale li se alatur un capitol ce trateaz maladiile metabolice congenitale i un altul ce se refer la hepatologia pediatric. Partea major a tratatului este ns consacrat chirurgiei i tehnicii chirurgicale, care se sprijin pe o experien de peste 500 de rezecii hepatice i 40 de transplanturi hepatice, acestea din urm realizate din aprilie 2000. Au fost efectuate toate variantele tehnice de transplantare: cu ficat redus, cu ficat mprit, domino. Punctul forte al tratatului este reprezentat de capitolele referitoare la rezeciile hepatice, a cror ilustraie este remarcabil. Astfel, sunt descrise cile de abord intra- i extraglissoniene - la acestea din urm se refer Generalul Conf.dr.Ionel CMPEANU,
XIX
glissonniennes, ces dernires parle Gnral Prof. agrg CMPEANU dont l'esprit original et l'exprience permettent une autre vision de la chirurgie hpatique. Dans tous ces chapitres le lecteur est littralement guid pour chaque geste d'exrse hpatique. Des photographies peropratoires d'une clart parfaite, dcrivent en association avec le texte des dissections minutieuses vues en gros plans. Une segmentectomie VIII en est l'exemple le plus parfait avec une vision directe des veines sushpatique droite et moyenne. Bien entendu qu'il existe un chapitre sur la chirurgie hpatique laparoscopique. Enfin, la transplantation hpatique est dcrite dans ses moindres dtails y compris, les foies rduits, les foies partags et les greffes partir de donneurs vivants. Un chapitre entier est consacr l'avenir c'est dire aux xnogreffes d'animaux transgniques. Mais l'attirance d'un chirurgien pour la technique chirurgicale ne doit pas faire oublier que tous les aspects de la pathologie hpatique sont traits: les explorations fonctionnelles, l'imagerie, les kystes hydatiques, les tumeurs bnignes et malignes du foie. Ce livre est l'uvre d'une cole, d'une grande cole et on ne peut n'tre qu'admiratif devant l'apport d'aussi nombreuses informations qui mriteraient d'tre traduites l'tranger.
al crui spirit original i a crui experien i permit o alt perspectiv asupra chirurgiei hepatice. n toate aceste capitole cititorul este literalmente ghidat pentru fiecare gest de exerez hepatic. Fotografii intraoperatorii de o claritate perfect descriu, n asociere cu textul, disecii minuioase vzute n gros-plan". Exemplul perfect este reprezentat de segmentectomia VIII, cu evidenierea direct a venei hepatice drepte i a celei medii. Desigur c exist i un capitol destinat chirurgiei hepatice laparoscopice. n fine, transplantarea hepatic este descris n cele mai mici detalii, inclusiv ficatul redus, ficatul mprit i grefele de la donatori n via. Un capitol ntreg este consacrat viitorului, adic xenogrefelor de la animale transgenice. Atracia manifestat de chirurg pentru tehnica chirurgical nu trebuie s-l determine pe acesta s neglijeze toate aspectele patologiei hepatice, tratate n carte: explorrile funcionale, imagistica, chistele hidatice, tumorile benigne i maligne ale ficatului. Aceast carte este opera unei coli, a unei mari coli i nu poi fi dect admirativ n faa unui asemenea aport de informaii numeroase care ar merita s fie traduse pentru strinatate.
Professeur B. LAUNOIS Dpartement de Chirurgie Universit de Rennes I (France) et Universit d'Adlade (Australie) Octobre 2003
XX
PREFA
Monografia de fa este, n primul rnd, rezultatul unei necesiti, aceea de a pune la dispoziia tuturor celor interesai n chirurgia ficatului o lucrare care s reflecte stadiul actual al problemei. Ultimele dou decenii au fost marcate de progrese impresionante, chirurgia hepatic devenind astfel unul dintre domeniile cele mai "fierbini" ale chirurgiei contemporane. Reuita transplantului cu ficat ntreg de la cadavru n 1967, progresele rezeciei hepatice n anii 90 i, n sfrit, tipurile moderne de transplant hepatic (transplantul cu ficat redus, cu ficat mprit i transplantul de la donator viu - de fapt o combinaie de rezecie i transplant) care s-au impus tot mai mult dup anul 2000, reprezint momente care au marcat nu numai chirurgia ficatului, ci ntreaga medicin contemporan. Chirurgia romneasc are tradiii vechi n ceea ce privete chirurgia hepatic. n anii 50 au fost efectuate deja primele hepatectomii majore de ctre Th. Burghele i I. Fgranu, la puin timp dup descrierea lor la nivel mondial. Monografia Prof. I. Fgranu i col., publicat n 1967, a reprezentat un moment de referin n dezvoltarea chirurgiei hepatice. La acea vreme cartea a avut i o important recunoatere internaional, fapt reflectat i de traducerea ei n limba englez. Ulterior, monografii dedicate chirurgiei ficatului au mai publicat L. Vlad, P. Andronescu i S. Simion, V. Fluture, E. Burcoveanu. Dei fiecare din aceste lucrri abordeaz aspecte importante ale subiectului, bazate n special pe experiena autorilor, considerm c era momentul unei sinteze care s reflecte experiene Prefa - Irinel POPESCU diverse integrate ntr-o viziune global i actual asupra chirurgiei hepatice. n elaborarea lucrrii ne-am bazat n primul rnd pe experiena Institutului Clinic Fundeni, unde s-a acumulat n prezent cea mai mare serie clinic din Romnia de rezecii hepatice i unde funcioneaz totodat programul naional de transplant hepatic. Aici a fost efectuat cu succes primul transplant hepatic din ara noastr, la 15 aprilie 2000, urmat de primul transplant hepatic cu ficat de la donator viu, primul transplant hepatic cu ficat mprit, primul transplant hepatic de tip domino, momente care au marcat medicina romneasc modern i care au nscris Romnia pe harta transplantului hepatic european. Interveniile chirurgicale au fost efectuate n Clinica de Chirurgie General i Transplant Hepatic, a crei tradiie n chirurgia hepatic, iniiat de Prof. Dr. Dan Setlacec i Prof. Dr. Mihai Stncescu, este continuat n prezent. O contribuie decisiv la reuita interveniilor chirurgicale a avut-o i Clinica de ATI, condus de Prof. Dr. Dan Tulbure. coala de hepatologie din Fundeni are de asemenea merite deosebite. Att n Clinica de Medicin Intern, condus de Prof. Dr. Mihai Voiculescu, ct i n Centrul de Gastroenterologie i Hepatologie, condus de Prof. Dr. Mircea Diculescu (secia de Hepatologie condus de Dr. Liana Gheorghe i compartimentul de chimioterapie condus de Dr. Adina Croitoru), au fost selectate cazurile care au beneficiat de intervenii chirurgicale n sfera hepatic i, in mod particular, de transplant hepatic. Nu n ultimul rnd trebuie menionat
XXI
contribuia Clinicii de Radiologie i Imagistic Medical condus de Prof. Dr. erban Georgescu, att n investigarea preoperatorie a bolnavilor, ct i n urmrirea evoluiei postoperatorii. La acestea se adaug aportul Laboratoarelor de Anatomie Patologic (dr. Vlad Herlea), de Endoscopie Digestiv (dr. Cristian Gheorghe), de Ecografie i Medicin Nuclear (dr. Dan Stnescu), de Biologie Molecular (dr. Ileana Constantinescu), de Hematologie (dr. Virginia Mirea), de Bacteriologie (dr. Camelia Ghi), precum i a Laboratorului Clinic (dr. Ileana Dima). n afara colegilor din Institutul Clinic Fundeni, am avut ansa s colaborm la aceast monografie cu o serie de autori de prestigiu din ar i din strintate. Astfel am beneficiat de participarea Acad. Prof. Dr. Laureniu Mircea Popescu mpreun cu Dr. Cristina Vidulescu de la Catedra de Biologie Molecular a Universitii "Carol Davila" din Bucureti, a Conf. Dr. Bogdan Voiculescu de la Catedra de Anatomie i Embriologie a aceleiai universiti, a Prof. Dr. Rodica Anghel, Directorul Institutului Oncologic Alexandru Trestioreanu Bucureti i a Conf. Dr. Adrian Streinu Cercel, Directorul Institutului de Boli Infecioase Matei Bal. Chirurgia hepatic i hepatologia din celelalte centre universitare au fost, de asemenea, reprezentate prin Prof. Dr. Liviu Vlad (ClujNapoca), Prof. Dr. Evelina Moraru (Iai), Conf. Dr. erban Bancu (Trgu-Mure), Prof. Dr. Dan Sabu (Sibiu). Dintre autorii strini ne-au onorat cu prezena, n paginile crii, vechi prieteni, care, la diverse momente, au jucat un rol important n stabilirea programului naional de transplant din Romnia: Andrei Stieber (SUA), Domenico Forti i Andrea de Gasperi (Italia), Christoph Broelsch i Massimo Malag (Italia). n cuprinsul monografiei am cutat s prezentm o viziune integrat, care s permit nelegerea chirurgiei hepatice prin prisma complexitii anatomiei i funciilor acestui organ, ca i prin analiza detaliat a diverselor tipuri de afeciuni ale ficatului. Capitolul de anatomie prezint n special punctul de vedere al anatomistului, cu dese referiri la noiuni de importan chirurgical. Capitolele de histologie i histofiziologie abordeaz, de o manier modern i excepional de bine ilustrat, morfologia celular i infracelular a ficatului,
XXII
corelat cu multitudinea de funcii ale acestui organ, poate cel mai complex din organism. Anatomia patologic a leziunilor hepatice are la baz cazuistica bogat a Institutului Clinic Fundeni, iar capitolele de explorri funcionale reflect protocoalele de investigaie utilizate n acest Institut. Capitolul de imagistic medical cuprinde mai multe subcapitole, care abordeaz rolul i posibilitile metodelor moderne de investigaie imagistic n afeciunile chirurgicale ale ficatului. Traumatismele hepatice reflect n primul rnd experiena unui centru de ngrijire teriar, n care bolnavii ajung, de regul, dup o intervenie n urgen n alt unitate. Chistul hidatic hepatic, capitol bogat ilustrat, este redactat pe baza vastei experiene a colii romneti de chirurgie n aceast parazitoz. Autorul prezint n acelai timp o abordare modern asupra subiectului, cu accent pe metodele terapeutice non-invazive sau miniinvazive. Abcesele i supuraiile hepatice sunt abordate att din punctul de vedere al chirurgului, ct i al radiologiei intervenionale moderne, care a schimbat complet diagnosticul i tratamentul acestor leziuni. Tumorile benigne i maligne ale ficatului reflect n primul rnd bogata experien acumulat n Institutul Clinic Fundeni. Tumorile maligne sunt abordate din perspectiva tratamentului multidisciplinar, incluznd i o serie de mijloace introduse recent n arsenalul terapeutic. Afeciunile hepatice care, n evoluie, pot constitui indicaie de transplant hepatic, dintre care n primul rnd cirozele hepatice, sunt tratate pe larg. Rezecia hepatic este tratat n dou capitole diferite, alctuite de doi autori cu mare experien n aceast metod, i care prezint unghiuri de abordare complementare. Menionm c, pe parcursul monografiei, mai sunt ntlnite asemenea paralelisme. Redactorul crii i asum rspunderea pentru acestea, ntruct le gsete o dubl justificare din punct de vedere al cititorului. n primul rnd acesta beneficiaz de mai multe unghiuri de vedere n aceeai problem. Dac ar fi s ne limitm doar la exemplul rezeciei hepatice, capitolul redactat de G-ral Conf. Dr. Ionel Cmpeanu reflect o experien important, extrem de interesant i un punct de vedere modern i original n multe privine asupra chirurgiei hepatice de rezecie. n al doilea
rnd, redundana nu poate fi dect benefic pentru cei care ncearc s descifreze tainele unui domeniu att de dificil precum chirurgia hepatic. Dat fiind extraordinar de rapida dezvoltare a chirurgiei hepatice i repeziciunea cu care se succed noile metode terapeutice, n unele dintre capitole se reflect, poate, mai curnd experiena personal a autorilor dect o sintez a unei literaturi nc srac n date consistente. Capitolul dedicat hipertensiunii portale se ncadreaz perfect, n opinia noastr, ntr-o monografie de chirurgie hepatic, datorit patogeniei acestui sindrom, repercusiunilor asupra funciei hepatice i relaiei strnse cu indicaiile i momentul transplantrii hepatice. Capitolele dedicate transplantului hepatic subliniaz, n primul rnd, noiunea de "program de transplant", cu toate componentele lui (donator i moarte cerebral, coordonare de transplant, operaia la primitor). Aceste capitole reflect experiene importante n domeniu ale unor autori prestigioi din centre precum Atlanta (Universitatea Emory), Essen (Spitalul Clinic Universitar) sau Milano (Spitalul Niguarda). n capitolul de transplant hepatic ortotopic cu ficat ntreg de la cadavru este prezentat, pe lng experiena de la Emory i experiena acumulat n Institutul Clinic Fundeni. Capitolele de transplant cu ficat mprit i cu ficat de la donator viu abordeaz dou subiecte foarte noi, n care, chiar i la nivel mondial, curba
de nvare nu a fost nc parcurs. Transplantul pediatric reflect stadiul la care s-a ajuns n prezent, mai ales din perspectiva unor tehnici de avangard, n mod particular a transplantului de la donatorul viu. Capitolul de xenotransplant prezint att stadiul actual al problemei la nivel clinic, ct i perspectivele crerii unor animale transgenice, care s poat fi utilizate n viitor ca donatori. Monografia se adreseaz n primul rnd chirurgilor de chirurgie general i n mod particular celor care vor s se specializeze n chirurgia ficatului. Recent introdusa supraspecialitate de chirurgie hepatic i transplant hepatic, pentru care centrele de pregtire acreditate au i primit primii cursani, reprezint cadrul n care se va dezvolta aceast ramur a chirurgiei. Monografia se adreseaz ns n acelai timp i hepatologilor, imunologilor, imagitilor, specialitilor n anestezie i terapie intensiv, precum i tuturor celor interesai de afeciunile hepatice cu indicaie chirurgical. Desigur c lucrarea nu poate i nici nu i propune s epuizeze subiectul. Mai ales c, n ultimii ani, chirurgia hepatic a devenit un domeniu extrem de complex i ntr-o permanent schimbare. De aceea ateptm cu interes observaiile i sugestiile cititorilor notri, pe care sperm s le putem utiliza ntr-o ediie viitoare.
Prof. Dr. Irinel POPESCU Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni Bucureti, noiembrie 2003
XXIII
MULUMIRI
Redactarea acestei monografii nu ar fi fost posibil fr ajutorul primit din partea unor persoane crora dorim s le mulumim n mod deosebit: Pentru desenele de o excelent calitate care au ilustrat, n afara propriului capitol ("Chistul hidatic hepatic") i alte capitole din lucrare, dorim s i mulumim D-lui Prof.Dr. Dan Sabu. Pentru revizia i observaiile deosebit de utile la unele capitole ale monografiei dorim s le mulumim D-lor: G-ral Conf. Dr. Ionel Cmpeanu, ef de Lucrri Dr. Silviu Ciurea, Dr.Ioan Lucescu i Dr. Rzvan Iacob. Pentru efortul substanial depus n tehnoredactarea acestei monografii dorim s le mulumim D-lui ef de Lucrri Dr. Silviu Ciurea, D-nei Ing. Adriana Mihilescu, D-lui Ing. Mihai Mihilescu. Pentru traducerea unor capitole dorim s le mulumim D-lor: Conf.Dr. Ctlin Vasilescu, ef de Lucrri Dr. Silviu Ciurea, Dr. erban Bubenek, Dr. Sebastian Prlog i Dr. Bogdan Barta. Mulumiri speciale D-lui Dr. Dan Navolan, att pentru traducerea capitolului de imunologie de transplant, ct i pentru invitaia adresat colegilor germani (Dr. R. A. Blaheta i Dr. B. Markus) de a elabora acest capitol. Mulumiri Editurii Universitatare Carol Davila i n mod special D-lor Victor Lorin Purcrea, Director General, i Conf.Dr. Bogdan Voiculescu, Director Academic, pentru tot sprijinul acordat editrii acestei lucrri.
Mulumiri
XXV
CAPITOLUL
Cap.1 ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE Irinel POPESCU
ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

Irinel POPESCU
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI
Interesul fa de studiul ficatului pare a se fi manifestat nc din cele mai vechi timpuri. Tblie de pmnt ars descoperite n Mesopotamia, n urma spturilor arheologice, atest c sumerienii i akkadienii cunoateau anatomia diferitelor organe crora, de altfel, le atribuiau i diverse funcii: astfel, inima era considerat sediul inteligenei, sngele era considerat sursa vieii, n timp ce ficatul era considerat organul care determina soarta. De aceea preoii analizau cu grij ficatul animalelor sacrificate, n ceea ce privete suprafaa, configuraia, consistena etc. pentru a-i formula prezicerile.1 Babilonienii credeau c ficatul este sediul sufletului.2 Au fost gsite modele din argil ale ficatului, realizate de babilonieni cu 4000 de ani n urm; ficatul era mprit pe zone crora li se atribuiau diferite semnificaii n preziceri.2 Un pasaj referitor la rolul ficatului n predicia viitorului poate fi gsit i n Biblie (Iezechiel, Capitolul 21, versetul 21):3 Pentru c regele Babilonului s-a oprit la o rspntie, unde ncep dou drumuri, i st s ghiceasc: scutur sgeile, ntreab terafimii i cerceteaz ficatul. Pasajul se refer la un moment dinainte de cucerirea Ierusalimului de ctre babilonieni. Egiptenii, n cursul procesului de pregtire a mumiilor, extrgeau cu grij ficatul i l aezau ntr-un
Fig.1 Vas canopic
container special, numit vas canopic (dup numele oraului Canopus din antichitatea egiptean) (Fig.1). La greci, ficatul era considerat a fi sediul sufletului (Platon). Tot grecii sunt i autorii legendei lui Prometeu care descrie, de fapt, cu mult acuratee, posibilitatea de regenerare a esutului hepatic. n sfrit, lui Herophilos din Chalcedon (334-280 .H) i datorm prima descriere exact a ficatului, n ceea ce privete poziia, mrimea, contururile i vascularizaia. Ulterior, studii anatomice documentate asupra ficatului au fost fcute n Imperiul Roman de ctre Galen (129-199 d.C), marele medic al antichitii care i-a desfurat activitatea la curtea mpratului Marc Aureliu. Galen a ajuns la concluzia c ficatul este un organ multisegmentat, dar i-a atribuit o serie de funcii n mod eronat. Astfel, n concepia lui Galen, ficatul era centrul hematopoiezei i al distribuiei sngelui n organism, locul de origine al venelor i sursa cldurii corpului omenesc. Pn la mijlocul secolului al XV-lea cunotinele despre ficat s-au limitat la scrierile lui Galen. n Evul Mediu ficatul era considerat, n mod tradiional, sediul strilor i dispoziiilor omului. ncepnd din secolul XV s-au pus treptat bazele anatomiei moderne a ficatului, de ctre o serie de anatomiti precum Carpi (1470-1530), Vesalius (15141564) sau Glisson (1592-1656). Chirurgia hepatic ncepe propriu-zis n secolele XVII i XVIII, cnd au fost descrise procedee de rezecie a unor poriuni de ficat prolabate la nivelul unor plgi abdominale (Hildanus, apoi Mac Pearson, Anglia 1688, Berta, Italia 1716).2,4 Garre, n 1889, a descris o operaie efectuat de ctre chirurgul Paul von Bruns n ultimele zile ale rzboiului franco-prusac din 1870-1871 i care a constat, de asemenea, din rezecia unei poriuni prolabate a ficatului la nivelul unei plgi abdominale. n 1887, Edler, n Germania, comunic o mortalitate de 56% n traumatismele ficatului. Prima rezecie hepatic intraabdominal a fost efectuat n a doua jumtate a secolului al XIX-lea (1886), perioad n care a nceput, de fapt, ntreaga chirurgie modern, odat cu descoperirea principiilor asepsiei, antisepsiei precum i a anesteziei moderne.2,4 Autorul ei a fost Karl Langenbuch,5 chirurg la Spitalul Lazarus din Berlin, acelai care, n 1882 efectuase i prima colecistectomie. Indicaia de rezecie a constituit-o necroza unei poriuni a ficatului consecutiv unei strangulri, care, la rndul ei, pare s fi fost determinat fie de corsetul, fie de cingtoarea pe care le purta bolnava. Langenbuch a ndeprtat o poriune de 370 g de ficat prin seciune cu bisturiul i ligaturi transfixiante.
Irinel POPESCU - ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE
La cteva ore postoperator s-a reintervenit pentru sngerare, care a fost, de asemenea controlat tot cu ajutorul ligaturilor transfixiante. Bolnava a supravieuit interveniei. n acelai an 1886, chirurgul italian Lius rezeca o tumoare hepatic de mrimea unui cap de copil de la un pacient de 67 ani. Din pcate hemostaza nu a putut fi asigurat corespunztor i bolnavul a decedat prin hemoragie la 6 ore postoperator. n Statele Unite, William Keen a rezecat cu success un chistadenom pediculat al ficatului n anul 1891.6 n aceast perioad de pionierat a devenit foarte repede evident faptul c obstacolul major n dezvoltarea chirurgiei hepatice l constituia hemoragia intra- i postoperatorie. De aceea toate eforturile au fost ndreptate pentru gsirea unor metode eficiente de hemostaz. ntre acestea, metoda imaginat de Pringle7 n 1908 de clampare a pediculului hepatic a rmas i astzi n arsenalul chirurgiei hepatice, dei nici unul din cazurile clinice la care a aplicat-o autorul nu a supravieuit. n epoca modern clamparea pediculului hepatic a fost completat cu clamparea aortei i a venei cave inferioare infra- i suprahepatic, ajungndu-se la excluderea vascular total a ficatului (Heaney8), metod care permite efectuarea rezeciei cu o pierdere minim de snge. ntre timp, cunoaterea anatomiei hepatice progreseaz o dat cu lucrrile lui Rex9 (1888), care a descris recesul ce i poart numele, situat la extremitatea lateral stng a plcii hilare, la locul de inserie a ligamentului ombilical, i Cantlie10 (1898), care a descris scizura principal a ficatului. n 1911 germanul Wendel11 efectueaz rezecia lobului drept hepatic pentru hepatocarcinom. Artera hepatic dreapt a fost ligaturat extrahepatic, distal de orginea arterei cistice, n timp ce vena port a fost rezolvat intraparechimatos, prin ligaturi transfixiante. La vremea respectiv operaia nu a ntrunit accepiunea lumii chirurgicale. Saltul major n chirurgia hepatic de rezectie a fost fcut n anii `50 ai secolului trecut, aproape simultan de ctre o serie de chirurgi precum Lortat-Jacob12 i Seneque n Frana, Pettinari n Italia i Quattlebaum n Statele Unite.13 n 1952 Lortat-Jacob12 i Pettinari au efectuat primele hepatectomii drepte reglate, iar Seneque a efectuat prima hepatectomie stng reglat.14 Tot n aceeai decad au aprut lucrrile fundamentale ale lui Claude Couinaud (Fig.2) asupra anatomiei hepatice.15,16 Acurateea i precizia descrierilor lui Couinaud au fcut ca mprirea ficatului
Fig.2 Claude Couinaud propus de el (un hemificat drept si un hemificat stng, fiecare avnd cte dou sectoare i patru segmente) s fie unanim acceptat i utilizat n prezent. n 1958 taiwanezul Lin17 a descris metoda diseciei digitale a parenchimului hepatic cunoscut sub numele de fractur digital (finger-fracture), sau digitoclazie, larg utilizat ulterior n chirurgia de rezecie a ficatului. Abia n ultimii ani, odat cu apariia unor noi metode de disecie a parenchimului hepatic (disectorul cu ultrasunete, disectorul cu jet de ap, disectorul cu laser, disectorul cu radiofrecven), metoda a nceput s i piard din actualitate, dei ea rmne fr ndoial n arsenalul chirurgiei hepatice. De asemenea, pentru tratamentul tranei de seciune hepatic, au aprut, ncepnd din anii 90 ai secolulului XX, o serie de preparate bazate n special pe produi ai sistemului coagulrii (Tissucol, Beriplast, TachoComb, Bioglue), care au mrit securitatea hemostazei pe trana hepatic i au redus mult rata complicaiilor hemoragice postoperatorii. De o nsemntate capital pentru progresele chirurgiei hepatice moderne au fost progresele imagisticii. Ecografia tridimensional, tomografia computerizat, rezonana magnetic nuclear au permis evaluarea n detaliu a morfologiei leziunilor hepatice i a raporturilor lor cu parenchimul normal i, mai ales, cu pediculii vasculari ai ficatului. Rezultatul a fost o mai bun planificare a interveniilor pe ficat. Transplantul de ficat, cel mai dificil din toate tipurile de transplant de organe solide, a avut, la rndul
Fig.3 Thomas E. Starzl lui, o istorie fascinant. Lucrri cu caracter experimental au aprut nc din anii `50. O parte nsemnat a cercetrilor a fost dedicat tehnicii chirurgicale. Perioada timpurie a transplantului de ficat este legat aproape exclusiv de numele lui Thomas E. Starzl (Fig.3), care n acel moment era, dup o fericit expresie, att autorul, ct i interpretul principal al piesei.18 Prima intervenie de transplant hepatic la om a fost efectuat de Starzl, la Denver (Colorado) n 1963, dar ea nu s-a soldat cu un succes.19,20 De asemenea, nici urmtoarele transplante efectuate tot de Starzl21 n SUA i de Roy Calne n Anglia nu s-au soldat cu supravieuirea bolnavilor. Primul transplant de ficat n urma cruia bolnavul a supravieuit a fost efectuat tot de Starzl, n 1967.22 n 1980 Thomas Starzl mpreun cu echipa sa s-au mutat la Pittsburgh, care, de la acea dat, a devenit capitala mondial a transplantului hepatic.23 n 1983 echipa de la Pittsburgh a introdus bypass-ul extracorporeal veno-venos pentru reducerea sngerrii n cursul hepatectomiei i a fazei anhepatice. Un moment important n istoria transplantului hepatic l-a constituit introducerea Ciclosporinei, ca medicament imunosupresor de baz. Descoperit de Jean Borel de la firma Sandoz i testat clinic de Roy Calne, Ciclosporina este medicamentul care a fcut ca transplantul de ficat s devin, dintr-o metod cu caracter experimental, aa cum era considerat pn atunci, metod clinic definitiv acceptat. Conferina de consens de la National Institute of Health (NIH) inut n 1983 a consfinit acest lucru.
La sfritul anilor 80 i nceputul anilor 90 ai secolului XX un alt medicament imunosupresor, cu aciune de o sut de ori mai puternic dect a ciclosporinei este testat i, din 1994, aprobat de FDA (Food and Drug Administration): denumit iniial FK506 medicamentul este cunoscut n prezent sub numele de Tacrolimus (Prograf). O modificare tehnic important este cea introdus de Jaques Belghiti24 de la spitalul Beaujon din Paris, care, n 1992, descrie implantarea noului ficat utiliznd o anastomoz cavo-cav latero-lateral; aceast tehnic permite clamparea lateral a venei cave, prezervarea fluxului cav n cursul perioadei anhepatice i, ca atare, evit utilizarea by-pass-ului extracorporeal. Marea majoritate a transplantelor de ficat se efectueaz n prezent fr circulaie extracorporeal. n lume se efectueaz anual cteva mii de transplante hepatice, cu rezultate impresionante, att imediate ct i la distan. n Romnia, nc de la sfritul secolului al XIX-lea apar o serie de studii anatomice cu aplicaii chirurgicale. Astfel, P. Botezat din Iai public un studiu despre anomaliile ficatului, iar St. Mcescu n 1877, un alt studiu despre anomalii arteriale importante din punct de vedere chirurgical.25 n 1881 A. Leonte public un caz de rezecie parial a hemificatului stng, iar n 1891, G. Assaky i Carnabel public o rezecie parial de hemificat drept, efectund hemostaza cu fire de sutur i cu termocauterul.25 Chirurgia hepatic n Romnia a fost mult vreme dominat de chirurgia chistului hidatic hepatic, boal foarte rspndit pe teritoriul rii noastre. nc n 1883 V. Bianu de la Spitalul Slatina din judeul Suceava publica observaii de chisturi hidatice supurate, urmat de T. Ionescu, I. Potirica, N. Duma i alii.25 n chirurgia bolii hidatice s-a acumulat o experien impresionant, care a fcut i obiectul a numeroase articole sau monografii. De asemenea au fost imaginate numeroase procedee originale de tratament chirurgical de ctre o serie de mari chirurgi romni. n chirurgia supuraiilor ficatului D. Tatuescu i N. Hortolomei public un caz de drenaj al unui abces hepatic postexantematic, deschis n cile aeriene, la care au obinut vindecarea (Chiinu 1920),26 iar I. Blcescu comunic o serie de cazuri de abcese hepatice la copii n 1932.26 Chirurgia hepatic de rezecie i n mod particular chirurgia tumorilor hepatice a cunoscut o dezvoltare mai lent. Printre promotorii rezeciilor hepatice s-au numrat I. Blcescu i Amza Jianu, care au adus de
Dintre monografiile de referin n chirurgia hepatic menionm pe cea dedicat chistului hidatic hepatic a prof. Dumitru Burlui (Fig.6), care aduce o serie de contribuii originale, n special n ceea ce privete drenajul cavitii restante.28 De asemenea, cele dou monografii dedicate patologiei hepatice i biliare ale colectivului clinicii I. Cantacuzino, condus de prof. Ion Juvara29,30 (Fig.7) reflect o experien bogat n chirurgia hepatobiliar. O preocupare deosebit pentru chirurgia hepatic a existat n Spitalul Clinic Fundeni, n clinica condus de Prof. Dan Setlacec (Fig.8), de unde provine si cea mai mare serie de hepatectomii din Romnia (41 cazuri), la
Fig.4 Ion Fgranu
Fig.6 Dumitru Burlui
Fig.5 Theodor Burghele asemenea contribuii i la tehnica de hemostaz n chirurgia hepatic.27 T. Nasta efectueaz o rezecie parial a lobului stng hepatic pentru metastaze de la un cancer de sn.26 Prima hepatectomie stng reglat din Romnia a fost efectuat de I. Fgranu n 1956 (Fig.4), iar prima hepatectomie dreapt de Th. Burghele n 1958 (Fig.5). Un moment de referin n dezvoltarea chirurgiei hepatice il constituie apariia n anul 1967 a monografiei Chirurgia ficatului i a cilor biliare intrahepatice a profesorului I. Fgranu i col.27 Studii dedicate anatomiei sau chirurgiei hepatice au mai publicat Ciobanu, Bancu, Iliescu, Papahagi, uteu, Panaitescu, Bidulescu .a.
Fig.7 Ion Juvara
Fig.8 Dan Setlacec
cat n Romnia aparine colectivului de la Spitalul Fundeni i cuprinde 445 de cazuri (I. Popescu i col.).32 Chirurgia hepatic de transplant a nceput cu studii experimentale ale lui S. Duca i V. Fluture. Ulterior, aplicaiile la nivel clinic s-au dezvoltat la Spitalul Fundeni (I. Popescu). Aici a fost efectuat primul transplant hepatic din Romnia la 21 iunie 1997, care nu a fost urmat de succes,33 i tot aici a fost efectuat i primul transplant hepatic cu supravieuirea bolnavului, la 15 aprilie 2000 de ctre echipa condus de Prof. I. Popescu.34 n octombrie 2000, tot n Institutul Clinic Fundeni a fost efectuat primul transplant de ficat living-related (de la mam la fetia Timeea Balogh, care suferea de atrezie biliar). Anestezia si terapia intensiv a ntregului program de transplant au fost asigurate de echipa condus de Prof.dr. Dan Tulbure, creia i se datoreaz numeroase procedee n premier naional care au permis realizarea interveniilor chirurgicale n condiii de deplin siguran. Pn n prezent, n cadrul programului de transplant hepatic de la Fundeni, au fost efectuate peste 40 de transplante hepatice cu ficat ntreg de la donator cadavru, cu ficat mprit de la donator cadavru, cu ficat parial de la donator viu, precum i un transplant domino (ficatul nlocuit la o bolnav cu hipercolesterolemie familial a fost, la rndul lui, utilizat pentru transplant la o bolnav cu hepatom grefat pe ciroz).35
BIBLIOGRAFIE
1. Wolff H: The history of hepatic surgery. n Liver surgery: operative techniques and avoidance of complications. Kockerling F,
Fig.9 Mihai Stncescu momentul la care au fost comunicate (M. Stncescu31 Fig.9). Dup 1990 chirurgia hepatic n Romnia s-a dezvoltat ntr-o serie de centre precum Institutul Clinic Fundeni (I. Popescu), Spitalul Militar Central de Urgen Bucureti (I. Cmpeanu), Spitalul de Aduli Cluj Napoca (L. Vlad), Spitalul Municipal Timioara (V. Fluture), Spitalul Sf. Spiridon Iai (C. Dragomir, C. Burcoveanu) etc. Au fost dezvoltate o serie de procedee moderne de chirurgie hepatic precum excluderea vascular total, rezeciile hepatice seriate, rezeciile hepatice iterative (I. Popescu) sau rezeciile prin abord extraglissonian al pediculului hepatic, rezecia lobului caudat (I. Cmpeanu) etc. Cea mai larg serie de rezecii hepatice comuni-
Schwartz SI (eds.). J.A. Barth. Heidelberg. 2001, 1-7. 2. Fortner JG, Blumgart LH: A historic perspective of liver surgery for tumors at the end of the millennium. J Am Coll Surg 193:210-222, 2001. 3. Biblia sau Sfnta Scriptur, tiprit sub ndrumarea i cu purtarea de grij a Preafericitului Printe Teoctist, Patriarhul Bisericii Ortodoxe Romne. Editura Institutului Biblic i de Misiune a Bisericii Ortodoxe Romne. Bucureti .1997. 4. Hardy KJ: Liver surgery: the past 2000 years. Aust N Z J Surg 60:811-817, 1990. 5. Langenbuch D: Ein fall von resektion eines linksseitigen schnurlappens der leber. Heilung. Berl Klin Wochenschr 25:37-38, 1888. 6. Keen WW: Report of a case of resection of the liver for the removal of a neoplasm, with a table of seventy-six cases of resection of the liver for hepatic tumors. Ann Surg 30:267-283, 1899. 7. Pringle JH: Notes on the arrest of the hepatic hemorrhage due to trauma. Ann Surg 48:541-549, 1908. 8. Heaney JP, Stanton WK, Halbert DS et al: An improved technique for vascular isolation of the liver: experimental study and case reports. Ann Surg 163:237-241, 1966. 9. Rex H: Beitrage zur morphologie der saugerleber. 7
Morphol Jahrb 14:517-617, 1888. 10. Cantlie J: On a new arrangement of the right and left lobes of the liver. J Anat Physiol 32:IX 1897. 11. Wendel W: Beitrarge zur chirurgie der leber. Arch Klin Chir 95:887-892, 1911. 12. Lortat-Jacob JL, Robert HG: Hpatectomie droite regle. Presse Med 60:511-549, 1952. 13. Quattlebaum JK: Massive Resection of the Liver. Ann Surg 137:787-796, 1953. 14. Senque J, Roux M, Chatelin C et al: Sur un cas de hpatectomie rgle. Mem Acad Chir 78:728-733, 1952. 15. Couinaud C: Lobes et segments hpatiques: notes sur l'architecture anatomique et chirurgicale du foie. Presse Med 62:709712, 1954. 16. Couinaud C: Le foie. Etudes anatomiques et chirurgicales. Masson. Paris .1957. 17. Lin TY, Tsu K, Mien C et al: Study of a lobectomy of the liver. J Form Med Assoc 57:742-759, 1958. 18. Cinqualbre J: Histoire de la transplantation hpatique. Acte II: 1987-2002. Ann Chir 128:275-280, 2003. 19. Starzl TE, Marchioro TL, Von Kaulla KN et al: Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet 117:659-676, 1963. 20. Starzl TE, Marchioro TL, Huintley R: Experimental and clinical homotransplantation of the liver. Ann N Y Acad Sci 120:739765, 1964. 21. Starzl TE, Marchioro TL, Porter KA: Progress in homotransplantation of the liver. Adv Surg 2:295-370, 1966. 22. Starzl TE, Brettschneider L, Groth CG: transplantation. Bull Soc Int Chir 26:474-488, 1967. Liver
35. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D, et al: Homozygous familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver transplantation. Transplantation 76:1345-1350, 2003.
23. Starzl TE: Oamenii mozaic. Memoriile unui chirurg de transplant. Editura Medical. Bucureti .1996. 24. Belghiti J, Panis Y, Sauvanet A et al: A new technique of side to side caval anastomosis during orthotopic hepatic transplantation without inferior vena caval occlusion. Surg Gynecol Obstet 175:270-272, 1992. 25. Setlacec D: Medicina romneasc - medicin european (1859-1916). Editura Medical. Bucureti .1995. 236-246. 26. Setlacec D: Medicina romneasca - medicin european (1918-1940). Editura Humanitas. Bucureti .1998. 226-227. 27. Fgranu I, Ionescu-Bujor C, Aloman D et al: Chirurgia ficatului i a cilor biliare intrahepatice. Editura Academiei. Bucureti.1967. 28. Burlui D, Roca M: Chirurgia chistului hidatic hepatic. Editura Medical. Bucureti .1977. 29. Juvara I, Rdulescu D, Pricu Al: Probleme medicochirurgicale de patologie hepato-biliar. Editura Medical. Bucureti.1969. 30. Juvara I, Rdulescu D, Pricu Al: Boala hepato-biliar postoperatorie. Editura Medical. Bucureti. 1972. 31. Stncescu M, Popovici A, Cristea I: 41 de rezecii hepatice. Chirurgia 24:105-112, 1975. 32. Popescu I, Tulbure D, Ionescu M et al: Rezeciile hepatice: indicaii, tehnic, rezultate; analiza unei experiene clinice de 445 cazuri. Chirurgia 98:17-35, 2003. 33. Popescu I, Radan A, Diculescu M et al: Consideraii privind primul transplant hepatic realizat la Spitalul Clinic Fundeni Bucureti. Infomedica :38-47, 1997. 34. Popescu I, Tulbure D, Ionescu M et al: Transplantul hepatic - consideraii asupra a 8 cazuri operate n anul 2000. Chirurgia 96:453-467, 2001.
CAPITOLUL
Cap.2 ANATOMIA FICATULUI Bogdan VOICULESCU
ANATOMIA FICATULUI
Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU
1. ANATOMIA MORFOLOGIC - CONFIGURAIA EXTERN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 1.1. Faa diafragmatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 1.2. Faa visceral (facies visceralis) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 1.3. Marginea inferioar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.4. Mijloace de susinere i fixare ale ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.5. Proiecia i topografia ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 1.5.1. Proiecia ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 1.5.2. Topografia ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 2. ANATOMIA FUNCIONAL A FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 2.1. Segmentaia omologat de Nomina Anatomica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 2.2. Segmentaia Couinaud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 2.3. Segmentaia Bismuth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 2.4. Segmentaia Goldsmith i Woodburne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 2.5. Organizarea ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 2.5.1. Organizarea hemificatului drept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 2.5.2. Organizarea hemificatului stng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 3. PEDICULUL AFERENT - PEDICULUL PORTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 3.1. Artera hepatic proprie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 3.2. Vena port . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 3.3. Cile biliare intrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 4. PEDICULUL EFERENT - PEDICULUL VENELOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 4.1. Vena hepatic dreapt (VHD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 4.2. Vena hepatic mijlocie (VHM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33 4.3. Vena hepatic stng (VHS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 4.4. Venele hepatice ale lobului caudat (Spiegel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 5. LIMFATICELE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 6. INERVAIA FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 7. ANOMALIILE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 7.1. Anomaliile de dezvoltare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 7.1.1. Atrezia biliar intrahepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 7.1.2. Lobii hepatici accesori i esutul hepatic heterotopic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 7.1.3. Ficatul polilobat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 7.1.4. Hipoplazia i hipertrofia lobilor hepatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 7.1.5. Lobul accesor Riedel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 7.2. Anomaliile de poziie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 7.2.1. Lobul supradiafragmatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 7.2.2. Situs inversus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 7.3. Anomalii de structur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
7.3.1. Chistele solitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 7.3.2. Boala polichistic a ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 7.3.3. Hemangiomul hepatic congenital, hemangioendoteliomul i limfangiomul . . . .39 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40
Perfecionarea continu a studiului anatomic reprezint cheia progresului n chirurgia modern a ficatului. Ficatul prezint o structur morfo-funcional complex determinat de ntreptrunderea sistemelor porto-bilio-arteriale aferent i venos eferent. Dificultatea sistematizrii acestora n scopul abordului chirurgical (de la simpla rezecie atipic pn la tehnicile de bipartiie pentru transplant) i, mai ales, individualizarea particularitilor anatomice ale cazului, las i astzi cmp liber cercetrii anatomice clasice sau prin mijloace imagistice moderne. Acestea, n ultimii ani, au revoluionat cercetarea anatomic neinvaziv in vivo, oferind, pe lng plana anatomic apropiat de perfeciune a cazului, i imaginea tridimensional pre- i intraoperatorie a structurii hepatice i a raporturilor acesteia cu procesul tumoral. n acest context, H. Bismuth1-3 mparte anatomia ficatului n: Anatomia morfologic Configuraia extern Anatomia funcional Sectoare, segmente i structura intern Anatomia radiologic preoperatorie Ecografie, CT, RMN Anatomia radiologic intraoperatorie Ecografia intraoperatorie
1. ANATOMIA MORFOLOGIC - CONFIGURAIA EXTERN Ficatul, cea mai mare gland din corpul uman, are o structur vasculo-parenchimatoas cu o plasticitate deosebit, ceea ce i permite s se muleze dup organele cu care vine n raport, determinnd pe el anumite impresiuni. Ficatul este situat n etajul supramezocolic al cavitii abdominale i corespunde urmtoarelor regiuni topografice ale peretelui abdominal: hipocondrul drept, epigastrul i unei pri din hipocondrul stng. El ocup o loj numit loj hepatic care, n partea stng, comunic larg cu loja gastric. Forma general a ficatului prezint variaii relative n funcie de loja care l conine, de constituia anatomic a bazei toracelui i de valoarea presei abdominale. Se pot distinge dou varieti cu importan practic n interpretarea explorrilor imagistice i abordului chirurgical: tipul ventro-podal, cu dezvoltare predominant anterioar, aplatizat, n anteversie; tipul dorso-podal, cu dezvoltare posterioar, ntins cranio-caudal, uneori retroversat. Dup Couinaud,4 importante sunt variaiile de
dezvoltare are organului n sens transversal i, de asemenea, n sens vertical, predominant pe dreapta. Aceste variaii creeaz particulariti de abord chirurgical ct i necesitatea precizrii preoperatorii a reperelor structurii interne hepatice. Greutatea ficatului este variabil; n medie, la cadavru este de aproximativ 1500 g, iar la omul viu este cu 500-700 g mai greu din cauza sngelui pe care l conine. La nou-nscut este de aproximativ 1/20 din greutatea corpului. Spre deosebire de ficatul adult, greutatea ficatului fetal n sptmna a X-a de dezvoltare, reprezint aproximativ 10% din greutatea ntregului corp embrionar, acest lucru fiind atribuit numrului mare de capilare sinusoide i funciei lui hematopoietice. La natere greutatea sa ajunge la numai 5% din greutatea corporal. Ficatul se aseamn cu un ovoid secionat oblic, de sus n jos i de la stnga la dreapta, prezentnd dou extremiti: una dreapt, voluminoas i rotunjit; alta stng, efilat. Dimensiunile medii ale ficatului funcional, dup Soulie, sunt urmtoarele: 28 cm n sens transversal (lungime); 16 cm n sens antero-posterior (lime); 8 cm n sens vertical, la nivelul lobului drept. Volumul ficatului variaz mult dup vrst, sex, cantitate de snge coninut, perioadele digestiei i afeciunile patologice. Culoarea ficatului funcional este roie-brun. Aceast culoare variaz n funcie de cantitatea de snge pe care o conine. Un ficat care conine o cantitate mai mare, este congestionat i are o culoare mai nchis. n privina consistenei, elasticitii i plasticitii, ficatul are o consisten mai mare dect a celorlalte organe glandulare. Este puin elastic dar friabil, motiv pentru care se zdrobete i se rupe uor. Pus pe masa de autopsie, ficatul i pierde forma i se turtete. n ontogenez, ficatul apare la mijlocul sptmnii a III-a de dezvoltare sub forma unui diverticul numit diverticul hepato-cistic. Acest diverticul se formeaz din endodermul peretului ventral al intestinului anterior n segmentul distal (din care se va diferenia i poriunea descendent a duodenului).5-8 Diverticulul hepatocistic se dezvolt n mezenchimul septului transvers, formaiune situat ntre proeminena cordului i peretele sacului vitelin. Dezvoltndu-se n septul transvers, extremitatea liber a diverticulului hepatocistic, n timpul sptmnilor 4-5 de dezvoltare, se divide n:
11
Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI
o poriune superioar (mugurele hepatic) din care se dezvolt: ficatul ductele hepatice drept i stng ductul hepatic comun. o poriune inferioar (mugurele cistic) din care se vor diferenia: vezica biliar ductul cistic. Segmentul comun al celor doi muguri crete mult n lungime i devine ductul coledoc. Mugurele hepatic (Fig.1,2) prolifereaz intens n mezenchimul septului transvers i al mezogastrului ventral, formnd cordoane endodermale (hepatoblaste) anastomozate ntre ele, unde se organizeaz n dou mase celulare ce reprezint lobii hepatici primitivi drept
i stng. Cordoanele endodermale vor da natere hepatocitelor i epiteliului cilor biliare intrahepatice, dar extralobulare. Canaliculele biliare intralobulare ncep s se diferenieze din sptmna a VIII-a de dezvoltare ntre cordoanele de hepatocite i nu au perete propriu. Restul de canale biliare intrahepatice apar ulterior sub influena esutului mezenchimal situat de-a lungul vaselor portale. Ele se formeaz din esutul hepatic nedifereniat care este dispus n cordoane i care ulterior capt nveli i lumen.9 Din celulele mezenchimale situate ntre cordoanele de hepatocite se difereniaz insule sangvine (viitoarele capilare sinusoide), anastomozate ntre ele, avnd la periferie o limitant endotelial. Din esutul mezenchimal al septului transvers se difereniaz, n afar de capilarele sinusoide i: capsula ficatului esutul conjunctiv al ficatului celulele Kupffer, situate n pereii capilarelor sinusoide ce apar n luna a 3-a de gestaie celulele hematopoietice ale ficatului. n concluzie, hepatocitele i epiteliul cilor biliare intrahepatice dar extralobulare sunt de origine endodermal, restul elementelor ficatului derivnd din mezenchimul septului transvers i al mezogastrului ventral. Ficatul prezint dou fee: o fa diafragmatic i una visceral, care sunt separate printr-o margine inferioar.
1.1. Faa diafragmatic Prezint urmtoarele pri, fr o delimitare precis ntre ele: Partea anterioar (pars anterior) (Fig.3), vine n raport cu coastele i cartilajele costale VI-X n dreapta i VII-VIII n stnga. ntre aceste dou cmpuri laterale, care vin n raport cu arcurile costale, se descrie un cmp mijlociu de form triunghiular, care vine n raport cu peretele anterior abdominal (latura dreapt i stng sunt reprezentate de arcurile costale, iar latura inferioar este o linie oblic care unete extremitile anterioare ale cartilajului costal IX drept cu cartilajul costal VII stng). Partea anterioar este acoperit de foia visceral a peritoneului aproape n totalitate, cu excepia teritoriului dispus de-a lungul ligamentului falciform. Ligamentul falciform mparte faa diafragmatic (facies diaphragmatica) n doi lobi inegali: lobul drept (voluminos) i lobul stng, ce nu au coresponden real n anatomia funcional hepatic. Partea superioar (pars superior) este convex n
Fig.1 Embrion sptmna a 4-a. 1. Mugure hepato cistic; 2. Vene viteline; 3. Capilare sinusoide.
Fig.2 Detaliu din Fig.1: 1. Mugure hepatocistic; 2. Proenteron distal; 3. Capilare sinusoide; 4. Cordoane endodermale.
12
sens antero-posterior, fiind situat sub cupola diafragmatic dreapt, centrul frenic i o parte a cupolei diafragmatice stngi (Fig.4). Aceast parte este intraperitoneal n cea mai mare parte, cu excepia teritoriului situat posterior, ce corespunde liniei de inserie a ligamentului coronar. Partea posterioar (pars posterior) este, n cea mai mare parte, extraperitoneal, avnd raport cu coloana vertebral i stlpii diafragmatici. Regiunea care nu este acoperit de peritoneu i care ader prin tracturi conjunctive de diafragm constituie area nuda sau pars affixa (Fig.4). Ea este delimitat astfel: baza: vena cav inferioar; vrf: ligamentul triunghiular drept;
superior i inferior: foiele superioar i inferioar ale ligamentului coronar. Partea posterioar este cuprins, practic, ntre reflexia foielor superioar i inferioar ale ligamentelor coronare drept i stng, prelungite cu ligamentele triunghiulare drept i stng. Ea prezint dou depresiuni verticale, una dreapt i alta stng.10 Depresiunea dreapt adpostete partea retrohepatic a venei cave inferioare. La acest nivel se gsete jonciunea hepatico-cav, zon de importan major n chirurgia hepatic.11 Depresiunea stng conine ligamentul venos Arantius, care prelungete fisura care l conine, situat pe faa visceral. Ajuns la marginea postero-superioar,
Fig.3 Faa diafragmatic a ficatului (partea anterioar). 1- vezica biliar 2- ligamentul venos 3- ligamentul falciform 4- ligament triunghiular stng 5- ligament coronar drept 6- diafragm 7- ligament triunghiular drept 8- marginea inferioar
Fig.4 Faa diafragmatic a ficatului (partea superioar). 1- lobul caudat 2- vena cav inferioar 3- ligamentul falciform 4- ligamentul coronar stng 5- apendice fibros.
13
aceast fisur se curbeaz n unghi drept i ntlnete anul venei cave inferioare. n apropierea fisurii ligamentul venos se gsete amprenta esofagian.
1.2. Faa visceral (facies visceralis) Este orientat posterior, inferior i spre stnga. Este acoperit de peritoneu, cu excepia fosei vezicii biliare i a venei porte (Fig.5). Faa visceral prezint dou anuri sagitale, unite printr-un an transversal, ce dau aspectul literei H: Aceste anuri delimiteaz lobii clasici (parte din parenchim limitat de fisuri sau anuri). anul sagital stng separ, pe faa visceral (inferioar), lobul anatomic drept de cel stng. Acest an este mprit n dou pri: una anterioar, prehilar i alta posterioar, retrohilar. n partea anterioar (prehilar) prezint anul venei ombilicale, n care se gsete ligamentul rotund (ligamentum teres hepatis), care se fixeaz pe ramura stng a venei porte. n partea posterioar (retrohilar), anul este determinat de fisura ligamentului venos (fissura ligamenti venosi) n care se afl ligamentul venos. Ligamentul rotund se formeaz prin obliterarea, dup natere, a venei ombilicale stngi, iar ligamentul venos, prin obliterarea i fibrozarea dup natere a ductului venos Arantius, care, la ft, este un canal de
legtur ntre vena ombilical i vena cav inferioar.12 anul sagital drept este divizat de ctre procesul caudat (processus caudatus), lama de parenchim hepatic reprezentnd o prelungire spre dreapta a lobului caudat Spiegel, ntr-o parte anterioar prehilar, fosa vezicii biliare (fossa vesicae fellae) i o parte posterioar retrohilar (anul venei cave inferioare) (sulcus venae cavae inf.). anul transversal msoar 6-7 cm n lungime i 1-2 cm n lime, fiind prelungit la dreapta, naintea procesului caudat, printro fisur ngust incizura Gans. El se numete i hilul ficatului (porta hepatis) pentru c prin el trec elementele pediculului hepatic (vena port, artera hepatic proprie, canalul hepatic, limfatice, nervi). Formaiunile anatomice ce alctuiesc pediculul hepatic sunt dispuse astfel: vena port situat pe un plan posterior, canalul hepatic comun situat anterior i la dreapta iar artera hepatic proprie situat anterior i la stnga fa de port. Aceste anuri i fose delimiteaz pe faa visceral urmtorii lobi: Lobul drept este cel mai voluminos fiind situat la dreapta anului sagital drept. Pe suprafaa sa se gsesc impresiunile viscerelor cu care vine n contact. Aceste impresiuni sunt: (Fig.5) impresiunea colic (impressio colica) situat cea mai anterior, determinat de flexura colic dreapt, impresiunea duo-
Fig.5 Faa visceral a ficatului. 1- vezica biliar 2- impresiunea colic 3- impresiunea duodenal 4- impresiunea renal 5- ligamentul coronar drept 6- impresiunea suprarenal 7- ligamentul venei cave 8- ven cav inferioar 9- impresiunea esofagian 10- impresiunea gastric 11- apendice fibros.
14
denal (impressio duodenalis), situat la dreapta fosei vezicii biliare, determinat de flexura duodenal superioar, impresiunea renal (impressio renalis) situat napoia impresiunii colice, determinat de treimea superioar a feei anterioare a rinichiului drept i impresiunea suprarenal (impressio suprarenalis) care este determinat de faa superioar a glandei suprarenale drepte i care ajunge parial n area nuda.12 Lobul ptrat este situat ntre fosa vezicii biliare (la dreapta), fisura ligamentului rotund (la stnga) i hilul hepatic (posterior). prezint impresiune duodenal (impressio duodenalis) determinat de prima poriune a duodenului D1) i impresiunea piloric (impressio piloris) determinat de canalul piloric (Fig.5). Lobul caudat (SPIEGEL) este situat ntre anul venei cave inferioare, la dreapta, fisura ligamentului venos, la stnga i vena port, anterior (Fig.5); prezint o prelungire oblic anterior i spre dreapta. Prima poriune a acestei prelungiri se numete procesul papilar (processus papilaris) i formeaz marginea posterioar a anului transversal, iar a doua poriune, numit procesul caudat (processus caudatus), separ fosa vezicii biliare de anul venei cave inferioare i se continu cu fosa vezicii biliare, formnd peretele superior al orificiului epiplooic. Lobul stng este situat la stnga anului sagital stng; prezint impresiunea gastric (impressio gastrica), determinat de faa anterioar a stomacului, iar spre posterior impresiunea esofagian (impressio esophagea), situat la stnga fisurii ligamentului venos; la dreapta impresiunii gastrice, imediat lng extremitatea stng a anului transversal, se gsete o proeminen rotunjit, numit tuberozitatea omental (tuber omentale). Este necesar de precizat c morfologia extern i descrierea lobilor clasici nu corespunde distribuiei sectoriale a elementelor vasculo-biliare n interiorul ficatului.3, 11
dul costal stng. Ulterior, strbate regiunea epigastric dup o linie care unete extremitatea anterioar a cartilajului coastei a 9-a dreapta cu extremitatea anterioar a cartilajului coastei a 7-a stnga; ea prezint dou incizuri, una situat la stnga, la nivelul fisurii ligamentului rotund, numit incizura ligamentului rotund (incizura ligamenti teretis), prin care trece ligamentul omonim i baza ligamentului falciform. Cealalt este situat la dreapta, conine fundul vezicii biliare i se numete incizura cistic.12 prile superioar, anterioar i dreapt ale feei diafragmatice se continu prin margini rotunjite.
1.4. Mijloace de susinere i fixare ale ficatului Sunt reprezentate de ligamentele hepatice, vena cav inferioar, venele hepatice i presa abdominal. Peritoneul realizeaz structuri ligamentare care conecteaz ficatul de stomac, duoden, esofagul abdominal, diafragm i peretele anterior abdominal. Liniile lor de inserie pe ficat sunt, de asemenea, lipsite de peritoneu. n ortostatism, ligamentele hepatice sunt insuficiente pentru a menine poziia ficatului; factorul principal de meninere a ficatului n ortostatism ar fi presiunea negativ din spaiul inter-hepato-frenic.13 Mijloacele de susinere i fixare ale ficatului au fost clasificate astfel:10 mijloace de solidarizare a ficatului la peretele posterior al abdomenului, reprezentate de venele hepatice, vena cav inferioar, ligamentele coronare i triunghiulare; mijloace de susinere, reprezentate de rinichiul drept, flexura colic dreapt i blocul duodeno-pancreatic; mijloace de suspensie, reprezentate de ligamentul falciform i cordonul ombilico-arantian, al crui component esenial este ligamentul rotund. Cu toate aceste numeroase mijloace de susinere i fixare, ficatul nu este un organ imobil. El se deplaseaz cu variaiile respiratorii ale presei abdominale, astfel: coboar n inspiraie i urc n expiraie. Cnd mijloacele de fixare sunt insuficiente, ficatul poate fi deplasat (hepatoptoz).
1.3. Marginea inferioar separ faa diafragmatic de cea visceral; are direcie oblic ascendent de jos n sus i de la dreapta spre stnga, fiind iniial paralel cu rebor-
15
Ligamentul falciform leag ficatul de diafragm i de partea supraombilical a peretelui anterior abdominal; are o form triunghiular, prezentnd dou fee i trei margini: marginea abdomino-diafragmatic: convex i se ntinde ntre: - faa inferioar a diafragmului (n vecintatea venei cave inferioare) i - faa posterioar a peretelui anterior abdominal, pn la nivel ombilical. marginea liber - inferioar- este concav i se ntinde de la ombilic pn la nivelul incizurii ligamentului rotund. Conine ligamentul rotund al ficatului (vestigiu parial obliterat al venei ombilicale stngi) marginea hepatic ncepe la nivelul incizurii ligamentului rotund i se termin cu foiele superioar i inferioar ale ligamentului coronar la nivelul extremitii diafragmatice, cele dou foie (dreapt i stng) ale ligamentului falciform se deprteaz pentru a forma: foia superioar a ligamentului coronar drept i triunghiular drept; foia superioar a ligamentelor coronar stng i triunghiular stng. mparte spaiul suprahepatic n dou loje interhepato-diafragmatice dreapt i stng, care trebuie explorate chirurgical separat, coleciile patologice rmnnd izolate la dreapta sau la stnga. Secionarea ligamentului falciform i a ligamentului rotund sunt obligatorii pentru realizarea mobilizrii largi a ficatului n rezeciile hepatice majore. Ligamentul rotund al ficatului apare prin obliterarea incomplet a venei ombilicale stngi; acest proces ncepe din luna a VII-a intrauterin, continu odat cu ligaturarea i secionarea cordonului ombilical la natere i se definitiveaz n urmtorii 2-3 ani;5 este situat n marginea liber a ligamentului falciform; se ntinde de la ombilic pn la ramul stng (pars ombilicalis) al venei porte, cu care se continu; face parte din sistemul de suspensie ombilicoarantian, care este un inel fibros, constituit din: ligamentul rotund (lig. teres hepatis), ramura stng a venei porte, sinusul porto-ombilical (recesul Rex), ligamentul venos (lig. venosum) i poriunea terminal a venei hepatice stngi, mai rar vena cav inferioar; este format din trei segmente: parietal;
parieto-visceral, orientat la dreapta i posterior, n unghi de 130 fa de primul; visceral, se inser la nivelul sinusului portoombilical (recesul Rex); n aceast poriune, ligamentul rotund este neobliterat, n el deschizndu-se venele paraombilicale. sistemul de suspensie ombilico-arantian, ntins de la peretele abdominal anterior la vena cav inferioar, separ ficatul, n dou pri: dreapt (voluminoas, bine susinut i acolat) i stng (redus de volum, insuficient susinut, care se poate rupe pe coarda ombilico-arantian n traumatisme). Ligamentele coronare drept i stng sunt formate din dou foie peritoneale (superioar i inferioar) ntre care se afl esut conjunctiv, ce ancoreaz intim ficatul de muchiul diafragm (Fig.6). Ligamentul coronar drept este alctuit dintr-o foi superioar i una inferioar. esutul conjunctiv care le separ este extrem de dens n vecintatea venei cave inferioare i unete capsula fibroas a ficatului de diafragm. Ligamentul coronar stng este alctuit dintr-o foi superioar i inferioar, separate printr-un compartiment mai ngust de esut conjunctiv. Cele dou foie ale ligamentului coronar drept i stng, la nivelul extremitilor, se altur, formnd ligamentele triunghiulare drept i stng. Ligamentele triunghiulare stng i drept Ligamentul triunghiular stng prezint trei laturi: dou fixe i una liber. ataeaz marginea posterioar a lobului stng i segmentul orizontal al fisurii ductului venos Arantius la peretele posterior. Este mai subire i mai efilat dect ligamentul triunghiular drept. foia superioar se reflect de pe cupola diafragmatic pe partea superioar a ficatului; foia inferioar trece de pe partea posterioar a feei diafragmatice pe faa inferioar a ficatului, fiind ntrerupt la stnga lobului caudat prin segmentul vertical al micului epiploon, cu care se continu. Ligamentul triunghiular drept este relativ larg, baza sa corespunde marginii drepte a venei cave inferioare, iar vrful, efilat, se ntinde pn la extremitatea dreapt a feei posterioare a lobului drept; foia superioar a ligamentului este realizat de reflexia peritoneului diafragmatic pe faa superioar a ficatului i se continu cu foia dreapt a ligamenului falciform; foia inferioar este format de reflexia perito-
16
Fig.6 Ligamentul coronar i ligamentele triunghiulare ale ficatului. 1. ligamentul coronar drept 2. ligamentul triunghiular drept 3. ligamentul coronar stng 4. ligamentul triunghiular stng 5. aria nuda neului parietal posterior pe faa inferioar a ficatului; o poriune este ntins ntre rinichi i ficat ligamentul hepato-renal. Foia inferioar se continu cu peritoneul care acoper procesul caudat, naintea venei cave, formnd extremitatea superioar a hiatusului Winslow. ligamentul triunghiular drept trebuie secionat mpreun cu ligamentul coronar pn la marginea dreapt a venei cave, atunci cnd este necesar mobilizarea ficatului i descoperirea venei hepatice drepte. Ligamentul hepatogastroduodenal (micul epiploon) este o dedublare peritoneal, cudat n unghi drept, prezentnd: un segment orizontal, n care cele dou foie se inser pe cele dou margini ale hilului hepatic, de unde se continu cu peritoneul perihepatic; un segment vertical, fixat pe marginile fisurii ligamentului venos (fissura ligamenti venosi). Ajuns la extremitatea superioar a acestei fisuri, cele dou lame peritoneale se despart la dreapta i la stnga, pentru a se continua cu foia inferioar a ligamentului triunghiular stng; la dreapta, aceast foi formeaz limita superioar a recesului superior al vestibulului bursei omentale; se ntinde ntre esofagul abdominal, mica curbur gastric, duoden i ficat, formnd peretele anterior al vestibulului bursei omentale (Fig.7);. prezint trei poriuni: pars condensa, groas, cu structur fibroas, situat n partea superioar eso-hepatic a omentului mic. Ea conine ramurile hepatice ale nervului vag stng i poate conine i o ramur stng din
Fig.7 Ligamentul hepato-gastro-duodenal. 1. pars condensa 2. pars flaccida 3. pars vasculosa
17
artera gastric stng; pars flaccida, subire, reprezint peretele anterior al vestibulului bursei omentale; pars vasculosa, partea liber, conine elementele pediculului hepatic i reprezint peretele anterior al orificiului epiploic (foramen Winslow). micul epiploon este, uneori, prelungit n afar, printr-o lam fin, ntins la colul vezicii biliare, la duoden i chiar la colon, numit ligament infundibulo-duodenocolic. Ficatul este ancorat solid la vena cav inferioar, n aa fel nct, dup seciunea tuturor ligamentelor, este necesar o traciune de 27-28 kg pentru a smulge organul. Acest fapt se datoreaz urmtoarelor caracteristici ale zonei de jonciune hepatico-cav: n spaiul celulos supra- i retrohepatic, esutul conjunctiv se condenseaz n fascii perivenoase foarte aderente la vena cav i la ficat; lobul hepatic drept i lobul caudat Spiegel sunt unite retrocav printr-un ligament, de obicei unic, uneori dublu sau triplu; masa hepatic este suspendat prin venele hepatice la vena cav inferioar n regiunea confluentului hepatico-cav, n special prin vena hepatic dreapt, care suport cea mai mare parte din greutatea ficatului. Dezinseriile la acest nivel se produc fr leziuni concomitente ale ligamentelor ficatului. vena cav ader strns la marginile orificiului su diafragmatic prin: venele frenice i prelungirile fibroase ale centrului tendinos, paralele cu axul venei, adernd de adventicea acesteia. Ficatul, dezvoltndu-se ntre foiele mezogastrului ventral i a septului transvers (Fig.8) se va interpune ntre stomac i peretele ventral al cavitii abdominale, iar mezogastrul ventral (formaiune mezenchimal ce leag intestinul anterior de peretele ventral al corpului embrionar) se va mpri n: micul epiploon (omentul mic), dispus ntre ficat i proenteronul distal ligamentul falciform, dispus ntre ficat i peretele ventral al corpului embrionar. Acest ligament va conine n marginea sa liber vena ombilical stng care degenereaz curnd dup natere, devenind ligamentul rotund al ficatului. ncepnd cu sptmna a 4-a de dezvoltare apar diverticuli peritoneali ce se dispun ntre poriunea diafragmatic a septului transvers i suprafaa masei hepatice. Prin fuzionarea diverticulilor peritoneali se formeaz peritoneul visceral care va separa suprafaa ficatului de septul transvers.
Fig.8 Seciune transversal prin partea superioar a abdomenului. Transformarea mezogastrului ventral n omentul mic. 1- intestin primitiv 2- celom 3- mezogastrul ventral 4- vena hepatic dreapt 5- ductul venos 6- ligamentul triunghiular stng 7- ligamentul triunghiular drept 8- vena cav inferioar 9- ligament venos 10- omentul mic 11- splina. Excepie face partea cranial a masei hepatice, care va rmne unit de muchiul diafragm prin dou foie peritoneale superioar i inferioar, ce formeaz ligamentul coronar. ntre foiele ligamentului coronar se delimiteaz, pe faa diafragmatic a ficatului, aria nud, regiune neacoperit de peritoneul visceral, datorit contactului nemijlocit al masei hepatice cu poriunea orizontal a septului transvers.8
18
1.5. Proiecia i topografia ficatului 1.5.1. Proiecia ficatului Aria de proiecie a ficatului prezint variaii n funcie de tipul constituional, prezentnd dou limite: una cranial i alta caudal (Fig.9). limita superioar este reprezentat de o linie curb convex superior, avnd urmtoarele repere osoase: 1 cm sub areola mamar dreapt i 2 cm medial de linia medioclavicular. Acest punct se suprapune peste marginea superioar a celei de a 5-a coaste drepte; 2 cm inferior de areola mamar stng, pe linie medioclavicular. Acest punct se suprapune peste spaiul 5 intercostal stng; linia, ce unete cele dou extremiti ale limitei superioare, intersecteaz linia median, puin inferior de jonciunea xifosternal; limita inferioar este o diagonal care pleac de la extremitatea stng a limitei superioare, spre dreapta, intersectnd jonciunea cartilajelor costale stngi 7 i 8 i ajunge la jonciunea cartilajelor costale drepte 8 i 9 de unde proiecia se continu cu o linie uor convex spre dreapta ce se termin la extremitatea dreapt a limitei superioare. pe coloana vertebral: corespunde ultimelor trei vertebre toracale. pe peretele toracic:
pe linia axilar corespunde ultimelor 5-6 coaste; pe linia medioclavicular se proiecteaz de la coasta a V-a la rebordul costal. 1.5.2. Topografia ficatului Ficatul este situat n loja hepatic delimitat: superior, posterior i lateral de muchiul diafragm; inferior: n partea lateral de: - flexura colic dreapt; - extremitatea dreapt a colonului transvers i a mezocolonului transvers; - peritoneu parietal ce acoper rinichiul drept i poriunea supramezocolic a duodenului; n partea stng comunic liber cu loja gastric. Prin intermediul muchiului diafragm, faa diafragmatic stabilete raporturi cu: organele toracice (pleura bazal i recesul pleural costodiafragmatic, faa diafragmatic a plmnilor i a cordului); peretele anterior abdominal (n partea ventral). Aceste raporturi explic patologia comun a ficatului cu aceste organe sau structuri (de exemplu n plgile penetrante la nivelul diafragmului se impun laparotomii, toracotomii sau toracofrenolaparotomii pentru evaluare i tratament). ntre pereii lojei i ficat se delimiteaz o serie de recesuri peritoneale (funduri de sac) - spaiile subfrenice (hepato-frenic sau suprahepatic) drept i stng, ce constituie localizri de predilecie ale abceselor subfrenice. Spaiile subfrenice drept i stng sunt separate de ligamentul falciform. O serie de viscere intra- i extraperitoneale ale etajelor supra- i inframezocolic vin n raport cu faa visceral. Inseria omentului mic pe faa visceral a ficatului creeaz dou spaii: pre- i retrohilar. Faa visceral a lobului drept contribuie la delimitarea spaiului hepato-duodeno-parieto-colic (SHDPC) (firida Morrison) care comunic: anterior i la stnga cu spaiul prehilar (stabilind o comunicare liber cu loja gastric); posterior i la stnga cu spaiul retrohilar (vestibulul bursei omentale). SHDPC are o mare importan practic, aici localizndu-se abcesele biliare i fiind poziionate tuburile de dren n interveniile chirurgicale din sfera biliar.
Fig.9 Proiecia ficatului pe peretele anterior abdominal.
19
2. ANATOMIA FUNCIONAL A FICATULUI Anatomia clasic descrie la nivelul feei diafragmatice doi lobi - drept i stng, separai prin ligamentul falciform, iar la nivelul feei viscerale patru lobi - drept, stng, ptrat i caudat, desprii de cele dou anuri sagitale i de ctre anul transversal. Nomina Anatomica recunoate mprirea ficatului n lob drept (divizat n segment anterior i posterior) i lob stng (divizat n segment medial i lateral). Segmentul lateral se suprapune lobului stng clasic, n timp ce segmentul medial corespunde lobului ptrat i teritoriului supraiacent pn la vena cav inferioar. Anatomia funcional a ficatului are la baz ramificaiile extrem de bogate a doi pediculi: unul aferent - vasculo-biliar (portal) i altul eferent - vascular - venos hepatic (suprahepatic).3 Particularitatea remarcabil a circulaiei hepatice const n faptul c ramurile sistemului venos eferent al venelor hepatice nu urmeaz n sens retrograd acelai traiect descris de sistemul aferent al venei porte i arterei hepatice. Ramurile intrahepatice ale sistemului aferent sunt dispuse radial, n jurul unui centru situat n hilul hepatic, n timp ce venele hepatice sunt aezate n forma unui evantai cu vrful ndreptat spre vena cav, ramurile evantaiului trecnd printre zonele libere dintre ramurile pediculului portal.14 Aceast intricare se aseamn, dup Couinaud, cu degetele ncruciate a dou mini.15 Urmnd distribuia celor doi pediculi, constatm c pediculul eferent, prin cele trei vene hepatice principale, delimiteaz parenchimul hepatic n patru sectoare distincte. Spaiile virtuale de trecere a venelor hepatice se numesc scizuri, iar pediculii afereni portali (ce devin pediculi glissonieni), datorit ramificaiilor lor cu caracter terminal, irig i dreneaz teritorii inegale de parenchim hepatic, numite, convenional, segmente.3, 15 Este esenial de precizat c structura anatomic funcional nu corespunde cu cea a lobilor anatomici clasici de pe faa diafragmatic i visceral a ficatului. Sub peritoneul visceral, direct pe suprafaa ficatului se gsete o membran subire, foarte rezistent dar aproape inextensibil, numit tunica fibroas (tunica fibrosa) sau capsula Glisson. Aceasta se prelungete din hil n interiorul ficatului, n lungul elementelor vasculo-biliare, alctuind capsula fibroas perivascular numit clasic capsula hepatobiliar Glisson. Importante din punct de vedere chirurgical sunt unele ngrori ale capsulei Glisson la nivelul feei inferioare a ficatului, reprezentate de: placa hilar, reprezint o ngroare a capsulei la nivelul hilului ficatului, de importan particular, deoarece ea poate fi detaat de parenchim fr
hemoragie, obinndu-se coborrea hilului i abordul larg, n special asupra confluentului biliar i al canalului hepatic stng; placa vezicular, reprezint o ngroare a capsulei la nivelul fosei cistice; aceasta permite clivajul veziculei biliare fr hemoragie n cursul colecistectomiei; placa ombilical, ce formeaz planeul anului ombilical; placa arantian, care este situat la nivelul fisurii ligamentului venos. Majoritatea ncercrilor de sistematizare a arhitectonicii segmentare a ficatului au luat ca reper pediculul aferent (arteriobilioportal) i eferent (venos). Dei studiile privind sistemul venelor hepatice i rspntiei hepatico-cave sunt mai puine, se poate afirma, totui, c venele hepatice sunt adevrata cheie a anatomiei hepatice i, n acelai timp, cheia chirurgiei reglate hepatice. Traiectul venelor hepatice deseneaz scizurile, iar vena hepatic medie poate fi considerat axa vascular a ficatului.16 Ton That Tung arat n 1979 c segmentaia hepatic variaz n lume, n funcie de autori i ri, propunnd el nsui o sistematizare bazat pe distribuia cilor biliare.17 n prezent exist mai multe clasificri segmentare care domin chirurgia hepatic modern: Segmentaia omologat de Nomina Anatomica; Segmentaia Couinaud; Segmentaia Bismuth; Segmentaia Goldsmith i Woodburne.
2.1. Segmentaia omologat de Nomina Anatomica mparte ficatul astfel: lobul hepatic drept: 1. sector anterior 2. sector posterior lobul hepatic stng: 3. sector medial 4. sector lateral lobul caudat - aparine ambilor lobi hepatici lobul ptrat - face parte din lobul hepatic stng
2.2. Segmentaia Couinaud Propus n 1954 i perfecionat de autor n 1957, n urma recomandrilor Comitetului Internaional pentru Nomina Anatomica, segmentaia Couinaud a ctigat definitiv competiia datorit aplicabilitii sale, verificat
20
ntr-o mare experien chirurgical, datorit faptului c echilibreaz logic importana pediculului aferent i eferent. Este considerat de majoritatea autorilor cea mai complet i reprezint, astzi, baza chirurgiei hepatice moderne.18, 19 Segmentaia Couinaud propune divizarea ficatului n 8 segmente, n funcie de distribuia pediculilor portali intricai cu traiectul celor trei vene hepatice. Recent, Couinaud ncearc s individualizeze poriunea paracav a lobului caudat ntr-un al 9-lea segment. Venele hepatice principale, dreapt, mijlocie i stng, delimiteaz n ficat patru sectoare portale, fiecare primind un pedicul glissonian. Planurile virtuale intersectoriale de seciune (care conin o ven hepatic) sunt denumite scizuri portale,1, 3 iar scizurile care conin pediculi portali se numesc scizuri hepatice. Fisura ombilical, singura cu traducere la faa extern a ficatului, corespunde unei scizuri hepatice. n acest fel, studiul scizurilor portale, n realitate planuri virtuale ce conin principalele vene hepatice i n care nu se gsesc pediculii glissonieni, reprezint cheia sistematizrii sectoriale (Couinaud), urmnd ca sistematizarea segmentar s fie dat de distribuia pediculilor glissonieni. La nivelul ficatului s-au descris trei scizuri portale. Scizura portal principal (sagital) - linia Cantlie Acest plan de seciune sagital conine vena hepatic mijlocie - adevrata ax vascular a ficatului (Ton That Tung) i separ, la nivelul hilului, pediculul glissonian primar drept de cel stng. Astfel, acest plan mparte ficatul n dou poriuni: hemificatul drept i hemificatul stng (termenii de lob drept i lob stng sunt impropii, deoarece creeaz confuzie cu lobii descrii de Nomina Anatomica) independeni doar din punct de vedere al pediculilor glissonieni, deci a vascularizaiei arterioportale i drenajului biliar (Fig.10). Scizura portal principal trece prin fundul fosei vezicii biliare, intersecteaz hilul la nivelul bifurcaiei portale i ajunge n partea stng a venei cave inferioare. Planul acestei scizuri face cu marginea inferioar a ficatului un unghi de 75 (Bismuth, Couinaud),3,4 deschis ctre stnga. Scizura este constant ntlnit i uor de localizat; ea mparte ficatul la nivelul hilului i este, de aceea, un reper chirurgical foarte important. Hemificatul drept i stng se subdivid n cte dou sectoare prin alte dou planuri scizurale portale i anume scizura portal dreapt i respectiv stng. Scizura portal dreapt Scizura portal dreapt nu este evident (nu are coresponden anatomic).
Acest plan de seciune conine vena hepatic dreapt, avnd un traiect relativ imprecis trasat. Ea mparte ficatul n dou sectoare: lateral i paramedian drept (Couinaud), respectiv posterior i anterior (Bismuth), innd cont de poziia spaial in situ. Pe faa diafragmatic a ficatului scizura are o direcie curb cu concavitatea orientat antero-medial, pornind de la mijlocul distanei dintre unghiul hepatic drept i marginea dreapt a fosei veziculare, de unde se ndreapt posterior, spre locul de vrsare al venei hepatice drepte. Pe faa inferioar descrie o linie ce trece prin extremitatea dreapt a hilului, fiind separat de fosa vezicii biliare printr-o lam ngust de parenchim hepatic, aceasta fiind varianta anatomic cea mai frecvent. Planul scizurii portale drepte formeaz cu orizontala, pe faa inferioar a ficatului, un unghi de 40. Scizura portal stng Nu are coresponden anatomic. Aceast scizur mparte ficatul stng n dou sectoare inegale: lateral stng i paramedian stng (Couinaud), respectiv posterior i anterior (Bismuth). Scizura portal stng cuprinde, cel puin n poriunea superioar, vena hepatic stng. Ea pornete de la nivelul poriunii superioare a inseriei ligamentului falciform, de pe flancul stng al venei cave inferioare. De aici, scizura intersecteaz faa diafragmatic a lobului hepatic stng clasic, curbndu-se n unghi de 45. Dup ce intersecteaz marginea inferioar a ficatului, scizura traverseaz faa visceral, pn la fisura ligamentului venos, a crei poriune dorsal o urmeaz spre flancul stng al venei cave inferioare. n segmentaia omologat de Nomina Anatomica, scizura portal stng se confund cu fisura ombilical, urmnd anul sagital stng pe faa visceral, iar pe faa diafragmatic urmeaz inseria ligamentului falciform.16 Scizura portal stng nu trebuie confundat cu fisura ombilical (tradus anatomic pe suprafaa hepatic); n timp ce fisura ombilical conine un pedicul portal, scizura portal stng conine o ven hepatic. Dispoziia pediculilor portali la nivelul sectoarelor descrise determin mprirea acestora n segmente, uniti funcionale independente (H. Bismuth). Couinaud descrie urmtorul model de segmentaie hepatic (Fig.11):4, 19 Hemificatul drept sectorul lateral drept - segmentul anterior - VI - segmentul posterior - VII sectorul paramedian drept - segmentul anterior - V - segmentul posterior - VIII
21
Sectorul lateral (posterior) drept Scizura portal dreapt Sectorul paramedian (anterior) drept Sectorul paramedian (medial) stng Sectorul lateral (posterior) stng Scizura portal stng Ligamentul falciform Fisura ombilical Scizura portal principal
Hemificatul drept Hemificatul stng Fig.10 Sectoarele i scizurile ficatului.
Sectorul lateral (posterior) drept
Sectorul lateral (posterior) stng
Sectorul paramedian (medial, anterior) stng Sectorul paramedian (anterior) drept Fig.11 Diagram reprezentnd sectoarele i segmentele ficatului dup Couinaud (cu corecie Bismuth).
22
Hemificatul stng sectorul lateral stng - segmentul II (reprezint partea posterioar a clasicului lob stng) sectorul paramedian stng - segmentul medial - IV (reprezint clasicul lob ptrat), cu teritoriul superior pn la vena cav inferioar - segmentul lateral - III (reprezint partea anterioar a clasicului lob stng) sectorul dorsal - lobul caudat - segmentul I. Lobul caudat Lobul caudat, denumit i lobul lui Spiegel sau segmentul I este cel mai mic dintre segmentele hepatice. Poate fi considerat un veritabil segment autonom din punct de vedere funcional. El primete pediculi portali din ambele ramuri primare ale venei porte, arterei hepatice, iar circulaia eferent este asigurat de vene hepatice proprii care se deschid independent n vena cav inferioar. Acest veritabil al treilea ficat (ficatul n miniatur) poate asigura singur rezerva funcional hepatic (pe ficat sntos). n sindromul Budd-Chiari, ntreaga circulaie eferent hepatic trece prin venele hepatice ale lobului Spiegel, acesta hipertrofiinduse masiv.
dispune aproape n plan frontal, sectorul lateral plasndu-se posterior de cel paramedian drept, fapt ce prezint importan n interpretarea examenelor imagistice (ecografie, CT, RMN, arteriografie). Atunci cnd studiul se face pe ficatul izolat, sectoarele se plaseaz oarecum n linie, meritnd denumirea de lateral i paramedian.
2.4. Segmentaia Goldsmith i Woodburne Segmentaia lui Goldsmith i Woodburne20 este apropiat de cea propus de Healey i Schroy,21 care a dominat coala anglo-saxon. Sectoarele i segmentele din nomenclatura Couinaud sunt numite segmente i, respectiv subsegmente. De asemenea, clasificarea identific fisura ombilical cu scizura portal stng, astfel nct segmentul lateral stng este format din subsegmentele II i III, iar subsegmentul medial constituie segmentul IV (Couinaud). Couinaud arat, ns, c fisura ombilical este de apartenen portal, pe cnd celelalte segmente respect traiectul venelor hepatice.4, 15
2.5. Organizarea ficatului Din punct de vedere al anatomiei funcionale, n acord cu Couinaud i Bismuth,1, 4 astzi este acceptat urmtorul model de segmentaie hepatic. Hemificatul drept Sectorul anterior (paramedian) - segmentul V - segmentul VIII Sectorul posterior (lateral) - segmentul VI - segmentul VII Hemificatul stng Sectorul lateral (posterior) - segmentul II Sectorul paramedian (medial, anterior) - segmentul III - segmentul IV De fiecare parte a scizurii porte principale, organizarea ficatului este aceeai, cuprinznd: un sector adiacent drept, respectiv stng - paramedian (anterior) i un sector lateral (posterior) drept, respectiv stng, separate ntre ele de scizura port dreapt, respectiv stng, care sunt variabile i nu prezint limite anatomice. Un pedicul portal este un mnunchi care grupeaz: vena port i artera hepatic dar i elemente eferente ducte biliare i o parte din vasele limfatice precum i nervii responsabili de inervaia ficatului.
2.3. Segmentaia Bismuth Bismuth descrie urmtorul model de segmentare hepatic:1,3 Ficatul drept sectorul posterior - segmentul inferior - VI - segmentul superior - VII sectorul anterior - segmentul inferior - V - segmentul superior - VIII Ficatul stng sectorul posterior - segmentul II (reprezint partea posterioar a clasicului lob stng) sectorul anterior - segmentul medial - IV (reprezint clasicul lob ptrat) - segmentul lateral - III (reprezint partea anterioar a clasicului lob stng) sectorul dorsal - lobul caudat - segmentul I Diferenele de terminologie ntre clasificarea Couinaud i Bismuth provin din modalitatea de studiere a ficatului.1, 4 n ficatul in situ scizura portal dreapt se
23
2.5.1. Organizarea hemificatului drept Contrar organizrii hemificatului stng, organizarea hemificatului drept este variabil, consecin a dezvoltrii sale recente n cursul evoluiei filogenetice. Iniial se dezvolt n spatele hilului; partea posterioar a ficatului devine voluminoas i groas, extinzndu-se ulterior ctre dreapta, n principal prin hipertrofia sectorului lateral (posterior) drept. Pediculul drept este scurt, fiind inconstant. n aceast situaie, ntlnim cei doi pediculi sectoriali separai (paramedian i lateral). La nivelul ficatului drept, se disting: o poriune mai veche din punct de vedere filogenetic, situat la stnga, aplatizat i cu pediculi bine individualizati; o poriune mai nou din punct de vedere filogenetic, situat la dreapta i posterior. Pediculul paramedian drept (pentru segmentul omonim) pornete de pe faa superioar a pediculului portal drept, curbndu-se apoi posterior i meninndu-se ntr-un plan sagital. Ramurile anterioare delimiteaz segmentul V, iar ramurile posterioare delimiteaz segmentul VIII (Fig.12). Pediculul lateral drept continu direcia pediculului portal drept, ntr-un plan aproximativ paralel cu marginea inferioar a ficatului. Apoi se ndreapt posterior, mai mult sau mai puin paralel cu marginea dreapt a ficatului, evideniindu-se larg pe faa posterioar a lobului drept. Ramurile anterioare delimiteaz segmentul VI, iar ramurile posterioare delimiteaz segmentul VII, situat pe
faa posterioar a ficatului. Sectorul lateral (posterior) drept este localizat la dreapta, inferior i posterior de sectorul paramedian (anterior) drept. Sectorul paramedian (anterior) drept este situat pe faa superioar, ntre scizura port dreapt i cea principal, proiectndu-se la nivelul feei inferioare, anterior unui plan frontal ce trece prin hil, incluznd jumtatea dreapt a fosei cistice. Acest sector poate fi observat n principal pe faa postero-superioar a ficatului. 2.5.2. Organizarea hemificatului stng Organizarea hemificatului stng este constant i caracterizat prin prezena lobului stng clasic i a fisurii ombilicale precum i prin regresia important a sectorului lateral stng (posterior) (Fig.13). De obicei, pediculul portal stng este mai lung dect cel drept i prezint o poriune transversal care, la extremitatea stng hilar, se curbeaz anterior n unghi drept, n zona anului ombilical. Aceast poriune a pediculului portal stng constituie pediculul paramedian (anterior) stng sau recesul lui Rex. Din marginea stng a recesului lui Rex pleac pediculii portali (glissonieni) pentru sectorul lateral (posterior) stng sau segmentul II i pentru segmentul III. Din marginea dreapt a recesului lui Rex, ca i de pe faa superioar, pornesc pediculii portali (glissonieni) pentru segmentul IV (subsegmentele IVa i IVb).
Fig.12 Segmentaia ficatului drept (dup Couinaud) a) Faa diafragmatic; b) Faa inferioar (punctat - fosa vezicii biliare); c) Seciune frontal prin pediculul portal. PM = sector paramedian (anterior) L = sector lateral (posterior) Linia ntrerupt = scizura portal principal i dreapt.
Fig.13 Organizarea ficatului stng (dup Couinaud) a) Faa diafragmatic; b) Faa inferioar (punctat - fosa vezicii biliare); c) Seciune sagital prin lobul stng. Linia ntrerupt = scizura portal principal i stng. Linia punctat = limita ntre segmentul III i IV. Sectorul paramedian (anterior) stng este divizat n segmentul III i IV.
24
3. PEDICULUL AFERENT - PEDICULUL PORTAL Este alctuit din artera hepatic, care asigur 20% din circulaia hepatic, vena port, care asigur 80% din circulaia hepatic i cile biliare intrahepatice, limfatice i nervi.
3.1. Artera hepatic proprie Artera hepatic comun, ram al trunchiului celiac, se bifurc n artera gastroduodenal i artera hepatic proprie. Artera hepatic proprie ascensioneaz n marginea liber (pars vasculosa) a lig. hepatogastroduodenal. Aici este situat la stnga cii biliare principale (coledoc i ductul hepatic comun) i anterior de vena port. Cele trei elemente alctuiesc pediculul hepatic i constituie peretele anterior al orificiului epiploic Winslow (foramen vestibuli bursae omentalis).
Artera hepatic proprie se divide n dou ramuri terminale, dreapt i stng (Fig.14). Din ea pornesc urmtoarele artere: artera cistic (mai frecvent din ramul su drept); artera gastric dreapt. Ramul drept are un traiect posterior (rareori anterior) de ductul hepatic comun. Vascularizeaz hemificatul drept i jumtatea dreapt a lobului caudat (inclusiv procesul caudat); se divide iniial n ramuri pentru sectoarele lateral (posterior) i paramedian (anterior) drept, iar acestea dau ramuri pentru segmentele VI i VII, V i VIII. Ramul stng vascularizeaz hemificatul stng i jumtatea stng a lobului caudat (inclusiv procesul papilar); se divide n ramuri pentru sectoarele paramedian (medial) i lateral (posterior) stng. Varianta descris este cea uzual reprezentnd aproximativ 50% din indivizi, restul reprezentnd variante anatomice, cele mai importante fiind (Fig.15):
Rm. anterosuperioar Rm. posterosuperioar Rm. posteroinferioar Rm. sectoreal posterioar Rm. mediosuperioar Rm. caudat Rm. sectoreal lateral Rm. laterosuperioar
Rm. lateroinferioar
Rm. sectoreal AH AH medial Rm. sectoreal stng dreapt anterioar Rm. medioinferioar Rm. anteroinferioar AH PROPRIE
Fig.14 Distribuia intrahepatic a arterei hepatice (AH) proprii.
Ramura Ramura laterosuperioar Ramura lateral stg. A. hepatic stg. medial stg. A. hepatic stg. A. hepatic dr. Ramura lateral stg. A. hepatic dr. A. hepatic dr. Rm. medial Ramura stg. medial stg. A. hepatic proprie
Fig.15 Variantele ramificaiilor arterei hepatice stngi. La C., ramura medial stng are originea n artera hepatic dreapt.
25
ramura hepatic stng cu originea n artera gastric stng; ramura hepatic dreapt poate proveni din artera pancreaticoduodenal inferioar, ram din artera mezenteric superioar; ramura hepatic dreapt ia natere direct din artera mezenteric superioar; nivelul de bifurcare al arterei hepatice proprii n ramur dreapt i stng poate varia. n chirurgie, nerecunoaterea acestor variante poate conduce la hemoragii grave i neateptate. Aceste sngerri pot fi controlate prin compresia pediculului hepatic ntre police i indexul introdus n orificiul epiploic.
3.2. Vena port Colecteaz i transport la ficat snge venos de la nivelul splinei i de la nivelul organelor digestive abdominale (stomac, intestin subire i gros, pancreas). Vena port este un sistem venos care prezint o particularitate anatomic. Aceast const n aceea c posed la cele dou extremiti o reea capilar: una la origine (la extremitatea periferic) i cealalt la nivelul ficatului n spaiile interlobulare (portale). Nu considerm capilarele sinusoide ca terminaii centrale ale venei porte deoarece ele se formeaz in situ din esutul mezenchimal al septului transvers (formaiune care se formeaz n perioada embrionar i care particip la formarea muchiului diafragm. De asemenea, ele reprezint locul unde sngele portal (venos) se amestec cu sngele arterial hepatic. Vena port este unic i nu prezint arter omonim. Ea ncepe la nivelul vertebrei lombare 2, prin unirea venei mezenterice superioare cu trunchiul splenomezenteric (format prin unirea venei lienale cu vena mezenteric inferioar, anterior de vena cav inferioar i posterior de colul pancreasului) (Fig.16). Ea aduce snge funcional la ficat din etajul subdiafragmatic; n perioada digestiv, n capilarele sinusoide se gsete preponderent snge portal, n timp ce n perioada interdigestiv sinusoidul hepatic are preponderent snge din artera hepatic proprie. Vena port este avalvular, fapt ce explic de ce sngele portal este deviat n contracurent n afeciunile hepatice presinusoidale, sinusoidale i postsinusoidale, prin anastomozele porto-cave spre venele sistemelor cave (superior i inferior). Datorit caracterului su avalvular, n cadrul interveniilor pentru hipertensiune portal, presiunea la nivelul venei porte poate fi estimat cu uurin prin determinarea valorilor presionale dintr-o ven mezenteric de calibru mai redus sau dintr-o ven omental. Vena port are o lungime cuprins ntre 5 i 8 cm
i un calibru care variaz ntre 1-3 cm. Continu traiectul venei mezenterice superioare, ncrucind n X vena cav inferioar (raport important pentru executarea anastomozelor portocave latero-laterale i terminolaterale n hipertensiunea portal). Presiunea sangvin n vena port la intrarea n ficat are o valoare medie de 9 mm Hg, iar n venele hepatice care prsesc ficatul i intr n vena cav inferioar are o valoare medie de 0 mm Hg. Aceast diferen de presiune de numai 9 mm Hg indic faptul c rezistena vascular prin sinusoidele hepatice este n mod normal foarte sczut, n condiiile n care 1,45 l snge strbat acest teritoriu n fiecare minut. Vena port prezint urmtoarele poriuni: retropancreatic, cu urmtoarele raporturi: - anterior - colul pancreasului; - la dreapta - ductul coledoc luat la bra de artera retroduodenal - posterior - fascia de coalescen Treitz, prin intermediul creia vine n raport cu vena cav inferioar, ganglionii limfatici pericavi, lanul simpatic ganglionar lombar drept, pilierul drept diafragmatic. retroduodenal, care stabilete raporturi: - anterior - duodenul I (DI); - la dreapta - coledoc i artera retroduodenal; - la stnga - artera hepatic comun i artera gastroduodenal. intraepiplooic, cu urmtoarea particularitate: mpreun cu celelalte elemente ale pediculului hepatic situate n marginea liber a omentului mic (artera hepatic proprie - anterior i la stnga i calea biliar principal - anterior i la dreapta) delimiteaz anterior foramen epiplooicum (Winslow). n hilul hepatic n apropierea extremitii drepte a hilului hepatic, vena port se mparte n dou ramuri terminale (Fig.17): ramura dreapt, care la rndul ei se divide n dou ramuri pentru sectoarele paramedian (anterior) i lateral (posterior) drept, iar acestea n ramuri pentru segmentele VI, VII i V, VII. Ramura dreapt primete: vena cistic i trimite cteva ramuri pentru lobul caudat. ramura stng este mai subire i mai lung dect ramura dreapt. Prezint o parte transversal care ncepe n extremitatea dreapt a hilului. La nivelul extremitii stngi a hilului se continu cu partea ombilical (recesul lui Rex), din care pleac ramuri pentru sectoarele medial (paramedian) i lateral stng, iar acestea dau ramuri segmentare pentru segmentele II, III, IV (subsegmentele IVa i IVb).12
26
Fig.16 Variante de formare ale venei porte. 1. vena port 2. vena mezenteric superioar 3. vena lienal 4. vena mezenteric inferioar 5. vena gastric dreapt 6. vena gastric stng 7. vena cistic
Rm. caudate
Rm. mediosuperioar Rm. laterosuperioar
Rm. posterosuperioar Vena port Rm. anterostg. superioar Rm. posteroinferioar Rm. anteroinferioar Vena port dr.
Rm. lateroinferioar Rm. medioinferioar
Fig.17 Distribuia intrahepatic a venei porte. Pars umbilicalis (U) este locul ductului venos embrionar. (T, pars transversalis; P, segment posterior; A, segment anterior). Ontogeneza venei porte n cursul ontogenezei, ficatul este perfuzat succesiv cu snge venos de la: venele viteline cu origine la nivelul sacului vitelin, venele ombilicale ce aduc sngele de la nivel placentar i vena port (Fig.18). Venele viteline n timpul sptmnii a 3-a de dezvoltare ce corespunde perioadei de gastrulaie, unele celule mezoblastice situate n peretele veziculei viteline, devin angiogene. Acestea se dispun n insule (Wolff i Pander) sau cuiburi celulare. Celulele situate n centrul acestora reprezint precursorii celulelor hematopoietice iar cele situate periferic reprezint precursorii celulelor endoteliale numite angioblaste. Diferenierea angioblastelor din esutul mezenchimal i formarea vaselor sangvine din angioblaste sunt dou procese distincte ale vasculogenezei. n ultimii ani, o serie de cercettori au descris prezena la nivelul angioblastelor a unor molecule de adeziune specific precum: VE-cadherin, cunoscut i sub numele de cadherin-5, 35 PECAM-1 (molecul de adeziune celul endotelial-trombocit) 36 i cd-34 (molecule de adeziune celul-celul).37, 38 Venele viteline, n traiectul lor spre sinusul venos, se ramific n mezenchimul septului transvers formnd un plex venos. Acest plex este ntrerupt de cordoane
27
Fig.18 Dezvoltarea venelor viteline i a venelor ombilicale sptmna a 4-a. 1- mugure hepatic 2- duoden 3- ven vitelin stg. 4- ven vitelin dr. 5- ven ombilical stg. 6- sinus venos.
endodermale (hepatocite) care au originea n mugurele hepatic i ptrund n septul transvers (Fig.19). Partea inferioar a plexului venos formeaz venele advehente (aferente). Aceste vene se deschid n capilarele sinusoide dezvoltate in situ din mezenchimul septului transvers, capilare care sunt situate ntre cordoanele de hepatocite. Partea superioar a plexului venos formeaz venele redvehente (eferente) care se deschid n sinusul venos. ntre vena redvehent stng i dreapt se formeaz o anastomoz intra-hepatic. n urma procesului de involuie a lobului stng hepatic, ct i a cornului stng al sinusului venos, vena redvehent stng se atrofiaz i dispare. Prin dispariia venei redvehente stngi, anastomoza intrahepatic dintre cele dou vene redvehente devine ven hepatic stng.22 Vena redvehent dreapt, n segmentul intrahepatic, formeaz ven hepatic dreapt, iar n segmentul suprahepatic formeaz ven hepatic comun, ce va deveni segmentul hepatic al venei cave inferioare. ntre venele advehente (aferente) n segmentul subhepatic se formeaz trei anastomoze vitelo-viteline dispuse n jurul poriunii caudale a proenteronului (viitorul duoden). o anastomoz vitelo-vitelin superioar intrahepatic; o anastomoz vitelo-vitelin mijlocie retroduodenal; o anastomoz vitelo-vitelin inferioar preduodenal ; Din anastomoza superioar, ulterior, se formeaz ductul venos Arantius ce dreneaz o mare parte din sngele hepatic prin vena hepatic comun. Segmentul superior al venei advehente (aferente) stngi dispare. De asemenea, va dispare segmentul inferior al venei advehente (aferente) drepte i anastomoza inferioar pre-intestinal. Ceea ce a rmas din cele dou vene advehente i anastomoza mijlocie va deveni ven port. Venele ombilicale Unele celule mezenchimale ale pediculului de fixaie devin angiogene, formnd n jurul alantoidei venele ombilicale. Acestea vor face jonciunea la un capt (distal) cu reeaua capilarelor vilozitare placentare, iar cu cellalt capt (proximal) se vor deschide n sinusul venos. Iniial, exist dou vene ombilicale care se gsesc pe faa dorsal a ficatului, dar, prin creterea acestuia, ele sunt incorporate n parenchimul hepatic i stabilesc conexiuni cu capilarele sinusoide hepatice.
Fig.19 Venele viteline i venele ombilicale n raport cu ficatul - sptmna a 5-a. 1- capilare sinusoide 2- duoden 3- ven ombilical stg 4- ven redvehent dr 5- ven redvehent stg 6- ven vitelin dr 7- ven vitelin stg 8- anastomoza vitelo-vitelin superioar 9- anastomoza vitelo-vitelin mijlocie 10- anastomoza vitelo-vitelin inferioar
28
Vena ombilical dreapt, precum i partea proximal a venei ombilicale stngi, dispare. Partea distal a venei ombilicale stngi persist, drennd sngele placentar spre ficat. Aceast poriune a venei ombilicale stngi intr n componena cordonului ombilical. ntre vena ombilical stng i vena hepatic comun se realizeaz o anastomoz direct ductul venos Arantius, prin care se scurtcircuiteaz capilarele sinusoide. Dup natere, vena ombilical stng i ductul venos Arantius se vor oblitera, formnd ligamentul rotund i respectiv, ligamentul venos al ficatului. Venele porte accesorii Venele porte accesorii sunt vene mici, care provin din anumite teritorii, ptrund n ficat i se capilarizeaz la acest nivel la fel ca vena port. Venele porte accesorii au fost mprite n cinci grupe: grupul paraombilical - la nivelul peretelui anterior abdominal, ce nsoesc apoi ligamentul rotund i ptrund n ficat la nivelul anului sagital stng (partea neobliterat a ligamentului rotund); periombilical. Acest grup de vene stabilete anastomoze cu ramuri din venele epigastrice superioare (aflueni ai sistemului cav superior) i venele epigastrice inferioare i superficiale (aflueni ai sistemului cav inferior). n hipertensiunea portal aceast reea derivativ se dezvolt , dnd un aspect caracteristic de cap de meduz; ligamentul falciform conine, de asemenea, un sistem port accesoriu. Acesta ia natere pe faa inferioar a diafragmului i ptrunde n ficat prin dreptul inseriei ligamentului falciform, pe faa diafragmatic. grupul gastrohepatic - pleac de la stomac i ptrunde prin omentul mic, n ficat la nivelul hilului. grupul cistic - pleac de la faa superioar i fundul vezicii biliare, ptrund n ficat la nivelul fosei cistice. un grup al vaselor nutritive care pleac din pereii arterei hepatice, ductelor biliare, venelor porte i se distribuie n ficat. include venele din ligamentele coronare ale ficatului. Anastomozele porto-cave Sunt legturi venoase care se realizeaz ntre afluenii venei porte i ai venelor cave superioar i inferioar (Fig.20). Anastomoza portocav rectal se gsete la nivelul plexurilor venoase rectale, ntre vena rectal superioar (afluent al venei mezenterice inferioare,
component a sistemului venos port) i venele rectale medii i inferioare (afluente ale venei iliace interne, component a sistemului cav inferior). Are importan clinic prin hemoroizii interni simptomatici n hipertensiunea portal. Sistemul coloparietal Retzius se gsete n locurile unde intestinul rspunde direct pereilor abdominali, fr interpunere de peritoneu (colon ascendent, descendent). Reprezint anastomoza dintre venele colice i venele parietale lombare. Este calea cu cea mai mare eficien n derivarea sngelui n hipertensiunea portal. Anastomozele splenorenale stngi sunt directe sau indirecte, prin intermediul venelor din esutul retroperitoneal al regiunii renale stngi sau prin venele perisplenice i vena renoazigolombar. Anastomoza portocav esofagian este reprezentat de plexul venos submucos de la nivelul esofagului distal, fiind sediul unei importante anastomoze portocave. Aici pot apare varicele esofagiene. Se stabilete ntre ramuri ale venei gastrice stngi (afluent al venei porte) i venele esofagiene inferioare (afluente ale venei azygos i hemiazygos - componente ale sistemului cav superior). Studii recente (Ispas i colaboratorii),23 afirm o prelungire a modelului vascular n palisad descris de Carvalho spre inferior, pn la nivelul cardiei i la nivelul ariei gastrice juxtacardiale. Anastomoze porto-cave periombilicale. Venele paraombilicale i ale ligamentului falciform se anastomozeaz cu venele subcutanate toracice i cu vena toracic intern (tributara venei cave superioare) ct i cu venele epigastrice superficiale i inferioare (tributare ale venei cave inferioare). Anastomozele toracoabdominale formeaz sub tegument un desen varicos caracteristic, ca nite raze ce pleac de la ombilic, cunoscut sub numele de cap de meduz.
3.3. Cile biliare intrahepatice Cile biliare intrahepatice respect traiectul ramurilor portale i arteriale, mpreun cu care realizeaz n ficat pediculii glissonieni (Fig.21). Astfel, n hemificatul drept canalul antero-superior (segmentul VIII) i antero-inferior (segmentul V) se unesc pentru a forma canalul paramedian (anterior) drept, iar canalele postero-superior (segmentul VII) i postero-inferior (segmentul VI) converg, formnd canalul lateral (posterior) drept. Canalul paramedian (anterior) i cel lateral (posterior) drept se unesc pentru a forma, n grosimea plcii hilare, canalul hepatic drept. n 28% din cazuri cele
29
Fig.20 Anastomoze porto-cave. 1- vena cav inferioar 2- vena hepatic dreapt 3- vena hepatic stng 4- plex hepatic sinusoidal 5- ram hepatic drept al venei porte 6- ram hepatic stng al venei porte 7- vena port 8- ven gastric stng 9- plex venos esofagian 10- ven gastric dreapt 11- ven paraombilical 12- ven mezenteric superioar 13- trunchi splenomezenteric 14- ven lienal 15- ven mezenteric inferioar 16- ven colic medie 17- vene jejunale i ileale 18- ven rectal superioar 19- ven rectal medie 20- ven rectal inferioar 21- plex rectal 22- ven iliac intern 23- ven iliac extern. dou canale nu se unesc, vrsndu-se aberant n canalul hepatic stng sau formnd cu acesta o trifurcaie.21,24 La nivelul hemificatului stng canalele lateral superior (segmentul II) i inferior (segmentul III) se unesc, formnd canalul lateral (posterior); este de remarcat constana anatomic a canalului lateral superior (II). Canalele medial superior (subsegmentul IVa) i inferior (subsegmentul IVb) formeaz canalul medial care, mpreun cu cel lateral (posterior), formeaz canalul hepatic stng. Lobul caudat are propriul su sistem de ci biliare care dreneaz n ambele canale hepatice principale. ntre canalele hepatice drepte i stngi nu exist comunicri cunoscute prin intermediul lobului caudat, aa cum a fost afirmat n trecut. Cele dou canale hepatice, drept i stng, se unesc ntr-un unghi de 60-105 (Hjortsjo), imediat sub faa inferioar a ficatului, nglobate n capsula Glisson. Ele formeaz canalul hepatic comun. Mai rar, cele dou canale realizeaz o convergen joas, extrahepatic. Hepaticul comun se plaseaz n ligamentul hepaticoduodenal pe o distan de aproximativ 4 cm dup care se unete n eav de puc cu canalul cistic, formnd canalul coledoc. n mod normal, canalul hepatic se plaseaz la origine, anterior fa de artera hepatic dreapt i ramul drept al venei porte. n realitate, nimic nu este mai variabil dect modul de formare a cii biliare principale, ceea ce confirm valoarea efecturii de rutin a colangiografiei intraoperatorii i disecia atent a confluentului biliar la nivelul hilului.4 Variaiile formrii hepaticului comun privesc att modul de unire a canalelor hepatice drept i stng (segmentare), ct i nivelul la care acestea se unesc n raport cu hilul (convergene modale, medii, sau joase) (Fig.22,23). Confluentul biliar superior este situat n hilul hepatic, naintea ramului drept al venei porte sau a poriunii terminale trunchiului portal (dac exist variaii venoase), deasupra i anterior diviziunii arterei hepatice. Prin poziia sa, confluentul biliar se gsete situat sub placa hilar, far interpoziie vascular, iar abordul su direct este posibil decolnd placa hilar sau prin deschiderea scizurii principale. Convergena modal a canalelor hepatice, drept i stng, se gsete doar n 56% din cazuri. n general, canalul hepatic drept este foarte scurt, impunnd ligatura atent n hepatectomiile drepte.
30
Rm. anterosuperioar
Ductul sect. lat. dr. Rm. caudate
Rm. laterosuperioar
Rm. posterosuperioar Rm. posteroinferioar Ductul sect. paramed. dr Rm. anteroinferioar Ductul hepatic drept
Ductul segm. lat. stg. Rm. mediosuperioar Rm. lateroinferioar

Ductul sect. paramed. stg
Ductul hepatic stg. Ductul hepatic comun Ductul cistic Ductul biliar comun
Rm. medioinferioar
Fig.21 Distribuia intrahepatic a ductelor biliare.

Ductul Rm. posterosuperioar Rm. posterosuperioar sectorului posterior Ductul hepatic Ductul hepatic Ductul hepatic drept stng drept Rm. posteroinferioar Rm. posteroinferioar Rm. anterosuperioar Rm. anteroinferioar Ductul sectorului anterior Ductul hepatic comun Ductul sectorului posterior
Ductul hepatic stng Ductul hepatic comun
Ductul sect. ant. Rm. anterosuperioar Rm. anteroinferioar
Ductul sectorului anterior
Fig.22 Variantele tributarelor ductului hepatic drept. A) Cazul comun, n care ductul hepatic drept primete ductele sectoarelor anterior i posterior. B) Caz alternativ, n care ductul regiunii posteroinferioare intr n ductul hepatic comun. C) Ductele sectoarelor anterior i posterior intr n ductul hepatic stng iar ductul hepatic drept este absent.
Ductul segmentului lateral (II+III) Canal hepatic stng
Ductul segmentului II
Ductul zonei lateroinferioare (III) Ductul hepatic comun Ductul sectorului medial (IV) Ductul sectorului paramedian (IV)
Fig.23 Variantele ductului hepatic stng. A) Cazul comun, n care ductul hepatic stng este format prin confluena ductelor sectoarelor medial i lateral. B) Ductul sectorului medial poate drena n ductul lateroinferior. Ductul sectorului paramedian este de obicei dublat.
31
4. PEDICULUL EFERENT - PEDICULUL VENELOR HEPATICE Amestecul de snge portal i arterial din sinusoidele hepatice este drenat de venele centro-lobulare (lobulul clasic), apoi este colectat de vene de calibru progresiv, care formeaz cele trei vene hepatice (suprahepatice): dreapt, mijlocie i stng, la care se adaug venele hepatice accesorii i venele hepatice ale lobului caudat (Fig.24).
4.1. Vena hepatic dreapt (VHD) n distribuia modal, VHD reprezint principalul element al sistemului venos eferent hepatic, datorit diametrului su (1-2,5 - 1/2 din calibrul venei cave) i teritoriului parenchimatos pe care l dreneaz; acest teritoriu corespunde sectorului posterior (lateral) drept i parial sectorului paramedian (anterior). Vena hepatic dreapt, lung de aproximativ 11-12 cm, are originea aproape de unghiul anteroinferior al ficatului. Direcia sagital a trunchiului venos descrie la adult o curbur cu concavitatea inferioar, urmrind direcia domului hepatic, pentru a ncrucia faa superioar a venei porte. n 1/3 distal vena se apropie mult de faa inferioar a ficatului; n 1/3 medie ea se gsete n plin parenchim, iar la nivelul 1/3 superioare trunchiul venos se plaseaz foarte aproape de faa posterioar a domului hepatic (segmentul VIII). Lob caudat, vene hepatice Vena hepatic dreapt
Vena hepatic dreapt se vars la nivelul venei cave inferioare, n poziie antero-lateral dreapt sub un unghi ce variaz ntre 45 i 70.16 De regul, VHD prezint un trunchi anterior format de vena antero-medial dreapt i vena antero-lateral dreapt. n poriunea mijlocie a trunchiului anterior se vars vena transversal dreapt i vena transversal anterioar dreapt, iar n regiunea terminal se deschide vena postero-superioar dreapt i vena postero-medial dreapt. Vena postero-superioar dreapt se poate deschide separat n vena cav inferioar. Vena transvers dreapt i vena transvers anterioar dreapt pot forma un trunchi comun.16 Variaii n funcie de numeroasele variaii de distribuie intraparenchimatoas, se ntlnesc frecvente variatii de deschidere n vena cav inferioar, att n ceea ce privete structura trunchiului principal al venei hepatice drepte pe ultimul centimetru, ct i n ceea ce privete numrul venelor hepatice drepte. Chevallier11 pe 32 disecii gsete VHD unic de 11 ori i dubl de 17 ori. Venele hepatice, zise accesorii - mijlocie i inferioar - predomin n 18-25% din cazuri. n aceast situaie VHD nu dreneaz dect partea posterosuperioar a ficatului drept (domul hepatic). Ton That Tung evideniaz prezena a 2-3 vene hepatice accesorii - i chiar mai multe - la partea inferioar a venei cave retrohepatice; uneori nu exist
Vena cav inferioar Vena hepatic medie Vena hepatic stng
Sector posterior
Sector lateral Sector anterior Vezica biliar Fig.24 Venele hepatice, localizate n planurile intersegmentare. Ligamentul rotund Sector medial
32
dect un grup de vene hepatice drepte - mijlocii i inferioare, cu absena VHD clasice (superioare). Taylor i Johnson19 (1991) atrag, de asemenea, atenia asupra unei vene prezente de obicei, dar inconstant descrise n lucrri, numit vena hepatic inferioar dreapt, care dreneaz segmentul VI (pe care am evideniat-o la disecie). Aceasta este de regul foarte scurt, cu diametrul de pn la 1 cm. Venele hepatice accesorii Au mai fost numite i venele suprahepatice drepte mijlocii i inferioare de ctre Ton That Tung. Aceste vene prezint o mare variabilitate din punct de vedere a prezenei (50% din cazuri; 20% dup Ton That Tung), a numrului - 2, 3 (Ton That Tung) i a calibrului lor.25, 26 Ton That Tung atrage atenia asupra faptului c numrul venelor suprahepatice drepte este practic imposibil de prevzut preoperator. n aceast categorie sunt prezente constant vena hepatic dreapt mijlocie i vena hepatic dreapt inferioar. Acestea provin din etajul inferior i se deschid n poriunea retro-hepatic a venei cave inferioare. Venele au un traiect oblic de jos n sus i din afar nuntru, dispunndu-se uneori ca treptele unei scri n treimea inferioar a venei cave25, 26 cu care fac un unghi de aproximativ 60. De regul ele ncrucieaz faa inferioar a trunchiului recurent port posterior care se gsete astfel cuprins ntre dou etaje suprahepatice.25, 26 Vena hepatic dreapt inferioar, semnalat insistent n literatur25 prezint importan chirurgical n abordul convergenei hepatico-cave, datorit variabilitii calibrului su ce poate depi 0,5 cm, traiectului scurt extraparenchimatos, ascuns n esutul dens din marginea dreapt a impresiunii cave de pe faa posterioar a ficatului. Incidena acestei vene variaz n literatur de la 10 la 24%. Vena hepatic dreapt inferioar dreneaz segmentul VI direct n vena cav inferioar, existnd un balans ntre vena hepatic dreapt superioar i cea inferioar n sensul diminurii calibrului VHD superioare n funcie de mrimea diametrului VHD mijlocii i mai ales inferioare. Vena hepatic dreapt inferioar, de calibru semnificativ (peste 0,5 cm) poate fi detectat prin CT sau RMN i n special prin ecografie intraoperatorie. n condiii patologice anastomozele ntre vena hepatic dreapt i vena hepatic dreapt inferioar, atunci cnd are calibru important, pot constitui o modalitate satisfactoare de compensare a circulaiei eferente hepatice.
4.2. Vena hepatic mijlocie (VHM) VHM reprezint un element constant, prezent n toate cazurile. Autorii clasici o considerau un ram colateral al venei hepatice stngi, cu care formeaz adesea un trunchi comun pentru a se vrsa n sinusul cav. Vena ocup planul scizurii portale principale (linia Cantlie) care separ ficatul drept de cel stng, constituind o veritabil ax vascular. Aceast scizur pornete de pe latura stng a venei cave inferioare (locul de deschidere a VHM independent sau prin intermediul trunchiului comun) i ajunge la polul anterior al patului vezicular; planul scizurii are o nclinare de 170 la stnga, n raport cu faa inferioar a ficatului. Lung de aproximativ 12 cm, VHM descrie, de la origine la vrsare, o dubl curbur: sagital, urmnd domul, vena arcuindu-se peste bifurcaia hilar a venei porte; frontal, cu concavitatea la dreapta, formnd cu VHD o arie oval alungit la stnga i n sus. Datorit raporturilor importante cu patul vezicular i hilul portal Ton That Tung25 mparte traiectul venei n trei segmente: prehilar, suprahilar i retrohilar. VHM are originea deasupra i anterior de diviziunea portal, hilar, la nivelul unirii a dou ramuri venoase provenind din segmentul V, respectiv din segmentul IV vena anterioar dreapt i vena anterioar stng. Aceast unire se poate efectua25 pe dou etaje venoase paralele, deasupra fosei veziculare, formate fiecare dintro ven din segmentul V i din segmentul median. Uneori, vena de origine a segmentului V ajunge pn la unghiul anterior i drept al ficatului (Couinaud14 consider aceast variaie ca o hipertrofie a venei sagitale). Pe aceast poriune VHM are uneori o poziie foarte superficial n raport cu patul vezicular putnd fi lezat n cursul unor colecistectomii. n a doua poriune vena devine profund n parenchimul hepatic, fiind situat deasupra i retrohilar, la aproximativ 1 cm de hil. Astfel vena ocup o poziie mult mai apropiat de faa visceral a ficatului. VHM primete multiple colaterale de mic calibru cu dispoziie penat, att pe latura dreapt ct i pe latura stng. Dintre acestea, dou sunt constante i de calibru mai mare: pe latura dreapt n 1/3 terminal - vena segmentului VIII; pe latura stng - vena segmentului IV (vena sagital stng - Couinaud -1957). ntr-o treime din cazuri vena hepatic mijlocie dreneaz o parte important din domul hepatic, substituindu-se venelor drepte accesorii. Exist deci i n acest
33
caz o balansare evident n repartiia teritoriilor de drenaj ntre o ven hepatic medie i venele hepatice drepte.
4.3. Vena hepatic stng (VHS) Vena hepatic stng se gsete n poriunea iniial a planului dintre segmentele hepatice medial i lateral la nivelul scizurii portale stngi. Teritoriul drenat de VHS este considerat de majoritatea autorilor25 lobul hepatic stng clasic (sectorul hepatic lateral). VHS are originea n confluena unui numr variabil de vene plasate ntre diferitele ramuri ale pediculilor portali ai segmentului lateral. Principalele trunchiuri de formare ale VHS sunt: vena sagital stng (trunchiul antero-posterior Ton That Tung); vena transversal stng (trunchiul transvers Ton That Tung). La acestea Ton That Tung adaug prezena unui trunchi intermediar, n general paralel cu marginea posterioar a ficatului.25 Trunchiul venos sagital (antero-posterior), mai voluminos (7-8 mm), asigur returul venos al segmentului III, fiind format la rndul su din unirea a dou ramuri: anterioar i transversal, la aproximativ 2 cm nuntrul canalului ligamentului rotund, n apropierea feei inferioare a ficatului. Pe msur ce se apropie de trunchiul principal, ramul venos devine profund, venind n raport apropiat (aproximativ 2-3 cm la stnga) cu extremitatea anterioar a recesului Rex. Trunchiul sagital ncrucieaz treimea posterioar a ligamentului falciform; astfel o hepatectomie lateral stng efectuat pe marginea sa stng, poate, n 70% din cazuri, s lezeze longitudinal vena sagital. Trunchiul venos transversal dreneaz sngele segmentului II i are un calibru mai redus dect precedentul. Vena transversal face cu trunchiul venos sagital un unghi de aproximativ 90. Trunchiul venos intermediar (mai subire dect celelalte dou) este inconstant. El se termin n 60% din cazuri n trunchiul transversal, n 38% din cazuri n trunchiul anterior (sagital) i n 10% din cazuri n unghiul format de cele dou mari trunchiuri de origine. Variaii Trunchiul anterior poate disprea, fiind nlocuit de o ven care, pornind din lobul stng, se ndreapt spre lobul drept, deschizndu-se n VHM (4% - Ton That Tung).25 Dup unirea celor trei ramuri de origine, trunchiul
scurt al VHS trece deasupra lobului Spiegel pentru a forma un trunchi comun cu VHM (dispoziie considerat modal). VHS se situeaz n profunzimea fisurii ligamentului venos (posterior, pe ultimii 2 cm) devenind tot mai superficial pe msur ce se apropie de vena cav. Astfel, n apropierea trunchiului comun, ea este acoperit doar de esutul conjunctiv al ligamentului triunghiular stng (Testut, Hata, Ciobanu - citai de Matusz16). Trunchiul comun este format prin unirea venelor hepatice mijlocie i stng i se deschide n VCI pe faa antero-lateral stng. Atunci cnd exist, are lungimea cuprins ntre 0,3-1,7 cm i orificiul de form eliptic cu diametrul de 1,70,4 cm.
4.4. Venele hepatice ale lobului caudat (Spiegel) Lobul caudat este singurul segment hepatic (Couinaud segm. I) care prezint un sistem venos eferent care dreneaz direct n vena cav inferioar. Adugndu-se venelor hepatice acestea formeaz sistemul vascular al jonciunii hepatico-cave. Numrul venelor hepatice ale lobului caudat este variabil (1-9, medie 4 - Bartlett;27 1-14 - Chevallier, 198611) dar n peste 50% din cazuri gsim mai mult de o singur ven. n general lobul caudat este drenat de una sau dou vene principale (Zuidema28). Ostiumul cav al acestor vene se gsete n treimea mijlocie sau inferioar a poriunii retro-hepatice a venei cave inferioare, adesea pe faa anterioar, lateral stng de vena suprarenal dreapt. Dar venele hepatice caudate se pot deschide ntr-o ven hepatic postero-inferioar sau stng (uneori n trunchiul comun - Ton That Tung). Dac lobul caudat se extinde retro-cav (uneori poate ncercui vena cav inferioar venind n contact cu segmentul VII - D. Bartlett i colab.27) atunci venele hepatice caudate se pot deschide pe peretele postero-lateral al venei cave inferioare. Ton That Tung numete, pe bun dreptate venele caudate - vene suprahepatice ale lobului Spiegel25 i le mparte n 2 grupe: prima este reprezentat de numeroase vene mici care se deschid n vena cav inferioar de-a lungul segmentului ei retrohepatic; a doua cuprinde vene mai mari n numr variabil de la 1 la 3: superioar, mijlocie, inferioar. Multiplele ci de drenaj venos ale lobului caudat explic posibilitatea de restabilire a cii de retur a sngelui dup ligatura uneia sau a dou vene hepatice. De aceea, Ton That Tung recomand respectarea sectorului posterior n cursul exerezelor hepatice largi, dei n prezent
34
rezecia nalt a lobului caudat, sau asociat hepatectomiei stngi extinse reprezint o tehnic perfect aplicabil n cancerul hepatic primar i mai ales secundar. Jonciunea hepato-cav (sinusul cav - Ton That Tung) Jonciunea hepato-cav reprezint din punct de vedere anatomo-chirurgical o individualitate de importan vital situat napoia masei hepatice, posterior ligamentelor ce asigur suspensia hepatic, deci extraperitoneal. Rapoartele intime ale venei cave intrahepatice cu parenchimul adiacent i scurtarea traiectului extraparenchimatos al venelor hepatice aseamn regiunea cu blocul duodenopancreatic, iar volumul vaselor participante i apropierea atriului drept, dau msura abordului dificil n chirurgia de exerez hepatic i a dramatismului leziunilor traumatice inclusiv iatrogene, la acest nivel. Zona de jonciune hepato-cav este format de deschiderea venelor hepatice principale i accesorii precum i venelor hepatice ale lobului caudat la nivelul peretelui anterior al venei cave inferioare retrohepatice. Deschiderea venelor hepatice principale se face, n raport cu diafragmul, fie n poziie nalt - 22%, fie n poziie joas - 78%.11 Acest complex vascular contract raporturi intime cu faa posterioar a ficatului i lobul caudat, reprezentnd principalul element al acestei fee. n proximitatea deschiderii venelor hepatice, disecia trebuie s in seama de prezena venei suprarenale drepte i a venelor diafragmatice.
i ductul toracic. Se descriu vase limfatice n jurul venelor hepatice, n capsula glissonian i n jurul ductelor biliare. Toate aceste vase au fost grupate n dou sisteme: superficial i profund. Vasele limfatice hepatice superficiale Se gsesc n esutul subseros areolar care acoper ntreaga suprafa a organului. Drenajul superficial se realizeaz n patru direcii (Fig.25): Spre vena cav inferioar pn la ganglionii juxtacavi. Adun limfa de la: lobul caudat, partea mijlocie a feei posterioare, partea posterioar a suprafeei convexe a ficatului a ambilor lobi n apropierea inseriei ligamentului falciform, partea posterioar a suprafeei inferioare a lobului drept. Spre vena port; sunt vase care converg i se vrs n ganglionii hepatici. Adun limfa de la: restul feei viscerale; partea anterioar a suprafeei convexe a ambilor lobi. Vase ce adun limfa din regiunea posterioar a lobului stng i care trec prin hiatusul esofagian pentru a se termina n ganglionii paracardiali. Trunchiuri (1-2) de la restul suprafeei convexe a lobului drept i care nsoesc artera frenic inferioar de-a lungul pilierului drept diafragmatic pn la ganglionii celiaci. Vasele limfatice profunde Vasele limfatice profunde formeaz trunchiuri ascendente i descendente: trunchiurile ascendente nsoesc venele hepatice, strbat hiatusul venei cave inferioare pentru a se termina n ganglionii din vecintatea VCI. trunchiurile descendente au originea n vecintatea venei porte i se vars n ganglionii hepatici.
5. LIMFATICELE FICATULUI Deoarece sinusoidele hepatice sunt foarte permeabile i permit trecerea fluidelor i a proteinelor n spaiile Disse, limfa drenat din ficat are o concentraie proteic doar cu aproximativ 6mg/dl mai sczut dect concentraia proteic plasmatic. Aproximativ jumtate din limfa format n organism n condiii de repaus ia natere n ficat. Cnd presiunea din venele hepatice la nivelul vrsrii n vena cav inferior crete cu 3-7 mmHg peste valoarea normal, cantiti crescute de fluid transudeaz n sistemul limfatic i apoi sunt eliberate prin capsula hepatic direct n cavitatea abdominal. Acest lichid este aproape plasm pur, coninnd 80-90% din concentraia proteic a plasmei normale. La valori cu 10-15mmHg mai mari dect normal, fluxul limfatic crete de 20 de ori, transpiraia de pe suprafaa ficatului crend cantiti mari de lichid numit ascit. Limfa hepatic este transportat din spaiile perisinusoidale Disse (ntre sinusoid i cordoanele hepatocitare) spre vasele cu calibru crescut din hilul hepatic
6. INERVAIA FICATULUI Plexul hepatic este cel mai mare plex derivat din plexul celiac. Primete i ramuri directe din trunchiul vagal anterior i din nervul frenic drept i nsoete artera hepatic (partea anterioar a plexului), vena port (partea posterioar a plexului) i ramurile lor pn n ficat, unde fibrele nervoase sunt n vecintatea intim a ramurilor vasculare. El conine fibre aferente i eferente (simpatice i parasimpatice). Fibrele vagale se distribuie predominant musculaturii vezicii biliare i a ductelor biliare cu rol
35
Vena cav inferioar
Gg. frenici laterali Vene hepatice
Ganglion frenic inferior Ganglion hilar i al arterei hepatice
Gg. paracardiaci
Gg. celiaci Ganglion cistic
Ganglion epiploic Vena port
Lan lombar stng Aorta Ganglion gastric drept
Ganglioni gastroduodenali Fig.25 Drenajul limfatic profund al ficatului. Limfaticele profunde i superficiale se anastomozeaz liber.
Plexul hepatic anterior pe artera hepatic Trunchi vagal anterior Ramur hepatic Trunchi vagal anterior
Trunchi vagal posterior Ganglion frenic VCI
Trunchi vagal posterior Ramur celiac Nervul splanhnic toracal mare
Plexul hepatic posterior pe vena port Ganglion celiac
Fig.26 Distribuia fibrelor nervului vag n torace i abdomenul superior. Ramura hepatic a trunchiului vagal anterior conine fibre parasimpatice i senzoriale pentru ficat. Traseul intrahepatic al acestor fibre nu este bine cunoscut. VCI - vena cav inferioar
36
motor i au efect inhibitor pe sfincterul ductului biliar. Plexul hepatic prezint trei componente: parasimpatic, simpatic, senzitiv. Componenta parasimpatic este reprezentat de: fibre preganglionare au originea n nucleul dorsal al vagului din bulb i pe calea trunchiurilor vagale (mai ales cel posterior) se distribuie ganglionilor celiaci (semilunari), prin care trec fr a face sinaps; fibrele preganglionare fac sinaps cu neuronii postganglionari care sunt situai n interiorul ficatului n spaiile porte. fibre preganglionare parasimpatice care vin pe calea trunchiului vagal anterior i care trec ntre foiele omentului mic (n pars condensa) pn n hilul ficatului; cele aproximativ 1-4 ramuri trec anterior de ramul stng al arterei hepatice proprii i se distribuie parenchimului hepatic i cilor biliare; sinapsa cu al doilea neuron eferent (postganglionar) se face n spaiile portale (Fig.26). Componenta simpatic: fibrele preganglionare simpatice au originea n coarnele laterale ale mduvei (T5-T9, n nucleul intermedio-lateral) i ajung la plexul celiac pe calea nervilor splanhnici mari. Fibrele preganglionare simpatice fac sinaps n ganglionii celiaci cu cel deal doilea neuron. Ajung la ficat pe calea plexului hepatic situat n jurul arterei hepatice. Componenta senzitiv este constituit din: fibre din nervul frenic drept care ajung la ficat i la cile biliare pe calea plexului hepatic sau direct de pe suprafaa ficatului n stratul subseros, fiind foarte dense la nivelul ariei nuda; aceste fibre explic durerea n umrul drept n afeciunile hepatobiliare i sughiul prin iritarea peritoneului hepatic; fibre senzitive care provin din ggl. spinali T7-T9 i care nsoesc fibrele simpatice; fibre senzitive care provin din ganglionii senzitivi ai nervului vag i care nsoesc fibrele parasimpatice. Plexul hepatic conine o component anterioar i una posterioar care urmeaz ramurile vasculo-biliare pn n spaiile portale. Plexul hepatic anterior conine fibre mai ales din ganglionul celiac stng i nervul vag drept, iar plexul hepatic posterior primete fibre din ganglionul celiac drept i din nervul vag stng. Exist fibre nervoase care-i pierd teaca de mielin i ptrund printre hepatocitele din lobuli. Vasele sanguine au doar inervaie simpatic, n timp ce ductele biliare au att inervaie simpatic ct i parasimpatic.
7. ANOMALIILE FICATULUI Anomaliile ficatului pot fi sistematizate29 n anomalii de: dezvoltare poziie structur. Anomaliile de dezvoltare includ: atrezia biliar intrahepatic lobii hepatici accesori ficatul polilobat hipoplazia i hipertrofia lobilor hepatici esutul hepatic heterotopic Anomaliile de poziie sunt reprezentate de: lobi supradiafragmatici situs inversus Anomaliile de structur pot fi: chistele solitare hepatice boala polichistic a ficatului hemangiomul, hemangioendoteliomul i limfangiomul
7.1. Anomaliile de dezvoltare 7.1.1. Atrezia biliar intrahepatic Aceast boal se caracterizeaz prin absena ductelor biliare interlobulare din spaiul port. Canaliculele biliare sunt prezente, iar ductele extrahepatice pot fi atrezice sau prezente i funcionale. n legtur cu originea sa s-au emis dou teorii: congenital i dobndit. Teoria congenital susine c: boala apare prin extensia atreziei biliare extrahepatice i ntreg arborele biliar are origine comun. boala apare distinct de atrezia extrahepatic, cele dou grupuri de ducte avnd o origine embrionar separat. Teoria dobndit consider c boala se datoreaz unei atrofii sau atrezii post inflamatorii. n plus, poate fi produs experimental prin ligaturarea arterelor hepatice. Argumentele n favoarea originii congenitale constau n faptul c atrezia biliar intrahepatic apare precoce i prezint o analogie evident cu atrezia biliar extrahepatic. Argumentul n favoarea originii dobndite const n faptul c boala se asociaz cu fibroza. Altman sugereaz c boala are o origine infecioas sau imunologic.34 Teoria curent a etiologiei atreziei biliare intra i extrahepatice este fibroza progresiv a elementelor epiteliale printr-un mecanism viral, toxic sau imunologic.
37
7.1.2. Lobii hepatici accesori i esutul hepatic heterotopic Lobii hepatici accesori sunt formaiuni pediculate cu vase aberante ataai feei viscerale hepatice. Aceste formaiuni au fost descoperite i pe suprafaa vezicii biliare, prezentnd un mezou de dimensiuni variabile. Lobii accesori se pot torsiona producnd ocluzii intestinale iar uneori pot fi sediul unor metastaze tumorale. n privina formrii lobilor hepatici accesori s-au emis dou ipoteze: una consider c acetia apar datorit unei dezvoltri excesive a esutului conjunctiv care comprim esutul hepatic iar alta susine c spaiul dintre lobulul accesor i ficat este constituit dintr-un grup de celule hepatice primordiale care migreaz anormal n stadiul proliferativ. Aceste malformaii apar n cadrul unor anomalii cromozomiale numerice (aneuploidie: sindromul Patau trisomia 13, sindromul Edwards trisomia 18, sindromul Down trisomia 21). esut hepatic heterotopic a fost gsit n multe organe; astfel: la nivelul pancreasului. n acest caz, canaliculul biliar al esutului respectiv se vars n ductul pancreatic. De asemenea, s-a gsit esut hepatic n glanda suprarenal sau n capsula splinei. 7.1.3. Ficatul polilobat Ficatul polilobat este n mod normal caracteristic vertebratelor inferioare. Trecerea de la ficatul polilobat la ficatul unitar, caracteristic mamiferelor superioare i
omului a fost descris de Reiner n 1945, susinnd c reducerea lobilor se realizeaz n urma apariiei unor puni hepatice interlobare. 7.1.4. Hipoplazia i hipertrofia lobilor hepatici Variaiile dimensiunilor lobilor hepatici sunt destul de frecvente, dar aceast anomalie nu este incompatibil cu viaa, putnd fi bine tolerat. Cea mai comun malformaie este hipoplazia lobului stng care este o consecin a obliterrii i fibrozei venei ombilicale stngi. Aceast anomalie poate fi depistat ocazional n urma unor examene ca: ecografia, tomografia computerizat, rezonana magnetic. Au fost descrise cazuri de hipoplazie de lob drept asimptomatice, cu hipertrofia lobului stng i cu o vezic biliar supra sau retrohepatic. Aceste cazuri au putut fi diagnosticate, de asemenea, cu ajutorul ecografiei sau a tomografiei computerizate. 7.1.5. Lobul accesor Riedel n 1888, Riedel30 descrie o prelungire de esut hepatic ce se ntindea de la lobul drept pn la nivelul ombilicului, ajungnd la concluzia c este vorba de un lob accesor hepatic cu esut viabil. Aceast prelungire care a cptat numele de lob accesor Riedel este mobil cu respiraia i uneori poate adera la flexura hepatic a colonului, putnd duce la manifestri ocluzive (Fig.27). Pacienii cu lobi accesori Riedel30 pot manifesta semnele unei colecistite. Riedel a semnalat faptul c
Fig.27 Lobi accesori Riedel.
38
lobul accesor tinde s involueze dup colecistectomie. Dick i van der Reis31,32 au descris o lam de esut hepatic asemntoare, avnd originea la nivelul lobului stng hepatic. Lobul drept era hipoplazic iar cel stng mrit, dar poziionarea corect a vezicii biliare a exclus posibilitatea de situs inversus. Un alt caz a fost semnalat de Chiba i colab.,33 de aceast dat, lama de esut hepatic avea originea n poriunea medio-inferioar a lobului stng.
7.2. Anomaliile de poziie 7.2.1. Lobul supradiafragmatic Exist referiri cu privire la prezena unor fragmente de esut hepatic la nivelul hemitoracelui drept. Acest lob ectopic este conectat cu ficatul prin intermediul unui pedicul ce trece n cavitatea toracic datorit unei agenezii pariale a muchiului diafragm (Fig.28). 7.2.2. Situs inversus Ficatul n stnga este o anomalie de poziie care apare n cazul unui situs inversus n care splina e situat n partea dreapt a etajului supramezocolic iar ficatul se poate palpa sub rebordul costal stng.
Sunt de obicei pediculate, avnd origine la nivelul feei viscerale a lobului drept hepatic iar n 10% din cazuri pot fi multiloculare. Au un perete subire, format din esut hialin, tapetat cu un epiteliu ce variaz de la columnar la pavimentos i uneori ciliat. Chistele sunt de obicei mici, pot fi septate i uneori ating o capacitate de 700 cm3, iar coninutul lor este clar sau hemoragic dar nu bilios. Spre deosebire de chistele parazitare (chistul hidatic) unde presiunea este mare, putnd fi palpate, chistele solitare sunt flasce, foarte greu de palpat i nu prezint calcifieri. Majoritatea chistelor solitare sunt asimptomatice, fiind descoperite ntmpltor, n uma examenului ecografic. Sunt bine tolerate dar cnd sunt voluminoase apare o distensie abdominal i pot da dureri. 7.3.2. Boala polichistic a ficatului Este o anomalie congenital cu transmitere autozomal dominant care de regul se asociaz cu diverticuli esofagieni, colonici, anevrisme cerebrale i rinichi polichistic. n 1918 von Meyenburg a descris un grup de ducte biliare intrahepatice dilatate ce au persistat n timpul dezvoltrii ficatului i care n final au dus la apariia bolii polichistice. De obicei, chistele sunt numeroase i msoar 1-3 cm diametru dar pot atinge i 10 cm. Sunt acoperite de un epiteliu cubic sau pavimentos n funcie de distensie. Masa total a chistelor poate atinge 70 cm sau mai mult n diametru iar coninutul este aproape ntotdeauna clar ceea ce demonstreaz c aceste dilataii nu au stabilit legturi cu adevratele ducte biliare. n majoritatea cazurilor, afeciunea nu produce disfuncie hepatic, este asimptomatic, nu pericliteaz viaa dar prognosticul depinde de evoluia rinichiului polichistic cu care se asociaz i care apare mult mai precoce. Boala se poate manifesta trziu n timpul vieii aprnd o uoar distensie abdominal. 7.3.3. Hemangiomul hepatic congenital, hemangioendoteliomul i limfangiomul Sunt malformaii congenitale vasculare ale ficatului, n prezent descoperite cu o frecven crescut cu ajutorul ecografiei i tomografiei computerizate. Hemangioamele, de obicei sunt de tip cavernos i msoar mai puin de 5 cm diametru. Hemangioendotelioamele pot fi unice sau multiple i sunt caracterizate de spaii vasculare acoperite de endoteliu cubic. Amndou afeciunile sunt caracterizate clinic prin hepatomegalie progresiv, hemangioame cutanate i insuficien cardiac congestiv. Au evoluie similar cu hemangioamele cutanate, cu mrire progresiv, pn la vrsta de 2 ani, apoi stabilizare i regresie n jurul vrstei de 3 ani. Acest sindrom este
7.3. Anomalii de structur 7.3.1. Chistele solitare Chistele solitare i boala polichistic a ficatului fac parte din grupa chistelor hepatice nonparazitare. Chistele solitare hepatice sunt structuri ce provin din fuziunea anormal a cilor biliare, avnd etiologie neprecizat.
Fig.28 Lob supradiafragmatic.
39
asociat cu apariia de echimoze subcutanate i hemoragii tisulare. Limfangiomul hepatic este o boal foarte grav. Poate interesa doar ficatul sau poate fi parte a unui proces generalizat care include i alte organe (limfangiomatoz).
1953 22. Tuchmann-Duplessis H., Haegel P., Illustrated human embryology, Masson, Paris, 1972 23. Ispas Al.T., Filipoiu F., Lupu G., Popescu D., Tomescu R., Esophageal porto-caval anastomoses. Critical view of the hypothesis of F.C. Carvalho, 11th European Anatomical Congress, Timisoara, Romania, 10-13 September 1998 24. Healey J.E. Jr., Schroy P.C., Sorensen J.R., The intrahepatic distribution of the hepatic artery in man, J. Int. Coll. Surg., 20:133, 1953 25. Ton That Tung. La vascularisation veineuse du foie et ses applications aux rsections hpatiques. Thse Hanoi, 1939 26. Ton That Tung. Chirugie d'excerese du foi. Ed. Langue Etrangre, Hanoi, 1962 27. Bartlett D.L., Fong Y., Gallbladder Cancer. In: Hepatobiliary Cancer, Blumgart L.H., Fong Y., Jarnagin W.R., eds. American Cancer Society and BC Decker, Inc., 2000 28. Zuidema G.D., Shackelfords surgery of the alimentary tract, Ed. WB Saunders Com, vol. III, 1996 29. Constantinoiu S., Mate I.N., Miron A., Voiculescu B., Icterul litiazic, Ed. Regina din Arcadia, 1998 30. Riedel I., Uber den zungenformingen Fortsatz des rechten Leberlappens und seine pathognostische Bedeutung fur die Erkrankung der Gallenblase nebst Bemerkungen uber Gallensteinoperationen. Berl Klin Wschr, 25:577-602, 1888 31. Dick J., Riedels lobe and related partial hepatic enlargements. Guy Hosp Rep., 100:270-277, 1951 32. van der Reis L., Clark A.G., McPhee V.G., Congenital hepatomegaly, California Med., 85:41-42, 1956 33. Chiba S., Suzuki T., Kasai T., A tongue like projection of the left lobe in human liver, accompanied with lienorenal venous shunt and intrahepatic arterial anastomosis, Okajimas Folia Anat Jpn, 68:5166, 1991 34. Altman R.P., Infantile obstructive jaundice. In: Schiller M., ed., Pediatric surgery of the liver, pancreas and spleen. Philadelphia W.B. Saunders, 62, 1991 35. Lampugnani M.G., Resnati M., Raiteri M, Pigott R., Pisacane A., Houen G., Ruco L.P., Dejana E., A novel endothelialspecific membrane protein is a marker of cell-cell contacts. J Cell Biol., 118:1511-1522, 1992 36. Baldwin H.S., Shen H.M., Yan H.C., DeLisser H.M., Chung A., Mickanin C., Trask T., Kirschbaum N.E., Newman P.J., Albelda S.M., et al., Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1/CD31): alternatively spliced, functionally distinct isoforms expressed during mammalian cardiovascular development., Development, 120:2539-2553, 1994 37. Fina L., Molgaard H.V., Robertson D., Bradley N.J., Monaghan P., Delia D., Sutherland D.R., Baker M.A., Greaves M.F., Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells, Blood, 75:2417-2426, 1990 38. Young P.E., Baumhueter S., Lasky L.A., The sialomucin CD34 is expressed on hematopoietic cells and blood vessels during murine development, Blood, 85:96-105, 1995
BIBLIOGRAFIE
1. Bismuth H., Surgical anatomy and anatomic surgery of the liver, World J. Surgery, 6:3-9, 1982 2. Bismuth H., Chiche L., Adam R., Castaing J. et al., Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients, Ann Surg., 218:145-151, 1993 3. Bismuth H., Aldridge H.C., Kunstliger M., Macroscopic anatomy of the liver, Oxford textbook of clinical hepatology, vol. 1, McIntyre N., Benhamon J.P., Bircher J., Rizzetto M., Oxford University Press, 1991 4. Couinaud C., Intrahepatic anatomy, Application to liver transplantation, Ann. Radiol. Paris, 37:323-333, 1994 5. Hamilton W. J., Boyd J. D., Mossman H. W., Human Embryology. Prenatal development of form and function, 4th ed. Heffer, Cambridge, 1972 6. Langman M.D., Medizinische embryology, 8th, Ed. Thieme, Stuttgart, 1991 7. Arey, L.B., Developmental Anatomy, 7th ed., Revised. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1974 8. Larsen W.J., Human embryology, 2nd edition, Churchill Livingstone, New York, 1997 9. Andronescu A., Anatomia dezvoltrii omului. Embriologie medical, Ed. Medical, Bucureti, 1987 10. Grays Anatomy, Williams P.L., ed., Churchill Livingstone, 1995 11. Chevallier J.M., Le carrefour hepatocave: aspects anatomo chirurgicaux actuels. Apropos de 32 dissections, Journal de Chir., Paris, 123:689-699, 1986 12. Papilian V., Anatomia omului, vol. II, Splanhnologia, Ed. didactic i pedagogic, Bucureti, 1979 13. Fgranu I., Ionescu Bujor C., Chirurgia ficatului i a cilor biliare intrahepatice, Ed. Academic, 1967 14. Couinaud C., The parabiliary venous system, Surg. Radiol. Anat., 10:311-316, 1988 15. Couinaud C., Anatomie de labdomen, T II G., Doin & Cie, 1983 16. Matusz P.L., Segmentarea hepatic, Ed. Orizonturi Universitar, 1998 17. Ton That Tung, Les resectiones majeures et mineures du foie, Ed. Masson, Paris, 1979 18. Popescu I., Actualiti n chirurgia ficatului n Actualiti n chirurgie, Ed. Celsius, Bucureti, 1998, pp. 177-192 19. Couinaud C., Un scandale: segment IV et transplantation du foie, J. Chi. Paris, 130:443-446, 1993 20. Goldsmith N.A., Woodburne R.T., Surgical anatomy pertaining to liver resection. Surgery, Gynecology and Obstetrics, 195:310-318, 1957 21. Healey J.E. Jr., Schroy P.C., Anatomy of the biliary ducts within the human liver: analysis of the prevailing pattern of branchings and the major variations of the biliary ducts. Arch Surg, 66: 599-616,
40
CAPITOLUL
Cap.3 HISTOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI I A CILOR BILIARE Cristina VIDULESCU, Laureniu Mircea POPESCU
HISTOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI I A CILOR BILIARE

Laureniu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 2. ORGANIZAREA HISTOLOGIC A FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 2.1. Structur general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 2.2. Tracturile portale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 2.3. Organizarea parenchimului hepatic: lobulul hepatic clasic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 2.4. Cile biliare intrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 2.5. Vasele sanguine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 2.6. Limfaticele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 2.7. Nervii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 2.8. Modaliti alternative de interpretare a structurii histologice a ficatului . . . . . . . . . . .49 2.8.1. Lobulii clasici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 2.8.2. Lobulii portali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 2.8.3. Acinii hepatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 2.9. Zonarea lobulilor i a acinilor hepatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 3. CELULELE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 3.1. Numr i tipuri de celule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 3.2. Celulele sinusoidelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 3.3. Celulele din spaiul perisinusoidal (Disse) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 3.4. Celulele parenchimului hepatic - hepatocitele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 3.5. Canaliculele biliare interhepatocitare, originea sistemului de ci biliare . . . . . . . . . .67 3.6. Celulele ductelor biliare intrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 3.7. Celulele spaiului portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 3.8. Celulele progenitoare: celule stem i celule ovale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 4. MATRICEA EXTRACELULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 5. CILE BILIARE EXTRAHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 5.1. Ductele biliare extrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 5.2. Vezica biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 5.3. Vasele, limfaticele i nervii vezicii biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78
1. INTRODUCERE Structur Ficatul este cea mai mare gland (i cel mai mare organ) din organismul uman, cu greutatea de ~1500 g la adult, reprezentnd ~2% din greutatea corpului. Unicitatea ficatului ca organ este dat de poziia sa strategic ntre cele dou teritorii majore ale sistemului vascular: sursa sanguin aferent major (75%) este vena port, prin care primete sngele venos de la tubul digestiv subdiafragmatic, pancreas i splin, iar artera hepatic (25%) aduce din circulaia general, snge oxigenat. Sngele din aceste dou surse, cu un debit de 1 ml/min/g de esut, se amestec n sinusoidele hepatice, unde moleculele au acces direct la celulele hepatice. Sngele care prsete ficatul este vrsat prin venele hepatice n vena cav inferioar. De la ficat la duoden pleac sistemul de ci biliare intrahepatice i extrahepatice, prin care se elimin bila produs (n cantitatea de cca 1 litru/zi) de celulele hepatice. Cea mai mare parte a bilei ajunge nti n vezica biliar, unde se concentreaz de cca 10 ori i este pstrat pn se descarc n duoden, ca rspuns la ingestia de alimente. Ficatul const din miriade de uniti morfofuncionale microscopice. Acestea au fost numite tradiional lobuli hepatici, marcai de repere microvasculare - venule hepatice eferente centrale (vene centrolobulare) i triade portale periferice (spaii Kiernan), ntre care se ntind coloane radiare de celule hepatice (hepatocite), alternnd cu sinusoide. Un concept mai funcional este acela modern de acini hepatici, n care reperele sunt schimbate, punndu-se n centru ramurile terminale arteriale hepatice nutritive, sursa de snge oxigenat, situate alturi de ramurile terminale portale i biliare. Fiecare acin este divizat n trei zone funcionale, n funcie de distana de la vasele nutritive.1,2,3 Funcii Gndirea esoteric veche considera ficatul ca sediu al sufletului. Gndirea raionalist a acumulat dovezi experimentale pentru un numr impresionant de funcii hepatice interdependente, vitale pentru organism: sinteza proteinelor proprii (hepatocitare): receptori, enzime, transportori, pompe, care ndeplinesc funciile hepatice; prelucrarea moleculelor alimentare, absorbite din tubul digestiv, aduse la ficat de sngele portal: - metabolismul glucidelor, lipidelor, aminoacizilor; - detoxifierea i inactivarea substanelor potenial toxice prin oxidare sau conjugare, pentru a forma produi inofensivi, care sunt excretai
prin bil i ajung din nou n intestin, de unde se elimin (sau se reabsorb); controlul homeostaziei: stocarea i/sau eliberarea n snge a moleculelor prelucrate, ce sunt apoi transportate la celulele din organele i esuturile organismului; un exemplu este meninerea constant a glicemiei, prin capacitatea de a prelua i depozita glucoza sub form de glicogen i de a elibera glucoza - surs important de energie cnd e necesar; ureogeneza: detoxifierea amoniacului rezultat din metabolismul aminoacizilor exogeni i endogeni printr-un ciclu de reacii - ciclul ureei, cu formarea moleculelor hidrosolubile de uree i eliberarea lor n snge pentru a fi excretate de rinichi; prelucrarea unor molecule endogene: glucide, lipide, aminoacizi, hormoni; de exemplu conversia tiroxin (T4) - triiodotironin (T3); secreie endocrin - sinteza i secreia n snge a majoritii proteinelor plasmatice; secreie exocrin - sinteza i secreia de bil: ca gland exocrin asociat tractului digestiv, ficatul produce continuu bila, un fluid care este n final excretat n duoden, prin sistemul de ci biliare; bila faciliteaz digestia, prin emulsionarea grsimilor alimentare, cu formarea de micele, care sunt mai repede absorbite de ctre epiteliul intestinal; de asemenea, prin bil se realizeaz i: - eliminarea bilirubinei din snge, - traficul de IgA: funcie accesorie imun, - eliminarea substanelor detoxifiate; funcie de aprare imunologic - filtrarea sngelui prin fagocitarea materialelor strine de ctre macrofagele ficatului; hematopoieza prenatal i reglarea hematopoiezei n viaa postnatal.
2. ORGANIZAREA HISTOLOGIC A FICATULUI 2.1. Structur general Ficatul este un organ parenchimatos, compus din urmtoarele compartimente: hepatocite, celule epiteliale majoritare, aezate n cordoane radiare; capilare sinusoide - calea final comun pentru cele dou sisteme vasculare aferente - venos portal i arterial hepatic, ce se vars ntr-o ven hepatic eferent central, origine a venelor hepatice eferente; spaiul perisinusoidal, spaiu de schimb situat
43
Laureniu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI
SINUSOID HEPATIC CELULA KUPPFER Spaiu perisinusoidal Disse
CELULE ENDOTELIALE
HEPATOCIT
Nucleu Domeniu lateral
CORDON HEPATIC
MICROVILI n domeniul sinusoidal
CANALICUL BILIAR n domeniul biliar
LOBL HEPATIC CLASIC

Venula hepatic eferent central (centrolobular)
Cordoane de hepatocite
Sinusoide hepatice
Ramuri terminale - portale - arteriolare - biliare
SPAIU PORTAL CU TRIADA PORTAL

Arter hepatic
Ven port
Duct biliar interlobular
Fig.1 Componentele histologice ale ficatului.

44
ntre hepatocite i sinusoide, n care se afl celule perisinusoidale; ci biliare: canaliculele biliare interhepatocitare, dependine ale hepatocitelor, se continu cu ductele biliare intrahepatice, ce se vars n ductele biliare extrahepatice; tracturi (spaii) portale, reprezentnd ramificaii din eafodajul de esut conjunctiv, care acoper ficatul i nsoesc n ramificarea lor, vasele, nervii, limfaticele, ductele biliare, aa nct fiecare spaiu portal conine cte un element vascular, biliar, limfatic, nervos, de acelai ordin de ramificare, nglobate n esut conjunctiv lax. Volumul relativ al componentelor ficatului este prezentat n Tabelul 1.
Tabel 1 Volumul relativ al componentelor parenchimului hepatic.4 COMPARTIMENT SPAIUL INTRALOBULAR* Hepatocite Sinusoide SPAIUL EXTRALOBULAR Spaiu portal - esut conjunctiv - ramuri ven port - ramuri arter hepatic - limfatice Vene centrale Vene hepatice 70,6 1,1 22,3 0,3 7,1 0,5 4,3 0,4 2,0 0,2 1,8 0,4 0,2 0,02 0,08 0,06 1,4 0,1 1,3 0,2 % din volumul ficatului
2.2. Tracturile portale Capsula Glisson, format din esut conjunctiv dens, gros de 70-100 m, acoper toat suprafaa ficatului i este acoperit pe majoritatea suprafeei de mezoteliul peritoneal, cu excepia unei mici arii unde faa superioar vine n contact direct cu diafragma. Ea este mai groas pe faa inferioar, n dreptul hilului, numit i porta hepatis, pe unde intr vasele sanguine i nervii, i pe unde pleac ductele biliare hepatice drept i stng. Travee de esut conjunctiv pleac din capsul i se ramific n parenchimul hepatic, nsoind n traiectul lor vasele sanguine i limfatice, nervii i ductele biliare. Ficatul are 2 lobi, marcai la suprafa de inseria ligamentului falciform pe faa superioar (vezi anatomia), dar distribuia arborelui vascular i biliar, st la baza mpririi n lobi, sectoare, segmente, lobuli. La om, esutul conjunctiv este distribuit de-a lungul arborelui vascular i biliar, fiind concentrat n spaii prismatice triunghiulare - spaii portale Kiernan (tracturi portale interlobulare) - n jurul unei triade portale, formate dintr-o ramur a venei porte, o ramur a arterei hepatice, ambele cu caracter preterminal i o ramur a sistemului de ducte biliare de acelai ordin de ramificare. De fapt, termenul de triad ar trebui nlocuit cu acela de tetrad, deoarece n spaiul portal se afl i un al patrulea element, un vas limfatic, originea sistemului de limfatice.
*Se exclud reeaua de reticulin, canaliculele biliare intralobulare.
2.3. Organizarea parenchimului hepatic: lobulul hepatic clasic Parenchimul hepatic uman apare continuu, printre spaiile portale, fr limite clare ntre lobuli.
Epiteliul su are un aspect uniform n toat masa organului: hepatocite dispuse n cordoane (lame) radiare, alternnd cu capilare sinusoide, ce converg radiar spre o ven central. Continuitatea lamelor de hepatocite este ntrerupt doar de prezena din loc n loc a spaiilor portale. Lobulul hepatic a fost descris de Kiernan (1833)8 ca unitate structural i funcional a ficatului. De aceea, este numit lobul clasic, pentru a-l distinge de alte uniti, descrise ca urmare a unor concepii mai recente asupra arhitecturii ficatului (vide infra). Reperele lobulului clasic. Alternana venelor centrale i a spaiilor portale triunghiulare, creaz repere, n raport cu care se pot trasa pe seciuni arii poligonale repetitive, care au n centru cte o ven central, iar la periferie cteva spaii portale (de obicei dou trei) (Fig.1,2). Forma i mrimea. Reconstrucia spaial a seciunilor sugereaz o unitate morfologic cu form spaial de prism hexagonal, cu diametrul de aproximativ 0,7 mm i lungimea de 2 mm. Spaiul portal (Fig.2-4) poate fi privit i ca locul de ntlnire a trei unghiuri ale acestor prisme hexagonale. El apare pe seciune ca o zon mic, triunghiular, cu esut conjunctiv, care nvelete o
45
LOBL HEPATIC
Venul hepatic eferent (centro-lobular)
Plex periductal
TRACT PORTAL
Duct biliar interlobular
Arteriol hepatic terminal
Limfatic portal Ven portram interlobular
Arter hepaticram interlobular Venula de racord
Venul portal terminal perilobular
Duct biliar terminal
Sinusoide
Fig.2 Tractul portal (spaiu portobiliar Kiernan) si ramificaiile terminale ale elementelor vasculare i biliare.
ramur a arterei hepatice, o ramur a venei porte, ambele cu caracter preterminal i o ramur a sistemului de ducte biliare cu acelai ordin de ramificare. Conine i un limfatic origine a sistemului de vase limfatice. Ramurile portale terminale apar lateral la scurte intervale de-a lungul ramurilor portale (v. Fig. 2) i apoi, prin mici venule de racord, conflueaz cu sinusoidele hepatice, capilare cu perete subire, care ocup spaiile dintre lamele radiare de celule hepatice i se vars n vena central (centrolobular). Astfel, celulele hepatice sunt expuse unui volum mare de snge care curge centripet n sistemul labirintic de sinusoide. Bila este secretat continuu, ntr-o reea de canalicule biliare intercelulare, cuprinse ntre lamele de celule hepatice i curge centrifug spre ducte terminale periferice, care se deschid n ductele biliare din spaiile portale. Sngele i bila sunt n contracurent.
2.4. Cile biliare intrahepatice (Fig.3) La periferia lobulului hepatic clasic (n axul acinului hepatic, vide infra), canaliculele biliare conflueaz n ductule terminale (Hering), numite i colangiole. Peretele cilor biliare este format din celule biliare turtite, aezate pe o membran bazal. Ductele biliare interlobulare (diametrul de 30-40 m) fac parte din triada portal, alturi de arteriola hepatic i venula portal din spaiul portal. Peretele lor este format dintr-un epiteliu simplu cuboidal sau columnar, aezat pe o membran bazal. Ductele septale continu ductele interlobulare, progresiv mai mari, cptuite cu epiteliu cuboidal i columnar, care capt progresiv o tunic fibroas cu numeroase fibre elastice i o muscular fin. Ele converg n porta hepatis n ductele hepatice drept i stng, care iniiaz sistemul de ducte biliare extrahepatice (vide infra).
46
Canalicule Celule endoteliale biliare sinusoidale intralobulare
Arteriol hepatic
A V h D
Ven port
Pasaje Hering
Ducte biliare interlobulare
Fig.3 Tract portal i ramificaiile intralobulare ale canaliculului biliar interlobular. 2.5. Vasele sanguine Ficatul are o circulaie cu caracteristici speciale: e situat ntre sistemul portal i circulaia general. Vascularizaia aferent este dubl: venoas i arterial. Vena port este vasul aferent principal (75%) prin care vine snge venos de la tubul digestiv, splin i pancreas. Astfel, sngele ce vine la ficat aduce substanele absorbite n intestin, produsele distrugerii hematiilor n splin i hormoni ai pancreasului endocrin. - Dup ce intr prin porta hepatis, vena port se divide n vene interlobare, care la rndul lor se divid n vene conductoare cu diametrul de cca 400 m i perei foarte subiri, comparativ cu vene de acelai calibru din alte localizri. Ele se divid n vene interlobulare. - Acestea din urm se ramific n vene mai mici, venule portale, cu diametrul de cca 280 m i perete foarte fin, pe care le gsim n spaiile portale (vezi Fig.4), formnd triada portal alturi de o ramur a arterei hepatice i un duct biliar (toate cu un traiect paralel cu cel al venei centrale). - Din acestea se formeaz ramuri terminale laterale, numite venule portale terminale sau venule perilobulare, ce emerg la mici intervale de-a lungul precedentelor. Ele merg de-a lungul limitelor lobulilor clasici i se ramific n scurte venule de racord, care se vars n sinusoide (vezi Fig.2). Artera hepatic, ramur din trunchiul celiac, aduce restul (25%) sngelui aferent. - La intrarea prin porta hepatis, artera hepatic se ramific n artere interlobare i interlobulare. - Majoritatea sngelui arterial este distribuit prin capilare esutului conjunctiv al ficatului, iar un
Fig. 4 Spaiu portal: V - venul portal; A - arteriol hepatic; D - ducte bilare interlobulare; s - sinusoide; h - hepatocite; sgeat - spaiul portal. Coloraie tricrom Masson. volum mai mic ajunge la arteriolele hepatice din triadele portale. - Acestea dau arteriole laterale terminale, care se deschid n sinusoide i alte ramuri mici care se capilarizeaz n jurul ductului biliar al triadei, formnd plexul peribiliar sau periductal. Acesta din urm se deschide direct n sinusoide, nu n venulele portale, cum se credea nainte de studiul microvascularizaiei la microscopie electronic de scanning (SEM).9,10,13 Astfel, o mare parte din sngele arterial ajunge la sinusoide indirect, prin plexul peribiliar. Vascularizaia bogat a ductelor biliare sugereaz posibilitatea ca unii constitueni ai bilei s fie reabsorbii n trecerea lor prin ductele biliare intrahepatice. Sinusoidele (v. Fig.1,2) - Funcia primar a circulaiei hepatice (schimbul de molecule ntre snge i hepatocite) este dus la ndeplinire n sinusoidele hepatice, care formeaz n lobuli un plex tridimensional complicat, totaliznd o suprafa de schimb enorm pentru schimbul metaboliilor ntre snge i hepatocite. - Sngele arterial i cel venos se amestec n sinusoide, astfel c hepatocitele nu sunt niciodat expuse unui snge complet oxigenat. Fiecare celul din cordoanele radiare de hepatocite este expus pe un versant sau, mai des, pe dou, la sngele care curge prin sinusoide. - Sinusoidele hepatice sunt mai largi dect capilarele obinuite, iar pereii lor, formai dintr-un singur rnd de celule endoteliale turtite, se adapteaz suprafeei lamelor de hepatocite care le nconjoar pe toate prile. - Sunt ns separate de hepatocite printr-un spaiu ngust numit spaiu perisinusoidal Disse.
47
p v
Fig 5. Lobulul clasic; parenchim hepatic uman. Lobulii hepatici nu sunt clar delimitai prin esut conjunctiv. v - venule centrale (centrolobulare) p- spaii portale Coloraie HE.
v p
Vascularizaia eferent. Sngele prsete sinusoidele prin vena central (venul centrolobular, venul hepatic terminal), de unde trece apoi n venele sublobulare. Venele sublobulare merg n unghi drept fa de venele centrale. Ele au o adventiie bine dezvoltat format din fibre de colagen i elastice, aezat direct sub endoteliu, deoarece tunica medie lipsete. Ele se deschid n venele colectoare. Acestea din urm converg pentru a da n final venele hepatice (dou sau mai multe). Venele hepatice nu au valvule, dar au o tunic medie bine dezvoltat. Ele se vars n vena cav inferioar.
Ficatul produce o mare cantitate de limf, 1/4 pn la 1/2 din limfa ce ajunge n canalul toracic. Limfa hepatic colecteaz molecule mari i mici, proteine plasmatice, detritusuri celulare, bacterii, substane strine i fluid. Difer de limfa format n alte regiuni prin coninutul mare de proteine plasmatice. Conine proteine (3-5%), albumin n cea mai mare parte. Coninutul n electrolii este asemntor cu al plasmei, dar raportul albumine/globuline este mai mare dect n plasm. Cnd eferena venoas este obstrucionat, presiunea din sinusoide crete, producia de limf n spaiul perisinusoidal crete, ceea ce joac un rol n favorizarea ascitei.
2.7. Nervii 2.6. Limfaticele n interiorul lobulilor nu au fost descrise limfatice, originea reelei limfatice se afl n capilarele limfatice din spaiul portal, spre care curge fluidul ce rmne necaptat de hepatocite. Plasma, ce iese prin fenestraiile sinusoidelor, merge prin spaiile Disse,14 ntr-o direcie contrar curgerii sngelui, strecurndu-se n spaiile Mall15 din jurul ramurilor terminale ale venei porte i ale arterei hepatice de la periferia lobulilor clasici (n axul acinilor hepatici). De aici, intr n capilarele limfatice care nsoesc vasele sanguine i ductele din triada spaiului portal. Ele se continu cu reeaua de limfatice, care este paralel cu ramurile venei porte, de la spaiile portale interlobulare pn la porta hepatis. n final, 80% din limfa hepatic se vars n canalul toracic, iar restul dreneaz n reeaua de limfatice care nsoete venele hepatice.18 Plexul nervos hepatic conine: fibre simpatice din ganglionii simpatici T7-T10, care fac sinaps n plexul celiac;20 fibre parasimpatice din nervii vagi drept i stng; fibre din nervul frenic drept. Nervii efereni vegetativi se ramific odat cu arborele vascular i pot fi observai n esutul conjunctiv din jurul triadelor portale. Fibrele simpatice inerveaz vasele sanguine. Fibrele parasimpatice inerveaz ductele biliare. La oarece i obolan fibrele nervoase vin n contact numai cu celulele din regiunea periportal a lobulului clasic.19 La om i la alte specii fibrele nervoase se gsesc peste tot n lobul. Terminaii simpatice adrenergice, axoni amielinici, se pot vedea n spaiul perisinusoidal Disse, foarte aproape de hepatocite.21
48
LOBUL CLASIC LOBUL PORTAL
Fig.6 Interpretri alternative ale structurii parenchimului hepatic: - lobul clasic - lobul portal - acin hepatic cu zonare.
ACIN
2.8. Modaliti alternative de interpretare a structurii histologice a ficatului Majoritatea glandelor exocrine sunt compartimentate de esut conjunctiv n lobi i lobuli, iar parenchimul lor este format din grupuri de celule epiteliale, formnd acini, ce se vars la extremitile unui arbore de ducte excretorii. Ficatul este diferit, prin dispoziia particular a esutului conjunctiv, care nu delimiteaz lobulii (Fig.5) i prin poziia sa unic n raport cu sursele de snge arterial i venos. Delimitarea unitii morfofuncionale de baz poate fi fcut conform unor linii imaginare, care pot fi trasate n cel puin 3 moduri (Fig.6): 1. lobulul clasic, centrat de venula central; 2. lobulul portal, centrat de spaiul portal; 3. acinul hepatic, centrat de vasele aferente cu caracter terminal. Evident c cele trei interpretri nu intr n conflict, ci sunt moduri alternative de a defini unitile morfofuncionale ale parenchimului hepatic. 2.8.1. Lobulii clasici (Fig.5-8, v. Fig.1) Definiie. Lobulul clasic este definit prin localizarea central a venulei hepatice eferente (venei centrale
sau centrolobulare) i localizarea periferic a ramurilor vasculare preterminale din spaiul portal i prin distribuia radiar a sinusoidelor, alternativ cu lamele de hepatocite. Forma este de prism hexagonal. Axul central este dat de venula hepatic terminal (vena central sau centrolobular). Limitele sunt marcate de spaii portale cu triade portale. Fluxul sanguin i biliar. Sngele curge centripet prin sinusoide, iar bila curge centrifug prin canaliculele biliare intercelulare. Semnificaie. Conceptul de lobul clasic permite nelegerea clar a raportului dintre morfologia ficatului i funciiile sale exo- i endocrin. Lobulul clasic pare a fi adevrata unitate anatomic a parenchimului hepatic, mai ales din perspectiva histologiei comparate: la unele animale (porc, urs, cmil), aceast unitate este clar demarcat prin septuri aproape complete de esut conjunctiv (v. Fig.7). 2.8.2. Lobulii portali (v. Fig.6) Pe la nceputul secolului XX a fost propus o alt interpretare a organizrii ficatului, lobulul portal. Definiie. Lobulul portal este o mas de parenchim n jurul fiecrui spaiu portal, cuprinznd acele celule care secret bila ce se vars n ductul biliar al acelui spaiu portal.
49
Fig.7 Lobulul clasic. Ficat de porc. Lobulii sunt delimitai complet prin esut conjunctiv. Coloraie tricrom Masson. Micrografie. Form. Pe seciune are form triunghiular, iar forma spaial se nscrie ntr-o prism triunghiular. Axul central trece prin ductul biliar al triadei dintr-un spaiu portal. Limitele periferice deseneaz un triunghi, cu cte o venul hepatic terminal (ven central) n fiecare din cele trei unghiuri. Comparaie cu lobulul clasic. Include sectoare din trei lobuli clasici adiaceni unui anume spaiu portal. Semnificaie. Se argumenteaz c aceast mprire concord cu cea a altor glande exocrine n care vascularizaia lobulilor pleac de la vase axiale, iar produsul secretat se vars ntr-un duct central colector. Totui, ea nu este unanim acceptat. 2.8.3. Acinii hepatici (Fig.9) Majoritatea cercettorilor prefer acinul hepatic (Rappaport, 1958)22 ca unitate elementar structural i funcional a ficatului . Definiie. Acinul const dintr-o mas de celule, vascularizat de ramuri terminale ale venei porte i arterei hepatice i drenat de cea mai mic ramur din sistemul de ducte biliare. Form. Ovoid sau romboid. Axe. Axul su mic este paralel cu ramurile laterale cu caracter terminal ale fiecrei arteriole hepatice, venule portale i duct biliar. El unete dou spaii portale adiacente, situate la capetele axului. Axul lung al acinului este o linie imaginar care unete cele dou vene centrale din lobulul clasic, situate la fiecare extremitate a acestui romboid i acum numite venule hepatice terminale, reprezentnd originea sistemului de vene hepatice. Comparaie cu lobulul clasic. Acinul include cte un sector din doi lobuli clasici adiaceni.
50
Fig.8 Lobulul clasic. Ficat uman. Microvascularizaie. Se observ zonarea lobulului: zona 1 primete cea mai bogat aferen arterial. Injecie intrarterial cu tu de China. Micrografie x 100. Reprodus cu permisiune din: L.M. Popescu et al. - Atlas de Histologie, Editura Medical, Bucureti, 1995. Semnificaie. Acinul a fost adoptat pentru c a uurat explicarea degenerrii celulelor hepatice, care apare dup atacul hipoxic sau toxic asupra ficatului, ca i a evoluiei ulterioare: regenerare sau ciroz hepatic. Acinul a devenit baza consideraiilor actuale asupra funciei hepatice, deoarece permite explicarea zonrii parenchimului hepatic, n legtur cu distana fa de arteriola hepatic terminal nutritiv, ce aduce snge oxigenat.23
2.9. Zonarea lobulilor i a acinilor hepatici Acum 70 de ani, la microscopul optic, n lobulul clasic, au fost observate diferene n aspectul hepatocitelor, n trei zone concentrice. S-a interpretat c aceste variaii reflect gradul de activitate metabolic a celulelor din aceste trei zone. O zon la periferia lobulului a fost desemnat ca zon cu funcie permanent, o zon intermediar ca zon cu funcie variabil, iar zona din jurul venei centrale zon de repaus permanent.24 tiind c sngele intr n lobulul clasic pe la periferie i iese prin vena central, s-a dedus c activitatea hepatocitelor depinde de localizarea lor n raport cu concentraia oxigenului de-a lungul traiectului sinusoidelor. Celulele de la periferie ar fi situate mai favorabil, cele mijlocii mai puin, iar cele din jurul venei centrale ar fi expuse la snge cu mai puin oxigen i metabolii.27 Aceast interpretare a fost sprijinit de observaiile patologilor asupra necrozei centrolobulare ce se instaleaz n strile patologice cu hipoxemie. Concepia actual este c heterogenitatea citolo-
TRIADA PORTAL
RAMURI TERMINALE - ARTERIALE - PORTALE - BILIARE VENUL HEPATIC TERMINAL (CENTROLOBULAR)
ACINUL HEPATIC
Fig.9 Arhitectura acinului hepatic. Prisma hexagonal (n galben) ar corespunde lobulului hepatic clasic. gic a hepatocitelor nu depinde n totalitate de gradientul oxigenului disponibil, ci i de ali factori mai puin cunoscui, dar mprirea n zone este justificat. Aceasta a fost aplicat acinilor hepatici, astfel: zona 1 - o zon elipsoidal, n jurul arteriolei hepatice i venulei portale terminale; zona 2 - intermediar; zona 3 - celulele de la extremitile acinului (spre vena central) (v. Fig.6-8). Sngele curge strbtnd pe rnd aceste zone i pleac prin ramurile terminale ale venei hepatice (venele centrale) pe la extremitile acinului. De-a lungul cordoanelor de celule hepatice pot fi demonstrate diferenele de comportament, ultrastructur i activitate enzimatic ntre hepatocitele din zone diferite: zona 1 - sunt primele care primesc oxigenul i substanele nutritive sau toxice din snge; - mor ultimele cnd circulaia este afectat i se regenereaz primele; - sunt primele afectate n cazul ocluziei i stazei biliare; - predomin enzimele metabolismului oxidativ i ale gluconeogenezei, respectiv glicogenogenezei; zona 3 - sunt ultimele care primesc ce a mai rmas din oxigen i substanele din snge; - sunt primele care arat semne de necroz ischemic (necroz centrolobular); - reacioneaz ultimele la ocluzia i/sau staza biliar; - sunt primele care se ncarc cu lipide, consecutiv atacului toxic sau hipoxic; - celulele sunt foarte bogate n enzime implicate n glicoliz i n metabolizarea lipidelor i a medicamentelor; zona 2 - celulele au o configuraie funcional intermediar. Toate hepatocitele au probabil aceleai potenialiti, dar ele exprim diferene n ultrastructur i funcie, n relaie cu concentraia oxigenului i a altor molecule din zona lor acinar. Hepatocitele din orice zon au capacitatea de a-i schimba structura i funcia ca rspuns la modificarea micromediului nconjurtor. De exemplu, administrarea de fenobarbital induce o hipertrofie a reticulului endoplasmic neted (REN), care iniial are loc numai n hepatocitele zonei 1, dar dac ea este continuat timp de 10 zile, hipertrofia REN i,
51
h s
k h
li e Ito h
Fig.10 Parenchim hepatic, cordoane de hepatocite alternnd cu sinusoide. h- hepatocite; e-celule endoteliale; k-celule Kupffer; li-limfocit; Ito- celul Ito; Coloraie HE. Micrografie x 1000.
concomitent, creterea asociat a enzimelor de metabolizare a medicamentului se produc i n zona 2 i, n final, n zona 3.
sursa meninerii i regenerrii parenchimului hepatic.58 (Vezi Tabelul 2)
3.2. Celulele sinusoidelor (Fig.11-14) 3. CELULELE 3.1. Numr i tipuri de celule Exist aproximativ 202x103 celule/mg de esut n ficatul uman normal. Ele sunt grupate, pe criteriul localizrii, n: hepatocite (celule hepatice parenchimatoase), celule ale sinusoidelor i celule perisinusoidale (Fig.10). La acestea se adaug: celule biliare care formeaz peretele cilor biliare intrahepatice, celulele din spaiul portal5 precum i celulele progenitoare (stem), considerate Tabelul 2 Volumul relativ ocupat de diferite tipuri celulare din ficat. CELULE EPITELIALE HEPATOCITE CELULE BILIARE MEZENCHIMALE ENDOTELIALE KUPFFER STELATE (ITO) % 65 60 5 35 19 15 1 SINUSOIDE SPAIU PERISINUSOIDAL SPAIU PERISINUSOIDAL ? PARENCHIM DUCTE BILIARE INTRAHEPATICE COMPARTIMENT Tipuri de celule. Sinusoidele, capilare de tip fenestrat, sunt mrginite de celule endoteliale printre care se afl celulele Kupffer, tipuri celulare distincte, cu origine i funcie diferit. Celulele endoteliale Morfologie: Celulele endoteliale formeaz peretele discontinuu i fenestrat al sinusoidelor (Fig.11). Studiile asupra ratei de clearance a substanelor dizolvate n snge i asupra mrimii particulelor care pot traversa peretele sinusoidelor sugereaz prezena discontinuitilor n perete, care permit accesul direct al plasmei sanguine la celulele hepatice. Acestea au fost confirmate de imaginile de microscopie electronic (ME), n care se observ c, n unele zone, extremitile efilate ale celulelor endoteliale pot fi separate de un spaiu de 0,1-0,5 m.26 n plus poriunile subiri ale celulelor au fenestraii cu mrimi i forme variate, lipsite de diafragm. Aceste fenestrae apar adesea n grupuri care au aspect de sit (engl. sieve-plate).27 Deci, peretele sinusoidelor hepatice are att discontinuiti ntre celule, ct i fenestrae transcelulare (Fig.12). Celulele endoteliale sunt unite prin numeroase jonciuni gap.28 Membrana bazal. ntre endoteliile sinusoidelor hepatice de la specii diferite sunt diferene. La
PROGENITOARE 0.5-1
52
oaie, capr, vit, endoteliul sinusoidelor are o lamin bazal distinct i puine fenestraii. La om, ca i la obolan, nu exist lamin bazal (vezi i matricea extracelular), astfel c nu exist o barier semnificativ n calea particulelor ce traverseaz peretele sinusoidelor. n 30s dup injecia de dioxid de thoriu n vena port, particulele electronodense pot fi gsite ntre peretele sinusoidelor i suprafaa hepatocitelor.29,30 Totui, spaiile i fenestrele impun o barier dimensional n calea moleculelor. Chilomicronii mari, bogai n trigliceride, venii de la intestin prin sngele portal, nu pot trece prin filtrul endoteliului, dar chilomicronii mai mici, cu colesterol i retinol, venii de la alte esuturi, trec n spaiul Disse.31 Celulele endoteliale au gradiente zonale.32 De exemplu, SEM arat la bolnavii alcoolici o reducere evident a numrului de fenestrae, cu formarea unei lamine bazale, n special n zona 3. Funcii: Transcitoz - transport transcelular al substanelor prin vezicule care traverseaz celula. Endocitoz mediat de receptori (v. Fig.11). Celulele endoteliale sunt active n nglobarea unor particule i macromolecule din snge, dup fixarea lor de receptori de suprafa. Ele prezint receptori pentru hialuronan, condroitin sulfat, glicoproteine cu manoz, ca i pentru fragmentul Fc al IgG i pentru LBP (engl., lipopolysaccharide binding protein). Fagocitoz. Celulele endoteliale acioneaz ca gunoieri, alturi de celulele Kupffer, pentru a ndeprta enzime i substane patogene. De asemenea, nghit colagenul denaturat din snge, leag i nglobeaz lipoproteine.31,33 Celulele Kupffer (Fig.11-18) Morfologie, localizare. Von Kupffer observa n 1898 pe preparate colorate cu clorur de aur, celule stelate n peretele sinusoidelor, care se coloreaz selectiv prin aceast metod. Au fost descrise ca celule cu prelungiri, care sunt intercalate printre celulele endoteliale (Fig.16). Celulele Kupffer sunt situate pe suprafaa celulelor endoteliale, iar prelungirile lor se extind n lumen i printre celulele endoteliale. Membrana celular. ME arat c au microvili lungi i lamellipodia care se proiecteaz de pe suprafaa expus curentului sanguin (v. Fig.16). Nu
*
Mi
Fig. 11 Endocitoz n celul endotelial i n celul Kupffer din sinusoid hepatic. Sgei - invaginare i vezicul de endocitoz. Mi - microvili n spaiul Disse. * - lamellipodia Electronomicrografie x 48000. formeaz jonciuni cu celulele nconjurtoare i au o form variabil, ceea ce sugereaz c localizarea lor se poate schimba. Invaginaii nguste ale plasmalemei ptrund adnc n citoplasm i formeaz corpi vermiformi sinuoi, ce constau din dou membrane paralele, cu o linie dens ntre ele i fine striaii transversale. Aceast structur se vede uneori i n macrofagele din alte organe. Semnificaia sa funcional este deocamdat necunoscut. Organite. Celula Kupffer are un complex Golgi juxtanuclear i numeroase mitocondrii. Are profile de reticul endoplasmic ce pot fi evideniate prin reacia histochimic pentru peroxidaz. Aceast reacie servete la identificarea celulelor Kupffer n raport cu celulele endoteliale, care nu posed aceast enzim (Fig.17) Citoplasma este ncrcat cu vacuole electronotransparente, fagozomi, lizozomi, ce conin frecvent eritrocite (v. Fig.16) sau depozite de feritin, depozite de pigment lipocrom. Funcii: Endocitoza. Celulele Kupffer sunt macrofage, derivate din monocitele circulante i fac parte din
53
H E PAT O C I T
SPAIU PERISINSOIDAL DISSE
H E PAT O C I T
CANALICULE BILIARE
H E PAT O C I T
H E PAT O C I T
CELULA ITO
H E PAT O C I T
CELULA KUPPFER
H E PAT O C I T
CELULA ENDOTELIAL
H E PAT O C I T H E PAT O C I T
Fig.12 Sinusoid hepatic. Raporturile ntre hepatocite, celulele sinusoidale i perisinusoidale.
54
*
N
I K H H I
Hepatocit
*
E
Lumen K
Fig.13 Sinusoid hepatic. K - Celula Kupffer; I - Celula Ito; E - Celula endotelial; H - Hepatocite; * - Picturi lipidice n celula Ito. Seciune semifin. Coloraie albastru de toluidin. Micrografie x 1500. Din Dicionar de Imunologie, L.M. Popescu et al., Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2002.
Hepatocit
Fig. 14 Sinusoid hepatic. N - nucleu; sgeat neagr - endoteliu; sgeat roie - spaiu Disse; K - celul Kupffer n seciune transversal; Electronomicrografie x 10000.
Fig. 15 Ficat uman, microscopie electronic. Se remarc o celul Kupffer rezident n capilarul sinusoid, vizibil aproape n totalitate, ntre hepatocite i endoteliul vascular. Spaiu Disse (Disse), mitocondrii (M), microvili (mv) ai membranei hepatocitului, lizozomi (L). Din Dicionar de Imunologie, L.M. Popescu et al., Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2002.
55
N H
*
Sinusoid
Hepatocit
Fig.16 Celul Kupffer H - hematie (una n lumenul sinusoidului, alta fagocitat de celula Kupffer); sgeat neagr - endoteliu; sgeat roie - spaiu Disse; N - nucleul celulei Kupffer; * - lamellipodia. Electronomicrografie x 46000.
Fig.17 Sinusoid hepatic. Celula Kupffer, sgeat - reacie pozitiv pentru peroxidaz n reticulul endoplasmic rugos i cisterna perinuclear; N - nucleu. Elelctronomicrografie x 45 000. Preparat i foto: Dr.E. Mandache, Institutul Naional de Patologie Victor Babe. sistemul fagocitic mononuclear al organismului, la fel ca macrofagele sesile din alte organe. Au o mare capacitate de endocitoz (pinocitoz, fagocitoz), mediat sau nu de receptori. Experimental, ele nglobeaz activ un colorant vital - albastrul tripan i alte particule injectate (Fig.18). Injecia repetat de substane particulate n snge duce la creterea numrului de celule Kupffer. Capacitatea lor de a prolifera prin mitoz n aceste condiii, a fost demonstrat prin evidenierea capacitii lor de a ngloba timidina tritiat. Numrul lor crete n ficat i prin recrutarea de precursori (monocite) din snge i diferenierea lor n celule Kupffer. Dac celule din mduva hematogen a unui animal donator, marcate cu un marker cromozomic, sunt injectate la un animal iradiat, pentru a mpiedica diviziunea propriilor sale celule, se poate vedea c celulele Kupffer din ficatul primitorului prezint marker-ul cromozomic, ceea ce arat c s-au format din celulele medulare ale donatorului. Celulele Kupffer prezint pe suprafa receptori specifici pentru poriunea Fc a imunoglobulinelor i componenta C3b a complementului, importante
56
pentru prezentarea antigenului. Opsoninele, fibronectina plasmatic, imunoglobulinele i tuftsina (un peptid imunomodulator natural) favorizeaz recunoaterea antigenilor i grbesc endocitoza de ctre celulele Kupffer. Fagocitarea microorganismelor i a particulelor strine. Celulele Kupffer ndeprteaz din snge bacteriile care reuesc s ajung din colon n sngele portal. Fagociteaz de asemenea bacterii patogene, virusuri, parazii i orice fel de particule strine. Fagocitarea celulelor i moleculelor alterate. Celulele Kupffer sunt capabile s recunoasc i s fagociteze resturi celulare i celule ntregi, de exemplu, eritrocite lezate sau mbtrnite, celule tumorale. Preiau i prelucreaz LDL (engl. low density lipoproteins - liporoteinele de joas densitate) n stare oxidat, care altfel ar fi aterogene. n condiii de coagulare intravascular diseminat fagociteaz fibrina i proteinele denaturate din snge. Endocitarea i metabolizarea moleculelor normale:34 - imunoglobuline, pe care le degradeaz la peptide; - proteinele ce intervin n hemostaz sunt reciclate; - complexe ligand-receptor: celula Kupffer are receptori pentru insulin, glucagon i lipoproteine. Receptorul pentru monozaharide care recunoate N-acetil glucozamina, manoza i galactozamina poate media endocitarea unor glicoproteine, n special hidrolazele lizozomale. Acest receptor mediaz, de asemenea, endocitarea complexelor imune cu IgM; - chilomicroni: celula Kupffer capteaz i endociteaz chilomicronii, care sunt degradai n lizozomi pn la trigliceride, apoi prin aciunea lipazelor, la acizi grai liberi, care sunt eliberai n plasm, unde se leag de albumine, form n care sunt captai de hepatocite; - steroizi: celula Kupffer capteaz steroizii i i catabolizeaz n vederea detoxifierii lor de ctre hepatocit. Sinteza i secreia. n cazul infeciilor generalizate sau n starea post-traumatic celulele Kupffer se activeaz. Ele endociteaz specific endotoxina bacterian i, ca rspuns, secret n cantiti mari TNF (engl. tumour necrosing factor factorul necrozei tumorale), citokine, interleukin-1, colagenaz i hidrolaze lizozomale. Acestea altereaz starea general a bolnavilor, iar starea de ru se datoreaz produilor celulelor Kupffer, cci endotoxina nsi nu este toxic. De notat c
Fig. 18 Celule Kupffer care au fagocitat carmin. Injectare cu carmin, supracolorare hemalaun. Micrografie x 1500 Reprodus cu permisiune din: L.M. Popescu et al., Atlas de Histologie, Editura Medical, Bucureti, 1995. aceste molecule sunt secretate i n condiii bazale, n cantiti mai mici, reprezentnd totui un procent semnificativ (5%) din totalul proteinelor secretate de ficat. Celula Kupffer sintetizeaz de asemenea complement i metabolii ai acidului arahidonic, inclusiv prostaglandine. Prin sintetiza de transferin particip la metabolismul i transportul Fe, prin sinteza unor factori ai complexului protrombinic particip la balana factorilor coagulrii. 35 Funcia eritroblastoid a celulei Kupffer a fost descris n ficatul fetal.
3.3. Celulele din spaiul perisinusoidal (Disse) Considerat iniial artefact, existena unui spaiu ntre sinusoid i celula hepatic este acum ferm stabilit prin studiile la ME.36 Endoteliul st n apropiere de vrfurile microvililor hepatocitelor, orientai neregulat, proiectai n spaiul ngust perisinusoidal (Fig.19). Tipuri de celule. La omul adult normal, n spaiul perisinusoidal au fost descrise: celulele Ito (celule depozitare de lipide) (Fig.20-22) i fibroblati tipici (rari). Ele sunt probabil dou fenotipuri ale aceleiai celule. La roztoare s-au observat celulele cu smburi (engl. pit cells) care sunt limfocite natural killer (NK) sau LGL (large granular lymphocytes). La om aceste celule au fost observate n interiorul sinusoidelor hepatice, n relaie cu celulele endoteliale (Fig.23,24). n ficatul fetal uman, ntre hepatocite i sinusoide se gsesc celulele liniilor hematopoietice (Fig.25). Celulele hepatice stelate sau celulele Ito, (Ito
57
Hepatocit Lumen capilar A A A N A
Hepatocit
Fig.19 Spaiul perisinusoidal Disse.
Fig.20 Celul Ito depozitar de lipide n spaiul perisinusoidal. N - nucleu; A - picturi lipidice care stocheaz vitamina A; sgeat - spaiu Disse; T - trombocit n spaiul Disse. Electronomicrografie x 46 000.
Fig.21 Microscopie optic, special. Ficat preparat pentru microscopie electronic (prefixare glutaraldehid, postfixare n OsO4, includere n Epon), dar secionat la ultramicrotom n seciuni semifine, colorat cu albastru de toluidin i examinat la microscopul optic cu Ob. x100. Conturul trapezoidal delimiteaz o celul Ito ntre dou sinusoide, n vecintatea unei celule Kupffer (K), care a fagocitat material dens (*). Se remarc spaii rotund ovalare n citoplasma celulelor Ito, aparent goale, ele coninnd n realitate vitamina A (A), care fiind liposolubil se dizolv n timpul manevrelor preparative n care se folosesc solveni organici. Hepatocite (H), sinusoide (S), nucleu (N). Din Dicionar de Imunologie, L.M. Popescu et al., Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2002.
58
Fig.22 Ficat uman, microscopie electronic. Se remarc o celul Ito, rezident n capilarul sinusoid, vizibil aproape n totalitate, ntre hepatocite. Se remarc spaii rotund-ovalare n citoplasma celulelor Ito, aparent goale, ele coninnd n realitate vitamina A (A). Spaiu Disse (Disse), mitocondrii (m), microvili (mv) ai membranei hepatocitului, lizozomi (LI), celul Kupffer (K). Din Dicionar de Imunologie, L.M. Popescu et al., Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2002.
Fig.23 Sinusoid hepatic. Limfocite (sgeat) n sinusoidele hepatice de om. Seciune semifin. Coloraie albastru de toluidin. Micrografie x 1000. i Shibasaki, 1968) 35 au mai fost numite celule depozitare de lipide, celule interstiiale, lipocite. Originea lor este puin cunoscut. Se crede c ar putea fi celule asemntoare cu pericitele care nsoesc diferite tipuri de capilare. Morfologie, localizare. Ele ocup spaii ntre celulele hepatice i au prelungiri care vin n contact cu celulele endoteliale (Fig.20). Sunt mai frecvente spre centrul lobulului clasic dect la periferia acestuia. Ceea ce le deosebete pe preparatele histologice de rutin este prezena a numeroase picturi lipidice n citoplasm. Cnd nu stocheaz picturi lipidice au un aspect identic cu cel al fibroblatilor. Pot fi colorate selectiv cu clorur de aur. Probabil
Fig.24 Limfocit cu granule mari (LGL) - celul pit. Izolarea mononuclearelor din sngele hepatic, prin centrifugare n gradient de densitate, apoi izolarea celulelor NK prin metoda cu anticorpi (oarece anti-om) monoclonali anti-CD16 i anti CD 56 i bile magnetice acoperite cu anticorpi anti-oarece. Celulele separate au morfologie de LGL. Frotiu, coloraie Giemsa x 1500. c celulele stelate descrise iniial de Von Kupffer dup colorare cu clorur de aur erau n realitate celule Ito, cci fagocitele intravasculare numite azi celule Kupffer nu se coloreaz cu clorur de aur.37 Funcii: 38-40 Stocare de vitamin A Cnd este administrat vitamina A (vitamin liposolubil), ea este stocat n aceste celule, n picturile lipidice. Regleaz fluxul sanguin prin sinusoide. Conin actin i miozin i se contract ca rspuns la endotelin-1 i substan P. Secreia matricei extracelulare. Este neclar dac ele particip la secreia matricei extracelulare n ficatul normal. Dup unii autori ar secreta colagen III n spaiul Disse. Este ns sigur c, dup lezarea hepatocitelor, ele i
E S H
Fig 25 Ficat fetal de om (12 sptamni) H - hepatocite; Hs - Hepatocite stelate; R - celule de reticul; E - elemente ale seriei roii (eritroblati); S- sinusoid. Micrografie x600, coloraie HE.
Hs
59
Fig.26 Hepatocite (H1, H2) delimitnd un canalicul biliar(sgeat); N - nucleu; M - mitocondrii Electronomicrografie x 50000.
N M
H1
H2
SINUSOID
CELULA ITO SPAIU DISSE Microvili
CELULA ENDOTELIAL
PR
G
CB
PL RER P
N
REN
CB
SPAIU DISSE
CELULA KUPPFER
Fig. 27 Schema organitelor celulei hepatice: N - nucleu; G - Golgi; PR - poliribozomi liberi; RER - reticul endoplasmic rugos; REN - reticul endoplasmic neted; L - lizosomi; PL - picturi lipidice; P - peroxizomi; M - mitocondrii; J - complexe joncionale; CB - canalicul biliar intercelular.
60
Pr
N RER
Fig. 28 Hepatocit. N- nucleu caracteristic, eucromatic, cu nucleol vizibil. pierd picturile lipidice, prolifereaz, migreaz n zona 3 a acinului, i schimb fenotipul devenind asemntoare cu miofibroblatii i secret colagen I, III i IV i laminin. Colagenizarea intens a spaiului Disse duce la ngreunarea accesului substratelor proteice la hepatocite. Secret citokine Celulele cu smburi (engl.pit cells) sunt, de fapt, limfocite NK (engl. natural killer). Ele conin granule tipice, mari, azurofile, ce apar electronodense la ME i vezicule cu o incluziune n form de bastona. Celule similare se gsesc i n alte organe: plmn, intestin subire, epididim, glanda mamar. De notat c ele sunt numeroase n ficatul roztoarelor. La om, limfocitele NK nu au fost descrise n spaiul perisinusoidal, ci n sngele sinusoidelor hepatice (Fig.23,24). Cu toate acestea, exist dovezi indirecte c pot penetra n spaiul perisinusoidal, avnd receptori de adezivitate pe suprafaa celulelor endoteliale. 41-43 Celulele liniilor hematopoietice se gsesc n ficatul fetal uman din luna a doua pn la natere i cteva sptmni dup aceea. 44 Celulele hematopoietice sunt n interdependen cu (pre)hepatocite stelate cu prelungiri care, alturi de celulele perisinusoidale stelate, formeaz o reea tridimensional asemntoare cu cea format de celulele reticulare din esuturile hematopoietice adulte (Fig.25). Alturi de acestea coexist cordoane de hepatocite poligonale, asemntoare cu cele mature. 45 Recent a devenit evident nrudirea Fig. 29 Hepatocit. Organite hepatocitare. M - mitocondrii; RER- Reticul endoplasmic rugos; Pr - poliribozomi liberi. strns ntre hepatocite i celulele hematopoietice. Se acumuleaz dovezi care las s se ntrevad posibilitatea unei filiaii directe celul hematopoietic - hepatocit.
3.4. Celulele parenchimului hepatic - hepatocitele (Fig.26,27) Hepatocitul este o celul epitelial multifuncional. Date generale Numr, form, mrime. Hepatocitele reprezint aproximativ 80% din populaia celular a ficatului. Convenional, hepatocitului i se atribuie o form ce poate fi nscris ntr-un hexaedru, cu un diametru mediu de 30 m. Dispoziie. Hepatocitele sunt aranjate n cordoane sau lame, n jurul sinusoidelor i, pe de alt parte, delimiteaz ntre ele canalicule biliare minuscule. Polaritate, domenii, analogie ntre domeniile hepatocitului i domeniile altor celule epiteliale. Hepatocitele nu au, ca multe celule epiteliale, un singur ax de polaritate, cu un domeniu apical i latero-bazal, ci se pot descrie mai multe domenii ale hepatocitului, n funcie de vecinti: domenii sinusoidale, care vin n raport cu sinusoidele, prin intermediul spaiului perisinusoidal Disse; sunt echivalente cu domeniile bazale ale altor celule epiteliale; (unele hepatocite au suprafee care vin n contact cu esutul conjunctiv al spaiului portal. Acestea pot fi i ele echivalate cu suprafeele bazale ale altor celule epiteliale); domenii laterale, spre hepatocitele adiacente; pot fi echivalate cu domeniile laterale ale altor celule
61
PROTEINE PLASMATICE
SINUSOID
GOLGI
HEPATOCIT
REN RER GLICOGEN
GOLGI
REN
Colesterol endogen
Sinteza i conjugarea acidului colic
COLESTEROL CIRCULANT ACIZI BILIARI REABSORBII DIN INTESTIN
GLUCOZ
AMINOACIZI
Fig.30 Roluri cheie ale reticulului endoplasmic neted i rugos: 1. sinteza proteinelor plasmatice n RER i Golgi 2. glicogenoliza n REN. epiteliale; domenii biliare - cte o poriune a domeniului lateral, care particip la formarea peretelui canaliculului biliar intercelular; pot fi echivalate cu domeniile apicale ale altor celule epiteliale. Geometrie. Fiind un hexaedru, hepatocitul are dou domenii sinusoidale i patru domenii laterale, domeniul biliar fiind o specializare central a fiecrui domeniu lateral. Rezult c fiecare hepatocit este nconjurat de un canalicul biliar ca un inel, format ntre membrana celulei n cauz i membranele a patru hepatocite adiacente.46 Organitele celulare47-49 Nucleul (Fig.28) Este rotund, cu unul sau doi nucleoli vizibili. Nucleii variaz ca mrime, 40-60% dintre ei sunt poliploizi (4n, 8n), mrimea fiind proporional cu gradul de ploidie. Majoritatea hepatocitelor au un singur nucleu, dar aproximativ 25% dintre ele sunt binucleate (v. Fig.32). Cisterna perinuclear are pe suprafaa intern o lamin nuclear fin, filamentoas. Reticulul endoplasmic rugos (Fig.29,30). Morfologie. La microscopul optic (MO) se observ n citoplasm corpusculi bazofili cu denumirea tradiional de ergastoplasm. La ME se vede c acetia sunt formai din agregate de cisterne de reticul endoplasmic rugos (RER), iar ribozomii ataai sunt substratul bazofiliei observate la MO. Funcie. RER este abundent, cci funcia de baz a hepatocitului este sinteza i secreia proteinelor plas62
Fig.31 Rolul cheie al reticulului endoplasmic neted: sinteza acizilor biliari i conjugarea lor cu glicina sau taurina. Acizii biliari conjugai sunt excretai, trecand prin Golgi, n canaliculele biliare. matice exportate n snge: albumine, i -globulinele, factorii plasmatici ai coagulrii (cu excepia factorului VIII i mai abundent factorii I, II, III, V, VII, X), ceruloplasmin, transferin, feritin, fibronectina plasmatic. Fac excepie imunoglobulinele plasmatice (-globuline), care sunt sintetizate de limfocitele B. Hepatocitele sintetizeaz i componentele proteice (apoproteinele) pentru lipoproteinele serice (v. cap. 3). RER poate fi convertit n REN. Injectarea de fenobarbital la animal produce o proliferare imediat a RER n celulele hepatice. Dup proliferare, ribozomii se desprind de RER, care astfel e convertit n REN, coninnd acum enzime care s detoxifice celula de fenobarbital. Ficatul detoxific organismul de otrvurile ingerate i de aceea hepatocitul are mult RER / REN, cu enzime de detoxifiere. Poliribozomii liberi Sunt numeroi, dispui n rozete sau spirale, fiind sediul sintezei proteinelor destinate propriei citoplasme, de exemplu glucozo-6-fosfataza, o enzim ce funcioneaz n REN. Reticulul endoplasmic neted (Fig.30-32) Morfologie. Este prezent din abunden. Const dintr-o reea de tubuli ramificai anastomozai. Se observ adesea legturi tubulare evidente ntre REN i RER. Zonare. REN este mai rar n celulele din zona 1 (periportal) dar este foarte abundent n celulele zonei 3, care sunt foarte active n metabolizarea lipidelor.50
Funcii i componena enzimatic Sinteza trigliceridelor din acizi grai i glicerol. Produsele apar n spaiul cisternal, unde devin parte a particulelor de lipoproteine (VLDL). n lumenul reticulului endoplasmic neted (REN) se observ un material globular cu diametrul de aproximativ 30-40 nm, format din VLDL (eng. very low density lipoproteins - lipoproteine cu densitate foarte mic). Aceste complexe de lipoproteine serice sunt sintetizate n hepatocit i eliberate n snge; au n componena lor colesterol, fiind astfel vehicule ale acestei molecule, pe care o transport la toate celelalte celule. Sinteza fosfolipidelor destinate pe de o parte secreiei ca lipoproteine i pe de alt parte structurii mebranelor proprii. Interconversia lipidelor prin enzime care opereaz la diverse niveluri: transacilaze care remaniaz compozoia n acizi grai a fosfolipidelor; un sistem de enzime care desatureaz acizii grai, format din: NADHcitocrom b5-reductaz, citocrom b5, desaturaz. Sinteza de colesterol. Biosinteza colesterolului are ca intermediari-cheie mevalonatul i squalen-ul. Prima etap este formarea de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzim A (HMG-CoA) din aceto-acetil-CoA i acetil-CoA. Aceast etap are loc n mitocondrii. HMG-CoA se gsete n mitocondrii i citosol. HMG-CoA- reductaza din membrana REN convertete HMG-CoA la acid mevalonic. Sinteza de acid mevalonic este etapa-cheie n sinteza colesterolului. Squalen-sintetaza (convertete farnezil pirofosfatul n squalen), squalen-epoxidaza, sterolciclaza i alte enzime implicate n conversia squalenului n colesterol sunt constituente ale membranei REN. Sinteza acizilor biliari. Enzime care sintetizeaz acizii biliari (acizi colici i chenocolici) din colesterol sunt constituente ale membranei REN (fac parte din sistemul de oxidaze cu funcii multiple, vide infra). Conjugarea acizilor biliari cu aminoacizi, cu formarea srurilor biliare, taurocolat i glicocolat. Enzime: aminoacil-transferaze pentru taurin i glicocol. Detoxifiere prin conjugare. Enzime: glucuronil transferaze - enzime care conjug glucuronatul fie cu bilirubina fie cu medicamentele i substanele toxice pentru detoxifiere. Hidroxilare pentru sinteze i detoxifiere. Enzime: sistem de oxidaze cu funcii multiple, proteine integrale ale membranei REN, dintre care citocrom-P450 i NADPH-citP450-reductaza, ce produc reacii de hidroxilare, implicate n: 1) sinteze (colesterol, acizi biliari, prostaglandine); 2) catabolismul unor compui hidrofobi potenial toxici ca medicamentele liposolubile (fenobarbital, morfin, codein), carcinogenii, insecticidele. Trebuie notat c uneori metaboliii
SINUSOID
HEPATOCIT
REN
Glucuronil transferaz
1
BILIRUBINA
BILIRUBINA
HEMOGLOBINA
CELULA KUPPFER
HEM
Fig.32 Rol cheie al reticulului endoplasmic neted: conjugarea bilirubinei: 1. Preluare prin transportor a bilirubinei insolubile; 2. Conjugarea bilirubinei cu acid glucuronic, cu formare de bilirubin glucuronid, hidrosolubil ; 3. Excreie prin mecanism activ- transportor dependent de ATP. intermediari n procesul de detoxifiere (de exemplu epoxizii) pot fi mai toxici sau mai intens carcinogeni dect compuii iniiali.
Fig. 33 Aparat Golgi (G) ntr-un hepatocit binucleat; N - nucleu; Electronomicrografie x 30000.
63
Metabolismul glicogenului i al glucozei. Enzime: glucozo-6-fosfataza, protein integral a membranei REN scindeaz glucozo-6-fosfatul cu eliberarea glucozei n snge. Fosforilaza, enzima care scindeaz glicogenul pentru a forma glucozo-6-fosfat este localizat n citosol, lng granulele de glicogen. Glicozilarea proximal a proteinelor de export. Enzime: glicozil transferaze Deiodarea hormonului tiroidian tiroxin (T4) pentru a forma triiodotironin (T3), cu activitate crescut. Hipertrofia REN Anumite medicamente i hormoni (compui aromatici hidrofobi) stimuleaz activitatea REN ca i sinteza de membrane REN, mpreun cu enzimele asociate, proces numit inducie. REN se hipertrofiaz dup expunerea la fenobarbital, etanol, steroizi anabolici, progesteron i anumite medicamente anticanceroase. Stimularea repetat a REN de ctre o substan toxic crete capacitatea sa de a detoxifia alte substane cum ar fi: medicamente (de exemplu, anestezicele), pesticide sau carcinogeni. Aceast inducie are unele consecine clinice, de exemplu: anestezia general la alcoolicii cronici necesit doze periculos mai mari ca cele obinuite; la nou-nscui, al cror REN este stimulat de bilirubina rezultat din prelucrarea hemoglobinei fetale, anestezia general este dificil. Aparatul Golgi Morfologie i localizare. Aparatul Golgi nu este ntr-un singur exemplar, ca n multe alte celule, ci const din multe stive de cisterne (10-50). Fiecare stiv are 5-9 cisterne. Unele stive de cisterne sunt localizate n apropierea nucleului (Fig.33), iar altele lng domeniile biliare ale membranei hepatocitului, adic spre canaliculele biliare. Numeroase vezicule golgiene din zona trans transport constitueni ai bilei spre canaliculul biliar apropiat. Funcie. Elementele golgiene situate spre domeniul biliar sunt implicate n secreia de bil. Aparatul Golgi prelucreaz i majoritatea proteinelor plasmatice de exemplu prin glicozilare terminal, efectuat de glicozil transferazele specifice, nainte de a fi secretate n spaiul sinusoidal. Tot n aparatul Golgi au loc stadiile finale ale sintezei VLDL i mpachetarea lor n vezicule, care sunt exocitate n domeniul sinusoidal. Aparatul Golgi este implicat n reciclarea membranelor i n formarea lizozomilor i peroxizomilor.51-53 Lizozomii Morfologie numr i localizare Lizozomii, vezicule electronodense, cu diametrul de 0,20,5 m, care prezint o reacie histochimic pozitiv
pentru hidrolaze acide. Morfologia lizozomilor hepatici este foarte variat, deoarece ei conin multe feluri de materiale fagocitate, distruse parial (feritin, lipofuscin, pigmeni biliari, cupru). De obicei apar n vecintatea veziculelor golgiene, dar muli lizozomi sunt situai i n apropierea canaliculelor biliare. n mod normal, sunt 800-1000 de lizozomi per celul, dar numrul lor crete n condiii de hipoxie, anemie, staz biliar i n hepatitele virale. Funcii Autofagia - distrugerea componentelor celulare uzate- pare a fi funcia de baz a lizozomilor. Endocitoza mediat de receptori a liganzilor macromoleculari. Complexele receptor-ligand endocitate sunt nglobate n endozomi care fuzioneaz cu lizozomii, formndu-se lizozomi secundari, n care se produce disocierea complexelor i catabolismul macromoleculelor. Reciclare. Reziduurile lizozomale din hepatocit sunt descrcate n bil, prin domeniul biliar al membranei plasmatice. De altfel lizozomii particip la reciclarea unor componente ale bilei. Sunt dovezi c lizozomii intervin i n recuperarea unor elemente ca fierul i cuprul i n reciclarea depozitelor de glicogen. Peroxizomii Morfologie, numr. Peroxizomii sunt vezicule sferice, delimitate de membrane, cu diametrul de 0,2-0,8 m, rspndite n citoplasm, 200-300 per celul. La roztoare, n matricea fin granular a peroxizomilor se observ un nucleoid cristalin, plasat excentric. Nucleoizii izolai din omogenatele de ficat au n componena lor enzima uricaz. Nucleoidul lipsete din peroxizomii ficatului uman. Funcii i componen enzimatic. Semnificaia funcional a peroxizomilor hepatici la om este neleas fragmentar. Se tie c ei conin enzime care particip la gluconeogenez i la metabolizarea alcoolului, lipidelor, purinelor. O mare parte dintre ele sunt oxidaze productoare de peroxid de hidrogen (H2O2) i catalaz care reduce H2O2 la ap, prin mecanismul peroxidativ. Metabolizarea alcoolului e realizat de ctre alcool-dehidrogenaz. Prelucrarea purinelor. Purinele sunt convertite n xantin, care este apoi oxidat la acid uric, cu formarea de superoxid, radical convertit de ctre superoxiddismutaz n peroxid de hidrogen. -oxidarea acizilor grai. Peroxizomii pot realiza oxidarea acizilor grai cuplai cu coenzima A, printr-un set de enzime comparabil cu cel din matricea mitocondrial, dar cu diferena c una dintre enzimele setului peroxizomal genereaz H2O2.
64
Mitocondriile Morfologie, numr, localizare. Sunt alungite, cu cristae lamelare sau tubulare, proiectndu-se spre o matrice mitocondrial cu densitate relativ mic, coninnd cteva granule dense. Ultrastructura mitocondriilor hepatice nu este neobinuit, dar sunt diferene regionale izbitoare ca numr i mrime. n zona 1 (periportal) sunt mai puine, dar de dou ori mai mari ca cele din zona 3 a acinului hepatic. Fiecare hepatocit are sute de mitocondrii distribuite relativ uniform n citoplasm, reprezentnd un procent important (20%) din volumul citoplasmei. Funcii i componen enzimatic. Sinteza de ATP necesar activitii hepatocitului. Metabolismul aminoacizilor. Conin enzime ce catalizeaz reacii de descompunere a aminoacizilor cu formare de cetoacizi care pot intra n ciclul Krebs i, respectiv, grupri amoniu, ce intr n ciclul ureei. n ciclul ureei enzimele mitocondriale colaboreaz cu enzime citosolice. Din categoria enzimelor ce metabolizeaz aminoacizii fac parte: aspartat-transaminaza (enzim citosolic i mitocondrial) i alanin-transaminaza (enzim citosolic); glutamat-dehidrogenaza, enzim-cheie n deaminarea aminoacizilor n ficat, ce dezamineaz glutamatul cu formare de -cetoglutarat i amoniu (n matricea mitocondrial); carbamoilfosfat-sintetaza i ornitincarbamoil-transferaza, care, din ornitin i carbamoilfosfat, formeaz (n matricea mitocondrial) citrulin, care intr n ciclul ureei. Sinteza hemului, pornind de la succinilCoA i glicin, cu formarea acidului -aminolevulinic, cu mai multe etape succesive n care enzimele mitocondriale colaboreaz cu enzimele citosolice (vezi cap.4). Sinteza de colesterol din acetat. n mitocondrii se produc primele etape ale sintezei colesterolului, cu formare de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA, intermediar utilizat apoi n etapele finale care au loc n REN. Incluziuni Glicogen. n seciunile histologice standard (coloraie HE), multe hepatocite au arii necolorate. Pe preparatele colorate cu carmin Best (Fig.34) sau prin reacia PAS (periodic acid - Schiff) pentru zaharide, aceste arii se coloreaz n rou. Ele conin glicogen. La ME glicogenul apare sub forma unor particule cu diametrul de 0,1 m, numite particule . Acestea sunt agregate ale unor particule mai mici - particule , cu diametrul de 20-30 nm. Glicogenul este o form de depozitare a glucozei care poate fi utilizat pentru a menine constant concentraia glucozei n snge. De multe ori glicogenul se gsete asociat cu REN. Fig.34 Cordoane de hepatocite, coloraie carmin Best. Se evideniaz glicogenul stocat n citoplasm, ca granule roii, supracolorare hemalaun. Micrografie x 400. Reprodus cu permisiune din: L.M. Popescu et al. - Atlas de Histologie, Editura Medical, Bucureti, 1995. Lipide. Hepatocitele conin cantiti variabile de lipide sub forma unor picturi electronodense, fr membran. n ficatul normal sunt relativ puine, dar cresc foarte mult dup ingestia de alcool sau alte substane hepatotoxice. Acumularea lipidelor ncepe sub forma a multiple picturi mici care apoi se unesc, iar n strile toxice severe celula poate fi sufocat de o singur pictur lipidic foarte mare. ncrcarea hepatocitelor cu lipide (steatoza) se produce n zona 1 sau n zona 3, n funcie de natura agentului hepatotoxic. Hemosiderin, form de depozit a Fe, prezent n celula hepatic i n seria roie sub forma unor granule de culoare brun nchis. Lipofuscin, granule de pigment de culoare brun rocat. Citoscheletul Const dintr-un strat subplasmalemal (cortex) de filamente intermediare de citocheratine i microfilamente subiri de actin. Acest strat este prezent pe toat suprafaa intern a membranei, dar este mai gros n domeniul biliar, unde ajut motilitatea canaliculului biliar i meninerea lumenului su. Fascicule de filamente intermediare se extind de la cortex spre interiorul celulei, spre centrozom i spre complexele por ale nveliului nuclear. Microtubulii ajut la micarea veziculelor secretorii i eliberarea lor din celul. Membrana celular Morfologie. Domeniul sinusoidal i cel biliar au microvili neregulai. Prin existena microvililor, care mresc suprafaa de schimb de aproximativ 6 ori, este crescut eficiena schimbului ntre sinusoide i hepatocite. n celelalte domenii membrana celular este neted.
65
M M
Fig. 35 Canalicul biliar interhepatocitar Sgeile indic: roie - zonula occludens; albastr - fascia adherens; neagr - macula adherens (desmozom); alb- jonciune digitiform; m - microvili; M - mitocondrii.
M M
Domenii funcionale deosebite pot fi identificate prin metode (imuno)citochimice, care identific receptori sau enzime cu localizare membranar. Receptori. Receptorii pot fi identificai prin utilizarea de anticorpi antireceptor, marcai prin diverse metode. n domeniul sinusoidal sunt prezeni receptori pentru substane care sunt internalizate prin endocitoz mediat de receptori, de exemplu sialoglicoproteine, manozo-6-fosfat. Receptorii sunt cuplai la diferite sisteme de transducie a semnalului. De exemplu, receptorii pentru glucagon i adrenalin funcioneaz prin stimularea adenilatciclazei, cu formare de AMPc, care stimuleaz fosforilaza pentru a scinda glicogenul, cu formare de glucoz. Enzime. Adenilatciclaza i Na+/K+-ATP-aza (o fosfataz alcalin) se gsesc att n domeniul sinusoidal, ct i n domeniile laterale, care se nvecineaz cu cele ale hepatocitelor adiacente. 5-Nucleotidaza catalizeaz hidroliza nucleotidelor (de exemplu, hidrolizeaz adenozin-5fosfatul) cu eliberarea fosfatului din poziia 5. Ea este abundent n membrana hepatocitelor, comparativ cu alte celule. Concentraia seric de 5-nucleotidaz crete n bolile hepatobiliare, dar nu i n cele osoase, de aceea dozarea ei este folosit n diagnostic, coroborat cu dozarea fosfatazelor alcaline serice, care cresc nespecific, att n bolile hepatobiliare ct i osoase. Domeniul biliar conine aminopeptidaze, fosfataze i trei glicoproteine specifice. Conine transportori pentru anionii organici compleci. Nu este nc elucidat semnificaia funcional a tuturor proteinelor membranare ale hepatocitului. Jonciuni intercelulare. Membranele hepatocitelor adiacente prezint jonciuni intercelulare de tip occludens, n jurul canaliculului biliar, jonciuni de tip adherens (desmozomi) i numeroase jonciuni communicans (gap), care realizeaz cuplarea electrotonic dintre celule (v. Fig.35). Excitabilitatea hepatocitelor Hepatocitele apar ca celule excitabile, cu automatism funcional care se manifest prin oscilaii spontane ale Ca2+ intracelular. Totui, inervaia vegetativ a ficatului joac un rol important n reglarea imediat (pe termen scurt) a metabolismului celular, influennd eliberarea de glucoz i lactat. Inervaia nu joac probabil un rol determinant n inducia enzimatic pe termen lung.
Fig.36 Canalicule biliare interhepatocitare fr perete propriu printre cordoanele de hepatocite. Metoda enzimatic pentru ATP-az. Micrografie x 400. Reprodus cu permisiune din: L.M. Popescu et al. - Atlas de Histologie, Editura Medical, Bucureti, 1995.
66
mb H
Fig 37 Duct biliar interlobular n spaiul portal V - vena port cu endoteliu (sgeat); H-hepatocite; mb - membrana bazal a ductului interlobular. Ductul este nconjurat de celulele din spaiul portal: limfocite, fibroblati, posibil celule ovale. Micrografie x 1000. Coloraie HE. 3.5. Canaliculele biliare interhepatocitare, originea sistemului de ci biliare Un canalicul biliar este localizat la mijlocul interfeei ntre celulele hepatice adiacente. Aceste canale minuscule, cu diametrul de 0,5-1,5 m, formeaz o reea cuprins n interiorul cordoanelor (lamelor) de hepatocite, cu ochiuri n care se gsete o singur celul. Datorit ramificrii i anastomozei lamelor de celule reeaua este continu pe toat ntinderea unui lobul, iar la unele specii se continu ntre lobulii nvecinai. Histologia clasic descria canaliculele biliare ca avnd un perete propriu. Microscopia electronic a relevat ns c ele nu au perete propriu, ci peretele canaliculului este o specializare a membranei hepatocitelor adiacente, iar lumenul su este de fapt o dilatare a spaiului intercelular. Membrana domeniilor laterale ale celulelor adiacente este aproximativ plan, membranele n contact sunt quasi-paralele, iar spaiul intercelular care le separ are aproximativ 15 nm. La mijlocul acestei interfee, membranele, de regul aparinnd a dou hepatocite, diverg pentru a forma un spaiu intercelular mai larg care constituie lumenul unui canalicul biliar, cu diametrul de 1-2 m (v. Fig.35). Civa microvili scuri se proiecteaz n lumen, iar membrana ce mrginete canaliculul este consolidat de o ngroare a stratului cortical de filamente citoscheletale. De o parte i de alta a canaliculului, membranele hepatocitelor formeaz jonciuni strnse comparabile cu zonulae occludentes. Ele previn ieirea bilei din canalicul i izoleaz canaliculul, pentru a nu permite ca bila,
Fig.38 Duct biliar interlobular uman. Electronomicrografie x 8000; Preparat i foto: Dr. E. Mandache, Institutul Naional de Patologie V. Babe. cu efect citolitic, s ajung n snge sau printre hepatocite. n apropiere se pot vedea zonulae adherentes. De asemenea, la o oarecare distan, exist desmozomi, jonciuni gap, ntre hepatocitele adiacente. Canaliculele pot fi evideniate prin injectare cu colorani sau mase plastice. Histochimic dau o reacie pozitiv pentru Na+/K+-ATP-az, i alte fosfataze alcaline (Fig.36). Compoziia membranei plasmatice hepatocitare este diferit la nivelul canaliculului de cea din restul celulei, prin abundena de acid sialic, raportul colesterol/fosfolipide mai mare i raportul fosfolipide/sfingomielin mai mic, ceea ce i crete rezistena la aciunea detergent a bilei.55,56 Fluxul biliar. Prezena Na+/K+-ATP-azei sugereaz c secreia bilei este un proces activ. Membrana conine transportori pentru componentele secreiei biliare. Direcia fluxului biliar este de la parenchim spre spaiul portal, opus direciei fluxului sanguin.
3.6. Celulele ductelor biliare intrahepatice Ductele biliare iau natere n timpul dezvoltrii embrionare a ficatului din hepatoblatii periportali, care poart denumirea de plac ductal. La adult, ductele biliare rmn n legtur cu celulele parenchimului hepatic prin anastomozele complexe ale canaliculelor biliare interhepatocitare. Acestea se continu cu ductule terminale sau colangiole, formate n segmentul iniialdin hepatocite alturi de celule ductulare (v. Fig.3) pentru ca apoi colangiolele s fie cptuite exclusiv de celule ductulare turtite
67
M Col Mb
Fig. 39 Polul bazal al celulelor ductulare umane N- nucleu, M - mitocondrii, Mb - membran bazal, Col - colagen, sgeat neagr - falduri ale membranei Preparat i foto: Dr. E. Mandache, Institutul Naional de Patologie V. Babe.
Mi
J
Fig. 40 Polul apical al celulelor ductulare umane N- nucleu; M - mitocondrii; Mi - microvili sgeat neagr - falduri i interdigitaii ale membranei laterale; J - jonciuni stnse; Preparat i foto: Dr. E. Mandache, Institutul Naional de Patologie V. Babe.
M N
(scuamoase). De aici, bila trece n ducte interlobulare mici (marginale) i apoi n ducte interlobulare mai mari, i n ducte mari septale, pn la ductele mari hepatice, drept i stng, care se continu cu ductele extrahepatice. Ramificarea ductelor nsoete ramificarea vaselor.1-3,5 Morfologia i histochimia celulelor epiteliale biliare se schimb de la colangiole la ductele mari. Colangiolele(ductule terminale, canale Hering) sunt mrginite de celule ductulare sau colangiocite, turtite, elipsoidale, cu caractere primitive, care amintesc de celulele stem. Secionate longitudinal, colangiolele apar ca duble coloane de celule alungite, turtite, cu citoplasm puin, fr reacii histochimice specifice. La
nceputul colangiolei, celulele sunt turtite, apoi peretele se continu cu celule cuboidale mici, pe msur ce ductulii se apropie de ductele interlobulare, n care se vars. Aceast regiune de tranziie a sistemului de ducte se vede clar la MO numai dac ductulii sunt destini, cum se ntmpl n cazul ocluziei unui duct biliar.57 Ductele interlobulare mici constau din celule ductale cuboidale sau columnare cu citoplasm puin, eozinofil (Fig.37-40). Citoplasma este rareori PASpozitiv, ntotdeauna albastru alcian-negativ, ceea ce arat c nu secret mucus dect rareori. Membrana celular prezint numeroi microvili n domeniul apical. Ductele mari sunt cptuite cu celule ductale mari, nalt columnare, cu microvili apicali, secretoare de
68
mucus, cu citoplasm PAS-pozitiv, albastru alcianpozitiv, cu nucleii mici, situai bazal. La ME se observ c toate ramurile arborelui biliar, de la colangiole pn la ductele mari au, spre deosebire de hepatocite, o membran bazal (v. Fig.39). Funcie. Ductulele i ductele bilare servesc drept conducte pentru transportul bilei din spaiile canaliculare la duoden. Volumul i compoziia chimic ale bilei sunt modificate n trecerea prin arborele biliar. O caracteristic important a transportului fluidului i electroliilor este aceea c ductulele bilare intrahepatice secret n bil un fluid bogat n bicarbonat, ori de cte ori sunt stimulate de ctre secretin. Totui exist diferene de specie n secreia ductular indus hormonal. La obolan, dei exist receptori pentru secretin pe celulele biliare, rspunsul la secretin este foarte slab. La om, stimularea prin secretin duce la un rspuns dependent de doz, cu dublarea sau triplarea fluxului biliar bazal, nestimulat, cu creterea HCO3-. Secretina se leag de receptorul su i prin aceasta duce la creterea intracelular de AMPc. Mai muli transportori de ioni i canale ionice au fost identificate n epiteliul biliar. Ele sunt prezentate n capitolul Histofiziologia moleculara a ficatului i a cilor biliare.
Fig.41 Mastocit n spaiul portal. Coloraie albastru de toluidin. Micrografie x 600. Colecia Catedrei de Medicin Celular i Molecular, UMF Carol Davila, Bucureti. celule continuu rennoite, cu originea n celule stem. Ficatul sntos are o populaie celular care se rennoiete ncet, cu hepatocite care triesc 200-450 de zile, eliminate apoi prin apoptoz. Apoptoza este decelabil pe seciunile de ficat prin prezena unor formaiuni acidofile, numite corpi Councilman.61 Noi celule hepatice se formeaz n special n zona periportal, probabil din celule stem. Aceste hepatocite noi curg foarte ncet de-a lungul lamelor de celule hepatice spre venele hepatice terminale. S-a sugerat c hepatocitele ar deveni mai difereniate funcional pe msur ce se mic spre zona perivenoas, dar aceast ipotez pare improbabil, deoarece celulele i schimb funcia ca rspuns la schimbarea micromediului (conform experimentelor de perfuzie inversat, de la vena hepatic terminal la spaiul portal). Un alt model pornete de la recunoaterea unanim a capacitii ficatului de a se regenera ca rspuns la pierderea hepatocitelor. Aceasta s-ar realiza prin declanarea proliferrii hepatocitelor linitite, aflate n G0, care sunt determinate s reintre n ciclul celular. Acest model admite prezena de celule stem facultative localizate n sau lng epiteliul biliar. Reeaua biliar este nu numai un conduct pentru bil, ci i un compartiment celular care prolifereaz n condiii adecvate pentru a da natere la hepatocite complet difereniate i la alte tipuri celulare. Celulele ovale reprezint progenitura acestor celule stem i funcioneaz ca un compartiment de amplificare pentru generarea de noi hepatocite. Acesta este un proces condiionat care apare numai cnd capacitatea de regenerare a hepatocitelor este depit.62
3.7. Celulele spaiului portal Sunt celulele care populeaz esutul conjunctiv lax din spaiile portale: n majoritate fibroblati i fibrocite, alturi de limfocite, macrofage, mastocite (Fig.41), rare n ficatul uman normal, dar numeroase n ficatul inflamat sau cirotic unde joac un rol n favorizarea fibrogenezei: mononuclearele prin eliberarea de citokine ce stimuleaz celulele Ito s sintetizeze matrice extracelular; mastocitele prin activitatea de inhibiie a proteazelor care lizeaz componentele matricei extracelulare.58,59
3.8. Celulele progenitoare: celule stem i celule ovale Ficatul adult normal nu este unanim considerat ca o ierarhie de celule originare din celula stem, unii fiind n favoarea, alii contra acestei teorii. Modelul ficatului curgtor60 consider ficatul ca un sistem de linii celulare cu origine n celulele stem, de-a lungul crora se produce un proces de difereniere lent, unidirecional, terminal, permanent. Doar cinetica acestui proces variaz n starea regenerativ, fa de starea normal, linitit. Astfel, ficatul normal s-ar comporta asemntor cu intestinul, ca o linie de
69
Tabelul 3 Markeri pentru celulele ovale. Citokeratinele 7, 8, 18, 19 (expresie intens) Citokeratina 14 (exprimat de puine celule) Vimentina OV 6, OC 2, OC 3 - antigene citoscheletale Gama-glutamil transpeptidaza CD 34 SCF (stem cell factor) c-kit (CD 117) - receptor pentru SCF Thy-1 (CD 90) Alfa-fetoproteina
Reproducere cu permisiune din M. Pan, C. Vidulescu, Celulele stem - cheia regenerrii ficatului, Medical Update, 5:227-231, 2001
D
V
Celulele stem Compartimentul celulelor stem este presupus a exista pe baza unor dovezi indirecte, de vreme ce celulele stem sunt greu de identificat cu precizie. n privina localizrii lor, dovezile experimentale indic urmtoarele posibiliti: celule localizate n stroma spaiului portal; celule periductulare, celule mici din jurul ductulilor (colangiolelor); celule ductulare din chiar peretele ductulilor (colangiolelor) i al ductelor biliare interlobulare mici; celule localizate n orice regiune a epiteliului arborelui biliar, inclusiv extrahepatic; printre hepatocitele periportale; localizare extrahepatic: celule stem cu proveniena n mduva osoas, ce vin la ficat prin curentul sanguin.63-65 n prezena unui stimul natural sau experimental adecvat, aceste celule stem i semnaleaz prezena prin apariia progeniturii lor, reprezentat de celulele ovale, celule neparenchimatoase, cu nucleu oval i citoplasm bazofil, puin abundent. Aceste celule se dispun iniial sub forma unei arborizaii de ductuli asemntori cu ductulii terminali Hering, apoi sunt capabile s se diferenieze fie n hepatocite, fie n celule biliare ductale. Celulele ovale n cazurile de extrem hepatotoxicitate, proliferarea hepatocitelor este restrns sau chiar abolit. Cnd regenerarea hepatocitelor este compromis, apar structuri ductulare, n continuarea arborelui biliar, care avanseaz spre parenchim prin proliferare i migrare. Observate iniial la animalele de experien
Fig.42 Spaiu portal. Sgeata mare indic o celul ce exprim pe suprafa receptorul c-kit (CD 117) pentru SCF (stem cell factor) D - duct biliar interlobular. V - vase pline cu hematii au o intens fluorescen nespecific. Imunofluorescen. Anticorpi anti-CD117 marcai cu ficoeritrin x 400. Seciune de ficat uman, zon paratumoral, bolnav cu hepatocarcinom, operat la Institutul Clinic Fundeni, Centrul de Chirurgie General i Transplant hepatic. celulele ce prolifereaz formnd expansiuni ale ductulelor (colangiolelor) spre parenchim au fost numite celule ovale (Farber, 1955). Celulele ovale au suscitat mult interes, deoarece ele reprezint celulele-int pentru carcinogenii hepatici. obolanii tratai cu carcinogeni chimici prezint o hiperplazie evident a ductulelor bilare, formate din celule ovale. Ele au capacitatea de a se diferenia n celule ce exprim toate caracterele morfologice ale hepatocitelor mature. La om, aceste structuri ductulare, formate din celule epiteliale biliare numite celule ovale ductulare, au fost numite neoductuli sau neocolangiole, observate n bolile hepatice cronice i cancer. Asocierea proliferrii celulelor ovale cu regenerarea deficient, la animal i la om, a dus la ideea c ele reprezint o populaie de celule progenitoare. Se crede c celulele ovale preiau sarcina creterii regenerative dup pierderea substanial de celule din ficat, sugernd c ele sunt progenitura unor celulele stem facultative. Celulele ovale ductulare migreaz n parenchimul periportal. Ele exprim pe membrana celular sau n citoplasm o combinaie specific de markeri moleculari (Tabelul 3). Iniial aceste celule se comport ca celule biliare autentice, cu expresia filamentelor intermediare (citokeratine) specifice, dar apoi capt trsturi de hepatocit ca sinteza de -fetoprotein i sinteza de
70
HEPATOBLATI fr contact mezenchimal
HEPATOCITE PRIMITIVE = ?
HEPATOCITE
?
HEPATOBLATI PRIMITIVI
HEPATOBLATI cu contact mezenchimal
CELULE DUCTALE PRIMITIVE = CELULE TRANZIIONALE ~ CELULE OVALE) =
CELULE DUCTALE
HISTOGENEZA REGENERARE LA ADULT

HEPATOCITE DE TRANZIIE HEPATOCITE
CELULE STEM
CELULE TRANZIIONALE (OVALE)
CELULE DUCTALE
Fig.43 Analogie ntre histogeneza i regenerarea hepatocitelor. albumin. Ulterior, aceste ducte dispar rapid i sunt nlocuite cu hepatocite mici sau chiar celule intestinale. Proliferarea i diferenierea celulelor ovale este probabil influenat puternic de semnalizarea paracrin de la celulele hepatice stelate (vezi cap.4). Celulele ovale apar ca progenitura unor celule stem pluripotente (facultative) care au potenialul celulelor stem gastro-intestinale. Aceste celule stem par s fie localizate n colangiole sau ductele biliare mici intelobulare sau n apropierea lor (Fig.42). Astfel, celulele ovale constituie o rezerv pentru hepatocite, atunci cnd regenerarea hepatocitelor este compromis.66 n acest context se consider c ele pot fi vehicule utile pentru terapia genic ex vivo. Geneza i filiaia celulelor hepatice Ficatul vertebratelor i are originea ntr-o expansiune a peretelui intestinului primitiv, caudal de stomac, pancreas i vezica biliar i const din componente endodermale i respectiv mezodermale. Acestea dau natere hepatoblatilor i respectiv celulelor sinusoidale, perisinusoidale i celulelor conjunctive din spaiile portale. Hepatoblatii primitivi care nconjoar mezenchimul portal formeaz un cilindru cu perete dublu, format de hepatocite, numit plac ductal care se remodeleaz i migreaz n mezenchim pentru a forma ductele biliare intrahepatice. Hepatoblatii exprim proteinele specifice hepatocitare: -fetoproteina (FP) i albumina, n timp ce migreaz spre stroma portal, iar n plus ncep s exprime marker-ul specific pentru ductele bilare, gammaglutamil transpeptidaza (GGT). Iniial, expresia filamentelor intermediare este restrns la citokeratina 8, dar n timpul stadiilor ulterioare ale morfogenezei ductelor, noile celule ductale ncep s exprime citokeratinele biliare caracteristice 7, 8, 18 i 19, dei continu s exprime trsturi de hepatocit pn la 7-14 zile dup natere.
71
3 a
c N
Ht
Fig. 44 Celule hepatice n cultur a - Cultur primar de celule hepatice ce conflueaz n monostrat Ht -Celul tetraploid Coloraie Giemsa x 600 b - Cultur de celule hepatice dup un pasaj. Se observ o celul tetraploid i alta octoploid Coloraie Giemsa x 1000 c - Cultur de celule hepatice; N - nuclei mari cu nucleoli vizibili. Sgeata arat grupuri de mitocondrii Contrast de faz. x 1000. n contrast, hepatoblatii care nu sunt n contact cu mezenchimul portal se difereniaz n hepatocite ce formeaz cordoane, dei, la rndul lor, continu s exprime markerul biliar GGT pn la natere. Citokeratinele hepatocitare sunt numai 8 i 18. Astfel, n ficatul de om i de obolan, hepatoblatii i celulele bilare primitive sunt bipoteniale pentru hepatocite i celule biliare, cel puin pn la natere. Experimental, destinaia hepatoblatilor fetali poate fi schimbat in vitro manipulnd condiiile specifice de cultur. Expresia n embriogenez a genelor specifice ficatului este recapitulat la adult prin reapariia i proliferarea echivalenilor celulelor tranziionale reprezentate de celulele ovale (Fig.43). Celulele ovale sunt progenitura unor celule stem facultative localizate n arborele biliar. n timpul dezvoltrii embrionare, transcripia -FP este marker-ul cel mai timpuriu al expresiei genelor specifice ficatului n anumite celule endodermale determinate i este urmat, dup o zi, de sinteza de albumin. Celulele devin astfel hepatoblati. n acest timp are loc formarea cordoanelor hepatice. Celulele ductelor biliare primitive intrahepatice exprim, n plus fa de aceste proteine hepatocitare, markeri epiteliali biliari i, n consecin, au fost numite celule tranziionale, considerate a rmne n ficatul adult ca progenitoare bipoteniale pentru hepatocite i celulele biliare. Celulele ovale reprezint progenitura celulelor stem activate, concepie sprijinit de faptul c ele exprim markeri considerai caracteristici celulelor stem (Tabelul 3), printre care factorul celulelor stem (SCF) i receptorul su c-kit (CD117) de asemenea bcl-2 i citocheratine.14,67,68 Culturile de celule hepatice Comportamentul celulelor hepatice n cultur (Fig.44) este intens studiat, deoarece acestea pot constitui modele experimentale pentru studii ale metabolismului hepatic, biotransformrii, mutagenezei i pot oferi dovezi experimentale farmacologice pentru tratamentul insuficienei hepatice i a bolilor genetice hepatice prin terapie genic. Stpnirea condiiilor de supravieiure a hepatocitelor umane i condiionarea lor n culturi deschide perspectiva utilizrii lor terapeutice prin transplant de celule. Pe de alt parte se sper construirea de dispozitive cu rolul de ficat artificial, care s suplineasc funciile hepatice la bolnavii cu insuficien hepatic grav. Un asemenea dispozitiv poate folosi celule hepatice ncapsulate n mici bile construite din mase plastice speciale i cptuite cu colagen modificat.
72
Fig.45 Fibre de reticulin (colagen III) printre cordoanele de hepatocite i n jurul venulei centrolobulare.Impregnare argentic. Micrografie x 200. Colecia Catedrei de Medicin Celular i Molecular, UMF Carol Davila, Bucureti. Calitatea hepatocitelor folosite pentru transplant este extrem de important depinznd de natura esutului de origine. Cum orice ficat disponibil este utilizat n general pentru transplant, sunt folosite ca surse de celule segmente de ficat neadecvat pentru transplantare de organ precum i cele rezultate din reducia grefelor. O alt surs poate fi ficatul fetal. De aceea studiile se concentreaz acum i pe perfecionarea crioprezervrii.
Fig.46 Fibre de reticulin (colagen III) n spaiul port. Impregnare argentic. Micrografie x 200. Colecia Catedrei de Medicin Celular i Molecular, UMF Carol Davila, Bucureti. itin sulfat, dermatan sulfat, hialuronat. n spaiile portale ce conin esut conjunctiv, este cert c fibroblatii produc colagen, glicoproteine i proteoglicani, dar i n parenchimul hepatic, hepatocitele, celulele endoteliale, celulele Kupffer, celulele Ito, pot produce componente ale matricei. Substana fundamental, cu consistena ei obinuit de gel, pare s lipseasc n spaiul perisinusoidal. Plasma, care iese prin fenestraiile endoteliului sinusoidelor are acces direct la suprafaa hepatocitelor. Aceasta faciliteaz schimbul metaboliilor ntre snge i hepatocite. Nu poate fi observat o membran bazal; cu toate acestea, n ficatul normal pot fi detectai, n spaiul perisinusoidal, toi constituenii majori ai unei membrane bazale, care ns nu au o aparen morfologic: colagen IV, laminin, heparan sulfat i
4. MATRICEA EXTRACELULAR Matricea extracelular a ficatului este format din colagen: predomin tipurile I, III, IV; glicoproteine: predomin fibronectina i laminina; proteoglicani: predomin heparan sulfat, condro-
Fig. 47 Colagen n spaiul Disse. Electronomicrografie x 50000. Colecia Catedrei de Medicin Celular i Molecular, UMF Carol Davila, Bucureti.
73
fibronectin. Matricea din spaiul Disse influeneaz funcia hepatocitelor, afectnd expresia genelor specifice, ca cea pentru albumin, i de asemenea, numrul i porozitatea fenestraiilor sinusoidelor. Poate fi important n regenerarea hepatic. n acest spaiu exist fascicule subiri de colagen, ce formeaz o reea lax, corespunznd reelei argirofile de fibre reticulare sau de reticulin (colagen III) din jurul sinusoidelor, demonstrabil la MO prin impregnare argentic (Fig.45,46) i vizibil pe preparatele de TEM (Fig.47). Aranjamentul tridimensional al fibrelor de colagen intralobulare se observ bine la SEM pe un preparat din care au fost ndeprtate celulele hepatice prin macerare n baze tari. Se vd fascicule de fibrile de colagen de 60nm n esutul conjunctiv al spaiilor portale, continundu-se cu o reea de fascicule fine de fibrile ce nconjoar sinusoidele. Reelele de fibrile ce nconjoar sinusoidele adiacente sunt interconectate prin fascicule mai groase de colagen care traverseaz cordoanele de hepatocite, trecnd printre celule. Fibrilele de colagen din spaiile portale au acelai diametru cu cele din jurul sinusoidelor. De aceea nu mai are rost perpetuarea ideii tradiionale de deosebire ntre fibrele reticulare i fibrele de colagen, acum fiind clar c reticulina din fibrele reticulare este de fapt unul dintre tipurile de colagen i anume colagen III.69 Dat fiind raritatea fibroblatilor tipici n spaiul Disse, originea reelei de colagen din lobulii hepatici este un subiect de disput. Exist dovezi c sunt implicate celulele Ito (depozitare de lipide), care n anumite condiii vireaz spre fenotipul de fibroblast. Celulele endoteliale au fost i ele incriminate, dar i celulele hepatice, tiindu-se c, n cultur, secret mici cantiti de colagen. Cu toate acestea, nu se tie care este celula responsabil, n condiii normale, de majoritatea produciei colagenului. Controlul fibrilogenezei, puin cunoscut, pare s implice interaciuni celulare ntre celulele sinusoidale i perisinusoidale. Colagenul Celulele Kupffer secret un factor (necaracterizat) care poate stimula celulele Ito s produc colagen. Radicalii liberi de 02 eliberai de celulele Kupffer activate i de alte macrofage au un efect similar. Creterea fibroblatilor este favorizat de factori eliberai de celula Kupffer de exemplu interleukina I (IL-I), factorul necrozei tumorale (TNF-), i factorul de cretere derivat din plachete (PDGF). Leukotrienele secretate de macrofage atrag prin chimiotactism celule inflamatorii ce secret factori promotori ai fibrozei. Vitamina A n doze mari, ca i
-factorul de cretere transformant (TGF-) stimuleaz fibrilogeneza de ctre celulele Ito. TGF- secretat de celulele hematopoietice poate regla fibrilogeneza la mai multe nivele: prin creterea produciei de ARNm pentru colagen i fibronectin; prin producia de inhibitor de colagenaz; prin chimiotaxia monocitelor i fibroblatilor. n fibroza hepatic, celulele Ito prolifereaz i se acumuleaz n exces matrice extracelular. Cnd ficatul se regenereaz, celulele Ito se transform n miofibroblati i i modific secreia de colagen de la tipurile III, IV, la tipul I, prezent n majoritatea formelor de ciroz. Fibroza poate fi nu numai rezultatul fibrilogenezei active ci i al alterrii mecanismului de degradare a colagenului normal sau anormal. n aceast privin, celulele endoteliale, celulele Ito, i celulele Kupffer au roluri importante n clearance-ul colagenului tip I, proteoglicanilor i al colagenului denaturat. Schimbarea n activitile acestor celule poate modifica extensia fibrozei. Astfel, sinteza crescut i/sau degradarea sczut a colagenului duc la depunerea excesiv a acestuia, care afecteaz funcia hepatic. Proliferarea excesiv a elementelor matriciale, n special a colagenului, mpiedic curgerea sngelui i a bilei i interfer cu regenerarea celulelor hepatice: fibroza pericelular afecteaz hrnirea celulelor cu producerea de atrofie hepatocelular. fibroza spaiului Disse mpiedic trecerea substanelor din snge n celule. fibroza n jurul spaiilor portale i a venulelor hepatice obstrucioneaz fluxul sanguin prin ficat. Rezistena venoas n ficat crete de la ramurile venei porte la sinusoide i n final la venele hepatice. Toate cele 3 moduri pot fi implicate. Benzile fibroase care leag tracturile portale cu venulele centrale favorizeaz apariia de canale anastomotice: sngele arterial ocolete hepatocitele normale i se vars direct n venele hepatice eferente, ceea ce altereaz i mai mult funcia hepatocelular i duce la necroz. Tipul de proces implicat, localizarea i extinderea lui determin importana disfunciei hepatice.70 Problema este important, datorit implicaiilor pe care le are n strile patologice, n care fibroza este un element redutabil. De exemplu, la alcoolici, se produce colagenizarea spaiului Disse, formarea unei lamine bazale sub endoteliul sinusoidelor i scderea numrului fenestrelor. Aceste procese sunt maximale n zona 3. Acidul hialuronic Acidul hialuronic (HYA) este un polizaharid ramificat, cu greutate molecular (GM) mare, rspndit n esutul
74
conjunctiv. Este produs mai ales de celulele mezenchimale, intr n circulaie prin limf, i este reciclat de ctre celulele endoteliale ale sinusoidelor hepatice, care posed un receptor de mare afinitate pentru HYA. n ficatul adult, HYA este sintetizat de celulele hepatice stelate (Ito). Endotoxinemia i/sau septicemia cresc producia HYA de ctre un numr crescut de celule stelate, prin activare celulelor stelate, cu creterea produciei de HYA i prin activarea celulelor reticulo-endoteliale ale ficatului, cu producerea de mediatori ce cauzeaz proliferarea celulelor stelate i sinteza crescut de HYA. HYA din ser se poate msura prin RIA (radioimmunoassay). Semiviaa lui n ser este de doar 2-5 min., cu o concentraie de 20-40 g/l la 30-40 de ani, cu o limit superioar de 100 g/l la 60-70 de ani, la indivizii normali. HYA aparine unui grup de substane, glicozaminoglicani acizi, component major, alturi de colagen, a matricei extracelulare. Glicozaminoglicanii acizi, inclusiv HYA, cresc n ficat n ciroz, proporional cu coninutul n colagen. Celulele stelate Ito sunt, probabil, responsabile i de formarea de colagen. Colagenizarea spaiului Disse duce la modificarea sinusoidelor hepatice, cu pierderea fenestrelor i formarea unei membrane bazale. Acest fenomen de capilarizare a sinusoidelor e nsoit de producia crescut de HYA i de eliberarea lui n snge, ca i de un clearance redus al HYA aflat n circulaie. De aceea concentraia seric a HYA crete la 200g/l, iar concentraia 300g/l indic ciroza, mai ales ciroza biliar primar, hepatita cronic i boala hepatic alcoolic. Concentraia crescut de HYA poate aprea i n artrita reumatoid, osteoartrit, sclerodermie, unde producia crescut are loc n sinoviala inflamat.71-73
5. CILE BILIARE EXTRAHEPATICE
5.1. Ductele biliare extrahepatice Poriunea extrahepatic a sistemului de ducte conduce bila de la ficat la vezica biliar i apoi n duoden. Ductele hepatice drept i stng, dreneaz bila din lobii corespunztori ai ficatului. Ductul hepatic comun (ductus choledochus) este format prin unirea acestora. La 3 cm de la originea sa ductul hepatic comun primete afluena ductului cistic, apoi se continu, n jos, pn la vrsarea sa n duoden, pe o lungime de nc 7 cm, prin spatele capului pancreasului, apropiindu-se de ductul pancreatic. Ambele ducte
traverseaz musculara duodenului, apoi au un traiect oblic prin submucoasa acestuia unde n final se unesc formnd ampula hepato-pancreatic (Vater) care se deschide n lumenul duodenului, n vrful unei mici papile.74-76 Structura histologic. Ductele au un epiteliu simplu columnar. La om, dup colecistectomie, i la animalele care nu au vezic biliar, ca obolanul, epiteliul coledocului poate suplini n mic msur funcia de concentrare a bilei. Uneori au n epiteliul lor grupuri de celule secretoare de mucus. Sunt nvelite de un esut conjunctiv dens, acoperit de mezoteliul peritoneal. n peretele duodenului, ductul biliar i cel pancreatic sunt nconjurate de o band de muchi neted, numit sfincterul Oddi. Acest complex de muchi const din patru pri: o band circular de muchi neted - sphincter choledochus - n jurul poriunii terminale a ductului biliar; un sphincter pancreaticus, n jurul ductului pancreatic; fascicule longitudinale de muchi neted fasciculus longitudinalis - n spaiul dintre ducte; fasciculele longitudinale scurteaz poriunea intramural a ductelor i probabil faciliteaz scurgerea bilei n duoden. o reea de fibre musculare n jurul ampulei sphincter ampullae.77 n mod normal, contracia sfincterului coledocului oprete curgerea bilei. Sfincterul are un tonus bazal de 10 mmHg i o activitate fazic independent de contracia muchiului neted duodenal. Rspunde la doze foarte mici de hormoni enteroendocrini i la anticolinergice. Gradul de dezvoltare al acestor componente ale sfincterului Oddi difer ntre indivizi. Cnd sfincterul ampulei este prea bine dezvoltat, contracia sa poate avea nedoritul efect de reflux biliar n ductul pancreatic, ducnd n timp la pancreatit. Ductul cistic (al vezicii biliare) are o mucoas plicaturat, cu falduri spiralate, numite valvele lui Heister. Ductul cistic are o lungime de 3-4 cm ntre gtul vezicii i vrsarea sa n ductul hepatic comun.
5.2. Vezica biliar Generaliti. Vezica biliar este un organ cavitar, n form de par, ce ocup o adncitur de pe suprafaa inferioar a ficatului. Const din corp, fund i un gt care se continu cu canalul cistic. Are dimensiunile 10/4 cm i o
75
CANAL CISTIC VEZICA BILIAR
DUCTE HEPATICE
EPITELIUL VEZICII BILIARE
COLEDOC
MUCOASA CORION MUSCULARA
ARTERE
NERVI
VENE
ADVENTIIA ESUT CONJUNCTIV
SCHEM
MUCOASA
MUSCULARA
MICROGRAFIE
ADVENTIIA
Fig.48 STRUCTURA HISTOLOGIC A PERETELUI VEZICII BILIARE. Coloraie tricrom Masson.
76
COMPLEXE JONCIONALE APICALE
Na+ H20
Cl Lumen vezical
Lumen vezicular
MEMBRANA BAZAL CAPILAR FENESTRAT FIBROBLATI
esut conjunctiv lax
SPAII INTERCELULARE LATERO-BAZALE
Fig.49 Mucoasa vezicii biliare. Epiteliu simplu cilindric cu platou striat (microvili) din vezica biliar. a. Schem dup ME x 1800: sgeile roii indic direcia de transport al apei i ionilor de ctre celulele epiteliale biliare; b. micrografie x 600, coloraie HE. capacitate de 40-70 ml. Poate varia ca form de la un individ la altul i este adesea sediul unor procese patologice care i afecteaz capacitatea i grosimea peretelui. Structura histologic (Fig.48). Suprafaa vezicii biliare este acoperit cu mezoteliul seroasei peritoneale, cu excepia feei sale hepatice. Peretele are un strat exterior de esut conjunctiv i o muscular format din muchi neted, cptuite de o mucoas compus din epiteliu i lamina propria foarte vascularizat. Mucoasa este plicaturat n falduri ramificate care delimiteaz cripte. Faldurile mucoasei sunt nalte i mai apropiate n vezica contractat, dar sunt scurte i mai deprtate n vezica destins. Aceste diferene se vd foarte bine la SEM. Epiteliul (Fig.49) are un singur rnd de celule nalte, columnare, cu nuclei ovali i citoplasm slab eozinofil, cu platou striat (la ME microvili mai scuri dect n intestinul subire, cu glicocalix la vrfurile lor). Marginile laterale ale celulelor sunt drepte n poriunea apical, dar pot fi plicaturate i interdigitate n poriunea latero-bazal. n interiorul faldurilor din aceast zon se afl iruri de mitocondrii. ATP-aza de Na+/K+ este localizat n membrana plasmatic lateral. Spaiul intercelular n jumtatea apical este de 15-20 nm i e nchis spre lumen de zonula occludens. Lrgimea spaiului intercelular n partea latero-bazal depinde de starea funcional a vezicii. Este ngust n inactivitate, destins atunci cnd bila se concentreaz prin resorbia apei ce traverseaz epiteliul.78-80 Lamina propria are fibre de colagen i fibre elastice care asigur flexibilitatea peretelui i acomodarea la schimbrile de volum. Conine capilare fenestrate i mici venule. Nu are vase limfatice. Spre gtul vezicii se afl glande tubuloalveolare simple care se ntind din lamina propria pn n muscular. Epiteliul lor este cuboidal, cu o regiune apical necolorat, datorit acumulrii de vezicule de secreie ce conin o form special de mucus. Nucleul este turtit, situat la baz. n aceast regiune se pot afla invaginri profunde ale mucoasei (greit interpretate ca fiind glande). Acestea se ntind pn la lamina propria i muscular. Se numesc sinusurile Rokitansky Aschoff i pot favoriza evaginarea patologic a mucoasei printre fasciculele de muchi neted din muscular. Musculara peretelui vezical este format din fibre musculare netede aezate neregulat n fascicule longitudinale, oblice i transversale. Spaiile dintre fascicule sunt ocupate de fibre elastice i de colagen i rar fibroblati. esutul conjunctiv extern este dens, bogat n colagen i elastin, cu fibroblati, macrofage i uneori
77
grupuri de celule adipoase. Vasele sanguine, nervii, limfaticele vin prin acest strat i trimit ramuri mici spre muscular i mucoas. Destul de frecvent, pe suprafaa hepatic a vezicii, lng gtul ei, se gsesc n esutul conjunctiv ducte relativ lungi, care nu au deschidere n lumen. Unele pot fi n conexiune cu ductele biliare. Se numesc ductele Luschka. Au fost interpretate ca ducte biliare aberante, formate n viaa embrionar i persistnd la adult.
8. Kiernan F, The anatomy and physiology of the liver, Philosophical Transactions of the Royal Society, London, 123:711-770, 1833. 9. Vonnahme FJ, A scanning electron microscopic study of the liver of the monkey Macacca speciosa. II. Intra- and extrahepatic biliary system, Cell Tissue Research, 215:207-214, 1981. 10. Mc Cuskey RS, The hepatic microvascular system, In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Raven Press, 1994, 1089-1106. 11. Brauer RW, Liver circulation and function, Physiological reviews, 43:115-213, 1963. 12. Lautt WW, Hepatic vasculature: a conceptual review, Gastroenterology, 73:1163-1169, 1977. 13. Schaffner F, Popper H, Capillarization of hepatic sinusoids in man, Gastroenterology, 44:239-242, 1963. 14. Disse J, Uber die Lymphbahnen der Saugetierleber, Archive Mikroscopie Anatomie, 36:203, 1890. 15. Mall FP, A study of the structural unit of the liver, American Journal of Anatomy, 5:227, 1906. 16. Trutmann M, Sasse D, The lymphatics of the liver, Anatomy and Embryology, 190:201-209, 1994. 17. Dumont AE, Mulholland JH, Flow rate and composition of thoracic duct lymph in patients with cirrhosis, New England Journal of Medicine, 263:471-474, 1960. 18. Comparini L, Lymph vessels of the liver in man, Microscopic morphology and histotopography, Angiologica, 6:262-274, 1969. 19. Jayle GE, Les nerfs du foie, etude anatomique et histologique, Nutrition, 7:57, 1937. 20. Mallet-Guy P, et al, Etude experimentale de la neurectomie periartere hepatique. I. Effets de la resection du pedicule nerveux anterieure sur le foie normale, Lyon Chir, 51:45, 1956. 21. Bioulac Sage P, Lafon ME, Saric J, et al, Nerves and perisinusoidal cells in human liver, Journal of Hepatology, 10:105, 1990. 22. Rappaport AM, The structural and functional unit in the human liver (liver acinus), Anatomical Record, 130:673-687, 1958. 23. Rappaport AM, The microcirculatory acinar concept of normal and pathological hepatic structure, Beitragen Pathologie, 157:215, 1976. 24. Gebhart R, Metabolic zonation of the liver: regulation and implications for liver function, Pharmacology and Therapeutics, 53:275-354, 1992. 25. Riede UN, Lobinger A, Grunholz D, et al. Influence of autolysis on the quantitative cytoarchitecture of rat hepatocytes. (An ultrastructural morphometric study) Beitragen Pathologie 157:391-411, 1976. 26. Wisse E, An electron microscopic study of the fenestrated endothelial lining of rat liver sinusoids, Journal of Ultrastructural Research, 31:125-150, 1970. 27. Fraser R, Dobbs BR, Rogers GWT, Lipoproteins and the liver sieve: the role of fenestrated sinusoidal endothelium in lipoprotein metabolism, atherosclerosis and cirrhosis, Hepatology, 21:863, 1995. 28. Balabaud C, Boulard A, Quinton A, et al., Light and transmission electron microscopy of sinusoids in human liver In: Bioulac-Sage P, Balabaud C, eds, Sinusoids in human liver:health and disease, Rijswijk: Kupffer Cell Foundation, 1988, 87-110. 29. Burt AD, Le Bail B, Balabaud C, Bioulac-Sage P, Morphologic investigation of sinusoidal cells, Seminars in liver disease, 13:21-38, 1993. 30. Wisse E, An electron microscopic study of the fenestrated
5.3. Vasele, limfaticele i nervii vezicii biliare Vezica biliar este vascularizat de artera cistic. Sngele venos este colectat de vene care se vars n majoritate n vene mici hepatice, numai cteva se vars n ramura cistic a venei porte. Exist o bogie de limfatice, desfurate n dou plexuri, n lamina propria i n esutul conjunctiv extern. Ultimul primete limfatice de la ficat, permind o cale ce explic colecistita asociat adesea cu hepatita. Aceste plexuri limfatice dreneaz n limfatice mai mari care trec n ganglionii limfatici de la gtul vezicii.16 De la acetia, limfa eferent curge prin limfatice care nsoesc ductul cistic i ductul hepatic comun i, dup ce traverseaz o serie de ganglioni limfatici de lng duoden, se vars n cisterna chyli. Nervii vezicii biliare sunt ramuri din simpaticul splanhnic i nervul vag. Studiile privind efectul stimulrii acestor nervi sunt contradictorii, probabil c fiecare are fibre att excitatorii ct i inhibitorii. Exist i fibre nervoase senzitive, cci supradistensia vezicii sau spasmul tractului biliar extrahepatic poate iniia tulburri reflexe ale intestinului.81
BIBLIOGRAFIE
1. Arias IM, Boyer JL, Chisari F.V., et al. eds. The liver. Biology and pathobiology. Fourth edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001. 2. Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, et al. eds. The liver. Biology and pathobiology. Raven Press, New York, 1994. 3. Motta PM, ed. Biopathology of the liver, an ultrastructural approach, Dordrecht, Kluver, 1988. 4. Melinkoff SM, Some meanings of the liver, Gastroenterology, 76:636-638, 1979. 5. Finlayson NDC, The liver: anatomy, physiology, liver biopsy and congenital disorders, In: Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Churchill Livingstone, New York, 1997, 707-733. 6. Hess FA, Weibel ER, Preisig R. Morphometry of dog liver: normal base-line data, Virchows Arch B Cell Pathol. 12:303-317, 1973. 7. Walker RM, Francis Glisson and his capsule, Annals of the Royal College of Surgeons of England, 38:71-91, 1966. 78
endothelial lining of rat liver sinusoids, Journal of Ultrastructural Research, 31:125-150, 1970. 31. Jones EA, Hepatic sinusoidal cells: new insights and controversies, Hepatology, 3:259-266, 1983. 32. Deaciuc IV, Spitzer JJ Hepatic sinusoidal endothelial cell in alcoholemia and endotoxemia, Alcohol Clin Exp Res. 20:607-614, 1996. 33. Eriksson S, Fraser JRE, Laurent TC, et al., Endothelial cells are the site of uptake and degradation of hyaluronic acid in the liver, Experimental Cell Research, 144:223-238, 1983. 34. Deaciuc IV, Bagby GJ, Niesman MR et al, Modulation of hepatic sinusoidal endothelial cell function by Kupffer cells: an example of intercellular communication in the liver, Hepatology, 19:464, 1994. 35. Kuiper J, Brouwer A, Knook DL, et al., Kupffer and sinusoidal endothelial cells, In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Raven Press, 1994, 791-818. 36. Ito T, Shibasaki S, Electron microscopic study on the hepatic sinusoidal wall and fat- storing cells in normal human liver Archives of Histology and Cytology, 29:137-192, 1968. 37. Ahern M, Halliday J et al, Hepatic stellate cell nomenclature, Hepatology, 23:193, 1996. 38. Geerts A, De Bleser P, Hautekeete ML, et al., Fat storing (Ito) cell biology, In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Raven Press, 1994, 819-838. 39. Wake K., Sternzellen in the liver: perisinusoidal cells with special reference to storage of vitamin A, American Journal of Anatomy, 132:429-461, 1971. 40. Pinzani M, Hepatic stellate (Ito) cells: expanding role for a liver specific pericyte, Journal of Hepatology, 22:700-706, 1995. 41. Wisse E. et al On the tumoricide function of the pit cells the NK cells of the liver, In: Vidal Vanaclocha F ed, functional heterogeneity of the liver tissue, Austin:Medical Intelligence Unit, RG Landes Co., 1996, 207-235. 42. Bioulac-Sage P, Kuiper J, VanBerkel TJC, et al., Lymphocyte and macrophage populations in the liver, Hepato-Gastroenterology, 43:4-14, 1996. 43. Bouwens L, Wisse ER, Pit cells in the liver, Liver 12:3, 1992 44. Medlock ES, Haar JL, The liver hemopoietic environment: I. Developing hepatocytes and their role in fetal hemopoiesis, Anat Rec. 207:31-41,1983. 45. Yong KL, Fahey A, Pahal G, et al., Fetal haemopoietic cells display enhanced migration across endothelium, Br J Haematol. 116:392-400, 2002. 46. Gumucio JJ, Bilir BM, Moseley RH, et al., The biology of the liver cell plate, In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Raven Press, 1994, 1143-1163. 47. Jones AL, Anatomy of the normal liver, In: Zakim D and Boyer TD, eds, Hepatology, Philadelphia, WB Saunders Co, 1982, 17-21. 48. Loud AV, A quantitative stereological description of the ultrastructure of normal rat liver parenchymal cells, Journal of Cell Biology, 37:27, 1968. 49. Schmucker DL, Hepatocyte fine structure during maturation and senescence, Journal of Electron Microscopy techniques, 14:106, 1990. 50. Gumucio JJ, Hepatocyte heterogeneity: the coming of age from the description of a biological curiosity to a partial understanding of its physiological meaning and regulation, Hepatology, 9:154, 1989.
51. Claude A, Growth and differentiation of cytoplasmic membranes in the course of lipoprotein granule synthesis in the hepatic cell, Journal of Cell Biology, 47:745, 1970. 52. Jones AL, Schmucker DL, Mooney JS, et al., Alterations in hepatic pericanalicular cytoplasm during enhanced bile secretory activity, Laboratory Investigation, 40:512, 1979. 53. Jones AL, Schmucker DL, Renston LH, et al., The architecture of bile secretion: A morphological perspective of physiology, Digestive Diseases and Sciences, 25:609, 1980. 54. Phillips MJ, Oshio C, Miyairi M, et al., What is actin doing in the liver cell? Hepatology, 3:433-436, 1983. 55. Jones AL, Renston R, Schmucker DL, et al., A morphologic evaluation of the pericanalicular cytoplasm in the rat hepatocyte demonstrating possible components of the bile secretory apparatus. In Preiseg R, Bircher J, eds., The Liver Quantitative aspects of structure and function, Aulendorf, Editio Cantor, 1979, 63. 56. Jones AL, Burwen SJ, Pathways and functions of biliary protein secretion, In Forte JG ed, handbook of physiology, The gastrointestinal system III, Bethesda, MD, American Physiological Society, 1989, 663. 57. Alpini G, McGill JM, Larusso NF, The pathobiology of biliary epithelia.Hepatology, 35:1256-1268, 2002. 58. Armbrust T, Batusic D, Ringe B, et al., Mast cells distribution in human liver disease and experimental rat liver fibrosis. Indications for mast cell participation in development of liver fibrosis, Journal of Hepatology, 26:1042-1054, 1997. 59. Roberts IS, Brenchley PE, Mast cells: the forgotten cells of renal fibrosis, Journal of Clinical Pathology, 53:858-862, 2000. 60. Zajicek G, Oren R, Weinreb M Jr., The streaming liver, Liver, 5:293-300, 1985. 61. Valente M, Calabrese F, Liver and apoptosis, Ital J Gastroenterol Hepatol. 31:73-77, 1999. 62. Brill S., Holst P., Sigal S., et al., Hepatic progenitor populations in embryonic, neonatal and adult liver, P.S.E.M.B., 204:261-269, 1993. 63. Sell S., Heterogeneity and plasticity of hepatocyte lineage cells, Hepatology, 33:738-750, 2001. 64. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene, K.D., et al., Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells, Science, 284:1168-1170, 1999. 65. Theise N.D., Nimmakayalu M., Gardner R, et al., Liver from bone marrow in humans, Hepatology 32:11-16, 2000. 66. Alison M., Liver stem cells: a two compartment system, Curr. Op. Cell Biol., 10:710-715, 1998. 67. Schmidt C, Bladt F, Goedecke S, et al., Scatter factor/hepatocyte growth factor is essential for liver development, Nature, 373:699-702, 1995. 68. Sigal SH, Brill S, Fiorino AS, et al., The liver as a stem cell and lineage system, American Journal of Physiology (Gastrointest. Liver Physiol. 26):G139-G148, 1992. 69. Rojkind M and Greenwl P, The extracellular matrix of the liver In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Raven Press, 1994, 843-868. 70. Martinez-Heranadez A, Delgado FM, Amenta PS, The extracellular matrix in hepatic regeneration: localization of collagen types I, III, IV, laminin, and fibronectin, Laboratory Investigation, 64:157-166, 1991. 71. Murata K, Ochiai I, Akashio K, Polydispersity of acidic glycosaminoglycan components in human liver and the changes at different stages in liver cirrhosis, Gastroenterology, 89:1248-1257, 1985.
79
72. Johnson SJ, Extracellular matrix proteins and hepatic fibrosis, Hepato-Gastroenterology, 43:44-55, 1996. 73. Bissell DM, Choun MO, The role of extracellular matrix in normal liver, Scandinavian Journal of Gastroenterology, 23(suppl.151):1, 1988. 74. Niederau C, Sonnenberg A, Mueller J, Comparison of the extrahepatic bile duct size measured by ultrasound and by different radiographic methods, Gastroenterology, 87:615, 1984. 75. Northover JMA, Terblanche J, A new look at the arterial supply of the bile duct in man and its surgical implications, British Journal of Surgery, 66:379, 1979. 76. Boyden EA, The sphincter of Oddi, Surgery, 1:25, 1937. 77. Elias H, Petty D, Gross anatomy of blood vessels and ducts within the human liver, American Journal of Anatomy, 90:59, 1952. 78. Govil H, Reddy V, Kluskens L, et al., Brush cytology of the biliary tract: Retrospective study of 278 cases with histopathologic correlation, Diagn Cytopathol. 26:273-277, 2002. 79. Onori P, Franchitto A, Alvaro D, et al., Immunohistochemical features of bile duct epithelial cells in normal and experimental liver conditions, Ital J Anat Embryol.,106(Suppl 1):371-378, 2001. 80. Jezequel AM, Benedetti A, Marucci L, et al., Morphological features and modulation of the intrahepatic biliary epithelium. Ital J Anat Embryol.106( Suppl 1):363-369, 2001. 81. Shaffer EA, Review article: control of gall-bladder motor function, Aliment Pharmacol Ther. 14 Suppl 2:2-8, 2000.
80
CAPITOLUL
Cap.4 HISTOFIZIOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI I A CILOR BILIARE Cristina VIDULESCU, Laureniu Mircea POPESCU
HISTOFIZIOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI I A CILOR BILIARE

Cristina VIDULESCU, Laureniu M. POPESCU
1. FUNCIA VASCULAR: CIRCULAIA N FICAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 2. FUNCIA METABOLIC, HOMEOSTAZIC I SECRETORIE: PRELUAREA, PRELUCRAREA, STOCAREA I ELIBERAREA MOLECULELOR . . . . . . .83 2.1. Mecanisme generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 2.1.1. Utilizarea ATP-ului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85 2.1.2. Inducia enzimelor hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85 2.2. Glucidele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85 2.2.1. Transportul monozaharidelor n snge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85 2.2.2. Prelucrarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87 2.2.3. Meninerea constant a glicemiei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 2.2.4. Zonarea metabolismului glucidic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 2.2.5. Variaii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 2.3. Lipidele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 2.3.1. Transportul lipidelor n plasma sanguin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 2.3.2. Clasificarea lipoproteinelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 2.3.3. Formarea lipoproteinelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 2.3.4. Preluarea lipidelor plasmatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 2.3.5. Prelucrarea lipidelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 2.3.6. Eliberarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93 2.3.7. Transportul lipidelor la esuturi; transportul invers de colesterol . . . . . . . . . . . .93 2.3.8. Variaii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93 2.4. Proteinele i aminoacizii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 2.4.1. Transportul aminoacizilor n snge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 2.4.2. Preluarea aminoacizilor de ctre ficat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 2.4.3. Prelucrarea aminoacizilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 2.4.4. Sinteza proteinelor hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98 2.5. Funcia hepatic endocrin: sinteza i secreia proteinelor plasmatice . . . . . . . . . . .98 2.6. Vitaminele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 2.7. Microelementele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 2.7.1. Fe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 2.7.2. Zn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 2.7.3. Cu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 2.7.4. Variaii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 2.8. Hemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 2.8.1. Transportul hemului n plasm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 2.8.2. Sinteza hemului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 2.8.3. Rolul hemului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 2.8.4. Metabolismul hemului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
2.9. Funcia hepatic exocrin: sinteza i secreia de bil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 2.10. Acizii biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104 2.10.1. Sinteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104 2.10.2. Circulaia enterohepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104 2.10.3. Transportul n snge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.10.4. Preluarea i eliberarea de ctre hepatocit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.10.5. Formarea bilei i fluxul biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 2.10.5.1.Fluxul biliar dependent de acizii biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 2.10.5.2.Fluxul biliar independent de acizii biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 2.10.5.3.Reglarea fluxului biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 2.11. Funcia hepatic de detoxifiere i excreie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 2.12. Bilirubina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 2.12.1. Formarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 2.12.2. Transportul n plasm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 2.12.3. Preluarea de ctre hepatocite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 2.12.4. Conjugarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 2.12.5. Excreia biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 2.12.6. Circuitul enterohepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 2.12.7. Variaii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 2.13. Porfirinele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 2.14. Medicamente liposolubile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 2.15. Hormonii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 2.16. Imunoglobulinele A (IgA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 3. PRELUCRAREA I ELIMINAREA BILEI DE CTRE CILE BILIARE INTRA I EXTRAHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 3.1. Modificarea bilei n arborele biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 3.2. Efectele secretinei asupra epiteliului biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 3.2.1. Secretina i pH-ul intracelular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 3.2.2. Secretina i exocitoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 3.2.3. Secreia ductular de bil, dependent de secretin . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 3.3. Efectul acizilor biliari neconjugai din circuitul entero-hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 3.3.1. Modificarea bilei n vezica biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 3.3.2. Reglarea umoral a fluxului biliar i a contraciei vezicii biliare . . . . . . . . . . . .115 4. FUNCIA DE APRARE IMUN: FILTRAREA SNGELUI DE CTRE CELULELE KUPFFER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 5. FUNCIA HEMATOPOIETIC I REGLAREA HEMATOPOIEZEI . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 6. PROLIFERAREA I MOARTEA CELULAR N FICAT: MENINEREA I REGENERAREA FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 6.1. Meninerea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 6.2. Modelul ficatului curgtor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 6.3. Modelul conservator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 6.4. Regenerarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 6.4.1. Mecanismele regenerrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118 6.4.2. Apoptoza n ficat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120
1. FUNCIA VASCULAR: CIRCULAIA N FICAT Fluxul sanguin hepatic total a fost estimat prin tehnica injeciei de BSP (bromosulfoftalein) la aproximativ 1500ml/min, reprezentnd 30% din debitul cardiac de repaus. Din aceast cantitate, 70-75% vine prin vena port, iar restul prin artera hepatic (vezi vascularizaia). Reglarea fluxului arterial hepatic Exist o cretere compensatorie a fluxului arterial hepatic, ca rspuns la reducerea fluxului venos portal, dar nu i invers: fluxul portal nu crete n urma ocluziei arterei hepatice. De exemplu, untul porto-cav sau ligatura arterei mezenterice superioare, care scad fluxul portal, duc la o cretere cu 100% a fluxului arterial hepatic, totui fr o compensare complet, nct fluxul total nu revine la normal. Controlul nervos reflex are o mare importan n reglarea circulaiei prin artera hepatic, dar nu i prin vena port. Aceste reflexe sunt mediate de plexul nervos periarterial. Autoreglarea vascular se constat n teritoriul arterei hepatice, dar nu i n cel al venei porte. Creterea presiunii venoase hepatice duce la constricie arterial i fluxul sanguin descrete, datorit proprietilor miogenice ale peretelui arterial. Reglarea fluxului portal Fluxul portal este modificat prin mecanisme predominant umorale. Este crescut de ctre alimente, sruri biliare, secretin, colecistokinin, pentagastrin, epinefrin, polipeptidul vasoactiv intestinal, glucagon i izoproterenol. Este sczut de serotonin, vasopresin i angiotensin. Efectele acelorai substane pe fluxul arterial hepatic sunt mai puin evidente. Funcia de rezervor a vaselor hepatice n timpul exerciiului fizic moderat fluxul sanguin hepatic crete. n exerciiu viguros, fluxul scade din cauza redistribuirii sngelui spre creier i muchi. O cantitate considerabil de snge - 1000 ml poate fi mobilizat din ficat i pus la dispoziie organismului n perioadele de stress. Presiunea sanguin n ficat. Presiunea arterial hepatic reflect presiunea sistemic. Presiunea portal este ntre 7-10 mm Hg. Presiunea n sinusoide este cu 2-4 mm Hg sub presiunea din vena cav inferioar, iar presiunea din venele hepatice este doar uor mai mare ca cea din vena cav inferioar.
Sinusoidele Sistemele portal i arterial converg n patul capilar sinusoidal, unde presiunea rmne remarcabil de constant i joas, iar rezistena la flux este foarte mic. Reducerea presiunii arteriale se produce la intrarea ramurilor mici arteriale printre lamele de celule hepatice. Venulele de racord cu sinusoidele regleaz fluxul portal spre patul sinusoidal. Dei s-a presupus existena lor, nu au fost descrise sfinctere anatomice la limitele dintre compartimentul sinusoidal i circulaia aferent i eferent.1,2 Blocarea circulaiei portale Blocarea circulaiei portale acut sau cronic duce la ascit, acumularea de fluid transsudat n cavitatea abdominal. Blocarea de lung durat stimuleaz formarea de unturi porto-cave care tind s restabileasc presiunea normal n teritoriile vasculare, dar sngele portal ocolete astfel parenchimul hepatic. Rolul trofic al sngelui portal Privarea de sngele portal prin unt porto-cav produce deteriorarea structurii i funciei hepatice, marcat n patologie de atrofia, chiar necroza, respectiv ncrcarea gras a hepatocitelor din zona 3 a acinilor hepatici (zona centrolobular). Apar modificri ultrastructurale la nivelul reticulului endoplasmic rugos, al poliribozomilor, i scade numrul de granule de glicogen. Aceste efecte adverse nu se datoreaz reducerii fluxului sanguin per se, ci privrii celulelor hepatice de factorii hormonali i nutritivi, prezeni n sngele portal, care menin integritatea morfologic i funcional a ficatului.3-7
2. FUNCIA METABOLIC, HOMEOSTAZIC I SECRETORIE: PRELUAREA, PRELUCRAREA, STOCAREA I ELIBERAREA MOLECULELOR 2.1. Mecanisme generale Situat strategic ntre circulaia portal i circulaia general, ficatul prelucreaz practic toate moleculele, care ajung la celulele hepatice. Sngele sistemic aduce de la esuturi molecule endogene, care provin din metabolismul tisular, secreie endocrin, activitatea imun, iar sngele portal aduce molecule exogene absorbite n tubul digestiv i molecule endogene de la pancreas i splin. Sngele hepatic arterial i portal se amestec la nivelul sinusoidelor hepatice. Ficatul monitorizeaz att moleculele endobiotice ct i pe cele xenobiotice. Analiznd circulaia moleculelor din organism
83
Cristina VIDULESCU, Laureniu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULAR A FICATULUI
CIRCUIT HEPATO TISULAR
CIRCUIT ENTERO HEPATIC
Fig.1 Circuitul entero-hepato-tisular al moleculelor exo i endogene n organism. Ficatul este un organ cheie al prelucrrii tuturor acestor molecule. (fig.1), mediat de ficat, rezult c ele execut un circuit entero-hepatic (vehicule - sngele portal i bila) un circuit hepato-tisular (vehicul - circulaia sistemic i limfatic), un circuit entero-tisular (vehicul - limfa intestinal), iar pe ansamblu un mare circuit entero-hepatotisular cu puncte de restricie, care variaz de la o molecul la alta. Etapele parcurse de oricare dintre aceste molecule sunt: formarea tisular pentru moleculele endogene,
84
respectiv absorbia intestinal pentru moleculele exogene; transportul prin snge; intrarea n celula hepatic prin domeniul sinusoidal prin diferite mecanisme (receptor, transportor); prelucrarea moleculelor: liz, conversii, detoxifiere, sinteza de novo; transportul intracelular pre- i post- prelucrare; repartizarea spre un compartiment intracelular adecvat, pentru moleculele destinate funcionrii
n hepatocit; eliberarea din celul n domeniul sinusoidal (latero bazal) i/sau biliar (apical) a moleculelor de export, n proporii variabile, n funcie de tipul de molecul i de momentul funcional, prin diferite mecanisme (exocitoz, transportori); transportul prin plasma sanguin ctre esuturi, respectiv transportul prin bil ctre intestin. Moleculele corespunztoare sunt internalizate, stocate sau/i prelucrate, apoi eliberate de ctre ficat, care le menine constant concentraia n sngele circulant. Cele necorespunztoare sunt, dup caz, fagocitate de ctre celulele Kupffer sau endoteliale, prelucrate i convertite de ctre hepatocit (prin descompunere, detoxifiere prin oxigenare, conjugare, etc.) i recuperate sau eliminate. Ficatul are o poziie de dispecer al glucidelor, lipidelor, proteinelor i a altor molecule ntre mediul extern i mediul intern. De aceea posed monopolul unor reacii biochimice, ca: sinteza proteinelor plasmatice, sinteza lipoproteinelor cu densitate joas (VLDL), producerea de corpi cetonici, ciclul ureei, oxigenarea, glucuronidarea. Eliberarea moleculelor are loc prin domeniul sinusoidal (laterobazal) al hepatocitului n sngele sistemic - secreie endocrin - sau prin domeniul canalicular (apical) al hepatocitului n bil - secreie exocrin. Produii moleculari ai metabolismului i sintezei hepatice, necesari ndeplinirii unor funcii numeroase i diverse n organism, sunt eliberai fie exclusiv printr-un anume domeniu, fie prin ambele domenii, sinusoidal i biliar, n proporii controlate. 2.1.1. Utilizarea ATP-ului Energia din ATP-ul sintetizat de ficat este folosit n special pentru transportul moleculelor prin membrana celulelelor hepatice n domenii distincte. 1/2 din energia ficatului este folosit pentru transportul de Na+ i secreia de Na+. Restul este folosit n reaciile biochimice: gluconeogenez, sintez de glicogen, biosinteza acizilor grai, colesterolului i a unor numeroase lipide complexe, biosinteza enzimelor hepatice i a proteinelor plasmatice, formarea ureei i a altor molecule mici ca aminoacizii neeseniali, purine, pirimidine, porfirine, corpi cetonici, biosinteza acizilor biliari i altele. 2.1.2. Inducia enzimelor hepatice Ficatul are probabil cea mai mare flexibilitate metabolic, dintre toate organele, deoarece este primul care supravegheaz moleculele absorbite din intestin i deci trebuie s-i ajusteze activitile metabolice la variaiile de compoziie ale hranei absorbite i la orarul variabil al aportului alimentar. Ficatul sufer schimbri rapide de mrime, de coninut n glicogen i lipide, depinznd de starea
nutriional. Cnd un subiect, care a inut post, reia alimentarea, ficatul poate n scurt timp s creasc n greutate, nu numai datorit creterii coninutului n proteine, ci datorit unei mari creteri n cantitatea de glicogen, care poate atinge 10% din greutatea umed a ficatului. Flexibilitatea metabolic este asigurat prin inducia unor enzime specifice, ca rspuns la compoziia hranei. De exemplu, dac un mamifer este pus la o diet cu multe proteine, ntr-o zi-dou ficatul va demonstra o cretere a enzimelor implicate n metabolismul aminoacizilor i n gluconeogeneza din aminoacizi. Dac subiectul este apoi supus la o diet bogat n glucide, enzimele catabolismului aminoacizilor i ale gluconeogenezei stimulate de regimul precedent dispar aproape n totalitate, unele n ore, iar altele n una-dou zile, n schimb este favorizat depozitarea glucidelor prin glicogenogenez. Acelai fenomen de inducie se produce i n cazul enzimelor de detoxifiere, dup administrarea unor molecule xenobiotice: substane toxice sau medicamente (n special cele liposolubile). Inducia are la baz capacitatea celulei hepatice de a regla transcripia genelor care specific enzimele implicate n metabolism. Glucoza nsi, ca i insulina, funcioneaz ca reglatori importani ai transcripiei genelor metabolice n celulele hepatice.8-11
2.2. Glucidele 2.2.1. Transportul monozaharidelor n snge Ficatul primete prin sngele portal o mixtur de monozaharide exogene: glucoz, fructoz, galactoz, manoz, care sunt absorbite din intestin, dup digestia oligo- i polizaharidelor. Preluarea i eliberarea monozaharidelor se face prin transportorii de hexoze11,12 (glucoz) (vezi Tabelul 1), situai n membrana sinusoidal a hepatocitului. n celulele mamiferelor au fost descrise 2 clase de transportori pentru glucoz, prezente i n celula hepatic: cotransportorul Na+/glucoz (SGLT); transportorul de glucoz prin difuzie facilitat (GLUT). Cotransportorul Na+/glucoz (SGLT) transport glucoz contra gradientului de concentraie prin cuplarea influxului de glucoz cu influxul de Na+, care este transportat n sensul gradientului de concentraie. Transportul facilitator de glucoz (GLUT) accelereaz transportul glucozei n sensul gradientului de concentraie, prin fenomenul difuziei facilitate - o form de transport pasiv. Din esuturile umane s-au izolat cDNA ce codific
85
Tabelul 1 Transportorii glucozei din membrana plasmatic a celulei hepatice i a altor tipuri celulare. Transportor Molecule transportate SGLT Na+/glucoz Mecanismul i sensul transportului simport: glucoza - contrar gradientului de concentraie, cuplat cu Na+ - n sensul gradientului de concentraie n sensul gradientului de concentraie, prin difuzie facilitat preluare (unidirecional) nalt afinitate Km glicemia interprandial nalt afinitate Km glicemia interprandial nalt afinitate Km glicemia interprandial joas afinitate; Km glicemia interprandial hematii Proprieti biochimice Localizare predominant enterocite nefrocite
GLUT izoforme: - GLUT1
glucoza
- GLUT3
preluare (unidirecional)
creier
- GLUT4
preluare (unidirecional)
miocite; adipocite
- GLUT2
preluare/eliberare (bidirecional)
hepatocite; enterocite; nefrocite; celule pancreatice enterocite
- GLUT5
fructoza; glucoza
preluare/eliberare (bidirecional)
un SGLT i 5 izoforme de transportori facilitatori ai glucozei (vezi Tabelul 1). SGLT este exprimat de celulele intestinale i este implicat n absorbia glucozei alimentare. Un transportor asemntor e prezent n nefrocite i intervine n absorbia glucozei n tubii renali. GLUT sunt exprimai n foarte multe celule (probabil n toate). Izoformele au distribuie tisular specific, proprieti biochimice distincte i contribuie la utilizarea precis a glucozei n diferite situaii funcionale. Pentru preluarea constitutiv (bazal) a glucozei sunt responsabili GLUT1 (hematii) i GLUT3 (creier). n ficat este prezent izoforma GLUT2, ce mediaz transportul bidirecional al glucozei prin membrana hepatocitului. GLUT2 e prezent i n enterocite i nefrocite, unde mediaz ieirea glucozei din aceste celule pe la polul bazolateral, n circulaie. Aceast izoform e implicat n mecanismul complex al sesizrii concentraiei glucozei de ctre celulele pancreatice , productoare de insulin.
GLUT4 este prezent n celulele musculare i adipoase, iar localizarea sa subcelular se schimb (este translocat) ca rspuns la insulin, aceast izoform fiind responsabil de preluarea glucozei stimulat de insulin de ctre muchi i esutul adipos. GLUT5 (intestin subire) este exprimat la cel mai nalt nivel n enterocite i este probabil implicat n transportul transcelular al glucozei i fructozei de ctre enterocite. GLUT1, GLUT3 i GLUT4 sunt transportori de nalt afinitate, GLUT2 este de joas afinitate, iar GLUT5 este n principal transportor de fructoz. Ca o adaptare la variaiile metabolice, exprimarea acestor transportori pe suprafaa celulei este reglat de glucoz i diferii hormoni: insulin, glucagon, deoarece GLUT controleaz aspectele fundamentale ale homeostaziei glucozei. Deoarece au Km (constanta Michaelis) sub concentraia normal a glucozei sanguine (5 mM), transportorii de nalt afinitate funcioneaz cu o intensitate apropiat de cea maxim. Astfel, gradul lor de
86
Fig.2 Etapele glicogenogenezei i ale glicogenolizei n hepatocit. CB - canalicul biliar. exprimare pe suprafaa celulei (reglat de nsi concentraia glucozei i de insulin) influeneaz rata de absorbie a glucozei de ctre celule. n contrast, rata absorbiei glucozei de ctre GLUT2, cu joas afinitate (Km = 17 mM), crete n paralel cu creterea glucozei n snge deasupra limitelor fiziologice. Transportorii de nalt afinitate se gsesc n aproape toate esuturile, cu expresie mai mare n celulele cu activitate glicolitic nalt. GLUT2, ns, se gsete n esuturile ce transport cantiti mari de glucoz: intestin subire, rinichi, ficat. 2.2.2. Prelucrarea Principalele funcii hepatice din metabolismul glucidelor (Fig.2,3) sunt: 1. formarea de noi compui din produii intermediari ai metabolismului glucidelor; 2. conversia galactozei i fructozei n glucoz; 3. glicogenogeneza i gluconeogeneza; 4. glicogenoliza. Un corolar al acestor funcii este meninerea constant a glicemiei. 1. Aproape dou treimi din glucoza liber care vine la ficat este fosforilat de hexokinaz, cu formare de glucozo-6-fosfat, condiie pentru rmnerea ei n celula hepatic. Restul glucozei rmne liber n snge, care o transport la esuturi. Cile metabolice majore pe care le poate urma n ficat glucozo-6-fosfatul sunt schiate n Fig.2. Dac dieta este normal, majoritatea este convertit n glicogen, acizi grai sau glucoz liber sanguin. Relativ puin este oxidat complet, deoarece n ficat majoritatea ATP-ului necesar provine prin oxidarea acizilor grai i a aminoacizilor. Jumtate din glucoza care este degradat n ficat intr n calea fosfogluconatului, care este responsabil de
87
Fig.3 Lipogeneza din glucoz. CB - canalicul biliar. generarea NADPH-ului, necesar ca agent reductor n biosinteza acizilor grai. 2. Monozaharide ca D-fructoza, D-galactoza i Dmanoza sunt fosforilate n ficat i apoi transformate n glucozo-6-fosfat prin diverse mecanisme. Sngele sistemic nu conine alte monozaharide dect D-glucoz i cantiti minore de D-fructoz. D-Riboza, dup fosforilare, poate fi folosit n biosinteza nucleozidelor sau poate fi transformat n intermediari ai cii glicolitice.13 3. Glucoza este polimerizat, printr-o serie de reacii enzimatice (glicogenogenez), n glicogen14, forma de depozit a glucozei. Ficatul are o capacitate maxim de depozitare a glicogenului de 65 g /kg de esut hepatic. Pe de alt parte, celula hepatic poate converti n glucoz i apoi n glicogen substane ca: acid lactic, glicerol, acid piruvic (gluconeogenez). 4. Cnd este nevoie, glicogenul este scindat n glucoz (glicogenoliz) prin aciunea enzimei fosforilaz. Aceast enzim, prezent ntr-o form inactiv, este activat specific de adrenalin (epinefrin) sau glucagon, hormoni a cror secreie este stimulat de hipoglicemie. Rezultatul este eliberarea glucozei n snge, utilizat ca unic
88
substrat de creier i eritrocit, i de asemenea de muchi, esut adipos i celelalte esuturi. Enzimele glicogenolizei i gluconeogenezei sunt localizate n citosol. 2.2.3. Meninerea constant a glicemiei Ficatul menine nivelele normale ale glucozei sanguine prin echilibrul ntre glicogenez, glicogenoliz, glicoliz i gluconeogenez. Dou sunt semnalele importante pentru rspunsurile adaptative ale ficatului: concentraia glucozei n sngele sinusoidal i concentraia unor hormoni reglatori: insulin, glucagon, hormon de cretere i unele catecolamine. Hepatocitul este sensibil la insulin, ceea ce determin preluarea glucozei alimentare de ctre hepatocit (vezi mai sus transportorii pentru glucoz). Glicogenul n ficat reprezint 5-7% din greutatea normal a esutului hepatic. Deoarece capacitatea ficatului de a stoca glicogen este limitat (aproximativ 70 g), iar consumul de glucoz se produce cu o intensitate constant (150 g/zi), depozitele hepatice de glicogen se consum dup 24-48 de ore de post total. n starea de post, ca rspuns la hipoinsulinemie i hiperglucagonemie, ficatul contribuie la homeostazia glucozei prin glicogenoliz i gluconeogenez. Meni-
nerea nivelului glucozei sanguine prin gluconeogenez este reglat prin catabolismul proteinelor musculare, care d aminoacizii necesari, n special alanin. Gluconeogeneza folosete uniti de 3 atomi de carbon de la aminoacizii proteinelor musculare. Postprandial, n mod complementar, ficatul ndreapt alanina i aminoacizii cu lan ramificat spre muchi, unde sunt ncorporai n proteinele musculare. Aceste ci reciproce formeaz o navet glucoz alanin, care este modulat de schimbarea concentraiei hormonilor menionai. n perioada postprandial are loc sinteza glicogenului i a acizilor grai. Dei se credea c aceasta se produce prin conversia direct a glucozei, exist date care sugereaz c, de fapt, aceste ci sunt mai degrab indirecte, cu produi ce deriv din metabolii cu 3 atomi de carbon ai glucozei sau ali compui gluconeogenetici: lactat, fructoz i alanin.13 2.2.4. Zonarea metabolismului glucidic n afar de diferenele durabile ntre hepatocitele din zone diferite ale acinului hepatic (vezi zonarea parenchimului hepatic), exist diferene temporare (studiate la roztoare de laborator) care sunt legate de ingestia de hran. Dup o mas bun, glicogenul e depozitat iniial n celulele din zona 1, care sunt bogate n enzimele gluconeogenezei i glicogenogenezei. Pe msur ce continu asimilarea, depunerea de glicogen continu n zona 2 i zona 3, pn cnd celule hepatice, cu excepia celulelor adiacente venulei centrale, se ncarc bine cu glicogen. ntre mese, glucoza este eliberat n snge ncepnd cu zona 3 i terminnd cu zona 1. Astfel, la roztoare, care se hrnesc de obicei noaptea, exist o maree cotidian a glicogenului n lobul. Toate hepatocitele sunt implicate n metabolismul glucidic, dar, n timpul absorbiei, celulele perivenoase (zona 3) preiau glucoza i o ncorporeaz n glicogen sau o convertesc n lactat, n timp ce celulele periportale (zona 1) convertesc lactatul n glucoz i glicogen. n perioada postprandial celulele periportale (zona 1) primesc glucoz, iar celulele perivenoase (zona 3) elibereaz lactat. Astfel ficatul acioneaz ca un glucostat. La alte specii i la om aceste variaii sunt mai greu de demonstrat.15,16 2.2.5. Variaii patologice Homeostazia glucozei este de obicei afectat n ciroz. Cele mai frecvente manifestri sunt: hiperglicemia i intolerana la glucoz. Intolerana la glucoz este asociat cu nivele normale sau crescute ale insulinei plasmatice (cu excepia cazurilor cu hemocromatoz), sugernd c nu este implicat o deficien a insulinei, ci o rezisten la
insulin. Unul din factorii care pot juca un rol n aparenta rezisten la insulin este scderea absolut a capacitii ficatului de a metaboliza o ncrctur de glucoz, datorit scderii masei de celule hepatice funcionale. Sunt dovezi c rspunsul la insulin este sczut datorit unor defecte ale hepatocitelor, la nivelul receptorilor i post-receptor. n plus, pot fi prezente att hiperinsulinemie ct i hiperglucagonemie din cauza clearance-ului hepatic sczut al acestor doi hormoni, datorat untului porto-sistemic. Totui, la pacienii cu hemocromatoz nivelul insulinei poate fi sczut datorit depunerii de Fe n pancreas i din cauza coexistenei uneori a diabetului zaharat genetic. Pacienii cu ciroz pot avea, de asemenea, nivele serice ridicate de lactat, reflectnd capacitatea sczut a ficatului de a utiliza lactatul pentru gluconeogenez. Hipoglicemia este rar n boala hepatic cronic dar poate fi prezent n ciroza terminal sau, mai frecvent, n hepatita acut fulminant. Hipoglicemia din ciroza terminal poate fi datorat scderii depozitelor de glicogen, rspunsului diminuat la glucagon sau capacitii sczute de a sintetiza glicogen, datorit distrugerii masive a parenchimului. De altfel, o hipoglicemie pronunat poate fi observat i dup o rezecie hepatic mare.17
2.3. Lipidele 2.3.1. Transportul lipidelor n plasma sanguin Lipidele din snge provin fie din absorbia intestinal (via circulaia portal), fie din mobilizarea rezervelor stocate n esutul adipos (via artera hepatic). Lipidele plasmatice sunt de 4 tipuri, importante din punct de vedere biochimic i funcional: acizii grai i esterii lor: acizii grai sunt prezeni n plasm ca esteri, n trigliceride, fosfolipide i esteri cu colesterolul, dar i neesterificai: acizi grai liberi; Tabelul 2 Modificrile metabolismului glucozei n ciroza hepatic. Hipoglicemie Scderea gluconeogenezei i a coninutului de glicogen hepatic Hiperinsulinism datorit unturilor porto-cave Rezistena la glucagon Hiperglicemie Scderea sintezei de glicogen hepatic Rezistena periferic i hepatic la insulin i preluare hepatic redus a glucozei Creterea concentraiei glucagonului i insulinei serice* Scderea cortizolului seric *insulinemia seric nu crete n hemocromatoz
89
colesterolul i esterii lui; trigliceridele fosfolipidele Transportul lipidelor prin plasma sanguin, deci printr-un mediu apos, se face sub form de lipoproteine, stabile n soluii apoase. Fac excepie acizii grai neesterificai, care circul legai de albumine, ce se comport ca transportor.18 Lipoproteinele sunt complexe formate din toate cele 4 tipuri de lipide cu proteine numite apoproteine (prin interaciuni fizico-chimice) (vezi Tabelul 3, Tabelul 4). Exist mai multe tipuri de apoproteine: Apo A, B, C i E. Ele sunt componente eseniale care ajut la edificarea lipoproteinelor, dar acioneaz i ca: liganzi ce pot fi recunoscui de receptori de pe membrana acelor celule care preiau lipoproteinele prin endocitoz i apoi metabolizeaz lipidele componente; cofactori pentru enzimele plasmatice ca: lecitincolesterol-acil transferaza (LCAT), care esterific colesterolul circulant cu acizi grai, clivai din molecula fosfatidilcolinelor (lecitinelor) sau lipoprotein-lipaza care joac un rol central n depunerea trigliceridelor n esutul adipos.19 2.3.2. Clasificarea lipoproteinelor Lipoproteinele au fost clasificate conform coninutului de lipide, comportamentului lor la ultracentrifugare sau Tabelul 3 Clase de lipoproteine. Particula Chilomicroni Lipid major Trigliceride
electroforez i coninutului de apoproteine.20,21 Exist 5 mari clase de lipoproteine, conform criteriului comportrii la ultracentrifugare: chilomicroni, VLDL, IDL, LDL i HDL. Vezi Tabelul 3. Chilomicronii. Acetia sunt particule mari, sintetizate n mucoasa intestinului subire i trec n snge sau n limf, ca rspuns la absorbia intestinal de lipide alimentare. Prezena postprandial a chilomicronilor d un aspect opalescent plasmei. Chilomicronii constau n special din trigliceride (90%), nsoite de mici cantiti de colesterol i fosfolipide, alturi de apoproteinele A, E, C i un subgrup al apoproteinelor B, sintetizat n enterocite: B48. Lipoproteinele cu densitate foarte joas (VLDL) Acestea sunt sintetizate i secretate de ficat. Ele sunt mai mici dect chilomicronii, dar conin predominant tot trigliceride (65%), colesterol (20%) i fosfolipide. Apoproteina C predomin i este nsoit de B i E, subgrupul B este B100, sintetizat n ficat. VLDL livreaz trigliceride muchilor i esutului adipos. Lipoproteinele cu densitate intermediar (IDL) Acestea apar din metabolizarea VLDL n snge, constnd n ndeprtarea trigliceridelor, a apoproteinelor C i a unora dintre apoproteinele E. Ele conin doar apoproteine E i apoproteina B100. IDL sunt preluate de ficat
Apoproteina major B-48, C, E, A1
Densitatea (g/l) < 0,95
Funcia Transportul trigliceridelor exogene
VLDL
Trigliceride
B-100, C, E
0,96 - 1,006
Transportul trigliceridelor endogene spre muchi, adipocite
IDL LDL
Colesterol Colesterol
B-100, E B-100
1,007 - 1,019 1,02 - 1,063
Precursor al LDL Transport de colesterol la esuturi, mai ales la ficat, suprarenale, gonade. Transportul invers al colesterolului
HDL
Colesterol, fosfolipide
A, C, E
1,064 - 1,21
90
Tabelul 4 Apolipoproteinele i funcia lor. APOLIPOPROTEINA A-I A-II A-IV B-48 (sinteza n enterocite) B-100 (sinteza n hepatocite) FUNCIE Protein major a HDL; activeaz LCAT Structural n HDL; activeaz triglicerid-lipaza pancreatic Necunoscut Component a chilomicronilor; nu se poate lega de receptorul LDL Component a LDL i VLDL; ligandul pentru receptorul LDL se combin cu apo B-100 n lipoproteina (a) care este un factor de risc independent pentru boala coronarian, dar cu funcie necunoscut; structural are omologie cu fibrinogenul Necunoscut Prezent n chilomicroni i VLDL; activeaz lipoprotein-lipaza Component major a VLDL; inhib lipoprotein-lipaza Apoprotein "minor"; funcie necunoscut Prezent n toate lipoproteinele cu excepia LDL; ligand pentru receptorul "resturilor" de chilomicroni i pentru receptorul LDL B,E i i descarc colesterolul esterificat n ficat. Calea endogen ncepe cu secreia VLDL de ctre ficat. i din VLDL, trigliceridele sunt ndeprtate n patul capilar al muchilor i esutului adipos, iar resturile VLDL devin IDL care pstreaz apoproteinele E i B100. Aproximativ 1/2 din IDL sunt preluate de ficat, apoproteina E legndu-se de receptori B,E pe suprafaa hepatocitelor. Restul particulelor IDL rmn n circulaie i sunt convertite n LDL, care au pierdut Apo E, dar au pstrat Apo B100 ca singur apoprotein. Aceast apoprotein B100 se leag de receptorul corespunztor de pe celulele hepatice, ficatul fiind principalul sediu al catabolismului LDL. 2.3.4. Preluarea lipidelor plasmatice Ficatul joac un rol major n preluarea lipoproteinelor, ca i a acizilor grai neesterificai legai de albumine. Lipoproteinele sunt preluate prin endocitoz mediat de receptori. Pe membrana plasmatic a hepatocitelor exist receptorul B,E pentru recunoaterea apoproteinelor B i E, receptorul B pentru recunoaterea apoproteinelor B i probabil un receptor A (cu existena deocamdat controversat) pentru recunoaterea apoproteinelor A. Unele lipide absorbite din tractul intestinal n sngele portal sunt sub form de fosfolipide i sunt preluate ca atare de ficat. Acizii grai neesterificai sunt preluai prin transportori specifici (vezi Tabelul 8). Transportul intracelular este mediat de proteine citosolice, aa cum sunt: ligandina, FABP, PC-TP. Ligandina (glutation-S-transferaza B; proteina Y) are afinitate nespecific pentru anionii organici i transport liganzii mici hidrofobi. Astfel sunt transportate: bilirubina, acizii biliari.
C-I C-II C-III D E
printr-un mecanism mediat de receptor,22 livrnd ficatului astfel colesterol esterificat pentru a fi convertit n acizi biliari i noi VLDL. Lipoproteinele cu densitate joas (LDL) Aceste particule bogate n colesterol i fosfolipide sunt formate n snge din IDL. Ele conin numai apoproteina B100. LDL sunt preluate prin mecanism mediat de receptor, 75% din ele sunt preluate de ficat. Dar, receptorii pentru LDL sunt larg distribuii, cea mai mare parte a receptorilor fiind, pe lng ficat, n suprarenale i gonade, dar nu lipsesc nici de pe alte celule, de exemplu celulele musculare netede. Lipoproteinele cu densitate mare (HDL) HDL este un grup heterogen de lipoproteine care conin proporional o cantitate mai mare de proteine dect celelalte tipuri, de aceea au densitate mai mare. HDL conin cantiti aproximativ egale de colesterol i fosfolipide, trigliceridele practic lipsind. Predomin apoproteinele de tip A. 2.3.3. Formarea lipoproteinelor Calea exogen. Chilomicronii sunt parte a cii exogene ce traficheaz trigliceridele alimentare, n vederea depunerii lor n organism. Chilomicroni bogai n trigliceride, intr n circulaia sistemic prin limf, colectat de ductul toracic. Ei sunt complexe foarte mari, care nu pot intra n ficat, dar merg la esuturi i sunt degradate. Chilomicronii sunt atacai de lipoprotein-lipaza secretat de endoteliul vascular, predominant n esutul adipos i n esutul muscular. Aceasta duce la pierderea trigliceridelor cu formarea de resturi de chilomicroni care rmn n circulaie. Aceste resturi sunt preluate de ficat prin receptorul
91
CB
Fig.4 Metabolismul lipidelor n hepatocit. CB - canalicul biliar. FABP (fatty acid binding protein) este o protein citosolic specializat n transportul acizilor grai spre domeniul biliar, iar PC-TP (phosphatidyl choline transfer protein) transport fosfatidilcolina ctre domeniul biliar, pe unde aceste molecule pot fi eliminate n bil. 2.3.5. Prelucrarea lipidelor Metabolizarea lipidelor are loc n grade diferite n toate celulele organismului, dar unele reacii din metabolismul lipidelor apar n mod preferenial n ficat. Ficatul are un rol major n meninerea nivelului normal al lipemiei. Funciile hepatice specifice n metabolismul lipidelor sunt: (vezi Fig.4) 1. formarea majoritii lipoproteinelor; 2. conversia unei mari cantiti de glucide i proteine n lipide; 3. oxidare intens a acizilor grai pentru a livra energie altor celule din organism; 4. sinteza i metabolizarea de colesterol i fosfolipide.
92
1. Biosinteza lipoproteinelor plasmatice, forma n care trigliceridele, fosfolipidele i colesterolul sunt transportate la esuturi. Lipoproteinele sunt sintetizate n celulele hepatice din lipide i proteine. La ME se vd particule mici dense, cu diametrul de 30-100 nm, n expansiunile terminale ale RER, n elementele tubulare ale REN, n vezicule de transport din zona Golgi i n spaiul Disse. Acestea sunt VLDL (engl. very low density lipoproteins lipoproteine cu densitate foarte mic), formate n hepatocite i eliberate prin exocitoz n spaiul Disse. Trigliceridele sunt generate din acizi grai n REN. n mitocondrii i n REN are loc sinteza de colesterol, din acetil CoA. HMG Co A este enzima care limiteaz rata sintezei colesterolului. Cnd se induce experimental proliferarea REN, crete capacitatea ficatului de a sintetiza colesterol din acetat. Proteinele (apoproteine) se sintetizeaz n RER, iar combinarea lor n particule de VLDL are loc n zona cis a aparatului Golgi, de unde pleac mpachetate
n vezicule i sunt eliberate prin exocitoz n spaiul Disse, de unde ajung n sinusoide. 2. Lipogeneza din glucide i proteine Are loc aproape n ntregime n ficat. Din glucoz se sintetizeaz acizi grai care pot fi esterificai i secretai ca VLDL. Fructoza este un substrat mai bun pentru lipogenez dect glucoza. Lipidele astfel sintetizate sunt i ele ncorporate n lipoproteine i sunt transportate la esutul adipos pentru a fi depozitate. 3. Generarea de energie. Pentru a produce energie din lipidele neutre, lipidul este nti clivat n glicerol i acizi grai, apoi acizii grai sunt scindai prin beta-oxidare n radicali acetil cu 2 carboni care formeaz acetil coenzima A (acetil-CoA). Aceasta intr n ciclul acidului citric i este oxidat, elibernd cantiti mari de energie. Beta-oxidarea are loc n toate celulele corpului, dar mai ales n celula hepatic se produce cu mare vitez. Ficatul nsui nu poate folosi toat acetil-CoA generat astfel, n schimb, ea este convertit prin condensarea a dou molecule de acetil- CoA, n acid acetoacetic, un acid foarte solubil, care trece din hepatocit n fluidul extracelular i este transportat la toate celulele. esuturile, la rndul lor, convertesc acidul acetoacetic la loc n acetil-CoA i o oxideaz ca de obicei, pentru energie. Astfel, ficatul este responsabil de o parte major a metabolismului lipidelor, pe care o ndeplinete ca serviciu adus celorlalte celule. 4. Metabolismul colesterolului i al fosfolipidelor Colesterolul intr n ficat prin lipoproteine, dintre care LDL este transportorul plasmatic major de colesterol, dar resturile de chilomicroni, formate dup degradarea chilomicronilor n paturile capilare sunt probabil singura surs mai important de colesterol pentru ficat. Resturile de VLDL sunt ndeprtate ineficient de ctre ficat. Cea mai mare parte din colesterolul preluat sau sintetizat de ficat este convertit n acizi biliari i excretat n bil (vezi acizii biliari). Sinteza acizilor biliari este calea metabolic major a colesterolului n ficat, iar 7-hidroxilaza este enzima care limiteaz rata conversiei colesterolului n acizi biliari. Cantitatea de colesterol produs de novo chiar de ctre ficat este necunoscut, dei se tie c 20% din colesterolul biliar provine dintr-o surs de colesterol nou sintetizat. 2.3.6. Eliberarea O alt rut important este secreia colesterolului direct n bil. Restul colesterolului este ncorporat n lipopro-
teine i ajunge n snge pentru a fi transportat la celelalte esuturi. Lipoproteinele sunt eliberate din celul prin exocitoz n spaiul Disse, de unde ajung n sinusoide. Fosfolipidele sunt n cea mai mare parte incluse n componena lipoproteinelor, dar sunt excretate ca atare i prin bil. 2.3.7. Transportul lipidelor la esuturi; transportul invers de colesterol Colesterolul i fosfolipidele ajung prin lipoproteine la toate celulele, unde sunt utilizate ca material de edificare a membranelor celulare, ca surse de energie i ca substrat pentru sinteza enzimatic a numeroase substane. Pe de alt parte, colesterolul de la esuturi este transportat napoi la ficat, pentru a fi excretat prin bil sau reciclat. HDL pare a fi cea mai important lipoprotein implicat n transportul colesterolului de la esuturile periferice la ficat pentru excreie n bil, proces numit transport invers de colesterol. 2.3.8. Variaii patologice Dei nelegerea rolului ficatului n metabolismul lipidelor i traficul de lipoproteine a progresat mult, aceasta nu s-a materializat n avantaje practice semnificative pentru clinica medical. n bolile hepatice apar schimbri mari n lipidele plasmatice. Aceasta duce la schimbarea compoziiei i funciei eritrocitelor, plachetelor i probabil a hepatocitelor nsei.23 Colestaza Este asociat cu concentraii crescute ale lipidelor n plasm. Aceasta se datoreaz unei lipoproteine anormale, lipoproteina X (LP-X) ce conine cantiti mari de colesterol neesterificat i fosfolipide, dar n cantitate foarte mic trigliceride sau apoprotein.24 Este prezent n plasm i o 1-LDL. LP-X este caracteristic n colestaz, dar poate aprea i n deficiena genetic de LCAT. Formarea ei i natura apoproteinei sunt neclare, dar se tie c prezena ei este asociat cu o activitate sczut a LCAT plasmatice care duce la nivele crescute de colesterol neesterificat i cu regurgitarea complexelor lipoproteice biliare. LP-X a fost utilizat n investigarea colestazei, deoarece apare practic la toi bolnavii cu obstrucie biliar a ductelor mari, care depete durata ctorva zile. Din pcate, 25% dintre pacienii cu boal intrahepatic au de asemenea LP-X n plasm. Diagnosticul diferenial nu se poate face nici prin coroborarea valorilor LP-X i LCAT, de aceea aceste teste nu sunt folosite n mod obinuit n clinic.
93
Boala parenchimatoas n boala alcoolic hepatocelular exist o deficien a activitii LCAT, nsoit de o reducere n concentraia de HDL, n special a fraciunii HDL3 i un catabolism crescut al apoproteinei A. Reduceri similare n concentraia apo-A din HDL se ntlnesc n ciroza compensat, dei n aceste cazuri concentraia colesterolului esterificat poate fi normal, sugernd c activitatea LCAT n snge este normal. Trebuie notat c la aceti bolnavi concentraia colesterolului neesterificat poate fi mare, indicnd o anormalitate marginal a activitii LCAT. Ficatul gras (steatoza hepatic) Diferitele modificri ale metabolismului hepatic pot duce la apariia steatozei macro- i microveziculare. Acumularea intrahepatocitar de lipide(vacuole mari care mping nucleul ctre periferia celulei) nsoit sau nu de modicri inflamatorii reprezint steatoza macrovezicular. Aceasta apare ca rspuns la o varietate de stimuli (v. tabel). Cel mai adesea se produce acumularea de trigliceride datorit: 1. influxului crescut de de acizi grai intrahepatocitar; 2. creterii concentraiei de acizi grai intrahepatocitar 3. deficitului de excreie a lipoproteinelor Steatoza microvezicular reprezint modificarea histologic aparut ntr-o serie de boli severe: sindromul Reye, steatoza acut din sarcin, hepatita dup administrare de valproat de sodiu, sindromul Alpers, boala esterilor de colesterol, fiind incriminat un defect mitocondrial. Deficiena de LCAT Este o boal familial rar, 25 caracterizat prin absena activitii serice a LCAT. LCAT catalizeaz transferul acizilor grai de la fosfatidilcolin (lecitin) la colesterol cu producerea de colesterol esterificat i lizofosfatidilcolin (lizolecitin). Aceasta explic concentraia mic de colesterol esterificat n deficiena de LCAT. Sunt prezente i anormaliti ale Tabelul 5 Cauzele steatozei macroveziculare. Cauze frecvente de steatoz macrovezicular Diabetul zaharat Obezitatea Malnutriia i scderea ponderal rapid Bypass jejunoileal Medicamente: metotrexat, amiodaron (mecanism lizozomal), sulfasalazin, tetraciclin, nifedipin, diltiazem Nutriia parenteral total Unele forme de hepatit cronic (VHC) Boala Wilson Sindroamele de malabsorbie Abetalipoproteinemia
lipoproteinelor, inclusiv prezena LP-X, care se formeaz din cauza prezenei crescute a colesterolului neesterificat i a fosfatidilcolinei. Colestaza nu este o caracteristic a deficienei LCAT. Pacienii prezint accelerarea procesului de ateroscleroz (arcus senilis foarte vizibil, vederea afectat, anemie normocrom moderat). Au de asemenea proteinurie, iar moartea survine prin insuficien renal i uremie. n aceste cazuri dieta cu puine grsimi poate fi benefic.
2.4. Proteinele i aminoacizii Rolul ficatului n metabolismul proteinelor este de importan vital. Dup numai cteva zile, n absena funciilor specifice hepatice din metabolismul proteic, survine moartea. Preluarea proteinelor plasmatice de ctre celula hepatic se face prin endocitoz mediat de receptor.26-28 Un exemplu de clearance al proteinelor efectuat n exclusivitate de ficat este cel al asialoglicoprotei nelor. Asialoglicoproteinele sunt glicoproteine cu N-acetilglucozamin n poziii terminale ale lanului oligozaharidic, n timp ce majoritatea glicoproteinelor posed acid sialic n poziiile terminale. Hepatocitele posed n exclusivitate un receptor n domeniul lor sinusoidal care recunoate i fixeaz asialoglicoproteinele din plasma sanguin.29 La adult, acest receptor este foarte puin exprimat (practic absent) pe alte tipuri celulare.30 Unele proteine sunt parial desialilate n celulele endoteliale ale sinusoidelor hepatice, fiind astfel pregtite s fie internalizate de ctre hepatocite. Prelucrarea intracelular i repartizarea proteinelor. Vezi: Hormonii, Imunoglobulinele A. 2.4.1. Transportul aminoacizilor n snge Majoritatea aminoacizilor provin din proteinele alimentare i vin la ficat prin vena port, restul aminoacizilor provin din catabolismul proteinelor tisulare i vin prin sngele sistemic. 2.4.2. Preluarea aminoacizilor de ctre ficat Preluarea aminoacizilor de ctre ficat se face prin sisteme de transport specifice (vezi Tabelul 6). 2.4.3. Prelucrarea aminoacizilor Enumerarea sumar a funciilor-cheie n prelucrarea aminoacizilor i proteinelor include: 1. deaminarea aminoacizilor; 2. formarea ureei pentru a ndeprta amoniul din organism; 3. interconversia ntre diferii aminoacizi sau ntre aminoacizi i ali compui importani funcional;
Cauze rare
94
Tabelul 6 Transportori pentru aminoacizi n hepatocit. Sistem transportor Cotransportori Na+/aminoacizi A Specificitate de substrat Substrat preferat Reglare Localizare
AA neutri neramificai MAIB (acid 2-metil insulin, glucagon, (Ala) aminoizobutiric) vasopresin, adenozin, noradrenalin, citokine, privarea de AA, pH extracelular sczut AA neutri cu grupri -OH , -SH AA cu N (Gln, Asn, His) - influx cisteina Gln
domeniu sinusoidal i canalicular
ASC N
insensibil la hormoni i la pH domeniu canalicular i sinusoidal indus de insulin glucagon, domeniu sinusoidal, glucocorticoizi, reglat de hepatocite periportale disponibilitatea substratului
X-
AA acizi (Asp, Glu)
Glu
indus n membrana sinusoidal de streptozocin, dexametazon inhibat de sarcozin, insensibil la: insulin, privare de AA, pH dependent de Na+ i Cl-, sensibil la hipertonicitatea mediului
prezeni selectiv n membrana canalicular
Gly
Gly
Gly
-AA
Taurina
domeniu sinusoidal
Transportori facilitatori (independeni de Na+) L AA neutri ramificai BCH (acid 2aminobiciclo 2,2,1 heptan-2-carboxilic) L-Arg domeniu sinusoidal
y+
AA cationici
glucagonul, transformarea domeniu sinusoidal malign i cresc expresia; indus de endotoxin, TNF, n ciroz, stri septice domeniu sinusoidal, hepatocite perivenoase domeniu sinusoidal domeniu sinusoidal
AA cu N (Gln, Asn, His) - eflux AA aromatici AA acizi (Cys, Glu)
Gln
T xc-
Tyr Cistina
95
Fig.5 Metabolismul acizilor n hepatocit. CB - canalicul biliar. 4. sinteza unor compui speciali ca: glutation, taurin, carnozin, hem, etc. 5. sinteza proteinelor hepatice i a proteinelor plasmatice; Aminoacizii ajuni n ficat au cteva rute metabolice posibile (vezi Fig.5): trec direct n sngele sistemic pentru transport la esuturile periferice, unde aminoacizii sunt utilizai pentru biosinteza proteinelor; sunt utilizai de ficat pentru biosinteza proteinelor proprii, n special pentru enzimele induse i pentru biosinteza proteinelor plasmatice; anumii aminoacizi pot fi convertii n produse specializate variate ca: porfirine (vide infra), poliamine, purine; cnd aminoacizii sunt disponibili n exces, ei sunt catabolizai. Catabolismul hepatic al aminoacizilor implic deaminarea oxidativ i transaminarea, cuplate cu gluconeogeneza, sinteza de noi aminoacizi i producia de uree din amoniu. Aminoacizii
96
sunt deaminai i degradai pentru a forma piruvat, acetoacetat i intermediari ai ciclului Krebs. Unii din aceti produi pot fi oxidai complet pentru a sintetiza ATP, iar alii pot fi folosii ca precursori n gluconeogenez. 1. Deaminarea aminoacizilor este necesar nainte ca ei s fie utilizai pentru energie sau nainte s fie convertii n glucide sau lipide. O mic parte din aminoacizi sunt deaminai i n alte esuturi, n special n rinichi. Deaminarea oxidativ, care produce cetoacizi i amoniu, este catalizat de L-aminoacid-oxidaz, cu dou excepii: oxidarea glicinei, catalizat de glicinoxidaz i oxidarea glutamatului catalizat de glutamic-dehidrogenaz. 2. Formarea ureei de ctre ficat este intim legat de deaminarea oxidativ, deoarece prelucreaz amoniul, produs foarte toxic al acesteia. Ficatul este unicul organ al mamiferelor capabil de sinteza ureei. Ficatul uman fabric 20-30g de uree pe zi, proces
care necesit o cantitate substanial de energie din ATP. Gruprile amino ale aminoacizilor hepatici sunt convertite n uree prin ciclul ureei (Krebs-Henseleit). Aminoacizii sunt catabolizai la uree, cu excepia aminoacizilor cu lan ramificat - leucin, izoleucin i valin. Etapa final - formarea ureei de ctre arginaz - este ireversibil. Descompunerea aminoacizilor i formarea ureei are loc n mitocondrii i n REN. Amoniul (NH3) se formeaz n mari cantiti n procesul deaminrii aminoacizilor hepatici, la care se adaug amoniul format n intestin prin aciunea bacteriilor i absorbit n sngele portal. Rinichiul produce i el cantiti variabile de NH3, n special prin deaminarea glutaminei. De aceea, cnd ficatul este lezat, n absena funciei ureogenetice a ficatului, concentraia plasmatic a amoniului crete rapid. Amoniul liber este foarte toxic. Toxicitatea amoniului afecteaz n special sistemul nervos central, nct de instaleaz coma hepatic i survine moartea. Afectarea acestui proces este foarte important la pacienii cu boli hepatice acute i cronice. n bolile hepatice acute, sinteza ureei este deprimat, ducnd la acumularea de NH3, cu reducerea azotului ureic sanguin, semn clar de insuficien hepatic. Aceasta poate fi mascat de insuficiena renal asociat uneori cu insuficiena hepatic sever. Ureea este n majoritate excretat prin rinichi, dar 25% difuzeaz n intestin unde este reconvertit n amoniu de ctre ureaza bacterian. Producia intestinal de amoniu apare i prin deaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbii i a proteinelor derivate din alimente, celule exfoliate sau snge, n tractul gastrointestinal. NH3 intestinal este absorbit i transportat prin vena port la ficat, iar NH3 produs de rinichi difuzeaz n sngele sistemic i ajunge la ficat prin artera hepatic, unde NH3 este convertit n uree. Contribuiile intestinului i rinichiului la sinteza de amoniu au implicaii importante pentru controlul strii de hiperamoniemie la bolnavii cu boal hepatic grav, de obicei asociat cu unt porto-sistemic. n timp ce o parte din mediatorii chimici ai encefalopatiei portale rmn necunoscui, nivelele ridicate ale amoniemiei se coreleaz cu gradul encefalopatiei, dei 10% dintre aceti bolnavi au amoniemie normal. n plus, msurile terapeutice care reduc nivelul NH3 seric duc la ameliorarea simptomelor. 3. Transaminarea. n transaminare, un grup amino de la un aminoacid este transferat unui cetoacid. Acest proces este catalizat de aminotransferaze (transaminaze) care se gsesc n cantiti mari n ficat, dar sunt prezente i n alte esuturi: rinichi,
muchi, inim, plmn, creier. Ca rezultat al transaminrii, aminoacizii pot intra n ciclul acidului citric i pot s funcioneze apoi n metabolismul intermediar al glucidelor i lipidelor. Majoritatea aminoacizilor neeseniali sunt sintetizai n ficat prin transaminare.31 Unele enzime implicate n aceste procese, cum ar fi aspartat-transaminaza (AST) (numit nainte glutamic-oxalacetic-transaminaza - GOT) i alanintransaminaza (ALT) (numit nainte glutamic-piruvictransaminaza - GPT) sunt prezente i n ser, concentraia lor crete n cazul afectrii hepatice. AST este prezent n ficat, dar i n muchi scheletic, cord, creier i rinichi. n ciuda acestei lipse de specificitate, nivelele serice crescute indic afectarea celulei hepatice. Valori peste 400 U/ml sugereaz hepatita acut viral sau toxic. ALT se gsete n special n celula hepatic, de aceea are mai mare specificitate pentru bolile hepatice.32 Sinteza de noi aminoacizi sau interconversia ntre diferii aminoacizi se numr printre cele mai importante funcii ale ficatului. Toi aminoacizii neeseniali pot fi sintetizai de ficat. Sinteza are loc pornind de la cetoacidul corespunztor, cruia i se transfer apoi un radical amino, prin transaminare de ctre transaminaze. Ficatul este sediul major al interconversiei aminoacizilor prin variate procese anabolice i catabolice. De exemplu, -glutamil transpeptidaza (GGT) prezent n ficat, pancreas i rinichi, transfer grupul -glutamil de la un peptid la alt peptid (de exemplu la glutation) sau la un L-aminoacid. n ficat ea este prezent n cantitate mai mare n celulele ductelor biliare, i mai puin n hepatocite. Nivelul ei seric este crescut n bolile hepatice i pancreatice care duc la obstrucia ductului hepatic comun, dar rmne normal n sarcin sau boli osoase. De aceea are valoare diagnostic, atunci cnd este coroborat cu investigarea fosfatazei alcaline i a 5-nucleotidazei, care cresc i ele n condiii de colestaz.33,34 O cantitate mic de aminoacizi este eliberat n circulaia general ca aminoacizi plasmatici liberi, iar acetia pot juca un rol important n ciclul glucozalanin, menionat nainte. Alterarea metabolismului aminoacizilor poate fi reflectat de concentraia modificat a aminoacizilor plasmatici. n general, nivelele aminoacizilor aromatici metabolizai n mod normal de ficat (ca i al metioninei) sunt ridicate, n timp ce nivelele aminoacizilor cu lan ramificat, utilizai de muchii scheletici, tind s fie normale sau sczute. S-a sugerat c o schimbare a raportului ntre aceste dou tipuri de
97
aminoacizi joac un rol n dezvoltarea encefalopatiei hepatice (dar nu exist un consens n aceast privin). n lezarea sever a parenchimului hepatic (de exemplu, necroz hepatic masiv) utilizarea aminoacizilor este afectat, cresc aminoacizii liberi n ser i poate aprea aminoaciduria de tip overflow. 4. Sinteza unor compui speciali ca: glutation, glutamin, taurin, carnozin i creatin; porfirine, hem, poliamine, purine. Glutationul este un tripeptid format din glutamat, cistein i glicin, cu roluri foarte variate. Este un rezervor i vehicul pentru cistein, un aminoacid cu grupare -SH. Prin conjugarea cu glutation la nivelul grupului -SH nucleofil, se produce detoxifierea substanelor liposolubile electrofile, reacie catalizat de glutation-S-transferaz (GST). Glutationul este substrat pentru o peroxidaz care elimin peroxizii exo i endogeni, protejnd contra radicalilor liberi. Glutationul este exportat prin domeniul sinusoidal n snge, dar este eliberat i prin domeniul canalicular n bil, cu ajutorul unor transportori specifici de joas afinitate, situai n domeniile respective. n hepatocit, glutationul se gsete n citosol, de unde este transportat i n mitocondrii, cu ajutorul unui transportor situat n membrana mitocondrial intern. 5. Sinteza de noi proteine. Aminoacizii sunt utilizai pentru sinteza proteinelor intracelulare hepatice i a proteinelor plasmatice. Aminoacizii utilizai pentru sinteza proteinelor provin din proteinele alimentare, turn-over-ul proteinelor endogene, mai ales musculare, preluate de ficat din circulaia general i din sinteza de novo n ficat. 2.4.4. Sinteza proteinelor hepatice Producia unor proteine hepatice este nsoit n mod normal i de eliberarea unei fraciuni plasmatice a acestora, care este un indicator al funciei hepatice: creterea concentraiei plasmatice a acestora indic afectarea celulelor hepatice. Creterea SGOT/SGPT indic necroza hepatocelular, iar creterea de fosfataza alcalin35,38, 5-nucleotidaza, leucinaminopeptidaza, -glutamiltranspeptidaza, indic prezena colestazei.
2.5. Funcia hepatic endocrin: sinteza i secreia proteinelor plasmatice Ficatul este sediul sintezei proteinelor plasmatice, care are loc n RER i n aparatul Golgi al hepatocitelor. Ficatul este unicul organ care produce albumina i -globulinele din ser. n afar de albumina plasmatic, i -globuline, ficatul mai secret factori ai coagulrii,
1-antitripsina, haptoglobin, transferin, feritin, ceruloplasmin, heparin, angiotensinogen, apoproteinele din componena lipoproteinelor, unele componente ale sistemului complement, etc. Reglarea hepatic a metabolismului proteinelor afecteaz profund o serie de funcii ale organismului: sistemul coagulrii i fibrinolizei, imunitatea, eritropoieza, tensiunea arterial,39 etc. Tabelul 7 prezint o serie de proteine plasmatice secretate de ficat. Albumina (GM 66.000) este proteina seric majoritar.40 Concentraia seric este determinat de raportul dintre sintez i degradare/eliminare, de distribuia ntre patul vascular i extravascular i de volumul plasmatic. Ficatul normal sintetizeaz 10-15 g/zi, ceea ce reprezint 3% din cantitatea total de albumine. Au o semivia de 20 zile, de aceea nivelul lor nu reflect funcia celular n bolile hepatice acute. Sinteza i nivelul plasmatic al albuminelor plasmatice sunt sczute n bolile hepatice cronice (ciroz cu ascit), alcoolism, malnutriie. Reglarea sintezei. n post scade sinteza proteinelor plasmatice, inclusiv a albuminei care descrete cu 40-50% n 24 de ore. Triptofanul, aminoacid esenial, este necesar pentru sintez. Androgenii, tiroxina, glucocorticoizii i hormonul de cretere cresc sinteza albuminei, glucagonul descrete producia de albumin n hepatocite izolate. Insulina nu are efect. Sinteza albuminei nu este reglat de concentraia albuminei n ser, ci indirect de presiunea oncotic, determinat n cea mai mare parte de albumin. Albumina nu este indispensabil vieii, aa cum arat cazurile de analbuminemie congenital n care subiecii sunt aparent sntoi. Rol. Albuminele plasmatice transport numeroase substane, ca de exemplu bilirubina neconjugat, acizi biliari, calciu, acizi grai, urai, hormoni ca aldosteronul i numeroase medicamente. Sunt principalul determinant al presiunii oncotice a plasmei. Angiotensinogenul este un prohormon care va fi transformat n angiotensin I activ de ctre renin, enzim activatoare secretat de aparatul juxtaglomerular din rinichi. Factorii coagulrii secretai de ficat n form inactiv sunt: fibrinogenul (I), protrombina (II), tromboplastina (III), factorii V, VII VIII, IX, X, XI i XII. Secret de asemenea prekalikreina i kininogenul, proteine cu rol critic n hemostaz i plasminogen, cu rol critic n fibrinoliz. n timpul coagulrii aceste proteine sunt activate ntr-o serie complex de interaciuni de ctre molecule activatoare, implicnd ci cu feed-back pozitiv i negativ, rezultnd o formare ordonat a coagulului
98
Tabelul 7 Proteinele plasmatice sintetizate de ficat. Proteine plasmatice sintetizate de ficat Albumine Concentraia plasmatic (mg/dl) 3500 - 5000 Funcia
- meninerea presiunii coloidosmotice; - transportul de acizi grai, pigmeni biliari, sruri biliare, metale, vitamine, hormoni steroizi, medicamente; - rezerv de aminoacizi - precursorul angiotensinei I format prin aciunea reninei - inhibitor de proteaze tisulare - componentele proteice ale lipoproteinelor, vezi tabel III
Angiotensinogen 1-Antitripsina Apolipoproteine Ceruloplasmina 20 - 40 85 - 213
- transport de cupru; - feroxidaz: catalizeaz reacia Fe2+ - Fe3+, apoi Fe3+ e preluat de transferin; - efect anti-radicali liberi - factor umoral de stimulare a eritropoiezei vezi tabel vezi imuno
Eritropoietina Factorii coagulrii i ai fibrinolizei Factorii complementului: C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5 -Fetoproteina Fibrinogen Fibronectina Globuline 1-Glicoproteina acid 1-Globulina transportoare de tiroxin Globuline transportoare de hormoni steroizi Haptoglobina Hemopexina Insulin-like growth factor I,II Kininogenii 2-Macroglobulina Proalbumina Proteina C reactiv Proteina seric A a amiloidului Transferina Vitronectina
20 - 40 mU/ml
20 ng/ml 150 - 350 25 - 40 2300 - 3500 90 - 100 1,5 - 2
- neidentificat - precursorul fibrinei n coagulare - mediaz interaciunea celule-matrice extracelular
- transport de hormoni steroizi i vitamina B12 - transport tiroxina
3,3 40 - 336 50 - 100 pg/dl
- transport hormoni steroizi - capteaz hemoglobina liber n plasm, provenit din hemoliz - transport hemul
25 - 30 0,5 10 200 - 400
- inhibitor de proteaze serice - transport hormoni (insulin), oligoelemente (Zn) - transportul tiroxinei - opsonin nespecific, activeaz sistemul complement pe calea clasic, vezi imuno - precursor al amiloidului A - transport Fe3+ n plasm - mediaz interaciunea celule-matrice extracelular
99
hemostatic. Vitamina K (vitamin liposolubil) este necesar pentru producerea protrombinei, factorilor VII, IX i X, n form activ. Deficitul sintezei acestor factori duce la tendina de a sngera excesiv, chiar n cazul unor rni minore (vezi vitamina K). Factorii coagulrii dependeni de vit. K au o semivia plasmatic mai mic dect albumina, i n consecin hipoprotrombinemia este un marker fin al suferinei hepatice, decelat naintea apariiei hipoalbuminemiei. Pe de alt parte, pentru a preveni coagularea excesiv, funcia proteinelor activate este suprimat de inhibitori ca anti-trombina 3. Investigarea timpului de sngerare, timpului de coagulare, timpului de protrombin, ca i a concentraiei acestor substane n snge sunt o modalitate de a evalua funcia hepatic. Fibrinogenul sczut indic disfuncie hepatic sever. n bolile hepatice poate fi redus de asemenea clearance-ul proteinelor activate ale coagulrii. Astfel, bolnavii pot avea o sintez sczut a proteinelor coagulante i o concentraie crescut a factorilor de coagulare activai n circulaie. Celulele Kupffer sunt elementul major al clearance-lui proteinelor coagulrii.41,42 -Fetoproteina (AFP),43-46 protein sintetizat de ficatul fetal, este, n mod normal, crescut la nou-nscut i mam. La vrsta de 1 an este atins valoarea normal de la adult (sub 20 ng/ml). Creteri marcate ale concentraei serice a acestei proteine apar n carcinomul hepatocelular primitiv, ca i n hepatita fulminant. 1-Antitripsina (AAT), glicoprotein produs de ficat, reprezint 80-90% din 1-globulina din plasm. E prezent i n saliv, fluidul duodenal, secreii pulmonare, lacrimi, secreii nazale, lichid cerebrospinal. Ea d plasmei capacitatea de a inhiba tripsina, enzim proteolitic. Deficiena genetic de AAT poate duce la distrugerea parenchimului hepatic, cu instalarea cirozei sau la distrugerea parenchimului pulmonar, ducnd la emfizem pulmonar, datorit aciunii proteazelor eliberate n cursul procesului inflamator (ex. elastaza neutrofilic).
2.6. Vitaminele Ficatul contribuie decisiv la preluarea, stocarea, prelucrarea i mobilizarea vitaminelor i la sinteza unor proteine plasmatice de transport al vitaminelor.47 Vitamina A este stocat n ficat, n celulele hepatice stelate (Ito), de unde este mobilizat cnd nevoile organismului o cer.48 Vitamina D. Faza iniial a activrii vitaminei D3 se produce n ficat, unde vitamina D este convertit n 25-hidroxicolecalciferol (25-OHD3). Proteina plasmatic de transport pentru vitamina D, numit DBP, este fabricat de ficat.
Vitamina K are o importan deosebit, este vital pentru carboxilarea precursorilor factorilor coagulrii.49 Ea este necesar pentru formarea factorilor II, VII, IX i X ai coagulrii, deoarece ea este cofactorul esenial pentru -carboxiglutamil-transferaz, o enzim care adaug un grup -COOH la radicalul glutamil n orice peptid. Aceasta capaciteaz fiecare protein ca s poat lua configuraia adecvat pentru a participa la cascada coagulrii. Capacitatea de stocare a vitaminei K n ficat este limitat, iar depleia poate aprea cnd aportul a fost diminuat timp de 4 sptmni. Necesarul zilnic de vitamin K este foarte mic, mai puin de 0,1 mg/kg corp. Totui, vitamina K este dat de obicei n doze farmacologice pentru a contracara efectele anticoagulantelor. Tulburri ale coagulrii prin deficit de vitamin K pot fi cauzate de colestaz, antibiotice, sindromul de malabsorbie. Aceste tulburri pot fi corectate prin administrarea vitaminei K parenteral. n contrast, boala hepatocelular sever, cu prelungirea timpilor de coagulare, nu rspunde bine la vitamina K parenteral, deoarece este afectat nsi sinteza factorilor coagulrii prin insuficiena celulei hepatice. Corecia timpului de protrombin prin administrarea de vitamin K poate fi utilizat ca indicator al severitii bolii hepatocelulare. Vitaminele E i C particip mpreun cu unele metale la ndeplinirea unor funcii hepatice importante. Metalele fier, cupru, zinc, mangan, seleniu i cobalt sunt eseniale pentru funcia normal hepatic. Vitaminele B hidrosolubile trec n sngele portal, iar riboflavina, acidul nicotinic, vitamina B12, acidul folic, i acidul pantotenic sunt reinute preferenial n ficat. Acestea pot fi cofactori n numeroase reacii catalizate de enzime sau pot fi metabolizate pentru depozitare sau sinteza de forme active. Exemple de forme active ale vitaminelor B, prelucrate i utilizate de ctre ficat, sunt tiamin-pirofosfatul i piridoxal-fosfatul. Vitamina B12 (ciancobalamina) este prelucrat metabolic, apoi reciclat n circuitul enterohepatic. Ficatul sintetizeaz transcobalamina II, protein plasmatic pentru transportul vitaminei B12.
2.7. Microelementele Ficatul are un rol esenial n metabolismul unor microelemente ca: fierul (Fe), zincul (Zn), cuprul (Cu), cobaltul (Co), manganul (Mn), seleniul (Se), iodul (I). 2.7.1. Fe Hepatocitele sintetizeaz proteina transportoare de Fe, numit transferin, cu 2 locuri de legare a Fe. Transferi-
100
na este capabil s preia Fe din unele celule (enterocite, care l absorb din lumenul intestinal; macrofage, care fagociteaz hematiile btrne) i s-l livreze altor celule (eritroblati, hepatocite) care au receptori specifici pentru transferin. Ea se leag de receptorii si membranari de pe eritroblati sau hepatocite, complexul Fetransferin intr n celule prin endocitoz, iar Fe este transferat mitocondriilor care leag Fe de protoporfirin, ce astfel devine hem. Transferina este apoi exocitat pentru reutilizare. n plasm are o semivia de 8 zile. Fe neutilizat pentru sinteza de hemoglobin este transferat de transferin n depozite, care au dou forme: feritina, familie de proteine heterogene purttoare de Fe, fraciune solubil, mobilizabil, cu sediul n esuturi: ficat (hepatocite i celule Kupffer), mduva osoas, splin (macrofage), hematii i, respectiv, n plasm (concentraia 100 ng/ml). Ficatul conine 20-30% din totalitatea Fe din organism. Feritina tisular este un depozit labil, oricnd mobilizabil pentru nevoile de Fe ale organismului. Feritina circulant din plasm provine din sistemul monocito-macrofagic, iar concentraia ei este proporional cu depozitele tisulare (1 ng/ml feritin plasmatic corespunde la 8 mg Fe n depozitele de feritin tisular); hemosiderina, relativ insolubil, prezent n special n ficat (hepatocite, celule Kupffer) i n mduva osoas (macrofage). Deoarece absorbia de Fe este destul de limitat, organismul are un mecanism bine reglat pentru a recupera Fe. Hematiile btrne sunt fagocitate de macrofage i digerate n fagolizozomi. De aici Fe este preluat de transferin i este reutilizat. Acest sistem este foarte eficace: pune la dispoziie 97% din necesarul zilnic de Fe (~25 mg Fe), restul de 3% (~1 mg) provine din absorbia intestinal. ncrcarea cronic cu Fe este caracterizat prin depunerea excesiv a Fe n esuturi, numit hemosideroz. Cnd acest depunere este asociat cu leziuni tisulare, iar Fe total depete 15g, aceasta poart denumirea de hemocromatoz. Hemocromatoza este rar nainte de vrsta matur. Manifestrile tipice sunt ciroza, hiperpigmentarea cutanat, diabetul zaharat i cardiomiopatia, datorit depunerii Fe n esuturi. Fe seric este crescut, iar saturarea transferinei este peste 70%. Feritina seric i feritina din hematii este peste valorile normale.50-53 Tipurile de hemocromatoze sunt prezentate n Tabelul 8. 2.7.2. Zn Zincul este prezent n cantiti apreciabile n oase, dini, pr, piele, ficat, muchi i testicule. Zn este esenial
Tabelul 8 Tipuri de hemocromatoze. Hemocromatoza i hemosideroza 1. Hemocromatoza primar: - Eroare genetic, cu absorbie crescut a Fe - Trstur autozomal recesiv. - Este cauzat de un defect al genei HFE, situat pe cromozomul 6, aproape de locusul HLAA (substituia C282Y). 2. Hemocromatoza sau hemosideroza secundar a. Aport crescut de Fe - transfuzii repetate - Fe parenteral b. Absorbie crescut de Fe - ingestie crescut de Fe (terapie oral cu Fe) - ingestie normal de Fe - anemia cu hiperplazie eritroid - posibil, megadoze de vitamina C 3. Hemosideroza focal - hemosideroza pulmonar idiopatic - hemosideroza renal idiopatic - porphyria cutanea tarda cu hemosideroz hepatic pentru activitatea unor enzime al cror cofactor este. Printre acestea se afl ALA-dehidrataza, enzim ce particip la sinteza hemului (vezi mai jos), localizat n citosol.54,55 Deficitul de zinc se poate instala n cursul hepatopatiilor i se manifest clinic prin apatie i slbirea vederii nocturne. 2.7.3. Cu Este un element indispensabil vieii. La natere, ficatul conine 57% din Cu total al organismului. La adult, organismul conine, n medie, 150 mg Cu, din care 1025 mg (6-17%) se afl n ficat. Restul este distribuit ubicuitar. Dieta normal zilnic conine 2-3 mg Cu, cantitate care depete mult nevoile fiziologice. Jumtate din cuprul alimentar se absoarbe, restul este eliminat prin fecale. Cu absorbit n exces este eliminat prin bil, prin intermediul lizozomilor hepatocitari. Sunt bine cunoscute 12 proteine care au ca grupare prostetic Cu, printre care: citocrom c-oxidaza, ceruloplasmina, lizil-oxidaza. Ceruloplasmina, 2globulin, cu GM 130.000, este sintetizat i catabolizat n ficat. Gena ce controleaz producia este localizat pe cromozomul 3. Fiecare molecul poart 8 atomi de Cu i are o semivia de 4 zile. Este, probabil, proteina transportoare a Cu n plasm, la proteinele conintoare de Cu din esuturi, cci conine peste 90% din Cu plasmatic. Restul este legat n majoritate de albumine, iar o mic
101
Fig.6 Sinteza hemului n hepatocit. fraciune este legat de aminoacizi i poate fi important n transportul Cu prin membranele celulare. Funciile ceruloplasminei sunt puin cunoscute. Unii bolnavi cu deficien ereditar de ceruloplasmin au concentraii plasmatice foarte joase de ceruloplasmin i un metabolism anormal al fierului, deoarece ceruloplasmina, numit i feroxidaz, catalizeaz transferul fierului din depozitele celulare pe transferin. Transferina este principalul transportor al Fe de la depozite la mduva osoas i deci ceruloplasmina este important n meninerea fluxului de Fe ctre mduva osoas. Probabil c este important pentru homeostazia Cu n ficat, doarece obstrucia biliar prelungit, care mpiedic excreia Cu prin bil, este asociat cu creterea concentraiei serice a ceruloplasminei. Concentraia plasmatic normal este de 230-440 mg/l i se msoar prin metode imunologice sau prin activitatea sa de oxidare uoar a unor amine aromatice.56-58 2.7.4. Variaii patologice Sinteza ceruloplasminei poate fi afectat n boala Wilson59, caracterizat prin defectul genei homeostaziei Cu, situat pe cromozomul 13q14.3. Aceast gen, numit ATP7B, codific o ATPaz membranar, implicat n excreia Cu i ncorporarea sa n ceruloplasmin. Exist peste 60 de mutaii descrise, cea mai frecvent fiind substituia His1070Gly. Boala Wilson se transmite autosomal recesiv i const dintr-o alterare a metabolismului Cu, care netratat duce la moarte. Afecteaz 1/30000 de indivizi, homozigoi pentru gena homeostaziei Cu. Din populaia globului, 1,1% sunt purttori heterozigoi ai unei asemenea gene. Heterozigoii pot avea concentraii plasmatice foarte joase ale ceruloplasminei, dar fr simptome. La bolnavi, Cu hepatic este crescut de 10-50 de ori, ncepnd cu primele sptmni de la natere. Pn n al 5-lea an de via singurele dovezi de boal sunt deficiena de ceruloplasmin, mitocondrii hepatice anormale
102
i steatoza hepatic moderat. Totui, unii bolnavi pot avea concentraii serice normale ale ceruloplasminei. Manifestrile clinice ale intoxicaiei cu Cu apar la bolnavii ntre 5 i 50 de ani. La 40-50% dintre ei primele manifestri de boal apar la ficat, exprimate iniial prin steatoz hepatic i transaminaze serice crescute. Boala progreseaz cu dezvoltarea fibrozei i a cirozei, care se pot complica prin instalarea unei hepatite acute fulminante sau a hepatitei cronice active. La 40-50% dintre pacieni boala ncepe n sistemul nervos central. La acetia Cu difuzeaz n snge i de aici n toate organele, cu efectele cele mai nocive asupra creierului, cu manifestri neurologice sau psihiatrice. Cu se depune totdeauna n membrana bazal Descemet a corneei, formnd inelul galben-verzui al lui Kayser-Fleischer, vizibil la examinarea refractometric a ochiului. Netratat (D-penicilamin/trientin), boala Wilson este totdeauna fatal.
de rata formrii sintazei acidului -aminolevulinic (engl. aminolevulinic acid synthase, ALAS), prima enzim a cii. Localizat n membrana intern mitocondrial, ea necesit un cofactor: piridoxal-5-fosfat. Activitatea enzimei n hepatocitele normale este foarte sczut, dar nivelul su crete considerabil cnd ficatul are nevoie s produc mai mult hem, ca rspuns la diferite agresiuni chimice, n contextul induciei enzimelor de detoxifiere produs de aceste agresiuni. Sinteza enzimei este reglat chiar de concentraia de hem, prin feed-back negativ. La concentraii de hem mai mari ca cele ce reprim ALAS este stimulat hem-oxigenaza din REN, rezultnd creterea catabolismului hemului. Astfel, concentraia hepatic de hem este meninut prin echilibrul ntre sinteza de ALAS i hemoxigenaz, ambele sub influena reglatoare a concentraiei de hem. n contrast, ALAS din celulele eritroblastice este refractar la variaiile hemului. Reglarea este diferit fa de ficat. De altfel, ALAS din seria roie i, respectiv, ALAS din celulele neeritroblastice sunt codificate de gene diferite. 2.8.3. Rolul hemului Hemul sintetizat n hepatocite nu este destinat exportului, ci intr n componena unor enzime hepatice, de exemplu catalaza, guanilatciclaza, citocromii (cit P450), citocromoxidaze. De aceea, perturbarea metabolismului hemului are consecine asupra activitii acestor enzime i a unor funcii legate de acestea. 2.8.4. Metabolismul hemului Metabolizarea hemului (a protoporfirinei IX) are ca produs bilirubina, care este prelucrat i apoi eliberat din celul pe cale biliar (vezi mai jos). Catabolismul hemului se produce n principal prin aciunea enzimei hemoxigenaz, n cooperare cu alt enzim din reticulul endoplasmic, NADPH-citocrom c (P450)-reductaza, alturi de enzima citosolic biliverdin-reductaza. Secvena complet de reacii necesit oxigen i NADPH, iar produii sunt bilirubin i monoxid de carbon n cantiti echimolare. Hemoxigenaza este indus, n afar de hem, de alte metaloporfirine, L-arginin, unii hormoni, nemncare, stress, molecule toxice i xenobiotice. Pe de alt parte, activitatea hemoxigenazei este inhibat de metaloporfirine ca zinc-porfirina.
2.8. Hemul 2.8.1. Transportul hemului n plasm Haptoglobina, secretat de ficat, este o protein plasmatic, cu concentraia normal de 40-336 mg/dl. Ea capteaz hemoglobina liber n plasm, formnd un complex hem-haptoglobin, care scap de filtrarea glomerular. Acest complex este pus la dispoziia macrofagelor, inclusiv a celulelor Kupffer din ficat, pentru a recupera componentele, n special fierul care poate fi refolosit n organele hematopoietice sau n hepatocit pentru resinteza hemului. n mod normal, hemoglobina liber nu depete 5 mg/dl. Puterea combinatorie a haptoglobinei este mare, fiind suficient pentru 50-150 mg hemoglobin/100 ml plasm. n cazul anemiilor hemolitice severe, poate fi produs o cantitate att de mare de hemoglobin liber, nct toat haptoglobina este ocupat, iar n plasm rmne o cantitate considerabil de hemoglobin liber, din care o parte este excretat prin rinichi, rezultnd hemoglobinurie. Hemopexina este o -globulin, care leag hemul liber din snge. Este sintetizat de ficat i este preluat din circulaie tot de ctre ficat, odat ce este legat de hem. 2.8.2. Sinteza hemului Sinteza hemului are loc n principal n hepatocite i n eritroblati. Etapele formrii hemului n hepatocit sunt prezentate n Fig.6. Produii intermediari ai sintezei hemului ca porfirinele se pot elimina prin bil (vezi mai jos porfirinele). Reglarea sintezei hemului n ficat este dependent
2.9. Funcia hepatic exocrin: sinteza i secreia de bil Prin secreia de bil ficatul particip la digestie, metabolism, excreie, detoxifiere i imunitate. Secreia bilei este
103
Fig.7 Rute ale circulaiei moleculelor n hepatocit. RE- reticul endoplasmic; T-transportor; R-receptor - ligand; CB- canalicul biliar. un proces activ, relativ independent de fluxul sanguin. Bila se formeaz prin contribuia a dou situri: hepatocitele (domeniul biliar - membrana canalicular) celulele ductelor biliare. Pentru formarea bilei sunt utilizate dou ci: una transcelular i alta paracelular (vezi Fig.7). Din cantitatea total de acizi biliari, colesterol, fosfolipide, bilirubin, 10-40 % sunt transportate i eliminate n bil prin vezicule de exocitoz, iar restul sunt vehiculate prin transportori membranari i prin difuzie citoplasmatic mediat de proteine. Compoziia bilei Bila este un fluid complex, izo-osmotic cu plasma, ce conine ap, electrolii, acizi biliari conjugai, colesterol, fosfolipide (lecitin), acizi grai, pigmeni biliari (bilirubin), proteine (de exemplu: apoproteine, hormoni), glutation. Prin bil se elimin numeroi compui exogeni, medicamente. Bila este o soluie micelar. Concentraiile substanelor organice i anorganice sunt prezentate n Tabelul 9. 2.10.Acizii biliari 2.10.1. Sinteza Acizii biliari se sintetizeaz n REN din colesterol, astfel bila joac un rol-cheie n balana colesterolului. n hepatocit are loc conversia colesterolului la acizi colici i chenocolici care se conjug apoi cu glicina sau taurina rezultnd acizii biliari primari: acid glicocolic i, respectiv, acid taurocolic, prezeni ca anioni. 2.10.2. Circulaia enterohepatic Cantitatea total de acizi biliari este de 2-5 g. Circul de 2-3 ori n timpul unui prnz, de 6-10 ori ntr-o zi. Prin scaun se pierd 0,2-0,6 g/zi i aceast cantitate este nlocuit de acizii biliari nou-sintetizai. n fiecare zi se secret aproximativ 0,5 g de acizi biliari conjugai (taurocolat, glicocolat), reprezentnd 10% din cantitatea total vehiculat. Restul de 90% din acizii biliari sunt reabsorbii din intestin i revin la ficat care i transport n bil (circuit entero-hepatic). n cursul fazei intestinale a circulaiei enterohepatice se formeaz sub aciunea bacteriilor intestinale, prin dehidroxilare, acizi biliari secundari: acid deoxicolic i
104
Tabelul 9 Principalii constitueni ai bilei hepatice. Componenta Ap Concentraia Funcii principale Solvent pentru celelalte componente Menin bila izotonic cu plasma 140-165 mEq/l 3,8-5,8 mEq/l 93-123 mEq/l 15-55 mEq/l 1,4-5,0 mEq/l 1,5-3 mEq/l 5-50 mM Emulgatori: pentru lipide n intestin; pentru colesterol i fosfolipide n bil Detoxifierea i eliminarea bilirubinei Reciclare Destinaia Reciclare
Electrolii: Na+ ClHCO3K+ Ca2+ Mg2+ Acizi biliari: acid glicocolic i taurocolic Pigmeni bilari: mono- i diglucuronid-bilirubin
Reciclare
Eliminare prin fecale, prelucrare n intestin de ctre flora bacterian Reciclare
Colesterol
100-340 mg/dl
Substrate pentru alte celule, precursori pentru componentele membranei i pentru steroizi
Fosfolipide (n principal fosfatidil colin - lecitin) Proteine (n principal imunoglobuline A )
150-800 mg/dl 25-500 mg/dl Imunitate secretorie Reciclare
acid litocolic. Acidul ursodeoxicolic se formeaz primar n ficat, prin sintez din colesterol sau teriar prin epimerizarea acizilor biliari secundari. 2.10.3. Transportul n snge n snge acizii biliari circul legai de albumine i de HDL. n mod normal, nivelul acizilor bilari n ser este sczut, deoarece 95% din cei aflai n circulaia portal sunt preluai eficient de ctre ficat. Nivelul lor crete la bolnavii hepatici. Pruritul asociat cu icterul obstructiv poate fi legat de nivelul seric crescut al acizilor biliari, dei acetia nu se depun prea mult n piele. 2.10.4. Preluarea i eliberarea de ctre hepatocit Recaptai prin domeniul vascular al hepatocitelor de ctre un transportor dependent de Na+, acizii biliari din
circuitul enterohepatic sunt asociai cu glutationul de ctre glutation-S-transferaz, apoi transportai n celul i eliberai n domeniul biliar de ctre diferii transportori, printre care i MRP (engl. multidrug resistance protein) (vide infra). Secreia activ a acizilor bilari prin membrana canalicular este pompa metabolic primar a circulaiei enterohepatice. Glutation-S-transferazele (GST) formeaz un grup de enzime compuse din 2 subuniti, B1 i B2. Funcia GST este aceea de a conjuga diferite substane, inclusiv acizii biliari cu glutation (tripeptid cu sulf, format din glicin, cistein i acid glutamic). Izoenzimele hepatice sunt detectabile prin RIA (radio immuno assay), specific pentru fiecare dintre cele 2 subuniti. Concentraia lor seric crete sensibil n leziunile celulelor hepatice, de aceea sunt un bun indicator al acestor leziuni.
105
Tabelul 10 Transportori n hepatocit - domeniul sinusoidal (bazal). Transportor BTL

(bilitranslocaza)
Molecule transportate anioni organici, BSP anioni organici
Omologie
Caracteristici Localizare celular funcionale electrogen; afinitate domeniu sinusoidal joas afinitate joas domeniu sinusoidal
OABP
subunitate a F1-ATPazei din membrana intern mitocondrial
BSP/BR - BP anioni organici: bilirubin, BSP (BBBP) OATP acizi biliari (colat, taurocolat), BSP, estron 3-sulfat, ouabain, ajmalin;cationi organici hidrofobi sau amfipatici Na+ / taurocolat
independent de Cl-; domeniu sinusoidal electroneutru, afinitate joas domeniu sinusoidal dependent de Cl-, independent de Na+, afinitate nalt simport Na+ taurocolat domeniu sinusoidal, prezent exclusiv n hepatocite, lipsete din celulele biliare exprimat intens n ficat, domeniu sinusoidal exprimat puin n ficat domeniu sinusoidal matrina F/G 1, protein a matricei nucleare Caracteristici funcionale transport dependent de ATP exprimare joas n hepatocitele normale, crete mult n proliferare translocarea n membrana canalicular e stimulat de PKA, iar activitatea transportoare e stimulat de PKC; lipsete n sindromul Dubin-Johnson domeniu lateral domeniu sinusoidal
NTCP
FABP pm/ mAspAT
acizi grai
aspartat aminotransferaza mitocondrial (identitate!)
FATP OCT1 PGT
acizi grai cationi organici hidrofili prostaglandine
Transportori n hepatocit - domeniile lateral i biliar (apical). Transportor Molecule transportate Localizare celular
Transportori ABC: - MRP1/ anioni conjugai amfipapompa GS-X tici - MRP2/ cMOAT anioni conjugai amfipatici
domeniu biliar
- MDR1 - MDR2 - c-BAT
compui cationici puternic hidrofobi sau amfipatici acizi biliari baza molecular a fluxului biliar dependent de acizii biliari
domeniu biliar
domeniu biliar
106
Fig.8 Transportori n hepatocit. Ruta hidrofil i ruta hidrofob n excreia hepatobiliar (explicaiile prescurtrilor n Tabelul 8). Acizii biliari au o aciune emulgatoare asupra hranei ingerate, ceea ce favorizeaz absorbia acizilor grai i a monogliceridelor, ca i a vitaminelor liposolubile. n absena secreiei de bil, grsimile alimentare nu mai sunt absorbite, ci sunt eliminate prin materiile fecale (steatoree). Acidul litocolic induce ciroza la animale de experien. Un depozit sczut de acizi biliari predispune la formarea de pietre n vezica biliar. Bila conine i cationi organici care sunt secretai cu ajutorul unui transportor specific (MDR2-pgp170), aparinnd grupului de transportori ABC (ATP-binding cassette - transportori ce leag ATP-ul) (vezi Tabelul 10). 2.10.5. Formarea bilei i fluxul biliar Aproape toat bila e format de hepatocite i secretat n canaliculele biliare, ale cror perei sunt formai de membranele hepatocitelor. Din cauza corelaiei dintre fluxul biliar i cantitatea de acizi biliari excretai, termenul de flux biliar dependent de acizii biliari descrie aceast fraciune a formrii bilei. n plus, exist un flux biliar ce variaz n absena acizilor biliari sau n prezena unei cantiti constante de acizi biliari, fraciune numit flux biliar independent de acizii biliari. Fluxul biliar total nestimulat la un om de 70 kg a fost estimat la 0,41-0,43 ml/min. Din acesta 0,15-0,16 ml/min este flux dependent de acizii biliari, iar ali 0,16-0,17 ml/min reprezint flux biliar independent de acizii biliari, iar 0,11 ml/min reprezint secreia ductulilor biliari. n condiii fiziologice, fluxul biliar total pe zi este 600-1000 ml. Aceast cantitate poate varia considerabil n funcie de prezena unor stimulatori sau inhibitori fiziologici. Presiunea bilei: 10-20 cm salin. 2.10.5.1. Fluxul biliar dependent de acizii biliari Principala problem n nelegerea formrii bilei: cum este generat fluxul de ap n canaliculele biliare? Presiunea hidrostatic nu este un factor important, pentru c fluxul biliar poate continua la o presiune hidrostatic ce o depete pe cea din sinusoide. Gradientele osmotice create de hepatocite n raport cu membrana canalicular par s fie motorul secreiei. Manitolul este preluat de hepatocite din snge i este excretat prin canaliculele biliare i este inert n ductele biliare. Astfel, clearance-ul manitolului poate fi utilizat pentru msurarea fluxului net de ap n canaliculele biliare. Aceast metod a artat c la om i la alte specii exist o corelaie liniar ntre mrimea fluxului canalicular i cantitatea de acizi biliari excretai. Acest fenomen este numit flux biliar dependent de acizii biliari i este probabil consecina proprietilor osmotice ale acizilor biliari.
107
Acizii biliari conjugai sunt anioni secretai de hepatocite prin membrana canalicular printr-un sistem de transport activ, diferit de cel utilizat de ali anioni organici ca bilirubina conjugat, bromosulfoftaleina (BSP). Acizii biliari conjugai trec n canaliculi, iar proteinele mebranare care-i leag pot fi importante n acest proces. Secreia de colesterol i fosfolipide este strns legat de secreia acizilor biliari. Cnd concentraia acizilor biliari, care sunt detergeni, depete un anume nivel critic se formeaz micele, care ncorporeaz i colesterolul i lecitina. Stimularea fluxului biliar independent de acizii biliari de ctre glucagon poate descrete excreia colesterolului. 2.10.5.2. Fluxul biliar independent de acizii biliari Fluxul biliar dependent de acizii biliari nu explic formarea ntregii bile canaliculare. Cantitatea de acizi biliari este direct proporional cu fluxul biliar. Cu toate acestea, atunci cnd excreia de acizi biliari este redus, fluxul biliar se menine la un nivel ridicat, acest fapt fiind atribuit unui mecanism independent de acizii biliari. Din pcate nu poate fi msurat direct, pentru c nu se poate obine situaia n care bila s fie complet lipsit de acizi biliari, chiar la cele mai joase valori ale fluxului biliar. Mecanismul producerii fluxului biliar independent de acizii biliari este necunoscut, dar se presupune c este implicat secreia de Na+, prezent n cantiti suficiente n bil. De asemenea, fluxul biliar independent de acizii biliari se coreleaz bine cu activitatea ATP-azei de Na+/K+ a hepatocitului. De aceea, cel mai probabil mecanism al acestui flux independent de acizii biliari este pomparea Na+ de ctre hepatocit prin membrana canaliculului biliar, ceea ce creeaz un gradient osmotic, urmat de trecerea apei prin membran. Majoritatea Na+ este secretat n canaliculele biliare, iar bicarbonatul e secretat n cantiti mari n ductulii biliari. Cnd intr n ductele biliare mai mari, bila este izoosmotic cu plasma, ceea ce implic disiparea gradientelor create de acizii biliari i Na+. Se crede c echilibrarea are loc n canaliculele biliare. Deci, secreia bilei este rezultatul crerii i disiprii gradientelor osmotice n canaliculele biliare. nelegerea acestor procese ar putea explica apariia colestazei n cazul afectrii hepatocelulare. O contribuie la volumul total al bilei o aduc i celulele epiteliale ale ductulilor biliari i ale ductelor biliare, distal de canaliculi. Bila este modificat prin secreia sau absorbia apei i electroliilor sodiu, clor, bicarbonat, de ctre celulele epiteliale.Vide infra. 2.10.5.3. Reglarea fluxului biliar Ingestia de alimente stimuleaz producia de bil, ambele fraciuni. Substanele care au efect coleretic la fel cu acizii
bilari sunt: BSP, fluoresceina, verdele de indocianin, ageni radiologici, florizina. Acizii biliari din intestin au efect de feed-back negativ asupra eliberrii colecistokininei din intestin. Bilirubina este ncorporat n micele i nu produce colerez, chiar dac se infuzeaz cantiti foarte mari. Fluxul independent de acizii biliari este stimulat de barbiturice, hormon tiroidian, insulin, secretin, glucagon, VIP, teofilin, dibutiril-AMPc, prostaglandinele A1, E1 i E2, salicilai. Dintre toi stimulatorii fluxului independent de acizii biliari, secretina i glucagonul par s fie cei mai buni candidai pentru reglarea natural, fiziologic. Este inhibat de ouabain, acid etacrinic, amilorid, clorpromazin i somatostatin. Nervul vag are efect nesemnificativ asupra formrii sau compoziiei bilei.
2.11. Funcia hepatic de detoxifiere i excreie Funcia exocrin este legat de funcia de detoxifiere deoarece bila este vehiculul de excreie a deeurilor endogene ca bilirubina, a medicamentelor, a toxicelor i a imunoglobulinelor A (Ig A). Substanele lipofile nu pot fi eliminate fr a fi transformate n compui hidrosolubili. Aceast transformare cuprinde mai multe faze: faza 1: reacii produse de sistemul de oxigenaze cu funcii multiple (cit P-450), care introduc un radical O n aceti compui; aceste reacii se produc n reticulul endoplasmic; faza 2: conjugarea produilor fazei precedente cu glutation prin GST dar i cu acid glucuronic sau acid sulfuric; aceste reacii se produc n citosol; faza 3: compuii sunt eliminai de ctre pompele sau transportorii membranari; excreia conjugatelor cu glutation, acid glucuronic sau sulfuric se face prin intermediul unei ATP-aze numite fie MOAT (multispecific organic anion transporter), fie MRP (multidrug resistance protein), aparinnd grupului transportorilor de tip ABC (ATP-binding cassette - transportori ce leag ATP-ul) (vezi Tabel 10 i Fig.8).
2.12. Bilirubina Una dintre funciile excretorii ale ficatului este degradarea protoporfirinei IX, derivat din proteinele cu hem, la pigmeni biliari, tetrapiroli cu lan deschis. Acetia sunt bilirubina i biliverdina. O funcie foarte important a ficatului este eliminarea bilirubinei din snge prin excreia ei n bil. Bilirubina este un pigment toxic, insolubil, de culoare
108
galben-roiatic, care se formeaz prin degradarea protoporfirinei din hem. Sursele sunt hemoglobina din eritrocitele btrne sau din seria roie a mduvei osoase i alte proteine cu hem (de exemplu citocromii), care sunt fagocitate de ctre celulele Kupffer sau de fagocitele mduvei i splinei. Pentru a fi excretat, bilirubina trebuie s devin solubil n ap. Acesta este scopul major al metabolizrii ei, care are loc n 5 etape majore:74-76 2.12.1.Formarea Zilnic se formeaz 250-300 mg de bilirubin, din care 70-80% provine din eritrocitele btrne, iar restul din proteine cu hem localizate n special n mduva osoas i ficat. Hemul din hemoglobin este degradat de ctre hem-oxigenaz n fier i biliverdin. Biliverdina este convertit n bilirubin de ctre o alt enzim biliverdinreductaza. Aceste etape au loc n fagocite. Hemoliza crescut a hematiilor este cea mai important cauz a formrii bilirubinei n exces. 2.12.2.Transportul n plasm Bilirubina nu este solubil n ap. Bilirubina neconjugat este deci transportat n plasm legat de albumin i nu poate traversa membrana glomerular; de aceea nu apare n urin. Legarea bilirubinei este mai slab n acidoz sau n prezena unor substane care competiioneaz pentru locurile de legare: unele antibiotice, salicilaii. 2.12.3.Preluarea de ctre hepatocite Detaliile acestui proces sunt puin cunoscute. Probabil c se produce prin transport activ i implic separarea de albumin. n citoplasm se leag de unele proteine ca ligandin (sinonime: proteina Y; glutation-transferaza B) i proteinele Z (leag i steroizii) care joac un rol n transportul intracelular. 2.12.4.Conjugarea Bilirubina liber este concentrat n ficat i este conjugat cu UDP-acid glucuronic, n reticulul endoplasmic neted, cu ajutorul enzimei UDP-glucuronil-transferaz, formnd bilirubina conjugat, solubil n ap. 2.12.5.Excreia biliar Cea mai mare parte a conjugatului - bilirubin- diglucuronid este transportat n citoplasm prin vezicule golgiene, apoi eliberat prin membrana domeniului biliar datorit unui sistem de transport (MOAT sau MRP) i excretat prin bil. Totui, o cantitate mic de bilirubin conjugat este eliberat i n snge. 2.12.6.Circuitul enterohepatic Bilirubina din bila excretat n intestin este redus de
bacterii la produse necolorate mezobilirubinogen i stercobilinogen, cunoscut global ca urobilinogen, excretate prin scaun. O fraciune de urobilinogen este oxidat la urobilin (stercobilina), pigment maro, care d scaunului culoarea normal. Cantiti considerabile de bilirubin i urobilinogen sunt reabsorbite din intestin i ajung din nou la ficat unde ciclul se reia, iar cantiti mici de urobilinogen ajung n urin. Rinichiul filtreaz i excret bilirubina conjugat dar nu poate elimina bilirubina neconjugat. 2.12.7.Variaii patologice Icterul Acumularea bilirubinei n snge are drept rezultat icterul. Acesta se produce cnd unul dintre procesele menionate este afectat. Cnd producia de bilirubin este prea mare i depete capacitatea ficatului de a o excreta, fie cnd preluarea sau conjugarea bilirubinei sunt defectuoase datorit mbolnvirii celulelor hepatice rezultatul este icter cu hiperbilirubinemie neconjugat. Afectarea excreiei biliare duce la icter cu hiperbilirubinemie conjugat. Determinarea n snge a concentraiilor de bilirubin conjugat i neconjugat poate fi utilizat ca indicator al funciei hepatice, la bolnavii cu icter.77 n practic, ns, bolile hepatice i obstrucia biliar duc la defecte multiple, cu hiperbilirubinemie mixt. Mai mult, o mare parte din bilirubina conjugat este legat foarte strns de albumin (-bilirubin) i nu poate fi msurat prin tehnicile de rutin. Astfel, la majoritatea bolnavilor cu afeciuni hepatobiliare evidente, cercetarea celor dou feluri de bilirubin nu are prea mare valoare diagnostic, deoarece nu difereniaz afectarea hepatocelular de obstrucia biliar. Ea merit s fie fcut doar la bolnavi cu o afectare hepatic discret, care produce icter n absena unor dovezi patente de boal hepatic, ca n cazul unor defecte familiale: sindromul Gilbert i sindromul CriglerNajjar cu hiperbilirubinemie neconjugat, respectiv sindromul Dubin-Johnson i sindromul Rotor cu hiperbilirubinemie conjugat necolestatic. Sindromul Gilbert 78 Este important clinic deoarece afecteaz 3-5% din populaie i poate fi confundat cu icterul hemolitic sau cu hepatita cronic. Se manifest prin hiperbilirubinemie uoar neconjugat. Are un caracter familial, unii membri ai unei familii pot fi afectai, dar este greu s fie stabilit cu precizie modul de transmisie genetic.79 Patogeneza este i ea neclar (scderea expresiei genei UGT1, datorit prezenei suplimentare a dou nucleotide (TA) ). Exist defecte complexe n preluarea bilirubinei de ctre celula hepatic, iar glucuronil-transferaza este sczut.
109
(fiind vorba de o tulburare de stocare i nu de excreie a bilirubinei). Alte boli moleculare Alte boli moleculare sunt: hiperbilirubinemia neonatal cu bilirubin neconjugat, hiperbilirubinemia neconjugat, colestaza recurent intrahepatic.
2.13.Porfirinele Bilirubina este doar unul dintre pigmenii biliari. Porfirinele, implicate n formarea hemului, (vezi mai sus) rmase nedegradate la bilirubin, sunt i ele eliminate prin bil. Variaii patologice Un grup de boli caracterizate prin deficiena n activitatea de sintez a hemului poart numele de porfirii (vezi Tabelul 11). Ele se caracterizeaz prin nivele crescute ale porfirinelor sau precursorilor: acid -aminolevulinic (ALA) i porfobilinogen (PBG), care, n mod normal, se elimin prin bil. Produi n exces, sunt eliberai n snge pe la polul sinusoidal al hepatocitelor i se acumuleaz n esuturi sau sunt excretai n urin i scaun. Simptomele cardinale ale porfiriilor sunt fotosensibilitatea, datorat acumulrii porfirinelor n piele i dezordinile neurologice. Clinic, apar dureri abdominale puternice, grea, vrsturi, diaree, hipertensiune, convulsii, parestezii i pareze ale nervilor periferici. Se face diagnosticul diferenial cu alte cauze de abdomen acut. Tratamentul include infuzia de hematin sau de hemarginin, care inhib ALA sintetaza.
Fig.9 Incluziuni pigmentare (sgei) n citoplasma unui hepatocit. Sindrom Dubin-Johnson. Electronomicrografie x 30000 Colecia Institutului Naional V. Babe.
Sindromul Crigler-Najjar 80 Este o boal genetic rar ce const n deficitul de glucuronil-transferaz. Apare n dou forme: tipul I boal autosomal recesiv cu hiperbilirubinemie sever, ce are de obicei sfrit letal pn la vrsta de 1 an;81 tipul II - boal autosomal dominant cu hiperbilirubinemie mai puin sever (<20 mg/dl), cu supravieuire lung, fr afectare neurologic.82 Fenobarbitalul, care induce parial glucuronil-transferaza, poate diminua icterul n tipul 2 de boal. Sindromul Dubin-Johnson (Fig.9) Boal autosomal recesiv cu icter uor. Este afectat excreia unor anioni organici, printre care i bilirubina, dar excreia acizilor biliari este nemodificat. Cauza molecular este absena transportorilor de tip MRP2/cMOAT din membrana canalicular. Hiperbilirubinemia este conjugat, de aceea bila apare n urin. Spre deosebire de subiecii normali, care excret predominant coproporfirin III, n sindromul DubinJohnson se excret predominant coproporfirin I. Ficatul este normal histologic, dar este foarte pigmentat datorit prezenei, din cauze necunoscute, a unui pigment asemntor cu melanina, care se depune n celula hepatic.84
83
2.14.Medicamente liposolubile Prelucrarea medicamentelor liposolubile, printre care barbituricele (folosite n mod curent ca sedative) are loc n ficat. Medicamentele i substanele sunt inactivate prin oxidare, metilare sau conjugare. Enzimele care particip sunt localizate mai ales n REN. Administrarea acestui tip de medicamente induce hipertrofia acestui organit cu creterea cantitativ a enzimelor care le metabolizeaz. Glucuronil transferaza, enzima care conjug bilirubina cu acid glucuronic, conjug i alte substane ca: steroizi, barbiturice, antihistaminice, anticonvulsivante. Proliferarea membranelor REN este un rspuns adaptativ care crete capacitatea hepatocitelor de a elimina medicamentul inductor.87,88 Aceste modificri biochimice i ultrastructurale sunt baza instalrii fenomenului de toleran - scderea progresiv a eficacitii unui medicament, dup administrarea pe termen lung.
Sindromul Rotor Este similar cu sindromul Dubin-Johnson, dar ficatul nu este pigmentat i exist alte mici diferene metabolice
110
Tabelul 11 Porfiriile i defectele lor enzimatice. Deficitul enzimatic Acid amino-levulinicdehidrataza Porfobilinogen - deaminaza Uroporfirinogen III - cosintaz Uroporfirinogen III - decarboxilaz Porfiria Porfiria prin deficit de ALAdehidrataz Porfiria acut intermitent Porfiria eritropoietic congenital Situl principal al defectului biochimic Ficat Modul de transmitere Recesiv
Ficat Mduva osoas hematogen Ficat
Dominant Recesiv
Porphyria cutanea tarda - tip I - tip II - tip III Porfiria hepato-eritropoietic
Dobndit Dominant Dominant Ficat i mduv osoas hematogen Ficat Recesiv Dominant
Coproporfirinogen IIIoxidaz Protoporfirinogen -oxidaz Ferochelataz
Coproporfiria ereditar
Porfiria variegata Protoporfiria eritropoietic
Ficat Mduv osoas hematogen
Dominant Dominant
2.15.Hormonii Ficatul preia prin endocitoz mediat de receptori n domeniul sinusoidal al hepatocitelor, unii hormoni proteine sau steroizi - produi de glandele endocrine, i transport prin vezicule i i excret n bil, pe la polul canalicular al hepatocitelor. Unii hormoni traverseaz celula pe o cale direct (transcitoz) i sunt eliberai intaci n bil prin exocitoz n domeniul biliar. Alii urmeaz o cale indirect n care veziculele fuzioneaz n drumul lor cu lizozomi primari n care coninutul este descompus, apoi produii sunt eliminai n bil. Alii sunt prelucrai fiind substratul unor modificri biochimice, dup care sunt eliberai fie pe la polul biliar, fie pe la cel vascular al hepatocitului. De exemplu, insulina i glucagonul vin direct prin vena port, sunt endocitai, transportai prin vezicule i sunt parial eliminai prin bil. Corticosteroizii, dup hidrogenarea ciclului A n celula Kupffer, sunt conjugai n hepatocit, care elimin n permanen astfel hormonii suprarenalei. Estrogenii i progesteronul sunt i ei
metabolizai, conjugai i eliminai n cea mai mare parte prin domeniul vascular, dar i prin domeniul biliar al hepatocitului. Fraciunea mic eliminat prin bil execut un circuit entero-hepatic. Testosteronul i ali androgeni sunt de asemenea redui, apoi glucuronoconjugai n hepatocit. Tiroxina (T4) este deiodat i astfel convertit n triiodotironin (T3), dup care este eliberat n snge pe la polul vascular.
2.16.Imunoglobulinele A (IgA) Hepatocitele au o funcie ajuttoare n imunitate, prin sinteza de component secretorie pentru IgA. Plasmocitele secret IgA n lamina propria a intestinului. Moleculele de IgA se complexeaz cu component secretorie n celulele intestinale i sunt apoi secretate n lumenul intestinal. ns, numai o parte din moleculele de IgA din lamina propria parcurg aceast rut direct spre lumenul intestinal. O alt parte este transportat prin limf la ductul toracic i apoi n circulaia general, de unde sunt
111
preluate de celulele hepatice. IgA din snge vor ajunge n final n intestin pe calea hepato-biliar. Componenta secretorie este continuu sintetizat de celulele hepatice i este inserat n membrana celular ca protein-receptor transmembranar n domeniul perisinusoidal ce privete spre spaiul Disse. IgA se fixeaz pe componenta secretorie, sunt preluate prin endocitoz mediat de receptori, i transportate prin vezicule la canaliculele biliare unde componenta secretorie este clivat, apoi anticorpii sunt exocitai n bil, care i transport n lumenul intestinal. IgA sunt prezente n bil ntr-o concentraie de 4 ori mai mare dect n snge. Dac ductul biliar este ligaturat la animale de experien, cantitatea de IgA din snge crete considerabil, iar cea din lumenul intestinal scade la 1/10 din concentraia normal. Este deci evident c IgA din bil contribuie major la nivelul anticorpilor din lumenul intestinal.
receptori pentru secretin pe celulele biliare, rspunsul la secretin este foarte slab. La om, stimularea prin secretin duce la un rspuns dependent de doz, cu dublarea sau triplarea fluxului biliar bazal, nestimulat, cu creterea HCO3- la 80 mmol/l. Secretina se leag de receptorul su i prin aceasta duce la creterea intracelular de AMPc. Mai muli transportori de ioni i canale ionice au fost identificate n epiteliul biliar. Ele sunt prezentate n Tabelul 12 (vezi i Fig.8). Volumul secreiei ductelor poate fi crescut de secretin. Secretina acioneaz prin inhibiia absorbiei ductale a apei i srurilor i, aa cum era de ateptat, nu crete clearance-ul manitolului.
3.2. Efectele secretinei asupra epiteliului biliar 3.2.1. Secretina i pH-ul intracelular n celulele biliare intrahepatice umane, imortalizate in vitro, pH-ul intracelular este aproximativ 7,16. Stimularea prin secretin nu modific pH-ul biliar intracelular la om. 3.2.2. Secretina i exocitoza Secretina produce exocitoz n celulele ductale biliare. Rolul exocitozei nu e bine definit n secreia bilei de ctre celulele biliare. Probabil contribuie la exteriorizarea canalului pentru ap (aquaporina) n toat membrana celular i la inseria reglatorului conductanei transmembranare din fibroza chistic (CFTR) n polul apical al membranei celulare. Exocitoza de vezicule indus de secretin, poate fi responsabil de expansiunea membranei bazolaterale i implic inseria H+-ATP-azei vacuolare n acest domeniu bazolateral, unde H+-ATP-aza poate cauza secreia electrogen de H+ n lichidul interstiial i s susin (activeze n mod secundar) secreia ductular de HCO3-, declanat electric. n procesul exocitozei un rol esenial l au microtubulii. 3.2.3. Secreia ductular de bil, dependent de secretin Secreia ductular de NaHCO3, NaCl i ap este stimulat de secretin pe o cale dependent de AMP-ul ciclic. Este inhibat de somatostatin, probabil prin interferen cu rata sintezei de AMPc n celulele ductulare. Mecanismul responsabil de secreia bicarbonatului n celulele biliare este incomplet cunoscut. Se tie totui c HCO3- secretat provine din HCO3extracelular. Teoretic, ionii HCO3- pot ajunge n bil pe dou ci: 1. prin transport transepitelial; 2. prin transport epitelial vectorial H+/HCO3-. 1. Transportul transepitelial este independent de anhidraza carbonic, deoarece nu implic reacii de carboxilare sau hidratare.
3. PRELUCRAREA I ELIMINAREA BILEI DE CTRE CILE BILIARE INTRA I EXTRAHEPATICE Sistemul de ci biliare prelucreaz bila la mai multe nivele: 1. ductulele Hering leag canaliculele bilare intercelulare de ductele biliare interlobulare; 2. ductele biliare interlobulare sunt nconjurate de un plex vascular periductal ce permite reabsorbia unor molecule; 3. celulele epiteliale ductale secret ioni bicarbonat i substane ca ceruloplasmina; 4. n cile biliare extrahepatice se adaug mucusul secretat de grupuri de celule mucoase din epiteliu, apoi mucusul secretat de glandele mucoase din lamina propria de la gtul vezicii biliare; 5. contracia i relaxarea sfincterului Oddi, comandate mai ales umoral, regleaz trecerea bilei n duoden;
3.1. Modificarea bilei n arborele biliar Ductulele i ductele bilare servesc drept conducte pentru transportul bilei din spaiile canaliculare la duoden. Volumul i compoziia chimic ale bilei sunt modificate n trecerea prin arborele biliar. O caracteristic important a transportului fluidului i electroliilor este aceea c ductulele biliare intrahepatice secret n bil un fluid bogat n bicarbonat, ori de cte ori sunt stimulate de ctre secretin. Totui exist diferene de specie n secreia ductular indus hormonal. La obolan, dei exist
112
Tabelul 12 Molecule implicate n traficul de ioni n celulele biliare din cile intrahepatice: canale ionice, pompe transportori n membrana plasmatic i anhidraza carbonic n citosol. Denumire (prescurtare) Reglatorul conductanei transmembranare din fibroza chistic (CFTR) Canale anionice cu conductan mare Specia Localizare / domeniul membranar apical Rol Reglare
om
canal de Cl-, scoate Cl- din celul
stimulare prin AMPc i Ca2+
obolan
apical
trafic de Cl- i HCO3-
inhibiie prin proteinele G
Schimbtorul Cl-/ HCO3 independent de Na+ (AE2) Schimbtorul Cl-/ HCO3dependent de Na+
om, obolan
apical
scoate HCO3- i introduce Cl-, alcalinizeaz pH-ul intracelular n celulele acidifiate
stimulare prin AMPc, probabil secundar
om
bazolateral
introduce HCO3- i Na+, scoate Cl- i H+; alcalinizeaz pH-ul intracelular n celulele acidifiate; necesit prezena Na+
Simportul Na+/HCO3-
obolan
probabil bazolateral
electrogen
Schimbtorul Na+/H+
om, obolan, porc
probabil bazolateral
extruzia H+ n celulele acidifiate; nu este implicat n secreia de bicarbonat
nu este influenat de secretin
Simport Na+/K+/2Cl-
om
apical
introduce Na+, K+, 2Cl-;crete nu este influenat de secretin secundar reabsorbia HCO3- n absena stimulrii formarea i secreia de HCO3faciliteaz micarea apei n i din celul, ca rspuns la gradientele osmotice scoate H+ din celule ? osmotic
Anhidraza carbonic II om, obolan, porc, cobai Aquaporina, canal de ap (CHIP) om, obolan
intracelular, citosol apical i bazolateral
H+-ATP-aza vacuolar porc, la om nu a fost descris
bazolateral
113
LUMEN BILIAR
Transportul transepitelial al apei rezultnd din secreia ductular a bicarbonatului are loc n mare parte prin canalele de ap (aquaporina). O parte din ap trece ns pe cale paracelular.
3.3. Efectul acizilor biliari neconjugai din circuitul entero-hepatic Compoziia electrolitic a bilei este modificat n timpul secreiei de anioni organici lipofili, ca acidul ursodeoxicolic. Administrarea de acid ursodeoxicolic stimuleaz fluxul biliar i duce la secreia bilei bogate n bicarbonat. Hipercolereza depinde de prezena HCO3-. Se crede c acidul ursodeoxicolic este secretat n bil sub form anionic i apoi protonat n ductuli. Forma protonat este apoi reabsorbit pasiv de ctre epiteliul biliar i se rentoarce n snge n vasele periductulare, de unde este returnat n sinusoide. Rezultatul net este producia unei molecule HCO3- n lumenul ductului biliar pentru fiecare molecul de acid ursodeoxicolic protonat i reabsorbit. Deci, CFTR, opernd n conjuncie cu schimbtorul -/HCO - i posibil cu canale anionice cu conductan Cl 3 mare, joac un rol central n secreia ductular secretindependent. Mecanismul activ primar al transportului ionic este reprezentat de Na+/K+-ATP-az sau de H+-ATPaza vacuolar sau de o combinaie a lor. Canalul de ap (aquaporina) mediaz micarea apei declanat osmotic. Unii acizi biliari neconjugai, de exemplu acidul ursodeoxicolic, moduleaz volumul i compoziia electrolitic a bilei, prin circulaia lor enterohepatic. 3.3.1. Modificarea bilei n vezica biliar Vezica biliar este branat lateral la calea excretorie; Funcia vezicii biliare este de a stoca i a concentra de aproximativ 10 ori bila care este continuu secretat de ficat i de a o elibera atunci cnd hrana este prezent n duoden, fapt semnalat de secreia unor hormoni. Mecanismul concentrrii bilei seamn cu cel din alte epitelii care transport intensiv ap i ioni, ca: epiteliul tubului contort proximal din rinichi, epiteliul intestinal, epiteliul plexului coroid. Aceast funcie a epiteliului depinde de diferenele de compoziie molecular ale domeniilor apical i bazo-lateral ale celulelor epiteliale. Canalele ionice prezente n membrana apical permit trecerea ionilor de Na+ n celul, iar pompa de Na+/K+ din membrana bazolateral transport activ Na+ din celul n spaiul extracelular. Concentraia crescut a Na+ n acest spaiu atrage dup sine micarea apei, ce traverseaz epiteliul, concentrnd astfel bila coninut n lumen.
Ig A - CS
LAMINA PROPRIA
Fig.10 Secreia imunoglobulinelor A i transportul lor n bil de ctre celulele epiteliului vezicii biliare CS - componenta secretorie; IgA - imunoglobuline A; IgA - CS - complex ntre componenta secretorie i imunoglobulinelele A. 2.Transportul vectorial al H+/HCO3- este dependent de anhidraza carbonic, doarece reaciile catalizate de ea: hidratare/carboxilare sunt necesare pentru eficacitatea transportului. Aproximativ 70% din secreia ductular de bicarbonat dependent de secretin este mediat de anhidraza carbonic. Ieirea bicarbonatului prin membrana apical n bil implic schimbul Cl-/HCO3-. Evenimentul iniial este deschiderea conductanei pentru Cl-, reglat de AMPc, n membrana apical. Aceasta permite Cl- s ias n bil i depolarizeaz membrana plasmatic. Schimbarea concentraiei Cl- activeaz, la rndul ei, schimbtorul Cl-/HCO3-. O parte din ionii HCO3poate s ias prin canalul anionic cu conductan mare din membrana apical depolarizat. Un potenial luminal electronegativ atrage dup sine transportul paracelular al ionilor de Na+. Nu este clar ce mecanism anume furnizeaz energia care determin ieirea secundar a anionilor prin membrana plasmatic apical, dar exist argumente care conduc spre trei posibiliti: 1. Na+/K+-ATP-aza, 2. H+-ATP-aza vacuolar; 3. ambele coopereaz.
114
Fig.11 Ficat fetal uman (sptmna 14) Eritroblati (E) n apoziie cu hepatocite (H), celule de reticul (R) Coloraie HE. Micrografie x 600.
H E R H
3.3.2. Reglarea umoral a fluxului biliar i a contraciei vezicii biliare Curgerea bilei dinspre ficat i golirea vezicii biliare sunt reglate de hormoni secretai de celulele enteroendocrine. Secretina, colecistokinina i gastrina cresc fluxul biliar. Intrarea hranei n duoden provoac secreia de colecistokinin n snge, care o transport la vezica biliar, unde provoac contracii ritmice ale muchilor netezi. Aproape concomitent, colecistokinina provoac relaxarea sfincterului Oddi. Secreia de IgA este realizat de plasmocite din lamina propria a vezicii biliare. Moleculele de IgA sunt apoi cuplate cu componenta secretorie produs de celulele epiteliului biliar, transportate i eliberate pe la polul apical. Astfel vezica biliar contribuie la creterea concentraiei IgA din bil (Fig.10).
colonului duce la stimularea permanent a esutului limfoid i rezultatul este hipergamaglobulinemia. Nivelul -globulinelor serice crete n hepatita cronic activ, n special la cea autoimun. Mecanismul acestei creteri pare a fi mai complex, deoarece exist un algoritm legat de tipurile de imunoglobuline: IgG cresc predominant n hepatita cronic activ, IgA n ciroza alcoolic, IgM n ciroza biliar primar.
5. FUNCIA HEMATOPOIETIC HEMATOPOIEZEI
REGLAREA
4. FUNCIA DE APRARE IMUN: FILTRAREA SNGELUI DE CTRE CELULELE KUPFFER Ficatul are o funcie important de filtrare a sngelui. Primete aproximativ 1000 ml de snge/min de la vena port i aproximativ 350 ml de snge/min de la artera hepatic. n timp ce curge prin sinusoide sngele este expus la aproximativ 1,2 x 107 celule Kupffer per gram de esut, iar acestea fagociteaz celule (de exemplu, hematiile mbtrnite), resturi celulare, molecule denaturate, particule strine, microorganisme care pot ajunge n snge din lumenul intestinal. Celulele endoteliale particip i ele la ndeprtarea din snge a unor molecule denaturate i a unor substane patogene. n bolile hepatice cronice capacitatea de filtrare a sngelui scade deoarece sistemul reticuloendotelial este deficitar sau este ocolit prin unturi vasculare. Incapacitatea cronic de a cura sngele portal de bacteriile din flora
n viaa intrauterin, din luna a doua pn la natere i cteva sptmni dup aceea, ficatul are funcie hematopoietic. Pn n sptmna 30-34 de via intrauterin ficatul este principalul sit al hematopoiezei. n ficat se formeaz toate celulele sanguine, cu predominana cantitativ a liniei eritropoietice (Fig.11). Celule stem hematopoietice cu originea n ficat merg s colonizeze mduva osoas i esuturile limfoide care vor produce celule sanguine i limfocite n stadiile ulterioare ale dezvoltrii i n viaa adult. Ficatul hematopoietic este intens studiat, deoarece cunoaterea acestui domeniu are o deosebit importan practic: 1. transplantul de ficat fetal uman sau perfuzia cu celule din ficatul fetal uman pot fi folosite cu succes, n anumite condiii, la bolnavi cu mduv osoas hipoplazic sau cu imunodeficien, datorit capacitii celulelor fetale de a regenera hematopoieza medular i imunitatea i chiar de a inhiba creterea celulelor tumorale; 2. hematopoieza hepatic se reia la adult, dup transplantul de ficat, n cursul regenerrii sau n
115
circumstane care duc la anemie cronic. Aceste procese pun n centrul ateniei tipurile de celule fetale hepatice, relaia dintre proliferarea i diferenierea acestor celule, ca i posibilitile de condiionare a lor, pentru a fi folosite n terapie. La omul adult normal ficatul intervine n reglarea hematopoiezei prin funcia sa de distrugere a hematiilor mbtrnite i reciclarea componentelor acestora, prin depozitare/mobilizare a Fe, Cu, folailor, vitaminei B12 i a altor vitamine, ca i prin funcia sa probabil de sintez a precursorului eritropoietinei. mpreun cu splina, ficatul este principalul rezervor de vitamin B12 (ciancobalamina), care este complexat cu o -globulin. Localizarea mitocondrial este predominant. Hepatocitul este de asemenea locul unde acidul folic este convertit n folat activ.
zonarea acinilor hepatici, deoarece celulele i schimb funcia ca rspuns la schimbarea micromediului (conform experimentelor de perfuzie sanguin inversat, dinspre vena hepatic terminal spre vena port din spaiul portal).
6.3. Modelul conservator Majoritatea hepatocitelor sunt n G0. O mic parte dintre hepatocite se divid, nlocuind lent celulele pierdute normal prin apoptoz. Ficatul are celule stem facultative cu caractere primitive, dificil de recunoscut, cu posibil localizare n epiteliul biliar sau n spaiul portal n celule periductulare. Acestea ar fi inactive n ficatul normal i se activeaz patologic, numai atunci cnd exist o depleie major a hepatocitelor capabile de mitoz.
6. PROLIFERAREA I MOARTEA CELULAR N FICAT: MENINEREA I REGENERAREA FICATULUI 6.1. Meninerea Mrimea ficatului n relaie cu restul corpului rmne remarcabil de constant n tot timpul vieii iar transplantul de ficat la om i animal a artat c un ficat transplantat crete sau scade n concordan cu mrimea primitorului. Mecanismele prin care se menine acest raport cantitativ sunt necunoscute. Ficatul normal nu are o rat prea mare de rennoire, comparativ cu alte organe, iar celulele n mitoz pot fi observate destul de rar n ficatul normal. Ficatul sntos are o populaie celular care se rennoiete ncet, cu hepatocite care triesc 150-600 de zile eliminate apoi prin apoptoz. Apoptoza este decelabil la microscopul optic pe seciunile de ficat prin prezena unor formaiuni acidofile, numite corpi Councilman. Exist dou modele pentru rennoirea celulelor ficatului sntos. Ficatul nu este unanim considerat ca o ierarhie de celule originare din celula stem, ca n alte epitelii, unii fiind n favoarea, alii contra acestei teorii:
6.4. Regenerarea Ficatul are o excepional capacitate de regenerare. Acest fapt pare a fi fost intuit sau cunoscut de ctre antici, deoarece prin mitul lui Prometeu, ficatul a rmas un arhetip al regenerrii perpetue. La om, dei ficatul are mare capacitate de regenerare, ea este cu mult mai modest dect la animalele de laborator. Regenerarea ficatului a fost studiat mult la animale (n special obolani) supuse la hepatectomie parial sau la lezarea toxic a ficatului. Aceste experimente arat clar c dup lezare, hepatocitele din orice zon a acinului pot prolifera, iar n acest caz, celulele stem nu par s aib un rol important, cu excepia cazului n care afectarea hepatic este foarte sever. La roztoare, dup ablaia experimental a 2/3 din ficat, regenerarea aproape complet are loc n aproximativ o lun. Regenerarea, la fel de rapid i complet, are loc dup distrugerea unei pri importante a fiecrui lobul, consecutiv administrrii de hidrocarburi clorurate. La alte specii, capacitatea de regenerare este de regul invers proporional cu mrimea animalului. Unele dintre leziunile observate la om n bolile hepatice cronice pot fi reproduse la obolan i oarece. O doz toxic de tetraclorur de carbon produce necroza central a lobulului cu distrugerea a 1/3 - 1/2 din fiecare lobul. Sunt distruse numai celulele hepatice parenchimatoase, sinusoidele rmn intacte, astfel c circulaia sngelui prin lobul e normal. Celulele centrale lezate se auto-lizeaz, iar celulele rmase prolifereaz rapid, reconstituind arhitectura normal a lobulului n 5-6 zile. Dac agentul hepatotoxic e administrat n mod repetat, n timp ce regenerarea i urmeaz cursul, rezultnd o nou leziune nainte ca cea veche s fie
6.2. Modelul ficatului curgtor Ficatul ar fi o linie de celule continuu rennoite, cu originea n celulele stem. Noi celule hepatice se formeaz n special n zona periportal. Aceste hepatocite noi curg foarte ncet de-a lungul lamelor de celule hepatice spre venele hepatice terminale.117 S-a sugerat c hepatocitele ar deveni mai difereniate funcional pe msur ce se mic spre zona perivenoas, dar aceast ipotez nu explic n totalitate
116
H
Fig.12 Neoductulii (sgei) sunt principalele structuri din spaiul portal la un bolnav cu hepatit cronic activ. Hepatocite periportale (H). Coloraie albastru de toluidin x 200. Reproducere cu permisiune din Mandache E. et al, J. Cell. Mol. Med. 6:59-74, 2002.
H H H
Fig.13 Neoductul n spaiul portal. Ficat uman. Hepatit cronic activ. Celule mari ovale neoductulare (NDC) cu polaritate de duct, au un raport nucleocitoplasmic mare, nuclei eucromatici, organite puine. Lumenul ductular este foarte mic, amintind de canaliculele biliare interhepatocitare, cu jonciuni strnse (sgei), ntre membranele celulelor adiacente. Electronomicrografie x 20.000. Reproducere cu permisiune din Mandache E. et al, J. Cell. Mol. Med. 6:59-74, 2002.
NDC
NDC
NDC
vindecat, se produce fibroz extins, comparabil cu cea observat n ficatul uman atins de ciroz. Capacitatea ficatului de a se regenera ca rspuns la pierderea hepatocitelor este unanim recunoscut. Aceasta se realizeaz de obicei prin declanarea proliferrii hepatocitelor linitite, aflate n G0, care sunt determinate s reintre n ciclul celular. Celulele periportale prolifereaz mai rapid i mai frecvent dect celulele perivenoase, dar acest lucru probabil c nu se datoreaz unei mai mari capaciti proliferative intrinseci, ci micromediului, aa cum arat experimentele de inversare a fluxului sanguin. Meninerea funciei ficatului n timpul regenerrii necesit proliferarea hepatic, dar i continuarea funciilor hepatocitelor i aceasta se reflect n expresia genelor legate de cretere i de funcia celulelor hepatice n timpul acestui proces. Regenerarea hepatocitelor la om este nceat. ncepe la 5 zile dup rezecia de ficat (sntos) i dureaz 6 luni pentru a restaura masa normal a ficatului. Nu exist regenerare dup rezecia ficatului cirotic, probabil pentru c este nevoie de o arhitectur normal a fibrelor de reticulin, astfel c rezecia la cirotici produce frecvent insuficien hepatic i moarte. Totui, n cazurile de extrem hepatotoxicitate, proliferarea hepatocitelor este restrns sau chiar abolit, cnd regenerarea hepatocitelor este compromis, apar structuri ductulare, n continuarea arborelui biliar, care avanseaz spre parenchim prin proliferare i migrare (Fig.12, 13). La om, aceste celule biliare au fost numite structuri ductulare, neoductuli sau neocolangiole, observate n bolile hepatice cronice i cancer. La animalele de experien aceste celule sunt numite celule ovale i asocierea lor cu regenerarea deficient a dus la ideea c ele reprezint o populaie de celule progenitoare.
117
Fig.14 Celula oval secret factori de cretere cu aciune autocrin. Ea prezint receptori pentru citokine i factori de cretere secretai local de celulele Kupffer i celulele Ito sau pentru hormoni i factori de cretere din circulaie. EGF - epidermal growth factor; FGF - fibroblastic growth factor; IL - interleukin; PTHrP -parathyroid hormone - related peptide; SCF - stem cell factor; TGF - transforming growth factor Se crede c celulele epiteliale biliare numite celule ovale ductulare preiau sarcina creterii regenerative dup pierderea substanial de celule din ficat, sugernd c ele sunt progenitura celulelor stem facultative. Celulele ovale migreaz n parenchimul periportal. Iniial aceste celule se comport ca celule biliare autentice, cu expresia filamentelor intermediare (citokeratine) specifice, dar apoi capt trsturi de hepatocit: exprim fetoproteina i sinteza de albumin. Apoi, aceste ducte dispar rapid i sunt nlocuite cu hepatocite mici sau celule intestinale. Proliferarea i diferenierea celulelor ovale este probabil influenat puternic de semnalizarea paracrin de la celulele hepatice stelate (Fig.14). Celulele ovale apar ca progenitura unor celule stem pluripotente (facultative?) care au potenialul celulelor stem gastro-intestinale. Aceste celule stem par s fie localizate cel mai probabil n ductuli (colangiole) sau n ductele biliare mici interlobulare. Astfel, celulele ovale constituie o rezerv pentru hepatocite, atunci cnd regenerarea hepatocitelor este compromis. Indiferent de aceasta, celulele ovale au suscitat mult interes, deoarece ele reprezint celulele-int pentru carcinogenii hepatici i pot fi vehicule utile pentru terapia genic ex vivo. 6.4.1. Mecanismele regenerrii Mecanismele regenerrii ficatului sunt puin cunoscute. Se tie c hepatocitele rspund la un sistem complex de factori stimulatori i inhibitori, ce controleaz procesul de regenerare, dei modul n care acestea sunt coordonate rmne necunoscut. Aceste semnale sunt purtate de diferii reglatori ai creterii: 1. mitogeni, care stimuleaz direct sinteza de ADN, ca: factorul de cretere a hepatocitelor (hepatocyte growth factor, HGF), factorul de cretere epidermic (epidermal growth factor, EGF), factorul al necrozei tumorale (tumour necrosis factor , TNF); 2. co-mitogeni, care cresc sinteza de ADN fr s o stimuleze direct, ca: hormoni, neurotransmitori, substane alimentare. 3. inhibitori ai proliferrii, ca: factorul de cretere transformant (transforming growth factor , TGF ), interleukine. Investigarea factorilor care iniiaz proliferarea celular i o opresc la terminarea regenerrii este foarte intens. Se tie c unul dintre semnalele umorale responsabile de creterea proliferrii hepatocitelor consecutiv ablaiei de parenchim, este o protein, numit HGF (engl. hepatocyte growth factor - factorul de cretere a hepatocitelor). HGF este cel mai puternic inductor al sintezei de ADN n hepatocite. Acesta stimuleaz diviziunea hepatocitelor n culturi, iar concentraia sa n snge crete mult, ca urmare a distrugerii unei pri din ficat. Mecanismul acestei creteri este ns necunoscut. Acelai factor afecteaz i alte tipuri celulare, dar n alt mod, i anume determin disocierea i migrarea unor celule epiteliale. Ca
118
Fig.15 Hepatocit n apoptoz. Electronomicrografie x 20000. Colecia Institutului Naional Victor Babe.
factor de cretere acioneaz numai asupra hepatocitelor. Este un mediator important al regenerrii hepatice i esenial pentru transformarea malign a ficatului. HGF este sintetizat n celulele mezenchimale ca pro-mitogen care are nevoie s fie activat nainte s poat aciona ca mediator al creterii. HGF-ul din snge este preluat preferenial de ctre ficat i se concentreaz n celulele periportale. n ficatul normal este sintetizat probabil de celulele hepatice stelate, dar n ficatul regenerativ e produs n cantiti mari i de celulele endoteliale. Modul n care e reglat sinteza HGF-ului este necunoscut. n cursul regenerrii apar schimbri majore n exprimarea genelor hepatocitare, dar mecanismele ce controleaz aceste schimbri, ca i controlul proliferrii i diferenierii hepatocitelor sunt n mare parte necunoscute. Echilibrul dintre moartea celular i proliferarea celular nu este meninut numai prin reglarea proliferrii, dar i prin controlul morii celulare, care este foarte puin cunoscut n cazul celulelor hepatice. 6.4.2. Apoptoza n ficat Apoptoza, numit i moarte celular programat, este o form special de moarte celular, diferit de necroza celular n multe privine, morfologic i biochimic. Ca i mitoza sau diferenierea, apoptoza este un fenomen celular normal, care depinde de expresia genelor capabile s induc sau s mpiedice acest tip de distrugere celular. Totui, apoptoza poate fi declanat de muli factori externi celulei i a fost descris n multe boli. Condiiile foarte diferite n care apare moartea celular programat sugereaz c mecanismele care duc la activarea genelor supraveghetoare ale apoptozei sunt foarte variate.
Apoptoza apare i n ficat (Fig.15), nti n ficatul ce se dezvolt, apoi n ficatul adult. Dar apoptoza este prezent i n boli hepatice virale, imune, maligne sau induse de substane toxice, ca i n bolile obstructive biliare. n contrast cu alte tipuri celulare, mecanismele ce duc la apoptoza celulelor hepatice sunt foarte puin investigate. Se tie totui c dou proteine ar putea juca un rol important n acest domeniu: proteina fas/apo-1, prezent pe suprafaa hepatocitelor i proteina bcl-2, localizat n celulele ductelor biliare. Analiza genelor care controleaz exprimarea acestor dou proteine ar putea aduce informaii eseniale asupra mecanismului apoptozei n ficat. Fas/apo-1/CD-95, un membru al familiei receptorilor pentru factorul necrozei tumorale (TNF), poate media apoptoza, atunci cnd este activat de ligandul su. Din contr, bcl-2 protejeaz celula contra apoptozei, iar semnalele apoptotice duc n unele celule la reglarea negativ a exprimrii sale. Dei mai multe oncogene sau produse ale lor au fost implicate n transducia semnalului inductor de apoptoz, rmne de vzut care dintre ele este cu adevrat responsabil de declanarea comenzii da/nu de apoptoz. Moartea celular activ este sub controlul factorilor de cretere i al semnalelor de moarte. n ficat, factori endogeni ca TGF-1, ligandul CD-95 i TNF pot fi implicai n inducerea apoptozei. Eliberarea i activarea acestor factori poate fi declanat de semnale exogene, ca ndeprtarea mitogenilor hepatici, inaniia, etc. n timpul stadiilor succesive ale hepatocarcinogenezei, apoptoza crete progresiv ca intensitate. Astfel, n carcinoamele umane, ratele de proliferare i moarte ale celulelor sunt de multe ori mai mari dect n ficatul normal.
119
BIBLIOGRAFIE
1. Richardson PDI, Withrington PG, Liver blood flow. I. Intrinsic and nervous control of liver blood flow, Gastroenterology 81:159-173, 1981. 2. Richardson PDI, Withrington PG, Liver blood flow. II. Effects of drugs and hormones on liver blood flow, Gastroenterology 81: 356-375, 1981. 3. Hahn M, Massen O, Nencki M, et al. Die Ecksche fistel zwischen der unteren Hohlvene und der Pfortader ind ihre Folgen fur den Organismus, Arch Exp Pathol Pharmacol, 1893, 32:161. 4. Putnam CW, Porter KA, Starzl TE, Hepatic encephalopathy and light and electron micrographic changes of the baboon liver after portal diversion, Ann Surg, 1976. 5. Starzl TE, Porter KA, Francavilla A, The Eck fistula in animals and humans, Curr Prob Surg, 20:688, 1983. 6. Mc Gonigle RJS, Mowat AP, Bewick M, et al., Congenital hepatic fibrosis and polycystic kidney disease: role of porta-caval shunting and transplantation in three patients, Quarterly Journal of Medicine, 50:269-278, 1981. 7. Starzl TA, Francavilla A, Halgrimson CG, et al, The origin hormonal nature and action of hepatotrophic substances in portal venous blood, Surg Gynecol Obstet, 137:179, 1973. 8. Finlayson NDC, The liver: anatomy, physiology, liver biopsy and congenital disorders, In Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Churchill Livingstone, New York, 1997, 707-733. 9. Melinkoff SM, Some meanings of the liver, Gastroenterology, 76:636-638, 1979. 10. Price CP, Alberti KGMM, Biochemical assessment of liver function, In: Wright R, Alberti KGMM, Karran S, Milward-Sadle GH, eds., Liver and biliary disease, WB Saunders, London, 1979, 381-416. 11. Gollan JL, ed., The molecular basis of hepatic transport, In: Rothschild MA, Berk PD, eds., Seminars in Liver Disease, 16:107-229, 1996. 12. Ciaraldi TP, Horuk R, Matthaei S, Biochemical and functional characterization of the rat liver glucose-transport system. Comparisons with the adipocyte glucose-transport system, Biochemical Journal, 240:115-123, 1986. 13. Percy-Robb IW, Finlayson NDC, Clinical chemistry of liver disease, n Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver. Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D (eds). Churchill Livingstone, New York, 1997, 735-761. 14. Starling, EH, Principles of human physiology, 2nd ed, Lea and Feibiger, Philadelphia, 1915,1014. 15. Thurman RG, Kaufmann FC, Sublobular compartmentation of pharmacologic events (SCOPE): metabolic fluxes in periportal and pericentral regions of the liver lobule Hepatology, 5:144-151, 1985. 16. Gebhart R, Metabolic zonation of the liver: regulation and implications for liver function, Pharmacology and Therapeutics, 53: 275-354, 1992. 17. Gross JB, Metabolic diseases of the liver, In Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Churchill Livingstone, New York, 1997, 951-985. 18. WeigerR, Gollan J, Ockner R, Receptor for albumin on the liver cell surface may mediate uptake of fatty acids and other albuminbound substances, Science 211:1048-1051, 1981. 19. Percy-Robb IW, Finlayson NDC, Clinical chemistry of liver disease, In: Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Churchill Livingstone,
New York, 1997, 735-761. 20. Kroon PA, Powell EE, Liver, lipoproteins and disease. I. Biochemistry of lipoprotein metabolism. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 7:214-224, 1992. 21. Powell EE, Kroon PA, Liver, lipoproteins and disease: II. Clinical relevance of disordered cholesterol metabolism in liver disease, Journal Gastroenterology and Hepatology, 7:225-231, 1992. 22. Brown MS, Goldstein JL, A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis, Science, 232:34-47, 1986. 23. Chang L, Clifton P, Barter P, et al., High density lipoprotein subpopulations in chronic liver disease, Hepatology, 6:46-49, 1986. 24. Magnani HN, Alaupovic P, Utilization of the quantitative assay of lipoprotein X in the differential diagnosis of extrahepatic obstructive jaundice and intrahepatic disease, Gastroenterology, 71:87-93, 1976. 25. Gjone E, Familial LCAT deficiency, Acta Medica Scandinavica, 194:353-356, 1973. 26. Putnam FW, ed., The plasma proteins, Vols I and II, 2nd edn., Academic Press London, 1975. 27. Larson PH, Serum proteins: diagnostic significance of electroforetic patterns, Human Pathology, 5:629-640, 1974. 28. Hobbs JR, Serum proteins in liver disease, Proceedings of the Royal Society of Medicine, 60:1250-1254, 1967. 29. Mimura T, Hamazaki K, Sakai H, et al., Evaluation of hepatic functional reserve in rats with obstructive jaundice by asyaloglycoprotein receptor, Hepatogastroenterology, 48:777-782, 2001. 30. Pacifico F, Laviola L, Ulianich L, et al., Differential expression of the asialoglycoprotein receptor in discrete brain areas, in kidney and thyroid, Biochem Biophys Res Commun, 210:138-144, 1995. 31. Clermont RJ, Chalmers TC, The transaminase tests in liver disease, Medicine, 46:197-207, 1967. 32. Goldie DJ, Mc Connell AA, Serum alanine transaminase, (ALT) reference ranges estimated from blood donors, Journal of Clinical Pathology, 43:929-931, 1990. 33. Dragosics B, Ferenci P, Pesendorfer F, et al., Gammaglutamyltranspeptidase (GGTP): its relationship to other enzymes for diagnosis in liver disease n Progress in liver diseases. Popper H, Schaffner F (eds.), Grune and Stratton, New York, 1972, vol. 5, 436-449. 34. Goldberg DM, Martin JV, Role of gammaglutamyltranspeptidase activity in the diagnostic of hepatobiliary disease, Digestion, 12:232-246, 1975. 35. Becker KL, Stauffer MH, Evaluation of concentrations of serum alkaline phosphatase in hepatitis and obstructive jaundice, American Journal of the Medical Sciences, 243:222-227, 1962. 36. Kaplan MM, Alkaline phosphatase, Gastroenterology, 62:452-468, 1972. 37. Warnes TW, Alkaline phosphatase, Gut 13:926-937, 1972. 38. Wilson JW, Inherited elevation of alkaline phosphatase activity in the absence of disease, New England Journal of Medicine, 301:983-986, 1970. 39. Tavill AS, Swain CP, The protein secretory activities of the liver, In: Dutie HL, Wormsley KG, eds., Scientific basis of gastroenterology, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1979, 249-287. 40. Rotschild MA, Oratz M, Schreiber SS, Serum albumin, Hepatology 8: 385-401, 1988. 41. Mammen EF, Coagulation abnormalities in liver disease, Hematology/Oncology Clinics of North America 6:1247-1257, 1992. 42. Mammen EF, Coagulation defects in liver disease, Medical Clinics of North America 78: 545-554, 1994. 43. Greenberg F, Rose E, Alpert E, Hereditary persistence of alpha-fetoprotein, Gastroenterology, 98:1083-1085,1990. 44. Alpert E, Feller ER, alpha-Fetoprotein (AFP) in benign liver
120
disease. Evidence that normal liver regeneration does not induce AFP synthesis, Gastroenterology, 74:856-858, 1978. 45. Burditt LJ, Johnson MM, Johnson PJ, et al., Detection of hepatocellular carcinoma-specific alpha-fetoprotein by isoelectric focusing, Cancer, 74:25-29, 1994. 46. Chen D-S, Sung J-L, Serum alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma, Cancer 40:779-783, 1977. 47. Herman RH, Metabolism of vitamins by the liver in normal and pathological conditions, In: Zakim D, Boyer TD, eds., Hepatology, Philadelphia, WB Saunders Co., 1982, 152-198. 48. Wake K., Sternzellen in the liver: perisinusoidal cells with special reference to storage of vitamin A, American Journal of Anatomy, 132:429-461, 1971. 49. Friedman PA, VitaminK. n The Liver: Biology and Pathobiology. Arias IM, Popper H, Schachter D, Shafritz DA (eds.). New York, Raven Press, 1982, 359-365. 50. Card RT, Brown GM, Valberg LS, Serum iron and iron-binding capacity in normal subjects, Canadian Medical Association Journal, 90:618-622, 1964. 51. Chapman RW, Morgan MY, Laulicht M, et al., Hepatic iron stores and markers of iron overload in alcoholics and patients with idiopathic hemochromatosis, Digestive Diseases and Sciences, 27:909916, 1982. 52. Grace ND, Powell LW, Iron storage disorders of the liver, Gastroenterology, 67:1257-1283, 1974. 53. Adams PC, Powell LW, Halliday JW, Isolation of a human hepatic ferritin receptor, Hepatology, 8:719-721, 1988. 54. Laursen J, Milman N, Pedersen HS, et al., Elements in autopsy liver tissue samples from Greenlandic Inuit and Danes. III. Zinc measured by X-ray fluorescence spectrometry, J Trace Elem Med Biol, 15:209-214, 2001. 55. Fernandez-Cuartero B, Rebollar JL, Batlle A, Enriquez de Salamanca R, Delta aminolevulinate dehydratase (ALA-D) activity in human and experimental diabetes mellitus, Int J Biochem Cell Biol. 31:479-488, 1999. 56. Cartwright GE, Markowitz H, Shields GS, et al., Studies in copper metabolism XXIX. A critical analysis of serum copper and ceruloplasmin concentrations in normal subjects, patients with Wilsons disease and relatives of patients with Wilsons disease, American Journal of Medicine, 28:555-563, 1960. 57. Walshe JM, Copper: not too little not too much, but just right, Journal of the Royal College of Physicians of London, 29:280-288, 1995. 58. Burrows S, Pekala B, Serum copper and ceruloplasmin in pregnancy, American 109:907-909, 1971. Journal of Obstetrics and Gynecology,
65. Watkins JB, Ingall D, SzczpanikP, et al., Bile salt metabolism in the newborn: measurement of pool size and synthesis by stable isotope technique, New England Journal of Medicine, 288:431-434, 1973 66. Beckett GJ, Douglas JG, Finlayson NDC, et al., Differential timing of maximal postprandial concentrations of plasma chenodeoxycholate and cholate: its variability and implications Digestion, 22:248-254, 1981. 67. Westergaard H, Dietschy JM, The mechanism whereby bile acids micelles increase the rate of fatty acid and cholesterol uptake into the intestinal mucosal cell, Journal of Clinical Investigation, 58:97-108, 1976. 68. Festi D., Morselli Labate AM, Roda A, et al, Diagnostic effectiveness of serum bile acids in liver diseases as evaluated by multivariate statistical methods, Hepatology, 3:707-713, 1983. 69. Molino G, Hofmann AF, Cracetto C, et al., Simulation of the metabolism and enterohepatic circulation of endogenous chenodeoxycholic acid in man using a physiological pharmacokinetic model, European Journal of Clinical Investigation, 16:397-414, 1986. 70. Schlichting J, Leuschner U, Drug therapy of primary biliary diseases: classical and modern strategies, Journal of Cellular and Molecular Medicine, 5:98-115, 2001. 71. Vlahcevic ZR, Heuman DM, Hylemon PB, Regulation of bile acid synthesis, Hepatology, 13:590-600, 1991. 72. Vessey DA, Hepatic metabolism of drugs and toxins, In: Zakim D, Boyer TD, eds., Hepatology, Philadelphia, WB Saunders Co., 1982, 197-229. 73. Lu AYH, Coon MJ, Role of hemoprotein P-450 in fatty acid whydroxilation in a soluble enzyme system from liver microsomes, Journal of Biological Chemistry, 243:1331, 1968. 74. Billing BH, Twenty five years of progress in bilirubin metabolism, (1952-77), Gut, 19:481-491, 1978. 75. Chowdhury JR, Chowdhury NR, Conjugation and excretion of bilirubin, Seminars in liver disease, 3:11-23, 1983. 76. Ostrow JD, Celic L, Bilirubin chemistry, ionization and solubilization by bile salts, Hepatology, 4:38S-45S, 1984. 77. Berthelot P, Dhumeaux D, New insights into the classification and mechanisms of hereditary, chronic nonhaemolytic hyperbilirubinaemias, Gut, 19: 474-480, 1978. 78. Gilbert A, Lereboulet P, Hercher M, Les trois cholemies congenitales, Bulletin et Memoires de la Societe Medicale des Hopitaux de Paris, 24:1203-1209, 1907. 79. Bailey A, Robinson D, Dawson AM, Does Gilberts disease exist? Lancet, 1:931-933, 1977. 80. Crigler JF, Najjar VA, Congenital familial nonhemolitic jaundice with kernicterus, Pediatrics, 96:169-180, 1952. 81. Bosma PJ, Chowdhury NR, Goldhoorn BG, et al, Sequence of exons and the flanking regions of human bilirubin UDP glucuronosyl transferase gene complex and identification of a genetic mutation in a patient with Crigler-Najjar syndrome type I, Hepatology, 15:941-947, 1992. 82. Bosma PJ, Goldhorn B, Oude Elfering RPJ, et al., A mutation in bilirubin uridine 5-diphosphate-glucuronyl transferase isoform 1, causing Crigler-Najjar syndrome type II, Gastroenterology, 105:216-220, 1993. 83. Dubin IN, Johnson FB, Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells. A new clinicopathologic entity with a report of 12 cases, Medicine, 33:155-196, 1954. 84. Cohen L, Lewis C, Arias IM, Pregnancy, oral contraceptives and chronic familial jaundice with predominantly conjugated hyperbilirubinemia (Dubin-Johnson syndrome), Gastroenterology, 62:1182-1190, 1972. 85. Mc Coll KEL, Thompson GG, El Omar E, et al., Porphyrin
59. Schilsky ML, Diagnosis and treatment of Wilsons disease, Pediatr Transplant. 6:15-19, 2002. 60. Gross JB, Metabolic diseases of the liver, In: Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Churchill Livingstone, New York, 1997, 951-985. 61. Ponka P, Cell biology of heme, Am J Med Sci. 318:241-256, 1999. 62. Sewell RB, Mao SJT, Kawamoto T, et al., Apolipoproteins of high, low, and very low density lipoproteins in human bile, Journal of Lipid Research 24:391-401, 1983. 63. DeBelle RC, Vaupshas V, Vitulio BB et al, Intestinal absorbtion of bile salts: immature development in the neonate, Journal of Pediatrics, 94:472-476, 1979. 64. Suchy FJ, Balistreri WF, Heuby JE, et al., Physiological cholestasis: evaluation of the primary serum bile acid concentrations in normal infants, Gastroenterology, 80:1037-1041, 1981.
121
metabolism and hem biosynthesis in Gilberts syndrome, Gut, 28:125-130, 1987. 86. Thunell S, Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. I. Update. Scand J Clin Lab Invest. 60:509-540, 2000. 87. McCarver DG, Hines RN, The ontogeny of human drugmetabolizing enzymes: phase II conjugation enzymes and regulatory mechanisms, J Pharmacol Exp Ther. 300:361-366, 2002. 88. Fisher MB, Paine MF, Strelevitz TJ, et al., The role of hepatic and extrahepatic UDP-glucuronosyltransferases in human drug metabolism, Drug Metab Rev, 33:273-297, 2001. 89. Henry JC, Domingo N, Chanussot F, et al., Bile lipid secretion in isolated perfused rat liver. A model for metabolic studies, Lipids, 22:1-5, 1987. 90. Vansell NR, Klaassen CD, Increase in rat liver UDPglucuronosyltransferase mRNA by microsomal enzyme inducers that enhance thyroid hormone glucuronidation, Drug Metabolism and Disposition, 30:240-246, 2002. 91. Vansell NR, Klaassen CD, Effect of microsomal enzyme inducers on the biliary excretion of triiodothyronine (T(3)) and its metabolites, Toxicological Sciences. 65:184-191, 2002. 92. Feizi T, Immunoglobulins in chronic liver disease, Gut, 9:193198, 1968. 93. Floreani A, Baragiotta A, Pizzuti D, et al., Mucosal IgA defect in primary biliary cirrhosis, American Journal of Gastroenterology, 97:508510, 2002 94. Larkin JM, Woo B, Balan V, et al., Rab3D, a small GTPbinding protein implicated in regulated secretion, is associated with the transcytotic pathway in rat hepatocytes, Hepatology, 32:348-356, 2000. 95. Eliakim M, Zlotnick A, Slavin S, Gammopathy in liver disease, In: Popper H, Schaffner F, eds., Progress in liver diseases, Vol. 4, Grune and Stratton, New York, 1972, 403-417. 96. Bartl R, Clinical relevance of polyclonal IgA gammopathy, Dtsch Med Wochenschr. 127:465, 2002. 97. Boyer JL, Klatskin G, Canalicular bile flow and bile secretory pressure, Gastroenterology, 59:853-859, 1970. 98. Hofmann AF, Bile acid secretion, bile flow and biliary lipid secretion in humans, Hepatology, 12:517-525,1990. 99. Schwartz CC, Almond HR, Vlahcevic ZR, et al., Bile acid metabolism in cirrhosis.V. Determination of biliary secretion rates in patients with advanced cirrhosis, Gastroenterology, 77:1177-1182, 1979. 100. Buanes T, Grotmol T, Landsverk T, et al., Secretin empties bile duct cell cytoplasm of vesicles when it initiates ductular HCO3 secretion in pigs, Gastroenterology, 95:417-424, 1988. 101. Paumgartner G, Physiology. I. Bile acid dependent bile flow, In: Bianchi L, Gerok W, Sickinger K, eds., Liver and bile, Lancaster, MTP Press, 1977, 45 102. Raeder MG, Mechanisms of fluid and electrolyte transport by the biliary epithelium and their contribution to bile formation, Current Opinion in Gastroenterology, 11:439-444, 1995. 103. Gomez G, Upp JR, Lluis F, et al, Regulation of the release of cholecystokinin bile salts in dogs and humans, Gastroenterology, 94:1036-1046, 1988. 104. Inoue M, Kinne E, Tram T, et al., Taurocholate transport by rat liver canalicular membrane vesicles. Evidence for the presence of a Na+ independent transport system, Journal of Clinical Investigation, 73:659-663, 1984. 105. Sewell RB, Mao SJT, Kawamoto T, et al., Apolipoproteins of high, low, and very low density lipoproteins in human bile, Journal of Lipid Research 24:391-401, 1983 106. Ishii M, Vroman B, La Russo NF, Morphologic demonstration of receptor-mediated endocytosis of epidermal growth factor by isolated bile duct epithelial cells, Gastroenterology, 98:1284, 1990.
107. Pozo MJ, Perez GJ, Nelson MT, et al., Ca(2+) sparks and BK currents in gallbladder myocytes: role in CCK-induced response, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 282:G165-174, 2002. 108. ORiordan AM, Quinn T, Baird AW, Role of prostaglandin E(2) and Ca(2+) in bradykinin induced contractions of guinea-pig gallbladder in vitro, Eur J Pharmacol. 431:245-252, 2001. 109. Williams GM, Iatropoulos MJ, Alteration of liver cell function and proliferation: differentiation between adaptation and toxicity, Toxicologic Pathology 30:41-53, 2002. 110. Jelkmann W , The role of the liver in the production of thrombopoietin compared with erythropoietin, European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 3:791-801, 2001. 111. Traver D, Miyamoto T, Christensen J, et al., Fetal liver myelopoiesis occurs through distinct, prospectively isolatable progenitor subsets, Blood, 98:627-635, 2001. 112. DiMartino JF, Selleri L, Traver D, et al., The Hox cofactor and proto-oncogene Pbx1 is required for maintenance of definitive hematopoiesis in the fetal liver, Blood, 98:618-626, 2001. 113. Zajicek G, Oren R, Weinreb M Jr., The streaming liver, Liver, 5:293-300, 1985. 114. Sigal SH, Brill S, Fiorino AS, et al., The liver as a stem cell and lineage system, American Journal of Physiology (Gastrointest. Liver Physiol.) 26:G139-G148, 1992. 115. Theise ND, Nimmakayalu M, Gardner R, et al., Liver from bone marrow in humans, Hepatology, 32:11-16, 2000. 116. Buyssens N, Ductular proliferation, Gastroenterology, 49:702-706, 1965. 117. Haber B, Naji L, Cressman D, et al., Co expression of liverspecific and growth induced genes in perinatal and regenerating liver; attainment and maintenance of the differentiated state during rapid proliferation, Hepatology, 22:906-914,1995 118. Kawasaki S, Makuuchi M, Ishizone S, et al., Liver regeneration in recipients and donors after transplantation Lancet 339:580-581, 1992. 119. Lin T-Y, Lee C-S, Chen C-C, et al., Regeneration of human liver after hepatic lobectomy studied by repeated liver scanning and repeated liver biopsy, Annals of Surgery, 190:48-53, 1979. 120. Simpson KJ, Lukacs NW, Coletti L, et al., Cytokines and the liver, Journal of Hepatology, 27:1120-1132, 1997. 121. Feldmann G, Liver apoptosis, Journal of Hepatology, 26(Suppl.2):1-11, 1997. 122. Searle J, Harmon BV, Bishop CJ, et al., The significance of cell death by apoptosis in hepatobiliary disease, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2:77, 1987.
122
CAPITOLUL
Cap.5 ANATOMIE PATOLOGIC Vlad HERLEA
ANATOMIE PATOLOGIC
Vlad HERLEA
1. EVALUAREA ANATOMO-PATOLOGIC A UNEI PIESE CHIRURGICALE I A UNEI BIOPSII HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125 2. FORMAIUNI TUMORALE CHISTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125 2.1. Abcese hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125 2.1.1. Abcesele bacteriene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125 2.1.2. Abcesele amoebiene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 2.2. Chistul hidatic (Echinococoza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 2.3. Chisturi nonneoplazice (benigne) neparazitare (chistul solitar unilocular, congenital) . .127 2.4. Chisturi neoplazice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129 3. TUMORI EPITELIALE HEPATOCITARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 3.1. Tumori hepatocelulare benigne i cu potenial malign incert (de tip borderline) . . .130 3.1.1. Adenomul hepatocelular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 3.1.2. Hiperplazia nodular focal (HNF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131 3.1.3. Hiperplazia nodular regenerativ (transformarea nodular) . . . . . . . . . . . . .132 3.1.4. Noduli de macroregenerare (noduli regenerativi de talie mare) . . . . . . . . . . .132 3.1.5. Noduli displazici (cu potenial malign incert - borderline) . . . . . . . . . . . . . . . .132 3.2. Tumori hepatocelulare maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 3.2.1. Carcinomul hepatocelular (CHC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 3.2.2. Carcinomul mixt hepatocelular i colangiocarcinom (hepato-colangiocarcinomul) 137 3.2.3. Hepatoblastomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137 4. TUMORI ALE DUCTELOR BILIARE INTRAHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 4.1. Benigne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 4.1.1. Adenomul ductelor biliare (adenom biliar, colangioadenom) . . . . . . . . . . . . . .138 4.1.2. Hamartom al ductelor biliare (microhamartom, complex von Meyenburg) . . .138 4.2. Maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140 4.2.1. Colangiocarcinomul intrahepatic (carcinom al ductelor biliare, adenocarcinom hepatic) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140 4.2.2. Chistadenocarcinomul biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 5. ALTE TUMORI EPITELIALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 5.1. Neoplasme neuroendocrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 6. TUMORI MEZENCHIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 6.1. Tumori vasculare benigne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 6.1.1. Hemangiomul (Hemangiom cavernos, angiom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 6.1.2. Hemangioendoteliomul infantil (angioendoteliom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142 6.2. Tumori vasculare maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 6.2.1. Angiosarcomul (hemangiosarcom, hemangioendoteliom malign, sarcom angioblastic, sarcomul celulelor Kupffer) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143
6.2.2. Hemangioendoteliomul epitelioid (sarcom pseudocartilaginos, sarcom vascular interstitial sclerozant) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 6.2.3. Sarcomul Kaposi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144 7. ALTE TUMORI BENIGNE MEZENCHIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144 7.1. Pseudotumora inflamatorie (tumora inflamatorie miofibroblastic, granulom plasmocitar) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144 7.2. Tumori ale esutului adipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144 7.3. Nodulii solitari (fibrotici) sclerozani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 8. ALTE TUMORI MALIGNE MEZENCHIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 8.1. Sarcomul nedifereniat (sarcom embrionar, mezenchimom malign, fibromixosarcom) .145 8.2. Fibrosarcomul i histiocitomul fibros malign . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 8.3. Leiomiosarcomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 8.4. Rabdomiosarcomul (rabdomiosarcomul botrioid) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 8.5. Alte tipuri de sarcoame . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 8.6. Limfomul primitiv hepatic i alte afeciuni hematologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 9. TUMORI METASTATICE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .148
NOT: Ilustraiile macroscopice ale diferitelor tipuri de leziuni prezentate n acest capitol reprezint, cu o singur excepie (figura 29), piese de rezecie aparinnd Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic Fundeni.
1. EVALUAREA ANATOMO-PATOLOGIC A UNEI PIESE CHIRURGICALE I A UNEI BIOPSII HEPATICE Evaluarea morfologic efectuat pentru investigaia histopatologic a ficatului se poate efectua cu ajutorul biopsiilor hepatice, pe piesele de rezecie chirurgical segmentar i n unitile unde se efectueaz transplant hepatic pe piese de hepatectomie total.1-4 Biopsia hepatic se poate efectua cu ac fin sau Menghini, cel mai frecvent obinut prin abord percutan, dar i laparoscopic, prin abord transjugular sau n cursul laparotomiei.2,5,6 De asemenea se poate obine material tisular pentru diagnostic prin biopsie chirurgical (laparoscopic sau n cursul interveniei chirurgicale deschise). Diagnosticul histopatologic efectuat pe biopsia hepatic depinde foarte mult de cantitatea i calitatea materialului recoltat.7-10 Exist numeroase situaii n patologia tumoral hepatic n care nu se poate preciza un diagnostic de certitudine prin puncia biopsic (ex.: n leziunile hepatocelulare benigne este foarte greu de precizat diagnosticul de adenom hepatocelular versus hiperplazie nodular focal; n cadrul nodulilor de regenerare tip I i II i a carcinomului hepatocelular bine difereniat exist mari limite n interpretarea corect a leziunilor). Uneori, pentru a obine un diagnostic de certitudine i a adopta o conduit chirurgical n funcie de acesta, este nevoie de examen histopatologic extemporaneu. Anatomopatologul trebuie ntiinat nainte sau n momentul diagnosticului de datele clinice ale pacientului i trebuie precizat dac fragmentul trimis pentru examen extemporaneu face parte dintr-o mas tumoral solitar sau leziunea este difuz11-14 (de exemplu hiperplazia nodular focal poate fi confundat cu ciroza hepatic). De asemenea examenul intraoperator este important pentru a diferenia: 1) un hamartom sau un adenom de ducte biliare de un adenocarcinom metastatic (pancreatic, gastric, colonic), 2) un nodul de macroregenerare / nodul displazic de un carcinom hepatocelular la un ficat cirotic, 3) un adenom hepatocelular sau o hiperplazie nodular focal de o tumor malign primitiv hepatic. n cazul pieselor de rezecie chirurgical este obligatorie msurarea i cntrirea acestora; se descriu marginile de rezecie i limitele de siguran oncologic n condiiile existenei unor formaiuni tumorale; se vor recolta fragmente tisulare intratumorale i de la diferite niveluri de la limita cu parenchimul adiacent, de asemenea se recolteaz fragmente de la marginea de rezecie chirurgical. Cel mai folosit fixator pentru
fragmentele recoltate l reprezint formolul tamponat 10%; cnd exist posibiliti tehnice se vor pstra fragmente pentru microscopie electronic (glutaraldehida 2,5%) i biologie molecular (azot lichid -70oC:-80oC). Pentru anumite afeciuni metabolice sau tumorale vor fi folosii fixatori speciali: Bouin, metanol, etanol, Zenker. Fragmentele vor fi deshidratate, incluse n parafin i secionate la 3-5m la microtom. Cea mai uzual coloraie este hematoxilin-eozina pentru microscopia optic. n cadrul diagnosticului diferenial se vor folosi mai multe coloraii specifice, utile pentru tranarea diagnosticului (PAS, PAS-diastaz, Masson, Best, Gomori, Warthin-Starry, rou Congo, rou Sirius, Fontana, etc.). n ultima decad, imunohistochimia a devenit o tehnic de rutin utilizat cu succes diagnostic n patologia tumoral hepatic.15-20 n Tabelul 1 prezentm diferiii anticorpi folosii n diagnosticul imunohistochimic din patologia chirurgical hepatic.21-25
2. FORMAIUNI TUMORALE CHISTICE La ora actual exist nc multe controverse n privina clasificrii precise, a diferenierii i originii chisturilor hepatice.26-28 n acest capitol, termenul de chist este folosit pentru a desemna un spaiu tisular izolat, anormal ca localizare i mrime; el poate conine material lichid i/sau solid. Aceast definiie include chisturile care au perete propriu tapetat de epiteliu (chisturile adevrate) sau nu (pseudochisturile). Agenii infecioi (bacterii i parazii) pot dezvolta mase tumorale chistice, subiect care va fi detaliat n continuare n acest capitol.
2.1. Abcese hepatice 2.1.1. Abcesele bacteriene Abcesele bacteriene reprezint de cele mai multe ori rezultatul nsmnrii microbiene de la nivelul tractului biliar (la 30 -70% dintre pacienii cu afeciuni maligne sau benigne ale tractului biliar). Aceste abcese apar frecvent n lobul drept hepatic, pot fi unice sau multiple i de dimensiuni variabile.29-31 Falsele membrane dau aspectul macroscopic de fagure de miere". Coninutul lor l reprezint puroiul galben verzui, urt mirositor coninnd esut hepatic necrozat i numeroase polimorfonucleare neutrofile. O capsul fibroas periferic este de cele mai multe ori prezent. Hepatocitele din vecinatte prezint modificri reactive, ceea ce nu trebuie interpretat ca leziune neoplazic n cadrul diagnosticului realizat pe material tisular recoltat prin
125
Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGIC
puncie biopsie. Escherichia coli reprezint cea mai frecvent bacterie responsabil de producerea acestor abcese (35-45%). Cnd este izolat Yersinia enterocolitica, pacientul trebuie explorat pentru hemocromatoz ereditar sau alte afeciuni care genereaz ncrcare feric hepatic.27,28 2.1.2. Abcesele amoebiene Abcesul hepatic reprezint o complicaie a amibiazei n 3 - 9% din cazuri. Leziunea iniial este mic, bine circumscris, de consisten ferm, de culoare glbuie i cu aspect histopatologic de necroz de coagulare. Se localizeaz preferenial n lobul drept hepatic.26,28 n evoluia bolii, prin dezvoltarea leziunilor, se formeaz una sau mai multe caviti chistice, cu coninut brun portocaliu, cremos, coninnd esut hepatic necrozat (acest material este descris n literatura anglosaxon ca anchovy sauce"). Coninutul chistic este inodor, bacteriologic steril i nu conine polimorfonucleare neutrofile; exist ns riscul instalrii unei suprainfectri secundare. La periferie se evideniaz o zon fibronecrotic i esut de granulaie vascularizat; parenchimul hepatic adiacent prezint leziuni de compresie, inflamaie cronic nespecific i fibroz. La periferia abcesului, n zona necrotic fibroas, se pot evidenia trofozoii de Entamoeba histolytica, cu form oval, cu un diametru de 10 - 60 m i nucleu mic, rotund, cu
citoplasm spumoas, care conine frecvent hematii fagocitate. Materialul histologic poate fi eviden-iat prin coloraia uzual hematoxilin-eozin, dar pot fi folosite i coloraiile: PAS, hematoxilina feric i DiffQuick.12,27,32,33
2.2. Chistul hidatic (Echinococoza) Este produs n majoritatea cazurilor prin infestarea cu tenia Echinococcus granulosus. Foarte rar sunt implicate i speciile E. multilocularis i E. vogeli. Chistul hidatic este mic n 75% din cazuri i asimptomatic pn atinge diametrul de 10 cm. Se poate dezvolta profund intraparenchimatos sau superficial, sub capsula Glisson, cnd poate deveni pedunculat.27,28,31,34,35 Leziunea apare sub forma unei vezicule care se mrete treptat, cu coninut lichidian clar n care plutesc vezicule fiice. Peretele chistului conine trei straturi: a) stratul germinal (intern) cu grosimea de 10 - 25 m, care n chisturile fertile formeaz o membran germinativ" cu granule fine, ataate de perete cu un pedicul scurt, unde se vor forma scolecii; cnd se detaeaz de perete se vor transforma n vezicule fiice; b) al doilea strat este o membran lamelar localizat imediat dedesubtul stratului germinal,
Tabelul 1 Anticorpi folosii pentru evidenierea antigenilor tisulari n patologia chirurgical hepatic
Antigen tisular Factor VIII Ulex europeus CD 34 Mioglobina Desmina Vimentina Hemangiom, hemangioendoteliom epitelioid, angiosarcom Tumori vasculare benigne i maligne (angiosarcomul) Hemangiom, hemangioendoteliom epitelioid Rabdomiosarcom embrionar Rabdomiosarcom, leiomiosarcom, celule Ito Tumori de origine mezenchimal, celule endoteliale Miofibroblaste, celule musculare netede (tumori cu celule musculare netede) Melanom malign metastatic, tumori neurogene, tumori cu celule granulare extrahepatice Melanom malign, angiomiolipom Celule Kupffer, celule ductale Colangiocarcinom, adenocarcinom metastatic, celulele ductelor biliare (normale / neoplazice) Carcinom hepatocelular, hepatoblastom Deficitul de a 1-antitripsin Carcinomul hepatocelular Colangiocarcinom, adenocarcinom metastatic Celulele ductale biliare, colangiocarcinom Hepatocite, carcinom hepatocelular Carcinom hepatocelular Colangiocarcinom, adenocarcinom metastatic Amiloidoza secundar Afeciuni hematologice maligne (primitive sau metastatice) Aplicaie
Actina de muchi neted (SMA) Proteina S 100 HMB-45 (marker melanocitar) Lizozim Antigen carcinoembrionic policlonal (CEA Alfafetoproteina (AFP) Transferina Citocheratine (CK) AE1 / AE3 CK 7,19 CK 8,18 HepPar-1 Antigenul de membran epitelial (EMA) Amiloid A CLA, CD 45, CD 19, CD 3, CD 15
a 1-antitripsina
126
este avasacular, eozinofil i chitinoas, atinge grosimea de 1 m i se coloreaz intens pozitiv cu PAS, Best i Gomori argint metenamina; c) stratul extern (perichistul) este format dintr-un esut dens fibrovascular cu un numr variabil de polimorfonucleare neutrofile, n 25% din cazuri pot exista calcificri la acest nivel (de obicei n chisturi cu vechime de 5-10 ani), iar delimitarea de parenchimul hepatic nconjurtor nu este bine determinat i are un aspect infiltrativ.
2.3. Chisturi nonneoplazice (benigne) neparazitare (chistul solitar unilocular, congenital) Termenul de chist solitar se refer la chistul unilocular, unic, fr asociere cu alte tipuri de chisturi n alte organe.26-28 Acesta poate fi congenital, dar nu ereditar. Este un tip de chist comun (95%) comparativ cu cel multilocular (5%) acesta din urm fiind confundat adesea cu chistadenomul. Chisturile solitare se descoper la 1% din necropsiile efectuate de rutin. Se constat o uoar predominan la sexul feminin i n cele mai multe cazuri sunt asimptomatice. Dei originea lor este controversat, se presupune c provin din mici ducte biliare restante n parenchimul hepatic, separate de tractul biliar care apoi se dilat. Majoritatea acestor chisturi sunt localizate superficial sub capsula hepatic, dar unele se dezvolt i la nivelul ligamentului falciform. Dimensiunile variaz de la civa centimetri pn la 40 cm. Pot s conin pn la 17 l de lichid clar, seros, ocazional poate fi sanguinolent, mucoid sau purulent. Microscopic, epiteliul care tapeteaz cavitatea chistic este de tip cubic pavimentos sau mai rar cilindric simplu, ciliat sau epidermoid scuamos. Diagnosticul diferenial cu chistadenomul biliar se face prin existena unui perete subire, colagen pe care st epiteliul cubic, fr s apar acea strom dens, abundent, cu celule fuziforme caracteristic chistadenomului. Modificri degenerative secundare n chistul solitar unilocular pot duce la descuamri epiteliale, un aspect multilocular i foarte rar calcificari. Cu o frecven redus, adenocarcinomul i carcinomul epidermoid scuamos pot s se dezvolte la nivelul chistului solitar hepatic.36,37 Boala polichistic hepatic (chisturi multiple, ereditare) n concordan cu definiia dat de Witzleben, termenul de boal polichistic hepatic reprezint un grup de afeciuni ereditare n care este prezent sau potenial dilatarea chistic a ductelor biliare i prezent sau potenial dezvoltarea unor anomalii renale de tip
chistic, avnd origine tubular.28,37,38 Boala polichistic autozomal dominanta renal (ADPKD - autosomal dominant polycystic kidney disease - de asemenea denumit i boala polichistic hepatic) este o afeciune ereditar, transmis genetic autozomal dominant, n care chisturile nu prezint comunicare cu tractul biliar (chisturi biliare necomunicante) i nu prezint coninut biliar. Frecvena bolii polichistice hepatice este de 0,15% descoperit la necropsii i de 71-93% la pacienii la care este asociat cu rinichi polichistici.27,28 Boala/sindromul Caroli, afeciunea polichistic autozomal recesiv renal (ARPKD - autosomal recessive polycystic kidney disease) i fibroza congenital hepatic reprezint un grup de afeciuni ereditare genetice transmise recesiv la care chisturile hepatice, cnd sunt prezente, au comunicare cu tractul biliar (chisturi biliare comunicante) i conin bil. n cadrul bolii polichistice hepatice a adultului chisturile sunt uniloculare, de mrimi variabile i pot afecta ntreg ficatul. De obicei se limiteaz la un singur lob i rareori prezint calcificri. Aspectul microscopic este similar cu cel al chistului solitar unilocular; in majoritatea cazurilor se evideniaz asociat complexe Meyenburg. Numrul i dimensiunile chisturilor hepatice la pacienii aduli cu boal polichistic hepatic sunt n strns corelaie cu: vrsta naintat (n a doua decad de via se citeaz prezena chisturilor hepatice la 5% dintre pacieni, iar la persoanele de peste 70 de ani frecvena apariiei chisturilor crete la 75-90%), severitatea afeciunii chistice renale, sexul (la femei un factor agravant l reprezint consumul de contraceptive orale i graviditatea). Complicaiile citate cu o frecven sczut sunt reprezentate de: suprainfectri i malignizare (colangiocarcinomul i carcinomul epidermoid scuamos). Chisturile biliare comunicante sunt prezente n boala Caroli (o afeciune hepatic ce se caracterizeaz prin dilataia chistic izolat i multifocal a cilor biliare intrahepatice segmentare). Dilatarea izolat a ductelor biliare intrahepatice asociat cu fibroza congenital hepatic (FCH) sunt cunoscute sub denumirea de sindrom Caroli, ntlnit cu o frecven mult mai mare dect boala cu acelai nume. Asemenea cu FCH, boala Caroli a fost asociat uneori cu chisturi coledociene i ADPKD. Pacienii prezint simptomele unei angiocolite ce pot s apar de la natere i pn la vrsta de 45 de ani. De obicei, rspndite n ntregul ficat, rareori dilataiile chistice sunt localizate ntr-un singur lob (frecvent drept) sau segment. Chisturile au diametre cuprinse ntre 1 i 4,5 cm i sunt separate de poriuni ductale biliare indemne (Fig.1). Ductele dilatate sunt tapetate de epiteliu cubic sau cilindric, ce poate fi ulcerat
127
i cu arii de hiperplazie epitelial focale; calculi biliari pot fi gsii endoluminal. Peretele ductelor biliare este de obicei fibros, cu grade variate de inflamaie acut i/sau cronic asociat (Fig.2). Arhitectura lobular este pstrat, regenerarea nodular absent, nu se evideniaz aspecte histopatologice de ciroz hepatic. Uneori diagnosticul diferenial cu colangita sclerozant primitiv este foarte dificil. Puncia-biopsie hepatic poate fi util pentru diagnostic, dar preteaz la erori i riscuri; biopsia chirurgical este mai concludent. Scintigrafia, ecografia i arteriografia selectiv pot ajuta la precizarea diagnosticului. Complicaiile care pot aprea (citate cu o frecven de 7-14%) sunt reprezentate de dezvoltarea unui colangiocarcinom (precedat de displazia epitelial care trebuie urmrit i precizat, cnd exist, pe fragmentele recoltate prin biopsie).38,39 Leziunile hepatice din cadrul FHC i ARPKD sunt de asemenea clasificate n cadrul chisturilor biliare comunicante dei leziunile chistice macroscopice sunt
foarte rare.40 Ficatul este marit de volum, neted, de consisten ferm i pare acoperit de o reea fin alb cenuie (datorat fibrozei interlobulare ce transpare prin capsul). Microscopic aspectul lezional este difuz, interesnd spaiile porte exclusiv, constnd n fibroz cu caracter neinflamator (cnd nu se asociaz i angiocolita) i proliferarea ductelor biliare portale. Benzile de fibroz lrgesc i unesc ntre ele spaiile porte, nconjurnd lobulii hepatici pe care nu i invadeaz. Hepatocitele au aspect normal, nu exist colestaz intralobular, arhitectura hepatic este conservat. La nivelul esutului fibros portal se evideniaz o proliferare variabil a canaliculelor biliare. Ductele biliare proliferate au lumen dilatat, contur rotund ovalar, unele tortuoase, peretele fiind tapetat cu epiteliu cubic, cilindric. Lumenul acestor vase poate fi optic vid sau poate conine bila sau trombi biliari. Ramurile venei porte sunt rarefiate i colabate n masa de fibroz portal (ceea ce poate explica apariia sindromului de hipertensiune portal presinusoidal) n timp ce arteriolele din spaiul port au aspect normal. Apariia colangiocarcinomului ca o complicaie a fost citat.28,38 Chisturile multiple hilare (chisturile glandelor perihilare) Ductele biliare largi intrahepatice i extrahepatice n regiunea hilului conin glande peribiliare. Dei se citeaz la aproximativ 25% din necropsii dilataii chistice necomunicante ale acestor glande, n general acestea reprezint o descoperire microscopic incidental. Prezint diametrul maxim de 2 cm. Chisturile sunt uniloculare, frecvent multiple, realiznd uneori un aspect spongios, buretos la nivelul parenchimului hepatic. Sunt tapetate de epiteliu cilindric i cuboidal i conin un lichid seros clar. Parenchimul nconjurtor prezint fibroza, moderat infiltrat inflamator cronic i leziuni obstructive datorate fibrozei la nivelul elementelor venoase de calibru redus. Epiteliul chistic poate deveni hiperplastic. Cel mai frecvent acestea apar n cadrul afeciunilor cronice hepatice n stadiile avansate (tipic n ciroz), tromboza de ven port i boala hepatic polichistic a adultului. Alte tipuri de chisturi neparazitare Pseudochisturile sunt delimitate de esut fibros dens fr a fi tapetate de epiteliu. Ele pot fi de dimensiuni apreciabile, frecvent conin snge sau bil i se suprainfecteaz. Principalele cauze ale formrii acestora pot fi: traumatice (pseudochistul traumatic) extrinseci sau iatrogene (dup colangiopancreatografie retrograd endoscopic), ischemice i/sau prin afectarea hepatic de catre un pseudochist pancreatic.
Fig.1 Boala Caroli, aspect macroscopic.
Fig.2 Boala Caroli, aspect microscopic; Coloraie van Gieson x 100.
128
Diferenierea histopatologic ntre pseudochist i chistul unilocular biliar cu modificri degenerative importante nu poate fi facut.
2.4. Chisturi neoplazice Hamartomul mezenchimatos Hamartomul mezenchimatos reprezint o tumor solitar compus dintr-o proliferare n proporii variabile de elemente epiteliale i un esut conjunctiv mixoid. Tumora apare n copilrie, mai frecvent la pacienii de sex masculin, este unic, bine delimitat de parenchimul nconjurtor, dimensiunile variind de la 5 la 23 cm i cel mai frecvent este evideniat n lobul drept hepatic.2628,41 Ca aspect macroscopic, pe suprafaa de seciune, chisturi multiple variind n dimensiuni de la civa milimetri pn la 14 cm sunt prezente n peste 90% din cazuri. Chisturile au coninut seros sau mucoid, alternnd cu zone solide roz cenuii. Microscopic se evideniaz n proporii variabile diferite tipuri celulare: a) esut mezenchimatos primitiv constituit din celule stelate i fuziforme rspndite aleatoriu ntr-o strom mixoid cu coninut variabil de colagen, b) o bogat proliferare venoas cu lumen tortuos i perei ngroai, c) hepatocitele se evideniaz la periferie dispuse n grupuri sau n iruri, sau ca un nodul mic dispus central, d) ducte biliare cu lumen tortuos dilatate, epiteliul acestora prezentnd leziuni atrofice sau degenerative cu infiltrat inflamator neutrofil periductal. Se evideniaz arii de hematopoiez extramedular i vase limfatice, intratumoral. Diagnosticul diferenial se face cu hemangioendoteliomul infantil i limfangiomul. Dimensiunile mari ale hamartomului mezenchimatos sunt n opoziie cu hemangioendoteliomul infantil care este mai mic i frecvent multifocal. Limfangiomul hepatic apare ca o leziune izolat, de obicei la aduli i este caracterizat prin afectare difuz sinusoidal cu atrofie hepatocelular fr modificri chistice. n unele cazuri a fost evideniat o translocaie cromozomial (19q13.4) i aneuploidie ceea ce sugereaz c hamartomul mezenchimatos este o leziune neoplazic. Recent a fost comunicat un caz de transformare a unui hamartom mezenchimatos ntr-un sarcom nedifereniat (embrionar).42
Chistadenomul hepatobiliar Chistadenomul hepatobiliar a mai fost denumit si adenom chistic biliar sau chistadenom biliar, dar nu exist nici o dovad histologic privind originea lor din epiteliul biliar, de aceea se prefer termenul de chistadenom hepatobiliar.26-28,36 Aceast entitate chistic este multilocular i tapetat de epiteliu cubic i/sau cilindric neciliat. Este o tumor rar (reprezint sub 5% din totalul chisturilor hepatice) cu trei forme distincte clinicopatologice: 1. chistadenom hepatobiliar cu strom mezenchimatoas (85% din cazuri, apar la sexul feminin); 2. chistadenom hepatobiliar fr strom mezenchimatoas (apare la sexul masculin); 3. chistadenom hepatobiliar polipoid intraductal (apare exclusiv la sexul feminin, are strom mezenchimatoas, unii autori l consider o variant a tipului 1). Din punctul de vedere histologic al celulelor epiteliale componente, se recunosc dou varieti: mucinoas (reprezentnd majoritatea chistadenoamelor hepatobiliare) i seroas.28,43 Chistadenoamele mucinoase hepatobiliare intrahepatice sunt ncapsulate i solitare. Ele au dimensiuni cuprinse ntre 2,5 pn la 28 cm, conin un fluid gelatinos, mucinos, clar, dar uneori poate fi maroniu sau franc hemoragic. Suprafaa interioara este neted cu unele zone solide, polipoide. Foarte rar se evideniaz calculi. Microscopic se evideniaz un epiteliu monostratificat cu nuclei dispui bazal i o cantitate abundent de mucin la polul apical celular. Epiteliul poate fi focal aplatizat, denudat, pseudostratificat uneori cu celule pavimentoase cheratinizate. Metaplazia intestinal se evideniaz n 20% din cazuri i celule neuroendocrine (chromogranin imunopozitive) se evideniaz ntr-o treime din cazuri. Varianta cu stroma mezenchimatoas (care apare exclusiv la sexul feminin) prezint subepitelial o strom dens celular similar cu cea ovarian, cu puine fibre colagene i bogat vascularizat. Chistadenomul hepatobiliar intraductal polipoid apare de obicei asociat cu chistadenomul intrahepatic. Singurul semn clinic il reprezint icterul. Aspectul macroscopic este cel al unui polip multichistic intraductal. Microscopic aspectul histopatologic este similar celui descris la chistadenomul hepatobiliar, excepie fiind absena capsulei fibroase periferice. Diagnosticul diferenial se face cu chisturile parazitare, care nu sunt tapetate de epiteliu i prezint resturi parazitare n interiorul cavitii. Chistadenomul seros, reprezentat de mici spaii chistice tapetate de epiteliu cubic aplatizat cu celule cu
129
nuclei bazali i citoplasma fr mucin, este foarte rar. Stroma dens caracteristic majoritii chistadenoamelor mucinoase hepatobiliare este absent. Unii autori nu le includ n cadrul tumorilor primitive hepatice. Chistadenocarcinomul hepatobiliar Chistadenocarcinomul hepatobiliar este o tumor malign, de obicei un adenocarcinom papilifer dezvoltat la nivelul unui chistadenom.26,42,44 Evidenierea leziunilor benigne-displazie agravat-adenocarcinom este posibil la aproape o jumatate din cazuri. Incidena pe sexe este aproximativ egal, frecvena maxim aprnd la pacieni cu vrste cuprinse ntre 40 i 65 de ani. Aspectul chistic este multilocular cu dimensiuni cuprinse ntre 5 i 14 cm. Largi arii solide, papilifere, alb cenusii, friabile se evideniaz in interior (Fig.3). Microscopic se evideniaz o varietate de tipuri epiteliale: cubic, cilindric, scuamos cu dispoziie papilifer (Fig.4). Diagnosticul diferenial se va face cu
colangiocarcinomul dezvoltat la nivelul unui chist hepatic benign. Este foarte important s se evidenieze leziunile de displazie-carcinom in situ pentru stabilirea diagnosticului, deoarece prognosticul i atitudinea terapeutic sunt diferite. n stabilirea diagnosticului final trebuie exclus posibilitatea unei metastaze hepatice cu aspect histopatologic similar de la nivelul pancreasului, ovarului, apendicelui. Teratomul Teratomul hepatic este de o raritate extrem. Majoritatea pacienilor la diagnosticare au vrsta sub un an, incidena crescut apare n special la sexul feminin. Tumora este de dimensiuni mari, multichistic i calcificat. Microscopic teratomul hepatic este compus din esuturi benigne derivate din toate cele trei foie embrionare: ectoderm, mezoderm i endoderm. Prezena unei componente maligne, cum ar fi: tumora de sinus endodermal (yolk sac carcinoma) sau coriocarcinomul nu se raporteaz la teratomul hepatic i dac se evideniaz tumora trebuie clasificat dup componenta malign.
3. TUMORI EPITELIALE HEPATOCITARE 3.1. Tumori hepatocelulare benigne i cu potenial malign incert (de tip borderline) 3.1.1. Adenomul hepatocelular Este o tumor benign compus din celule asemntoare hepatocitelor normale, aranjate n cordoane separate de sinusoide. Aceast tumor apare la ficatul normal.42-46 De obicei este solitar, dar poate fi i multipl, frecvent fiind bine delimitat i parial sau complet ncapsulat. Diametrul mediu este n jur de 10 cm, culoarea brun glbuie cu zone hemoragice pe suprafaa de seciune (Fig.5). Microscopic hepatocitele din cadrul adenomului hepatocelular au un aspect diferit de acelea prezente la nivelul parenchimului hepatic adiacent. Hepatocitele adenomatoase se distribuie n cordoane compacte de 2-3 rnduri celulare, separate de sinusoide, tapetate de endoteliu (Fig.6). Sinusoidele conin rare celule Kupffer fr activitate fagocitar. Celulele componente ale adenomului hepatocelular sunt de patru tipuri, intitulate neohepatocite datorit aspectului lor asemntor cu hepatocitele normale, absena semnelor citologice de malignitate, prezena lor doar n componenta adenomului i nu n parenchimul hepatic adiacent normal. Cele mai frecvente i comune neohepatocite (o treime din adenoamele asociate cu etiologia estrogenic) sunt asemntoare ca talie cu
Fig.3 Chistadenocarcinom hepatobiliar, aspect macroscopic.
Fig.4 Chistadenocarcinom hepatobiliar, aspect microscopic; Coloraie van Gieson x 400.
130
cei cu diabet zaharat familial.50 Diagnosticul diferenial se face cu carcinomul hepatocelular, hiperplazia nodular focal i hiperplazia nodular regenerativ.45,46,51,52 3.1.2. Hiperplazia nodular focal (HNF) Este o formaiune tumoral ovoid, de obicei solitar, compus din parenchim hepatic hiperplastic divizat n noduli prin septuri fibroase care formeaz o cicatrice stelat central. A mai fost denumit ciroza focal, hamartom hepatic, nodul hiperplastic solitar. A fost descris la toate varstele, dar cele mai multe cazuri apar la sexul feminin (raportul pe sexe F/M=2/1) ntre 30 i 50 de ani.43,54,53 Majoritatea sunt depistate ntmpltor. Parenchimul hepatic adiacent este normal. Este de obicei o leziune tumoral solitar i vizibil sub capsula hepatic. Dimensiunile variaz ntre 1 i 15 cm (cu o medie de 5 cm) i n dou treimi din cazuri se evideniaz la nivelul lobului drept hepatic. Are o culoare brun glbuie, mai deschis dect parenchimul nconjurtor, nencapsulat. Central se evideniaz o cicatrice stelat de la care pornesc septuri fine radiare delimitnd leziunea n lobuli (Fig.7). Microscopic tesutul dens conjunctiv fibros central conine vase sanguine de tip arterial cu perete ngroat, mixomatos. esutul hepatic component prezint arhitectura acinar modificat. Hepatocitele pot conine glicogen i grsimi, dar nu se evideniaz lipofuscina. n zonele periseptale se pot evidenia corpi Mallory, colestaz i depozite granulare de cupru. La interfaa dintre septurile fibroase i esutul hepatic se evideniaz o proliferare de canalicule biliare, unele fiind ncorporate septal; la acest nivel se poate evidenia un infiltrat inflamator limfocitar formnd chiar agregate limfoide (Fig.8). Se presupune c etiologia acestei entiti tumorale benigne este reprezentat de o malformaie vascular arterial.43,45 Se citeaz asocierea acestei
Fig.5 Adenom hepatocelular, aspect macroscopic.
Fig.6 Adenom hepatocelular, aspect microscopic; Coloraie van Gieson x 200. hepatocitele, au nuclei mici i uniformi i citoplasma acidofil. Al doilea tip de neohepatocite hidropice", balonizate, apar la marginea adenomului, sub capsula periferic. Al treilea tip se numesc pleomorfe" datorit taliei crescute, nucleului voluminos cu cromatina dens. Al patrulea tip de neohepatocite prezint un nucleu central i citoplasma clar cu coninut bogat n glicogen. Uneori n citoplasma hepatocitelor se evideniaz pigment biliar. Spaii porte i ducte biliare nu se observ. Vasele de tip arterial i venos de la acest nivel pot fi trombozate, putndu-se produce infarcte i rupturi tumorale cu hemoragii masive, n unele situaii ameninnd viaa pacienilor. De obicei aceste evenimente apar la pacientele de sex feminin (adenomul hepatocelular aparnd n perioada fertil) n timpul menstruaiei i graviditii.43,46,47 Este stabilit o relaie etiologic prin numeroase studii statistice, cu consumul de contraceptive orale.48,49 De asemenea au fost raportate i la persoane care folosesc substane steroidiene anabolizante, la cei cu glicogenoze (frecvent tip I) i la
Fig.7 Hiperplazie macroscopic.
nodular
focal
hepatic,
aspect
131
Fig.8 Hiperplazie nodular focal hepatic, aspect microscopic; Coloraie van Gieson x 200. tumori cu hemangiomul i cu adenomul hepatocelular. Wanless a comunicat un caz de HNF multipl, asociat cu alte malformaii vasculare i cu o tumor malign cerebral.26,27 3.1.3. Hiperplazia nodular regenerativ (transformarea nodular) Este caracterizat prin noduli multipli msurnd 0,5-1,5 cm n diametru, difuz distribuii la nivelul parenchimului hepatic, fr fibroz i/sau ciroz.54-56 Nu se cunoate etiologia acestei entiti tumorale benigne, dar a fost asociat cu artrita reumatoid, sindrom Felty, sindromul CREST (calcinoza, fenomene Raynaud, esofagita, sclerodactilie, telangiectazie), afeciuni mieloproliferative, boli autoimune, boli inflamatorii intestinale, consum de contraceptive i/sau substane anabolizante steroidiene. Apare mai frecvent la aduli dect la copii. Aspectul clinic i histopatologic poate preta la confuzii cu ciroza. Diagnosticul anatomopatologic este mai facil (i recomandabil) pe fragmente recoltate prin biopsie chirurgical (laparoscopic/intraoperatorie) dect prin puncie biopsie. Microscopic, nodulii de hepatocite hiperplaziate prezint o distribuie cordonal cu iruri de maximum 2 celule n grosime; nu se evideniaz septuri fibroase i la periferia nodulului se evideniaz o lam fin de parenchim hepatic atrofic (prin compresiune). A fost sugerat ipoteza ca HNR apare ca urmare a ocluziei ramurilor intrahepatice ale venei porte.43,55 3.1.4. Noduli de macroregenerare (noduli regenerativi de talie mare) Au mai fost denumii noduli de macroregenerare tip I, hiperplazie adenomatoas, hiperplazie adenomatoid, hiperplazie nodular multipl, pseudotumor hepatocelulara.26,43,45 Acetia reprezint leziuni nodulare, cu
Fig.9 Nodul de macroregenerare hepatic, aspect macroscopic. dimensiuni cuprinse ntre 1-12 cm diametru, au coloraie galben portocalie i apar n dou circumstane: n injurii hepatice acute severe cum ar fi necroza hepatic masiv (reprezint sub 2% din cazuri) sau n afeciunile cronice hepatice cum ar fi ciroza hepatic n stadii avansate. De obicei acetia sunt depistai dup urmrirea ndelungat a unui pacient suspect de a dezvolta un carcinom hepatocelular. n ficatul cirotic nodulii de macroregenerare prezint dimensiuni mai reduse, 1-6 cm i impregnare biliar mai frecvent (Fig.9). Microscopic masele largi de hepatocite hiperplaziate formeaz cordoane cu 1-2 iruri celulare. Hepatocitele apar normale, fr modificri displazice. La marginile nodulului se evideniaz spaii porte, mici ducte biliare i vase de tip portal. Nu se evideniaz o capsul adevarat delimitant. Studiile imunohistochimice efectuate (PCNA, Ki-67, AgNOR) au artat c hepatocitele componente au o rat de proliferare similar, sau chiar mai scazut comparativ cu parenchimul hepatic adiacent.21,57,58 3.1.5. Noduli displazici (cu potenial malign incert borderline) Acetia au mai fost denumii: noduli de macroregenerare tip II, noduli de macroregenerare atipici, hiperplazie adenomatoas atipic, carcinom hepatocelular normotrabecular, carcinom hepatocelular grad I (EdmondsonSteiner).26,27,43,45,57-59 Displazia hepatocitar - indicator de malignizare la ficatul cirotic Conceptul de displazie hepatocitar ca un indicator de potenial malignizare la nivelul ficatului cirotic a fost introdus prima oar de Anthony n 1973.60 La ora actual se recunosc dou subtipuri de hepatocite atipice denumite celule hepatice de talie mare displazice i
132
celule hepatice de talie mica displazice. Dei aceste dou tipuri celulare sunt frecvent asociate cu carcinomul hepatocelular, semnificaia lor exact i natura premalign sunt controversate nc.61-64 ntruct nu a fost atins un consens internaional n acceptarea unanim a acestei nomenclaturi, se sugereaz folosirea termenului de celule de talie mare, mic, modificate n loc de displazice.64,65 Hepatocite de talie mare modificate / displazice (Large cell change-LCC) Corespund cu termenul citologic de hepatocite atipice descris originar de Anthony i au urmtoarele caractere: talie mare celular, pleomorfism nuclear cu hipercromazie, nucleoli proemineni i uneori multinucleolai, dar un raport nucleocitoplasmatic normal.60,65 Aceste celule apar n mod obinuit n ficatul cirotic, frecvena acestora variind n diferite studii publicate ntre 13-80%, n funcie de tipul de prelevare tisular (biopsie-pies de rezecie), de marimea fragmentului analizat, cauza cirozei (mai frecvente n cea cu virus B) i durata afeciunii.62-64 Hepatocite de talie mic modificate / displazice (Small cell change-SCC) Au fost descrise prima dat de Watanabe n 1983, ca hepatocite de talie mic, avnd citoplasma redus bazofil, nucleu hipercromatic, fr atipii nucleare, dar cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut.62,66 Aceste celule de talie mic sunt aranjate n coloane cu 2-3 iruri celulare, formnd mici cuiburi celulare care apar ca nite arii de aglomerri nucleare. Astfel diagnosticul de SCC este pus mai mult pe modificri arhitecturale dect citologice. Alte modificri atipice de leziuni posibile premaligne au fost descrise: zone libere de fier: descrise n ficatul pacienilor cu hemocromatoz ereditar, complicat sau nu cu carcinom hepatocelular, prezint o important activitate proliferativ i atipii citologice;67 zone cu hepatocite alterate: incluznd zone cu celule clare, cu coninut excesiv de glicogen i zone mixte, sunt considerate preneoplazice;64,68 studiul lui Bannash demonstreaz c glicogenoza hepatic focal reprezint primul pas n transformarea neoplazic a hepatocitelor (implicnd metabolismul energetic).69 Nodulii displazici Nodulii displazici apar n ficatul cirotic cu o frecven de 5-15%, nu prezint o capsul adevarat, dimensiunile lor sunt peste 2 cm. n concordan cu clasificrile internaionale acetia se pot mpri n dou
Tabelul 2 Tipuri de noduli de regenerare ntlnii la ficatul cirotic
Noduli de macroregenerare - benigni Noduli displazici (ND) - potenial malign - Cu displazie de grad sczut - Cu displazie de grad ridicat Noduli displazici coninnd carcinom hepatocelular (CHC) - ND cu zone microscopice de CHC - ND cu zone macroscopice focale de CHC < 2 cm = CHC de talie redus (incipient)
categorii.26,45,59,70,71 noduli cu displazie de grad sczut, care prezint mici atipii citologice, a cror arhitectur rmne normal, pot conine arii de LCC i SCC. Numeroase vase de tip arterial pot fi observate. Aceti noduli pot prezenta un coninut crescut de fier n contextul absenei n restul ficatului. Se difereniaz cu dificultate de nodulii de macroregenerare. noduli cu displazie de grad ridicat, care evideniaz atipii difuze sau focale, citologice i arhitecturale cum ar fi SCC, dispoziie celular pseudoglandular. Aceste atipii pot s apar ntr-un subnodul, realiznd aspectul de dezvoltare de nodul n nodul" cu o activitate proliferativ celular intens comparativ cu parenchimul nodulului displazic nconjurtor. Astfel, aceti noduli prezint elemente sugestive, dar insuficiente pentru un diagnostic cert de malignitate. n Tabelul 2 sunt grupate tipurile principale de noduli de regenerare ntlnii la ficatul cirotic.
3.2. Tumori hepatocelulare maligne 3.2.1. Carcinomul hepatocelular (CHC) Tumorile maligne epiteliale reprezint 98% din totalul neoplaziilor hepatice, cea mai frecvent dintre acestea fiind carcinomul hepatocelular (85-90%).26,43,72-74 La copii, carcinomul hepatocelular se ntlnete la aproxmativ 30-40% din totalul neoplaziilor hepatice.26,27,75 Legtura carcinomului hepatocelular cu ciroza hepatic este evident, acesta aprnd la 85% din pacienii cirotici.72,76,77 Factorul principal pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular l constituie prezena cirozei hepatice, dar infecia cu virusul hepatitei B i C sunt considerai factori predispozani.78-80 Ali pacieni cu factor de risc crescut sunt aceia cu hemocromatoz, deficit de 1- antitripsin, consumatorii de alcool, expuii la substane toxice (de exemplu: thorotrast, aflatoxine, hormoni estrogeni, hormoni steroidieni,
133
etc).76,77,81-83 O cretere a nivelului alfa-fetoproteinei serice (AFP>1 000 ng/ml) este frecvent evideniat n 2/3 din cazuri. Din punct de vedere clinic i anatomopatologic carcinomul hepatocelular poate fi difereniat n dou tipuri: precoce i avansat.45,80,84-88 Carcinomul hepatocelular de talie mic, precoce, incipient (small hepatocellular carcinoma") are un diametru mai mic de 2 cm, de cele mai multe ori este nedecelabil macroscopic i poate fi identificat doar microscopic, de obicei la nivelul nodulilor de regenerare displazici cu grad nalt. Nodulul are de obicei un diametru mai mic de 1,5 cm, fr necroz, de culoare alb cenuie, verzuie sau glbuie, reflectnd gradul de steatoz la nivelul celulelor tumorale. Aspectul microscopic evideniaz o dispoziie trabecular cu 2-3 iruri celulare grosime, cu hepatocite de talie mic, atipiile celulare sau structurale fiind minime. Carcinomul hepatocelular bine difereniat este deosebit de nodulul de regenerare displazic din care deriv (dezvoltare nodul n nodul") printr-o densitate nuclear dubl fa de normal i atipii nucleare specifice (hipercromazie, contur nuclear neregulat). Zonele de difereniere moderat sau sczut se evideniaz n centrul nodulului, iar zonele de carcinom bine difereniat de la periferie se diminueaz pe msura creterii tumorale. Pot aparea i zone de steatoz, arii cu celule clare i corpi Mallory (steatohepatita), fcnd diagnosticul mai dificil, dificultate accentuat n cazul fragmentelor recoltate prin puncie biopsie.
Fig.10 Carcinom hepatocelular dezvoltat pe ciroz hepatic (HVB), aspect macroscopic. Carcinomul hepatocelular avansat (clasic") prezint un aspect macroscopic specific, n funcie de prezena sau absena cirozei hepatice i de dimensiunile tumorale. Dezvoltarea ntr-un ficat normal se face ca o mas tumoral omogen, ocazional cu mici noduli satelii (tipul expansiv compact), pe cnd apariia carcinomului hepatocelular pe un ficat cirotic se evideniaz sub forma unor noduli (Fig.10), de obicei de talie crescut (tipul nodular) sau numeroi noduli de talie mic (tipul difuz), care pot simula aspectul cirotic (cirotomimetic). Criteriile de stadializare anatomopatologic pentru tumorile primitive epiteliale hepatice (carcinom hepatocelular i colangiocarcinom) se pot observa n Tabelul 3,
Tabelul 3 Clasificarea i stadializarea TNM a tumorilor epiteliale maligne primitive hepatice.

T T1 T2 T3 T4 N N0 N1 M MX M0 Stadiul I Stadiul II Stadiul IIIA Stadiul IIIB Stadiul IVA Stadiul IVB Tumora primitiv Tumor mic, 2 cm, fr invazie vascular Tumor mic, 2 cm, cu invazie vascular, sau mase tumorale multiple afectnd un lob, toate 2 cm, fr invazie tumoral, sau tumor mic >2 cm fr invazie vascular Tumor mic, >2 cm cu invazie vascular, sau multiple tumori ntr-un singur lob, fiecare 2 cm , cu invazie vascular, sau multiple tumori ntr-un lob >2 cm cu sau fr invazie vascular Tumori multiple n mai mult de un lob hepatic sau invazia ramurilor venoase majore portale sau hepatice, sau invazia n organe adiacente, altele dect vezica biliar Limfoganglioni regionali Limfoganglioni fr metastaze Limfoganglioni cu metastaze Metastaze la distan Nu pot fi evideniate Fr metastaze la distan T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0 T1N1M0, T2N1M0, T3N1M0 T4 oricare N M0 Oricare T oricare N M1
134
n principal acestea fiind n concordan cu dimensiunile, numrul i localizarea (unul sau mai muli lobi) nodulului sau nodulilor tumorali i prezena sau absena invaziei vasculare.26,84 Macroscopic ficatul este mrit prin prezena unei formaiuni tumorale, unic sau multipl, compact, solid, neted pe suprafaa de seciune, alb cenuie sau verzuie, frecvent cu arii hemoragice i de necroz centrale. Microscopic exist mai multe grade de difereniere histopatologic stabilite de Edmondson i Steiner n 1954 (vezi Tabelul 4).43,45,73,84 Aceste grade sunt acceptate i la ora actual, cu specificarea c gradul I (simplu) de difereniere cu modificrile citologice i arhitecturale descrise, se evideniaz i la adenomul hepatocelular i se evideniaz la nivelul nodulilor de regenerare (borderline) displazici (cu grad nalt) mai nou definii n literatura de specialitate.26,45,84 Din punct de vedere histologic se recunosc mai multe tipuri arhitecturale (pattern-uri). De obicei acestea coexist n cadrul aceleiai tumori, semnificaie prognostic diferit avnd doar tipul fibrolamelar. Urmtoarele tipuri histologice sunt acceptate n clasificarea internaional OMS:26,84 1. Trabecular (sinusoidal, n platou) - celulele tumorale formeaz structuri care simuleaz aezarea cordonal, n platou, a ficatului normal, dar cu
importante diferene diagnostice. Cordoanele hepatocitare n carcinomul hepatocelular prezint trei sau mai multe iruri celulare n lrgime comparativ cu unul sau dou cum apar la ficatul normal i n nodulii de regenerare (Fig,11,12). Ca i la parenchimul hepatic indemn se evideniaz celule endoteliale, dar celulele Kupffer sunt absente sau foarte rare. Reeaua de reticulin (evideniat prin coloraii speciale) este absent sau diminuat, alterat n special la capetele trabeculelor. n compoziia trabeculelor se gsesc celule hepatice de talie mic modificate/displazice (SCC); celulele de talie mare modificate/displazice (LCC) apar mai rar i de asemenea pot fi vzute celule tumorale de talie normal intratumoral.26,27,43 2. Pseudoglandular (acinar, adenoid) - este o variant mai rar (5-10% din cazuri) dar cnd apare preteaz la confuzii diagnostice cu colangiocarcinomul i adenocarcinomul metastatic sau carcinomul colangiocelular.26,89,90 Canaliculii biliari sunt dilatai, tapetai de hepatocite maligne; uneori aceste dilataii chistice marcate realizeaz aspectul foliculilor tiroidieni. Coninutul acestora poate fi PAS pozitiv dar negativ la coloraiile cu mucicarmin i Albastru alcian. 3. Compact (solid) - apare n 5-15% din cazuri. Acest aspect este mai mult aparent, aranjamentul de
Tabelul 4 Gradele de difereniere histopatologic ale carcinomului hepatocelular.

Grad de difereniere Tip morfologic dup Edmondson i Steiner Caracteristici microscopice
Bine difereniat
Grad I/II
Cordoane hepatocitare cu 2-3 rnduri de celule hepatice care sunt de obicei de talie mai mic dect cele normale, cu atipii celulare minime i o densitate nuclear dubl fa de cea ntlnit n ficatul indemn; dispoziie arhitectural pseudoglandular i modificri steatozice frecvente. Diagnosticul diferenial cu adenomul hepatocelular n unele situaii este foarte dificil dac nu se evideniaz zone bine difereniate i dac nu se cunoate starea parenchimului hepatic adiacent. Acest aspect corespunde frecvent carcinomului hepatic de talie mic, precoce (< 2 cm). Aspectul tipic este caracterizat de dispoziia trabecular n care celulele se dispun n cordoane, n fii cu mai mult de trei iruri celulare lrgime. Celulele tumorale sunt de talie mai mare, cu citoplasma eozinofil mai abundent, nucleoli bine evideniai, comparativ cu tumorile bine difereniate. Frecvent se evideniaz structuri pseudoglandulare i trombi biliari; celule gigante tumorale pot fi observate. Acesta este cel mai frecvent aspect histopatologic evideniat n carcinomul hepatocelular avansat (>2 cm). Celulele tumorale au nuclei mai mari, hipercromatici, cu o distribuie compact (solid), cu rare sau absente trabecule sau bila. Pleomorfismul poate fi proeminent, pot fi evideniate arii cu celule fuziforme i originea hepatocelular poate fi recunoscut cu dificultate.
Moderat difereniat
Grad II/III
Slab difereniat
Gradul III/IV
135
Fig.11 Carcinom hepatocelular asociat cu hepatit cronic HVB; Coloraie hematoxilin-eozin x 200.
ngroai, arii de calcificare i canaliculi biliari cu trombi biliari endoluminali. Celulele tumorale sunt poligonale, de talie mare, cu citoplasm eozinofil, fin granular (Fig.13). n citoplasm se evideniaz numeroase incluzii: corpi palizi"(PAS - ), corpi Mallory i globi eozinofili de talii variate (PAS+/-). De obicei carcinomul hepatocelular fibrolamelar apare la ficatul necirotic, la adolesceni i aduli tineri.26,43,92,93 Prognosticul este mai favorabil dect la CHC trabecular i rezecia chirurgical a unei tumori solitare poate fi curativ.77,86,94,95 Urmtoarele modificri citologice ale CHC sunt notate: n tumorile tipice celulele componente sunt asemntoare cu hepatocitele (cu grade diferite de difereniere). Raportul nucleo-citoplasmatic este crescut; celulele sunt poligonale, cu nuclei veziculari i nucleoli proemineni. Canaliculi biliari sunt observai printre celulele tumorale.
Fig.12 Carcinom hepatocelular pseudoglandular microtrabecular (recoltat prin puncie biopsie cu ac); Coloraie hematoxilin-eozin x 200.
baz este trabecular, dar sinusoidele sunt rare datorit compresiei sau a expansiunii tumorale i apare aspectul solid.26,43 4. Schiros - se ntlnete n 1-2% din cazuri; zone cu strom fibroas abundent separnd cordoane de celule tumorale sunt frecvent evideniate dup radioterapie, chimioterapie sau infarct. Acest aspect trebuie difereniat de colangiocarcinom i/sau adenocarcinomul metastatic.26,43,91 Termenul de carcinom hepatic sclerozant este folosit pentru a evidenia un grup de tumori maligne aprute la ficatul noncirotic i asociate cu hipercalcemie.91 5. Fibrolamelar - celulele tumorale se dezvolt n platou sau mici trabecule (uneori cu aspect pseudoglandular) separate de benzi groase de colagen cu arii de hialinizare. Septuri fine colagene pot separa grupuri sau celule tumorale individuale. Intratumoral se observ mici arteriole cu pereii
Fig.13 Carcinom hepatocelular fibrolamelar; Coloraie hematoxilin-eozin x 200.
Fig.14 Carcinom hepatocelular slab difereniat, cu celule gigante; Coloraie hematoxilin-eozin x 400.
136
Se specific urmtoarele variante citologice: 1. Pleomorfic: exist mari variaii de talie celular i nuclear, form i colorabilitate. Se evideniaz celule gigante, bizare i hipercromazie nuclear. Se pierde coeziunea celular, aspectul trabecular nu este evident i producia de bil a hepatocitelor tumorale este sczut i inconstant (Fig.14). 2. Cu celule clare: tumora este compus predominant sau n totalitate din celule cu citoplasm clar datorit prezenei glicogenului (acesta nu poate fi observat la materialul recoltat postmortem datorit autolizei). Diagnosticul diferenial cu un carcinom metastatic cu celule clare (renal) este dificil dac nu se evideniaz canaliculi biliari, bil sau alfa-fetoproteina. 3. Oncocitar (de tip oncocitar): celulele componente de CHC fibrolamelar sunt de talie mare, cu citoplasm granular, intens eozinofil. Granularitatea citoplasmei este dat de numrul mare de mitocondrii (puse n eviden prin coloraia hematoxilina-acid fosfotungstic). Nucleii acestor celule sunt de talie mare, hipercromatici i au nucleoli eozinofili voluminosi. Mitozele sunt rare. Celulele de tip oncocitar pot fi vzute n CHC comun" dar numai n zone restrnse. 4. Cu celule fuziforme (pseudosarcomatos, sarcomatoid): celulele tumorale sunt fuziforme i greu de difereniat de fibrosarcom sau sarcoamele cu difereniere muscular. De obicei celule epiteliale n cantitate redus se evideniaz printre ariile pseudosarcomatoase. Denumirea de carcinosarcom i-a fost dat acestei variante. n formele slab difereniate cu grad nalt de anaplazie, diagnosticul diferenial al CHC cu colangiocarcinomul i adenocarcinomul metastatic se stabilete cu dificultate.18,23,25,89 Examenele clinic, paraclinice complementare i imunohistochimice vor transa diagnosticul. 3.2.2. Carcinomul mixt hepatocelular i colangiocarcinom (hepato-colangiocarcinomul) Este o tumor rar coninnd elemente de carcinom hepatocelular i colangiocarcinom distribuite aleatoriu i n strns conexiune.26,27,43,45,96 Componenta hepatocelular este de obicei de tip comun" dar poate fi n cazuri rare i de tip fibrolamelar. Aceast entitate tumoral trebuie difereniat de cazul n care CHC i CC apar separat n acelai ficat. Aceste tumori sunt separate una de cealalt sau apropiate (tumori de coliziune) dar elementele celulare componente niciodat nu sunt amestecate. Aceast categorie nu se va folosi pentru tumori slab difereniate, caz n care se va folosi nomenclatura specific pentru compo-
nenta epitelial recognoscibil, sau se vor denumi carcinoame nedifereniate. 3.2.3. Hepatoblastomul Este o tumor malign compus din celule asemntoare celor primitive din parenchimul hepatic cu sau fr componenta mezenchimal. Este ntlnit n copilrie cu o frecven maxim la vrsta de 1-2 ani i rar la copiii mai n vrst (Fig.15). Tumora afecteaz n special lobul drept al ficatului, are dimensiuni cuprinse ntre 3-30 cm i greutatea ntre 290-1300g.26,43,96,97 Aceast tumor difer de carcinomul hepatocelular al adultului, dei se poate ntlni la adolesceni i adulii tineri. Tipul fetal se ntlnete, de obicei, la biei cu pubertate precoce i fete cu virilizare precoce.26,27,43,98 Din punct de vedere histopatologic prezint dou componente: Componenta epitelial-cuprinde dou tipuri de celule tumorale (Fig.16): "embrionare"-mici, fusiforme, ntunecate, cu
Fig.15 Hepatoblastom, aspect macroscopic.
Fig.16 Hepatoblastom (tip epitelial, fetal), aspect microscopic; Coloraie hematoxilin-eozin x 200.
137
nuclei hipercromi i puin citoplasm, aranjate n plaje, travee, rozete sau cu pattern glandular; "fetale"-mari, cu mult citoplasm care poate fi granular sau clar n funcie de coninutul de glicogen sau lipide, organizate n trabecule nguste cu canaliculi i sinusoide. Se pot observa i: arii de carcinom hepatocelular trabecular, focare de epiteliu scuamos cu sau fr cheratinizare, spaii vasculare largi, schie de structuri glandulare amintind de ductele biliare. Componenta mezenchimal-prezint esut fibros cu grade variabile de maturaie i esut cartilaginos. Cel mai frecvent ntlnite sunt focarele osteoid-like ce conin celule epiteliale, rareori muchi neted, elemente rabdomioblastice i excepional celule ce conin melanin sau alte elemente derivate din cele trei foie embrionare. Raportul ntre componenta epitelial i mezenchimal este n funcie de gradul de maturitate al tumorii. n Tabelul 5 sunt prezentate principalele tipuri histologice de hepatoblastom i caracteristicile specifice acestora. Diagnosticul nu este dificil cnd sunt prezente ambele componente: epitelial i mezenchimal. Dac e prezent numai componenta epitelial diagnosticul se stabilete prin identificarea celulelor fetale i embrionare, ct i prin prezena hematopoiezei extramedulare. Nu se asociaz cu ciroza, dar se poate asocia cu anomalii congenitale i diverse sindroame cum sunt: absena congenital a venei porte; hemihipertrofia; sindrom Beckwith- Wiedemann; adenomatoza familial (polipoza). Din punct de vedere imunohistochimic, celulele fetale exprim alfa-fetoproteina i coriogonadotrofina, tipul fetal i embrionar - citokeratina hepatocelulara 8 i 18, citokeratina de tip ductal biliar 7 i 19 i celulele din focarele osteoid-like - vimentina, citokeratina 7, 18 i 19 (vezi Tabelul 1).
Fig.17 Adenom de ducte biliare, aspect microscopic; Coloraie van Gieson x 400.
Intratumoral se pot evidenia spaii porte dar nu i hepatocite. Diagnosticul diferenial (vezi Tabelul 6) se face cu complexele von Meyenburg, colangiocarcinomul, adenocarcinomul metastatic i colangita sclerozant.26,27,43,100-102 4.1.2. Hamartom al ductelor biliare (microhamartom, complex von Meyenburg) Este o tumor benign, format din numeroase ducte biliare dispuse ntr-o stroma fibroas abundent. Apare sub forma unor noduli multipli (cel mai frecvent) cu diametrul de 0,5 - 1 cm, n ambii lobi hepatici, subcapsular. Microscopic, stroma fibroas poate fi hialinizat, ductele prezint lumen cu contur neregulat, frecvent cu coninut biliar i de obicei cu dilataii chistice (Fig.18). Diagnosticul diferenial (vezi Tabelul 6) se face cu adenomul ductelor biliare, colangiocarcinomul, adenocarcinomul metastatic i colangita sclerozant.26,43,100,101,103
4. TUMORI ALE DUCTELOR BILIARE INTRAHEPATICE 4.1. Benigne 4.1.1. Adenomul ductelor biliare (adenom biliar, colangioadenom) Este o tumor benign, frecvent solitar, sub forma unui mic nodul subcapsular, de obicei descoperit incidental. Majoritatea au dimensiuni pn ntr-un centimetru, dar exist citate i cazuri de peste doi centimetri. Microscopic se evideniaz ntr-o strom hipercelular cu arii de hialinizare, ducte biliare cu epiteliu cubic unistratificat (Fig.17). Nu se evideniaz o capsul de delimitare.
Fig.18 Hamartom de ducte biliare, aspect microscopic; Coloraie hematoxilin-eozin x 400.
138
Tabelul 5 Clasificarea diferitelor tipuri histopatologice de hepatoblastom. HPEM - hematopoiez extramedular; DD diagnostic diferenial; CHC - carcinom hepatocelular; CK - citocheratin.
Pattern histologic (%) Tip epitelial (56%) Fetal(31%) Embrionar (19%) Trabecule cu 2-3 rnduri de celule Mic clare/ntunecate. HPEM Mare Mici Mari Minim Frecvent Variabil Minim <2 >2 Variabile >2 Cel mai bun prognostic, dar depinde de stadiu Prognostic rezervat, DD dificil cu CHC DD cu tumori cu celule mici rotunde, CK+ "Osteoblati" CK+, pronostic favorabil Suprapunere cu tumori cu celule germinale Arhitectura Raport Mitoze Nucleoli Pleomorfism N/C (10 HPF) Observaii
Plaje, t ravee, acini, pseudorozete, HPEM Trabecule cu >10 Macrotrabecular rnduri de celule Plaje laxe de celule Cu celule mici mici, uniforme, cu sau (3%) fr stromamucoida Celule oval-fusiforme; frecvent osteoid, rar Tip mixt (44%) alte elemente sarcomatoase Nonteratoid (34%) Teratoid (10%)
Variabil Variabili Cel mai Variabili mare Inalt Variabili
Minim
Tabelul 6 Diagnosticul diferenial al tumorilor solide benigne biliare intrahepatice, afeciuni ale tractului biliar i adenocarcinom (primitiv/metastatic).
Aspecte Explorare Intraoperatorie Macroscopic -loc. sbcapsular -noduli multipli -dimensiuni < 0,5 cm. 0,5 2cm. 2 cm Microscopic - Spaii porte - ducte-lumen mic/absent - bila - mucine - pleomorfism, mitoze - nucleoli proem. - Invazie vasc/limf. - Invazie parench/sin - Inf. limfocitar - stroma Hamartom de ducte biliare frecvent Frecvent Frecvent Frecvent Rar nu Localizate Nu Comun Nu Absent Nu Nu Nu Absent sclerogena Adenom de ducte biliare frecvent Frecvent f. rar comun(60%) 40% nu Incluse Tipic Absent Prezente Absent Nu Nu Nu Comun sclerogena Colangita sclerozant nu Nu Frecvent variabil Adenocarcinom rar Rar Frecvent Rar Ocazional Tipic Variabil Variabil Absent Comun Comun Da Comun Comun Rar sclerogena
Incorporate Tipic Posibil Nu Rare Moderat Nu Nu Absent sclerogena
139
4.2. Maligne 4.2.1. Colangiocarcinomul intrahepatic (carcinom al ductelor biliare, adenocarcinom hepatic) Colangiocarcinomul (CC) este o tumor malign epitelial a ductelor biliare intrahepatice. Reprezint o cincime din totalul neoplaziilor primitive hepatice.26,27,43,104 Carcinomul ductelor biliare poate aprea oriunde pe parcursul tractului biliar ntre ampula Vater i ramurile de calibru mic ale arborelui biliar intrahepatic. Din punct de vedere patologic i chirurgical, tumorile tractului biliar se mpart n intrahepatice i extrahepatice.27,43,105,106 Colangiocarcinomul intrahepatic, poate fi clasificat n patru tipuri n funcie de locul de origine:27,43,107-109 1. CC periferic are originea la nivelul ductelor biliare mici din spaiile porte i din jurul acestora 2. CC ductelor hepatice mari provine de la nivelul ductelor hepatice de calibru crescut 3. CC hilar are originea la nivelul ductelor hepatice drept, stng i/sau comun (tumora Klatskin) 4. CC intraductal papilifer care este limitat n interiorul ductelor biliare. Macroscopic se pot mpri n forme polipoide, nodulare i sclerozante (difuze) (Fig.19). Microscopic, cel mai comun aspect este acela al unui adenocarcinom microglandular cu bogat fibroz colagen stromal. Glandele tumorale au un lumen de calibru redus cu epiteliu cubic, avnd nuclei rotunzi, fr nucleoli (Fig.20,21,22). Uneori intra tumoral se evideniaz un bogat infiltrat inflamator. La nivelul polului apical celular se evideniaz o cantitate de mucin (PASAB pozitiv), variabil n funcie de gradul de difereniere histopatologic (cantitatea scade cu creterea gradului de anaplazie).110 Diagnosticul diferenial (vezi Tabelul 6, 7) este extrem de complex, aspectul microscopic n unele
Fig.20 Colangiocarcinom periferic intrahepatic, Coloraie hematoxilin-eozin x 200.
Fig.21 Colangiocarcinom periferic intrahepatic; Coloraie imunohistochimic,CEA +, x 200.
Fig.19 Colangiocarcinom, aspect macroscopic.
Fig.22 Colangiocarcinom periferic intrahepatic; Coloraie imunohistochimic,EMA +, x 100.
140
cazuri fiind similar cu: adenocarcinomul metastatic, carcinomul hepatocelular sclerozant, chistadenocarcinomul, tumorile carcinoide i hemangioendoteliomul epitelioid.104,109,111,112 Pentru anatomopatolog marea problem diagnostic o reprezint diferenierea ntre CC periferic, adenocarcinomul metastatic i carcinomul hepatocelular n formele mai slab difereniate histopatologic.90,113-120 Microscopic diferena ntre CC periferic i adenocarcinomul metastatic (n special de la nivelul vezicii biliare, pancreas, arbore biliar extrahepatic, glanda mamar) este de cele mai multe ori imposibil, n aceste cazuri diagnosticul de CC periferic este unul de excludere.26,43,90,116,117 Imunohistochimic, la ora actual, nu exist un anticorp specific pentru evidenierea CC. Exist unii anticorpi specifici folosii (vezi Tabelul 1), dar n formele slab difereniate, cu largi arii de necroz, pot aprea rezultate fals pozitive sau fals negative. Totui prin folosirea unui numr mare de anticorpi (complementari) se pot evita rezultatele false i se poate preciza diagnosticul (Fig.21,22). CC se poate dezvolta, mai rar, n chisturi solitare uniloculare, n cadrul bolii Caroli, n hamartomul ductelor biliare, n cadrul litiazei biliare intrahepatice i a angiocolitei piogene recurente.37,38,115,121,122 Pe materialul recoltat prin biopsie este dificil de efectuat diagnosticul difereniat ntre tumorile hilare i colangita sclerozant primitiv (vezi Tabelul 6). Din punct de vedere histopatologic exist mai multe variante ale colangiocarcinomului:26,43,123-126 CC mucinos (mucipar, coloid) prezint un aspect adenocarcinomatos tubular cu largi arii de mucus (extracelular) endoluminal i stromal; CC cu celule n inel cu pecete"- predomin celulele maligne cu mucus intracitoplasmatic; CC adenoscuamos - pe lng elementele glandulare maligne se evideniaz elemente celulare epidermoide scuamoase (cheratinizri i/sau puni intercelulare); CC mucoepidermoid - este similar cu carcinomul glandelor salivare, coninnd ambele tipuri epiteliale dispuse n cuiburi"; CC cu celule fuziforme (pseudosarcomatos) prezint aspectul tipic al unui CC periferic avnd zone cu celule fuziforme asemntoare fibrosarcomului; aceast variant are un comportament foarte agresiv i un prognostic mai rezervat fa de tipul clasic de CC.126-128 4.2.2. Chistadenocarcinomul biliar - vezi formaiuni tumorale chistice, chisturi neoplazice.26,42,44,129
5. ALTE TUMORI EPITELIALE 5.1. Neoplasme neuroendocrine Un neoplasm neuroendocrin este dificil de difereniat de un carcinom hepatocelular (CHC) mai ales dac se dezvolt n forma acinar sau trabecular. La aceste tumori prezena unei bogate reele vasculare i/sau arii de hialinizare stromal cu pozitivarea celular difuz imunohistochimic pentru chromogranina i/sau sinaptofizina (markeri neuroendocrini) converg spre diagnosticul de neoplasm neuroendocrin. Aceste tumori neuroendocrine sunt frecvent neoplazice, dar foarte rar se pot dezvolta primitiv intrahepatic. Unele neoplasme hepatice cum ar fi: CHC, CHC fibrolamelar i hepatoblastomul prezint focal difereniere neuroendocrin, dar nu pot fi etichetate ca tumori neuroendocrine.26,27,43,130-133 n Tabelul 7 sunt reprezentate principalele caractere clinico-patologice utile n diagnosticul diferenial al principalelor leziuni nodulare benigne i maligne hepatice.
6. TUMORI MEZENCHIMALE 6.1. Tumori vasculare benigne 6.1.1. Hemangiomul (Hemangiom cavernos, angiom) Reprezint o tumor benign bine circumscris (solitar sau multipl), cu coninut sanguin, compus din numeroase canale vasculare tapetate de celule endoteliale plate i o strom fibroas (Fig.23). Macroscopic (Fig.24) ele pot avea dimensiuni care variaz ntre civa milimetri i peste 20 cm.134-136 Un hemangiom gigant este definit la un diametru de 10 cm i peste aceast
Fig.23 Hemangiom cavernos, aspect microscopic; Coloraie hematoxilin-eozin x 200.
141
este difuz, cu telangiectazii periportale de dimensiuni variate, formate din canale vasculare cu perete subire. Hiperplazia nodular regenerativ poate fi asociat. 6.1.2. Hemangioendoteliomul infantil (angioendoteliom) Este o tumor vascular format din multiple vase sanguine tapetate de celule endoteliale proeminente, dispuse printre ducte biliare, cu o bogat strom fibroas. 90% din hemangioendotelioamele infantile sunt diagnosticate n primele 6 luni de via i afecteaz predominant pacieni de sex feminin. Cel mai frecvent tip este cel multinodular afectnd i alte organe cum ar fi: tegument, pulmoni, ganglioni limfatici, oase. Hemangioendoteliomul infantil solitar este o varietate rar, limitat la nivelul ficatului. n varianta multinodular sunt afectai ambii lobi hepatici, pe cnd n varianta solitar lobul drept este mai frecvent afectat.26,27,43,134,140 Dimensiunile variaz de obicei ntre 0,5 i 3 cm, de consisten ferm, culoare maroniu rocat i alb glbuie, cu fibroz central. Se pot evidenia calcificri i hemoragii pe suprafaa de seciune. Din punct de vedere histopatologic se evideniaz dou tipuri: tipul 1 - cel mai frecvent, reprezentnd o bogat proliferare de canale vasculare de calibru redus, tapetate de un singur strat de celule endoteliale
Fig.24 Hemangiom cavernos, aspect macroscopic. valoare.137 La aceste dimensiuni pot aprea complicaii cum ar fi: rupturile spontane, sindromul KasabachMerritt. Hemangioamele pot suferi un proces de tromboz sau o fibroz progresiv (hemangiom sclerozat) i calcificare. n cadrul acestor procese aspectul radiologic i macroscopic intraoperator poate simula o tumor metastatic hepatic.138,139 Telangiectazia hemoragic ereditar (boala OslerWeber-Rendu) poate afecta ficatul. Afectarea hepatic
Tabelul 7 Aspecte morfologice i clinice utile n diagnosticul diferenial al tumorilor benigne i maligne hepatice la adult i copil. M/F - raport masculin/feminin; durere abd. ac. - durere abdominal acut; HTP - hipertensiune portal; hem. - hemoragic; par. hep. - parenchim hepatic; AFP - alfa-fetoproteina; CO - contraceptive orale hormoni steroidieni; a.a. intran - arteriole intranodulare.
Caractere Ciroza Clinice -vrsta -M/F -prezentare Adenom Nu 30-40 ani 1:15 Hiperplazie nodular focal Nu 30-40 ani 1:6-15 CO66-95% normal 70-80% unic 75% 5cm nodular,rar hem prezent absent 1-2celule absent absent absent/rare Hiperplazie regenerativ nodular Nu 50-70 ani 1:0-1 b.tes.conj.b. limfoprolif.tox. normal Muli 0,1-4cm cenuie,hem. absent prezent 1-2celule rare absent rare Hepatoblastom Nu 1an(90%<5ani) 2:0-1 tum.abdomen 5%malf.cong. 90% crescut 70-80% unic 50%10-12cm maro,verde,necroz absent absent 2-3celule absent/rare rare/absente -normal frecvent>1 90%<1,5 ca par.hep absent prezent 1-2celule absent absent absente/rar 60-80% frecvent>1 variabil cenuie, verde absent absent tipic>3cel. prezent frecvente absente Nodul de macroreg. Da 50-60 ani 2-3:1 screening Carcinom hepatocelular Da 60-70(USA) ani 3-4:1 durere abd
durere abd.ac asimptomatic HTP
-lez.asociate CO85-90% -AFPseric Macro -nr.noduli -diametru -suprafaa -cicatrice Micro -sp.porte -platou hep. -atipii nucl. -mitoze -aa.intran. normal 70-80% unic 75%>10cm cenuie,hem. rar absent 1-2celule rare absente comun
142
proeminente, cu rare hematii endoluminal; printre canalele vasculare se evideniaz ducte biliare, central se pot evidenia largi arii cavernoase, hemoragie, tromboz, fibroz, calcificri; nu se evideniaz celule Kupffer; tipul 2 - prezint celule endoteliale cu nuclei hipercromi, pleomorfi, cu mitoze i pluristratificare celular. Majoritatea pacienilor nu se ncadreaz strict intro singura categorie, de obicei fiind dificil de stabilit cu exactitate tipul celular (se stabilete tipul predominant). Complicaiile sunt reprezentate de insuficiena cardiac congestiv i transformarea malign spre angiosarcom.141 Diagnosticul diferenial se face cu hemangiomul cavernos, angiosarcomul (frecvent tipul 2 celular) i hamartomul mezenchimatos. Pelioza hepatic (angiomatoza hepatic) Reprezint multiple caviti chistice de dimensiuni variabile (sub 5-10 mm diametru), cu coninut sanguin, netapetate de endoteliu. Apare la toate vrstele i nu are o semnificaie clinic. Este asociat frecvent cu: SIDA, consumul de steroizi anabolizani, transplantul renal, tuberculoza, afeciuni maligne.26,142,143
sarcomul metastatic este identic histopatologic cu cel primitiv hepatic. Datorit pattern-ului combinat este dificil de efectuat un diagnostic de certitudine pe un fragment de dimensiuni reduse, recoltat prin biopsie. 6.2.2. Hemangioendoteliomul epitelioid (sarcom pseudocartilaginos, sarcom vascular interstitial sclerozant) Este o tumor cu un potenial malign variabil, format din celule epitelioide i/sau celule fuziforme dezvoltate la nivelul unor vase sanguine (preexistente sau formnd noi vase). Aceast entitate tumoral se evideniaz la nivelul esutului subcutanat, pulmonului i ficatului. Hemangioendoteliomul epitelioid hepatic apare la ambele sexe (mai frecvent la pacienii de sex feminin), la vrste cuprinse ntre 19 i 86 de ani, cu o medie n jurul vrstei de 50 de ani.26,134,140,146,147 Macroscopic se evideniaz o mas tumoral nodular solitar cu mici noduli satelii afectnd ambii lobi hepatici. Dimensiunile variaz ntre 3 i 11 cm. Ficatul este mrit de volum, suprafaa extern este retractat i neregulat, pe suprafaa de seciune evideniindu-se abundent esut fibros (Fig.25). Microscopic se observ aspecte variate n cadrul aceleiai tumori. Central apare un tesut fibrocolagen dens n care se mai observ spaii porte, mici ducte biliare indemne i celule alungite fuziforme, cu citoplasm vacuolat, numite celule dendritice. La periferie se evideniaz celule epitelioide, pleomorfe, cu bogat citoplasm eozinofil, nuclei voluminoi tahicromatici cu numeroase mitoze. Multe zone tumorale au arii celulare intermediare ntre cele dou tipuri descrise (Fig.26). Stromal apare un bogat infiltrat inflamator format predominant din: limfocite, polimorfonucleare neutrofile i eozinofile. Aceast entitate tumoral nu se asociaz cu
6.2. Tumori vasculare maligne 6.2.1. Angiosarcomul (hemangiosarcom, hemangioendoteliom malign, sarcom angioblastic, sarcomul celulelor Kupffer) Este o tumor malign care apare mai frecvent la aduli, derivat din celulele endoteliale, asociat cu expunerea organismului la aciunea unor ageni chimici sau radioactivi (clorura de vinil, compui arseniai, thorotrast). Angiosarcomul hepatic este o tumor rar, dar este cea mai frecvent tumor mezenchimal malign a ficatului.26,27,144,145 Sunt mai afectai pacienii de sex masculin (M/F=3/1), vrsta de apariie cea mai frecvent fiind 50-55 ani. Macroscopic angiosarcomul hepatic apare ntr-o varietate de forme, ariile tumorale putnd fi foarte mici i difuze, sau largi i hemoragice. Astfel macroscopic angiosarcomul este mprit n 4 forme: difuz micronodular, difuz multinodular, masiv, mixt. Se evideniaz noduli subcapsulari, pe suprafaa de seciune avnd margini neregulate, cu zone solide alb cenuii, sau n formele masive un aspect cavernos cu tromboz i necroz central. Microscopic se evideniaz o proliferare malign cu celule fuziforme, cu un aspect combinat sinusoidal, cavernos, papilar i solid. Focal pot aprea celule gigante i multinucleate. Angio-
Fig.25 Hemangioendoteliom epitelioid, aspect macroscopic.
143
Fig.26 Hemangioendoteliom epitelioid, aspect microscopic; Coloraie hematoxilin-eozin x 400. ciroza i/sau cu alte boli cronice hepatice. La 1/3 din pacieni se citeaz afectarea extrahepatic prin dezvoltare multicentric sau metastazare, principalele regiuni afectate fiind: abdomenul (splina), retroperitoneul, limfoganglionii mediastinali, pulmonii i oasele.148,149 Aspectul microscopic tumoral la nivelul metastazelor este mai bogat celular dect la nivelul leziunilor hepatice, componenta cu celule fuziforme putnd fi confundat cu un leiomiosarcom. La nivelul metastazelor se evideniaz largi arii de transformare cartilaginoas i osoas. Diagnosticul diferenial se face cu: CC, carcinomul metastatic cu celule n inel cu pecete i angiosarcomul. 6.2.3. Sarcomul Kaposi Este o tumor malign cu histogenez necunoscut, caracterizat prin infiltrarea la nivelul spaiilor porte cu celule fuziforme, canale vasculare, infiltrat inflamator mononuclear i rare macrofage coninnd hemosiderina. Multe din cazurile de sarcom Kaposi cu afectare hepatic apar la pacieni cu SIDA. Leziunile tipice sunt limitate la nivelul spaiilor porte i sunt identice cu cele care apar la nivelul tegumentelor i/sau altor esuturi.26,140
Fig.27 Pseudotumor inflamatorie, aspect macroscopic. plasmocite policlonale. Dimensiunile variaz de la civa centimetri pn la 25 cm, cu localizare preferenial la nivelul lobului drept hepatic.26,27,53,150 Pe suprafaa de seciune aspectul este fin granular, cu o coloraie glbuie (Fig.27). Parenchimul hepatic adiacent este indemn. Microscopic, central se observ esut fibrocolagen dens, iar la periferie numeroase celule fuziforme, macrofage, limfocite i plasmocite; intratumoral se evideniaz spaii porte, ducte biliare i resturi de parenchim hepatic atrofic. Diagnosticul diferenial se face cu afeciuni benigne i maligne cum ar fi: abces, pseudochist traumatic, limfom i sarcom cu celule fuziforme (histiocitom fibros malign mai frecvent).150,151
7.2. Tumori ale esutului adipos Tumorile benigne hepatice compuse din celule adipoase sunt foarte rare i includ: lipomul (tipul pur), hibernomul (compus din adipocite distincte specifice) i tipurile compuse: angiolipomul (cu component vascular), angiomiolipomul (cu component muscular neted) i mielolipomul (cu hematopoieza extramedular). Aceste tumori de obicei nu sunt clinic manifeste i se descoper accidental radiologic sau intraoperator. Nu exist o afectare predilect pe sexe i vrsta de apariie este cuprins ntre 24-70 de ani.26,27,134,140,152 Macroscopic acestea sunt tumori solitare, ovoide, bine circumscrise, nencapsulate, dezvoltate de obicei pe un ficat indemn, cu dimensiuni cuprinse ntre 1-20 cm (pot fi pediculate). Microscopic lipoamele sunt formate din adipocite de talii diferite, hibernoamele conin adipocite brune de talie mare cu citoplasm granular i calcificri focale. Angiomiolipomul este format din adipocite, celule musculare netede fuziforme sau epitelioide (pozitive imunohistochimic la desmin, actin de muchi neted,
7. ALTE TUMORI BENIGNE MEZENCHIMALE 7.1. Pseudotumora inflamatorie (tumora inflamatorie miofibroblastic, granulom plasmocitar) Este o formaiune tumoral nodular, solitar sau multipl, bine circumscris (poate fi ncapsulat), format din esut fibros cu numeroase miofibroblaste, bogat esut inflamator format predominant din
144
HMB-45=marker melanocitar) i numeroase vase cu perei ngroai.152 Diagnosticul diferenial se va face cu pseudolipomul hepatic (pseudolipomul capsulei Glisson), acesta fiind o tumor rar, bine ncapsulat, nconjurat de abundent esut fibros, localizat la nivelul capsulei Glisson. Steatoza focal hepatic (steatoza macrovezicular acinar) poate fi unic sau multipl i greu de difereniat macroscopic i/sau ecografic, radiologic de un lipom sau o tumor metastatic. Microscopic se evideniaz hepatocite cu steatoza macrovezicular i nu adipocite.153 Rezecia chirurgical a acestor formaiuni este necesar pentru precizarea diagnosticului, dar nu se citeaz pn acum nici un caz de transformare malign.
8.2. Fibrosarcomul i histiocitomul fibros malign Fibrosarcomul este o tumor malign cu celule fuziforme cu dispoziie fasciculat avnd origine fibroblastic. Este destul de dificil de stabilit cu precizie (chiar imunohistochimic si electronomicroscopic) histogeneza celular.26,43,140 Histiocitomul fibros malign este o entitate relativ nou i se definete ca o proliferare tumoral mezenchimal cu celule fuziforme aranjate ntr-un pattern storiform.26,43,140 Macroscopic sunt tumori nodulare de talie mare, 10-20 cm diametru, cu arii hemoragice de necroz i cu degenerescen chistic pe suprafaa de seciune. Microscopic fibrosarcoamele nu prezint diferene mari de talie celular i au activitate mitotic redus. n cazul fibrosarcoamelor bine diferentiate, diagnosticul diferential cu fibroamele benigne este extrem de dificil. Histiocitoamele fibroase maligne prezint marcat variaie de talie i form nuclear. n diagnosticul diferenial trebuie luat n considerare histiocitomul fibros malign metastatic.
7.3. Nodulii solitari (fibrotici) sclerozani Au dimensiuni variabile, cuprinse ntre 0,2 i 2,5 cm, fiind localizai sub marginea anterioar a ficatului. Microscopic se observ o arie de necroz central nconjurat de o capsul fibro-elastic hialinizat. Majoritatea acestor noduli par s fie hemangioame sclerozate, totui acest grup este mai heterogen cuprinznd infecii (parazii, granuloame), traumatisme, hamartoame de ducte biliare hialinizate i noduli benigni hepatocelulari degenerai.140,154,155 Radiologic aceti noduli pot simula metastaze carcinomatoase hepatice.
8.3. Leiomiosarcomul Leiomiosarcomul primitiv hepatic este o tumor malign rar, cu celule fuziforme derivate din elementele celulare musculare netede intrahepatice (se presupune ca acestea provin de la nivelul ductelor biliare i/sau vaselor sanguine). Macroscopic dimensiunile variaz ntre 6-35 cm, sunt tumori solitare (localizate de obicei n lobul drept), alb cenuii cu largi arii hemoragice i de necroz pe suprafaa de seciune. Se observ mici noduli satelii n jur. Microscopic se evideniaz o proliferare dens cu celule fuziforme, cu nuclei tahicromatici cu capetele rotunjite, cu numeroase mitoze (Fig.28). Focal apar
8. ALTE TUMORI MALIGNE MEZENCHIMALE 8.1. Sarcomul nedifereniat (sarcom embrionar, mezenchimom malign, fibromixosarcom) Este o tumor cu grad nalt de malignitate afectnd n principal copiii cu vrste cuprinse ntre 6-10 ani. Macroscopic este o tumor nodular cu dimensiuni cuprinse ntre 7-20 cm, pe suprafaa de seciune cu largi arii hemoragice, de necroz, cu dilataii chistice, cu un coninut gelatinos brun rocat. Microscopic se evideniaz o proliferare difuz cu celule fuziforme embrionare de talie mic, avnd nuclei hipercromi fr nucleoli, cu numeroase mitoze i o abundent strom mixoid.26,140 Diagnosticul diferenial se face cu histiocitomul fibros malign, hamartomul mezenchimatos i un fragment recoltat prin biopsie poate preta la confuzii cu un fibrosarcom sau un leiomiosarcom.
Fig.28 Leiomiosarcom hepatic, aspect microscopic; Coloraie van Gieson x 100.
145
celule gigante. Diagnosticul diferenial al tumorilor cu celule fuziforme hepatice presupune n primul rnd excluderea unei metastaze (retroperitoneu, uter, tub digestiv, pulmon).140,156,157 Alte tumori primitive hepatice cu care se face diagnosticul diferenial sunt: fibrosarcomul, histiocitomul fibros malign, carcinomul hepatocelular i colangiocarcinomul cu celule fuziforme.
8.4. Rabdomiosarcomul (rabdomiosarcomul botrioid) Este o tumor malign format din celule primitive cu caractere celulare musculare striate (striaii celulare transversale i proteine specifice: actina, miozina, mioglobina). Majoritatea rabdomiosarcoamelor hepatice apar la copii i sunt derivate de la nivelul structurilor biliare. Macroscopic apar ca mase polipoide intraductale, alb cenuii, friabile, cu spaii chistice pe suprafaa de seciune. Microscopic se evideniaz o proliferare difuz cu rabdomioblaste cu citoplasm abundent eozinofil, nucleu excentric hipercromatic. Ocazional se observ celule cu striaii transversale. Diagnosticul diferenial se face cu sarcomul nedifereniat ale crui celule tumorale nu prezint pozitivitate imunohistochimic pentru actin, desmin, mioglobin, miozin.26,43,140,158
Fig.29 Limfom hepatic primitiv, aspect macroscopic (pies de necropsie).
8.5. Alte tipuri de sarcoame Diferite alte tipuri de tumori mezenchimale maligne primitive hepatice cum ar fi: osteosarcomul, schwanomul malign, melanomul malign, hemangiopericitomul, au fost citate, dar sunt extrem de rare.26,140,159,160 Fig.30 Limfom hepatic primitiv, aspect microscopic; Coloraie hematoxilin-eozin x 400. infiltrare difuz a spaiilor porte, ductelor biliare i sinusoidelor cu histiocite Langerhans (natura lor fiind confirmat prin pozitivarea imunohistochimoc la anticorpii S-100). Asociat se evideniaz eozinofile, limfocite, plasmocite, celule gigante multinucleate i mici granuloame. Diagnosticul diferenial cu colangita sclerozant primitiv este dificil pe fragmentele recoltate prin puncie biopsie. Ficatul de asemenea poate fi afectat n cadrul histiocitozei cu masiv limfadenopatie (boala Rosai-Dorfman) aspectul microscopic evideniind o bogat proliferare histiocitar (la nivelul sinusoidelor i spaiilor porte) cu marcat leuco i eritrofagocitoz.
8.6. Limfomul primitiv hepatic i alte afeciuni hematologice n aceast categorie vom specifica doar situaiile n care singurul organ afectat este ficatul (Fig.29,30). Un numr semnificativ de limfoame non-Hodgkiniene primitive hepatice au fost comunicate.26,43,140,161-164 Majoritatea apar la pacieni aduli, unele la cei cu SIDA. Cele mai multe sunt limfoame difuze cu celule de talie mare i se presupune c provin din celulele limfoide existente n spaiile porte. Sunt mai frecvente cele cu celule de tip B dect cele cu celule de tip T, infiltratele limfoide distrugnd treptat parenchimul hepatic pe care l invadeaz formnd mase nodulare. Mai multe tipuri de histiocitoze afecteaz primitiv ficatul. Histiocitoza cu celule Langerhans prezint o
9. TUMORI METASTATICE HEPATICE Ficatul este frecvent sediul metastazelor de origine epitelial i/sau mezenchimal provenite de la alte esuturi din organismul uman.165, 166 Cele epiteliale sunt mult mai frecvente, uneori distincia dintre o tumor
146
primitiv hepatic i o metastaz fiind extrem de dificil, n unele cazuri chiar prin folosirea unor tehnici sofisticate sau a unei necropsii, originea exact tumoral nu poate fi determinat (Fig.31, 32, 33). Metastazele hepatice se dezvolt cel mai frecvent pe cale vascular (sanguin sau limfatic) i mult mai rar prin nsmnarea din fluidul peritoneal. Originea primitiv poate fi ocult. Cele mai frecvente metastaze hepatice apar de la nivelul tractului digestiv, pancreasului, glandei mamare i pulmonului.167-171 Sindroamele produse de tumorile metastatice depind de factori variai, incluznd sediul i tipul tumorii primitive, numrul i localizarea metastazelor intrahepatice i gradul de afectare hepatic. Metastazele sunt frecvent decelate la pacieni asimptomatici cu tumori primitive cunoscute, n cursul evoluiei bolii. Majoritatea metastazelor hepatice care prezint simptome n momentul decelrii se ntlnesc n stadii foarte avansate, cu prognostic rezervat. Metastazele de la nivelul ficatului sunt foarte rar tumori solitare. Tipic ele apar ca multiple mase tumorale nodulare, neregulate, distribuite difuz n ambii lobi. Parenchimul hepatic nconjurator este de obicei indemn. O tumor care apare ntr-un ficat cirotic este cel mai probabil un carcinom hepatocelular primitiv. Metastazele hepatice cresc n timp n dimensiuni producnd o marcat hepatomegalie care deplaseaz restul viscerelor abdominale. Frecvent n centrul nodulilor tumorali metastatici apar arii de necroz dndu-le un aspect chistic. Retraciile i cicatricile nconjurtoare pot produce o deprimare la nivelul suprafeei hepatice care apare frecvent la metastazele de la neoplasmul de colon i ajut n cadrul diagnosticului diferenial macroscopic cu tumorile primitive hepatice. Reaciile desmoplazice stromale pot da multor metastaze consisten ferm, dur. Ocazional anumite tumori, n mod special metastaze de la nivelul glandei mamare, se rspndesc difuz la nivelul sinusoidelor fr s formeze noduli distinci i pot s nu fie vizibile i deci recunoscute, macroscopic. Adenocarcinomul hipersecretant mucipar (coloid) are o aparen vscoas, lucioas pe suprafaa de seciune, carcinomul epidermoid scuamos este albcenuiu, fin, granular; melanomul are culoarea brunnegricioas. Metastazele, microscopic, sunt frecvent identice cu tumora primitiv. Dac tumora primitiv este cunoscut i a fost excizat sau biopsiat, compararea imaginilor microscopice confirm c tumora hepatic este o metastaz. Metastazele de adenocarcinom de la nivelul pancreasului, ductelor biliare extrahepatice, veziculei biliare i tubului digestiv (esofag, stomac, intestin subire) sunt aproape imposibil de difereniat de colan-
Fig.31 Metastaz hepatic de carcinom folicular tiroidian; Coloraie hematoxilin-eozin x 400.
Fig.32 Adenocarcinom microglandular bine difereniat metastazat de la un neoplasm primitiv gastric. Coloraie hematoxilin-eozin x100.
Fig.33 Adenocarcinom tubular bine difereniat metastazat de la un neoplasm primitiv de colon. Coloraie hematoxilin-eozin x40.
147
giocarcinomul primitiv intrahepatic.90, 116, 117, 120, 169-173 Neoplasmul de colon metastatic de obicei reproduce aspectul microscopic al tumorii primitive realiznd aspectul unui adenocarcinom cu glande tubulare largi, cu epiteliu cilindric nalt i nuclei tahicromatici (majoritatea sunt pozitive imunohistochimic la CK 20 i negative pentru CK 7). Unele metastaze au un aspect microscopic specific: limfomul Hodgkin, limfomul non- Hodgkin, carcinomul cu celule mici, n bob de ovz pulmonar i melanomul malign. Melanomul malign poate produce metastaze hepatice la muli ani dup excizia tumorii primitive. Tumorile pigmentate, brun-negricioase, sunt frecvent facil de identificat, dar uneori pigmentul melanic poate fi confundat cu pigmentul biliar i se poate pune diagnosticul incorect de carcinom hepatocelular. n melanoamele acromice celulele epitelioide de talie mare, cu citoplasm eozinofil i nuclei proemineni cu largi nucleoli, pot sugera un carcinom hepatocelular primitiv. Un diagnostic de certitudine, n aceste situaii, se poate face imunohistochimic. Metastazele de carcinom renal cu celule clare sunt greu de difereniat de carcinomul primitiv hepatocelular, varianta cu celule clare. Carcinoidul i alte tumori neuroendocrine sunt frecvent metastatice dar uneori pot fi primitive. Imunohistochimia este util n identificarea originii celulare, cum ar fi: antigenul specific prostatic (PSA) pentru adenocarcinomul de prostat, tireoglobulina pentru carcinomul folicular tiroidian,174 citocheratina 20 pentru tumorile tubului digestiv, HMB-45 i S-100 pentru melanomul malign.
9. Hall P, Gormley BM, Jarvis LR, et al. A staining method for the detection and measurement of fat droplets in hepatic tissue, Pathology 12:605, 1980. 10. Terriff BA, Gibney RG, Scudamore CH: Fatality from fineneedle aspiration biopsy of a hepatic hemangioma, A J R 154:203-204, 1990. 11. Ferrell LD, Roberts JP: Liver. In : Intraoprative consultations in surgical pathology. Ranchod M, ed. Pathology: State of the Art Reviews 3:367-377, 1996. 12. Snover DC: Technical aspects of the evaluation of liver biopsies. In: Snover DC, ed. Biopsy diagnoses of liver disease. Williams & Wilkins: Baltimore 2: 23, 1992. 13. Yu CC- W, Filipe M. Update on proliferation associated antibodies applicable to formalin fixed paraffin embedded tissue and their application. Histochem J 25:843-53, 1993. 14. Frias-Hidvegi D: Guides to clinical aspiration biopsy: liver and pancreas. New York: Igaku-Shoin, 1988, 78. 15. Anthony PP, Ramani P: Endothelial markers in malignant vascular tumors of the liver: superiority of QB-END/10 over von Willebrand and Ulex europaeus agglutinin I, J Clin Pathol 44:29, 1991. 16. Traweek ST: The human hematopoietic progenitor cell antigen (CD 34) in vascular neoplasia, Am J Clin Pathol 96:25, 1991. 17. Chastonay P, Hurlimann J: Characterization of different amyloids with immunological techniques, Pathol Res Pract 81:657, 1986. 18. Ganjei P, Nadji M, Albores-Saavedra J et al. Histologic markers in primary and metastatic tumors of the liver. Cancer 62:1994-1998, 1988. 19. Hsu S M,Raine L, Franger H : The use of antiavidin antibody and avidin-biotin-peroxidase complex in immunoperoxidase technics. Am J Clin Pathol 75:816-821, 1981. 20. Hurlimann J, Gardiol D: Immunohistochemistry in the differential diagnosis of liver carcinomas. Am J Surg Pathol 15:280-288, 1991. 21. Garcia RL, Coltrera MD, Gown AM. Analysis of proliferative grade using anti- PCNA/cyclin monoclonal antibodies in fixed, embedded tissues. Am J Pathol 135:733-739, 1989. 22. van Eyken P, Desmet VJ: Cytokeratins and the liver. Liver 13:113-122, 1993. 23. Duval JV, Savas S, Banner BF: Expression of cytokeratins 7 and 20 in carcinomas of the extrahepatic biliary tract, pancreas and gallbladder. Arch Pathol Lab Med 124:1196-1200, 2000. 24. Fisher HP, Altmannsberger M, Weberk et al: Keratin polypeptides in malignant epithelial liver tumors: differential diagnostic and histogenetic aspects. Am J Pathol 127:530-537, 1987. 25. Leong AS, Sormunen RT, Tsui WM, Liew CT: Hep Par 1 and selected antibodies in the immunohistological distinction of hepatocellular carcinoma from cholangiocarcinoma, combined tumours and metastatic carcinomas. Histopathology 33:318-324, 1998. 26. Ishak KG, Anthony PP, Sobin LH. Histological Typing of Tumours of the Liver.2nd.edn.1994.Springer-Verlag. 27. Anthony PP. Tumours and tumour-like lesions of the liver and biliary tract: aetiology, epidemiology and pathology. In: MacSween RNM, Burt AD, Portman BC, et al, eds: Pathology of the liver, 4th ed. Churchilln Livingstone, 2002, 711-777. 28. Witzleben CL. Cystic diseases of the liver.In: Zakim D, Boyer TD, eds. Hepatology: a text book of liver disease, 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1996, 1630-1649. 29. De Cock KM, Reynolds TB. Amebic and pyogenic liver abscess. In: Schiff L, Schiff ER, eds. Diseases of the liver, 7th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1993, 1320-1337.
BIBLIOGRAFIE
1. Krauer CM: Percutaneous biopsy of the liver as a
procedure for outpatients, Gasterology 74:101, 1978. 2. Ishak KG,Schiff ER, Schiff L: Needle biopsy of the liver in Schiff L,Schiff ER, ed: Diseases of the liver, ed 6, Philadelphia 1987, Lippincott. 3. Stocker JT: An approach to handling pediatric liver tumors, Am J Surg Pathol 109: S 67-72, 1998. 4. Maharaj B, Maharaj JR, Lear WP, et al: Sampling variability and its influence on the diagnostic yeld of percutaneous nedle biopsy of the liver, Lancet 523-525, 1986. 5. Silverman I: A new biosy needle, Am J Surg 40: 671-672, 1938. 6. Menghini G: One-second needle biosy of the liver, Gastroenterology 35: 190-199, 1958. 7. Chi EY, Smuckler EA: A rapid method for processing liver biopsy specimens for 2 m sectioning, Arch Pathol Lab Med 100:457, 1976. 8. Shikata T, Uzawa T, Yoshiwara N, et al: Stainig methods of Australia antigen in paraffin section: detection on cytoplasmic inclusion bodies, Jpn J Exp Med 44: 25, 1974.
148
30. Frey CF, Zhu Y, Suzuki M, et al. Liver abscess. Surg Clin North Am 69:259-271, 1989. 31. Karhunen PJ, Penttila A, Liesto K, et al. Benign bile duct tumors, nonparasitic liver cysts and liver damage in males. J Hepatol 2: 89-99, 1986. 32. Nigam P, Gupta AK, Kapoor KK, et al. Cholestasis in amoebic liver abscess. Gut 26:140-145, 1985. 33. Seydel KB, Stanley SL. Entamoeba histolytica induces host-cell death in amebic liver abscess by a non-Fas-dependent, nontumour necrosis alpha-dependent pathway of apoptosis. Infect Immun 66: 2980-2983, 1998. 34. Hira PR, Lindberg LG, Francis I, et al. Diagnosis of cystic hydatid disease: role of aspiration cytology. Lancet 2:655-657, 1988. 35. Wilson JF, Rausch RL, Wilson FR. Alveolar hydatid disease. Review of the surgical experience in 42 cases of active disease among Alaskan eskimos. Ann Surg 221:315-323, 2000. 36. Wheeler DA, Edmondson HA. Cystadenoma with mesenchymal stroma in the liver and bile ducts. A clinicopathologic study of 17 cases, 4 with malignant change. Cancer 56:1434-1445, 1985. 37. Willis RA. Carcinoma arising in congenital cysts of the liver. J Pathol Bacteriol 55:492-495, 1943. 38. Fozard JBJ, Wyatt JI, Hall RI. Epithelial dysplasia in Carolis disease. Gut 30:1150-1153, 1989. 39. Unger PD, Thung SN, Kaneko M. Pseudosarcomatous cystadenocarcinoma of the liver. Hum Pathol 18:521-523, 1987. 40. Bayraktar Y, Balkanci F, Kayhan B, et al. Congenital hepatic fibrosis associated with cavernous transformation of the portal vein. Hepatogastroenterology 44:1588-1594, 1997. 41. Manivel JK, Pettinato G, dAmore ESG, Mesenchymal hamartoma of the liver: Immunohistochemical and ultrastructural study of 8 cases. Lab Invest 64:93A, 1991. 42. Lauwers GY, Grant LD, Donnelly WH, et al. Hepatic undifferentiated (embryonal) sarcoma arising in a mesenchymal hamartoma. Am J Surg Pathol 21:1248-1254, 1997. 43. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA:Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1988. 44. Woods GL.Biliary cystadenocarcinoma: case report of hepatic malignancy originating in benign cystadenoma. Cancer 47:2936-2940, 1981. 45. Wanless I. Terminology of nodular lesions of the liver. Hepatology 25:983-993, 1995. 46. Reddy KR, Schiff ER. Approach to a liver mass. Semin Liver Dis 13: 423-435, 1993. 47. Flejou J-F, Barge J, Meniu Y, et al. Liver adenomatosis: an entity distinct from liver adenoma? Gastroenterology 89:1132-1138, 1985. 48. Edmundson HA, Reynolds TS, Henderson B, et al. Liver cell adenoma associated with use of oral contraceptives. N Engl J Med 294:470-472, 1976. 49. Tao L. Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and hepatocellular carcinoma: cytomorphology and mechanism of malignant transformation. Cancer 68: 341-347, 1991. 50. Soe KL, Soe M, Gluud C. Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids. Liver 12:73-79, 1992. 51. Ferrell L. Malignant liver tumors that mimic benign lesions: analysis of five distinct lesions. Semin Diagn Pathol 12:64-76, 1995.
52. Foster JH, Berman MM. The malignant transformation of liver cell adenomas. Arch Surg 129:712-717, 1994. 53. Zurac S, Herlea V, Frunza E, et al. Focal nodular hyperplasia of the liver (three cases report). Ann Fundeni Hospital 2:209-215, 1997. 54. Nakanuma Y, Ohta G, Sasaki K. Nodular regenerative hyperplasia of the liver associated with polyarteritis nodosa. Arch Pathol Lab Med 108:133-135, 1984. 55. Wanless IR. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology 11: 787-797, 1990. 56. Steiner PE. Nodular regenerative hyperplasia of the liver. Am J Pathol 35:943-953, 1959. 57. Furnuya K, Nakamura M, Yamamoto Y, et al. Macroregenerative nodule of the liver: a clinicopathologic study of 345 autopsy cases of chronic liver disease. Cancer 61:99-105, 1988. 58. Hytiroglou P, Theise ND, Schwartz M, et al. Macroregenerative nodules in a series of adult cirrhotic liver explants : issues of classification and nomenclature. Hepatology 21:703-708, 1995. 59. Theise N. Macroregenerative (dysplastic) nodules and hepatocarcinogenesis: theoretical and clinical considerations. Semin Liver Dis 15:360-371, 1995. 60. Anthony PP, Vogel CI, Barker LF. Liver cell dysplasia: a premalignant condition. J Clin Pathol 26:217-223, 1973. 61. Kondo Y. Pathology of early hepatocellular carcinoma and preneoplastic lesions in the liver. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver Cancer. New York Churchill Livingstone, 1997, 135-153. 62. Borzio M, Bruno S, Roncalli M, et al. Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterol 108:812-817, 1995. 63. LeBail B, Bernard PH, Carles J, et al. Prevalence of liver cell dysplasia and association with HCC in a series of 100 cirrhotic liver explants. J Hepatol 27:835-842, 1997. 64. Su Q, Benner A, Hofmann WJ, et al. Human hepatic preneoplasia: phenotypes and proliferation kinetics of foci and nodules of altered hepatocytes and their relationship to liver cell dysplasia. Virchows Arch 431:391-406, 1997. 65. Lee RG, Tsamandas AC, Demetris AJ. Large cell change (liver cell dysplasia) and hepatocellular carcinoma in cirrhosis: matched case-control study, pathological annalysis, and pathogenic hypothesis. Hepatology 26:1415-1422, 1997. 66. Watanabe S, Okita K, Harada T, et al. Morphologic studies of liver cell dysplasia. Hum Pathol 51:2197-2205, 1983. 67. Deugnier YM, Charalambous P, Le Quilleuc D, et al. Preneoplastic significance of iron-free foci in genetic hemochromatosis: a study of 185 patients. Hepatology 18:1363-1369, 1993. 68. Bianchi L. Glycogen storage disease I and hepatocellular tumors. Eur J Pediatr 152(suppl):S63-70, 1993. 69. Bannasch P, Jahn UR, Hacker HJ, et al. Focal hepatic glycogenosis: a putative preneoplastic lesion associated with neoplasia and cirrhosis in explanted human livers. Int J Oncol 10: 261-268, 1997. 70. Ferrell L, Wright T, Lake J, et al. Incidence and diagnostic features of macroregenerative nodule vs small hepatocellular carcinoma in cirrhotic livers. Hepatology 16:1372-1381, 1992. 71. Mion F, Grozel L, Boillot O, et al. Adult cirrhotic liver explants: precancerous lesions and undetected small hepatocellular carcinomas. Gastroenterology 111:1587-1592, 1996.
149
72. Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 15:948-963, 1992. 73. Edmondson HA, Steiner PE: Primary carcinoma of the liver: a study of 100 cases among 48900 necropsies. Cancer 7:462-503, 1954. 74. Anthony PP: Primary carcinoma of the liver: a study of 282 cases in Ugandan Africans. J Pathol 110:37, 1973. 75. Bathe OF, Scudamore CH, Caron NR, et al. Resection of hepatocellular carcinoma. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver Cancer. New York Churchill Livingstone 511-535, 1997. 76. Collier J, Sherman M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepatology 27:273-278, 1998. 77. Stuart K, Anand A, Henkins R. Hepatocellular carcinoma in the United States: pronostic features, treatment outcome, and survival. American cancer Society 77:2217-2222, 1996. 78. Kojiro M, Sugihara S, Nakashima O. Pathomorphologic characteristics of early hepatocellular carcinoma. Gann Monogaph on Cancer Research 38:29-37, 1991. 79. Beasley R. Hepatitis B virus: the major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 61:1942-1956, 1988. 80. Kojiro M. Pathology of early hepatocellular carcinoma progression from early to advanced. Hepato Gastroenterology 45:1203-1205, 1998. 81. Ishak KG. Hepatic neoplasms associated with contraceptive and anabolic steroids. In: Lingerman CH, ed. Carcinogenic hormones: Recent results in cancer research. New York: Springer-Verlag 73-128, 1979. 82. Smoron G, Battifora H. Thorotrast-induced hepatoma. Cancer 30:1252-1259, 1972. 83. London W. Primary hepatocellular carcinoma etiology, pathogenesis, and prevention. Human Pathology 12:1085-1097, 1981. 84. American Joint Comittee on Cancer. Liver. In: Cancer staging manual, 5 th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 97-101, 1997. 85. Zanconati F. Small cell carcinoma of the liver: a hitherto unreportedvariant of hepatocellular carcinoma. Histopathology 29:449-453, 1996. 86. Hamazaki K, et al. Surgical treatment for hepatocellular carcinoma (HCC) 3 cm or less than 3 cm in diameter. Hepatogastroenterology 6:485-588, 1992. 87. Yamasaki S, et al. Choice of treatments for small hepatocellular Craig JR. Fibrolamellar carcinoma: clinical and pathologic features. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver Cancer. New York Churchill Livingstone, 1997, 255-262. 88. Wakasa K, et al. Pathological study of small
93. Berman M, Libbey N, Foster J. Hepatocellular carcinoma: polygonal cell type with fibrous stroma an atypical variant with a favorable prognosis. Cancer 46:1448-1455, 1980. 94. Scoazec J-Y, Flejou J-F, DErrico A, et al. Fibrolamellar carcinoma of the liver: composition of the extracellular matrix and expression of cell-matrix and cell-cell adhesion molecules. Hepatology 24:1128-1136, 1996. 95. Craig JR. Fibrolamellar carcinoma: clinical and pathologic features. In: Okuda K, Tabor E, ed. Liver cancer, New York Churchill Livingstone, 1997, 255-262. 96. Goodman ZD, Ishak KG, Langloss JM, et al. Combined hepatocellular - cholangiocarcinoma: a histologic and immunohistochemical study. Cancer 55:124-135, 1985. 97. Harada T, Matsuo K, Kodama S, et al. Adult hepatoblastoma: case report and review of the literature. Aust NZ Surg 65: 686-688, 1995. 98. Stocker JT, Conran RM. Hepatoblastoma. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver Cancer. New York Churchill Livingstone, 1997, 263-278. 99. Ruck P, Harms D, Kaiserling E. Neuroendocrine differentiation in hepatoblastoma: an immunohistochemical investigation. Am J Surg Pathol 14:847-855, 1990. 100. Craig JR. Pseudoneoplastic lesions of the liver and biliary tree. In: Wick MR, Humphrey PA, Ritter JR, eds. Pathology of pseudoneoplastic lesions. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997, 157-182. 101. Nakanuma Y. Non neoplastic nodular lesions in the liver. Pathol Int 45:703-714, 1995. 102. Allaire GS, Rabin L, Ishak KG, et al. Bile duct adenoma: a study of 152 cases. Am J Surg Pathol 12:708-715, 1988. 103. Lev-Toaff AS, Bach AM, Wechsler RJ. The radiogaphic and pathologic spectrum of biliary hamartomas. A J R 165:309-313, 1995. 104. Altaee MY, Johnson PJ, Farrant JM et al: Etiologic and clinical characteristics of peripheral and hilar cholangiocarcinoma. Cancer 68:2051-2055, 1981. 105. Adam A, Benjamin IS: The staging of cholangiocarcinoma Clinical Radiology 46:299-303, 1992. 106. Weinbren K, Mutum SS: Pathological aspects of cholangiocarcinoma. J Pathol 139:217-238, 1983. 107. Chu K-M, Lai ECS, Al-Hadeedi S et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Surg 21:301-306, 1997. 108. Hamrick-Turner J, abbitt Pl, Ros PR: Intrahepatic cholangiocarcinoma: MR appearance Am J Roentgenol 158:77-79, 1992. 109. Nakajima T, Kondo Y, Miyazzaki M, et al. A histopathologic study of 102 cases of intrahepatic cholangiocarcinoma: histologic classification and modes of spreading. Hum Pathol 19:1228-1234, 1988. 110. Chou ST, Chan CW, Ng WL: Mucin histochemistry of human cholangiocarcinoma. J Pathol 118:165-170, 1976. 111. Nakajima T, Kondo Y: A clinicopathologic study of intrahepatic cholangiocarcinoma containing a component of SCC. Cancer 65:1401-1404, 1990. 112. Nakanuma Y, Hoso M: Clinical and pathologic features of cholangiocarcinioma. In: Okuda K, Tarber E eds. Liver cancer. New York: Churchill Livingstone, 1997, 279-290. 113. Maeda T, Adachi E, Kajiyama K, et al: Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: proposed criteria according to cytokeratin expression and analysis of clinicopathologic features. Hum. Pathol 26:956-964, 1995.
hepatocellular carcinoma: frequency of their invasion. Virchows Archives A Pathologic Anatomy and Histopathology 407: 259-270, 1985. 89. Kondo Y, Nakajima T. Pseudoglandular hepatocellular carcinoma: a morphogenetic study. Cancer 60:1032-1037, 1987. 90. Balaton AJ, Nehama-Sibony M, Gotheil C et al: Distinction between hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and metastatic carcinoma based on immunohistochemical staining for carcinoembrionic antigen and for cytokeratin 19 on paraffin sections J Pathol 156: 305-10, 1988. 91. Omata M, Peters R, Tatters D. Sclerosing hepatic carcinoma: relationship to hypercalcemia. Liver 1:33-49, 1981. 92. Burgart L, Martinez C, Batts K. Fibrolamellar hepatoma: importance of using a strict definition. Modern Pathology 7:129A, 1994.
150
114. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA et al: Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar and distal tumors. Ann Surg 224:463-475, 1996. 115. Ohashi K, Nakajima Y, Tsutsumi M et al : Clinical Characteristics and proliferating activity of intrahepatic cholangiocarcinoma J Gastroenterol & Hepatol 9:442-446, 1994. 116. Popescu I, Ciurea S, Herlea V et al: Peripheral cholangiocarcinoma. A four-year experience in a hepatobiliary unit. Rom J Gastroenterol 1:15-23, 1999. 117. Herlea V, Popescu I, Zurac S, et al. Diagnostic difficulties in peripheral cholangiocarcinoma. Ann Fundeni Hospital 2:134-140, 2001. 118. Rosai J : Ackermans Surgical Pathology, 8th ed.vol2, St.Louis: Mosby Year Book,1996, 1543-1614. 119. Scheuer PJ, Liver biopsy interpretation, 4th ed. WB Saunders, 1988, 159-160. 120. Shimonishi T, Miyazaki K, Nakanuma V: Cytokeratin profile relates to histological subtypes and intrahepatic location of cholangiocarcinoma and primary sites of metastatic adenocarcinoma of liver. Histopathology 37:55-63, 2000. 121. Terada T, Kida T, Nakanuma Y et al : Extensive portal tumor thrombi with portal hypertension in an autopsy case of intrahepatic cholangiocarcinoma Am J Gastroenterology 87:1513-1518, 1992. 122. Terada T, Kida T, Nakanuma Y et al: Intrahepatic cholangiocarcinomas associated with nonbiliary cirrhosis. A clinicopathologic study. J Clin. Gastroenterol 18:335-342, 1994. 123. Maeda T, Takenaka K, Taguchi K, et al. Adenosquamous carcinoma of the liver. Cancer 80:364-371, 1997. 124. Nakajima T, Kondo Y: Well differentiated cholangiocarcinoma. Diagnostic significance of morfologic and immunohistochemical parameters. Am J Surg Pathol 13:569-573, 1989. 125. Nimura Y, Hayakawa N, Kamiya J, et al. Hilar cholangiocarcinoma surgical anatomy and curative resection. J Hepat Bil Pancr Surg 2:239-248, 1995. 126. Capizzi PJ, Rosen CB, Nagorney DM: Intermitent jaundice by tumor emboli from intrahepatic cholangiocarcinoma Gastroenterology 103:1669-1673, 1992. 127. Chou FF, Sheen-Chen SM, Chen Cl et al: Prognostic factors of resectable intrahepatic cholangiocarcinoma: J Surg Oncol 59:40-44, 1995. 128. Cerqui D, Tantawi B, Alon R et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma. Results of aggressive surgical management. Archiv Surg 130:1073-1078, 1995. 129. Hytiroglou P, Zurac S, Popescu I, et al. Biliary cystadenocarcinoma with two types of tumour cells. Virchows Arch 437:555-559, 2000. 130. Norgaard T, Bardram L. Endocrine liver tumor differential diagnosis from hepatocellular carcinoma. Histopathology 9:777-778, 1985. 131. Wang J. Neuroendocrine differentiation in primary neoplasms of the liver. J Pathol 163:61-67, 1991. 132. Barron-Rodriguez LP, Manivel JC, Mendez-Sanchez N, et al. Carcinoid tumor of the common bile duct. Evidence for its origin in metaplastic endocrine cells. Am J Gastroenterol 86:1073, 1991. 133. Dixon J, Lisehora G, Margaret LY. Carcinoid tumor of the common bile duct. Contemporary Surg 41:37-40, 1992. 134. Craig JR. Mesenchymal tumors of the liver. In: Diagnostic problems for the surgical pathologist. Pathology:State of the art reviews 3:141-160, 1994.
135. Goodman ZD. Nonparenchymal and metastatic malignant tumors of the liver. In: Haubrich WS, Schaffner F, Berk JE eds. Bochus Gastroenterology, 5th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994, 2488-2500. 136. Adam YG, Huvos AG, Fortner JG. Giant hemangiomas of the liver. Ann Surg 172:239-245, 1970. 137. Popescu I, Ciurea S, Braoveanu V, et al. Liver hemangioma revisted: current surgical indications, tehnical aspects, results. Hepato-Gastroenterology 48:770-776, 2001. 138. Hobbs KEF. Hepatic haemangiomas. World J Surg 14:468-471, 1990. 139. Shimizu M, Miura J, Itoh H, et al. Hepatic giant cavernous hemangioma with microangiopathic hemolytic anaemia and consumption coagulopathy. Am J Gastroenterol 85:1411-1413, 1990. 140. Ishak KG. Malignant mesenchymal tumors and some other nonhepatocellular tumors of the liver. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver Cancer. New York Churchill Livingstone, 1997, 291-314. 141. Dachmann AH, Lichtenstein JE, Friedman AC, et al. Infantile hemangioendothelioma of the liver: a radiologic-pathologicclinical correlation. A J R 140:1091-1096, 1983. 142. Czapar CA, Weldon-Linne M, Moore DM, et al. Peliosis hepatis in the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Pathol Lab Med 110:611-613, 1986. 143. Scheuer PJ, Schachter LA, Mathur S. Peliosis hepatis after liver transplantation. J Clin Pathol 43:1036-1037, 1990. 144. Locker GY, Doroshow JH, Zwelling LA, et al. The clinical features of hepatic angiosarcoma: a report of four cases and review of the English literature. Medicine 58:48-64, 1979. 145. Forbes A, Portmann B, Johnson P, et al. Hepatic sarcomas in adults: a review of 25 cases. Gut 28:668-674, 1987. 146. Tsang WYW, Chan JKC. The family of epithelioid vascular tumors. Histol Histopathol 8:187-212, 1993. 147. Lauffer JM, Zimmermann A, Triller J, et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver : a rare hepatic tumor. Cancer 78:2318-2327, 1996. 148. Bralet MP, Terris B, Vilgrain V, et al. Epithelioid hemangioendothelioma, multiple focal nodular hyperplasyas and cavernous hemangiomas of the liver : an unusual association. Arch Pathol Lab Med 123:846-849, 1999. 149. Makhlouf HR, Ishak KG, Goodman ZD. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver: a clinicopathological and follow-up study of 137 cases. Lab Invest 78:154A, 1998. 150. Anthony PP, Telesinghe PU. Inflammatory pseudotumor of the liver. J Clin Pathol 39:761-768, 1986. 151. Chen KTK. Inflammatory pseudotumor of the liver. Hum Pathol 15:694-696, 1984. 152. Nonomura A, Mizukami , Kadoya M. Angiomyolipoma of the liver: a collective review. J Gastroenterol 29:95-105, 1994. 153. Brawer MK, Austin GE, Lewin KL. Focal fatty change of the liver, a hitherto poorly recognized entity. Gastroenterology 78:247-252, 1980. 154. Sundaresan M, Lyons B, Akosa AB. Solitary necrotic nodules of the liver: an aetiology reaffirmed. Gut 32:1378-1380, 1991. 155. Tsui WMS, Yuen RWS, Chow LTC, et al. Solitary necrotic nodule of the liver: parasitic origin? J Clin Pathol 45:975-978, 1992. 156. Chen KTK. Hepatic leiomyosarcoma. J Surg Oncol 24:325-328, 1983. 157. Cioffi U, Quattrone P, De Simone M, et al. Primary multiple epithelioid leiomyosarcoma of the liver. Hepato Gastroenterol 43:1603-1605, 1996.
151
158. Scheimberg I, Cullinane C, Kelsey A, et al. Primary hepatic malignant tumor with rhabdoid features. Surg Pathol 20:1394-1400, 1996. 159. Fiel MI,Schwartz M, Min AD, et al. Malignant Schwanoma of the liver in a patient without neurofibromatosis. Arch Pathol Lab Med 120:1145-1147,1996. 160. Jaeck D, Paris F, Welsch M, et al. Primary hepatic pheochromocytoma: a second case. Surgery 117:586-590, 1995. 161. Jaffe ES. Malignant lymphomas: pathology of hepatic involvement. Semin Liver Dis 7:257-268, 1987. 162. Harris AC, Ben-Ezra JM, Contos MJ, et al. Malignant lymphoma can present as hepatobiliary disease. Cancer 78: 2011-2019, 1996. 163. Zaman A, Bramely PN, Wyatt J, et al. Hodgkins disease presenting as liver abscesses. Gut 32:959-962, 1991. 164. Zandi P, Panis Y, Debray D, et al. Pediatric liver transplantation for Langerhanscell histiocytosis. Hepatology 21:129-133, 1995. 165. Strohmeyer T, Haugeberg G, Lierse W. Angioarchitecture and blood supply of micro- and macrometastases in human livers. J Hepatol 4:181-189, 1987. 166. Pickren JW, Tsukada Y, Lane WW. Liver metastases: analysis of autopsy data. In: Weiss L, Gilbert HA, eds. Liver metastasis. Boston: GK Hall Medical Publishers, 1982, 2-18. 167. Fenster LF, Klatskin G. Manifestations of metastatic tumors of the liver. A study of eigty-one patients subjected to needle biopsy. Am J Med 31:238-248, 1961. 168. Willis RA. The spred of tumours in the human body. London Butterworth Co. 1973. 169. Riopel MA, Klimstra DS, Godellas CV, et al. Intrahepatic grouth of metastatic colonic adenocarcinoma: a pattern of intrahepatic spread easily confused with primary neoplasia of the biliary tract. Am J Surg Pathol 21:1030-1036, 1997. 170. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M et al: Long-term survival of peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma with distant metastatsis. Am J Gastroenterol 90:505-507, 1995. 171. Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology 2001 172. Ohtsuka M, Miyazaki M, Itoh H, et al. Routes of hepatic metastatis of gallbladder carcinoma. Am J Clin Pathol 109:62-68, 1998. 173. Fong Y, Blumgart LH, Cohen AM. Surgical treatment of colorectal metastases to the liver. CA Cancer J Clin 45:50-62, 1995. 174. Popescu I, Ciurea S, Herlea V, et al. Liver metastases from thyroid cancer. Rom J Gastroenterol 2:119-122, 2001.
152
CAPITOLUL
Cap.6 REGENERAREA HEPATIC Mihaela PAN, Irinel POPESCU
REGENERAREA HEPATIC
Mihaela PAN, Irinel POPESCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155 2. BIOLOGIA REGENERRII HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155 2.1. Bazele moleculare ale regenerrii hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .158 2.1.1. Expresia genic n timpul regenerrii hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .158 2.1.2. Faza precoce a activrii genice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 2.1.3. Activarea factorilor de transcripie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 2.1.4. Genele cu expresie tardiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 2.1.5. Expresia genelor ciclului celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160 2.1.6. Factorii de cretere i citokinele care influeneaz regenerarea hepatic . . .160 2.1.7. Factorul de cretere hepatocitar (hepatocyte growth factor HGF) . . . . . . . .161 2.1.8. Factorul de cretere transformant alfa (transforming growth factor alpha TGF ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 2.1.9. Citokinele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .162 2.1.10. Iniierea hepatocitelor pentru replicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .162 2.1.11. Angiogeneza n regenerarea hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .162 2.2. Mecanismele de reglare a regenerrii hepatice i factorii care o influeneaz . . . .163 3. MODALITI DE EVALUARE I URMRIRE A REGENERRII HEPATICE . . . . . . . . .164 4. MODELE DE REGENERARE HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165 4.1. Regenerarea hepatic dup agresiunea chimic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .166 4.2. Regenerarea dup hepatectomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .166 4.3. Regenerarea hepatic n cazul transplantului de ficat parial (split, living-donor) . . . .168 4.4. Anatomia vascular a regenerrii hepatice pe ficatul rezecat . . . . . . . . . . . . . . . . .169 4.5. Regenerarea hepatic dup ocluzia de ram portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .172
ABREVIERI ALT ALRf
= alanin-aminotransferaza = factorul de amplificare a regenerrii hepatice (amplificating liver regeneration factor) AP 1 = proteina activatoare 1 (activating protein 1 ) cdk = kinaze dependente de ciclin (cyclin dependent kinases) c-fos, c-myc, c-jun = protooncogene EGF = factorul de cretere epidermal (epidermal growth factor) HB-EGF = heparin binding EGF HGF = factoruL de cretere hepatocitar (hepatocyte growth factor) HSS = substana stimulatoare hepatic (hepatic stimulatory substance) IL-6 = interleukin 6 KGF = factorul de cretere keratinocitic (keratinocytic growth factor) Ki 67 = epitop al unui antigen nuclear MAP kinaze = fosfokinaze mitogen-activate (mytogen activated phosphokinases) NFkB = factorul nuclear kB (nuclear factor kB) PCNA = antigenul nuclear al proliferrii celulare (proliferating cell nuclear antigen) REPFR = rata estimat a parenchimului hepatic funcional restant rtPCR = reacie de polimerizare n lan cu ajutorul reverse-transcriptazei (reverse transcriptase polymerase chain reaction) STAT 3 = traductorul de semnal i activatorul transcripiei (signal transducer and activator of transcription) TGF = factorul de cretere transformant (transforming growth factor) TNF = factorul de necroz tumoral (tumor necrosis factor) TNFR 1,TNFR 2 = receptori pentru TNF VEGF = factorul de cretere al endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor) VEGFR = receptorul pentru VEGF
1. INTRODUCERE Capacitatea ficatului de a se regenera este menionat nc din cele mai vechi timpuri. Mitul lui Prometeu, n care apare ideea regenerrii perpetue a ficatului, arat c anticii intuiau sau chiar cunoteau acest fenomen. n epoca modern, probabil Cruveilhier (1833) a fost primul care a introdus ideea regenerrii hepatice.1 Ulterior, numeroi cercettori au artat c ficatul mamiferelor are capacitatea unic de a-i regla creterea masei i dimensiunilor sale dei, din punct de vedere al diviziunii i proliferrii celulare, se afl n mod normal n stare dormant (latent). n 1886, K. Podwyssozki a creat conceptul morfologic de proliferare celular. Pe lng aprecierea secvenelor de timp n activitatea mitotic, el a observat i formarea tardiv de canaliculi biliari, n procesul de regenerare. Mai trziu, ali cercettori, printre care H. Tillmans, E. Ponfick, K. Adler i mai ales L.S. Milne, au realizat o serie de experimente care pot fi considerate baza cunotinelor actuale despre morfopatologia regenerrii hepatice.2 Desigur, cele mai multe cunotine provin din studii efectuate pe animale (n special pe oareci), avnd la baz diverse modele experimentale. Protocolul cel mai utilizat este cel n care se realizeaz o hepatectomie parial. Cercetrile moderne, bazate pe aceste modele experimentale n mare parte, se concentreaz asupra influenelor umorale, modulatorii, stimulatorii i inhibitorii, care intervin n reglarea procesului de proliferare hepatocitar.
2. BIOLOGIA REGENERRII HEPATICE Din punct de vedere anatomo-funcional, procesul de regenerare tisular semnific nlocuirea unui esut pierdut. Abilitatea diverselor specii de a-i regenera esuturile i organele este cu att mai mare cu ct poziia n schema filogenetic este mai joas. Capacitatea de regenerare a esuturilor depinde de tipul de organ implicat i este invers proporional cu vrsta individului i diferenierea tisular (cu ct esutul este mai specializat, posibilitatea regenerrii este mai mic). n cazul mamiferelor, regenerarea tisular semnific refacerea esutului pierdut printr-un proces de hipertrofie (creterea dimensiunilor celulare i a coninutului proteic n timpul perioadei prereplicative) i hiperplazie (creterea numrului de celule) a esutului restant.
Regenerarea hepatic postrezecie difer semnificativ de procesul de vindecare a plgilor din alte organe; difer i de regenerarea adevrat, ntlnit la amfibieni, dup amputarea unui membru. n cazul regenerrii adevrate la caudate, n care se reface membrul pierdut, apar fenomene de transdifereniere celular.3 n prezent exist studii asupra fenomenului de transdifereniere a celulelor stem i la mamifere, dar concluziile acestora sunt controversate. Dup rezecii, proliferarea esutului hepatic se produce prin expansiunea segmentelor restante, cu refacere funcional deplin dar cu o anatomie modificat. Pe lng hipertrofia i hiperplazia hepatocitar, creterea masei hepatice se face i pe seama tumefaciei celulelor reticuloendoteliale i a spaiului interstiial. Att la animale ct i la om, hepatocitele au, n mod normal, o rat de proliferare foarte sczut, o rat a apoptozei neglijabil i un timp de via foarte lung. Din aceste motive ficatul este considerat un esut stabil, fiind caracterizat printr-un proces redus de pierdere i rennoire celular. n schimb, n cazul unor pierderi majore care necesit refacere tisular, diferitele tipuri de celule care alctuiesc ficatul sunt capabile s se divid i s prolifereze rapid. Studiile de repopulare celular prin transplantri seriate au demonstrat c hepatocitele au o capacitate remarcabil de proliferare i pot suferi pn la 80 de diviziuni celulare. Dat fiind acest potenial de replicare, nu mai este surprinztor faptul c n anumite condiii ele pot prolifera. Regenerarea ficatului a fost studiat ndelung la animale (n special la obolani), utiliznd modele de hepatectomie parial sau de lezare toxic a ficatului. De asemenea, regenerarea hepatic mai poate aprea ca rspuns la pierderi celulare hepatice prin agresiuni fizice, infecioase sau chimice, n scopul meninerii unei funcii hepatice normale. O parte din leziunile observate la om n bolile hepatice cronice au fost reproduse experimental la obolan i la oarece. Spre exemplu, administrarea unei doze toxice de tetraclorur de carbon produce necroz central a lobulului, cu distrugerea a 1/3-1/2 din fiecare lobul. n acest caz apare numai distrugerea celulelor hepatice parenchimatoase, sinusoidele ramnnd intacte. n consecin, circulaia sngelui prin lobul este normal. Celulele centrale afectate se autolizeaz iar cele rmase prolifereaz rapid, reconstituind arhitectura normal a lobulului n 5-6 zile. Dac agentul hepatotoxic este administrat n mod repetat, n timp ce regenerarea i urmeaz cursul, se va constitui o nou leziune,
155
Mihaela PAN, Irinel POPESCU - REGENERAREA HEPATIC
nainte ca cea veche s fie vindecat. Astfel, apare fibroza extins, comparabil cu cea observat n ficatul cirotic. Experimentele efectuate argumenteaz faptul c, dup lezarea chimic sau fizic, hepatocitele din orice zon a acinului pot prolifera. Interesant este c, n acest caz, celulele stem nu par s aib un rol important. Ele intervin atunci cnd afectarea hepatic este foarte sever i cnd proliferarera hepatocitar este blocat. Se tie c la animale capacitatea de regenerare este de regul invers proporional cu mrimea corpului acestora. La roztoare, dup rezecia a 2/3 din ficat, regenerarea aproape complet are loc n aproximativ o lun. O regenerare la fel de rapid i complet are loc dup distrugerea unei pri importante a fiecrui lobul, consecutiv administrrii de hidrocarburi clorurate. La om, dei ficatul are o capacitate de regenerare important, ea este cu mult mai modest dect la animalele de laborator. Regenerarea hepatocitelor umane este mai lent, ncepe la 3-5 zile dup rezecia de ficat (sntos) i dureaz aproximativ 6 luni pentru a reface masa normal a ficatului. Unele studii raporteaz recuperarea complet chiar la 3 luni postrezecie.4 n ceea ce privete proliferarea hepatocitar n funcie de tipul celulelor implicate, nu exist diferene n potenialul de replicare. Ficatul noului-nscut conine numai celule diploide, dar celulele binucleate i poliploide apar rapid dup natere. La vrsta de trei luni, ficatul de obolan conine cel mult 10-20% celule diploide. La aceast vrst, majoritatea hepatocitelor sunt tetraploide, mono- sau binucleate dar exist ntr-un procent mic i celule octoploide binucleate. Dei pare surprinztor, hepatocitele diploide, tetraploide i octoploide au potenial identic de repopulare a ficatului distrus.5 Aceste fapte sunt argumentate de studii care au artat c proliferarea hepatocitar are loc att prin diviziunea mitotic a celulelor mononucleate ct si prin citokineza celulelor binucleate, dup replicarea ADN n ambii nuclei.6 n privina distribuiei spaiale a proliferrii hepatocitare n timpul regenerrii, observaiile experimentale au dus la concluzia c celulele periportale prolifereaz mai rapid i mai frecvent dect celulele perivenoase. Acest fenomen se datoreaz mai degrab unei mai mari capaciti proliferative intrinseci i a unui micromediu diferit, teorie susinut de experimentele n care s-a utilizat inversarea fluxului sanguin prin lobulul hepatic. Iniial, proliferarea celular este mai intens n zona I (periportal) a lobulului. S-a observat c prolifereaz n special celulele situate n apropierea, dar nu
cele adiacente tractului portal (acestea din urm au o rat sczut de replicare). Hepatocitele cu nivelul cel mai sczut de replicare sunt situate n zona III, nconjurnd vena centrolobular. Odat ce procesul de regenerare progreseaz, distribuia celulelor care prolifereaz devine ntmpltoare, desfurndu-se n ntregul lobul. Au fost sugerate mai multe modele de distribuie a proliferrii celulare. Ipoteza curentului, cea care a fost cel mai mult discutat, susine migrarea celulelor care prolifereaz din zona I ctre zona III a lobulului. Aceast ipotez este infirmat ns de observaiile experimentale recente. Explicaia cea mai plauzibil pentru distribuia zonal a proliferrii celulare n cursul regenerrii hepatice este aceea c celulele din zona I au o durat a fazei G1 a ciclului celular mai scurt dect cele din zonele II, III.7 Analiza expresiei imediate a genelor precoce a artat faptul c activarea acestora, la nceputul regenerrii hepatice, apare mai mult sau mai puin simultan la celulele din ntregul lobul. Variabilitatea lungimii fazei G1 a ciclului celular, asociat cu poziia celulei n lobul, poate fi consecina activrii intracelulare difereniate a ciclinelor i a kinazelor dependente de cicline (cdk). Aceste enzime sunt implicate n progresia ciclului celular. n ceea ce privete pierderea de esut, exist totui un prag de deficit tisular care determin proliferarea celular i regenerarea esutului. De exemplu, la obolanul adult (nu i la cel nou-nscut) acest prag de pierdere tisular este de 30%; o pierdere mai mic de 30% nu determin o regenerare rapid ci doar o proliferare uoar i o replicare hepatocitar asincron.8 La cealalt extrem, hepatectomiile care implic mai mult de 80% din esutul hepatic nu induc o regenerare eficient i sunt asociate cu o rat crescut a mortalitii, prin apariia insuficienei hepatice fulminante. Att la obolani ct i la oareci, creterea hepatic nceteaz atunci cnd masa ficatului regenerat atinge aproximativ 10% din masa hepatic iniial (nainte de hepatectomie).6 Dup o rezecie hepatic la om, ca i la animale, prile rezecate din ficatul uman nu cresc din nou ci sunt compensate de creterea segmentelor restante. Principiile care guverneaz regenerarea hepatic la om par s fie similare cu cele de la roztoare. nelegerea acestor principii a dus deja la aplicaii clinice importante, cum ar fi transplantul hepatic living-related (de la donator viu) sau transplantul split-liver (cu ficat mprit). Arhitectura esutului de regenerare este diferit de cea a esutului normal, n ceea ce privete distribuia hepatocitelor i organizarea acestora. Cordoanele hepatocitare nu mai apar cu aceeai structur ca n ficatul normal (Fig.1). Noile hepatocite replicate formea-
156
Fig.1.Preparat din esut hepatic uman adult de regenerare obinut prin rezecie hepatic iterativ. Coloraie Van Gieson; Mrire X 200; Se observ dezorganizarea complet a arhitecturii hepatocitare. (Colecia dr. V. Herlea).
Fig.2 Preparat din esut hepatic uman adult de regenerare, obinut prin rezecie hepatic iterativ. Coloraie Hemalaun-Eozina Mrire X 400 Se observ dispoziia anarhic a hepatocitelor, elemente de hematopoiez a - eritroblast policromatofil; b -eritroblast bazofil; c - limfoblast; d - eritroblast acidofil i hepatocite de regenerare, cu nucleu mare eucromatic, unele fiind binucleate. (Colecia dr. V. Herlea).
z aglomerri celulare, iniial n aria periportal i ulterior n regiunea centrolobular. Celulele endoteliale invadeaz grupurile de celule i formeaz noi sinusoide. A fost semnalat i aparitia hematopoiezei n ficatul de regenerare adult posthepatectomie, prin identificarea unor celule progenitoare hematopoietice. n Fig.2 se observ, pe lng dezorganizarea hepatocitar, i cteva elemente celulare de eritropoiez. Dup hepatectomie, pe lng modificrile hepatocitare, apar i modificri ale expresiei componentelor matricei extracelulare. Acestea preced i nsoesc proliferarea celular. Creterea plasminei i a activatorului tisular al plasminogenului, de tip urokinaz, i creterea degradrii fibrinogenului apar rapid i persist cteva ore dup hepatectomiile pariale.9,10 Transcrierea
genic a inhibitorului tisular al metaloproteinazelor de tip I crete foarte mult n timpul replicrii maxime a ADN i se produce mai ales n celulele mezenchimale portale i perisinusoidale.11 Transcrierea genic pentru procolagenul tip 1 i 2 apare dup ncetarea replicrii ADN i este asociat cu creterea seric a peptidului aminoterminal al procolagenului 3. Finalizarea sintezei de matrice extracelular se produce odat cu reapariia strii de esut dormant. Dup rezeciile hepatice apar rapid i modificri n volumul hepatocitelor restante. Se pare c acest fapt se datoreaz activrii unui sistem A de transport transmembranar al aminoacizilor, cu creterea alaninei intracelulare i a influxului de ap, concomitent cu efluxul de cloruri. Apar de asemenea i modificri ale potenialului de membran al hepa-
157
tocitelor, fiind observate att hiperpolarizarea ct i depolarizarea.12 n ciuda capacitii lor replicative n anumite condiii, hepatocitele rmn normal nite celule dormante. Astfel s-a nscut ideea c replicarea hepatocitar este supresat activ n ficatul normal i c mecanismele represorii dispar n anumite condiii (cum ar fi de exemplu rezecia hepatic). Din pcate, n ciuda progreselor fcute pentru nelegerea iniierii i ncetrii procesului de regenerare hepatic, se tie nc foarte puin despre mecanismele care le determin. nelegerea mecanismelor intime ale procesului de regenerare hepatic depinde ntr-o mare msur i de posibilitile tehnice de evideniere a acestui proces. Hipertrofia hepatic poate fi evaluat prin determinri volumetrice (tomografie computerizat), msurtori morfometrice, microscopie optic i electronic i tehnici izotopice. Diviziunea celular se poate evidenia prin aprecierea sintezei de ADN i prin identificarea mitozelor celulare. Cunotinele acumulate din analiza evenimentelor celulare i moleculare ce apar n timpul regenerrii vor fi cu siguran utile pentru intervenii terapeutice complexe. Studiul i nelegerea mecanismelor de iniiere a regenerrii hepatice i analiza efectelor factorilor de cretere vor contribui la stabilirea unor metode de accelerare a creterii ficatului transplantat (n transplantul cu ficat parial). Deja au fost nregistrate progrese n ceea ce privete transplantul de celule, terapia genic i ficatul artificial.13,14
celulare. Construcia telomerelor depinde de telomeraz, aceast enzim nefiind exprimat n mod normal de celulele hepatice adulte ci doar de cele aflate n replicare. Se tie c celulele maligne i cresc expresia telomerazei, fiind de altfel un marker al transformrii maligne precoce. n diviziunea celular apar dou evenimente distincte: diviziunea nucleului (kariokinez) i diviziunea citoplasmei (citokinez). n ceea ce privete kariokineza, ciclul celular pe care l parcurge o celul ce se divide, este format din interfaz i mitoz. Interfaza se mparte n trei stadii: G1 (first gap), S (faza de sintez) i G2 (second gap). Activitatea de sintez a unei celule nu este constant continu. Astfel, n timpul mitozei nu apare sinteza de ADN sau de proteine. Pe de alt parte, n interfaz, sinteza de ADN este limitat doar la o scurt perioad a ciclului celular, pe cnd sinteza proteic are loc permanent. Replicarea ADN are loc n faza S iar sinteza de proteine necesare mitozei (histone), are loc n faza G2. Durata ciclului celular i a stadiilor sale variaz mult n funcie de tipul celular. Celulele care se opresc naintea fazei S, deci incapabile s se divid, sunt cele aflate n faza G0 (stadiul n care se gsesc celulele dormante sau n repaus din punct de vedere al diviziunii celulare).15 Dup cum am menionat anterior, hepatocitele se afl normal ntr-un stadiu latent. Iniierea regenerrii hepatice nseamn declanarea proliferrii hepatocitelor dormante, aflate n faza G0, care sunt determinate s intre n ciclul celular. n timpul acestui proces are loc activarea i expresia mai multor tipuri de gene rspunztoare de creterea i funcia celulelor hepatice, printr-o derulare de etape, care se succed n cascad. 2.1.1. Expresia genic n timpul regenerrii hepatice Regenerarea hepatic poate fi privit simplificat ca un proces ce se desfoar n mai multe etape. Dup declanarea de ctre un stimul (spre exemplu hepatectomia parial), se activeaz un numr foarte mare de gene, printre care cele mai importante sunt: gene ale ciclului celular, gene metabolice, gene care codific proteinele matricei extracelulare, factori de cretere, citokine i factori de transcripie. Expresia genic n timpul regenerrii hepatice poate fi mprit n mai multe faze, care includ: expresia genelor precoce (imediate) cele care se activeaz primele, proteinele corespunztoare lor declannd expresia altor gene, a genelor cu activare tardiv n perioada imediat i a genelor ciclului celular.16 Expresia acestor gene este controlat de factori transcripionali, citokine i factori de cretere. Aceti factori reglatori sunt la rndul lor modulai prin ci de transducie de semnal, prin care
2.1. Bazele moleculare ale regenerrii hepatice Meninerea funciei ficatului n timpul regenerrii necesit proliferare hepatocitar, dar i susinerea funciilor celulare hepatice. Aceasta se reflect n expresia genelor rspunztoare de creterea i funcionalitatea celulelor hepatice n timpul procesului regenerativ. Dup hepatectomia parial sau lezarea toxic hepatic, rspunsul regenerativ este orchestrat de aciunea mai multor citokine i factori de cretere. Acestea duc la amplificarea expresiei genelor rspunztoare de proliferare i la creterea telomerelor (secvene repetitive de ADN aflate n poziiile terminale ale cromozomilor, i care i protejeaz de digestia enzimatic). Este prevenit astfel pierderea de ADN care ar influena negativ capacitatea de replicare. Telomerele sunt implicate n oprirea procesului de replicare i se tie c scurtarea lor este rspunztoare de mbtrnirea celular i imposibilitatea diviziunii
158
sunt recepionate i transmise semnalele necesare replicrii celulare. Factorii de transcripie sunt proteine care se leag de situsuri de recunoatere specific la nivelul genelor, pentru a iniia sau amplifica activarea acestora. O prim etap implic activarea n principal a unor factori de transcripie. Aceast etap este reversibil i nu este suficient pentru a determina replicarea ADN i proliferarea celular. O mare importan o are iniierea celular (priming); este necesar pentru a face hepatocitele complet responsive la aciunea factorilor de cretere, n special a factorului de cretere hepatocitar (hepatocyte growth factor HGF) i a factorului de cretere transformant (transforming growth factor TGF) (care se exprim intens n timpul regenerrii hepatice). Odat ce au intrat n ciclul celular i trec de punctul de restricie din G1, hepatocitele sunt angajate ireversibil ctre replicare. Expresia ciclinei D1 reprezint un marker important pentru aprecierea momentului cnd celulele capt autonomie n procesul de replicare i nu mai necesit aciunea factorilor de cretere.17 2.1.2. Faza precoce a activrii genice Genele precoce imediate sunt activate foarte rapid dup hepatectomia parial (1-3 ore) i activarea lor nu necesit sintez proteic. Printre primele gene activate se numr protooncogenele c-fos, c-myc i c-jun.18,19 Acestea acioneaz ca reglatori transcripionali. Principalii factori de cretere influenai de aceste gene sunt HGF i TGF i . Genele c-fos i c-jun, care sunt transcrise imediat n faza precoce, codific uniti proteice ale proteinei activatoare 1 (activating protein 1 AP-1). Analiza expresiei genice la nceputul regenerrii hepatice, prin metode de hibridizare, a artat c mai mult de 70 de gene pot participa n rspunsul imediat.20 Este posibil ca o mare parte din aceste gene s fie gene metabolice, nelegate direct de replicarea ADN. Reglarea genei c-myc a fost n mod particular studiat n regenerarea hepatic, n special la oarecii transgenici.21 S-a observat astfel c deficitul concomitent al genelor c-myc i c-jun determin moarte embrionar. Deficitul de exprimare numai al genei c-myc determin defecte cardiace i de tub neural, iar cel al genei c-jun, separat, determin un defect major n hepatogenez. Mai mult, deficitul homozigot c-jun previne colonizarea hepatic cu celule stem embrionare la oarecii himerici, demonstrnd faptul c c-jun are o funcie esenial n dezvoltarea hepatic.22 2.1.3. Activarea factorilor de transcripie Factorii de transcriptie care sunt rapid activai dup hepatectomie includ factorul nuclear kB (nuclear factor
kB NFkB), traductorul de semnal i activatorul transcripiei (signal transducer and activator of transcription STAT 3) i AP-1.23 Importana acestor factori deriv din capacitatea lor de a se lega de gene multiple care conin secvene specifice de recunoatere i consecutiv activeaz transcripia genelor int. n consecin, un singur stimul care acioneaz asupra unui singur factor de transcripie poate duce la activarea i transcripia mai multor gene. O importan particular pentru activarea genelor precoce o au factorii NFkB i STAT 3. Acetia sunt activai n primele ore dup hepatectomie. Factorul de necroz tumoral (tumor necrosis factor TNF) este unul dintre cei mai importani activatori ai NFkB n ficat. Translocarea n nucleu a NFkB i legarea sa de ADN determin expresia a mai mult de 12 gene implicate n rspunsul imediat. Activarea NFkB este necesar att pentru dezvoltarea ct i pentru regenerarea hepatic. n hepatocitele i celulele ovale (celule progenitoare hepatice bipotente) din culturi, blocarea factorului NFkB determin apoptoz n celulele expuse la aciunea TNF. Inhibarea NFkB n timpul regenerrii hepatice determin apoptoz masiv i inhib replicarea celular.24 Rolul esenial al NFkB a fost evideniat prin studii pe oareci knock-out pentru TNFR 1 sau TNFR 2 (receptori pentru TNF).25,26 Lipsa TNFR 2 nu a determinat modificri n legarea NFkB n sinteza de interleukin 6 (IL-6), n activarea STAT 3 sau n replicarea ADN hepatocitar, dup hepatectomie. n schimb, lipsa TNFR1 a dus la legarea deficitar a NFkB, la producie sczut de IL-6 i la nivele sczute de replicare ADN. La aceste animale, o singur injecie de IL-6 a corectat deficitul de replicare ADN i de activare a STAT 3. IL-6 este o gen int pentru NFkB, care este un inductor puternic al activrii STAT3. Aceste date sugereaz faptul c semnalizarea prin TNFR1, care duce la activarea STAT 3 i activarea NFkB cu sinteza consecutiv de IL-6, este un mecanism prin care este iniiat regenerarea hepatic dup hepatectomie.27 2.1.4. Genele cu expresie tardiv Acest grup de gene este transcris dup expresia genelor precoce dar nainte ca expresia genelor ciclului celular s fie maxim. Cele mai multe dintre acestea au fost descoperite n diverse experimente i au rmas nc necaracterizate. Dintre genele cu expresie tardiv menionm HRS/SRp40, un membru al familiei de proteine bogate n Arg-Ser i care funcioneaz ca factor de mbinare i de modulare a mbinrii alternative de ARN.28 O important gen cu expresie tardiv n ficatul murin de regenerare este bcl-x, principala gen antiapoptotic n ficat. Expresia acestei gene nregistreaz dou vrfuri la 12 i 48 de ore dup hepatectomie i are
159
Fig.3 Schema succesiunii fenomenelor ce au loc n timpul replicrii la nivel celular. o reglare dependent de ciclul celular n ficatul de regenerare. Nu se tie nc dac expresia crescut a acestei gene se coreleaz sau nu cu creterea activitii antiapoptotice.29 2.1.5. Expresia genelor ciclului celular Aceste gene, care codific cicline i kinaze dependente de ciclin (cdk), sunt exprimate n timpul parcurgerii ciclului celular de la G1 la faza S i n final spre faza de mitoz. Cele mai multe studii pe ficatul de regenerare sau concentrat asupra rolului ciclinelor D1 i E2F1 n progresia ciclului celular. Acestea sunt factori de transcripie pentru enzimele de legare a catenelor de ADN. Hiperexpresia E2F1 iniiaz proliferarea celular in vivo i in vitro. Ciclinele sunt exprimate difereniat n timpul regenerrii hepatice. n timp ce ciclinele A i B sunt exprimate foarte puin dup primul vrf al replicrii hepatocitare, ciclinele D1 i E sunt intens exprimate n timpul fazei de replicare a ADN, interacionnd cu diveri factori promotori sau inhibitori ai cdk. Ciclinele D1 i E sunt necesare pentru ca celula s depeasc punctul de restricie din G1. Expresia ciclinei D1 crete dup depirea punctului de restricie din G1 i este un marker specific al perioadei tardive din G1. Expresia maximal a ciclinei D1 coincide cu momentul n care celula capt autonomie replicativ, fr a mai fi dependent de factori de cretere.17 2.1.6. Factorii de cretere i citokinele care influeneaz regenerarea hepatic Procesul de regenerare hepatic implic aciunea unor mediatori multipli. Cele dou etape majore n acest proces sunt iniierea i parcurgerea ciclului celular.27,30 Procesul de iniiere sensibilizeaz celula pentru factorii de cretere dar, dup cum am menionat anterior, modificrile ce se produc n aceast etap nu sunt suficiente pentru replicarea hepatocitar. Parcurgerea ciclului celular, care se finalizeaz cu replicarea ADN, necesit i aciunea unor factori de cretere. Dintre acetia, cei mai importani sunt HGF i TGF. Factorul de cretere epidermal (epidermal growth factor EGF) a fost menionat i el, dar nu este clar stabilit dac nivelul su crete n ficat dup hepatectomii. Factorul de cretere al endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor VEGF) are i el o importan deosebit n proliferarea hepatocitar dar mai ales n stimularea angiogenezei. De asemenea, sunt menionai n literatur i ali factori care particip la stimularea replicrii ADN n hepatocitele din cultur, cum ar fi heparin binding EGF (HB-EGF) i factorul de
160
cretere keratinocitic (KGF).31,32 Sunt definii i factori permisivi ai regenerrii hepatice, cum ar fi hormonii tiroidieni i paratiroidieni, ca i factori adjuvani ai regenerrii, cum ar fi insulina i norepinefrina. n contrast cu aciunea acestor factori se afl TGF beta i activina, care inhib replicarea hepatocitar.33 n ceea ce privete aciunea HGF i TGF alfa, nu s-a stabilit pn n prezent dac aceti doi factori acioneaz sinergic, n cadrul unui mecanism protector, pentru a ntri sigurana procesului de regenerare, sau acioneaz complementar, ducnd la apariia unui proces de regenerare amplificat. n culturile primare de hepatocite, de exemplu, aceti doi factori acioneaz, cel puin parial, ntr-o manier complementar. Astfel, nivelul replicrii ADN este mai mare cnd aceti factori acioneaz simultan, dect atunci cnd acioneaz succesiv.34 2.1.7. Factorul de cretere hepatocitar (hepatocyte growth factor HGF) HGF, mpreun cu receptorul su c-met, reprezint factori cheie pentru creterea i funcia hepatic. HGF (numit i scatter factor) a fost iniial identificat n serul murin, posthepatectomie, ca fiind un mitogen puternic pentru hepatocitele din cultur. El este produs de celulele nonparenchimale hepatice, n special de celulele Kupffer, de celule endoteliale sinusoidale (n ficatul de regenerare) i de celulele mezenchimale din alte organe. Nu a fost gsit n hepatocite, ceea ce sugereaz faptul c acioneaz ntr-o manier paracrin. HGF este cel mai puternic inductor al sintezei de ADN n hepatocite. Concentraia sa n snge crete mult ca urmare a rezeciei unei pri din ficat, dar mecanismul acestei creteri este nc necunoscut. HGF influeneaz i alte tipuri celulare, cum ar fi celulele epiteliale, asupra crora acioneaz diferit i anume determin disocierea i migrarea lor. Ca factor de cretere acioneaz numai asupra hepatocitelor. Este un mediator important al regenerrii hepatice i un factor esenial pentru declanarea procesului de malignizare la nivelul ficatului.30 HGF este sintetizat n celulele mezenchimale ca pro-mitogen, care necesit activare pentru a putea aciona ca mediator al creterii. HGF din snge este preluat preferenial de ctre ficat i se concentreaz n celulele periportale. Modul n care este reglat sinteza HGF ramne deocamdat neelucidat. n cursul regenerrii apar schimbri majore n exprimarea genelor hepatocitare, dar mecanismele ce controleaz aceste schimbri, ca i reglarea proliferrii i diferenierii hepatocitelor, sunt n mare parte necunoscute. Modelele experimentale la oareci transgenici au artat c supraexpresia HGF se
coreleaz cu nivele crescute ale ARNm pentru c-myc i c-jun, sugernd faptul c aceste gene sunt implicate n stimularea aciunii HGF. 2.1.8. Factorul de cretere transformant alfa (transforming growth factor alpha TGF ) TGF alfa este produs de asemenea de celulele hepatice nonparenchimale (n special de celulele Kupffer), dar i de hepatocite, acionnd printr-un mecanism autocrin. TGF alfa este sintetizat iniial sub forma unui precursor cu 160 de aminoacizi, care este de fapt o protein membranar integral. O secven de 50 aminoacizi din ectodomeniu, situat n apropierea situsurilor de clivaj proteolitic, formeaz TGF alfa solubil, acesta fiind fragmentul care difuzeaz n plasm. Att forma ancorat ct i forma solubil a TGF alfa sunt active i pot interaciona cu receptorul pentru EGF. Astfel este iniiat o important cale de transducie de semnal care implic procese de fosforilare i activare de fosfokinaze mitogen-activate (mytogen activated phosphokinases MAP), cu rol n replicarea ADN. Afinitatea TGF alfa asupra receptorului EGF este de 20 de ori mai mic dect a EGF, dar TGF alfa determin o stimulare mai susinut a MAP kinazelor implicate, ducnd la nivele mai mari de replicare a ADN-ului hepatocitar.35 Att TGF alfa ct i EGF sunt mitogeni pentru hepatocitele din cultur, iar studiile experimentale arat c EGF acioneaz ca mitogen n stadiile precoce, imediat dup hepatectomie, iar TGF alfa intervine n stadiile tardive.36 Expresia TGF alfa se coreleaz foarte bine cu proliferarea hepatocitar n timpul perioadei neonatale, n ficatul de regenerare dup hepatectomie sau dup lezarea chimic a acestuia, i n hepatocarcinogenez.30 Aceste date s-au stabilit pe baza unor studii experimentale care au evaluat expresia TGF n anumite condiii. S-a observat c n orice condiie experimental creterile expresiei TGF coincid cu replicarea ADN. Exist chiar unele studii care au artat c replicarea ADN se coreleaz mai bine cu expresia TGF alfa, dect cu cea HGF. Aceast situaie apare n cazul replicrii hepatocitare induse de galactozamin, fenobarbital ca i dup transplantul hepatic la om.37,38 Dei se cunosc multe date despre mecanismul de aciune al TGF alfa n ficatul de regenerare, se tie nc foarte puin despre semnalele care induc expresia TGF alfa dup hepatectomie sau agresiune chimic. S-a stabilit c TNF poate crete semnificativ replicarea ADN indus de TGF alfa. Acest fapt sugereaz c procesele de iniiere n timpul regenerrii hepatice au un rol esenial n creterea responsivitii hepatocitare la TGF alfa.39
161
2.1.9. Citokinele TNF, IL-1 i IL-6, citokine proinflamatorii, sunt principalele substane de acest tip implicate n procesul de regenerare hepatic. Procesul de iniiere a proliferrii, care este reversibil i care semnific trecerea celulelor din stadiul G0 n ciclul celular (G1), are loc n principal sub efectul TNF i IL-6. Aceste citokine sunt detectate n circulaie la cteva minute dup hepatectomie. Nivele crescute de IL-6 i TNF apar n snge nc din primele ore dup hepatectomie, dei sinteza de ADN apare mai trziu, chiar pn la 24 ore postrezecie.40 Ele sunt secretate de celulele non-parenchimale i stimuleaz hepatocitele s secrete proteinele de faz acut. Efectele proliferative i anti-apoptotice ale acestor citokine apar numai n anumite condiii, ca acelea existente dup hepatectomii. n ficatul de regenerare, expresia IL-6 este esenial pentru iniierea hepatocitar. La animalele knock-out pentru gena ce codific IL-6 regenerarea dup hepatectomii pariale este deficitar, ajungndu-se chiar la necroz hepatic masiv. Exist studii care arat c IL-6 are i o aciune de inhibare a apoptozei indus de TGF (un important factor antiregenerativ). 2.1.10. Iniierea hepatocitelor pentru replicare Provocarea major n studiul regenerrii hepatice o reprezint stabilirea modului de iniiere a acestui proces. Nici unul dintre factorii de cretere sau citokinele amintite mai sus nu sunt suficiente pentru a induce proliferarea celulelor hepatice normale in vivo. Pentru a avea un efect deplin, aceti mitogeni necesit prezena unor semnale de priming (iniiere), care s acioneze asupra hepatocitelor restante dup hepatectomie. Asemenea semnale de priming includ degradarea matricei extracelulare, cu convertirea formei inactive de HGF asociat matricei extracelulare, n forma sa activ, capabil s interacioneze cu receptorii specifici.36 n ultimul deceniu, n replicarea hepatocitar dup hepatectomii, un accent deosebit a fost pus pe rolul factorilor de transcripie, al protooncogenelor i factorilor de cretere. Date recente indic ns faptul c TNF i IL-6, citokine care pot avea un efect nociv asupra ficatului, sunt de asemenea componente importante ale mecanismului de iniiere a regenerrii hepatice. La oarecii modificai genetic la care s-a indus lipsa de TNFR 1 i imposibilitatea sintezei de IL-6, regenerarea hepatic a fost afectat sever i chiar inhibat.41,42 Pe baza acestor experimente s-a stabilit faptul c pentru iniiere sunt necesari mai muli factori care se intercondiioneaz: TNF, TNFR 1, NFkB, IL-6 i STAT 3. Desigur, aceast cale de activare a NFkB nu exclude
existena altor ci de activare necesare iniierii procesului proliferativ. Dup hepatectomie, masa celular restant trebuie s se adapteze necesitilor metabolice crescute, deoarece fluxul sanguin rmne nemodificat. Suprancrcarea metabolic, astfel aprut, determin apariia n exces a radicalilor liberi de oxigen ca urmare a creterii fosforilrilor oxidative i depirii capacitii celulare de neutralizare a acestora. Exist studii care arat c radicalii liberi de oxigen cresc activarea NFkB, crescnd n consecin capacitatea acestuia de activare genic.43 Astfel, radicalii liberi de oxigen, generai de suprancrcarea metabolic a hepatocitelor, contribuie la activarea unei cascade de evenimente, care n final determin proliferarea hepatocitelor aflate n repaus. 2.1.11. Angiogeneza n regenerarea hepatic Angiogeneza este un proces complex, de formare a noi vase sanguine, care intervine ntr-o multitudine de procese fiziologice i patologice. Este intens studiat n procesele de tumorigenez i i se atribuie un rol important n creterea tumoral. n ultima vreme, numeroase studii se concentreaz asupra rolului angiogenezei n procese fiziologice, cum ar fi repararea tisular i, n spe, n regenerarea hepatic. Numeroi factori de cretere care sunt implicai n regenerarea hepatic sunt cunoscui ca avnd proprieti angiogenice in vivo. HGF, al crui nivel crete dramatic dup hepatectomie, este un important factor angiogenic in vivo, stimulnd producia de proteaze de ctre celulele endoteliale, motilitatea, proliferarea i diferenierea acestor celule.44 El este un mediator paracrin derivat din celulele endoteliale sinusoidale hepatice care stimuleaz, dup cum s-a precizat mai sus, creterea hepatocitar. De asemenea i VEGF crete mult dup hepatectomia parial. Este un factor proangiogenic major i se pare c este implicat n mbuntirea reconstruciei sinusoidale n timpul regenerrii hepatice. Importana stimulrii prin VEGF a fost semnalat de numeroase studii efectuate la oareci. S-a observat c administrarea de VEGF a crescut masa hepatic n timpul regenerrii, dar nu a avut efect asupra creterii hepatocitelor in vitro, dect dac n cultur erau prezente i celule endoteliale sinusoidale hepatice.45 Acest fapt semnaleaz importana cooperrii celulare i a implicrii VEGF (prin activarea VEGFR) n comunicarea celulelor endoteliale cu celulele stromale nconjurtoare (prin secreia factorilor de cretere care acioneaz paracrin). S-a observat, de asemenea, c activarea selectiv a receptorului VEGFR-1 stimuleaz proliferarea hepatocitar in vivo dar nu i pe cea endotelial. Concluzia acestor studii a fost c, dup
162
activarea VEGFR-1, endoteliul este determinat s produc o serie de factori mitogeni care s protejeze celulele parenchimale i s iniieze regenerarea. Dei era cunoscut de mult faptul c unii factori proangiogenici majori sunt intens exprimai n regenerarea hepatic, nu exist o dovad clar c angiogeneza intrahepatic apare n timpul regenerrii. Un studiu recent, care investigheaz relaia dintre regenerarea hepatic i angiogenez, folosete administrarea la animalele de experien a angiostatinei, cel mai puternic factor antiangiogenic cunoscut.46 Autorii au artat c regenerarea hepatic dup hepatectomia parial 70% este asociat cu angiogeneza (pe baza creterii densitii microvascularizaiei). Inhibarea acestui proces a dus la o ntrziere n regenerare, sugernd c, cel puin parial, fenomenul regenerrii depinde de angiogenez. Acest fapt, bazat pe creterea microvascularizaiei n timpul regenerrii, susine conceptul general c formarea de noi vase sanguine este necesar pentru repararea tisular adecvat.
2.2. Mecanismele de reglare a regenerrii hepatice i factorii care o influeneaz Mecanismul exact al iniierii i finalizrii procesului de regenerare hepatic nu este n totalitate elucidat. Se cunosc mai muli factori care influeneaz aceste procese, dar secvena real a desfurrii lor nu este pe deplin reconstituit. Exist numeroi factori care pot induce sau pot crete replicarea hepatocitar att in vivo ct i in vitro. Mitogenii complei i comitogenii acioneaz prin activarea diverselor ci intracelulare de transducie de semnal, implicate n replicarea celular. Mitogenii complei sunt cei care pot stimula replicarea hepatocitar in vitro n absena altor factori. Printre cei cunoscui i utilizai n diverse modele experimentale se numr: HGF, TGF alfa, EGF, substana stimulatoare hepatic (hepatic stimulatory substance HSS, un factor de progresie pentru replicarea hepatocitar care acioneaz numai asupra hepatocitelor aflate n G1), HB-EGF, OK-432 (un imunostimulator obinut din streptococ, care crete activitatea sistemului reticuloendotelial) i prodiosaina (un polizaharid derivat din Serratia marcescens). Modul de aciune al ctorva dintre mitogenii complei a fost amintit anterior, la fel i importana acestora. Proliferarea hepatocitar poate aprea ns i n absena unui deficit tisular sau a unei injurii celulare. Un numr mare de substane, denumite ageni mitogeni direci, pot determina acest tip de proliferare. Printre acestea se afl nitratul de plumb, bromura de etil, acidul
9-cis retinoic, triiodotironina i diveri stimulatori ai proliferrii peroxizomilor cum ar fi TNF n doze mari. Mecanismele prin care aceti mitogeni acioneaz sunt diferite. n cazul administrrii lor, rspunsul proliferativ nu a fost asociat cu modificri semnificative ale nivelelor hepatice de HGF i TGF. Exist ns o cretere rapid a concentraiei TNF n ficat, n aceste condiii. Mai mult, tratamentul cu dexametazon sau inhibitori de TNF inhib creterea hepatic indus de mitogenii direci. Cea mai probabil explicaie pentru aciunea acestor mitogeni este c ei funcioneaz ca promotori ai ciclului celular la nivelul stimulrii ciclinei D1, prin intermediul receptorilor nucleari hormonali, ceea ce explic de fapt excluderea fazei de iniiere a regenerrii hepatice.6 Factorii care amplific efectul mitogenilor complei in vitro, dar nu au efectul acestora cnd acioneaz singuri, se numesc mitogeni incomplei sau comitogeni. Printre acetia se numr: insulina, glucagonul, epinefrina, norepinefrina, factorul de amplificare a regenerrii hepatice (amplificating liver regeneration factor ALRf), hormonii tiroidieni, parathormonul, prolactina, estrogenii i TNF alfa. Experimental s-a observat c hipofizectomia, tiroidectomia i paratiroidectomia, tratamentul cortizonic i dieta fr proteine la animalele de experien tinere, meninut trei zile naintea rezeciei pariale hepatice, ntrzie rata maximal de sintez a ADN cu 16-20 ore n timpul regenerrii, dar nu o inhib total. Efecte asemntoare (de intrziere a regenerrii) au fost observate i la administrarea de lovastatin, actinomicin, tamoxifen, colchicin, indometacin i radioterapie experimental.47 Pe de alt parte, s-a observat c stresul chirurgical sau injeciile cu hormoni de cretere, administrate naintea hepatectomiei pariale, cresc sinteza de ADN sau pot scurta intervalul prereplicativ din timpul regenerrii hepatice. S-a observat c administrarea factorilor de cretere, precedat de administrarea TNF alfa (intrahepatic de preferat), crete efectul EGF, TGF alfa, i HGF asupra proliferrii hepatocitare n cazul unor transplante hepatice small for size sau n cazul repopulrii hepatocitare dup leziuni acute majore.27 Exist numeroi factori care inhib sinteza ADN-ului indus n hepatocite. Dintre acetia cei mai importani sunt TGF beta 1, TGF beta 2, TGF beta 3 i activina.47 Dieta pare a avea i ea un rol n influenarea procesului regenerativ. La animalele de experien s-a observat c proliferarea hepatocitar prezint variaii circadiene, n funcie de comportamentul nutriional. Astfel, proliferarea a fost inhibat de deprivarea de alimente i stimulat de ingerarea lor. Este posibil ca acest efect s apar sub influena unor aminoacizi specifici.
163
Despre stimulii de blocare a regenerrii se tie prea puin. Acest proces ar putea fi dependent de dispariia semnalelor pozitive sau de un sistem independent de factori reglatori. Dup hepatectomia parial, creterea hepatic este iniiat de mediatori secretai sub influena necesitilor metabolice. Este posibil ca ncetarea proliferrii celulare s depind de aceleai semnale, care apar i la restabilirea masei i funcionalitii normale hepatice. n consecin, nelegerea mecanismelor exacte de reglare a creterii hepatice depinde de identificarea interaciunilor dintre cile metabolice i cele mitogenice.
3. MODALITI DE EVALUARE I URMRIRE A REGENERRII HEPATICE Regenerarea hepatic poate fi apreciat prin diverse teste. Unele sunt bazate pe analiza esutului hepatic, cum ar fi: volumul i greutatea ficatului, indicele mitotic, rata de sintez i coninutul de ADN, identificarea imunohistochimic a antigenelor nucleare; altele se bazeaz pe determinarea n serul pacientului a nivelelelor unor enzime specifice sau ale unor markeri de proliferare. Volumetria ficatului (determinat imagistic prin tomografie computerizat sau RMN) i greutatea ficatului estimat n funcie de volumul hepatic. Rezultatele sunt uneori ns influenate de depozitarea diverselor substane fr legtur cu regenerarea (lipide, glicogen .a.), sau de acumularea de celule inflamatorii i snge, ceea ce modific determinarea dimensiunilor reale hepatice. Avantajul const n faptul c este simplu de efectuat, folosindu-se mai ales n studiile experimentale dar nu ca singur parametru. Tehnici de biologie celular i molecular care s evidenieze pe esut:48 A. Coninutul de ADN celular i rata de sintez ncorporarea timidinei radioactive este un marker bine standardizat i reproductibil, fiind relativ uor de realizat. Aceast metod este limitat ns de imposibilitatea folosirii in vivo la om i de nespecificitatea ncorporrii timidinei (reflect nu numai sinteza de ADN dar i repararea ADN; este ncorporat i n lipide).49 La om evaluarea in vitro se poate face pe esut hepatic recoltat prin biopsie sau pe hepatocite izolate. Metodele de detectare sunt: autohistoradiografia, tomografia cu emisie de pozitroni i detectarea scintilaiilor beta. ncorporarea bromdeoxiuridinei poate fi detectat imunohistochimic folosind anticorpi speci-
fici sau prin citometrie n flux.50 Principalele avantaje ale acestei metode constau n posibilitatea folosirii la om in vivo i n timpul scurt (fa de timidin) necesar obinerii rezultatelor. B. Numrul de mitoze este o tehnic limitat de mai multe probleme: esutul obinut prin biopsie hepatic percutanat poate fi insuficient mitozele sunt observate rareori la microscop, datorit duratei scurte a acestei faze a ciclului celular numrul de mitoze depinde de regiunea din care este prelevat biopsia, innd cont c activitatea de regenerare este diferit n zona periportal de zona lobular mijlocie i de cea centrolobular.51 identificarea mitozelor depinde de abilitile n microscopie ale observatorului C. Colorarea imunohistochimic a antigenelor nucleare, precum antigenul nuclear al proliferrii celulare (proliferating cell nuclear antigen PCNA), ADN polimeraza alfa, Ki 67 i proteinele de organizare nucleolar (NOR). cea mai simpl, exact i reproductibil metod este msurarea nivelului PCNA. Este o protein asociat ADN polimerazei delta, esenial pentru replicarea ADN. Este detectat n hepatocite prin tehnici de imunohistochimie. Expresia sa este maxim n faza S a ciclului celular. Avantajele determinrii PCNA sunt: o bun corelare cu ali markeri ai proliferrii (ncorporarea timidinei, activitatea timidin kinazei) i mai ales posibilitatea efecturii studiilor retrospective, detectarea PCNA fiind posibil i pe esutul pstrat la parafin.52 Dezavantajele determinrii PCNA constau n variabilitatea intralobular, variabilitate n intensitatea de colorare (dat de diminuarea rapid a imunoreactivitii cnd specimenele sunt expuse la lumin i la uscare), variabilitatea exprimrii PCNA n diferite tipuri celulare.53 ADN polimeraza este o enzim implicat n sinteza de ADN, care apare n fazele G1, S, G2 ale ciclului celular i n mitoz dar nu n faza G0. Este detectat cu ajutorul anticorpilor monoclonali prin tehnici de imunohistochimie. Este uor de testat, ns exist dezavantajul c apare n multe faze ale ciclului celular. Indexul de etichetare este dat de procentul hepatocitelor pozitive pentru ADN polimeraz la 1000 de celule. Ki 67 - reprezint un epitop al unui antigen
164
nuclear care apare n toate celulele aflate n cursul proliferrii i este absent n celulele dormante. Apare n toate fazele ciclului celular cu excepia G0 i G1 foarte devreme. Este maxim n faza S i n mitoz.54 Se identific prin imunohistochimie cu ajutorul unui anticorp monoclonal MIB-1.52 Indexul de etichetare este dat de procentul hepatocitelor Ki 67 pozitive la 1000 de celule. Avantajul major al determinrii acestui antigen este c poate avea aplicabilitate clinic i rezultatele se coreleaz i cu ali indici de proliferare. Dezavantajul acestei metode const n faptul c este necesar esut proaspt sau ngheat rapid, pentru c antigenul este sensibil la fixare i se poate deteriora n timp. Exist ns o metod de pstrare a antigenului dup fixarea n formaldehid, prin expunerea prealabil a materialului la microunde.55 proteinele NOR reprezint un grup de proteine acide nucleolare. Nucleolina i B 23 sunt principalele componente. Iniial, o cretere marcat a acestor proteine n hepatocite a fost asociat cu riscul de dezvoltare a carcinomului hepatocelular la pacienii cu boli hepatice cronice. Studiile ultimilor ani au artat c o cretere marcat a acestor proteine apare n hepatocite i la obolanii supui la hepatectomii pariale, sugernd faptul c aceste proteine pot fi folosite ca markeri pentru proliferarea hepatocitar.56 Aceste proteine sunt detectate prin diferite metode: impregnare argentic, Western blot i citometrie n flux. Pot fi identificate i pe seciuni din blocuri incluse la parafin. D. Expresia genelor i nivelul anumitor proteine sau enzime histona H3 este o component major a nucleosomilor. Transcripia ARNm histon H3 este maxim la nceputul fazei S i nceteaz odat cu terminarea proliferrii. ARNm este detectat prin hibridizare in situ i prin rtPCR. Este o tehnic laborioas, sofisticat i mai puin sensibil dect determinarea altor markeri ai proliferrii. Principalul avantaj este acela c rezultatele se coreleaz strns cu sinteza ADN de novo.57 timidin kinaza este o enzim care acioneaz numai n timpul sintezei de ADN care fosforileaz timidina i ajut la incorporarea sa n ADN-ul celulelor aflate n proliferare. Pentru punerea n eviden a enzimei, esutul hepatic este omogenizat i incubat cu timidin radio-
activ. Se msoar ulterior radioactivitatea. ornitin decarboxilaza i putresceina reprezint enzima i proteina de a crei sintez este responsabil. Putresceina este o poliamin esenial pentru regenerarea ficatului. Enzima este detectat n homogenatul hepatic prin msurarea 14CO2 eliberat din substratul marcat cu C14.58 Putresceina se msoar prin cromatografie cu schimb ionic. Avantajele determinrii lor constau n corelarea bun cu extinderea rezeciei hepatice, restituirea masei hepatice i ncorporarea de timidin. Teste serologice determinri de enzime sau markeri ai proliferrii, cum ar fi ornitin decarboxilaza, timidin kinaza, fibronectina, alfa-fetoproteina timidin kinaza i ornitin decarboxilaza; metodele folosite la detectarea acestor enzime n snge sunt similare cu cele folosite la detectarea lor n esut. Avantajul acestei metode este c ofer posibilitatea practic i non-invaziv de a studia regenerarea hepatic la om. Sensibilitatea lor este mai sczut fiind necesari stimuli regenerativi majori (cum ar fi rezecia hepatic major) pentru a detecta schimbri apreciabile n activitatea enzimatic din ser. fibronectina - este o glicoprotein solubil n plasm, sintetizat de hepatocite i celule endoteliale. Studiile de pn acum sunt neconcludente n ceea ce privete valoarea fibronectinei, n unele corelndu-se foarte bine cu activitatea regenerativ iar n altele nu.59,60 alfa-fetoproteina - rolul ei n determinarea activitii de regenerare este controversat. Exist totui o corelare pozitiv ntre nivelul seric al alfa fetoproteinei i indexul PCNA la pacienii cu insuficien hepatic acut.61 Dezavantajul major este c nu prezint specificitate pentru proliferarea hepatocitar. n concluzie, nu exist un marker ideal care s aprecieze regenerarea ficatului; fiecare metod prezentat are inconvenientele ei i chiar pot aprea rezultate discordante ntre metode. De aceea, din testele prezentate anterior se utilizeaz cel puin dou n studiul regenerrii hepatice.
4. MODELE DE REGENERARE HEPATIC Unele dintre leziunile observate la om n bolile hepatice au fost reproduse i la animalele de laborator prin diverse experimente. Pentru studiul regenerrii n aceste cazuri, s-au utilizat diverse modele de afectare hepatic.
165
4.1. Regenerarea hepatic dup agresiunea chimic Exist numeroase toxine i substane chimice folosite n modelele de regenerare, care pot determina leziuni hepatice i moarte celular, urmate de un anume tip de proliferare. Modelele experimentale hepatice au un rol limitat n studiul regenerrii deoarece efectele locale i sistemice ale toxinelor folosite depind de doza i calea de administrare, de specia animalului folosit, de vrsta i statusul nutriional, precum i de ali factori. Extinderea necrozei hepatice este greu de prezis deoarece exist o variabilitate semnificativ de la un caz la altul. Regenerarea tisular implic att replicarea ct i repararea de ADN iar toxina poate interfera direct cu mecanismele celulare i moleculare implicate n aceste procese. Pot aprea distrucii de membrane celulare (cu dispariia interaciunii factor de cretere receptor), tulburri ale expresiei genice i sintezei proteice necesare rspunsului inflamator, activarea celulelor hepatice non-epiteliale cu creterea TGF-1 i produciei de matrice extracelular. Dat fiind faptul c cele dou procese (distrucia celular i reparaia tisular) se intercondiioneaz, studiul regenerrii ca atare este destul de dificil n acest caz.62 Regenerarea hepatic aprut n urma leziunilor toxice difer n unele privine de cea care survine n urma hepatectomiilor. Replicarea hepatocitar are loc ca rspuns la moartea celulelor, determinat de substana toxic. Dup hepatectomii structura acinilor rmne intact, n timp ce n cele mai multe forme de boal hepatic prin lezare toxic apare distrucie periportal (zona I) sau centrolobular (zona III). Rezeciile hepatice sunt urmate de un proces de regenerare care apare pe un esut cu o mas redus, dar intact din punct de vedere al structurii celulare. n modelele experimentale ale regenerrii hepatice dup lezarea chimic parenchimatoas, se folosesc diverse substane, cum ar fi: brombenzen, tetraclorura de carbon i alil-alcool care produc, la rndul lor, diverse tipuri de afectare lobular. Studiul regenerrii hepatice dup lezarea chimic cu tetraclorura de carbon a artat c mecanismele fundamentale ale replicrii celulare, comparativ cu regenerarea posthepatectomie, nu sunt foarte diferite, n esen. Rspunsul de activare genic precoce apare n primele ore dup administrarea de tetraclorur de carbon, odat cu activarea factorilor de cretere HGF i TGF. Diferena major dintre cele dou tipuri de regenerare apare ns n momentul iniierii replicrii ADN. Saltul celulei n faza G1 a ciclului celular se produce mai lent n cazul replicrii hepatocitare indus de substana toxic. Motivele pentru care apare aceast
diferen nu au fost nc identificate (se presupune apariia unei refractaritii celulare n ceea ce privete intrarea n ciclul celular, sau intensitii reduse ori alterate a stimulilor pentru regenerare).6 Multe dintre studiile efectuate n ncercarea de a clarifica mecanismele de regenerare dup agresiunile chimice s-au concentrat asupra rolului TNF i IL-6 n stimularea regenerrii. Aceste studii utilizeaz diverse toxine hepatice care induc creterea de TNF. Substanele toxice, cum ar fi alcoolul i tetraclorura de carbon, sunt administrate la oareci cu diverse modificri genice induse (knockout), precum deficitul n receptorul de tip 1 pentru TNF sau n expresia de IL-6. Extinderea leziunilor cauzate de toxice se evalueaz prin examinri histologice i dozare de transaminaze. Concluziile celor mai multe studii au fost c semnalizarea TNF prin intermediul receptorului su TNF-R1 este necesar pentru o replicare hepatocitar eficient n cazul lezrii toxice cu tetraclorur de carbon. Similar, la oarecii deficitari n expresia de IL-6 a fost observat o afectare hepatocelular mai sever i o rat crescut de apoptoz, indicnd faptul c IL-6 are un rol important n protecia mpotriva agresiunii toxice i n procesul de reparare tisular.63
4.2. Regenerarea dup hepatectomii Cel mai studiat model animal de regenerare hepatic este cel bazat pe experimentele efectuate de Higgins i Anderson, care implic ndeprtarea chirurgical a 2/3 din ficatul de obolan. Apare astfel un deficit hepatic standardizat de 68% iar rspunsul de regenerare poate fi rapid cuantificabil i reproductibil. Dup hepatectomia standard 2/3 apare o cretere marcat a replicrii ADN i a mitozelor celulare hepatocitare. Proliferarea celulelor non-epiteliale este mult redus, comparativ cu cea a hepatocitelor. Iniial, ciclurile de proliferare celular nu sunt att de evidente i nici sincronizate, datorit faptului c replicarea celulelor apare progresiv. Etapele celulare n timpul proliferrii se mpart astfel: o faz prereplicativ (de la 0-12 ore), n timpul creia hepatocitele trec din stadiul G0 n stadiul de sintez proteic G1 i o faz replicativ (12-30 ore) n care se produce sinteza ADN (S), urmat de mitoza celulei (M). Dup hepatectomia standard (2/3) i n condiii optime, vrful replicrii ADN apare la 24 de ore. Diviziunea mitotic are aceeai evoluie, decalat cu 6 ore mai trziu, fiind caracterizat de o periodicitate diurn n primele 6 zile. Durata fazei prereplicative, intensitatea i momentul sintezei maxime de ADN,
166
Fig.4 Regenerare cvasicomplet dup hepatectomie dreapt pentru carcinom fibrolamelar: a) aspect CT preoperator (colecia Prof.dr. . Georgescu); b) pies de hepatectomie dreapt reglat; c) aspect CT la 4 ani de la rezecie: ficat regenerat n ntregime; metastaz ganglionar retroperitoneal (colecia Prof.dr. . Georgescu) d) aspectul normal al ficatului la reintervenie, ficat regenerat n ntregime: aspect intraoperator. precum i faza mitotic variaz dup hepatectomiile pariale, n funcie de speciile animale folosite, vrsta animalului, statusul nutriional, ritmul diurn, balana hormonal i, nu n ultimul rnd, amploarea hepatectomiei. Masa hepatic este n relaie de proporionalitate direct cu greutatea organismului. n cazul unui esut normal, rspunsul de regenerare este maxim atunci cnd se ndeprteaz 2/3 din masa hepatic (Fig.4). Cnd este rezecat o cantitate mai mic de parenchim, procesul de regenerare este mai lent. Pe de alt parte, rezecia care depete 2/3 din masa hepatic diminueaz att sinteza de ADN ct i activitatea mitotic. Hepatectomia subtotal (90%) duce invariabil la deces, fr apariia procesului de regenerare.64 Teoretic, hepatectomia subtotal poate fi un model ideal de studiu al mecanismelor de inhibiie a rspunsului regenerativ, la subieci cu o mas hepatocitar critic, foarte sczut. n practic ns efectele adverse i complicaiile legate de procedur (incluznd staza venoas portal, edemul cerebral, hipotermia, hipoglicemia, endotoxemia, sepsisul, proteinuria i apoptoza) pot interfera cu constantele metabolice, celulare i moleculare, necesare studiului.
167
4.3. Regenerarea hepatic n cazul transplantului de ficat parial (split, living-donor) Principiile care guverneaz regenerarea hepatic la animale, deduse din observaiile experimentale, sunt respectate i n cazul regenerrii la om. Aceste principii sunt bine ilustrate n cazul transplantului hepatic ortotopic la om, de tipul small for size i large for size. Raportul dintre mrimea ficatului i restul masei corporale rmne constant pe tot parcursul vieii. n cazul transplantrii unui ficat prea mic, apare creterea hepatic n concordan cu mrimea primitorului. Acest proces nceteaz atunci cnd raportul mas hepatic/mas corporal atinge o valoare optim. Pe de alt parte, atunci cnd se transplanteaz un ficat prea mare pentru primitor, acesta nu va crete n noua gazd ci chiar descrete n mas, prin fenomenul de apoptoz. Aadar, pentru un ficat sntos, fr steatoz, fr acumulri de glicogen sau alte procese patologice, indicele optim mas hepatic/mas corporal constituie punctul final al procesului ce corecteaz deficitul sau excesul de mas hepatic. n transplantul hepatic, dou tehnici folosite n clinic se bazeaz pe capacitatea ficatului de a se regenera (de a-i regla creterea): tehnica split-liver (cu ficat mprit) i transplantul living-donor (de la donator n via).65 Spre exemplu, n cazul transplantrii lobului drept de la adult la adult, ritmul regenerrii hepatice, att la donator ct i la primitor, este rapid i se estimeaz prin volumetrie TC sau rezonan magnetic nuclear volumetric. Figura 5 ilustreaz imaginile tomografice ale unui donator de hemificat drept, nainte i la 9 zile dup hepatectomie. Volumul segmentelor I-IV restante este de 505 cc iar la 9 zile de la hepatectomie acesta ajunge la 800 cc. Unele studii afirm c volumul hepatic se dubleaz la 7 zile postoperator n cazul donatorului i n 7 pn la 14 zile n cazul primitorului. La 60 zile postoperator, volumul hepatic atinge aproape parametrii iniiali. O cretere la fel de rapid a fost obinut i n cazul transplantrii de hemificat stng de la donator n via.66 n general exist ns o variabilitate n ceea ce privete creterea volumului hepatic postoperator n funcie de timp, fapt datorat unor condiii biologice diferite. Aceste rezultate sunt extrem de interesante deoarece segmentele hepatice umane, care sunt de 200-400 de ori mai mari dect la oricei, cresc doar cu puin mai lent dect ficatul acestora, dup hepatectomii. Exist ns un raport optim ntre masa grefei hepatice i greutatea corpului primitor, care permite creterea adecvat a ficatului transplantat. Valoarea minim a acestui raport trebuie s fie ntre 0,8% i 1%. HS
505 cm3
HD
1076 cm3
Fig.5 Imagini tomografice ale unui donator de hemificat drept, nainte i la 9 zile dup hepatectomie. a) Volumetrie CT nainte de recoltare (segmentele V-VIII 1076 cm3 planul lateral de VHM, segmentele II-IV - 505 cm3 ); b) Volumetrie CT a ficatului restant la donator i creterea sa n volum (regenerarea) la 9 zile postoperator (segmentele IIIV - 800 cm3); c) volumetrie hepatic - reconstrucie 3D; maro - HS nainte de hepatectomie, verde - HS la 9 zile post operator. (colecia Prof.dr. . Georgescu). HD - hemificatul drept; HS - hemificatul stng.
168
Concluziile care se desprind din aceste date trebuie interpretate cu atenie, deoarece msurtorile clinice ale creterii hepatice dup transplantul de ficat de la donator n via se bazeaz pe determinri volumetrice realizate prin TC i RMN. Nu se poate spune foarte clar dac exist o corelaie strns ntre volumul hepatic estimat prin aceste metode i indicii de proliferare celular. O problem ar fi dac nu cumva creterea rapid de volum, observat imagistic att la donator ct i la primitor, nu reflect mai curnd prezena edemului tisular. n orice caz, funcia hepatic este rapid restaurat n timpul perioadei n care exist o cretere de volum maximal i nu sunt decelate imagistic anormaliti la nivelul ficatului. Invers, atunci cnd se transplanteaz un ficat mai mare dect dimensiunile fosei hepatice a primitorului (situaie care, de regul, trebuie evitat prin evaluarea preoperatorie a dimensiunilor ficatului donator i alegerea receptorului n funcie de acestea) abdomenul se las deschis, cu o plas sintetic ce se sutureaz la marginile tegumentului. Ulterior, sub plasa respectiv ficatul transplantat va ajunge aproximativ la forma i dimensiunile adaptate fosei hepatice a primitorului.
cu formarea unui ram drept i stng hepatic, acestea provenind de fapt doar din vascularizaia segmentelor restante. Spre exemplu, n cazul unui pacient care a suferit anterior o hepatectomie stng, la o rezecie iterativ se pot observa vase portale care se ndreapt ctre stnga i care pornesc din ramuri portale ce vascularizeaz segmentele V i VIII. Segmentele VI i VII sunt marcat hipertrofiate i sunt vascularizate din ramurile portale segmentare corespunztoare. Se creeaz astfel impresia existenei unui nou hil format dintr-un ram portal stng i un ram portal drept.
4.5. Regenerarea hepatic dup ocluzia de ram portal n anul 1861, Frerichs a observat c obliterarea sifilitic a unui ram portal determin atrofia lobului afectat (atrofie portal), n timp ce segmentele hepatice restante creteau mult n dimensiuni. Aceast observaie a rmas un subiect de disput, pn la clasicele experimente efectuate de Rous i Larimore. n 1920, ei au artat c ligatura de ram portal la iepuri determin atrofia lobului hepatic ipsilateral i hipertrofia lobului controlateral. n urma acestui studiu, au considerat c rspunsul hiperplazic ce apare dup ligatura de ram portal este stimulat de factori umorali prezeni n sngele portal.65 Tot ei au efectuat un alt experiment n care, pe lng ligatura de ram portal, realizau i ligatura de canal hepatic pentru segmentele hepatice restante. n condiiile de apariie a colestazei, rezultatul consta n rspuns hiperplazic mai mic n lobul restant i rspuns atrofic mai mic n segmentele corespunztoare ramului portal ligaturat. Ulterior, muli cercettori au confirmat acest fenomen, pe diverse modele clinice i experimentale (Schalm n 1956, Starzl68 n 1976). n ceea ce privete patogeneza acestui fenomen, prerea unanim a fost c sngele portal controleaz mrimea hepatocitelor, iar deprivarea portal duce la pierderea masei citoplasmatice hepatocitare, prin mecanisme nc neclare. Dup Starzl, rolul determinant n acest proces l are insulina din sngele portal.68,69 Exist i n prezent numeroase studii pe acest model. Ele confirm prezena proliferrii compensatorii induse n lobii restani i faptul c intensitatea acesteia este proporional cu cantitatea de esut hepatic deprivat de vascularizaia portal.70 Rspunsul hiperplazic este ns mai slab dect cel obinut n urma hepatectomiilor corespunztoare. Pe baza observaiilor exprimentale, ligatura i embolizarea percutanat de ram portal se utilizeaz i n clinic. Embolizarea portal n prealabil, urmat ntr-un al doilea timp de rezecie hepatic major, a fost
4.4. Anatomia vascular a regenerrii hepatice pe ficatul rezecat La anumii pacieni, la care s-a practicat hepatectomia parial pentru cancer hepatic primitiv, poate fi indicat uneori o hepatectomie iterativ pentru recidive sau tumori metastatice. n aceste cazuri pot fi necesare rezecii extinse. Efectuarea unei hepatectomii iterative extinse, ntr-un ficat restant hipertrofiat, necesit cunoaterea anatomiei vasculare a acestuia. Dup cum s-a menionat anterior, regenerarea funcional a ficatului rezecat apare numai prin creterea segmentelor hepatice restante. Anatomia vascular a ficatului restant a fost studiat pe diverse preparate hepatice corodate, n care pot fi evideniate ramurile portale. S-a demonstrat c n procesul de regenerare nu apare fenomenul de neoangiogenez i, n consecin, nu apare o nlocuire real a vaselor secionate. Ceea ce se produce de fapt este creterea n lungime i maturizarea colateralelor din ramurile portale ale segmentelor restante, ca i ramificarea acestora.67 Astfel, efectuarea unei rezecii hepatice iterative pe criterii anatomice pornete de la o arhitectur vascular modificat, creat din structurile vasculare ale ficatului restant. Aparent poate fi vzut un nou hil hepatic
169
introdus n practic de Makuuchi.71 Ocluzia selectiv a venei porte naintea unei hepatectomii majore este actualmente o metod de a reduce morbiditatea i mortalitatea postoperatorie. Practicarea ocluziei portale naintea hepatectomiei permite efectuarea rezeciei hepatice extinse n timpul secund, dup obinerea hipertrofiei lobului controlateral (cel care nu conine tumor). n acest fel crete nu numai volumul ficatului restant, dar i rezerva hepatic dup hepatectomia care depete lobul cu ramul portal ligaturat.72 Cel de-al doilea timp, de rezecie hepatic, nu poate fi efectuat ns ntotdeauna. Uneori, nici hipertrofia indus n ficatul controlateral nu este suficient pentru evitarea insuficienei postoperatorii.73 Rezecia hepatic efectuat pe ficat normal este de obicei bine tolerat, permind ablaia pn la 75% din parenchim. n schimb, la cirotici, chiar i rezeciile foarte limitate pot duce la insuficien hepatic grav i deces. Insuficiena hepatic postoperatorie este o complicaie foarte grav a hepatectomiilor extinse, uneori fatal, mai ales la pacienii care au o boal cronic hepatic asociat. Unii autori sunt de prere c nu exist regenerare eficient dup rezecia ficatului cirotic, probabil pentru c este nevoie de o arhitectur normal a fibrelor de reticulin, astfel c rezecia la cirotici produce frecvent insuficien hepatic i moarte. Rezultatele unor studii clinice i experimentale (cu embolizare de ram portal) sunt ns pozitive i ncurajatoare n cazul unor carcinoame hepatocelulare asociate cu ciroz hepatic, lrgind indicaia acestor manevre preoperatorii n cazurile respective.74 n cazul ocluziei selective portale, hipertrofia lobului controlateral se datoreaz procesului de regenerare hepatic, iar atrofia lobului ipsilateral apare ca urmare a proceselor de necroz i apoptoz celular. Factorii care stimuleaz hipertrofia sunt de origine hepatic i extrahepatic. Sngele portal are un rol foarte important n procesul de regenerare. Aceste observaii au la baz diverse experimente pe modele animale. Mecanismele fiziologice implicate n declanarea hipertrofiei, ca i cele implicate n procesul de stopare a acestui fenomen, nu sunt complet elucidate. Exist studii care arat c iniirea rspunsului proliferativ ce apare dup ligaturarea unui ram portal precede i, n consecin, este independent de atrofia lobului corespunztor ramurii ligaturate. De fapt, rspunsul proliferativ care apare dup ligatura unui ram portal, poate fi mprit n dou faze: una precoce, care apare independent de apariia atrofiei, i o faz tardiv dependent de reducerea masei lobului nesupleat.75 Probabil, n prima etap, fluxul portal crescut prin ramura neligaturat, este rspunztor de iniierea proliferrii celulare. Cea de-a doua faz, tardiv, reprezint
proliferarea celular compensatorie, iniiat de atrofia hepatocitar din lobul corespunztor ramurii ligaturate. Dei au fost descrise modificri de structur celular importante n hemificatul deprivat portal, cum ar fi: depleia reticulului endoplasmic rugos i reducerea numrului poliribozomilor, mecanismul prin care atrofia iniiaz sinteza compensatorie de ADN hepatic este necunoscut. S-a observat ns c n lobul deprivat portal nu exist o reducere semnificativ a cantitii totale de ADN. Acest fapt a dus la concluzia c stimulii de iniiere a sintezei ADN nu depind de reducerea materialului nuclear ci mai degrab de o component plasmatic existent n hepatocitele atrofiate.76 n timpul regenerrii hepatice sunt reglate att proliferarea ct i apoptoza. Se pare c rolul cheie n procesul de atrofie hepatic dup ocluzia de ram portal l joac apoptoza. Acest fenomen de moarte celular programat difer de procesul de necroz prin aceea c este controlat activ i este nensoit de prezena necrozei. Se pare c gradul de obstrucie al venei porte influeneaz declanarea procesului de necroz sau de apoptoz. Un studiu experimental efectuat la obolani arat c ligatura parial de ven port induce atrofie prin reducerea volumului hepatocitar i prin apoptoz, semnalnd apariia necrozei numai la grade severe de ligatur (> de 68%). Acelai studiu arat c exist o relaie direct ntre creterea masei lobului ce se hipertrofiaz i reducerea masei celui ce se atrofiaz, iar gradul modificrilor de mas hepatic se coreleaz bine cu gradul de obstrucie portal.77 Assy i Minuk48 consider c rata de hipertrofiere a segmentelor hepatice fr ligatur se coreleaz cu gradul de cretere a fluxului portal. Acesta poate fi estimat prin ecografie Doppler la o zi dup embolizare. Pentru a obine un rspuns regenerativ bun trebuie ca fluxul prin ramul neocluzionat s se dubleze cel puin. Acest lucru se ntmpl chiar din a doua zi postligatur, fluxul portal rmnnd semnificativ crescut timp de dou sptmni. La pacienii la care se obine doar o cretere uoar a fluxului portal, hepatectomia trebuie practicat mai trziu, dup ce se obine un rspuns regenerativ suficient. Msurtorile volumetrice prin tomografie computerizat se efectueaz nainte i dup ocluzia portal. Se obin seciuni transverse seriate la intervale de 1 cm, ncepnd cu domul hepatic i terminnd cu extremitatea inferioar a ficatului. Se folosete substan de contrast i poziia pacientului cu respiraia oprit n expir. Fiecare seciune este delimitat apoi cu ajutorul cursorului iar aria hepatic este calculat de computer. Vena hepatic medie (VHM) i vezica biliar sunt folosite ca repere pentru delimitarea hemificatului drept de cel stng. Pentru calculul segmentului IV hepatic se folosesc ca
170
repere vena hepatic medie i poriunea ombilical a venei porte stngi. Volumul total se calculeaz apoi multiplicnd aria fiecrei regiuni calculate cu grosimea seciunii i adugnd toate volumele interval ale fiecrei pri. Rata estimat a parenchimului hepatic funcional restant (REPFR) se calculeaz dup formula:
Procentul de cretere a ficatului restant, dup ligatur sau ocluzie de ram portal se calculeaz astfel:78
Se consider c decizia de rezecie hepatic trebuie luat atunci cnd REPFR a crescut la mai mult de 40% i cnd testele funcionale hepatice au valori comparabile cu cele anterioare ocluziei portale. n figurile 6 i 7 sunt exemplificate dou cazuri la care s-a practicat ligatur de ram portal prehepatectomie, evaluate prin TC nainte i dup ligatura de ram portal. Insuccesul obinerii hipertrofiei adecvate n cazul ligaturii de ram portal poate fi explicat prin existena colateralelor porto-portale intrahepatice.79 Acesta este unul din motivele pentru care embolizarea portal este mai avantajoas. De asemenea, embolizarea portal nltur stress-ul chirurgical, putnd fi realizat prin puncie percutanat sub ghidaj ecografic, transhepatic, prin abord direct al venei porte. Un alt avantaj al embolizrii este i faptul c ea este urmat n timp de repermeabilizare, ceea ce mpiedic arterializarea ficatului cu obstrucie portal. De asemenea, procedeul poate fi repetat. Ligatura chirurgical a venei porte ofer avantajul explorrii i aprecierii exacte a leziunii i parenchimului normal hepatic, dar embolizarea se realizeaz printr-o tehnic mai uoar i nu determin modificri adereniale la nivelul hilului, cum se ntmpl dup ligatur. Unii autori iau n calcul anumite criterii, n vederea embolizrii portale, prehepatectomie. n cazul hepatectomiilor majore la pacieni cu boli hepatice severe, aceste criterii sunt urmtoarele: vrsta mai mic de 70 ani rata reteniei de verde indocianin (ICG) la 15 minute de la injectare 10% sau mai mic teste funcionale hepatice normale albumina seric cel puin 3 g/dL i bilirubina total sub 20 mmol/L
Fig.6 Tomografie computerizat. a) nainte de ligatura de ram drept portal ; Segm. IV, V, VI, VII, VIII - 1885 cm3; Segm. I, II, III - 493 cm3; b) La 3 luni de la ligatura de ram drept portal; Segm. IV, V, VI, VII, VIII - 1056 cm3; Segm. I, II, III - 516 cm3; (colecia Prof.dr. .Georgescu). timpul de protrombin s fie cel puin 80% din normal REPFR mai mare de 40% Urmrirea pacientului postembolizare se face monitoriznd: testele funcionale hepatice, AST, ALT i timpul de protrombin, rata reteniei de verde indocianin i volumetria TC. Pentru embolizare se folosesc diverse substane. Cele mai multe studii folosesc combinaii de substane embolizante (fie materiale trombozante i sclerozante asociate ntre ele, fie asocieri ntre acestea i substane radioopace). Printre substanele astfel folosite se numr: enbucrilatul (Histoacryl, Braun), gelul de fibrin, gelasponul, trombina, polidocanolul, etanolul, lipiodolul. n funcie de substana folosit, sunt publicate rezultate diferite n ceea ce privete mrimea hipertrofiei obinute.
171
comparaie cu alte substane, dei induce, n acelai timp, o cretere marcat a transaminazelor serice i o scdere a trombocitelor la mai puin de 50% din valoarea iniial. Un studiu recent folosete ca material de embolizare o mixtur format din gelaspon i polidocanol, injectat n vena port. Polidocanolul este o substan folosit n scleroterapia varicelor esofagiene, care determin tromboz i inflamaie cu necroz a venelor submucoase. n cazul ocluziei portale se pare c asigur o embolizare perfect, fr o recanalizare ulterioar. Compararea efectelor date de diverse substane embolizante este dificil de fcut deoarece patologia de baz i cea asociat hepatic, precum i vrsta pacienilor, difer in studiile efectuate. Probabil c, totui, diferii ageni embolizani sunt asociai cu efecte diferite de hipertrofiere a hemificatului neembolizat. Tolerarea mai bun a ligaturii de ram portal, cu evitarea sindromului de necroz tumoral (manifestat clinic prin dureri, grea, vrsturi i febr i paraclinic prin valori crescute ale enzimelor hepatice), se poate obine prin metode de ocluzie gradat a ramului portal (n cteva zile). Unii autori au aplicat aceast metod n cazul unor tumori hepatice nerezecabile la copii, asociat cu chimioterapie sistemic i intraarterial i cu ligatur de arter hepatic.82
BIBLIOGRAFIE
1. Cruveilhier LJB: Anatomie pathologique du corps humain, ou description, avec figures lithographies et colories, des diverses alterations morbides dont le corps humain est susceptible. J. B. Baillire. Paris.1829. 2. Rozga J: Animal models of liver regeneration. n Surgical Research. Souba WW, Wilmore DW (eds.). Academic Press. San Diego. 2001, cap. 50, 703-704. 3. Brockes JP, Kumar A: Plasticity and reprogramming of
Fig.7 Tomografie computerizat. a) nainte de ligatura de ram drept portal Segm. IV, V, VI, VII, VIII - 1535 cm3 Segm. I, II, III - 477 cm3 b) la 6 sptmni de la ligatura de ram drept portal Segm. IV, V, VI, VII, VIII - 1520 cm3 Segm. I, II, III - 503 cm3 (colecia Prof.dr. .Georgescu) Ishikawa i col.80 comunic obinerea unui raport ntre volumul hemificatului hipertrofiat i volumul total hepatic de la aprox. 30.8% la aprox. 39,8% dup embolizare, prin utilizarea combinaiei de gelaspon i trombin. Shimamura i col.81 obine o modificare a acestui raport de la 32,2% la 48,1% dup embolizare, utiliznd alcool absolut, pentru un efect permanent. De asemenea accentueaz faptul c alcoolul absolut pare s induc o regenerare mai rapid a lobului neembolizat, n
differentiated cells in amphibian regeneration. Nat Rev Mol Cell Biol 3:566-574, 2002. 4. Nagasue N, Yukaya H, Ogawa Y et al: Human liver regeneration after major hepatic resection. A study of normal liver and livers with chronic hepatitis and cirrhosis. Ann Surg 206:30-39, 1987. 5. Weglarz TC, Degen JL, Sandgren EP: Hepatocyte transplantation into diseased mouse liver. Kinetics of parenchymal repopulation and identification of the proliferative capacity of tetraploid and octaploid hepatocytes. Am J Pathol 157:1963-1974, 2000. 6. Fausto N: Liver regeneration. n The Liver: Biology and Pathobiology. Arias I (ed.). Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia. 2001. 7. Gebhardt R: Metabolic zonation of the liver: regulation and implications for liver function. Pharmacol Ther 53:275-354, 1992. 8. Bucher NLR, Swaffield MN: The rate of incorporation of labeled thymidine into the deoxyribonucleic acid of regenerating rat liver in relation to the amount of liver excised. Cancer Res 24:16111625, 1964. 9. Mars WM, Liu ML, Kitson RP et al: Immediate early
172
detection of urokinase receptor after partial hepatectomy and its implications for initiation of liver regeneration. Hepatology 21:16951701, 1995. 10. Kim TH, Mars WM, Stolz DB et al: Extracellular matrix remodeling at the early stages of liver regeneration in the rat. Hepatology 26:896-904, 1997. 11. Rudolph KL, Trautwein C, Kubicka S et al: Differential regulation of extracellular matrix synthesis during liver regeneration after partial hepatectomy in rats. Hepatology 30:1159-1166, 1999. 12. Freeman TL, Ngo HQ, Mailliard ME: Inhibition of system A amino acid transport and hepatocyte proliferation following partial hepatectomy in the rat. Hepatology 30:437-444, 1999. 13. Davern TJ: Molecular therapeutics of liver disease. Clin Liver Dis 5:381-414, vi, 2001. 14. Kay MA, Fausto N: Liver regeneration: prospects for therapy based on new technologies. Mol Med Today 3:108-115, 1997. 15. Grays Anatomy. Williams PT, Warwick R, Dyson M et al (eds.). Churchill Livingstone. Edinburgh, London, Melbourne, NewYork. 1989, cap. 1, 37-38. 16. Fausto N: Hepatic regeneration. In Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N (eds.). Oxford University Press. Oxford. Ediia 2. 1999, 189-202. 17. Albrecht JH, Hansen LK: Cyclin D1 promotes mitogenindependent cell cycle progression in hepatocytes. Cell Growth Differ 10:397-404, 1999. 18. Thompson NL, Mead JE, Braun L et al: Sequential protooncogene expression during rat liver regeneration. Cancer Res 46:3111-3117, 1986. 19. Morello D, Fitzgerald MJ, Babinet C et al: c-myc, c-fos, and c-jun regulation in the regenerating livers of normal and H-2K/cmyc transgenic mice. Mol Cell Biol 10:3185-3193, 1990. 20. Haber BA, Mohn KL, Diamond RH et al: Induction patterns of 70 genes during nine days after hepatectomy define the temporal course of liver regeneration. J Clin Invest 91:1319-1326, 1993. 21. Lavenu A, Pistoi S, Pournin S et al: Both coding exons of the c-myc gene contribute to its posttranscriptional regulation in the quiescent liver and regenerating liver and after protein synthesis inhibition. Mol Cell Biol 15:4410-4419, 1995. 22. Hilberg F, Aguzzi A, Howells N et al: c-jun is essential for normal mouse development and hepatogenesis. Nature 365:179-181, 1993. 23. Taub R: Liver regeneration 4: transcriptional control of liver regeneration. FASEB J 10:413-427, 1996. 24. Iimuro Y, Nishiura T, Hellerbrand C et al: NFkappaB prevents apoptosis and liver dysfunction during liver regeneration. J Clin Invest 101:802-811, 1998. 25. Yamada Y, Webber EM, Kirillova I et al: Analysis of liver regeneration in mice lacking type 1 or type 2 tumor necrosis factor receptor: requirement for type 1 but not type 2 receptor. Hepatology 28:959-970, 1998. 26. Yamada Y, Fausto N: Deficient liver regeneration after carbon tetrachloride injury in mice lacking type 1 but not type 2 tumor necrosis factor receptor. Am J Pathol 152:1577-1589, 1998. 27. Fausto N: Liver regeneration. J Hepatol 32:19-31, 2000. 28. Du K, Leu JI, Peng Y et al: Transcriptional up-regulation of the delayed early gene HRS/SRp40 during liver regeneration. Interactions among YY1, GA-binding proteins, and mitogenic signals. J Biol Chem 273:35208-35215, 1998. 29. Tzung SP, Fausto N, Hockenbery DM: Expression of Bcl2 family during liver regeneration and identification of Bcl-x as a
delayed early response gene. Am J Pathol 150:1985-1995, 1997. 30. Fausto N, Laird AD, Webber EM: Liver regeneration. 2. Role of growth factors and cytokines in hepatic regeneration. FASEB J 9:1527-1536, 1995. 31. Tanahashi T, Imamura T, Suzuki M: Re-evaluation of FGF1 as a potent mitogen for hepatocytes. In Vitro Cell Dev 30A:139-141, 1994. 32. Ito N, Kawata S, Tamura S et al: Heparin-binding EGF-like growth factor is a potent mitogen for rat hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun 198:25-31, 1994. 33. Michalopoulos GK: Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control. FASEB J 4:176-187, 1990. 34. Webber EM, Fitzgerald MJ, Brown PI et al: Transforming growth factor-alpha expression during liver regeneration after partial hepatectomy and toxic injury, and potential interactions between transforming growth factor-alpha and hepatocyte growth factor. Hepatology 18:1422-1431, 1993. 35. Thoresen GH, Guren TK, Sandnes D et al: Response to transforming growth factor alpha (TGFalpha) and epidermal growth factor (EGF) in hepatocytes: lower EGF receptor affinity of TGFalpha is associated with more sustained activation of p42/p44 mitogenactivated protein kinase and greater efficacy in stimulation of DNA synthesis. J Cell Physiol 175:10-18, 1998. 36. Cotran RS: Cellular Pathology II: Adaptations, Intracellular Accumulations and Cell Aging. n Robbins Pathologic Basis of Disease. Cotran RS, Kumar V, Collins T et al (eds.). W. B. Saunders Company. 1999, cap. 19, 31-38. 37. Tomiya T, Ogata I, Fujiwara K: Transforming growth factor alpha levels in liver and blood correlate better than hepatocyte growth factor with hepatocyte proliferation during liver regeneration. Am J Pathol 153:955-961, 1998. 38. Tomiya T, Ogata I, Yamaoka M et al: The mitogenic activity of hepatocyte growth factor on rat hepatocytes is dependent upon endogenous transforming growth factor-alpha. Am J Pathol 157:1693-1701, 2000. 39. Webber EM, Bruix J, Pierce RH et al: Tumor necrosis factor primes hepatocytes for DNA replication in the rat. Hepatology 28:1226-1234, 1998. 40. Court FG, Wemyss-Holden SA, Dennison AR et al: The mystery of liver regeneration. Br J Surg 89:1089-1095, 2002. 41. Cressman DE, Greenbaum LE, DeAngelis RA et al: Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice. Science 274:1379-1383, 1996. 42. Yamada Y, Kirillova I, Peschon JJ et al: Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking type I tumor necrosis factor receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 94:1441-1446, 1997. 43. Meyer M, Pahl HL, Baeuerle PA: Regulation of the transcription factors NF-kappa B and AP-1 by redox changes. Chem Biol Interact 91:91-100, 1994. 44. Aoki M, Morishita R, Taniyama Y et al: Therapeutic angiogenesis induced by hepatocyte growth factor: potential gene therapy for ischemic diseases. J Atheroscler Thromb 7:71-76, 2000. 45. LeCouter J, Moritz DR, Li B et al: Angiogenesisindependent endothelial protection of liver: role of VEGFR-1. Science 299:890-893, 2003. 46. Drixler TA, Vogten MJ, Ritchie ED et al: Liver regeneration is an angiogenesis - associated phenomenon. Ann Surg 236:703-711, 2002. 47. Kountouras J, Boura P, Lygidakis NJ: Liver regeneration after hepatectomy. Hepatogastroenterology 48:556-562, 2001.
173
48. Assy N, Minuk GY: Liver regeneration: methods for monitoring and their applications. J Hepatol 26:945-952, 1997. 49. Schneider WC, Greco AE: Incorporation of pyrimidine deoxyribonucleosides into liver lipids and other components. Biochim Biophys Acta 228:610-626, 1971. 50. Gratzner HG: Monoclonal antibody to 5-bromo- and 5iododeoxyuridine: A new reagent for detection of DNA replication. Science 218:474-475, 1982. 51. Rabes HM: Kinetics of hepatocellular proliferation after partial resection of the liver. Prog Liver Dis 5:83-99, 1976. 52. Hall PA, Levison DA, Woods AL et al: Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunolocalization in paraffin sections: an index of cell proliferation with evidence of deregulated expression in some neoplasms. J Pathol 162:285-294, 1990. 53. Wolf HK, Michalopoulos GK: Hepatocyte regeneration in acute fulminant and nonfulminant hepatitis: a study of proliferating cell nuclear antigen expression. Hepatology 15:707-713, 1992. 54. Gerdes J, Lemke H, Baisch H et al: Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J Immunol 133:1710-1715, 1984. 55. Shi SR, Key ME, Kalra KL: Antigen retrieval in formalinfixed, paraffin-embedded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave oven heating of tissue sections. J Histochem Cytochem 39:741-748, 1991. 56. Sirri V, Roussel P, Trere D et al: Amount variability of total and individual Ag-NOR proteins in cells stimulated to proliferate. J Histochem Cytochem 43:887-893, 1995. 57. Feinberg AP, Vogelstein B: A technique for radiolabeling DNA restriction endonuclease fragments to high specific activity. Anal Biochem 132:6-13, 1983. 58. Minuk GY, Gauthier T, Benarroch A: Changes in serum and hepatic polyamine concentrations after 30%, 70% and 90% partial hepatectomy in rats. Hepatology 12:542-546, 1990. 59. Kwon AH, Inada Y, Uetsuji S et al: Response of fibronectin to liver regeneration after hepatectomy. Hepatology 11:593-598, 1990. 60. Chijiiwa K, Nakano K, Kameoka N et al: Proliferating cell nuclear antigen, plasma fibronectin, and liver regeneration rate after seventy percent hepatectomy in normal and cirrhotic rats. Surgery 116:544-549, 1994. 61. Kayano K, Yasunaga M, Kubota M et al: Detection of proliferating hepatocytes by immunohistochemical staining for proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in patients with acute hepatic failure. Liver 12:132-136, 1992. 62. Czaja MJ: Liver regeneration following hepatic injury. n Liver Growth and Repair. Strain AJ, Diehl AM (eds.). Kluwer Academic Publishers. Dordrecht. 1997, 28-49. 63. Kovalovich K, DeAngelis RA, Li W et al: Increased toxininduced liver injury and fibrosis in interleukin-6-deficient mice. Hepatology 31:149-159, 2000. 64. Eguchi S, Kamlot A, Ljubimova J et al: Fulminant hepatic failure in rats: survival and effect on blood chemistry and liver regeneration. Hepatology 24:1452-1459, 1996. 65. Kremer BC, Henne-Bruns D, Koonstra G: Atlas of liver, pancreas and kidney transplantation. Kremer BC, Henne-Bruns D, Koonstra G (eds.). Thieme. New York .1994. 66. Kawasaki S, Makuuchi M, Matsunami H et al: Living related liver transplantation in adults. Ann Surg 227:269-274, 1998. 67. Koeckerling F, Schneider C, Scheuerlein H et al: Intrahepatic vascular anatomy of the liver after regeneration. n Liver surgery. Koeckerling F, Schwartz SI (eds.). Barth JA. Heidelberg. 2001, cap. 5, 47-50.
68. Starzl TE, Porter KA, Putnam CW: Insulin, glucagon, and the control of hepatic structure, function, and capacity for regeneration. Metabolism 25:1429-1434, 1976. 69. Starzl TE, Porter KA, Francavilla A: The Eck fistula in animals and humans. Curr Probl Surg 20:687-752, 1983. 70. Rous P, Larimore LD: Relation of the portal blood to liver maintenance. A demonstration of liver atrophy conditional on compensation. J Exp Med 31:609-632, 1920. 71. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K et al: Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 107:521-527, 1990. 72. Kameoka N, Chijiiwa K, Saiki S et al: Advantage of preoperative portal vein occlusion for hepatectomy that exceeds portal vein occluded lobes. Surgery 123:545-553, 1998. 73. Popescu I, Ionescu M, Sirbu-Boeti P et al: Rezecie hepatic seriat - ligatur de ven port urmat de rezecie hepatic n timpul doi. Chirurgia (Bucur ) 97:459-470, 2002. 74. Lee KC, Kinoshita H, Hirohashi K et al: Extension of surgical indications for hepatocellular carcinoma by portal vein embolization. World J Surg 17:109-115, 1993. 75. Lambotte L, Li B, Leclercq I et al: The compensatory hyperplasia (liver regeneration) following ligation of a portal branch is initiated before the atrophy of the deprived lobes. J Hepatol 32:940945, 2000. 76. Fausto N, Hadjis NS, Fong Y: Liver hyperplasia, hypertrophy and atrophy and the molecular basis of liver regeneration. n Surgery of the liver and biliary tract. Blumgart LH, Fong Y (eds.). W.B. Saunders Company Ltd. London. 2001, cap. 3, 65-84. 77. Bilodeau M, Aubry MC, Houle R et al: Evaluation of hepatocyte injury following partial ligation of the left portal vein. J Hepatol 30:29-37, 1999. 78. Azoulay D, Castaing D, Krissat J et al: Percutaneous portal vein embolization increases the feasibility and safety of major liver resection for hepatocellular carcinoma in injured liver. Ann Surg 232:665-672, 2000. 79. Denys AL, Abehsera M, Sauvanet A et al: Failure of right portal vein ligation to induce left lobe hypertrophy due to intrahepatic portoportal collaterals: successful treatment with portal vein embolization. AJR Am J Roentgenol 173:633-635, 1999. 80. Ishikawa M, Yogita S, Iuchi M et al: Experimental and clinical studies on liver regeneration following transcatheter portal embolization. Hepatogastroenterology 47:226-233, 2000. 81. Shimamura T, Nakajima Y, Une Y et al: Efficacy and safety of preoperative percutaneous transhepatic portal embolization with absolute ethanol: a clinical study. Surgery 121:135-141, 1997. 82. Ikeda K, Hayashida Y, Suita S et al: Gradual occlusion of the portal branch with hepatic artery ligation for unresectable hepatic tumour in children. Z Kinderchir 32:121-128, 1981.
174
CAPITOLUL
Cap.7 TESTE FUNCIONALE HEPATICE Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE
TESTE FUNCIONALE HEPATICE

Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 2. TESTE CARE REFLECT INJURIA HEPATO-BILIAR I COLESTAZA . . . . . . . . . . . . .177 2.1. Aminotransferazele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 2.2. Fosfataza alcalin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180 2.3. Gama-glutamil transferaza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 2.4. 5-Nucleotidaza i leucin aminopeptidaza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 2.5. Lactat dehidrogenaza (LDH) i LDH5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 3. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA FICATULUI DE A PRELUA, CONJUGA I EXCRETA ANIONII ORGANICI I DE A METABOLIZA DIFERITE MEDICAMENTE . . . . .181 3.1. Bilirubina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 3.2. Teste funcionale hepatice cantitative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .182 4. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA DE BIOSINTEZ HEPATIC . . . . . . . . . . . .183 4.1. Albumina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183 4.2. Factorii coagulrii i timpul de protrombin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184
ABREVIERI ALT = alanin-aminotransferaza AST = aspartat-aminotransferaza FALC = fosfataza alcalin GGT = gama-glutamil transferaza BR = bilirubina PT = timp de prototrombin ANA = anticorpi anti-nucleari SMA = anticorpi anti-fibr muscular neted LKM = anticorpi anti-LKM VHC = virus hepatitic C LDH = lactic dehidrogenaza 5NC = 5nucleotidaza LAP = leucin-aminopeptidaza BRD = bilirubina direct BRT = bilirubina total BRI = bilirubina indirect ICG = indocianina green BSP = brom-sulfon-ftaleina
1. INTRODUCERE Numeroase teste biochimice sunt utilizate pentru evaluarea indirect a pacienilor cu afeciuni hepato-biliare. Termenul de teste funcionale hepatice este folosit n mod generic pentru a desemna testele hepatice uzuale necesare evalurii afeciunilor hepatice i biliare. Numeroase dintre aceste teste reflect mai degrab integritatea hepatocitului sau a celulei epiteliului biliar dect funcia acestora (aminotransferaze, fosfataza alcalin).1 n prezent, testele funcionale hepatice fac parte din screeningul de laborator automatizat al subiecilor asimptomatici, precum i din investigaia iniial a pacienilor simptomatici2. Creterea numrului de pacieni i a complexitii interveniilor chirurgicale hepatice, precum i creterea numrului pacienilor transplantai, determin confruntarea frecvent a chirurgului cu pacientul cu teste hepatice anormale, a cror interpretare corect i rapid faciliteaz decizia terapeutic optim. Majoritatea bateriilor de teste de laborator de screening cuprind determinarea alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST), fosfatazei alcaline (FALC), gama-glutamil transferazei (GGT), bilirubinei (BR), albuminei, timpului de protrombin (PT). Limitele testelor funcionale hepatice sunt legate de sensibilitatea (numeroi pacieni cu ciroz hepatic pot prezenta teste funcionale hepatice normale sau minim modificate) i specificitatea acestora (pacieni cu teste funcionale hepatice modificate ca urmare a unor afeciuni cardiace, musculare, osoase etc) (Tabelul 1).2,3 Utilizarea testelor funcionale hepatice n evaluarea pacienilor cu afeciuni hepato-biliare este facilitat de clasificarea acestora n cteva categorii4,5 (Tabelul 2): I. teste care reflect injuria hepatobiliar i colestaza, dintre care aminotransferazele, FALC i GGT sunt cele mai larg utilizate II. teste care reflect capacitatea ficatului de a prelua, conjuga i excreta anionii organici i de a metaboliza diferite medicamente, cel mai important dintre acestea fiind reprezentat de bilirubin III. teste care reflect capacitatea de biosintez hepatic (se refer la compui circulani sintetizai n ficat), albumina seric i factorii coagulrii fiind cele mai utilizate teste din aceast categorie IV. teste care detecteaz inflamaia cronic, anomalii ale imunoreglrii i hepatitele virale (imunoglobuline, serologia viral, autoanticorpi). Aceti compui sunt eliberai de limfocite i nu reprezint teste funcionale hepatice n sensul delimitrii anterioare. Aceste teste fac subiectul altor capitole.
2. TESTE CARE REFLECT INJURIA HEPATO-BILIAR I COLESTAZA 2.1. Aminotransferazele Aminotransferazele reprezint cel mai specific indicator al injuriei hepatocitare1. Aminotransferazele catalizeaz transferul gruprilor -amino ale alaninei i aspartatului la gruprile -ceto ale acidului cetoglutaric. Ambele aminotransferaze ALT (sau transaminaza glutamic piruvic - GPT) i AST (sau transaminaza glutamic oxaloacetic GOT) se gsesc n mod normal n ser la valori sub 30-40 UI/l. ALT este localizat predominant n ficat, n timp ce AST este localizat ntr-o varietate de esuturi i organe incluznd ficatul, cordul, muchiul scheletic, rinichiul, pancreasul, eritrocitul, creierul5. n timp ce ALT este localizat exclusiv n citoplasm, AST este localizat att la nivel citoplasmatic ct i mitocondrial1. Ambele enzime sunt eliberate din hepatocite ca urmare a creterii permeabilitii membranei celulare sau necrozei celulare5. Eliberarea AST mitocondriale din hepatocite reflect injuria hepatocitar sever, n timp ce eliberarea AST sau ALT citoplasmatice nu are aceast semnificaie5 (puine laboratoare determin izoenzimele AST mitocondrial i citoplasmatic). n practic, clinicianul este confruntat cu interpretarea valorilor aminotransferazelor n urmtoarele situaii: pacieni simptomatici sau asimptomatici care prezint creteri uoare, moderate sau severe, pacieni cu afeciuni hepatice cunoscute i aminotransferaze normale, pacieni cu hipoaminotransferazemie, interpretarea raportului AST/ALT, creterea aminotransferazelor n condiii extrahepatice. Aceste situaii vor fi prezentate n cele ce urmeaz. Se consider c n practic este necesar determinarea ambelor aminotransferaze5. Astfel, la pacienii cu steatoz hepatic, steatohepatit non-alcoolic sau hepatit cronic C, nivelul ALT poate fi uor crescut n timp ce nivelul AST este persistent normal. n mod contrar, la pacienii cu boal hepatic alcoolic AST poate crete fr a fi acompaniat de creterea ALT. Aceste condiii pot fi subdiagnosticate dac se determin numai una dintre cele dou aminotransferaze5. O clasificare convenional a anomaliilor testelor funcionale hepatice n raport cu severitatea modificrilor este prezentat n Tabelul 3.1,6 Gradul creterii aminotransferazelor (uor, moderat sau sever) poate orienta diagnosticul. Creterea uoar a aminotransferazelor (<2-3 ori valoarea maxim a normalului) este ntlnit frecvent la pacienii cu steatoz hepatic, steatohepatit non-alcoolic7 i hepatite cronice virale. Creterea moderat a aminotransferazelor (2-3 pn la 20 de ori va-
177
Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - TESTE FUNCIONALE HEPATICE
Tabelul 1 Modificrile testelor funcionale hepatice n afeciuni extrahepatice.
Teste complementare pentru diagnosticul diferenial Enteropatia cu pierdere de proteine Globuline, clearence-ul a 1 antitripsinei Albumina Proteinuria/24 h Sindromul nefrotic Examen clinic Malnutriia Examen clinic Insuficiena cardiac congestiv GGT, LAP, 5-NT* Fosfataza alcalin Afeciuni osoase GGT, 5-NT* Sarcina Electroforeza FALC (izoenzime) Afeciuni maligne MB-CPK* Infarct miocardic Creatin kinaza Afeciuni musculare Hemoliz Frotiu periferic, reticulocite, bilirubina indirect Bilirubina Sepsis Tablou clinic, hemoculturi Eritropoez ineficient Frotiu periferic, bilirubina urinar, electroforeza hemoglobinei, medulograma Antibiotice, anticoagulante, Istoric, examen clinic, determinarea grsimilor Timpul de malabsorbia lipidelor fecale (steatoree), rspunsul la administrarea de protrombin vitamina K (test Koller) *GGT-gama-glutamil transferaza, LAP leucin aminopeptidaza, 5-NT - 5nucleotidaza, FALC fosfataza alcalin, MB-CPK creatin fosfokinaza miocardic Adaptat dup Moseley FH, 19963
Test
Afeciune
Tabelul 2 Clasificarea testelor funcionale hepatice.
178
Tabelul 3 Clasificarea anomaliilor testelor funcionale hepatice n raport cu severitatea modificrilor.
loarea maxim a normalului) caracterizeaz hepatitele acute i cronice, n timp ce creterile severe (>20 de ori valoarea maxim a normalului) sunt ntlnite n hepatitele acute fulminante de etiologie viral, medicamentoas sau toxic i n hepatita ischemic8 determinat de starea de oc sau timpul crescut de prezervare a grefei (ischemie rece) n transplantul hepatic.9 Gradul creterii aminotransferazelor nu se coreleaz cu gradul necrozei hepatocelulare n fragmentele de biopsie hepatic i, de aceea, nu are valoare prognostic. n insuficiena hepatic fulminant, scderea rapid a nivelului aminotransferazelor reflect scderea numrului hepatocitelor
viabile i se asociaz cu un prognostic infaust1. De asemenea, din motive necunoscute, pacienii cu boal Wilson prezint valori numai uor sau moderat crescute ale aminotransferazelor chiar n formele subacute/fulminante5. La pacienii cu obstrucie biliar extrahepatic, aminotransferazele pot crete pn la valori de 10 ori valoarea maxim a normalului, dar nregistreaz ulterior o scdere rapid. Un pattern caracteristic al aminotransferazelor, reprezentat de creterea uoar i episodic a acestora, este ntlnit n hepatita cronic C.10 Creterea aminotransferazelor poate constitui primul indiciu asupra unei afeciuni hepatice subclinice la
Istoric familial pozitiv pentru afeciuni hepatice, anamnez (infecii virale, alcool, medicamente hepatotoxice, afeciuni comorbide), examen clinic
AgH Bs (-) (+)
Alte cauze
(-) anti-HCV (+)
Steatoza hepatic i steatohepatita non-alcoolic (NAFLD i NASH) sau alcoolic (ndeosebi dac AST/ALT>2) Teste de replicare Boala Wilson (ceruloplasmina) Hemocromatoza (sideremie, feritin) Hepatita autoimun (ANA, SMA, LKM) Deficitul de a1 antitripsin (AAT) Dac sunt diagnosticate aceste condiii sau dac ALT este persistent crescut timp de 6 luni n prezena testelor de mai sus negative Biopsie hepatic Teste de replicare
Fig.1 Algoritm pentru evaluarea subiecilor asimptomatici cu aminotransferaze crescute. (Modificat dup Rosen HR, Keefe EB, 20001).
179
subiecii asimptomatici11. Evaluarea subiecilor asimptomatici cu valori crescute ale aminotransferazelor detectate incidental este prezentat n Fig.1. Afeciunile hepatice nu determin ntotdeauna creterea aminotransferazelor; valoarea acestora poate fi normal la unii pacieni cu ciroz hepatic compensat i la peste 50% din pacienii cu hepatit cronic C5. Este important de menionat c o serie de condiii se asociaz cu hipo-aminotransferazemie. Astfel, pacienii n program de hemodializ cronic se caracterizeaz printr-un nivel sczut al aminotransferazelor, astfel nct valoarea maxim admis ca normal la aceti pacieni este de 20 UI/l12. Aceast situaie prezint o importan particular datorit proporiei crescute de pacieni hemodializai infectai cu VHC; la aceti pacieni, replicarea activ a VHC este adeseori ntlnit n absena modificrilor biochimice (creterea aminotransferazelor)13. Raportul AST/ALT poate fi util pentru diagnostic. Raportul AST/ALT>2 caracterizeaz boala alcoolic hepatic14, iar n absena acesteia, are semnificaia unei necroze hepatocelulare severe5. Nivelul aminotransferazelor poate crete n numeroase condiii extrahepatice: infarctul miocardic, miocardite, tromboembolismul pulmonar, miopatii (miozite, distrofia Duchenne, miopatia cronic indolor alcoolic), hipertiroidism15, boala celiac16 (Tabelul 4).
2.2. Fosfataza alcalin Sub denumirea de fosfataz alcalin este cuprins un grup de metaloenzime cu zinc care catalizeaz hidroliza fosfatului anorganic din organofosfai (fosfat esteri) la pH alcalin5. Aceste enzime sunt distribuite n majoritatea esuturilor i organelor, fiind bine reprezentate n ficat, os, intestin, rinichi i placent. FALC hepatic, osoas i renal sunt codificate de aceeai gen, n timp ce izoenzimele intestinal i placentar sunt sintetizate de gene diferite. n ficat, FALC este localizat la nivelul microvililor epiteliului biliar i suprafaei sinusoidale a hepatocitelor1. La pacienii cu afeciuni hepato-biliare, nivelul crescut al FALC rezult din regurgitarea n ser a enzimei din hepatocitele injuriate i nu din incapacitatea de a excreta biliar FALC circulant4. Activitatea FALC n ser este reprezenat ndeosebi de izoenzimele hepatic i osoas; la aproximativ 20% dintre subieci, FALC intestinal poate determina pn la 20% din activitatea enzimei serice17. Valorile FALC sunt crescute n mod fiziologic n perioada neo-natal, adolescen (prin creterea FALC osoase) i trimestrul al treilea de sarcin (influx de FALC placentar n sngele matern); de asemenea, nivelul tinde s creasc cu vrsta, pe seama FALC hepatice la sexul masculin i pe seama izoenzimei osoase la sexul feminin, n perioada post-menopauzal.1, 5 n majoritatea laboratoarelor, determinarea FALC face parte din bateria standard de teste funcionale hepatice.18 La pacienii cu creterea FALC, clinicianul este confruntat adeseori cu necesitatea stabilirii originii
Tabelul 4 Principalele cauze ale valorilor crescute ale aminotransferazelor.
Cauze hepatice Boala alcoolic hepatic Steatoza i steatohepatita non-alcoolic Hepatita autoimun Hepatita cronic B, D, C Hepatita medicamentoas i toxic Hemocromatoza Boala Wilson (la pacieni sub 40 de ani) Deficitul de a 1 antitripsin Cauze non-hepatice Infarctul miocardic i miocardite Tromboembolismul pulmonar Miopatii (miozite, distrofia Duchenne, hipotiroidism, miopatia cronic indolor alcoolic)
Hipertiroidism Boala celiac
180
osoase sau hepatice a acesteia. Dac determinarea izoenzimelor FALC nu este posibil, stabilirea originii hepatice sau osoase se realizeaz prin efectuarea GGT sau 5-nucleotidazei (5-NC); asocierea valorilor crescute ale acestor enzime indic originea hepatic a FALC. Valorile FALC sunt crescute n numeroase afeciuni hepatice colestatice sau infiltrative. Creterea sever a FALC este ntlnit n obstrucia biliar extrahepatic, ciroza biliar primitiv, colangita sclerozant primitiv i colestaza medicamentoas.1 Creteri uoare sau moderate ale FALC sunt ntlnite in afeciuni infiltrative hepatice (amiloidoza), afeciuni inflamatorii granulomatoase (tuberculoza, sarcoidoza), afeciuni maligne1. Pacienii cu boal Wilson fulminant prezint nivele sczute ale FALC5. De asemenea, nivele sczute ale FALC sunt ntlnite n anemia pernicioas, hipotiroidie, deficitul de zinc. Valori crescute ale FALC n absena unei afeciuni hepato-biliare sunt ntlnite la pacienii cu limfom Hodgkin sau carcinom renal.
2.4. 5-Nucleotidaza i leucin aminopeptidaza 5-NC este o fosfataz alcalin care are ca substrat nucleotidele cu un fosfat n poziia 5 a pentozei. Ea se gsete n toate esuturile, dar numai enzima cu origine hepatic este responsabil de nivelul seric. Nivelul seric al enzimei este cuprins ntre 1-15 UI/l5. Utilitatea determinrii 5-NC este limitat la diagnosticul afeciunilor hepato-biliare n situaiile n care FALC este crescut n mod fiziologic (copii, sarcin)1, dei n aceste situaii, determinarea izoenzimelor FALC reprezint o metod mai bun pentru diagnostic.5 LAP este rareori utilizat n practic; determinarea ei are aceeai utilitate ca i GGT i 5-NC (confirmarea originii hepatice a valorilor crescute ale FALC).
2.5. Lactat dehidrogenaza (LDH) i LDH5 n marea majoritate a afeciunilor hepatobiliare, valorile LDH sunt normale. Creterea moderat a LDH (aproximativ de dou ori valoarea maxim a normalului) este ntlnit n hepatitele acute virale. Valori sever crescute ale LDH caracterizeaz hepatita acut indus de paracetamol i hepatita ischemic, un raport ALT/LDH mai mic de 1,5 fiind considerat a avea valoare diagnostic pentru aceste entiti. Izoenzima LDH5 este crescut n mod specific n afeciuni hepatice, musculare i maligne; determinarea ei are specificitate i sensibilitate superioar determinrii LDH total pentru diagnosticul afeciunilor hepatice.
2.3. Gama-glutamil transferaza GGT reprezint o glicoprotein membranar care catalizeaz transferul gruprilor - glutamil ntre aminoacizi5. Ea este bine reprezentat la nivelul rinichiului, ficatului, pancreasului, intestinului i prostatei. n mod fiziologic, nivelul GGT este crescut la nou-nscui i sugari i dup vrsta de 60 de ani5. GGT este crescut n majoritatea afeciunilor hepato-biliare, reprezentnd un indicator sensibil dar lipsit de specificitate al acestora.1,5 Valorile crescute ale GGT sunt ntlnite n aproximativ acelai spectru de afeciuni hepato-biliare ca i FALC, 5-NC i leucin aminopeptidaza (LAP). Determinarea GGT este util pentru a confirma originea hepato-biliar a valorilor crescute ale FALC.1,2,4,5 Cele mai mari valori ale GGT (de 10-20 de ori valoarea maxim a normalului) (Tabelul 3) sunt ntlnite n obstrucia biliar, cancerul hepatic primitiv i metastatic.5 Valori crescute ale GGT pot fi ntlnite la subiecii care consum medicamente ca barbiturice sau fenitoin sau care inger cantiti crescute de alcool, chiar atunci cnd alte enzime serice (FALC) i BR au valori normale. Creterea izolat a GGT la pacienii care nu consum alcool se poate datora steatozei hepatice asociat cu obezitate sau hipertrigliceridemie5.
3. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA FICATULUI DE A PRELUA, CONJUGA I EXCRETA ANIONII ORGANICI I DE A METABOLIZA DIFERITE MEDICAMENTE 3.1. Bilirubina BR este un anion organic endogen rezultat din degradarea hemoglobinei eliberate de eritrocite. Metoda van den Bergh este utilizat n majoritatea laboratoarelor pentru determinarea bilirubinei serice directe (conjugate) (BRD) i totale (BRT); bilirubina indirect (neconjugat) (BRI) reprezint diferena dintre BRT i BRD. BRD reprezint fraciunea BR care interacioneaz cu acidul diazo-sulfanilic (reactiv Ehrlich) n decurs de 1 minut, n absena alcoolului, n timp ce BRT reprezint BR care interacioneaz cu reactivul specific n 30 de minute de la adiia de alcool. Determinat prin metoda van den Bergh, concentraia seric normal a BR este sub 1
181
Tabelul 5 Cauzele creterii izolate a BR serice (hiperbilirubinemie cu enzime hepatice normale).
mg/dl (17 mol/l). Aproximativ 30% din BRT este BRD (pn la 0,3 mg/dl sau 5,1 mol/l). Hiperbilirubinemia poate rezulta din: 1. producerea excesiv de bilirubin 2. reducerea prelurii, conjugrii sau excreiei hepato-biliare a bilirubinei 3. regurgitarea BR conjugate sau neconjugate din ductele biliare sau hepatocitele afectate Din punct de vedere fiziopatologic, se consider c o cretere a BRI este determinat de supraproducie sau afectarea prelurii / conjugrii, n timp ce creterea BRD se datoreaz reducerii excreiei sau regurgitrii. Creterea BR poate fi izolat (Tabelul 5)5 sau poate fi acompaniat de anomalii ale enzimelor hepatice. La pacienii cu hiperbilirubinemie prin injurie hepatocelular sau colestaz, BR seric este predominant BRD, hidrosolubil i, de aceea, rapid excretat urinar. Hiperbilirubinemia extrem (peste 25 mg/dl) este ntlnit n afeciuni parenchimatoase hepatice severe, de regul n asociere cu insuficien renal sau/i o cauz de hiperbilirubinemie neconjugat (hemoliz). n obstrucia biliar, chiar complet, nivelul BR tinde s rmn n platou. Istoria natural i prognosticul unor afeciuni hepatice specifice se coreleaz cu nivelul BR serice1. Tabelul 6 Testele hepatice funcionale cantitative.
Astfel, BR reprezint o variabil cu valoare prognostic n ciroza biliar primitiv (hiperbilirubinemia peste 10 mg/dl se asociaz cu o supravieuire medie de 1.4 ani la pacienii cu ciroz biliar primitiv)19, insuficiena hepatic fulminant i hepatita acut alcoolic1.
3.2. Teste funcionale hepatice cantitative Dei cuantificarea rezervei funcionale hepatice nu se efectueaz de rutin n practic, testele funcionale hepatice cantitative furnizeaz informaii utile privind prognosticul afeciunilor hepatice acute i cronice20, riscul chirurgical i efectele terapeutice la pacienii cu afeciuni hepatice. Testele hepatice funcionale cantitative au o valoare predictiv superioar clasificrii Child Pugh n identificarea pacienilor cu ciroz hepatic care necesit prioritar transplant hepatic sau a pacienilor a cror rezerv hepatic permite rezecia tumorilor hepatice maligne1. Principalele teste hepatice funcionale cantitative valoarea lor estimativ sunt prezentate n Tabelul 6. Msurarea clearence-ului sanguin al verdelui de indocianin reprezint o metod sensibil de apreciere a riscului insuficienei hepatice postoperatorii, ndeosebi la
182
Tabel 7 Cauze de hipoalbuminemie.
Sinteza deficitar Malnutriie Malabsorbie Afeciuni hepatice Afeciuni maligne Pierderi crescute Proteinuria (sindrom nefrotic) Enteropatia cu pierdere de proteine (bolile inflamatorii intestinale) Arsuri Afeciuni dermatologice exudative Creterea catabolismului Status hipercatabolic (traumatisme, postoperator) Hiperhidratarea Afeciuni genetice (analbuminemia) Afectarea distribuiei ntre spaiul intra- i extravascular Afeciuni inflamatorii acute creterea permeabilitii Blocarea sintezei Afeciuni inflamatorii acute/cronice Modificat dup Rosalki SB, McIntyre N, 19995
pacienii cu ciroz hepatic n clasa Child Pugh A.21 Verdele de indocianin este un compus non-toxic, ndeprtat din circulaie exclusiv de ctre hepatocite, fr a fi conjugat intrahepatic sau recirculat prin circuitul enterohepatic. Clearence-ul su depinde de fluxul sanguin hepatic i reflect funcia hepatocitar. Se administreaz intravenos 0.5 mg/kg corp verde de indocianin, prelevndu-se eantioane sanguine anterior, la 5 i 15 minute dup injectare. Din fiecare eantion, 1.0 ml de plasm sunt diluai cu 3.0 ml de ser fiziologic i analizai pentru concentraia verdelui de indocianin n lumina spectrofotometric cu lungime de und de 805 nm.21 n mod normal, concentraia verdelui de indocianin n circulaie la 15 minute dup administrare (ICG R15) trebuie s fie mai mic de 10% din cantitatea iniial. ICG R15 este utilizat pentru evaluarea insuficienei hepatice la pacienii cu ciroz hepatic i pentru aprecierea volumului hepatic ce poate fi ndeprtat prin hepatectomie. Se consider c n cazul pacienilor cu ICG R15 sub 10% pot fi ndeprtate cu un risc minor dou sectoare hepatice (de exemplu, hepatectomie dreapt), n cazul pacienilor cu ICG R15 cuprins ntre 11 i 20% numai un singur sector hepatic, iar la valori ICG R15 ntre 21 i 30% doar un segment hepatic.21 La valori ICG R15 peste 30% riscul este acceptabil numai pentru enucleerea tumorilor hepatice sau rezecii subsegmentare.21 Testul respirator cu aminopirin este superior testelor funcionale standard n aprecierea prognosticului pe termen scurt i mortalitii pacienilor cu hepatit etanolic. Clearance-ul la cafein (determinarea nivelului cafeinei n snge/saliv) este destinat evalurii capacitii funcionale hepatice la pacienii cu afeciuni hepatice avansate; avantajul su const n faptul c nu utilizeaz radiotrasor i nu necesit colectarea aerului expirat4. Testul respirator cu 14C-galactoz are valoare prognostic la pacienii cu insuficien hepatic fulminant la care capacitatea de eliminare a galactozei este redus; de asemenea, el ofer o bun evaluare a prognosticului, competitiv cu scorul Mayo, n cazul pacienilor cu ciroz biliar primitiv. Testul este lipsit de utilitate pentru aprecierea rezervei funcionale hepatice n vederea rezeciei tumorilor maligne, deoarece unele dintre tumorile hepatice maligne metabolizeaz galactoza. Lidocaina este metabolizat prin demetilare oxidativ la monoetil-glicinxilidid de ctre citocromul P450.22 Testul este utilizat n transplantul hepatic pentru evaluarea funcionalitii grefei pre-transplant; el s-a dovedit superior testului la indocianin sau testului la galactoz n evaluarea non-funciei primare a grefei post-transplant.23
4. TESTE CARE REFLECT CAPACITATEA DE BIOSINTEZ HEPATIC 4.1. Albumina Albumina reprezint cea mai important protein circulant sintetizat n ficat, responsabil de 3/4 din presiunea coloid-osmotic (oncotic) a plasmei. Ficatul este singurul loc de sintez a albuminei, cu o capacitate de 12-15 g/zi la adult. Valoarea seric a albuminei este cuprins ntre 3,5-5 g/dl. Aproximativ 1 g se pierde zilnic, n mod fiziologic, la nivel intestinal. Timpul de njum183
tire al albuminei circulante este de aproximativ 21 de zile. La pacienii febrili sau dup traumatisme, timpul de njumtire al albuminei se reduce la 7 zile.5 Nivelul seric al albuminei este considerat un test funcional hepatic care reflect sinteza hepatic.24,25 Albumina seric face parte din criteriile clasificrii Child Pugh, larg utilizat n practic pentru evaluarea severitaii afeciunilor hepatice. Concentraia plasmatic a albuminei scade n afeciunile hepatice acute i cronice. n afara afeciunilor hepatice, hipoalbuminemia poate fi ntlnit n numeroase alte condiii (Tabelul 7). Pre-albumina (albumina legat de iodo-tironine) reprezint un indicator superior albuminei pentru aprecierea sintezei hepatice a proteinelor, ndeosebi n insuficiena hepatic acut i aprecierea toxicitii medicamentoase, datorit duratei de njumtire reduse (1,9 zile)1.
Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1999, 503-521. 6. Keeffe ED. Diagnostic approach to mild elevation of liver enzyme levels. Gastrointest Dis Today 3:1-9, 1994. 7. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 107:1103-1108, 1994. 8. Whitehead MW, Hawkes ND, Hainsworth I, et al. A prospective study of the causes of notably raised aspartate aminotransferase of liver origin. Gut 45:129-135, 1999. 9. Rosen HR, Martin P, Gross J, et al. Significance of early aminotransferase elevation after liver transplantation. Transplantation 65:68-75, 1998. 10. Healey CJ, Chapman RWG, Fleming KA. Liver histology in hepatitis C infection: a comparison between patients with perssitently normal or abnormal transaminases. Gut 37:274-278, 1995. 11. Flora KD, Keeffe EB. Evaluation of mildy abnormal liver tests in asymptomatic patients. J InsurMed 22:264-267, 1990. 12. Zasuda K, Kunio O, Endo N, et al. Hypoaminotransferasemia in patients undergoind long-term hemodyalysis. Clinical and biochemical appraisal. Gastroenterology 109:1295-1300, 1995. 13. Rosen HR, Friedman LS, Martin P. Hepatitis C in renal dialysis and transplant patients. Viral Hepatitis Rev 2:91-110, 1996. 14. Sherlock S, Dooley J. Assessment of liver function. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Publishing, 2002, 19-35 15. Gurlek A, Cobankara V, Bayraktar M. Liver tests in hyperthyroidism: effect of antithyroid therapy. J Clin Gastroenterol 24:180-185, 1997. 16. Bardella MT, Vecchi M, Conte D, et al. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by occult coeliac disease. Hepatology 29:654-661, 1999. 17. Rosalki SB, Foo AY, Dooley JS. Benign familial hyperphosphatasemia as a cause of unexplained increase in plasma alkaline phosphatase activity. J Clin Pathol 46:738-737, 1993. 18. Hawker F. Liver function tests. In: Hawker F, ed. The liver. London: WB Saunders, 1993, 41-70. 19. Shapiro JM, Smith H, Shaffner F. Serum bilirubin: a prognostic factor in primary biliary cirrhosis. Gut 20:137-140 , 1979. 20. Stremmel W, Wojdat R, Groteguth R, et al. Liver function tests in a clinical comparison. Gastroenterology 30:784-790, 1992. 21. Miyagawa S, Makuuchi M, Kawasaki S, et al. Criteria for safe hepatic resection. Am J Surg 169:589-594, 1995. 22. Huang YS, Lee SD, Deng JF, et al. Measuring lidocaine metabolism monoethylglicinexylidide as a quantitative index of hepatic function in adults with chronic hepatitis and cirrhosis. J Hepatol 19:140-146, 1993. 23. Zotz RB, Schonfeld JV, Erhard J, et al. Value of an extended monoethylglycinexylidide formation test and other dynamic liver function tests in liver transplant donors. Transplantation 63:538-546, 1997. 24. Sherman KE. Evaluation of abnormal liver tests. In: McNally PR, ed. GI/Liver Secrets. Philadelphia: Hanley & Belfus, 2001, 93-98. 25. Rothschild MA, Oratz M, Schreiber SS, et al. Serum albumin. Hepatology 8:385-340, 1988.
4.2. Factorii coagulrii i timpul de protrombin Cu excepia factorului VIII, toi factorii coagulrii sunt sintetizai n ficat. Factorii coagulrii care determin timpul de protrombin au durat de via scurt (ore), ceea ce i recomand pentru evaluarea injuriei hepatice acute. Timpul de protrombin reprezint un element esenial n scorurile de prognostic ale hepatitei acute fulminante, hepatitei alcoolice acute, cirozei hepatice, precum i n scorurile destinate evalurii prioritii pentru transplantul hepatic (MELD). Prelungirea timpului de protrombin cu 2 secunde peste valoarea martorului este considerat anormal. Din nefericire, timpul de protrombin nu este un indicator sensibil n afeciunile hepatice cronice. De asemenea, specificitatea testului este redus n prezena malabsorbiei (factorii II, VII i X fiind dependeni de vitamina K).
BIBLIOGRAFIE
1. Rosen HR, Keeffe EB. Evaluation of abnormal liver
enzymes, use of liver tests, and the serology of viral hepatitis. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone, 2000, 24-35 2. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liverenzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 342:1266-1271, 2000. 3. Moseley FH. Evaluation of abnormal liver function tests. Med Clin North Am 80:888-889, 1996. 4. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of the liver: Laboratory tests. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999, 205-244. 5. Rosalki SB, McIntyre N. Biochemical investigations in the management of liver disease. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N,
184
CAPITOLUL
Cap.8 PUNCIA BIOPTIC HEPATIC Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE
PUNCIA BIOPTIC HEPATIC

1. INTRODUCERE, ISTORIC, CLASIFICARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187 2. INDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 2.1. Tumorile hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 2.2. Diagnosticul hipertensiunii portale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 2.3. Indicaiile PBH n transplantul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 3. CONTRAINDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191 3.1. Pacientul necooperant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191 3.2. Colestaza extrahepatic cu dilataia cilor biliare intrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . .191 3.3. Colangita bacterian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191 3.4. Anomaliile severe ale coagulrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191 3.5. Ascita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191 3.6. Chistele hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 3.7. Amiloidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4. TIPURI DE BIOPSIE HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.1. PBH percutanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.1.1. PBH transtoracic sau subcostal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.1.2. PBH oarb sau ghidat imagistic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.1.3. PBH cu obliterarea traiectului de biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.2. PBH transvenoas (transjugular) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.3. PBH laparoscopic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 5. PROCEDURA DE BIOPSIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 5.1. Consimmntul informat al pacientului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 5.2. Investigaii i corecii hematologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 5.3. ntreruperea unor tratamente ce expun la complicaii hemoragice . . . . . . . . . . . . .193 5.4. Antibioprofilaxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 5.5. Ultrasonografia pre-procedur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 5.6. Prnzul anterior procedurii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 5.7. Sedarea pacientului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 5.8. Tehnica PBH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 5.9. Urmrirea pacientului post-PBH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 6. COMPLICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195 6.1. Biopsia hepatic percutanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195 6.2. Biopsia hepatic transjugular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .196 6.3. Biopsia laparoscopic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .196 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .196
ABREVIERI PBH = puncia biopsie hepatic US = ultrasonografie CT = computer tomografie RMN = rezonan magnetic nuclear TIPS = unt porto-sistemic transjugular intrahepatic (Transjugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt)
1. INTRODUCERE, ISTORIC, CLASIFICARE Puncia bioptic hepatic (PBH) a devenit o metod esenial pentru diagnosticul i stadializarea afeciunilor hepatice primitive, stabilirea conduitei terapeutice i evaluarea rspunsului la tratament. PBH poate fi, de asemenea, necesar pentru diagnosticul unor afeciuni care intereseaz secundar ficatul (metastaze hepatice, sarcoidoz, amiloidoz, limfom, infecia HIV)1. Pentru chirurgia hepatic, diagnosticul histopatologic prin PBH este util n 4 situaii: 1) evaluarea proceselor localizate intrahepatic, 2) diagnosticul hipertensiunii portale n vederea tratamentului chirurgical decompresiv, 3) evaluarea receptorului i, uneori, a donatorului n vederea transplantului hepatic, 4) urmrirea pacientului cu transplant hepatic i diagnosticul unor complicaii specifice ficatului transplantat (rejetul acut i cronic, toxicitatea medicamentoas, recidiva afeciunii primitive)2. Paul Ehrlich este creditat cu efectuarea primei PBH percutanate n Germania, n 1883 (citat de Grant A, et al)3. O revoluie i o larg acceptabilitate a procedurii se asociaz cu descrierea tehnicii rapide (one-second needle biopsy) de ctre Menghini n anul 1958 (citat de Bravo AA, et al)4. Indicaiile i tehnica PBH au cunoscut o dinamic remarcabil n ultimele decade ca urmare a progreselor n domeniul diagnosticului serologic i terapiei hepatitelor cronice virale, noilor tehnici de diagnostic imagistic n procesele localizate intrahepatic
i creterii numrului i supravieuirii pacienilor cu transplant hepatic. n momentul actual se descriu urmtoarele tehnici pentru obinerea fragmentului hepatic, fiecare dintre aceste metode avnd avantaje, dezavantaje i indicaii specifice: PBH percutanat, PBH transvenoas (transjugular) i PBH laparoscopic. Alegerea tehnicii de biopsie hepatic este dictat de prezena tulburrilor de coagulare, prezena ascitei i rezultatul examenului ultrasonografic (US)5 (Fig.1). Mrimea eantionului bioptic variaz ntre 1 i 3 cm lungime i 1,2-2 mm diametru, ceea ce reprezint aproximativ 1/50 000 din masa hepatic total6. De regul, un fragment de 1,5 cm lungime este suficient pentru diagnosticul histopatologic al afeciunilor hepatice difuze4. Eantionul bioptic adecvat diagnosticului histopatologic trebuie s conin cel puin 4 spaii porte, ndeosebi n afeciunile hepatice difuze (hepatita cronic, ciroza hepatic, afeciuni colestatice), n care severitatea procesului patologic variaz ntre diferite spaii porte5. O serie de afeciuni hepatice difuze sunt recunoscute prin caracterul non-reprezentativ al eantionului de PBH i prin dificultatea diagnosticului histologic: ciroza hepatic macronodular, hiperplazia regenerativ nodular, hipertensiunea portal idiopatic (sindromul Banti) (n care fibroza perisinusoidal este recunoscut numai prin examen electronomicroscopic)5.
US
Coagulare Ascit
Tehnic
Procese localizate Ficat mic, dismorfic
Coagulare normal sau uor alterat Coagulare normal Fr alte contraindicaii
PBH percutanat ghidat US
PBH percutanat oarb
Afeciuni hepatice difuze
Tr< 50 000/mmc INR>1.5 Timp de sngerare> 10 min Ascit masiv
PBH transjugular
Fig.1 Alegerea tehnicii de biopsie hepatic n raport cu prezena tulburrilor de coagulare, ascitei i rezultatul examenului US.
187
Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - PUNCIA BIOPTIC HEPATIC
Tabelul 1 Indicaiile PBH (Modificat dup Bravo AA 20014).
2. INDICAII Indicaiile PBH sunt continuu reevaluate n lumina progreselor aprute n hepatologie, aa cum s-a ntmplat, de exemplu, n ultimele decade prin dezvoltarea noilor terapii antivirale, tratamentului chirurgical i non-chirurgical al tumorilor hepatice sau a transplantului hepatic. Indicaiile PBH sunt prezentate succint n Tabelul 1.4 Situaiile n care examenul histopatologic poate fi urmat de sanciune chirurgical necesit o discuie particular.
2.1. Tumorile hepatice n stabilirea diagnosticului maselor tumorale intrahepatice, indicaia examenului histopatologic prin PBH este amplu disputat. Nu toi pacienii cu procese nlocuitoare de spaiu intrahepatice necesit PBH. Dac formaiunea intrahepatic prezint criterii imagistice sugestive pentru diagnosticul de hemangiom sau chist esenial/hidatic, PBH nu este indicat datorit riscului de hemoragie, suprainfecie sau oc anafilactic.7 Masele tumorale fr caracter de chist sau hemangiom, chiar acompaniate de o stare general bun, pot reprezenta proliferri tumorale benigne (adenom, hiperplazie focal nodular) sau tumori maligne lent progresive. Progresele n tehnicile imagistice (ecografie cu examen Doppler, CT, RMN, arteriografie) au permis definirea unor trsturi imagistice nalt sugestive pentru diagnosticul proceselor localizate intrahepatic (hiperplazie focal nodular, adenom hepatic, metastaze hepatice, carcinom hepatic primitiv).8 Protocoalele imagistice actuale, care recomand utilizarea a cel puin dou metode imagistice pentru caracterizarea unei mase tumorale intrahepatice, au o sensibilitate de diagnostic de 80-90%.9 Atunci cnd este suspicionat carcinomul hepatocelular, metodele imagis-
tice (RMN, CT cu administrare de lipiodol, arteriografia) asociate cu valori crescute ale -fetoproteinei, confirm diagnosticul n 95% din cazuri, fr a fi necesar examenul histopatologic9. Examenul histopatologic al proceselor localizate intrahepatic este indicat numai atunci cnd: metodele imagistice i nivelul markerilor tumorali (-fetoproteina) sunt necaracteristice pentru diagnosticul carcinomului hepatocelular metodele imagistice i nivelul markerilor tumorali (CEA, CA 19-9, etc.) sunt necaracteristice pentru diagnosticul metastazelor intrahepatice criteriile imagistice nu permit diagnosticul diferenial ntre hiperplazia focal nodular i adenomul hepatic. Citologia/biopsia cu ac fin (22 gauge) reprezint metoda preferat. Sensibilitatea de diagnostic variaz amplu, ntre 60-70 i 95% n diferite serii.7,8 Una dintre problemele legate de utilizarea citologiei aspirative este reprezentat de dificultatea diagnosticului diferenial ntre hepatocitele normale, tumorile hepatice benigne i carcinomul hepatocelular bine difereniat.7,8 O alt controvers asupra utilizrii PBH n tumorile hepatice maligne, ndeosebi n carcinomul hepatocelular, const n riscul diseminrii tumorii sau al nsmnrii traiectului de biopsie7, estimate la aproximativ 5%. Aceast complicaie poate avea consecine grave la pacienii cu indicaie de transplant hepatic sau la pacienii la care, pe baza criteriilor clinice i imagistice, este considerat rezecia tumorii n scop curativ. Pentru a preveni diseminarea de-a lungul traiectului de biopsie, se recomand utilizarea celui mai subire ac (cu un diametru de 22 gauge), ce poate fi un ac de citologie aspirativ sau un ac de biopsie de tip Menghini10. Dei riscul diseminrii tumorale sau al nsmnrii traiectului de biopsie este rareori raportat, majoritatea chirugilor prefer evitarea PBH percutanate naintea rezeciei chirurgicale, nlocuind-o cu examenul histopatologic
188
extemporaneu la momentul interveniei chirurgicale11. Biopsia tumorilor hepatice se poate realiza prin mai multe tehnici:7,9 biopsia percutanat oarb poate fi efectuat n cazul pacienilor cu tumori mari, palpabile; atunci cnd tumora hepatic este de dimen-siuni mici sau medii, diagnosticul este facilitat de efectuarea PBH sub ghidaj ecografic sau CT; efectuarea PBH sub ghidaj ecografic a devenit o procedur de rutin n majoritatea unitilor medicale; ocazional, atunci cnd tumorile sunt multiple i superficiale (ndeosebi n tumorile hepatice metastatice), este recomandat biopsia hepatic efectuat prin laparoscopie sau laparotomie.
hepatic. Tratamentul chirurgical decompresiv nu este indicat pacienilor cu ciroz hepatic n clasele Child B i C, la care opiunea terapeutic este TIPS sau transplant hepatic.12
2.3. Indicaiile PBH n transplantul hepatic Biopsia ficatului donatorului se recomand n dou circumstane: evaluarea histologic pretransplant n vederea deciderii transplantului i evaluarea funciei grefei post-transplant.1 Evaluarea histologic pretransplant se recomand atunci cnd aspectul macroscopic al ficatului este modificat sau antecedentele donatorului evoc o afeciune hepatic.13 Evaluarea const ntr-un examen histologic extemporaneu necesar identificrii steatozei hepatice sau unor afeciuni hepatice pre-existente care pot reprezenta criterii de excludere pentru transplant. Steatoza hepatic macrovezicular care afecteaz peste 30% din hepatocite reprezint un factor de risc independent corelat cu disfuncia sau non-funcia primar a grefei.14 Prezena steatozei hepatice microveziculare nu pare asociat cu acest risc.15 Patogeneza insuficienei funcionale a grefei n cazul ficatului steatozic este incomplet elucidat dar pare a fi datorat unei susceptibiliti crescute la ischemie.13 Alte criterii de excludere relevate de PBH pretransplant sunt reprezentate de necroza ischemic difuz cetrolobular, fibroza periductal marcat, inflamaia portal i periportal difuz, granuloame, modificri de tip malign.13 n majoritatea cazurilor, ficatul donatorului prezint numai modificri minore, de fibroz portal blnd, ntlnit la donatorii n vrst sau steatoz hepatic blnd, care nu constituie criterii de excludere pentru efectuarea transplantului. Evaluarea ficatului transplantat poate fi necesar n perioada precoce post-transplant (0-7 zile), n perioada intermediar (7 zile-2 luni) i perioada tardiv post-transplant (peste 2 luni).13 Deoarece manifestrile clinice i testele biochimice nu au sensibilitate i specificitate adecvat, biopsia hepatic reprezint metoda optim de diagnostic al rejetului precoce13. Majoritatea centrelor de transplant au adoptat protocoale de biopsie hepatic posttransplant la intervale pre-determinate, protocolul cel mai cunoscut recomandnd biopsia hepatic la 5 zile post-transplant.16 Disfuncia grefei n perioada precoce post-transplant (0-7 zile) poate fi mediat imunologic (rejetul acut) sau non-imunologic (leziuni datorate conservrii-reperfuziei, trombozelor vasculare tromboza de arter hepatic asociat sau nu cu
2.2. Diagnosticul hipertensiunii portale n general, diagnosticul i clasificarea sindromului de hipertensiune portal n raport cu sediul rezistenei la fluxul portal, se realizeaz cu acuratee prin tehnici imagistice adecvate (ecografie Doppler, CT, RMN, arteriografie, endoscopie digestiv superioar) asociate sau nu cu determinri invazive ale presiunii n sistemul port. ncadrarea hipertensiunii portale ca prehepatic, intrahepatic (presinusoidal, sinusoidal i postsinusoidal) i posthepatic prezint nu numai interes academic ci i practic, corelndu-se cu prognosticul i sanciunea terapeutic. Din punctul de vedere al chirurgului, indicarea PBH la pacienii cu hipertensiune portal este destinat: diferenierii hipertensiunii portale intrahepatice non-cirotice (fibroza hepatic idiopatic etc.) de ciroza hepatic; identificrii unor afeciuni specifice care determin hipertensiune portal extrahepatic, prehepatic (cavernom portal) sau posthepatic (sindrom Budd-Chiari), situaie n care parenchimul hepatic are aspect normal sau prezint leziuni specifice localizate n zona 3. Intervenia chirurgical decompresiv (unt portocav) este destinat profilaxiei secundare a hemoragiei digestive superioare prin efracie de varice eso-gastrice sau gastropatie portal-hipertensiv. Ea este indicat pacienilor cu hipertensiune portal non-cirotic i unui grup restrns de pacieni cu ciroz hepatic (pacieni aflai n clasa Child A, la care terapia endoscopic a euat).12 Tratamentul chirurgical decompresiv aplicat pacienilor cu hipertensiune portal non-cirotic se asociaz cu un prognostic intra- i postoperator semnificativ mai bun comparativ cu pacienii cu ciroz
189
tromboza de ven port sau stenozelor biliare intra- sau extrahepatice). Diagnosticul pozitiv i diferenial al acestor leziuni prin biopsie hepatic este important datorit prognosticului i terapiei diferite. Aportul unui anatomopatolog familiarizat cu histopatologia transplantului hepatic este esenial pentru interpretarea corect a leziunilor puse n eviden de biopsia hepatic2. n perioada precoce post-transplant poate fi ntlnit rejetul hiperacut, rejetul acut i rejetul acut agresiv sau ductopenic (acute vanishing bile duct syndrome);1 prognosticul i tratamentul acestor entiti este profund diferit i poate cpta accente dramatice prin caracterul de urgen al tratamentului specific. Rejetul hiperacut reprezint o complicaie rar a transplantului hepatic, cu patogenie imunologic mediat umoral, fiind determinat de anticorpi ndreptai mpotriva antigenelor majore de histocompatibilitate sau antigenelor de grup sanguin ABO ale donatorului;17 prognosticul rejetului hiperacut este infaust necesitnd retransplant de urgen.2 Rejetul acut reprezint o cauz comun de disfuncie a ficatului transplantat, ntlnit cel mai frecvent ntre zilele 5-21 post-transplant; rejetul acut este mediat celular i are un prognostic favorabil datorit rspunsului la terapia imunosupresoare.13 Rejetul acut ductopenic (acute vanishing bile duct syndrome) se caracterizeaz prin diminuarea sau dispariia ductelor biliare interlobulare, infiltrat inflamator minim sau absent i leziuni de colestaz n zona 3; rejetul acut ductopenic are caracter ireversibil i necesit retransplant hepatic relativ urgent.1 n perioada intermediar post-transplant, principalele complicaii la diagnosticul crora poate contribui biopsia hepatic sunt reprezentate de rejetul acut, toxi-
citatea hepatic medicamentoas (leziuni de steatoz, colestaz, necroz centrolobular i pelioz hepatic determinate de corticosteroizi, azatioprin, ciclosporin) i prezena infeciilor oportunistice (infecia cu citomegalovirus, herpes simplex virus, adenovirus, virus Epstein-Barr, infecii fungice i bacteriene). Infeciile cu germeni oportuniti reprezint o complicaie frecvent ntlnit n primele dou luni post-transplant i cauza cea mai frecevnt de deces la pacienii cu transplant hepatic.13 n timp ce infeciile fungice i bacteriene intereseaz, de regul, alte organe i nu necesit biopsie hepatic pentru diagnostic, infeciile virale pot afecta direct grefa i necesit biopsie hepatic pentru diagnosticul diferenial cu rejetul hepatic; cele mai importante virusuri pe care anatomopatologul le poate identifica pe fragmentul bioptic ca incluziuni nucleare sunt virusul citomegalic, herpes simplex, varicela-zoster i adenovirusul. n perioada tardiv post-transplant sunt ntlnite dou probleme majore: rejetul cronic i recidiva afeciunii iniiale. Rejetul cronic este ntnit, n general, ntre 6 sptmni i 6 luni post-transplant18. Instalarea este insidioas, manifestarea evocatoare fiind reprezentat de sindromul colestatic cronic. Diagnosticul de certitudine se realizeaz prin biopsie hepatic care relev leziunile caracteristice: ductopenie i arteriopatie cu macrofage spumoase localizate la nivelul intimei arteriolare.13 Mecanismul de producere al rejetului cronic este imunologic i reprezint o combinaie ntre atacul imun celular i umoral. Caracterul leziunilor este ireversibil.1 Administrarea de tacrolimus i retransplantul reprezint soluiile terapeutice.2 Din fericire, incidena rejetului cronic este n scdere datorit imuno-
Tabelul 2 Contraindicaiile PBH percutanate (Modificat dup Bravo AA 20014).
190
supresoarelor potente, diagnosticului i tratamentului prompt al rejetului acut i profilaxiei eficiente a infeciei cu citomegalovirus2. Riscul recidivei afeciunii iniiale depinde de natura acesteia. Principalele afeciuni asociate cu recidiva post-transplant sunt ciroza hepatic cu VHB, VHC i autoimun, ciroza biliar primitiv i sclerozant primitiv. n toate aceste afeciuni exist criterii histopatologice nalt caracteristice pentru diagnostic, evideniate de biopsia hepatic.
i oc septic face din colangita bacterian o contraindicaie pentru PBH, dei culturile bacteriene din esutul prelevat pot aduce informaii importante, ndeosebi n contextul investigrii sindromului febril de cauz neprecizat.
3.4. Anomaliile severe ale coagulrii Evaluarea indicatorilor coagulrii reprezint o etap obligatorie n cazul fiecrui pacient supus PBH. n mod normal, concentraia intrahepatic a factorilor coagulrii asociat cu elasticitatea parenchimului hepatic ce determin compresia mecanic a traiectului de biopsie contracareaz tendina de sngerare a parenchimului dup PBH.1 Laparoscopic, s-a demonstrat c nu exist o corelaie ntre sngerarea la locul de puncie (observat laparoscopic) i paramentrii periferici ai coagulrii, atunci cnd acetia nu sunt sever alterai. PBH poate fi util ntr-o serie de condiii clinice speciale ce presupun alterarea specific a coagulrii, de exemplu evaluarea afectrii hepatice la pacienii cu hemofilie i hepatit cronic C. La aceti pacieni, PBH se poate efectua dup corectarea coagulrii prin administrare de concentrat de factor VIII timp de 24 de ore anterior i dup procedur.21,22 Exist controverse asupra valorilor indicilor de coagulare de la care PBH percutanat devine o contraindicaie. Aceste valori nu sunt absolute, o serie de studii artnd o proporie semnificativ de sngerri la pacienii cu constante normale.23 n general, PBH percutanat este contraindicat la valori ale INR de peste 1,5, trombocite sub 80 000/mmc i timpului de sngerare de peste 10 minute.5,23 Funcia trombocitar este la fel de important ca i valoarea absolut a acestora, putnd fi afectat de consumul de aspirin, AINS, consumul de alcool, prezena unei afeciuni hematologice, insuficiena renal cronic.5,23
3. CONTRAINDICAII Contraindicaiile PBH percutanate sunt bine definite4 (Tabelul 2). Tehnicile alternative (biopsia ghidat sau transjugular) pot nlocui cu succes acest tip de biopsie hepatic n scopul obinerii unui eantion de esut hepatic la pacienii care prezint unele dintre aceste contraindicaii. Numeroase dintre aceste contraindicaii constituie dogme stabilite cu mai multe decade n urm, n perioada n care utilizarea PBH era limitat i nu au fost confirmate n practic.
3.1. Pacientul necooperant Cooperarea pacientului n cursul procedurii este esenial. Micrile efectuate atunci cnd acul de biopsie se gsete n parenchimul hepatic pot determina o bre a capsulei hepatice i a parenchimului urmat de o hemoragie masiv intraperitoneal. La pacienii anxioi se poate administra midazolam 2 mg.19 n cazul n care pacientul este necooperant, iar beneficiul este superior riscului (copii, pacieni cu psihoze), PBH poate fi efectuat sub anestezie general.5
3.2. Colestaza extrahepatic cu dilataia cilor biliare intrahepatice La pacienii cu obstrucie biliar extrahepatic i dilataia cilor biliare intrahepatice, biopsia hepatic percutanat se poate complica cu peritonit biliar, oc septic i deces. Atunci cnd diagnosticul este incert, iar beneficiul depete riscurile, biopsia hepatic poate fi efectuat sub ghidaj US/CT sau prin tehnica transjugular5.
3.5. Ascita Ascita voluminoas este considerat o contraindicaie pentru PBH percutanat din dou motive: probabilitatea de a nu obine fragment hepatic datorit distanei mari dintre peretele abdominal i ficat i riscul unei hemoragii necontrolabile n lichidul de ascit. Dac PBH este necesar n cazul unui pacient cu ascit voluminoas, efectuarea unei paracenteze totale urmat de tehnica percutanat, biopsia ghidat imagistic, biopsia transjugular sau laparoscopic pot constitui alternative ale tehnicii percutanate clasice.5
3.3. Colangita bacterian Riscul diseminrii infeciei cu producerea unei peritonite
191
3.6. Chistele hepatice Tehnicile imagistice moderne permit evitarea puncionrii chistelor hepatice n cursul biopsiei sub control US efectuat pentru diagnosticul afeciunilor difuze hepatice. Chistul hidatic este considerat o contraindicaie major pentru PBH percutanat oarb datorit riscului ocului anafilactic. Progresele recente n tratamentul chistului hidatic tind s determine dispariia acestei dogme5, aspiraia chistelor hidatice sub control US asociat cu injectarea unei soluii saline hipertone sau alcool 95% dovedindu-se o procedur eficient i sigur.24,25
bioptice. n PBH ghidat imagistic procedura se realizeaz sub control US, CT sau RMN n timp real. Principalele avantaje ale controlului imagistic al procedurii sunt evitarea interceptrii unor leziuni focale (hemangiom, chist hidatic), evitarea puncionrii organelor sau structurilor vasculare adiacente, accesul n profunzimea parenchimului i posibilitatea de a biopsa cu acuratee leziunile localizate hepatice. 4.1.3. PBH cu obliterarea traiectului de biopsie PBH cu obliterarea traiectului de biopsie reprezint o modificare a tehnicii clasice percutanate. A fost descris n 1984 ca tehnic alternativ pentru prelevarea unui fragment hepatic la pacienii cu tulburri de coagulare26, acolo unde PBH transjugular nu este disponibil.26,27 Eantionul hepatic este prelevat prin tehnica convenional, dup care, obturatorul i fragmentul sunt ndeprtate, lsnd teaca extern tietoare n parenchimul hepatic. Pe aceast rut se inser ulterior o canul de plastic pe care se injecteaz n cursul expirului gelatin sau gel-spum n timp ce teaca se extrage lent.
3.7. Amiloidoza Raportarea unor accidente hemoragice i decese postPBH la pacienii cu amiloidoz a determinat includerea acestei afeciuni pe lista contraindicaiilor PBH, dei nu exist studii controlate care s confirme incidena crescut a hemoragiei post-PBH la pacienii cu amiloidoz hepatic. Numeroi autori consider actualmente c efectuarea PBH constituie o indicaie la pacienii cu hepatomegalie de cauz necunoscut sau suspiciune crescut de amiloidoz, valoarea ei diagnostic fiind superioar procedurilor asociate cu un risc mai mic, ca de exemplu biopsia rectal.5
4.2. PBH transvenoas (transjugular) Tehnica convenional percutanat este contraindicat la pacienii cu tulburri severe ale coagulrii datorit riscului crescut de sngerare (dei acest risc nu a fost evaluat n studii comparative). Pentru aceti pacieni, n 1964 a fost descris PBH transvenoas.28, 29 Indicaiile PBH transvenoase sunt prezentate n Tabelul 3. Aceasta se realizeaz, de regul, prin abord transjugular, mai rar transfemural. Manevra se efectueaz n laboratorul de cateterism, asistat videofluoroscopic i n condiii de monitorizare cardiac datorit riscului aritmiilor cardiace la trecerea cateterului prin atriul drept. Cateterul este introdus prin tehnica Seldinger. Se cateterizeaz uzual vena jugular intern dreapt i un cateter lung de 45 cm este introdus sub control fluoroscopic prin cordul drept n vena cav inferioar. Pe cateter se introduce acul de biopsie transvenoas i, Tabelul 3 Indicaiile biopsiei hepatice tranvenoase (Modificat dup Bravo AA 20014).
4. TIPURI DE BIOPSIE HEPATIC 4.1. PBH percutanat PBH pecutanat poate fi clasificat n raport cu locul de acces, caracterul orb sau ghidat imagistic i obliterarea traiectului de biopsie. 4.1.1. PBH transtoracic sau subcostal Se efectueaz cu pacientul n decubit dorsal. Marginea superioar a ficatului este delimitat prin percuie i vizualizat ecografic. n marea majoritate a cazurilor, locul de acces este situat n spaiile intercostale VIII-IX, pe linia medio-axilar, imediat proximal de marginea superioar a coastei. La pacienii cu hepatomegalie, la care ficatul se extinde distal de rebordul costal, abordul pentru PBH percutanat poate fi subcostal. Complicaiile sunt mai frecvent ntlnite n abordul transtoracic (4,1%) comparativ cu cel subcostal (2,7%).5 4.1.2. PBH oarb sau ghidat imagistic PBH oarb nu utilizeaz controlul imagistic pentru vizualizarea parenchimului hepatic n cursul manevrei
192
mpreun cu acesta, se avanseaz ulterior n venele hepatice. Poziia de biopsie este stabilit fluoroscopic, prin injectare de contrast. Din aceast poziie, acul avanseaz rapid cu 1-2 cm deasupra vrfului cateterului, n timp ce pacientul i ine respiraia. Fragmentul este aspirat cu ajutorul unei seringi plasat la extremitatea distal a acului.30,31
Tabelul 4 Indicaiile biopsiei hepatice laparoscopice (Modificat dup Bravo AA 20014).
4.3. PBH laparoscopic Utilizarea electiv a biopsiei hepatice laparoscopice este actualmente rar ntlnit, fiind nlocuit de tehnicile moderne, sub control US, CT sau RMN. PBH laparoscopic este utilizat pentru biopsia proceselor localizate hepatice descoperite ntmpltor n cursul interveniilor laparoscopice de rutin. Pe o baz electiv, rspndirea biopsiei hepatice laparoscopice este variabil; unele centre din SUA practic biopsia laparoscopic n regim ambulator30, n timp ce n anumite centre din Japonia, biopsia hepatic efectuat laparoscopic reprezint aproximativ 50% din numrul total al biopsiilor hepatice.32 Principalele indicaii i contraindicaii ale biopsiei hepatice laparoscopice sunt prezentate n Tabelul 4.4
5. PROCEDURA DE BIOPSIE Acest capitol este destinat expunerii procedurii de biopsie n cazul tehnicii convenionale, particularitile tehnicilor alternative fiind expuse anterior (vezi Tipuri de biopsie hepatic). n cadrul procedurii PBH se individualizeaz urmtoarele etape.
PBH sunt necesare o serie de investigaii de laborator efectuate cu cel mult 3 zile anterior procedurii, preferabil cu 24h5: hemograma, numrul de trombocite, INR, timpul/indicele de protrombin, timpul parial de tromboplastin, timpul de sngerare. Administrarea de vitamina K, plasm proaspt sau mas trombocitar este larg utilizat pentru corectarea tulburrilor de coagulare anterior efecturii PBH. Nu exist date certe asupra valorilor la care corecia tulburrilor de coagulare trebuie abandonat n favoarea tehnicilor alternative (PBH transjugular sau PBH cu obliterarea traiectului de biopsie)5, cele mai larg acceptate fiind expuse n Tabelul 2.4 Vitamina K se administreaz parenteral minimum 6 ore anterior biopsiei i este eficient ndeosebi n tulburrile de coagulare determinate de obstrucii biliare i malabsorbie5. Administrarea de plasm proaspt congelat n doze de 12-15 ml/kgc anterior PBH poate determina corectarea timpului de protrombin33. Transfuzia de mas trombocitar este rezervat pacienilor cu trombocitopenie prin hipersplenism hematologic. O doz de 10 ml/kgc este recomadat, cu evaluarea creterii numrului de trombocite la 1 h post-administrare. Transfuzia de mas trombocitar nu scade riscul de sngerare atunci cnd funcia trombocitar este afectat.
5.3. ntreruperea unor tratamente ce expun la complicaii hemoragice Pentru evitarea complicaiilor hemoragice, se recomand ntreruperea tratamentului cu aspirin, AINS i anticoagulante cu cel puin 7 zile anterior procedurii.
5.1. Consimmntul informat al pacientului Consimmntul informat trebuie obinut de la toi pacienii supui procedurii dup explicarea detaliat a manevrei, riscului i beneficiilor, precum i a eventualelor complicaii legate de procedur.
5.4. Antibioprofilaxia Bacteriemia asociat PBH reprezint un fenomen documentat. De aceea, antibioticoprofilaxia este recomandat la pacienii protezai, cu afeciuni valvulare sau endocardit n antecedente, precum i la pacienii cu bacteriemie anterior documentat3. Profilaxia se realizeaz prin administrare de amoxicilin per os 3 g cu 1 h nainte de procedur, urmat de 1,5g la 6 h dup procedur; la pacienii alergici la penicilin pot fi utilizate clindamicina sau eritromicina.
5.2. Investigaii i corecii hematologice Toi pacienii care urmeaz s efectueze PBH trebuie s aib notate pe foaia de observaie grupul sanguin i Rh-ul. De asemenea, n cadrul unitii medicale n care se efectueaz procedura trebuie s existe posibilitatea testrii directe a compatibilitii de grup sanguin sau, n lipsa acesteia, s existe snge izogrup i izoRh. Anterior
193
5.5. Ultrasonografia pre-procedur US este o procedur non-invaziv i larg disponibil. Examinarea US este obligatorie n cazul fiecrui pacient care va efectua PBH3, n urmtoarele scopuri: excluderea unor variante anatomice ca interpoziia colonului ntre ficat i peretele abdominal (sindrom Chilaiditi), ce predispun la complicaii (perforaia intestinal) diagnosticul unor contraindicaii absolute ale procedurii, cum ar fi dilataia cilor biliare intrahepatice, chistul hidatic hepatic, tumorile vasculare detecia leziunilor localizate intrahepatic i efectuarea PBH sub ghidaj US ghidarea PBH n cazul pacienilor la care marginile superioar i inferioar hepatice nu pot fi detectate prin percuie (pacieni obezi, cirotici). Utilizarea US pentru asistarea PBH ghidate n procesele localizate intrahepatic reprezint o tehnic bine statuat. Ea se asociaz cu un numr redus de pasaje, cu reducerea numrului complicaiilor i eficien sporit. Utilizarea US pentru a asista PBH n afeciuni difuze hepatice este o problem controversat. Aceast tehnic este preferat de unii operatori datorit reducerii riscului complicaiilor majore i raportului favorabil costeficien.34,35 Prin urmare, rolul US n PBH este diagnosticul i facilitarea biopsiei ghidate a proceselor localizate, precum i identificarea unor condiii care constituie contraindicaii pentru PBH oarb i definirea anatomiei hepatice, poziiei colecistului, plmnului i rinichiului drept.
5.8. Tehnica PBH PBH percutanat oarb se efectueaz cu pacientul n decubit dorsal, cu braul drept ridicat pentru un bun acces i deschiderea spaiilor intercostale. Marginea superioar a ficatului este delimitat prin percuie sau/i vizualizat ecografic. n marea majoritate a cazurilor, locul de acces este situat n spaiile intercostale VIII-IX, pe linia medio-axilar, imediat proximal de marginea superiar a coastei inferioare. Locul este dezinfectat, dup care se practic o anestezie local adecvat, injectndu-se cu 10 ml xilocain 1%, strat cu strat, esutul subcutanat, spaiul intercostal, diafragmul i capsula hepatic. Acul este inserat de-a lungul marginii superioare a coastei pentru a evita puncia arterei i nervului intercostal. Dac este nevoie, o mic incizie a tegumentului poate fi efectuat cu ajutorul unui minibisturiu cu care este echipat trusa de biopsie, pentru facilitarea pasajului acului de biopsie. Tehnica de biopsie cuprinde 2 etape: o etap lent i o etap rapid. n etapa lent, acul de puncie, ataat unei seringi care conine 1-2 ml ser fiziologic, este inserat de-a lungul traiectului de biopsie, cu vrful orientat cranial pentru a evita puncionarea veziculei biliare. Dup traversarea esutului subcutanat i stratului muscular intercostal, n apropierea capsulei Glisson, cei 1-2 ml ser fiziologic sunt injectai pentru a spla lumenul acului. Etapa lent se termin cu acul situat la nivelul capsulei hepatice, situaie care ofer examinatorului o senzaie tactil particular (de zgriere). n etapa rapid, se cere pacientului s efectueze un expir blocat, timp n care, concomitent cu o presiune negativ exercitat n sering, acul este mpins i retras rapid din parenchimul hepatic. Fragmentul de biopsie este transferat ntr-un container special, inspectat i trimis laboratorului de anatomie-patologic dup ce pe buletinul care nsoete eantionul bioptic au fost specificate datele personale ale pacientului, diagnosticul, data i ora efecturii biopsiei i operatorul. Dac este necesar un eantion tisular suplimentar, se pot efectua 1-2 pasaje adiionale fr creterea semnificativ a riscului complicaiilor.1 Creterea numrului de pasaje amplific valoarea diagnostic a PBH dar se asociaz cu creterea riscului complicaiilor minore i hemoragiei la un numr mai mare de 3 pasaje.36
5.6. Prnzul anterior procedurii Un prnz uor (ciocolat) se recomand cu 2-3 ore anterior procedurii n scopul evacurii veziculei biliare, pentru a nu fi puncionat n cursul tehnicii oarbe. n cazul sedrii contiente, ultima mas trebuie s fie n seara precedent, pentru a preveni vrstura i aspiraia.
5.7. Sedarea pacientului De regul, biopsia hepatic se efectueaz fr sedare, cu cooperarea pacientului. La pacienii anxioi se poate administra midazolam 2 mg; acesta controleaz anxietatea legat de procedur, asigurnd n acelai timp amnezia i reducerea durerii post-procedur. La copii i n cazul pacienilor cu psihoze se prefer efectuarea PBH n condiii de anestezie general.
5.9. Urmrirea pacientului post-PBH Post-procedur, se recomand decubitul lateral drept timp de 1-2h i repausul la pat timp de 3-4h, cu
194
monitorizarea semnelor vitale la 15 minute interval. Majoritatea complicaiilor apar n primele 6-8h postprocedur.1
6. COMPLICAII 6.1. Biopsia hepatic percutanat PBH este o procedur sigur, asociat cu o rat redus a complicaiilor.36 Numai aproximativ 1-3% dintre pacieni necesit spitalizare pentru tratamentul complicaiilor, cel mai frecvent pentru durere i hipotensiune post-procedur.37 Aproximativ 60% din complicaii apar n primele 2 h, iar 96% n primele 24 h de la procedur.38 Complicaiile fatale sunt ntlnite n primele 6 h postprocedur.39 Rata mortalitii post-PBH este de aproximativ 1 la 10 000-12 000 de proceduri.40 Mortalitatea este semnificativ mai mare printre pacienii cu afeciuni maligne i ciroz hepatic4 i este corelat cu apariia unor hemoragii severe. Complicaia major cea mai frecvent ntlnit este hemoragia. Hemoragiile severe apar la 0.06-0.35% din cazuri1. Hemoragia post-PBH poate fi reprezentat de hematomul intrahepatic i/sau subcapsular, hemoragia intraperitoneal i hemobilia. Hematomul intrahepatic i/sau subcapsular este pus n eviden prin examen ecografic la 25% dintre pacieni la 24 de ore post-PBH;1 este adeseori asimptomatic, iar frecvena cu care este ntlnit este similar n cazul PBH percutanate oarbe i PBH ghidate.39 Hematoamele mari pot determina durere sau se pot asocia cu scderea hematocritului, tahicardie i hipotensiune; pot fi prezente febr i leucocitoz. Tratamentul conservator este, n general, suficient; rareori, arteriografia poate fi necesar pentru a emboliza o fistul arterio-venoas. Dei este rar ntlnit, hemoragia intraperitoneal reprezint o complicaie redutabil a PBH. Marea majoritate a cazurilor apar n primele 2-3 ore postprocedur.39 Mecanismul de producere const ntr-o dilacerare cauzat de inspirul profund n timpul procedurii sau de interceptarea unui ram al arterei hepatice sau venei porte. Factorii de risc asociai cu hemoragia intraperitoneal sunt reprezentai de vrsta naintat, pasajele multiple ale acului de biopsie, ciroza hepatic i cancerul hepatic.4 Riscul hemoragic asociat cu tumorile maligne primitive hepatice este datorat, probabil, naturii hipervasculare a tumorilor hepatice.10 Dac tumora este localizat superficial, sngerarea practic nu se opreste spontan.10 Hipotensiunea i/sau tahicardia care urmeaz PBH, n mod particular atunci cnd se asociaz cu durere abdominal, evoc hemoragia. Investigaia
recomandat pentru diagnostic este ecografia efectuat la patul pacientului sau CT care pun n eviden fluidul intraperitoneal. Msurile conservatoare (echilibrarea volemic, administrarea de preparate de snge, mas trombocitar, plasm proaspt) pot fi suficiente. Dac instabilitatea hemodinamic persist, n pofida msurilor conservatoare, se recomand tratamentul chirurgical hemostatic sau, n situaia ideal, arteriografie cu embolizarea vasului care sngereaz.39 Hemobilia este o complicaie hemoragic rar a PBH; se manifest prin triada clasic: hemoragie digestiv, colic biliar i icter. Este notat n decursul primelor 5 zile post-PBH i poate avea o severitate variabil. Factorii de risc asociai cu hemobilia includ trombocitopenia, coagulopatia, tipul de ac (tietor) i numrul de pasaje. Hemobilia este pus n eviden de examinarea endoscopic a papilei duodenale, iar sfincterotomia endoscopic poate facilita eliminarea cheagurilor i dispariia durerii biliare.39 Tratamentul este conservator sau, n caz de eec, prin embolizare arteriografic.41 Intervenia chirurgical este rareori necesar, iar opiunile includ: ligatura arterei hepatice i/sau rezecia hepatic.39 Complicaiile biliare pot fi considerate, n asociere cu complicaiile hemoragice, complicaii majore ale PBH. Ele sunt reprezentate de ascita biliar, pleurita biliar i peritonita biliar. Cea mai comun cauz a peritonitei biliare este interceptarea colecistului n cursul procedurii. Acest eveniment se asociaz cu durere intens, hipotensiune prin reflex vaso-vagal, febr i leucocitoz. Examenul ecografic, CT sau laparoscopia identific bila Tabelul 5 Complicaiile biopsiei hepatice percutanate (Modificat dup Reddy KR, 199939).
,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, ,
195
intraperitoneal, iar ERCP i scintigrafia biliar demonstreaz fistula biliar. Opiunea terapeutic const n drenajul arborelui biliar. Alte complicaii rare ale PBH includ pneumotorax, hemotorax, emfizem subcutanat, pneumoperitoneu, pneumoscrot, abces subfrenic, pancreatit secundar hemobiliei, ruptura acului de biopsie (vezi Tabelul 5).4,39 Complicaiile minore asociate cu PBH sunt reprezentate de disconfortul/durerea tranzitorie localizat la locul de puncie, durerea moderat care necesit tratament analgezic i hipotensiunea tranzitorie datorat unui reflex vaso-vagal. Aproximativ 25% dintre pacieni prezint durere n hipocondrul drept sau umrul drept post-PBH. Durerea este, uzual, blnd, surd i de scurt durat (Tabelul 5).
BIBLIOGRAFIE
1. Brown KE, Janney CG, Brunt EM. Liver biopsy: indications, technique, complications, and interpretation. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone, 2000, 47-75 2. Collins BH. Rejection of the liver graft. In: Killenberg PG, Clavien PA, eds. Medical care of the liver transplant patient. Oxford: Blackwell Science, 2001, 183-197 3. Grant A, Neuberger J. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. Gut 45(Suppl IV): IV1-IV11, 1999. 4. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 344:495-500, 2001. 5. Degos F, Benhamou JP. Biopsy and laparoscopy. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1999, 903-922 6. General principles. In: Lee RG. Diagnostic liver pathology. St. Louis: Mosby-Year Book, 1994, 1-21 7. Schaffner F, Thung SN. Liver Biopsy. In: Haubrich WS, Schaffner F, Berk JE, eds. Bockus Gastroenterology: WB Saunders, 1995, 1822-1848 8. Sherlock S, Dooley J. Biopsy of the liver. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Publishing, 2002, 37-46 9. Okuda K, Kondo Y. Primary carcinoma of the liver. In: Haubrich WS, Schaffner F, Berk JE, eds. Bockus Gastroenterology. Philadelphia: Saunders WB, 1995, 2444-2487 10. Okuda K, Okuda H. Primary liver cell carcinoma. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1999, 1491-1530 11. Johnson PJ. Benign and malignant tumors of the liver. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone, 2000, 310-320 12. Henderson JM. Surgical management of portal hypertension. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999, 443-452 13. Washington MK, Howell DN. The role of histopathology in the evaluation of the liver transplant recipient. In: Killenberg PG, Clavien PA, eds. Medical care of the liver transplant patient. Oxford: Blackwell Science, 2001, 233-264 14. Marsman WA, Wiesner RH, Rodriguez L, et al. Use of fatty donor liver is associated with dimineshed early patient and graft survival. Transplantation 62:1246-1251, 1996. 15. Neuberger J, Wilson P, Adams D, et al. Protocol liver biopsies: the case in favour. Transplant Proc 30:1497-1499, 1998. 16. Brunt EM, Peters MG, Flye WW, et al. Day-5 protocol liver allograft biopsies document early rejection episodes and are predictive of recurrent rejection. Surgery 111:511-517, 1992. 17. Batts KP. Acute and chronic hepatic allograft rejection: pathology and classification. Liver Transplant Surg 5(Suppl 1):S21-S29, 1999. 18. Wiesner RH, Krom RAF. Evolving concepts in the diagnosis, pathogenesis, and treatment of chronic allograft rejection. Liver Transplant Surg 5:388-400, 1999. 19. Alexander JA, Smith BJ. Midazolam sedation for percutaneous liver biopsy. Dig Dis Sci 38:2209-2211, 1993. 20. Dillon JF, Simpson KJ, Hayes PC. Liver biopsy bleeding time an unpredictable event. J Gastroenterol Hepatol 9:269-271, 1994.
6.2. Biopsia hepatic transjugular Rata complicaiilor acestei proceduri variaz ntre 1,320,2%, cu o mortalitate cuprins ntre 0,1-0,5%41. Complicaiile minore includ sngerarea la locul de puncie, dezvoltarea unui hematom la nivelul gtului, aritmii cardiace, sindrom Horner tranzitor, disfonia, durerea abdominal, pneumotorax. Complicaiile majore sunt reprezentate de perforarea capsulei hepatice asociat sau nu cu hemoragia intraperitoneal i colangita bacterian39.
6.3. Biopsia laparoscopic Complicaiile biopsiei hepatice laparoscopice sunt rareori ntlnite dac procedura este efectuat de un laparoscopist experimentat i sunt, n general, datorate variantelor anatomice observate la unii pacieni. Principalele complicaii asociate cu biopsia hepatic laparoscopic sunt prezentate n Tabelul 6.39 Tabelul 6 Complicaiile majore ale biopsiei hepatice laparoscopice (Modificat dup Reddy KR, 199939).
, , , ,
196
21. Wong VS, Baglin T, Beacham E, et al. The role for liver biopsy in haemophiliacs infected with the hepatitis C virus. Br J Haematol 97:343-347, 1997. 22. Ahmed MM, Mutimer DJ, Elias E, et al. A combined management protocol for patients with coagulation disorders infected with hepatitis C virus. Br J Haematol 95:383-388, 1996. 23. Gilmore IT, Burroughs A, Murray-Lyon IM, et al. Indications, methods, and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London. Gut 36:437-441, 1995. 24. Kumar A, Chattopadhyay TK. Management of hydatid disease of the liver. Postgrad Med J 68:853-856, 1992. 25. Filice C, Pirola F, Brunetti E, et al. New therapeutic approach for hydatid liver cysts. Gastroenterology 98:1366-1368, 1990. 26. Riley SA, Ellis WR, Irving HC, et al. Percutaneous liver biopsy with plugging of needle track: a safe method for use in patients with impaired coagulation. Lancet ii:436-440, 1984. 27. Tobin MV, Gilmore IT. Plugged liver biopsy in patients with impaired coagulation. Dig Dis Sci 34:13-15, 1989. 28. Dotter CT. Catheter biopsy. Experimental technique for transvenous liver biopsy. Radiology 82:312-314, 1964. 29. Chau TN, Tong SW, Li TM, et al. Transjugular liver biopsy with an automated trucut-type needle: comparative study with percutaneous liver biopsy. Gastroenterol Hepatol 14:19-24, 2002. 30. Lightdale CJ, Das L. Difficult liver biopsies: only for radiologists ? Am J Gastroenterol 92:364-365, 1997. 31. Lebrec D. Various approaches to obtaining liver tissue choosing the biopsy technique. J Hepatol 25(Suppl 1):20-24, 1996. 32. Sue M, Caldwell SH, Dickson RC, et al. Variation between centres in technique and guidelines for liver biopsy. Liver 16:267-270, 1996. 33. Contreras M, Ala FA, Greaves M, et al. Guidelines for the use of fresh frozen. Trabsfus Med 2:57-63, 1992. 34. Caturelli E, Giacobbe A, Facciorusio D, et al. Percutaneous biopsy in diffuse liver disease: increasing diagnostic yield and decreasing complication rate by routine ultrasound assessment of puncture site. Am J Gastroenterol 91:1318-1321, 1996. 35. Younnossi ZM, Teran JC, Ganiats TG, et al. Ultrasoundguided liver biopsy for parenchymal liver disease: an economic analysis. Dig Dis Sci 43:46-50, 1998. 36. C. Gheorghe, G. Aposteanu, L. Gheorghe, T. Marinescu, et al. Percutaneous liver biopsy in outpatients versus inpatients. Rom J Gastroenterol 6:81-84, 1997. 37. Janes CH, Lindor KD. Outcome of patients hospitalized for complications after outpatient liver biopsy. Ann Intern Med 118:9698, 1993. 38. van Leeuwen DJ, Wilson L, Crowe DR. Liver biopsy in the mid-1990s: questions and answers. Semin Liver Dis 15:340-359, 1995. 39. Reddy KR, Jeffers LJ. Liver biopsy and laparoscopy. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999, 245-266. 40. Van Thiel DH, Gavaler JS, Wright H, et al. Liver biopsy: its safety and complications as seen at a liver transplant center. Transplantation 55:1087-1090, 1993. 41. Murata K, Oohashi Y, Takase K, et al. A case of hemobilia after percutaneous liver biopsy treated by transcatheter arterial embolization with histoacryl. Am J Gastroenterol 91:160-164, 1996. 42. McAffee JH, Keefe EM, Lee RG, et al. Transjugular liver biopsy. Hepatology 15:726-732, 1992.
197
CAPITOLUL
Cap.9 ENDOSCOPIA DIGESTIV Cristian GHEORGHE
ENDOSCOPIA DIGESTIV
Cristian GHEORGHE
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 2. ENDOSCOPIA DIGESTIV LA PACIENII CU AFECIUNI HEPATICE, CANDIDAI PENTRU TRANSPLANTUL HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 2.1. Endoscopia digetiv superioar i inferioar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 2.2. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .204 3. ENDOSCOPIA DIGESTIV DUP TRANSPLANTUL HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 3.1. Endoscopia digestiv superioar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 3.2. Endoscopia digestiv inferioar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 3.3. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209
ABREVIERI THx = transplantul hepatic EDS = endoscopia digestiv superioar EDI = endoscopia digestiv inferioar HDS = hemoragia digestiv superioar ERCP = colangiopancreatografia endoscopic retrograd PTC = colangiografia percutanat transhepatic RMN = rezonana magnetic nuclear
1. INTRODUCERE Transplantul hepatic (THx) reprezint tratamentul final al afeciunilor hepatice cronice n stadii terminale, precum i al afeciunilor hepatice fulminante. Progresele remarcabile realizate n tehnica chirurgical, tratamentul imunosupresor i tratamentul complicaiilor post-transplant au determinat creterea supravieuirii acestor pacieni la 90% la 1 an i 80% la 5 ani post-transplant. Ca urmare a succesului procedurii s-a ntregistrat o cretere logaritmic a numrului de pacieni destinai THx, precum i o extindere a indicaiilor pentru THx, ceea ce a determinat alungirea progresiv a timpului de ateptare pe lista de THx i, implicit, creterea numrului complicaiilor gastrointestinale i biliare la aceti pacieni. Majoritatea complicaiilor gastrointestinale (hemoragia variceal, hemoragia prin colopatie portal-hipertensiv) i biliare (stenoze i fistule biliare) la pacienii cu afeciuni hepatice terminale beneficiaz n momentul actual de terapie endoscopic, ceea ce are drept rezultat creterea probabilitii de a fi transplantat i ameliorarea prognosticului pre- i post-transplant. Pe de alt parte, endoscopia digestiv ocup un loc important n diagnosticul i stadializarea afeciunilor hepatice destinate THx: diagnosticul colangitei sclerozante primitive i colangiocarcinomului care complic evoluia acesteia, aprecierea riscului de sngerare variceal. Complicaiile gastrointestinale (esofagite infecioase, hemoragia digestiv, colita infecioas sau ischemic, boala limfoproliferativ) i biliare (stenoze i fistule biliare) post-transplant, supravegherea pacienilor transplantai pentru riscul de a dezvolta afeciuni maligne la nivelul tubului digestiv, precum i tratamentul unora dintre aceste complicaii, se realizeaz cu succes prin metode endoscopice.
2.1. Endoscopia digetiv superioar i inferioar Endoscopia digestiv superioar (EDS) i inferioar (EDI) este indicat pacienilor cu ciroz hepatic n cursul evalurii pre-transplant sau dup includerea pe lista de ateptare pentru: 1. diagnosticul varicelor esofagiene (evaluarea prezenei, gradului i semnelor roii variceale) 2. diagnosticul gastropatiei portal-hipertensive i ncadrarea acesteia ca form blnd sau sever 3. diagnosticul colopatiei portal-hipertensive, hemoroizilor i varicelor ano-rectale 4. diagnosticul i tratamentul hemoragiei digestive active variceale i non-variceale. EDS are ca scop detecia varicelor esofagiene, aprecierea riscului de sngerare - risc corelat cu mrimea varicelor i prezena semnelor roii pe suprafaa acestora (Fig.1), tratamentul endoscopic al pacienilor cu hemoragie variceal activ i profilaxia secundar a resngerrii variceale. Toi pacienii diagnosticai cu ciroz hepatic necesit evaluare endoscopic pentru detecia varicelor esogastrice la momentul diagnosticului iniial al cirozei.1 La pacienii cu ciroz hepatic compensat, fr varice esofagiene, endoscopia trebuie repetat la 2-3 ani pentru a detecta apariia varicelor.1 Pentru pacienii cu
2. ENDOSCOPIA DIGESTIV LA PACIENII CU AFECIUNI HEPATICE, CANDIDAI PENTRU TRANSPLANTUL HEPATIC Pacienii cu afeciuni hepatice beneficiaz de diagnostic i tratament endoscopic prin endoscopie digestiv superioar, inferioar i colangiopancreatografie endoscopic retrograd, nainte i dup includerea pe lista de ateptare pentru THx.
Fig.1 "Semne roii" pe suprafaa varicelor esofagiene.
Fig.2 Varice esofagiene mici.
201
Cristian GHEORGHE - ENDOSCOPIA DIGESTIV
Fig.3 Varice esofagiene mari.
Fig.7 Ectazia vascular gastric (stomac "n pepene verde"). varice mici (Fig.2), endoscopia trebuie repetat la 1-2 ani interval pentru a detecta progresia ctre varicele esofagiene mari i pentru a indica necesitatea terapiei profilactice.1 Dup detecie, varicele esofagiene mari (Fig.1,3) nu necesit urmrire; la pacienii cu varice esofagiene mari, endoscopia este indicat numai n prezena hemoragiei digestive1 (Fig.4). Pentru hemoragia activ variceal, tratamentul endoscopic reprezint standardul terapeutic actual2 (vezi capitolul Hipertensiunea portal). Evaluarea leziunilor caracteristice gastropatiei portal-hipertensive se realizeaz n aceeai edin endoscopic n care sunt evaluate varicele esogastrice.2 Pacienii cu gastropatie portal-hipertensiv blnd (Fig.5) nu necesit urmrire endoscopic sau tratament profilactic. Detectarea lezinilor de gastropatie portal-hipertensiv sever (Fig.6) este important deoarece necesit tratament profilactic. Acesta const n administrarea de b-blocante neselective (Propranolol sau Nadolol) asociate sau nu cu isosorbid dinitrat.2 Doza eficient de b-blocant este doza care scade alura ventricular index cu 20-25% la 6-12 ore de la administrarea medicamentului. Administrarea de b-blocante este eficient la aproximativ 50% dintre pacieni.3 O leziune gastric descris frecvent la pacienii cu hipertensiune portal este ectazia vascular gastric. Ea reprezint o entitate clinic, endoscopic i histopatologic distinct, raportat nu numai n asociere cu ciroza hepatic, ci i cu gastrita atrofic i sclerodermia. Leziunea se caracterizeaz endoscopic prin spoturi roii dispuse linear n antru, convergent ctre pilor i a mai fost denumit stomac n pepene verde4 (Fig.7). Mai rar, aceast leziune poate avea aspect de spoturi roii difuze, greu de difereniat de gastropatia portal-hipertensiv sever. Histologic leziunea se caracterizeaz prin prezena unor ectazii vasculare coninnd, n mod caracteristic, trombi de fibrin.5 Hemoragia activ din ectazia vascular gastric poate beneficia de tratament endoscopic prin
Fig.4 Hemoragie variceal activ.
Fig.5 Gastropatie portal-hipertensiv blnd.
Fig.6 Gastropatie portal-hipertensiv sever.
202
Tabelul 1 Clasificarea Forrest.
Fig.8. Hemoragie digestiv din ulcer - stadiul Forrest Ia.
Fig.9 Hemoragie digestiv din ulcer - stadiul Forrest Ib.
28%. Riscul resngerarii scade progresiv n primele 3 zile de la episodul iniial. Identificarea pacienilor cu risc de resngerare este important datorit ratei mari a mortalitii i posibilitii aplicrii unui tratament endoscopic specific. O serie de trsturi endoscopice permit identificarea pacienilor cu risc crescut. Semnele endoscopice detectate n timpul EDS pentru HDS, indicnd riscul de resngerare se clasific, n acord cu Forrest, n trei stadii (Tabelul 1). Tratamentul endoscopic al ulcerului hemoragic este indicat la pacienii n stadiile Ia, Ib i IIa Forrest cu scopul de a opri sngerarea activ (stadiile Ia i Ib) i de a preveni resngerarea (IIa) (Fig.8,9,10). Terapia endoscopic este controversat n stadiul IIb (Fig.11) i nu este indicat n stadiile IIc (Fig.12) i III. Tratamentul pacienilor cu ulcer hemoragic se realizeaz
Fig.10 Hemoragie digestiv din ulcer - stadiul Forrest IIa. coagulare n plasm de argon. Asocierea dintre ciroza hepatic i ulcerul gastric sau duodenal este bine definit. Ulcerul este ntlnit de aproximativ 10 ori mai frecvent la pacienii cu ciroz hepatic dect n populaia general, iar mortalitatea n rndul acestor pacieni este de 5 ori mai mare, cauza fiind constituit ndeosebi de hemoragia digestiv superioar. n majoritatea cazurilor (aproximativ 80%), hemoragia prin ulcer se oprete spontan. O minoritate de pacieni prezint hemoragie digestiv superioar sever, persistent sau recidivant. Rata resngerarii din ulcerul gastric sau duodenal este de aproximativ
Fig.11 Hemoragie digestiv din ulcer - stadiul Forrest IIb.
Fig.12 Hemoragie digestiv din ulcer - stadiul Forrest IIc.
203
prezint un episod de hemoragie digestiv inferioar8. Hemoragia din varicele rectale poate fi tratat prin ligatur endoscopic.9 Colonoscopia este indicat la pacienii asimptomatici aflai pe lista de ateptare pentru THx pentru diagnosticul i excizia endoscopic a polipilor, excluderea cancerului colorectal, precum i pentru screeningul bolilor inflamatorii intestinale n cazul pacienilor cu colangit sclerozant primitiv.10
Fig.13 Colopatie portal-hipertensiv.
2.2. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd Pacienii aflai pe lista de ateptare pentru THx pot dezvolta variate afeciuni biliare interesnd colecistul i cile biliare, responsabile de creterea morbiditii i mortalitii pre-transplant. De la introducerea sa n practic n 1968, colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP) a devenit procedura standard de diagnostic i terapie n afeciunile cilor biliare.11 Terapia endoscopic are ca scop ameliorarea simptomelor i stabilizarea pacienilor pn la transplant. Cele mai comune afeciuni biliare la pacienii cu boli hepatice n stadii terminale, aflai pe lista de ateptare pentru THx, sunt: litiaza coledocian, stenozele biliare determinate de colangita sclerozant primitiv i afeciuni simptomatice ale colecistului, cu sau fr litiaz biliar asociat.11 Tratamentul endoscopic este minim invaziv i, de aceea, cel mai inofesiv n cazul acestor pacieni cu risc crescut datorit hipertensiunii portale, coagulopatiei i insuficienei hepatice severe. La un numr redus de pacieni, terapia endoscopic nu este posibil sau este ineficient; n aceste cazuri, colangiografia percutanat transhepatic (PTC) cu drenaj biliar extern/intern poate fi utilizat cu bune rezultate. Prevalena litiazei biliare la pacienii cu ciroz hepatic este semnificativ mai mare fa de populaia general. n era laparoscopiei, colecistectomia laparoscopic este considerat minim invaziv i a devenit procedura terapeutic standard. Pacienii cu ciroz hepatic aflai pe lista de ateptare pentru THx (clasa Child B sau C), reprezint un grup cu risc crescut la care chirurgia biliar, chiar laparoscopic, este, n general, contraindicat.12 ERCP i sfincterotomia endoscopic reprezint o tehnic endoscopic eficient i lipsit de riscuri majore pentru tratamentul litiazei coledociene (Fig.15). Succesul manevrei este ntlnit n 85-90% din cazuri. Complicaiile manevrei apar la 10% dintre pacieni i includ: hemoragia (2-5%), pancreatita (3-5%), perforaia (1%), sepsisul (1%).13 La pacienii cu ciroz hepatic n stadiu terminal (clasa Child B i C) supui ERCP i sfincterotomiei endoscopice, riscul de sngera-
Fig.14 Varice recto-sigmoidiene. endoscopic, n asociere cu inhibitori de pomp de protoni administrai intravenos (Omeprazol 80 mg n bolus, apoi 8 mg/h). Metodele endoscopice utilizate actualmente pentru hemostaza ulcerului se clasific n metode termice (electrocoagulare mono-, bi- sau multipolar, termocoagulare, coagulare cu laser, coagulare n plasm de argon), metode care utilizeaz injectarea a variate substane chimice (adrenalin 1:10.000, alcool absolut, polidocanol, tetradecilsulfat de sodiu, glucoz 50%, ser fiziologic, trombin etc.) i metode mecanice (clipsuri). n literatur sunt publicate o serie de studii pe un numr mare de pacieni aflai pe lista de ateptare pentru THx la care EDS a fost efectuat ca parte a procesului de evaluare pentru THx. Numai 7% dintre aceti pacieni prezint o EDS normal. Varicele esofagiene au fost evideniate la aproximativ 85% dintre pacieni, varicele mari fiind prezente la 46%; gastropatia portalhipertensiv a fost observat la 50% dintre pacieni, iar varicele gastrice la aproximativ 11% dintre acetia.6 aptezeci la sut din pacienii cu ciroz hepatic pot prezenta leziuni colonice vizualizate n cursul EDI.7 Majoritatea acestora sunt leziuni de colopatie portalhipertensiv (Fig.13) sau varice recto-sigmoidiene (Fig.14). Aproximativ 4% din pacienii cu ciroz hepatic
204
Fig.15 Sfincterotomie endoscopic.
Fig.16 Extracia de calculi coledocieni cu sonda Dormia. re i sepsis poate fi redus prin administrarea de antibiotice, trombocite i plasm proaspt congelat. De asemenea, pentru reducerea riscului de sngerare asociat sfincterotomiei, pentru calculii mici (sub 8 mm diametru) se poate utiliza dilatarea cu sonda cu balon a sfincterului Oddi, urmat de extragerea cu balonul a calculilor.11 Metodele endoscopice de ndeprtare a calculilor coledocieni sunt: pentru calculii foarte mici: lavajul cii biliare cu soluie salin i extracia cu sonda cu balon extracia calculilor cu sonda Dormia (pentru calculii mici i medii) (Fig.16) litotripsia mecanic (pentru calculii mari). Pacienii cu calculi coledocieni care nu pot fi extrai endoscopic beneficiaz de plasarea unei proteze biliare ce faciliteaz drenajul i previne obstrucia cii biliare. Calculii coledocieni la aceti pacieni pot fi ndeprtai n momentul efecturii THx.11 Pacienii cu afeciuni colestatice hepatice reprezint aproximativ 20% din indicaiile de THx; 50% dintre aceti pacieni au colangit sclerozant primitiv.13 Evaluarea unui pacient cu colangit sclerozant primitiv pentru THx cuprinde evaluarea hipertensiunii portale, evaluarea funciei de sintez hepatic, precum i evaluarea stenozelor i infeciei cilor biliare. Majoritatea
pacienilor cu colangit sclerozant sunt supui unui ERCP ca parte a procesului de evaluare pre-transplant. ERCP reprezint standardul de aur pentru diagnosticul colangitei sclerozante, metoda optim pentru detectarea i tratamentul endoscopic al stenozelor dominante, precum i pentru diagnosticul colangiocarcinomului complicnd evoluia colangitei sclerozante. Trstura colangiografic a colangitei sclerozante primitive este reprezentat de prezena stenozelor multifocale difuze la nivelul ductelor biliare intra- i extrahepatice. Stenozele sunt, de regul, scurte, cu segmente interstenotice normale sau dilatate, cu aspect de irag de mrgele (Fig.17). Alte elemente frecvent ntlnite sunt reprezentate de diverticuli, neregulariti parietale i prezena sludge-ului biliar. Stenozele detectate colangiografic beneficiaz de dilatare i protezare endoscopic, cu scopul reducerii riscului angiocolitei. Cea mai bun indicaie pentru terapia endoscopic o reprezint pacienii cu stenoze extrahepatice dominante, cu sau fr litiaz i cu minime stenoze intrahepatice. Pacienii cu stenoze intrahepatice difuze severe, precum i cei aflai n stadii terminale ale afeciunii, nu beneficiaz de tratament endoscopic.14 ERCP asociat cu periajul sau biopsia ductelor biliare permite diagnosticul pentru detecia colangiocarcinomului (Fig.18), complicaie redutabil a colangitei sclerozante. ERCP nu este o metod inofensiv, fiind grevat de riscul complicaiilor pancreatice (pancreatita acut) precum i de riscul diseminrii infeciei n cile biliare neinfectate. Protezarea pe termen lung a stenozelor biliare crete riscul infeciilor, prezena protezei fcnd, de asemenea, dificil diagnosticul citologic al displaziei i malignizrii.
Fig.17 Aspect colangigrafic de colangita sclerozant primitiv.

205
3. ENDOSCOPIA DIGESTIV DUP TRANSPLANTUL HEPATIC 3.1. Endoscopia digestiv superioar Post-transplant, EDS este indicat pentru urmtoarele manifestri clinice: hemoragia digestiv superioar, durerea epigastric i disfagia. Hemoragia digestiv superioar (HDS) se poate datora varicelor eso-gastrice, ulcerului, gastritei de stres, rupturii unei fistule vasculare sau anevrism al arterei hepatice; pacienii cu coledoco-jejunostom pe ans n Y la Roux pot prezenta hemoragie de la nivelul anastomozei bilio-digestive. Varicele eso-gastrice retrocedeaz, de regul, post-transplant, dei persistena acestora la o lun de la transplantul hepatic nu este o situaie neobinuit.14 Tratamentul hemoragiei variceale post-transplant se realizeaz prin ligatur sau scleroterapie endoscopic. Ulcerul gastric hemoragic este ntlnit n prima sptmn post-transplant, are dimensiuni mari, se localizeaz pe mica curbur gastric i are drept cauz ischemia mucoasei gastrice. Tratamentul const n administrarea de inhibitori de pomp de protoni, plasm proaspt congelat, mas eritrocitar i trombocitar. O surs potenial de hemoragie digestiv sever, exteriorizat ca melen sau hematochezie, poate fi reprezentat de anastomoza arterial, ndeosebi atunci cnd este necesar interpunerea unui grefon ntre aort i artera hepatic a donatorului. Ruptura unui anevrism micotic al arterei hepatice poate determina, de asemenea, o hemoragie gastrointestinal sever sau hemoperitoneu masiv18. n aceste situaii este necesar intervenia chirurgical. Hemoragia de la nivelul anastomozei coledoco-jejunale se trateaz endoscopic prin termocoagulare sau laser, iar dac hemoragia nu este controlat este indicat intervenia chirurgical. Durerea epigastric, greaa i vrsturile pot apare n primele sptmni post-transplant i se datoreaz infeciilor sau medicamentelor. De exemplu, infecia cu citomegalovirus poate determina leziuni localizate oriunde n tubul digestiv, producnd disfagie, grea, hemoragie sau diaree; infecia cu Candida albicans poate determina disfagie i odinofagie datorat esofagitei candidozice (Fig.19). Dintre medicamentele imunosupresoare utilizate post-transplant, mycofenolatul mofetil se asociaz cu cea mai mare rat de efecte adverse la nivelul tubului digestiv, deteminnd frecvent sindrom dispeptic prin ulceraii gastro-duodenale.
Fig.18 Colangiocarcinom complicnd evoluia unei colangite sclerozante primitive - citologie prin periaj prelevat la momentul ERCP. Alte metode destinate evalurii anatomice a sistemului biliar includ colangiografia prin rezona magnetic nuclear i ecoendoscopia; ERCP sau PTC cu periajul sau biopsia epiteliului biliar reprezint standardul de aur pentru diagnosticul afeciunii, aprecierea extensiei i identificarea displaziei. Ecoendoscopia cu aspiraie cu ac fin din limfoganglionii periportali este indicat pentru evaluarea metastazelor. Istoria natural a colangitei sclerozante primitive variaz, numai o proporie redus de pacieni dezvoltnd colangiocarcinom (9-15%).15 Pacienii cu colangit sclerozant primitiv aflai pe lista de ateptare pentru THx necesit monitorizare prin ERCP i citologie prin periaj sau determinare de CA 19-9.15 Litiaza biliar vezicular reprezint cea mai comun afeciune a colecistului. Majoritatea cazurilor sunt asimptomatice. Litiaza biliar simptomatic se poate complica cu colecistit acut, obstrucie biliar sau pancreatit. Prevalena litiazei biliare este semnificativ mai mare la pacienii cu ciroz hepatic comparativ cu pacienii non-cirotici (ajungnd n unele statistici la 59%)16. Rata mortalitii post-colecistectomie este de aproximativ 1% la pacienii non-cirotici i de 83% la pacienii cu ciroz hepatic avansat.12 Obiectivul terapiei pre-transplant pentru pacienii cu litiaz biliar simptomatic este paliativ. Terapia paliativ const n plasarea unei proteze ntre vezicula biliar i duoden prin intermediul ERCP.11 Protezarea colecistului a fost utilizat pentru colecistita acut, colecistita recurent i colica biliar.17 Tipul de protez sau cateter de drenaj nazo-biliar variaz n raport cu lungimea arborelui biliar i distana dintre vezicula biliar i duoden. Proteza biliar previne impactarea calculilor n arborele biliar, i face posibil paliaia simptomelor pn n momentul transplantului.
206
Fig.19 Esofagit candidozic. 3.2. Endoscopia digestiv inferioar Indicaiile efecturii endoscopiei digestive inferioare post-transplant sunt hemoragia digestiv inferioar, sindromul diareic, supravegherea pacienilor transplantai pentru colangit sclerozant primitiv care asociaz boli inflamatorii intestinale i screeningul pacienilor transplantai, pentru riscul de a dezvolta afeciuni maligne intestinale. Diareea este frecvent ntlnit n perioada precoce post-transplant; ea poate avea multiple cauze, ndeosebi infecioase i medicamentoase (Tabelul 2). Acestea includ colita pseudomembranoas determinat de Clostridium difficile, diareea indus de antibioterapie i alte medicamente utilizate n regimurile terapeutice post-transplant (suplimente de magneziu, inhibitori de pomp de protoni, imunomodulatoare ca mycofenolatul mofetil i azatioprina), nutriia enteral, malabsorbia srurilor biliare, sindromul de poluare bacterian, infecii gastrointestinale (infecia cu citomegalovirus sau herpes simplex virus) (Fig.20). Malnutriia determin o diaree osmotic prin hipoalbuminemie i edem al peretelui intestinal. Pacienii cu pancreatit alcoolic i insuficien pancreatic exocrin pre-transplant pot dezvolta diaree i malabsorbie n cursul dietei hipercalorice administrate postoperator. Apariia diareei cu snge, mucus i puroi posttransplant la pacienii transplantai pentru colangit sclerozant primitiv impune evaluarea colonoscopic prompt pentru diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale. Teoretic, utilizarea unor imunosupresoare din ce n ce Tabelul 2 Cauzele diareei post-transplant.
Fig.20 Colit cu citomegalovirus. mai potente pentru profilaxia rejetului se asociaz cu un risc crescut de dezvoltare a afeciunilor maligne la pacienii transplantai. Pacienii cu rectocolit ulcerohemoragic prezint un risc crescut de apariie a displaziei i adenocarcinomului colorectal post-transplant.19-21 ntr-un studiu recent,22 riscul dezvoltrii cancerului colorectal la pacienii cu rectocolit ulcerohemoragic transplantai pentru colangit sclerozant primitiv este de 4 ori mai mare dect n cazul pacienilor netransplantai, riscul cumulativ al displaziei fiind de 15% la 5 ani i 21% la 8 ani. Supravegherea colonoscopic anual a acestor pacieni este esenial14, 22; dei n literatur se impune din ce n ce mai mult intensificarea supravegherii colonoscopice, la 6 luni interval.21 Colonoscopia anual este, de asemenea indicat pentru screeningul cancerului colorectal la toi pacienii transplantai cu vrst de peste 40 de ani sau cu rude de gradul I cu cancer colorectal.
3.3. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd Indicaiile examinrii sistemului biliar dup transplantul hepatic includ: febra recurent, creterea sau caracterul fluctuant al testelor de colestaz (gama-glutamiltranspeptidaza, fosfataza alcalin, bilirubina), nivelul fluctuant al concentraniei ciclosporinei, prezena colangitei la examenul histologic i tromboza arterei hepatice ce poate determina apariia stenozelor biliare intrahepatice cu etiologie ischemic. Reconstrucia biliar este privit din punct de
207
vedere al dificultii tehnice ca un clci al lui Achile n transplantul hepatic i continu s reprezinte o problem indiferent de tipul anastomozei biliare (coledoco-coledocian sau coledoco-jejunoanastomoz n Y la Roux). Prevalena complicaiilor biliare post-transplant variaz ntre 10 i 34%. Protezarea anastomozei biliare cu tub T este controversat ntr-o serie de studii recente, dei avantajele plasrii tubului T n cursul transplantului hepatic sunt bine statuate: posibilitatea monitorizrii funciei ficatului transplantat imediat dup reperfuzie, posibilitatea decompresiei sistemului biliar, accesul radiologic fr a fi necesar efectuarea ERCP sau PTC. Complicaiile biliare care beneficiaz de terapie endoscopic sunt fistulele i stenozele biliare anastomotice sau intrahepatice. Fistulele biliare pot interesa anastomoza coledoco-coledocian, coledoco-jejunostoma sau inseria tubului T. Ele determin durere localizat n hipocondrul drept sau dureri i meteorism difuz abdominal ca rezultat al peritonitei biliare sau dezvoltrii unui abces. Numeroi pacieni prezint numai febr, apariia unui nivel de gaz liber interhepato-diafragmatic la radiografia abdominal simpl sau a unei colecii subhepatice detectat ecografic sau computer tomografic. n majoritatea centrelor se prefer efectuarea unei colangiografii intraoperatorii pe tubul Kehr pentru o corect poziionare a acestuia i pentru identificarea fistulelor aprute precoce posttransplant. Un examen ecografic este recomandat n cursul primei zile post-transplant i repetarea unei colangiografii pe tubul Kehr n zilele 3-5. Tubul T este pensat imediat post-transplant i eliberat dac se identific o fistul precoce; acestea sunt, de regul, mici i se trateaz numai prin drenaj pe tubul Kehr. Fistulele mari se datoreaz, de regul, injuriei ischemice a ductului biliar al donatorului i necesit rezecie i reconstrucie biliar. Fistulele la nivelul anastomozei biliodigestive beneficiaz, cel mai frecvent, de protezare endoscopic sau radiologic intervenional (montarea unui drenaj biliar extern/intern percutanat transhepatic n cursul PTC). Din nefericire, peste 50% dintre fistulele anastomotice bilio-digestive apar n prima lun posttransplant i se asociaz cu tromboza arterei hepatice; ele beneficiaz de tratament chirugical. Stenozele anastomotice determin febr, durere abdominal, creterea asimptomatic a enzimelor de colestaz i dilatarea cilor biliare intrahepatice i cii biliare principale a donatorului, evaluate ecografic. Colangiografia pe tubul Kehr este util pentru diagnostic. Ocazional, examenul imagistic poate pune n eviden existena unui material n lumenul cii biliare (sludge) care poate determina obstrucia parial a tubului T sau anastomozei coledoco-coledociene. Acest sludge poate
fi reprezentat de cheaguri biliare aprute ca rezultat al hemobiliei secundare unei puncii biopsii hepatice sau descuamrii epiteliului biliar ca urmare a leziunilor ischemice. Simpla eliberare a tubului T i, ulterior, protezarea endoscopic a cii biliare pot fi salutare pentru aceste situaii. Dac tubul T a fost suprimat, diagnosticul de stenoz biliar se poate realiza prin ERCP, PTC sau RMN; colangiografia RMN are avantajul caracterului non-invaziv, dar dezavantajul major al imposibilitii interveniei terapeutice. n majoritatea centrelor, intervenia endoscopic (dilatarea cu balon a stenozei i plasarea unei proteze de 10, 11,5 sau 12 F) este preferat pentru tratamentul stenozelor anastomotice; aceasta poate rmne pe loc timp de 3-4 luni, n sperana c, dup ndeprtare stenoza este nesemnificativ i permite o bun funcionare a grefei. Dac controlul simptomatologiei i modificrilor biologice necesit episoade repetate de dilatare i protezare, se recomand convertirea chirurgical a anastomozei biliare ntr-o coledoco-jejunostom. Stenozele la nivelul coledoco-jejunostomei sunt rareori ntlnite datorit lumenului mare al anastomozei i beneficiaz de tratament intervenional prin PTC. Tromboza arterei hepatice i timpul prelungit de ischemie rece predispun la apariia stenozelor biliare intrahepatice. Ischemia determin necroza epiteliului biliar, cu apariia fistulelor i stenozelor biliare. Reducerea timpului de ischemie rece sub 13 ore (n medie 9,5 ore) se asociaz cu o scdere a incidenei stenozelor biliare intrahepatice de la 20% la 1,7%.22,23 Stenozele biliare intrahepatice datorate colangiopatiei ischemice sunt dificil de tratat ERCP; tehnica combinat ERCPPTC poate fi util pentru profilaxia infeciilor, conservarea funciei grefei i prentmpinarea retransplantului. n concluzie, evaluarea endoscopic pretransplant a pacienilor asimptomatici este esenial pentru aprecierea riscului complicaiilor asociate cu hipertensiunea portal (de exemplu, hemoragia digestiv din varice eso-gastrice, leziuni de gastropatie sau colopatie portal-hipertensiv) i pentru identificarea unor leziuni care contraindic efectuarea transplantului hepatic (de exemplu, afeciuni maligne). Datorit perioadei ndelungate pe lista de ateptare, interveniile endoscopice profilactice devin imperative pentru reducerea mortalitii pe lista de ateptare i meninerea pacienilor ntr-o condiie bun pentru transplantul hepatic (de exemplu, ligatura profilactic a varicelor esofagiene, plasarea sondei de nutriie enteral, polipectomia etc.). Dup transplantul hepatic, endoscopia se efectueaz pentru o serie de probleme specifice (hemoragii digestive, complicaii biliare sau sistemice infecioase, boala limfoproliferativ). n mod categoric, se poate
208
afirma c endoscopia digestiv are un rol decisiv i integrat n managementul adecvat al pacienilor pre- i post-transplant hepatic.
colorectal neoplasms after hepatic transplantation in inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum 36:908-912, 1993. 20. Higushi H, Yanaga K, Marsh JW, et al. Development of colon cancer after liver transplantation for primary sclerosing colangitis. Hepatology 11:477-481, 1990. 21. Knechtle SJ, DAlessandro AM, Harms BA, et al. Relationships between sclerosing colangitis, inflammatory bowel disease, and cancerin patients undergoing liver transplantation. Surgery 118:615-620, 1995. 22. Krom RAF, Sanchez-Urdazpal L. The biliary tree the Achilles tendon of liver preservation? Transplantation 53:1167-1170, 1992. 23. Li S, Stratta RJ, Langnas AN, et al. Diffuse biliary injury after orthotopic liver transplantation. Am J Surg 164:536-540, 1992.
BIBLIOGRAFIE
1. DAmico G, Garcia-Tsao G, Cales P, et al. Diagnosis of portal hypertension: How and when. In: De Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2001, 36-64 2. C. Gheorghe. Portal-hypertensive gastropathy (Editorial). Rom J Gastroenterol 4:195-197, 1995. 3. Garcia-Pagan JC, Grace ND. Primary prophylaxis. In: De Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2001, 127-131 4. Jabbari M, Cherry R, Lough JO, et al. Gastric antral vascular ectasia: the watermelon stomach. Gastroenterology 87:1165-1170, 1984. 5. Payen JL, Cales P, Voigt JJ, et al. Severe portal hypertensive gastropathy and antral vascular ectasia are distinct entities in patients with cirrhosis. Gastroenterology 118:905-911, 2000. 6. Poles MA, Martin P. Routine endoscopy in liver transplant candidates. Is it indicated? Am J Gastroenterol 94:871-875, 1999. 7. Ganguly S, Sarin SK, Bahtia V, et al. The prevalence and spectrum of colonic lesions in patients with cirrhotic and noncirrhotic portal hypertension. Hepatology 21:1226-1229, 1995. 8. Bresci G, Gambardella L, Parisi G, et al.Colonic disease in cirrhotic patients with portal hypertension: An endoscopic and clinical evaluation. J Clin Gastroenterol 26:222-226, 1998. 9. Russo MW, Brown RS Jr. Endoscopic treatment of patients with portal In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999, 443-452. 10. Swain MW. Evaluation of potential liver transplant recipients, In: Killenberg PG, Clavien PA, eds. Medical care of the liver transplant recipients. Oxford: Blackwell Science, 2001, 23-35. 11. Shrestha R, Lasch H. Endoscopic therapy for biliary tract disease before orthotopic liver transplantation. Gastrointest Endosc Clin North Am 11:45-64, 2001. 12. Ashraf M, Watson W, Shayani V, et al. Abdominal operations in patients with cirrhosis: still a major surgical challenge. Surgery 122:730-736, 1997. 13. Cotton PB, Lehman G, Venes J, et al. Special report: Endoscopic sphincterotomy complications and their management: An attempt at consensus. Gastrointest Endosc 37:383-393, 1991. 14. Donovan JP. Endoscopic management of the liver transplant patients. Clin Liv Dis 4:607-618, 2000. 15. Sherman S, Lehman GA. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography with emphasis on liver disease patients. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999, 301-330. 16. Del Olmo JA, Garcia F, Serra MA, et al. Prevalenmce and incidence of gallstones in liver cirrhosis. Scan J Gastroenterol 32:1061-1065, 1997. 17. Kalloo AN, Tuluvath PJ, Pasricha PJ, et al. Treatment of high risk pacients with symptomatic cholelithiasis by endoscopic gallbladder stenting. Gastrointest Endosc 40:608-610, 1994. 18. Goldman DE. Mycotic aneurysm of arterial conduct presenting as massive upper gastrointestinal hemorrhage after liver transplantation. Liver Transpl Surg 4:435-437, 1998. 19. Bleday R, Lee E, Jessurun J, et al. Increased risk of early
209
CAPITOLUL
EXPLORRI IMAGISTICE
10
Cap.10 EXPLORRI IMAGISTICE erban Alexandru GEORGESCU, Adela MIHALCEA, Ioana LUPESCU, Mirela BORO
erban Alexandru GEORGESCU, Adela MIHALCEA, Ioana LUPESCU, Mirela BORO
1. METODE IMAGISTICE DE EXAMINARE ALE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .215 1.1. RADIOLOGIA CONVENIONAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .215 1.1.1. Radiografia abdominal simpl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .215 1.1.2. Tehnici de opacifiere instrumental a cilor biliare intrahepatice . . . . . . . . . .215 1.2. ECOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .215 1.3. COMPUTER-TOMOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .216 1.4. IMAGISTICA PRIN REZONAN MAGNETIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .217 1.5. ANGIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 1.6. ALGORITM DE INVESTIGAIE IMAGISTIC HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 2. MASE HEPATICE INFLAMATORII I PARAZITARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219 2.1. ABCESE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219 2.1.1. Abcesele hepatice cu germeni piogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219 2.1.2. Abcesele parazitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 2.1.2.1 Abcesul amoebian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 2.1.2.2 Schistosomiaza (Bilharzioza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 2.1.3. Abcesele micotice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 2.2. HIDATIDOZA HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221 3. AFECIUNI VASCULARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .223 3.1. FICATUL CARDIAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .223 3.2. SINDROMUL BUDD-CHIARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .223 3.3. INFARCTUL HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 3.4. MALADIA RENDU-OSLER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 3.5. ANEVRISMUL ARTEREI HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .225 3.6. FISTULE ARTERIO-PORTALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .226 3.7. FISTULE BILIO-VASCULARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .226 3.7. UNTURILE PORTO-CAVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227 4. PATOLOGIA TRAUMATIC HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227 4.1. LEZIUNI PARENCHIMATOASE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.1.1. Contuzia hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.1.2. Fisuri i fracturi parenchimatoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.1.3. Hematomul intraparenchimatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.1.4. Ischemia i necroza hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.2. LEZIUNI VASCULARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.2.1.Hematom subcapsular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.2.2. Hemoperitoneu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.2.3. Fractura arterial sau venoas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 4.2.4. Fistula arterio-venoas (portal sau hepatic) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229 4.2.5. Pseudoanevrism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229
4.3. LEZIUNI BILIARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229 4.3.1. Fractura de ci biliare intra- sau extrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229 4.3.2. Bilioame . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229 5. PATOLOGIA TUMORAL HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 5.1. TUMORI HEPATICE BENIGNE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 5.1.1. Masele chistice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 5.1.1.2.Chistul simplu (biliar) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 5.1.1.2.Boala polichistic hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 5.1.1.3.Hamartoamele biliare (complexul von Meyenburg) . . . . . . . . . . . . . . . . .231 5.1.1.4.Hamartomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 5.1.1.5.Chistadenomul biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 5.1.2. Tumori benigne hepatice cu componenta solid dominant . . . . . . . . . . . . . .231 5.1.2.1.Hemangiomul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 5.1.2.2.Hiperplazia nodular focal (HNF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233 5.1.2.3.Adenomul hepatocelular (AHC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 5.1.2.4.Adenomatoza sau adenoamele hepatocelulare multiple . . . . . . . . . . . .235 5.1.2.5.Hiperplazia nodular regenerativ (HNR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 5.1.2.6.Hemangioendoteliomul infantil (HEI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 5.1.3. Tumori hepatice benigne cu coninut lipomatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 5.2. TUMORI HEPATICE MALIGNE PRIMARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 5.2.1. Tumori maligne cu originea n hepatocit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 5.2.1.1.Carcinomul hepatocelular (CHC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 5.2.1.2.Carcinomul fibrolamelar (CFL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 5.2.1.3.Hepatoblastomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 5.2.2. Tumori maligne hepatice cu originea n cile biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 5.2.2.1.Chistadenocarcinomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 5.2.2.2.Colangiocarcinomul intrahepatic (CAC-I) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 5.2.2.3.Colangiocarcinomul cilor biliare mari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .238 5.2.2.4.Neoplasmul veziculei biliare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .238 5.2.3. Alte tumori maligne ale ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239 5.2.3.1.Limfomul hepatic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239 5.2.3.2.Angiosarcomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239 5.2.3.3.Hemangioendoteliomul epitelioid (HEE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239 5.3. TUMORILE HEPATICE MALIGNE SECUNDARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 5.3.1. Metastazele hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 5.3.2. Ierarhizarea metodelor imagistice n bilanul leziunilor focale maligne hepatice . .241 6. ECOGRAFIA INTRAOPERATORIE A FICATULUI I A CILOR BILIARE . . . . . . . . . . . .243 7. IMAGISTICA TRANSPLANTULUI HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247 7.1. EVALUAREA PRE-TRANSPLANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247 7.1.1. Ultrasonografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 7.1.2. CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 7.1.3. ARM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 7.1.4. Arteriografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 7.1.5. Biopsia hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 7.1.6. Terapie radio-intervenional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 7.2. EVALUAREA POSTTRANSPLANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 7.2.1. Ecografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .250 7.2.2. CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .250 7.2.3. Arteriografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .250
7.2.4. Colangiografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .250 7.3. IMAGISTICA COMPLICAIILOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 7.3.1. Rejetul grefonului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 7.3.2. Modificri parenchimatoase hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 7.3.3. Colecii perihepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 7.3.4. Complicaii biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 7.3.4.1.Stenozele biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 7.3.4.2.Pierderile biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .252 7.3.5. Complicaii vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .252 7.3.5.1.Complicaii arteriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .252 7.3.5.2.Complicaii venoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .253 7.3.6. Alte complicaii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .253 7.3.6.1.Infecii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .253 7.3.6.2.Hematoamele post-operatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .253 7.3.6.3.Complicaii pulmonare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .253 8. HIPERTENSIUNEA PORTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .254 8.1. DIAGNOSTICUL DE SEDIU I A NATURII OBSTACOLULUI . . . . . . . . . . . . . . . . .255 8.2. TROMBOZA PORTAL CRUORIC (NETUMORAL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .255 9. METODE IMAGISTICE INTERVENIONALE DE DIAGNOSTIC I TERAPIE . . . . . . . . .259 9.1. PUNCIA HEPATIC DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259 9.2. DRENAJUL COLECIILOR HEPATICE I PERIHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . .259 9.3. DRENAJUL BILIAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260 9.4. TRATAMENTUL PERCUTANAT AL LEZIUNILOR CHISTICE HEPATICE . . . . . . . .260 9.4.1. Chistele hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261 9.4.2. Chistele hidatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261 9.5. TRATAMENTUL PERCUTANAT AL TUMORILOR MALIGNE HEPATICE . . . . . . . .261 9.5.1. Alcoolizarea tumorilor hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262 9.5.2. Chimioterapia intra-arterial lipiodolat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262 9.5.3. Termoterapia i tratamentul prin radiofrecven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263 9.5.4. Crioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263 9.6. EMBOLIZAREA VENEI PORTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263 9.7. TIPS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .265
10
1. METODE IMAGISTICE DE EXAMINARE ALE FICATULUI Ficatul beneficiaz de o explorare imagistic foarte variat i performant, metodele imagistice completndu-se adesea reciproc.1,2 Structurile lumenale vasculare sau biliare beneficiaz de mai mult timp de metode specifice de vizualizare, progresul diagnostic nregistrndu-se n special n vizualizarea structurilor parenchimatoase propriu-zise. Dac ar fi s facem o ierarhizare a performanei diagnostice, cea mai complet metod este computer-tomografia (CT).3 Ultrasonografia i imagistica prin rezonan magnetic (IRM) rmn metode alternative, optarea pentru una dintre ele fcndu-se n funcie de pacient i diagnostic. Alte metode utilizate, dar limitate azi ca indicaie, sunt reprezentate de radiologia convenional i angiografie.4
segmentare de ci biliare atunci cnd accesul la alte metode imagistice este limitat. Colangiografia percutanat reprezint primul timp al unor tratamente radiointervenionale (drenaj biliar, protezare).
1.2. ECOGRAFIA Ultrasonografia reprezint metoda diagnostic de prim intenie n patologia hepatic. Ecografia clasic completat de Duplex-Doppler, color-Doppler, powerDoppler i utilizarea sistemului armonic (THI Tissue Harmonic Imaging) aduce ntr-un timp scurt un maxim de informaie. Un bilan ecografic corect poate trana diagnosticul sau poate orienta pacientul spre o alt metod diagnostic.6 Pentru explorarea ecografic a ficatului nu este necesar o pregtire prealabil a pacientului. Se utilizeaz transductori de 3,5-5 MHz, iar pentru vizualizarea regiunilor superficiale sonde liniare de 5-7 MHz. Examinarea trebuie s fie sistematic, n toate planurile de seciune, inclusiv n incidene oblice i oblic-recurente, cu pacientul n decubit dorsal i decubit lateral stng, respectiv lateral drept, utiliznd manevre respiratorii pentru a pune n eviden zonele dificil explorabile (segmentele superioare i posterioare, raportul cu diafragmul, etc).7 Protocolul de examinare include explorarea parenchimului hepatic, a cilor biliare i a structurilor vasculare. Pentru un bilan complet examinarea trebuie extins obligatoriu asupra ntregului abdomen (splin, pancreas, grupe ganglionare, etc). Ecografic obinem o evaluare morfologic hepatic complet - dimensiuni, contururi i o mprire intern a ficatului n lobi i segmente plecnd de la modelul Couinaud, utiliznd repartiia venelor hepatice i a ramurilor portale. Se evideniaz att modificrile parenchimatoase difuze (steatoza hepatic, ciroza) ct i cele localizate. Examinarea Doppler a structurilor arteriale i venoase este indispensabil n diagnosticul i urmrirea unor afeciuni ca hipertensiunea portal, sindrom Budd-Chiari sau n monitorizarea transplantului hepatic. Se obin date despre viteza i debitul de circulaie, tipul spectral, indicii de rezisten i pulsatilitate, etc.8,9 Leziunile tumorale sunt caracterizate din punct de vedere al localizrii prin precizarea segmentelor. Elemente de ecostructur i comportamentul vascular lezional pot orienta diagnosticul spre o leziune de tip lichidian (chist biliar, chist hidatic, etc) sau solid cu caractere de benignitate (hiperplazie nodular focal, hemangiom), respectiv de malignitate (hepatocarcinom)
1.1. RADIOLOGIA CONVENIONAL ntre tehnicile convenionale radiologice n explorarea ficatului i a cilor biliare intrahepatice sunt utilizate nc radiografia abdominal simpl i tehnicile de opacifiere instrumental a cilor biliare. 1.1.1. Radiografia abdominal simpl Este un examen simplu, practicat sistematic, mai ales n cazurile de urgen. Permite o apreciere relativ a taliei ficatului i a modificrilor de contur precum i evidenierea n aria de proiecie hepatic a anomaliilor de tip: 1. calcificri (litiaz intrahepatic, chist hidatic, tumori etc); 2. transparene gazoase (aerobilie, aeroportie); 3. imagini hidroaerice (abcese intrahepatice). 1.1.2. Tehnici de opacifiere instrumental a cilor biliare intrahepatice Tehnicile de opacifiere instrumental a cilor biliare asociate altor tehnici imagistice de explorare hepatobiliar (ecografie, colangio-IRM, CT) se dovedesc extrem de utile n precizarea localizrii i naturii unui obstacol biliar, precum i n tratamentul acestuia.5 Colangiografia endoscopic retrograd permite dup cateterizarea papilar endoscopic i sub control radioscopic, opacifierea retrograd cu substan de contrast iodat a cilor biliare extra i intrahepatice. Colangiografia percutanat i-a pierdut din importan odat cu apariia IRM. Ea este nc utilizat n diagnosticul icterelor cu localizare nalt, hilar (colangiocarcinom) sau n cazul existenei unei dilataii
215
10
erban GEORGESCU i colaboratorii - EXPLORRI IMAGISTICE
Fig.1 Examen ecografic - power Doppler. Nodul tumoral unic, voluminos, cu vascularizaie bogat de tip neoplazic: carcinom hepatocelular grefat pe ciroza hepatic. (Fig.1).10 Utilizarea substanelor de contrast ecografic (Levovist) i a THI permite o mai bun evideniere a leziunilor, chiar de mici dimensiuni i a tipului lor de vascularizaie. 11,12 Ecografia este cea mai frecvent utilizat metod de ghidaj pentru puncia citologic, respectiv pentru biopsia hepatic. De asemenea tratamentul percutanat al unor leziuni tumorale prin alcoolizare sau radiofrecven se face ecoghidat. n ciuda performanelor de necontestat i a progreselor metodei, trebuie ns s inem ntotdeauna cont de faptul c ecografia prezint cert cteva limite care in att de condiiile tehnice (aparat, transductori), ct i de experiena operatorului.7
evideniind leziunile cu vascularizaie tardiv (majoritatea tumorilor maligne primare i secundare).15 Pentru situaii speciale achiziii la cteva minute de la debutul injectrii, intite pe o leziune pot aduce informaii diagnostice suplimentare (hemangiom cavernos, metastaze).16,17 Cu o singur examinare dublu spiral i reconstrucii 3D, obinem un bilan complet parenchimatos i lezional i un mapping vascular cu variante anatomice i segmentaie hepatic exacte, precum i o evaluare volumetric a parenchimului hepatic (Fig.4).18 Aceste elemente permit elaborarea unui adevrat plan chirurgical virtual, cu evaluarea planurilor de rezecie chirurgical i aprecierea volumului hepatic restant, fiind deosebit de importante n chirurgia hepatic modern i indispen-
1.3. COMPUTER-TOMOGRAFIA Examinarea computer-tomografic (CT) reprezint la ora actual cea mai sensibil i mai complet metod de explorare hepatic. Odat cu progresele nregistrate n ce privete achiziia (CT spiral, multi-slice) i timpului de reconstrucie precum i prelucrarea de imagine (achiziii multiplanare i 3D) practic ntreaga patologie hepatic este complet acoperit.13 Explorarea ficatului presupune o achiziie dubluspiral dup administrarea de substan de contrast iodat n bolus dinamic.14 O prim spiral de achiziie - n faz arterial (la 15-20 secunde delay) face un bilan al structurilor arteriale i al leziunilor parenchimatoase cu vascularizaie precoce (hiperplazie nodular focal, metastaze - carcinom renal, carcinoid) (Fig.2,3). O a doua spiral efectuat la 60 de secunde - n faza portal prezint repartiia intraparenchimatoas portal i a venelor hepatice i caracterizeaz parenchimul hepatic,
Fig.2 Examen CT, achiziie spiral bifazic, faza arterial. n segmentul IV se evideniaz o leziune intens iodofil n timp arterial, prezentnd central o zona hipodens - cicatrice: hiperplazie nodular focal (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette).
Fig.3 Examen CT, achiziie spiral bifazic, faza arterial. Leziuni multiple diseminate in tot parenchimul hepatic, iodofile n timp arterial - carcinom hepatocelular multicentric.
216
10
Fig.5 IRM, secven T1, dup injectare de Gadolinium, faz arterial. n segmentul IV leziune n hipersemnal T1, n timp arterial - carcinom hepatocelular. tumorale n vederea unei conduite terapeutice corecte.21 Achiziiile de colangio-IRM fac un bilan complet al localizrii i naturii unui obstacol biliar att pe cile biliare intrahepatice ct i a celor extrahepatice (performana sa este egal cu a ERCP). n cazul unor tumori hilare aceast metod face o stadializare corect Bismuth util att n chirurgia hepatic ct i n tratamentul percutanat al dilataiei secundare de ci biliare intrahepatice (Fig.6).23 Angio-IRM cu reconstrucii 3D a nlocuit practic arteriografia diagnostic toate structurile vasculare cu traiect i variante anatomice sunt vizibile obinndu-se un mapping vascular complet. Astfel putem vizualiza toate elementele colaterale venoase din hipertensiunea portal sau putem aprecia elementele vasculare n vederea unui transplant hepatic (Fig.7).24
Fig.4 Examen CT, achiziie spiral bifazic cu reconstrucii 3D volumetrice. Se evideniaz prin tranparena parenchimului hepatic structurile venoase - vena port i ramurile (verde), venele hepatice (maro) i trei leziuni intraparenchimatoase (albastru). sabile transplantului hepatic cu donator viu.19,20 Porto-CT este o metod de evaluare a parenchimului hepatic prin ncrcarea cu contrast doar a vascularizaiei venoase portale, obinut dup cateterizarea selectiv a arterei mezenterice superioare, care exclude vascularizaia arterial hepatic responsabil de alimentarea majoritii tumorilor maligne. Metoda este util n diagnosticul tumorilor hepatice secundare care apar ca zone hipodense n parenchimul hepatic opacifiat normal. Aceast metod tinde s fie nlocuit de IRM.21
1.4. IMAGISTICA PRIN REZONAN MAGNETIC Imagistica prin rezonan magnetic a cunoscut o evoluie constant ascendent n explorarea ficatului. Sensibilitatea i specificitatea diagnostic a IRM depesc performanele CT n diagnosticul unor leziuni tumorale care prezint un comportament tipic IRM, nativ i dup injectarea de substana de contrast - hemangiom hepatic, hiperplazie nodular focal (Fig.5).22 IRM cu injectare de substan de contrast cu tropism hepatocitar este cea mai sensibil metod de diagnostic a metastazelor hepatice i este o etap de diagnostic obligatorie n bilanul de extensie al leziunilor
Fig.6 Colangio-IRM, secven RARE. Stenoz malign de ci biliare la nivelul canalului hepatic comun, cu dilatarea cilor biliare intrahepatice.
217
10
a a
Fig.7 Angio-IRM Faza arterial a) cu evidenierea arterei hepatice i ramurilor sale. b) Faz venoas cu evidenierea confluentului portal i al ramurilor portale (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). 1.5. ANGIOGRAFIA n patologia hepatic angiografia diagnostic a pierdut teren n favoarea CT i a angio-IRM. Rmne ns foarte important angiografia terapeutic, ca una din metodele alternative de tratament al tumorilor hepatice i tratamentul intervenional al anevrismelor sau al stenozelor vasculare.25 Utilizarea unor aparate moderne, cu achiziia cu substracie digital permite obinerea unor imagini cu rezoluie mare i vizualizarea de elemente de detaliu vascular chiar n cazul unor leziuni foarte mici.26 Tehnica curent este Seldinger, cu abord femural. Dup realizarea unor secvene de bilan vascular cu vizualizarea arterei mezenterice superioare i a returului venos mezenteric i respectiv portal se cateterizeaz trunchiul celiac i apoi selectiv artera hepatic i ramurile sale (Fig.8).
Fig.8 Arteriografie. a) Cateterizare selectiv a arterei hepatice proprii cu evidenierea unui teritoriu hipervascularizat arterial n zona domului hepatic - carcinom hepatocelular. b) Retur venos mezenterico-portal - bilan nainte de CEL. Tratamentul de chemoembolizare lipiodolat (CEL) const n injectarea selectiv intraarterial a unui citostatic n combinaie cu Lipiodol Ultrafluid i un material emboligen rezorbabil sau permanent, n scopul de a obine o necroz ct mai important a leziunilor tumorale hepatice.
1.6. ALGORITM DE INVESTIGAIE IMAGISTIC HEPATIC Stabilirea unei ierarhii de explorare este dificil i trebuie adaptat la specificul afeciunii hepatice, la complexitatea acesteia i la conduita terapeutic de urmat.27,28
218
10
Metoda de prima intenie rmne ecografia. n funcie de rezultatele sale se va face alegerea ntre CT sau IRM, sau ambele metode.29 Dac ecografic se deceleaz o leziune hepatic cu caractere tipice (chist, hemangiom) la un pacient asimptomatic, cu un bilan biologic normal, simpla urmrire ecografic periodic este suficient. Pentru a trana un diagnostic diferenial ntre un hepatocarcinom i un hemangiom sau o hiperplazie nodular focal, metoda de ales este IRM. Un pacient la care ecografic se deceleaz o mas tumoral hilar cu dilataie de ci biliare intrahepatice va fi ndrumat mai curnd spre IRM dect spre CT. Evaluarea imagistic a oricrui icter obstructiv este obligatorie nainte de orice intervenie chirurgical, constnd intr-o evaluare ecografic i colangio-IRM. Cele dou metode permit un bilan lezional complet fiind capabile s traneze indicaia de operabilitate a unui pacient. O suspiciune de tumor primar hepatic va face un examen CT dublu-spiral cu reconstrucii 3D n vederea unei intervenii chirurgicale. Un pacient cunoscut cu un cancer primitiv altul dect hepatic, va fi ndrumat direct de preferin spre CT urmat de IRM pentru un bilan metastatic preoperator. Dac exist o leziune hepatic confirmat bioptic, ca hepatocarcinom la un cirotic neoperabil, investigaia imediata este CT de bilan i se opteaz apoi pentru una din metodele de tratament intervenional. Un candidat la transplant are nevoie de un examen ecografic complet i de un CT dublu-spiral 3D cu planning chirurgical virtual. Iat deci c alegerea unei metode este uneori dificil. O ecografie de orientare combinat cu datele clinice va permite radiologului s decid algoritmul imagistic i asupra acestor variante vom mai reveni i n capitolele urmtoare. Ceea ce trebuie ns reinut este faptul c o investigaie imagistic competent, care adun de la fiecare din metodele sale un maximum de informaii, poate da chirurgului n marea majoritate a cazurilor, detalii asupra leziunii, a extinderii acesteia, a implicrii vasculare i a determinrilor la distan. Pentru o categorie mare de afeciuni hepatice imagistica poate da criterii de rezecabilitate sau non-rezecabilitate a unei leziuni, trasnd o limit obiectiv ntre pacienii care pot beneficia de un tratament chirurgical i cei care vor fi indrumai, ntr-un prim timp sau definitiv, spre alte forme de tratament radiologie intervenional, terapie sistemic, radioterapie, etc.
2. MASE HEPATICE INFLAMATORII I PARAZITARE 2.1. ABCESE HEPATICE Abcesele hepatice sunt sugerate de simptomatologia clinic: existena unei pori de intrare, febra, hepatomegalia dureroas i modificrile biologice i hematologice specifice sepsisului. Imagistica are un rol major att n diagnosticul precoce i n caracterizarea infeciilor supurate ale parenchimului hepatic, ct i n tratamentul acestora prin posibilitile de drenaj ghidate imagistic. Examenul de prima intenie este ecografia, iar cel de maxim randament este computer tomografia.30 Aspectul imagistic al abceselor este variabil n funcie de agenii patogeni incriminai.31,32 2.1.1. Abcesele hepatice cu germeni piogeni Pe imaginile radiologice standard se pot evidenia uneori semne indirecte de abcedare hepatic: pleurezie bazal, lipsa de mobilitate a diafragmului drept, prezena de bule de gaz sau a unor imagini hidroaerice proiectate pe aria hepatic.33 Localizarea este electiv n segmentele posterioare ale lobului drept fr s existe o explicaie exacta a fenomenului. Ecografia Aspectul ecografic variaz n funcie de stadiul evolutiv al leziunii.34 n stadiul precoce n parenchimul hepatic se pot distinge una sau mai multe plaje imprecis delimitate, neomogene ce corespund infiltraiei inflamatorii i edemului iniial. Leziunea se modific rapid, n interval de zile, zona delimitndu-se net de parenchimul adiacent. Centrul leziunii devine ecogen, apoi hipoecogen. n momentul n care se constituie colecia purulent centrul este hipodens, pseudochistic sau, mai rar, transonic. Septuri ecogene se pot identifica n interior. Periferia leziunii rmne hipoecogen sau ecogen, delimitnd leziunea ca un perete net i de grosime variabil i realiznd astfel o imagine n int. Uneori imagini de reverberaie date de prezena aerului pot fi detectate n interiorul coleciei, sugernd o infectare cu germeni anaerobi (Fig.9).35 CT n faza presupurativ examinarea dup administrarea de substan de contrast poate evidenia intraparenchimatos plaje hipodense imprecis delimitate. n faza de colectare imaginea CT pstreaz caracterele de baza ale chistelor, dar cu unele diferene
219
10
Prezena bulelor de gaz n perimetrul zonei hipodense este rar, dar constituie proba indubitabil a caracterului septic al leziunii.37 Certitudinea de diagnostic o confer puncia percutanat ghidat ecografic sau computertomografic.38 2.1.2. Abcesele parazitare Apar n infestrile cu entamoeba histolitica sau n schistosomiaz. Anamneza cu precizarea prezenei pacientului ntr-una din zonele endemice specifice este esenial n diagnosticul de prezumie. 2.1.2.1 Abcesul amoebian Abcesul conine puroi i snge i corespunde unei necroze aseptice a parenchimului hepatic, fr o reacie inflamatorie major de vecintate. Parazitul este cantonat sub forma unor pseudopiloziti la periferia leziunii, de unde lizeaz esutul normal, fr a permite formarea unui perete propriu. Limita ntre abces i parenchimul normal este tears, practic imposibil de precizat.39 Ecografic se evideniaz o leziune rotund, uor ecogen i fr un perete net de delimitare cu parenchimul hepatic adiacent. Densitatea lui spontan CT este numai cu foarte puin mai mic dect a parenchimului hepatic nconjurtor. Evoluia este lent i puin zgomotoas, iar proba de certitudine este punerea n eviden a parazitului n examenul direct al puroiului examinat instantaneu dup recoltare i preferabil dintr-o zona periferic a abcesului. Nu necesit evacuare chirurgical. Se utilizeaz cel mult drenaj percutan asociat tratamentului antiparazitar specific. 2.1.2.2 Schistosomiaza (Bilharzioza) Asociaz aspectului de abces poliseptat calcificri masive periferice. Unele variante ale parazitozei asociaz calcificri lineare n afar perimetrului abcesului propriu-zis cu distribuie arborescent care urmeaz traseul vaselor porte. 2.1.3. Abcesele micotice Apar la bolnavi tarai sau imunodepresai. Contextul clinic este cel care trebuie s evoce aceast etiologie boli hematologice, chimioterapie, pacieni transplantai, SIDA.39 Imagistica este aproximativ aceeai cu cea a abceselor cu piogeni, dar transpus unor determinri de regul multiple, ce pot afecta concomitent mai multe organe. n candidoza hepatic, ecografic se evideniaz
Fig.9 Abcese hepatice examen ecografic. Peretele este gros, ecogen iar centrul este transonic i neomogen. sau particulariti generate de patogenia procesului.36 Densitatea spontan a poriunii centrale a formaiunii este intermediar, mai mare dect coninutul unui chist adevrat i mai mic dect a zonelor de necroz tumoral, cu care se poate confunda. Zona hipodens central este delimitat spre parenchimul hepatic de un perete propriu, dens, slab iodofil, mai gros dect cel al chistelor adevrate. Peretele propriu este la rndul lui delimitat extern de un fin lizereu hipodens reprezentnd edemul perilezional. Din peretele propriu se pot forma septuri interne care au grosimea mai mic, dar densitatea identic cu a peretelui. Contururile peretelui propriu sunt netede att la exterior ct i la interior. Peretele este un element de diagnostic diferenial cu pseudoperetele constituit din masa tumorilor necrozate la care este ters pe conturul extern i anfractuos pe conturul intern (Fig.10).
Fig.10 Abces hepatic examen CT. Se observ la periferie peretele gros (sgei) iar centrul este hipodens.
220
10
leziuni de dimensiuni ce variaz de la civa milimetri la 3-4cm, hipoecogene cu centrul ecogen (imagini n int). Leziunile sunt adesea numeroase i diseminate n ntregul parenchim. Acestea apar frecvent i la nivelul parenchimului splenic.40 CT leziunile n curs de constituire devin vizibile dup administrarea substanei de contrast i apar ca mici noduli hipodeni cu coninut semifluid, neomogen. Diametrul redus al leziunilor nu permite totdeauna identificarea peretelui i cu att mai puin a septurilor.39 n faza constituit apar ca formaiuni chistice. Examinarea IRM, mai ales dup administrarea de substan de contrast se dovedete o metod mai sensibil dect CT n detectarea acestui tip de leziuni i aduce date mult mai exacte despre extinderea bolii.41,42 Diagnosticul diferenial se face cu boala polichistic hepatic i Boala Caroli. Studiul coninutului cavitilor recoltat direct pe ac Chiba sau colangiografia direct, sunt probe cerute de diagnosticul diferenial. Tratamentul este eminamente medical, drenajul percutan fiind practic imposibil din cauza numrului mare al leziunilor i a dimensiunilor reduse.
Fig.11 Chist hidatic stadiu I leziune transonic, voluminoas cu perei ecogeni.
2.2. HIDATIDOZA HEPATIC n Romnia infestarea se face aproape n exclusivitate cu echinococus granulosus i numai excepional cu echinococus alveolaris. Din punct de vedere imagistic leziunea se comporta ca un chist cu perete vizibil dar cu unele particulariti specifice. n funcie de aspectul i structura lor exist o clasificare a chistelor hidatice (Gharbi).43 Tipul 1: chistul tnr - mas strict lichidian, n tensiune i cu perei nei; Tipul 2: decolarea total sau parial a membranelor care plutesc n interiorul chistului; Tipul 3: apariia de vezicule fiice, iniial sub forma unei coroane periferice de mici chiste care n timp au tendina s umple ntreg chistul, dnd un aspect de fagure de miere; Tipul 4: mas aparent solid, ce conine vezicule fiice comprimate, nisip hidatic i calcificri; Tipul 5: mas cu perei calcificai; Ecografia este metoda cea mai simpl de diagnostic a chistelor hidatice, imagistica hidatidozei fiind caracteristic (Fig.11,12).44,45 Examenul CT este ns mai sensibil n evidenierea microcalcificrilor parietale i n diagnosticul diferenial al stadiului IV i V Gharbi cu leziunile tumorale. IRM poate deveni util n cazul
Fig.12 Chist hidatic cu multiple vezicule fiice (capete de sgeat). chistelor hidatice atipice sau complicate.46 Att n ecografie ct i n computer-tomografie, chistul hidatic hepatic beneficiaz de semne patognomonice: 1. Calcificrile parietale se materializeaz sub forma de imagini ecogene (ecografie) respectiv de hiperdensiti lineare (CT) n grosimea peretelui propriu al chistului. Depunerile calcare se fac sub form de placarde, care dau hiperdensiti lineare discontinui. Calcificarea este progresiv i se poate ajunge la o hiperdensitate circumferenial continu, cruia i se pot aduga acumulri muriforme nedepartajabile de inelul calcificat periferic (Fig.13,14,15). n aceast faz a calcificrilor simpla radiografie abdominal pe gol poate fi sugestiv.47 2. Vizualizarea veziculelor fiice sub forma unor formaiuni rotunde cu densitate fluid, fr perete propriu vizibil, dispuse periferic tangente la contu-
221
10
Fig.13 Examen CT Chist hidatic cu calcificri parietale (1) i vezicule fiice (2).
Fig.15 Chist hidatic cu membrana decolat parial - band ecogen, sinuoas ce plutete n cavitatea chistic (capete de sgeat). Unul singur dintre cele trei semne descrise mai sus este suficient pentru precizarea naturii hidatice a chistului.32 Chistele hidatice pot varia ca numr, dimensiuni i poziie. De asemenea exist descrise variante imagistice sub care se poate prezenta un chist hidatic hepatic, unele superpozabile clasificrii Gharbi. Chistul hidatic mbtrnit sufer un proces de ratatinare. Volumul su scade, iar coninutul este de densitate crescut. Poate prezenta calcificri pe contur. Imaginile succesive n timp sunt eseniale pentru diagnostic. Chistul hidatic mort. Moartea chistului este argumentat de prezena calcificrilor parietale sau de decolarea membranei proligere. Chistul hidatic suprainfectat. Coninutul su este de densitate crescut iar veziculele fiice se vd foarte bine. Poate prezenta bule de gaz. Chistul hidatic fisurat. Conturul peretelui este ntrerupt. Extravazarea coninutului se poate face n plin parenchim hepatic i se materializeaz sub forma unei imagini alungite, semilunare, care dubleaz n exterior conturul peretelui iniial. Fisurarea n cile biliare poate da dilataie a vasului biliar interesat, cu prezena de material hidatic n lumen. Dimensiunile mici ale elementelor hidatice extravazate biliar face ca de cele mai multe ori ele s nu fie vizibile. n aceste situaii examenul prin rezonan magnetic sau colangiografia direct sunt indicate. Uneori se poate asocia aerobilie spontan sau acumulare de gaz n chist. Chistul hidatic tratat percutanat are tendina de a-i reface volumul iniial, chiar dac membrana prolige-
Fig.14 Examen ecografic - Chist hidatic cu calcificri parietale (sgei) i structur ecogen, foarte neomogen stadiul IV Gharbi. rul intern al peretelui chistului. Vizualizarea lor se datoreaz unei creteri a densitii lichidului de stnc prin moartea chistului, prin mbtrnire i alterarea permeabilitii peretelui sau prin suprainfecie. Aspectul de ansamblu este comparat cu al unei roate de cru (Fig.12).48 3. Vizualizarea membranei proligere decolate. Decolarea poate fi spontan sau iatrogen, ca efect al tratamentelor paraziticide directe, cu instilaii intrachistice de alcool absolut sau clorur de sodiu hiperton. Ecografic membrana decolat parial sau total este vizibil ca o band ecogen, sinuoas ce plutete n cavitatea chistic, iar pe seciunile de CT ca o hiperdensitate linear, cu contur anfractuos, discontinuu, cu multiple ntreruperi (Fig.15).
222
10
r a fost decolat. n timp se produce procesul de ratatinare asemntor mbtrnirii.49,50 Chistul hidatic operat, se prezint sub forma unei caviti reziduale, cu sau fr material hidatic rezidual, cu sau fr perete propriu, n funcie de tehnica chirurgical adoptat. Cu excepia veziculelor fiice, restul materialului hidatic rezidual se confund cu orice alte resturi biologice intracavitare postoperatorii. n cazul chistelor hidatice tinere sau a celor atipice, fr prezena vreunuia din semnele specifice semnalate mai sus, soluia diagnostic de certitudine este examenul microscopic al centrifugatului din lichidul recoltat pe ac Chiba, sub ghidaj ecografic sau CT.51 Caracterul atraumatic al acestui tip de ac, cu absena unui orificiu post puncie i decomprimarea prin recoltare de coninut, reduc sensibil riscul unei reacii anafilactice.52 n afara hidatiozei cu echinoccocus granulosus se mai semnaleaz extrem de rar n Romnia i hidatidoza cu echinoccocus alveolaris. Acesta se deosebete de precedentul prin dezvoltarea exogen de vezicule fiice i prezena de chiste multiple, conglomerate, fiecare dintre ele avnd caracterele determinrii unice din infestarea cu echinococus granulosus. Leziunea apare ca o mas voluminoas, infiltrant, imprecis delimitat, cu calcificri, zone de necroz chistic i zone de fibroz. Acestea infiltreaz parenchimul i structurile vasculare i biliare avnd un comportament pseudo-tumoral.
megalie i modificri difuze parenchimatoase la care se poate asocia ascita.54 Ecografic se evideniaz:55 Hepatomegalie, cu scderea ecogenitii i apariia n cazuri severe de plaje de heterogenitate parenchimatoas Dilatarea venei cave inferioare (VCI) i a venelor hepatice (VH) - peste 6mm diametru, Analiza spectral Doppler arat o modificare a fluxului n VH, cu dispariia modulrii fiziologice n funcie de micrile respiratorii i de contraciile atriale. Nu toate aceste modificri sunt patente din primul moment al afeciunii. CT pune n eviden:56 Hepatomegalie uneori cu aspect lobular, cu iodofilie eterogen, cu un deficit de opacifiere periferic Dilatarea elementelor venoase (VCI i VH) cu persistena, n secvenele tardive, a substanei de contrast intraluminal (deficit de drenaj) Dac insuficiena cardiac este cronic ea poate determina apariia cirozei cardiace care, exceptnd reducerea de volum hepatic, prezint aceleai modificri imagistice ca oricare ciroz de alt cauz.
3.2. SINDROMUL BUDD-CHIARI 3. AFECIUNI VASCULARE Diagnosticul afeciunilor vasculare hepatice doar pe criterii clinice sau de laborator este dificil. Explorarea imagistic, uneori laborioas, poate implica separat sau succesiv mai multe metode - ecografie, CT, IRM i angiografie.53 Se trateaz n acest capitol urmtoarele afeciuni: afeciuni congestive (ficatul cardiac, Sindromul Budd-Chiari) infarctul hepatic maladia Rendu-Osler fistulele arterio-portale unturi porto-cave congenitale anevrismul arterei hepatice Sindromul Budd-Chiari este consecina existenei unui obstacol acut sau semiacut pe traiectul venelor hepatice, la nivelul aburii n VCI sau a segmentului terminal al VCI, iar manifestrile sunt secundare apariiei unui gradient presional acut sau cronic ntre sistemul port i cel hepatic. Forma clasic a sindromului se manifest clinic prin hepatomegalie, ascit i febr. Cnd obstacolul este cronic o circulaie colateral de unt porto-cav se poate dezvolta.53,57 Diagnosticul pozitiv de sindrom i cel etiologic aparin imagisticii medicale care evideniaz fie direct cauza i nivelul obstacolului (tromboz a VH, invazie tumoral), fie consecinele acestuia (ascit, ficat dismorfic, etc). Ecografic se evideniaz:57 ficat dismorfic cu hematomegalie i hipertrofie de segment I n afeciunea acut, respectiv atrofie hepatic n cazurile cronice; parenchim hepatic foarte heterogen, cu zone hipoecogene n cazurile grave; examinarea Doppler este esenial - VH pot fi dificil de vizualizat n caz de tromboz sau pot fi
3.1. FICATUL CARDIAC n caz de insuficien cardiac hipodiastolic acut sau cronic, secundar distensiei retrograde a sistemului venos sinusoidal apare staza hepatic cu hepato-
223
10
3.3. INFARCTUL HEPATIC Infarcul hepatic este rezultatul unei leziuni arteriale hepatice concomitente cu o afectare portal. Ischemia poate fi intraparenchimatoas sau subcapsular. Etiologia este variabil post-traumatic, post-chirurgical, n discrazii sanguine. Complicaia cea mai important este infecia secundar cu abcedare. Ecografic se deceleaz:60 modificri nespecifice de structur hepatic zone hipoecogene, de forme foarte variate i imprecis delimitate dificil de difereniat de o tumor necrozat sau de un abces n evoluie: regiunea infarctizat se delimiteaz i poate deveni transonic, adesea secundar unei necroze canalare biliare n zona de infarct cauzele determinante anomalii de flux arterial sau portal puncia ecoghidat devine necesar pentru un diagnostic diferenial CT 61 evideniaz zona de infarct - triunghiular cu baza subcapsular, spontan hipodens i hipofixant post-contrast apreciaz structurile vasculare portale i arteriale, care pot fi trombozate evideniindu-se ca benzi hipodense suprapuse parenchimografiei hepatice monitorizeaz evoluia leziunii
Fig.16 Sindrom Budd-Chiari examen CT dup injectarea substanei de contrast. Parenchimografie omogen, persistent i important n zona central i srac i eterogen n periferia hepatic. tortuoase, ngustate i cu inversri de flux sau flux nedetectabil; dac exist o stenoz ostial, VH sunt dilatate i dispare modularea spectral respiratorie i atrial; fluxul portal poate fi ncetinit sau inversat semne de hipertensiune portale (HTP); n cazul unei obstrucii membranare la nivelul segmentului distal al VCI aceasta apare ca o band hiperecog intraluminal, care antreneaz modificri de flux; circulaie colateral intra-suprahepatic sau suprahepatico-cav (rar vizibile) CT pune n eviden:58 un ficat dismorfic, cu o zon central spontan hiperdens, fa de zona periferic distribuit paralel cu conturul extern al ficatului i care apare izo- sau hipodens dup administrarea de substan de contrast intravenos se evideniaz o parenchimografie omogen, persistent i intens n zona central (perihilar i n segmentul I), respectiv srac i eterogen n periferia hepatic (Fig.16); lipsa de opacifiere a VH n caz de tromboz, respectiv dilatarea i stagnarea contrastului n VH n stenoza ostial; circulaie colateral de tip porto-cav n cazurile cu evoluie cronic. Angio-IRM 59 reprezint cea mai bun metod de difereniere a fluxurilor mobile de cele stagnante i devine necesar n vederea unei decizii terapeutice intervenionale sau chirurgicale.
3.4. MALADIA RENDU-OSLER Determinrile hepatice ale maladiei Rendu-Osler se caracterizeaz prin existena de fistule arterio-venoase intraparechimatoase, cu o hipervascularizaie masiv hepatic, asociate unei dilataii importante a arterei hepatice i a venelor hepatice. Frecvent intraparenchimatos se dezvolt noduli de hiperplazie nodular focal (HFN). Evoluia bolii este spre fibroz i ciroz hepatic.62 Ecografia imagistica Doppler este caracteristic: dilatarea arterei hepatice, cu cretere important a debitului i vitezelor de circulaie i prezena de dilataii anevrismale pe traiect parenchimul hepatic este hiperecogen cu existena unor ectazii vasculare aberante i tortuoase noduli de HNF dilatare de VH cu creterea debitului sanguin CT pune n eviden (Fig.17,18)63 aceleai modificri vasculare i parenchimatoase ca la ecografie la administrarea de substan de contrast se remarc existena unei hipervascularizaii anar-
224
10
Fig.17 Maladie Rendu-Osler examen CT dup injectarea substanei de contrast. Dilatare important a arterei hepatice comune (cap de sgeat) i a ramurilor drepte i stngi (asterisc) (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette).
Fig.19 Maladie Rendu -Osler angiografie selectiv de arter hepatic. Hipervascularizaie anarhic cu opacifierea unor artere tortuoase n stnga (sgeat). n teritoriul drept se obine o parenchimografie hepatic neomogen, dat de existena fistulelor arterio-venoase (cap de sgeat) (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). creatit acut sau cronic se poate complica cu un pseudoanevrism arterial. Localizarea este cel mai frecvent extrahepatic, interesnd cel mai adesea artera hepatic comun.54 Ecografia Doppler 65 vizualizeaz anomalii vasculare mas transonic care comunic cu artera hepatic sau un ram al acesteia; posibil evidenierea de trombi ecogeni intraluminal
Fig.18 Maladie Rendu-Osler examen CT cu reconstrucie 3D. Dilataia arterei hepatice i a ramurilor cu evidenierea unor ectazii vasculare aberante i tortuoase intraparenchimatoase (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). hice cu opacifierea masiv i practic simultan a tuturor structurilor vasculare arteriale i venoase Angiografia i Angio-IRM 64 evideniaz extinderea modificrilor vasculare (Fig.19) i parenchimatoase, cu extensie i la alte teritorii vasculare ce pot fi la originea unor sngerri digestive (de exemplu artera mezenteric superioar sau inferioar).
3.5. ANEVRISMUL ARTEREI HEPATICE Poate fi primar (origine ateromatoas, displazie Fig.20) sau secundar (traumatic, post-operator, postbiopsie sau manevre intervenionale vasculare). O panFig.20 Displazie arterial Angio-IRM. Se evideniaz o dilataie anevrimal pe traiectul arterei hepatice comune (cap de sgeat). Exist i o a doua localizare la nivelul arterei mezenterice superioare (sgeat).
225
10
Fig.21 Displazie de arter hepatic cu disecie ecografie a) vizualizarea faldului de disecie intralumenal (cap de sgeat). b) Power-Doppler modificare de calibru a lumenului circulant n zona de disecie (sgeat) i tromboz segmentar (cap de sgeat) distal de aceasta (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). 3.6. FISTULE ARTERIO-PORTALE Fistulele arterio-portale intrahepatice pot fi secundare unui traumatism sau iatrogene, dup o biopsie sau un drenaj transhepatic. Cele extrahepatice dezvoltate ntre artera hepatic i vena port sunt consecina unei rupturi n vena port a unui anevrism arterial preexistent. Adesea asiptomatice ele devin vizibile cnd debitul de circulaie este important. Fenomene de HTP se pot dezvolta n timp.70 Ecografic - Doppler Se evideniaz dilataii arteriale i venoase segmentare cu circulaie la viteze mari i flux turbulent. CT, angio-IRM i angiografia sunt caracteristice.71,72 Opacifierea n faza arterial a unui teritoriu triunghiular cu baza subcapsular prin existena untului se obine de fapt o parenchimografie portal n timp arterial (Fig.23).
Fig.22 Arteriografie selectiv. Pseudoanevrism arterial dup drenaj biliar percutanat (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). evideniaz un flux turbulent, n spiral n interior i n dublu sens la nivelul coletului anevrismal apreciaz consecinele hemodinamice (Fig.21) CT spiral i multi-slice i Angio-RM 66,67 pot aduce n plus informaii despre raporturile anatomice i existena altor anomalii vasculare asociate Angiografia 68,69 face un bilan lezional complet i se pot tenta manevre terapeutice intervenionale de embolizare (Fig.22)
3.7. FISTULE BILIO-VASCULARE Existena unei hemobilii ridic suspiciunea existenei unei fistule ntre o structur vascular i un canal biliar.54 Fistulele bilio-vasculare intrahepatice sunt secundare unui traumatism sau iatrogene, post-biopsie dau drenaj transhepatic. Cele extrahepatice sunt extrem de rare i apar ntre artera hepatic sau vena port i calea biliar principal. Obiectivarea sa este adesea foarte dificil i necesit o explorare colangiografic. Cnd debitul vascular este mare cile biliare se pot dilata, iar la ERCP
226
10
Fig.23 Fistul arterio-portal arteriografie hepatic. Parenchimografie hepatic precoce, aprut la injectarea arterial de substan de contrast, consecina unei fistule arterio-portale (sgeat). la nivelul papilei se evideniaz hemobilie. Ecografia poate arta dilataii segmentare de ci biliare cu evidenierea de flux sanguin n interior, iar dac fluxul sanguin este lent, n cile biliare se poate evidenia material ecogen (trombi).73,74
Fig.24 Circulaie colateral venoas subhepatic i interhepatorenal drept. mic a pacientului dup principiul utilizrii de prim intenie a celei mai simple i bogate n informaii metode.77 Din acest punct de vedere cea mai complet metod de explorare este CT i aceasta trebuie practicat sistematic n traumatismele abdominale.78 Ecografia i IRM trebuie utilizate mai degrab n urmrirea evoluiei leziunilor sau a complicaiilor eventuale.79 Radiografia abdominal simpl poate pune n eviden leziuni asociate pneumoperitoneu, fracturi costale, corpi strini radio-opaci, etc. Ecografia este metoda de screening n situaii de urgen, mai ales n cazul politraumatismelor grave cu implicaii neurochirurgicale. Evidenierea unor leziuni parenchimatoase sau perihepatice, respectiv a unui hemoperitoneu poate influena decizia operatorie n aceste cazuri.80 n cazurile grave examinarea poate fi dificil i incomplet (pacient necooperant, leziuni superficiale de hipocondru drept). n aceste situaii ecografia trebuie nlocuit de CT.81,82 Examinarea computer-tomografic d un tablou complet lezional, att asupra ficatului i pediculului vascular, ct i a celorlalte organe abdomino-pelvine, dar practicarea sa implic, de preferin, un pacient stabil hemodinamic. Se face obligatoriu o achiziie nativ pentru evidenierea leziunilor hemoragice, urmat de o achiziie dublu spiral cu injectare de substan de contrast. Achiziiile tardive pot evidenia extravazarea substanei de contrast.83 n condiii de urgen major o achiziie spiral abdominal cu injectare de contrast de la nceput este oportun i suficient.84 Arteriografia i angio-IRM devin necesare n cazul existenei unor leziuni arteriale, fistule arterio-portale,
3.7. UNTURILE PORTO-CAVE unturile venoase portosistemice sunt rare i pot fi congenitale sau secundare. Pot exista unturi intrahepatice, respectiv extrahepatice, ntre un ram portal i o VH sau ntre vena port sau un ram portal i VCI. Aspectul este anevrismal sau tubular.75 Doppler, CT i IRM se evideniaz elementele vasculare implicate i se poate aprecia debitul i influena untului asupra funciei hepatice, unturile de mari calibru fiind o cauz de encefalopatie (Fig.24).
4. PATOLOGIA TRAUMATIC HEPATIC Diagnosticul clinic al leziunilor traumatice hepatice este foarte limitat, examinarea imagistic fiind obligatorie pentru un bilan lezional complet.76 Tipul de leziuni i gravitatea acestora poate varia foarte mult n funcie de mecanismul de producere i de amploarea acestuia. Includem aici i traumatismele de cauze iatrogene post biopsie hepatic, postdrenaj, etc. Stabilirea algoritmului de investigaie imagistic se face n funcie de situaia clinic i starea hemodina-
227
10
hemobilie sau hematoame diagnosticate ecografic sau CT.85 Realizarea arteriografiei depinde de starea clinic a pacientului i cuprinde un bilan complet al elementelor arteriale i venoase (trunchi celiac, arter hepatic, arter mezenteric superioar cu retur venos mezenterico-port). Rolul su este diagnostic i terapeutic n cazul hemoragiilor distale se embolizeaz elementele vasculare responsabile de sngerare.86 Existena unor leziuni biliare intra sau extrahepatice fac necesar practicarea unei colangiografii retrograde sau percutanate. Realizarea unui examen de colangio-IRM nativ i dup injectare de contrast cu eliminare biliar poate fi de asemenea util.87 Indiferent de metoda utilizat, examenul trebuie s dea informaii asupra integritii parenchimului, a elementelor vasculare i biliare.
Fig.25 Traumatism hepatic Examen CT dup administrarea de substan de contrast iodat. Hematom subcapsular ce comprim lobul drept hepatic (sgei). apariia de bule de gaz n interior ridic ipoteza unei abcedri a hematomului CT n faz acut apare ca o leziune nativ hiperdens i neiodofil ulterior devine hipodens i heterogen (Fig.25) 4.1.4. Ischemia i necroza hepatic90 CT se evideniaz un teritoriu mai mult sau mai puin sistematizat, hipodens, neiodofil; bule de gaz pot aprea n cazurile de necroz extensiv.
4.1. LEZIUNI PARENCHIMATOASE HEPATICE Leziunile parenchimatoase hepatice pot fi de gravitate variabil, iar aspectul lor imagistic difer att n funcie de importana leziunilor, ct i de stadiul evolutiv al acestora - acut, subacut sau cronic. 4.1.1. Contuzia hepatic Ecografic apare ca o plaj hipoecogen, eterogen, imprecis delimitat, care regreseaz n 5-7 zile n cazurile simple. CT imagine n band sau n plaj, nesistematizat, nativ hipodens i neiodofil.88 4.1.2. Fisuri i fracturi parenchimatoase Ecografic i CT se evideniaz ntreruperi de contur, n band, superficiale respectiv profunde n cazul fracturilor, asociind frecvent imagini adiacente de contuzie sau hematom. 4.1.3. Hematomul intraparenchimatos14 Ecografic n faza acut apare ca o plaj hiperecogen, imprecis delimitat (primele 24 ore) n evoluie se delimiteaz i devine iniial heterogen, apoi hipoecogen sau chiar chistic; apariia de septuri i debriuri ecogene sugereaz tendina spre organizare talia sa poate diminua pn la rezorbie complet n cteva sptmni sau luni, se poate stabiliza prin transformarea chistic a leziunii (devine transonic) sau poate crete n cazul unei rupturi secundare
4.2. LEZIUNI VASCULARE 4.2.1.Hematom subcapsular Ecografic i CT apare ca o imagine lenticular, n form de semilun, delimitat de capsula hepatic i parenchimul hepatic adiacent, pe care l deformeaz91 are aceleai caracteristici structurale i evolutive ca i un hematom parenchimatos 4.2.2. Hemoperitoneu Ecografic se evideniaz un epanament lichidian perihepatic, n anurile parietocolice sau pelvin, care CT este nativ hiperdens (Fig.26,27) 4.2.3. Fractura arterial sau venoas76,92 Ecografic sunt dificil de vizualizat direct, chiar n modul Doppler, exceptnd situaiile cnd este interesat un vas de mare calibru CT poate evidenia o extravazare de substan de contrast n interiorul unei colecii hemoragice, iar recostruciile MIP i 3D pot stabili apartenena la o
228
10
Fig.26 Politraumatism Examen ecografic. Colecie hemoperitoneu (asterisc).
perihepatic
ecogen:
Fig.28 Traumatism hepatic complex, cu leziuni parenchimatoase, biliare i vasculare Examen CT dup administrarea de substan de contrast iodat. Contuzie de segmente VII i VIII (sgei mici). Hematom intraparenchimatos n segmentul IV (capete de sgeat) cu focar de sngerare activ (asterics). coletului anevrismal (color i spectral) CT - leziuni eterogene hipodense sau dense nativ i intens iodofile, cu splare rapid, situate pe traseul unui vas. Unele leziuni vasculare traumatice identificate i evaluate pot beneficia de o terapie radio-intervenional de tratament: embolizare, stentare, etc.94,95,96
4.3. LEZIUNI BILIARE
Fig.27 Traumatism hepatic examen CT dup administrarea de substan de contrast iodat. Hemoperitoneu (asterisc) i fractur hepatic la nivelul segmentului VIII (sgei). anumit structur vascular (Fig.28). Angiografia devine necesar pentru un bilan complet i o eventual corecie terapeutic 4.2.4. Fistula arterio-venoas (portal sau hepatic)77,92 Ecografic - leziuni transonice situate pe traseul sau n vecintatea unor vase i care prezint n interior semnal Doppler de aspect turbulent i alternat (color i spectral) CT - leziuni hipodense sau izodense nativ i intens iodofile n timp arterial, cu opacifierea simultan a unei vene adiacente 4.2.5. Pseudoanevrism93 Ecografic - leziune rotund-ovalar, transonic situat pe traseul unui vas i care prezint n interior semnal Doppler de aspect turbionar, i de dute-vino la nivelul
4.3.1. Fractura de ci biliare intra- sau extrahepatice77,97 sunt dificil de vizualizat direct ecografic sau CT, existena lor fiind bnuit n cazul apariiei unor colecii cu coninut biliar Colangiografia retrograd sau percutanat sau un examen colangio-IRM nativ i dup injectare de substan de contrast cu eliminare biliar poate evidenia localizarea fracturii i consecinele sale (colecii biliare).85 4.3.2. Bilioame Pot fi localizate intrahepatic, peri-hepatic sau la distan, intraperitoneal Ecografic colecii transonice, rotunde, cu contururi nete i perei fini, uneori cu debriuri ecogene n interior CT colecii hipodense, neiodofile, cu caractere de chist, dar fr pereii proprii Dac sunt voluminoase i compresive se pot drena percutanat sub ghidaj ecografic sau CT. Existena unei hemobilii ridic suspiciunea exis-
229
10
tenei unei fistule ntre o structur vascular i un canal biliar, iar obiectivarea sa este adesea foarte dificil i necesit o explorare colangiografic.
5. PATOLOGIA TUMORAL HEPATIC Diagnosticul leziunilor tumorale hepatice se face prin mijloace imagistice neinvazive: ecografie, computertomografie (CT), imagistic prin rezonan magnetic (IRM). Metodele sunt complementare i permit avansarea unui diagnostic corect, bineneles n corelaie cu datele clinice i de laborator. Fiecare compartiment celular ce intr n alctuirea ficatului poate fi la originea unor tumori benigne sau maligne.
a
5.1. TUMORI HEPATICE BENIGNE 5.1.1. Masele chistice 5.1.1.2. Chistul simplu (biliar) n 1-5% din cazuri chistul biliar este descoperit ntmpltor printr-o ecografie de rutin sau prin examen CT efectuat pentru o alt indicaie.98,99 Ecografia este metoda de elecie. Chisturile necomplicate se prezint sub forma unor mase anecogene cu contururi regulate, fr perete propriu vizibil, fr septuri sau calcificri (Fig.29). Chisturile complicate (infectate sau hemoragice) pot prezenta septuri, depozite declive i perei ecogeni. CT. Chistul biliar se prezint sub forma unei imagini
Fig.30 Chist biliar necomplicat. a) CT nativ: leziune cu densitate fluid, omogen net trasat, fr perete propriu vizibil, localizat n lobul stng hepatic b) CT cu substan de contrast: leziune cu densitate fluid, omogen net trasat, fr perete propriu vizibil, neiodofil localizat n lobul stng hepatic. circumscrise de form rotund /ovalar, cu contur net fa de parenchimul adiacent i densitate fluid (0-20UH), omogen, neiodofil; dimensiunile pot varia de la civa mm la 10-12cm. Peretele chistului este foarte subire, uneori invizibil100 (Fig.30 a,b). Chisturile simple hepatice sunt de regul solitare dar n unele cazuri se pot ntlni chisturi multiple; atunci cnd numrul lor este mai mare de 10 trebuie s ne gndim la o boal de tip polichistic. IRM. Chistul biliar necomplicat apare sub forma unei leziuni nlocuitoare de spaiu net delimitate, cu semnal omogen, n izosemnal T1 i T2 cu LCR. IRM este mai sensibil dect CT n caracterizarea chisturilor hepatice
Fig.29 Chist biliar simplu. Ecografie hepatic: imagine anecogen net trasat cu ntrire posterioar.
230
10
de mici dimensiuni sau a celor cu coninut modificat, situaie n care chistul poate apare n hipersemnal T1 datorit coninutului hemoragic sau proteic.98,101,115 5.1.1.2. Boala polichistic hepatic Ecografia constituie explorarea de rutin.99 CT. Semiologia CT este superpozabil peste aspectele CT descrise la chistul biliar. Se pot ntlni calcificri, secundare perturbrii metabolismului vitamino-calcic. Se poate asocia hepatomegalie. IRM. Aspectul chisturilor necomplicate este identic cu cel al chistului biliar unic. Sngerarea intrachistic sau infecia duc la creterea semnalului i la aspectul heterogen intralezional.101 5.1.1.3. Hamartoamele biliare (complexul von Meyenburg) Hamartoamele biliare se datoresc unei dezvoltri incomplete i aberante de canalicule biliare ce nu sunt conectate cu ductele biliare normale rezultnd o dilataie chistic. De regul sunt multiple i cu dimensiuni mai mici de 1 cm. Sunt stabile ca aspect i dimensiuni de-a lungul timpului.108,124 5.1.1.4. Hamartomul Hamartomul este o tumor benign de tip chistic, de dimensiuni mari putnd ajunge la un diametru axial de 15 cm, cu contur bine delimitat, ncapsulat sau pedunculat. Reprezint 8% din tumorile hepatice ale copilului.98 Ecografic,CT i IRM, aspectul este superpozabil peste cel al chistului biliar cu variaii n funcie de cantitatea de esut stromal existent n structura chistului. 5.1.1.5. Chistadenomul biliar Chistadenomul biliar este o tumor rar cu potenial de malignizare, ce se prezint sub forma unor mase tumorale chistice de dimensiuni mari (diametru axial: 5-14 cm), compartimentate de septuri, uneori prezentnd conturul intern uor neregulat.98 5.1.2. Tumori benigne hepatice cu componenta solid dominant 5.1.2.1. Hemangiomul hepatic Hemangiomul hepatic este o tumor benign frecvent (1% din examenele computertomografice) cu aspect imagistic caracteristic. Ecografic, hemangiomul apare sub forma unei leziuni hiperecogene, bine delimitate.102 Ecogenitatea poate varia datorit componentelor chistice sau de tip fibrotic pe care hemangiomul le poate conine (Fig.31). Eco
Doppler color poate pune n eviden structuri vasculare periferice fr ns a evidenia prezena unui flux doppler n interiorul hemangiomului. CT. La examenul CT spontan leziunea este hipodens cu o densitate apropiat de cea a sngelui circulant. Dup injectarea contrastului iodat i.v., se pune n eviden existena unei prize de contrast intense n periferie ce apare sub forma unor bulgri iodofili sau a unor limbi de foc.98,99 n faza portal, ncrcarea hemangiomului progreseaz din aproape n aproape de la periferie spre centru avnd tendin s umple leziunea. Examinarea CT tardiv arat umplerea total a leziunii cu contrast i persistena intralezional a produsului de contrast n cantitate superioar i timp mai ndelungat fa de restul parenchimului hepatic (Fig.32 a,b,c). Hemangiomul de talie mare sau cavernos prezint o structur heterogen datorit unei zone centrale de fibroz ce este mai mult sau mai puin exclus din circulaia general. Acesta este i motivul pentru care hemangioamele cavernoase nu se ncarc complet cu contrast.100,122 Aspectul CT este patognomonic. IRM reprezint cea mai bun metod de detecie i caracterizare a hemangioamelor hepatice (Fig.33 a,b,c). Hemangiomul apare sub forma unei le-ziuni cu semnal similar chisturilor biliare adic n hiposemnal T1 i hipersemnal T2 datorit timpilor de relaxare T1 i T2 lungi (peste 120 ms). Examinarea cu contrast n mod dinamic permite n majoritatea cazurilor diferenierea hemangioamelor de metastaze, prin modul lor de ncrcare de la periferie spre centru, sub forma unor noduli periferici ce progreseaz centripet.101,115,117 Contrastul intralezional persist n faz parenchimatoas spre deosebire de metastaze la care consta-
Fig.31 Hemangiom Ecografie hepatic: mas net delimitat, hiperecogen.
231
10
Fig.32 CT cu substan de contrast n mod dinamic (a, b, c): formaiuni hipodense spontan dintre care una gigant cu zone intens hipodense dispuse central ce se ncarc centripet, cea mic cu umplere total n faz venoas, aspect sugestiv pentru hemangiom, cel mare fiind de tip cavernos.
Fig.33 Hemangiom a) IRM axial T2: - mas n hipersemnal accentuat T2, net conturat, proiectat n lobul caudat; b) IRM axial T1: mas n hiposemnal omogen T1; c) RM coronal T1 post Gd: persistena contrastului intralezional.
232
10
tm o splare sau un aspect heterogen.98 Administrarea contrastului specific hepatobiliar tip MultiHance demonstreaz la examinarea n mod dinamic aceeai comportare a hemangioamelor ca i la agenii de contrast paramagnetici extracelulari.101,104 Administrarea iv de contrast specific celulelor Kupffer (SPIO-small iron oxide particle) cu realizarea unei achiziii dinamice T1 evideniaz o ncrcare centripet a hemangiomului cu persistena n timp a contrastului intralezional. n ponderaie T2 postSPIO la 10 minute de la injectare se constat scderea intensitii semnalului n snul hemangiomului fa de intensitatea semnalului intralezional la examinarea T2 nativ, datorit efectului de blood pool al SPIO.101,134 5.1.2.2. Hiperplazia nodular focal (HNF) Hiperplazia nodular focal (HNF) este o leziune tumoral benign unic sau multipl. Reprezint aproximativ 8% din tumorile primare i este a doua cauz de tumor benign hepatic. Ecografic, HNF apare sub forma unei mase bine delimitate hiperecogene sau izoecogene fa de parenchimul hepatic (Fig.34). Cicatricea central apare n aproximativ 20% din cazuri, sub forma unei benzi lineare hiperecogene.99 Eco Doppler color arat prezena de structuri vasculare cu dispoziie radiar de la centru spre periferie conectate cu o arter nutritiv dispus central, cu aspect similar examenului angiografic.103 CT. La examenul CT spontan, HNF se prezint sub forma unei leziuni izodense cu parenchimul hepatic ce poate conine o imagine de cicatrice centrala hipodens. Dup injectarea contrastului iodat i.v., priza de contrast este precoce i fugace fiind practic totdeauna atenuat
n faz portal. Cicatricea central rmne hipodens dup injectare. Examinarea tardiv a leziunii evideniaz retenia produsului de contrast la nivelul cicatricei ce este compus din esut conjunctiv (Fig.35 a,b,c).
Fig.34 Hiperplazie nodular focal. Ecografie hepatic. Mas discret hiperecogen, cu fine imagini hipoecogene proiectate central.
Fig.35 Hiperplazie nodular focal a) CT nativ: mas discret hipodens cu zon stelat intens hipodens proiectat central; b) CT cu contrast faz precoce: iodofilie periferic n faz arterial; c) CT postcontrast tardiv: periferia devine izodens cu parenchimul hepatic adiacent, cicatricea i micoreaz aria de proiecie.
233
10
Fig.36 Hiperplazie nodular focal a) IRM axial T2: mas n discret hipersemnal cu zon central stelat n hipersemnal accentuat; b) IRM axial T1: mas n discret hiposemnal cu imagine stelat n hiposemnal accentuat; c) IRM axial T1 postcontrast tardiv: cicatrice central n hipersemnal; d) IRM coronal post Gd: rapoartele dintre tumor, VCI i vena hepatic dreapt. Aceast comportare a leziunii semneaz diagnosticul de HNF.100,122 IRM. Aspectul tipic n IRM al HNF este: mas n discret hiposemnal T1 i izo sau discret hipersemnal T2. Cicatricea central apare n hiposemnal T1 i hipersemnal T2, dar este prezent doar la 1/3 din pacieni. Semiologia HNF postinjectare de contrast paramagnetic extracelular este identic cu cea computertomografic106 (Fig.36 a,b,c,d). HNF se ncarc cu substane de contrast specifice pentru hepatocit ct i cu cele cu tropism pentru structurile Kupfferiene.98,101,115 5.1.2.3. Adenomul hepatocelular (AHC) Adenomul hepatocelular (AHC) este o tumor benign, solitar n 80% din cazuri, bine delimitat ncapsulat, de mari dimensiuni.98
Ecografic, AHC apare ca mas hiperecogen; hemoragia recent intratumoral poate duce la o cretere a ecogenitii tumorii, n timp ce una veche la o imagine hipo sau anecogen.99,102 Eco Doppler color arat prezena de vase periferice de tip arterial i venos, iar central prezena de structuri de tip venos.103 CT. La examenul CT spontan, adenomul nu prezint elemente semiologice caracteristice, leziunea putnd fi hiper/izo sau hipodens, omogen sau heterogen. Dup injectare adenomul capteaz n grade variabile contrastul. Pe seciunile realizate tardiv nu se evideniaz stagnarea produsului de contrast. Uneori AHC prezint un perete propriu hipodens. In practic este imposibil de difereniat, pe baza datelor de semiologie CT, un adenom de un carcinom hepatocelular.100,121,122 IRM, adenomul este heterogen, cu semnalul variabil T1;
234
10
n ponderaie T2 adenoamele prezint discret hipersemnal. Coninutul lipomatos al adenoamelor poate fi demonstrat n secvenele T1 EG n opoziie de faz, n care hipersemnalul intratumoral se terge, fa de T1 EG n faz. O treime din adenoame prezint un halou periferic n hiposemnal T1 i T2 ce corespunde unei capsule fibroase. n faz arterial postinjectare de Gd notm un flash uneori heterogen cu splare rapid n primele 60 de sec.98,101,105,115 Utilizarea particulelor de oxid de Fier (SPIO) evideniaz o comportare similar cu cea descris la HNF adic o descretere a intensitii semnalului, n ponderaie T2 (la 10 minute de la injectare), n interiorul adenomului, datorit celulelor Kupffer incluse.101,115 5.1.2.4. Adenomatoza sau adenoamele hepatocelulare multiple Se caracterizeaz prin prezena de adenoame multiple (mai mult de 4) distribuite n ambii lobi.100 Aceast entitate trebuie difereniat de alte entiti cum ar fi hiperplazia nodular de tip regenerativ, nodulii de regenerare sau de tip displazic din ciroz. 5.1.2.5. Hiperplazia nodular regenerativ (HNR) Imagistica nu are semne specifice de delimitare a acestei entiti. Elemente ajuttoare n diagnostic ar fi: caracterul difuz al afectrii hepatice, asocierea HTP (n 50% din cazuri), contextul clinic de apariie. 5.1.2.6. Hemangioendoteliomul infantil (HEI) Reprezint 12% din tumorile hepatice aprnd n primele 6 luni de via. Exist o form solitar i o form difuz. Imagistic aspectul tumorii este nespecific.98
5.2. TUMORI HEPATICE MALIGNE PRIMARE 5.2.1. Tumori maligne cu originea n hepatocit 5.2.1.1. Carcinomul hepatocelular (CHC) Carcinomul hepatocelular (CHC) este cea mai frecvent tumor hepatic primar. 85% din CHC apar pe un ficat cirotic.99,100 Exist dou forme de CHC: nodular (90% din cazuri) i difuz (10% din cazuri). Forma nodular poate fi ncapsulat. n 50% din cazuri tumora este unic, iar n 40% din cazuri tumora este multifocal.106 Ecografia. Semnele ecografice sunt variabile i nespecifice: tumorile mai mici de 3 cm sunt mai frecvent hipoecogene, omogene, semnnd cu nodulii de regenerare sau displazici din ciroz. Tumorile voluminoase sunt cu structur heterogen: hiper/hipo-ecogene.99,102 Anumite aspecte semiologice pot sugera diagnosticul: inel periferic hipoecogen ce corespunde capsulei (Fig.37), aspect de tras la int cu halou hipoecogen periferic, aspect heterogen n mozaic. Evaluarea tip Doppler pulsat, continuu sau power cuplat cu injectarea de ageni de contrast specifici (Levovist) este util n evidenierea vaselor de neoformaie din snul tumorii.126 (Fig.38) CT. La examenul CT spontan tumora se prezint ca o leziune hipodens, cu structur omogen sau heterogen; foarte rar, tumora este izodens cnd se evideniaz dup contrast sau cnd este bnuit prin deformarea conturului hepatic. Calcificrile pot fi prezente n 15-20% din cazuri. Componenta lipomatoas apare n 2-21% din CHC. Obligatoriu examenul spontan se conti-nu cu explorarea CT cu contrast iodat injectat iv. cu achiziie n mod spiral n timp precoce, ntruct CHC este hipervascularizat n peste 85% din cazuri.107, 108,121,122,128,129,130(Fig.39) Examinarea CT n
5.1.3. Tumori hepatice benigne cu coninut lipomatos Tumorile lipomatoase sunt excepionale, solitare, rotunde, bine delimitate; apar pe ficat indemn i au ca exponeni lipomul i angiomiolipomul (AML). Prezena intratumoral a unui coninut lipomatos nu indic obligatoriu c este vorba de un lipom sau de un angiomiolipom. Dimpotriv tumora hepatic care are cel mai frecvent grsime n interior este carcinomul hepatocelular urmat de adenomul hepatic.98,100 Ecografic, tumorile lipomatoase sunt hiperecogene, net delimitate cu atenuare posterioar.99,102 CT nativ evideniaz existena insulelor lipomatoase cu densiti negative: -40 /-80 UH. IRM. AML sunt n hipersemnal T1 i T2. IRM cu supresie de grsime evideniaz tergerea semnalului n AML.98
Fig.37 Carcinom hepatocelular Ecografie hepatic: mas izo-/discret hiperecogen cu halou hipoecogen periferic.
235
10
Fig.38 Carcinom hepatocelular Eco Doppler cu Levovist: vase de neoformaie n snul unui nodul hipoecogen.
Fig.39 Carcinom hepatocelular CT cu contrast n mod dinamic: mas cu contur neregulat cu iodofilie n faz precoce, cu splare parial n faz tardiv i mici zone necrotice incluse.
Fig.40 Carcinom hepatocelular a) IRM axial T1 nativ: mas n hiposemnal ce atinge segmentele 7, 8 ale lobului drept hepatic; b) IRM axial T2: mas n hipersemnal cu structur discret heterogen; c) RM coronal T1 post Gd: mas heterogen n hipo/hipersemnal cu structur polivacuolar.
236
10
faza portal poate pune n eviden uneori o priz de contrast inelar periferic compatibil cu o capsul (3067% din cazuri). Acest aspect este ntlnit mai frecvent n CHC bine difereniate. Prezena invaziei venoase portale sau la nivelul venei cave inferioare i a venelor hepatice este ntlnit n 33-48% din cazurile de CHC, fiind comun tumorilor cu diametrul mai mare de 5 cm. Trombul apare ca o imagine lacunar endolumenal neiodofil sau io-dofil (tromb tumoral) total sau parial obstructiv, vasul trombozat aprnd de dimensiuni crescute. Absena de vizualizare a venei porte sau a unui ram lobar semnific invazia tumoral. Fistulele arterioportale se ntlnesc n 11-60% din cazurile de CHC, bilanul lor realizndu-se prin CT spiral bifazic arterial i portal ce evideniaz modificri de perfuzie hepatic. IRM. Semnalul CHC este variabil funcie de structura sa.98,101,113,119,120 Cea mai frecvent combinaie este hiposemnal T1 i hipersemnal T2 (54% din cazuri) (Fig.40 a,b,c), urmat de izosemnal T1 i T2 (16%), hiposemnal T1, izosemnal T2 (10%), hipersemnal T1 i T2 (6,8%), izosemnal T1, hipersemnal T2 (6,2%). 91% din CHC cu dimensiuni de pn la 2 cm sunt n izosemnal T1 i T2 i se ncarc omogen cu contrast. Gradul de ncrcare al tumorii este corelat cu gradingul tumoral, tumorile foarte bine difereniate pot fi hipovasculare.117,119,120,125,127 Invazia structurilor vasculare adiacente hepatocarcinomului sau tromboza ramurilor portale sau a VCI i a venelor hepatice se pun n eviden prin realizarea unei angio-RM 3D FSPGR T1 postinjectare iv de Gd sau de Gd-BOPTA cu nlnuirea de faze multiple (arterial, portal i parenchimatoas) i reconstrucii multiplanare i de tip angiografic.114,115,125 Angiografia nu mai are indicaie n diagnosticul CHC dect n cazuri particulare unde poate ameliora sensibilitatea diagnosticului n detecia nodulilor tumorali. Realizarea unui porto-CT, prin injectarea contrastului iodat direct n AMS, permite un bilan exact al hepatomului multicentric.110 5.2.1.2. Carcinomul fibrolamelar (CFL) Carcinom fibrolamelar (CFL) este o tumor malign ce apare la adulii tineri pe ficat normal. Ecografia. CFL este fie izo/ hipo sau hiperecogen, avnd contur polilobulat. Cicatricea central este ntlnit n aproximativ 50% din cazuri sub forma unei benzi lineare hiperecogene. Se pot ntlni calcificri proiectate central.99 CT. La examenul nativ tumora este hipodens omogen. n 40% din cazuri apar calcificrile care sunt dispuse central. n faz arterial tumora este hipervascularizat. Cicatricea central se poate sau nu ncrca pe seciunile realizate tardiv.
IRM. CFL se prezint sub forma unei leziuni heterogene predominant hipointens n T1 i hiperintens n T2.111 5.2.1.3. Hepatoblastomul Hepatoblastomul reprezint cea mai comun tumor primar a copilului. De regul tumora este voluminoas, unic cu contur bine delimitat, uneori cu suprafa lobulat. n 20% din cazuri hepatoblastomul este multifocal. Calcificrile amorfe sunt vizualizate n 30% din cazuri. Ecografic hepatoblastomul apare ca o mas cu structur heterogen hiperecogen fa de parenchimul hepatic sntos.112 CT i IRM sunt utile n stabilirea localizrii exacte i a extensiei vasculare.104,111 Calcificrile intratumorale sunt cel mai bine evideniate n explorarea CT nativ. 5.2.2. Tumori maligne hepatice cu originea n cile biliare 5.2.2.1. Chistadenocarcinomul Chistadenocarcinomul nu poate fi difereniat imagistic de chistadenom. 5.2.2.2. Colangiocarcinomul intrahepatic (CAC-I) Colangiocarcinomul intrahepatic (CAC-I) sau colangiocarcinomul periferic se poate prezenta sub forma unei mase unice de dimensiuni mari, sub forma unor noduli tumorali multiplii conflueni sau unei tumori infiltrative.98 Ecografia. CAC-I este hiperecogen n leziunile mai mari de 3 cm, hipo-/ sau izoecogen n leziunile mai mici de 3 cm. Delimitarea fa de parenchimul sntos este neregulat n 50% din cazuri. CAC-I nu prezint semnal Doppler. Se poate asocia dilataie parcelar precoce de ducte biliare intrahepatice (n 30% din cazuri) sau invazie portal (rar ntlnit). CT. CAC-I se prezint la examinarea CT nativ sub forma unei mase hipodense, cu contur neregulat, cu posibile mici calcificri incluse. Postcontrast n faz arterial i portal se constat o iodofilie moderat periferic mimnd un inel gros, fr diferene semnificative ntre cele dou faze, explicaia fiind progresia lent a substanei de contrast n esutul tumoral pn la omogenizare.100,123 IRM. CAC-I apare mai frecvent sub forma unei leziuni n hiposemnal T1 i hipersemnal accentuat T2. Injectarea de contrast paramagnetic demonstreaz progresia lent a Gd de la periferie spre centru. Seciunile realizate tardiv arat o tumor cu ncrcare incomplet heterogen. CAC-I sunt hipervasculare doar n 30% din cazuri.98 Alte semne care pot orienta diagnosticul imagistic
237
10
de CAC-I sunt reprezentate de: dilataia de ci biliare intrahepatice periferice prezent n 20-60% din cazuri. compresia sau obstrucia structurilor portale intrahepatice (45-50% din cazuri) retracie capsular (n 20% din cazuri) modificri morfologice ale ficatului: atrofie segmentar sau lobar a lobului locuit tumoral evideniabil n 40% din cazuri. adenopatii locoregionale sau invazie a organelor vecine. Angiografia, evideniaz vase de neoformaie fr traiecte fistuloase de tip arteriovenos, asociate cu stenoze sau ocluzii de ramuri portale intrahepatice. 5.2.2.3. Colangiocarcinomul cilor biliare mari Colangiocarcinomul cilor biliare mari, atinge cu predilecie cile biliare centrohilare; este o tumor de dimensiuni mici endolumenal ce determin obstrucie biliar n amonte i invadeaz relativ precoce structurile vasculare. Tumora Klatskin reprezint localizarea colangiocarcinomului la nivelul poriunii craniale a canalului hepatic, cu extensie n poriunea proximal a ductului hepatic drept i stng.99 Ecografia evideniaz existena dilataiei uni-/ sau bilaterale a cilor biliare intrahepatice cu decalibrare n regiunea hilului, uneori evideniind la acest nivel existena unei mase hipo sau hiperecogene cu extensie n parechimul adiacent (Fig.41). Invazia vascular poate fi demonstrat prin ecografie Doppler. CT vizualizeaz pe lng dilataia de arbore biliar intrahepatic, global sau segmentar, obstrucia n regiunea centrohilar i prezena invaziei tumorale n parenchimul hepatic adiacent hilului sau n structurile vasculare (Fig.42 a,b). Procesul tumoral de regul se extinde n segmentele IV i I hepatice.101,121,123 IRM este superior ecografiei i CT prin realizarea (pe lng seciunile clasice ponderate T1 i T2) colagi0pancreatografiei RM (cu TE scurt i lung) ce permite o cartografie exact a CBIH i EH i o caracterizare superioar a aspectului obstruciei (efilare n vrf de creion, stop total, imagine lacunar).116,118 (Fig.43 a,b) Metodele imagistice invazive: colangiografia transhepatic percutanat i/sau ERCP (colangiopancreatografia retrograd endoscopic) rmn indicate ca ultim soluie de diagnostic i pentru realizarea de derivaii biliare externe sau interne. 5.2.2.4. Neoplasmul veziculei biliare Exist dou forme: nodular cu o voluminoas leziune endolumenal i infiltrativ cu ngroare localizat sau difuz a peretelui, greu de difereniat de o vezicul Fig.41 Colangiocarcinom central Ecografie hepatic: nodul izoecogen proiectat la nivelul ductului hepatic comun cu dilataie n amonte de arbore biliar.
Fig.42 Colangiocarcinom central cu invazie n parenchim a) Macronodul anfractuos, hipodens, proiectat n poriunea intern a segmentului IV; b) Macronodul anfractuos, hipofixant, proiectat n poriunea intern a segmentului IV ce infiltreaz cile biliare adiacente.
238
10
5.2.3. Alte tumori maligne ale ficatului 5.2.3.1. Limfomul hepatic Determinrile secundare limfomatoase intrahepatice pot ajunge pn la 50-55% n cursul evoluiei limfoamelor hodgkiniene sau nonhodgkiniene. Limfomul nonhodgkinian primitiv este excepional.100 Leziunile limfomatoase pot mbrca un aspect nodular pseudometastatic sau cel mai frecvent difuz infiltrativ. Ecografic, nodulii limfomatoi sunt hipoecogeni, putnd simula metastaze, un CHC multilocular sau microabcese. Forma infiltrativ se prezint sub form de benzi hiperecogene dispuse periportal.99 CT. Formele nodulare se prezint la examenul spontan sub forma de leziuni hipodense rotunde ce se terg dup administrarea contrastului i.v. Calcificrile sunt rar ntlnite. n formele difuz infiltrative densitatea spontan a parenchimului hepatic nu este modificat; hepatomegalia apare intr-o proporie de pn la 46%.100 CT cu contrast i.v. poate evidenia un aspect heterogen ptat al ficatului, secundar tulburrilor de perfuzie. Uneori pot fi evideniate imagini hipodense periportale vizibile postcontrast ce corespund unei infiltraii limfomatoase la acest nivel. IRM. Leziunile focale apar sub form de noduli n hiposemnal T1 i n discret hipersemnal T2. Examinarea dinamic cu contrast paramagnetic arat o ncrcare tardiv omogen. 5.2.3.2. Angiosarcomul Angiosarcomul este o tumor rar, de tip nodular, cu contururi anfractuoase i topografie periferic. Nu are semne imagistice specifice. 5.2.3.3. Hemangioendoteliomul epitelioid (HEE) Hemangioendoteliomul epitelioid (HEE) este o tumor mezenchimatoas rar, multinodular, cu topografie periferic dnd un aspect neregulat boselat al suprafeii hepatice. Diametrul nodulilor variaz ntre 1 i 10 cm. Odat cu progresia tumorii, nodulii conflueaz i determin retracie capsular secundar componentei fibroase, n timp ce segmentele hepatice neafectate de tumor se hipertrofiaz compensator.98 Diagnosticul imagistic al HEE poate fi afirmat pe: localizarea tumorii la periferia ficatului, calcificrile intratumorale, modificrile de contur hepatic (retracie capsular), invazia ramurilor portale i a venelor hepatice, aspect concentric intratumoral, tendin la confluarea nodulilor ntr-o mas unic.
Fig.43 Colangiocarcinom central. a) Colangio-RM cu TE scurt: dilataie de arbore biliar intrahepatic prin obstrucie hilar tumoral infiltrativ; b) Colangio -RM cu TE lung: dilataie de arbore biliar intrahepatic prin obstrucie hilar tumoral infiltrativ. biliar scleroatrofic. Extensia se face rapid spre hil, spre pediculul hepatic i n parenchimul hepatic din segmentele V i IV. Uneori sunt prezente adenopatii regionale de pedicul hepatic i peripancreatice.100,123
239
10
5.3. TUMORILE HEPATICE MALIGNE SECUNDARE 5.3.1. Metastazele hepatice Metastazele hepatice reprezint cele mai frecvente tumori maligne ale ficatului.100 Ecografia este o metod de diagnostic foarte sensibil (ntre 57-92%) pentru toate leziunile secundare cu dimensiuni de peste 2 cm. Pentru leziunile sub 1 cm sensibilitatea ecografiei scade sub 20%. n 60% din cazuri metastazele sunt hiperecogene cu halou periferic hipoecogen datorit parenchimului hepatic sntos comprimat (Fig.44). n 20% din cazuri metastazele sunt hipoecogene iar n restul de 20% din cazuri prezint un aspect n cocard. n localizrile periferice metastazele deformeaz contururile hepatice ce devin boselate, iar n localizrile profunde amprenteaz structurile venoase portale i venele hepatice ducnd n unele cazuri la dilataie segmentar de ci biliare intrahepatice. Ecografia intraoperatorie reprezint standardul de aur, sensibilitatea ajungnd la 95% pentru leziunile mai mari de 2 cm.105 CT reprezint metoda cea mai sensibil de diagnostic curent al determinrilor secundare hepatice (sensibilitate cuprins ntre 65 i 90% dependent de pacient i de tipul tumorii primare i o specificitate de 81-98%).105 Examenul CT face un bilan complet al topografiei metastazelor la nivelul parenchimului hepatic, n spaiul extraperitoneal, la nivelul celorlalte viscere abdominale, intratoracic sau la nivelul sistemului nervos. Specificitatea CT scade n cazul metastazelor cu dimensiuni mai mici de 1 cm, neexistnd posibilitatea diferenierii ntre metastaz, chist sau un mic hemangiom. Semiologia CT a metastazelor hepatice variaz funcie de natura lor. Fr injectare, marea majoritate
Fig.45 CT cu contrast: mas tumoral, hipofixant corporeal pancreatic ce invadeaz trunchiul celiac i determinri secundare hepatice, hipocaptante. sunt hipodense, unele izodense. Anumite metastaze pot fi calcificate, precum cele din: cancerul colorectal, gastric, renal, melanom, gastrinom (calcificri n spi de roat), sn, ovar chistadenocarcinom. Metastazele chistice pot aprea secundar: leiomiosarcoamelor digestive, tumorilor carcinoide, colice sau celor ovariene.100 Dup injectare, n timp portal, cea mai mare parte a metastazelor sunt hipovascularizate aprnd hipodense fa de parenchimul hepatic (Fig.45). Un caz particular l constituie metastazele hipervascularizate ce sunt ntlnite n mod curent n tumorile neuroendocrine i mai rar n sarcoame, n anumite tipuri de cancer renal, n melanoame, n tumorile carcinoide. Sensibilitatea CT spiral variaz ntre 80 i 85% cu o specificitate de 85%.100,113 IRM, permite o caracterizare superioar a aspectului, a numrului i a topografiei metastazelor. n majoritatea cazurilor, metastazele sunt n hiposemnal T1, hipersemnal T2101 (Fig.46,47). Conturul poate fi regulat sau neregulat, iar forma rotund sau ovalar. Hemoragia inclus poate duce la apariia hipersemnalului n ponderaie T1. Necroza de coagulare (metastazele colorectale), calcificrile i esutul fibrotic determin scderea semnalului n ponderaie T2. Producia de mucin duce la apariia unui hipersemnal T1. La fel ca n CT, n IRM metastazele sunt mai bine detectate n faz portal, prezentndu-se ca leziuni hipovascularizate. Metastazele cu component important necrotic (necroz de lichefacie) pot aprea sub forma unor leziuni chistice. Un inel periferic de hipersemnal T1 poate apare n faz portal sau n faz tardiv. Metastazele hipervascularizate pot mima aspectele ntlnite n hemangioame. Melanina apare hiperintens n T1 datorit proprietilor
Fig.44 Metastaze hepatice Ecografie hepatic: noduli izo-/hiperecogeni cu halou periferic hipoecogen.
240
10
Fig.46 Metastaze hepatice IRM coronal T1: macronoduli tumorali cu periferia n hiposemnal T1 i centru necrotic (n antecedente neoplasm de colon operat).
Fig.47 Metastaze hepatice IRM axial T2: macronoduli tumorali cu periferia n discret hiposemnal T2 i centru necrotic (n antecedente neoplasm de colon operat). sale paramagnetice. Explorarea n mod dinamic arat o ncrcare inelar, nodular sau de tip neregulat n faz precoce cu splare n faz tardiv, ceea ce permite diferenierea lor fa de hemangioame. Sensibilitatea i specificitatea IRM este egal sau discret mai mare dect cea a CT spiral. Utilizarea contrastului specific SPIO amelioreaz specificitatea ce poate ajunge la 99%.105
5.3.2. Ierarhizarea metodelor imagistice n bilanul leziunilor focale maligne hepatice Ecografia constituie actualmente metoda de prim intenie n diagnosticul leziunilor focale hepatice.113 Cu toate acestea trebuie s inem cont de o serie de limite. Rata de detecie a CHC depinde de: 1. dimensiunea acestuia. Un diametru axial mai mare de 2 cm duce la o rat de detecie cuprins ntre 46 i 95%. n CHC mai mici de 1 cm ecografia prezint o rat de detecie ce variaz ntre 13 i 37%. 2. localizarea tumorii. Detecia ecografic este cu 10% mai mare n localizrile tumorale la nivelul segmentelor anterioare din LD n comparaie cu segmentele posterioare sau n cele laterale din LS. 3. aspectul tumorii nodular sau infiltrativ difuz i de gradul de ecogenitate. n leziunile de tip infiltrativ sensibilitatea ecografiei este sczut fiind cuprins ntre 58 i 68%. 4. rezoluia n contrast dependent de tipul de transductor utilizat, de frecven i focalizarea fasciculului de US. 5. experiena operatorului: rata de detecie ajunge la 80-92% pentru operatorii experimentai. 6. nodulii satelii CHC sunt subestimai, ecografia avnd o sensibilitate de 45% fa de CT cu contrast cu o Sb de 58%, arteriografie cu substracie digital o Sb de 67% i portografia arterial CT cu o Sb de 85%. Cuplarea examinrii ecografice clasice 2D cu examinarea Doppler (pulsat, color i/sau power) permite creterea sensibilitii la 70-75% n diferenierea leziunilor tumorale maligne de cele benigne. n studiile publicate, sensibilitatea n detecia CHC cu diametru mai mic de 3 cm variaz n limite largi funcie de metoda imagistic utilizat n completarea ecografiei: 46-84% pentru CT secvenial 71-96% pentru CT cu contrast iodat 89-97% pentru CT spiral bi sau trifazic 61-81% pentru arteriografie hepatic 71-96% pentru portografia arterial CT 94-98% pentru ecografie intraoperatorie. IRM prezint o Sb egal sau discret superioar CT spiral. Chiar dac ecografia convenional prezint o sensibilitate mai mic dect examenul CT spiral sau IRM, ea rmne metoda de screening n CHC, bilanul complet preoperator realizndu-se fie prin CT spiral sau IRM ce prezint acurateea diagnostic cea mai mare.109 Actualmente IRM cu contrast specific celulelor sistemului reticu-
241
10
nistrarea intravenoas, aproape 85% din doza de SPIO (Small Particle Iron Oxid) este preluat de ctre celulele Kupffer. Particulele de dimensiuni mai mari sunt preluate mai rapid dect cele de dimensiuni mai mici, ce persist n vase mai mult timp inducnd o caracteristic de tip blood-pool. Datorit proprietilor superparamagnetice ale oxidului de fier se produce o reducere a timpului de relaxare T2 ce asociaz distorsiuni ale cmpurilor magnetice locale, ambele efecte fiind pronunate dup fagocitarea i compartimentarea SPIO n celulele Kupffer. Aceste fenomene determin, n parenchimul hepatic normal i n tumorile benigne, scderea semnificativ a semnalului n ponderaie T2 i T2 EG (la 10 minute de la injectarea iv) i ntr-o msur mai mic n ponderaie T1. Tumorile benigne ce conin celule Kupffer prezint o scdere a semnalului intrinsec n T2 postadministrare de SPIO (Fig.48a,b,c), n timp ce tumorile maligne primitive slab difereniate (Fig.49a,b) i metastazele neconinnd celule Kupffer rmn cu semnal nemodifi-
Fig.48 Hemangiom a) IRM axial T2 nativ: leziune hepatic, net delimitat, n hipersemnal T2 omogen; b) IRM aial T2 postResovist: scderea intensitii semnalului intralezional datorit efectului de blood pool al Resovistului; c) IRM coonal T1 postResovist tardiv: persistena contrastului intralezional. loendotelial (SPIO) permite detecia i caracterizarea superioar a leziunilor tumorale hepatice primitive i secundare fiind ideal pentru diferenierea leziunilor benigne de cele maligne ct i pentru identificarea sau excluderea leziunilor hepatice multifocale.131,132,133 Dup admi-
Fig.49 Hepatoblastom a) IRM axial T2 nativ: mas voluminoas polilobat ce ocup lobul stng hepatic i se extinde n lobul drept cu contururi terse n izo/ hipersemnal T2; b) IRM axial T2 post Resovist: masa tumoral devine n hipersemnal intens heterogen T2; se delimiteaz net limita dintre parenchimul hepatic indemn n hiposemnal accentuat i tumor.
242
10
Tabelul 1 Caracterizarea i diferenierea leziunilor tumorale hepatice postadministrare de SPIO.

Secven T2 nativ T2 postSPIO Hemangiom Hipersemnal Scderea semnalului Hiperplazie nodular focal Izo/discret hipersemnal Scderea semnalului Adenom hepatic Variabil Heterogen Scderea semnalului Carcinom hepatocelular Hipersemnal heterogen Hipersemnal Colangio carcinom Izo/ Hipersemnal Hipersemnal Metastaze Hipersemnal moderat Hipersemnal
cat T2 sau chiar i intensific semnalul postadministrare de SPIO (Fig.50 a,b). Cele mai recente studii IRM efectuate, au demonstrat beneficiul diagnostic ce rezult din cuplarea contrastului specific celulelor Kupffer cu cel extracelular, n detecia i caracterizarea leziunilor maligne hepatice, n spe a hepatocarcinomului precum i n evaluarea leziunilor focale cu dimensiuni mai mici de 1 cm,133 sensibilitatea IRM n aceste cazuri fiind superpozabil sau chiar superioar ecografiei intraoperatorii iar specificitatea superioar n caracterizarea substratului tumoral.135
6. ECOGRAFIA INTRAOPERATORIE A FICATULUI I A CILOR BILIARE Tratamentul eficient al tumorilor hepatice este condiionat de depistarea i diagnosticarea imagistic corect a leziunilor. Diagnosticul imagistic este de regul fcut preoperator, dar poate fi completat de o etap intraoperatorie. Depistarea preoperatorie a leziunilor focale hepatice este n strns legatur cu mrimea leziunii, localizarea ei, tipul tumoral (structura) dar i cu investigaia imagistic aleas. Sensibilitatea n detectarea leziunilor focalizate hepatice cu diametrul sub 3 cm este variabil, pornind de la 46 - 84% n CT convenional, 61 - 81% n angiografie i ajungnd la 86 - 91% n arterio-portografia CT.136,137,138 Metoda diagnostic cu rata cea mai mare de succes este considerat ecografia intraoperatorie (EIO) cu sensibilitatea de 94 - 96%.137,139 Noile tehnici computer tomografice cum ar fi CT spiral bi- sau trifazic au o sensibilitate crescut (85%) n detectarea nodulilor sub 2 cm.139,140 n plus, recent s-au raportat corelaii ntre gradul de vascularizaie arterial i gradul de malignitate tumoral. Sensibilitatea tehnicilor RM este echivalent cu aceea a CT spiral. ns, n ciuda mbuntirilor substaniale ale tehnicilor CT i RM, depistarea nodulilor sub 2 cm rmne o important provocare. Folosind arterioportografia CT, sensibilitatea n depistarea leziunilor hepatice ajunge la 90%, cu valori de 61-79% pentru leziuni sub 1 cm.141,142 Cu toate acestea arterio-portografia CT are o rat crescut de diagnostice fals pozitive (arii de steatoz, noduli regenerativi din ciroz sau zone de hipoperfuzie portal). Metoda diagnostic cu randamentul cel mai bun n depistarea leziunilor hepatice este considerat ecografia intraoperatorie (gold-standard), cu sensibilitatea de 94 96%.143,144 Majoritatea leziunilor detectate prin ecografia intraoperatorie (EIO), i care nu au fost evideniate prin examenele preoperatorii sunt mai mici de 1 cm. EIO a putut evidenia leziuni chistice de cca. 1-3 mm i leziuni solide de 3-5 mm,145,146 ceea ce ar putea reprezenta limita de rezoluie a metodei (Fig.51). Din aceste motive, n diagnosticul de precizie al neoplaziilor hepatice, ecografia intraoperatorie devine o
Fig.50 Metastaze hepatice i vertebrale a) IRM axial T2 nativ: multiplii noduli n hipersemnal T2 distribuii n ntreg parenchimul hepatic; b) RM axial postResovist: accentuarea hipersemnalului la nivelul leziunilor nodulare hepatice (absena celulelor Kupffer) i evidenierea de leziuni nodulare vertebrale.
243
10
Fig.51 Metastaze colorectale nedetectate prin examenele imagistice preoperatorii i nici palpator: leziuni milimetrice hiperecogene vizibile numai cu ajutorul EIO. tehnic indispensabil chirurgului pentru confirmarea informaiilor imagistice preoperatorii, ct i pentru obinerea unor eventuale noi informaii ce pot modifica strategia operatorie. Examinarea ecografic intraoperatorie a ficatului se realizeaz prin scanarea sistematic a ntregului parenchim hepatic, prin seciuni transversale de la stnga la dreapta. Durata unei EIO hepatice este n medie de cca. 5-10 minute, n funcie de experiena ecografistului. Este
de dorit ca transductorii utilizai intraoperator s poata fi sterilizai nainte de a fi folosii n operaie. O alternativ const n utilizarea sacilor de plastic sterili precedat de imersia transductorului timp de 30 minute n Cidex, metod utilizat n Clinica de Chirurgie a Institutului Fundeni. Asigurarea transmisiei ultrasunetelor se realizeaz cu un gel steril interpus ntre transductor i sacul de plastic. Sondele folosite pot fi de tip linear sau convex, dar pentru realizarea unei examinri complete a ntregului parenchim hepatic se recomand o configuraie de tip special, denumit, n literatura de specialitate, SIDE FIRE. Utiliznd acest tip de sond, se obine penetrarea complet a ficatului dinspre anterior spre posterior, chiar i n cazul lobului drept, unde trebuie vizualizai aprox. 12 cm de esut. Examinarea ficatului se realizeaz cu un transductor de 5 MHz.O sond cu frecvena mai mare (7 MHz) permite explorarea a cca. 6 cm de esut, ceea ce conduce la necesitatea unei rescanri a ficatului, dinspre profunzime spre suprafa. Astfel, crete timpul de examinare ct i dificultatea executrii EIO. Indicaiile ecografiei intraoperatorii hepatice sunt numeroase: Caracterizarea anatomiei hepatice, lobare sau segmentare, precum si punerea n eviden a vascularizaiei normale sau aberante. Stabilirea cu precizie a numarului i a localizrii tumorilor hepatice primare sau metastatice (aprox. 30% mai multe leziuni detectate, n comparaie cu examinrile preoperatorii) (Fig.52); Aprecierea raporturilor tumorale cu vasele intra-
VSHM
Fig.52 Noduli metastatici hipoecogeni milimetrici nedetectai prin explorrile preoperatorii.
Fig.53 CHC - imagine nodular hipoecogen ce amprenteaz i deformeaz VSH medie. Intervenie chirurgical: hepatectomie dreapt extins.
Fig.54 Mic imagine ecogen n lumenul VSH (tromb) la un pacient cu CHC.
244
10
Fig.55 Colecie hipoecogen (abces) de segment V hepatic evacuat sub ghidaj ecografic intraoperator a) colecie hipoecogen intrahepatic; b) se vizualizeaz acul de puncie n interiorul coleciei; c) aspect post-evacuare (se vizualizeaz cmaa abcesului (hiperecogen). hepatice, precum i ecoghidarea planurilor de seciune (Fig.53); n cazul pacienilor cu tumori hepatice primitive, n particular hepatocarcinomul celular, EIO detecteaz invazia sistemului venos portal sau a venelor suprahepatice. Prezena trombilor tumorali n sistemul venos hepatic este un factor de prognostic grav, in special n cazul n care trombul se extinde spre VCI sau chiar spre atriul drept (Fig.54) Ghidarea n timp real, n vederea biopsierii tumorilor solide i aspirarea coleciilor fluide (chiste, abcese intrahepatice) (Fig.55) Diseminrile metastatice n ganglionii pediculului hepatic, peripancreatici sau n grupul ganglionar celiac reprezint un criteriu de inoperabilitate al pacienilor cu tumori hepatice. Evaluarea acestor zone prin EIO, precum i ecoghidarea punciilor ganglionare pot stabili natura leziunilor (inflamatorie/diseminare metastatic) (Fig.56) Examinarea EIO a colecistului nu se efectueaz de rutin. Totui, n rarele ocazii, cnd imaginile preoperatorii nu au fost satisfctoare, EIO poate fi realizat rapid, i demonstreaz eficace cholelitiaza i, n mod particular, microlitiaza. Ocazional EIO poate fi, de asemenea, folositoare n evaluarea pacienilor cu carcinom vezicular, n vederea aprecierii extensiei tumorale n parenchimul hepatic, stabilind planul de rezecie. n acelai timp, poate evidenia diseminrile metastatice la distana n parenchimul hepatic sau invazia ganglionar, putnd fi astfel evitat o operaie major, n cazul unui pacient inoperabil. Leziunile obstructive benigne sau maligne ale cilor biliare pot fi, de asemenea, evaluate prin EIO, care are ca scop, n acest caz, stabilirea extensiei obstruciei i alegerea tipului de by-pass biliar. n formele infiltrativ-stenozante ale colangiocarcinoamelor este dificil de stabilit extensia procesului tumoral, chiar i cu ajutorul EIO. Celelalte forme de colangiocarcinom i leziunile de tip papilom sunt de obicei bine vizualizate. n cazul pacienilor cu tumori Klatskin extensive, ocazional se
Fig.56 Adenopatie n hilul hepatic la un pacient cu colangiocarcinom hepatic.
245
10
Fig.57 Studiu Doppler intraoperator - aspect normal a) artera hepatic; b) vena port; c) vena suprahepatic.
a)
b)
Fig 58. Metastaze colonice ablaie prin metoda de coagulare i necroz local ce utilizeaz undele de radiofrecven: ecoghidare ultrasonografica) imagine liniar hiperecogen n interiorul nodulului reprezentnd vrful acului; b) n urma aciunii undelor de radiofrecven nodulul devine intens hiperecogen cu con de umbr posterior. zelor vasculare contribuind n acest mod la reducerea incidenei complicaiilor vasculare post transplant.(Fig.57) Noile tehnici de ablaie tumoral (crioablaia, termoablaia) se bazeaz pe reperarea ultrasonografic a leziunilor, concomitent realizndu-se monitorizarea n timp real a procesului de distrucie tumoral (Fig.58,59);
scaneaz parenchimul hepatic pentru identificarea unor ci biliare intrahepatice dilatate ce se preteaz pentru realizarea anastomozei hepatico-jejunale. n transplantul hepatic ecografia Doppler intra - i postoperatorie este util n diagnosticarea precoce a tulburrilor de hemodinamic n circulaia graftului. Mai mult, ecografia Doppler intraoperatorie apreciaz n mod obiectiv starea anastomo-
246
10
a)
b)
c)
Fig 59. Hepatom grefat pe ficat cirotic termoablaie prin intermediul microundelor; a) se vizualizeaz acul n interiorul nodulului; b,c) formaiunea tumoral ii schimb aspectul devenind neomogen cu centrul intens hiperecogen. n concluzie, EIO ofer un ajutor important n stabilirea strategiei intraoperatorii din cel puin dou motive: detectarea leziunilor foarte mici care au scpat tehnicilor preoperatorii. precizarea anatomiei vasculare hepatice, n vederea unei rezecii sigure i a prezervrii unei cantiti suficiente de parenchim hepatic. imagistice este stabilirea anatomiei vasculare, cuantificarea modificrilor hepatice, determinarea volumului hepatic, identificare elementelor de HTP i determinarea existenei unor afeciuni maligne intra sau extrahepatice. Protocolul de examinare imagistic const n: 1. Ecografie abdominal i Doppler hepatic 2. Radiografie pulmonar incidena posteroanterioar i profil 3. CT dublu-spiral cu reconstrucii 3D i planning de rezecie hepatic virtual 4. Colangio-IRM i angio-IRM (ARM) cu mapping vascular 3D i/sau arteriografie n cazuri selectate Se studiaz: 1. vascularizaia - arterial, sistemul port, venele hepatice, VCI; circulaia colateral din HTP 2. arborele biliar 3. parenchimul hepatic i leziunile intraparenchimatoase, volumul hepatic 4. patologia asociat - ascit, splenomegalie, adenopatii, etc. Un bilan imagistic competent ofer chirurgului un tablou complet nu numai al afectrii hepatice dar i al anatomiei vasculare i biliare cu variante anatomice, al anatomiei hepatice cu segmentaie, precum i o evaluare exact a volumului hepatic, toate acestea reprezentnd elemente pentru un planning chirurgical virtual, indispensabil n cazul transplantului cu donator viu.148,149
7. IMAGISTICA TRANSPLANTULUI HEPATIC Imagistica medical este esenial n transplantul hepatic, intervenind att n stabilirea indicaiilor de transplant, n efectuarea bilanului pretransplant precum i n monitorizarea pacienilor post transplant.147 Metodele utilizate sunt: ultrasonografia CT abdominal angio CT IRM hepatic, colangio-IRM i angio-IRM colangiografia percutanat sau/i ERCP angiografia biopsia hepatic La metodele diagnostice se adaug metodele de terapie intervenional a complicaiilor drenaj de colecii, dilatri i protezri de stenoze biliare i vasculare, tratamentul percutanat al recidivelor tumorale, etc.
7.1. EVALUAREA PRE-TRANSPLANT Evaluarea pre-transplant este complex i presupune interferene multidisciplinare. Obiectivul major al evalurii
247
10
7.1.1. Ultrasonografia Examinarea ecografic este centrat pe elementele anatomice, evaluarea parenchimului hepatic i aprecierea gradului de HTP:150,151 1. identificarea venei porte i ramurilor sale, cu evaluarea calibrului, spectrului i vitezelor de circulaie i excluderea unei tromboze portale care poate constitui un inconvenient tehnic chirurgical (Fig.60); 2. identificarea variantelor de arter hepatic; 3. identificarea VCI; 4. identificarea colateralelor porto-sistemice dac sunt voluminoase i neligaturate, posttransplant acestea vor avea un efect de furt sanguin asupra grefonului; 5. evaluarea parenchimului hepatic dimensiuni, structur, leziuni 6. determinarea gradului de ascit, msurarea splinei Ecografia practicat intraoperator permite n cazul transplantului cu donator viu identificarea structurilor vasculare de reper n vederea prelevrii. Practicat imediat dup montajul chirurgical, evalueaz reluarea fluxului normal n structurile vasculare i arat reuita tehnic a interveniei, reprezentnd i un reper pentru monitorizarea ulterioar.152 7.1.2. CT Achiziia este spiral cu administrarea de substan de contrast n bolus rapid i achiziie n faz arterial, venoas i tardiv. Examinarea CT face cea mai bun evaluare a parenchimului hepatic i a eventualelor leziuni parenchimatoase, i este cert mai sensibil dect ecografia n evaluarea HTP.153,154 Examinarea CT bifazic exclude existena unor leziuni focalizate (CHC, colangiocarcinom) asociate afeciunii hepatice care a dus la necesitatea transplantului. Reconstruciile MIP i 3D dau o hart anatomic exact a structurilor vasculare i apreciaz volumul hepatic.155 n cazul transplantului cu donator viu, aceast explorare este obligatorie i deosebit de important att pentru donator ct i pentru primitor. Evaluarea corect a volumului hepatic transplantat i a celui restant evit apariia unor complicaii postoperatorii grave i de importan vital, cum este insuficiena hepatic. (Fig.61)156,157 Existena de variante anatomice la donator complic intervenia chirurgical. Cunoaterea lor permite elaborarea unui plan adecvat de reconstrucie arterial i venoas. Exist cteva anomalii vasculare care pot influena decizia chirurgical i tipul reconstruciei vasculare i acestea trebuie detectate imagistic.147,158
Fig.60 Ecografie Doppler - tromboz de ven port (VP) i existena unui cavernom portal (sgei). Tromboza de ven port. Dei iniial acesta reprezenta o contraindicaie de transplant, actualele tehnici de tratament au nlturat aceast problem. Cuantificarea imagistic exact a ntinderii trombozei decide tipul de anastomoz venoas. n trombozele ntinse este necesar o reconstrucie portal utiliznd un grefon din vena iliac a donatorului. Dac tromboza este scurt anastomoza poate fi cea obinuit. Stenoza de trunchi celiac. Prezena unei stenoze de trunchi celiac este esenial pentru ficatul transplantat, artera hepatic fiind singura surs de snge arterial responsabil de vascularizaia arborelui biliar. Existena unui ligament arcuat poate determina o ischemie cronic a grefonului sau poate determina tromboza arterei hepatice cu toate complicaiile asociate, inclusiv pierderea grefonu-
Fig.61 Volumetrie hepatic CT. Se evideniaz dou sectoare V1 i V2 a cror volum va fi determinat separat.
248
10
lui. Diagnosticul este imagistic ecografic i ARM. Cunoaterea acestei anomalii face posibil fie tratarea chirurgical a stenozei, fie utilizarea unui grefon iliac de interpoziie aorto-hepatic. Arterele hepatice mici. O arter cu un calibru de sub 3 mm diametru nu va putea asigura un flux sanguin suficient fcnd necesar interpoziia unui grefon aortohepatic. Anevrismele de arter splenic. Creterea presiunii n artera splenic secundar cirozei hepatice i HTP asociate, determin dilatarea i alungirea arterei splenice cu apariia de anevrisme arteriale. Interesul cunoaterii acestora este legat de riscul lor crescut de rupere n perioada post-transplant. Artera hepatic comun cu origine n AMS. Existena acestei variante anatomice, cu o arter situat profund fa de vena port va schimba secvenialitatea anastomozelor portal i arterial. 7.1.3. ARM Un examen IRM poate fi necesar n cazul existenei unor leziuni intraparenchimatoase a cror etiologie este incert ecografic i CT. Examinarea ARM este deosebit de util n obinerea mappingului vascular. (Fig.62,63)159,160 7.1.4. Arteriografia Arteriografia diagnostic a fost practic nlocuit de reconstruciile 3D pe achiziii CT i ARM. Arteriografia se va practica doar la pacieni selectai n cazul n care exist variante anatomice ce nu pot fi bune cuantificate CT sau ARM.161 7.1.5. Biopsia hepatic Biopsia este obligatorie pentru evaluarea histopatologic a afeciunii hepatice. La aceasta se adaug puncii citologice sau bioptice intite n cazul existenei unor leziuni intraparenchimatoase focalizate. 7.1.6. Terapie radio-intervenional n unele cazuri, n ateptarea apariiei unui grefon, metodele de terapie intervenional pot ncetini evoluia unei afeciuni hepatice i pregti terenul n vederea transplantului de exemplu tratamentul unui hepatocarcinom grefat pe ciroz.
Fig.62 Angio-IRM. Variant anatomic de ramificaie a venei porte (sgeat) cu trei ramuri principale (cap de sgeat) (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette).
Fig.63 Angio-IRM. Variant anatomic de vene hepatice, cu existena unui trunchi comun (asterisc) pentru vena hepatic medie i mai multe vene hepatice stngi (capete de sgeat) (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). imagist s cunoasc tipul de montaj chirurgical practicat, mai ales cnd este vorba de anastomoze atipice. La 10-12 zile se face controlul colangiografic al anastomozei biliare pe tubul T lsat n calea biliar. Acest tub se poate lsa pe loc, clampat, pentru 2-3 luni pentru a evalua eventualele pierderi biliare la nivelul anastomozei. La 4 luni sunt necesare o radiografie de bazin i de coloan lombar pentru aprecierea efectului corticoterapiei cronice. Imagistic se pot diagnostica i monitoriza modificrile post-transplant i se pot trata intervenional o par-
7.2. EVALUAREA POSTTRANSPLANT Urmrirea pacienilor cu evoluie normal se face ecografic n zilele 1, 3, 7 i 21, iar ulterior la o lun, la 4 luni, la 1 an, etc. Se monitorizeaz toate structurile vasculare i parenchimul hepatic. Este esenial pentru
249
10
te din complicaii obstrucii biliare, hemoragii, abcese, recidive tumorale. 7.2.1. Ecografia Se face sistematic post-operator, de cteva ori n prima sptmn sau de cte ori se suspecteaz o complicaie. Examinarea este adesea dificil datorit bandajelor, a plgii deschise sau a drenurilor i suturilor. Explorarea este obligatoriu i Doppler (pulsat, color i power).151,162 Se examineaz: 1. parenchimul hepatic pentru detectarea de leziuni focale sau difuze, 2. sistemul biliar intra i extrahepatic detectarea de obstrucii, sludge, calculi 3. toate pediculele vasculare i zonele de sutur arterele intra i extrahepatice, vena port, VH i VCI - cu analiza spectral 4. regiunea adiacent cu recesuri perihepatice, anuri parieto-colice, pelvis. Toate structurile vasculare analizate trebuie s fie permeabile, chiar dac iniial spectrul poate fi diferit de cel obinuit (Fig.64,65). Uneori, mai ales n primele zile postoperator, precum i datorit variantelor anatomice i chirurgicale, artera hepatic este dificil de vizualizat pe traiect, fiind analizabile doar ramurile intrahepatice.163 Lipsa de identificare ecografic face necesar examinarea CT i eventual arteriografia. Elementele venoase nu pun de obicei probleme de detectare. Cea mai obinuit modificare parenchimatoas hepatic este hiperecogenitatea periportal, secundar edemului periportal. Existena unei aerobilii este normal n cazul unei anastomoze bilio-digestive. Detectarea unui mic revrsat perihepatic, a unui hematom postoperator sau pleurezia dreapt sunt considerate normale. 7.2.2. CT Este indicat doar dac examinarea ecografic ridic problema unei complicaii sau dac evoluia clinic este n discordan cu datele ecografice. inndu-se cont de modificrile majore de funcie hepatic i renal frecvente la grefai, injectarea de produs de contrast nu trebuie fcut dect n caz de necesitate absolut. Densitatea ficatului trebuie s fie normal i omogen nainte i dup injectarea de contrast. Hipodensitatea periportal i pericav este normal i se datoreaz stazei limfatice.147,164 7.2.3. Arteriografia Se efectueaz imediat ce ecografia Doppler a identificat complicaii vasculare de tip tromboz sau stenoz.
Fig.64 Ziua 7 post-transplant hepatic ecografie Doppler. Flux arterial cu spectru normal. Flux portal accelerat normal postoperator.
Fig.65 Anastomoza cavo-cav, piggyback technique, cu anastomoz termino-lateral ntre partea posterioar a cavei retrohepatice a grefonului (VCId) i faa anterioar a venei cave a receptorului (VCIr). Radiologul trebuie s cunoasc montajul chirurgical efectuat. Se cateterizeaz selectiv artera de origine a grefonului i n funcie de complicaie poate fi iniiat o terapie intit fibrinoliz, dilatare, etc. 7.2.4. Colangiografia Se face sistematic prin injectare n tubul de dren biliar, mai ales n cazul n care exist colestaz inexplicabil. Este necesar o acoperire antibiotic pentru a evita o angiocolit. Dac nu exist tub biliar se face colangiografie percutanat dac anastomoza este coledoco-jejunal sau colangiografie retrograd dac anastomoza este coledoco-coledocian. Colangiografia poate fi nlocuit de colangio-IRM.165 La pacienii cu coledoco-jejunostom, cile bilare
250
10
trebuie s fie complet colabate deoarece nu exist sfincter, iar canalul biliar comun nu trebuie s msoare mai mult de 4 mm. Transplantaii cu anastomoz termino-terminal au drenaj normal. Este important de subliniat c arborele biliar al donatorului primete snge din artera hepatic i n cazul unei obstrucii arteriale acesta sufer modificri ischemice, cu apariia de stenoze sau pierderi biliare. Existena unei dilataii de canal hepatic poate fi secundar unei stenoze post-ischemice sau a unei disfuncii de sfincter Oddi, relativ frecvent la transplantai i care se trateaz cu succes prin sfincterotomia endoscopic.
7.3. IMAGISTICA COMPLICAIILOR Complicaiile post-transplant pot fi multiple i cu implicaii de gravitate diferit asupra evoluiei ulterioare. Cele mai importante sunt reprezentate de rejetul grefonului, de complicaii ale sistemului biliar i de complicaiile vasculare. 7.3.1. Rejetul grefonului Diagnosticul de rejet este de excludere, dup eliminarea altor complicaii chirurgicale de tip biliar sau vascular i se pune numai bioptic. Rejetul poate fi hiperacut, acut sau cronic. Imagistica nu are criterii absolute de diagnostic al rejetului fiind util de fapt n diagnosticul diferenial cu anomaliile hepatice secundare obstruciei vasculare. Rejetul cronic este un fenomen semnalat umoral i confirmat bioptic.166 Modificrile imagistice pot fi sugestive dar nu reprezint elemente de mare specificitate pentru diagnosticul de rejet i nici factori de predicie: 1. modificarea fluxului arterial - spectru arterial de nalt rezisten 2. scderea sau dispariia periodicitii spectrale a venelor hepatice 3. modificarea CT a regiunii periportale - apariia unui inel periportal hipodens. 7.3.2. Modificri parenchimatoase hepatice Modificrile parenchimatoase pot fi difuze sau focalizate. Compromiterea fluxului n artera hepatic prin stenoz, tromboz sau rejet cronic poate duce la infarcte segmentare sau subsegmentare apariia ecografic variaz n funcie de vechimea leziunii de la zone hipoecogene la hipoecogene. Un segment hepatic ischemic sau infarctizat se poate suprainfecta sau abceda n funcie de coninutul su, aspectul poate fi transonic sau ecogen cu bule de
gaz, sau hiperecogen. ntr-o tromboz arterial cronic o colecie intrahepatic neregulat delimitat poate fi o pierdere de bil secundar leziunii ischemice a arborelui biliar. Datorit imunosupresiei pacienii pot dezvolta un sindrom limfom-like PTLD (post-transplantation lymphoproliferative disorder). Aspectul su imagistic este asemntor cu cel al limfoamelor non-Hodgkin cu leziuni infiltrative hepatice - majoritatea leziunilor n acest caz sunt hipoecogene.167 Pacienii transplantai care prezentau pretransplant CHC, colangiocarcinom sau metastaze i la care se evideniaz leziuni focalizate pot fi suspectai de recidive. Administrarea cronic de steroizi poate duce la infiltrarea gras a ficatului cu distribuie focal sau difuz vizibil ecografic i CT. 7.3.3. Colecii perihepatice Coleciile perihepatice sunt cele mai frecvente complicaii postoperatorii i pot fi hematoame, seroame, sau ascit. Bilioamele i abcesele sunt mult mai rare dar i mult mai semnificative clinic. Prezena septurilor sau modificrile ecogenitii lezionale nu ajut la stabilirea tipului de colecie, necesitnd o corelare cu datele clinice, de laborator i CT. O colecie situat n vecintatea venei porte trebuie examinat Doppler pentru a exclude o complicaie vascular de tip pseudoanevrism. O colecie care crete n dimensiuni rapid, imediat postoperator trebuie considerat ca o sngerare activ, care se investigheaz CT i se poate trata pe cale arterial. O colecie transonic, rotund poate reprezenta un limfocel sau un biliom. n cazul n care coleciile sunt mari i compresive pot compromite perfuzia organului i necesit drenaj percutanat.151 7.3.4. Complicaii biliare Sunt reprezentate de apariia de pierderi biliare la nivelul anastomozei sau apariia de obstrucii biliare. Ecografia i CT sunt limitate n evaluarea acestora, iar diagnosticul cert se pune prin colangiografie sau colangio-IRM.168 7.3.4.1. Stenozele biliare Pot fi anastomotice sau non-anastomotice, oriunde n sistemul biliar mai ales dup tromboza arterei hepatice, a episoadelor de rejet sau a infeciilor. La colangiografie cile biliare prezint perei neregulai sau stenoze focale. Dac stenoza este important determin dilatarea arborelui biliar superior (Fig.66). Stricturile pot fi unice sau multiple, localizate intra sau extrahepatic.
251
10
Fig.66 Stenoz important de anastomoz biliar (sgeat) cu dilataia cilor biliare n amonte - colangio-IRM (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). Tratamentul este dilatarea cu balonet transhepatic sau endoscopic i este eficient dac se face ntr-un interval mai mic de 3 luni de la transplant.169 n caz de eec este necesar reintervenia chirurgical. 7.3.4.2. Pierderile biliare Pierderea de bil este semnalat de febr, dureri n hipocondrul drept, sepsis, creterea nivelului bilirubinei serice, scurgerea de bil pe tuburile de dren. Pierderile biliare pot aprea intrahepatic sau pe o cale biliar situat la distan de anastomoz - aceste localizri sunt sugestive pentru ocluzia de arter hepatic cu necroz secundar de duct biliar. Pierderile biliare la nivelul anastomozei necesit reintervenie chirurgical. Pierderile biliare pot genera bilioame, diagnosticabile CT sau ecografic. Acestea necesit diagnostic diferenial cu hematoamele, ascita cloazonat, seroamele sau abcesele. Aspiraia cu ac fin este indicat n scop diagnostic i este recomandat nainte de orice manevr de drenaj percutanat. Pierderile biliare pot fi uneori rezolvate prin drenarea unui biliom combinat cu sfincterotomia endoscopic. 7.3.5. Complicaii vasculare Complicaiile vasculare sunt relativ frecvente i pot fi cauz de morbiditate i mortalitate. Ele includ tromboza i stenoza de arter hepatic, de ven port sau cav inferioar.147,151,170
7.3.5.1. Complicaii arteriale Urmrirea arterei hepatice este una din indicaiile fundamentale de US la pacienii transplantai pentru identificarea rapid a trombozei de arter hepatic, complicaiile arteriale fiind responsabile de pierderea a 7% din grefoane.171 De notat frecvena mai mare a trombozei arteriale n cazul copiilor. Ecografic se pot nregistra modificri de spectru arterial: 1. un flux de nalt rezisten poate sugera o leziune a arterei hepatice, o compresie extrinsec, existena unei obstrucii venoase hepatice sau o afectare hepatocelular sever 2. un flux de joas rezisten poate fi secundar unei stenoze de arter hepatic, unei fistule arterio-venoas sau arterio-biliar Tromboza de arter hepatic este complicaia cea mai grav, iar semnele clinice i simptomele generate de ea sunt nespecifice i preteaz la confuzii. Un spectru arterial de nalt rezisten poate fi vzut imediat postoperator i este secundar edemului determinat de anoxie i lezarea pe timpul manevrelor de recoltare i transplantare. Aceast modificare dispare n mod normal n cteva zile posttransplant. Descoperirea, ns, a unui astfel de flux dup o perioad cu flux normal este un indicator de prognostic rezervat, unii din aceti pacieni dezvoltnd tromboz arterial. Dac ecografia nu detecteaz n lumenul arterei i n ramurile sale flux sanguin este obligatorie o arteriografie de urgen. Exist situaii n care dac exist o reea arterial colateral se poate detecta flux arterial intrahepatic chiar dac artera hepatic e trombozat. Ecografic i CT se pot evidenia i complicaiile trombozei arteriale: necroz hepatic sau colecii biliare. Un diagnostic fals pozitiv de tromboz arterial poate aprea la pacieni cu edem hepatic important, hipotensiune sistemic, sau stenoz arterial important. Arteriografia este cea care confirm diagnosticul i se poate tenta o terapie radio-intervenional de repermeabilizare. Stenoza arterial apare de obicei proximal, la nivelul anastomozei. Stenozele distale sunt intrahepatice i sunt legate n general de rejetul cronic. La nivelul stenozei se nregistreaz Doppler o accelerare a vitezei sistolice asociat cu dispersie spectral imediat distal de stenoz, iar n aval o demodulare de flux dac stenoza este strns. Stenoza poate fi sugerat i dac se detecteaz un flux de tipul tardus parvus n amonte de stenoz, la nivelul ramurilor intrahepatice (Fig.67).172,173 n cazul n care exist o suspiciune de stenoz se face angiografie (Fig.68). Tratamentul poate fi de
252
10
Fig.67 Stenoz la nivelul anastomozei arteriale cu modificarea total a spectrului arterial ecografie Doppler (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). dilataie percutanat cu balon, protezare sau chirurgical.174,175 Formarea de pseudoanevrisme este o complicaie rar, dar posibil fatal. Dac sunt suficient de mari pot fi detectate Doppler sau CT. Apar ca o structuri transonice, pulsatile cu semnal Doppler de tip jet, cu flux turbulent, rotativ intracavitar i de dute-vino la nivelul coletului. Un pseudoanevrism poate eroda vena port, vena hepatic sau un duct biliar adiacent i necesit deci o monitorizare atent. Se pot trata prin embolizare cu spirale sau chirurgical. 7.3.5.2. Complicaii venoase Complicaiile care intereseaz venele port i cav (tromboz, stenoz) sunt rare. Pacienii cu aceste complicaii pot avea modificri de tip hipertensiune portal, cu sngerare de varice sau ascit refractar. Tromboza portal este rar i adesea legat de o stenoz anastomotic subiacent. Diagnosticul este Doppler prin evidenierea trombului intralumenal. Pacienii cu risc mare de tromboz portal sunt copiii mici, cu hipoplazie de ven port i adulii cu flux lent prin vena port cu tromboze anterioare, flebite sau unturi sistemice. Tratamentul poate fi chirurgical sau de tromboliz percutanat.176 Stenoza de ven port. Adesea porta donatorului i cea a receptorului sunt de calibru diferit, diferena de calibru putnd genera fluxuri turbulente i distorsionate. Doppler se identific o ngustare a lumenului cu o cretere important a vitezei la nivelul stenozei. Pentru ca stenoza s fie semnificativ hemodinamic, gradientul de vitez de a lungul anastomozei (segment prestenotic
Fig.68 Stenoz la nivelul anastomozei arteriale (sgeat) arteriografie selectiv (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). zona de stenoz) msurat prin Doppler spectral trebuie s fie de cel puin 3-4 ori. Portografia confirm diagnosticul i permite msurarea gradientului presional cu aprecierea semnificaiei hemodinamice a stenozei. Tratamentul const n angioplastie percutanat transhepatic i eventual stentare. Tromboza i stenoza de VCI i VH sunt foarte rare. Ecografia face screening, iar venografia confirm diagnosticul. Fluxul inversat in VH sau absena periodicitii sunt indicatori ai unei stenoze nalte de anastomoz. Modificrile ecografice trebuie corelate cu cele clinice pleurezie, ascit, hepatomegalie, edeme periferice. Tratamentul este angioplastia asociat eventual cu stentarea sau reintervenia chirurgical.177,178 7.3.6. Alte complicaii 7.3.6.1. Infecii Abcesele hepatice se detecteaz i trateaz ecografic sau CT. Drenajele coleciilor se fac cu precauie la cei cu tulburri de coagulabilitate.151 7.3.6.2. Hematoamele post-operatorii Sunt frecvente i de obicei fr semnificaie patologic. Diagnosticul este ecografic sau CT. Apariia secundar a unui hematom mare, perihepatic trebuie s determine cutarea unei rupturi de anastomoz sau de anevrism. 7.3.6.3. Complicaii pulmonare Atelectazia, pleurezia (mai ales dreapt) sunt obinuite precoce post-operator. Se pot asocia cu pneumonia sau colabarea unui plmn. O parez de nerv frenic drept
253
10
apare secundar lezrii sale n timpul pensrii venei cave suprahepatice. Radiografia pulmonar n dinamic, completat n cazurile complicate de CT pune diagnosticul i permite monitorizarea leziunilor n evoluie.
8. HIPERTENSIUNEA PORTAL Imagistica are rolul de a confirma hipertensiunea portal (HTP), de a preciza sediul obstacolului (prehepatic, intrahepatic sau posthepatic) i etiologia HTP, de a ajuta n stabilirea deciziilor terapeutice i eventual n
realizarea unui tratament intervenional tip unt portocav pe cale tranjugulo-hepatic. Diagnosticul HTP se bazeaz pe punerea n eviden a derivaiilor porto-sistemice ce cuprind cinci grupuri: grupul superior: vena coronar gastric cu circulaie n contracurent spre plexurile venoase esofagiene cu formarea varicelor esofagiene; grupul anterior: vena ombilical (n ligamentul rotund), anastomoze spleno-renale directe ce dreneaz sngele spre vena renal stng, circulaie colateral abdominal anterioar;
Fig.69 HTP a) Eco Doppler cu Levovist- traiecte de circulaie colateral grupate n buchet la nivelul hilului splenic asociate cu splenomegalie; b) Eco Doppler cu Levovist - circulaie colateral intersplenorenal cu drenaj n vena renal stng; c) Eco Doppler cu Levovist - dilataie de ven coronar gastric; d) Eco Doppler cu Levovist - traiecte de circulaie colateral interhepato-gastric.
254
10
grupul posterior: anastomoze splenorenale indirecte (spleno-gastro-freno-suprareno-renale), vena mezentric inferioar; grupul inferior cu circulaie n contracurent ctre venele hemoroidale superioare i VCI; altele: transperitoneale, mezenterico-gonadice sau mezenterico-lombare, vene gastro-epiploice, cavernoame. Ecografia permite diagnosticul HTP, evideniind creterea diametrului venei porte peste 15 mm. Acest semn este specific dar puin sensibil lipsind n HTP sever cu inversarea fluxului portal i derivaii hepatofuge.179,180 Eco Doppler color permite o analiz precis a modificrilor de direcie a fluxului sanguin n sistemul port. Inversarea fluxului portal poate fi global sau parial limitat de exemplu la porta dreapt n timp ce porta stng pstreaz un flux ortograd cu drenaj n vena ombilical. Fluxul poate fi variabil funcie de micrile respiratorii i poziia pacientului.181 Variaiile de calibru individuale ale venei splenice i mezenterice superioare nu permit utilizarea lor drept criteriu n diagnosticul HTP. In schimb pierderea capacitii de a-i diminua calibrul n inspir este un semn specific i sensibil de HTP. Punerea n eviden a circulaiei colaterale (Fig.69 a,b,c,d): vena ombilical cu diametru mai mare de 3 mm i prezena unui flux hepatofug continuu; anastomoze spleno-renale spontane directe identificate ntre pilierul diafragmatic stng i vena renal stng; vena coronar gastric este vizualizat n seciune sagital la originea sa. Un diametru de peste 6 mm, cu flux hepatofug sunt sugestive. vizualizarea varicelor esofagiene i gastrice cu prezena unei modulaii respiratorii de tip cav superior; splenomegalie i ascit.
Permeabilitatea conservat a trunchiului port i a venelor hepatice permite localizarea obstacolului la nivelul ficatului. Examenul Doppler pulsat permite n mod neinvaziv s evalueze fluxul portal prin calcularea vitezei hematiilor i msurarea debitului portal. Aceste dou msurtori sunt puin reproductibile, existnd variaii operator dependente ce pot merge pn la 30%. n faza de debut a cirozei se observ o diminuare net a fluxului portal datorit dezvoltrii circulaiei colaterale, n timp ce n formele avansate se constat o cretere important a debitului n artera hepatic, rezultatul fiind o mrire a debitului hepatic total. CT arat aceleai elemente morfologice ca i examenul ecografic 2D n seciunile axiale transverse, permind o analiz superioar a cilor de derivaie para-esofagiene, a anastomozelor splenorenale directe i indirecte. Dilataiile vasculare sunt uneori monstruoase mbrcnd un aspect pseudotumoral fiind uor identificabile dup injectare de contrast i.v. Calcificrile i tromboza sistemului port sunt uor de identificat n CT182,183,184 (Fig.70 a,b,c i Fig.71). IRM aduce informaii morfologice identice cu cele din CT n ceea ce privete starea structurilor vasculare portale normale i patologice. De asemenea IRM permite bilanul unui proces trombotic portal ntr-un context de hepatocarcinom precum i evaluarea sistemului cav inferior i a venelor hepatice.185 Actualmente, IRM este considerat cea mai bun metod de explorare atraumatic a HTP cu sediu suprahepatic preciznd starea VCI, a venelor hepatice i a parenchimului hepatic.186,187,188 (Fig.72 a,b). Angiografia, opacifierea selectiv a arterei splenice i/sau a mezentericei superioare permite un studiu dinamic a fluxului portal i a derivaiilor cu dificulti de analiz n cazul existenei unei inversiuni segmentare de flux i n cazul fluxurilor stagnante ce pot simula o tromboz. Actualmente angiografia nu mai are indicaie n bilanul HTP, n afara situaiilor n care se preconizeaz un tratament endovascular.180
8.1. DIAGNOSTICUL DE SEDIU I A NATURII OBSTACOLULUI La nivelul trunchiului portal prin prezena unui tromb ecogen endolumenal n trombozele recente sau a unei reele cavernomatoase pediculare sau hilare n formele vechi. Prin semne indirecte de tromboz a venelor hepatice n sindromul Budd-Chiari (hipertrofia segmentului 1, anastomoze interhepatice subcapsulare, absena vizibilitii venelor hepatice).
8.2. TROMBOZA PORTAL CRUORIC (NETUMORAL) Tromboza portal cruoric reprezint obstrucia total sau parial a unui element din sistemul port printr-un tromb. Este mai puin frecvent dect invazia tumoral a ramurilor portale i a trombului neoplazic din CHC180 (Fig.73 a,b,c). Dou elemente domin datele de imagistic: trombul, vizibil n stadiu precoce ce se organi-
255
10
Fig.71 HTP; CT cu contrast i.v.- traiecte de unt intersplenorenale cu drenaj n vena renal stng
a
a b
Fig.70 Ciroz hepatic i HTP a) CT cu contrast i.v.- varice esogastrice, pe mica curbur gastric, n fornix, ficat mic, deformat, ascit; b) CT cu contrast i.v.- varice esogastrice, pe mica curbur gastric, intersplenofrenice. ficat mic, deformat, ascit; c) CT cu contrast i.v.- varice pericolecist i repermeabilizarea venei ombilicale.
Fig.72 HTP a) IRM cu contrast paramagnetic iv - unt spleno-renal cu drenaj n vena renal stng; b) IRM c contrast paramagnetic iv - reconstrucia untului n plan coronal.
256
10
Fig.73 Tromboz extensiv de sistem port a) IRM cu contrast paramagnetic i.v.- mas heterogen, anfractuoas de segment 7 hepatic n hiposemnal heterogen ce asociaz tromboz extensiv de sistem port; b) IRM cu contrast paramagnetic i.v.; c) IRM coronal cu contrast paramagnetic i.v.- extensia trombusului n trunchiul venei porte. existena unui flux puin intens, turbulent sau accelerat n jurul trombului, ajutnd n diagnostic. n aval de obstacol, fluxul este ncetinit, ns exist cazuri cu flux normal. Se poate observa n unele cazuri o intensificarea a fluxului n artera hepatic. Cavernomul portal prezint un semnal continuu, puin modulat, hepatopet de tip portal. Examenul CT este indicat n cutarea etiologiei procesului trombotic i n cazurile n care examenul ecografic nu a vizualizat anumite zone de interes. Trombul apare CT sub forma unei leziuni hiperdense n faz precoce ce, n timp tardiv, devine progresiv hipodens. Postcontrast trombul este neiodofil spre deosebire de pereii vasului afectat ce sunt iodofili.183,184 Vasul trombozat este dilatat contrastul diferenind o obstrucie trombotic total de una parial. Examinarea cu contrast iodat n faz portal permite un bilan complet al cavernomului portal (Fig.74). Anomaliile de perfuzie hepatic sunt vizibile la examinarea cu contrast n mod spiral: hipervascularizaie periferic n timp arterial- arterializare vicariant, n timp ce regiunile perihilare sunt perfuzate tardiv de ctre cavernom sau
zeaz progresiv cu transformarea fibroas a venei;189 apariia circulaiei colaterale prin vasa vasorum din structurile portale, prin venele coledociene i veziculare, cu formarea dup aproximativ 5-6 sptmni a unui ghem vascular pedicular, respectiv a cavernomului portal. Fluxul su este n general insuficient i n majoritatea cazurilor exist o HTP n aval.190 Ecografia este examenul de prim intenie permind adaptarea planului de seciune la axul vascular studiat, cu limite n distensiile aerice ale tubului digestiv; examinarea se poate cupla cu o explorare Doppler color. Trombul apare sub forma unei imagini ecogene n snul unei vene porte dilatate. Cavernomul se traduce prin existena unui ghem serpiginos de structuri canalare anecogene cu sediu periportal ce asociaz absena de vizualizare a venei porte.180 Examenul Doppler pulsat i Doppler color arat absena fluxului portal ce reprezint semnul direct de tromboz cruoric. n unele cazuri trombul nu este dect parial obstructiv i examinarea Doppler color arat
257
10
Fig.74 Cavernom CT cu contrast i.v.- multiple traiecte de circulaie colateral grupate n ciorchine n hilul hepatic extinse retropancreatic. fluxul rezidual. Atrofia moderat a lobului drept hepatic poate fi evideniat n fazele tardive. IRM. Semnalul sngelui circulant (hiposemnal accentuat n secvenele de SE i FSE clasice i hipersemnal n
secvenele de EG) difer de cel al trombusului ce apare funcie de vechimea sa n hipersemnal T1 n faz precoce i hiposemnal n faz tardiv. Injectarea de contrast paramagnetic ofer n mod neinvaziv o imagine global a ntregului sistem port, vizibil n oricare din planurile spaiului.191,192 (Fig.75 a,b,c) Arteriografia. Injectarea selectiv n artera mezenteric sau splenic cu opacifierea portal de retur evideniaz obstrucia total sau parial a ramului portal implicat, cile de derivaie i formarea cavernomului portal. Splenoportografia prin injectarea contrastului direct n splin cu o presiune inferioar celei din masa organului, reuete prin contrastul obinut s vizualizeze foarte bine axul splenoportal i circulaia venoas intrahepatic. Splenoportografia supune ns pacientul la riscul rupturii de splin. Portografia direct percutan dirijat eco sau CT nu permite debite suficiente de injectare i preteaz la confuzii.180
Fig.75 Tromboz de vene porte intrahepatice a) IRM n ponderaie T2- plaj n hipersemnal T2 net trasat ce ocup ntreg lobul stng hepatic i imagine lacunar n porta dreapt; b) IRM cu contrast paramagnetic n plan axial: imagine lacunar ce ocup porta dreapt, ramurile portale stngi i trunchiul de port; c) IRM cu contrast paramagnetic n plan coronal: imagine lacunar ce ocup parial trunchiul de port.
258
10
9. METODE IMAGISTICE INTERVENIONALE DE DIAGNOSTIC I TERAPIE Indicaiile i contraindicaiile tehnicilor intervenionale mini-invazive trebuie bine cunoscute i respectate innd cont de particularitile fiecrui caz i de faptul c exist riscul apariiei de complicaii.193,194 Tehnicile de drenaj sau tratament vascular sunt adesea dificile i necesit o echip de radiologi calificat.195 Vom trata n acest capitol: Puncia citologic i puncia bioptic hepatic Drenajul percutanat al coleciilor i chistelor Drenajul biliar Tratamentul percutanat al tumorilor hepatice: alcoolizare, chemoembolizare, radiofrecven TIPS
9.1. PUNCIA HEPATIC DIAGNOSTIC Puncia hepatic (PH) este o metod intervenional ce permite obinerea unui fragment de esut (puncie bioptic) sau a unui aspirat tisular (puncie citologic) cu ajutorul cruia se poate pune diagnosticul histopatologic al unei afeciuni hepatice.196 Puncia biopsie i-a dovedit complet eficacitatea diagnostic, n condiiile unor complicaii minime i a unui cost incomparabil mai reduse dect laparatomia exploratorie.197 Indicaiile punciei hepatice sunt multiple. Majoritatea modificrilor tisulare hepatice detectabile imagistic pot beneficia de o biopsie percutanat, indiferent dac se refer la leziuni focalizate sau la afeciuni infiltrative. Cele mai multe biopsii vizeaz afeciuni tumorale maligne sau benigne, dar metoda este indicat i n investigarea patologiei infecioase sau inflamatorii.198 Pregtirea pacientului este minim i se poate practica i n condiii de ambulatoriu. Const ntr-un tratament analgetic i sedativ, la care se asociaz antibioterapie per os dac exist risc de suprainfectare sau pacieni cu tare imunologice. Gestul se practic sub anestezie local. Cea mai important condiie pentru practicarea unei puncii hepatice este vizibilitatea leziunii i existena unei ci de abord adecvate, care s evite structurile vasculare sau digestive. Ghidajul se face ecografic (cel mai frecvent) sau printr-o alt metod radiologic - tomografie computerizat, radioscopie, IRM.199,200 Indiferent de tipul de ghidaj se recomand ca traiectul acului pn la leziunea int s se fac ntotdeauna prin parenchim hepatic normal, nlturnd astfel riscul unei hemoragii.201 Decizia de a practica o PH trebuie s plece de la o evaluare exact a raportului beneficiu-risc fcut
pentru fiecare pacient n parte. Alegerea ntre practicarea unei biopsii sau a unei puncii citologice ine de caracteristicile vasculare lezionale, de raporturile vasculare, de bilanul sanguin al pacientului. Diagnosticul unei hepatopatii difuze necesit obinerea unui fragment bioptic. Pentru o leziune focalizat de obicei o puncie aspirativ citologic este suficient. Exist multiple tipuri de ace, diferite n funcie de sistemul de tiere. Alegerea tipului de ac i a dimensiunilor acestuia se face n funcie de tipul leziunii. Cu ct dimensiunile acului i ale fragmentului sunt mai mari cu att crete acurateea diagnosticului histologic dar crete i riscul complicaiilor, mai ales de tip hemoragic.202 Principalele contraindicaii ale PH sunt: tulburri ale bilanului de coagulare lipsa unei ci de abord adecvate pacient necooperant ascita voluminoas n cazul unor leziuni bogat vascularizate hepatocarcinom, hemangiom hepatic sau cnd este vorba de leziuni de mici dimensiuni situate n vecintatea unor structuri vasculare importante, se prefer puncia citologic, cu ac atraumatic tip Chiba. Dac o biopsie hepatic trebuie practicat la un pacient care prezint unui bilan de coagulare deteriorat sau o ascit voluminoas se poate practica biopsia hepatic pe cale vascular, transjugular. Complicaiile post PH sunt puine i apar n general n primele 12-24 ore. Principala complicaie este durerea care poate persista 2-3 zile. Alte complicaii (sngerare intratumoral, ruptura tumoral cu hemoperitoneu, suprainfectare) sunt rare i sunt secundare nerespectrii contraindicaiilor sau unei tehnici inadecvate.
9.2. DRENAJUL COLECIILOR HEPATICE I PERIHEPATICE Coleciile intra-hepatice (bilioame, abcese) sau perihepatice pot fi tratate imagistic intervenional.193,203 Drenajul reprezint un gest diagnostic i terapeutic. Drenajul percutanat poate face diagnosticul pozitiv al coninutului unei colecii bila, snge, puroi. n cazul unor colecii mici tratamenul percutanat poate fi complet curativ, reducnd sepsisul i scznd rapid simptomatologia pacientului. n cazul coleciilor multiple sau la pacienii tarai abordul percutanat poate temporiza evoluia bolii permind o intervenie chirurgical n condiii clinice ameliorate.204 Contraindicaiile sunt puine i sunt reprezentate de inconveniente de ordin tehnic (lipsa cii de abord, structuri vasculare de vecintate) sau de perturbri ale
259
10
bilanului de coagulare.205 Manevra se practic sub medicaie anxiolitic, neurolept-analgezie i anestezie local. Ghidajul se face sub dublu control, ecografic sau CT i radioscopic, cel mai frecvent prin tehnica Seldinger.206 Dup puncia coleciei, sub control radioscopic se introduce n cavitate un ghid pe care se inser o sonda multi-perforat. Se fac prelevri pentru analize bacteriologice, citologice i chimice.207 Injectarea de substan de contrast iodat prin dren permite verificarea poziiei i eficacitii drenajului. Sonda se las n sifonaj i permeabilitatea sa va fi meninut obligatoriu prin splaturi cu ser fiziologic la care se pot aduga ageni antiseptici (betadin), dac este vorba de un abces necomplicat cu o fistul biliar.208 Complicaiile sunt relativ puine, cele mai importante fiind hemoragia, ocul septic, puncionarea accidental a unui vas sau a unei structuri digestive.209 Evoluia coleciei se apreciaz ecografic. Durata meninerii unui drenaj variaz de la cteva zile la cteva luni, pn la dispariia total a coleciei i depinde de natura leziunii iniiale precum i de respectarea tratamentului post-drenaj.
9.3. DRENAJUL BILIAR Existena unui obstacol pe cile biliare determin modificri importante ale funciei hepatice. Indiferent de etiologia acestui obstacol (tumoral benign sau malign, fibroz, colangit, litiaz intra sau extrahepatic) gestul terapeutic de ales este drenajul.193 Acesta permite fie rezolvarea percutanat a obstacolului (protezare, dilatare), fie stabilizeaz funcia hepatic n vederea interveniei chirurgicale.210 Abordarea poate fi percutanat sau endoscopic (ERCP). Indicaiile sunt reprezentate de: 1. tratarea unei colangite i a sepsisului asociat, secundare obstruciei biliare;211 2. tratarea icterului obstructiv simptomatic de origine benigna sau malign; 3. tratarea icterului obstructiv asimptomatic n vederea chimioterapiei;212 4. tratamentul unor plgi i fistule biliare; 5. tratamentul unor afeciuni de duct biliar litiaza, stenoze biliare sau de anastomoze biliodigestive;213 6. tratamentul stenozei de anastomoz biliar n transplant hepatic;214 7. biopsia unor stenoze biliare; 8. decompresie biliar i protezare preoperatorie, cu ameliorare clinic i asistare a reconstruciei biliare in timpul operator.
Evaluarea imagistic prealabil este obligatorie, constnd ntr-o examinare ecografic i n colangio-IRM. Manevra se practic sub anestezie general sau neurolepanalgezie, n condiii de bloc operator. ntr-o prim etap se face o colangiografie diagnostic prin puncionarea sub ghidaj ecografic a unei ci biliare intrahepatice. Aceasta permite o caracterizare exact a numrului i dimensiunilor obstacolului precum i a extensiei acestuia cu evaluarea arborelui biliar afectat. Apoi sub control radioscopic se puncioneaz transhepatic o cale biliar cu un ac cateter pe care se introduce un fir ghid tehnica Seldinger. Pe ghid se inser o sond multiperforat definitiv.215 Drenajul este extern dac nu se poate depi stenoza, iar drenul se las n sifonaj, caz n care bila dreneaz n exterior. Dac stenoza poate fi depit drenajul este intern-extern sau internalizat, iar bila se scurge n duoden sau n ansa de anastomoz prin captul intern al drenul, captul extern al drenul fiind nchis i utilizat numai pentru splaturi sub prescripie medical (Fig.76,77). Internalizarea este uneori dificil intr-o prim etap, dar se poate face dup cteva zile de la drenajul extern. n cazul stenozelor care implic cele dou canale hepatice sau mai multe ci biliare segmentare este necesar un drenaj multiplu al tuturor teritoriilor interesate Drenajul biliar este eficace n 70-90% din cazuri. Drenajul percutanat este o metod invaziv, efectuarea sa n condiii de securitate necesitnd o echip de radiologi antrenat. Complicaiile pot fi de gravitate variabil i cunoaterea lor este obligatorie: hemoragie i hemobilie secundare unei lezri vasculare, ocul septic, pneumotoraxul, peritonita biliar, etc. Odat drenajul constituit se pot efectua manevre de dilatare cu un cateter balonet i de protezare. Utilizarea de proteze de plastic, care pot fi ulterior nlocuite, este recomandat la pacienii cu obstrucie malign sau benign. Plasarea de stenturi este contraindicat atta timp ct exist o terapie chirurgical viabil. Stenturile metalice sunt indicate n tratamentul paliativ al obstruciilor maligne depite chirurgical.216,217
9.4. TRATAMENTUL PERCUTANAT AL LEZIUNILOR CHISTICE HEPATICE Tratamentul intervenional poate reprezenta o alternativ simpl i eficace n tratamentul leziunilor chistice hepatice att n polichistoza hepatic ct i n chistele hidatice.218
260
10
Fig.78 Alcoolizare de chist hepatic. Opacifirea cu substan de contrast a cavitii chistice (a) i evacuarea leziunii dup alcoolizare (b). Se vizualizeaz intrachistic acul-cateter (cap sgeat). Fig.76 Colangiocarcinom cu stenoz de canal hepatic comun i dilataie de ci biliare intrahepatice. Drenaj biliar externinternalizat cateterul de drenaj este introdus prin cile biliare stngi i cobort prin calea biliar principal n duoden (capete de sgeat). Tratamentul se face n una sau mai multe edine repetate la 2-3 zile interval. 9.4.2. Chistele hidatice Leziunile chistice hidatice pot fi tratate prin aceeai metod injectndu-se intrachistic fie alcool 950, fie soluie salin hiperton.219,220 Aceste substane produc ratatinarea chistului, decolarea membranei proligere i deci moartea parazitului. Msuri de precauie stricte trebuie luate pentru a mpiedica diseminarea materialului hidatic activ.221 Opional un dren se las n leziune pentru a facilita mai multe edine i pentru a evacua materialul hidatic mort.222
9.5. TRATAMENTUL PERCUTANAT AL TUMORILOR MALIGNE HEPATICE Singura terapie demonstrat ca cert eficace, n cazul tumorilor maligne hepatice i cu impact asupra supravieuirii pacienilor este cea chirurgical. Coexistena unei hepatopatii, un ficat prea mic pentru o hepatectomie segmentar, numrul, dimensiunile sau tipul de leziuni, existena unei invazii vasculare, pot limita sau chiar contraindic intervenia chirurgical.193,194,223 Imagistica intervenional propune mai multe soluii care singure sau asociate pot duce la vindecare, la stabilizarea leziunilor n vederea unui act chirurgical (hepatectomie, transplant hepatic) sau constituie doar o variant paliativ.224 Metodele cele mai utilizate sunt reprezentate de alcoolizare, chemoembolizare lipiodolat, tratament prin radiofrecven, termoterapie sau crioterapie. n ultimii ani dou alte metode au nceput s se impun laserterapia i terapia genic. Menionm aici i embolizarea
Fig.77 Dubl anastomoz bilio-digestiv, dreapt i stng cu stenoz anastomotic. Drenaj biliar extern-internalizat drept i stng (capete de sgeat) (Colecia de imagini a Serv. Radiologie, Spital Edouard Heriott, Lyon, Frana, cu acordul Prof. PJ Valette). 9.4.1. Chistele hepatice Chistele hepatice voluminoase, compresive pot fi sclerozate prin injectare percutanat de alcool 950. Dac ele sunt complicate (sngerare, suprainfectare) beneficiaz de drenaj percutant.193 Manevra se face sub neuroleptanalgezie sau anestezie general dup caz. Sub ghidaj ecografic sau CT se injecteaz intrachistic alcool absolut, doza variind n funcie de dimensiunile leziunii (10-100 ml). Dup 1520 minute timp n care acesta acioneaz asupra pereilor, coninutul chistului este evacuat complet (Fig.78).
261
10
Fig.79 Hepatocarcinom (capete de sgeat) - examen CT nainte i la 48 de ore dup tratarea prin alcoolizare. Leziunea este complet necrozat, dar prezint un element vascular periferic care face necesar o a doua edin terapeutic. unui ram de ven port ca gest preoperator, n vederea unei hepatectomii ulterioare.226,226,227,228 9.5.1. Alcoolizarea tumorilor hepatice Injectarea percutanat de etanol (PEI) este considerat ca o alternativ a interveniei chirurgicale n cazul pacienilor cirotici cu grefare a unui carcinom hepatocelular, dac acesta este unic i de mici dimensiuni (se admit leziuni sub 3-5 cm diametru i mai puin de trei ca numr).193,229 Ghidajul este ecografic sau CT sub neurolepanalgezie sau anestezie general. Gestul terapeutic const n injectarea intratumoral de alcool 950. Tehnica utilizat i doza se adapteaz n funcie de tipul i numrul leziunilor tumorale, de starea ficatului i de evaluarea circulaiei portale. Numrul de edine variaz n funcie de rspunsul tumoral apreciat prin persistenta esutului tumoral activ evaluat ecografic i CT (Fig.79). 9.5.2. Chimioterapia intra-arterial lipiodolat Este o metod de tratament pe cale arterial a uneia sau mai multor tumori hepatice primitive prin injectarea unui produs antimitotic (Adriablastine sau Cysplatine) asociat cu Lipiodol ultrafluid. O embolizare temporar (material resorbabil) sau definitiv (spirale, particule emboligene) poate completa tratamentul. Agentul chimioterapic acioneaz direct la nivelul leziunii, iar Lipiodolul i embolizarea prelungesc i poteneaz efectul acestuia.230 Contraindicaiile sunt legate de alterarea major a funciei hepatice, alterarea bilanului de coagulare, leucopenie. La acestea se adug alergia la substana de contrast. Existenta unei tromboze de ven port sau a unei hipertensiuni portale grave, contraindic emboliza-
Fig.80 Arteriografie hepatic selectiv. Evidenierea a dou leziuni nodulare hipervascularizate arterial carcinom hepatocelular. S-a practicat CEL.
Fig.81 Examen CT la o lun post chemoembolizare lipiodolat. Leziunea tumoral prezint o fixare important de Lipiodol n periferia tumorii (asterisc), dar persist priz de contrast central (sgei) este necesar o nou edin de CEL. rea arterial.231 Sub anestezie local se puncioneaz prin tehnica Seldinger artera femural (cel mai frecvent dreapta). Dup efectuarea unui bilan arterial i venos local complet, cu evaluarea arterelor hepatic i mezenteric, a returului venos portal i a parenchimului hepatic se cateterizeaz artera hepatic cu plasare ct mai selectiv a cateterului n vecintatea tumorii (Fig.80). La acest nivel se injecteaz Adriablastine n emulsie cu Lipiodol. Dac exist mai multe leziuni doza se fracioneaz n funcie de teritoriul vascular ce urmeaz a fi abordat. n final artera sau ramurile arteriale se embolizeaz.232 Ritmul curelor este n funcie de rspunsul tumoral apreciat CT (fixarea tumoral de Lipiodol i lipsa esutului tumoral vascularizat) (Fig.81). n general se face o
262
10
ficatului restant, cu evitarea unei insuficiene hepatice post-operatorii. Abordul este percutanat, transhepatic cu cateterizarea selectiv a ramului port sau a segmentarelor ce vascularizeaz ficatul tumoral. Embolizarea se face cu ageni de embolizare definitiv.193,194
9.7. TIPS TIPS Transjugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt, este o metod terapeutic intervenional care, prin crearea unei comunicri permanente ntre sistemul port i cel cav, determin echilibrarea presiunilor dintre cele dou sisteme venoase (Fig.83).236 Indicaia sa este hipertensiunea portal grav, indiferent de patogenia acesteia. Decizia terapeutic se pune n condiiile existenei de complicaii ale HTP de tip hemoragii digestive recurente, ascit refractar sau sindrom hepatorenal. TIPS se practic i la pacienii cirotici cu HTP n ateptarea transplantului hepatic.237,238 Impactul fiziopatologic al TIPS este practic imediat, cu efecte asupra circulaiei splanhnice i hepatice (scderea presiunii portale, pierderea vascularizaiei portale hepatice care rmne n sarcina arterei hepatice), precum i a circulaiei sistemice i a funciei cerebrale (risc de encefalopatie).239 Fa de unturile chirurgicale TIPS este mai puin invaziv, cu scderea riscului perioperator i deci cu creterea numrul de pacieni eligibili. n plus exist posibilitatea de calibrare a untului n funcie de contextul clinic.240
Fig.82 Examen CT de control la 48 de ore dup tratarea prin radiofrecven a unui hepatocarcinom. Leziunea este complet necrozat, fr elemente vasculare tumorale vizibile (capete de sgeat). cur la 1-2 luni interval pn la stabilizarea leziunii i apoi la interval de 4-6 luni pn la distrugerea total a esutului tumoral, innd ns cont de evoluia funciei hepatice.233 9.5.3. Termoterapia i tratamentul prin radiofrecven Indicaiile i limitele sale sunt asemntoare alcoolizrii. Aplicarea cu ajutorul unor ace speciale a unor fluxuri de radiofrecven n interiorul unei leziuni determin necroza termic a esutului tumoral (Fig.82). 9.5.4. Crioterapia Crioterapia este o alternativ de terapie a tumorilor hepatice primitive sau maligne. Sub ghidaj ecografic se introduce n leziune un ac special prin care circul nitrogen lichid i care produce o sfer de ghea care nglobeaz tumora i esutul peri-tumoral pe o grosime de aproximativ 1 cm. Tumora va fi astfel distrus prin ngheare. Terapia prin radiofrecven, laser-terapia, crioterapia sau alcoolizarea pot fi utilizate i intra-operator pentru a trata leziuni hepatice izolate, asociate unei hepatectomii lobare sau atipice limitate. Dac abordul percutanat este dificil se pot practica sub control coelioscopic i ultrasonografie intraoperatorie.234,235
9.6. EMBOLIZAREA VENEI PORTE Se recomand ca etap pre-operatorie, n cazul pacienilor cu leziuni limitate la un lob hepatic, n vederea unei hepatectomii drepte sau stngi extinse. Scopul este dublu: obinerea atrofiei ficatului tumoral, concomitent cu o hipertrofie compensatorie a ficatului normal i deci a
Fig.83 Schema TIPS.
263
10
Contraindicaii absolute 1. HTP nedovedit altfel dect clinic sau anatomic - necesit msurtori directe n VH i la nivel de capilar sinusoid hepatic 2. Constante biologice patologice TIPS pentru sngerare varice Bilirubina total mai mare de 60 micromol/l (3.5 mg/dl), mai ales la pacienii Child C TIPS pentru corectare ascit refractar Bilirubina total mai mare de 50 micromol/l (3 mg/dl), Creatinina seric mai mare de 180 micromol/l (2.1 mg/dl), 3. Encefalopatie portal prost controlat, mai ales la pacieni peste 60 de ani, diabetici i hemodializai 4. Obstrucie cronic portal cu colaterale periportale cavernom port 5. Invazia tumoral a sistemului venos hepatic 6. Instabilitate hemodinamic scor APACHE II mai mare de 20 mai ales la pacienii Child C 7. Sepsis 8. Incompatibiliti procedurale 9. Tumori maligne hepatice primare cu metastaze hepatice Contraindicaiile relative sunt 1. Anomalii anatomice ale VCI, VH i VP; 2. Tromboza recent de VP; 3. Tumori hepatice hipervasculare; 4. Boala hepatic polichistic Actul intervenional este dificil i presupune echipe de radiologi intervenionali bine antrenate. Cele mai frecvente cauze de insucces tehnic sunt tromboza de VP, existena unor VH obstruate sau distorsionate, un ficat atrofic sau fibros, sau ascita masiv.241,242,243 Bilanul pre-terapeutic este complex i multidisciplinar, innd cont c este o intervenie aproape chirurgical asupra unor pacieni fragili. Se evalueaz funcia hepatic apreciindu-se efectele ulterioare ale untului porto-sistemic, funcia renal, cordul.236,194 Pacientul este echilibrat clinic i hemodinamic (corectarea tulburrilor de coagulare, drenarea ascitei, antibioterapie, desensibilizare n caz de teren alergic). Pacientul este evaluat din punct de vedere radiologic pentru stabilirea anatomiei vasculare, cuantificarea afeciunii i a volumului hepatic, aprecierea gradului de HTP i identificarea colateralelor venoase i determinarea unei afeciuni asociate, intra sau extrahepatice. Metodele imagistice de investigare sunt ultrasonografia, cu evaluarea Doppler obligatorie i CT. La acestea se pot aduga angiografia i IRM, endoscopia
digestiv superioar.239 Ultrasonografia este esenial: 1. confirm HTP msurtori ale venei porte i ramurilor (dimensiuni, sens circulator, vitez, debit) i exclude o tromboz portal cruoric sau tumoral; 2. identific variantele de arter hepatic, VCI i VH; 3. identific colateralele porto-sistemice varicele gastrice, spleno-renale, vena paraombilical; 4. determin gradului de ascit; 5. evalueaz ficatul - cuantificarea dimensiunilor, analiza structurii (inclusiv PBH) i detectarea tumorilor hepatice, n special CHC; 6. evaluarea CBIH i CBEH, a splinei i rinichilor (morfologie i vascularizaie) CT vine s completeze ecografia, mai ales n determinarea patogeniei HTP i consecinelor acesteia. Achiziia este dublu-spiral cu administrarea de substan de contrast n bolus rapid. Gestul intervenional se practic n condiii de bloc operator, cu pacientul sub anestezie general. Ghidajul este dublu, ecografic i radioscopic. Prima etap este cateterizarea venei jugulare interne prin tehnica Seldinger.236 Sub control radioscopic se introducere un ghid prin vena cav superioar i atriul drept i se cateterizeaz selectiv vena hepatic dreapt sau medie. La acest nivel se msoar presiunea liber n VH i cea blocat (capilar) determinndu-se gradul de HTP. Sub control ecografic i fluoroscopic se creeaz o comunicare transhepatic ntre VH i ramul drept al venei porte utiliznd o sabie de foraj. Traiectul obinut se dilat cu o sond balonet i apoi pe traiectul creat se plaseaz o
Fig.84 TIPS. Exist un traiect circulant ntre vena hepatic dreapt i ramul drept de ven port (cap de sgeat).
264
10
protez ntre ramul portal i vena hepatic.244 Verificarea radioscopic arat stabilirea fluxului porto-cav prin protez, iar presiunile ntre cele dou sisteme tind s se echilibreze (Fig.84). Un control Doppler la 24 ore arat permeabilitatea untului i permite o prim evaluare hemodinamic utilizat ca reper n monitorizarea ulterioar a pacienilor. Complicaiile procedurale sunt multiple i de gravitate variabil (aritmii cardiace, perforarea capsulei hepatice), chiar i fatale (hemoragie intraperitoneal prin rupere intraperitoneal a VP sau lacerare arterei hepatice, infarct miocardic intraprocedural, insuficien cardiac dreapt). Cea mai frecvent complicaie ulterioar este stenozarea protezei cu necesitatea dilatrii sau reprotezrii.245,246
17. Lim JH, Kim CK, Lee WJ, et al. Detection of hepatocellular carcinomas and dysplastic nodules in cirrhotic livers: accuracy of helical CT in transplant patients - AJR 175:693-8, 2000. 18. Heyneman LE, Nelson RC The Liver: Anatomy and Examination Techniques - Radiology on CD - Lippincott-Raven, 1998 19. Hogemann D, Stamm G, Shin H, et al. Individual planning of liver surgery interventions with a virtual model of the liver and its associated structures - Radiologe 40:267-73, 2000. 20. Shakil AO, Jones BC, Lee RG, et al. Prognostic value of abdominal CT scanning and hepatic histopathology in patients with acute liver failure - Dig Dis Sci 45:334-9, 2000. 21. Fujita T, Honjo K., Ito K., et al. Homogeneous enhancement of hepatic parenchyma: MR imaging during arterial portography versus CT during arterial portography Abdominal Imaging, Vol 23,1, p. 51, 1998. 22. Siegelman ES, Outwater EK MR Imaging techniques of the liver - Radiol Clin North Am, 36:263-287, 1998. 23. Van Hoe L MR Imaging of the Abdomen: What we need to know - Syllabus, Bracco, Education in Diagn Imag,, 56, 2001. 24. Bartolozzi C, Cioni D, Donati F, et al. Focal liver lesions: MR imaging-pathologic correlation - Eur. Radiol., 11: 1374-1388, 2001. 25. Keller FS, Rosch J Visceral and renal angiography Sem. Interv. Radiol., 17, 29-68, 2000. 26. Krinsky GA, Nguyen MT, Lee VS, et al. Dysplastic nodules and hepatocellular carcinoma: sensitivity of digital subtraction hepatic arteriography with whole liver explant correlation - J Comput Assist Tomogr 24:628-34, 2000. 27. Baert AL, H. Rigauts, G. Marchal Diagnostic of liver tumours with ultrasound, computed tomography and magnetic resonance imaging - Gastrointestinal and Urogenital Radiology Nycomed, 196-222, 1994. 28. Specht NT, Russo RD Diagnostic Imaging - Practical Giude Mosby, 159-177, 1998 29. Bartolozzi C, R. Lencioni - Advance in Abdominal Ultrasonography Syllabus, Educ Diagn Imag, 50-54, 2001. 30. Ralls Philips Focal Inflamatory Disease of the Liver Radiol Clinics North Am, 36: 377-391, 1998. 31. McDowell RK, Dawson SL Evaluation of Abdomen in Sepsis of Unknown Origin Radiol Clinics North Am, 34:177-191, 1996. 32. Eisenberg RL Clinical Imaging, an atlas of differential diagnosis Lippincott-Raven, Third Edition, 277-534, 1996. 33. Harle TS - Pathology Seminars RadioGraphics, 18, 6, supll.1, 1998. 34. Lin ZY, Wang GH, Wang LW Changes in intrahepatic portal hemodynamic in early stage hepatic abscesses - J Ultrasound Med, 15:595-598, 1996. 35. Schmutz GR, Regent D, Chapuis F, et al. Imagerie de labdomen aigu Masson, 1996. 36. Gazelle GS, Mueller PR Abdominal abscess: Imaging and intervention - Radiol Clinics North Am, 32: 913-932, 1994. 37. Lee TY, Wan YL, Tsai CC Gas containing liver abscess: Radiological findings and clinical significance Abdom Imaging, 19:4752, 1994. 38. Miller FJ, Ahola DT, Bretyman PA, et al. Percutaneous management of hepatic abscess: a perspective by interventional radiologists J Vasc Interv Radiol, 8:241-247, 1997. 39. Burgener FA, Kormano M Differential Diagnosis in Computed Tomography - Thieme Medical Publisher, Inc, New York, 1996. 40. GorgC, Weide R, Schwerk WB, et al. Ultrasoud
BIBLIOGRAFIE
1. Taylor HM, Ros PR Hepatic Imaging; An Overview Radiol Clinics North Am, 36-2: 237-247, 1998. 2. Vauthey JN - Liver Imaging: A surgeons perspective Radiol Clin North Am, 36-2:445-459, 1998. 3. Ros PR, Y. Meniu, V. Vilgrain, et al. Liver neoplasms and tumor-like conditions European Radiology, vol.11, 2, p. 145, 2001. 4. Regent D., Schmutz G., Genin G Imagerie du foie, des voies biliares et du pancreas Masson, 3-99, 1994. 5. Allison DJ, Standertskjold CG The liver, biliary tract, pancreas and spleen - A global TextBook of Radiology Nycomed, 1027-1042, 1995. 6. McGahan JP, Goldberg BB Diagnostic Ultrasound Lippincott-Raven , 1998. 7. Abbitt PL Ultrasonography: Update on Liver Technique - Radiol Clin North Am, 36:299-309, 1998. 8. Grenier N, Basseau F, Rey MC, et al. Interpretation of Doppler signals Eur. Radiol., 11: 1295-1307, 2001. 9. Gaiani S, Carla Serra, Laura Volpe, et al. Doppler tissue characterisation: liver lesions Syllabus, Bracco, Education in Diagn Imag, 33-39, 1999. 10. Choi BI, Kim TK, Han JK, et al. Power versus conventional color Doppler sonography: Comparison in the depistion of vasculature in liver tumors Radiology, 200:55-58, 1996. 11. Jakobsen JA - Ultrasound contrast agents: clinical applications - Eur. Radiol., 11: 1329-1337, 2001. 12. Ernst H, Hahn EG, Balzer T, et al. Color Doppler ultrasound of liver lesions: signal enhancement after intravenous injection of the ultrasound contrast agent Levovist J Clin Ultrasound, 24:31-35, 1996. 13. Kemmerer SR, Mortele KJ, Ros PR CT scan of the liver Radiol Clin North Am, 36:247-263, 1998. 14. Sandstede JJW, Tschammler A, Beer M, et al. Optimisation of automatic bolus tracking for timing of the arterial phase of helical liver CT - Eur. Radiol., 11: 1396-1400, 2001. 15. Heiken JP, Bae KTB Liver: CT Contrast Enhancement Techniques - RadioGraphics, vol.17, 6, supll.2, 1997. 16. Baron RL, Oliver HJ, Dodd GD, et al. Hepatocellular carcinoma: Evaluation with biphasic, contrast-enhanced helical CT Radiology, 199:503-511, 1996.
265
10
evaluation of hepatic and splenic microabscesses in the immunocompromised patient: Sonographic patterns, differential diagnosis and follow-up J Clin Ultrasound, 22:525-529, 1994. 41. Anttila VJ, Lamminen AE, Bondestam S Magnetic resonance imaging is superior to CT and ultrasonography in imaging infectious liver foci in acute leukaemia Eur J Haematol 56:82-87, 1996. 42. Lamminem AE, Anttila VJ, Bondestam A, et al. Infectious liver foci in leukemia: Comparison of short-inversion-time inversion-recovery, T1 weighted spin-echo, and dynamic Gadoliniumenhanced MR imaging Radiology, 191:539-543, 1994. 43. Gharbi HA, Hassine W, Brauner MW Ultrasound examination of the hydatic liver Radiology, 139:459-463, 1981. 44. Esfahani F, Rooholamini SA, Vessal K Ultrasonography of hepatic hydatic cysts: New diagnostic signs J Ultrasound Med, 7:443-450, 1988. 45. Suzwan Z Sonographic findings in hydatid disease of the liver: Comparison with other methodes Ann Trop Med Pasasitol, 89:261-269, 1995. 46. Kalovidouris A, Gouliamos A, Vlachos L MRI of abdominal hydatid disease Abdom Imaging, 19:489-494, 1994. 47. Paley MR, Ros PR Hepatic Calcification Radiol Clinics North Am, 36: 391-399, 1998. 48. Beggs I The radiology of hydatid disease AJR, 145:639-648, 1985. 49. Akhan O, Ozmen MN, Dincer A, et al. Liver hydatid disease: Long term results of percutaneous treatment Radiology, 198:259-264, 1996. 50. Krebs TL, Daly B, Wong You, et al. Abdominal and pelvis therapeutic procedures using CT fluoroscopic guidance Semin Interv Radiol, 16:191-199, 1999. 51. VonSinner WN, Linjawi T, Ali AM Fine needle aspiration biopsy of hydatid cysts Acta Radiol, 36:168-172, 1995. 52. Saremi F, McNamara TO Hydatic cystis of the liver: Long term results of percutaneous treatment using a cutting instrument AJR, 165:1163-1167, 1995. 53. Eisenberg RL Clinical Imaging, an atlas of differential diagnosis Lippincott-Raven, Third Edition, 277-534, 1996. 54. RSNA Radiologic - Pathology Seminars RadioGraphics, 18(supll.1), 1998. 55. Abbitt PL Ultrasonography: Update on Liver Technique - Radiol Clin North Am, 36:299-309, 1998. 56. Foley WD, Hoffmann RG, Quiroz FA, et al. Hepatic helical CT: contrast material injection protocol Radiology, 192:367-371, 1994. 57. Boros M, Morariu C, A. Ioan-Mihalcea, Lupescu I, Lesaru M, Ciobanu S, Zaharia C, Georgescu SA - Aspecte CT n hipertensiunea portal - Imagistica Medical, 5:33-40, 1999. 58. Fishman EK, Kuszyk BS - CT Angiography: Principles and Techniques RSNA Categorical Course n Vascular Imaging 1998 RadioGraphics, 18(supll.2), 1998. 59. Debatin JF, Wildermuth S - Abdominal MR Angiography RadioGraphics, 18(supll.2), 1998. 60. Bartolozzi C, Lencioni R - Advance in Abdominal Ultrasonography n 2nd refresher course series 1998-2000 Springer, 50-65, 2001. 61. Heiken JP, Bae KTB Liver: CT Contrast Enhancement Techniques in RSNA Categorial Course in Gastrointestinal Radiology RadioGraphics, CD-Rom, 17(supll.2), 1997. 62. Elliot K. Fishman, Brian S. Kuszyk - CT Angiography: Principles and Techniques RSNA Categorical Course n Vascular
Imaging 1998 Kemmerer SR, Mortele KJ, Ros PR CT scan of the liver Radiol Clin North Am, 36:247-263, 1998. 63. Heiken JP, Brink JA, McClennan BL, et al. Dynamic contrast enhanced CT of the liver: comparison of contrast medium injection rates and uniphasic and biphasic injection protocols Radiology, 187:327-331, 1993. 64. Potchen EJ - Utilization and Utility of MR Angiography RadioGraphics, 18(supll.2), 1998. 65. Grenier N, Basseau F, Rey MC, et al. Interpretation of Doppler signals Eur. Radiol., 11: 1295-1307, 2001. 66. Sandstede JJW, Tschammler A, Beer M, et al. Optimisation of automatic bolus tracking for timing of the arterial phase of helical liver CT - Eur. Radiol., 11:1396-1400, 2001. 67. Fujita T, Honjo K., Ito K., et al. Homogeneous enhancement of hepatic parenchyma: MR imaging during arterial portography versus CT during arterial portography Abdominal Imaging, 23:51, 1998. 68. Keller FS, Rosch J Visceral and renal angiography Sem. Interv. Radiol., 17:1, 29-68, 2000. 69. Schwartz RA, Teitelbaum GP, Katz MD, et al. Effectiveness of transcatheter embolization in the control of hepatic vascular injuries J Vasc Interv Radiol, 4: 359-365, 1993. 70. Saito H, Ishibashi T, Zuguchi M, et al. Embryology, Anatomic Variation, and Pathology of the Portal Venous System RadioGraphics, 18(supll.2), 1998. 71. Taylor HM, Ros PR Hepatic Imaging; An Overview Radiol Clinics North Am, 36: 237-247, 1998. 72. Van Hoe L MR Imaging of the Abdomen: What we need to know - Syllabus, Bracco, Education in Diagn Imag, 56, 2001. 73. Jakobsen JA - Ultrasound contrast agents: clinical applications - Eur. Radiol., 11:1329-1337, 2001. 74. Bartolozzi C, Cioni D, Donati F, et al. Focal liver lesions: MR imaging-pathologic correlation - Eur. Radiol., 11:1374-1388, 2001. 75. Siegelman ES, Outwater EK MR Imaging techniques of the liver - Radiol Clin North Am, 36:263-287, 1998. 76. Schmutz GR, Regent D, Chapuis F, et al. Imagerie de labdomen aigu Masson, 1996, 145-178. 77. N. Grenier, C. Douws Traumatismes et transplantation Radiologie digestive, Edicerf, 272-280, 1994. 78. Foley WD, Hoffmann RG, Quiroz FA, et al. Hepatic helical CT: contrast material injection protocol Radiology, 192:367-371, 1994. 79. Taylor HM, Ros PR Hepatic Imaging; An Overview Radiol Clinics North Am, 36: 237-247, 1998. 80. Abbitt PL Ultrasonography: Update on Liver Technique - Radiol Clin North Am, 36:299-309, 1998. 81. Heiken JP, Bae KTB Liver: CT Contrast Enhancement Techniques in RSNA Categorial Course in Gastrointestinal Radiology RadioGraphics, 17(supll.2), 1997. 82. Burgener FA, Kormano M Differential Diagnosis in Computed Tomography - Thieme Medical Publisher, Inc, New York, 1996. 83. Kemmerer SR, Mortele KJ, Ros PR CT scan of the liver Radiol Clin North Am, 36:247-263, 1998. 84. Shanmuganathan K, Mirvis S CT scan evaluation of blunt hepatic trauma - Radiol Clinics North Am, 36: 399-413, 1998. 85. Potchen EJ - Utilization and Utility of MR Angiography RadioGraphics, 18(supll.2), 1998. 86. Keller FS, Rosch J Visceral and renal angiography Sem. Interv. Radiol., 17:1, 29-68, 2000. 87. Van Hoe L MR Imaging of the Abdomen: What we need
266
10
to know - Syllabus, Bracco, Education in Diagn Imag, 2001, 56. 88. Foley WD, Hoffmann RG, Quiroz FA, et al Hepatic helical CT: contrast material injection protocol Radiology, 192:367371, 1994. 89. Heiken JP, Brink JA, McClennan BL, et al. Dynamic contrast enhanced CT of the liver: comparison of contrast medium injection rates and uniphasic and biphasic injection protocols Radiology, 187:327-331, 1993. 90. Patten RM, Spear RP, Vincent LM, et al. Traumatic laceration of the liver limited to the bear area: CT findings in 25 patients AJR Am J Roentgenol: 160:1019-1022, 1993. 91. Shanmuganathan K, Mirvis SE, Sover ER Value of contrast enhanced CT in detecting active hemorrhage in patients with blunt abdomina or pelvic trauma - AJR Am J Roentgenol: 161:65-69, 1993. 92. Macrander SJ, Lawson TL, Foley WD, et al. Periportal tracking in hepatic trauma: CT features J Comput Assist Tomogr, 13: 952-957, 1989. 93. Roberts JL, Dalen K, Bosanko CM, et al. CT in abdominal and pelvic trauma Radiographics 13:735-752, 1993. 94. Schwartz RA, Teitelbaum GP, Katz MD, et al. Effectiveness of transcatheter embolization in the control of hepatic vascular injuries J Vasc Interv Radiol, 4:359-365, 1993. 95. Denton JR, Moore EE, Cildwell CM Multimodality treatment for grade V hepatic injuries: Perihepatic packing, arterial embolization, and venous stenting J Trauma, 42:964-969, 1997. 96. Prasad UP, Killeen KL, Tisnado J, et al. - Angiographic Management of Traumatic Injuries to Small Central and Peripheral Arteries - RadioGraphics, 18(supll.2), 1998. 97. Eisenberg RL Clinical Imaging, an atlas of differential diagnosis Lippincott-Raven, Third Edition, 1996, 277-534. 98. Ros PR, Meniu Y, Vilgrain V, et al. Liver neoplasms and tumor-like conditions. Eur.Radiol 11(suppl 2):145-165, 2001. 99. Regent D, Schmutz G, Genin G. Imagerie du foie des voies biliaires et du pancreas, Masson, Paris, 1994, 35-95. 100. Legmann P, Meniu Y. Scanner helicoidal: principes et applications cliniques, Estem, 1997, 71-89. 101. Reimer P, Parizel PM, Stichnoth FA- A practical approach clinical MR imaging Springer-Verlag, Berlin, 1999, 247-272. 102. Bonnin A, Legmann P, Convard JP, Broussouloux. Echographie. Masson, Paris, 1993, 25-51. 103. Bartolozzi C, Lencioni R, Paolicchi A et al. Differentiation of hepatocellular adenoma and focal nodular hyperplasia of the liver: comparison of power Doppler imaging and conventional color Doppler sonography. Eur Radiol 7:1410-1415, 1997. 104. Hamm B, Kirchin M, Pirovano G, et al. Clinical utility and safety of MultiHance in magnetic Resonance Imaging of liver cancer: results of multicenter studies in Europe and USA. JCAT 25(suppl 1):53-60, 1999. 105. Solbiati L, Cova L, Ierace T, et al. Liver cancer imaging: the need for accurate detection of intrahepatic disease spread. JCAT 25(suppl 1):29-37, 1999. 106. Low RN. Current uses of Gadolinium chelates for clinical magnetic resonance imaging examination of the liver. Applied radiology supplement 137-151, 2000. 107. Cho JS, Kwag JG, Oh YR, et al. Detection and characterization of hepatocellular carcinoma: value of dynamic CT during the arterial dominant phase with uniphasic contrast medium injection. JCAT 20:128-134, 1996. 108. Baron RL, Oliver JH, Dodd GD et al. Hepatocellular carcinoma: evaluation with biphasic contrast enhanced, helical CT.
Radiology 199:505-511, 1996. 109. Grazioli L, Kirchin M, Pirovano G, et al. Multihance in the dynamic phase of contrast enhancement a pictorial assessment. JCAT 23(suppl 1):61-64, 1999. 110. Chagnon S, Dahan H, Zoppardo P, et al. Imagerie et indications therapeutiques du carcinome hepatocellulaire. Feuillets de Radiologie 31:185-196, 1991. 111. Blakeborough A, Ward J, Wilson D, et al. Hepatic lesion detection a MR imaging: a comparative study with four sequences. Radiology 203:759-65, 1997. 112. Devred Ph, Panuel M, Raybaud Ch. Radiopediatrie, Masson, Paris, 1997, 189-191. 113. Sharma R, Saini S. Role and limitations of magnetic resonance imaging in the diagnostic work-up of patients with liver cancer. JCAT 23(suppl 1):39-44, 1999. 114. Okumura A, Watanabe Z, Dohke M, et al. Contrastenhanced three-dimensional portography. Radiographics 19:973-987, 1999. 115. Bartolozzi C, Lencioni R, Ciono D. Abdominal MR: liver and pancreas. Syllabus, Springer, 2000, 121-137. 116. Pavone P, Laghi A, Catalano C, et al. MRI of the biliary and pancreatic ducts. Syllabus, Springer, 2000, 138-147. 117. Van Beers BE, Gallez B, Pringot J. Contrast enhanced MR imaging of the liver. Radiology 203: 297-306, 1997. 118. Pavone P, Laghi A, Panebianco V et al. MR-cholangiography: techniques and clinical applications. Eur Radiol 8:901-910, 1998. 119. Peterson MS, Baron RL, Murakami T. Hepatic malignancies: usefulness of acquisition of multiple arterial and portal venous phase images at dynamic gadolinium-enhanced MR imaging. Radiology 201:337-345, 1996. 120. Vogl TJ, Stupavsky A, Pegios W, et al. Hepatocellular carcinoma: evaluation with dynamic and static gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging and histopathologic correlation. Radiology 205:721-728, 1997. 121. Wegener OHW. Whole body computed tomography, second edition, Blackwell Scientific Publication 11:224-87, 1993. 122. Vasile N. Tomodensitometrie corps entier, a 2-a editie, Vigot 9:183-219, 1990. 123. Vasile N. Tomodensitometrie corps entier, a 2-a editie, Vigot 10:231-43, 1990. 124. Leclerc JC, Cannard L, Lefevre F, Debelle L et al. La pathologie des voies biliaires intrahepatiques en cholangiopancreatographie-IRM. Feuillets de Radiologie 40:338-348, 2000. 125. Pirovano G, Vanzulli A, Bonmati LM, et al. Evaluation of the accuracy of Gadobenate Dimeglumine-Enhanced MR Imaging in the detection and Characterization of focal liver lesions. AJR 175:11111120, 2000. 126. Bertolotto M, Dalla Palma L, Quaia E, Locatelli. Characterization of unifocal liver lesions with pulse inversion harmonic imaging after Levovist injection: preliminary results. Eur Rdiol 10:1369-1376, 2000. 127. Kamel IR, Blumke DA. Imaging evaluation of hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 13:180-184, 2002. 128. Ichikawa T, Kitamura T, Nakajima H, et al. Hypervascular hepatocellular carcinoma: can double arterial phase imaging with mulltidetector CT improve tumor depiction in the cirrothic liver ?. AJR 179:751-758, 2002. 129. Murakami T, Kim T, Takamura M, et al. Hypervascular hepatocellular carcinoma: detection with double arterial phase multidetector row helical CT. Radiology 218:763-767, 2001.
267
10
130. Baron RL, Peterson MS. Screening the cirrhotic liver for hepatocellular carcinoma with CT and MR Imaging : opportunities and pitfalls. Radiographics 21:117-132, 2001. 131. Ward J, Chen F, Guthrie JA, et al. Hepatic lesion detection after superparamagnetic iron oxide enhancement: comparison of five T2 weighted sequences at 1.0T by using alternative free response receiver operating characteristic analysis. Radiology 214:159-166, 2000. 132. Reimer P, Jahnke N, Fiebich M, et al. Hepatic lesion detection and characterization: value of nonenhanced MR imaging, superparamagnetic iron oxide enhanced MR imaging and spiral CTROC analisis. Radiology 217:152-158, 2000. 133. Ward J, Guthrie JA, Scott DJ, et al. Hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: double-contrast MR imaging for diagnosis. Radiology 216:154-162, 2000. 134. Arbab AS, Ichikawa T, Sou H, et al. Ferumoxidesenhanced double-echo T2-weighted MR imaging in differentiating metastases from nonsolid benign lesions of the liver. Radiology 225:151-158, 2002. 135. Raman SS, Lu DSK, Chen SC, et al. Economou J. Hepatic MR imaging using ferumoxides. Prospective evaluation with surgical and intraoperative sonographic confirmation in 25 cases. AJR 177:807-812, 2001. 136. Matsui O, Itai Y. Diagnosis of primary liver cancer by computed tomografy. In: Tobe T, Kameda H et al. Primary liver cancer in Japan. Tokyo, Springer-Verlag, 1992, 132. 137. Choi BI, Park JH, Kim BH, et al. Small hepatocellular carcinoma: detection with sonography, computed tomography, angiography and lipiodol CT. Br J Radiol 62:897-903, 1989. 138. Sheu JC, Sung JL, Chen DS, et al. Ultrasonography of small hepatic tumors using high-resolution linear-array real-time instruments. Radiology 150:797-802, 1984. 139. Baron RL, Oliver JH, Dodd GD, et al. Hepatocellular carcinoma: evaluation with biphasic, contrast-enhanced,helical CT. Radiology 199:505-511, 1996. 140. Winter TC, Takayasu K, Muramatsu Y, et al. Early advanced hepatocellular carcinoma: evaluation of CT and MR appearace with pathologic correlation. Radiology 192:379-387, 1994. 141. Heiken JP , Weyman PJ , Lee JKT , et al. Detection of focal hepatic masses : prospective evaluation with CT , delayed CT , CT during arterial portography and MRI. Radiology 171:47-52, 1989. 142. Nelson RC. Staging liver tumors for therapeutic intervention: determination of resectability by CT angiography . Boston : Andover Med Publ, 1990, 237-240 . 143. Machi J, Isomoto H, Yamashita Y, et al. Intraoperative ultrasonography in screening for liver metastasis from colo-rectal cancer: comparative study accuracy with traditional procedures. Surgery 101:678-684, 1987. 144. Gozzetti G, Mazziotti A. Expectations and possibilities of liver resection in the management of secondary liver tumors . In : Lygidakis NJ, Tytgat GNF ( eds ) Hepatobiliary and pancreatic malignancies. Diagnosis, medical and surgical management . Stuttgart : Thieme, 1998, 183-190. 145.Clarke MP, Kane RA, Steele GD, et al. Prospective comparison of preoperative imaging and intraoperative ultarasonography in the detection of liver tumors.Surgery 106:849-855, 1989. 146. Soyer P, Levesque M, Elias D, et al. Detection of liver metastases from colorectal cancer : comparison of intraoperative US and CT during arterial portography. Radiology 183:541-544, 1992. 147. Hahn Vu Nghiem Imaging of hepatic transplantation
Radiol Clin North Am 36:429-445, 1998. 148. Marcos A, Fisher RA, Ham JM, et al - Selection and outcome of living donors for adult to adult right lobe transplantation Transplantation 69:2410-2415, 2000. 149. Vauthey JN - Liver Imaging: A surgeons perspective Radiol Clin North Am 36:445-459, 1998. 150. Bartolozzi C, R. Lencioni - Advance in Abdominal Ultrasonography n 2nd refresher course series 1998-2000 Springer, 2001, 50-65. 151. Hylton B. Gebel The role of Ultrasound n Liver Transplantation - EFSUMB, Post-graduate course n vascular Doppler, 1999, 57-152. 152. Sidhu PS, Marshall MM, Ryan SM, Ellis SM - Clinical use of Levovist, an ultrasound contrast agent, n the imaging of liver transplantation: assessment of the pre- and post-transplant patient Eur Radiol 10:1114-1126, 2000. 153. Sandstede JJW, Tschammler A, Beer M, et al Optimisation of automatic bolus tracking for timing of the arterial phase of helical liver CT - Eur. Radiol. 11:1396-1400, 2001. 154. Kamel IR, Raptopoulos V, Pomfret EA, et al. - Living adult right lobe liver transplantation: imaging before surgery with multidetector multiphase CT - AJR Am J Roentgenol 175:1141-1143, 2000. 155. Winter T, Freeny P, Nghiem H, et al. Hepatic arterial anatomy in transplantation candidates: Evaluation with 3D CT arteriography Radiology 195:363-370, 1995 156. Tarhan NC, Uslu Tutar N, Yologlu Z, et al. - Volume measurement by computed tomography n auxiliary heterotopic partial liver transplant recipients: follow-up results - Transplant Proc 32:601-603, 2000. 157. Schiano TD, Bodian C, Schwartz ME, et al., Min AD Accuracy and significance of computed tomographic scan assessment of hepatic volume n patients undergoing liver transplantation Transplantation 69:545-550, 2000. 158. Hogemann D, Stamm G, Shin H, et al. - Individual planning of liver surgery interventions with a virtual model of the liver and its associated structures - Radiologe 40:267-273, 2000. 159. Fujita T, Honjo K., Ito K., et al. - Homogeneous enhancement of hepatic parenchyma: MR imaging during arterial portography versus CT during arterial portography Abdominal Imaging 23:51, 1998. 160. Nghiem H, Winter T III, Mountford M, et al. Evaluation of the portal venous system before liver transplatation: value of phasecontrast MR angiography AJR 164:871-878, 1995. 161. Keller FS, Rosch J Visceral and renal angiography Sem. Interv. Radiol. 17:29-68, 2000. 162. Grenier N, Basseau F, Rey MC, et al. - Interpretation of Doppler signals Eur. Radiol. 11:1295-1307, 2001. 163. Maceneaney PM, Malone DE, Skehan SJ, et al. - The role of hepatic arterial Doppler ultrasound after liver transplantation: an audit cycle evaluation - Clin Radiol 55:517-524, 2000. 164. Kemmerer SR, Mortele KJ, Ros PR CT scan of the liver Radiol Clin North Am 36:247-263, 1998. 165. Matar LD, Frazer C, Jeffrey G - Magnetic resonance cholangiopancreatography following liver transplantation - Australas Radiol 43:279-283, 1999. 166. Silverman SG Percutaneous abdominal biopsy recent advances and future directions Semin Interv Radiol 13:3-15, 1996. 167. Honda H, Franken E, Barloon T, et al Hepatic lymphoma in cyclosporine treated transplant recipients: Sonography and CT findings AJR 152:501-503, 1989. 168. Ito K, Siegelman ES, Stolpen AH, et al. - MR imaging of
268
10
complications after liver transplantation - AJR Am J Roentgenol 175:1145-1149, 2000. 169. PJ Valette, L. Henry Radiologie interventionnelle digestive Radiologie digestive, Edicerf, 1994, 279-289. 170. Glockner JF, Forauer AR, Solomon H, et al. - Threedimensional gadolinium-enhanced MR angiography of vascular complications after liver transplantation - AJR Am J Roentgenol, 174:1447-1453, 2000 171. De Gaetano AM, Cotroneo AR, Maresca G, et al. - Color doppler sonography n the diagnosis and monitoring of arterial complications after liver transplantation - J Clin Ultrasound 28:373-380, 2000. 172. Dodd G III, Memel D, Zajko A, et al. Hepatic artery stenosis and thrombosis in transplants recipients: Doppler diagnosis with resistive index and systolic acceleration time Radiology, 192:657-661, 1994. 173. Richard HM 3rd, Silberzweig JE, Mitty HA, et al. - Hepatic arterial complications in liver transplant recipients treated with pretransplantation chemoembolization for hepatocellular carcinoma Radiology 214:775-779, 2000. 174. Cardella J, Castaneda-Zuniga W, Hunter D, et al. Angiografic and interventional radiologic consideration in liver transplatation AJR 164:143-153, 1986. 175. Raby N, Karani J, Thomas S, et al Stenosis of vascular anastomoses after hepatic transplantation: treatment with ballon angioplasty AJR 157:167-171, 1990. 176. Haskal Z, Naji A Treatement of portal vein thrombosis after liver tranplantation with percutaneous thrombolysis and stent placement J Vasc Interv Radiol 4:789-792, 1993. 177. Borsa JJ, Daly CP, Fontaine AB, et al. Treatment of inferior vena cava anastomotic stenoses with the Wallstent endoprosthesis after orthotopic liver transplantation - J Vasc Interv Radiol 10:17-22, 1999 178. Zulke C, Berger H, Anthuber M, et al. Detection of suprahepatic caval stenosis following liver trasplantation and treatment via balloon-expandable intravascular stent Traspl Int 8:330-332, 1995. 179. Bonnin A, Legmann P, Convard JP, Broussouloux. Echographie. Masson, Paris, 1993, 25-51. 180. Regent D, Schmutz G, Genin G. Imagerie du foie des voies biliaires et du pancreas, Masson, Paris, 1994, 35-95. 181. Leeuwen MS. Doppler ultrasound in the evaluation of portal hipertension. Clin Diagn Ultrasound 26:53-76, 1990. 182. Legmann P, Meniu Y. Scanner helicoidal: principes et applications cliniques, Estem, 1997, 71-89. 183. Wegener OHW. Whole body computed tomography, second edition, Blackwell Scientific Publication 11:224-87, 1993. 184. Vasile N. Tomodensitometrie corps entier, a 2-a ediie, Vigot 9:183-219, 1990. 185. Reimer P, Parizel PM, Stichnoth FA- A practical approach clinical MR imaging Springer-Verlag, Berlin, 1999, 247-272. 186. Okumura A, Watanabe Z, Dohke M, et al. Contrastenhanced three-dimensional portography. Radiographics 19: 973-987, 1999. 187. Finn JP, Kane RA, Edelman RR, et al. Imaging of the portal venous system in patients with cirrhosis: MR angiography vs duplex Doppler sonography. AJR 161:989-994, 1993. 188. Leyendecker JR, Rivera E, Washburn WK, et al. MR angiography of the portal venous system: techniques, interpretation, and clinical application. Radiographics 17:1425-1443, . 189. Abitt PL. Portal vein thrombosis: imaging features and
associated etiologies. Curr Probl Duagn Radiol 214: 696-702, 1992. 190. Glassman MS, Klein SA, Spivak W. Evaluation of cavernous transformation of portal vein by magnetic resonance imaging. Clin Pediatr 32:77-80, 1993. 191. Alley MT, Shifrin RY, Herfkens RJ. Ultrafast contrastenhanced three-dimensional MR angiography: state of the art. Radiographics 18:273-285, 1998. 192. Watanabe Y, Dohke M, Okumura A, et al. Dynamic substraction contrast-enhanced MR angiography: technique, clinical application and pitfalls. Radiographics 20:135-152, 2000. 193. PJ Valette, L. Henry Radiologie interventionnelle digestive Radiologie digestive, Edicerf, 1994, 279-289. 194. Kandarpa K, Aruny JE Handbook of Interventional Radiology Lippincott Williams, 2001, 173-377. 195. Allison D, Pettersonnon H - Interventional radiology Nicer Year Book, 1994 196. Silverman SG Percutaneous abdominal biopsy recent advances and future directions Semin Interv Radiol 13:3-15, 1996. 197. Silverman SG, Deuson TE, Kane NM, et al. Percutaneous abdominal biopsy: Cost-identification analysis Radiology 206:429-435, 1998. 198. Martino CR CT-guided liver biopsies eight years experience Radiology 152:755-757, 1984. 199. Silverman SG, Tuncali K, Adams DF et al. CT fluoroscopy-guided abdominal interventions: techniques, results and radiation exposure compared to conventional CT Radiology 212:673-680, 1999. 200. Silverman SG, Collick BD, Figueria MR, et al. Interactive MR-guided biopsy in an open configuration MRI system Radiology 197:175-181, 1995. 201. Magnusson A, Akerfeldt D CTguided core biopsy using a new guidance device Acta Radiol 32:83-85, 1991. 202. Gazelle GS, Haaga JR Biopsy needle characteristics Cardiovasc Interv Radiol 14:13-16, 1991. 203. Miller FJ, Ahola DT, Bretyman PA, et al. Percutaneous management of hepatic abscess: a perspective by interventional radiologists J Vasc Interv Radiol 8:241-247, 1997. 204. Gazelle GS, Mueller PR Abdominal abscess: Imaging and intervention - Radiol Clinics North Am 32:913-932, 1994. 205. VanSonnenberg E, DAgostino HB, Casola GC, et al Percutaneous abscess drainage: Current concepts Radiology 181:617-626, 1991. 206. Krebs TL, Daly B, Wong You Cheong JJ Abdominal and pelvis therapeutic procedures using CT fluoroscopic guidance Semin Interv Radiol 16:191-199, 1999. 207. Van Allen RJ, Katz MD, Johnson MB Uncomplicated amebic liver abscess: Prospective eveluation of percutaneous therapeutic aspiration Radiology 183:827-830, 1992. 208. Do H, Lambiase RE, Deyoe L, et al. Percutaneous drainage of hepatic abscesses: Comparison of results in abscesses with and without intrahepatic biliary communication AJR Am J Roentgenol 157:1209-1212, 1991. 209. Lee TY, Wan YL, Tsai CC Gas containing liver abscess: Radiological findings and clinical significance Abdom Imaging 19:4752, 1994. 210. Baijal SS, Dhiman RK, Gupta S, et al. Percutaneous transhepatic biliary drainage in the management of ostructive jaundice Trop. Gastroenterol 18:167-171, 1997. 211. Audisio RA, Morosi C, Bozzetti F, et. al. The outcome of cholangitis after percutaneous biliary drainage in neoplastic jaundice HPB Surg 6:287-293, 1993.
269
10
212. Funaki B, Zaleski GX, Straus CA, et al - Percutaneous transhepatic biliary drainage in patients with nondilated intrahepatic bile ducts AJR, 173:1541-1544, 1999 213. Watkinson A Benign biliary stricture: Operate or dilate? Cardiovasc Interv Radiol 23:64-65, 2000. 214. Born P, Rosch T, Bruhl K, et al. Long term results of endoscopic and percutaneous transhepatic treatment of benign biliary strictures Endoscopy 31:725-731, 1999. 215. Shlansky-Goldberg RD, Soulen MC, Haskal ZJ, et al. Use of articulated catheters in the treatment of biliary strictures Cardiovasc Interv Radiol 20:232-236, 1997. 216. Brountzos EN, Petropoulos E, Kelekis NL, et al. Malignant biliary obstruction: management with percutaneous metallic stent placement Hepatogastroenterology 46:2764-2771, 1999. 217. Lee BH, Choe DH, Lee JH, et. al. Metallic stents in malignant biliary obstruction: prospective long term clinical results AJR 168:741-745, 1997. 218. Akhan O, Ozmen MN, Dincer A, et al. Liver hydatid disease: Long term results of percutaneous treatment Radiology 198:259-264, 1996. 219. Bret PM, et al. Percutaneous aspiration and drainage of hydatid cysts in the liver - Radiology 161:617-620, 1988. 220. Saremi F, McNamara TO Hydatic cysts of the liver: Long term results of percutaneous treatment using a cutting instrument AJR Am J Roentgenol 165:1163-1167, 1995. 221. Georgescu SA, Mihalcea A, Mateescu C et al. Tratamentul radiointervenional direct al hidatidozei hepatice reziduale sau recidivate Imagistica medical 3:47-53, 2000. 222. VonSinner WN, Linjawi T, Ali AM Fine needle aspiration biopsy of hydatid cysts Acta Radiol 36:168-172, 1995. 223. Vogl TJ - Newer ablation techniques (laser, cryo) European Radiology 12: 91, 2002. 224. Adam, Katzen, Kurdziel, et al. Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: volumetric and morphologic CT criteria for assessment of prognosis and therapeutic success-results from a liver transplantation center - Radiology 214:349-57, 2000. 225. Kruskal JB Gene therapy in interventional radiology Cardiovasc Interv Radiol 23:65-68, 2000. 226. Dick EA, Joarder R, Jode MG, et al. MR-guided laser thermal ablation of primary and secondary liver tumours - European Radiology 12:188, 2002. 227. Engelman K, Mack MG, Straub R, et al. Photodynamic laser therapy (PDT) for the treatment of unresectable liver metastases of colorectal cancer: preliminary results of a multicenter phase-I study - European Radiology 12:122, 2002. 228. Mack MG, Eichler K, Sollner O, et al. Can MR-guided LITT replace surgery in colorectal liver metastases - European Radiology, 12:224, 2002. 229. Bezzi M Alcohol or radiofrequency - European Radiology, ECR, 2002, 91. 230. Davril B, Ioan-Mihalcea A, Borson O, Valette PJ - Chemoembolisation arterielle hepatique dans le traitement du CHC nonresecable: facteurs de pronostic et survie Rev. Congr. EstEuropeen Francophone DImagerie Medicale, p.85, 1996. 231. Davril B, Borson O, Jacob P, Chapuis F, Ioan-Mihalcea A, Valette PJ - Facteurs pronostiques du carcinome hepatocellulaire (CHC) non resecable, traite par chemoembolisation (CE) exclusive Journal de Radiologie 81: 911, 1997. 232. Gates J, Hartnell GG - Chemoembolization of Hepatic Neoplasms: Safety, Complications, RadioGraphics, 18 (supll.2), 1998. and When to Worry -
233. Kelekis DA Chemoembolization European Radiology, ECR, 2002, 91. 234. Breen DJ Radiofrequency ablation of solid organ malignant disease European Radiology, ECR, 2002, 49. 235. Danza F, Rossi P, Marino V, et al. Radio frecquency interstitial thermal ablation of hepatocellular carcinoma - European Radiology 12:122, 2002. 236. Dvorak P, Elias P, et al. - Current Practice of TIPS Ed. Petr Hulek, Antonin Krajna, Cehia, 2001 237. Goffette P - Transjugular Intrahepatic Portosystemic Stent Shunt n 2nd refresher course series 1998-2000 Springer, p 227, 2001 238. Walser EM, De La PR, Villanueva-Meyer J at al. Hepatic perfusion before and after the TIPS procedure: impact on survival JVIR 7:263-267, 1996. 239. Surlan M, Popovic P, Kljucevsek T, et al. TIPS- six year follow-up - European Radiology, ECR 12:121-122, 2002. 240. Walser EM, Harris VM, Harman JT et al. Quantification of intrahepatic portosystemic shunting after placement of a TIPS JVIR 7:263-267, 1996. 241. Haskal ZJ, Martin L, Cardella JF et al. Quality improvement guidelines for TIPS - JVIR 12:131-136, 2001. 242. Brensing KA, Textor J, Strunk H et al. TIPS for hepatorenal syndrome Lancet, 349:697-702, 1997. 243. Bahramipour PF, Festa S, Biswal R et al. TIPS for the treatment of intractable ascites in a patients with polycystic liver disease - Cardiovasc Interv Radiol 23:232-234, 2000. 244. Duda SH, Wiskirchen J, Tepe G et al. Physical properties of endovascular stents: an experimental comparison JVIR 11:645-654, 2000. 245. Haskal ZJ - Update on Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts: Results of Randomized Clinical Trials and Restenosis Research - RadioGraphics 18(supll.2), 1998. 246. Owen RJT, Rose JGD Endovascular Treatment of portal vein tear during TIPS - Cardiovasc Interv Radiol 23:230-232, 2000.
270
CAPITOLUL
11
Cap.11 METODE INVAZIVE N EXPLORAREA ECOGRAFIC A TUMORILOR HEPATICE Dan STNESCU
METODE INVAZIVE N EXPLORAREA ECOGRAFIC A TUMORILOR HEPATICE

Dan STNESCU
1. ECOGRAFIA INTRAOPERATORIE N DIAGNOSTICUL TUMORILOR HEPATICE . . . . .273 1.1. Introducere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .273 1.2. Principalele indicaii ale ecografiei hepatice intraoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . .274 2. ECOGRAFIA INTRAOPERATORIE N CHIRURGIA CILOR BILIARE . . . . . . . . . . . . . .275 3. PUNCIA BIOPSIE HEPATIC GHIDAT ECOGRAFIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .275 3.1. Istoric . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .275 3.2. Avantajele i inconvenientele punciei ghidate ecografic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .276 3.3. Metodele de puncionare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .276 3.4. Dispozitivele automate de puncie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277 3.5. Metodele de ghidaj ultrasonografic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .278 3.6. Pregtirea pacientului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279 3.7. Sterilizarea transductorului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279 4. TEHNICA ALCOOLIZRII HEPATOCARCINOAMELOR I A METASTAZELOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.1. Criterii de selecie pentru alcoolizarea hepatocarcinoamelor . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.1.1. Criterii de includere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.1.2. Criterii de excludere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.2. Criterii de selecie pentru alcoolizarea metastazelor hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.2.1. Criterii de includere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.2.2. Criterii de excludere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.3. Metoda alcoolizrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.3.1. Pregtirea pacientului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.3.2. Anestezia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.3.3. Tehnica ghidajului ecografic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 4.3.4. Volumul injectat i numrul edinelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281 4.3.5. Urmrirea efectului terapeutic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281 5. UTILIZAREA AGENILOR DE CONTRAST N DIAGNOSTICUL TUMORILOR HEPATICE . .282 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .284
11
1. ECOGRAFIA INTRAOPERATORIE N DIAGNOSTICUL TUMORILOR HEPATICE 1.1. Introducere Ecografia intraoperatorie aparine explorrilor intervenionale ultrasonografice, putnd fi practicat att de un ecografist familiarizat cu tehnica chirurgical pe care o asist, ct i de un chirurg competent n explorarea cu ultrasunete. Metoda este utilizat n cadrul unei intervenii chirurgicale, n scop diagnostic sau terapeutic. Din punct de vedere tehnic, o dotare minim presupune existena unui sistem ultrasonografic n timp real, n mod B. Un sistem ultrasonografic ct mai compact (datorit spaiului limitat din jurul mesei de intervenie) i dotat cu posibiliti de explorare Doppler, este recomandat pentru explorarea intraoperatorie. Sistemul trebuie s poat furniza imagini de nalt rezoluie, obinute cu transductori cu frecvena de 5-10 MHz, fie dedicai ecografiei intraoperatorii (transductori mici, plasai pe deget, pentru explorarea n locuri greu
accesibile) sau transductori de uz general, conveci sau liniari, cu cmp de vizualizare mare, pentru organele parenchimatoase (Fig.1 a,b). Fiind n contact direct cu structura de examinat, problemele generale legate de penetrabilitatea ultrasunetelor sunt eliminate. Aceasta permite folosirea transductorilor cu frecvene mai mari dect n explorrile transabdominale. De aceea transductorii cu frecvene mai mici de 5 MHz nu sunt utili n ecografia intraoperatorie, datorit rezoluiei slabe a imaginilor.1 Se admite c pentru explorarea intraoperatorie a ficatului, plaja de frecven 5-10 MHz este ideal, transductorii asigurnd o penetrabilitate suficient i o rezoluie acceptabil a imaginii.2 Alegerea formei geometrice a transductorului depinde de organul sau structura de explorat. Pentru explorarea intraoperatorie a ficatului se folosesc fie transductori de dimensiuni reduse pentru locuri greu accesibile (retrohepatic, interhepatodiafragmatic) fie transductori liniari sau conveci cu suprafaa mare de emisie, pentru vizualizarea organelor parenchimatoase. Transductorii sunt fie sterilizai fie - mai frecvent plasai n anvelope sterile de unic folosin, care mbrac parial i cordonul transductorului. De menionat c mnua steril cu care se mbrac transductorul uneori pentru interveniile ghidate ecografic transcutan, nu este suficient pentru asigurarea msurilor de asepsie i antisepsie ntr-o explorare intraoperatorie. ntre anvelopa steril i suprafaa transductorului se interpune o mic cantitate de mediu de cuplare steril (gel steril, glicerin steril, etc). Este rar necesar interpunerea unui mediu de cuplare (gel sau ser fiziologic steril) ntre exteriorul anvelopei i suprafaa ficatului, contactul fiind asigurat de umorile intraperitoneale fiziologice sau datorate actului chirurgical.
Fig.1 a, b) Transductori liniari folosii n ecografia intraoperatorie pentru explorarea organelor parenchimatoase.
Fig.2 Anvelopa steril mbrac transductorul pentru explorarea intraoperatorie.
273
11
Dan STNESCU - METODE INVAZIVE N EXPLORAREA ECOGRAFIC A TUMORILOR HEPATICE
1.2. Principalele indicaii ale ecografiei hepatice intraoperatorii O prim indicaie o constituie formaiunile intrahepatice de orice natur fizic, propuse pentru rezecie, dar nedepistabile intaoperator de ctre chirurg, att la inspecie ct i la palparea ficatului. Situaia tipic o reprezint formaiunile intrahepatice de dimensiuni relativ mici, descrise ecografic sau tomografic anterior interveniei i pe care intraoperator chirurgul nu le poate localiza.3,4 O statistic pe 203 cazuri de carcinoame hepatocelulare cu diametrul mai mic de 5 cm, publicat de Makuuchi i col.5 n 1987 prezint o comparaie a sensibilitii metodelor (Tabelul 1): Tabelul 1 Comparaie ntre sensibilitatea diferitelor metode imagistice n depistarea carcinoamelor hepatocelulare cu diametre sub 5 cm (dup Makuuchi5).
Eco preop. 89,3 % Angiografie 84,1 % CT 89,6 % Eco intraop. 99 %
O alt indicaie o constituie contabilizarea exact a tumorilor secundare, nedetectate prin metode imagistice anterioare interventiei, cum sunt tumorile fiice din hepatocarcinoamele cu evolutie multicentric sau metastazele hepatice mici coexistente cu cele de dimensiuni mari.6 Comparnd sensibilitatea de detecie pentru astfel de tumori, Makuuchi5 gsete urmtoarele rezultate (Tabelul 2): Tabelul 2 Comparaie ntre sensibilitatea de detecie a diferitelor metode imagistice n hepatocarcinoame cu evoluie multicentric (dup Makuuchi5).
scop evacuator, sau a unei sonde de crioablaie, cnd formaiunea nu poate fi localizat de chirurg.7 De asemenea, nu este de neglijat confortul oferit chirurgului de controlul ecografic intraoperator al poziionrii unui ac sau cateter ntr-un ram portal sau canal biliar intrahepatic. n prezena unei tumori hepatice de vecintate, manevra este necesar n scopul controlului permeabilitii cilor biliare, prin msurarea presiunii sau injectarea unei substane de contrast.8 n plus, metoda ecografiei hepatice intraoperatorii furnizeaz chirurgului informaii suplimentare cu ocazia rezeciei hepatice, n stabilirea precis a demarcaiei ntre segmente. Fenomenul prezint importan mai ales n situaia n care o formaiune tumoral este plasat la limita dintre dou sau mai multe segmente hepatice. n astfel de cazuri, repetarea examenului ecografic n timpul rezeciei poate controla direcia planului de rezecie i raportul cu formaiunea tumoral, contribuind direct la realizarea unei rezecii complete.9 n Fig.3 se pot observa la nivelul capsulei hepatice, marcajele efectuate de chirurg cu ajutorul electrocauterului, pentru a stabili limitele rezeciei dup delimitarea ecografic a extensiei tumorale, ntr-un ficat cirotic. Ecografia intraoperatorie a fost efectuat n anul 1995 n Clinica de Chirurgie Generala a Spitalului Clinic Fundeni i a reprezentat prima aplicaie n domeniu a acestei proceduri imagistice intervenionale, n ara noastr.
n diagnosticul tumorilor hepatice maligne, o complicaie relativ frecvent o reprezint invazia tumoral a vaselor intrahepatice cu tromboz asociat. Detecia trombilor tumorali intravasculari reprezint o alt indicaie major a ecografiei hepatice intraoperatorii. n acelai studiu Makuuchi gsete urmtoarele sensibiliti de detecie (Tabelul 3): Tabelul 3 Sensibilitatea comparativ a unor metode imagistice n detecia intravasculara a trombilor tumorali (dup Makuuchi5).
La cele trei indicaii majore citate se poate aduga necesitatea ghidajului unui ac ntr-o formaiune parenchimatoas, pentru biopsia intraoperatorie ori n
Fig.3 Rezecie hepatic atipic efectuat n Clinica de chirurgie a Spitalului Clinic Fundeni, asistat ecografic n 1995.
274
11
2. ECOGRAFIA INTRAOPERATORIE N CHIRURGIA CILOR BILIARE Indicaiile principale sunt reprezentate de: evaluarea tumorilor de tract biliar cercetarea canalului biliar comun pentru depistarea unor eventuali calculi, invizibili preoperator sau migrai din colecist, cu ocazia interveniei chirurgicale depistarea unui duct biliar extrahepatic nelocalizat de ctre chirurg ( ex. datorit fenomenelor de periviscerit) i care ar necesita o disecie prea laborioas pentru punerea lui n eviden i explorarea prin metoda chirurgical clasic cercetarea prezenei unui microcalcul n vezica biliar, omis uneori de explorarea imagistic preoperatorie, datorit dimensiunilor reduse ale acestuia. Astfel, prin explorarea ecografic transabdominal, conul de umbr al unui microcalcul cu diametrul mai mic de 2-3 mm, adesea nu se poate pune n eviden. Intraoperator, frecvena crescut a transductorului, lipsa interpoziiei altor structuri i mai ales a absorbiei ultrasunetelor n peretele
abdominal, permit stabilirea cu precizie a prezenei unui microcalcul chiar pentru dimensiuni de cca. 3 mm. Metoda ecografiei intraoperatorii se practic cu rezultate foarte bune n cazul explorrii ductului biliar extrahepatic. Poriunea supraduodenal a ductului biliar este mai bine vizualizat n plan longitudinal, prin imersie n ser fiziologic steril (Fig.4 a,b). Poriunea intrapancreatic se poate vizualiza prin duoden, deplasnd aerul din acesta prin compresia blnd cu transductorul. Astfel devine mult mai simpl localizarea precis a sediului i a cauzei unei obstrucii a cilor biliare extra-hepatice. Machi10 a publicat rezultatele unor studii efectuate pe 580 de interventii chirurgicale la care s-au efectuat ecografii intraoperatorii i 368 colangiografii simultane pentru depistarea unor calculi n canalul hepatic comun. Autorul a comunicat unele diferene ntre cele dou metode n ce privete sensibilitatea i specificitatea, mai performant dovedindu-se ecografia intraoperatorie (Tabel 4): Tabelul 4 (dup Machi).
3. PUNCIA ECOGRAFIC 3.1. Istoric
BIOPSIE
HEPATIC
GHIDAT
Fig.4 a,b) Explorarea cilor biliare prin imersia transductorului.
Puncia biopsie hepatic este folosit pe scar larg n diagnosticul afeciunilor hepatice difuze i pentru precizarea diagnosticului proceselor localizate intrahepatic. Dei a fost introdus n practica clinic n anii 30, puncia biopsie hepatic s-a impus mai trziu ca metod de diagnostic. Metoda a ctigat muli adepi printre medicii clinicieni, dup ce imagistica medical a pus la punct o serie de proceduri pentru controlul acului n timpul punciei. n 1972, Goldberg11 i Holm12 au pus la punct independent un sistem ultrasonografic de control al plasrii acului n structura de puncionat, prin folosirea unor transductori speciali. Transductorii erau dedicai acestui scop, avnd un orificiu central prin care se introducea acul sub control ecografic, pn la atingerea intei. Vizualizarea se fcea n modul A, vrfului acului corespunzndu-i o deflexiune n micare pe ecranul osciloscopului. Creterea marcat a calitii imaginii ultra-
275
11
sonografice la care asistm mai ales n ultimii ani, a sporit semnificativ numrul indicaiilor i al utilizatorilor punciei ghidate ecografic.13 Dei a fost imaginat iniial ca metod de diagnostic, metoda ghidajului ecografic al unui ac este folosit i n scop terapeutic. Alturi de controlul ecografic i alte metode radiologice de ghidaj (ntre care s-a impus metoda tomografiei computerizate), ofer unele avantaje, dar implic i unele neajunsuri legate de limite tehnice. Astfel, explorarea computer-tomografic are avantajul unei bune vizualizri a acului, indiferent de grosimea acestuia sau de structurile traversate, dar metoda nu asigur atigerea intei n timp real. Metoda ecografic asigur controlul puncionrii n timp real dar vizualizeaz cu dificultate acul i este influenat de unele artefacte independente de operator, absorbia i reflexia ultrasunetelor prin interpoziie de gaze fiind cele mai suprtoare.
efectuare a manevrei de puncionare limitarea accesibilitii prin necesitatea existenei unui sistem ultrasonografic. Dintre toate metodele de ghidaj al unei puncii, ecografia rmne totui metoda cea mai larg rspndit i cel mai uor accesibil ( existnd aparate transportabile i la patul bolnavului). riscul infeciei prin creterea numrului componentelor presupuse sterile, n cazul utilizrii adaptoarelor sau a transductorilor speciali pentru puncie. asigurarea ghidajului ecografic al punciei ncarc costul metodei.
3.3. Metodele de puncionare Puncia biopsie histologic este efectuat cu ace cu un calibru mare (peste 1mm), cea ce permite extragerea unui mic fragment histologic (Fig.5). Pe lng avantajele sporirii anselor de diagnostic, utilizarea acelor groase atrage firesc un numr crescut de complicaii posibile, n special prin creterea riscului de sngerare (ntre 1 i 2,5 % din intervenii)15. Riscul crete prin multiplicarea n aceiai sedin a manevrelor de recoltare a fragmentelor tisulare. Un risc nalt de sngerare se nregistreaz i n condiiile
3.2. Avantajele i inconvenientele punciei ghidate ecografic Pn n prezent, n ciuda progreselor tehnice pe care lea nregistrat imagistica medical, diagnosticul unei tumori prin examenul morfologic al materialului recoltat din structura de investigat rmne deocamdat standardul de aur.14 Puncia biopsie hepatic a ctigat mult din combinaia cu metoda ultrasonografic. Tehnica punciei aspirative i a punciei biopsie dintr-o leziune sau dintr-o zon de parenchim hepatic ofer: precizie n atingerea intei prin controlul n timp real al progresiei acului de puncie n esuturi posibilitatea reducerii numrului de incidente n timpul manevrei de puncionare i a complicaiilor dup puncie prin vizualizarea unor structuri de evitat din calea acului de puncie ( vase mari, organe cavitare, etc) abordul unor leziuni inaccesibile unei puncii oarbe, prin poziia dificil a intei puncionarea unei intei de dimensiuni mici creterea ncrederii i a uurinei n acceptarea de ctre bolnav a indicaiei de puncionare creterea confortului n efectuarea punciei de ctre medicul practician Exist desigur i unele dezavantaje pe care le aduce metoda ghidajului ultrasonografic al unei puncii hepatice. Principalele dezavantaje sunt: limitarea procedurii prin interpoziia unor structuri osoase sau gazoase. n astfel de situaii metoda computer-tomografic se dovedete superioar. creterea (uneori nesemnificativ) a timpului de
Fig.5 Puncie biopsie histologic ghidat ecografic.
276
11
unor tulburri de hemostaz induse de diferite sindroame hemoragipare, inclusiv de un grad de insuficien hepatic16. Riscul sngerrii prin cauze locale poate fi diminuat prin cercetarea zonei de puncionat cu ajutorul examenului Doppler color. Metoda se practic n vederea depistrii unor vase cu calibru semnificativ i a evitrii acestora n timpul puncionrii.17 O a doua msur vizeaz alegerea unui traiect al acului de puncie care s asigure prezena unei poriuni de parenchim hepatic indemn de minim 1 cm grosime ntre inta de puncionat i capsula ficatului.18 Alt risc, cel al nsmnrii celulelor neoplazice pe traiectul acului, nu poate fi practic evitat cu tehnica standard de puncie dar este relativ redus, la cca. 2 %.19 Prin utilizarea unor ace subiri care combin avantajul diametrului redus cu mecanismul de tiere al acului gros (tip Tru-Cut), se pot obine mici fragmente histologice20. ntr-un studiu publicat n 1997 de De Sio i col.21, autorii comunic rezultate superioare ale sensibilitii diagnosticului prin studierea microfragmentelor histologice (92,6%) faa de citologie (81,3%) n carcinomul hepatocelular. Difereierea caracterelor maligne de cele benigne n materialului extras prin puncie biopsie cu ac fin, nu este uor de realizat. De Boer i col. analizeaz posibilitatea utilizrii unui marker celular endotelialCD34 - pe care l gsesc mprtiat difuz n fragmentele vasculare ale materialului celular extras din hepatocarcinoame i care lipsete n sinusoidele hepatice normale din leziunile benigne. Autorii compar distribuia acestui factor cu cea a reticulinei i constat c un pattern anormal al reticulinei ntlnit n hepatocarcinomul difereniat, caracterizat prin aspecte insulare sau trabeculare expansionate, poate fi comparat mai uor cu distribuia reticulinei, ntotdeauna normal n tumorile benigne. n opinia autorilor, reticulina s-a dovedit un indicator mai fidel n diferenierea caracterelor de malignitate sau benignitate ale aspiratului bioptic din tumorile hepatice solide22. Puncia biopsie citologic este efectuat cu ace de calibru redus (21-25 G) i permite extragerea unor mici cantiti de celule din structura investigat. Metoda a fost introdus pentru prima dat n clinic de Martin i Ellis23 la Memorial Hospital n New York. Dei ulterior Papanicolau a publicat lucrarea despre importana diagnosticului citologic al cancerului uterin, mult vreme biopsia cu ac fin nu a ctigat adepi n Statele Unite prin lipsa de experien a anatomo-patologilor la acea dat, familiarizai doar cu examenul histologic.24 n schimb, n Europa metoda s-a impus din anii 40, mai nti n rile nordice, unde hematologi precum
Soderstrom25 i Franzen26 n Suedia sau Cardozo n Olanda27 au practicat-o cu succes. Metoda are avantajele unei invaziviti minime. Complicaiile hemoragice sunt reduse aproximativ la jumtate fa de puncia histologic (0,5 %)15 n condiiile n care acurateea diagnostic scade puin (83%) pentru leziunile hepatice mai mici de 3 cm28 dar rmne foarte ridicat pentru leziuni mari (95%).29
3.4. Dispozitivele automate de puncie n 1987 Ragde i col.30 comunic pentru prima dat rezultatele unui studiu efectuat cu un dispozitiv automat de biopsie n patologia prostatic. n anul urmtor Parker i colab. public un articol despre utilizarea unui astfel de dispozitiv automat n biopsiile percutane.31 De atunci, o mulime de dispozitive de puncie, automate sau semiautomate, au fost introduse pe pia. Avantajele utilizrii lor sunt:32 scad rata punciilor albe( situaii n care nu este scos material bioptic) scad timpul de efectuare a punciei n general i n special al perioadei de plasare a acului n parenchimul hepatic. Aceasta reduce riscul complicaiilor prin posibila dilacerare cu acul a parenchimului hepatic odat cu micarea respiratorie a pacientului cresc acurateea diagnostic ofer un comfort tehnic deosebit practicantului biopsiei Folosirea dispozitivelor implic i unele dezavantaje dintre care citm: necesitatea puncionrii repetate a esuturilor superficiale n cazul n care se doresc efectuate mai multe pasaje prin tumor costul ridicat al dispozitivelor automate de puncie compatibilitatea limitat a dispozitivelor, cu posibilitatea adaptrii unor anumite tipuri de ace Acele pentru biopsie taie i aspir materialului de biopsiat. Majoritatea acelor extrag materialul de puncie prin combinaia ntre cele dou principii de baz (tiere i aspiraie). Acele care taie materialul fr s-l aspire pot avea forme variate, mai cunoscute fiind: acele tip Tru-Cut - cu stiletul avnd o degajare lateral acele tip Rotex - cu stiletul n form de spiral (aspect de tirbuon) Acele care funcionez prin combinaia principiului tierii materalului de biopsiat cu aspiraia lui sunt majoritare (Green, Franseen, Westcott, Menghini, etc) Tot ace care aspir materialul de biopsie sunt n general
277
11
mai toate acele de calibru mic (sub 1 mm) folosite pentru citologie (ex. acul Chiba).
3.5. Metodele de ghidaj ultrasonografic Exist mai multe tehnici de ghidaj ecografic al unui ac de puncie n esuturi. Transductori speciali de puncie i dispozitive adaptabile unor transductori ordinari au fost dezvoltate i perfecionate oferind o gam larg de posibiliti tehnice. Modalitile de ghidaj se bazeaz pe trei principii ale poziionrii acului fa de fasciculul ultrasonor n timpul progresiei acestuia spre inta de biopsiat: ultrasunetele sunt emise paralel cu direcia acului. Metoda se aplic la transductorii dedicai punciei, dotai cu o fant sau un orificiu care strbate suprafaa cu cristalele de emisie (Fig.6). ultrasunetele sunt emise sub un unghi ascuit fa de direcia acului (Fig.7). Metoda utilizeaz un dispozitiv de puncie adaptat transductorului. Transductorii sunt ordinari, sau speciali (ex. intracavitari) avnd posibilitatea aplicrii unui sistem de susinere (asemenea unui colier) n vecintatea suprafeei de emisie. Un mic
dispozitiv de ghidare a acului, de obicei de unic folosin, se ataeaz sistemului de susinere. ultrasunetele sunt emise aproximativ perpendicular pe direcia de naintare a acului. Procedura este numit a minii libere (freehand) deoarece transductorul este plasat la distan de acul de puncie, att acul ct i transductorul micndu-se independent. Transductorul este nclinat i vizeaz relativ perpendicular traiectul acului, avnd n cmpul de vizualizare att acul ct i inta. n procedura minii libere exist i o variant a plasrii transductorului adiacent acului i a nclinrii lui astfel ca ultrasunetele s loveasc acul sub un unghi ascuit, similar metodei cu dispozitiv de ghidaj 33. Vizualizarea acului reprezint principala problem n efectuarea unei puncii ghidate ecografic. Vizualizarea acului depinde de interaciunea complex ntre fasciculul de ultrasunete, structurile tisulare i structura acului. Ecourile de ntoarcere realizate prin reflexia ultrasunetelor de la acul de puncie sunt condiionate de: diferena de impedan acustic dintre esuturi i compoziia acului unghiul de inciden ntre ac i fasciculul ultrasonor
Fig.6 Transductor special pentru puncie.
Fig.7 Dispozitiv de ghidare a acului de biopsie, ataat unui transductor liniat.
278
11
acului prin vizualizarea micrii n esuturile strbtute de ac. Simpla progresie sau retragere a stiletului va crete ansa vizualizrii acului.
3.6. Pregtirea pacientului naintea punciei, pacientului trebuie s i se explice n ce const manevra de puncionare, la ce s se atepte i trebuie obinut obligatoriu consimmntul su pentru efectuarea manevrei. Pacienilor anxioi li se pot administra anxiolitice sau tranchilizante. n mod obligatoriu copiii trebuie sedai pe perioada punciei. Controlul coagulrii, al timpului de sngerare precum i oprirea din timp a medicaiei antiacoagulante i antiplachetare, sunt necesare pentru limitarea complicaiilor legate de sngerare. Tehnica punciei ghidate ecografic este aplicat de unii autori la pacieni ambulatori chiar n condiiile puncionrii unor formaiuni tumorale cu risc crescut de sngerare, cum sunt hemangioamele hepatice.34 Exist nc unele controverse n ce privete aplicarea acestei metode de diagnostic la pacieni ambulatori.
Fig.8 Injectarea de lichid permite vizualizarea acului prin metoda Doppler color. dimensiunea (diametrul) acului Cnd fasciculul ultrasonor este perpendicular pe acul de biopsie aproape toate ecourile realizate prin reflexie, se ntorc n transductor i creeaz o imagine fidel a acului, acesta fiind identificat pe toat lungimea, n esuturi. Cu ct unghiul fcut de direcia de emisie a ultrasunetelor i ac este mai ascuit, cu att vor scade ecourile reflectate spre transductor. Acul devine greu vizibil, i dac se ajunge la situaia n care fasciculul ultrasonor este perfect paralel cu acul, vizualizarea acestuia devine imposibil. Acele de calibru mare sunt evident mai bine vizibile ecografic dect cele de calibru redus. Vizualizarea acului este optim cnd acesta este plasat n focarul transductorului. n acest sens, un avantaj l reprezint folosirea transductorilor cu focalizare electronic cu adncime variabil, sau a transductorilor multifocali. Avnd unghiuri multiple, vrful acului asigur o reflexie mai important a ultrasunetelor i este mai bine vizibil dect restul acului. Acest fenomen face ca n situaia paralelismului dintre ac i ultrasunetele emise, vrful acului s fie totui vizibil pe imaginea ecografic. Dac suprafeele intern sau extern ale acului sunt neregulate, sau dac stiletul este rugos, vizualizarea acului devine mai bun. Un stilet de form spiralat (acul tip Rotex) reine aer n interior i crete intensitatea reflexiei. Aceasta face ca acul s fie mai bine vizilbil ecografic. njectarea de lichid (ser fiziologic) sau introducerea unui mic volum de aer pe ac, asigur o mai bun vizualizare a acului (vezi Fig.8) Micarea acului prin mici manevre de oscilaie cu o amplitudine redus, duce la identificarea mai rapid a
3.7. Sterilizarea transductorului ntruct biopsia sub control ecografic este asimilat unei manevre chirurgicale minore, trebuie luate toate msurile de asepsie i antisepsie. Sterilizarea transductorului este necesar doar n situaia utilizrii transductorilor speciali, dedicai pentru puncie. n cazul utilizrii unor dispozitive de ghidare a acului, adaptate la un transductor ordinar, se poate folosi metoda plasrii transductorului ntr-o mnu chirurgical steril, contactul dintre transductor i faa intern a mnuii fiind asigurat de gel nesteril. n schimb, contactul ntre tegumente la locul punciei i mnua ce mbrac transductorul, se realizeaz obligatoriu printr-un mediu de cuplare steril (gel, glicerin, ser fiziologic, etc). Dac metoda de puncionare este cea a minii libere (freehand), o dezinfecie a transductorului cu alcool este de obicei suficient, acesta nefiind n contact direct cu materialul de puncie sau cu tegumentul la locul puncionrii.
279
11
4. TEHNICA ALCOOLIZRII HEPATOCARCINOAMELOR I A METASTAZELOR HEPATICE 4.1. Criterii de selecie pentru alcoolizarea hepatocarcinoamelor Toi pacienii selectai pentru a fi supui alcoolizrii unor formaiuni hepatice trebuie s aib diagnosticul confirmat prin cel puin o metod considerat de referin (standard de aur). Unii pacieni candidai la tehnica alcoolizrii tumorale sub ghidaj ecografic sunt supui unui tratament oncologic anterior alcoolizrii, constnd din rezecia chirurgical a unor formaiuni hepatice, cure de radioterapie sau chimioterapie. 4.1.1. Criterii de includere Metoda alcoolizrii pe cale percutanat, sub control ultrasonografic, a hepatocarcinoamelor, este o metod imagistic intervenional, cu scop terapeutic. Metoda este deja consacrat,35 fiind aplicat n prezent pe scar larg n serviciile de imagistic intervenional. n Departamentul de Medicin Nuclear i Ultrasonografie din Institutul Clinic Fundeni metoda se folosete de mai muli ani n tratamentul hepatocarcinoamelor cu diametrul de pn la 5 cm. Am aplicat aceast metod doar la pacienii la care numrul maxim de formaiuni intrahepatice nu a depsit n total 3 leziuni, n momentul nceperii sedinelor de alcoolizare. 4.1.2. Criterii de excludere Nu utilizm metoda la pacieni care: au un numr mai mare de 3 leziuni hepatice sau diametrul maxim al unei leziuni a depit valoarea de 5 cm au ascit sub tensiune au ascit suprainfectat prezint probe de coagulare alterate (Indice de Protrombin < 40%), numrul trombocitelor mai mic de 70 000/ ml, sau timp de sngerare mult prelungit (+50% fa de martor)
criterii clinice, paraclinice imagistice i cito- sau histologice. 4.2.1. Criterii de includere Pentru un tratament cu caracter de radicalitate acoolizarea percutan sub control ecografic se efectueaz la pacieni cu un numr de maximum trei leziuni secundare de parenchim hepatic, cea mai mare nedepind diametrul maxim de 3 cm. Ca i n cazul hepatocarcinoamelor, topografia leziunilor (lob stng sau drept) nu modific indicaia de alcoolizare, dar au existat unele limitri n abordarea leziunilor foarte profunde, prin lungimea uneori insuficient a acelor pe care le-am avut la dispoziie. 4.2.2. Criterii de excludere pacieni la care diametrul maxim al unei leziuni metastatice a depit 3 cm sau numrul total al metastazelor intrahepatice este mai mare de trei aceleai criterii de excludere folosite n cazul hepatocarcinomului
4.3. Metoda alcoolizrii Att n cazul hepatocarcinomului ct i pentru metastaze se poate folosi aceeai tehnic de ghidaj ecografic al acului i aceleai materiale (ace de lungimi diferite, alcool alb absolut, autoclavat). 4.3.1. Pregtirea pacientului Const n: explicarea procedurii i obinerea consimmntului premedicaie individualizat cu o medicaie analgezic i anxiolitic 4.3.2. Anestezia Se utilizeaz anestezia de tip local, plan cu plan, introducnd progresiv o cantitate de cca.10 ml Xilin 1%. 4.3.3. Tehnica ghidajului ecografic n apoape toate cazurile se prefer metoda minii libere (freehand) abordul leziunilor se face pe traiectul cel mai scurt de la suprafaa tegumentului, datorit lungimii limitate a acelor de puncie, cu evitarea pasajului prin cavitatea pleural acolo unde localizarea o permite, este bine ca abordul leziunilor s se fac din 2-3 direcii diferite, n ncercarea de a asigura alcoolizarea n toat masa tumoral
4.2. Criterii de selecie metastazelor hepatice
pentru
alcoolizarea
Au fost supuse alcoolizrii unele metastaze hepatice existente doar la pacieni care au avut cunoscut diagnosticul tumorii de origine. n majoritatea cazurilor, n momentul alcoolizrii, la aceti pacieni s-a practicat anterior o terapie oncologic (intervenional sau conservativ) cu sau fr caracter de radicalitate. n toate cazurile care sunt supuse alcoolizrii, diagnosticul de metastaz hepatic trebuie stabilit pe
280
11
Fig.9 Alcoolizarea unui hepatocarcinom. Aspectul nainte de edina 9 (stnga sus). Pe imaginile urmtoare se observ progresia alcoolului n tumor. 4.3.4. Volumul injectat i numrul edinelor depind de mrimea i numrul formaiunilor intrahepatice ca i de tolerana individual se poate folosi formula lui Shina i col.35 n scop orientativ: V = 4/3 4.3.5. Urmrirea efectului terapeutic Pacienii sunt urmrii ecografic la fiecare 2-3 sptmni, n primele 3 luni dup ultima edin de alcoolizare. Dup acest interval, examenul ecografic este repetat la fiecare 3 luni n primul an i la 6 luni ncepnd cu al doilea an. Examenul ecografic include obligatoriu aprecierea morfologic tumoral i examenul Doppler (puls, color i power sau angio direcional) (Fig.10). Dup primele 3 luni de la ultima edin de alcoolizare i ulterior la intervale de 6 luni, se recomand pacienilor controlul parenchimului hepatic cu o alt metod de explorare imagistic (tomografie computerizat sau rezonan magnetic).36 Dou criterii stau la baza considerrii unei alcoolizri complete: morfologic diminuarea diametrelor tumorale delimitarea formaiunilor alcoolizate de parenchimul adiacent creterea ecogenitii n toat masa tumoral
(r + 0.5)3
Unde: V = volumul total de alcool injectat (ml) r = raza maxim a formaiunii alcoolizate 0,5 = factor de siguran n principiu nu ar trebui depit volumul de 10 ml/ formaiune/ edin numrul de edine la un pacient poate ajunge la 10-15 edinele sunt spaiate la interval de 2-3 zile n Fig.9 se observ n diferite faze, progresia alcoolului n masa tumoral intrahepatic.
281
11
Fig.11 a) Precontrast-reflexie minim; b)Postcontrastimpedan acustic mrit, reflexie mbuntit. Fig.10 Controlul vascularizaiei unui hepatocarcinom n curs de alcoolizare. Se observ un vas intratumoral cu semnal arterial. aspectul constant n timp al acestor modificri vascular lipsa semnalului Doppler color i Doppler power n toat masa tumoral de un acid gras reprezentat de acidul palmitic 39 (Fig.12). Noi tipuri de ageni de contrast, avnd n componen ca element de baz perfluoro-carbon, sunt gata s intre n practica medical, dup ce au trecut cu succes testele clinice.40 n ultimul timp, aplicaiile agenilor de contrast nu se mai limiteaz la creterea gradului de vizualizare a structurilor vasculare. Metoda pulse inversion detecteaz amplificarea ecourilor n mod preferenial din structurile hepatice. Ariile hiperecogene sunt obinute prin expunerea agentului de contrast la ultrasunete cu indici mecanici nali, fenomen ce produce spargerea microbulelor din substana de contrast i emisia unor ecouri neliniare, de mare intensitate (Fig.13 i 14). Metoda permite vizualizarea vaselor imediat dup ce agentul de contrast a ptruns n vascularizaia intrahepatic. La cteva minute dup ce agentul prsete patul vascular, fiind captat de celulele Kupffer, o baleiere a ficatului cu transductorul va furniza imagini din faza postvascular. Aceste imagini arat distribuia agentului de contrast n parenchim i permite recunoaterea unor leziuni ce nu conin celule Kupffer, chiar pentru dimensiuni sub 1 cm.
5. UTILIZAREA AGENILOR DE CONTRAST N DIAGNOSTICUL TUMORILOR HEPATICE Agenii de contrast au fost introdui n explorarea clinic n anii 60 de ctre Gramiak i Shah.37 Avnd ca destinaie iniial explorarea vascular, aria lor de aplicare s-a extins, ca de altfel i numrul produilor folosii ca ageni de contrast. Dei au cunoscut o diversificare remarcabil, principiul lor este comun. Plecnd de la faptul c celulele sanguine au diametre mult mai mici dect lungimea de und a ultrasunetelor, ele nu vor asigura o reflexie omogen, care s permit vizualizarea coninutului vascular, ci vor dispersa ultrasunetele n direcii diferite. Un agent de contrast introdus n circulaie are rolul de a produce o diferen mare de impedan acustic fa de structurile ncojurtoare, astfel ca un fascicul ultrasonor care ntlnete substana, s fie reflectat n proporie maxim.38 n Fig.11 este prezentat schematic modul de lucru al agenilor de contrast. Una dintre aplicaiile majore este reprezentat de studiul vascularizaiei intratumorale hepatice. Agenii de contrast din ultimele generaii, care nu sunt distrui de bariera capilar pulmonar, permit vizualizarea pe durate de timp variabile a vaselor din unele tumori hepatice. n Europa, compania Schering AG comercializeaz de civa ani ageni de contrast ce conin granule de galactoz i microbule de gaz aderente la suprafaa acestor granule. Microbulele de gaz sunt stabilizate la suprafaa particulelor de galactoz
Fig.12 Aspectul microscopic al unui agent de contrast. Se observ microbule de gaz pe suprafaa granulelor de galactoz. (comp Schering AG).
282
11
Fig.13 Parenchim hepatic precontrast. ntr-un studiu efectuat n 1999, Khong i col.41 a utilizat agentul de contrast Levovist n scopul diagnosticrii carcinomului hepatocelular la pacieni la care acesta a fost suspicionat clinic. n 96 % din hepatocarcinoamele studiate (24 din 25 de cazuri) administrarea Levovistului a amplificat semnificativ semnalul Doppler color intratumoral. Nu s-a nregistrat semnal Doppler color att pre- ct i postvascular n nici una din formaiunile non-hepatocarcinom. Autorii au emis prerea c administrarea de Levovist poate s mbunteasc caracterizarea formaiunilor tumorale hepatice. Dongil Choi42 a prezentat recent rezultatele unui studiu efectuat pe un lot de 40 de pacieni tratai prin ablaie cu radiofrecven pentru un numr total de 45 de hepatocarcinoame. Pacienii au fost urmrii post terapeutic prin metoda Doppler power cu substan de contrast, comparativ cu examenul computer-tomografic n trei faze, cu achiziie tomografic spiral. Sensibilitatea celor dou metode (Doppler color cu contrast i CT) a fost identic, cu avantajul controlului prin examen CT imediat dup ablaia tumoral cu radiofrecven, ntruct aceasta creeaz artefacte intra-
Fig.14 Parenchim hepatic postcontrast-spargerea bulelor din hepatocite relev procesul nlocuitor de spaiu. tumorale (microbule de gaz) care denatureaz rezultatele imediate ale examenului Doppler. Wilson i col.43 a publicat rezultatele unui studiu avnd drept scop caracterizarea fluxului sanguin n leziunile focale intrahepatice, utiliznd ecografia cu armonici superioare i ageni de contrast. Autorii au studiat variaia amplificrii semnalului n metastazele hepatice, comparativ cu hemangioamele i hepatocarcinoamele. Ei au observat o amplificare a semnalului mai mare la marginea metastazelor dect n centrul lor, cu un comportament diferit de al hepatocarcinomului (cu amplificare global crescut) sau al hemangiomului (absena amplificrii semnalului dup contrast). Recent, autori italieni44 au evaluat posibilitile examinrii ecografice cu substan de contrast n caracterizarea leziunilor hepatice unifocale. Utiliznd metoda investigaiei cu Levovist (2,3g - 300mg/ml) cu examinare prin metoda pulse-inversion, autorii gsesc anumite aspecte prezentate n Tabelul 5. Explorarea la 2 minute a furnizat informaii suficiente pentru caracterizarea leziunilor metastatice i a hemangioamelor mici. Cu excepia a 2 hemangioame care au fost mai bine caracterizate la 4 minute, n rest
Tabelul 5 Aspectul leziunilor hepatice unice n faze diferite dup administrarea agentului de contrast Levovist prin metoda "pulse-inversion" (dup Bertolotto44).
283
11
aceast faz de explorare nu a adus informaii suplimentare. Metoda s-a dovedit n opinia autorilor, o alternativ interesant la explorarea computer-tomografic cu achiziie spiral.44
18. Ch Yu S, Metrevveli C, Lau WY, et al. Safety of percutaneus biopsy of hepatocellular carcinoma with 18 gauge automated needle. Clin Radiol 52:907-911, 1997. 19. Sprchez Z, Badea R. Biopsia leziunilor focale pe ficatul cirotic: indicaii, tehnic, performane, complicaii. Revista Romn de Ultrasonografie 3:21-25, 2001. 20. Duysburgh I, Michielsen P, Fierens H, et al. Fine-needle Tru-Cut biopsy of focal liver lesions: a new technique. Dig Dis Sci 42:2077-2081, 1997. 21. de Sio I, Castellano L, Calandra M, et al. Ultrasound guided biopsy for the diagnosis of hepatocellular carcinoma-a study based on 420 patients. J Hepatol 26:1155-1156, 1997. 22. de Boer WB, Segal A, Frost FA. Can CD34 discriminate between benign and malignant hepatocytic lesions in fine-needle aspirates and thin core biopsies? Cancer 90:273-278, 2000. 23. Martin HE, Ellis EB. Biopsy of needle puncture and aspiration. Ann Surg 92:169-181, 1930. 24. Martin HE, Ellis EB. Aspiration biopsy. Surg Gynecol Obstet 59:578-589, 1934. 25. Soderstrom N. Fine Needle Aspiration Biopsy. Almquist and Wiksell. Stockholm, 1996. 26. Franzen S, Giertz G, Zajicek J. Cytologic diagnosis of prostatic tumors by transrectal aspiration biopsy: A preliminary report. Br J Urol 32:193-196, 1960. 27. Lopez-Cardozo P. Clinical cytology. Leiden, Staflen. 1954. 28. Fornari F, Filice C, Rapaccini GL, et al. Small (< or = 3cm) hepatic lesions. Results of sonographically guided fine-needle biopsy in 385 patients. Dig Dis Sci 39:2077-2081, 1994. 29. Bolondi L, Gaiani S, Benzi G, et al. Ultrasonography and guided biopsy in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Ital J Gastroenterol 24:46-49, 1992. 30. Ragde H, Aldape HC, Blasko JC. Biopty: An automatic needle biopsy device-its use with an 18-gauge Tru-cut needle. (Byopty-cut) in 174 consecutive prostate core biopsies. Endosonographique 3:5, 1987. 31. Parker SH, Hopper KD, Yakes WF, et al. Image-directed percutaneous biopsies with a biopsy gun. Radiology 171:663-669, 1989. 32. Hopper KD, Abendroth CS, Sturtz KW, et al. Blinded comparison of biopsy needles and automatic devices in vitro:1.Biopsy of diffuse hepatic disease. AJR 161:1293-1297, 1993. 33. Stnescu DA, Chirion C, Ioan Mihalcea A, et al. Ecografia n diagnosticul coleciilor intraabdominale. Revista Romn de Ultrasonografie 1:97-101, 1999. 34. Solbiati L, Livraghi T, DePra L, et al. Fine needle biopsy of hepatic hemangioma with sonographic guidance. AJR Am J Roentgenol 144:471, 1985. 35. Shina S, Tagawa K, Unuma T, et al. Percutaneous ethanol injection therapy of hepatocellular carcinoma: analysis of 77 patients. AJR Am J Roentgenol 155:1221, 1990. 36. Shirato K, Numata K, Mitsui K,et al. Color Doppler sonography for evaluating response to transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection therapy and for detecting recurrence of hepatocellular carcinoma. J Ultrasound Med 19:807-814; quiz 815-816, 2000. 37. Gramiak R, Shah P. Echocardiography of the aortic root. Invest Radiol 3:356-366, 1968.
BIBLIOGRAFIE
1. Stone MD, Kane R, Bothe A, et al. Intraoperative ultrasound imaging of the liver at the time of colorectal cancer resection. Arch Surg 129:431, 1994. 2. Machi J, Isomoto H, Yamashita Y, et al. Intraoperative ultrasonography in screening for liver metastases from colorectal cancer: comparative accuracy with traditional procedures. Surgery 101:678, 1987. 3. Soyer P, Levesque M, Elias D, et al. Detection of liver metastases from colorectal cancer: comparison of intraoperative US and CT during arterial portography. Radiology 183:541, 1992. 4. Schmidt J, Strotzer M, Fraunhofer S, et al. Intraoperative ultrasonography versus helical computed tomography and computed tomography with arterioportography in diagnosing colorectal liver metastases: lesion-by-lesion analysis. World J Surg (discussion) 48 24: 43-47, 2000. 5. Makuuchi M, Hasegawa H, Yamazaki S, et al. The use of operative ultrasound as an aid to liver resection in patients with hepatocellular carcinoma. World J Surg 11:615-621, 1987. 6. AbdelWahab N, Sultan A, ElGhawalby A, et al. Is Resection for Large Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients Beneficial? Study of 38 Cases.Hepatogastroenterology 48:757-761, 2001. 7. Lee FT, Mahvi DM, Chosy SG, et al. Hepatic cryosurgery with intraoperative US guidance. Radiology 202:624, 1997. 8. Kane RA, Hughes LA, Cua EJ, et al. The impact of intraoperative ultrasonography on surgery for liver neoplasms. J Ultrasound Med 13:1, 1994. 9. Parker GA, Lawrence W, Horsley JS, et al. Intraoperative ultrasound of the liver affects operative decision making. Ann Surg 209:569, 1989. 10. Machi J. Operative ultrasonography: fundamentals and clinical applications. Tokyo, Life Science, 1987. 11. Goldberg BB, Pollack HM. Ultrasonic aspiration transducer. Radiology 102:187-189, 1972. 12. Holm HH, Kristensen JK, Rasmussen SN, et al. Ultrasound as a guide in percutaneus puncture technique. Ultrasonics 10:83-86, 1972. 13. Stnescu DA, Chirion C, Ioan Mihalcea A, et al. Rolul ecografiei n diagnosticul tumorilor glandei suprarenale. Revista Romn de Ultrasonografie 1:97-101, 1999. 14. Horigome H, Nomura T, Saso K, et al. Diagnosis of small hepatocellular carcinomaimaging diagnosis and significance of tumor biopsy.. Hepatogastroenterology 47:1659-1662, 2000. 15. Souto E, Gores GJ. When should a liver mass suspected of being hepatocellular carcinoma be biopsied?. Liver Transpl 6:73-75, 2000. 16. Little AF, Ferris JV, Dodd GD, et al. Image-guided percutaneus hepatic biopsy; effect of ascites on the complication rate. Radiology 199:79-83, 1996. 17. Lencioni R, Caramella D, Bartolozzi C. Percutaneus biopsy of liver tumors with color Doppler guidance. Abdom Imaging 20:206-208, 1995. 284
11
38. Stnescu DA. Aspecte ale utilizrii agenilor de contrast n explorarea ecografic a pacienilor cu transplant hepatic i renal. Ageni de contrast vs. power Doppler (abstract). Revista Romn de Ultrasonografie Supliment (1):4, 2001. 39. Fiore F, Vallone P, Ricchi P, et al. Levovist-enhanced Doppler sonography versus spiral computed tomography to evaluate response to percutaneous ethanol injection in hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol 31:164-168, 2000. 40. Gould P. Better protocols for ultrasound contrast minimize artifacts. Diagn Imaging Europe. july-august :6-8, 2002. 41. Khong PL, Chau MT, Fan ST, et al. Ultrasound contrast agent Levovist in colour Doppler sonography of hepatocellular carcinoma in Chinese patients. Australas Radiol 43:156-159, 1999. 42. Dongil Choi. Hepatocellular carcinoma treated with percutaneous radio-frequency ablation: usefulness of power Doppler US with a microbubble contrast agent in evaluating therapeutic. Radiology 217:558563, 2000. 43.Wilson SR, Burns PN, Muradali D, et al. Harmonic hepatic US with microbubble contrast agent: initial experience showing improved characterization of hemangioma, hepatocellular carcinoma, and metastasis. Radiology 215:153-161, 2000. 44.Bertolotto M, Dalla Palma L, Quaia E, et al. Characterization of unifocal liver lesions with pulse inversion harmonic imaging after Levovist injection: preliminary results. Eur Radiol 10:1369-1376, 2000.
285
CAPITOLUL
Cap.12 TRAUMATISMELE FICATULUI Silviu CIUREA
12
TRAUMATISMELE FICATULUI
Silviu CIUREA
1. TRAUMATISMELE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .289 2. ETIOLOGIE. ANATOMIE PATOLOGIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .289 3. INCIDEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 4. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .292 5. EVALUAREA GRAVITII TRAUMATISMELOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 6. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 6.1. Abstenia chirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .296 6.2. Tratamentul chirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298 6.2.1. Controlul chirurgical al hemostazei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298 6.2.2. Rezecia hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .304 6.2.3. Leziunile vasculare majore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305 6.2.4. Transplantul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .307 7. COMPLICAIlLE TRAUMATISMELOR HEPATICE I TRATAMENTUL SECUNDAR . . .307 7.1. Complicaii intraoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .307 7.2. Complicaii postoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 7.2.1. Hemoragia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 7.2.2. Complicaii biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 7.2.2.1.Hemobilia posttraumatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 7.2.2.2.Bilhemia posttraumatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309 7.2.2.3.Coleperitoneul posttraumatic cronic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309 7.2.2.4.Fistula biliar extern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 7.2.2.5.Stenozele cilor biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 7.2.3. Complicaii septice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 7.2.3.1.Supuraiile intrahepatice i abcesele perihepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 7.2.4. Complicaii vasculare tardive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 7.2.5. Icterul postoperator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 8. PROGNOSTIC I MORTALITATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .312 9. TRAUMATISMELE CILOR BILIARE EXTRAHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 9.1. Traumatismele vezicii biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 9.2. Traumatismele cii biliare principale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315
12
1. TRAUMATISMELE FICATULUI Prin volumul i greutatea sa, prin fragilitatea sa relativ, prin situarea sa toraco-abdominal, cu posibilitate de compresie pe planul dur costo-vertebral, ficatul este un viscer deosebit de vulnerabil. nc din antichitate traumatismele hepatice (TH) au fost considerate leziuni potenial letale. Celsus, n primul secol d.H., Paulus Aegina, n secolul VII d.H., mai trziu J. Thompson la btlia de la Waterloo, realizau rezecii limitate (debridri) hepatice prin intermediul plgii produse de sabie sau lance. Abia la sfritul secolului al XIX-lea au fost realizate primele rezecii hepatice soldate cu succes (Burckhard 1886, Edler 1886 .a.). n 1908 Pringle a aplicat pentru prima dat clampajul pediculului hepatic i a publicat un studiu clinic i experimental ale crui concluzii sunt valabile i astzi: clampajul pediculului permite limitarea pierderii de snge, iar anumite traumatisme hepatice se pot vindeca fr intervenie pentru hemostaz. n condiiile unei letaliti ridicate, Halsted a introdus n 1913 meajul hemostatic tratament care a constituit un standard terapeutic pn la sfritul anilor 30. Elementul cel mai evident care se desprinde din studiile ce au urmat celui de-al doilea rzboi mondial i n special dup 1970 este scderea letalitii (de la 60-65% pn la 9%).1 Un rol decisiv n ameliorarea prognosticului n TH l-au jucat progresele tehnicilor de reanimare i terapie intensiv, de transfuzie i, nu n ultimul rnd, elucidarea anatomiei i vascularizaiei ficatului i adoptarea unor tactici i tehnici chirurgicale noi.
capsulei lui Glisson (intact sau rupt), sub o gam lezional variat: de la simple deirri subcapsulare, cu constituirea unui hematom care se poate rupe n doi timpi, la rupturi parenchimatoase deschise n cavitatea peritoneal, rupturi vasculo-biliare cu smulgeri hepatico-cave sau la adevrate explozii ale parenchimului, cu dispersarea fragmentelor n cavitatea peritoneal. Incidena celor dou tipuri de leziuni este de, respectiv, 61 i 39%.3 Gravitatea contuziilor rezid n amploarea leziunilor vasculare (ale venei porte i ale ramificaiilor sale, ale venelor hepatice i ale arterei hepatice) i biliare. Consecinele acestor leziuni sunt: ischemia teritoriului hepatic distal, hematomul subcapsular sau intraparenchimatos, hemoperitoneul (de amploare variabil) i fistula bilio-vascular. n acest ultim tip de leziune pot fi implicate ramurile arterei hepatice sau sistemul venos portal, cu producerea hemobiliei sau a bilhemiei posttraumatice. Fragmente hepatice se pot mobiliza i pot produce embolii pulmonare letale. Hematomul poate fi situat superficial sau profund. Cel superficial se produce printr-un mecanism de forfecare ntre capsula Glisson i parenchim (mai puin rezistent). ntinderea lui poate fi variabil. Hematoamele subcapsulare pot adopta una din urmtoarele evoluii: rezoluie spontan; ruptur n doi timpi (prin ruptura unui hematom superficial ntins se poate produce o sngerare n pnz greu de controlat); infectare, cu dezvoltarea unui abces hepatic; ruptur n cile biliare (hemobilie). Hematoamele profunde sunt mai frecvent localizate la nivelul hemificatului drept (Fig.1) i, n cazul alimentrii de ctre un pedicul important, se pot rupe
2. ETIOLOGIE. ANATOMIE PATOLOGIC Leziunile traumatice hepatice pot fi clasificate, n funcie de mecanismul de producere, n contuzii sau plgi. De tipul acestor leziuni depind gesturile terapeutice i eficiena lor. Contuziile hepatice survin n traumatismele abdominale nchise: lovituri directe, compresie ntre coastele inferioare i coloana vertebral, sau decelerare. Cel mai frecvent traumatismele hepatice nchise sunt consecina accidentelor rutiere, prin coliziune frontal; purtarea incorect a centurilor de siguran poate cauza seciuni hepatice iar volanul automobilului este situat ideal pentru a comprima i rupe ficatul n cursul unei decelerri brute. O cauz rar de contuzie hepatic este masajul cardiac extern.2 Contuziile se pot prezenta, n funcie de starea
Fig.1 Hematom hepatic posttraumatic (grad III), asociat unui abces retroperitoneal (tratament: hepatectomie dreapt atipic i evacuarea abcesului).
289
12
Silviu CIUREA - TRAUMATISMELE FICATULUI
secundar hiperpresiunii interne. Rupturile parenchimatoase pot fi la rndul lor superficiale (de exemplu cele produse de proiectilele din cauciuc) sau fracturi profunde (impact violent), cu hemoperitoneu, sngerare activ i necroza teritoriului distal de pediculul interesat. ntinderea rupturii sau interesarea plurisegmentar este variabil. n traumatismele prin decelerare se produce o sfiere n punctele de fixare a ficatului; cum fixarea acestui organ este asigurat n special de ligamentul triunghiular drept, traumatismele prin decelerare antreneaz o fractur parenchimatoas de-a lungul inseriei acestui ligament (de-a lungul scizurii portale drepte, ce separ segmentele VI-VII de segmentele V-VIII, cu lezarea venei hepatice drepte i/sau a venei cave inferioare). n contrast, traumatismele prin strivire frontal sau prin cdere vertical produc leziuni ale segmentelor hepatice centrale (IV, V i VIII), mai uor de abordat chirurgical. n timp ce la copii 83% dintre contuziile hepatice afecteaz hemificatul drept (n special segmentele posterioare), la adult distribuia leziunilor este mai uniform. ntr-o serie de 128 de leziuni traumatice hepatice nepenetrante Boone4 a constatat urmtoarea distribuie a leziunilor: 42% din cazuri au prezentat leziuni singulare ale hemificatului drept, 38% leziuni bilobare iar 20% implicri strict ale hemificatului stng. Acestea din urm sunt mai profunde i sunt urmate mai frecvent de complicaii. Plgile (traumatisme deschise, penetrante) sunt produse prin aciunea armelor albe sau a proiectilelor, mai ales n caz de rzboi. Orice pacient cu traumatism penetrant n hipocondrul drept sau la baza hemitoracelui drept trebuie suspectat de leziune hepatic. Leziunile sunt diverse i n cazul plgilor hepatice. Aceste aspecte variate depind de tipul agentului traumatic, de intensitatea de aciune, de proximitatea fa de hilul hepatic (riscul lezrii unor elemente biliare sau vasculare de Tabelul 1 Clasificarea traumatismelor hepatice dup Moore.8
mare calibru este mai mare dect n cazul contuziilor). Domul hepatic este mai frecvent implicat n plgile situate la baza toracelui, cu un raport hemificat drept/hemificat stng de 7/1. Ruptura ficatului poate surveni i n mod spontan: n condiii patologice (pe ficat cirotic sau tumoral la 8% din bolnavii cu hepatom, la bolnavii cu adenom), la gravide5, la nou-nscuii supraponderali n cursul travaliului. Ruptura hepatic spontan, cu sau fr interesarea capsulei, respectiv cu constituirea hemoperitoneului sau a unui hematom intrahepatic, a fost menionat pentru prima dat la gravide n 1844 de ctre Abercombie. n ncercarea de a standardiza metodele de diagnostic, tratament i de a putea aprecia prognosticul, au fost elaborate o multitudine de clasificri ale traumatismelor hepatice, fapt ce reflect de fapt dificultile din acest domeniu de patologie i absena unui consens. nc din 1938 Krieg a clasificat plgile ficatului n: plgi liniare nete, produse frecvent prin arme albe, cu prognostic favorabil; plgi tunelizate, prin proiectile ale armelor de foc (cu un orificiul de intrare punctiform i unul de ieire care poate fi delabrant); plgi anfractuoase, veritabile explozii hepatice, produse de proiectile explozive, cu devitalizri parenchimatoase importante. n funcie de profunzimea lor, leziunile hepatice pot fi clasificate n transcapsulare, subcapsulare i centrale. n 1990 Buechter6 clasifica leziunile traumatice hepatice n funcie de segmentaia ficatului dup Couinaud: gradul I care nu necesit sanciune chirurgical sau la care exereza se limiteaz la un segment; gradul II care necesit o hepatectomie ce implic cel puin dou segmente hepatice; gradul III n care sunt prezente leziuni venoase juxta- sau retro-hepatice.
290
12
Tabelul 2 New Liver Injury Scale.9
Avnd n vedere faptul c prognosticul n traumatismele hepatice depinde n mare parte de afectarea vascular, Namieno7 clasific traumatismele nepenetrante n: tipul I cu leziune vascular subcapsular glissonian; tipul II leziune vascular transcapsular glissonian; tipul III leziunea vaselor de influx i eflux. n prezent, cele mai utilizate clasificri sunt cea propus de Moore8 n 1984 i clasificarea AAST (American Association for the Surgery of Trauma). Moore a clasificat leziunile traumatice hepatice, bazndu-se pe aspectul intraoperator, n 5 grade, cu o bun corelare cu msurile terapeutice i cu prognosticul (Tabelul 1). ntr-o ncercare unificatoare, bazat pe clasificarea lui Moore, leziunile hepatice au fost clasificate de ctre Organ Injury Scaling Committee al AAST, dup importana distruciei parenchimatoase, n 6 tipuri (grade) cu gravitate n cretere (New Liver Injury Scale).9 Aceast clasificare este utilizat n prezent de majoritatea autorilor (Tabelul 2).
3. INCIDEN n cadrul general al traumatismelor abdominale, leziuni hepatice survin la aproximativ 10-20% din cazuri.10-12 Ficatul este situat pe locul al doilea dup splin n cazul traumatismelor nchise abdominale grave (40-45%)13,14 i dup intestinul subire n plgile prin arme albe (40%) sau prin arme de foc (30%).14,15 Frecvena este mai mare la copii datorit proporiilor anatomice modificate, dar gravitatea leziunilor este mai redus probabil datorit factorilor traumatizani mai puin variai n mediul copilului precum i elasticitii i mobilitii mrite a
peretelui abdominal i a ficatului. Incidena leziunilor de grad III-V, considerate severe i care necesit de obicei un tratament chirurgical, este de 31%.16 n funcie de diverse asocieri se pot distinge leziuni hepatice izolate, traumatisme abdominale pure i politraumatisme. n seria de 102 traumatizai a lui Eisner12, proporia acestora a fost de, respectiv, 9%, 21% i 79%. n prezent, pe plan mondial se remarc o serie de schimbri n comportamentul general al leziunilor traumatice hepatice: datorit creterii frecvenei traumatismelor prin accidente de trafic, contuziile hepatice predomin actual fa de leziunile penetrante17; n timp ce n Europa plgile prin arme albe sau prin proiectile reprezint 10-35% din leziunile traumatice hepatice, n unele centre din Statele Unite ele ajung la 80% din total (fiind vorba de plgi hepatice izolate sau traumatisme abdominale pure, pacienii au un prognostic mai bun dect n cazul contuziilor hepatice i ajung mai frecvent la spital)12,18; incidena plgilor prin arme albe a diminuat, n timp ce frecvena celor prin proiectile cu mare vitez sau de calibru mare a crescut; se constat o cretere a frecvenei leziunilor grave (20%),10 posibil datorit transportului mai rapid la spital i mbuntirii metodelor de reanimare. Leziunile asociate intervin n gravitatea traumatismelor hepatice, influennd n bun parte letalitatea. Exist o relaie direct proporional ntre gravitatea leziunilor hepatice i incidena altor leziuni. Cel mai frecvent se asociaz leziuni toracice i diafragmatice19, apoi ale viscerelor abdominale (rinichi drept, stomac, intestin subire, colon, pancreas).20 n traumatismele
291
12
penetrante frecvent sunt lezate toracele i pericardul, iar n contuzii splina i rinichii. Incidena traumatismelor hepatice asociate cu leziuni toracice i diafragmatice ajunge la 74% iar asocierea cu leziuni ale altor viscere abdominale se situeaz ntre 35 i 50%11,21,22, ajungnd n unele serii la 66-77%.23,24 Asocierea cu leziuni ale viscerelor cavitare abdominale este raportat la 25%.16
4. DIAGNOSTIC Pentru a mpiedica tranziia spre stadii ireversibile a pacienilor care au suferit un traumatism abdominal este imperios necesar o evaluare precoce, rapid. Acesta este motivul pentru care diagnosticul unui traumatizat trebuie s decurg n paralel cu msurile terapeutice primare, de asigurare a funciilor vitale: restabilirea permeabilitii cilor aeriene, tratamentul pneumotoraxului, a hemotoraxului, a tamponamentului cardiac, a sngerrilor arteriale. n privina prioritilor n evaluarea diagnostic la internare, pe prim plan se situeaz cea hemodinamic i respiratorie, apoi neurochirurgical i ortopedic. n general traumatismul hepatic trebuie ntotdeauna luat n considerare n cazul plgilor nepate sau mpucate ale abdomenului superior. n cazul contuziilor hepatice sunt orientative excoriaiile, semnele lsate de centurile de siguran. O bun parte din traumatizai (49-75%) au nc de la prezentare semne de oc hipovolemic.12 Iritaia peritoneal poate fi prezent, cu diversele sale corespondente clinice, impunnd intervenia chirurgical de urgen. Progresia distensiei abdominale i durerea n umrul drept pot la rndul lor sugera existena unui traumatism hepatic. Timpul nu trebuie pierdut cu teste diagnostice n cazul unui pacient hemodinamic instabil, cu abdomen destins i care necesit transfuzii pentru meninerea tensiunii arteriale; acesta va fi supus urgent unei explorri chirurgicale. n aceste situaii critice, mai ales n cazul traumatismelor abdominale deschise, manevrele diagnostice nu fac dect s ntrzie tratamentul eficient. n schimb, n cazul pacienilor stabili hemodinamic asimptomatici sau cu simptomatologie minim dilemele diagnostice nu pot fi rezolvate dect cu ajutorul mijloacelor paraclinice, corelate pentru creterea rapiditii diagnosticului i instituirii n timp util a msurilor terapeutice. Din pcate sunt rare situaiile n care doar examenul clinic este suficient pentru a pune diagnosticul de leziuni viscerale abdominale i mai precis de traumatism hepatic. De cele mai multe ori acesta este mascat de leziunile traumatice extraabdominale i este
descoperit doar intraoperator. Lipsa de precizie a examinrii clinice repetate, utilizat ca singur metod n detectarea leziunilor unui bolnav traumatizat, a dus la folosirea unor investigaii speciale care permit o evaluarea rapid. ntruct decizia operatorie se bazeaz n final pe decelarea hemoperitoneului, controversele diagnostice s-au centrat asupra lavajului peritoneal diagnostic i metodelor imagistice (ecografia i tomografia computerizat). Lavajul peritoneal diagnostic (LPD) a constituit standardul de aur al evalurii traumatismelor abdominale nc din 1965 (avnd i avantajul argumentului medico-legal). Metoda i-a ctigat popularitatea datorit simplitii sale precum i dificultii efecturii examenului clinic la bolnavul traumatizat. LPD este indicat n cazul pacienilor dificil de examinat clinic: cu stare de contien alterat (leziuni craniene, alcoolici sau drogai), cu leziuni ale mduvei spinrii, cu anestezie general. Condiii ale aplicrii acestei metode diagnostice sunt stabilitatea hemodinamic i absena semnelor clinice evocatoare ale unei peritonite. LPD are o bun sensibilitate n diagnosticul hemoperitoneului (95-97,7%) dar nu localizeaz leziunile (specificitatea se situeaz n jurul valorii de 81%); acurateea diagnostic este de 89%.13,25,26 n ciuda sensibilitii ridicate, n centrele care utilizeaz LPD, procentajul celiotomiilor nonterapeutice ajunge la 39%27. Sunt posibile, rarisim, rezultate fals negative reprezentate de cazurile cu ruptur diafragmatic simultan, n care sngele cu surs hepatic dreneaz n totalitate n torace.28 Inseria cateterului intraperitoneal poate fi realizat dup tehnica deschis (preferat de majoritatea autorilor datorit siguranei sale), dup tehnica nchis percutanat sau dup tehnica Seldinger. Lavajul este realizat iniial prin introducerea n peritoneu a 1500 ml de ser fiziologic, apoi cu un ritm de 3000 mL/8 ore; LPD trebuie meninut 48 de ore26. Testul este considerat pozitiv n cazul decelrii n lichidul extras prin lavaj a unui numr de eritrocite peste 100.000/mm3, de leucocite peste 500/mm3, a prezenei fecalelor sau a materiilor vegetale elemente ce oblig la practicarea laparotomiei. n momentul de fa indicaia LPD s-a restrns mult. Lavajul peritoneal pozitiv (snge) nu mai constituie o indicaie absolut de laparotomie; metoda rmne indicat n cazul pacienilor la care TC deceleaz snge juxtamezenteric, pentru a exclude o leziune intestinal (de regul, sngele acumulat n peritoneu printr-o leziune hepatic se acumuleaz n pelvis i n spaiul Morison)29. Ecografia i TC s-au consacrat n prezent ca
292
12
metode standard de diagnostic n TH. Ele permit att evaluarea hemoperitoneului ct i efectuarea unui bilan lezional parenchimatos i retroperitoneal. Examinarea ultrasonic trebuie realizat dup evacuarea n prealabil a stomacului printr-un cateter nazo-gastric, pentru a elimina distensia gazoas gastric. Exist o serie de avantaje ale ecografiei fa de TC: poate fi practicat n mod repetat la patul bolnavului (aparate portabile), ntr-un timp mai scurt dect n cazul TC (n medie 30 minute fa de 79 minute);11 permite efectuarea de urgen a paracentezei ghidate la pacientul instabil hemodinamic; costul sczut. Datorit acestor avantaje, n unele centre din Europa i n Japonia ecografia este adoptat de rutin n diagnosticul traumatismelor hepatice, n asociere cu TC i LPD sau ca singur alternativ. Cavina i colaboratorii11 au
adoptat un algoritm de diagnostic i opiuni terapeutice ntr-o serie de 23 de traumatisme hepatice (Fig.2), axat pe datele oferite n special de ecografie. n diagnosticul leziunilor posttraumatice hepatice ecografia are o sensibilitate de 80%, o specificitate de 100%, o acuratee de 83%25 i o valoare predictiv pozitiv de 100%.11,30 Att ecografia standard ct i cea intraoperatorie sunt folosite n tratamentul secundar al traumatismelor hepatice. Monitorizarea ultrasonic este adecvat pentru decelarea complicaiilor postoperatorii. Tomografia computerizat cu contrast intravenos este de fapt investigaia imagistic cea mai util n evaluarea traumatismului hepatic.31,32 Ea permite delimitarea localizrii i extensiei leziunii, ncadrarea ntr-unul din gradele de severitate, aprecierea cantitativ
Fig. 2 Algoritm diagnostic i terapeutic n traumatismele hepatice (Cavina i colab.11).
293
12
a hemoperitoneului i a leziunilor asociate. n plus TC permite realizarea unei examinri retroperitoneale, toracice i cerebrale. Estimarea volumetric, cantitativ, a hemoperitoneului se bazeaz pe decelarea sngelui n apte spaii intraperitoneale, fiecare dintre ele putnd s conin aproximativ 125 ml de snge. Orientativ, cantitatea hemoperitoneului poate fi apreciat dup cum urmeaz: minim snge perihepatic n spaiul subfrenic sau subhepatic (aproximativ 250 ml); moderat snge perihepatic plus snge n unul sau n ambele spaii paracolice (250-500 ml); apreciabil snge perihepatic, paracolic i n pelvis (> 500 ml). Atitudinea nonoperatorie adoptat n ultimii ani la pacienii stabili hemodinamic a fost posibil datorit progreselor TC, care se traduc prin ameliorarea spectaculoas a rezoluiei imaginilor obinute. A devenit astfel posibil decelarea unor aspecte de finee. Zonele de fractur parenchimatoas pot fi identificate prin prezena semnului contrastului sentinel material de contrast extravazat nondecliv.33 Un alt semn tomografic este aa-numitul perivenous tracking: acumularea de snge cu atenuare sczut adiacent venelor mari hepatice (pericav, periportal), prezent la 62% din pacieni.34,35 Aceast imagine tomografic este contestat de unii autori36, care o consider un semn de presiune venoas central crescut i nu de leziune traumatic. Tomografia computerizat, prin msurtori densitometrice, permite distingerea i diferenierea diferitelor componente ale leziunilor traumatice: snge, cheaguri, sfaceluri, necroz. Monitorizarea tomografic a pacienilor este util n decelarea evoluiei spre complicaii tardive (abcese, biliom). Dei limitativ prin timpul de execuie, reconstrucia tridimensional a imaginilor TC (achiziionate prin modul spiral) a fost recent utilizat n evaluarea leziunilor traumatice hepatice37. Prin aceast tehnic se obine o delimitare anatomic precis a zonelor lezate i a raporturilor cu vasele mari, cu o acuratee mai mare dect TC convenional. Procentajul de rezultate fals negative (13,7%)11 i lipsa de acuratee n detectarea leziunilor organelor cavitare sau multiviscerale sunt principalele limitri ale TC n diagnosticul unui pacient cu traumatism abdominal. Aceste dezavantaje contraindic TC la pacienii instabili. Unii autori pun la ndoial sprijinirea deciziei terapeutice pe datele furnizate de TC, datorit subestimrii leziunilor14,21. Croce i colaboratorii38 contestau n 1991 fidelitatea TC n a aprecia corect gradul leziunii hepatice; n seria sa, de 37 de pacieni,
gradaia indicat de TC s-a corelat cu ceea ce s-a descoperit intraoperator la doar 16%, cu 41% subevaluri TC. ntr-un alt studiu prospectiv al lui Croce, din 1995 39, rata de eec a TC n leziunile de grad I - V a fost de, respectiv, 20%, 3%, 3%, 0% i 12% iar n aprecierea hemoperitoneului de 2% pentru minim, 6% pentru mediu i 7% pentru masiv. Leziuni dificil de gradat TC sunt mai ales cele localizate central, n jurul ligamentului falciform. TC i LPD sunt metode complementare de diagnostic i nu se exclud una pe cealalt. Creterea acurateii diagnostice a TC din ultimii ani a determinat diminuarea recurgerii la LPD. n ultim instan, clinicianul este cel care determin oportunitatea efecturii i utilitatea fiecreia dintre cele dou metode. Interpretarea rezultatului unei puncii peritoneale trebuie coroborat cu contextul clinic: un aspirat negativ nu exclude diagnosticul de hemoperitoneu, iar unul pozitiv nu oblig la explorare dac pacientul este stabil hemodinamic (n cazul pacienilor cu traumatisme hepatice minore se constat ades oprirea sngerrii la momentul laparotomiei). n cazul recurgerii exclusiv la LPD, metod cu sensibilitate mare, exist riscul practicrii unor laparotomii albe. TC determin mai rar efectuarea de laparotomii nonterapeutice dar sunt leziuni care pot trece neobservate (mai ales cele intestinale i mezenterice). Alte metode de investigaie paraclinic Rezonana magnetic nuclear - metod imagistic mai puin accesibil, nu ofer avantaje semnificative fa de TC n evaluarea de rutin a pacienilor cu traumatisme hepatice.40 Arteriografia poate fi util n identificarea leziunii hepatice, dar este de obicei rezervat diagnosticului complicaiilor posttraumatice sau postoperatorii (hemobilia, bilhemia). Indicaia efecturii arteriografiei deriv din datele furnizate de TC (semne de leziune arterial sau venoas major). Cu ajutorul arteriografiei se poate ncerca controlul nonoperator al hemoragiei n hematoamele subcapsulare sau intraparenchimatoase, n anevrisme i n fistule arterio-venoase secundare. Aceste tehnici de radiologie intervenional au determinat cderea n disgraie a perfuziilor cu vasoconstrictoare, fiind nlocuite cu embolizarea selectiv pe calea cateterului introdus n artera hepatic. Cu ajutorul scintigramei cu techneiu acid hepato-iminodiacetic (Tc99m HIDA) i a colangiografiei endoscopice retrograde pot fi obinute dovezi ale unei biliragii sau pot fi localizate leziuni mici, nedetectabile prin alte metode, n coroborare cu datele imagistice furnizate de TC i ecografie, n special n cazul
294
12
pacienilor cu traumatisme severe la care s-a optat pentru abstenia chirurgical41. Scintigrama HIDA indic momentul optim al suprimrii drenajului cu tub Kehr. O alternativ promitoare de diagnostic pare s fie laparoscopia. Explorarea laparoscopic a pacientului traumatizat este ns mult mai pretenioas deoarece trebuie examinat ntregul abdomen i spaiul retroperitoneal. Indicaia de laparoscopie se pune la pacientul stabil hemodinamic, fr intervenii abdominale n antecedente sau leziuni toracice evidente. n cazul traumatismelor nchise i al plgilor nepate indicaia de laparoscopie se bazeaz pe evaluarea clinic, lavajul peritoneal pozitiv i examenul TC, care sugereaz existena unor leziuni viscerale. n plgile penetrante prin proiectile la baza toracelui sau abdominale laparoscopia poate fi indicat indiferent de examenul clinic. Dei exist studii nc din anii 60 (unele susinnd mini-laparoscopia sub anestezie local, la patul pacientului), opiniile diverilor autori privind utilitatea metodei n traumatismele ficatului sunt contradictorii, att timp ct exist o codificare destul de precis a indicaiei de celiotomie bazat pe celelalte metode diagnostice. Laparoscopia permite aprecierea naturii revrsatului peritoneal, rezolvarea sngerrilor hepatice superficiale,42,43 decelarea unor leziuni hepatice cu potenial hemoragic (hemangioame), evacuarea hemoperitoneului i lavajul, efectuarea unui inventar lezional al abdomenului traumatizat. Este clar ns c laparoscopia nu poate examina unele structuri cum ar fi faa posterioar a ficatului. Rata de rezultate fals pozitive ce oblig la o laparotomie nonterapeutic este de 20%44 iar frecvena leziunilor hepatice nedetectate laparoscopic este, n studii preliminare, de 19-25%.45 n plus, imposibilitatea examinrii intestinului subire i a aprecierii cantitative a hemoperitoneului limiteaz utilitatea laparoscopiei n a decela care pacieni cu leziuni vizualizate laparoscopic necesit celiotomie.46 Dintre modificrile de urmrit ale investigaiilor biologice sunt de menionat creterea numrului de leucocite, scderea hematocritului i hiperbilirubinemia (care poate aprea dup 3-4 zile). Important de asemenea este studiul coagulrii pentru decelarea coagulopatiei, pentru evaluarea efectelor transfuziilor i pentru aprecierea funcionalitii hepatice. Nivelul transaminazelor poate fi un indicator al existenei unei leziuni hepatice la copiii cu traumatisme abdominale nepenetrante (valori ale aspartat aminotransferazei peste 450 UI/L i ale alanin aminotransferazei mai mari de 250 UI/L).47 n evaluarea diagnostic a pacientului cu traumatism hepatic investigaiile paraclinice specifice
trebuie completate cu o urografie intravenoas (care s demonstreze prezena sau absena unuia sau ambilor rinichi funcionali), radiografii toracice i de bazin.
5. EVALUAREA GRAVITII TRAUMATISMELOR HEPATICE Pentru aprecierea prognosticului ct i pentru a putea evalua eficiena diferitelor metode diagnostice sau terapeutice au fost utilizate diverse scoruri de gravitate. Prognosticul unui pacient cu traumatism hepatic depinde de gravitatea leziunilor hepatice, de asocierea altor leziuni viscerale precum i de ali factori. Scorul Traumatic Revizuit (Revised Trauma Score, RTS) reprezint o evaluare funcional a alterrilor fiziologice care survin n traumatisme. Acest sistem utilizeaz Scorul Glasgow (Glasgow Coma Score), tensiunea sistolic i frecvena respiratorie. El variaz ntre 0 i 12 (valorile cele mai ridicate corespund unei probabiliti mai mari de supravieuire). Maione13 a gsit un scor mediu de 6,6 la traumatizaii care au decedat i de 11,1 la supravieuitori (p<0,05). n SUA, n evaluarea politraumatizailor sunt larg folosite AIS (Abbreviated Injury Score) i ISS (Injury Severity Score).
6. TRATAMENT Factorul determinant n traumatismele hepatice severe este rapiditatea cu care este controlat hemoragia. De aceea, obiectivul primar al tratamentului n traumatismele severe ale ficatului este hemostaza complet, cu scopul supravieuirii pacientului, iar cel secundar este prevenirea complicaiilor postoperatorii majore (hemoragia i infecia). Confruntai cu exsanghinarea rapid a pacientului dintr-un organ friabil, chirurgii au cutat n permanen soluii noi de hemostaz. Prima reuit chirurgical i aparine lui Bruns, care n 1870 a practicat o hepatectomie ntr-o plag hepatic mpucat. Kousnetzoff i Pensky, n 1897, au imaginat tehnica suturii n U, cu ace boante, pentru sutura plgilor hepatice. J. Hogarth Pringle a publicat n 1908 tehnica clamprii pediculului hepatic. n 1913 W. S. Halsted a introdus tehnica meajului intrahepatic. Progrese importante au fost realizate n urma primului i a celui de-al doilea rzboi mondial (sutura plgilor sngernde, debridarea i drenajul extern, renunarea la meajul intrahepatic). Cunoaterea fiziopatologiei ocului hemoragic (Blalock, Shires) i introducerea transfuziilor de snge au permis
295
12
Tabelul 3 Schema orientativ pentru msurile terapeutice necesare diverselor grade ale traumatismelor hepatice (dup Schweizer18).
efectuarea unor intervenii de mai lung durat. Atitudinea chirurgilor fa de traumatismele hepatice a devenit mai agresiv n cursul anilor 60, odat cu imaginarea exluderii vasculare hepatice (Buckberg, Schrock), dar n acelai timp s-a constatat o cretere a mortalitii pn la 80%. n consecin, o serie de tehnici chirurgicale mai puin agresive (meajul perihepatic, compresia manual, aplicarea de spray-uri hemostatice) i principiile exerezei a minima enunate n urm cu un secol au redevenit actuale. Abstenia operatorie a devenit o alternativ terapeutic din ce n ce mai frecvent, prin ameliorarea performanelor imagisticii. Progresele tehnicilor de terapie intensiv au contribuit n mod hotrtor la ameliorarea prognosticului n traumatismele hepatice. Opiunile terapeutice n TH sunt nuanate n funcie de o multitudine de factori, dintre care cei mai importani sunt tipul anatomic al leziunii traumatice hepatice, leziunile asociate i starea hemodinamic a pacientului. O schem orientativ pentru msurile terapeutice necesare diverselor grade ale traumatismelor hepatice i aparine lui Schweizer18 (Tabelul 3).
6.1. Abstenia chirurgical Abstenia chirurgical, mpreun cu mpachetarea perihepatic i reexplorarea planificat, reprezint cele mai importante achiziii n terapia traumatismelor hepatice din ultimii zece ani. Aceast atitudine terapeutic, extrapolat de la copii48, a fost posibil ca urmare a perfecionrii metodelor de diagnostic i a procedurilor de resuscitare i terapie intensiv a traumatizailor cu leziuni hepatice. Progresele metodelor imagistice n special ale TC, au facilitat identificarea i ncadrarea leziunilor traumatice hepatice care nu necesit laparotomie. Meyer i colab.31 au publicat n 1985 primele articole privind utilitatea TC n evaluarea iniial a traumatismului hepatic i iniierea tratamentului
nonoperator. n ultimii ani opiunea pentru un tratament nonoperator a fost din ce n ce mai recomandat n abordarea unor cazuri selecionate de traumatisme ale organelor solide abdominale (ficat, splin, rinichi). Abstenia chirurgical s-a bazat pe observaia retrospectiv c hemoragia cu surs n leziunea hepatic se poate opri spontan. Iat cteva dintre studiile care au atestat acest fenomen: 37% din cei 323 de pacieni raportai de Cox22 nu mai sngerau la momentul interveniei; leziunile erau reprezentate de sfieri capsulare, dilacerri minore, dilacerri cu cheag iar 81% dintre aceti pacieni erau stabili hemodinamic, necesitnd n medie 3 uniti de snge; Studiind retrospectiv observaiile sale (inclusiv leziunile gsite intraoperator), Boone4 a ajuns la concluzia c doar 33% din pacienii cu traumatism hepatic necesit laparotomie pentru leziunea hepatic, restul putnd fi tratai nonoperator; la pacienii cu traumatism hepatic supui laparotomiei sngerarea este oprit la 70%. Hiatt49 a avut surpriza s constate oprirea spontan a sngerrii la unii pacieni tratai nonoperator, la care a fost nevoit s intervin n cele din urm datorit hematocritului n scdere sau durerii abdominale; n seria de 233 de pacieni operai de Stain50 la 148 (63,5%) intervenia s-a rezumat la explorare17 sau drenaj.131 Avantaje majore ale abordrii nonoperatorii a traumatismelor hepatice sunt: permiterea stabilizrii chirurgicale a leziunilor majore extraabdominale (n special cerebrale), ca prim prioritate; necesarul mai redus de snge administrat fa de pacienii operai;27 evitarea complicaiilor postoperatorii. n prezent, aproximativ 50-80% dintre traumatismele hepatice nchise sunt abordate nonopera-
296
12
Fig.3 Aspect TC la o pacient cu traumatism hepatic nchis (grad III-IV) i tratament conservator. tor.17,23,51-54 Rutledge27, ntr-un studiu multicentric (152 de spitale) efectuat n 1995 la Universitatea din North Carolina a constatat creterea opiunii pentru aceast atitudine terapeutic ntre anii 1988-1992 de la 55% la 79%. La copii proporia tratamentului nonoperator se situeaz ntre 60 i 90% din traumatismele hepatice nchise.48,55 Aceste procente variaz i n funcie de gradul leziunii, mergnd de la 90% n leziunile uoare la 19-40% n leziunile severe.27 n ceea ce privete tipul leziunii hepatice tratabil nonoperator, aceast atitudine este n mod particular aplicabil contuziilor. Tratamentul nonchirurgical este n prezent indicat n leziunile hepatice din stadiul I, II, III, al hematoamelor subcapsulare i intrahepatice, n ficatul despicat (split liver), att timp ct nu exist elemente de indicaie chirurgical (instabilitate hemodinamic, semne de iritaie peritoneal) (Fig.3). Atitudinea poate fi extins chiar la 20-50% din pacienii cu leziuni de grad III-V, stabili hemodinamic.4,56 n leziunile posterioare ale hemificatului drept sngerarea se produce (i este tamponat) retroperitoneal pericav, n regiunea suprarenalian i nu n peritoneu. Leziunile de tip split liver secioneaz ficatul de-a lungul unui plan relativ avascular, situat ntre cei doi hemificai, cu sngerri reduse comparativ cu leziunile dilacerante ale hemificatului stng. Exist de altfel o corelaie destul de strns ntre gradaia AAST i necesarul de snge transfuzat. n acest fel, atitudinea nonoperatorie reprezint o metod sigur de tratament pentru pacienii stabili hemodinamic cu traumatisme hepatice nepenetrante, indiferent de grad. Richardson57 prefer ns s limiteze indicaiile tratamentului nonoperator la hematoamele intrahepatice i la pacienii care nu necesit transfuzii de snge (pericolele acestora sunt mai mari dect ale unei celiotomii). Din nefericire leziunile asocia-
te oblig de multe ori la intervenie chirurgical i n cazul n care leziunea hepatic este tratabil nonoperator. n leziunile penetrante, incertitudinea cii luate de agentul traumatic i posibilitatea asocierii altor leziuni, detectabile doar prin laparotomie, impun o atenie sporit pn la vindecarea complet. Sunt autori care raporteaz tratament nonoperator la un numr (redus) de pacieni cu traumatisme penetrante.58,59 O atitudine nonoperatorie poate fi adoptat la pacienii stabili cu plgi mpucate abdominale sau ale flancurilor, pe baza tomografiei computerizate, folosit ca screening diagnostic iniial, pentru decelarea prezenei sau absenei penetraiei peritoneale. n cazul suspiciunii de penetraie peritoneal se recurge imediat la laparoscopia diagnostic. Condiiile generale pentru adoptarea unei abstenii chirurgicale sunt stricte: Stabilitatea hemodinamic a pacientului, caracterizat printr-un index de oc (raport puls/TA sistolic) < 1, cu un necesar de soluii electrolitice < 2 litri i de mas eritrocitar < 2 uniti n cele dou ore succesive internrii18 sau de maximum 4 uniti de snge n 24 de ore.49 Absena semnelor de iritaie peritoneal, a pneumoperitoneului pe radiografia abdominal simpl, a sindromului infecios sau a altor semne de leziuni abdominale asociate; prezena oricrui indiciu privind implicarea altor viscere abdominale trebuie s orienteze chirurgul fr ezitare spre intervenia chirurgical (excepie fac o serie de leziuni ale viscerelor abdominale care pot fi i ele abordate nonoperator hematoamele splenice60 sau perirenale); Posibilitatea supravegherii riguroase clinic i imagistic (ecografic i TC), care s evideniez stabilizarea sau ameliorarea leziunii; Integritatea neurologic a pacientului, ce permite examinri seriate.49 Decizia aplicrii unei atitudini nonchirurgicale se bazeaz n bun parte pe datele oferite de examenul TC dar aceste criterii trebuie completate cu starea hemodinamic stabil a pacientului i cu examinrile clinice seriate; sngerarea dintr-o ruptur parenchimatoas adnc a hemificatului drept se poate opri spontan, n timp ce o sfiere minim capsular poate produce exsanghinarea unui pacient cu coagulopatie (secundar altor leziuni concomitente). n ciuda acestor reticene, TC cu nalt rezoluie este din ce n ce mai utilizat n alegerea tacticii chirurgicale i n indicaia de laparotomie. Dei limitat n prezent de factorul timp, reconstrucia tridimensional a imaginilor TC ar putea s constituie, n viitor, metoda de elecie n evaluarea corect a traumatismelor hepatice i n luarea deciziei terapeutice.
297
12
Clasic, o limit maxim de 250 ml de snge decelat prin TC n peritoneu reprezint dup unii autori11,61 un argument sigur pentru abstenie operatorie. Un hemoperitoneu mai mare de 500 mL nu exclude aceast atitudine dac pacientul este stabil hemodinamic62. Prezena unui hemoperitoneu masiv, asociat cu un necesar de snge transfuzat peste 2 uniti, cu scderea hematocritului i cu distensia abdominal indic de obicei o hemoragie intraabdominal n curs i impune laparotomia.21 Examinarea TC repetat la 48 de ore permite monitorizarea leziunilor hepatice precum i decelarea coleciilor ce necesit drenaj percutanat63. Nu exist un acord n privina frecvenei examinrilor ulterioare, dar majoritatea autorilor recomand repetarea TC doar dac exist o indicaie clinic. O scintigram cu Tc99m HIDA este indicat la 5-7 zile pentru a decela eventualele acumulri biliare (bilom). Pacienii cu leziuni hepatice stabile i cu semne de regresie a hemoperitoneului la evaluri TC repetate pot fi externai i reexaminai la 1, 2 i 3 luni (perioad documentat TC de vindecare complet a leziunii hepatice, ce atinge o rezisten cel puin egal cu cea a esutului hepatic normal).65 Cei la care aceti parametri se agraveaz necesit explorare diagnostic suplimentar (angiografic, cu embolizarea sursei arteriale, laparoscopic). Timp de 5-10 zile dup traumatism este contraindicat mobilizarea pacientului.4 Limitarea activitilor fizice pentru pacienii externai nu trebuie s difere ns fa de pacienii supui unei laparotomii.66 Cauze de eec al tratamentului nonoperator care impun explorarea chirurgical sunt hemoragia cu instabilitate hemodinamic i persistena coagulopatiei, leziunile biliare cu scurgeri importante de bil, hemobilia i leziunile asociate intraabdominale nedecelate care necesit laparotomie. Conversia tratamenului nonoperator la tratament chirurgical este raportat n mod variabil, ntre 0 i 13%.16,39,49,67 Croce 39 precizeaz faptul c doar la jumtate dintre aceti pacieni laparotomia este determinat de cauze hepatice. Rata supravieuirii la cazurile selecionate cu tratament nonoperator ajunge la 92-97%.68-71 n 1990 Knudson56 a gsit un singur deces la cele 300 de cazuri recenzate din literatur. Complicaii legate de leziunea hepatic (hemoragii tardive, hemobilie, coleperitonit, abcese perihepatice) au fost remarcate la 0-3% din pacienii aduli tratai nonoperator, semnificativ mai rare dect cei 11% dintre pacienii operai.39,56,71,72 O bun parte dintre aceste complicaii pot fi tratate la rndul lor prin metode minim invazive drenaj percutanat, chirurgie laparoscopic (cum ar fi, de exemplu, dezinseria colecistului).68
Este evident faptul c adoptarea unei atitudini nonoperatorii n traumatismele hepatice implic o monitorizare minuioas, o bun disponibilitate a mijloacelor diagnostice, o dotare optim a slilor de operaie special destinate urgenelor traumatice i un personal special instruit (cerine mplinite de aa-numitele traumacenters). n aceste condiii, atitudinea nonoperatorie cu monitorizare a pacienilor cu traumatisme hepatice nchise, stabili hemodinamic, a devenit standardul terapeutic.
6.2. Tratamentul chirurgical Spre deosebire de chirurgia electiv, celiotomia pentru traumatism se desfoar n condiii precare: leziune imprecis definit, fiziologie instabil, expunere dificil, distrucie tisular preexistent interveniei chirurgicale. Pacientul este caracterizat prin hipotermie, acidoz i coagulopatie. Datorit acestor condiii adverse terapia traumatizailor (inclusiv a celor cu leziuni hepatice) respect urmtoarele etape: controlul leziunii restaurarea fiziologiei normale reconstrucia. Controlul leziunii trebuie realizat la scurt timp dup internarea pacientului i const n oprirea rapid a hemoragiei (eventual meaj hemostatic) printr-o intervenie de ct mai scurt durat. n faza a doua se corecteaz hipotermia, coagulopatia, dezechilibrul acido-bazic, perfuzia tisular. Reconstrucia const n reintervenie chirurgical cu demeare, restaurarea anatomiei normale. Obiectivele primare ale tratamentului n traumatismele severe ale ficatului sunt hemostaza complet i prevenirea complicaiilor postoperatorii majore (hemoragia i infecia). Cheia supravieuirii acestor pacieni rezid n realizarea concomitent a actului chirurgical i a msurilor de resuscitare. 6.2.1. Controlul chirurgical al hemostazei Controlul hemoragiei constituie principalul obiectiv al tratamentului leziunilor hepatice majore traumatice. Pentru aceasta este necesar o bun cunoatere a anatomiei ficatului i a opiunilor terapeutice disponibile i potrivite fiecrui caz n parte. Politraumatizaii n stare de oc hemoragic decompensat sunt supui fr amnare laparotomiei de hemostaz. Resuscitarea acestor pacieni trebuie s fie minim. n cazul unui hemoperitoneu masiv clamparea aortei poate fi singura metod care s mpiedice hemoragia abdominal i care s asigure n acelai timp perfuzia cordului i a creierului. Clampajul poate fi
298
12
Fig.4 Algoritm pentru tratamentul operator al traumatismelor hepatice (dup S. Beal1). aplicat la nivelul aortei toracice, printr-o toracotomie stng, nainte de decompresiunea abdomenului prin evacuarea hemoperitoneului; cel mai ades se practic ns clamparea aortei supraceliac, prin abord abdominal. Abordarea operatorie nu difer n plgile ficatului fa de contuzii, dect n ceea ce privete explorarea orientativ de la debutul interveniei. n contuzii atenia chirurgului trebuie s fie ndreptat rapid n primul rnd spre organele parenchimatoase (splin, ficat), eventual mezenter; n traumatismele penetrante trebuie cutate leziuni mai ales la nivelul tractului digestiv, apoi la nivelul ficatului i a vaselor retroperitoneale. n hemoragiile cu surs hepatic ce nu se opresc spontan (pacient instabil hemodinamic) se intervine operator. Algoritmurile de tratament chirurgical al TH sunt n general centrate pe tipul leziunii, cantitatea hemoperitoneului i comportamentul sngerrii (Fig.4). Calea de abord trebuie s permit un acces confortabil asupra leziunii hepatice. Cnd leziunea hepatic este greu accesibil printr-o incizie median sau subcostal Kocher, se poate alege de la bun nceput o incizie transversal, tip Mercedes sau combinat transversal-median. Dac intraoperator se constat oprirea spontan sau dup compresie a hemoragiei, nu este necesar sutura (de cele mai multe ori aceasta produce sau accentueaz sngerarea) iar drenajul este opional. Drenajul perihepatic era un principiu comun acceptat. Aspirativ, meninut 7-10 zile, se considera c mpiedic acumularea de snge, bil sau alte fluide n spaiile subfrenic drept sau subhepatic i permite formarea unui traiect fibrinos care s dreneze eventualele colecii dup suprimarea drenurilor. n ultimii ani aceast atitudine a fost controversat. Drenajul leziunilor minore hepatice a fost utilizat din ce n ce mai rar, datorit riscului crescut de complicaii septice, mai ales n condiiile unui control eficient al hemo- i biliragiei. Dezvoltarea tehnicilor de radiologie intervenional a permis renunarea la drenaj chiar n intervenii mai complexe; drenajul eventualelor colecii survenite postoperator, ghidat ecografic sau sub TC, este realizat n prezent cu tuburi moi, multiperforate, cu lumen mare. i n cazul drenajului biliar extern se manifest aceleai rezerve. Drenajul biliar extern de rutin cu tub n T al unei ci biliare principale neafectate de traumatism nu este justificat i a fost asociat cu o rat crescut a complicaiilor (datorate infeciei i colestazei colangit, stenoze ale CBP). Dac explorarea demonstreaz existena unei
299
12
Fig.5 Mobilizarea ficatului prin secionarea ligamentelor, cu protejarea leziunilor posttraumatice. sngerri active hepatice, primul gest trebuie s fie compresia leziunii i a ficatului pe peretele posterior abdominal. Ulterior orice manevre de mobilizare hepatic i de hemostaz local trebuie precedate de manevra Pringle, asociat compresiei leziunii, concomitent cu msurile de reechilibrare volemic, pentru a preveni alunecarea pacientului ntr-o stare de oc ireversibil. O mobilizare adecvat a ficatului, prin secionarea ligamentelor ce l suspend, previne agravarea iatrogen a leziunilor, care frecvent i au sediul la nivelul inseriei ligamentului triunghiular drept i al scizurii sagitale drepte (Fig.5,6). Asocierea compresiei manuale (directe sau prin comprese) cu manevra Pringle permite vizualizarea precis a surselor de sngerare i controlul hemostazei n majoritatea cazurilor. Dac sngerarea nu se oprete dup clamparea venei porte, cauza trebuie cutat la nivelul venelor hepatice. Clamparea poate fi aplicat selectiv, intermitent, doar la artera hepatic i la ramul portal corespunztor hemificatului afectat de traumatism.73 Pentru majoritatea autorilor mitul limitrii n timp a ocluziei portale hepatice (la 15-20 de minute) nu mai este actual, dar persist unele suspiciuni n legtur cu agravarea coagulopatiei la traumatizatul grav sau asupra distruciei hepatocitare la cirotic.15 Ficatul suport perioade mult mai mari de ischemie. Exist un consens n privina duratei maxime de meninere a clamprii pediculului, fr consecine hepatocelulare: 60 de minute (chiar
Fig.6 Agravarea leziunilor traumatice prin manevre intempestive, n absena unei mobilizri adecvate. pn la 90) pentru ficatul normotermic.16 Timpul mediu de clampare este n general de 30 de minute. Manevra poate fi repetat dup perioade intermitente de restabilire a fluxului sanguin hepatic, avnd n vedere hipovolemia, acidoza i hipoxia prezent la traumatizai, elemente ce diminueaz totui tolerana parenchimului la ischemie prelungit. Este de asemenea indicat protecia hepatocitar profilactic printr-o doz-bolus steroidian (30-40 mg/kg de Solu-Medrol); riscul unor complicaii septice consecutive corticoterapiei este doar ipotetic.16 Meajul hemostatic i mpachetarea ficatului. Mortalitatea ridicat constatat n cazul pacienilor supui hepatectomiilor de necesitate n urgen a dus la reabilitarea meajului hemostatic temporar, precum i la imaginarea altor metode non-rezecionale compresia hemostatic prin contenie cu plas de acid poliglicolic sau de poliglactin (Vicryl mesh, Dexon mesh). Aceste proceduri permit oprirea hemoragiei n cadrul primei etape (staged celiotomy) din abordarea pacientului in extremis. Ele fac posibile ulterior resuscitarea, stabilizarea hemodinamic i previn apariia coagulopatiei secundare transfuziilor masive la pacienii cu leziuni grave la care hemostaza nu este posibil. Meajul perihepatic (packing - mpachetare). Indicaiile meajului perihepatic sunt limitate la hemoragiile considerate necontrolabile de la bun nceput (cel mai ades leziuni multiple) precum i atunci cnd alte
300
12
Fig.7 Meaj perihepatic (packing - mpachetarea ficatului). metode de hemostaz nu sunt eficiente (cnd pacientul devine acidotic, hipotermic, coagulopatic). Meajul poate fi doar o cale de a controla hemoragia hepatic nainte de a transfera pacientul n alt serviciu, mai specializat, sau poate reprezenta o parte a planului definitiv de tratament. Deoarece tehnicile convenionale de realizare a hemostazei sunt de obicei suficiente, metoda este aplicat la 4-12% din pacienii cu leziuni traumatice hepatice, mai ales grave.74,75 Controlul sngerrii este realizat cu succes la 65% din cazuri16 atunci cnd decizia aplicrii packing-ului hemostatic este luat precoce (atunci cnd pacientul a primit sub 10 uniti de snge, nainte de declanarea coagulopatiei sau cnd aplicarea meajului constituie un procedeu adjuvant altor procedee); rata supravieuirii coboar vertiginos atunci cnd metoda este folosit ca o ncercare final disperat de salvare a pacientului (acesta decedeaz de cele mai multe ori prin recidiva sngerrii). Se pot folosi 3-5 cmpuri cu dimensiunea de 40 x 50 cm.23 Meele sunt plasate perihepatic i nu n interiorul plgilor, dup tehnica descris de Feliciano i colaboratorii.15 Plaga nsi poate fi lsat neacoperit (Fig.7). Pentru a mpiedica aderena i detaarea cheagurilor se poate plasa o folie (Steri Drape) ntre comprese i suprafaa ficatului. Drenajul nu este necesar. Dup obinerea controlului sngerrii (i a coagulopatiei), stabilizare hemodinamic, corectarea acidozei, meele pot fi suprimate de regul dup
36-72 de ore.74,76,77 Pacientul poate fi transferat ntr-un centru specializat. Dac hemoragia rencepe la demeaj (1/3 din cazuri), packing-ul este reinstalat i meninut fr inconveniente pn la 5-8 zile.23 n aceast perioad se recomand efectuarea unei suturi abdominale temporare (obligat uneori i de edemul parietoabdominal, de distensia intestinal ce mpiedic apropierea marginilor plgii sau de necesitatea lavajelor programate la 24-48 de ore). Contenia visceral abdominal poate fi realizat cu ajutorul unor msuri ce permit nchiderea rapid a abdomenului i reexplorarea 77,78: sutura peretelui abdominal cu surjet neresorbabil sau sutur exclusiv cutanat, contenie cu proteze de tip Velcro, prin acoperirea masei intestinale cu un cmp umed i a abdomenului cu Steri Drape. Pentru a controla hemoragia rezidual dup plasarea meelor a fost folosit embolizarea arterial supraselectiv.79 La demeaj (programat sau nu) se urmrete debridarea esuturilor neviabile i drenajul. Manevra poate fi combinat cu orice alt procedur reconstructiv chirurgical aplicat asupra ficatului. Continuarea sau recidiva hemoragiei pot impune meaje multiple. Cu interes istoric este de menionat o alternativ a meajului, preconizat n 1965 de ctre Rumenov 80, care practica hepatofrenopexia (sutura marginii anterioare a ficatului la peretele abdominal anterior) n plgile feei diafragmatice a ficatului; se miza pe efectul compresiv al hematomului coninut n spaiul nchis realizat interhepatofrenic. Drenajul aspirativ meninut perihepatic ntre momentul interveniei i relaparotomie faciliteaz autotransfuzia sngelui drenat cu ajutorul dispozitivului Cell-Saver, cu condiia ca s nu existe o contaminare concomitent.13,63,81 Nu sunt excluse complicaiile cauze de demeaj neplanificat. Compresia venei cave suprahepatice, cu insuficien renal oliguric secundar poate fi diagnosticat prin determinarea presiunii din vena cav cu ajutorul unui cateter intracav82 sau a presiunii intraabdominale transvezical (peste 20-25 mm Hg) i tratat prin reducerea numrului de mee. John83 a raportat cazul unui pacient cu traumatism hepatic sever i tromboz a venei cave inferioare, secundar meajului perihepatic, diagnosticat prin ecografie peroperatorie i tratat prin dezobstrucie percutanat. Sindromul de compartiment abdominal, caracterizat prin distensie abdominal, presiune inspiratorie nalt (peste 85 cm H2O n cazul ventilaiei asistate), retenie de CO2 i oligurie apare n 15% din cazuri.77 Tratamentul const n celiotomie pentru decompresiune abdominal,
301
12
progresiv, cu atenie la posibila asistolie cardiac prin colaps cardiovascular sau prin sindrom de reperfuzie, contenie abdominal cu evitarea tensiunii. Cauzele sepsis-ului perihepatic (abcese) consecutiv meajului sunt controversate, iar incidena este raportat la 10-30%.16,23,77,84 Pentru reducerea complicaiilor septice secundare meajului se recomand reducerea perioadei de meninere a meelor la 24 de ore n cazul asocierii cu leziuni colonice sau cu scurgeri de bil.74 Contenia perihepatic cu plas. n timp ce meajul perihepatic este indicat n special n sngerrile din leziuni juxtacave, contenia hepatic cu plas (mesh-wrapping) permite compresia eficient a parenchimului cu controlul hemostazei (n special n coagulopatie) i a biliragiei n decapsulri i n cazul mai multor fragmente viabile ataate hilului hepatic. 85,86 Aplicarea plasei resorbabile n leziuni de grad IV a fost testat experimental cu succes de ctre Bakker 87 la porci heparinizai (pentru a simula coagulopatia). Plasa i pstreaz timp de 70 de zile capacitile elastice i de compresie a parenchimului hepatic; se evit n acest mod reintervenia cu posibilele sale complicaii septice. Fa de meaj, plasa are dezavantajul c aplicarea ei necesit un timp mai mare, dar are avantajul c evit compresia organelor vecine (diafragm, VCI, ven port), care ar putea afecta funcia renal i respiratorie. Mai mult dect att ea este aplicabil i ntr-un mediu septic (datorit proprietilor sale bacteriostatice88), nu mpiedic reintervenia secundar, supravegherea radiologic sau puncia/drenajul percutanat.85 Este posibil apariia unor zone reduse de necroz parenchimatoas, cu modificarea testelor hepatice, datorit presiunii crescute aplicate.87 Fa de splin, unde plasa poate nveli ntreg organul, n cazul ficatului a fost necesar producerea a dou modele de plas cu mrimi diferite pentru fiecare lob. Colecistectomia precede amplasarea plasei. Dup ce n prealabil se clampeaz pediculul hepatic i se secioneaz ligamentele falciform i coronar, se
sutureaz plasa la ligamentul falciform prin latura sa mare i se strng bursele. Se realizeaz o incurbare a feei inferioare a ficatului care protejeaz pediculul hepatic. n cazul asocierii unor suturi ale venelor hepatice, pentru a evita traciunile aplicate de ficat, plasa poate fi solidarizat la diafragm prin cteva puncte de sutur. Reed14 recomand realizarea unui plic din dou plase dreptunghiulare, fixat prin dou laturi la ligamentul falciform (Fig. 8), respectiv n vecintatea venei cave inferioare; este lsat un orificiu n plas pentru trecerea pediculului hepatic. Metoda este indicat n leziunile din grupele II V AAST (n special leziunile stelate), n cazul n care manevra Pringle i celelalte msuri de hemostaz rmn fr rezultat. Ea poate fi adoptat ab initio n situaii critice, n care este necesar terminarea rapid a interveniei datorit hipotermiei profunde i a coagulopatiei induse de transfuziile multiple, n leziuni severe bilaterale i n cazul n care se intenioneaz transferul pacientului spre un centru specializat. Procedeul este aplicabil mai ales n cazul interveniilor de urgen pe timp de noapte, cu o echip chirurgical redus. Contenia hepatic cu plas este ineficient n leziunile venoase majore juxtahepatice. Dei nu influeneaz mortalitatea (25-37%)14, aplicarea plasei resorbabile scade morbiditatea postoperatorie de la 5 la 1%.85 Un tip mai fin de plas resorbabil, plasat intrahepatic, poate fi folosit cu succes n tratamentul
Fig.8 Contenia ficatului cu plas.
Fig.9 Sutura unei leziuni hepatice prin fire sprijinite pe material sintetic resorbabil.
302
12
leziunilor hemoragice hepatice: ea ofer o matrice bun pentru hemostaz, tamponeaz zonele hemoragice i nu necesit reintervenie pentru extragere.89 n timp, plasa este nconjurat de fibroz, iar resorbia are loc n 6 luni. Dac se consider c metodele de hemostaz prezentate anterior nu sunt indicate, vizualizarea surselor de sngerare se obine ulterior doar dup o bun iluminare a plgii i mobilizarea ampl a ficatului, prin secionarea ligamentelor care l ataeaz la diafragm. n acest moment este util aprecierea severitii leziunii i includerea ntr-una din gradaiile AAST, cu scopul de a permite compararea statistic a loturilor de pacieni i de a aplica msurile terapeutice codificate. Tehnicile simple de hemostaz sunt eficiente la aproximativ 85% din pacieni.57 n leziunile cu adncime de 1-3 cm hemostaza poate fi obinut prin apropierea blnd a marginilor plgii hepatice, realizat cu fire separate sau printr-un surjet lax de catgut 0 trecut prin parenchim la 2 cm de marginile plgii. Firele pot fi sprijinite pe material special destinat (Surgicel celuloz oxidat regenerat, Gelfoam - Fig.9) sau pe epiploon. Cauterizarea cu laserul neodymium-YAG sau prin coagulare cu fascicul de argon este folosit cu succes la oprirea hemoragiilor difuze de pe suprafaa tranei hepatice sau n avulsiile capsulare. Procedeul a fost utilizat i n repararea leziunilor traumatice pe un ficat ce a fost ulterior transplantat.90 Adeseori ligatura i electrocoagularea nu sunt eficiente n oprirea hemoragiilor parenchimatoase; cercul vicios transfuzie hipotermie coagulopatie se declanaz. Pentru aceste situaii s-a recurs la ageni hemostatici topici. S-a renunat la cianoacrilat (folosit n rzboiul din Vietnam) datorit faptului c trebuia s fie folosit pe suprafee uscate, producea reacii de corp strin i datorit posibilei carcinogeniciti. Spray-ul cu fibrin (fibrin glue), utilizat iniial n 1980 n chirurgia cardio-vascular de ctre Borst, este un agent hemostatic ce coaguleaz aproape instantaneu la aplicare. Hemoragia se oprete dup una sau dou aplicaii, chiar n coagulopatii sau n trombocitopenii. Spray-ul este realizat prin combinarea fibrinogenului uman concentrat nonautolog (crioprecipitat) i a soluiei standard de trombin cu clorur de calciu, n volume egale (la care se poate aduga aprotinin un inhibitor al fibrinolizei sau acid epsilon-aminocaproic inhibitor al urokinazei). Pentru a reduce riscul infeciei cu virus hepatitic sau HIV se recomand ca plasma furnizoare de fibrinogen s fie recoltat de la un singur donator, testat n prealabil. Combinaia este aplicat topic pe suprafeele rugoase de parenchim i atinge rezistena
maxim la tensionare dup 10 minute. Injectarea intraparenchimatoas n contuzii hepatice sau n traiecte de proiectile a fost experimentat cu succes de unii autori.91,92 ntr-un studiu experimental din 1993 Salvino92 a controlat cu succes hemoragii traumatice hepatice prin injectarea intraparenchimatos de fibrin-glue sub control laparoscopic. Mai recent, n 1998, Chen42 a demonstrat eficiena asocierii laparoscopie spray cu fibrin, la pacieni tratai iniial conservator. Metoda a fost pus la ndoial de ali autori datorit unor reacii (hipotensiune intraoperatorie) uneori fatale, chiar n condiiile n care acestea au fost rarisime.93 i Berguer citat de 94 n ultimii ani folia de Tachocomb, similar n ceea ce privete compoziia cu spray-ul cu fibrin, a fost folosit din ce n ce mai frecvent n oprirea sngerrilor hepatice difuze. Un alt material hemostatic pulberea microcristalin de colagen (Avitene), a fost de asemenea folosit la oprirea hemoragiilor din plgi minore hepatice, avnd avantajul reaciei minime de corp strin. n ncercarea de a opri sngerarea din aceste tipuri de plgi hepatice Blidaru95 a recomandat aplicarea unor grefoane de piele liber despicat sau de lambou diafragmatic peste leziunile traumatice hepatice. O serie de tehnici mai selective, descrise mai jos, sunt indicate la restul pacienilor, adic la aproximativ 10% din plgile hepatice i 40% din leziunile nepenetrante.57 Hepatorafia clasic, realizat cu fire n U, are indicaii extrem de limitate deoarece n majoritatea cazurilor distruge esutul nc intact, favorizeaz dezvoltarea necrozei i a abceselor sub sutur.96 Cogbill84 raporteaz un procentaj de complicaii de 30% dup sutura plgii hepatice din stadiul III. Este posibil ca n cazul relatat de Roman97, eliminarea sfacelurilor hepatice postoperator la un pacient cu ruptur hepatic prin contuzie s fi fost consecina ligaturilor n U i nu a exploziei hepatice nerecunoscute intraoperator. Trecerea unor fire de sutur pe fundul plgii, cu scopul de a intercepta pediculii lezai este de asemenea periculoas deoarece favorizeaz necroza parenchimului, formarea sechestrelor i abcedarea, aa cum a artat Setlacec nc din 1979.98 Aceste fenomene survin tardiv, dup un interval liber de cteva sptmni. Singurele indicaii ale hepatorafiilor multiple rmn: pacienii cu leziuni multiple asociate cu hipotensiune i coagulopatie61; leziunile domului i poriunii posterioare a hemificatului drept.50 n cazul pacienilor cu plgi complexe hepatice, cu surse profunde de sngerare sau cu traiect de proiectil, se poate tenta abordul direct al vaselor i al elementelor biliare prin hepatotomie simpl, dup clamparea
303
12
pediculului hepatic. Explorarea plgilor profunde cu scopul de a ligatura vasele separat poate fi urmat de accentuarea hemoragiei, mai ales dac este necesar lrgirea plgii hepatice. Mai puin riscant este abordarea prin hepatoclazie ultrasonic, digital sau prin Kelly-clazie, de-a lungul unor planuri neanatomice, n parenchim sntos, cu hemostaz minuioas a vaselor ntlnite. Se ptrunde n profunzimea dilaceraiei i se efectueaz ligatura direct a vaselor lezate. Se poate efectua sutura lateral a ramurilor vasculare mari cu polipropilen 5-0 sau 6-0. Dup realizarea hemostazei prin hepatotomie sau n plgile cu pierdere de substan, se recomand interpunerea unei lame pediculate de epiploon ntre cele dou trane.22,99 Epiploonul este secionat la jumtatea sa longitudinal iar poriunea vascularizat de artera gastro-epiplooic dreapt este fixat prin puncte de sutur resorbabile, trecute lax de pe o tran pe cealalt, astfel nct s nu i compromit vascularizaia. Nu se cunoate cu certitudine modul n care acioneaz plombajul epiplooic (probabil prin tamponarea surselor mici de sngerare i prin absorbia bilei sau a sngelui). Studii diverse au dovedit incidena sczut a complicaiilor septice postoperatorii n cazul folosirii omentoplastiei, probabil datorit coninutului crescut n macrofage i granulocite din epiploon.61 Examinarea TC a pacienilor cu neoplazii digestive care au avut n antecedente un traumatism hepatic cu epiploon inclus intrahepatic prin omentoplastie poate furniza imagini fals pozitive de metastaze.100 n plgile tunelizate rezultate prin mpucare Lucas i Ledgerwood au recomandat sutura orificiilor de intrare i de ieire a proiectilului; dac n decurs de 10 minute survine resngerarea sau mrirea de volum a ficatului este necesar punerea plat a tunelului pentru a putea izola i ligatura diferitele elemente bilio-vasculare. Poggetti i colaboratorii101 au imaginat tamponada cu balon n plgile bilobare rezultate prin mpucare, n timp ce Venzi102 umple spaiul din ficat rezultat n plgile transfixiante cu epiploon introdus prin orificiul anterior i fixat posterior la piele. Traumatismele ficatului se nsoesc de sngerri de cauz arterial hepatic n 10% din cazuri. Truman Mays103 a artat n 1974 faptul c circulaia arterial hepatic nu este de tip terminal, iar ligatura arterei hepatice nu este urmat de consecine nefaste; extracia oxigenului din sngele portal crete suficient pentru a asigura o funcie adecvat ntr-un ficat sntos, iar n cazul practicrii unei ligaturi a arterei hepatice o circulaie colateral devine evident dup patru ore. Arteriografia selectiv este util pentru determinarea acestei cauze de sngerare, iar embolizarea percuta-
nat poate substitui ligatura chirurgical, fie la pacienii tratai conservator, fie postoperator, dac actul chirurgical a fost ineficient. Gorich i colaboratorii (Ulm Germania), pe o serie de 21 de pacieni cu traumatism hepatic i sngerare de cauz arterial hepatic a constatat eficiena embolizrii non-chirurgicale, cu complicaii minime, chiar i n cazurile n care actul chirurgical nu a fost eficient.104 Hashimoto105 a folosit cu succes tehnica chiar i n urgen, pe patru pacieni cu traumatism hepatic nepenetrant sever i oc hipovolemic, cu documentare de extravazare angiografic, introducnd particule de Gelfoam n combinaie cu spirale din oel inoxidabil i epinefrin. Atunci cnd se recurge la ligatura chirurgical, trebuie realizat disecia arterei hepatice proprii i a ramurilor sale la nivelul hilului hepatic. Ligatura ar trebui s se limiteze selectiv la ramurile arterei, responsabile de teritoriul afectat de traumatism. Gestul nu este de efectuat profilactic la toi pacienii cu traumatisme hepatice deoarece, n majoritatea cazurilor, sngerarea masiv are o surs venoas. Ligatura arterei hepatice nu previne hemoragiile postoperatorii i nici hemobilia. Feliciano a constatat c, de fapt, doar 2% dintre pacienii cu sngerare de cauz arterial hepatic necesit ligatura arterei hepatice pentru oprirea hemoragiei.94 Ligatura selectiv a arterei hepatice este o manevr controversat sub aspectul consecinelor asupra parenchimului hepatic; dei unii autori afirm c ligatura nu este urmat de necroz hepatic61, sunt citate insuficiene hepatocelulare grave i necroze hepatice letale datorate ligaturii arterei hepatice chiar n condiiile unui flux portal normal.73 Pe un ficat traumatizat scderea fluxului arterial favorizeaz infecia. 6.2.2. Rezecia hepatic n condiiile dezvoltrii tehnicilor descrise mai sus se pune problema dac n traumatismele hepatice rmn indicaii pentru hepatectomii. ntre anii 1960 - 1970 hepatectomiile majore erau grevate de o mortalitate ridicat, care varia ntre 10 i 80%, datorat n principal ntrzierii momentului operator, coagulopatiei prin politransfuzii, hipotermiei i acidozei. n ciuda acestor insuccese o serie de autori au susinut fervent utilitatea acestor tipuri de rezecii n comparaie cu alte metode. Astfel, n 1981, Balasegaram (Malaezia) a prezentat propria experien (84 de rezecii hepatice majore dintr-un total de 379 pacieni cu traumatisme hepatice).106 n opinia sa, procedurile nonrezecionale nu erau justificate, iar decizia practicrii unei rezecii hepatice majore nu trebuia amnat, diminund astfel mortalitatea (11,7%). ntr-un studiu prospectiv efectuat ntre 1985 i 1991 Kasai107 a studiat
304
12
n Japonia profilul clinic i evoluia unui numr de 37 de pacieni cu traumatisme hepatice severe (24 n clasa IV i 13 n clasa V Moore), din care 30 au fost supui unor hepatectomii diverse (hemihepatectomie pentru pacienii stabili hemodinamic intraoperator sau debridare rezecional n caz contrar) conform unui protocol strict (hepatectomie indicat doar la pacienii cu tensiune arterial sistolic mai mare de 60 mm Hg, pH arterial mai mare de 7,2, temperatur peste 32oC, absena coagulopatiei). Opinia lui Kasai este c, respectnd protocolul, diversele tipuri de rezecie hepatic sunt mai utile pentru oprirea sngerrii dect manevrele conservatoare; el a reuit scderea mortalitii la pacienii cu hepatectomie la 5% n clasa IV i la 33% n clasa V (letalitate general de 21%, respectiv, de 46% n rndul pacienilor din clasele respective). Dei este cunoscut posibilitatea supravieuirii cu doar 20% din masa ficatului (cu regenerare hepatic n cteva luni), studii n care clasificarea leziunilor s-a bazat pe anatomia segmentar a ficatului au demonstrat c morbiditatea i mortalitatea n traumatismele hepatice sunt direct proporionale cu volumul parenchimului implicat6. Din acest motiv atitudinea general n prezent este de renunare pe ct posibil la rezecii hepatice majore, grevate de o mare letalitate (40%), n favoarea celor segmentare sau atipice (debridri rezecionale sublobare), care nu respect delimitrile anatomice, dar sunt eficiente n obinerea hemostazei.16 Proporia rezeciilor hepatice diverse n traumatismele hepatice se situeaz n prezent ntre 14 i 17%, cu o letalitate de 36%.18,108 Se pare totui c, atunci cnd n efectuarea hepatectomiilor anatomice sunt implicaii chirurgi din servicii specializate n chirurgia hepatobiliar, ratele morbiditii i mortalitii scad, respectiv, la 19% i 8,1%.109 Debridarea rezecional este indicat n plgile de la nivelul marginilor ficatului, cu esut parial devascularizat, sfacelat. Doar 4-5% din pacienii cu traumatisme hepatice necesit acest tip de rezecie hepatic. Pentru a evita necroza esutului devitalizat, evoluia spre abces hemoragia secundar se recomand efectuarea debridrii rezecionale la circa 2 cm proximal de leziune, prin digitoclazie i aplicare de ligaturi sau hemoclipuri. Temerea fa de o eventual hemoragie determinat de digitoclazie n parenchimul normal de-a lungul unor planuri neanatomice este nejustificat. Pachter i colaboratorii16 au obinut rezultate remarcabile prin aceast metod chiar la pacieni cu traumatisme hepatice de grad III-IV (supravieuire de 75%). Hepatectomia dreapt (preferabil hepatectomia dreapt rapid descris n Vietnam, fr ligatur hilar)
sau stng anatomic rmn recomandate n exploziile hepatice, cu scop de regularizare sau atunci cnd sutura hepatic sau mpachetarea ficatului nu sunt posibile datorit gravitii extreme a leziunilor.15 Procentajul pacienilor cu traumatisme hepatice care necesit rezecii lobare reprezint de altfel doar 2-3% din total. Oprirea hemoragiei n leziunile din stadiul IV sau V este dificil de asigurat; primele gesturi de adoptat sunt compresia manual a ficatului, clamparea pediculului hepatic (manevra Pringle). n explozii parenchimale, n funcie de profunzime i de topografie se pot tenta rezecia sau sutura direct. 6.2.3. Leziunile vasculare majore Mortalitatea ridicat asociat rezeciilor hepatice n traumatisme reflect de fapt incidena leziunilor venoase grave asociate i mai puin riscul rezeciei nsei. Leziuni vasculare majore survin la 15% din traumatismele hepatice nchise. Leziunile venei cave retrohepatice i ale venelor hepatice sunt caracterizate printr-o mortalitate de 60-80%, datorat n bun parte varietii leziunilor i dificultilor n abord.16,110 Leziunile venoase juxtahepatice datorate traumatismelor nepenetrante sunt mai grave dect cele determinate de traumatisme penetrante, datorit forelor mari de decelerare cauzate de impact. Aceste leziuni sunt aproape ntotdeauna mortale, astfel nct majoritatea studiilor prezint doar unul sau doi supravieuitori.111,112 Majoritatea pacienilor decedeaz prin hemoragii necontrolabile nainte de a ajunge la spital, preoperator sau intraoperator. n cazurile cu supravieuire, tardiv posttraumatic sau postoperator, se poate constata tromboza venei cave inferioare; aceasta poate sau nu fi manifest, necesitnd trombectomie.113 Leziunile venoase majore juxtahepatice sunt sugerate de aspectul clinic dramatic, de datele furnizate de TC, de scurgerea intraoperator de snge de tip venos din spatele ficatului, n ciuda compresiei manuale i a manevrei Pringle. Nu exist un consens n modalitatea de rezolvare a acestor leziuni. Atunci cnd se decide intervenia chirurgical i n aceste leziuni grave poate fi adoptat abstenia de la o metod agresiv. Astfel, Beal1 a introdus conceptul meajului iniial n controlul leziunilor vaselor mari retrohepatice (metod n aparen primitiv dar confirmat de studii ulterioare).114 O serie de metode au fost imaginate pentru a mpidica exsanghinarea pacientului, scznd fluxul de snge n zona ficatului i pentru a permite expunerea i reparaia leziunii vasculare. Realizarea concomitent a rezolvrii chirurgicale i a msurilor de resuscitare este esenial. Un aparat de infuzie rapid este extrem de
305
12
unt atrio-cav
Perforaii laterale n atriul drept
Manevra Pringle
Pensarea venei cave suprarenal
Fig.10 untul atrio-cav. util, facilitnd introducerea aproape instantanee a unor volume mari de snge. Atunci cnd se suspicioneaz leziuni ale venelor mari retrohepatice, datorit riscului de exsanguinare prin decompresie n momentul celiotomiei, unii autori recomand nceperea interveniei mediane printr-o sternotomie median cu pericardotomie, pentru controlul venei cave inferioare.93,115 Excluderea vascular total, efectuat ct mai precoce, este o metod rapid i util pentru oprirea sngerrii din poriunea retrohepatic a venei cave inferioare sau din venele hepatice, la un grup selecionat de pacieni dar consecinele pot fi periculoase pentru un traumatizat hipovolemic. Ea const n ocluzia prin clampare a venei porte, a aortei imediat subdiafragmatic (deasupra trunchiului celiac), a venei cave inferioare suprarenal i suprahepatic (subdiafragmatic sau transpericardic). Pentru a tolera aceast manevr pacientul trebuie s fie foarte bine resuscitat, normovolemic i fr acidoz. Datorit riscului de aritmii cardiace i de insuficien renal Schrock recomand o alt tehnic. Plasarea unor tourniquet-uri la nivelul celor dou vene cave permite ocluzia temporar venoas i inseria unui unt intracav. Prin urechiua atriului drept se introduce un tub special realizat, cu balona ocluziv, pn n vena cav inferioar, suprarenal (unt atriocav) (Fig.10). Un tub endotraheal poate fi utilizat n acelai scop. n acest mod vena cav retrohepatic este untat. Afluxul sanguin spre ficat este suprimat prin manevra Pringle.
Tehnica este dificil i este aplicabil doar n ultim instan, n situaiile n care sngerarea este incontrolabil prin alte metode; decizia aplicrii ei nu trebuie amnat prea mult (transfuziile masive pot declana coagulopatia intratabil). Alte tehnici practicate sunt: clampajul aortei toracice sau abdominale, ocluzia aortic printr-un cateter cu balon ocluziv introdus prin artera femural, folosirea bypass-ului veno-venos cu ajutorul unei pompe centrifuge (asemenea celei din transplant). Ciresi116 raporteaz o experien pe 27 de pacieni n 20 de ani la care a practicat tehnici de untare intern, cu o mortalitate de 55%, demonstrnd eficiena abordrii agresive a acestor leziuni venoase grave. n cazul copiiilor, aceste leziuni pot fi rezolvate mai uor prin simpla compresie manual, datorit siturii extrahepatic a venei cave i a venelor hepatice. Abordul leziunii venoase majore este realizat dup mobilizarea extensiv a ficatului, efectuarea hepatotomiei, folosind ca reper vena hepatic medie, situat n planul scizurii portale principale (pe linia ce unete fundul vezicii biliare cu vena cav inferioar). Sutura venelor hepatice i a altor vene cu calibru mare este realizat cu surjet i nu prin ligatur simpl, care derapeaz frecvent i genereaz hemoragii catastrofale. Ligatura uneia din venele hepatice, cu conservarea parenchimului drenat, poate fi o soluie n traumatismele cu avulsie venoas sau n leziunile de segment VIII117; teritoriul corespunztor trebuie rezecat doar dac, dup ligatur, survine congestia sa marcat sau dac se practic ligatura a dou vene mari hepatice.118 Plgile venei porte, majoritatea produse prin traumatisme penetrante, sunt rezolvate preferabil printr-o venorafie lateral. n cadrul contuziilor, leziunile trunchiului principal sunt rare; mai frecvente sunt rupturile ramului drept sau stng, n cadrul fracturilor parenchimatoase profunde. Ligatura venei porte, compatibil cu supravieuirea la circa 80% din cazuri, este o soluie alternativ atunci cnd axul venos mezenteric este integru. Alte alternative terapeutice sunt nsoite de o morbiditate i o mortalitate ridicat. Astfel sutura termino-terminal este supus ades dehiscenei, grefa este sortit trombozei, iar untul porto-cav complicaiilor metabolice (insuficien hepatic sau encefalopatie). n seciunile traumatice de arter hepatic comun sau proprie se recomand reparaia arterial primar119; ligatura arterei, grevat de riscul necrozei hepatice, este indicat doar n cazul n care reconstrucia nu este posibil. Experiena ultimilor ani, din centre specializate n traumatisme i chirurgie hepatic, indic o mai bun
306
12
eficien a metodelor de abord direct a leziunilor venoase juxtahepatice, cu anse mai mari de supravieuire. Mortalitatea n cazul plasrii unui unt intracav este situat ntre 67 i 81%, n timp ce supravieuirea la pacienii tratai fr unt este de 47-49%.16,110,120 Prin seciunea ligamentelor triunghiular i coronar drept se obine o mobilizare larg a hemificatului drept i rotaia sa medial, ceea ce permite uneori o expunere suficient a venelor mari. Laceraia venoas poate fi abordat direct dac este accesibil. Prin defectul parietal venos se introduce un cateter Foley; umflarea balonaului permite ocluzia leziunii, fiind astfel posibil repararea sa.121 Datorit progreselor chirurgiei de transplant, o nou alternativ terapeutic se profileaz n abordarea acestor grave leziuni: hepatectomia total cu transplant ntr-un al doilea timp. 6.2.4. Transplantul hepatic n rezolvarea leziunilor traumatice grave hepatice transplantul hepatic este o soluie final, logic, dar care pune probleme etice i logistice. Numrul cazurilor raportate pn n prezent este extrem de redus, dar au fost comunicate cazuri rezolvate cu succes n acest mod.110,122-124 Candidaii poteniali sunt pacienii cu sngerri necontrolabile sau cu necroze hepatice masive (ficat total devascularizat, care nu mai poate fi recuperat)122. Hepatectomia trebuie practicat, ntr-un prim stadiu, pentru a controla hemoragia. Dup transferul ntr-un centru de transplant hepatic se ateapt un donator. Transplantul poate fi efectuat imediat, atunci cnd exist donator disponibil sau n doi timpi, dup o perioad anhepatic, cu susinerea funciei hepatice printr-un ficat artificial. n acest interval de timp circulaia venoas poate fi asigurat printr-o anastomoz porto-cav termino-terminal i un unt veno-venos femuro-atrial drept (prin tub Gott heparinizat). Nu se cunoate exact durata de timp n care poate fi meninut n via un pacient anhepatic (probabil cteva zile), dar dependena de donator face ca aceast metod s fie deocamdat o opiune puin viabil. Prognosticul depinde nu numai de severitatea leziunilor hepatice, dar i de complicaiile tratamentului primar.
7. COMPLICAIlLE TRAUMATISMELOR HEPATICE I TRATAMENTUL SECUNDAR Pacientul cu traumatism hepatic poate s pun o multitudine de probleme intra- i postoperator, datorate fie leziunii hepatice, fie leziunilor asociate. Incidena cumulat a complicaiilor la pacienii cu traumatisme hepatice se situeaz ntre 15 i 50% (a celor neletale 20%).10,16 Un indicator fidel al pacienilor cu risc potenial n dezvoltarea complicaiilor hepato-biliare este gradul leziunii hepatice.10 Tratamentul secundar n traumatismele hepatice implic att reinterveniile dup packing perihepatic, ct i tratamentul complicaiilor postoperatorii. Att diagnosticul complicaiilor, ct i tratamentul secundar pot s pun probleme deosebite. n cazul reinterveniilor dup meaj hemostatic s-a constatat c cel mai frecvent sunt implicate leziuni hemoragice situate la nivelul segmentelor 6 i 7, care necesit o sectorectomie lateral dreapt.125 n cazul complicaiilor, reinterveniile sunt dictate de hemoragia necontrolabil, hematomul intrahepatic, sepsis, complicaia biliar secundar (hemobilie); leziunile cel mai frecvent gsite sunt: hemoperitoneul, sechestrele hepatice, coleperitoneul i abcesele subfrenice.73,125,126 Reinterveniile multiple nu sunt o raritate la pacienii cu traumatism hepatic. n abordarea acestor complicaii, unii autori sunt de prere c este necesar stabilirea unui prag jos pentru relaparotomie (chiar second-look planificat)18; ali autori consider c rezolvarea majoritii complicaiilor poate fi realizat conservator, prin eforturi combinate din partea chirurgului i radiologului intervenionist.10
7.1. Complicaii intraoperatorii Cele mai multe complicaii intraoperatorii se datoreaz imposibilitii de a controla hemoragia. Printre ele pot fi amintite hipotermia, coagulopatia i leziunile iatrogene datorate accesului insuficient. Hipotermia reprezint un fenomen frecvent la pacienii traumatizai, indicnd existena unor tulburri fiziologice majore i un prognostic rezervat. Unul dintre cele mai importante efecte ale hipotermiei este accentuarea coagulopatiei. Hipotermia trebuie prevenit prin diverse msuri n cursul resuscitrii sau tratat atunci cnd este deja instalat: soluii perfuzate calde (37-43 C), nclzirea gazelor anestezice, lavaj peritoneal cu ser cald, pturi i dispozitive speciale pentru nclzirea bolnavului, infuzie de lichide calde pe sonda nazo-gastric.
307
12
Coagulopatia survine n momentul critic al depleiei factorilor coagulrii i este amplificat de hipotermie. Controlul coagulopatiei se desfoar sub monitorizarea coagulogramei i const n packing hemostatic, terapia ocului, administrare de componente sanguine (plasm proaspt congelat, crioprecipitat, mas trombocitar i nu snge proaspt integral un lux de altfel abandonat n majoritatea centrelor specializate). Gesturile intempestive, practicate n urgen cu scop hemostatic, sunt contraindicate. Astfel, se citeaz ligaturi fatale ale venelor hepatice i necroze hepatice cu sindrom hepato-renal consecutive ligaturii arterei hepatice.73 Leziunile pot fi agravate n ncercarea de a opri sngerarea. Astfel, n fracturile hepatice prin decelerare, cu traiect de-a lungul scizurii portale drepte, orice traciune exercitat pe ficat pentru a evidenia mai bine leziunea nu face dect s extind defectul, prelungindu-l spre venele hepatice (Fig.6). Pentru a prentmpina acest incident este indicat seciunea prealabil a ligamentului triunghiular drept; o alternativ este meajul compresiv i transferul ntr-o unitate specializat.
7.2.2. Complicaii biliare Spre deosebire de complicaiile hemoragice, complicaiile biliare ale traumatismelor hepatice se pot manifesta tardiv, dup o perioad latent, chiar n cazul lezrii unor ducte principale. Leziunile ductelor biliare periferice pot fi rezolvate printr-un simplu drenaj. Mult mai rare sunt leziunile unor ducte biliare mari. Dac vascularizaia teritoriului hepatic drenat de ductul lezat nu este compromis, se poate tenta iniial plasarea endoscopic a unei proteze. Reconstrucia biliar intrahepatic prin hepatotomie, cu respectarea anatomiei, este rareori indicat. Dac conservarea segmentului hepatic respectiv nu este justificat, este indicat rezecia hepatic. 7.2.2.1. Hemobilia posttraumatic Datorit folosirii din ce n ce mai frecvent a procedurilor diagnostice invazive au avut loc modificri att ale incidenei, ct i ale etiologiei hemobiliei. Din totalul cauzelor de hemobilie, cea posttraumatic ocup n prezent locul al doilea ca inciden dup hemobilia iatrogen (20%, respectiv, 50%)128; restul hemobiliilor au drept cauz litiaza, inflamaiile, tumorile (hemangioamele), anevrismele. Suspectat de Glisson n 1654 i definit de Sandbloom n 1948, hemobilia posttraumatic apare cu o inciden de 1-2% n traumatismele hepatice.129,130 Este posibil ca adoptarea din ce n ce mai des a unei atitudini conservatoare n traumatismele hepatice s favorizeze creterea incidenei hemobiliei posttraumatice. Din punct de vedere anatomic, hemobilia rezult dintr-o comunicare ntre arborele biliar pe de o parte i ramificaiile arterei hepatice, ale venei porte sau ale venelor hepatice pe de alt parte. n majoritatea situaiilor este vorba de comunicri arterio-biliare, fistulele bilio-venoase fiind rare. Hemobilia posttraumatic este consecutiv n primul rnd traumatismelor hepatice nchise (dilacerare parenchimatoas fr lezarea capsulei Glisson), cu dezvoltarea unui hematom central sau subcapsular i, n al doilea rnd, plgilor suturate. Relaia de cauz-efect ntre traumatismul iniial i simptomatologie este rareori evident (mai ales n cazul contuziilor minore). Debutul clinic (colic biliar, icter colestatic, hematemez sau/i melen) poate fi precedat de un interval liber mergnd pn la cteva luni. Incidena colestazei prin obstrucie datorat cheagurilor este de aproximativ 10%. Simptomatologia depinde de volumul hemoragiei; dac amploarea acesteia este redus, manifestrile sunt dureri vagi n hipocondrul drept, sindromul anemic i colestaza anicteric.130 Episoadele de hemoragie digestiv pot fi repetitive (mai ales melen), datorit efectului fibrinolitic exercitat de
7.2. Complicaii postoperatorii Dei n cele ce urmeaz complicaiile postoperatorii ale traumatismelor hepatice vor fi prezentate separat, este posibil asocierea unora dintre acestea la acelai pacient (de pild hemobilie i fistul biliar extern127). 7.2.1. Hemoragia Cauz principal de mortalitate, hemoragia postoperatorie poate s survin fie datorit ignorrii unei leziuni vasculare (de cele mai multe ori un ram al arterei hepatice), fie secundar necrozei i sechestrrii de esuturi infectate. Incidena hemoragiei postoperatorii este raportat variabil (ntre 2 i 3%); n cazuistica lui Pachter aceast complicaie a necesitat reintervenie la 1,9% dintre pacienii cu traumatisme hepatice de grad III-IV.16 Hemoragia postoperatorie se poate exterioriza prin tuburile de dren sau se constituie sub forma hemobiliei. Cnd cauza sngerrii este un ram arterial, o metod eficient de tratament este embolizarea selectiv, n cursul arteriografiei, cu gelaspon (Gelfoam) sau cu microspirale din oel. n hemoragiile postoperatorii de cauz venoas care necesit reintervenie se poate recurge la metode simple de hemostaz, dar uneori sunt necesare rezecii hepatice sau rezecii hepatice iterative, atunci cnd alte metode de hemostaz sunt ineficiente.
308
12
bil.131 Uneori poate surveni un sindrom toxico-septic sever prin suprainfectarea amestecului de bil i snge, nsoit de leziuni de colangit supurativ.98 n cazul coexistenei unui drenaj biliar extern instalat intraoperator, prezena acestuia faciliteaz stabilirea diagnosticului (permite exteriorizarea hemoragiei) i se poate preciza colangiografic topografia leziunii. Examenul paraclinic de prim linie este arteriografia. Date fiind variaiile anatomice ale arterei hepatice este obligatorie explorarea att a axului celiac, ct i a celui mezenteric superior. Imaginea obinut cel mai frecvent (n 88-94% din cazuri) este cea a unui pseudoanevrism.129 Rareori, n 15% din cazuri, se evideniaz pasajul substanei de contrast n cile biliare.130 Arteriografia constituie i un mijloc terapeutic eficient, n cazul cavitilor mici, fr sepsis, permind embolizarea selectiv a ramului arterial afectat. Manevra se realizeaz cu spirale din oel, particule de Gelfoam sau cu baloane detaabile din silicon132, cu o eficien de 75-86%; o a doua embolizare este necesar la 8-23% din cazuri.130 Util este i endoscopia eso-gastro-duodenal, care demonstreaz evacuarea de snge i cheaguri prin papila duodenal. Cu aceeai ocazie se poate efectua colangiografia endoscopic retrograd, completat printr-o papilosfincterotomie endoscopic (ce permite evacuarea cheagurilor). Ecografia i TC ofer imaginea unei colecii fluide intrahepatice, a unui hemocolecist i chiar a fistulei arterio-biliare. Ele permit ghidarea plasrii unui drenaj extern n cavitatea hematomului. Tratamentul hemobiliei posttraumatice a evoluat. Metodele de tratament nonoperator menionate mai sus pot fi efectuate izolat, asociate ntre ele sau cu metode chirurgicale. Rata de succes a opririi hemoragiei prin embolizare este ridicat. Chirurgia este adecvat leziunilor care necesit rezecie hepatic (caviti masive, refractare altor forme de tratament, cu sepsis asociat). Dup ce n prealabil s-a obinut controlul vascular, prin embolizare preoperatorie sau intraoperatorie, se pot practica hepatectomii diverse sau hepatotomii cu evacuarea hematomului, expunerea i ligatura sursei de sngerare i a ramurilor biliare afectate. Ligatura arterei hepatice sau a uneia din ramurile sale este controversat. Ea este indicat de unii autori la pacienii cu stare precar, ce nu permite adoptarea unor gesturi mai agresive, precum i la copii, care tolereaz mai uor ischemia arterial hepatic.133 Hemobiliile posttraumatice sunt grevate de un nivel ridicat al letalitii (12-25%, mergnd pn la
25-45% n cazul nerecunoaterii leziunii sau al unui tratament inadecvat).130 Din aceast cauz este necesar recunoaterea precoce n special a hematoamelor intrahepatice, prin monitorizarea evoluiei pacienilor cu traumatisme hepatice cu ajutorul TC i a ecografiei. 7.2.2.2. Bilhemia posttraumatic Aceast complicaie, extrem de rar secundar traumatismelor hepatice, este consecina apariiei unor fistule bilio-venoase. Complicaia se poate manifesta brutal, prin icter intens datorat comunicrii bilio-venoase134 sau poate fi doar sugerat de creterea bilirubinei directe n ser, asociat cu o cretere moderat a enzimelor hepatice. Fistula poate fi localizat cu ajutorul colangiografiei endoscopice retrograde. Ecografia i TC detecteaz extensia i localizarea distruciei hepatice. Atitudinea terapeutic poate fi conservatoare, cu ateptarea nchiderii sale spontane dac starea pacientului este bun iar localizarea fistulei este neclar. Modaliti de tratament non-chirurgical sunt plasarea unui stent de drenaj biliar pe cale endoscopic sau a unui cateter percutanat de drenaj biliar, cu urmrirea bilirubinemiei. Opiunile de tratament chirurgical sunt: hepatectomia cu sutura fistulei; drenajul biliar extern al CBP cu tub Kehr asociat drenajului juxtalezional hepatic. 7.2.2.3. Coleperitoneul posttraumatic cronic O complicaie rar a traumatismelor hepatice este acumularea n cantiti mari de bil n peritoneu, nsoit de reacia peritoneal la aciunea iritant a srurilor biliare. Aceast reacie explic perpetuarea revrsatului peritoneal chiar n cazul unei leziuni hepatice cicatrizate. Uneori coleperitoneul rezult din eclatarea unei colecii bilioase perihepatice. Coleperitoneul poate fi surprinztor de bine tolerat vreme ndelungat. Manifestrile clinice sunt de obicei fruste: subicter, dureri abdominale vagi, distensie abdominal, stare subfebril. Paracenteza extrage un lichid bilios. Alteori evoluia este rapid spre o peritonit purulent tipic. Tratamentul const n evacuarea coleperitoneului i drenaj peritoneal. O atitudine chirurgical modern n cazul pacienilor tratai conservator pentru traumatism hepatic i care dezvolt peritonit biliar este evacuarea i drenajul laparoscopic, urmate de plasarea endoscopic a unui stent biliar.135
309
12
7.2.2.4. Fistula biliar extern Cu o frecven de 6-7%16,136, o fistul biliar extern poate surveni n medie la 15 zile de la intervenia primar. Cel mai ades ea este urmarea unei necroze extinse parenchimatoase (n special de segmente centrale), hepatectomiei sau unei hepatorafii (practicate pentru leziuni de grad III-IV).73,136 Mult mai rare sunt fistulele interne, bilio-pleurale sau bilio-bronice.137 Apariia unei fistule biliare externe pune trei probleme diagnostice principale: fistula este n raport cu un segment hepatic exclus. Fistulografia permite recunoaterea unui segment hepatic exclus (se opacifiaz doar cile biliare aparinnd unui singur segment); exist un obstacol intra- sau extrahepatic pe cile biliare? Colangiografia endoscopic retrograd poate elucida diagnosticul n acest al doilea caz. O situaie particular de obstrucie biliar o constituie cudura unui canal biliar segmentar sau lobar care antreneaz excluderea parial a segmentului sau lobului respectiv; concomitena unei plgi duodenale nerecunoscute. TC, scintigrama cu Tc-HIDA i colangiografia transhepatic percutanat sunt utile n precizarea diagnosticului i pentru instalarea unui drenaj biliar ghidat. Fistula biliar extern poate fi prevenit prin bilistaza atent n cursul hepatectomiei, cu control intraoperator prin injectare de albastru de metilen n vezica biliar.73 n cazul n care se opteaz pentru plasarea unui drenaj biliar extern (metod controversat), este de preferat o colecistostomie sau un drenaj transcistic n locul unui drenaj Kehr, datorit morbiditii consecutive plasrii acestuia pe o cale biliar principal nedilatat. Exist situaii n care aceste msuri nu sunt eficiente. Tratamentul nonchirurgical al acestei complicaii postoperatorii const n papilosfincterotomie endoscopic, prin care se urmrete mbuntirea drenajului biliar. Dintre metodele de tratament chirurgical sunt de reinut: hepatectomia segmentului exclus; anastomoza hepato-bilio-jejunal cu ans n Y; fistulo-jejuno-anastomoza n Y; fistulo-colecisto-anastomoza, n fistulele vecine vezicii biliare.138 Timpul minim de ateptare pentru nchiderea spontan a unei fistule biliare trenante este de aproximativ 3 luni.97
7.2.2.5. Stenozele cilor biliare Stenozele cilor biliare pot surveni la ani de zile dup traumatismul hepatic. n medie ele sunt descoperite la 12 luni de la intervenia iniial pentru un traumatism hepatic. n ceea ce privete etiologia, n unele dintre aceste stenoze pot fi decelate cauze iatrogene. n literatur sunt ns menionate i cazuri la care CBP nu a fost abordat n cursul interveniei primare. Farges73 incrimineaz n aceste situaii clampajul prelungit al pediculului hepatic. Tratamentul depinde de distribuia anatomic i de ntinderea stricturii. O stenoz segmentar sau lobar, asociat cu hipotrofia parenchimului corespunztor i cu hipertrofia compensatoare a restului ficatului, nu necesit tratament. n stenoza cilor biliare extrahepatice, nsoit de icter, se poate tenta iniial o dilatare endobiliar cu balona, dar cel mai adesea rezolvarea const ntr-o anastomoz bilio-digestiv pe ans n Y.
b Fig.11 Supuraie hepatic dup hepatorafie a) piesa de sectorectomie lateral dreapt; b) aspectul la finalul interveniei.
310
12
7.2.3. Complicaii septice 7.2.3.1. Supuraiile intrahepatice i abcesele perihepatice Cu o frecven raportat ntre 3,5 i 20%16,61,121,139, aceste abcese reprezint cea mai frecvent complicaie postoperatorie. Mai frecvente n plgile mpucate dect n contuzii, ele sunt consecina necrozei parenchimatoase prin devascularizare i a continurii hemo- i biliragiei postoperator, cu infectarea hematoamelor. n prezent incidena acestor complicaii a sczut mult datorit perfecionrii metodelor de hemostaz. O serie de factori de risc sunt asociai cu infeciile perihepatice la pacienii cu traumatisme hepatice: ocul (risc crescut de 3 ori); distruciile hepatice complexe cu devitalizri ntinse, din leziunile grave de grad IV-V (risc crescut de 6 ori); ligaturile ischemiante (de tipul hepatorafiilor) (Fig.11); necesarul de transfuzii masive (risc crescut de 10 ori); splenectomia; asocierea cu leziuni colonice; drenajul simplu, neaspirativ140,141. Majoritatea studiilor au artat c meajul hemostatic nu crete incidena abceselor84, dar complicaiile septice apar mai des dac ndeprtarea meelor este realizat tardiv.142 Chevallier143 afirm c probabilitatea complicaiilor septice este redus dac colangiografia perioperatorie exclude scurgerile biliare din canale majore. Spectrul lezional este divers: abcese hepatice unisau biloculate, microabcese diseminate (Fig.12), carnificare. Diagnosticul diferenial ntre tumorile hepatice primitive necrozate i leziunile posttraumatice supurative care se constituie ca pseudotumori este dificil, att preoperator ct i intraoperator. Supuraiile bilio-purulente peri- sau intrahepatice pot evolua spre peritonit generalizat grav.98 Nu orice sindrom febril care survine la un pacient cu traumatism hepatic semnific apariia unui abces. ebra, care poate aprea n primele 3-4 zile postoperator (la circa 75% din pacieni), nu este n mod obligator expresia unui sepsis abdominal sau cu alt localizare. Ea este produs prin eliberarea n circulaie a mediatorilor inflamaiei asociate traumatismului hepatic.144 Dei n prezent majoritatea acestor complicaii se rezolv prin drenaj percutanat, uneori sunt necesare rezecii hepatice majore (supuraii difuze cu microabcese).
Fig.12 Supuraie hepatic posttraumatic a lobului drept a) aspect TC; b) pies de hepatectomie dreapt reglat. Sepsisul intraabdominal la pacienii cu traumatisme hepatice este asociat cu o letalitate de 23-30%.13 7.2.4. Complicaii vasculare tardive Complicaiile vasculare tardive includ anevrismele arterei hepatice, fistulele arterio-venoase i fistulele arterio-biliare (cauza hemobiliei, discutat mai sus). Anevrismul arterei hepatice este stabilit imagistic i necesit reconstrucie vascular. Fistulele arterio-venoase pot fi: arterio-portale intrahepatice sau arterio-venoase (vv. hepatice). Atunci cnd sunt situate periferic, fluxul sanguin prin fistul este redus i exist posibilitatea rezoluiei spontane. Fistulele centrale, detectabile uneori i prin TC, evolueaz cu dilataia venei porte; tratamentul const n embolizare transarterial. 7.2.5. Icterul postoperator Sindromul colestatic dezvoltat postoperator de pacienii cu rezecii hepatice majore se remite n general n 3
311
12
sptmni. El se datoreaz probabil unei obstrucii tranzitorii prin cheaguri, insuficienei hepatice determinat de oc, scderii masei hepatice sau sepsisului. O alt cauz a insuficienei hepatice postoperatorii poate fi ligatura arterei hepatice sau tromboza ei, secundar clampajului prelungit al pediculului.73
8. PROGNOSTIC I MORTALITATE Capacitatea ficatului de a-i reveni dup un traumatism sever este remarcabil, cu regenerare parenchimatoas rapid. n ciuda progreselor realizate n reanimare, mortalitatea pacienilor cu traumatisme hepatice severe rmne ridicat n toat lumea. Dei a sczut de la 60% la nceputul secolului, la 30% n cursul celui de-al doilea rzboi mondial, n momentul de fa letalitatea prin traumatisme hepatice se situeaz ntre 0-17% pentru traumatismele penetrante10 i ntre 10-31% n cazul traumatismelor nepenetrante.18 Traumatismele hepatice severe pot fi considerate ca o afeciune specific, ce altereaz semnificativ fiziologia organismului. Mortalitatea prin traumatism hepatic este direct proporional cu gravitatea leziunii i Tabelul 4 Mortalitatea prin traumatism hepatic n diverse serii.
invers proporional cu experiena echipei chirurgicale. S-a remarcat de altfel c cele mai multe dezastre survin noaptea i la sfritul sptmnii. Rezultate optime se obin n unitile n care exist echipe specializate n chirurgia hepatic. Din aceast cauz este recomandabil abstenia de la gesturi agresive (se poate eventual apela la meajul hemostatic) i trimiterea pacientului ntr-un serviciu care dispune de aceast echip specializat. Decesul poate surveni prin cauze acute (hemoragie incontrolabil peroperatorie sau postoperatorie din vase mari parenchimatoase sau juxtahepatice, coagulopatie indus de transfuzii) sau tardiv (disfuncii organice multiple secundare sepsisului prin abces, eritonit), sau poate fi determinat de leziunile asociate (toracice, encefalice). n seria de 121 de traumatisme hepatice severe raportat de Beal1 n 1990, 31 (82%) din cele 38 de decese s-au datorat exsanghinrii. Analiza comparativ a curbelor de mortalitate este afectat de lipsa de omogenitate a seriilor, de polimorfismul traumatismelor (asocierea mai multor leziuni potenial letale) i de diferenele n perioada de realizare a studiilor (Tabelul 4). Gradul leziunii traumatice hepatice i n special
312
12
afectarea vascular influeneaz n mod decisiv letalitatea. Din aceast cauz este util raportarea letalitii la stadiul leziunii. n cest sens raportul lui Cogbill i colab.84 din 1988, asupra unui studiu multicentric cuprinznd 1335 de pacieni demonstreaz creterea ratei mortalitii n funcie de severitatea leziunii: 7%, 30%, i 66% pentru leziuni de gradul III, IV I respectiv V. Raportarea unei rate sczute a mortalitii generale se datoreaz faptului c majoritatea traumatismelor hepatice sunt minore (de grad I-II) i necesit un tratament nonoperator sau operator minim. Astfel, n stadiul I i II (clasificarea AAST), n care sngerarea se oprete chiar spontan, fr s fie nevoie de intervenia chirurgului, prognosticul este excelent; el depinde mai puin de leziunea hepatic i mai mult de leziunile asociate. n schimb, atunci cnd se iau n considerare traumatismele hepatice nepenetrante de grad III-IV, mortalitatea depete 50%.13,16,145 n stadiul III i IV severitatea leziunii hepatice, leziunile viscerale asociate i metoda de tratament aleas influeneaz decisiv prognosticul. Prognosticul rmne dezastruos n cazul leziunilor venoase majore juxtahepatice din stadiile V i VI; orice metod de tratament are rezultate decepionante. Pacienii cu leziuni de grad V i VI decedeaz cu mare probabilitate nainte ca actul chirurgical s fie eficient. Afeciunile hepatice preexistente influeneaz i ele mortalitatea. De exemplu n cazul cirozei hepatice leziunile traumatice sunt mult mai grave, iar complicaiile mult mai frecvente. Letalitatea este de cinci ori mai mare la pacienii cirotici care au suferit un traumatism.146,147 Este cunoscut, de asemenea, faptul c un traumatism minor poate determina ruptura unui hemangiom gigant sau a unui chist hidatic hepatic, cu oc anafilactic i deces. Leziunile asociate determin o bun parte din mortalitate la pacienii cu TH. Se poate afirma c n leziunile de grad I-IV prognosticul depinde n special de leziunile asociate, n timp ce n leziunile de grad V decesele se datoreaz hemoragiei masive. Atunci cnd se ncearc o disociere a cauzelor de deces (mortalitate general, decese datorate strict leziunilor hepatice i decese datorate leziunilor asociate) se constat c la 64-66% dintre decedaii cu politraumatisme ce implic i ficatul cauza morii este reprezentat de leziunile asociate i doar la 22-36% de leziuni hepatice grave.12,13,24,148 n condiiile n care letalitatea general este de 10-30%, cea datorat strict leziunii hepatice (prin hemoragie sau sepsis) se situeaz, dup unii autori, n jurul cifrei de 5%. Leziunile cerebrale sunt responsabile pentru cea mai mare parte 56% din decesele bolnavilor traumatizai, urmate de cele pulmonare.149,150 Letalitatea crete
vertiginos cu numrul de organe afectate precum i cu natura organului lezat (complicaiile infecioase sunt mult mai frecvente n asocierea ficat-colon). Plgile nepate hepatice izolate sunt asociate cu o mortalitate de doar 1%; atunci cnd sunt ns afectate mai mult de cinci viscere n afara ficatului (sau dac pentru oprirea hemoragiei este necesar o hepatectomie major) mortalitatea urc la 45-50%. Mortalitatea general crete de la 17%, atunci cnd se asociaz leziunile unui singur sistem extraabdominal, la 59% n asocierile lezionale cu 4 sisteme extraabdominale.24 Un indice fidel al letalitii este astfel scorul severitii traumatismului (Injury Severity Score). Un alt factor predictiv este indexul ocului; atunci cnd este mai mare de 1 el este asociat cu o mortalitate semnificativ mai mare dect atunci cnd este mai mic de 1 (14% respectiv 2% n seria lui Schweizer18). Letalitatea n complicaiile postoperatorii este de 17%126, dar printr-o atitudine chirurgical rezervat, conservatoare, este posibil reducerea ratei letalitii dup tratamentul secundar al traumatismelor hepatice la 6,5%.73
9. TRAUMATISMELE CILOR BILIARE EXTRAHEPATICE Dei rare, leziuni ale cilor bliare extrahepatice pot s survin att n traumatismele abdominale penetrante ct i n cele nepenetrante. Diagnosticul este dificil de precizat preoperator mai ales n cazul pacienilor cu contuzii la care este adoptat o atitudine nonoperatorie; mai mult dect att, n cazul interveniei chirurgicale exist posibilitatea ignorrii leziunii chiar intraoperator. O alt categorie de leziuni traumatice ale cilor biliare sunt cele de origine iatrogen (ERCP, laparoscopie etc.).151
9.1. Traumatismele vezicii biliare Vezica biliar este lezat mai frecvent n cazul plgilor hepatice dect n contuzii, dar sunt citate i rare leziuni izolate ale colecistului.152 O ruptur a patului vezicular se poate extinde i poate antrena fie o dezinserie a vezicii biliare, cu risc de volvulus i necroz, fie o ruptur complet a vezicii. Alteori leziunile sunt de tipul contuziilor, plgilor sau al avulsiilor, cu sau fr hemoragie intraluminal. Diagnosticul poate fi stabilit ecografic, TC sau prin colangiografie endoscopic dar cel mai ades este precizat intraoperator. Spectrul imaginilor TC care sugereaz lezarea vezicii biliare include: aspect de lichid
313
12
pericolecistic, contur imprecis delimitat (flou) al peretelui colecistic, hemoragie intraluminal cu densitate nalt, efect de mas al duodenului, colapsul vezicii biliare. Acestor aspecte li se pot asocia cele de dilaceraii hepatice pericolecistice i de hematom sau perforaie duodenal.153 O metod neinvaziv util pentru diagnosticul leziunilor vezicii biliare (i ale CB extrahepatice n general) este colangiografia i.v. asociat tomografiei computerizate spirale.154 Opiunile terapeutice recomandate sunt colecistectomia pentru pacienii stabili i colecistostomia n cazul leziunilor severe, cu instabilitate hemodinamic.
9.2. Traumatismele cii biliare principale Calea biliar principal (CBP) poate fi lezat direct n traumatismele penetrante. n traumatismele nchise, ruptura CBP elementul cel mai scurt al pediculului hepatic, are loc mai frecvent la nivelul extremitilor fixate (hil sau retropancreatic). Leziunile ductale posttraumatice pot trece neobservate att la pacienii tratai conservator ct i intraoperator. Scintigrama HIDA, colangiografia asociat tomografiei computerizate spirale, colangioRMN, colangiografia endoscopic retrograd i colangiografia intraoperatorie sunt utile n detectarea leziunilor ductale oculte. Colangiografia endoscopic retrograd este n acelai timp i o metod terapeutic; cu ajutorul ei se pot introduce stenturi n calea biliar afectat de traumatism. Aparent, leziunile traumatice ale cii biliare principale par uor de recunoscut intraoperator (n special atunci cnd intraoperator din zona subhepatic se exteriorizeaz bil i snge). Sunt ns situaii cnd acest diagnostic este dificil de precizat: situarea leziunii pe canalul hepatic stng n interiorul fisurii ombilicale, hilar, retropedicular sau retropancreato-duodenal.155 Hemoragia masiv din elementele vasculare ale ligamentului gastro-hepatic poate masca aceste leziuni. n aceast situaie, ndeprtarea hematoamelor i a cheagurilor, n vederea unei mai bune explorri, poate declana hemoragii greu de stpnit. n schimb, efectuarea manevrei Pringle ntr-o prim instan i a unei minime decolri retroduodeno-pancreatice permite aplicarea a dou clampe vasculare ct mai proximal i distal pe pediculul hepatic. Este facilitat astfel rezolvarea plgilor vasculare i recunoaterea leziunilor cii biliare principale. Trebuie remarcat orice impregnare bilioas a structurilor vecine. Este necesar explorarea atent att a cii biliare principale, ct i a bifurcaiei (incluznd sistemul ductal stng n regiunea
fisurii ombilicale).155 Atitudinea chirurgului n faa leziunilor traumatice ale cii biliare principale trebuie nuanat n funcie de situaia pacientului i de tipul leziunii (plag sau contuzie, seciune complet sau incomplet). n cazul plgilor CBP, dac starea traumatizatului este precar i o intervenie de durat este inoportun, cel mai indicat este interpunerea temporar a unui tub Kehr ntre capetele secionate, urmat la scurt timp de procedura de reparare definitiv. Seciunile incomplete ale CBP pot fi rezolvate printr-o sutur primar sau cu patch (gref venoas sau colecistic). n seciunile complete, sutura primar terminoterminal a ductului este urmat n majoritatea cazurilor de stenoz. Majoritatea autorilor recomand n aceste leziuni efectuarea unor derivaii bilio-digestive. Anastomoza hepatico-jejunal n Y sau, mai rapid, cu o simpl ans n continuitate, ofer rezultatele cele mai bune. n cazul integritii vezicii biliare i a canalului cistic, derivaia bilio-digestiv poate fi realizat printr-o colecistojejunoanastomoz, cu ligatura capetelor secionate ale coledocului. Rezultatele derivaiilor bilio-enterale depind n special de conservarea vascularizaiei cii biliare i de absena tensiunii la nivelul anastomozei.156 n ceea ce privete eficiena utilizrii tubului Kehr n rezolvarea plgilor CBP aceasta nu este dovedit; metoda este chiar contraindicat n cazul unui duct cu calibru redus. Contuziile CBP sunt rare i survin mai ales dup traumatisme abdominale prin strivire. Cel mai frecvent leziunea este situat retroduodenal. Amploarea semnelor peritonitei biliare consecutive depinde de cantitatea i de viteza revrsrii de bil n peritoneu. Coleperitoneul se poate manifesta uneori tardiv (la peste 10 zile de la traumatism), oligosimptomatic (icter, distensie abdominal).52 i n contuziile CBP derivaiile biliare interne (cu duodenul sau cu jejunul), efectuate primar, se nsoesc de o rat sczut a complicaiilor precoce i a stricturilor tardive, spre deosebire de drenajul extern. La pacienii cu leziuni ale CBP i leziuni concomitente ale arterei hepatice comune sau drepte este indicat reconstrucia arterial, deoarece riscul complicaiilor postoperatorii (dezuniri ale anastomozei bilio-jejunale, necroze hepatice) crete semnificativ.157 Mai frecvente dect plgile sau contuziile CBP sunt stenozele tardive ale CBP consecine fie ale unui hematom pedicular disecant, fie de cauz iatrogen (ligatur direct n cursul hemostazei).
314
12
BIBLIOGRAFIE
1. Beal SL: Fatal hepatic hemorrhage: an unresolved problem in the management of complex liver injuries. J Trauma 30:163-169, 1990. 2. Vock R: Leber- und Milzrupturen als Komplikation der Herzdruckmassage. Beitr Gerichtl Med 50:192-203, 1992. 3. Letoublon C, Castaing D: Les traumatismes fermes du foie (Rapport prsent au 98e Congrs Franais de Chirurgie). Paris, Arnette Blackwell 1996. 4. Boone DC, Federle M, Billiar TR et al: Evolution of management of major hepatic trauma: identification of patterns of injury. J Trauma 39:344-350, 1995. 5. Neirynck C, Bertrand C, Landen S et al: Rupture spontane du foie avec hmopritoine durant la grossesse. A propos dun cas, revue de la littrature. J Chir (Paris) 128:231-234, 1991. 6. Buechter KJ, Zeppa R, Gomez G: The use of segmental anatomy for an operative classification of liver injuries. Ann Surg 211:669-675, 1990. 7. Namieno T, Hata Y, Uchino J et al: Blunt liver trauma: a new concept for classification of liver trauma based on vessel injury. Int Surg 79:52-59, 1994. 8. Moore EE: Critical decisions in the management of hepatic trauma. Am J Surg 148:712-716, 1984. 9. Moore EE, Shackford SR, Pachter HL et al: Organ injury scaling: spleen, liver, and kidney. J Trauma 29:1664-1666, 1989. 10. Knudson MM, Lim RC, Olcott EW: Morbidity and mortality following major penetrating liver injuries. Arch Surg 129:256-261, 1994. 11. Cavina E, Goletti O, Menconi C et al: Clinical evaluation of hepatic lesions: guidelines for diagnostic protocols and injury severity scores. Ann Ital Chir 63:735-742, 1992. 12. Eisner L, Harder F: Diagnostic management and classification in hepatic trauma. Ann Ital Chir 63:699-705, 1992. 13. Maione G, Tommasini Degna C, Baticci F et al: Les contusions du foie. Importance des lesions associes chez les polytraumatises. J Chir (Paris) 131:194-200, 1994. 14. Reed RL, Merrell RC, Meyers WC et al: Continuing evolution in the approach to severe liver trauma. Ann Surg 216:524-538, 1992. 15. Feliciano DV, Pachter HL: Hepatic trauma revisited. Curr Probl Surg 26:453-524, 1989. 16. Pachter HL, Spencer FC, Hofstetter SR et al: Significant trends in the treatment of hepatic trauma. Experience with 411 injuries. Ann Surg 215:492-502, 1992. 17. Lucas CE, Ledgerwood AM: Changing times and the treatment of liver injury. Am Surg 66:337-341, 2000. 18. Schweizer W, Tanner S, Baer HU et al: Management of traumatic liver injuries. Br J Surg 80:86-88, 1993. 19. Kotsis L, Moisescu M, Vidican M: Plaga penetrant a ventriculului drept, asociat cu hemoperitoneu de origine hepatic. Chirurgia 25:127-131, 1976. 20. Pascu D, Samoila I: Ruptura traumatic total de pancreas i a lobului stng hepatic. Chirurgia 18:59-62, 1969. 21. Durham RM, Buckley J, Keegan M et al: Management of blunt hepatic injuries. Am J Surg 164:477-481, 1992. 22. Cox EF, Flancbaum L, Dauterive AH et al: Blunt trauma to the liver. Analysis of management and mortality in 323 consecutive patients. Ann Surg 207:126-134, 1988.
23. Encke A, Holzer K: Blunt and penetrating liver trauma: surgical strategies. Ann Ital Chir 63:719-724, 1992. 24. Becker H, Varney M, Roeher HD: Prognostic factors in the management of blunt hepatic injury. Ann Ital Chir 63:713-718, 1992. 25. Visvanathan R, Low HC: Blunt abdominal trauma injury assessment in relation to early surgery. J R Coll Surg Edinb 38:19-22, 1993. 26. Moncade F, Fortier A, Guyon P et al: Ponction dialyse pritonale dans la surveillance et le traitement des hmopritoines dorigine traumatique? J Chir (Paris) 128:285-289, 1991. 27. Rutledge R, Hunt JP, Lentz CW et al: A statewide, population-based time-series analysis of the increasing frequency of nonoperative management of abdominal solid organ injury. Ann Surg 222:311-326, 1995. 28. Tribble JB, Julian S, Myers RT: Rupture of the liver and right hemidiaphragm presenting as right hemothorax. J Trauma 29:116-118, 1989. 29. Levine CD, Patel UJ, Wachsberg RH et al: CT in patients with blunt abdominal trauma: clinical significance of intraperitoneal fluid detected on a scan with otherwise normal findings. Am J Roentgenol 164:1381-1385, 1995. 30. Goletti O, Ghiselli G, Lippolis PV et al: The role of ultrasonography in blunt abdominal trauma: results in 250 consecutive cases. J Trauma 36(2):178-181, 1994. 31. Meyer AA, Crass RA, Lim RC et al: Selective nonoperative management of blunt liver injury using computed tomography. Arch Surg 120:550-554, 1985. 32. Pachter HL, Hofstetter SR: The current status of nonoperative management of adult blunt hepatic injuries. Am J Surg 169:442-454, 1995. 33. Radin DR: Liver trauma and transection of the inferior vena cava. Sentinel contrast sign and hepatic perivenous tracking. Acta Radiol 33:255-257, 1992. 34. Yokota J, Sugimoto T: Clinical significance of periportal tracking on computed tomographic scan in patients with blunt liver trauma. Am J Surg 168:247-250, 1994. 35. Macrander SJ, Lawson TL, Foley WD et al: Periportal tracking in hepatic trauma: CT features. J Comput Assist Tomogr 13:952-957, 1989. 36. Shanmuganathan K, Mirvis SE, Amoroso M: Periportal low density on CT in patients with blunt trauma: association with elevated venous pressure. Am J Roentgenol 160:279-283, 1993. 37. Goodman DA, Tiruchelvam V, Tabb DR et al: 3D CT reconstruction in the surgical management of hepatic injuries. Ann R Coll Surg Engl 77:7-11, 1995. 38. Croce MA, Fabian TC, Kudsk KA et al: AAST organ injury scale: correlation of CT-graded liver injuries and operative findings. J Trauma 31:806-812, 1991. 39. Croce MA, Fabian TC, Menke PG et al: Nonoperative management of blunt hepatic trauma is the treatment of choice for hemodynamically stable patients. Results of a prospective trial. Ann Surg 221:744-753, 1995. 40. McGehee M, Kier R, Cohn SM et al: Comparison of MRI with postcontrast CT for the evaluation of acute abdominal trauma. J Comput Assist Tomogr 17:410-413, 1993. 41. Sugimoto K, Asari Y, Sakaguchi T et al: Endoscopic retrograde cholangiography in the nonsurgical management of blunt liver injury. J Trauma 35:192-199, 1993.
315
12
42. Chen RJ, Fang JF, Lin BC et al: Selective application of laparoscopy and fibrin glue in the failure of nonoperative management of blunt hepatic trauma. J Trauma 44:691-695, 1998. 43. Femi-Pearse J, Mahmoud A, Kolachalam RB: Laparoscopic control of bleeding liver laceration. Surg Endosc 12(9):1171-1172, 1998. 44. Guth AA, Pachter HL: Laparoscopy for penetrating thoracoabdominal trauma: pitfalls and promises. J Soc Laparoendosc Surg 2:123-127, 1998. 45. Rossi P, Mullins D, Thal E: Role of laparoscopy in the evaluation of abdominal trauma. Am J Surg 166:707-711, 1993. 46. Livingston DH, Tortella BJ, Blackwood J et al: The role of laparoscopy in abdominal trauma. J Trauma 33:471-475, 1992. 47. Hennes HM, Smith DS, Schneider K et al: Elevated liver transaminase levels in children with blunt abdominal trauma: a predictor of liver injury. Pediatrics 86:87-90, 1990. 48. Cywes S, Bass DH, Rode H et al: Blunt liver trauma in children. Injury 22:310-314, 1991. 49. Hiatt JR, Harrier HD, Koenig BV et al: Nonoperative management of major blunt liver injury with hemoperitoneum. Arch Surg 125:101-103, 1990. 50. Stain SC, Yellin AE, Donovan AJ: Hepatic trauma. Arch Surg 123:1251-1255, 1988. 51. Carrillo EH, Platz A, Miller FB et al: Non-operative management of blunt hepatic trauma. Br J Surg 85:461-468, 1998. 52. Andreoiu C, Bescu N, Marta L et al: Ruptura traumatic a cilor biliare externe (coleperitoneu consecutiv). Chirurgia 8:915-917, 1959. 53. David RJ, Franklin GA, Lukan JK et al: Evolution in the management of hepatic trauma: a 25-year perspective. Ann Surg 232:324-330, 2000. 54. Malhotra AK, Fabian TC, Croce MA et al: Blunt hepatic injury: a paradigm shift from operative to nonoperative management in the 1990s. Ann Surg 231:804-813, 2000. 55. Amroch D, Schiavon G, Carmignola G et al: Isolated blunt liver trauma: is nonoperative treatment justified? J Pediatr Surg 27:466-468, 1992. 56. Knudson MM, Lim RCJr, Oakes DD et al: Nonoperative management of blunt liver injuries in adults: the need for continued surveillance. J Trauma 30:1494-1500, 1990. 57. Richardson JD, Flynn WJ: Hepatic trauma. Surgical Rounds (May):417-429, 1992. 58. Ginzburg E, Carrillo EH, Kopelman T et al: The role of computed tomography in selective management of gunshot wounds to the abdomen and flank. J Trauma 45:1005-1009, 1998. 59. Marr JD, Krige JE, Terblanche J: Analysis of 153 gunshot wounds of the liver. Br J Surg 87:1030-1034, 2000. 60. Federico JA, Horner WR, Clark DE et al: Blunt hepatic trauma. Nonoperative management in adults. Arch Surg 125:905-909, 1990. 61. Feliciano DV: Surgery for liver trauma. Surg Clin North Am 69:273-284, 1989. 62. Letoublon C, Alnaasan I, Pasquier JC et al: Attitudes conservatrices dans le traitement des traumatismes fermes du foie. Chirurgie 117:337-342, 1991. 63. Meyer C, Rohr S, de Manzini N et al: La terapia chirurgica dei traumi epatici. Ann Ital Chir 63:707-711, 1992. 64. Jeffrey RBJr, Olcott EW: Imaging of blunt hepatic trauma. Radiol Clin North Am 29:1299-1310, 1991.
65. Dulchavsky SA, Lucas CE, Ledgerwood AM et al: Efficacy of liver wound healing by secondary intent. J Trauma 30:44-48, 1990. 66. Pachter HL, Knudson MM, Esrig B et al: Status of nonoperative management of blunt hepatic injuries in 1995: a multicenter experience with 404 patients. J Trauma 40:31-38, 1996. 67. Sherman HF, Savage BA, Jones LM et al: Nonoperative management of blunt hepatic injuries: safe at any grade? J Trauma 37:616-621, 1994. 68. Carles J, Dubuisson V, Douws C et al: Traitement conservateur des traumatismes hepatiques. Prise en charge et evolution. Chirurgie 120:444-450, 1995. 69. Coburn MC, Pfeifer J, DeLuca FG: Nonoperative management of splenic and hepatic trauma in the multiply injured pediatric and adolescent patient. Arch Surg 130:332-338, 1995. 70. Mirvis SE, Whitley NO, Vainwright JR et al: Blunt hepatic trauma in adults: CT-based classification and correlation with prognosis and treatment. Radiology 171:27-32, 1989. 71. Farnell MB, Spencer MP, Thompson E et al: Nonoperative management of blunt hepatic trauma in adults. Surgery 104:748-756, 1988. 72. Hollands MJ, Little JM: Non-operative management of blunt liver injuries. Br J Surg 78:968-972, 1991. 73. Farges O, Sherlock DJ, Bismuth H: Traitement secondaire des traumatismes hepatiques. Ann Ital Chir 63:729-733, 1992. 74. Krige JE, Bornman PC, Terblanche J: Therapeutic perihepatic packing in complex liver trauma. Br J Surg 79:43-46, 1992. 75. Hollands MJ, Little JM: Perihepatic packing: its role in the management of liver trauma. Aust N Z J Surg 59:21-24, 1989. 76. Caruso DM, Battistella FD, Owings JT et al: Perihepatic packing of major liver injuries: complications and mortality. Arch Surg 134:958-962, 1999. 77. Morris JAJr, Eddy VA, Blinman TA et al: The staged celiotomy for trauma. Issues in unpacking and reconstruction. Ann Surg 217:576-586, 1993. 78. Aprahamian C, Wittmann DH, Bergstein JM et al: Temporary abdominal closure (TAC) for planned relaparotomy (etappenlavage) in trauma. J Trauma 30:719-723, 1990. 79. Fandrich BL, Gnanadev DA, Jaecks R et al: Selective hepatic artery embolization as an adjunct to liver packing in severe hepatic trauma: case report. J Trauma 29:1716-1718, 1989. 80. Rumenov I: Hepatofrenopexia n tratamentul rupturilor suprafetei diafragmatice a ficatului. Chirurgia 14:437-439, 1965. 81. Reiner DS, Tortolani AJ: Postoperative peritoneal blood salvage with autotransfusion after hepatic trauma. Surg Gyn Obst 173:501-504, 1991. 82. Gadzijev EM, Stanisavljevic D, Mimica Z et al: Can we evaluate the pressure of perihepatic packing? Results of a study on dogs. Injury 30:35-41, 1999. 83. John TG, Chalmers N, Redhead DN et al: Case report: inferior vena caval thrombosis following severe liver trauma and perihepatic packingearly detection by intraoperative ultrasonography enabling treatment by percutaneous mechanical thrombectomy. Br J Radiol 68:314-317, 1995. 84. Cogbill TH, Moore EE, Jurkovich GJ et al: Severe hepatic trauma: a multi-center experience with 1,335 liver injuries. J Trauma 28:1433-1438, 1988. 85. Brunet C, Sielezneff I, Thomas P et al: Place actuelle du filet pri-hpatique rsorbable. A propos dune srie de 105 traumatismes du foie. Ann Chir 49:275-280, 1995.
316
12
86. Delany HM, Ivatury RR, Blau SA et al: Use of biodegradable (PGA) fabric for repair of solid organ injury: a combined institution experience. Injury 24:585-589, 1993. 87. Bakker FC, Wille F, Patka P et al: Surgical treatment of liver injury with an absorbable mesh: an experimental study. J Trauma 38:891-894, 1995. 88. Sturm J, Saeger HD, Hagmuller E et al: Mesh-Wrapping der Leber. Eine vielversprechende Methode zur Versorgung des schweren Lebertraumas. Chirurg 65:382-387, 1994. 89. Frame SB, Enderson BL, Schmidt U et al: Intrahepatic absorbable fine mesh packing of hepatic injuries: preliminary clinical report. World J Surg 19:575-580, 1995. 90. Shapiro MJ, Minor CBJr, Brems J et al: Argon beam coagulator hepatorrhaphy in potential donors. Am Surg 58:353-354, 1992. 91. Hauser CJ: Hemostasis of solid viscus trauma by intraparenchymal injection of fibrin glue. Arch Surg 124:291-293, 1989. 92. Salvino CK, Esposito TJ, Smith DK et al: Laparoscopic injection of fibrin glue to arrest intraparenchymal abdominal hemorrhage: an experimental study. J Trauma 35:762-766, 1993. 93. Moulton SL, Lynch FP, Canty TG et al: Hepatic vein and retrohepatic vena caval injuries in children. Sternotomy first? Arch Surg 126:1262-1266, 1991. 94. Feliciano DV: Continuing evolution in the approach to severe liver trauma [editorial; comment]. Ann Surg 216:521-523, 1992. 95. Blidaru P: Traumatismele hepatice. Studiu statistic, clinic i experimental. Editura Academiei. Bucureti. 1977. 96. Cohn SM, Cross JH, Ivy ME et al: Fibrin glue terminates massive bleeding after complex hepatic injury. J Trauma 45:666-672, 1998. 97. Roman St: Ruptura prin explozie a lobului drept hepatic. Chirurgia 7:285-287, 1958. 98. Setlacec D, Apreotesei C: Atitudinea terapeutica n unele forme clinice ale traumatismelor hepatice. Chirurgia 28:327-334, 1979. 99. Stone HH, Lamb JM: Use of pedicled omentum as an autogenous pack for control of hemorrhage in major injuries of the liver. Surg Gynecol Obstet 141:92-94, 1975. 100. Vas W, Bilotta W, Sundaram M et al: Computed tomography of omental liver packs. J Comput Assist Tomogr 12:592-594, 1988. 101. Poggetti RS, Moore EE, Moore FA et al: Balloon tamponade for bilobar transfixing hepatic gunshot wounds. J Trauma 33:694-697, 1992. 102. Venzi G, Martinoli S: Lesion centrale du foie par balle a grande vitesse avec hemorragie massive: quelle solution? Helv Chir Acta 60:813-816, 1994. 103. Mays ET, Wheeler CS: Demonstration of collateral arterial flow after interruption of hepatic arteries in man. N Engl J Med 290:993-996, 1974. 104. Gorich J, Rilinger N, Brado M et al: Non-operative management of arterial liver hemorrhages. Eur Radiol 9:85-88, 1999. 105. Hashimoto S, Hiramatsu K, Ido K et al: Expanding role of emergency embolization in the management of severe blunt hepatic trauma. Cardiovasc Intervent Radiol 13:193-199, 1990. 106. Balasegaram M, Joishy SK: Hepatic resection: the logical approach to surgical management of major trauma to the liver. Am J Surg 142:580-583, 1981. 107. Kasai T, Kobayashi K: Searching for the best operative modality for severe hepatic injuries. Surg Gyn Obst 177:551-555, 1993.
108. Hollands MJ, Little JM: The role of hepatic resection in the management of blunt liver trauma. World J Surg 14:478-482, 1990. 109. Strong RW, Lynch SV, Wall DR et al: Anatomic resection for severe liver trauma. Surgery 123:251-257, 1998. 110. Chen RJ, Fang JF, Lin BC et al: Surgical management of juxtahepatic venous injuries in blunt hepatic trauma. J Trauma 38:886-890, 1995. 111. Hansen JG: Avulsion of hepatic veins with survival. Am J Surg 120:388-389, 1970. 112. Ionescu A, Buhociu I, Moscovici A: Traumatism toracoabdominal nchis cu ruptur de ficat i de ven cav inferioar (retrohepatic). Chirurgia 20:375-378, 1971. 113. Kimoto T, Kohno H, Uchida M et al: Inferior vena caval thrombosis after traumatic liver injury. HPB Surg 11:111-116, 1998. 114. Morris JA, Eddy VA, Blinman TA et al: The staged celiotomy for trauma. Issues in unpacking and reconstruction. Ann Surg 217:576-584, 1993. 115. Park CS, Wesselhoeft CWJr: Blunt traumatic laceration of the suprahepatic inferior vena cava presenting as abdominal pain and shock in a child: a case report. J Trauma 38:68-69, 1995. 116. Ciresi KF, Lim RCJr: Hepatic vein and retrohepatic vena caval injury. World J Surg 14:472-477, 1990. 117. Depinto DJ, Mucha SJ, Powers PC: Major hepatic vein ligation necessitated by blunt abdominal trauma. Ann Surg 183:243-246, 1976. 118. Popescu I: Resection of segment VIII of liver with right hepatic vein ligation. Annals of Fundeni Hospital 1:29-33, 1996. 119. Sica GS, Di Lorenzo N, Lania M et al: Il trattamento delle lesioni traumatiche dellarteria epatica. Ann Ital Chir 65:131-134, 1994. 120. Burch J, Feliciano DV, Mattox KL: The atrio-caval shunt. Ann Surg 207:555-568, 1988. 121. Schwartz SI: Liver. n Principles of Surgery. Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC et al (eds.). Mc Graw Hill, Inc. New York. 1994, 1319-1366. 122. Ringe B, Pichlmayr R: Total hepatectomy and liver transplantation: a life-saving procedure in patients with severe hepatic trauma. Br J Surg 82:837-839, 1995. 123. Ringe B, Pichlmayr R, Ziegler H et al: Management of severe hepatic trauma by two-stage total hepatectomy and subsequent liver transplantation. Surgery 109:792-795, 1991. 124. Ginzburg E, Shatz D, Lynn M et al: The role of liver transplantation in the subacute trauma patients. Am Surg 64:363-364, 1998. 125. Sherlock DJ, Bismuth H: Secondary surgery for liver trauma. Br J Surg 78:1313-1317, 1991. 126. Nordlinger B, Tohme C, Huguet C et al: Les reinterventions dans les traumatismes graves du foie. Trente cas. Ann Chir 44:739-745, 1990. 127. Steiner Z, Brown RA, Jamieson DH et al: Management of hemobilia and persistent biliary fistula after blunt liver trauma. J Pediatr Surg 29:1575-1577, 1994. 128. Hamoir E, Defraigne JO, Bruyninx L et al: Lhemobilie majeure. Revue de la litterature. A propos de 2 observations. J Chir (Paris) 128:226-230, 1991. 129. Croce MA, Fabian TC, Spiers JP et al: Traumatic hepatic artery pseudoaneurysm with hemobilia. Am J Surg 168:235-238, 1994. 130. Dousset B, Belghiti J, Di Carlo I et al: Le emobilie conseguenziali a contusioni epatiche. Ann Ital Chir 63:725-728, 1992. 131. Naftali Z, Pop D.Popa I, Georgescu T et al: Hemobilia traumatic. Chirurgia 22:809-814, 1973.
317
12
132. Ross PJr, Denny DFJr, Baker CC: Angiographic embolization of traumatic hepatic artery pseudoaneurysm. Conn Med 54:308-310, 1990. 133. Ionescu GO, Tuleasca I, Gavrilita N et al: Un caz de hemobilie traumatic la copil. Chirurgia 34:47-51, 1985. 134. Visner SL, Helling TS, Watkins M: Early profound jaundice following blunt hepatic trauma: resolution after lobectomycase report. J Trauma 36:576-579, 1994. 135. Griffen M, Ochoa J, Boulanger BR: A minimally invasive approach to bile peritonitis after blunt liver injury. Am Surg 66:309-312, 2000. 136. Howdieshell TR, Purvis J, Bates WB et al: Biloma and biliary fistula following hepatorraphy for liver trauma: incidence, natural history, and management. Am Surg 6:165-168, 1995. 137. Ionescu A, Buhociu I: Evoluia complex a unei rupturi traumatice de ficat. Chirurgia 20:451-454, 1971. 138. Michel P, Passicos J, Pagliano G: Fistule biliaire externe apres hepatectomie sectorielle laterale droite pour traumatisme du foie. Guerison par anastomose cholecysto-fistuleuse. Ann Chir 46:940-943, 1992. 139. Bender JS, Geller ER, Wilson RF: Intra-abdominal sepsis following liver trauma. J Trauma 29:1140-1145, 1989. 140. Fabian TC, Croce MA, Stanford GG et al: Factors affecting morbidity following hepatic trauma. A prospective analysis of 482 injuries. Ann Surg 213:540-548, 1991. 141. Noyes LD, Doyle DJ, McSwain NEJr: Septic complications associated with the use of peritoneal drains in liver trauma. J Trauma 28:337-346, 1988. 142. Degiannis E, Levy RD, Velmahos GC et al: Gunshot injuries of the liver: the Baragwanath experience. Surgery 117:359-364, 1995. 143. Chevallier JM, Jost JL, Menegaux F et al: Hepatic trauma: experience with 135 consecutive liver injuries (1982-1989) and arguments for conservative surgery. Langenbecks Arch Chir 376:335-340, 1991. 144. Cogbill TH, Moore EE, Feliciano DV et al: Hepatic enzyme response and hyperpyrexia after severe liver injury. Am Surg 58:395-399, 1992. 145. Asensio JA, Demetriades D, Chahwan S et al: Approach to the management of complex hepatic injuries. J Trauma 48:66-69, 2000. 146. Gomez GA, Jacobson LE, Asensio JA et al: Pre-existing liver disease in the trauma patient. Crit Care Clin 10:555-566, 1994. 147. Tinkoff G, Rhodes M, Diamond D et al: Cirrhosis in the trauma victim. Effect on mortality rates. Ann Surg 211:172-177, 1990. 148. Menegaux F, Langlois P, Chigot JP: Severe blunt trauma of the liver: study of mortality factors. J Trauma 35:865-869, 1993. 149. Hanna SS, Pagliarello G, Taylor G et al: Blunt liver trauma at Sunnybrook Medical Centre: a 13 year experience. HPB Surg 4:49-58, 1991. 150. Rivkind AI, Siegel JH, Dunham CM: Patterns of organ injury in blunt hepatic trauma and their significance for management and outcome. J Trauma 29:1398-1415, 1989. 151. Lichtenstein S, Moorman DW, Malatesta JQ et al: The role of hepatic resection in the management of bile duct injuries following laparoscopic cholecystectomy. Am Surg 66:372-376, 2000. 152. Bidulescu A, Botescu V, Botescu M: Ruptura traumatic de colecist. Chirurgia 21:343-345, 1972.
153. Erb RE, Mirvis SE, Shanmuganathan K: Gallbladder injury secondary to blunt trauma: CT findings. J Comput Assist Tomogr 18:778-784, 1994. 154. Dinkel HP, Moll R, Gassel HJ et al: Helical CT cholangiography for the detection and localization of bile duct leakage. AJR Am J Roentgenol 173:613-617, 1999. 155. Moser JJ, Schweizer W, Czerniak A et al: Segmental bile duct injury after blunt abdominal trauma: a difficult diagnosis. HepatoGastroenterology 42:103-105, 1995. 156. Feliciano DV: Biliary injuries as a result of blunt and penetrating trauma. Surg Clin North Am 74:897-912, 1994. 157. Gupta N, Solomon H, Fairchild R et al: Management and outcome of patients with combined bile duct and hepatic artery injuries. Arch Surg 133:176-181, 1998.
318
CAPITOLUL
Cap.13 CHISTUL HIDATIC HEPATIC Dan SABU
13
CHISTUL HIDATIC HEPATIC

Dan SABU
1. ISTORIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 2. TERMINOLOGIE (CADRU NOSOLOGIC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 3. RELAIA LARV PARAZITAR (METACESTOD) - ORGAN PARAZITAT (FICAT) . . . . .322 3.1. Elemente de anatomie patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322 3.2. Topografia chistului hidatic hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324 4. DIAGNOSTICUL CHISTULUI HIDATIC HEPATIC (CHH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325 4.1. Diagnosticul epidemiologic al CHH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325 4.2. Diagnosticul clinic al CHH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325 4.2.1. Complicaii evolutive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .326 4.3. Diagnosticul paraclinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327 4.3.1. Diagnosticul imunologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327 4.3.2. Aportul imagisticii medicale n diagnosticul chistului hidatic hepatic . . . . . . . .327 5. TRATAMENTUL NECHIRURGICAL AL CHISTULUI HIDATIC HEPATIC . . . . . . . . . . . . .332 5.1. Tratamentul medical al chistului hidatic hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .332 5.2. Tratamentul asistat imagistic al chistului hidatic hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .332 6. TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL CHISTULUI HIDATIC HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . .333 6.1. Cile de abord chirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .333 6.2. Tratamentul chirurgical pe cale deschis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .334 6.2.1. Distrugerea - lichidarea- parazitului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .334 6.2.2. Atitudinea fa de cavitatea restant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335 6.2.2.1.Tehnici conservatoare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336 6.2.2.2.Tehnici reducionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .341 6.2.2.3.Tehnici radicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .345 6.3. Chistul hidatic de dom hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347 6.4. Tratamentul laparoscopic al chistului hidatic hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .348 7. COMPLICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352 7.2. Complicaii intraoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352 7.3. Complicaii postoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353
13
1. ISTORIC Boal milenar, hidatidoza hepatic a fost pentru prima dat menionat n antichitatea egiptean, cu aproximativ 1550 de ani .e.n., n papirusul Ebers, un compendiu pe teme medicale. Ulterior, antichitatea greac (Hipocrate) i roman (Areteus, Galen), au contribuit i ele la istoria scris a bolii cu descrieri limitate, dar nu lipsite de interes. Relaia om - animal a acestei boli a fost pentru prima oar sugerat n 1781 de Palas, pentru ca ulterior, Goetze, n 1782, s stabileasca natura parazitar a bolii, urmare a evidenierii microscopice a scolecilor. Patru ani mai trziu, n 1786, Batsch a descoperit i agentul etiologic al bolii - tenia adult coninut n intestinul canin. La nceputul secolului al XIX-lea (1801) parazitul a fost ncadrat n genul Echinococcus (Rudolphi), iar la jumtatea secolului amintit s-a obinut pe cale experimental cestodul adult, urmare a ingestiei de ctre cine a metacestodului (von Siebold - 1853). Micul ciclu echinococic, hidatidoza secundar sau declanarea germinaiei metacestodului generator de metacestode secundare a fost studiat de Budd (1857) i Bright (1861) care au atras atenia asupra nsmnrii accidentale. Afirmaiile celor doi autori au fost confirmate n 1872 de Finsen, care a comunicat 11 recidive postoperatorii, probabil urmare a nsmnrii chirurgicale. Odat precizat natura parazitar a afeciunii precum i existena celor dou cicluri echinococice (mare i mic), progresele terapeutice precum i o abordare avizat chirurgical, au nceput s-i fac loc n strategiile de abordare. Un rol important i-a revenit lui Volkmann i Deve, lui Cassoni, apoi lui Weinberg i Pirvu care au semnalat, la rndul lor, capacitatea imunogen a secreiei hidatidei. n sfrit, n epoca modern, acumularea cunotintelor despre biologia parazitului a impus reevaluarea atitudinii chirurgicale, msuri de izolare a teatrului operator, tentative scolicide curative sau/i profilactice. Din punct de vedere chirurgical atitudini intraoperatorii zise istorice, iniial abandonate, au fost reactualizate, contextul msurilor de protecie intra- i post-operatorii i tehnicile miniinvazive oferindu-le un nou orizont de utilizare. Puncia evacuatorie preconizat n secolul al XVII-lea de Muralta, utilizat apoi de Dolbeau, Brete, Simion, Verneuil a ajuns s fie reactualizat de imagistica intervenional (PAIR, Double PAI). n urma stabilirii caracterului germinativ, proliferativ i infestant al metacestodului, au fost introduse tratamente cu ageni scolicizi: sulfat de cupru, acid fenic,
iodoform, tinctura de iod, sublimat sruri de mercur, bil, formol. Lsarea pe loc a parazitului a fost nlocuit cu extirparea endochistului dup formolizare, Ed. Quenu fiind primul care a recomandat i utilizat metoda intraoperator (1889). Marsupializarea chistului (Lindenn i Landau) utilizat de elevul acestora Kirschner, procedeu recomandat i de Volkman, a nsemnat un pas important n securitatea i confortul interveniei, fiind grevat, ns, de o vindecare lent i cu posibile complicaii. Extragerea chistului parazitar i sutura ectochistului constituie o variant terapeutic istoric (Thornton 1883) reactualizat n prezent de abordul miniinvaziv. n 1896 s-a nscut probabil cea mai frecvent utilizat metod chirurgical: perichisto-rezecia parial imaginat de Mabit, Russel, Lagrot (procedeu cunoscut drept Mabit - Lagrot). Perichistectomia parial cu anastomoz pe ans exclus a fost recomandat de Goinard i a deschis capitolul anastomozelor perichistodigestive. Perichistectomia total Pozzi (1887) (cu chist deschis) i chisto-perichistectomia ideal (cu chist nchis - Napalkoff 1904) au constituit germenii metodelor radicale de tipul rezeciilor chistohepatice.1 Chirurgia romneasc a fost confruntat precoce cu patologia hidatic datorit poziiei geografice i a statutului socio-economic, afirmndu-se prin nume de rezonan: Hortolomei, Jianu, Burghele, Juvara, Setlacec, Burlui, Stoica .a.
2. TERMINOLOGIE (CADRU NOSOLOGIC) Boala hidatic uman, polimorf, cu o mare varietate topografic, are drept agent cauzal forma larvar a patru tipuri de tenii: 1. tenia echinococcus granulosus (BATSCH - 1786) 2. tenia echinococcus multilocularis (LEUCKART 1863) 3. tenia echinococcus oligarthus (DIESING - 1863) 4. tenia echinococcus vogeli (RAUSCH - 1972) Au fost descrise nc alte 11 specii, clasificare ns incert i inoperant din punct de vedere chirurgical.2-4 Forma matur a parazitului are drept gazd definitiv cinele sau alte animale carnivore slbatice sau domestice (acal, vulpe, lup). Tenia (pamblica, cestodul) se dezvolt n intestinul caninelor i genereaz cca. 800 de ou la interval de 14 zile (pentru tenia echinococcus granulosus), ou care se elimin n mediul nconjurtor. Trebuie menionat caracterul hermafrodit al cestodului n forma
321
13
Dan SABU - CHISTUL HIDATIC HEPATIC
adult. Numai o parte din aceste ou sunt ingerate de ierbivore, om (din neglijen), primate sau marsupiale ierbivore, care pot dezvolta forma larvar (numit i metacestod sau chist hidatic) cu localizare frecvent hepatic, eventual pulmonar, dar uneori cu localizri surprinztoare: retiniene, cardiopericardice, tiroidiene, etc. Omul i cortegiul de ierbivore nu dezvolt forme adulte enterale, motiv pentru care constituie, n ciclul evolutiv, o aa-zis gazd intermediar. Metacestodul are caracter asexuat, n comparaie cu cestodul, care este hermafrodit. Nomenclatura parazitar uzeaz de termeni ca cestod = pamblic, pentru forma adult a parazitului, i de metacestod = chist, pentru forma larvar. Aspectul macroscopic este sugerat de termeni precum echinos = arici, kokos = boal; granulos = grunte, hidates = strop de ap. Metacestodul prezint interes datorit problemelor chirurgicale pe care le ridic prezena sa n organismul uman. Forma adult rmne n perimetrul pur parazitologic sau veterinar, extrem de importante mai ales n ceea ce privete profilaxia bolii. n acest capitol ne vom ocupa de elemente de structur i anatomie ale larvei parazitare din punct de vedere al interesului chirurgical, de interrelaia parazitorganism i organ parazitat (ficatul, n spe) ct i de date specifice de anatomie patologic i biologie hepatic n contextul prezenei parazitului in organism.
3. RELAIA LARV PARAZITAR (METACESTOD) ORGAN PARAZITAT (FICAT) 3.1. Elemente de anatomie patologic Cele patru tipuri de cestode amintite dezvolt stadii larvare relativ distincte: chist unic, chist alveolar (policiclic), chiste multiple, dar structurate comparabile att ca anatomie proprie larvar ct i ca anatomie patologic indus ficatului. Metacestodul granulosus, chist sferic unic, constituie un exemplu tipic al leziunii parazitare. Interrelaia larv-ficat determin o structur sferic concentric pluristratificat, ce implic organismul gazd n trei planuri circumfereniale, ce mbrac alte 2 straturi parazitare i coninutul lichidian generat de acestea. Cele trei straturi circumfereniale hepatice1,5,6 constituie perichistul (chistul neparazitar) sau adventicea i se distribuie i structureaz astfel (Fig.1): 1. stratul extern de atelectazie mecanic (canalicule, vase, esut hepatic) 2. stratul intermediar, conjunctiv, friabil, bogat n eozinofile (zona de conflict imunogen) 3. stratul intern, conjunctiv fibros, hialinizat, rezistent, de contact direct cu primul strat al chistului parazitar. Cele trei straturi ale chistului parazitar sunt att rezultatul condensrii sub presiune mecanic a coninutului chistic ct i expresia conflictului imunogen de la interfaa gazd-parazit, cu rezultate frecvent n favoarea chistului (cretere), dar uneori soldate cu moartea parazitului (infecie, calcificare).5,7 Ca urmare a presiunii mecanice i a conflictului
Fig.1 Chistul hidatic -aspectul structurii pe seciune. 1,2,3,4 - vezicule fiice; 5 - membrana germinativ; 6 - ptur de rezisten cu rol nutritiv semipermeabil; 7 - strat intern al perichistului; 8 - strat intermediar al perichistului; 9 - strat extern de atelectazie mecanic; 10 - parenchim hepatic.
322
13
imunitar i nu rareori n relaie cu timpul scurs de la infestare, dar i cu vrsta gazdei, perichistul sau adventicea pot evolua ctre calcifiere parial sau total. Chistul parazitar (metacestodul) are, de asemenea, o dispoziie concentric a nveliurilor, fiind alctuit dintr-un complex de straturi anhiste, acelulare, chitinoase ce reprezint ptura de aa-zis rezisten, dar care are i un rol nutritiv, semipermeabil. Aceasta ptur coafeaz membrana germinativ subire, granulat, bistratificat, cu un strat subcuticular, generator de chitin i un strat proliger secretant de lichid, scoleci, vezicule fiice. Scolecii larvari, deosebii de capul teniei adulte, sunt numii de diveri autori protoscoleci. Calitatea germinativ a protoscolecilor separ i introduce termenul de metascoleci pentru forma degenerat, oprit n evoluie i ortoscoleci, pentru formaiunile viabile.1,5,6,8 Pentru metacestodul viabil coninutul chistic este reprezentat de lichidul hidatic, o sup mineral-biologic, limpede, steril, alergogen, coninnd capsule proligere, protoscoleci i vezicule fiice. Lichidul hidatic conine ptomaina, substan responsabil de reacia alergic a organismului de la forme simple pn la oc anafilactic i nc ali 23 de compui cu capacitate imunogen. Chistele hidatice tinere, cu coninut clar sunt numite acefalochiste, cele coninnd vezicule fiice sunt asimilate variantei proligere, rezultat al conflictului mecanic i imunologic cu gazda, soldat cu suferina chistului. Din punct de vedere chirurgical, diferenierea prezint interes, avnd implicaii asupra strategiei, tacticii i tehnicii operatorii. Dinamica chistic pentru metacestodul granulosus cu localizare hepatic presupune o cretere anual ntre 1 i 5 cm diametru (de regul mai aproape de extrema inferioar). Stadiul dezvoltrii metacestodului de la scolex la vezicula laminat necesit circa 14 zile. Chistul hidatic hepatic astfel rezultat este neinfestant ntre 5 i 12 luni pentru ca ulterior s devin proliger. Studii n curs de desfurare afirm posibilitatea existenei chistelor neinfestante pe toat durata existenei lor. Adventicea, rezultat att al condensrii mecanice hepatocitare i glissoniene ct i al conflictului imunogen de grani, are o bun rezisten mecanic i o remarcabil tendin la reversibilitate funcional i morfologic. Aceste caliti constituie suportul unor principii terapeutice chirurgicale ce promoveaz sutura perichistic sau mizeaz pe reconversia structural odat cu dispariia presiunii chistice. Apariia depunerilor de calciu n perichist (lichidul hidatic este mai bogat
dect plasma n calciu) n cca. 19-50% din cazuri, nu semnific neaprat moartea parazitului, dar determin cu certitudine suferine privind dezvoltarea i eventual vitalitatea metacestodului. Calcificarea adventicial poate uneori determina apariia unor carcase dure, inabordabile cu material chirurgical clasic, cu aspect de bil de biliard i eventual abces intracavitar. Presiunea de secreie lichidian larvar (100 cm H2O) este net superioar presiunii de secreie hepatice (30 cm H2O) ct i presiunii intracanalare (15 cm H2O), ceea ce explic tendina la fisurare sau rupere n cile biliare a metacestodului. n urma fisurrii apare tendina echilibrrii presiunilor. n varianta neviabil, coninutul chistic poate fi o magm alb-glbuie, puroi sau un amestec biliohidatic. Dat fiind evoluia individual a veziculelor fiice i diversele grade de alterare larvar dependente de durata suferinei, chistul mort poate oferi o serie de surprize neplcute chirurgului (recidiva), n eventualitatea relaxrii msurilor de siguran i a simplificrii excesive a tehnicilor de inactivare. Larva cestodei multilocularis (alveolaris) are o serie de particulariti, invadnd multilocular - vezicular ficatul gazdei intermediare (cel mai frecvent un roztor mic). n eventualitatea infestrii umane, mai rar dar mai grav prin invazivitate i diseminare, se impun soluii terapeutice agresive, radicale. Metacestodul multilocularis are un nivel de agresivitate i prolificitate evident, atingnd capacitatea infestant mult mai repede dect specia granulosus (dupa cca. 3-4 luni acefalochistul devine proliger).2 Spectaculoas i greu de explicat biologic este situaia prezenei concomitente a cestodului i a metacestodului multilocularis la aceeai gazd, care poate fi att definitiv ct i intermediar, n cazul cinelui i pisicii. Parazitul alveolaris este prezent n Europa, America de Nord, Japonia i absent n America de Sud, Australia. Larvele cestodului vogelli i oligarthus sunt mult mai puin frecvent ntlnite i au fost mai puin studiate. Ele se plaseaz anatomo-biologic ntre tenia granulosus i alveolaris.2 Caracteristic este multiplicitatea chistelor de aspect policiclic cu proliferare endochistic, ce ofer aspecte septate cuticulare i proligere. Metacestodele multilocularis, vogelli i oligarthus au drept gazd intermediar roztoarele, n timp ce metacestodul granulosus se dezvolt n organismul ierbivorelor mari.
323
13
3.2. Topografia chistului hidatic hepatic O serie de particulariti biologice ale parazitului (penetraia intestinal, dimensiunile microscopice, vitalitatea parazitar) precum i elemente legate de organismul gazd (capacitatea de aprare imunitar, rezistena parietal intestinal la penetraia parazitar, laminarea fluxului portal, dimensiunea pediculului portal
drept, filtrul capilar portal) impun dou caracteristici topografice dominante: 1. Localizarea preferenial este hepatic (70%), urmat de cea pulmonar (20%), celelalte localizri sumnd 10% (Fig.2). 2. Localizare preferenial se afl n lobul hepatic drept (65%), la nivelul lobului hepatic stng se identific aproximativ 25% din chiste iar ntre 5-10% din localizri se gsesc n zona de tranziie a celor 2 lobi sau au plasament bilateral (Fig.3).5,9 n cca. 85% din cazuri chistele hidatice sunt unice i in 15% din cazuri multiple (Fig.3). Dintre acestea, varianta chistelor duble acoper procentul cel mai important. 60% dintre chiste au un plasament posterior, 25% ocup spaii anterioare i cca. 15% sunt neclasificabile (Fig.4).
Fig.2 Frecvena localizrilor hepatice i pulmonare. Fig.4 Frecvena localizrilor la nivelul ficatului.
Fig.3 Frecvena localizrilor la nivelul ficatului.
324
13
4. DIAGNOSTICUL CHISTULUI HIDATIC HEPATIC (CHH) epidemiologic clinic serologic imagistic
4.1. Diagnosticul epidemiologic al CHH Diagnosticul epidemiologic aparine parazitologului i uzeaz de tehnici specifice microscopice i epidemiologice.
4.2. Diagnosticul clinic al CHH Particularitile clinice ale CHH depind de localizare, mrime, stadiul de evoluie, de viabilitatea chistului i de posibilitatea infectrii sale. Cea mai important caracteristic a unui chist hidatic necomplicat este evoluia sa insidioas, paucisimptomatic pn n momentul apariiei complicaiilor. Chistele asimptomatice pot fi depistate in cursul unor examinri de rutin, intraoperator sau la autopsie. n absena complicaiilor i avnd o rat medie de cretere anual de 1-2 cm, CHH poate avea practic vrsta pacientului. Afeciunea poate fi contactat de ctre adult i manifestrile clinice se pot rezuma la durere n hipocondrul drept, senzaie de distensie abdominal asociat hepatomegaliei. La extrema cealalt se situeaz cazurile de excepie ce se manifest prin caexie hidatic , ce apar mai ales la copiii cu chiste gigante. Dup Milicevic,10 manifestrile clinice ale CHH sar grupa n felul urmtor: 14% pacieni asimptomatici, aproximativ 85% dintre pacieni acuz durere abdominasector lateral sector paramedian
l sau disconfort de etaj abdominal superior, 38% - dispepsie, 22% - vrsturi, 12% - scdere ponderal, 9% febr, 9% - icter. Pe parcursul evoluiei sale, un chist hidatic hepatic se poate infecta, eveniment de cele mai multe ori precedat de perforaia chistului i de comunicarea cu arborele biliar.11 Membrana laminat este o excelent barier antibacterian, dar ptrunderea de ser sau bil n interiorul chistului l transform ntr-un foarte bun mediu de cultur. n stadiul pretumoral, diagnosticul echinococozei hepatice umane presupune existena unui sindrom dispeptic nesistematizat sau cu o nuan biliar, nsoit de semne alergice mai mult sau mai puin importante (de la urticarie pn la fenomene dramatice de genul ocului anafilactic). n stadiul tumoral, simptomatologia CHH, mai degrab de mprumut, exprim grade variabile ale hepatomegaliei, nsoit sau nu de icter sau semne particulare, uneori prezentnd vrstur biliohidatic i eventual semnele alergice minore sau majore n antecedente. Evoluia anatomo-clinic a CHH are mai puin o relaie cu segmentaia anatomic proprie ficatului i mai degrab o relaie semnificativ cu elementele canalare i vasculare, elemente concentrate central, ntr-un aa zis sector periculos. Aceast particularitate a determinat necesitatea sectorizrii ficatului innd cont de elementele de risc i perspectiva terapeutic chirurgical. Burgeon, apoi Burlui au propus o sectorizare independent de anatomia convenional a glandei, ce delimiteaz 5 sectoare de risc (Fig.5): sectorul median (segmentele I,IV,V,VIII), sectorul paramedian (grania dintre segmentele I-II, IV-III, V-VI, VIII -VII) i sectorul lateral (segmentele II-III-VI-VII). O alt sectorizare se refer la faa pe care chistul faa diafragmatic
sector median
sector lateral
faa visceral Fig.6 Seciune hepatic orizontal pe zone de risc
Fig.5 Seciuni hepatice verticale pe zone de risc.
325
13
hidatic are expresia dominant, diafragmatic sau visceral (Fig.6). Chistele hidatice cu localizare n sectorul median, implic riscuri chirurgicale majore datorit vecintii vasculare i canalare: hepatocoledoc, port, artera hepatic, vene hepatice, cav inferioar. De aceea se impun uneori soluii nestandardizate mergnd de la abstenia chirurgical pn la rezecii cu reconstrucii plastice canalare sau perichisto-entero-anastomoze. Procentul localizrilor n sectorul median atinge cca. 10 %, procent mic din fericire. Chistele sectoarelor paramediane drept i stng constituie, de asemenea, o localizare relativ dificil, care, asociat volumului considerabil al chistului, constituie suportul unor complicaii biliovasculare redutabile. Acestea pot impune soluii plastice sau anastomoze perichistodigestive, mai ales n sectorul paramedian drept, semnificativ mai frecvent afectat. Sectoarele laterale drept i stng dein circa 20 % din localizrile hepatice ale metacestodului, sunt relativ accesibile chirurgical, cu implicaii biliare mai reduse. Interveniile sunt grevate de un grad mai redus de risc i permit o palet larg de procedee, de la unele foarte simple pn la rezecii radicale, reglate sau nu. Localizarea sectorial corticalizat faciliteaz tehnica operatorie, n timp ce plasamentul profund
accentueaz dificultile. Localizarea subdiafragmatic dreapt i/sau stng se poate complica cu fistul biliobronic, penetraie pleural sau pericardic (Fig.7). Localizrile feei viscerale pun probleme diagnostice i terapeutice dificile n contextul, din fericire rar, al fistulelor chistodigestive i al compresiunii de ven port sau ven cav inferioar, n funcie de localizarea anterioar sau posterioar. 4.2.1. Complicaii evolutive Srcia semnelor clinice i ineficiena explorrii imagistice n trecut, au dus frecvent la evoluii trenante, de lung durat ale bolii, acompaniate de complicaii uneori dezastruoase. n prezent, rata complicaiilor a sczut semnificativ, datorit mijloacelor moderne de diagnostic (ecografie, tomografie computerizat) i a precocitii diagnosticului. Complicaiile biliare presupun implicarea arborelui biliar (calea biliar principal sau colecistul) cu consecine clinice imediate: icterul mecanic, colangite, papiloodite, ciroze biliare, colecistopatii parahidatice. Ruptura chistului hidatic hepatic constituie o complicaie redutabil, agresiv, uneori mortal n condiiile ocului anafilactic. Rupturile n arborele biliar sau colecist determin icter mecanic i cortegiul de implicaii amintit mai sus. Rupturile n mezotelii determin: hidatidoperitonita, hidatidotorax, hidatidopericard. Rupturile intraviscerale determin hidatidouria, hidatidenteria, vomic hidatic sau embolie hidatic. n mod particular chistul poate migra intact n peritoneu (chist avortat). Infectarea chistului, frecvent urmare a fisurrii arborelui biliar i inundrii chistului cu bil, presupune moartea parazitului cu abcedarea cavitii. Colonizarea coliform frecvent este depait ca gravitate de infestarea anaerob, imaginea hidroaeric proiectat n perimetrul opacitii hepatice certificnd diagnosticul n contextul agravrii semnificative a strii generale. Astfel de supuraii ale cavitii chistice se pot complica cu oc septic. Hipertensiunea portal, mai frecvent, sau sindromul de ven cav inferioar, mai rar, constituie variante mecanice grave ale compresiunii vasculare. Ciroza hepatic, de origine vasculobiliar sau ca rezultat al conflictului imunogen perichistic sau canalar biliar constituie o modalitate evolutiv dramatic pe termen lung.
Fig.7 Localizri supramezocolice ale chistului hidatic.
326
13
4.3. Diagnosticul paraclinic 4.3.1. Diagnosticul imunologic Primul test introdus a fost reacia intradermic Cassoni, utilizat n clinic nc din 1912. n prezent este considerat cu valoare limitat, mai ales datorit numrului mare de reacii fals pozitive. Diagnosticul actual se bazeaza n special pe o serie de reacii serologice, dintre care cele mai cunoscute sunt (dup Milicevic):10 testul de hemaglutinare indirect (HAI) testul de fixare a complementului (CFT) testul de aglutinare la latex (LA) testul de floculare la bentonit (BFT) testul de fluorescen indirect a anticorpilor (IFAT) imunoelectroforeza (IEF) contraimunoelectroforeza (CIE) testul de dubl difuzie (DD) testul de imunoadsorbie enzimatic (ELISA) testul de radioalergoadsorbie (RAST) ntruct fiecare dintre aceste teste produce frecvent rezultate fals pozitive sau fals negative, au fost propuse diferite combinatii de teste. n practic, n special n ariile endemice, cel mai utilizat dintre acestea este testul ELISA, care, asociat cu ecografia abdominal, are cea mai mare valoare diagnostic. HAI sau LA sunt utilizate ca screening iniial urmat de confirmarea rezultatului prin prin IEF, DD, ELISA sau RAST. n cazul n care HAI sau LA sunt pozitive i IEF negativ, diagnosticul serologic este neconcudent. Un test IEF pozitiv este nalt specific pentru infestarea activ (apare o reacie ncruciat doar cu Tenia solium cysticercosis). Testele serologice nu au o utilitate clinic prea mare n monitorizarea pacienilor dup operaie sau n cursul tratamentului chimioterapic antiparazitar. Titrurile HAI pot rmne ridicate pentru mai multe luni dup tratamentul chirurgical reuit, dei de cele mai multe ori ele scad. IEF se negativeaz la 6-12 luni dup tratamentul chirurgical sau dup moartea parazitului. CFT joac, totui, un rol n monitorizarea eficienei tratamentului chirurgical ntruct este unul dintre puinele teste care se negativeaz nainte de 12 luni de la actul terapeutic sau dup moartea parazitului. Testele de diagnostic rapid vor fi, probabil, introduse n practica clinic. Testul degranulrii bazofilelor pare a avea o sensibilitate nalt i se negativeaz la 1 sptmn dup operaie. Rezultate promitoare au fost obinute i n cadrul unor studii imunologice complexe cu privire la expresia ARNm a citochinelor sintetizate de limfocitele T, n CHH.
4.3.2. Aportul imagisticii medicale n diagnosticul chistului hidatic hepatic Entitate clinic prezent pe tot teritoriul Romniei, cu zone de hiperendemism (Mrginimea Sibiului, Dobrogea), chistul hidatic cu localizare hepatic pune diverse probleme de diagnostic, att datorit clinicului frust, nespecific (uneori chiar absent), ct i posibilitilor multiple de evoluie spre complicaii. Dac testele de laborator specifice (ELISA etc) sau nespecifice (eozinofilie ridicat) pot orienta diagnosticul, imagistica medical este cea care are un rol determinant n diagnosticarea afeciunii, ncadrarea clinic, evidenierea complicaiilor i urmrirea postoperatorie. Astfel este posibil depistarea n faze incipiente (n afara complicaiilor) a parazitozei, fapt ce a ameliorat semnificativ rezultatele chirurgicale. Metodele imagistice aflate n uzul curent au randament diferit n diagnostic i, de asemenea, necesitatea folosirii lor pentru un diagnostic corect i complet este variabil. Putem separa metodele de diagnostic imagistic n dou mari categorii: radiologice (cele care folosesc radiaia X) i neradiologice. Astfel, metodele radiologice sunt reprezentate de radiografia simpl, radioscopia, computer-tomografia (CT), angiografia i examinrile cu contrast (cavitografia postoperatorie). Metodele neradiologice sunt reprezentate de ecografie i imagistic prin rezonan magnetic. Nu am inclus aici metodele izotopice, de medicin nuclear, utilizarea lor n diagnosticul chistului hidatic fiind astzi aproape inexistent datorit informaiilor nespecifice pe care le furnizeaz, riscurilor biologice precum i dificultilor tehnice. Dintre metodele radiologice, radiografia, radioscopia i angiografia nu prezint importan diagnostic, neaducnd date concrete pentru diagnostic. Angiografia are indicaie doar la pacieni selectai. Chistele hidatice mari i interveniile chirurgicale multiple distorsioneaz anatomia local vascular i, n aceast situaie, explorarea angiografic poate fi util. Cavitografia postoperatorie este folosit uneori pentru urmrirea dinamicii reducerii dimensiunilor cavitii restante, ns acest lucru este posibil i neinvaziv, prin ecografie, metoda cavitografiei fiind rareori folosit. Computer-tomografia n schimb, prin bogaia de date pe care le ofer, reprezint metoda de maxim performan pentru diagnostic. CT permite determinarea multiplicitii, msurarea densitilor intrachistice, stabilirea raporturilor anatomice ale chistului cu structurile nvecinate, localizarea precis a leziunilor, ceea ce face din aceast metod un instrument de nenlocuit n diagnosticul chistului hidatic hepatic. Utilizat n varianta simpl sau cu substan de contrast, CT poate constitui un important accesor terapeutic al imagisticii intervenionale sau n
327
13
cazurile de grani intervisceral. Dintre acestea, grania hepatofrenopulmonar este principalul beneficiar. Dintre metodele neradiologice, att ecografia, ct i IRM prezint o foarte bun performan diagnostic, ns necesitatea aplicrii acestora este foarte diferit. n timp ce ecografia reprezint metoda de prim linie n diagnostic, uneori ea nsi suficient pentru un diagnostic corect i complet, prin costurile pe care le implic, IRM este rareori necesar pentru diagnosticul chistului hidatic hepatic. IRM, mai costisitoare, ofer detalii asupra raporturilor bilio-vasculare. Chistele profunde localizate juxtavascular sau juxtacanalar constituie indicaia de elecie a metodei. Apare evident faptul c tandemul ecografie-CT este suficient pentru un diagnostic corect i complet al bolii, ns cele dou metode nu sunt complet superpozabile, existnd forme de boal n care performanele uneia sau ale celeilalte metode sunt comparativ mai mari. Utilizarea intraoperatorie a ecografiei cu transductor adecvat ofer detalii greu de obinut altfel, n chisturile profunde, multiple sau/i multiloculare. Este necesar de amintit faptul c diagnosticul imagistic al chistului hidatic hepatic se face pe baza unor semne imagistice ncadrabile n dou mari categorii: semne de probabilitate i semne de certitudine. Aceste semne sunt valabile att pentru ecografie, ct i pentru metodele secionale (CT i IRM). Astfel, semnele de probabilitate sunt reprezentate de: formaiune rotund sau ovalar, tensionat, cu coninut lichidian i perete propriu fin, net trasat. prezen intrachistic de debriuri declive ("nisip" hidatic) calcifieri parietale ale chistului De remarcat c, dei aceste elemente sunt caracteristice pentru chistul hidatic, ele pot fi ntlnite i la alte entiti patologice, motiv pentru care ele sunt considerate evocatoare, dar nu patognomonice pentru CHH. Semnele de certitudine sunt specifice NUMAI chistului hidatic, iar descoperirea acestora certific diagnosticul. Acestea sunt: prezena de vezicule fiice prezena membranei proligere interne Clasificarea imagistic a chistelor hidatice se face pe baza aspectului acestora, fiind propus de Gharbi n 1981 i revizuit recent de OMS. Aspectul imagistic al celor ase tipuri OMS este diferit i performana celor dou metode imagistice implicate n diagnostic este de asemenea diferit, fiind discutat n continuare. Clasificarea Gharbi, corectat de OMS, cuprinde ase categorii, dup cum urmeaz:
Tip I - chist cu coninut pur lichidian, omogen, cu perete propriu net delimitat. Tip II - chist cu coninut lichidian pur, cu septri interne Tip III - chist cu prezen de vezicule fiice la interior Tip IV - chist cu coninut neomogen, cu aspect "parenchimizat" Tip V - chist cu calcifieri parietale Tip VI - chist cu perete complet i intens calcificat. Fiecare dintre aceste tipuri merit o discuie din punctul de vedere al metodelor imagistice principale implicate n diagnostic (CT i ECO). Tipul I poate fi diagnosticat cu uurin de ambele metode, cu remarca faptului ca CHH tip I nu prezint elemente imagistice patognomonice, de certitudine. Ecografic se prezint ca formaiune nlocuitoare de spaiu hepatic cu perete propriu fin, omogen i cu coninut pur transsonic, omogen, cu ntrire acustic posterioar (Fig.8). Computer-tomografia evidenia-
Fig.8 Chist hidatic hepatic tip I. Aspect echografic (colecie Dr. A. anta).
Fig.9 Chist hidatic hepatic tip I. Aspect CT (colecie Dr. A. anta).
328
13
z o formaiune cu perete propriu fin i densiti fluide interne, cu valori apropiate de lichidul pur (0 -10 HU), net delimitat de parenchimul nconjurtor, uneori cu un fin halou periferic extern capsulei chistice, de densitate intermediar, considerat a fi rezultatul compresiei celulelor hepatice adiacente chistului (Fig.9). Ambele metode pot stabili relaia fa de structurile vasculare adiacente (CT cu contrast i.v. i eco cu Doppler Mapping), poziia relativ la segmentele hepatice, ns performana ecografiei este ceva mai mare pentru chistele de mici dimensiuni situate subdiafragmatic n segmentele II sau IV, unde seciunile axiale i micrile generate de cord fac mai puin fiabil imaginea CT. Tipul II nu prezint dificulti de examinare nici la eco, nici la CT, ambele metode evideniind cu uurin septurile interne ale chistului. Nici tipul II nu prezint elemente patognomonice de diagnostic (Fig.10). Tipul III cu prezen de vezicule fiice este de aspect cert hidatic, frecvent CT (Fig.11) evideniind densiti interne diferite n interiorul veziculelor fiice fa de chistul principal, considerat a fi datorit vrstei diferite (veziculele avnd, caracteristic, densiti mai apropiate de lichidul pur (0 HU). Aspectul i dimensiunile chistului hidatic sunt evideniabile prin ambele metode, ecografia prezentnd msurtori mai exacte datorit posibilitii de examinare a structurilor n orice plan (Fig.12), fa de CT ce vizualizeaz doar plan axial, cu posibilitatea apariiei erorilor de volum parial. Tipul IV pune cele mai mari probleme de
Fig.11 Chist hidatic hepatic tip III. Aspect CT (colecie Dr. A. anta).
Fig.12 Chist hidatic hepatic tip III. Aspect echografic (colecie Dr. A. anta). diagnostic, frecvent "parenchimizarea" (creterea ecogenitii, respectiv a densitii msurate la CT fiind apropiate de cele ale esuturilor tisulare), modificnd dramatic aspectul imagistic al CHH. Astfel, ecografic acesta poate mima o mas parenchimatoas tumoral, fiind adesea confundat cu procese tumorale tisulare sau hemangioame cavernoase, acestea din urm pretnd cel mai des la confuzii, deoarece au att ntrire acustic slab (ca i chistul hidatic tip IV), ct i pentru c sunt lipsite de semnal Doppler intern (fluxul sanguin intern n hemangioame este prea lent pentru a determina variaie Doppler) (Fig.13). Abcesul hepatic prezint, de asemenea, aspect ecografic asemantor. Examinarea CT cu administrare de contrast i.v. este metoda de diagnostic cu randament maxim n aceast patologie, evideniind formaiuni net delimitate, cu densiti interne variabile, la limita fluid-solid, dar lipsite
Fig.10 Chist hidatic hepatic tip II. Aspect echografic (colecie Dr. A. anta).
329
13
Fig.13 Chist hidatic hepatic tip IV, suprainfectat. Aspect echografic (colecie Dr. A. anta). complet de iodofilie (n timp ce tumorile prezint un grad diferit, dar prezent, de iodofilie, hemangioamele se ncarc lent i centripet, iar abcesele prezint perete mai gros i iodofil). Indiferent de aspectul imagistic, atunci cnd se poate evidenia membrana proliger decolat, diagnosticul devine facil i cert. Tipul V i tipul VI prezint calcificri ale peretelui chistic. Acestea sunt perfect evideniabile CT (Fig.14). Ecografia prezint performan variabil, calcifierile masive producnd efect de umbrire posterioar ce poate masca imaginea chistului propriu-zis, cu dispariia aspectului transsonic i a ntririi acustice posterioare, pretnd la confuzii de
Fig.14 Chist hidatic hepatic tip VI. Aspect CT (colecie Dr. A. anta).
diagnostic. Diagnosticul de multiplicitate chistic, precum i de stadiu, influeneaz alegerea strategiei, tacticii i tehnicii operatorii (Fig.15). O problem de diagnostic imagistic este reprezentat de gama variat de complicaii posibile n cadrul bolii hidatice hepatice. Exist cazuri n care imagistica medical poate evidenia prezena fisurii chistului hidatic. Dei fisura propriu-zis nu este evideniabil, prezena de lichid n jurul unui chist hidatic i modificarea formei acestuia cu aspect detensionat este intens sugestiv pentru fisura cu extravazare. Uneori se poate evidenia i comunicarea ntre cavitatea chistic i cile biliare (Fig.16), iar prezena de nivel hidro-aeric n chist semneaz comunicarea acestuia cu structuri fiziologic aerate (plamn sau tub digestiv). Relativ nou n arsenalul imagistic modern, IRM prezint performane similare cu CT n diagnosticul chistului hidatic hepatic, aspectul fiind cel al unei formaiuni net delimitate, cu perete propriu fin, cu coninut intens hipersemnal n secvenele ponderate T2, semnal intermediar n T1 i reducere pn la dispariie a semnalului n secvenele FLAIR (supresia semnalului lichidian). Dei imensa majoritate a cazurilor de chist hidatic hepatic nu necesit recurgerea la IRM, prin posibilitatea sa de a efectua seciuni n orice plan i prin perfecta evideniere a arborelui biliar dilatat (colangioIRM), metoda este rezervat cazurilor cu complicaii, n care rezultatul eco i CT este ambiguu. Este important de reinut c, avnd n vedere randamentul relativ mare al principalelor metode imagistice descrise mai sus n diagnosticul CHH, aplicarea acestora trebuie s urmeze calea unui algoritm imagistic optim, costul, att financiar, ct i "ad sanationem" fiind diferit (CT i cavitografia, respectiv angiografia fiind relativ intens iradiante, IRM i CT fiind mult mai costisitoare decit ecografia). Astfel, ecografia ramne metoda de screening i de cele mai multe ori suficient pentru diagnosticul complet i corect al chistului hidatic hepatic tip I, II i uneori III. CT rmne "ealonul doi", rezervat cazurilor de chist bnuit sau incert ecografic, complicaiilor i chistelor de tip IV, V. IRM este mai rar folosit n diagnostic, doar pentru cazurile cu fistul bilio-digestiv sau n care este necesar o foarte precis localizare a chistului n parenchimul hepatic i relativ la elementele vasculo-biliare hepatice (posibilitatea efecturii de seciuni n orice plan anatomic este extrem de util n acest sens). n cazul pacienilor icterici sunt necesare explorri suplimentare. Colangiografia transhepatic percutan poate ajuta n diagnosticarea rupturii chistelor intrabiliar,
330
13
Fig.15 Hidatidoz hepatic multipl. Aspect CT (colecie Dr. A. anta). identificnd veziculele fiice la nivelul cii biliare principale.11 Investigaia este ns grevat de riscuri, ntruct unele chiste pot avea perei subiri iar lichidul hidatic poate fi sub presiune. n aceste situaii ruptura chisturilor i scurgerile de lichid hidatic precipitate de investigaie pot constitui riscuri importante. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP) este extrem de util atunci cnd icterul obstructiv este datorat membranelor hidatice, cnd colangita face parte din tabloul clinic sau n situaia n care intervenii chirurgicale n antecedente au distorsionat anatomia organului. Comunicarea dintre ductele biliare i chist poate fi demonstrat prin ERCP, investigaie care trebuie efectuat dup ecografie la pacienii icterici. ERCP are o valoare redus la pacienii asimptomatici. Indicaiile corecte de papilotomie sunt de o importan major n cazul chistelor complicate. Papilotomia se recomand n perioada preoperatorie ori de cte ori ERCP, ecografia sau CT identific material hidatic la nivelul cii biliare principale, sau n cazul prezenei colangitei, indiferent dac o comunicare chisto-biliar a fost sau nu evideniat. n perioada postoperatorie, papilotomia este indicat n cazul identificrii de reziduuri hidatice la nivelul CBP, a prezenei unei fistule biliare ce treneaz mai mult de 3 sptmni, n cazul unor fistule biliare cu debit mare (peste 1000 ml/24h) i n prezena icterului. n cazul pacienilor cu comunicri chisto-biliare, ERCP i papilotomia au redus semnificativ mortalitatea i durata de spitalizare.13
Fig.16 Chist hidatic hepatic fistulizat in calea biliar. Aspect echografic (colecie Dr. A. anta).
331
13
5. TRATAMENTUL NECHIRURGICAL AL CHISTULUI HIDATIC HEPATIC 5.1. Tratamentul medical al chistului hidatic hepatic Hidatidoza hepatic, nu rareori comparat cu bolile maligne - tumor progresiv, cu invazivitate, tendin la metastazare, tendin la recidiv postoperatorie - poate beneficia de terapie conservatoare. n acest scop au fost propuse vaccinoterapia, imunoterapia si chimioterapia scolicid. Maladia, cu etiologie bine definit chiar n diversitatea celor 4 specii studiate, ar putea beneficia, teoretic, de un tratament imunoprotector specific. Experimental, nceputul secolului XX a descurajat prin rezultatele obinute cu tentativele de vaccinare antihidatic. ntre 1932 i 1957 autori ca Appatie, Colagano, Perez, Fontana, Girord au raportat o moderat ameliorare a experimentelor ns fr rezultate convingtoare statistic, motiv pentru care, deocamdat, cea mai important msur terapeutic conservatoare este reprezentat de tratamentul chimioterapic antiparazitar. Lipsa de rezultate a imunoterapiei a impus (n condiiile unui parazit cunoscut, accesibil studiului i experimentului) cutarea unui agent scolicid eficient. Treptat au fost abandonate substanele antiparazitare cu efecte terapeutice inconstante precum timolul iodat, clorochina sau paludina. Mebendazolul (derivat de benzimidazol) prezentat iniial cu oarecare entuziasm, nu s-a dovedit a fi chiar att de eficient pe ct se credea. Dozele mari necesare din cauza absorbiei intestinale capricioase, rezultatele incerte, efectele adverse au limitat indicaia administrrii, numai n cazul chistelor cu perichist subire, permeabil chiste tinere hepatice, chiste pulmonare, chiste peritoneale - eventual n asociere cu niclosamida sau cu interferonul gamma. O alt serie de derivai ai benzimidazolului (flubendazolul, albendazolul) i-au fcut apariia, ultimul impunndu-se n mod special n atenia practicienilor, mai ales n varianta asocierii cu un derivat, albendazol sulfoxid sau cimetidina-dexametazona. Rezultate comparabile s-au obinut i n cazul hidatidozei alveolare. Albendazolul sulfoxid a fost utilizat i n contact direct cu parazitul prin puncie simpl aspirativ i injectare consecutiv. Praziquantelul, ultimul preparat aprut n lista terapeutic paraziticid, pare s ofere rezultate superioare, mai ales n asociere cu albendazolul. Rezultatele chimioterapiei ramn totui grevate de absorbia capricioas i de efecte secundare
semnificative.Toate acestea au limitat indicaiile terapiei medicamentoase, utilizat mai curnd ca adjuvant al chirurgiei i ca factor de prevenie a recidivelor.2,4,6 n plus, ele nu ofer certitudinea vindecrii.
5.2. Tratamentul asistat imagistic al chistului hidatic hepatic Numim tratamente semiconservatoare sau microinvazive procedeele percutanate, sub ghidaj imagistic. Prima puncie terapeutic hidatic a fost efectuat n 1985 de Mueler.14 Ulterior Ben Amor, n1986, a propus primul protocol terapeutic PAIR: P - puncie ecoghidat A - aspiraie pe ac subire I - instilaie de substane paraziticide R - reaspiraie Sub diverse forme acest protocol a fost adoptat si practicat i de ali autori.7,15-18 Protocolul propune chimioterapie profilactic timp de o sptmn (Akhan) sau 1 zi (Pavia) nainte i o lun dup operaie.5,7 Intervenia se poate adresa i chistelor recidivate sau multiple, pacienilor tarai i se execut sub anestezie local, cu profilaxie antialergic i antibiotic (Akhan). Protocolul implic puncie simpl pentru chiste sub 5 cm, dar impune drenajul cu catetere autostatice (pig-tail) pentru chiste mai mari de 6 cm.7 Aspirarea a 10-20 ml din volumul chistului evideniaz ecografic decolarea membranei proligere. Lichidul extras este examinat microscopic i biochimic. n cazul unor date incerte parazitare se recomand ntreruperea protocolului. Confirmarea de laborator impune continuarea procedurilor care investigheaz imagistic existena comunicrilor biliare. Prezena acestora interzice instilarea alcoolului datorit riscului de colangit. Aspirarea substanei de contrast este urmat de injectarea agentului scolicid - alcool 95%, ap oxigenat, betadin. O meniune suplimentar merit nitratul de argint, un adevrat lider scolicid cu agresivitate minim tisular. Dup 20 de minute se aspir mixtura endochistic (n absena comunicrilor biliare, alcoolul, care precipit proteinele, penetreaz perichistul n 4-12 ore).7,17 Reaspiratul este verificat microscopic, iar absena viabilitii protoscolecilor intrerupe procedura scolicid. Prezena viabilitii impune repetarea procedurii. Chistele cu diametrul de peste 6 cm sunt drenate percutan pn la diminuarea productivitii sub 10-20 ml. Monitorizarea ecografic este lunar timp de 6 luni, apoi anual n primii 5 ani, nsoit de teste
332
13
serologice. Obliterarea cavitii restante necesit ntre 19 i 26 de luni. Metoda poate fi practicat ambulator n cazurile simple. Cele complicate necesit spitalizare i o relaie ferm cu serviciile de chirurgie n eventualitatea apariiei complicaiilor. O variant a metodei const n repetarea protocolului la 72 de ore (D-PAI) i instilarea alcoolului 95% care se abandoneaz intrachistic.19 Metoda, relativ eficient atunci cnd se adreseaz eantioanelor selecionate constituie o variant atractiv, mai ieftin, grevat de mai puine complicaii dect chirurgia, i se adreseaz, dup recomandrile OMS, bolnavilor cu contraindicaii chirurgicale sau celor care refuz ferm chirurgia.
6. TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL CHISTULUI HIDATIC HEPATIC 6.1. Cile de abord chirurgical Chirurgia chistului hidatic hepatic, n varianta deschis sau laparoscopic, beneficiaz de abordurile parietale standard ale glandei n general, cu diferene determinate de topografia, dimensiunea i multiplicitatea chistelor parazitate, de tipul constituional i, nu n ultimul rnd, de preferina i experiena chirurgului. Un loc din ce n ce mai important l ocup chirurgia laparoscopic prin extinderea accesului la aparatura necesar i creterea exponenial a tehnicitii.20-22 Abordul deschis al CHH, apeleaz, n procente comparabile ca frecven, la incizia subcostal dreapt sau incizia median, prima dintre aceste incizii adresndu-se lobului drept, cea de a doua, sectorului median sau lobului stng.1,5,9 Ambele incizii pot beneficia de prelungiri n ax, unghiulare n T sau n Y. Toracofrenolaparotomia dreapt ofer un beneficiu n vizualizarea chistelor de segment VII sau VIII, sau a celor de grani toracoabdominal.1,5,9,23,24 Abordul median se poate prelungi unghiular la dreapta n unghi drept sau ascuit atunci cnd incizia iniial estimat devine insuficient. Abordul unor chiste duble sau multiple ce intereseaz glanda n totalitate, sau distinct, cei doi poli hepatici n extremitile lor, pot beneficia de o incizie larg subcostal bilateral, mai frecvent asimetric, cu braul scurt la stnga.1,5 n principiu, cile utilizate, de regul, pentru abordul deschis al CHH sunt similare celor utilizate n
Fig.17 Amplasamentul trocarelor pentru abordul laparoscopic al chistului hidatic hepatic rezecia hepatic (vezi capitolul 27). Abordul laparoscopic n variante simple de terapie hidatic poate presupune 3 sau 4 trocare dispuse standard, cu minime diferene dictate de topografia leziunii sau de preferina chirurgului (Fig.17). n eventualitatea unei terapii hidatice agresive dar i eficiente pe cale laparoscopic, se impun o serie de precizri. Chistoperichistectomia i meajul perichistic de protecie, impun utilizarea de trocare etane de 20 mm, care se plaseaz de preferin perpendicular, fiind centrate de chist. Plasamentul acestei incizii are o relativ varietate, cel mai frecvent situndu-se pe linia arcuat epigastrico-subcostal i uneori intercostal, penetraia parietal cu trocarul (Fig.18) fiind precedat, n acest caz, de etanarea frenopleurotoracic cu acul Reverdin sau Endoclose (Fig.19).
333
13
6.2. Tratamentul chirurgical pe cale deschis Se adreseaz nemijlocit larvei cestodului, locatar a gazdei intermediare accidentale, omul, localizare ce induce impasul biologic al parazitului. Soluia chirurgical constituie nc regula n tratamentul CHH, cu tot efortul de a impune metode farmacologice sau microinvazive, de tipul punciei aspirative. Tehnicile chirurgicale utilizate, att n chirurgia deschis ct i n chirurgia laproscopic, asemntoare principial, se mpart n procedee conservatoare sau radicale, cu variante intermediare. Atitudinea preponderent conservatoare domin n general topografiile sectoarelor mediane, eventual paramediane; localizarea profund parenchimatoas a chistelor sub 5 cm diametru recomand chiar abstenia. La polul cellalt, topografiile laterale, superficiale, beneficiaz de tehnici radicale fr implicaii notabile funcionale i morfologice asupra ficatului. Indiferent de opiunea i agresivitatea interveniei, principial chirurgia i asum 2 obiective: distrugerea parazitului (se adreseaz metacestodului viabil) tratamentul activ al cavitii restante (perichistului).1,5,23,24 Fig.18 Plasamentul trocarului de 20 mm la nivelul chistului 6.2.1. Distrugerea - lichidarea- parazitului Distrugerea parazitului presupune puncia aspirativ parial sau total a lichidului hidatic i introducerea unei substane scolicide (de preferat printr-un sistem de canale cu dou ci) n cantitate echivalent sau inferioar aspiratului i abandonarea acesteia pentru 5-10 minute. Reabsorbia coninutului chistic permite deschiderea mai mult sau mai puin conservatoare a perichistului (n funcie de opiunea tehnic a rezolvrii cavitii restante) i extragerea membranei proligere i a veziculelor fiice. Acestea se pot extrage cu un aspirator cu diametrul generos i margini relativ tioase, cu lingura (Fig.20) sau cu o pens atraumatic. Extragerea elementelor viabile descrise este mult uurat de fragmentarea acestora cu un mixer electric cordless, gest ce normalizeaz dimensiunea, presiunea de absorbie i n special eficacitatea aspiratorului. Toate soluiile tehnice enunate se pot transfera chirurgiei laparoscopice, cu avantajul apreciabil al miniinvazivitii. Se recomand ca manevrele scolicide deschise s fie acompaniate i precedate de msuri de izolare a teatrului operaiilor, cu cmpuri mbibate n ser clorurat hiperton (pentru chirurgia deschis) sau de mee (n chirurgia laparoscopic).
Fig.19 Abord transtoraco-diafragmatic al chistelor
334
13
Fig.22 Badijonajul energic al perichistului. Fig.20 Evacuarea coninutului chistului cu "lingura" utiliznd conul lui Aaron. n efortul de a proteja cavitatea peritoneal, Saidi i Aaron (Fig.21) au recomandat utilizarea unor conuri de lucru care izoleaz segmentar zona de abordare a chistului - n chirurgia deschis - sau utilizarea unor trocare largi (20 mm diam.) (Sabu) cu simplu sau dublu lumen i aspiraie coaxial20,21 - n chirurgia laparoscopic. Ultimul instrument are i avantajul autoancorrii prin crampoane n crlig de undi i beneficiaz de vidul aspirativ de ventuzare i preluare a scurgerilor din zona de efracie a crampoanelor. O variant interesant de trocar autofixabil presupune expansiunea metalic distal cu mrirea diametrului. O msur suplimentar scolicid i ultima la ndemna chirurgului o constituie badijonajul energic al stratului hialinizat al perichistului (Fig.22), cu beneficiul imediat al evidenierii canaliculelor hepatice deschise i cu posibilitatea ndeprtrii ultimelor fragmente proligere migrate n pliurile perichistului (scoleci, microvezicule fiice). Preferm alcoolul iodat sau tinctura, iodului proteic tocmai datorit unui efect suplimentar, presupus iritativ ce crete adezivitatea. Ca ageni scolicizi se mai utilizeaz, n afar de alcool i ser hiperton, apa oxigenat, cetrimidul, nitratul de argint, iodul proteic. Formolul a fost abandonat datorit unor complicaii redutabile, uneori mortale (colangita scleroas). Nici celelalte substane nu au o poziie foarte bun n constelaia agenilor farmacodinamici, n studiile retrospective evideniindu-se complicaii la fel de grave. Nu se poate preciza, ns, nici ce beneficiu real l are utilizarea acestor ageni, nici cui se poate imputa cu certitudine apariia efectelor adverse. Leziunile se pot datora n egal msur scolicidului sau lichidului hidatic. Sunt autori care recomand evitarea timpului scolicid,25 (punct de vedere la care nu aderm din pruden) datorit lipsei unor dovezi clare privind efectele adverse i, poate, din conservatorism. Alcoolul pur, cu un puternic efect coagulant proteic este de preferat, efectele adverse fiind superpozabile celorlali ageni. 6.2.2. Atitudinea fa de cavitatea restant Perichistul, o adevrat plag sferoidal determinat de prezena i presiunea metacestodului, constituie un obiectiv aproape obligatoriu pentru chirurgi. Menionm totui i posibilitatea utilizrii unor metode micro- i miniinvazive acompaniate de studii imagistice ale dinamicii cavitii restante, care consider compresiunea mecanic parenchimatoas reversibil n majoritatea cazurilor, ceea ce ar conduce implicit la vindecarea cavitii restante.
335
Fig.21 Conul lui Aaron, Saidi.
13
O clasificare a atitudinii fa de cavitatea rezidual cuprinde o palet larg de procedee, cu extreme ce variaz de la conservatorismul aproape absolut pn la radicalismul metodelor de exerez. Inevitabil, ntre extreme se gsete marea majoritate a procedeelor uzuale, accesibile majoritii chirurgilor i serviciilor, grevate de riscuri mici. Din pcate, ns, ele sunt cronofage i costisitoare prin durata vindecrii, eventual necesitatea reinterveniilor, ceea ce justific tentativele de ajustare i optimizare a procedeelor. Clasificarea interveniilor chirurgicale: conservatoare (menin cavitatea rezidual) reducionale (reduc perichistul) radicale (perichistectomii totale, hepatoperichistectomii totale) 6.2.2.1. Tehnici conservatoare Tehnicile conservatoare, uneori aparent simple, seductoare pentru imagiti sau interniti, se adreseaz cazurilor cu diverse grade de risc sau cu topografii dificile, eventual n contextul unor tare asociate ale bolnavului, ce contraindic practicarea chirurgiei tradiionale. Considerm termenul conservator definitoriu pentru pstrarea intact a cavitii restante, desigur dup tratarea endochistului prin una din variante: de la simpla alcoolizare, la extragerea parazitului. Conservarea ectochistului se poate realiza prin: 1.Puncia aspiraie injecie +/- reaspiraia/reinjectarea (PAI sau PAIR n condiiile interveniei chirurgicale) 2. Drenajul extern direct (marsupializare) indirect (cu traiect) peritoneal ligamentar parenchimatos 3. Drenajul intern direct (anastomoza chistodigestiv) indirect (anastomoze chistobiliare sau plombaj epiplooic) 1. Puncia aspiraie injecie are ca obiectiv transformarea chistului parazitar ntr-unul neparazitar, cu riscul abcedrii tardive. Procedeul poate fi aplicat percutanat (vezi anterior), deschis sau miniinvaziv. n varianta miniinvaziv (celioscopic) i deschis, procedeul beneficiaz de msuri de izolare i extragere mecanic a elementelor viabile (membrana proliger, vezicule fiice, nisip hidatic). Procedeul presupune riscul abcedrii cavitii, n varianta
Fig.23 Puncia aspiraie injecie.
Fig.24 Parietofixaia perichistului. nchis, n condiiile injectrii serului fiziologic cu abandonarea cavitii. Cu toate aceste riscuri, n cazul chistelor intraparenchimatoase profunde situate n zona median riscant, puncia aspiraie injecie este, uneori, singura soluie accesibil, att chirurgiei deschise ct i chirurgiei laparoscopice. Procedeul poate fi utilizat n chistul mic (Fig.23) ca procedeu singular sau asociat altui procedeu n chistele multiple. Atunci cnd localizarea permite fixarea chistului la peretele abdominal (Fig.24) n vederea punciilor evacuatorii iterative, se reduce simitor riscul complicaiilor postoperatorii. 2. Drenajul extern al chistului hidatic ca procedeu singular, precede cronologic puncia aspiraie. Variante multiple au fost utilizate, de la marsupializarea adevrat (Fig.25) i marsupializarea stenozant pe sond Pezzer (Fig.26) pn la
336
13
Fig.25 Marsupializarea.
Fig.28 Drenaj transligamentar.
Fig.26 Marsupializarea stenozant pe sond Pezzer.
Fig.29 Drenaj perichistic transparenchimatos. marsupializarea disimulat, ce beneficiaz de drenaje cu traiect intermediat intraperitoneal (Fig.27), intraligamentar (Fig.28) sau transparenchimatos (Fig.29). Marsupializarea propriu-zis, adevrat chistostomie, cu fixarea buzunarului ectochistic la peretele abdomenului (Fig.25) presupune frecvent complicaii supurative, deperdiii biliare i durat extrem de lung de vindecare. Limitarea orificiului de marsupializare la diametrul, de preferat generos, al unei sonde Pezzer (Fig.26), Foley sau multiperforat, are avantajul direcionrii sensului drenajului, al tutorizrii orificiului i al cuantificrii cantitative a scurgerilor n recipient nchis, ceea ce previne att suprainfecia ct i ocluzarea stomei.1,5,6,8,26 Se apreciaz procedeul direct ca fiind riscant, preferabil de nlocuit cu marsupializarea disi-
Fig.27 Drenaj extern cu traiect intermediat intraperitoneal.
337
13
Fig.30 Lavaj-drenaj n contracurent cu un cateter montat n tubul de dren ("tub n tub").
Fig.33 Perichisto-gastro anastomoz la nivelul antrului.
Fig.31 Perichisto-gastro anastomoz la nivelul fornixului.
Fig.34 Perichisto-gastro anastomoz cu tunel confecionat din marea curbur.
Fig.32 Perichisto-gastro anastomoz la nivelul corpului.
Fig.35 Perichisto-duodeno anastomoz.
338
13
mulat. Traiectul peritoneal sau extraperitoneal al drenajului, colectarea direcionat (eventual lavajaspirativ) tunelizarea fibro-conjunctiv a traiectului de dren, posibilitatea lavajului drenaj cu acid lactic i antibiotice (Fig.30) constituie argumente n favoarea acestui procedeu. 3. Drenajul intern al chistului hidatic hepatic a aprut ca o variant a marsupializrilor i ca replic a multitudinii de complicaii cronofage ce impunea spitalizri prelungite de luni de zile. Diverticulul temporar rezultat, cu tendin la desfiinare, evolueaz subclinic n cazul unei stome suficiente, plasate decliv, ce absolv complexul anastomotic de incidente retenionale. O indicaie particular a drenajului intern o constituie n special topografiile mediane zise periculoase, cu cel puin un sector de sfer corticalizat i condensat, accesibil tehnic unei anastomoze. Decizia de drenaj intern, n varianta anastomozei, trebuie ns luat relativ precoce nainte de demolarea iremediabil a chistului, atunci cnd brea de extragere a membranei proligere este nc liniar i limitat la civa cm. Investigaia vizual intern i precoce a perichistului, fistule canalare, coninutul biliar abundent i necesitatea protejrii unui bolnav tarat de o biliragie extern dirijat prelungit, pot decide apelarea la astfel de procedee (Fig.31). Viscerele luminale de interes chirurgical n varianta chisto-anastomozelor pot fi stomacul, duodenul, jejunul, colecistul (n anumite condiii) i n cazuri de excepie chiar cile biliare intrahepatice. O variant special a drenajului intern o constituie plombajul epiploic, care este capabil s aspire, s filtreze i s limiteze producia endochistic. Stomacul, structur bine vascularizat cu plasticitate i toleran recunoscut n condiii de anastomoz poate fi utilizat la nivelul oricrui segment, att la nivelul fornixului (Fig.31), corpului (Fig.32) i antrului (Fig.33), n anastomoze directe BURLUI, ct i n variante plastice, cu tunelizri ale marii curburi, izoperistaltice, SCHRAGER, FERESTIS, COSTESCU (Fig.34). Anastomoza cu stomacul trebuie plasat decliv pentru clino- i ortostatism. Dintre variantele tehnice ale anastomozei perichist-stomac, se prefer sutura monoplan, cu fire separate, nerezorbabile, subiri, cu evitarea tensiunii n sutura. Chistogastroanastomozele au fost utilizate, uneori, ca procedeu destinat unor topografii speciale i n condiiile unor riscuri biologice speciale (ciroza, insuficiena renal, vrsta naintat). Principala compli-
caie o constituie hemoragia; dezunirea de sutur cu fistul anastomotic sau peritonita secundar survin cu o frecven semnificativ mai redus. Anastomoza perichistului hepatic cu duodenul (Burlui) poate fi utilizat n topografiile feei viscerale paramediene drepte a metacestodului, n condiiile contactului topografic iniial al celor dou elemente implicate n sutur. (Fig.35). Fixitatea anastomotic a duodenului, vascularizaia relativ pretenioas a peretelui acestuia, limiteaz, totui, indicaiile perischistoduodenoanastomozei. Perichistoenteroanastomoza (GOINARD -1958) 27 constituie varianta cea mai frecvent utilizat, datorit
Fig.36 Perichisto-jejuno anastomoz pe ans exclus n "Y" la Roux precolic.
Fig.37 Perichisto-jejuno anastomoz pe ans exclus n "Y" la Roux transmezocolic.
339
13
Fig.38 Dubl anastomoz biperichisto-jejunal pe ans n "Y".
Fig.39 Perichisto-colecisto anastomoz protezat cu tub pierdut transpapilar.
mobilitii deosebite enterale, a vascularizaiei satisfctoare, precum i datorit posibilitii de a evita refluxul digestiv n cavitatea chistic. Cele dou variante uzuale ce pot fi utilizate sunt montajul n Y i montajul omega, de preferat fiind montajul n Y (a la Roux) (Fig.36,37). Posibilitatea plasamentului att precolic (Fig.36), ct i retrocolic, face din intestin o soluie de elecie, care se altur avantajelor enumerate mai sus. Exist posibilitatea de a realiza o dubl anastomoz (bichistoenteral) n plasamente chiar la distan ale perichistelor (Fig.38). Anastomozele chirurgicale chistobiliare constituie o eventualitate rar sau foarte rar, n care permeabilitatea cilor biliare este condiia obligatorie, iar eventualitatea unor mega dilataii constituie tentaia pentru operator de a practica o chirurgie de caz, imposibil de standardizat i recomandat, dat fiind variabilitatea de impunere anatomochirurgical. Colecistul n contact cu chistul, eventual perforat, realizndu-se o anastomoz spontan n prezena unui cistic i coledoc permeabile, i nelocuite, poate fi utilizat pentru o anastomoz larg, decliv, n condiiile n care chistul este plasat n plin zon riscant a sectoarelor mediane (Fig.39). Anastomoza i cisticul, eventual papila, pot fi cateterizate de un tutore (tub de politen multiperforat) extractibil transpapiloduodenal endoscopic (Fig.39) sau transparietoduodenal la Volker (Fig.40), cu avantajul n ultima variant al unui posibil control fistulografic cu substana de contrast, i al splrii iterative a tutorelui intrachistic. n condiile deschiderii spontane a chistului hidatic hepatic ntr-unul din canalele biliare importante intrahepatice i a permeabilitii sigure a cilor biliare se poate apela la drenajul transcanalar cu tub Kehr cu o ramur a T-ului n chist (Fig.41) iar cealalt facultativ transpapilar n duoden. n condiiile unor ci biliare
Fig.40 Drenaj chisto-canalaro-duodenal exteriorizat a la Volker.
Fig.41 Drenajul transcanalar cu tub Kehr.
340
13
Fig.42 Plombajul cu epiploon al cavitii restante. nealterate i n absena papilitei, ramura duodenal poate fi plasat supraoddian. Avantajul controlului imagistic postoperator al cilor biliare, ct i al dinamicii chistului, ar fi de semnalat. Acelai avantaj ar putea fi menionat n condiiile unei coledocoduodenoanastomoze calibrate pe tutore chistocanalaroduodenal, exteriorizat la Volker. n condiiile unui serviciu endoscopic, avantajul poate fi menionat i n varianta unui tub pierdut intraduodenal, transpapilar sau transanastomotic. Evident, toate aceste drenaje canalare se vor practica n condiiile colecistectomiei, cu excepia cazurilor unor plastii colecistice suplimentare, care s constituie un traiect intermediar. n cadrul tehnicilor de drenaj intern a fost introdus i o variant greu de ncadrat i anume plombajul epiploic; calitile plastice i rezorbtive ale omentului mare permit utilizarea acestuia, n special n perichistele tinere sau la extrema cealalt, n cazul perichistelor calcificate, atunci cand alte procedee sunt fie excesive, fie insuficiente (Fig.42). Formal, plombajul epiploic are drept indicaie localizri dificile sau inoportune unui procedeu anastomotic, absena coleragiei intraoperatorii, posibilitatea mobilizrii unui fragment epiploic cu pedicul vascular, imposibilitatea desfiinrii unei plgi sferoidale calcificate sau a anastomozarii acesteia. Procedeul nencadrabil practic n categoria drenajelor interne, constituie o licen chirurgical auxiliar, care trebuie asociat cu drenajul de vecintate obligatoriu. Ca i complicaii ale procedeelor descrise, cu agresivitate minim fa de perichist, au fost semnalate: fistula persistent biliar (pentru drenajul extern), peritonita biliar, hemoperitoneul, hemoragia digestiv superioar (n special pentru chistogastroanastomoze), abcesul hepatic, icterul mecanic, dinamica lent a cavitii.
6.2.2.2. Tehnici reducionale Aceste procedee conservatoare chirurgicale sunt doar aparent simple, intruct, atunci cnd sunt practicate devin cele mai mari consumatoare de zile de spitalizare. Timiditatea reducional prelungete inutil spitalizarea, n timp ce agresivitatea inutil asociat lipsei de experien n chirurgia hepatic crete riscul operator i posibilitatea complicaiilor. Magnitudinea rezeciei perichistului submparte procedeele reducionale n 3 categorii (Fig.43): Operculectomii Perichistectomii pariale Perichistectomii maximale (subtotale) Indiferent de amploarea procedeului, dar mai ales n cazul ultimelor dou variante, este recomandat ca rezecia s aib n vedere o bun hemostaz, utiliznd electrocauter, disector ultrasonic, ligatura vascular etc. Operculectomia, procedeu ce definete o minim reducie, se poate adresa unor chiste mari, profunde i operculectomie perichistectomie parial perichistectomie subtotal
Fig.43 Nivele de magnitudine a rezeciei perichistului.
Fig.44 Operculectomie cu clete Liston (chist calcificat).
341
13
Fig.45 Chiste hidatice hepatice (2) de segmente IV- V, respectiv VI-VII- a) aspect intraoperator dup perichistectomie parial b) aspectul perichistului rezecat.
Fig.46 Sutur circumferenial hemostatic i colestatic.
Fig.48 Reducerea cavitii perichistice prin invaginarea marginilor. Drenaj de contact.
Fig.47 Suturi tunelizante Guedj. Drenaj de contact.
Fig.49 Desfiinarea cavitii perichistice. Drenaj de contact.
342
13
implic o spitalizare de regul lung, exceptnd cazurile ce pot fi finalizate printr-o anastomoz digestiv. Operculectomia este ns, uneori, singura soluie posibil n chistul calcificat i atunci se apeleaz la tehnici mai degrab innd de osteotomie cu dalta, costotom, clete Liston (Fig.44). Tehnica descris, nsoit de plombaj epiploic i drenaj extern, poate oferi rezultate surprinztoare, cu vindecri spectaculoase. Chistectomia parial constituie probabil varianta reducional cea mai utilizat n chistul hidatic hepatic (Fig.45). Este relativ simpl, eficient, accesibil majoritii chirurgilor, fr riscuri inutile intraoperatorii i cu o evoluie postoperatorie acceptabil ca durat i complicaii. Procedeul reprezint varianta anatomopatologic ce conserv esut hepatic relativ rapid reversibil, extirpnd zonele scleroase cu beneficiul evitrii riscurilor vasculare i biliare semnificative. Procedeul poate fi finalizat cu sutura circumferenial hemostatic i colestatic pe suprafaa restant (ligatur sau/i electrocoagulare n funcie de calibrul i debitul vascular sau canalar) (Fig.46) i un drenaj de contact. Aceast variant constituie o soluie convenabil n chistele cu dominanta corticalizat i un procedeu de elecie n chirurgia laparoscopic. n cazul dubiilor n legtur cu hemo- i colestaza, rezecia chistoperischistic se poate suplimenta cu suturi tunelizate (Fig.47) sau invaginate (Fig.48) (Juvara) centrate de unul sau dou tuburi de dren multiperforate. Procedeul aparent mai sigur are, de fapt, evoluie postoperatorie lung cu toate avatarurile unei fistule biliare externe. Uneori, n obliterarea complet a traiectului perichistic restant, este de preferat procedeul recomandat de Stoica i Sabu (Fig.49). Chistoperichistectomia maximal (Fig.50) reprezint un nivel de agresivitate mai mare i presupune o rezecie hepatoperichistic mai complex, cu colehemostaz minuioas intrachistic dar i n esut hepatic de contact (Fig.51) (Stoica, Sabu). Din dorina meninerii a ct mai puin esut scleros, prin acest procedeu se extirp aproape n totalitate perichistul, dar de cele mai multe ori se las pe loc o pastil mai mult sau mai puin larg din ectochist (Fig.46,50,52); astfel, rezecia poate fi echivalent unei rezecii hepatice (Fig.52,53,54). Intervenia, n condiiile certitudinii hemo- i colestazei poate fi finalizat cu sutura circumferenial sau poate fi completat cu obliterarea complet a cavitii, prin suturi etajate fr drenaj ce ancoreaz marginile perichistice de partea profund, cu avantajul, de loc de neglijat, al unei rezistene remarcabile la
Fig.50 Chistoperichistetcomie maximal.
Fig.51 Segmentectomie maximal.
II-III
cu
perichistorezecie
Fig.52 Chistohepatorafie.
343
13
Fig.53. Chiste hidatice hepatice multiple (3) situate n segmentele II-III, IV (care desfiineaz practic lobul stng) i VI (colecie Dr. A. anta).
Fig.54. Chist hidatic hepatic (segmente II, III, IV) fistulizat n cile biliare - perichistectomie maximal echivalent unei hepatectomii stngi. a,b) Aspecte intraoperatorii (perichist abandonat pe trana hepatic, VHS suturat); c) perichistul rezecat.
344
13
Fig.55 Perichistorafie cu desfiinarea plgii sferoidale.
sutura perichistului, comparativ cu parenchimul hepatic necondensat. Ca material de sutur se prefer fire groase, nerezorbabile sau foarte lent rezorbabile. Beneficiile acestei atitudini rezid n bilihemostaza suplimentar i refacerea capsulei Glisson (Fig.49,55,56). Suplimentar, implicarea ligamentului falciform n sutur, acolo unde este posibil, ofer un supliment de rezisten la seciunea prin nnodare. Cavitatea nchis rezultat nu are nici o consecin septic, n condiiile badijonrii cu alcool iodat a suprafeei perichistice restante i, dup experiena proprie, nu s-au remarcat complicaii postoperatorii majore imputabile procedeului. Drenajul extern de contact sau intern (abord bipolar), asociat obliterrii complete, prin decompresiunea CBP i implicit a canalului biliar intrahepatic comunicant, poate asigura un plus de siguran n protecia antiretenional (Fig.55,57). Utilizarea sistematic a abordului bipolar, chistic i biliar s-a dovedit facultativ, procedeul viznd asocierea efracie biliar perichistic dilataie coledoc (papilite, coledoc locuit) n condiiile efecturii colecistectomiei. 6.2.2.3. Tehnici radicale Chistoperichistectomia total Recidivele postoperatorii, altdat frecvente, complicaiile existenei plgii sferoidale, ct i condiii speciale de confort topografic, au sugerat chirurgilor posibilitatea unei intervenii radicale fa de complexul metacestodperichist i anume extirparea complet. Radicalismul extirprii parazitului are numeroi adepi, mai ales n rile cu o inciden redus a echinococozei i presupune un plus de experien n chirurgia rezeciei hepatice, datorit posibilelor riscuri vasculare i biliare. Tehnicile numite radicale pot fi clasificate n trei categorii tehnice: 1. Perichistectomia ideal (cu chist nchis) (Napalkov) (Fig.58) 2. Perichistectomia cu chist deschis (Fig.59) 3. Enucleorezecia chistohepatic (Imperatii) (Fig.60) 4. Rezeciile hepatice adevrate (Fig.61) Primele dou categorii de procedee n special, se adreseaz chistelor cu topografii dominant corticalizate sau chiar pediculate, procentual destul de reduse, beneficiind ns de o remarcabil vitez de vindecare n absena complicaiilor. Perichistectomia ideal, rmas n literatur sub numele de operaia Napalkov, este posibil n chirurgia deschis i necesit o minim hemo- i bilistaz (electric, prin sutura pe tran sau pedicul). (Fig.58,62)
Fig.56 Chistohepatorafie.
Fig.57 Modaliti de drenaj.
345
13
Fig.58 Chistectomie ideal Napalkoff.
Fig.60 Enucleorezecia Imperatii.
Fig.59 Perichistectomie cu chist deschis.
Fig.61 Hepatoperichistectomie.
Fig.62 Pies de chistectomie ideal (chist hidatic de segment III).
346
13
Fig.63 Pies de bisegmentectomie II-III pentru chiste hidatice hepatice multiple situate n segmentele II, III; IV, VI-VII (acestea din urm tratate prin inactivare, evacuare, perichistectomie parial). Perichistectomia cu chist deschis, se poate practica n afara celor trei straturi de condensare ale esutului hepatic (Fig.59) sau ntre lamele celor trei straturi (Arce, Constantini, Rivas, Ivanissevich), cu beneficiul reducerii riscurilor vasculare i realizrii unei hemostaze ultrasonice sau electrice mai comfortabile n zona paucivascular. Localizri particulare, cu lame de esut hepatic ce coafeaz perichistul, au impus un procedeu special, enucleorezecia Imperati, care are avantajul reducerii suprafeei de hemo- i bilistaz, diminund n acelai timp riscul de necroz secundar a structurilor restante (Fig.60). Rezeciile hepatice reglate vor fi tratate ntr-un capitol ulterior. De menionat c procedeele radicale de extirpare chistoperichistic, n special cele cu perichist deschis, enucleorezecia, i rezeciile hepatice (Fig.63) pot beneficia de manevra de compresiune digital sau instrumentar a pediculului hepatic (Pringle).
6.3. Chistul hidatic de dom hepatic Chistele hidatice hepatice localizate la nivelul feei superioare a ficatului, cunoscute i sub denumirea de chiste hidatice ale domului hepatic, reprezint circa 10% din localizrile bolii hidatice hepatice i constituie o entitate anatomo-clinic datorit particularitilor clinice, evolutive i terapeutice.28 Chistele cu aceast topografie prezint o serie de particulariti: diagnosticul n stadii avansate, complicate
evoluia predominant spre torace i spre complicaii pleuropulmonare frecvena mare a fistulizrii n cile biliare Manifestrile clinice snt fruste n stadiile iniiale, majoritatea pacienilor acuznd uoar jen la nivelul hipocondrului drept. Similar chistelor hidatice hepatice cu alte localizri, pot fi ntlnite episoade urticariene, sindrom subfebril, subicter, mai rar icter. Creterea n dimensiuni a chistului hidatic determin apariia durerilor la baza hemitoracelui, cu iradiere n umr, hepatomegalie. Chistele voluminoase, prin compresia efectuat asupra venelor suprahepatice dreapt i medie, pot determina o simptomatologie similar sindromului BuddChiari. n stadii avansate, clinica este dominat de complicaiile pleuropulmonare, fiind ntlnite febra, tusea, vomica hidatic, biliptizia. Evoluia chistelor cu aceast topografie este spre complicaii, succesiunea fiind deschiderea n cile biliare, infecia chistului. Gradientul presional dintre cavitatea pleural i cea peritoneal favorizeaz evoluia toracic a chistelor cu aceast topografie; dup constituirea fistulei biliochistice, chistul ader la diafragm, l erodeaz i are loc deschiderea n cavitatea pleural sau n parenchimul pulmonar. Datorit procesului inflamator, se constituie aderene pleuropulmonare la nivelul diafragmului, deschiderea n cavitatea pleural fiind mult mai rar dect fistulizarea n parenchimul pulmonar. Comunicarea chistului cu parenchimul pulmonar determin leziuni inflamatorii intense la acest nivel, cu necroz tisular, ulceraia broniilor segmentare i constituirea fistulei bilio-chisto-bronice. Biliptizia reprezint semnul patognomonic al acestei complicaii. Diagnosticul chistelor hidatice de dom hepatic se face prin coroborarea datelor clinice cu explorrile paraclinice. Datele de laborator snt similare celorlalte localizri ale chistelor hidatice hepatice. Dintre explorrile imagistice sunt n uz: ecografia (explorare de prim intenie) examenul CT (sensibilitate 100%)29 radiografia toracic, fa i profil (relev boselura diafragmului, prezena revrsatului pleural, arii de condensare la nivelul parenchimului pulmonar) colangiografia (poate evidenia fistula biliobronic) ERCP (recomandat n chistele complicate) RMN n cazul chistelor complicate cu fistul bronic este indicat bronhoscopia, pentru aprecierea severitii leziunilor inflamatorii bronice i precizarea sediului fistulei (lob mediu sau lob inferior drept, excepional de rar lob inferior stng).30 Diagnosticul diferenial al chistelor hidatice de
347
13
dom hepatic trebuie fcut cu: tumorile i chistele diafragmului alte tumori (chistice) hepatice abcesele hepatice tumori retroperitoneale Tratamentul chirurgical este indicat de principiu, excepie fcnd chistele calcificate.31 Elementele particulare sunt reprezentate de alegerea cii de abord, dificultile de drenare a cavitii restante i, n cazul constituirii fistulei biliobronice, stabilirea momentului operator. Calea de abord poate fi abdominal, toracic, mixt. Calea abdominal este cea mai utilizat, permind tratarea chistului i a cavitii, precum i manevre asupra CBP. Toracotomia joas (spaiul VIII), este indicat n cazurile de fistulizare n pleur, n cazul fistulelor biliobronice. Timpii operatori sunt: eliberarea plmnului din aderene, vizualizarea traiectului fistulos, frenotomie, tratarea chistului, tratarea leziunilor pulmonare (rezecie atipic, segmentectomie, lobectomie, decorticare), tratarea cavitii restante, frenorafie. La cazurile cu obstacol biliar evident, nlturarea acestuia este obligatorie, fie prin laparotomie, fie prin papilo-sfincterotomie endoscopic, eventual cu montarea unui stent n CBP. n cazul fistulelor biliobronice, pregtirea preoperatorie necesit o terapie intensiv de reechilibrare, pacienii prezentndu-se de obicei cu o stare general alterat i un teren biologic precar. Unii autori32 recomand hepatectomie (cel mai frecvent hepatectomia dreapt), omentoplastie, sutura diafragmului, drenaj interhepatodiafragmatic.
6.4. Tratamentul laparoscopic al chistului hidatic hepatic Dup o perioad de tatonri i cutri de soluii, s-a ajuns la concluzia c celioscopia prezint o serie de avantaje tehnice i tactice, deloc de ignorat, n rezolvarea afeciunii, comparativ cu chirurgia deschis:20-22 vizibilitate excelent posibilitatea de protecie cu mee perifocale posibilitatea de a lucra extraperitoneal, pe tunele de lucru de diverse calibre, impuse de chist protecie integral a peretelui abdominal vizualizarea endochistic foarte bun hemostaza i bilistaza cu electrocauterul, clip sau sutur Dezavantajele comparativ cu chirurgia deschis sunt acceptabile: palparea direct ca mijloc de investigaie este
nlocuit cu cea instrumental, care are o valoare proporional cu curba de nvare capacitatea de sutur eficient hepatic are, de asemenea, o valoare limitat, putnd fi compensat abordul bipolar, cu drenaj al CBP are, din pcate, deocamdat, limite n ceea ce privete anastomozele, att cele chisto-digestive ct i cele biliodigestive. Loturile analizate pn n prezent, evident neomogene, demonstreaz o vindecare mult mai rapid dup acest tip de chirurgie. Vom expune tehnica standard, concordant cu ajustrile pe care le-am considerat necesare pentru tratarea n condiii optimale a unor afeciuni, care prezint cteva caracteristici semnificative: invazivitate tendin evolutiv ctre complicaii majore posibilitate de recidiv n afara instrumentarului obinuit laparoscopic, considerm necesare o serie de alte instrumente existente, sau create special pentru chistul hidatic: 1. aspirator cu dublu lumen concentric larg (2mm/ 12mm) cu dubl surs de aspiraie, transparent (Fig.64,65,67a) 2. crlige de ancorare perichistic a aspiratorului (Fig.64,65,66,67b) 3. trocar de 20 mm pentru instalarea meelor de protecie (de regul trei) 4. mixer electric pentru fragmentare (Fig.68,69) 5. valva cu surs de lumin rece i lame interanjabile (Fig.70), pentru asistarea laparoscopic n abordul miniinvaziv, complementar eventual operaiei laparoscopice 6.laparolift n varianta metalic sau fire de suspensie ce protejeaz de decompresiunea accidental n cazul aspiraiei forte prin dublu lumen 7. dou sisteme de aspiraie simultan Abordul laparoscopic se realizeaz, pn la un punct, standard, n funcie de estimarea topografic preoperatorie i inventarul vizual de debut (Fig.17,71). Ultimele trocare se plaseaz, de regul, n funcie de necesitile impuse de caz - instalare a meelor, aspiraie, abord direct al chistului, extragerea perichitilor. Cmpul operator este protejat prin meaj (mee introduse n cartu etan cu trocar de 20 mm) dispuse circumferenial leziunii i prin abord al chistului prin tunele de lucru, izolate de peritoneu, ventuzate i autoancorate cu crlige.20,21 Tratarea parazitului se realizeaz prin aspiraie parial lichidian i introducerea de lichid scolicid (soluie salin 20 % sau alcool 90 %) pe axul central al
348
13
Fig.64 Ventuzarea cavitii chistice izolate cu mee.
Fig.67 a) aspirator coaxial; b) crlige de ancorare perichistic a aspiratorului.
Fig.65 Aspiratorul coaxial aplicat pe perichist. Fig.68 Omogenizarea coninutului chistic cu ajutorul mixerului electric.
Fig.66 Aspirarea membranei aspiratorului coaxial.
proligere
cu
ajutorul
Fig.69 Mixer electric.
349
13
Fig.70 Valv cu lumin rece (tratamentul miniinvaziv al chistului hidatic hepatic).
Fig.72 Extracia membranei proligere prin trocarul ventuzat pe chist. prin vizualizare direct pe trocarul endochistic protejat de cel de ventuzare i se extrag resturi, dac exist, sau se cauterizeaz eventualele comunicri biliare sau sanguine.20,21 Odat finalizat tratarea parazitului, se introduce un antibiotic intrachistic, se spal cavitatea, apoi se detaeaz sistemul de aspiraie i se reevalueaz trana i dimensiunea rezeciei perichistice. Atitudinea fa de perichist n general, este extirparea maximal (Fig.73) ori de cte ori este posibil, realizat cu electrocauterul eventual asigurat de clipuri sau fire de sutur. Timpul este delicat, o extirpare insuficient prelungind recuperarea postoperatorie, o extirpare excesiv predispunnd la complicaii hemoragice sau biliragie intra- sau postoperatorie. Tratarea cavitii restante n diverse variante topografice a cunoscut dou atitudini: 1. Abandonarea plgii sferoidale redus prin extirparea maximal (n dispoziiile topografice greu adordabile: segmente VII-VIII sau I, II, IV) (Fig.74) 2. Perichistohepatorafie, relativ facil pentru segmentele III, IV, V, VI, dar dependent de relaia cu canalele hepatice, n special pentru segmentele IV-V, realizabil laparoscopic i miniinvaziv prin plaga de 2-4 cm, folosind valva ngust cu fibr
Fig.71 Inventarul vizual iniial. aspiratorului (Fig.64). Dup cca. 10 minute de ateptare, se trece la extragerea parazitului, care cunoate 2 sau 3 etape, cnd utilizm aspiraia dubl. Abordul cavitar chirurgical debuteaz cu opercularea minim a chistului, extragerea lichidului restant i a membranei proligere prin aspiraie pe trocarul aspirativ central de 12 mm. Trocarul de 20 mm, de asemenea aspirativ, ce realizeaz ventuzarea, preia eventualele scpri prin cel de-al doilea sistem de aspiraie (este de preferat ca acest trocar s fie transparent). n eventualitatea unei membrane proligere supradimensionate, dificil de extras aspirativ, se poate utiliza fragmentarea mecanic cu mixer electric (Fig.68, 69) sau extragerea cu pensa (Fig.72). Se verific perichistul
350
13
evident al abordului miniinvaziv. Izolarea cu mee, preluat din chirurgia deschis, confer chirurgiei laparoscopice un plus de siguran mportiva contaminarii. Uneori topografia chistic impune colecistectomia. Se pot utiliza, uneori, spasmolitice oddiene de contact sau pe cale general n profilaxia biliragiei. Decolarea chistofrenic poate duce la apariia unei perforaii diafragmatice, soluionabil prin sutura laparoscopic fr drenaj toracic, dar cu aspiraia peroperatorie a pneumotoraxului. Meajul constituie un factor suplimentar de protecie frenic.
Fig.73 Perichistectomie maximal laparosopic.
Fig.74 Dublu drenaj al cavitii restante a chistului. optic i acul Reverdin (Fig.70,75,76). Drenajul de contact este obligatoriu (Fig.74). Drenajul cu traiectoria cea mai direct (obiectiv important) se poate realiza transpleurodiafragmatic, cu prealabil etanare pleural transparietal cu acul Reverdin sau echivalena actual (Endoclose) (Fig.19,77). Evoluia poate fi surprinztor de rapid - 3-7 zile spitalizare n comparaie cu chirurgia deschis. Dimensiunile chistelor constituie criterii de selecie, laparoscopic operndu-se chiste de pn la 18 cm. Mixerul mecanic simplific aspirarea unui coninut orict de vscos (eventual lavaj-aspiraie). Aspiratorul dublu, concentric, protejeaz cavitatea peritoneal de contaminarea potenial prin deficiene ale soluiei paraziticide. Autoancorarea aspiratorului simplific ventuzarea i stabilizarea parteneriatului trocar-perichist. Sutura hepatic scurteaz considerabil evoluia (3-5 zile) (n condiiile unei experiene prealabile n chirurgia deschis) (Fig.75,76) i cu beneficiul cosmetic
Fig.75 Chistohepatorafie cu acul Reverdin miniinvaziv.
Fig.76 Perichistorafie asistat laparoscopic.
351
13
vaselor pediculare (ven port, arter hepatic), ale venelor hepatice sau ale venei cave, beneficiaz de suturi conservatoare sau reconstrucii vasculare. Biliragia intraoperatorie la nivelul perichistului poate fi sancionat cu electrocauterul sau cu ligaturi punctiforme. Biliragia pedicular, la nivelul cii biliare principale, impune utilizarea unor soluii specifice: drenaj intern (anastomoze ducto-digestive), drenaj extern (Kehr) sau mixt, eventual asociat cu plastii n zona lezat. Leziunile veziculei biliare se soldeaz cel mai frecvent cu colecistectomie. Indiferent de procedeul operator, de complexitatea i durata acestuia, ocul anafilactic declanat de deschiderea chistului hidatic poate nsoi orice intervenie. Se impune tratamentul intensiv de deocare aplicat rapid, odat cu apariia primelor semne de alarm: erupii, congestie, hipotensiune, tahicardie etc.
7.3. Complicaii postoperatorii Tratamentul diversificat al chistului hidatic (chirurgie clasic, miniinvaziv sau imagistic intervenional), poate fi urmat de o serie de complicaii. Procedeele chirurgiei deschise, n general mai agresiv, se pot complica cu sngerri postoperatorii semnalate de tuburile de dren, prezena hemoperitoneului sau apariia HDS (anastomoze chisto-digestive sau hemobilie). Procedeele asistate imagistic (PAIR, double PAI) sau chirurgical conservatoare (marsupializarea adevrat sau ntermediat de tub de dren) se complic mai frecvent cu fistulizarea sau abcedarea cavitii perichistice, eventual peritonit localizat sau generalizat. Biliragia poate nsoi oricare din procedee cu exteriorizarea bilei sau apariia de abcese intrahepatice, perihepatice (peritonite localizate) sau peritonite ale marii caviti. Destul de frecvent iniial, biliragia a fost aproape desfiinat de utilizarea electrocauterului sau a disectorului ultrasonic. Drenajul bipolar perichistic sau intrachistic, asociat uneia din variantele de drenaj a cii biliare principale, constituie soluii n special pentru chistele complicate. Uneori anastomoza traiectului fistulos extern (sclerozat) cu jejunul a constituit soluia terapeutic a biliragiei trenante. Fistula biliar extern pe tub de dren sau urmare a constituirii unui traiect, poate fi soluionat i prin lavaj continuu cu acid lactic 0.47% (Tremollieres), cu rezultate satisfctoare. Peritonita postoperatorie n chistul hidatic hepatic poate fi urmarea biliragiei singulare, a asocierii biliragie-
Fig.77. Drenaj extern transparietal al cavitii perichis. 7. COMPLICAII 7.2. Complicaii intraoperatorii Imposibilitatea localizrii intrahepatice a chistului cu tehnici convenionale (inspecie, palpare, percuie), situarea sa profund, n zone riscante sau negsirea acestuia dup evacuare prin puncie n vederea alcoolizrii, pot pune chirurgul ntr-o situaie delicat, n absena ecografiei intraoperatorii. Infestarea secundar locoregional, n absena msurilor scolicide (meaj simplu sau alcoolizat de vecintate, alcoolizarea parazitului, raclaj i badijonaj alcoolic sau iod-alcoolic al perichistului) poate constitui o complicaie microscopic intraoperatorie imputabil chirurgului, cu consecine apreciabile pe termen lung. Sngerarea intraoperatorie de cauz chirurgical poate complica actul chirurgical, cu pierderi sangvine uneori importante. Hemostaza definitiv apeleaz la electrocoagulare, coagulare ultrasonic, sutur vascular sau parenchimatoas, burei de fibrin, substane coagulante i, n ultim instan, meaj. Leziunile vasculare importante intraparenchimatoase se soluioneaz prin ligaturi, n timp ce leziunile
352
13
hemoragie sau a asocierii de hemobiliragie cu coninut enteral (n anastomozele perichisto-biliare dehiscente) cu determinarea celor dou forme clasice ale inflamaiei peritoneale - localizat i generalizat. Peritonita localizat beneficiaz n majoritatea cazurilor de drenaj percutanat ghidat ecografic. Peritonita generalizat necesit reintervenie chirurgical.
Hydatidology) 1997. 19. Wang X, Feng S, Chen J: Theoretic research on therapy drainage curettage percutaneous puncture for echinococcosis in the liver and abdominal cavity. (XVIII International Congress of Hydatidology) 1997. 20. Sabau D, Draghincescu M, Iugulescu M et al: Chistul hidatic hepatic n chirurgia miniinvaziva. Chirurgia (Bucur ) 92:59-65, 1997. 21. Sabau D: The extension of the use of the miniinvasive procedures in the surgery of the hydatid cyst of the liver. (10th EAES Congress) 2002. 22. Seven R, Berber E, Mercan S et al: Laparoscopic treatment of hepatic hydatid cysts. Surgery 128:36-40, 2000. 23. Sabau D: Chirurgia chistului hidatic hepatic si procedeul Stoica. 1995. 24. Stoica T: Controverse si dileme n chirurgia digestiva. Editura Litera.2003. 25. Belghiti J, Benhamou JP, Houry S et al: Caustic sclerosing cholangitis. A complication of the surgical treatment of hydatid disease of the liver. Arch Surg 121:1162-1165, 1986. 26. Scott Jones R: Atlas of liver and biliary surgery. Book Medical Publishers Inc.1990. 27. Goinard P: Kysto-jejunostomie sur anse Y. Mem Acad Chir 3(128), 1960. 28. Juvara I, Priscu Al, Tomescu O: Complicaiile pleurale ale chistului hidatic hepatic. Fistulele biliopleurale. Chirurgia 22:289-303, 1973. 29. Balik A: Surgical Treatment of Hydatid disease of the liver: Review of 304 cases. Archives of Surgery 134:99-104, 1999. 30. Tierris EJ, Avgeropoulos K, Kourtis K et al: Bronchobiliary fistula due to echinococcosis of the liver. World J Surg 1:99-104, 1977. 31. Farrokh S: Treatment of Echinococcal Cysts. In Mastery of Surgery. 1992, 818-834. 32. Franco D, Vons C: Traitement chirurgical des kystes hydatiques du foie. n Encycl Med Chir. Elsevier, Paris. 1999, 740-775.
BIBLIOGRAFIE
1. Juvara I, Rdulescu D, Pricu A: Probleme medicochirurgicale de patologie hepato-biliar. Editura Medical. Bucureti, 1969. 2. Bardac OD: Clasic i modern n chistul hidatic hepatic. Editura "Mira Design". Sibiu .2002. 3. Bouree P: Hydatidosis: dynamics of transmission. World J Surg 25:4-9, 2001. 4. 1991. 5. Burlui D, Roca M: Chirurgia chistului hidatic hepatic. Editura Medical. Bucureti.1977. 6. Paraian I: Chistul hidatic hepatic. Editura Didactic i Pedagogic R.A, Bucureti,1998. 7. Akhan O, Ozmen MN: Percutaneous treatment of liver hydatid cysts. Eur J Radiol 32:76-85, 1999. 8. Vlad L: Chirurgie hepatic - aspecte actuale. Editura Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca.1993. 9. Bratucu E, Ulmeanu D, Bota D et al: Opiuni terapeutice n chisturile hidatice centrale ale lobului drept hepatic. Chirurgia 44:29-41, 1995. 10. Milicevic MN: Hydatid Disease. n Surgery of the Liver and Biliary Tract. Blumgart LH, Fong Y (eds.). W B Saunders. 2000, 1167-1203. 11. Lygidakis NJ: Diagnosis and treatment of intrabiliary rupture of hydatid cyst of the liver. Arch Surg 118:1186-1189, 1983. 12. Tuttle RJ: Cause of recurring obstructive jaundice revealed by percutaneous cholangiography--hydatid cyst. N Engl J Med 283:805-806, 1970. 13. Vicente E, Meneu JC, Hervas PL et al: Management of biliary duct confluence injuries produced by hepatic hydatidosis. World J Surg 25:1264-1269, 2001. 14. Mueller PR, Dawson SL, Ferrucci JT, Jr. et al: Hepatic echinococcal cyst: successful percutaneous drainage. Radiology 155:627-628, 1985. 15. Crippa FG, Bruno R, Brunetti E et al: Echinococcal liver cysts: treatment with echo-guided percutaneous puncture PAIR for echinococcal liver cysts. Ital J Gastroenterol Hepatol 31:884-892, 1999. 16. Giorgio A, Tarantino L, De Stefano G et al: Long term follow-up of echoguided percutaneous aspiration and ethanol injection in the treatment of unilocular and multilocular hydatid liver cysts. (XVIII International Association of Hydatidology) 1997. 17. Karayalcin K, Besim H, Sonisik M et al: Effect of hypertonic saline and alcohol on viability of daughter cysts in hepatic hydatid disease. Eur J Surg 165:1043-1044, 1999. 18. Pettinary R, Cabral R, Klingler E et al: P.A.I.R. our experience Patagonia Argentina. (XVIII International Congress of Gherman I: Boala hidatic. Editura Medical. Bucureti,
353
CAPITOLUL
Cap.14 ABCESELE HEPATICE Silviu CIUREA
14
ABCESELE HEPATICE
Silviu CIUREA
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .357 2. INCIDEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .357 3. PATOGENIE. BACTERIOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .357 4. CLASIFICARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .361 5. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .361 5.1. Tablou clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .361 5.2. Laborator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362 5.3. Imagistic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362 6. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362 7. ABCESELE AMOEBIENE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .363 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .365
14
1. INTRODUCERE Abcesele hepatice (AH) sunt colecii purulente dezvoltate intrahepatic. Descrise de ctre Bright nc din 1836, abcesele hepatice au fost abordate n 1938 n clasica lucrare a lui Ochsner1 i atribuite pacienilor tineri, de sex masculin, fiind secundare unor afeciuni abdominale (cea mai frecvent cauz la vremea aceea era pileflebita consecutiv apendicitei). n era antibioticelor incidena i etiologia abceselor hepatice a cunoscut modificri semnificative. Etiologic, abcesele hepatice au fost din ce n ce mai frecvent asociate cu afeciuni ale tractului biliar.2-14 n ultimele dou decenii, metode noi, cum sunt ecografia, tomografia computerizat, ERCP, puncia-aspirativ ghidat, drenajul percutanat, au modificat att posibilitile de diagnostic ct i pe cele de tratament. O abordare mai selectiv a acestei patologii a dus la scderea morbiditii i mortalitii.
2. INCIDEN Incidena AH raportat n ultimii 60 de ani este relativ constant i se situeaz ntre 5-13 cazuri la 100.000 de internri. n centre n care sunt concentrai pacieni cu patologie hepatic incidena este mare (n Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni - 27 de cazuri de abcese hepatice ntr-o perioada 5 ani, raportate la 8.074 de internari).15 Incidena maxim a abceselor hepatice a virat de la decadele 3-4 de via la decadele 6-8, probabil datorit modificrilor n etiologie (scderea importanei apendicitei n favoarea afeciunilor biliare, a neoplaziilor i a altor afeciuni ce evolueaz cu imunodepresie). n ceea ce privete sexul, era cunoscut preponderena masculin, dar n momentul de fa diferena se estompeaz.
3. PATOGENIE. BACTERIOLOGIE O serie de mecanisme au fost incriminate n patogenia AH, dintre care cele mai importante sunt: contaminarea ascendent biliar contaminarea hematogen infectarea unor leziuni hepatice (traumatisme, necroz tumoral, parazii, corpi strini, intervenii chirurgicale hepatice n antecedente) Patogenia AH s-a modificat n ultimii 70 de ani. Studiul lui Ochsner raporta o inciden de 45% a mecanismului pileflebitic.1 De atunci, majoritatea studiilor au
raportat creterea incidenei altor modaliti de producere a AH, dei au mai fost raportate cazuri prin acest mecanism (de pild abcese hepatice multiple secundare pileflebitei de cauz pancreatitic16). n prezent infeciile ascendente (via ducte biliare) sunt cea mai frecvent cauz de abces hepatic. Obstrucia ductal extrahepatic (litiazic, neoplazic sau iatrogen) i colangita secundar reprezint cauza a 30-50% din cazuri. n cazul obstruciei complete, cu hiperpresiune ductal, apar abcese multiple, miliare (datorit distribuiei uniforme a germenilor n arborele biliar) aa numita colangit acut supurativ. Dac obstrucia nu este complet se pot constitui abcese unice. n prezent litiaza biliar reprezint cea mai frecvent cauz de AH. O alt categorie de AH se constituie consecutiv colangitei secundare obstruciei unor anastomoze bilio-digestive17 (Fig. 1). Tot pe cale ascendent are loc i contaminarea chistului hidatic hepatic, care se poate constitui sub forma unui adevrat abces hepatic. Abcesele dezvoltate n cavitile restante dup chirurgia chistului hepatic nu sunt o raritate.18 Boala Caroli, caracterizat prin dilataia multifocal segmentar a ductelor biliare intrahepatice, se complic frecvent cu colangit recurent i abcese hepatice. Dei rar, suprainfectarea chistelor hepatice (chistadenoame biliare, chiste seroase) este posibil, fcnd dificil diagnosticul lezional (biopsia din peretele abcesului poate fi edificatoare). Contaminarea hematogen se poate produce pe calea sistemului venos port sau pe cale arterial. n primul caz abcesele sunt consecina pileflebitei (tromboflebita supurativ a venei porte), secundar apendicitei, pancreatitei, diverticulitei colonice, colitei ulcerative, hemoroizilor infectai. nsmnarea pe cale arterial (5-15% dintre abcesele hepatice) se poate produce fie n cadrul unei bacteriemii sistemice (endocardit, pneumonie, infecii renale, dependen de droguri, imunodeprimai), fie prin tromboza arterei hepatice (la copii cu transplant hepatic, la pacieni cu embolizarea terapeutic de arter hepatic pentru hemobilie etc.) (Fig. 2). Traumatismele hepatice, att cele deschise ct i cele nchise, se complic uneori cu abcese hepatice, rezultate prin contaminarea hematoamelor, a biloamelor i a esuturilor devitalizate.19 Uneori manevrele chirurgicale folosite pot favoriza constituirea unui AH. Hepatorafiile cu fire care apropie marginile plgii hepatice sunt proscrise tocmai din acest motiv (Fig. 3,4). Embolizarea terapeutic sau ligatura arterei hepatice (mai frecvent a uneia dintre ramurile sale), efectuat fie cu scopul de a opri sngerarea parenchimatoas de cauz arterial, fie n caz de hemobilie, poate fi cauza
357
14
Silviu CIUREA - ABCESELE HEPATICE
Fig.1 Abcese hepatice multiple n segmentele VI-VII prin stenoz de coledoco-duodenoanastomoz (pentru litiaz coledocian), tratate prin hepatectomie atipic segmente VI-VII, desfiinarea anastomozei i hepaticojejunoanastomoz pe ans n Y Roux. a) Aspect TC; b) RMN; c) piesa de rezecie. constituirii unui AH la aceti pacieni. Contaminarea direct survine prin propagarea unui proces infecios de vecintate (piocolecistit, abces subfrenic, perforaie gastric ulceroas, tumoral sau prin corp strin20,21) (Fig. 5). ntr-un numr restrns de cazuri, AH pot surveni n urma rezeciilor hepatice pentru tumori hepatice.22 n ultimii ani, odat cu apariia unor noi metode terapeutice n tratamentul tumorilor hepatice (microunde, radiofrecven, laser, embolizare), o serie de AH au survenit n urma acestor proceduri.23-29 La pacienii cu transplant hepatic macroabcesele hepatice constituie o complicaie rar (1%) care se produce prin tromboza arterei hepatice (n special la copii).30 Un numr important de pacieni cu transplant hepatic dezvolt ns microabcese hepatice n cursul vieii (dup unele studii 44%31) leziuni ce pot s compromit supravieuirea grefei. Infecii diverse (printre care i cea cu citomegalovirus32), ischemia hepatic, obstrucia biliar sau o combinaie a acestora par s fie cauzele principale. n ciuda progreselor diagnostice, la un numr important de pacieni (5-20%) etiologia nu poate fi
Fig.2 Abcese hepatice multiple segmente VI-VII-VIII prin contaminare posibil hematogen (pericardit purulent) aspect TC; operaia - hepatectomie dreapt reglat.
358
14
a Fig.3 Abces posthepatorafie pentru contuzie hepatic; a) TC; b) piesa de hepatectomie dreapt reglat.
a Fig.4 Supuraie hepatic dup hepatorafie pentru contuzie a) piesa de hepatectomie dreapt atipic (segmente VII-VIII); b) aspect la finalul rezeciei. elucidat (abcese criptogenetice sau primitive).15,33 n cazul acestor pacieni nu se poate obiectiva existena unei surse de infecie (Fig. 6). Teoretic, tromboembolismul sau infarctizarea spontan intrahepatic, urmat de suprainfectare pe cale hematogen de la o surs situat la distan, ar putea fi incriminai n etiologia acestor abcese primitive. De asemenea, posibile leziuni metabolice, ischemice sau traumatice necunoscute, nsoite de scderea rezistenei la infecie, ar putea duce la formarea unui abces hepatic. Aceste mecanisme nu au fost ns demonstrate i rmn n domeniul ipotezelor. O posibil explicaie a creterii cazurilor criptogenetice de abces hepatic ar putea fi mbuntirea mijloacelor de diagnostic i tratament, ceea ce a dus la
scderea incidenei pileflebitei i a patologiei tractului biliar. Dei aceast cretere poate fi explicat prin scderea etiologiei pileflebitice sau biliare (cretere relativ), nu poate fi exclus i o cretere absolut a acestor cazuri de etiologie neprecizabil prin posibila existen a unui proces infecios activ sau rezolvat in regiunea portal.34-37 Unii autori susin c neidentificarea cauzei acestor abcese hepatice este rezultatul unor investigaii insuficiente sau inadecvate i afirm c, prin optimizarea actului diagnostic, se poate atinge o rat a AH criptogenetice de 10%, considerat acceptabil.3,38,39 Alte studii contrazic aceast opinie, afirmnd c ntr-o bun parte din AH criptogenetice etiologia nu poate fi elucidat nici n urma efecturii de investigaii cu sensibilitate i specificitate mare i nici chiar n urma
359
14
Fig.5 Abcese hepatice secundare unei perforaii gastrice prin corp strin (aspecte TC); operaia hepatectomie dreapt extins la segmentul IV. explorrii chirurgicale.13,15,33 Microbiologie Abcesele hepatice pot avea o cauz bacterian (nespecific sau specific), fungic sau amoebian. Termenul de abcese hepatice piogene se refer la abcesele de origine nespecific bacterian. Dei determinrile bacteriologice de la nivelul abceselor hepatice au evideniat practic toat gama de microorganisme patogene, o serie de germeni au fost identificai cu o frecven mai mare. E. Coli predomin (30%), urmat de Staphylococcus aureus i de specii de Streptococ (fiecare cu frecven de 20%). Aceti germeni se gsesc cel mai ades n cultur pur (contaminare ascendent, respectiv hematogen). AH cu germeni anaerobi sunt mai rare dect cele cu germeni aerobi, frecven raportat ntre limite largi n literatur (7-43%).10,15,40,41 Una dintre cauzele acestei raportri variabile poate fi faptul c transportul probelor i izolarea germenilor anaerobi necesit condiii speciale.40 Infeciile polimicrobiene au o inciden de 2264% i sunt produse de germeni aerobi i anaerobi
Fig.6 Abces hepatic criptogenetic situat central; debut recent cu febr, frison, dureri n umrul drept (laparotomie alb n alt unitate); operaia - hepatectomie dreapt atipic (segmente V-VI-VII parial), urmat de evoluie simpl.
360
14
plecai de la un focar situat n teritoriul de distribuie al venei porte. n ultimele decenii frecvena abceselor cu culturi sterile a sczut dramatic (la cca. 7-13%) datorit progreselor tehnice n bacteriologie. n schimb, a crescut incidena abceselor cu germeni anaerobi (Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium) i microaerofili (Streptococcus milleri);42 acetia, necesitnd tehnici de prelevare i cultivare speciale, pot fi incriminai n etiologia unora dintre aa-zisele abcese sterile. Dei rare, sunt cunoscute AH produse de germeni specifici (M. Tuberculosis43,44, Actinomyces israelii .a.). Datorit faptului c identificarea acestor germeni este mai pretenioas, n cazurile n care nu exist un alt focar identificat i aceste AH pot fi etichetate drept sterile. Abcesele cu diferite specii de Candida survin la pacieni sub chimioterapie (pentru leucemie) sau la transplantai, n timp ce la tropice sunt frecvente AH amoebiene.
Fig.7 Abces hepatic cu aspect pseudotumoral de segmente III-IV (n urm cu 2 ani: hepatico-jejunoanastomoz pe ans n Y Roux pentru litiaz colecisto-coledocian). Piesa de segmentectomie III-IV. 5. DIAGNOSTIC 5.1. Tablou clinic
4. CLASIFICARE n funcie de distribuia leziunilor, dimensiune, clinic i felul tratamentului necesar, abcesele hepatice pot fi divizate n macroabcese i microabcese. Macroabcesele hepatice sunt unice sau confluente, au o simptomatologie subacut i necesit drenaj. Sunt mai frecvent monomicrobiene (spre deosebire de abcesele multiple), survin n special la nivelul hemificatului drept (55% din cazuri), n segmentele posterioare, probabil datorit distribuiei fluxului portal mezenteric superior n mod predilect spre hemificatul drept i deoarece se presupune c aceste segmente se constituie ca un adevrat filtru bacterian; hemificatul stng este implicat n doar 10% din cazuri. Macroabcesele hepatice se pot complica cu fisurare intraperitoneal i peritonit secundar, ruptur n cavitatea pleural sau pericard, ruptura ntr-un organ cavitar.45 n 35% din cazuri este vorba despre microabcese, multiple, bilaterale (inoculi multipli fie prin infecie biliar, fie prin bacteriemii). Clinica acestei forme este acut, iar tratamentul este medical i vizeaz leziunea primar. ntre cele dou tipuri extreme de procese infecioase intrahepatice exist ns forme extrem de variate de prezentare. Una dintre acestea este cea cu formare de microabcese, nsoite de o intens reacie fibroas a parenchimului, pentru care ar fi mai adecvat termenul de supuraii intrahepatice. Acestea pot fi situate pe zone variabile, putnd fi cu greu difereniate de tumorile hepatice abcedate (Fig. 7). Semiologia abceselor hepatice este divers. Febra, uneori singurul simptom n macroabcese, poate fi zilnic sau intermitent. Se pot nregistra i alte simptome, nespecifice, cum ar fi astenie, grea, vrsturi, care s domine tabloul clinic. Pacienii cu abcese hepatice de etiologie biliar se prezint mai repede dect cei cu abcese criptogenetice, simptomatologia fiind dominat de cea biliar, mult mai zgomotoas. Hepatomegalia este relativ frecvent. Icterul, atunci cnd este prezent, este asociat cu etiologia biliar. n cazul microabceselor clinica este acut, cu febr, frisoane, transpiraii profuze, hipotensiune, dureri n hipocondrul drept, alterarea strii generale. Nu sunt ns rare cazurile la care sindromul septic nu asociaz nici un fel de simptomatologie de hipocondru drept, astfel nct doar investigaiile paraclinice orienteaz diagnosticul.46 Unii bolnavi se pot prezenta n oc toxicoseptic i insuficiene organice multiple, cu prognostic extrem de rezervat. n funcie de patogenie pot aprea simptome specifice: icter n cazul obstruciei biliare, insuficien cardiac n caz de endocardit. Antecedentele pacientului pot orienta diagnosticul (intervenii pe cile biliare, traumatism etc.). Diagnosticul diferenial clinic al abceselor hepatice este dificil de realizat iar colecistita acut, colangita, abcesul subfrenic sau subhepatic, neoplasme hepatice, hepatita sunt doar cteva dintre afeciunile de eliminat.
361
14
5.2. Laborator Probele biologice nu sunt specifice i reflect sindromul infecios bacterian. Leucocitoza marcat este prezent la 70-80% din pacieni; absena ei nu exclude diagnosticul de abces hepatic. Anemia este constatat la 50-65% din cazuri. Hiperbilirubinemia i creterea enzimelor marker ale colestazei (fosfataza alcalin) sunt gsite la o treime dintre pacieni (cei cu obstrucie de cale biliar principal). Alterarea testelor hepatice sugereaz o afeciune la acest nivel, chiar dac aceste modificri sunt de cele mai multe ori nespecifice. Hemoculturile, recoltate n cursul unui frison, permit identificarea germenului n 50% din cazuri.
5.3. Imagistic n majoritatea cazurilor simptomatologia AH este nespecific, astfel c diagnosticul este precizat n cele din urm prin metode imagistice. n acelai timp nu trebuie neglijat decelarea cauzei care a dus la nsmnarea microbian a ficatului. Dezvoltarea ecografiei i a tomografiei computerizate (TC) n anii 70 a facilitat stabilirea precoce a diagnosticului n abcesele hepatice, efectuarea drenajului percutan i a contribuit la mbuntirea prognosticului acestor pacieni. Ecografia este investigaia imagistic de prim linie; cu ajutorul ei pot fi decelate leziuni de 2 cm. Examinarea TC abdominal are o sensibilitate mai mare dect ecografia, deceleaz microabcesele (0,5 cm) i leziunile situate spre domul ficatului; are beneficiul de a aduce informaii i despre patologia abdominal asociat i poate decela focarul de plecare. Ecografia este ns mai fidel n a diferenia leziunile solide de cele fluide. Din punct de vedere terapeutic, att TC ct i ecografia abdominala pot fi utilizate pentru a ghida plasarea unui cateter n cavitatea abcesului. Rezonana magnetic nuclear (RMN), puin accesibil datorit costului, ofer date comparabile cu ecografia sau TC. Asociat cu administrarea unei substane de contrast (colangioRMN sau angioRMN) permite ns obinerea unor detalii fine ale arborelui biliar i ale vascularizaiei hepatice care pot fi utile n strategia terapeutic (de pild n cazul n care este indicat rezecia hepatic) diferenierea abceselor de mici dimensiuni (sub 3 mm) de alte leziuni (hemangioame sau metastaze).47 n cazul abceselor voluminoase de hemificat drept, radiografia simpl poate evidenia ascensionarea
i hipomobilitatea hemidiafragmului drept, revrsatul pleural reactiv. Uneori, prezena gazului n interiorul abcesului genereaz o imagine hidro-aeric. Pneumobilia, la un pacient neoperat pe cile biliare, sugereaz existena colangitei. Scintigrafia cu aur coloidal, techneiu-sulf coloidal sau cu citrat de gallium evideniaz abcese cu diametru minim de 2 cm (imagine rece, de hipocaptare). Indicaia acestei investigaii este din ce n ce mai rar astzi, datorit nlocuirii ei prin ecografie i TC. Puncia percutanat a abcesului permite examinarea citologic, bacteriologic (direct Gram, cultur aerob i anaerob, antibiogram), cutarea trofozoiilor de Entamoeba histolytica. Ecografia i n special tomografia computerizat abdominal joac un rol central att n elucidarea diagnosticului ct i n descoperirea eventualelor cauze ale AH. Majoritatea studiilor au demonstrat superioritatea TC n diagnosticul AH. Astfel, sensibilitatea TC, a ecografiei i a scintigrafiei hepatice este de, respectiv, 97%, 79% si 80%.15,48 n ciuda progreselor imagistice, diagnosticul preoperator al abceselor hepatice nu este ntotdeauna uor de precizat. Supuraiile cu microabcese multiple, cu carnificare a parenchimului hepatic, pot mbrca aspecte pseudotumorale i sunt dificil de difereniat imagistic i chiar intraoperator de tumorile supurate. Sunt citate cazuri de AH multiple n care simptomatologia i imagistica au pledat pentru diagnosticul de metastaze hepatice (diagnosticul fiind n cele din urm o surpriz n momentul punciei biopsice).49 Aceleai dificulti de diagnostic le pot pune macroabcesele cu esut necrotic, cheaguri de snge i puroi n interior.
6. TRATAMENT Tratamentul abceselor hepatice difer n funcie de tipul leziunii, de patogenie, de starea biologic i vrsta pacientului. Rezolvarea cauzei AH este obligatorie (focarul infecios iniial abdominal, obstrucia biliar etc.). Principalele metodele de tratament utilizate n abcesele hepatice sunt: 1. drenajul percutan ghidat echografic sau prin TC, 2. drenajul chirurgical, 3. hepatectomie, la care se asociaz rezolvarea cauzei i antibioterapia. Alegerea metodei depinde de dimensiunile abcesului, de localizare, de multiplicitate, de starea biologic a pacientului i de prezena unei patologii abdominale care necesit sanciune chirurgical. Uneori este indicat asocierea diverselor metode terapeutice.
362
14
n cazul microabceselor hepatice, unice sau diseminate, imposibil de drenat, tratamentul const n antibioterapie; de obicei se opteaz pentru o asociaie de antibiotice (de pild o betalactamin, un aminoglicozid i metronidazol) sau monoterapie (antibiotic cu spectru larg), pentru o lung perioad de timp, pentru eradicarea infeciei reziduale din jurul abceselor. Pentru microabcesele multiple, localizate ntr-o zon restrns a ficatului, rezecia hepatic constituie o soluie terapeutic dac tratamentul antibiotic este ineficient. Macroabcesele piogene hepatice nu pot fi tratate doar prin antibiotice deoarece nu se pot obine nivele bactericide eficiente n interiorul abcesului. Drenajul este de obicei indicat pentru abcesele cu dimensiuni peste 15 mm.5 Din anii 80 drenajul percutanat, ghidat ecografic sau prin TC, asociat antibioterapiei, a devenit tratamentul de elecie al macroabceselor hepatice unice.2,9,50 Cateterul de drenaj este introdus dup tehnica Seldinger, dup care coninutul abcesului este evacuat; pot fi introduse mai multe tuburi de dren, prin care cavitatea restant poate fi ulterior splat. Drenajul percutanat sub ghidaj ecolaparoscopic reprezint o alternativ de tratament miniinvaziv.51 Controlul periodic al cavitii este realizat imagistic. Contraindicaiile drenajului percutanat sunt abcesele multiple, prezena ascitei, situarea cranial a abcesului (care ar necesita un abord transpleural), coexistena unei patologii abdominale asociate, cu indicaie chirurgical. Drenajul percutanat poate fi ineficient n 10-30% din cazuri datorit plasrii deficitare, compartimentrii abcesului, vscozitii coninutului. n aceste situaii se recurge la drenaj chirurgical. Rezolvarea laparoscopic este indicat n cazuri bine selecionate: abces unic, situat n segmentele hepatice abordabile laparoscopic.52 Abordul chirurgical clasic transperitoneal anterior este indicat n majoritatea cazurilor. n abcesele solitare, unice, voluminoase, situate postero-superior se poate recurge la drenajul chirurgical retroperitoneal, precedat de rezecia coastei a 12-a. Ecografia intraoperatorie este util pentru localizarea abceselor. Incizia i evacuarea abcesului este urmat de debridarea i lavajul cavitii, apoi de drenaj extern cu tuburi de dren plasate decliv. Este obligatorie prelevarea probelor bacteriologice i a unui fragment din peretele abcesului pentru examen histologic (pentru a se exclude o tumor abcedat). Unii autori recomand omentoplastia cavitii restante, cu scopul de a facilita resorbia fluidelor, migrarea macrofagelor i vindecarea.53 Burlui i colab. au recomandat drenajul transomfalic al AH primitive i n supuraia cavitii restante dup cura chistului hidatic, cu scopul evitrii contaminrii cavitii peritoneale.54
Alegerea ntre aceste dou metode de tratament, drenaj chirurgical sau percutan, rmne n cele din urm legat de preferinele chirurgului i de experiena serviciului de radiologie cu care acesta poate colabora. O alt metod de tratament non-chirurgical este rezervat pacienilor cu abcese hepatice secundare colangitei supurate de cauz litiazic (cauza cea mai frecvent de AH). Papilosfincterotomia endoscopic, urmat de extragerea calculilor, plasarea unui cateter nazo-biliar i lavaje cu antibiotice transcateter este recomandat de unii autori.55 Rezecia hepatic este indicat n cazuri bine codificate, la pacieni a cror stare general i biologic permite o rezecie hepatic i la care exist: abcese hepatice multiple ntr-o zon limitat, abcese multiple sau unice gigante, distrugnd practic ntreg parenchimul hepatic al unui lob,56 aspect intraoperator care pledeaz pentru o tumor hepatic abcedat (Fig. 8) la cei la care asigurarea declivitii drenajului ar fi problematic, expunnd aceti pacieni la o evoluie trenant sau nefavorabil. Complicaiile postoperatorii. Chirurgia abceselor hepatice se poate complica postoperator imediat cu hemoragii sau biliragii din cavitatea drenat extern sau de pe trana de hepatectomie iar tardiv, cu fistule biliare, recidiva abcesului. Frecvena acestor complicaii este de 14,8%.15 Mortalitatea n abcesele hepatice, consecutiv de cele mai multe ori strii septice i instalrii insuficienelor organice multiple, a rmas ridicat chiar i n era antibioticelor. Acest lucru a fost atribut ntrzierii diagnos-
Fig.8 Pies de sectorectomie lateral stng pentru abcese cu aspect pseudotumoral.
363
14
Fig.9 Abcese hepatice diseminate n lobul drept la o pacient cu stare septic (episoade de colangit repetate prin stenoza unei hepatico-jejunoanastomoze, efectuat pentru stenoza postcolecistectomie a CBP); a,b) piesa de hepatectomie dreapt reglat. ticului sau tratamentului. Totui, curba mortalitii a fost descendent, astfel nct de la o mortalitate de 60-80% (pn la nceputul anilor `70)57 s-a ajuns la 19-50% ntre anii 1970-1990,17,33,40,58-60 ajungnd n prezent la 7-11%.15 Factori negativi de prognostic sunt prezena abceselor diseminate (Fig. 9), starea septic la prezentare, vrsta naintat, prezena unei patologii hepatice preexistente, ruptura n peritoneu sau pleur, asocierea cu patologia malign hepatic.61 Prezentarea, diagnosticul i tratamentul precoce sunt asociate cu o supravieuire mai bun. febra, durerea n hipocondrul drept i hepatomegalia.62 Simptome toraco-pulmonare apar la 25% dintre pacieni. Anemia i leucocitoza sunt modificrile biologice cele mai frecvente. Hemoculturile, coproculturile i aspiratul din abces evideniaz trofozoiii. Testul de hemaglutinare indirect este pozitiv la 90% din pacieni. Diagnosticul nu este ns ntotdeauna uor de stabilit, fiind n cele din urm precizat de examenul parazitologic din aspirat sau examinarea histologic a unui fragment din peretele abcesului amoebian, prelevat intraoperator.63 Abcesele amoebiene au un prognostic mai bun i o mortalitate mai sczut dect abcesele piogene. Majoritatea abceselor amoebiene se vindec n urma unei cure de metronidazol (750 mg per os sau i.v. de trei ori pe zi, timp de 10 zile), urmat de administrarea unui drog care s distrug chistele intestinale (iodochinol, diloxanid furoat, paramomycin). Drenajul percutanat grbete evoluia favorabil i este indicat mai ales n AH amoebiene mai mari de 4-5 cm, n cazurile la care se suspecteaz suprainfectarea bacterian, cazurile acute, n cazul lipsei de rspuns la tratamentul medicamentos. Tratamentul chirurgical (evacuare cu drenaj extern al cavitii) este rareori indicat, n situaia ineficienei drenajului percutanat sau n cazurile complicate de pild fisurarea abcesului n cavitatea pleural.64
7. ABCESELE AMOEBIENE Infestarea cu Entamoeba histolytica afecteaz 10% din populaia lumii, cu distribuie predominant n zonele tropicale. Abcesele hepatice amoebiene survin la 3-9% dintre indivizii infestai,5 cu predilecie brbai. Termenul de abces este impropriu pentru aceste leziuni deoarece coninutul lor, brun, pstos, este amicrobian, lipsit de neutrofile.45 Macroabcesele rezult prin confluarea leziunilor iniiale, caracterizate prin necroz de coagulare. Amoebiaza este declanat prin ingestia chistelor de E. histolytica (contaminare fecal-oral). n intestin sunt eliberai trofozoii, care ptrund n circulaia portal. Prin blocarea venulelor portale intrahepatice se produc infarctizri hepatice, cu necroz i formare de abcese. n 80% din cazuri se formeaz macroabcese, situate la nivelul hemificatului drept (amoebiaza se localizeaz preferenial la nivelul colonului cecoascendent, drenat veno-portal spre hemificatul drept), sunt gigante i pline cu un puroi cremos glbui sau verde. Clinica este subacut, cu evoluie de sptmni sau luni, timp n care simptoamele dominante devin
364
14
BIBLIOGRAFIE
1. Ochsner A, De Bakey M, Murray S: Pyogenic abscess of the liver. II. An analysis of forty-seven cases with review of the literature. Am J Surg 40:292-319, 1938. 2. Bertel CK, van Heerden JA, Sheedy PF: Treatment of pyogenic hepatic abscesses. Surgical vs percutaneous drainage. Arch Surg 121:554-558, 1986. 3. Cohen JL, Martin MF, Rossi RL et al: Liver abscess: The need for complete gastrointestinal evaluation. Arch Surg 124:561-564, 1989. 4. De La Maza LM, Naeim F, Berman LD: The changing etiology of liver abscess. JAMA 227:161-163, 1974. 5. Frey CF, Zhu Y, Suzuki M et al: Liver abscesses. Surg Clin North Am 69:259-271, 1989. 6. Greenstein AJ, Lowenthal D, Hammer GS et al: Continuing changing patterns of disease in pyogenic liver abscess: A study of 38 patients. Am J Gastroenterol 79:217-226, 1984. 7. Gyorffy EJ, Frey CF, Silva JJR et al: Pyogenic liver abscess: Diagnostic and therapeutic strategies. Ann Surg 206:699705, 1987. 8. Klatchko BA, Schwartz SI: Diagnostic and therapeutic approaches of the liver. Surg Gynecol Obstet 168:332-336, 1989. 9. McDonald MI, Corey GR, Gallis HA et al: Single and multiple pyogenic liver abscesses. Natural history, diagnosis and treatment, with emphasis on percutaneous drainage. Medicine (Baltimore) 63:291-302, 1984. 10. Miedema BW, Dineen P: The diagnosis and treatment of pyogenic liver abscesses. Ann Surg 200:328-335, 1984. 11. Pitt HA, Zuidema GD: Factors influencing mortality in the treatment of pyogenic hepatic abscess. Surg Gynecol Obstet 140:228-234, 1975. 12. Rubin RH, Swartz MN, Malt R: Hepatic abscess: changes in clinical, bacteriologic and therapeutic aspects. Am J Med 57:601-610, 1974. 13. Sherman JD, Robbins JL: Changing trends in the causistics of hepatic abscess. Am J Med 28:943-950, 1960. 14. Warren KW, Hardy KJ: Pyogenic hepatic abscess. Arch Surg 97:40-45, 1968. 15. Grigoroiu M, Ionescu M, Braoveanu V et al: Abcese hepatice piogene. Evaluarea schimbrilor aprute n etiologie, diagnostic, tratament i evoluie. Chirurgia 95:511-521, 2000. 16. Origuchi N, Kimura W, Sawabe M et al: The development of a pancreatic abscess, suppurative pylethrombosis, and multiple hepatic abscesses after a pancreatojejunostomy for chronic pancreatitis: report of a case. Surg Today 29:358-360, 1999. 17. Popa G, Popescu I: Particularitile abceselor hepatice angiocolitice. Chirurgia 34:189-198, 1985. 18. Abu ZM, El Eibiedy G, Abu-El-Einien A et al: Surgical treatment of hepatic hydatid cysts. Hepatogastroenterology 45:1802-1806, 1998. 19. Setlacec D, Apreotesei C: Atitudinea terapeutic n anumite forme clinice de traumatisme hepatice. Chirurgia 28:327-334, 1979. 20. Broome CJ, Peck RJ: Hepatic abscess complicating foreign body perforation of the gastric antrum: an ultrasound diagnosis. Clin Radiol 55:242-243, 2000. 21. Horii K, Yamazaki O, Matsuyama M et al: Successful treatment of a hepatic abscess that formed secondary to fish bone penetration by percutaneous transhepatic removal of the foreign body: report of a case. Surg Today 29:922-926, 1999.
22. Madariaga JR, Fung J, Gutierrez J et al: Liver resection combined with excision of vena cava. J Am Coll Surg 191:244-250, 2000. 23. Wood TF, Rose DM, Chung M et al: Radiofrequency ablation of 231 unresectable hepatic tumors: indications, limitations, and complications. Ann Surg Oncol 7:593-600, 2000. 24. Eckel F, Lersch C, Huber W et al: Multimicrobial sepsis including clostridium perfringens after chemoembolization of a single liver metastasis from common bile duct cancer. Digestion 62:208-212, 2000. 25. Rose DM, Allegra DP, Bostick PJ et al: Radiofrequency ablation: a novel primary and adjunctive ablative technique for hepatic malignancies. Am Surg 65:1009-1014, 1999. 26. Gates J, Hartnell GG, Stuart KE et al: Chemoembolization of hepatic neoplasms: safety, complications, and when to worry. Radiographics 19:399-414, 1999. 27. Tanaka K, Shimada H, Togo S et al: Use of transcatheter arterial infusion of anticancer agents with lipiodol to prevent recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatic resection. Hepatogastroenterology 46:1083-1088, 1999. 28. Sakamoto I, Aso N, Nagaoki K et al: Complications associated with transcatheter arterial embolization for hepatic tumors. Radiographics 18:605-619, 1998. 29. Shimada S, Hirota M, Beppu T et al: Complications and management of microwave coagulation therapy for primary and metastatic liver tumors. Surg Today 28:1130-1137, 1998. 30. Rabkin JM, Orloff SL, Corless CL et al: Hepatic allograft abscess with hepatic arterial thrombosis. Am J Surg 175:354-359, 1998. 31. Lamps LW, Pinson CW, Raiford DS et al: The significance of microabscesses in liver transplant biopsies: a clinicopathological study. Hepatology 28:1532-1537, 1998. 32. MacDonald GA, Greenson JK, DelBuono EA et al: Minimicroabscess syndrome in liver transplant recipients. Hepatology 26:192-197, 1997. 33. Branum GD, Tyson GS, Branum MA et al: Hepatic abscess. Changes in etiology, diagnosis, and management. Ann Surg 212:655-662, 1990. 34. Beaver DC: Granulomatous abscess of the liver of pyogenic origin. Am J Pathol 7:259-276, 1931. 35. Butler TJ, McCarthy CF: Pyogenic liver abscess. Gut 10:389-395, 1969. 36. Cronin K: Pyogenic abscess of the liver. Gut 2:53-59, 1961. 37. Stokes JF: Cryptogenic liver abscess. Lancet 1:355-358 1960. 38. Buchman TG, Zuidema GD: The role of computerized tomographic scanning in the surgical management of pyogenic hepatic abscess. Surg Gynecol Obstet 153:1-9, 1981. 39. Davidson JS: Solitary pyogenic liver abscess. Br Med J 2:613-615, 1964. 40. Sabbaj J, Sutter VL, Finegold SM: Anaerobic pyogenic liver abscess. Ann Intern Med 77:627-638, 1972. 41. Balasegaram M: Management of hepatic abscess. Curr Probl Surg 18:282-340, 1981. 42. Corredoira J, Casariego E, Moreno C et al: Prospective study of Streptococcus milleri hepatic abscess. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 17:556-560, 1998. 43. Balsarkar D, Joshi MA: Isolated tuberculous hepatic abscess in a non-immunocompromised patient. J Postgrad Med 46:108-109, 2000.
365
14
44. Patanakar T, Prasad S, Armao D et al: Tuberculous abscesses of the liver. AJR Am J Roentgenol 174:1166-1167, 2000. 45. Ancua D, Fluture V: Abcesele hepatice. n Tratat de patologie chirurgical. Angelescu N (ed.). Editura Medical. Bucureti. 2001, 1834-1839. 46. Barkhausen J, Stoblen F, Dominguez-Fernandez E et al: Impact of CT in patients with sepsis of unknown origin. Acta Radiol 40:552-555, 1999. 47. Balci NC, Semelka RC, Noone TC et al: Pyogenic hepatic abscesses: MRI findings on T1- and T2-weighted and serial gadolinium-enhanced gradient-echo images. J Magn Reson Imaging 9:285-290, 1999. 48. Halvorsen RA, Foster WL, Wilkinson RH et al: Hepatic abscess: sensitivity of imaging tests and clinical findings. Gastrointest Radiol 13:135-141, 1988. 49. Indik JH, Masters L: What appears to be cancer. Arch Intern Med 158:1374-1377, 1998. 50. Bayraktar Y, Arslan S, Sivri B et al: Percutaneous drainage of hepatic abscesses: therapy does not differ for those with identifiable biliary fistula. Hepatogastroenterology 43:620-626, 1996. 51. Guglielminetti D, Poddie DB: [Liver abscess secondary to ingestion of foreign body. A case report]. G Chir 20:453-455, 1999 (Abstract). 52. Puia IC, Chira O, Iancu C: Laparoscopic drainage of a hepatic abscess. A case report. Rom J Gastroenterol 6:125-127, 1997. 53. Dziri C, Paquet JC, Hay JM et al: Omentoplasty in the prevention of deep abdominal complications after surgery for hydatid disease of the liver: a multicenter, prospective, randomized trial. French Associations for Surgical Research. J Am Coll Surg 188:281-289, 1999. 54. Burlui D, Bratucu E, Bobocescu E et al: Abces hepatic primitiv drenat transomfalic. Chirurgia 31:205-209, 1982. 55. Dull JS, Topa L, Balgha V et al: Non-surgical treatment of biliary liver abscesses: efficacy of endoscopic drainage and local antibiotic lavage with nasobiliary catheter. Gastrointest Endosc 51:55-59, 2000. 56. Schwartz SI: Hepatic resection for multiple abscesses. J Am Coll Surg 189:530 1999. 57. Firic Th, Gradinaru V: Abcesele hepatice. Chirurgia 19:1071-1084, 1970. 58. Setlacec D: Tumorile inflamatorii hepatice. Chirurgia 20:213-223, 1971. 59. Joseph WL, Kahn AM, Longmire WPJr: Pyogenic liver abscess: Changing patterns in approach. Am J Surg 115:68, 1968. 60. Neoptolemos JP, Macpherson DS, Holm J et al: Pyogenic liver abscess: A study of forty-four cases in two centres. Acta Chir Scand 148:415-421, 1982. 61. Yeh TS, Jan YY, Jeng LB et al: Pyogenic liver abscesses in patients with malignant disease: a report of 52 cases treated at a single institution. Arch Surg 133:242-245, 1998. 62. Hoffner RJ, Kilaghbian T, Esekogwu VI et al: Common presentations of amebic liver abscess. Ann Emerg Med 34:351-355, 1999. 63. Oancea T, Cojocea V, Singer D et al: Abcesul amibian al ficatului. Chirurgia 34:229-235, 1985. 64. Juvara I, Panaitescu D, Vereanu I et al: Asupra unui caz autohton de abces amibian cu diseminare pleural. Bacteriologia (Buc) 21:55-61, 1976.
366
CAPITOLUL
Cap.15 TUMORILE BENIGNE ALE FICATULUI Irinel POPESCU, Silviu CIUREA
15
TUMORILE BENIGNE ALE FICATULUI

Irinel POPESCU, Silviu CIUREA
1. CARACTERE GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .369 2. HEMANGIOMUL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .369 2.1. Anatomie patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .369 2.2. Manifestare clinic. Evaluare diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .370 2.3. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374 2.4. Hemangiomul hepatic la copii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 3. HIPERPLAZIA NODULAR FOCAL (HNF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 3.1. Anatomie patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 3.2. Manifestare clinic. Evaluare diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 3.3. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .377 4. ADENOMUL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .377 4.1. Anatomie patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 4.2. Manifestare clinic. Evaluare diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 4.2. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .379 5. PSEUDOTUMORA INFLAMATORIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .379 6. TUMORILE EPITELIALE (HAMARTOAMELE I ADENOAMELE BILIARE) . . . . . . . . . . .381 7. TUMORILE MEZENCHIMALE (FIBROAMELE, HAMARTOAMELE MEZENCHIMALE, LIPOAMELE, MIXOAMELE I TERATOAMELE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .382
15
1. CARACTERE GENERALE Tumorile hepatice benigne se caracterizeaz printr-o serie de trsturi generale, indiferent de natura lor histologic. De regul simptomatologia este tears i nespecific: dureri vagi n hipocondrul drept sau n epigastru, grea, senzaie de vom. De multe ori sunt descoperite ntmpltor, cu ocazia unui examen ecografic sau la pacieni cu leziuni hepatice maligne. Leziunile benigne reprezint 83% dintre leziunile descoperite incidental.1,2 Cnd tumorile sunt voluminoase ele se pot palpa iar durerile devin mai accentuate. Rareori tumorile benigne sunt descoperite cu ocazia unei complicaii ruptur sau hemoragie. Anamneza poate oferi date importante de pild folosirea contraceptivelor orale la pacientele cu adenom hepatic. Protocolul diagnostic implic de regul ecografie i tomografie computerizat (sunt utile examinrile din antecedente), precum i un screening biologic general. Atunci cnd se pun probleme de diagnostic diferenial cu cancerul se indic efectuarea markerilor tumorali (antigen carcino-embrionar, alfa-fetoproteina, CA 19-9) i a unei puncii bioptice (cu rezerve ns n cazul suspiciunii de hemangiom, cnd pentru confirmarea diagnosticului este mai recomandabil o scintigrama cu hematii marcate dect o puncie bioptic aceasta putndu-se solda cu accidente). Rezonana magnetic nuclear (RMN) devine din ce n ce mai util n diferenierea tumorilor maligne de cele benigne i n diferenierea diverselor tipuri de leziuni benigne. Atitudinea terapeutic este difereniat. Au indicaie chirurgical tumorile simptomatice (dei simptomatologia clinic trebuie interpretat cu foarte mare atenie pentru a stabili n ce msur poate fi atribuit tumorilor), cnd ating dimensiuni importante i cnd, cu toate examenele efectuate, nu poate fi fcut un diagnostic diferenial cu un neoplasm indicaie de rezecie ce poate atinge n unele statistici 45% din cazurile cu tumori benigne.3 Intervenia chirurgical de elecie este rezecia hepatic. Tipul de rezecie este dictat de mrimea i localizarea tumorii. Rezeciile reglate nu sunt necesare dect n cazul tumorilor voluminoase care ocup un lob aproape n ntregime. Pentru restul leziunilor, rezecii mai limitate, de cele mai multe ori atipice, sunt suficiente. n rezeciile pentru tumori benigne mortalitatea a ajuns n prezent practic nul iar morbiditatea este foarte sczut. Atunci cnd intervenia chirurgical nu este indicat bolnavii trebuie reevaluai periodic ecografic i,
eventual, computertomografic. Prognosticul tumorilor benigne este n general favorabil. Nu toate tipurile de tumori benigne prezint relevan clinic, de aceea n continuare vor fi tratate n special tipurile mai importante.
2. HEMANGIOMUL Este tumora hepatic primar cea mai frecvent ntlnit, reprezentnd cca 80% dintre tumorile hepatice benigne. Se situeaz pe locul doi ca frecven ntre tumorile hepatice, dup metastaze.4-8 Reprezint n acelai timp tumora cea mai des descoperit ntmpltor (aanumitul incidentalom) circa 56% din incidentaloame.1,2 Hobbs difereniaz hemangioamele copilului de cele ale adultului.9 Hemangioamele copilului mai sunt denumite i hemangioendotelioame hepatice infantile; pot avea un prognostic grav datorit unturilor arteriovenoase extensive, care, la rndul lor, pot s produc insuficien cardiac. Dac apare insuficiena cardiac, hemangioamele trebuie tratate activ, prin ligatur arterial sau embolizare. Hemangioamele adulilor apar n special n decada a patra i a cincea de via i au o inciden mai mare la femei.10,11 Terapia estrogenic de substituie pare s joace un rol n patogenia bolii.12
2.1. Anatomie patologic Histopatologic sunt descrise dou varieti capilar i cavernoas. Hemangioamele capilare sunt cele mai frecvente dar, fiind de mici dimensiuni (sub 2 cm), nu au semnificaie clinic; sunt dificil de difereniat imagistic i chiar intraoperator de tumorile maligne. Hemangioamele cavernoase pot atinge n schimb dimensiuni gigante, devin simptomatice i se pot complica. Macroscopic tumorile sunt violacee, buretoase i se colabeaz la secionare (Fig.1). Microscopic sunt caracteristice arhitectura spongiform i prezena lacurilor venoase. n majoritatea cazurilor hemangioamele sunt bine delimitate de esutul hepatic nconjurtor printr-o interfa constituit din esut fibros sau parial necrotic ce permite enucleerea tumorii.13 Alteori aceast interfa este prost definit i are aspectul unor interdigitaii sau de compresie parenchimatoas, situaii ce fac enucleerea imposibil. Printr-o evoluie ndelungat procesul de fibroz, ce debuteaz central (Fig.2),
369
15
Irinel POPESCU, Silviu CIUREA - TUMORILE BENIGNE ALE FICATULUI
se extinde la ntreg hemangiomul, mascndu-i originea vascular i conferindu-i un aspect de tumor solid, ombilicat, dificil de difereniat macroscopic de metastaze (Fig.3). Hemangioamele sunt de regul unice, dar n pn la 10% din cazuri pot fi ntlnite i hemangioame multiple14,15 (Fig.4).
2.2. Manifestare clinic. Evaluare diagnostic Hemangioamele sunt n majoritatea situaiilor asimptomatice9,11,16-19 i pot fi descoperite incidental mpreun cu alte tumori hepatice: adenoame, noduli de regenerare sau carcinom hepatocelular.1,2,20,21 ntr-un numr de cazuri simptomatologia clinic poate fi atribuit n mod eronat unui hemangiom descoperit ecografic.11,16 Din acest motiv, la pacienii cu hemangioame sunt necesare investigaii extensive pentru nlturarea unei alte patologii, cauza real a simptomatologiei. Hemangioamele simptomatice se pot manifesta prin durere moderat n epigastru sau n hipocondrul drept, mas tumoral palpabil. Febr, anemie i manifestri inflamatorii au fost communicate n cazul unor hemangioame gigante i se datoreaz probabil necrozei i sngerrii intratumorale.22,23 Dei rar (21 de cazuri raportate n literatur din 18983), ruptura spontan a hemangiomului rmne complicaia cea mai de temut.24 Unii bolnavi pot prezenta tulburri hematologice precum anemie hemolitic sau fibrinoliz primar,10 policitemie prin secreie de eritropoietin,25 nivel crescut al TGF-beta1 plasmatic, cu scderea numrului de limfocite periferice i imunodepresie.26 Sindromul hemolitic poate fi produs de microangiopatie asociat cu coagulopatie de consum.27 Sindromul poate fi reversibil dup rezecia hemangiomului.28 Sindromul KasabachMerritt (coagulopatie produs de coagulare i fibrinoliz nuntrul hemangiomului), descris iniial la copii cu hemangioame cutanate sau splenice, a fost constatat i la copiii (rareori la adulii) cu hemangioame hepatice. Ecografia i tomografia computerizat au o sensibilitate care variaz ntre 60 i 80% n depistarea hemangioamelor.16,29 Aspectul ecografic tipic de hemangiom este cel de formaiune hiperecogen, uniform, cu margini bine definite i cu accentuarea ecogenicitii posterior.30,31 (Fig.5). La examenul Doppler, n interiorul tumorilor nu se detecteaz semnale (Fig.6), dar se pot ntlni anomalii vasculare precum fistulele arterioportale. Recent introdus, ecografia cu bioxid de carbon (CO2-US) pare s fie un examen valoros pentru
Fig.1 Hemangiom hepatic aspect macroscopic.
Fig.2 Hemangiom hepatic cu fibroz central.
Fig.3 Hemangiom cu aspect solid al lobului caudat aspect intraoperator.
370
15
Fig.4 Hemangioame hepatice multiple localizate n hemificatul drept i segmentul III a) aspect TC; b)piese de enucleere c,d) aspect la finalul interveniei.
371
15
Fig.5 Hemangiom hepatic aspect ecografic.
Fig.7 Hemangiom hepatic gigant aspect TC cu contrast.
Fig.6 Hemangiom hepatic examen eco Doppler. diferenierea hemangioamelor de alte tumori hepatice.32 Examenul computertomografic este urmtoarea investigaie la care se recurge, deoarece ecografia nu este suficient de specific. Criteriile considerate tipice pentru hemangiom sunt: aspectul de leziune hipodens la examenul fr contrast ncrcarea cu contrast de la periferie ctre centru (Fig.7) umplerea complet a tumorii pe cliee tardive, pe care apare izodens sau hiperdens.30 Scintigrama cu hematii marcate (Tc99m) este un alt examen valoros care poate trana diagnosticul n caz de dubiu ecografic sau computer tomografic (Fig.8). Rezonana magnetic nuclear examen cu sensibilitate i specificitate mare, rmne rezervat leziunilor mai mici de 2 cm precum i celor care se afl n vecintatea trunchiului venelor hepatice.33-36 Examinarea RMN T2 arat un aspect hiperintens iar administrarea de gadolinium ofer un aspect similar celui TC (Fig.9).
Fig.8 Hemangiom hepatic examen scintigrafic cu hematii marcate cu Tc99m. Angiografia hepatic selectiv, investigaie invaziv rareori necesar, demonstreaz aspecte de tirbuon (neovascularizaie) i de vtuire central (Fig.10). Biopsia trebuie n general evitat datorit riscului hemoragic10 dei, n practic, sunt autori care o utilizeaz cu succes, mai ales n cazul n care trebuie s se fac diferenierea ntre metastaze i hemangioame.37,38
372
15
Fig.9 Hemangiom hepatic a) examen TC; b) examen RMN Se evideniaz o formaiune nlocuitoare de spaiu cu diametre maxime de 54/36/47 mm, centrat pe hilul hepatic i care ajunge pn n vecintatea venei porte i ndeosebi a venei cave. RMN hipersemnal intens n secvenele ponderate T1 cu gadolinium.
a b
Fig.10 Hemangioame multiple a) aspecte TC; b,c) aspecte arteriografice; d) piesele de enucleere.
373
15
2.3. Tratament Tratamentul hemangioamelor este n prezent obiectul unor controverse n special n ceea ce privete indicaia. Se consider c hemangioamele asimptomatice nu trebuie tratate, ci doar urmrite imagistic, chiar i atunci cnd ating dimensiuni importante.19,39,40 Atunci cnd tumora depete 10 cm diametru, majoritatea autorilor sunt de acord cu indicaia de tratament. Dimensiunea clasic a hemangiomului considerat gigant, i anume 4 cm41,42 a fost reconsiderat ulterior la peste 5 cm17,43, 8 cm24, 10 cm44 i chiar la 15 cm.45 Ceea ce conteaz mai mult dect dimensiunile hemangiomului este ns modificarea lui n dinamic.10,19 De asemenea, tratamentul este necesar n cazu-
Fig.11 Hemangiom pies de enucleere ce include i colecistul.
Fig.12 Hemangiom gigant al hemificatului drept a) aspect TC; b) piesa de hepatectomie dreapt reglat.
Fig.13 Hemangiom hepatic gigant al hemificatului stng pies de hepatectomie stng reglat.
Fig.14 Hemangiom hepatic gigant al hemificatului stng aspect la finalul hepatectomiei stngi.
374
15
rile simptomatice. Acutizarea simptomatologiei pare s in de tromboz i infarctizare i mai puin de creterea n volum a hemangiomului.3 Simptomatologia trebuie evaluat ns cu mare grij, deoarece s-a constatat c n unele cazuri ea poate avea un alt substrat. Alte indicaii ale tratamentului chirurgical sunt considerate: ruptura, hemoragia subcapsular sau intratumoral, necroza central, prezena tulburrilor hematologice sau incertitudinea de diagnostic.10,15,19,43,46 Studiile din literatur au demonstrat ns c exist un risc de apariie a complicaiilor acute n cazul hemangioamelor gigante, ns acesta este mult mai mic dect cel considerat iniial.24 n ceea ce privete incertitudinea diagnosticului, diferenierea de alte tumori hepatice (n special metastazele i carcinomul hepatocelular) este posibil prin optimizarea diagnosticului imagistic. Ca tratament nechirurgical au fost ncercate cu diferite rezultate tratamentul steroidic, interferonul alfa, radioterapia i embolizarea arterial.47 n prezent embolizarea se folosete n special naintea interveniei chirurgicale pentru a scdea vascularizaia tumorilor i a oferi mai mult confort chirurgical.48-50 Metoda nu este ns lipsit de complicaii: abcese, gangren colecistic.51 Tratamentul chirurgical rmne n continuare de elecie. Chirurgul are de ales ntre o rezecie anatomic i o enucleere simpl a tumorii. Aceasta din urm este de preferat pentru c se conserv parenchim hepatic sntos dar mai ales datorit existenei unui plan de clivaj ntre tumoare i restul ficatului, plan care faciliteaz rezecia6,13,15,19,52,53 (Fig.11). n cazul hemangioamelor gigante enucleerea poate fi convertit ntr-o rezecie major cnd planul de clivaj coincide cu una din scizurile hepatice (Fig.12,13,14). n hemangioamele hepatice multiple pot fi realizate enucleeri multiple. Rezecia poate fi efectuat n prezent i laparoscopic, datorit planului de clivaj ntre tumoare i restul parenchimului hepatic. Prima rezecie de acest tip din Romania pentru hemangiom a fost practicat cu succes n Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic Fundeni.15 n cazul hemangioamelor multiple sau gigante i nerezecabile, se poate ajunge pn la transplant hepatic.54-57 Rezultatele tratamentului chirurgical, att imediate ct i la distan sunt, n general, favorabile. n ceea ce privete recidiva postoperatorie se pare c rezecia incomplet nu este urmat de recurena hemangiomului la nivelul esutului tumoral restant.19,43,58 Recidiva tumorii este ns posibil sub forma creterii postoperatorii a unor hemangioame mici, ignorate sau fr soluie chirurgical la momentul rezeciei iniiale, sub influena factorilor de cretere elaborai n cursul regenerrii parenchimului15 (Fig.15).
c Fig.15 Hemangiom recidivat la 2 ani dup hepatectomie nonanatomic V-VI-VII a) aspect ecografic; b) aspect TC; c) piesa de enucleere.
375
15
2.4. Hemangiomul hepatic la copii Leziunile de acest tip la copii mbrac un tablou dramatic.3 Tumora este adeseori voluminoas iar fistulele arterio-venoase din interiorul hemangiomului pot s determine insuficien cardiac congestiv sever. Riscul de ruptur spontan este mult mai mare dect la adult. Sindromul Kasabach-Merritt (trombocitopenie i afibrinogenemie) este mai frecvent. Tratamentul nechirurgical ameloreaz sindroamele descrise dar nu rareori este necesar intervenia de urgen.
3. HIPERPLAZIA NODULAR FOCAL (HNF) Descris pentru prima dat de Edmundson n 1958, poate fi ntlnit n literatur sub diverse denumiri, ceea ce poate crea confuzii: ciroz focal, pseudociroz, hamartom, adenom mixt (mixed adenoma), nodul hiperplastic solitar, transformare nodular tip 2. Din 1975, la recomandarea OMS, s-a adoptat denumirea de hiperplazie nodular focal.59 Ca frecven, ntre tumorile hepatice benigne ocup locul al doilea, dup hemangioame.60 Se ntlnete cel mai frecvent la femei n decada a patra de via,60,61 dar poate fi ntlnit chiar i la copii.61,62 Este o leziune solitar n 66-95% din cazuri.60,61,63,64 A fost descris un sindrom de hiperplazie nodular focal multipl care asociaz doi sau mai muli noduli de hiperplazie nodular cu o leziune vascular (hemangiom cavernos,65 displazie arterial) sau cu o tumor a sistemului nervos central (meningiom, astrocitom).66. Au fost avansate mai multe teorii n ceea ce privete etiologia nodulilor. Incidena mai mare a bolii la femei sugereaz posibilitatea unui factor hormonal. De asemenea a fost incriminat rolul contraceptivelor orale, remarcndu-se creterea nodulilor de HNF la femei supuse unui astfel de tratament,67 dei o relaie etiologic clar nu a fost dovedit.
Fig.16 Hiperplazie nodulara focala de segmente II-III pies de bisegmentectomie II-III. carcinomul hepatocelular (Fig.16). Microscopic se remarc nodulii de hepatocite hiperplastice separai de septuri fibroase care converg ntr-o cicatrice central. Aceast zon fibroas cicatriceal central este una din principalele caracteristici ale HNF. La nivelul su precum i al septurilor fibroase au fost puse n eviden artere cu perete ngroat care nu sunt nsoite de celelalte elemente ale pediculului portal (vena i canaliculul biliar). Aspectul histologic poate preta la confuzii cu nodulii de regenerare cirotici. Spre deosebire de adenomul hepatic n HNF sunt prezente proliferarea ductular la interfaa cu plcile hepatocitare i la nivelul septurilor precum i o abunden de celule Kupffer3 element cu importan n diagnosticul diferenial scintigrafic (sulf coloidal marcat cu Tc99m) cu adenomul. Uneori septurile pot s conin infiltrat limfocitar sau polimorfonuclear. Hepatocitele sunt ceva mai mari i pot avea grade variate de steatoz sau depozite de glicogen.59 Tipul teleangiectatic se ntlnete n sindromul de HNF multipl i se caracterizeaz anatomopatologic prin prezena de spaii dilatate pline cu snge, situate n centrul nodulului.
3.2. Manifestare clinic. Evaluare diagnostic Tumorile sunt de obicei asimptomatice, fiind descoperite ntmpltor60 (11% dintre tumorile descoperite incidental2). Dei rare, au fost totui descrise o serie de complicaii, corelate cu dimensiunile crescute ale tumorii: ruptura, sindromul de hipertensiune portal, hemoragia, necroza.68 n schimb se admite faptul c HNF nu este o leziune premalign. Diagnosticul se stabilete pe baza imagisticii (ecografie i TC). Cicatricea fibroas central, cu septuri
3.1. Anatomie patologic Anatomopatologic au fost descrise dou tipuri de hiperplazie nodular focal: tipul solid i tipul teleangiectatic. Tipul solid, care este cel mai frecvent ntlnit, se prezinta macroscopic sub forma unei leziuni de mici dimensiuni, ferm, cu vase proeminente pe suprafa. Tumorile de mari dimensiuni sunt dificil de difereniat de
376
15
emergente, constituie o imagine caracteristic. Scintigrafia cu sulf coloidal marcat cu Tc99m poate demonstra prezena celulelor Kupffer n interiorul tumorii, fr a fi ns patognomonic. Angiografia evideniaz hipervascularizaia tumorii, cu aspect de arter central i vase radiare. Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu orice alt leziune nodular a ficatului. Atunci cnd imagistica nu este clar, biopsia poate aduce elemente suplimentare. Astfel, adenomul nu prezint strom fibroas i nici proliferare biliar ductular. Hamartomul mixt are stroma fibroas abundent dar care nu este dispus sub forma att de caracteristic a HNF. Pentru diagnosticul diferenial cu ciroza se recomand efectuarea a dou biopsii, una din tumor i una din restul parenchimului hepatic (n ciroz ambele vor fi modificate, pe cnd n HNF numai nodulul tumoral va prezenta modificri). n sfrit, n nodulii maligni pot fi puse n eviden anomaliile celulare caracteristice.
Fig.17 Hiperplazie nodular focal ce ocup hemificatul stng pies de hepatectomie stng reglat. Rezultatele terapeutice sunt n general excelente.68
4. ADENOMUL 3.3. Tratament Indicaia chirurgical este dictat de cele mai multe ori de incertitudinea de diagnostic, mai exact din imposibilitatea de a exclude o leziune malign, precum i de creterea semnificativ n dimensiuni a tumorilor.68,69 Se prefer rezeciile limitate, centrate pe tumor, cu examen histopatologic extemporaneu, dar n cazul tumorilor voluminoase, care ocup mai multe segmente hepatice, rezecia poate deveni major, reglat (Fig.17,18). Se ntlnete mai frecvent la femei care au utilizat contraceptive orale, dar i la brbai sub tratament cu steroizi anabolizani.70,71 Bolnavii cu glicogenoze prezint un risc crescut de apariie a adenoamelor hepatice.72
Fig.18 Hiperplazie nodular focal a) examen TC; b) pies de hepatectomie dreapt extins la segmentul IV.
377
15
4.1. Anatomie patologic Tumorile sunt bine delimitate, uneori ncapsulate, de obicei solitare. Macroscopic, pe seciune, tumora este glbuie, cu pete hemoragice (Fig.19). Histopatologic se remarc structura tipic de adenom: hepatocite aranjate n cordoane, fr structuri biliare sau fibroase (spre deosebire de HNF). Lacurile venoase (peliosis hepatis) i zonele de necroz cu celule fantom sunt frecvente n adenoamele hepatice. Tumorile primesc exclusiv vascularizaie arterial. ntre complicaii este citat hemoragia intratumoral, care uneori poate duce chiar la ruptura capsulei. Transformarea malign este n general rar, dar posibil, mai ales atunci cnd se asociaz o glicogenoz hepatic sau utilizare de corticosteroizi anabolizani. n rare cazuri pot exista adenoame multiple. O situaie i mai rar este adenomatoza hepatic, atunci cnd se ntlnesc mai mult de patru tumori.73 Adenomatoza hepatic are o inciden egal la brbai i femei i nu se asociaz cu utilizarea contraceptivelor orale. n schimb are o inciden crescut la bolnavii cu glicogenoze i la cei sub tratament corticosteroidic.
Fig.19 Adenom al segmentelor IV si V cu hemoragie intratumoral piesa de hepatectomie nonanatomic. ntmpltor. n evoluia clinic au fost descrise cazuri de transformare malign.75 Dei examenele imagistice pot gsi aspecte sugestive pentru diagnostic, acesta este de cele mai multe ori incert. Diagnosticul imagistic se bazeaz pe ecografie i tomografie computerizat dar aspectele nu sunt suficient de specifice. La examenul TC nativ ele sunt fie izodense, fie uor hipodense fa de restul parenchimului (Fig.20). La TC cu contrast i.v., tumorile, hipervascularizate, se vizualizeaz cel mai bine n timpul fazei arteriale (flush arterial). La examenul RMN tumorile apar ca heterogene i hiperintense sau izointense fa de restul ficatului pe imagini T1 i ca hiperintense pe imagini T2, probabil datorit diferenelor n arhitectur i vascularizaie, necrozei, hemoragiei sau depozitelor de glicogen ori de grsime; n 17-31% din cazuri poate fi evideniat o capsul fibroas.76,77
4.2. Manifestare clinic. Evaluare diagnostic Att adenomul hepatic ct i HNF sunt frecvente la femei tinere i pot fi confundate. Diferenierea lor este important datorit atitudinii terapeutice diferite. Simptomatologia const de regul n dureri abdominale acute produse de hemoragii intratumorale sau intraperitoneale (la o treime din pacieni74), dureri abdominale cronice sau apariia unei mase tumorale palpabile (elemente clinice care le difereniaz de HNF). Un numr important de bolnavi (aproximativ o treime3) ramn totui asimptomatici, tumorile fiind descoperite
Fig.20 Adenom hepatic a) aspect TC; b) pies de hepatectomie dreapt reglat.
378
15
4.2. Tratament n situaia sngerrii acute, atunci cnd intervenia chirurgical nu este fezabil, o soluie terapeutic temporar poate fi embolizarea arteriografic. Rezecia adenoamelor hepatice este indicat att pentru posibilitatea complicaiilor evolutive citate mai sus, ct mai ales datorit riscului de transformare malign (Fig.21). Atunci cnd exist certitudinea benignitii (ceea ce implic un examen histopatologic extemporaneu) enucleerea poate fi o soluie chirurgical suficient,78 fie prin abord clasic, fie laparoscopic. Metodele moderne de distrucie tumoral (radiofrecvena, microundele, laserul, crioablaia) ar putea fi utilizate la unii pacieni dar deocamdat experiena cu aceste metode n tratamentul adenoamelor hepatice este redus.79 n cazul adenoamelor multiple sau adenomatozei hepatice singurul tratament posibil, atunci cnd se impune datorit complicaiior sau incertitudinii benignitii, este transplantul hepatic. Suprimarea definitiv a contraceptivelor orale este obligatorie la femeile care dezvolt adenoame hepatice. Sarcina este de evitat la femeile cu adenoame netratate, tiut fiind c riscul complicaiilor crete n aceast situaie fiziologic.
5. PSEUDOTUMORA INFLAMATORIE ntlnit n literatur sub diverse denumiri histiocitom, pseudolimfom, granulom cu celule plasmocitare sau chiar plasmocitom80 sau tumor inflamatorie miofibroblastic, pseudotumora inflamatorie este o leziune solid
Fig.21 Adenom hepatic piesa de hepatectomie dreapt reglat.
hepatic frecvent confundat cu o tumor malign. O revizie a literaturii din anul 1993 gsete circa 50 cazuri comunicate pn la acea dat.81 Au o inciden crescut la copii i tineri de sex masculin. Simptomele obinuite sunt febra intermitent i scderea n greutate. Au fost citate i cazuri manifestate prin sindrom de obstrucie biliar.82 Datele de laborator confirm sindromul inflamator: leucocitoza, VSH crescut, proteina C reactiv pozitiv. Dupa Horiuchi i col.83 patogenia tumorilor inflamatorii s-ar explica prin nsmnarea pe calea curentului portal a unor microorganisme coninute n alimente sau dezvoltate n lumenul apendicular; aceasta duce la apariia n ficat a unor leziuni inflamatorii care se dezvolt progresiv concomitent cu apariia unei pileflebite obliterative. Pseudotumorile sunt bine delimitate i solitare n dou treimi din cazuri. Focarele supurative sunt frecvente, uneori cu constituirea de macroabcese (Fig.22,23). Histologic au fost descrise 3 categorii:84 tipul hialinizat sclerogen tipul xantogranulomatos tipul granulomatos cu plasmocite Pseudotumora prezint grade variabile de fibroz i de celularitate (plasmocite, limfocite, celule stromale cu caractere imunohistochimice i ultrastructurale de miofibroblaste). La ecografie se observ o imagine mozaicat, iar la tomografie computerizat aspectul este de imagine hipodens i bine circumscris. Caracteristic poate fi considerat aspectul ecografic sau computertomografic de ngroare a peretelui ramului portal care intr n tumor.83 Diagnosticul diferenial cel mai important este cel cu carcinomul hepatocelular. De regul acesta din urm nu se nsoete de semnele care sunt tipice pentru pseudotumora inflamatorie. Totui aceasta nu este ntotdeauna foarte simplu de decelat n practic, ntruct cancerul hepatic se poate nsoi de febr i leucocitoz, datorate necrozei tumorilor. Puncia biopsie este absolut necesar n caz de dubiu, ntruct un rezultat clar de tumor inflamatorie poate evita o intervenie chirurgical inutil.85 Un tratament antiinflamator nespecific86-88 sau chiar simpla urmrire clinic89-91 sunt suficiente i, dup un timp, se constat dispariia tumorilor. Atunci cnd pseudotumora inflamatorie este localizat n vecintatea hilului hepatic diagnosticul diferenial cu colangiocarcinomul este de asemenea dificil de realizat.92 n practic confuziile diagnostice nu sunt rare93 i,
379
15
Fig.22 Pseudotumor inflamatorie de segment VIII cu abces central piesa de sectorectomie medial dreapt.
Fig.23 Pseudotumor inflamatorie de segment VIII cu aspect de macroabcese a) imagini TC; b,c) aspect intraoperator; d) piesa de segmentectomie VIII.
380
15
Fig.24 Pseudotumora inflamatorie a) aspect TC; b) piesa de hepatectomie dreapt ce sugereaz o tumor malign. n final, histologia piesei de exerez traneaz diagnosticul94,95 (Fig.24). n unele situaii rezecia pseudotumorii este dictat de supuraia difuz, cronic cauz de sindrom infecios sever ce nu cedeaz la tratamentul conservator (Fig.25). Prognosticul este considerat n general favorabil, dei au fost nregistrate i decese, datorate foarte probabil sindromului inflamator local i sistemic.83 n literatur au fost raportate rare cazuri de evoluie sau recidiv sub forma unei tumori maligne sarcom.96 prezent ntr-un anumit organ, dar aranjat de o manier dezordonat; hiperplazia i proliferarea celular lipsesc. Hamartoamele biliare hepatice sunt compuse din ducte biliare mature dilatate, nconjurate de esut fibros.97 Dimensiunile tumorilor pot varia de la civa milimetri pn la tumori voluminoase. Acestea din urm se manifest, de regul, sub forma unor mase tumorale cu evoluie rapid i se ntlnesc mai frecvent la copii. Tumorile sunt n general nodulare, alb-cenuii, ferme, localizate sub capsula hepatic. Pot fi solitare sau multiple i se pot asocia cu alte leziuni benigne hepatice, solide sau chistice. Adenoamele biliare apar sub forma unor tumori de mici dimensiuni, albicioase, de obicei solitare, situate subcapsular. Ecografia i tomografia computerizat sunt nespecifice. Leziunile simptomatice trebuie excizate chirurgical. Cele asimptomatice pot fi lsate pe loc, dac dimensiunile sunt mici i dac diagnosticul histologic este cert.
6. TUMORILE EPITELIALE (HAMARTOAMELE I ADENOAMELE BILIARE) Hamartoamele nu sunt tumori propriu-zise din punct de vedere histologic, ele fiind alctuite din esutul normal
7. TUMORILE MEZENCHIMALE (FIBROAMELE, HAMARTOAMELE MEZENCHIMALE, LIPOAMELE, MIXOAMELE I TERATOAMELE) Fibroamele hepatice sunt tumori rare, dar care pot fi uor confundate, imagistic sau intraoperator, cu metastazele. Comportamentul lor clinic i histologic poate fi uneori agresiv, cu atipii celulare i mitoze. n aceste condiii rezecia fibroamelor hepatice este indicat. Lipoamele hepatice sunt extrem de rare5 i, uneori, sunt descoperite la autopsie. Pn n 1994 au fost menionate n literatur 52 de cazuri98 din care 8
381
Fig.25 Pseudotumor inflamatorie abcedat de segmente VVI pies de hepatectomie non-anatomic (la 12 zile dup drenajul chirurgical al abcesului).
15
Fig.26 Hamartom mezenchimal la adult a) aspect TC; b) piesa de bisegmentectomie IV-V. necroptice.99 Ele trebuie difereniate de pseudolipoamele hepatice esut grsos extrahepatic, posibil de origine epiplooic, ncarcerat interhepato-frenic sau ntro depresiune hepatic. Tumorile conin de obicei i alte componente cu origine mezenchimal, de unde denumirea de angiomiolipom i se asociaz cu alte localizri (renal, pulmonar). Recidiva tumorii este posibil.100 Hamartoamele mezenchimale, tumori rare la aduli101(Fig.26), reprezint 8% din tumorile copilului i a doua tumor benign pediatric.102 Spre deosebire de hamartoamele biliare, cele mezenchimale pot atinge dimensiuni impresionante, cu repercusiuni asupra funciei ficatului la copil. Histologic ele sunt alctuite dintr-un amalgam de hepatocite, ducte biliare, vase de snge i chiste (ce confer tumorii uneori un aspect de fagure), dispuse ntr-o matrice mezenchimal mixoidfibroas. Nivelul alfa-fetoproteinei serice poate fi crescut. Rezecia este urmat de rezultate favorabile,103 chiar i n cazul n care este parial (debulking), fr risc de recidiv. Mixoamele i teratoamele localizate la nivelul ficatului sunt de asemenea rariti descoperite ntmpltor sau necroptic. Teratoamele trebuie rezecate n totalitate datorit potenialului de malignizare. BIBLIOGRAFIE
1. Little JM, Kenny J, Hollands MJ: Hepatic incidentaloma: a modern problem. World J Surg 14:448-451, 1990. 2. Little JM, Richardson A, Tait N: Hepatic dystychoma: a five year experience. HPB Surg 4:291-297, 1991. 3. Chamberlain RS, DeCorato D, Jarnagin WR: Benign liver lesions. In Hepatobiliary cancer. Blumgart LH, Fong Y, Jarnagin WR (eds.). B.C. Decker Inc. Hamilton - London. 2001, cap. 1, 1-30. 4. MacSween RN, Anthony PP, Scheuer PJ: Pathology of the liver. Mac Sween RN, Anthony PP, Scheuer PJ (eds.). Churchill Livingstone. New York.1987. 5. Ishak KG, Rabin L: Benign tumors of the liver. Med Clin North Am 59:995-1013, 1975. 6. Baer HU, Dennison AR, Mouton W et al: Enucleation of giant hemangiomas of the liver. Technical and pathologic aspects of a neglected procedure. Ann Surg 216:673-676, 1992. 7. Little JM, Kenny J, Hollands MJ: Hepatic incidentaloma: a modern problem. World J Surg 14:448-451, 1990. 8. Rubin RA, Lichtenstein GR: Scintigraphic evaluation of liver masses: cavernous hepatic hemangioma. J Nucl Med 34:849-852, 1993. 9. Hobbs KE: Hepatic hemangiomas. World J Surg 14:468-471, 1990. 10. Iwatsuki S, Todo S, Starzl TE: Excisional therapy for benign hepatic lesions. Surg Gynecol Obstet 171:240-246, 1990. 11. Tait N, Richardson AJ, Muguti G et al: Hepatic cavernous haemangioma: a 10 year review. Aust N Z J Surg 62:521-524, 1992. 12. Conter RL, Longmire WP: Recurrent hepatic hemangiomas. Possible association with estrogen therapy. Ann Surg 207:115-119, 1988. 13. Alper A, Ariogul O, Emre A et al: Treatment of liver hemangiomas by enucleation. Arch Surg 123:660-661, 1988. 14. Shimada M, Matsumata T, Ikeda Y et al: Multiple hepatic hemangiomas with significant arterioportal venous shunting. Cancer 73:304-307, 1994. 15. Popescu I, Ciurea S, Braoveanu V et al: Liver hemangioma revisited: current surgical indications, technical aspects, results. Hepatogastroenterology 48:770-776, 2001.
382
15
16. Farges O, Daradkeh S, Bismuth H: Cavernous hemangiomas of the liver: are there any indications for resection? World J Surg 19:19-24, 1995. 17. Gandolfi L, Leo P, Solmi L et al: Natural history of hepatic haemangiomas: clinical and ultrasound study. Gut 32:677-680, 1991. 18. Lise M, Feltrin G, Da Pian PP et al: Giant cavernous hemangiomas: diagnosis and surgical strategies. World J Surg 16:516-520, 1992. 19. Pietrabissa A, Giulianotti P, Campatelli A et al: Management and follow-up of 78 giant haemangiomas of the liver. Br J Surg 83:915-918, 1996. 20. Ndimbie OK, Goodman ZD, Chase RL et al: Hemangiomas with localized nodular proliferation of the liver. A suggestion on the pathogenesis of focal nodular hyperplasia. Am J Surg Pathol 14:142-150, 1990. 21. Kanazawa S, Niiya H, Mitogawa Y et al: Cavernous hemangioma with arterioportal and arterio-hepatic vein shunts coexisting with hepatocellular carcinoma. Radiat Med 12:83-85, 1994. 22. Pol B, Disdier P, Le Treut YP et al: Inflammatory process complicating giant hemangioma of the liver: report of three cases. Liver Transpl Surg 4:204-207, 1998. 23. Pateron D, Babany G, Belghiti J et al: Giant hemangioma of the liver with pain, fever, and abnormal liver tests. Report of two cases. Dig Dis Sci 36:524-527, 1991. 24. Malt RA: Principles of hepatic surgery for cancer. n Oxford Textbook Of Medicine. Oxford University Press, 1995, cap. 22.4.1, 1188. 25. Taillan B, Sanderson F, Fuzibet JG et al: Association polyglobulie angiome hpatique. Mise en vidence dune activit rythropoietine-like intratumorale. Presse Med 19:1319-1320, 1990. 26. Ito N, Kawata S, Tsushima H et al: Increased circulating transforming growth factor beta1 in a patient with giant hepatic hemangioma: possible contribution to an impaired immune function. Hepatology 25:93-96, 1997. 27. Martinez J: Microangiopathic hemolytic anemia. n Hematology. Williams JW (ed.). McGraw-Hill, Inc. 1990, cap. 64, 657659. 28. Shimizu M, Miura J, Itoh H et al: Hepatic giant cavernous hemangioma with microangiopathic hemolytic anemia and consumption coagulopathy. Am J Gastroenterol 85:1411-1413, 1990. 29. Li GH, Li JQ: Localization of small liver tumors. J Surg Oncol 44:115-118, 1990. 30. Bennett WF, Bova JG: Review of hepatic imaging and a problem-oriented approach to liver masses. Hepatology 12:761-775, 1990. 31. Moody AR, Wilson SR: Atypical hepatic hemangioma: a suggestive sonographic morphology. Radiology 188:413-417, 1993. 32. Chen WT, Chen RC, Wang CK et al: Carbon dioxide enhanced ultrasonography of hepatic haemangiomas. Clin Radiol 53:281-286, 1998. 33. Birnbaum BA, Weinreb JC, Megibow AJ et al: Definitive diagnosis of hepatic hemangiomas: MR imaging versus Tc-99m-labeled red blood cell SPECT. Radiology 176:95-101, 1990. 34. Lipman JC, Tumeh SS: The radiology of cavernous hemangioma of the liver. Crit Rev Diagn Imaging 30:1-18, 1990. 35. Itoh K, Saini S, Hahn PF et al: Differentiation between small hepatic hemangiomas and metastases on MR images: importance of size-specific quantitative criteria. AJR Am J Roentgenol 155:61-66, 1990. 36. Hamm B, Fischer E, Taupitz M: Differentiation of hepatic hemangiomas from metastases by dynamic contrast-enhanced MR imaging. J Comput Assist Tomogr 14:205-216, 1990. 37. Heilo A, Stenwig AE: Liver hemangioma: US-guided 18gauge core-needle biopsy. Radiology 204:719-722, 1997.
38. Taavitsainen M, Airaksinen T, Kreula J et al: Fine-needle aspiration biopsy of liver hemangioma. Acta Radiol 31:69-71, 1990. 39. Gilon D, Slater PE, Benbassat J: Can decision analysis help in the management of giant hemangioma of the liver? J Clin Gastroenterol 13:255-258, 1991. 40. Trastek VF, van Heerden JA, Sheedy PF et al: Cavernous hemangiomas of the liver: resect or observe? Am J Surg 145:49-53, 1983. 41. Adam YG, Huvos AG, Fortner JG: Giant hemangioma of the liver. Ann Surg 172:239-245, 1970. 42. Duron JJ, Keilani K, Jost JL et al: Giant cavernous hepatic hemangiomas in adults: enucleation under selective blood inflow control. Am Surg 61:1019-1022, 1995. 43. Yamagata M, Kanematsu T, Matsumata T et al: Management of haemangioma of the liver: comparison of results between surgery and observation. Br J Surg 78:1223-1225, 1991. 44. Nichols FC, van Heerden JA, Weiland LH: Benign liver tumors. Surg Clin North Am 69:297-314, 1989. 45. Bismuth H: Comunicare personal. 1999. 46. Tsai MK, Lee PH, Tung BS et al: Experiences in surgical management of cavernous hemangioma of the liver. Hepatogastroenterology 42:988-992, 1995. 47. Iyer CP, Stanley P, Mahour GH: Hepatic hemangiomas in infants and children: a review of 30 cases. Am Surg 62:356-360, 1996. 48. Suzuki H, Nimura Y, Kamiya J et al: Preoperative transcatheter arterial embolization for giant cavernous hemangioma of the liver with consumption coagulopathy. Am J Gastroenterol 92:688-691, 1997. 49. Soyer P, Levesque M: Haemoperitoneum due to spontaneous rupture of hepatic haemangiomatosis: treatment by superselective arterial embolization and partial hepatectomy. Australas Radiol 39:90-92, 1995. 50. Srivastava DN, Sharma S, Yadav S et al: Pedunculated hepatic haemangioma with arterioportal shunt: treated with angioembolization and surgery. Australas Radiol 42:151-153, 1998. 51. Panis Y, Fagniez PL, Cherqui D et al: Successful arterial embolisation of giant liver haemangioma. Report of a case with five-year computed tomography follow- up. HPB Surg 7:141-146, 1993. 52. Ozden I, Emre A, Alper A et al: Long-term results of surgery for liver hemangiomas. Arch Surg 135:978-981, 2000. 53. Borgonovo G, Razzetta F, Arezzo A et al: Giant hemangiomas of the liver: surgical treatment by liver resection. Hepatogastroenterology 44:231-234, 1997. 54. Tepetes K, Selby R, Webb M et al: Orthotopic liver transplantation for benign hepatic neoplasms. Arch Surg 130:153-156, 1995. 55. Chui AK, Vass J, McCaughan GW et al: Giant cavernous haemangioma: a rare indication for liver transplantation. Aust N Z J Surg 66:122-124, 1996. 56. Brouwers MA, Peeters PM, de Jong KP et al: Surgical treatment of giant haemangioma of the liver. Br J Surg 84:314-316, 1997. 57. Longeville JH, de la Hall P, Dolan P et al: Treatment of a giant haemangioma of the liver with Kasabach- Merritt syndrome by orthotopic liver transplant a case report. HPB Surg 10:159-162, 1997. 58. Moreno EA, Del Pozo R, Vicente CM et al: Indications for surgery in the treatment of hepatic hemangioma. Hepatogastroenterology 43:422-426, 1996. 59. Zurac S, Herlea V, Frunza E et al: Focal nodular hyperplasia - three cases report. Annals of Fundeni Hospital 2:209-214, 1997. 60. Craig JR, Peters RL, Edmonson HA: Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. n seria Atlas of tumor pathology. Hartmann,
383
15
W. H. and Sobin, L. H. (edit.). Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC. 1989. 61. International Working Party: Terminology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology 22:983-993, 1995. 62. Stocker JT, Ishak KG: Focal nodular hyperplasia of the liver: a study of 21 pediatric cases. Cancer 48:336-345, 1981. 63. Kerlin P, Davis GL, McGill DB et al: Hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia: clinical, pathologic, and radiologic features. Gastroenterology 84:994-1002, 1983. 64. Brady MS, Coit DG: Focal nodular hyperplasia of the liver. Surg Gynecol Obstet 171:377-381, 1990. 65. Mathieu D, Zafrani ES, Anglade MC et al: Association of focal nodular hyperplasia and hepatic hemangioma. Gastroenterology 97:154-157, 1989. 66. Wanless IR, Algreght S, Bilbao J et al: Multiple focal nodular hyperplasia of the liver associated with vascular malformation of various organs and neoplasia of the brain: a new syndrome. Mod Pathol 110:331-335, 1989. 67. Nakamuta M, Ohashi M, Fukutomi T et al: Oral contraceptive-dependent growth of focal nodular hyperplasia. J Gastro Hepatol 9:521-523, 1994. 68. Nagorney DM: Benign hepatic tumors: focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma. World J Surg 19:13-18, 1995. 69. Moskal TL, Charnsangavej C, Ellis ML: Work-up, diagnosis, and treatment of benign hepatic tumors. Cancer Bull 47:385391, 1995. 70. Baum JK, Bookstein JJ, Holtz F et al: Possible association between benign hepatomas and oral contraceptives. Lancet 2:926-929, 1973. 71. Klatskin G.: Hepatic tumors: possible relationship to use of oral contraceptives. Gastroenterology 73:386-394, 1977. 72. Howell RR, Stevenson RE, Ben-Menachem Y et al: Hepatic adenomata with type 1 glycogen storage disease. JAMA 236:1481-1484, 1976. 73. Arsenault TM, Johnson CD, Gorman B et al: Hepatic adenomatosis. MayoClinic 71:478-480, 1996. 74. Charny CK, Jarnagin WR, Schwartz LH et al: Management of 155 patients with benign liver tumours. Br J Surg 88:808-813, 2001. 75. Foster JH, Berman MM: The malignant transformation of liver cell adenomas. Arch Surg 129:712-717, 1994. 76. Paulson EK, McCellan JS, Washington K et al: Hepatic adenoma:MR Characteristics and corelation with patological findings. Am J Roentgenol 163:113-116, 1994. 77. Arrive L, Flejou JF, Vilgrain V et al: Hepatic adenoma: MR findings in 51pathologically proved lesions. Radiology 193:507-512, 1997. 78. Eckhauser FE, Knol JA, Raper SE et al: Enucleation combined with hepatic vascular exclusion is a safe and effective alternative to hepatic resection for liver cell adenoma. Am Surg 60:466-471, 1994. 79. Buscarini L, Rossi S, Fornari F et al: Laparoscopic ablation of liver adenoma by radiofrequency electrocauthery. Gastrointest Endosc 41:68-70, 1995. 80. Anthony PP, Telesinghe PU: Inflammatory pseudotumour of the liver. J Clin Pathol 39:761-768, 1986. 81. Anthony PP: Inflammatory pseudotumour (plasma cell granuloma) of lung, liver and other organs. Histopathology 23:501-503, 1993. 82. Pokorny CS, Painter DM, Waugh RC et al: Inflammatory pseudotumor of the liver causing biliary obstruction. J Clin Gastroenterol 13:338-341, 1991. 83. Horiuchi R, Uchida T, Kojima T et al: Inflammatory pseudotumor of the liver. Cancer 65:1583-1590, 1990.
84. Someren A: Inflammmatory pseudotumor of liver with occlusive phlebitis. Report of a case in a child and review of the literature. Am J Clin Pathol 69:176-181, 1978. 85. Lacaille F, Fournet JC, Sayegh N et al: Inflammatory pseudotumor of the liver: a rare benign tumor mimicking a malignancy. Liver Transpl Surg 5:83-85, 1999. 86. Setlacec D, Stancescu M, Laky D: Tumorile inflamatoare hepatice. Chirurgia 20:213-221, 1971. 87. Hertzer NR, Hawk WA, Hermann RE: Inflammatory lesions of the liver which simulate tumor: report of two cases in children. Surgery 69:839-846, 1971. 88. Hytiroglu P, Brandwein MS, Strauchen JA et al: Inflammatory pseudotumor of the parapharyngeal space: case report and review of the literature. Head & Neck 14:230-234, 1992. 89. Karatsis P, Wyman A, Sweetland HM et al: Inflammatory pseudotumor of the liver. Eur J Surg Oncol 19:384-387, 1993. 90. Gollapudi P, Chejfec G, Zarling EJ: Spontaneous regression of hepatic pseudotumor. Am J Gastroenterol 87:214-217, 1992. 91. Zamir D, Jarchowsky J, Singer C et al: Inflammatory pseudotumor of the livera rare entity and a diagnostic challenge. Am J Gastroenterol 93:1538-1540, 1998. 92. Nonomura A, Minato H, Shimizu K et al: Hepatic hilar inflammatory pseudotumor mimicking cholangiocarcinoma with cholangitis and phlebitisa variant of primary sclerosing cholangitis? Pathol Res Pract 193:519-25, 1997. 93. Torzilli G, Inoue K, Midorikawa Y et al: Inflammatory pseudotumors of the liver: prevalence and clinical impact in surgical patients. Hepatogastroenterology 48:1118-1123, 2001. 94. Zurac S, Hytiroglu P, Popescu I: Inflammatory pseudotumor of the liver. Annals of Fundeni Hospital 1:117-122, 1996. 95. Pack GT, Baker HW: Total right hepatic lobectomy. report of a case. Ann Surg 138:53-58, 1953. 96. Zavaglia C, Barberis M, Gelosa F et al: Inflammatory pseudotumour of the liver with malignant transformation. Report of two cases. Ital J Gastroenterol 28:152-159, 1996. 97. Principe A, Lugaresi ML, Lords RC et al: Bile duct hamartomas: diagnostic problems and treatment. Hepatogastroenterology 44:994-997, 1997. 98. Nonomura A, Mizukami Y, Kadoya M: Angiomyolipoma of the liver: a collective review. J Gastroenterol 29:95-105, 1994. 99. Bakhotmah MA, Yamasaki S: Hepatic angiomyolipoma. HPB Surg 8:133-137, 1994. 100. Croquet V, Pilette C, Aube C et al: Late recurrence of a hepatic angiomyolipoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 12:579-582, 2000. 101. Cook JR, Pfeifer JD, Dehner LP: Mesenchymal hamartoma of the liver in the adult: association with distinct clinical features and histological changes. Hum Pathol 33:893-898, 2002. 102. Saul SH: Masses of the liver. n Diagnostic Surgical Pathology - On CD-ROM. Sternberg SS (ed.). Lippincott Williams & Wilkins, 1999, cap. 37. 103. Bilge O, Emre A, Cevikbas U et al: Liver hamartoma in an adult: report of a rare case. Surg Today 26:513-516, 1996.
384
CAPITOLUL
Cap.16 TUMORILE MALIGNE PRIMARE ALE FICATULUI Irinel POPESCU, Silviu CIUREA
16
TUMORILE MALIGNE PRIMARE ALE FICATULUI

1. CARCINOMUL HEPATOCELULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .387 1.1. Etiopatogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .387 1.2. Anatomie patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 1.3. Cile de expansiune i diseminare ale CHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 1.4. Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 1.5. Stadializare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .389 1.5. Evoluie i complicaii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390 1.6. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390 1.7. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390 1.8. Prognostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .397 1.9. Carcinomul fibrolamelar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .398 2. COLANGIOCARCINOMUL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 2.1. Etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 2.2. Anatomie patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 2.3. Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .400 2.4. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .401 2.5. Supravieuire. Prognostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .401 3. CARCINOMUL MIXT HEPATO- I COLANGIOCELULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 4. CHISTADENOCARCINOMUL BILIAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 5. HEPATOBLASTOMUL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 6. SARCOAMELE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404 6.1. Angiosarcomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404 6.2. Hemangioendoteliomul epitelioid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .405 6.3. Sarcomul nedifereniat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .405 7. ALTE TUMORI RARE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .405 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406
16
1. CARCINOMUL HEPATOCELULAR Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint aproximativ 80% din tumorile maligne primare hepatice.1 Este o boal rspndit n anumite arii endemice din Asia, cu o frecven de 30 de cazuri / 100.000 locuitori / an, datorit incidenei mari a hepatitei cu virus B i a ingestiei de aflatoxine alimentare. n Japonia este al treilea cancer n ordinea frecvenei la brbai, n timp ce la femei se afl pe locul al cincilea,2 posibil datorit creterii incidenei hepatitei C.3 n acelai timp incidena bolii n America de Nord este n cretere.4 Anual se produc circa 312.000 decese datorate acestei boli, rata de decese fiind aproape similar cu rata cazurilor noi, ceea ce denot lipsa unor metode terapeutice eficiente.5
1.1. Etiopatogenie Au fost definii pn n prezent o serie de factori cu rol n etiopatogenia CHC i anume:6 infecii virale: cu virus B, cu virus C i cu virus D boli hepatice cronice: ciroza alcoolic boli metabolice: hemocromatoza tirozinemia ereditar deficitul de alfa-1-antitripsin glicogenoze boala Wilson hepatita autoimun ciroza criptogenetic boala veno-ocluziv la nivelul venei cave inferioare toxine, medicamente i substane chimice aflatoxine steroizi androgeni steroizi estrogeni bioxid de thoriu arsenic anorganic metotrexat O strns corelaie etiopatogenic este cea cu ciroza hepatic (Fig.1). n 60-90% din cazuri carcinomul hepatocelular este grefat pe o form sau alta de ciroz a ficatului.7 De asemenea, virusul hepatitei B i aflatoxinele (substane coninute ntr-o ciuperc denumit Aspergillus flavus) sunt considerai factori etiopatogenici importani i posibil cu aciune sinergic n ariile endemice. Aflatoxina B1 produce o mutaie la nivelul
genei supresoare tumorale p53; acest locus genetic este frecvent modificat la pacienii cu CHC i expunere la aflatoxine.3,8 Unii autori sunt de prere c aflatoxinele acioneaz prin potenarea efectului carcinogenetic hepatic al virusului hepatitei B.9 Ali factori etiologici mai pot fi consumul sczut de proteine i boala Kwashiorkor determinat de acesta, precum i o serie de substane industriale: solvenii organici, tetraclorura de carbon, pesticidele organice, policlorura de vinil etc. Virusul hepatitei B (HBV) este considerat un factor etiopatogenic prin el nsui, ntruct s-a constatat apariia carcinomului hepatocelular la bolnavii infectai nainte de producerea cirozei. A fost unul dintre primele virusuri implicate n oncogeneza uman i cu circa 20 de ani n urm a fost descoperit ADN-ul HBV integrat n ADN-ul hepatocitelor umane i la nivelul CHC uman. Ulterior a fost obinut o linie de cultur de celule de CHC coninnd ADN HBV i care produc antigen B de suprafa (HBsAg). n prezent HBV poate fi evideniat integrat n ADNul celulelor canceroase la practic toi bolnavii cu CHC care au HBsAg pozitiv n ser.3 Spre deosebire de infecia cu virus B, n infecia cu virus C, hemocromatoz i alcoolism, carcinomul hepatocelular se dezvolt numai dup apariia leziunilor de ciroz hepatic.4 n ansamblu, riscul cel mai mare de cancer este la bolnavii infectai viral, el fiind de apte ori mai mare dect la restul populaiei la bolnavii infectai cu virus B i de patru ori mai mare la cei infectai cu virus C.10 De asemenea, se consider n prezent c bolnavii infectai att cu virus B ct i cu virus C prezint un risc mult mai mare de a dezvolta att o form sever de
Fig.1 Hepatocarcinom grefat pe ciroz pies de rezecie atipic de segmente VII-VIII.
387
16
Irinel POPESCU, Silviu CIUREA - TUMORILE MALIGNE PRIMARE ALE FICATULUI
hepatopatie ct i carcinom hepatocelular. Procesul oncogen a fost studiat pe modele animale i este similar dezvoltrii altor cancere, caracterizndu-se prin apariia unor modificri genice multiple induse de un iniiator, urmat de un proces de proliferare i progresie indus de un promotor.11 n ultimul timp sunt foarte mult studiate o categorie special de celule, recent identificate, numite celule ovale, care, dup unele preri, sunt cele din care se dezvolt carcinoamele hepatocelulare. Cercetrile asupra acestui subiect sunt nc n curs.
1.3. Cile de expansiune i diseminare ale CHC Ca i n cazul altor tipuri de cancere hepatice, acestea sunt: 1. Creterea centrifug, cu compresiunea ficatului adiacent 2. Extensia parasinusoid: reprezint invazia tumoral n parenchimul nconjurtor, fie prin spaiile parasinusoidale, fie prin sinusoide ca atare 3. Diseminarea venoas fie anterograd, n sistemul venelor hepatice i apoi n vena cav inferioar i de aici mai departe n atriul drept i n plamni, fie retrograd, n sistemul venei porte, ncepnd cu ramurile mici, pn la trunchiul principal 4. Diseminarea limfatic, avnd ca rezultat adenopatia hilar i loco-regional 5. Invazia diafragmului, se ntlnete n cancerele cu expresie pe faa diafragmatic a ficatului i se poate nsoi de adenopatie mediastinal.
1.2. Anatomie patologic Spre deosebire de colangiocarcinom i de metastazele hepatice, carcinomul hepatocelular este o tumoare de consisten moale, de culoare maroniu-deschis. Macroscopic au fost descrise mai multe forme anatomopatologice: forma nodular forma masiv forma difuz. O alt clasificare este cea a lui Okuda,12 dup care se deosebesc: forma inflitrativ: se ntlnete, de regul, n cancerul pe ficat normal i se caracterizeaz printr-o limit imprecis ntre neoplasm i restul ficatului forma expansiv: de regul este asociat cu ciroza; tumorile sunt bine delimitate i, uneori, ncapsulate forma mixt, expansiv i infiltrativ: caracterizeaz formele avansate, tumoarea principal fiind de tip expansiv, cu focare infiltrative n afara capsulei i/sau metastaze n restul parenchimului hepatic forma difuz, multifocal: se ntlnete aproape exclusiv pe ficat cirotic i se caracterizeaz prin prezena de numeroi noduli rspndii n tot ficatul, de dimensiuni mici (sub 1 cm), fr s fuzioneze unul cu altul. Dintre formele macroscopice prognosticul cel mai bun l au formele nodulare, ncapsulate. Microscopic tumorile sunt alctuite din celule cu aspect asemntor hepatocitelor; n formele slab difereniate pot fi identificate celule multinucleate sau celule gigante cu aspect bizar. Carcinoamele hepatocelulare sunt tumori foarte vascularizate, predominent arterial. Au fost de asemenea descrise mai multe forme microscopice: forma trabecular forma pseudoglandular forma compact forma schiroas.
1.4. Diagnostic Simptomatologia clinic este de cele mai multe ori srac i nespecific: vagi dureri n hipocondrul drept, astenie, fatigabilitate, slbire, simptome suprapuse la unii pacieni pe cele generate de boala cronic hepatic. Uneori tumorile devin palpabile i pot atinge chiar dimensiuni impresionante, ajungnd pn la nivelul ombilicului sau chiar sub acesta (n asemenea cazuri prognosticul este, de regul, foarte rezervat). n rare cazuri tumorile pot debuta acut, cu ruptur spontan, ceea ce se traduce clinic prin tabloul unui abdomen acut i al unei hemoragii interne. Debutul cu obstrucie biliar i icter este de asemenea rar, ca i debutul sub forma metastazelor. CHC se poate nsoi de diverse sindroame paraneoplazice: hipoglicemie, hipercalcemie, eritrocitoz, osteoartropatie hipertrofic pneumic, sindrom carcinoid, porfiria cutanea tarda, pubertate precoce, ginecomastie, feminizare, hipercolesterolemie etc. Tabloul biologic poate evidenia grade variate de anemie, un VSH crescut, i un titru crescut al alfafetoproteinei i des-gama-carboxi-protrombinei (testul PIVKA II). Fosfataza alcalin i 5-nucleotidaza pot fi, de asemenea, crescute. Explorarea imagistic ncepe, de regul, cu ecografia. Aparatele moderne (cu Doppler color) utilizate de ecografiti experimentai, pot s ofere majoritatea detaliilor necesare unei decizii terapeutice: numrul i dimensiunile tumorilor, gradul de invazie al esutului
388
16
hepatic dar, mai ales, gradul de invazie vascular (vena port i ramurile ei, venele hepatice), raportul cu elementele hilului hepatic, raportul cu venele hepatice i cu vena cav inferioar etc. Aplicat intraoperator, ecografia a devenit un mijloc de investigaie indispensabil n stadializarea i ghidarea rezeciilor hepatice pentru CHC.13 Cu toate acestea tomografia computerizat rmne nc indicat de rutin la bolnavii la care ecografia evideniaz tumori hepatice. Examenul trebuie efectuat neaparat cu substan de contrast pentru detecia tumorilor mici. Cea mai recomandat este lipiodolul,14 dar trebuie avut n vedere c i alte tumori capteaz acest mediu de contrast (metastazele, nodulii hiperplastici, hemangioamele), ceea ce face ca metoda s fie mai puin specific. Aspectul TC de tumor cu hipervascularizaie arterial, este prezent la CHC cu dimensiuni peste 2 cm, n timp ce tumorile mai mici se comport similar parenchimului hepatic normal. Tomografia computerizat spiral permite obinerea unor imagini de calitate mai bun. Rezonana magnetic nuclear, mai recent introdus, are nc indicaii limitate. Se consider a fi metoda de elecie pentru diferenierea carcinomului hepatocelular de hemangiom i de adenomul hepatic. Arteriografia este util, punnd n eviden o vascularizaie crescut i anarhic, dar este destul de rar folosit deoarece este o metod invaziv. Laparoscopia, cu posibilitatea unei ecografii pe cale laparoscopic i a prelevrii unei biopsii, este o metod ale crei indicaii se extind. Poate fi efectuat n ziua operaiei, nainte de laparotomie, uneori datele obinute la examenul laparoscopic putnd s contraindice definitiv laparotomia. Utilitatea biopsiei hepatice rmne controversat. Aceasta pentru c n cele mai multe cazuri examenul clinic coroborat cu datele biologice i cu imagistica sunt suficiente pentru un diagnostic corect. De asemenea, pentru cele mai multe din aceste tumori indicaia terapeutic nu este influenat de obinerea unui diagnostic histologic. Pe de alt parte, puncia-biopsie nu este lipsit de riscuri (sngerri);15 nsmnarea de celule tumorale, estimat a fi ntre 1,6-5,1%16-19 poate fi n prezent evitat prin folosirea dispozitivelor actuale de puncie-biopsie (traiectul acului este protejat printr-un manon protector). Principala indicaie rmn nodulii mici (sub 5 cm), cu caracter solid, la care trebuie luat o decizie chirurgical (intervenie imediat n cancer, urmrire periodic ecografic i clinic n tumorile benigne). O alt indicaie o constituie necesitatea obinerii unui document histopatologic n cancerele inoperabile la care trebuie nceput un tratament oncologic (chimioterapie sistemic sau intraarterial,
radioterapie etc.). n Clinica Mayo, de pild, biopsia este indicat doar la pacienii cu un nivel de alfa-fetoprotein sub 20 ng/mL, dac leziunea este hipovascularizat i dac un eventual rezultat pozitiv ar conferi pacientului o poziie prioritar pe lista de transplant hepatic;20 restul pacienilor cu suspiciune de CHC i indicaie chirurgical sunt supui imediat interveniei fr confirmare bioptic. ntruct afeciunile preexistente care pot conduce la apariia carcinomului hepato-celular au fost n mare parte identificate, s-a pus problema unor programe de screening pentru depistarea precoce a tumorilor. Asemenea programe de screening au fost folosite la populaia cu risc crescut purttorii de virus B sau C, precum i la bolnavii de hemocromatoz. Testele utilizate au fost determinarea nivelului de alfafetoprotein plasmatic i ecografia hepatic, repetate la 3-6 luni.21-23 n acest fel se consider c pot fi depistate precoce circa 97% dintre CHC. Totui, dei prin aceste metode au putut fi depistate tumori n stadii rezecabile,24 supravieuirea nu pare a fi influenat.21 De aceea, avnd n vedere i costul ridicat al programelor de screening, nu exist n momentul de fa o opinie unanim asupra utilitii lor.25
1.5. Stadializare Exist n prezent o stadializare recomandat de AJCC (American Joint Committee on Cancer), n funcie de tumor (T), ganglioni (N) i metastaze (M): Tumora primar (T) Tx Tumor primar necunoscut T0 Fr tumor T1 Tumor unic, mai mic sau egal cu 2 cm, fr invazie vascular T2 Tumor unic, mai mic sau egal cu 2 cm, cu invazie vascular Tumori multiple mai mici sau egale cu 2 cm, limitate la un lob i fr invazie vascular Tumor unic, mai mare de 2 cm, fr invazie vascular T3 Tumor solitar mai mare de 2 cm cu invazie vascular Tumori multiple mai mici sau egale cu 2 cm, limitate la un lob, cu invazie vascular Tumori multiple, oricare dintre ele mai mare de 2 cm, limitate la un lob, cu sau fr invazie vascular T4 Tumori multiple n mai mult de un lob Tumori care invadeaz un ram major al venei porte sau venele suprahepatice
389
16
Ganglionii loco-regionali (N) Nx Ganglioni loco-regionali neevaluai N0 Fr metastaze ganglionare loco-regionale N1 Metastaze ganglionare regionale (hilare, de-a lungul VCI, AH, VP) Metastaze (M) Mx Metastaze la distan neevaluate M0 Fr metastaze la distan M1 Cu metastaze la distan n funcie de definite urmtoarele Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IVa Stadiul IVb cei trei parametri enunai, pot fi stadii: T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T1-3 N1 M0 T4 orice N M0 orice T orice N M1
1.5. Evoluie i complicaii Au fost comunicate ruptura spontan a carcinoamelor hepato-celulare,26 precum i posibilitatea metastazrii tumorilor.27
b Fig.2 Carcinom hepatocelular al lobului drept a) aspect TC b) pies de hepatectomie dreapt reglat.
1.6. Profilaxie Exist n prezent mai multe mijloace de profilaxie a CHC: 1. Vaccinul impotriva virusului hepatitei B se recomand a fi utilizat n ariile endemice, mai ales pentru vaccinarea copiilor nscui din mame infectate.28 Asemenea programe sunt folosite n prezent n ri precum Singapore sau Taiwan.29,30 2. Interferonul alfa: a fost recomandat n primul rnd pentru aciunea sa mpotriva virusurilor hepatitice B i C, dar i datorit capacitii demonstrate de a inhiba creterea liniilor celulare tumorale derivate din CHC uman. Rezultatele preliminare par s sugereze un anume efect, dar studiile sunt nc n curs de efectuare.31,32
Fig.3 Carcinom hepatocelular pies de hepatectomie dreapt extins la segmentul IV. chimioterapie pe cale arterial embolizare arterial chimioembolizare alcoolizare diverse forme de radioterapie criochirurgie distrucie cu microunde, radiofrecven
1.7. Tratament n prezent se consider c tratamentul carcinomului hepato-celular este multimodal. Metodele disponibile sunt urmtoarele: rezecie chirurgical citostatice pe cale sistemic
390
16
b Fig.4 Carcinom hepatocelular a) aspect TC; b) pies de hepatectomie stng reglat.
Fig.5 Carcinom hepatocelular pies de segmentectomie reglat VIII.
Rezecia chirurgical rmne metoda terapeutic de elecie la bolnavii necirotici, la care mortalitatea postoperatorie a ajuns n prezent sub 3%.33,34 Sunt preferate hepatectomiile anatomice (Fig.2,3,4,5). Delimitarea ecografic intraoperatorie a raporturilor vasculare ale tumorii constituie un element important.35 Rezecia i are locul i n tratamentul CHC voluminoase (peste 5-10 cm), n stadii avansate, la un grup selectat de pacieni necirotici,36,37 dup embolizarea/ligatura portal, care permite hipertrofierea lobului hepatic contralateral i previne insuficiena hepatic postoperatorie38,39 (Fig.6). Carcinoamele hepatocelulare dezvoltate pe faa superioar a ficatului invadeaz uneori diafragmul, impunnd rezecii pariale ale acestuia (Fig.7). La pacienii non-cirotici cu tumori voluminoase i metastaze bilaterale o alternativ terapeutic este rezecia tumorii (debulking) i asocierea altor metode de tratament pentru nodulii restani.40,41 Yamamoto i colab.42 au elaborat un Index al Tumorii Reziduale prin care sunt selectai pacienii la care rezecia paliativ este indicat. Estimarea preoperatorie a riscului chirurgical este deosebit de important i trebuie s ia n considerare evaluarea funciei hepatice, volumul i calitatea parenchimului restant, vrsta pacientului i starea lui biologic. Evaluarea extensiei intra- i extrahepatice a bolii este de asemenea obligatorie (n special absena/prezena invaziei vasculare factor critic pentru prognostic i pentru decizia terapeutic43). Pentru pacienii cu CHC i ciroz indicaiile rezeciei sunt relativ bine codificate. Rezecia poate fi recomandat n stadiul Child A (ciroza bine compensat), dei chiar i n acest caz exist riscul decompensrii postoperatorii, iar recidivele relativ frecvente i, n general, rapide par s nu justifice intervenia.43 Unii autori au dezvoltat scoruri de predicie a mortalitii postrezecie la bolnavul cirotic, n timp ce alii consider c cel mai bun indicator al riscului de decompensare hepatic n astfel de cazuri este testul cu verde-indocianin (indocyanine - green).38,44 Calitatea parenchimului hepatic restant dup o rezecie major de ficat este un factor att de important pentru prognosticul imediat nct unii autori au propus chiar examenul histologic obligatoriu nainte de a lua o decizie de rezecie.45 n ceea ce privete tipul de rezecie indicat s-a renunat att la hepatectomiile majore ct i la rezeciile limitate n favoarea rezeciilor segmentare reglate (Fig.8), care pe de o parte conserv parenchim hepatic (prevenind astfel insuficena hepatic postoperatorie), iar pe de alt parte ofer rezultate similare rezeciilor
391
16
b e
c majore.46,47 Aplicarea acestei atitudini mai conservatoare nu a fost nsoit de creterea incidenei marginilor pozitive de rezecie.48 n general, nu se recomand rezecia a mai mult de un sfert din parenchimul funcional hepatic deoarece capacitatea regenerativ a ficatului cirotic este limitat.43 Hepatectomia la pacientul cirotic este o operaie
Fig.6 Ligatur de ram drept portal n carcinom hepatocelular cu dubl localizare (hemificat drept i segment IV) a) aspect TC nainte de ligatur b) TC dup ligatura ramului drept al venei porte se observ absena opacifierii ramului drept al venei porte c) TC la 8 sptmni dup ligatur, cu diminuarea volumului tumorii i a hemificatului drept i hipertrofia hemificatului stng d) pies de hepatectomie dreapt extins la segmentul IV e) aspect TC la un an postoperator fr recidiv. dificil datorit, n special, riscului crescut de sngerare (defecte de coagulare, trombocitopenie). Asocierea manevrei Pringle este util pentru reducerea sngerrii.49 Ecografia intraoperatorie este indicat n cazul segmentectomiilor reglate att la pacienii cirotici ct i la cei necirotici, pentru delimitarea tumorii i a marginilor de rezecie.13,38,50,51
392
16
Fig.7 Hepatectomie dreapt cu rezecie de diafragm pentru hepatocarcinom.
Fig. 9 Carcinom hepatocelular multicentric grefat pe ciroz sectorectomie lateral stng asociat cu distrucia cu microunde a nodulului din segmentul VIII; piesa de sectorectomie. c, rezerva funcional a ficatului i marginea de siguran oncologic.56 Tipul de recidiv postrezecie este important pentru modalitatea de tratament: hepatocarcinogeneza metacron multicentric, care, atunci cnd sunt mai puin de 3 noduli se poate preta la rezecie chirurgical, fa de recurenele multinodulare, produse prin diseminarea metastatic pe cale portal, far sanciune chirurgical i cu prognostic defavorabil.57 Rezeciile hepatice iterative pentru recidive pot fi efectuate cu succes n unele cazuri,58-61 oferind att un prognostic favorabil ct i o bun calitate a vieii.55 Rata nalt de recidiv este considerat de unii autori un argument pentru transplantare.62 Supravieuirea la 5 ani dup rezecia hepatic a crescut de la cca 3% n anii 60, la 12,2% n anii 70 pentru a ajunge la 40,2% n anii 80; se presupune c aceast evoluie se datoreaz creterii numrului rezeciilor limitate pentru tumori mici, al rerezeciilor pentru recidive depistate precoce prin mijloacele moderne de investigaie, precum i al rezeciilor citoreductive sau secveniale n tumori considerate anterior nerezecabile.63 Un factor important al supravieuirii la 5 ani pare a fi dimensiunea tumorii. ntr-un studiu prospectiv pe 412 pacieni cu CHC Fong i colab.64 au constatat c supravieuirea la 5 ani a fost de 57% la pacienii cu CHC sub 5 cm i de 32% la cei cu tumori peste 10 cm. Transplantul de ficat rmne o metod controversat. Dei exist riscul unei rate ridicate de recidiv, amplificat de imunosupresia postoperatorie, n practic s-a constatat prognosticul relativ favorabil al bolnavilor cu ciroz compensat i tumori mici (sub 5 cm diametru) i, mai ales, al celor cu tumori descoperite ntmpltor i la care indicaia de transplant a fost determinat de
Fig.8 Hepatocarcinom grefat pe ciroz compensat pies de segmentectomie V. Asocierea rezeciei cu metode de distrucie tumoral in situ (ablaie hipertermic) este aplicabil n cazurile cu tumori multiple (Fig. 9). Rezecia hepatic pentru CHC poate fi realizat cu o mortalitate de sub 3% la pacienii necirotici33 i de sub 4% la pacienii cirotici n stadiul Child A.52 n ultimul deceniu a fost nregistrat o tendin evident de scdere a letalitii operatorii sub 2%,53 cu tendin spre zero n unele serii recente35,38. Mortalitatea operatorie depinde n primul rnd de prezena afeciunilor hepatice cronice. Belghiti i colab. au nregistrat o letalitate de 1,7% i 6,4% la pacienii fr/cu hepatopatie cronic, respectiv.54 Rata general de recidiv dup rezecia chirurgical este de pn la 66% la 5 ani.4,55 Factorii de care depinde apariia recidivei sunt clasificarea histologi-
393
16
evoluia cirozei hepatice i nu de existena cancerului; n unele cazuri de tumori mai mari de 5 cm, reducerea dimensiunilor tumorale prin chemoembolizare a permis transplantarea cu succes a bolnavilor.65-69 n prezent, supravieuirea la 3 ani se apropie de cea a pacienilor cirotici fr cancer (70-80%)70 iar la 5 ani este de 44%. Criteriile de selecie difer n diversele centre de transplant, dar cele mai utilizate sunt aa-numitele criterii de la Milano (tumori unice mai mici sau cel mult egale cu 5 cm sau cel mult trei tumori cu dimensiuni sub 3 cm). Biopsia tumoral pretransplant ar putea avea un rol important pentru selecia pacienilor deoarece s-a constatat c grading-ul nalt i dimensiunea tumorii peste 4 cm sunt predictori fideli ai invaziei microvasculare element important ce afecteaz supravieuirea.71 Dup prerea unor autori din centre cu experien70 transplantarea este indicat i la pacienii fr , ciroz, cu tumori nerezecabile (bilobare) sau a celor cu recidive limitate dup rezecie, avnd n vedere progresia lent a acestui subtip de CHC. Transplantarea pacienilor cu CHC cu ficat de la donator cadavru este practic prohibit datorit disponibilitii limitate a organelor. Recent, unele echipe de transplant au introdus pentru bolnavii cu cancer aanumitul transplant domino: ficatul ndeprtat n cursul operaiei de transplant de la bolnavi cu amiloidoz,72,73 hiperoxalurie74 sau hipercolesterolemie ereditar75 (afeciuni determinate de deficite enzimatice hepatice) este transplantat unui bolnav cu cancer, care n cei 1-2 ani pe care i triete de regul dup aceast operaie, nu ajunge s dezvolte leziunile viscerale severe secundare deficitului enzimatic (Fig.10). Se consider c n acest fel este respectat pe de o parte principiul etic dup care un ficat normal nu trebuie alocat unui bolnav cu cancer n momentul n care bolnavi cu afeciuni curabile mor pe lista de ateptare din cauza insuficienei donatorilor, iar pe de alt parte li se acord bolnavilor cu cancer ansa a ctiga 1-2 ani de via pe care i pot obine dup operaia de transplant. O alt modalitate tehnic alternativ pentru aceti pacieni o constituie transplantarea cu segmente de ficat de la un donator n via.76,77 Chimioterapia: citostaticele cu aciunea cea mai puternic asupra carcinomului hepato-celular sunt considerate adriamicina, cisplatinul i mitomicina C. Embolizarea arterial, recomandat datorit vascularizaiei predominent arteriale a tumorilor, i-a dovedit o anume eficien, dei nu foarte semnificativ.78 Chimioterapia loco-regional pornete de la principiul c administrarea local a citostaticului este superioar administrrii sistemice.79 Citostaticele sunt introduse fie prin edine repetate de cateterizare arterial percuta-
Fig.10 Hepatocarcinom grefat pe ciroz - ficat extirpat la o pacient creia i s-a grefat ficatul unei paciente cu hipercolesterolemie familial (transplant domino). nat (de obicei intrndu-se prin artera femural) fie prin catetere instalate chirurgical n artera hepatic, folosind artera gastro-duodenal. Cateterele sunt ataate fie unui rezervor simplu, care este plasat subcutanat i n care se va injecta repetat agentul citostatic, fie unei pompe speciale, care este de asemenea plasat subcutanat i care este programat s injecteze ntr-un anumit ritm agentul citostatic n artera hepatic. Citostaticele cele mai folosite sunt, n general, aceleai ca pentru chimioterapia sistemic. Indicaiile sunt reprezentate de CHC inoperabile, de recidivele postrezecie i de CHC cu indicaie de transplant.80 n prezent este larg rspndit metoda chimioembolizrii, care utilizeaz o combinaie de embolizare i chimioterapie, la care se adaug Lipiodol sau Lipiodol i Urografin, aceste ultime substane dovedind o fixare electiv pe tumori i avnd, teoretic, rol de transportor al citostaticului la nivelul leziunilor tumorale. Unii autori contest rolul de transportor al Lipiodolului i Urografinului pe motiv c ele nu se leag covalent de medicamentele citostatice, ci formeaz doar o emulsie.4 Calitatea parenchimului hepatic este un factor de care trebuie inut seama nainte de a ncepe tratamentul, efectele toxice ale acestuia putnd decompensa un ficat cu leziuni preexistente. Hepatopatiile cronice constituie, n general, o contraindicaie a chimioterapiei locoreonale. Cu toat atracia teoretic pe care o prezint metodele loco-regionale de chimioterapie, nu exist nc o unanimitate de vederi asupra valorii acestora. Aceasta i pentru faptul c unele rezultate excelente comunicate de anumii autori nu au putut fi reproduse i de alte
394
16
colective. n experiena noastr, relativ modest, rata de rspuns a tumorilor a fost foarte redus. Supravieuirea la 1 an dup chimioembolizare este situat ntre 30-60%, fiind mai mare dect cea dup chimioterapia sistemic. Nici una dintre metodele de chimioterapie, neoadjuvant sau adjuvant, administrate prin diverse metode, nu mbuntesc ns semnificativ supravieuirea global sau cea disease-free.81 n ultimii ani o metod aplicat cu rezultate promitoare n tratamentul CHC a fost imunochimioterapia.82-84 Sunt folosite limfocite splenice limfokinactivate de tip killer i interleukin 2 recombinant (rIL-2),asociate cu administrarea unui citostatic (Doxorubicin) n emulsie de Lipiodol-Urografin (substane reinute preferenial n tumorile hepatice hipervascularizate). Alcoolizarea percutant a fost utilizat cu succes de o serie de autori, avnd i avantajul aplicaiilor repetate i a costului sczut. Metoda const n injectarea percutanat ghidat ecografic, sub anestezie local, de alcool absolut (99,5%), care produce desicare celular i tromboza microvascularizaiei tumorale. Se adreseaz n special pacienilor cu risc chirurgical, cu tumori multiple (sub 3), mici (sub 3 cm), i recidivelor.80 Metoda este contraindicat la pacienii cu ascit datorit riscului hemoragic i la cei cu tumori situate pe domul hepatic (risc de pneumotorax). A fost obinut chiar dispariia complet a tumorilor.85,86 Rata de recidive se situeaz n jur de 60%, iar supravieuirea la 5 ani n jur de 39%.87 Alte substane care au fost testate n distrucia chimic a CHC sunt acidul acetic i serul fiziologic fierbinte. Criochirurgia pentru tumori hepatice a fost introdus n 1963 de ctre Cooper88 i const n distrugerea prin ngheare la temperaturi foarte joase a leziunilor considerate nerezecabile, fie datorit invaziei locale, fie datorit multiplicitii. nghearea tumorii este realizat peroperator (laparotomie sau laparoscopie), sub anestezie general i ghidaj ecografic, cu ajutorul unui aplicator vacuumat, rcit cu argon sau azot lichid. Avantajul fa de alte metode de ablaie local este faptul c pot fi abordate tumori de dimensiuni mai mari (5 cm pentru un singur aplicator sau 10 cm pentru aplicatoare multiple). Abordarea tumorilor situate n vecintatea vaselor mari este considerat riscant. O serie de rezultate preliminare comunicate pot fi considerate promitoare dar folosirea criodistruciei este limitat de morbiditatea apreciabil (hipotermie, aritmii, fistule biliare, sngerare, trombocitopenie, fractura tranei hepatice etc.),89-91 cu mortalitate cuprins ntre 0 i 4% (prin coagulopatii severe, MSOF).89 n plus, dac ciclurile ngheare-dezgheare nu sunt adecvate, iar temperatura nu atinge -38C, exist riscul diseminrii
celulelor tumorale.89 Supravieuirea la 5 ani se situeaz ntre 20-40%.89 Ablaia prin hipertermie (obinut prin microunde, radiofrecven sau laser) a tumorilor nerezecabile a fost de curnd introdus, cu rezultate considerate ncurajatoare.87,92-95 Metoda, cu mai puine complicaii i o rat mai mic a recidivelor, tinde s nlocuiasc alte metode ablative. Rezultatele cele mai bune se obin atunci cnd metoda este aplicat intraoperator direct pe ficat, cu asocierea manevrei Pringle (ceea ce scade cantitatea de cldura furat de vascularizaia tumorilor) i cu ghidaj ultrasonografic intraoperator.96 Tumorile mai mari de 3 cm necesit aplicaii repetate (n experiena Centrului MD Anderson din Texas, SUA, sunt tratate cu succes CHC cu diametrul de pn la 6 cm).94 Se ncearc a se crea o zon de securitate oncologic prin distrugerea unei zone de 1 cm peritumoral. Metoda poate fi aplicat i percutanat, cu efecte secundare mai puine dar cu eficien, se pare, mai redus. Asocierea embolizrii transarteriale i a distruciei cu radiofrecven pare s reprezinte o strategie promitoare n tratamentul CHC de dimensiuni mai mari.80 Alte forme de terapie care au fost ncercate sunt: iradierea cu lipiodol marcat cu I-131, iradierea cu mrgele de sticl marcate cu itriu, iradierea cu anticorpi antiferitin marcai cu I-131.97 Chirurgia minim invaziv devine din ce n ce mai util att n stadializarea preterapeutic (prerezecie, pretransplant) ct i n tratamentul CHC.98-100 Ultrasonografia laparoscopic permite depistarea unor leziuni nedecelate imagistic preoperator, realizarea biopsiei tumorale precum i efectuarea unor tratamente interstiiale (distrucie prin hipertermie).99,101,102 Este de asemenea fezabil rezecia laparoscopic a CHC de mici dimensiuni, situate n segmente accesibile pe aceast cale.98,103 Dei este dificil de ales ntre toate metodele menionate anterior i uneori preferina pentru o anumit metod poate juca un rol decisiv, abordarea terapeutic a CHC trebuie s fie multimodal (Fig 11).104,105 Rezecia hepatic ofer cele mai mari anse de vindecare. Pentru tumorile nerezecabile, la pacienii cu rezerv hepatic insuficient, trebuie luat n calcul aplicarea diverselor forme de ablaie tumoral (chimic sau fizic), aplicate asociat cu diversele metode de chimioterapie, cu eficien sporit.92 Transplantul hepatic este indicat numai la pacienii cirotici cu tumori mai mici de 5 cm n diametru, folosind i alte protocoale adjuvante (chemoembolizare, chimioterapie neoadjuvant). Unele dintre aceste metode pot fi combinate, cu efect potenat. Aa cum a fost menionat mai sus, unele dintre tumori pot fi reduse n dimensiuni prin chimioem-
395
16
d Fig.11 Debulkig i tratament multimodal pentru CHC. a) TC preoperator tumor voluminoas de segmente V-VI i multipli noduli n restul ficatului b) pies de bisegmentectomie V-VI c,d) angiografie (multiple mase hipervascularizate) i chimioembolizare lipiodolizat la 2 luni postoperator (4 edine) e,f) aspect eco de recidiv n segmentul IV i TC dup alcoolizare percutanat ghidat ecografic g,h) recidiv pe tran la 3 ani postoperator (aspect TC i intraoperator) i) piesa de rerezecie.
396
16
h e
i 1.8. Prognostic Este n general nefavorabil, majoritatea bolnavilor decednd n decurs de 1 an de la stabilirea diagnosticului.4 Carcinomul hepatocelular este considerat n prezent unul dintre cancerele cu potenial letal extrem de ridicat, aproximativ 95% dintre cei cu aceast boal decednd ca o consecin direct a cancerului.108 Dintre factorii negativi de prognostic, cel mai important este considerat invazia vascular.109 Ali factori de prognostic importani sunt: valorile crescute ale alfa-fetoproteinei preoperator (peste 100ng/mL),62 mrimea tumorii (peste 3-5 cm), absena unei capsule peritumorale i prezena infiltraiei peritumorale, a nodulilor satelii i a metastazelor intrahepatice.110,111 La cirotici factorii care influeneaz prognosticul sunt: tipul de rezecie, invazia vascular, mrimea tumorii (peste 45 cm), prezena nodulilor satelii.1,52 Supravieuirea la 5 ani poate ajunge global la 4038,54 dar supravieuirea la acelai interval de timp 50%, fr recidiv tumoral este n medie de 30%.111,112
bolizarea arterial i pot beneficia ulterior de transplant. De asemenea s-au efectuat rezecii tumorale cu succes dup chimioterapie intraarterial pentru tumori iniial nerezecabile.106,107
397
16
a d
e Fig. 12 Carcinom fibrolamelar hepatic n via la peste 5 ani de la intervenia primar: a) aspect TC preoperator b,c) piesa de hepatectomie dreapt reglat d) metastaz ganglionar retroperitoneal la 4 ani postoperator - aspect TC e) piesa de rezecie a metastazei ganglionare retroperitoneale 1.9. Carcinomul fibrolamelar O variant histologic particular de CHC este aanumitul carcinom hepatocelular fibrolamelar. Celule mari, bine difereniate, poligonale, eozinofile, sunt incluse ntr-o strom fibroas, cu dispoziie lamelar. Carcinomul fibrolamelar apare la tineri i nu este asociat cu ciroza sau cu nivele crescute de -fetoprotein. Aspectul TC este de tumor voluminoas, cu calcificri i cicatrice central.15 Diferenierea de cicatricea central a HNF poate fi realizat prin RMN (n carcinomul fibrolamelar aceasta are un semnal T2 de
398
16
slab intensitate, fr accentuare15). Dei metastazele ganglionare sunt mai frecvente dect n alte forme de CHC,113 carcinomul fibrolamelar are o rezecabilitate mai mare dect alte forme de CHC (75% fa de 30%) i are un prognostic mai bun (supravieuire de 50% la 5 ani, fa de 44%)64 (Fig.12).
2. COLANGIOCARCINOMUL Colangiocarcinomul (CC) intrahepatic este o tumoare hepatic ce i are originea n epiteliul ductelor biliare mici din interiorul ficatului.114 Reprezint circa 6-13% din totalul tumorilor maligne de orgine biliar,115 restul fiind reprezentate de colangiocarcinomul hilar (tumora Klatskin) i distal (subiecte tratate n alt capitol). Incidena CC intrahepatic a crescut semnificativ n ultimii 30 de ani n SUA,116 fiind nsoit de o cretere de asemenea semnificativ a mortalitii, de la 0,14/100000 locuitori la 0,65/100000 locuitori. n Anglia mortalitatea prin CC intrahepatic s-a dublat n ultimii 30 de ani.117
i pe baza profilului imunohistochimic: aspect de impregnare a canaliculelor biliare cu anticorpi policlonali specifici pentru antigenul carcinoembrionar pCEA, evidenierea antigenului epitelial specific de membran i a citokeratinelor. Pe de alt parte, rareori, CC i CHC pot fi regsite n aceeai tumor (tumori combinate CCCHC).124 n unele cazuri este aproape imposibil de fcut un diagnostic diferenial cu metastazele de adenocarcinom cu punct de plecare digestiv numai pe baza examenului microscopic, chiar i cnd se efectueaz teste imunohistochimice.123,125,126 Din acest motiv unii autori l definesc ca i adenocarcinom intrahepatic fr tumor primar extrahepatic detectabil.125 Diagosticul final este n asemenea cazuri stabilit dup excluderea unei tumori primare extrahepatice prin examen clinic,
2.1. Etiologie Spre deosebire de carcinoamele cilor biliare extrahepatice, pe lng mutaiile K-ras, n CC au fost remarcate mutaii ale genei supresoare tumorale p53.118 Ca factor etiologic, n unele ri din Asia este cunoscut faptul c infestarea cu parazitul Clonorchis sinensis reprezint un factor de risc n dezvoltarea CC intrahepatic. Ali factori etiologici probabili sunt colangita sclerogen i boala Caroli.119-122
2.2. Anatomie patologic De cele mai multe ori CC intrahepatice sunt tumori voluminoase, cu zone de necroz, cu noduli satelii. Evacuarea de fragmente tumorale n cile biliare reprezint o complicaie rar (Fig.13). Din punct de vedere anatomopatologic tumorile au aspectul unui adenocarcinom slab difereniat, secretor de mucin, nconjurat de o strom fibroas dens cu originea la nivelul ductelor biliare mici. Uneori poate fi ntlnit un aspect chistic-papilar (Fig.14), iar alteori poate fi pus n eviden producia de mucus.123 Dei carcinoamele hepatocelulare reprezint majoritatea tumorilor primitive hepatice la cirotic, apariia unui colangiocarcinom pe fondul unei ciroze hepatice este posibil (Fig.15). Diferenierea de carcinomul hepatocelular se face
b Fig.13 Colangiocarcinom intrahepatic de segmente II-III cu icter mecanic prin fragmente tumorale evacuate n cile biliare: a) colangiografie intraoperatorie b) piesa de bisegmentectomie II-III.
399
16
Fig.15 Colangiocarcinom periferic multicentric dezvoltat pe fond de ciroz hepatic pies de hepatectomie atipic de segmente V-VI. diferite forme de CC. Din acest motiv se propune diferenierea macroscopic a CC intrahepatic n CC dezvoltat strict periferic i CC cu invazie secundar hilar,128 sau microscopic n CC form proliferativ (mass-forming), periductal-infiltrativ, proliferativ plus periductal-infiltrativ i intraductal sau papilar.129,130
2.3. Diagnostic Simptomatologia este nespecific. Simptomele care se ntlnesc n mod curent sunt: durerea abdominal i hepatomegalia; icterul este prezent la aproximativ 12% dintre pacieni.123,131 Diagnosticul preoperator se bazeaz pe ecografie i tomografie computerizat. Ecografia endovascular intracav a fost utilizat pentru tumorile cu evoluie posterioar pentru a aprecia gradul de invazie al venei cave.132 Aspectul TC este de mas intrahepatic omogen hipodens asociat uneori cu dilatarea cilor biliare intrahepatice. Aspectul nu este tipic pentru colangiocarcinoame, putnd fi ntlnit i n alte tipuri de tumori maligne hepatice primare sau secundare.133 ntruct s-a demonstrat prezena receptorilor somatostatinici la nivelul tumorilor, analogii de somatostatin sunt utilizati n prezent pentru diagnosticul, localizarea i tratamentul colangiocarcinoamelor.134 Dintre markerii tumorali, antigenul carbohidrat 19-9 (CA 19-9) i antigenul carcino-embrionar (CEA) sunt de obicei normali;135 unii autori consider c, n colangiocarcinomul dezvoltat pe colangit sclerozant, formula care asociaz CEA i CA 19-9, sub forma CA19-9 + (CEA x 40), are o acuratee de 86% n diagnostic.136
c Fig.14 Colangiocarcinom periferic chistic-papilar de segmente II-IV a) aspect ecografic; b) aspect TC; c) piesa de hepatectomie stng. explorri imagistice, explorare intraoperatorie i chiar prin examen necroptic.123,127 Identificarea unor subtipuri macroscopice i microscopice de CC intrahepatic este impus n ultimul timp de observarea diferenelor n supravieuire ntre
400
16
2.4. Tratament Tratamentul CC intrahepatic se bazeaz n primul rnd pe rezecia hepatic, singura care i-a dovedit eficiena (Fig. 16). Rata de rezecabilitate este apreciat variabil de diferii autori, oscilnd ntre 40% i 74%;137 cauze de inoperabilitate sunt considerate a fi invazia structurilor adiacente ficatului sau adenopatia masiv n ganglionii hilari.138 Exist ns autori care prefer un abord chirurgical mai agresiv, care include rezecii complexe, extinse la vena cav inferioar123,139,140 (Fig.17) sau organele adiacente.141 Se pare c limfadenectomia efectuat de principiu nu influeneaz supravieuirea142 i nici rata recidivelor (majoritatea recidivelor survin intrahepatic). n situaia unor tumori voluminoase, care implic o rezecie major, uneori extins, cu riscul insuficienei hepatice postoperatorii datorat unui parenchim restant insuficient, este indicat embolizarea/ligatura portal n teritoriul hepatic ce urmeaz a fi rezecat39. Au fost communicate de asemenea rezecii iterative pentru recidive123,143 (Fig.18), care survin la aproximativ 46-61% dintre pacienii rezecai.137,143 Recidiva este mai frecvent la pacienii cu CC intrahepatice form proliferativ i la cei cu tumori mai mari de 3 cm143. O alternativ propus n tratamentul recidivelor este ablaia cu radiofrecven.144 Indicaiile transplantului de ficat rmn controversate: tumori nerezecabile i cu evoluie lent, asocierea cirozei sau a bolii Caroli. 122,145-148 Transplantul de la donator nrudit poate constitui o soluie n cazuri selecionate.122 Radioterapia postoperatorie a fost ncercat dar rezultatele sunt, n general, nesatisfctoare.149,150 De asemenea, chimioterapia a dovedit o eficien redus151,152 (Fig.19). Terapii moderne, aflate nc n curs de evaluare sunt chimioterapia molecular (conversia genetic a precursorilor unor substane active terapeutic) combinat cu iradierea i cu terapia fotodinamic.153,154 A mai fost ncercat de asemenea tamoxifenul, datorit aciunii sale de inhibiie a creterii tumorale via receptorii pentru estrogen.155
2.5. Supravieuire. Prognostic La bolnavii netratai supravieuirea nu depete 4 luni. Cu tratament supravieuirea la 5 ani se situeaz ntre 27-44%; durata medie a supravieuirii este situat ntre 15-28 luni.138,149,150,156,157 n experiena Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic Fundeni supravieuirea la distan a fost de 11,7 luni.123
c Fig.16 Voluminos colangiocarcinom intrahepatic a) aspect TC b,c) pies de hepatectomie dreapt reglat. Tumorile descoperite precoce n mod ntmpltor pot beneficia de o supravieuire mai ndelungat.158 n mod obinuit ns supravieuirea este relativ scurt.
401
16
b Fig.17 Colangiocarcinom de lob drept cu extensie la segmentul IV i invazie de ven cav inferioar; laparotomie bioptic n alt unitate (1997), urmat de chimioterapie; n clinic - hepatectomie dreapt atipic extins i rezecie de ven cav (sgeata) cu cavo- cavo anastomoz T- T (1998) a) aspect TC preoperator b) piesa de rezecie. Factorii de prognostic cei mai importani sunt considerai marginea de rezecie, nivelul seric preoperator al albuminei, mucobilia, papilomatoza intraductal, invazia ganglionilor din hilul hepatic, prezena nodulilor satelii i invazia vascular.137,149,150,156,159,160 Tumorile cu diametru mai mare de 5 cm sunt mai predispuse la recidiv.156 Practic s-a constatat c dup 5 ani nu supravieuiesc dect pacienii care au suportat o rezecie curativ, far metastaze limfoganglionare i cu tumori bine difereniate.157 Att supravieuirea la distan ct i intervalul liber de boal sunt semnificativ mai mari n cazul colangiocarcinomului periferic dect n cazul colangiocarcinomului hilar.156 Prognosticul difer i ntre colangiocarcinoamele intrahepatice cu sau fara invazie hilar. Studiind aceste dou forme de CC intrahepatic, Nakagohri i colab.128 au c
d Fig.18 Colangiocarcinom intrahepatic: a) pies de hepatectomie dreapt extins; b,c) recidiv la 6 luni postoperator aspect TC, piesa de rerezecie d) diseminri multiple intrahepatice la 12 luni postoperator; deces la 18 luni.
402
16
4. CHISTADENOCARCINOMUL BILIAR Chistadenocarcinomul biliar se poate dezvolta din chistadenoame biliare163,164 sau n contextul bolii polichistice hepatice. Sunt descrise dou forme clinico-patologice: chistadenocarcinomul biliar ce apare la femei, cu o strom de tip ovarian, mai puin agresiv i chistadenocarcinomul biliar la brbai, cu evoluie agresiv, fatal.165 Rareori insule de hepatocarcinom pot aprea pe fondul unui chistadenocarcinom biliar.166 Leziunile chistice nu comunic cu arborele biliar, sunt voluminoase, cu proliferri papilare i coninut mucinos. Confuziile diagnostice cu chistul seros unic hepatic sau cu un chist hidatic hepatic nu sunt rare. Din acest motiv diagnosticul este adesea suspectat intraoperator i confirmat histologic.164 Totui, prezena proliferrilor papilare descrise imagistic i markerul tumoral CA 19-9 crescut (n majoritatea cazurilor) pot orienta diagnosticul. Rezecia hepatic este tratamentul de elecie deoarece simpla enucleere este urmat de recidiv sigur.167
Fig.19 Colangiocarcinom periferic al lobului stng hepatic cu metastaze n lobul drept. Hepatectomie stng reglat i chimioterapie transarterial (cateter n artera hepatic dreapt). constatat c supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu CC intrahepatic situat strict periferic era de 43% fa de numai 4% la cei cu CC intrahepatice cu invazie hilar (p=0,005). Prognosticul diferit al celor dou forme de CC intrahepatic se datoreaz marginilor de rezecie pozitive, invaziei perineurale i metastazelor ganglionare mult mai frecvente n formele cu invazie secundar hilar. Markerii tumorali sunt n prezent i ei cercetai cu scopul gsirii unei corelaii prognostice. Astfel, reactivitatea sczut a CC intrahepatic la keratina 903 indic un prognostic favorabil.161
5. HEPATOBLASTOMUL Hepatoblastomul are o inciden de 1/1.000.000 i constituie o treime dintre tumorile hepatice maligne la copil. Tumora apare la copii sub 15 ani (mai frecvent sub 5 ani), dar au fost descrise cazuri rare i la aduli.168 Hepatoblastomul deriv din hepatoblaste primitive care se dedifereniaz n celule maligne. Modificri genetice (trisomia cromozomilor 2 i 20 i anomalii ale braului scurt al cromozomului 11) sunt incriminate n geneza acestor tumori i n asocierea cu alte afeciuni cu determinism genetic (polipoza familial adenomatoas). Tumora se dezvolt cu precdere la nivelul lobului drept i este adeseori asimptomatic (Fig.20). Din acest motiv este depistat n stadii avansate, cnd atinge dimensiuni apreciabile, devine palpabil i este nsoit de sindrom febril, anorexie, vrsturi. Se pot asocia diverse sindroame paraneoplazice. Dintre markerii tumorali, alfa-fetoproteina este constant crescut. Prezena acestui marker este util n evaluarea extensiei bolii prin scintigrafie cu fragmente monoclonale Fab anti-AFP marcate cu Tc-99m.169 Terapia hepatoblastomului trebuie s fie agresiv, multimodal. Chimioterapia neoadjuvant (Cisplatin + Doxorubicin), urmat de rezecie, are ca rezultat o supravieuire de 70-100% la 5 ani.170 Rezeciile anatomice sunt preferate, fiind considerate curative.
3. CARCINOMUL MIXT HEPATO- I COLANGIOCELULAR Carcinomul mixt hepato- i colangiocelular este o tumor hepatic rar ce reprezint 1-4% dintre tumorile maligne primitive hepatice. Prezint caracteristici histologice, citologice i imunohistochimice att ale CHC ct i ale CCP. aizeci la sut dintre cazuri survin pe ficat cirotic.2 Leziunea primar este de obicei nconjurat de noduli satelii. Structurile de CHC pot fi separate, adiacente sau intricate cu cele de CCP. Clinica este similar CHC. Rezecia chirurgical reprezint tratamentul de elecie. Prognosticul pacienilor cu carcinom mixt pare s mai nefavorabil n cazul tumorilor cu difereniere predominant colangiocelular.162
403
16
Fig.20 Hepatoblastom asimptomatic la un copil de 15 ani, descoperit intraoperator (hemoperitoneu posttraumatic) a) aspect TC b) pies de hepatectomie dreapt extins la segmentul IV. Adesea, fiind vorba de tumori voluminoase, sunt necesare hepatectomii extinse, rezecii bilaterale, rezecii de ven cav inferioar sau organe vecine (diafragm, gland suprarenal dreapt). n tumorile considerate inoperabile datorit volumului se poate tenta embolizarea portal (sau chimioembolizare171), urmat de chimioterapie i rezecie dup downstaging. Rezecia recidivelor i a metastazelor extrahepatice este indicat pentru prelungirea supravieuirii. Transplantul hepatic (preferabil de la donator nrudit) constituie o alternativ terapeutic n hepatoblastomul nerezecabil dup chimioterapie (tumor unic nerezecabil sau hepatoblastom multifocal limitat la ficat).172-175 Avnd n vedere faptul c vena cav inferioar este frecvent invadat de acest tip de tumor hepatic, hepatectomia la primitor trebuie s asocieze rezecia VCI, fiind uneori necesar reconstrucia acesteia cu grefon. 6.1. Angiosarcomul Dintre factorii depistai pn n prezent n etiologia angiosarcomului cei mai importani sunt clorura de vinil i substana radiologic denumit thorotrast (care ns nu se mai utilizeaz astzi n explorarea radiologic), precum i arsenicul neorganic i steroizii androgeni. Incidena de patru ori mai mare la brbai reflect de fapt expunerea la clorura de vinil; se pare c oxidul de cloretilen, un metabolit carcinogenic al clorurii de vinil, produce mutaii ale genei p53 (transversia A:T T:A).178 n ceea ce privete thorotrastul, granule de dioxid de thoriu radioactiv (emitor de particule alfa) pot fi decelate la nivelul macrofagelor din ficat. Cazurile cu ageni etiologici identificabili reprezint aproximativ un sfert din totalul angiosarcoamelor hepatice, iar perioada de laten de la momentul expunerii este de 20-35 de ani. Asocierea cu fibroza/ciroza hepatic este frecvent. Incidena maxim a angiosarcomului este n decadele 6-7 de via. Simptomele sunt nespecifice (durere i distensie abdominal, icter, ascit). n absena tratamentului evoluia este spre hemoragie intraperitoneal (30% din cazuri), insuficien hepatic i metastazare (predominent pulmonar). Trombocitopenia este frecvent ntlnit (50% din cazuri), determinat de sechestrare intratumoral, CID. La majoritatea tumorilor se poate detecta imunohistochimic un antigen nrudit cu factorul VIII. Singurul tratament cu oarecare eficien este rezecia chirurgical, atunci cnd se poate interveni la timp. Evoluia este ns rapid, cu prognostic nefavorabil; supravieuirea la 2 ani este de 3%.
6. SARCOAMELE HEPATICE Sarcoamele hepatice sunt tumori rare ce reprezint 12% din totalul tumorilor hepatice.176 Dintre cele mai frecvente sarcoame hepatice sunt de menionat angiosarcomul i hemangioendoteliomul epitelioid la adult i sarcomul nedifereniat la copii. Diagnosticul de sarcom hepatic este de obicei stabilit dup excluderea unei tumori primare cu alt localizare. Pe un lot de 25 de pacieni cu sarcoame hepatice, Forbes i colab. au constatat c acestea erau primitive n 15 cazuri, la restul sediul tumorii primare fiind extrahepatic (n principal tumori oculte retroperitoneale).177
404
16
6.2. Hemangioendoteliomul epitelioid Hemangioendoteliomul epitelioid deriv din endoteliul vascular i, spre deosebire de angiosarcom, apare n special la femei de vrst medie. Prezena receptorilor pentru 17estradiol la 20% dintre tumori este un argument pentru asocierea etiopatogenic cu tratamentele contraceptive. Tumora poate fi multicentric ntr-un sfert din cazuri ficat, plmni, esuturi moi (de fapt este dificil de precizat dac este vorba despre tumori multiple sau metastaze ale unei tumori primare). Tumora este asimptomatic i este descoperit incidental n 40% din cazuri. Durerea abdominal i scderea ponderal sunt simptomele iniiale ale bolii dar hemangioendoteliomul epitelioid se complic rar cu hemoragie intraabdominal sau cu insuficien hepatic. Datorit trombozei ramurilor principale ale venelor hepatice pot s apar manifestri de tip sindrom Budd-Chiari. Calcificri tumorale sunt decelabile pe radiografia abdominal simpl la 20% dintre pacieni. La examinrile imagistice tumora este avascular, cu noduli tumorali satelii. Rezecia chirurgical constituie principala metod de tratament (Fig.21) dar n multe cazuri aceasta nu este realizabil deoarece tumora este multicentric. Transplantul hepatic este indicat de unii autori n tumorile fr diseminare extrahepatic.179-181 n metastazele posttransplant unii autori recomand tratamentul cu interferon.182 Supravieuirea pacienilor cu hemangioendoteliom este variabil (de la cteva luni la 27 de ani). De importan prognostic pare s fie celularitatea tumoral. De cele mai multe ori tumora are o agresivitate redus, astfel nct chiar i pacienii cu metastaze (decelate la cca 50%) pot avea o supravieuire de lung durat.
Fig.21 Hemangioendoteliom hepatectomie dreapt reglat.
epitelioid
pies
de
6.3. Sarcomul nedifereniat Cunoscut i sub denumirile de sarcom embrionar, sarcom mezenchimal sau mezenchimom malign hepatic, sarcomul nedifereniat hepatic reprezint 10% din tumorile hepatice la copiii de vrst mare. Peste 90% dintre sarcoamele nedifereniate apar pn la vrsta de 21 de ani (50% survin ntre 6 i 10 ani). Tumorile sunt de obicei gigante (peste 10 cm), cu zone chistice cu coninut gelatinos, hemoragic sau necrotic (confuzia cu un chist hidatic hepatic este posibil183,184). Metastazele pulmonare, pleurale sau peritoneale sunt frecvente. Au fost descrise cazuri cu
tromboz tumoral a venei cave inferioare prelungit pn n atriul drept.185 Ruptura intraperitoneal a tumorii este posibil.186 Manifestrile clinice principale sunt durerea i tumora palpabil. Tratamentul const n rezecie chirurgical complet, atunci cnd este fezabil, cu polichimioterapie neoadjuvant/adjuvant atitudine care poate ameliora n mod semnificativ prognosticul.187,188 Supravieuirea fr recidiv la 2 ani, ntr-o serie comunicat, a fost de 27%.186 Rare cazuri de fibrosarcoame, leio- sau rabdomiosarcoame precum i alte forme de sarcoame au fost raportate, cu prognostic de obicei rezervat (supravieuire sub 2 ani).189,190 Leiomiosarcomul i fibrosarcomul hepatic ating dimensiuni impresionante (40 cm); noduli satelii sunt prezeni n dou treimi din cazuri. Fujita i colaboratorii au descris un leiomiosarcom primar hepatic la o pacient cu transplant renal realizat cu 6 ani n urm.191 Rezecia tumorii poate fi urmat de o supravieuire de lung durat. Rabdomiosarcomul poate aprea la copii (rabdomiosarcom embrionar de origine biliar-ductal) sau la aduli peste 50 de ani. Chiar n condiiile rezeciei complete supravieuirea nu depete 12 luni.
7. ALTE TUMORI RARE HEPATICE Carcinoidul Diagnosticul unei tumori carcinoide hepatice primare este dificil deoarece ficatul este frecvent sediul metastazelor carcinoide de la nivelul tractului digestiv. Spre deosebire de metastazele carcinoide, sindromul carcinoid este extrem de rar n tumorile carcinoide
405
16
primare hepatice (2 cazuri din cele 50 raportate n literatur).192,193 Tumorile sunt voluminoase, galbenbrun pe seciune. Diagnosticul este de obicei stabilit imunohistochimic. n absena diseminrilor tumorale rezecia poate fi curativ. Limfomul primar hepatic este de asemenea o raritate. Toate cazurile raportate au fost limfoame nonhodgkiniene.194 Rezecia, urmat de chimioterapie, este urmat de supravieuire de lung durat.
implantation from hepatocellular cancer: is needle biopsy of the liver always necessary? Liver Transpl 6:67-72, 2000. 19. Leeuwen DJ, Wilson L, Crowe RD: Liver biopsy in the mid -1990s:questions and answers. Semin Liver Dis 15:340-359, 1995. 20. Souto E, Gores GJ: When should a liver mass suspected of being a hepatocellular carcinoma be biopsied? Liver Transpl 6:7375, 2000. 21. Kang JY, Guan R: Early detection of hepatocellular carcinoma. Dig Surg 12:79-84, 1995. 22. Sato Y, Nakata K, Kato Y et al: Early recognition of hepatocellular carcinoma based on altered profiles of alphafetoprotein. N Engl J Med 328:1802-1806, 1993. 23. Colombo M, Sangiovanni A: The European approach to hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 49:12-16, 2002. 24. Nakajima Y, Shimamura T, Kamiyama T et al: Evaluation of surgical resection for small hepatocellular carcinomas. Am J Surg 171:360-363, 1996. 25. Sherman M: Surveillance for hepatocellular caarcinoma. Semin Oncol 28:450-459, 2001. 26. Zhu LX, Wang GS, Fan ST: Spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma. Br J Surg 83:602-607, 1996. 27. Hiraoka T, Iwai K, Yamashita R et al: Metastases from hepatocellular carcinoma in sclerosed oesophageal varices in cirrhotic patients. Br J Surg 73:932 1986. 28. Chang MH, Chen CJ, Lai MS et al: Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 336:1855-1859, 1997. 29. Guan R: Hepatitis B virus infection in Singapore. Gut 38 Suppl 2:S13-S17, 1996. 30. Chang MH, Shau WY, Chen CJ et al: Hepatitis B vaccination and hepatocellular carcinoma rates in boys and girls. JAMA 284:3040-3042, 2000. 31. Broderick AL, Jonas MM: Hepatitis B in children. Semin Liver Dis 23:59-68, 2003. 32. Mallat DB, El Serag HB: Interferon: benefit beyond hepatitis therapy? Am J Gastroenterol 96:3435-3436, 2001. 33. Bismuth H, Chiche L, Castaing D: Surgical treatment of hepatocellular carcinoma in noncirrhotic liver: experience with 68 liver resections. World J Surg 19:35-41, 1995. 34. Fan ST: Methods and related drawbacks in the estimation of surgical risks in cirrhotic patients undergoing hepatectomy. Hepatogastroenterology 49:17-20, 2002. 35. Makuuchi M, Imamura H, Sugawara Y et al: Progress in surgical treatment of hepatocellular carcinoma. Oncology 62 Suppl 1:74-81, 2002. 36. Usatoff V, Isla AM, Habib NA: Liver resection in advanced hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 48:46-50, 2001. 37. Hanazaki K, Kajikawa S, Shimozawa N et al: Hepatic resection for hepatocellular carcinoma in diameter of > or = 10 cm. Hepatogastroenterology 49:518-523, 2002. 38. Makuuchi M: Remodeling the surgical approach to hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 49:36-40, 2002. 39. Popescu I, Ionescu M, Srbu-Boeti P et al: Rezecie hepatic seriat: ligatur de ven port cu rezecie consecutiv. Chirurgia (Bucur) 97:459-470, 2002. 40. Lau WY: Management of hepatocellular carcinoma. J R Coll Surg Edinb 47:389-399, 2002. 41. Shimamura Y, Gunven P, Ishii M et al: Debulking surgery and arterial embolization for unresectable Hepatogastroenterology 40:10-13, 1993. liver cancer.
BIBLIOGRAFIE
1. Molmenti EP, Klintmalm GB: Liver transplantation in association with hepatocellular carcinoma: an update of the International Tumor Registry. Liver Transpl 8:736-748, 2002. 2. Liver Cancer Study Group of Japan: Survey and follow-up study of primary liver cancer in Japan. Acta Hepatol Jpn 32:1138-40, 1991. 3. Okuda K: Hepatocellular carcinoma. Recent progress. Hepatology 15:948-953, 1992. 4. Sherman M: Hepatocellular carcinoma. The
Gastroenterologist 3:55-56, 1995. 5. Tabor E, DiBisceglie AM: Hepatitis B: Hepatocellular carcinoma. Clinics in Liver Disease 3:327-351, 1999. 6. Tsai SL, Liaw YF: Etiology and pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Dig Surg 12:1-9, 1995. 7. Irene OL: Pathological features and pathological prognostic indicators in hepatocellular carcinoma. Dig Surg 12:16-21, 1995. 8. Chen CJ, Wang LY, Lu SN et al: Elevated aflatoxin exposure and increased risk of hepatocellular carcinoma. Hepatology 24:38-42, 1996. 9. Wang LY, Hatch M, Chen CJ et al: Aflatoxin exposure and risk of hepatocellular carcinoma in Taiwan. Int J Cancer 67:620-625, 1996. 10. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S et al: Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328:1797-1801, 1993. 11. Gordon JW: Transgenic mouse models of hepatocellular carcinoma. Hepatology 19:538-539, 1994. 12. Okuda K, Peters RL, Simson IW: Gross anatomic features of hepatocellular carcinoma from three disparate geographic areas. Proposal of new classification. Cancer 54:2165-2173, 1984. 13. Torzilli G, Leoni P, Gendarini A et al: Ultrasound-guided liver resections for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 49:21-27, 2002. 14. Colombo M: Hepatocellular carcinoma in cirrhotics. Semin Liver Dis 13:374-383, 1993. 15. Coakley FV, Schwartz LH: Imaging of hepatocellular carcinoma: a practical approach. Semin Oncol 28:460-473, 2001. 16. Durand F, Regimbeau JM, Belghiti J et al: Assessment of the benefits and risks of percutaneous biopsy before surgical resection of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 35:254-258, 2001. 17. Kim SH, Lim HK, Lee WJ et al: Needle-tract implantation in hepatocellular carcinoma: frequency and CT findings after biopsy with a 19.5-gauge automated biopsy gun. Abdom Imaging 25:246-250, 2000. 18. Takamori R, Wong LL, Dang C et al: Needle-tract 406
16
42. Yamamoto K, Takenaka K, Kawahara N: Indications for palliative reduction surgery in advanced hepatocellular carcinoma: the use of a remnant tumor index. Arch Surg 132:120-123, 1994. 43. Little SA, Fong Y: Hepatocellular carcinoma: current surgical management. Semin Oncol 28:474-486, 2001. 44. Hemming AW, Scudamore CH, Shackleton CR et al: Indociyanine green clearance as a predictor of successful hepatic resection in cirrhotic patients. Am J Surg 163:515-518, 1992. 45. Takenaka K, Kanematsu T, Fukuzawa K et al: Can hepatic failure after surgery for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients be prevented? World J Surg 14:123-127, 1990. 46. Billingsley KG, Jarnagin WR, Fong Y et al: Segmentoriented hepatic resection in the management of malignant neoplasms of the liver. J Am Coll Surg 187:471-481, 1998. 47. Regimbeau JM, Kianmanesh R, Farges O et al: Extent of liver resection influences the outcome in patients with cirrhosis and small hepatocellular carcinoma. Surgery 131:311-317, 2002. 48. Fan ST, Lo CM, Liu CL et al: Hepatectomy for hepatocellular carcinoma: toward zero hospital deaths. Ann Surg 229:322-330, 1999. 49. Man K, Fan S-T, Ng IOL et al: Prospective evaluation of the Pringle manoeuver in hepatectomy for liver tumors by a randomized study. Ann Surg 226:704-713, 1997. 50. Hasegawa H, Yamasaki S, Makuuchi M et al: Segmentectomies echoguidees sur foie cirrhotique. J Chir (Paris) 128:343-350, 1991. 51. Castaing D, Garden OJ, Bismuth H: Segmental liver resection using ultrasound-quided selective portal venous occlusion.. Ann Surg 210:20-23, 1989. 52. Fuster J, Garcia -Valdecasas JC, Grande L: Hepatocellular carcinoma and cirrosis: results of surgical treatment in a european series. Ann Surg 233:297-302, 1996. 53. Tsao JI, Loftus JP, Nagorney DM et al: Trends in morbidity and mortality of hepatic resection for malignancy: a matched comparative analysis. Ann Surg 220:199-205, 1994. 54. Belghiti J, Regimbeau JM, Durand F et al: Resection of hepatocellular carcinoma: a European experience on 328 cases. Hepatogastroenterology 49:41-46, 2002. 55. Tanabe G, Ueno S, Maemura M et al: Favorable quality of life after repeat hepatic resection for recurrent hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 48:506-510, 2001. 56. Lee C-S, Sheu J-C, Wang M et al: Long-term outcome after surgery for asymptomatic small hepatocellular carcinoma. Br J Surg 83:330-333, 1996. 57. Adachi E, Maehara S, Tsujita E et al: Clinicopathologic risk factors for recurrence after a curative hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Surgery 131:S148-S152, 2002. 58. Lo CM, Lai ECS, Fan ST et al: Resection for extrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma. Br J Surg 81:1019-1021, 1994. 59. Hu R-H, Lee P-H, Yu S-C et al: Surgical resection for recurrent hepatocellular carcinoma: prognosis and analysis of risk factors. Surgery 120:23-29, 1996. 60. Popescu I, Ciurea S, Brasoveanu V et al: Rezeciile hepatice iterative. Chirurgia (Bucur) 93:87-96, 1998. 61. Poon RT, Fan ST, O'Suilleabhain CB et al: Aggressive management of patients with extrahepatic and intrahepatic recurrences of hepatocellular carcinoma by combined resection and locoregional therapy. J Am Coll Surg 195:311-318, 2002. 62. Belghiti J, Panis Y, Farges O et al: Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis. Ann
Surg 214:114-117, 1991. 63. Tang Z-Y, Yu Y-Q, Zhou X-D: Evolution of surgery in the treatment of hepatocellular carcinoma from the 1950s to the 1990s. Sem Surg Oncol 9:293-297, 1993. 64. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al: An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg 229:790-799, 1999. 65. Schwartz ME, Sung M, Fisher A et al: A multidisciplinary approach to hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. J Am Coll Surg 180:596-603, 1995. 66. Van Thiel DH, Carr B, Iwatsuky S: The 11 year Pittsburgh experience with liver transplantation for hepatocellular carcinoma. J Surg Oncol 3:78-82, 1993. 67. Schwartz ME: Primary hepatocellular carcinoma: transplant versus resection. Semin Liver Dis 14:135-139, 1994. 68. Olthoff KM, Milis M, Rosove MH et al: Is liver transplantation justified for the treatment of hepatic malignancies. Arch Surg 125:1261-1268, 1990. 69. Moreno Gonzalez E, Gomez R, Garcina I et al: Liver transplantation in malignant primary hepatic neoplasms. Am J Surg 163:395-400, 1992. 70. Durand F, Belghiti J: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 49:47-52, 2002. 71. Esnaola NF, Lauwers GY, Mirza NQ et al: Predictors of microvascular invasion in patients with hepatocellular carcinoma who are candidates for orthotopic liver transplantation. J Gastrointest Surg 6:224-232, 2002. 72. Azoulay D, Samuel D, Castaing D et al: Domino liver transplants for metabolic disorders: experience with familial amyloidotic polyneuropathy. J Am Coll Surg 189:584-593, 1999. 73. Suehiro T, Terashi T, Shiotani S et al: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Surgery 131:S190-S194, 2002. 74. Donckier V, el N, I, Closset J et al: Domino hepatic transplantation using the liver from a patient with primary hyperoxaluria. Transplantation 71:1346-1348, 2001. 75. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al: Homozygous familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver transplantation. Transplantation 76:1345-1350, 2003. 76. Gondolesi G, Munoz L, Matsumoto C et al: Hepatocellular carcinoma: a prime indication for living donor liver transplantation. J Gastrointest Surg 6:102-107, 2002. 77. Kawasaki S: Living-donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 49:53-55, 2002. 78. Berger DH, Carrasco HC, Curley SA: Hepatic artery chemoebolization or embolization for primary and metastatic liver tumors: post-treatment management and complications . J Surg Oncol 60:116-121, 1995. 79. Clavien PA, Selzner N, Morse M et al: Downstaging of hepatocellular carcinoma and liver metastases from colorectal cancer by selective intra-arterial chemotherapy. Surgery 131:433-442, 2002. 80. Poon RT, Fan ST, Tsang FH et al: Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma: a critical review from the surgeon's perspective. Ann Surg 235:466-486, 2002. 81. Schwartz JD, Schwartz M, Mandeli J et al: Neoadjuvant and adjuvant therapy for resectable hepatocellular carcinoma: review of the randomised clinical trials. Lancet Oncol 3:593-603, 2002. 82. Okuno K, Takagi H, Nakamura T et al: Treatment for unresectable hepatoma via selective hepatic arterial infusion of lymphokine-activated killer cells generated from autologous spleen cells. Cancer 58:1001-1006, 1986. 83. Kountouras J, Boura P, Kouklakis G: Locoregional
407
16
immunochemotherapy in hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 49:1109-1112, 2002. 84. Lygidakis NJ, Sgourakis G, Vlachos L et al: Metastatic liver disease of colorectal origin: the value of locoregional immunochemotherapy combined with systemic chemotherapy following liver resection. Results of a prospective randomized study. Hepatogastroenterology 48:1685-1691, 2001. 85. Lee MJ, Mueller PR, Dawson SL et al: Percutaneous ethanol injection for treatment of hepatic tumors: indications, mechanism of action, technique, and efficacy. Am J Roentgenol 82:122-126, 1995. 86. Livraghi T, Lazzaroni S, Meloni F et al: Intralesional ethanol in the treatment of unresectable liver cancer. World J Surg 164:215-220, 1995. 87. Shiina S, Teratani T, Obi S et al: Nonsurgical treatment of hepatocellular carcinoma: from percutaneous ethanol injection therapy and percutaneous microwave coagulation therapy to radiofrequency ablation. Oncology 62 Suppl 1:64-68, 2002. 88. Cooper IS: Cryogenic surgery: a new method of destruction or extirpation of benign or malignant tissue. N Engl J Med 268:743-749, 1963. 89. Barnett CC, Jr., Curley SA: Ablative techniques for hepatocellular carcinoma. Semin Oncol 28:487-496, 2001. 90. Que FG, Nagorney DM: Resection of "recurrent" colorectal metastases to the liver. Br J Surg 81:255-258, 1994. 91. Hemming AW, Langer B: Repeat resection of recurrent hepatic colorectal metastases. Br J Surg 81:1553-1554, 1994. 92. Livraghi T, Meloni F: Treatment of hepatocellular carcinoma by percutaneous interventional methods. Hepatogastroenterology 49:62-71, 2002. 93. Curley SA, Izzo F, Delrio P et al: Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients. Ann Surg 230:1-8, 1999. 94. Curley SA, Izzo F: Radiofrequency ablation of primary and metastatic hepatic malignancies. Int J Clin Oncol 7:72-81, 2002. 95. Buscarini L, Buscarini E: Therapy of HCC-radiofrequency ablation. Hepatogastroenterology 48:15-19, 2001. 96. Mahvi DM, Lee Jr FT: Radiofrequency ablation of hepatic malignancies: is heat better than cold? Ann Surg 230:9-11, 1999. 97. Sitzman JV, Abrams RA: Radiation and chemotherapy for hepatocellular cancer. Dig Surg 12:73-78, 1995. 98. Montorsi M, Santambrogio R, Bianchi P et al: Perspectives and drawbacks of minimally invasive surgery for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 49:56-61, 2002. 99. Tait IS, Yong SM, Cuschieri SA: Laparoscopic in situ ablation of liver cancer with cryotherapy and radiofrequency ablation. Br J Surg 89:1613-1619, 2002. 100. Teramoto K, Kawamura T, Sanada T et al: Hand-assisted laparoscopic hepatic resection. Surg Endosc 16:1363 2002. 101. Podnos YD, Henry G, Ortiz JA et al: Laparoscopic ultrasound with radiofrequency ablation in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma: technique and technical considerations. Am Surg 67:1181-1184, 2001. 102. Montorsi M, Santambrogio R, Bianchi P et al: Radiofrequency interstitial thermal ablation of hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis. Role of the laparoscopic approach. Surg Endosc 15:141-145, 2001. 103. Gigot JF, Glineur D, Santiago AJ et al: Laparoscopic liver resection for malignant liver tumors: preliminary results of a multicenter European study. Ann Surg 236:90-97, 2002. 104. Alvarez AM, Jenkins RL, Washburn KW et al:
Multimodality treatment of hepatocellular carcinoma in a speciality center. Arch Surg 131:292-298, 1996. 105. Popescu I: Hepatocellular carcinoma: a review. Arch Med Balk Un 33:87-92, 1998. 106. Elias D, Lasser Ph, Rougier Ph et al: Hepatectomies majeurs apres chimiotherapie intra-arterielle hepatique (CIAH) pour tumeurs du foie initialement non-resecables. Ann Chir 50:130-138, 1996. 107. Bismuth H, Morino M, Sherlock D et al: Primary treatment of hepatocellular carcinoma by arterial chemoembollization. Am J Surg 163:387-394, 1992. 108. Rustgi V: Epidemiology of hepatocellular cancer. Gastroenterol Clin North Am 16:545-551, 1987. 109. Vauthey JN, Klimstra D, Franceschi D et al: Factors affecting long-term outcome after resection for hepatocellular carcinoma. Am J Surg 169:28-35, 1995. 110. Di Carlo V, Ferrari G, Castoldi R et al: Surgical treatment and prognostic variables of hepatocellular carcinoma in 122 cirrhotics. Hepatogastroenterology 42:222-229, 1995. 111. Franco D, Usatoff V: Resection of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 48:33-36, 2001. 112. Takenaka K, Kawahara N, Yamamoto K et al: Results of 280 liver resections for hepatocellular carcinoma. Arch Surg 131:7176, 1996. 113. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA et al: Fibrolamellar carcinoma of the liver: a tumor of adolescents and young adults with distinctive clinico-pathologic features. Cancer 46:372-379, 1980. 114. Altemeier WA, Gall EA, Zinninger MM et al: Sclerosing carcinoma of the major intrahepatic bile ducts. Arch Surg 75:450-455, 1957. 115. Nakeeb A, Lipsett PA, Lillemoe KD et al: Biliary carcinoembryonic antigen levels are a marker for cholangiocarcinoma. Am J Surg 171:147-52; discussion 152-3, 1996. 116. Patel T: Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology 33:1353-1357, 2001. 117. Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Arora S et al: Increase in mortality rates from intrahepatic cholangiocarcinoma in England and Wales 1968-1998. Gut 48:816-820, 2001. 118. Terada T, Shimizu K, Izumi R et al: Methods in pathology. p53 expression in formalin-fixed, paraffin-embedded archival specimens of intrahepatic cholangiocarcinoma: retrieval of p53 antigenicity by microwave oven heating of tissue sections. Mod Pathol 7:249-252, 1994. 119. Falco E, Nardini A, Celoria G et al: Caroli's disease associated with cholangiocarcinoma. A case of our own observation. Minerva Chir 48:961-964, 1993. 120. Totkas S, Hohenberger P: Cholangiocellular carcinoma associated with segmental Caroli's disease. Eur J Surg Oncol 26:520-521, 2000. 121. Lesurtel M, Regimbeau JM, Farges O et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatolithiasis: an unusual association in Western countries. Eur J Gastroenterol Hepatol 14:1025-1027, 2002. 122. Takatsuki M, Uemoto S, Inomata Y et al: Living-donor liver transplantation for Caroli's disease with intrahepatic adenocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:284-286, 2001. 123. Popescu I, Ciurea S, Herlea V et al: Peripheral cholangiocarcinoma: a four-year experience in a hepato-biliary unit. Rom J Gastroenterol 8:15-23, 1999. 124. Eguchi H, Nagano H, Sakon M et al: A successful resection and long-term survival of a patient with intrahepatic recurrences of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma: report of
408
16
a case. Surg Today 32:742-746, 2002. 125. Cherqui D, Tantawi B, Alon R et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma. Results of aggressive surgical management. Arch Surg 130:1073-1078, 1995. 126. Herlea V, Popescu I, Zurac S et al: Diagnostic difficulties in peripheral cholangiocarcinoma. Ann Fundeni Hospital 6:134-140, 2001. 127. Popescu I, Ciurea S, Herlea V et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC): a three-year experience in a hepatobiliary unit. n 8-th World Congress of the International Gastro-Surgical Club, Strasbourg (France), April 15-18, 1998. Bismuth H, Galmiche JP, Huguier M et al (eds.). Monduzzi Editore. Bologna. 1998, 1003-1007. 128. Nakagohri T, Asano T, Kinoshita H et al: Aggressive Surgical Resection for Hilar-invasive and Peripheral Intrahepatic Cholangiocarcinoma. World J Surg 27:289-293, 2003. 129. Martin RC, Klimstra DS, Schwartz L et al: Hepatic intraductal oncocytic papillary carcinoma. Cancer 95:2180-2187, 2002. 130. Hirohashi K, Uenishi T, Kubo S et al: Macroscopic types of intrahepatic cholangiocarcinoma: clinicopathologic features and surgical outcomes. Hepatogastroenterology 49:326-329, 2002. 131. Madariaga JR, Iwatsuki S, Todo S et al: Liver resection for hilar and peripheral cholangiocarcinomas: a study of 62 cases. Ann Surg 227:70-79, 1998. 132. Kaneko T, Nakao A, Endo T et al: Intracaval endovascular ultrasonography for malignant hepatic tumor: new diagnostic technique for vascular invasion. Semin Surg Oncol 12:170-178, 1996. 133. Soyer P, Bluemke DA, Hruban RH et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma: findings on spiral CT during arterial portography. Eur J Radiol 19:37-42, 1994. 134. Tan CK, Podila PV, Taylor JE et al: Human cholangiocarcinomas express somatostatin receptors and respond to somatostatin with growth inhibition. Gastroenterology 108:1908-1916, 1995. 135. Harrison LE, Fong Y, Klimstra DS et al: Surgical treatment of 32 patients with peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Surg 85:1068-1070, 1998. 136. Ramage JK, Donaghy A, Farrant JM et al: Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 108:865-869, 1995. 137. Weber SM, Jarnagin WR, Klimstra D et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma: resectability, recurrence pattern, and outcomes. J Am Coll Surg 193:384-391, 2001. 138. Cherqui D, Tantawi B, Alon R et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma. Results of aggressive surgical management. Arch Surg 130:1073-1078, 1995. 139. Yamamoto M, Takasaki K, Nakano M et al: Hepatic recurrence of cholangiolocellular carcinoma: report of a case. Hepatogastroenterology 43:1046-1050, 1996. 140. Nakagohri T, Konishi M, Inoue K et al: Extended right hepatic lobectomy with resection of inferior vena cava and portal vein for intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:599-602, 2000. 141. Hui AM, Kawasaki S, Hashikura Y et al: Long-term survival after surgery for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a case report. Hepatogastroenterology 44:813-816, 1997. 142. Shimada M, Yamashita Y, Aishima S et al: Value of lymph node dissection during resection of intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Surg 88:1463-1466, 2001. 143. Yamamoto M, Takasaki K, Otsubo T et al: Recurrence after surgical resection of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:154-157, 2001. 144. Slakey DP: Radiofrequency ablation of recurrent
cholangiocarcinoma. Am Surg 68:395-397, 2002. 145. Goldstein RM, Stone M, Tillery GW et al: Is liver transplantation indicated for cholangiocarcinoma? Am J Surg 166:768-772, 1993. 146. Casavilla FA, Marsh JW, Iwatsuki S et al: Hepatic resection and transplantation for peripheral cholangiocarcinoma. J Am Coll Surg 185:429-436, 1997. 147. Lieser MJ, Barry MK, Rowland C et al: Surgical management of intrahepatic cholangiocarcinoma: a 31- year experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 5:41-47, 1998. 148. Jeyarajah DR, Klintmalm GB: Is liver transplantation indicated for cholangiocarcinoma? J Hepatobiliary Pancreat Surg 5:4851, 1998. 149. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA et al: Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg 224:463-475, 1996. 150. Jan YY, Jeng LB, Hwang TL et al: Factors influencing survival after hepatectomy for peripheral cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 43:614-619, 1996. 151. Carr BI, Flickinger JC, Lotze MT: Cholangiocarcinoma. n Principles & Practice of Oncology. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds.). Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia. 1997, cap. 32 (Cancers of the Gastrointestinal tract -- Section 5: Hepatobiliary Cancers), 1119-1126. 152. Shimada M, Takenaka K, Kawahara N et al:
Chemosensitivity in primary liver cancers: evaluation of the correlation between chemosensitivity and clinicopathological factors. Hepatogastroenterology 43:1159-1164, 1996. 153. Wong Kee Song LM, Wang KK, Zinsmeister AR: Mono-Laspartyl chlorin e6 (NPe6) and hematoporphyrin derivative (HpD) in photodynamic therapy administered to a human cholangiocarcinoma model. Cancer 82:421-427, 1998. 154. Pederson LC, Buchsbaum DJ, Vickers SM et al: Molecular chemotherapy combined with radiation therapy enhances killing of cholangiocarcinoma cells in vitro and in vivo. Cancer Res 57:4325-4332, 1997. 155. Sampson LK, Vickers SM, Ying W et al: Tamoxifenmediated growth inhibition of human cholangiocarcinoma. Cancer Res 57:1743-1749, 1997. 156. Madariaga JR, Iwatsuki S, Todo S et al: Liver resection for hilar and peripheral cholangiocarcinomas: a study of 62 cases. Ann Surg 227:70-79, 1998. 157. Kawarada Y, Yamagiwa K, Das BC: Analysis of the relationships between clinicopathologic factors and survival time in intrahepatic cholangiocarcinoma. Am J Surg 183:679-685, 2002. 158. Horie Y, Akamizu H, Nishimura Y et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma with a long-term survival of 12 years after surgical resection: report of a case and review of the literature. Hepatogastroenterology 42:506-509, 1995. 159. Chu KM, Lai EC, Al-Hadeedi S et al: Intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Surg 21:301-306, 1997. 160. Chen MF, Jan YY, Chen TC: Clinical studies of mucinproducing cholangiocellular carcinoma: a study of 22 histopathologyproven cases. Ann Surg 227:63-69, 1998. 161. Aishima S, Asayama Y, Taguchi K et al: The utility of keratin 903 as a new prognostic marker in mass-forming-type intrahepatic cholangiocarcinoma. Mod Pathol 15:1181-1190, 2002. 162. Jarnagin WR, Weber S, Tickoo SK et al: Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: demographic, clinical, and prognostic factors. Cancer 94:2040-2046, 2002. 163. Florman SS, Slakey DP: Giant biliary cystadenoma: case
409
16
report and literature review. Am Surg 67:727-732, 2001. 164. Kinoshita H, Tanimura H, Onishi H et al: Clinical features and imaging diagnosis of biliary cystadenocarcinoma of the liver. Hepatogastroenterology 48:250-252, 2001. 165. Horsmans Y, Laka A, Van Beers BE et al: Hepatobiliary cystadenocarcinoma without ovarian stroma and normal CA 19-9 levels. Unusually prolonged evolution. Dig Dis Sci 42:1406-1408, 1997. 166. Hytiroglou P, Zurac S, Popescu I et al: Biliary cystadenocarcinoma with two types of tumour cells. Virchows Arch 437:555-559, 2000. 167. Frameglia M, Nimura Y, Hayakawa N et al: Biliary cystadenocarcinoma resected by segment 3 and 4 hepatectomy. Hepatogastroenterology 43:1029-1034, 1996. 168. Inagaki M, Yagi T, Urushihara N et al: Successfully resected hepatoblastoma in a young adult with chronic hepatitis B: report of a case. Eur J Gastroenterol Hepatol 13:981-984, 2001. 169. Kairemo KJ, Lindahl H, Merenmies J et al: Anti-alphafetoprotein imaging is useful for staging hepatoblastoma. Transplantation 73:1151-1154, 2002. 170. Fuchs J, Rydzynski J, von Schweinitz D et al: Pretreatment prognostic factors and treatment results in children with hepatoblastoma: a report from the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB 94. Cancer 95:172-182, 2002. 171. Tashjian DB, Moriarty KP, Courtney RA et al: Preoperative chemoembolization for unresectable hepatoblastoma. Pediatr Surg Int 18:187-189, 2002. 172. Chardot C, Saint MC, Gilles A et al: Living-related liver transplantation and vena cava reconstruction after total hepatectomy including the vena cava for hepatoblastoma. Transplantation 73:90-92, 2002. 173. Pimpalwar AP, Sharif K, Ramani P et al: Strategy for hepatoblastoma management: Transplant versus nontransplant surgery. J Pediatr Surg 37:240-245, 2002. 174. Srinivasan P, McCall J, Pritchard J et al: Orthotopic liver transplantation for unresectable hepatoblastoma. Transplantation 74:652-655, 2002. 175. Molmenti EP, Nagata D, roden J et al: Liver transplantation for hepatoblastoma in the pediatric population. Transplant Proc 33:1749 2001. 176. Craig JR, Peters RL, Edmonson HA: Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Hartmann, W. H. and Sobin, L. H. (edit.) Seria Atlas of tumor pathology. 1989, 177. Forbes A, Portmann B, Johnson P et al: Hepatic sarcomas in adults: a review of 25 cases. Gut 28:668-674, 1987. 178. Soini Y, Welsh JA, Ishak KG et al: p53 mutations in primary hepatic angiosarcomas not associated with vinyl chloride exposure. Carcinogenesis 16:2879-2881, 1995. 179. Kelleher MB, Iwatsuki S, Sheahan DG: Epithelioid hemangioendothelioma of liver. Clinicopathological correlation of 10 cases treated by orthotopic liver transplantation. Am J Surg Pathol 13:999-1008, 1989. 180. d'Annibale M, Piovanello P, Carlini P et al: Epithelioid hemangioendothelioma of the liver: case report and review of the literature. Transplant Proc 34:1248-1251, 2002. 181. Margarit C, Charco R, Hidalgo E et al: Liver transplantation for malignant diseases: selection and pattern of recurrence. World J Surg 26:257-263, 2002. 182. Kayler LK, Merion RM, Arenas JD et al: Epithelioid hemangioendothelioma of the liver disseminated to the peritoneum treated with liver transplantation and interferon alpha-2B.
Transplantation 74:128-130, 2002. 183. Joshi SW, Merchant NH, Jambhekar NA: Primary multilocular cystic undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver in childhood resembling hydatid cyst of the liver. Br J Radiol 70:314-316, 1997. 184. Shah SR, Joshi P, Bhaduri AS et al: Cystic variant of embryonal sarcoma of liver. Indian J Gastroenterol 21:35-36, 2002. 185. Gallivan MV, Lack EE, Chun B et al: Undifferentiated ("embryonal") sarcoma of the liver: ultrastructure of a case presenting as a primary intracardiac tumor. Pediatr Pathol 1:291-300, 1983. 186. Uchiyama M, Iwafuchi M, Yagi M et al: Treatment of ruptured undifferentiated sarcoma of the liver in children: a report of two cases and review of the literature. J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:87-91, 2001. 187. Harris MB, Shen S, Weiner MA et al: Treatment of primary undifferentiated sarcoma of the liver with surgery and chemotherapy. Cancer 54:2859-2862, 1984. 188. Kim DY, Kim KH, Jung SE et al: Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: combination treatment by surgery and chemotherapy. J Pediatr Surg 37:1419-1423, 2002. 189. Torres A, Bollozos GD: Primary reticulum cell sarcoma of liver. Cancer 27:1489-1492, 1971. 190. Zornig C, Kremer B, Henne-Bruns D et al: Primary sarcoma of the liver in the adult. Report of five surgically treated patients. Hepatogastroenterology 39:319-321, 1992. 191. Fujita H, Kiriyama M, Kawamura T et al: Primary hepatic leiomyosarcoma in a woman after renal transplantation: report of a case. Surg Today 32:446-449, 2002. 192. Krishnamurthy SC, Dutta V, Pai SA et al: Primary carcinoid tumor of the liver: report of four resected cases including one with gastrin production. J Surg Oncol 62:218-221, 1996. 193. Moriura S, Ikeda S, Hirai M et al: Hepatic gastrinoma. Cancer 72:1547-1550, 1993. 194. Koea J, Fong Y: Primary hepatic malignancies. n Hepatobiliary Cancer. Blumgart LH, Fong Y, Jarnagin WR (eds.). Seria Atlas of Clinical Oncology, Steele, G. D. Jr., Phillips, T. L., and Chabner, B. A. (editorii seriei), B.C. Decker Inc. Hamilton, London. 2001, cap. 3, 43-74.
410
CAPITOLUL
17
Cap.17 OPIUNI TERAPEUTICE N TRATAMENTUL METASTAZELOR HEPATICE ALE CANCERELOR COLORECTALE
OPIUNI TERAPEUTICE N TRATAMENTUL METASTAZELOR HEPATICE ALE CANCERELOR COLORECTALE*

Jean-Christophe WEBER, Philippe BACHELLIER, Daniel JAECK
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .413 2. SELECIA PACIENILOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .413 3. EVALUAREA PREOPERATORIE A PACIENILOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414 4. PRINCIPIILE REZECIEI HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414 5. TEHNICA CHIRURGICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .415 6. COMPLICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .418 7. NOI STRATEGII OPERATORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .418 7.1. Pacienii cu metastaz unic, voluminoas, a crei rezecie ar lsa un parenchim hepatic funcional insuficient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .418 7.2. Pacienii cu metastaze hepatice n ambii lobi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .420 7.3. Pacienii cu recidiv hepatic dup rezecia metastazelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .420 7.4. Rezecia simultan a unei tumori primitive colorectale i a metastazelor hepatice sincrone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .422 8. CONCLUZII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .422 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .422
* Traducerea din limba francez: Silviu CIUREA, Bogdan BARTA
NOTA REDACTORULUI: n cuprinsul acestui capitol autorii utilizeaz termenii de vene suprahepatice i de lob, care au fost pstrai ca atare; menionm ns c n celelalte capitole ale monografiei se utilizeaz termenii actuali de vene hepatice i, respectiv, de hemificat.
17
1. INTRODUCERE n evoluia unei tumori primitive colorectale apariia metastazelor este ntlnit n 60% din cazuri.1 Metastazarea se produce fie pe cale limfatic, fie pe cale sangvin, n special portal, determinnd apariia de metastaze hepatice n 50 % din cazuri, pulmonare n 15% din cazuri i mai rar cerebrale sau osoase. Invazia tumorii primare n organele nvecinate este frecvent ntlnit. Fr tratament, supravieuirea nu depete 12 luni de la apariia metastazelor hepatice. n ncercarea de a prelungi supravieuirea pacienilor au fost propuse numeroase scheme de tratament, bazate n principal pe chimioterapie. Dei au aparut noi medicamente i protocoale terapeutice, rezultatele au rmas modeste, cu rate de rspuns cel mai frecvent sub 50%, cu o supravieuire medie la 3 ani de sub 20% i de 0% la 5 ani.2-5 Rezecia chirurgical a metastazelor hepatice este astzi singura variant terapeutic cu viz curativ, obinndu-se astfel rate de supravieuire la 5 ani de 35-40%, semnificativ superioare altor forme de tratament.6-7 Dei, actualmente, n centrele specializate rezecia hepatic este grevat de o rat sczut a complicaiilor postoperatorii i de o morbiditate de aproximativ 1%,8 doar 20% dintre pacienii cu metastaze hepatice de cancer colorectal au indicaie chirurgical.9 Prezena metastazelor extrahepatice (pulmonare, peritoneale) nu mai este considerat o contraindicaie de rezecie hepatic, cu condiia ca tot esutul tumoral s poat fi rezecat, ntr-unul sau doi timpi. Scopul chirurgiei hepatice este de a crete supravieuirea pe termen lung; acest obiectiv se poate realiza printr-o mai bun selecie a pacienilor propui pentru rezecie, printr-o cretere a rezecabilitii tumorale, combinnd tehnicile chirurgiei clasice cu alte tehnici de distrucie tumoral ca radiofrecvena, embolizarea portal, prin folosirea unor noi protocoale chimioterapeutice i, nu n ultimul rnd, printr-o abordare multidisciplinar.
2. SELECIA PACIENILOR Rezecia chirurgical trebuie s se adreseze doar acelor pacieni ale cror metastaze hepatice sunt rezecabile n totalitate de la nceput sau dup un tratament neoadjuvant. Rezecia incomplet a metastazelor hepatice nu amelioreaz rata de supravieuire pe termen lung.9 Numeroase studii au ncercat s identifice care sunt cei mai importani factori de prognostic. Printre acestea, studiul realizat de Asociaia Francez de Chirugie regrupeaz lotul cel mai important din literatur - 1895 de pacieni. Acest studiu a artat c, dintre
diverii factori de prognostic studiai, cel mai important n privina supravieuirii pe termen lung este tipul rezeciei (complet sau incomplet). Nici unul dintre cei 77 de pacieni la care s-a efectuat o rezecie incomplet nu a supravieuit 5 ani. Ali factori, unanim recunoscui ca predictivi pentru o supravieuire sczut sunt existena de metastaze extra-hepatice nerezecabile, numrul de metastaze hepatice (>4), dimensiunea metastazelor (>5cm), apariia sincron a acestora, perioada scurs de la rezecia tumorii primare pn la apariia metastazelor (<12 luni10 sau <24 luni 9), stadiul tumorii primare precum i nivelul seric ridicat al ACE (>200 ng/ml). Pe baza acestor criterii s-au stabilit anumite scoruri clinice care permit o mai bun selecie a pacienilor propui pentru rezecie.10,11 Valoarea predictiv a acestor criterii variaz, totui, destul de mult n cadrul diverselor studii,10,12-14 neputndu-se demonstra o relaie exact ntre aceti factori i rata de supravieuire. n afara acestor elemente clinice, sunt n curs de evaluare anumii factori moleculari a cror importan nu a fost deocamdat validat.15,16 Astfel, rezecia chirurgical a metastazelor hepatice trebuie s fie opiunea principal, cu condiia ca acestea s fie ndeprtate n totalitate. Au fost raportate supravieuiri prelungite la pacieni cu scoruri nefavorabile preoperator la care s-a efectuat o rezecie complet.17 Cu toate acestea, mai mult de jumtate din pacienii supui unei rezecii a metastazelor hepatice de cancer colorectal, cu viz curativ, vor dezvolta o recidiv hepatic. Aceasta apare, n general, n primii 2 ani de la rezecia hepatic.18 Dintre aceti pacieni, aproximativ 10% vor putea beneficia de o rezecie iterativ.19,20 n studiul multicentric al AFC,9 130 de pacieni cu recidiv hepatic au beneficiat de 143 de hepatectomii iterative. Morbiditatea i mortalitatea postoperatorie au fost comparabile cu cele ale rezeciilor hepatice primare. Supravieuirea a fost de 57% la 2 ani i de 33% la 5 ani. Rezultatele obinute au artat importana rezeciilor iterative. Aceast atitudine, relativ agresiv, a fost susinut i de alte studii mai recente.21-24 La fel ca n cazul supravieuirii, au fost studiai numeroi factori prognostici n ncercarea de a-i identifica pe acei pacieni cu risc sczut de recidiv dup rezecie. n studiul AFC pacientul ideal prezenta mai puin de patru metastaze, fiecare mai mic de 5 cm, aprute la mai mult de 2 ani de la ablaia tumorii primare clasificat n clasa A, B1 sau B2 dup Astler-Coller, fr localizri extra-hepatice i cu nivel normal al ACE. Prezena metastazelor extrahepatice (pulmonare, peritoneale) sau a recidivei locale a tumorii primare nu contraindic rezecia hepatic, att timp ct rezecabilita-
413
17
Daniel JAECK i colaboratorii - METASTAZE HEPATICE ALE CANCERELOR COLORECTALE
tea este total. Totui, prognosticul este n funcie de localizare. n cazul metastazelor pulmonare exereza se face n general n al 2-lea timp operator, cu excepia localizrii n lobul pulmonar inferior drept, care permite rezecia concomitent cu a metastazelor hepatice. Rata de supravieuire n cazurile cu metastazare hepatic i pulmonar, fr alte localizari, a fost de 21-44% la 5 ani (25-28) i de 25% la 10 ani.29 Dac n metastazarea peritoneal rezecia complet i chimioterapia intraperitoneal hipertermic a permis o supravieuire de 40% la 5 ani, n cazul unei rezecii incomplete supravieuirea a fost de 0% la 5 ani.30 Prezena adenopatiilor metastatice la nivelul pediculului hepatic i al trunchiului celiac, dei considerat un factor de prognostic sever, nu reprezint o contraindicaie absolut pentru rezecia hepatic. Supravieuirea la 5 ani pentru pacienii cu ganglioni pozitivi n hilul hepatic a fost de 12% n studiul AFC, dup evidarea ganglionar cu viz curativ i de doar 4% n cel al lui Hughes i colab. Un studiu prospectiv, mai recent, efectuat pe 160 de pacieni la care s-a practicat evidare ganglionar sistematic n pediculul hepatic, la 17 dintre acetia identificndu-se adenopatie metastatic, a artat o supravieuire de 38% la 3 ani dup evidare ganglionar la nivelul pediculului hepatic, retroduodenopancreatic i celiac la cei cu ganglioni pozitivi doar n pediculul hepatic (zona 1) i de 0% la cei cu ganglioni pozitivi la nivelul arterei hepatice comune sau celiac (zona 2).31 Astfel, dat fiind numrul mare de factori implicai, identificarea pacientului ideal pentru rezecia hepatic nu este un lucru uor i o atitudine univoc este greu de adoptat. Cu toate acestea, tratamentul chirurgical, fiind considerat singurul cu viz curativ, trebuie avut n vedere, asociat mai mult sau mai puin altor gesturi complementare, ori de cte ori este realizabil rezecia integral a tumorii, ntr-una sau mai multe proceduri.17
Aceast regul este aplicabil i altor localizri extrahepatice, cu condiia rezecabilitii acestora n totalitate.37 Dac s-a practicat deja o rezecie colorectal pentru tumora primar, trebuie efectuat o colonoscopie pentru identificarea unei posibile recidive anastomotice sau a unei alte localizri colorectale. Totui, cele mai frecvente sunt recidivele pericolice, nediagnosticabile, de cele mai multe ori, prin colonoscopie; acestea trebuie cutate sistematic prin efectuarea unui examen TC i/sau RMN abdominal i printr-o explorare peroperatorie. Efectuarea unei scintigrafii osoase sau a unui TC cerebral pot fi utile dac exist suspiciuni. n ultimul timp s-a propus PET-scanul pentru identificarea mai bun a metastazelor extrahepatice, ceea ce permite o selecie corect a pacienilor i implicit o cretere a ratei de supravieuire la 5 ani.38 Bilanul biologic, prin teste complete hepatice, prin dozarea markerilor tumorali i prin testul la verde-indocianin va permite o mai bun evaluare a funciei hepatice.39 Acest ultim test devine n mod particular necesar dac se preconizeaz o hepatectomie lrgit, dac s-a efectuat chimioterapie preoperator sau n cazul unei patologii hepatice preexistente (hepatit cronic, ciroz).
4. PRINCIPIILE REZECIEI HEPATICE Tehnicile de rezecie hepatic nsumeaz un ansamblu de intervenii ce permit exereza unuia sau a mai multora din cele 8 segmente ale ficatului. Tipul de rezecie poate fi anatomic sau non-anatomic. Rezeciile anatomice se bazeaz pe segmentaia hepatic descris de Couinaud40 (Fig.1). Sunt considerate rezecii minore dac vizeaz unul sau dou segmente (unisau bisegmentectomii) i majore cele care vizeaz cel puin trei segmente hepatice contigue. n cazul rezeciilor non-anatomice amploarea exerezei este dictat de dimensiunea metastazei/metastazelor. Se ndeprteaz o zon de parenchim hepatic independent de scizurile i pediculii glissonieni. Practic, este vorba despre o metastazectomie. n cazul unor metastaze multiple n unul sau ambii lobi hepatici se pot efectua n acelai timp operator rezecii anatomice i rezecii non-anatomice. Pentru evitarea unor complicaii postoperatorii trebuie respectate mai multe reguli: Evitarea insuficienei hepato-celulare prin conservarea a cel puin 30% din parenchimul hepatic funcional; Limitarea folosirii transfuziilor sangvine; s-a demonstrat c acestea favorizeaz recidiva;41 Diminuarea riscului de recidiv prin respectarea
3. EVALUAREA PREOPERATORIE A PACIENILOR naintea efecturii unei rezecii hepatice trebuie realizat un bilan oncologic n cutarea altor posibile localizri ale metastazelor i identificate eventualele contraindicaii ale acesteia. O ecografie abdominal, un examen TC spiral abdominal, adesea completat de RMNabdomen vor permite o mai bun determinare a numrului metastazelor, localizarea precis a acestora, raportul cu elementele pediculului portal i venele suprahepatice. Prezena metastazelor pulmonare trebuie sistematic cutat printr-un TC toracic. Cum deja am amintit, prezena metastazelor pulmonare rezecabile nu constituie o contraindicaie pentru rezecia hepatic.25-29,32-36
414
17
Fig.1 Segmentaia ficatului dup Couinaud. Hemificatul drept este compus din patru segmente (V, VI, VII, VIII). Hemificatul stng este de asemenea compus din patru segmente (I, II, III, IV). Scizura portal principal, plan virtual ce unete placa vezicular de faa anterioar a venei cave inferioare i care conine vena suprahepatic medie, separ ficatul drept de cel stng. Fiecare hemificat primete un pedicul glissonian principal care se divide n pediculi segmentari, destinai fiecrui segment. unor margini de securitate de cel puin 1 cm.9 Un studiu recent a demonstrat totui c o margine de siguran de 2-4 mm este suficient i implic un risc de recidiv de doar 6%;42 Conservarea pediculilor glissonieni ai segmentelor restante, pentru a nu exista parenchim exclus sau prost vascularizat posibil surs de ischemie, necroz sau fistul biliar. 5. TEHNICA CHIRURGICAL Pacientul este aezat n decubit dorsal. Sondajul vezical se efectueaz sistematic. Cmpul operator este cuprins ntre linia mamelonar i simfiza pubian, cu posibilitatea extinderii la regiunea inghinal sau axilar dac se intenioneaz instituirea circulaiei extra-corporeale (n caz de invazie a venei cave inferioare retrohepatic). Se plaseaz cmpurile de izolare. Dei s-au descris mai multe tipuri de incizii, cum ar fi cea propus de Makuuchi n J, este de preferat s se utilizeze incizia subcostal bilateral (Fig.2a),
Fig.2 Poziionarea pacientului i inciziile; pacientul este aezat n decubit dorsal. a) Incizia bisubcostal; b) Incizia bisubcostal cu prelungire median; c) laparotomie median cu branare subcostal dreapt.
415
17
plasat la 5 cm sub rebordul costal. Incizia poate fi prelungit pe linia median, pentru un acces mai bun la segmentele superioare ale ficatului (segmentele IV posterior, VII, VIII) (Fig.2b). n cazul rezeciei simultane a unui neoplasm de colon descendent sau rectal i a metastazelor hepatice sincrone se practic o laparotomie median, prelungit cu o incizie sub-costal dreapt (Fig.2c). Expunerea se realizeaz prin folosirea unui deprttor dotat cu 4 valve retractoare pentru rebordul costal (tip Kent sau Jakasago). Lamboul aponevrotic inferior poate fi retractat prin dou fire de nylon. n etajul submezocolic, intestinul subire este derulat pe toat lungimea sa pentru cutarea nodulilor de carcinomatoz. Cadrul colic este palpat i se controleaz zona de anastomoz, dac rezecia colorectal a fost realizat ntr-un timp operator anterior. Se inspecteaz mezourile i spaiul retroperitoneal median pentru identificarea adenopatiilor metastatice i a nodulilor de carcinomatoz. n etajul supramezocolic sunt cutate i biopsiate adenopatiile de la nivelul pediculului hepatic, duodenopancreatic i regiunii celiace. Se practic manevra Kocher pentru o explorare corect a regiunii interaorticocave i a pediculului mezenteric superior. Se exploreaz cu atenie cupolele diafragmatice. La nivelul ficatului, o prim examinare este realizat prin palpare, apreciinduse numrul, localizarea i dimensiunea metastazelor. Leziunile suspecte sunt biopsiate pentru examinare histo-patologic extemporanee. Dac aspectul macro-
scopic al ficatului pare modificat sau dac se intenioneaza o hepatectomie major ( 3 segmente) se practic o biopsie din parenchimul hepatic netumoral pentru examen extemporaneu, cu scopul de a aprecia calitatea parenchimului hepatic (steatoz, fibroz, ciroz). Dup efectuarea unei colecistectomii de principiu, se plaseaz un drenaj biliar transcistic. Se individualizeaz i tracioneaz cu ajutorul unui la calea biliar, fr a fi devascularizat, pentru a fi exclus din zona de clampare (Fig.3). Se secioneaz ligamentul rotund, conservndu-l lung; se secioneaz de asemenea ligamentele falciform, triunghiular drept i stng; odat ficatul mobilizat n ntregime se poate realiza o ecografie intraoperatorie n condiii foarte bune. Ecografia intraoperatorie, realizat sistematic, permite descoperirea unor leziuni de mici dimensiuni, nediagnosticate preoperator prin diversele tehnici imagistice, localizarea unor leziuni nepalpabile sau confirmarea leziunilor deja palpate sau vzute, precizndu-le dimensiunea i raporturile cu elementele vasculo-biliare ce determin planurile de seciune parenchimatoas i care se marcheaz pe suprafaa ficatului. La nivelul pediculului hepatic se identific variantele de vascularizaie arterial a ficatului; posterior i la dreapta de vena port se caut artera hepatic dreapt, cu originea n artera mezenteric superioar; prin deschiderea micului epiploon se caut o arter hepatic stng cu originea n artera gastric stng. n funcie de rezecia planificat, se poate realiza un control electiv
Fig.3 Prepararea pediculului hepatic Calea biliar este tracionat cu ajutorul unui nur, fr a o devasculariza. Clampajul este aplicat pe esutul celulogrsos manevr care protejeaz elementele vasculare de posibilele leziuni traumatice provocate n cazul unui clampaj direct. Calea biliar este exclus din clampaj.
416
17
Fig. 4 Controlul vascular a) Controlul venei cave inferioare. Vena cav inferioar infra-hepatic este disecat deasupra venelor renale i clampat. Vena cav inferioar supra-hepatic este disecat deasupra venelor supra-hepatice i clampat. b) Controlul venelor supra-hepatice. Venele supra-hepatice sunt disecate i ridicate pe nururi fiecare n parte. Venele accesorii hepatice cu diametru important pot fi de asemenea izolate pe nururi dac este necesar conservarea lor pentru asigurarea unui drenaj venos eficient dup rezecie.
arterio-portal prin ridicarea pe nururi a ramurilor arterei hepatice i venei porte. Vena cav inferioar este inspectat subhepatic, deasupra venelor renale dar i suprahepatic i este izolat pe nur (Fig. 4a). Identificarea venelor suprahepatice a devenit un timp operator din ce n ce mai ntlnit (Fig. 4b); se permite n felul acesta, n caz de hemoragie venoas suprahepatic, clamparea selectiv a acestora, evitndu-se astfel clamparea venei cave, cteodat prost tolerat de pacienii vrstnici sau cardiaci. Atunci cnd este necesar clamparea vascular, prin manevra Pringle se clampeaz pediculul hepatic n ntregime, cu excluderea cii biliare principale (Fig. 3). Aceasta clampare n mas permite aplicarea clampei la nivelul esutului adipos ce protejeaz elementele vasculare de posibilele leziuni traumatice ce ar fi provocate de un clampaj direct. Clamparea poate fi continu sau intermitent. Clamparea intermitent se realizeaz dac este necesar o perioad mai mare de 30 minute, n caz de modificri ale parenchimului hepatic (steatoz, fibroz, ciroz) i n cazul rezeciilor multiple. De fiecare dat cnd se dorete un clampaj selectiv (hepatectomie dreapt sau stng) acesta este realizat i meninut doar dac este eficient. Excluderea vascular total a ficatului se efectueaz n mod excepional, doar n cazul metastazelor voluminoase localizate central sau cu interesarea domului hepatic sau a venei cave inferioare.
Dup incizia capsulei Glisson, secionarea parenchimului se realizeaz cu ajutorul unei pense fine hemostatice (Kellyclazie) sau cu bisturiul cu ultrasunete. Pediculii accesorii sunt fie electrocoagulai cu pensa bipolar, fie sunt ligaturai cu fire resorbabile 2/0 sau 3/0, fie sunt clipai pe msur ce se avanseaz cu clipuri, preferabil resorbabile (Absolock). Pediculii principali i venele suprahepatice sunt suturate manual sau, mai rar, cu ajutorul unui stapler linear vascular sau de tip EndoGIA; acesta din urm este util n special n controlul venei suprahepatice drepte n caz de hepatectomie dreapt. Dup declampare se realizeaz o compresie uoar a tranei cu cmpuri moi, timp de cteva minute. Hemostaza este completat prin ligaturi cu fire monofilament non-resorbabile 5/0. n cazul unei sngerri difuze poate fi folosit i coagularea cu argon, cu pruden n vecintatea venelor suprahepatice, pentru a evita riscul emboliei gazoase. Bilistaza este verificat prin injectare de albastru de metilen prin tubul de dren transcistic; eventualele biliragii sunt rezolvate prin suturi cu fire monofilament 5/0. Acest timp operator se termin prin aplicarea unui gel biologic hemostatic pe suprafaa tranei/lor hepatice. Evidarea ganglionar n pediculul hepatic, retroduodenopancreatic i la nivelul trunchiului celiac se realizeaz n mod sistematic, mai ales n caz de metastaze la nivelul segmentelor IV i V. Aceast evidare se
417
17
realizeaz dup efectuarea hepatectomiei, pentru a nu leza elementele vasculare n momentul clamprii pediculului hepatic. Se plaseaz de fiecare dat un drenaj cu tuburi de dren la nivelul hiatusului Winslow, care se exteriorizeaz prin contraincizie. Se pstreaz de obicei i drenajul biliar transcistic, care este exteriorizat subcostal drept. Dac bilistaza este perfect iar hepatectomia este minor se renun imediat la tubul de dren transcistic.
6. COMPLICAII n centrele specializate, mortalitatea postoperatorie este sub 1% iar morbiditatea postoperatorie este sub 20%.10,43-45 Hemoragiile intra- i postoperatorii sunt n prezent rar ntlnite, cei mai muli dintre pacieni neavnd nevoie de transfuzii sangvine. Controlul hemostazei i tehnicile de clampare, bine codificate astzi, permit realizarea unor rezecii hepatice din ce n ce mai extinse n perfect siguran.46 Ecografia Doppler intraoperatorie, realizat n mod sistematic, permite o bun identificare a raporturilor vasculare ale tumorii i alegerea, astfel, a celei mai bune tehnici de clampaj. Noile instrumente, ca bisturiul cu ultrasunete sau disectorul cu jet de ap, au permis realizarea unor disecii fine transparenchimatoase ale elementelor portale i suprahepatice. n acelasi timp, clipurile resorbabile, laserul coagulator cu Argon i disectorul ultrasonic au permis o mai bun hemostaz la nivelul tranei de hepatectomie. Coleciile postoperatorii (abcese, bilioame, hematoame) sunt din ce n ce mai puin ntlnite. Drenajul percutan sub ghidaj radiologic al acestor abcese a redus numrul interveniilor iterative. Riscul insuficienei hepato-celulare postoperatorii poate fi n prezent bine apreciat preoperator. ntr-adevr, dezvoltarea tehnicilor radiologice, ca tomografia tridimensional sau RMN cu seciuni coronale, au permis o mai bun determinare a volumului parenchimului hepatic restant. Constantele bioumorale i testul reteniei de verde-indocianin evalueaz cu fidelitate capacitatea funcional a parenchimului hepatic.
criteriile descrise anterior i tehnica expus mai sus. S ne amintim totui c doar 10-20% dintre pacieni sunt selectai pentru o interventie chirurgical.9 O provocarea real pentru chirurgul hepatic este creterea proporiei pacienilor ce pot beneficia de o rezecie hepatic cu viz curativ prin apelarea la noi strategii terapeutice. Progresul chirurgiei hepatice i aportul noilor tehnici ca distrucia tumoral prin radiofrecven sau prin crioterapie,47,48 dezvoltarea noilor tehnici de radiologie intervenional cum ar fi embolizarea portal49,50-53 i apelarea la noi droguri chimioterapeutice54 au permis elaborarea unor strategii inovatoare, fcnd posibile astfel interveniile cu viz curativ la pacieni considerai anterior nerezecabili. Aceste noi strategii terapeutice vizeaz n special 4 grupe de pacieni : Pacieni cu metastaz unic, voluminoas, a crei rezecie ar lsa un parenchim hepatic funcional insuficient; Pacieni cu metastaze n ambii lobi; Pacieni cu recidiv de metastaz hepatic dup rezecie; Pacieni cu neoplasm colorectal i metastaze hepatice sincrone.
7.1. Pacienii cu metastaz unic, voluminoas, a crei rezecie ar lsa un parenchim hepatic funcional insuficient (Fig. 5a) Pentru aceti pacieni, iniial nerezecabili, pot fi propuse dou opiuni terapeutice: Chimioterapie neoadjuvant sistemic sau locoregional pentru diminuarea masei tumorale; Embolizarea portal a ficatului tumoral n scopul producerii unei hipertrofii compensatorii a ficatului netumoral. Chimioterapia neoadjuvant sistemic sau locoregional pentru diminuarea masei tumorale. Echipa Spitalului Paul Brousse55 a demonstrat, printr-un studiu efectuat pe 53 de pacieni cu metastaze cu origine colorectal, iniial nerezecabile, 8 dintre acetia avnd metastaze hepatice voluminoase, importana chimioterapiei sistemice neoadjuvante ce asociaz 5-fluorouracil, acid folic i oxaliplatin. Dup diminuarea masei tumorale, aceti pacieni au putut fi operati, supravieuirea lor fiind comparabil cu a celor ce prezentau leziuni rezecabile din prim instan. Rezultate similare au fost raportate i de ali autori.7, 56 Embolizarea portal a ficatului tumoral n scopul producerii unei hipertrofii compensatorii a ficatului
7. NOI STRATEGII OPERATORII Un pacient cu metastaz hepatic limitat la un segment, fr diseminare extra-hepatic, este un candidat ideal pentru rezecie hepatic dac sunt respectate
418
17
Fig. 5 Strategie terapeutic ce include embolizarea portal pentru a face rezecabil o metastaz voluminoas. a) Metastaz unic voluminoas a crei rezecie ar fi urmat de insuficien hepato-celular post-operatorie prin insuficiena parenchimului rezidual; b) Procedur de embolizare portal. Ramurile drepte ale venei porte sunt ocluzionate; c) Angiografie digital ce demonstreaz ocluzia teritoriului portal drept n cursul procedurii; d) TC de control dup hepatectomie dreapt; e) Schem ce arat segmentele restante.
419
17
netumoral (Fig.5b,c,d,e). Dac nu se poate efectua o rezecie primar (demble) datorit volumului insuficient al viitorului ficat restant, n general lobul stng hepatic, se poate obine o hipertrofiere compensatorie a ficatului netumoral printr-o embolizare portal preoperatorie.53, 57 Aceast tehnic radiologic const n puncionarea percutanat, sub anestezie local i ghidaj radiologic a ramului portal stng. Dup efectuarea unei portografii, ramul portal de partea ficatului tumoral este embolizat, folosind izobutil-2-cianocrilat (Histoacryl). Printro nou portografie se controleaz eficiena embolizrii. Hipertrofia compensatorie indus va fi evaluat dup 3-5 sptmni de la procedur prin efectuarea unei tomografii tridimensionale. Dac aceast hipertrofie este suficient i se prevede c volumul parenchimului hepatic rezidual va fi de cel puin 30% din masa hepatic funcional total, rezecia hepatic poate fi efectuat. Rezultatele noastre, pe un studiu efectuat pe 24 de pacieni cu neoplasm colorectal, cu una sau mai multe metastaze hepatice unilobulare, nerezecabile n prima faz, pentru care am folosit aceast nou strategie terapeutic, arat c fezabilitatea rezeciei dup embolizarea portal este de 71% i c rata de supravieuire este similar cu a celor operai demble.58
7.2. Pacienii cu metastaze hepatice n ambii lobi Pentru aceti pacieni pot fi propuse mai multe variante terapeutice. Hepatectomie efectuat n doi timpi incluznd embolizare portal (Fig.6) Succesul observat n hepatectomiile ntr-un timp dup embolizarea portal i-a determinat pe medici s-i trateze pe pacienii cu metastaze bilobare ntr-un mod similar, exereza acestora fr embolizarea portal prealabil implicnd un risc de insuficien hepato-celular postoperatorie. Deoarece s-a observat o cretere n dimensiuni a metastazelor n ficatul neembolizat, dup efectuarea embolizrii portale,59 a aprut ideea unei rezecii hepatice n doi timpi. n aceast variant, n primul timp se realizeaz rezecia sau distrugerea metastazelor situate n parenchimul hepatic care va fi pstrat (lobul stng) (Fig.6a), ulterior embolizndu-se restul ficatului tumoral (lobul drept) (Fig.6b) i n final realizarea hepatectomiei drepte mai mult sau mai puin lrgite la segmentul
IV, dup obinerea unei hipertrofii suficiente (Fig.6c). Rezultatele noastre, pe un studiu efectuat pe 19 pacieni cu neoplasm colorectal, cu metastaze hepatice n ambii lobi, nerezecabile demble, pentru care am folosit aceast nou variant terapeutic, au artat c rata de supravieuire este similar cu a celor cu rezecii ntr-un singur timp.58,60 Hepatectomie efectuat n doi timpi Aceast strategie terapeutic, descris de Adam i colab.51, const n rezecia a ct mai multor metastaze n primul timp; n timpul doi, dup obinerea unei regenerri hepatice, este efectuat rezecia metastazelor restante. ntre cei doi timpi operatori, pacienii sunt chimiotratai. Supravieuirea celor 13 pacieni astfel tratai a fost de 35% la 3 ani. Hepatectomie ce asociaz rezecia cu distrucia tumoral local (Fig.7) n aceast variant, metastazele cele mai voluminoase ale unui lob sunt rezecate iar cele de dimensiuni mai reduse din lobul restant sunt distruse local prin radiofrecven50 sau crioterapie.47 Limita acestei metode const n faptul c metastazele cele mai voluminoase trebuie s fie localizate ntr-un singur lob i c regula de 30% parenchim funcional restant trebuie respectat, altfel riscndu-se apariia unei insuficiene hepatocelulare postoperatorii al crei prognostic rmne sever. Hepatectomie ntr-unul sau doi timpi dup chimioterapie neoadjuvant Scopul este de a obine o diminuare a masei tumorale care s permit exereza metastazelor hepatice ntr-unul sau doi timpi. i la aceti pacieni rata de supravieuire dup rezecia cu viz curativ a fost similar cu a celor rezecai demble.55,56
7.3. Pacienii cu recidiv hepatic dup rezecia metastazelor A fost demonstrat c i n cazul recidivei hepatice izolate sau asociate unei recidive extra-hepatice rezecabile reintervenia chirurgical pentru exereza complet a formaiunii tumorale rmne singura variant terapeutic cu viz curativ, ratele de supravieuire a acestora fiind comparabile cu ale celor observate dup prima rezecie.21-23,61 ntr-un fel, rezecia iterativ permite s dai ora napoi. n acest context indicaiile distruciei tumorale prin radiofrecven sau crioterapie, utilizate
420
17
Fig.6 Strategia hepatectomiei n doi timpi, incluznd o embolizare portal. a) Rezecia metastazelor din ficatul stng; b) Embolizare portal dreapt; c) Hepatectomie dreapt dup obinerea unei hipertrofii stngi compensatorii suficiente.
Fig.7 Tratament ntr-un timp al metastazelor bilobare prin hepatectomie dreapt i distrucie tumoral asociat a metastazelor din ficatul stng.
421
17
singure sau n asociere cu rezecia hepatic, pot fi extinse.47,62,63 Rezultatele obinute sunt ncurajatoare i realizarea experimentelor randomizate va permite precizarea valorii acestor noi tehnici.
mai mare de bolnavi s beneficieze de rezecii cu viz curativ. Devine astfel clar faptul c evaluarea i tratarea acestor pacieni trebuie s se nscrie ntr-un cadru multidisciplinar care s reuneasc chirurgul hepatic, oncologul, hepatogastroenterologul i radiologul.
7.4. Rezecia simultan a unei tumori primitive colorectale i a metastazelor hepatice sincrone BIBLIOGRAFIE Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice sincrone provenite de la o tumor colorectal rmne controversat. Partizanii rezeciei simultane i cei ai rezeciilor seriate aduc, fiecare, argumente oncologice, tehnice, imunologice i legate de confortul pacientului.64-67 n studiul nostru, efectuat pe 97 pacieni,68 am artat c morbiditatea i mortalitatea actului operator nu sunt semnificativ diferite n caz de rezecie simultan sau seriat. n plus, i supravieuirea a fost comparabil (94%, 45% i 21% la 1, 3 i 5 ani pentru grupul cu rezecie simultan (35 pacieni) i 92%, 45% i 22% pentru grupul cu rezecii seriate (62 pacieni)). Pe baza unui studiu anterior efectuat, am ajuns la concluzia c pacientul ideal pentru rezecia simultan este un pacient cu cancer de colon drept la care o hepatectomie minor rezolv metastazele sincrone.67 n faa rezultatelor ncurajatoare obinute prin studiul nostru, am lrgit indicaiile rezeciei hepatice simultane i pentru cancerele de colon stng, mai ales dac este vorba de o rezecie hepatic minor. Din punct de vedere tehnic, calea de abord este subcostal bilateral n cazul unui cancer de colon drept i o laparotomie median prelungit subcostal de partea dreapt n cazul unui cancer de colon stng. ntr-o prim faz se practic rezecia de colon, iar dac se identific contraindicaii ale rezeciei hepatice ntr-un timp, operaia se oprete aici. n plus, este de preferat s se realizeze anastomoza colo-colic naintea unei eventuale clampri a pediculului, aceasta putnd provoca edemul peretelui colonic. Rezecia hepatic se realizeaz dup principiile anterior expuse.
1. Bellocq JP, Marcelin L, Chenard-Neu MP. Anatomie pathologique des mtastases hpatiques des adnocarcinomes colorectaux. n Nordlinger B, Jaeck D, eds. Traitement des mtatases hpatiques des cancers colorectaux. Springer-Verlag. Paris. 1992, 11-25. 2. Culy CR, Clemett D, Wiseman LR. Oxaliplatin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy n metastatic colorectal cancer and its potential n other malignancies. Drugs 60:895-924, 2000. 3. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid n metastatic colorectal cancer. International Organization for Cancer Chronotherapy. Lancet 350:681-686, 1997. 4. Maindrault-Goebel F, de Gramont A, Louvet C et al. Evaluation of oxaliplatin dose intensity n bimonthly leucovorin and 48hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) n pretreated metastatic colorectal cancer. Oncology Multidisciplinary Research Group (GERCOR). Ann Oncol 11:1477-1483, 2000. 5. Rougier P, Milan C, Lazorthes F et al. Prospective study of prognostic factors n patients with unresected hepatic metastases from colorectal cancer. Fondation Franaise de Cancrologie Digestive. Br J Surg 82:1397-1400, 1995. 6. Rose DM, Essner R, Hughes TM et al. Surgical resection for metastatic melanoma to the liver: the John Wayne Cancer Institute and Sydney Melanoma Unit experience. Arch Surg 136:950-955, 2001. 7. Rivoire M, Elias D, De Cian F et al. Multimodality treatment of patients with liver metastases from germ cell tumors: the role of surgery. Cancer 92:578-587, 2001. 8. Fan ST, Lo CM, Liu CL et al. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma: toward zero hospital deaths. Ann Surg 229:322-330, 1999. 9. Nordlinger B, Jaeck D, Guiguet M et al. Rsection chirurgicale des mtatases hpatiques. Enqute de lAssociation Franaise de chirurgie. n Nordlinger B, Jaeck D, eds. Traitement des mtatases hpatiques des cancers colorectaux. Springer-Verlag. Paris. 1992, 141-159. 10. Fong Y, Fortner J, Sun RL et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 230:309-318, 1999. 11. Jaeck D, Bachellier P, Guiguet M et al. Long-term survival following resection of colorectal hepatic metastases. Association Franaise de Chirurgie. Br J Surg 84:977-980, 1997. 12. Elias D, Lasser P, Rougier P et al. Nouvel chec dans la tentative de dfinition des indications dexrse des mtastases hpatiques dorigine colorectale. J Chir 129:59-65, 1992. 13. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Franaise de Chirurgie. Cancer 77:1254-1262, 1996.
8. CONCLUZII Rezecia chirurgicala a metastazelor hepatice constituie tratamentul de elecie, el permind obinerea unor rate de supravieuire de ordinul 40% la 5 ani, net superioare altor tratamente i mai ales chimioterapiei. Totui, doar 15-20% dintre metastazele de cancer colorectal sunt rezecabile. Progresul chirurgiei hepatice i apariia unor noi tehnici i-au permis chirurgului hepatic elaborarea unor strategii inovatoare, reuindu-se astfel ca un numr
422
17
14. Scheele J, Stangl R, Altendorf-Hofmann A, at al. Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secondaries. Surgery 110:13-29, 1991. 15. Weber JC, Schneider A, Rohr S et al. Analysis of allelic imbalance n patients with colorectal cancer according to stage and presence of synchronous liver metastases. Ann Surg 234:795-802, 2001. 16. Weber JC, Nakano H, Bachellier P et al. Is a proliferation index of cancer cells a reliable prognostic factor after hepatectomy n patients with colorectal liver metastases? Am J Surg 182:81-88, 2001. 17. Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G et al. Extension of the frontiers of surgical indications n the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann Surg 231:487-499, 2000. 18. Finlay IG, Meek DR, Gray HW et al. Incidence and detection of occult hepatic metastases n colorectal carcinoma. Br Med J 284:803-805, 1982. 19. Nordlinger B, Vaillant JC, Guiguet M et al. Survival benefit of repeat liver resections for recurrent colorectal metastases: 143 cases. Association Franaise de Chirurgie. J Clin Oncol 12:1491-1496, 1994. 20. Vaillant JC, Balladur P, Nordlinger B et al. Repeat liver resection for recurrent colorectal metastases. Br J Surg 80:340-344, 1993. 21. Adam R, Bismuth H, Castaing D et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 225:51-60, 1997. 22. Muratore A, Polastri R, Bouzari H et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases: A worthwhile operation? J Surg Oncol 76:127-132, 2001. 23. Sugarbaker PH. Repeat hepatectomy for colorectal metastases. J Hepatobiliary Pancreat Surg 6:30-38, 1999. 24. Yamamoto J, Kosuge T, Shimada K et al. Repeat liver resection for recurrent colorectal liver metastases. Am J Surg 178:275-281, 1999;. 25. Headrick JR, Miller DL, Nagorney DM et al. Surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colon cancer. Ann Thorac Surg 71:975-979, 2001. 26. Inoue M, Kotake Y, Nakagawa K et al. Surgery for pulmonary metastases from colorectal carcinoma. Ann Thorac Surg 70:380-383, 2000. 27. Kobayashi K, Kawamura M, Ishihara T. Surgical treatment for both pulmonary and hepatic metastases from colorectal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 118:1090-1096, 1999. 28. Lehnert T, Knaebel HP, Duck M et al. Sequential hepatic and pulmonary resections for metastatic colorectal cancer. Br J Surg 86:241-243, 1999. 29. Scheele J, Altendorf-Hofmann A, Stangl R et al. Pulmonary resection for metastatic colon and upper rectum cancer. Is it useful? Dis Colon Rectum 33:745-752, 1990. 30. Sugarbaker PH, Schellinx ME, Chang D et al. Peritoneal carcinomatosis from adenocarcinoma of the colon. World J Surg 20:585-591, 1996. 31. Jaeck D, Nakano H, Bachellier P et al. Significance of hepatic pedicle lymph node involvement n patients with colorectal liver metastases: a prospective study. Ann Surg Oncol 9:430-438, 2002. 32. Baron O, Hamy A, Roussel JC et al. Traitement chirurgical des mtastases pulmonaires des cancers colorectaux. Rev Mal Respir 16:809-815, 1999. 33. Brister SJ, de Varennes B, Gordon PH et al. Contemporary operative management of pulmonary metastases of
colorectal origin. Dis Colon Rectum 31:786-792, 1988. 34. De Giacomo T, Rendina EA, Venuta F et al. Thoracoscopic resection of solitary lung metastases from colorectal cancer is a viable therapeutic option. Chest 115:1441-1443, 1999. 35. Koodziejski L, Goralczyk J, Dyczek S et al. The role of surgery n lung metastases. Eur J Surg Oncol 25:410-417, 1999. 36. Nagakura S, Shirai Y, Yamato Y et al. Simultaneous detection of colorectal carcinoma liver and lung metastases does not warrant resection. J Am Coll Surg 193:153-160, 2001. 37. Elias D, Rougier P, Mankarios H et al. Mtastases hpatiques et localisations extra-hpatiques synchrones et rscables dorigine colorectale. Indications opratoires. Presse Med 22:515-520, 1993. 38. Strasberg SM, Dehdashti F, Siegel BA et al. Survival of patients evaluated by FDG-PET before hepatic resection for metastatic colorectal carcinoma: a prospective database study. Ann Surg 233:293-299, 2001. 39. Miyagawa S, Makuuchi M, Kawasaki S, Kakazu T. Criteria for safe hepatic resection. Am J Surg 169:589-594, 1995. 40. Couinaud C. Principes directeurs des hpatectomies rgles. Chirurgie 106:136-142, 1980. 41. Rosen CB, Nagorney DM, Taswell HF et al. Perioperative blood transfusion and determinants of survival after liver resection for metastatic colorectal carcinoma. Ann Surg 216:493-504, 1992. 42. Kokudo N, Miki Y, Sugai S et al. Genetic and histological assessment of surgical margins n resected liver metastases from colorectal carcinoma: minimum surgical margins for successful resection. Arch Surg 137:833-840, 2002. 43. Ambiru S, Miyazaki M, Isono T et al. Hepatic resection for colorectal metastases: analysis of prognostic factors. Dis Colon Rectum 42:632-639, 1999. 44. Chiappa A, Zbar AP, Biella F, Staudacher C. Survival after repeat hepatic resection for recurrent colorectal metastases. Hepatogastroenterology 46:1065-1070, 1999. 45. Imamura H, Kawasaki S, Miyagawa S et al. Aggressive surgical approach to recurrent tumors after hepatectomy for metastatic spread of colorectal cancer to the liver. Surgery 127:528-535, 2000. 46. Buell JF, Koffron A, Yoshida A et al. Is any method of vascular control superior n hepatic resection of metastatic cancers? Longmire clamping, pringle maneuver, and total vascular isolation. Arch Surg 136:569-575, 2001. 47. Adam R, Akpinar E, Johann M et al. Place of cryosurgery n the treatment of malignant liver tumors. Ann Surg 225:39-8, 1997. 48. Ruers TJ, Joosten J, Jager GJ et al. Long-term results of treating hepatic colorectal metastases with cryosurgery. Br J Surg 88:844-849, 2001. 49. Elias D, Debaere T, Muttillo I et al. Intraoperative use of radiofrequency treatment allows an increase n the rate of curative liver resection. J Surg Oncol 67:190-191, 1998. 50. Elias D. Radiofrequence: Avis de tempte sur la chirurgie hpatique. Ann Chir 125:815-817, 2000. 51. Adam R, Laurent A, Azoulay D et al. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann Surg 232:777-785, 2000. 52. Jaeck D, Oussoultzoglou E, Bachellier P et al. Hepatic metastases of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: safe hepatic surgery. World J Surg 25:689-692, 2001. 53. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 107:521-527, 1990. 54. Adam R, Avisar E, Ariche A et al. Five-year survival
423
17
following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol 8:347-353, 2001. 55. Bismuth H, Adam R, Levi F et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 224:509-520, 1996. 56. Shankar A, Leonard P, Renaut AJ et al. Neo-adjuvant therapy improves resectability rates for colorectal liver metastases. Ann R Coll Surg Engl 83:85-88, 2001. 57. Azoulay D, Castaing D, Smail A et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization. Ann Surg 231:480-486, 2000. 58. Jaeck D, Bachellier P, Nakano H et al. One or two-stage hepatectomy combined with portal vein embolization for initially non resectable colorectal liver metastases. Am J Surg 185:221-229, 2003. 59. Elias D, De Baere T, Roche A et al. During liver regeneration following right portal embolization the growth rate of liver metastases is more rapid than that of the liver parenchyma. Br J Surg 86:784-788, 1999. 60. Bachellier P, Nakano H, Weber JC et al. Two-stage hepatectomy combined with portal vein embolization for initially unresectable multiple bilobar liver metastases from colorectal carcinoma. HPB 3:79a, 2001. 61. Lange JF, Leese T, Castaing D et al. Repeat hepatectomy for recurrent malignant tumors of the liver. Surg Gynecol Obstet 169:119-126, 1989. 62. De Baere T, Elias D, Ducreux M et al. Ablathermie percutane des mtastases hpatiques par radiofrquence. Gastroenterol Clin Biol 23:1128-1133, 1999. 63. Elias D, Goharin A, El Otmany A et al. Usefulness of intraoperative radiofrequency thermoablation of liver tumours associated or not with hepatectomy. Eur J Surg Oncol 26:763-769, 2000. 64. Belghiti J. Mtastases hpatiques synchrones et rscables des cancers colorectaux: y a-t-il un dlai minimum respecter avant de faire la rsection hpatique. Ann Chir 44:427-429, 1990. 65. Doko M, Zovak M, Ledinsky M et al. Safety of simultaneous resections of colorectal cancer and liver metastases. Coll Antropol 24:381-390, 2000. 66. Jaeck D, Bachellier P, Weber JC et al. Le traitement chirurgical des mtastases hpatiques synchrones des cancers colorectaux. Rsection simultane ou rsection diffre. Ann Chir 50:507-512, 1996. 67. Jaeck D, Bachellier P, Weber JC et al. Stratgie chirurgicale dans le traitements des mtastases hpatiques synchrones des cancers colorectaux. Analyse de 59 malades oprs. Chirurgie 124:258-263, 1999. 68. Weber JC, Bachellier P, Oussoultzoglou E et al. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br J Surg 90:956-962, 2003.
424
CAPITOLUL
18
Cap.18 METASTAZELE HEPATICE ALE CANCERELOR NONCOLORECTALE Silviu CIUREA
METASTAZELE HEPATICE ALE CANCERELOR NONCOLORECTALE

Silviu CIUREA
1. METASTAZE HEPATICE ALE CANCERELOR NEUROENDOCRINE . . . . . . . . . . . . . . .427 2. METASTAZE HEPATICE ALE ALTOR CANCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .428 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .431
18
Scopul acestui capitol este de a prezenta, n principal, indicaiile i limitele tratamentului chirurgical i ale altor forme de tratament n metastazele hepatice cu diverse origini, altele dect cea colorectal (tratate n capitolul precedent).
1. METASTAZE HEPATICE ALE CANCERELOR NEUROENDOCRINE Tumorile neuroendocrine pancreatice i de la nivelul intestinului (carcinoid, gastrinom etc.) pot metastaza hepatic. Metastazele hepatice de la aceste cancere neuroendocrine au, de regul, o evoluie lent. Este de referin articolul lui Moertel i colab. din 19611 care constata c supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu tumori carcinoide abdominale nerezecabile este de peste 50% iar a celor cu metastaze hepatice nerezecabile de aproape 30%, cu o supravieuire median de peste 3 ani. Date similare au fost nregistrate i pentru tumorile insulare pancreatice. Metastazele hepatice neuroendocrine sunt de regul multiple, diseminate n ambii lobi. Agresivitatea tumoral este variabil chiar n cazul aceluiai tip de tumor neuroendocrin. De exemplu, se pare c gastrinoamele duodenale sunt mai agresive i metastazeaz mai frecvent dect cele pancreatice, fiind, din aceast cauz, i mai puin rezecabile.2 Simptomatologia de tip endocrin produs de aceste tumori este corelat, n general, cu volumul tumorii. La muli pacieni apariia simptomatologiei endocrine specifice hormonilor secretai de tumora
respectiv este determinat de dezvoltarea metastazelor hepatice.3 Acest fenomen poate fi explicat att prin faptul c substanele biologic active nu mai sunt metabolizate hepatic ct i prin creterea secreiei acestor substane la nivelul metastazelor hepatice voluminoase (adesea mult mai mari dect tumora primar) (Fig.1). Chiar n condiiile metastazrii hepatice o bun parte dintre pacieni (circa 25%) nu prezint sindrom endocrin.3 Diagnosticul se sprijin pe datele oferite de imagistic i de dozrile biochimice i hormonale specifice dar adesea acesta se stabilete postoperator histologic. Tratamentul metastazelor hepatice neuroendocrine este n momentul de fa multimodal.4,5 Tratamentul simptomatic este o opiune terapeutic n unele cazuri de tumori neuroendocrine cu metastaze hepatice, obinndu-se supravieuiri confortabile de peste 10 ani (de pild cu omeprazol pentru pacienii cu gastrinom).2,6 Metastazele hepatice de insulinom, glucagonom i gastrinom pot fi tratate prin chimioterapie (streptozotocin i 5-FU). Embolizarea arterial hepatic urmrete producerea citoreduciei prin necroz tumoral ischemic (debulking non-chirurgical). Metoda se adreseaz n special pacienilor cu boal avansat i risc chirurgical apreciabil. n momentul de fa se consider c realizarea unei chirurgii citoreductive pentru metastazele hepatice ale tumorilor neuroendocrine, cu scopul reducerii masei tumorale i a secreiei hormonale, este pe deplin
Fig.1 Carcinoid al intestinului subire cu metastaze hepatice multiple: a) piesa de enterectomie segmentar; b) aspectul TC al ficatului, cu metastaze multiple, disemnate n ambii lobi.
427
18
Silviu CIUREA - METASTAZELE HEPATICE ALE CANCERELOR NONCOLORECTALE
justificat3, chiar n condiiile n care metastazele de mici dimensiuni sunt lsate pe loc i, uneori, char tumora primar nu poate fi rezecat. Reducerea masei tumorale metastatice (debulking) are ca efect diminuarea simptomatologiei mecanice i endocrine (ameliorarea calitii supravieuirii) i permite reducerea dozei necesare de octreotid.5,7 Evaluarea imagistic volumetric preoperatorie este deosebit de important pentru decizia terapeutic. n general se consider c beneficiul terapeutic poate fi atins doar prin rezecia a 90% din masa tumoral. Volumul parenchimului hepatic sntos restant este important pentru prevenirea insuficienei hepatice postoperatorii. Pentru a extinde indicaia de rezecie se poate recurge la embolizarea portal i la rezecia hepatic seriat.7 Dat fiind faptul c octreotidul este un cunoscut inhibitor hormonal, premedicaia cu acest analog de somatostatin este indicat pentru prevenirea crizelor acute prin eliberare masiv de produi tumorali n cursul interveniei chirurgicale. Rezecia agresiv a metastazelor hepatice provenind de la tumori neuroendocrine este facilitat de modul particular de dezvoltare intrahepatic a acestora: majoritatea metastazelor neuroendocrine deplaseaz pediculii portali n loc de a-i ncastra.8 Marginea de rezecie poate fi sub 1 cm. Dei ficatul acestor pacieni este hipervascularizat, acest fapt nu este considerat un impediment major pentru rezecie. n schimb, prezena unei presiuni venoase centrale crescute (consecina insuficienei cardiace la pacienii cu carcinoid) contraindic pe moment rezecia hepatic i impune mai nti corectarea afectrii carcinoide cardiace. Un alt element ce poate ngreuna rezecia este embolizarea arterial preoperatorie, care determin o scleroz parenchimatoas. Rezeciei masei tumorale importante i se pot asocia diverse metode de ablaie local a metastazelor restante (alcoolizare, criodistrucie, radiofrecven).7,9 O alt modalitate de a realiza rezecia metastazelor neuroendocrine hepatice este cu ajutorul radiofrecvenei, pe cale laparoscopic.9 Berber i colab. raporteaz o experien ce cuprinde 44 de rezecii de acest fel la 34 de pacieni, cu rezultate similare chirurgiei clasice dar cu beneficiile chirurgiei miniinvazive.10 Distrucia cu radiofrecven poate fi aplicat i percutanat. n ceea ce privete supravieuirea la 5 ani, att n metaanaliza realizat de Que i colab. pe un studiu cuprinznd 44 de pacieni cu rezecii hepatice pentru metastaze de tumori neuroendocrine (din care 29 cu carcinoid)8, ct i n alte serii11-13 aceasta a fost de 50-70% la pacienii cu carcinoid i tumori insulare.
Supravieuirea la 5 ani poate atinge 90% dac rezecia este curativ.12,14 Mortalitatea postoperatorie se situeaz ntre 2,7-7%.8,15 Recidiva este frecvent dar tardiv, afectnd dou treimi dintre pacieni dup 4 ani.12,14 Transplantul hepatic a fost practicat cu succes att n cazuri de carcinoid metastatic ct i n cazuri cu tumori neuroendocrine non-carcinoide, obinndu-se vindecri. n condiiile crizei de organe precum i a riscului mare de recidiv (40-80%14), aceast opiune de tratament are un rol limitat. Totui, n momentul de fa, metastazele hepatice de la tumori neuroendocrine constituie principala indicaie de transplantare n cazul bolii metastatice hepatice.16 Le Treut i colab.,17 ntr-un studiu multicentric din Frana, consider c transplantul hepatic pentru metastaze neuroendocrine este indicat la un grup bine selecionat de pacieni: cu tumori carcinoide cu simptome clinice la care tumora primar a fost deja rezecat cu insucces al altor forme de tratament. Olausson i colab.18 consider c pentru transplant trebuie acceptai i pacienii cu sindrom endocrin sever, care le pericliteaz viaa, precum i cei la care chirurgia curativ sau citoreductiv nu poate fi realizat. Rezecia tumorii primitive poate fi realizat naintea, concomitent sau dup transplantul hepatic. La cele 92 de cazuri transplantate gsite de Que i colab. n literatura cercetat pn n 1999 supravieuirea la 5 ani a fost de 51%.8 Supravieuirea este mai mare dup transplantul pentru tumori carcinoide fa de cea dup transplant pentru metastaze de tumori neuroendocrine necarcinoide (69 fa de 8%17).
2. METASTAZE HEPATICE ALE ALTOR CANCERE Rezecia metastazelor de la cancere noncolorectale nonneuroendocrine este controversat, datorit comportamentului variabil al bolii metastatice n aceste tumori. n general prognosticul este mult mai nefavorabil dect la metastazele provenite de la un cancer colo-rectal. Majoritatea studiilor13,19,20 furnizeaz aceleai concluzii (Tabelul 1): rezecia este indicat n metastazele provenind de la cancere genito-urinare (ovarian, testicular, renal) (Fig.2), cu scopul reduciei masei tumorale nainte sau dup chimioterapie rezecia pentru metastaze de la diverse sarcoame poate fi benefic supravieuirea n cazuri de metastaze ale
428
18
Tabelul 1 Supravieuirea dup rezecia metastazelor hepatice ale cancerelor noncolorectale nonneuroendocrine.
c Fig.2 Metastaz de la un cancer endometrial a) aspect TC; b,c) piesa de hepatectomie dreapt extins la segmentul IV.
429
18
Silviu CIUREA - METASTAZELE HEPATICE ALE CANCERELOR NONCOLORECTALE
Fig. 3 Metastaz hepatic de la un hemangiopericitom malign ileal (diagnostic n urm cu 10 ani) pies de hepatectomie atipic de segmente IV, V i VI.
cancerelor digestive noncolorectale (gastric, pancreatic), pulmonare, mamare sau melanoame este att de scurt nct, n general, nu justific rezecia unii autori19 au constatat c factori de prognostic cu importan statistic sunt perioada fr boal peste 36 de luni, rezecia curativ i histologia tumorii, n timp ce alte studii20 nu au gsit aceste corelaii. Unul dintre elementele orientative n indicaia de rezecie pentru metastaze este i timpul scurs de la rezecia tumorii primare; prognosticul este favorabil n cazul pacienilor cu metastaze la care exist o lung perioad fr boal (disease-free)19 (Fig.3). Atunci cnd este indicat, o rezecie cu viz
Fig. 4 Chistadenocarcinom pancreatic cu metastaze hepatice: a) aspect TC al tumorii pancreatice; b) aspect TC al metastazelor hepatice (pacienta a fost adresat clinicii cu diagnosticul de chiste hidatice hepatice); c) piesa de duodenopancreatectomie cefalic; d) piesa de hepatectomie stng.
430
18
4. Schindl M, Kaczirek K, Passler C et al: Treatment of small intestinal neuroendocrine tumors: is an extended multimodal approach justified? World J Surg 26:976-984, 2002. 5. Chung MH, Pisegna J, Spirt M et al: Hepatic cytoreduction followed by a novel long-acting somatostatin analog: a paradigm for intractable neuroendocrine tumors metastatic to the liver. Surgery 130:954-962, 2001. 6. Norton JA, Alexander HR, Fraker DL et al: Comparison of surgical results in patients with advanced and limited disease with multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 234:495-505, 2001. 7. Jaeck D, Oussoultzoglou E, Bachellier P et al: Hepatic metastases of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: safe hepatic surgery. World J Surg 25:689-692, 2001. 8. Que FG, Heywood G, Nagorney DM: Hepatic surgery for metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. n Hepatobiliary
Fig.5 Metastaz hepatic de carcinom folicular tiroidian ocult (diagnosticat dup hepatectomia dreapt atipic). curativ trebuie tentat n majoritatea cazurilor. Hepatectomia paliativ (debulking) poate fi indicat n cazuri selectate pentru ameliorarea simptomatologiei (Fig.4) sau premergtor terapiei adjuvante. Asocierea rezeciei metastazelor cu alte localizri dect cea hepatic este uneori necesar. O categorie special o constituie metastazele hepatice de la cancere endocrine diverse tiroidiene non-medulare (Fig.5), suprarenaliene. Acestea sunt uneori descoperite nainte de diagnosticarea tumorii de origine, nemanifest clinic. Metastazele sunt de regul voluminoase dar, dat fiind ritmul lent de cretere, pot fi rezecate cu succes, cu un prognostic bun pe termen ndelungat.21 Transplantul hepatic pentru metastaze de cancere non-colorectale nonneuroendocrine nu este considerat justificat, dat fiind supravieuirea extrem de redus (sub 50% la un an i 21% la 5 ani).22 n cele din urm, n centrele cu o experien bogat n oncologie i chirurgie hepatic, indicaia terapeutic (inclusiv pentru rezecia hepatic) n cazul unui anumit pacient trebuie stabilit n urma unei decizii multidisciplinare. n acest fel va putea fi ales tratamentul optim al bolii metastatice la un anumit pacient.
Cancer. Blumgart LH, Fong Y, Jarnagin WR (eds.). B.C. Decker Inc. Hamilton, London. 2001, cap. 5, 97-116. 9. Siperstein AE, Berber E: Cryoablation, percutaneous alcohol injection, and radiofrequency ablation for treatment of neuroendocrine liver metastases. World J Surg 25:693-696, 2001. 10. Berber E, Flesher N, Siperstein AE: Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases. World J Surg 26:985-990, 2002. 11. Chen H, Hardacre JM, Uzar A et al: Isolated liver metastases from neuroendocrine tumors: does resection prolong survival? J Am Coll Surg 187:88-92, 1998. 12. Grazi GL, Cescon M, Pierangeli F et al: Highly aggressive policy of hepatic resections for neuroendocrine liver metastases. Hepatogastroenterology 47:481-486, 2000. 13. Elias D, Cavalcanti dA, Eggenspieler P et al: Resection of liver metastases from a noncolorectal primary: indications and results based on 147 monocentric patients. J Am Coll Surg 187:487-493, 1998. 14. el Rassi ZS, Ferdinand L, Mohsine RM et al: Primary and secondary liver endocrine tumors: clinical presentation, surgical approach and outcome. Hepatogastroenterology 49:1340-1346, 2002. 15. Que FG, Nagorney DM, Batts KP et al: Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. Am J Surg 169:36-42, 1995. 16. Ringe B, Lorf T, Dopkens K et al: Treatment of hepatic metastases from gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: role of liver transplantation. World J Surg 25:697-699, 2001. 17. Le Treut YP, Delpero JR, Dousset B et al: Results of liver transplantation in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors: a 31-case French multicentric report. Ann Surg 225:355-364, 1997. 18. Olausson M, Friman S, Cahlin C et al: Indications and results of liver transplantation in patients with neuroendocrine tumors. World J Surg 26:998-1004, 2002. 19. Harrison LE, Brennan MF, Newman E et al: Hepatic resection for noncolorectal, nonneuroendocrine metastases: a fifteen-year experience with ninety-six patients. Surgery 121:625-632, 1997. 20. Hemming AW, Sielaff TD, Gallinger S et al: Hepatic resection of noncolorectal nonneuroendocrine metastases. Liver Transpl 6:97101, 2000. 21. Popescu I, Ciurea S, Herlea V et al: Liver metastases from thyroid cancer. Rom J Gastroenterol 10:119-122, 2001. 22. Penn I: Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers of the liver. Surgery 110:726-734, 1991.
BIBLIOGRAFIE
1. Moertel CG, Sauer WS, Dockerty MB et al: Life history of the carcinoid tumor of the small intestine. Cancer 14:901-912, 1961. 2. Norton JA, Doppman JL, Jensen RT: Curative resection in Zollinger-Ellison syndrome. Results of a 10-year prospective study. Ann Surg 215:8-18, 1992. 3. Popescu I, erbnescu M: Tumorile jejuno-ileonului. n Tumorile intestinului subire. Editura Medical. Bucureti. 1988, cap. 5, 439-458.
431
CAPITOLUL
CARCINOMUL HEPATOCELULAR TRATAMENTE PALIATIVE
Adina CROITORU
19
Cap.19 CARCINOMUL HEPATOCELULAR - TRATAMENTE PALIATIVE Adina CROITORU
1. CLASIFICAREA TRATAMENTELOR N CARCINOMUL HEPATO-CELULAR (CHC) . . . .435 2. TRATAMENTE ENDOVASCULARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .435 3. CHIMIOTERAPIA SISTEMIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .438 4. IMUNOTERAPIA SISTEMIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .439 5. HORMONOTERAPIA SISTEMIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .439 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .439
19
1. CLASIFICAREA TRATAMENTELOR N CARCINOMUL HEPATO-CELULAR (CHC) CHC este una dintre tumorile solide larg rspndite, responsabil pentru aproximativ 1 milion de decese anual.1 Tumora nu are pn n prezent un tratament standard, fiind cunoscut n oncologie ca o tumor rezistent la tratament. n tratarea acestei tumori apar cteva probleme importante: 50-80% dintre aceti pacieni asociaz i ciroza, care are morbiditatea sa proprie i limiteaz modalitile de tratament; n stadiile iniiale tumora are o mare capacitate de invazie intravascular i biliar, fcnd foarte scurt perioada n care pacienii pot beneficia de tratamente curative;15% dintre pacienii nou diagnosticai se prezint cu boal avansat, avnd o supravieuire medie mai mic de 1 an iar n plus, la cei care au fost rezecai curativ, recidiva survine n proporie de 50% n primul an postchirurgical; dei pentru bolnavii cu ciroz exist programe de supraveghere, doar o treime din tumorile diagnosticate pe ciroz beneficiaz de tratamente radicale. n funcie de scopul tratamentului, modalitile de terapie pot fi mprite n:1 A) POTENIAL CURATIVE: 1. hepatectomii pariale 2. hepatectomii complete urmate de transplant hepatic ortotopic B) ASOCIATE (PALIATIVE) B1) Tratamente Regionale 1. tratamente citoreducionale (ablative): - rezecii chirurgicale paliative - ablaia prin criochirurgie/microfrecven - injectare intratumoral de alcool etilic / acid acetic 2. tratamente endovasculare (n artera hepatic): - chimioterapia intraarterial - embolizare intraarterial - chimioembolizare intraarterial - radioterapia intraarterial 3. iradierea conformaional 4. asocieri terapeutice regionale B2)Tratamente Sistemice 1. chimioterapia 2. imunoterapia 3. hormonoterapia C) SIMPTOMATICE (de care beneficiaz n jur de 20-30% din pacienii nou diagnosticai) La pacienii bine selectai, cu cancere incipiente,
tratamentul chirurgical i transplantul hepatic sunt urmate de o supravieuire la 5 ani la 70%. La pacienii cu cancere incipiente tratai prin tehnici percutanate, supravieuirea ajunge la 5 ani la 50% dintre cei tratai. Prognosticul bolii depinde de urmtorii factori: stadiul bolii, statusul de performan al bolnavului, modalitatea de tratament i de funcia ficatului.
2. TRATAMENTE ENDOVASCULARE Tratamente Regionale sau tratamente endovasculare (n artera hepatic): chimioterapia intraarterial embolizarea intraarterial chemoembolizarea intraarterial radioterapia intraarterial. Chimioterapia intraarterial (chimioterapia prin artera hepatic) se poate face printr-un cateter plasat n artera hepatic prin tehnica chirurgical (laparotomie) sau prin tehnica endovascular sub control radiologic. Cateterul (Fig.1) este conectat la o pomp de infuzie extern (Fig.2) sau la o pomp implantat intraabdominal, chirurgical. Citostaticele care se pot administra intraarterial trebuie s aib o rat de extracie hepatic mare i timp de injumtire plasmatic scurt (5fluorouracilul - 5FU, fluorodeoxiuridina, cisplatin, doxorubicin). Cele mai bune rezultate s-au obinut cu fluorodeoxiuridina (o rat de rspuns de 60%). Dei n trialurile de faza II rata de rspuns a fost destul de mare, aceast terapie nu s-a impus ca modalitate de tratament n hepatocarcinomul inoperabil din mai multe motive: se nsoete de o toxicitate important: colangit, toxicitate medular n prezena cirozei hepatice, implantarea chirurgical a cateterului se nsoete de o morbiditate important postoperatorie.
Fig.1 Cateter implantabil intraarterial port-a-cath.
435
19
Adina CROITORU - CARCINOMUL HEPATO-CELULAR - TRATAMENTE PALIATIVE
Fig.2 Pomp de infuzie continu extern. Embolizarea transarterial asociat sau nu cu chimioterapie intraarterial a produs o rat de rspuns obiectiv la 16-55% din pacienii tratai, reducnd rata de progresie a tumorii.2 Aceast metod se recomand ca prim terapie la pacienii cu tumori nerezecabile, ca tratament asociat la tumorile metastazate sau ca tratament neoadjuvant la pacienii aflai pe lista de transplant hepatic.3 Ficatul are o dubl vascularizaie: cea mai mare parte prin vena port (3/4) i doar 1/4 din artera hepatic, ceea ce face ca ocluzionarea arterei hepatice s nu produc ischemie hepatic. Spre deosebire de aceasta, tumorile hepatice se hrnesc preponderent din artera hepatic i mai puin din vena port, ceea ce a fcut ca n trecut s se foloseasc ligatura chirurgical a arterei hepatice ca modalitate de tratament n tumorile hepatice. Aceast metod nu se mai folosete deoarece tumorile i dezvolt rapid o circulaie colateral, iar asocierea cirozei hepatice cu hipertensiune portal la aproape toi pacienii s-a asociat cu o mortalitate foarte mare. Ligatura arterei hepatice a fost nlocuit de o tehnic endovascular de embolizare. Prin abord femural (tehnica Seldinger) cateterul este direcionat n artera hepatic ct mai selectiv n ramurile ce alimenteaz tumora, unde se elibereaz particulele de embolizare degradabile sau nedegradabile. Embolizarea selectiv a tumorii determin necroza prin ocluzionarea irigaiei arteriale i permite meninerea vascularizaiei normale a ficatului. Riscul apariiei complicaiilor postembolizare este mare n ciroza hepatic Child C. Ca particule degradabile de embolizare temporar se folosesc: lipiodol ultrafluid, particule sau spum de gelaspon (gel foam), microsfere de amidon (Spherex)5 sau particule de colagen (Angiostat). Indicaiile embolizrii transarteriale:4 tumor unic < 10 cm
tumori multiple < 3 cm (dar care nu ocup mai mult de 50% din ficat) tumor hepatic rupt (nsoit sau nu de hemoperitoneu) tumori simptomatice (durere, sindroame paraneoplazice) Contraindicaiile embolizrii transarteriale:3 boli infecioase acute tromboza de arter hepatic tromboza de ven port ciroza Child-Pugh C (BT>3mg/dl, timp de protrombin >16 secunde, encefalopatie necontrolabil, ascit necontrolabil prin tratament) icter obstructiv alte metastaze (osoase, peritoneale, ganglionare abdominale) alte boli asociate (insuficien renal, cardiac) stri terminale Selectarea bolnavilor pentru embolizare se face cu mult atenie, ei trebuind s ndeplineasc anumite condiii pentru ca procedura s se poat efectua cu minumum de reacii adverse: ciroz Child A sau B status de performan bun (ECOG 0,1,2) tumori bine vascularizate permeabiltatea arterei hepatice permeabiltatea venei porte Din embolizarea transarterial (temporar) prin gelaspon au derivat metodele de embolizare prezentate n continuare. Pentru a mbunti eficacitatea embolizrii, investigatorii au adaugat la embolizare diverse citostatice (chimioembolizare transarterial). Astfel, o doz mare de citostatic se poate administra local, ceea ce reprezint un real avantaj fa de administrarea sistemic. Rata de rspuns a fiecrei tumori depinde de doza de citostatic care ajunge la nivelul ei, dar cele mai multe citostatice au un index terapeutic ngust (cu ct crete cantitatea de citostatic administrat sistemic cu att apar i mai multe efecte adverse). Administrarea unui citostatic direct n tumor poate produce concentraii mari la nivelul acesteia i n regiunea irigat de artera respectiv, fr s creasc concentraia sistemic i deci fr efectele adverse sistemice. n alte ncercri de a mbunti i mai mult rezultatele, cercettorii au folosit diveri agenti lipidici radioopaci (lipiodol, etiodol) iniial pentru a vizualiza mai bine tumora iar ulterior amestecai cu citostatic pentru a se fixa la nivelul tumorii i pentru a menine pentru ct mai mult timp citostaticul n tumor. Aceast metod de tratament se numete chimiolipiodolizare (CL).6 De ce lipiodolul se acumuleaz cu predilecie la nivelul tumorii nu este bine explicat. Pentru a crete i mai mult
436
19
eficacitatea embolizrii s-a adaugat la CL o embolizare final cu particule de gelaspon / particule de ivalon / microsfere de amidon (chimioembolizarea transarterial lipiodolizat - CTL). Aceast embolizare dubl mpiedic dispersarea citostaticului. Citostaticele folosite pentru administrare local (rat de extracie hepatic mare) sunt: doxorubicin, epirubicin, cisplatin, mitomicina C.3,7 Yoshioka i colab. au cercetat factorii asociai cu o supravieuire peste 5 ani la 232 pacieni, tratai prin embolizare transarterial asociat cu citostatic, timp de 9 ani. Ei au administrat selectiv n artera hepatic particule sau pulbere de gelaspon amestecat cu mitomicin C 10mg sau doxorubicin 40mg. Tratamentul s-a repetat la 4-6 sptmni, de 2 pn la 7 ori, pentru c CHC prezint invazie intravascular i extravascular precum i micrometastaze intrahepatice care nu pot fi distruse cu un singur tratament.8 Pacienii care au supravieuit mai mult de 5 ani au avut urmtoarele caracteristici: ciroz hepatic Child A sau B, AFP < 1500 ng/mL, tumor mai mic de 5 cm n diametrul cel mai mare i absena invaziei portale.4,8 Tehnica embolizrii transarteriale. Iniial se efectueaz o arteriografie hepatic care vizualizeaz anatomia arterei hepatice i a ramurilor acesteia, ce irig tumora (hipovascular sau hipervascular). Dup plasarea ct mai selectiv a cateterului n vasele care irig tumora se administreaz local un amestec format din doxorubicin, urografin i lipiodol (Fig.3). n final se poate face embolizarea cu particule mici de gelaspon. Dup procedur poate aprea sindromul postembolizare care const n dureri abdominale (epigastrice sau hipocondrul drept), febr (38-390 C), transpiraii, frisoane, grea, vrsturi, anorexie. Acesta este determinat de necroza tumoral, sau de embolizarea arterei colecistului, ram al arterei hepatice sau embolizarea arterei gastroduodenale. Biochimic, pot crete transaminazele i enzimele de colestaz, care revin la normal n cteva zile. Eficacitatea tratamentului se evalueaz astfel: clinic: dispariia/meninerea simptomatologiei imagistic: prin tomografie computerizat, care evalueaz modalitatea de dispunere a lipiodolului intratumoral (Fig.4)9,10 Tip I - omogen, intratumoral (complet) cu subtipurile: Ia - i n jurul tumorii Ib - fr acumulare n jurul tumorii Tip II - defect parial Tip III - acumulare sporadic (deficien) Tip IV - punctiform sau fr acumulare n interiorul tumorii (ineficient) valorile AFP
Fig.3 Administrarea arterial hepatic de citostatic i lipiodol (aspect angiografic). S-a ncercat realizarea unei corelaii ntre modalitatea de dispunere a lipiodolului intratumoral i necroza produs, analizndu-se tumorile embolizate i ulterior rezecate. Astfel:11 Tipul Ia s-a asociat cu necroza n 100% din cazurile rezecate, Tipul Ib s-a asociat cu necroza n 90-100%, Tipul II s-a asociat cu necroza n 60-70%, Tipul III s-a asociat cu necroza n 40-50%, Tipul IV s-a asociat cu necroza n 10-20%. Imagistic, un rspuns tumoral bun este definit prin dispariia tumorii. Uneori este dificil de msurat diametrul tumoral, cci tumora poate fi necrozat central sau periferic i astfel msurarea diametrului nu reflect exact tumora restant. Un rezultat bun (definit mai sus) s-a obinut doar n 30-50% din cazurile tratate, cu o supravieuire la 1 an la 40-70% din pacienii tratai. Trialurile randomizate pe un numr mare de pacieni nu au artat un beneficiu clar al acestei metode de tratament versus tratament simptomatic.2 n schimb, Okuda i colab., tratnd 52 pacieni prin chimioembolizare lipiodolat cu cisplatin i 5FU au raportat o supravieuire la 5 ani la 46% dintre cei tratai. Din cauza
Tip
II
III
IV
L-CT
Fig.4 Modalitatea de dispunere a lipiodolului intratumoral.
437
19
numrului mic de pacieni intrai n tratament, doar o metaanaliz a studiilor randomizate publicate sau un trial pe un numr mare de pacieni ar putea s trag o concluzie clar asupra acestei modaliti de tratament. Josep M. Llovet de la Spitalul Clinic Universitar din Barcelona a tratat 112 pacieni n trei centre medicale din Barcelona, prin embolizare transarterial, chimioembolizare i tratament simptomatic. n acest trial embolizarea s-a facut cu particule de gelaspon, iar chimioembolizarea - cu doxorubicin amestecat cu gelaspon. Trialul a fost oprit din desfurare n designul iniial ntruct era evident ca pacienii chemoembolizai i embolizai au supravieuit mai mult dect cei tratai simptomatic. Deoarece acest trial a fost oprit prematur nu se va putea face o analiz corect a supravieuirii pentru pacienii chemoembolizai/embolizai. Totui, investigatorii au estimat o rat de supravieuire la 1 an de 82% la pacienii chemoembolizai, respectiv de 75% la cei embolizai i doar de 50% la cei cu tratament simptomatic. Jordi Bruix a concluzionat: Chimioembolizarea trebuie s devin standardul de tratament pentru un grup de pacieni atent selecionai.2 Tabelul 1 Caracteristicile pacienilor cu CHC tratai prin chimioembolizare transarterial lipiodolat (CTL) / chimiolipiodolizare (CL).
n departamentul de oncologie digestiv din Institutul Clinic Fundeni s-au urmrit 12 pacieni cu CHC tratai prin chimioembolizare transarterial lipiodolizat sau chimiolipiodolizare, realizat n laboratorul de cardiologie intervenional din Institutul de boli cardiovasculare C.C.Iliescu n perioada ianuarie 1999 - decembrie 2001. Tabelul 1 arat caracteristicile acestor pacieni. Din cei 12 pacieni doar 9 pacieni au putut fi evaluai din punct de vedere al reaciilor adverse i rspunsului final dup 2 ani de supraveghere (1 pacient a decedat dup primul tratament, al 2-lea a refuzat al 2-lea tratament, iar al 3-lea s-a pierdut din urmrire). La 2 paciente tratamentul endovascular s-a facut adjuvant tratamentului chirurgical12,13 care a fost efectuat cu scop citoreductiv, cu obinerea unei RC timp de 24 luni, pacientele aflndu-se n via. Rezultatele obinute n departamentul de oncologie digestiv la aceti pacieni sunt superpozabile cu cele prezentate n literatur. Metodele de tratament endovascular se pot asocia cu alcoolizarea percutanat, crescnd eficacitatea antitumorala.14
3. CHIMIOTERAPIA SISTEMIC Dei majoritatea pacienilor care se prezint cu CHC sunt candidai pentru chimioterapie sistemic nu toi pot fi tratai. Astfel, pacienii n stadii terminale cu hiperbilirubinemie important, ascit, pleurezie, hipoalbuminemie, tumori mari sau multiple, metastaze diseminate, de obicei nu rspund la chimioterapie i din acest motiv sunt mai bine tratai prin terapie de susinere (best supportive care) pn la deces. Diversele scheme de chimioterapie administrate n CHC inoperabile au adus o supravieuire medie de mai puin de 4 luni. CHC este o tumor chimiorezistent, fapt explicat prin mai muli factori:2 CHC produce cantiti mari de dihidro-pirimidindehidrogenaz (enzim care degradeaz 5FU, tumora fiind astfel rezistent la 5FU) CHC conine cantiti mari de gen MDR (multidrug resistance) i de gene care produc glicoprotein P (lucru care explic n plus rezultatele slabe la 5FU) Chimioterapia s-a administrat sub form de monoterapie (doxorubicin, etoposid, cisplatin, 5FU asociat cu acid folinic, capecitabina, mitoxantrona etc) dar i sub form de politerapie (5FU asociat cu interferon, gemcitabina asociat cu doxorubicina). Supravieuirea medie asociat cu tratament simptomatic nu depete 10,4 sptmni, cu 5FU 12 sptmni, iar cu doxorubicin 16 sptmni.
438
19
Doxorubicin-ul este cel mai folosit drog n aceast localizare, cu doze care variaz ntre 45-80 mg/m2. Rezultatele diverselor studii au artat o rat de rspuns mai mic de 20% cu o supravieuire medie mai mic de 4 luni. n cazul n care se obin rezultate obiective, acestea sunt de scurt durat. O recent revizuire a studiilor randomizate publicate n CHC cu doxorubicin nu a artat o cretere a ratei de supravieuire. La Congresul Societii Oncologice Americane din 2001, Centrul de Cancer M.D. Anderson a publicat un studiu pe 43 de pacieni cu CHC inoperabil la care s-a administrat 5FU i interferon cu un rspuns parial la 7 din cei 43 pacieni. n Departamentul de Oncologie din Institutul Clinic Fundeni am tratat ntre 1999-2001: 10 pacieni cu DOX 60mg/m2 zi la 3 sptmni, cu o supravieuire medie de 5, 6 luni 3 pacieni cu 5FU i interferon, unul dintre ei aflndu-se n remisiune complet la 3 ani de la terminarea tratamentului.
Modaliti noi de tratament propuse pentru cercetare n lume sunt: talidomida, cu un important efect antiangiogenic (pornind de la faptul c aceste tumori sunt foarte bine vascularizate) talidomida asociat cu interferon sau octreotid alte combinaii de citostatice: gemcitabina + carboplatina sau irinotecan doxorubicin sub forma peghilat (caelyx/doxil) care asigur o prelungire a timpului de circulaie dar i o acumulare preferenial n interiorul tumorii i cu efecte adverse mai mici acidul retinoic.
BIBLIOGRAFIE
1. DeVita VTJr, Hellman S, Rosenberg SA: Cancer of Liver and Biliary Tree. n Cancer, Principles and Practice of Oncology, 6th edition, 2001, cap. 5, 1162-1177. 2. Llovet JM, Real MI, Montana X et al.: Arterial Embolisation or Chemoembolisation Versus Symptomatic Treatment in-Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Randomised Controlled Trial. Lancet 359:1734-1739, 2002. 3. Lopez RR, Pan SH, Lois JF et al.: Transarterial Chemoembolization Is a Safe Treatment for Unresectable Hepatic Malignancies. Am Surg 63:923-926, 1997. 4. Yoshioka H, Sato M, Sonomura T et al.: Factors Associated with Survival Exceeding 5 Years after Transcatheter Arterial Embolization for Hepatocellular Carcinoma. Semin Oncol 24 (Suppl 6):29-37, 1997. 5.Hakanson L, Hakanson A, Morales O et al.: Spherex (Degradable Starch Microspheres) Chemo-oclusion Enhancement of Tumor Drug Concentration and Therapeutic Efficacy: An Overview. Semin Oncol 24 (Suppl 6):100-109, 1997. 6. Suzuki M, Suzuki H, Yamamoto T et al.: Indication of Chemoembolization Therapy Without Gelatin Sponge for Hepatocellular Carcinoma: Semin Oncol 24 (Suppl 6):110-155, 1997. 7. Kawai S, Tani M, Okamura J et al.: Prospective and Randomized Trial of Lipiodol Transcatheter Arterial Chemoembolization for Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Comparison of Epirubicin and Doxorubicin (Second Cooperative Study). Semin Oncol 24 (Suppl 6):38-45, 1997. 8. Hashimoto T, Nakamura H, Tomoda K et al.: Hepatocellular Carcinoma Patients Showing Long Term Complete Responses to Chemoembolization. Semin Oncol 24 (Suppl 6):26-28, 1997. 9. Oi H, Kishimoto H, Matsushita M et al.: Antitumor Effect of Transcatheter Oily Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma Assessed by Computed Tomography:Role of Iodized Oil. Semin Oncol 24 (Suppl 6):56-60, 1997. 10.Matsuo N, Uchida H, Sakaguchi H et al.: Optimal Lipiodol Volume in Transcatheter Arterial Chemoembolo Therapy for Hepatocellular Carcinoma Study Based on Lipiodol Accumulation Patterns and Histopathologic Findings. Semin Oncol 24(Suppl 6):6170, 1997. 11. Jin-no K, Hyodo I, Tanimizu M et al.: Total Necrosis of Hepatocellular Carcinoma with a Combination Therapy of Arterial Infusion of Chemotherapeutic Lipiodol and TranscatheterArterial
4. IMUNOTERAPIA SISTEMIC1 ntr-un studiu randomizat interferonul alfa (IFN) n doze de 18-50 MU/m2 a fost gsit mai eficace dect doxorubicinul, fiind asociat cu o toxicitate i cu o mortalitate mai reduse. Acelai grup a comparat IFN-ul cu tratamentul simptomatic, dovedind o supravieuire mai mare pentru pacienii tratai cu IFN. Rezultatele modeste obinute cu aceste doze mari de IFN nu au impus aceast modalitate de tratament ca un tratament standard n aceast localizare.
5. HORMONOTERAPIA SISTEMIC1 ntruct aceast tumor este mai frecvent la brbai s-a ajuns la concluzia c aceasta ar putea avea receptori pentru estrogeni sau androgeni. Dintre multiplele tratamente hormonale, tamoxifenul a fost cel mai utilizat, mecanismul lui de aciune datorndu-se n principal restabilirii ineficacitii MDR (multidrug resistance gene). Tamoxifenul a fost folosit n multiple studii sub form de monoterapie, dar fr rezultate evidente n supravieuire sau n rata de rspuns. Tamoxifenul s-a folosit i asociat cu citostatice (etoposid, doxorubicin) cu rezultate diferite: asocierea cu etoposid a crescut supravieuirea, n timp ce asocierea cu doxorubicin nu a influenat-o. Tratamentul antiandrogenic cu ciproteron acetat sau ketoconazol este nc n faza iniial neputndu-se trage concluzii pertinente n acest moment.
439
19
Embolization: Report of 14 Cases. Semin Oncol 24 (Suppl 6):71-80, 1997. 12.Tani M, Edamoto Y, Kavai S et al.: Results of 90 Consecutive Hepatectomies for Hepatocellular Carcinoma: A multivariate Analysis of Survival. Semin Oncol 24 (Suppl 6):1-6, 1997. 13.Ono T, Nagasue N, Kohno H et al.: Adjuvant Chemotherapy with Epirubicin and Carmofur after Resection of Hepatocellular Carcinoma:A prospective Randomized Study. Semin Oncol 24 (Suppl 6):18-25, 1997. 14.Yamamoto K, Masuzawa M, Kato M et al.: Evaluation of Combined Therapy with Chemoembolization and Ethanol Injection for Advanced Hepatocellular Carcinoma. Semin Oncol 24 (Suppl 6):50-55, 1997.
440
CAPITOLUL
Cap.20 CHIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL HEPATIC Liviu VLAD
20
CHIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL HEPATIC

Liviu VLAD
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .443 2. CHIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL A TUMORILOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . .443 2.1. Tehnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .444 2.2. Complicaiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .447 2.3. Indicaiile i rezultatele chimioterapiei intraarteriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .447 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .449
20
1. INTRODUCERE Evoluia local extensiv a unei tumori hepatice, fie primare, fie secundare metastatice determin la un moment dat nerezecabilitatea. Deoarece soluia raional cu pretenie de radicalitate este rezecia tumorii hepatice, nerezecabilitatea unei tumori orienteaz inevitabil procedeul terapeutic spre o metod paliativ. Tumorile hepatice sunt considerate nerezecabile atunci cnd volumul tumoral este excesiv, iar parenchimul restant nu asigur o rezerv funcional hepatic adecvat. Nerezecabilitatea mai este determinat i de factori anatomici cum ar fi: invazia convergenei portale, invazia venelor hepatice, invazia venei cave i extensia tumoral la segmentul I.1 n bilanul preoperator este foarte important evaluarea acestor criterii, mijloacele imagistice actuale cele mai utile fiind: tomografia computerizat, scintigrafie radioimunologic (radioimmune scanning) cu anticorpi monoclonali marcai radioactiv, anti-antigene din tumori colo-rectale,2 ultrasonografia intraoperatorie3 i laparoscopia diagnostic. 4,5 Obiectivele tratamentului n cazul nerezecabilitii sunt: influenarea creterii tumorale sau diminuarea volumului tumoral pentru o eventual convertire la rezecabilitate, diferite procedee de distrugere a tumorii cum ar fi criochirurgia i radiofrecvena. Influenarea creterii tumorale se poate face prin chimioterapie sistemic, diferite procedee de devascularizare hepatic, chimioterapie intraarterial, chimioembolizri pe cale arterial, portal sau combinat.
2. CHIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL A TUMORILOR HEPATICE Ideea aplicrii chimioterapiei intraarteriale provine din rezultatele nesatisfctoare obinute cu chimioterapia sistemic n tratamentul tumorilor hepatice. Metastazele cancerului colo-rectal au artat un rspuns mai slab la chimioterapia sistemic.6 Frecvena mare a metastaTabelul 1 Substane folosite n chimioterapia intraarterial.11
zelor hepatice n cancerele colo-rectale, 70%7 i rspunsul slab la chimioterapia sistemic au orientat tratamentul spre o chimioterapie intraarterial hepatic. Infuzia intraarterial a agenilor chimioterapeutici este foarte eficace la ora actual, graie existenei unor dispozitive speciale, administrarea fcndu-se cu ajutorul unor pompe cu debit i volum variabil, astfel construite. Tipurile noi de catetere siliconate conectate la camere (port) cu plasare subcutanat au o bun tolerabilitate i au resuscitat interesul pentru chimioterapia intraarterial. Argumentele raionale pentru chimioterapia intraarterial hepatic se bazeaz pe criterii anatomice i farmacologice. Tumorile hepatice i foarte frecvent metastazele, au o irigaie arterial, pe cnd hepatocitele normale au o irigaie predominant portal, sau mixt (arter, port).8 Injectarea unui agent chimioterapeutic pe cale arterial sau portal nu d concentraii hepatice diferite,9 dar concentraia la nivelul tumorii este semnificativ mai crescut n cazul administrrii intraarteriale hepatice.10 Folosirea unor ageni chimioterapeutici a cror extracie la nivelul ficatului este maxim dup prima traversare, asigur concentraii locale crescute comparativ cu o toxicitate general sczut. Ensminger i colab. au demonstrat c 94-99% din 5-fluoro 2deoxiuridin este extras de ficat n cursul primei traversri hepatice, comparativ cu numai 19-55% n cazul administrrii 5-fluorouracilului.11 Tabelul 1 red avantajele administrrii intraarteriale a diferiilor ageni chimioterapeutici.12 De asemenea, unii ageni asigur la concentraii mai mici, dar crescnde, un rspuns terapeutic mai bun n cazul administrrii intraarteriale. Medicamentele cu o rat ridicat a clearance-lui corporal sunt foarte utile pentru adminstrarea intraarterial, deoarece rata de schimb a fluxului arterial hepatic (100-1500 ml/min), asigur concentraii progresive la nivelul ficatului.13 La medicamentele care nu sunt epurate rapid, concentraia sistemic prin recirculaie face s dispar avantajul administrrii intraarteriale.14 Nu n cele din urm, chimioterapia intraarterial hepatic se dovedete eficace n cazul tumorilor metas-
Agentul chimioterapic Fluorouracil (5-FU) 5-fluorouracil-2-dezoxyuridine (5-FUDR) Bischlorethylnitrosurea (BCNU) Mitomycin C Cisplatin Adriamycin (Doxorubicine hydrochloride) Dichloromethotrexate (DCMTX)
Timp de njumtire (minute) 10 < 10 <5 < 10 20-30 60 -
Creterea estimat prin administrare intraarterial
5-10 x 100-400 x 6-7 x 6-8 x 4-7 x 2x 6-8 x
443
20
Liviu VLAD - CHIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL HEPATIC
tatice ale cancerului colorectal, deoarece pattern-ul creterii acestora este progresiv (stepwise). Conform acestei teorii metastazarea cancerului se produce pe cale portal mai nti la ficat i pe urm la plmn sau alte organe.15,16 Or, dac terapia intraarterial hepatic este agresiv, ea va preveni propagarea ulterioar a metastazrii, asigurnd prelungirea supravieuirii acestor pacieni.
2.1. Tehnica Plasarea cateterului n artera hepatic se poate face: chirurgical, prin manevre selective de angiologie intervenional, sau pe cale combinat. 1. Plasarea chirurgical se face prin laparotomie. Majoritatea cazurilor sunt explorate chirurgical, ntruct cu aceast ocazie se precizeaz n mod cert stadializarea i caracterul nerezecabil al tumorii, att prin explorarea larg care se face, ct i cu ajutorul ecografiei intraoperatorii, care completeaz relaiile obinute numai prin inspecie i palpare. Dup decizia privind caracterul nerezecabil al tumorii, se va proceda la tehnica plasrii intraateriale a cateterului. Pentru o corect terapie intraarterial trebuie avute n vedere i variantele anatomice ale arterei hepatice. Tipul cel mai frecvent ntlnit este varianta clasic n care artera hepatic comun provine din trunchiul celiac i d ramura gastroduodeTC TC AGS AGD AMS AHS TC AGS AHM AHS AS AS
AHC
AGS
AHC
AGD
nal, dup care se divide n artera hepatic dreapt i stng. Variantele anatomice sunt redate n Fig.1.17 Aceste variante includ trifurcarea unde originea arterei gastroduodenale i ramificaia arterei hepatice drepte i stngi se fac n acelai punct, sau originea arterei hepatice stngi se face mult naintea ramificaiei arterei gastroduodenale, artera hepatic stng fiind autonom, aceast ultim situaie fiind prezent la 20% dintre pacieni. Alteori artera hepatic dreapt provine din artera mezenteric superioar (11%), iar artera gastroduodenal i artera hepatic stng provin din trunchiul celiac. O situaie mai rar este originea arterei hepatice stngi din artera gastric stng, iar originea arterei hepatice drepte mpreun cu artera gastroduodenal provine din trunchiul celiac. Tot o situaie rar o constituie tripla irigaie arterial a ficatului: cu ramuri distincte din artera mezenteric superioar, trunchiul celiac i artera gastric stng. Dup recunoaterea tipului anatomic de vascularizaie arterial se va diseca la nivelul pediculului hepatic arborizaia arterial, punndu-se n eviden artera gastroduodenal, a crei cale va fi utilizat pentru introducerea cateterului n artera hepatic proprie, pentru a se asigura o cale ct mai selectiv pentru administrarea intrahepatic a agentului chimioterapeutic. Artera gastroduodenal se ligatureaz distal, iar artera hepatic comun i cea proprie se ocluzioneaz temporar cu dou cleme vasculare (bulldog). Se practic o arteriotomie longitudinal la nivelul arterei gastroduodenale, dup care se introduce cateterul. Cateterul se fixeaz prin dou ligaturi (Fig.2), lumenul su rmnnd permeabil i asigurnd infuzia direct n artera hepatic comun. Plasarea corect
AH
AHD
AHD
AGS
AH AGD
AGD AMS
AS
AGD AMS
AGD
Fig.1 Variantele anatomice ale arterei hepatice. A -varianta clasic; B -varianta cu trifurcare; C - artera hepatic dreapt provine din mezentaric; D - irigaia arterial tripl, distinct a ficatului; TC- trunchiul celiac; AGS-artera gastric stng; AS-artera splenic; AHC-artera hepatic comun; AGD-artera gastro-duodenal; AMS-artera mezenteric superioar; AHD-artera hepatic dreapt; AHMartera hepatic medie; AHS-artera hepatic stng.
Fig.2 Inseria cateterului n cazul variantei clasice18 AH-artera hepatic; AGD-artera gastro-duodenal.
444
20
AH
TC
AH
AS
AS
Fig.3 Inseria cateterului n cazul variantei cu trifurcare18 AS-artera splenic; AH-artera hepatic. i ligaturile aplicate vor asigura o solid poziionare i vor evita ajungerea substanei n alte teritorii arteriale, n afara celei intrahepatice. Dup montarea camerei de injectare (port) ntregul sistem va fi heparinat, ea fiind necesar ulterior sptmnal, pentru a menine permeabilitatea sistemului. n cazul existenei variantei arteriale cu trifurcaie, un acces bun pentru perfuzia intrahepatic se va obine prin plasarea retrograd a cateterului prin artera splenic (Fig.3). n caz de artere hepatice distincte, dreapt i stng, se va plasa cateterul n artera care este mai dezvoltat, iar cealalt, nondominant, se va putea ligatura, realizndu-se o perfuzare ncruciat (cross perfusion) prin artera dominant la teritoriul arterei ligaturate.18 n cazul n care artera hepatic dreapt provine direct din artera mezenteric superioar se vor
AHS
GREFON VENOS AHD
AGD
Fig.4 Inseria cateterului n cazul arterei hepatice drepte autonome.18 AHD-artera hepatic dreapt; AGD-artera gastroduodenal; AHS-artera hepatic stng.
plasa dou catetere. Unul prin artera gastroduodenal n artera hepatic stng, iar cu ajutorul unui grefon autolog de ven safen se va implanta ca-teterul prin intermediul acestui grefon n artera hepatic dreapt, conservndu-se fluxul arterei hepatice drepte (Fig.4). n privina ngrijirilor postoperatorii se impune administrarea profilactic a inhibitorilor de H2 pentru a reduce riscul apariiei ulcerelor gastroduodenale i se va efectua heparinizarea sistemului sptmnal. 2. Plasarea percutanat se face prin tehnicile de angiologie intervenional, dup principiul angiografiei selective. Dac cateterizarea este precedat de o chimioembolizare, n continuare se poate recurge la lsarea unui cateter n poziia deja reperat pe care se va efectua administrarea n continuare a chimioterapiei. Inconvenientele metodei sunt reprezenate de parcursul intravascular lung al cateterelor i de riscul dislocrii, mai ales cnd s-a optat pentru calea brahial sau femural.19 3. Plasarea combinat. Trebuie menionat c, pentru a evita laparotomia, au fost ncercate diverse ci de plasare a cateterelor n artera hepatic cum ar fi: plasarea prin vena femural,20 prin vena humeral,21 prin vena axilar,22 sau pe cale laparoscopic.23 Colectivul de la Spitalul Paul Brousse, Paris utilizeaz o tehnic chirurgical minim invaziv, fr laparotomie asociat cu plasarea retrograd a unui cateter, via arter intercostal.24 Tehnica. Sub anestezie general se practic o incizie de cca. 5 cm la nivelul coastei a X-a, n dreptul liniei medioclaviculare, cu descoperirea i izolarea arterei intercostale. Captul distal al arterei se ligatureaz, iar proximal n arter se introduce un cateter cu ajutorul unui ghid metalic. Sub control fluroscopic retrograd cateterul este introdus i poziionat n artera hepatic (Fig.5). Dificulti pot aprea cnd originea axului celiac se face printr-un unghi ascuit. n cazurile cu arter hepatic dreapt autonom, accesul se va face retrograd prin artera mezenteric superioar. Datorit calibrului arterei intercostale nu se pot utiliza catetere cu mrime superioar la 3-5 F. Cateterul va avea ataat la extremitatea opus un port pentru acces, care va fi plasat subcutanat n regiunea toraco-abdominal stng. Corecta plasare i perfuzie intrahepatic se va controla prin scintigram, injectndu-se la nivelul sistemului Techneiu 99m. Chimioterapia poate fi nceput deja din ziua V-a, iar meninerea
445
20
permeabilitii sistemului se va face prin splarea sptmnal cu ser heparinat. Metoda are avantaje i inconveniente. Avantajele constau n relativa simplitate tehnic, imobilitatea sistemului care evit dislocrile i un foarte scurt parcurs intraaortic al cateterului. Inconvenientele metodei ar fi: lipsa evalurii complete a stadiului tumoral, deoarece nu se face laparotomia; complicaiile din partea colecistului deoarece nu se poate face colecistectomia profilactic; neligaturarea arterei gastroduodenale ar favoriza apariia ulcerelor duodenale prin toxicitatea chimioterapiei asupra mucoasei gastro-duodenale; variantele anatomice multiple la nivelul vascularizaiei arteriale hepatice necesit o evaluare angiografic minuioas preoperatorie.25 Varianta anatomic nu are influen notabil asupra eficacitii chimioterapiei intraarteriale, rezultatele fiind comparabile cu cele obinute la cei cu anatomie normal.26 Fig.5 Plasare retrograd via artera intercostal.24 1-port implantabil; 2-artera intercostal stng; 3-trunchiul celiac; 4-cateter n artera hepatic comun.
Fig.6 Sistemele perfuziei intraarteriale hepatice pentru chimioterapie. A) Sistemul complet instalat la pacient; 1-pompa de infuzie; 2-conexiunea dintre pompa i portul de injectare; 3- portul de acces implantat subcutanat; 4- cateterul intraarterial; 5incizia pentru implantarea chirurgical. B) Cateterul intraarterial cu portul implantabil; 1- camera de injectare; 2-cateterul intraarterial radio-opac. C) Sistemul de perfuzie. 1- sept de silicon; 2-membran de rin epoxi; 3-camera de titanium; 4conectarea la cateter; 5- ac angulat pentru puncionarea portului; 6- sistemul de conectare ntre port i pomp; 7- acces cu dou ci; 8-pompa; 9- clem pentru ocluzie.
446
20
Sistemul de administrare intraarterial se compune din: (Fig.6) cateterul cu inserie intraarterial (diferite calibre) de obicei siliconate, radioopace, confecionate dintr-un material cu bun tolerabilitate biologic (polyurethane); portul camera de injectare, confecionat din Titanium/Epoxy, cu camer unic pentru drogurile care sunt compatibile i cu dubl camer n caz de administare de droguri care prezint incompatibilitate fizico-chimic n amestec; sistemul de racordare ntre pomp i port, care permite multiple puncionri percutanate (de ordinul sutelor) ale portului plasat subcutanat. Acest sistem are mai multe ci i permite un acces paralel n timpul funcionrii pompei. pompa are din fabricaie diferite tipuri i permite administrarea de diferite cantiti la intervale variabile, privind volumul i ritmul administrrii drogurilor citostatice, n funcie de alegerea diferitelor protocoale ale chimioterapiei.
Tabelul 2 Incidena complicaiilor chimioterapiei intraarteriale.

Tipul complicaiei perfuzia extrahepatic perfuzia incomplet ulcere gastrice tromboza arterial / cateter hemoragia pneumonia infecia defecte de pomp Morbiditatea general Mortalitatea Numr 6 5 3 14 1 3 2 2 34 2
Procentaj %
3 1,7 1,0 4,7 0,3 1,0 0,7 0,7 11,8 0,7
2.2. Complicaiile Cele de ordin tehnic sunt reprezentate de: perfuzia extrahepatic, perfuzia ineficace, trombozarea cateterului sau arterei, defectele de pomp. Pentru a fi siguri de permeabilitatea i buna poziionare a sistemului se impune un control nainte de nceperea chimioterapiei. Corecta plasare i permeabilitatea sistemului se poate controla efectund o scintigram hepatic prin administrarea pe cateter a 3-5 mCi Techneiu 99m MAA (macroagregat de albumin), sau printr-o angiografie a sistemului. Angiografia poate arta i alte ci extrahepatice, prin ramuri arteriale originare din artera hepatic, care nu au fost legate i care pot contribui la eecul metodei. Perfuzarea cu citostatice a altor teritorii dect ficatul, poate determina apariia ulcerelor gastroduodenale, a pancreatitelor severe, a colecistitei acute, motiv pentru care aceste situaii trebuie corectate nainte de nceperea chimioterapiei. Dac plasarea cateterului se face prin laparotomie se va asocia colecistectomia profilactic, pentru a preveni complicaiile de tipul necrozei veziculare, sau a colecistitei gangrenoase. Alte complicaii biliare citate au fost: necroza cii biliare principale i colangita scleroas.27 O alt complicaie observat n aceste cazuri este apariia ulcerelor gastro-duodenale, care sunt n legtur cu efectele citostaticelor care ajung n teritorii de perfuzie extrahepatic. Prevenirea acestora se poate face prin excluderea vaselor care provin din artera
hepatic (artera gastro-duodenal, artera pancreaticoduodenal) i prin administrarea profilactic de inhibitori ai receptorilor H2.28 Complicaiile septice pot surveni i sunt reprezentate de: pneumonii, infecii urinare, supuraia plgii, infecia din jurul port-cateterului. Pentru prevenirea lor se impune o riguroas asepsie, o protecie cu antibiotice n primele 48 de ore postoperator i o energic antibioterapie sistemic dac complicaiile infecioase iau fcut apariia. Efectele secundare generale de tipul depresiei medulare, a scderii elementelor figurate sanguine sunt absente n cazul administrrii intraarteriale. Doar n cazul administrrii intrahepatice a Mytomicinei C a fost raportat scderea trombocitelor. Leziunile hepatice secundare chimioterapiei intraarteriale sunt caracterizate prin infiltrate cu mononucleare difuze sau n spaiile porte, atrofii focale ale hepatocitelor, ngrori fibroase ale pereilor arterelor mici, cu obstruarea lor i o cretere accentuat a formrii de colagen.29 Hepatotoxicitatea poate fi prevenit printr-o strns monitorizare a testelor funcionale hepatice (bilirubin, transaminaze, fosfataz alcalin) i prin administrarea intrahepatic de Dexametason.30 Tabelul 2 sintetizeaz incidena celor mai frecvente complicaii n legtur cu chimioterapia intraarterial hepatic.31
2.3. Indicaiile i rezultatele chimioterapiei intraarteriale Chimioterapia intraarterial are ca baz raional ideea c tumorile hepatice maligne au predominant o irigaie arterial din momentul creterii tumorale.32 Chimioembolizarea folosete material embolizant (lipiodol, gel foam, Ivalon-polyvinyl sponge particles) pe care se fixeaz un agent chimioterapeutic i care
447
20
asigur un contact prelungit cu esutul tumoral i induce prin embolizare i ischemia tumorii. Cele dou procedee constituie un arsenal terapeutic paliativ foarte utilizat pentru cancerele hepatice nerezecabile. Chimioembolizarea este rezervat pentru reducerea tumoral sau pentru paliaia carcinomului hepatocelular (CHC). Chimioterapia intraarterial are o indicaie mai larg, asigurnd accesul direct al agentului chimioterapic la nivelul tumorii, rspunsul terapeutic fiind crescut, n timp ce toxicitatea general este sczut. Dubla irigaie arterial i portal a ficatului face ca agenii chimioterapici s nu se distribuie la esutul hepatic normal, diminundu-se astfel hepatotoxicitatea. Chimioterapia intrarterial n carcinomul hepatocelular (CHC) Volumul tumoral n formele masive i difuze ale CHC limiteaz serios posibilitile chirurgicale (rezecie, transplantare). Acestor cazuri la nceput le-a fost rezervat chimioterapia sistemic (Doxorubicina, Mitomicina C, 5-FU) dar rezultatele au fost dezamgitoare, deoarece rspunsul terapeutic maxim a fost numai de 20%, fr influenarea semnificativ a ratei de supravieuire.33,34,35,36 Chimioterapia intraarterial a artat rezultate cu o rat de rspuns de 50% i sensibil o supravieuire mai lung.37 Metoda de elecie pentru CHC rmne totui chemoembolizarea, rezultatele depind n cazul CHC pe ciroz de clasa Child. Mortalitatea este crescnd paralel cu gravitatea cirozei, fiind de 2.8% pentru clasa Child A, 8% pentru clasa B i 37% pentru clasa C.38 Multe centre de chirurgie hepatic prefer aplicarea chemoembolizrii ca o msur preoperatorie n vederea reducerii volumului tumoral cu convertire la rezecabilitate, sau ca o temporizare n vederea transplantrii.39,40
Chimioterapia intraarterial n metastazele hepatice ale cancerului colo-rectal Creterea frecvenei cancerului colorectal (133.500 de mbolnviri n USA n 1996, cu o mortalitate de 54.900 cazuri) arat importana problemei. Metastazarea hepatic este foarte frecvent i poate rmne destul de mult timp doar la nivel hepatic.41 Studii prospective randomizate cu evaluarea comparativ a chimioterapiei intraarteriale (HAI) fa de chimioterapia sistemic au artat rate de rspuns favorabile ntre 42-62%, n cazul HAI fa de 21% pentru chimioterapia sistemic n cazul administrrii FUDR sau 5-FU.42,43 Tabelul 3 reunete diversele trialuri prospective privind rezultatele chimioterapiei intraarteriale fa de chimioterapia sistemic. Chimioterapia intraarterial n metastazele hepatice ale tumorilor neuroendocrine Tumorile rezultate din proliferarea celulelor neuroendocrine de la nivelul tractului gastrointestinal, pancreasului sau broniilor dau frecvent metastaze hepatice, manifestndu-se clinic printr-o varietate de simptoame, datorate secreiei necontrolate de peptide active. Din pcate caracterul multiplu al acestor metastaze limiteaz rezecabilitatea chirurgical a acestor tumori. Rezultatele chimioterapiei intraarteriale n aceste metastaze arat rezultate clinice mai bune n corelaie cu morfologia tumoral. Volumul i vascularizaia tumorii par a fi mai puin influenate dect simptoamele determinate de secreia de peptide active. Ruszniewski [cit.49] raporteaz rezultate bune ale HAI mai ales n corelaie cu administrarea de octreotid n prevenirea crizelor determinate de metastazele tumorilor carcinoide. Rspunsul cel mai bun s-a obinut n cazul metastazelor tumorilor carcinoide, care au artat o scdere a volu-
Tabelul 3 Studii prospectiv-comparative ntre chimioterapia intraarterial i cea sistemic.

AUTORI Rougier
[44]
NR.PACIENI
rspuns (%)
HAI 81 48 21 50 33
Sys 82 50 29 65 36
HAI 43 50 62 42 48
Sys 9 20 17 10 21
0,0010 <0,0030 0,0001 0,0200
S upra vie uire a m e die n luni HAI Sys
Crossover
23%
13%
2 ani supravieuire
nu da nu da nu
Kemeny Chang Hohn o

[46]
[45]
17 22%
12 15%
2 ani supravieuire
[47]
16,7 12,6
16,1 10,5
Martin
[48]
448
20
mului tumoral la 1/3 din pacieni i o scdere de 50% a secreiei hormonale la 1 din pacieni.49 Perfuzia intraarterial hepatic asociat cu izolarea venoas a ficatului i chemofiltrare extracorporeal Ideea procedeului provine de la eforturile de a reduce toxicitatea general a unor citostatice administrate intraarterial hepatic. Curley a descris un sistem prin care se realizeaz o infuzie selectiv intrahepatic pe cale percutanat, transfemural. Un alt sistem de cateterizare venoas blocheaz prin vena cav sngele ce vine de la ficat i l trece printr-un dispozitiv de hemofiltrare (cu filtre de carbon) extracorporal i pe urm l reintroduce n circulaie via vena jugular intern. Studiile cu aceast metod au vizat n principal administrarea Doxorubicinei, evideniindu-se o reducere cu 90% a drogului dup chemofiltrare. Astfel se poate realiza o doz maxim la nivelul ficatului i o puternic reducere a concentraiei sistemice a doxorubicinei.50 S-a putut obine astfel o citoreducie la nivel tumoral n cazul CHC i o convertire la rezecabilitate chirurgical. Un alt aspect al izolrii venoase a ficatului implic rezistena tumoral fa de agenii chimioterapeutici. Ficatul normal i tumorile hepatice pot secreta o P-glicoprotein, care este o pomp de eflux transmembranar pentru toxinele lipofile care pot fi induse de drogurile chimioterapeutice. Pentru a bloca aceast pomp se poate recurge la ageni farmacologici (verapamil), sau se crete doza de citostatic care determin o toxicitate sistemic crescut. Experimental s-a obinut potenarea efectului doxorubicinei prin creterea dozei acesteia asociat cu doze mari de verapamil. Efectul sporit a acestei combinaii a avut ca expresie creterea enzimelor de citoliz hepatic. Din aceste motive combinaia acestor droguri nu este tolerat de pacienii cu rezerv hepatic limitat. Chimioterapia intraarterial hepatic (HAI) face parte din protocoalele de terapie a tumorilor hepatice primitive i secundare. HAI induce regresiunea tumoral la pacienii cu metastaze ale cancerului colorectal. Cercetrile actuale continu pentru a gsi combinaii noi de ageni chimioterapeutici pentru a potena eficacitatea chimioterapiei adjuvante sistemice. Esena HAI rmne realizarea unei concentraii sporite la nivel tumoral hepatic cu reducerea paralel a toxicitii sistemice.
BIBLIOGRAFIE
1. Launois B. Mtastases hpatiques des cancers colorectaux. Quel sont les lments anatomiques hpatiques qui vous font rennoncer a lxrse ? Ann Chir 44:193-201, 1990. 2. Adbel-Nabi H, Doerr R J, Clinical application of Indium111-labeled monoclonal antibody imaging in colorectal cancer patients. Sem Nucl Med 23:99113, 1993. 3. Castaing D, Emond J, Kunstlinger F et al. Utility of operative ultrasound in the surgical management of liver tumors. Ann Surg 204:600605, 1986. 4. John T, Grieg JD, Crosbie JL et al. Superior staging of liver tumors with laparoscopy and laparoscopic ultrasound. Ann Surg 220: 711719, 1994. 5. Babineau TJ, Lewis WD, Jenkins RL et al. Role of staging laparoscopy in the treatment of hepatic malignancy. Am J Surg 167:151155, 1994. 6. Kemeny N, Golbey R. A chemotherapeutic approach to colorectal carcinoma. n Neoplasms of the colon, rectum and anus. Stearns M W Jr (ed). Wiley, New York, 1980, 155168. 7. Daly J, Kemeny N. The therapy of colorectal hepatic metastases. n Important advances in oncology. DeVita V T, Hellman S, Rosenberg S (eds). Lippincott, New York, 1986, 251268. 8. Breedis C, Young C. The blood supply of neoplasms in the liver. Am J Pathol 30:969-971, 1954. 9. Seifert P, Baker L, Reed M et al. Comparison of continuously infused 5-fluorouracil with bolus injection in treatment of patients with colorectal adenocarcinoma. Cancer 36:123-129, 1975. 10. Sigurdson E R, Ridge J A, Kemeny N, Daly J M. Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion. J Clin Oncol 5:19361940, 1987. 11. Ensminger W D, Rosowsky A, Raso V. A clinical pharmacological evaluation of hepatic arterial infusions of 5-fluoro-2-deoxyuridine and 5-fluorouracil. Cancer Res 38:37843792, 1978. 12. Ensminger W D, Gyves J W. Clinical pharmacology of hepatic arterial chemotherapy. Semin Oncol 10:176182, 1983. 13. Collins J M, Pharmacologic rationale for regional drug delivery. J Clin Oncol 2:498504, 1984. 14. Collins J M. Pharmacologic rationale for hepatic arterial therapy. Recent Results Cancer Res 100:140148, 1986. 15. Weiss L, Grundmann E, Torhorst J et al. Hematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma: an analysis of 1541 necropsies. J Pathol 150:195203, 1986. 16. Weiss L. Metastatic inefficiency and regional therapy for liver metastases from colorectal carcinoma. Register of Cancer Treatments 2:7781, 1989. 17. Castaing D, Smail A. Anatomie du foie et des voies biliaires. n Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Hpatologie, 7-001-A10,1999,12. 18. McArdle CS. Management of hepatic malignancy by hepatic arterial infusion of chemotherapy. n Rob & Smiths Operative Surgery - Hepatobiliary and Pancreatic surgery. Carter D, Russell RCG, Pitt H, Bismuth H (eds). Chapman & Hall, London, 1996, 58-59. 19. Oberfield RA, McCaffrey JA, Polio J, et al. Prolonged and continuous percutaneous intra-arterial hepatic infusion chemotherapy in advanced metastatic liver adenocarcinoma from colorectal primary cancer. Cancer 44:414-423, 1979. 20. Matsumada T, Yamagishi H, Bong Jin M et al. Laparotomy versus interventional radiological procedures for implantation of arterial infusion devices. Surg Today 27:398-402, 1997. 21. Cohen AM, Wood WC, Greenfield A et al. Transbrachial 449
20
hepatic arterial chemotherapy using an implanted infusion pump. Dis Colon Rectum 23:223-227, 1980. 22. Cohen AM, Greenfield A, Wood WC et al. Treatment of hepatic metastases by transaxillary hepatic artery chemotherapy using an implanted pump. Cancer 51:2013-2019, 1983. 23. Feliciotti F, Paganini A, Guerrieri M et al. Laparoscopic intraarterial catheter implantation for regional chemotherapy of the liver metastases. Surg Endosc 449-452, 1996. 24. Castaing D, Azoulay D, Fecteau AH, Bismuth H. Implantable hepatic arterial infusion device: Placement without laparotomy via an intercostal artery. J Am Coll Surg 187:565-568, 1998. 25. Hiatt JR, Gabbay J, Busuttil RW. Surgical anatomy of the hepatic arteries in 1000 cases. Ann Surg 220:50-52, 1994. 26. Doughty JC, Warren H, Anderson JH, et al. Response to regional chemotherapy in patients with variant hepatic arterial anatomy. Br J Surg 83:652-653, 1996. 27. Kemeny M, Battifora H, Blayney D, et al. Sclerosing cholangitis after continuous hepatic artery infusion of FUDR. Ann Surg 202:176-181, 1985. 28. Hohn DC, Stagg RJ, Price DC, et al. Avoidance of gastroduodenal toxicity in patients receiving hepatic arterial 5-fluoro-2deoxyuridine.J Clin Oncol 3:12571260, 1985. 29. Pettavel J, Gardiol D, Bergier N, et al. Necrosis of main bile ducts caused by hepatic artery infusion of 5-fluoro-2deoxyuridine.Register of Cancer Treatments 1:8392, 1988. 30. Kemeny N, Seiter K, Niedzwiecki D, et al. A randomized trial of intrahepatic infusion of fluorodeoxyuridine with dexamethasone versus fluorodeoxyuridine alone in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer 69:327334, 1992. 31. Kemeny N, Daly J, Oderman P et al. Hepatic artery pump infusion toxicity and results in patients with metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2:595600, 1984. 32. Ackerman NB. The blood supply of experimental liver metastases: IV. Changes in vascularity with increasing tumor growth. Surgery 75:589596, 1974. 33. Olweny CLM, Katongole-Mbidde E, Bahendeka S et al. Further experiences in treating patients with hepatocellular carcinoma in Uganda. Cancer 46:27172722, 1980. 34. Lai CL, Wu PC, Chan GC, et al. Doxorubicin vs. no antitumor therapy in an inoperable hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. Cancer 62:479483, 1988. 35. Falkson G, MacIntyre JM, Moertel CG, et al. Primary liver cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. Cancer 54:970977, 1984. 36. Falkson G, Ryan LM, Johnson LA, et al. A random phase II study of mitoxantrone and cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. An ECOG study. Cancer 60:21412145, 1987. 37. Atiq O T, Kemeny N, Niedzwieki D, et al. Treatment of unresectable primary liver cancer with intrahepatic fluorodeoxyuridine and mitomycin C through an implantable pump. Cancer 69:920924, 1992. 38. Bismuth H, Morino M, Sherlock D, et al. Primary treatment of hepatocellular carcinoma by arterial chemoembolization. Am J Surg 163:387394, 1992. 39. Hwang TL, Chen MF, Lee TY, et al, Resection of hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial embolization. Arch Surg 122:756759, 1987. 40. Yu YQ, Xu DB, Zhou XD, et al. Experience with liver resection after hepatic arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Cancer 71:6265, 1993.
41. Choi J. Regional transcatheter therapy of hepatic neoplasms. Cancer Control: JMCC 3:407-413, 1996. 42. Kemeny M M, Goldberg D, Beatty JD, et al. Results of a prospective randomized trial of continuous regional chemotherapy and hepatic resection as treatment of hepatic metastases from colorectal primaries. Cancer 57:492, 1986. 43. Kemeny N, Daly J, Oderman P, Niedzwiecki D, Shurgot B. Prognostic variables in patients with hepatic metastases from colorectal cancer: importance of medical asessment of liver involvement. Cancer 63:742747, 1989. 44. Rougier P, Laplanche A, Huguier M, et al. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 10:11121118, 1992. 45. Kemeny N, Seiter K, Niedzwiecki D, et al. A randomized trial of intrahepatic infusion of fluorodeoxyuridine with dexamethasone versus fluorodeoxyuridine alone in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer 69:327334, 1992. 46. Chang AE, Schneider PD, Sugerbaker PH. A prospective randomized trial of regional versus systemic continuous 5fluorodeoxyuridine chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases. Ann Surg 206:685693, 1987. 47. Hohn DC, Stagg RJ, Friedman M, et al. A randomized trial of continuous intravenous versus hepatic intra-arterial floxuridine in patients with colorectal cancer metastatic to the liver: the Northern California Oncology Group trial. J Clin Oncol 7:16461654, 1989. 48. Martin JK Jr, OConnell MJ, Wieand HS, et al. Intraarterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer. A randomized trial. Arch Surg 125:1022-1027, 1990. 49. Oberg K, Norheim I, Theodorsson E. Treatment of malignant midgut carcinoid tumours with a long-acting somatostatin analogue octreotide. Acta Oncol 30:503507, 1991. 50. Curley SA, Byrd DR, Newman RA, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with complete hepatic venous isolation and extracorporeal chemofiltration: a feasability study of a novel system. Anticancer Drugs 2:175183, 1991.
450
CAPITOLUL
21
Cap.21 DISTRUCIA TUMORILOR HEPATICE FOLOSIND HIPERTERMIA
DISTRUCIA TUMORILOR HEPATICE FOLOSIND HIPERTERMIA

Victor TOMULESCU, Mirela BORO, Irinel POPESCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453 2. INDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453 3. CONTRAINDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453 4. DISTRUCIA TUMORAL CU RADIOFRECVEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453 5. DISTRUCIA TUMORAL CU MICROUNDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .455 6. DISTRUCIA TUMORAL CU LASER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .457 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458
21
1. INTRODUCERE Mai puin de 25% dintre pacienii cu tumori hepatice primare sau metastatice sunt candidai pentru o rezecie curativ.1 Pentru pacienii la care o astfel de rezecie nu este realizabil, pot fi aplicate terapii alternative, cum sunt embolizarea arterial, chemoembolizarea, alcoolizrile percutanate, crioterapia sau distrucia hipertermic. Opiunea pentru una sau alta dintre aceste alternative de tratament a tumorilor hepatice nerezecabile este legat de tipul histologic, stadializarea i localizarea tumorii primare, mrimea tumorii, prezena metastazelor extrahepatice i, nu n ultimul rnd, de tehnologia existent i de experiena echipei n a o utiliza. Capitolul de fa se ocup de distrucia hipertermic a tumorilor hepatice, utiliznd tehnologii de tipul radiofrecvenei, microundelor sau laserului. Utilizarea hipertermiei n tratamentul tumorilor a fost menionat nc din timpul celei de a doua dinastii egiptene (1700 .C.), n papirusul Edwin Smith i Ebers, atribuit medicului Imhotep.2 n ultimele decenii hipertermia produs de electrocauter sau laser a avut o utilizare larg n rezolvarea obstruciilor tumorale ale organelor cavitare. La aceasta s-a adaugat recent distrucia prin hipertermie a unor zone anatomice precise din esuturile parenchimatoase, fr a afecta esuturile din jur.3 Radiofrecvena, microundele i laserul sunt modaliti ce pot fi utilizate cu rol curativ sau paleativ n tratamentul tumorilor solide.4 Trebuie precizat c aceste metode sunt nc n curs de evaluare i c nu exist pn acum studii clinice pe loturi mari care s ateste potenialul lor curativ. Astfel, aceste metode ramn indicate doar la pacienii care, din diferite motive, nu sunt candidai pentru tratamentul chirurgical (stare general alterat, prezena cirozei sau a insuficienei hepatice, localizarea nefavorabil a tumorilor sau prezena acestora ntr-un numr care contraindic intervenia chirurgical, recidiva leziunilor hepatice i, nu n ultimul rnd, refuzului pacientului de a se supune unei intervenii chirurgicale). Indicaiile i contraindicaiile distruciei termice a tumorilor hepatice, precizate de Chamberlain i Fong1 pentru radiofrecven, pot fi extinse tuturor modalitilor de distrucie prin hipertermie.
(sub 5 cm), care nu pot fi rezolvate chirurgical datorit: - strii generale alterate - prezenei cirozei sau a insuficienei hepatice - localizrii sau distribuiei leziunilor hepatice - recidivei leziunilor hepatice (contraindicaie relativ) - refuzului pacientului. Ca modalitate de completare a rezeciei hepatice n vederea distruciei unor leziuni ce nu pot fi rezolvate prin rezecia chirurgical La pacienii cu hepatocarcinoame mici (sub 5 cm), n ateptarea transplantului hepatic. La pacienii cu cel mult 4 metastaze hepatice noncolorectale de dimensiuni mici (sub 5 cm), cu rezerva de a analiza cu responsabilitate evoluia natural i biologia unei astfel de neoplazii nainte de a propune pacientului aceast modalitate de tratament. Sunt preferai pacienii cu CHC sau cu metastaze de cancer colorectal deoarece probabilitatea coexistenei unor metastaze cu alte localizri dect cele hepatice este mult redus fa de alte neoplasme.
3. CONTRAINDICAII Absolute - afectare extrahepatic - sperana de via sub ase luni - existena unei alte neoplazii - hipertensiune portal sau tromboz de ven port - status mental alterat - vrst sub 18 ani - sarcin - alterarea sever a funciei respiratorii - infecie activ - coagulopatie refractar la tratament Relative - tumori de peste 5 cm n diametru - mai mult de patru tumori - tumori situate n apropierea marilor vase, pericard, diafragm sau a altor viscere.
4. DISTRUCIA TUMORAL CU RADIOFRECVEN 2. INDICAII Pacienii cu carcinoame hepatocelulare (CHC) sau metastaze ale unor tumori colorectale, cu cel mult patru leziuni hepatice, de dimensiuni mici Distrucia termic prin aceast metod se bazeaz pe efectul unor cureni alternativi de a produce agitaie ionic intratisular, avnd drept rezultat generarea de cldur prin frecare. Sunt utilizai cureni alternativi cu frecvena
453
21
Victor TOMULESCU i colaboratorii - DISTRUCIA TUMORILOR HEPATICE FOLOSIND HIPERTERMIA
cuprins n scara radiofrecvenei (200 - 1200 MHz). Undele de radiofrecven (RF) nu produc prin ele nsele nici o leziune tisular. Cldura rezultat prin frecare ionic determin desicarea esuturilor din jur cu evaporarea apei intracelulare i necroz de coagulare. Agitaia ionic apare doar n jurul electrodului prin care este aplicat curentul alternativ, astfel nct zona de injurie termic poate fi precis controlat. Dimensiunea zonei de injurie termic este proporional cu intensitatea curentului, cu dimensiunile acului electrod, cu durata aciunii curentului, cu conductivitatea termic a esutului i cu cldura pierdut prin circulaie (convecie).5 Pentru coagularea esutului hepatic este necesar o temperatur minim de 49.5 i o temperatur optim de 80-100C. Modalitatea de penetrare a curentului n jurul electrodului face s apar o zon uniform de hipertermie radiant/conductiv n primii milimetri la interfaa tesut - electrod. Dimensiunile sferei de esut distrus depind de impedana tisular. Dac esutul este nclzit i desicat prea repede, n jurul electrodului se formeaz un coagul de esut necrozat cu impedan foarte mare, ce reduce foarte mult propagarea cldurii i extensia zonei de necroz. Utiliznd un electrod convenional, aria de necroz se ntinde la 5-15 mm de electrod. Dincolo de 15 mm, datorit necrozei, impedana crete att de mult, nct transferul termic nu mai este posibil. Utilizarea mai multor electrozi, folosirea unor electrozi al cror vrf se poate extinde (RITA Medical System, Inc. - patru extensii, Radiotherapeutics - 10 extensii), sau rcirea electrodului cu ser fiziologic (Radioionics) - pentru a mpiedica supranclzirea esutului din jurul electrodului i de a scdea astfel impe-
dana - sunt soluii tehnice care au permis obinerea unor leziuni distructive termice de pn la 35 mm. Preurile aparatelor sunt n jur de 30.000 USD. Durata unei proceduri este de aproximativ 10 minute dup introducerea electrodului ac. Sunt efectuate attea proceduri cte sunt necesare pentru distrucia tumorii i a unei zone de 5-10 mm de esut sntos din jurul tumorii. Astfel, pentru leziuni sub 30 mm, sunt necesare una-dou proceduri, iar, pentru leziuni ce depesc 40 mm, sunt necesare cel puin 12 aplicaii. Extragerea acului electrod este nsoit de cauterizarea traiectului de puncie n scop hemostatic. Distrucia este efectuat de cele mai multe ori percutanat,6 sub anestezie local, electrodul ac fiind introdus sub control ecografic. Exist servicii n care se prefer efectuarea abordului percutan sub control tomografic.1 Disconfortul n abordul percutan este minim, mai ales dac sunt folosite diferite modaliti de sedare. Exist posibilitatea utilizrii radiofrecvenei intraoperator, ca de altfel i a celorlalte modaliti de distrucie prin hipertermie, att prin chirurgie clasic, ct i sub abord laparoscopic.2 Datorit posibilitilor de explorare n timp real, ecografia este metoda preferat de ghidare a distruciei tumorale percutanate. Distrucia prin RF determin apariia n esutul necrozat a numeroase bule de gaz care cresc ecogenicitatea esutului. n cazul tumorilor mici aceste bule de gaz indic distrucia tumoral, dar n tumorile mari ele pot masca zone tumorale nedistruse sau chiar pot face greu determinabil poziia vrfului electrodului. Din acest motiv, pentru distrucia complet a tumorilor mari este deosebit de important evidenierea poriunilor de tumor distruse precum i planificarea
Fig.1 a) Metastaz cancer colorectal - nodul hipoecogen infracentimetric Se vizualizeaz acul (indicat de sgeat) n interiorul nodulului (banda linear hiperecogen); b), c) Aspectul nodulului (sgeat) postdistrucie - hiperecogen datorit eliberrii de gaz n procesul de distrucie.
454
21
Fig.2 Hepatocarcinom. Ciroz hepatic. Abord intraoperator cu RF (colecia Prof.dr.erban Georgescu). atent a numrului de aplicaii, cu abordul iniial a regiunilor profunde. Ecografia este foarte eficient pentru a ghida electrodul de distrucie, dar nu poate preciza cu exactitate dac leziunea a fost distrus n totalitate (Fig.1). Majoritatea studiilor recomand tomografia computerizat (TC) pentru precizarea gradului de distrucie tumoral.7 Imaginile postoperatorii imediate pot preciza dac poriuni de tumor nu au fost distruse i impun repetarea aplicaiei n urmtoarea sptmn. Datorit hiperemiei peritumorale induse de procesul de distrucie cu RF se recomand ca evaluarea TC a situaiei marginilor tumorii s fie efectuat la o lun de la episodul de distrucie (Fig.2). Chamberlain i Fong1 analizeaz 9 studii ce vizeaz distrucia prin radiofrecven a hepatocarcinoamelor sau a metastazelor hepatice. Distrucia complet este realizat n 52% pn la 92% din cazuri, fr mortalitate i cu doar 4 complicaii majore (sngerri) printre cei 249 pacieni analizai. Urmrirea la un an a artat 50% din pacieni fr recidiv. Caracterul curativ al procedurii ramne nc n discuie. Astfel, Solbiati arta n 19978 c, din cei 4 pacieni tratai iniial cu RF i cu rezecie ulterioar (la 15-60 zile), toi 4 aveau tumor rezidual pe piesa de rezecie. Rezultate similare sunt comunicate i de Dodd n 20006 pe un lot de 3 pacieni cu CHC pe ciroz, tratai cu radiofrecven, n ateptarea transplantului. Experiena preliminar a Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic Fundeni n distrucia prin hipertermie folosind radiofrecvena const n 6 pacieni cu tumori hepatice (3 pacieni cu CHC pe ciroz i 3 metastaze de cancer colorectal) la care s-a optat pentru abordul intraoperator al leziunilor datorit posibilitilor de evaluare mai corect a rezecabilitii, a numrului, dimensiunilor i stadiului tumorii (ganglioni, metastaze peritoneale) i, nu n ultimul rnd, posibilitatea de a folosi manevra Pringle pentru a accentua gradul de distrucie n tumorile bine vascularizate. Manevrele intraoperatorii au fost continuate de alte dou edine percutan n dou cazuri. Toi pacienii cu metastaze hepatice de cancer colorectal i doi din cei cu hepatocarcinoame sunt fr semne de recidiv la 1 an. Din pcate se obiectiveaz alte leziuni la distan de prima localizare aprute la doi dintre pacienii cu metastaze colorectale i la unul dintre pacienii cu hepatocarcinom. Ca n orice procedeu, este necesar o curb de nvare. Studii de amploare mai mare i cu o durat mai mare de supraveghere sunt necesare pentru evaluarea metodei i compararea ei cu celelalte modaliti de distrucie prin hipertermie. Ceea ce este clar este c metoda ramne o terapie alternativ n cazurile inoperabile.
5. DISTRUCIA TUMORAL CU MICROUNDE Microundele (MW) sunt unde electromagnetice cu frecvene cuprinse ntre 300 MHz i 300 GHz. La introducerea ntr-un cmp electromagnetic a unei molecule polare, cum este cea de ap, apare o orientare a moleculelor polare ctre cei doi poli; modificarea polaritii cmpului determin reorientarea moleculelor polare. ntruct ntr-un cmp electric cum este cel al microundelor (frecvena cel mai des folosit este cea de 2450 MHz) polaritatea se schimb cu o frecven egal cu 2450 x 106 ori pe secund, rezult o micare complex la o vitez foarte mare a moleculelor, care genereaz o imens cldur de frecare - cldur dielectric. Cnd electrodul este introdus ntr-un esut i ncepe s emit microunde, acestea penetreaz civa centimetri n esut, energia fiind convertit n cldur
455
21
dielectric, care ncepe s determine coagularea esutului. Odat cu progresia procesului de coagulare, apa din esut scade prin evaporare i astfel, indirect, scade progresia procesului de coagulare. Procesul este cunoscut de mult, dar a fost folosit n distrucia prin hipertermie a tumorilor hepatice doar dup imaginarea i producerea de ctre Tabuse i colaboratorii n 1979 a unui electrod de mici dimensiuni.9 n prezent exist un singur tip de echipament n lume, care este folosit n toate studiile clinice: Microtaze (Heiwa, Osaka, Japonia) cu un pre de 40.000 US$. Durata unei proceduri este n jur de 120 secunde; o aplicaie determin creterea temperaturii locale la peste 50C ntr-o zon cu un diametru ntre 1,6 i 2,4 cm n jurul vrfului electrodului. Astfel, leziuni sub 2 cm necesit una sau dou proceduri, leziuni mai mari necesitnd proceduri multiple (Fig.3). Procesul distructiv determin apariia de foarte numeroase mici bule de gaz ce fac posibil vizualizarea procesului de distrucie n timp real sub control ecografic, de o manier superioar distruciei prin radiofrecven. Criteriile CT de evaluare a rezultatelor sunt scderea vascularizaiei tumorale i ulterior diminuarea pn la dispariie a tumorii, cu persistena zonelor de necroz.10 Prima serie clinic raportat a fost cea a lui Seiki i colaboratorii, n 1994.11 Acetia au evaluat eficacitatea metodei n 18 cazuri de HCC, tumori unice, nerezecabile, cu un diametru de cel mult 2 cm. La toi pacienii examinrile CT i RMN postintervenionale au demonstrat o distrucie tumoral complet. Nu au fost observate recidive tumorale la nivelul locului de distrucie n intervalul studiat, cuprins ntre 11 i 33 luni; la 3 cazuri a fost constatat apariia altor leziuni la distan de prima localizare. Nu s-au raportat complicaii serioase legate de procesul de distrucie, toi pacienii suferind episoade
tranzitorii de febr, iar jumtate dintre acetia au relatat o durere moderat n timpul procesului de distrucie. Percutanat sau intraoperator, prin chirurgie deschis, laparoscopic sau toracoscopic,12 aceast modalitate de distrucie prin hipertermie este din ce n ce mai mult folosit, n special n Japonia.13,14 Pentru tumori localizate n segmentul VIII, situate pe domul hepatic, foarte greu abordabile sub control ecografic, introducerea de ser fiziologic intraabdominal (100 ml) sau intratoracic (500 ml) face posibil rezolvarea percutanat.15 Ascita sau hidrotoraxul induse artificial, permit pe de o parte rezolvarea percutanat,16,17 sub control ecografic, iar pe de alt parte mpiedic eventuala lezare pulmonar sau diafragmatic. Pentru lrgirea indicaiilor distruciei prin microunde i pentru a mpiedica leziunile cii biliare principale n leziunile situate n apropierea acesteia, Shimada recomand refrigerarea cii biliare principale cu ser fiziologic rece, ser introdus n calea biliar printr-un cateter transcistic i ghidat sub control radiologic pn n apropierea leziunii tumorale.18 Analiznd un lot de 71 bolnavi cu tumori hepatice rezolvate prin distrucie hipertermic prin microunde, Shimada18 arat c frecvena complicaiilor este direct proporional cu dimensiunea tumorii, pentru tumori mai mari de 4 cm. Frecvena acestor complicaii pe lotul analizat a fost de 14,2% pentru pacienii cu HCC i de 20,6% pentru pacienii cu metastaze, dintre complicaiile serioase remarcnd: colecii biliare, hemoragia, insuficiena hepatic sau diseminarea. Pentru acest ultim aspect att Shimada18 ct i Ohmoto19 au artat c leziunile situate pe suprafaa hepatic au cel mai mare potenial de diseminare i au recomandat irigarea zonei de distrucie cu 20 mg de mitomicin C dizolvat n 50 ml soluie ser fiziologic.
Fig.3 Hepatocarcinom. Hepatit cronic. a) Abord intraoperator cu microunde - aspectul nodulului n timpul procesului de distrucie (eliberare de gaz - sgeat); b) Examenul CT obiectiveaz zona de necroz (indicat de sgeat) (colecia Prof.dr.erban Georgescu).
456
21
Experiena preliminar a Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic Fundeni n distrucia prin hipertermie folosind microundele const n 19 pacieni cu hepatocarcinoame pe ciroz hepatic la care s-a practicat distrucia intraoperator, n trei cazuri ca manevr asociat unei rezecii hepatice pentru leziuni multicentrice. n patru cazuri au fost necesare completarea distruciei prin abord percutan sub control ecografic, rezultat obinut n una pn la cinci edine percutane. ntr-un caz de hepatocarcinom pe ciroz localizat n segmentul VIII a fost necesar abordul percutanat transpleural sub hidrotorax artificial i, ulterior, chemoembolizarea pentru rezolvarea unei leziuni de 7 cm n diametru. Urmrirea la distan nu depete un an fr semne de recidiv n 79% din cazuri (15 pacieni). Morbiditatea a constat n dou cazuri (10,5%) la care distrucia prin hipertermie s-a complicat prin apariia de colecii biliare ce au fost rezolvate prin drenaj percutanat sub control ecografic. Dei concluzia general este c rezultate bune se obin n cazul unor tumori cu diametru de pn la 2 cm n proporie de 100%,20 tendina la ora actual este de a extinde indicaiile, existnd chiar cazuri comunicate n care, n asociere cu alte proceduri (chemoembolizare cu lipiodol), se pot rezolva tumori de mari dimensiuni - de peste 8 cm, cu peste 100 de aplicaii, cu o supravieuire la 4 ani fr semne de recidiv.21 Clamparea pediculului hepatic n abordul acestor tumori mari crete intensitatea distruciei i mbuntete rezultatele.22
6. DISTRUCIA TUMORAL CU LASER Distrucia prin hipertermie a unei tumori cu ajutorul laserului a fost descris pentru prima dat de Bown n 1983.23 Lumina de intensitate foarte mare determin vaporizarea apei intracelulare. Exist la ora actual trei tipuri de lasere ce pot determina necroza de coagulare. Acestea sunt: laserul neodymium:yttrium-aluminium-garnet (Nd:YAG), laserul cu carbon laserul cu argon. Laserul Nd:YAG, utilizat la putere foarte mic, pare s fie cel mai indicat pentru ablaia tumorilor hepatice, determinnd apariia unei leziuni elipsoidale intrahepatice cu un diametru ntre 25 i 30 mm, la aplicarea unei puteri de 5W pentru 20 de minute. Generatorul laser are un pre de cost n jurul a 120.000 USD. Fiecare procedur dureaz ntre 5 i 45 minute. Prezena unor termocupluri-ac la periferia
tumorii monitorizeaz temperatura la care este supus aceasta, distrucia fiind condus pn la o temperatur de 60C sau o temperatur de peste 45C timp de 15 minute. n distrucia hipertermic prin laser, ecografia este frecvent utilizat pentru ghidarea percutanat a fibrelor optice. RMN poate ns monitoriza cu acuratee mai mare att ghidarea, ct i evaluarea rezultatelor distruciei prin hipertermie.24,25 Rezultatele comunicate - necroza complet i controlul local al creterii tumorale la 6 luni - variaz ntre 75% pentru tumori sub 20 mm i 45% n tumori peste 20 mm6,25,26,27 cu o rat a complicaiilor sub 3%. Tratamentul prin hipertermie, utiliznd radiofrecvena, microundele sau laserul, are cteva avantaje fa de celelalte metode terapeutice aflate n apanajul medicinei moderne n lupta mpotriva tumorilor hepatice, primare sau secundare : Pot fi folosite prin abord percutanat, cu o morbiditate scazut, spre deosebire de rezeciile hepatice clasice sau de criochirurgie, care impun abordul deschis sau laparoscopic Aceste metode pot fi aplicate n mod repetat pentru tratarea recidivelor marginale sau a altor tumori nou aprute Toate cele trei modaliti de distrucie prin hipertermie s-au dovedit a fi sigure i urmate de un numr sczut de complicaii Reprezint modalitatea de elecie de atac a HCC mici la pacienii aflai n ateptarea transplantului, avnd cel mai mic risc de apariie a aderenelor intraperitoneale Fa de distrucia prin alcoolizare a tumorilor hepatice, modalitate de tratament ce i-a dovedit eficiena, distrucia hipertermic prezint dou avantaje majore: - Rezolvarea ntr-o edin, cel mult dou, a tumorilor sub 3 cm diametru - Posibilitatea de a aborda att leziunile maligne primare, ct i cele secundare Datele existente la ora actual nu permit tragerea unor concluzii ferme, dei au fost efectuate o serie de studii, dar cu un numr redus de pacieni, leziunile fiind variate i ca dimensiuni i ca histologie, iar o parte dintre pacieni suferind concomitent i alte tratamente oncologice. Ceea ce se poate concluziona este c toate aceste metode par a fi deosebit de eficiente n rezolvarea leziunilor mici, de pn la 3 cm diametru, ce necesit cel mult 2 proceduri pentru ablaie. Rezultatele depind de experiena celui care execut procedura.24-27 Lrgirea indicaiilor spre tumori cu dimensiuni mai mari a
457
21
condus la rezultate mai slabe. Stabilirea exact a cii de abord, plasarea adecvat a fiecrei distrucii (ce poate fi aproximat la o sfer cu diametrul de 2,5-3 cm), avnd n vedere necesitatea pstrrii unei zone de siguran oncologic de 0,5-1 cm peritumoral - sunt dificil de realizat n practic. Pentru a veni n ajutorul celor ce folosesc aceste metode, au fost concepute programe computerizate care s aprecieze numrul necesar de proceduri pentru distrucia unei tumori cu un anumit diametru. Aceste modele pornesc de la premiza unei leziuni tumorale sferice i a unei leziuni de distrucie fie sub form sferic, fie sub form cilindric. Astfel, pentru distrucia unei leziuni tumorale de 3 cm i a unei zone nconjurtoare de 1 cm (limita de siguran admis n chirurgia tumorilor hepatice) ar fi necesare 14 proceduri, dac leziunea distructiv este imaginat ca o sfer cu diametrul de 3 cm i 9 proceduri dac leziunea distructiv este conceput ca un cilindru cu diametrul de 3 cm.27 Totui, n clinic trebuie luate n calcul mult mai multe elemente, cum ar fi heterogenicitatea ficatului n conducerea termic n diferite zone, prezena vaselor sau canaliculelor biliare n apropiere, potenarea procedurilor repetate, imposibilitatea aprecierii cu exactitate a marginilor tumorii i n special al zonei de distrucie. n prezent nu se poate face o comparaie ntre diferitele forme de distrucie prin hipertermie, numrul pacienilor rezolvai prin aceste procedee fiind foarte diferit. Diferenele sunt legate uneori de promovarea facut n diferite pri ale lumii de firmele productoare a aparaturii necesare i nu de rezultatele clinice. Din punct de vedere al costurilor, generatoarele de microunde sau radiofrecven sunt mult mai ieftine dect laserul Nd:YAG (30.000-40.000 USD fa de 120.000 USD), acest lucru explicnd probabil i frecvena mai scazut n utilizarea laserului n distrucia prin hipertermie. Toate aceste metode sunt capabile s produc o distrucie prin hipertermie intrahepatic cu un diametru de 2,5-3 cm ntr-o singur procedur, durata de timp fiind ns diferit i variind de la 1-6 min, pentru microunde, la 5-10 min pentru radiofrecven i pn la 45 min pentru laser. Studiile randomizate, pe un numr mai mare de pacieni vor putea preciza eficacitatea acestor metode n comparaie cu metodele convenionale clasice, permind i o comparaie realist ntre fiecare dintre ele. Aceste metode ramn s fie utilizate doar n cazul pacienilor la care, din diferite motive, tratamentul chirurgical nu este indicat.
BIBLIOGRAFIE
1. Chamberlain R.S., Fong Y. Radiofrequency thermal ablation of liver tumors. n Blumgart LH, Fong Y. (eds). Surgery of the Liver and Biliary Tract. W.B. Saunders Company LTD. London, Edinburgh, New York, Philadeplhia, St. Louis, Sydney, Toronto. 2000, 1589-1595. 2. Curley SA, Izzo F, Ellis LM et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 232:381-391, 2000. 3. Rossi S, Fornari F, Pathies C et al. Thermal lesions induced by 480 kHz localized current field in guinea pig and pig liver. 76:54-57, 1990. 4. Brown KT, Brody LA. Percutaneos methods for ablation of hepatic neoplasms. In Blumgart LH, Fong Y. (eds). Surgery of the Liver and Biliary Tract. W.B. Saunders Company LTD. London, Edinburgh, New York, Philadeplhia, St Louis, Sydney, Toronto. 2000, 1565-1567. 5. Buscarini L, Buscarini E. Therapy of HCC-radiofrequency ablation. Hepatogastroenterology 48:15-19, 2001. 6. Dodd GD, Soulen MC, Kane RA, et al. Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough. Radiographics 20:9-27, 2000. 7. Yamasaki T, Kurokawa F, Shirahashi H, et al. Percutaneous radiofrequency ablation therapy with combined angiography and computed tomography assistance for patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 91:1342-1348, 2001. 8. Solbiati L, Goldberg SN, Ierace T, et al. Hepatic metastases: percutaneous radio-frequency ablation with cooled-tip electrodes. Radiology 205:367-373, 1997. 9. Tabuse K, Katsumi M, Kobayashi Y, et al. Microwave surgery: hepatectomy using a microwave tissue coagulator. World J Surg 9:136-143, 1985. 10. Mitsuzaki K, Yamashita Y, Nishiharu T, et al. CT appearance of hepatic tumors after microwave coagulation therapy. AJR Am J Roentgenol 171:1397-1403, 1998. 11. Seki T, Kubota Y, Wakabayashi M, et al. Percutaneous transhepatic microwave coagulation therapy for hepatocellular carcinoma proliferating in the bile duct. Dig Dis Sci 39:663-666, 1994. 12. Abdel-Atty MY, Farges O, Jagot P, et al. Laparoscopy extends the indications for liver resection in patients with cirrhosis. Br J Surg 86:1397-1400, 1999. 13. Yamanaka N, Tanaka T, Oriyama T, et al. Microwave coagulonecrotic therapy for hepatocellular carcinoma. World J Surg 20:1076-1081, 1996. 14. Watanabe Y, Sato M, Abe Y, et al. Laparoscopic microwave coagulo-necrotic therapy for hepatocellular carcinoma: a feasible study of an alternative option for poor-risk patients. J Laparoendosc Surg 5:169-175, 1995. 15. Yamashita Y, Sakai T, Maekawa T, et al. Thoracoscopic transdiaphragmatic microwave coagulation therapy for a liver tumor. Surg Endosc 12:1254-1258, 1998. 16. Ohmoto K, Yamamoto S. Percutaneous microwave coagulation therapy using artificial ascites. AJR Am J Roentgenol 176:817-818, 2001. 17. Shimada S, Hirota M, Beppu T, et al. A new procedure of percutaneous microwave coagulation therapy under artificial hydrothorax for patients with liver tumors in the hepatic dome. Surg Today 31:40-44, 2001. 18. Shimada S, Hirota M, Beppu T, et al. Complications and management of microwave coagulation therapy for primary and metastatic liver tumors. Surg Today 28:1130-1137, 1998.
458
21
19. Feng YQ. Microwave technique in hepatic surgery: report of 70 cases. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 30:610-1, 636, 1992.(rezumat) 20. Joines WT, Zhang Y, Li C, et al. The measured electrical properties of normal and malignant human tissues from 50 to 900 MHz. Med Phys 21:547-550, 1994. 21. Sato M, Watanabe Y, Tokui K, et al. A long-term survivor undergoing extensive microwave coagulation for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 46:3234-3236, 1999. 22. Elias D, De Baere T, Smayra T, et al. Percutaneous radiofrequency thermoablation as an alternative to surgery for treatment of liver tumour recurrence after hepatectomy. Br J Surg 89:752-756, 2002. 23. Bown SG. Phototherapy of tumors. World J Surg 7:700-709, 1983. 24. Vogl TJ, Muller PK, Mack MG, et al. Liver metastases: interventional therapeutic techniques and results, state of the art. Eur Radiol 9:675-684, 1999. 25. Solbiati L. New applications of ultrasonography: interventional ultrasound. Eur J Radiol 27 Suppl 2:S200-S206, 1998. 26. Georgiades CS, Ramsey DE, Solomon S, et al. New nonsurgical therapies in the treatment of hepatocellular carcinoma. Tech Vasc Interv Radiol 4:193-199, 2001. 27. Moroz P, Jones SK, Gray BN. Status of hyperthermia in the treatment of advanced liver cancer. J Surg Oncol 77:259-269, 2001.
459
CAPITOLUL
22
Cap.22 RADIOTERAPIA N TRATAMENTUL TUMORILOR HEPATICE MALIGNE Rodica ANGHEL
RADIOTERAPIA N TRATAMENTUL TUMORILOR HEPATICE MALIGNE

Rodica ANGHEL
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .463 2. MODALITI DE RADIOTERAPIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .463 2.1. Radioterapia extern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .463 2.1.1. Radioterapia convenional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .463 2.1.2. Radioterapia conformaional tridimensional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .465 2.1.3. Radioterapie stereotaxic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .465 2.1.4. Radioterapia cu protoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .466 2.2. Radioterapia intern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .466 2.2.1. Brahiterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .466 2.2.2. Radioterapia intern selectiv (SIRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .466 2.2.3. Radioterapia metabolic cu lipiodol marcat cu iod 131 . . . . . . . . . . . . . . . . .467 2.3. Asocierea radioterapiei cu alte metode terapeutice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .467 2.3.1. Radio-chimioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .467 2.3.2. Radioimunoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .467 2.3.3. Radioterapia asociat cu hipertermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468 2.3.4. Radioterapia asociat cu chemoembolizarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468 3. INDICAIILE RADIOTERAPIEI N TUMORILE HEPATICE MALIGNE . . . . . . . . . . . . . . .468 4. LIMITELE RADIOTERAPIEI TUMORILOR HEPATICE MALIGNE . . . . . . . . . . . . . . . . . .468 5. COMPLICAIILE RADIOTERAPIEI N TUMORILE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .469 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .469
22
1. INTRODUCERE Indicaia iradierii n tratamentul cancerelor hepatice primitive sau secundare constituie o tem controversat n literatura medical oncologic. Incidena anual a cancerului hepatic primitiv sau a celui secundar depete dou milioane de pacieni, mai mult de 90% dintre acetia fiind stadii avansate (nerezecabile), incurabile. Aproximativ 10% dintre bolnavii cu cancer hepatic pot beneficia de intervenie chirurgical cu caracter de radicalitate, dar 45 75% dintre acetia vor dezvolta recidive dup ablaia complet a tumorii. Acest prognostic defavorabil a sporit interesul pentru tratamentele nonchirurgicale, inclusiv pentru radioterapie. Terapia radiologic urmrete mbuntirea calitii vieii i, pe ct posibil, a duratei supravieuirii. Tehnicile clasice de iradiere extern a ntregului ficat sunt nsoite de complicaii redutabile i de aceea rezultatele nu au fost satisfctoare, neputndu-se administra doze eficiente. Acest fapt se poate atribui i statusului funcional hepatic anterior tratamentului, de multe ori pacienii prezentnd un grad de ciroz hepatic (mai ales n cazul hepatocarcinoamelor primitive). Aceste rezultate justific eforturile fcute pentru mbuntirea tehnicilor de iradiere care s permit administrarea unor doze mai mari de iradiere n volumul tumoral. Cteva trialuri clinice raporteaz rezultate promitoare cu aceste noi tehnici de tratament.1, 2 n consecin, n ultimul timp, rolul radioterapiei n cancerul hepatic a fost reconsiderat, n principal ca urmare a trecerii de la iradierea ntregului ficat, care s-a dovedit fie ineficace (la doze mici), fie prea agresiv (la doze mari), la iradierea localizat a ficatului, care a dus la regresie tumoral semnificativ, n condiii de siguran, chiar la doze mari de radiaii. Unii bolnavi pot beneficia de radioterapie ca singur metod terapeutic, n timp ce la alii se va aplica asocierea radioterapiei cu alte modaliti terapeutice: chirurgie, chimioterapie, hipertermie, chemoembolizare arterial.
Radioterapie intern: - radioterapie intern selectiv cu microsfere de yttrium (SIRT); - radioterapie metabolic cu lipiodol marcat cu Iod 131; - brahiterapie; Radioterapie n asociere cu alte modaliti terapeutice: asociere cu chimioterapie; asociere cu hipertermie; asociere cu chemoembolizarea; radioimunoterapia.
2.1. Radioterapia extern Din punct de vedere istoric, iradierea cancerului hepatic este una dintre cele mai vechi modaliti terapeutice, fiind aplicat pentru prima dat de Case i Warthin n 1924. Tolerana esutului hepatic reprezint factorul limitativ al oricrei forme de radioterapie cu intenie curativ n cancerele hepatice primitive i secundare. 2.1.1. Radioterapia convenional Radioterapia convenional are numai un rol paliativ n tratamentul tumorilor hepatice maligne, mai ales n cazul iradierii hepatice totale. Tehnica cea mai frecvent utilizat este iradierea n scop paliativ a ntregului ficat prin dou cmpuri antero-posterioare. Aceasta se realizeaz cu fotoni de energie nalt 6-15 MV sau Cobalt 60
2. MODALITI DE RADIOTERAPIE n funcie de calea de administrare, iradierea poate fi clasificat n iradiere extern i iradiere intern. Radioterapie extern: - radioterapie convenional a ntregului ficat; - radioterapie conformaional tridimensional; - radioterapie stereotaxic; - radioterapie cu protoni.
Fig.1 Iradierea ntregului ficat pe dou cmpuri anteroposterioare cu accelerator liniar 15 MV (Laborator Plan de Tratament IOB).
463
22
Rodica ANGHEL - RADIOTERAPIA N TRATAMENTUL TUMORILOR HEPATICE MALIGNE
Fig.2 Distribuia dozei n volumul tumoral prin combinare de fascicole (Laborator Plan de Tratament al IOB). (Fig.1). Doza se calculeaz la jumtatea diametrului antero-posterior al ficatului, ambele cmpuri fiind iradiate zilnic. Tumorile hepatice primitive sau secundare unice, sau cele multiple grupate pot fi iradiate, n funcie de scopul urmrit, prin tehnici de iradiere mai sofisticate care utilizeaz 3-4 fascicule, filtre pan sau supraimpresii prin cmpuri pendulare (Fig.2). Utilizarea acestor tehnici duce la protejarea ntr-o msur mai mare a parenchimului hepatic normal; n anumite situaii cele dou tehnici pot fi combinate n scopul creterii dozei administrate i, n acelai timp a toleranei hepatice. Astfel ficatul poate fi iradiat cu 20 Gy n 2 sptmni, dup care cmpul se limiteaz strict la zona leziunilor hepatice continundu-se iradierea pn la o doz de 50-55 Gy, n funcie de volumul hepatic indemn (Fig.3). Doza administrat este limitat de tolerana hepatic i de volumul tumoral. Aplicndu-se doze mai mari pe volume int mai mici rezultatele sunt mai bune. n cazul iradierii hepatice totale cu fracionare standard tolerana hepatic este de aproximativ 25 Gy cu 2,5 Gy/fracie. Un studiu realizat de grupul de studiu american RTOG pe 164 de bolnavi, a demonstrat eficacitatea iradierii cu 21 Gy n 7 fracii. S-a nregistrat un rspuns terapeutic la 80% dintre bolnavi, cu remisiune complet i o supravieuire median de 4,2 luni. Nu s-au constatat efecte toxice la aceasta doz. Hiperfracionarea nu permite depirea acestor doze.4 Administrarea unor doze mai mari de 30 Gy pe ntrega arie hepatic este nsoit de complicaii. Cea
Fig.3 Iradierea ntregului ficat cu reducerea cmpului dup 20 Gy strict pe tumora hepatic (Laborator Plan de Tratament al IOB). mai grav complicaie, deseori letal, este boala hepatic radioindus, care are la baz un mecanism veno-ocluziv. Dupa 2-4 luni de la terminarea iradierii poate apare o cretere n volum a abdomenului datorit hepatomegaliei i ascitei ct i durere de intensitate medie sau mare n hipocondrul drept. Diagnosticul de laborator al bolii hepatice radioinduse se bazeaz pe creterea fosfatazei alcaline, creterea moderat a transaminazelor, bilirubinei, creterea timpului de protrombin si tromboplastin, trombocitopenie. Nu exista un tratament efectiv pentru dispariia leziunilor aprute. Pentru prevenirea bolii hepatice radioinduse o atenie deosebit trebuie acordat dozei administrate i volumului iradiat, n sensul nedepirii limitei de tolerana a ficatului (la 35 Gy riscul de apariie a bolii hepatice radioinduse este de 50%). Dup atingerea limitei de 30-35 Gy se reduce volumul int, administrndu-se pn la 50 55 Gy pe volumul tumoral. Protejarea a cel puin 25% din ficat poate permite iradierea cu doze mai mari cu reducerea riscului de apariie al bolii hepatice radioinduse, adesea ns n detrimentul efectului terapeutic. Cei mai muli autori sunt de acord c prin radioterapie extern standard nu se pot administra doze mai mari de 30 35 Gy pe mai mult de 30% din volumul hepatic. Doze suplimentare de 30-35 Gy se folosesc pentru supraimpresii localizate dup ce ficatul a fost iradiat n ntregime cu 20 Gy, 2 Gy/fracie.42
464
22
2.1.2. Radioterapia conformaional tridimensional Radioterapia conformaional tridimensional realizeaz o adaptare dinamic la forma tumorii, chiar n timpul iradierii. Aceasta determin n primul rnd o protecie crescut a esuturilor normale din jurul tumorii, o reducere a volumului iradiat i n consecint, reducerea efectelor secundare i complicaiilor datorate iradierii, precum i creterea dozei administrate n volumul int cu ameliorarea controlului local.41 Radioterapia conformaional dinamic constituie un progres important n domeniul tehnicilor de iradiere. Adaptarea la forma tumorii se realizeaz prin utilizarea unui colimator multifoliar, compus din 40-60 de perechi de lamele opuse, late de 1 cm, acionate independent. Colimatorul este adaptat la capul de iradiere al unui accelerator liniar. O mbuntire a radioterapiei conformaionale s-a realizat prin iradierea cu modularea intensitii fasciculului. Prin modularea intensitii este adaptat la forma
tumorii nu numai forma pe sectiune a fascicului, ci i intensitatea acestuia este modificat dinspre margini spre centru, astfel nct s se obin o distribuie ct mai uniform a dozei n tumor i o scdere ct mai rapid la limita cu esutul sntos. Reconstrucia tridimensional a tumorii i organelor din jur evit expunerea excesiv a ficatului indemn i a organelor nconjurtoare la radiaii, devenind astfel una dintre cele mai sigure terapii n cazul hepatocarcinomului nerezecabil (Fig.4, 5). Rspunsul este direct corelat cu doza administrat. Iradierea se realizeaz cu fascicul de fotoni de 610 MV. Cmpul de iradiere cuprinde volumul tumoral i margini de siguran suficient de largi. Se pot administra doze de 48 72 Gy. Rata de rspuns este n medie de 50%, iar supravieuirea medie este de 16 20 luni.48 Rezultatele recente susin ipoteza conform creia doza eliberat este un factor de prognostic important att pentru controlul local ct i pentru supravieuirea pacienilor cu cancere hepatobiliare primare.48 Doza administrat a ajuns pn la 90 Gy, n concordan cu fracia de esut sntos nesupus iradierii, calculat pe baza unor modele radiobiologice actuale de probabilitate a complicaiilor esuturilor normale (NTCP). Bolnavii care au primit doze mai mari de 70 Gy au avut o supravieuire medie de 17 luni, care corespunde rezultatelor obinute prin tratament chirurgical.17,46 Radioterapia conformaional tridimensional se poate asocia cu chimioterapia, sistemic sau locoregional (intra-artera hepatic). 2.1.3. Radioterapie stereotaxic Radioterapia stereotaxic este o tehnic care iniial, a constat n administrarea cu foarte mare acuratee a unei doze unice, relativ mare, ntr-un volum int redus, n cazul tumorilor cerebrale, folosind un tip particular de cobaltron (Gamma-knife).45 Ulterior, s-au folosit acceleratoare lineare de fotoni, dotate cu colimatoare speciale care elibereaz o doz crescut de radiaii pe un volum tumoral mic (aproximativ 3 cm). Cteva fascicule staionare asociate cu rotaii arciforme concentreaz doza de radiaii la nivelul esutului tumoral, protejnd esutul sntos nconjurtor. Cu toate c aceast modalitate de iradiere non-coplanar nu a fost la fel de eficient n iradierea tumorilor extracraniene, ea i-a dovedit totui eficiena n anumite cazuri, cum este carcinomul hepatocelular. Lax si colaboratorii au obinut o distribuie bun a dozei, utiliznd 8 pori de intrare noncoplanare diferite i o singur doz de iradiere stereotaxic n tumorile abdominale. Pentru reducerea erorii de micare datorate deplasrii ficatului n timpul
Fig.4 Reconstrucia tridimensional a tumorii i organelor din jur, cu distribuia dozelor (izodoze 90%-turcoaz i 80%-violet) (Laborator Plan de Tratament al IOB).
Fig.5 Reprezentarea tridimensional a volumului int de iradiat, organe critice i colimator multifoliar (Laborator Plan de Tratament al IOB).
465
22
respiraiei sunt necesare modaliti speciale de contenie a pacientului i numeroase examinri computertomografice.47 Pornind de la conceptul c dozele fracionate de iradiere sunt mai eficiente dect dozele unice n tratamentul tumorilor maligne, n carcinomul hepatocelular solitar s-a folosit iradierea stereotaic fracionat i arcterapia. Metoda a fost propus la cazurile care nu au beneficiat de un alt tratament (intervenie chirurgical, embolizare transarterial etc.).44 Dozele utilizate au fost 52 Gy n 13 fracii aplicate n 29 de zile. S-a obinut reducerea masei tumorale i a viabilitii celulelor tumorale, precum i normalizarea alfa-fetoproteinei.47 2.1.4. Radioterapia cu protoni Radioterapia cu protoni este o form particular de iradiere extern. Proprietile caracteristice acestui tip de particule fac ca iradierea cu protoni s fie cea mai precis modalitate de iradiere la ora actual, deoarece: energia protonilor rmne aproximativ constant pe parcursul traiectoriei prin esuturile normale proximal de tumor; la sfritul traiectoriei, protonii ncetinesc sau se opresc i cedeaz rapid energia electronilor secundari, eficacitatea biologic fiind maxim n aceast zon (vrful curbei Bragg); ulterior, energia scade brusc, astfel nct esuturile normale distal de tumor primesc o doz neglijabil, comportament total diferit de cel al fotonilor; mrimea acestui vrf de eficacitate biologic maxim este de obicei inferioar diametrului tumoral, ceea ce presupune iradierea tumorii cu energii diferite (modularea n intensitate a fasciculului) astfel nct distribuia dozei n tumor s fie optim. Proprietile protonilor au aplicaii practice directe, obiectivul cel mai important este concentrarea fasciculului n volumul int i iradierea minim a esutului sntos, putnd fi atins prin combinaii de fascicule, similar cu fotonii, dar cu obinerea unei iradieri de 3 ori mai reduse a esutului sntos. Datorit acestor caracteristici ale fasciculului de protoni, volumul de tratat se micoreaz cu reducerea incidenei morbiditilor legate de tratament. Micorarea volumului tratat a permis administrarea unor doze mai mari de 50-87 Gy n tumor, cu efecte adverse minime.24 Astfel iradierea cu protoni este o opiune terapeutic nou, sigur i efectiv la pacienii cu carcinom hepatocelular nerezecabil sau al acelora care prezint complicaii severe (ciroz hepatica etc.).24,43
Radioterapia cu protoni se poate asocia cu chemoembolizarea cu lipiodol. Exist un studiu care compar radioterapia cu protoni singur, versus asocierea cu chemoembolizare cu lipiodol, versus chemoembolizare cu lipiodol singur la pacienii cu carcinom hepatocelular; supravieuirea la 4 ani a fost 67%, respectiv, 81% i 36%.49
2.2. Radioterapia intern Limitele radioterapiei externe au crescut interesul pentru gsirea unor noi metode de iradiere, care s permit administrarea ct mai intit a unor doze mari in volumul tumoral, cu protejarea esutului sntos. 2.2.1. Brahiterapia Brahiterapia intratumoral (interstiial) const in plasarea izotopului radioactiv in tumor, fie percutanat, fie n momentul laparotomiei i reprezint o tehnic de iradiere mai invaziv, utilizat att n hepatocarcinoame, ct i n metastazele hepatice. 26, 3 Au fost evaluate mai multe tipuri de izotopi radioactivi: I125, Ir192, Y90. Prin administrarea unor doze de 20-30 Gy intratumoral s-a realizat un control local bun, cu rate de rspuns de 90%, fr toxicitate semnificativ. Limitele metodei sunt reprezentate de accesul limitat la tumor, caracterul invaziv al metodei i caracterul diseminat al bolii. De asemenea, exist riscul de pierdere de material radioactiv n cavitatea peritoneal i posibilitatea acestuia de a ajunge pe cale limfatic la nivel pulmonar. 2.2.2. Radioterapia intern selectiv (SIRT) Metoda poate fi utilizat att n hepatocarcinoamele primitive, ct i n tumorile metastatice. Metastazele hepatice au o vascularizaie provenit exclusiv din artera hepatic, n timp ce esutul normal este tributar att arterei hepatice, ct i venei porte. n consecin, injectarea n artera hepatic a unui material radioactiv va inti cu precdere esutul tumoral. Acest efect int poate fi mbuntit prin administrarea simultan a unor vasoconstrictoare, cum ar fi angiotensina II, care determin o vasoconstricie selectiv pe vasele esutului hepatic normal fr afectarea vascularizaiei intratumorale, cu creterea relativ a fluxului sanguin tumoral.12, 13 Radioterapia intern selectiv presupune administrarea n artera hepatic a unor particule radioactive, microsfere de yttrium-90. Acesta este un beta emitor, cu o penetrabilitate de 2,5 cm, avnd un timp de njumtire de 64.5 ore si energie medie a electronilor
466
22
de 2,23 MeV.15, 16, 26 n prezent se folosesc produsele SIR-Spheres i Thera-Spheres. Se pot administra doze variabile, pn la valori extrem de mari in volumul hepatic tumoral (34 1580 Gy). Parenchimul normal poate tolera doze mult mai mari (50-324 Gy) n cazul utilizrii SIRT n comparaie cu metodele radioterapiei externe.17, 46 Rezultatele depind i de compoziia microsferelor (rin, sticl etc). Primele microsfere, cele cu rin au fost asociate cu complicaii uneori letale datorate spargerii microsferelor i extravazrii radioizotopului. Ratele de rspuns tumoral nregistrate au fost de minimum 50%, ajungnd la 90% n cazul utilizrii de sfere-SIR. Un alt produs ce contine Yttrium90 poart denumirea de Thera-Sphere, ce conine milioane de microsfere de sticl cu diametrul de 20-30 microni, care conin n matricea lor Yttrium-90. Rspunsul obinut prin radioterapie intern selectiv ajunge la 100% n ceea ce privete reducerea nivelului alfa-fetoproteinei si 26% rspuns obiectivat prin reducerea dimensiunilor tumorale. n cadrul unor trialuri clinice s-au raportat cazuri de reconvertire la operabilitate.14, 18 Tehnica SIRT este bine tolerat, fr s se nregistreze complicaii notabile. Radioterapia intern selectiv cu SIR-Spheres se poate asocia cu chimioterapie intraarterial fr creteri semnificative ale toxicitii, cu beneficiu n ceea ce privete rata de rspuns obiectiv. Infuzia cu Thera-Sphere n carcinomul hepatocelular reprezint o metod eficient, cu o toxicitate minim, la pacienii refractari la alte forme de tratament. Terapia cu sfere-SIR este mai degrab o terapie de tip embolic spre deosebire de terapia cu sfere-Thera care prezint o activitate mult mai mare per sfer, fiind astfel mult mai apropiat de brahiterapia clasic.38,39 2.2.3. Radioterapia metabolic cu lipiodol marcat cu iod 131 Metoda are la baz acelai principiu al irigrii prefereniale a tumorilor hepatice din artera hepatic. Lipiodolul a fost utilizat iniial n diagnosticul hepatocarcinoamelor, observndu-se persistena prelungit a acestuia n esutul tumoral fa de esutul normal (timp de njumtire 5,7 zile fa de 3,7 zile).19,20,21 Aceasta a permis folosirea lipiodolului ca vehicul pentru iodul radioactiv n iradierea selectiv a tumorilor hepatice. Practic, s-a utilizat un radiotrasor LipioCis, format din Lipiodol - produs utilizat n radiodiagnostic, radiomarcat cu iod 131 - particul folosit de mult timp in explorarea i tratamentul patologiei tiroidiene. Utilizarea de lipiodol marcat cu iod 131 a determinat o reducere a masei tumorale, o scdere a alfa-fetoproteinei i o
ameliorare a strii generale a pacientului. La pacienii care au refuzat sau nu au avut indicaie de intervenie chirurgical s-a observat o reducere tumoral de 88,9% pentru tumorile mai mici de 4 cm, o reducere de 65,5% pentru tumorile cu diametrul cuprins ntre 4 i 6 cm, i de numai 25% n cazul tumorilor mai mari de 6 cm. Aceast reducere a masei tumorale s-a asociat i cu scderea valorilor alfa-fetoproteinei. Hipervascularizaia tumoral favorizeaz la acest nivel captarea. Iradierea intern cu iod radioactiv legat de lipiodol este bine tolerat, cu toxicitate minim. S-au obinut rate de rspuns de 40 52%.22,23 n ceea ce privete prelungirea supravieuirii datele din literatur sunt contradictorii; totui n cazul hepatocarcinoamelor cu tromboz de ven port, aceast metod aduce beneficii i n ceea ce privete supravieuirea.
2.3. Asocierea terapeutice
radioterapiei
cu
alte
metode
Unii pacieni pot beneficia de asocieri ale radioterapiei cu chirurgia, chimioterapia, imunoterapia, hipertermia etc. Noile tehnici de iradiere permit aceste asocieri fr a crete toxicitatea tratamentului. 2.3.1. Radio-chimioterapia Radioterapia i chimioterapia sunt metode terapeutice complementare, care se pot potena reciproc. Radioterapia se poate asocia cu chimioterapia sistemic, dar i cu chimioterapia loco-regional, intra artera hepatic. Att radioterapia extern ct i noile tehnici de radioterapie intern se pot asocia cu chimioterapia. Datorit multiplelor modaliti de asociere, rezultatele sunt extrem de variabile, cu rate de rspuns de la 22% la 83%.4,5 Intraarterial se pot administra fluorodeoxyuridina, 5 fluorouracilul, epirubicina sau doxorubicina, cisplatinul, mitomycinul, mitoxantrona. Sistemic se pot folosi: doxorubicina, cisplatinul, mitoxantrona, ifosfamida, 5 fluorouracilul, vinblastina, etoposidul etc.2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 Alegerea metodei optime de combinare i a celui mai eficient regim de chimioterapie rmne un subiect deschis. 2.3.2. Radioimunoterapia Radioimunoterapia presupune administrarea unui radionuclid legat de un anticorp monoclonal. Izotopii radioactivi cei mai des folosii sunt I131 i Y90. Anticorpii monoclonali au drept int antigenul carcinoembrionic, alfa-fetoproteina i feritina.3,34 n cele mai multe studii
467
22
radioimunoterapia a fost asociat i cu radioterapia extern. Rezultatele au dezamgit ns, fie din cauza absenei unei inte tumorale pentru radioimunoterapie, fie din cauza imposibilitii de a administra doze de iradiere suficient de mari. Metoda prezint risc considerabil de iradiere medular, cu trombocitopenie i leucopenie consecutive. 2.3.3. Radioterapia asociat cu hipertermie Hipertermia crete eficiena radioterapiei. Ca i radioterapia, hipertermia este limitat de dificultile de aplicare intit, fiind rareori utilizat n tratamentul tumorilor hepatice. Cea mai studiat a fost asocierea radioterapiei externe cu hipertermia obinut prin radiofrecven.27 Metoda presupune o iradiere extern fracionat n doz total de 30.6 Gy cu hipertermie prin radiofrecven 8 MHz (care determin o temperatur de 40.8C la nivelul tumorii). S-a obinut rspuns obiectiv de 40.3% i rspuns subiectiv (ameliorarea simptomatologiei) la 78.6% dintre pacieni. Cele mai frecvente efecte adverse considerate n limite acceptabile au fost durerea local i necroza esutului gras. Supravieuirea median a fost de ase luni.27 Pentru viitor se studiaz posibilitatea asocierii hipertermiei cu una din metodele de radioterapie intit. 2.3.4. Radioterapia asociat cu chemoembolizarea Vascularizaia predominant din artera hepatic a esutului hepatic tumoral, spre deosebire de cel normal irigat n special din vena port, st la baza unei alte metode terapeutice care const n obstruarea circulaiei arteriale hepatice distale prin administrarea pe cateter a unor materiale de tipul colagen, polivinilalcool, gelaspon, lipiodol. Metoda poart numele de chemoembolizare, iar combinaia cel mai frecvent utilizat i studiat este lipiodol cu gelaspon, la care se asociaz un citostatic de tipul Cisplatin sau Adriamicina. Majoritatea studiilor au condus la concluzia c aceast metod nu influeneaz controlul local i supravieuirea, cel puin nu atunci cnd a fost utilizat singur. Asocierea chemoembolizrii cu radioterapia a dus, potrivit unor studii, la o ameliorare semnificativ a rspunsului local, nu ns i a supravieuirii.50
3. INDICAIILE RADIOTERAPIEI HEPATICE MALIGNE
TUMORILE
Pacieni a cror boal este limitat la ficat; nu vor fi conferii radioterapiei pacienii cu metastaze extrahepatice. Pacieni cu o funcie hepatic acceptabil; nu vor face radioterapie pacienii cu ciroz hepatic n stadiu terminal. Pacieni la care controlul metastazelor hepatice ar duce la mbuntirea calitii vieii i/sau a supravieuirii. Dac n ceea ce privete prelungirea supravieuirii prin radioterapie datele sunt contradictorii, n ceea ce privete calitatea vieii este unanim acceptat c radioterapia asigur un bun control al simptomatologiei (durere, grea, astenie etc.).25,28,29 Pacieni la care nu este posibil rezecia chirurgical, fie din cauza extensiei bolii, fie din cauza unor comorbiditi asociate. Ca tratament adjuvant dup tratamentul chirurgical (n asociere cu chimioterapia) la pacieni cu risc crescut de metastazare sau de recidiv.4,30,31,32,33,34 Pentru reconvertirea la operabilitate a unor pacieni considerai iniial inoperabili, folosind mai ales noile tehnici de radioterapie intern intit.14,35,36,37
4. LIMITELE RADIOTERAPIEI TUMORILOR HEPATICE MALIGNE Principalele cauze care limiteaz aplicabilitatea radioterapiei n tumorile maligne hepatice sunt: dificultatea administrrii dozelor tumoricide fr a leza esutul hepatic normal; iradierea extern a ntregului ficat cu doze peste 30 Gy produce boala hepatic radioindus, adeseori fatal; asocierea cu ciroz hepatic preexistent; prezena micrometastazelor radiorezistente; persistena agentului carcinogenetic (mai ales n cazul carcinoamelor hepatocelulare); tumorile mari cu centru necrotic slab responsive chiar i la radioterapia intern intit; radioimunoterapia limitat de faptul c nu toate tumorile i nu toate celulele tumorale exprim antigenele respective (inta pentru anticorpii monoclonali); de multe ori boala nu se limiteaz la ficat, fiind prezente i alte sedii metastatice.
468
22
5. COMPLICAIILE RADIOTERAPIEI N TUMORILE HEPATICE esutul hepatic este foarte sensibil la iradiere. Radioterapia extern convenional este grevat de o serie de complicaii, care determin de altfel i imposibilitatea administrrii unor doze suficient de mari. Tehnicile moderne de iradiere nu sunt lipsite de efecte adverse; principalele complicaii ntlnite la iradierea hepatic sunt: boala hepatic radioindus - este cea mai grav complicaie, uneori letal, care apare n 50% dintre cazuri la o doz de 35 Gy (radioterapie extern convenional a ntregului ficat); scleroza biliar; tromboza de ven port; hipertensiunea portal; afectarea esuturilor sntoase interpuse n calea fasciculelor de iradiere - tegumentul, intestinele, stomacul, rinichiul drept, pancreasul, cile biliare extrahepatice n cazul iradierii externe; reflux al microsferelor de Yttrium i lezarea stomacului sau duodenului, pn la apariia de ulceraii ; pierderea de material radioactiv n peritoneu n cazul injectrii intratumorale, cu iritaie peritoneal sau a organelor din jur; trecerea de material radioactiv prin unturi arteriovenoase n circulaia pulmonar i apariia de pneumonit de iradiere este tot o complicaie a radioterapiei interne i a brahiterapiei; este necesar evaluarea angiografic preterapeutic pentru a exclude pacienii care prezint astfel de unturi; complicaiile hematologice: trombocitopenie, leucopenie, pancitopenie mai ales n cazul radioimunoterapiei sau al asocierii radioterapiei cu chimioterapia. Radioterapia este rareori curativ n tumorile hepatice; de aceea este folosit mai ales n scop paliativ. Exista studii n derulare care evalueaz radioterapia ca tratament adjuvant sau pentru reconvertirea la operabilitate. Trialurile clinice aflate n prezent n derulare vor trebui s stabileasc locul i tehnica cea mai adecvat de iradiere n aceasta localizare.
BIBLIOGRAFIE
1. Lawrence TS, Dworzanin CM, Walker-Andrews SC, et al. Treatment of cancers involving the liver and porta hepatis with external beam irradiation and intraarterial hepatic fluorodeoxyuridine. Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 20:555, 1991. 2. Robertson JM, Lawrence TS, Andrews JC et al. Longterm result of hepatic artery fluorodeoxyuridine and conformal radiation therapy for primary hepatobiliary cancers. Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 37:325, 1997. 3. Ho S, Lau WY, Leung TWT, et al. Internal radiation therapy for patients with primary or metastatic hepatic cancer a review. Cancer 83:18941907, 1998. 4. Stillwagon G, Order S, Guse C, et al. 194 hepatocelular cancers treated by radiation and chemotherapy combinations; toxicity and response; a Radiation Therapy Oncology Group study. Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 17:12231229, 1989. 5. Raju PI, Maruma Y, De Simone P, et al. Treatment of liver metastasis with a combination of chemotherapy and hyperfractionated external radiation therapy. Am. J. Clin. Oncol. 10:41- 43, 1987. 6. Hellman K, Goold M, Higgins N, et al. Responses of liver metastasis to radiotherapy and razoxane. J. Roy Soc Med 85:136138, 1992. 7. Abrams RA, Cardinale RM, Enger C, et al. Influence of prognostic groupings and treatment results in the management of unresectable hepatoma: Experience with cis-platinum based chemoradiotherapy in 76 patients. Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 39:10771085, 1997. 8. Weber BM, Soderberg CH, Leone LA, et al. A combined treatment approach to management of hepatic metastases. Cancer 42:10871095, 1978. 9. Wiley A, Wirtanen G, Stephenson A, et al. Combined hepatic artery 5-fluorouracil and irradiation of liver metastases. A randomised study. Cancer 64:17831789, 1989. 10. Miller R, Bukowski R, Andersen S, et al. Phase 3 evaluation of sequential hepatic artery infusion of 5-fluorouracil and hepatic irradiation in metastatic colorectal carcinoma. J Surg Oncol 37:14, 1988. 11. Friedman M, Phillips T, Hannigan J, et al. Phase 3 trial of irradiation plus chemotherapy for patients with hepatic metastases and hepatoma; experience of the North California Oncology Group. Nat Cancer Inst Monog 6:259264, 1988. 12. Burton MA, Gray BN, Self GW, et al. Manipulation of experimental rat and rabbit liver tumor blood flow with angiotensin-2 Cancer Res 45:5390-5393, 1985. 13. Burton MA, Gray BN, Redistribution of blood flow in experimental hepatic tumors with noradrenaline and propranolol. Br J Cancer 56:585588, 1987. 14. Lau WY, Ho S, Leung TWT, et al. Selective internal radiation therapy for nonresectable hepatocellular carcinoma with intra-arterial infusion of Yttrium90 microspheres. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:583592, 1998. 15. Shepherd F, Rotstein L, Houle S, et al. A phase I dose escalation trial of yttrium-90 microspheres in the treatment of primary hepatocellular carcinoma. Cancer 70:2250-2254, 1992. 16. Anderson J, Goldberg J, Bessent R, et al. Glass Yttrium90 microspheres for patients with colorectal liver metastases. Radio Oncol 25:137139, 1992.
469
22
17. Dawson L.A., McGinn N.J., Ensminger W. et al. Preliminary Results of Escalated Focal Liver Radiation and Hepatic Arterz Fluoxouridine for Unresectable Liver Malignacies, Proc. ASCO 18: 86a, 1999. 18. Lau W, Leung T, Ho S, et al. Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with yttrium-90 microspheres. A phase 1 and 2 study. Br J Cancer 70:994999, 1994. 19. Nakajo M, Kobayaski H, Skimabukuro K, et al. Biodistribution and in vivo kinetics of iodine-131 lipiodol infused via the hepatic artery of patients with hepatic cancer. J Nucl Med 29:10661077, 1988. 20. Raoul LJ, Bourguet P, Bretagne JF, et al. Hepatic artery injection of I-131-labelled lipiodol. Part 1. Biodistribution study results in patients with hepatocellular carcinoma and liver metastases. Radiology 168:541545, 1988. 21. Madsen MT, Park CH, Thakur ML. Dosimetry of iodine131 ethiodol in the treatment of hepatoma. J Nucl Med 29:10381044, 1988. 22. Raoul JL, Bretagne JF, Caucanas JP, et al. Internal radiation therapy for hepatocellular carcinoma: results of a French multicentre Phase II trial of transarterial injection of iodine-131-labelled lipiodol. Cancer 69:346352, 1992. 23. Leung WY, Lau WY, Ho S, et al. Selective internal radiation therapy with intra-arterial iodine-131- lipiodol in inoperable hepatocellular carcinoma. J Nucl Med 35:13131318, 1994. 24. Matsuzaki Y, Chiba T, Shoda J, et al. The usefulness of proton irradiation for hepatocellular carcinoma: Present status and future prospects. In: Yamanaka et al, Hepatocellular Carcinoma, Progress in Hepatology. Elsevier Science 3:117132, 1997. 25. Bretagne JF, Raoul JL, Bourguet P, et al. Hepatic injection of I-131 labelled lipiodol. Part II. Preliminary results of therapeutic use in patients with hepatocellular carcinoma and liver metastases. Radiology 168:547550, 1988. 26. Tian JH, Xu B-X, Zhang J-M, et al. Ultrasound guided internal radiotherapy using yttrium-90 glass microspheres for liver malignancies. J Nucl Med 37:958963, 1996. 27. Seong J, Lee HS, Han KH, et al. Combined treatment of radiotherapy and hyperthermia for unresectable hepatocellular carcinoma. Yonsei Medical Journal 35:252259, 1994. 28. Leibel SA, Pajak TF, Manullo V, et al. A comparison of misonidazole sensitised radiation therapy to radiation therapy alone for the palliation of hepatic metastases: Results of a Radiation Therapy Oncology Group randomised prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13:10571064, 1987. 29. Heimdal K, Hannisdal E, Fossa S. Survival after palliative radiotherapy of liver metastases. A search for prognostic factors. Acta Oncol 28:6365, 1988. 30. Gastrointestinal Tumor Study Group. Adjuvant therapy with hepatic irradiation plus fluorouracil in colon cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:11511156, 1991. 31. Komaki R, Hansen R, Cox J, et al. Phase 1-2 study of prophylactic hepatic irradiation with local irradiation and systemic chemotherapy for adenocarcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:14471452, 1988. 32. Wiley A, Wirtanen G, Mehta M, et al. Treatment of probable subclinical liver metastases and gross pancreatic carcinoma with hepatic artery 5-fluorouracil and radiation therapy. Acta Oncol 27:377381, 1988. 33. Komaki R, Wadler S, Peters T, et al. High dose local irradiation plus prophilactic hepatic irradiation and chemotherapy for inoperable adenocarcinoma of the pancreas. A preliminary report of a
multi-institutional trial (Radiation Ttherapy Oncology Group protocol 8801). Cancer 69:28072812, 1992. 34. Order S, Pajak T, Leibel S, et al. A randomized prospective trial comparing full dose chemotherapy to I-131 antiferritin: an RTOG study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:953963, 1991. 35. Tang ZY, Zeng ZC, Liu KD, et al. Intrahepatic arterial I-131 anti-hepatocellular carcinoma (HCC) monoclonal antibody combined with hepatic artery ligation for treatment of unresectable HCC. Antibody Immunoconj. Radiopharmacol. 6:167175, 1993. 36. Sitzmann JV, Conversion of unresectable to resectable liver cancer: An approach and follow up study. World J Surg 19:790794, 1995. 37. Leung WT, Lau WY, Ho S, et al. Reduction of local recurrence after adjuvant intra-arterial lipiodol-iodine-131 for hepatocellular carcinoma: A planned interim analysis of a prospective randomized study. Proc Am Soc Clin Oncol 16:279a, 1997. 38. Riad Salem, Ziad Sergie, C. Oliver Wong, et al. Treatment of Hepatocellular Carcinoma using Intra-arterial Yttrium-90 (TheraSphere): Imaging, Laboratory&Clinical Response: at 14 IACT, Paris-France, 2003, 20-21. 39. Andew S. Kennedy, Riad Salem: Comparasion of two Yttrium-90 Microsphere Agents for Hepatic Artery Brachytherapy: at 14 IACT, Paris-France, February, 2003, 20-21. 40. N. Ghilezan: Indicaiile radioterapiei n metastazele hepatice: Radioterapie&Oncologie Medical: 7:246-248, 2001. 41. Park HC, Seong J, Han HK, et al. Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma: Int J Radiat Oncol Phys; 54:150-5, 2002. 42. Cheng JC, Wu JK, Huang CM, et al.Radiation-induced liver disease after radiotherapy for hepatocellular carcinoma: clinical manifestation and dosimetric description; Radiother Oncol; 63:41-5, 2002 43. Departament of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital: Protons to Replace Photons in External Beam Radiation Therapy: Clinical Oncology, 15: , 2003 44. Drzymala RE, Narayan P, Simpson JR, et al: A computerized three-dimensional planning system for stereotactic radiosurgery. In Lunsford LD, ed: Stereotactic Radiosurgery Update, New York, Elsevier Science, 1992, 251-256. 45. Kihlstrom L, Karlsson B, Lindquist C: Gamma knife surgery for cerebral metastases: Implications for survial based on 16 years experience. Stereotact Funct Neurosurg 61(suppl 1):45-50, 1993 46. Minsky B.D.: Colon cancer, in Textbook of Radiation Oncology, S.A. Leibel, T.L. Phillips (Edits.); W.B. Saunders Comp., Philadelphia, 1998, 677-685. 47. Koichi T.,Minako S., Hiroshi I.,et al. Technical Considerations for Fractionated Stereotactic Radiotherapy of Hepatocellular Carcinoma. Japanese Journal of Clinical Oncology 27, 1997. 48. Wei-Chung Hsu, Po-Ming Wang, Kung-Shin Ying, et al. Preliminary Results of Three-dimensional Conformal Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Thrombosis, Chin J Radiol 27:59-66, 2002. 49. Seong J, Keune KC, Han KH at al : Combined transcatheter arterial chemoembolization and local radiotherapy of unresectable hepatocellular carcinoma, Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:393, 1999. 50. Seong J, Park HC, Chon CY. Clinical results and prognostic factors in radiotherapy for unresecable hepatocellular carcinoma; A retrospective study of 158 patients; Int J Radiat Oncol Biol Phys 55:329-336, 2003.
470
CAPITOLUL
Cap.23 CANCERUL VEZICII BILIARE Mihnea IONESCU
23
CANCERUL VEZICII BILIARE

Mihnea IONESCU
1. INCIDENA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .473 2. ETIOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .473 3. ANATOMIE PATOLOGIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .474 4. EVOLUIA PROCESULUI NEOPLAZIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .475 5. STADIALIZARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .477 6. MANIFESTRI CLINICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .478 7. COMPLICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .479 8. METODE DE INVESTIGAIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .480 9. TRATAMENT CHIRURGICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .483 10. TRATAMENT ADJUVANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .488 11. TRATAMENTUL PALIATIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .488 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .489
23
1. INCIDENA n general frecvena tumorilor vezicii biliare este raportat avnd ca reper tumorile maligne ale vezicii biliare, tumorile benigne fiind rare i fr implicaii deosebite n atitudinea terapeutic. Datele din literatur privind frecvena cancerului vezicii biliare au unele variaii, dar, n general, atest raritatea acestei afeciuni. Cancerul de vezic biliar este mai frecvent dect cancerele cii biliare extrahepatice de aproximativ 2-5 ori i este considerat ca ocupnd locul 5 n frecvena neoplasmelor tractului gastrointestinal.1 Anual n Statele Unite ale Americii sunt diagnosticate ntre 6.000 7.000 noi cazuri de cancer de vezic biliar,2 incidena cancerului de vezic biliar fiind n America de 1,2-4,4 cazuri la 100.000 locuitori.1,3 n Romnia, incidena cancerului de vezic biliar este asemntoare.4,5 Totui incidena cancerului vezicii biliare variaz mult n anumite zone geografice i printre gruprile rasial etnice.6 Astfel incidena maxim a cancerului de vezic biliar este raportat n regiunile Europei de nordest, n Israel (13,8 cazuri la 100.000 locuitori femei i 7,5 cazuri la 100.000 brbai), Mexic (8,5% din toate cancerele), Bolivia, Chile, nordul Japoniei.2 Recent s-a publicat faptul c n Chile, cancerul vezicii biliare este cea mai frecvent cauz de deces a femeilor.1 Printre rile cu cele mai mici incidene se situeaz India, Nigeria, Singapore, Zimbabwe (Rhodesia), Spania.1
practicat colecistendez pentru litiaz i la care, dup muli ani, litiaza a recidivat, au dezvoltat cancer al veziculei biliare. Cancerul de vezic biliar apare mai frecvent n asociere cu litiaza biliar de dimensiuni mari dect cu litiaza biliar multipl de mici dimensiuni. Se pare c riscul de apariie a cancerului de vezic biliar este de 10 ori mai mare la populaia cu calculi de dimensiuni de peste 3 cm, comparativ cu microlitiaza.8 n general, cancerul este depistat la bolnavii cu suferin veche. Aproximativ 1% dintre pacienii care se prezint pentru colecistectomie pentru litiaz biliar prezint leziune malign pe piesa de colecistectomie, leziune deseori nedepistat de explorrile imagistice i nici sugerat de suferina clinic.4 n ceea ce privete relaia cancer de vezic biliar vrst, sex, litiaz, exist o corelaie, n sensul c tumorile maligne ale vezicii biliare se dezvolt cu precdere la bolnavii cu litiaz vezicular, la femei (la care litiaza este frecvent) i dup vrsta de 50 de ani. Relaia infecie-inflamaie cancer al VB Deoarece majoritatea cazurilor de litiaz vezicular sunt asociate cu prezena germenilor n bil s-a presupus c bacteriile ar juca un rol important n patogenia cancerului vezicii biliare. Pentru c att infecia biliar cu litiaz biliar asociat, ct i litiaza biliar fr infecie asociat se pot asocia cu cancerul vezicii biliare n proporie egal, se consider c factorul determinant n patogenia cancerului de vezic biliar este inflamaia cronic, indiferent de cauza acesteia. Inflamaia mucoasei veziculare (determinat de litiaz) ca factor cancerigen ar putea constitui un argument, dar histopatologic numai 40 50 % din vezicile biliare cu cancer au concomitent proces inflamator.4 Pe de alt parte, calcificarea peretelui veziculei biliare vezica de porelan, calcificare ce este considerat stadiul final al unui proces inflamator cronic, este asociat cu o inciden a cancerului de vezic biliar n procente ce variaz ntre 12,5 i 61 %. Acest lucru poate fi considerat un argument n favoarea inflamaiei ca factor cancerigen. Datorit faptului c vezica de porelan este asociat cu un proces intens de fibroz i cicatrizare, s-a emis ipoteza conform creia apariia cancerului ar fi legat de procesul de cicatrizare i nu de inflamaie.1,4 Alte opinii accept ipoteza c inflamaia mucoasei i consecina ei, hiperplazia mucoasei, ar constitui starea precanceroas, ceea ce ar explica de ce cancerul vezicii biliare apare predominant la bolnavii n vrst i cu suferin veche. n acest sens pledeaz faptul c unii autori gsesc hiperplazie epitelial la 90% din veziculele cu litiaz biliar i foarte frecvent hiperplazie epitelial
2. ETIOLOGIE Civa factori sunt incriminai n etiologia cancerului de vezic biliar. Dintre acetia litiaza biliar pare a avea cel mai mare rol n apariia cancerului vezicii biliare. Relaia litiaz biliar cancer al VB Cancerul vezicii biliare este depistat la bolnavii cu litiaz vezicular n procente ce variaz ntre 70% i 90%. Totui, incidena cancerului de vezic biliar, raportat la frecvena litiazei biliare, este relativ mic: doar 0,3 3% din pacienii cu litiaz dezvolt cancer de vezic biliar. Cancerul vezicii biliare este, de obicei, asociat litiazei veziculare de tip colesterolic.7 Din punct de vedere epidemiologic, s-a constatat c la populaiile cu procent redus de litiaz, cancerul vezicii biliare este foarte rar, pe cnd la populaiile cu procent mare de litiaz cancerul este mult mai frecvent i nu excepional la subiecii tineri.1 Un argument care ar pleda n favoarea relaiei litiaz-cancer este constatarea c bolnavii la care s-a
473
23
Mihnea IONESCU - CANCERUL VEZICII BILIARE
asociat cu degenerare malign (41-79 %) n cazul cancerelor de vezic biliar.4 Ipoteza procesului inflamator vezicular ca etap precancerigen se dovedete neconsistent dac se ia n considerare faptul c acest proces este frecvent i n colecistopatiile alitiazice, care, la rndul lor, sunt frecvente n populaie, n timp ce cancerul de vezic biliar se dezvolt rar la bolnavii cu astfel de colecistopatii. Relaia anomalie coledoco-wirsungian cancer al VB Un alt factor care determin inflamaia mucoasei vezicii biliare i care poate favoriza apariia cancerului este refluxul pancreatico-biliar, favorizat de diverse anomalii ale jonciunii canal coledoc-canal Wirsung9 2, explicnd frecvena cancerului dezvoltat n chistul congenital de coledoc. n acelai timp s-a demonstrat c i cancerul de vezic biliar poate aprea la cei cu reflux pancreatic n cile biliare. Cancerul de vezic biliar este mai frecvent la bolnavii cu anomalii de jonciune fr chist congenital de coledoc,10-12 pe cnd la bolnavii cu chist de coledoc i reflux pancreatic n cile biliare apariia cancerului la nivelul chistului congenital de coledoc este preponderent. Nagota4 nu gsete dect foarte rar litiaza vezicular la bolnavii cu cancer de colecist i anomalie de jonciune, dar constat n bila vezicular un nivel mare de amilaze. n colecistul celor cu anomalii de jonciune pancreatico-biliar dar care nu prezentau cancer de vezic se gsesc frecvent leziuni de hiperplazie epitelial,10 metaplazie intestinal, infiltraie limfoid n mucoas, leziuni considerate stri precanceroase, aprute ca urmare a refluxului pancreatic n cile biliare.13,14 Implantarea joas a canalului cistic n canalul hepatic, se pare c ar avea aceeai importan ca anomaliile de jonciune pancreatico-biliar n ceea ce privete posibilitatea apariiei cancerului de vezic biliar.15 Ali factori etiologici Prin bil sunt excretai o serie de metobolii toxici, unii cu potenial cancerigen, care pot fi incriminai n apariia cancerului biliar. Astfel, o inciden crescut a cancerului de vezic biliar a fost raportat la lucrtorii din industria cauciucului, iar studiile experimentale la animale, au demonstrat c azotoluenul i nitrosaminele pot determina apariia cancerului de vezic biliar. Studii epidemiologice au sugerat asocierea dintre cancerul biliar, obezitate i estrogeni, dar se pare c numitorul comun n aceste entiti este litiaza biliar. Febra tifoid este un alt factor ce poate crete riscul de cancer de vezic biliar i canale biliare. De asemenea, metaplazia de tip scuamos sau
adenomatos a mucoasei biliare sunt considerate stri precanceroase. Polipii veziculei biliare au risc mare de degenerare malign, mai ales dac depesc 1 cm diametru, constituind o indicaie de colecistectomie. Riscul mare de malignizare l au polipii adenomatoi. Malignizarea acestor polipi este susinut de faptul c n peste 19% din cazuri de carcinom vezicular, n structura acestora se gsesc zone adenomatoase fr transformare malign.1,16 Bolnavii cu sindrom Peutz-Jeghers pot asocia frecvent polipi adenomatoi veziculari care au potenial mare de malignizare.2 S-a remarcat c la bolnavii cu boal inflamatorie cronic colonic (colit ulcerativ) riscul de cancer de vezic biliar este crescut (2%), ca i riscul de cancer de ci biliare, dar nu se poate face o corelaie etiopatogenic ntre acestea.17 De asemenea, bolnavii cu colangit sclerogen au un risc crescut de a dezvolta cancer de ci biliare i vezic biliar.18
3. ANATOMIE PATOLOGIC Tumorile maligne ale vezicii biliare sunt adesea unice i rareori multifocale. Localizrile, n ordinea frecvenei, sunt: fundice (60%), corporeale (30%), regiunea infundibular (10%) i canalul cistic (4%). Ultimele localizri, dac sunt invadante n ligamentul hepatoduodenal i includ calea biliar principal, creeaz dificulti n recunoaterea tumorii: vezicular sau ductal. Macroscopic au mai des caracter infiltrativ. Tumora poate fi limitat, cu margini precis delimitate forma nodular dar poate cuprinde i vezica n cea mai mare parte sau chiar n ntregime forma infiltrativ. La nivelul tumorii peretele vezicular este ngroat, infiltrat, slninos, dur, albicios i poate prezenta ulceraii. Uneori leziunea poate fi greu de deosebit de leziunea de colecistit cronic, cu ulceraia mucoasei determinat de calcul. Forma vegetant (papilar, polipoidal) este mai rar (10-15%). Se prezint ca o formaiune protruziv n lumen, vegetant, sesil sau pediculat, dur sau friabil, sngernd. Masa tumoral ocup parial sau n ntregime lumenul vezicular. n formele de carcinom papilar, chiar dac dezvoltarea intraluminal este impresionant, peretele vezical la baza tumorii poate prezenta infiltraie minim. Aceste forme de carcinom papilar au cel mai bun prognostic privind supravieuirea la distan. Uneori i n aceste forme peretele este n ntregime infiltrat, ngroat i dur, procesul infiltrativ putnd depi peretele vezicular.4,19
474
23
n ceea ce privete coninutul vezical, acesta este predominant mucoid, filant sau chiar sanghinolent. Mai rar aspectul coninutului este coloid. Microscopic, majoritatea tumorilor maligne sunt adenocarcinoame (61-85%). Adenocarcinomul bine difereniat este forma cea mai frecvent i prezint mai des celule columnare sau cubo-cilindrice; secret abundent mucus i rareori are caracterul celulelor n form de inel cu pecete. Ca varieti de adenocarcinom sunt identificate urmtoarele tipuri: schiros, glandular, medular, papilar, coloid. Forme histologice mai rare sunt: carcinomul anaplazic cu celule mici rotunde,20 carcinomul scuamos,21,22 adenoacantomul, melanomul,23,24 carcinoidul,25,26 carcinomul epidermoid. Este de remarcat faptul c n cazul tumorilor carcinoide primare ale vezicii biliare, dei majoritatea sunt descoperite n faze avansate, sindromul carcinoid este foarte rar prezent.27 Ca forme rare de tumori maligne sunt citate: melanosarcomul, adenocarcinomul cu celule gigante, carcinomul de tip intestinal,28 tumorile carcinoid-like, carcinomul neuroendocrin cu celule mari,29 carcinosarcomul. Limfoamele sunt rare.30,31 Tumorile mezenchimale cu localizare primar la nivelul vezicii biliare, dei rare, au fost descrise n literatur: rabdomiosarcomul, leiomiosarcomul, histiocitomul malign fibros, angiosarcomul, sarcomul Kaposi. Rabdomiosarcomul embrionar este n general rar, dar este cea mai frecvent form de tumor malign a cilor biliare extrahepatice la copil. O caracteristic a tumorilor maligne dezvoltate n vezicula biliar este aceea c pe aceeai pies de colecistectomie sau n volumul aceleiai tumori pot fi identificate forme variate microscopice.20,29,32 Un alt mod de clasificare a cancerului de vezic biliar l constituie i mprirea n forme de tumori metaplazice i forme non-metaplazice. Acest tip de clasificare are la baz prezena sau nu n structura esutului tumoral a modificrilor metaplazice i corespunde clasificrii cancerului gastric n forma intestinal sau difuz. Formele metaplazice au un prognostic mai bun.1
Invazia prin evoluie extraparietal a tumorii n evoluia ei, tumora depete mai des peretele vezicular spre placa vezicular i ficat, invadnd ficatul n zona fosei cistice (segm. IVb,V). Invazia din aproape n aproape este forma cea mai frecvent a invaziei hepatice, dar nu singura. n unele forme, n vecintatea fosei cistice, n parenchimul hepatic, se gsesc mici noduli neoplazici, care nu au semnificaia unor metastaze hepatice. Existena lor este explicat prin progresiunea tumorii pe calea canaliculelor biliare, a venelor sau limfaticelor din patul veziculei biliare i nu au coresponden cu metastazele hepatice rspndite n masa parenchimului hepatic.4,34 Difuziunea prin extensie local poate cuprinde i ligamentul hepatoduodenal, duodenul, colonul sau stomacul. Extensia progresiv spre ligamentul hepatoduodenal se asociaz cu difuziunea pe cale limfatic limfangita neoplazic; uneori n mezocist sau ligamentul hepatoduodenal se pot identifica mici formaiuni neoplazice (insule de carcinom), care se pot confunda cu metastazele peritoneale.4 Invazia pe cale limfatic Colectoarele limfatice ale veziculei biliare, n numr de dou, se situeaz spre segmentul distal pe faa inferioar a vezicii biliare. Colectorul limfatic anterior dreneaz n ganglionul cistic, iar colectorul posterior dreneaz n ganglionul hiatusului, situat juxtacoledocian la dreapta acestuia, ganglion care mai primete limfatice i de la calea biliar principal i din lobul drept hepatic. Acelai ganglion mai primete limfatice i de la ganglionul cistic, iar eferenele lui dreneaz ctre ganglionii venei porte, arterei hepatice comune i pancreaticoduodenali superiori (situai retroduodenal juxtapancreatic), ale cror limfatice eferente se ndreapt ctre ganglionii pancreaticoduodenali posteriori. n final fluxul limfatic ajunge n ganglionii interaorticocavi, celiaci i mezenterici superiori.16 Sunt studii care arat c exist conexiuni limfatice directe ntre ganglionii pericoledocieni i ganglionii interaorticocavi, lucru ce explic dificultatea de a controla boala numai prin disecia limfatic regional. Acest lucru atest importana pe care o are limfodisecia retropancreatic i interaorticocav, actualmente considerat un gest de rutin n tratamentul cancerului de vezic biliar. Studiile lui Fahim35 arat c la nivelul hilului hepatic nu sunt ganglioni limfatici i c ganglionii situai la nivelul arterei hepatice proprii, n segmentul ei juxtahilar, nu primesc eferene de la ganglionul cistic sau al hiatusului, deci nu reprezint staie de metastazare n cancerul veziculei biliare. Dac ganglionul hiatusului i ganglionii pancreaticoduodenali sunt blocai, atunci exist posibi-
4. EVOLUIA PROCESULUI NEOPLAZIC Tumorile vezicii biliare au un caracter de mare agresivitate. Warren constat la 80% din bolnavi invazie n ficat i la 1/3 metastaze ganglionare sau n alte organe.33
475
23
litatea ca acest curent limfatic s capete un sens retrograd, dirijnd metastazele n lobul drept hepatic. Rezult deci c grupul important, pivotul diseminrii limfatice, l formeaz ganglionul cistic, ganglionii hiatusului i ganglionul pancreatico-duodenal superior. Dac acetia sunt depii, metastazele se dirijeaz spre grupe ganglionare mai greu de controlat: celiac, mezenteric superior, interaorticocav. n condiiile invaziei hepatice exist posibilitatea ca unele colectoare limfatice de la nivelul feei inferioare a lobului hepatic drept s dreneze n ganglionii laterocavi, explicnd astfel posibilitatea apariiei metastazelor ganglionare retroperitoneale laterocave i interaorticocave, n absena invaziei ganglionare a ligamentului hepatoduodenal sau a organelor de vecintate duoden, colon. Obligatorie n aceste cazuri este prezena invaziei hepatice.36 Metastazarea ganglionar este recunoscut n procente foarte variate 35-75%35 i poate fi considerat real numai dac sunt examinate mai multe grupe ganglionare (ganglion cistic, ai hiatusului i pancreaticoduodenal superior). Invazia pe cale venoas n afara venelor directe colecisto-hepatice, care ptrund n esutul hepatic de la nivelul fosetei cistice i care explic formarea nodulilor satelii, colectoarele venoase importante ale colecistului, conectate sau nu cu venele canalelor biliare extrahepatice, ptrund n esutul hepatic la nivelul lobului ptrat. Fahim constat c venele care ptrund n ficat nu se conecteaz cu reeaua venoas portal, ci, prin reeaua capilar, se conecteaz direct cu venele hepatice. Jonciunea cu sistemul portal este deci o excepie.35 Ali autori consider c diseminarea hematogen este precoce i frecvent i are loc ca urmare a existenei conexiunilor venoase cu sistemul portal.16,37
Diseminarea peritoneal Metastazele peritoneale sunt rare, n comparaie cu alte cancere abdominale. Ele se localizeaz n vecintate seroas duodenal, gastric, colic, sau a ligamentului rotund, rar la nivelul seroasei ligamentului hepatoduodenal i mezocistului. Carcinomatoza peritoneal cu ascit este rar. S-a demonstrat afinitatea mare a cancerului de vezic biliar de a da metastaze peritoneale la locul de puncie sau la locul de ptrundere a trocarelor n cazul manevrelor laparoscopice, precum i n cazul efraciei peretelui vezicular i scurgerii bilei n peritoneu. Invazia pe calea nervilor viscerali n cancerul vezicii biliare este relativ frecvent invazia nervilor din peretele vezicii biliare (23-36%). Identificarea acestei forme semnific caracterul agresiv al tumorii, dar nu a fost demonstrat ca modalitate de extensie a neoplasmului. Invazia pe cale ductal Extensia neoplasmului n canalul biliar, n ductul principal este rar; se realizeaz prin progresie din aproape n aproape, dar este posibil i mobilizarea de fragmente tumorale i grefarea lor la distan de tumor. Ultima form de progresie a neoplasmului se ntlnete mai des n formele papilare, dar, dac leziunea secundar este avansat, este greu de fcut o diferen ntre grefa neoplazic i forma multifocal. Metastazele hepatice Frecvena metastazelor hepatice este relativ rar. Frecvena redus a metastazelor este explicat de Fahim35 prin absena conexiunii sistemului venos al colecistului cu sistemul portal, precum i prin raritatea invaziei venelor colecistului. Nu toi autorii sunt de acord cu aceast afirmaie. Nu poate fi negat existena conexiunilor venoase ntre venele colecistului i vena port, care, dei rare i reduse ca importan, pot
Tabelul 1 Clasificarea tumorilor VB dup Bartlett.1

Tumori maligne epiteliale Adenocacinomul Bine difereniat Papilar Intestinal Cu celule gigante Slab difereniat, cu celule mici Cu celule in forma de inel cu pecete Cu celule clare Coloid Scuamos Adenoscuamos Cu celule n form de bob de ovz Tumori maligne mezenchimale Rabdomiosarcomul embrionar Leiomiosarcomul Histiocitomul malign fibros Angiosarcomul
476
23
explica n unele cazuri prezena metastazelor hepatice. Astfel Bartlett gsete o inciden a metastazelor hepatice de 34%, afirmnd c invazia parietal dincolo de stratul muscular ofer posibilitatea de invazie i diseminare limfatic i venoas precoce.1 n principiu, trebuie admis c metastazele hepatice se constituie predominant pe cale venoas. Invazia direct prin venele limfatice sau canaliculele biliare cauza nodulilor satelii nu este o explicaie satisfctoare, mai ales c nodulii satelii pot coexista cu metastaze importante, rspndite n profunzimea parenchimului hepatic. O cale de metastazare posibil o constituie curentul limfatic retrograd. Este de asemenea admis invazia spaiului retroperitoneal i a venelor retroperitoneale, ceea ce ar explica formarea metastazelor hepatice i a metastazelor n alte organe. Prezena metastazelor hepatice nu este n raport cu metastazarea ganglionar, care este predominant. Pe studii necroptice incidena metastazelor ganglionare este de 94%, iar a metastazelor sistemice este de 64,8%.38 Incidena invaziei regionale i a metastazelor la momentul diagnosticului i tratamentului se prezint astfel:37 invazie numai a peretelui vezicular 10 % invazie hepatic 59 % invazie de cale biliar 35 % invazie limfatic i metastaze ganglionare regionale 45 % invazia venelor vezicii biliare 39 % invazie portal sau de arter hepatic 15 % invazia organelor de vecintate (fr ficat) 40 % invazia perineural 42 % metastaze hepatice 34 % alte metastaze 20 % Cunoaterea modalitilor de difuzare a cancerului vezicii biliare permite unele deducii pentru practica chirurgical: Colecistectomia cu limfadenectomie poate constitui o intervenie cu scop radical n formele incipiente. Nodulii mici din vecintatea patului vezicular nu semnific existena metastazelor hepatice, deci rezecia hepatic regional (a patului veziculei biliare), asociat colecistectomiei i limfadenectomiei, este raional.
5. STADIALIZARE Pentru stadializarea cancerului vezicii biliare au fost propuse multiple scheme. Principalele stadializri prezentate n literatur sunt ale lui Nevin,39 a Societii japoneze de chirurgie biliar40,41 i AJCC/UICC TNM.40
Stadializarea iniial propus de Nevin mprea pacienii cu cancer al vezicii biliare n 5 grupe, avnd drept criteriu de baz profunzimea invaziei parietale, iar pacienii cu invazie hepatic sau metastaze la distan erau ncadrai direct n stadiul V.39 Stadiul I - carcinom intramucos Stadiul II - carcinom care invadeaz musculara Stadiul III - carcinom care invadeaz peretele n totalitate Stadiul IV - carcinom care invadeaz peretele i cu metastaze n ganglionul cistic Stadiul V - carcinom care invadeaz ficatul, metastaze la distant (ganglionare, viscerale, peritoneale). Donahue modific stadializarea propus de Nevin considernd tumorile ce invadeaz ficatul prin contiguitate ca aparinnd stadiului III, stadiul IV include tumorile cu metastaze limfoganglionare, iar stadiul V metastazele hepatice.42 Stadiul I - carcinomul n situ Stadiul II - carcinom cu invazie de mucoas sau muscular Stadiul III - carcinom cu invazie hepatic prin contiguitate Stadiul IV - carcinom cu metastaze ganglionare Stadiul V - metastaze la distan Dezavantajul acestei stadializri este faptul c nu se face o difereniere ntre tumorile care depesc stratul muscular, fr ns a invada ficatul i tumorile cu invazie hepatic mai mic de 2 cm sau peste 2 cm, invazia hepatic avnd o semnificaie prognostic important.1 Societatea japonez de chirurgie biliar40,41 propune o alt schem de stadializare, ncadrnd pacienii cu cancer al vezicii biliare n 4 stadii n funcie de metastazele ganglionare, invazia seroasei, invazia hepatic i infiltraia neoplazic a canalelor biliare. Aceasta schem de stadializare se prezint astfel: Stadiul I - carcinom limitat la peretele vezicii biliare Stadiul II - carcinom cu metastaze ganglionare (N1) i invazie minim hepatic sau de cale biliar Stadiul III - carcinom cu metastaze ganglionare n N2 sau invazie sever hepatic sau de cale biliar Stadiul IV - carcinom cu metastaze la distan i aceast schem are unele dezavantaje: nu este fcut nici o diferen ntre T1 i T2 (ambele fiind ncadrate n stadiul I), iar metastazele ganglionare sunt ncadrate n acelai stadiu II cu microinvazia hepatic. Totui, dup cum se tie, peretele vezicii biliare este
477
23
foarte subire, atfel nct invazia microscopic a parenchimului hepatic n vecintatea tumorii se produce uneori cu uurin i unii autori consider c aceste cazuri au un prognostic mai bun dect cele cu metastaze ganglionare.43 Diversele modaliti de stadializare creeaz confuzii n ncercrile de comparare a rezultatelor prezentate n literatur, motiv pentru care se ncearc folosirea unui singur mod de stadializare n vederea unei aprecieri ct mai corecte a rezultatelor diverselor serii publicate. Se pare c stadializarea AJCC/UICC TNM corespunde cel mai bine acestui deziderat. Acest sistem de stadializare include tumorile cu invazie de mucoas i de muscular n stadiul I. Dac neoplasmul se dezvolt ntr-unul din sinusurile Rokitanski-Aschoff, dei este localizat ntr-o poziie subseroas, este considerat stadiul I. Stadiul II cuprinde tumorile cu invazia esutului conjunctiv perimuscular, iar stadiul III include tumorile ce prezint invazie hepatic < 2 cm i pe cele cu metastaze ganglionare n N1. Stadiul IV cuprinde pacienii cu invazie hepatic > 2 cm i ganglioni sau metastaze la distan. Datorit faptului c s-a demonstrat c prognosticul pacienilor cu cancer de vezic biliar la care tumora invadeaz ficatul > 2 cm este mai bun comparativ cu al pacienilor cu metastaze ganglionare,43-49 stadiul III din clasificarea AJCC a fost mprit de Bartlett n substadiile A i B. Stadiul IIIA include tumorile cu invazie hepatic mai mic de 2 cm i fr invazie ganglionar, iar stadiul IIIB cuprinde tumorile cu invazie hepatic >2 cm i pe cele cu invazie ganglionar (T4N0,oriceTN1). Stadiul IV include tumorile cu metastaze ganglionare n N2 i pe cele cu metastaze la distan.1 Stadializare TNM Stadiul I - invazie de mucoas sau de muscular Stadiul II - invazia esutului conjunctiv perimuscular Stadiul III - invazie hepatic <2 cm i/sau metastaze ganglionare N1 (T3N1Mo) Stadiul IV - A - invazie hepatic >2 cm (T4N0M0, oriceTN1Mo) - B - metastaze la distan (orice TN2M0, orice T, orice NM1) Stadializare TNM modificat de Bartlett48 Stadiul I - invazie de mucoas sau muscular Stadiul II - invazia esutului conjunctiv perimuscular Stadiul III A - invazie hepatic < 2 cm (T3N0M0) Stadiul IIIB - invazie hepatic > 2 cm; N1(T4N0M0, orice TN1Mo) Stadiul IV - metastaze la distan( orice T, orice N M1)
6. MANIFESTRI CLINICE Simptomatologia clinic a cancerului de vezic biliar n stadiile incipiente, la care se poate spera un tratament curativ, este necaracteristic. n majoritatea cazurilor simptomatologia este determinat de litiaza biliar asociat. Cancerul VB se manifest mai ales atunci cnd leziunea depete peretele vezicii biliare, iar cnd leziunea este curabil, rareori este diagnosticat preoperator. Apariia durerii de hipocondrul drept, surd, mai mult sau mai puin perseverent, asociat pierderii ponderale la un pacient peste 60 de ani, mai ales dac suferina este recent, ne poate ndrepta atenia ctre neoplasmul de vezic biliar. Cnd durerea devine intens leziunea este avansat, invazia neoplazic cuprinznd de obicei ficatul sau extinzndu-se spre ligamentul hepatoduodenal, duoden, colon. Starea general este modificat, iar astenia i pierderea ponderal sunt pronunate. Palparea n stadiile iniiale nu relev nimic particular pentru ca n stadiile avansate s evidenieze o formaiune tumoral care face corp comun cu ficatul. Simptomatologia neoplasmului de vezic biliar are unele particulariti n funcie de dezvoltarea lui pe un colecist alitiazic sau litiazic i n funcie de segmentul vezicii biliare pe care se dezvolt. Tumorile dezvoltate n colecistul alitiazic Suferina determinat de neoplasm este dificil de interpretat dac acesta se dezvolt la un bolnav cu veche suferin digestiv, adesea interpretat ca si colecistopatie alitiazic, mai mult sau mai puin confirmat de explorrile paraclinice. Neoplasmul trebuie suspectat ori de cte ori suferina i schimb caracterul: durerea, din episodic, devine permanent, progresiv n intensitate, se asociaz cu semne generale astenie, pierdere ponderal, paloare. Cu ct vrsta pacientului este mai naintat cu att trebuie luat n calcul posibilitatea unui neoplasm. Vrsta tnr nu constituie un argument pentru a nega neoplasmul, de multe ori acesta aprnd la vrste tinere. Formele incipiente pot avea traducere clinic timpurie dac tumora este dezvoltat n segmentul de evacuare al vezicii biliare, zona infundibulo-cistic, determinnd obstrucie i ducnd la apariia hidropsului vezicular. n general hidropsul nu este precedat de colic biliar, apare insidios, fiind mai des interpretat ca o consecin a cancerului de pancreas sau ampulomului vaterian. Colica la debut sau pe parcursul suferinei este rar, dar n orice caz mai frecvent dect n cancerul de pancreas.4
478
23
Ceea ce caracterizeaz, n general, neoplasmul de vezic biliar este evoluia scurt a suferinei, sau, dac se dezvolt pe o veche suferin dispeptic, evoluia rapid de la schimbarea caracterului suferinei. Un avertisment asupra eventualitii neoplasmului la bolnavul cu colecistopatie nelitiazic l constituie anemia, colecistopatia alitiazic nefiind nsoit de anemie. Tumori dezvoltate n colecistul litiazic Mai frecvent cancerul vezicii biliare, n stadiul de operabilitate este descoperit datorit coexistenei i suferinei determinat de litiaza biliar. n asociaia litiaz biliar cancer al vezicii biliare, litiaza poate fi necomplicat i intervenia este impus de suferina biliar. n aceste forme, cancerul este o descoperire ntmpltoare peroperatorie, prin aspectul leziunii i examenul histologic extemporaneu, sau postoperatorie, dup examinarea colecistului extirpat i examen histopatologic. De cele mai multe ori, ceea ce caracterizeaz din punct de vedere clinic asocierea neoplasmului, este o modificare a evoluiei suferinei i mai ales permanentizarea durerii. Un semn de care trebuie inut seama este anemia, litiaza biliar necomplicat nefiind cauz de anemie. De multe ori litiaza biliar poate fi asimptomatic i evoluia neoplasmului poate fi dramatic extensie hepatic, duodenal, colonic, fr ns ca suferina s fie relevat precoce de litiaz.4
Asocierea colecistit acut neoplasm poate fi ntlnit i n vezica alitiazic. n multe cazuri factorul patogenic al colecistitei acute este nsui neoplasmul care se dezvolt n segmentul de evacuare al vezicii biliare; acest lucru nu este ntotdeauna obligatoriu, fiind citate i cazuri de asociere neoplasm colecistit acut alitiazic la care neoplasmul nu determin obstrucia infundibulo-cistic. Perforaia poate nsoi asociaia colecistit acut neoplasm ntr-un procent ce variaz ntre 1,2-10%.4 n colecistitele acute cu perforaie, fie alitiazice, fie litiazice, aceasta poate fi atribuit procesului inflamator sau procesului ischemic determinat de neoplasm sau litiaz. n concluzie colecistita acut, cu sau fr perforaie, poate fi sediul unui carcinom care, datorit procesului inflamator, zonei de gangren i perforaie, este dificil de recunoscut, ceea ce oblig ntotdeauna la examen histologic al piesei. Icterul Icterul cu caracter colestatic survenit la bolnavul cu cancer al vezicii biliare are o frecven foarte variabil (15-48%). Cauzele icterului sunt reprezentate mai des de extensia neoplasmului la calea biliar principal, dar nu este exclus nici litiaza coledocian. Arnoud constat c n 75% din cazuri icterul a avut drept cauz extensia tumorii, iar n 25% din cazuri cauza a fost litiaza.4 n consecin, la bolnavul cu litiaz biliar i icter colestatic, nu este exclus posibilitatea icterului prin cancer de vezic biliar extins la calea biliar principal, iar la bolnavul cu cancer de vezic biliar nu se exclude posibilitatea icterului prin litiaz a cii biliare principale. La bolnavii cu localizarea neoplasmului n zona infundibulo-cistic i icter, poate fi prezent hidropsul i interpretat ca semn Courvoisier-Terrier. Pe lng extensia neoplasmului la calea biliar, icterul la bolnavii cu cancer de vezic biliar, cu sau fr litiaz asociat, mai poate recunoate drept cauz i compresiunea coledocului prin metastaze masive n ganglionii hilului i pancreatico-duodenali. Nu ntotdeauna litiaza coledocian diagnosticat preoparator sau intraoperator este cauza icterului la un bolnav cu cancer al vezicii biliare. Uneori infiltraia n ligamentul hepatoduodenal cu evoluie spre hil poate determina stenoza cii biliare extrahepatice proximal de jonciunea cistico-hepatic, aceasta constituind adevratul obstacol i nu litiaza coledocian distal, care poate fi foarte bine tolerat. De asemenea, nu ntotdeauna infiltraia ligamentului hepatoduodenal determin invazia cii biliare principale, icterul putnd avea drept cauz litiaza coledocian. n concluzie considerm c n caz de icter la un
7. COMPLICAII Cancerul vezicii biliare este adesea descoperit n cursul interveniei pentru complicaii; complicaia poate fi consecina litiazei, neoplasmului sau incert. n majoritatea mprejurrilor, n colecistita complicat la bolnavii cu litiaz, modificrile macroscopice determinate de complicaii ca hidrops, colecistit acut, perforaie, contribuie la nerecunoaterea leziunii neoplazice. Modificrile macroscopice sunt atribuite de multe ori procesului inflamator, examenul histologic fiind cel ce descoper leziunea malign. Colecistita acut Este deseori fenomenul revelator al neplasmului VB sau al coexistenei neoplasm litiaz biliar. Orloff 50 constat hidrops i colecistit acut la 10-50% din bolnavii cu cancer al vezicii biliare. Setlacec & Ionescu4 gsesc 25 cancere de vezic biliar (18%) complicate cu colecistita acut din 139 cancere de vezic biliar operate.
479
23
bolnav cu carcinom vezicular calea biliar trebuie explorat att radiologic ct i instrumental. Invazia organelor vecine Invazia duodenului i a colonului transvers, dei constant n formele avansate, nu determin dect rareori ocluzie. Fistulele bilio-digestive Fistulele colecisto-duodenale, colecisto-colonice sau, mai rar, colecisto-gastrice sunt mai frecvent consecina evoluiei litiazei veziculare. Posibilitatea fistulei neoplazice impune ns constant cutarea neoplasmului la toate fistulele operate. Fistulele biliodigestive fr calculi sunt mai frecvent neoplazice. n cazul fistulelor colecisto-colonice, neoplasmul colonic, mai des invadant n colecist, este cauza mai frecvent a acestora, comparativ cu neoplasmul de colecist (precizare important pentru conduita terapeutic). Fistula bilio-biliar Apare foarte rar ntre colecistul neoplazic i ductele biliare extrahepatice n cancerele avansate ale vezicii biliare.22 Hemoragia digestiv Este rar ntlnit n cursul constituirii fistulelor biliodigestive duodenale sau colice. De asemenea, hemobilia poate fi cauza posibil a hemoragiei digestive n unele forme de tumori vegetante.51 Pierderi mici de snge, dar constante, neremarcate de bolnavi, au ca rezultat anemia, frecvent ntlnit la pacienii cu cancer de vezic biliar.52
8. METODE DE INVESTIGAIE Mare parte din tumorile VB n stadiu incipient sunt descoperite n cursul colecistectomiei, indicat pentru un alt diagnostic dect cel de cancer de vezic biliar. n aceste stadii incipiente, curabile, metodele paraclinice de explorare au valoare major, dar nu absolut. Cunoaterea simptomatologiei cancerului de vezic biliar i considerarea acestei boli n raionamentul clinic i diagnostic i n analiza preoperatorie au adesea mai mare valoare dect examenele paraclinice. n stadiile avansate examenele paraclinice sunt mult mai utile, dar beneficiul diagnosticului exact este redus n comparaie cu eficiena terapeuticii. Examenele de laborator nu identific anomalii specifice pentru cancerul de vezic biliar care s poat fi utile pentru un diagnostic precoce.
Prezena anemiei i creterea VSH sunt modificri nespecifice i inconstante, chiar n stadii avansate. Prezena anemiei la un bolnav cu suferin litiazic sau colecistopatie cronic trebuie considerat un semnal de alarm: aparine unei alte boli sau este expresia cancerului de vezic biliar n marea majoritate a cazurilor n form avansat. Leucocitoza este consecina supuraiei determinat de neoplasm sau litiaz, neavnd semnificaie pentru neoplasm. Probele hepatice, n special bilirubina i fosfataza alcalin, nu sunt semnificative pentru neoplasmul de vezic biliar dect n dou situaii: metastazele hepatice i invazia cii biliare principale, deci n boala avansat. Markerii tumorali CEA sau CA 19-9 au fost studiai n vederea folosirii ca potenial metod de screening n diagnosticul cancerului de vezic biliar. Un nivel al CEA peste 4ng/ml are o sensibilitate de 93% n cancerul de vezic biliar, dar are o specificitate de numai 50% pentru diagnosticul de cancer de VB. CA 19-9 pare s fie un marker mai fidel. La un nivel seric de peste 20 UI/ml testul are o sensibilitate de 79,5% i o specificitate de 79,2%. Folosirea combinat a dozrii celor doi markeri nu pare s mbunteasc rezultatele. Se consider c dozarea CA 19-9 poate fi de folos n certificarea diagnosticului atunci cnd rezultatele imagistice sunt greu interpretabile.43 Mijloacele imagistice moderne, ecografia i tomografia computerizat, au reprezentat un real progres n diagnosticul tumorilor colecistului. Pn la folosirea de rutin a ecografiei i TC, frecvena diagnosticului preoperator de cancer al veziculei biliare era de numai 8,6%. Dup anul 1980, cnd aceste mijloace imagistice au fost folosite la scar larg, frecvena diagnosticului preoperator al neoplasmului de vezic biliar a crescut, variind ntre 75 88%. n mod cert, aceste progrese n diagnostic, la care se adaug i RMN (rezonana magnetic nuclear), EUS (ecografia endoscopic), pot schimba, n timp, rezultatele tratamentului prin depistarea leziunii n timp util (ntr-un stadiu precoce). Ecografia. n general, tumorile diagnosticate preoperator de ecografie sunt deja n stadiu avansat, investigaia evideniind tumora vezicular mare (mas vezicular neomogen, ru definit, perete vezicular ngroat, difuz i neomogen), metastazele ganglionare sau metastazele hepatice.53 Un ecografist antrenat poate ns diagnostica mici formaiuni tumorale protruzive n vezica biliar, care pot fi benigne sau maligne, sau zone limitate de perete vezicular care distoneaz n ansamblul peretelui vezi-
480
23
cular prin grosime, neregularitate, asimetrie, delimitare imprecis, trezind suspiciunea de posibil leziune malign. Diagnosticul de leziune malign sau benign n stadiul precoce are caractere ecografice bine definite. Astfel, discontinuitatea mucoasei veziculare, ecogenitatea acesteia, aspectul de hipertransparen al submucoasei, sunt caracteristice unei leziuni maligne neinvazive. De asemenea, aspectul ecografic de formaiune polipoid este prezent n 27% din cancerele veziculare, iar masa tumoral invaziv ce nlocuiete parial sau total vezica biliar a fost constatat n 50% din cazurile de neoplasm.1 ngroarea difuz a peretelui vezicular, dei interpretat ca un semn de neoplazie att ecografic ct i tomografic, nu este ntotdeauna real, multe din leziunile benigne, mai ales cele inflamatorii prezentnd aceleai caracteristici. Astfel de imagini pot fi lesne de recunoscut dac vezica biliar nu este plin de calculi, dac peretele vezicular nu este ngroat de un proces de colecistit cronic i mai greu de recunoscut n condiiile unei multitudini de calculi care ocup n ntregime vezica sau n condiiile unei vezici scleroatrofice. Se deduce, deci, c semnele de leziune neoplazic sunt mai lesne de recunoscut ecografic i mai semnificative n colecistopatia alitiazic, situaie mai puin frecvent, n hidropsul prin calcul i cu tumor concomitent localizat corporeal sau fundic. Acurateea examenului ecografic n diagnosticul cancerului veziculei biliare se estimeaz a fi de aproximativ 75-90%. Sigur c n stadiile precoce aceast rat a diagnosticului scade i succesul examenului depinde foarte mult de ecografist.4 Tomografia computerizat, are valoare incontestabil n stadiile avansate, n care se recunoate tumora, eventual metastazele hepatice sau metastazele ganglionare. Valoarea examenului n depistarea neoplasmului n stadii incipiente se pare c nu depete examenul echografic.54-56 ntr-un studiu relativ recent57 se arat c TC poate depista n aproape 42% din cazuri masa tumoral n lumenul vezicular, formaiuni polipoide n 27% din cazuri, i ngroarea difuz a peretelui vezicular n 6% din cazuri. Aproape 26% din pacienii cu mas tumoral evideniat n fosa veziculei biliare nu au vezic biliar vizibil tomografic. Examenul TC pare s evidenieze cu mai mare acuratee metastazele ganglionare regionale, lucru ce poate influena operatorul n stabilirea operabilitii sau n decizia procedeului operator ce va fi adoptat. Criteriile TC pentru ganglionii pozitivi sunt: mas
cu densitate sczut, cu un diametru antero-posterior de cel puin 1 cm i o intensificare a heterogenitii. Folosind aceste criterii s-a ajuns la o acuratee n diagnosticul de metastaz ganglionar de pn la 89%. Cele mai frecvente rezultate fals pozitive sunt ntlnite n aprecierea metastazrii ganglionului cistic. Global ns diagnosticul preoperator de metastaz ganglionar nu depete 38% prin examenul TC.1 RMN (Rezonan Magnetic Nuclear) diagnosticheaz cu mai mare acuratee dect ecografia i TC invazia hepatic, imaginile dificil de interpretat prin examenele anterioare. De asemenea, extensia n ligamentul hepatoduodenal este mai fidel interpretat de RMN, iar colangiografia i angiografia asociate acestei investigaii evideniaz cu o i mai mare specificitate obstrucia cilor biliare sau invazia vascular. EUS (endoscopic ultrasound - ecografia endoscopic). Recentele progrese n ecografie i tomografie computerizat, fac posibil diagnosticul precoce al cancerului de vezic biliar; totui, aceste metode nu reuesc n majoritatea cazurilor s diagnosticheze tumori n stadiu mai mic dect T3. Ecografia endoscopic, larg folosit pentru diagnosticarea i stadializarea preoperatorie a diverselor neoplasme ale tractului digestiv pare s diagnosticheze cu mai mare acuratee stadiile incipiente T1, T2 ale neoplasmului de vezic biliar, determinnd chirurgul n adoptarea unei decizii operatorii corecte.58 Din punct de vedere al imaginii eco-endoscopice, peretele vezicii biliare este compus din 2 straturi: un strat intern hipoecogen i altul extern hiperecogen. Stratul intern corespunde din punct de vedere histologic mucoasei, muscularei proprii, i stratului fibros al subseroasei. Stratul exterior corespunde histologic stratului adipos al subseroasei i seroasei. Pe baza aspectului ecografic al tumorii (baz de implantare, form polipoidal, nodular, suprafaa regulat sau nu, mrime i invazia straturilor mai sus menionate) s-a propus o stadializare ecoendoscopic n patru stadii, ce au corespondent n stadializarea TNM (UICC) stadiul A corespunde Tis (UICC) stadiul B corespunde T1 i T2(UICC) stadiul C corespunde T2 stadiul D corespunde T3 i T4 Stadiul A cuprinde tumorile cu localizare strict la epiteliu, corespondentul lor este Tis (UICC). Datorit faptului c n stadiul B sunt incluse tumorile care pot invada i stratul fibros subseros, care face parte din stratul conjunctiv perimuscular din clasificarea T2(UICC), dar i cele care invadeaz lamina propria i musculara proprie, deci T1(UICC), corespondentul stadiului B sunt T1 i T2.
481
23
Stadiul C cuprinde tumorile ce invadeaz stratul adipos subseros, deci corespund T2(UICC). Stadiul D cuprinde tumorile ce invadeaz seroasa sau n afara ei, deci stadiul T3,T4(UICC). Studiile efectuate de autorii japonezi au artat o coresponden foarte apropiat de examenele histologice ale pieselor operatorii, astfel nct aceast metod de stadializare ecoendoscopic este considerat de muli autori fidel i pe baza ei se pot lua decizii terapeutice. De exemplu, simpla colecistectomie este considerat suficient pentru tumorile localizate la mucoas, tipul A, fie c este vorba de colecistectomia deschis sau, preferabil, laparoscopic.59,60 n ceea ce privete diagnosticul metastazelor ganglionare, ecoendoscopia nu are rezultate mai bune fa de metodele imagistice anterior enunate, avnd o rat mare de rezultate fals pozitive (sensibilitate 59,1% i specificitate 25%). Colangiografia endoscopic retrograd, are valoare limitat n neoplasmul vezicii biliare, beneficiul ei fiind limitat la formele cu icter, sau cel mult la formele cu colestaz minor (forma preicteric), pentru a depista invazia cii biliare principale n stadiu incipient. De asemenea, pentru tumorile cu invazie de parenchim hepatic, ERCP poate evidenia modificri de calibru, stricturi, deplasri ale canaliculelor biliare ce dreneaz segmentele IV i V. Transparietocolangiografia este rar utilizat ca mijloc de diagnostic n cancerul vezicii biliare (la pacienii cu icter). Att colangiografia retrograd ct i cea percutanat, pe lng rolul diagnostic n cancerul avansat de cale biliar, de altfel redus, au un rol important n tratamentul paleativ al neoplasmului avansat reuind n majoritatea cazurilor un drenaj eficient al cilor biliare intrahepatice. Angiografia nu este practicat pentru formele incipiente, fiind mai des executat pentru formele avansate, n care se bnuiete, pe baza mijloacelor imagistice anterior menionate, extensia cancerului n pediculul hepatic i invazia vascular (artera hepatic sau vena port). n aceste cazuri angiografia evideniaz invazia tumoral a vaselor din pedicul, prin amputarea acestora, amprentarea lor, deplasarea traiectului vascular. Aceste semne angiografice nu constituie ns o certitudine pentru invazia vascular, de multe ori aceste modificri radiologice fiind date i de simpla compresie vascular; nu de puine ori o imagine arteriografic normal este infirmat de diagnosticul intraoperator al invaziei vasculare. Rezumnd, se poate spune c majoritatea pacienilor cu tumori operabile (ceea ce nu nseamn un diagnostic ntotdeauna precoce) se prezint cu semne
de colic biliar, simptomatologia unei colecistite cronice sau colecistit acut i sunt supui unui examen ecografic de rutin ca prim explorare. Ecografistul poate evidenia semne revelatoare pentru diagnosticul de tumor de colecist (mas tumoral intravezicular, perete ngroat), sau semne incipiente ca ntreruperea discontinuitii mucoasei. Indicele de suspiciune pentru cancerul de vezic biliar trebuie s fie ridicat n cazul bolnavilor vrstnici, cu simptome atipice, cu explorri biologice ce atest prezena anemiei, teste hepatice modificate. Orice semn suspect ecografic implic folosirea altor mijloace imagistice de diagnostic (TC, RMN, EUS). Chiar dac rezultatul acestor metode de explorare nu este constant exact, ele au meritul de a preciza diagnosticul ntr-un mare numr de cazuri i de a crete indicele de suspiciune, acolo unde diagnosticul nu este de certitudine, ceea ce constituie pentru chirurg un ajutor de necontestat. Diagnosticul histologic preoperator se poate face prin dou modaliti: puncie bioptic percutanat (cu ac fin) i examinarea citologic a bilei recoltate, de obicei, dup efectuarea ERCP. Diagnosticul histologic preoperator, dei foarte util n stabilirea conduitei chirurgicale, este ns controversat. Aceast controvers se datorete faptului c puncia bioptic, efectuat chiar cu ac fin, poate fi urmat de implantarea celulelor tumorale n peritoneu, lucru dovedit a fi relativ frecvent n cancerul de vezic biliar. Acurateea rezultatelor punciei percutanate este n jur de 88% pentru cancerul vezicii biliare, iar rezultatele fals pozitive sunt nesemnificative. Puncia nu se mai accept dect n cazul tumorilor inoperabile, pentru a avea confirmarea histologic astfel nct pacientul s poat fi ndrumat spre alt mijloc de tratament paleativ. n aceste cazuri depite chirurgical, dac puncia percutanat cu ac fin nu este concludent, se accept i puncia biopsie, posibilitatea nsmnrii peritoneale nemaiavnd o importan major. Examenul citologic al bilei este o metod care nltur riscul nsmnrii tumorale peritoneale, fiind preferat de muli autori. n asociere cu ERCP, acurateea diagnosticului citologic este de 50%, studiile mai recente artnd c rata diagnosticului pozitiv poate ajunge pn la 73%.61,62 Rata rezultatelor fals pozitive este 1%. Dei nu poate fi folosit ca metod de screening n diagnosticul neoplaziilor de cale biliar, acolo unde exist suspiciunea de cancer de vezic biliar i conduita chirurgical ar impune o intervenie mai complex dect simpla colecistectomie, atunci metoda poate fi benefic.63 Un diagnostic corect att din punctul de vedere al histologiei, dar i al unei stadializri pe baza mijloacelor imagistice, ar permite chirurgului adoptarea unui procedeu chirurgical adecvat. De exemplu un
482
23
diagnostic de cancer de vezic biliar n stadiul II ar presupune de la nceput practicarea unei colecistectomii extinse: colecistectomie n bloc cu segmentele V i IVb i limfadenectomie. n caz contrar (fr un diagnostic histologic i fr o stadializare corect), operaia ar trebui n primul rnd s nceap cu o colecistectomie bioptic, care pentru un T2 nseamn i posibilitatea abandonrii de esut tumoral restant n patul vezicii biliare, precum i posibilitatea de implantare de celule neoplazice la nivelul peritoneului (acestea dezvoltndu-se ulterior ca puncte de carcinomatoz), chiar dac dup examenul extemporaneu (n caz c leziunea este suspectat la examenul macroscopic al piesei de colecistectomie ) se recurge la rezecia patului colecistic i limfadenectomie.
9. TRATAMENT CHIRURGICAL Colecistectomia profilactic. Relaia dintre litiaza biliar i cancerul de vezic biliar impune ntrebarea dac la bolnavii purttori de litiaz biliar descoperit ntmpltor, deci asimptomatic, colecistectomia profilactic este benefic. Majoritatea autorilor afirm c datorit faptului c incidena neoplasmului de vezic biliar este redus n comparaie cu incidena litiazei biliare n populaie, colecistectomia profilactic pentru a prentmpina apariia cancerului de vezic biliar nu-i gsete justificarea.1,4,16 De asemenea, aceeai autori afirm c nu este necesar o urmrire ecografic a acestor bolnavi, purttori de litiaz, pn la apariia primelor simptome de boal (de suferin bilar). Problema cea mai controversat este a litiazei biliare asimptomatice la tineri, deci cu posibiliti de evolutie ndelungat a strii patologice, i cea a litiazei asimptomatice la vrstnici, cu posibiliti de dezvoltare mai mare a cancerului. S-a constatat c bolnavii cu litiaz biliar i cancer au dezvoltat suferina biliar cu aproape 14 ani nainte de diagnosticul de cancer, indiferent la ce vrst se aflau. Se consider c riscul colecistectomiei elective (0,3%), este apropiat de riscul cancerului (0,35 1%), i nu constituie o baza real pentru a lua n consideraie colecistectomia profilactic la bolnavii asimptomatici, de orice vrst.4 16 Sigur c la pacienii cu litiaz asimptomatic, la care examenul ecografic indic cea mai mic suspiciune de neoplazie, indicaia operatorie se impune. n ceea ce privete litiaza simptomatic, indicaia chirurgical este dat de intensitatea suferinei biliare sau de complicaiile acesteia, iar n condiiile unei suferine ndelungate este de luat n calcul i posibi-
litatea apariiei cancerului de vezic biliar, mai ales dac suferina este veche, sau dac simptomatologia suferinei biliare se modific. n general o litiaz biliar simptomatic, chiar dac suferina este minor, justific colecistectomia nu att pentru profilaxia neoplasmului de vezic biliar, ct mai ales pentru a prentmpina complicaiile litiazei veziculare, de multe ori redutabile. Colecistectomia profilactic se discut i n cazul tumorilor benigne ale vezicii biliare. Frecvena acestor tumori este mic i pot fi detectate relativ uor prin examenul ecografic. Ecografia a demonstrat o sensibilitate de 90% i o specificitate de 93,3% n detectarea tumorilor polipoide benigne ale vezicii biliare.1 Malignizarea acestor leziuni este mai frecvent la bolnavii peste 50 de ani i dac leziunea depete 1 cm n diametru.11,64,65 Pentru leziunile care nu depesc 1 cm diametru, colecistectomia profilactic nu se impune, bolnavul fiind urmrit ecografic la fiecare 6 luni. Dac apar modificri ecografice parietale, care s sugereze posibilitatea neoplaziei sau dac leziunea i mrete dimensiunile atunci colecistectomia este pe deplin justificat.14,16 n cazul vezicii de porelan, asocierea cu cancerul vezicii biliare fiind n proporie de peste 25%, colecistectomia profilactic este indicat chiar la pacienii asimptomatici.11,65 De asemenea, anomaliile de jonciune pancreatico-bilar cu reflux dovedit n cile biliare, mai ales la bolnavii fr dilataie de cale biliar, pot fi beneficiarii colecistectomiei profilactice, de data aceasta asociat cu rezecia de cale biliar i anastomoz bilio-jejunal.10,11 n ceea ce privete modul n care se practic colecistectomia, deschis sau laparoscopic, lucrurile sunt relativ bine codificate. n cazul polipilor, dac acetia depesc 18 mm n diametru, colecistectomia laproscopic este contraindicat. Acest lucru se datoreaz faptului c n aceste cazuri, dac leziunea este malign, tumora depete n general mucoasa i musculara i colecistectomia extins se impune ca indicaie chirurgical. Pe de alt parte, n cazul leziunilor malignizate ce depesc mucoasa, insuflaia i manipulrile vezicii biliare din cursul colecistectomiei laparoscopice fac posibil uneori diseminarea i nsmnarea peritoneal a celulelor neoplazice detaate din tumor n peritoneu sau la nivelul orificiilor parietale de ptrundere a trocarelor.60,66-72 Unii autori afirm c implantarea celulelor neoplazice poate avea loc i n cazul cancerului n stadiul I, dac n timpul actului operator vezica biliar este rupt i bila ptrunde n peritoneu.65 n cazul vezicii de porelan este de preferat colecistectomia deschis, raiunile fiind aceleai.
483
23
Majoritatea pacienilor cu cancer de vezic biliar se prezint n stadii avansate ale bolii, nebeneficiind dect de tratament paleativ. Rata de rezecabilitate, cu intenie de chirurgie curativ, este mic: 20,1% 33%.73,74 Nerezecabilitatea cancerului de vezic biliar este determinat de prezena metastazelor la distan, carcinomatoza peritoneal sau invazia tumoral a trunchiului celiac, arterei mezenterice superioar, venei cave sau aortei prin adenopatie metastatic. Invazia tumoral a arterei hepatice proprii sau a venei porte nu mai constituie actualmente un criteriu de nerezecabilitate, rezeciile vasculare fiind practicate de unii chirurgi de rutin. Totui nu putem spune c aceste rezecii vasculare intr n tratamentul standard al cancerului de vezic biliar. Tratamentul chirurgical al cancerului de vezic biliar este dictat de stadiul bolii. STADIUL I Colecistectomia este metoda terapeutic suficient pentru tumorile maligne care nu depesc stratul muscular, deci stadiul I TNM. n general aceste tumori sunt recunoscute la examenul histopatologic al piesei de colecistectomie, efectuat pentru diagnosticul de colecistopatie litiazic sau alitiazic. Dac leziunea este strict localizat la mucoas sau/i stratul muscular, fr s-l depeasc, atunci nu se mai impune nici o alt terapie postoperatorie. n cazul n care leziunea este recunoscut intraoperator i examenul extemporaneu confirm localizarea strict la mucoas sau/i stratul muscular, atunci este bine de biopsiat ganglionul cistic i un ganglion paracoledocian pentru a nltura o posibil boal metastatic. Supravieuirea bolnavilor n stadiul I consecutiv simplei colecistectomii se apropie de 100% la 5 ani de zile.1,4,75,76 Dac neoplasmul este localizat la nivelul canalului cistic, este obligator ca piesa s aib marginile de rezecie negative. n caz contrar, dac marginea de rezecie a canalului cistic este pozitiv, recidiva este sigur i de aceea se impune reintervenia chirugical, care n aceste cazuri const n rezecia de cale biliar76 sau, dac bontul cistic a fost lsat lung, rerezecia acestuia cu examen extemporaneu intraoperator.77 Pentru stadiul I al cancerului de vezic biliar limfadenectomia regional pare un gest chirurgical mult prea agresiv, neaducnd nici un beneficiu privind supravieuirea la distan, invazia ganglionar n acest stadiu fiind extrem de rar.44 78 Majoritatea acestor cancere n stadiul I, descoperiri pe piesa de colecistectomie dup examenul histopa-
tologic, sunt efectuate prin metoda colecistectomiei laparoscopice i nu mai necesit nici o alt manevr terapeutic dac examenul histologic confirm c neoplasmul se afl n stadiul I.79 Riscul de diseminare peritoneal, dup manevrele laparoscopice, apare numai n cazul scurgerii de bil n peritoneu, ca urmare a efraciei peretelui vezicii biliare.80 nsmnarea peritoneal apare n special la nivelul locurilor de plasare a trocarelor. n aceste cazuri rezecia parietal poate fi urmat de supravieuire ndelungat. Sunt citate recidive la nivelul gurilor de trocar dar acestea, n accepiunea autorilor, nu trebuie considerate un stadiu incurabil al bolii sau boal metastatic difuz, excizia acestora fiind urmat de supravieuiri ndelungate.81 Sunt autori care consider c incidena implantrii peritoneale neoplazice nu este crescut de chirurgia laparoscopic, acest lucru datorndu-se mai mult naturii agresive a tumorii.82 STADIUL II Pentru cancerele aflate n stadiul II TNM (invazia esutului conjunctiv perimuscular fr invazie de seroas), este indicat colecistectomia extensiv radical, ce include rezecia hepatic i limfadenectomia regional. La o prim vedere, poate c pentru o leziune care nu intereseaz seroasa i cu att mai puin parenchimul hepatic, rezecia hepatic ar putea prea o msur de tratament excesiv. Trebuie ns menionat c majoritatea cancerelor de vezic biliar n stadiul II sunt nc descoperite ntmpltor pe piesa de colecistectomie iar colecistectomia de rutin, efectuat n plan subseros, plan care cu uurin poate fi pierdut (disecia colecistului fiind mai aproape de mucoas), are toate ansele s lase esut neoplazic restant n patul hepatic al colecistului.83 Un studiu efectuat de Yamaguchi i Tsuneyoshi75 evideniaz foarte clar acest lucru. Din 25 bolnavi cu cancer de vezic biliar stadiul II, crora li sa practicat simpla colecistectomie, 11 dintre ei au avut esut restant n patul hepatic. La pacienii cu margini de rezecie negativ supravieuirea la 5 ani a fost de 65%, pe cnd nici unul dintre bolnavii cu margini pozitive de rezecie nu a supravieuit la 5 ani. Se pune ntrebarea ct de mult trebuie extins rezecia parenchimului hepatic pentru tumorile aflate n stadiul II. Iniial s-a considerat c pentru aceste tumori rezecia patulului vezicii biliare pe o adncime de 2 cm ar fi suficient pentru sigurana oncologic (wedge resection).84,85 Aceast grosime de 2 cm a rezeciei parenchimului patului vezicii biliare este ns foarte greu de meninut pe toat ntinderea patului vezicii biliare i
484
23
Fig.1 Schema rezeciei segmentelor IVb i V. Zona haurat reprezint segmentele ce se rezec. Fig.3 Aspect intraoperator dup limfadenectomia regional (AHP artera hepatic proprie, AHC artera hepatic comun, AGD artera gastroduodenal,TC trunchiul celiac, VP vena port, VCI vena cav inferioar). hepatic, atunci colecistectomia simpl poate fi suficient, rezecia hepatic nemaifiind obligatorie.44 Totui, datorit posibilitii prezenei acestor micrometastaze n segmentele IV i V, chiar i n aceste localizri ale neoplasmului, asocierea rezeciei hepatice este mai sigur. Asociat colecistectomiei i rezeciei hepatice (preferabil rezecia segmentelor V i IVb dect rezeciei patului hepatic) se practic i limfadenectomia regional. S-a demonstrat c frecvena diseminrii ganglionare neoplazice n cancerele vezicii biliare stadiul II atinge 50%.66,87,88 De-a lungul timpului limfadenectomia a evoluat: de la simpla ablaie a ganglionului cistic, la limfadenectomia n pedicul, la grupele ganglionare celiac, pancreaticoduodenale superioare i posterioare, interaorticocave i mezenterice superioare (Fig.3). Importana limfadenectomiei rezid din faptul c este demonstrat clar c invazia ganglionar reprezint cel mai important factor de prognostic.49 Astfel, absena invaziei ganglionare determin o supravieuire global la 5 ani de 71%, pe cnd invazia ganglionilor din ligamentul hepatoduodenal, pancreaticoduodenali superiori i artera hepatic comun scade supravieuirea la 5 ani la 28%. Invazia celorlalte grupe ganglionare din grupul N2 AJCC (pancreaticoduodenali posteriori i inferiori, interaorticocavi i mezenterici superiori) scade dramatic supravieuirea (nici un supravieuitor la 2 ani.46,89-91) Pentru ca evidarea ganglionar n pediculul hepatic s fie ct mai eficient, ct i datorit faptului c ligamentul hepatoduodenal este relativ frecvent invadat, s-a propus rezecia de cale biliar (rezecie de hepa-
Fig.2 Aspect intraoperator al ficatuui restant dup rezecia segmentelor IVb i V n bloc cu colecistul i aspectul piesei extirpate. uneori avem surpriza ca aceast adncime a rezeciei s nu poat fi meninut i, pe alocuri, grosimea parenchimului rezecat s nu fie suficient. n acest context muli autori prefer rezecia segmentelor IVb i V (Fig.1). Rezecia segmentelor IVb i V este de preferat rezeciei patului vezicular i datorit faptului c s-a demonstrat c invazia subseroas a peretelui vezicular poate fi urmat de micrometastaze precoce n aceste segmente, metastazarea avnd loc pe cale venoas (vena cistic).1 Rezecia anatomic a acestor segmente este mai greu de efectuat, majoritatea chirurgilor prefernd rezecia atipic (Fig. 2). Sunt chirurgi care recomand ca rezeciei de segmente IVb i V s i se asocieze i rezecia de lob caudat, care poate fi invadat precoce.86 Dac ns neoplasmul este localizat n zonele vezicii biliare care nu intr n contact cu parenchimul
485
23
tocoledoc din zona retroduodenal pn la bifurcaie),86,88 care pare justificat n anumite condiii, nefiind practicat de rutin.92 Rezecia de cale biliar pare justificat n condiiile localizrii cancerului n segmentul infundibulo-cistic, cnd ansele de invazie a cii biliare principale sunt mari. De asemenea, rezecia pare justificat la pacienii cu operaii anterioare n zona pediculului hepatic, cu multiple zone fibroase, cicatriciale, care nu permit o bun evidare a pediculului i care uneori nu pot fi departajate clar de o leziune malign.1 n vederea unei ct mai eficiente evidri a ganglionilor retropancreatici s-a propus i duodenopancreatectomia cefalic de rutin. Se pare c mortalitatea i morbididatea postoperatorie legate de o asemenea exerez complex, corelat cu prognosticul bolii n stadiul II, nu aduce multe beneficii n privina supravieuirii la distan. Majoritatea autorilor propun ca limfadectomia s cuprind de rutin ganglionii pediculului hepatic, ganglionii arterei hepatice comune i celiaci, ganglionii retroduodenali i pancreatico-duodenali posteriori, interaorticocavi, dup o prealabil manevr Kocher, i dac este posibil, ganglionii arterei mezenterice superioare.1,93 Ar fi de preferat ca tumorile din stadiul II s fie: recunoscute intraoperator, fie c este vorba de o colecistectomie deschis sau laparoscopic (sunt studii care arat c laparoscopia efectuat n stadiul II, la bolnavi la care cancerul nu era diagnosticat preoperator, nu nrutete prognosticul acestor bolnavi n ceea ce privete supravieuirea la distan;65,69,94) diagnosticate prin examen extemporaneu intervenia chirurgical radical s fie efectuat n aceeai edin operatorie (rezecia segmentelor IVb i V, limfadenectomie regional). Acest lucru impune o examinare atent din partea chirurgului a piesei de colecistectomie. Orice zon indurat, ulcerat, trebuie supus examenului extemporaneu, numai astfel putndu-se diagnostica leziunea neoplazic.1,4,66,67,89,95 n caz contrar, dac leziunea nu este recunoscut i diagnosticat intraoperator i este o descoperire a examenului la parafin, reintervenia chirurgical se impune, n vederea completrii interveniei, cu rezecia hepatic a segmentelor IVb i V i limfadenectomie regional.43 Necesitatea reinterveniei radicale este demonstrat clar de faptul c rerezecia radical este urmat de o supravieuire la 5 ani, n cazul cancerelor n stadiul II, de 90%, comparativ cu supravieuire dup simpla colecistectomie care variaz ntre 22% i 40%.96,97,98
Nerecunoaterea neoplasmului intraoperator i practicarea unei simple colecistectomii, pe lng faptul c ntr-un procent important de cazuri las esut restant neoplazic n patul hepatic, poate fi urmat i de diseminarea i nsmnarea celulelor neoplazice n peritoneu, iar reintervenia cu viza radicalitii poate diagnostica deja carcinomatoza peritoneal. Astfel, din 17 pacieni reexplorai dup colecistectomie simpl pentru cancer de vezic biliar, la 8 dintre acetia s-au gsit metastaze peritoneale, ce sigur au avut drept cauz operaia incomplet.1 Datorit acestui risc al diseminrii i nsmnrii peritoneale, se insist foarte mult pe un diagnostic preoperator corect al stadializrii cancerului de vezic biliar. Orice imagine suspect de cancer trebuie s alerteze chirurgul, care trebuie sa fie pregtit i pentru o colecistectomie extensiv radical. Dac examinarea intraoperatorie indic posibilitatea neoplasmului de vezic biliar atunci puncia cu ac fin, n vederea precizrii diagnosticului, ct i n vederea mpiedicrii diseminrii tumorale ce poate avea loc n cursul unei colecistectomii, poate fi considerat procedeul preferat de prim intenie.99 Supravieuirea la 5 ani a bolnavilor n stadiul II, crora li s-a practicat colecistectomie extins, variaz ntre 60 i 88%,1,21,43,48,88,96,100 comparativ cu supravieuirea acelora crora li s-a practicat colecistectomie simpl, care nu depesc la 5 ani 40% supravieuire.1,43,96 STADIUL III Pentru cancerul vezicii biliare aflat n stadiul III (T3N1M0) atitudinea chirurgical este aceeai: colecistectomie extins radical (colecistectomie n bloc cu rezecia segmentelor IVb i V i limfadenectomie regional). (Fig. 4) STADIUL IV
Fig.4 Aspectul intraoperator final al colecistectomiei extensive.
486
23
Cancerul n stadiul IVA (T4N0M0, orice TN1M0) i IVB fr metastaze la distan (orice TN2M0) este supus multor controverse n ceea ce privete tratamentul chirurgical. Merit un tratament cu viz de radicalitate, tratament ce impune o exerez complex, n condiiile n care ne putem atepta la o mortalitate i morbiditate mare postoperatorie, iar supravieuirea la distan poate fi limitat, sau ne limitm la un tratament paleativ? Beneficiul unei operaii trebuie privit din mai multe puncte de vedere: al mortalitii, al supravieuirii la distan i calitii vieii pacientului. Nu lum n discuie economicitatea actului medical, care uneori este foarte important. Pentru tumorile aflate n acest stadiu, rezecia segmentelor IVb i V uneori nu mai este posibil datorit invaziei hepatice masive a acestor tumori i hepatectomia dreapt extins se impune.101(Fig.5) n ceea ce privete rezecia de cale biliar principal, dei muli chirurgi o practic de rutin,88 se consider c nu trebuie efectuat de principiu pentru facilitarea evidrii ganglionare regionale, rezecia impunndu-se numai n caz de invazie neoplazic a CBP.1,92 Duodenopancreatectomia cefalic poate fi luat n consideraie dac tumora invadeaz i duodenul i pentru a facilita evidarea grupelor ganglionare N2.102 (Fig.6,7) Dac iniial rezecia hepatic cu duodenopancreatectomie cefalic asociat a fost considerat o intervenie mult prea riscant (mortalitate mare i morbiditate mare postoperatorie) i fr mari benficii n ceea ce privete supravieuirea postoperatorie, actualmente multe rezultate, n special ale chirurgilor japonezi, ncep s contrazic acest lucru, supravieuirea putnd ajunge pn la 40%, iar mortalitatea postoperatorie scznd sub 5%.45,45,101,103 Astfel un studiu multicentric realizat n Japonia raporteaz o mortalitate de 9,2% pentru 465 de hepatoduodenopancreatectomii efectuate pentru cancer de vezic biliar (350 cazuri) i de ci biliare (110 cazuri),103 iar Nakamura obine mortalitate 0 la un numr de 25 de pacieni cu cancer al vezicii biliare n stadiul IVA, crora le-a practicat asemenea operaii radicale.101 Studiile anterioare au artat c neoplasmul de vezic biliar n acest stadiu este urmat de supravieuire la distan foarte redus.41,104 Publicaiile recente demonstreaz ns c, prin aceste operaii complexe, se poate mbunti substanial supravieuirea la distan, muli dintre aceti pacieni depind 5 ani supravieuire.49,105 Astfel, Nakamura, la 25 pacieni cu cancer al vezicii biliare n stadiul IV, crora le-a practicat colecistectomie extensiv (la 11 dintre acetia a asociat i DDPC, la 7 dintre ei cu rezecie hepatic de tipul hepatectomiei drepte extinse, la toi pacienii practicnd
Fig.5 Schema hepatectomiei drepte extins la stnga; zona haurat reprezint segmentele ce se rezec.
Fig.6 Aspect intraoperator dup rezecia colecistului tumoral n bloc cu segmentele IVb, V i piesa de duodenopancreatectomie cefalic i limfodisecie regional. (AHC artera hepatic comun, VP vena port, VCI vena cav inferioar, BP bontul pancreatic restant cu un stent introdus n canalul Wirsung).
Fig.7 Aspectul piesei de segmentectomie IVb i V, n bloc cu tumora de colecist i piesa de duodenopancreatectomie cefalic.
487
23
rezecie de cale biliar extrahepatic i limfadenectomie extensiv) obine o supravieuire la 5 ani de 11%.101 Dei se cunoate faptul c metastazele ganglionare n N2 nrutesc mult prognosticul acestor pacieni,107,108 limfadenectomia extins la nivelul grupei ganglionare N2 mbuntete substanial supravieuirea chiar n caz de metastaze ganglionare: supravieuire la 5 ani 27,3%.66,87,106,109 Rezultatele obinute la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center sunt mai mult dect ncurajatoare: supravieuire la 5 ani de 67% pentru bolnavii cu cancer al vezicii biliare n stadiul III, iar pentru stadiul IV obin, prin operaiile cu viz de radicalitate o supravieuire la 5 ani de 33%.1 Rezultate asemntoare sunt publicate i de ali autori.21,48,98,100,110 Nu toate seriile publicate au obinut asemenea rezultate ncurajatoare n tratamentul radical al cancerului de vezic biliar n stadiile III i IV,45,66,89,111 rezultatele cele mai bune fiind obinute de chirurgii japonezi. n condiiile unei mortaliti postoperatorii sczute, dei media rezultatelor supravieuirii la 5 ani n aceste stadii este cu mult sub procentele amintite, credem c i n formele ce par avansate trebuie efectuat intervenia cu intenie radical (rezecie hepatic, limfadenectomie, cu sau fr duodenopancreatectomie cefalic) pentru c uneori aspectul de leziune avansat nu este dat de neoplasm, ci de leziunile inflamatorii perineoplazice;4,112 alteori, chiar n condiiile de leziune avansat verificat histologic, un rezultat bun este posibil. Nu trebuie neglijat faptul c procentul de supravieuire la 5 ani este un reper, dar supravieuiri fr suferin, cu o calitate bun a vieii, pe perioade de 2-4 ani sunt frecvente.26,47,101,113-116
tabina. Acestea sunt administrate fie separat, fie n asociere. Administrate n asociere se pare c sunt mai eficiente n prevenirea recidivelor, rata rspunsului n asociere fiind de 18%, fa de 8,7% dac sunt administrate unic (atunci cnd sunt folosite n tratamentul cancerului nerezecabil). n cazul administrrii unice se pare c 5-FU i gemcitabina sunt cele mai eficiente, iar asocierea cea mai eficient pare a fi combinaia dintre 5FU, leucovorin i metotrexat. n ncercrile de a mbunti rezultatul tratamentului citostatic, s-a utilizat i administrarea regional, pe calea arterei hepatice, fr ns ca rezultatele s fie semnificativ mbuntite.117 Rezultatele studiilor publicate sunt greu de interpretat, nefiind studii randomizate, loturile de pacieni fiind mici, nesemnificative statistic. Asocierea chimioterapiei dup rezecia chirurgical pare s mbunteasc rezultatele supravieuirii la distan, chiar dac rezecia a fost paleativ, dar rezultatele sunt departe de a fi semnificative.118-122 Radioterapia Radioterapia a fost i este folosit ca tratament adjuvant dup rezecia curativ sau paleativ a cancerului de vezic biliar. Aplicat sub forma radioterapiei intraoperatorii sau a radioterapiei externe, se pare c rezultatele sunt ncurajatoare. Pentru cancerul n stadiul IV, la care s-a practicat o rezecie complet, Todoroki45,123 obine o supravieuire la 3 ani de 10% atunci cnd asociaz radioterapia extern, fa de 0% supravieuire la cei fr radioterapie. Date asemntoare public i ali autori: supravieuire medie de 63 de luni pentru cei cu radioterapie postoperatorie, comparativ cu o supravieuire de 29 de luni la cei fr.124-127 Dei aceste rezultate par s pledeze pentru efectul favorabil al radioterapiei, totui rezultatele trebuie interpretate cu pruden, seriile publicate nefiind mari, iar studiile fiind retrospective. Dei rezultatele tratamentului adjuvant nu mbuntesc n mod substanial supravieuirea la distan, n absena unui alt tratament, chimioterapia i/sau radioterapia sunt singurele mijloace care, n asociere cu un tratament chirurgical corect, pot prelungi viaa pacienilor.
10. TRATAMENT ADJUVANT Prognosticul pacienilor cu cancer de vezic biliar, mai ales al acelora operai pentru stadii avansate, rmne rezervat, n ciuda tratamentului chirurgical agresiv efectuat. De multe ori rezecia se dovedete a fi paleativ i, chiar cnd pare radical, este urmat deseori de recidive locale sau de apariia metastazelor la distan. n condiiile unui tratament chirurgical corect efectuat, se ncearc prelungirea supravieuirii la distan prin utilizarea chimioterapiei i radioterapiei. Chimioterapia Nu exista un citostatic care s-i fi dovedit cu claritate eficiena n tratamentul cancerului de vezic biliar. Citostaticele cel mai frecvent folosite sunt 5-FU, mitomicina, cisplatin, adriamicina, leucovorin i gemci-
11. TRATAMENTUL PALIATIV Obiectivele tratamentului paliativ vizeaz diminuarea durerii, reducerea icterului, rezolvarea obstruciei digestive i prelungirea vieii bolnavului. Cea mai bun paleaie o reprezint rezecia, care este preferabil s fie realizat ori de cte ori este posibil.
488
23
Rezecia, asociat tratamentului adjuvant, poate oferi uneori supravieuiri surprinztoare, ns multe din cancerele de vezic biliar se prezint n stadii de nerezecabilitate, fie datorit metastazelor la distan, fie datorit invaziei locale. n aceste cazuri durerea poate fi atenuat prin alcoolizri percutanate de plex celiac. Icterul este preferabil de rezolvat prin stenturi plasate transtumoral, fie pe cale endoscopic, fie transparietohepatic.128 Cnd aceste metode nu pot fi practicate, se indic tratament chirurgical: derivaie hepatico-jejunal, dac exist segment neinvadat de cale biliar extrahepatic colangiojejunoanastomoz la nivelul segmentului VI sau preferabil la nivelul segmentului III, dac invazia n pedicul este masiv. Desigur c n multe cazuri plasarea chirurgical a unui stent transtumoral ne poate feri de complicaiile posibile ale unei colangiojejunoanastomoze. Stenoza digestiv nalt (obstrucie de duoden) sau joas (invazie colonic), se rezolv relativ uor prin executarea unei gastroenteroanastomoze, respectiv a unei ileotransversoanastomoze. Chimioterapia ca tratament paleativ, pentru tumorile nerezecabile, se pare c prelungete cu cteva luni supravieuirea; radioterapia extern a dat n cazuri izolate rezultate surprinztoare: luni sau chiar ani de supravieuire.129 n ceea ce privete tratamentul neoadjuvant, folosit n vederea diminurii tumorii i convertirea ei ntr-un stadiu rezecabil, sunt citate cazuri n care chimioterapia sau radioterapia preoperatorie a fost benefic, pacientul beneficiind ulterior de rezecie (n majoritatea cazurilor de hepatopancreatoduodenectomie).117,130,131
carcinoma. Aust N Z J Surg 70:667-673, 2000. 8.Csendes A, Becerra M, Rojas J et al: Number and size of stones in patients with asymptomatic and symptomatic gallstones and gallbladder carcinoma: a prospective study of 592 cases. J Gastrointest Surg 4:481-485, 2000. 9.Hasumi A, Matsui H, Sugioka A et al: Precancerous conditions of biliary tract cancer in patients with pancreaticobiliary maljunction: reappraisal of nationwide survey in Japan. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:551-555, 2000. 10.Tuech JJ, Pessaux P, Aube C et al: Cancer of the gallbladder associated with pancreaticobiliary maljunction without bile duct dilatation in a European patient. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:336-338, 2000. 11.Sheth S, Bedford A, Chopra S: Primary gallbladder cancer: recognition of risk factors and the role of prophylactic cholecystectomy. Am J Gastroenterol 95:1402-1410, 2000. 12.Elnemr A, Ohta T, Kayara M et al: Anomalous pancreaticobiliary ductal junction without bile duct dilatation in gallbladd cancerer. Hepatogastroenterology 48:382-386, 2001. 13.Sato M, Watanabe Y, Kikkawa H et al: Carcinoma of the cystic duct associated with pancreaticobiliary maljunction. J Gastroenterol 36:276-280, 2001. 14.Ochiai M, Funabiki T, Marugami Y et al: Hyperplastic polyp of the gallbladder in a child. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:448-451, 2000. 15.Uetsuji S, Okuda Y, Kwon AH et al: Gallbladder cancer with a low junction of the cystic duct or an anomalous pancreaticobiliary junction. Eur J Gastroenterol Hepatol 8:1213-1217, 1996. 16.Acalovschi M: Carcinomul veziculei biliare. n Tumorile cilor biliare. Cluj, Naional, 1999, 53-123. 17.Ogawa H, Funayama Y, Naito H et al: Gallbladder carcinoma complicating Crohn's disease. Am J Gastroenterol 96:263-264, 2001. 18.von Schonfeld J, Lange R, Bug R et al: Liver transplantation in a 29-year-old patient with gallbladder carcinoma complicating primary sclerosing cholangitis. Z Gastroenterol 36:977-981, 1998. 19.Firic TH, Grdinaru V, Rdulescu M: Tumori vegetante maligne ale cilor biliare. Chirurgia 17:1-5, 1969. 20.Maitra A, Tascilar M, Hruban RH et al: Small cell carcinoma of the gallbladder: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular pathology study of 12 cases. Am J Surg Pathol 25:595-601, 2001. 21.Tomono H, Fujioka S, Kato K et al: Hepatopancreatoduodenectomy for squamous cell carcinoma of the gallbladder. Hepatogastroenterology 47:945-947, 2000. 22.Ercolani G, Nagino M, Sano T et al: Advanced adenosquamous carcinoma of the gallbladder with bilio-biliary fistula: an uncommon case treated by hepatopancreatoduodenectomy. Hepatogastroenterology 46:1650-1654, 1999. 23.Velez AF, Penetrante RB, Spellman JE, Jr. et al: Malignant melanoma of the gallbladder: report of a case and review of the literature. Am Surg 61:1095-1098, 1995. 24.Higgins CM, Strutton GM: Malignant melanoma of the gall bladder--does primary melanoma exist? Pathology 27:312-314, 1995. 25.Yokoyama Y, Fujioka S, Kato K et al: Primary carcinoid tumor of the gallbladder: resection of a case metastasizing to the liver and analysis of outcomes. Hepatogastroenterology 47:135-139, 2000. 26.Mizukami Y, Nagashima T, Ikuta K et al: Advanced endocrine cell carcinoma of the gallbladder: a patient with 12- year survival. Hepatogastroenterology 45:1462-1467, 1998. 27.Khetan N, Bose NC, Arya SV et al: Carcinoid tumor of the
BIBLIOGRAFIE
1.Bartlett DL: Tumours of the Gallbladder. In Surgery of the Liver and Biliary Tract. Blumgart LH, Fong Y (eds.). London, Churcill Livingstone, 67:9931017, 2000. 2.Pitt HA, Grochow LB, Abrams RA: Cancer of the biliary tree. In Cancer : Principles and Practice of Oncology. DeVita VT, Helmann S, Rosenberg SA (eds.). Philadelphia, Lippincott-Raven, 32:1114-1128, 1997. 3.Abi-Rached B, Neugut AI: Diagnostic and management issues in gallbladder carcinoma. Oncology (Huntingt) 9:19-24, 1995. 4.Setlacec D, Ionescu M: Tumorile cilor biliare extrahepatice. Bucureti, Editura Medical 1992. 5.Gerota D: Patologia veziculei biliare. n Tratat de patologie chirurgical. Proca E, Juvara I (eds.). Bucureti, Editura Medical, 1986, 860-904. 6.Strom BL, Soloway RD, Rios-Dalenz JL et al: Risk factors for gallbladder cancer. An international collaborative case-control study. Cancer 76:1747-1756, 1995. 7.Vitetta L, Sali A, Little P et al: Gallstones and gall bladder
489
23
gallbladder: report of a case. Surg Today 25:1047-1049, 1995. 28.Ortiz-Hidalgo C, de Leon BB, Albores-Saavedra J: Stromal tumor of the gallbladder with phenotype of interstitial cells of Cajal: a previously unrecognized neoplasm. Am J Surg Pathol 24:1420-1423, 2000. 29.Papotti M, Cassoni P, Sapino A et al: Large cell neuroendocrine carcinoma of the gallbladder: report of two cases. Am J Surg Pathol 24:1424-1428, 2000. 30.Bickel A, Eitan A, Tsilman B et al: Low-grade B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) arising in the gallbladder. Hepatogastroenterology 46:1643-1646, 1999. 31.Chatila R, Fiedler PN, Vender RJ: Primary lymphoma of the gallbladder; case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 91:2242-2244, 1996. 32.Eriguchi N, Aoyagi S, Noritomi T et al: Adeno-endocrine cell carcinoma of the gallbladder. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:97-101, 2000. 33.Warren KW: Fifty years of surgery of the liver, pancreas and biliary tract. In Progress in surgery of the liver, pancreas and biliary system. Bengmark S (ed.). Boston, Nijhohoff,M., 1988, 1-44. 34.Shirai Y, Tsukada K, Ohtani T et al: Hepatic metastases from carcinoma of the gallbladder. Cancer 75:2063-2068, 1995. 35.Fahim BR, McDonald RJ, Richards CJ et al: Carcinoma of the gallbladder. A studyof its modes of spread. Ann Surg 156:114-124, 1962. 36.Kurosaki I, Tsukada K, Ohzeki H et al: The role of limfatic drainage of the liver in gallbladder carcinoma. Hepatogastroenterology 46:778-780, 1999. 37.Boerma EJ: Towards an oncological resection of gallbladder cancer. Eur J Surg Oncol 20:537-544, 1994. 38.Kimura W, Nagai H, Kuroda A et al: Clinicopathologic study of asimptomatic gallbladder carcinoma found at autopsy. Cancer 64:98-103, 1989. 39.Nevin JE, Moran TJ, Kay S et al: Carcinoma of the gallbladder: staging, treatment/and prognosis. Cancer 37:141-148, 1976. 40.Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP et al: Manual for staging of cancer. Philadelphia, J.B.Lippincott 1988. 41.Onoyama H, Yamamoto M, Tseng A et al: Extended cholecystectomy for carcinoma of the gallbladder. World J Surg 19:758-763, 1995. 42.Donahue JH, Nagorney.D.M., Grant CS et al: Carcinoma of the gallbladder: does radical resection improve the outcome? Arch Surg 125:241 1990. 43.Bartlett DL: Gallbladder cancer. Semin Surg Oncol 19:145-155, 2000. 44.Yahanda AM: Hepatobiliary cancer. In The M.D. Anderson Surgical Oncology Book. Berger DH, Feig BV, Fuhrman GM (eds.). Houston, M.D.Anderson Cancer Center, 1995, 194-223. 45.Todoroki T, Takahashi H, Koike N et al: Outcomes of aggressive treatment of stage IV gallbladder cancer and predictors of survival. Hepatogastroenterology 46:2114-2121, 1999. 46.Chijiiwa K, Noshiro H, Nakano K et al: Role of surgery for gallbladder carcinoma with special reference to lymph node metastasis and stage using western and Japanese classification systems. World J Surg 24:1271-1276, 2000. 47.Muratore A, Polastri R, Bouzari H et al: Radical surgery for gallbladder cancer: a worthwhile operation? Eur J Surg Oncol 26:160-163, 2000. 48.Bartlett DL, Fong Y, Fortner JG et al: Long-term results after resection for gallbladder cancer. Implications for staging and
management. Ann Surg 224:639-646, 1996. 49.Kurosaki I, Hatakeyama K, Tsukada K: Long-term survival of patients with biliary tract cancers with lymph node involvement. J Hepatobiliary Pancreat Surg 6:399-404, 1999. 50.Orlofff JM, Robinson TG: Tumors of the gallbladder. In Gastroenterology. Bockus (ed.). Philadelphia, W.B.Saunders Company, 1985, 3677-3698. 51.Uchiyama K, Aida N, Shibuya T et al: Early carcinoma of the gallbladder accompanied by hemobilia: report of a case. Surg Today 28:763-767, 1998. 52.Firic TH, Grdinaru V, Rdulescu M: Consideraii asupra hemoragiilor cu origine n vezicula biliar. Chirurgia 19:769-773, 1970. 53.Bach AM, Loring LA, Hann LE et al: Gallbladder cancer: can ultrasonography evaluate extent of disease? J Ultrasound Med 17:303-309, 1998. 54.Iida F, Kajikawa S, Horigome N: Evaluation of imaging examination for hepatic invasion of carcinoma of the gallbladder and postoperative patient outcome. J Am Coll Surg 180:72-76, 1995. 55.Ohtani T, Shirai Y, Tsukada K et al: Spread of gallbladder carcinoma: CT evaluation with pathologic correlation. Abdom Imaging 21:195-201, 1996. 56.Frezza EE, Mezghebe H: Gallbladder carcinoma: a 28 year experience. Int Surg 82:295-300, 1997. 57.Kumar A, Aggarval S: Carcinoma of the gallbladder. CT findings in 50 cases. Abdom Imaging 19:304-308, 1994. 58.Fujita N, Noda Y, Kobayashi G et al: Diagnosis of the depth of invasion of gallbladder carcinoma by EUS. Gastrointest Endosc 50:659-663, 1999. 59.Pearlstone DB, Curley SA, Feig BV: The managment of gallbladder cancer: before, during and after the laparascopic colecistectomy. Semin Laparosc Surg 5:122-128, 1998. 60.Kubota K, Bandai Y, Noie T et al: How should polyoid lesions of the gallbladder be treated in the era of of laparoscopic cholecystectomy. Surgery 117:481-487, 1995. 61.Harada H, Saski T, Yamamato N: Assement of endoscopic aspiration cytology and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients vith cancer of hepatobiliary tract. Gastroenterology in Japan 12:59-64, 1997. 62.Mohandas KM, Swarop VS, Gullar SU et al: Diagnosis of malignanat obstructive jaundice by bile cytology: results improved by dilating the bile duct strictures. Gastrointest Endosc 40:150-154, 1994. 63.Akosa AB, Barker F, Desa L et al: Cytologic diagnosis in the management of gallbladder carcinoma. Acta Cytol 39:494-498, 1995. 64.Friess H, Holzinger F, Liao Q et al: Surveillance of premalignant disease of the pancreatico-biliary system. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 15:285-300, 2001. 65.Yoshida T, Matsumoto T, Sasaki A et al: Laparoscopic cholecystectomy in the treatment of patients with gall bladder cancer. J Am Coll Surg 191:158-163, 2000. 66.Karwasra RK, Yadav V, Garg P et al: Implantation malignancy after laparoscopic cholecystectomy. Indian J Gastroenterol 20:36, 2001. 67.Frauenschuh D, Greim R, Kraas E: How to proceed in patients with carcinoma detected after laparoscopic cholecystectomy. Langenbecks Arch Surg 385:495-500, 2000. 68.Nakagawa S, Tada T, Furukawa H et al: Late-type recurrence at the port site of unexpected gallbladder carcinoma after a laparoscopic cholecystectomy: report of a case. Surg Today 30:853-855, 2000. 69.Suzuki K, Kimura T, Ogawa H: Long-term prognosis of gallbladder cancer diagnosed after laparoscopic cholecystectomy.
490
23
Surg Endosc 14:712-716, 2000. 70.Sarli L, Costi R, Pietra N et al: Incidental gallbladder cancer at laparoscopy: a review of two cases. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 9:414-417, 1999. 71.Sailer M, Debus S, Fuchs KH et al: Peritoneal seeding of gallbladder cancer after laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 9:1298-1300, 1995. 72.Copher JC, Rogers JJ, Dalton ML: Trocar-site metastasis following laparoscopic cholecystectomy for unsuspected carcinoma of the gallbladder. Case report and review of the literature. Surg Endosc 9:348-350, 1995. 73.Arnaud JP, Casa C, Georgeac C et al: Primary carcinoma of the gallbladder--review of 143 cases. Hepatogastroenterology 42:811-815, 1995. 74.North JH, Jr., Pack MS, Hong C et al: Prognostic factors for adenocarcinoma of the gallbladder: an analysis of 162 cases. Am Surg 64:437-440, 1998. 75.Yamaguchi K, Tsuneyoshi M: Subclinical gallbladder carcinoma. Am J Surg 163:382-386, 1992. 76.Shirai Y, Yoshida K, Tsukada K et al: Innaparent carcinoma of the gallbladder. An appraisal of a radical second operation after simple colecystectomy. Ann Surg 215:326-331, 1992. 77.Ishibashi T, Nagai H, Yasuda T et al: Two cases of early gallbladder cancer incidentally discovered by laparoscopic cholecystectomy. Surg Laparosc Endosc 5:21-26, 1995. 78.Wakai T, Shirai Y, Yokoyama N et al: Early gallbladder carcinoma does not warrant radical resection. Br J Surg 88:675-678, 2001. 79.Yamaguchi K, Chijiiwa K, Ichimiya H et al: Gallbladder carcinoma in the era of laparoscopic cholecystectomy. Arch Surg 131:981-984, 1996. 80.Wibbenmeyer LA, Wade TP, Chen RC et al: Laparoscopic cholecystectomy can disseminate in situ carcinoma of the gallbladder. J Am Coll Surg 181:504-510, 1995. 81.Sandor J, Ihasz M, Fazekas T et al: Unexpected gallbladder cancer and laparoscopic surgery. Surg Endosc 9:1207-1210, 1995. 82.Ricardo AE, Feig BW, Ellis LM et al: Gallbladder cancer and trocar site recurrences. Am J Surg 174:619-622, 1997. 83.Chijiiwa K, Nakano K, Ueda J et al: Surgical treatment of patients with T2 gallbladder carcinoma invading the subserosal layer. J Am Coll Surg 192:600-607, 2001. 84.Ruckert JC, Ruckert RI, Gellert K et al: Surgery for carcinoma of the gallbladder. Hepatogastroenterology 43:527-533, 1996. 85.Mondragon SR, Saldivar MC, Castillero Pinilla CM et al: [Primary carcinoma of the gallbladder]. Rev Gastroenterol Mex 62:189193, 1997. 86.Ogura Y, Matsuda S, Sakurai H et al: Central bisegmentectomy of the liver plus caudate lobectomy for carcinoma of the gallbladder. Dig Surg 15:218-223, 1998. 87.Shimada H, Endo I, Fujii Y et al: Appraisal of surgical resection of gallbladder cancer with special reference to lymph node dissection. Langenbecks Arch Surg 385:509-514, 2000. 88.Tsukada K, Hatakeyama K, Kurosaki I et al: Outcome of radical surgery for carcinoma of the gallbladder according to the TNM stage. Surgery 120:816-821, 1996. 89.Orth K, Beger HG: Gallbladder carcinoma and surgical treatment. Langenbecks Arch Surg 385:501-508, 2000. 90.Yamamoto M, Miura K, Yoshioka M et al: Disease-free survival for 9 years after liver resection for stage IV gallbladder cancer: report of a case. Surg Today 25:750-753, 1995.
91.Chijiiwa K, Tanaka M: Indications for and limitations of extended cholecystectomy in the treatment of carcinoma of the gall bladder. Eur J Surg 162:211-216, 1996. 92.Kosuge T, Sano K, Shimada K et al: Should the bile duct be preserved or removed in radical surgery for gallbladder cancer? Hepatogastroenterology 46:2133-2137, 1999. 93.Noie T, Kubota K, Abe H et al: Proposal on the extent of lymph node dissection for gallbladder carcinoma. Hepatogastroenterology 46:2122-2127, 1999. 94.Whalen GF, Bird I, Tanski W et al: Laparoscopic cholecystectomy does not demonstrably decrease survival of patients with serendipitously treated gallbladder cancer. J Am Coll Surg 192:189-195, 2001. 95.Romano F, Franciosi C, Caprotti R et al: Laparoscopic cholecystectomy and unsuspected gallbladder cancer. Eur J Surg Oncol 27:225-228, 2001. 96.Shirai Y, Yoshida K, Tsukada K et al: Radical surgery for gallbladder carcinoma. Long term results. Ann Surg 216:565-568, 1992. 97.Schauer RJ, Meyer G, Baretton G et al: Prognostic factors and long-term results after surgery for gallbladder carcinoma: a retrospective study of 127 patients. Langenbecks Arch Surg 386:110-117, 2001. 98.Fong Y, Jarnagin W, Blumgart LH: Gallbladder cancer: comparison of patients presenting initially for definitive operation with those presenting after prior noncurative intervention. Ann Surg 232:557-569, 2000. 99.Azuma T, Yoshikawa T, Araida T et al: Intraoperative evaluation of the depth of invasion of gallbladder cancer. Am J Surg 178:381-384, 1999. 100.Muratore A, Polastri R, Capussotti L: Radical surgery for gallbladder cancer: current options. Eur J Surg Oncol 26:438-443, 2000. 101.Nakamura S, Suzuki S, Konno H et al: Outcome of extensive surgery for TNM stage IV carcinoma of the gallbladder. Hepatogastroenterology 46:2138-2143, 1999. 102.Paquet KJ: Appraisal of surgical resection of gallbladder carcinoma with special reference to hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg 5:200-206, 1998. 103.Nagakawa T, Kayahara M: Indication for and problems of hepatopancreatoduodenectomy for carcinoma of the biliary tract based on the statistical registry in Japan. Nippon Geka Gakkai Zasshi 102:199-202, 2001. 104.Yamaguchi K, Chijiiwa K, Saiki S et al: Retrospective analysis of 70 operations for gallbladder carcinoma. Br J Surg 84:200204, 1997. 105.Miyazaki M, Ito H, Nakagawa K et al: Does aggressive surgical resection improve the outcome in advanced gallbladder carcinoma? Hepatogastroenterology 46:2128-2132, 1999. 106.Shirai Y, Ohtani T, Tsukada K et al: Combined pancreaticoduodenectomy and hepatectomy for patients with locally advanced gallbladder carcinoma: long term results. Cancer 80:1904-1909, 1997. 107.Tsukada K, Kurosaki I, Uchida K et al: Lymph node spread from carcinoma of the gallbladder. Cancer 80:661-667, 1997. 108.Shimada H, Endo I, Togo S et al: The role of lymph node dissection in the treatment of gallbladder carcinoma. Cancer 79:892-899, 1997. 109.Shirai Y, Ohtani T, Tsukada K et al: Pancreaticoduodenectomy for gallbladder cancer with peripancreatic nodal metastases. Hepatogastroenterology 44:376-377, 1997. 110.Gall FP, Kockerling F, Scheele J et al: Radical operations
491
23
for carcinoma of the gallbladder; present status in Germany. World J Surg 15:328-336, 1991. 111.Miyazaki K, Tsutsumi N, Kitahara K et al: Hepatopancreatoduodenectomy for squamous and adenosquamous carcinoma of the gallbladder. Hepatogastroenterology 42:47-50, 1995. 112.Tanaka A, Kataoka M, Yamamoto H et al: Extreme discrepancy between macroscopic diagnosis and pathological findings of gallbladder cancer treated by hepatopancreatoduodenectomy. J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:101-106, 2001. 113.Bloechle C, Izbicki JR, Passlick B et al: Is radical surgery in locally advanced gallbladder carcinoma justified? Am J Gastroenterol 90:2195-2200, 1995. 114.Pradeep R, Kaushik SP, Sikora SS et al: Predictors of survival in patients with carcinoma of the gallbladder. Cancer 76:1145-1149, 1995. 115.Ota T, Takayama T, Moriya Y et al: Successful radical surgery for an undifferentiated gallbladder carcinoma with lymph node metastases to the mesocolon. Jpn J Clin Oncol 26:484-487, 1996. 116.Miyazaki M, Itoh H, Ambiru S et al: Radical surgery for advanced gallbladder carcinoma. Br J Surg 83:478-481, 1996. 117.Todoroki T: Chemotherapy for gallbladder carcinoma--a surgeon's perspective. Hepatogastroenterology 47:948-955, 2000. 118.Breadwell TA, Hardin W.J.: Primary carcinoma of the gallbladder. The role of adjunctive therapy in its treatment. Am J Surg 34:703-706, 1976. 119.Athlin LE, Domellof LK, Bergman FO: Advanced gallbladder carcinoma: A case report and review of the literature. Eur J Surg Oncol 13:449-453, 1987. 120.Morrow CE, Sutherland DE, Florack G et al: Primary gallbladder carcinoma: Significance of subserosal lesions and results of aggressive surgical treatment and adjuvant chemotherapy. Surgery 94:709-711, 1983. 121.Makela J, Tikkakoski T, Leinonen A et al: Superselective intraarterial chemotherapy with mitomycin C in hepatic neoplasms. Eur J Surg Oncol 19:348-354, 1993. 122.Castro MP: Efficacy of gemcitabine in the treatment of patients with gallblaccer carcinoma: A case report. Cancer 82:639-641, 1998. 123.Todoroki T, Iwasaki Y, Orii K et al: Resection combined with intraoperative radiation therapy (IORT) for stage IV (TNM) gallbladder carcinoma. Journal of Surgery 15:357-366, 1991. 124.Bosset JF, Mantion G, Gillet Meal: Primary carcinoma of the gallbladder. Adjuvant postoperative external irradiation. Cancer 64:1843-1847, 1989. 125.Hanna SS, Rider WD: Carcinoma of the gallbladder or extrahepatic bile ducts: the role of radiotherapy. Canadian Medical Association Journal 118:59-61, 1978. 126.Vaittinen E: Carcinoma of the gallbladder: a study of 390 cases diagnosed in Finland 19531967. Annales Chirvrgiae Gynaecologiae Supplementom 168:7-81, 1970. 127.Okamoto A, Tsuruta K, Ishiwata J et al: Treatment of T3 and T4 carcinomas of the gallbladder. Int Surg 81:130-135, 1996. 128.Vij JC, Govil A, Chaudhary A et al: Endoscopic biliary endoprosthesis for palliation of gallbladder carcinoma. Gastrointest Endosc 43:121-123, 1996. 129.Uno T, Itami J, Aruga M et al: Primary carcinoma of the gallbladder: role of external beam radiation therapy in patients with locally advanced tumor. Strahlenther Onkol 172:496-500, 1996. 130.Kaneoka Y, Yamaguchi A, Isogai M et al: Intraportal stent placement combined with right portal vein embolization against advanced gallbladder carcinoma. Surg Today 28:862-865, 1998.
131. Lai DT, Storey DW, Waugh R et al: Induction chemotherapy via hepatic artery for gallbladder carcinoma. Eur J Surg Oncol 21:690-691, 1995.
492
CAPITOLUL
Cap.24 CANCERUL CII BILIARE PRINCIPALE PROXIMALE Mihnea IONESCU
24
CANCERUL CII BILIARE PRINCIPALE PROXIMALE

Mihnea IONESCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .495 2. INCIDENA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .495 3. ETIOPATOGENIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .495 4. ANATOMIE PATOLOGIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .496 5. STADIALIZARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .499 6. SIMPTOMATOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .499 7. EXAMENUL CLINIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .501 8. DIAGNOSTIC I METODE DE INVESTIGAIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .501 9. TRATAMENT PREOPERATOR: DRENAJUL BILIAR PREOPERATOR . . . . . . . . . . . . . .507 10. TRATAMENT CHIRURGICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .508 11. TRATAMENT PALIATIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .512 12. TRATAMENT ADJUVANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .516 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .517
24
1. INTRODUCERE Tumorile cii biliare proximale (TCBP), descrise iniial de Klatskin1, sunt reprezentate de tumorile ce se dezvolt la nivelul canalului hepatic comun, convergenei celor dou canale hepatice, canalului hepatic drept sau stng. Aceste tumori au o serie de caracteristici comune cum ar fi: dezvoltarea lent, preponderena elementului sclerozant, evoluia predominent local i raritatea metastazelor la distan.
2. INCIDENA Incidena tumorilor de cale biliar nu este deosebit de mare. n general sunt considerate mai rare dect tumorile vezicii biliare, raportul TVB/TCBP fiind de 2/1, 3/1 sau chiar 5/1 n favoarea neoplasmului de vezic biliar. Frecvena tumorilor de cale biliar principal variaz pe serii mari necroptice ntre 0,01% la 0,2%. Dei sunt considerate tumori cu inciden rar, aproximativ 4500 de cazuri noi apar anual n SUA.2 n ultimii ani incidena cancerului de cale biliar pare s fi crescut. Nu este clar dac este vorba de o cretere real a frecvenei acestui tip de cancer sau dac aceast cretere se datoreaz faptului c TCBP sunt corect diagnosticate i recunoscute mai des, ca urmare a dezvoltrii mijloacelor imagistice de diagnostic. Raportat la numrul total de cancere de cale bilar principal, cancerele cii biliare proximale reprezint aproximativ 50 60% din acestea.2-5 Majoritatea bolnavilor cu cancer de cale biliar extrahepatic au vrsta cuprins ntre 50 si 70 de ani, dar limitele vrstelor la care au fost identificate asemenea tumori sunt 26 i 85 ani.2,6 n ceea ce privete predominana la unul din sexe, ea nu este dovedit, unele date clinice indicnd o inciden egal ntre femei i brbai, altele o frecven mai mare la brbai.5,6
Infestaiile biliare parazitare n Orient sunt frecvent ntlnite n populaie infestaiile parazitare cu Clonorchis sinensis, cu Opistorchis viverrini sau Opistorchis felineus. Aproximativ 25% din populaia Hong Kong-ului este parazitat, la fel i populaia de peste 60 de ani din Tailanda. Dat fiind incidena mare a cancerului de cale biliar la cei infestai se presupune c acest tip de parazii favorizeaz apariia cancerului prin iritaia cronic la nivelul epiteliului ductului biliar. Dezvoltarea cancerului este dependent de durata infestaiei i de intensitatea acesteia. 7,8 Prezena parazitului este rspunztoare mai mult pentru apariia colangiocarcinomului periferic. Deasemenea bacilul febrei tifoide, se pare c favorizeaz apariia cancerului de cale biliar, prin modificarea acizilor biliari i transformarea lor n factori cancerigeni.5 Unele afeciuni ale tubului digestiv sau ale cilor biliare au fost considerate ca factori etiologici sau favorizani. Astfel s-a menionat asocierea dintre cancerul cii biliare extrahepatice i colita ulcerativ, cancerul fiind de 10 ori mai frecvent la bolnavii cu colit ulcerativ fa de populaia normal. Tumora apare n general dup 10 15 ani de evoluie a bolii sau chiar mai mult. Uneori cancerul poate apare la mult timp dup ce boala colonic a fost tratat prin rectocolectomie total.2,8-10 Datorit faptului c aceasta afeciune (colita ulcerativ), se asociaz cu colangita sclerogen primitiv n proporie de 1- 4% i c aceasta este asociat cancerului de cale biliar n proporie de 10 - 30%, s-a presupus c veriga etiopatogenic ntre cele dou afeciuni ar fi colangita sclerogen. Riscul pacienilor cu colangit sclerogen primitiv de a dezvolta carcinom biliar este de 30 de ori mai mare dect al populaiei sntoase.2,8,9 Carcinomul de ci biliare asociat colangitei sclerogene i colitei ulcerative, se dezvolt mai des pe cile biliare extrahepatice i mai rar intrahepatic. Adeseori este multicentric. Anomaliile congenitale ale cilor biliare Reprezint condiii favorizante pentru dezvoltarea cancerului de ci biliare. Astfel, chistul congenital de coledoc prezint un risc de malignizare care poate ajunge pn la 20 28%. S-au emis diverse ipoteze cu privire la factorii care ar putea favoriza dezvoltarea cancerului la bolnavii cu chist congenital de coledoc. Staza biliar, inflamaia, calculii autohtoni i refluxul la bolnavii cu derivaie prealabil, constituie factorii de iritaie asupra mucoasei care n timp, determin metaplazie biliar, displazie i ulterior degenerescen malign.10
3. ETIOPATOGENIE Etiologia cancerului de cale biliar extrahepatic este neprecizat, dar au fost studiai civa factori poteniali etiologici sau favorizani. Litiaza biliar, spre deosebire de cancerul vezicii biliare, nu constituie un factor etiologic, fiind o asociaie rar; n unele forme este secundar obstacolului neoplazic, avnd caracterele litiazei de staz.5
495
24
Mihnea IONESCU - CANCERUL CII BILIARE PRINCIPALE PROXIMALE
S-a emis ipoteza conform creia n chistul congenital exist o anomalie a jonciunii canal pancreatic canal coledoc; secreia pancreatic reflund n chist, provoc iritaia mucoasei, ce ulterior evolueaz cu leziuni metaplazice i n final degenerescena malign. Aceasta este explicaia faptului c tumorile maligne dezvoltate n chistul congenital de coledoc, coincid cu anomalia de jonciune wirsungo-coledocian.11 n prezena anomaliei de jonciune wirsungocoledocian, cancerul vezicii biliare poate apare i este mai frecvent dac anomalia nu se asociaz cu chist congenital, n timp ce n prezena chistului congenital cancerul n chist este mai frecvent iar cancerul vezicular mai rar. Cancerul dezvoltat n chistul congenital de coledoc, este descoperit frecvent n stadiu avansat, fiind localizat deseori pe peretele posterior al chistului. Cancerul se poate dezvolta i dup derivaia chistodigestiv, ceea ce a dus la atitudinea radical n cazul tratamentului chistului congenital de coledoc - rezecia chistului. n ceea ce privete tipul de chist cel mai frecvent malignizat, acesta corespunde tipului I i IV din clasificarea lui Todani.8,12 Frecvena mare a asocierii carcinomului de cale biliar proximal cu boala Caroli (7- 12%), a fcut ca aceasta s fie considerat o leziune premalign8,13 (Fig.1). Tumorile benigne ale cilor biliare Sunt rare dar au potenial de malignizare. Papilomul poate fi unic sau multiplu, uneori lund
aspectul unei papilomatoze difuze, ce intereseaz att cile biliare extra i intrahepatice, ct i vezica biliar. Papilomul degenereaz frecvent, putnd lua aspectul de carcinom infiltrativ sau invaziv. n multe cazuri, mai ales n formele difuze, s-au gsit pe piesa de exerez zone de papilom benign coexistnd cu zone de carcinom, lucru ce atest posibilitatea malignizrii papilomului benign. Adenomul, tumor mai puin frecvent dect papilomul, are un potenial mai mic de malignizare. Ali factori cu potenial cancerigen au fost considerai o serie de ageni chimici: pesticide, compui de nitrosamine, benzidin, substane utilizate n industria cauciucului.5 De asemenea a mai fost emis ipoteza unei relaii cancer de ci biliare consum de contraceptive14 sau metildopa, ipoteze ce au rmas n stadiul de supoziie.
4. ANATOMIE PATOLOGIC Localizare Este frecvent folosit mprirea n segmente propus de Longmire:15 segmentul proximal cuprinde canalul hepatic drept, canalul hepatic stng, convergena i canalul hepatic comun segmentul mediu cuprinde canalul coledoc pn la marginea superioar a pancreasului segmentul inferior cuprinde coledocul retro i intra pancreatic pn la nivelul ampulei. Blumgart6 mparte calea biliar principal n: 1/3 superioar format din canalele hepatice drept si stng, convergena i canalul hepatic comun, 1/3 medie de la jonciunea cisticului cu canalul hepatic la marginea superioar a duodenului, 1/3 inferioar, reprezentat de coledocul retroduodenal i pancreatic pn la papil. Bismuth16 consider ca localizare proximal, localizarea n canalele hepatice drept i stng, convergen i canalul hepatic comun, dar submparte 1/3 superioar n 2 sectoare: superior reprezentat de cele dou canale i inferior reprezentat de convergen i hepaticul comun pn deasupra covergenei cisticohepatice. Setlacec i Ionescu consider c neoplasmul proximal de cale biliar cuprinde tumorile localizate la nivelul canalelor hepatice drept i stng i convergenei.5 Uneori este foarte greu de difereniat tumorile dezvoltate din cile biliare segmentare, care se extind
Fig.1 Examen IRM - leziune tumoral hilar (marcat de sgei) cu invazie de bifurcaie biliar. Multiple leziuni chistice intraparenchimatoase, ce par s comunice cu cile biliare Boala Caroli.
496
24
Fig.2 Examen ecografic. Leziune tumoral (T) ce se dezvolt la nivelul bifurcaiei cilor biliare cu extensie n segmentul IV (capete de sgeat). Dilataie secundar de ci biliare intrahepatice drepte i stngi.
spre canalele hepatice drept sau stng, deci tumori care se dezvolt chiar n hilul hepatic, dar cu origine intrahepatic, de tumorile care debuteaz n segmentul proximal al cilor biliare extrahepatice i au evoluie intrahepatic (Fig.2). Dei examenul histologic poate stabili apartenena la epiteliul biliar al acestor tumori, este foarte greu de precizat intraoperator i uneori chiar necroptic originea acestora: ductele biliare intrahepatice sau canalele biliare proximale extrahepatice. Problema este mai mult teoretic pentru c rezolvarea terapeutic este aceeai, indiferent c este vorba de un colangiocarcinom intrahepatic cu invazie de hil sau un colangiocarcinom de cale biliar proximal cu invazie de ducte biliare intrahepatice. Bismuth & Corlette17, mpart neoplasmele de cale biliar proximal n 4 tipuri (Fig.3): 1) - Tipul I - tumor limitat la canalul hepatic comun, invadeaz convergena, fr a o obstrua 2) - Tipul II - tumora invadeaz convergena obstrund-o 3) - Tipul III a) - tipul III A - tumora obstrueaz convergena i canalul hepatic drept b) - tipul III B - tumora obstrueaz convergena i canalul hepatic stng 4) - Tipul IV - tumora obstrueaz convergena i ambele canale hepatice Dei majoritatea autorilor consider c neoplasmele dezvoltate la nivelul canalului hepatic comun, aparin localizrii proximale, trebuie totui menionat, c tumorile localizate la nivelul canalului hepatic comun sunt mult mai uor de rezolvat chirurgical, n condiiile n care nu invadeaz vasele din pediculul hepatic, neimpunnd manevre chirurgicale deosebite. Macroscopic Se descriu forme infiltrative, nodulare, vegetante (polipoidale). Carcinoamele 1/3 proximale a canalelor biliare extrahepatice, au de obicei un aspect infiltrativ, sclerozant. Ele pot realiza ngrori inelare ale peretelui ductului biliar, pe o lungime variabil. Limitele tumorii sunt greu de recunoscut macrosopic datorit infiltraiei submucoasei, frecvent ntlnit n aceste tumori. De multe ori, datorit extensiei n afara peretelui ductului biliar i extensiei n peretele ductal, macroscopic se evideniaz o infiltraie difuz a pediculului, infiltraie care se dovedete a fi sau nu invaziv n structurile vasculare din pediculul hepatic numai dup disecia ductelor biliare. Mai rar pentru formele proximale, se ntlnesc formele nodulare, care sunt leziuni circum-
Fig.3 Clasificarea Bismuth-Corlette.
497
24
scrise, bine delimitate, de consisten dur, cu un diametru sub 2 cm, care se proiecteaz n lumenul canalului biliar i se extind prin peretele ductal. Formele papilare sunt rar ntlnite la nivelul canalelor biliare proximale, fiind mai des ntlnite n segmentul distal sau mediu al cii biliare extrahepatice.18 n ansamblu, formele infiltrative sunt cele mai frecvente. n afara formelor extensive sau difuze, se pot recunoate i forme foarte limitate, cu aspect de ngroare a peretelui ductal sau de constricie inelar, greu de recunoscut prin palpare.5 (Fig.4) Microscopic Predomin adenocarcinomul cu celule columnare de diverse nlimi sau celule cubice. Formele de adenocarcinom bine difereniat(schiros, papilar, medular, mucoid) sunt mai rare, forma moderat difereniat i forma nedifereniat fiind frecvente, lucru ce explic n parte rezultatele terapeutice nefavorabile. Carcinomul mucoepidermoid, carcinomul scuamos i adenoacantomul sunt forme rare. Carcinomul scuamos apare frecvent n chisturile de coledoc. Ca i alte carcinoame, cu alte localizri, carcinomul de cale biliar poate secreta mucus n cantitate
abundent. Formele secretante se gsesc i n tumorile infiltrative i n cele papilare. Comparativ cu vezica biliar, carcinoidul dezvoltat n canalele biliare extrahepatice este o raritate.19 Carcinomul sclerogen, forma descris de Altemeier, este caracterizat prin abundena de esut scleros, n care carcinomul se prezint ca nite insule, avnd caracter bine difereniat, caracteristica acestei forme fiind invazia local.20 Forme histologice de tumori maligne, ca sarcom, leiomiosarcom, rabdomiosarcom, melanom, limfom sunt excepii.21 22,23 Rabdomiosarcomul embrionar este ntlnit mai frecvent la copii; macroscopic are caractere polipoidale, si nu are capacitate metastazant.5 Studii recente au demonstrat o activitate secretorie endocrin i neuroendocrin a carcinoamelor cii biliare extrahepatice. Pe baza diferenelor secretorii, Hsu&colab.,24 au clasificat carcinoamele cii biliare extrahepatice n: adenocarcinom pur adenocarcinom cu rare celule neuroendocrine carcinoame mixte: exocrin i endocrin carcinom pur neuroendocrin carcinom predominant endocrin cu celule exocrine ocazionale Aceast clasificare are o importan prognostic, datorit faptului c s-a constatat c n cazul carcinoamelor pur endocrine sau predominant endocrine supravieuirea la distan este mai mic. Evoluia local a procesului neoplazic Evoluia procesului neoplazic are unele particulariti n cazul cancerelor cii biliare proximale extrahepartice. Carcinomul se poate extinde pe calea biliar, fie ctre canalele hepatice, fie distal, fie n ambele direcii, ceea ce face dificil localizarea primar. n general au tendin de extensie de-a lungul cii biliare. Difuziunea n calea biliar se face pe calea submucoasei, iar n formele papilare (mai rar localizate proximal), prin nsmnarea la distan de-a lungul canalelor biliare.18 Formele infiltrative i nodulare au o capacitate mare de extensie extracanalar, extensie ce este foarte sever n cazul formelor schiroase, cu invazia rapid a elementelor vasculare din pedicul i a esutului hepatic. Extensia limfatic Extensia procesului malign pe cale limfatic, se face n mai multe direcii n raport cu localizarea tumorii. Limfaticele segmentului proximal superior ptrund direct n ficat la nivelul hilului. Limfaticele segmentului proximal inferior, ce practic corespunde canalului hepatic comun,
Fig.4 Tumor Klatskin form infiltrativ; piesa de rezecie pe seciune.
498
24
se ndreapt spre ganglionii pediculului hepatic, ai arterei hepatice comune i ganglionii celiaci, n final putnd invada i ganglionii pancreatico-duodenali i ai arterei mezenterice superioare. Frecvena invaziei ganglionare este de peste 50%. Astfel, Kitagava25, examinnd 2652 de ganglioni rezecai de la 110 pacieni cu tumori de cale biliar proximal, constat invazie ganglionar la 58% dintre acetia. Frecvena metastazelor n diversele grupe ganglionare se prezint astfel: ganglionii pericoledocieni invadai n proporie de 42,7%, ganglionii periportali n 30,9%, ganglionii arterei hepatice comune n 27,3% din cazuri, ganglionii pancreaticoduodenali posteriori n 14,5% iar ganglionii periaortici n 17,3% din cazuri. Invazia perineural Este o caracteristic a modului de extensie a cancerului ductal. Invazia neural este prezent la 85% din pacieni, iar la 60% din ei invazia neural se extinde la plexurile nervoase extramurale biliare sau pancreatice. Explicaia acestei invazii masive perineurale, ar putea consta n faptul c tumora urmeaz o cale de minim rezisten, sau poate fi stimulat de factori de cretere neuronali. Invazia neural explic i caracterul continuu al durerii. Invazia deseori depete limitele unei rezecii aparent satisfctoare, fiind o cauz frecvent de recidiv. Metastazele hepatice Nu sunt foarte frecvente, ceea ce se explic n parte prin absena conexiunilor sistem venos propriu al cilor biliare-vena port. Invazia venelor proprii ale cilor biliare i ptrunderea procesului neoplazic pe aceast cale direct n ficat este mai frecvent, mai ales n formele proximale i se asociaz cu difuziunea procesului malign de-a lungul canalelor biliare intrahepatice.5 Metastazele peritoneale Sunt rare. Incidena metastazelor, se prezint astfel:5 extensie prin difuziune local avansat 37,5% metastaze n ganglionii regionali 26,2% metastaze hepatice 28,7% metastaze peritoneale 7,5%
sau stratul muscular T1a tumora invadeaz esutul subepitelial conjunctiv T1b tumora invadeaz stratul fibromuscular T2 tumora invadeaz esutul conjunctiv perimuscular T3 - tumora invadeaz organe adiacente: ficat, pancreas, duoden, vezic biliar, colon, stomac Nx - metastazele ganglionare nu pot fi evaluate No - fr metastaze ganglionare N1 - metastaze ganglionare n ganglionul cistic, ganglioni pericoledocieni, ganglioni hilari, ligament hepatoduodenal N2 - metastaze n ganglionii peripancreatici, periduodenali, periportali, celiaci, mezenterici superiori Mx- metastazele la distan nu pot fi evaluate M0- fr metastaze la distan M1- metastaze la distan prezente Stadializarea Stadiul 0 Stadiul I Stadiul II Stadiul III are urmtoarele indicative: - TisNo Mo - T1MoNo - T2MoNo - T1N1Mo - T2N1Mo Stadiul IV A - T3oriceNMo Stadiul IV B - oriceT oriceN M1 Aceast stadializare, foarte riguroas de altfel, este greu de fcut preoperator i de obicei este folosit postoperator, pentru a ncadra tumora n stadiul respectiv.
6. SIMPTOMATOLOGIE Neoplasmul de cale biliar extrahepatic, are o simptomatologie clinic, care se ncadreaz n general n sindromul de icter colestatic progresiv, caracteristic neoplaziilor maligne (biliare, pancreatice), dar cu unele particulariti i variante. n general evoluia bolii are o durat scurt i este mai dramatic n cazul neoplasmelor cu localizare proximal. Clinica neoplasmului de cale biliar extrahepatic poate fi mprit ntr-o perioad preicteric i o perioada icteric. Perioada preicteric este de scurt durat i nu este caracteristic. Manifestrile clinice sunt: balonri postprandiale, disconfort digestiv, anorexie, grea. Bolnavul poate acuza de asemenea astenie i pierdere ponderal. Progresiv poate s apar jena la nivelul hipocondrului drept, persistent, care crete n intensitate n timp, fiind perceput de bolnav ca o
5. STADIALIZARE Stadializare TNM (UICC) Tx tumora primar nu poate fi localizat To tumora primar nu este evident Tis carcinom in situ T1 tumora invadeaz esutul conjunctiv subepitelial
499
24
senzaie de greutate, de distensie. Aceasta se poate datora dilataiei progresive a cilor biliare intrahepatice. Mai rar apare durerea real, care poate precede cu luni de zile apariia icterului, mbrcnd diverse forme i intensiti variabile. Durerea se datoreaz extensiei extracanaliculare i ndeosebi invaziei neuronale. n general perioada preicteric este mai scurt n cazul neoplasmelor proximale, dilataia cilor biliare intrahepatice constituindu-se mai rapid. Pruritul, n perioada preicteric apare rar (13%). De asemenea colica biliar apare foarte rar n localizrile proximale. Starea febril este posibil, deoarece colangita poate precede icterul, dar frecvena colangitei e mult mai redus pentru formele proximale, comparativ cu localizrile distale. Urina poate fi hipercrom sau intermitent hipercrom. n perioada preicteric diagnosticul poate fi orientat spre sindrom de colestaz, posibil tumor de cale biliar, prin evidenierea enzimelor de colestaz (fosfataza alcalin, gamaglutamiltranspeptidaza), care sunt constant crescute. Perioada preicteric are o durat medie de cteva sptmni pn la dou luni, dar uneori poate fi i mai lung. Astfel carcinomul sclerogen, se caracterizeaz printr-o perioad preicteric excesiv de lung, care uneori poate dura luni de zile. Carcinomul papilar, are de asemenea o perioad preicteric ndelungat, sugernd uneori evoluia de la tumor benign la tumor malign. Malvy26 citeaz observaii de carcinom papilar la care suferina biliar manifestat prin colici a durat 2 8 ani pn la apariia icterului. Simptomatologia puin sugestiv pentru aceast perioad, este explicaia faptului c n aceast faz, diagnosticul de tumor de cale biliar extrahepatic este o raritate. Doar 2,6% din pacienii cu neoplasm de cale biliar extrahepatic au fost diagnosticai i operai n perioada preicteric, n statistica lui Setlacec i Ionescu.5 Perioada icteric Icterul se instaleaz dup o perioad de suferin necaracteristic i n majoritatea cazurilor are evoluie progresiv. Este nsoit constant de agravarea fenomenelor generale: inapeten, astenie, pierdere ponderal. Icterul cu caracter tumoral (evoluie progresiv, indolor, apiretic), este cea mai frecvent form prin care se manifest tumorile de cale biliar proximal. Rareori, icterul apare dup o colic biliar, simulnd icterul litiazic. De asemenea icterul ondulant, caracteristic obstacolelor benigne, poate apare cu o inciden apre-
ciabil n cazul neoplasmelor de cale biliar proximal.5 Remisiunile icterului, a cror perioad poate fi uneori foarte lung, sunt explicate prin caracterul leziunii: tumori cu evoluie lent, care nu dau obstrucie complet i la care se adaug fenomene inflamatorii, ce pot fi trectoare sau repetitive. tumori cu evoluie lent la care obstrucia nu este complet, fiind completat de noroiul biliar sau calculii biliari de staz, ce uneori se pot elimina spontan tumori papilare, care evolueaz lent i determin obstrucii intermitente, datorit procesului inflamator i posibil dezobstrucii, prin necroze tumorale. Colangita Starea subfebril, febril i uneori frisoanele intermitente, nsoesc icterul, fiind expresia colangitei de diverse forme: cronic sau acut intermitent. Tumora de cale biliar proximal se poate complica cu colangit supurat, ce poate avea evoluie dramatic n absena unor manevre terapeutice de drenaj al cilor biliare intrahepatice. Uneori colangita poate apare la scurt timp dup debutul icterului, putnd avea o evoluie letal. n general se consider c formele de colangit sunt mai rare n obstacolele proximale i mai frecvente n obstacolele distale. Grefarea bacterian n cile biliare, se poate face pe cale hematogen, ca urmare a disbacteremiei intestinale, rezultat al lipsei srurilor biliare din intestin, dar poate fi i direct ca urmare a ascensionrii florei bacteriene din tubul digestiv. Evoluia prelungit cu fenomene de colangit poate face posibil constituirea de abcese hepatice, n general multiple i reduse de volum. Abcesele hepatice vizibile macroscopic sau, uneori numai microscopic nu sunt excepionale n obstrucia neoplazic, aa cum se descria clasic. Majoritatea bolnavilor cu tumori de cale biliar proximal, la care nu se realizeaz un drenaj al cilor biliare intrahepatice sau drenajul este insuficient, neinteresnd ambii lobi hepatici, decedeaz nu att datorit evoluiei bolii neoplazice, ct mai ales, datorit apariiei colangitei i abceselor n teritoriile hepatice nedrenate. Uneori aceste abcese hepatice i supuraia n cile biliare intrahepatice pot explica evoluia postoperatorie nefavorabil, dup rezolvarea obstacolului. Durerea intens este rar i apare n formele depite chirurgical. n general durerea apare sub forma unei jene dureroase profunde n hipocondrul drept, suprtoare mai mult prin persisten. Ea se intensific concomitent cu extensia extraductal a tumorii i invazia neuronal de la nivelul ligamentului hepatoduodenal. Colica biliar este rar i uneori poate fi datorat
500
24
unei litiaze colecistice concomitente, litiazei dezvoltate proximal de obstacol. Pruritul este rar la debutul icterului, dar, n condiiile unui icter ndelungat, poate fi deosebit de suprtor i intens. Hemoragia digestiv superioar este rar, manifestndu-se uneori prin hemobilie. Este cazul formelor tumorale papilare, ce pot sngera frecvent. Sngerarea nu se exteriorixeaz ntotdeauna, putnd fi blocat supratumoral sau n colecist.
8. DIAGNOSTIC I METODE DE INVESTIGAIE Boala fiind rar, ipoteza tumorii proximale de cale biliar nu este inclus n procesul de diagnostic al clinicianului, att n perioada preicteric unde suferina este total necaracteristic, ct i n perioada icteric. Practica chirurgical arat c eroarea de diagnostic cu bolile benigne, care sunt supuse tratamentului medical i la care intervenia este temporizat, are rezultate nefericite. Deseori, chiar cnd diagnosticul a fost stabilit la scurt timp de la apariia icterului i intervenia chirurgical executat, leziunea s-a dovedit a fi n majoritatea cazurilor depit chirurgical. n perioada preicteric, simptomatologia conduce mai mult spre explorarea tubului digestiv, frecvent cu suspiciunea de gastrit sau neoplasm gastric i mai rar este luat n considerare o suferin biliar, cel mai adesea gndindu-ne la o colecistopatie litiazic sau alitiazic. n aceast faz, obstacolul poate interesa un singur teritoriu biliar sau ambele, fiind un obstacol incomplet. Orice jen n drenajul biliar, chiar dac obstacolul pe calea biliar este minim, este urmat de creterea nivelului sanguin al enzimelor de colestaz: fosfataza alcalin, gamaglutamiltransferaza, leucinaminopeptidaza. Acest lucru are o valoare deosebit, orientnd diagnosticul spre un sindrom de colestaz. Dac obstrucia biliar nu este strns, sau dac teritoriul biliar nedrenat nu depete mai mult de 70% din ficat, atunci bilirubinemia nu crete, sau este discret crescut pe seama bilirubinei directe. Creterea enzimelor de colestaz ar trebui n mod automat s conduc la efectuarea ecografiei hepatice care, poate evidenia dilataia cilor biliare intrahepatice n ambii lobi hepatici, sau dilataia localizat de ci biliare ntr-un teritoriu hepatic, funcie de localizarea obstacolului. Dilataia de ci biliare poate s nu fie evideniat n dou situaii: stenoza este foarte larg i nu determin suficient presiune n teritoriul biliar suprastenotic, pentru a se dilata cile biliare intrahepatice cile biliare intrahepatice nu se dilat n condiiile unui parenchim hepatic modificat structural (ciroz hepatic, fibroz hepatic). Evidenierea ecografic a dilataiei cilor biliare intrahepatice, atrage folosirea altor metode imagistice invazive sau neinvazive, n vederea stabilirii diagnosticului, dup cum se va vedea ulterior. n perioada icteric, probele biologice de colestaz sunt constant crescute. n general, nivelul mediu de bilirubinemie i enzime de colestaz, la bolnavii cu icter neoplazic, este mai mare dect la cei cu icter litiazic.
7. EXAMENUL CLINIC Examenul clinic nu aduce elemente sugestive pentru diagnosticul de cancer de cale biliar proximal. Hepatomegalia nu este constant, fiind remarcat n proporie ce variaz ntre 40 i 70%. n icterele cu evoluie ndelungat, hepatomegalia este constant prezent. Dar, hepatomegalia asociat icterului, cu caractere de icter mecanic, nu sugereaz localizarea obstacolului. Localizarea obstacolului este mai degrab sugerat de absena distensiei veziculei biliare, vezica biliar goal fiind caracteristic localizrii proximale a obstacolului. Nepalparea unei vezici biliare destinse, nu poate fi considerat, semn patognomonic pentru diagnosticul de obstacol proximal, pentru c n prezena unei hepatomegalii voluminoase, o vezica biliar destins, dar fr dimensiuni impresionante, poate fi cu uurin mascat de hepatomegalie. Ca o sintez a celor spuse cu privire la simptomatologia clinic a neoplasmului de cale biliar proximal, se poate afirma c n diagnosticul ntrziat al neoplasmului de cale biliar, ca de altfel n majoritatea neoplasmelor, primul factor care induce n eroare, este nsi boala i evoluia ei. Boala debuteaz printr-o simptomatologie fr specificitate i gravitate, simptomatologie care este foarte frecvent n afeciuni benigne, unele fr importan major. Chiar la bolnavii cu durat scurt a bolii, la care diagnosticul a fost precizat precoce, dup debutul bolii, leziunile sunt n general avansate, mai ales pentru formele proximale. Se poate spune c nu att semnele clinice pot conduce spre un diagnostic ntr-o faz terapeutic util. Meninerea permanent a posibilitii acestei boli, n judecata diagnosticului i instituirea explorrilor adecvate la aceti bolnavi cu suferin necaracteristic, vor contribui la ameliorarea diagnosticului i rezultatelor terapeutice.5
501
24
Este de remarcat, c uneori, sunt pozitive i probele de citoliz, creterea aminotransferazelor fiind prezent n 22% din cazurile de icter colestatic, valorile lor depinznd de bruscheea instalrii icterului i intensitatea acestuia.5 Modificrile probelor de coagulare, exprimate prin prelungirea timpului de protrombin i scderea albuminelor serice, sunt explicate de fiziopatologia icterului mecanic, indiferent de etiologie. Anemia este frecvent, ea fiind explicat de tulburrile de nutriie i n acelai timp de pierderile de snge la nivelul tumorii, chiar dac nu sunt semne de HDS; 55% din bolnavi au test hemocult pozitiv. Leucocitoza poate fi prezent la bolnavii cu fenomene de colangit, dar simptomatologia clinic de colangit cu leucocite normale este frecvent ntlnit. Markerii tumorali. Nivelul seric al antigenului carcinoembrionar, la bolnavii cu colangiocarcinom are o valoare diagnostic limitat. Asocierea cu determinarea CA 19-9 seric, poate mrii acurateea diagnostic pn la 86% n cazul colangiocarcinomului dezvoltat la pacienii cu colangit sclerogen primitiv.27,28 Diagnosticul de sindrom de colestaz, pus pe baza probelor biologice de colestaz, impune ca prim explorare ecografia hepatic. Ecografia a dobndit mare credibilitate i fiabilitate. Este neinvaziv, nedureroas, economic i suficient de fidel, fiind considerat prima metod de explorare imagistic n icterul colestatic. Ecografia permite vizualizarea dilataiei cilor biliare intra i/sau extrahepatice pn la nivelul obstacolului. n condiiile unor ci biliare nedilatate, situaii ntlnite n obstacolul recent instalat, obstacol incomplet, modificri de parenchim hepatic sau colangit sclerogen intrahepatic, ecografia ne este de mai puin folos. Situaiile menionate sunt excepii, astfel nct ecografia ii menine poziia de prim mijloc de investigaie imagistic n icterul colestatic. Dilataia cilor biliare este corect diagnosticat n 94% din cazuri, cnd bilirubina este n jur de 10mg%, iar n icterele severe diagnosticul este de 100%. Prin delimitarea nivelului la care este ntrerupt dilataia cilor biliare, ecografia are i capacitatea de a localiza extremitatea cranial a obstacolului. Dilataia cilor biliare intrahepatice, fr vizualizarea canalelor hepatice drept sau stng, sugereaz obstacol pe ambele canale hepatice; dilataia canalelor intrahepatice i a canalelor hepatice proprii, semnific obstacol la nivelul convergenei. Nivelul obstacolului poate fi specificat de ecografie n 70% din cazuri.29,30 Meritul ecografiei este nu numai de a localiza nivelul obstruciei ci i de a sugera natura acestuia.
Definirea naturii tumorale a obstacolului este mai puin constant (50% din cazuri), dar mai facil pentru localizrile proximale.31 (Fig.5) n ceea ce privete extensia procesului tumoral n pedicul, respectiv invazia vascular, ecografia cu semnal Doppler, poate aprecia invazia tumoral vascular cu destul fidelitate, rezultate exacte obinndu-se n aproape 91% din cazuri.30,32,33 De asemenea ecografia are meritul de a diagnostica prezena adenopatiilor tumorale n zona pediculului hepatic, regiunii celiace, retropancreatice, interaorticocave sau la nivelul arterei mezenterice superioare. Metastazele hepatice pot fi decelate dac depesc n diametru 1cm. Tomografia computerizata (T.C.) are valoare aproximativ egal cu ecografia n ceea ce privete determinarea dilataiei cilor biliare supraiacente, nivelul obstacolului,34 metastazele hepatice. Mai puin economic, are dezavantajul de a nu fi repetabil n aceleai condiii ca ecografia. Are ns avantajul de a aprecia mai corect extensia tumoral n pediculul hepatic i structurile de vecintate. Astfel invazia vascular poate fi detectat cu mult fidelitate de C.T. spiral. Tumorile la bifurcaia canalelor hepatice pot fi identificate n proporie de 90% din cazuri, dar alte localizri nu beneficiaz de aceeai acuratee de diagnostic.35,36 Dilataia supraiacent obstacolului tumoral este evideniat prin ambele mijloace imagistice la 95% din bolnavi. Nivelul obstacolului este mai frecvent precizat prin T.C.(96%), dect prin ecografie(75%).34 (Fig.6,7) Colangiografia endoscopic retrograd a fost considerat ca principal examen pentru diagnosticul neoplasmului de cale biliar extrahepatic. Riscurile
Fig.5 Examen ecografic. Leziune tumoral (T) invadnd bifurcaia cilor biliare (capete de sgeat). Dilataie secundar de ci biliare intrahepatice drepte i stngi.
502
24
Fig.6 Examen CT leziune tumoral de tip infiltrant, izodens cu parenchimul hepatic, extins la nivelul bifurcaiei biliare (cap de sgeat), cu dilataie secundar de ci biliare intrahepatice (asterisc).
denierea deformrii i infiltraiei peretelui duodenal), leziune benign oddian. Al doilea timp al metodei, coloangiografia retrograd, evideniaz, stenoza total sau incomplet, neregulat, cu ntindere variabil a cii biliare principale. Dac stenoza este incomplet, atunci se poate evidenia segmentul biliar suprastenotic, putndu-se aprecia nivelul superior al obstacolului. Diagnosticul de obstacol tumoral neoplazic poate fi uneori dificil de pus, uneori colangita sclerogen segmentar avnd un aspect radiologic asemntor. n general, colangita sclerogen se prezint ca un defileu neregulat pe ntindere mare, procesul extinzndu-se i intrahepatic. Colangita difuz, se prezint radiologic, ca un traiect neregulat cu aspect de mtnii. n condiiile neevidenierii nivelului superior al obstacolului prin ERCP, se impune efectuarea unei colangiografii transparietohepatice. Muli autori propun ca transparietocolangiografia, n cazul suspiciunii de neoplasm proximal de cale biliar, s fie, dup ecografie, urmtoarea investigaie de ales.4 Este mult mai important n cazul unei tumori proximale de evideniat nivelul proximal al obstacolului, nivel care indic rezecabilitatea sau nerezecabilitatea tumorii, dect nivelul distal. Transparietocolangiografia, este de preferin executat sub ecografie sau examen TC, pentru a se vizualiza cile biliare intrahepatice dilatate, puncia fcndu-se ghidat i a se evita o puncie oarb inutil. Aceast metod evideniaz nivelul obstacolului
Fig.7 Examen CT incert mas tumoral hilar (capete de sgei). Minim dilataie de ci biliare intrahepatice. Leziuni chistice hepatice. exist (favorizeaz apariia colangitei, bacteriemiei, pancreatitei acute), dar beneficiile examenului sunt mari, n ceea ce privete diagnosticul de obstacol i nivelul lui. Insuficiena examenului const n faptul c nu ntotdeauna clarific nivelul superior al obstacolului, ceea ce are importan mare n neoplasmele de cale biliar proximal despre care discutm. Acest lucru se ntmpl n cazul obstruciei complete a cii biliare, substana de contrast neputnd depi zona de stenoz i deci neopacifiind teritoriul biliar suprastenotic. (Fig.8) n cazul unor stenoze incomplete, substana de contrast depete stenoza, reuindu-se evidenierea nivelului superior al obstacolului. Primul timp al metodei, endoscopia, este important, permind nlturarea diagnosticului de ampulom, tumor duodenal, cancer cefalo-pancreatic (prin evi-
Fig.8 Colangio-pancreatografie endoscopic retrograd ce relev stop al substanei de contrast sub bifurcaia celor 2 canale hepatice.
503
24
i nivelul extinderii spre cile biliare intrahepatice, completnd astfel datele obinute prin ERCP. Extensia leziunii pe cile biliare intrahepatice, poate fi semn de inoperabilitate extensia bilateral, dincolo de a doua bifurcaie a ductelor biliare. Transparietocolangiografia mai poate oferi indicaii privind forma leziunii: protuberana intraluminal n formele nodulare ale neoplas-
Fig.9 Colangiografie percutanat lob drept cu pasaj filiform al substanei de contrast la nivelul canalului hepatic drept. Stenoz de bifurcaie biliar prin tumor malign capete de sgeat. Drenaj internalizat al cilor biliare stngi.
Fig.10 Colangiografie percutanat. Opacifierea cilor biliare stngi mult dilatate i evidenierea unei stenoze strnse la nivelul canalului hepatic stng (capete de sgeat). Fr opacifierea cilor biliare drepte.
mului, o stenoz excentric proeminent n lumen n formele scleroase sau infiltrative segmentare, un defileu ngust, neregulat, alungit n formele scleroase sau infiltrative difuze. Pentru a oferii date complete asupra extensiei proximale a tumorii, sunt autori care puncioneaz mai multe canale biliare, reuind astfel o bun vizualizare a ntregului arbore biliar intrahepatic.37 (Fig.9,10) Cnd cile biliare sunt dilatate, reuita metodei este de 80-90%. Metoda nu este lipsit de riscuri: coleperitoneu (34%), hemoperitoneu, sepsis (colangita intrahepatic). Chiar dac se folosete un ac subire, complicaiile sunt posibile, calea biliar fiind sub presiune, motiv pentru care este preferabil execuia ei imediat preoperator, operaia urmnd, prin soluionarea obstacolului, s nlture hiperpresiunea i s previn complicaiile. Pentru evitarea complicaiilor, este de preferat ca transparietocolangiografia, s fie urmat de instituirea unui drenaj transparietohepatic, drenaj ce urmeaz a decomprima arborele biliar, reducnd pericolul complicaiilor: coleperitoneu i colangit. Pentru a diminua riscul de hemoperitoneu sau coleperitoneu, a fost imaginat de ctre Hanafer & Weiner38 colangiografia transjugular, astfel evitndu-se puncia direct a capsulei hepatice. n aceast tehnic un cateter este introdus pe calea venei jugulare n vena hepatic dreapt; un ac subire este introdus pe cateter, sub control fluoroscopic, ac ce este implantat ulterior n parenchimul hepatic, repernd un canalicul biliar, n care se injecteaz substana de contrast. Dei acest procedeu s-a dovedit eficient la persoane antrenate, nu a fost acceptat ca un mijloc de diagnostic imagistic de rutin. Colangioscopia transparietohepatica, metod efectuat cu ajutorul stenturilor de drenaj transparietohepatice, este foarte util n aprecierea extensiei proximale a tumorii, mai ales a invaziei superficiale n submucoas i mucoas, ct i n decelarea leziunilor multiple.37 Colangiografia prin rezonan magnetic nuclear (IRM), permite vizualizarea direct a tractului biliar i pancreatic, n mod similar colangiografiei cu contrast, dar este neinvaziv, comparativ cu transparietocolangiografia sau colangiografia retrograd. Colangiografia IRM, poate diagnostica prezena obstruciei biliare n 91-100% din cazuri i poate determina nivelul obstruciei biliare n 85-100% din cazuri.8,8,8,30,39,40 Colangiografia IRM, are astfel potenialul de a nlocui tehnicile tradiionale de vizualizare a sistemului bilio-pancreatic.41,42 (Fig.11,12) Avantajele colangiografiei IRM n raport cu colan-
504
24
giografia endoscopic retrograd i transparietocolangiografia sunt numeroase:8 metoda este neinvaziv poate fi efectuat n prezena modificrilor anatomice (stenoza duodenal, derivaii hepatico-jejunale) permite vizualizarea cilor biliare att proximal, ct i distal de obstrucie. vizualizeaz cile biliare intrahepatice mai bine dect colangiografia retrograd, mai ales n caz de obstacol complet sau incomplet de grad nalt complicaiile septice (colangita) sunt evitate posibilitatea reconstruciei tridimensionale a imaginii, permind vizualizarea complet a caracteristicilor anatomice ale arborelui biliar.
Angiografia i portografia (portografia transparietohepatic) nu urmresc confirmarea sau infirmarea diagnosticului de tumor, ci precizarea rezecabilitii sau nu a tumorii, prin aprecierea invaziei vasculare43 i uneori sunt utile, putnd descoperi diverse anomalii vasculare.37,44 n principiu invazia vaselor lobare (ram portal stng, drept, artere hepatice dreapt, stng), nu constituie un semn de inoperabilitate fiind posibil rezecia hepatic asociat, dar invazia bilateral vascular este criteriu absolut de nerezecabilitate. Invazia arterei hepatice proprii sau a trunchiului comun al venei porte nu mai este considerat criteriu de nerezecabilitate. n prezent majoritatea centrelor mari chirurgicale, recurg la rezecii i reconstrucii vasculare, de trunchi arterial sau portal, cu rezultate bune.37 Datele oferite de angiografie i/sau portografie nu ntotdeauna sunt reale pentru c diagnosticul ntre invazie vascular i compresiune vascular nu este uor de fcut i nici sigur. Acest lucru este valabil att n ceea ce privete diagnosticul de nerezecabilitate a tumorii, dar i n privina rezecabilitii tumorale; multe tumori considerate nerezecabile pe aspectul angiografic fiind considerate rezecabile prin laparatomie i invers multe tumori considerate rezecabile, fiind diagnosticate ca nerezecabile dup laparotomie.45 Angiografia clasic este actualmente nlocuit de angiografia IRM, care este o metod neinvaziv i se pare cu mai mare acuratee de diagnostic, n ceea ce privete invazia vascular. Diagnosticul histologic preoperator n neoplasmele de cale biliar proximal nu este ntotdeauna uor de stabilit un diagnostic histologic preoperator. Pe lng faptul c necesit un anatomopatolog antrenat, necesit un endoscopist experimentat. Diagnosticul histologic se poate face prin dou metode; citologia prin periaj i biopsia intraductal. Citologia prin periaj obinut prin ERCP, are o sensibilitate medie de 50%, specificitatea ajungnd la 70%. Biopsia intraductal, efectuat tot pe calea ERCP, sau pe calea colangioscopei transparietohepatice37 are aceleai rezultate ca diagnosticul citologic. Dac se practic ambele tehnici, se pare c performana diagnostic este mai mare.8 Rezultate ncurajatoare n ce privete diagnosticul histologic s-au obinut i prin citologia recoltat prin puncie cu ac fin, puncie ghidat de ecoendoscopie.46
Fig.11 Examen IRM leziune tumoral hilar (marcat de sgei) extins la nivelul bifurcaiei biliare i partial la nivelul canalelor hepatice drept i stng.
Fig.12 Examen IRM Dilataie de ci biliare intrahepatice secundar unei stenoze strnse, asimetrice, la nivelul bifurcaiei biliare extinse la nivelul canalelor hepatice drepte si stngi. T- sediul tumorii Klatskin.
505
24
Laparoscopia diagnostic Laparoscopia diagnostic poate preveni laparotomiile inutile la aproximativ 40% din pacieni. Aceast metod presupune o mai bun stadializare a tumorii, aprecierea rezecabilitii prin detectarea metastazelor peritoneale i a celor hepatice exteriorizate la suprafaa parenchimului.47 Exist posibilitatea folosirii unor transductoare de ecografie introduse pe trocarul de laparoscopie, care pot da informaii deosebit de utile privind stadializarea tumorii. Ductele biliare intrahepatice, canalele biliare hepatice drept i stng, convergena, canalul hepatic sunt optim vizualizate, prin aplicarea sondei pe suprafaa segmentului IV hepatic. Aceast metod are avantajul c permite cu o mai mare acuratee diagnosticul de invazie vascular.8 Metodele de diagnostic au deosebit valoare pentru stabilirea nivelului obstacolului, pentru precizarea naturii lui i pentru a se preciza operabilitatea sau inoperabilitatea. Inoperabilitatea ar putea fi considerat ca o indicaie pentru drenajul biliar nonchirurgical. n realitate, cu excepia unor dovezi foarte evidente de contraindicaie operatorie (metastaze hepatice,ascit neoplazic, vrsta foarte naintat, boli asociate grave), drenajul biliar nonchirurgical i are raiunea doar n icterul prelungit sau colangite, cu scopul de a obine o condiie general mai bun a pacientului, n vederea unei intervenii ulterioare.48 Laparotomia se impune n majoritatea cazurilor, pentru c numai aceasta poate preciza cu certitudine rezecabilitatea sau nerezecabilitatea leziunii. Laparotomia, ca metod exploratorie, trebuie s precizeze: diagnosticul de obstacol tumoral, nivelul i extensia tumorii, dac acestea nu au fost clarificate preoperator diagnosticul naturii tumorii diagnosticul de obstacol tumoral, nivelul i extensia tumorii, chiar dac au fost precizate preoperator, impun confirmarea i analiza unor date n plus Colecistul gol, este primul element care atrage atenia i orienteaz diagnosticul spre un posibil obstacol proximal. Etapa urmtoare este explorarea ligamentului hepatoduodenal, pentru evidenierea obstacolului. Palparea ligamentului, nu ntotdeauna poate releva prezena unei formaiuni tumorale. n special n formele nodulare, care nu au infiltraie paratumoral i n formele papilare, care de asemenea nu sunt infiltrative, palparea poate eua n precizarea diagnosticului. Unele tumori ale jonciunii canalelor hepatice sunt mici i greu palpabile, iar alte tumori, dei infiltrative, sunt mult
ascensionate spre hilul hepatic i greu accesibile palprii, mai ales dac ficatul este mrit prin colestaz sau dac bolnavul are o veche afeciune hepatic, ciroz, hepatit cronic. Acest lucru se evideniaz n faptul c pe multe serii publicate de neoplasme proximale de cale biliar, localizarea proximal nu a fost recunoscut prin laparotomie prealabil.49 Pentru clarificarea diagnosticului atunci cnd tumora nu se palpeaz i nici explorrile imagistice preoperarorii nu stabilesc cu certitudine nivelul obstacolului, se poate recurge la urmtoarele soluii: colangiografia intraoperatorie coledocoscopia coledocotomia i cateterizarea retrograd disecia cii biliare principale spre hilul hepatic (mai puin recomandabil nainte de a se recunoate tumora) Colangiografia intraoperatorie, constituie de obicei prima manevr dup inspecia i palparea pediculului hepatic. Forma colangiografiei trebuie aleas n funcie de aspectul cii biliare principale. Coledocul dilatat impune colangiografia prin puncie coledocian, puncia colecistului sau transcistic. Calea biliar nedilatat impune colangiografia prin puncie transhepatic a unui canal biliar intrahepatic, presupunndu-se un obstacol proximal. Colangiografia transhepatic are meritul de a arta, n obstacolele proximale, extinderea leziunii spre cile biliare intrahepatice, factor important pentru indicaia de rezecie sau derivaie. Coledocoscopia, este un examen puin folosit n practica curent. Un merit al acestei metode este posibilitatea de a descoperi neoplasmul multicentric, n general neidentificat prin alte metode. Cu instrumentar special, se pot recolta i biopsii de la nivelul zonelor suspecte. Coledocotomia i cateterizarea retrograd poate pune n eviden obstacolul proximal, prin imposibilitatea de progresie intrahepatic, a exploratorului. Dac stenoza este incomplet, exploratorul poate depi obstacolul, ns la zona de stenoz se remarc rugozitatea, duritatea peretelui ductal. Uneori, mai ales n formele vegetante, papilare, obstacolul poate fi depit, dar din calea biliar se poate exterioriza snge sau fragmente tumorale, semn c tumora, datorit friabilitii sale a fost rupt. n multe cazuri, dup simpla coledocotomie, din coledoc se poate exterioriza mucus, lucru ce poate sugera un colangiocarcinom hipersecretant. Disecia cii biliare, atunci cnd obstacolul este necunoscut este bine s fie fcut, dup epuizarea celorlalte mijloace menionate. Odat stabilit nivelul obstacolului, ar trebui stabilit natura acestuia.
506
24
Neoplasmul de cale biliar proximal poate preta la confuzii diagnostice cu stenozele inflamatorii ale cii biliare proximale, leziuni cicatriceale, displazii, tumori benigne.50-55 Dei sunt considerate leziuni rare, acestea pot reprezenta 13,5% din totalul stenozelor de cale biliar proximal.56 n prezena litiazei veziculare, cu multiple episoade de colecistit acut, remise sub tratament, cu proces pericolecistitic intens, cu colecist scleroatrofic strns aderent la canalul hepatic comun, pot apare fenomene de stenoz inflamatorie cronic, sclerozant a segmentului de cale biliar, ce poate sugera foarte uor prezena neoplasmului. Coexistena litiazei colecistului, a semnelor de inflamaie veche sclerogen i a contactului intim cu calea biliar principal, concomitent cu coexistena unei stenoze a ductului biliar principal, nu trebuie ns s conduc ntotdeauna la concluzia de stenoz inflamatorie, posibilitatea stenozei neoplazice fiind o realitate. Colangita sclerogen creeaz multe dificulti de diagnostic, cu neoplasmele cii biliare proximale.57 Colangita sclerogen poate determina o stenoz segmentar sau difuz, cuprinznd calea biliar extrahepatic n totalitate, eventual i cile biliare intrahepatice. Formele segmentare sunt cele ce beneficiaz de tratamentul chirurgical, iar segmentele mai frecvent afectate sunt canalul hepatic comun i jonciunea canalelor hepatice. Segmentul de cale biliar afectat de boal, prezint perei groi, de consisten ferm i cu reacie periductal uneori extins. Boala este caracterizat prin fibroza submucoas extensiv, dar este pstrat integritatea mucoasei. Nu exist elemente certe de diagnostic preoperator. Suferina clinic poate sugera mai des carcinomul, prin evoluia n scurt timp, dar n alte situaii, stenoza se poate constitui dup o suferin ndelungat, ce poate depi 2 ani de zile. Colangiografia preoperatorie sau intraoperatorie nu aduce elemente de diagnostic care s susin diagnosticul de leziune benign i care s infirme colangiocarcinomul. Zona de stenoz se prezint ca o zon de ngustare cu defileul neregulat, filiform i cu dilataia mai puin important a cilor biliare suprastenotice. Aspectul zonei de stenoz este similar cu al aspectului stenotic produs de carcinomul sclerogen. Intraoperator diagnosticul ntre colangita sclerogen i carcinomul sclerogen este greu de fcut, dac nu imposibil. Aspectul macroscopic nu permite diferenierea i se impune examenul histologic extemporaneu ce poate fi luat n considerare numai dac se recolteaz o poriune de canal biliar. Chiar i aa diagnosticul histologic extemporaneu este greu de fcut fiind greu de evideniat carcinomul sclerogen n procesele de fibroz extensiv. n realitate sigurana
diagnosticului o ofer doar rezecia segmentului de stenoz i examenul histologic complet. Diagnosticul diferenial cu leziunile traumatice postoperatorii ale cii biliare principale poate fi uneori dificil. n general condiiile de apariie a acestor tipuri de leziuni sunt caracteristice: colecistectomii dificile pentru colecistit acut sau colecist scleroatrofic, deseori cu accidente intraoperatorii sau urmate de complicaii postoperatorii precoce biliragie, coleperitoneu, icter postoperator precoce. Dar, dezvoltarea ulterioar a unui neoplasm la nivelul cii biliare deasemenea nu poate fi exclus. Au mai fost descrise n literatur leziuni stenotice dezvoltate la confluena celor dou canale hepatice, la bolnavi fr antecedente de litiaz biliar sau operatorii, leziuni care la examenele colangiografice, angiografice au fost interpretate drept neoplazice. Deasemenea aspectul intraoperator a sugerat neoplazia n toate cazurile. Surpriza a constituit-o examenul la parafin care a confirmat benignitatea leziunii: tesut fibros, proliferare bine difereniat a glandelor submucoase, nuclee normale, infiltraie limfocitar perivascular i perineuronal. Leziunea pare a se ncadra n displazii.52,56 Ce au n comun toate aceste leziuni inflamatorii este faptul c o dat luat decizia de rezecie, datorit incertitudinii de diagnostic cu o leziune malign de cale biliar proximal, se constat c tumorile sunt detaabile de planul vascular, invazia vascular neaprnd n leziunile inflamatorii. n general chiar dac bnuim c stenoza de cale biliar poate fi benign, incertitudinea i dificultatea diagnosticului extemporaneu intraoperator, impune necesitatea rezeciei de cale biliar, aceasta fiind de altfel sanciunea terapeutic cea mai bun i n cazul stenozelor benigne inflamatorii de cale biliar proximal.
9. TRATAMENT PREOPERATOR: DRENAJUL BILIAR PREOPERATOR Datorit faptului c majoritatea pacienilor cu neoplasm de cale biliar proximal prezint icter prelungit i o condiie biologic precar, a fost propus drenajul biliar preoperator, n vederea mbuntirii statusului pacienilor i ameliorrii condiiilor locale, n eventualitatea unei rezecii hepatice. Beneficiile drenajului biliar preoperator ar fi: blocarea endotoxinelor intestinale ca urmare a prezenei srurilor biliare n intestin, mbuntirea funciei hepatice ca urmare a scderii presiunii intracanalare i mpiedicarea translocaiei bacteriene. Presiunea crescut n canalele biliare intrahepatice determin
507
24
un grad crescut de hipertensiune portal, presiune ce determin congestia peretelui intestinal, cu alterarea funciei de barier a mucoasei intestinale i posibilitatea translocaiei bacteriene i endotoxinice, favoriznd astfel sepsisul. Drenajul biliar preoperator ar mpiedica acest lucru. De asemenea un ficat fr staz biliar ofer condiii mai bune pentru o rezecie hepatic. Sunt autori care recomand de principiu drenajul biliar, majoritatea acestora propunnd drenajul biliar intern transparietohepatic.37,48,58 Sunt i autori care nu folosesc de rutin drenajul biliar preoperator, datorit riscului de colangit, afirmnd c apariia unei colangite poate compromite rezultatul unei eventuale rezecii. Studii recente nu au reuit s demonstreze c reducerea icterului preoperator duce la scderea evident a morbiditii i mortalitii preoperatorii, mortalitatea dup rezecia hepatic pentru un cancer hilar la bolnavii drenai preoperator fiind aceeai cu cea a bolnavilor cu icter.40 Drenajul biliar aduce unele beneficii, dar nu trebuie folosit de rutin, ci la acei pacieni care prezint icter prelungit, cu valori mari ale bilirubinei, degradai biologic sau cu fenomene de colangit.
10. TRATAMENT CHIRURGICAL Cu excepia bolnavilor fr indicaie operatorie (metastaze viscerale, insuficien hepatic sau/i renal, boli grave asociate,invazie local avansat), soluia terapeutic este intervenia chirurgical.59 n general trebuie admis c, la bolnavul care nu are contraindicaii de ordin general sau local, bine documentate prin explorrile imagistice preoperatorii, actul operator trebuie s urmreasc rezecia tumorii, ceea ce impune o intervenie de mare amploare i riscuri. Extirparea tumorii poate fi realizat printr-o rezecie de cale biliar, a crei extindere depinde de tipul tumorii, posibil, ori de cte ori nu este invazie vascular iar tumora nu se extinde dincolo de a 2-a bifurcaie a canalelor hepatice. n special tumorile aflate n stadiul I i II din clasificarea lui Bismuth pot fi extirpate prin aceast metod.60 Acest tip de rezecie se realizeaz totui ntr-un procent limitat, nedepind 10% din totalul tumorilor rezecate.61 De cele mai multe ori neoplasmul proximal de cale biliar extrahepatic este un neoplasm cu invazie local, invazia interesnd planul vascular, arterial sau venos, sau extensia pe canalele hepatice depind a doua bifurcaie la nivelul unui canal sau uneori bilateral. Ca
urmare a acestui lucru multe din cazurile operate sunt considerate nerezecabile. Asocierea rezeciei hepatice de diverse tipuri: hepatectomie dreapt, hepatectomie dreapt extins, hepatectomie stng, hepatectomie stng extins, +/rezecie de lob caudat, rezecie de segment IVb, a determinat creterea spectaculoas a rezecabilitii tumorilor hilare. Dac n anii 70, rata rezecabilitii atingea un procent de pn la 10-15%, n ultimul deceniu rezecabilitatea a crescut foarte mult, fiind serii publicate, n special ale autorilor japonezi, la care rezecabilitatea atinge 70 80%, dac se asociaz rezecia hepatic i rezeciile vasculare.49,59,59,61-63,63 Invazia trunchiurilor vasculare, trunchi principal de ven port sau bifurcaie, invazia arterei hepatice proprii, erau considerate elemente clare de nerezecabilitate. Agresivitatea chirurgical, tehnicitatea crescut n chirurgia hepatic i vascular i poate nu n ultimul rnd apariia i dezvoltarea mijloacelor tehnice, ce faciliteaz efectuarea unei chirurgii hepatice agresive, a fcut ca multe din contraindicaiile rezeciei acestor tumori hilare s fie depite.65 Actualmente criteriile de nerezecabilitate se prezint astfel: invazia canalelor hepatice bilateral, dincolo de a doua bifurcaie invazia bilateral a ramurilor portale sau arteriale lobare invazia canalului biliar de o parte, deasupra celei de-a 2-a bifurcaii i invazia vascular de partea opus (arterial sau portal) Desigur c nici aceste criterii de nerezecabilitate nu pot fi considerate absolute. Astfel invazia ductelor biliare dincolo de a doua bifurcaie, sau invazia ntregului pedicul vascular a putut fi depit prin hepatectomie total i transplant hepatic ortotopic.49,62,66-69,69,70 Evoluia n timp, n ceea ce privete supravieuirea, a fost n majoritatea seriilor publicate nemulumitoare, astfel nct aceast indicaie de transplant rmne discutabil, aplicndu-se n cazuri selecionate.71 Dup cum se vede, criteriile de rezecabilitate a neoplasmului proximal de cale biliar pot deveni absolute sau relative dup cum echipa chirurgical care opereaz este mai mult sau mai puin agresiv. De exemplu invazia ramului lobar portal drept, a confluenei portale i parial a ramului stng portal, nu reprezint o contraindicaie a rezeciei dac exist suficient bont portal stng pentru a se efectua o anastomoz ntre trunchiul portal principal i bontul de ram stng, cu sau fr interpunere de grefon. Exemplele pot fi numeroase. Aceast modificare a criteriilor de rezecabilitate de la o echip chirurgical la alta este ilustrat de un studiu care
508
24
urmrete comparativ experiena american i japonez privind cancerul de cale biliar proximal.72 Astfel criteriile de rezecabilitate pentru colectivul de chirurgi amercani de la clinica Lahey au fost absena metastazelor la distan, absena metastazelor peritoneale i ganglionare i lipsa invaziei vasculare. Comparativ cu acetia chirurgii japonezi de la Nagoya au considerat ca inoperabile doar cazurile care prezentau metastaze la distan, iar invazia vascular a fost considerat ca o contraindicaie numai n caz de invazie bilateral a ramurilor lobare arteriale sau venoase.72 n acest context rata de rezecabilitate a fost 25% pentru grupul american comparativ cu 79% pentru japonezi.72 Ce a ncurajat aceast spectaculoas cretere a ratei de rezecabilitate? n primul rnd, faptul, demonstrat clar, c numai rezecia tumorii poate oferi speran de via pacientului. Rezecia este singura care poate asigura supravieuire la 5 ani distan.25,40,49,65,73-75 Pe de alt parte, dei clasic, se considera c aceste forme de neoplasm sunt forme cu evoluie lent i c o intervenie chirurgical sau nonchirurgical de decompresiune a arborelui biliar poate fi benefic pentru bolnav, uneori supravieuirea fiind nesperat de lung, totui, n absena rezeciei, chiar cu un drenaj biliar eficient, supravieuirea nu depete 1 an de zile.76 Scderea mortalitii acestor operaii complexe, constituie alt factor care a ncurajat acest tip de chirurgie agresiv. Dac iniial rezecia de tumori de cale biliar proximal, mai ales n condiiile asocierii rezeciei hepatice, avea o mortalitate impresionant, ajungnd pn la 30%77, uneori asocierea rezeciilor vasculare mrind acest procent, actualmente, mortalitatea s-a redus semnificativ, n condiiile unei creteri evidente a ratei de rezecabilitate. Sunt serii de asemenea operaii complexe, la care mortalitatea nu depete 5%78 dup cum sunt i serii fr mortalitate.60,79 Majoritatea autorilor public o mortalitate postoperatorie n jur de 10%, cifr mai mult dect acceptabil n contextul unor asemenea operaii complexe.49,61,63,72,72,75,80-83 Dei aceste exereze compexe se efectueaz cu intenia de a extirpa n ntregime esutul tumoral, nu n puine cazuri examenul histologic ne demonstreaz c rezecia, considerat radical, se dovedete a fi de multe ori paliativ, acest lucru fiind una din cauzele recidivelor frecvente. Rezecia este considerat radical dac examenul piesei de exerez nu evideniaz esut microscopic tumoral la nivelul marginilor de rezecie. n acest caz rezecia este socotit ca fiind R0. Dac este identificat invazie microscopic la una din extremitile piesei de rezecie atunci rezecia este
socotit paliativ fiind inclus n categoria R1. Dac constatm macroscopic la finalul rezeciei esut tumoral restant, atunci rezecia intr n categoria R2, ansele de supravieuire n timp fiind foarte limitate, practic aceeai supravieuire cu pacienii cu tumor nerezecat.49 Procentul de rezecii curative depinde foarte mult de limitarea sau nu a rezeciei numai la calea biliar, mai ales atunci cnd tumora se extinde pe canalul hepatic drept, care este mult mai scurt, neavnd de multe ori posibilitatea unei rezecii a canalului biliar proximal de tumor la cel puin 1 cm n perete macroscopic sntos.72,84,84 Aceast limit de 1-1,5 cm, se datoreaz faptului c diseminarea submucoas a tumorii este foarte frecvent. Pentru a putea rezeca ct mai mult din canalele hepatice, n cazul unei rezecii limitat la calea biliar, s-a propus rezecia de segment IV, rezecie care faciliteaz abordul celor dou canale hepatice n hil.85,86 n condiiile n care rezecia de cale biliar este completat cu rezecia hepatic, dreapt sau stng, rezecia de lob caudat i rezecie vascular atunci procentul de rezecii R0 crete, putnd s ajung pn la o proporie de pn la 79%.48,61,72,75,81,84,87-89 Procentul cel mai mare de rezecii curative R0 (93%), a fost constatat dup hepatectomia total cu rezecie de pedicul hepatic, duodenopancreatectomie parial i limfadenectomie extensiv.71 Evaluarea rezecabilitii Dup o atent examinare intraoperatorie a tuturor segmentelor hepatice, inclusiv lobul caudat, peritoneului, ganglioni retropancreatici, pentru a nltura eventualele condiii de inoperabilitate (metastaze hepatice, nediagnosticate la examenele imagistice preoperatorii, metastaze peritoneale), este necesar o evaluare a tumorii din punct de vedere al invaziei locale. Acest lucru presupune determinarea sau nu a invaziei vasculare i a extensiei la nivelul canalelor biliare. Frecvent, impresia de inoperabilitate este fals; n realitate, n multe cazuri, tumora respect planul format de esutul conjunctiv care separ cile biliare de vena port i artera hepatic proprie i ramurile lor. Practic, extensia tumorii din acest punct de vedere cu excepia blocurilor tumorale mari, care au i semne de invazie portal, este greu de apreciat i soluia o constituie secionarea coledocului imediat supraduodenal, identificarea venei porte i arterei hepatice i disecia retrograd a hepatocoledocului i tumorii. Pentru evidenierea canalelor hepatice n hil, n vederea aprecierii extensiei proximale, se procedeaz la secionarea capsulei glissoniene la nivelul bazei segmentului IV. Pentru o mai bun i mai facil evideniere a canalului hepatic stng
509
24
se trece la secionarea lamei de parenchim hepatic ce deseori leag segmentul IV de sectorul lateral stng i care, la unii pacieni poate fi foarte bine reprezentat. Secionarea capsulei glissoniene se poate face i la nivelul feei posterioare a pediculului. Prin disecie digital sau instrumental se poate ndeprta esutul hepatic de la nivelul hilului putndu-se evidenia canalele hepatice n poriunea lor intrahilar, apreciindu-se palpatoriu limita invaziei proximale. Pentru evidenierea canalelor hepatice la ptrunderea lor n hil, Setlacec folosete urmtorul artificiu: disecia prin digitoclazie a parenchimului hepatic care formeaz planul anterior al hilului, fr a se ndeprta lateral, mai ales pe partea stng unde exist riscul lezrii ramului portal stng5. n acest fel nu trebuie insistat n disecia canalelor n esut hepatic la nivelul hilului, pentru c ele sunt descoperite n plin esut hepatic. Hemostaza la nivelul tranei hepatice se realizeaz de obicei cu uurin folosind bisturiul electric sau fire sprijinite. Dac tumora nu invadeaz planul vascular i nici nu depete a doua bifurcaie a canalelor lobare se poate pune problema unei rezecii strict de cale biliar. Condiia este ca rezecia proximal a cii biliare s se fac n esut sntos, la cel puin 1 cm de limita macroscopic a tumorii, limit impus de frecvena mare a invaziei submucoase. Obligatoriu segmentele de cale biliar restant trebuie verificate prin examen histologic extemporaneu; prezena invaziei microscopice impunnd recupa sau dac nu este posibil asocierea hepatectomiei de partea invadat. Aceste deziderate ale rezeciei locale sunt relativ uor de realizat pentru tumorile tip I i II din clasificarea lui Bismuth.60,90 Tumorile de tipul IIIB, la care extensia este predominant pe canalul hepatic stng, pot fi rezecate n general prin aceast metod, lungimea canalului fcnd adeseori posibil, rezecia n limite oncologice. Rezecia local este mai greu de realizat n cazul tumorilor IIIA i IV, lungimea canalului hepatic drept (mult mai scurt dect cel stng), fcnd uneori imposibil rezecia cii biliare n limite curative.90 De multe ori extensia tumorii pe canalele hepatice, pentru ca rezecia s fie curativ, presupune secionarea canalelor biliare (unilateral sau bilateral), dincolo de bifurcaia a 2-a, pe trana de seciune evideniindu-se orificiile mai multor canale biliare segmentare secionate (deseori 3-5), care trebuiesc implantate separat n ansa jejunal.49 Asocierea rezeciei segmentului IV, uureaz mult rezecia i las posibilitatea chiar a unei rezecii curative.85,86 Extensia procesului tumoral dincolo de a doua bifurcaie, bilateral nseamn nerezecabilitate, bolnavului urmnd a i se practica un procedeu de decompresiune biliar.
Dac extensia tumoral depete cea de-a doua bifurcaie doar la nivelul unui canal, atunci rezecia de cale biliar se asociaz cu hepatectomia de partea invadat. (Fig.13,14) Dac tumora prezint invazie vascular, invadnd una dintre ramurile lobare ale venei porte, chiar n absena extensiei biliare de aceeai parte, hepatectomia de partea invadat se impune. Invazia ramului portal unilateral cu extensia invaziei biliare dincolo de bifurcaia a 2-a de partea contralateral, este considerat semn de nerezecabilitate. Invazia ramului portal drept, a confluenei i parial a ramului portal stng, cu cale biliar neinvadat sau parial invadat pe partea stng, nu mai este considerat de unii autori semn de nerezecabilitate, tumora putndu-se extirpa n bloc cu hepatectomie dreapt, rezecie de confluent portal i rezecie parial de ram stng de ven port, refacerea continuitii venoase
Fig.13 Tumor Klatskin stadiul III A cu invazie la nivelul canalelor hepatice de ordin II (segmentare); pies de hepatectomie dreapt reglat.
Fig.14 Tumor Klatskin stadiul III B cu extensia invaziei la nivelul canalelor hepatice de ordin II (segmentare); pies de hepatectomie stng reglat.
510
24
portale fcndu-se prin anastomoza ntre bontul restant al ramului stng i trunchiul portal prin anastomoz T-T, cu sau fr interpunere de grefon. Invazia arterei hepatice proprii cnd nu sunt alte criterii de nerezecabilitate, nu mai constituie un criteriu absolut de nerezecabilitate, rezecia acesteia, urmat de reconstrucie vascular, poate constitui o soluie bun n minile unui chirurg antrenat i n chirurgia vascular. Hepatectomia asociat rezeciei de cale biliar este de regul o hepatectomie reglat dreapt sau stng, funcie de extensia tumorii. Uneori dac se consider c tumora invadeaz i segmentul IV, fapt ntlnit n multe din cazuri, atunci hepatectomia dreapt devine prin exerez i a segmentului IV, o trisegmentectomie dreapt (hepatectomie dreapt extins). Autorii japonezi consider c n cadrul rezeciei de cale biliar, fie c este vorba de o rezecie local, fie c este vorba de rezecie de cale biliar n bloc cu hepatectomie, este obligatorie rezecia de lob caudat. Acest lucru se datoreaz conexiunilor frecvente vasculare i biliare pe care lobul caudat le are cu trunchiul biliar i vena port. n special ntre ramul stng al canalului hepatic i lobul caudat sunt conexiuni biliare, astfel nct toi autorii japonezi consider obligatorie rezecia de caudat asociat hepatectomiei.63,72,82,86,91,91,92 (Fig.15,16) Chirurgii europeni i americani au acceptat mai greu rezecia lobului caudat, ca pe un gest de rutin.39,84,93 Nerezecarea lobului caudat este rspunztoare de recidiva frecvent91 i de supravieuirile mai mici ale seriilor de bolnavi operai n Europa i America, comparativ cu Japonia.4,87 n multe cazuri, asemenea rezecii complexe, necesit sacrificiul a mai mult de 70% din parenchimul hepatic existent, cantitatea de parenchim hepatic care rmne fiind insuficient pentru supravieuire, bolnavul avnd toate ansele s dezvolte insuficien hepatic ireversibil postoperatorie, mai ales n condiiile unui icter prelungit. Pentru aceste cazuri s-a propus embolizarea ramului portal ce irig partea de ficat ce va fi rezecat, n vederea hipertrofiei lobului contralateral, pentru a prentmpina dezvoltarea unei insuficiene hepatice dup rezecie.94,95 Rezecia este preconizat a fi fcut la un interval de timp ce variaz ntre 2 i 4 sptmni, dup embolizare, funcie de hipertrofia lobului contralateral.39,61,63,63,70 Embolizarea se poate face fie pe cale transparietohepatic,37,96 fie pe calea venoas trans ileocolic, metod ce presupune abordul prin laparotomie. n lipsa posibilitii de embolizare, ocluzia portal se poate obine i prin ligatura ramului portal.97,98
Sunt autori care au obinut acelai lucru, hipertrofia lobului contralateral, prin embolizarea ramului arterei hepatice, de partea preconizat a se rezeca.99 Prognosticul neoplasmului de cale biliar rezecat, depinde de natura rezeciei: curativ (R0) sau paliativ (R1), prezena limfoganglionilor invadai tumoral sau nu, extensia invaziei perineuronale, invazia vascular, diferenierea tumoral.100 Astfel n cazul bolnavilor cu rezecie curativ R0, supravieuirea la 5 ani variaz ntre 26%, 35% i 51% iar unele serii dau supravieuire chiar la 10 ani, care n cazul rezeciei curative, fr invazie vascular i fr metastaze ganglionare, poate ajunge la 19%-26%.39,61,66,72,78,92,101 Dac rezecia este curativ, se pare c nu este diferen de supravieuire la 5 ani ntre tipurile de
Fig.15 Rezecie de cale biliar principal i lob caudat pentru tumor Klatskin stadiul II (Bismuth-Corlette); imaginea relev mobilizarea posterioar a lobului caudat cu ligatura ctorva vene spiegeliene; 1-lob caudat, 2-vena cav inferioar, 3-vene spiegeliene.
Fig.16 Rezecie de cale biliar principal i lob caudat pentru tumor Klatskin stadiul II (Bismuth-Corlette); aspect final dup rezecia lobului caudat; 1- trana hepatic restant dup rezecia lobului caudat, 2- vena cav inferioar.
511
24
rezecii: rezecia local sau rezecii complexe. n cazul rezeciei curative, dar cu rezecie vascular, supravieuirea la 5 ani scade simitor 4%-7%.49,72,92 Rezecia paliativ de tipul R1, n general nu este nsoit de supravieuire la 5 ani, dar sunt i serii care afirm c au avut supravieuire la 5 ani(12,5%) chiar n cazul rezeciei tip R1.92 Oricum o rezecie paliativ de tipul R1, asigur bolnavului o supravieuire mult mai lung i mai confortabil, din punct de vedere a calitii vieii, comparativ cu oricare dintre procedeele de drenaj biliar, fr rezecia tumorii.83,102 Prezena metastazelor limfoganglionare modific semnificativ supravieuirea la 3, 5 i 10 ani, aceasta fiind de 20%-27%, 10%-14%, respectiv 6%-7%.25,66,72,92 Sunt date care arat c n cazul prezenei metastazelor ganglionare N1 supravieuirea la distan nu este sczut semnificativ(30%), fa de pacienii fr metastaze(38%),61 n condiiile evidrii limfatice. Exist diferene, n ceea ce privete supravieuirea la distan n cazul n care sunt invadai ganglionii la distan (N2). Astfel de pacieni, nu au supravieuit peste 2 ani61, cu toate c sunt i autori care citeaz supravieuiri la 5 ani de 19%.25 Prezena invaziei perineurale deasemenea scade supravieuirea la distan. Astfel supravieuirea la 5 i 10 ani la pacienii operai cu invazie perineural scade la 21% respectiv la 13%.92
11. TRATAMENT PALIATIV Tratamentul paliativ n cazul tumorilor proximale de cale biliar, presupune decompresiunea biliar, reuindu-se astfel rezolvarea icterului colestatic. Pentru remisia icterului este suficient s fie drenat eficient numai 1/3 din teritoriul hepatic.103 n consecin, n cazul tumorilor proximale inoperabile, drenajul unui singur lob hepatic, mai ales a lobului drept, ar fi suficient pentru rezolvarea icterului, chiar n cazul unei necomunicri ntre cele dou teritorii biliare. Exist ns posibilitatea dezvoltrii supuraiei n teritoriul nedrenat, ca urmare a dezvoltrii colangitei n teritoriul respectiv. n general bolnavii cu drenaj incomplet al arborelui biliar intrahepatic, decedeaz mai des prin colangit acut i complicaiile ei, dect prin evoluia bolii neoplazice.103,104 Metodele de decompresiune biliar, pot fi: a) metode nonchirurgicale invazive - drenajul transparietohepatic, de tipul drenajului extern, sau intern dup forajul tumoral - forajul transtumoral endoscopic b) metode chirurgicale - derivaiile biliodigestive
forajul transtumoral urmat de drenaj extern sau intern (tub pierdut) - drenaj extern transhepatic Drenajul biliar transparietohepatic, pentru reuit, presupune existena cilor biliare intrahepatice dilatate. Prezena metastazelor hepatice multiple face inoportun plasarea unor astfel de stenturi. De asemenea atrofia lobar, ce presupune stenoza ramului portal din teritoriul respectiv, contraindic drenajul teritoriului respectiv.61 Drenajul transparietohepatic presupune introducerea unor stenturi metalice sau din materiale plastice, expandabile sau nu, n cile biliare intrahepatice. Uneori aceste stenturi sunt plasate deasupra obstacolului tumoral, preferndu-se un drenaj biliar extern. Se prefer ns, ori de cte ori este posibil, forajul transtumoral i plasarea stentului sub tumor n coledoc sau chiar duoden.105 De obicei este preferat plasarea stentului n coledoc, pentru a diminua posibilitatea colangitei ascendente, mai frecvent, dac acesta este plasat transpapilar n duoden. Captul cutanat este nchis, dar permite splarea periodic a stentului, pentru a nu permite colmatarea acestuia. (Fig.17) n multe cazuri este necesar plasarea a mai multor stenturi pentru un drenaj eficient al ambelor teritorii biliare.61 Succesul plasrii stenturilor ajunge pn la 88%.106 Drenajul este eficient n majoritatea cazurilor, dar eficiena sa este diminuat n timp de posibilitatea obstruciei stentului. n cazul protezelor metalice obstrucia stentului apare mai tardiv.105 n general un asemenea stent este funcional pe o perioad de aproape 6 luni de zile, colmatarea lui
Fig.17 Drenaj trasparietohepatic internalizat n duoden pentru tumor Klatskin stadiul IV.
512
24
necesitnd nlocuirea.104,105,105 Dei pare o metod simpl, plasarea unui stent presupune existena unui radiolog bine antrenat i este o metod care poate avea o serie de complicaii. Complicaiile posibile sunt n primul rnd cele legate de puncia parenchimului hepatic: hemoperitoneul, coleperitoneul, hemobilia, dar i complicaii legate de posibilitatea infeciei ascendente i apariia colangitei. Incidena hemobiliei aprute n urma drenajului transparietohepatic, apare cu o frecven ce variaz ntre 2% i 16%105, iar colangita apare cu o frecven ce poate varia ntre 5% i 24%. Mortalitatea procedeului este n jur de 14-20%.105,107-110 Datorit faptului c este posibil ca drenajul transparietohepatic, s fie urmat de scurgerea bilei n peritoneu, care n cantitate mic poate s nu dea simptomatologie dramatic, unii autori au considerat c ptrunderea bilei n peritoneu poate antrena i ptrundera celulelor maligne, favoriznd astfel apariia carcinomatozei peritoneale. Studii fcute n acest sens, infirm aceast posibilitate.111 Posibilitatea nsmnrii celulelor tumorale i apariia metastazelor de-a lungul traiectului cateterului de drenaj este ns dovedit.112 Forajul transtumoral endoscopic, prezint avantaje dar i eecuri. Sunt autori care prefer aceast metod de decompresiune biliar, datorit faptului c evit complicaiile posibile legate de aplicarea transparietohepatic a stentului, complicaii deloc neglijabile. La bolnavii cu risc chirurgical crescut, i mai ales la vrstnici metoda endoscopic pare s fie preferat.61 n cazul neoplasmelor de cale biliar cu localizare proximal, plasarea unor stenturi endoscopice nu este uoar. n aceste localizri, se reueste plasarea protezei n aproximativ 85% din cazuri.61,103,113 Dac se dorete a se drena ambele teritorii biliare atunci metoda devine mai dificil de efectuat. Complicaiile precoce ale metodei sunt cele legate de efectuarea papilotomiei, dar de obicei au o evoluie benign. Astfel pancreatita acut edematoas apare cu o frecven mai mic de 2%, iar hemoragia digestiv de la nivelul tranei de papilotomie are de asemenea o frecven mai mic de 2% n majoritatea cazurilor( sngerarea oprindu-se la manevrele endoscopice). Perforaia duodenal sau a cii biliare, dei citat ca o complicaie posibil, este foarte rar. O complicaie redutabil este colangita. Apariia ei se datoreaz posibilitii de contaminare cu bacterii de la nivelul tubului digestiv superior. Este mult mai frecvent n cazurile n care nu se reuete un drenaj biliar eficient. Apare cu o frecven de 2,8 %, dup prima ncercare de plasare a stentului, dar dac stentul nu a putut fi plasat, tentativele ulterioare de protezare endoscopic sunt urmate de apariia colangitei n proporie de
peste 22%.103 Pentru evitarea colangitei este de preferat s fie drenate acele ducte biliare ce s-au opacifiat la momentul colangiografiei retrograde.103 Dac convergena este blocat, cum se ntmpl la majoritatea acestor tipuri de tumori, muli autori consider, c este preferabil s fie drenate ambele ducte biliare, pentru a evita complicaiile septice pe un teritoriu biliar nedrenat.114,115 Nu este un consens unanim asupra necesitii drenajului ambelor teritorii biliare. n general se consider c este necesar a se drena eficient teritoriul biliar cel mai accesibil, acesta ns trebuie s reprezinte cel putin 25% din suprafaa hepatic, evitndu-se pe ct posibil, manipulrile i injectarea substanei de contrast n ductele biliare dificil de drenat. Nu este nici o diferen ntre drenajul lobului drept sau stng hepatic.103 Dac ns colangita apare n teritoriul biliar nedrenat, este necesar plasarea unui stent n teritoriul biliar respectiv, fie pe cale endoscopic, fie pe cale transparietohepatic.103 Dezavantajul major al acestor proteze este posibilitatea colmatrii lor. Permeabilitatea stenturilor variaz de la dou la nou luni de zile.115,116 Aceast variaie mare este corelat cu diametrul acestora, calitatea materialului din care e confecionat stentul, numrul gurilor laterale, forma protezei, nivelul unde a fost abandonat captul distal (n coledoc suprapapilar sau transpapilar n duoden - aceast din urm modalitate ar favoriza infectarea protezei cu favorizarea colmatrii). Protezele metalice expandabile pot ajunge la un lumen apreciabil, avnd astfel o permeabilitate mai bun i de mai lung durat comparativ cu stenturile de plastic.115 Acestea sunt ns mai greu de inserat, nu pot fi n general nlocuite i pe termen lung pot s se colmateze. Folosirea acestor proteze metalice expandabile, ce pot ajunge la un lumen mare, mai are avantajul c permite utilizarea coledocoscopului, permitnd terapia prin fotocoagulare cu laser a tumorii. Fotocoagularea poate fi folosit i n varianta de drenaj transparietohepatic. Alt complicaie posibil a acestor proteze este posibilitatea migrrii, mai frecvent ntlnite la protezele din plastic, comparativ cu cele metalice.105 Mortalitatea procedeului de drenaj endoscopic este n jur de 18 20%. Cele dou metode: drenajul biliar transparietohepatic i drenajul endoscopic, nu se exclud, uneori fiind utilizate concomitent, realizndu-se astfel o endoprotezare mai eficient.107,113 n general, pentru tumorile cii biliare proximale este preferat drenajul transparietohepatic i mai putin drenajul endoscopic.117 Tumorile
513
24
de cale biliar medie i distale beneficiaz mai mult de drenajul endoscopic.105 Metodele chirurgicale de drenaj biliar, cuprind practic dou mari categorii de intervenii chirurgicale. Prima categorie este reprezentat de metodele de drenaj biliar extern sau intern(fie sub forma drenajului transtumoral, fie a drenajului transhepatic) iar a doua categorie este reprezentat de derivaiile biliodigestive. Forajul transtumoral, presupune descoperirea coledocului n poriunea supraduodenal, coledocotomie, introducerea unei sonde metalice n vederea forrii trecerii prin defileul tumoral, dincolo de tumor. Aceast trecere nu este ntotdeauna uor de realizat, fiind necesar a fi fcut cu insisten i rbdare, existnd riscul ca la manevre mai brutale, s fie perforat tumora i peretele canalului biliar, determinnd lezarea de obicei a unui ram portal de vecintate. Depirea obstacolului, este perceput de chirurg, ca o ptrundere brusc a instrumentului explorator, n cile biliare intrahepatice. Dup extragerea exploratorului, prin brea de coledocotomie se exteriorizeaz bil decolorat, semn c obstacolul tumoral a fost depit. Pentru ca forajul s fie eficient, este necesar ca stenoza tumoral s fie progresiv dilatat, cu instrumente metalice de calibru progresiv crescnd. Dilatarea tumoral, are nite limite, care de obicei se situeaz n jurul a 5 mm, un astfel de calibru fiind suficient pentru un drenaj biliar eficient. Drenajul transtumoral poate fi executat n mai multe moduri: 1. Varianta cea mai simpl este drenajul cu tub n T. Captul proximal al tubului este trecut transtumoral n cile intrahepatice, iar captul distal al T este abandonat n coledoc. Drenajul poate funciona ca drenaj extern, dac ramura lung a T, exteriorizat trasparietal, nu se penseaz sau poate funciona ca un drenaj intern n condiiile pensrii ramurii lungi a tubului de drenaj, bila lund calea coledocului inferior i duodenului. 2. Alt variant este cea a drenajului transhepatic. Prin brea de coledocotomie se ptrunde cu un explorator metalic gen benique, se depete zona tumoral, ajungndu-se n canalele biliare intrahepatice, pn n vecintatea suprafeei exterioare a ficatului. n general grosimea parenchimului hepatic ce trebuie perforat, pentru ca vrful exploratorului s se exteriorizeze transhepatic, este mic i nu determin complicaii hemoragice. De vrful exploratorului este ataat un tub de dren, care la manevra de scoatere a exploratorului, este tras transhepatic, trece transtumoral, ajungnd n coledocul subtumoral unde este abandonat. Aceste tuburi sunt prevzute cu guri
Iaterale n poriunea supra i subtumoral. Captul distal al tubului este abandonat n coledocul inferior, iar captul exteriorizat transhepatic este scos transparietal, permind astfel un control periodic al tubului n vederea mpiedicrii colmatrii sale. Datorit complicaiilor posibile ca urmare a perforaiei parenchimului hepatic, n special coleperitoneul, s-a imaginat folosirea drenajului transomfalic sau transligamentar.118 Forajul transtumoral cu fixarea unei proteze transmurale a devenit posibil datorit tuburilor care permit lsarea lor n tub pierdut. Proteza se fixeaz la peretele coledocian pentru a mpiedica deplasarea acesteia. n variantele descrise exist pericolul colmatrii tubului de drenaj, chiar n condiiile unei ngrijiri postoperatorii corecte (splturi periodice ale tubului de drenaj), tub ce odat obstruat nu poate fi nlocuit dect printr-o nou intervenie chirurgical. 3. Pentru evitarea acestui inconvenient, s-a imaginat soluia tubului de drenaj n U, cunoscut i sub numele de drenaj fr sfrit.119,120 Tubul este plasat n maniera descris anterior, captul transhepatic va fi ulterior exteriorizat transparietal. Captul distal nu mai este abandonat n coledocul inferior, ci este exteriorizat i el la perete. Exteriorizarea acestui capt al tubului se poate face direct prin brea de coledocotomie, printr-o ans jejunal, lucru ce presupune o anastomoz hepatico-jejunal pe ans n Y, la nivelul coledocotomiei anterior fcute, sau exteriorizat transduodenal, opiune n general evitat, riscul fistulei duodenale fiind mare. Cele dou capete sunt exteriorizate la peretele abdominal prin dou mici incizii parietale, fiind conectate ntre ele printr-o pies n Y. Este important de calculat ca gurile laterale ale tubului n poriunea subtumoral s nu ajung n cavitatea peritoneal, lucru ce ar determina coleperitoneul. Acest lucru poate fi posibil prin deplasarea tubului, motiv ce impune o bun fixare a celor dou capete ale tubului la peretele abdominal. Avantajul mare al acestui gen de tub, const n faptul c, n caz de colmatare poate fi schimbat fr intervenie chirurgical. Se pregtete un tub identic, care este bine ancorat de unul din capetele tubului ce trebuie nlocuit i prin simpla traciune de cellalt capt al tubului n U, tubul nou este poziionat. Drenajul biliar extern transhepatic, se realizeaz prin puncia unui canal biliar i cateterizarea lui, cateterul urmnd a fi exteriorizat prin peretele abdominal. Aceast
514
24
modalitate de drenaj, este executat in extremis cnd un foraj transtumoral nu a fost posibil i nici derivaia bilio digestiv nu s-a putut efectua. Nu este ntotdeauna posibil executarea acestui tip de drenaj biliar, chiar prin laparotomie. La bolnavii cu tumor malign i evoluie ndelungat, infiltraia neoplazic a canalelor biliare intrahepatice sau colangita cu caracter cronic, limiteaz dilataia cilor biliare intrahepatice, ceea ce mpiedic reperarea unui canal biliar intrahepatic i montarea cateterului. Limitarea dilataiei cilor biliare intrahepatice, mai poate avea drept cauz boli hepatice independente de obstacolul tumoral: hepatit cronic, scleroz hepatic, ciroz. Drenajul biliar extern, prin cateterizarea canalelor biliare intra sau extrahepatice, se practic n condiiile tumorilor nerezecabile, la care o derivaie n hil nu este posibil i atunci plasarea unui tub de dren ntr-unul din canalele hepatice gsite dilatate n hil, (canalul hepatic stang cel mai frecvent), poate duce la ameliorarea strii pacientului. Derivaiile biliodigestive, sunt de fapt derivaii interne intrahepatice supratumorale. Dac convergena este liber, metoda preconizat de majoritatea autorilor este efectuarea unei anastomoze ntre canalul hepatic stng i ansa jejunal n Y. Dac convergena biliar este invadat tumoral, cum se ntmpl la majoritatea cazurilor nerezecabile, atunci posibilitile de drenaj se limiteaz la anastomoza cu un canal biliar intrahepatic. Practic avem la ndemn trei posibiliti de drenaj: anastomoza intrahepatic stng, anastomoza intrahepatic dreapt, anastomoza intrahepatic bilateral. Folosite mai ales nainte de adoptarea pe scar larg a drenajelor prin intubaie transtumoral, derivaiile interne intrahepatice sunt astzi mai rar aplicate, n tratamentul tumorilor proximale de cale biliar, din cauza riscurilor imediate disproporionat de mari pentru o intervenie strict paliativ, ca i din cauza rezultatelor funcionale, nu ntotdeauna favorabile.121 Sunt nc opinii, care afirm c o anastomoz biliodigestiv ofer o paleaie mult mai bun i o calitate a vieii incomparabil mai bun fa de metodele de drenaj.116,122 Acest lucru este adevrat dac se reuete, o anastomoz cu un canal biliar cu lumen suficient de mare, lucru ce nu este ntotdeauna posibil n tumorile cii biliare proximale. Exist dou tipuri de procedee pentru drenajul biliar n tubul digestiv: cutarea sistematic n parenchimul hepatic a unui canal biliar dilatat de dimensiuni suficiente pentru a fi anastomozat cu un segment de tub digestiv, realiznd astfel o colangioanastomoz, sau anastomozarea la segmentul de tub digestiv a unei trane de secionare hepatic, la nivelul creia se
deschid mici canalicule biliare, realiznd o hepatoanastomoz.120,123 Segmentul digestiv folosit pentru anastomoze poate fi stomacul sau ans jejunal, de preferin n Y. Actualmente, majoritatea operatorilor tind s foloseasc ansa n Y, anastomozele cu stomacul practic fiind abandonate. Colangiojejunoanastomozele, dau rezultate mai bune, ntruct afrontarea corect a epiteliului canalului biliar, la mucoasa jejunal se opune unei obliterri precoce a anastomozei prin procesul de scleroz oarecum inerent unei anastomoze cu trana hepatic.120,124 Unele studii prezint rezultate bune dup hepatojejunoanastomoz.123 Colangiojejunostomia intrahepatic stng. n varianta original descris de Longmire aceast operaie presupunea rezecia hepatic segmentar lateral stng, ntr-un plan care trecea la 1 cm de ligamentul falciform. La nivelul tranei de hepatectomie se evidenia canalul biliar lobar stng, acesta urmnd s fie anastomozat la o ans jejunal n Y.15 Hepp i Couinaud propun abordul canalului biliar al segmentului III. Canalul se poate evidenia, fie prin rezecia acestui segment, fie mai rapid prin amputaia unghiului anterior al lobului stng, ce aparine segmentului III. Canalul segmentului III, mai poate fi descoperit printr-o simpl disecie hepatic n anul ombilical. Aceast tehnic, presupune seciunea ligamentului rotund i disecarea captului su hepatic, n interiorul anului ombilical, pn la nivelul unde ligamentul ptrunde n parenchim, prin cele dou prelungiri laterale, stng i dreapt. Pediculul vasculo-biliar al segmentului III se gsete la nivelul prelungirii laterale stngi, unde canalul dilatat va fi reperat prin puncie. Canalul biliar este elementul superior i anterior al pediculului segmentar. Dac este dilatat se deschide pe o distan de 2 cm, realizndu-se anastomoza colangiojejunal pe ans n Y. Anastomoza poate fi tutorizat sau nu, artificiu de tehnic ce ine de obinuina echipei chirurgicale.120 Colangiojejunostomia intrahepatic dreapt, se practic de obicei cu canalul segmentului VI. Reperarea acestuia se poate face uneori, prin puncia canalului dilatat, puncie eventual ghidat ecografic. Dac se reuete reperarea canalului, se practic o hepatotomie sau o incizie cuneifom centrat de acul de puncie; se evideniaz canalul la nivelul tranei de hepatotomie, trecndu-se la realizarea anastomozei colangiojejunale. Dac canalul biliar al segmentului VI nu este reperat, atunci se procedeaz la aceai manevr de hepatotomie sau rezecie cuneiform la nivelul marginii anterioare a segmentului VI. n cazul n care canalele biliare nu sunt dilatate operaia se poate finaliza ca o hepato-jejuno-anstomo-
515
24
z, realizndu-se anastomozarea jejunului, dup prealabil jejunotomie, la marginile tranei de hepatotomie.120 Colangiojejunostomia bilateral transparenchimatoas, tehnic propus de Bismuth17, presupune rezecia parial a segmentului IVb. Aceasta se realizeaz practicnd incizia parenchimului hepatic la 1 cm de ligamentul falciform, legnd artera i vena lobului ptrat, care apar primele. Astfel se descoper canalul biliar pentru drenajul lobului stng. O a doua incizie deschide fisura hepatic principal la nivelul hilului. Printr-o incizie transversal la nivelul segmentului IV se realizeaz rezecia parial a acestui segment, reuindu-se identificarea canalelor hepatice drept i stng i bifurcaia a 2- a, realizndu-se anastomoza cu ansa jejunal n Y, la nivelul canalelor neinvadate. Acest tip de operaii, prezint o serie de dezavantaje. Pe de o parte sunt neajunsurile legate de o tehnic laborioas, cu riscuri majore, disproporionat de mari fa de scopul paliativ strict al derivaiei. Pe de alt parte, neoplasmele nalte care necesit o derivaie intrahepatic, se ntind n sens ascendent, uneori chiar dincolo de convergena secundar, astfel nct exist riscul ca anastomoza s nu poat fi executat. Acest inconvenient poate fi evitat de o colangiografie de bun calitate efectuat pre sau intraoperator. Deseori aceste anastomoze, dificil de executat tehnic, sunt rapid invadate de extensia procesului tumoral. De aceea muli chirurgi prefer colangioanastomoza periferic (cu canalele biliare ale segmentelor III i VI). Dac anastomozele sunt realizate cu canale biliare segmentare dilatate, pot oferi o paleaie bun, icterul diminund evident, uneori pn la dispariie i calitatea vieii fiind net ameliorat.122,122,125 Drenajul ambelor teritorii biliare reduce riscul sepsisului, ce poate apare prin dezvoltarea colangitei n teritoriul hepatic nedrenat.123 De multe ori, bolnavii nu decedeaz ca urmare a evoluiei procesului neoplazic, ci datorit procesului septic secundar apariiei colangitei n teritoriul biliar nedrenat. Realizrile de anastomoze colangio-jejunale sunt urmate de o mortalitate mare operatorie, ce poate ajunge pn la procente de 50%, mortalitate datorat n mare parte dehiscenelor anastomotice sau evoluiei procesului de colangit n condiiile unui drenaj ineficient.126 Trebuie avut n calcul faptul c asemenea tipuri de derivaii sunt efectuate la cazuri disperate, la care nu se reuete un drenaj transtumoral, ce uneori poate fi mai eficient dect o derivaie intrahepatic periferic.
12. TRATAMENT ADJUVANT Radioterapia, poate fi utilizat folosind diverse metode de aplicare. Cea mai utilizat rmne radioterapia extern. Deasemenea folosirea larg a protezelor biliare pentru tratamentul paliativ al cancerului nerezecabil, face ca brahiterapia s fie frecvent utilizat. Radioterapia intraoperatorie a fost deasemenea propus, dar utilizarea acestei forme de tratament nu este larg aplicat.127 Sunt studii care arat un efect benefic n ceea ce privete supravieuirea la distan a bolnavilor cu rezecie tip R1, ce au beneficiat de radioterapie.128,129 Se pare c asocierea radioterapiei intraoperatorii cu cea postoperatorie are cele mai bune rezultate.130 De asemenea, radioterapia extern,131 dar mai ales radioterapia intraluminal, aplicat prin proteze biliare plasate percutanat sau endoscopic, folosind Ir192 sau Co60, ca surse de iradiere, prelungete patena acestor stenturi, proliferarea tumoral putnd fi controlat pentru cteva luni n plus.132-134 Uneori tratamentul iradiant, sub forma radioterapiei neoadjuvante, prin diminuarea tumorii, poate mri rata rezecabilitii.135,136 Rezultatele radioterapiei nu pot fi corect evaluate, neexistnd serii mari de pacieni, cu semnificaie statistic i deasemenea nu exist studii randomizate.127 Chimioterapia Cancerul de cale biliar este mult mai puin sensibil la chimioterapie, dect orice alt cancer al tractului gastrointestinal. Chimioterapia poate fi practicat sub forma chimioterapiei sistemice sau sub forma chimioterapiei locale intraarteriale, folosind calea arterei hepatice, form sub care se pare c este mai eficient.127 Indiferent de calea de administrare, rezultatele tratamentului chimioterapic, ca tratament adjuvant nu sunt deloc ncurajatoare. Lygidakis, public rezultate bune folosind imunochimioterapia loco-regional, administrat pe calea arterei hepatice.48
516
24
BIBLIOGRAFIE
1. Klatskin G. Adenocarcinoma af the hepatic duct at its bifurcation within the porta hepatic. An unusual tumor with distinctive clinical and pathological feature. Am J Med 32: 241-256, 1965. 2. Jarnagin WR, Saldinger PF, Blumgart LH. Cancer of the bile ducts: The hepatic ducts and common bile ducts. In: Blumgart LH, Fong Y, eds. Surgery of the liver and biliary tract. London: Churcill Livingstone, 2000, 1017-1041. 3. Launois B, Reding R, Lebeau G, et al. Surgery for hilar cholangiocarcinoma: French experience in a collective survey of 552 extrahepatic bile duct cancers. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:128-134, 2000. 4. Lillemoe KD, Cameron JL. Surgery for hilar cholangiocarcinoma: the Johns Hopkins approach. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:115-2, 2001. 5. Setlacec D, Ionescu M. Tumorile cilor biliare extrahepatice. Bucureti: Editura Medical, 1992. 6. Blumgart LH, Benjamin IS. Cancer of the bile ducts. In: Blumgart LH, Fong Y, eds. Surgery of the liver and biliary tract. London: Churcill Livingstone, 1994. 7. Sher L, Iwatsuki S, Lebeau G, et al. Hilar cholangiocarcinoma associated with clonorchiasis. Dig Dis Sci 34:1121-1123, 1989. 8. Acalovschi M, Olinici CD, Sackmann M, Vlad L, Badea R. Tumorile maligne ale cilor biliare extrahepatice. n: Acalovschi M, ed. Tumorile cilor biliare.: Editura National, 2001, 141-237. 9. Altaee MY, Johnson PJ, Farrant JM, et al. Etiologic and clinical characteristics of peripheral and hilar cholangiocarcinoma. Cancer 68:2051-2055, 1999. 10. Tannapfel A, Wittekind C. Anatomy and pathology of intrahepatic and extrahepatic bile duct tumors. Pathologe 22:114-123, 2001. 11. Wang HP, Wu MS, Lin CC et al. Pancreaticobiliary diseases associated with anomalous pancreaticobiliary ductal union. Gastrointest Endosc 48:184-189, 1998. 12. Todani T, Watanabe Y, Narusue M. Congenital bile duct cysts.Classification of operative procedures and reviewof 37 cases including cancer arising from choledochal cysts. Am J Surg 134:263-269, 1977. 13. Dayton MT, Longmire WP, Thompkins RK. Carolis disease. A premalignant condition? Am J Surg 145:41-48, 1983. 14. Klatskin G. Hepatic tumors: possible relationship to use of oral contraceptives. Gastroenterology 73: 386-394, 1977. 15. Longmire PW, McArthur SM, Bastounie AE, et al. Carcinoma of the extrahepatic biliary tract. Ann Surg 178:333-344, 1973. 16. Bismuth H, Castaing D. Surgical treatment of hilus cancers. Acta Chir Belg 84:307-311, 1984. 17. Bismuth H, Corlette MB. Intrahepatic cholangioenteric anastomosis in carcinoma of the hilus of the liver. Surg Gynecol Obstet 140:170-178, 1975. 18. Grdinaru V, Filimon V, Lotreanu S. Adenocarcinoamele papilare ale cilor biliare. Chirurgia 29:169-175, 1980. 19. Chan C, Medina-Franco H, Bell W, et al. Carcinoid tumor of the hepatic duct presenting as a Klatskin tumor in an adolescent and review of world literature. Hepatogastroenterology 47:519-521, 2000. 20. Altemaier WA, Gall EA, Zinniger MM, et al. Sclerosing carcinoma of the major intrahepatic bile ducts. Arch Surg 75:450-461, 1957.
21. Burlui D, Brtucu E, Popescu-Baran D, et al. Melanoame maligne cu localizare visceral rar. Chirurgia 32: 55-60, 1982. 22. Eliason SC, Grosso LE. Primary biliary malignant lymphoma clinically mimicking cholangiocarcinoma: a case report and review of the literature. Ann Diagn Pathol 5:25-33, 2001. 23. Podbielski FJ, Pearsall GF, Jr., Nelson DG, et al. Lymphoma of the extrahepatic biliary ducts in acquired immunodeficiency syndrome. Am Surg 63: 807-810, 1997. 24. Hsu W, Wu MS, Lin CC et al. Neuroendocrin differentiation and prognosis of extrahepatic biliary tract carcinoma. Surgery 110:604-610, 1991. 25. Kitagawa Y, Nagino M, Kamiya J et al. Lymph node metastasis from hilar cholangiocarcinoma: audit of 110 patients who underwent regional and paraaortic node dissection. Ann Surg 233:385-392, 2001. 26. Malvy P, Neel Le JC, Nomballois FM, et al. Une forme rare de cancer de la voie biliaire principale: lepithelioma papillaire. J Chir 112:15-24, 1976. 27. Ker G, Sheen PC, Chien CG, et al. Elevation of carcinoembryonic antigen related to biliary malignancy in hepatolithiasis. Surg Today 23:496-499, 1993. 28. Ramage JK, Donaghy A, Farrant JM, et al. Serum tumors markers for the diagnosis of cholangoicarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 108:865-869, 1995. 29. Hann LE, Greatrex KV, Bach AM, et al. Cholangiocarcinoma at the hepatic hilus: sonographic findings. AJR Am J Roentgenol 168: 985-989, 1997. 30. Looser C, Stain SC, Baer HU, et al. Staging of hilar cholangiocarcinoma by ultrasound and duplex sonography: a comparison with angiography and operative findings. Br J Radiol 65:871-877, 1992. 31. Yeung EY, Mc Carthy P, Gompertz RH et al. The ultrasonographic appearances of hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumours). Br J Radiol 61: 991-995, 1988. 32. Bloom CM, Langer B, Wilson SR. Role of US in the detection, characterization, and staging of cholangiocarcinoma. Radiographics 19:1199-1218, 1999. 33. Smits NJ, Reeders JW. Imaging and staging of biliopancreatic malignancy: role of ultrasound. Ann Oncol 10(Suppl 4):20-24, 1999. 34. Choi BI, Lee JH, Han MC et al. Hilar cholangiocarcinoma: comparative study with sonography and CT. Radiology 172:689-692, 1989. 35. Cha JH, Han JK, Kim TK et al. Preoperative evaluation of Klatskin tumor: accuracy of spiral CT in determining vascular invasion as a sign of unresectability. Abdom Imaging 25:500-507, 2000. 36. carcinoma: Roentgenol 37. Takayasu K, Ikeya S, Mukai K et al. CT of hilar cholangiolate contrast enhancement in six patients. AJR Am J 154:1203-1206, 1990. Nagino M, Nimura Y. Hilar and intrahepatic colangio-
carcinoma with emphasis on presurgical managment. In: Blumgart LH, Fong Y, eds. Surgery of the liver and biliary tract. London: Churcill Livingstone, 2000, 1041-1058. 38. Hanafer J, Weiner T. Transjugular percutaneous cholangiography. Radiology 85:35-39, 1967. 39. Blanchet MC, Ducerf C, Benoit L, Gerard JP, Baulieux J. Proximal bile duct cholangiocarcinomas. Ann Chir 125:825-831, 2000. 40. Franco D, Usatoff V. Surgery for cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 48:53-55, 2001.
517
24
41.Yeh TS, Jan YY, Tseng JH et al. Malignant perihilar biliary obstruction: magnetic resonance cholangiopancreatographic findings. Am J Gastroenterol 95:432-440, 2000. 42. Manfredi R, Brizi MG, Masselli G, et al. Malignant biliary hilar stenosis: MR cholangiography compared with direct cholangiography. Radiol Med (Torino) 102:48-54, 2001. 43. Nishio H, Kamiya J, Nagino M et al. Value of percutaneous transhepatic portography before hepatectomy for hilar cholangiocarcinoma. Br J Surg 86:1415-1421, 1999. 44. Yamamoto H, Nagino M, Kawabata Y et al. Resection of a hilar cholangiocarcinoma in a patient with absent portal bifurcation. Hepatogastroenterology 47:362-364, 2000. 45. Voyles CR, Bowley NJ, Allison DJ, et al. Carcinoma of the proximal extrahepatic biliary tree radiologic assessment and therapeutic alternatives. Ann Surg 197:188-194, 1983. 46. Fritscher-Ravens A, Broering DC, Sriram PV et al. EUSguided fine-needle aspiration cytodiagnosis of hilar cholangiocarcinoma: a case series. Gastrointest Endosc 52:534-540, 2000. 47. van Delden OM, de Wit LT, Nieveen van Dijkum EJ et al. Value of laparoscopic ultrasonography in staging of proximal bile duct tumors. J Ultrasound Med 16:7-12, 1997. 48. Lygidakis NJ, Sgourakis GJ, Dedemadi GV, et al. Longterm results following resectional surgery for Klatskin tumors. A twentyyear personal experience. Hepatogastroenterology 48:95-101, 2001. 49. Launois B, Terblanche J, Lakehal M et al. Proximal bile duct cancer: high resectability rate and 5-year survival. Ann Surg 230:266-275, 1999. 50. Bayar S, Saxena R, Salem RR. Foreign body reaction to a metal clip causing a benign bile duct stricture 16 years after open cholecystectomy: report of a case. Surg Today 30:534-536, 2000. 51. te Boekhorst DS, Gerhards MF, van Gulik TM, et al. Granular cell tumor at the hepatic duct confluence mimicking Klatskin tumor. A report of two cases and a review of the literature. Dig Surg 17:299-303, 2000. 52. Dejaco C, Ferenci P, Schober E et al. Stenosis of the common bile duct due to Ormonds disease: case report and review of the literature. J Hepatol 31:156-159, 1999. 53. Mandeville GA, Stawski WS. Obstructing leiomyoma of the common hepatic duct bifurcation simulating a Klatskin tumor. Am Surg 57:676-678, 1991. 54. Kaneko K, Ando H, Watanabe Y et al. Aggressive preoperative management and extended surgery for inflammatory pseudotumor involving the hepatic hilum in a child. Surgery 129:757-760, 2001. 55. Hasegawa H, Kubota K, Komatsu Y et al. Mass-forming Inflammatory Periductal Fibrosis Mimicking Hilar Bile Duct Carcinoma. Hepato-Gastroenterology 47:1230-1233, 2000. 56. Verbeek PC, van Leeuwen DJ, de Wit LT et al. Benign fibrosing disease at the hepatic confluence mimicking Klatskin tumors. Surgery 112:866-871, 1992. 57. Wetter LA, Ring EJ, Pellegrini CA, et al. Differential diagnosis of sclerosing cholangiocarcinomas of the common hepatic duct (Klatskin tumors). Am J Surg 161:57-62, 1992. 58. Saiki S, Chijiiwa K, Komura M et al. Preoperative Inernal Bilary Drainage Is Superior to External Biliary Drainage in Liver Regeneration and Function after Hepatectomy in Obstructive Jaundiced Rats. Annals of Surgerry 230, 1999. 59. Chamberlain RS, Blumgart LH. Hilar cholangiocarcinoma: a review and commentary. Ann Surg Oncol 7: 55-66, 2000.
60. Bismuth H, Nakache R, Diamond T. Management strategies in resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 215:31-38, 1992. 61. Kosuge T, Yamamoto J, Shimada K, et al. Improved surgical results for hilar cholangiocarcinoma with procedures including major hepatic resection. Ann Surg 230:663-671, 1999. 62. Lorf T, Hanack U, Schworer H, et al. Surgical treatment of cholangiocellular carcinoma and proximal bile duct tumors. Zentralbl Chir 125:637-641, 2000. 63. Tabata M, Kawarada Y, Yokoi H, et al. Surgical treatment for hilar cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:148-154, 2000. 64. Jonas S, Steinmuller T, Neuhaus P. Surgical therapy of liver hilus tumors. Chirurg 72:775-783, 2001. 65. Bismuth H, Majno PE. Hepatobiliary surgery. J Hepatol 32:208-224, 2000. 66. Iwatsuki S, Todo S, Marsh JW et al. Treatment of hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumors) with hepatic resection or transplantation. J Am Coll Surg 187:358-364, 1998. 67. Shimoda M, Farmer DG, Colquhoun SD et al. Liver transplantation for cholangiocellular carcinoma: analysis of a singlecenter experience and review of the literature. Liver Transpl 7:1023-1033, 2001. 68. Launois B, Meunier B, Foglia M et al. 200 first hepatic transplantation at the Rennes University Hospital. Chirurgie 121: 207-214, 1998. 69. Figueras J, Llado L, Valls C et al. Changing strategies in diagnosis and management of hilar cholangiocarcinoma. Liver Transpl 6: 786-794, 1999. 70. Neuhaus P, Jonas S. Surgery for hilar cholangiocarcinomathe German experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:142-147, 2000. 71. Jonas S, Kling N, Guckelberger O et al. Orthotopic liver transplantation after extended bile duct resection as treatment of hilar cholangiocarcinoma. First long-terms results. Transpl Int 11(Suppl 1):S206-S208, 1998. 72. Tsao JI, Nimura Y, Kamiya J et al. Management of hilar cholangiocarcinoma: comparison of an American and a Japanese experience. Ann Surg 232:166-174, 2000. 73. Gazzaniga GM, Filauro M, Bagarolo C, et al. Neoplasm of the hepatic hilum: the role of resection. Hepatogastroenterology 40:244-248, 1993. 74. Bathe OF, eco JT, Ossi Pach PB et al. Management of hilar bile duct carcinoma. Hepatogastroenterology 48:1289-1294, 2001. 75. Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP et al. Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 234:507-517, 2001. 76. Trcoveanu E, Plesa C, Chifan M et al. Tumora Klatskin. Rev Med Chir Soc Med Nat Iai 103:151-160, 1999. 77. Bengmark S, Ekberg H, Evander A, et al. Major liver resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 207:120-125, 1988. 78. Hadjis NS, Blenkharn JI, Alexander N, et al. Outcome of radical surgery in hilar cholangiocarcinoma. Surgery 107:597-604, 1990. 79. Parc Y, Frileux P, Balladur P et al. Surgical strategy for the management of hilar bile duct cancer. Br J Surg 84: 1675-1679, 1997. 80. Nagino M, Kamiya J, Uesaka K et al. Complications of hepatectomy for hilar cholangiocarcinoma. World J Surg 25:1277-1283, 2001.
518
24
81. Burke EC, Jarnagin WR, Hochwald SN et al. Hilar Cholangiocarcinoma: patterns of spread, the importance of hepatic resection for curative operation, and a presurgical clinical staging system. Ann Surg 228:385-394, 1998. 82. Nagino M, Nimura Y, Kamiya J et al. Segmental liver resections for hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 45: 7-13, 1998. 83. Blumgart LH, Benjamin IS. Liver resection for bile duct cancer. Surg Clin North Am 69:323-237, 1989. 84. Neuhaus P, Jonas S, Bechstein WO, et al. Extended resections for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 230:808-818, 1999. 85. Miyazaki M, Ito H, Nakagawa K et al. Segments I and IV resection as a new approach for hepatic hilar cholangiocarcinoma. Am J Surg 175:229-231, 1998. 86. Shimada H, Izumi T, Note M, et al. Anterior segmentectomy with caudate lobectomy for hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 40:61-64, 1993. 87. Gazzaniga GM, Filauro M, Bagarolo C, et al. Surgery for hilar cholangiocarcinoma: an Italian experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:122-127, 2000. 88. Saldinger PF, Blumgart LH. Resection of hilar cholangiocarcinomaa European and United States experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:111-114, 2000. 89. Gerhards MF, van Gulik TM, de Wit LT, et al. Evaluation of morbidity and mortality after resection for hilar cholangiocarcinomaa single center experience. Surgery 127:395-404, 2000. 90. van Gulik TM, Gerhards M, de Vries J, et al. Local resection of biliopancreatic cancer. Ann Oncol 10(Suppl 4):243-246, 1999. 91. Mizumota R, Kavarada Y, Suzuki H. Surgical treatment of hilar carcinoma of the bile duct. Surg Gynecol Obstet 162:153-162, 1986. 92. Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, et al. Aggressive preoperative management and extended surgery for hilar cholangiocarcinoma: Nagoya experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:155-162, 2000. 93. Santoro E, Sacchi M, Carboni F, et al. Diagnostic and surgical features of Klatskin tumors. Chir Ital 51:1-7, 1999. 94. Makuuchi M, Kosuge T, Lygidakis NJ. New possibilities for major liver surgery in patients with Klatskin tumors or primary hepatocellular carcinomaan old problem revisited. Hepatogastroenterology 38:329-336, 1991. 95. Macuuchi M, Thai BL, Takayasu T, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: A preliminary report. Surgery 107:521-527, 1990. 96. Kinoshito H, Sakai K, Hirohashi K, et al. Preoperative portal vein embolization for hepatocellular hepatocarcinoma. World J Surg 10:803-808, 1986. 97. Popescu I, Braoveanu V, Pslaru L, Boei P. Remodelarea ficatului dup ligatura de ram portal - trei cazuri de ligatur de ram drept portal pentru tumor malign voluminoas de lob drept hepatic. Buletinul Academiei de tiinte Medicale 2001. 98. Popescu I, Ionescu M, Ciurea S, et al. Rezecia hepatic seriat: ligatura de ven port cu rezecie hepatic consecutiv. Chirurgia 97:459-47, 2002. 99. Vogl TJ, Balzer JO, Dette K, et al. Initially unresectable hilar cholangiocarcinoma: hepatic regeneration after transarterial embolization. Radiology 208:217-222, 1998. 100. Su CH, Tsay SH, Wu CC, et al. Factors influencing postoperative morbidity, mortality, and survival after resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 223:384-394, 1996.
101. Gerhards MF, van Gulik TM, Bosma A, et al. Long-term survival after resection of proximal bile duct carcinoma (Klatskin tumors). World J Surg 23:91-96, 1999. 102. Childs T, Hart M. Aggressive surgical therapy for Klatskin tumors. Am J Surg 165:554-557, 1993. 103. Sherman S. Endoscopic drainage of malignant hilar obstruction: Is one biliary stent enough or should we work to place two? Gastrointestinal Endoscopy 53, 2001. 104. Lammer J, Neumayer K, Steiner H. Biliary endoprostheses in tumors at the hepatic duct bifurcation. Eur J Radiol 6: 275-279, 1986. 105. Brountzos EN, Petropoulos E, Kelekis NL, et al. Malignant Biliary Obstruction: Management with Percutaneous Stent Placement. Hepato-Gastroenterology 46: 2764-2771, 1999. 106. Dumas R, Demuth N, Buckley M, et al. Endoscopic bilateral metal stent placement for malignant hilar stenoses: identification of optimal technique. Gastrointest Endosc 51:334-338, 2000. 107. Born P, Rosch T, Bruhl K, et al. Long-term outcome in patients with advanced hilar bile duct tumors undergoing palliative endoscopic or percutaneous drainage. Z Gastroenterol 38:483-489, 2000. 108. Cremer M, Deviere J, Sugai B, et al. Expandable biliary metal stents for malignancies: endoscopic insertion and diathermic cleaning for tumor ingrowth. Gastrointest Endosc 36: 451-457, 1990. 109. Nordback IH, Pitt HA, Coleman J, et al. Unresectable hilar cholangiocarcinoma: percutaneous versus operative palliation. Surgery 115:597-603, 1994. 110. Gibson RN, Yeung E, Hadjis N, et al. Percutaneous transhepatic endoprostheses for hilar cholangiocarcinoma. Am J Surg 156:363-367, 1988. 111. Martin RC, Fong Y, DeMatteo RP, et al. Peritoneal washings are not predictive of occult peritoneal disease in patients with hilar cholangiocarcinoma. J Am Coll Surg 193:620-625, 2001. 112. Uenishi T, Hirohashi K, Inoue K, et al. Pleural dissemination as a complication of preoperative percutaneous transhepatic biliary drainage for hilar cholangiocarcinoma: report of a case. Surg Today 31:174-176, 2001. 113. Doglietto GB, Alfieri S, Pacelli F, et al. Extrahepatic Bile Duct Carcinoma: A Western Experience with 118 Consecutive Patients. Hepatogastroenterology 47:349-354, 2000. 114. Chang WH, Kortan P, Haber GB. Outcome in patienti with bifurcation tumors who undergo unilateral versus bilateral hepatic duct drainage. Gastrointest Endosc 47:354-362, 1998. 115. Maetani I, Inoue H, Ogawa S, et al. Percutaneous T-tube Placement for Bilateral Internal Drainage in Malignant Hilar Obstruction. Hepato-Gastroenterology 47:1509-1513, 2000. 116. Gerhards MF, den Hartog EA D, Rauws, et al. Palliative treatment in patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma: results of endoscopic drainage in patients with type III and IV hilar cholangiocarcinoma. Eur J Surg 167:274-280, 2001. 117. Liu CL, Lo CM, Lai EC, et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography and endoscopic endoprosthesis insertion in patients with Klatskin tumors. Arch Surg 133:293-296, 1998. 118. Burlui D, Raiu O. Cateterismul colangiotransomfalic n chirurgia biliar; indicaii i avantaje. Chirurgia 11:975-981, 1971. 119. Terblanche J, Louw HJ. U-tube drainage in the palleative therapy of carcinoma of the main hepatic duct jonction. Surg Clin North Am 53:1245-1256, 1973. 120. Rdulescu D. Tumorile cilor biliare. n: Juvara I, Setlacec D, Rdulescu D, Gavrilescu S, eds. Chirurgia cilor biliare
519
24
extrahepatice. Bucureti: Editura Medical, 1989, 180-218. 121. Ungureanu FD. Neoplasmele convergenei biliare. Bucureti: Editura Printech, 2000. 122. Jarnagin WR, Burke E, Powers C, et al. Intrahepatic biliary enteric bypass provides effective palliation in selected patients with malignant obstruction at the hepatic duct confluence. Am J Surg 175:453-460, 1998. 123. Schlitt HJ, Weimann A, Klempnauer J, et al. Peripheral Hepatojejunostomy as Palliative Treatment for Irresectable Malignant Tumors of the Liver Hilum. Annals of Surgerry 229:181-187, 1999. 124. Cudazzo E, Puviani PP, Lucchini A, et al. Cholangiojejunostomy of the duct of the 3d segment. Palliative treatment of cholestatic jaundice caused by neoplastic obstruction of the hepatic hilus. Chir Ital 48:33-38, 1996. 125. Guthrie CM, Banting SW, Garden OJ, et al. Segment III cholangiojejunostomy for palliation of malignant hilar obstruction. Br J Surg 81:1639-1641, 1994. 126. Ticmeanu F. Protezare chirurgical n tumora Klatskin. Chirurgia (Bucur ) 45:119-124, 1996. 127. Pat P. Cholangiocarcinoma and the role of radiation and chemoteraphy. Hepato-Gastroenterology 48:51-53, 2001. 128. van Gulik TM, Rauws EA, Gonzalez GD, et al. Pre- and postoperative irradiation in the treatment of resectable Klatskin tumours. Ned Tijdschr Geneeskd 141:1331-1337, 1997. 129. Verbeek PC, van Leeuwen DJ, van der Heyde MN, et al. Does additive radiotherapy after hilar resection improve survival of cholangiocarcinoma? An analysis in sixty-four patients. Ann Chir 45:350-354, 1991. 130. Todoroki T, Ohara K, Kawamoto T, et al. Benefits of adjuvant radiotherapy after radical resection of locally advanced main hepatic duct carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:581-587, 2000. 131. Shinchi H, Takao S, Nishida H, et al. Length and quality of survival following external beam radiotherapy combined with expandable metallic stent for unresectable hilar cholangiocarcinoma. J Surg Oncol 75:89-94, 2000. 132. Righi D, Maass J, Zanon E, et al. Percutaneous treatment of hilar cholangiocarcinoma completed by high- dose rate brachytherapy. Experience in the first 5 cases. Radiol Med (Torino) 88:79-85, 1994. 133. Golfieri R, Giampalma E, Muzzi C, et al. Unresectable hilar cholangiocarcinoma: combined percutaneous and radiotherapic treatment. Radiol Med (Torino) 101:495-502, 2001. 134. Kuvshinoff BW, Armstrong JG, Fong Y, et al. Palliation of irresectable hilar cholangiocarcinoma with biliary drainage and radiotherapy. Br J Surg 82:1522-1525, 1995. 135. Shiina T, Mikuriya S, Uno T, et al. Radiotherapy of cholangiocarcinoma: the roles for primary and adjuvant therapies. Cancer Chemother Pharmacol 31(Suppl):S115-S118, 1992. 136. McMasters KM, Tuttle TM, Leach Sd, et al. Neoadjuvant chemoradiation for extrahepatic cholangiocarcinoma. Am J Surg 174:605-609, 1997.
520
CAPITOLUL
BOLI HEPATICE RARE
25
Cap.25 BOLI HEPATICE RARE Ctlin VASILESCU, Sorin Lucian ANDREI, Dnu Toader ANDRONESI,Radu ZAMFIR, Irinel
Ctlin VASILESCU, Sorin Lucian ANDREI, Dnu Toader ANDRONESI, Radu ZAMFIR, Irinel POPESCU
1. CHISTELE HEPATICE NEPARAZITARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .523 1.1. Anatomie patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .523 1.2. Manifestri clinice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .523 1.3. Diagnosticul paraclinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .524 1.4. Diagnosticul diferenial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .524 1.5. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .525 2. BOALA CAROLI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .526 2.1. Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .526 2.2. Etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .526 2.3. Patogenie i clasificare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .526 2.4. Tablou clinic i diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .527 2.5. Evoluie i complicaii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .528 2.6. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .528 2.7. Prognostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .529 3. FISTULA ARTERIOVENOAS HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .530 3.1. Fistula hepatic arteriovenoas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .530 3.2. Fistula hepatic arterioportal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .530 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .534
25
1. CHISTELE HEPATICE NEPARAZITARE Chistele hepatice neparazitare nu constituie o entitate patologic distinct, ci aparin unei familii de afeciuni fibrochistice ale ficatului i cilor biliare i reprezint rezultatul unor malformaii congenitale (motenite sau nu) ale cilor biliare intrahepatice. Sunt formaiuni - unice sau multiple - cu coninut fluid, seros, fr comunicare cu arborele biliar intrahepatic, ntlnite n literatur sub diverse denumiri: chist non-parazitar al ficatului, chist hepatic benign, chist hepatic congenital, chist unilocular hepatic, chist solitar hepatic (denumire improprie, chistele simple fiind deseori multiple). Ele sunt diagnosticate astzi din ce n ce mai frecvent, ca o consecin a creterii performanei metodelor de diagnostic imagistic. Combinaiile posibile ntre diversele tipuri de afeciuni chistice sunt foarte numeroase: boala polichistic a ficatului, dilataiile congenitale ale cilor biliare intrahepatice (boala Caroli), chistele de coledoc. Leziunile sunt de obicei motenite, uneori asociate cu boala polichistic a rinichiului, care are transmitere autosomal dominant. Chistele simple, simptomatice sau complicate, sunt rare, cele asimptomatice fiind depistate n 1% din necropsiile efectuate. Prevalena chistelor simple, demonstrat prin ecografie sau tomografie computerizat, este ns de aproximativ 3% n populaia adult, deoarece metodele de diagnostic imagistic au o sensibilitate mai mare dect necropsia n depistarea chistelor mici. n cazul chistelor simple asimptomatice, depistate ntmpltor imagistic, raportul femei/brbai este de 1,5/1; n cazul chistelor simptomatice el este ns de 9/1 n favoarea sexului feminin. Chistele gigante afecteaz aproape exclusiv femeile de peste 50 de ani. Mecanismele moleculare de formare a chistelor nu sunt elucidate. Embriologic, aceste anomalii au originea n tulburri de dezvoltare ale plcii ductale n diferite pri ale tractului biliar. Ele par a fi consecina faptului c ductele hepatice supranumerare prezente n ficatul embrionar nu involueaz, pierd comunicarea cu arborele biliar, dup care, datorit secreiei epiteliale, se dilat progresiv i formeaz chisturi izolate de arborele biliar. Aceast ipotez este susinut i de compoziia lichidului intrachistic, similar secreiei epiteliului biliar: ap, electrolii, dar fr acizi biliari i bilirubin.1
1.1. Anatomie patologic n funcie de numrul i mrimea chistelor, ficatul apare de mrime normal sau de volum mrit. Chistele sunt mai frecvent localizate n lobul hepatic stng i pot atinge un volum de 1 litru dar sunt rareori mai mari de 10 cm diametru. Cele de mari dimensiuni sunt formate prin ruperea septurilor dintre chistele adiacente. Coninutul este seros sau de culoare brun n urma contaminrii hematice. Nu conine niciodat bil, deoarece nu comunic cu arborele biliar. n cazul chistelor mici, esutul hepatic perichistic are structur normal. Chistele mari determin atrofia esutului hepatic adiacent, mergnd uneori pn la atrofia complet, cu hipertrofia compensatorie a lobului adiacent (n cazul chistelor gigante). Atrofia respect vasele i canalele biliare mari, care vin n contact intim cu peretele chistului, fr nici o zon de separaie, uneori proeminnd endochistic. Lichidul intrachistic este n mod obinuit clar, rareori hemoragic. n 50% din cazuri ntlnim dou sau mai multe chiste, situaie ce se aseamn cu boala polichistic renal. La examenul microscopic chistele apar cptuite de un singur strat uniform de celule cuboidale sau cilindrice, fr atipii, similare celulelor epiteliului biliar. Stroma, absent n cazul chistelor mici, este redus la un strat subire de esut conjuctiv n cazul chistelor mari.
1.2. Manifestri clinice Chistele hepatice sunt de multe ori asimptomatice constituind descoperiri ntmpltoare la ecografie sau tomografie computerizat. Pacienii la care exist i manifestri clinice sunt de obicei de vrst cuprins ntre 40 i 50 de ani. Se constat frecvent senzaia de distensie abdominal i dureri difuze. Ecografiile repetate de-a lungul anilor nu arat modificri semnificative. La unii pacieni chistele cresc lent. Rareori ele pot crete rapid, o asemenea evoluie fiind de regul asociat cu durere sever i disconfort, i observat la bolnave de peste 50 de ani. Numai unele dintre chistele mari produc durere abdominal sau disconfort. Datorit prevalenei ridicate a chistelor simple n rndul adulilor, coincidena acestor leziuni cu alte afeciuni hepatice sau extrahepatice este frecvent. Din acest motiv, relaia cauzal dintre durerea abdominal, disconfortul abdominal i chistele simple trebuie evaluat cu pruden i acceptat numai dac chistul este mare i alte posibile explicaii ale simptomelor au fost excluse. Durerea acut poate semnala ruptura sau hemo-
523
25
Ctlin VASILESCU i colaboratorii - BOLI HEPATICE RARE
ragia intrachistic.2 La examenul clinic se poate constata o hepatomegalie important. Nu se poate face distincia clinic ntre chiste i alte cauze de hepatomegalie. Chistele mari se pot palpa ca formaiuni tumorale hepatice sferice. De asemenea, n multe situaii, coninutul fluid se poate bnui, dei este frecvent confuzia clinic ntre chistele sub tensiune i tumorile solide. De regul nu apare i splenomegalie. Se poate constata existena unor rinichi de volum mrit prin prezena de chiste renale. Funcia hepatic este de obicei normal. n mod cu totul excepional se poate ntlni un sindrom de hipertensiune portal. Complicaiile sunt de asemenea rare: sngerri intrachistice, rupturi, infecii bacteriene, compresii pe vena cav inferioar, fistulizri n duoden, comunicri cu ductele intrahepatice, colestaza determinat de compresiunea pe calea biliar principal, hipertensiune portal consecutiv compresiunii pe vena port, i malignizarea (carcinom). Hemoragiile intrachistice se manifest, aa cum s-a artat, prin durere brusc i sever asociat cu creterea n dimensiuni a chistului. n unele cazuri durerea poate fi absent sau moderat. Ecografic se deceleaz cheagurile flotante ca material ecogen n partea decliv a chistului.
1.3. Diagnosticul paraclinic Probele funcionale hepatice sunt n limite normale; deteriorarea acestora la un pacient cu chiste simple sugereaz o alt patologie hepatic. Ecografia este metoda imagistic cu cea mai mare sensibilitate n recunoasterea acestor leziuni, care apar ca arii anecogene, circulare sau ovalare, cu margini bine delimitate i cu puternic ecou posterior, ceea ce indic o interfa fluid-esut bine definit. n anumite cazuri, datorit sngerrilor, pot fi detectate ecouri n interiorul chistelor. n circa 50% din cazuri se vizualizeaza numai un singur chist. n cealalt jumtate de cazuri se evideniaz dou sau mai multe chiste i doar n numai cteva cazuri, puine la numr, sunt depistate chiste multiple. Tomografia computerizat confirm prezena leziunilor chistice, fr formaiuni intrachistice, examenul n dinamic demonstrnd caracterul avascular al leziunilor (Fig.1). n cazul chistelor de mici dimensiuni, recunoaterea poate fi dificil, o cretere aparent a densitii poate fi observat dup injectarea mediului de contrast.Tomografia computerizat poate aduce informaii asupra masei de esut hepatic restant. Testele serologice pentru infecii parazitare sunt necesare pentru excluderea chistului hidatic, mai ales dac pacientul provine sau locuiete ntr-o zon endemic.
1.4. Diagnosticul diferenial Diagnosticul de ficat polichistic este suspectat de obicei la un pacient peste 30 ani, cu o stare general bun, cu hepatomegalie, dar fr disfuncie hepatic, care are i rinichi polichistic sau un istoric familial de rinichi polichistic. Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu chistul hidatic. Prezena veziculelor fiice la examenul ecografic i la cel tomografic constituie un element patognomonic pentru chistul hidatic. Atunci cnd nu se ntlnesc vezicule fiice, diagnosticul diferenial se stabilete de regul pe baza testului ELISA, care este pozitiv n chistul hidatic i negativ n cel neparazitar. Certitudinea nu este dat dect de explorare n cursul interveniei chirurgicale. Metastazele hepatice sunt nsoite de regul de degradarea strii generale, scdere ponderal, creterea rapid a hepatomegaliei i, eventual, evidenierea tumorii primare. Chistele simple se vor mai diferenia de: abcesele hepatice, tumorile maligne necrozate, hemangioamele voluminoase i hematoamele postraumatice, fiecare cu
Fig.1 Chiste hepatice nonparazitare; aspect CT (colecia Prof.dr.erban Georgescu).
524
25
Fig.2 Metastaz chistic a unui carcinoid; examen CT (colecia Prof.dr.erban Georgescu). context clinic diferit. Ecografia i tomografia computerizat stabilesc de cele mai multe ori diagnosticul diferenial. n unele situaii diagnosticul este dificil deoarece chistele neparazitare se confund cu metastazele hepatice ale unor tumori neuroendocrine (Fig.2). Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu chistul hidatic hepatic. Caracterele imagistice pe baza crora se poate face distincia ntre chistele neparazitare i cele hidatice sunt prezena septurilor i calcificrilor (absente n chistele seroase dar prezente la majoritatea chistelor hidatice) i peretele dedublat (absent la chistele seroase i posibil la chistele hidatice).
substanei n cavitatea peritoneal), tulburri neuropsihice tranzitorii (legate de absorbia alcoolului) i modificri inflamatorii la nivelul chistului, care fac dificil o ulterioar excizie. Pentru a nltura aceste efecte secundare s-a ncercat folosirea altor ageni sclerozani, cum ar fi: minociclina, tetraciclina, doxiciclina. Rata de succes al tratamentului sclerozant este de 65%-95%. Contraindicaiile sunt legate de prezena sngelui (hemoragie intrachistic) sau a bilei n momentul aspiraiei. Tratamentul chirurgical const, n principiu, n fenestrarea chistului, de fapt excizia peretelui chistic care proemin la suprafaa ficatului i se practic fie clasic (chirurgie deschis), fie laparoscopic.3-5 Actualmente se ncearc rezolvarea acestor chiste exclusiv laparoscopic. Pentru acest tip de abord se consider c exist urmtoarele contraindicaii: chistele de segment VII sau VIII, hemoragia sau supuraia intrachistic (situaie n care este indicat intervenia chirurgical clasic, fiind asociat cu biopsia hepatic i cu ablaia complet a chistului). n cazul chistelor mari, dup fenestrare, putem ntlni o ascit tranzitorie. Chistele multiple mari La pacienii cu un numr limitat de chiste mari se indic fenestrarea chisturilor, care se poate realiza laparoscopic. Rezolvarea este mai dificil la pacienii cu afectarea masiv a ntregului parenchim hepatic, la care, ntre chistele de diverse dimensiuni, rmn doar mici teritorii de parenchim neafectat. Fenestrarea se poate ncerca, dar rezultatele sunt mai puin bune. De regul ntlnim unul pn la cinci chiste mari asociate cu numeroase chiste mici. La aceti pacieni simptomatologia este dat numai de ctre chistele mari, care trebuie individualizate i tratate ca un unic chist. Chistele mici, situate profund n parenchimul hepatic, nu au indicaie terapeutic. Atunci cnd totui este indicat, tratamentul const n fenestrare, de obicei laparoscopic. Chistele multiple mici La un numr redus de pacieni se pot ntlni multiple chiste mai mici de 5 cm, simptomele fiind legate de hepatomegalie, deseori enorm.Tratamentul este dificil pentru c nu are drept obiectiv leziunile chistice, scopul fiind decompresia ntregului ficat. Aceasta se realizeaz prin fenestrri multiple, asociate sau nu cu rezecii hepatice. n acest context, scopul fenestrrilor este deco-
1.5. Tratament Chistele unice asimptomatice, chiar de mari dimensiuni, nu necesit tratament. De regul chistele mai mici de 8 cm., fr expresie pe suprafaa hepatic, chiar multiple, nu necesit nici ele tratament. n cazuri incerte se poate practica puncia aspirativ a chistului sub ghidaj ecografic. De obicei, dup puncia aspirativ, cele mai multe chiste involueaz. Dac, dup aceast manevr, simptomatologia nu se amelioreaz, este necesar tratament suplimentar. Tratamentul non-chirurgical const n injectarea unui agent sclerozant (etanol) n cavitatea chistului cu scopul de a distruge epiteliul secretor. Manevra nu este lipsit de complicaii: durere abdominal la manevra de injectare (extravazarea
525
25
pertarea mai nti a chistelor superficiale, apoi a celor profunde. Abordul laparoscopic nu ofer un cmp operator corespunztor i este contraindicat. Structurile vasculare perichistice comprimate de ctre chistele n tensiune pot fi lezate accidental. Volumul lichidului aspirat variaz ntre 3 i 8 litri, existnd i aici posibilitatea apariiei ascitei n perioada postoperatorie. Dup intervenia chirurgical se constat o scdere rapid n dimensiuni a ficatului, cu remisiunea simptomelor. Recidivarea chistelor este ntlnit n 20%-30% din cazuri. Au fost propuse rezecii hepatice n combinaie cu fenestrri multiple pe esutul hepatic restant, dei sunt asociate cu un risc postoperator mai mare, determinnd hemoragii, fistule biliare, ascit. Cu aceste metode asociate, simptomatologia se remite totui pe o perioad de timp mai mare comparativ cu intervalul de timp obinut n cazul fenestrrilor. Sunt citate n literatur i cazuri la care s-a indicat, dup numeroase alte tentative terapeutice euate, transplantul hepatic.6
2.2. Etiologie Dei n literatura de specialitate au fost citate cazuri cu agregare familial (cert sau prezumptiv), modul de transmitere genetic a bolii Caroli nu este nc elucidat, transmiterea autozomal recesiv fiind luat n discuie datorit prezenei afeciunii la generaii diferite, dar nesuccesive ale aceleiai familii.11
2.3. Patogenie i clasificare Patogenia bolii Caroli nu este nc pe deplin lmurit. Cea mai plauzibil ipotez este cea a opririi evoluiei plcii ductale n cursul dezvoltrii embrionare. Placa ductal se formeaz ntre sptmnile 12 i 20, ncepnd cu ductele mai mari, timp n care se dezvolt i sistemul venos portal. n faza urmtoare are loc remodelarea ductelor biliare i ramificaiile venoase portale sunt separate de cele biliare prin esut conjunctiv. n funcie de dimensiunea ductelor biliare afectate i de momentul instalrii malformaiei n timpul organogenezei, se descriu diferite sindroame. Boala Caroli apare prin afectarea plcii ductale la nivelul ductelor biliare intrahepatice mari, cu lipsa remodelrii ductale. Dac malformaia apare la nivelul ductelor interlobulare, se dezvolt fibroza congenital hepatic, iar cnd remodelarea ductelor biliare intrahepatice este oprit la toate nivelele se dezvolt sindromul Caroli (boal Caroli + fibroz congenital hepatic + afectare renal). Leziunile care rezult prin lipsa remodelrii ductale sunt dilataii segmentare multifocale ale cilor biliare intrahepatice, care formeaz chiste de diverse dimensiuni separate prin ducte biliare normale sau dilatate. n pereii chistelor sunt prezente vase portale ce protruzioneaz n lumenul acestora.12 Boala Caroli este inclus n clasificarea lui Todani, reprezentnd tipul V de chiste coledociene (chiste limitate la cile biliare intrahepatice) i se subclasific n dou tipuri: tipul difuz (cu dilataii chistice segmentare ale cilor biliare n ambii lobi hepatici) i tipul localizat (dilataii chistice ntr-un singur lob hepatic, de obicei lobul stng sau un segment al acestuia). Boala Caroli-forma difuz trebuie difereniat de o alt afeciune ereditar: boala polichistic hepatorenal, care are transmitere autozomal dominant. Dac n boala Caroli chistele comunic ntotdeauna cu tractul biliar i evoluia este marcat de asocierea cu fibroza hepatic i instalarea hipertensiunii portale alturi de litiaz i colangite recurente, n boala polichistic hepatorenal chistele sunt mari, seroase i nu prezint comunicare cu arborele biliar, iar evoluia i prognosticul
2. BOALA CAROLI Definiie: Boala Caroli este o afeciune congenital caracterizat prin dilataii segmentare chistice, multifocale, ale ductelor biliare intrahepatice (interesnd, de obicei, ramurile de diviziune de ordinul 2 i 3), cu inciden crescut a litiazei biliare, colangitei i abceselor hepatice. Prima descriere a unui caz de dilataie chistic de ducte biliare intrahepatice dateaz din 1906 i aparine lui Vachel i Stevans.7 n 1958, Caroli descrie principalele caracteristici clinice ale bolii: malformaie congenital a ductelor biliare intrahepatice, caracterizat prin dilataii sacciforme segmentare ale acestora, cu inciden crescut a litiazei biliare i colangitei, n absena cirozei i a hipertensiunii portale i asociat cu ectazie tubular precaliceal sau alte boli chistice renale.8,9
2.1. Epidemiologie Este o afeciune rar, n literatura mondial fiind descrise pn n prezent sub 200 de cazuri,10 fr a se remarca predominena bolii la unul dintre sexe. Dei prezent de la natere, boala rmne de obicei asimptomatic mai muli ani, uneori chiar toat viaa, fiind descoperit accidental n unele cazuri, la o explorare ecografic de rutin.
526
25
sunt determinate de afectarea renal.7 Forma localizat de boal Caroli, ce afecteaz de obicei lobul stng hepatic, nu se asociaz cu malformaii renale sau fibroz hepatic, dar poate asocia malformaii de tract biliar (de exemplu chiste coledociene).13,14
2.4. Tablou clinic i diagnostic La majoritatea pacienilor (60%), primele semne de boal apar n decada a doua sau a treia de via,15 debutul fiind frecvent reprezentat de un episod de colangit bacterian n lipsa unor factori precipitani. Alteori, colangita poate fi indus de intervenia chirurgical sau de intervenii pe tractul biliar (colecistectomie, coledocotomie, drenaj pe tub Kehr, colangiografie intraoperatorie sau colangiografie endoscopic retrograd).16,17,18 Tabloul clinic este dominat de febr, rareori nsoit de dureri abdominale i icter, diagnosticul de colangit fiind dificil n aceste condiii (lipsa triadei specifice a lui Charcot). Hepatomegalia poate fi singurul semn clinic, prezena semnelor de hipertensiune portal (ascit, circulaie colateral abdominal, hemoragii digestive prin ruptur de varice esofagiene) semnificnd asocierea cu fibroza congenital hepatic n boala Caroli difuz. Caracteristic bolii Caroli este lipsa afectrii lobulilor hepatici i conservarea funciei hepatocitare, cu excepia testelor de colestaz, care pot fi alterate (fosfataz alcalin i gamaglutamil-transpeptidaz
moderat crescute). n timpul episoadelor de colangit testele de inflamaie devin pozitive (leucocitoz, VSH crescut, proteine de faz acut). Ecografia abdominal, scintigrama tractului biliar, tomografia computerizat i examenul RMN pun n eviden chiste de diverse dimensiuni, cu distribuie parcelar (segment, lob) sau difuz, litiaz intrahepatic i abcese n cazurile complicate, sau hepatomegalie i semne de hipertensiune portal n cazul sindromului Caroli (Fig.3,4,5). Ecografia abdominal este folosit i ca metod de screening n diagnosticul antenatal al bolii Caroli. Aspectul caracteristic pentru boala Caroli, evideniabil tomografic i uneori chiar ecografic, este semnul punctului central (central dot sign), ce are ca substrat ramul portal surprins n proiecie axial, situat n centrul ductului biliar dilatat. Cunoaterea i punerea n eviden a acestui semn patognomonic poate evita manevrele invazive de diagnostic n boala Caroli. La examenul Doppler se pot evidenia ramuri portale situate n pereii chistelor, ce apar ca benzi lineare cu pattern vascular. Scintigrafia hepatic cu 99mTc - HITDA aduce alte elemente de diagnostic pozitiv: dilataii de tract biliar ce capteaz cu ntrziere radiotrasorul (zone reci n faza iniial), pe care l rein dup 24 ore (zone calde n faza tardiv). Metoda este recomandat i n urmrirea postoperatorie a pacienilor cu rezecie hepatic pentru boal Caroli. Colangio-RM i colangiografia endoscopic retrograd sunt dou examene valoroase n diagnosticul bolii Caroli;19 evideniaz dilataiile chistice intrahepatice
Fig.3 Boala Caroli. Examen RMN (colecia Prof.dr.erban Georgescu).
527
25
2.5. Evoluie i complicaii Evoluia bolii Caroli este marcat de episoade de colangit recurent, prognosticul fiind mai rezervat la pacienii cu episoade frecvente (10-20/an), decesul survenind la 5-10 ani de la debut prin colangit necontrolabil, ce se complic cu abcese hepatice, sepsis sever, abcese extrahepatice i amiloidoz. Colangitele repetate, staza biliar i prezena cristalelor de colesterol n bila pacienilor cu boal Caroli predispun la formarea de calculi intrahepatici, care, la rndul lor, favorizeaz apariia i meninerea infeciei tractului biliar, iar prin migrarea lor pot produce colici biliare, icter mecanic i pancreatit acut.21 O complicaie tardiv dar redutabil a bolii Caroli este colangiocarcinomul, comunicat la 7% dintre pacieni.22 De asemenea, hepatocarcinomul a fost raportat n asociere cu sindromul Caroli.23 n cazurile asociate cu fibroz congenital hepatic sunt prezente complicaiile hipertensiunii portale.
Fig.4 Boala Caroli. Examen scintigrafic al tractului biliar. Retenie marcat a 99m-Tc-HIDA n ductele biliare intrahepatice, cu prelungirea timpului de eliminare a radio-nuclidului n duoden. Figur reprodus dup I.Popescu i col.,31 cu permisiune.
2.6. Tratament Terapia conservatoare nu asigur n boala Caroli un prognostic favorabil. Ea este reprezentat de antibioterapie i se adreseaz episoadelor acute de colangit. Antibioticoterapia profilactic, dei a dat rezultate n unele cazuri, nu aduce un beneficiu pe termen lung. n colangitele recurente grave, n care antibioticoterapia cu spectru larg nu reuete s controleze infecia, colangiografia percutanat transhepatic cu recoltarea de probe pentru culturi i antibiogram urmat de tratament antimicrobian intit, poate reprezenta o alternativ.24 Administrarea acidului ursodeoxicolic s-a dovedit eficient n prevenirea formrii calculilor i n tratamentul litiazei intrahepatice, i poate fi utilizat la toi pacienii cu boal Caroli.25 Deoarece tratamentul medicamentos se adreseaz doar complicaiilor bolii, tratamentul chirurgical este de elecie i este indicat la toi pacienii simptomatici la care riscurile interveniei chirurgicale nu sunt prohibitive. Obiectivele tratamentului chirurgical n boala Caroli sunt: ndeprtarea poriunii de ficat afectat pentru prevenirea complicaiilor (litiaza intrahepatic, colangita, abcesul hepatic, colangiocarcinomul); ndeprtarea litiazei intrahepatice, dac este posibil complet; realizarea unui drenaj biliar ct mai larg posibil, care s permit eliminarea spontan a calculilor care nu au fost extrai la momentul operaiei, sau
Fig.5 Boala Caroli. Examen TC. Dilataii ale cilor biliare intrahepatice i calculi multipli n cile biliare ale lobului hepatic stng. Figura reprodus dup I.Popescu i col.,31 cu permisiune. care comunic n mod caracteristic cu arborele biliar i pot avea coninut litiazic sau gazos. Totui, trebuie menionat c manevrele invazive colangiografia endoscopic retrograd, colangiografia percutanat transhepatic, colangiografia intraoperatorie sau postoperatorie pe tub Kehr pot induce colangit i de aceea se vor indica doar la pacienii la care comunicarea dintre chiste i arborele biliar nu poate fi demonstrat prin metode noninvazive.20 Dilataiile biliare intrahepatice din boala Caroli trebuie difereniate de ectazia ductelor biliare din colangita sclerogen primitiv (care sunt de obicei mai mici) i de chistele hepatice multiple sau boala polichistic hepatorenal (n care nu exist comunicare cu tractul biliar).
528
25
care se vor produce ulterior; nlocuirea ficatului afectat sever i ireversibil n forma difuz asociat cu fibroz congenital hepatic. n formele localizate, hepatectomia parial (de obicei hemihepatectomia stng) eventual combinat cu hepaticojejunoanastomoz pe ans la Roux, este indicat cu rezultate excelente.26-29 n forma difuz, n care chistele predomin ntr-o arie a ficatului, hepatectomia parial poate fi o soluie, dar intervenia chirurgical este mai dificil din cauza asocierii cu fibroza congenital hepatic i, n consecin, cu hipertensiune portal. n plus, n forma difuz, pe ficatul restant se pot produce noi dilatri multifocale, cu complicaiile aferente acestora, astfel nct rezultatele pe termen lung pot fi compromise.28 n boala difuz asociat cu fibroza congenital hepatic, complicat cu colangit sever i hipertensiune portal, trebuie luat n considerare transplantul hepatic.30 La pacienii cu stare general alterat sau insuficien hepatic, la care o intervenie de amploare este contraindicat, pot fi utilizate procedee de drenaj prin colangiografie endoscopic retrograd cu sfincterotomie sau prin colangiografie percutanat transhepatic, cu evacuarea litiazei intrahepatice i montarea de stenturi care s permit drenajul biliar n duoden, respectiv drenajul extern. n formele difuze la care transplantul hepatic nu poate fi realizat, derivaiile biliodigestive (coledocojejunostomie, hepaticojejunostomie) pot fi utile pentru asigurarea drenajului biliar intern, cu mobilizarea i eliminarea calculilor intrahepatici, dar nu controleaz colangita recurent.30 Rezecia hepatic este singura metod terapeutic ce poate ameliora prognosticul, n general rezervat, al acestei categorii de bolnavi31 (Fig.6,7,8). Toate procedeele de drenaj biliar intern sau extern pot fi nsoite de litotriie cu unde de oc extracorporeale sau litotriie electrohidraulic intraductal.24
Fig.6 Boala Caroli. Colangiografie post-operatorie. Aspect normal al arborelui biliar la nivelul lobului hepatic drept. Figur reprodus dup I.Popescu i col.,31 cu permisiune.
2.7. Prognostic Rezultatele terapeutice i prognosticul bolii Caroli sunt dependente de ntinderea bolii intrahepatice i de asocierea cu fibroza congenital hepatic. Dac boala este limitat la un segment sau lob hepatic i rezecia acestuia este posibil, rezultatul postoperator este foarte bun, cu morbiditate sczut. Dac nlturarea segmentului hepatic afectat nu este posibil, sau boala este difuz, prognosticul rmne rezervat din cauza compli-
Fig.7 Boala Caroli. Pies de rezecie hepatic. Figur reprodus dup I.Popescu i col.,31 cu permisiune.
529
25
Fig.8 Boala Caroli. Pies de rezecie hepatic. Figur reprodus dup I.Popescu i col.,31 cu permisiune. caiilor care apar: colangit, abcese intrahepatice, iar tardiv, malignizarea peretelui chistic. Asocierea cu fibroza hepatic congenital poate adauga n plus complicaiile hipertensiunii portale (sngerri variceale, ascit rebel la tratament), cu evoluie letal n lipsa transplantului hepatic.
3. FISTULA ARTERIOVENOAS HEPATIC Prin termenul de fistul arterio-venoas (FAV) se neleg comunicrile ntre artera hepatic i venele hepatice (fistula arterio-venoas propriu-zis) sau ntre artera hepatic i vena port (fistula arterioportal hepatic). Sachs este primul care a descris fistula arteriovenoas hepatic, n anul 1892, de atunci i pn n anul 1980 fiind publicate n literatura de specialitate 179 de cazuri. Acestea pot fi mprite n dou categorii: congenitale i dobndite. Investigaiile angiografice ale FAV congenitale permit clasificarea lor n mai multe subtipuri:32 comunicare direct ntre arter i venele hepatice; malformaii congenitale arteriovenoase hepatoportale; anastomoze congenitale portocave cu persistena circulaiei sangvine prin ductus venosus.
matoi rspndii n ntregul ficat. Fistulele congenitale apar prin anomalii de dezvoltare morfologic (vase displazice care stabilesc comunicarea arterio-venoas). Dimensiunile acestora cresc odat cu naintarea n vrst a copilului, uneori avnd o cretere exploziv; pot fi ntlnite n unele sindroame congenitale precum Klippel-Trenaunay sau Parkes-Weber.33 Biopsia unor leziuni asociate similare, situate n regiuni anatomice mai accesibile, poate stabili diagnosticul. Primele simptome apar de regul n timpul primelor luni de via. Malformaia poate determina insuficiena cardiac n condiiile unui unt arteriovenos masiv, iar masele hemangiomatoase mari se pot rupe, determinnd hemoragii cataclismice fatale. Singurul indiciu diagnostic const n identificarea unei zone calcificate la nivelul ficatului sugarului pe o radiografie standard sau pe un examen CT abdominal. n cazul rupturii FAV cu oc hipovolemic, atitudinea iniial este similar celei aplicate n cazul oricrei hemoragii grave. Atitudinea chirurgical cea mai frecvent const n rezecia lobului sau a segmentului hepatic n care este situat FAV. ndeprtarea unei mase relativ importante de ficat este bine tolerat chiar i de nou-nscui. Muli pacieni se prezint cu insuficien cardiac refractar datorit untului arteriovenos important. Diagnosticul de certitudine se stabilete cu ajutorul studiilor angiografice efectuate n vederea depistrii unei eventuale anomalii cardiace congenitale, prilej cu care se pun n eviden numeroasele unturi arteriovenoase intrahepatice. Corticoterapia i iradierea au cel mai frecvent efect temporar. Distribuia difuz a acestor unturi exclude, n general, orice posibilitate de rezecie segmentar hepatic, singura terapie fiind transplantul hepatic.
3.2. Fistula hepatic arterioportal Fistulele arteriovenoase ce implic sistemul venos portal creeaz probleme complet diferite. i acestea, la rndul lor, pot fi congenitale sau dobndite. Fistula hepatic arterioportal congenital reprezint o entitate nosologic extrem de rar, pn n anul 2000 fiind prezentate doar 11 cazuri.34 Malformaia determin hipertensiune portal cu inversarea circulaiei n sistemul port, ducnd la hiperemie i congestie intestinal cu dureri abdominale importante, ascit masiv, anemie, hemoragie gastrointestinal, edeme periferice i malabsorbie cu steatoree.34,35 Diagnosticul
3.1. Fistula hepatic arteriovenoas Fistula arteriovenoas (FAV) ntre artera hepatic i venele hepatice este rar i este aproape exclusiv de etiologie congenital. Ca o regul, aceasta este fie o mas unic, izolat, format din canale hemangiomatoase sinusoidale largi, fie sunt numeroi noduli angio-
530
25
este sugerat de ctre ecografia Doppler i confirmat cu ajutorul angiografiei. Tratamentul cel mai eficient const n ligatura arterei aferente sau embolizarea percutan. Dac aceste manevre nu sunt posibile, se recurge la rezecia segmentului hepatic n care este situat FAV. Ultima resurs terapeutic const n efectuarea transplantului hepatic, n special la pacienii care asociaz afectare hepatic important.35 Fistulele hepatice arterioportale dobndite sunt ntlnite mult mai frecvent, n etiopatogenia lor putnd fi implicai mai muli factori: biopsia hepatic, percutan sau transjugular (fr semnificaie clinic, datorit debitului sangvin redus); traumatisme abdominale soldate cu rupturi de ficat; carcinomul hepato-celular Hepatopatia cronic VHC reprezint un factor favorizant de apariie i dezvoltare a FAV hepatice.36 Mecanismul patogenic posibil este reprezentat de formarea iniial a unui hematom adiacent unei artere sau vene, cu necroz a pereilor vasculari, urmat de formarea fistulei. FAV produse prin abordul percutan al ficatului FAV (de regul arterioportal) a fost ntlnit la 3,8% din pacieni dup colangiografie percutan transhepatic, la 5,4% din biopsiile hepatice i la 26,2% din pacieni dup cateterizri transhepatice.18 Fistula hepatic arterioportal postraumatic este descris rar, aprnd ca sechel a traumatismelor hepatice. Este frecvent asociat contuziilor hepatice sau leziunilor iatrogene. Majoritatea fistulelor portale postraumatice s-au produs prin efracia spontan a unui anevrism arterial n vena adiacent dup un traumatism abdominal penetrant n care au fost afectate att artera ct i vena.18 Aproximativ o treime din aceste tipuri de FAV apar n condiiile ligaturrii pediculului splenic, a vaselor pancreatice i peripancreatice sau a ligaturrii vaselor mezenterice n rezeciile intestinale. Componentele axului portal (vena hepatic, splenic i mezenteric superioar) sunt implicate n proporii aproximativ egale n apariia FAV portale (Tabelul 1). Majoritatea fistulelor arterioportale postraumatice devin simptomatice la sptmni sau chiar luni dup traumatism, cu dureri abdominale, diaree, hemoragie digestiv superioar i hemobilie. Tardiv, FAV determin insuficien cardiac, hipertensiune portal cu splenomegalie i ascit, sau hemoragie digestiv.37,38 Este citat n literatur cazul unui pacient care a dezvoltat ischemie
Tabelul 1 Localizarea fistulelor arterioportale.* Localizarea Splenic Mezenteric superioar Hepatic Gastroduodenal Mezenteric inferioar Altele Numr 39 31 27 9 4 5
* Reproducere dup Stone (1988) citat de Blumgart.18
mezenteric secundar unei FAV, aprute n urma unui traumatism penetrant hepatic, la 20 de ani dup acesta; tratamentul a constat n embolizarea cu ajutorul unui cateter a sursei arteriale a FAV, cu dispariia simptomatologiei.37 FAV aprute n cadrul tumorilor hepatice pot fi arterioportale sau arteriovenoase. Dezvoltarea de FAV arterioportale la pacienii cu tumori hepatice agraveaz i mai mult prognosticul, datorit accenturii hipertensiunii portale cu creterea riscului de sngerare variceal.39 Ecografia Doppler color i ecografia de contrast cu amplificare de semnal sunt metodele de diagnostic neinvaziv de preferat n diagnosticul acestui tip de fistule i sunt primele metode de ales n algoritmul de diagnostic al unei tumori hepatice. Rezecia tumorii i a fistulei constituie tratamentul de elecie. n cazurile la care intervenia chirurgical nu mai este posibil, embolizarea ramului arterei hepatice care alimenteaz FAV reduce riscul de efracie variceal.40 Embolizarea se poate efectua utiliznd cianoacrilat (Hystoacryl) sau Lipiodol, rezultatele fiind mult mai bune n primul caz. Metoda nu este lipsit de riscuri, putnd fi urmat de formarea de abcese hepatice sau apariia de embolii pulmonare. Diagnosticarea unei FAV transtumorale contraindic efectuarea chemoembolizrii tumorii propriu-zise, fiind necesar embolizarea arterei aferente fistulei.40 Diagnosticul fistulelor arterioportale hepatice este clinic i paraclinic. Anamneza poate fi util prin evidenierea unui factor declanator (n cazul FAV dobndite). Prezentarea clinic, tardiv, este similar HTP cirotice (varice esofagiene, hemoragie digestiv superioar, ascit), dar, uneori, n cazul fistulelor cu flux ridicat, poate apare insuficiena cardiac prin sindrom hiperkinetic. Excepional poate fi ntlnit hemobilia n cazul fistulelor aprute dup biopsie hepatic. Auscultaia abdominal permite evidenierea la majoritatea pacienilor a suflului continuu arterio-venos de
531
25
mainrie al fistulei. Diagnosticul fistulelor arterioportale se bazeaz pe stadiul de evoluie cu simptomatologia caracteristic fiecrui stadiu; sunt descrise trei etape distincte de evoluie a FAV portale:18 Hemoragia gastrointestinal datorat congestiei mucoasei: se instaleaz n timpul primelor 3 sptmni pn la 6 luni, timp n care se produce maturarea fistulei. Hiperemia gastric apare n cazul interesrii vaselor splenice; hemoragia duodenal este consecina implicrii arterei hepatice sau a ramurilor sale gastroduodenale, n timp ce sngerarea de la diverse niveluri ale intestinului subire sau colonului se produce la pacienii cu afectare vascular mezenteric. Alte simptome sunt reprezentate de durerile abdominale colicative frecvente i diareea cu mucus eventual amestecat cu snge. Endoscopia digestiv superioar i inferioar pune n eviden o mucoas friabil, edemaiat, frecvent sngernd. Diagnosticul poate scpa chiar la laparotomia exploratorie, dac segmentul intestinal hiperemic este greit interpretat ca fiind datorat unei obstrucii a fluxului venos sau unui proces inflamator de cauz bacterian. Perioada de laten: ntre 6 luni - 5 ani. n timpul acestei faze, pacientul nu prezint nici un simptom. Se dezvolt colaterale venoase avnd drept rezultat diminuarea hipertensiunii venoase locale, dar cu creterea presiunii n ntregul sistem port. Hipertensiunea portal (HTP) - hemoragia digestiv superioar prin efracia varicelor esofagiene, ascita i hipersplenismul hematologic devin elementele ce domin tabloul clinic i de laborator. Paraclinic, FAV hepatic poate fi diagnosticat cu nalt specificitate cu ajutorul ecografiei Doppler, a scintigrafiei cu hematii marcate, a tomografiei computerizate cu substan de contrast sau prin rezonan magnetic. Standardul diagnostic este reprezentat de angiografia selectiv a sistemului port, care permite diagnosticul de certitudine prin urmrirea pattern-ului fluxului sanguin celiac i mezenteric. Diagnosticul diferenial al FAV congenitale se face n principal cu hemangioamele hepatice utiliznd elemente clinice, hemodinamice i imunohistochimice, n timp ce pentru FAV dobndite trebuie avute n vedere toate celelalte cauze de HTP non-cirotic.33,36,41,42 Au fost descrise i cazuri de fistule arteriovenoase complexe ce stabilesc comunicri ntre artera hepatic dreapt, vena port dreapt i vena hepatic dreapt43 (Fig.9-13). Ele se pot nsoi de atrofia marcat
Fig.9 Fistul arterio-venoas. Ultrasonografie Doppler. Vena port dreapt dilatat cu semnal arterio-venos. Figur reprodus dup R.Zamfir i col.,43 cu permisiune.
Fig.10 Fistul arterio-venoas. Examen CT cu injectare de substan de contrast.. Imagine rotund-ovalar n hemificatul drept (segmentele VI-VII). Figur reprodus dup R.Zamfir i col.,43 cu permisiune. a hemificatului drept cu hipertrofie compensatorie a hemificatului stng. Soluia chirurgical o constituie hepatectomia dreapt43 (Fig.14,15). Evoluia natural a FAV hepatice este autolimitat n cazul celor cu debit sczut, n timp ce n cazul celor cu flux nalt apar n timp semnele de HTP. Tratamentul poate fi att chirurgical, ct si prin radiologie intervenional, alegerea atitudinii optime depinznd n principal de mrimea debitului fistulei. Fistulele cu flux mic pot fi tratate conservator (n cazul celor mici i asimptomatice) sau prin embolizare cu fire de oel, spirale de platin, particule de polivinil sau baloane detaabile, aceasta reprezentnd i meto-
532
25
Fig.11 Fistul arterio-venoas. Scintigrafie demonstrnd atrofia hemificatului drept i hipertrofia hemificatului stng. Figur reprodus dup R.Zamfir i col.,43 cu permisiune.
Fig.13 Fistul arterio-venoas. Vizualizarea ulterioar a venelor hepatice datorit trecerii substanei de contrast prin fistula arterio-venoas Figur reprodus dup R.Zamfir i col.,43 cu permisiune. aferente, reducnd astfel sngerarea intraoperatorie n special la pacienii cu HTP semnificativ. Dac nu se recurge la aceast manevr preoperatorie, prima etap n cursul interveniei chirurgicale const in identificarea i ligatura principalelor vase aferente identificate angiografic; urmeaz rezecia complet a fistulei cu ligatura ramurilor aferente i eferente. Uneori ns acest lucru este dificil sau chiar imposibil de efectuat. n unele cazuri se poate aborda sacul fistulos central dup ligatura vaselor principale eferente i dup ce venele mari de drenaj au fost identificate. Din interiorul lumenului fistulei se poate evidenia fiecare vas tributar; cea mai mare parte a sacului anevrismal poate fi lsat pe loc dup ligatura tuturor acestor vase. Monitorizarea postoperatorie de durat este esenial. n momentul interveniei chirurgicale sngerarea poate masca multe din vasele aferente; astfel, sutura hemostatic determin oprirea temporar a sngerrii, existnd posibilitatea ulterioar de restabilire a FAV prin vase colaterale. De aceea, este preferat rezecia complet a FAV ori de cte ori acest lucru este posibil. Indiferent de modalitatea de abordare chirurgical a fistulei, este obligatorie angiografia de control efectuat la distan de intervenie pentru a exclude o eventual recidiv i pentru a permite, dac este cazul, repetarea embolizrii.18
Fig.12 Fistul arterio-venoas. Angiografie selectiv de arter mezenteric superioar. Artera hepatic dreapt are originea din artera mezenteric, cu un diametru mare i un traiect intrahepatic sinuos, alimentnd o fistul arterioportal cu debit mare. Figur reprodus dup R.Zamfir i col.,43 cu permisiune. da temporar de ameliorare a insuficienei cardiace n cazul FAV cu debit mare, ce permite astfel reducerea important a riscului anestezic.36 La pacienii cu un diagnostic precoce de fistul arterioportal extrahepatic, cu un numr limitat de vase aferente i care nu asociaz fals anevrism, embolizarea terapeutic reprezint tratamentul de elecie.18 Fistulele cu debit mare se trateaz aproape exclusiv chirurgical, fie prin ligatura ramului arterial ce alimenteaz fistula, fie prin rezecia segmentului hepatic n care este situat fistula.18 Embolizarea angiografic preoperatorie permite obstrucia majoritii vaselor
533
25
Fig.14 Fistul arterio-venoas. Hipotrofie marcat a hemificatului drept cu hipertrofie a hemificatului stng. Figur reprodus dup R.Zamfir i col.,43 cu permisiune.
Fig.15 Fistul arterio-venoas. Pies de rezecie. Atrofia hemificatului drept cu o comunicare larg cu artera hepatic dreapt i vena port dreapt (orificiul este marcat cu un tub de polietilen). Figur reprodus dup R.Zamfir i col.,43 cu permisiune. BIBLIOGRAFIE
1. Sherlock S., Dooley J: Diseases of the liver and biliary system. Blackwell Science. New York, 2002. 2. Ishikawa H, Uchida S, Yokokura Y et al: Nonparasitic solitary huge liver cysts causing intracystic hemorrhage or obstructive jaundice. J Hepatobiliary Pancreat Surg 9:764-768, 2002. 3. Popescu I, Tomulescu V, Hrehoret D et al: Chirurgia laparoscopic a ficatului: analiza unei experiene de 36 cazuri. Chirurgia (Buc ) 98:307-317, 2003. 4. Tagaya N, Nemoto T, Kubota K: Long-term results of laparoscopic unroofing of symptomatic solitary nonparasitic hepatic cysts. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 13:76-79, 2003. 5. Kwon AH, Matsui Y, Inui H et al: Laparoscopic treatment using an argon beam coagulator for nonparasitic liver cysts. Am J Surg 185:273-277, 2003. 6. Swenson K, Seu P, Kinkhabwala M et al: Liver transplantation for adult polycystic liver disease. Hepatology 28:412415, 1998. 7. Shelly C L, Kaplowitz N: Diseases of the biliary tree. In Textbook of Gastroenterology. Yamada T, Hasler WL, Alpers DH et al (eds.). New York, London, 1996. 8. Caroli J, Soupault R, Kosssakowski J et al: La dilatation polikystiques congenitale des voie biliaires intrahepatiques. Sem Hop Paris 34:488-495, 1958. 9. Benhamou JP: Congenital hepatic fibrosis and Caroli's syndrome. In Diseases of the liver. Schiff ER, Schiff L (eds.), Lippincott Company, Philadelphia, 1204-1210, 1996. 10. Tsuchida Y, Sato T, Sanjo K: Evaluation of long-term results of Caroli's diseases 21 years observation of a family with autosomal dominant" inheriatance, and review of the literature. Hepatogastroenterology 42:175-181, 1995. 11. Orsoni P: A case of pure unilobar Caroli disease. J Chir (Paris) 131:532-537, 994. 12. Choi B I, Zeon K M, Kim S H et al: Caroli"s Disease: central dot sign in CT. Radiology 174:161-163, 1990. 13. Summerfield J A, Nagafuchi Y, Sherlock S et al: Hepatobiliary fibropolycystic diseases. A clinical and histological review of 51 patients. J Hepatol 2:141-156, 1986.
534
25
14. Loubeau J M, Steichen F M: Dilatation of intrahepatic bile ducts in choledocal cysts. Case report with follow-up and review of literature. Arch Surg 111:1384-1390, 1976. 15. Stoica V: Anomaliile congenitale ale cilor biliare. n Medicina intern. Gherasim L (ed.). Editura medical, Bucureti, 1999, 1143-1155. 16. Grumbach R, Bourillon J, Auvert J P: Maladie fibrokystique du foie avec hipertension portale chez l'enfant. Deux observation. Arch Anatom Cytol Pat (Paris) 30:74-77, 1954. 17. Clermont R J, Maillard J N, Benhamou J P et al: Fibrose hepatique congenitale. Can Med Assoc J 97:1272-1278, 1967. 18. Blumgart LH, Fong Y: Surgery of the Liver and Biliary Tract. W.B. Saunders Company. New York, 2000. 19. Chiba T, Shinozaki M, Kato S et al: Central Dot Sign" on Ultrasound-Diagnostic of Caroli's Disease. Eur Radiol 12:701-702, 2002. 20. Farges O, Menu Y, Benhamou J P: Non-parasitic cystic diseases of the liver and intrahepatic biliary tree. In Diseases of the liver. Blumgart LH, Fong Y (eds.). W.B. Saunders, New York, 2000, 1245-1260. 21. Sahel J, Bourry J, Sarles H: Maladie de Caroli avec pancreatite aigue et angiocholite. Interet diagnostique et therapeutique de la choledoco-wirsungographie endoscopique. Nouv Presse Med (Paris) 5:2067-2069, 1976. 22. Dayton M T, Longmire W P, Tompkins R K: Caroli's disease: a premalignant condition? Am J Surg 145:41-48, 1983. 23. Alexandrescu S, Popescu I, Vasilescu C et al: Hepatic resection for monolobar Carolis disease complicated by cholangiocarcinoma. Annals of Fundeni Hospital. In press 24. Romano W, Brandon J, Coombs B et al: Caroli disease. www.emedicine.com\radio\topic131 htm 2002. 25. Ros E, Bru C, Navarro S et al: Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli's syndrome. Lancet 342:404-406, 1993. 26. Thompson H H, Tompkins R K, Longmire W P: Major hepatic resection. A 25-year experience. Ann Surg 197:375-388, 1983. 27. Nagasue N: Successful treatment of Caroli's disease by hepatic resection. Report of six patients. Ann Surg 200:718-728, 1984. 28. Ramond M J, Huguet C, Danan G et al: Partial hepatectomy in the treatment of Caroli's disease. Report of a case and review of the literature. Digest Dis Sci 29:367-370, 1984. 29. Serejo F F, Velosa J, Carneiro de Moura M et al: Caroli's disease of the left hepatic lobe associated with hepatic fibrosis. J Clin Gastroenterol 10:559-564, 1988. 30. Sans M, Rimola A, Navasa M: Liver transplantation in patients with Caroli's disease and recurent cholangitis. Transplant Int 10:241-244, 1997. 31. Popescu I, Gheorghe L, Braoveanu V et al: Hepatectomy for hepatolithiasis in a patient with Caroli's syndrome. Arch Balkan Med Union 32:49-55, 1997. 32. Paley MR, Farrant P, Kane P: Developmental intrahepatic shunts of childhood: radiological features and management. Eur Radiol 7:1377-1382, 1997. 33. Fishman SJ, Mulliken JB: Vascular Anomalies-A Primer for Pediatricians. Pediatr Clin N Am 45:1455-1477, 1998. 34. Agarwala S, Dutta H, Bhatnagar V: Congenital hepatoportal arteriovenous fistula: report of a case. Surg Today 30:268-271, 2000. 35. D'Agostino D, Garcia Monaco R, Alonso V et al: Liver transplantation as treatment for arterioportal fistulae. J Pediatr Surg 33:938-940, 1998.
36. Kayser S, Marincek B, Schlumpf R: Rapidly Progressive Portal Hypertension 23 Year After Post-Traumatic Arterioportal Fistula of the Liver. Am J Gastroent 91:1442-1446, 1996. 37. English WP, Johnson MB, Borman KR: Mesenteric ischemia: an unusual presentation of traumatic intrahepatic arterioportal fistula. Am Surg 67:865-867, 2001. 38. Eickhoff U, Kemen M, Kollig E: Post-traumatic intrahepatic arterioportal fistula. Zentralbl Chir 125:983-986, 2000. 39. Granov AM, Tarazov PG, Ryzhkov VK: Arterioportal fistulas (APF) in liver tumors: prognosis in relation to treatment. Hepatobil Surg 5:87-94, 1992. 40. Widman A, Speranzini MB, Oliveira IR: Intrahepatic transtumoral arteriovenous fistulae (diagnosis, importance, therapeutic proposals. Arch Gastroenterol 37:13-19, 2000. 41. Naschitz JE, Slobodin G, Lewis RJ et al: Heart diseases affecting the liver and liver diseases affecting the heart. Am Heart J 140:111-120, 2000. 42. Chen CH, Yang PM, Sheu JC: Intrahepatic bilomas associated with hepatic arteriovenous malformation. Hepatogastroenterology 46:443-447, 1999. 43. Zamfir R, Croitoru M, Popescu I: Hepato-portal fistula - a rare cause of portal hypertension. Ann Fundeni Hosp 7:8-13, 2002.
535
CAPITOLUL
Cap.26 REZECIA HEPATIC Irinel POPESCU
26
REZECIA HEPATIC
Irinel POPESCU
1. INDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .539 2. CONTRAINDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .540 3. EXPLORAREA PREOPERATORIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .540 4. NOIUNI DE ANATOMIE CHIRURGICAL A FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 5. CLASIFICAREA REZECIILOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .553 6. CE CANTITATE DE PARENCHIM HEPATIC POATE FI REZECAT? . . . . . . . . . . . . . . .554 7. TEHNICI DE REZECIE HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .554 7.1. Instrumentar i dotarea slii de operaie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .555 7.2. Poziia pe mas a pacientului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .558 7.3. Incizia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .558 7.4. Explorarea intraoperatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .560 7.5. Mobilizarea ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .561 7.6. Abordul pediculului portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .561 7.7. Evidarea limfoganglionar n cancerul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .568 7.8. Abordul venelor hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .569 7.9. Controlul temporar al pediculului hepatic i al venelor hepatice . . . . . . . . . . . . . . .570 7.10. Seciunea parenchimului hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .572 7.11. Atitudinea fa de trana hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .576 7.12. Metode nechirurgicale pentru controlul hemoragiei intraoperatorii . . . . . . . . . . . . .577 7.13. Drenajul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .577 7.14. Circulaia extracorporeal n cursul chirurgiei hepatice de rezecie . . . . . . . . . . . .578 8. TIPURI DE REZECII HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 A. Rezecii hepatice anatomice (reglate) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 8.1. Rezectii majore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 8.1.1. Hepatectomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 8.1.1.1.Hepatectomia dreapt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 8.1.1.2.Hepatectomia stng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .590 8.1.1.3.Hepatectomia stng complet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .598 8.1.2. Hepatectomii lrgite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .602 8.1.2.1.Hepatectomia dreapt lrgit la segementul IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . .602 8.1.2.2.Hepatectomia dreapt largit la segmentele IV si I . . . . . . . . . . . . . . . . .608 8.1.2.3.Hepatectomia stng lrgit la segmentele V i VIII . . . . . . . . . . . . . . . .609 8.1.2.4.Hepatectomia stng lrgit la segmentele V, VIII i I . . . . . . . . . . . . . .611 8.1.3. Trisegmentectomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .612 8.1.3.1.Trisegmentectomia IVb, V, VI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .612 8.1.3.2.Trisegmentectomia IV, V, VIII (hepatectomia central) . . . . . . . . . . . . . .614 8.1.3.3.Trisegmentectomia V, VII, VIII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .618 8.2. Rezecii limitate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .618
8.2.1. Bisegmentectomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .618 8.2.1.1.Bisegmentectomia II, III (lobectomia stng) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .618 8.2.1.2.Bisegmentectomia VI, VII (sectorectomia posterioar dreapt) . . . . . . .620 8.2.1.3.Bisegmentectomia V, VIII (sectorectomia anterioar dreapt) . . . . . . . .623 8.2.1.4.Bisegmentectomia IV i V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .625 8.2.1.5.Bisegmentectomia V i VI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .626 8.2.2. Segmentectomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .627 8.2.2.1.Rezecia segmentului I (hepatectomia dorsal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .627 8.2.2.2.Rezecia segmentului II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .630 8.2.2.3.Rezecia segmentului III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .630 8.2.2.4.Rezecia segmentului IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .631 8.2.2.5.Rezecia segmentului V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .632 8.2.2.6.Rezecia segmentului VI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .633 8.2.2.7.Rezecia segmentului VII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .633 2.8.2.8.Rezecia segmentului VIII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .633 B. Rezecii hepatice non-anatomice (nereglate) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .634 8.3. Rezecia hepatic pentru hemangiom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .634 8.4. Rezecia hepatic pentru metastaze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .635 9. NGRIJIRI POSTOPERATORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .636 10. COMPLICAII POSTOPERATORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .637 10.1. Complicaii hemoragice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .637 10.2. Complicaii biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .637 10.3. Tromboza de ven port . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .638 10.4. Insuficiena hepatic acut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .638 10.5. Complicaii septice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .638 10.6. Complicaii bazale pulmonare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639 10.7. Complicaii embolice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639 10.8. Complicaii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639 11. REZULTATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639 12. REZECIA HEPATIC LA BOLNAVUL CIROTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .640 13. REZECIILE HEPATICE SERIATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .642 14. REZECIILE HEPATICE ITERATIVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .644 15. REZECIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE (subcapitol elaborat n colaborare cu Dr. Victor Tomulescu) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .646 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .652
26
Rezecia hepatic este una dintre cele mai dificile intervenii din chirurgia abdominal. Ea a intrat n practica curent mult mai trziu dect alte tipuri de operaii datorit evoluiei cunotinelor de anatomie hepatic (multe din achiziiile eseniale fiind de dat recent), dificultilor legate de poziia n abdomen a ficatului i raporturilor strnse cu vena cav inferioar, riscului de sngerare intra- i postoperatorie, terenului fragil al bolnavilor cu afeciuni hepatice etc. Aceste cauze multiple aveau ca rezultat n trecut o morbiditate i o mortalitate foarte ridicate. Dei progresele nregistrate n ultimii 10-15 ani att n ceea ce privete tehnica chirurgical, ct i terapia intensiv per- i postoperatorie au condus la o remarcabil mbuntire a rezultatelor, rezecia hepatic rmne o operaie care se recomand a fi efectuat de echipe experimentate, n centre specializate de chirurgie a ficatului. S-a demonstrat, de altfel, c rezultate optime nu pot fi obinute dect n asemenea centre.
cializat este necesar pentru rezecia unei poriuni a ficatului devitalizat de suturi transfixiante aplicate n cursul interveniei primare, fr a respecta anatomia hepatic i ncrcnd prea mult parenchim n firele de sutur. Rezeciile sunt de cele mai multe ori atipice, dictate de leziune dar, acolo unde condiiile o permit, se pot efectua i rezecii anatomice. Infecii Rezecia este indicat n supuraiile care intereseaz o anumit arie hepatic i care nu pot fi rezolvate printr-un simplu drenaj.7 Rezecia poate fi efectuat atipic, ndeprtnd aria interesat. De cele mai multe ori ns sunt posibile i rezecii reglate. Pseudotumori inflamatorii Rezecia este efectuat nc, de cele mai multe ori, datorit incertitudinii de diagnostic.8,9 Rezecia se efectueaz ca pentru o tumoare hepatic i este, de obicei, reglat. Chiste hidatice Dei curativ, rezecia este rareori indicat datorit riscurilor disproporionat de mari fa de beneficii. Rezeciile atipice au fost recomandate nc de Fgranu10 n chistele cu topografie favorabil (sediu marginal) i cu esut hepatic nconjurtor subire. Hepatectomiile reglate au indicaii restrnse, care sunt dictate de mrimea chistului, de multiplicitatea acestuia i de compromiterea definitiv a esutului hepatic. Boala polichistic (Caroli) Rezecia este indicat n anumite forme localizate ale bolii, nsoite de litiaz intrahepatic.11 Tipul cel mai frecvent de rezecie n boala Caroli este lobectomia stng (bisegmentectomia II, III), urmat de hepatectomia stng. Tumori benigne Indicaiile de rezecie sunt dictate de: prezena unei simptomatologii clinice (se aplic tuturor tumorilor benigne)12 riscul de degenerare malign: se aplic n mod particular adenomului13 dimensiunile tumorii: se aplic n mod particular hemangiomului gigant (dar, de la dimensiunea de 4 cm considerat clasic de indicaie chirurgical14 s-a ajuns n prezent la minimum 10 centimetri15) incertitudinea de diagnostic:16,17 tinde s devin din ce n ce mai rar, odat cu perfecionarea mijloacelor de investigaie. Tumorile benigne permit, n majoritatea cazurilor,
1. INDICAII De-a lungul timpului indicaiile rezeciei hepatice s-au aflat ntr-o continu transformare. Pe msur ce rezultatele terapeutice s-au mbuntit, indicaiile rezeciilor s-au lrgit.1-5 n acelai timp, evaluarea riscului de complicaii majore n cazul unor tumori considerate de indicaie chirurgical (ca, de exemplu, hemangioamele), sau a beneficiului oncologic n alte cazuri, a condus la reformularea indicaiilor. n sfrit, apariia unor metode alternative de distrucie a tumorilor maligne (alcoolizare, radiofrecven, microunde, criochirurgie) a schimbat ntr-o oarecare msur abordul terapeutic al acestor leziuni. Fr a intra n detalii (deoarece o descriere in extenso poate fi gsit la capitolele respective), vom ncerca s abordm principalele indicaii ale rezeciei n patologia hepatic. Traumatisme n cazul n care se intervine de la nceput ntr-o unitate specializat, rezecia se indic ori de cte ori anumite poriuni ale ficatului nu mai pot fi salvate, fie datorit zdrobirii complete a parenchimului hepatic, cel mai frecvent, fie, mai rar, datorit lezrii pediculului bilio-vascular aferent. n cazul n care se intervine ntr-un serviciu fr faciliti de chirurgie hepatic, se recomand obinerea hemostazei provizorii prin meaj i ligaturi vasculare, situaie n care rezecia hepatic va fi efectuat ntr-un timp ulterior, ntr-un serviciu specializat.6 Nu de puine ori reintervenia ntr-un serviciu spe-
539
26
Irinel POPESCU - REZECIA HEPATIC
efectuarea unor rezecii anatomice. Excepie face hemangiomul hepatic, unde se recomand excizia tumorii n planul de clivaj paucivascular care separ tumoarea de restul parenchimului hepatic (aa numita enucleere). Tumori maligne Rmne valabil axioma conform creia rezecia este singura metod cunoscut n prezent cu potenial curativ n cancerele primare sau secundare ale ficatului. Afirmaia este valabil i pentru cancerele vezicii biliare ca i pentru cele ale confluenei cilor biliare extrahepatice (tumorile Klatskin), la care rezecia cel puin a lobului caudat (iar n stadiul III i a hemificatului drept sau stng) fac parte integrant din rezecia cu viz curativ. Chiar i n cazurile fr viz curativ, rezecia este metoda care asigur cea mai lung supravieuire i cea mai bun paleaie a simptomelor pe perioada acestei supravieuiri.18 Rezeciile pentru tumori maligne trebuie s respecte o margine de siguran oncologic de circa 1 cm fa de limitele tumorii i este preferabil s fie efectuate reglat. n condiiile n care tehnicile de rezecie hepatic s-au perfecionat continuu, iar mijloacele de terapie intensiv s-au mbuntit i ele n aceeai msur, n ultimele dou decade au fost abordate tumori maligne considerate nu cu mult timp n urm inoperabile. n arsenalul terapeutic al tumorilor hepatice au aprut, pe lng hepatectomiile majore i lrgite, rezeciile lrgite la vena cav inferioar, rezeciile ex situ, hepatectomiile seriate, etc. Pentru unele dintre ele (cum ar fi, de exemplu, rezeciile ex situ) rezultatele oncologice nu au fost pe msura ateptrilor i procedeele au fost abandonate n mare parte. Pentru altele (rezecia pentru carcinom hepatocelular la cirotic) riscurile (sngerare, insuficien hepatic) nu au fost compensate de beneficii (recidive rapide i multiple); apariia unor alternative cum ar fi distrucia cu mijloace fizice (microunde, radiofrecven, criochirurgie) a fost de aceea privit cu sperane, iar n unele situaii aceste mijloace au nlocuit clasica rezecie.
caie absolut, dar indicaiile trebuie cntrite cu foarte mult grij metastazele la distan ale tumorii hepatice vrsta: dei nu constituie o contraindicaie absolut, rezultatele la vrstnici sunt inferioare19 denutriia avansat, nu este nici ea o contraindicaie absolut, dar reprezint un factor de prognostic nefavorabil icterul obstructiv este un alt factor de prognostic nefavorabil; unii autori recomand drenajul biliar percutantat preoperator, ns mai multe studii controlate nu au evideniat avantaje clare ale acestuia.19
Contraindicaii locale: afectarea tumoral difuz a ficatului invazia masiv a pediculului hepatic i invazia venei cave inferioare care constituie, cu unele excepii, contraindicaii ale rezeciei, att din raiuni tehnice, ct mai ales oncologice
3. EXPLORAREA PREOPERATORIE Explorarea preoperatorie implic att explorarea sistemic, absolut obligatorie pentru evaluarea riscului chirurgical, ct i pe cea local, adresat n mod specific leziunii hepatice. Explorarea sistemic se adreseaz tuturor aparatelor i sistemelor (respirator, cardio-vascular, reno-urinar, hematologic, nervos). Evaluarea va include obligatoriu un examen fizic complet, hemoleucograma, ionograma, coagulograma, radiografia toracic i electrocardiograma. Statusul nutriional al bolnavului este un element de importan prognostic major. Explorarea ficatului trebuie s urmreasc o serie de obiective: Un diagnostic precis De regul explorarea unei afeciuni hepatice care necesit rezecie ncepe cu o ecografie care evideniaz leziunea. Un ecografist experimentat, dotat cu un aparat modern, poate oferi de multe ori suficiente date pentru planificarea unei rezecii hepatice. n ceea ce privete leziunea se vor studia localizarea i dimensiunile tumorii, caracterul unic sau multiplu, raporturile cu pediculul hepatic i cu venele hepatice. Datele ecografice pot sugera de cele mai multe ori natura histologic a tumorilor, acestea avnd, ns, un caracter orientativ. Tomografia computerizat (TC) este recomandat de rutin la orice bolnav cu tumoare hepatic ce urmea-
2. CONTRAINDICAII Contraindicaiile rezeciei pot fi de ordin sistemic sau de ordin local. Contraindicaii sistemice: ciroza decompensat infeciile: n infeciile acute sistemice este bine ca rezecia s fie amnat, atunci cnd nu comport urgen. Infecia cu HIV nu constituie o contraindi-
540
26
z a fi operat. Vor fi evaluate aceleai elemente ca i la ecografie. Dup administrarea de substan de contrast pot fi definite mai clar att caracterele tumorii ct i raporturile ei cu elementele de vecintate. Pot fi apreciate n special invazia elementelor pediculului portal precum i invazia venei cave inferioare. Tromboza portal este un factor care trebuie evaluat n mod particular, ntruct tromboza extensiv este o contraindicaie de rezecie n tumorile maligne. Cu ajutorul tomografiei computerizate se pot face i msurtori volumetrice. Rezonana magnetic nuclear (RMN), mai recent intrat n arsenalul investigaiilor imagistice, ofer detaliile cele mai fidele n ceea ce privete raporturile leziunilor hepatice cu vasele ficatului (angio RMN) i cu arborele biliar (colangio RMN). Ca i TC, RMN poate fi utilizat pentru volumetrie hepatic. Arteriografia a fost foarte mult utilizat n trecut pentru diagnosticul unor tumori hepatice. Ea a fost nlocuit n prezent de angiografia obinut prin tomografie computerizat sau rezonan magnetic nuclear. Arteriografia clasic rmne indicat n diagnosticul i tratamentul hemobiliei, precum i al fistulelor arterio-venoase. Asupra punciei bioptice, n literatur exist controverse. Sunt autori care susin efectuarea ei de rutin pentru a avea un diagnostic histologic preoperator, n timp ce alii consider c puncia expune la riscul diseminrii tumorale n cazul neoplasmelor, precum i la riscul sngerrii, mai ales n cazul hemangioamelor. Pe de alt parte metodele radiologice moderne reuesc s stabileasc un diagnostic de mare acuratee n majoritatea cazurilor.20 Opinia noastr este c puncia bioptic preoperatorie nu este necesar dac nu modific decizia operatorie i conduita chirurgical. Evaluarea rezervei funcionale hepatice Sub aspect funcional, probele de coagulare (timpul Quick, INR, APTT, dozarea factorului V), transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalin i -glutamil-transpeptidaza ofer o orientare suficient asupra funciei hepatice. Unii autori recomand i utilizarea unor teste funcionale (eliminarea de verde indocianin, eliminarea de galactoz21), pe care le consider mai fidele pentru evaluarea rezervei funcionale hepatice n cazul unor rezecii lrgite. Un screening pentru virusurile hepatitice este recomandat, mai ales dac probele hepatice sunt modificate, multe dintre carcinoamele hepato-celulare fiind asociate cu hepatita cronic sau cu ciroza hepatic.
Depistarea unor variante anatomice sau anomalii bilio-vasculare. Dei nu constituie investigaii de rutin, arteriografia i colangiografia endoscopic retrograd (ERCP) pot depista variante sau anomalii bilio-vasculare, cu repercusiuni majore asupra tipului de rezecie ce urmeaz a fi practicat.
4. NOIUNI FICATULUI
DE ANATOMIE
CHIRURGICAL A
Anatomia ficatului este de importan capital pentru nelegerea principiilor moderne ale chirurgiei hepatice i a tipurilor de rezecii hepatice. Fr a reveni asupra detaliilor de morfologie descrise n Capitolul 2 (Anatomia ficatului), n cele ce urmeaz vom ncerca s descriem o serie de elemente ale anatomiei chirurgicale hepatice, absolut necesare nelegerii tipurilor moderne de rezecie hepatic. n secolul XIX, ficatul era mprit anatomic n patru lobi: doi lobi majori- lobul stng i lobul drept, desprii de ligamentul falciform, i doi lobi minorilobul ptrat (von Haller) i lobul caudat (Spiegel). n 1898 Cantlie descrie scizura principal, care, dei invizibil pe suprafaa ficatului, mparte organul n dou poriuni (pentru care se prefer n prezent denumirea de hemificat) de dimensiuni relativ egale.22 n 1950, la Congesul de Anatomie de la Oxford, suedezul Hjrtso face prima descriere anatomic modern detaliat a ficatului.23 Reprezentanii colii americane, Healey i Schroy (1953) i ulterior Goldsmith i Woodburne (1957), au descris ficatului patru poriuni pe care le-au denumit segmente, pornind de la constatarea c att hemificatul drept ct i cel stng, desprii de linia lui Cantlie, sunt n continuare divizai de alte dou planuri scizurale. Bazele anatomiei moderne a ficatului au fost puse de ctre francezul Claude Couinaud,24-26 care, pornind de la ramificaia intrahepatic a elementelor pediculului portal i de la distribuia venelor hepatice, a descris segmentaia ficatului, permind dezvoltarea chirurgiei hepatice n forma ei actual. n continuare vom descrie principalele elemente ale anatomiei chirurgicale a ficatului dup Couinaud (Fig.1,2). De menionat faptul c ficatul in situ este de fapt basculat catre dreapta, posterior i n jos, astfel nct sectorul paramedian drept devine anterior i se situeaz deasupra i chiar puin la dreapta sectorului lateral, care devine posterior. De aceea, pe ficatul in situ, pediculii sectoriali ai hemificatului drept aproape se suprapun
541
26
VCI VHM
VHD
VHS
CHD VPD AHD CHS VPS CBP AHS VP AHP AGD AHC
Fig.1 Pediculii portali i venele hepatice. AHC - artera hepatic comun; AGD - artera gastro-duodenal; AHP - artera hepatic proprie; VP - vena port; CBP - calea biliar principal; AHD - artera hepatic dreapt; VPD - vena port dreapta; CHD - canalul hepatic drept; AHS - artera hepatic stng; VPS - vena port stng; CHS - canalul hepatic stng; VCI - vena cav inferioar; VHD - vena hepatic dreapt; VHM - vena hepatic medie; VHS - vena hepatic stng
VII
II
VIII IV
I III
VI
Fig.2 Ficatul explodat: cele opt segmente ale ficatului dup Couinaud
542
26
Fig.3 Elementele pediculului hepatic AHC - artera hepatic comun; AGD - artera gastro-duodenal; AHP - artera hepatic proprie; AHS - artera hepatic stng; AHD - artera hepatic dreapt; VP - vena port; CBP - calea biliar principal; CHS - canalul hepatic stng; CHD - canalul hepatic drept ntr-o inciden antero-posterioar (n plan sagital). Couinaud a demonstrat c cele trei elemente ale pediculului portal (artera hepatic, vena port i canalul biliar) se reunesc n interiorul ficatului, fiind nvelite ntr-o singur teac glissonian - provenit la rndul ei din prelungirea intrahepatic a capsulei Glisson - devenind astfel pediculi glissonieni. Pediculii glissonieni sunt de tip terminal i se distribuie unei arii hepatice foarte bine delimitate. Ligatura unui pedicul glissonian conduce la ischemia i necroza ariei respective. Din punct de vedere anatomic importana pediculilor glissonieni const n aceea c, dupa reunirea celor trei elemente, este corect s se vorbeasc despre o distribuie intrahepatic a pediculilor i nu a fiecruia din cele trei elemente separat. Aceast distribuie intrahepatic a pediculilor glissonieni este cea care determin mprirea ficatului ntr-un hemificat drept i unul stng, sectoare i segmente. Din punct de vedere chirurgical importana pediculilor glissonieni este dubl: pe de o parte elementele pediculului pot fi secionate i ligaturate mpreun pe de alt parte posibilitatea unor anomalii care s se distribuie altor teritorii este practic exclus Cele trei elemente ale pediculului hepatic sunt ilustrate n Fig.3. Artera hepatic (AH) Asigur circa 25% din fluxul sanguin hepatic i circa 50% din oxigenarea ficatului. Artera hepatic comun, ram din trunchiul celiac, are iniial un traiect orizontal, la nivelul cruia emite artera gastro-duodenal, apoi se ndreapt cranial ctre hilul hepatic, emite recurent artera gastric dreapt (piloric) dup care devine artera hepatic proprie. Aceasta se divide, la niveluri variabile n dou ramuri: artera hepatic stng (AHS) continu traiectul ascendent n extremitatea lateral stng a ligamentului hepato-duodenal, emite deseori o ramur pentru segmentul IV al ficatului (artera hepatic medie) i cteva ramuri mai mici pentru lobul caudat, dup care ptrunde n parenchimul hepatic la nivelul extremitii stngi a plcii hilare, unde se divide, de regul, n ramuri pentru segmentul II (posterior) i ramuri pentru segmen-
543
26
CBP RSIV RSII RSIII
Fig.4 Diviziune precoce a AHS n cele dou ramuri segmentare pentru segmentele II (RSII) i III (RSIII). RSIV - ram pentru segmentul IV din artera hepatic dreapt; CBP - calea biliar principal.
tul III (anterior). Mai rar aceast diviziune se poate face la nivelul hilului (Fig.4). artera hepatic dreapt (AHD) are un traiect mai lung, ascendent i ctre dreapta, trecnd napoia canalului coledoc i a canalului hepatic drept. Uneori, ramul pentru segmentul IV se poate desprinde din artera hepatic dreapt (Fig.4). Au fost descrise numeroase variaii ale vascularizaiei arteriale a ficatului, care au o importan deosebit mai ales n transplantul hepatic. Sintetiznd att anatomia normal ct i variantele mai des ntlnite, Hiatt i coll.27 descriu 6 tipuri de vascularizaie arterial a ficatului: Tipul 1: cel descris mai sus, cu artera hepatic avnd originea n trunchiul celiac i bifurcndu-se n dou ramuri, dreapt i stng Tipul 2: n care exist o arter hepatic stng, ram din artera gastric stng (coronar), care merge spre ficat n micul epiploon i ptrunde n parenchim la nivelul recesului Rex. Aceasta poate fi accesorie, cnd exist i un ram stng bine reprezentat din artera hepatic comun, sau poate nlocui complet artera hepatic stng (replaced left artery). n acest ultim caz ligatura arterei (n cursul unor gastrectomii, de exemplu) trebuie evitat deoarece poate determina necroz hepatic. n cazul prelevrii ficatului pentru transplant aceast arter trebuie neaprat conservat iar n cursul unei manevre Pringle trebuie clampat separat. Tipul 3: n care exist o arter hepatic dreapt, ram din artera mezenteric superioar; provine, de regul, din primii centimentri ai arterei mezen-
terice superioare, capt un traiect ascendent, mergnd n spatele canalului biliar i lateral de vena port, dupa care intr n ficat la extremitatea dreapt a plcii hilare. i aceast arter poate fi accesorie sau poate nlocui complet artera hepatic dreapt (replaced right hepatic artery). Va fi ligaturat separat n cursul hepatectomiilor i va fi obligatoriu prezervat n cursul recoltrii ficatului pentru transplant. n unele cazuri poate s existe o anastomoz ntre artera hepatic dreapt (ram din artera mezenteric superioar) i cea stng (ram din trunchiul celiac) (Fig.5) Tipul 4: cnd sunt ntlnite ambele variante, fiind prezente att ramul hepatic stng din artera gastric stng ct i ramul hepatic drept din artera mezenteric superioar. Tipul 5: artera hepatic comun din artera mezenteric superioar (totally replaced hepatic artery), este o variant mai rar, n care trunchiul principal provine din artera mezenteric superioar. n acest caz ficatul nu primete nici un ram din trunchiul celiac. Artera hepatic se plaseaz posterior n pediculul hepatic i emite aceleai ramuri (a. gastro-duodenal i a. gastric dreapt), dup care se bifurc n cele dou ramuri, drept i stng. Tipul 6: foarte rar ntlnit, cnd artera hepatic comun provine direct din artera aort. Este de menionat faptul c arterele hepatice sunt artere de tip terminal, fr comunicri intrahepatice ntre teritoriile lor. De aceea, ligatura unei artere atrage
RSIV
AHS AHD CBP
Fig.5 Variant rar de vascularizaie a ficatului: AHD din artera mezenteric superioar i AHS din trunchiul celiac; ntre cele dou artere exist o arcad anastomotic din care se desprinde o ramura pentru segmentul IV (RSIV) CBP - calea biliar principal
544
26
imediat ischemia teritoriului subiacent, ceea ce, de altfel, se poate observa prin schimbarea de culoare a parenchimului hepatic. Totui, pe de o parte datorit oxigenului adus de sistemul port iar pe de alt parte datorit colateralelor care intr n ficat pe calea ligamentelor (falciform, coronar, triunghiulare), ligatura unei artere hepatice poate s nu se soldeze cu necroza teritoriului aferent. Pe ficatul transplantat ns, unde asemenea colaterale nu exist, consecinele trombozei arteriale sunt mult mai severe. Ele se reflect mai repede i mai pronunat asupra arborelui biliar, care primete oxigen aproape exclusiv pe cale arterial (fa de hepatocit, care primete oxigen i din fluxul portal) i duc, aproape constant, la pierderea ficatului, cu necesitatea de retransplantare. Vena port (VP) Asigur circa 75% din fluxul sanguin al ficatului i circa 50% din oxigenul adus n ficat. Dup ce ia natere la nivelul istmului pancreatic prin unirea venei mezenterice superioare cu trunchiul spleno-mezenteric, vena capt un traiect ascendent de circa 8-9 cm, mai nti retropancreatic i apoi n pediculul hepatic, posterior de canalul coledoc i de artera hepatic. Trunchiul principal mai primete ca afluent vena gastric stng, dup care se divide n dou ramuri: vena port stng (VPS) are un traiect orizontal de circa 4 cm. La nivelul hilului emite rareori un ram pentru segmentul IV i, constant, cteva mici ramuri posterioare pentru segmentul I (lobul caudat) (Fig.6,7). Vena ptrunde n ficat la nivelul extremitii stngi a plcii hilare, unde se curbeaz anterior, dnd natere aa-numitului reces al lui Rex, la nivelul cruia iau natere ramurile pentru segmentele hemificatului stng (Fig.8) vena port dreapt (VPD) este mai scurt, ceea ce se explic prin orginea filogenetic mai nou a hemificatului drept. Dup un traiect de circa 0,5-1 cm, vena port dreapt intr n ficat la extremitatea dreapt a plcii hilare. Posterior emite un ram pentru procesul caudat i apoi se divide n cele dou ramuri sectoriale - anterior (paramedian) (VPDA) i posterior (lateral) (VPDP). Pot fi ntlnite o serie de variaii anatomice ale venei porte: la stnga variaiile se refer mai ales la numrul ramurilor segmentare. Dac pentru segmentul II ntlnim n general un singur ram, pentru segmentul III exist mai frecvent dou sau trei ramuri, iar pentru segmentul IV pot exista pna la zece ramuri, care, la rndul lor, pot fi situate n dou planuri (anterior i posterior) (Fig.9)
RC
Fig.6 RC: Ram pentru lobul caudat (procesul caudat) din vena port dreapt
RC
Fig.7 RC: Ramuri pentru lobul caudat din vena port stng
VPS
Fig.8 Ramificaia venei porte stngi (VPS) la nivelul recesului Rex. VvS IV - venele segmentului IV VS III - vena segmentului III VS II - vena segmentului II
545
26
Rs VPS VPDA VPS VPDP
Rp
VP CBP
VPS
Fig.10 Cele dou vene ale hemificatului drept au origine distinct din vena port. VP-vena port VPS-vena port stng VPDA-vena port dreapt anterioar (segmente V,VIII), VPDP-vena port dreapt posterioar (segmente VI,VII) CBP- calea biliar principal de placa hilar doar prin esut conjunctiv lax, uor de disecat). Canalul hepatic stng (CHS) primete, la niveluri variabile, una sau mai multe ramuri din segmentul IV i, de asemenea, una sau mai multe ramuri mici din segmentul I. Canalul hepatic drept (CHD) primete, la rndul lui, 1-2 ramuri de la nivelul procesului caudat. Ca i n cazul venei porte, canalul hepatic stng este mai lung i poate fi izolat mai uor la nivelul hilului, n timp ce canalul hepatic drept este mai scurt. Dintre posibilele variante biliare, cea mai comun este aceea n care unul din canalele sectoriale drepte (anterior sau posterior) se deschide n canalul hepatic stng. Aceast deschidere este situat n cea mai mare parte din cazuri, n prima poriune a acestui canal. De menionat i faptul c, pentru a se deschide n canalul hepatic drept, canalul sectorului posterior (segmente VI, VII) descrie o curb cu concavitatea anterioar ce nconjoar pediculul glissonian al sectorului anterior (segmente V, VIII), cunoscut sub numele de curba lui Hjrtso. Aceast dispoziie anatomic poate predispune la lezarea canalului biliar n cursul ligaturii pediculului glissonian al sectorului anterior. Pentru a evita acest
b Fig.9 a) Ramuri superficiale (Rs) pentru segmentul IV din vena port stng (VPS) b) Ramuri profunde(Rp) pentru segmentul IV din vena port stng (VPS) la dreapta variaiile sunt mai importante: - n peste 20% din cazuri cele dou vene, anterioar i posterioar, au origine distinct din trunchiul port (uneori este o veritabil trifurcaie)(Fig.10) - n peste 30% din cazuri ramurile segmentelor VI i VII au origine distinct din vena port dreapt. Calea biliar principal (CBP) Ia natere imediat sub placa hilar prin unirea celor dou canale hepatice, stng i drept. Din punct de vedere chirurgical este important faptul c cele dou canale biliare (drept i stng) sunt coninute, practic, n grosimea plcii hilare. De aceea, disecia lor este mult mai dificil dect a venei porte sau a arterei hepatice (legate
546
26
incident trebuie inut cont, n primul rnd, de faptul c n poriunea n care se afla n contact cu pediculul, canalul biliar este situat, de regul, deasupra (poziie epiportal). Pot exista numeroase alte variante sau anomalii, de care trebuie inut seama pentru a evita accidentele i complicaiile.28 La nivelul hilului hepatic cele trei elemente ale pediculului, artera hepatic, vena port i CBP sunt separate, cu artera la stnga i canalul la dreapta n plan anterior, i vena port la mijloc, n plan posterior. Ulterior, dup ce ptrund n parenchimul hepatic, ele se reunesc n aceeai teac glissonian, cptnd denumirea de pediculi glissonieni. De aceea, n continuare, ramificaiile intrahepatice sunt, n realitate, ramificaii ale pediculilor glissonieni i ele determin segmentaia modern a ficatului. Pentru a adopta o terminologie corect trebuie inut cont de faptul c vena port este elementul principal al pediculilor hepatici, care se mai numesc, de aceea, i pediculi portali. Dup intrarea n parenchim, atunci cnd pediculii devin nvelii n teaca glissonian, se utilizeaz n mod curent i denumirea de pediculi glissonieni. n continuare vom descrie distribuia cea mai frecvent ntlnit a pediculilor portali - aa-numita distribuie modal - care determin, la rndul ei, segmentaia ficatului. Pediculii portali primari Pediculul portal drept (PPD) Este foarte scurt (1-2 cm) i, dup ce ptrunde n ficat se divide foarte repede n doi pediculi secundari (sectoriali): Pediculul glissonian drept anterior (PGDA), care se distribuie sectorului anterior (paramedian). Se desprinde perpendicular de pe faa anterioar a pediculului primar drept, dup care se divide, la rndul lui, n doi pediculi teriari: - Pediculul glissonian pentru segmentul V - Pediculul glissonian pentru segmentul VIII Pediculul glissonian drept posterior (PGDP), care se distribuie sectorului posterior (lateral), i care se mparte, la rndul lui, n doi pediculi teriari: - Pediculul glissonian pentru segmentul VI - Pediculul glissonian pentru segmentul VII Pediculul portal stng (PPS) Este mai lung (3-4 cm) i se ntinde de la nivelul bifurcaiei celor trei elemente, pn la nivelul extremitii stngi a plcii hilare (aria hilaro-portoombilical), unde formeaz recesul lui Rex, la nivelul cruia se inser ligamentul ombilical. La nivelul recesului lui Rex iau natere pediculii
secundari: Pediculul glissonian stng medial (PGSM), care merge ctre dreapta i se distribuie segmentului IV Pediculul glissonian stng lateral (PGSL), care intr n parenchimul lobului stng al ficatului i se mparte n doi pediculi glissonieni: - Pediculul glissonian pentru segmentul III - Pediculul glissonian pentru segmentul II Pediculii portali dorsali (ai lobului caudat) Pentru lobul caudat se ntlnesc, de regul, trei pediculi care iau natere de pe faa posterioar a pediculilor portali primari drept i stng. Doi pediculi provin din pediculul portal stng i se distribuie poriunii libere a lobului caudat, iar un pedicul provine din pediculul portal drept i se distribuie procesului caudat. Distribuia intrahepatic a pediculilor glissonieni mparte ficatul n: un hemificat drept i unul stng patru sectoare opt segmente (sau nou dac lum n consideraie i poriunea paracav a lobului caudat care constituie, dup unii autori, aa-numitul segment IX). Dac separarea n teritoriile de mai sus este dat de ramificaiile venei porte, graniele dintre aceste diviziuni sunt delimitate de cele trei vene hepatice. Acestea sunt tributare venei cave inferioare i se formeaz intrahepatic, unde peretele lor, foarte subire, este n contact direct cu parenchimul hepatic (spre deosebire de peretele venelor din sistemul port care este nvelit n teaca glissonian). Venele hepatice Sistemul venelor hepatice se compune din trei trunchiuri principale: Vena hepatic dreapt (VHD) Are calibrul cel mai mare i msoar circa 11-12 cm n lungime. Dreneaz cea mai mare parte a sngelui venos din hemificatul drept. Traiectul su corespunde scizurii laterale drepte a ficatului care nu are expresie pe suprafaa acestui organ dar se ntinde, aproximativ, de la nivelul marginii drepte a venei cave inferioare pn la jumtatea distanei dintre patul colecistului i extremitatea lateral dreapt a ficatului. Primete circa 11-12 ramuri de la nivelul sectoarelor anterior i posterior ale hemificatului drept. n traiectul su intrahepatic este desprit de vena hepatic medie prin pediculul glissonian drept secundar anterior (paramedian), n timp ce pediculul glissonian drept secundar posterior
547
26
(lateral) trece pe dinapoia venei. Se deschide pe marginea dreapt a venei cave inferioare, deasupra locului n care se deschide trunchiul comun al venelor hepatice medie i stng. Diametrul su este dependent de numrul i calibrul venelor hepatice accesorii (vide infra), n mod particular al venei hepatice drepte inferioare (care, de regul, dreneaz segmentul VI direct n vena cav inferioar). Cu ct aceste vene sunt mai numeroase i de calibru mai important, cu att vena hepatic dreapt are un calibru mai redus i invers. Burcoveanu29 consider c, mai corect, vena hepatic dreapt ar trebui denumit vena hepatic dreapt dominant. Vena hepatic medie (VHM) Este considerat axul vascular principal al ficatului i se afl situat n planul scizurii principale, care desparte hemificatul drept de hemificatul stng. La suprafa se proiecteaz dup linia descris de Cantlie, care se ntinde de la marginea stng a venei cave inferioare suprahepatic, pn la nivelul patului colecistic. Dreneaz snge venos de la nivelul segmentului IV i al sectorului anterior (paramedian) drept. Ia natere aproximativ la nivelul fundului vezicii biliare i, dup ce trece deasupra bifucaiei portale principale de la nivelul hilului primete mai multe ramuri colaterale la stnga i la dreapta; n poriunea terminal se unete, de regul, cu vena hepatic stng i formeaz un trunchi comun care se deschide n vena cav inferioar. Traiectul extrahepatic al venei hepatice medii este, de regul, foarte scurt. De aceea, dintre cele trei vene hepatice, vena hepatic medie prezint cele mai mari dificulti n privina izolrii i secionrii extrahepatice. Datorit riscului de sngerare sau embolie gazoas pe care l comport maneverele de izolare i seciune extrahepatic a venei, este recomandabil ca abordul venei s fie efectuat intraparenchimatos. Vena hepatic stng (VHS) Are un traiect n general superficial, corespunznd scizurii laterale stngi, al crei traiect aproximativ la suprafaa ficatului se ntinde de la marginea stng a venei cave inferioare pn la mijlocul marginii stngi a hemificatului stng. Dreneaz sngele venos din segmentele II i III ale ficatului i, parial, snge venos din segmentul IV. n cele mai multe cazuri se unete cu vena hepatic medie i formeaz un trunchi comun care se deschide n vena cav inferioar.
Poate fi reperat uor, n special urmnd calea ligamentului venos al lui Arantius, care se inser la nivelul venei hepatice stngi. De regul are un traiect extrahepatic suficient de lung, astfel nct abordul ei chirurgical s poat fi fcut n afara ficatului. Venele lobului caudat Pot fi ntlnite ntre 1 i 7 vene ale lobului caudat, care se deschid direct n vena cav inferioar, pe faa ei anterioar i care dreneaz att poriunea liber a lobului caudat (vene superioare i mijlocii) ct i procesul caudat (vene inferioare). Venele accesorii ale hemificatului drept Numrul i calibrul lor sunt variabile, aa cum menionam anterior. Sunt vene scurte, care dreneaz segmentele posterioare ale hemificatului drept, direct n vena cav inferioar, n segmentul ei retrohepatic. Un studiu al lui Nakamura i Tsuzuki30 a demonstrat c numrul i calibrul venelor accesorii sunt n relaie direct cu calibrul venei hepatice drepte. Atunci cnd vena hepatic dreapt are un calibru important, ea dreneaz cea mai mare parte din sngele venos al hemificatului drept, iar venele accesorii sunt n numr i de calibru mic sau chiar pot s lipseasc. Dac vena hepatic dreapt este de calibru mijlociu, se ntlnete aproape ntotdeauna o ven posterioar sau posteroinferioar, de circa 0,5-1cm diametru, care dreneaz de obicei segmentul VI i care se deschide direct n vena cav inferioar (vena hepatic dreapt inferioar) (Fig.11). n sfrit, dac vena hepatic dreapt este de calibru mic (caz n care, de regul,
VHD
VHDI
VCI
Fig.11 Vena hepatic dreapt inferioar (VHDI) (dreneaz predominant segmentul VI); VHD - vena hepatic dreapt VCI - vena cav inferioar
548
26
dreneaz numai segmentul VII), exist ntotdeauna o ven de calibru important (pn la 1,8 cm diametru) care dreneaz cea mai mare parte a sngelui venos din sectorul lateral al hemificatului drept; n asemenea situaii, sectorul paramedian (segmentele V i VIII) este drenat aproape integral de sistemul venei hepatice mijlocii. Intrahepatic, ramurile venelor hepatice sunt intersectate de ramurile venei porte (Fig.2). Dac nu exist legturi colaterale ntre pediculii glissonieni (ligatura unui astfel de pedicul soldndu-se cu necroza teritoriului aferent), exist, n schimb, numeroase colaterale ntre teritoriile celor trei vene hepatice, ceea ce face ca ligatura uneia sau alteia dintre ele s nu conduc automat la necroza teritoriului pe care l dreneaz. Din punct de vedere chirurgical, aceasta nseamn c, dei ar fi mai sigur s se rezece ntreg teritoriul drenat de o ven hepatic al crei trunchi a fost ligaturat,31 atunci cnd aceasta ar complica prea mult actul operator, se poate lsa pe loc teritoriul respectiv, mai ales dac exist i vene accesorii posterioare care s l dreneze parial.32-34 Scizurile ficatului Planurile n care se afl venele hepatice se numesc scizuri portale, deoarece delimiteaz teritorii definite de distribuia pediculilor glissonieni, n timp ce planurile n care se afl pediculii portali se numesc scizuri hepatice. Scizurile cu importan chirurgical sunt dou scizuri portale (medie i dreapt) i o scizur hepatic (scizura porto-ombilical), la care se poate adauga i planul transvers.(Fig.12) Scizura medie (principal) Corespunde traiectului intrahepatic al venei hepatice medii, traiect care este considerat axa vascular a ficatului. Scizura principal este o adevarat cale regal a chirurgiei hepatice. Pe faa diafragmatic scizura principal se ntinde de la mijlocul fosetei cistice pn la marginea stng a venei cave inferioare. Pe faa visceral proiecia scizurii se ntinde de la mijlocul fosetei cistice pn la nivelul treimii laterale drepte a bifurcaiei pediculului portal principal la nivel hilar, de unde se continu trecnd prin procesul caudat pn la nivelul venei cave inferioare. Pe faa posterioar a ficatului, scizura principal trece printr-un plan sagital de-a lungul venei cave inferioare. Scizura principal formeaz cu suprafaa inferioar a ficatului un unghi de 75-80, deschis la stnga. Scizura principal urmeaz, de regul, axul fosetei cistice. Pot exista variaii de la poziia
SD
PT
SM Fig.12 Scizurile ficatului: SD: scizura lateral dreapt - conine VHD SM: scizura medie (principal) - conine VHM SO: scizura ombilical PT: planul transvers
SO
obinuit ale acestui ax, care merg de la 18 la dreapta venei hepatice medii (n acest caz vezica biliar se afl sub segmentul V) pn la 14 la stnga venei hepatice medii (n acest caz vezica biliar se afl sub segmentul IV). De notat i faptul c scizura principal nu intersecteaz vena cav inferioar dect la nivelul marginii posterosuperioare a ficatului; n rest, vena cav inferioar este separat de hemificatul drept i de cel stng prin sectorul dorsal.35 Scizura lateral dreapt Corespunde traiectului intrahepatic al venei hepatice drepte i separ sectorul anterior (paramedian) de cel posterior (lateral) al hemificatului drept. Pe faa diafragmatic urmeaz mai nti linia de inserie a foiei drepte a ligamentului coronar pn la circa 3-4 cm deasupra originii ligamentului triunghiular drept. Din acest loc, scizura se curbeaz anterior, ajungnd ntr-un punct situat pe marginea anterioar a ficatului, aproximativ la mijlocul distanei ntre foseta cistic i marginea lateral dreapt a ficatului. Pe suprafaa inferioar a ficatului scizura lateral dreapt merge paralel cu marginea dreapt a vezicii biliare pn la nivelul anului (incizurii) Gans, dup care intersecteaz procesul caudat, pentru a se termina pe marginea lateral dreapt a venei cave inferioare. Pe faa posterioar a ficatului scizura lateral dreapt merge paralel cu vena cav inferioar i se termin la nivelul marginii posterioare i superioare a ficatului, aproximativ la 1 cm la dreapta venei cave inferioare. Scizura lateral dreapt formeaz un unghi de
549
26
circa 30 cu faa inferioar a ficatului. Scizura lateral stng Pe faa superioar a ficatului se ntinde de la marginea stng a venei cave inferioare pn la un punct situat aproximativ la mijlocul marginii laterale stngi a ficatului. De la acest punct, scizura se continu pe faa inferioar a ficatului pn la nivelul marginii stngi a venei cave inferioare. n planul acestei scizuri se gsete vena hepatic stng. Scizura lateral stng desparte segmentul II al hemificatului stng, situat posterior, de segmentele III i IV, situate anterior. Scizura porto-ombilical este singura scizur care are expresie pe suprafaa extern a ficatului este singura scizur care conine un pedicul glissonian i nu o ven hepatic (sub aspect chirurgical aceasta face disecia mult mai puin sngernd) Pe faa diafragmatic, la nivelul scizurii ombilicale, se afl inseria ligamentului falciform, n timp ce pe faa visceral reperele scizurii ombilicale sunt reprezentate de ligamentul ombilical, n jumtatea anterioar (care, la rndul lui, se continu, la nivelul recesului lui Rex, cu ramul stng al venei porte) i de ligamentul venos al lui Arantius, n jumtatea posterioar. Scizura porto-ombilical formeaz cu faa inferioar a ficatului un unghi de 45-55, deschis la stnga i desparte lobul stng clasic (segmentele II i III) de segmentul IV. n sfrit, n anatomia chirurgical a ficatului mai exist dou planuri importante, amndou reprezentate pe faa visceral de hilul hepatic. Planul transvers (PT) Se proiecteaz perpendicular pe hil i merge de la nivelul feei inferioare pn pe faa superioar, pe faa inferioar a ficatului corespunde anului hilar prelungit att la dreapta ct i la stnga pn la cele dou margini ale ficatului, n timp ce pe faa superioar a ficatului nu are nici un fel de expresie. Acest plan determin mprirea sectorului anterior (paramedian) al hemificatului drept ntrun segment ventral (segmentul V) i unul dorsal (segmentul VIII), precum i mprirea sectorului posterior (lateral) al hemificatului drept ntr-un segment ventral (segmentul VI) i un segment dorsal (segmentul VII). Din punct de vedere chirurgical planul transvers este important pentru rezecia izolat a segmentelor V, VI, VII i VIII, pentru subsegmentectomiile IVa i IVb, precum i pentru o serie de rezecii
hepatice transverse, cum ar fi, de exemplu rezecia de subsegment IVb i de segment V pentru neoplasmul de colecist. Unii autori, n special americani, au descris chiar o aa-numit scizur transvers, care corespunde planului ce separ segmentele VI de VII, V de VIII, IVa de IVb pe faa diafragmatic i care rspunde axului transvers ce trece prin pediculii portali drept i stng pe faa visceral.36 Couinaud35 nu recunoaste existena unei asemenea scizuri (care ar trebui s fie de tip port) ntruct ea nu este traversat de nici o ven hepatic. Dup acelai autor, limita ntre segmentele VI i VII pe de o parte, V i VIII pe de alt parte, este extrem de variabil iar segmentului IV nu i se pot distinge un subsegment anterior i unul posterior pe baza dispoziiei vasculare. n sfrit, limita dintre segmentele II i III este stabilit de o adevarat scizur port, care este partea transvers a scizurii porte stngi. Un ultim argument al lui Couinaud este acela c adevaratele scizuri nu urmeaz niciodat planuri geometrice i se situeaza de-a lungul unor linii neregulate, ondulante. Din punct de vedere chirurgical planul de seciune hepatic este ns ntotdeauna liniar, chiar dac planul scizural (oricare ar fi el), delimitat prin schimbarea de culoare a parenchimului, are aspect ondulant. ntruct att autoritatea lui Couinaud ct i argumentele acestuia nu pot fi puse la ndoial, nu vom adopta denumirea de scizur transvers dar o vom pstra pe aceea de plan transvers, datorit importanei pe care o are n rezeciile hepatice transverse. Planul oblic de proiecie hilar Trece prin hil, la nivelul feei inferioare, iar la nivelul feei superioare intersecteaz deschiderea venelor hepatice n vena cav inferioar, desparte ficatul ventral anatomic i funcional (segmentele II, III, IV, V, VI, VII i VIII), de ficatul dorsal (segmentul I i segmentul IX). Aceste segmente (I i IX) i merit denumirea de ficat dorsal ntruct se afl situate napoia pediculului portal i n strns relaie cu vena cav inferioar (putnd chiar s o nconjoare n unele cazuri), avnd n acelai timp pediculi afereni i efereni proprii. Planul oblic de proiecie hilar corespunde unei scizuri hepatice veritabile, aa-numita scizur dorsal. Din punct de vedere chirurgical aceast scizur este important n foarte multe tipuri de rezecii: n rezecia izolat a lobului caudat, n rezeciile hemificatului drept, hemificatului stng sau a segmentelor din fiecare hemificat situate
550
26
deasupra lobului caudat. De asemenea, scizura dorsal este important n tehnica de abord transparenchimatos posterior a pediculului hepatic (Launois), care se bazeaz pe deschiderea acestei scizuri. Unitile morfo-funcionale ale ficatului Aadar, n anatomia ficatului, dup Couinaud37 se descriu: un hemificat drept i unul stng, patru sectoare i opt segmente. Fa de terminologia clasic se prefer n prezent renunarea la termenul de lob i la echivalentul su chirurgical de lobectomie i nlocuirea acestor termeni cu cei de hemificat i, respectiv, de hepatectomie (dreapt sau stng). n practic ns, la nivelul hemificatului stng reperul cel mai des folosit pentru diferitele tipuri de rezecii l constituie scizura porto-ombilical. De aceea, n cursul acestui capitol vom utiliza mprirea anatomic descris n Fig.13. Segmentul I poate fi considerat fr ndoial ca o unitatate separat, care este n acelai timp segment, dar i lob (pediculii si glissonieni provin direct din pediculul glissonian primar iar venele sale se deschid direct n vena cav inferioar). Segmentul IV are, de asemenea, un statut special. ntruct primete pediculi glissonieni de ordinul doi (secundari), se ncadreaz mai curnd n definiia unui sector, dect a unui segment (care primete un
pedicul glissonian teriar). Pe de alt parte, din punct de vedere chirurgical, el poate fi mprit de planul transvers n dou subsegmente: IVa, situat superior i posterior i IVb, situat inferior i anterior. Aceast separaie este impus de faptul c subsegmentul IVb este deseori rezecat separat (n neoplasmele veziculei biliare sau pentru un acces mai larg asupra confluentului biliar). Teoretic cele dou subsegmente au cte un pedicul glissonian propriu, dar n chirurgia curent evidenierea separat a celor doi pediculi subsegmentari se face foarte rar. Un alt teritoriu care merit o delimitare separat este aa-numitul mezoficat. Mezoficatul este teritoriul drenat de vena hepatic medie, care include segmentul IV, la stnga, i segmentele V i VIII (sectorul anterior al hemificatului drept) - la dreapta. Dei nu are un pedicul glissonian propriu care s l defineasc, acest teritoriu este de multe ori rezecat ca atare n cursul unei operaii care se numete mezohepatectomie sau hepatectomie central. Mezoficatul este delimitat la stnga de scizura porto-ombilical i la dreapta de scizura lateral dreapt, iar inferior de placa hilar. Nu are reprezentare pe faa posterioar i reprezint circa 43% din totalul volumului hepatic. Are doi pediculi glissonieni: pediculul sectorului anterior (paramedian) drept, care este un pedicul glissonian secundar pediculul segmentului IV, care poate fi considerat att pedicul secundar ct i teriar (secundar Sectorul lateral (posterior) drept (segmente VI,VII) Scizura lateral dreapt Sectorul paramedian (anterior) drept (segmente V, VIII) Segmentul IV
Lobul stng (segmente II, III) Lobul caudat (segmentul I) - situat posterior Scizura porto-ombilical
Scizura medie (principal)
Hemificatul drept Hemificatul stng Fig.13 Segmentele i sectoarele ficatului: mprire chirurgical.
551
26
ntruct provine din pediculul primar stng, iar teriar pentru c nu se divide mai departe, ci se distribuie direct segmentului IV). Drenajul venos al mezoficatului este asigurat de vena hepatic medie, de ramuri stngi ale venei hepatice drepte i de vene intersegmentare. n continuare vom descrie unitile morfo-funcionale ale ficatului conform anatomiei chirugicale. Hemificatul stng care, filogenetic este cel mai vechi, primete ramificaiile stngi ale triadei portale. Din punct de vedere chirurgical, mprirea cea mai practic a hemificatului stng este cea determinat de scizura porto-ombilical i, dei aceasta nu corespunde mpririi lui Couinaud, o vom folosi datorit rspndirii ei foarte largi. Hemificatul stng reprezint aproximativ 28-30% din volumul hepatic total, are un pedicul glissonian primar (pediculul glissonian al hemificatului stng) i este drenat de vena hepatic stng i de ramurile stngi ale venei hepatice medii. Urmnd ramificaiile intrahepatice ale venei porte i planul foarte bine demarcat al ligamentului falciform (pe faa diafragmatic) i ligamentului rotund, continuat de ligamentul venos (pe faa visceral), hemificatul stng este mprit n: Lobul stng clasic, situat lateral de ligamentul falciform, cuprinznd segmentul II posterior i segmentul III anterior; reprezint circa 15% din volumul hepatic total, are un pedicul glissonian secundar (pediculul glissonian al lobului stng), iar drenajul venos este asigurat de vena hepatic stng. Este mprit, la rndul lui, de planul scizurii laterale stngi (care conine vena hepatic stng) n dou segmente: - Segmentul II (dorsal), delimitat la stnga de marginea stng a ficatului, la dreapta de scizura porto-ombilical i anterior de scizura lateral dreapt. Are un pedicul glissonian teriar (pediculul glissonian lateral dorsal stng) i este drenat de ramurile dorsale ale venei hepatice stngi. - Segmentul III (ventral), delimitat la stnga de marginea stng a ficatului, la dreapta de scizura porto-ombilical i dorsal de scizura lateral stng. Are un pedicul glissonian teriar (pediculul glissonian lateral ventral stng) i este drenat de ramurile anterioare ale venei hepatice stngi. Segmentul IV, situat ntre scizura portoombilical i scizura principal. Acest segment
poate fi subdivizat, de ctre planul transvers, n subsegmentul anterior (IVb), care este mobil, reprezentnd clasicul lob ptrat i subsegmentul posterior (IVa), care este fix i, pe faa dorsal, este n contact strns cu vena cav. Segmentul IV reprezint circa 13% din volumul hepatic total. Are un pedicul glissonian care poate fi considerat att secundar (provine dintrun pedicul primar) ct i teriar (nu se divide mai departe i se distribuie unui segment al ficatului). Drenajul venos este asigurat de ramurile stngi ale venei hepatice medii i de vene intersegmentare. - Segmentul I, clasicul lob caudat, dei teoretic inclus n hemificatul stng, practic este individualizat anatomic. Uneori nu exist nici o conexiune sau exist doar o punte parenchimatoas foarte subire ntre lobul caudat i hemificatul stng. Pe de alt parte, lobul caudat se continu cu hemificatul drept prin procesul caudat (processus caudatus) i primete cel puin un pedicul portal din pediculul hemificatului drept. De aceea, chiar i anatomitii consider lobul caudat drept o entitate separat. Aceast caracteristic a lobului caudat este evident mai ales n cazul sindromului Budd-Chiari, cnd, n condiiile obstruciei venelor hepatice, lobul caudat asigur ntregul drenaj venos al ficatului, suferind un important proces de hipertrofie. Anatomitii moderni descriu trei pri ale lobului caudat: una mobil, clasicul lob Spiegel, poriunea paracav i procesul caudat. Mai recent, poriunea paracav a lobului caudat a fost individualizat ca segment IX, n timp ce partea liber a lobului caudat reprezint segmentul I.26 Lobul caudat reprezint circa 7% din volumul hepatic, are trei pediculi glissonieni primari (pediculii glissonieni dorsali) i dreneaz direct n vena cav inferioar prin intermediul venelor spiegeliene. Hemificatul drept Reprezint aproximativ 65% din volumul total al ficatului. Are un pedicul glissonian primar (pediculul glissonian al hemificatului drept) i este drenat de vena hepatic dreapt, de venele accesorii ale hemificatului drept i de ramurile drepte ale venei hepatice medii. Este filogenetic mai nou i are un pedicul scurt. Acesta se divide rapid n doi pediculi sectoriali, corespunztor celor dou sectoare ale hemificatu-
552
26
lui drept: Sectorul anterior (paramedian), demarcat medial de scizura principal i lateral de scizura lateral dreapt, care urmeaz traiectul venei hepatice drepte. Vena hepatic dreapt se afl ntr-un plan oblic, orientat de la stnga la dreapta i dinspre marginea superioar spre cea inferioar, plan care, ca i cel al venei hepatice mijlocii, nu are expresie pe suprafaa ficatului, corespunznd unei linii imaginare ntre marginea dreapt a venei cave inferioare i mijlocul distanei dintre fosa vezicii biliare i marginea lateral a hemificatului drept. Sectorul anterior reprezint circa 30% din volumul hepatic. Are un pedicul glissonian secundar (pediculul glissonian anterior drept) i este drenat de ramurile stngi ale venei hepatice drepte i de ramurile drepte ale venei hepatice mijlocii. Sectorul anterior este subdivizat de distribuia intrahepatic a pediculului glissonian n dou segmente. Limita ntre cele dou segmente este situat aproximativ la nivel hilar i este reprezentat de PT. - Segmentul V (ventral), care pe faa diafragmatic se proiecteaz de-a lungul unei arii delimitate la dreapta de planul scizurii laterale drepte, la stnga de planul scizurii principale i posterior de planul transvers. Pe suprafaa inferioar a ficatului se proiecteaz de-a lungul unei arii triunghiulare delimitat de scizura principal i de scizura lateral dreapt i avnd vrful la nivelul plcii veziculare. Segmentul V are un pedicul glissonian teriar (pediculul segmentului V) i este drenat de ramurile stngi ventrale ale venei hepatice drepte i de ramurile drepte ventrale ale venei hepatice medii. - Segmentul VIII (dorsal), se proiecteaz de-a lungul unei arii delimitat pe faa superioar, la stnga de scizura principal, la dreapta de scizura lateral dreapta i ventral de planul transvers. Segmentul VIII nu este reprezentat nici pe faa inferioar i nici pe cea posterioar a ficatului. Are un pedicul glissonian teriar (pediculul segmentului VIII) iar drenajul venos este asigurat de ramurile stngi dorsale ale venei hepatice drepte i de ramurile drepte dorsale ale venei hepatice medii. Sectorul posterior (lateral) care este poriunea situat lateral de scizura lateral dreapt. Reprezint circa 35% din volumul hepatic, are un pedicul glissonian secundar (pediculul
glissonian posterior drept) iar drenajul venos este asigurat de ramurile drepte ale venei hepatice drepte i de venele accesorii. Acelai plan transvers, care mparte sectorul paramedian n segment ventral i dorsal se continu spre dreapta i mparte sectorul lateral n dou segmente: - Segmentul VI (ventral) are o arie de proiecie att la nivelul feei superioare, ct i a celei inferioare a ficatului, delimitat la stnga de scizura lateral dreapt i dorsal de planul transvers. Are un pedicul glissonian teriar (pediculul segmentului VI) i un drenaj venos asigurat de ramurile ventrale ale venei hepatice drepte i de venele accesorii. - Segmentul VII (dorsal) se proiecteaz pe o arie reprezentat att pe faa superioar ct i pe cea posterioar a ficatului, fiind delimitat la stnga de scizura hepatic dreapt i anterior de PT. Are un pedicul glissonian teriar (pediculul segmentului VII) iar drenajul venos este asigurat de ramuri dorsale ale venei hepatice drepte i de vene accesorii.
5. CLASIFICAREA REZECIILOR HEPATICE n funcie de planul de rezecie Anatomice (reglate, tipice) - sunt considerate anatomice rezeciile n care teritoriul hepatic ndeprtat corespunde segmentelor descrise de Couinaud. O astfel de rezecie urmeaz planul uneia din scizuri: lateral dreapt, porto-ombilical sau, mai rar, lateral stng, iar n cazul rezeciilor transverse urmeaz unul din planurile scizurale i planul transvers (PT). Rezeciile anatomice sunt recomandate ori de cte ori este posibil, nu numai pentru virtuile lor estetice, ci i pentru c se nsoesc de o pierdere mai mic de snge i de o rat mai scazut a complicaiilor necrotice la nivelul parenchimului hepatic restant.38 Non-anatomice (nereglate, atipice) - sunt considerate non-anatomice rezeciile n care partea de ficat extirpat nu corespunde segmentaiei descrise de Couinaud i nu urmeaz nici unul dintre planurile anatomice. Planul de rezecie n acest caz intersecteaz planul scizurilor hepatice i nu urmeaz, n general, o linie regulat. n unele situaii rezeciile nonanatomice pot constitui o bun opiune ntruct salveaz maximum de parenchim hepatic (acest
553
26
lucru este important mai ales la cirotici) i se execut mai rapid.38 Exemplul tipic n care o rezecie non-anatomic este de preferat uneia anatomice l constituie ablaia hemangioamelor hepatice care se efectueaz n planul de clivaj dintre tumoare i parenchimul hepatic adiacent. De asemenea, la bolnavul cu hepatom pe ciroz, o rezecie non-anatomic ntr-un plan situat la circa 1 cm de tumoare este considerat suficient din punct de vedere oncologic i grevat de cel mai mic risc de decompensare postoperatorie. n funcie de momentul ligaturii pediculului aferent Dup Bismuth39 rezeciile se mpart n: Controlate: cnd pediculul este ligaturat (sau clampat temporar) nainte de seciunea parenchimului, iar ligatura (sau clamparea temporar) conduce la delimitarea teritoriului hepatic ce urmeaz a fi ndeprtat Necontrolate: cnd rezecia se face de-a lungul unui plan de seciune dinainte stabilit, iar elementele pediculului se ligatureaz n cursul diseciei parenchimului n funcie de cantitatea de parenchim hepatic ndeprtat Dup Ton-That-Tung40 rezeciile hepatice se mpart n: Majore: cnd se rezec cel puin dou segmente hepatice Minore: cnd se rezec numai un segment, sau mai puin de un segment. O clasificare mai veche, aparinnd lui Bismuth 41 mparte rezeciie hepatice, de asemenea, n dou categorii: Majore: cnd sunt ndeprtate cel puin trei din segmentele ficatului Minore: cnd este ndeprtat o poriune de ficat mai mic sau egal cu dou segmente. Recent ns, acelai autor39 consider c de fapt nu exist rezecii majore i minore, fiecare tip de rezecie hepatic putnd s ridice probleme att din punct de vedere anatomic ct i din punct de vedere funcional. De aceea este preferabil s se renune la aceast mprire, termenul de rezecii minore putnd crea o fals senzaie de rezecie facil, ceea ce n practic poate s nu se verifice. Pentru rezeciile hepatice care ndeprteaz mai puin de trei segmente ale ficatului autorul prefer termenul de hepatectomii limitate. n capitolul de fa vom utiliza o clasificare n care se regsesc unele din criteriile expuse anterior i care se suprapune i peste experiena noastr personal (vezi mai jos subcapitolul Tipuri de rezecii hepatice).
6. CE CANTITATE DE PARENCHIM HEPATIC POATE FI REZECAT? Consecina imediat a unei rezecii hepatice este reducerea cantitii de parenchim hepatic, ceea ce expune bolnavul la riscul unei insuficiene hepatice acute. De aceea nainte de efectuarea oricrei rezecii hepatice trebuie evaluat cantitatea de parenchim hepatic ce va rmne. Aceasta se poate face n prezent preoperator, cu ajutorul volumetriei hepatice calculate pe baza datelor examenului computer tomografic sau a rezonanei magnetice. n cazul n care nu a fost efectuat volumetria preoperatorie, chirurgul trebuie s aprecieze intraoperator cantitatea de parenchim hepatic ce va fi rezecat i, n consecin, pe cea care va rmne. La un bolnav cu ficat sntos, cantitatea de parenchim hepatic ce poate fi rezecat poate ajunge pn la 75-80%.42 O alt manier de a aprecia cantitatea de parenchim hepatic necesar supravieuirii este derivat din studiile efectuate la donatorii de ficat n cazul transplantului cu ficat de la donator viu (livingrelated). Se consider c este nevoie de a pastra o cantitate de parenchim hepatic egal cu cel putin 1% din greutatea corporal a pacientului. De remarcat faptul c, n cazul ficatului sntos, perioada critic este cea postoperatorie imediat, ntruct procesul de regenerare demareaz rapid i reface progresiv masa de hepatocite pn la valorile preoperatorii (a se vedea Capitolul 6, Regenerarea hepatic). Lucrurile stau complet diferit n cazul ficatului cirotic. La cirotic, clasificarea Child-Pugh este utilizat pentru aprecierea rezervei funcionale a ficatului, n funcie de care se poate stabili cantitatea de parenchim hepatic ce urmeaz a fi rezecat. Dup Bismuth i coll.39 n cirozele Child A rezecia trebuie s ndeprteze sub 50% din parenchimul hepatic, n cirozele Child B sub 24%, iar n cirozele Child C, sub 17,5%. De notat, n plus, c n cazul ficatului cirotic procesul de regenerare posthepatectomie are loc ntr-o msur mult mai mic.
7. TEHNICI DE REZECIE HEPATIC Din punct de vedere tehnic, n cursul unor rezecii hepatice sunt ntotdeauna urmrite o serie de principii i reguli generale.
554
26
7.1. Instrumentar i dotarea slii de operaie Se accept n prezent c rezeciile hepatice trebuie efectuate n centre specializate i n condiii de dotare adecvat. O sal de operaie pentru chirurgie hepatic trebuie s conin o serie de elemente eseniale: a) Trusa de chirurgie hepatic n care sunt incluse pe lng instrumentele obinuite de chirurgie general i instrumente de chirurgie vascular (buldogi, pense Satinsky, pense vasculare fine, tourniquet). Absolut necesar este un sistem de deprttoare care s asigure o retracie adecvat a celor dou reborduri costale, manevr esenial pentru expunerea feei diafragmatice a ficatului. b) Ecograf: n chirurgia modern a ficatului ecografia intraoperatorie este recomandat de rutin i este obligatorie n multe cazuri att pentru un diagnostic lezional de maxim acuratee, ct i pentru determinarea precis a planului de seciune. De aceea este nevoie de un ecograf cu transductori adecvai i de experien n ecografia intraoperatorie a celui care efectueaz examenul. c) Bisturiul sau disectorul cu ultrasunete (US): este, practic, obligatoriu pentru chirurgia moderna a ficatului. Dei majoritatea operaiilor pe ficat au fost descrise i efectuate nainte de apariia lor, se consider c acest tip de instrumente a reprezentat un progres major i a condus la o mbuntire semnificativ a rezultatelor. Exist n prezent dou tipuri principale de dispozitive cu ultrasunete: aa-numitul bisturiu cu ultrasunete - Harmonic Scalpel (Ethicon) (Fig.14) i aa-numitele disectoare cu ultrasunete, care au n acelai timp i un sistem de splare - aspiraie ataat - CUSA (Valleylab) (Fig.15), Selector (Erbe). d) disectorul Ligasure (Valleylab) (Fig.16). Este un
Fig.15 Disector cu ultrasunete CUSA (Valleylab)
Fig.16 Disector Ligasure (Valleylab) alt tip de disector modern care se bazeaz pe o combinaie de electrocoagulare i forcipresur, ce realizeaz seciunea i ocluzia permanent a vaselor cu un diametru mai mic sau egal cu 7 mm. Ocluzia se datoreaz formrii unei pelicule din
Fig.14 Bisturiu cu ultrasunete Harmonic Scalpel (Ethicon)
555
26
colagenul de la nivelul peretelui vascular, pelicul ce oblitereaz lumenul vascular. Efectul termic se rspndete pe o suprafa minim n afara celei secionate, astfel nct se evit leziunile termice ale parenchimului adiacent. d) Sistem de coagulare cu plasm de argon (argon beam) (Fig.17): este unul dintre cele mai eficiente mijloace de obinere a hemostazei pe suprafee sngernde cum ar fi trana de seciune hepatic, diafragmul sau area nuda hepatic. e) Laserul (Fig.18), radiofrecvena (Fig.19) i microundele (Fig.20): pot fi utilizate att pentru distrugerea unor tumori hepatice nerezecabile, ct i pentru seciunea tranei hepatice n cursul unor hepatectomii.
Fig.18 Laser NdYAG (Martin)
Fig.17 Sistem de coagulare cu plasm de argon (Sring)
Fig.19 Aparat radiofrecven CoolTip RF(Radionics)
556
26
Fig.20 Aparat microunde Microtaze (Azwell Inc.)
Fig.22 Sistem de infuzie rapid (SIMS - Smiths Industries Medical Systems) f) Aparat de autotransfuzie intraoperatorie (CellSaver) (Fig.21): dei cantitatea de snge pierdut intraoperator, mai ales n cazul unor echipe cu experien n chirurgia ficatului, a sczut dramatic n ultimii ani, existena unui aparat de autotransfuzie intraoperatorie se poate dovedi salvatoare n cazul unor sngerri masive, ce pot apare mai ales n tumorile invazive sau la bolnavii cirotici. Trebuie precizat ns c metoda are i limite ntruct nu este indicat la bolnavii cu neoplasm i cu sepsis. g) Sistem de infuzie rapid (Fig.22): n chirurgia ficatului pierderile de snge pot fi uneori brute i masive. O astfel de pierdere poate atrage tulburri de coagulare majore n cazul n care nu este compensat ntr-un interval de timp suficient de rapid. De aceea, sistemele de infuzie rapid sunt salutare nu att pentru controlul cantitii de snge pierdut, ct pentru nlocuirea acestei
Fig.21 Aparat de autotransfuzie intraoperatorie Cell- Saver (Fresenius)
557
26
extensiei inciziei, precum i necesitatea abordului venei axilare sau femurale, n cazurile n care se instituie circulaie extracorporeal. Dac se are n vedere posibilitatea instituirii circulaiei extracorporeale, braul stng va fi de asemenea ntins la 90 pe lng corp, pentru a permite accesul asupra venei axilare stngi. Pentru cazurile la care incizia va fi extins n hemitoracele drept pacientul va fi uor nclinat de partea stng, cu hemitoracele drept ridicat. n cursul interveniei poziia pacientului poate fi adaptat necesitilor. Unii autori43.44 recomand un uor Trendelenburg (de circa 15) pentru evitarea emboliilor gazoase n timpul diseciei parenchimatoase.
7.3. Incizia Fig.23 Sistem de nclzire a bolnavului (SIMS - Smiths Industries Medical Systems) cantiti ntr-un interval de timp suficient de scurt ca s previn apariia tulburrilor de coagulare. h) Sistem de nclzire a bolnavului (Fig.23): atunci cnd interveniile depesc o anumit durat de timp (interveniile complexe putnd dura i 5-6 ore), unul din pericolele poteniale este apariia hipotermiei, care, la rndul ei, poate accentua tendina la sngerare caracteristic interveniilor pe ficat. De aceea este necesar ca bolnavul s fie nvelit ntr-un sistem de perne cu ajutorul crora sa fie meninut o temperatur constant pe toat durata interveniei. i) Sisteme complexe de monitorizare: intr n responsabilitatea echipei anestezice. Este necesar ca n cursul unei intervenii complexe pe ficat s existe o monitorizare permanent a tuturor parametrilor biologici importani. Corecia prompt a parametrilor care sufer modificri pe parcursul interveniei este una din condiiile cele mai importante pentru reuit. n acelai context, este bine s existe i un mic laborator de urgen n preajma slii de operaie, unde s poat fi efectuate foarte rapid i ori de cte ori este nevoie determinri esteniale (gaze sanguine, echilibru acido-bazic, hemoleucograma, probe de coagulare). Chirurgia de rezecie a ficatului necesit incizii largi, care s permit un abord adecvat asupra leziunii, o explorare complet vizual, palpatorie i ecografic a ficatului, precum i executarea timpilor operatori ai unei rezecii n deplin siguran. Cel mai utilizat tip de incizie este incizia subcostal dreapt (Fig.24), eventual prelungit pn la apendicele xifoid, sau prelungit pe partea stng, sub forma inciziei subcostale bilaterale (Fig.25), sau a inciziei de tip Mercedes-Benz (Fig.26). Preferina noastr rmne incizia de tip MercedesBenz, care ofer posibilitatea rezolvrii majoritii tipurilor de leziuni hepatice fr a mai fi nevoie de prelungiri ulterioare, n condiii de urgen. n cazul tumorilor situate pe faa superioar a hemificatului drept (n mod special atunci cnd sunt i cu interesare diafragmatic) se poate utiliza o extensie toracic a inciziei subcostale (n spaiul intercostal VII-VIII), pentru a obine un cmp operator mai larg i un control mai bun asupra venei hepatice drepte i a venei cave inferioare (Fig.27,28). Sunt autori45 care prefer un abord integral transtoracic transdiafragmatic n tumorile situate n segmentele VII i VIII, cu argumentul c n acest fel se evit mai ales compresia ficatului, la care trebuie recurs pentru o bun expunere operatorie n cazul abordului abdominal. Shimada46 recomand abordul transtoracoabdominal la ciroticii operai pentru cancer al hemificatului drept. Autorul consider c, n cazul unui abord strict abdominal, mobilizarea forat a hemificatului drept duce la o scdere a fluxului sanguin intrahepatic, care, la rndul ei, poate fi cauza de complicaii postoperatorii i, n plus, crete riscul diseminrii intraoperatorii a celulelor tumorale, mai ales pe calea venei porte. Pacientul este
7.2. Poziia pe mas a pacientului n cazul n care abordul este exclusiv abdominal, pacientul va fi poziionat n decubit dorsal, cu braul drept ntins orizontal la 90 fa de corp. n poziionarea cmpurilor sterile este bine s fie avut n vedere posibilitatea
558
26
Fig.24 Incizia subcostal dreapt
Fig.26 Incizia de tip Mercedes-Benz
Fig.25 Incizia subcostal bilateral
Fig.27 Incizia subcostal dreapt cu extensie toracic
559
26
plasat n poziie semilateral stng (nclinat la 45 spre stnga). Linia de incizie este stabilit dup datele imagistice preoperatorii (tomografie computerizat, rezonan magnetic) i chiar peroperatorii (ecografie), astfel nct se ofere abordul cel mai direct asupra leziunii. Masa chirurgical poate fi rotat, n aa fel nct s ofere cmpul operator optim. Extensia toracic a unei incizii abdominale se poate face i prin sternotomie, mai ales atunci cnd se urmrete un control foarte bun asupra venei cave inferioare (Fig.29). Lobectomia stng, ca i rezecii mai limitate ale lobului stng, pot fi efectuate printr-o incizie median. X. Rogiers47 utilizeaz pentru prelevarea lobului stng n cursul operaiei de transplant de la donator viu (livingrelated), o incizie median prelungit n T la polul inferior.
7.4. Explorarea intraoperatorie Odat cu introducerea laparoscopiei a aprut posibilitatea explorrii miniinvazive nainte de deschiderea abdomenului. Datele vizuale obinute laparoscopic pot fi coroborate cu datele obinute prin ecografie laparoscopic. Sunt scutite n acest fel de o laparotomie inutil cazurile n care se descoper o ciroz nediagnosticat, tumorile cu metastaze loco-regionale sau cele cu invazie loco-regional nediagnosticat preoperator. Pe de alt parte, tumorile mici i operabile pot fi rezolvate integral pe cale laparoscopic.42 Explorarea intraoperatorie n chirurgia deschis se recomand a fi ct mai complet i se adreseaz tuturor viscerelor cavitii abdominale. Dei n protocolul de investigaie pe care l utilizm pentru tumorile hepatice maligne intr, la bolnavii cu ficat sntos, irigografia i tranzitul baritat, am ntlnit situaii cnd explorarea intraoperatorie a decelat un cancer digestiv nedepistat preoperator. Explorarea propriu-zis a ficatului trebuie s aprecieze mai nti un element esenial pentru atitudinea intraoperatorie i anume calitatea parenchimului hepatic. Dup cum se tie, n cazul ficatului cirotic riscurile pe care le implic o rezecie hepatic sunt mult mai mari, iar rezultatele terapeutice mult mai puin favorabile. O situaie intermediar este aceea a ficatului cu modificri macroscopice (culoare, consisten) i microscopice de hepatit cronic. Din punct de vedere al chirurgului, atitudinea fa de un astfel de ficat trebuie considerat mai aproape de ficatul cirotic, iar amploarea rezeciilor trebuie limitat. Inspecia i palparea pot s deceleze o mare
Fig.28 Incizia subcostal bilateral cu extensie toracic
Fig.29 Extensia toracic a unei incizii abdominale prin sternotomie
560
26
parte a leziunilor tumorale, chistice, inflamatorii sau traumatice ale ficatului. Orice intervenie de chirurgie hepatic trebuie efectuat avnd n sal imaginile de tomografie computerizat sau rezonana magnetic ale pacientului. n chirurgia hepatic modern ecografia intraoperatorie este obligatorie n majoritatea cazurilor48 pentru: reevaluarea intraoperatorie a dimensiunilor i localizrii leziunii precizarea raporturilor acesteia cu pediculii biliovasculari ai ficatului identificarea traiectului intrahepatic al pediculilor glissonieni i al venelor hepatice; n special traiectul venelor hepatice este important ntruct el constituie planul de seciune a ficatului n cursul diferitelor tipuri de rezecie hepatic decelarea altor leziuni (n cazul tumorilor maligne, cu ajutorul acestei metode pot fi depistate alte localizri tumorale intrahepatice).
Fig.31 Triunghiul posterior de atac respectiv. n general, nu este nevoie de o mobilizare complet a ficatului, care poate fi chiar periculoas datorit posibilitii torsionrii fie a ficatului, fie a pediculului hepatic ori chiar a venei cave inferioare (aceasta din urm ducnd la ntreruperea circulaiei arteriale colaterale a ficatului, cu consecine grave pentru cazurile, din fericire rare, dar care pot fi ntlnite, n care este necesar ligatura arterei hepatice proprii).49 Pentru o complet mobilizare a ficatului trebuie secionate cele dou ligamente triunghiulare, drept i stng, ligamentul coronar, ligamentul rotund, micul epiploon i ligamentul falciform. Seciunea ligamentului falciform se efectueaz pn la nivelul aa-numitului triunghi de atac, situat posterior, ntre cele dou margini ale ligamentului coronar. La nivelul acestui triunghi se pune n eviden vena cav inferioar suprahepatic. Triunghiul de atac constituie unul din reperele cele mai importante n chirurgia hepatic (Fig.31). Cei cinci timpi descrii pn acum pot fi considerai ca timpi preliminari. Timpii operatori care vor fi descrii n continuare sunt cei de rezecie hepatic propriuzis.
7.5. Mobilizarea ficatului De regul, orice rezecie hepatic major ncepe cu mobilizarea ficatului. Pentru o bun mobilizare a ficatului, ca i pentru restul timpilor operatori ai unei rezecii hepatice, o expunere adecvat este absolut necesar. Aceasta poate fi obinut doar n condiiile unei incizii adecvate. De asemenea, pentru o bun expunere sunt utilizate deprttoare care tracioneaz ambele reborduri costale n direcie cranial (Fig.30) n funcie de tipul de rezecie, mobilizarea are anumite particulariti care vor fi abordate la momentul
7.6. Abordul pediculului portal Reamintim c orice teritoriu hepatic are un pedicul aferent (pedicul portal) i unul eferent (vena hepatic). n cadrul chirurgiei hepatice reglate, pediculul portal interceptat este cel care delimiteaz teritoriul ce urmeaz a fi rezecat. n funcie de pediculii portali interceptai putem defini trei tipuri de rezecie hepatic reglat: a) rezecii cu interceptarea pediculilor portali primari (hepatectomii) b) rezecii hepatice cu interceptarea pediculilor glissonieni secundari (sectorectomii)
Fig.30 Traciunea celor dou reborduri costale pentru expunerea ficatului; ca deprttor se folosesc dou valve cu lanuri
561
26
c) rezecii cu interceptarea pediculilor glissonieni teriari (segmentectomii) Modul de interceptare a pediculilor portali definete, n linii mari, tipurile de rezecii hepatice practicate n prezent. Au fost descrise mai multe modaliti de abord a pediculilor portali: A) Abordul hilar Cele trei elemente ale pediculului portal sunt disecate i izolate la nivelul hilului hepatic. Este indicat n special pentru abordarea pediculilor portali primari. Dup cum se tie, un pedicul portal primar conine trei elemente: artera hepatic, vena port i canalul biliar. Vena port i artera hepatic vin din direcii diferite ctre ficat i se ramific n cele dou ramuri principale (dreapt i stng) la niveluri diferite. Calea biliar principal ia natere la nivelul hilului din unirea celor dou canale hepatice, drept i stng. Din punct de vedere topografic dou elemente sunt importante: Locul de bifurcare al celor trei formaiuni care alctuiesc pediculul portal. Identificarea bifurcaiei este important n cazul hepatectomiilor ntruct confer sigurana conservrii vascularizaiei lobului restant. n majoritatea cazurilor, artera se bifurc prima, fiind situat anterior i la stnga, fa de vena port i calea biliar principal. Bifurcaia este relativ uor de identificat, iar prin clampare selectiv se poate delimita teritoriul vascularizat de fiecare din cele dou ramuri. Bifurcaia arterial este cea mai supus variaiilor anatomice. n evaluarea acestor variaii trebuie inut cont de faptul c se pot ntlni artere hepatice accesorii (stng din artera gastric stng, dreapt din artera mezenteric superioar), c artera hepatic poate proveni la rndul ei, din artera mezenteric superioar sau chiar direct din aort, i c, n sfirit, chiar atunci cnd exist o singur arter hepatic, provenind din trunchiul celiac, nivelul de bifurcaie poate fi diferit. Bifurcaia venei porte este situat deasupra i posterior; aceast poziie posterioar creaz dificulti pentru abordul chirurgical. Locul de bifurcaie este ns mai constant i variantele anatomice mai rare. Confluena celor dou canale biliare (drept i stng), este cea mai sus situat, la un nivel la care placa hilar (rezultat din ngroarea capsulei Glisson) este practic ncastrat n ficat. De aceea expunerea celor doua canale biliare, drept i stng, precum i a confluenei lor, este cea mai
dificil, raportat la celelalte elemente ale pediculului portal. Canalele biliare pot prezenta i ele numeroase variaii, care trebuie identificate (inclusiv prin colangiografie intraoperatorie, acolo unde este cazul). Dificultatea cea mai mare a abordrii acestor canale, precum i a convergenei lor, deriv ns din poziia nalt, aproape intrahepatic, n care se gsesc. Ele sunt nconjurate i de mici ramuri vasculare, a cror lezare produce o sngerare care, dei redus cantitativ, mpiedic vizibilitatea operatorie i face i mai dificil disecia. De aceea unii autori recomand chiar n cazul tehnicilor de hepatectomie prin abord hilar ca seciunea i ligatura canalului biliar s se fac intraparenchimatos.50 Logica unei astfel de recomandri este dubl: pe de o parte se evit o disecie care poate fi lung i dificil, iar uneori, mai ales n cazul existenei unor anomalii i variante anatomice, se poate solda cu leziuni pe de alt parte are n vedere fapul c ligatura prealabil a canalului biliar nu contribuie nici la delimitarea planului de seciune hepatic i nici la limitarea sngerrii intraoperatorii (motivele pentru care se efectueaz ligatura prealabil a venei porte i arterei hepatice) Raporturile reciproce ale celor trei elemente ale pediculului: astfel, n partea inferioar a ligamentului hepato-duodenal, artera hepatic, vena port i calea biliar principal se gsesc relativ distanate, artera fiind situat anterior i la stnga, canalul biliar, anterior i la dreapta, iar vena port posterior i la mijloc. Pe msur ce urc spre ficat, ele ncep s se apropie i, dup ce se bifurc, cele trei elemente se reunesc ntr-un pedicul unic (drept i stng). Fiecare din cei doi pediculi se ndreapt spre hemificatul respectiv. Pediculul drept are un traiect mai scurt i mai vertical. ntruct artera hepatic dreapt ncrucieaz posterior calea biliar principal i trece la dreapta ei (n triunghiul Calot) din punct de vedere topografic artera se gsete la dreapta, vena port la mijloc i posterior, iar canalul biliar la stnga i superior. Pediculul hepatic drept se bifurc la un nivel variabil, n cei doi pediculi sectoriali, anterior i posterior. Pediculul stng are un traiect mai lung i mai orizontal. Artera hepatic se gsete la stnga i anterior, vena port deasupra i posterior, iar canalul biliar deasupra venei, n plan anterior. Din pediculul stng, la nivelul recesului lui Rex, se desprind mai multe ramuri pentru segmentul IV, pre-
562
26
cum i pediculii glissonieni ai segmentelor II i III. n cadrul abordului hilar se izoleaz, se secioneaz i se ligatureaz artera hepatic i canalul biliar, iar vena port se sutureaz pe trana de seciune. n cazul unor rezecii sectoriale sau segmentare, fiecare dintre cele trei elemente ale pediculului portal poate fi urmrit pn la bifurcaia respectiv (sectorial sau segmentar), ceea ce implic ns, mai ales n cazul pediculilor segmentari, o disecie dificil i de lung durat. De altfel abordul hilar se utilizeaz, n primul rnd, pentru interceptarea celor doi pedicului portali primari (drept si stng). Abordul pediculilor sectoriali i segmentari este, n general, de tip extraglissonian (vide infra). Dup Castaing51,52 interceptarea pediculului anterior (paramedian) al hemificatului drept poate fi efectuat i prin disecie suprahilar. Consecutiv ligaturii i seciunii vaselor, poriunea de ficat ce urmeaz a fi rezecat poate fi identificat cu uurin, ntruct i modific culoarea n violaceu nchis. Astfel nct, seciunea parenchimului hepatic se poate face n continuare de-a lungul liniei de demarcaie obinute n acest mod. Abordul hilar are o serie de particulariti: Artera hepatic poate prezenta o serie de variante anatomice (vezi anterior), care trebuie identificate i de care trebuie inut seama n planificarea rezeciei. Un alt element care trebuie evaluat n cazul arterei este locul de bifurcaie, astfel nct s existe certitudinea conservrii vascularizaiei arteriale pentru ficatul restant. Vena port, prezint mai rar anomalii, care ns atunci cnd sunt prezente pot fi extrem de periculoase. Couinaud26 a descris posibilitatea lipsei de bifurcaie a venei porte la nivel hilar, ceea ce se poate solda cu interceptarea trunchiului principal dac anomalia nu este identificat. De aceea, elementul cheie al diseciei portale n hil este vizualizarea bifurcaiei portale, manver necesar i pentru o aplicare corect a pensei clampe vasculare. Canalul biliar: este cel mai dificil de disecat la nivelul hilului dintre cele trei elemente ale pediculului hepatic,fiind coninut n placa hilar, care, la rndul ei, este ncastrat n ficat. Pentru disecia canalului biliar Couinaud53 propune o serie de manevre ajuttoare: Coborrea plcii hilare, ntruct calea biliar se gsete n partea ei superioar, cel mai greu de abordat, mai ales din cauza ncastrrii n ficat. Manevra, la rndul ei, comport urmtorii timpi: - incizia peritoneului la limita dintre placa hilar i parenchimul segmentului IV
- detaarea plcii hilare de esutul hepatic nconjurtor, cu ligatura eventualelor mici ramuri vasculare ce pot fi ntlnite la acest nivel. n urma acestei manvere placa hilar este, de fapt, extras din ficat i cobort 2-3 cm. Se obine astfel un abord excelent asupra canalului hepatic stng, n timp ce accesul asupra canalului hepatic drept, care este mai scurt i care intr repede n parenchim, este mai limitat Deschiderea scizurii principale, manevr relativ sngernd, att din cauza micilor ramuri arteriale i portale parenchimatoase ct i a ramurilor venei hepatice medii, dar care permite un acces excelent asupra feei superioare a plcii hilare Manevra Champeau i Pineau (detaare ombilico-hilar). Tehnica, modificat de Couinaud,53 const n: - detaarea plcii hilare cu expunerea canalului biliar stng, n interiorul cruia se inser un cateter sau un instrument rigid, care s poat fi palpat pe dinafar - incizia ficatului transversal, la 2-3 cm de extremitatea stng a hilului - detaarea ligamentului rotund pe partea lui dreapt, mergndu-se din poriunea obliterat a venei ombilicale, pn la nivelul primului ram pentru segmentul IV - o incizie n L, de-a lungul anului ombilical, care se unete cu incizia de la extremitatea stng a hilului Ceea ce s-a imputat abordului hilar este n special faptul ca cele mai multe din variantele anatomice ale celor trei elemente ale pediculului hepatic survin la nivelul hilului, unde exist, deci, i cel mai mare risc de interceptare a unor variante vasculo-biliare. De asemenea se consider c disecia separat a celor trei elemente ale pediculului (canalul biliar, artera hepatic i vena port) poate fi lung i dificil i se poate nsoi de o pierdere de snge important. n experiena personal nu am nregistrat inconvenitente majore utiliznd abordul hilar, tehnic pe care o consideram n acelai timp elegant i didactic. n cazul n care exist dubii n privina teritoriului vascularizat de ramul arterial sau portal care urmeaz s fie ligaturat, este recomandabil clamparea prealabil, ceea ce permite delimitarea ariei respective prin modificarea de culoare a suprafeei hepatice. n cazul canalului biliar, orice dubii privind anatomia sau modul de distribuie al acestuia pot fi tranate cu ajutorul colangiografiei intraoperatorii.
563
26
Un argument de dat recent n favoarea abordului hilar este indicaia mai frecvent de evidare limfoganglionar n rezeciile pentru diverse tipuri de cancer hepatic. Aceasta implic disecia celor trei elemente ale pediculului hepatic, ceea ce faciliteaz tehnica de rezecie prin abord hilar. B) Abordul transparenchimatos Pediculul bilio-vascular este abordat n interiorul parenchimului hepatic i, ceea ce este mai important, este ligaturat n bloc, extraglissonian. Dup Couinaud (1981)53 aceste dou principii (expunerea pediculilor portali prin abord transscizural i ligatura lor extraglissonian) constituie principiile eseniale ale chirurgiei hepatice moderne. Avantajul major al abordului transparenchimatos fa de abordul hilar const n absena variantelor anatomice n momentul n care cele trei elemente ale pediculului portal se reunesc n teaca glissonian.54,55 n prezent exist dou maniere de abord transparenchimatos al pediculului portal: Anterior: Este varianta popularizat de Ton That Tung pentru rezeciile hepatice majore.40 Autorul a combinat-o cu tehnica de fractur digital a parenchimului hepatic (digitoclazie) (Lin 1958) i a utilizat-o cu succes pentru un mare numr de hepatectomii. Primele rezultate au fost comunicate n 1962 pe o serie de 82 de bolnavi cu rni de rzboi, la care mortalitatea a fost de 19% (seria a inclus att bolnavi cirotici, ct i bolnavi cu afeciuni parazitare ale ficatului ).49 n acest tip de abord seciunea parenchimului hepatic urmeaz scizurile ficatului (dreapt, stng sau medie), ncepnd de pe faa diafragmatic i mergnd ctre hil. La sfritul seciunii parenchimatoase se identific pediculul glissonian aferent poriunii ce urmeaz a fi rezecat i se secioneaz ntre ligaturi. Abordul transparenchimatos anterior are dou dezavantaje majore: ntruct planul de seciune nu este delimitat de modificrile de culoare ale parenchimului hepatic, aa ca n abordul hilar, chirurgul se poate rtci n parenchim i poate transforma o rezecie reglat ntr-una atipic. Dac scizura porto-ombilical este uor identificabil datorit inseriei ligamentului falciform, iar scizura principal are un traiect relativ constant, n schimb planul scizurii laterale drepte este destul de variabil, putnd trece fie mai medial (cnd
segmentele V si VIII vor avea dimensiuni mai mici), fie mai lateral (cnd cele dou segmente vor fi mai voluminoase). Acest handicap a fost parial surmontat o dat cu introducerea ecografiei intraoperatorii, cu ajutorul creia se poate trasa pe suprafa extern a ficatului traiectoria venei hepatice drepte. sngerarea intraoperatorie este, de regul, mai important dect n cazul ligaturii prealabile a pediculului. De aceea, se recomand ca abordul transparenchimatos sa fie nsoit constant de manevra Pringle. Pentru un chirurg cu tehnicitate i experien, abordul transparenchimatos anterior poate oferi rezultate la fel de bune ca i abordul hilar. Dupa Ton That Tung, utiliznd aceast tehnic, o hepatectomie dreapt se efectueaza n 8-10 minute.57 De curnd, de altfel, abordul transparenchimatos a fost reluat pentru rezeciile hepatice la donator n cazul transplantului living-related cnd, pentru scurtarea timpului de ischemie a ficatului, este obligatorie ligatura pediculilor hepatici la sfiritul interveniei. Posterior: Const n izolarea pediculilor glissonieni n interiorul parenchimului hepatic prin disecia digital sau ultrasonic - a parenchimului hepatic adiacent pediculului, la nivelul feei viscerale a ficatului. Este tot un abord transscizural, deoarece accesul asupra pediculilor glissonieni se face prin deschiderea scizurii dorsale a ficatului. Acest tip de abord a fost utilizat iniial de Couinaud i Lazorthes pentru seciunea i ligatura pediculului hepatic stng, dup coborrea prealabil a plcii hilare, n cursul hepatectomiei stngi. Ulterior, tehnica a fost descris de Launois i pentru pediculul hepatic drept, constituind timpul initial al hepatectomiei drepte. Tipurile de incizie utilizate iniial de Launois58,59 sunt cele patru variante descrise n Fig.32: la nivelul procesului caudat prin patul vezicii biliare anterior de pediculul hepatic posterior de pediculul hepatic Ulterior, autorul a recomandat folosirea inciziei circulare, de jur mprejurul pediculului portal,59 recomandare pe care am fcut-o i noi la momentul respectiv60 (Fig.33). Dup incizia capsulei hepatice se ptrunde n parenchim, unde, dup 1-2 cm de disecie se identific pediculul hepatic, care, dupa izolarea
564
26
Fig.32 Tipurile de incizie utilizate iniial de Launois 1.la nivelul procesului caudat 2. prin patul vezicii biliare 3. anterior de pediculul hepatic 4. posterior de pediculul hepatic complet circumferential, va fi nconjurat cu degetul i ridicat pe un la (Fig.34). O clampare de prob poate delimita teritoriul parenchimatos aferent i poate identifica variante anatomice vasculare. n continuare, pediculul va fi secionat ntre ligaturi. Beneficiul principal al acestei tehnici este considerat acela al evitrii interceptrii altor pediculi n afara celui destinat terioriului respectiv. De asemenea, prin ligatura n bloc a tuturor celor trei elemente ale pediculului se economisete timp operator, fa de disecia i ligatura lor separat. De notat ns c bifurcaia pediculului hepatic drept se poate face precoce, ceea ce necesit ligatura separat a celor doi pediculi sectoriali, Fig.33 Incizia circular utilizat n prezent care practic nu se regsesc nici un moment ntr-o teac comun. De asemenea, izolarea intrahepatic a pediculului glissonian se poate solda cu un anumit grad de sngerare i necesit experient pentru a fi corect executat. Mai ales la cirotici sngerarea poate fi extrem de neplcut i poate prelungi timpul operator. Un caz comunicat de Thomson i col.61 arat c pot exista i anomalii intrahepatice, mai ales ale cilor biliare, care, la rndul lor, pot expune la accidente chiar n cazul utilizrii abordului extraglissonian. O remarc important care privete ambele tipuri
PGDA
PGDP
PPD
Fig.34 Izolarea pediculului portal drept (PPD) i a celor doi pediculi sectoriali prin abord transparenchimatos posterior. A fost efectuat o incizie circular n jurul pediculului portal drept, care este ridicat pe un la, la fel ca i cei doi pediculi sectoriali ai hemificatului drept PGDA - pediculul glissonian drept anterior PGDP - pediculul glissonian drept posterior
565
26
Fig.35 Linia de demarcaie ntre sectorul posterior (segmente VI, VII) i cel anterior (segmente V, VIII) ale lobului drept, corespunznd proieciei la suprafa a scizurii laterale drepte
Fig.36 Linia de demarcaie ntre sectorul posterior (segmente VI, VII) i cel anterior (segmente V, VIII) ale lobului drept, corespunznd proieciei la suprafa a scizurii laterale drepte.
Fig.37 anul Rouvire - Gans (indicat de vrful pensei) faciliteaz reperarea pediculului portal posterior drept (PPPD).
566
26
de abord transparenchimatos este aceea c ele reprezint tipuri de abord transscizural. n cazul abordului transparenchimatos anterior scizurile care se deschid sunt cele trei scizuri portale iar n cazul abordului transparenchimatos posterior este deschis scizura dorsal a ficatului. Deschiderea acestor scizuri reprezint cheia interceptrii intraparenchimatoase a pediculilor portali. Indiferent de tipul de abord (hilar, transparenchimatos anterior sau transparenchimatos posterior), existena anomaliilor bilio-vasculare trebuie avut ntotdeauna n vedere. Toate cele trei tipuri de abord pot s fie simple, rapide i eficiente n cazul unei anatomii normale, dar oricare dintre ele poate conduce la accidente n cazul existenei unor anomalii. De aceea, explorarea preoperatorie n chirurgia hepatic trebuie s fie ct mai complet, iar modificrile respective evideniate nc din etapa preoperatorie. n acelai timp, n cursul operaiei explorarea va fi reluat, cu mult meticulozitate. O regul esenial pentru evitarea accidentelor este aceea ca, nainte de a efectua o manevr ireversibil (seciune, ligatur), trebuie asigurat conservarea structurilor bilio-vasculare ale ficatului restant. n cazul hepatectomiilor majore, cnd interceptarea unor elemente bilio-vasculare ale lobului restant poate avea consecine extrem de grave, un element de siguran important l constituie evidenierea bifurcaiei celor trei elemente ale pediculului: artera hepatic, vena port i canalul biliar. Aceast manevr este, de altfel, caracteristic abordului hilar i confer certitudinea conservrii structurilor bilio-vasculare ale lobului restant. De asemenea, nainte de seciunea i ligatura vaselor, este preferabil clamparea lor, ceea ce va conduce la delimitarea teritoriului cruia i se distribuie. Ori de cte ori se bnuiete o anomalie biliar este indicat colangiografia intraoperatorie. Toate cele expuse anterior se refer la abordul celor doi pediculi portali primari (drept i stng). n continuare vom preciza cteva detalii legate de abordul pediculilor sectoriali i segmentari. Abordul pediculilor sectoreali i segmentari ai hemificatului drept Identificarea i controlul pediculilor sectoriali ai hemificatului drept are o importan particular n chirurgia ficatului. Aceasta deoarce limita de demarcaie ntre cele dou sectoare, medial (anterior) i lateral (posterior) este foarte variabil. Aceast limit, care constituie planul scizurii laterale drepte (n care se afl vena hepatic dreapt) poate trece mai aproape de linia median (n acest caz segmentele V i VIII vor fi de dimensiuni mai mici) (Fig.35) sau mai aproape de marginea lateral a
ficatului (caz n care segmentele V i VIII sunt mai mari, n timp ce segmentele VI i VII vor fi mai mici) (Fig.36) n ceea ce privete pediculii glissonieni sectoriali ai hemificatului drept, situaiile mai frecvent ntlnite n practic sunt urmtoarele: pedicul portal drept foarte scurt i care se bifurc imediat n cei doi pediculi sectoriali. n acest caz fiecare dintre cei doi pediculi poate fi, de regul, abordat separat prin disecie hilar pedicul portal drept lung i care se bifurc dup intrarea n parenchim. n acest caz se recomand una din tehnicile de abord transparenchimatos (anterior sau posterior), cu identificarea iniial a pediculului hepatic drept i apoi a celor doi pediculi sectoriali. Clamparea fiecruia dintre pediculii sectoriali conduce la delimitarea teritoriului aferent. absena pediculului portal drept, situaie n care cele dou ramuri glissoniene sectoriale se desprind separat din trunchiul principal. n acest caz, fiecare pedicul sectorial va fi abordat separat, la fel ca i n cazul bifurcrii precoce O situaie favorabil pentru abordul pediculului sectorului lateral (posterior) este creat de prezena anului (incizurii) Rouvire - Gans, prin care acest pedicul ptrunde n interiorul ficatului (Fig.37). Utiliznd acest reper, pediculul sectorial posterior poate fi att descoperit cu usurin, ct i rezolvat n condiii optime, prin abord extra- sau intrahepatic. Diviziunea pediculilor sectoriali ai hemificatului drept n pediculi segmentari se face cu aproximaie la nivelul planului transvers. De aceea, abordul cel mai recomandat pentru aceti pediculi implic deschiderea acestui plan. De regul, ntlnim nu doar unul ci mai muli pediculi. Abordul lor chirurgical este facilitat de traciunea asupra segmentului respectiv, care i pune n tensiune i i detaeaz de pediculii segmentelor ce vor fi lsate pe loc. Dificultatea rezolvrii unui pedicul segmentar const tocmai n posibilitatea interceptrii pediculului celuilalt segment, ceea ce poate transforma o segmentectomie ntr-o sectorectomie. Abordul pediculilor segmentari ai hemificatului stng Acetia iau natere la nivelul plcii ombilicale, acolo unde vena port stng se termin n fund de sac constituind recesul lui Rex i se continu cu ligamentul ombilical. De aceea aceast zon are o importan deosebit pentru abordul pediculilior hemificatului stng (vezi Fig.8,9). Pediculul segmentului IV: destul de frecvent segmentul IV are o arter care se desprinde la nivel hilar, fie din artera hepatic stng, fie din artera
567
26
hepatic dreapt (aa numita arter hepatic medie). Artera poate fi izolat i interceptat imediat dup emergena sa. Clamparea ei prealabil duce la delimitarea teritoriului aferent. Caracteristic este faptul c aceast arter ptrunde n pediculul hepatic pe partea dreapt a anului ombilical, n timp ce artera hepatic propriu-zis, rmne pe partea stng a acestui an. Vena port stng emite foarte rar ramuri pentru segmentul IV n poriunea ei transversal. De regul, ramurile pentru segmentul IV se desprind de pe partea dreapt a venei, la nivelul anului ombilical. Sunt, n general, mai multe ramuri, dispuse etajat i chiar i n planuri diferite (vezi Fig.9a,b). Ele pot fi disecate, secionate i ligaturate pe rnd, astfel nct faa lateral dreapt a venei porte stngi s rmn liber, "dezvelind" n acelai timp complet placa hilar, care este traversat de canalul hepatic stng. Canalul biliar al segmentului IV se vars n canalul hepatic stng, fie la nivelul poriunii orizontale care traverseaza hilul, fie la nivelul anului ombilical. Interceptarea canalului se face de regul, intraparenchimatos. Segmentului IV i se descriu dou subsegmente IV b (anterior) i IV a (posterior), ai caror pediculi pot fi evidentiai n cursul seciunii parenchimatoase, ce urmeaz planul transvers. De remarcat c, n cursul rezeciilor subsegmentului IVb, pediculii subsegmentului IVa pot fi interceptai, ceea ce, ns, nu are consecine majore asupra parenchimului acestui segment. Pediculul lobului stng (segmentele II i III): Artera lobului stng este reprezentat de cele mai multe ori de artera hepatic stng, dup ce a emis ramul pentru segmentul IV i ramurile pentru lobul caudat. Artera poate fi interceptat i la nivel hilar. n anul ombilical artera se gsete la stnga venei porte, unde poate fi interceptat i ligaturat. Venele pentru cele dou segmente iau natere de pe faa lateral stng a venei porte, de regul separat i la niveluri diferite (mai nti vena segmentului II, care capt un traiect posterior, apoi vena segmentului III, care ia natere chiar la nivelul recesului lui Rex i se ndreapt anterior). Ca atare, cele dou vene sunt interceptate de regul separat. Canalele biliare ale segmentelor II i III se unesc la niveluri variabile pentru a forma canalul hepatic stng, astfel inct, la nivelul planului de seciune ntr-o sectorectomie lateral stng (plan care trece prin anul ombilical), putem intercepta fie un singur canal, fie dou canale separate. Seciunea canalului/canalelor biliare se recomand a fi efectuat n cadrul timpului parenchimatos.
n ceea ce privete abordul pediculior segmentelor II i III am menionat faptul c cele dou vene porte segmentare se desprind separat din vena port stng, ceea ce poate permite izolarea i ligatura lor nainte de seciunea parenchimului. De regul, ns, atunci cnd se efectueaz izolat o rezecie de segment II sau III, pediculul portal este interceptat n bloc, n cursul timpului de disecie parenchimatos.
7.7. Evidarea limfoganglionar n cancerul hepatic Diseminarea limfatic este destul de frecvent n cancerele hepatice. La nivelul ficatului au fost descrise dou reele limfatice: o reea limfatic superficial, care se gsete imediat sub capsula ficatului i dreneaz teritoriile hepatice superficiale; vasele limfatice ale acestei reele dreneaza, la rndul lor, n mai multe direcii: a. ctre ganglionii supradiafragmatici, n cazul limfaticelor feei superioare b. ctre ganglionii paracavi i interaortico-cavi, n cazul limfaticelor regiunii posterioare i inferioare c. ctre ganglionii pediculului hepatic i de aici mai departe catre ganglionii celiaci n cazul limfaticelor din restul ficatului o reea limfatic profund ale carei vase dreneaza n dou direcii a. ctre pediculul hepatic de-a lungul pediculilor portali b. ctre ganglionii latero-cavi supradiafragmatici de-a lungul venelor hepatice La nivelul pediculului hepatic au fost descrise dou lanuri ganglionare limfatice: unul situat adiacent cilor biliare att de-a lungul canalului cistic unde se gsete aproape constant aa-numitul ganglion cistic ct i de-a lungul canalului coledoc; acest lan se continu cu ganglionii retro-duodeno-pancreatici i se termin la nivelul ganglionilor periaortici cellalt situat adiacent arterei hepatice al crei traiect l urmeaz pn la nivelul trunchiului celiac i periaortic. Evidarea limfo-ganglionar este un gest de rutin n cancerele vezicii biliare sau n tumorile Klatskin. Evidarea include n aceste cazuri esutul limfoganglionar din pediculul hepatic, ganglionii de pe traiectul arterei hepatice proprii, arterei gastro-duodenale (retroduodenopancreatici), arterei hepatice comune i trunchiului celiac.
568
26
PT
SPO
CBP
AH
VP
Fig.38 Bisegmentectomie IVb, V asociat cu evidare limfo-ganglionar i duodenopancreatectomie cefalic pentru cancer de colecist. SPO - trana de seciune hepatic stng la nivelul scizurii porto-ombilicale PT - planul transvers cu trana de seciune hepatic transvers la nivelul su CBP - calea biliar pricipal secionat AH - artera hepatic VP - vena port P -bontul pancreatic cu stent introdus n canalul Wirsung la suprafaa liniei Cantlie vena hepatic dreapt, se afl n planul scizurii laterale drepte, ce separ sectorul medial de cel lateral al hemificatului drept (segmentele V si VIII de segmentele VI i VII n clasificarea lui Couinaud) vena hepatic stng, se afl n planul ce separ segmentul II de segmentele III i IV n clasificarea lui Couinaud i a crei proiecie la suprafaa ficatului corespunde unei linii imaginare ce unete marginea stng a venei cave suprahepatice cu mijlocul marginii inferioare stngi a ficatului. Dei segmentaia lui Couinaud pleac de la modul de distribuie intrahepatic a pediculilor portali, n realitate, limitele dintre hemificatul drept i hemificatul stng, sectoare i segmente sunt reprezentate de sistemul venelor hepatice. De aceea abordarea acestor vene constituie unul din timpii principali ai unei hepatectomii. Disecia parenchimului hepatic se realizeaz de fapt n planul uneia dintre venele hepatice, iar pierderea de snge intraoperatorie are ca i cauz principal sngerarea din sistemul venelor hepatice. n tehnicile clasice de hepatectomie, disecia, seciunea i sutura pe trana a venelor hepatice se face nainte de abordarea parenchimului. Disecia i izolarea feei superioare a venei hepatice drepte se face de obicei la nceputul interveniei, n cursul mobilizrii ficatului, cnd se secioneaz peritoneul situat anterior de vena cav inferioar suprahepatic, pn cnd att vena, ct i tributarele ei pot fi identificate. Mai departe este necesar mobilizarea hemificatului drept prin seciunea ligamentului triunghiular drept i a poriunii drepte a ligamentului coronar. n
n cazul n care se asociaz duodenopancreatectomia, ganglionii retroduodenopancreatici vor fi extirpai n bloc cu piesa de rezecie cefalic pancreatic (Fig.38). n cancerul vezicii biliare (stadiul II, III i IVA), n cadrul aa-numitei "colecistectomii extinse", asociat colecistectomiei i segmentectomiei IVb - V, se practic evidarea ganglionar la nivel periportal, pancreaticoduodenal posterior i interaorticocav.62 n tumorile maligne primare ale ficatului evidarea limfoganglionar rmne un gest controversat. Adenopatia la nivelul pediculului hepatic a fost considerat chiar contraindicaie de rezecie. n prezent se recomand totui rezecia (dac, bineneles, nu sunt metastaze la distan) asociat cu evidare limfoganglionar. Teritoriul evidat este acelai cu cel precizat anterior. Evidarea nu este ns indicat ca gest de rutin atunci cnd ganglionii pediculului hepatic nu sunt invadai macroscopic, ntruct nu s-a demonstrat c aduce vreun beneficiu. O atitudine similar se recomand i n cazul tumorilor metastatice ale ficatului.
7.8. Abordul venelor hepatice n capitolul de anatomie sistemul venelor hepatice a fost descris pe larg. Reamintim c ficatul are trei vene hepatice (pentru care se mai utilizeaz uneori n mod incorect i termenul de vene suprahepatice): vena hepatic medie, se afl situat n planul scizurii principale a ficatului, care separ hemificatul drept de cel stng i a crei proiecie corespunde
569
26
continuare se procedeaz la ligatura i seciunea venelor hepatice accesorii, care dreneaz segmentele posterioare ale hemificatului drept, direct n vena cav inferioar. Aceste vene sunt disecate de jos n sus, i ligaturate pe rnd. n partea final a diseciei, pentru a avea acces asupra venelor accesorii, trebuie secionat ligamentul hepato-cav, care acoper marginea dreapt a venei cave inferioare n ultima parte a traiectului ei retrohepatic. n momentul n care se ajunge la vena hepatic dreapt, se va seciona cu mult grij esutul fibros nconjurtor, dup care se poate introduce o pens de disecie, fie de jos n sus, fie de sus n jos, care s nconjoare vena. Apoi se retrage pensa disectoare i se introduce n locul ei o pens Satinsky, cu care va fi clampat captul dinspre vena cav al venei hepatice drepte, precum i o alt pens de tip Kelly, cu care va fi clampat captul dinspre ficat al acestei vene. n acest moment vena hepatic dreapt poate fi secionat ntre cele dou pense. Dup seciune, captul dinspre ficat va fi suturat cu a sau Vycril pe trana de seciune, n timp ce captul dinspre vena cav va fi suturat cu surjet dublu de Prolen 5-0. n prezent, pentru seciunea-sutur a venei se pot folosi staplere vasculare, care au avantajul ca sunt mai rapide, dar au dezavantajul ca sunt mult mai scumpe. Vena hepatic stng poate fi abordat extrahepatic, ntr-un mod asemntor. Pentru abordul venei hepatice stngi nu mai este necesar ligatura tuturor venelor accesorii. n schimb, trebuie disecat posterior ligamentul venos al lui Arantius, pentru a expune faa stng a venei, iar superior, vena hepatic stng trebuie separat de vena hepatic medie, cu care face de multe ori un trunchi comun. n experiena personal, ori de cte ori a fost posibil am preferat abordul extrahepatic al venelor hepatice dreapt i stng. Abordul extrahepatic al venei hepatice medii este mai rar posibil i, de aceea, innd cont i de riscurile pe care le implic lezarea venei n cursul diseciei (sngerare, embolie gazoas), preferm, n cazul venei hepatice medii, abordul intraparenchimatos.
7.9. Controlul temporar al pediculului hepatic i al venelor hepatice n scopul limitrii pierderii de snge intraoperatorii au fost imaginate o serie de metode de control temporar al pediculilor afereni i efereni ai ficatului. nc n 1908 Pringle63 a introdus o manevr care
i poart numele i care const n clamparea pediculului hepatic la nivelul hilului. Autorul a practicat-o la bolnavi cu traumatisme hepatice pentru controlul sngerrii i, dei nu s-a soldat cu succese terapeutice la vremea respectiv, a devenit ulterior una dintre cele mai utilizate manevre n chirurgia hepatic reglat. Ea poate fi efectuat cu o pens de tip Satinsky sau cu un dispozitiv de tip tourniquet (Fig.39). Mult vreme s-a considerat c durata pe care poate fi meninut acest clampaj este de circa 20 minute. Cercetrile moderne ale colii franceze de chirurgie, n special ale lui Claude Huguet64-66 i echipei de la Spitalul Saint-Antoine,67 au demonstrat ns c ficatul sntos poate suporta perioade mult mai lungi de ischemie. Nu acelai lucru este valabil ns n cazul ficatului cirotic, unde nu se recomand a pstra clampajul mai mult de 15 minute. Chiar dac ficatul sntos poate tolera clampajul continuu pe perioade mai lungi, n schimb efectele sistemice ale declamprii pot fi deosebit de nocive datorit sindromului de ischemie-reperfuzie i eliberrii n circulaia sistemic a unor mediatori ai sindromului de insuficiene organice multiple (multiple-system organ failure).68 Ca alternativ la clampajul continuu a fost introdus clampajul intermitent, care const n clampri succesive ntrerupte de pauze. Declamparea temporar a pediculului, permite, pe lng reperfuzia esutului hepatic i decomprimarea fluxului venos intestinal. Unii au propus clampri de cte 10 minute, ntrerupte de pauze cu o durat similar, n care pediculul este declampat,58 n timp ce alii recomand o durat a clampajului de 5-10 min, urmat de intervale de declampare de circa 1 minut.69 Horiuchi i coll. stabilesc c la obolan durata maxim pe care poate fi tolerat clampajul fr ca ficatul s dezvolte nici un fel de leziuni ischemice este de 15 minute i c efectele clampajului sunt semnificativ reduse atunci cnd perioada de declampare este tot de 15 minute (fa de perioade de 5 sau 10 minute).70 Durata total a ischemiei prin clampaj intermitent nu trebuie s depeasc, la rndul ei, 120 de minute.71 ntr-un studiu controlat clampajul intermitent s-a dovedit superior clampajului continuu n ceea ce privete tolerana ficatului la ischemie.72 O alt metod al carei scop l constituie evitarea neajunsurilor clampajului continuu este aa-numitul clampaj selectiv, n care este clampat fie numai pediculul portal aferent poriunii de ficat ce urmeaz a fi rezecate, fie att pediculul portal ct i vena hepatic ce dreneaz teritoriul respectiv.73,74 Clamparea pediculului hepatic, dei reduce sngerarea n cursul diseciei parenchimului, nu reue-
570
26
a Fig.39 Manevra Pringle efectuat cu a) pensa Satinsky b) tourniquet
te s o controleze total. Aceasta mai ales datorit fluxului inversat (back flow) din venele hepatice, fenomen cruia i se poate atribui, cel puin parial, i rezistena ficatului la ischemia indus de clamparea pediculului.75 ntruct s-a demonstrat c sngerarea n cursul hepatectomiilor provine nu att din pediculii portali ci din sistemul venelor hepatice, unii autori au propus metode de control care s includ i clampajul temporar al acestora. Cea mai cunoscut dintre aceste metode este aa-numita excludere vascular total (EVT). Metoda a fost introdus de Heaney (1966)76 i consta inial n clamparea arterei aorte infradiafragmatice, a venei cave inferioare infra- i suprahepatic i a pediculului portal. n 1974 Fortner propune asocierea hipotermiei la excluderea vascular total, pentru prelungirea timpului de clampaj,77 efect, demonstrat, de altfel, i n condiii experimentale.78 n ceea ce privete clampajul aortei, dei exist nc autori care l recomand,79 majoritatea l consider o manevr periculoas, care predispune la tulburri de coagulare, artimii cardiace i ischemie medular. Pe de alt parte, s-a dovedit c sngerarea n cursul seciunii tranei hepatice este suficient de redus i fr clampajul aortei. Renunarea la hipotermie nu a modificat semnificativ nici durata pe care poate fi meninut excluderea vascular i nici consecinele sale. n opinia unora, hipotermia ar fi totui indicat la bolnavii cu afeciuni preexistente pentru efectul ei hepatoprotector n condiii de ischemie.80 Varianta de EVT cea mai utilizat n prezent este cea popularizat de coala francez74,81-85 i const n clampajul n normotermie al pediculului hepatic i al venei cave inferioare infrahepatic (deasupra venelor
renale) i suprahepatic (de regul imediat subdiafragmatic, dei sunt situaii n care vena cav poate fi clampat chiar i intrapericardic) (Fig.40). De la un entuziasm iniial care a condus la efectuarea unui mare numr de hepatectomii cu aceast metod, s-a ajuns, treptat, la limitarea indicaiilor sale. EVT este folosit n prezent electiv,86 n special n rezeciile pentru tumori voluminoase, situate n vecintatea venei cave inferioare i, mai ales, la locul de vrsare al venelor hepatice n vena cav.87 O indicaie
2 1 Fig.40 Excludere vascular total: cele trei clampe vasculare, n ordinea n care sunt aplicate: 1 - la nivelul pediculului hepatic; 2 - la nivelul venei cave inferioare, infrahepatic; 3 - la nivelul venei cave inferioare, suprahepatic
571
26
particular o constituie hepatectomia stng lrgit, considerat cea mai dificil intervenie din chirurgia ficatului,88 ca i hepatectomiile lrgite, n general.89,90 n sfrit, aplicarea EVT mai poate fi legat i de preferina particular a chirurgului pentru metod.91 Sunt i autori care nu folosesc niciodat EVT, fr a ntmpina inconveniente majore chiar i n cazurile de tumori cu invazie posterioar.92 Din punct de vedere tehnic, pentru efectuarea EVT este necesar mai nti izolarea i ridicarea pe un la a pediculului hepatic, urmat de disecia venei cave inferioare; aceasta, la rndul ei implic o bun mobilizare a ficatului. Disecia venei cave infrahepatic se face deasupra nivelului venelor renale; vena trebuie sa fie nconjurat digital, pentru a putea fi ulterior clampat. O atenie deosebit trebuie acordat tributarelor posterioare ale venei cave inferioare, care, dac sunt smulse n cursul diseciei, se pot retracta fcnd hemostaza extrem de dificil. De asemenea trebuie identificat vena suprarenalian dreapt, care, n cazul n care nu este inclus n clampaj poate fi surs de sngerare.93 Suprahepatic disecia trebuie fcut cu i mai mult grij ntruct leziunea venei cave i a venelor hepatice se poate solda cu hemoragii greu de stpnit sau cu embolie gazoas. Dup izolarea venei cave inferioare se procedeaz mai nti la un test de toleran la clampare. Testul este considerat pozitiv dac bolnavul dezvolt hipotensiune marcat, nsoit de scderea debitului cardiac i nu rspunde la umplerea volemic. n aceast situaie unii au propus clamparea aortei pentru a restabili situaia volemic i tensional,94 dar cei mai multi prefer abandonarea clampajului. Dac rezecia nu poate fi ns efectuat n afara clampajului, singura soluie rmne instituirea by-pass-ului extracorporeal veno-venos.95 n cazul n care testul este negativ, se procedeaz la clampaj, n urmtoarea ordine: mai nti pediculul hepatic pentru a ntrerupe afluxul de snge spre ficat, apoi vena cav inferioar infrahepatic i, la sfrit, vena cav inferioar suprahepatic. Orice alt ordine de pensare va produce congestie hepatic i sngerare n timpul rezeciei.90 Durata medie a clampajului variaz n literatur ntre 28,3 +/- 0,8 min i 49,7 +/- 16,7 min, cu limite ntre 8 i 90 min. Declamparea trebuie efectuat, de asemenea, ntr-o anumit ordine, care este, de fapt ordinea invers n care se face clamparea: vena cav inferioar suprahepatic, vena cav inferioar infrahepatic, pediculul hepatic.
Pentru a surmonta inconvenientele, mai ales de ordin hemodinamic, ale excluderii vasculare totale, n varianta descris mai sus, a fost imaginat un procedu de excludere vascular total cu pstrarea fluxului cav. Acest procedeu asociaz clampajul pedicular intermitent cu clampajul selectiv al venelor hepatice. Rezultatele clinice obinute s-au dovedit satisfctoare.96
7.10.Seciunea parenchimului hepatic n cursul unei hepatectomii reglate seciunea parenchimului se face de-a lungul planurilor anatomice descrise pe larg n capitolul de anatomie. Linia de seciune nu trebuie s treac exact prin planul scizural pentru a evita lezarea venelor hepatice situate n acest plan, ci va trece puin mai la stnga sau la dreapta, n funcie de tipul de hepatectomie care se practic.97 Atunci cnd hepatectomia se face cu ligatura prealabil a pediculului portal aceste linii sunt delimitate la suprafaa ficatului de schimbarea de culoare a parenchimului hepatic. Adesea, linia de demarcaie obinut dup clampare nu este perfect rectilinie. Aa cum menionam i anterior, din punct de vedere practic linia de seciune a parenchimului nu trebuie s urmeze toate meandrele liniei de demarcaie obinute prin schimbarea de culoare a ficatului. n cursul hepatectomiilor atipice linia de seciune a parenchimului hepatic este dictat de leziune, fa de care pstreaz o anumit distan i n funcie de care linia va avea o anumit traiectorie. Sngerarea care se produce n cursul seciunii parenchimului hepatic provine, n cea mai mare parte, din sistemul venelor hepatice. n planul de disecie se ntlnesc att vene afluente ale celor trei vene hepatice ct i colaterale transversale care unesc sistemele celor trei vene ntre ele. Ramurile care compun sistemul venelor hepatice au perei foarte subiri (fa de ramificaiile sistemului port, care au perete mai gros i nvelit ntr-o fascie de culoare alb) i se pot smulge uor n cursul diseciei. Aceasta poate duce la pierderi sanguine importante. Singura metod de a evita pierderea de snge intraoperatorie este disecia ngrijit a parenchimului, chiar dac aceasta prelungete timpul operator. De altfel, o disecie grbit nu scurteaz ntotdeauna timpul operaiei ntruct sngerarea de la nivelul venelor hepatice poate fi foarte greu de controlat, ceea ce prelungete la fel de mult timpul operator, dar cu consecine mult mai neplcute pentru bolnav. n prezent limitarea sngerrii intraoperatorii este unul din obiectivele majore n cursul unei rezecii
572
26
hepatice, att pentru evitarea efectelor negative imediate pe plan hemodinamic i hematologic, ct i pentru efectul dovedit al scderii imunitii i recidivei mai frecvente n rezeciile pentru cancer. Dou situaii trebuie semnalate n mod particular: sngerarea lateral din trunchiul principal al uneia din cele trei vene hepatice, datorit smulgerii unor colaterale fragile n cursul diseciei, incident frecvent ntlnit i care poate fi rezolvat prin sutura cu fire de Prolen trecute n X retracia n parenchimul hepatic a unei vene hepatice lezate, cnd hemoragia pare c provine din parenchim i prima tentaie a chirurgului este s aplice un fir transparenchimatos; se recomand ns descoperirea venei sngernde i rezolvarea sursei de sngerare printr-o sutur vascular; sutura parenchimului n mas poate duce la constituirea unui hematom intraparenchimatos sau chiar a unei zone de necroz hepatic. Seciunea parenchimului hepatic se poate face instrumental sau manual. Se ncepe cu incizia capsulei hepatice, care se face de-a lungul unei linii de demarcaie trasate de obicei cu bisturiul electric pe suprafaa ficatului. Dup seciunea capsulei, se ptrunde n parenchimul hepatic propriu-zis. Observaia c esutul hepatic este un esut friabil, care se poate diseca uor cu degetul, a fost fcut nc de la nceputurile chirurgiei hepatice (Anschutz 1903, citat de Couinaud53). Fa de esutul hepatic, vasele care traverseaz planul de seciune au o structur de o consisten mai crescut. Prin disecia digital ele sunt expuse, n traiectul transversal, putnd fi pensate i ligaturate. Ligaturile se pot face progresiv, pe masur ce disecia avanseaza, sau la sfrit, dup ce poriunea rezecat a fost ndepartat. Pentru o mai mare uurin a diseciei, n locul ligaturilor se pot aplica clipuri vasculare.98 Pentru vasele de calibru foarte mic se poate folosi si electrocoagularea, cu seciunea vasului ntre cele dou capete electrocoagulate. Pentru o i mai bun hemostaz se recomand chiar ca, dup seciune, capetele vasculare electrocoagulate, aflate de o parte i de alta a tranei de seciune, s fie prinse din nou in pens i coagulate nc o dat. Tehnica diseciei digitale a fost descris inial de de Lin (1958)56 i este cunoscut sub numele de digitoclazie sau fractur digital (finger fracture). Practicat de chirurgi cu experien ea se poate executa n timp scurt i cu rezultate bune. Ton That Tung putea s execute o hepatectomie dreapt n circa 10 minute, iar Lin n 5-8 minute (utiliznd i o ghilotin pentru
seciunea ficatului). Datorit rapiditii cu care se execut a fost recomandat nc de la nceput mai ales n leziunile traumatice ale ficatului.99 n prezent ns, cei mai muli dintre chirurgii hepatici prefer tehnici mai sigure i mai puin expuse sngerrii. Fractura instrumental poate utiliza pense de disecie de tip Kocher, aa cum au propus Meyer-May i Ton That Tung nca din 1939 sau de tip Kelly (Kelly fracture) precum i instrumente moderne de tipul bisturielor sau disectoarelor ultrasonice, disectoarelor cu jet de ap sau laserului. Bisturiul cu ultrasunete (Harmonic-Scalpel) se bazeaz pe aa-numitul efect piezoelectric, care const n transformarea curentului alternativ n oscilaii mecanice de ctre unele cristale. Oscilaiile mecanice se transmit instrumentului propriu-zis (de tip lam sau foarfec) cu o frecven de 55.500 Hz, ceea ce produce o micare a acestuia cu o amplitudine de 60-80, care nu este perceput ca atare de ctre chirurg.100 Tierea cu ultrasunete este bazat pe dou efecte: datorit vibraiei longitudinale a lamei disectorului, se produce o scdere de presiune, asemntoare cu cea provocat de elicea unui vapor. Aceasta duce la trecerea moleculelor de ap din esuturi din stare lichid n stare gazoas, urmat ns de o trecere foarte rapid la loc n stare lichid, datorit fenomenului de condensare. Rezultatul acestor schimbri l constituie o variaie rapid i important a volumului celulei (cretere rapid urmat de scdere rapid), ceea ce conduce la efectul de tiere asupra esuturilor (fragmentaie cavitaional) friciunea mecanic dintre lam i esuturi are de asemenea ca rezultat un efect de tiere, mai ales n esuturile bogate n proteine, aa cum este esutul hepatic. n cursul diseciei ultrasonice, pe lng seciunea parenchimului hepatic se produce n acelai timp i hemostaza la nivelul vaselor mici (sub 0,5 mm diametru), ceea ce face ca manevra s fie mult mai puin sngernd dect digitoclazia. Aciunea hemostatic se datoreaz n mod special descompunerii produilor hidrogenai din celul datorit vibraiilor cu nalt frecven, dar i faptului c, n urma procesului de frecare ntre lama instrumentului i esuturi, temperatura acestora crete pn la circa 80C, ceea ce conduce la denaturarea proteinelor intracelulare. De remarcat ns c, n comparaie cu termocoagularea, aria pe care se propag cldura n cazul bisturiului cu ultrasunete este de ase ori mai mic: astfel, dup o aplicare ultrasonic
573
26
de 3 secunde energia termic se propag lateral pe o distan de 4,8 mm, n timp ce dup o aplicare de termocauter monopolar aria de propagare a energiei termice este de 33,5 mm. Seciunea cu ultrasunete trebuie efectuat cu pai mici (circa 5 mm) aa nct beneficiul s fie maxim. n timpul seciunii este necesar o uoar traciune asupra esutului hepatic. Vasele de calibru mai important (peste 2 mm), mai bogate n colagen i elastin i mai srace n ap dect esutul hepatic nu sunt distruse de disecia ultrasonic. Ele vor fi evideniate, pensate, secionate i ligaturate (pe trana de ficat care va fi rezecat pot fi aplicate i clipuri vasculare pentru a scurta timpul de execuie). Metoda de electrocoagulare descris mai sus poate fi de asemenea utilizat pentru vasele de calibru foarte mic, care ns nu au fost secionate n cursul diseciei ultrasonice. Disectorul cu ultrasunete (CUSA - Valleylab) se bazeaz, la fel ca i bisturiul cu ultrasunete, pe efectul piezoelectric. Frecvena oscilaiilor este n acest caz situat ntre 23000 i 36000 cicli/minut, iar amplitudinea vibraiilor de circa 100. Vrful de titaniu al disectorului este irigat n permanen cu un jet de ap. n paralel, un sistem de aspiraie continu ndeparteaz apa, sngele i micile fragmente rezultate din disecie. Vibraiile ultrasonice ale instrumentului distrug selectiv esutul hepatic, dup principiile expuse mai sus, pstrnd, n acelai timp, structurile bilio-vasculare care traverseaz trana de seciune i care vor fi secionate i ligaturate. Pentru a-i pstra caracterul selectiv (de distrucie doar a parenchimului hepatic), frecvena vibraiilor disectorului trebuie adaptat la fiecare caz n parte, ntruct nivelul optim de vibraii care s asigure selectivitatea sufer variaii importante de la bolnav la bolnav. Astfel, esutul hepatic la bolnavii vrstnici necesit frecvene de lucru mai mici dect la bolnavii tineri, n timp ce ficatul cirotic necesit frecvene de lucru mai mari dect ficatul normal. Disectorul cu ultrasunete nu are i proprieti hemostatice, de aceea, n afara structurilor vasculare mai mari de 0,5 mm n diametru, care sunt evideniate, secionate i ligaturate sau clipate, hemostaza pe trana de seciune necesit i coagularea vaselor cu diametru mai mic de 0,5 mm, care sunt secionate n cursul diseciei, fr a fi ns i coagulate. Marele avantaj al utilizrii disectoarelor de tip CUSA este acela c nu lezeaz vasele importante ale ficatului (artera hepatic, vena port, venele hepatice) i nici cile biliare, fcnd posibil disecia de-a lungul trunchiurilor principale. De aceea, un astfel de disector este
util n mod particular n cursul rezeciilor anatomice reglate, cu disecia prealabil a pediculilor, uneori pe distane mari n interiorul ficatului. De asemenea, venele hepatice pot fi disecate din parenchimul hepatic fr a fi lezate. Dup Taniguchi utilizarea disectorului ultrasonic face inutil manevra Pringle n cursul hepatectomiilor, ntruct o disecie ngrijit cu ajutorul acestui instrument limiteaz pierderea de snge intraoperatorie n aceeai msur, fr s aib ns efectele negative ale clamprii pediculului hepatic.101 Disectorul cu jet de ap (water jet) (la care se poate adauga i o unitate de electrocoagulare102) se bazeaz pe aceleai principii: seciunea parenchimului hepatic, coagularea vaselor mici, evidenierea vaselor mari pentru seciune i ligatur. Aparatul dispune de o pomp cu presiune mare care distribuie energie potenial ntr-un vas cu ap; aceasta la rndul ei, este condus ctre captul instrumentului de disecie, la nivelul cruia se exteriorizeaz sub forma unui jet foarte fin i cu presiune mare. Pentru o presiune a pompei de 1000 bari (ceea ce nseamn 1019 kg/cm2) jetul rezultat are o vitez de 559 km/or, n timp ce pentru o presiune de 4000 de bari viteza jetului este de dou ori mai mare dect viteza sunetului. La o asemenea vitez orice material poate fi secionat (tehnica este utilizat, de altfel, n industrie, pentru seciunea diferitelor materiale). O dat ce iese n aer, jetul de ap parcurge trei etape: imediat dup ieire, el rmne sub forma unui jet compact, cu putere de tiere maxim; n continuare, jetul se disipeaz sub forma unor picturi, nivel la care puterea de tiere este mult mai mic, iar n final, jetul se disipeaz complet i nu mai exercit nici un fel de efect mecanic. Un jet foarte puternic, aa cum este imediat la ieirea din vrful instrumentului, are putere de seciune maxim, dar este mai puin selectiv. O disecie alternnd ntre seciunea neselectiv i cea selectiv se poate obine prin variaia distanei ntre instrument i esuturi. Disecia selectiv este acea disecie n care structurile bilio-vasculare ce traverseaz planul de seciune sunt puse n eviden fr a fi secionate. Ele vor fi secionate ulterior ntre ligaturi sau ntre clipuri. Prin studii experimentale s-a demonstrat c o bun selectivitate poate fi obinut atunci cnd presiunea pompei este de 60-80 bari, iar seciunea captului instrumentului este de 0,1 mm. n aceste condiii vor fi izolate toate structurile bilio-vasculare cu un diametru mai mare de 0,7 mm. Att proprietile ct i structura chimic ale jetului de ap pot fi modificate n funcie de necesiti: astfel, se pot adauga substane citostatice n chirurgia cancerelor hepatice pentru a exercita simultan efect tumoricid, dup
574
26
cum se pot aduga vasoconstrictoare pentru optimizarea hemostazei pe trana de seciune. Apa simpl poate fi nlocuit cu soluie salin 1020% (soluie conductoare de electricitate) i disectorul cu ultrasunete poate fi cuplat cu un generator de curent de nalt frecven. n acest caz efectul de tiere al jetului de ap este cuplat cu efectul de coagulare al curentului de nalt frecven (care provoac ridicarea temperaturii tisulare pn la circa 80C). O combinaie similar de tiere i coagulare poate fi obinut i prin asocierea ntre disectorul cu ap i laserul Nd-YAG, situaie n care unda laser se transmite prin ap. Avantajul acestei combinaii este c nu mai necesit izolare electric, ceea ce permite crearea unor instrumente mai mici i mai flexibile. Tehnica diseciei cu jet de ap a fost dezvoltat de Papachristou, Bengmark i n mod special de Horst Rau
la Spitalul Grosshadern din Munchen.103 Un studiu al lui Rau i coll. pare a demonstra superioritatea disectorului cu jet de ap asupra disectorului ultrasonic (CUSA) n privina timpului operator (0,35 min/cm2 ptrat fa de 0,77 min/cm2) precum i a pierderii de snge intraoperatorii (18,4 ml/cm2 fa de 34,4 ml/cm2).103 Laserul de tip Nd-YAG poate fi utilizat att pentru tiere ct i pentru coagulare, efectele sale fizice constnd n vaporizare, coagulare i sterilizare. Un studiu experimental pe animale104 care i-a propus s compare seciunea cu ajutorul ultrasunetelor (CUSA) cu cea cu laser (Nd-YAG) i cu cea convenional (blunt dissection) ajunge la urmtoarele concluzii: timpul cel mai scurt a fost n cazul utilizrii laserului pierderea de snge a fost comparabil pentru
Fig.41 Seciunea parenchimului hepatic cu aparat cu microunde (Microtaze) a) Electrozii aplicai la nivelul tranei de seciune b) Aspectul tranei hepatice n cursul seciunii c) Aspectul tranei hepatice la sfritul seciunii
575
26
laser i CUSA disectorul ultrasonic realizeaz o mai bun evideniere a vaselor i canalelor biliare intraparenchimatoase disectorul cu ultrasunete provoac de asemenea leziunile tisulare cele mai reduse asupra esuturilor nconjuratoare i este grevat de riscul de infecie cel mai redus. Fan i col. au demonstrat superioritatea diseciei ultrasonice asupra tehnicilor de disecie digital sau instrumentar n rezeciile pentru carcinom hepatocelular.105 Mai recent coagulatorul cu microunde sau aparatul cu radiofrecven au fost folosite, pe lng distrucia in situ a leziunilor nerezecabile, care constituie indicaia obinuit de utilizare a lor, i pentru seciunea tranei hepatice.106 Dei experiena noastr cu aceste procedee este limitat, rezultatele preliminare sunt ncurajatoare (Fig.41a,b,c). n ansamblu, seciunea parenchimului hepatic trebuie efectuat meticulos, pentru a limita la maximum sngerarea intraoperatorie, indiferent dac ea se face nainte sau dup ligatura pediculilor vasculari (portal i hepatic). Pentru limitarea sngerrii n cursul seciunii parenchimului hepatic au fost imaginate i o serie de instrumente care s comprime parenchimul.107 Unii autori recomand mai degrab compresia parenchimului hepatic ntre cele dou mini de ctre ajutorul principal al chirurgului.108 De asemenea, plasarea de cmpuri retrohepatic realizeaz un efect de compresiune similar, ceea ce are ca efect reducerea sngerrii intraoperatorii.
7.11.Atitudinea fa de trana hepatic La nceputurile chirurgiei hepatice sngerarea din trana de hepatectomie constituia una din cauzele cele mai importante de hemoragie intra- i postoperatorie. De aceea au fost ncercate o serie de metode precum acoperirea tranei cu epiploon, cu ligamentul falciform mobilizat sau cu lambou de diafragm iar, ca ultim resurs, a fost recomandat meajul. n prezent metodele moderne de disecie a parenchimului hepatic au limitat considerabil hemoragia din trana care rezulta la sfritul hepatectomiei. n cazul n care sngereaz vase de calibru mai mare, hemoragia poate fi stpnit cu ajutorul penselor i ligaturilor sau a firelor trecute n X. De notat ns c firele trecute transfixiant prin parenchimul hepatic nu trebuie s ncarce cantiti prea mari de esut deoarece aceasta predispune la necroz. Este contraindicat sutura celor dou margini ale tranei hepatice una la
cealalalt n scop hemostatic. Electrocoagularea sau coagularea cu jet de argon sunt folosite pentru oprirea hemoragiei din vasele mici de pe suprafaa ficatului. n acelai scop mai pot fi folosite spray-urile hemostatice (Tissucol, Beriplast), care conin pe de o parte trombin i pe de alt parte factori de coagulare plasmatic, crendu-se n acest fel o pelicul de fibrin pe suprafaa de seciune a ficatului. Acelai efect mai poate fi obinut i cu aa-numitul clei hemostatic (fibrin-glue),109 care, mai ales n cazuri de for major, poate fi preparat chiar intraoperator din plasm proaspt, trombin i calciu clorat. Unii autori recomand utilizarea de plasm autolog pentru a scdea riscul complicaiilor infecioase.110 n sfrit, mai poate fi utilizat i produsul denumit TachoComb, care, fa de cele dou menionate anterior, conine i colagen; acesta din urm permite foliilor de TachoComb s adere strns la suprafaa ficatului, realiznd o hemostaz mai eficient. Dezavantajul major att al preparatelor de tip Tissucol sau Beriplast, ct i al TachoComb este preul ridicat. Utilizarea acestor preparate se justific din plin, ele scznd n mod direct morbiditatea i, n mod indirect, costurile globale legate de reintervenii, administrarea masiv de snge i preparate precum i restul msurilor de terapie intensiv pe care le impune o sngerare din trana hepatic. O meniune special n ceea ce privete hemostaza pe trana hepatic trebuie facut n cazul metodelor care folosesc clampajul pediculului hepatic sau excluderea vascular total. n aceste cazuri, dei rezecia decurge aproape exsang, dup declampare, chirurgul se poate confrunta cu o hemoragie important, pe care trebuie s fie pregtit s o stpneasc. Echipa anestezic trebuie de asemenea s fie pregtit pentru o transfuzie rapid n cazul n care necesitile o impun. Este recomandabil ca hemostaza s fie fcut pe arii succesive astfel ca, n timp ce chirurgul lucreaz ntr-o anumit zon, restul tranei hepatice s fie comprimat de ctre ajutor n scopul limitrii pierderii de snge. n afara hemostazei, la nivelul tranei hepatice trebuie asigurat, de asemenea, i o bilistaz minuioas. Unii chirurgi recomand chiar injectarea de ser fiziologic sau albastru de metilen n arborele biliar prin canalul cistic sau prin coledoc, pentru identificarea micilor orificii biliare de la nivelul tranei, atunci cnd acestea nu sunt evidente cu ochiul liber. Un studiu randomizat efectuat n Japonia nu confirm ns utilitatea unui asemenea test.111
576
26
Dup ce sunt puse n eviden, aceste orificii vor fi suturate cu fire trecute n X. Patena suturilor poate fi, la rndul ei verificat prin injectare de ser fiziologic pe calea unui cateter introdus transcistic n calea biliar principal. Bilistaza trebuie efectuat cu mult grij ntruct biliragia postoperatorie din trana hepatic este una din cele mai neplcute complicaii n chirurgia ficatului, putndu-se solda cu abcese subfrenice, reacie pleural bazal dreapt sau chiar cu peritonite biliare.
7.12.Metode nechirurgicale pentru controlul hemoragiei intraoperatorii Sngerarea intraoperatorie a constituit mult vreme principala cauz a complicaiilor, a morbiditii i mortalitii n chirurgia hepatic. Dei n prezent exist posibilitatea unei substituii adecvate i eficiente a cantitii de snge pierdut, sngerrile masive au ca rezultat o cretere semnificativ a ratei de complicaii postoperatorii. Unele din acestea sunt specifice transfuziilor masive de snge, necesare pentru acoperirea pierderilor, i se refer la posibilitatea transmiterii unor infecii (n special virale), la aloimunizare, sau chiar la reacii posttransfuzionale. Altele sunt de natur oncologic, fiind n prezent bine documentat scderea imunitii indus de transfuziile masive peroperatorii, cu posbilitatea recidivei tumorale precoce. De aceea, de-a lungul timpului, limitarea sngerrii intraoperatorii a fost unul din obiectivele majore ale chirurgiei hepatice. n prezent s-a ajuns ca pierderea de snge n cazul hepatectomiilor majore s nu depseasc 1-2 l, ba chiar, pentru cele mai multe dintre aceste operaii s coboare sub 500 ml, iar un numar semnificativ de hepatectomii s poat fi fcute fr a necesita transfuzie sanguin. Pe o serie de 496 bolnavi rezecai pentru tumori maligne, echipa de la Spitalul Memorial din New York nregistreaz o sngerare intraoperatorie medie de 645 ml.42 n afara unei tehnici chirurgicale desvrite i a unora din artificiile menionate anterior (clampaj total sau intermitent al pediculului hepatic, excludere vascular total, electrocoagulare sau coagulare cu argon, Tissucol, Beriplast sau TachoComb pe trana hepatic) n chirurgia hepatic modern au fost introduse i o serie de alte mijloace n scopul controlului sngerrii intraoperatorii. n primul rnd trebuie menionat faptul c n pregtirea bolnavului este inclus corectarea tulburrilor de coagulare, ori de cte ori acestea sunt identificate. n al doilea rnd este nevoie ca pentru operaie s
fie oricnd disponibil o rezerv de mas eritoricitar, plasm proaspat congelat i concentrat trombocitar. Foarte important este ca anestezistul s dispun de un aparat de transfuzie rapid, ntruct n cazul unor sngerri masive i brute (cum se ntmpl mai ales ntr-o leziune accidental de ven cav sau de vene hepatice), este nevoie ca pierderea de snge s fie acoperit ntr-un interval de timp suficient de rapid. Astfel este evitat apariia coagulopatiei de consum, situaie n care, de regul, toate eforturile ulterioare de a opri sngerarea sunt inutile. n al treilea rnd, serviciile moderne de chirurgie hepatic sunt dotate n prezent cu aparate de autotransfuzie, care recircul sngele pierdut de bolnav i l retransfuzeaz, limitnd necesitile de snge exogen, cu toate dezavantajele acestuia. Un set de autotransfuzie trebuie totdeauna avut la dispoziie n cazul rezeciilor majore de ficat, dar, avnd n vedere costurile ridicate, nu va fi folosit de rutin, ci doar acolo unde este necesar. n sfrit, pentru reducerea pierderilor sanguine n cursul seciunii parenchimatoase se recomand meninerea unei presiuni sczute n vena cav inferioar (sub 5 cm H2O69) tiindu-se c principala surs a hemoragiei de la nivelul parenchimului o constituie sistemul venelor hepatice (din acest punct de vedere este evident c manevra Pringle nu contribuie semnificativ la scderea hemoragiei).
7.13.Drenajul n general, drenajul este obligatoriu n chirurgia hepatic. Urmrirea postoperatorie a tuburilor de dren, mai ales n perioada imediat urmtoare operaiei, este unul din parametrii cei mai importani de evoluie la un bolnav cu hepatectomie. Exteriorizarea de snge pe tuburile de dren constituie criteriul cel mai important de reintervenie precoce n chirurgia ficatului, nainte de instalarea fenomenelor hemodinamice sau a rsunetului hematologic. Reintervenia precoce se recomand ori de cte ori la nivelul tuburilor de dren se exteriorizeaz o cantitate important de snge, riscurile legate de reintervenie fiind cu mult mai mici dect riscul ocului hemoragic sau al coagulopatiei de consum pe care le poate antrena o sngerare care nu a fost controlat la timp. Numrul i poziia tuburilor de dren variaz n funcie de tipul de rezecie. De regul se recomand instalarea a cel puin dou tuburi de dren, unul plasat subhepatic i altul interhepatofrenic, cu orificii situate n vecintatea tranei de rezecie. Ambele tuburi vor fi exteriorizate prin contraincizie. n rezeciile minore un singur tub poate fi suficient,
577
26
n timp ce n hepatectomiile lrgite drenajul poate fi suplimentat cu 1-2 tuburi. Drenajul este meninut att timp ct este activ, de regul 6-7 zile. nainte de suprimarea tuburilor de dren se recomand o ecografie de control pentru depistarea coleciilor subfrenice. Prezena unor astfel de colecii semnific de regul nfundarea tuburilor de dren. n acest caz se recomand dezobstrucii i spltura pe tuburi.
7.14.Circulaia extracorporeal n cursul chirurgiei hepatice de rezecie Dup cum se tie, introducerea by-pass-ului venovenos a nsemnat un moment de rscruce n chirurgia transplantului hepatic.112 Diferena de confort chirurgical, tradus printr-o mai mare stabilitate hemodinamic, prin diminuarea sngerrii determinat de hipertensiunea portal i prin diminuarea tulburrilor de coagulare a condus la o ameliorare net a rezultatelor operaiei de transplant. Pornind de la experiena acumulat n transplant, a fost introdus circulaia extracorporeal i n anumite tipuri de rezecie hepatic.113 Circulaia extracorporeal folosit n chirurgia ficatului const ntr-un by-pass veno-venos, ntre vena port i vena cav inferioar pe de o parte i vena cav superioar pe de alt parte. Practic se introduce un set de canule montate n Y n vena port i, respectiv, vena femural sau chiar direct n vena cav inferioar, cu ajutorul cruia sngele din jumatatea inferioar a corpului este ndreptat ctre o pomp centrifug extracorporeal, de la care este trimis mai departe, via vena axilar, ctre vena cav superioar (Fig.42). n chirurgia de rezecie a ficatului o asemenea tehnic poate fi indicat n dou situaii: atunci cnd pentru rezecia tumorii este nevoie de excludere vascular total, dar bolnavul nu tolereaz testul de clampaj n chirurgia hepatic ex situ, cnd ficatul este deconectat temporar de la conexiunile sale vasculare pre- i posthepatice. Chirurgia hepatic ex situ a plecat de la necesitatea extirprii unor tumori voluminoase, cu invazie vascular important (pedicul hepatic, vene hepatice, vena cav inferioar), a cror extirpare nu se putea face n siguran dect dup deconectarea vascular a ficatului. n varianta original, propus de Pichlmayr, ficatul este extras din organism, perfuzat cu soluii reci de conservare hepatic (Wisconsin, Brettschneider), iar rezecia se efectueaz pe o mas chirurgical alturat (bench procedure), dup care ficatul este reintrodus n
Fig.42 Pomp de circulaie extracorporeal by-pass veno-venos (3M, Medtronic Bio-Medicus)
pentru
organism i reconectat la pediculii vasculari de o manier similar transplantului. O asemenea tehnic este cunoscut n general sub denumirea de chirurgie ex situ, ex vivo. Aceasta spre a o deosebi de tehnica propus ulterior de acelai autor, care pastreaz ficatul n organism, dar l deconecteaz de vena cav inferioar, perfuzndu-l n acelai timp cu soluii reci prin vena port i artera hepatic. O astfel de tehnic (la care au fost aduse ulterior diverse modificri114 este denumit ex situ, in vivo115-117).
8. TIPURI DE REZECII HEPATICE
A.
Rezecii hepatice anatomice (reglate)
8.1. Rezectii majore n opinia lui Ton-That-Tung57 sunt rezeciile care ndeprteaz cel puin 50% din volumul hepatic. Dup Bismuth 39 sunt rezeciile care ndeprteaz hemificatul drept sau stng, sau cel puin trei segmente dup anatomia lui Couinaud. 8.1.1. Hepatectomii 8.1.1.1. Hepatectomia dreapt Este operaia prin care se rezec hemificatul drept (segmentele V, VI, VII, VIII).(Fig.43) Planul de rezecie este reprezentat de scizura principal a ficatului, a crei proiecie pe faa diafragmatic este reprezentat, la rndul ei, de linia lui Cantlie.
578
26
II VII VIII III
IV VI V
Fig.43 Hepatectomia dreapt segmentelor V,VI,VII i VIII Operaia poate fi executat n mai multe moduri: Tehnica prin abord hilar (Lortat-Jacob) Este tehnica prin care a fost executat prima hepatectomie dreapt reglat de ctre Lortat-Jacob n 1952 (care, n realitate a fost o hepatectomie dreapt lrgit),118 considerat de atunci tehnica de referin pentru acest tip de operaie. Timpii principali ai operaiei sunt urmtorii: a) Incizia Cel mai utilizat tip de incizie este incizia subcostal dreapt. Este nevoie de o incizie larg, motiv pentru care unii prefer prelungirea ei vertical pn la nivelul apendicelui xifoid, pentru un abord ct mai facil asupra venei cave inferioare suprahepatice i a venei hepatice drepte. O alternativ este incizia subcostal bilateral, cu un segment subcostal stng mai mic ca dimensiuni, dar suficient ca s permit o bun retracie a rebordului costal. n sfrit, o a treia soluie este incizia de tip Mercedes Benz, care confer ambele avantaje, dar este, desigur, mai delabrant. Abordul toracic, sau abordul combinat abdominotoracic a fost propus n tumorile situate pe faa diafragmatic, n vecintatea jonciunii dintre vena cav inferioar i vena hepatic dreapt i, n mod particular, pentru tumorile cu invazie de diafragm. Incizia la nivelul toracelui se face n spaiul VI sau VII intercostal drept. Un avantaj al acestui tip de abord l constituie posibilitatea clamprii intrapericardice a venei cave inferioare, atunci cnd aceast manevr devine necesar.
ablaia
b) Mobilizarea ficatului Este o manevr esenial n chirurgia hepatic, care permite aducera ficatului n plag, ceea ce confer o mai mare siguran gesturilor ulterioare asupra pedicului hepatic, a venelor hepatice accesorii i a venei hepatice drepte, precum i n cursul seciunii parenchimului hepatic. n cazul hepatectomiei drepte, de regul este suficient mobilizarea hemificatului drept. Aceasta se face prin seciunea ligamentului triunghiular drept i a ligamentului coronar drept. De asemenea, n acest moment al interveniei este recomandabil disecia venei cave inferioare suprahepatic, cu punerea n eviden a aa-numitului triunghi de atac (vezi Fig.31), i evidenierea, pe ct posibil, a venei hepatice drepte pe faa ei superioar. n aceast faz a diseciei se poate decide, de regul, dac este posibil o abordare extrahepatic a venei hepatice drepte, sau dac, mai ales n cazul tumorilor situate n vecintatea jonciunii dintre vena hepatic dreapt i vena cav inferioar, aceast manevr este riscant; n aceast ultim situaie, vena hepatic dreapt va fi abordat intraparenchimatos. c) Abordul pediculului hepatic: se face extrahepatic, la nivelul hilului. Este bine ca, de la nceput, pediculul hepatic s fie nconjurat cu degetul, astfel nct s poat fi clampat n orice moment (manvera Pringle) dac situaia o impune. Operaia ncepe, de regul, cu colecistectomia, pentru a ctiga de la nceput un abord mai bun asupra hilului hepatic. n cazul leziunilor tumorale, dac acestea ader strns la colecist, se va
579
26
Canalul cistic CBP AH VP
Fig.44 Ligatura arterei i canalului cistic, fr colecistectomie. CBP - calea biliar principal; AH - artera hepatic; VP - vena port CHD
AHD
Canalul cistic a CBP AH VP
Canalul cistic b CBP AH VP
VPD
Canalul cistic c CBP AH VP
Fig.45 a) Ligatura i seciunea canalului hepatic drept urmat de: b) ligatura i seciunea arterei hepatice drepte i de: c) seciunea i sutura pe tran a venei porte drepte CBP - calea biliar principal CHD - canalul hepatic drept AH - artera hepatic; AHD - artera hepatic dreapt; VP - vena port; VPD - vena port dreapt;
580
26
renuna la colecistectomie, efectundu-se doar ligatura arterei cistice i a canalului cistic (Fig.44). Se evideniaz jonciunea celor dou canale hepatice, se izoleaz i se secioneaz canalul hepatic drept (Fig.45a). Este o manevr care cere mult atenie, ntruct jonciunea hepaticelor este situat foarte sus la nivelul hilului, iar izolarea canalelor biliare, coninute n placa hilara, nu este uoar. Aa cum menionam anterior, coborrea plcii hilare este o manevr deosebit de util. Manevra prin care pensa disectoare nconjoar canalul hepatic (Fig.46a) trebuie efectuat cu mult acuratee, existnd riscul de a leza peretele acestuia, ceea ce conduce la biliragie intraoperatorie i chiar la interceptarea altor elemente biliovasculare. Dac s-a efectuat colecistectomia, se poate evidenia cu uurin artera hepatic dreapt, la nivelul triunghiului Calot, unde artera ajunge trecnd, de regul, n spatele cii biliare principale (Fig.46b). Artera va fi secionat i ligaturat (Fig.45b).
nainte de seciunea i ligatura arterei hepatice drepte este recomandabil s ne asigurm de existena arterei hepatice stngi, prin palpare la nivelul pediculului hepatic. Aceast manevr este, n general, suficient i nu este nevoie de vizualizarea bifurcaiei arteriale. Atunci cnd exist un ram hepatic drept provenit din artera mezenteric superioar, el va fi identificat (n mod obinuit este situat retroportal) i ligaturat. n cazul n care ntreg trunchiul arterei hepatice provine din artera mezenteric superioar este nevoie de disecia acestuia i de vizualizarea bifurcaiei celor dou artere hepatice, dreapt i stng. Se recomand chiar pensarea provizorie cu un buldog sau cu o pensa Satinsky a arterei hepatice drepte nainte de ligatur. Ultimul element al pediculului care se abordeaz este, de regul, vena port, care este plasat n plan posterior fa de arter i de calea biliar (Fig.46c). n cazul venei porte, ca i n cazul canalului biliar, este necesar vizualizarea bifur-
AHD
CHD
AHD VPD
Fig.46 Ligatura i seciunea canalului hepatic drept a) Canalul hepatic drept disecat i ridicat pe pens; se observ de asemenea jonciunea celor dou canale hepatice i CBP b) artera hepatic dreapt (AHD) care se trifurc nainte de intrarea n parenchim; c) vena port dreapt ridicat pe la dup ligatura arterei (al crei capt ligaturat este ridicat de pens)
581
26
LHC
1 VSR 2 3 a
Fig.47 a) Abordul venelor hepatice accesorii 1,2,3- vene hepatice accesorii VSR- vena suprarenal dreapt LHC- ligamentul hepato-cav; b) Abordul venelor hepatice accesorii; sgeile indic vene accesorii secionate i ligaturate
Fig.48 Seciunea ligamentului hepato-cav
582
26
caiei portale, nainte de seciunea ramului drept. Pensa Satinsky trebuie aplicat la o anumit distan (civa mm) de bifurcaie, aa nct sutura ulterioar s nu conduc la stenoza trunchiului portal principal sau a ramului stng al venei porte. Dup seciune se recomand sutura pe tran, cu dublu surjet de Prolen 5-0, att pentru sigurana hemostazei, ct i pentru evitarea unei stenoze postoperatorii (Fig.45c). n cazurile n care cele dou vene porte sectoriale se desprind separat din trunchiul principal, ele vor fi abordate pe rnd, n aceeai manier. Dup ligatura i seciunea celor trei elemente ale pediculului portal se poate observa la suprafaa ficatului, datorit modificrii de culoare, linia de demarcaie ntre poriunea care rmne (hemificatul stng) i cea care urmeaz a fi rezecat (hemificatul drept). Aceast linie corespunde liniei Cantlie. d) Abordul venelor hepatice accesorii i a venei hepatice drepte. O prim evideniere i disecie parial a venei hepatice drepte se face n cursul mobilizrii ficatului, cnd poriunea suprahepatic a venei se evideniaz la nivelul triunghiului de atac. Se pregtete n acest fel disecia complet a venei hepatice, care va fi terminat dup disecia i ligatura tuturor venelor hepatice accesorii. Abordul venelor accesorii se face de jos n sus, urmrind planul peretelui anterior al venei cave inferioare (Fig.47a,b). Venele accesorii se identific pe rnd, se secioneaz i se ligatureaz. Pentru captul dinspre vena cav este recomandabil ligatura transfixiant cu Prolen 5-0 pentru a evita derapajul. ntruct att numrul ct i anatomia venelor accesorii sunt variabile, se recomand mult grij n cursul diseciei pentru a evita lezarea lor, ceea ce ar conduce la o pierdere inutil de snge intraoperator. n cursul seciunii i ligaturii venelor accesorii se va elibera complet marginea dreapt i faa anterioar a venei cave inferioare. Marginea stng a venei, la nivelul creia se deschid venele lobului caudat (spiegeliene), poate fi doar evideniat, conservnd venele respective. O meniune pentru vena suprarenal dreapt: ntruct aceasta se deschide n vena cav inferioar pe peretele su lateral (Fig.47a), n principiu nu este nevoie s fie interceptat odat cu venele accesorii. Dac ns se produce o leziune accidental a ei n cursul diseciei, ligatura venei poate fi practicat fr inconveniente majore pentru
funcia suprarenalian. Astfel de leziuni se produc mai ales atunci cnd glanda suprarenal dreapt este lipit practic de vena cav inferioar. O a doua meniune pentru ligamentul hepato-cav (Makuuchi): acesta const ntr-o foi peritoneal situat ntre ficat i vena cav inferioar (Fig.47a), pe care o acoper pe faa lateral dreapt, continundu-se apoi retrocav pn la locul de deschidere a venei hepatice stngi n vena cav inferioar, unde se inser; seciunea ligamentului hepatocav este o manevr absolut necesar n partea final a diseciei i ligaturii venelor accesorii i n cursul manevrelor de preparare a venei hepatice drepte pentru seciune i ligatur (Fig.48). Disecia venei hepatice drepte, dup seciunea i ligatura tuturor venelor accesorii, trebuie efectuat, la rndul ei, cu foarte mult atenie. Orice leziune a acestei vene poate conduce la o hemoragie important i greu de stpnit, i creeaz n plus riscul de embolie gazoas. Vena trebuie disecat ct mai complet nainte de a fi nconjurat cu pensa. Este necesar ndeprtarea n totalitate a esutului conjunctiv nconjurtor, pn la nivelul peretelui venos. Manevra de introducere a pensei disectoare se face fie de jos n sus fie de sus n jos, prin spaiul creat ntre peretele anterior al venei cave i peretele medial al venei hepatice drepte. Degetul chirurgului trebuie s palpeze vrful pensei disectoare i s se asigure c progresia pensei nu va produce lezarea perelui venos. Dup efectuarea acestei manevre se retrage pensa disectoare i se introduce pe acelai traiect o pens Satinsky, cu care va fi clampat peretele dinspre vena cav al venei hepatice (Fig.49). Pentru clamparea peretelui dinspre ficat se poate folosi o pens obinuit de disecie. Captul dinspre vena cav va fi ulterior suturat pe tran cu fir continuu de Prolen 5-0, n timp ce captul dinspre ficat va fi nchis cu sutur cu fir de a sau Vycril (Fig.50, 51,52,53). Ori de cte ori se estimeaz c manevra de izolare i secionare a venei hepatice drepte poate ntmpina dificulti, este mai prudent s se renune la seciunea extrahepatic a venei. n astfel de situaii se poate practica ligatura intrahepatic, n cursul diseciei parenchimului hepatic. Bismuth, de exemplu, prefer ntotdeauna ligatura intraparenchimatoas a venei hepatice drepte.119 n ceea ce ne privete, preferm, ori de cte ori este posibil, seciunea i ligatura extrahepatic, cu meniunea c, atunci cnd aceasta ntmpin dificulti, recomandm replierea imediat ctre ligatura
583
26
VHD
Fig.49 Disecia venei hepatice drepte VHD - vena hepatic dreapt
VCI
Fig.50 Seciunea venei hepatice drepte i sutura pe tran a celor dou capete VCI - vena cav inferioar
Fig.51 Seciunea venei hepatice drepte
Fig.52 Vena hepatic drept suturat pe tran (sgeat) la nivelul deschiderii n vena cava inferioar; bontul dinspre ficat este clampat, urmnd a fi suturat
584
26
Fig.53 Sutura pe tran a captului dinspre vena cav inferioar intraparenchimatoas. n cazul tumorilor situate n imediata vecintate a jonciunii dintre vena hepatic dreapt i vena cav inferioar, este recomandat excluderea vascular total. Vena hepatic dreapt va fi abordat dup triplul clampaj, n condiii de deplin siguran. e) Seciunea parenchimului hepatic Se face de-a lungul liniei de demarcaie care apare pe suprafaa ficatului dup ligatura elementelor vasculare ale pediculului hepatic drept. Linia de demarcaie corespunde, la suprafa, liniei Cantlie, iar n profunzime, scizurii principale a ficatului, aceast adevarat cale regal a chirurgiei hepatice (Fig.54). Indiferent de metoda utilizat (fractura digital sau instrumentar, disecie ultrasonic etc.) principiile
seciunii parenchimului hepatic rmn aceleai: se tritureaza parenchimul propriu-zis, manevr relativ nesngernd, i se identific, pe rnd, elementele vasculare care traverseaz scizura principal ntre un hemificat i cellalt. Aceste elemente sunt, n general, tributare ale sistemului venelor hepatice. Ele se pot deosebi cu uurin de elementele pediculului portal, dup peretele lor mult mai subire, fa de peretele colateralelor portale, mai gros i nvelit ntr-o teac de culoare albicioas. Odat identificate i izolate, vasele care traverseaz scizura principal sunt secionate i ligaturate. Seciunea parenchimului este timpul operator grevat de cea mai mare pierdere sanguin n cursul hepatectomiilor. De aceea se recomand mult meticulozitate i rbdare pentru a limita pierderea de snge intraoperatorie. Seciunea parenchimului ncepe de la nivelul marginii anterioare i continu de-a lungul liniei Cantlie pe faa diafragmatic a ficatului. Disecia se face progresiv pe ntreaga grosime a tranei de seciune (Fig.55,56). Colateralele cele mai importante care trebuie interceptate i ligaturate n cursul seciunii parenchimului sunt venele segmentare ale segmentelor V i VIII. De la nivelul marginii anterioare, linia de seciune coboar pe faa inferioar (visceral) a ficatului, pn cnd ntlnete procesul caudat. Acesta va fi secionat, permind astfel separarea hemificatului drept de lobul caudat. n continuare, pe faa posterioar a ficatului se va identifica linia de separaie ntre hemificatul drept i poriunea paracav a lobului caudat, linie ce corespunde scizurii
Fig.54 Linia de proiecie a scizurii principale a ficatului, linia Cantlie (sgeat), delimitat prin modificarea de culoare a parenchimului hepatic dup ligatura pediculului portal drept
585
26
Fig.55 Deschiderea scizurii principale (sgeat), ncepnd de la marginea anterioar a ficatului
Fig.56 Continuarea diseciei n planul scizurii principale
HD VHM
SD
LC VCI
Fig.57 Planul de separare posterior dintre hemificatul drept (HD) i lobul caudat (LC) care corespunde planului scizurii dorsale (SD); VCI - vena cav inferioar; VHM - vena hepatic medie
586
26
Fig.58 Trana hepatic la sfiritul hepatectomiei drepte dorsale a ficatului (Fig.57). Cea mai mare parte a diseciei parenchimatoase separ hemificatul drept de cel stng. O atenie particular trebuie acordat diseciei venelor hepatice medie i dreapt. Vena hepatic medie trebuie pstrat, astfel nct orice sngerare din afluenii si trebuie pe ct posibil evitat, iar atunci cnd s-a produs, trebuie soluionat prin sutur cu fire de Prolen 5-0 sau 6-0. Uneori hemostaza la nivelul venei hepatice medii poate fi dificil, ntruct vena are un traiect ascendent i nu orizontal, iar punctele hemoragice (n general locul de inserie al unor colaterale) se pot retracta n parenchimul hepatic i pot fi greu de reperat. Metoda cea mai sigur pentru a nu leza vena hepatic medie este evitarea vizualizrii ei n cursul seciunii parenchimului. Aceasta nseamn c trana de seciune trebuie s treac civa milimetri mai la dreapta fa de planul n care se afl situat vena. Vena hepatic dreapt nu ridic probleme deosebite n cazul n care a fost deja secionat extrahepatic. Dac ns acest lucru nu a fost posibil, disecia ei intraparenchimatoas trebuie efectuat cu mult atenie n poriunea terminal, deoarece lezarea venei nainte de clampare expune la riscul de embolie gazoas. f) Trana hepatic rezultat la sfritul interveniei va fi tratat n mod obinuit: ligaturi transfixiante pentru vasele de calibru mai mare, coagulare cu Argon pentru vasele mici, aplicare de TachoComb sau Beriplast la sfrit pentru a obine o tran complet curat (Fig.58) g) Drenajul va fi fcut cu un tub plasat de-a lungul tranei de sutur i cu un altul plasat subhepatic. Hepatectomia dreapt cu evidare ganglionar VPS
VPD AHS
CBP Fig.59 Carcinom hepato-celular multifocal al lobului drept: timpul de evidare limfoganglionar AHS - artera hepatic stng AHD - artera hepatic dreapt ligaturat VP - vena port VPS - vena port stng VPD - vena port dreapt suturat pe tran CBP - calea biliar principal
VP
AHD
587
26
CHD VPS CBP VPD AHS
AHD Fig.60 Carcinom hepato-celular multifocal al lobului drept: trana de hepatectomie dreapt la sfritul rezeciei mpreun cu pediculul portal evidat CBP - calea biliar principal CHD - canalul hepatic drept suturat pe tran AHS - artera hepatic stng AHD - artera hepatic dreapt ligaturat VPS - vena port stng VPD - vena port dreapt suturat pe tran limfatic este indicat n cancerele primare sau secundare ale hemificatului drept. (Fig.59) Se recomand a se ncepe cu evidarea limfoganglionar, punndu-se astfel n eviden foarte clar anatomia pediculului hepatic. Tehnica evidrii limfoganglionare i tehnica hepatectomiei drepte nu comport particulariti fa de descrierea anterioar. Aspectul tranei de seciune i al pediculului evidat este cel din Fig.60. Tehnica transparenchimatoas anterioar (Ton That Tung) Aceast tehnic a aparut, n ordine cronologic, mai trziu dect tehnica Lortat-Jacob.57 Mult timp a fost considerat o tehnic de rezecie atipic, non-anatomic, efectuat de chirurgi asiatici ndemnatici, n condiii nu totdeauna propice i care necesit o execuie rapid. n realitate, tehnica Ton That Tung se bazeaz pe o cunoatere perfect a anatomiei interne a ficatului. Aceast cunoatere a permis autorului s descopere foarte precis pediculii principali ai ficatului n interiorul organului, la sfritul diseciei parenchimului. Pentru a ajunge la pediculi autorul s-a folosit de tehnica introdus de Lin n 1958 i cunoscut sub numele de fractura digital (finger fracture) sau digitoclazie, bazat pe proprietatea parenchimului hepatic de a putea fi triturat digital, fr sngerare important, permind n acelai timp expunerea progresiv i ligatura pediculilor care travereseaza planul de seciune. Metoda este ntr-adevar rapid i, n minile unor chirurgi experimentai, chiar spectaculoas. Meritul esenial al lui Ton That Tung este ns acela c el a aplicat-o nu pentru a ptrunde brutal n ficat i a extirpa de o manier non-anatomic o poriune oarecare a organului, ci pentru a descoperi intrahepatic pediculii glissonieni, evitnd riscurile diseciei hilare, dar neabtndu-se de la principiile chirurgiei hepatice reglate. Cel care a nteles primul acest lucru n Europa occidental a fost Bismuth care, n 1964 a asistat la spitalul Bichat din Paris la o demonstraie fcut de Ton That Tung, pe ficat formolizat i care ulterior a adoptat o tehnic ce const ntr-o combinaie a abordului hilar (disec i pune pe la, dar nu ligatureaz pediculii) i transparenchimatos (ptrunde apoi n parenchim i ajunge la aceiai pediculi, pe care doar n acel moment i ligatureaz, cnd are sigurana c nu se distribuie i altor teritorii).119 O precizare esenial n ceea ce privete tehnica transparenchimatoas este aceea c unul din neajunsurile majore imputate metodei i anume sngerarea crescut pn n momentul interceptrii pediculului glissonian aferent, poate fi surmontat cu ajutorul manevrei Pringle. Seciunea parenchimului hepatic sub clampajul pediculului portal permite, n realitate, realizarea unei rezecii hepatice controlate chiar dac ligatura propriu-zis a pediculului respectiv se face mai trziu. Evident, seciu-
588
26
nea parechimului trebuie facut suficient de rapid pentru ca ficatul s nu sufere efectele negative ale ischemiei; n cazul n care clampajul se prelungete, acesta trebuie efectuat intermitent (clampare-declampare-reclampare). Fa de interceptarea prealabil a pediculului, singurul neajuns al unui astfel de abord rmne acela al planului de seciune, care nu mai este delimitat prin schimbarea de culoare a parenchimului hepatic. Acest neajuns este mai evident n hepatectomiile efectuate n planul scizurii laterale drepte, care are un traseu foarte variabil, este mai sczut n hepatectomiile efectuate n planul scizurii principale i al scizurii laterale stngi, care au un traiect mai constant, i este practic nul n hepatectomiile efectuate n planul scizurii portoombilicale. Timpii iniiali sunt aceiai ca i n tehnica clasic (incizie, mobilizare). n privina abordului, Ton-That-Tung recomand prelungirea inciziei subcostale cu o toracotomie n spaial VIII intercostal drept, ceea ce n prezent se practic destul de rar i doar cu indicaii speciale. Dup seciunea ligamentului falciform, a ligamentului coronar drept i triunghiular drept, se pune n eviden vena cav inferioar, n poriunea ei retrohepatic, manevr obligatorie nainte de seciunea parenchimului. Pediculul hepatic este nconjurat cu degetul (dup seciunea micului epiploon) i ridicat pe un la. n tehnica descris de autorul ei, colecistul era lsat pe loc, efectundu-se la sfritul interveniei o colecistostomie, cu rol de decomprimare a cilor biliare ceea ce, cel puin teoretic, ar scdea riscul biliragiei din trana de seciune. n prezent, colecistectomia se efectueaz practic de rutin n hepatectomiile majore i mai ales n hepatectomia dreapt, avnd n vedere c artera cistic provine n majoritatea cazurilor din artera hepatic dreapt. n continuare se traseaz linia de seciune pe faa extern a ficatului, dup cum urmeaz: Pe faa diafragmatic: de la nivelul marginii anterioare, 1 cm la dreapta scizurii principale, pn la nivelul marginii posterioare i superioare, 1 cm la dreapta venei cave inferioare. Pe faa inferioar i posterioar: de la nivelul marginii anterioare, 1 cm la dreapta scizurii principale, pn la marginea dreapt a plcii hilare, trecnd peste procesul caudat, de unde incizia se curbeaz dorsal i merge cam la 1 cm la dreapta venei cave inferioare pn cnd ntlnete marginea superioar i posterioar. Se ptrunde n parenchimul hepatic la nivelul marginii anterioare, secionnd i ligaturnd progresiv
vasele care traverseaz planul de seciune (ntre care se evideniaz ramura segmentului V pentru vena hepatic medie); se ajunge astfel la nivelul planului transvers, nivel la care se descoper pediculul glissonian primar al hemificatului drept, care se secioneaz i se ligatureaz n bloc. Disecia progreseaz apoi posterior, interceptndu-se colateralele venei hepatice medii. Ori de cte ori este posibil, se recomand prezervarea venei hepatice medii, pe o distan ct mai lung, astfel nct s nu fie afectat drenajul venos al segmentului IV. n cazul lezrii trunchiului venei, fr posibilitatea de a-l repara (prin sutur vascular cu Prolen 6-0 sau 7-0), acesta poate fi ligaturat la nivelul la care a fost lezat, prezervndu-se ns poriunea supraiacent pn la deschiderea n vena cav inferioar. Prin deschiderea complet a scizurii principale, ficatul se deschide ca o carte. Ajutorul va avea n mini permanent hemificatul stng, la nivelul cruia poate exercita chiar o uoar compresie cu efect hemostatic. O dat ce ficatul se deschide complet se va pune n eviden marginea dreapt a venei cave inferioare. La captul superior al planului de disecie se va pune n eviden trunchiul venei hepatice drepte, care se deschide n vena cav inferioar ntr-un unghi de aproximativ 45; se aplic o clamp Satinsky pe captul dinspre vena cav i o pens Kelly pe captul dinspre ficat. Dup seciune, captul dinspre vena cav va fi suturat cu dublu surjet de Prolen 5-0. Ultima parte a operaiei o constituie seciunea i ligatura venelor accesorii, care se deschid direct n vena cav inferioar. Trebuie avut grij ca ficatul rezecat s nu smulg prin greutatea sa micile vene din vena cav; de aceea el trebuie susinut cu mna de ctre chirurg. n perioada de pionierat a chirurgiei hepatice, abordul transparenchimatos a fost utilizat cu succes n special de chirurgi cu o mare tehnicitate, precum promotorul metodei. n prezent revine n atenie mai ales pentru chirurgia de transplant living-related, n care ntreruperea fluxului vascular ctre poriunea ce urmeaz a fi rezecat i imediat transplantat unui alt bolnav, nu se poate face dect la sfritul interveniei, dup seciunea complet a parenchimului. Tehnica combinat (Bismuth) Bismuth39,119 prefer pentru execuia hepatectomiei o combinaie ntre abordul hilar i cel transparenchimatos, ncercnd s beneficieze de avantajele ambelor metode (identificarea planului de seciune a ficatului i limitarea sngerrii, caracteristice abordului hilar, precum i evitarea interceptrii unor elemente bilio-vasculare destinate hemificatului restant, caracteristic abordului
589
26
transparenchimatos). Autorul disec la nivel hilar pediculul glissonian al hemificatului drept, i l ridic pe un la. Prin strngerea laului poate fi delimitat linia de seciune a parenchimului i poate fi limitat sngerarea intraoperatorie. n continuare se ptrunde n ficat la nivelul scizurii principale i se secioneaz parenchimul hepatic de-a lungul acestui plan. Vena hepatic dreapt se ligatureaz intraparenchimatos, iar ligatura pediculului glissonian se face de asemenea la sfritul timpului de seciune parenchimatoas, evitndu-se astfel interceptarea structurilor bilio-vasculare destinate hemificatului stng. Hepatectomia dreapt fr mobilizarea ficatului n cazul tumorilor hemificatului drept cu invazie a diafragmului, mobilizarea ficatului poate fi o manver periculoas. n astfel de cazuri a fost descris hepatectomia dreapt prin abord anterior, cu seciunea parenchimului pn la nivelul feei anterioare a venei cave inferioare.120,121 De curnd Belghiti122 mbuntete aceast tehnic, adugndu-i o manevr care s asigure un mai bun control al hemostazei n cursul seciunii parenchimului hepatic (liver hanging maneuver). Operaia decurge n felul urmtor: Se ncepe cu colecistectomia i identificarea pediculului glissonian al hemificatului drept, care se ridic pe un la. Se evideniaz n continuare triunghiul de atac la nivelul feei superioare a ficatului, i se disec spaiul dintre ven hepatic dreapt i vena hepatic medie pe o distan de circa 2cm. Prin traciune cranial i spre stnga asupra laului care ncarc pediculul glissonian al hemificatului drept este expus faa anterioar a venei cave inferioare infrahepatice. Ramul portal pentru procesul caudat va fi secionat i ligaturat, n timp ce vena accesorie dreapt inferioar, atunci cnd este prezent, va fi numai disecat, dar nu ligaturat. Timpul cel mai important al operaiei l constituie disecia feei anterioare a venei cave inferioare. Aceasta ncepe la marginea stng a primei vene accesorii drepte, posterior de lobul caudat, i se continu superior de-a lungul planului median al venei cave inferioare ctre spaiul dintre vena hepatic dreapt i cea medie, spaiu disecat anterior. Disecia se face cu o pens vascular lung; dup 4-6 cm de disecie oarb, aceast pens va apare superior, n spaiul dintre vena hepatic dreapt i cea medie. Disecia trebuie s urmeze un plan anatomic foarte precis delimitat, cu o laime de circa 1 cm, situat aproximativ la mijlocul feei anterioare a venei cave retrohepatice. Acest plan este relativ avascular, deschiderea venelor
drepte accesorii fcndu-se la dreapta lui, iar vena principal a lobului caudat situndu-se la stnga. La nivel superior, acest spaiu avascular se termin exact ntre orificiile de deschidere ale venei hepatice drepte i, respectiv, hepatice medii, n vena cav inferioar. n momentul n care pensa de disecie ajunge s ias printre cele dou vene hepatice, n vrful pensei se introduce un al doilea la, care este tracionat inferior i cu care se nconjoar parechimul hepatic de-a lungul liniei Cantlie. n continuare se secioneaz i se ligatureaz pediculul glissonian drept, aa nct seciunea parenchimului s fie fcut cu o pierdere sanguin ct mai mic. Seciunea parenchimului se face ncepnd de la nivelul marginii anterioare i de pe faa superioar, mergnd ctre posterior, pn pe faa anterioar a venei cave inferioare. n tot cursul diseciei parenchimului, laul trecut chiar prin planul de seciune servete la orientarea chirurgului precum i la limitarea sngerrii. Dup ce disecia ajunge pe faa anterioar a venei cave inferioare, se vor evidenia, pe partea dreapt, att venele accesorii, ct i vena hepatic dreapt. Urmeaz seciunea i ligatura venelor accesorii i, n final, seciunea i sutura pe tran a venei hepatice drepte. Intervenia se termin cu seciunea ligamentelor coronar i triunghiular drept i extragerea piesei. Rezecia hemificatului drept cu ajutorul acestei manevre, pe lng faptul c evit mobilizarea ficatului, care, aa cum menionam anterior, poate fi periculoas n cazul tumorilor cu invazia diafragmului, mai are cteva avantaje: reduce riscul de diseminare a celulelor tumorale (evitnd mobilizarea ficatului) reduce efectele negative asupra hemificatului stng determinate de mobilizarea hemificatului drept. Aceste efecte, datorate torsiunii pediculului hemificatului stng, dar i de efectul compresiv al masei tisulare a hemificatului drept, pot avea consecine negative, n mod special la bolnavii cu afeciuni hepatice preexistente (hepatit cronic, ciroz). Evident ns c acest tip de rezecie este contraindicat n tumorile cu invazie posterioar, care intercepteaz i desfiineaz planul avascular dintre peretele anterior al venei cave inferioare i faa posterioar a ficatului. 8.1.1.2. Hepatectomia stng Sub numele de hepatectomie stng este cunoscut operaia prin care se rezec segmentele II, III i IV ale ficatului, n clasificarea lui Couinaud (Fig.61). Cnd rezecia include i segmentul I (lobul caudat) operaia
590
26
VII
VIII
II
IV VI V
III
Fig.61 Hepatectomia stng - ablaia segmentelor II, III i IV este denumit hepatectomie stng complet. Planul de rezecie este situat, ca i pentru hepatectomia dreapt, la nivelul scizurii principale a crei proiecie la suprafaa ficatului este linia Cantlie. Hepatectomia stng poate fi, de asemenea, executat prin mai multe tehnici. Tehnica prin abord hilar Pornete de la aceleai principii enunate mai sus, iar timpii operatori sunt similari. a) Incizia Incizia subcostal dreapt ofer un cmp operator confortabil. Poate fi prelungit att spre stnga ct i superior, pn la nivelul apendicelui xifoid, n cazul n care accesul iniial nu este suficient. Incizia median poate fi de asemenea folosit, iar atunci cnd nu este suficient se poate prelungi la polul inferior, de o parte i de alta, n forma literei T inversate. b) Mobilizarea ficatului Se ncepe cu seciunea micului epiploon, la nivelul prii flacide. De cele mai multe ori aceasta nu conine dect ramul hepatic al vagului stng, care se secioneaz cu bisturiul electric (ca i restul micului epiploon, de altfel). Atunci cnd exist un ram hepatic stng din artera gastric stng, acesta va fi ligaturat. Se continu cu seciunea ligamentului triunghiular stng, care este recomandabil s se fac ntre ligaturi, deoarece acest ligament conine de cele mai multe ori o arteriol. Se secioneaz apoi poriunea stng a ligamentului coronar, pn la nivelul venei cave inferioare. La acest nivel se va seciona peritoneul situat deasupra venei cave, punndu-se n eviden poriunea terminal a venei hepatice stngi i triunghiul posterior de atac (Fig.62). Se revine apoi n pediculul hepatic, nconjurndu-se pediculul cu degetul pentru a asigura posibilitatea clamprii lui dac aceasta s-ar impune. c) Abordul pediculului hepatic Mai nti se efectueaz colecistectomia deoarece n acest fel se asigur un acces mai bun asupra pediculului (Fig.63). n continuare se va proceda la seciunea i ligatura canalului hepatic stng, care se afl tot ntr-un plan anterior i traverseaz hilul de la stnga la dreapta (Fig.64). De menionat ns c, spre deosebire de arter, al crei abord este aproape totdeauna facil, disecia canalului hepatic stng poate prezenta dificulti datorit poziiei nalte a acestuia. Uneori poate fi necesar coborrea plcii hilare pentru un abord mai facil asupra canalului. Locul de seciune al canalului biliar trebuie s se afle la o oarecare distan de jonciunea celor dou canale hepatice, att pentru a evita stenoza postoperatorie a canalului hepatic drept ct i pentru c, uneori, canalul hepatic stng poate primi un ram sectorial al hemificatului drept, imediat deasupra jonciunii. Apoi se secioneaz artera hepatic stng, care se afl ntr-un plan anterior i este uor de abordat la nivelul marginii laterale stngi a pediculului hepatic. Artera va fi secionat i ligaturat ct mai sus, pentru a prezerva ramurile destinate lobului caudat (Fig.65,66,67). n cazul n care exist o ramur pentru segmentul IV la nivel hilar (fie din artera hepatic stng, fie din artea
591
26
Ligamentul coronar stng
Fig.62 Seciunea ligamentului coronar stng
Fig.63 Colecistectomia ofer un acces mai larg asupra pediculului hepatic
Fig.64 Canalul hepatic stng ridicat pe un la nainte de ligatur i seciune SIV - segmentul IV LC - lobul caudat VB - vezica biliar AHD - artera hepatic dreapt AHS - artera hepatic stng
592
26
CHS
AHS
Canalul cistic
CBP
AH
VP
Fig.65 Ligatura arterei hepatice stngi (AHS), dup ligatura i seciunea prealabil a canalului hepatic stng (CHS) CBP - calea biliar principal AH - artera hepatic; VP - vena port;
Fig.66 Artera hepatic stng izolat i ridicat pe un la, nainte de ligatur SIV - segmentul IV LC - lobul caudat VB - vezica biliar AHS - artera hepatic stng
AHS
Fig.67 Artera hepatic stng ligaturat i secionat SIV - segmentul IV LC - lobul caudat VB - vezica biliar AHS - artera hepatic stng
593
26
RC Fig.68 Seciunea venei porte stngi trebuie efectuat dup emergena ramului portal pentru lobul caudat (RC) SIV - segmentul IV LC - lobul caudat VB - vezica biliar AHS - artera hepatic stng VPS - vena port stng
VPS
Canalul cistic Fig.69 Seciunea i sutura pe tran a venei porte stngi (VPS) CBP - calea biliar principal AH - artera hepatic; VP - vena port;
CBP
AH
VP
Fig.70 Captul proximal al venei porte stngi suturat pe tran SIV - segmentul IV VB - vezica biliar AHS - artera hepatic stng VPS - vena port stng
594
26
SA, LA
HS LC
Fig.71 Reperul cel mai sigur pentru a identifica vena hepatic stng este constituit de anul i ligamentul venos al lui Arantius (SA, LA); HS hemificatul stng; LC - lobul caudat al lui Arantius, ntruct ligamentul se inser la nivelul venei (Fig.71). Atunci cnd abordul venei se face extrahepatic, este necesar o disecie preliminar a peritoneului juxtacav n care vena este nvelit n poriunea terminal. Dup disecia, clamparea i seciunea venei hepatice stngi, captul dinspre vena cav inferioar va fi suturat pe tran, n timp ce captul dinspre ficat va fi soluionat printr-o ligatur transfixiant (Fig.72,73,74). Mai frecvent dect pentru vena hepatic dreapt, n cazul venei hepatice stngi, abordul intraparenchimatos poate fi preferabil, evitndu-se astfel sngerarea i riscul de accidente embolice specifice abordului extrahepatic. e) Seciunea parenchimului Linia de seciune a parenchimului hepatic se traseaz cu bisturiul electric pe suprafaa ficatului de-a lungul liniei de demarcaie rezultate prin modificarea culorii parenchimului hepatic dup ligatura pediculului (ce corespunde liniei Cantlie) (Fig.75). Se ncepe de la nivelul marginii anterioare (Fig.76), progresnd pe faa diafragmatic a ficatului, cu ligaturi etajate ale vaselor de calibru mai important ntlnite n planul de seciune (Fig.77). Problemele ridicate de seciunea parenchimului sunt similare celor descrise la hepatectomia dreapt. n cursul diseciei intraparenchimatoase trebuie inut cont de traiectul venei hepatice medii. Dac se are n vedere pstrarea acesteia, atunci trana de seciune trebuie s treac cu civa milimetri la stnga ei i este preferabil ca trunchiul venei s nu fie vizualizat n cursul seciunii parenchimului. Dac ns s-a decis sacrificarea venei, atunci planul de seciune poate urma planul
hepatic dreapt) aceasta va fi ligaturat separat. La sfrit se secioneaz vena port. Abordul venei la nivel hilar este, de regul, facil, ntruct vena are un traiect transversal lung, n cursul cruia emite numai rareori un ram pentru segmentul IV. esutul conjunctiv lax care o separ de placa hilar poate fi disecat cu uurin. Seciunea venei porte trebuie efectuat ct mai distal, dup emergena venelor lobului caudat (Fig.68), n aa fel nct acestea s fie conservate. Captul inferior va fi suturat pe tran cu dublu surjet de Prolen 5-0, iar cel superior ligaturat printr-un fir trecut transfixiant (Fig.69,70). d) Abordul venei hepatice stngi Ca i n cazul hepatectomiei drepte, atunci cnd se execut o hepatectomie stng este de preferat ca vena hepatic medie s fie conservat. n acest fel se asigur un drenaj venos optim al parenchimului hepatic restant. Pe de alt parte, avnd n vedere faptul c nainte de deschiderea n vena cav inferioar, vena hepatic medie face de cele mai multe ori un trunchi comun cu vena hepatic stng i mai ales cnd rezecia se face pentru tumori situate n aceast regiune exist situaii n care hepatectomia stng implic ligatura ambelor vene. n cele ce urmeaz vom descrie doar situaia n care se ligatureaz numai vena hepatic stng. Atunci cnd este necesar, seciunea i ligatura venei hepatice medii se va efectua intraparenchimatos, innd cont de topografia leziunii tumorale i avnd grij s se asigure o margine de securitate adecvat. Calea cea mai sigur de a ajunge la vena hepatic stng este urmnd anul i ligamentul venos
595
26
VHS
Fig.72 Vena hepatic stng (VHS) izolat extrahepatic, nconjurat cu o pens
VHS
Fig.73 Clamparea venei hepatice stngi (VHS) extrahepatic
VHS
Fig.74 Seciunea i sutura pe tran a celor dou capete ale venei hepatice stngi (VHS)
596
26
Fig.75 Linia lui Cantlie (sgei) delimitat dup ligatura elementelor vasculare ale pediculului hepatic stng; se remarc traiectul ondulant al liniei SII, SIII, SIV - segmentele II, III i IV
Fig.76 Debutul diseciei n planul scizurii principale (la nivelul marginii anterioare)
Fig.77 Continuarea diseciei n planul scizurii principale (sgeat)
597
26
HD
LC
Fig.78 Trana hepatic la sfritul hepatectomiei stngi, la nivelul hemificatului drept (HD) i a lobului caudat (LC) scizurii principale ca atare sau chiar la civa milimetri la dreapta acesteia, pentru a avea certitudinea seciunii n parenchim hepatic bine vascularizat. f) Trana hepatic Este o tran de dimensiuni importante, la fel ca i n cazul hepatectomiei drepte i care necesit un tratament minuios, pentru a evita hemoragia i biliragia postoperatorie (Fig.78). Produsele de tip TachoComb sau Beriplast pot fi utile pentru controlul hemoragiei din tran. g) Drenajul Dou tuburi n vecintatea transei de seciune i un tub subhepatic sunt de regul suficiente. Tehnica transparenchimatoas (Ton That Tung) Timpii iniiali (incizia, mobilizarea) sunt identici cu cei descrii anterior. Se traseaz apoi linia de incizie cu cauterul la nivelul capsulei Glisson, dup urmtorul traiect: Pe faa diafragmatic: de-a lungul liniei lui Cantlie (linia de proiecie a scizurii principale). Pe faa visceral (inferioar): de la nivelul marginii anterioare, la locul n care este intersectat de linia Cantlie, pn la extremitatea dreapt a plcii hilare; continu apoi la 1 cm deasupra plcii hilare pn la nivelul scizurii porto-ombilicale, unde se curbeaz dorsal, de-a lungul plcii ligamentului venos. Seciunea parenchimului ncepe la nivelul marginii anterioare, de la nivelul scizurii principale, mergnd n jos, ctre placa hilar. n cursul seciunii parenchimului vor fi interceptate i ligaturate ramurile colaterale drepte ale venei hepatice medii. Cnd se ajunge deasupra bifurcaiei hilare, disecia va fi continuat spre stnga, la circa 1 cm deasupra plcii hilare, pn la nivelul scizurii porto-ombilicale, nivel la care pediculul glissonian al hemificatului stng este clampat, secionat i ligaturat, ct mai aproape de recesul lui Rex, pentru a nu intercepta i ramurile pentru lobul caudat. n continuare disecia parenchimului continu dorsal pn la nivelul triunghiului de atac, unde va fi interceptat i ligaturat intraparenchimatos vena hepatic stng i, eventual, acolo unde topografia leziunii o impune, vena hepatic medie. La sfrit piesa de rezecie este ndeprtat, iar tratamentul tranei hepatice urmeaz regulile obinuite. 8.1.1.3. Hepatectomia stng complet Acest tip de operaie implic rezecia segmentelor I, II, III i IV ale ficatului, adic a hemificatului stng mpreun cu lobul caudat (Fig.79). n cursul acestei operaii vor fi ligaturai pediculul glissonian primar stng, n vecintatea bifurcaiei, pediculul glissonian dorsal (al lobului caudat), venele lobului caudat (spiegeliene), vena hepatic stng i, eventual, vena hepatic medie (Fig.80,81). Vom descrie n continuare operaia dup tehnica transparenchimatoas. Timpii iniiali (incizie, mobilizare, colecistectomie) sunt aceiai ca la hepatectomia stng. Linia de incizie va fi trasat la nivelul capsulei Glisson dup urmtorul traiect: Pe faa diafragmatic: la fel ca n cazul hepatectomiei stngi Pe faa visceral (inferioar): de la marginea anterioar la nivelul scizurii principale, pn la marginea stng a venei cave inferioare, trecnd prin placa hilar cu pstrarea pediculului glissonian pri-
598
26
VII
VIII
II
IV VI V
III
Fig.79 Hepatectomia stng complet - ablaia segmentelor I, II, III i IV
LC
Fig.80 Seciunea venelor posterioare (spiegeliene) ale lobului caudat (sgei) LC - lobul caudat
VHS
Fig.81 Aspectul final al diseciei posterioare, cu vena hepatic stng (VHS) i venele spiegeliene secionate i suturate pe tran (sau ligaturate) (sgei)
599
26
CHS
AHS
VPS
Fig.82 Pediculul lobului stng secionat i ligaturat (respectiv, suturat pe tran) CHS - canalul hepatic stng AHS - artera hepatic stng VPS - vena port stng
Fig.83 Eliberarea posterioar a lobului caudat (LC), lateral de vena cav inferioar (VCI)
Fig.84 Seciunea poriunii de ven cav invadat tumoral
600
26
Fig.85 Sutura grefei venoase la nivelul peretelui anterior al venei cave inferioare
Fig.86 Aspect final al rezeciei, cu trana de seciune la nivelul hemificatului drept i cu grefa venoas complet suturat mar al hemificatului drept i al procesului caudat. Diviziunea parenchimului hepatic ncepe la nivelul marginii anterioare a ficatului, la nivelul scizurii principale, mergnd n jos, ctre placa hilar, cu clamparea secvenial a ramurilor colaterale ale venei hepatice medii. Se ajunge astfel la nivelul pediculului glissonian primar stng, care va fi clampat, secionat i ligaturat ct mai aproape de bifurcaie, astfel nct s fie interceptate i ramurile pentru lobul caudat. Urmeaz eliberarea feei posterioare a lobului caudat de vena cav inferioar, prin seciunea i ligatura venelor care se deschid direct n vena cav inferioar. Uneori se ntlnete o ven care merge de la lobul caudat i se deschide n trunchiul comun al venelor hepatice medie i stng, ven care trebuie secionat i ligaturat. La sfritul diseciei va fi secionat i ligaturat vena hepatic stng sau, n functie de caz, trunchiul comun al venelor hepatice medie i stng. Cnd vena cav inferioar este invadat de tumoare este necesar i rezecia venei mpreun cu lobul caudat i cu hemificatul stng.123 n astfel de cazuri rezecia se execut sub excludere vascular total. Cnd este invadat numai faa anterioar a venei cave inferioare, rezecia se poate limita la ndeprtarea poriunii interesate i reconstrucia peretelui anterior al venei prin grefa autolog sau sintetic.124 (Fig.82,83,84,85,86). Atunci cnd invazia este circular, se recomand rezecia segmentului interesat i reconstrucie cu protez sintetic. Dac obstrucia este veche i bolnavul a dezvoltat circulaie colateral suficient, reconstrucia poate s nu mai fie necesar.
601
26
8.1.2. Hepatectomii lrgite Dup Ton-That-Tung40 sunt rezeciile care ndeprteaz peste 70% din volumul hepatic, n timp ce dup Bismuth39 sunt acele rezecii hepatice care ndeprteaz mai mult dect un hemificat, adic peste 4 segmente din anatomia lui Couinaud. 8.1.2.1. Hepatectomia dreapt lrgit la segementul IV Tehnica prin abord hilar A fost efectuat pentru prima dat n anii 50 ai secolului trecut de o serie de chirurgi precum Wangesteen, LortatJacob, Robert i Quattelbaum. Ulterior, Starzl a descris-o sub numele de trisegmentectomie dreapt.125,126 Hepatectomia dreapt lrgit este o operaie de mare anvergur, care ndeparteaz hemificatul drept i segmentul IV al hemificatului stng. n cursul operaiei se ligatureaz pediculul hemificatului drept precum i pediculul segmentului IV (Fig.87). n acest tip de operaie este nevoie de o foarte bun evaluare funcional i morfologic a ficatului att pre- ct i intraoperator. n funcie de datele funcionale preoperatorii i de dimensiunile lobului stng (segmentele II i III) se va lua decizia final n ceea ce privete efectuarea rezeciei. Uneori poate fi necesar i o biopsie intraoperatorie pentru evaluarea morfologiei hepatice. n cazul n care se apreciaz c ficatul restant nu are o rezerv morfologic i funcional suficient se poate recurge la intervenia seriat, practicndu-se ntr-un prim timp ligatura venei porte drepte. n mod normal, dup aceasta survine un proces de atrofie a hemificatului drept (la nivelul cruia se afl tumoarea) i de hipertrofie compensatorie a hemificatului stng. Dup
circa 2 luni, se poate reinterveni, n condiiile n care volumetria hepatic (efectuat pe baza datelor imagistice) confirm hipertrofia ficatului stng (vezi mai departe Rezeciile seriate). Dac se apreciaz c lobul stng este suficient de bine reprezentat, iar funcia hepatic este normal, atunci se poate proceda la rezecie ntr-un timp. Planul de rezecie este reprezentat de scizura lateral stng i este proiectat la nivelul feei diafragmatice a ficatului de-a lungul liniei de inserie a ligamentului falciform, iar la nivelul feei viscerale (inferioare) de anul venei ombilicale, anterior, i anul ligamenului venos (Arantius) - posterior. a) Incizia Pentru o hepatectomie de o asemenea anvergur se recomand o incizie larg, de tipul inciziei Mercedes-Benz. b) Mobilizarea ficatului Hemificatul drept va fi complet mobilizat, dup aceleai principii expuse n cazul hepatectomiei drepte. ntr-o prim etap se secioneaz ligamentul triunghiular drept i poriunea dreapt a ligamentului coronar, pn deasupra venei cave inferioare. Ulterior, mobilizarea hemificatului drept va fi continuat cu seciunea i ligatura venelor drepte accesorii. La nivelul hemificatului stng se procedeaz la seciunea i ligatura ligamentului rotund precum i la seciunea ligamentului falciform. Seciunea ligamenului triunghiular stng i a poriunii stngi a ligamentului coronar nu sunt, de regul, necesare. c) Abordul pediculului hepatic Se ncepe cu colecistectomia. n continuare se va proceda la seciunea i ligatura (sau sutura pe
II VII VIII III IV VI V
Fig.87 Hepatectomie dreapt lrgit la segmentul IV- ablaia segmentelor IV, V, VI, VII i VIII
602
26
tran n cazul venei porte) a elementelor pediculului hepatic, la fel ca i n cazul hepatectomiei drepte. Dintre elementele pediculului segmentului IV foarte frecvent artera (artera hepatic mijlocie) i mai rar vena i canalul biliar pot fi interceptate la nivel hilar (Fig.88). Cel mai frecvent pediculul segmentului IV se abordeaz la nivelul scizurii ombilicale prin deschiderea acesteia la circa 1 cm n dreapta ligamentului falciform. n unele cazuri tumorile voluminoase care necesit hepatectomii lrgite pot invada inclusiv pediculul hepatic. n aceast situaie, pentru extirparea tumorilor este nevoie de rezecie reconstrucie a elementelor vasculare ale pediculului (Fig.89). d) Abordul venelor hepatice dreapt i medie Seciunea lor precum i teritoriul pe care l dreneaz sunt reprezentate schematic n Fig.90 i 91. Pentru abordul venei hepatice drepte se ncepe cu seciunea i ligatura etajat a venelor drepte accesorii, dup acelai procedeu descris n cazul hepatectomiei drepte. Vena hepatic dreapt este abordat ultima, secionat ntre dou clampe vasculare i suturat pe tran la nivelul celor dou capete (pentru captul dinspre vena cav inferioar se foloseste Prolen 5-0, n timp ce pentru captul dinspre ficat se folosete Vycril sau a 2-0) (Fig.92,93). Vena hepatic medie este abordat cel mai adesea intraparenchimatos, ntruct abordul extrahepatic este mai dificil i expune la o serie de riscuri. Uneori poate fi ns abordat i extraparenchimatos, expunerea ei fiind facilitat de traciunea spre stnga a ficatului, dup seciunea prealabil a venei hepatice drepte.
CHD
VS IV
CS IV
AS IV
VPD AHD Canalul cistic
CBP
AH
VP
Fig.88 Aspect final al timpului hilar cu elementele pediculului drept (canalul hepatic drept, artera hepatic dreapt, vena port dreapt) i ale segmentului IV (canal biliar, arter i ven) secionate i ligaturate sau suturate pe tran CBP - calea biliar principal CHD - canalul hepatic drept CS IV - canalul biliar al segmentului IV AH - artera hepatic AHD - artera hepatic dreapt AS IV -artera segmentului IV VP - vena port VPD - vena port dreapt VS IV - vena segmentului IV
Fig.89 Hepatectomia dreapt lrgit la segmentul IV, rezecie reconstrucie de ven port stng i arter hepatic stng - aspectul intraoperator dup efectuarea anastomozelor vasculare (indicate de sgei) i stentorizarea canalului hepatic stng AHS - artera hepatic stng VPS - vena port stng S - stent introdus n canalul hepatic stng
603
26
VHD
VHD VHM VHM
Fig.90 Abordul venei hepatice medii (VHM), dup seciunea venei hepatice drepte (VHD) VHD
Fig.91 Vena hepatic dreapt (VHD) i vena hepatic medie (VHM) secionate
Fig.92 Vena hepatic dreapt (VHD) clampat i secionat, cu captul dinspre vena cav suturat pe tran VHD
Fig.93 Vena hepatic dreapt (VHD) secionat, cu ambele capete suturate
604
26
e) Seciunea parenchimului hepatic Planul de seciune al parenchimului hepatic este reprezentat de planul scizurii porto-ombilicale, delimitat pe faa diafragmatic a ficatului de inseria ligamentului falciform, iar pe faa visceral de anul venei ombilicale, prelungit posterior de anul ligamentului venos (Arantius). Disecia n acest plan paucivascular nu comport, n general, dificulti deosebite. Seciunea ficatului ncepe la nivelul marginii anterioare i progreseaz de-a lungul liniei de inserie a ligamentului falciform. n prima parte a disecei vor fi secionate pe rnd ramurile pentru segmentul IV care provin din ramul stng al venei porte, iar n ultima parte va fi secionat i ligaturat, intraparenchimatos, vena hepatic medie. f) Trana hepatic Este o tran de mici dimensiuni, care, de regul, nu ridic probleme deosebite de hemostaz (Fig.94). n schimb trebuie evaluat cu grija poziia ficatului restant (segmentele II i III) la sfritul interveniei. Dat fiind mobilizarea extensiv ca i dimensiunile reduse ale ficatului restant, acesta i poate modifica poziia, ceea ce duce la torsionarea pediculului portal, cu consecine de natur ischemic extrem de grave (putndu-se ajunge chiar la tromboza ramului portal stng). Aceleai consecine grave le poate avea, n lipsa unei poziii corecte a ficatului restant, i torsiunea venei hepatice stngi, care se poate solda cu un sindrom Budd-Chiari acut. De aceea se recomand fixarea ficatului restant prin sutura resturilor de ligament falciform la
peretele anterior al abdomenului, aa nct s se asigure o poziie corect a segmentelor restante, evitndu-se torsiunea pediculului. Este chiar preferabil ca, n timpul mobilizrii iniiale a ficatului, seciunea ligamentului falciform s se opreasc aproximativ la mijlocul su, facilitnd astfel fixarea ficatului restant la sfritul interveniei ntr-o poziie adecvat. g) Drenajul Se recomand acelai tip de drenaj, cu dou tuburi n vecintatea tranei de seciune i un al treilea plasat subhepatic. Tehnica transparenchimatoas (Ton That Tung) Acelai tip de incizie, aceiai timpi de mobilizare i, de asemenea, colecistectomia ca gest iniial. n continuare se traseaz cu cauterul la suprafaa ficatului linia de incizie, care va avea urmtorul traseu: Pe faa diafragmatic: de la marginea anterioar a ficatului, unde se plaseaz la circa 1 cm la dreapta scizurii porto-ombilicale, pn la marginea posterioar i superioar, unde se oprete la circa 1 cm la dreapta venei cave inferioare Pe faa visceral (inferioar): linia de incizie urmeaz un traseu n baionet: de la nivelul marginii anterioare (acelai reper ca mai sus), pn la nivelul jonciunii porto-ombilicale hilare (extremitatea stng a hilului hepatic), urmnd traiectul scizurii ombilicale; de aici continu transversal spre dreapta, pe marginea posterioar a segmentului IV, la circa 1 cm deasupra plcii hilare, pn la nivelul plcii veziculare, de unde se ndreapt dinainte napoi, peste extremitatea dreapt a hilului hepatic i peste procesul caudat, ajungnd
stent introdus n canalul hepatic stng
Fig.94 Hepatectomia dreapt lrgit la segmentul IV - aspectul final al tranei: n acest caz rezecia a fost efectuat pentru colangiocarcinom i a inclus i rezecia canalului hepatic stng
605
26
astfel la nivelul marginii drepte a venei cave inferioare. Pe faa posterioar: linia de incizie unete punctul inferior descris mai sus (situat la dreapta venei cave inferioare infrahepatice), cu punctul superior situat la circa 1 cm la dreapta venei cave inferioare suprahepatice. nainte de a se trece la seciunea propriu-zis a parenchimului se recomand efectuarea manevrei Pringle pentru limitarea sngerrii. Disecia parenchimului ncepe la nivelul scizurii porto-ombilicale, care este deschis ncepnd de la nivelul marginii anterioare. n cursul diseciei vor fi evideniai pediculii pentru segmentul IV, care vor fi ligaturai. Odat ce disecia ajunge la nivelul jonciunii hilare porto-ombilicale (extremitatea lateral stng a hilului), se continu transversal, la circa 1 cm deasupra plcii hilare. Tracionnd cranial de ficat se va expune cu mai mult uurin pediculul glissonian primar al hemificatului drept, care va fi secionat i ligaturat. Seciunea parenchimului continu n sens cranial, pe faa diafragmatic a ficatului, pn cnd se ajunge la clamparea i seciunea venei hepatice mijlocii i a venei hepatice drepte. n acest moment ficatul mai este conectat doar prin venele accesorii la vena cav inferioar i printr-o lam fin de parenchim situat deasupa acestora. Cu atenie, pentru a nu provoca smulgerea venelor accesorii din vena cav, se procedeaz la clamparea, seciunea i ligatura lor i la ndeprtarea piesei de rezecie.
Tehnica prin abord anterior Recent, abordul transparenchimatos a fost reluat, sub forma abordului anterior.127 Diferena n cazul abordului anterior este c nu recurge la nici un fel de mobilizare a ficatului nainte de ptrunderea n parenchim. Sunt reduse n acest fel o serie de riscuri legate de: diseminarea intraperitoneal a tumorii diseminarea hematogen, care poate fi favorizat de manipularea excesiv a tumorii sngerarea din esuturile perihepatice lezarea venei hepatice drepte sau a venei cave retrohepatice ischemia ficatului restant determinat de torsiunea pediculului i de compresiunea exercitat de ficatul drept n cursul manevrelor de mobilizare. O variant particular de rezecie hepatic dreapt lrgit este hepatectomia dreapt asociat cu rezecia lobului caudat (Fig.95). Din punct de vedere tehnic, pe lng timpii clasici ai hepatectomiei drepte (Fig.96), se adaug rezecia lobului caudat, care include mobilizarea acestuia de pe vena cav inferioar (cu ligatura venelor spiegeliene) precum i ligatura pediculilor portali ai lobului caudat (Fig.97,98). Trana de rezecie este aproximativ aceeai ca n cazul hepatectomiei drepte i va fi tratat similar (Fig.99,100).
II VII VIII I IV V VI III
Fig.95 Hepatectomia dreapt asociat cu rezecia lobului caudat
606
26
AHS VPS
AHD
VPD
Fig.96 Hepatectomie dreapt asociat cu rezecia lobului caudat i a cii biliare principale pentru tumor Klatskin. Evidenierea arterei hepatice i a venei porte dup evidare limfo-ganglionar; CBP a fost secionat i este tracionat cranial cu o pens (sgeat) AHD - artera hepatic dreapt AHS - artera hepatic stng VPD - vena port dreapt VPS - vena port stng
RC
VPS
Fig.97 Hepatectomie dreapt asociat cu rezecia lobului caudat i a cii biliare principale pentru tumor Klatskin. Evidenierea unor ramuri portale pentru lobul caudat din vena port stng VPS - vena port stng RC - Ramuri pentru lobul caudat din vena port stng
RC
VP
AH
Fig.98 Hepatectomia dreapt asociat cu rezecia lobului caudat i a cii biliare principale pentru tumoare Klatskin. Disecia unui ram portal pentru lobul caudat, ce urmeaz a fi ligaturat i secionat. Se poate observa calea biliar secionat i tracionat cranial cu o pens (sgeat) VP - vena port AH - artera hepatic RC - Ramuri pentru lobul caudat din vena port stng
607
26
LC
Fig.99 Hepatectomie dreapt asociat cu rezecia lobului caudat- aspect final intraoperator HS - hemificatul stng; VCI - vena cav inferioar 8.1.2.2. Hepatectomia dreapt largit la segmentele IV si I (Fig.101) Timpii operatori sunt similari cu cei ai hepatectomiei drepte lrgite. Diferena principal este reprezentat de disecia i mobilizarea lobului caudat. Aceasta ncepe, de regul, de partea stng, dup seciunea micului epiploon. Tracionnd cranial lobul caudat se pun n eviden venele posterioare care se deschid direct n vena cav inferioar (vv. spiegeliene), ce vor fi secionate i ligaturate. ntruct hepatectomia dreapt largit presupune ligatura venelor accesorii ale hemificatului drept precum i a venei hepatice drepte i medii, faa anterioar a venei cave inferioare va fi eliberat complet, pn la nivelul deschiderii venei hepatice stngi n vena cav inferioar, acolo unde se afla vrful piramidei ce reprezint spaial lobul caudat. La nivel hilar, elementele pediculului hepatic drept
Fig.100 Hepatectomie dreapt asociat cu rezecia lobului caudat - piesa de rezecie LC - lobul caudat vor fi ligaturate ct mai proximal, astfel nct s includ originea ramurilor pentru lobul caudat, sau aceste ramuri vor fi secionate separat, n cazul n care pediculul drept este rezolvat printr-un abord mai distal (caracteristic tipurilor de abord transparenchimatos). n cazul pediculului stng, ramurile pentru lobul caudat trebuie ligaturate separat. Timpul de seciune parenchimatoas comport disecia ntr-un plan situat la circa 1 cm la dreapta ligamentului falciform, avnd n acest fel grij pentru conservarea elementelor bilio-vasculare ale lobului stng (segmente II i III). n partea superioar a diseciei aceeai grij trebuie avut pentru conservarea venei hepatice stngi. La sfiritul interveniei, o atenie particular trebuie acordat poziiei ficatului restant, orice torsiune a acestuia putndu-se solda cu ischemie acut i necroz.
II VII
VIII IV I
III
VI
Fig.101 Hepatectomia dreapt lrgit la segmentele IV i I
608
26
8.1.2.3. Hepatectomia stng lrgit la segmentele V i VIII Tehnica prin abord hilar Hepatectomia stng lrgit este considerat cea mai dificil dintre toate tipurile de rezecii hepatice. n mod obinuit, operaia const n rezecia hemificatului stng (segmente II, III i IV), mpreun cu sectorul medial al hemificatului drept (segmente V i VIII) (Fig.102). Dificultatea operaiei rezid n faptul c, pe de o parte ndeprteaz o poriune ntins a ficatului (segmentele II, III, IV, V i VIII), iar pe de alt parte planul de rezecie este situat n planul scizurii laterale drepte. Variante ale operaiei pot fi hepatectomia stng lrgit la segmentul VIII sau hepatectomia stng lrgit la segmentul V (Fig.103,104). O variant foarte rar i cu un mare coeficient de risc este hepatectomia stng lrgit la segmentele VII i VIII. De la descrierea tehnicii de ctre Starzl i col.128 a rmas ncetenit n literatur termenul de trisegmentectomie stng, care, desigur, nu corespunde anatomiei lui Couinaud i nu se recomand a fi folosit. Dup cum se tie, n anatomia lui Healey i Schroy, ficatul avea patru segmente, care corespund celor patru sectoare din clasificarea lui Couinaud. ntruct n prezent clasificarea lui Couinaud este practic unanim acceptat, denumirea de trisegmentectomie este, evident, neadecvat. Totui, chiar i n prezent operaia este ntlnit adesea sub acest nume, mai ales n literatura anglosaxon. Decizia de rezecie va fi luat intraoperator, pornind de la aceleai principii enunate pentru hepatectomia dreapt lrgit. n cazul n care cantitatea de
parenchim restant este apreciat ca insuficient, se poate recurge de asemenea la intervenie seriat, cu ligatura iniial a venei porte stngi, urmat de evaluare volumetric a ficatului n circa 2 luni i rezecie ntr-un al doilea timp, dac s-a produs hipertrofia compensatorie a ficatului drept. a) Incizia Trebuie s fie o incizie larg, de tipul inciziei subcostale bilaterale, prelungit superior (Mercedes-Benz). b) Mobilizarea ficatului Implic seciunea ligamentului triunghiular stng, a ligamentului coronar i triunghiular drept (este nevoie de o mobilizare ct mai complet a ficatului). c) Abordul pediculului hepatic Se ncepe cu colecistectomia pentru a ctiga de la nceput un ct mai bun acces asupra pediculului. Pediculul hemificatului stng va fi rezolvat dup aceleai principii descrise la hepatectomia stng. Pediculul sectorului medial drept poate fi rezolvat uneori la nivel hilar (cnd bifurcaia pediculului hepatic drept se face foarte precoce). Izolarea i ligatura acestui pedicul se poate face i prin disecie suprahilar aa cum recomand Castaing.52 O alternativ mai frecvent utilizat este abordul transparenchimatos, anterior sau posterior. n cadrul abordului transparenchimatos anterior seciunea i ligatura pediculului medial drept se face n cursul diseciei parenchimului hepatic. Starzl utilizeaz un astfel de abord, repernd vena hepatic dreapt i ptrunznd n parenchim de sus n jos, de-a lungul scizurii laterale drepte;
VII
II
VIII IV VI V
III
Fig.102 Hepatectomie stng lrgit la segmentele V i VIII - ablaia segmentelor II, III, IV, V i VIII
609
26
Fig.103 Hepatectomie stng lrgit la segmentul V - aspectul final al tranei, cu pediculul segmentului V (PS V) ligaturat i cu pediculii segmentului VIII (PS VIII), respectiv sectorului posterior (segmente VI-VII)(PS VI VII) vizibili pe trana de seciune
Fig.104 Hepatectomie stng lrgit la segmentul V - aspectul final al tranei; n acest caz segmentul V are mai muli pediculi marcai prin firele de traciune pediculul glissonian anterior drept este rezolvat n cursul acestui timp transparenchimatos. Abordul transparenchimatos posterior urmeaz regulile descrise la capitolul respectiv. d) Abordul venelor hepatice stng i medie Se poate face fie extra-, fie intraparenchimatos, dup principiile expuse anterior. e) Seciunea parenchimului hepatic Planul de seciune este reprezentat de planul scizurii laterale drepte, care, pe faa diafragmatic a ficatului, urmeaz linia de proiecie ce unete marginea dreapt a venei cave inferioare cu mijlocul distanei dintre patul colecistului i extremitatea dreapt a marginii inferioare a ficatului. n acest plan se afl situat vena hepatic dreapt i afluenii ei. ntruct vena trebuie pstrat, este nevoie de atenie n cursul diseciei parenchimului pentru a evita sngerrile din vena hepatic propriu-zis sau din colateralele ei. Atunci cnd totui s-au produs leziuni, fie la nivelul venei, fie la nivelul colateralelor, locul de sngerare trebuie foarte bine evideniat i reparat anatomic (n general cu fire de Prolen 5-0 trecute n X). n cursul seciunii parenchimului este necesar mult atenie la nivelul la care se despart pediculul medial (anterior) de cel lateral (posterior) drept. Pediculul lateral trebuie foarte bine evideniat i prezervat, ntruct orice leziune a lui poate compromite parenchimul hepatic restant, ceea ce duce la o insuficien hepatic fatal. f) Trana hepatic Este o tran mai mare dect n cazul hepatectomiei drepte lrgite, care necesit mult atenie pentru rezolvarea hemostazei i a bilistazei. La sfrit, pe
610
26
tran se poate aplica TachoComb sau se pot folosi sprayurile hemostatice (Tissucol, Beriplast). Ficatul restant rmne de regul ntr-o poziie normal n fosa hepatic, cznd la loc ctre poziia din care a fost mobilizat iniial Astfel, problemele de poziie i torsiune ale pediculului sunt mai rar prezente dect n cazul hepatectomiei drepte lrgite. g) Drenajul Se face cu dou tuburi n vecintatea tranei de seciune i unul situat subhepatic. Tehnica transparenchimatoas (Ton That Tung) Incizia i mobilizarea sunt identice i, de asemenea, se ncepe cu colecistectomia. Apoi se va proceda la trasarea liniei de incizie la nivelul capsulei glissoniene, linie care urmeaz traseul de mai jos: Pe faa diafragmatic: de la marginea anterioar a ficatului, unde se plaseaz la circa 1 cm la stnga scizurii laterale drepte (care se termin pe marginea anterioar a ficatului la jumtatea distanei dintre fosa vezicular i marginea dreapt), pn la nivelul marginii posterioare i superioare, unde se plaseaz la circa 1 cm la stnga venei cave inferioare. Pe faa visceral (inferioar): linia de incizie merge de la nivelul marginii anterioare (unde se situeaz la 1 cm la stnga scizurii laterale drepte), pn la nivelul fosei veziculare. De aici se continu la 1 cm deasupra plcii hilare spre stnga, pn la nivelul jonciunii cu placa porto-ombilical, nivel la care se curbeaza dorsal, urmnd traiectul anului ligamentului venos.
Diviziunea parenchimului se va face de-a lungul acestei linii, ncepnd de la nivelul marginii anterioare a ficatului, spre placa hilar; n cursul diseciei vor fi ligaturate cteva ramuri ale venei hepatice drepte, pn la nivelul bifurcaiei glissoniene principale. De aici disecia continu spre stnga, cu dislocarea inferioar a plcii hilare, pn la nivelul jonciunii porto-ombilicale, nivel la care pediculul glissonian stng este clampat, secionat i ligaturat, ct mai aproape de originea recesului lui Rex pentru a pstra ramurile care merg la lobul caudat. Prin traciune uoar asupra ficatului se va pune n eviden pediculul glissonian drept anterior, care va fi clampat, secionat i ligaturat, avnd n acelai timp grij ca pediculul posterior s fie conservat n ntregime. Rezecia continu pe faa diafragmatic, interceptndu-se ramurile stngi ale venei hepatice drepte, pn la nivelul triunghiului posterior de atac, unde vor fi clampate, secionate i ligaturate vena hepatic medie i vena hepatic stng. Dup ndeprtarea piesei urmeaz tratamentul tranei de seciune care nu comport particulariti fa de descrierea anterioar. 8.1.2.4. Hepatectomia stng lrgit la segmentele V, VIII i I (Fig.105) Tehnica este similar cu tehnica hepatectomiei stngi lrgite la segmentele V i VIII. Diferena const n manevrele de mobilizare a lobului caudat. La nivel hilar este necesar secionarea ramurii din pediculul drept care merge la procesul caudat. De partea stng, artera hepatic stng i vena port stng vor fi secionate ct mai proximal, astfel nct s includ i ramurile pentru lobul caudat, sau aceste ramuri vor fi secionate separat.
VII VIII IV I VI V
II
III
Fig.105 Hepatectomia stng largit la segmentele V, VIII i I - - ablaia segmentelor II, III, IV, V, VIII i I
611
26
Mobilizarea posterioar a lobului caudat implic ligatura venelor spiegeliene, cu eliberarea feei anterioare a venei cave inferioare. Planul de seciune parenchimatoas urmeaz planul scizurii laterale drepte, la circa 1 cm la stnga fa de traiectul venei hepatice drepte (care va fi reperat ecografic). n cursul seciunii parenchimatoase vor fi ligaturate venele hepatice stng i medie, precum i venele segmetelor V i VIII care se deschid n vena hepatic dreapt. De asemenea, procesul caudat i segmentul I vor fi separate de segmentele VI i VII.
8.1.3. Trisegmentectomii 8.1.3.1. Trisegmentectomia IVb, V, VI Acest tip de rezecie a fost descris de Ton That Tung40 sub denumirea de hepatectomie medial lrgit i de Couinaud,25 care a propus-o n tratamentul cancerului vezicii biliare (Fig.106). Operaia ncepe prin interceptarea pediculului segmentului IV la nivelul anului omblical, pe versantul drept al ligamentului rotund i falciform (vezi mai departe 8.2.2.4, Rezecia segmentului IV). La nivelul feei diafragmatice se secioneaz ligamentul falciform pn la jumtatea sa. De aici linia de seciune a parenchimului se ndreapt transversal ctre dreapta, urmnd planul transvers (PT). Se ptrunde mai nti n parenchimul hepatic la nivelul scizurii
II VII VIII IVa
III
V VI
IVb
Fig.106 Trisegmentectomia transvers - ablaia segmentelor IVb, V i VI
PS V
PGAD
Fig.107 Trisegmentectomie tranvers IVb, V i VI: pediculii portali pentru segmentul V, care se desprind din pediculul portal anterior drept; PGAD - pediculul glissonian anterior drept PS V - pediculi pentru segementul V
612
26
PS VII PS VIII
PGAD PGPD Fig.108 Trisegmentectomie tranvers IVb, V i VI: pediculii segmentelor VII i VIII (PS VII, PS VIII) dup ligatura pediculilor pentru segmentele V i VI PGAD - pediculul glissonian anterior drept PGPD - pediculul glissonian posterior drept
Fig.109 Trisegmentectomie tranvers IVb, V i VI pentru cancer de colecist; pediculul hepatic dup evidarea limfo-ganglionar precum i cele dou trane de seciune ombilicale, unde disecia este, de regul, mai puin sngernd, ntruct n acest plan nu se gsete nici un pedicul hepatic i nici o ven hepatic. Atunci cnd ajunge la jumtatea ligamentului falciform, disecia continu de la stnga la dreapta n planul transvers. Un moment delicat l constituie separarea pediculilor segmentelor V (care se rezec) de VIII (care va ramne) (Fig.107), i VI (care se rezec) de VII (care va ramne)(Fig.108). De asemenea, n cursul diseciei parenchimului vor fi interceptate cele dou ramuri de origine ale venei hepatice medii, precum i poriunea iniial a venei hepatice drepte. Trana de seciune se ntinde pe o distan destul de mare i trebuie tratat cu meticulozitate (Fig.109). Uneori, cnd cancerul vezicii a invadat jonciunea celor dou canale hepatice, este nevoie de rezecia acestora, astfel nct operaia se poate solda cu o dubl anastomoz biliar pe o ans adus n "Y" (Fig.110).
613
26
Fig.110 Trisegmentectomie tranvers IVb, V i VI cu rezecie de carrefour biliar i dubl anastomoz hepatico-jejunal pentru cancer de colecist cu invazie de cale biliar; se remarc stentul din canalul hepatic drept i firele de anastomoz ntre acest canal i ansa jejunal 8.1.3.2. Trisegmentectomia IV, V, VIII (hepatectomia central) n cadrul acestui tip de hepatectomie se rezec segmentele IV, V i VIII ale ficatului, sau, cu alte cuvinte, cele dou sectoare paramediane ale fiecarui hemificat (Fig.111). Indicaia major o constituie tumorile cu localizare central (Fig.112,113,114). Este o rezecie dificil, care ajunge posterior pn pe faa anterioar a venei cave inferioare i care las dou trane hepatice, de o parte i de alta.129 Planul de rezecie este reprezentat de partea stng de planul scizurii ombilicale, care desparte lobul stng (segmentele II i III), de sectorul paramedian (segmentul IV) ale hemificatului stng. Pe partea dreapt planul de rezecie este reprezentat de planul scizurii laterale drepte, care desparte sectorul anterior (paramedian) respectiv segmentele V i VIII, de sectorul lateral (segmentele VI i VII) ale hemificatului drept (Fig.115). Abordul pediculilor segmentului IV se face la nivelul scizurii ombilicale, unde acetia se desprind de pe partea dreapt a pediculului glissonian al hemificatului stng. Pentru un acces bun asupra pediculilor se recomand ptrunderea n parenchimul hepatic la nivelul planului de seciune (planul scizurii ombilicale). Pediculii segmentului IV vor fi secionai i ligaturai pe msur ce se ntlnesc, avnd ns grij s fie conservai pediculii segmentelor laterale (II i III). Pediculul sectorului anterior drept (segmentele V i VIII)(Fig.115) poate fi rezolvat n mai multe moduri: prin abord hilar, destul de rar, cnd pediculul glissonian al hemificatului drept se bifurc foarte precoce n cei doi pediculi sectoriali (Fig.116). prin disecie suprahilar a elementelor pediculului. prin abord transparenchimatos abordul transparenchimatos posterior (Couinaud-Launois) abordul transparenchimatos anterior (Ton That Tung). Dup secionarea celor doi pediculi, poriunea de ficat ce urmeaz a fi rezecat este delimitat prin modificrile de culoare ce se produc (Fig.117). Disecia parenchimului ncepe de regul de partea stng, n planul scizurii ombilicale, de la nivelul marginii anterioare a ficatului, ctre marginea superioar (triunghul posterior de atac). La acest nivel disecia se recurbeaz ctre dreapta la circa 1 centimetru dedesubtul ligamentului coronar drept, pentru a ajunge n planul scizurii laterale drepte. Disecia planului drept de seciune ncepe tot la nivelul marginii anterioare i urmeaz planul scizurii laterale drepte (Fig.118), pn ce ntlnete disecia lateral stng. n cursul diseciei se vor ligatura ramurile colaterale, provenite din segmentele V i VIII pentru vena hepatic dreapt, pstrndu-se cu foarte mult atenie, trunchiul principal al acesteia. La nivelul feei viscerale cele dou planuri de seciune vor fi unite printr-o linie transversal care trece la circa 1 cm deasupra pediculului hepatic. Progresiv, pe msur ce disecia avanseaz, poriunea de ficat ce urmeaz a fi rezecat devine pediculizat de vena hepatic medie. Seciunea i ligatura acesteia vor fi lsate la sfrit, dup separarea complet a ficatului central (segmente IV, V, VIII) de restul segmentelor hepatice. La sfritul interveniei se obin dou trane de seciune hepatic: una dreapt, n planul creia se vizualizeaz vena hepatic dreapt i una stng, care constituie planul scizurii ombilicale (Fig.119,120). n plan posterior se vizualizeaz vena cav inferioar, care este
614
26
II VII III
VI
Fig.111 Hepatectomia central (mezohepatectomia) - ablaia segmentelor IV, V i VIII; sgeata indic VHM secionat.
Fig.112 Tumor inflamatorie a mezoficatului; aspect CT
Fig.113 Tumor inflamatorie a mezoficatului; piesa de rezecie
VvH
VvH VP T
VP
Fig.114 Reconstructie tridimensional computer-tomografic a tumorii din figura 113 a) vedere posterioar, b) vedere lateral dreapt. VP - vena port, VvH - venele hepatice, T - tumor.
615
26
AH SV-VIII CH SV-VIII
VP SIV CH SIV
VP SV-VIII
AH SIV
Fig.115 Seciunea i ligatura pediculilor segmentului IV, de partea stng i respectiv sectorului anterior (segmente V i VIII) de partea dreapt CH SIV - canalul hepatic segment IV, CH SV-VIII - canalul hepatic segmente V-VIII, AH SIV - arterea hepatic segment IV AH SV-VIII - arterea hepatic segmente V-VIII, VP SIV - vena port segment IV, VP SV-VIII - vena port segmente V-VIII
AHS V-VIII AHS IV CHS VI-VII CHS

Fig.116 Pediculul sectorului anterior (medial) al hemificatului drept (segmente V,VIII) a fost ligaturat i secionat extrahepatic. Se observ cele trei elemente ale pediculului sectorului posterior (lateral) (segmente VI i VII) ridicate pe lauri CHS- canalul hepatic sting CHS VI-VII - canalul biliar al sectorului posterior drept AHS VI-VII - artera sectorului posterior drept AHS V-VIII - artera sectorului anterior drept, ligaturat i secionat AHS IV - artera segmentului IV VPS VI-VII - vena port a sectorului posterior drept
AHS VI-VII VPS VI-VII
Fig.117 Mezoficatul delimitat de restul ficatului prin modificarea de culoare determinat de ligatura celor doi pediculi portali
616
26
II VII III
VI
Fig.118 Trana de seciune n planul scizurii ombilicale a fost completat; trana de seciune n planul scizurii laterale drepte este aproximativ la jumtate
Fig.119 Aspectul final al rezeciei cu cele dou trane de seciune, dup ndeprtarea piesei VCI - vena cav inferioar LC - lobul caudat
Fig.120 Aspectul intraoperator la finalul rezeciei, cu cele dou trane de seciune
617
26
liber pe faa ei anterioar, la nivelul creia se gsete, la polul superior, bontul venei hepatice medii ligaturate. Hemostaza pe tran implic aceleai gesturi menionate anterior, iar drenajul este obligatoriu (cel puin un tub va fi poziionat ntre cele dou trane hepatice, pe faa anterioar a venei cave). 8.1.3.3. Trisegmentectomia V, VII, VIII A fost descrisa de Makuuchi si col.,130 ca fiind posibil n situaiile n care exist o ven hepatic dreapt accesorie (vena hepatic dreapt inferioar). Autorul recomand reperarea ecografic a planului de seciune ntre segmentele VI i VII, precum i a planului scizurii laterale drepte (care separ segmentele VI i VII de segmentele V i VIII).
celorlalte dou vene hepatice (medie sau dreapt). Este de notat faptul c planul de rezecie nu conine elemente vasculare importante: vena hepatic stng se afl situat n planul care separ segmentele II i III (scizura lateral stng), ceea ce face ca planul scizurii portoombilicale s conin puine elemente vasculare. Operaia poate fi executat att cu abordul iniial al pediculilor vasculari ct i transparenchimatos, cu interceptarea intraparenchimatoas a pediculului glissonian ct i a venei hepatice stngi. Se ncepe, de regul, cu seciunea ntre ligaturi a ligamentului rotund, dup care se secioneaz cu bisturiul electric ligamentul falciform, ligamentul triunghiular stng (care de multe ori conine elemente vasculare ce necesit pensare i ligatur) i partea stng a ligamentului coronar. Tehnica prin abordul iniial al pediculilor vasculari n aceast variant se continu cu disecia pediculului hepatic la nivelul hilului. Artera hepatic stng va fi ligaturat ct mai distal n aa fel nct s fie pstrate ramurile pentru lobul caudat ct i ramul pentru segmentul IV n cazul n care acestea se desprind la nivel hilar. De remarcat c uneori ramul arterial pentru segmentul IV se poate desprinde din artera hepatic dreapt, ceea ce simplific timpul arterial n cadrul lobectomiei stngi (Fig.122). Vena port va fi disecat pn la nivelul recesului lui Rex; venele lobului stng (segmentele II i III) vor fi ligaturate pe faa lateral a venei porte, n timp ce trunchiul principal din care, pe faa medial se desprind venele pentru segmentul IV, va fi pstrat (Fig.123). Canalul biliar se recomand a fi interceptat intraparenchimatos chiar i n cazul abordului hilar; canalul este coninut n placa hilar i poate fi unic
8.2. Rezecii limitate Sunt rezeciile care ndeprteaz unul sau dou segmente hepatice dup anatomia lui Couinaud. 8.2.1. Bisegmentectomii n cadrul unei sectorectomii este ndeprtat unul dintre cele patru sectoare din anatomia lui Couinaud: 8.2.1.1. Bisegmentectomia II, III (lobectomia stng) ndeprteaz segmentele II i III din clasificarea lui Couinaud (Fig.121). Este unul din tipurile de operaie cele mai des practicate n chirurgia hepatic. Planul de disecie este bine delimitat de ligamentul falciform pe faa diagfragmatic i de anul venei ombilicale, continuat de anul lui Arantius pe faa visceral. Abordul venei hepatice stngi nu comport dificultile abordului
VII
VIII II IV I III
VI
Fig.121 Bisegmentectomia II, III (lobectomia stng)
618
26
Vv SIV S IV LS
ASIV AHD AHP
V SIII
V SII AHS
Fig.122 Arter pentru segmentul IV din artera hepatic dreapt; n acest caz artera hepatic stng vascularizeaz exclusiv lobul stng; se observ de asemenea ramurile venei porte pentru lobul stng i pentru segmentul IV S IV - segmentul IV LS - lobul stng Vv SIV - venele segmentului IV V SIII - vena segmentului III V SII - vena segmentului II AHP - artera hepatic proprie AHS - artera hepatic stng AHD - artera hepatic dreapt ASIV - artera segmentului IV
VPS
Fig.123 Venele segmentelor II i III (sgei pline) ligaturate pe faa lateral a venei porte stngi (VPS); trunchiul principal al venei conservat, mpreun cu ramurile pentru segmentul IV (sgei linie ntrerupt) atunci cnd cele dou canale segmentare se unesc precoce sau poate fi sub forma a dou canale separate. n continuarea timpului hilar se tracioneaz caudal hemificatul stng i se pune n eviden vena hepatic stng, care se disec de jur mprejur. O mare atenie necesit disecia n spaiul dintre vena hepatic stng i vena hepatic medie, care, n cele mai multe cazuri formeaz un trunchi comun. n momentul n care vena a fost complet disecat din esutul fibros nconjurtor i cnd s-a obinut un spaiu de separaie convenabil fa de vena hepatic medie, se poate introduce o pens Satinsky, care va fi aplicat pe captul dinspre vena cav a venei hepatice stngi, i o pens Kelly, care va fi aplicat pe captul dinspre ficat al acestei vene. Dup seciunea ntre cele dou pense, captul dinspre vena cav va fi suturat pe tran cu Prolen 5-0, n timp ce captul dinspre ficat poate fi sau suturat pe tran cu fir continuu, sau pur i simplu ligaturat. Seciunea parenchimului se face de-a lungul liniei de inserie a ligamentului falciform pe faa diafragmatic a ficatului (n plus, se observ i modificarea de culoare care se produce dup ligatura vaselor). Aa cum menionam anterior, planul de seciune este relativ avascular, i doar n ultima lui parte conine poriunea terminal a venei hepatice stngi. Disecia ncepe la marginea anterioar a ficatului i continu cranial, ctre locul de vrsare a venei hepatice stngi n vena cav inferioar, mergndu-se n planul de seciune de la nivelul feei diafragmatice pn la nivelul feei viscerale. Dup terminarea rezeciei trana de hepatectomie va fi tratat n mod obinuit, iar drenajul urmeaz de asemenea regulile descrise n partea general (Fig.124).
619
26
Fig.124 Aspectul final al tranei de seciune dup bisegmentectomia II, III (lobectomia stng). Tehnica prin abord transparenchimatos n aceast variant se ncepe cu seciunea parenchimului hepatic de-a lungul linei de inserie a ligamentului falciform (civa milimetri la stnga acestei linii). Att pediculul glissonian ct i vena hepatic stng vor fi secionate i ligaturate intraparenchimatos, dup ce vor fi puse n eviden prin disecia parenchimului. 8.2.1.2. Bisegmentectomia VI, VII (sectorectomia posterioar dreapt) ndeprteaz segmentele VI i VII din clasificarea lui Couinaud (Fig.125). Planul de rezecie este situat de-a lungul scizurii laterale drepte i conine vena hepatic dreapt. La suprafaa ficatului, linia de proiecie unete marginea dreapt a venei cave inferioare cu mijlocul distanei dintre patul colecistului i extremitatea dreapt a marginii inferioare a ficatului. Bifurcaia celor doi pediculi, lateral (posterior) i medial (anterior), ai pediculului hepatic drept se produce la niveluri variabile: uneori se poate produce chiar la nivelul hilului sau imediat suprahilar, cnd cei doi pediculi sunt uor de separat extrahepatic, iar ligatura pediculului posterior drept se poate face extrahepatic (Fig.126,127,128). Aceasta permite delimitarea sectorului posterior drept al ficatului (Fig.129). Alteori ns, bifurcaia poate fi mai nalt. n aceste cazuri se poate recurge la abordul intraparenchimatos extraglissonian al pediculului glissonian dup metoda descris de Launois, sau se poate practica operaia dup metoda Ton That Tung, ncepndu-se cu disecia parenchimului i lsnd ca ultim timp ligatura pediculului portal. Dup rezolvarea
VII
II
VIII IV VI V
III
Fig.125 Sectorectomia posterioar dreapt ablaia segmentelor VI i VII
620
26
PGDP
RC
Fig.126 Pediculul glissonian drept posterior (PGDP) (arter i ven) izolat i ridicat pe la; seciunea va fi efectuat dup emergena ramului portal pentru lobul caudat (RC)
Fig.127 Pediculul sectorului posterior drept (arter i ven) clampat
Fig.128 Pediculul sectorului posterior drept: artera i vena secionate i ligaturate
621
26
Fig.129 Linia de demarcaie ondulant realizat de modificarea de culoare a parenchimului hepatic dup ligatura pediculului sectoreal; linia dreapt trasat cu bisturiul electric reprezint planul de rezecie
Fig.130 Linia de seciune a parenchimului hepatic la nivelul feei viscerale a ficatului prelungete anul Rouvire-Gans pn la nivelul marginii anterioare a ficatului
VS VI
Fig.131 Ligatura venei segmentului VI (VS VI), tributar a venei hepatice drepte
622
26
VS VII
Fig.132 Ligatura venei segmentului VII (VS VII), tributar a venei hepatice drepte
Fig.133 Sectorectomia lateral dreapt: aspectul final al tranei pediculului glissonian se va efectua ligatura i seciunea venelor accesorii ale hemificatului drept, de jos n sus, pe faa anterioar a venei cave inferioare. Majoritatea acestor vene dreneaz cele dou segmente care se rezec (VI i VII), numrul i calibrul lor fiind foarte variabile (vezi anatomia ficatului). n continuare se trece la seciunea parenchimului hepatic de-a lungul liniei de demarcaie realizat de modificrile de culoare n urma ligaturii pediculului glissonian sectorial sau, atunci cnd se aplic abordul transparenchimatos, de-a lungul liniei de proiecie a scizurii laterale drepte (Fig.129,130). n cursul seciunii parenchimului hepatic se ligatureaz colateralele venoase pentru segmentele VI i VII ale venei hepatice drepte (Fig.131,132). Trana de seciune hepatic este de dimensiuni importante i la nivelul ei trebuie efectuat o hemostaz i o bilistaz minuioas (Fig.133). n tumorile situate n vecinatatea deschiderii venei hepatice drepte n vena cav inferioar, sectorectomia lateral dreapt implic ligatura venei hepatice drepte. Consecinele asupra drenajului venos al sectorului medial (segmentele V i VIII) sunt minore, datorit drenajului direct al acestui sector n vena hepatic medie. 8.2.1.3. Bisegmentectomia V, VIII (sectorectomia anterioar dreapt) ndeprteaz segmentele V i VIII din clasificarea Couinaud (Fig.134). Este unul din tipurile de rezectie central, care las la sfritul interveniei dou trane hepatice, de o parte i de alta a sectorului extirpat. Ca atare exist dou planuri de rezecie, unul la stnga i altul la dreapta, ntre care se afl sectorul medial (anterior) drept. Planul stng de rezecie este
623
26
VIII VII
II
IV V
III
VI
Fig.134 Bisegmentectomia V i VIII. reprezentat de planul scizurii principale, care conine vena hepatic medie, n timp ce planul drept de rezecie este reprezentat de scizura lateral dreapt, care conine vena hepatic dreapt. Dup cum artam anterior, bifurcaia pediculului portal drept n pediculul sectorial lateral i pediculul sectorial medial se poate face la niveluri variabile. n funcie de aceasta, pediculul sectorului medial va putea fi abordat uneori i extrahepatic. Cel mai adesea ns trebuie abordat intraparenchimatos, fie pe cale anterioar Ton That Tung, fie pe cale posterioar Launois. Controlul prealabil al pediculului sectorial are avantajul c delimiteaz foarte precis planul de seciune parenchimatoas (Fig.135). n ceea ce privete cele dou vene hepatice, de regul trebuie pstrate amndou, ntruct interceptarea venei hepatice drepte face necesar ndeprtarea sectorului lateral drept, iar interceptarea venei hepatice mijlocii poate face necesar extinderea la stnga a hepatectomiei. Pstrarea ambelor vene implic o disecie atent n planul celor dou scizuri, cu interceptarea etajat a colateralelor, evitndu-se smulgerea lor din trunchiul principal. Posterior disecia ajunge pn la nivelul venei cave inferioare. Dup terminarea rezeciei, cele dou trane de seciune trebuie tratate cu mult atenie, riscul de hemoi biliragie fiind, evident, mai mare dect n cazul existenei unei singure trane. Cel puin un tub de dren va fi plasat n spaiul dintre cele dou trane, iar nc unul sau dou vor fi plasate subhepatic.
Fig.135 Delimitarea sectorului anterior (segmente V, VIII) al hemificatului drept dup clamparea prealabil a pediculului sectorial
624
26
8.2.1.4. Bisegmentectomia IV i V Este recomandat de obicei pentru cancerele vezicii biliare. Este unul din tipurile de rezecie care se ncadreaz n categoria hepatectomiilor transverse. Toate aceste hepatectomii se efectueaza ntr-un plan transvers (PT), descris de Sugarbaker,36 care trece prin extremitile celor doi pediculi portali (drept i stng). Rezecia care se practic pentru cancer al veziculei biliare nu este ntocmai o bisegmetectomie, ntruct din segmentul IV nu se ndeprtez dect subsegmentul anterior (IV b) (Fig.136). Din raiuni de radicalitate oncologic, hepatectomia pentru cancer al vezicii biliare se asociaz de regul cu limfadenectomie la nivelul pediculului hepatic (Fig.137) i adesea cu duodeno-pancreatectomie cefalic (Fig.138).
Planul de seciune are urmtoarele coordonate: la stnga: planul scizurii porto-ombilicale, reprezentat la suprafaa ficatului de inseria ligamentului falciform, n jumatatea inferioar a liniei de inserie la dreapta: planul scizurii laterale drepte, de asemenea n jumtatea inferioar a acestei linii superior: o linie situat pe faa diafragmatic a ficatului, care unete transversal cele dou linii longitudinale descrise anterior i care se proiecteaz la nivelul hilului hepatic, urmnd planul transvers inferior: marginea anterioar a ficatului, ntre patul colecistului i inseria ligamentului rotund Hepatectomia se efectueaz de cele mai multe ori prin abord transparenchimatos, respectnd coordonate-
II VII VIII IVa III
VI V IVb
Fig.136 Bisegmentectomia IVb i V.
Fig.137 Bisegmentectomie IVb - V pentru cancer de colecist asociat cu limfadenectomie la nivelul pediculului hepatic
625
26
J le de mai sus, cu ligatura pediculilor vasculari n cursul seciunii parenchimului hepatic. Seciunea parenchimului ncepe, de regul, n planul scizurii porto-ombilicale, urmnd inseria ligamentului falciform, la circa 1 cm n dreapta acestuia. Disecia merge dinspre marginea inferioar spre cea superioar i dinspre faa diafragmatic spre faa visceral. n cursul diseciei este interceptat pediculul subsegmentului IVb. Linia de seciune se continu apoi transversal, de la stnga la dreapta, urmnd PT, pn intersecteaz scizura lateral dreapt. De aici linia de seciune se ndreapt din nou inferior, urmnd planul scizurii laterale drepte, pn la nivelul marginii anterioare hepatice. Cel mai delicat moment n cursul diseciei parenchimatoase este reprezentat de ligatura intraparenchimatoas a pediculului segmentului V, cnd trebuie
Fig.138 Bisegmentectomie IVb - V pentru cancer de colecist asociat cu limfadenectomie i duodeno-pancreatectomie cefalic. Se observ trana de seciune hepatic, trana de seciune pancreatic (cu stent implantat n canalul Wirsung) i ansa jejunal anastomotic F - ficat; P - pancreas; J - jejun evitat lezarea pediculilor segmentelor VIII, VI i VII. De notat c pediculul subsegmentului IVa poate fi interceptat n cursul diseciei, ceea ce nu are ns, de regul, consecine importante asupra parenchimului acestui segment, datorit restabilirii circulaiei prin colaterale de la segmentele adiacente. 8.2.1.5. Bisegmentectomia V i VI Este tipul de hepatectomie transvers (Fig.139), indicat pentru anumite tumori localizate n cele dou segmente. Planul de seciune (Fig.140) are urmtoarele coordonate: la stnga: poriunea inferioar a liniei de proiecie a scizurii laterale drepte la dreapta: marginea lateral a ficatului superior: o linie transvers pe faa diafragmatic a ficatului ce corespunde planului transvers.
II VII VIII IV III
VI
Fig.139 Bisegmentectomia V i VI.
626
26
Fig.140 Bisegmentectomie V i VI - planul de seciune trasat cu bisturiul electric
PS V
Fig.141 Bisegmentectomie V - VI , aspect din cursul seciunii parenchimului cu vizualizarea unui pedicul de segment V (PS V) inferior: marginea anterioar a ficatului, ntre extremitatea lateral a hemificatului drept i patul colecistului. De regul se indic abordul transparenchimatos, urmnd reperele descrise mai sus, cu interceptarea pediculilor vasculari n cursul diseciei (Fig.141). Este nevoie de aceeai atenie deosebit pentru a nu intercepta pediculii segmentelor hemificatului drept care vor rmne (VII i VIII). 8.2.2. Segmentectomii 8.2.2.1. Rezecia segmentului I (hepatectomia dorsal) Rezecia lobului caudat (segmentul I) este una din cele mai dificile rezecii hepatice reglate.131,132 De multe ori o astfel de rezecie se efectueaz pentru tumori voluminoase care invadeaz i lobul caudat i, n astfel de cazuri, se combin, n general, cu o hepatectomie dreapt sau stng. Atunci cnd se efectueaz pentru tumori cu localizare strict la lobul caudat (Fig.142) sau n cadrul exerezei unei tumori Klatskin, rezecia segmentului I este o operaie dificil, desfurat ntr-un spaiu restrns i greu de abordat (datorit poziiei posterioare, napoia pediculului hepatic i n raport strns cu vena cav inferioar). Dup cum se tie, lobul caudat este alctuit dintro poriune liber, situat n bursa omental, o poriune fix, paracav (care pentru unii constituie segmentul IX) i din procesul caudat, care leag lobul caudat de hemificatul drept (segmente VI/VII).
627
26
HS
VB
Fig.142 Hemangiom de lob caudat (H) HS - hemificatul stng VB - vezica biliar Poriunea liber (stng) este de dimensiuni relativ constante i se gsete n bursa omental. Micul epiploon desparte aceast poriune a lobului caudat de lobul stng (segmentele II i III) al ficatului. Poriunea fix (dreapt) a lobului caudat, de dimensiuni variabile, trece pe dinaintea venei cave inferioare, pentru a se uni cu hemificatul drept la nivelul procesului caudat, anterolateral de vena cav inferioar. La nivelul feei anterioare a venei cave, aceast poriune a lobului caudat se ntinde superior pn la nivelul deschiderii venelor hepatice medie i stng. n toat aceast poriune lobul caudat este acoperit de faa posterioar a lobului ptrat (segmentul IV) ca i de faa posterioar a sectorului paramedian al hemificatului drept (segmentele V i VIII). Planul de separaie dintre poriunea paracav a lobului caudat i restul ficatului este reprezentat de planul oblic de proiecie hilar (planul scizurii dorsale), care desparte ficatul ventral de ficatul dorsal (lobul caudat). n unele situaii poriunea liber (stng) a lobului caudat se poate prelungi spre dreapta i retrocav, unindu-se cu segmentul VII al hemificatului drept la dreapta venei cave inferioare. n aceste cazuri vena cav inferioar este practic manonat de esut hepatic, iar rezecia lobului nu se mai poate face de la stnga la dreapta. Lobul caudat are, de regul, trei pediculi glissonieni, doi dintre ei provenind din pediculul primar al hemificatului stng i distribuindu-se poriunii mobile a lobului caudat, iar unul provenind din pediculul primar al hemificatului drept i distribuindu-se procesului caudat i poriunii paracave. Efluentul venos este asigurat de o ven mai mare, de regul, care dreneaz direct n vena cav inferioar, i de o serie de vene mai mici care se vars tot direct n cava inferioar. Venele lobului caudat sunt cunoscute sub denumirea de vene spiegeliene. Prin ridicarea spre dreapta a hemificatului stng se obine un acces mai bun asupra lobului caudat. Rezecia ncepe cu ligatura ramurilor portale care merg la lobul caudat (vezi Fig.97,98) Se continu cu eliberarea poriunii mobile a lobului de faa anteriora a venei cave inferioare, prin seciunea i ligatura venelor spiegeliene (Fig.143). Aceste vene sunt de regul de calibru mic; n unele cazuri una dintre vene poate fi de calibru mai important (vena lobului caudat)(Fig.144). Dup seciunea pediculilor portali i a venelor spiegeliene lobul caudat poate fi separat de procesul caudat la nivelul cruia nu se ntlnesc elemente biliovasculare majore. Operaia descris mai sus realizeaz ablaia poriunii libere a lobului caudat (lobul Spiegel, segmentul I) (Fig.145). Atunci cnd este nevoie de rezecia lobului caudat n ntregime (mpreun cu procesul caudat i cu poriunea paracav - segmentul IX), disecia va continua n planul parenchimatos dintre procesul caudat i hemificatul drept (segmentele VI/ VII)(vezi Fig.57) i va urca pe faa anterioar a venei cave inferioare pn la nivelul deschiderii venelor hepatice n vena cav inferioar, unde se vizualizeaz, de obicei, att vena hepatic dreapt ct i vena hepatic medie, precum i vena cav inferioar, pe faa ei anterioar. Se efectueaz astfel o rezecie complet a lobului caudat (high dorsal resection)133 (Fig.146). Blumgart atrage atenia n mod particular asupra riscului de sngerare din vena hepatic medie n cursul
628
26
LC
Fig.143 Mobilizarea lobului caudat (LC) de pe faa anterioar a venei cave inferioare, cu ligatura venelor spiegeliene (sgei)
Fig.144 Mobilizarea lobului caudat (LC) de pe faa anterioar a venei cave inferioare (VCI): vena lobului caudat (VLC) pensat, urmnd a fi ligaturat
Fig.145 Aspect final dup rezecia lobului Spiegel (segmentul I), cu vena cav inferioar eliberat pe faa anterioar i procesul caudat secionat VCI - vena cav inferioar PH - pediculul hepatic SII, III, IVb - segmentele II, III i IVb
629
26
VHS
Fig.146 Rezecie complet a lobului caudat (segmentul I i segmentul IX). Vena cav inferioar (VCI) este eliberat pe faa ei anterioar prin ligatura venelor spiegeliene, vena hepatic stng (VHS) constituie reperul superior al rezeciei, n timp ce hemificatul stng (HS) a fost rabatat spre dreapta i superior VHD - vena hepatic dreapt rezeciei complete a lobului caudat i recomand controlul poriunii terminale a acestei vene.50 Una din indicaiile frecvente de rezecie a lobului caudat o constituie colangiocarcinoamele, n special cele de tip central (tumorile Klatskin). Utiliznd clasificarea Bismuth-Corlette (vezi Capitolul 24, Cancerul cii biliare principale proximale) se pot descrie trei tipuri principale de operaiii n aceste cazuri: Rezectia de carrefour biliar asociat cu rezecia lobului caudat (operaie indicat n stadiile I i II) Detaliile tehnice privind rezecia lobului caudat sunt aceleai ca cele descrise mai sus. n ceea ce privete rezecia carrefour-ului biliar, aceasta se poate solda cu dou orificii deschise (corespunznd celor dou canale hepatice, drept i stng) sau, de cele mai multe ori, cu trei, patru sau chiar mai multe orificii biliare, cnd rezecia ajunge la nivelul cilor biliare de ordinul II sau III. Acest tip de operaie a fost discutat n Capitolul 23, Cancerul vezicii biliare. Hepatectomia dreapt (sau dreapt lrgit) asociat cu rezecia lobului caudat Hepatectomia stng (sau stng lrgit) asociat cu rezecia lobului caudat 8.2.2.2. Rezecia segmentului II Este foarte rar practicat, la fel ca i rezecia izolat a segmentului III. Tipul cel mai frecvent de rezecie pentru tumorile localizate n aceste dou segmente este lobectomia stng (bisegmentectomia II-III). Pot exista ns i situaii cnd, din diverse motive (n general pentru a pstra o cantitate ct mai mare de parenchim hepatic la bolnavii cu rezerv funcional redus), se poate decide o rezecie a segmentului II. Pediculul segmentului II se desprinde din pediculul glissonian al hemificatului stng n extremitatea lui lateral (la nivelul recesului Rex), de unde capt o direcie posterioar, spre deosebire de pediculul segmentului III, care se desprinde aproximativ la acelai nivel, dar merge ntr-o direcie anterioar. Segmentul II, situat posterior la nivelul hemificatului stng, este desprit de segmentele III i IV, situate anterior, de planul n care se gsete vena hepatic stng. Limita de separare cu segmentul IV este reprezentat de poriunea superioar a ligamentului falciform, pe faa diafragmatic i de ligamentul venos al lui Arantius, pe faa visceral. De asemenea, segmentul II reprezint poriunea ficatului la nivelul creia se inser ligamentul triunghiular stng i o parte a ligamentului coronar stng, care vor trebui secionate pentru mobilizarea segmentului. Dup mobilizare, segmentul va fi rezecat n limitele descrise mai sus, fie prin abord transparenchimatos, cel mai frecvent, fie prin ligatura prealabil a pediculului glissonian (care va fi identificat la extremitatea lateral stng a pediculului portal stng i separat de pediculul segmentului III nainte de a fi ligaturat). Trana de seciune va avea la dreapta poriunea superioar a segmentului IV (subsegmentul IVa) i inferior segmentul III. 8.2.2.3. Rezecia segmentului III Pediculul glissonian al segmentului III se desprinde, de asemenea, din pediculul hepatic stng, la extremitatea lui lateral, cptnd apoi o direcie anterioar. Ca i pediculul segmentului II, poate fi abordat la nivelul recesului lui Rex.
630
26
Fig.147 Rezecia segmentului III PPS- pediculul portal stng S II i IV - segmentele hepatice limitrofe Segmentul III este situat anterior de planul venei hepatice stngi, i este desprit de segmentul IV prin ligamentul falciform pe faa diafragmatic a ficatului i prin ligamentul rotund pe faa visceral a ficatului. Trana de seciune dup rezecie va avea la dreapta poriunea inferioar a lobului ptrat (IVb), iar superior segmentul II (Fig.147). 8.2.2.4. Rezecia segmentului IV Segmentul IV se afl situat ntre dou planuri: unul bine reprezentat la suprafaa ficatului constituit de ligamentul falciform pe faa diafragmatic, ligamentul rotund i ligamentul venos Arantius pe faa visceral cellalt, fr un reper la suprafaa ficatului i care este constituit de planul scizurii principale, care se proiecteaz la suprafa dupa linia lui Cantlie. Segmentului IV i se descriu dou subsegmente, separate de planul transvers: un subsegment anterior (IVb), situat inferior de planul transvers, i care corespunde clasicului lob ptrat. Este o poriune mobil i mai uor de extirpat un subsegment posterior (IVa), situat deasupra planului transvers. De menionat c autorii japonezi denumesc cele dou subsegmente exact invers: IVa este subsegmentul anterior i IVb este subsegmentul posterior.134 n consecin, la nivelul segmentului IV pot fi practicate trei tipuri de rezecie: 1. Rezecia subsegmentului IVb, este tipul cel mai frecvent practicat. Indicaiile principale sunt reprezentate de procese patologice (tumori, supuraii, etc.) cu aceast localizare. Ablaia subsegmentului IVb mai poate fi efectuat i pentru a obine un acces larg asupra confluentului biliar i poriunii iniiale a celor dou canale biliare (stng i drept), n cazul rezeciei unor tumori Klatskin, sau a rezolvrii unor stenoze biliare nalte. Limitele planului de rezecie sunt constituite de: la stnga, ligamentul falciform la dreapta, linia Cantlie superior, o linie orizontal care unete cele dou linii anterioare i care corespunde PT 2. Rezecia subsegmentului IVa, este foarte rar practicat ntruct pentru procese localizate la nivelul acestui subsegment se prefer ablaia segmentului IV n ntregime. Subsegmentul IVa este situat deasupra liniei orizontale care reprezint proiecia hilului pe faa diafragmatic, ntre linia Cantlie, la dreapta, i ligamentul falciform, la stnga. 3. Rezecia segmentului IV, este o intervenie dificil din dou motive: planul de rezecie ajunge posterior pn la nivelul venei cave, ceea ce implic o disecie dificil, care se poate solda cu sngerare important i greu de controlat ca i celelalte rezecii centrale las la sfrit dou trane de seciune, la nivelul crora trebuie efectuat o hemostaz minuioas. Pediculul glissonian pentru segmentul IV poate fi gsit uneori i la nivelul hilului. Cel mai frecvent, artera segmentului IV se poate desprinde la nivel hilar din artera hepatic stng sau din artera hepatic dreapt. Este o arter relativ bine individualizat, denumit de unii i artera hepatic mijlocie (middle hepatic artery).134 Canalul biliar al segmentului IV se poate deschide, de asemenea, n canalul hepatic stng n
631
26
Fig.148 Punte de esut hepatic ntre segmentul IV i sectorul lateral stng (segmente II - III) cursul traiectului orizontal al acestuia n hilul hepatic. O asemenea situaie a fost ntlnit de Onishi i col.134 n 35,5% din cazuri, n timp ce n 54,6% din cazuri canalul se deschide periferic, de regul n canalul pentru segmentul III. Vena port d natere foarte rar unor ramuri pentru segmentul IV la nivel hilar. Cel mai adesea aceste ramuri se desprind la nivelul scizurii ombilicale. Vena port emite, de obicei, nu una, ci mai multe ramuri pentru segmentul IV, care se desprind etajat din trunchiul principal al venei n traiectul acesteiea prin scizura ombilical (vezi Fig.8). De regul pentru segmentul IVb (IVa dup autorii japonezi) se ntlnesc o ramura de calibru mai mare i 2-3 ramuri de calibru mai mic sau dou ramuri de calibru mai mare i 1-2 ramuri de calibru mai mic; pentru segmentul IVa (IVb dup autorii japonezi) cel mai des se ntlnesc o ramur de calibru mare i 0-1 ramuri de calibru mic sau dou ramuri de calibru mare i nici o ramur de calibru mic134 Uneori pentru accesul asupra scizurii ombilicale este necesar seciunea unei puni de parenchim care se ntinde ntre lobul stng (segmentele II i III) pe de o parte i segmentul IV, pe de alt parte (Fig.148). n ceea ce privete ligatura pediculilor propriu-zii ai segmentului IV, o serie de precauii sunt necesare: atunci cnd se pstrez lobul caudat, ramurile posterioare pentru acesta care provin din pediculul portal stng trebuie conservate nainte de a ligatura ramurile pentru segmentul IV ale ramului stng al venei porte este recomandabil s fie puse n eviden ramurile pentru lobul stng (segmentele II i III), n aa fel nct acestea s nu fie interceptate ligatura ramurilor pentru segmentul IV nu se va face exact la nivelul originii lor din ramul stng al venei porte, ci la distan, puin la dreapta ligamentului falciform, pentru a evita interceptarea vascularizaiei arteriale a lobului stng.69 Partea cea mai dificil a rezeciei segmentului IV este rezecia poriunii superioare (subsegmentul IVa), ntruct disecia se face ntre venele hepatice medie i dreapt, ajungnd pn pe faa anterioar a venei cave inferioare. 8.2.2.5. Rezecia segmentului V Limita ntre segmentele V i VIII pe de o parte, i segmentele VI i VII pe de alt parte, este, aa cum s-a artat anterior, foarte variabil. Poate fi situat mai aproape de scizura principal, cnd segmentele V i VIII pot fi de mici dimensiuni, sau mai lateral, cnd segmentele V i VIII sunt de dimensiuni mai mari. Pediculul segmentului V provine din pediculul sectorului anterior (paramedian) drept. Segmentul V este delimitat de urmtoarele repere: la stnga: scizura principal la dreapta: scizura lateral dreapt superior: orizontala care unete cele dou scizuri, i corespunde PT. Rezecia segmentului V se practic rareori izolat i mai des combinat cu rezecia unor segmente adiacente: cu segmentul IV n tumorile de colecist cu segmentul VIII ca i sectorectomie medial dreapt cu segmentul VIII i segmentul IV ca i hepatectomie central cu segmentul VI ca i hepatectomie transvers.
632
26
8.2.2.6. Rezecia segmentului VI Segmentul VI poate fi, de asemenea, mai mare sau mai mic n funcie de limita ntre sectorul lateral i cel medial, care, la rndul ei depinde de modul de distribuie a celor doi pediculi (lateral i medial) ai hemificatului drept. Pediculul segmentului VI se desprinde din pediculul posterior (lateral). Limitele segmentului VI sunt reprezentate de: medial (spre stnga): scizura lateral dreapt lateral (spre dreapta): marginea lateral a ficatului superior: linia orizontal ce corespunde PT. Segmentul VI se continu spre stnga cu procesul caudat, care, la rndul lui, unete hemificatul drept cu lobul caudat. De aceea, n cursul rezeciei segmentului VI este necesar seciunea procesului caudat. Abordul cel mai obinuit pentru rezecia segmentului VI este cel transparenchimatos, cu evidenierea pediculului n cursul seciunii parenchimului. nainte de a ptrunde n parenchim este nevoie de o mobilizare posterioar complet a segmentului, ceea ce implic seciunea ligamentului triunghiular i coronar drept, precum i, de cele mai multe ori, ligatura unor vene hepatice accesorii. Seciunea parenchimului se efectueaz de-a lungul liniilor descrise anterior, care vor fi trasate cu bisturiul electric pe suprafaa ficatului, nainte de nceperea rezeciei. n cursul seciunii parenchimului va fi ligaturat vena segmentului VI - colateral a venei hepatice drepte. 8.2.2.7. Rezecia segmentului VII Segmentul VII este situat posterior, limitele lui situndu-se ntre: segmentul VI, anterior (inferior) segmentul VIII, medial (spre stnga) faa diafragmatic a ficatului, la nivelul ariei nude Pentru ablaia separat a segmentului VII este nevoie de mobilizarea hemificatului drept, prin seciunea ligamentului triunghiular drept i a poriunii drepte a ligamenului coronar. Pediculul pentru segmentul VII se desprinde din pediculul posterior (lateral) drept. n cursul rezeciei, segmentul VII trebuie desprit de lobul caudat, cu care se continu fr o limit net de demarcaie la nivelul procesului caudat. n planul care desparte segmentul VII de segmentul VIII se afl situat vena hepatic dreapt, care va fi separat de planul de rezecie pe faa ei dreapt. De multe ori rezecia segmentului VII trebuie combinat cu rezecia segmentului VIII n tumori hepatice situate superior i posterior i care invadeaz locul de implantare a venei hepatice drepte n vena cav
inferioar. Astfel de cazuri pot s reclame ligatura venei hepatice drepte. n cazul n care se pstreaz segmentele V i VI, al caror efluent venos este asigurat de vena hepatic dreapt, unii autori135 recomand reconstrucia venei (cu grefa de ven safen). 2.8.2.8. Rezecia segmentului VIII Consideraiile anterioare privind volumul mai mare sau mai mic al segmentelor ficatului drept sunt valabile i n cazul segmentului VIII. Reperele ntre care se afl situat segmentul VIII sunt: medial, segmentul IV, de care este separat prin scizura principal, n care se afl vena hepatic medie lateral, segmentul VII, de care este separat de scizura lateral dreapt, n care se afl vena hepatic dreapt superior, faa diafragmatic a ficatului, ntre locul de vrsare al venelor hepatice, dreapt i medie inferior, segmentul V, de care este separat prin PT. Rezecia segmentului VIII ridic probleme dificile mai ales n tumorile cu invazie posterioar, care pot invada jonciunea ntre vena hepatic dreapt i vena cav inferioar, sau chiar vena cava inferioar, ca atare. Pediculul segmentului VIII se desprinde din pediculul anterior (paramedian) al hemificatului drept. Poate fi abordat cel mai uor transparenchimatos (anterior sau posterior) (Fig.149), dar uneori este posibil i abordul prin disecie suprahilar. Linia de incizie pe suprafaa ficatului are dou brae verticale corespunznd planului scizurilor dreapt i medie n poriunea lor superioar i dou brae orizontale, care le unesc pe cele verticale, aproximativ la
Pediculul portal al
Fig.149 Abordul transparenchimatos al segmentului VIII; n plan lateral se afl vena hepatic dreapt care de obicei este prezervat (din Annals of Fundeni Hospital, cu permisiune)
633
26
Fig.150 Rezecia segmentului VIII (aspect final): VHD-vena hepatic dreapt VCI-vena cav inferioar VHM-vena hepatic medie B. Rezecii hepatice non-anatomice (nereglate) Indicaia de rezecie hepatic non-anatomic poate fi dictat de: Calitatea parenchimului hepatic Rezeciile non-anatomice sunt indicate n mod particular la bolnavii cirotici, unde, datorit riscului de decompensare hepatic postoperatorie se impune maximum de economie a rezeciei. Rezeciile hepatice la cirotici vor fi descrise ntr-un capitol ulterior Rezeciile non-anatomice mai pot fi indicate n cazul unor hipoplazii sau atrofii ale diverselor poriuni ale ficatului. n Fig.152 este prezentat cazul unui bolnav cu carcinom hepatocelular localizat n segmentele IVa, VIII i VII, dar i cu marcat hipoplazie a lobului stng (segmente II i III), la care s-a efectuat o rezecie atipic a leziunii, pstrnd o margine de siguran oncologic de circa 1 cm. (Fig.153) Tipul de leziune hepatic: n mod particular rezeciile non-anatomice sunt indicate n cazul hemangioamelor precum i n cazul metastazelor hepatice.
Fig.151 Rezecie de segment VIII cu ligatura venei hepatice drepte (din Annals of Fundeni Hospital, cu permisiune) nivelul PT i, respectiv, la nivelul liniei de inserie a foiei anterioare a ligamentului coronar drept. n abordul transparenchimatos, identificarea, seciunea i ligatura pediculului se vor face ct mai repede posibil, astfel nct restul diseciei s se efectueze ntr-un teritoriu deja delimitat i ct mai puin sngernd. n acest fel se evit leziuni majore ale venelor hepatice medie i dreapt, vene care trebuiesc conservate (Fig.150). n situaia n care se impune ligatura venei hepatice drepte (de regul n caz de invazie tumoral) (Fig.151) s-a demonstrat c celelalte segmente ale hemificatului drept (V, VI, VII) pot fi conservate, mai ales atunci cnd exist vene accesorii numeroase i/sau de calibru suficient.34
8.3. Rezecia hepatic pentru hemangiom Tratamentul de elecie al hemangiomului hepatic const n operaia numit enucleere. Aceasta nseamn ablaia tumorii n planul de clivaj dintre hemangiom i restul parenchimului hepatic. Datorit esutului de condensare care se formeaz la acest nivel, sngerarea este mult mai redus; n plus, o astfel de rezecie conserv maximum de paren-
634
26
Fig.152 Carcinom hepato-celular de segmente IVb, V i VI pe un ficat cu atrofia segmentelor II i III LF - ligamentul falciform
Fig.153 Hepatectomie atipic de segmente IV, V i VI chim hepatic (ceea ce este deosebit de important ntruct hemangioamele de indicaie chirurgical sunt tumori voluminoase, care ocup o mare parte din ficat).136-139 Unii autori consider mai indicat rezecia fa de enucleere n cazul hemangioamelor voluminoase.140 Personal considerm c rezecia este indicat acolo unde planul de enucleere se suprapune n cea mai mare parte pe unul din planurile rezeciilor hepatice reglate (scizura principal sau una din scizurile laterale).15 Manevra Pringle poate contribui la decongestionarea hemangioamelor pe durata rezeciei.136,141 n hemangioamele foarte voluminoase poate fi necesar excluderea vascular total sau chiar chirurgie hepatic ex situ.115 Pentru hemangioamele de dimensiuni mai mici i cu localizare adecvat, poate fi utilizat i abordul laparoscopic. 8.4. Rezecia hepatic pentru metastaze n cazul metastazelor unice i voluminoase, principiile unei rezecii hepatice sunt aceleai ca pentru orice tumoare malign. Din pcate ns o astfel de situaie se ntlnete relativ rar. Foarte frecvent, metastazele hepatice, n special cele de cancer colo-rectal (fa de care s-a dovedit c merit adoptat o atitudine chirurgical mai agresiv), sunt multiple i rspndite n ntreg ficatul. Chiar i atunci cnd numrul metastazelor este redus i ele pot fi rezecate, este de ateptat ca n evoluia ulterioar s apar noi determinri metastatice. Bolnavii cu metastaze hepatice sunt supui, de regul, i unei chimioterapii asociate, fie local, fie sistemic, caracterizat ns prin agresivitate asupra paren-
635
26
chimului hepatic normal. Din aceste trsturi clinice i evolutive rezult o serie de caracteristici ale tratamentului chirurgical: n general este nevoie de ablaia mai multor metastaze sub forma unor metastazectomii multiple acestea trebuie fcute cu maximum de economie (este de presupus c n viitor vor trebui extirpate i alte metastaze, iar calitatea parenchimului hepatic va avea de suferit n urma chimioterapiei). Se accept o limit de siguran oncologic de circa 1 cm n jurul fiecrei tumori rezeciile iterative sunt relativ frecvente. Ele rmn indicate, ntruct ofer cea mai bun ans bolnavului i nu de puine ori bolnavii rmn n condiia disease free timp ndelungat (uneori ani de zile) chiar i dup metastazectomii iterative. n experiena noastr am nregistrat cazuri care au decedat cu metastaze pulmonare, fr ca la nivelul ficatului s mai apar alte determinri.142
9. NGRIJIRI POSTOPERATORII Evoluia postoperatorie dup o rezecie hepatic depide de mai muli parametri: terenul bolnavului (vrst, denutriie, boli asociate) calitatea parenchimului hepatic: complicaiile apar mai des la bolnavii cu hepatit cronic sau ciroz boala de baz: de regul complicaiile se ntlnesc mai frecvent la bolnavii operai pentru neoplasm dect pentru afeciuni benigne ntinderea rezeciei: sunt predispuse n mod particular complicaiilor postoperatorii hepatectomiile lrgite, n special hepatectomia stng lrgit evoluia intraoperatorie (cantitatea de snge pierdut, rsunetul hemodinamic intraoperator): complicaiile apar mai frecvent cnd pierderea de snge intraoperatorie a depait 2-3 litri i cnd sa nsoit de modificri hemodinamice majore cantitatea de snge transfuzat intraoperator pare a fi direct proporional cu frecvena complicaiilor septice postoperatorii, iar la bolnavii cu metastaze hepatice- direct proporional cu supravieuirea143 utilizarea clampajului pedicular sau a excluderii vasculare totale: ambele metode induc modificri de tip ischemic la nivelul esutului hepatic care sunt cu att mai pronunate cu ct ischemia a fost mai lung. Intervenie dificil i grevat de multiple riscuri, rezecia hepatic necesit o serie de ngrijiri postoperatorii specifice.
Un aport hidric i electrolitic adecvat sunt absolut necesare. Corecia pierderilor sanguine intraoperatorii poate continua i postoperator, acolo unde este cazul, prin administrarea de mas eritrocitar, plasm sau concentrat trombocitar. Ventilaia mecanic poate fi prelungit postoperator pn cnd bolnavul respir eficient. Necesitatea de ventilaie mecanic se poate prelungi mai ales la bolnavii denutrii sau la cei cu sngerare intraoperatorie important. Este obligatorie monitorizarea strict a pulsului, tensiunii arteriale, diurezei i tuburilor de dren, pentru a surprinde precoce orice complicaii hemoragice. Dopamina administrat n doze renale poate fi necesar atunci cnd diureza este insuficient. Instabilitatea hemodinamic marcat i necesitatea unor droguri presoare majore trebuie s atrag atenia asupra unei posibile hemoragii intraperitoneale. Probele funcionale hepatice (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalin, testele de coagulare, albuminemia) vor fi monitorizate la fiecare 6 ore ncepnd din perioada postoperatorie imediat. Majoritatea rezeciilor hepatice majore se soldeaz cu modificri ale acestor probe, care traduc o decompensare hepatic, de regul moderat i reversibil. Tratamentul cu N-acetilcisteina (Fluimukan, Lek) are rolul de a ameliora leziunile hepatice postischemice (el se adreseaz cazurilor n care exist o injurie hepatic ischemic dovedit, fie datorat sngerrii, fie unui clampaj prelungit al pediculului hepatic).144-146 n cazul rezeciilor extensive (de tipul hepatectomiilor lrgite), decompensarea hepatic poate evolua ctre o insuficien hepatic sever. n aceste cazuri, n afara deteriorrii progresive a probelor hepatice, se instaleaz encefalopatia i ulterior coma hepatic. n paralel se instaleaz o stare hiperdinamic, care pune probleme de diagnostic diferenial cu sepsisul i poate s necesite ventilaie mecanic cu frecvene ridicate precum i suport cardiac inotrop. Tratamentul trebuie instituit rapid i const n: msuri nespecifice: lactuloz pe sonda gastric, restricie proteic n paralel cu administrare de aminoacizi cu caten ramificat, corectarea hipofosfatemiei consecutiv alcalozei prin administrare masiv de fosfat dializa cu ficat artificial sau bioartificial transplant hepatic, atunci cnd toate celelalte msuri terapeutice au euat. Din pcate, cu toate posibilitile terapiei intensive moderne, incluznd i transplantul hepatic, multe din aceste cazuri evolueaz rapid i inexorabil spre exitus. Insuficiena hepatic acut rmne o cauz de mortali-
636
26
tate important dup rezeciile hepatice. Ascita postoperatorie apare cel mai des tot ca semn al unei decompensri hepatice tranzitorii. Trebuie tratat energic prin restricie de ap i sare, diuretice (att diuretice de ans ct i spironolacton). n cazul n care ascita este limpede, se recomand suprimarea tuburilor de dren pentru a reduce riscul de suprainfecie.
reintervenia precoce. Orice ntrziere compromite rezultatul, datorit instalrii fenomenelor de oc hemoragic, a coagulopatiei de nsoire i a insuficienelor multiple de organ.
10.2.Complicaii biliare Cea mai obinuit este fistula biliar extern. Sursa biliragiei este, de regul, un canal biliar, mai mare sau mai mic, deschis la nivelul tranei hepatice. Yamashita i col.147 definesc tipurile de rezecii pe care le consider cu risc crescut de fistul biliar: segmentectomiile anterioare hepatectomiile centrale rezecia lobului caudat. Debitul fistulei este direct proporional cu dimensiunile respectivului canal. Cnd biliragia din tran are drept consecin o simpl fistul extern, tratamentul este conservator, cel puin n etapa iniial; de cele mai multe ori fistula se nchide spontan. Alteori, mai ales n condiiile unui drenaj insuficient sau prin obstruarea tuburilor de dren, biliragia se poate solda cu constituirea unor colecii subfrenice, sau chiar a unei peritonite biliare. Coleciile subfrenice pot fi drenate n prezent de cele mai multe ori percutanat i necesit foarte rar intervenie chirurgical, n timp ce peritonita biliar necesit reintervenie chirurgical imediat. Atunci cnd se ajunge la reintervenie, aceasta const n evacuarea coleciei subfrenice i drenaj al cavitii peritoneale. Sursa biliragiei nu este ntotdeauna identificabil la nivelul tranei hepatice. Cnd acest lucru este posibil, soluia const n trecerea unui fir n X la nivelul orificiului biliar deschis. Mai rar, sursa biliragiei poate fi canalul cistic (prin deraparea ligaturii) sau unul dintre canalele biliare principale printr-o leziune nerecunoscut intraoperator; n asemenea situaii debitul fistulei este de regul mare. Diagnosticul poate fi stabilit prin ERCP iar reintervenia corectoare se impune. Icterul postoperator se datoreaz decompensrii hepatice tranzitorii i reversibile pe care am menionat-o anterior i care survine deseori dup rezeciile hepatice majore. Un icter care persist ns peste 7-10 zile, mai ales n condiiile normalizrii transaminazelor, indic o complicaie obstructiv la nivelul arborelui biliar. Investigaia paraclinic n asemenea cazuri include ecografie, tomografie computerizat, RMN i colangio RMN precum i colangiografie endoscopic retrograd (ERCP). De regul, leziunile depistate necesit reintervenie corectoare.
10. COMPLICAII POSTOPERATORII 10.1.Complicaii hemoragice Alturi de insuficiena hepatic acut sunt cele mai temute i cele mai redutabile complicaii ale chirurgiei hepatice. Cea mai frecvent surs de sngerare este trana hepatic. Alte surse de sngerare mai pot fi aderenele perihepatice, atunci cnd exist i au fost secionate n cursul interveniei, mici arteriole de la nivelul ligamentelor ficatului, vase diafragmatice sau retroperitoneale, n special dup mobilizarea hemificatului drept. O importan decisiv n apariia complicaiilor hemoragice o are calitatea parenchimului hepatic restant. n mod special la cirotici, dar i la bolnavii cu hepatite cronice, riscul de sngerare este crescut, pe de o parte datorit alterrilor generale ale coagulrii, pe de alt parte datorit dificultii de a obine hemostaz pe tran hepatic n condiiile modificrilor fibrotice ale parenchimului. Riscul maxim este n perioada postoperatorie imediat i scade cu ct ne deprtm de momentul interveniei. Diagnosticul se stabilete n primul rnd prin urmrirea tuburilor de dren, la nivelul crora ncepe s se exteriorizeze snge proaspt. Este indicat reintervenia nainte de apariia modificrilor hematologice i mai ales a fenomenelor de oc hemoragic. n aceast ultim situaie, de multe ori chiar dac se reueste obinerea hemostazei, evoluia ulterioar este marcat de instalarea fenomenelor de insuficien hepatic, care ntunec mult prognosticul. Metodele de hemostaz sunt cele descrise anterior: fire trecute n X sau n Z, coagulare cu Argon, sprayuri hemostatice (Tissucol, Beriplast), clei hemostatic (Bioglue) sau burei hemostatici (TachoComb). Nu se recomand nici chiar n cazul reinterveniilor plombarea cu epiploon a tranei, i, de asemenea, meajul este de evitat. Mai rar, hemoragia postoperatorie poate avea drept surs ramul arterial sau portal, ori bontul venei hepatice respective. n aceste condiii hemostaza este relativ uor de obinut i, cu att mai mult, se recomad
637
26
10.3.Tromboza de ven port Atunci cnd apare este determinat mai curnd de factori tehnici (suturi stenozante, rotaie a ficatului restant) dect de tulburri de coagulare. Este o complicaie grav, care, de obicei, evolueaz ctre insuficien hepatic i exitus. Au fost descrise cazuri n care ficatul a fost salvat prin reintervenie precoce i detrombozare.
10.4.Insuficiena hepatic acut Survine foarte rar la bolnavii cu ficat sntos i doar n condiiile n care rezecia depete 75-80% din cantitatea de parenchim hepatic. Un factor suplimentar de risc, n cazul hepatectomiilor drepte lrgite este posibil torsiunea pediculului hepatic, datorit poziiei incorecte a ficatului restant. Cel mai adesea survine ns la bolnavii cu modificri anterioare ale esutului hepatic, de tip hepatit cronic sau ciroz. Pentru prevenirea insuficienei hepatice Takenaka i col.148 recomand: un examen histologic al ficatului nainte de rezecie acolo unde se bnuiesc modificri patologice limitarea pierderii de snge intraoperatorii sub 2000 ml o terapie postoperatorie susinut. n mod particular, la cirotic terapia intensiv postoperatorie trebuie adresat combaterii infeciei. Ciroticul are o capacitate de fagocitare a sistemului reticuloendotelial mai scazut, dezvolt mai uor endotoxemie postoperatorie i, ca atare, este expus unui mai mare risc de a dezvolta complicaii septice (abcese, peritonit, pneumonie, sepsis sistemic). Un alt risc care trebuie combtut n perioada postoperatorie la cirotic este acela al coagulrii intravasculare diseminate, pe care autorii citai mai sus au ntlnit-o la 25% dintre ciroticii operai. Insuficiena hepatic se instaleaz treptat. Bolnavul devine somnolent i apatic, cu evoluie spre encefalopatie i com. Apare icterul, care la rndul lui se accentueaz progresiv. Restul testelor hepatice sufer i ele modificri, cu aceeai tendin evolutiv, spre agravare. Tratamentul insuficienei hepatice postoperatorii const n urmtoarele msuri: lactuloz administrat pe sonda nazo-gastric, nsoit de clisme repetate soluii de aminoacizi n perfuzie endovenoas corectarea tulburrilor de coagulare prin administrare de plasm proaspt
corectarea anemiei prin administrare de mas eritrocitar. Recent a fost dovedit rolul protector pe care l are N-acetil-cisteina (Fluimukan) asupra celulei hepatice aflat n ischemie.144-146 Tratamentul trebuie nceput chiar intraoperator, ori de cte ori se ntrevede posibilitatea decompensrii hepatice postoperatorii (rezecii ntinse, sngerare intraoperatorie important, parenchim hepatic modificat) i continuat postoperator pe durata mai multor zile. Ficatul artificial (MARS), bazat pe absorbia de ctre albumin a toxinelor acumulate, sau ficatul bioartificial, coninnd hepatocite umane sau porcine, au fost utilizate cu succes n unele situaii de insuficien hepatic postoperatorie. Transplantul de ficat trebuie privit ca o ultim resurs, cu indicaii foarte limtate, chiar i n rile cu un numr suficient de donatori. Aceste limite pot fi impuse mai ales de boala de baz, care, dac este de natur malign, contraindic practic transplantul.
10.5.Complicaii septice Cel mai obinuit tip de complicaie septic dup rezecia hepatic este abcesul subfrenic. La rndul lui, acesta este consecina unei colecii perihepatice, sanguin, biliar sau mixt- insuficient drenat. Diagnosticul se stabilete pe date clinice (febr, frison, alterarea strii generale) i, mai ales, imagistice. Ecografia este metoda de elecie. De altfel, aceast metod are un rol chiar n profilaxia abceselor, prin identificarea precoce a coleciilor fluide perihepatice i drenajul lor percutanat. Cnd coleciile s-au transformat deja n abcese, vizualizarea lor ecografic permite de cele mai multe ori n acelai timp, evacuarea i drenajul. Att stabilirea diagnosticului ct i drenajul percutanat pot fi efectuate sub ghidaj computer tomografic, dar metoda este mai scump i trebuie rezervat situaiilor n care drenajul nu poate fi efectuat sub ecograf. Supuraiile perihepatice se pot prelungi uneori destul de mult i, n asemenea cazuri pot fi indicate splturi pe tuburile de dren (instalate n cursul operaiei, sau percutanat n perioada postoperatorie). n cazurile n care drenajul percutanat nu poate fi efectuat (mai ales n abcesele situate interhepato-frenic, n care traiectul drenului ar trebui s traverseze baza plamnului drept), sau n care se dovedete insuficient (bolnavul continu s febriciteze iar imagistic se menine colecia), se indic intervenia chirurgical. De obicei reintervenia se efectueaz pe cale transperitoneal, dei a fost descris i posibilitatea abordului extraperitoneal.
638
26
10.6.Complicaii bazale pulmonare Sunt mai frecvente atunci cnd se utilizeaz un abord toraco-abdominal, dar se pot ntlni i n cazul abordului strict abdominal. O reacie lichidian bazal pulmonar este relativ obinuit, n special dup rezecia hemificatului drept, aflat ntr-o relaie mai strns cu hemidiafragmul drept. Atunci cnd traduce o simpl reacie la disecia subdiafragmatic, colecia pleural este de mici dimensiuni i se resoarbe spontan n cteva zile. O cantitate important de lichid acumulat la baza dreapt i mai ales atunci cnd are rsunet respirator i necesit evacuare, trebuie totdeauna s atrag atenia asupra existenei unui abces subfrenic nediagnosticat. Tratamentul pleureziei bazale trebuie s nceap n aceste cazuri cu tratamentul coleciei subfrenice. Atelectaziile bazale sunt i ele relativ des ntlnite, datorit reducerii mobilitii respiratorii a bolnavului, determinat de inciziile abdominale nalte utilizate n chirurgia hepatic. Infeciile pleuro-pulmonare pot apare mai ales pe fondul unor complicaii atelectatice sau al unor pleurezii bazale. Infeciile grave, de tipul bronhopneumoniei, nrutesc n mod considerabil prognosticul bolnavului.
11. REZULTATE Pn la nceputul anilor 80 existau nc statistici n care mortalitatea dup rezeciile hepatice majore depaea 10% n multe serii.97,149,150 De atunci i pn n prezent, datorit unui diagnostic mai precis, a unor criterii mai bune de selectare a cazurilor, a unor tehnici chirurgicale mai bine codificate, a unei terapii intensive mai eficiente, mortalitatea postoperatorie imediat (primele 30 zile) a sczut n majoritatea colectivelor cu experien n jur de 5% sau chiar mai puin.1,4,151,152 n cazul unor echipe antrenate i a unor centre de chirurgie hepatic dispunnd de tot echipamentul necesar, mortalitatea poate atinge chiar cifre care s coboare sub 1%.153 n cazul rezeciilor pentru tumori benigne pe ficat sntos mortalitatea se apropie n prezent de zero, iar rarele cazuri de deces se datoreaz de obicei unor cauze generale.154 Se mai nregistreaz nc decese la cirotici, prin hemoragii necontrolabile, dar mai ales prin insuficiena hepatic acut postoperatorie i chiar la bolnavi cu ficat sntos, n cazul rezeciilor lrgite (hepatectomie dreapt lrgit i, mai ales, hepatectomie stng lrgit) - de asemenea tot prin insuficien hepatic acut postoperatorie.154 Au fost analizai o serie de factori de predicie ai morbiditii i mortalitii postoperatorii i au fost alctuite chiar scoruri de predicie.155,156 Dei exist variaii de la autor la autor, o serie de factori de risc comuni se regsesc n majoritatea studiilor: nivelul bilirubinei serice, nivelul creatininei serice, ntinderea rezeciei, pierderea de snge intraoperatorie, durata operaiei, valoarea reteniei de verde indocianin, vrsta pacientului, durata operaiei, asocierea unor afeciuni cardio-vasculare.156-159 La bolnavii cu hepatopatii cronice, riscul chirurgical depinde de severitatea fibrozei, mai ales n condiiile unei hepatite active, tradus prin nivelul crescut al transaminazelor.160 Studii recente par s arate c vrsta nu constituie, n sine, un factor de risc major.161,162 Rezultatele la distan au fost evaluate n mod particular n cazul tumorilor maligne i ele sunt analizate n capitolul respectiv. Studii recente au evaluat de asemenea, la bolnavii cu neoplasm, n afara supravieuirii propriu-zise, i calitatea vieii dup rezecie. Concluzia acestor studii este ca rezecia hepatic mbuntete nu numai durata supravieuirii, ci i calitatea vieii.163
10.7.Complicaii embolice Apar cu o frecven egal cu cea n care apar n interveniile abdominale majore n general, i cunosc aceiai factori de risc (obezitate, emfizem, varice ale membrelor inferioare, clinostatism prelungit, etc.). De aceea, i n chirurgia hepatic, grevat mai curnd de riscuri hemoragice dect trombotice, se recomand totui profilaxia trombozei cu heparine cu greutate molecular mic (Clexane, Fragmin etc.), i, n mod particular la bolnavii cu risc embolic crescut.
10.8.Complicaii generale Sunt complicaiile cunoscute ale chirurgiei majore i survin, de cele mai multe ori, pe un teren patologic preexistent (pulmonar, cardiac, reno-urinar etc.). Cele mai de temut sunt accidentele coronariene, care pot fi precipitate de pierderi sanguine sau de modificri hemodinamice intraoperatorii majore. Prognosticul n astfel de cazuri este destul de rezervat.
639
26
12. REZECIA HEPATIC LA BOLNAVUL CIROTIC Chirurgia hepatic de rezecie la cirotic este grevat de dou riscuri majore: sngerarea intra- i postoperatorie, datorit tulburrilor de coagulare specifice ciroticului, hipertensiunii portale, aderenelor perihepatice precum i structurii modificate, de tip fibros a parenchimului hepatic insuficiena hepatic postoperatorie. nainte de intervenie trebuie cntrit n primul rnd foarte bine indicaia chirurgical. Leziunea pentru care se indica cel mai frecvent intervenie chirurgical la cirotic este carcinomul hepatocelular.164 Aceasta ntruct n leziunile benigne, cu excepia adenomului, intervenia chirurgical nu este, n general, indicat la cirotic. n ceea ce privete leziunile maligne, este de remarcat raritatea cu care apar metastazele pe ficatul cirotic, ceea ce face ca, practic, carcinomul hepatocelular s reprezinte tipul de leziune cel mai frecvent cu care se confrunt chirurgul. La cele dou riscuri majore subliniate mai sus ale chirurgiei hepatice la cirotic, n cazul carcinomului hepatocelular grefat pe ciroz se poate adauga un al treilea, i anume riscul de recidiv rapid i masiv (datorat n primul rnd caracterului multicentric al carcinomului hepatocelular, cu posibilitatea transformrii maligne a altor noduli cirotici). De aceea trebuie avute n vedere i metode alternative (chemoembolizare, radiofrecven, microunde, criochirurgie) pentru distrucia nodulilor de carcinom hepatocelular la cirotic. Se consider c aceste metode declaneaz n mai mic msur activarea factorilor umorali responsabili de procesul de regenerare (vezi capitolul Regenerarea ficatului), care, la nivelul lor, pot determina recidiva neoplazic. Totui, rezecia continu s rmn principala metod terapeutic la bolnavii cu carcinom hepatocelular, chiar i n condiiile unei ciroze asociate, tinnd cont pe de o parte de progresele recente ale chirurgiei hepatice, traduse prin scderea semnificativ a mortalitii, iar pe de alt parte de rezultatele la distan ale rezeciei comparativ cu oricare alt metod.3 ntr-o experien de 14 ani, Bismuth164 constat c 85% din cazurile de carcinom hepato-celular la cirotici au fost nerezecabile datorit extensiei tumorii, stadiului avansat al cirozei sau condiiei generale precare a bolnavului. n condiiile n care s-a optat pentru rezecie este nevoie n primul rnd de o bun evaluare a rezervei funcionale hepatice preoperatorii. La bolnavii cu ciroz hepatic decompensat (clasa Child B sau C) rezeciile
sunt, n principiu, contraindicate. Chiar i la bolnavii din clasa Child A unii autori recomand efectuarea unor teste funcionale i contraindic rezecia la bolnavii la care aceste teste arat o rezerv funcional insuficient. Testul de retenie de verde indocianin la 15 minute este considerat a reflecta cel mai fidel rezerva funcional hepatic; substana este captat i eliminat aproape exclusiv la nivelul ficatului, astfel nct nivelul plasmatic la 15 minute este cuprins, n mod normal, ntre 0-10%. La bolnavii la care testul de retenie arat valori mai mari pot fi efectuate numai rezecii minore sau acestea pot fi chiar contraindicate. Valori sczute ale reteniei de verde indocianin, bilirubina crescut i prezena ascitei sunt considerai factorii de predicie negativ cei mai importani pentru prognosticul unei rezecii hepatice la un bolnav cirotic. Ali factori importani sunt prezena hipertensiunii portale i semnele de hepatit activ (virus replicativ, transaminaze crescute). n primul caz se recomand o evaluare foarte corect a gradului de hipertensiune portal i mai ales a varicelor esofagiene (n cazurile cu risc de sngerare este preferabil tratamentul endoscopic al varicelor naintea rezeciei hepatice), iar n al doilea caz poate fi recomandat o perioad de ateptare pentru scderea activitii inflamatorii. Intraoperator trebuie avut o rezerv de mas eritrocitar, plasm proaspat i mas trombocitar care s poat fi infuzate oricnd n ritm rapid, n cazul apariiei unei sngerri importante. Mai mult dect la pacientul necirotic, ecografia intraoperatorie poate fi util pentru identificarea nodulilor de carcinom ncastrai n esutul fibrotic al ficatului cirotic i mult mai greu de evideniat prin palpare. Detaliile legate de localizarea pediculilor glissonieni i, mai ales, a venelor hepatice au de asemenea importan major la cirotic, evitarea oricrui factor de risc pentru sngerarea intraoperatorie fiind un obiectiv major n cursul operaiei. Pentru diminuarea sngerrii este preferabil clampajul pediculului hepatic, dar nu se recomand clampajul total i continuu; se va alege fie clampajul selectiv al pediculului poriunii de ficat ce urmeaz a fi extirpate,73 fie clampajul total intermitent.165 Totui, este de menionat faptul c la cirotici cu funcie hepatic pstrat au fost efectuate chiar i rezecii sub excludere vascular total.166 Yamaoka consider c excluderea vascular total poate fi utilizat la bolnavul cirotic cu funcie hepatic pstrat, cu condiia s fie efectuat sub circulaie extracorporeal (by-pass veno-venos) i s nu depaeasc 60 de minute.167 Tehnicile de rezecie reglat se execut ori de cte ori este posibil (Fig.154a,b,c,d,e).
640
26
e Fig.154 Lobectomie stng (bisegmentectomie II, III) la cirotic: a) ligatura arterei pentru segmentele II-III b) ligatura ramului portal pentru segmentele II-III c) izolarea venei hepatice stngi nainte de seciune i sutur d) aspect din cursul diseciei parenchimatoase e) aspect final cu trana de seciune la nivelul scizurii ombilicale LS - lobul stng, S IV - segmentul IV, VHS - vena hepatic stng, LF - ligamentul falciform
641
26
S-a constatat c exist o relaie direct ntre cantitatea de snge pierdut intraoperator i riscul de insuficien hepatic postoperatorie.168 Pentru seciunea tranei hepatice se recomand ntotdeauna utilizarea disectorului cu ultrasunete. Pe ct posibil se va urmri ca intervenia s decurg cu pierdere minim de snge. Trana de rezecie trebuie tratat cu cea mai mare atentie, i supus unei hemostaze minuioase cu fire de sutur i coagulare cu argon. La sfrit se va aplica fie un spray hemostatic, fie TachoComb, pentru a diminua ct mai mult riscul sngerrii postoperatorii. De asemenea, pentru combaterea insuficienei hepatice se recomand a fi nceput nc din perioada intraoperatorie tratamentul cu Fluimukan. Dup Franco,168 o rezecie hepatic major poate fi efectuat la un bolnav cirotic numai n urmtoarele condiii: funcie hepatic normal n cazul tumorilor voluminoase, dac se rezec numai o cantitate minim de esut netumoral mpreun cu tumoarea n cazul tumorilor mici, dac acestea sunt localizate ntr-o poriune atrofic a ficatului, iar restul ficatului nu este atrofic. Pentru toate celelalte cazuri se recomand doar rezecii limitate. La bolnavii cu funcie hepatic alterat poate fi efectuat cel mult o rezecie subsegmentar, cu margine de siguran oncologic ns (minimum 1 cm), ntruct altfel riscul de recidiv este maxim. n cazul bolnavilor cirotici, tehnica segmentectomiei descris de Hasegawa169 poate fi util. Tehnica const n identificarea prin ecografie intraoperatorie a ramului portal al teritoriului care urmeaz a fi rezecat i injectarea n aceast ramur de colorant (albastru de metilen sau rou Congo). Substana colorant va delimita teritoriul hepatic care urmeaz a fi rezecat din profunzime i pn la suprafa. Pe traiectul acului de puncie se poate introduce de asemenea un cateter, iar pe cateter o sond cu balona, care este umflat cu ser fiziologic; aceasta produce ocluzia venei porte aferente teritoriului ce urmeaz a fi rezecat. Manevra n sine poate fi important i sub aspect oncologic, tiut fiind c hepatocarcinoamele disemineaz n mod predominant pe cale portal. Prezena balonaului ocluziv n ramul portal aferent certific n primul rnd patena acestuia, iar n al doilea rnd mpiedic diseminarea intraoperatorie a celulelor tumorale pe calea curentului portal. Dei foarte elegant, o asemenea tehnic necesit o mare experien n chirurgia hepatic ecoghidat. Ca i n chirurgia de rezecie la bolnavul cu ficat
normal, drenajul este obligatoriu, iar tuburile trebuie urmrite cu mare atenie, n special n perioada postoperatorie imediat. n perioada postoperatorie, n afara sngerrii i insuficienei hepatice, o alt complicaie redutabil care poate apare este ascita. Aceasta predispune la dehiscena de plag, distensie abdominal i tulburri ventilatorii, depleie fluidic, electrolitic i proteic, suprainfecie a lichidului de ascit etc. Este una din cauzele importante de deces dup chirurgia de rezecie la cirotic. Tratamentul este cel obinuit (restricie de sodiu, diuretice, corectarea albuminemiei), dar semnificaia prognostic a ascitei este de regul sever, n ciuda tratamentului. Complicaiile septice ca i tromboza portal, atunci cnd apar, pot precipita insuficiena hepatic postoperatorie.164 Datorit tuturor factorilor de risc expui anterior, mortalitatea n chirurgia de rezecie la cirotic rmne mai crescut fa de bolnavul non-cirotic; media se situeaz n jur de 7%, cu limite ntre 0,27% i 14,6%.168 Morbiditatea medie se situeaz n jur de 40%. Supravieuirea la distan pentru hepatocarcinom poate atinge totui 45% la 5 ani.168
13. REZECIILE HEPATICE SERIATE n cazul tumorilor voluminoase, n care cantitatea de parenchim hepatic restant este insuficient pentru a preveni decompensarea postoperatorie major a ficatului, au fost introduse n practic rezeciile seriate (two-stage hepatectomies).170-172 Prin aceast metod pot fi rezecate tumori care altfel erau, n prim instan, nerezecabile.173-176 Metoda const n ocluzia radiologic sau ligatura chirurgical a ramului portal al hemificatului tumoral, ca prim timp. n acest fel este indus la nivelul ficatului un proces de atrofie-hipertrofie, atrofie a hemificatului tumoral i hipertrofie a celui controlateral, ceea ce poate permite rezecia ulterioar a ficatului tumoral n condiii de siguran. Intervalul de timp ntre embolizare sau ligatur i rezecie este de 4-8 sptmni. De menionat c metoda se recomand la bolnavii cu ficat normal, ntruct ficatul cirotic nu reacioneaz n aceeai msur la ocluzia sau ligatura venei porte, iar riscul de insuficien hepatic este foarte mare.177 Cantitatea de esut hepatic care va rmne dup rezecie poate fi apreciat n prezent foarte exact cu ajutorul tomografiei computerizate i volumetriei efectuate pe baza datelor computer-tomografice. n cazul n care aceste date arat un volum hepatic restant mai mic de 25% din volumul hepatic total, o intervenie seriat
642
26
trebuie luat n considerare. n cazul n care se opteaz pentru aceast alternativ, se poate continua cu embolizarea radiologic a venei porte, fr a se mai recurge la laparotomie. Uneori, decizia se ia numai n cursul laparotomiei, dup evaluarea intraoperatorie a leziunii, a calitii parenchimului hepatic i a gradului de extindere al leziunilor la nivelul ficatului. n cazul n care se decide intervenie seriat este de asemenea preferabil embolizarea intraoperatorie a venei porte pe calea unui cateter introdus n ramul venos ce urmeaz a fi embolizat; la ligatura chirurgical se recurge doar n cazurile n care nu exist tehnic posibilitatea embolizrii. Avantajul embolizrii fa de ligatura chirurgical este acela c, n timp, este urmat de repermeabilizare, fapt care mpiedic fenomenul de arterializare a ficatului cu obstrucie portal i ofer, n plus, posibilitatea repetrii procedeului. Hipertrofia hemificatului controlateral este dirijat de o combinaie de factori hepatici i extrahepatici. Fenomenele care se produc la nivelul ficatului sunt de tip regenerativ, asemntoare celor care survin dup rezeciile hepatice. Un rol important n procesul de hipertrofie l joac factorul de cretere hepatocitar (hepatocyte growth factor - HGF), cunoscut ca cel mai puternic agent mitogen hepatic in vitro.178 Ali factori cu rol n procesul de regenerare sunt insulina i noradrenalina. Atrofia hemificatului cu ligatur survine n urma unor procese combinate de necroz i apoptoz. La nivel celular, necroza implic umflarea i liza celulei (nsoite ntotdeauna de inflamaie secundar), n timp ce apoptoza implic micorarea, condensarea i fragmentarea citoplasmei i nucleului, desprinderea de celulele vecine i fagocitoza rapid de ctre macrofage (celulele Kupffer) i celulele epiteliale din jur. Modificrile morfologice din apoptoz (aa-numita moarte celular programat) se nsoesc i de activarea unor enzime precum proteazele i endonucleazele, care determin, n final, scindarea proteinelor intracelulare i a ADN-ului nuclear. Scindarea ADN-ului survine trziu n apoptoz i se face prin fragmentare n multipli de 180 baze pereche. Membrana celular, care se conserv, mbrac toate fragmentele intracelulare rezultate. Fa de necroz, nu exist reacie inflamatorie n jur. La nivelul ficatului exist anumii factori cum ar fi stressul oxidativ sau anoxia complet i brusc instalat, care induc necroza. Alii n schimb, cum ar fi hipoxia sau stresul oxidativ moderat, activeaz de o manier silenioas componentele programului de moarte celular (apoptoza). n hemificatul cu ligatur de ven port, necroza i
apoptoza apar n acelai timp, dar n populaii celulare diferite. De remarcat c, din punct de vedere histologic, celulele apoptotice sunt foarte dificil de pus n eviden. Mai mult dect att, n cazul unor procese de apoptoz masiv, cnd este depit capacitatea macrofagelor de fagocitare a celulelor apoptotice, pe de o parte se poate declana rspunsul inflamator, care, de regul, lipsete n apoptoz, iar pe de alt parte aspectul histologic este asemntor cu cel al necrozei de coagulare. Hipertrofia hemificatului fr ligatur poate fi pus n eviden printr-o serie de teste: Volumetria hepatic Numrul de mitoze, care, ns, din pcate, poate fi foarte rar evideniat la microscop Coninutul n ADN i rata de sintez a acestuia, colorarea imunohistochimic a antigenelor nucleare, expresia genelor i a anumitor proteine: sunt teste dificil de efectuat n practica curent i care servesc doar unor scopuri de cercetare Teste serologice (dozarea de enzime specifice sau markeri ai proliferrii precum timdin kinaza, ornitin decarboxilaza, fibronectina, etc.). n practic se folosete, de regul, volumetria determinat prin tomografie computerizat. Prin studii efectuate la bolnavi cu obstrucie neoplazic hilar complet s-au putut estima chiar i modificrile funcionale (prin testul de eliminare de verde indocianin) ale hemificatului fr ligatur, care sunt chiar mai accentuate dect cele morfologice.179 Situaia cea mai frecvent ntlnit n practic este aceea a tumorilor care necesit o hepatectomie lrgit, dreapt sau stng, i la care volumul de parenchim restant este considerat insuficient. n experiena personal am folosit pn n prezent numai ligatura chirurgical a venei porte, neavnd la dispoziie posibilitatea de embolizare radiologic.180 Reintervenia de rezecie s-a efectuat dup reevaluarea computertomografic i volumetric a ficatului (vezi Fig.6a,b din Cap.6, Fig.155,156). Datorit unor cauze insuficient clarificate, nu la toi pacienii la care s-a practicat ligatura de ram portal s-a obinut procesul de atrofie-hipertrofie, astfel nct, rezecia hepatic seriat nu a fost ntotdeauna posibil; o alt cauz care a fcut ca rezecia hepatic s nu fie posibil n timpul doi a fost progresiunea neoplaziei, manifestat fie prin creterea tumorii, fie prin apariia de metastaze.180 Elias i col. au atras atenia asupra faptului c, pe lng hipertrofia parenchimatoas controlateral, embolizarea venei porte duce de asemenea i la o cretere mai rapid a metastazelor n hemificatul respectiv.181 n scopul creterii eficienei sub aspect oncologic, se poate asocia obstrucia de ram portal cu chemoembolizarea intraarterial.
643
26
Fig.155 Pies de hepatectomie dreapt lrgit 14. REZECIILE HEPATICE ITERATIVE Odat cu mbuntirea rezultatelor imediate dup rezecia hepatic au nceput s apar i recidivele la distan, n special n cazul tumorilor maligne. Atitudinea recomandat de majoritatea autorilor fa de recidivele tumorale este rezecia hepatic iterativ, care ofer cea mai bun ans terapeutic. Acest lucru este valabil n special pentru carcinomul hepatocelular precum i pentru metastazele de cancer colo-rectal.182-188 Considerate la nceput drept un criteriu care desemneaz un stadiu depit al cancerului colorectal, metastazele hepatice au nceput s fie atacate din ce n ce mai agresiv de chirurgi n ultimii 20 de ani.189-191 n prezent se cunosc cazuri n care s-a reintervenit cu succes de dou sau chiar de trei ori pentru recidive tumorale. n experiena personal cea mai lung supravieuire pe care am obinut-o n urma unor rezecii hepatice iterative a fost de patru ani i jumatate la un bolnav cu metastaze hepatice de cancer colorectal. Cu ocazia interveniei primare pentru cancerul de colon stng au fost extirpate 3 metastaze hepatice iar, ulterior, n decursul celor patru ani i jumatate s-a reintervenit nc de dou ori pentru ablaia unor noi metastaze.142 Rezeciile iterative pun n faa chirurgului o serie de probleme legate att de cantitatea de parenchim hepatic restant ct i de anatomia uneori complet modificat a pediculilor vasculari. De aceea cea mai mare parte din rezeciile iterative sunt rezecii non-
Fig.156 Aspectul piesei pe seciune anatomice, n care se urmrete n primul rnd extirparea leziunii n limite de siguran oncologic (Fig.157,158,159). n acelai timp ns trebuie inut cont de faptul c ficatul este singurul organ de mamifere capabil de regenerare.193 ntruct structurile portale (artera hepatic, vena port i calea biliar) nu au capacitatea de a regenera, ceea ce survine dup o rezecie hepatic este o hiperplazie compensatorie a masei de hepatocite.194 Restabilirea complet a masei hepatice iniiale,
Fig.157 Hepatoblastom recidivat cu dubl localizare - aspect CT
644
26
Fig.158 Rezecie hepatic iterativ la nivelul hemificatului stng
Fig.159 Rezecie hepatic iterativ - aspectul tranei de seciune acoperit de o folie de TachoComb apreciat cu ajutorul tomografiei computerizate, se produce, dup unii, n circa 3 sptmni de la rezecie,195 n timp ce, dup alii, aceast perioad ar fi cuprins ntre 3 luni i 1 an.194 Rezeciile hepatice iterative sunt considerate mai dificile dect rezeciile primare datorit mai multor motive:196 mobilizarea i expunerea ficatului pot fi dificile, datorit aderenelor postoperatorii; disecia poate ajunge de multe ori subcapsular, sau se poate solda cu rezecia unei poriuni din diafragm, din peretele abdominal sau din organele adiacente disecia att a pediculului hepatic (Fig.160) ct i a venelor hepatice precum i a venei cave inferioare implic dificulti mult mai mari; au fost communicate cazuri n care a fost nevoie de reconstrucia uneia din venele hepatice pentru a
Fig.160 Hepatom recidivat nglobnd pediculul hepatic; aspect CT
645
26
HS
VCI
Fig.161 Rezecie hepatic iterativ (lob caudat i parial hemificat drept restant) cu rezecie de ven cav inferioar i reconstrucie cu protez de Goretex interpus (sgeat). HS - hemificat stng restant 15. REZECIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE (subcapitol elaborat n colaborare cu Dr. Victor Tomulescu) Chirurgia hepatic pe cale laparoscopic este la nceput iar rezultatele la distan i ateapt confirmarea. Acest tip de chirurgie trebuie s respecte ntrutotul canoanele chirurgiei hepatice clasice.74 Prezena unei echipe experimentate att n chirugia hepatic de anvengur ct i n tehnicile avansate de chirugie laparoscopic precum i o dotare tehnic cu instrumentar adecvat este absolut necesar. Beneficiile, la ora actual, par a fi cele ale chirurgiei mininvazive, respectiv scderea complicaiilor legate de plag, mobilizare precoce i un rezultat cosmetic mai bun. Leziunile benigne localizate n segmentele hepatice anterioare (Fig.162) reprezint indicaia de elecie. Metastazele hepatice i hepatocarcinoamele de dimensiuni mici, asociate cirozei constituie de asemenea o indicaie. Rezecia hepatic prin abord laparoscopic necesit un echipament special, pe lnga cel de laparoscopie obinuit i care const n: bisturiu cu ultrasunete pentru abord laparoscopic pense i staplere vasculare pentru abord laparoscopic pungi pentru extracia pieselor de rezecie sond pentru ecografie pe cale laparoscopic, cu transductor flexibil La acestea se adaug o serie de echipamente i instrumente specifice chirurgiei hepatice clasice, care pot fi utilizate i pe cale laparoscopic (coagulare cu argon, cell-saver). Utilzarea a dou monitoare este benefic n majoritatea cazurilor.
asigura drenajul venos al ficatului restant197; uneori rezeciile iterative pot necesita reconstrucii vasculare complexe (Fig.161). n urma procesului de regenerare hepatic, anatomia intrahepatic a pediculilor vasculari este modificat, iar reperele externe clasice nu se mai pstreaz chiar i parenchimul hepatic poate deveni mai friabil sau fibrotic, n urma procesului de regenerare, sau la bolnavii care au suferit chimioterapie. Utilizarea ecografiei intraoperatorii este considerat esenial att pentru a evalua numrul i dimensiunile tumorilor ct i pentru a stabili relaia lor cu structurile vasculare intrahepatice.185,196 Explorarea funciei hepatice este, de asemenea, foarte important -- o funcie normal fiind considerat absolut necesar n rezeciile iterative pentru a evita insuficiena hepatic postoperatorie.183 Dei rerezeciile hepatice sunt mai dificile dect rezecia iniial, datele de literatur arat o mortalitate i o morbiditate comparabile cu cele ale rezeciilor hepatice n general: mortalitate ntre 0-9% i morbiditate ntre 0-50%.196 Cu toate c unii consider un risc de sngerare mai mare n cursul rerezeciilor hepatice, insuficiena hepatic nu constituie n general o problem, ceea ce denot un proces de regenerare eficient.196 n cazul rezeciilor iterative este recomandat pruden n ceea ce priveste ntinderea exerezei: singurul deces nregistrat ntr-o serie de rerezecii hepatice a fost un bolnav la care la reintervenie s-a practicat o hepatectomie lrgit.198
646
26
Fig.162 Segmentele laparoscopic. De regul se indic anestezie general, n cursul creia se vor monitoriza saturaia n oxigen i concentraia de bioxid de carbon din snge. Presiunea intraabdominal a CO2 va fi meninut sub 15 mmHg. Leziunile tumorale ce pot fi tratate prin abord laparoscopic sunt leziuni benigne simptomatice precum hemangioamele, adenoamele sau hiperplazia nodular focal, sau maligne cum sunt hepatocarcinoamele de talie mic sau metastazele. Abordul laparoscopic nu trebuie s modifice indicaiile rezeciilor hepatice. Acest lucru este valabil n special n cazul tumorilor benigne unde doar cazurile simptomatice, sau cu diagnostic incert, trebuie rezecate. Rezeciile hepatice pe cale laparoscopic, spre deosebire de alte segmente ale chirurgiei abdominale nu s-au dezvoltat foarte mult. Motivele sunt legate de dificultile tehnice, riscul de hemoragie greu controlabil i riscul de embolie gazoas. Progresele n chirurgia hepatic i lupta continu pentru o chirurgie hepatic cu sngerare ct mai redus,74 noutile tehnologice utilizate tocmai n acest scop n chirurgia deschis, mbuntirea instrumentelor i a echipamentului video n laparoscopie, precum i dezvoltarea abilitilor chirurgicale specifice n chirurgia laparoscopic au condus la abordarea tot mai variat i extins a tehnicilor de rezecie hepatic pe cale laparoscopic. Cooperarea dintre un chirurg cu o experien deosebit n chirurgia hepatic i un chirurg ce abordeaza cu uurint tehnicile avansate de chirurgie laparoscopic este indispensabil. Selectarea atent a cazurilor este esenial pentru buna desfurare a interveniei chirurgicale. Segmentele abordabile laparoscopic sunt cele anterioare i laterale (segmentele II - VI Couinaud). Segmentele
hepatice
abordabile
posterioare i superioare (I, VII si VIII) sunt de evitat laparoscopic datorit expunerii dificile i apropierii de vena cav i de venele hepatice. De asemenea, leziunile trebuie s nu aib dimensiuni foarte mari, ntruct n acest caz sunt dificil de mobilizat iar vascularizaia bogat a unor tumori predispune la un risc crescut de sngerare. Trebuie deosebite leziunile situate la marginea anterioar a ficatului, fie c sunt pe dreapta sau pe stnga de cele situate n profunzime. Primele pot fi rezolvate printr-un gest limitat rezecie marginal - ce nu necesit abordul pediculilor vasculari hilari, al venei cave i al venelor hepatice. Dup marcarea capsulei Glisson cu electrocauterul la circa 2 cm de marginile leziunii i incizia acesteia, se ptrunde n parenchimul hepatic; structurile vasculare i biliare ntlnite n cursul diseciei sunt clipate sau coagulate electric ori folosind disectorul cu ultrasunete. Bisturiul cu ultrasunete (Ethicon Endosurgery, LCS) este unul dintre instrumentele cheie n chirurgia hepatic pe cale laparoscopic. El este foarte util pentru c poate seciona i coagula n acelai timp, efectund bilio- sau hemostaza pediculilor mici. Pentru a obine o hemostaz bun disecia trebuie fcut cu pai mici i cu foarte mult rbdare. Pentru a crete viteza interveniei chirurgicale, i a reduce riscul hemoragiei i a embolismului gazos, tehnica de baz poate fi modificat199 n varianta abordului cu "patru mini"200 n care cu ajutorul a dou trocare adiionale doi chirurgi pot lucra simultan. Utiliznd disectorul cu ultrasunete, primul chirurg disec parenchimul n timp ce cu mna stng deprteaz i expune suprafaa parenchimului. n acelai timp cel de-al doilea chirurg controleaz pediculii vasculobiliari mari cu clipuri
647
26
hemostatice. Hemostaza pe suprafaa hepatic rezecat poate fi completat prin coagulare cu argon-laser sau prin aplicarea de topice hemostatice de tipul Surgicel, TachoComb, Beriplast. Poziia pacientului pe mas este aceea de Y inversat, cu chirurgul poziionat ntre picioarele bolnavului i cte un asistent de fiecare parte (Fig.163). Pentru leziunile situate n segmentul 6 este preferabil poziionarea pacientului n decubit lateral stng, ceea ce permite expunerea suprafeei laterale i posterioare a hemificatului drept. Chirurgul operator se afl situat de partea ventral a bolnavului, cu un ajutor plasat la dreapta lui i cu un altul n fa. Laparoscopul se introduce printr-un trocar de 10-12 mm plasat la nivelul ombilicului. Plasarea celorlalte trocare depinde de localizarea leziunii. De regul sunt necesare patru pn la apte trocare (Fig.164). Uneori poate fi nevoie de mobilizarea ficatului, prin seciunea ligamenului falciform, a ligamentului rotund, a ligamentelor triunghiulare i a ligamentului coronar. Aceste manevre sunt similare celor din chirurgia deschis. Dac disecia elementelor pediculului portal la nivelul hilului nu este recomandat, n schimb poate fi indicat izolarea pediculului n ntregime i ridicarea lui pe un tourniquet, ceea poate folosi la nevoie pentru realizarea hemostazei temporare (manevra Pringle). Dup secionarea 'pars flaccida' a micului epiploon i explorarea hiatusului lui Winslow manevra Pringle poate fi uor efectuat prin plasarea unei pense atraumatice la nivelul pediculului, pens introdus prin poziiile 2 sau 6 (Fig.164). Aceast tehnic este simpl i uor de efectuat dar are marele dezavantaj c blocheaz un trocar i aduce o pens fix n cmpul vizual.
Noi preferm o metod apropiat de cea efectuat n chirurgia deschis, punnd pediculul pe la. Amplasarea acestui la este relativ simpl: dup verificarea permeabilitii hiatusului Winslow, pars flaccida a micului epiploon fiind secionat in timpul mobilizrii hepatice, o pens introduce laul via poziia 2 de trocar (Fig.164), de la stnga la dreapta i din fa n spate, mergnd n spatele marginii stngi a ligamentului hepatoduodenal. Cele 2 brae ale laului sunt introduse ntr-un tub de dren de plastic i exteriorizate ulterior transparietal, aprnd ca un tourniquet i clampnd astfel pediculul hepatic. Exist posibilitatea controlului vascular parial al pedicului drept sau stng ntr-un mod similar dup disecia cu tamponul montat a bifurcaiei. Azagra201 prezint i posibilitatea unei excluderi vasculare totale ce combin manevra Pringle cu ocluzia venei cave retrohepatic, prin introducerea via vena safen a unei sonde cu balona intracav, sond ce se poziioneaz retrohepatic cu ajutorul ecografiei. Chirurgia hepatic de rezecie se rezum de cele mai multe ori n prezent la rezecii atipice limitate.202 n experiena noastr am rezecat tumori localizate n segmente uor abordabile: 2, 3, 4a, 5 i 6. n principiu recomandm un abord transparenchimatos, cu interceptarea intraparenchimatoas att a elementelor pediculului portal ct i a ramurilor venelor hepatice. Disecia parenchimului ncepe de la nivelul marginii anterioare. n cazul hemangioamelor, disecia urmeaz planul de clivaj descris de Alper,137 reprezentat de zona de condensare dintre tumoare i restul parenchimului hepatic. n cazul tumorilor benigne, linia de disecie trebuie s circumscrie leziunea, fr a fi nevoie de o anumit distan fa de marginile tumorii, n timp
Fig.163 Poziia pacientului pe masa de operaie; amplasarea monitoarelor i a echipei operatorii
648
26
din orificiile de introducere a trocarelor. n tumorile benigne se poate recurge la fragmentarea lor intraabdominal pentru a evita o lrgire prea mare a orificiului de extracie, ceea ce nu este ns permis n cazul tumorilor maligne, ntruct se poate produce nsmnare intraoperatorie. Drenajul cu 1-2 tuburi este obligatoriu. Marks i col.203 au descris o metod prin care doi chirurgi opereaz cu ambele mini introduse n abdomen (four hand approach). Timpii operatori sunt similari numai c n acest fel se poate realiza un control mai bun asupra ficatului pe tot parcursul rezeciei. n timp ce unul dintre chirurgi disec parenchimul hepatic, cellalt tracioneaz ficatul pentru a expune mai bine pediculii vasculari, pe care se vor aplica ulterior clipuri i care vor fi secionai ntre acestea. Pe lng rezecii atipice s-au comunicat de ctre diferii autori i rezecii reglate.204-206 Rezeciile reglate communicate sunt cele de segment III, II si III, IVb, si VI. Tehnica lobectomiei stngi (bisegmentectomia II, III) Mobilizarea complet a hemificatului stng prin secionarea ligamentului falciform pn la nivelul triunghiului posterior de atac, secionarea ligamentului triunghiular stng (la distan de ficat pentru a permite tracionarea cu o pens n vederea expunerii) i a 'pars condensa' a micului epiploon n apropierea anului lui Arantius. Tracionarea cu o pens a ligamentului triunghiular stng ctre peretele anterior abdominal pentru a ctiga acces la prile posterioare i inferioare ale hemificatului stng. Disecia recesului lui Rex expune structurile arteriale, portale i biliare ale lobului stng. Este mai sigur ca structurile arteriale i portale s fie ligaturate initial cu un nod extracorporeal i apoi clipate i secionate. Marginea rezeciei hepatice este marcat utiliznd coagularea monopolar la 1 cm la stnga de ligamentul falciform, continund apoi pe faa inferioar a ficatului. Parenchimul este secionat ulterior folosind bisturiul cu ultrasunete, vasele fiind secionate ntre clipuri (Fig.165 a,b,c) Vena hepatic stng este disecata cu ajutorul bisturiului cu ultrasunete, pus pe la i apoi secionat folosindu-se un stapler endo-GIA Tehnica rezecei de segment III Dup efectuarea mobilizrii i pregtirea controlului vascular, ce ar permite o manevr Pringle, sunt posibile dou modaliti de abord: n primul rnd abordul pediculului glissonian de
Fig.164 Poziia orificiilor de trocar pentru rezeciile hepatice laparoscopice ce, n cazul tumorilor maligne totdeauna trebuie pstrat o distan de minimum 1 cm fa de marginea tumorii. Pentru disecie este recomandat folosirea bisturiului ultrasonic (Harmonic Shears LCS Ethicon Endosurgery). Pentru vasele de calibru mai important este recomandat aplicarea endostaplerelor vasculare. Acesta este n primul rnd cazul venelor hepatice i ramurilor lor. n etapa actual preferm s nu abordm laparoscopic dect vena hepatic stng, i chiar i aceasta intraparenchimatos. Pentru rezeciile care implic ligatura venei hepatice medii sau drepte, recomandm chirurgia deschis. Abordul venei hepatice stngi trebuie fcut la rndul lui cu mult grij ntruct orice derapare a endoclipurilor vasculare implic un risc de embolie gazoas, n condiiile existenei pneumoperitoneului (de aceea unii recomand ca n astfel de cazuri s nu fie utilizat pneumoperitoneul). La sfritul rezeciei hemostaza pe tran poate fi completat cu ajutorul sprayurilor hemostatice (Tissucol, Beriplast) sau a bureilor de fibrin (TachoComb). Piesa rezecat va fi extras cu ajutorul unui endobag, introdus pe unul din trocare. n cazul tumorilor voluminoase poate fi nevoie de lrgirea unuia
649
26
seciune. Parenchimul este secionat ulterior folosind bisturiul cu ultrasunete, vasele fiind secionate ntre clipuri. Colateralele venei hepatice stngi sunt depistate prin ecografie intraoperatorie, disecate cu bisturiul ultrasonic i secionate cu endostaplerul. Se ptrunde n parenchimul hepatic folosind bisturiul cu ultrasunete 1 cm la stnga ligamentului falciform. Pediculii glissonieni ai segmentului III sunt descoperii i tratai conform tehnicii prezentate; ulterior se descoper i se rezolv colateralele venei hepatice stngi. a Tehnica rezeciei de segment II Sunt posibile dou modaliti de abord: n primul rnd abordul la nivelul recesului lui Rex, unde se descoper elementele segmentului II care sunt clampate folosind buldogi introdui via trocare. Este posibil astfel determinarea liniei de demarcaie ntre segmentele II i III la nivelul capsulei Glisson. Se ptrunde n parenchim la acest nivel sub control ecografic folosind bisturiul cu ultrasunete, la 1 cm la stnga de scizura lateral stng, evitnd astfel trunchiul venei hepatice stngi. Disecia relev iniial ramurile anterioare ale venei hepatice stngi, care sunt secionate, apoi pediculul glissonian de segment II care este secionat cu staplerul i n final ramurile posterioare ale venei hepatice stngi rezolvate similar. Cealalt modalitate de abord, transparenchimatoas, are ca reper de demarcaie doar trunchiul venei hepatice stngi reperat ecografic. Tehnica rezeciei de segment IVb Dup introducerea laului ce permite manevra Pringle se ptrunde n recesul lui Rex, n partea lui dreapt. Elementele glissoniene ale segmentului IVb sunt disecate cu tamponul i ligaturate cu noduri extracorporeale. Apoi se ptrunde n parenchimul hepatic de-a lungul marginii drepte a ligamentului falciform pn ce un al doilea pedicul glissonian este descoperit, pedicul ce trebuie prezervat. Dup reperarea ecografic a venei hepatice medii se efectureaz seciunea parenchimului hepatic de-a lungul scizurii principale cu ajutorul bisturiului cu ultrasunete. Elementele vasculare provenite din vena hepatic medie sunt secionate ntre clipuri. Sub control ecografic o a treia seciune, transversal, ce le unete pe celelalte dou, situat n plan anterior fa de segmentul IV, l detaeaz pe acesta de legturile cu segmentul I.
c Fig.165 Disecia progresiv a parenchimului hepatic la stnga ligamentului falciform segment III la baza recesului lui Rex, cu secionarea acestuia ntre clipuri dup prealabila ligaturare a arterei i a venei cu noduri extracorporeale. La suprafaa capsulei Glisson apare modificarea de culoare a segmentului III ce determin linia de
650
26
Tehnica rezeciei de segment VI Dup localizarea ecografic a marginii drepte a venei hepatice drepte, se ptrunde n parenchim, folosind bisturiul cu ultrasunete la circa 1 cm de aceast margine. Elementele vasculare sunt secionate ntre clipuri sau folosind endo-staplerul. Decolorarea parenchimului permite demarcarea segmentului VI de segmentul VII. Seciunea transversal a parenchimului este efectuat n acelai mod pn la eliberarea complet a segmentului VI. Pot fi definite o serie de probleme generale legate de rezeciile hepatice pe cale laparoscopic: Prevenirea i controlul accidentelor hemoragice. Dup cum am amintit anterior, manevra Pringle este uor de efectuat pe cale laparoscopic, cu condiia ca cele necesare efecturii s fie puse la punct la nceputul interveniei chirurgicale. Ecografia peroperatorie permite un abord similar celui din chirurgia deschis, cu vizualizarea, disecia i controlul pediculilor vasculari. Acest control poate fi fcut fie prin ridicarea pediculilor pe la, fie cu ajutorul buldogilor introdui prin trocare. Seciunea parenchimatoas este uurat de utilizarea bisturiului cu ultrasunete, iar magnificaia i angulaia diferit a laparoscopului permit identificarea i controlul diferitelor elemente biliovasculare. Aceste elemente sunt secionate n funcie de importana, gabaritul i originea lor, ntre clipuri, asigurate sau nu i de noduri extracorporeale, sau cu ajutorul endo-staplerelor. Coagularea cu argon poate fi util pentru hemostaza pe trana de hepatectomie. Similar chirurgiei deschise, peliculele de colagen i fibrina de tipul Surgicel sau TachoComb, sunt aplicate pe suprafeele de rezecie pentru controlul sngerrii. Excluderea vascular total, obinut prin adugarea la manevra Pringle a ocluziei venei cave retrohepatice prin balona intracaval introdus via vena femural sub control ecografic, poate s asigure executarea rezeciilor n condiii de securitate similare chirurgiei deschise. Controlul bilistazei Controlul bilistazei ncepe printr-o colangiografie efectuat la finalul exerezei ori de cte ori exist suspiciunea unei pierderi biliare importante la nivelul tranei de seciune. Colangiografia poate fi efectuat fie prin puncionarea colecistului, fie transcistic, dac este asociat i o colecistectomie. Dac colangiografia este pozitiv se continu prin injectarea de albastru de metilen, fistula biliar putnd fi astfel obiectivat. Rezolvarea const fie n cliparea canalului secionat, fie n sutura zonei respective. Drenajul postoperator de nso-
ire este obligatoriu. Prevenirea emboliei gazoase Complicaie redutabil ce a fost descris n chirurgia hepatic pe cale deschis, embolia gazoas poate apare, cel puin teoretic, cu o frecven crescut n chirurgia laparoscopic.207 Utilizarea bioxidului de carbon, foarte solubil i monitorizarea atent a presiunii intraabdominale a fcut ca acest incident s nu fie citat pn acum n chirugia laparoscopic a glandelor suprarenale, tehnic care presupune de asemenea disecia venei cave i a ramurilor sale.208 n chirurgia hepatic pe cale laparoscopic, tocmai pentru a evita aceast complicaie, presiunea intrabdominal nu trebuie s depeasc 12 mm Hg. Presiunea crescut a pneumoperitoneului sau utilizarea laserului cu argon pot crete foarte mult riscul de embolie gazoas.209 n plus, secionarea ramurilor venelor hepatice se efectueaz cu endo-staplerul numai dup prealabila securizare pe la a acestora. Au fost prezentate i tehnici ce utilizeaz laparoliftul i nu pneumoperitoneul, pentru a prentmpina embolia gazoas.210 Probleme particulare la bolnavul cirotic. Rezeciile hepatice, chiar i cele de amploare mic, sunt nsoite de o morbiditate crescut n prezena cirozei hepatice. Principalele complicaii sunt legate de sngerare i decompensarea cirozei cu apariia ascitei, icterului i encefalopatiei. Studii recente arat un oarecare beneficiu n abordarea laparoscopic199,211,212 cel puin din punct de vedere al apariiei decompensrii hepatice, fapt legat probabil de neinterceptarea prin laparotomie a colateralelor venoase din peretele abdominal. Se observ i o mbuntire a dinamicii diafragmului dup laparoscopie, care ajut absorbia ascitei. La diminuarea lichidului de ascit contribuie i mobilizarea redus a ficatului, ale crui ligamente sunt implicate n direcionarea fluxului limfatic la bolnavii cu ciroz. Problema securitii oncologice n chirurgia laparoscopic Una dintre cele mai dezbtute probleme n chirurgia laparoscopic este legat de nsmnrile la distan, n special la nivelul locurilor de trocar, n abordul leziunilor maligne. Mecanismele poteniale de nsmnare includ: contaminarea direct prin erori de tehnic pneumoperitoneul prin hiperpresiune, exfoliere celular i activarea citokinelor.213 Studii recente, prospective, respectnd principiile chirurgiei oncologice (tehnici chirurgicale 'no touch',
651
26
introducerea piesei n pungi speciale i protejarea peretelui abdominal la extragerea piesei) au artat ns c frecvena metastazelor la locurile de trocar este similar frecvenei acestora la nivelul cicatricei abdominale n cadrul chirurgiei deschise.214 Un fapt dovedit i care trebuie luat n considerare este acela c rspunsul imun dup interveniile laparoscopice este mult mai bine conservat (comparativ cu depresia imun ntlnit dup chirurgia deschis).215
BIBLIOGRAFIE
1. Tsao JI, Loftus JP, Nagorney DM et al: Trends in morbidity and mortality of hepatic resection for malignancy. A matched comparative analysis. Ann Surg 220:199-205, 1994. 2. Tung-Ping PR, Fan ST, Lo C-M et al: Improving survival results after resection of hepatocellular carcinoma: a prospective study of 377 patients over 10 years. Ann Surg 234:63-70, 2001. 3. Grazi GL, Ercolani G, Pierangeli F et al: Improved results of liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis give the procedure added value. Ann Surg 234:71-78, 2001. 4. Holt DR, Thiel DV, Edelstein S et al: Hepatic resections. Arch Surg 135:1353-1358, 2000. 5. Tang ZY, Yu YQ, Zhou XD: Evolution of surgery in the treatment of hepatocellular carcinoma from the 1950s to the 1990s. Semin Surg Oncol 9:293-297, 1993. 6. Popescu I, Ciurea S: Traumatismele ficatului i ale cilor biliare. n Tratat de chirurgie de urgen. Caloghera C (ed.). Editura Antib. Timioara. 2003, cap. 6, 188-195. 7. Grigoroiu M, Ionescu M, Brasoveanu V et al: Abcese hepatice piogene. Evaluarea schimbrilor aprute n etiologie, diagnostic, tratament i evoluie. Chirurgia (Bucur) 95:511-521, 2000. 8. Hertzer NR, Hawk WA, Hermann RE: Inflammatory lesions of the liver which simulate tumor: Report of two cases in children. Surgery 69:839-846, 1971. 9. Setlacec D: Tumorile inflamatorii hepatice. Chirurgia (Bucur) 20:213-223, 1971. 10. Fgranu I, Ionescu-Bujor C, Aloman D et al: Chistul hidatic hepatic. n Chirurgia ficatului i a cilor biliare intrahepatice. Fgranu I, Ionescu-Bujor C, Aloman D et al (eds.). Editura Academiei. Bucureti. 1967, cap. 7, 283-356. 11. Popescu I, Gheorghe L, Braoveanu V et al: Hepatectomy for hepatolithiasis in a patient with Caroli syndrome. Arch Med Balk Un 32:49-55, 1997. 12. Foster JH: Benign liver tumors. World J Surg 6:25-31, 1982. 13. Foster JH, Berman MM: The malignant transformation of liver cell adenomas. Arch Surg 129:712-717, 1994. 14. Adam YG, Huvos AG, Fortner JG: Giant hemangioma of the liver. Ann Surg 172:239-245, 1970. 15. Popescu I, Ciurea S, Braoveanu V et al: Liver hemangioma revisited: current surgical indications, technical aspects, results. Hepatogastroenterology 48:770-776, 2001. 16. Belghiti J, Pateron D, Panis Y et al: Resection of presumed benign liver tumours. Br J Surg 80:380-383, 1993. 17. Shimizu S, Takayama T, Kosuge T et al: Benign tumors of the liver resected because of a diagnosis of malignancy. Surg Gynecol Obstet 174:403-407, 1992.
18. Blumgart LH, Drury JK, Wood CB: Hepatic resection for trauma, tumour and biliary obstruction. Br J Surg 66:762-769, 1979. 19. Stone MD, Benotti PN: Liver resection. Preoperative and postoperative care. Surg Clin North Am 69:383-392, 1989. 20. Levy I, Greig PD, Gallinger S et al: Resection of hepatocellular carcinoma without preoperative tumor biopsy. Ann Surg 234:206-209, 2001. 21. Redaelli C, Dufour J, Wagner M et al: Preoperative galactose elimination capacity predicts complications and survival after hepatic resection. Ann Surg 235:77-85, 2002. 22. Cantlie J: On a new arrangement of the right and left lobes of the liver. J Anat Physiol 32:IX 1897. 23. Hjrtso C: The topography of the intrahepatic duct systems. Acta Anat 11:599-615, 1951. 24. Couinaud C: Lobes et segments hepatiques: notes sur l'architecture anatomique et chirurgicale du foie. Presse Med 62:709712, 1954. 25. Couinaud C: Le foie. Etudes anatomiques et chirurgicales. Masson. Paris .1957. 26. Couinaud C: Surgical anatomy of the liver revisited. Paris .1989. 27. Hiatt JR, Gabbay J, Busuttil RW: Surgical anatomy of the hepatic arteries in 1000 cases. Ann Surg 220:50-52, 1994. 28. Gavrilescu S: Variante i anomalii congenitale ale cilor biliare extrahepatice cu implicaii chirurgicale. n Chirurgia cilor biliare extrahepatice (tactic i tehnic). Juvara I, Setlacec D, Radulescu D et al (eds.). Editura Medical. Bucureti. 1989, cap. 1, 7-29. 29. Burcoveanu C: Bazele anatomice ale rezeciilor hepatice. n Chirurgia cancerului hepatic primar i secundar. Burcoveanu C (ed.). Terra Nostra. Iai. 2002, cap. 2, 5-80. 30. Nakamura S, Tsuzuki T: Surgical anatomy of the hepatic veins and the inferior vena cava. Surg Gynecol Obstet 152:43-50, 1981. 31. Hardy KJ: The hepatic veins. Aust N Z Surg 42:11-14, 1972. 32. Ou QJ, Hermann RE: Hepatic vein ligation and preservation of liver segments in major resections. Arch Surg 122:1198-1200, 1987. 33. Ou QJ, Hermann RE: The role of hepatic veins in liver operations. Surgery 95:381-391, 1984. 34. Popescu I: Resection of segment VIII of liver with right hepatic vein ligation. Annals of Fundeni Hospital 1:29-34, 1996. 35. Couinaud C: Erreur dans le diagnostique topographique des lesions hpatiques. Ann Chir 127:418-430, 2002. 36. Sugarbaker PH: En bloc resection of hepatic segments 4B, 5 and 6 by transverse hepatectomy. Surg Gynecol Obstet 170:250252, 1990. 37. Couinaud C: Intrahepatic anatomy. Application to liver transplantation. Ann Radiol (Paris) 37:323-333, 1994. 38. Popescu I: Surgical anatomy of the liver and types of liver resection. Rom J Gastroenterol 6:187-193, 1997. 39. Bismuth H, Castaing D, Borie D: Conduite gnrale des hpatectomies. n Encyclopdie Mdico-Chirurgicale, Techniques chirurgicales - Appareil digestif. Elsevier. Paris. 1997, cap. 40-761, 1-18. 40. Ton TT: Les resections majeures et mineures du foie. Masson. Paris .1979. 41. Bismuth H, Houssin D: Major and minor segmentectomies "reglees" in liver surgery. World J Surg 6:10-24, 1982. 42. DeMatteo RP, Fong Y, Blumgart LH: Surgical treatment of malignant liver tumours. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 13:557-574, 1999. 43. Blumgart LH: Concepts of liver resection for primary and
652
26
secondary tumors: recent results. Cancer Res 100:185-189, 1986. 44. Blumgart LH: Hepatic resection for tumour. Ther Umsch 44:456-463, 1987. 45. Ko S, Nakajima Y, Kanehiro H et al: Transthoracic transdiaphragmatic approach for hepatectomy of Couinaud's segments VII and VIII. World J Surg 21:86-90, 1997. 46. Shimada H, Kawahara N, Kajiyama K et al: A refined method of trans-thoracoabdominal hepatectomy for cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 42:450-453, 1995. 47. Rogiers X, Brring DC, Gundlach M: Procurement of the left liver segment for living related liver transplantation and in-sito-splittechnique (with Ultracision) (nregistrare video). University Hospital Hamburg Eppendorf, Ethicon Endo-Surgery, European Surgical Institute, Hamburg 1999. 48. Castaing D, Emond J, Kunstlinger F et al: Utility of operative ultrasound in the surgical management of liver tumors. Ann Surg 204:600-605, 1986. 49. Giordani M, Sacchi M, Ravo B et al: Atlante di resezioni epatiche - Atlas of liver resections. CIC Edizioni Internazionali.1990. 50. Blumgart L, Jarnagin W, Fong Y: Liver resection for benign disease and for liver and biliary tumors. n Surgery of the liver and biliary tract. (3rd edition) Blumgart L, Fong Y (eds.). W.B. Saunders Comp. London, Edinburgh, New York. 2000, cap. 83, 16391714. 51. Castaing D, Bismuth H, Borie D: Resections segmentaires hepatiques. n Encyclopdie Mdico-Chirurgicale, Techniques chirurgicales-Appareil digestif. Elsevier. Paris. 1999, cap. 40, 765. 52. Castaing D, Bismuth H, Borie D: Techniques des hepatectomies. n Encyclopdie Mdico-Chirurgicale, Techniques chirurgicales - Appareil digestif. Elsevier. Paris. 1999, cap. 40, 763. 53. Couinaud C: Controlled hepatectomies and exposure of the intrahepatic bile ducts: anatomical and technical study. Paris .1981. 54. Couinaud C: A simplified method for controlled left hepatectomy. Surgery 97:358-361, 1985. 55. Lazorthes F, Chiotasso P, Chevreau P et al: Hepatectomy with initial suprahilar control of intrahepatic portal pedicles. Surgery 113:103-108, 1993. 56. Lin TY, Tsu K, Mien C et al: Study of a lobectomy of the liver. J Form Med Assoc 57:742-759, 1958. 57. Ton TT, Quang ND: L'hepatectomie reglee par ligature vasculaire transparenchymateuse. Presse Med 52:3015-3017, 1965. 58. Launois B, Jamieson GG: Modern operative techniques in liver surgery. n seria Clinical surgery international. Carter DC, Cameron J, Jamieson GG (eds.). Churchill Livingstone. Edinburgh, London, Madrid. 1993. 59. Launois B: Hepatectomy: the posterior intrahepatic approach. Br J Surg 84:291-292, 1997. 60. Popescu I, Pietrareanu D, Brasoveanu V: Consideraii asupra tehnicii Couinaud de rezecie hepatic. Chirurgia (Bucur) 45:305-310, 1996. 61. Thompson EC, Grier JF, Gholson CF et al: A critical review of the Couinaud technique of hepatic resection. Arch Surg 130:553-559, 1995. 62. Bartlett DL, Fong Y: Gallbladder cancer. n Hepatobiliary Cancer. Blumgart LH, Fong Y, Jarnagin WR (eds.). B.C. Decker Inc. Hamilton, London. 2001, cap. 10, 211-224. 63. Pringle JH: Notes on the arrest of the hepatic hemorrhage due to trauma. Ann Surg 48:541-549, 1908. 64. Huguet C, Nordlinger B, Bloch P et al: Tolerance of the human liver to prolonged normothermic ischemia. A biological study of
20 patients submitted to extensive hepatectomy. Arch Surg 113:14481451, 1978. 65. Huguet C, Gavelli A, Chieco PA et al: Liver ischemia for hepatic resection: where is the limit? Surgery 111:251-259, 1992. 66. Huguet C, Gavelli A, Bona S: Hepatic resection with ischemia of the liver exceeding one hour. J Am Coll Surg 178:454-458, 1994. 67. Nordlinger B, Douvin D, Javaudin L et al: An experimental study of survival after two hours of normothermic hepatic ischemia. Surg Gynecol Obstet 150:859-864, 1980. 68. Liu DL, Jeppsson B, Hakansson CH et al: Multiple-system organ damage resulting from prolonged hepatic inflow interruption: electron microscopic findings. Arch Surg 131:442-447, 1996. 69. Jarnagin W, Fong Y, Blumgart L: Hepatic resection: current controversies. n Crucial controversies in surgery 1997: perspectives on 15 major topics in general surgery. Shein M, Wise L (eds.). Karger Landes. Basel, Freiburg, Paris. 1997, 201-216. 70. Horiuchi T, Muraoka R, Tabo T et al: Optimal cycles of hepatic ischemia and reperfusion for intermittent pedicle clamping during liver surgery. Arch Surg 130:754-758, 1995. 71. Man K, Fan S-T, Ing IO et al: Tolerance of the liver to intermittent Pringle maneuver in hepatectomy for liver tumors. Arch Surg 134:533-539, 1999. 72. Belghiti J, Noun R, Malafosse R et al: Continuous versus intermittent portal triad clamping for liver resection: a controlled study. Ann Surg 229:369-375, 1999. 73. Makuuchi M, Mori T, Gunven P et al: Safety of hemihepatic vascular occlusion during resection of the liver. Surg Gynecol Obstet 164:155-158, 1987. 74. Bismuth H, Castaing D, Garden OJ: Major hepatic resection under total vascular exclusion. Ann Surg 210:13-19, 1989. 75. Kim YI, Ishii T, Aramaki M et al: The Pringle maneuver induces only partial ischemia of the liver. Hepatogastroenterology 42:169-171, 1995. 76. Heaney JP, Stanton WK, Halbert DS et al: An improved technique for vascular isolation of the liver:experimental study and case reports. Ann Surg 163:237-241, 1966. 77. Fortner JG, Shiu MH, Kinne DW et al: Major hepatic resection using vascular isolation and hypothermic perfusion. Ann Surg 180:644-652, 1974. 78. Takeuchi T, Egawa H, Yamaoka Y et al: A prolongation of hepatic vascular exclusion by in situ hypothermic perfusion in dogs. Arch Surg 127:427-431, 1992. 79. Stephen MS, Gallagher PJ, Sheil AG et al: Hepatic resection with vascular isolation and routine supraceliac aortic clamping. Am J Surg 171:351-355, 1996. 80. Yamanaka N, Okamoto E, Furukawa K et al: Hepatic resection under in situ hemihepatic hypothermic perfusion with hepatoprotective agents. Hepatogastroenterology 42:1-4, 1995. 81. Delva E, Barberousse JP, Nordlinger B et al: Hemodynamic and biochemical monitoring during major liver resection with use of hepatic vascular exclusion. Surgery 95:309-318, 1984. 82. Delva E, Camus Y, Nordlinger B et al: Vascular occlusions for liver resections. Ann Surg 209:211-218, 1989. 83. Huguet C, Gavelli A: Experience with total vascular isolation of the liver. Semin Liver Dis 14:115-119, 1994. 84. Hannoun L, Borie D, Delva E et al: Liver resection with normothermic ischaemia exceeding 1 h. Br J Surg 80:1161-1165, 1993. 85. Elias D, Desruennes E, Lasser P: Hepatectomies avec clampage pediculaire intermittent superieur a 90 minutes. Ann Chir 46:227-231, 1992. 653
26
86. Grazi GL, Mazziotti A, Jovine E et al: Total vascular exclusion of the liver during hepatic surgery. Selective use, extensive use, or abuse? Arch Surg 132:1104-1109, 1997. 87. Popescu I, Tulbure D: Excluderea vascular total n chirurgia hepatic. Chirurgia (Bucur) 45:111-118, 1996. 88. Huguet C, Stipa F, Gavelli A: Extended left hepatectomy with vascular exclusion. J Am Coll Surg 178:288-292, 1994. 89. Huguet C, Nordlinger B, Galopin JJ et al: Normothermic hepatic vascular exclusion for extensive hepatectomy. Surg Gynecol Obstet 147:689-693, 1978. 90. Huguet C, Addario-Chieco P, Gavelli A et al: Technique of hepatic vascular exclusion for extensive liver resection. Am J Surg 163:602-605, 1992. 91. Buell JF, Koffron A, Yoshida A et al: Is any method of vascular control superior in hepatic resection of metastatic cancers? Arch Surg 136:569-575, 2001. 92. Torzilli G, Makuuchi M, Midorikawa Y et al: Liver resection without total vascular exclusion: hazardous or beneficial? Ann Surg 233:1-14, 2001. 93. Chevallier JM, Delva E, Frileux P et al: L'hepatectomie sous exclusion vasculaire totale: principes anatomiques d'apres 64 dissections. Ann Chir 44:444-451, 1990. 94. Emre S, Schwartz ME, Katz E et al: Liver resection under total vascular isolation. Variations on a theme. Ann Surg 217:15-19, 1993. 95. Hamazaki K, Yagi T, Inagaki M et al: Hepatectomy with extracorporeal circulation for liver metastasis from colon carcinoma located at the confluence of the major hepatic vein: a case report. Hepatogastroenterology 41:150-153, 1994. 96. Cherqui D, Malassagne B, Colau PI et al: Hepatic vascular exclusion with preservation of the caval flow for liver resections. Ann Surg 230:24-30, 1999. 97. Fagarasanu I, Aloman D: Aspecte teoretice i practice ale rezeciilor de ficat. Chirurgia (Bucur) 13:495-508, 1960. 98. Foster JH: Automatic clip applier as an aid to liver resection. Am J Surg 151:289-290, 1986. 99. Clot JP, Cady J, Diep H et al: Measured hepatic resection using a digital clastic method. Results of 25 operations. Ann Chir 26:497-502, 1972. 100. Fritze F, Lorenz EP: The application of the ultrasonic scalpel in liver surgery. n Liver surgery. Kockerling F, Schwartz SI (eds.). J.A. Barth. Heidelberg. 2001, 77-82. 101. Taniguchi H, Takahashi T, Shioaki Y et al: Vascular inflow exclusion and hepatic resection. Br J Surg 79:672-675, 1992. 102. Rau HG, Buttler ER, Baretton G et al: Jet-cutting supported by high frequency current: new technique for hepatic surgery. World J Surg 21:254-259, 1997. 103. Rau HG, Meyer G, Jauch KW et al: Leberresektion mit dem Wasser-Jet: konventionell und laparoskopisch. Der Chirurg 67:546-551, 1996. 104. Tranberg KG, Rigotti P, Brackett KA et al: Liver resection. A comparison using the Nd-YAG laser, an ultrasonic surgical aspirator, or blunt dissection. Am J Surg 151:368-373, 1986. 105. Fan ST, Lai EC, Lo CM et al: Hepatectomy with an ultrasonic dissector for hepatocellular carcinoma. Br J Surg 83:117120, 1996. 106. Weber JC, Navarra G, Jiao LR et al: New technique for liver resection using heat coagulative necrosis. Ann Surg 236:560-563, 2002. 107. Lin T-Y: Results in 107 hepatic lobectomies with a preliminary report on the use of a clamp to reduce blood loss. Ann Surg 177:413-421, 1973. 654
108. Schwartz SI: Hepatic resection. Ann Surg 211:1-8, 1990. 109. Noun R, Elias D, Balladur P et al: Fibrin glue effectiveness and tolerance after elective liver resection: a randomized trial. Hepatogastroenterology 43:221-224, 1996. 110. Hartman AR, Galanakis DK, Honig MP et al: Autologus whole plasma fibrin gel. Arch Surg 127:357-359, 1992. 111. Ijichi M, Takayama T, Toyoda H et al: Randomized trial of the usefulness of a bile leakage test during hepatic resection. Arch Surg 135:1395-1400, 2000. 112. Shaw BW, Martin DJ, Marquez JM et al: Venous bypass in clinical liver transplantation. Ann Surg 200:524-534, 1984. 113. Hamazaki K, Yagi T, Inagaki M et al: Hepatectomy under extracorporeal circulation. Surgery 118:98-102, 1995. 114. Sauvanet A, Dousset B, Belghiti J: A simplified technique of ex situ hepatic surgical treatment. J Am Coll Surg 178:79-82, 1994. 115. Hannoun T, Borie D, Balladur P et al: Ex situ-in vivo hepatic resection. Technique and initial results. Chirurgie 118:292-296, 1992. 116. Hauss J, Gubernatis G, Pichlmayr R: La chirurgie du foie ex vivo, in et ex situ, sous protection d'une perfusion hypothermique hepatique. Lyon Chir 87:437-441, 1991. 117. Pichlmayr R, Grosse H, Hauss J et al: Technique and preliminary results of extracorporeal liver surgery (bench procedure) and of surgery on the in situ perfused liver. Br J Surg 77:21-26, 1990. 118. Lortat-Jacob JL, Robert HG: Hpatectomie droite reglee. Presse Med 60:511-549, 1952. 119. Bismuth H, Garden OJ: Regular and extended right and left hepatectomy for cancer. n Mastery of Surgery. Nyhus LM, Baker RJ (eds.). Little, Brown and Comp. Boston, Toronto, London. 1992, cap. 87, 864-873. 120. Liu CL, Fan ST, Lo CM et al: Anterior approach for major right hepatic resection for large hepatocellular carcinoma. Ann Surg 232:25-31, 2000. 121. Lai EC, Fan ST, Lo CM et al: Anterior approach for difficult major right hepatectomy. World J Surg 20:314-317, 1996. 122. Belghiti J, Guevara OA, Noun R et al: Liver hanging maneuver: a safe approach to right hepatectomy without liver mobilization. J Am Coll Surg 193:109-111, 2001. 123. Miyazaki M, Ito H, Nakagawa K et al: Aggressive surgical resection for hepatic metastases involving the inferior vena cava. Am J Surg 177:294-298, 1999. 124. Broelsch CE: Atlas of liver surgery. Surgical practice illustrated. Skinner, D. B. (edit. seriei). New York, Edinburgh, London. Churchill Livingstone, 1993, 125. Starzl TE, Bell RH, Beart RW et al: Hepatic trisegmentectomy and other liver resections. Surg Gynecol Obstet 141:429-437, 1975. 126. Starzl TE, Koep LJ, Weil R et al: Right trisegmentectomy for hepatic neoplasms. Surg Gynecol Obstet 150:208-214, 1980. 127. Azoulay D, Marin-Hargreaves G, Castaing D et al: The anterior approach: the right way for right massive hepatectomy. J Am Coll Surg 192:412-417, 2001. 128. Starzl TE, Iwatsuki S, Shaw BW et al: Left hepatic trisegmentectomy. Surg Gynecol Obstet 155:21-27, 1982. 129. Popescu I, Ciurea S, Sabau D et al: Hepatectomia central. Chirurgia (Bucur) 98:265-274, 2003. 130. Makuuchi M, Hasegawa H, Yamazaki S et al: Four new hepatectomy procedures for resection of the right hepatic vein and preservation of the inferior right hepatic vein. Surg Gynecol Obstet 164:68-72, 1987. 131. Machado MC, Herman P, Bacchella T et al: Resection of a fibrolamellar carcinoma of the liver originating in the caudate lobe.
26
Hepatogastroenterology 42:993-995, 1995. 132. Elias D, Lasser PH, Desruennes E et al: Surgical approach to segment I for malignant tumors of the liver. Surg Gynecol Obstet 175:17-24, 1992. 133. Takayama T, Tanaka T, Higaki T et al: High dorsal resection of the liver. J Am Coll Surg 179:72-75, 1994. 134. Onishi H, Kawarada Y, Das BC et al: Surgical anatomy of the medial segment (S4) of the liver with special reference to bile ducts and vessels. Hepatogastroenterology 47:143-150, 2000. 135. Nakamura S, Sakaguchi S, Kitazawa T et al: Hepatic vein reconstruction for preserving remnant liver function. Arch Surg 125:1455-1459, 1990. 136. Baer HU, Dennison AR, Mouton W et al: Enucleation of giant hemangiomas of the liver. Technical and pathologic aspects of a neglected procedure. Ann Surg 216:673-676, 1992. 137. Alper A, Ariogul O, Emre A et al: Treatment of liver hemangiomas by enucleation. Arch Surg 123:660-661, 1988. 138. Pietrabissa A, Giulianotti P, Campatelli A et al: Management and follow-up of 78 giant haemangiomas of the liver. Br J Surg 83:915-918, 1996. 139. Kuo PC, Lewis WD, Jenkins RL: Treatment of giant hemangiomas of the liver by enucleation. J Am Coll Surg 178:49-53, 1994. 140. Borgonovo G, Razzetta F, Arezzo A et al: Giant hemangiomas of the liver: surgical treatment by liver resection. Hepatogastroenterology 44:231-234, 1997. 141. Farges O, Daradkeh S, Bismuth H: Cavernous hemangiomas of the liver: are there any indications for resection? World J Surg 19:19-24, 1995. 142. Popescu I, Ionescu M, Ciurea S et al: Possibilits et limites dans le traitement des mtastases hpatiques d'origine colorectale. http://www bium univ-paris5 fr/acad-chirurgie/ 2002. 143. Habib N, Zografos G, Dalla SG et al: Liver resection with total vascular exclusion for malignant tumours. Br J Surg 81:11811184, 1994. 144. Devlin J, Ellis AE, McPeake J et al: N-acetylcysteine improves indocyanine green extraction and oxygen transport during hepatic dysfunction. Crit Care Med 25:236-242, 1997. 145. Nakano H, Boudjema K, Jaeck D et al: Amelioration of hepatocellular integrity and inhibition of sinusoidal oxidative stress by N-acetylcysteine pretreatment in cold ischemia-reperfusion injury of rat liver. Eur Surg Res 28:245-255, 1996. 146. Nakano H, Nagasaki H, Barama A et al: The effects of Nacetylcysteine and anti-intercellular adhesion molecule-1 monoclonal antibody against ischemia-reperfusion injury of the rat steatotic liver produced by a choline-methionine-deficient diet. Hepatology 26:670678, 1997. 147. Yamashita Y, Hamatsu T, Rikimaru T et al: Bile Leakage After Hepatic Resection. Ann Surg 233:45-50, 2001. 148. Takenaka K, Kanematsu T, Fukuzawa K et al: Can hepatic failure after surgery for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients be prevented? World J Surg 14:123-127, 1990. 149. Ong GB, Lee NW: Hepatic resection. Br J Surg 62:421430, 1975. 150. Stancescu M, Popovici A, Cristea I: Consideraii asupra unui numr de 41 de rezecii hepatice. Chirurgia (Bucur) 24:105-112, 1975. 151. Hemming AW, Scudamore CH, Davidson A et al: Evaluation of 50 consecutive segmental hepatic resections. Am J Surg 165:621-624, 1993. 152. Adson MA, Weiland LH: Resection of primary solid hepatic tumors. Am J Surg 141:18-21, 1981.
153. Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S et al: Seven hundred forty-seven hepatectomies in the 1990s: an update to evaluate the actual risk of liver resection. J Am Coll Surg 191:38-46, 2000. 154. Popescu I, Tulbure D, Ionescu M et al: Rezeciile hepatice: indicaii, tehnic, rezultate; analiza unei experiene clinice de 445 cazuri. Chirurgia (Bucur) 98:17-35, 2003. 155. Yoshimode S, Tanabe G, Yoshida A et al: Risk prediction using histology of noncancerous liver before hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 48:518-522, 2001. 156. Yamanaka N, Okamoto E, Oriyama T et al: A prediction scoring system to select the surgical treatment of liver cancer. Further refinement based on 10 years of use. Ann Surg 219:342-346, 1994. 157. Miyagawa S, Makuuchi M, Kawasaki S et al: Criteria for safe hepatic resection. Am J Surg 169:589-594, 1995. 158. Sitzmann JV, Greene PS: Perioperative predictors of morbidity following hepatic resection for neoplasm. A multivariate analysis of a single surgeon experience with 105 patients. Ann Surg 219:13-17, 1994. 159. Melendez J, Ferri M, Zwillman M et al: Extended hepatic resectin: a 6-year retrospective study of risk factors for perioperative mortality. J Am Coll Surg 192:47-53, 2001. 160. Farges O, Malassagne B, Flejou JF et al: Risk of major liver resection in patients with underlying chronic liver disease: a reappraisal. Ann Surg 229:210-215, 1999. 161. Hanasaki K, Kajikawa S, Shinozawa N et al: Hepatic resection for hepatocellular carcinoma in the elderly. J Am Coll Surg 192:38-46, 2001. 162. Ettorre GM, Sommacale D, Farges O et al: Postoperative liver function after elective right hepatectomy in elderly patients. Br J Surg 88:73-76, 2001. 163. Poon RT, Fan S-T, Yu W et al: A prospective longitudinal study of quality of life after resection of hepatocellular carcinoma. Arch Surg 136:693-699, 2001. 164. Bismuth H, Houssin D, Ornowski J et al: Liver resections in cirrhotic patients: a western experience. World J Surg 10:311-317, 1986. 165. Ezaki T, Seo Y, Tomoda H et al: Partial hepatic resection under intermittent hepatic inflow occlusion in patients with chronic liver disease. Br J Surg 79:224-226, 1992. 166. Emond J, Wachs ME, Renz JF et al: Total vascular exclusion for major hepatectomy in patients with abnormal liver parenchyma. Arch Surg 130:824-830, 1995. 167. Yamaoka Y, Ozawa K, Kumada K et al: Total vascular exclusion for hepatic resection in cirrhotic patients. Application of venovenous bypass. Arch Surg 127:276-280, 1992. 168. Franco D, Usatoff V: Resection of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 48:33-36, 2001. 169. Hasegawa H, Yamasaki S, Makuuchi M et al: Segmentectomies echoguidees sur foie cirrhotique. J Chir 128:343350, 1991. 170. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K et al: Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 107:521-527, 1990. 171. Nagino M, Nimura Y, Kamiya J et al: Selective percutaneous transhepatic embolization of the portal vein in preparation for extensive liver resection: the ipsilateral approach. Radiology 200:559-563, 1996. 172. Adam R, Laurent A, Azoulay D et al: Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann Surg 232:777-785, 2000. 173. Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G et al: Extension of the frontiers of surgical indications in the treatment of liver metastases 655
26
from colorectal cancer: long-term results. Ann Surg 231:487-499, 2000. 174. Azoulay D, Castaing D, Smail A et al: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization. Ann Surg 231:480-486, 2000. 175. Bismuth H, Adam R, Levi F et al: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 224:509-520, 1996. 176. Lee KC, Kinoshita H, Hirohashi K et al: Extension of surgical indications for hepatocellular carcinoma by portal vein embolization. World J Surg 17:109-115, 1993. 177. Lin T-Y: The results of hepatic lobectomy for primary carcinoma of the liver. Surg Gynecol Obstet 123:289-294, 1996. 178. Abdalla EK, Hicks M, Vauthey JN: Portal vein embolization: rationale, technique and future. Br J Surg 88:165-175, 2001. 179. Uesaka K, Nimura Y, Nagino M: Changes in hepatic lobar function after right portal embolization: an appraisal by biliary indocyanine green excretion. Ann Surg 223:77-83, 1996. 180. Popescu I, Ionescu M, Srbu-Boeti P et al: Rezecie hepatic seriat: ligatur de ven port cu rezecie consecutiv. Chirurgia (Bucur) 97:459-470, 2002. 181. Elias D, de Baere T, Roche A et al: During liver regeneration following right portal embolization the growth rate of liver metastases is more rapid than that of the liver parenchyma. Br J Surg 86:784-788, 1999. 182. Neeleman N, Andersson R: Repeated liver resection for recurrent liver cancer. Br J Surg 83:893-901, 1996. 183. Nagasue N, Kohno H, Hayashi T et al: Repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma. Br J Surg 83:127131, 1996. 184. Adam R, Bismuth H, Castaing D et al: Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 225:51-60, 1997. 185. Pinson CW, Wright JK, Chapman WC et al: Repeat hepatic surgery for colorectal cancer metastasis to the liver. Ann Surg 223:765-773, 1996. 186. Bines SD, Doolas A, Jenkins L et al: Survival after repeat hepatic resection for recurrent colorectal hepatic metastases. Surgery 120:591-596, 1996. 187. Hu RH, Lee PH, Yu SC et al: Surgical resection for recurrent hepatocellular carcinoma: prognosis and analysis of risk factors. Surgery 120:23-29, 1996. 188. Lee PH, Lin WJ, Tsang YM et al: Clinical management of recurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg 222:670-676, 1995. 189. Scheele J: Hepatectomy for liver metastases. Br J Surg 80:274-276, 1993. 190. Muratore A, Polastri R, Bouzari H et al: Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases: a worthwhile operation? J Surg Oncol 76:127-132, 2001. 191. Nordlinger B, Vaillant JC, Guiguet M et al: Survival benefit of repeat liver resections for recurrent colorectal metastases: 143 cases. Association Francaise de Chirurgie. J Clin Oncol 12:1491-1496, 1994. 192. Popescu I, Ciurea S, Braoveanu V et al: Rezeciile hepatice iterative. Chirurgia (Bucur) 93:87-96, 1998. 193. LaBrecque D: Liver regeneration: a picture emerges from the puzzle. Am J Gastroenterol 89:S86-S96, 1994. 194. Hoffman AL, Rosen HR, Ljubimova JU et al: Hepatic regeneration: current concepts and clinical implications. Semin Liver Dis 14:190-210, 1994.
195. Francavilla A, Panella C, Polimeno L et al: Hormonal and enzymatic parameters of hepatic regeneration in patients undergoing major liver resections. Hepatology 12:1134-1138, 1990. 196. Hemming AW, Langer B: Repeat resection of recurrent hepatic colorectal metastases. Br J Surg 81:1553-1554, 1994. 197. Takayama T, Nakatsuka T, Yamamoto J et al: Rereconstruction of a single remnant hepatic vein. Br J Surg 83:762-763, 1996. 198. Wanebo HJ, Chu QD, Avradopoulos KA et al: Current perspectives on repeat hepatic resection for colorectal carcinoma: a review. Surgery 119:361-371, 1996. 199. Cherqui D, Husson E, Hammoud R et al: Laparoscopic liver resections: A feasibility study in 30 patients. Ann Surg 232:753762, 2000. 200. Katkhouda N, Mavor E: Laparoscopic management of benign liver disease. Surg Clin North Am 80:1203-1211, 2000. 201. Azagra JS, Goergen M, Gilbart E: Laparoscopic surgery for liver tumors. n Novel regional therapies for liver tumors. Seiji Kawasaki (ed.). 1995, 1-36. 202. Popescu I, Tomulescu V, Hrehore D et al: Chirurgia laparoscopic a ficatului: analiza unei experiene de 36 de cazuri. Chirurgia (Bucur) 98:307-319, 2003. 203. Marks J, Mouiel J, Katkhouda N et al: Laparoscopic liver surgery. A report on 28 patients. Surg Endosc 12:331-334, 1998. 204. Azagra JS, Goergen M, Gilbart E et al: Laparoscopic anatomical (hepatic) left lateral segmentectomy-technical aspects. Surg Endosc 10:758-761, 1996. 205. Rau HG, Buttler E, Meyer G et al: Laparoscopic liver resection compared with conventional partial hepatectomy--a prospective analysis. Hepatogastroenterology 45:2333-2338, 1998. 206. Samama G, Chiche L, Brefort JL et al: Laparoscopic anatomical hepatic resection. Report of four left lobectomies for solid tumors. Surg Endosc 12:76-78, 1998. 207. Yacoub OF, Cardona I, Jr., Coveler LA et al: Carbon dioxide embolism during laparoscopy. Anesthesiology 57:533-535, 1982. 208. Gagner M, Pomp A, Heniford BT et al: Laparoscopic adrenalectomy: lessons learned from 100 consecutive procedures. Ann Surg 226:238-246, 1997. 209. Berends FJ, Meijer S, Prevoo W et al: Technical considerations in laparoscopic liver surgery. Surg Endosc 15:794-798, 2001. 210. Watanabe Y, Sato M, Ueda S et al: Laparoscopic hepatic resection: a new and safe procedure by abdominal wall lifting method. Hepatogastroenterology 44:143-147, 1997. 211. Abdel-Atty MY, Farges O, Jagot P et al: Laparoscopy extends the indications for liver resection in patients with cirrhosis. Br J Surg 86:1397-1400, 1999. 212. Descottes B, Lachachi F, Sodji M et al: Early experience with laparoscopic approach for solid liver tumors: initial 16 cases. Ann Surg 232:641-645, 2000. 213. Neuhaus SJ, Texler M, Hewett PJ et al: Port-site metastases following laparoscopic surgery. Br J Surg 85:735-741, 1998. 214. Poulin EC, Mamazza J, Schlachta CM et al: Laparoscopic resection does not adversely affect early survival curves in patients undergoing surgery for colorectal adenocarcinoma. Ann Surg 229:487492, 1999. 215. Vittimberga FJ, Jr., Foley DP, Meyers WC et al: Laparoscopic surgery and the systemic immune response. Ann Surg 227:326-334, 1998.
656
CAPITOLUL
27
Cap.27 REZECIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE Martin Kurt ANGELE, Rolf SCHAUER, Friedrich Wilhelm SCHILDBERG, Horst Gnter RAU
REZECIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE*

Martin Kurt ANGELE, Rolf SCHAUER, Friedrich Wilhelm SCHILDBERG, Horst Gnter RAU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .659 2. AVANTAJE POTENIALE ALE ABORDRII LAPAROSCOPICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . .659 3. INDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .659 4. TEHNICA CHIRURGICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .660 5. CONTROLUL HEMOSTAZEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .661 6. COMPARAIE CU CHIRURGIA CLASIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .661 7. REZULTATE LA DISTAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 8. CONCLUZIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662
* Traducerea din limba englez: Sebastian PRLOG
27
1. INTRODUCERE n ciuda progreselor recente realizate n tehnica i instrumentarul laparoscopic, chirurgia celioscopic hepatic a rmas un teritoriu mai puin abordat. Cu toate acestea, fenestrarea laparoscopic a chistelor hepatice (solitare sau multiple) este o tehnic consacrat.1 De asemenea, biopsiile hepatice sunt frecvent realizate laparoscopic. Rezecii hepatice laparoscopice sunt realizate ntr-un numr restrns de centre2-7, fiind nc ntr-un stadiu experimental. Aplicarea n practica clinic a rezeciilor hepatice laparoscopice este deocamdat cercetat n spitale universitare, cu scopul de a analiza posibilitile tehnice i sigurana chirurgiei laparoscopice hepatice, precum i acela de a evalua rolul ei n tratamentul leziunilor benigne i maligne.
2. AVANTAJE POTENIALE LAPAROSCOPICE
ALE
ABORDRII
Rezeciile hepatice pe cale clasic, chiar i cele limitate, necesit o celiotomie larg. n cazul n care incizia este disproporionat de mare fa de amploarea operaiei intraabdominale, s-a demonstrat deja eficacitatea abordrii laparoscopice a leziunilor1,8. La aceti pacieni chirurgia laparoscopic reduce disconfortul postoperator i durata spitalizrii, datorit traumatizrii chirurgicale reduse a peretelui abdominal, cu preul dificultii crescute cu care se realizeaz hemostaza la nivelul zonei de rezecie. Mai exact, controlul hemoragiei consecutive secionrii parenchimului bine perfuzat pare a fi principala problem a rezeciilor hepatice laparoscopice. Acest fapt subliniaz necesitatea utilizrii unor tehnici de disecie care s permit secionarea ficatului rapid i fr sngerri importante6,9.
nivelul centrelor de chirurgie hepatic, cu un numr suficient de mare de cazuri. Planificarea preoperatorie, tactica adoptat pentru a realiza rezecia i marginile de siguran necesare se supun acelorai reguli ca i n chirurgia clasic. Decisive pentru o posibil rezecie hepatic pe cale laparoscopic sunt localizarea leziunii, mrimea ei, precum i tipul acesteia. Planificarea preoperatorie trebuie s ia n calcul posibilitatea conversiei imediate la chirurgia deschis. Rezeciile hepatice laparoscopice se adreseaz leziunilor benigne, leziunilor mici i metastazelor solitare. Tumorile benigne i chistele hepatice sunt leziuni relativ rare, dar datorit mbuntirii mijloacelor imagistice i folosirii pe scar larg a ultrasonografiei ca metod de screening la pacienii cu acuze abdominale, astzi sunt diagnosticate mult mai frecvent. Indicaiile chirurgicale se aplic acelor leziuni care devin simptomatice, care se complic sau care cresc rapid n dimensiuni1,10. Instrumentarul laparoscopic existent n momentul actual permite realizarea pe cale celioscopic a rezeciilor hepatice reglate precum i a celor atipice. Rezeciile reglate ale segmentelor hepatice II, III i uneori VI sunt posibile la pacienii cu tumori benigne sau chiste hidatice. De asemenea, sunt abordabile laparoscopic leziuni situate superficial la nivelul celorlalte segmente. Toate chistele solitare hepatice, indiferent de mrime sau localizare, pot fi tratate laparoscopic. Este de remarcat faptul c pentru pacienii purttori ai unei leziuni hepatice maligne primare (ca de exemplu carcinom hepatocelular, colangiocarcinom), chirurgia laparoscopic nu se poate adresa dect unui numr mic de cazuri, deoarece limfadenectomia - un gest standard n cadrul acestor rezecii - este extrem de Tabelul 1 Diagnostic pre i post operator
3. INDICAII Experiena acumulat n diseciile laparoscopice a permis creterea numrului pacienilor eligibili pentru rezecii hepatice laparoscopice. Actualmente urmtoarele manevre pot fi realizate pe cale celioscopic: mobilizarea ficatului, manevra Pringle, disecia parenchimului hepatic, disecia vaselor i controlul hemostazei. Cu toate acestea, capacitatea de a realiza pe cale laparoscopic rezecii hepatice necesit un antrenament continuu i experien. Astfel, folosirea tehnicilor laparoscopice pentru rezeciile hepatice se limiteaz la
659
27
Horst Gnter RAU i colaboratorii - REZECIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE
Tabelul 2 Localizarea leziunilor i distribuia rezeciilor reglate i atipice
laborioas i de lung durat. Nu este nc lmurit dac ciroza hepatic este o contraindicaie a chirugiei laparoscopice. Acest lucru rmne s fie clarificat n studii clinice ulterioare. n centrul nostru (Grohadern Klinikum der Universitt Mnchen Germania) au fost realizate 30 de rezecii hepatice laparoscopice de tumori solide. Diagnosticul preoperator a fost de hemangiom n 10 cazuri, de hiperplazie nodular focal n 6 cazuri, de adenom n 4 cazuri, de echinococoz n 3 cazuri, de metastaze n 6 cazuri i de tumor de natur necunoscut ntr-un caz (Tabelul 1). La un numr redus de pacieni diagnosticul postoperator a diferit de cel iniial (Tabelul I). La nici unul dintre cei 30 de pacieni nu s-a apelat la conversia la chirurgia clasic dup precizarea diagnosticului. Dintre leziuni, 87% (26 din 30) au fost localizate n segmentul III sau simultan n segmentele II i III (Tabelul 2). Au fost realizate 3 rezecii atipice de segment VI i una de segment IV.
4. TEHNICA CHIRURGICAL Poziia pacientului este n Y ntors, chirurgul stnd ntre membrele inferioare ale acestuia, iar ajutoarele lateral. Camera video laparoscopic de 30 este introdus la nivelul ombilicului printr-un trocar de 10-12 mm. Dou trocare de 10 mm sunt plasate lateroombilical, realiznd un unghi de 90. Un trocar subxifoidian se introduce n vederea folosirii unui deprttor sau a unui dispozitiv de irigaie/aspiraie. La nevoie, mai pot fi folosite alte 2 trocare suplimentare. La nceput se secioneaz ligamentul rotund, apoi ligamentele triunghiulare stng i
drept (pentru leziunile localizate n lobul corespunztor). Dup mobilizarea ficatului, cu ajutorul ecografiei intraoperatorii este examinat parenchimul acestuia n vederea localizrii leziunii, a descoperirii eventualelor leziuni asociate, precum i a raportului acestora cu vasele sanguine. Pentru disecia ficatului pot fi folosite instrumentele descrise n continuare. n general se pot folosi tehnicile selective precum CUSA sau neselective precum UltraCision sau endoGIA. Datorit diferenei dintre rezistena diverselor esuturi, disecia CUSA este selectiv (permite secionarea parenchimului, nu i a structurilor mai rezistente ca vase de snge sau canale biliare). Aceste structuri sunt astfel uor de identificat i de clipat separat. Tehnica CUSA necesit ns o aspiraie permanent, care are consecine negative asupra pneumoperitoneului, limitnd astfel folosirea acestei tehnici n rezeciile hepatice celioscopice. De curnd, a aprut o noua tehnic CUSA pentru uz laparoscopic, folosind un dispozitiv de aspiraie n pulsaii, evitnd pierderea pneumoperitoneului. Acest instrument folosete un jet de ap cu flux constant (JetCutter), evacuat printr-un orificiu de 0.1 mm cu o presiune de 20-30 de bari. Acest jet de ap este conectat la un dispozitiv de suciune care poate fi activat la nevoie. n plus, bisturiul laparoscopic cu jet se poate curba pn la 45, crescndu-i astfel flexibilitatea. CUSA laparoscopic este foarte util n izolarea vaselor, n special a venelor. n prezent preferm folosirea combinat a celor dou tehnici, UltraCision i endoGIA. Pentru puni parenchimatoase de dimensiuni mici, endoGIA s-a dovedit o metod eficace i sigur. Cu dispozitivul UltraCision se poate realiza hemostaza i biliostaza micilor pediculi. Aciunea sa const n denaturarea prin coagularea termic a proteinelor, realizat prin vibraia de 55.000 de cicli/sec a lamelor. Acest dispozitiv este folosit de ctre chirurgul principal pentru a diseca parenchimul, n timp ce, cu mna stng, realizeaz expunerea leziunii hepatice. n acelai timp, ajutorul clipeaz vasele de snge i canalele biliare de dimensiuni mai mari. n concluzie, combinaia dintre UltraCision i endoGIA este cea mai eficient metod
Tabelul 3 Comparaie ntre diverse tehnici de rezecie laparoscopice
660
27
Tabelul 4 Comparaie chirurgie laparoscopic - chirurgie clasic; PHRR - rata de rezecie hepatic parenchimatoas.
pentru rezecii hepatice laparoscopice. Chistele solitare hepatice neparazitare sunt fenestrate. Peretele chistului este incizat, utiliznd UltraCision. Dup aspiraia lichidului chistic, cavitatea este examinat cu atenie pentru a surprinde eventualele modificri maligne, care ar necesita conversia la chirurgia clasic. Peretele chistului este excizat la 3 mm de parenchimul hepatic. In caz de sngerare sau de biliragie, se va efectua o hemostaz i o biliostaz atent. Rau i col. au comparat la Grohadern Klinikum der Universitt Mnchen Germania diverse tehnici de disecie (Jet-Cutter, CUSA, endoGIA, UltraCision) ntr-un studiu clinic i experimental (Tabelul 3). Au fost monitorizate urmtoarele caracteristici ale fiecrei metode: vizibilitatea n timpul diseciei, selectivitatea, viteza, controlul hemostazei i lezarea esuturilor. S-a studiat n plus i efectul asupra pneumoperitoneului. Cea mai bun vizibilitate, vitez de disecie i cel mai bun control al hemostazei i revin endoGIA. n plus pneumoperitoneul a fost perfect pstrat. Disecia selectiv a fost posibil numai cu Jet-Cutter i cu CUSA. n concluzie, rezultatele arat c cele mai utile instrumente pentru disecii laparoscopice sunt endoGIA i UltraCision, dei Jet-Cutter i CUSA sunt singurele instrumente pentru disecia hepatic selectiv. Pentru cele 30 de rezecii durata operaiei a fost n medie de 140 de minute. Rezecia de segment II a necesitat 140 min, n vreme ce rezecia bisegmental II+III a durat 150 min. Datorit volumului mai mic de rezecat, rezecia segmentului VI sau IV a necesitat doar 85 min.
folosit manevra Pringle n cursul interveniilor laparoscopice. Pentru siguran ligamentul hepato-duodenal este ns nconjurat preventiv cu un nur. Acest procedeu permite reducerea temporar a fluxului sanguin hepatic n cazul unei sngerri. Ca alternativ, un clampaj al pediculului poate fi folosit pentru a limita fluxul sanguin hepatic n caz de hemoragie. Firete, trebuie respectat durata maxim de 60 de minute a manevrei Pringle. n timpul diseciei, vasele mici sunt clipate fie cu un aplicator de clipuri, fie cu un endo-stapler. n plus, pentru coagulare poate fi folosit UltraCision sau laserul cu argon. Ca i n chirurgia clasic, Tachocomb, o pnz de colagen mbibat n fibrin, poate fi aplicat pe suprafaa de rezecie pentru a controla micile sngerri postdisecie. Tachocomb poate fi aplicat fie cu ajutorul unui dispozitiv special, fie bimanual cu dou pense. La pacienii din studiu (30 de cazuri) pierderea medie de snge a fost de 304 ml. Pentru segmentul III a f ost de 368 ml, iar pentru II cu III a fost de 314 ml. Dou cazuri au necesitat transfuzie de snge intraoperator.
6. COMPARAIE CU CHIRURGIA CLASIC ntr-un studiu randomizat am comparat 34 de pacieni, dintre care 17 operai laparoscopic i 17 clasic. Cele dou grupuri au fost egale din punct de vedere al vrstei i al PHRR (parenchymal hepatic resection rate - rata de rezecie hepatic parenchimatoas) (Tabelul 4). PHRR se definete prin urmtoarea formul matematic: PHRR = (volumul rezecat - volumul tumorii) / (volumul ficatului - volumul tumorii) Durata operaiei a fost semnificativ crescut n cazul laparoscopiei. n schimb, durata spitalizrii a fost marcat redus fa de chirurgia clasic.
5. CONTROLUL HEMOSTAZEI Compresia hemostatic a parenchimului, n apropierea liniei de rezecie, este util limitrii pierderii de snge n timpul diseciei. n plus, identificarea precis a vaselor hepatice i portale de dimensiuni mai mari nainte de rezecie, folosind ultrasonografia intraoperatorie, scade pierderile de snge. n institutul nostru (Grohadern Klinikum der Universitt Mnchen Germania) nu am
661
27
Horst Gnter RAU i colaboratorii - REZECIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE
7. REZULTATE LA DISTAN n ceea ce privete evoluia la distan, 28 dintre cei 30 de pacieni cu rezecii hepatice laparoscopice au fost examinai la 6 pn la 12 luni postoperator. 92% (26) dintre pacieni nu au prezentat nici o acuz. Un singur pacient a avut pancreatit la 4 sptmni post-operator i un alt pacient a dezvoltat metastaze difuze pulmonare i hepatice. Un pacient a fost nemulumit n privina rezultatului cosmetic, deoarece a dezvoltat o cicatrice hipertrofic.
8. CONCLUZIE Rezeciile hepatice laparoscopice sunt alternative sigure i utile ale chirugiei deschise, mai ales n cazul pacienilor cu leziuni benigne, metastaze solitare i chiste hepatice localizate n segmentul II i III sau VI i IV. n acele cazuri, intervenia laparoscopic reduce semnificativ durata spitalizrii. Trebuie precizat c rezeciile hepatice laparoscopice pot fi realizate doar n centrele de chirurgie hepatic cu o cazuistic suficient.
BIBLIOGRAFIE
1. Lange V, Meyer G, Schardey HM, et al: Minimal-invasive Eingriffe bei solitrien Leberzysten. Chirurg 63:349-352, 1992 2. Azagra JS, Goergen M, Gilbart E, et al: Laparoscopic anatomical (hepatic) left lateral segmentectomy technical aspects. Surg Endosc 10:758-761, 1996 3. Croce E, Azzola M, Russo R, et al: Laparoscopic liver tumor resection with the argon beam. Surg Endosc 2:186-188, 1994 4. Hashizume M, Takenaka K, Yanaga K, et al: Laparoscopic hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Surg endoc 9:12891291, 1995 5. Marks J, Mouiel J, Katkouda N, et al: Laparoscopic liver surgery. A report on 28 patients. Surg Endosc 12:331-334, 1998 6. Rau HG, Meyer G, Cohnert T, et al: Laparoscopic liver resection with the water-jet dissector. Surg Endosc 9:1009-1012, 1995 7. Samama G, Chiche L, Brefort JL, et al: Laparoscopic anatomical resection. Report of four left lobectomies for solid tumors. Surg Endosc 12:76-78, 1998 8. Morino M, De Giuli M, Festa V: Laparoscopic management of symptomatic nonparasitic cysts of the liver: indications and results. Am J Surg 219:157-164, 1994 9. Baer HU, Metzger A, Barras JP, et al: Laparoscopic liver resection in the large white pig a comparaison between waterjet dissector and ultrasound dissector. Surg Endosc 2:189-193, 1994 10.Malt RA: Surgery of hepatic neoplasms. N Engl J Med 313:1591-1597, 1985
662
CAPITOLUL
Cap.28 REZECIILE HEPATICE EXTRAGLISSONIENE Ionel CMPEANU
28
REZECIILE HEPATICE EXTRAGLISSONIENE

Ionel CMPEANU
1. BAZELE ANATOMICE ALE REZECIILOR HEPATICE EXTRAGLISSONIENE . . . . . . . .665 1.1. Capsula Glisson. Plcile i tecile glissoniene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .665 1.2. Pediculii portali principali i distribuia pediculilor glissonieni n ficat . . . . . . . . . . . .666 1.2.1. Pediculul portal principal drept (PPPD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .666 1.2.1.1.Vena port dreapt (VPD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .667 1.2.1.2.Artera hepatic dreapt (AHD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .669 1.2.1.3.Canalul hepatic drept (CHD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .670 1.2.2. Distribuia PG n hemificatul drept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .671 1.2.2.1.PG anterior drept (PGAD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .671 1.2.2.2.PG posterior drept (PGPD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .671 1.2.3. Pediculul portal principal stng (PPPS) i distribuia PG n hemificatul stng . . .672 1.2.3.1.Vena port stng (VPS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .672 1.2.3.2.Artera hepatic stng (AHS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .674 1.2.3.3.Canalul hepatic stng (CHS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .676 1.3. Abordul extraglissonian al pediculilor portali principali, sectoriali i segmentari . . .678 2. TIPURI DE REZECII HEPATICE EXTRAGLISONIENE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .685 2.1. Hepatectomia dreapt (HD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .685 2.2. Hepatectomia dreapt extins (HDE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .693 2.2.1. HDE la segmentul IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .693 2.2.2. HDE la lobul caudat (segmentul I) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .697 2.3. Hepatectomia stng (HS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .698 2.4. Hepatectomia stng extins (HSE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .704 2.4.1. HSE la segmentul I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .704 2.4.2. HSE la sectorul anterior drept (segmentele V i VIII) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .705 2.5. Sectorectomia anterioar dreapt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .709 2.6. Sectorectomia posterioar dreapt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .712 2.7. Rezecia segmentului V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .714 2.8. Rezecia segmentului VI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .715 2.9. Rezecia segmentului VII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .716 2.10. Rezecia segmentului VIII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .717 2.11. Rezecia segmentului IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .720 2.12. Hepatectomia central (HC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .723 2.13. Rezecia lobului stng clasic (RLSC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .726 2.14. Rezecia lobului caudat (LC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .731 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .739
Acest capitol este dedicat domnului Profesor Dan Rdulescu (Spitalul Clinic Cantacuzino), a crui pasiune, competen i spirit critic au fost decisive n elaborarea i redactarea de etap i apoi final a acestui material. Autorul aduce i calde mulumiri domnului Profesor Bernard Launois (Rennes) pentru iniierea n tehnicile de rezecie extraglissoniene i n special n tehnicile de izolare perihilar posterioar a pediculilor glissonieni (posterior approach) (martie 1997).
28
1. BAZELE ANATOMICE ALE REZECIILOR HEPATICE EXTRAGLISSONIENE 1.1. Capsula Glisson. Plcile i tecile glissoniene Ficatul este nvelit de o membran subire, fibroas, intim aderent la peritoneul visceral, denumit capsula lui Glisson.*) Aceast membran este mai ngroat pe faa inferioar a ficatului n zona hilului hepatic (HH), unde poart denumirea de plac hilar (PH), care practic este interpus ntre elementele anatomice biliovasculare hilare i parenchimul hepatic (Fig.1). PH acoper bifurcaia portal, pediculul portal principal drept PPPD - (vena port dreapt, artera hepatic dreapt, canalul hepatic drept), care este scurt (1-3 cm), i pediculul portal principal stng PPPS - (vena port stng, artera hepatic stng i canalul hepatic stng) care este mai lung (3 - 5 cm) i practic umple tot hilul pn la partea stng a acestuia. Convergena biliar este imediat dedesubtul PH i acoper bifurcaia portal (poziie supraportal sau epiportal), acest amnunt anatomic fiind extrem de important n chirurgia hepatobiliar.1,2 P.H. este n continuitate cu placa cistic (vezicular), care acoper foseta cistic i care reprezint de fapt prelungirea anterioar - ntre ficat i vezicula biliar - a PH (Fig.1). Dup ce a acoperit poriunea transversal a PPPS i ajunge la nivelul extremitii stngi hilare (anul antero-posterior stng sau ombilicoaranian), PH se divide n T ntrun segment posterior mai ngust, fr importan chirurgical, care acoper anul aranian (placa aranian) i un segment anterior, mai
Fig.1 Plcile i tecile glissoniene (pentru simplificare a fost reprodus numai distribuia VP) VP= vena port; VPD= vena port dreapt; VPS= vena port stng; SPP= scizura port principal
lat, - placa ombilical (PO) - ce acoper n anul ombilical pediculul portal anterior (paramedian) stng (vena anterioar sau paramedian stng - denumit i recesul lui Rex, elemente biliare i arteriale satelite); n final, o prelungire a PO acoper anul ligamentului rotund (LR), contopindu-se anterior cu acest ligament (disecia marginii acestui ligament duce automat pe faa superioar a PO). Importana chirurgical a PO este major, din ea plecnd toi pediculii glissonieni segmentari ai hemificatului stng. Extremitatea stng hilar, prin PO, este astfel cheia chirurgiei hemificatului stng. Cnd ptrund n ficat, elementele anatomice grupate ale pediculilor portali (vena port, artera hepatic, canalul biliar, nervii i limfaticele) sunt nvelite laolalt de evaginri derivate din PH i PO formnd tecile (manoanele) glissoniene, care mpreun cu coninutul lor vasculo-biliar poart i numele de pediculi glissonieni (PG). Aceti PG au drept element director ramuri ale venei porte i se comport practic ca un singur pedicul funcional.3,4,5,6,7,8,9,10 n interiorul fiecrui PG, vena port - care este deci axa pediculului respectiv poate fi disecat uor pentru c este nconjurat de un esut conjunctiv lax; ramura arterial se disec de asemenea relativ uor, dar canalul biliar, mai ales la nivelul sectorial, este aproape nglobat n textura manonului glissonian, ceea ce face ca disecia i izolarea lui s fie uneori dificil. Din marginea posterioar a PH se desprind pediculi subiri glissonieni pentru lobul caudat (Fig.1). La extremitatea dreapt a hilului PPPD se divide i se formeaz astfel PG anterior sau paramedian drept - PGAD - pentru sectorul omonim i PG posterior sau lateral drept PGPD - pentru sectorul lateral. PGAD se detaeaz din extremitatea dreapt i superioar a PH (fiind i limita extern a acesteia) i intr imediat vertical n ficat, n timp ce PGPD rmne ntrun plan orizontal cu faa visceral hepatic (Fig.1, 2). n unele tratate6, 8, 10, 11 se folosesc termenii de PG principali drept i stng, pentru denumirea PPPD i PPPS. Reamintim c PG, ce sunt evaginri cilindrice ale PH i PO, se gsesc intrahepatic; chirurgical ns, cei doi pediculi portali responsabili de irigaia i drenajul hemificatului drept i stng pot fi izolai ca nite PG, deoarece i ei sunt nvelii att de PH ct i de seroasa pediculului hepatic (ligamentul hepato-duodenal). O bun parte din PG secundari (de ordinul 2-3 dup Couinaud) att pentru hemificatul drept dar mai ales pentru cel stng, sunt n unele cazuri, anatomic
*) primul anatomist care a descris capsula hepatic n 1640 a fost Walaeus i nu Glisson, a crui descriere apare n 1642. Aceast denumire eronat, care astzi practic nu mai poate fi ndreptat, a fost atribuit de ctre Ton That Tung lui Kiernan.
665
28
Ionel CMPEANU - REZECIILE HEPATICE EXTRAGLISSONIENE
Fig.2 Distribuia modal a PPPD n PGAD i PGPD (pies de disecie cadaveric) favorabile, superficiali si pot fi izolai relativ uor, fr manevre chirurgicale deosebite. Astfel, PG pentru segmentele II, III, IV (parial) pot fi evideniai n mod constant; izolarea PGPD se poate face cnd exist incizura RouvireGans n prelungirea dreapt a HH (peste 50% din cazuri). n schimb, izolarea PGAD nu se poate face dect cu manevre chirurgicale ajuttoare (de exemplu decolarea PH). Dispoziia anatomic particular a capsulei Glisson la nivelul hilului (n principal PH cu derivatele din partea dreapt i PO) are consecine anatomice i chirurgicale de o importan capital i anume: 1. La nivelul parenchimului hepatic se gsesc PG ngroai datorit tecilor glissoniene ce dau o marc ecografic tipic i, n contrast, ramuri ale venelor (supra) hepatice, subiri i friabile, lipsite de orice nveli protector. 2. Toate variantele anatomice vasculobiliare mai frecvente (30%50%) au loc la nivelul HH, dar n zonele aflate sub sau n interiorul PH i/sau al PO.1, 2, 3, 7, 8, 10 Din acest motiv, tehnica clasic de disecie hilar, individual, a elementelor vasculobiliare este uneori greoaie i chiar periculoas, prin riscul interceptrii necontrolate a unor elemente vasculo-biliare variabile n distribuia lor ctre alte teritorii hepatice dect cel presupus iniial.3, 8, 10, 11 3. n ficat, distribuia PG la nivel segmentar (unul sau mai muli pediculi) este absolut constant, variaiile anatomice hilare lipsind iar ntro teac glissonian gsindu-se doar ramurile vasculobiliare care irig i dreneaz exclusiv segmentul n care intr; aceasta este una dintre legile fundamentale ale anatomiei moderne hepatice.
4. Prin manevre chirurgicale de detaare, decolare sau coborre a PH (Hepp Couinaud)*)2abord denumit plastic de ctre Bourgeon i Gunz cale intercapsuloparenchimatoas se poate cobor PH care rmne astfel fixat numai la extremitile ei (n dreapta prin cei doi pediculi glissonieni sectoriali iar n stnga prin PO). Se obine astfel o mobilizare larg pentru bifurcaia portal i convergena biliar, precum i pentru PPPS pe toat lungimea lui. Accesul asupra PPPD, ca i asupra pediculilor glissonieni sectoriali (PGAD i PGPD), este ns limitat. 5. Abordarea PG n interiorul ficatului (inima ficatului - Champeau), pe lng faptul c este lipsit cum am artat anterior de orice eroare anatomic la nivel segmentar, simplific mult ligatura triadei portale; teaca glissonian este de fapt structura anatomic reperat i disecat, pediculul vasculo-biliar pe care-l conine putnd fi clampat (delimitnd astfel prin ischemie vizual perceptibil sectorul sau segmentul corespunztor) i apoi legat i secionat ca o singur structur anatomic.3, 7, 8, 10 Astfel, izolarea chirurgical pe cale extraglissonian (extrafascial, extracapsular, intercapsuloparenchimatoas) a PG sectoriali sau segmentari, prin abord hilar i/sau scizural, este sigur anatomic i rapid.3, 7, 8, 10
1.2. Pediculii portali principali pediculilor glissonieni n ficat
distribuia
Hemificatul drept i cel stng sunt irigai i drenai independent de cei doi pediculi portali principali drept i stng (PPPD, PPPS), delimitarea funcional fiind fcut de scizura port principal (SPP, linia Cantlie), care este traversat numai de sistemul sinusoidal, fr a exista anastomoze biliare sau portale eficiente transscizurale. Exist ns, la nivel hilar, anastomoze arteriale ntre hemificatul drept i stng; ligatura arterei hepatice drepte (AHD) sau stngi (AHS) este urmat de o ischemie tranzitorie (24h), dup care circulaia arterial pentru sectorul sau segmentul afectat poate fi restabilit printr-o circulaie colateral ce se dezvolt rapid trans-scizural (SPP) i subcapsular.12 1.2.1. Pediculul portal principal drept (PPPD) Acest pedicul conine, la nivelul extremitii drepte a hilului i ntr-o manier grupat, vena port dreapt (VPD), artera hepatic dreapt (AHD), canalul hepatic
*) Tehnica de coborre a plcii hilare a fost descris de Couinaud i utilizat de Hepp la nceput pentru stenozele iatrogene nalte de convergen biliar.2
666
28
drept (CHD), vase limfatice i nervi. PH este interpus ntre parenchimul hepatic i PPPD, acest amnunt anatomic avnd o importan major n chirurgia hepatobiliar. Reperul anatomic pentru izolarea chirurgical a acestui pedicul portal este, dup Ton That Tung10, extremitatea dreapt a hilului (anul hilar transvers Haller), puin la dreapta axei sagitale ce unete foseta vezicular cu marginea dreapt a venei cave inferioare i care trece prin procesul caudat (PC). Astfel, extremitatea dreapt hilar devine, ca i extremitatea stng (PO) pentru hemificatul stng, cheia chirurgiei hemificatului drept.3,10 1.2.1.1. Vena port dreapt (VPD) Aceast ven are un traiect aproape transversal ctre dreapta i o lungime de 1-3 cm n 66 - 95% din cazuri.3,5,13,14,15,16,17 n aproape o treime din cazuri dup Couinaud, lungimea VPD este sub 1 cm, constituind varianta de VPD scurt, care face mai dificil disecia hilar a acesteia.1 De fapt, uurina cu care se efectueaz o hepatectomie dreapt (HD) este direct legat de lungimea VPD. Situaia anatomic n care, de exemplu, VPD este mai lung de 1 cm, convergena biliar superioar (CBS) este etalat transversal, iar bifurcaia arterei hepatice proprii (AHP) este clar, constituie un argument pentru o rezecie hepatic dreapt clasic.1 Dup traiectul su relativ scurt, VPD se divide n ficat n cele dou ramuri sectoriale: anterioar sau paramedian dreapt (pentru segmentele V i VIII) i posterioar sau lateral dreapt (pentru segmentele VI i VII), care reprezint elementele directoare ale celor doi PG sectoriali (de ordinul 2 Couinaud)(Fig.3a).
VPD este supus mai des unor variante anatomice, comparativ cu VPS i mai rar fa de variantele anatomice arterio-biliare. Cea mai frecvent variant anatomic a VPD este chiar absena acesteia, care are loc n dou situaii: prima variant este trifurcarea trunchiului venei porte (VP) (720%) n cele dou vene sectoriale (anterioar i posterioar) drepte i n VPS (Fig.3b). Unele situaii de VPD scurt reprezint din punct de vedere chirurgical acelai lucru. n cazul unei trifurcri a VP se produce o modificare n dispoziia PG sectorial anterior (paramedian drept), dup cum vom vedea ulterior. a doua variant anatomic este desprinderea separat i distal a venei sectoriale posterioare (laterale) (VSP) din trunchiul VP, care ulterior se va divide n vena sectorial anterioar (paramedian) (VSA) i VPS (Fig.3c). n aceast situaie anatomic (sub 10% din cazuri) vena posterioar va fi considerat la o disecie hilar drept VPD (fiind de fapt n locul acesteia) i singura care poate fi izolat prin abord hilar, vena anterioar fiind mai profund; i n acest caz vom asista la o modificare a dispoziiei tecilor glissoniene pentru hemificatul drept. De fapt, variantele de absen a VPD, VPD lung (peste 1 cm) sau scurt (sub 1 cm) sunt explicate prin variaiile de origine ale venei portale anterioare (paramediane) drepte, care n anatomia comparat i embrionar la om are originea pe VPS, alunecnd apoi spre bifurcaia portal, ca n final s ajung la nivelul VPD.3,9 n afar de studiul ecografic (mai ales intraoperator), aceste variante portale pot fi bnuite de ctre chirurg studiind faa visceral hepatic
Fig.3 a) distribuia VPD modal n VSA i VSP, b) trifurcare (VSA+VSP+VPS), c) desprinderea distal din VP a VSP.
667
28
Fig.5 Absena bifurcaiei portale Cu ct SPP se deplaseaz spre stnga bifurcaiei portale (spre VPS) cu att distribuia PG n hemificatul drept este mai afectat.3 Astfel, urmrind nc de la nceputul operaiei locul unde extremitatea posterioar a fosetei cistice (respectiv SPP) ntretaie VPD, bifurcaia portal sau VPS, chirurgul este avizat asupra variantelor anatomice ale distribuiei vasculo-biliare n hemificatul drept. O situaie anatomic dramatic, din fericire foarte rar (sub 1%) dar care trebuie totui cunoscut, este absena bifurcaiei portale (Fig. 5). n cazul aceastei malformaii3 trunchiul VP intr direct la nivelul extremitii hilare drepte n hemificatul drept (fiind luat greit drept VPD!), distribuindu-se apoi dup o curbur intrahepatic la toate segmentele (I-VIII) i terminnduse la nivelul anului ombilical.3,19 De reinut c distribuia bilio-arterial intrahepatic este normal n asemenea cazuri.3 Ecografia intraoperatorie deceleaz uor aceast malformaie. VPD poate prezenta n aproximativ 40 45% din cazuri variaii ale venelor sectoriale i segmentare. Cea mai frecvent dintre acestea este trifurcarea VPD n ramul sectorial anterior (paramedian) drept i venele segmentare pentru VI i VII (peste 20%), urmate de originea segmentarelor pentru VI i VII din vena anterioar dreapt (sub 10% din cazuri). Dup Couinaud, chirurgul gsete la nivel hilar o dispoziie portal dreapt normal doar n jumtate din cazuri; n 20% din cazuri vena posterioar dreapt (VI + VII) este considerat drept VPD (trifurcare, origine distal din VP), iar n 30% din cazuri este necesar, n cazul unei hepatectomii drepte, ligaturarea a dou vene porte drepte (sectoriale), una avnd o poziie normal iar alta avnd o origine atipic.1
Fig.4 Poziia SPP (reperat prin inseria plcii cistice la nivelul plcii hilare). Date statistice: Raynaud-Coucoravas, Couinaud (n paranteze) n zona hilar, mai exact locul unde cade scizura port principal (SPP) n raport cu bifurcaia portal. Un reper fidel al SPP pe faa visceral hepatic este (dup decolarea veziculei biliare) extremitatea posterioar, ngust, a plcii cistice, care se inser pe PH (Fig. 4). Mult vreme s-a considerat c SPP ntretaie sistematic bifurcaia portal.3 Este meritul lui Raynaud i Coucoravas de a fi artat c SPP ntretaie bifurcaia portal doar n ceva peste jumtate din cazuri, n rest aceast scizur fiind la nivelul VPD (circa 43% din cazuri) sau al VPS (Fig. 4).6 Ulterior, aceste date au fost confirmate i de Couinaud, dei parial diferite (mai ales pentru VPS i bifurcaia portal).3 S-a ajuns astfel la stabilirea unor corelaii ntre poziia SPP la nivelul hilului i prezena sau absena VPD: cnd SPP ntretaie VPD (PPPD), distribuia VPD pentru hemificatul drept este normal n circa 82% din cazuri, iar vena anterioar dreapt este aproape de SPP.3,18 cnd SPP cade pe bifurcaia portal, VPD lipsete iar vena posterioar este nlocuit n aproximativ 72% din cazuri de ramurile segmentare (VI i VII). lipsa VPD, care este nlocuit de ramuri sectoriale i segmentare se asociaz constant cu o incizur Rouvire-Gans lung (2 - 2,5cm), ce conine un PG pentru segmentul VI.
668
28
1.2.1.2. Artera hepatic dreapt (AHD) n mod obinuit, AHD nate prin bifurcarea arterei hepatice proprii (AHP), care are originea n trunchiul celiac prin intermediul arterei hepatice comune (AHC) ntr-o proportie ce variaz, dup diferii autori, ntre 32%72% din cazuri.4,15,20,22,23 *)3n aproximativ jumtate din cazuri, diviziunea AHP n AHD i artera hepatic stng (AHS) se face la stnga trunchiului venei porte (VP) i mult mai rar, n faa acesteia sau a cii biliare principale (CBP)(Fig.6.1). n traiectul ei ctre hilul hepatic AHD trece n general napoia CBP (75-90% din cazuri) i ptrunde n extremitatea dreapt a hilului hepatic dup ce n 60% din cazuri d natere arterei cistice n triunghiul colecistohepatic.23 Fapt important, n acest triunghi colecistohepatic AHD poate fi foarte aproape de canalul cistic (sub 1 cm n 20% din cazuri), riscnd a fi confundat cu acesta i legat accidental n cursul unei colecistectomii.23 Tot din AHD pleac n 25-50% din cazuri un ram arterial pentru segmentul IV (artera hepatic medie Michels). Ajungnd la extremitatea dreapt a hilului, AHD se plaseaz la nceput n faa VPD, tinznd apoi s fie deasupra acesteia. Raporturile dintre AHD, VPD i canalul hepatic drept (CHD) au fost studiate de
Mizumoto i Suzuki,24 care au artat c traiectul prin faa VPD se regsete numai n circa 18% din cazuri i c la aproape jumtate din subieci (48%) AHD ncrucieaz CHD sau merge pe o anumit distan n raport direct cu acesta (Fig.6.2a). De reinut este c, dup aceti autori, n peste o treime din cazuri AHD erpuiete ntre VPD i CHD, fiind ascuns diseciei hilare (Fig.6.2b). Deci, n numai 2/3 din cazuri AHD poate fi disecat relativ uor la nivel hilar. n aproximativ 36-60% din cazuri, trunchiul AHD se mparte n cele dou ramuri sectoriale drepte i anume: ramul sectorial anterior (paramedian) drept pentru segmentele V i VIII; ramul sectorial posterior (lateral) drept pentru segmentele VI i VII. La originea din AHD, ramura sectorial anterioar se plaseaz superior fa de cea posterioar n circa 77% din cazuri; n restul cazurilor, originea arterei anterioare este inferioar fa de cea posterioar, pe care o ncrucieaz posterior pentru a se ndrepta spre sectorul anterior.1 Variantele arteriale segmentare sunt frecvente, mai ales pentru sectorul posterior (lateral) n care
Fig.6.1 Distribuia pediculilor portali principali (PPPD i PPPS) Fig.6.2 Raporturile AHD cu VPD i CHD (a, b) VSA=vena sectorial anterioar; VSP=vena sectorial posterioar ASA=artera sectorial anterioar; ASP=artera sectorial posterioar CSA=canalul sectorial anterior drept; CSP=canalul sectorial posterior drept
*) Reamintim cititorului c valorile statistice procentuale ale diferitelor variante ale structurilor vasculo-biliare hepatice sunt extrem de variabile, n funcie de metoda folosit de diferii autori (disecii pe cadavru, piese de coroziune, arteriografii etc).3
669
28
arterele segmentelor VI i VII pot avea origine din artera sectorial anterioar (ntre 20-32% din cazuri).1,3,14 Arterele segmentare ale sectorului anterior (V i VIII) au mai rar originea n artera sectorului posterior (n 1024% din cazuri).1,3,14 Ca i pentru distribuia portal i cea biliar, variantele arteriale pornesc de la nivelul hilului, putnd afecta pediculii principali i cei sectoriali, care nu se distribuie acelorai segmente dect ntr-o anumit proporie, sub forma distribuiei modale, ntlnit n 50% din cazuri. De abia cnd PG devin segmentari, chirurgul poate fi sigur c ei corespund teritoriului vizat pentru exerez, ceea ce se verific prin clampare i demarcaie de culoare. Acest fapt constituie, aa cum am mai artat, una din legile fundamentale ale anatomiei chirurgicale a ficatului. Ca urmare a frecvenei ridicate a variantelor arteriale segmentare, Couinaud consider c numai n aproximativ 60% din cazuri chirurgul va gsi la nivelul hilului o dispoziie arterial segmentar normal pentru hemificatul drept.1 1.2.1.3. Canalul hepatic drept (CHD) CHD este prezent ca atare ntr-o proporie de 50-72% din cazuri i se formeaz din unirea celor dou canale sectoriale anterior i posterior ale hemificatului drept (Fig.7a). Canalul biliar sectorial posterior (lateral drept), cu un traiect orizontal, dreneaz bila din sectorul posterior (segmentele VI i VII), fiind situat deasupra venei sectoriale posterioare drepte i napoia arterei satelite.10 Pentru a se uni cu omologul su anterior (paramedian drept) canalul sectorial posterior ncrucieaz posterior vena port anterioar n 83% din cazuri (poziie epiportal) (Fig. 6.1, 6.2). Din acest motiv, acest canal posterior apare pe colangiografiile de fa ca descriind o bucl curba colangiografic Hjrstj.25,26,27 Canalul biliar sectorial anterior (paramedian drept) colecteaz bila din sectorul anterior. Este localizat constant la stnga segmentului ascendent al venei porte anterioare drepte, (Fig. 6.1, 6.2) fiind vertical n traiectul su descendent de ntlnire cu omologul su posterior, cu care va forma CHD puin deasupra VPD i mai rar n faa sau napoia acesteia. CHD astfel format este scurt (pn la 9 mm dup Healey - Schroy) i se unete cu canalul hepatic stng (CHS) ntr-un unghi de 70o 90o, extrahepatic, la o distan de 1,53,5 cm fa de parenchim n 80% din cazuri.14,17,28,29,30,31 Convergena acestor dou canale va da natere canalului hepatic comun (CHC) (Fig.7a), a crui origine se afl la nivelul bifurcaiei portale (56,86%) sau n faa VPD (37,25%) i mai rar n faa VPS (5,88%).3
Fig.7 Formarea modal a CHD (a); Variantele biliare sectoriale ale hemificatului drept (b-f); CSA=canalul biliar sectorial anterior; CSP=canalul biliar sectorial posterior Variantele biliare ale hemificatului drept la nivelul hilului sunt frecvente i fac ca, practic, n aproape jumtate din cazuri CHD s lipseasc, fiind nlocuit de canalele sectoriale.3,32 Trifurcarea (trijonciunea) care se formeaz din unirea celor dou canale sectoriale drepte cu CHS este gsit de Couinaud n 11,21 % din cazuri (Fig.7b).1,3 Canalul sectorial anterior se poate vrsa fie distal n CHC (Fig.7c) (17,76% Couinaud) fie n poriunea terminal a CHS (Fig.7d) (ntre 2,8% i 1/3 din cazuri).3,5,10,12,14,15,26,27,30,33,34 Canalul sectorial posterior este supus la variaii anatomice mai frecvent dect cel anterior n ceea ce privete vrsarea n CHS (ntre 6-22% din cazuri), vrsarea distal n CHC fiind n 5,61% din cazuri1 (Fig.7 e,f). Aa-numitele canale biliare accesorii din anatomia clasic, corect denumite aberante, nu sunt practic dect canale biliare sectoriale sau segmentare cu vrsare aberant n CBP sau calea biliar accesorie (vezicula biliar i canalul cistic). ntreruperea lor chirurgical va duce la compromiterea drenajului biliar a unor poriuni variabile dar bine definite de esut hepatic (segment sau, mai rar, sector).
670
28
1.2.2. Distribuia PG n hemificatul drept Din PPPD, la extremitatea dreapt a hilului se desprind cei doi pediculi portali sectoriali care, n interiorul ficatului, sunt nvelii n tecile (manoanele) glissoniene derivate din PH ce devin astfel PG sectoriali anterior drept (paramedian) i posterior (lateral) drept (PGAD, PGPD) (Fig. 6.1). n ficat, distribuia vasculobiliar se face exclusiv prin intermediul PG. 1.2.2.1. PG anterior drept (PGAD) Sinonime: paramedian drept, central superior drept, medial, anteromedial. PGAD este destinat sectorului anterior sau paramedian drept, care cuprinde segmentele V i VIII i este delimitat de scizura port principal (SPP) medial i scizura port dreapt (SPD) lateral, deci teritoriului hepatic dintre vena (supra)hepatic dreapt i medie. Descoperirea chirurgical a PGAD (de ordinul 2 Couinaud) reprezint una dintre manevrele cele mai dificile n cadrul exerezelor hepatice.8,10 Pentru Ton That Tung trunchiul PGAD este localizat profund n ficat, napoia extremitii posterioare a fosetei cistice.10 La origine, trunchiul constant de 1 cm lungime al PGAD, dup un traiect latero-inferior scurt (pus n eviden recent de imagistica modern), ptrunde vertical n ficat, descriind o curb cu convexitatea anterioar, caracteristic, ce ulterior se divide - n jumtate din cazuri - n dou ramuri glissoniene terminale (extern i intern) pentru segmentul VIII.3,10 Din curbura PGAD se desprind, direct sau prin intermediul unui trunchi anterior, 1-3-5 PG cu o direcie anteroinferioar, pentru segmentul V.3,10 ntr-o proporie apreciabil (40% din cazuri) PG pentru segmentul V se desprind att din curbura PGAD, ct i din poriunea iniial a celor dou trunchiuri terminale posterioare pentru segmentul VIII. Pentru Ton That Tung i Launois, n aproximativ 30% din cazuri, unul din PG ai segmentului V i are originea n PG posterior drept (PGPD).8,10 Couinaud mai descrie PG profunzi (40%) care pleac din faa posterioar a curburii PGAD (care nu pot fi decelai dect prin radiografii laterale) i PG laterali ce pleac din trunchiul PGAD, cu traiect transversal ctre dreapta, lrgind extern pe faa superioar limita segmentului VIII (mai frecvent dect a segmentului V).3 n aproximativ 5% din cazuri exist PG derivai din PGAD care suplinesc teritoriile segmentelor VI (mai des) i VII (suprapunere sau overlapping teritorial). Astfel, PGAD are att componente glissoniene anterioare i posterioare (V i VIII) ct i profunde i laterale, iar uneori i pentru segmentele VI i VII, fcnd
Fig.8 Aspectul complex spaial al PGAD (PG paramedian drept) avnd componente anteroinferioare (Segment V), posterosuperioare interne i externe (VIII i + VIII e) cu ramuri transversale (disecie cadaveric) ca distribuia teritorial a acestui PG s fie uneori complex. (Fig.8). 1.2.2.2. PG posterior drept (PGPD) PGPD lung de 6 8 cm, este destinat sectorului posterior (segmentele VI i VII), delimitat intern de scizura port dreapt (SPD), n care se gsete vena hepatic dreapt. Teritoriul PGPD pedicul de ordinul 2 Couinaud- este variabil i direct dependent de variaiile anterioare ale SPD (peste 50% din cazuri). Dup Ton That Tung, PGPD este arciform n ansamblu, fiind uor descendent orizontal (paralel cu faa inferioar hepatic) la originea din PPPD i devenind apoi ascendent n 1/3 posterioar, pentru a se termina n unghiul dintre vena cav inferioar (VCI) i vena (supra)hepatic dreapt (VHD).10 PGPD difer de PGAD prin dou caracteristici: PGPD se afl ntr-un plan anterior n raport cu hilul hepatic, n timp ce PGAD este retrohilar traiectul PGPD este la origine descendent i orizontal, n timp ce traiectul PGAD este oblic ascendent, aproape vertical, descriind curba sa caracteristic.8,10 Prin convexitatea sa PGPD d 46 PG divergeni ntr-un plan paralel cu faa inferioar hepatic. Primii 1-3 PG sunt destinai segmentului VI, dintre care PG ce se ndreapt spre unghiul drept hepatic PG angular este considerat de Ton That Tung ca PG principal uneori dublu- al segmentului VI.10 Restul ramurilor glissoniene localizate napoia liniei transversale ce prelungete hilul spre dreapta sunt pentru segmentul VII.9 Pentru Launois, PGPD este cel mai profund i nu apare de obicei nici dup disecia i izolarea PGAD.
671
28
PGPD este unic numai n 63% din cazuri3 i sunt frecvente situaiile n care un PG pentru VI este izolat din PPPS nainte de a se izola trunchiul propriu-zis al PGPD.8 n aproximativ 20% din cazuri PGPD lipsete, fiind nlocuit de PG segmentari VI i VII, care mpreun cu PGAD formeaz o trifurcaie a PPPD. n practic, izolarea acestor PG i clamparea lor arat exact teritoriul pe care acetia l suplinesc.7,8,35,36,37 n anumite situaii anatomice favorabile ca prezena unei incizuri Rouvire-Gans care prelungete spre dreapta hilul hepatic (peste 60% din cazuri) - PGPD poate fi izolat extraglissonian i clampat electiv (vezi modaliti de izolare a PG). 1.2.3. Pediculul portal principal stng (PPPS) i distribuia PG n hemificatul stng Acest pedicul de ordinul 1 - Couinaud este mult mai lung dect cel drept, datorit faptului c bifurcaia portal se afl la extremitatea dreapt hilar. PPPS ocup aproape tot hilul (anul hilar transvers Haller), fiind plasat la acest nivel ntre lobul ptrat clasic (IVb), care este anterior i lobul caudat (segmentul I) posterior. PPPS irig i dreneaz hemificatul stng (segmentele II, III, IV) i, n majoritatea cazurilor, segmentul I (lobul caudat sau Spigel), fiind din punct de vedere fiziologic, ca i PPPD, un pedicul terminal. Acoperit superior de PH, iar inferior de peritoneul pediculului hepatic i al micului epiploon, PPPS este superficial i accesibil chirurgical pe o lungime de cel puin 2 cm.3,17,27,29 PPPS conine, relativ grupate, vena port stng (VPS), artera hepatic stng (AHS) cu ramurile acesteia, canalul hepatic stng (CHS), limfatice i nervi. PPPS poate fi (ca i cel drept) izolat extraglissonian (extrafascial) i din acest motiv autori ca Ton That Tung, Couinaud, Launois l denumesc din punct de vedere chirurgical PG principal stng (PGPS).3,7,8,10 PPPS se continu la extremitatea stng a hilului (dup ce se curbeaz n unghi de 90130) cu pediculul portal anterior (paramedian stng) localizat n anul longitudinal stng (poriunea ombilical). Din zona unde se curbeaz PPPS i n prelungirea stng a hilului se desprinde un pedicul portal unic pentru segmentul II (sectorul II Couinaud). Fr a nega argumentele anatomice i embriologice ale lui Couinaud, considerm alturi de Galizzia i Trin Van Minh- c din punct de vedere chirurgical pediculul portal anterior (paramedian) stng este tot de ordinul 1, ca i PPPS; din masa terminal porto-ombilical format de pediculul portal anterior stng i PO pleac practic PG segmentari (II, III, IV), care sunt de ordinul 2.9 Importana chirurgical a acestui fapt este major, pentru c din aceast mas terminal se desprind PG
pentru hemificatul stng (segmentele II, III i IV) (Fig. 6). Formarea i distribuia PG n hemificatul stng sunt diferite fa de distribuia n hemificatul drept, prin cel puin dou particulariti anatomice care au i consecine chirurgicale importante: a) n timp ce n hemificatul drept trecerea de la PPPD la PG segmentari este gradual, fcndu-se de obicei prin intermediul celor doi PG sectoriali (anterior i posterior), n hemificatul stng - exceptnd PG segmentar II - trecerea la PG segmentari III i IV se face direct din pediculul portal anterior (paramedian) stng. Practic, din elementele vasculo-biliare ale acestui pedicul portal se formeaz direct PG segmentari III i IV, care astfel nu pot fi studiai separat nici mcar didactic - de distribuia acestui pedicul portal (care se comport ca un PG sectorial). b) constituirea PG n zona PO are loc ntr-o manier diferit fa de constituirea PG din restul ficatului, n special pentru segmentul IV(a,b).38 Astfel, la PG constituit imediat dup distribuia ramurilor venei porte anterioare (paramediene) stngi ajung elemente arteriale i biliare cu origine sau vrsare uneori la distan de PG astfel format (a se vedea arterele epiportale lungi pentru segmentul IV)..38 n consecin, rezecia complet a segmentului IV, parial (IVa poriunea suprahilar, precav sau IVb) sau asociat (unei alte rezecii) nu se poate face n siguran dect extraglissonian (rezecie extraglissonian pur Couinaud). Prin intermediul PO, pediculul portal anterior (paramedian) stng corespunde pe faa superioar hepatic scizurii (fisurii) ombilicale pe care se inser ligamentul falciform (suspensor), ce constituie limita dintre lobul drept i stng n anatomia clasic. Aceast scizur nu este traversat de pedicululi glissonieni i conine n peste 50% din cazuri o ven fisurar (interlobar Gans) ce contribuie la drenajul segmentului IV i al lobului stng clasic, alctuit din segmentele II i III.1,8,10 1.2.3.1. Vena port stng (VPS) Aceast ven este alturi de vena port anterioar (paramedian) dreapt, de vena port anterioar (paramedian) stng i posterioar (lateral) stng una dintre constantele anatomice ale ficatului, fiind susceptibil deci la mai puine variaii n distribuie.3,9 VPS are o poriune transversal (hilar) de 3-5 cm n peste 90% din cazuri, iar la extremitatea stng a hilului se curbeaz anterior dup cum am artat - n anul ombilical ntr-un unghi de 90-130, devenind vena anterioar (paramedian) stng (sinonime: recesul lui Rex, recesul ombilical, sinusul portoombilical) ce
672
28
reprezint poriunea permeabil a venei ombilicale i care msoar ntre 1,5-3,5 cm n peste 80% din cazuri.3 La aproximativ 2 cm de marginea anterioar a ficatului vena anterioar (paramedian) stng se termin ntrun fund de sac pe care se inser ligamentul rotund (poriunea obliterat a venei ombilicale). VPS emite pe traiectul ei o serie de colaterale i anume: a) la nivelul hilului, inconstant, se desprinde o ramur anterioar pentru lobul ptrat (IVb, faa inferioar) i posterior un ram sau dou pentru lobul caudat (I). Important din punct de vedere chirurgical i contrar opiniei clasice, din faa inferioar dar mai ales superioar a VPS nu pleac ramuri venoase*)5, ceea ce permite astfel manevra de decolare a PH. b) de la nivelul cudurii anterioare pe care VPS o face n anul ombilical pentru a se continua cu recesul Rex (RR) pleac vena posterioar (lateral) stng pentru segmentul II (sectorul II Couinaud). c) de la nivelul recesului Rex (RR) pleac ramurile portale (PG) ale sectorului anterior (paramedian) stng (segmentele III+IV): Din cornul stng al RR pleac 1, 2 sau 3 ramuri venoase (pentru segmentul III) n respectiv 30%, 38% i 22% din cazuri.39 n ultima vreme, datorit dezvoltrii tehnicilor de transplant hepatic de la donator viu, studiul anatomic vasculo-biliar al lobului stng clasic (segmentele II i III) a devenit extrem de important. Astfel, n funcie de cum se distribuie ramurile portale din marginea stng a RR,
Czerniak40 gsete 3 tipuri: Tipul 1 (Fig.9a) - n care exist un trunchi comun pentru segmentele II i III (35%) Tipul 2 (Fig.9b) - n care cele dou vene pentru segmentele II i III au doar un orificiu de plecare comun (35% din cazuri) Tipul 3 (Fig.9c) - n care se gsete o ven pentru segmentul II i dou vene pentru segmentul III, larg separate (30%). Din poriunea dreapt a RR pleac ramuri portale multiple - 6-9 vene n 70% din cazuri, destinate segmentului IV(a, b), cu o dispoziie spaial complex (Fig.10). Aceste vene se desprind din partea terminal dreapt sau cornul drept al RR, din faa superioar (80%) i din marginea dreapt a RR (mai rar). Ramurile venoase ce se desprind din faa superioar sunt dispuse etajat, arciform, dinspre suprafaa parenchimului spre profunzime, ca iglele pe cas astfel nct ramurile superioare i posterioare sunt cele mai profunde (pentru IVa); n multe cazuri, aa cum au artat Goldsmith i Woodburne, Couinaud, BourgeonGunz, Scheele, 13,3,27,41 ramurile portale (ce devin apoi PG) pot fi sistematizate pentru segmentul IV - ntr-un grup anterior (IVb) i unul posterior (IVa) ducnd practic la o simetrie ntre hemificatul drept (V,VIII) i cel stng (IVa,IVb). Spre deosebire de PH, din faa superioar a plcii ombilicale (ce acoper pediculul anterior sau paramedian stng) pleac o parte din PG pentru segmentul IV; n rezeciile de lob stng clasic (bisegmentec-
Fig.9 Variante de constituire ale ramurilor portale pentru LSH clasic (aspect epiportal); LR=ligamentul rotund
*) Din poriunea transversal a VPS pleac puine ramuri (anterior i posterior) pentru c, embrionar, aceast ven are un simplu rol "de legatur" ntre VPD i vena ombilical - din care pleac de fapt pediculii portali (glissonieni) pentru hemificatul drept i stng.5
673
28
aspect hipoportal
aspect epiportal
Vedere lateral stng Fig.10 Pediculii portali pentru segmentul IV. Seciune prin recesul lui Rex (vedere stnga). Se remarc venele portale anterioare, arciforme i cele ce nasc din faa superioar a recesului (>80%). Planul scizurii porte dorsale desparte segmentul IV de segmentul I tomie lateral stng II i III), planul de rezecie trebuie s treac la stnga scizurii ombilicale (parascizural) pentru a pstra PG pentru segmentul IV. Toate aceste colaterale ale VPS, prsind placa ombilical i intrnd n ficat, vor deveni, alturi de ramurile arteriale i canalele biliare, pediculii glissonieni (PG) ai hemificatului stng. 1.2.3.2. Artera hepatic stng (AHS) Nate din bifurcarea arterei hepatice proprii (AHP) i este situat la origine la o distan variabil de faa inferioar a VPS avnd apoi tendina de a ncrucia faa anterioar a acesteia i a se plasa deasupra ei. n aproximativ jumtate din cazuri (48%) AHS este unic, Couinaud gsind 2 AHS n 18% din cazuri iar n 3% din cazuri 3 AHS.1 Participarea arterei gastrice stngi (artera coronar) la irigarea hemificatului stng este relativ frecvent (22,6%), dar se limiteaz de obicei la lobul stng clasic (10%). AHS este la originea a dou rnduri de ramuri segmentare: A) Artera segmentului IV *)6care numai n 45% 60% din cazuri (Fig.11a) are originea n AHS14,21,22,24,38; la 2550% din subieci sursa de irigare a segmentului IV poate fi din AHD, artera hepatic comun (AHC) sau artera segmentar III (Fig.11 b,c,d). Raporturile pe care le are artera segmentar IV cu VPS i cu canalul hepatic stng (CHS) au fost studiate de Mizumoto i Suzuki, care au artat c n peste 80% din cazuri artera este n contact cu faa anterioar a CHS i n 18,7% traiectul acestei artere ctre segmentul IV este ascuns retroportal. (Fig.12 a,b) Obinuit, AHS se continu cu artera posterioar (lateral) stng (pentru segmentele II i III) din trunchiul creia se desprinde artera segmentului IV (80%) care este superficial i abordeaz n mod sistematic segmentul IV n unghiul intern format de VPS i RR (Fig.11a). Couinaud atrage ns atenia c nu orice arter la dreapta RR este destinat segmentului IV, n unele cazuri vasul cu acest traiect putnd fi chiar AHS1, din care se poate desprinde artera pentru segmentele II i III, cu traiect uneori epiportal (Fig.13a). Un amnunt nu lipsit de importan este faptul c, n aproximativ 25% din cazuri, segmentul IV este irigat de o a doua arter ascuns, care merge pe faa superioar a RR sub P.O. (artera epiportal) i care poate fi lung (din artera segmentului II) sau scurt (din artera segmentului III) (Fig.13 b,c). Dat fiind originea variabil a arterei segmentului
*) Aceasta este "artera hepatic medie" (AHM) a autorilor anglo-saxoni (Michels) denumire care preteaz la unele confuzii pentru c, embrionar, exist 3 artere primordiale hepatice: dreapt, medie i stng (cu origine respectiv din artera mezenteric superioar, trunchiul celiac i artera gastric stng), dup natere persistnd numai artera hepatic medie reprezentat de artera hepatic comun, cu origine din trunchiul celiac (50-75%). 3,21 6
674
28
Fig.11 Artera (arterele) Segmentului IV (AHM) AGD=artera gastro-duodenal (aspect hipoportal)
675
28
pentru segmentul II i unul posteroanterior pentru segmentul III, aceste dou ramuri fiind la stnga RR. Artera posterioar (lateral) stng este unic dup Czerniak n 92 % din cazuri- i cu o lungime egal cu (sau peste) 2 cm, amnunt important n recoltarea lobului stng pentru transplant.40 1.2.3.3. Canalul hepatic stng (CHS) Acest canal biliar lung n medie de 3-4 cm3,17,32,40 colecteaz bila hemificatului stng (segmentele II, III, IV) i parial a lobului caudat. Canalul biliar segmentar III, localizat superior i puin napoia cornului stng portal se unete aproape imediat cu canalul segmentar II formnd un canal biliar comun care, n 93% din cazuri, este deja extrahepatic la nivelul anului ombilical i are n jumtate din cazuri 1 cm lungime.40 De fapt unirea acestor dou canale segmentare (II i III) se poate face fie la stnga fisurii ombilicale, fie la nivelul acesteia (pn la 50% din cazuri) sau la dreapta ei (partea hilar) de acest lucru depinznd practic lungimea canalului comun al segmentelor II i III, cu implicaii importante n chirurgia hepatic. Astfel, cnd cele dou canale biliare segmentare (II i III) se unesc la dreapta fisurii ombilicale -i acest lucru dup Healey-Schroy i
Fig.12 Raporturi ale arterei segmentului IV (AHM Michels) cu VPS i CHS IV, numai n 75-80% din cazuri aceast arter poate fi controlat (prin disecie) pe cale hilar.1 B) Dup desprinderea ramurii pentru segmentul IV, artera posterioar (lateral) stng ncrucieaz obinuit faa inferioar a cudurii formate de VPS i RR (poziie hipoportal) n anul ombilical, dnd un ram
Fig.13 Varianta arterial rar a segmentului IV (a) i arterele epiportale (a,b,c) localizate pe faa superioar a RR (sub PO) (aspect hipoportal)
676
28
Czerniak30,40 se ntmpl frecvent (40%) - apar dou consecine chirurgicale: o rezecie de segment IV poate afecta drenajul biliar al lobului stng clasic. n cazul recoltrii acestui lob pentru transplant chirurgul va avea de disecat n anul ombilical dou canale biliare (II i III) n loc de un trunchi comun.40 Canalul biliar comun II i III primete 1-4 canale biliare ale segmentului IV, devenind CHS, ce colecteaz printr-un canal biliar unic, constant, i o parte din bila lobului caudat (I) (Fig.14a). Lungimea CHS este dependent n special de locul de vrsare a canalelor biliare ale segmentului IV, vrsare care se poate face oriunde pe traiectul acestuia ntre RR i convergena biliar sau chiar n canalul hepatic comun (1%).3,32,38 CHS traverseaz - n sensul curgerii bilei anul hilar transvers, avnd anterior lobul ptrat (subsegmentul IVb)*)7, aflndu-se imediat sub PH i uor napoia VPS (poziie constant epiportal). n final, CHS ncrucieaz faa anterioar a VPS pentru a se uni cu CHD, formnd astfel convergena biliar i apoi canalul hepatic comun.
Localizarea CHS imediat sub PH este capital pentru chirurgia hepatobiliar; prin decolarea PH n chirurgia hepatic sau n reinterveniile biliare, primul element anatomic pus n eviden i care devine astfel anterior este CHS, nainte de a descoperi - i eventual leza accidental - elementele vasculare ale PPPS.3, 32 Aceast manier de formare modal (obinuit) a CHS se ntlnete ns numai n aproximativ 70% din cazuri. Ca i pentru sistemul portal i arterial, variantele anatomice biliare sunt frecvente i n practic pot fi grupate n dou categorii: A) Prezena a dou CHS duplicaie biliar - n dou variante: 1. duplicaie adevrat, n care gsim un canal colector anterior (paramedian) stng pentru segmentele III i IV i un canal colector pentru segmentele I i II (Fig.14b). 2. duplicaie biliar format de un canal biliar colector (I,II,III), al doilea canal fiind din segmentul IV i vrsndu-se n convergena biliar sau n canalul hepatic comun (Fig.14b). Frecvena acestor duplicaii este ntre 12,5-16%.3,32,38 B) Prezena unui CHS foarte scurt (17%), ce
Fig.14 Variante de formare epiportal a canalului biliar stng (explicaii n text)

*) Lungimea hilar a subsegmentului IVb corespunde cu lungimea CHS. 7
677
28
deriv fie din unirea aproape de convergen a unui canal ce dreneaz segmentele I, II, III i a canalului biliar pentru segmentul IV, fie din unirea a dou canale biliare ce dreneaz segmentele I - II i III - IV. (Fig.14c) Dup Onishi, n aproximativ 24% din cazuri drenajul biliar al segmentului IV se poate face n canalul segmentar III, astfel nct n cazul recoltrii lobului stng pentru transplant de la donatorul viu poate fi afectat drenajul segmentului IV restant.38 Pentru practic, n efectuarea derivaiilor biliare chirurgul va gsi aproape n 1/3 din cazuri dou CHS n loc de unul singur.3 Dac la toate aceste variante anatomice adugm faptul c, ntr-un procent variabil dar semnificativ de cazuri ce poate depi 20%30, o parte din drenajul biliar sectorial sau segmentar al hemificatului drept se vars n poriunea terminal a CHS (aa numita transpoziie biliar de la dreapta la stnga), avem o imagine de ansamblu asupra complexitii confluentului biliar superior (Fig.7).
1.3. Abordul extraglissonian al pediculilor portali principali, sectoriali i segmentari Metodele de realizare a exerezelor hepatice (majore sau minore) difer ntre ele dup modul de abordare a elementelor anatomice coninute n triada portal.42 innd cont de faptul c att circulaia sanguin aferent, ct i drenajul biliar hepatic traverseaz hilul hepatic, pediculii portali pentru hemificatul drept sau stng au fost abordai la nceputul practicrii rezeciilor hepatice pe cale hilar. Aceast cale extraparenchimatoas a fost propus de Lortat-Jacob i Robert i este cunoscut ca disecia individual pedicular i hilar a elementelor vasculobiliare ale pediculilor portali principali. Chiar i n prezent, aceast cale hilar, denumit i clasic, este utilizat frecvent n chirurgia rezeciilor hepatice. Un avantaj al metodei este faptul c, prin interceptarea primar vascular (arterial i portal) a hemificatului respectiv, acesta devine ischemic, demarcndu-se de cellalt hemificat prin modificarea de culoare, punnd astfel n eviden SPP (linia Cantlie), care indic planul rezecional. Dezavantajele metodei au aprut n timp i ele in de cel puin doi factori: n primul rnd, disecia la nivelul hilului care este un spaiu anatomic ngust este uneori dificil i apariia unei hemoragii poate fi greu de controlat.3 n al doilea rnd - i poate cel mai importantaceast disecie poate fi eronat3,7,8,10,35,36,37, datorit frecvenei numeroaselor variante biliovasculare care, aa cum am artat n capitolul
anterior, se ntlnesc n 30 pn la 50% din cazuri. Ca urmare, numai hepatectomiile drepte i stngi - eventual i hepatectomiile extinse - pot fi efectuate cu aceast metod. Rezeciile sectoriale sau segmentare sunt foarte greu de efectuat prin tehnica abordului hilar. Autorii japonezi sunt singurii care au extins practic la limita posibilitii indicaia utilizrii tehnicii de disecie hilar i pentru rezecia de sector anterior drept (segmentele V i VIII).43 n ncercarea de a evita dezavantajele tehnicii de disecie hilar, Ton That Tung a propus i practicat extensiv calea intraparenchimatoas (scizural anterioar), descris iniial de Couinaud n 1957.3,10 Avantajele metodei preau evidente, constnd n primul rnd n faptul c structurile anatomice nu erau disecate extrahepatic (hilar). Prin deschiderea primar a planului scizural se izoleaz i ligatureaz PG intrahepatic, la nivel sectorial i segmentar, unde variantele anatomice lipsesc. Fiind astfel o tehnic electiv pentru izolarea PG, se pot efectua - alturi de hepatectomii drepte i stngi - i rezecii sectoriale sau segmentare. Metoda, care pstreaz i astzi unele indicaii, are cel puin dou dezavantaje: Deschiderea primar a scizurilor portale prin digitoclazie pentru a ajunge la PG este hemoragic - pentru c nu exist controlul primar al acestor pediculi i din acest motiv tehnica folosete sistematic clampajul pedicular Pringle. Al doilea dezavantaj este faptul c abordarea primar scizural nu se face prin punerea clar n eviden a acesteia, planul rezecional parenchimatos fiind ipotetic i, ca atare, posibil greit. Dac SPP este constant ca localizare, abordarea scizurii porte drepte, (SPD) care are variaii anterioare frecvente n peste 50% din cazuri poate ridica unele probleme. Ca urmare, rezeciile hepatice care deschid SPD (hepatectomia stng extins, hepatectomia central, rezecia de sector anterior sau posterior drept) pot ntmpina dificulti de ordin topografic. Metoda iniiat de Ton That Tung are ns meritul indiscutabil de a fi subliniat avantajul interceptrii PG n parenchimul hepatic la nivel segmentar, unde variantele anatomice lipsesc (am subliniat anterior, repetat, c variantele anatomice se ntlnesc numai la nivelul hilului i al PO). Practic, fiecare PG izolat este ligaturat i secionat ca o structur anatomic unic. Acest lucru a constituit un progres enorm n chirurgia hepatic, pentru c ligatura separat a elementelor triadei portale n interiorul tecii glissoniene este nu numai dificil dar i
678
28
inutil. Coborrea (sinonime: desprinderea, decolarea) plcii hilare (PH) a fost descris de ctre Couinaud n 1954 i utilizat de ctre Hepp i Couinaud n stenozele postoperatorii de CBP. Tehnica de izolare primar a PG la nivelul hilului a fost ulterior dezvoltat de ctre Couinaud n 1985, prin introducerea manevrei de coborre a PH n rezecia extraglissonian a hemificatului stng.3 n 1986, Takasaki i col., utiliznd aceeai manevr de decolare a PH, public primele rezecii majore i minore extraglissoniene primare ale hemificatului drept.4 Ulterior, tehnica Couinaud de hepatectomie dreapt extraglissonian, publicat n 1989, este aproape identic cu cea a autorilor japonezi.3 Coborrea plcii hilare (PH), cunoscut i ca manevra Hepp-Couinaud sau calea intercapsuloparenchimatoas BourgeonGunz, a fost iniial utilizat n cazul derivaiilor biliodigestive pentru evidenierea CHS, care devine astfel accesibil pe o lungime de 3-5 cm. Prin manevra de coborre a PH este pus n eviden n primul rnd convergena celor doi pediculi portali i mai ales a PPPS, accesul asupra PPPD fiind totui limitat. Practic, se traseaz cu electrobisturiul pe capsula hepatic Glisson o incizie prehilar la baza lobului ptrat (IVb), ntins de la circa 1 cm de ligamentul rotund la patul fosete cistice (dup decolarea prealabil a veziculei biliare).(Fig.15a) Se ptrunde n parenchim pstrnd contactul cu PH, care este detaat pe toat lungimea ei. Acest manevr necesit hemostaza cu pensa bipolar a unor vene mici suprahilare i, destul de rar, chiar ligatura uneia din ramurile de origine a venei (supra)hepatice medii (VHM). Pentru izolarea PPPS, care este superficial n anul hilar, dup decolarea PH
Fig.15 Tipuri de incizii perihilare practicate pentru abordul extraglissonian se practic o incizie de 1 cm retrohilar la nivelul lobului caudat (segmentul I) i, cu o pens sau digital, se izoleaz extraglissonian pediculul portal principal pentru hemificatul stng.3,8,10 Dup decolarea PH, lungimea PPPS este corelat direct cu lrgimea i aspectul marginii posterioare a lobului ptrat (segmentul IVb). Dac acest lob este ptrat, lungimea PPPS este maxim; dac lobul este ascuit, n pan, atunci PPPS este scurt, ca i hilul hepatic. Dup decolarea PH, extinderea decolrii spre dreapta, deasupra acesteia, pune n eviden PPPD; accesul asupra PGAD este ns limitat de inseria plcii cistice pe marginea anterioar a PH. Dup cum am artat anterior, extremitatea posterioar, ngust, a plcii cistice se fixeaz pe PH i este un reper fidel pentru SPP; cnd placa cistic (corespunznd SPP) se fixeaz pe PH n dreptul
Fig.16 Calea suprahilar Lazorthes (decolarea PH largita spre dreapta prin incizia placii cistice) (aspect intraoperator)
679
28
bifurcaiei portale sau la stnga acesteia, decolarea PH este limitat n privina evidenierii PG ai hemificatului drept. Din acest motiv, Lazorthes42 a propus prelungirea decolrii PH spre dreapta calea suprahilar - prin secionarea plcii cistice (evident, dup decolarea colecistului) pn la dreapta acesteia (pe segmentul V) (Fig.15b, 16). n acest mod, accesul suprahilar asupra PGAD (care este n apropierea sau napoia plcii cistice) devine uor. Astfel, una dintre manevrele cele mai dificile n chirurgia hepatic izolarea PGAD (Fig.16) se face, dup decolarea PH, n 10-15 minute (Lazorthes); clamparea acestui PG va duce la ischemia sectorului anterior (paramedian) drept, delimitnd clar att SPP ct
i SPD. Izolarea PGPD este mai dificil chiar i prin extinderea decolrii PH spre dreapta (secionarea plcii cistice), pentru c acest PG este mai profund i nu apare nici dup izolarea PGAD.7,8 Izolarea PGPD poate fi uurat: dac se prelungete hilul spre dreapta printr-o hepatotomie lung de 2-3 cm, avnd izolai pe la att PPPD ct i PGAD n situaiile anatomic favorabile, prin prezena anului procesului caudat (Rouvire) sau incisura dextra (Gans), care practic prelungete n mod natural hilul spre dreapta i anterolateral, pe o distan de 2-5 cm.3,18,44
Fig.17 a) Izolarea PGPD n punctul Raynaud-Coucoravas (RC); b) Riscul de lezare a VRHID n timpul izolrii PGPD VI (A) -PG angular segment VI, (Piese de disecie cadaveric)
680
28
Frecvena prezenei acestei incizuri - denumit i Rouvire-Gans - a fost apreciat ntre 6080% din cazuri;3,18,44 cutnd aceast incizur n 300 de cazuri la care s-au practicat laparoscopii sau laparatomii pentru diferite afeciuni, noi am gsit-o prezent la 62% din subieci, cu o lungime ntre 1-3 cm n 66% din cazuri i cu un PG observabil n 70% din cazuri. Importana chirurgical a incizurii Rouvire-Gans const n faptul c n 2/3 din cazuri (6670% din cazuri), n extremitatea hilar a anului poate fi izolat PGPD, iar n extremitatea sa lateral se gsete constant un PG pentru segmentul VI. Atunci cnd este prezent PPPD, din marginea anterioar a acestuia pleac, n 50 % din cazuri, un PG pentru segmentul VI, iar din marginea posterioar poate pleca un PG pentru procesul caudat sau segmentul VII.3 Raynaud i Coucoravas au descris chiar un loc electiv de izolare a PGPD, la 2cm spre dreapta incizurii cistice (deci a SPP).(Fig.17a) Izolarea chirurgical a acestui pedicul n anul Rouvire-Gans trebuie fcut ns cu pruden, pentru a nu leza vena retrohepatic inferioar
dreapt (VRHID), care n drumul ei spre VCI trece pe sub PGAD *)8(Fig.17b). Prin toate aceste modaliti de izolare primar a PG la nivelul hemificatului drept, (decolarea PH simpl sau lrgit dup Lazorthes, izolare n anul Rouvire-Gans), a devenit posibil efectuarea rezeciilor sectoriale sau segmentare n planurile scizurale funcionale puse n eviden nc de la nceputul rezeciei, prin clamparea PG izolai. n anumite situaii n care VPD lipsete (10-20%), fiind nlocuit fie de o trifurcare, fie de o origine distal a venei sectoriale posterioare (laterale) drepte din trunchiul VP, poziia tecilor glissoniene (PG) sectoriale drepte este modificat; dup decolarea PH chirurgul este confruntat cu 2 situaii: n cazul trifurcaiei portale, PGAD se detaeaz din VP aproape vertical, fcnd un unghi de 90ocu PPPS (Fig.18a) n situaia n care vena port sectorial posterioar (lateral) dreapt are originea n trunchiul VP, poziia tecilor glissoniene pentru hemificatul drept
Fig.18 a) Dispoziia PG n caz de trifurcare portal; b) Dispoziia PG n cazul n care vena port lateral dreapta are originea n VP; c) Aspect intraoperator al acestei ultime variante anatomice; (posterior approach, Launois)
*) VRHID este singura ven din sistemul hepatic care se gsete sub PG ai hemificatului drept.8
681
28
este complet modificat. Astfel, dup decolare la nivel suprahilar, PGAD este n continuitate cu PPPS i ntr-un plan paralel cu faa inferioar hepatic, fiind considerat drept PPPD! (Fig.18 b,c). Deplasarea cu disecia spre dreapta, suprahilar, nu deceleaz ns aspectul obinuit al PGAD, care fiind aproape paralel cu PH se divide mult mai spre dreapta dect normal. PGPD este sub PGAD i paralel cu acesta; pe cale hilar, clasic, numai PGPD este accesibil chirurgical. Pe lng folosirea ecografiei peroperatorii, care deceleaz imediat varianta anatomic portal, se poate clampa PG izolat i observa teritoriul ischemiat. Cu toate manevrele chirurgicale sus menionate, mobilizarea i izolarea PG pentru hemificatul drept nu este sistematic satisfctoare i din acest motiv Launois i Jamieson au descris relativ recent o tehnic radical (cu dou variante) de izolare a PG pentru hemificatul drept.7,8,45 Fa de calea scizural, anterioar, n care se deschide mai nti (primar) SPP pn la nivelul PH i apoi se abordeaz PPPD i PG sectoriali, aceti autori asociaz de la nceput inciziei prehilare (decolarea PH) o incizie retrohilar (posterior approach). Exist dou variante de tehnic: 1. Prima variant este folosit mai rar; sub clampaj pedicular Pringle se practic o incizie prehilar vertical n patul fosetei cistice, n apropierea hilului i o a doua incizie, tot vertical, la nivelul procesului caudat pe circa 5 mm, paralel cu VCI (Fig.15 d,e). Se ptrunde n esutul hepatic i se izoleaz de obicei superficial un PG pentru segmentul VI, care apoi - dup declamparea pediculului hepatic - se clampeaz izolat, constatnduse prin modificarea de culoare regional care teac glissonian a fost izolat; mergnd proximal pe aceast teac glissonian se poate ajunge pe tecile glissoniene
centrale (PGAD, PGPD). 2. A doua variant, folosit constant de noi, const n asocierea la decolarea PH (dup clampaj Pringle) a unei hepatotomii orizontale, de aproximativ 2 cm, la nivelul procesului caudat (PC) (Fig.15c). Uneori este necesar hemostaza a 1-2 vene ale PC, surse ale unei mici sngerri, care se oprete prin introducerea unui mic tampon de vat. n ultima vreme preferm s legm 1-2 vene ale PC la vrsarea lor n VCI (tehnica Blumgart), nainte de a practica hepatotomia. Dup tehnica Launois, se introduce apoi indexul prin hepatotomia de la nivelul PC i se ajunge retrohilar la nivelul decolrii PH (Fig.19). Obinuit, noi facem aceast manevr introducnd n spaiul decolat suprahilar o pens disectoare curb, care este dirijat retrohilar ctre incizia din PC (Fig.20a); nu se va introduce pensa disectoare n sens invers (retrohilar i apoi suprahilar) pentru c exist riscul de a perfora posterior PGAD (Fig. 20c). n acest mod, se izoleaz pe la PPPD (Fig.21) iar prin clamparea lui i declamparea pedicular Pringle se produce cianoza hemificatului drept i evidenierea SPP. Bifurcarea PPPD n cei doi pediculi sectoriali (PGAD si PGPD) nu este ntotdeauna att de clar ca n desenele anatomice, pentru c variantele anatomice ale PG sunt frecvente (Launois). Cu PPPD tracionat si clampat se izoleaz uor suprahilar PGAD care are totdeauna un trunchi comun de 1 cm. Prin clamparea ulterioar selectiv a PGAD se pun n eviden sectorul anterior (paramedian) drept, cu cele dou segmente V anterior i VIII posterior- si cele dou scizuri SPP si SPD. Pentru izolarea PGPD exist dou modaliti: a) fie se continu disecia spre dreapta n plan orizontal (n prelungirea hilului) a PPPD izolnd frecvent
Fig.19 Calea retrohilar (posterior approach) Launois -izolarea pediculului portal (glissonian) principal drept (PPPD)
Fig.20 Modaliti de izolare a PPPD i a PGPD prin tehnica Launois
682
28
Fig.21 Tehnica Launois (posterior approach) a: cele doua incizii (prehilar i retrohilar) pot fi unite extern, incizia devenind eliptic (aspect intraoperator) un PG al segmentului VI (Launois) sau trunchiul PGPD. Atunci cnd exist incizura Rouvire-Gans aceast manevr este mult uurat; n lipsa ei, dup cum am mai artat, este necesar o mic hepatotomie (2-3 cm) n continuarea spre dreapta a hilului (aa numita debridare sau spargere hilar dreapt). n unele cazuri incizia prehilar (decolarea PH) poate fi unit extern, juxta hilar, cu cea retrohilar (din PC) incizia devenind semieliptic. (Fig.21a) n situaiile n care exist incizura Rouvire-Gans cele 2 incizii (pre- i retrohilar) se ntlnesc practic n acest an. b) a doua modalitate const n introducerea unei pense disectoare la dreapta PGAD (Fig.20b) care se exteriorizeaz prin incizia din PC. Se izoleaz fie trunchiul PGAD (63% din cazuri dup Couinaud) sau PG segmentari pentru segmentele VI i VII. Chiar i prin aceast manevr, se izoleaz frecvent un pedicul al segmentului VI, PG pentru segmentul VII fiind posterior, ascuns. Oricum ar fi, prin clamparea PG izolat se delimiteaz teritoriul deservit de acesta. Dac se izoleaz PGPD, care este lat, (mai mult de 1cm) clamparea lui va ischemia sectorul posterior (lateral) cuprinznd segmentele VI anterior i VII posterior, cu punerea n eviden a SPD. Mergnd pe teaca (tecile) glissoniene izolate fie centripet (hilar) fie centrifug i folosind acest joc de clampri/declampri succesive se delimiteaz cu precizie prin ischemie teritorial sectorul sau segmentul dorit pentru exerez. Originalitatea tehnicii Launois const n practicarea inciziei retrohilare*)9(scizural dorsal) la nivelul procesului caudat (PC), care permite o izolare extensiv a PG sectoriali i segmentari. Aplicaia metodei este larg, att n carcinomul hepatocelular ct i n chirurgia metastazelor hepatice (unde sunt frecvente rezeciile sectoriale sau segmentare). n chirurgia cancerului de convergen biliar, (tumori Klatskin) tehnica Launois stabilete nc de la nceput gradul de rezecabilitate prin mobilizarea complet a PPPD i PPPS. Mai nou, aceast tehnic a fost folosit i n cazul practicrii hepatico-jejunostomiei tip HeppCouinaud pentru leziuni benigne ale convergenei biliare, accesul asupra PPPD i PPPS fiind maxim.46 Tehnica Launois, pe care noi o folosim aproape sistematic n rezeciile hepatice drepte, are n opinia noastr 4 avantaje majore: 1. Izolarea primar att a PPPD, ct i a PG sectoriali i segmentari 2. Evidenierea clar a SPP, dar mai ales a SPD prin ischemia indus de clampajul PG izolai; este poate singura tehnic care permite executarea n siguran a rezeciilor sectoriale i mai ales segmentare 3. Izolnd nc de la nceputul operaiei PG aferent teritoriului de rezecie vizat, sngerarea peroperatorie este mai mic; n statistica lui Launois numai 40% din pacieni au necesitat transfuzii peroperatorii. Acest lucru este confirmat i de experiena noastr, unde n rezeciile majore sngerarea a fost n medie ntre 500-850 ml snge 4. n sfrit, dar poate nu n ultimul rnd, izolarea i clamparea selectiv a PG aparinnd numai teritoriului ce va fi rezecat pstreaz normal circulaia n restul ficatului, lucru extrem de important la bolnavii cirotici. Fa de tehnica autorilor japonezi47,48 prin care se
*) Aceast incizie este practicat la nivelul scizurii porte dorsale, care pleac ntr-un plan frontal oblic de la nivelul hilului ctre vrsarea venelor (supra)hepatice.9
683
28
injecteaz PG cu o substan de contrast, sub control ecografic, pentru a marca direct sau indirect teritoriul dorit (staining, counterstaining technique), acest obiectiv se obine mult mai simplu prin tehnica Launois.49 Recent, s-a demonstrat c folosirea tehnicii extraglissoniene cu interceptarea primar a PG reduce i diseminarea intraoperatorie a celulelor neoplazice n circulaia portal.50 Nu putem ncheia acest capitol fr a aduce n discuie, pentru practic, cele 2 metode de abordare scizural primar a PG intrahepatici i anume: a) Calea scizural, anterioar, prin SPP, amintit la tehnica Ton That Tung. Prin deschiderea primar a SPP pn la nivelul PH se obine un acces larg, att asupra PPPS ct i a PPPD. Practic, ficatul este deschis ca o carte i din acest motiv calea scizural anterioar a fost considerat o cale regal (Champeau) de abordare a pediculilor portali i glissonieni. Pentru a ajunge ns suprahilar, la nivelul PH, deschiderea iniial a SPP este relativ hemoragic fiind necesar clampajul pedicular Pringle. Aceast cale scizural poate fi asociat ns cu decolarea PH fiind foarte util n rezeciile de sector anterior (paramedian) drept (segmentele V i VIII). n situaiile n care se produce o sngerare (venoas) n timpul manevrei de decolare a PH chirurgul nu trebuie s ezite n a deschide imediat SPP pn la nivelul PH. Cnd exist tumori voluminoase centrale clare pe hil, unde izolarea primar a PG este dificil i chiar periculoas, deschiderea primar a SPP pn la nivelul PH are o indicaie de elecie. b) Calea scizural (fisurar) ombilical, descris de Couinaud, corespunde pe faa superioar (diafragmatic) inseriei ligamentului falciform iar pe faa inferioar anului ombilical n care se gsete pediculul portal anterior (paramedian) stng, protejat superior de placa ombilical (este deci o cale scizural suprahepatic). Deschiderea pe faa diafragmatic a acestei scizuri dup seciunea ligamentului falciform va duce pe faa superioar a plcii ombilicale (PO) la stnga creia pot fi abordai PG pentru segmentele III (anterior) i II (posterior) iar n dreapta PG pentru segmentul IV. Dac este vorba de o rezecie de lob stng clasic (segmentele II i III) abordarea PG n aceast manier are dou inconveniente: pentru a ajunge pe faa superioar a PO trebuie secionat o grosime de parenchim uneori apreciabil (mai ales pentru PG al segmentului II) n planul scizurii ombilicale i deasupra PO se gsete, n peste 50% din cazuri, o ven fisurar (interlobar Gans) ce contribuie la drenajul segmentului IV i a lobului stng clasic i care poate fi lezat. Din aceste motive, noi abordm PG stngi pe faa
Fig.22 Modalitile de izolare a PG pentru segmentele III (a) i II (c); b - secionarea unei puni de parenchim care unete subsegmentul IVb cu segmentul III inferioar hepatic, la nivelul anului ombilical, unde o parte din PG ai segmentului IV (cornul anterior) i cei ai segmentelor III i II sunt relativ superficiali. PG sunt abordai acolo unde intr n ficat, fiind n unele cazuri ncrcai cu uurin pe disector, avnd ns grija de a nu intra n anul ombilical. (Fig.22a) Uneori (n peste 50% din cazuri dup Starzl) exist o punte de parenchim care unete segmentul IV cu lobul stng, acoperind parial anul ombilical (Fig.22b); dup secionarea cu electrocauterul a acestei puni, anul ombilical cu pediculul portal anterior (paramedian) stng devine accesibil pe toat lungimea lui. Dac PG ai lobului stng sunt relativ profunzi, efectum o hepatotomie lung de 3-4 cm la o distan de 0,5 cm de anul ombilical i izolm n parenchim anterior PG pentru segmentul III (12) i la 1-1,5 cm napoia lui -n prelungirea stng hilarPG pentru segmentul II, care este unic i, dup Launois, cel mai profund.(Fig.22c) PG ai segmentului IV fiind multipli i avnd la nivelul PO un mod de formare diferit de restul tecilor glissoniene hepatice, trebuie abordai parascizural, att pe faa diafragmatic ct i inferioar. Deschiderea primar a SPD se utilizeaz rar, pentru c variaiile anterioare frecvente ale acesteia (peste 50% din cazuri) fac dificil deschiderea ei prin utilizarea reperelor anatomice cunoscute.
684
28
2. TIPURI DE REZECII HEPATICE EXTRAGLISONIENE
2.1. Hepatectomia dreapt (HD) (Sinonime: hemihepatectomia dreapt, lobectomia dreapt) Hepatectomia dreapt presupune ablaia hemificatului drept, cuprinznd cele dou sectoare (anterior i posterior), teritoriu localizat la dreapta SPP (linia Cantlie) i dependent ca irigaie sangvin i drenaj biliar de PPPD. Dei teoretic acest tip de rezecie ridic ntre 5060% din masa funcional normal hepatic,3,10,51,52 n cazul tumorilor hepatice dezvoltarea relativ lent a acestora duce la o hipertrofie compensatorie a ficatului restant n aa fel nct n unele situaii sacrificiul de parenchim hepatic este nesemnificativ. Cazul publicat n 1952 de Lortat - Jacob i Robert53 drept prima HD reglat a fost de fapt o HD extins, aceti autori, alturi de Quattlebaum, Pack, Lorimer1,54,55 - considernd eronat c lobul drept morfologic - teritoriu situat la dreapta ligamentului falciformeste dependent de distribuia PPPD.1,3 Dup disecia hilar (devenit clasic) a elementelor PPPD i a venei hepatice drepte (VHD), s-a secionat parenchimul la dreapta ligamentului falciform i unii autori au fost confruntai paradoxal cu o hemoragie puternic la nivelul tranei hepatice. Explicaia, simpl de fapt, era lipsa controlului asupra vascularizaiei segmentului IV1, care aparine hemificatului stng (irigat de PPPS). Prin acest confuzie anatomic, prima HD reglat a fost de fapt o HD extins (la segmentul IV) sau, dup denumirea american, o trisegmentectomie.68,69 Indicaia unei HD este dat n principal de tumorile maligne primitive (hepato i colangiocarcinom) i de cele secundare metastatice localizate n hemificatul drept. n cazul tumorilor hepatice benigne, reprezentate n principal de hemangioamele cavernoase indicaia de HD este una de excepie i anume numai n formele gigante (peste 10 cm) i cert simptomatice; aceeai atitudine trebuie avut i pentru tumorile benigne lichidiene parazitare (hidatidoz) sau neparazitare. Intervenia chirurgical este precedat de o serie de explorri paraclinice, dintre care cele imagistice ocup un loc important i au fost amintite n capitolele anterioare. n particular, ar fi poate de amintit valoarea CT asociat cu portografia n rezeciile de tip extraglissonian (extrafascial), care pune n eviden cu precizie att variantele anatomice ale VP n general i ale VPD n special, ct i o localizare tumoral precis la
nivel segmentar.3 Colangiografia retrograd transpapilar este util pentru localizarea convergenei biliare, care are loc - n peste jumtate din cazuri n faa bifurcaiei portale, ct i pentru depistarea variantelor biliare ale hemificatului drept. n pregtirea preoperatorie a acestor pacieni este recomandabil mai ales n cazurile de tumori metastatice o pregtire colonic specific (mecanic i chimic), nefiind rare cazurile n care alturi de rezecia hepatic se practic i o rezecie colonic. Incizia obinuit pentru nceputul operaiei este subcostal dreapt, existnd ulterior mai multe posibiliti de extindere. Astfel, dac n urma ecografiei peroperatorii (pe care o efectum sistematic) leziunea sau leziunile sunt confirmate ca rezecabile i se preteaz la o HD, incizia iniial poate fi prelungit spre rebordul costal stng, cu o branare median pn la apendicele xifoid (incizie tip Mercedes Benz) sau pn n regiunea presternal inferioar (pentru asocierea unei eventuale sternotomii inferioare). n situaiile n care formaiunea este localizat pe segmentele posterioare VII i VIII n contact cu sistemul venos cav (supra)hepatic, pe aceast incizie subcostal poate fi branat o toracotomie n spaiul VIIVIII intercostal drept. Dei toracotomia sistematic a fost susinut de coala japonez, n ultima vreme autori ca Makuuchi, Takayama, Kosuge 43,47,48 i-au limitat indicaiile la situaiile sus menionate, poate i datorit morbiditii postoperatorii care crete cnd se asociaz i o toracotomie (de exemplu, frecvena mare a coleciilor pleurale). Considerm - alturi de Launois, Blumgart - 8,28,35,56 c peste 90% din rezeciile hepatice pot fi efectuate exclusiv pe cale abdominal, dar, alturi de o incizie adecvat, trebuie s subliniem importana unui deprttor autostatic bun (noi folosim un deprttor bivalv cu cremalier pe cadru rigid care, prin traciunea exercitat pe rebordul costal, deschide mult spaiul subfrenic drept, accesul asupra VCI retrohepatice i al venelor (supra)hepatice devenind astfel foarte bun). Explorarea abdominal trebuie s fie sistematic i metodic, pentru a putea completa bilanul ntinderii procesului tumoral att la nivel hepatic ct i extrahepatic. Alturi de investigaiile preoperatorii, explorarea intraoperatorie (palpatorie, vizual, ecografic) poate modifica uneori complet atitudinea chirurgical. Dac sunt situaii n care prezena unei ascite sau carcinomatoze sunt semne clare de nerezecabilitate, exist o serie ntreag de ipostaze clinice n care decizia chirurgical trebuie s in cont de mai muli parametri anatomo-clinico-biologici. Astfel, la nivelul ficatului se va aprecia ntinderea i localizarea
685
28
tumoral, precum i consistena tumorii i a esutului hepatic netumoral. Metastazele hepatice (mai ales colonice) sunt mult mai ferme dect carcinomul hepatocelular (CHC), iar dac exist ciroz hepatic, n care ficatul este dur, explorarea vizual i palpatorie este de la nceput insuficient. Se va palpa pediculul hepatic (ganglionii hilari), trunchiul celiac i rdcina mezenterului i orice leziune suspect va fi supus unui examen histologic extemporaneu. n cazul metastazelor hepatice, explorarea trebuie s stabileasc n plus dac exist semne de recidiv local n zona operaiei anterioare (cadru colonic, pelvis), iar biopsiile repetate din adenopatiile pediculului hepatic i trunchiului celiac trebuie fcute sistematic. n ultimii ani, explorarea ecografic intraoperatorie a devenit o metod de rutin extrem de folositoare n chirurgia ficatului tumoral. Pe lng faptul c localizeaz precis la nivel segmentar tumora/tumorile existente, stabilete i rapoartele cu sistemul glissonian i venos (supra)hepatic; n situaiile n care se preconizeaz o rezecie hepatic major (egal sau peste trei segmente Couinaud) ecografia este singura metod care poate depista o eventual difuziune infraclinic n parenchimul hepatic restant.47,57 n ficatul cirotic, unde explorarea palpatorie este incert, ecografia este singura care poate deosebi o zon de remaniere local de un nodul tumoral. Din aceste motive, orice explorare abdominal clasic trebuie s fie completat cu ecografia hepatic peroperatorie, efectuat att la nceputul explorrii abdominale, ct i dup mobilizarea complet a teritoriului hepatic ce va fi supus rezeciei.47 Mobilizarea hemificatului drept - timpul cav(supra)hepatic. Acest moment al interveniei chirurgicale este extrem de important i vizeaz practic lobul hepatic drept morfologic. n cazul tumorilor hepatice voluminoase, aderente la diafragm sau la peritoneul parietal posterior, mobilizarea lobului drept hepatic poate fi hemoragic, iar n tumorile metastatice care sunt de consisten mai ferm dect esutul hepatic se pot produce adevrate rupturi hepatice, prin traciunile exagerate exercitate de operator asupra lobului drept. Se ncepe de obicei prin secionarea ligamentului rotund, care va fi apoi tracionat distal cu o pens, pentru a ncepe secionarea antero-posterioar cu electrobisturiul a ligamentului falciform (suspensor) pn la marginea posterosuperioar hepatic, unde cele dou foie peritoneale ale ligamentului se deprteaz n faa VCI, lund parte la delimitarea aa-numitului triunghi de inserie posterioar a ligamentului falciform;10 baza acestui triunghi este constituit n treimea sau jumtatea dreapt de vena cav inferioar (VCI), iar n jumtatea
sau cele dou treimi stngi de trunchiul comun al venei (supra) hepatice medii (VHM) i al venei (supra)hepatice stngi (VHS).10 Se secioneaz apoi parial foia superioar dreapt a ligamentului coronar drept, care este de fapt limita superioar a feei posterioare extraperitoneale hepatice (pars affixa, bare area). Urmtoarea etap const n eliberarea feei inferioare a ficatului de peritoneul parietal (precav), care trebuie fcut pe ct se poate la vedere i mai mult cu foarfeca dect digital; eliberarea manual duce la depolisri hemoragice ale capsulei hepatice care necesit apoi hemostaz cu pensa bipolar. Se secioneaz apoi ligamentul triunghiular drept - care este larg i uneori destul de gros - i n continuare cele dou lame peritoneale (superioar i inferioar), ce constituie ligamentul coronar drept; se elibereaz astfel faa posterioar, extrahepatic a lobului drept hepatic i se ajunge la VCI, retrohepatic. n cursul acestei mobilizri, tracionarea spre stnga a lobului drept hepatic rulnd ficatul pe el nsui10 - trebuie fcut cu blndee, pentru a nu cuda sau traciona anterior VCI n zona de vrsare a venei (supra)hepatice drepte (VHD), ceea ce poate duce la lezarea acesteia; acelai lucru se poate ntmpla i n situaiile n care se consider eronat c faa posterioar deperitonizat nu este total eliberat.8 Uneori diafragmul este parial aderent la marginea posterosuperioar a ficatului, necesitnd secionarea seroasei peritoneale a acestuia i apoi desprinderea prin disecie digital a fibrelor musculare diafragmatice. n timpul eliberrii feei posterioare a lobului drept se poate constata c glanda suprarenal dreapt este intim aderent la esutul hepatic (aderene naturale sau patologice) sau c vena central a acestei glande se vars ntr-o ven hepatic accesorie (21% din cazuri dup Nakamura)58; aceste dou situaii anatomice pot duce la apariia unei hemoragii greu de stpnit - prin ruperea glandei suprarenale sau a venei sale centrale mai ales dac lobul drept tumoral este voluminos. Dac glanda suprarenal este aderent la ficat, zona de aderen intereseaz faa anterioar a glandei n poriunea sa extern, partea medial (juxtacav) a glandei fiind liber.59 Pentru a evita ruperea glandei suprarenale, se ntrerupe mobilizarea lobului drept i se disec VCI deasupra i dedesubtul poriunii mediale glandulare, crendu-se un tunel juxtacav, prin care se introduce o pens vascular i se ligatureaz bipolar esutul glandular, ce va fi secionat ntre ligaturi; se ligatureaz apoi separat vena central adrenal. Astfel mobilizat, lobul drept hepatic poate fi exteriorizat parial din abdomen i pstrat n aceast
686
28
Fig.23 Prezena mai rar a doua vene retrohepatice inferioare drepte voluminoase (aspect intraoperator) Lig. VCI = ligamentul venei cave inferioare, VRHID = vena retrohepatic inferioar dreapt poziie prin plasarea n spaiul subfrenic drept a unui cmp moale de izolare. Dup ce mobilizarea lobului drept a fost terminat, chirurgul va trebui s decid n funcie de situaia locoregional - asupra a dou aspecte i anume: - dac este sau nu oportun disecia i ligatura VHD; - dac este necesar izolarea supra i subhepatic a VCI n vederea unei excluderi vasculare totale (EVT). 1. n situaia n care se decide disecia i ligatura VHD, care este practicat de unii autori sistematic59 sau de alii eclectic, trebuie ndeplinite dou condiii i anume a) Eliberarea feei anterodrepte a VCI, prin secionarea ntre ligaturi i uneori cu fir sprijinit a venelor (supra)hepatice accesorii (medii i inferioare), ncepnd de la nivelul procesului caudat (PC) i continund pe toat lungimea VCI retrohepatice. n aproximativ 25% din cazuri, teritoriul de drenaj al VHD este mai mic dect normal, fiind compensat de venele (supra)hepatice accesorii (medii dar mai ales inferioare) i vena hepatic medie (VHM). n aceste situaii, vena hepatic accesorie inferioar sau vena retrohepatic inferioar dreapt (VRHID), frecvent unic, poate fi voluminoas (peste 5 mm), (Fig.23) necesitnd o ligatur sprijinit, att la nivelul VCI ct i al capsulei hepatice. Oricum, pentru c vrsarea VHD n VCI se face ntr-un unghi ascuit de 45o 70o 10,60, VHD fiind uneori aproape culcat pe VCI, fr timpul de eliberare a VCI retrohepatice nu se poate pune n eviden segmentul extrahepatic scurt (0,5-1cm) al VHD nainte de vrsarea sa n VCI. b) A doua condiie care trebuie ndeplinit pentru a diseca i ligatura VHD este secionarea ligamentului VCI.59 Dei ligamentul este cunoscut din anatomia clasic, importana sa chirurgical n relaie cu izolarea VHD a fost demonstrat de Makuuchi i col.59. Acest ligament semicircular al VCI pleac de la nivelul marginii posterosuperioare a lobului drept hepatic (segmentul VII), trece peste zona de vrsare a VHD n VCI i n final se unete retrocav cu lobul caudat. Dup Blumgart i Hann29, n peste 50% din cazuri, acest ligament este nlocuit parial sau total de o punte de parenchim hepatic care face ca lobul caudat s se continue retrocav cu segmentul VII (Fig.24 a-d). Prin tracionarea lobului drept hepatic mobilizat, ligamentul VCI este pus n tensiune, formnd un veritabil clu peste VHD i VCI, blocnd astfel accesul asupra VHD. Un amnunt important este c nu trebuie ncercat disecia ligamentului de peretele venos ci dimpotriv, se va diseca acesta din urm de faa intern a ligamentului, care apoi va fi secionat ntre ligaturi.59 Eliberarea VCI n segmentul retrohepatic va pune n eviden faa inferioar a VHD, iar secionarea ligamentului VCI va elibera faa extern a acestei vene; urmtorul timp va consta n eliberarea feei anterointerne a VHD. Pentru aceasta, trebuie amintit c ntre vrsarea VHD i a trunchiului comun al VHM i VHS, pe faa anterioar a VCI, exist un spaiu median vertical avascular care se ntinde pe toat poriunea VCI retrohepatice pn la nivelul procesului caudat (PC) (Fig.25). VCI fiind disecat retrohepatic pn sub vrsarea VHD i a trunchiului venos comun (VHM i VHS), se introduce indexul precav i retrohepatic, iar cu o pens vascular se deschide superior acest spaiu avascular practic la nivelul bazei triunghiului de inserie al ligamentului falciform; vrful pensei va veni n contact cu
687
28
Fig.24 a,b - Aspectul ligamentului VCI care unete retrocav lobul caudat cu segmentul VII - pies de disecie c,d - Aspect intraoperator
688
28
Fig.25 Izolarea VHD cu spaiul avascular precav (a), delimitat superior de vrsarea VHD i de trunchiul comun format de VHM i VHS indexul i astfel VHD va fi izolat pe toate feele (Fig.25). Secionarea VHD se va face ntre dou pense: bontul mai lung (spre VCI) va fi suturat n surjet cu Prolene sau Vycril 4-0, 5-0, iar cel dinspre ficat cu un fir n X, ce va muca adnc din parenchim. Eliberarea segmentului extrahepatic al VHD constituie un timp important n efectuarea hepatectomiei drepte, care poate expune la o leziune a VHD sau a VCI, cu apariia unei sngerri importante, greu de stpnit n absena izolrii VCI supra i subhepatic. Pentru a evita provocarea unei embolii gazoase, este prudent s fie avizat nainte de nceperea diseciei VHD medicul anestezist, care poate realiza ventilaia mecanic cu presiune pozitiv la sfritul expirului (PEEP).51 2. n fine, n situaiile - nu foarte frecvente de altfel (sub 20 %) - n care este necesar excluderea vascular total (EVT), VCI trebuie izolat att la nivel supra ct i subhepatic. Dac izolarea VCI la nivel subhepatic bineneles, deasupra venelor renale nu este dificil, izolarea VCI n segmentul suprahepatic i subdiafragmatic poate pune unele probleme n absena unui abord transtoracic. Considerm util de amintit aici manevra descris de Bernard Saint-Aubert i col.61 de izolare digital ntre police i index a VCI n segmentul subdiafragmatic. Pentru aceasta este necesar i mobilizarea lobului stng hepatic, prin seciunea ligamentului triunghiular i a celui coronar stng, cu deschiderea micului epiploon i evidenierea lobului caudat i a poriunii stngi a VCI. Dup seciunea peritoneului laterocav, se disec cu indexul drept partea stng a VCI (deasupra lobului caudat) i apoi se ptrunde retrocav i prevertebral pn la dreapta VCI, deasupra glandei suprarenale drepte, unde indexul ntlnete policele; prin tunelul digital retrocav astfel format se introduce o pens vascular i se izoleaz pe un la VCI, suprahepatic. Timpul hilar. nainte de a aborda regiunea hilar propriu-zis, se introduce indexul prin hiatusul Winslow i se izoleaz digital pediculul hepatic (ligamentul hepatoduodenal), care este astfel pregtit pentru clampajul pedicular prin manevra Pringle. Clamparea (compresia) pedicular se poate face cu o sond Nlaton10 sau o pens Crafoord; noi utilizm sistematic un tub de politen lung de 30-40 cm (dintr-un tub de perfuzie), ale crui capete libere sunt trecute printr-o bucat de tub mai groas, lung de 8-10 cm. n mod obinuit, se poate utiliza clampajul intermitent n perioade de 15-20 de minute care alterneaz cu perioade de declampare de 5-10 minute, pe un interval total de timp de dou ore sau chiar peste62; n cazul unei ciroze hepatice, clamparea intermitent nu trebuie s depeasc 10-15 minute. Practic ns, noi folosim clampajul tip Pringle pn cnd izolm PPPD, ceea ce se face n general n 10-20 minute; din acest moment,
689
28
se plaseaz un al doilea la pe PPPD pentru clamparea ulterioar a acestuia, cu ischemia hemificatului drept i pstrarea circulaiei n restul ficatului. Urmtorul timp const n decolarea anterograd a veziculei biliare pn la nivelul canalului cistic, fr a practica colecistectomia. Decolarea colecistului (cu pstrarea temporar a acestuia) este ns important, pentru c elibereaz extremitatea dreapt hilar i pune n eviden placa cistic, care este reperul pentru SPP.3,8,10 Dac placa cistic se inser pe PH n dreptul PPPD aa cum am mai artat distribuia PG n hemificatul drept este de tip modal n peste 80 % din cazuri. Exist patru modaliti de realizare extraglissonian a hepatectomiei drepte i anume: Calea scizural primar sau anterioar, descris de Couinaud i practicat sistematic de Ton That Tung, care presupune deschiderea ficatului ca o carte pe traiectul SPP (linia Cantlie) pn la nivelul PH.10,63 Dac aceast deschidere prehilar a SPP se face sub clampaj Pringle, sngerarea este mic; se ntlnete constant ramura dreapt de origine (din segmentul V) a VHM, care se ligatureaz. Odat ajuns deasupra PH, operatorul (situat la stnga pacientului) va plasa indexul drept deasupra extremitii drepte a PH iar policele retrohilar la nivelul procesului caudat (PC); printr-o micare de forfecare digital, eventual repetat, se izoleaz extrafascial PPPD. Destul de frecvent trebuie fcut hemostaza unui ram venos portal lung de 1 cm pentru PC.10 Dup izolarea PPPD, acesta se ligatureaz cu Prolene 2-0 i se secioneaz; n situaiile n care PPPD este scurt (sub 1 cm) se vor ligatura separat cei doi PG sectoriali (anterior i posterior). Aceast atitudine difereniat, n funcie de lungimea PPPD, este utilizat de fapt n toate tehnicile de efectuare a HD pe cale extraglissonian, pentru a se evita interceptarea convergenei biliare i afectarea drenajului biliar pentru hemificatul stng. Am artat anterior avantajele i dezavantajele tehnicii Ton That Tung, pe care n ultimii ani o folosim din ce n ce mai rar. Urmtoarele trei metode de izolare a PPPD i a PG sectoriali sau segmentari presupun ca prim timp decolarea (coborrea) PH, care se face sistematic sub clampaj tip Pringle. Avantajul acestor tehnici este c se delimiteaz rapid i de la nceput SPP i SPD, planul de secionare parascizural fiind astfel corect reperat. Tehnica Takasaki, ca i tehnica Couinaud, constau n izolarea PPPD cu o pens disectoare, dup decolarea PH. PGAD se izoleaz la
extremitatea dreapt a PH, iar PGPD n poriunea iniial a anului Rouvire -Gans sau, n lipsa acestuia, prin debridarea spre dreapta a hilului. n situaiile n care anul hilar transvers (Haller) este ngust (lob ptrat n pan), izolarea PGAD este dificil i n aceste cazuri se pot izola pe la PPPD i PGPD, iar prin traciunile exercitate pe aceti pediculi, dup sectiunea esutului hepatic dintre PGPD i PH, se pune n eviden PGAD (manevra Hasegawa-Okamoto). Couinaud recomand i localizarea ecografic intraoperatorie a PGAD.3 Dezavantajul major att al tehnicii Takasaki, ct i al tehnicii Couinaud const n faptul c prin decolarea limitat spre dreapta a PH, izolarea PGAD nu este totdeauna uoar, deoarece acest pedicul este situat n mod obinuit fie napoia, fie la dreapta (1-1,5 cm) plcii cistice (reperul SPP), care nu este secionat.3,64 Calea suprahilar Lazorthes este de fapt o decolare lrgit spre dreapta a PH, obinut prin incizia plcii cistice; prin secionarea acesteia, detaarea PH este mai larg cu aproape o treime (Couinaud) i permite izolarea PPPD i a PG sectoriali. Cu aceast tehnic se izoleaz uor PGAD care poate fi clampat, punnd n eviden SPP i SPD. PGPD, care este mai profund, se izoleaz mai greu, manevra fiind evident uurat n situaiile n care este prezent incizura Rouvire-Gans (peste 60 % din cazuri). Calea posterioar Launois (posterior approach) Aceast tehnic are, n opinia noastr, cele mai multe avantaje, motiv pentru care n ultimii 3 ani o folosim aproape sistematic, att n tumorile hepatice primitive ct i n cele metastatice. Asocierea la decolarea PH a inciziei retrohilare duce la izolarea rapid a PPPD i a PG sectoriali i segmentari, care datorit mobilizrii extensive devin aproape extrahepatici. Dup izolarea i clamparea PPPD se produce ischemia hemificatului drept, cu evidenierea SPP (linia Cantlie). Reperele acesteia pe faa superioar hepatic, dei sunt considerate cunoscute - i anume o linie care pleac de la partea medie a patului veziculei biliare la marginea dreapt a VCIprezint totui variaii care merg de la marginea stng a patului veziculei biliare pn la civa centimetri spre dreapta acestuia. n cele mai multe cazuri, se ligatureaz i secioneaz separat PGAD i PGPD (Fig.26) sau ramurile segmentare ale celui din urm. Dei este particular tehnicii Launois uurina n izolarea PGAD i mai ales a PGPD, n situaiile n care PGPD lipsete
690
28
Fig.26 Ligatura separat a PGAD i PGPD pe trana restant dup o hepatectomie dreapt (aspect intraoperator) (fiind nlocuit de ramurile segmentare), izolarea PG pentru segmentul VII (care este cel mai profund) poate fi omis; acest lucru se observ ns prin clamparea PG izolai, care arat lipsa de ischemie a segmentului VII. Timpul parenchimatos. Secionarea parenchimului se face urmrind pe faa superioar SPP (linia Cantlie), obiectivat prin ischemia hemificatului drept dac PPPD a fost izolat i clampat anterior (tehnicile Takasaki, Couinaud, Lazorthes, Launois). Pentru c n SPP este localizat trunchiul VHM, planul de rezecie trebuie s fie parascizural,13 la aproximativ 1 cm n interiorul zonei de ischemie (Fig.27a). Pe faa inferioar hepatic secionarea parenchimului urmeaz o linie care dup ce trece prin placa cistic i extremitatea dreapt hilar intersecteaz PC ajungnd la dreapta VCI (Fig.27b). Aceste dou linii de seciune trasate cu electrobisturiul pe capsula Glisson att pe faa superioar ct i pe faa inferioarformeaz spaial, mpreun cu o linie hepatic posterioar vertical la nivelul marginii drepte a VCI, aa-numitul triunghi de atac al HD descris de Ton That Tung.10 Dintre modalitile de secionare a parenchimului artate anterior, noi utilizm sistematic disectorul cu ultrasunete (Sharplan) care, dei mai lent (fa de digitoclazie de exemplu), permite o hemostaz i o biliostaz foarte bun, iar n tumorile voluminoase pstreaz constant o limit de siguran (1-2 cm) de esut sntos peritumoral. Secionarea parenchimului presupune dou etape: n prima etap se ncepe secionarea esutului hepatic de la mijlocul sau la dreapta patului veziculei biliare pn la nivelul PH cu secionarea ramurii drepte de origine (din segmentul V) al VHM. a doua etap de secionare care este cea mai important- ncepe de la nivelul suprahilar i se termin pe faa superioar, fie n faa VCI unde exist spaiul avascular ntre VHD i trunchiul comun format de VHM i VHS , fie la dreapta VCI.10 Se leag o serie de aflueni venoi drepi ai VHM de importan secundar, ns n peste jumtate din cazuri exist dou vene mai voluminoase; una dintre acestea este vena posterioar a segmentului VIII, care dup ce trece printre cele dou ramuri terminale posterioare ale PGAD10, se vars n poriunea terminal a VHM.65 n apropierea VCI, n unghiul posterosuperior al tranei hepatice se izoleaz VHD n parenchim (dac aceasta nu a fost deja secionat n timpul mobilizrii lobului drept); urmeaz apoi, cnd este cazul, i ligatura cu secionarea de sus n jos a venelor hepatice accesorii medii i inferioare. O manevr util pentru orientarea
691
28
Fig.27 Trasarea liniilor de secionare a parenchimului n HD: a) faa superioar hepatic, b) faa inferioar hepatic
Fig.28 Secionarea lobului caudat (sectorului dorsal) pn la VCI n cazul unei HD incorecte este o surs inexplicabil de sngerare i biliragie prin secionarea juxtacav a PG subiri ce vin din PPPS - care nu este controlat -ctre segmentul IX (paracav drept); B - locul de secionare a PPPD n cazul HD Situaia invers, n cazul unei HS incorecte care secioneaz lobul caudat (sectorul dorsal) pn la VCI: PG pentru segmentul I care vin din PPPD nu sunt controlai, devenind surs de hemoragie i biliragie; C - locul secionrii PPPS n cazul unei HS cu pstrarea segmentului I
692
28
planului posterior de rezecie este introducerea indexului stng fie superior la nivelul spaiului median avascular descris, fie inferior retrohepatic i precav.3,27 n cursul hepatectomiei drepte dar i a celei stngi- deschiderea SPP n segmentul posterior, terminal, al acesteia trebuie s se opreasc precav, la nivelul lobului caudat sau sectorului dorsal.*)10Dac trana posterioar hepatic pune n eviden faa anterioar a VCI pe toat poriunea ei retrohepatic (hepatectomie dreapt sau stng incorect!), nseamn c sectorul dorsal a fost secionat ntre segmentul I i segmentul IX.3,66 Dat fiind faptul c aceste dou segmente au n multe cazuri o irigaie i un drenaj ncruciat - ce aparine att PPPD ct i PPPS- n cazul HD secionarea PPPD poate afecta irigaia i drenajul segmentului I; segmentul IX, care rmne ataat de ficatul drept ce va fi extirpat, este ns dependent vasculobiliar i de PPPS, care nu este controlat. (Fig.28) Din acest motiv, secionarea sistematic a poriunii hepatice posterioare pn la VCI ce implic i sectorul dorsal - va duce la apariia unei hemoragii i biliragii aparent inexplicabile n aceast zon juxtacav. n situaiile n care nainte de secionarea parenchimului a fost ligaturat VHD i PPPD, sngerarea la nivelul tranei restante este mic i dependent de VHM (care nu este controlat). Dac VHD nu a fost secionat ca prim timp n cursul HD, obinuim s scdem presiunea n VCI la 5 mm Hg (tehnica Blumgart), ceea ce face ca sngerarea la nivelul tranei hepatice dependent acum i de VHD s fie nesemnificativ. Dup ndeprtarea hemificatului drept tumoral, trana hepatic restant necesit uneori o hemostaz suplimentar cu fire subiri de Vicryl 5-0 n poriunea posterioar, precav a acesteia. Colecistectomia, inerent n HD, poate fi urmat de introducerea transcistic de ser fiziologic n arborele biliar, pentru a controla eficiena biliostazei. Operaia se termin prin plasarea a dou tuburi de dren, unul n spaiul subfrenic drept, iar cellalt subhepatic.
pstra circulaia de ntoarcere spre VCI a teritoriului hepatic restant, prevenind astfel o hipertensiune portal secundar.10 2.2.1. HDE la segmentul IV (Sinonime: lobectomie dreapt, lobectomie drept extins, trisegmentectomie, trisectorectomie, hemihepatectomie drept extins, rezecie hepatic dextromedian) Aceast rezecie, executat ntr-o manier reglat pentru prima oar de Lortat-Jacob i Robert n 1952, presupune rezecia lobului drept morfologic -localizat la dreapta ligamentului falciform -, care este de fapt un teritoriu de drenaj (supra)hepatic constituit din cele dou sectoare (drept i mijlociu), dependente de VHD i VHM; din acest motiv, Couinaud denumete corect acest intervenie ca o rezecie (supra) hepatic dextromedian.1 Multiplele sinonime acordate acestei intervenii de-a lungul timpului au constituit o surs de eroare bazat pe considerentul fals c lobul morfologic hepatic drept este, ca i scizura ombilical, o entitate portal i nu (supra) hepatic. Din punct de vedere portal, se ridic hemificatul drept i segmentul IV; acesta din urm, mpreun cu segmentul III -de care este separat prin ligamentul falciform- formeaz sectorul anterior (paramedian) stng. Deoarece n ultimii ani chirurgia metastazelor hepatice a impus chirurgului o atitudine mai nuanat n ceea ce privete rezecia parial sau complet a segmentului IV 8, termenul de HDE la segmentul IV este cel mai apropiat de realitate. Acest tip de intervenie, atunci cnd i propune ndeprtarea complet a segmentului IV, se afl la limita posibilitilor chirurgicale27 i implic ndeprtarea a 70-85% din masa funcional hepatic teoretic i reducerea patului vascular portal cu 75%.51 n urma interveniei operatorii rmn doar lobul stng clasic (segmentele II i III) i lobul caudat (segmentul I), n situaiile n care acesta din urm nu este implicat n procesul tumoral. Pentru c masa de parenchim restant a acestor segmente este funcional critic, peste 70% din bolnavi devin postoperator icterici.67,68,69 De cele mai multe ori lobul stng clasic rmas se adapteaz la preluarea totalitii fluxului portal fr a apare semnele clinice ale unei hipertensiuni portale. S-a conturat din ce n ce ideea c mrimea lobului stng clasic restant - hipertrofiat sau nu - devine un veritabil parametru prognostic;51 astfel, cnd acest lob este mic, nehipertrofiat preoperator, se instaleaz dup operaie icterul i insuficiena hepatic. O schimbare
2.2. Hepatectomia dreapt extins (HDE) Acest tip de hepatectomie presupune extinderea rezeciei hemificatului drept la stnga SPP, rezecia cuprinznd astfel i segmentul IV sau lobul caudat (segmentul I). Ca regul general, n HDE la segmentul IV lobul caudat trebuie sistematic lsat pe loc, pentru a
*) Lobul caudat sau sectorul dorsal este dispus transversal i precav i este format din segmentele I si IX (paracav drept) 10
693
28
Fig.29 Trasarea liniilor de incizie pentru: a) HDE la segmentul IV - faa superioar i b) faa inferioar, c) HDE la lobul patrat IVb i d) la teritoriul apical, juxtacav (IVa), e) HDE la teritoriul extern al segmentului IV cu ligatura VHM, f) HDE la segmentul I (delimitarea inciziei pe faa inferioar), VS=vena scizural, interlobar Gans
694
28
dramatic n evoluia postoperatorie a acestor pacieni a fost constatat n ultimii ani, ca urmare a introducerii n pregtirea preoperatorie de ctre Makuuchi i col. a embolizrii VPD pentru a iniia hipertrofia parenchimului restant, n situaiile n care se preconizeaz o rezecie hepatic de 70-75% din masa funcional hepatic.70 Bolnavii care urmeaz s fie supui unei astfel de intervenii trebuie s ndeplineasc unele condiii preoperatorii: probele hepatice s fie normale, iar explorrile imagistice (CT cu portografie, RMN, arteriografia selectiv) ct mai complete. Explorarea intraoperatorie este ns fundamental n decizia unei astfel de intervenii; pe lng absena propagrii cancerului la nivel extrahepatic, ecografia intraoperatorie trebuie s constate permeabilitatea, att a circulaiei de aport arterioportale a lobului stng clasic, ct i a drenajului prin VHS. Lobul stng clasic, ca i lobul caudat, trebuie minuios scanate pentru a depista eventuale depozite metastatice nedecelate vizual i palpator i a avea convingerea c acest lob restant este viabil, funcional i curat. Indicaia chirurgical a HDE se adreseaz n principal tumorilor maligne primitive voluminoase, localizate posterosuperior la nivelul hemificatului drept, care pot invada diafragmul i care ajung la nivelul SPP sau o depesc. Beneficiaz de aceste intervenii i tumori care nu sunt voluminoase, dar sunt localizate juxtacav, ca i metastazele hepatice multiloculate, cu localizare strict (verificat ecografic) n lobul drept hepatic morfologic. HDE la segmentul IV este un model de rezecie extraglissonian pentru c extirparea segmentului IV nu se poate face n siguran dect interceptnd PG ai acestui segment n parenchim.8 n funcie de atitudinea fa de segmentul IV, HDE la acest segment comport mai multe variante, dictate de raiuni oncologice i fiziologice mai ales n chirurgia metastazelor hepatice: limita de siguran peritumoral de minim 1cm, dar i prezervarea la maxim a parenchimului hepatic. n HDE la segmentul IV dup tehnica clasic, operaia este similar cu HD -cu unele modificri fa de tehnica descris anterior - la care se adaug rezecia segmentului IV. Modificrile tehnice aduse HD n astfel de situaii constau n: 1. Mobilizarea hemificatului drept trebuie s fie sistematic ct mai complet, mai ales n timpul cav(supra) hepatic. Eliberarea flancului drept al VCI de venele hepatice accesorii trebuie s fie complet, iar autori cum sunt Kremer i Henne-Bruns67 secioneaz
chiar i o parte din venele versantului stng al VCI (venele spiegeliene). Pentru c n acest tip de rezecie se leag, pe lng VHD, i VHM atitudinea chirurgical fa de aceste dou vene i mai ales fa de VHM poate fi diferit; aceste dou vene pot fi disecate extrahepatic67,71 sau interceptate i secionate la timpul parenchimatos. Dar dac pentru VHD atitudinea poate fi eclectic, aa cum am artat, n cazul VHM care n majoritatea cazurilor are un trunchi comun cu VHS disecia extrahepatic (care este dificil) poate leza VHS, afectnd astfel drenajul lobului stng clasic restant; din acest motiv, apreciem c n majoritatea cazurilor VHM trebuie ligaturat n timpul parenchimatos, mai ales n tumorile voluminoase posterioare.69 2. Atitudinea fa de ligamentul rotund i cel falciform poate fi i ea diferit. Astfel Starzl, Broelsch51,68 nu recomand secionarea acestor dou ligamente; pentru acest din urm autor, ligamentul falciform este, prin vasele pe care le conine, o surs nutrional suplimentar a lobului stng clasic. Aceste dou ligamente vor trebui ns secionate n situaiile n care se disec extrahepatic VHD i VHM, deoarece deschiderea triunghiului de inserie posterioar a ligamentului falciform uureaz disecia celor dou vene. 3. Trasarea liniilor dup care se face rezecia pe faa superioar i cea inferioar hepatic este modificat fa de HD (Fig.29a). Astfel, pe faa superioar (diafragmatic), linia de incizie va fi paralel i la dreapta ligamentului falciform (0,5 1 cm), urmnd posterosuperior foia dreapt de inserie a acestui ligament i continundu-se spre dreapta de a lungul ligamentului coronar, pn la marginea dreapt a VCI.10 Pe faa inferioar, incizia va urma un traiect n baionet (Fig.29b) care urmeaz dinainte napoi marginea dreapt a anului ombilical (fr a intra n acesta !) pn la marginea posterioar a lobului ptrat (IV b) unde se curbeaz brusc i se continu cu incizia orizontal, prehilar (n faa PPPS), ce va fi utilizat pentru decolarea PH; la extremitatea hilar dreapt incizia devine vertical (ca n HD), intersectnd PPPD i procesul caudat, ajungnd subhepatic la dreapta VCI. Decolarea colecistului din patul su hepatic precede detaarea PH cu izolarea PPPD dup una din tehnicile descrise anterior; preferina noastr este pentru calea posterioar (posterior approach) cel puin pentru dou motive: prin mobilizarea extensiv, extrahilar, a PPPD i a PG sectoriali oferite de aceast tehnic, ligatura i seciunea acestora devine mult mai precis;
695
28
prin traciunea executat pe confluena hilar ntre PPPD i PPPS, acesta din urm este pus n eviden i astfel protejat, integritatea lui fiind esenial pentru viabilitatea lobului stng clasic care rmne. Se vor seciona apoi (n 25% din cazuri) 1-2 PG subiri pentru faa visceral a segmentului IVb, care pleac anterior din PPPS; se vor pstra ns PG posteriori ctre lobul caudat (segmentul I). Urmtorul timp operator const n interceptarea n parenchim a PG ai segmentului IV, care aa cum am artat pot fi multipli (3-6-10) i particulari n modul lor de constituire.38 Dac ligamentul rotund a fost n prealabil secionat, prin traciune pe bontul acestuia se va uura ptrunderea n parenchim imediat la dreapta ligamentului falciform i se vor ligatura 1-3 PG cu traiect arcuat din cornul drept al RR i apoi 2-3 PG din faa superioar a acestuia, cu traiect posterior (IVa). De menionat c n aceast etap de secionare a parenchimului trebuie evitat pe ct se poate ischemia lobului stng clasic prin clampaj Pringle sau al PPPS; din acest motiv, trana hepatic restant n poriunea anterioar va fi supus de ajutor unei pensri ntre police i index (Sandwich technique - Broelsch).51 Aceast prim etap de secionare a parenchimului lobului ptrat (subsegment IVb), care nu este foarte gros, trebuie efectuat pe faa superioar dar i inferioar imediat la drepta anului ombilical, pentru a urmri cnd se ajunge la extremitatea stng a decolrii PH. n acest moment urmeaz al doilea timp de seciune a parenchimului, care se desfoar numai pe faa superioar, mergnd n continuare paralel cu ligamentul falciform; pe msur ce secionarea parenchimului se apropie de triunghiul de inserie posterioar a ligamentului falciform, incizia parenchimului va fi dirijat spre dreapta, urmrind foia secionat a ligamentului coronar. Acest moment de secionare a parenchimului este extrem de important i uneori destul de delicat, pentru c trebuie interceptat i apoi legat VHM la distan de VCI i fr a vedea confluena cu VHS, care n unele cazuri poate depi la dreapta scizura ombilical, fiind localizat ntr-o poziie mai anterioar cu 1-2 cm dect n mod obinuit. Din acest motiv este bine s amintim aici regula empiric a lui Launois privitoare la hepatectomiile extinse (drepte sau stngi), care spune c dei cele 3 sectoare (supra) hepatice sunt drenate de cele 3 vene (VHD,VHM i VHS), n practic, prin prezena constant a unui trunchi comun ntre VHM i VHS, exist numai dou vene majore care se vars n VCI.8 Ca urmare, dup ligatura VHD, ligatura VHM nu trebuie fcut dect dup evidenierea clar a integritii celei de a treia vene care trebuie s rmn (VHS). Se
va seciona apoi transversal i precav puntea de parenchim ce desparte cele dou vene secionate (VHD i VHM). Urmeaz cel de-al treilea timp operator parenchimatos, n care se desparte lobul drept morfologic de lobul caudat (segmentul I). Planul de separare la nivelul scizurii porte dorsale este ipotetic i pleac oblic ascendent, de la nivelul decolrii PH i al PPPS ctre vrsarea venelor (supra) hepatice n VCI. Tracionnd anterior i spre dreapta ficatul drept tumoral, se secioneaz parenchimul ntre segmentul IV anterior i segmentul I posterior, ntr-un plan oblic ctre cele dou vene (supra) hepatice ligaturate (VHD i VHM). Acest ultim moment de seciune a parenchimului poate fi destul de hemoragic dac se ptrunde n interiorul segmentului I, a crui vascularizaie este pstrat. Tehnica descris pn acum - de HDE extins la segmentul IV - a fost efectuat de Lortat-Jacob i Robert de la dreapta la stnga, cu secvenele: mobilizarea lobului drept hepatic secionarea VHD secionarea PPPD secionarea PG ai segmentului IV secionarea VHM. Alt variant ar fi executarea acestei intervenii de la stnga la dreapta, n care primul timp este ligatura PG ai segmentului IV, prin deschiderea parenchimului la dreapta inseriei ligamentului falciform i secionarea VHM; ulterior, prin decolarea PH se secioneaz PPPD i apoi se efectueaz timpul cav (supra)hepatic drept. Avantajul acestei ultime variante de tehnic ar putea fi dublu n unele situaii i anume: n cazul tumorilor voluminoase ale hemificatului drept, care blocheaz spaiul subfrenic drept, deschiderea ca prim timp a parenchimului la dreapta ligamentului falciform (scizurii ombilicale) ofer un acces larg asupra VCI, n eventualitatea unei leziuni accidentale ale acesteia planul ipotetic al scizurii porte dorsale ntre segmentul IV anterior i segmentul I posterior este mai uor de abordat dup deschiderea primar a parenchimului la dreapta ligamentului falciform. Dac n cursul interveniei a fost folosit clampajul Pringle sau al PPPS, nainte de declampare se poate administra un bolus de prednison (500 1000 mg), pentru a contracara efectele constante ale stazei (edemul) la nivelul lobului stng clasic.67 Dac ligamentul falciform a fost secionat, acesta trebuie refixat la diafragm, pentru a mpiedica lobul stng clasic restant s devin flotant, putnd astfel s cudeze vrsarea VHS n VCI i s afecteze drenajul acestui teritoriu.27 Atitudinea clasic descris pn aici -de rezecie sistematic a segmentului IV- este nu numai dificil, dar
696
28
i inutil n anumite situaii, n special n chirurgia metastazelor hepatice, unde prezervarea parenchimului restant este unul dintre dezideratele majore.8,72 n funcie de ntinderea procesului tumoral la segmentul IV, dar i de prezena venei scizurii ombilicale (50 % din cazuri), exist trei tipuri de extindere a HD la segmentul IV. Cnd procesul tumoral este ntins numai la lobul ptrat (IVb), acesta poate fi rezecat rezecie subtotal de IV cu pstrarea teritoriului IVa i a VHD. Pentru aceasta, seciunea parenchimului la dreapta ligamentului falciform - dup ligatura PG din cornul drept al RR este continuat cu o incizie orizontal pn la nivelul SPP; aceast incizie orizontal corespunde n profunzime unui plan vertical de seciune, care va cdea la nivelul hilului n poriunea decolat a PH, fr a leza PPPS. Secionarea anterioar a PPPD va pune n eviden SPP, n aa fel nct seciunea parenchimului n poriunea suprahilar se va desfura ca n HD, cu pstrarea VHM i a teritoriului hepatic IVa (Fig.29c). Urmtoarele dou variante de rezecie parial a segmentului IV (IVa sau IVb) se bazeaz pe prezena venei scizurale mai sus amintite. Dac procesul tumoral este ntins la poriunea supahilar i precav a segmentului IV (subsegment IVa), operaia se va desfura ca n HD ns, dup deschiderea SPP pn la nivel suprahilar, incizia va fi dirijat transversal spre ligamentul falciform, operaia desfurndu-se apoi ca la HDE clasic, cu ligatura VHM n parenchim (Fig.29d). Separarea de segmentul I a teritoriului IVa este mai dificil, pentru c este pstrat lobul ptrat (IVb), al crui drenaj este total dependent de vena scizurii ombilicale; n unele cazuri de metastaze ale hemificatului drept ntinse la stnga SPP, planul de rezecie n limite oncologice (1-2 cm) poate afecta att lobul ptrat (IVb), ct i teritoriul suprahilar IVa (Fig.29e). n aceste situaii, VHM poate fi legat numai dac vena scizural dreneaz cele dou teritorii ale segmentului IV (ecografia peroperatorie este obligatorie). 2.2.2. HDE la lobul caudat (segmentul I)*11 Anatomic, lobul caudat (segmentul I), cu forma unui trunchi de piramid rectangular avnd n loc de vrf un dom,10 este ncastrat ntre hilul hepatic i micul epiploon anterior i sistemul cav (supra)hepatic posterior. n mod obinuit, numai baza acestei piramide care este bombat, superficial, retrohilar i juxtacav-
este accesibil chirurgical; partea profund, intrahepatic a lobului caudat vine n contact cu mai multe segmente hepatice (II, IV, VII, IX), n principal prin intermediul scizurii porte dorsale amintite. Dac s-a hotrt extinderea HD la lobul caudat aceasta se face n cteva etape i anume : 1. Mobilizarea complet a lobului drept hepatic se va face att prin secionarea venelor hepatice drepte accesorii medii i inferioare (VRHID), ct i prin secionarea - atunci cnd exist (sub 10% din cazuri) - a venei PC, situat pe faa anterioar a VCI; urmeaz apoi eliberarea marginii stngi a VCI, prin ligatura a 1-3 vene ce dreneaz lobul caudat (aa-numitele vene spiegeliene). Pentru c aceste vene sunt scurte, ligatura lor va fi sprijinit - prin trecerea firelor transfixiant cu ac atraumatic- att spre VCI, ct i spre parenchimul hepatic. n urma acestei mobilizri extensive, toat faa posterioar a lobului drept hepatic este eliberat, fiind suspendat de venele (supra)hepatice.73 2. A doua etap const n secionarea pn la diafragm a inseriei de-a lungul anului Arantius a micului epiploon, cu deschiderea bursei omentale; incizia vertical a peritoneului mai ngroat n zona de reflexie a acestuia pe marginea stng a VCI va permite eliberarea complet a feei posterioare a lobului caudat. Dac venele spiegeliene nu au fost interceptate pn acum, ele pot fi secionate n acest moment; 3. Cea de-a treia etap este hilar i const n ligatura PPPD (dup decolarea PH) prin calea posterioar Launois (posterior approach). Izolarea pe la a PPPS va duce de data aceasta la secionarea a 1-2 PG subiri, cu destinaia retrohilar spre lobul caudat; se elibereaz astfel marginea anterioar a lobului caudat de faa posterioar a PPPS, pn la nivelul anului Arantius (ligamentul venos). Se pstreaz, atunci cnd sunt prezeni, cei 1-2 PG anteriori pentru lobul ptrat (IVb). 4. n acest moment se ncepe secionarea parenchimului pe linia SPP, pus n eviden prin secionarea PPPD sau a ramurilor sectoriale ale acestuia; linia de seciune pe faa superioar este aceeai ca pentru HD, dar pe faa inferioar, dup ce trece de zona PPPD secionat, se continu cu incizia de deconectare retrohilar a lobului caudat de PPPS, pn la anul Arantius (Fig.29f). Launois atrage atenia c acest timp parenchimatos n planul SPP trebuie fcut ori de cte ori este posibil- numai dup separarea complet a lobului caudat de VCI.8 Segmentul I fiind separat pe faa inferioar de segmentul II prin intermediul anului Arantius (cu ligamentul omonim), se
*) De fapt, aceast rezecie ridic teritoriul lobului caudat sau al sectorului dorsal, care cuprinde, alturi de segmentul I, i segmentul IX (paracav drept).11
697
28
va practica o incizie paralel i imediat la dreapta acestui an, care pleac de la nivel retrohilar pn la marginea posterioar i inferioar a ficatului (Fig.29f). 5. Urmeaz acum etapa ultim, cea mai dificil, de deschidere a scizurii porte dorsale, care desparte segmentul IV anterior care va rmne de lobul caudat (segmentul I), care va fi nlturat cu hemificatul drept i segmentul IX. n aceast situaie, este preferabil deschiderea acestei scizuri de la dreapta spre stnga; tracionnd uor anterior i superior PPPS, se elibereaz faa anterioar a lobului caudat de segmentul IV, care este mobilizat anterior. Secionarea precav i napoia segmentului IV a piramidei rectangulare a lobului caudat trebuie s se opreasc superior sub trunchiul comun de vrsare a VHM i VHS n VCI. Exist n acest moment riscul de a leza i acest trunchi venos comun, dar mai ales VHS, care coafeaz domul lobului caudat; pentru a nu leza VHS, Launois plaseaz indexul drept napoia lobului stng clasic n poriunea posterioar a anului Arantius, care este practic reperul VHS la vrsarea n VCI. Planul de seciune hepatic care elibereaz domul lobului caudat cuprins ntre VCI i trunchiul venos comun al VHM i VHS va fi dirijat mai mult spre VCI.8 Dup ndeprtarea piesei de rezecie vor rmne pe loc segmentele II, III i IV, cu VHM i VHS. n unele situaii n care masa tumoral a hemificatului drept este voluminoas i mpiedic eliberarea monobloc a lobului caudat de VCI, se poate apela la rezecia n doi timpi 8, n care n primul timp se practic HD, iar apoi se ndeprteaz lobul caudat.
2.3. Hepatectomia stng (HS) (Sinonime: Hemihepatectomie stng, lobectomie stng, HS subtotal) Hepatectomia stng presupune ablaia hemificatului stng, cupriznd cele dou sectoare: anterior, cu segmentele IV i III, localizate la dreapta i la stnga ligamentului falciform, i sectorul posterior sau segmentul II. Aceste dou sectoare se afl la stnga SPP i sunt dependente ca irigaie i drenaj de PPPS. Teoretic, acest tip de rezecie ridic ntre ntre 35-40% din masa funcional hepatic.9,51,52 n mod obinuit, aceast intervenie nu ridic segmentul I (lob caudat sau lob Spigel) rezecia fiind din acest motiv denumit i HS subtotal.1 Dac se hotrete - n special intraoperator - lrgirea (extinderea) HS i la segmentul I, HS devine total.1 Indicaia HS este dat n principal de tumorile maligne primitive i secundare localizate n hemificatul
stng n apropierea ligamentului falciform. Dac tumora se ntinde mult pe segmentul IV, trebuie evaluat intraoperator (palpator i ecografic) posibilitatea unei extinderi a rezeciei la dreapta SPP (sectorul anterior drept), pentru a pstra limita de securitate oncologic (1-2 cm de marginea tumoral). Tumorile benigne (hemangioamele cavernoase gigante, adenoamele, chisturile parazitare) au o indicaie mai larg de rezecie printr-o HS fa de localizrile acestor leziuni pe hemficatul drept, unde abordarea chirurgical mai dificil impune unele reineri. Calea de abord poate fi pentru nceput o subcostal dreapt sau median supraombilical. La nevoie, prima poate fi extins spre stnga i branat n epigastru (incizie tip Mercedes-Benz), iar cea de a doua poate fi continuat transversal spre dreapta (incizia n echer). Explorarea intraabdominal urmrete depistarea unor leziuni asociate (cancer colon, rect), dar i a eventualei extensii extrahepatice a leziunii tumorale hepatice. n general, explorarea abdominal urmeaz etapele clasice amintite n cazul HD. Mobilizarea hemificatului stng timpul cav(supra)hepatic stng. Acest moment operator vizez n primul rnd lobul hepatic stng clasic (segmentele II i III). Ligamentul rotund este secionat i prin tracionarea sa distal cu o pens se secioneaz ligamentul falciform cu electrobisturiul, anteroposterior, la 1-2 cm de capsula hepatic, deschiznd triunghiul de inserie posterioar pe diafragm a acestui ligament i punnd n eviden astfel faa anterioar a VCI subdiafragmatice, cu evidenierea eventual a celor dou trunchiuri venoase (supra)hepatice principale (VHD i VHM+VHS). Tracionnd blnd anterior lobul stng clasic se pune n eviden ligamentul triunghiular stng, care n unele situaii poate fi aderent de capsula spenic; n acest caz, tensionarea brutal a acestui ligament poate produce o ruptur capsular splenic necesitnd o reparaie n situ sau chiar o splenectomie. Dat fiind localizarea anatomic a venei diafragmatice (frenice) inferioare stngi (VDIS) - care erpuiete pe versantul diafragmatic al ligamentului triunghiular (Fig. 30a) - secionarea acestuia se va face n mod obinuit aproape de inseria lui hepatic. Contrar datelor anatomice clasice, vrsarea VDIS n VCI, ca i a VHS, nu se face separat, ci frecvent printr-un orificiu sau trunchi scurt comun.67,68 n unele situaii, VDIS nu este culcat pe diafragm ca n mod obinuit fiind aproape de marginea posterioar a lobului stng clasic (Fig.30b), din care poate chiar primi unele ramuri venoase; pentru a evita o sngerare suprtoare este prudent ca n aceste cazuri s se
698
28
Fig.30 Atitudinea fa de VDIS secioneze ntre ligaturi aceast ven, iar incizia ulterioar a ligamentului triunghiular i a celui coronar stng s se fac ntre ven i diafragm, pn la nivelul VCI77 (Fig.30c). Urmtorul timp const n eliberarea feei inferioare a hemificatului stng, care are ca scop principal izolarea PPPS n poriunea transversal a hilului. Pentru aceasta trebuie secionat inseria hepatic hilar a micului epiploon, la stnga ligamentului hepatoduodenal (pediculul hepatic). nainte de a seciona micul epiploon este prudent cutarea unei eventuale artere hepatice stngi aberante (pn la 20-25% din cazuri), cu origine n artera gastric stng; atunci cnd este prezent, aceast arter aberant se distribuie majoritar (75%) lobului stng clasic sau segmentului II.1,3,78 Traiectul acestui vas aberant care necesit o ligatur separat
se depisteaz vizual i palpator n poriunea superioar a micului epiploon, la extremitatea stng a hilului, n zona anului ombilical.1,51,67 Dac nainte de timpul hilar se consider oportun izolarea VHS, secionarea n hil a micului epiploon trebuie prelungit i la nivelul inseriei acestuia pe anul Arantius, elibernd astfel faa inferioar a segmentului I (lobul caudat) i punnd n eviden relieful stng al VCI retrohepatice (acoperit de peritoneul parietal posterior). Spre deosebire de HD, unde argumentele n vederea oportunitii izolrii sistematice a VHD pot fi acceptate, n cazul HS, izolarea sistematic la nivel suprahepatic a VHS este inutil i uneori chiar dificil, prelungind nejustificat actul operator. Pentru a izola i lega VHS n segmentul su extrahepatic scurt, trebuie inut seama de faptul anatomic c, n majoritatea cazurilor (peste 80%), aceast ven se unete cu VHM, formnd un trunchi comun extrahepatic de vrsare n VCI. Dei autori ca Czerniak 71 susin c VHS se poate izola sistematic la nivel extrahepatic, este clar c cel puin n situaiile n care cele dou vene se unesc n parenchim pentru a forma trunchiul comun amintit, disecia VHS este imposibil. Izolarea VHS trebuie pregtit, fiind precedat de deschiderea triunghiului de inserie posterioar a ligamentului falciform i de evidenierea feei anterioare a VCI subdiafragmatice, cu cele dou sau, mai rar, trei trunchiuri venoase majore aferente. Ca i n cazul diseciei i ligaturii VHD, naintea diseciei VHS este util solicitarea medicului anestezist pentru realizarea unei ventilaii mecanice cu presiune pozitiv la sfritul expirului (PEEP), n scopul prevenirii apariiei unei eventuale embolii gazoase n cazul efraciei venoase intempestive.51 Momentul cel mai dificil este al izolrii feelor superioar, dar mai ales intern (de VHM) a VHS; din acest motiv, izolarea VHS
Fig.31 Vedere lateral stng dup tracionarea anterioar i spre dreapta a lobului stng clasic. anul aranian cu ligamentul omonim este reper n poriunea terminal pentru VHS (izolata pe la). Aspect intraoperator ntr-un caz de hemangiom gigant al hemificatului stng.
699
28
ncepe cu liberarea feei externe i inferioare, secionnd peritoneul laterocav stng de jos n sus, dup mpingerea spre dreapta i superior a lobului stng clasic. Poriunea posterosuperioar, terminal a anului Arantius (cu ligamentul omonim) este un reper fidel pentru a localiza VHS, care coafeaz marginea superioar a segmentului I (Fig.31). n unele cazuri izolarea feei inferioare a VHS este uurat prin ligatura i secionarea ligamentului arantian n poriunea terminal, la inseria pe VHS. Partea superioar a VCI retrohepatice este ascuns de o lam de esut fibros similar cu ligamentul VCI din partea dreapt care se ntinde de la diafragm la capsula hepatic 71; dup secionarea acestei lame fibroase se libereaz faa infero-extern a VHS i, n final, faa intern a acesteia de VHM. Dup izolare i secionare, bontul proximal al VHS este nchis cu fir continuu subire (Prolene 4-0), iar bontul distal, hepatic, poate fi ligaturat transfixiant. O alternativ la situaia n care izolarea VHS nu este anatomic posibil (trunchi comun scurt cu VHM) este practicarea unei incizii la nivelul capsulei Glisson la 2-3 cm n faa VCI, disecnd VHS n plin parenchim (direct), vena fiind superficial n aceast regiune (calea subcapsular Couinaud).*)17 Timpul hilar. Prin atitudinea fa de PPPS, acest timp operator este diferit n raport cu tehnica clasic de disecie hilar i ligatur individual a elementelor vasculo-biliare ale hemificatului stng. Aa cum am artat anterior, PPPS este superficial n anul hilar transvers (Haller) i accesibil pe cel puin 2 cm n majoritatea cazurilor. nvelit superior de PH i inferior de peritoneul micului epiploon, fixat pe hilul hepatic, PPPS poate fi izolat dup decolarea PH ca un veritabil PG. Aceast izolare extraglissonian a PPPS se face n mod obinuit n 5-10 minute scurtnd timpul hilar, motiv pentru care Couinaud denumete HS efectuat n aceast manier HS simplificat**) .3 n general, tehnicile care mobilizeaz extraglissonian PPPS din anul hilar transvers ligatureaz i secioneaz acest pedicul portal funcional terminal la extremitatea stng a hilului, n zona unde PPPS se curbeaz anterior, adic imediat la dreapta recesului lui Rex (RR).3,8,10 Argumentele care susin ligatura ct mai periferic a PPPS n cazul HS simple, dar i n unele situaii de HS extinse (lrgite), sunt de ordin anatomic i funcional: 1) Anatomic, efectuarea unei HS prin tehnica hilar clasic sau prin tehnica simplificat extraglissonian predispune n primul rnd la risc biliar pentru
18
hemificatul drept, datorit posibilitii ca unul din canalele biliare sectoriale drepte (mai frecvent cel posterior) s se verse n CHS, constituind aa numita transpoziie biliar de la dreapta la stnga; procentual, terminarea unui canal sectorial drept n CHS poate atinge -n funcie de autor- 20-30% din cazuri.1,3,10,27,30,34 Pe lng aceaste variante biliare exist i variante portale drepte, care duc la absena VPD (trifurcare, originea venei sectoriale posterioare n VP etc.). Pn relativ recent era unanim acceptat c atunci cnd aceste variante exist, este interesat poriunea terminal (ultimul centimetru) al CHS sau poriunea iniial (primul centimetru) al VPS.1,10,27 Un studiu recent anatomo-radiologic (colangio- i arterioportografic) al unor medici asiatici 79 a artat c exist unele situaii n care vrsarea canalelor biliare sectoriale drepte n CHS sau originea ramurilor portale sectoriale (anterioar dreapt) din VPD poate avea loc mult mai periferic la nivel hilar, n apropierea anului ombilical (!). De remarcat faptul c aceleai tipuri de variante biliare nu se nsoesc sistematic la acelai pacient de variante portale similare (i invers); pentru c n aceste cazuri exist o disociere porto-biliar stng, efectuarea pre- sau intraoperatorie a unei colangiografii este incomplet fr depistarea i a unor eventuale variante portale stngi.79 Fr a rmne din acest studiu cu impresia c n urma efectuarii unei HS afectarea parial anatomic porto-biliar a hemificatului drept este semnificativ procentual, trebuie reinute pentru practic dou concluzii : a) asocierea colangiografiei ori de cte ori este posibil cu o portografie este util; n lipsa celei din urm, ecografia intraoperatorie este foarte util n decelarea unor variante portale. b) a doua concluzie, poate mai important, deriv din faptul c n tehnica de izolare extraglissonian a PPPS, chirurgul nu vede aceste variante anatomice care se produc sub PH, i din aceast cauz, pentru a evita toate aceste variante porto-biliare, trebuie s lege i apoi s secioneze acest pedicul portal ct mai la stnga hilului, n zona RR. 2) Argumentul funcional pentru care PPPS trebuie legat periferic deriv din necesitatea pstrrii -ori de cte ori se poate- a viabilitii segmentului I (lob caudat), ai crui PG (1-2) nasc din partea posterioar a PPPS, n traiectul hilar al acestuia. Pstrarea segmentului I va constitui -prin sistemul venos (supra)hepatic propriu - o surs derivativ important n cazul unei
*) Aceast cale subcapsular poate fi practicat i pentru izolarea VHD i VHM.17 **) Practic, toate tipurile de rezecii hepatice, mai ales cele majore, dac sunt practicate extraglissonian sunt "simplificate", pentru c nu disec individual elementele vasculo-biliare n interiorul tecilor glissoniene.18
700
28
eventuale hipertensiuni portale pasagere postrezecionale. Poate c nu n ultimul rnd, trebuie s amintim c segmentul I (lobul caudat) joac un rol important n regenerarea hepatic, fiind primul care se hipertrofiaz dup rezecie i c riscul unei insuficiene hepatice postoperatorii devine mai mic prin pstrarea acestui segment 9,80. Izolarea PPPS este precedat fie de o decolare parial stng a colecistului din patul lui, fie, dac lobul ptrat este ngust, de o colecistectomie cu folosirea canalului cistic pentru o eventual colangiografie ulterioar. Exist trei tehnici de izolare a PPPS la nivelul extremitii stngi a anului hilar transvers i anume: Tehnica Ton That Tung n care sub clampaj Pringle se deschide SPP (calea anterioar scizural)
pn la nivelul PH, iar apoi printr-o incizie prehilar la marginea posterioar a lobului ptrat (IVb) (care practic produce o decolare a PH) se izoleaz digital PPPS la dreapta RR.10 Celelalte dou tehnici presupun ca prim timp o decolare a PH pn la nivelul anului ombilical sub clampaj Pringle. n urma decolrii PH, PPPS este cobort cu 1-3 cm cm, iar hilul n poriunea transversal devine gol.3 Tehnica Couinaud const n izolarea PPPS cu o pens disectoare care este trecut la dreapta RR dup decolarea PH - de sus n jos i dinapoi nainte, vrful pensei dilacernd esutul hepatic i ieind retrohilar pe segmentul I (lob caudat) n apropierea anului Arantius (Fig.32). Tehnica Launois asociaz la incizia prehilar
Fig.32 Tehnica Couinaud. Dup decolarea PH, PPPS se izoleaz imediat la dreapta RR (piesa de disecie).
Fig.33 Tehnica Launois (posterior approach) de izolare a PPPS. (aspect intraoperator); a) aspect schematic al PPPS acoperit superior de PH i inferior de peritoneul micului epiploon (mE).
701
28
Fig.34 Delimitarea SPP cu trasarea liniei de secionare hepatic dup ligatura PPPS (aspect intraoperator). (decolarea PH) o incizie retrohilar lung de 1cm pentru a nu leza PG ai segmentului I care constituie practic calea posterioar (posterior approach) stng (Fig.33). Avantajul acestor dou ultime tehnici este c prin interceptarea ca prim timp a PPPS se produce ischemia hemificatului stng, cu evidenierea SPP (Fig.34), de-a lungul creia se va face ulterior secionarea parenchimului. Secionarea parenchimului va urmri pe faa superioar SPP, obiectivat la limita zonei de ischemie; pe faa inferioar incizia va trece vertical prin mijlocul patului veziculei biliare pn la nivelul decolrii PH pe care o urmeaz spre stnga i, ajungnd la PPPS secionat, va cdea n anul Arantius, care este limita stng a segmentului I (Fig.35). Ca i pentru HD, secionarea parenchimului n cazul HS se efectueaz n dou etape. n prima etap se secioneaz parenchimul la circa 0,5 cm n stnga SPP pn la nivelul decolrii PH, cu interceptarea la nivelul hilului i mai aproape de faa inferioar hepatic a ramurii de origine stng (IVb) a VHM. A doua etap de secionare a parenchimului este cea mai important i are dou obiective: a) Continuarea deschiderii SPP n segmentul suprahilar cu secionarea afluentelor venoase stngi ale VHM ce dreneaz segmentul IV; n aproape o treime din cazuri poate fi individualizat o ven relativ voluminoas, care dreneaz majoritar sngele segmentului IV i se vars n poriunea terminal a VHM.65 Posterosuperior, secionarea parenchimului va urma marginea stng a triunghiului de inserie posterioar a ligamentului falciform, apropiindu-se de marginea stng a VCI. b) Al doilea obiectiv are ca scop separarea segmentului IV de segmentul I (lob caudat), prin deschiderea scizurii porte dorsale, care este oblicascendent de la nivelul PPPS ctre vrsarea VHM i VHS (Fig.36). Acest timp de secionare a parenchimului este un moment dificil pentru c planul secionrii este virtual i chirurgul are tendina de a se apropia de faa anterioar a VCI retrohepatice. Pentru a aborda corect planul scizurii porte dorsale, trebuie ndeplinite unele condiii: n primul rnd, deschiderea poriunii suprahilare a SPP nu trebuie s secioneze parenchimul hepatic pn la nivelul feei anterioare a VCI, ceea ce presupune secionarea vertical a sectorului dorsal la limita dintre cele dou componente principale ale sale (segmentul I i segmentul IX) (Fig. 28, 36) n al doilea rnd, plasarea indexului stng n poriunea terminal (juxtacav) a anului Arantius (manevra Launois) este un reper pentru VHS dar i pentru limita superioar a scizurii porte dorsale, acolo unde trebuie s ajung secionarea parenchimului. secionarea parial a parenchimului n planul SPP n poriunea suprahilar va permite deschiderea scizurii porte dorsale ncepnd din zona decolrii PH i mergnd oblic accendent ctre vrsarea VHS. Este util ca secionarea parenchimului s se fac alternativ, bipolar, att n planul SPP ct i n cel al scizurii porte dorsale. n poriunea postero-superioar terminal a SPP se izoleaz n parenchim i se ligatureaz VHS, dac acest lucru nu a fost fcut iniial. Ultimul timp de secionare parenchimatoas se va face la nivelul marginii stngi a segmentului I (lob caudat) la nivelul anului Arantius, ce desparte acest segment de segmentul II, care va fi ndeprtat cu
702
28
a Fig.35 Repere ale HS pe faa superioar i inferioar
Fig.36 Hemificatul stng: vedere lateral dup deschiderea SPP. La nivel suprahilar secionarea parenchimului (1) trebuie s urmeze scizura port dorsal i s detaeze segmentul IVa de segmentul I (care va rmne)
Fig.37 Aspectul tranei hepatice restante dup HS, cu PPPS ligaturat (aspect intraoperator)
703
28
hemificatul stng rezecat. Dac aa cum am artat anterior, deschiderea SPP s-a fcut posterior pn la nivelul VCI retrohepatice, secionnd practic sectorul dorsal (HS incorect); chirurgul poate fi confruntat cu o sngerare i o biliragie uneori suprtoare prin secionarea arterelor mici i a canalelor biliare cu origine i drenaj la nivelul PPPD, care nu este controlat (situaie invers ca n cazul HD) (Fig.28) Dup ndeprtarea hemificatului stng tumoral se controleaz atent trana restant pe hemificatul drept, (Fig.37) care necesit aproape totdeauna o hemostaz i biliostaz suplimentar cu fire subiri, transfixiante, n X. Drenajul spaiului subfrenic, ca i cel subhepatic se face cu unul sau dou tuburi multiperforate de politen.
2.4. Hepatectomia stng extins (HSE) Extinderea rezeciei hemificatului stng poate fi stabilit (planificat) preoperator sau, aa cum se intmpl frecvent, hotrrea lrgirii HS va fi luat intraoperator mai ales dup efectuarea ecografiei. HSE se poate face numai la segmentul I (lob caudat, Spigel), la sectorul anterior drept (segmentele V i VIII) individual, la segmentele V sau VIII i mult mai rar la segmentele V i VI. HSE la sectorul anterior drept (segmentele V i VIII) poate fi asociat i cu rezecia segmentului I (lob caudat clasic, lob Spigel). 2.4.1. HSE la segmentul I Dac se hotrete lrgirea HS la segmentul I, acest
lucru se face n special pentru leziuni metastatice localizate i la acest segment i mai puin pentru extinderea secundar a unui cancer primitiv al hemificatului stng; n aceast ultim situaie de propagare neoplazic direct, dup unii autori9,10 exist o probabilitate crescut ca i n hemificatul drept s existe nsmnri metastatice, leziunea fiind de multe ori nerezecabil. O indicaie particular de asociere a rezeciei segmentului I la o HS (sau alt tip de rezecie) dar care este din ce n ce mai frecvent aparine cancerului biliar al hilului hepatic (tumora Klatskin) care are o malignitate sczut dar, la care n peste jumtate din cazuri exist a invazie direct a segmentului I pe calea canaliculelor biliare sau limfatice. n aceste situaii dac se practic o HS, lrgirea acesteia la segmentul I trebuie s fie aproape sistematic.8,9,24,81 n orice caz, afectarea segmentului I poate duce i la implicarea n procesul tumoral a VCI sau/i a venelor (supra) hepatice. Din acest motiv, alturi de explorrile obinuite (ecografie, CT, RMN) este util uneori i explorarea sistemului cav (supra) hepatic (cavografia preoperatorie). Debutul interveniei este asemntor cu cel din HS: mobilizarea hemificatului stng cu seciunea ligamentului rotund, a ligamentului falciform pn n poriunea juxtacav, a ligamentului triunghiular (cu posibila izolare i secionare a VHS) i apoi secionarea micului epiploon la nivelul inseriei hilare i araniene a acestuia. HSE la segmentul I presupune dou particulariti tehnice, legate att de nivelul interceptrii i apoi al seciunii PPPS, ct i de un timp special de eliberare a
Fig.38 HS extins la sectorul anterior drept (V + VIII) + segmentul I
704
28
lobului caudat pe cale joas, retrohilar i subhepatic. Nivelul interceptrii PPPS se va face dup decolarea PH mai aproape de convergena acestuia cu PPPD dar totui n afara ultimului centimetru periculos unde au loc variantele porto-biliare. Aa cum am artat anterior, dac lobul ptrat (IVb) este ngust, n pan, sugernd un PPPS scurt (sub 2 cm) este util efectuarea unei colangioscopii (grafii) pentru a depista unele variante biliare de vrsare ale hemificatului drept. Dup interceptarea PPPS se produce ischemia hemificatului stng cu evidenierea SPP; pe faa superioar secionarea parascizural a parenchimului (la 0,5 1 cm de SPP) este indentic cu cea din HS. Pe faa visceral ns, dup ce incizia vertical trece prin patul plcii cistice, secioneaz i PC la stnga VCI (Fig.38 a,b). Urmeaz apoi a doua etap de mobilizare retrohilar a segmentului I (lob caudat), a crui apartenen vasculobiliar poate fi dependent de hemificatul drept, stng sau cel mai adesea bilateral.1,3,5,9,29 Din acest motiv, nu sunt rare cazurile n care atunci cnd se secioneaz PC este necesar i secionarea unui PG pentru segmentul I care vine din PPPD. Se libereaz marginea dreapt i faa posterioar a segmentului I de VCI prin ligatura a 2-3 vene spiegeliene, ajungnd n vecintatea VHS. Dac anterior aceast ven a fost izolat i secionat, peritoneul laterocav stng se presupune c a fost secionat i deci lobul caudat este eliberat n segmentul precav al acestuia. Secionarea parenchimului pe faa superioar n poriunea suprahilar se va face n profunzime deliberat pn la faa anterioar a VCI secionnd sectorul dorsal la nivelul PC. Dac VHS nu a fost secionat pn n acest moment aa cum procedm de cele mai multe ori se va izola aceast ven n parenchim n poriunea superioar i terminal a SPP, avnd ca reper anul aranian. O hemostaz suplimentar este necesar destul de frecvent la nivelul tranei hemificatului drept n poriunea precav (n zona segmentului IX) datorit circulaiei i drenajului ncruciat amintite anterior. 2.4.2. HSE la sectorul anterior drept (segmentele V i VIII) (Sinonime: trisegmentectomie Starzl, lobectomie stng extins, hemihepatectomie stng extins) HSE la cele dou segmente ale sectorului anterior (paramedian) drept este una dintre cele mai dificile intervenii din chirurgia hepatic, fiind grevat de o
morbiditate i mortalitate uneori apreciabil.82 Aceast intervenie, care se practic destul de rar (sub 10% din rezecii) a fost descris pentru prima oar de Couinaud n 1957 i efectuat de Starzl i col. n 1972.1,68 Teoretic, acest tip de rezecie major ndeprteaz 60-65% din masa funcional hepatic, aceast apreciere cantitativ fiind totui relativ datorit hipertrofiei compensatorii a parenchimului restant indus de prezena i evoluia tumorii. Aceast rezecie extins poate deveni mult mai bine tolerat prin practicarea preoperatorie a embolizrii VPS i a ramurii portale anterioare drepte, procedur care duce la o atrofiere a hemificatului stng i a sectorului anterior drept i o cretere de volum a sectorului posterior drept (segmentele VI i VII) care rmne dup rezecie; se reduce astfel frecvena hipertensiunii portale i a insuficienei hepatice postoperatorii, comune dup o astfel de intervenie.83 HSE la sectorul anterior drept este propus cu o anumit reticen i datorit dificultilor n a aprecia rezecabilitatea att preoperator ct i intraoperator a unor formaiuni tumorale de regul voluminoase. ntr-o statistic important recent a lui Povoski, Fong i Blumgart 84, mrimea medie tumoral a fost de 8 cm, mult mai important fiind ns relaia topografic ntre tumori i structurile vasculo-biliare intrahepatice: autorii sus menionai au constatat invazia VHS i VHM n 41% i respectiv 37% din cazuri, tumorile fiind n apropierea VHD i a VCI n 37% i respectiv 45% din cazurile analizate. Invazia VPS ct i apropierea de VPD a acestor formaiuni tumorale a fost constatat la 28% i respectiv 29% din pacieni. Din acest motiv, explorarea preoperatorie a acestor bolnavi trebuie s fie complex, evalund att o eventual propagare extrahepatic a bolii (CT torace, scintigram osoas) ct i extensia tumoral la nivel hepatic (ecografie, arteriografie cu portografie n faza tardiv, CT, RMN, cavografie). Pentru c dup efectuarea unei astfel de intervenii complicaiile biliare sunt frecvente (30-69%), Blumgart i col.82 recomand i efectuarea preoperatorie a unei colangiografii retrograde transpapilare pentru a analiza eventualele variante anatomice ale arborelui biliar drept. Intraoperator, efectuarea ecografiei n sistem Doppler trebuie s arate att patena circulaiei arterioportale a PPPD i a PGPD ct i a drenajului VHD. Indicaia chirurgical se adreseaz cancerului hepatic primitiv localizat n hemificatul stng situat n apropierea sau chiar depind SPP; metastazele hepatice cu aceeai localizare pot beneficia de asemenea de aceast rezecie (Blumgart), ca i unele cazuri de cancer extins al veziculei biliare*)19(forma
*) n unele forme anatomoclinice de cancer al veziculei biliare, HSE la sectorul anterior drept poate fi asociat fie cu o rezecie a segmentului I, fie cu o rezecie segmentar de VP sau CBP i chiar cu o duodenopancreatectomie cefalic.19
705
28
hepato-hilar Ogura).85 Mult mai rar, afeciuni benigne (hemangiomul cavernos gigant, hiperplazia nodular focal) necesit o HSE la sectorul anterior drept. Obiectivul major al interveniei este ndeprtarea segmentelor II-III-IV-V-VIII afectate n msur variabil de procesul tumoral i pstrarea sectorului posterior drept (segmentele VI i VII) mpreun cu segmentul I, dac acesta nu este afectat tumoral. Calea de abord este la nceput subcostal dreapt, urmnd ca ulterior dup aprecierea rezecabilitii s fie prelungit spre stnga i n epigastru, cu o eventual rezecie a apendicelui xifoid. Mobilizarea hemificatului stng se va face ca i n cazul HS i va fi urmat de o mobilizare a hemificatului drept, care are cel puin dou avantaje: o scanare ecografic mai bun n special a sectorului posterior drept, adic a teritoriului care va rmne i care trebuie s fie curat, fr depozite metastatice secundare (unele metastaze localizate n segmentul VII pot fi ascunse napoia unor tumori ntinse din hemificatul stng la segmentul VIII i apar palpator i ecografic numai dup mobilizarea hemificatului drept); prin mobilizarea hemificatului drept devine mai accesibil planul de separaie a parenchimului dintre sectoarele anterior i posterior drept, reprezentat de scizura port dreapt (SPD). Din punct de vedere tehnic, dificultatea major n efectuarea HSE la segmentul anterior drept const n localizarea planului SPD, care nu are repere anatomice precise, exceptnd poriunea superioar terminal unde
este situat VHD. Orientarea SPD, care desparte cele dou sectoare drepte, este extrem de versatil mai ales n poriunea anterioar a traiectului acesteia; afirmaia lui Ton That Tung 9 dup care arta n efectuarea unei hepatectomii const n cunoaterea planurilor scizurale i gsete pe deplin valoarea n efectuarea HSE la sectorul anterior drept.*)20Din acest motiv, vom insista asupra unor noiuni anatomo-chirurgicale legate de SPD. Trebuie s subliniem nc de la nceput faptul c numai CT cu opacifierea VHD poate localiza exact planul acestei scizuri, n timp ce ecografia intraoperatorie depisteaz numai VHD localizat n poriunea terminal a SPD i nu ofer indicaii asupra dispoziiei spaiale a SPD, a crei suprafa intrahepatic (intersectorial) este foarte larg ct ntreaga lime a hemificatului drept i care pe un pacient n ortostatism este orientat aproape frontal.3,5 Intraoperator, dup mobilizarea hemificatului drept, SPD devine aproape orizontal i face cu VCI un unghi de 45 deschis spre dreapta.29,41,86,87 n practic n afara ecografiei intraoperatorii exist dou metode obinuite de a pune n eviden SPD**)21: a) Metoda reperelor anatomice clasice, dup care pe un ficat in situ (nemobilizat) SPD este localizat - n special n jumtatea ei posterioar - pe faa superioar a ficatului la 2-3 laturi de deget (3-4 cm) de marginea dreapt hepatic cu care este paralel; poriunea anterioar scizural este - aa cum am artat variabil, atingnd numai n jumtate din cazuri marginea anterioar hepatic ntr-un punct situat la
Fig.39 Variaii anterioare ale SPD. a) faa superioar hepatic; b) faa inferioar hepatic
*) **)
De fapt toate rezeciile hepatice care "deschid" SPD sunt greu de efectuat datorit variabilitii acestei scizuri.20 Tehnicile de colorare (staining) sectoriale sau segmentare a parenchimului prin injectare de colorant se fac fie sub ghidaj ecografic intraoperator, fie prin izolarea unui ram portal.47,85 21
706
28
Fig.40 HS extins la sectorul anterior drept (segm.V i VIII). Trasarea inciziilor - pe faa superioar (a), pe faa inferioar (b) mijlocul distanei dintre unghiul inferior drept hepatic i marginea dreapt a plcii (fosetei) cistice (Fig.39). ntrun procent semnificativ din cazuri, care poate atinge 40% dup Launois 8, SPD poate fi situat n apropierea marginii drepte a plcii cistice sau chiar s vin n contact cu SPP (!), iar ntr-un procent mult mai mic SPD poate fi deplasat extern atingnd unghiul inferior drept sau chiar marginea dreapt hepatic. Pe faa superioar, diafragmatic, a ficatului SPD nu are totdeauna un traiect rectiliniu , fiind uneori ondulat sau chiar n zig-zag sugernd n astfel de cazuri un plan chirurgical greu de urmrit.9 Pe faa hepatic inferioar SPD ajunge la un lat de deget de extremitatea hilar dreapt, iar posterior, n poriunea extraperitoneal, SPD se afl la 0,5-1 cm sub linia de inserie a foiei superioare a ligamentului coronar drept, unde se afl i poriunea terminal aVHD.3,9 Faptul c n aproape jumtate din cazuri SPD oscileaz ca traiect anterior ntre marginea dreapt a fosetei cistice (frecvent) i marginea dreapt hepatic are consecine chirurgicale extrem de importante. Astfel, cnd SPD se termin aproape de foseta cistic, segmentul VI este mult mrit n suprafa, n opoziie cu segmnentul V care devine foarte mic, iar n situaiile n care SPD fuzioneaz anterior cu SPP, acest din urm segment poate chiar lipsi, segmentul VI ajungnd n contact cu segmentul IV (IVb, lob ptrat). n situaia invers, n care SPD poate atinge unghiul inferior drept sau marginea dreapt hepatic, segmentul V poate ocupa toat marginea anterioar dreapt hepatic. Rezumnd cele artate, putem afirma c dac ne vom baza pe reperele anatomice clasice ale SPD vom fi expui la cel puin dou erori chirurgicale i anume: deschiderea parenchimului chiar prin planul scizural cu lezarea fie a trunchiului VHD fie a ramurilor acestei vene care dreneaz sectorul posterior drept, care trebuie pstrat; o lips de apreciere obiectiv a teritoriului hepatic rezecat cum ar fi de exemplu HSE la sectorul anterior care poate fi n realitate extins i la segmentul VI sau numai la acesta i segmentul VIII (cnd SPD se suprapune anterior cu SPP) (Fig.40). Prin deschiderea primar a SPD dup aceste repere anatomice clasice, tehnica Ton That Tung este criticabil n efectuarea HSE la sectorul anterior drept deoarece planul parascizural de seciune a parenchimului devine aleator n cel puin jumtate din cazuri, cu inconvenientele artate anterior. b) A doua metod de data aceasta obiectiv de evideniere a SPD, pe care noi o folosim sistematic, const n izolarea i clamparea PGAD, care va duce la ischemia teritoriului anterior drept, cu evidenierea clar a SPP i a SPD. Timpul hilar. Dup colecistectomie, timpul hilar are dou obiective care pot fi atinse prin cele trei tehnici primar extraglissoniene3,8,42 i anume: primul obiectiv const n interceptarea dup decolarea PH a PPPS, care se face n dou zone diferite ale acestuia n funcie de atitudinea fa de segmentul I (lob caudat), fie ca n tehnica HS simple fie ca n HS extins la segmentul I. al doilea obiectiv const, pentru nceput, n izolarea i apoi clamparea PGAD cu evidenierea SPP i SPD; preferm tehnica Launois (posterior approach) pentru c izoleaz n siguran i PGPD, care trebuie pstrat, evitnd astfel lezarea ulterioar a acestuia.
707
28
nc de la descrierea sa a tehnicii de HSE la sectorul anterior drept Couinaud a subliniat faptul c disecia clasic, individual pe cale hilar a elementelor vasculo-biliare ale sectorului anterior (paramedian) drept este dificil, existnd riscul de a leza elementele anatomice ale PGPD.1 Reamintim faptul c drenajul biliar al sectorului posterior drept se face prin canalul biliar omonim care n distribuia modal (peste 80%) are un traiect napoia venei sectoriale anterioare drepte (traiect epiportal), descriind pe colangiografiile de fa curba sau crosa lui Hjortsj 25,26, urmnd ca apoi s contribuie la formarea CHD; vrsarea aberant a canalului biliar sectorial lateral drept n CHS este relativ frecvent ajungnd dup unii autori la aproximativ a treime din cazuri.82 Ca urmare, disecia hilar a venei anterioare (paramediane) drepte poate duce la o leziune a canalului biliar sectorial posterior drept iar vrsarea aberant a acestuia mrete dificultatea diseciei hilare. nc de la descrierea tehnicii n 1957 Couinaud afirma profetic c trebuie recurs sistematic la calea extracapsular (extraglissonian) i izolarea tecii paramediane (anterioare) drepte pentru a nu leza elementele vasculare i biliare laterale (posterioare) drepte.1 Numai n acest mod, aceste dou momente delicate de interceptare a PGAD i de pstrare a integritii PGPD pot fi depite n siguran. Reamintim aici c dispoziia obinuit a celor doi PG sectoriali drepi poate fi modificat prin cele dou variaii de origine mai frecvente (sub 20% din cazuri) ale ramurilor portale sectoriale drepte - care duc la absena venei porte drepte - i anume: n cazul unei trifurcaii a VP, PGAD nu ptrunde
vertical n ficat ca n mod obinuit, desprinderea acestuia din PH fcndu-se n aceast situaie ntr-un unghi deschis spre dreapta mai puin marcat ca n mod normal n situaia n care vena sectorial posterioar dreapt se desprinde din marginea dreapt a trunchiului VP, PGAD pare dup decolarea PH a fi PPPD care este n continuarea PPPS (!)(Fig.3). Dup izolarea trunchiului unic, constant, lung de 1 cm al PGAD, acesta se clampeaz producndu-se ischemia urmat de cianoz a sectorului anterior drept, cu evidenierea SPD. Aceast delimitare scizural produs prin clamparea PG a teritoriului ce va fi rezecat, noi o denumim delimitare scizural direct, opus unor situaii n care datorit tumorii clare pe hil PGAD nu poate fi izolat n siguran i unde SPD va fi pus n eviden prin clamparea PGPD, care produce o ischemie a sectorului posterior drept, cu evidenierea (delimitarea) de data aceasta indirect a SPD. Trasarea liniei de secionare a parenchimului se va face cu electrobisturiul pe faa superioar, la 0,5-1 cm n interiorul esutului ischemiat; iar n poriunea superioar i precav, incizia va fi dirijat transversal n poriunea mijlocie a trunghiului de inserie posterioar a ligamentului falciform, ajungnd apoi la marginea stng a VCI. Pe faa inferioar, unde delimitarea ischemic nu este tot aa de evident, secionarea parenchimului se va face la 2-3 cm extern i paralel cu marginea plcii cistice pn n regiunea prehilar, unde aceast incizie va ntlni extremitatea dreapt a decolrii PH extinse (Fig. 40 a,b). Un amnunt extrem de important privete locul
Fig.41 Locul ligaturii PGAD ct mai distal n parenchim (A) pentru a nu leza canalul sectorial posterior (B)
708
28
unde va fi legat i apoi secionat PGAD; ligatura n poriunea imediat iniial de origine a PGAD din PPPD, deci la rasul PH, poate intercepta, aa cum a artat Launois8 canalul biliar sectorial posterior drept n poziia lui modal, epiportal fa de vena sectorial anterioar dreapt. Din acest motiv, n aceast poriune iniial a PGAD denumit de noi zona periculoas Launois, trebuie evitat ligatura, care va fi plasat ct mai distal (peste 0,5 cm) pe trunchiul PGAD (Fig.41). Secionarea parenchimului. Timpul cav (supra) hepatic. Secionarea esutului hepatic este uurat de mobilizarea anterioar a hemificatului drept i de utilizarea disectorului cu ultrasunete. Planul parascizural de seciune a parenchimului, care este aproape orizontal, va intercepta i ligatura numai colateralele venoase stngi, etajate ale VHD, care dreneaz sectorul anterior drept. Secionarea esutului hepatic va fi nceput de la marginea anterioar a ficatului i va urmri reperele trasate anterior, att pe faa superioar, ct i pe faa inferioar. O bun parte din complicaiile biliare - relativ frecvente n urma acestei intervenii - sunt tributare i manierei n care se trateaz acest timp parenchimatos. n apropierea hilului, PGPD izolat i mobilizat prin tehnica Launois este protejat de o eventual lezare. Pe faa superioar secionarea parenchimului devine transversal precav, iar n profunzime se va izola i apoi lega VHM i VHS; aceast ultim ven i chiar VHM poate fi izolat i ligaturat extrahepatic nc de la nceputul operaiei la timpul de mobilizare a hemificatului stng. Dac izolarea i ligatura VHS este relativ uoar n multe cazuri, izolarea VHM este dificil i periculoas. n orice caz, este bine s reamintim regula lui Launois dup care dac a fost ligaturat o ven (supra) hepatic n cazul acesta VHS a doua ven (supra) hepatic (VHM) nu trebuie ligaturat pn nu suntem siguri de integritatea celei de a treia vene (supra) hepatice (VHD). Dac nu se respect aceast regul, chirurgul poate fi greit convins c a ligaturat VHS cnd n realitate ligatura a fost pus pe trunchiul venos frecvent comun al VHS i VHM; ligatura ulterioar a celei de a doua vene supra (hepatice) va duce la compromiterea VHD i deci a drenajului sectorului posterior drept (segmentele VI i VII) care trebuia evident pstrat! Din aceast cauz este de preferat ligatura separat n parenchim a VHM i VHS. Dac se pstreaz segmentul I (lob caudat) planul de secionare a parenchimului intersectorial drept se va continua spre stnga i prin deschiderea scizurii porte dorsale uurat inferior de decolarea anterioar a PH iar superior de VHM i VHS ligaturate. Dup ndeprtarea piesei tumorale, suprafaa de
*) A se vedea i rezecia segmentului VIII.13
secionare a parenchimului restant pe sectorul posterior drept trebuie inspectat metodic, deoarece necesit frecvent o hemostaz suplimentar cu fir n X nr. 4-0 sau 5-0 din material rezorbabil; prin injectarea transcistic de albastru de metilen se pot observa deperdiiile biliare minore, din trana hepatic restant, biliostaza astfel dirijat fiind eficient; dintre metodele intraoperatorii de prevenire a complicaiilor biliare n urma secionrii parenchimului hepatic (colangiografie de depistare, drenaj tip Kehr, epiploonoplastie) injectarea de albastru de metilen a fost metoda cea mai eficient de prevenire a fistulelor biliare postoperatorii n studiul comparativ recent a lui Lam i col.88 n unele cazuri aplicm pe aceste suprafee una sau dou plci de Tacho Comb cu efect att hemo ct i biliostatic. Drenajul este plasat subfrenic drept, pe toat lungimea suprafeei sectorului posterior drept restant, tubul de dren fiind plasat imediat deasupra PPPD pn n hipocondrul stng.
2.5. Sectorectomia anterioar dreapt Acest tip de rezecie presupune ablaia segmentelor V i VIII, care formeaz sectorul anterior (paramedian) drept, dependent ca irigaie i drenaj biliar de PGAD i situat ntre SPP i SPD, n planul crora se gsesc VHM i VHD care asigur drenajul (supra) hepatic al acestui sector (Fig.42). Prin intermediul segmentului VIII, care este localizat superior, sectorul anterior drept ocup i o parte din faa posterioar, extraperitoneal hepatic iar n profunzime, planul scizurii porte dorsale delimiteaz segmentul VIII de sectorul dorsal (segmentul IX i uneori segmentul I).*)13ntinderea sectorului anterior este direct dependent de variaiile anterioare ale SPD, n urma creia segmentul V poate fi slab reprezentat sau, invers, s ocupe toat marginea anterioar hepatic, desfiinnd segmentul VI (Fig.39). Dei considerat o rezecie minor (sub trei segmente Couinaud), intervenia este destul de dificil, presupunnd izolarea i secionarea PGAD manevr considerat ca una din cele mai dificile din chirurgia hepatic dar i deschiderea parenchimului (parascizural) n raport cu SPP i SPD; n final, sectorul anterior drept va trebui separat de sectorul dorsal n planul scizurii porte dorsale. Efectuat pentru prima dat de Fredet i Bernier 1,10 pentru hemangiom hepatic, rezecia sectorului anterior este efectuat destul de rar; astfel, pe o statistic de 715 hepatectomii, Ton That Tung a practicat o singur rezecie de acest tip, iar Makuuchi i col, la 565 de
709
28
rezecii publicate n 1993 analizeaz 17 cazuri (2,5 %) care au necesitat o astfel de intervenie.43 Dup Makuuchi i col dou sunt argumentele pentru care acest tip de intervenie se practic destul de rar i anume: n primul rnd, dei rezecia ridic numai dou segmente (V i VIII), acestea pot reprezenta o treime din volumul hepatic,43 rezecia fiind destul de important n cazul prezenei i a unei ciroze hepatice, afeciune comun n rile asiatice (peste 80% din cazuri). Astfel, postoperator insuficiena hepatic poate constitui un pericol real chiar i dup aceast intervenie minor. n al doilea rnd, efectuarea acestui tip de rezecie este o problem de indicaie operatorie, beneficiind n primul rnd tumorile maligne primitive sau secundare de dimensiuni mici (3-5 cm); dac tumora depete 5 cm, pot fi invadate i segmentele satelite (IV, VI, VII) sau chiar VHM sau VHD, necesitnd extinderea rezeciei (HD, HSE, hepatectomie central sau mezohepatectomie) i ligatura uneia din cele dou vene (supra) hepatice.8,10 Se pare totui c n practic tendina este de a nu se efectua o astfel de conversie intraoperatorie ctre alte tipuri de rezecie, nerespectndu-se astfel limitele oncologice peritumorale i avnd drept consecin recidiva local frecvent. Astfel, n statistica lui Lui W. Y. i col., majoritatea recidivelor (81% din cazuri) dup rezecia sectorului anterior drept au implicat segmentele satelite zonei rezecate i n 57% din cazuri recidiva a fost chiar n patul restant dup ndeprtarea acestui sector.74 Pentru efectuarea ablaiei sectorului anterior drept poate fi folosit oricare dintre inciziile utilizate n abordarea hemificatului drept, calea abdominal fiind totui eficient n majoritatea cazurilor. Dac n urma ecografiei intraoperatorii este necesar extinderea rezeciei acestui sector la segmentul IV n vederea pstrrii unei limite de siguran peritumoral se poate lega VHM fr consecine pentru parenchimul restant. Aa cum am subliniat anterior, momentul important al interveniei chirurgicale l constituie modul de abordare a elementelor vasculo-biliare ale PGAD. n distribuia modal, PGAD ptrunde vertical n ficat, descriind constant o curbur*)14cu convexitate anterioar i dup un traiect cu o lungime de 1 cm se divide n jumtate din cazuri n dou ramuri glissoniene terminale posterioare (extern i intern) pentru segmentul VIII. Din curbura PGAD se desprind fie direct, fie indirect
prin intermediul unui trunchi anterior 1-3 PG cu traiect anteroinferior si niciodat recurent, pentru segmentul V (Ton That Tung, Launois). Distribuia spaial a PG ai segmentului VIII poate fi mai complex, n sensul c din cei doi PG arciformi principali se pot desprinde colaterale glissoniene laterale ce lrgesc practic segmentul VIII, V sau ambele segmente; pe de alt parte, n aproape 41% din cazuri3 din faa posterioar a curburii PGAD pot nate PG profunzi pentru segmentul VIII care nu pot fi decelai nici prin ecografie intraoperatorie. La aceast descriere trebuie s mai adugm c n aproape 15% din cazuri3,8,10 unele colaterale laterale glissoniene pot depi limitele segmentului VIII, participnd la irigaia i drenajul sectorului lateral drept (segmentele VI i VII). Un amnut important chirurgical este faptul c destul de des chiar constant dup Ton That Tung o parte din PG ai segmentului V pot avea originea din trunchiul glissonian posterior sau chiar la nivelul celor doi PG arciformi ai segmentului VIII.3,10 Exist dou atitudini chirurgicale legate de abordarea PGAD i anume: disecia clasic hilar, a elementelor vasculare i biliare ale hemificatului drept i apoi a PGAD; cum acest pedicul glissonian sectorial este intrahepatic, disecia elementelor anatomice constitutive (arter, ram portal, canal biliar) este extrem de dificil. Pentru Couinaud, izolarea ramurii portale sectoriale anterioare (paramediane) drepte se poate face n siguran numai n o treime din cazuri. n orice caz, dac ramura portal ct i ramura arterial sectorial pot fi izolate i ligaturate n majoritatea cazurilor, izolarea canalului biliar sectorial care este intim aderent de teaca glissonian este extrem de dificil, existnd riscul de a leza canalul biliar sectorial posterior. Din acest motiv, Makuuchi izoleaz acest canal biliar sectorial n bloc cu teaca glissonian la sfritul seciunii parenchimatoase.43 izolarea extraglissonian a PGAD este de fapt metoda de elecie att pentru ablaia acestui sector, ct i pentru toate rezeciile n care este necesar interceptarea acestui PG i deschiderea SPD. Dup momentul la care se face interceptarea PGAD, exist mai multe tehnici i anume: Tehnica Ton That Tung,10 n care izolarea trunchiului PGAD se face la sfritul timpului parenchimatos, deci dup deschiderea parascizural - dirijat eventual ecografic n raport cu SPP i SPD. Dezavantajul acestei tehnici este dat de faptul c deschiderea SPD este aleatorie n multe situaii.
*) Studiile tomografice au artat c PGAD, nainte de a descrie curbura caracteristic, are o mic poriune iniial aproape orizontal, paralel cu PGPD.3914
710
28
Tehnicile extraglissoniene hilare (Takasaki, Couinaud, Lazorthes, Launois). Aceste intervenii sunt de preferat pentru c intercepteaz nc de la nceputul operaiei PGAD, n urma cruia se produce o ischemie teritorial i evidenierea SPP i SPD. Prin tehnicile Takasaki sau Couinaud izolarea PGAD este uneori dificil i din acest motiv utilizm tehnica Lazorthes sau Launois (posterior approach); aceast ultim tehnic are avantajul c izoleaz sistematic i PGPD, ce va fi mai bine protejat la timpul de seciune a parenchimului (parascizural) n raport cu SPD. Dup izolarea i clamparea PGAD, acesta va fi ligaturat ct mai distal, pentru a se evita zona periculoas Launois (Fig.41). Exist unele situaii cum ar fi n cazul tumorilor centrale juxtahilare unde izolarea PGAD este dificil chiar i dup o eventual decolare a PH; n asemenea situaii, trebuie recurs de la nceput la deschiderea SPP n poriunea anterioar pn la nivelul PH i abordarea de la stnga spre dreapta a PGAD mergnd deasupra PH. Secionarea parenchimului va urmri cele dou
linii verticale parascizurale (trasate cu electrobisturiul) care ncep precav extern n raport cu VHM i intern fa de VHD la 0,5 cm n interiorul teritoriului ischemiat. Deschiderea parenchimului parascizural se poate face fie pornind de la marginea anterioar hepatic i progresnd n profunzime i superior pn la nivelul VCI, fie cobornd ntre cele dou trunchiuri venoase (VHM i VHD) ctre marginea anterioar hepatic. Dei autori precum Couinaud, Ton That Tung1,10 recomand ca seciunea parenchimului s nu pun n eviden poriunea terminal a VHM i VHD, Makuuchi insist asupra dezgolirii pariale externe i interne a VHM i VHD pe ultimii centimetri de vrsare n VCI; n acest mod, susine autorul, cantitatea de parenchim peritumoral care va fi ridicat este mai mare mai ales n situaiile n care tumora ocup o bun parte din segmentul VIII.43 Secionarea parenchimului parascizural fa de SPP va duce la interceptarea n poriunea suprahilar a venei drepte de origine din segmentul V a VHM iar superior, n poriunea tumoral a segmentului VIII se poate intercepta n aproape jumtate din cazuri o ven principal a segmentului VIII cu vrsare n VHM.
Fig.42 Rezecia sectorului anterior drept (V+VIII). CARTU: Aspectul dup ablaia sectorului anterior drept
711
28
Secionarea parenchimului parascizural fa de SPD este al doilea moment dificil al operaiei planul de seciune fiind aproape orizontal. Este de dorit ca secionarea s nceap de la marginea anterioar hepatic mergnd att pe faa superioar i n special pe faa inferioar ctre extremitatea dreapt a decolrii PH ntre PGAD secionat i PGPD izolat pe la. De fapt, aceast poriune dintre aceti doi pediculi sectoriali - din care cel anterior a fost legat este limita profund de secionare a parenchimului n raport cu SPD. Astfel stabilit limita profund de secionare a parenchimului se pregreseaz superior pn n regiunea precav secionnd ramurile stngi etajate ale VHD care dreneaz sectorul anterior drept. n regiunea precav, se poate individualiza inconstant o ven mai important care dreneaz n VCI segmentul VIII. Dup terminarea secionrii parascizurale a parenchimului n raport cu SPP i SPD i care se face n profunzime pn la nivelul decolrii PH urmeaz deschiderea scizurii porte dorsale care va desprinde de fapt segmentul VIII de sectorul dorsal (segmentul IX). Secionarea parenchimului se va face oblic, tracionnd anterosuperior segmentul V i mergnd inferior de la PGAD secionat ctre vrsarea celor dou trunchiuri venoase amintite. De fapt, dificultatea n ablaia sectorului anterior drept este dat de raporturile segmentului VIII cu cele dou trunchiuri venoase amintite, cu segmentele satelite i cu sectorul dorsal (Fig.42). Dac formaiunea tumoral ptrunde i n sectorul dorsal, acesta trebuie extirpat n jumtatea dreapt paracav, punnd n eviden faa anterioar a VCI. Dup ndeprtarea piesei de rezecie se inspecteaz integritatea PGPD restant, ca i viabilitatea segmentelor VI i VII care formeaz sectorul posterior drept. Dac hemostaza i biliostaza sunt eficiente se plaseaz n final un tub de dren subfrenic drept.
Fig.43 Rezecia sectorului posterior drept teritoriu ngust la dreapta acesteia care aparin segmentului V; tot acestui sector i aparin n peste 80% din cazuri unghiul anterodrept i marginea dreapt a ficatului ct i pe faa superioar, un teritoriu ngust de 24 laturi de deget3,9,10 paralel cu marginea dreapt hepatic. Faa posterioar, extraperitoneal, este ocupat de sectorul posterior drept prin segmentul VII n peste jumtate din suprafaa sa n aproape 44 % din cazuri.3 Date fiind variaiile frecvente amintite anterior ale SPD acest teritoriu al sectorului posterior este i el extrem de variabil. Explorrile preoperatorii sunt comune patologiei tumorale hepatice (ecografie, arteriografie, CT, RMN) iar ecografia intraoperatorie trebuie folosit sistematic n special dup mobilizarea complet a hemificatului drept; deoarece in situ, segmentul VII este situat napoia segmentului VIII unele metastaze localizate n acest din urm segment pot ascunde prin suprapunere dac hemificatul drept nu este mobilizat diseminri secundare ale segmentului VII. Explorarea ecografic intraoperatorie stabilete cu precizie distribuia modal sau nu a PG sectoriali ai hemificatului drept i atenioneaz astfel chirurgul asupra unor variante portale care duc la modificarea tecilor glissoniene drepte. Abordarea chirurgical a sectorului posterior drept se face prin aceleai tipuri de incizii folosite pentru HD. Avnd n vedere c este vorba de o rezecie sectorial operaia se poate practica i pe cale hilar, prin disecia
2.6. Sectorectomia posterioar dreapt Sectorectomia posterioar dreapt presupune rezecia segmentelor VI i VII care sunt desprite de sectorul anterior drept prin SPD. Irigaia i drenajul biliar al sectorului posterior drept sunt asigurate de PGDP iar drenajul (supra) hepatic este efectuat prin aferentele drepte i posterioare ale VHD (Fig.43). n mod obinuit, sectorul posterior drept cuprinde aproape toat faa inferioar a hemificatului drept cu excepia jumtii drepte a fosetei cistice i a unui
712
28
individual a elementelor PGPD; intervenia astfel executat este ns destul de dificil i chirurgul trebuie s in neaprat cont de variantele anatomice portoarteriale destul de frecvente (40% - 50% din cazuri) ca i de variantele biliare. Abordarea extraglissonian a PGPD este de preferat i exist mai multe modaliti de interceptare a acestui pedicul i anume: a) Tehnica Ton That Tung presupune deschiderea SPD ca prim timp operator i abordarea PGPD la sfritul seciunii parenchimatoase. Dat fiind variabilitatea crescut a SPD, precum i faptul c suprafaa acestei scizuri orizontale este mare, Couinaud consider o utopie practicarea sectorectomiei posterioare drepte prin abordul primar scizural.3 b) Abordarea primar extraglissonian a PGPD la nivelul hilului are avantajul c pune n eviden obiectiv nc la nceput SPD i are mai multe variante. Cea mai veche dintre aceste tehnici este reprezentat de abordarea PGPD acolo unde acest pedicul se formeaz i anume n extremitatea dreapt hilar, care este cheia chirurgiei hemificatului drept.10 Printr-o incizie n parenchim de 2-3 cm n prelungirea extremitii drepte hilare - aa numita debridare hilar dreapt se izoleaz PGPD sau ramurile glissoniene ale acestuia; practic, aceast incizie n parenchim creeaz un an Rouvire-Gans artificial. Prezena anatomic a anului Rouvire-Gans, (6380% din cazuri), uureaz izolarea PGPD sau a ramurilor acestuia. Pentru a izola acest PG n anul Rouvie-Gans dup mobilizarea hemificatului drept se decoleaz anterograd colecistul i se pune n eviden extremitatea posterioar subire a plcii cistice (veziculare) care se inser n PH; aa cum am mai amintit anterior, aceast extremitate subire a plcii este reperul fidel pentru SPP i nu bifurcaia portal cum s-a crezut mult vreme (Couinaud, Raynaud-Coucoravas). Urmrind locul unde cade aceast SPP n raport cu vena port (pe VPD, bifurcaie, VPS), se pot face unele corelaii i anume: cnd SPP cade pe VPD (n peste 80% din cazuri) distribuia acestei vene n hemificatul drept este modal; deplasarea spre stnga a SPP (bifurcaia portal, VPS) duce la o alterare a distribuiri VPD n hemificatul drept. La 2 cm n dreapta SPP reperat prin extremitatea posterioar a plcii cistice se izoleaz n 65-70% din cazuri PGPD n anul Rouvire-Gans, n aa-numitul punct Raynaud-Coucoravas (Fig.17a).17,43 Se disec de parenchim marginea anterioar a acestui PG, din care se poate desprinde n peste jumtate din
cazuri un PG pentru segmentul VI.3,8 Disecia posterioar a PGPD poate pune n eviden frecvent un pedicul subire pentru procesul caudat sau un PG important, profund al segmentului VII. n ncercarea de a izola n profunzime PGPD n poriunea iniial a incizurii Rouvire-Gans, trebuie evitata lezarea venei (retro) hepatice inferioare drepte (VRHID) care este singura ven (supra) hepatic n poziie hipoportal n raport cu PGPD. (Fig.17b) Cu ct disecia va fi mai periferic n anul Rouvire-Gans cu att mai uor se vor izola PG segmentari n special pentru segmentul VI. n aproximativ 21% din cazuri3 poate fi prezent o trifurcaie a PPPD, din care alturi de PGAD pornesc ramurile segmentare VI i VII, care nlocuiesc PGPD. n aceste cazuri, disecia n anul Rouvire-Gans poate fi negativ, deoarece PG pentru segmentul VI este localizat anterior de acest an, iar PG pentru segmentul VII este localizat posterior n raport cu acest an. n orice caz, clamparea PG izolai va duce la o cianoz teritorial care indic cu precizie tipul PG respectivi (subsegmentar, segmentar, sau sectorial). c) Pe lng aceste dou tehnici care izoleaz extraglissonian la nivelul hilului numai PGPD sau ramurile acesteia, exist i cele trei patru tehnici care pot fi utilizate dup decolarea PH (Takasaki, Couinaud, Lazorthes i Launois). Tehnicile Takasaki, Couinaud i Lazorthes sunt imprecise n izolarea PGPD. Toate aceste tehnici izoleaz indirect acest pedicul, disecnd parenchimul dup izolarea PPPD i a PGAD, cu practicarea unor traciuni pe aceti pediculi. Tehnica Launois (posterior approach) este o tehnic radical de izolare a PG ai hemificatului drept; prin asocierea la decolarea PH a inciziei retrohilare izolarea PGPD sau a ramurilor sale se face n siguran dei pot fi unele situaii n care PG pentru segmentul VII (care este cel mai profund) poate scpa acestei izolri. n orice caz, pentru izolarea PGPD care este mai dificil dect izolarea PGAD tehnica Launois este de elecie, pentru c extrage pur i simplu din parenchim PG sectoriali i segmentari ai sectorului posterior. Exist unele situaii n care prin clamparea PGPD punerea n eviden a SPD se face parial, fie n poriunea anterioar, fie n poriunea posterioar a acesteia. Atunci cnd SPD devine evident doar n poriunea sa anterioar este foarte posibil ca segmentul VII s primeasc un PG din PGAD; invers, cnd SPD este evident doar posterior, segmentul VI este cel care primete un PG din PGAD. n orice caz, punerea n eviden chiar i parial a SPD este suficient pentru a trasa cu electrobisturiul pe faa superioar traiectul
713
28
viitoarei incizii a parenchimului, care va fi plasat la 0,5-1 cm n teritoriul ischemiat pentru a nu ptrunde chiar n planul SPD i a nu leza VHD care trebuie pstrat. nainte de a seciona parenchimul este recomandat ligatura venelor (supra) hepatice drepte medii i inferioare (VRHID) care dreneaz exclusiv sectorul posterior drept; destul de rar segmentul VII poate avea un drenaj direct n VCI care trebuie i el interceptat. Secionarea parenchimului este un moment dificil pentru c planul de secionare este larg i orizontal, i este uurat de utilizarea disectorului cu ultrasunete; n profunzime, vor trebui legate un numr variabil de eferente venoase care se vars n versantul drept i posterior al VHD. n aproximativ 27 % din cazuri VHD este de dimensiuni modeste fiind nlocuit de ramura dreapt de origine a VHM (aa numita hipertrofie a VHM) i de unele vene (supra) hepatice drepte medii i inferioare (VRHID). Reperul superior, terminal al planului de seciune trunchiul VHD la vrsarea n VCI. Dup ndeprtarea piesei trana de secionare a parenchimului care este larg necesit o hemostaz i biliostaz suplimentar, utilizarea plcilor Tacho Comb fiind foarte util. Drenajul spaiului subfrenic cu tub subire de politen este deseori util.
2.7. Rezecia segmentului V Segmentul V reprezint treimea antero-inferioar a sectorului anterior drept, cuprins ntre SPP la stnga i SPD la dreapta. (Fig.44) Prin urmare, jumtatea dreapt a patului veziculei biliare i un teritoriu variabil din poriunea prehilar a hemificatului drept sunt ocupate de acest segment. Delimitarea spre dreapta fa de SPD care desparte segmentul V de segmentul VI este extrem de variabil i numai n aproximativ jumtate din cazuri corespunde mijlocului distanei dintre marginea dreapt a patului veziculei biliare i unghiul inferior drept al ficatului (n aceast situaie cele dou segmente sunt teritorial aproape egale). ntr-un procent crescut (pn la 40% din cazuri Launois) SPD se apropie de marginea dreapt a patului vezicular. ntr-o atare situaie segmentul VI ocup aproape toat marginea anterioar a hemificatului drept, segmentul V fiind foarte ngust. Invers, n situaiile n care SPD se apropie de unghiul inferior drept hepatic sau chiar de marginea dreapt hepatic (10-20%), segmentul V este majoritar n raport cu segmentul VI. Importana practic, chirurgical, a reperrii SPD apare n situaiile n care o formaiune tumoral este localizat n imediata apropiere a marginii
drepte a patului vezicular sau n apropierea unghiului inferior drept hepatic. Dac nu se obiectiveaz traiectul anterior al SPD, rezecia unei tumori poate fi interpretat greit ca aparinnd segmentului V, cnd n realitate este o subsegmentectomie de VI. Invers, dac tumora este aproape de unghiul inferior drept al ficatului dar SPD ajunge la marginea dreapt hepatic, rezecia acestei tumori nu aparine segmentului VI, ci este de fapt o subsegmentectomie de V (Fig.45). Fiind vorba de un teritoriu de obicei limitat ca suprafa, rezecia segmentului V se face aproape sistematic asociat cu alte rezecii segmentare sau subsegmentare (IV, IVb, VI). Irigaia i drenajul segmentului V se fac prin 1-5 PG cu origine din curbura vertical a PGAD (aproape jumtate din cazuri) sau din curbura vertical a PGAD i din poriunea iniial a celor doi PG posteriori pentru segmentul VIII (aproape 40% din cazuri).3,8,10 PG ai segmentului V au o direcie caracteristic: anteroinferioar, rectilinie i niciodat recurent.8,10 Drenajul venos este dependent att de VHM (originea sa dreapt sau chiar trunchiul principal, n caz de hipertrofie) ct i de VHD. Tehnic. Dup practicarea colecistectomiei, abordarea extraglissonian a PG ai segmentului V presupune dou etape. 1. Reperarea SPP i mai ales a SPD, n mai multe feluri:*)15 dup reperele anatomice clasice, dup reperarea ecografic a VHM i a VHD, care sunt localizate n aceste dou scizuri, reperarea scizural direct sau indirect, prin
Fig.44 Rezecia segmentului V
*) Tehnicile de colorare teritorial sunt greu de aplicat pentru PG segmentari subiri ai PGAD.15
714
28
Fig.45 Localizarea unei tumori la dreapta patului vezicular sau n apropierea unghiului inferior drept hepatic poate aparine fie segmentului V, fie segmentului VI, n funcie de poziia anterioar a SPD. a) rezecia unei tumori imediat la dreapta patului vezicular este o sub-segmentectomie de VI i nu o rezecie a segmentului V b) rezecia unei tumori n apropierea unghiului inferior drept hepatic poate fi o sub-segmentectomie de V ischemia teritoriului anterior drept n urma izolrii i clamprii PGAD, respectiv a teritoriului posterior drept prin izolarea i clamparea PGPD. 2. A doua etap este abordarea PG ai segmentului V, care se poate face n dou moduri. n tehnica Ton That Tung, dup delimitarea celor dou scizuri verticale, se deschid planurile scizurale ncepnd de la marginea anterioar hepatic pn la nivelul unei axe transversale puin anterioar fa de hilul hepatic. Aproape fragmentnd esutul hepatic al segmentului V de cel al segmentului VIII, se izoleaz n profunzime prin digitoclazie PG cu traiectul caracteristic, ndreptat anteroinferior ctre segmentul V. n abordarea extraglissonian primar a PGAD prin tehnicile Takasaki, Couinaud, Lazorthes sau Launois, izolnd i clampnd trunchiului vertical de 1 cm al PGAD, se pun n eviden nc de la nceputul operaiei att SPP ct i SPD. Individualizarea PG pentru segmentul V este totui dificil chiar i prin tehnica Launois (posterior approach) i din acest motiv trebuie asociat sistematic i calea scizural anterioar, prin deschiderea SPP pn la nivelul decolrii PH. Aceast manevr trebuie oricum fcut, pentru c linia stng a rezeciei corespunde acestui plan. Dup aceast manevr, ficatul deschis anterior ca o carte permite cu uurin izolarea PG ai segmentului V. Secionarea parenchimului la limita dintre segmentul V i segmentul VIII se va face apoi transversal, urmrind linia esutului ischemiat, unind cele dou planuri scizurale verticale deschise (SPP i SPD). n parenchim, la nivelul planurilor verticale scizurale, se vor intercepta i lega venele tributare ale VHM (n stnga) i ale VHD (n dreapta). 2.8. Rezecia segmentului VI Dei rezecia celor dou segmente VI i VII care formeaz sectorul posterior drept a fost studiat separat, exist unele lucruri comune att sub raport anatomic, ct i chirurgical. Astfel, delimitarea anatomic a acestor dou segmente de sectorul anterior drept este direct dependent de poziia SPP i de variabilitatea PG segmentari, mai ales pentru segmentul VI; irigaia i drenajul biliar al acestor dou segmente sunt dependente de PGPD, iar tehnicile de izolare extraglissonian primar la nivel hilar pentru aceste dou segmente sunt identice i vizeaz izolarea PGPD sau a PG constitutivi. Segmentul VI reprezint jumtatea anteroinferioar a sectorului posterior drept, ocupnd n peste 80% din cazuri unghiul inferior drept al ficatului, napoia SPD i fiind desprit de segmentul VII prin planul frontal ce trece prin anul hilar (Fig.46). Aa cum am artat, mrimea segmentului VI este invers proporional cu cea a segmentului V i dependent de variaiile anterioare ale SPD (Fig.39). Irigaia i drenajul biliar ale segmentului VI se fac n aproape 90% din cazuri prin 1-3 PG care se pot desprinde din convexitatea PGPD n ansamblu arciform pe mai muli centimetri sau foarte apropiai.3,9 Chirurgical, situaia cea mai convenabil se ntlnete atunci cnd PGPD d numai 2 PG, unul pentru segmentul VI i unul terminal pentru segmentul VII (aproape o treime din cazuri). Pentru Ton That Tung, primul pedicul cel angular se desprinde din PGPD n portiunea unde acesta se cudeaz posterosuperior. Traiectul acestui PG este lung, de la extremitatea
715
28
Fig.46 Rezecia individual a segmentelor VI i VII: a) locul secionrii PG al segmentului VI; b) locul secionrii PG al segmentului VII dreapt a hilului la un lat de deget n afara unghiului inferior drept hepatic. Al doilea PG, inconstant, se ndreapt oblic ctre marginea dreapt hepatic.10 Pentru Launois i Jamieson, primul PG al acestui segment are o origine mult mai central, din PPPD.8 Drenajul venos al segmentului VI se face n principal n VHD i mai rar (20%) n vena retrohepatic inferioar dreapt (VRHID) sau n VHM (n cazul unei hipertrofii a ramurii drepte a acesteia). Segmentul VI este mai rar rezecat singur, de cele mai multe ori rezecia sa fiind asociat fie cu cea a segmentului VII ( sectorectomie posterioar dreapt), fie cu cea a segmentului V. Totui, n unele leziuni metastatice sau asocieri ale unui cancer cu ciroza sau n cazul nevoii de a obine o cale de acces asupra arborelui biliar drept n vederea unei derivaii, se impune rezecia izolat a segmentului VI. Incizia utilizat de obicei este subcostal dreapt sau subcostal bilateral, cu mobilizarea hemificatului drept pn la VCI. Tehnic. Exist dou maniere de interceptare a PG pentru segmentul VI. n prima manier se deschide vertical marginea anterioar hepatic imediat la dreapta SPD (reperare ecografic a VHD) pn la nivelul planului transversal ce trece prin anul hilar sau mai bine puin anterior de acesta, pentru a nu leza trunchiul PGPD. Se ligatureaz n profunzime ramurile drepte venoase de origine ale VHD, iar n unghiul superior format cu planul transversal se descoper 1-2 PG care pleac din marginea anterioar a PGPD, de obicei sub VHD11 (Fig.46). Apoi, secionarea transversal a parenchimului va desprinde segmentul VI de segmentul VII. Practic, operaia const n extirparea unui con de
716
parenchim care oblig pe chirurg s plonjeze profund i oblic n direcia hilului, pentru a gsi aproape de faa inferioar 1-2-3 PG afereni acestui teritoriu.27 A doua manier const n abordarea extraglissonian primar a hilului, prin folosirea mai multor tehnici care sunt de fapt comune i pentru izolarea PG ai segmentului VII. Avantajul major al acestor tehnici este dat de faptul c izolarea i clamparea PGPD sau a ramurilor sale segmentare va duce la delimitarea obiectiv a partiiei SPD. Exist mai multe modaliti de a pune n eviden aceti PG. 1. Practicarea pe o lungime de 1,5-3 cm a unei hepatotomii la extremitatea dreapt a hilului aanumita debridare hilar permite izolarea PGPD cu traiect orizontal i a PGAD (vertical). n unele cazuri se acceseaz un PG segmentar, de obicei al segmentului VI. ntr-o astfel de situaie ecografia preliminar efectuat pe faa inferioar hepatic investigheaz distribuia PPPD, care poate lipsi n aproape 20% din cazuri. Cnd PPPD este prezent, ecografia poate arta chirurgului trei dispoziii: prelungirea PPPD prin PGPD trifurcarea PPPD n PGAD, PG pentru segmentul VI i PG pentru segmentul VII dac PPPD nu se continu n axa hilului cu PGPD, nseamn c cel din urm este nlocuit de PG segmentari, unul anterior fa de axa hilar (VI) i altul posterior de hil (VII). 2. Prezena incizurii Rouvire-Gans uureaz mult abordarea PGPD, care n 66-70% din cazuri poate fi izolat n punctul Raynaud-Coucoravas, la aproximativ 2 cm lateral de SPP. (Fig.17) n aproximativ 50% din cazuri este disecat iniial un PG al segmentului VI, care pleac din marginea anterioar a PGPD. 3. Izolarea PGPD prin tehnicile Takasaki, Couinaud, Lazorthes sau Launois (posterior approach) este de preferat n izolarea PGPD sau a ramurilor sale segmentare. n unele situaii n care izolarea PGPD este mai grea, deoarece acesta este mai profund dect PGAD, izolarea i clamparea acestuia din urm pune n eviden SPD. Dup secionarea PG care nasc din marginea anterioar a PGPD pn acolo unde acesta se curbeaz posterosuperior, secionarea parenchimului va fi fcut la limita teritoriului ischemic fa de segmentul V i segmentul VII.
2.9. Rezecia segmentului VII Anatomic, segmentul VII este localizat posterior, n contact cu ligamentul coronar drept, la dreapta coloanei vertebrale i deasupra segmentului VI, mpreun cu care
28
formeaz sectorul posterior drept. Prin intermediul SPD care este un plan frontal sau oblic posterior i care conine VHD acest segment este separat anterior de segmentul VIII. Aproximativ jumtate din marginea hepatic dreapt (poriunea postero-superioar), ca i o parte din feele posterioar (extraperitoneal) i inferioar ale ficatului sunt ocupate de segmentul VII. n aproape dou treimi din cazuri segmentul VII ocup jumtate sau mai mult din faa posterioar hepatic (Couinaud). Pe faa inferioar, teritoriul segmentului VII se continu fr o demarcare precis cu segmentul IX (paracav drept). Limita medial a segmentului VII este VCI, iar inferior delimitarea de segmentul VI se face n planul frontal ce prelungete spre dreapta axa hilului (Fig.46). Segmentul VII are cea mai simpl distribuie glissonian dintre toate segmentele hepatice, irigaia i drenajul biliar aparinnd unui singur PG care este de fapt poriunea terminal a PGPD dup ce a emis ultimul PG pentru segmentul VI. PG al segmentului VII are un traiect arcuat posterosuperior ctre faa posterioar hepatic n unghiul format de VCI i VHD (ramus arcuatus Rex). Drenajul venos al` segmentului VII se face prin tributarele drepte ale VHD i uneori un ram transversal relativ important dreneaz faa posterioar extraperitoneal a ficatului aa-numita colateral a feei posterioare a hemificatului drept.10 n aproximativ 10-25% din cazuri VHD este atrofic, teritoriul drenat de aceasta fiind preluat de VRHID. Calea de abord, ca i mobilizarea hemificatului drept sunt identice cu cele ale HD, avnd ca scop mobilizarea sectorului posterior drept, inclusiv n poriunea sa extraperitoneal, expunnd astfel att VCI ct i originea VHD dup secionarea venelor hepatice drepte accesorii. Meninerea la suprafa a sectorului posterior drept se face introducnd subdiafragmatic un cmp moale, cu precauia de a nu comprima VCI sau VHD, pentru a nu produce o cauz suplimentar de sngerare n cursul timpului de secionare a parenchimului.6,11 Tehnica. Trasarea cu electrobisturiul a celor dou incizii ale parenchimului pe faa superioar (Fig. 46), dup cum urmeaz: o incizie vertical la nivelul domului hepatic, imediat la dreapta SPD (VHD), reperat de multe ori ecografic sau prin celelalte metode descrise anterior o incizie orizontal localizat pe faa inferioar, puin napoia axei hilare drepte (pentru a nu leza trunchiul PGPD, ce emite PG pentru segmentul VI). Dac se folosesc tehnicile hilare primare extraglissoniene de izolare a PG al segmentului VII,
delimitarea teritoriului ce va fi rezecat se va face la limita zonei de ischemie produs iniial prin clamparea PGPD sau a PG al segmentului VII. Ca i pentru segmentul VI, exist dou metode de extirpare a segmentului VII. Tehnica Ton That Tung deschide primar parenchimul hepatic dup delimitarea teritoriului segmentului VI ncepnd de la marginea dreapt a ficatului, secionnd orizontal parenchimul dintre acest segment superior i segmentul VI (inferior), pn la marginea dreapt a VHD. n unghiul intern i inferior al acestui plan se izoleaz poriunea terminal, retrohilar a PGPD. Se abordeaz apoi limita vertical ntre segmentele VII i VIII, la dreapta VHD, secionndu-se parenchimul de sus n jos pn pe faa inferioar hepatic i la dreapta VCI.(Fig.46) Pe trana vertical de secionare a parenchimului, aproape de faa posterioar, se izoleaz n multe cazuri un ram venos mai important care se vars n VHD. Dac VRHID, situat la limita teritoriului ischemiat, este de calibru important, aceast ven poate fi pstrat. A doua metod de rezecie a segmentului VII const n abordarea extraglissonian primar la nivelul hilului*)16n principal a PGPD, cu izolarea PG segmentari prin tehnicile Takasaki, Couinaud, Lazorthes sau Launois (posterior approach). Ecografia prin faa inferioar a ficatului arat dispoziia PG ai hemificatului drept, amintit la rezecia segmentului VI. Nu exist o tehnic hilar de izolare doar a PG al segmentului VII; acesta fiind de fapt segmentul terminal al PGPD, toate tehnicile de izolare a PGPD amintite la rezecia segmentului VI sunt valabile i pentru rezecia segmentului VII. Ca regul general, PG al segmentului VII este cel mai profund dintre PG ai PGPD i de obicei disecia extraglissonian va izola ntro prim etap n funcie de tehnic fie PGPD, fie PG ai segmentului VI, care prin clampare vor produce ischemia unui teritoriu astfel bine delimitat. Tehnica Launois (posterior approach) are avantajul c extrage pur i simplu din ficat PGPD cu PG segmentari. Dac n urma secionrii PG al segmentului VII nu se produce ischemierea complet a parenchimului segmentar, nseamn c acest teritoriu este irigat i de un PG care vine din PGAD (sub 3% din cazuri).
2.10.Rezecia segmentului VIII Anatomic, segmentul VIII este componenta superioar major a sectorului anterior drept i este localizat
*) A se consulta tehnicile de izolare a PGPD expuse la rezecia segmentului VI.16

717
28
subdiafragmatic la nivelul domului hepatic i n contact cu VCI.3,8,9,10 Delimitarea de partea stng a acestui segment este dat de SPP care conine VHM iar marginea dreapt este dat de SPD cu VHD n planul acestei scizuri. Practic, acest segment este ncastrat n poriunea precav de vrsare a VHM i VHD n VCI. Datorit localizrii subdiafragmatice i precave, ct i a raporturilor acestui segment cu dou vene majore (supra) hepatice, ablaia segmentului VIII reprezint una dintre cele mai dificile rezecii din chirurgia hepatic i necesit - aa cum afirma Ton That Tung o stpnire complet a anatomiei intrahepatice de ctre chirurg.10 Superior i precav acest segment este delimitat de foia superioar a ligamentului coronar drept, iar inferior separarea de segmentul V este un plan transversal (coronal) care trece la nivelul hilului prin cei doi pediculi portali principali.3,8,10 Demn de reinut este faptul c mergnd n profunzime pe acest plan transversal frontal se cade totdeauna ntre PG ai segmentului V i PG ai segmentului VIII care vor trebui interceptai.10 Segmentul VIII se poate ntinde i pe faa posterioar extraperitoneal, ns teritoriul astfel ocupat este limitat, depind jumtate din aceast suprafa doar n sub o treime din cazuri 3. n general, cu ct segmentul VIII este mai larg posterosuperior cu att se va ntinde mai mult pe faa posterioar. Mai dificile i cu implicaii chirurgicale notabile sunt raporturile profunde, intraparenchimatoase ale, segmentului VIII cu segmentele hepatice adiacente. Arbitrar, se consider c poriunea dreapt a segmentului VIII este n contact prin intermediul SPD cu segmentul VII iar poriunea stng, mai ngust, vine n raport prin intermediul scizurii porte dorsale cu sectorul dorsal, n special cu poriunea paracav dreapt a acestuia (segmentul IX); cnd segmentul I (lob caudat clasic) depete spre dreapta SPP, vine n contact i cu segmentul VIII. Situarea unei formaiuni tumorale n aceast zon de grani ntre segmentul VIII anterior i sectorul dorsal precav - ca i dezvoltarea ulterioar a tumorii care se poate face ntruna dintre direcii - pune uneori probleme dificile de diagnostic n ceea ce privete apartenena tumorii la unul din aceste dou teritorii. Din acest motiv explorarea preoperatorie trebuie s fie ct mai complet (arteriografie, CT, cu portografie, RMN) iar ecografia intraoperatorie trebuie folosit sistematic. Intraoperator, apartenena unei formaiuni tumorale localizate la unul din aceste dou teritorii hepatice este tranat de raporturile pe care tumora le are cu VHM 8; deoarece planul virtual al scizurii porte dorsale se termin sub vrsarea VHM n VCI, tumora localizat deasupra acestui plan se afl cu siguran n segmentul VIII (Fig.47).
Indicaia chirurgical. Dat fiind limea relativ mic a acestui segment, vor beneficia de rezecie metastazele solitare i cancerul hepatic de dimensiuni mici (3-5 cm) n special la pacienii cirotici, unde n mod obinuit ar trebui practicat o hepatectomie dreapt.75 Mult mai rar datorit dificultilor acestui tip de rezecie indicaia operatorie este pus pentru abcese cronice hepatice, hemangioame cavernoase, adenoame, chiste parazitare sau neparazitare.10,76 Obiectivul operaiei const n ablaia acestui segment tumoral de forma unui cub parenchimatos 75 cu punerea n eviden a poriunii terminale a VHM i VHD i cu interceptarea PG ai acestui segment dar cu pstrarea PG ai segmentului V. Incizia poate fi pentru nceput o subcostal dreapt care dup stabilirea rezecabilitii va putea fi extins subcostal stng sau cu o extensie fie epigastric tip Mercedes, fie n spaiul intercostal VIII drept.1,3,8,10 Tehnic, fiind vorba de o rezecie monosegmentar, aceast intervenie nu se poate face dect extraglissonian, fiind imposibil disecia individual hilar a elementelor triadei portale a segmentului VIII. Ca atare, singurul lucru care poate fi diferit este modul de abordare a PG ai segmentului VIII de care va depinde i trasarea inciziilor de la nivelul domului hepatic care delimiteaz ablaia acestui segment. n unele situaii tumora poate depi una din cele dou scizuri verticale intersegmentare (SPD sau SPP) i linia de incizie a perenchimului va trebui decalat pe segmentele adiacente (VII, IV) deoarece este necesar
Fig.47 Delimitarea sectorului anterior (segm. V i VIII) de sectorul dorsal (segm. I si IX) prin intermediul scizurii porte dorsale, care se termin sub vrsarea VHM i VHS a - tumora aparine sg. VIII b - tumora aparine sg. I / IX
718
28
asocierea unei rezecii limitate sau chiar complete a unuia din aceste segmente. Exist dou maniere prin care poate fi efectuat ablaia segmentului VIII. 1. Tehnica Ton That Tung deschide de la nceput cele dou scizuri verticale (SPP i SPD), dup reperele anatomice clasice bine cunoscute. Aceast tehnic poate fi mbuntit prin utilizarea ecografiei intraoperatorii pentru a repera VHM i VHD, dar care ofer doar date relative n privina planului SPD. Acest ultim inconvenient este depit dac esutul hepatic este ndeprtat pn la nivelul peretelui venos pe ultimii centimetri ai celor dou vene amintite, permind astfel extinderea la maximum a limitei oncologice peritumorale. Dup secionarea ligamentului falciform cu deschiderea complet a triunghiului de inserie posterioar a acestui ligament se mobilizeaz complet hemificatul drept, libernd dup secionarea foiei superioare a ligamentului coronar drept - o parte din faa posterioar, extraperitoneal, hepatic. Se traseaz apoi cu electrobisturiul (dup ecografie) cele dou limite verticale reperate prin cele dou scizuri (SPD i SPP) de-a lungul VHD i VHM; acestea vor fi apoi unite printro incizie transversal situat puin napoia planului transversal care trece prin hilul hepatic, pentru a nu leza eventualii PG ai segmentului V care pot pleca din trunchiul glissonian posterior sau din PG arciformi ai segmentului VIII (Fig.48a). Dup clampajul pedicular Pringle secionarea parenchimului pe cele dou planuri scizurale verticale se va face de sus n jos utiliznd, dac este la dispoziie, disectorul cu ultrasunete, foarte util pentru acest tip de rezecie. Secionarea parenchimului trebuie s fie nceat i meticuloas i va intercepta n unghiul posterosuperior stng al segmentului VIII o ven apreciabil ca mrime care se vars n VHM; aceast ven (care este vena principal a segmentului VIII) este prezent n aproape jumtate din cazuri.3 n unghiul posterosuperior drept al segmentului VIII una din venele care dreneaz acest segment n VHD este relativ important n aproape o treime din cazuri. Anastomozele precave transversale ntre aceste aferente posterosuperioare (supra) hepatice ce dreneaz segmentul VIII sunt constante, i din aceast cauz fie VHD fie VHM pot fi legate la nevoie fr a afecta drenajul venos al segmentului V i VI. Pe msur ce disecia progreseaz vertical n parenchim, chirurgul lucreaz aproape ca ntr-un crater i dup ce se depete prin disecie n stnga VHM al crei perete extern trebuie pus n eviden pe ultimii 2-3 cm iar n dreapta faa intern a VHD, secionarea
esutului hepatic se va opri. Se secioneaz apoi parenchimul la limita dintre segmentul V i VIII urmnd linia transversal trasat anterior dintre cele dou scizuri verticale acum parial deschise; aceast secionare care se face vertical n parenchim i puin napoia hilului hepatic va intercepta n profunzime PG arciformi cu traiect posterior pentru segmentul VIII sau chiar trunchiul glissonian posterior avnd ns grij de a evita eventualii PG ai segmentului V ce pot pleca din acest trunchi. Acest timp al diseciei PG este uurat dup Ton That Tung10 prin plasarea unor fire transfixiante n cele patru coluri ale segmentului VIII, prin traciunea crora se produce o suspendare a acestui segment. Dup secionarea PG ai segmentului VIII urmeaz delimitarea chirugical de jos n sus a acestui segment de sectorul dorsal. Acest timp operator este dificil i imprecis, planul de secionare fiind oblic ascendent ctre vrsarea VHM n VCI; exist riscul ca s nu poat fi pstrat prin disecie distana oncologic, profund, peritumoral. Dup ndeprtarea segmentului tumoral suprafaa restant pe domul hepatic este destul de mare, fiind
Fig.48 Rezecia segmentului VIII. ntreruperea PG ai trunchiului posterior al PGAD trebuie facut ct mai periferic, pentru a nu intercepta PG ai segmentului V ce pot nate din acest trunchi sau din cei doi PG ai segmentului VIII (a). Drenajul venos principal al segmentului VIII se face posterosuperior stng n VHM (b).
719
28
dup Makuuchi i col. de dou ori mai ntins dect suprafaa restant hepatic dup o hepatectomie dreapt.47 2. A doua manier de abordare a PG ai segmentului VIII este reprezentat de abordarea primar extraglissonian pe cale hilar a PGAD prin tehnicile Takasaki, Couinaud, Lazorthes sau Launois. Tehnica Launois (posterior approach) permite o mobilizare larg att a PPPD ct i a PGAD; clamparea celuia din urm va duce la ischemia sectorului anterior drept cu delimitarea clar a SPP i a SPD. Delimitarea obiectiv nc de la nceputul operaiei a celor dou scizuri portale verticale are i avantajul c n situaiile n care SPD este foarte aproape anterior de SPP sugernd un segment V mic rezecia segmentului VIII poate fi extins deliberat i la segmentul V, practicndu-se astfel o rezecie sectorial anterioar dreapt care este mai simpl tehnic dect ablaia segmentului VIII deoarece implic numai interceptarea PGAD. Prin disecia i clamparea individual a PG ai segmentului V sau ai segmentului VIII se pune n eviden i limita transversal dintre cele dou scizuri verticale portale. Dup secionarea PG ai segmentului VIII acesta devine ischemic iar sngerarea ulterioar la timpul de seciune parenchimatos este mai redus ca n tehnica Ton That Tung. Exist ins unele situaii n care izolarea PGAD i a ramurilor sale este dificil aa cum este cazul la unii pacieni cu ciroz hepatic i hipertrofie a lobului ptrat (IVb) unde coborrea PH este dificil. n aceste cazuri coborrea PH trebuie precedat sau asociat cu deschiderea SPP pn la nivelul hilului; accesul obinut astfel dinspre stnga planului de disecie asupra PGAD i a PG segmentari ai acestuia este n aceste condiii mult mai bun 8. Dei teoretic deschiderea SPP ntrerupe ramura dreapt de origine a VHM care dreneaz segmentul V (care trebuie pstrat) circulaia venoas a acestuia nu este afectat fiind dirijat ctre VHD. ntruct craterul hepatic restant dup ablaia segmentului VIII tumoral nu poate fi drenat direct, se va plasa un tub de politen n zon, adic n spaiul subfrenic drept.
2.11.Rezecia segmentului IV (Sinonim: segmentectomia median) Segmentul IV este teritoriul hepatic delimitat pe faa diafragmatic la stnga de ligamentul falciform (scizura ombilical) iar la dreapta de SPP, situat n axa care
pleac de la patul veziculei biliare la faa anterioar sau marginea stng a VCI (linia Cantlie). n aceast scizur se gsete VHM, care desparte segmentul IV de sectorul anterior drept. Poriunea anterioar, prehilar, a segmentului IV constituie lobul ptrat (subsegmentul IVb), delimitat pe faa inferioar hepatic la stnga de anul ombilical, posterior de anul hilar transvers cu PPPS iar la dreapta de aceeai SPP, care trece prin mijlocul patului vezicular. Superior, segmentul IV se ntinde pn la nivelul feei anterioare a VCI, fiind cuprins n unghiul diedru format de VHM i VHS, care se unesc n majoritatea cazurilor (peste 80%) ntr-un trunchi comun, nainte de vrsarea n VCI. Faa posterioar a segmentului IV este separat de segmentul I subiacent prin intermediul scizurii porte dorsale, care pleac ntr-un plan oblic frontal de la nivelul hilului spre vrsarea VHS i VHM.*)24 Indicaii. Rezecia complet a segmentului IV este practicat destul de rar, n acest caz fiind vorba de o hepatectomie de tip mixt sau intermediar, pentru c teritoriul rezecat este delimitat la stnga de o scizur (supra)hepatic (scizura ombilical), iar la dreapta de o scizur portal (SPP). Cel mai adesea s-a practicat exereza poriunii mobile anterioare i prehilare a acestui segment, reprezentat de lobul ptrat (practic o sub-segmentectomie). Champeau a folosit acest tip de rezecie pentru a avea un acces larg de sus n jos asupra convergenei biliare i asupra CHS n chirurgia biliar reparatorie, iar ulterior Bismuth i Corlette au rezecat lobul ptrat pentru a practica o colangiojejunoanastomoz bilateral n leziunile maligne biliare.6 n ultimii ani, interesul pentru rezecia segmentului IV a crescut, el fiind rezecat din ce n ce mai frecvent, izolat sau n asociere i cu alte segmente (V,I) pentru adenocarcinomul convergenei biliare (tumor Klatskin), pentru unele forme anatomo-clinice de cancer al veziculei biliare sau n leziuni maligne de obicei metastatice ale LC(SD). Dei rezecia segmentului IV nu este att de grea ca ablaia altor teritorii hepatice (segmentul I, sectorul anterior drept), anatomia sa este puin cunoscut de ctre chirurgi.3 Comparativ cu alte segmente hepatice, segmentul IV apare mai trziu n viaa embrionar, explicndu-se astfel att variaiile sale morfologice, ct i variabilitatea i uneori complexitatea PG tributari acestui teritoriu hepatic.3 Fr a intra n amnunte anatomice, trebuie artat c acest teritoriu este dependent n aproape 90% din cazuri de 3 pn la 6 PG 3,6,10,38, n unele situaii existnd chiar 10 PG.8 Exist cel puin patru modele (pattern-uri) arteriale
*) Acest plan al scizurii porte dorsale desparte practic ficatul anterior sau ventral - reprezentat de cele dou sectoare anterioare (paramediane) drept i stng - de ficatul posterior, dorsal, reprezentat de lobul caudat sau sectorul dorsal.24
720
28
aferente acestui sector i n peste dou treimi din cazuri 1-3 canale biliare care dreneaz acest teritoriu. Extrem de important este faptul c n aproape 25% din cazuri drenajul biliar se poate face parial sau total la nivelul anului ombilical, n canalul biliar al segmentului III.*)25 Toate caracterele anatomice amintite mai sus fac extrem de dificil i uneori imposibil disecia individual (clasic) i complet a elementelor vasculo-biliare ale segmentului IV la nivelul anului ombilical. PG afereni segmentului IV vin aproape exclusiv din cornul drept i faa superioar a RR (PO) (Fig.49) i mult mai rar din marginea dreapt a PO sau din PPPS la nivelul marginii antero-superioare a PH, la baza lobului ptrat. Dei constituirea PG la nivelul PO este diferit fa de cea a restului PG hepatici38, n multe cazuri PG ai segmentului IV pot fi relativ sistematizai: un grup anterior (1-3 PG) plecnd din cornul drept al RR pentru lobul ptrat i un grup posterior (1-3 PG) care pleac din faa superioar a PO, cu un traiect arciform, dispui etajat ca iglele pe cas i situai mult mai profund dect cei anteriori, destinai poriunii suprahilare i precave a segmentului IV. Datorit acestei distribuii a PG, se consider la ora actual c segmentul IV este mprit n dou teritorii
(subsegmente): unul prehilar, mai voluminos (IVb sau lobul ptrat) i unul apical (IVa), suprahilar, mult mai mic (sub 20% din volumul total al segmentului IV*)).3,13,27,29,41 mprirea n dou subsegmente a segmentului IV este extrem de util n chirurgia metastazelor hepatice, unde nu orice HD extins la aceste teritorii trebuie s ridice sistematic totalitatea acestui segment. Pe de alt parte, extirparea sistematic i a teritoriului apical (IVa) este mult mai dificil, avnd PG profunzi i aflndu-se n vecintatea VCI i a VHM i VHS, zon unde exist o reea venoas anastomotic important. Prin individualizarea celor dou subsegmente (IVa i IVb) n cadrul segmentului IV, acesta devine similar cu sectorul anterior (paramedian) drept, mprit n cele dou segmente (V i VIII), ceea ce d impresia uneori a unei adevrate simetrii ntre hemificatul drept i cel stng.3,27,41 (Fig.49 cartu) Drenajul venos al segmentului IV este dependent n principal de VHM, prin venele care se vars pe versantul stng al acesteia. La nivelul hilului, la stnga SPP exist 1-2 vene care constituie originea stng a VHM, iar n poriunea posterioar (IVa) mai multe ramuri venoase se vars n VHM, VHS sau n unghiul
2 6
Fig.49 Aspectul PO vzut pe faa superioar (diafragmatic); piesa de disecie cadaveric. Elementele sistemului venos (supra)hepatic au fost ndeprtate prin disecie. Din marginea stng a PO pleac PG pentru lobul stng clasic, iar din cornul drept, marginea dreapt i faa superioar (PG sup) pleac PG pentru segmentul IVa (cartu) LR = ligamentul rotund; A = ligamentul aranian; Cartu: Sistematizarea PG ai segmentului IV n PG pentru IVb (lob ptrat) i pentru IVa VILS = vena interlobar stng Gans
*) Din acest motiv nu sunt rare cazurile n care viabilitatea segmentului IV este afectat n operaiile de recoltare a lobului stng "clasic" pentru transplant de la donatorul viu.3825 **) n literatura japonez denumirile acestor dou subsegmente este inversat (IVb pentru teritoriul apical i IVa pentru lobul ptrat).26
721
28
confluenei acestora. n aproape dou treimi din cazuri se poate individualiza n aceast regiune o ven de calibru mai important vena principal a segmentului IV ce se vars n VHM sau VHS. Teritoriul stng al segmentului IV poate fi drenat n peste jumtate din cazuri de vena fisurii ombilicale, aferent VHS.1,3,8,10 Din considerente practice, exereza segmentului IV se poate face fie n totalitate, fie parial, sub forma rezeciei lobului ptrat (IVb). Dei ligatura individual, clasic, a elementelor bilio-vasculare pentru acest teritoriu este practicat de unii autori 6,51, n general acest lucru nu este posibil dect pentru rezecia lobului ptrat, innd cont ns de riscurile impuse de deschiderea anului ombilical. Din aceast cauz, abordarea extraglissonian a PG afereni segmentului IV trebuie fcut sistematic i se poate afirma c rezecia de segment IV (parial sau total) este prototipul rezeciilor extraglissoniene.1,3,8,10 Mai mult, folosirea controlului extraglissonian (extrafascial) al PG mai ales pentru rezecia rapid i n siguran a segmentului IV a constituit unul dintre factorii care au contribuit semnificativ la succesul separrii chirurgicale controlate a ficatului (controlled liver partition) n vederea transplantului hepatic parial.8,89 Incizia este de obicei subcostal bilateral, urmat apoi de liberarea parial a hemificatului stng prin secionarea ligamentului rotund i a celui falciform pn la VCI, cu deschiderea triunghiului de inserie posterioar a acestui ligament. Ecografia preoperatorie sistematic arat relaia formaiunii tumorale cu structurile venoase i vasculobiliare satelite, precum i localizarea n teritoriul lobului
ptrat (IVb) sau n IVa. Tehnica. Pe faa superioar, cele dou planuri verticale principale dup care se va face rezecia hepatic sunt identice att pentru rezecia complet a segmentului IV, ct i pentru rezecia lobului ptrat, doar c n aceast ultim situaie secionarea parenchimului se va opri suprahilar (Fig.50a). La stnga, linia de secionare a parenchimului va fi trasat ncepnd de la dreapta ligamentului rotund secionat i va merge n sus paralel cu inseria hepatic a ligamentului falciform, la 0,5 cm n dreapta acesteia, pn la aproximativ 2-3 cm de foia stng a triunghiului de inserie posterioar a ligamentului falciform. La dreapta, linia de secionare a parenchimului va fi la 0,5 cm la stnga SPP depistat prin reperele anatomice clasice sau prin reperarea ecografic a VHM. Pe faa inferioar a ficatului linia de secionare este paralel cu anul ombilical, la dreapta acestuia (dup secionarea unei puni de parenchim ce unete teritoriul IVb cu segmentul III), mergnd pn la nivelul extremitii stngi a hilului. Se practic apoi o decolare parial a PH la baza lobului ptrat, ligaturnd n unele cazuri un PG ce vine din PPPS i este destinat unei poriuni din faa inferioar a lobului ptrat. Decolarea parial de partea stng a colecistului din patul su (sau chiar colecistectomia) va permite ca linia de secionare s urmeze SPP, care este axa sagital ce trece prin patul colecistului. Rezecia lobului ptrat (subsegmentul IVb) (amputaia lobului ptrat Champeau) este de fapt o segmentectomie subtotal sau o subsegmentectomie care ridic partea anterioar, prehilar a segmentului IV. Se ncepe incizia parenchimului sub clampaj Pringle
Fig.50 Rezecia segmentului IV. a) trasarea liniilor de incizie pe faa hepatic superioar, b) trasarea limitelor de incizie pe faa inferioar (de fapt numai pentru IVb)
722
28
ncepnd din partea stng, n zona ligamentului falciform deja secionat. Tracionnd spre dreapta ligamentul rotund secionat, se secioneaz esutul hepatic pe linia de incizie trasat anterior i se izoleaz PG care constituie cornul drept al PO. Dup secionarea acestor PG (1-3), secionarea parenchimului de sus n jos i dinainte napoi se va face pn la nivelul extremitii stngi a hilului, n zona decolrii PH. Se abordeaz apoi de la marginea anterioar hepatic planul de secionare, parascizural stng fa de SPP; se ligatureaz i se secioneaz n parenchim cele 1-2 vene care constituie originea stng a VHM. Pe faa inferioar, planul de secionare trece prin mijlocul patului vezicular, ajungnd la extremitatea dreapt a PH decolate. Secionarea parenchimului pe faa superioar se oprete suprahilar, ca i n partea stng (Fig.50b). Cele dou incizii verticale sunt unite printr-o incizie transversal. Cu degetele de la mna stng plasate pe faa inferioar, prehilar, n spaiul decolrii PH pentru a orienta planul de seciune parenchimatoas se secioneaz transversal pe faa superioar hepatic esutul hepatic ntr-un plan oblic de sus n jos pn la nivelul decolrii PH, ridicnd n totalitate lobul ptrat. Rezecia complet a segmentului IV presupune asocierea rezeciei poriunii suprahilare i precave (IVa) la rezecia lobului ptrat (IVb). Subsegmentul IVa este mai greu de rezecat, fiind localizat ntre VHM i VHS i deasupra segmentului I (Fig.50a). Limita de secionare stng a parenchimului, paralel cu inseria ligamentului falciform, trebuie s se opreasc posterosuperior n apropierea foiei stngi care delimiteaz triunghiul de inserie posterioar a ligamentului falciform. Riscul major este posibila lezare a VHS, n situaiile n care aceasta este situat n plin parenchim, la aproximativ 2-2,5 cm de marginea posterioar a ficatului. Acest lucru se poate ntmpla n aproape 1/3 din cazuri i o leziune a VHS oblig la transformarea operaiei ntr-o HS. n profunzime, secionarea parenchimului se oprete dup ligatura a 1-2 PG arciformi care pleac posterior din partea superioar a PO, uneori unul dintre ei putnd ajunge chiar la VHS. Dac se progreseaz cu disecia profund n parenchim dincolo de ligatura acestor PG, se depete planul scizurii porte dorsale i se ptrunde n segmentul I. La dreapta, planul de seciune la stnga VHM este identic cu cel din HS, fiind curbat posterosuperior spre marginea stng a VCI. Se leag i se secioneaz n parenchim eferentele venoase stngi i uneori o ven mai voluminoas vena principal a segmentului IV ce vin din subsegmentul IVa i se vars n VCI. Pentru a nu leza VHM (care se poate totui lega) i mai ales VHS,
este bine ca secionarea parenchimului s se opreasc transversal la 2-3 cm n faa VCI. Urmeaz desprinderea acestui teritoriu hepatic de segmentul I, n planul ipotetic al scizurii porte dorsale. Tracionnd n sus lobul ptrat mobilizat se secioneaz parenchimul ncepnd de la nivelul decolrii PH i mergnd pe ct posibil oblic, ctre vrsarea VHS i VHM. Plasarea unui deget napoia lobului stng n poriunea terminal a anului aranian orienteaz secionarea superioar a parenchimului, localiznd poriunea terminal a VHS (manevra Launois). Dup ndeprtarea complet a segmentului IV rmne o cavitate hepatic central care poate fi plombat cu epiploon. Se plaseaz un tub de dren subhepatic.
2.12.Hepatectomia central (HC) (Sinonime: bisegmentectomie central, hepatectomie median, mezohepatectomie, trisegmentectomie IV, V i VIII) Anatomie. Purtnd diferite denumiri care expun la confuzie din cauza terminologiei variabile a segmentaiei hepatice, aceast rezecie hepatic major presupune ablaia sectorului anterior drept (segmentele V i VIII) teritoriu irigat i drenat biliar de PGAD - i a segmentului IV, care este componenta medial, la dreapta ligamentului falciform, a sectorului anterior (paramedian) stng; irigaia i drenajul biliar al segmentului IV se fac prin PG care se formeaz la marginea dreapt a plcii ombilicale (PO). Drenajul venos al teritoriului hepatic rezecat, care aparine att hemificatului drept ct i hemificatului stng este asigurat n principal de VHM. Limita stng a acestui teritoriu hepatic central este fix, reprezentat de scizura ombilical, marcat de inseria ligamentului falciform pe faa superioar i de anul ombilical pe faa inferioar; n acest an se gsete poriunea anterioar (ombilical) a PPPS (recesul lui Rex) acoperit n profunzime de placa ombilical, din care pleac i PG pentru hemificatul stng (segmentele II, III i IV). Localizarea poriunii ombilicale a PPPS n scizura ombilical face din aceasta o scizur (supra) hepatic i nu portal.1,3 Limita dreapt a rezeciei este SPD, ale crei variaii de poziie sunt frecvente, mai ales n traiectul su anterior. Posterior, teritoriul hepatic rezecat prin HC este separat de sectorul dorsal (segmentele I i IX) prin scizura port dorsal. Dup Couinaud, ablaia acestui teritoriu central hepatic reprezint o hepatectomie de tip mixt pentru c limitele rezeciei sunt determinate de o
723
28
Fig.51 Hepatectomia centrala (HC). a) trasarea liniilor de incizie pe faa superioar hepatic; b) suprafaa restant dup efectuarea rezeciei scizur (supra) hepatic la stnga (scizura ombilical) i de o scizur portal (SPD) la dreapta1 (Fig.51). HC a fost executat pentru prima dat de Mc Bride i Wallace n 1972 90, fiind practicat ulterior i de ali autori.6,10,11,28,91,92,93 Teoretic, HC ridic ntre 40-60% din masa funcional hepatic 91, operaia fiind de fapt un compromis pentru situaiile n care prezervarea parenchimului hepatic restant primeaz i ntruct efectuarea unei HD sau HS extinse ce ar ridica ntre 60-85% din parenchim ar fi un gest excesiv.91,92 Indicaia chirurgical se adreseaz cancerului hepatic primitiv sau secundar cu localizare central; n cancerul veziculei biliare ca i pentru cancerul convergenei biliare (tumora Klatskin) HC trebuie s fie asociat i cu rezecia segmentului I (lob caudat) dat fiind invazia frecvent a acestui segment.24,81,92,93 Explorarea preoperatorie trebuie s fie ct mai complet (arteriografie, CT, CT cu portografie, RMN, cavografie) pentru a preciza relaia de contiguitate sau chiar de invazie a procesului tumoral fa de elementele vasculobiliare hilare sau ale sistemului cav suprahepatic.84 Incizia parietal trebuie s permit o mobilizare complet att a hemificatului drept ct i a hemificatului stng; incizia bi-subcostal, cu o eventual extensie epigastric (tip Mercedes) este suficient n majoritatea cazurilor. Dac n urma ecografiei sistematice intraoperatorii tumora pare aderent (invadant) n VCI se poate recurge i la o extensie toracic n spaiul intercostal drept IX sau X.92 Dac intraoperator se hotrete ablaia
724
colecistului n bloc cu rezecia hepatic ca n unele cancere veziculare este util totui secionarea de la bun nceput a cisticului i a arterei cistice pentru a permite incizia ulterioar a plcii cistice, manevr important n tehnicile extraglissoniene de abordare a PGAD. n tehnica HC exist dou etape sau timpi operatori importani: timpul hilar i timpul parenchimatos cav (supra)hepatic. Timpul hilar poate fi efectuat n dou maniere. 1) Disecia clasic individual a elementelor biliovasculare ale PGAD, ca n tehnica utilizat de Hasegawa i Makuuchi sau Ogura i col.92,93 Aa cum am mai artat, ramura portal (paramedian) anterioar dreapt, ca i artera satelit, pot fi disecate relativ uor, ns canalul biliar sectorial omonim este bine s fie legat n bloc cu teaca glissonian la sfritul seciunii parenchimatoase. Ogura i col., dup ce disec ramul portal sectorial anterior, l secioneaz i, dup ligatura captului su proximal, injecteaz prin captul distal o substan colorant (indigo-carmin, verde de indocianin) pentru a pune n eviden SPD, care apare dup colorarea sectorului anterior drept.93 2) Disecia extraglissonian a PGAD, care se poate face prin urmtoarele tehnici: a) Tehnica Ton That Tung, n care, dup efectuarea unei incizii prehilare la dreapta SPP (un fel de decolare a PH, dar mai puin profund), se deschide prin digitoclazie parenchimul parascizural n raport cu SPD, reperat la patru laturi de deget pe faa superioar fa de marginea dreapt hepatic. Secionarea parenchimu-
28
lui se face ntr-o prim etap pn la nivelul inciziei prehilare, izolnd apoi de la dreapta spre stnga trunchiul vertical lung de 1cm al PGAD (aa numita cale de abord prehilar i scizural dreapt a PGAD). Dezavantajul acestei tehnici ine n primul rnd de timpul secionrii primare parascizurale a parenchimului n raport cu SPD dup criterii anatomice clasice, metod destul de hemoragic chiar dac este asociat sistematic cu clampajul tip Pringle. b) Tehnicile extraglissoniene primare Takasaki, Couinaud, Lazorthes i Launois (posterior approach) sunt, aa cum am mai artat, de elecie pentru izolarea PGAD. O meniune special trebuie fcut asupra folosirii tehnicii Launois n cazul unui cancer de convergen biliar (tumor Klatskin): mobilizarea larg extraglissonian a PPPD i PPPS permite nc de la nceputul operaiei evaluarea rezecabilitii leziunii, ulterior disecia individual a elementelor biliovasculare fiind mult uurat de extragerea hilar a acestora. Astfel se poate evita o HD i decide n favoarea unei HC dac se constat c invazia tumoral a prins alturi de convergena biliar numai canalul sectorial anterior, canalul posterior fiind indemn.94 Dup izolarea sa, PGAD se clampeaz, punnduse astfel n eviden SPD ca urmare a ischemiei sectorului anterior drept. Secionarea PGAD se va face apoi ct mai distal de originea sa (peste 0,5 cm), evitnd astfel zona periculoas Launois. Se traseaz apoi cu electrobisturiul pe faa superioar (diafragmatic) a ficatului cele dou limite parascizurale ale rezeciei acestui teritoriu central hepatic i anume: limita dreapt la aproximativ 0,5 cm n interiorul teritoriului ischemiat, deci la stnga SPD (Fig.51a); limita stng la 0,5 cm la dreapta i paralel cu inseria ligamentului falciform (secionat anterior) pn n poriunea precav, de unde incizia se va curba extern urmnd foia dreapt a triunghiului de inserie posterioar a ligamentului (Fig.51b). Pe faa inferioar, incizia capsulei hepatice va fi dirijat n partea dreapt de la marginea anterioar hepatic ctre marginea dreapt a decolrii PH, unde se gsete PGAD secionat. Dac s-a folosit tehnica Launois, incizia va cdea ntre PGAD i PGPD (care trebuie pstrat). n stnga, incizia pe faa inferioar va fi paralel i imediat la dreapta anului ombilical, pn la nivelul extremitii stngi a decolrii PH. n situaiile n care exist o punte de parenchim care unete lobul ptrat (IVb) cu segmentul III ascunznd o parte din anul ombilical aceast punte va fi secionat cu electrobisturiul, libernd astfel toat lungimea anului
*) A se consulta i rezecia de segment IV.36
ombilical. Timpul parenchimatos cav (supra) hepatic. Aceast etap a interveniei presupune secionarea parenchimului parascizural (0,5 cm) n raport cu cele dou scizuri (ombilical i SPD). Este convenabil ca secionarea parenchimului s nceap cu mobilizarea segmentului IV, ncepnd de la marginea anterioar a ficatului, imediat la dreapta ligamentului rotund secionat anterior. Practic, secionarea parenchimului este identic cu cea din rezecia segmentului IV*)36i vizeaz interceptarea PG ai acestui segment, care sunt variabili ca numr, cu originea constant din cornul drept al recesului lui Rex (R.R.) i din faa superioar a plcii ombilicale. n aceste momente este util o clampare selectiv a PPPS, uurat de utilizarea tehnicii Launois (posterior approach). Datorit faptului c PG ai segmentului IV sunt multipli (pn la 10 PG) dar i scuri, interceptarea lor, ca i mobilizarea segmentului IV se face extraglissonian i transparenchimatos. Dac pe faa superioar secionarea parenchimului se va face urmrind incizia trasat la dreapta inseriei ligamentului falciform, pe faa inferioar PG trebuie interceptai imediat la dreapta plcii ombilicale, fr a intra n anul ombilical. Pe msur ce seionarea parenchimului se apropie de extremitatea stng a decolrii PH, se mobilizeaz lobul ptrat (IVb) i cu aceast ocazie sunt ligaturate i unele ramuri venoase care dreneaz acest teritoriu n vena interlobar stng Gans (vena fisurar Couinaud, care se vars n VHS). Progresnd cu mobilizarea marginii stngi a segmentului IV n poriunea posterioar, precav a acestuia (IVa), se poate intercepta o ven important ce dreneaz aceast zon n VHS sau n unghiul jonciunii dintre aceasta i VHM. Secionarea parenchimului va urma foia dreapt a triunghiului de inserie posterioar a ligamentului falciform, izolnd i apoi legnd n parenchim trunchiul VHM fr a leza VHS sau trunchiul comun al acestor dou vene. Dei Scudamore i col.91 izoleaz extrahepatic att VHD ct i VHM pentru a avea un control preventiv asupra unor eventuale sngerri din aceste vene considerm laborioas i riscant aceast atitudine, mai ales innd cont de faptul c VHD nu este implicat n planul de rezecie, care trece la stnga acesteia i afecteaz numai aferentele venoase din segmentele V i VIII. Dup ligatura VHM se abordeaz planul drept al rezeciei parenchimului, trecnd cu incizia puin la stnga SPD. Practic este ca secionarea parenchimului
725
28
s fie nceput de la marginea anterioar a ficatului i dirijat pe faa superioar i apoi inferioar ctre extremitatea dreapt a hilului, acolo unde este legat PGAD. Pentru c acest plan de seciune aproape orizontal la 0,5 cm intern de SPD reperat ecografic sau ischemic este destul de larg ca suprafa, este util realizarea unei hipotensiuni controlate n VCI (5 mm Hg, dup Blumgart) precum i clamparea intermitent a PPPD sau a PGPD, cu scopul de a reduce sngerarea peroperatorie. Ajungnd cu secionarea parascizural dreapt a parenchimului la nivelul extremitii drepte a decolrii PH, planul de secionare suprahilar a parenchimului nu va mai fi profund i se va dirija precav ctre VHM ligaturat. n cursul secionrii poriunii suprahilare a parenchimului poate fi uneori interceptat i legat un PG transversal cu origine din PG arciform extern terminal pentru segmentul VIII (Ton That Tung), iar pe ultimii centimetri de seciune a parenchimului se poate lega o ven mai important care se vars n VHD i care urmeaz extremitatea superioar dreapt a segmentului VIII. Urmeaz acum desprinderea teritoriului hepatic central (intermediar) de sectorul dorsal (segmentele I i IX), n planul ipotetic al scizurii porte dorsale. Decolarea PH faciliteaz acest lucru, fiind limita inferioar de unde se ncepe deschiderea scizurii porte dorsale. Odat ce ambele planuri parascizurale (ombilical i al SPD) parenchimatoase sunt secionate, se tracioneaz superior lobul ptrat (IVb) i segmentul V i se secioneaz parenchimul de la nivelul decolrii PH -ntrun plan oblic ascendent- ctre regiunea precav, unde este legat VHM. n poriunea precav desprinderea extremitii superioare a segmentului IV (IVa), i a segmentului VIII este relativ hemoragic deoarece pot exista pentru aceste dou segmente unii pediculi vasculari care vin din sectorul dorsal, depind planul scizurii porte dorsale. Dac este necesar i ndeprtarea segmentului I (lobul caudat) sau chiar a ntregului sector dorsal 95, rezecia ca un prim timp a teritoriului central anterior faciliteaz mult rezecia ulterioar ce va dezgoli axul VCI n poriunea retrohepatic, avnd de o parte sectorul posterior drept (segmentele V i VIII) i de cealalt parte lobul stng clasic (segmentele II i III). Dup completarea hemostazei i a biliostazei se plaseaz subhepatic un tub de dren.
2.13.Rezecia lobului stng clasic (RLSC) (Sinonime: lobectomie stng, sectorectomie suprahepatic stng, bisegmentectomie II+III, segmentectomie lateral stng) Anatomie. Teritoriul hepatic individualizat morfologic ca fiind situat la stnga ligamentului falciform (suspensor) pe faa superioar i la stnga anului ombilical i aranian pe faa inferioar formeaz lobul stng clasic, constituit din segmentele II i III. Acest teritoriu hepatic este drenat de VHS, fiind o entitate (supra)hepatic i nu portal. Din punct de vedere portal acest lob este compozit, fiind mprit de scizura port stng care este transversal n sectorul*)22sau segmentul II posterior i segmentul III, care este componenta anterioar stng a sectorului omonim; scizura ombilical, care corespunde inseriei hepatice a ligamentului falciform, desparte artificial segmentul III de segmentul IV, care este componenta dreapt a sectorului anterior stng. anul ombilical corespondentul pe faa inferioar hepatic a scizurii ombilicale conine PPPS n poriunea terminal a acestuia. Din acest motiv, scizura ombilical este o scizur (supra)hepatic i nu portal.1,3 Irigaia i drenajul biliar al lobului stng clasic este dependent exclusiv de acest segment anteroposterior al PPPS denumit i recesul lui Rex (RR).**)23La extremitatea stng hilar PPPS se cudeaz n unghi drept sau obtuz (90o-130o), poriunea lui anteroposterioar (RR) n anul ombilical fiind acoperit inferior de peritoneu, iar superior de placa ombilical (PO), care este extinderea stng a PH (Fig.52). Recesul lui Rex are n peste 80% din cazuri o lungime cuprins ntre 1,5-3,5 cm3 i se termin n apropierea marginii anterioare hepatice printr-un fund de sac pe care se inser ligamentul rotund. Din aceast poriune terminal a RR pleac cornul stng cu PG (13) pentru segmentul III i cornul drept cu PG principali pentru segmentul IV. Din poriunea unde PPPS se cudeaz i intr n anul ombilical deci n prelungirea stng a anului hilar se desprinde un singur PG pentru sectorul posterior stng sau segmentul II. Prin urmare, PG pentru lobul stng clasic (segmentele II i III) se desprind din marginea stng a RR sau a PO (care este cheia chirurgiei hemificatului stng). (Fig.49, 52) Lobul stng clasic este separat de LC(SD) la nivelul segmentului II prin anul aranian cu ligamentul omonim i inseria micului epiploon (pars condensa) pe acest an. Lobul stng clasic are o greutate medie de
*) Termenul de sector este sinonim cu cel de segment numai pentru acest teritoriu hepatic.22 **) VPS, care este elementul director al PPPS din antul ombilical, reprezint de fapt n aceast zon poriunea permeabil a venei ombilicale, denumirea de "recessus" fiind dat de Rex (1888).23
726
28
Fig.52 Seciune frontal la nivelul anului ombilical n zona RR. De remarcat dispoziia hipoportal a elementelor arteriale (A) i epiportal pentru cele biliare (B) a) disecia individual n anul ombilical a elementelor biliovasculare b) calea extraglissonian la stnga ligamentului falciform c) calea extraglissonian pe faa inferioar d) calea extraglissonian la dreapta ligamentului falciform pentru PG segment IV V = vena interlobar Gans (scizural) 330 grame i reprezint ntre 11%-33% din greutatea ficatului.17,40,51 La nivelul RR dar sub PO elementele arteriale sunt hipoportale iar canalele biliare supra sau epiportale, aplicndu-se i aici una din legile fundamentale ale anatomiei hepatice.(Fig.52) Ca i la nivelul PH, toate variantele anatomice (n principal biliare i arteriale) au loc la nivelul anului ombilical, dar sub PO. Ca atare, unul din principiile de baz ale rezeciei LSC este respectarea RR cu elementele sale arterio-biliare satelite, pentru c o parte dintre acestea sunt destinate i segmentului IV. Chirurgia de exerez hepatic a debutat cu RLSC, care este de fapt prima hepatectomie reglat. Pe drept cuvnt, Ton That Tung afirma c istoria lobectomiei stngi poate fi confundat cu istoria exerezei hepatice.10 Prima RLSC reglat a fost executat de Caprio (Montevideo) n 1931 iar ulterior operaia a fost fcut de Meyer-May i Ton That Tung n 1939.1,6,10 n ultimii ani, interesul pentru anatomia lobului stng clasic este
legat n principal de recoltarea acestuia de la donator viu n transplantul hepatic de tip segmentar.40,51 Indicaia chirurgical pentru RLSC este n principal patologia tumoral benign sau malign (primitiv sau secundar) n care extinderea tumoral nu se apropie mai mult de 1-2 cm de ligamentul falciform (scizura ombilical). Explorrile preoperatorii sunt cele obinuite (ecografie, CT, RMN), la care autori ca Broelsch asociaz n cazul tumorilor maligne i arteriografia selectiv hepatic, din cauza prezenei n aproximativ 15% din cazuri n segmentul IV sau n hemificatul drept a unor leziuni neoplazice satelite.50 Ecografia intraoperatorie sistematic deceleaz ns cu uurin aceste leziuni i alturi de CT i RMN restrnge n prezent indicaiile unei arteriografii. Incizia. Sunt situaii n care o incizie median supraombilical este suficient (subieci longilini, leziuni benigne). n general, o incizie subcostal dreapt prelungit n epigastru la stnga liniei mediane este suficient n majoritatea cazurilor. Ecografia intraoperatorie localizeaz precis leziunea primar, stabilete raporturile acesteia cu PO i sistemul venos (supra)hepatic i arat maniera de formare a VHS precum i o eventual vrsare separat (10-15% din cazuri) a acesteia n VCI. n timpul deschiderii cavitii abdominale se secioneaz ntre pense ligamentul rotund, din care unii autori recolteaz un fragment biopsic pentru examen histopatologic extemporaneu n vederea depistrii unor embolii neoplazice n cazul unei leziuni maligne.6,11 RLSC comport un timp de mobilizare, un timp hilar i unul parenchimatos. Mobilizarea lobului stng clasic, este similar cu cea necesar pentru HS i cuprinde: - Secionarea ligamentului falciform (suspensor) la inseria acestuia pe diafragm; posterior se poate deschide i triunghiul de inserie a acestui ligament, pn la faa anterioar a VCI. Dac se preconizeaz ns ligatura i secionarea n parenchim a VHS, aceast manevr de evideniere a VCI este inutil. - Secionarea ligamentului triunghiular i a celui coronar stng pn la nivelul VHS. Aa cum am mai artat, acest ligament poate conine arteriole, venule sau canale biliare aberante responsabile uneori de o hemoragie sau biliragie postoperatorie. Dac vena diafragmatic inferioar stng nu poate fi respectat, aceasta va fi secionat ntre ligaturi. Pe msur ce liberarea lobului stng progreseaz ctre VHS i VCI, trebuie menajat VHS, care n unele situaii formeaz chiar marginea posterioar a acestui lob, fiind acoperit numai de esut conjunctiv ligamentar. Dac VHS pare
727
28
a - faa superioar
b - faa inferioar
Fig.53 Rezecia lobului stng clasic a) trasarea liniei de incizie pe faa superioar hepatic, cu cele dou variante: A) ptrunderea n triunghiul de inserie posterioar a ligamentului falciform sau B) n afara acestuia b) izolarea primar a PG ai segmentului III i al segmentului II accesibil chirurgical, ea poate fi liberat parial pe faa anterioar, stng i chiar posterioar, n poriunea terminal a anului aranian i deasupra LC(SD). n general nu este necesar secionarea micului epiploon la inseria lui pe antul aranian care de altfel ascunde, deci protejeaz VCI retrohepatic. n situaia n care prin marginea inferioar a micului epiploon erpuiete o arter hepatic stng aberant, aceasta este de cele mai multe ori accesorie, destinat segmentelor II i III, putnd fi la nevoie legat. Timpul pedicular (hilar). Dup eliberarea de structurile ligamentare, lobul stng clasic este ridicat i se pune n eviden faa inferioar, visceral a acestuia. n aproximativ jumtate din cazuri este necesar secionarea unei puni de parenchim care unete segmentul IV cu segmentul III deasupra anului ombilical, blocnd astfel accesul asupra acestuia. Secionarea acestei puni de esut hepatic se face cu electrobisturiul, ghidat de o pens deschis, introdus n anul ombilical de sus n jos, i nu ntre ligaturi, care las dou bonturi groase ce jeneaz accesul asupra anului ombilical. n unele cazuri este necesar hemostaza cu fire sprijinite a acestor bonturi de esut hepatic. n principiu, nu se vor lega dect elementele glissoniene situate la stnga axei verticale care trece prin poriunea anteroposterioar a PPPS, adic la stnga RR sau a PO.(Fig.49, 52, 53) Exist cel puin trei modaliti de abordare a elementelor biliovasculare destinate teritoriului ce va fi rezecat: disecia clasic, disecia extraglissonian direct i interceptarea PG n etapa final a secionrii parenchimului; cea din urm va fi descris n subcapitolul denumit timpul parenchimatos. Disecia vasculo-biliar clasic (individual) se face prin secionarea vertical a peritoneului care acoper anul ombilical i abordarea acestor structuri anatomice la nivelul cudurii pe care o face PPPS pentru a intra n acest an, deci la baza RR.(Fig.52a) Ramul sau ramurile arteriale pentru segmentele II i III sunt superficiale i trebuie disecate i izolate cu grij de ramul portal sectorial anterior (RR). Disecia ramului sau ramurilor portale destinate aceluiai teritoriu se face uor, dar numai n aproximativ o treime din cazuri se poate izola un singur ram portal destinat lobului stng clasic, putndu-se astfel vorbi de o ven port lateral51 cu destinaie pentru segmentele II i III. n restul cazurilor, cele 2-3 vene portale destinate acestui teritoriu trebuie izolate i legate separat. Riscul cel mare este lezarea trunchiului principal al PPPS n anul ombilical, ceea ce poate compromite parial irigaia i drenajul biliar al segmentului IV. Prin poziia lor epiportal, canalul sau canalele biliare ce dreneaz segmentele II i III sunt mai greu de izolat, fiind cuprinse n textura conjunctiv a PO. Demn de reinut este faptul c n aproape 25% din cazuri drenajul biliar parial sau total al segmentului IV se face n canalul biliar al segmentului III; exist astfel un risc real n cazul diseciei n anul ombilical de a compromite parial segmentul IV, pentru c aceste canale biliare se vars n canalul segmentului III sub PO, dup ce acesta a ieit din PG al segmentului III.10,30,38
728
28
Fig.54 Aspect intraoperator al identificrii scizurii porte stngi (SPS) cu direcie transversal, dup clamparea PG al segmentului III Din acest motiv, Castaing i col. ligatureaz aceste canale biliare n etapa final de secionare a parenchimului.6 Pentru c aceast disecie este laborioas i mai ales riscant, noi utilizm sistematic, ca i ali autori 1,3,8,10, interceptarea PG pentru segmentele II i III, care se poate face ca timp iniial sau secundar, n timpul parenchimatos. Disecia extraglissonian direct a PG ai lobului stng clasic se poate face n dou maniere: 1) Izolarea direct la stnga RR (Fig.49, 52, 53), la 2-4 cm de marginea anterioar hepatic a PG (1-3) pentru segmentul III, prin ptrunderea cu o pens curb ntre esutul hepatic i aceti pediculi, care de cele mai multe ori sunt vizibili, plecnd din cornul stng al RR. Dup izolarea unui PG, clamparea lui arat dac teritoriul segmentului III este cianozat complet sau nu. Dac zona cianozat este mic, nseamn c mai exist 1-2 PG. Dac segmentul III este cianozat complet, se pune n eviden scizura port stng care este transversal i separ acest teritoriu de segmentul II. (Fig.54) PG al segmentului II, de obicei unic, este i cel mai profund astfel nct pentru abordarea lui se va face o incizie de 1,5-2 cm n parenchimul segmentului II, la stnga anului ombilical i centrat pe axa transversal hilar. Aceast incizie este paralel i cu poriunea iniial a anului aranian. Se disec n parenchim i se izoleaz PG al segmentului II, care este la aproximativ 1-3 cm napoia PG al segmentului III (Ton That Tung, Launois). Dac cei doi PG segmentari sunt relativ profunzi, hepatotomia va fi mai lung (3-4 cm), pe aproape toat lungimea anului ombilical. 2) A doua manier de izolare a PG ai lobului stng clasic se face utiliznd calea anterioar intrahepatic. Tracionnd spre stnga ligamentul rotund secionat, se ptrunde n parenchim (digitoclazie, disector cu ultrasunete, etc.) ncepnd de la marginea anterioar hepatic i la dreapta ligamentului i apoi a anului ombilical. Se izoleaz i se secioneaz PG ce formeaz cornul stng al RR, iar posterior este interceptat i PG al segmentului II. Se incizeaz apoi vertical parenchimul distal de acest ultim PG secionat, paralel i la 0,5 cm de anul aranian, pn aproape de marginea posterioar a segmentului II. Timpul parenchimatos. Trasarea liniei de secionare cu electrobisturiul pe faa superioar este extrem de important i este puin diferit n rezecia lobului stng tumoral fa de recoltarea acestui teritoriu pentru un transplant de la donator viu. Linia de secionare a parenchimului nu va fi nici la dreapta
729
28
Fig.55 Interceptarea i ligatura VHS n parenchim (aspect intraoperator). inseriei hepatice a ligamentului falciform (secionat) i nici prin inseria acestuia pe capsula Glisson hepatic (scizura ombilical). Dac incizia parenchimului se face la dreapta inseriei ligamentului falciform secionat, (Fig. 49, 52d) exist riscul interceptrii atunci cnd se ajunge pe faa superioar a PO a unor PG destinai segmentului IV. Dac secionarea parenchimului se face chiar prin scizura ombilical, se poate intercepta n parenchim vena fisurar sau interlobar Gans, prezent n pn la 2/3 din cazuri i care dreneaz parial segmentul IV i lobul stng clasic.8,10 Din aceste motive, trasarea viitoarei linii de secionare a parenchimului se va face la 0,5-1 cm la stnga i paralel cu inseria hepatic a ligamentului falciform deja secionat; se va seciona parenchimul ncepnd anterior de la marginea stng a ligamentului rotund i mergnd apoi pn n apropierea triunghiului de inserie a ligamentului falciform, unde linia de secionare se va curba intern, paralel cu foia stng (secionat sau nu) posterioar a acestui triunghi (Fig.53). Progresnd cu disecia esutului hepatic dinainte napoi i de sus n jos, se urmrete postero-superior reperarea trunchiului scurt (1-2 cm) al VHS dac aceasta nu a fost izolat n prealabil sau a ramurilor constitutive ale venei, care converg n evantai ctre treimea stng a triunghiului
730
de inserie posterioar a ligamentului falciform. Dac acest triunghi posterior a fost deschis, izolarea VHS n parenchim trebuie facut cu pruden, pentru a nu leza trunchiul comun format eventual de aceast ven cu VHM (n peste 80% din cazuri) sau chiar aceast ultim ven (Fig.53A). Pentru acest motiv, aa cum aminteam mai sus, dac se preconizeaz izolarea i secionarea VHS n parenchim, este mai bine s nu se deschid triunghiul ligamentar posterior, linia de secionare fiind n apropierea inseriei hepatice a foiei stngi ce delimiteaz acest triunghi (Fig.53B). ntr-o atare situaie, se vor intercepta aproape sistematic numai poriunile terminale ale venelor (2-3) ce formeaz VHS. Dup ligatura i secionarea VHS (Fig.55), secionarea posterioar a parenchimului (destul de gros n unele cazuri) se va ntlni deasupra LC(SD) cu linia de secionare de pe faa inferioar paralel cu anul aranian dinapoia PG al segmentului II. Dac PG ai segmentelor III i II nu au fost interceptai iniial, acest lucru se poate face acum, cnd secionarea parenchimului este terminat, abordnd marginea stng a PO i legnd astfel PG ai lobului stng clasic. n final, se plaseaz un tub de dren multiperforat subhepatic i prepedicular, pn la nivelul micii curburi a stomacului.
28
2.14.Rezecia lobului caudat (LC) LC era cunoscut nc mai demult ca adpostind o cale venoas derivativ important ntre VCI i venele (supra)hepatice. Interesul fa de anatomia i chirurgia lobului caudat a crescut ns n ultimii ani din cel puin dou motive. n urma lucrrilor autorilor japonezi Mizumoto i col. a reieit clar c propagarea direct a unor cancere ale convergenei biliare (tumori Klatskin) la canalele biliare ale lobului caudat (LC), impune n destule cazuri i rezecia parial sau total a acestuia.24,81 n al doilea rnd, LC reprezint cea mai mic entitate parenchimatoas capabil de regenerare, fiind i primul segment care iniiaz acest proces dup o hepatectomie.9,80 Sub raport fiziologic LC este considerat un ficat accesoriu, n derivaie la ficatul anterior, principal 80, iar fa de cei doi lobi morfologici principali clasici ai ficatului, LC constituie mpreun cu lobul ptrat (subsegmentul IVb) aa-numiii lobi accesorii hepatici.86,87 Anatomie. Dei aspectul morfologic al LC variaz mult, forma sa general poate fi asemuit cu un trunchi de piramid rectangular al crei vrf este rotunjit sub forma unui dom.9,10,60,96 n mod obinuit, nu este abordabil direct chirurgical dect baza superficial i bombat a acestei piramide, situat napoia PPPS i a micului epiploon, limitat la dreapta de VCI retrohepatic iar la stnga de anul aranian cu ligamentul omonim i micul epiploon. Limitele profunde, intrahepatice ale LC au fost definite n ultimii 10-15 ani, n urma lucrrilor autorilor japonezi i ale lui Couinaud.3,66,95,97,98,99,100,101, 102,103,108,109 Ca urmare, a fost propus un nou concept asupra anatomiei LC, potrivit cruia acesta este submprit n trei teritorii i anume: 1) teritoriul stng, care este de fapt LC clasic (sau lobul Spigel sau segmentul I Couinaud), ocupnd o bun parte din limitele superficiale descrise mai sus, ntinzndu-se n profunzime pn la nivelul VHS i VHM. (Fig.56a) 2) teritoriul drept sau paracav drept mai modest ca dimensiuni - denumit de Couinaud segmentul IX, ntins n continuarea segmentului I pe faa anterioar i dreapt a VCI retrohepatice, iar n profunzime pn la nivelul feei inferioare a VHD (Fig.56a) 3) procesul caudat (PC) - a treia component
anatomic - localizat ntre PPPD anterior i VCI posterior i care face legtura ntre segmentul I i hemificatul drept*)28reprezint de fapt marginea inferioar a segmentului IX (paracav drept).**)29 Cele dou teritorii principale ale LC (segmentul I i segmentul IX cu PC) formeaz aa-numitul sector dorsal (SD) descris de Couinaud.***)30Plasat n zona dorsal, central i bazal a ficatului, LC (SD) este situat napoia PPPS i PPPD fiind acoperit superior de evantaiul venelor (supra)hepatice. LC intr n contact cu mai multe segmente hepatice. Prin intermediul planului oblic-ascendent al scizurii porte dorsale ntins de la nivelul hilului la vrsarea venelor (supra)hepatice n VCI segmentul I este n contact cu faa posterioar a segmentului IV ( IVa), iar segmentul IX cu faa posterioar a segmentului VIII. La stnga, segmentul I este separat prin intermediul anului aranian i micul epiploon de segmentul II, iar la dreapta, segmentul IX se continu cu segmentul VII (Fig.56a). Indicaia chirurgical principal a rezeciei LC este determinat fie de invazia secundar a acestuia de un cancer hepatic primitiv, fie de prezena unor metastaze hepatice n acest teritoriu; adenocarcinomul convergenei biliare (tumora Klatskin) poate invada secundar LC prin progresia de-a lungul canalelor biliare. Localizarea primar a unui cancer la nivelul LC (SD) este foarte rar (sub 1%), avnd ns n general un prognostic ru; caracteristic pentru aceast localizare primitiv a unui neoplasm este difuzarea rapid pe cale portal retrograd att la restul ficatului, ct i extrahepatic.98,104 Beneficiaz de o rezecie izolat parial sau complet a LC(SD) tumorile de dimensiuni reduse, localizate, fr diseminare metastatic intrahepatic sau sistemic. Numai n aceste cazuri se poate vorbi de o rezecie curativ (macrosopic complet), dei i n aceste situaii marginile de securitate peritumoral sunt mult mai mici dect cele rezonabil acceptabile (1-2 cm) n celelalte rezecii hepatice.****)31 Tumorile benigne (adenoame, hemangioame, hiperplazie nodular focal) pot fi i ele localizate foarte rar la nivelul LC (SD).72,96,104,105 Explorarea preoperatorie. Deoarece volumetric LC (SD) este mic, localizarea primitiv sau secundar a unor tumori n teritoriul su va determina un contact aproape inerent cu structurile vasculobiliare hilare i cu
*) PC se continu la nivelul hemificatului drept - n funcie de opiniile autorilor - cu segmentul V sau VI.1,3028 **) De fapt, incizia retrohilar care se practic la nivelul PC n calea posterioar Launois (posterior approach) este anatomic n segmentul IX (paracav drept inferior).29 ***)Pentru a evita confuziile ntre LC "clasic" (lob Spigel, segment I) i LC sau sectorul dorsal (segmentul I i segmentul IX), cel din urm va fi desemnat n continuare prin iniialele LC(SD).30 ****)Datorit teritoriului anatomic mic al LC(SD), limitele peritumorale oncologice sunt i ele mici fr ns a influena sistematic negativ rata supravieuirii care poate fi uneori destul de lung.101,10731
731
28
a)
b)
Fig.56 a) Raporturile lobului caudat (sectorul dorsal) cu PPPS, PPPD i "evantaiul venos" (supra) hepatic. b) Planul scizurii porte dorsale poate fi depit de poriunea superioar a segmentului IX (paracav drept), aprnd pe faa superioar ntre venele SHD i SHM (c), n teritoriul atribuit de obicei segmentului VIII VCI. n statistica lui Bartlett i col i a lui Fan i col.104,106 diametrul mediu al tumorilor localizate n LC(SD) a fost de 6,3 cm i respectiv 4,4 cm; prin urmare, aa cum afirma Hasegawa i col. nu exist tumor a LC (SD) care s fie la o distan mai mare de civa milimetri de VCI.98 n consecin, explorarea preoperatorie trebuie s fie ct mai complet, cuprinznd ecografia, CT, CT cu injecie de lipiodol, RMN, angiografia hepatic selectiv. Recent, CT cu reconstrucia tridimensional a imaginilor (CT-3D) utilizate de Togo i col.109 n explorarea LC (SD) s-a dovedit extrem de precis att n evidenierea ramurilor portale (PG) ale acestui teritoriu hepatic, ct i n alegerea corect a planului de secionare a parenchimului hepatic -la dreapta sau la stnga VHM- n cazul utilizrii cii scizurale anterioare pentru rezecia LC (SD); n situaiile cnd este prezent i ciroz hepatic, este necesar efectuarea unei volumetrii hepatice.72,98,99,107 Cavografia, care cel puin teoretic ar trebui efectuat sistematic, este nlocuit cu succes astzi de TC i RMN, dei nici cu aceste exporri nu se poate stabili totdeauna cu certitudine dac este vorba de o compresie sau invazie a VCI i a PPPS sau PPPD.106 n situaiile n care se consider oportun asocierea la rezecia LC(SD) a unei rezecii hepatice drepte, Elias i col au folosit embolizarea preoperatorie a VPD pentru a induce hipertrofia ficatului restant.107 Chiar i dup efectuarea acestor explorri exist unele situaii n care localizarea unei tumori de obicei metastatice la nivelul LC(SD) este o surpriz intraoperatorie descoperit n urma verificrii ecografice peroperatorii. n statistica lui Elias i col.107, 25% din tumorile localizate la nivelul LC(SD) au fost decelate intraoperator (palpator i prin ecografia intraoperatorie). Localizarea tumorii n poriunea superioar a segmentului IX (paracav drept) mai ales n situaiile n care acest segment se ntinde anatomic deasupra planului scizurii
732
28
Fig.57 Clasificarea topografic a tumorilor lobului caudat (sectorului dorsal) T1-T5 dup Hasegawa porte dorsale, ntre VHD i VHM*)32face deseori ca tumora s fie considerat aparinnd segmentului VIII i nu LC(SD) (Fig.56b). Din acest motiv, autori ca Shimada i col consider c aproape 70% din tumorile atribuite segmentului VIII sunt de fapt tumori cu punct de plecare primar n LC(SD).99 Pentru a localiza mai precis o tumor la nivelul LC(SD) cu scopul evident de ghid terapeutic, mai ales n situaiile n care se pune n discuie o rezecie singular a LC(SD) Hasegawa i col. 98 au propus o clasificare topografic a tumorilor situate la acest nivel n 5 tipuri (Fig.57): T1 tumori localizate n poriunea superioar a LC clasic (segmentul I) T2 tumori localizate n poriunea inferioar a LC clasic (segmentul I) ce pot impinge sau invada PPPS T3 tumori localizate n poriunea central a LC(SD) napoia bifurcaiei portale; tumorile PC aparin acestei localizri T4 tumori localizate n poriunea superioar a segmentului IX (paracav drept) ce pot refula sau invada VHM T5 tumori localizate bilateral, lund aspectul de clepsidr. Tehnic, exist n prezent cel puin patru tipuri de intervenii care vizeaz rezecia parial sau total a LC(SD). 1) Rezeciile atipice n crater sunt folosite mai ales n leziunile metestatice de dimensiuni reduse (1-2 cm), localizate deseori n partea stng, mai accesibile
chirurgical (lob Spigel). Uneori, rezecia atipic a acestor leziuni poate fi mai dificil dect o rezecie reglat a aceluiai teritoriu. 2) Asocierea rezeciei LC(SD) cu o rezecie hepatic minor**)33(mai puin dect trei segmente Couinaud) se poate face n scop tactic sau de necesitate. Cea mai cunoscut este lobectomia stng clasic (bisegmentectomia II-III) propus de Ton That Tung i Bismuth.10,87 Dup efectuarea acestei rezecii, abordarea sub- i retrohepatic stng a poriunii stngi a LC(SD) reprezentat de segmentul I se poate face relativ uor dac formaiunea tumoral nu este mare i dac ficatul nu este cirotic. n situaiile n care ficatul este afectat de ciroz, lobul stng clasic este hipertrofiat i rigid, mobilizarea lui spre dreapta fiind ineficient ca timp premergtor abordrii retrohepatice stngi a segmentului I; mai mult, rezecia lobului stng clasic poate produce n astfel de cazuri o insuficien hepatic postoperatorie. Rezecia segmentului IV (Launois), ca i a segmentelor IV i V (Nimura) pun n eviden faa anterioar a LC(SD), permind rezecia complet a acestuia. 3) Asocierea rezeciei LC(SD) cu o rezecie hepatic major (egalnd sau depind trei segmente Couinaud) este de fapt cea mai frecvent, depind n unele statistici 90% din cazuri.106,107 Practicarea unei HD sau HS poate ridica prin prelungirea planului de seciune parascizural n raport cu SPP pn la nivelul VCI teritoriul ipsilateral al LC(SD). (Fig.58). Dac se dorete totalizarea rezeciei LC(SD), aceasta se poate face apoi relativ uor, accesul chirurgical fiind uurat de ndeprtarea prealabil a hemificatului respectiv. HDE la sectorul anterior drept (trisegmentectomia dreapt Starzl), ca i HSE la segmentul IV, sunt singurele exereze care se suprapun peste LC(SD) i care pot cuprinde n teritoriul rezecat dac este nevoie LC(SD) n totalitate (Fig.58). Rezeciile hepatice minore sau majore, simple sau extinse, asociate cu rezecia parial sau total a LC(SD) se pot face n continuitate (monobloc) sau n doi timpi 8,104: n primul timp se practic hepatectomia iar ulterior se ridic parial sau total LC(SD). 4) Rezecia singular, izolat a LC(SD), parial sau total (complet), este indicat n leziunile neoplazice localizate primitiv n acest teritoriu, asociate sau nu cu ciroz sau cu unele tumori benigne (adenom, hemangiom). Pentru Launois, rezecia izolat a LC(SD) este indicat doar n unele forme ale cancerului de
*) Dupa Kumon, citat de (99,108) n peste 50% din cazuri poriunea superioar a segmentului IX (paracav drept) se ntinde anatomic ntre VHD i VHM.32 **) Dei unele dintre aceste tipuri de rezecii hepatice sunt "minore" dup criteriul volumului de parenchim hepatic ndepartat, din punct de vedere tehnic ele sunt sigur "majore"!33
733
28
Fig.58 Rezecii hepatice minore i majore, simple sau extinse, asociate cu rezecia lobului caudat (sectorul dorsal) convergen biliar (tumor Klatskin). Indiferent de motivul indicaiei chirurgicale, rezecia izolat a LC(SD) reprezint una dintre cele mai dificile intervenii din chirurgia hepatic, n special datorit situaiei anatomice profunde i a dificultilor de abordare a teritoriului vizat. Cea mai uoar este rezecia parial stng a LC(SD), denumit lobectomia caudat parial sau caudatectomia parial, care se adreseaz LC clasic sau segmentului I i este indicat n situaiile T1-T2 Hasegawa. Localizarea unei tumori n segmentul IX (paracav drept) (T4 Hasegawa) ridic probleme dificile de rezecie, mai ales dac tumora este situat la polul superior, n contact cu VHD i VHM. Rezecia complet a LC(SD), aa-numita lobectomie caudat total sau caudatectomie total (sectorectomie dorsal, high dorsal resection) presupune delimitarea obiectiv, att pe faa inferioar hepatic a segmentului IX (paracav drept) de segmentul VII, ct i n parenchim la nivelul VHD i VHM unde, aa cum am artat, polul superior al segmentului IX se gsete ntre aceste dou vene n peste jumtate din cazuri (Kumon). Dat fiind faptul c LC(SD) este irigat i drenat de mai muli PG subiri superficiali sau profunzi, acest teritoriu hepatic ca i segmentul IV - nu poate fi demarcat nc de la nceputul operaiei prin metoda ischemierii produse de clamparea PG; prin urmare, delimitarea spre dreapta a segmentului IX (paracav drept) de segmentul VII, cu care este n contact, poate fi obiectivat pe faa inferioar hepatic fie prin clamparea PGPD fie, mai bine, prin tehnici speciale de colorare tisular a sectorului posterior drept, diferena de culoare
734
28
astfel obinut fiind evident i n interiorul parenchimului.95 Reuita unei intervenii care se adreseaz numai LC(SD), zon interzis chirurgiei hepatice pn n urm cu 10-15 ani, este dependent n mare msur de alegerea cii de abord asupra acestui teritoriu hepatic. Alegerea accesului este la rndul ei determinat de cel puin patru parametri i anume: dimensiunea formaiunii tumorale, localizarea acesteia (T1-T5 conform Hasegawa & col.), starea ficatului (asocierea cu o ciroz) i o eventual rezecie hepatic anterioar.106 Datorit dificultilor tehnice legate de obiectivarea limitelor drepte, profunde i superioare ale segmentului IX (paracav drept), chiar i dintre puinele cazuri de caudatectomii aa-zise complete publicate n literatur, o bun parte sunt de fapt rezecii pariale ale acestui teritoriu. Incizia efectuat pentru abordarea LC(SD) indiferent dac rezecia se adreseaz numai acestuia sau este asociat unei alte rezecii hepatice trebuie s fie larg, dat fiind localizarea anatomic profund a acestui teritoriu. Cele mai utilizate sunt inciziile subcostale bilaterale simple sau cu extensie median 8,102 sau n T inversat cu extensie lateral dreapt ctre linia axilar medie intrnd n spaiul IX intercostal.98,101 Pentru tumorile voluminoase cu o posibil aderen / invazie la VCI, Hasegawa i col. asociaz la incizia n T rsturnat i secionarea ultimelor cartilaje costale uni sau bilateral la inseria lor sternal sau apeleaz la sternotomie median inferioar cu secionarea parenchimului i a diafragmului i izolarea VCI intrapericardic.98 Explorarea ecografic intraoperatorie trebuie practicat de rutin, avnd ca scop n primul rnd depistarea unei eventuale diseminri hepatice satelite, care va face necesar asocierea unei rezecii hepatice asociate, i n al doilea rnd, stabilirea raporturilor ntre tumor i PPPS, PPPD, VCI i venele (supra) hepatice. Explorarea ecografic intraoperatorie a LC(SD) este bineneles completat cu o explorare direct, palpatorie, a poriunii stngi, acesibil chirurgical dup secionarea micului epiploon (ligamentul gastrohepatic) la inseria acestuia pe anul aranian, respectnd o eventual arter hepatic aberant, cu origine n artera gastric stng. Dac n urma acestor explorri (palpatorii i ecografice) se hotrte rezecia singular a LC(SD), innd cont i de parametrii morfologici amintii, urmtoarea etap va consta n alegerea manevrelor de abordare i de mobilizare a LC(SD). Efectuarea iniial a colecistectomiei uureaz (pentru unii autori) disecia venelor ce dreneaz partea inferioar a segmentului I.98 Exist la ora actual mai multe ci de abordare
direct a LC(SD). a) Calea anterioar simpl, n care abordul se face prin secionarea micului epiploon la nivelul poriunii medii, transparente (pars flaccida), ntre pediculul hepatic la dreapta i mica curbur gastric la stnga. Aceast manevr servete mai mult la explorare i trebuie completat dac se decide rezecia cu un abord sub i retrohepatic stng (Fig.59.1 a), care se face prin mobilizarea lobului stng clasic. Astfel, se secioneaz ligamentul triunghiular stng, eventual ntre pense, pentru a face profilaxia unei eventuale sngerri sau chiar mult mai rar a unei biliragii, prin secionarea unor canalicule biliare aberante prezente uneori n acest ligament.1,30,98 Urmeaz secionarea ligamentului falciform i a ligamentului coronar stng, n unele cazuri i ligatura venei diafragmatice inferioare stngi n apropierea VCI. Astfel se mobilizeaz spre dreapta lobul stng clasic i prin spaiul creat de secionarea micului epiploon, de data aceasta i la inseria lui pe anul aranian, se pun n eviden partea stng a LC(SD) sau segmentul I, VCI, anul aranian cu ligamentul omonim i uneori VHS. Pentru tumorile relativ mici, localizate n T1-T3 Hasegawa i n absena unui lob stng hipertrofiat sau cirotic care este rigid i ca atare nu poate fi deplasat spre dreapta, acest cale de abord permite de cele mai multe ori i o rezecie parial a LC(SD), respectiv a segmentului I. Pentru aceasta, se secioneaz peritoneul laterocav stng i ligamentul aranian la inseria lui terminal n VHS. Operaia continu cu secionarea celor 1-4 vene caudate ale segmentului I care sunt scurte i care se vars n flancul stng al VCI. Acest timp operator este uneori extrem de dificil i este uurat de plasarea unei pense de traciune n poriunea netumoral a segmentului I; aceste vene se leag de jos n sus cu fire sprijinite elibernd faa posterioar a LC(SD) de flancul anterostng al VCI.8,10,84 Marginea postero-superioar a segmentului I se continu n unele cazuri cu o lam fibroas - un veritabil ligament stng al VCI - care are dou componente: prima se ndreapt ctre pilierul drept al diafragmului iar cea de a doua se continu retrocav pentru a se uni cu ligamentul drept al VCI. Dup Bartlett i col.106, n aproximativ jumtate din cazuri acest ligament retrocav poate fi nlocuit de esut hepatic, VCI fiind situat practic intrahepatic. Aceast prelungire retrocav se poate drena printr-o ven care se vars nu pe flancul stng al VCI ci pe faa posterioar a acesteia (!). ntr-o astfel de situaie anatomic calea retrohepatic stng singur este insuficient. Secionarea ligamentului aranian n poriunea superioar i a ligamentului stng al VCI permite disecia ulterioar a VHS sau a trunchiului
735
28
59.1 - seciune transversal la nivelul hilului a) calea sub i retrohepatic stng b) calea sub i retrohepatic dreapt c) calea scizural anterioar, transparenchimatoas
59.2 - seciune transversal la nivelul venelor SH Disecia n parenchim a LC (SD): a) de la stnga la dreapta b) de la dreapta la stnga c) calea scizural anterioar, transparenchimatoas
Fig.59 Raporturile anatomice i cile de abord (a,b,c) ale lobului caudat (SD) comun format de aceasta i VHM. b) Calea sub i retrohepatic dreapt (Fig.59.1 b) a fost utilizat de Lerut i col.72 ntr-un caz de adenom rupt cu hematom peritumoral localizat n LC(SD). n esen, este vorba de mobilizarea ntr-un prim timp a hemificatului stng i a celui drept prin secionarea structurilor ligamentare, urmat de separarea hemificatului drept de glanda suprarenal, continund cu seciunea de jos n sus a venelor hepatice accesorii (medii i inferioare) i izolarea VHD. Se libereaz astfel faa posterioar hepatic de VCI, disecia libernd apoi faa anterioar a VCI, secionnd uneori o ven apreciabil ca grosime*)34ce dreneaz PC n VCI; se continu apoi liberarea flancului anterostng al VCI secionnd venele etajate spigeliene. Dup Makuuchi i col., pentru efectuarea rezeciei LC(SD) secionarea ligamentului VCI care ancoreaz LC(SD) de hemificatul drept (segmentul VII) trebuie s precead aceast secionare a venelor hepatice accesorii i spiegeliene, care vor fi ligaturate mult mai uor ulterior, prin mobilizarea astfel obinut a LC(SD).108 n final, dup separarea complet a hemificatului drept i stng de faa anterioar a VCI retrohepatic, ficatul rmne practic atrnat de venele (supra)hepatice i ancorat de PPPD i PPPS.72,98 Avantajul acestei ci de abord este c permite o ligatur mult mai uoar a venelor segmentului I, mai ales n situaiile anatomice defavorabile (prelungire retrocav a LC). Pe de alt parte, n cazurile n care lobul stng clasic este cirotic sau voluminos, liberarea de la dreapta la stnga a feei posterioare a LC(SD) de faa anterioar a VCI faciliteaz mobilizarea ulterioar a acestui lob. Utilizarea acestor dou ci de abord, singure sau n combinaie, permite efectuarea de cele mai multe ori a unor rezecii pariale sau complete a LC(SD). n realitate, este preferabil utilizarea sistematic a celor dou ci de abord asociate, care permite un acces larg asupra LC(SD), chirurgul fiind obligat de multe ori s roteze ficatul spre dreapta sau stnga, pn separ total faa posterioar a LC(SD) de peretele anterior al VCI. c) Calea scizural anterioar, transparenchimatoas a fost introdus de autorii japonezi 95,98,101,109 pentru cazurile extrem de dificile sub raport chirurgical n care tumora este localizat n segmentul IX (paracav drept) i mai ales n poriunea superioar a acestuia (T4 Hasegawa) i pentru care singura intervenie raional este caudatectomia total (sectorectomia dorsal) (Fig.59.1 c). Practic, dup mobilizarea hemificatului drept i stng (descris anterior) i izolarea VHD i a trunchiului comun al VHM i VHS, se repereaz ecografic trunchiul VHM i apoi se secioneaz
*) Aceasta ven inconstant, care dreneaz PC n faa anterioar a VCI, este uneori de dimensiuni importante, n contrast cu dimensiunile anatomice modeste ale PC; cum PC nu este de fapt dect marginea inferioar a segmentului IX (paracav drept), aceast ven este considerat drept vena principal a acestui ultim teritoriu.334
736
28
dup clampaj tip Pringle - parenchimul parascizural stng n raport cu SPP (pentru a nu leza VHM) pn la nivelul feei superioare a PH. Secionarea parenchimului la dreapta VHM n teritoriul sectorului anterior drept (segmentele V i VIII) este mult mai direct n abordarea mai ales a segmentului IX (paracav drept), ns exist teama de a nu afecta n acest mod drenajul venos al sectorului anterior drept (n special pentru segmentul VIII). Utiliznd CT-3D, Togo i col.109 au artat c n 81% din cazuri secionarea parenchimului poate fi fcut i parascizural la dreapta SPP (deci a VHM) fr a compromite drenajul venos al sectorui anterior, care se face ctre VHD. Prin aceast manevr ficatul este deschis ca o carte fiind pus n eviden suprafaa anterioar, intraparenchimatoas a LC(SD) n planul scizurii porte dorsale. naintndu-se apoi cu disecia spre stnga n parenchim napoia segmentului IV ctre anul aranian se libereaz practic partea stng a LC(SD) sau segmentul I. naintarea spre dreapta a diseciei sub segmentul VIII va libera i segmentul IX (paracav drept) tumoral. Pentru ca rezecia LC(SD) s fie complet mai trebuie ndeplinite ns dou condiii. Prima condiie const n delimitarea obiectiv n parenchim a marginii drepte a segmentului IX (paracav drept) de segmentul VII. Pentru aceasta se poate punciona sub ghidaj ecografic ramura portal a PGPD, injectnd apoi o substan colorant (indigotin disulfamat de sodiu) ca n tehnica descris de Kosuge i col.95 Se produce o colorare a parenchimului sectorului posterior drept (VI i VII)*)35astfel nct pe faa inferioar juxtacav i retrohilar apare clar limita dintre aceste dou segmente. Utilizarea n timpul hilar a tehnicii Launois (posterior approach) permite ns un gest mult mai simplu: izolarea PGPD i clamparea acestuia pentru a ischemia sectorul posterior drept ce va delimita segmentul IX de segmentul VII. La nevoie, se poate injecta prin vena acestui PG o substan colorant pentru a delimita nc mai clar n parenchim aceste dou segmente. Dup trasarea cu electrobisturiul a limitei drepte astfel obiectivat a segmentului IX pe faa inferioar hepatic (juxtacav), disecia suprahilar a feei anterioare a segmentului IX se va dirija ctre teritoriul colorat al sectorului posterior drept pn la nivelul feei inferioare. A doua condiie, mai greu de ndeplinit dar n urma creia se poate ntradevr vorbi de o caudatectomie complet,108 este delimitarea obiectiv a polului superior
al segmentului IX (paracav drept). Aa cum am mai artat, n peste jumtate din cazuri108 acest segment depete superior planul scizurii porte dorsale (Fig.56b), fiind situat ntre vrsarea VHD i VHM n VCI ajungnd astfel pe faa postero-superioar hepatic, practic n teritoriul segmentului VIII. Avantajul cii de abord transparenchimatoase este c permite - ntr-o astfel de situaie o abordare de sus n jos, de la dom spre baz, a feei anterioare a LC(SD), uurnd ndeprtarea ntregului esut hepatic patologic dintre aceste dou vene, la nevoie putndu-se ligatura chiar i VHM.98 Timpul cav suprahepatic i infrahepatic. Dei o bun parte din rezeciile pariale ale LC(SD) se pot efectua folosind doar clampajul Pringle intermitent, exist unele tumori voluminoase cu posibil invazie n VCI sau localizate n segmentul IX (paracav drept) tip T4 Hasegawa unde este prudent ca nc de la nceputul operaiei s existe un control al VCI supra i sub hepatic ct i al venelor (supra)hepatice. n cazul efecturii unei caudatectomii complete, acest control este necesar aproape sistematic. Din acest motiv, timpul cav-(supra) hepatic i infrahepatic urmeaz imediat etapei de mobilizare largi a ficatului fiind premergtor timpului hilar. Deja o bun parte din autori asociaz sistematic la mobilizarea larg a ficatului cel puin controlul VHD i al trunchiului comun dintre VHM i VHS.100,101,106 Exist n general dou maniere de a controla sistemul eferent hepatic: izolarea VCI supra- i infrahepatic n cadrul efecturii unei excluderi vasculare totale hepatice (EVT), aa cum o fac Elias i col.107 Aceti autori, avnd izolat VCI supra- i subhepatic testeaz dup clampaj Pringle - tolerana pacientului la EVT, dar nu apeleaz intraoperator la aceast metod dect n situaii de urgen. a doua manier, utilizat de Yanaga i col. const n practicarea unei excluderi vasculare selective (EVS), n care se asociaz clampajului tip Pringle clamparea venelor (supra)hepatice, circulaia prin trunchiul VCI fiind astfel neafectat. Prin aceast metod, se evit instabilitatea hemodinamic determinat de EVT, care poate reduce debitul cardiac cu 40%.102 Timpul hilar. n mod obinuit, acest timp important al unei rezecii pariale sau totale ale LC(SD) urmeaz dup mobilizarea larg a feei posterioare a LC(SD) i dup un eventual timp cav (supra)hepatic i infrahepatic asociat. O schimbare de tactic chirurgical n care timpul hilar de disecie a elementelor
*) Este vorba de colorarea parenchimului unui teritoriu adiacent celui care va fi rezecat pentru a putea obiectiva limitele anatomice ale acestuia din urm (counterstaining technique).35
737
28
biliovasculare ale LC(SD) se face naintea etapei de mobilizare hepatic este susinut de Yanaga i col.102 Dup aceti autori, secionarea primar a PG ai LC(SD) naintea secionrii venelor segmentului I ar mpiedica o eventual diseminare portal retrograd intrahepatic n timpul de mobilizare hepatic. Fr multe amnunte anatomice, trebuie s subliniem faptul c PG ai LC(SD) sunt subiri, uneori multipli, dependeni de PPPS, PPPD, de convergena acestor doi pediculi portali principali i c, lucru extrem de important, segmentul IX (paracav drept) este dependent vasculobiliar i de PGPD. Irigaia i drenajul biliar al LC(SD) sunt n unele situaii aa cum am artat anterior de tip ncruciat (segmentul I este dependent de PPPD iar segmentul IX de PPPS). Ca regul general, PG ai LC(SD) se desprind din marginea posterosuperioar a PH, avnd un traiect ascendent. (Fig.56, cartu). Irigaia i drenajul biliar major al LC(SD) sunt totui dependente de PPPS n apropierea bazei anului ombilical la extremitatea stng a hilului, unde exist un veritabil hil al poriunii stngi (segmentul I) a LC(SD). Se descriu 1-2 PG din PPPS pentru segmentul I, un PG pentru procesul caudat (PC) din PPPD sau PGPD i 1-3 PG pentru segmentul IX provenind att din PPPD ct i din PPPS (74% din cazuri).108 Efectuarea timpului hilar este dependent n primul rnd de tipul de rezecie (parial sau total) a LC(SD) i, n al doilea rnd, de atitudinea fa de elementele vasculobiliare ale acestui teritoriu hepatic. Dac se practic o caudatectomie parial, de obicei stng, ce implic teritoriul mai important al segmentului I, interceptarea PG din PPPS este n general suficient. Dac este vorba ns de o caudatectomie complet, este necesar interceptarea PG dependeni de PPPS, PPPD, de convergena acestor doi pediculi principali i de PGPD. Referitor la atitudinea fa de pediculii vasculobiliari ai LC(SD), dei exist autori care practic secionarea individual a elementelor vasculobiliare,72,104,107 trebuie s subliniem c acest lucru se poate face numai pentru segmentul I, n cazurile unei rezecii pariale a LC(SD). Aa cum recunosc i Takayama i col.100, disecia hilar individual se poate face n special pentru ramurile portale (mai groase), aceast disecie trebuind lrgit n cazul unei caudatectomii complete pn la nivelul ramului portal sectorial al PGPD. Dup aceti autori cu mare experien n chirurgia hepatic canalele biliare i ramurile arteriale sunt mai greu identificabile i ele trebuie interceptate la timpul de secionare a parenchimului.100 Din acest motiv, izolarea PG este mult mai uoar dac este asociat cel puin cu o decolare a PH.8,102,106 n utilizarea cii scizurale, transparenchimatoase 101, punerea n eviden a feei
superioare a PH uureaz interceptarea PG ai LC(SD). n situaiile n care este necesar o rezecie parial sau complet a LC(SD) utilizarea abordului posterior Launois este suveran. Aceast cale de abord practicat bilateral permite mobilizarea extrahilar a PPPS, PPPD a convergenei acestor doi pediculi principali i a PGPD. Prin aceast manevr sunt pui n eviden n msura n care este necesar toi PG ai LC(SD), ncepnd de la extremitatea stng a hilului, n apropierea anului ombilical, pn la nivelul PGPD. Timpul parenchimatos. Indiferent de tactica i de tehnica folosit pn atunci, acest moment operator finalizeaz exereza parial sau total a LC(SD). n cazul unei rezecii pariale a LC(SD) care se adreseaz segmentului I, secionarea parenchimului va ncepe de la nivelul anului aranian - reper pentru scizura port dorsal pn la nivelul VHS, iar median disecia se va opri sub VHM (reper al SPP); se ridic astfel tot segmentul I, care este teritoriul hepatic situat napoia segmentului IV. Pentru o rezecie complet a LC(SD), secionarea parenchimului poate fi nceput din partea stng (din zona anului aranian) mergnd ctre dreapta pe sub VHS i VHM, sau din partea dreapt a segmentului IX (paracav drept), demarcat prin una din tehnicile descrise anterior; secionarea parenchimului se va ndrepta superior ctre faa inferioar a VHD pentru a scoate poriunea superioar a segmentului IX. Acest moment al interveniei de ndeprtare a domului LC(SD) de sub evantaiul venelor (supra) hepatice este extrem de dificil i datorit poziiei incomode de lucru,de jos n sus la care oblig pe chirurg. O hemoragie produs n aceast etap a interveniei din marile vene (supra)hepatice este extrem de greu de stpnit dac nu exist un control preventiv al VCI i al acestor vene. Calea scizural anterioar, transparenchimatoas (Fig.59c) are un avantaj cert n astfel de situaii, venele (supra) hepatice fiind mult mai accesibile n cazul unui accident hemoragic. n final, rmne retrohilar n ficat un spaiu de form relativ conic sau n form de clopot, n profunzimea cruia se pot vedea, alturi de VCI, cele trei vene (supra) hepatice n poriunea lor terminal. De obicei, este suficient plasarea unui tub de dren subhepatic i retropedicular.
738
28
BIBLIOGRAFIE
1. Couinaud C: Le foie. Ed. Mason & Cie. Paris. 1957. 2. Couinaud C: Anatomie de labdomen. Ed. G. Doin 1963, vol.II, p.399-425. 3. Couinaud C: Surgical anatomy of the liver revisited. Ed. Maugein & Cie. 1989. 4. Takasaki K, Kobayashi S, Tanaka S et al.: Highly anatomically sistematized hepatic resection with sheath code transection at the hepatic hilus. Int Surg 75:73-77, 1990. 5. Castaing D, Morino M: Anatomie du foie et des voies biliaires. Encyclclopdie Mdico-Chirurgicale (Foie Pancras). Ed. Elsevier. Paris, 1989. 7001 A10 3:1-10. 6. Castaing D, Bismuth H, Borie D: Resection segmentaires hepatiques. Encyclclopdie Mdico-Chirurgicale - Techniques chirurgicales (Appareil digestif). Ed. Elsevier. Paris, 1999. 765:1-10. 7. Launois B, Jamieson G: The importance of Glissons capsule and its sheaths in the intrahepatic approach to resection of the liver. Surg Gynecol Obstet 174:7-10, 1992. 8. Launois B, Jamieson GG: Modern operative techniques in liver surgery. Ed. Churchill Livingstone, New York 1993. 9. Trinh van Minh, Galizia G: La segmentation du foie et les variations anatomiques du systme porte. Ann Chir 44: 561-569, 1990. 10. Tung TT: Les rsctions majeures et mineures du foie. Ed. Mason & Cie, 1978. 11. Castaing D, Bismuth H, Borie D: Techniques des hepatectomies, Encyclclopdie Mdico-Chirurgicale - Techniques chirurgicales (Appareil digestif). Ed. Elsevier. Paris, 1999. 763:1-14. 12. Skandalakis JE, Skandalakis PN, Skandalakis LJ: Surgical anatomy and technique. Ed. Springer Verlag 2000, 530-531. 13. Goldsmith NA, Woodburne RT: The surgical anatomy pertaining to liver resection. Surg Gynecol Obstet 105:310-318, 1957. 14. Hollinshead WH: Anatomy for surgeons; The thorax, abdomen and pelvis. Ed. Harper & Row 1971, vol.2, 314-356. 15. Kune G, Sali A: The practice of biliary surgery. Ediia a IIa. Blackwell Scientific Publications. Boston, Melbourne, 1980. 16. Wu Meng C, Hu Hung K, Chang Hsiao H et al.: Observations on intrahepatic anatomy of normal human liver. Chinese Med J 81:613-627, 1962. 17. Boerma EJ, Bronkhorst FB, Urbain van Haelst JGM et al.: An anatomic investigation of radical resection of tumor in the hepatic duct confluence. Surg Gynecol Obstet 161:223-228, 1983. 18. Reynaud B, Coucouravas G, Giuly J: Basis to improve several hepatectomy - techniques involving the surgical anatomy of incisura dextra of Gans. Surg Gynecol Obstet 172:490-492, 1991. 19. Hardy KJ, Jones RMcL: Failure of the portal vein to bifurcate. Surgery 121:226-228, 1997. 20. Hiatt JR, Gabbay J, Busuttil RW: Surgical anatomy of the hepatic arteries in 1000 cases. Ann Surg 220:50-52, 1994. 21. Melliere D, Hernandez C: Multiplicit des artres hpatiques; mise en evidence d anastomoses distales. Presse Med 78:1103-1106, 1970. 22. Michels NA: Newer anatomy of liver variant blood supply and colaterale circulation. JAMA 172:105-112, 1960. 23. Moosman AD: Where and how to find the cistic artery during cholecystectomy. Surg Gynecol Obstet 141:769-772, 1975. 24. Mizumoto R, Suzuki H: Surgical anatomy of the hepatic hilum with special reference to the caudate lobe. World J Surg 12:2-10, 1988. 25. Hjortsjo CH: The topography of the intrahepatic duct system. Acta Anatomica 11:599-615, 1951.
26. Olivier Cl: Chirurgie des voies biliaires extra et intrahepatiques. Ed. Mason & Cie, Paris 1961. 27. Bourgeon R, Guntz M: Nouveau trait de technique chirurgicale; Foie et voies biliares intra-hepatiques, Ed. Masson 1968, vol. 12, 41-235. 28. Blumgart LH: Clinical surgery international; The biliary tract. Ed. Churchill Livingstone 1982, vol.5. 29. Blumgart LH, Hann LE: Surgical and radiologic anatomy of the liver and biliary tract. n Surgery of the liver and biliary tract. Blumgart LH, Fong Y (eds.). Editia a-III-a. Saunders Co. 2000, vol. I, 3-28. 30. Healey JEJr, Schroy PC: Anatomy of the biliary ducts within the human liver; analysis of the prevailing pattern of branchings and the major variations of the biliary ducts. Arch Surg 66:599-616, 1953. 31. Ger R: Surgical anatomy of the liver. Surg Clin North Am 69:179-191, 1989. 32. Couinaud C: Exposure of the left hepatic duct through the hilum or in the umbilical of the liver: Anatomic limitations. Surgery 105:21-27, 1989. 33. Northover JM, Terblanche J: Applied surgical anatomy of the biliary tree. n Clinical Surgery International - The biliary tract. Blumgart LH (ed.). Churchill Livingstone. 1982, vol. V, 1-16. 34. Russel E, Yrizzary JM, Montalvo BM et al.: Left hepatic duct anatomy: implications. Radiology 174:353-356, 1990. 35. Launois B: Hepatic resection. Curr Pract Surg 1:92-95, 1989. 36. Launois B: Invited comments for: Hepatic resection. n Crucial controversies in surgery. Jarnagin WR, Fong Y, Blumgart LH. 1997, 201-216. 37. Launois B: The intrahepatic Glissonian approach to liver resection. n Surgery of the liver and biliary tract. Editia a III a. Blumgart LH, Fong Y (eds.). Saunders Ed. 2000, vol.II. 38. Onishi H, Kawarada Y, Das BC et al.: Surgical anatomy of the medial segment (S4) of the liver with special reference to bile ducts and vessels, Hepato-Gastroenterology 47:143-150, 2000. 39. Delattre JF, Avisse Cl, Flament JB: Anatomic basis of hepatic surgery. Surg Clin North Am 80:345-362, 2000. 40. Czerniak A, Lotan G, Hiss Y et al.: The feasibility of in vivo resection of the left lobe of the liver and its use for transplantations. Transplantation 48:26-32, 1989. 41. Scheele J: Segment-oriented resection of the liver: rationale and technique. n Hepatobiliary and pancreatic malignancies. Diagnosis, medical and surgical management. Lygidakis NJ, Tytgat GNJ (eds.). Georg Thieme Verlag. Stuttgart, New York. 1989, 219-246. 42. Lazorthes F, Chiotasso P, Chevreau P et al.: Hepatectomy with initial suprahilar control of intrahepatic portal pedicles. Surgery 113:103-108, 1993. 43. Makuuchi M, Hashikura Y, Kawasaki S et al.: Personal experience of right anterior segmentectomy (segments V and VIII) for hepatic malignancies. Surgery 114: 52-58, 1993. 44. Reynaud B, Coucouravas G, Amoros JP et al.: Clampage direct du pedicule glissonien lateral droit: Etude anatomo-chirurgicale a propos dun cas de traumatisme hepato cave. J Chir 9:533-541, 1982. 45. Launois B, Jamieson GG: The posterior intrahepatic approach for hepatectomy or removal of segments of the liver. Surg Gynecol Obset 174:155-157, 1992. 46. Launois B, Sutherland FR, Harissis H: A new technique of Hepp-Couinaud hepaticojejunostomy using the posterior approach to the hepatic hilum. J Am Coll Surg 188:59-62, 1999.
739
28
47. Makuuchi M, Hasegawa H, Yamazaki S: Ultrasonically guided subsegmentectomy. Surg Gynecol Obstet 161:346-350, 1985. 48. Takayama T, Makuuchi M, Watanabe K et al.: A new method for mapping hepatic subsegments: Counterstaining identifications technique. Surgery 109:226-229, 1991. 49. Maddern GJ, Manganas D, Launois B: Clinical experience with the intrahepatic posterior approach to the portal triad for right hepatectomy and right segmental resection. World J Surg 19:764-767, 1995. 50. Yamanaka N, Okamoto E, Fujihara S et al.: Do the tumor cells of hepatocellular carcinomas dislodge into the portal venous stream during hepatic resection? Cancer 70:2263-2267, 1992. 51. Broelsch CE: Atlas of liver surgery. Churchill Livingstone, New York. 1993. 52. Stone HH, Long WD, Smith RB et al.: Physiologic considerations in major hepatic resection. Am J Surg 117:78-84, 1969. 53. Lortat-Jacob JL, Robert HG: Hepatectomie droite rgle. Presse Med 60:249-251, 1952. 54. Quattlebaum JK: Massive resection of the liver, Ann Surg 137:787-796, 1953. 55. Quattlebaum JK, Quattlebaum JKJr: Technique of hepatic lobectomy. Ann Surg 149:648-651, 1959. 56. Blumgart. LH, Fong Y: Surgical options in the treatment of hepatic metastasis from colorectal cancer. n Current problems in surgery. Ed. Mosby. 32:341-403, 1995. 57. Bismuth H, Castaing D: Echographie per-operatoire du foie et des voies biliaires. Ed. Flammarion Medicine-Sciences. 1985. 58. Nakamura S, Tsuzuki T: Surgical anatomy of the hepatic veins and the inferior vena cava. Surg Gynecol Obstet 152:43-50, 1981. 59. Makuuchi M, Yamamoto J, Takayama T et al.: Extrahepatic division of the right hepatic vein in hepatectomy. HepatoGastroenterology 38:176-179, 1991. 60. Filipponi F, Romagnoli P, Mosca F et al.: The dorsal sector of human liver: Embriological, Anatomical and Clinical Relevance. Hepato-Gastroenterology 47:1726-1731, 2000. 61. Saint-Aubert B, Szawlowski WA, Domergue J et al.: The thumb and index finger as principal surgical instruments to secure the inferior vena cava between the liver and the diaphragm in routine operations of the liver: Surg Gynecol Obstet 170:169-170, 1990. 62. Man K, Fan ST, Ng IOL et al.: Tolerance of the liver to intermittent Pringle Maneuver in hepatectomy for liver tumors. Arch Surg 134:539, 1999. 63. Tung TT, Quang ND: Lhpatectomie rgle par ligature vasculaire transparenchymateuse. Presse Med 52:3015-3017, 1965. 64. Popescu I, Pietrreanu D, Braoveanu V: Consideraii asupra tehnicii Couinaud de rezecie hepatic. Chirurgia (Bucur) 45:15, 1996. 65. Couinaud C, Nogueira C: Les veines sus-hpatiques chez lhomme. Acta Anat 34:84-110, 1958. 66. Couinaud C: Secteur dorsal du foie. Chirurgie 123:8-15, 1998. 67. Kremer B, Henne-Bruns D: Surgical techniques. n Hepatobiliary and pancreatic malignancies. Diagnosis, medical and surgical management. Lygidakis NJ, Tytgat GNJ (eds.). Georg Thieme Verlag. Stuttgart, New York. 1989, 195-219. 68. Starzl TE, Bell RH, Putnam CW: Hepatic trisegmentectomy and other liver resection. Surg Gynecol Obstet 141:429-437, 1975. 69. Starzl TE, Koep L, Weill III R et al.: Right
trisegmentectomy for hepatic neoplasms. Surg Gynecol Obstet 150:208-214, 1980. 70. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K et al.: Preoperative portal embolisation to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 107:521- 527, 1990. 71. Czerniak A, Shabtai M, Avigad I et al: A direct approach to the left and middle hepatic veins during left sided hepatectomy. Surg Gynecol Obstet 177:303-307, 1993. 72. Lerut J, Gruwez JA, Blumgart LH: Resection of the caudate lobe of the liver. Surg Gynecol Obstet 171:160-162, 1990. 73. Nordlinger B, Jaeck D: Traitement des mtastases hpatiques des cancers colorectaux. Rapport prsent au 94me Congrs Franais de Chirurgie. Springer-Verlag France 1992. 74. Lui WY, Chau GY, Loong CC et al.: Hepatic segmentectomy for curative resection of primary hepatocellular carcinoma. Arch Surg 130:1090-1097, 1995. 75. Franco D, Bonnet P, Smadja C et al.: Surgical resection of segment VIII ( anteroposterior subsegment of the right lobe) in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Surgery 98:949-953, 1985. 76. Hemming AW, Scudamore CH, Davison A et al.: Evaluation of 50 consecutive segmental hepatic resection. Am J Surg 165:621-624, 1993. 77. Bonnett EP, Gayet B: Section du ligament triangulaire gauche du foie. Rapports des veines diaphragmatique et sushpatique gauche. Presse Med 12:639-640, 1983. 78. Okano S, Sawai K, Taniguchi H et al.: Aberrant left hepatic artery arising from the gastric artery and liver function after radical gastrectomy for gastric cancer. World J Surg 17:70-74, 1993. 79. Cheng YF, Huang TL, Chen CL et al.: Anatomic dissociation between the intrahepatic bile duct and portal vein: risk factors for left hepatectomy. World J Surg 21:297-300, 1997. 80. Foucou B, Said OH, Joyeux A et al.: Le segment I du foie ou lobe de Spiegel. J Chir 120:179-186, 1983. 81. Mizumoto R, Kawarada Y, Suzuki H: Surgical treatment of hilar carcinoma of the bile duct. Surg Gynecol Obstet 162:158-163, 1986. 82. Blumgart LH, Baer HU, Czerniak A et al.: Extended left hepatectomy: Technical aspects of an evolving procedure. Br J Surg 80:903-906, 1993. 83. Farges O, Denys A: Embolisation portale avant hepatectomie. Techniques, indications et rsultats. Ann Chir 126:837844, 2000. 84. Povoski SP, Fong Y, Bumgart LH: Extended left hepatectomy. World J Surg 23:1289-1293, 1999. 85. Ogura Y, Tabata M, Kawarada Y et al.: Effect of hepatic invasion on the choice of hepatic resection for advance carcinoma of the gallblader. Hystologic analysis of 32 surgical cases. World J Surg 22:262-267, 1998. 86. Bismuth H: Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver. n Surgery of the liver and biliary tract. Blumgart LH (ed.) Churchill Livingstone. 1988. 87. Bismuth H: Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver. World J Surg 6:3-9, 1982. 88. Lam CM, Lo M, Liu CL et al.: Biliary complications during liver resection. World J Surg 25:1273-1276, 2001. 89. Filipponi F, Mosca F: Liver transplantation: from laboratory to clinic. Guido Gnocchi Editore Srl., Napoli, Italy 1998. 90. McBride CM, Wallance S: Cancer of the right lobe of the liver. A variety of operative procedures. Arch Surg 105:289-296, 1972. 91. Scudamore CH, Buczkowski AK, Shayan H et al.:
740
28
Mesohepatectomy. Am J Surg 179:356-360, 2000. 92. Hasegawa H, Makuuchi M, Yamazaki S: Central bisegmentectomy of the liver. Experience in 16 patients. World J Surg 13:786-790, 1989. 93. Ogura Y, Matsuda S, Sakurai H et al.: Central bisegmentectomy of the liver plus caudate lobectomy for carcinoma of the gallbladder. Dig Surg 15:218-223, 1988. 94. Launois B, Hean Tay K, Meunier B: Cancer de la voie biliare principale. Encycopdie Mdico-Chirurugicale - Techniques chirurgicales (Appareil digestif) 40-970B:1-24, 2002. 95. Kosuge T, Yamamoto J, Takayama T et al.: An isolated, complete resection of the caudate lobe, including the paracaval portion, for hepatocellular carcinoma. Arch Surg 129:280-284, 1994. 96. Cmpeanu I, Bogdan M, Petrescu R et al.: Hemangioamele cavernoase gigante ale lobului caudat. Consideraii clinice i terapeutice. Chirurgia (Bucur.) 95:253-259, 2000. 97. Couinaud C: Labord chirurgical du secteur dorsal du foie. Chirurgie 119;485-488, 1993-1994. 98. Hasegawa H, Cervens T, Yamasaki S et al.: Stratgie chirurgicale pour les carcinomes hpatocellulaires du lobe caud. J Chir 128:533-540, 1991. 99. Shimada M, Matsumata T, Maeda T et al.: Characteristics of hepatocellular carcinoma originating in the caudate lobe. Hepatology 19:911-915, 1994. 100. Takayama T, Tanaka T, Higaki T et al.: High dorsal resection of the liver. J Am Coll Surg 179:73-75, 1994,. 101. Yamamoto J, Kosuge T, Takayama T et al.: Anterior transhepatic approach for isolated resection of the caudate lobe of the liver. World J Surg 23:97-101, 1999. 102. Yanaga K., Matsumata T., Hayashi H., Shimada M., Urata K., Sugimachi K. Isolated hepatic caudate lobectomy, Surgery 115:757-761, 1994. 103. Yang MC, Lee PH, Sheu JC et al.: Surgical treatment of hepatocellular carcinoma originating from the caudate lobe. World J Surg 20:562-566, 1996. 104. Fan J, Wu ZQ, Tang ZY et al.: Complete resection of the caudate lobe of the liver with tumor: technique and experience. Hepato-Gastroenterology 48:808-811, 2001. 105. Colonna JO, Shaked A,Gelabert HA et al.: Resection of the caudate lobe through bloody gultch. Surg Gynecol Obstet 176;401-402, 1993. 106. Bartlett D, Fong Y, Blumgart LH: Complete resection of the caudate lobe of the liver: technique and results. Br J Surg 83:10761081, 1996. 107. Elias D, Lasser PH, Desruennes E et al.: Surgical approach to segment I for malignant tumors of the liver. Surg Gynecol Obstet 175:17-24, 1992. 108. Makuuchi M, Kawasaki S, Takayama T et al.: Caudate lobectomy. n Pitfalls and complications in the diagnosis and management of hepatobiliary and pancreatic diseases. Lygidakis NJ, Makuuchi M (eds.). Georg Thieme Verlag. Stuttgart-New York. 1993, 124-132. 109. Togo S, Shizawa R, Kanemura E, Tanaka K et al.: Usefulness of 3-Dimensional computed tomography for caudate lobectomy by transhepatic anterior approach. HepatoGastroenterology 49:461-466, 2002.
741
CAPITOLUL
Cap.29 HIPERTENSIUNEA PORTAL Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE
29
HIPERTENSIUNEA PORTAL
Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE
1. DEFINIIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .745 2. NOIUNI DE ANATOMIE I FIZIOLOGIE A SISTEMULUI PORT . . . . . . . . . . . . . . . . . . .745 3. PATOGENIA SINDROMULUI DE HIPERTENSIUNE PORTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .746 4. CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC A HTP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .747 4.1. Sindromul de HTP prehepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .747 4.1.1. Fistula arterio-venoas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .747 4.1.2. Tromboza de ven splenic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .747 4.1.3. Tromboza de ven port . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .747 4.1.4. Splenomegalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .748 4.2. Sindromul de HTP intrahepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .748 4.3. Sindromul de HTP posthepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .751 5. EFECTELE HTP (VARICELE, GASTROPATIA I COLOPATIA PORTAL-HIPERTENSIV, SPLENOMEGALIA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .752 5.1. Varicele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .752 5.1.1. Varicele esofagiene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .752 5.1.2. Varicele gastrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .753 5.1.3. Varicele ectopice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .753 5.2. Gastropatia portal-hipertensiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .753 5.3. Colopatia portal-hipertensiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754 5.4. Splenomegalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754 6. EXPLORAREA PACIENTULUI CU HIPERTENSIUNE PORTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . .755 6.1. Evaluarea varicelor esogastrice, gastropatiei i colopatiei portal-hipertensive . . . .755 6.2. Evaluarea morfologic a sistemului venos port, ficatului i splinei . . . . . . . . . . . . . .755 6.2.1. Metode non-invazive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .755 6.2.2. Metode invazive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .756 6.3. Determinarea fluxului vascular port . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .756 6.4. Determinarea presiunilor n sistemul venos port . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .757 7. TRATAMENTUL HEMORAGIEI DIGESTIVE SUPERIOARE VARICEALE . . . . . . . . . . . .757 7.1. Istoria natural a hemoragiei variceale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .757 7.2. Tratamentul hemoragiei active variceale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .758 7.2.1. Resuscitarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .758 7.2.2. Prevenirea i tratamentul complicaiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .758 7.2.3. Hemostaza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .759 7.3. Profilaxia primar a hemoragiei variceale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .761 7.4. Profilaxia secundar a hemoragiei variceale (prevenirea recidivelor hemoragice) . . .762 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .762
ABREVIERI VP = vena port VS = vena splenic HTP = hipertensiune portal VMS = vena mezenteric superioar VMI = vena mezenteric inferioar RMN = rezonana magnetic nuclear CT = computer tomografie TIPS = unt porto-sistemic transjugular intrahepatic PHL = presiunea hepatic liber PHB = presiunea hepatic blocat GPVH = gradientul presiunii venoase hepatice HDS = hemoragie digestiv superioar EDS = endoscopia digestiv superioar
29
1. DEFINIIE Hipertensiunea portal (HTP) reprezint un sindrom definit prin creterea patologic a presiunii venoase portale. Aceasta determin creterea gradientului de presiune dintre vena port i vena cav inferioar peste valoarea normal de 5 mm Hg.1 Gradientul de presiune portal sau gradientul presiunii venoase hepatice (GPVH) reprezint presiunea de perfuzie i se calculeaz ca diferena ntre presiunea hepatic liber (PHL) (n vena cav inferioar) i presiunea hepatic blocat (PHB). GPVH se msoar prin tehnici invazive i estimeaz indirect, dar precis presiunea portal. Tehnica cea mai frecvent utilizat implic cateterizarea venei hepatice pe rut transfemural sau transjugular. GPVH reprezint diferena dintre PHB (msurat prin nfundarea cateterului intrahepatic sau obliterarea lumenului venei hepatice cu un balona) i PHL (msurat n vena hepatic).1 HTP reprezint un eveniment crucial n tranziia de la faza preclinic la faza clinic a cirozei hepatice. Ea determin apariia ascitei, encefalopatiei hepatice, hemoragiei variceale i reprezint cea mai important cauz de mortalitate prin hemoragie digestiv. Hemoragia datorat efraciei varicelor eso-gastrice reprezint cea mai sever complicaie a cirozei hepatice i cauza de deces a peste 30% din pacienii cu ciroz hepatic.2 Toate aceste complicaii sunt ntlnite n cazul pacienilor cu HTP cu semnificaie clinic. HTP cu semnificaie clinic reprezint nivelul presiunii portale ncepnd de la care pacientul asociaz un risc crescut de complicaii, motiv care justific tratamentul profilactic.2 Consensul internaional definete drept valoare critic pentru apariia HTP cu semnificaie clinic o valoare de peste 10 mm Hg a GPVH; prezena varicelor, hemoragiei variceale i/sau ascitei indic indirect, n practic, aceast valoare a gradientului.3
2. NOIUNI DE ANATOMIE SISTEMULUI PORT
FIZIOLOGIE A
Sistemul port include toate venele care colecteaz snge din poriunea abdominal a tubului digestiv (exceptnd poriunea inferioar a canalului anal) i, totodat, de la nivelul splinei, pancreasului i colecistului. De la aceste viscere, sngele este dirijat ctre ficat prin vena port (VP), format n dreptul vertebrei a II-a lombare, retropancreatic, prin confluena venei mezenterice superioare (VMS) cu vena splenic (VS). Trunchiul VP are o lungime medie de 6-8 cm i un diametru de 1-1,2 cm.4 VS i are originea n hilul splenic prin 5-6 ramuri care se unesc ntr-un trunchi comun;
acesta primete n apropierea cozii pancreasului venele gastrice scurte, care dreneaz sngele de la nivelul marii curburi gastrice. VS, prin traiectul su transversal, stabilete raporturi intime cu coada i corpul pancreasului, unindu-se cu VMS n unghi drept, posterior de istmul pancreasului. VMS colecteaz sngele de la nivelul intestinului subire, colonului drept i colonului transvers. Un constituent important al sistemului venos portal este vena mezenteric inferioar (VMI), care dreneaz sngele de la nivelul rectului i colonului stng, unindu-se cu VS n treimea medie a acesteia. O tributar important a VS este vena gastric stng (coronara gastric) situat la nivelul micii curburi gastrice unde aflueaz venele esofagiene (Fig.1). Dup ptrunderea sa n ficat, VP se ramific prin dihotomizare terminndu-se ntr-un sistem capilar venos cu structur particular, denumit sistem sinusoidal. Sinusoidele hepatice, unitatea microcirculatorie a ficatului, formeaz o bogat reea vascular intralobular convergent spre vena central a fiecrui lobul hepatic. Sinusoidele hepatice sunt alimentate att din sistemul port, ct i din sistemul arterial hepatic. Sinusoidele sunt capilare speciale caracterizate printr-un endoteliu fenestrat, prezena de macrofage (celule Kupffer) care supravegheaz intrarea n sinusoid, limfocite NK (natural killer) i celule stelate (miofibrocite sau celule Ito). Celulele endoteliale au citoplasma fenestrat (diametrul porilor este de aproximativ 1000), strbtut uneori de microvilii hepatocitelor din vecintate i nu au membran bazal; aceste caracteristici determin o permeabilitate crescut a sinusoidului, ce face posibil perfuzia rapid a sngelui arterio-portal prin spaiul Disse ctre hepatocit.5 Din reeaua sinusoidal, sngele este dirijat n gradient presional ctre venele centrale hepatice i, prin intermediul venelor hepatice, ctre vena cav inferioar. Circulaia intrahepatic are dou particulariti: rezistena foarte sczut a coloanei de snge la ieirea din sinusoidul hepatic (de aceea, presiunea sinusoidal rmne sczut n ciuda variaiilor fluxului sanguin) i rspunsul fluxului sanguin din artera hepatic la modificri ale fluxului venos n VP sau sinusoidele hepatice (astfel, scderea fluxului n VP determin creterea fluxului arterial hepatic i invers). Fluxul sanguin hepatic normal este de 1500 ml/min (artera hepatic este responsabil de aportul a 350 ml/min, iar VP de 1100-1200 ml/min), ceea ce reprezint aproximativ 30% din debitul cardiac de repaus.6 Artera hepatic asigur aproximativ 30% din fluxul sanguin hepatic i 30-60% din aportul de oxigen.7 Aportul sanguin asigurat de cele dou sisteme vasculare (artera hepatic i VP) face ca ficatul s fie, n mod normal, un organ rezistent la anoxie.7
745
29
Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - HIPERTENSIUNEA PORTAL
Fig.1 Anatomia sistemului venos port 3. PATOGENIA SINDROMULUI DE HIPERTENSIUNE PORTAL n orice sistem vascular, conform legii Ohm, presiunea (p1 p2) este direct proporional cu fluxul sanguin (Q) i rezistena la flux (R): p1-p2 = Q x R.6 Avnd ca substrat aceast lege fizic, patogenia HTP poate fi prezentat prin analiza separat a celor doi termeni. Rezistena la fluxul sanguin poate fi exprimat prin legea Poiseuille din mecanica fluidelor: R = 8nL/r4, unde n=coeficient de vscozitate (relativ constant), L=lungimea vasului, r=raza vasului (cea mai important variabil).6 n condiii fiziologice, nivelul cel mai important al rezistenei la fluxul sanguin portal l reprezint ficatul. n condiii patologice, rezistena la flux poate fi localizat oriunde n sistemul venos port i anume: prehepatic (VS sau VP), intrahepatic (presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal) sau posthepatic. Mecanismele implicate n HTP intrahepatic prin creterea rezistenei la flux pot fi organice sau funcionale, cele funcionale fiind reprezentate de creterea tonusului vascular (Fig.2). Dintre factorii patogenici organici, compresia venulelor hepatice i portale prin noduli de regenerare i/sau fibroz, precum i necroza hepatic asociat cu colaps hepatocitar, sunt considerate mecanisme clasice. Fluxul sanguin reprezint, conform legii Ohm, cel de al doilea factor patogenic implicat n creterea presiunii n sistemul port. Creterea fluxului venos portal este o cauz rar de HTP deoarece rezistena hepatic la flux n condiii normale este practic nul, motiv pentru care creterea fluxului venos portal trebuie s fie deosebit de mare nainte ca presiunea sinusoidal s creasc semnificativ. Acest flux crescut poate contribui ns la severitatea HTP din ciroza hepatic. Fluxul sanguin este guvernat de doi factori: debitul cardiac i rezistena arteriolar splahnic. Vasodilataia arteriolar poate fi evenimentul iniial care determin retenia de sodiu i expansiunea volumului plasmatic avnd ca rezultat final scderea rezistenei periferice i creterea debitului cardiac, trsturi ale unei circulaii hiperdinamice; tabloul circulaiei hiperdinamice este ntlnit aproape n toate formele de HTP. O alt ipotez asupra creterii fluxului venos portal postuleaz ca eveniment iniial expansiunea volumului plasmatic corelat cu retenia de sodiu, determinnd consecutiv vasodilataie arteriolar. O serie de substane vasodilatatoare au fost propuse ca mediatori ai circulaiei hiperdinamice: glucagonul, prostaglandinele, srurile biliare n concentraie crescut, peptidul intestinal vasoactiv, oxidul nitric.8 n concluzie, HTP se poate dezvolta prin urmtoarele mecanisme: creterea rezistenei la flux prin obstrucie prehepatic, intrahepatic, posthepatic; creterea fluxului sanguin hepatic; prin ambele mecanisme. Creterea rezistenei la flux reprezint mecanismul patogenic cel mai important pentru apariia sindromului de HTP (Fig.2).
746
29
Creterea rezistenei intrahepatice - modificri anatomice (factor ireversibil): noduli, fibroz etc. - creterea tonusului vascular (factor reversibil) Creterea rezistenei prehepatice (tromboza VP) Creterea rezistenei posthepatice (sindromul Budd-Chiari)
Vasodilataia sistemic
Expansiunea volumului plasmatic
Creterea rezistenei la flux
Status circulator hiperdinamic
Hipertensiune portal
Fig.2 Mecanismele care determin creterea presiunii n sistemul port 4. CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC A HTP Cele mai frecvente cauze ale sindromului de HTP vor fi prezentate n raport cu locul de aciune al mecanismelor patogenice. Totodat, vor fi discutate criteriile de diagnostic i principiile terapeutice n aceste afeciuni. HTP, n particular hemoragia variceal, funcia hepatic excelent i histologia hepatic normal, ridic suspiciunea trombozei de VS. Varicele de fornix gastric pot fi prezente n acest caz, n absena varicelor esofagiene, deoarece vena coronar gastric este n continuitate cu VP patent, determinnd asfel HTP segmentar. Diagnosticul se stabilete prin arteriografie cu faz venoas, dei metode ca ecografia, RMN, CT cu substan de contrast i splenoportografia pot fi utile. Tratamentul trombozei de VS const n splenectomie.6 4.1.3. Tromboza de ven port Tromboza de ven port este frecvent ntlnit la copil avnd drept cauz inflamaia venei ombilicale (omfalit). La adult, tromboza VP are multiple cauze. Aproximativ 25% din pacienii aduli cu tromboz de VP prezint ciroz hepatic, dei incidena trombozei de VP la pacienii cu ciroz hepatic este mai mic de 1%.6 Adeseori, frecvena trombozei VP este supraestimat la pacienii cu ciroz hepatic, ca rezultat al lipsei de opacifiere a VP datorat HTP severe i fluxului retrograd. O condiie care impune o atent consideraie la pacienii cu tromboz de VP este reprezentat de carcinomul hepatocelular, ndeosebi n prezena cirozei hepatice. Tromboza VP poate fi consecina traumatismelor abdominale (inclusiv postoperator), sepsisului abdominal, pancreatitei, cancerului de pancreas, variatelor condiii asociate cu coagulopatie (deficitul proteinelor C, S i antitrombinei III, sindroame mieloproliferative, boli inflamatorii intestinale, boli ale colagenului vascular,
4.1. Sindromul de HTP prehepatic 4.1.1. Fistula arterio-venoas Fistula arterio-venoas (splenic sau n patul vascular splahnic) poate fi congenital, ca n telangiectazia hemoragic ereditar, sau dobndit, consecin a traumatismelor, rupturii de anevrism arterial splenic/ hepatic sau prezenei carcinomului hepatocelular.6 Fistula arterio-venoas se manifest prin hipertensiune portal, ascit, varice, suflu abdominal i durere localizate n cadranul drept superior. Evenimentul patogenic iniial este reprezentat de creterea fluxului sanguin portal, secundar dezvoltndu-se fibroz hepato-portal. Tratamentul const n ligatura sau embolizarea selectiv a fistulei, iar dac acestea nu sunt eficiente, se recomand untul porto-sistemic chirurgical. 4.1.2. Tromboza de ven splenic Datorit raporturilor intime existente ntre VS i pancreas, tromboza VS are drept cauz afeciuni pancreatice: pancreatite acute i cronice, carcinom pancreatic, pseudochist de pancreas, traumatisme.6 Simptomele
747
29
hemoglobinuria paroxistic nocturn). Sarcina i administrarea de contraceptive orale se pot asocia cu tromboza VP. Consecutiv trombozei, lumenul VP poate fi nlocuit prin numeroase colaterale, determinnd transformarea cavernomatoas a VP. Principala consecin a trombozei VP este hemoragia variceal, de regul recidivant i relativ bine tolerat. Testele funcionale i histologia hepatic sunt normale, iar splenomegalia i citopenia sunt inconstant ntlnite (mai frecvente la copil). Diagnosticul trombozei VP se realizeaz prin angiografie cu timp venos sau prin metode non-invazive (ecografie, CT, RMN). RMN devine metoda de diagnostic de prim linie datorit acurateii similare cu CT cu substan de contrast i superioar ecografiei.6 Diagnosticul trombozei VP nu implic prin el nsui necesitatea tratamentului. Tratamentul se adreseaz hemoragiei variceale prin metode endoscopice (scleroterapie sau ligatur variceal). Tratamentul chirurgical optim este reprezentat de untul spleno-renal, posibil numai atunci cnd VS este permeabil.9 Alte proceduri chirurgicale (transecia esofagian, splenectomia i ligatura de varice) sunt mai puin eficiente datorit prezenei varicelor gastrice i riscului de resngerare tardiv prin refacerea varicelor. Eficiena propranololului nu a fost demonstrat. Tromboza recent, fr hemoragie variceal, beneficiaz de terapie trombolitic prin plasarea unui cateter n VP.6,9 4.1.4. Splenomegalia Majoritatea pacienilor cu splenomegalie prin afeciuni non-hepatice nu dezvolt HTP. n unele afeciuni hematologice cu splenomegalie (leucemii, limfoame, policitemia vera, metaplazia mieloid, boala Gaucher) apariia HTP poate avea drept mecanism iniial fluxul venos portal hiperdinamic6. Splenectomia poate normaliza presiunea portal n cazul acestor pacieni.
4.2. Sindromul de HTP intrahepatic Cauzele de HTP intrahepatic au fost clasificate n raport cu topografia obstruciei fluxului sanguin n: presinusoidale, sinusoidale i postsinusoidale dei, n stadii avansate ale afeciunilor, nu se mai poate face o distincie net privind localizarea obstruciei fa de patul sinusoidal. Din motive didactice, vom pstra aceast sistematizare n prezentarea care urmeaz. Principalele cauze de HTP intrahepatic presinusoidal 1. Schistosomiaza hepatic este o cauz important de HTP, afectnd aproximativ 200 milioane
de persoane n 73 de ri.7 Iniial, HTP se dezvolt ca o consecin a reaciei granulomatoase rezultate n urma depunerii oulelor parazitului n venulele portale. Odat cu progresia afeciunii, inflamaia i fibroza se extind la nivel sinusoidal. Manifestrile clinice cardinale sunt datorate fibrozei portale i HTP. Pacienii prezint episoade repetate de hemoragie variceal, acompaniat de splenomegalie important, n absena ascitei i cu teste de sintez hepatic normale.10 Diagnosticul este fundamentat pe examenul parazitologic al scaunului care pune n eviden prezena oulelor de S. mansoni sau S. japonicum. Reacia ELISA are o sensibilitate remarcabil pentru detecia anticorpilor specifici dar este lipsit de valoare n aprecierea activitii bolii. Dintre metodele imagistice, ecografia este superioar CT sau RMN n ceea ce privete sensibilitatea i specificitatea cu care detecteaz fibroza portal; criteriile ecografice constau n ngroarea tracturilor portale i reducerea calibrului ramificaiilor portale.11 Tratamentul antiparazitar const n administrarea de praziquantel. Tratamentul HTP se adreseaz hemoragiei variceale i poate fi medicamentos, endoscopic sau chirurgical. Tratamentul chirurgical recomandat este untul spleno-renal distal efectuat n condiiile unui tratament antiparazitar eficient pentru profilaxia infestrii pulmonare, responsabil de dezvoltarea cordului pulmonar schistosomial iatrogen. Splenomegalia marcat este simptomatic chiar dup eradicarea infeciei, astfel nct, n ariile endemice, tratamentul chirurgical preferat este splenectomia.10 2. Sarcoidoza reprezint o afeciune granulomatoas care intereseaz frecvent ficatul, dar determin rareori alterarea funciei hepatice sau HTP.12 Granulomul sarcoid se localizeaz frecvent n aria portal a lobulului hepatic afectnd ramificaiile venoase portale. Diagnosticul se stabilete prin puncie bioptic hepatic care pune n eviden prezena granulomului sarcoid. Determinarea enzimei de conversie a angiotensinei relev valori crescute la 50-85% dintre pacieni.13 Sarcoidoza hepatic se poate manifesta ca hepatit cronic/ciroz hepatic sau ca afeciune cronic colestatic caracterizat prin icter, prurit, hipercolesterolemie, mimnd ciroza hepatic.13 Corticoterapia i administrarea de acid ursodeoxicolic n formele colestatice reprezint mijloacele terapeutice recomandate. n ciroza hepatic este indicat transplantul hepatic.14 3. Afeciuni mieloproliferative cum sunt mastocitoza sistemic, leucemii sau limfoame pot deter-
748
29
mina HTP presinusoidal datorit infiltrrii hepatice cu celule maligne. Diagnosticul este stabilit prin puncie biopsie hepatic, iar tratamentul se adreseaz afeciunii hematologice. 4. Afeciuni maligne hepatice HTP poate reprezenta o complicaie a carcinomului hepatocelular indiferent de coexistena cirozei hepatice. HTP poate apare prin multiple mecanisme: compresie tumoral n spaiul port, fistul arterio-portal, invazia sau tromboza venei porte. Diagnosticul se realizeaz imagistic (ecografie, CT, RMN) sau/i prin examen histopatologic. Tratamentul se adreseaz hemoragiei variceale sau/i afeciunii maligne. 5. Hiperplazia regenerativ nodular nu reprezint o afeciune, ci o reacie nespecific la o varitate de factori, caracterizat prin transformarea nodular a parenchimului hepatic, fr ca esutul fibros s delimiteze periferia nodulilor.15 Cauza direct a hiperplaziei regenerative nodulare este aportul sanguin variabil; n timp ce unii acini hepatici primesc un aport sanguin inadecvat i se atrofiaz, alii beneficiaz de un aport sanguin crescut i devin hipertrofici. Acest proces este rezultatul afeciunilor care scad fluxul sanguin n venulele porte, cele mai frecvente condiii fiind reprezentate de policitemia vera, artrita reumatoid, poliarterita nodoas.6 Numeroase alte condiii pot determina hiperplazia regenerativ nodular: insuficiena cardiac congestiv, diabetul zaharat, ateroscleroza, afeciunile maligne.6 Diagnosticul beneficiaz de aportul metodelor imagistice (ecografia, CT, RMN) i examenului histopatologic. Diagnosticul diferenial cu ciroza hepatic este adeseori dificil; puncia biopsie hepatic s-a dovedit util n acest scop, evideniind existena nodulilor hepatici nedelimitai de septuri de fibroz. Tratamentul se adreseaz hemoragiei variceale i afeciunii cauzale. 6. Hipertensiunea hepatic idiopatic este cunoscut sub variate denumiri: sindrom Banti (Guido Banti este cel care a descris pentru prima dat afeciunea n 1889), fibroza hepatic idiopatic, fibroza portal non-cirotic.6 Afeciunea este frecvent n India i Japonia; n India, sindromul Banti determin pn la 30% din cazurile de HTP, afectnd predominant pacieni tineri (25-35 de ani) de sex masculin.16 Etiologia hipertensiunii portale idiopatice este neelucidat; sunt incriminate: expunerea la substane toxice (arsenic), infecii bacteriene cronice, malaria, anomalii imunologice, predispoziia genetic. Patogenic, hipertensiunea portal idiopatic este
considerat o venopatie portal obliterant, caracterizat prin ngroarea subendotelial segmentar a ramificaiilor porte intrahepatice, cu tendin la formarea de trombi, obliterarea parial i recanalizarea lumenului vascular, acompaniate de fibroz important n spaiul port.6 Studiile de hemodinamic portal au demonstrat creterea rezistenei portale intrahepatice n asociere cu un flux splahnic hiperdinamic.17 Afeciunea se caracterizeaz prin hemoragie variceal aprut la un pacient tnr, asociat cu splenomegalie important; hemoragia este relativ bine tolerat, neacompaniat de icter, ascit sau encefalopatie. Tratamentul se adreseaz hemoragiei variceale i HTP i poate fi endoscopic (hemostaz endoscopic) sau chirurgical (unt porto-cav); rata de resngerare i mortalitate post-tratament endoscopic/chirurgical sunt relativ reduse.6 Hipertensiunea portal idiopatic necesit diagnostic diferenial cu ciroza hepatic compensat (prin puncie biopsie hepatic) i hipertensiunea portal extrahepatic (prin metode imagistice: ecografie, TC, RMN, arteriografie). 7. Boala Wilson reprezint o afeciune autozomal recesiv rar (frecvena genei de susceptibilitate ATP7B situat pe cromozomul 13 este de 1:30.000-50.000 nateri)18 caracterizat prin anomalii ale excreiei biliare a cuprului, cu acumularea acestuia n diferite esuturi i organe. Pacienii cu boal Wilson pot prezenta modificri asimptomatice ale testelor funcionale hepatice, hepatit cronic, ciroz hepatic i complicaii ale acesteia sau insuficien hepatic acut.18 Mecanismul HTP n boala Wilson este predominant presinusoidal.6 Criteriile de diagnostic sunt reprezentate de asocierea a dou dintre urmtoarele: nivelul redus al ceruloplasminei serice < 20mg/dl, prezena inelului Keyser-Fleischer, concentraia tisular crescut a cuprului > 250g/gram esut hepatic uscat.19 Mijloacele farmacoterapice constau n administrarea de D-penicilamin, trientine sau sruri de zinc; n insuficena hepatic fulminant, precum i n ciroza hepatic n stadii avansate se recomand transplantul hepatic.19 8. Medicamente O varietate de medicamente i toxice se asociaz cu dezvoltarea HTP, n absena cirozei hepatice. Mecanismul const n leziuni vasculare interesnd ramificaiile portale, fibroz perisinusoidal sau hiperplazie regenerativ nodular6. Principalele medicamente i toxice incriminate sunt: arsenicul, clorura de vinil, azatioprina, 6-mercaptopurina, tioguanina, vitamina A.
749
29
9. Fibroza hepatic congenital este o form de HTP non-cirotic caracterizat prin fibroza marcat a spaiilor porte i proliferarea ductelor biliare, cu respectarea arhitecturii hepatice. Afeciunea determin HTP presinusoidal manifestat prin hemoragie variceal relativ bine tolerat i splenomegalie aprute precoce, n copilrie.6 Biopsia hepatic este esenial pentru diagnostic; datorit fibrozei, eantionul bioptic este dificil de obinut, uneori fiind necesar biopsia laparoscopic. Tratamentul se adreseaz hemoragiei variceale i poate fi endoscopic (scleroterapie sau ligatur variceal) sau chirurgical (aceti pacieni sunt candidai ideali pentru untul chirurgical porto-cav sau TIPS).20 10.Fibroza chistic este cea mai frecvent afeciune genetic transmis autozomal recesiv, cu o frecven a genei de susceptibilitate (7q31) de 1:2.000 nateri.21 Fibroza chistic este o afeciune cronic complex, care implic multiple organe, cauzat de anomalii ale transportului clorului ce au ca rezultat alterarea secreiilor exocrine care devin vscoase, adeseori obstructive. Ca o consecin, fibroza chistic afecteaz multiple organe, prognosticul cel mai sever avndu-l interesarea pulmonar, pancreatic i hepato-biliar. Afectarea hepatic const n steatoz hepatic, obstrucia ductelor biliare acompaniat de infiltrat inflamator i fibroz biliar care determin, n evoluie, ciroz biliar secundar, iniial focal, iar n stadiile avansate difuz.21 Aproximativ 2-5% din pacienii cu fibroz chistic dezvolt ciroz hepatic n decursul vieii.21 Pacienii cu fibroz chistic dezvolt HTP n cadrul cirozei biliare secundare. Splenomegalia cu hipersplenism, ascit i hemoragie variceal sunt ntlnite la mai puin de 5% dintre pacieni.6 Diagnosticul se realizeaz prin testul sudorii care demonstreaz o concentraie crescut a clorului i sodiului n secreia sudoripar. Testul trebuie efectuat n cazul tuturor tinerilor sau adolescenilor cu afeciuni hepatobiliare de etiologie neelucidat, ndeosebi atunci cnd prezint HTP sau colestaz inexplicabil. Biopsia hepatic este util pentru stadializarea i urmrirea progresiei afeciunii hepatice dei interpretarea trebuie fcut cu atenie datorit distribuiei tipic neuniforme a leziunilor n parenchimul hepatic.21 La pacienii cu fibroz chistic i ciroz hepatic, tratamentul se adreseaz hemoragiei variceale secundare HTP. Transplantul hepatic este recomandat n stadiul final al afeciunii (HTP sever cu ascit i/sau hemoragie variceal netratabil i
insuficien hepatocelular); natura sistemic a afeciunii agraveaz prognosticul acestor pacieni, ndeosebi n prezena interesrii pulmonare severe i deficitelor nutriionale. O opiune n aceste cazuri este transplantul combinat ficat-pulmon.22 Principalele cauze de HTP intrahepatic sinusoidal 1. Hepatitele virale acute severe sau fulminante pot determina HTP intrahepatic sinusoidal prin necroz hepatocelular extins, colaps sinusoidal, afectarea vascularizaiei intrahepatice i infiltrat inflamator marcat.23 HVPG se coreleaz cu severitatea hepatitei, indicat de encefalopatie, severitatea icterului, a coagulopatiei, i a hipoalbuminemiei.6 2. Ciroza hepatic se caracterizeaz din punct de vedere morfologic prin dezorganizarea arhitecturii hepatice determinat de prezena nodulilor de regenerare i fibrozei. n Europa i America de Nord, ciroza hepatic reprezint cea mai frecvent cauz de HTP (peste 90%).24 De aceea, patogeneza HTP sinusoidale prin creterea rezistenei la flux ntlnit n ciroza hepatic a fost prezentat pe larg n capitolul Patogenia sindromului de hipertensiune portal. De asemenea, datorit acestui fapt, ciroza hepatic va constitui prototipul prezentrii consecinelor, diagnosticului i tratamentului HTP n cadrul acestui capitol. 3. Pelioza hepatic reprezint o leziune histologic rar caracterizat prin prezena unor caviti pline cu snge cu dimensiuni cuprinse ntre 1 mm i civa centimetri, delimitate de hepatocite atrofice, dispuse la nivelul lobulului hepatic, fr preferin zonal.25 Cavitile peliotice iau natere ca urmare a injuriei asupra barierei sinusoidale soldat cu dilatarea sinusoidelor hepatice i lrgirea spaiilor Disse.25 Anomaliile sinusoidale i obstrucia fluxului portal ca urmare a compresiei exercitate de cavitile pline cu snge contribuie la patogeneza HTP din pelioza hepatic.6 Leziunea se asociaz cu toxicitatea la azatioprin la pacienii transplantai. Pelioza hepatic poate fi ntlnit, de asemenea, n variate alte condiii: tuberculoza, boala Hodgkin, boala lanurilor uoare, administrarea de steroizi anabolizani, SIDA.25,26 HTP este rareori semnificativ clinic,6 iar diagnosticul afeciunii se realizeaz n context clinic, prin biopsie hepatic. 4. Hepatita alcoolic face parte din spectrul bolii hepatice alcoolice care cuprinde steatoza hepatic, hepatita alcoolic i ciroza hepatic. Hepatita
750
29
alcoolic se caracterizeaz prin obstrucia intrahepatic a fluxului venos portal datorit urmtoarelor modificri histologice: necroz hepatocitar, iniial localizat centrolobular, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare difuz sau focal i fibroz pericelular i perivenular.27 Diagnosticul se realizeaz prin biopsia hepatic n context anamnestic. Tratamentul const n abstinen, suport nutriional i corticoterapie n formele severe. Principalele cauze de HTP intrahepatic postsinusoidal 1. Boala venoocluziv se caracterizeaz prin obstrucia venulelor hepatice, ca urmare a ngustrii luminale concentrice non-trombotice. Leziunea venular se asociaz cu congestie hemoragic i necroz hepatocitar n aria centrolobular. Boala poate progresa ctre o fibroz extins central cu formarea de septuri centrocentrale i centro-portale, noduli de regenerare i ciroz.28 Cauzele cele mai frecvente sunt reprezentate de expunerea la alcaloizi de pirolizidin, radioterapia i chimioterapia (ciclofosfamida, mitomicina C, BCNU, vincristina, doxorubicina) afeciunilor maligne;6 ultimele dou condiii sunt ntlnite n asociere n transplantul medular reprezentnd cauza cea mai frecvent a bolii venoocluzive n aria noastr geografic. Manifestrile clinice pot mbrca caracter acut (distensie abdominal prin hepatomegalie i ascit), subacut sau cronic.6 Formele acute i subacute pot fi urmate de vindecare sau deces prin insuficien hepatic acut. Formele cronice sunt indistinctibile de ciroza hepatic. Boala venoocluziv poate beneficia de administrarea prompt de ageni trombolitici.28 2. Sindromul Budd Chiari grupeaz o serie de condiii caracterizate prin obstrucia fluxului venos hepatic la nivelul venelor hepatice.29 Cauzele cele mai frecvente ale sindromului Budd Chiari n Europa i America de Nord sunt reprezentate de condiiile asociate cu hipercoagulabilitate i tromboz (afeciuni mieloproliferative, hemoglobinuria paroxistic nocturn, deficitul congenital de antitrombin III, protein C sau S, mutaii interesnd factorul V Leiden, medicamente dacarbazina, anticoncepionale, sarcina, variate condiii trombogenice rectocolita ulcero-hemoragic, boala Behcet, boala celiac, sarcoidoza, afeciuni ale colagenului vascular) i variate neoplazii (prin compresie sau invazie endolumina-
l: tumora Wilms, carcinomul renal, hepatocelular, suprarenalian, pancreatic, pulmonar, miosarcomul atrial drept), iar n Africa de Sud i Extremul Orient de dezvoltarea membranelor obstructive28 la nivelul venei cave inferioare. Obstrucia unei singure vene suprahepatice este clinic silenioas. Obstrucia fluxului venos n teritoriul a cel puin 2 dintre cele 3 vene hepatice are dou consecine principale: creterea presiunii sinusoidale i scderea fluxului venos n teritoriul afectat. Creterea presiunii sinusoidale determin dilatarea i congestia sinusoidelor n aria centrolobular, creterea filtrrii fluidului interstiial cu producerea masiv i rapid de ascit. Presiunea sinusoidal crescut se transmite retrograd sistemului port determinnd HTP. Ischemia cauzat de reducerea perfuziei sinusoidale determin necroza ischemic a hepatocitelor centrolobulare, urmat de insuficien hepatic. Aceasta este, de regul, reversibil, datorit dezvoltrii unor colaterale ntre aria afectat de obstrucie i teritoriile vecine. Manifestrile clinice ale sindromului Budd Chiari variaz n raport cu extensia i rata obstruciei de la obstrucia asimptomatic la insuficiena hepatic fulminant i ciroza hepatic. Instalarea acut sau subacut a sindromului Budd Chiari se caracterizeaz prin durere abdominal, hepatomegalie i ascit, n timp ce simptomele i semnele de HTP caracterizeaz modalitatea cronic de prezentare. Examenul ecografic Doppler, CT i RMN reprezint modalitile non-invazive de diagnostic, venografia i biopsia hepatic fiind recomandate candidailor pentru tratamentul chirurgical.29 Mijloacele terapeutice cuprind tratamentul medical (tratamentul afeciunii cauzale, diet desodat, diuretice, paracenteze evacuatorii), radiologic (angioplastie transluminal, TIPS), chirurgical (untul porto-cav decompresiv, transplantul hepatic asociat cu terapie anticoagulant post-transplant)28,30. Administrarea prompt de streptokinaz, urokinaz, factor activator recombinant al plasminogenului tisular s-a dovedit eficient n disoluia trombilor i ndeprtarea congestiei hepatice28.
4.3. Sindromul de HTP posthepatic Obstrucia posthepatic a fluxului venos port se poate produce la oricare nivel al traiectului venei cave inferioare sau prin afeciuni cardiace care cresc presiunea la nivelul cordului drept.
751
29
1. Obstrucia venei cave inferioare are drept cauze tromboza, neoplazii i alte procese nlocuitoare de spaiu (chiste, abcese), membrane obstructive. Exist o suprapunere a manifestrilor clinice determinate de obstrucia venei cave inferioare, sindromul Budd Chiari (obstrucia venelor hepatice) i obstrucia nontrombotic a venulelor intrahepatice (boala venoocluziv).6 Deoarece sistemul venos hepatic este avalvular, obstrucia postsinusoidal la oricare nivel determin hipertensiune sinusoidal i flux retrograd n VP i colaterale. Obstrucia membranoas a venei cave inferioare este ntlnit frecvent n Extremul Orient i Africa i se caracterizeaz prin dezvoltarea unei membrane fibroase proximal de deschiderea venelor hepatice.28 Manifestrile clinice ale obstruciei venei cave inferioare sunt reprezentate de hepatomegalie dureroas, ascit i hemoragie variceal. Aceast condiie poate fi difereniat clinic de alte cauze de HTP prin prezena edemelor la membrele inferioare i colateralelor venei cave la nivelul toracelui posterior.6 Diagnosticul este arteriografic, prin demonstrarea obstruciei venei cave inferioare distal de diafragm, acompaniat de prezena colateralelor venoase. Pacienii cu obstrucie membranoas beneficiaz de corecia anomaliei hemodinamice prin excizie chirurgical.6 2. Afeciuni cardiace Presiunea crescut de la nivelul cordului drept ntlnit n variate afeciuni ca pericardita constrictiv, valvulopatii (stenoza mitral cu insuficien tricuspidian) sau cardiomiopatii indiferent de etiologie, se transmite prin sistemul cav avalvular n venele hepatice, sinusoide i sistemul port. Fluxul venos portal este influenat de evenimentele hemodinamice care au loc la nivelul cordului drept, remarcndu-se o pulsatilitate crescut n VP i o variaie a fluxului venos portal n fazele ciclului cardiac (flux anterograd maxim n diastola ventricular; scderea velocitii i, uneori, flux retrograd n sistol).31 Pacienii cu afeciuni cardiace congestive prezint hepatomegalie, ascit i insuficien hepatocelular, dificil de difereniat de alte cauze de HTP. n mod particular, aceti pacieni nu prezint varice esofagiene i hemoragie variceal dect n prezena afectrii hepatice severe, care produce un gradient semnificativ ntre presiunea portal i presiunea n vena azygos.6
5. EFECTELE HTP (VARICELE, GASTROPATIA I COLOPATIA PORTAL-HIPERTENSIV, SPLENOMEGALIA) Efectele HTP se datoreaz dezvoltrii anastomozelor porto-cave i constau n apariia varicelor, splenomegaliei, gastropatiei i colopatiei portal-hipertensive.
5.1. Varicele n mod normal, 100% din fluxul venos portal este drenat prin venele hepatice, n timp ce n ciroza hepatic numai 13% poate urma aceast rut, restul fiind derivat n circulaia sistemic prin anastomozele porto-cave; acestea pot fi clasificate astfel:7 grupul I (varice esogastrice i ano-rectale): varice localizate la nivelul cardiei (unde vena gastric stng, venele posterioare gastrice i venele gastrice scurte din sistemul port se anastomozeaz cu venele intercostale, diafragmatico-esofagiene i azygos minor din sistemul cav) i varice localizate ano-rectal (unde vena hemoroidal superioar din sistemul port se anastomozeaz cu venele hemoroidale medii i inferioare din sistemul ca); grupul II (varice periombilicale): anastomoze dezvoltate la nivelul peretelui abdominal anterior ca urmare a repermeabilizrii venei ombilicale; grupul III (varice hepato-diafragmatice, retroperitoneale, epiplooice): colaterale dezvoltate la nivelul locului de contact al viscerelor abdominale cu esutul retroperitoneal sau la nivelul aderenelor i au ca suport morfologic venele lombare i vasele dezvoltate n cicatrici sau stome intestinale; grupul IV (varice spleno-renale): sngele venos portal este derivat ctre vena renal stng fie direct, din vena splenic, fie indirect, prin intermediul venelor diafragmatice, pancreatice, suprarenale stngi sau gastrice. 5.1.1. Varicele esofagiene Varicele esofagiene reprezint trunchiuri venoase dilatate, uneori tortuoase, ntlnite la aproximativ 60% din pacienii cu ciroz hepatic decompensat i 30% din pacienii cu ciroz hepatic compensat.3 Prezena varicelor esofagiene indic existena HTP cu semnificaie clinic. Varicele esofagiene reprezint cauza hemoragiei digestive la 60-90% din pacienii cu ciroz hepatic.32 Incidena medie a primului episod de hemoragie
752
29
variceal la pacienii cu ciroz hepatic i varice esofagiene este de 32%.6 Deoarece numai 1/3 dintre pacienii cu varice esofagiene sngereaz, este necesar subclasificarea acestora n raport cu riscul de sngerare. Riscul de sngerare se coreleaz cu dimensiunea varicelor i prezena semnelor roii pe suprafaa acestora. Exist multiple modaliti de gradare a mrimii varicelor utiliznd drept criteriu fie evaluarea protruziei acestora n lumenul esofagian, fie estimarea mrimii varicelor prin comparaie cu deschiderea unei pense standard de biopsie. Astfel, exist sisteme care utilizeaz 5 grade (Dagradi)33, 3 grade (Clubul Italian de Endoscopie Digestiv, Societatea Japonez pentru Studiul Hipertensiunii Portale, Societatea Francez de Endoscopie Digestiv)34-36 sau numai 2 grade (varice esofagiene mici i mari, limita ntre acestea fiind de 5 mm, dimensiune echivalent cu deschiderea unei pense standard de biopsie endoscopic).37,38 Se consider varice esofagiene mari varicele de grad 3, 4 i 5 din clasificarea Dagradi, varicele de gradul 3 din clasificarea care cuprinde trei grade i varicele peste 5 mm din clasificarea n dou grade.39 Regresia spontan a varicelor esofagiene mici este un eveniment rar dar posibil.39 Evaluarea semnelor roii de pe suprafaa varicelor este, de asemenea, important pentru estimarea riscului de sngerare. Semnele roii variceale sunt reprezentate de spoturi roii, linii roii, spoturi hematochistice i roeaa difuz.40 Consensul actual definete drept varice cu risc sczut de sngerare varicele esofagiene mici i fr semne roii variceale.39 Riscul de sngerare variceal n acest caz este sub 10% n decurs de doi ani.39 Varicele cu risc crescut de sngerare sunt varicele mari asociate cu prezena semnelor roii. Pacienii cu ciroz hepatic n clasa Child B sau C i varice cu risc crescut de sngerare reprezint o categorie cu prognostic nefavorabil la care se recomand tratamentul endoscopic (ligatura) n scop profilactic.41 5.1.2. Varicele gastrice Prevalena varicelor gastrice la pacienii cu HTP este de aproximativ 25%.42 Clasificarea actual recomandat a varicelor gastrice are drept criterii localizarea i relaia cu varicele esofagiene42 (Tabelul 1): Clasificarea varicelor gastrice n 4 grupe are importan practic deoarece n funcie de grup este indicat un anumit tip de terapie. Varicele gastrice mai pot fi clasificate n primare i secundare n raport cu apariia nainte sau dup
Tabelul 1 Clasificarea varicelor gastrice (Sarin SK 200142) Varicele gastro-esofagiene tip 1 numite i varice cardiale sau joncionale reprezint o extensie a varicelor esofagiene de-a lungul micii curburi pe o lungime de 2-5 cm sub jonciunea gastro-esofagian Varicele gastro-esofagiene tip 2 reprezint extensia varicelor esofagiene ctre fornixul gastric pe marea curbur Varicele gastrice izolate tip 1 sunt varicele gastrice localizate n fornixul gastric, fr continuitate cu varicele esofagiene Varicele gastrice izolate tip 2 sunt localizate la nivelul corpului, antrului, sau pilorului. scleroterapia endoscopic a varicelor esofagiene. Varicele gastrice cu risc crescut de sngerare sunt reprezentate de varicele mari, cu semne roii, la pacieni cu ciroz hepatic n clasa Child B sau C. Riscul cel mai mare de sngerare l au varicele gastro-esofagiene din grupul 2, urmate varicele gastro-esofagiene tip 1, apoi de varicele gastrice izolate tip 1. Varicele gastrice sngereaz mai rar dect varicele esofagiene, prevalena sngerrii din varicele gastrice fiind foarte variabil, cuprins ntre 3 i 30%. 5.1.3. Varicele ectopice Varicele situate la alte nivele dect esofagian sau gastric se numesc varice ectopice i se ntlnesc cu o prevalen de 1-3% la pacienii cu ciroz hepatic i 2030% la pacienii cu HTP extrahepatic.43 Varicele ectopice cele mai frecvent ntlnite sunt varicele enterostomale, duodenale, jejunale, ileale, colonice, rectale i peritoneale; ele sunt ntlnite, de regul, n asociere cu varicele esofagiene. Localizrile bronice, vaginale, vezicale, la nivelul colecistului sau cii biliare principale sunt neobinuite. Tratamentul varicelor ectopice sngernde se realizeaz prin metode endoscopice, radiologice (TIPS) sau chirurgicale (ligatur, rezecie sau unt porto-cav).
5.2. Gastropatia portal-hipertensiv Gastropatia portal-hipertensiv (GPH), denumit de unii autori i gastropatie congestiv, reprezint o entitate definit prin modificri endoscopice i histologice aprute n mucoasa i submucoasa gastric la pacienii cu HTP. Din punct de vedere endoscopic, GPH se clasific n GPH blnd (aspect de mozaic al mucoasei gastrice) i GPH sever (prezena de spoturi roii sau oricare alte semne roii asociate aspectului mozaicat al
753
29
mucoasei).44 Recunoaterea celor 2 subtipuri prezint importan terapeutic i prognostic.44 La examenul histopatologic, GPH se caracterizeaz prin prezena ectaziilor vasculare n mucoas i submucoas, n absena sau n asociere cu un minim infiltrat inflamator. Semnificaia clinic a leziunilor GPH const n asocierea cu hemoragia digestiv acut (inciden de 3% n decurs de 3 ani) i cronic (inciden de 10-15% n decurs de 3 ani). Tratamentul hemoragiei acute prin GPH cuprinde administrarea de medicamente vasoactive, TIPS sau intervenie chirurgical decompresiv n regim de urgen. Tratamentul hemoragiei cronice se realizeaz prin administrarea de -blocante, isosorbid-mononitrat, TIPS sau intervenie chirurgical decompresiv.
5.3. Colopatia portal-hipertensiv Colopatia portal-hipertensiv este definit prin modificri endoscopice i histologice dezvoltate la nivelul mucoasei colonice la pacienii cu HTP. Leziunile se localizeaz preponderent la nivelul colonului drept i sunt ntlnite la aproximativ 70% din pacienii cu ciroz hepatic i HTP.45 Leziunile endoscopice cele mai frecvent ntlnite sunt: spoturi hemoragice, angioame stelate, telangiectazii. La examenul histopatologic se ntlnesc ectazii vasculare, ngroarea peretelui vascular, edem al mucoasei colonice, n absena sau n asociere cu un minim infiltrat inflamator. Colopatia portal-hipertensiv poate constitui sursa unei hemoragii digestive inferioare acute sau cronice.46
5.4. Splenomegalia Incidena splenomegaliei la pacienii cu ciroz hepatic variaz ntre 36 i 92%47. Splenomegalia este considerabil mai important la pacienii cu ciroz hepatic non-alcoolic comparativ cu ciroza hepatic alcoolic; de asemenea, o splenomegalie marcat poate acompania ciroza biliar primitiv. Splenomegalia din ciroza hepatic se datoreaz congestiei venoase pasive, fluxului sanguin splenic crescut i stimulrii imune.48 Termenul de hipersplenism denot prezena citopeniei la examenul hematologic periferic, interesnd una sau mai multe linii celulare sanguine, tablou medular normo- sau hipercelular n asociere cu splenomegalie. Splenectomia corecteaz aceste modificri, dei nu este o recomandare terapeutic uzual. Hipersplenismul este ntlnit la 11-55% din pacienii cu HTP, putnd s apar n prezena splenomegaliei, fr a fi necesar asocierea HTP sau cirozei hepatice.48 Mecanismele propuse
pentru explicarea citopeniei sunt urmtoarele: creterea numrului elementelor figurate sechestrate n splin, creterea distruciei acestora i hemodiluia datorat creterii volumului plasmatic. Anemia pacientului cu ciroz hepatic i hipersplenism este, de regul, blnd, nu necesit tratament i se datoreaz sechestrrii hematiilor n splin. Sechestrarea splenic a trombocitelor crete de la valoarea normal de 30-45% pn la 90% n ciroza hepatic. La pacienii cu ciroz hepatic i hipersplenism trombocitopenic, transfuzia de mas trombocitar este rareori util datorit sechestrrii splenice rapide. Singura indicaie pentru transfuzia de mas trombocitar este pregtirea preoperatorie a pacienilor cu trombocitopenie sever (sub 25.000/mmc) care continu s sngereze dup tratamentul endoscopic de urgen al varicelor esofagiene.48 Pentru hemostaza acestor pacieni se recomand administrarea de plasm proaspt congelat, desmopresin i acid tranexamic.49 Proporia granulocitelor sechestrate n splin la pacienii cu splenomegalie este crescut fa de valoarea normal de 30-50%.48 Pacienii cu ciroz hepatic i splenomegalie prezint granulocitopenie blnd sau moderat. Aceasta este rareori o problem clinic semnificativ, deoarece o proporie semnificativ de granulocite pot fi mobilizate n contextul unei infecii acute. Hipersplenismul necesit rareori tratament specific. Anemia constituie rareori o problem, iar granulocitopenia i trombocitopenia se corecteaz prin mobilizarea granulocitelor n context infecios, respectiv a trombocitelor n momentul sngerrii. Tratamentul hipersplenismului poate fi necesar la pacientul cu ciroz hepatic i trombocitopenie sever care prezint hemoragie variceal sever, n mod special dac acesta i are domiciliul ntr-o zon ndeprtat sau dac are o grup sanguin rar. Principalele modaliti terapeutice adresate hipersplenismului sunt: transplantul hepatic, splenectomia, interveniile chirurgicale porto-cave decompresive, embolizarea splenic i administrarea de citokine (factor stimulator al dezvoltrii coloniilor). Dei hipersplenismul n sine nu constituie o indicaie pentru transplantul hepatic, transplantul reprezint cel mai eficient mijloc terapeutic. Splenectomia se asociaz cu o morbiditate i mortalitate considerabil i, de aceea, este indicat la pacienii cu ciroz hepatic i hipersplenism numai n asociere cu tratamentul chirurgical decompresiv. Embolizarea splenic poate fi util pentru tratamentul hipersplenismului n centre dedicate.
754
29
6. EXPLORAREA PACIENTULUI CU HIPERTENSIUNE PORTAL Diagnosticul HTP i ncadrarea pacienilor ca HTP prehepatic, intrahepatic sau posthepatic, precum i evaluarea consecinelor HTP, reprezint o etap esenial pentru selecia metodelor terapeutice i aprecierea prognosticului pacienilor cu HTP. Metodele de explorare a HTP au ca scop: evaluarea varicelor esogastrice, gastropatiei i colopatiei portal-hipertensive evaluarea morfologic a sistemului venos portal, ficatului i splinei determinarea fluxului sanguin port determinarea presiunilor n sistemul venos port
6.2. Evaluarea morfologic a sistemului venos port, ficatului i splinei Evaluarea morfologic a sistemului venos port, ficatului i splinei se realizeaz prin metode invazive i non-invazive. 6.2.1. Metode non-invazive 1. Ecografia abdominal Ecografia reprezint o metod economic, eficient i non-invaziv pentru screeningul HTP; examinarea Doppler duplex i color permite msurarea non-invaziv a fluxului, direciei i velocitii n sistemul venos port.6 Criteriile de diagnostic ecografic al HTP sunt: creterea diametrului VP i/sau VS, diminuarea sau dispariia variaiei calibrului VP n inspir/expir sau postprandial, demonstrarea colateralelor (ndeosebi spleno-renale, gastroesofagiene, retroperitoneale, repermeabilizarea venei ombilicale), dilatarea venei gastrice stngi, splenomegalia cu caracter congestiv, reducerea velocitii n VP i prezena fluxului hepatofug la nivelul VP i colateralelor la examenul Doppler.51 Ecografia cu examinare Doppler duplex sau color este o metod non-invaziv cu acuratee remarcabil pentru diagnosticul trombozei VP.52 Criteriile ecografice de diagnostic al trombozei VP sunt: lipsa vizualizrii lumenului VP, detectarea trombusului ecogen n lumenul VP, absena semnalului vascular n VP la examenul Doppler, transformarea cavernomatoas a VP.51 Diagnosticul diferenial ntre tromboza benign i malign a VP, important pentru aprecierea prognosticului i posibilitilor terapeutice, poate fi realizat prin biopsia cu ac fin a trombusului sub ghidaj ecografic.53 Ecografia Doppler reprezint metoda ideal pentru urmrirea permeabilitii (TIPS).54 Stenoza sau ocluzia untului reprezint o problem comun, asociat cu durata ndelungat a TIPS i se produce ndeosebi la jonciunea protezei cu vena port. Ea poate fi diagnosticat n cursul examinrilor ecografice de rutin i beneficiaz de tratament prin reintervenie. Velocitatea de 1-2 m/sec este considerat un indicator al permeabilitii untului; scderea ei sub 50 cm/sec reprezint un criteriu de diagnostic al stenozei untului i indic necesitatea reinterveniei.55 Ecografia abdominal poate oferi informaii utile asupra etiologiei HTP; ciroza hepatic, cauza cea mai frecvent a HTP n aria noastr geografic, se caracterizeaz printr-o serie de criterii ecografice sugestive pentru diagnostic: remanierea nodular a ecostructurii, decalibrarea i srcirea desenului vascular port intrahepatic, creterea ecogenitii parietale a ramificaiilor porte sugernd fibroza, mrirea lobului caudat i/sau a lobului stng hepatic.51
6.1. Evaluarea varicelor esogastrice, gastropatiei i colopatiei portal-hipertensive Endoscopia este necesar la oricare pacient cu suspiciunea de HTP. Evaluarea endoscopic reprezint metoda optim de evaluare a pacienilor cu varice esogastrice. Examenul endoscopic are ca scop aprecierea riscului de sngerare din varicele esofagiene, risc corelat cu mrimea varicelor i prezena semnelor roii pe suprafaa acestora. La pacienii cu ciroz hepatic compensat, fr varice esofagiene, endoscopia trebuie repetat la 23 ani pentru a detecta apariia varicelor3. Pentru pacienii cu varice mici, endoscopia trebuie repetat la 1-2 ani interval pentru a detecta progresia ctre varicele mari i pentru a indica terapia profilactic.3 Dup detecia varicelor esofagiene mari, urmrirea acestora nu este necesar; endoscopia este indicat n acest caz numai la pacienii cu hemoragie digestiv.3 Evaluarea leziunilor caracteristice GPH se realizeaz n aceeai edin endoscopic n care sunt evaluate varicele esogastrice. Detectarea lezinilor de GPH sever este important deoarece necesit tratament profilactic. Colopatia portal-hipertensiv nu necesit evaluare de rutin la toi pacienii cu HTP i ciroz hepatic; grupele de pacieni la care este indicat colonoscopia total (leziunile se localizeaz preponderent la nivelul colonului drept) sunt pacienii aflai pe lista de ateptare pentru transplant hepatic50 i pacienii cu hemoragie digestiv inferioar.
755
29
2. Tomografia computerizat i rezonana magnetic nuclear CT i RMN reprezint dou tehnici non-invazive calitative destinate evalurii HTP n cazurile n care evaluarea ecografic este neconcludent.56 Spre deosebire de examinarea ecografic, CT i RMN nu sunt influenate de subiectivitatea sau lipsa de experien a examinatorului, de excesul de gaz sau tipul constituional al pacientului.6,56 Tot mai larga disponibilitate a CT spirale sau CT cu reconstrucie arteriografic tridimensional permite evaluarea cu o mai mare acuratee a vascularizaiei portale; prezena trombusului n VP, colateralele venoase56 i dilataia venei cave inferioare57 sunt detectate cu acuratee suplimentar ecografiei. Spre deosebire de ecografie, CT este o metod calitativ ce nu permite efectuarea de msurtori ale fluxului venos portal. Datorit detaliilor oferite asupra anatomiei vasculare, RMN a devenit metoda preferat de examinare a sistemului venos port. Angiografia RMN este considerat actualmente metoda optim pentru detecia colateralelor portale, trombozei de ven port i aprecierea permeabilitii unturilor chirurgicale6,56. Recent, angiografia RMN a fost utilizat pentru determinarea cantitativ non-invaziv a fluxului venos la nivelul VP sau venei azygos, n condiii fiziologice sau la pacieni cu ciroz hepatic, dovedind o acuratee similar ecografiei Doppler duplex.58 6.2.2. Metode invazive 1. Angiografia Vizualizarea angiografic a sistemului port se poate realiza prin cateterizarea venei ombilicale, splenoportografie, sau prin cateterizarea direct, transhepatic sau transjugular, a VP. n adiie, vizualizarea VP i colateralelor poate fi obinut n faza venoas a arteriografiei selective, dup injectarea arterei mezenterice superioare sau arterei splenice; arteriografia cu subtracie digital este preferat datorit calitii imaginilor i utilizrii unei cantiti reduse de contrast intravascular. Angiografia ofer informaii importante asupra prezenei colateralelor, permeabilitii vaselor, prezenei anevrismelor, fistulelor sau a leziunilor vasculare intrahepatice. Deoarece majoritatea acestor informaii pot fi obinute i prin metode non-invazive (ecografie, CT, RMN), angiografia trebuie rezervat evalurii preoperatorii a pacienilor n vederea untului porto-cav transplantului hepatic, diagnosticului etiologic al HTP prehepatice (cavernom port, tromboza de VS) i studiilor care necesit msurarea presiunii portale6.
2. Puncia biopsie hepatic Rolul punciei bioptice hepatice n diagnosticul HTP este discutat n capitolul Puncia biopsie hepatic. Biopsia hepatic permite ncadrarea HTP ca prehepatic, intrahepatic sau posthepatic. Astfel, prezena necrozei n zona a treia a lobulului hepatic sugereaz HTP posthepatic, n timp ce morfologia hepatic normal este ntlnit n HTP prehepatic. n HTP intrahepatic, biopsia hepatic permite diagnosticul etiologic specific (ciroza hepatic, pelioza hepatic, fibroza hepatic etc).56
6.3. Determinarea fluxului vascular port Determinarea fluxului sanguin port se realizeaz prin cteva tehnici: ecografia Doppler duplex, RMN, tehnici de clearence, tehnica indicatorilor de diluie, tehnica gazelor inerte, urmrirea farmacocineticii unor medicamente.6 Ecografia Doppler este o metod economic, non-invaziv, larg disponibil i eficient de evaluare a fluxului venos portal. Examinarea Doppler color i spectral este esenial pentru aprecierea prezenei, direciei i caracteristicilor fluxului sanguin n VP i colaterale.56 Fluxul venos portal apreciat ecografic Doppler poate prezenta urmtoarele modificri calitative n HTP:54 caracter hepatofug (inversarea direciei fluxului sanguin), situaie asociat cu riscul de sngerare din varicele esogastrice; caracter alternativ hepatofug/hepatopet (flux cu velocitate redus i direcie mixt, hepatofug i hepatopet), situaie care precede instalarea trombozei VP; caracter plat, cu pierderea variaiilor respiratorii n morfologia undei spectrale la nivelul VP sau VS (n mod normal, fluxul n VP are caracter de und cu velocitate mai mic n inspir i mai mare n expir); caracterul turbulent al fluxului la nivelul stenozelor / trombozelor incomplete; absena semnalului vascular la nivelul trombozei VP; absena semnalului vascular la nivelul venelor hepatice n sindromul Budd Chiari. Examenul ecografic Doppler face posibile o serie de determinri cantitative ale fluxului venos port: determinarea velocitii (reducerea velocitii sub 10 cm/sec este considerat un indicator al HTP), presiunii de perfuzie portal i rezistenei vasculare. n patologia chirurgical, ecografia Doppler rmne metoda ideal de diagnostic al trombozei VP, de
756
29
evaluare a permeabilitii VP i arterei hepatice posttransplant hepatic, precum i de apreciere a permeabilitii i direciei fluxului sanguin la nivelul unturilor porto-sistemice chirurgicale sau TIPS. Rolul arteriografiei RMN n evaluarea fluxului venos port prin tehnica bolusului de contrast este n curs de evaluare. Dei o serie de critici pot fi aduse determinrilor cantitative ale fluxului venos portal prin ecografie Doppler i RMN, aceste metode non-invazive au nlocuit practic tehnicile invazive la marea majoritate a pacienilor. Tehnicile invazive (tehnica de clearence, tehnica indicatorilor de diluie, tehnica gazelor inerte, clearence-ul unor medicamente) utilizeaz colorani (verde de indocianin, bromosulfalein), substane marcate radioactiv (acizi biliari, albumina), gaze inerte (85krypton sau 133xenon) sau medicamente (propranolol, lidocain) extrase preferenial cu aviditate din snge dup administrare de ctre hepatocite sau celulele sistemului reticuloendotelial, oferind o msur a fluxului plasmatic hepatic.6 Aceste tehnici sunt invazive, necesitnd cateterizarea venei hepatice i, uneori, a VP sau arterei hepatice. Unele dintre aceste tehnici (tehnica indicatorilor de diluie, tehnica gazelor inerte) au fost modificate pentru a permite msurarea cantitii de snge care unteaz ficatul prin intermediul colateralelor porto-sistemice. Determinrile invazive ale fluxului sanguin port sunt utilizate n practic n cazuri selecionate, pentru evaluarea preoperatorie a pacienilor destinai untului porto-sistemic chirurgical.
permite decompresia coloanei sanguine formate prin gonflarea balonului i ocluzionarea venei hepatice. Dac obstrucia este situat posthepatic, GPVH este normal dar att PHL, ct i PHB sunt crescute. n obstrucia sinusoidal (ntlnit n ciroza hepatic), comunicarea intersinusoidal este blocat ca urmare a anomaliilor arhitecturale sinusoidale, determinnd o disipare inadecvat a presiunii portale; ca urmare, PHB este crescut, identic cu presiunea portal, PHL este normal, iar GPVH este crescut.56 Conform Consensului Baveno III asupra HTP, stabilit n 2001, n mod ideal, toi pacienii cu ciroz hepatic fr complicaii ale HTP trebuie s beneficieze de msurarea GPVH pentru a fi inclui ntr-un program de profilaxie a hemoragiei variceale.39 Tehnicile directe de determinare a presiunii portale sunt rareori utilizate n practic. Ele includ msurarea intraoperatorie sau transhepatic a presiunii portale i, n cazuri rare, msurarea presiunii portale prin cateterizarea venei ombilicale. Msurarea endoscopic a presiunii intravariceale, fie direct, prin puncionarea varicelor n cursul scleroterapiei endoscopice a varicelor esofagiene, fie indirect, cu ajutorul unui dispozitiv care determin presiunea necesar pentru compresia peretelui variceal, reprezint o metod folosit n evaluarea rspunsului la diferite regimuri terapeutice; ea este nlocuit n prezent pe scar larg cu determinarea GPVH.6
6.4. Determinarea presiunilor n sistemul venos port Msurarea presiunii portale se poate realiza prin tehnici directe i indirecte, tehnica indirect fiind preferat deoarece este relativ simpl, minim invaziv i apreciaz cu acuratee modificrile presionale n sistemul port.56 n prezent, metoda cea mai utilizat const n msurarea GPVH.56 Un cateter cu balon este introdus sub control radiologic prin artera humeral, femural sau jugular intern n vena cav inferioar i apoi n vena hepatic unde se determin PHL. Balonaul situat la extremitatea distal a cateterului este ulterior gonflat pn la ocluzionarea venei hepatice; presiunea determinat astfel poart numele de PHB i reprezint presiunea la nivelul sinusoidului hepatic. GPVH reprezint diferena dintre PHB i PHL. PHL, PHB i GPVH sunt utile pentru determinarea nivelului la care se produce creterea rezistenei la flux n variate afeciuni evolund cu HTP. Astfel, dac obstrucia este situat presinusoidal, PHL, PHB i GPVH sunt normale deoarece comunicarea intersinusoidal este normal i
7. TRATAMENTUL HEMORAGIEI DIGESTIVE SUPERIOARE VARICEALE 7.1. Istoria natural a hemoragiei variceale Peste 90% din pacienii cu ciroz hepatic dezvolt HTP.59 Nu toi pacienii cu HTP i ciroz hepatic prezint varice esogastrice; la momentul diagnosticului, aproximativ 60% din pacienii cu ciroz hepatic prezint varice esofagiene.3 Varicele apar la o cretere a GPVH de peste 10 mm Hg. Rata de apariie a varicelor este de 6-8% pe an, astfel nct 90% dintre pacieni cu ciroz hepatic prezint varice esofagiene la 10 ani de la diagnostic.60 Dup apariie, varicele progreseaz sub influena creterii presiunii portale i a fluxului sanguin portal. Atunci cnd GPVH depete 12 mm Hg, apare riscul de hemoragie prin ruptur variceal. Dac GPVH este meninut sub aceast valoare prin mijloace farmacologice sau chirurgicale (unt porto-sistemic), varicele nu sngereaz i pot chiar regresa. Varicele reprezint cauza hemoragiei digestive la 60-90% din pacienii cu ciroz hepatic.32 Incidena primului episod
757
29
de hemoragie variceal la pacienii cu ciroz hepatic i varice este de 32%.6 Hemoragia variceal reprezint o complicaie cu risc vital, cu o rat medie a mortalitii de 30%,59 necesitnd tratament de urgen n unitatea de terapie intensiv. Mortalitatea prin hemoragie variceal este, probabil, subestimat deoarece aproximativ 20% din pacieni decedeaz prin hemoragie cataclismic, nainte de a putea fi spitalizai.61 Hemoragia variceal se oprete spontan n aproximativ 50% din cazuri. Dup oprirea hemoragiei, spontan sau prin mijloace terapeutice, riscul de resngerare este crescut n primele 10-14 zile i maxim n primele 72 de ore posthemoragie.62 Riscul de resngerare din varicele esofagiene este estimat la aproximativ 70% n 2 ani.
7.2. Tratamentul hemoragiei active variceale Hemoragia variceal reprezint cea mai rapid i sever form de hemoragie digestiv superioar (HDS), necesitnd spitalizarea pacientului n unitatea de terapie intensiv i msuri adecvate de resuscitare. Obiectivele tratamentului HDS variceale sunt: echilibrarea hemodinamic (resuscitarea), prevenirea i tratamentul complicaiilor i asigurarea hemostazei. Etiologia variceal a HDS necesit confirmare prin examinare endoscopic efectuat n primele 6-12 ore de la spitalizare, dup aplicarea msurilor adecvate de resuscitare. Pentru prevenirea aspiraiei, endoscopia digestiv superioar (EDS) se efectueaz dup intubare oro-traheal n cazul hemoragiilor digestive severe sau al alterrii statusului mental al pacientului (stare de oc sau encefalopatie hepatic sever). 7.2.1. Resuscitarea Resuscitarea pacientului cu HDS variceal are 2 obiective majore: combaterea hipovolemiei prin administrare de substane cristaloide, macromoleculare i snge pentru a asigura o perfuzie sistemic adecvat corecia hematologic prin transfuzii de snge i preparate de snge pentru a asigura oxigenarea tisular adecvat i a corecta tulburrile de coagulare. Scopul acestor msuri este meninerea hematocritului peste 25-30% sau a hemoglobinei peste 10 g/dl, meninerea presiunii sistolice la valori de peste 80 mm Hg i a alurii ventriculare sub 100 bti/minut, meninerea presiunii venoase centrale peste 2 cm H2O i a debitului urinar peste 40 ml/h.59 Corecia hipovolemiei trebuie instituit imediat
dup spitalizarea pacientului. Este recomandat utilizarea a dou linii venoase periferice mari; cateterizarea venoas central nu ofer avantaje i poate ntrzia resuscitarea. Se administreaz soluie salin, glucozat sau Ringer lactat cu un debit ajustat n raport cu statusul cardio-respirator, cu scopul stabilizrii semnelor vitale. Perfuzia continu pna n momentul n care sngele i preparatele de snge necesare coreciei masei sanguine sunt disponibile. Administrarea de oxigen pe sond nazal poate fi benefic la pacienii cu semne de oxigenare inadecvat. Transfuziile sanguine trebuie iniiate imediat ce este evident c sngerarea este continu, pacientul se afl n stare de oc sau prezint un hematocrit sub 20-25%. Transfuziile de snge integral sau, preferabil, de mas eritrocitar trebuie continuate pn ce pacientul este hemodinamic stabil, iar hematocritul este peste 25%. Pentru pacienii vrstnici, cu afeciuni cardiace sau respiratorii, se recomand ca transfuziile s continue pn la un hematocrit de peste 30% pentru a preveni ischemia. O unitate de mas eritrocitar crete hemoglobina cu aproximativ 1 g/dl, iar hematocritul cu 3%. Coagulopatia trebuie corectat prin administrare de plasm prospat congelat (PPC) (1 unitate PPC masoar 200-250 ml i crete activitatea fiecrui factor al coagulrii cu 2-3%). Trombocitopenia este corectat prin administrare de snge integral (trombocitele existente ntr-o unitate de snge cresc valoarea sanguin cu 5.000/mmc) sau, la valori sub 50.000/mmc, prin administrare de mas trombocitar. 7.2.2. Prevenirea i tratamentul complicaiilor Complicaiile care pot cauza decesul pacientului cu HDS variceal sunt aspiraia, sepsisul, encefalopatia hepatic i insuficiena renal. Aspiraia reprezint o complicaie redutabil n cursul evalurii endoscopice, favorizat de severitatea hemoragiei i alterarea statusului mental al pacienilor (encefalopatie hepatic, stare de oc). Ea poate fi prevenit prin intubaia oro-traheal a pacienilor. Sepsisul reprezint o complicaie major la pacientul cirotic, ndeosebi n cursul episoadelor hemoragice. Infeciile bacteriene (peritonita bacterian spontan, tromboflebita de cateter, infeciile urinare) sunt ntlnite la 35-66% dintre pacienii cu HDS variceal.63 Profilaxia peritonitei bacteriene spontane se realizeaz cu chinolone (norfloxacin) sau cefalosporine (cefotaxim). Encefalopatia hepatic beneficiaz de profilaxie prin administrare de lactuloz oral, pe sond nasogastric sau n clisme. Insuficiena renal poate fi precipitat de HDS printr-o combinaie de factori: necroza tubular acut i
758
29
sindromul hepato-renal, depleia de volum, sepsisul i o serie de medicamente (ndeosebi aminoglicozide i antiinflamatoare non-steroidiene). Tratamentul const n corecie volemic, administrare de soluii macromoleculare i ageni vasoconstrictori (terlipresina, ornipresina). 7.2.3. Hemostaza Hemostaza este definit prin absena semnelor indicnd hemoragia timp de 24 de ore.64 Hemostaza poate fi realizat prin metode farmacologice, tamponada cu balon, metode endoscopice (scleroterapie sau ligatur endoscopic), TIPS sau intervenie chirurgical (tehnici decompresive sau ligatur) (Fig.3).
Terapia farmacologic Tratamentul farmacologic necesit administrare rapid dup emiterea suspiciunii de hemoragie variceal, nainte de efectuarea EDS i, preferabil, nainte de admiterea n spital a pacientului.64 Terapia farmacologic utilizeaz 2 categorii de medicamente vasoactive: vasopresina sau analogul sintetic al acesteia, terlipresina i somatostatina sau analogul sintetic al acesteia, octreotid. Terapia vasoactiv se administreaz minimum 5 zile, n scopul prevenirii resngerrii. Vasopresina determin vasoconstricie splahnic i sistemic; ca rezultat al vasoconstriciei splahnice, vasopresina scade fluxul venos portal, presiunea n VP i varicele esofagiene. Doza iniial este de 0,2-0,4 U/min putnd fi crescut progresiv pn la obinerea
Fig.3 Strategia terapeutic n hemoragia activ variceal
759
29
hemostazei, nu mai mult de 1 U/min. Vasopresina determin efecte adverse cardiovasculare severe (bradicardie, reducerea funciei contractile cardiace, scderea debitului cardiac, aritmii severe sau infarct de miocard) n aproximativ 25% din cazuri,65 motiv pentru care administrarea ei se face numai n asociere cu nitroglicerin. Terlipresina (glypressine) este un analog sintetic al vasopresinei, cu acelai mecanism de aciune, dar cu efecte biologice prelungite i fr efectele adverse cardiovasculare ale acesteia. Mecanismul de aciune al terlipresinei este reprezentat de vasoconstricia arterial splahnic ce determin reducerea presiunii n sistemul port. Terlipresina este mai bine tolerat dect vasopresina i are o eficien n controlul hemoragiei variceale de aproximativ 80%.59 Se administreaz n bolus i.v. n doz de 2 mg la fiecare 4 ore pn la obinerea hemostazei; dup obinerea hemostazei, administrarea continu cu 1 mg la 4 ore timp de 5 zile n scopul profilaxiei resngerrii.59 Somatostatina are eficien similar terlipresinei n controlul hemoragiei variceale.59 Peptidul hipotalamic determin reducerea presiunii n sistemul port printr-o vasoconstricie splahnic selectiv (efect direct vasoconstrictor, inhibiia peptidelor vasodilatatorii). Somatostatina se administreaz n perfuzie continu n doz de 250-500 micrograme/h, dup un bolus iniial de 250-500 de micrograme; bolusul de somatostatin scade presiunea variceal rapid, ntr-un interval mediu de 3090 secunde i este recomandat la iniierea terapiei sau n momentul resngerrii variceale.65 Durata tratamentului este de pna la 5 zile.59 Analogul sintetic al somatostatinei, octreotid, acioneaz prin aceleai mecanisme ca somatostatina, dar are efecte biologice prelungite. Octreotidul se administreaz n perfuzie continu n doz de 25 sau 75 micrograme/h, dup un bolus iniial intravenos de 50 micrograme; durata tratamentului este de pn la 5 zile.65 Octreotidul este eficient n reducerea complicaiilor sngerrii variceale dup scleroterapia de urgen.59 n prezent, terapia vasoactiv preferat datorit eficienei i reaciilor adverse limitate, este reprezentat de terlipresin i somatostatin/octreotid.59,66 Tamponada cu balon Tamponada cu balon este utilizat ca msur de temporizare ce permite resuscitarea pacientului hemodinamic instabil sau transportul pacientului cu hemoragie variceal activ, nainte de aplicarea terapiei definitive.64 Se poate efectua cu sonda SengstakenBlakemore (sonda cu triplu lumen) sau varianta modificat a acesteia, sonda Minnesota (sonda cu lumen cvadruplu). Acestea conin lumenul pentru
balonul gastric, lumenul pentru balonul esofagian, lumenul destinat aspiraiei gastrice i, n cazul sondei Minnesota, i un lumen pentru aspiraie esofagian (acesta este destinat suciunii sngelui din esofag, pentru a preveni aspiraia bronic). Sonda se introduce pe nas sau pe gur pn n stomac, utiliznd markerii existeni pe tub. Balonul gastric este ulterior gonflat i tracionat proximal pn la ntlnirea unei rezistene (jonciunea esogastric), dup care captul tubului este conectat la un sistem de traciune pentru meninerea rezistenei. Se aspir lumenul gastric i esofagian pentru a controla dac hemoragia s-a oprit. n cazul n care hemoragia continu, balonul esofagian este gonflat la cea mai mic presiune care determin oprirea hemoragiei, nu mai mare de 45 mm Hg.65 Poziia baloanelor poate fi controlat radiologic; de asemenea, se recomand ca poziia markerilor situai pe tub i a presiunii de gonflare s fie verificat periodic. Balonul esofagian necesit degonflare periodic pentru a preveni necroza esofagian. Tamponada cu balon trebuie meninut pn la resuscitarea pacientului i instituirea terapiei definitive, de regul 6 ore i nu mai mult de 12 ore.67 Meninerea sondei peste acest interval crete severitatea injuriei mucosale esofagiene i, consecutiv, riscul de complicaii post-scleroterapie. Endoscopia i scleroterapia trebuiesc efectuate imediat dup degonflarea i extracia sondei. Complicaiile asociate tamponadei cu balon sunt ntlnite la aproximativ 35% din pacieni, cu o rat a mortalitii de 20%.65 Datorit proporiei mari a complicaiilor severe, montarea sondei Sengstaken-Blakemore trebuie fcut numai de un practician experimentat. Complicaiile includ: pneumonia de aspiraie, necroza peretelui gastric sau esofagian, obstrucia cilor respiratorii prin migrarea balonului, durerea toracic. Tratamentul endoscopic Tratamentul endoscopic al varicelor esofagiene cuprinde scleroterapia i ligatura (bandarea) varicelor esofagiene.68 Scleroterapia const n injectarea unui agent sclerozat intra- i/sau paravariceal, cu ajutorul unui ac introdus prin canalul de lucru al endoscopului. n mod uzual, se injecteaz 0,5-1, maximum 2 ml de agent sclerozant n fiecare punct, circumferenial, ncepnd cu coloana variceal care sngereaz. Injectarea se iniiaz imediat deasupra jonciunii esogastrice. Doza total de agent sclerozant pe sesiune endoscopic este de 10-20 ml.67 Sesiunile endoscopice continu la 1-2 sptmni interval pn la obliterarea complet a varicelor esofagiene. Mecanismul hemostazei iniiale const n compresia mecanic a coloanei variceale sngernde prin edem local; ulterior, agentul sclerozant
760
29
induce necroinflamaie i tromboz vascular, urmat de fibroza i obliterarea variceal. Agenii sclerozani utilizai n mod uzual sunt moruatul de sodiu 5%, etanolamina oleat 5%, tetradecilsulfatul 1-3%, polidocanolul 1% i etanolul 95%65. Eficiena scleroterapiei n controlul hemoragiei variceale este variabil, fiind estimat la 70% dup prima sesiune endoscopic i 90% dup dou sesiuni.65 Scleroterapia se asociaz cu o inciden crescut a complicaiilor locale i sistemice. Complicaiile locale minore sunt reprezentate de durere toracic, febr, disfagie tranzitorie, odinofagie, revrsat pleural. Ulceraiile post-scleroterapie sunt ntlnite la 90% din pacieni imediat dup terapia endoscopic, 70% la o sptmn, 30% la dou sptmni i 10% la trei sptmni.65 Aproximativ 10% dintre acestea se complic cu hemoragie digestiv. Administrarea de inhibitori de pomp de protoni reduce incidena acestei complicaii. Stenozele esofagiene post-scleroterapie sunt ntlnite la 10% din pacieni i beneficiaz de dilatare endoscopic. Pneumonia de aspiraie, perforaia esofagian, mediastinita, pericardita, peritonita bacterian sunt complicaii rareori ntlnite. Aproximativ 10% din pacieni dezvolt complicaii severe post-scleroterapie, ndeosebi pulmonare, iar 1-2% din pacieni decedeaz ca urmare direct a manevrei endoscopice.65 n hemoragia activ din varicele gastrice, izolate (tip 1 i 2) injectarea endoscopic de cianoacrilat (Histoacryl) reprezint metoda recomandat; ea determin o hemostaz eficient la peste 90% dintre pacieni.42 Hemoragia din varicele esogastrice (tip 1 i 2) beneficiaz de scleroterapie cu injectarea agentului sclerozant distal de linia Z.68 Ligatura endoscopic a varicelor esofagiene a fost propus n anii 80, ca urmare a experienei existente cu ligatura hemoroidal. Dispozitivul de bandare const ntr-un cilindru gol, radiotransparent, aplicat la extremitatea distal a endoscopului, avnd 1 pn la 10 inele de cauciuc aplicate pe peretele extern al cilindrului de plastic. Dispozitivul este plasat n contact intim cu coloana variceal sngernd, se aplic suciunea acesteia n lumenul cilindrului de plastic, dup care un inel de cauciuc este eliberat cu ajutorul unui dispozitiv special ce trece prin canalul de lucru al endoscopului, ligaturnd varicele aspirat. Ligatura determin necroza ischemic a esutului ligaturat. n 3-7 zile esutul necrotic este eliminat determinnd ulcere esofagiene i reacie inflamatorie asociat cu tromboze vasculare. Ulcerele esofagiene se vindec n 2-3 sptmni.65 Lumenul vascular este ulterior obliterat complet prin fibroz. Eficiena ligaturii endoscopice variceale este similar, iar rata complicaiilor este redus (sub 3%) comparativ cu scleroterapia.65
TIPS TIPS const n plasarea radiologic a unei proteze metalice expandabile ce conecteaz venele port i hepatic, scznd presiunea n VP i reducnd riscul de sngerare variceal. TIPS este indicat pentru controlul hemoragiei active variceale care nu a rspuns la terapia farmacologic i endoscopic sau la pacienii cu hemoragie digestiv recurent necontrolat prin 2 sesiuni endoscopice efectuate la un interval de 24 de ore.65 Numeroi pacieni dezvolt hemoliz tranzitorie blnd, iar 20% prezint encefalopatie hepatic, care rspunde n 80% din cazuri la administrarea de lactuloz.65 Factorii de risc pentru dezvoltarea encefalopatiei includ: vrsta naintat, sexul feminin, etiologia non-alcoolic i hipoalbuminemia. TIPS duce la scderea fluxului sanguin hepatic ceea ce determin reducerea n grade variabile a funciei hepatice. Mortalitatea manevrei este de 1-2% i rezult din puncia capsulei hepatice sau arborelui biliar care determin hemoragie intraperitoneal sau hemobilie65. O complicaie tardiv frecvent ntlnit const n obstrucia protezei prin proliferare intimal care apare la 80% dintre pacieni. Complicaia se asociaz cu recidiva HTP. Obstrucia poate fi corectat prin angioplastie i plasarea unei angioproteze, coaxial sau n paralel cu vechea protez. Pentru detecia obstruciei protezei, ecografia Doppler are o sensibilitate de 75%, fiind indicat pentru supravegherea permeabilitaii TIPS la un interval de 3-6 luni. Tratamentul chirurgical Tratamentul chirurgical n hemoragia activ variceal este indicat atunci cnd terapia farmacologic i/sau endoscopic repetat eueaz, iar TIPS nu este disponibil. Intervenia chirurgical const n transecie sau tratament chirurgical decompresiv (unt porto-cav) n urgen.
7.3. Profilaxia primar a hemoragiei variceale Profilaxia primar a varicelor esofagiene este indicat n cazul pacienilor fr antecedente de HDS, dar cu risc crescut de sngerare (varice mari, prezena semnelor roii). Tratamentul se efectueaz cu -blocante neselective (Propranolol sau Nadolol) asociate sau nu cu isosobid dinitrat. Doza eficient de -blocant este doza care scade alura ventricular index cu 20-25% la 6-12 ore de la administrarea medicamentului. Medicamentul este eficient la aproximativ 50% dintre pacieni. Pacienii care prezint contraindicaii (bradicardie, pneumopatie cu
761
29
bronhospasm, diabet zaharat insulino-dependent, arteriopatie obliterant) sau sunt non-compliani la tratamentul cu -blocante pot beneficia de ligatur endoscopic variceal n scop profilactic.41
hypertensive gastropathy. Eur J Gastroenterol, 13:81-88, 2001. 9. Garcia-Pagan JC, Bosch J. Obstruction of the portal vein. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999, 645-651. 10. Dunn MA. Parasitic diseases. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven 1999, 1533-1548. 11. McKerrow JH, Sun E. Hepatic schistosomiasis. Progress in liver disease, 12:121-135, 1994. 12. Devaney K, Goodman Z, Epstein M, et al. Hepatic sarcoidosis: clinico-pathologic features in 100 cases. Am J Surg Path 17:1272-1280, 1993. 13. Maddrey WC. Granulomas of the liver. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven 1999, 1571-1585. 14. Casavilla FA, Wright HI, Starzl TE, et al. Clinical course after liver transplantation in patients with sarcoidosis. Ann Intern Med 118:865-866, 1993. 15. International Working Party: Terminology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology 22:983-993, 1995. 16. Sarin S, Sachdev G, Nanda R. Follow-up of patients after variceal eradication. A comparison of patients with cirrhosis, noncirrhotic portal fibrosis and extrahepatic obstruction. Ann Surg 201:78-81, 1886. 17. Ohnishi K, Sato S, Nomura F, et al. Splachnic hemodynamics in idiopathic portal hypertension: comparison with chronic persistent hepatitis. Am J Gastroenterol 84:403-406, 1989. 18. Schilsky ML, Tavill AS. Wilsons disease. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven 1999, 1091-1106. 19. Ferenci P. Wilsons disease. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000, 150-164.
7.4. Profilaxia secundar a hemoragiei variceale (prevenirea recidivelor hemoragice) Tratamentul farmacologic, endoscopic, radiologic i chirurgical reprezint metode eficiente n prevenirea recidivei hemoragice i creterea ratei de supravieuire la pacienii care au prezentat un episod HDS. Tratamentele de prim linie pentru pofilaxia secundar sunt -blocantele i ligatura variceal endoscopic. Pacienii cu afeciuni hepatice severe, decompensate, aflai n clasele Child C i B, trebuie s fie evaluai pentru transplant hepatic. Pacienii care prezint contraindicaii pentru blocante sau resngereaz n cursul tratamentului cu blocante, beneficiaz de ligatur endoscopic variceal. n cazul pacienilor la care terapia de prim linie a euat, aflai n clasa Child A, este indicat untul chirurgical sau TIPS. La aceeai grup de pacieni, aflai ns n clasa Child B sau C, pentru profilaxia resngerrii variceale este indicat TIPS sau transplantul hepatic.69
BIBLIOGRAFIE
1. Bosch J, Garcia-Pagan JC. Pathophysiology of portal hypertension and its complications. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999, 653-659. 2. De Franchis R. Updating consensus in portal hyypertension: Report of the Baveno III Consensus Workshop on definitions, methodology, and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol, 33: 846-852, 2000. 3. DAmico G, Garcia-Tsao G, Cales P, et al. Diagnosis of portal hypertension: How and when. In: De Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd 2001, 36-64. 4. Henderson JM. Anatomy of the portal venous system in portal hypertension. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999, 645-651. 5. Goodman DZ, Ishak KG. Hepatic histopathology. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven 1999, 53-117. 6. Groszmann RJ, De Franchis R. Portal hypertension. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven 1999, 387-442. 7. Sherlock S, Dooley J. The portal venous system and portal hypertension. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of liver and biliary system. Oxford: Blackwell Publishing 2002, 147-186. 8. 762 Dagher L, Burroughs A. Variceal bleeding and portal
20. Sherlock S. Congenital hepatic fibrosis. In: Schiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, eds. Schiffs Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott-Raven 1999, 1085-1086. 21. Reichheld JH, Bonkovsky HL. The porphyrias, 1antitrypsin deficiency, cystic fibrosis, and other metabolic diseases of the liver. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000, 165-190. 22. Mastella G, Cipolli M. The liver in cystic fibrosis. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999, 1403-1417. 23. Valla , Flejou J, Lebrec D, et al. Portal hypertension and ascites in acute hepatitis: clinical, hemodynamic and histological correlations. Hepatology 10:482-485, 1989. 24. Pagliaro L, DAmico G, Luca A, et al. Portal hypertension: diagnosis and treatment. J Hepatol 23 (Suppl 1):36-44, 1995. 25. Zafrani E, Cazier A, Baudelot A, et al. Ultrastructural lesions of the liver in human peliosis. Am J Physiol 114:349-353, 1984. 26. Perkocha L, Geaghan S, Yen B, et al. Clinical and pathological features of bacillary peliosis hepatitis in association with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 323:1581-1586, 1990. 27. International Group. Review of alcoholic liver disease morphologic manifestations. Lancet 1:707-717, 1981. 28. Valla D, Benhamou JP. Disorders of the hepatic venous system, peliosis, and sinusoidal dilatation. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York:
29
Churchill Livingstone 2000, 331-343. 29. Faust TW, Sorrell MF. Budd-Chiari syndrome. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000, 1207-1213. 30. Bilir BM, Bilir N, McNally PR. Vascular liver disease. In: McNally PR, ed. GI/Liver Secrets. Philadelphia: Hanley & Belfus 2001, 186-191. 31. Hosoki T, Arisawa J, Marukawa T, et al. Portal blood flow in congestive heart failure: pulsed duplex sonographic findings. Radiology 174:733-738, 1990. 32. Gatta A, Merkel C, Amodio P, et al. Development and validation of a prognostic index predicting death after upper gastrointestinal bleeding in patients with liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 89:1528-1536, 1994. 33. Dagradi AE. Natural history of esophageal varices in patients with alcoholic liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 57:520-540, 1972. 34. North Italian Endoscopic Club for Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of first esophageal hemorrhage in patients with cirrhosis. A prospective multicentric study.N Engl J Med 319:983-989, 1988. 35. Japanese Research Society for Portal Hypertension. The general rules for endoscopic recording findings on esophageal varices. Jpn J Surg 10:84-87, 1980. 36. Cales P, Desmorat H, Vinel JP, et al. Evidence of large esophageal varices in patients with cirrhosis: application to prophylaxis of first bleeding. Gut 31:1298-1302, 1990. 37. Sauerbruch T, Kleber G. Upper gastrointestinal endoscopy in patients with portal hypertension. Endoscopy 24:45-51, 1992. 38. De Franchis R, Pascal JP, Ancona L, et al. Definitions, methodology, and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 15:256-261, 1992. 39. Merkel C, Escorsell A, Sieber CC, et al. Preprimary prophylaxis: can (and should) we prevent the formation and growth of varices? In: De Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd 2001, 97-110. 40. Silverstein FE, Tytgat GNJ. Esophageal varices. In: Silverstein FE, Tytgat GNJ, eds. Atlas of gastrointestinal endoscopy. Philadelphia: JB Lippincott 1991, 4.6-4.12. 41. Garcia-Pagan JC, Grace ND. Primary prophylaxis. In: De Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd 2001, 127-131. 42. Sarin SK, Primignani M, Agarwal SR. Gastric varices. In: De Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd 2001, 76-95. 43. Bosch J, Burroughs AK. Clinical manifestations and management of bleeding episodes in cirrhotics. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999, 673-693. 44. C. Gheorghe, G. Aposteanu, Al. Oproiu. Evolution from mild to severe and overt bleeding in portal hypertensive gastropathy: A prospective study. Rom J Gastroenerol 5:9-15, 1996. 45. Kozarek RA, Botoman A, Bredfeldt JE, et al. Portal colopathy: prospective study of colonoscopy in patients with portal hypertension. Gastroenterology 101:1192-1197, 1991. 46. Misra SP, Dwivedi M, Misra V. Prevalence and factors influencing hemorrhoids, anorectal varices and colopathy in patients with portal hypertension. Endoscopy 28:340-345, 1996. 47. Mutchnick MG, Lerner E, Conn HO. Effect of porto-caval anastomosis on hypersplenism. Dig Dis Sci 25:928-938, 1980.
48. McCormick PA. The spleen, hypersplenism, and other relationships between the liver and spleen. In: De Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd 2001, 787-795. 49. Burroughs AK. Desmopressin and bleeding time in patients with cirrhosis. Br Med J 291:1377-1381, 1985. 50. Swaim MW. Evaluation of potential liver transplant recipients. In: Killenberg PG, Clavien PA, eds. Medical care of the liver transplant patients. Oxford: Blackwell Science Ltd 2001, 23-35. 51. Bolondi L, Gaiani S, Barbara L. The portal venous system. In: Cosgrove D, Meire H, Dewbury K, eds. Abdominal and general ultrasound. Edinburgh: Churchill Livingstone 1993, 309-325. 52. Valla DC, Condat B. Portal vein thrombosis in adults: pathophysiology, patogenesis and management. J Hepatol 32:865-871, 2000. 53. Dodd GD III, Carr BI. Percutaneous biopsy of portal vein thrombosis: A new staging technique for hepatocellular carcinoma. Am J Roentgenol 161:229-233, 1993. 54. Bates JA. Pathology of the liver and portal venous system. In: Bates JA, ed. Abdominal ultrasound: How, Why and When. Edinburg: Churchill Livingstone 1999, 71-107. 55. Sterling KM, Darcy MD. Stenosis of transjugular intrahepatic portosystemic shunts: presentation and management. Am J Roentgenol 168:239-244, 1997. 56. Wongcharatrawee S, Groszmann RJ. Diagnosing portal hypertension. Bailliere Clin Gastroenterol 14:881-894, 2000. 57. Wachsberg RH, Levine CD, Maldjian PD, et al. Dilatation of the inferior vena cava in patients with cirrhotic portal hypertension. Causes and imaging findings. Clinical Imaging 22:48-53, 1998. 58. Nabeshima M, Moriyasu F, Nishikawa K, et al. Azygos venous blood flow: measurement with direct bolus imaging. Radiology 195:467-470, 1995. 59. Garcia-Pagan JC, Bosch J. Medical treatment of portal hypertension. Bailliere Clin Gastroenterol 14:895-909, 2000. 60. DAmico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: a metaanalitic review. Hepatology 22:332-354, 1995. 61. Bosch J, Garcia-Pagan JC. Complications of cirrhosis. Portal hypertension. J Hepatol 32 (Suppl 1):141-156, 2000. 62. Sanyal AJ, Purdum PP III, Luketic VA, et al. Bleeding gastroesophageal varices. Sem Liver Dis 13:328-342, 1993. 63. Goulis J, Patch D, Burroughs AK. Bacterial infection in the pathogenesis of the variceal bleeding. Lancet 353:139-142, 1999. 64. Laine LA, Burroughs AK, Silvain C, et al. Treatment of the acute bleeding episode. Bailliere Clin Gastroenterol 14:134-169, 2000. 65. Befeler AS, Saeed ZA. Management of bleeding varices. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000, 419-434. 66. DAmico G, Pagliaro L, Bosch J, et. al. Pharmacological treatment of portal hypertension: An evidence-based approach. Semin Liver Dis 19:475-479, 1999. 67. Korula J. Technique of endoscopic sclerotherapy. In: Sivak MV, ed. Gastroenterologic Endoscopy. Philadelphia: W.B. Saunders Co. 2000, 371-388. 68. ASGE Guidelines: The role of endoscopic therapy in the management of variceal hemorrhage. Gastrointest Endosc 56:618-620, 2002. 69. Lebrec D, Stiegmann GV. Prevention of recurrent variceal hemorrhage. In: Franchis R, ed. Portal hypertension III. Oxford: Blackwell Science Ltd 2001, 170-179.
763
CAPITOLUL
Cap.30 CHIRURGIA HIPERTENSIUNII PORTALE erban BANCU
30
CHIRURGIA HIPERTENSIUNII PORTALE

erban BANCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .767 1.1. Scurt istoric . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .767 2. DATE ANATOMICE DE INTERES CHIRURGICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .768 2.1. Vena port . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .768 2.2. Vena mezenteric superioar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .769 2.3. Vena splenic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .769 2.4. Vena mezenteric inferioar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .770 2.5. Vena coronar a stomacului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .770 2.6. Vena ombilical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .770 3. UNTURILE CHIRURGICALE PORTO-SISTEMICE PENTRU HIPERTENSIUNEA PORTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .770 3.1. unturile porto-sistemice neselective (tronculare) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .770 3.1.1. unturile neselective porto-cave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .771 3.1.2. untul omfalo-cav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .776 3.1.3. untul spleno-renal proximal (central) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .776 3.1.4. unturile mezenterico-cave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777 3.2. unturile porto-sistemice selective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .779 3.2.1. untul spleno-renal distal (Warren) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .780 3.2.2. untul coronaro-cav (Inokuchi) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .781 3.2.3. untul porto-cav calibrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .781 4. CHIRURGIA HIPERTENSIUNII PORTALE PRIN BARAJ POSTHEPATIC. SINDROMUL BUDD CHIARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .782 4.1. Ocluzia venelor hepatice cu ven cav inferioar sntoas . . . . . . . . . . . . . . . . .782 4.2. Ocluzia venelor hepatice cu tromboz de ven cav inferioar . . . . . . . . . . . . . . . .783 5. COMPLICAIILE POSTOPERATORII ALE UNTURILOR PORTO SISTEMICE . . . . .784 5.1. Tromboza untului porto-sistemic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .784 5.2. Recidiva hemoragiilor variceale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .784 5.3. Encefalopatia portal postoperatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .784 5.4. Infecia protezei de interpoziie vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .785 6. PROCEDEE DE DEVASCULARIZARE N TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL HIPERTENSIUNII PORTALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .785 6.1. Ligatura transtoracic a varicelor esofagiene (procedeul Boerema) . . . . . . . . . . . .785 6.2. Transecia esofagian manual i mecanic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .785 6.3. Deconexiunea azygo-portal extensiv (Sugiura Futagawa) . . . . . . . . . . . . . . . .786 7. TRATAMENTUL ASCITEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .788 7.1. Tratamente nechirurgicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .789 7.2. Tratamente chirurgicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .789 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .792
30
1. INTRODUCERE Hipertensiunea portal definete o stare patologic n care crete presiunea din sistemul venei porte, secundar unei mbolnviri iniiale, care creeaz un baraj n calea acestei circulaii venoase. n funcie de localizarea barajului vascular, hipertensiunea portal este: de origine hepatic, n marea majoritate a cazurilor, dat de cirozele hepatice i uneori de cancerul ficatului; de origine prehepatic, dezvoltat prin tromboz de ven port sau de ax spleno-portal; de origine posthepatic, la nivelul venelor hepatice sau a venei cave inferioare (prin tromboze, compresii, stenoze). Patogenia i fiziopatologia acestor maladii a fost detaliat ntr-un capitol separat, artnd c, n timp, hipertensiunea portal crete peste capacitatea de adaptare a organismului, genernd complicaii cu risc vital, ca hemoragiile variceale sau decompensrile ascitice ireversibile. Dup mai multe decenii de experien se tie c tratamentul chirurgical nu se poate adresa etiologiei acestor maladii, neavnd nici efect curativ n evoluia natural a bolilor. Aceste deziderate sunt realizate n prezent doar de transplantul hepatic. Chirurgia hipertensiunii portale este favorabil unei categorii selecionate de bolnavi, cu rezerve funcionale hepatice relativ bune, dar a cror existen este periclitat de hemoragiile variceale i, n unele condiii, de un sindrom ascitic invalidant, rezistent la tratamentul conservator. Tot experiena clinic ne demonstreaz rezultatele slabe ale operaiilor efectuate n urgen, ca i aportul lor nesemnificativ n profilaxia complicaiilor hipertensiunii portale, domenii n care se implic tot mai hotrtor farmacologia modern i metodele invazive nechirurgicale. Acestea, prin soluii alternative viabile, au restrns mult indicaiile chirurgiei deschise dedicate hipertensiunii portale, aria preocuprilor concentrndu-se n puine servicii specializate. Diversitatea procedeelor concepute pn astzi i dinamica continu a metodelor ce apar prin noi cercetri i acumulri ale tehnologiei de vrf sugereaz c domeniul este perfectibil nc pentru mult timp, ceea ce n final nseamn mai multe anse de supravieuire pentru pacieni cu boli foarte grave.
1.1. Scurt istoric nsumnd peste 125 de ani de experien, chirurgia sistematic adresat diminurii hipertensiunii portale cunoate trei evenimente de referin: primul unt porto-
cav troncular experimental (fistula Eck), primul unt selectiv, spleno-renal distal (Warren) i primul unt nechirurgical, TIPS (unt porto-sistemic intrahepatic transjugular). Cronologia celor mai importante realizri chirurgicale se deruleaz astfel: n anul 1877, chirurgul militar rus Nikolai Eck, pasionat cercettor i fire foarte optimist, efectueaz 8 unturi tronculare porto-cave, la cini, anunnd fezabilitatea tehnic a procedeului i recomandnd aplicarea sa la om, cu toate c apte dintre animale au decedat n prima sptmn.1 n anul 1893, Pavlov, repetnd experienele, semnaleaz intoxicarea cu carne a cinilor dup anastomozele porto-cave, descriind, de fapt, encefalopatia portal postoperatorie, care dispare n cazul trombozrii untului; n anul 1903 notm primul unt troncular portocav, efectuat la om, de ctre chirurgul francez Vidal. Ascita a rmas, timp de muli ani singura indicaie chirurgical pentru unturile porto-cave, procedeul neimpunndu-se ca soluie chirurgical unanim acceptat;1 n anul 1945, Whipple dezvolt chirurgia unturilor porto-cave i spleno-renale pentru hemoragiile variceale din ciroza hepatic.2 Se cristalizeaz i indicaiile operatorii n funcie de gradul de suferin hepatic. Pornind de la activitatea lui Whipple apar diverse modele de anastomoze porto-cave i spleno-renale, legate de numele i ingeniozitatea unor cercettori ca Blakemore, Child, Linton, Goinard, Leger, Tanssini, Bismuth, succesele fiind limitate, totui, de frecvena encefalopatiei portale; n anul 1950, Tanner3 propune deconexiunea azygo-portal total, ca alternativ a unturilor efectuate n urgen, cu prea multe rezultate slabe; n anul 1966, Drapanas4 comunic o experien important privind anastomoza mezenterico-cav latero-lateral, n H, cu grefon textil (dacron), pentru hipertensiunea portal prehepatic dat de tromboza venei porte; n anul 1967, Warren introduce untul splenorenal distal, dezvoltnd, totodat, conceptul de unt selectiv, care protejeaz bolnavul de encefalopatia postoperatorie i reduce ischemia hepatic;5 n anul 1967, Starzl marcheaz primul succes n transplantul hepatic la om, pentru hipertensiunea portal.6
767
30
erban BANCU - CHIRURGIA HIPERTENSIUNII PORTALE
n anul 1973, Sugiura i Futagawa propun procedeul de transecie i devascularizare esofagian pe cale toracic, ca prim timp n hemoragia prin rupturi variceale, urmat, la o sptmn, de o devascularizare gastric i splenectomie pe cale abdominal, pentru a preveni o recuren a hemoragiilor;7 n anul 1980 ncepe era staplerelor mecanice moderne, care vor da o mare extindere i numeroase variante procedeului Sugiura, mai ales n Europa i n America;8 n anul 1982, Colapinto realizeaz, n premier, procedeul TIPS, deschiznd seria unturilor intrahepatice transjugulare, deci nechirurgicale,9 care s-au rspndit mult n anii urmtori, beneficiind de cuceririle tehnologice din radiologie i angiologie. Apariia TIPS a restrns i mai mult chirurgia portal clasic, dar nu conceptual ci statistic, deoarece TIPS este de fapt un unt latero-lateral care diminu hipertensiunea portal. n Romnia se dezvolt o puternic coal de chirurgie a hipertensiunii portale la Spitalul Caritas din Bucureti, unde regretatul profesor D. Burlui realizeaz nc din 1962 primul unt porto-cav termino-lateral. Autorul promoveaz i un procedeu original pentru ascitele netratabile, numit extraperitonizarea ficatului drept. Printre alte centre cu contribuii n acest domeniu se nscriu spitalele bucuretene Fundeni (Setlacec), Floreasca (Papahagi), Gr. Alexandrescu (Pesamosca), Trgu-Mure (Bancu), care mai pstreaz i astzi o frumoas tradiie. Chiar i n prezent chirurgia portal clasic este susinut de unii autori de prestigiu, ca Orloff,10 care compar rezultatele sale la distan cu cele din transplantul hepatic. Problema care se pune este de a gsi procedeul chirurgical sau nechirurgical optim, n oricare stadiu al suferinei hepatice, pentru a evita decesul prin hemoragiile variceale sau recurena hemoragiei la supravieuitori.
2.1. Vena port Este principala surs de vascularizaie a ficatului i a celulei hepatice. Trunchiul venei porte este un vas de mare debit, cu o lungime de 8-10 cm i un calibru normal de 8 mm. La natere napoia capului pancreatic, dintr-o rdcin dreapt (vena mezenteric superioar), unit n unghi drept cu rdcina stng (vena splenic, dup ce colecteaz i vena mezenteric inferioar). Are un traiect retroduodeno-pancreatic, de 3-4 cm (unde primete i vena coronar a stomacului), dup care ptrunde n pediculul hepatic (Fig.1) Segmentul pedicular, de 6-7 cm lungime, poart numele de trunchi chirurgical, situat ntre- i sub hepato-coledoc (la dreapta) i artera hepatic proprie (la stnga) i este elementul anatomic cel mai constant al pediculului hepatic. Drumul venei porte este oblic spre ficat, ncrucind, n unghi ascuit, coloana vertebral i vena cav inferioar. Teaca conjunctiv a pediculului solidarizeaz vena port de artera hepatic proprie i de coledoc, constituind totodat un suport pentru numeroase ci limfatice i limfonoduli adereni, ca i pentru o serie de ncrengturi vasculare arteriale i venoase, provenind de la vasele pilorice i pancreato-duodenale. Posterior, prin intemediul lamei conjunctive a lui Treitz, contracteaz raporturi mai largi cu vena cav, ambele vase delimitnd hiatusul lui Winslow, reper chirurgical important. La disecie, deseori este mai uoar separarea venei porte de fascia Treitz, dect de elementele pediculului. n hilul hepatic vena port se divide n ramura dreapt, mai scurt i mai groas i ramura stng, mai subire, mai lung, deviat mult spre
2. DATE ANATOMICE DE INTERES CHIRURGICAL Descrierea procedeelor chirurgicale, att n ce privete efectuarea unturilor porto-sistemice ct i a metodelor de deconexiune azygo-portal, conin suficiente elemente de anatomie care s permit chirurgului o bun explorare i o disecie sigur pentru a putea opta i a realiza operaia indicat. Totui, hipertensiunea portal i transformrile viscerale aduc numeroase modificri anatomice i obstacole pe care numai o chirurgie trit le poate percepe i surmonta.
Fig.1 Sistemul venei porte.
768
30
stnga. De fapt, unghiul de bifurcare a celor dou ramuri este variabil: 70-180 grade.11 n condiii patologice (ciroz) intervine hepatomegalia i hipertensiunea portal, care provoac modificri redutabile n anatomia sistemului port. Trunchiul portal se scurteaz, devine dilatat (15-20 mm), rigid, imobil. Lobul Spiegel, hipertrofic, se interpune ntre vena port i cav, ndeprtndu-le. Fascia Treitz se ngroa, ca i teaca pediculului, ganglionii sunt mari, infiltrai, fixai de teci, cile limfatice se umfl ca nite cordoane, fiecare pas al diseciei genernd hemoragii abundente.
la stnga venei. Traiectul venei mezenterice superioare este ascendent, perpendicular pe linia rdcinii mezocolonului i ptrunde sub marginea pancreasului, unde primete ramura gastro-colic (Henle). Dup 10-15 mm de parcurs retropancreatic se va uni n unghi drept cu vena splenic.
2.3. Vena splenic Este o ven cu un rol complex n circulaia portal. Colecteaz sngele splinei, a unei pri a stomacului, duodenului i pancreasului, avnd conexiuni i cu retroperitoneul. Cu toate c este voluminoas, ea nu atinge dimensiunile venei mezenterice superioare, depind rar 8 mm n poriunea terminal. n condiii de hipertensiune portal, calibrul venei crete, ca i lungimea sa, astfel c n zona cozii pancreasului devine sinuoas. Poriunea iniial a trunchiului venei splenice poate fi abordat n ligamentul pancreato-splenic, pe faa anterioar a cozii pancreasului. Poriunea terminal se abordeaz pe faa posterioar a pancreasului, aproximativ pe linia median. n limbaj chirurgical se folosesc termenii de segment proximal (la origine) i segment distal (terminal). ntre aceste dou repere vena are un traiect transversal, de la stnga la dreapta, pe faa posterioar a pancreasului, ncrucind aorta i fiind paralel cu vena renal stng, pe care o gsim mai profund i cam cu 1-2 cm mai jos de marginea pancreasului. Studiind ramurile venei splenice (venele gastrice
2.2. Vena mezenteric superioar Este ramura cea mai puternic a venei porte. Trunchiul acestei vene ia natere n mezenter, aproximativ n dreptul ileonului, la 50-60 cm de valvula ileo-cecal. Ramurile aferente dau rdcini mai variabile, dar, din punct de vedere chirurgical distingem vena ileo-colic, la dreapta i venele jejuno-ileale, un evantai de vene ce converg spre trunchi, mai constant fiind arcada jejunal intermediar. Odat format trunchiul este scurt (3 cm) i gros (8-10 mm), dimensiuni care cresc n hipertensiunea portal (Fig.2). Trunchiul chirurgical (Henle), nu are ramuri importante i se disec uor dintr-o teac conjunctiv din rdcina mezenterului. Pereii venei sunt subiri, mult mai fragili dect pereii venelor din circulaia sistemic. Abordul i disecia trunchiului chirurgical se va face dinspre dreapta, dup decolarea duodenului, pe un plan supramezocolic. Un reper anatomic intraoperator este artera mezenteric superioar, care pulseaz clar,
Fig.2 Formarea trunchiului venei mezenterice superioare din venele jejunale, ileale i colice.
Fig.3 Vena splenic i vena mezenteric inferioar constituie rdcina stng a venei porte.
769
30
scurte, pancreatice, duodenale, vena mezenteric inferioar) putem afirma c vena splenic este o adevrat plac turnant n circulaia portal, drennd peste 30% din sngele portal i, prin conexiunile cu organele retroperitoneale, particip la numeroase anastomoze porto-cave naturale. De aceea vena splenic este larg utilizat n chirurgia hipertensiunii portale (Fig.3).
ombilical se poate repermeabiliza (sindrom CruveilhierBaumgarten). Se formeaz, astfel, o circulaie colateral periombilical, dnd aspectul de caput medusae. Vena ombilical repermeabilizat n grosimea ligamentului rotund poate ajunge la dimensiuni considerabile, de 8-10 mm i are un curent hepatofug, comunicnd cu ramura stng a venei porte. Aceasta a dus la ideea folosirii venei pentru o anastomoz cu vena cav inferioar.
2.4. Vena mezenteric inferioar Este o ven lung i bogat ramificat. Pornind de la ampula rectal, prin vena hemoroidal superioar, realizeaz anastomoze porto-cave naturale cu venele hemoroidale mijlocii i inferioare. n traiectul ei ascendent, vena colecteaz snge din jumtatea stng a colonului. Trunchiul venei mezenterice inferioare se menine la stnga liniei mediane i nu este paralel cu artera omonim dect pe o scurt distan. La nivelul unghiului duodeno-jejunal descrie o cros, ntr-un repliu peritoneal, care delimiteaz foseta duodenal superioar. n poriunea terminal, vena urc pe sub rdcina mezocolonului transvers, trece pe faa posterioar a corpului pancreasului de care este fixat prin fascia retropancreatic a lui Toldt. Se vars n vena splenic, la 1-3 cm de unirea acesteia cu trunchiul venei mezenterice superioare.
3. UNTURILE CHIRURGICALE PORTO-SISTEMICE PENTRU HIPERTENSIUNEA PORTAL 3.1. unturile porto-sistemice neselective (tronculare) unturile porto-sistemice neselective au fost concepute iniial pentru reducerea hipertensiunii portale, responsabil de hemoragiile prin rupturi variceale i de formarea ascitei, complicaii ntlnite n marea majoritate a cazurilor n ciroza hepatic. Efectul untului este fizic: scderea presiunii portale prin derivarea sngelui n sistemul venei cave inferioare. Pe plan biologic urmrile pot fi severe. Ficatul este privat parial sau total de irigarea portal, la care se adaug i blocajul hepatic al circulaiei arteriale. Rezult o accentuare a ischemiei hepatocitare, cu creterea insuficienei hepatice. Starzl12 a fost primul cercettor care a semnalat c circulaia portal este singura cale de aport de insulin la ficat, hormon absolut necesar n regenerarea hepatic. Actul operator i anestezic aprofundeaz insuficiena funcional postoperatorie a ficatului. Aceste date contribuie la explicarea numeroaselor eecuri n aplicarea unturilor n urgen, n plin hemoragie, a rezultatelor nesemnificative a chirurgiei portale profilactice i a contraindicaiei unturilor la bolnavii cu rezerve hepatice epuizate. Encefalopatia postoperatorie este o complicaie comun unturilor tronculare, care poate fi evitat, minimalizat sau tratat eficient, prin selecia judicioas a cazurilor n prezent, n chirurgia hipertensiunii portale, unturile neselective i pstreaz urmtoarele indicaii: n hipertensiunea portal cu ficat patologic (cirotic), n stadiul Child A-B1, la bolnavi cu hemoragii variceale i ascit, fr rspuns la tratamentele nechirurgicale i fr o perspectiv ulterioar de a fi supui transplantului hepatic; n hipertensiunea portal cu ficat normal, dar cu obstacol prehepatic i hemoragii variceale, de obicei fr ascit; n hipertensiunea portal cu ficat congestiv prin baraj posthepatic, cu varice esofagiene prezente i ascit voluminoas, netratabil;
2.5. Vena coronar a stomacului Este cea mai mare ramur a trunchiului venei porte. Se formeaz la nivelul micii curburi, din cele dou vene gastrice, anastomozate sub form de arcad cu venele pilorice. Avnd un calibru la terminare de 4 mm, abordeaz vena port dinspre stnga, sub micul epiploon, deasupra arterei hepatice, cel mai adesea n teaca pediculului hepatic. S-au descris i variante de vrsare n vena splenic. Primete numeroase ramuri cardiotuberozitare i esofagiene, prin intermediul crora comunic cu sistemul venei azygos (anastomozele porto-cave superioare).
2.6. Vena ombilical n mod normal este un element vestigial, amintind de vena ombilical din viaa fetal i de ductul omfalo-cav al lui Arantzius. Dup natere, prin ligatura cordonului, vena ombilical i canalul venos se oblitereaz. n caz de hipertensiune portal ctigat (ciroz), vena
770
30
ar mai intra n discuie splenomegaliile datorate hipertensiunii portale, cu hipersplenism secundar evolutiv, n care unii autori demonstreaz i rezultatele bune ale unturilor selective.13 3.1.1. unturile neselective porto-cave Derivarea sngelui portal n vena cav se poate face printr-un unt porto-cav termino-lateral, latero-lateral sau prin interpoziia unei proteze vasculare ntre cele dou trunchiuri, care va realiza, de fapt, tot un unt laterolateral. Marea majoritate a acestor operaii se fac la bolnavi cirotici, n stadiile A-B1, cu hipertensiune portal complicat cu hemoragii variceale i sindrom ascitic. ntr-un procent mai mic, unturile latero-laterale sunt indicate n hipertensiunile portale prin blocaj postsinusoidal, cu hipersplenism evolutiv, dar cu splenomegalie moderat i n sindromul Budd-Chiari, cu ven cav inferioar permeabil. Tehnic operatorie Indiferent de tipul untului ales, calea de abord, explorarea intraoperatorie, disecia planurilor anatomice, prepararea trunchiurilor venoase i tipurile de anastomoze sunt asemntoare, pstrnd aceiai timpi operatori. a) Calea de abord De-a lungul anilor, calea de abord a cunoscut numeroase reorientri. Primele tehnici descrise n literatura internaional, ct i n ara noastr, menioneaz ca i cale de abord, toracofrenolaparotomia dreapt. Aceast incizie, extrem de larg avea pe atunci avantajul explorrii minuioase a ficatului, pentru a exclude o concomiten malign. Ulterior a fost abandonat, fiind considerat excesiv, chiar de ctre autori care au practicat-o.14 Calea median larg, precum i calea paramedian dreapt, deschid un cmp operator suficient de bun, permind, n cazul unor condiii anatomice nefavorabile, coborrea spre trunchiul mezenteric, sau abordarea flancului stng, pentru un unt spleno-renal central. Majoritatea autorilor opteaz, n prezent, pentru incizia subcostal dreapt, verticalizat inferior, sau la nevoie, prelungit transversal, la limita superioar (Fig.4). Bolnavul va fi rotit uor spre stnga, cu bazinul mai cobort, pentru a evita acumularea de ascit n cmpul operator. Aplicnd retractorul autostatic de rebord, confortul operator este foarte bun, trunchiurile vasculare pot fi atacate direct, anastomozele sunt mai facile, ca i aplicarea penselor vasculare. Cicatricea postoperatorie nu va interfera cu o eventual
reintervenie pentru un transplant hepatic, unde se folosete o incizie de tip bisubcostal, descris la capitolul respectiv. Incizia peretelui abdominal cu electrocauterul, se confrunt deseori cu o hemostaz capricioas, datorit a numeroase vene parietale dilatate. De la nceput se vor lua msuri de aspirare a ascitei abundente, pentru a nu inunda lenjeria operatorie. b) Explorarea intraoperatorie Ptrunderea n cavitatea peritoneal nu este ntotdeauna liber. Ligamentul rotund este mult ngroat, marele epiploon i colonul transvers ader adesea la peretele anterior i lateral prin conexiuni ferme i bogat vascularizate, a cror secionare necesit numeroase ligaturi i o hemostaz atent. Se va continua aspirarea ascitei, care apare mereu, n valuri, dinspre diafragm sau din bursa omental. Se va examina i sa va nota aspectul ficatului, relaia lobului Spiegel cu pediculul hepatic i cu vena cav inferioar. Vezica biliar este, de obicei, mare, rigid, edemaiat, aderent la duoden i la flexura colic. Venele din ligamentul gastro-colic i din epiploon sunt dilatate, sub tensiune, contorsionate. De fapt, toate ligamentele, seroasele, peritoneul parietal posterior, teaca pediculului hepatic sunt infiltrate de edemul limfatic. De aceea, unele gesturi de explorare palpatorie sunt mai dificile i necesit pruden, pentru a evita pierderile de snge i de timp.
Fig.4 Calea de abord subcostal.
771
30
Explorarea digital a hiatusului lui Winslow poate fi blocat de infundibulul vezicii biliare, i de duoden, lipite de peritoneul parietal, necesitnd o disecie i o hemostaz minuioas pentru a-l strbate. Ptrunderea cu indexul pe sub pediculul hepatic poate aprecia, dup o oarecare experien, poziia anatomic i dimensiunile venei porte. Vena port trebuie s fie elastic la palpare bidigital i s depeasc cel puin 1 cm n diametru. Aceste elemente sunt eseniale n decizia tehnic a tipului de unt. Palparea, n grosimea pediculului, a unui cordon dur, plin, sub pulsaiile arterei hepatice, nseamn c trunchiul chirurgical al venei porte este parial trombozat i nu va putea fi folosit la o anastomoz. De asemenea, aspectul de cavernom vascular peripedicular indic o tromboz de ven port i impune o renunare la o operaie la acest nivel. Astzi, aceste date trebuie anticipate i preoperator, prin mijloacele de explorare imagistic. n cadrul explorrii se va examina i splina. O splenomegalie moderat nu contraindic untul portocav, cunoscut fiind faptul c dimensiunile splinei, ca i hipersplenismul se reduc treptat, n condiiile funcionrii untului.15 c) Prepararea trunchiurilor vasculare Disecia venei cave inferioare este primul timp, dei, dac se suspicioneaz o ven port neadecvat, se poate prepara mai nti porta, pentru a decide cum se va continua operaia. Nivelul de disecie a venei cave se va stabili ncepnd de la lobul ptrat al ficatului, spre polul inferior al rinichiului drept. Un reper palpatoric constant este flancul drept al coloanei vertebrale, pe care se culc vena cav. De asemenea, rinichiul se palpeaz bine, sugernd c vasele renale se pot afla n zona de disecie. Principalul obstacol subhepatic este vezica biliar, care ader ntre pediculul hepatic, duoden i peritoneul parietal, avnd uneori aderene i cu flexura colic i epiploonul. Desfacerea acestor aderene i eliberarea infundibulului solicit mult hemostaz. n acest moment se va decide dac se va proceda la o colecistectomie tactic.15 Colecistectomia este, de asemenea, foarte hemoragic, dar, dup ndeprtarea vezicii, cmpul de disecie se lrgete, hiatusul lui Winslow este uor de perceput, iar bordura coledocian devine un vizibil i important reper. Ficatul se va ndeprta cranial i se va extinde cmpul de disecie prin coborrea flexurii colice drepte i prin decolarea duodeno-pancreatic, unde ntmpinm de obicei o adenopatie n unghiul duodeno-coledocian i numeroase venule dilatate, foarte friabile. Peritoneul care tapeteaz vena cav inferioar este mult ngroat, strbtut de numeroase colaterale venoase, care se rup
uor, dnd hemoragii foarte active. De aceea secionarea peritoneului se va face pas cu pas, cu pensa disectoare, ntre ligaturi i cauterizri suplimentare. Disecia i hemostaza este ngreunat de scurgerea continu de ascit i de extravazarea limfatic din esuturi. Retroperitoneal, vena cav apare de aspect relativ normal, pstrnd un plan de clivaj care poate fi strbtut, cu blndee, folosind un mic tampon montat. Cu ct preparm mai mult din circumferina venei cave, cu att vena va fi mai mobil i se va preta mai usor clamprii laterale i anastomozei. Nu este necesar o disecie circumferenial a venei. La un moment dat apare vena renal dreapt, ca o confirmare a corectitudinii nivelului la care am disecat. Prepararea unui segment de 5-6 cm de ven cav, centrat de vena renal amintit, este suficient pentru anastomoz (Fig.5). Disecia venei porte este un timp mai dificil al operaiei. O decolare bun duodeno-pancreatic este foarte important. Dac s-a fcut o colecistectomie prealabil identificarea coledocului este mai facil. Ficatul se va ndeprta ct mai sus posibil. Teaca pediculului hepatic este infiltrat, avnd multe colaterale venoase transversale i vase limfatice longitudinale ngroate. Identificarea i suspendarea coledocului pe un nur necesit secionarea i ligaturarea acestor elemente de neoformaie. Nu se va fora o disecie agresiv a coledocului, deoarece este friabil, iar o lezare la acest nivel poate compromite ntreaga operaie. Mobilizarea coledocului spre stnga, cu un deprttor adecvat, rsucete parial pediculul hepatic, expunnd peritoneul de pe peretele posterior al venei porte, chiar n hiatusul lui Winslow. Secionarea longitudinal a acestei foie peritoneale este mai sigur, aflndu-ne n zona trunchiului chirurgical al venei, unde sunt puine ramuri vasculare i limfatice. Vena port, fiind dilatat i sub tensiune, proemin vizibil prin brea creeat, avnd, de cele mai multe ori, un bun plan de clivaj. Aceasta permite o disecie circumferenial a venei, n sens antero-posterior, i suspendarea venei pe un nur vascular. Tracionnd uor vena se va completa prepararea cu un mic tampon montat. Vena port se va mobiliza ct mai mult, de la bifurcaia ei, superior, pn la genunchiul duodenal, inferior (Fig.6). La nevoie, se va ncerca o decolare suplimentar a duodenului i a capului pancreatic i o ligatur la acest nivel a venei coronare a stomacului. ntre vena port i vena cav rmne un sept limfo-conjunctiv ngroat, care se va seciona complet, cu electrocauterul, dar i ntre ligaturi sau suturi fine, pentru a permite o apropiere confortabil ntre cele dou vase, pentru anastomozare. Cele mai neplcute incidente intraoperatorii n cursul diseciei ambelor trunchiuri sunt hemoragiile prin
772
30
Fig.5 Decolarea duodeno-pancreatic i disecia venei cave inferioare.
Fig.6 Identificarea, disecia i mobilizarea venei porte din pediculul hepatic. lezarea sau smulgerea unor ramuri din vene, mai ales n poziii posterioare, mai greu de controlat. Micile leziuni se vor sutura cu fire de Prolene 5-0 . Alteori, o compresie digital temporar va duce la oprirea spontan a unor asemenea sngerri. Un obstacol redutabil interpus ntre vena port i vena cav este lobul caudat al ficatului. n unele cazuri de ciroz hepatic, hipertrofia acestui lob poate proemina pn la duoden, ndeprtnd att de mult cele dou vene, nct numai o anastomoz cu interpoziia unei proteze vasculare poate realiza un unt. Alteori se impune o rezecie de civa centimetri din lobul caudat, act care se execut cu electocauterul, completnd hemostaza prin suturi. d) Anastomozele porto-cave Anastomozele porto-cave se fac respectnd toate
773
30
regulile din chirurgia vascular (Fig.7). Astfel vor fi pregtite portace, pense i foarfeci fine, suficient de lungi, innd cont de faptul c se opereaz n profunzime. Firele ideale sunt cele de Prolene, 5-0, pentru anastomoze i 6-0 pentru corecii, etaneizri sau petece vasculare. Pentru clampaj se vor folosi obligatoriu pense specifice, care nu traumatizeaz intim vascular (Satinski, Linton, Pott, bulldog etc.). Trunchiurile vasculare se vor prepara cu minuiozitate, ndeprtnd complet tramele conjunctive de pe adventicie, pn se obine un perete venos curat. Micile ramuri sau orificii aprute n cursul diseciei se vor sutura cu fire 6-0. Gesturile trebuie s fie foarte atente i blnde, mai ales cu vena port, care este mai subire, mai friabil, iar n caz de tromboz parial, intima se poate desprinde uor de pe adventice, compromind anastomoza. Anastomoza porto-cav termino - lateral. Vena port se va prepara complet, pn la bifurcaia ei din hil. Sub bifurcaie se va ligatura cu un fir neresorbabil 2-0. Trunchiul venei se va pensa cu un bulldog, la extremitatea dinspre duoden. Vena port se va seciona transversal, sub bifurcaie. Un eventual tromb, aflat n lumen, se va ndeprta i nu va contraindica anastomoza. n mod obinuit, vena ajunge cu uurin pn la cav. Vena cav inferioar se va pregti pentru clampare lateral, cu o pens Satinski, n aa fel nct, la coborre, vena port s nu se cudeze. Dup clampare lateral, se va decupa o mic rondel din vena cav,
Fig.8 Anastomoza porto-cav termino-lateral. comparabil ca dimensiuni cu seciunea venei porte. Anastomoza se va face simplu, cu fir continuu, mai nti pe peretele posterior i apoi pe cel anterior (Fig.8) Prima declampare se va face la vena port, cnd vena se va umple de snge iar anastomoza se va pune sub tensiune. Dac apare o bre prin care sngele nete, aceasta se va etaneiza cu o sutur suplimentar 6-0. n acest moment se pot face i studii manometrice, determinnd presiunea din port, prin puncie. La declamparea cavei, presiunea scade rapid, artnd o bun funcionare a untului. Micile scurgeri sanguine din linia de anastomoz, de dup declampare, se vor opri spontan, n cteva minute, prin simpl compresie digital, sau cu un tampon de tifon. Funcionarea untului, n sens porto-cav, este evident n cazul anastomozei termino-laterale i poate fi apreciat printr-o palpare uoar a venei porte, n vecintatea anastomozei, cnd se va percepe un freamt ritmic. Dup declampare, n scurt timp, hemoragiile capilare din zonele de disecie se opresc spontan, iar colateralele venoase din ligamente i epiploon se relaxeaz vizibil. Toate acestea sunt semne favorabile ale unei operaii reuite. Anastomoza porto-cav latero-lateral. Este mai dificil, deoarece cele dou trunchiuri trebuie apropiate tangenial. Cele mai frecvente impedimente anatomice sunt furnizate de un trunchi port prea scurt, o distan prea mare ntre vene sau o interpunere a unui lob caudat hipertrofic. Buna preparare a vaselor este esenial, pentru a obine o mobilitate ct mai mare a lor. ndeprtarea complet a septului conjunctivo-limfatic dintre vene este foarte important i, n condiiile unei hemostaze atente, nu constituie un gest periculos. Vom proceda astfel: vena port se va diseca circumferenial, aa cum a fost artat mai sus i se va suspenda pe un
Fig.7 Prezentarea schematic a unor elemente de chirurgie vascular.
774
30
nur subire de mtase sau cauciuc. Cu pensa disectoare vom aluneca pe sub peretele posterior al portei. Orientnd apoi vrful pensei n jos, vom perfora septul, protejnd cava cu indexul minii stngi. Urmeaz secionarea i ndeprtarea septului, pas-cu-pas, cu hemostaz preventiv. Clamparea lateral a venei cave se va face uor oblic, pe o linie paralel cu axul venei porte. Vena port se poate clampa lateral sau ntre pense bulldog, i se va evita o scdere a mobilitii ei. Pn cnd nu vom fi siguri c apropierea celor dou trunchiuri este corect i se preteaz bine la anastomoz, nu se vor fenestra venele. Brea din vena port se va practica longitudinal, cu un bisturiu cu vrf ascuit i nu va depi 10-12 mm, adic sub diametrul venei. Cnd efectum aceast incizie vom ine bisturiul perfect perpendicular pe peretele venos, pentru a nu diseca intima de adventicie. Vena cav se va clampa lateral, cu o pens Satinski, n maniera amintit i se va decupa o rondel de dimensiuni corespunztoare din peretele anterior al venei. Decuparea unei rondele este superioar unei simple incizii a peretelui, deoarece menine mai bine deschiderea untului i se orienteaz mai bine dup axul oblic al portei. Anastomoza se va face cu fir continuu, de Prolene 5-0, mai nti peretele posterior i apoi cel anterior (Fig.9). Declamparea, controlul etaneitii i eventualele masurtori manometrice se vor face la fel cum au fost descrise la anastomoza termino-lateral. Anastomoza porto-cav latero-lateral prin interpoziie de protez vascular. La prima vedere pare un procedeu mai accesibil, dei comport o anastomoz n plus i exist un risc crescut de trombozare a untului. n plus, proteza vascular poate surmonta obstacolele anatomice dintre vena port i vena cav. n realitate, dei din punct de vedere hemodinamic este un excelent unt latero-lateral, operaia rmne destul de controver-
Fig.9 Anastomoza porto-cav latero-lateral.
sat,16 datorit diferenelor de rezultate privind lrgimea protezei, lungimea ei, calitatea materialului textil, posibilitatea trombozei intraluminale ntr-un timp mai lung sau mai scurt. Spre deosebire de artere, venele se preteaz mai ru protezrilor cu materiale textile, dei presiunea portal crescut asigur un flux sanguin activ prin protez. Chiar i protezele folosite (Dacron, Terom, Gore-tex) au fost imaginate, iniial, pentru chirurgia vascular arterial. Tehnic, trunchiurile vasculare se prepar la fel ca i cazurile mai sus detaliate. Se alege o protez cu d = 10 mm, sau chiar mai mic, pentru a evita furtul retrograd de snge din ficat, a crei lungime va fi ajustat apoi dup distana dintre vene (aprox. 25-30 mm), evitndu-se, cu strictee, orice cudur, deformare, rsucire. Proteza se va mbiba n ser fiziologic cald, pentru a fi mai moale la trecerea acului, nu se va heparina i nu se va precoagula. Ordinea clamprii i a anastomozelor depinde de experiena echipei chirurgicale. Mai uoar este urmtoarea ordine: clamparea lateral a cavei, excizia rondelei din peretele anterior i anastomoza termino-lateral a protezei la cav, cu fir continuu 5-0 (nti peretele posterior, apoi cel anterior). Se evit astfel o clampare prelungit a venei porte; urmeaz clamparea venei porte, incizia peretelui i anastomoza protezei, termino-lateral, la port, cu fir continuu, 5-0. Declamparea se va face dinspre port spre cav, cnd umplerea rapid a protezei va consemna permeabilitatea primei anastomoze, dup care se va declampa i cava, pentru a preveni staza n protez. Se va evita clamparea protezei dac va fi nevoie de corecii de sutur, pentru a nu se forma cheaguri. Micile sngerri la liniile de anastomoz, ca i transvazarea de snge prin protez va nceta spontan n cteva minute, prin simpl tamponare cu tifon. Un unt funcional va fi plin i elastic, cu freamt palpabil i cu o relaxare a venelor din ligamente i epiploon.15 Alte tipuri de unturi tronculare. Dublul unt porto-cav termino-lateral (Mc Dermott) (Fig.10). Necesit un trunchi port lung, care se va divide la mijloc, implantnd cele dou capete venoase n cav. Este o operaie dificil, cu o bun descrcare portal, dar i cu furt de snge, retrograd, de la ficat. Nu s-a meninut n practica curent. untul porto-renal stng, de fapt reno-portal stng, ntre trunchiul venei renale stngi, preparat suficient de lung i rezecat pentru a putea fi ascensionat la vena port i anastomozat termino-lateral (Fig.11). Este un procedeu cu bune rezultate, avnd o indicaie de excepie, n anomalii anatomice ale pediculului hepatic. untul porto-cav latero-lateral transpedicular (Orloff) este indicat cnd vena port este mult deviat
775
30
semnificative. Urmeaz decolarea duodeno-pancreatic. Vena cav se va diseca mai jos dect n cazul unturilor porto-cave, n dreptul duodenului D2, se va clampa lateral i se va fenestra corespunztor seciunii venei ombilicale, dup regulile mai sus descrise. Vena ombilical, clampat subhepatic cu un bulldog, va fi cobort, fr angulare sau rsucire, la vena cav i se va anastomoza termino-lateral, cu fir continuu 5-0. La declampare, obinem practic un unt porto-cav laterolateral, prin interpoziie, vena ombilical fiind un afluent al ramurii portale stngi. Operaia este menionat in diverse tratate de chirurgie, dar este puin evaluat statistic. Fig.10 Dublul unt porto-cav Mc Dermott 3.1.3. untul spleno-renal proximal (central) Este realizat printr-o anastomoz termino-lateral ntre extremitatea splenic a venei splenice (dup splenectomie) i trunchiul venei renale. Mai este cunoscut sub numele de untul Linton i a fost conceput iniial ca o alternativ a unturilor tronculare porto-cave, atunci cnd din motive anatomice acestea nu puteau fi efectuate n condiii de siguran. Dup promovarea sa, untul spleno-renal proximal a avut numeroi adepi, dovedindu-se o operaie mai simpl i cu bune rezultate. Hemodinamic se comport ca un unt neselectiv laterolateral, descrcnd presiunea din teritoriul port, dar expunnd bolnavul la encefalopatie postoperatorie. n afara opiunilor de ordin anatomic, cele mai frecvente indicaii sunt pentru: ciroz hepatic cu hipertensiune portal, splenomegalie i hipersplenism secundar, cu pancitopenie grav; ciroz biliar cu hipertensiune portal, datorat stricturilor de cale biliar principal; tromboz de trunchi portal (cavernom), cu hipertensiune portal de origine prehepatic i cu ven splenic liber. Contraindicaiile sunt: anatomice, date de o ven splenic subire, sub 10 mm, care nu se preteaz la o anastomoz eficient sau de anomalii de ven renal; prezena unei ascite voluminoase; tromboza de ax spleno-portal. untul spleno-renal comport riscul trombozrii, cu propagarea trombozei spre vena port, ceea ce poate compromite un alt tip de unt sau un eventual transplant hepatic, n viitor. Tehnic operatorie Calea de abord depinde de experiena echipei chirurgicale. O incizie median larg ofer un bun cmp operator, dei nu este suficient de confortabil pentru
Fig.11 unt porto-renal stng spre stnga, dincolo de artera hepatic. Se disec coledocul i se deprteaz spre dreapta, apoi artera hepatic comun, care se va traciona spre stnga. ntre cele dou elemente se va prepara vena port i se va creea destul spaiu pentru o anastomoz porto-cav, latero-lateral, pe aceast cale. 3.1.2. untul omfalo-cav Reprezint o variant de excepie a unturilor tronculare i se poate aplica doar n cirozele hepatice cu hipertensiune portal i sindrom Criveilhier-Baumgarten, cnd vena ombilical repermeabilizat ajunge la un diametru de peste 1 cm. Tehnica operaiei a fost pus la punct de Leger,17 care invoc simplitatea interveniei n condiii anatomice riscante pentru alte procedee. Vena ombilical se va izola i se va seciona la captul ei omfalic. Se obine, astfel, un trunchi venos lung de 8-10 cm, fr ramuri
776
30
splenectomie. Incizia subcostal stng, cu posibiliti de extensie la ambele extremiti este preferat de numeroi autori.18 Bolnavul va fi rotit uor spre dreapta, cu flancul stng mai nlat. Unii chirurgi opereaz bolnavul n decubit lateral sau abdominal, pentru o incizie subcostal postero-lateral, urmnd iniial o cale extraperitoneal. Este un abord ideal pentru o preparare i anastomozare rapid spleno-renal latero-lateral, fr splenectomie.15,18 Calea toraco-abdominal, fiind considerat excesiv, este, practic, abandonat. Explorarea intraoperatorie va evalua dimensiunile splinei i raporturile anatomice modificate de splenomegalie. Vena splenic este adesea dilatat i sinuoas, vizibil n grosimea ligamentului gastro-splenic. Vom palpa cu atenie rinichiul stng, pentru a stabili nivelul aproximativ al venei renale. Se va aprecia i starea ficatului i a pediculului hepatic. Al doilea timp al explorrii va continua dup secionarea ligamentului gastro-colic i colo-lienal, care va permite ridicarea stomacului, abordarea hilului i a vaselor splenice i o eventual spleno-portografie prin puncia splinei, pentru studii angiografice (frecvent utilizate n perioada preimagistic). Splenectomia. Se va completa ligaturarea i secionarea vaselor de-a lungul marii curburi gastrice. Stomacul se va ndeprta cranial, descoperind corpul i coada pancreasului. Pe marginea superioar a cozii pancreasului se va izola i ligatura artera splenic. Vena splenic poate prezenta mai multe aspecte: o ven lung, dilatat i sinuoas se va izola i prepara mai uor; o ven scurt i dilatat se va ligatura i seciona n hil, fiind apoi mobilizat i preparat adecvat prin desprinderea ei de pe bordura pancreatic, unde va fi necesar ligaturarea ctorva ramuri pancreatice (agrafele hemostatice ar putea fi utile la aceast disecie). Dup ligaturile vaselor splenice, splenectomia se va face prin luxarea splinei din loja ei, cu grija de a nu leza stomacul, coada pancreasului, diafragmul i flexura colic stng. Prepararea trunchiurilor venoase pentru anastomoz. Vena renal se va descoperi ntre aort i hilul renal (incizura renal), dou repere care pot fi palpate cu uurin. n condiii de hipertensiune portal, vena renal este profund situat n retroperitoneu, sub un strat limfoconjunctiv de 1-1,5 cm grosime, care trebuie strbtut treptat, cu hemostaz minuioas. Vena se va prepara circumferenial i se va suspenda pe un nur fin de mtase sau cauciuc. n funcie de poziia venei renale, se va prepara i vena splenic, pentru a ajunge la anastomoz fr tensiune i fr cuduri sau rsuciri.
b Fig.12 unt spleno-renal proximal. Anastomoza spleno-renal termino-lateral. Vena splenic se va clampa distal cu un bulldog i se va rezeca proximal, asigurnd o seciune corect, cu margini bine cunturate. Prin scurte declampri se vor elimina eventualele cheaguri i se va controla ligatura tuturor ramurilor venoase. Vena renal, eliberat de tramele conjunctive de pe adventicie, se va clampa lateral sau ntre bulldogi, dup care se va fenestra printro incizie longitudinal, care s corespund dimensiunii venei splenice. Anastomoza se va face simplu, cu fir continuu 5-0, pornind de pe peretele posterior i terminnd pe peretele anterior (Fig.12). La declampare se va controla etaneitatea suturii. 3.1.4. unturile mezenterico-cave Cel mai utilizat, din aceast categorie, este untul mezenterico-cav, latero-lateral, n H, cu interpoziie de grefon vascular, de Dacron sau Gore-tex (politetrafluoroetilen PTFE). Printre promotorii procedeului, Drapanas se nscrie cu statistici i studii importante.19 n prezent, n condiiile scderii opiunilor pentru unturile tronculare, untul mezenterico-cav n H este
777
30
relativ frecvent aplicat,4,20,21 pstrnd urmtoarele indicaii: cavernom portal cu ficat patologic sau normal; tromboz de ax spleno-portal, dup splenectomie; tromboza untului spleno-renal Linton; euarea unei tentative de TIPS la bolnavi candidai pentru transplant hepatic. Acest tip de unt nu este dificil i are avantajul de a ine disecia departe de vena port.4 De asemenea, incidena encefalopatiei portale este redus. Pstrnd suficient flux sanguin hepatopet din teritoriul port, indicaia untului poate fi extins i n stadii mai avansate ale cirozei. Totui, fiind vorba de o interpoziie de material textil, rmne riscul trombozrii untului, cu reluarea hemoragiilor variceale. Acest impediment a fost diminuat n timp, ca i pericolul de infecie a protezei, prin perfecionarea materialelor folosite. Unii autori au recomandat folosirea venei jugulare stngi ca interpoziie vascular, obinnd rezultate foarte bune.13 Tehnic operatorie Calea de abord i explorarea intraoperatorie prezint aceleai aspecte detaliate la unturile porto-cave. Majoritatea autorilor prefer o incizie subcostal dreapt, mult verticalizat inferior sau o incizie median larg, xifo-pubian. Abordul subcostal se preteaz mai bine unei noi laparotomii, pentru transplant hepatic. Incizia median este mai rapid i mai puin hemoragic. Explorarea intraoperatorie va evalua starea ficatului, cirotic sau normal i va cuta s stabileasc poziia venei mezenterice superioare, n grosimea rdcinii mezocolonului, continund vena colic mijlocie, anterior i la dreapta de pulsaiile puternice ale arterei mezenterice superioare. Acest gest este mai uor prin ridicarea colonului transvers i etalarea mezocolonului, la vedere. Exist dou modaliti de abordare a trunchiurilor vasculare: calea transperitoneal (anterioar) i calea retroperitoneal (posterioar). a) Calea transperitoneal (Fig.13,14) Urmeaz traiectul venei colice mijlocii, prin ridicarea mezocolonului, la dreapta unghiului lui Treitz. Trunchiul chirurgical, msurnd 2-3 cm lungime, se va contura treptat, ca o bordur rotunjit, sub un nveli peritoneal de grosime variabil. Acest nveli se va seciona cu o foarfec fin, evideniind vena, care n acest segment nu are ramuri i poate fi preparat circumferenial, pn la marginea inferioar a pancreasului. Vena se va suspenda pe un nur subire de mtase sau cauciuc. Secionnd mezocolonul avascular din dreapta venei, descoperim duodenul D3. Disecm i deprtm n sens
Fig.13 Disecia venei cave inferioare i a trunchiului venei mezenterice superioare.
Fig.14 Anastomoza mezenterico-cav n H, prin interpoziia unui grefon de Dacron. cranial unghiul duodenal D2-D3, deschiznd drumul spre segmentul corespunztor al venei cave inferioare. Vena cav este acoperit de peritoneul parietal i de un strat limfo-conjunctiv consistent. Secionm longitudinal acest manon i preparm pe 4-5 cm vena cav, dup aceleai reguli de chirurgie vascular. Esenial este s ne meninem sub linia lui D3, pentru ca proteza vascular s nu ncalece duodenul, sau s nu se ncurbeze prea mult. Alegem pentru unt o protez larg, cu diametrul de 12-18 mm. Nu se va precoagula i nu se va heparina proteza, ci se va nmuia n ser fiziologic cald. Clampm vena cav lateral, cu o pens Satinski i excizm o rondel adaptat dimensiunilor protezei. Prima anastomozare a protezei se va face pe cav, fiind mai n profunzime, cu fir de Prolene 5-0, nti
778
30
pe peretele posterior i apoi pe cel anterior. n continuare clampm vena mezenteric ntre bulldogi i o deschidem longitudinal cu un bisturiu cu vrf ascuit. Controlm lumenul, pentru a extrage eventualii trombi. Exist vene mezenterice cu trunchi scurt, bifurcate caudal, cnd suntem nevoii s prelungim seciunea pe una din ramurile importante. Apoi ajustm lungimea protezei, ncercnd s nu depim 5 cm, cutnd drumul cel mai scurt i mai direct ntre cele dou trunchiuri venoase. Se consider c o nclinare de 30 de grade a protezei dinspre mezenteric spre cav este optim. Anastomozarea protezei la vena mezenteric este mai dificil, datorit friabilitii peretelui venos. Declamparea se va face dinspre mezenteric spre cav, cnd se va putea urmri sensul de umplere a protezei i de funcionare a untului. Declamparea cavei se va face imediat, pentru a evita staza n protez. Se pot efectua i studii manometrice, prin puncie. b) Calea retroperitoneal de disecie a trunchiurilor venoase Decolm duodenul i ridicm flexura colic dreapt i o mic poriune din colonul ascendent de pe planul venei cave. Disecm interstiiul dintre duodenul orizontal D3 i colonul transvers, progresnd spre linia median. Bordura trunchiului venei mezenterice apare n grosimea rdcinii mezenterului, ntr-un manon peritoneo-conjunctiv, din care este uor de preparat. nlnd uor duodenul D3, descoperim vena cav inferioar. Urmtorii timpi ai untului se succed n ordinea mai sus prezentat. untul cavo-mezenteric termino-lateral Este indicat la copii, pn la vrsta de 10 ani,14 cu baraj prehepatic dat de tromboze ale axului spleno-portal, dup o prealabil splenectomie, n cadrul unor boli hematologice. La aceast vrst dimensiunile mici ale trunchiurilor vasculare fac incert o operaie cu interpoziie vascular, pe care o practicm la vrsta adolescenei sau la aduli. Calea de abord va fi o incizie larg median, xifopubian. Vena cav inferioar va fi disecat n intregime, de la venele renale pn la bifurcaia caudal. Pentru aceasta se va efectua decolarea duodeno pancreatic i decolarea colo-parietal, incluznd cecul i ultima poriune a mezenterului. Pe parcursul diseciei se va proteja ureterul drept. Se va ridica suplimentar duodenul D3, la nivelul venei renale stngi, disecnd spre rdcina mezenterului, prin abord posterior, unde se prefigureaz relieful venei mezenterice superioare. Prepararea venei cave inferioare necesit o ligaturare i secionare a venei deasupra bifurcaiei. Captul superior se va clampa i se va continua
Fig.15 untul cavo-mezenteric termino-lateral. prepararea venei cave n sens cranial, ligaturnd cu grij ramurile lombare, posibile surse de neplcute hemoragii. Prepararea trunchiului chirurgical al venei mezenterice se va face pe o lungime ct mai mare, pentru a corespunde seciunii venei cave, dup care se va clampa ntre bulldogi i se va fenestra longitudinal. Se va ajusta apoi vena cav pentru a avea o lungime i o poziie corect pentru anastomoza termino-lateral, fr unghiulare sau rsucire, cu fir de Prolene 5-0. Dup terminarea untului i declampare, se vor reaeza viscerele n poziia lor iniial i plaga se va nchide fr drenaj (Fig.15).
3.2. unturile porto-sistemice selective Noiunea de unt selectiv se refer, n special, la untul spleno-renal distal al lui Warren, dup numele chirurgului care l-a promovat n anul 1967. n anul 1968 japonezul Inokuchi introduce un alt tip de unt selectiv, numit coronaro-cav, realizat prin interpoziia unei grefe de ven safen ntre vena coronar a stomacului i vena cav. n timp ce untul Warren a fost larg adoptat n chirurgia hipertensiunii portale i a fost dezbtut n multe cercetri i lucrri, untul Inokuchi, dei cu o selectivitate dovedit,22 a depit sporadic graniele Japoniei. Conceptul fundamental al untului selectiv este de a pstra fluxul sanguin hepatopet n vena port, asigurnd irigarea ficatului, decomprimnd, n acelai timp, varicele gastro-esofagiene. Superioritatea fa de unturile neselective const n meninerea funciei de sintez a celulei hepatice, precum i n faptul c nu apare encefalopatia postoperatorie.
779
30
3.2.1. untul spleno-renal distal (Warren) Operaia const ntr-o anastomoz termino-lateral ntre captul distal al venei splenice i trunchiul venei renale stngi. Circulaia portal este derivat din teritoriul venei splenice, dinspre esofag i fundul gastric, direct n vena renal stng. Pentru a diminua i mai mult refluxul de snge portal spre aria gastro-esofagian, procedeul comport i ligatura distal a venei coronare gastrice. Varicele esofagiene se golesc treptat, n timp ce presiunea portal central asigur, n continuare, circulaia funcional intrahepatic. Disecia fiind n afara pediculului hepatic, operaia este favorabil i unui ulterior transplant hepatic. Un dezavantaj al untului Warren este meninerea relativ crescut a presiunii din vena port, ceea ce face ca ascita s nu fie influenat de operaie. De aceea procedeul se poate indica doar n cirozele cu hipertensiune portal i fr ascit. Evoluia natural a hepatopatiei face s nu existe diferene ntre supravieuirile la distan ntre cele dou categorii de unt.23 Presiunea portal continu s creasc, se dezvolt colaterale ntre vena mezenteric superioar i aria de drenaj a venei splenice, astfel c untul va deriva tot mai mult snge troncular n vena renal, pierzndu-i treptat capacitatea selectiv. Totui acest proces poate fi ndelungat, de 1-3 ani, timp n care bolnavul poate beneficia de un transplant hepatic. n acest rstimp confortul vital al bolnavului este mai bun dect n cazul unturilor neselective sau chiar a TIPS.24,25 Contraindicaiile untului sunt puine: ascit, splenectomie n antecedente, tromboz de ven splenic, anomalii anatomice ale venei splenice sau ale venei renale. Tehnic operatorie a) Calea de abord Calea median larg ofer suficient lumin pentru a realiza operaia. Este, ns, mai puin confortabil dac, din motive locale, trebuie s efectum un alt tip de unt. Calea bisubcostal, mai complex, se preteaz oricrui tip de unt, fiind preferat de numeroi autori de peste ocean, adepi, odinioar, ai inciziei transversale. b) Explorarea i disecia intraoperatorie Se va explora ficatul i se va efectua biopsia hepatic. naintea oricrei disecii se vor examina detaliile anatomice, pentru a evalua ligamentul gastro-colic, vasele gastro-epiploice drepte, vasele scurte ale stomacului, aspectul i dimensiunile splinei, poziia rinichiului stng. Disecia propriu-zis va ncepe prin secionarea
ligamentului gastro-colic, dinspre antru, ligaturnd vena gastro-epiploic dreapt i arcada respectiv, pn la vasele scurte ale stomacului, care vor fi lsate intacte. Astfel stomacul se poate ridica deschiznd un spaiu larg spre corpul i coada pancreasului. Acest spaiu poate fi lrgit prin coborrea flexurii splenice a colonului, uurnd i evidenierea rinichiului stng. Secionm foia peritoneal de pe marginea inferioar a pancreasului, ceea ce va permite o rotire axial n sus i o expunere a feei posterioare a glandei. c) Prepararea trunchiurilor venoase Disecia venei splenice poate fi cel mai dificil i mai lung timp al operaiei. Vena splenic se afl pe faa posterioar a pancreasului, cam la 1 cm posterior de bordura pancreatic. Vena este mai mult sau mai puin aderent de gland, n funcie i de starea de sntate a pancreasului. n cazul unei pancreatite cronice, cu fibroz parenchimatoas, disecia poate deveni extrem de anevoioas. Totodat, vena splenic primete cteva venule afluente, foarte scurte, dinspre parenchim, care se rup uor, sngereaz abundent i nu se preteaz bine la electrocoagulare. De aceea aceste ramuri trebuie identificate, una cte una i ligaturate sau suturate cu grij. Utilizarea unor mici agrafe hemostatice este benefic. Uneori este mai uor s descoperim trunchiul venei mezenterice superioare, sub pancreas, pe linia median, pe traiectul cruia vom ntlni vrsarea venei splenice, dinspre stnga, n unghi aproape drept. Este, de fapt, punctul de interes major, captul distal al venei splenice, pe sub care trecem un nur subire de mtase sau cauciuc. Tracionnd uor de acest nur, ncepem disecia venei, spre stnga, cutnd i ligaturnd fiecare ramur afluent. Disecia este mai migloas i mai hemoragic la nivelul corpului pancreatic, devenind mai uoar spre coad. Descoperirea venei renale stngi se face pe o linie orizontal ce pleac de la incizura rinichiului stng la aort, cam la 1 cm mai jos de marginea pancreasului. Incizura renal se palpeaz bine, btile aortei se percep cu uurin, alturi de care se pot simi pulsaiile arterei renale. Vena renal se afl tangent i mai anterior de arter, dar n cirozele cu hipertensiune portal este acoperit de un strat gros de esut limfo-conjunctiv, care o fac deseori greu de gsit. Uneori este att de profund camuflat de esutul retroperitoneal, nct, unii autori recomand utilizarea ultrasonografiei-Doppler, intraoperator. Profunzimea venei o face mai greu de izolat i clampat, motiv pentru care se va diseca pe o lungime de cel puin 4-5 cm, pentru a-i da o mobilitate ct mai mare. Vena se va diseca circumferenial i se va suspenda pe un nur.
780
30
d) Anastomoza vascular Captul distal al venei splenice se va ligatura razant la vena mezenteric. Se va verifica nc o dat hemostaza pe vena splenic, aplicnd suturi de Prolene 5 sau 6-0 pentru a nchide orice orificiu sngernd. Clampm vena cu un bulldog la cealalt extremitate a diseciei i rezecm vena distal. Vena splenic, astfel preparat, trebuie s ajung confortabil, fr tensiune, fr unghiulare i fr rsucire la vena renal. La nevoie se continu disecia venei splenice pentru a obine o alungire suplimentar. Se mai pot ctiga civa milimetri la captul distal, dac n loc de ligatura venei se va clampa lateral vena mezenteric cu o pens Satinski i se va rezeca splenica razant la mezenteric, suturnd brea troncular cu un fir continuu de Prolene 5-0. Vena renal se va clampa ntre bulldogi sau cu o pens Satinski i se va fenestra corespunztor seciunii venei splenice. Anastomoza, de tip termino-lateral, se va face cu fir continuu de Prolene 5-0, dup regulile chirurgiei vasculare, suturnd nti peretele posterior i apoi cel posterior. Declamparea se va face mai nti la vena splenic, pentru a verifica etaneitatea suturilor. Vena splenic i vena renal se vor umple rapid cu snge. Dup aceasta se va declampa i vena renal. Orice unghiulare sau rsucire a venei splenice poate compromite funcionarea untului, predispunnd n scurt timp la tromboz. Pentru ca untul s fie selectiv i pentru a transfera circulaia colateral din aria gastro-esofagian spre vena splenic, se impune i ligatura venei coronare a stomacului. Vena se va diseca n segmentul antropiloric al micii curburi, fiind identificat prin calibrul ei mai mare, de 0,5 cm. Vena se va prinde ntre pense i se va seciona, ligaturnd ambele capete. Pentru mai mult siguran se mai pot face cteva ligaturi pe mica curbur. Astfel, untul se consider terminat (Fig.16,17).
Fig.17 Anastomoza spleno-renal termino-lateral (unt distal Warren). 3.2.2. untul coronaro-cav (Inokuchi) Dei procedeul lui Inokuchi i al colaboratorilor si a fost prezentat cu rezultate excelente (selectivitate bun, fr encefalopatie, mortalitate postoperatorie sub 3%, supravieuiri la 5 ani peste 78%), operaia a avut prea puini adepi i nu a fost suficient evaluat n afara Japoniei,22,27 probabil datorit untului Warren. Operaia este precedat preoperator de studii angiografice, pentru a evidenia hipertensiunea portal i vena coronar stomahic. Intraoperator, vena coronar se izoleaz dup disecia ligamentului gastro-hepatic, medial de pilor, pornind de la vrsarea ei n vena port. Vena este friabil i se va manevra cu mare grij. Captul portal se va ligatura i se va seciona, iar trunchiul venei se va clampa cu un bulldog fin, cam cu 2 cm mai sus. Vena cav se va diseca deasupra venei renale stngi, sub pediculul hepatic, decolnd genunchiul duodenal. Se va creea un tunel care va trece anterior de vena port, pe sub structurile ligamentare, unind spaiul precav cu spaiul suprapancreatic. Se va recolta o gref din safena intern a gambei, de 8-10 cm, din care se va alege un segment fr ramuri, de lungime adaptat la distana dintre coronar i cav. Anastomozele se vor face termino-terminal, la coronar, respectiv termino-lateral la cav, cu fir de Prolene 6-0, dup regulile chirurgiei vasculare, folosind, la nevoie, ochelari speciali, cu lupe. 3.2.3. untul porto-cav calibrat Apariia unor materiale sintetice perfecionate, de tipul politetrafluoroetilenei, a permis confecionarea unor proteze vasculare fiabile, chiar la calibre mici, cum sunt cele din chirurgia coronarian sau vascular periferic. untul
Fig.16 Disecia venei splenice i a venei renale stngi.
781
30
4. CHIRURGIA HIPERTENSIUNII PORTALE PRIN BARAJ POSTHEPATIC. SINDROMUL BUDD CHIARI Sindromul Budd-Chiari, descris de Budd n 1846 i de Chiari n 1899, rezult din ocluzia venelor suprahepatice i/sau a venei cave inferioare adiacente.27 Cea mai frecvent form este tromboza venelor hepatice, ntlnit la 2/3 din bolnavi, a crei patogenie este incomplet elucidat.28 Exist o mbolnvire primar, de endoflebit a venelor hepatice (boala Chiari), cu sau fr cointeresarea venei cave i o ocluzie secundar a venelor, n cadrul unor boli hematologice (policitemia vera), boli inflamatorii i supurative ale ficatului, tumori primare sau secundare hepatice, tumori retroperitoneale, mediastinale, pulmonare etc. Dac studiile vechi au ncercat s explice aceast patologie mai mult n etapa de autopsie, studiile actuale sunt fundamentate pe investigaii angiologice (cavografii, portografii), TC, RMN. Sindromul Budd-Chiari const ntr-o hepatomegalie congestiv, varice esofagiene mici sau mijlocii i o ascit enorm, netratabil. Dac este nsoit i de tromboza venei cave inferioare, se adaug un edem marcat a jumtii inferioare a trunchiului i a membrelor inferioare. Formele curabile ale sindromului sunt cele necanceroase. Din punct de vedere terapeutic, procedeele chirurgicale se mpart n dou categorii, n funcie de implicarea venei cave inferioare n procesul patologic. Astfel, n obstruciile venelor hepatice cu ven cav sntoas, operaiile se vor adresa hipertensiunii portale i decompresiei intrahepatice prin unturi porto-sistemice. n ocluziile venelor hepatice cu stenoz sau tromboz concomitent a venei cave inferioare, procedeele vor viza att hipertensiunea portal ct i circulaia de ntoarcere cavo-atrial.
Fig.18 untul porto-cav calibrat. porto-cav calibrat se bazeaz pe un astfel de grefon vascular, cu un diametru ce nu depete 8-10 mm, montat ntre trunchiul venei porte i vena cav (fig.18). Din punct de vedere tehnic anastomoza portocav calibrat nu se deosebete de untul porto-cav clasic, cu interpoziia unei proteze de dacron, descris la subcapitolul respectiv. Se mai adaug ligaturarea venei gastrice drepte, la vrsarea n vena port, i/sau o devascularizare mai extins a micii curburi a stomacului, pentru a diminua cantitatea de snge portal. Orientarea protezei va respecta gradientul hipertensiunii portale, astfel c anastomoza pe port se va face mai sus, n apropierea bifurcaiei venei, iar pe cav mai jos, cam n dreptul venei renale drepte. untul porto-cav calibrat este considerat a fi selectiv, corespunznd celor dou deziderate fundamentale: scderea moderat i blnd a hipertensiunii portale, cu aproximativ 15% (fa de peste 3050% n unturile clasice); conservarea parial a fluxului de snge portal spre ficat, pstrnd astfel o mai bun irigare sanguin a celulelor hepatice.25 Din aceste considerente untul porto-cav calibrat este comparabil cu untul Warren, fiind n general scutit de encefalopatia portal i are avantajul c este deseori mai uor de efectuat i mai rapid, cu pierderi reduse de snge.
4.1. Ocluzia venelor hepatice cu ven cav inferioar sntoas Boala se descrie la vrste relativ tinere, fr antecedente patologice hepatice. Tabloul clinic este dominat de congestia hepatic i de hipertensiunea portal cu ascit abundent, netratabil. Micile puncii paliative sunt urmate de refacerea rapid a ascitei, care crete n continuare, cu tulburri respiratorii i invaliditate fizic. Varicele eso-gastrice sunt mijlocii. unturile porto-sistemice indicate n aceast stare patologic sunt derivaiile porto-cave tronculare, laterolaterale, prin anastomoz direct sau prin interpoziie de protez vascular. Aceste operaii au fost descrise detaliat la subcapitolul dedicat unturilor chirurgicale neselective,
782
30
se execut respectnd aceiai timpi operatori i aceleai reguli de chirurgie vascular. Disecia trunchiurilor vasculare este mai uoar iar encefalopatia postoperatorie este rar. Ascita se reduce treptat, pn la dispariie, dar rezultatul este vizibil numai dup 3-6 sptmni.
4.2. Ocluzia venelor hepatice cu tromboz de ven cav inferioar Dezvoltarea pe scar industrial, dup 1960, a protezelor textile de Dacron, care au revoluionat chirurgia vascular, a dus la iniierea unor procedee chirurgicale complexe, cu rezultate promitoare n sindroamele Budd-Chiari. Leger propune o decompresie cav, printr-o anastomoz cavo-auricular, transdiafragmatic, pe cale abdomino-toracic, urmat, n acelai timp, de o anastomoz porto-cav, latero-lateral, adresat hipertensiunii portale. Huguet29 comunic rezultatele unturilor transdiafragmatice mezenterico-atriale, ntre vena mezenteric superioar i auriculul drept, cu un grefon lung de Dacron, cu diametrul de 12-18 mm, pe cale abdominotoracic, procedeu care i-a pstrat indicaiile pn n prezent.
Chapman i Ochsner30 promoveaz untul iliacomezenterico-atrial, pentru sindrom Budd-Chiari, complicat cu tromboza venei cave inferioare. Operaia se efectueaz pe cale abdomino-toracic dreapt, cu un grefon de Dacron larg de cel puin 12 mm, anastomozat termino-lateral la vena iliac dreapt, latero-lateral la vena mezenteric superioar i termino-lateral la auriculul drept. Operaia a fost realizat i n ara noastr de . Bancu i colaboratorii28 (Fig.19, 20 21). Bismuth2 realizeaz primul transplant de ficat, ca ultim soluie, ntr-un sindrom Budd-Chiari. Tratamentul dilatativ transjugular, cu stent auto-
Fig.20 Disecia transperitoneal a venei mezenterice superioare.
Fig.19 Abordul abdominal i toracic.
Fig.21 Schema untului iliaco-mezenterico-atrial.
783
30
static, pare s ctige teren n stenoza supradiafragmatic a venei cave inferioare cu ocluzia venelor hepatice. Intervenia este pur angiologic, cu riscuri minime, permind o verificare imediat a rectigrii permeabilitii venei cave i a venelor hepatice.
sau chiar ani de zile, prin tromboza untului sau prin evoluia natural a bolii de baz spre insuficien hepato-biliar, disproteinemie, tulburri de coagulare i se preteaz doar la tratamente paliative, singurul tratament curativ fiind transplantul hepatic.
5. COMPLICAIILE POSTOPERATORII ALE UNTURILOR PORTO SISTEMICE 5.1. Tromboza untului porto-sistemic Trombozarea unui unt poate fi o complicaie precoce sau tardiv. unturile directe, fr interpoziii de proteze textile, se trombozeaz rar, mai ales datorit unor greeli de tehnic (anastomoze sub tensiune, unghiulate, rsucite, vase insuficient preparate, fire de sutur prea groase, etc). unturile cu interpoziie de proteze vasculare au o tendin mai mare la trombozare, dar i n aceste situaii factorul principal al rezultatelor bune l constituie corectitudinea tehnic. Recentele materiale protetice din polytetrafluoroethylen, permit utilizarea de grefoane cu seciuni mai mici de 1 cm, care au o mare siguran de funcionare (vezi unturile neselective porto-cave). n cazul interpoziiilor pentru unturi mezenterico-cave, mezenterico-auriculare, se consider c riscul de tromboz este mai mic folosind grefoane mai largi, de 12-18 mm.16,20 Tromboza acut a unturilor porto-sistemice apare n 10-12% din cazuri.31 Se traduce clinic prin dureri abdominale profunde, meteorism accentuat, oprirea peristalticii intestinale, urmat, la cteva ore de reapariia hemoragiilor digestive. Fibroscopia va confirma originea variceal a hemoragiilor. Angiografia visceral este examinarea de certitudine a ocluziei untului. Complicaia este dramatic, dificil de controlat, datorit alterrii rapide a strii generale a bolnavului. Reinterveniile sunt de indicaie relativ. Se impune cutarea unei soluii conservatoare, farmacologice, pentru a ctiga timpul necesar pentru scleroterapie, banding variceal, TIPS i, n final, un transplant hepatic. n literatur se citeaz unele rezultate bune ale deconexiunii azygo-portale, cu ligatura arterei splenice i splenectomie, mai ales dup unturile de tip Warren.
5.3. Encefalopatia portal postoperatorie Encefalopatia portal este un sindrom de tulburri neuro-psihice care pot s apar spontan i n lipsa operaiei, n fazele avansate ale hepatopatiei. Totui, dup unturile porto-sistemice neselective, encefalopatia este mult mai frecvent, estimat n literatur ntre 20-40%.15,32 Primul care a descris sindromul, la cini, dup fistula experimental Eck, a fost Pavlov, numindu-l intoxicaie cu carne. Dei patogeneza encefalopatiei este incomplet cunoscut, teoria de baz a manifestrilor cerebrale invoc metaboliii proteici toxici de origine intestinal care ajung la creier, ocolind ficatul, pe fondul incapacitii hepatice de detoxificare. De asemenea, ipoteza modificrii informaiei cerebrale de ctre lanuri alterate de aminoacizi, ncearc s explice manifestrile patologice ale creierului. Principalul factor toxic este amoniacul, produs de ctre flora intestinal, mai ales n colon, prin procesul de fermentaie i putrefacie a alimentelor de origine animal. Semnele neuro-psihice ale encefalopatiei constau n alterri ale contienei, tulburri intelectuale, de personalitate, pierderi de echilibru, flapping tremor, diverse grade de somnolen, pn la com. Continuarea consumului de alcool, de ctre unii bolnavi etilici sau indisciplinai, fac dificil o evaluare corect a encefalopatiei. Prevenirea i tratamentul encefalopatiei este n primul rnd de ordin dietetic, prin restricia consumului de carne i produse animale, evitarea sedativelor, a eforturilor fizice, excluderea alcoolului. Sterilizarea florei intestinale cu neomicin, un antibiotic neresorbabil cu puternic efect local i stimularea eliminrilor intestinale prin lactuloz, un dizaharid, de asemenea neresorbabil, au dat rezultate bune, mai ales n aa-numitele encefalopatii intermitente (cronice). n formele acute se va recurge i la perfuzii cu aminoacizi eseniali, n soluii glucozate, pentru aport proteic i caloric. Tratamentele chirurgicale sunt n general abandonate, fiind riscante i cu rezultate slabe pe termen lung. Reinterveniile pentru desfiinarea untului neselectiv, n favoarea altor operaii sunt considerate soluii extreme. Mai apreciate au fost excluderile sau rezeciile de colon,32 n scopul de a elimina flora intestinal, ca principal surs de amoniac.
5.2. Recidiva hemoragiilor variceale Recidiva precoce a hemoragiilor variceale se evalueaz n acelai context cu disfuncionalitatea sau tromboza acut a untului porto-sistemic. Recidiva tardiv a hemoragiilor apare dup luni
784
30
5.4. Infecia protezei de interpoziie vascular Este o complicaie rar dar extrem de grav. Infecia protezei poate produce abcese retroperitoneale, fistule digestive, dezunirea anastomozelor vasculare, cu hemoragii cataclismice i deces. Calea de infecie poate fi exogen, prin defecte de sterilizare a materialelor folosite, sau endogen, prin ascit infectat, fistule biliare, contaminare hematogen, drenaje incorecte sau nejustificate. Excluderea preoperatorie a oricrui focar septic, antibioterapia profilactic i folosirea judicioas a drenajalor sunt condiii de baz ale evitrii acestor complicaii.
jonciunii. n lumen apar varicele esofagiene, ca nite coloane venoase friabile, paralele cu axul esofagian. Varicele se vor ligatura cu minuiozitate, prin suturi separate. Autorul a mai imaginat un procedeu de transecie esofagian lent, pe cale abdominal sau toracic, folosind urubul Boerema,32,33 un precursor al staplerului EEA (Fig.22).
6.2. Transecia esofagian manual i mecanic Operaia se bazeaz pe observaia c majoritatea hemoragiilor variceale apar pe esofagul din zona hiatusului esofagian. Astfel, transecia, urmat de reanastomozare, ntrerupe cercul vicios al varicelor esofagiene. Este indicat n urgen, chiar n plin hemoragie, fiind simpl i rapid. Transecia manual se execut pe cale toracal, prin toracotomie stng, n spaiul intercostal al 7-lea. Se disec i se suspend esofagul pe un nur, dup
6. PROCEDEE DE DEVASCULARIZARE N TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL HIPERTENSIUNII PORTALE 6.1. Ligatura transtoracic a varicelor esofagiene (procedeul Boerema) Este un procedeu relativ simplu, a crui indicaie se mai pstreaz n cazuri de recuren variceal, dup alte intervenii de devascularizare, cnd calea abdominal nu mai este practicabil. Operaia se efectueaz prin toracotomie stng n spaiul intercostal al aptelea. Esofagul este preparat deasupra diafragmului, eliberat de pleur i, trgnd uor de esofag, se disec jonciunea eso-gastric, ridicnd-o prin hiatul diafragmatic. n jurul jonciunii i a esofagului se observ dilatri venoase sinuoase. Esofagul se deschide longitudinal, pe 5-6 cm deasupra
Fig.22 Montarea urubului Boerema n esofagul abdominal.
Fig.23 Transecia esofagian mecanic, cu staplerul EEA.
785
30
care se prepar pn la jonciune, eliberndu-l de pleur i glisndu-l uor prin hiatus. Se vor ligatura venele sinuoase periesofagiene. Esofagul se va seciona longitudinal, pe 5-6 cm, pe segmentul corespunznd hiatusului, dar numai la nivelul adventiciei i a stratului muscular. Mucoasa i submucoasa, coninnd venele varicoase, se va seciona circumferenial, legnd vasele, unul dup altul, cu fire subiri, cu grij, deoarece esuturile se taie i se deir uor. Apoi, manonul muco-submucos se reanastomozeaz cu fire separate, resorbabile, iar stratul muscular se va nchide, tot longitudinal, pe deasupra anastomozei. Transecia i reanastomozarea mecanic se face pe cale abdominal, este mai rapid i mai puin traumatizant. Se prepar esofagul abdominal i se suspend pe un nur de cauciuc. Cu un tampon montat, sau printr-o disecie ngrijit se gliseaz n abdomen segmentul intrahiatal al esofagului. Se practic o bre pe peretele anterior al stomacului, prin care se va ptrunde cu un stapler circular tip EEA, al crui cap (nicoval) se va potrivi pe linia hiatal a esofagului. Astfel, peretele esofagian va fi pensat pe toat circumferina i grosimea sa, va fi tiat i reanastomozat n acelai timp, cu ntreruperea venelor varicoase submucoase (Fig.23).
Indicaiile operaiei Fr s precizeze procente, autorii menioneaz n comunicrile lor c marea majoritate a bolnavilor operai pentru hemoragii variceale au fost selecionai din grupurile Child A i B, cu o mortalitate postoperatorie de 2%, n timp ce, un grup mai restrns, aparinnd grupului C, au avut o mortalitate postoperatorie de peste 20%.7 Indicaiile de principiu ale procedeului sunt hemoragiile variceale aprute dup eecuri sau trombozri ale unturilor porto-sistemice, tromboza spleno-portal, hipersplenismul sever, ulcerul gastroduodenal al ciroticilor, anomalii anatomice care impiedic unturile selective. Descrierea interveniei (Fig.24) Procedeul Sugiura Futagawa are doi timpi de execuie. Primul timp este toracic, constnd n transecia esofagului supradiafragmatic i devascularizare complet paraesofagian. Timpul abdominal urmeaz la 4-6 sptmni, pentru o devascularizare a jonciunii gastroesofagiene, a micii i marii curburi, pn la jumtatea stomacului i splenectomie. Timpul toracic se efectueaz n urgen sau, cel mai adesea, n urgen ntrziat, pentru oprirea hemoragiilor variceale sau pentru prevenirea reapariiei lor. Cu bolnavul culcat pe partea dreapt, se va efectua o toracotomie stng, postero-lateral, n spaiul intercostal al 7-lea. Se va diseca esofagul supradiafragmatic, dezlipindu-l de pleur, i se va suspenda pe un nur de cauciuc. Pe adventicea esofagului i n esutul conjunctiv periesofagian se vor gsi vene dilatate sinuoase, care
6.3. Deconexiunea azygo-portal extensiv (Sugiura Futagawa) Istoric n anul 1950, Tanner3 comunic un procedeu pe care la numit deconexiune azygo-portal total. Operaia const ntr-o transecie gastric polar superioar, dup o scheletizare complet a polului superior i o reanastomozare, pe linia de seciune a stomacului. Operaia, cu rezultate promitoare, a avut numeroi adereni, care au adus i unele modificri sau completri procedeului. ntre acetia, Peters i Womack,34 n 1961, comunic o serie de 60 de intervenii de acest gen, adugnd i splenectomia, ligatura proximal a arterei splenice, ligatura arterei gastrice stngi i ligatura arterelor gastroepiploice dreapt i stng. Supravieuirea la 5 ani a fost de 40%, iar rata de recuren hemoragic a 54%. Ulterior alte comunicri arat o ameliorare continu a rezultatelor.34 ncepnd din anul 1980, perfecionarea staplerelor mecanice, dup modelul rusesc EEA, readuce n discuie, pe scar larg, transecia esofagian, care pn atunci se fcea manual. De fapt, Sugiura i Futagawa au publicat procedeul lor, n form original, nc din 1973, folosind suturi manuale.
Fig.24 Operaia Sugiura-Futagawa, pe cale abdominal i toracic.
786
30
primesc ramuri transmurale, din submucoasa esofagian. Deconexiunea azygo-portal const n ligatura i secionarea minuioas a acestor ramuri perpendiculare, care vin din grosimea peretelui, lsnd vasele paraesofagiene longitudinale intacte, pentru a drena, n continuare, n sistemul azygos. Aceast devascularizare a esofagului toracic se face de la bifurcarea bronic, pn la diafragm. Transecia esofagului, urmat de reanastomoz, se va efectua deasupra hiatusului, printr-o tehnic mai sus prezentat. Cu ocazia transeciei se secioneaz nervii vagi, ceea ce poate duce la tulburri de evacuare gastric n postoperator. Timpul abdominal urmez la cteva sptmni, alegerea momentului operator depinznd de starea i evoluia bolnavului. Calea de abord va fi incizia median xifo-subombilical, sau o incizie bisubcostal. Este foarte util aplicarea deprttorului autostatic de rebord costal, care lrgete accesul spre esofagul abdominal i stomacul superior. Esofagul abdominal se va diseca i se va suspenda pe o coard de plastic sau cauciuc. n jurul esofagului i a jonciunii se vor observa vene dilatate, sinuoase, care trimit ramuri perforante spre esofag i stomac. Aceste vase perforante se vor ligatura i se vor seciona cu meticulozitate, evitnd sau controlnd orice hemoragie. Se va continua devascularizarea micii curburi, pn la limita antrului, ligaturnd i secionnd fiecare ramur, cam n maniera n care se execut vagotomia supraselectiv. Curbura mare se va devasculariza ligaturnd vasele scurte ale stomacului i apoi vasele perforante dinspre arcada gastro-epiploic stng, pstrnd arcada gastroepiploic dreapt intact. Curbura mare se va mobiliza spre dreapta i se va practica splenectomia. n finalul operaiei se ve efectua o piloroplastie extramucoas, sau de tip Heineke Mikulicz, pentru a corecta golirea stomacului. Esena operaiei const, deci, n ntreruperea numai a venelor perforante care alimenteaz varicele eso-gastrice, att n torace ct i n abdomen, pstrnd intacte arcadele venoase de pe flancuri i curburi, pentru a asigura, n continuare, conexiunea de drenaj azygo-portal. Modificri ale procedeului Sugiura n anul 1977, Sugiura i Futagawa comunic rezultatele i concluziile operaiei aplicat la un lot de 276 de bolnavi.34 Rezultatele au fost surprinztor de bune: mortalitate postoperatorie general de 4,3%, rata de recuren a hemoragiilor variceale de 2,3%, encefalopatie absent, timpul de urmrire a bolnavilor fiind de cel puin 1 an (1-10 ani). Numeroi autori americani i europeni s-au artat interesai de acest procedeu, dar rezultatele lor nu au fost niciodat att de bune ca n experiena japonez, ceea ce a dus la controverse i modificri ale operaiei. n anul 1986, Ranson introduce ligatura venei
coronare stomahice, la limita proximal a antrului gastric i efectuarea operaiei ntr-un singur timp, pe cale combinat toracic i abdominal, cu o mortalitate postoperatorie de 9,5% i o recuren variceal de 37%. n 1992 Orozco prezint o experien de 10 ani cu operaia executat pe cale pur abdominal, transecia i reanastomoza efectundu-se pe esofagul abdominal, cu stapler mecanic tip EEA. Autorul a precizat faptul c a selecionat bolnavii dintre cei care nu se pretau la untul Warren, aparinnd stadiilor Child A i B. n prezent majoritatea adepilor procedeului Sugiura opteaz pentru operaia pe cale pur abdominal, cu transecie esofagian mecanic, care a scurtat mult timpul de execuie, fr s fie urmat, ns, de o ameliorare hotrtoare a rezultatelor postoperatorii i la distan. Procedeul Sugiura modificat, efectuat pe cale abdominal34,35 (Fig.25). Indicaiile unanim acceptate ale operaiei sunt: stadii Child A i B (preferabil B1); lipsa ascitei; bolnavi necandidai la unt Warren sau transplant hepatic; splenectomie n antecedente; tromboz de ven port; eecul unui unt chirurgical; eecul procedeelor conservatoare de oprire a hemoragiilor variceale.
Fig.25 Procedeul Sugiura modificat, pe cale pur abdominal.
787
30
Calea de abord cea mai rapid i mai puin traumatic este incizia median xifo-subombilical, accesul spre esofagul abdominal fiind mult uurat prin aplicarea retractorului autostatic de rebord. Jonciunea esofagian i esofagul abdominal vor fi disecate cu o hemostaz ngrijit. Esofagul va fi suspendat pe un nur. Trgnd treptat de nur, n jos, se va diseca esofagul spre diafragm. Vagotomia troncular va aduce o alungire important a esofagului. Secionnd membrana lui Bartelli, hiatusul esofagian se lrgete, esofagul supradiafragmatic glisnd n abdomen. n timpul acestor manevre se poate deschide pleura, mai des pe partea stng. Esofagul abdominal msoar, n medie, 3-4 cm, iar prin abdominalizare transhiatal se mai pot obine ali 3-4 cm de esofag. Folosind o pens disectoare fin, se vor izola venele perforante care ptrund n peretele esofagian i se vor seciona ntre ligaturi. Pe ct posibil se vor pstra intacte colateralele paralele cu flancurile esofagului, importante n drenajul sngelui portal spre circulaia sistemic. Acest fapt, n opinia lui Sugiura, reprezint cheia prevenirii recurenei variceale. Curbura mic se va devasculariza pn la unghiul gastric, pstrnd intact vena coronar a stomacului la bolnavii care au suferit n antacedente un unt Warren. De aceea, n cursul diseciei, ne vom menine strict pe lng seroasa gastric, evitnd astfel i eventuale hemoragii intraoperatorii. Curbura mare se va devasculariza ncepnd cu secionarea vaselor scurte, lng stomac, apoi a ligamentului gastro-splenic, dup care vom efectua splenectomia i vom continua devascularizarea pn n teritoriul gastro-epiploicei drepte. Transecia i reanastomozarea mecanic a esofagului se va face la 4 cm deasupra cardiei. Staplerul de tip EEA se va introduce n esofag printr-o gastrotomie pe peretele anterior al stomacului. Acest act, dei mai dificil, se poate executa i manual (vezi mai sus). Dup transecie-reanastomoz, esofagul se va retrage, treptat n mediastin, fiind descrise n literatur i dou complicaii posibile: stenoza esofagian i fistula esofago-pleural. Piloroplastia va asigura o golire corect a stomacului. Urmnd calea abdominal pur, devascularizarea esofagului nu va fi att de extins ca n procedeul Sugiura original. Totui, se cunoate c marea majoritate a hemoragiilor din varice esofagiene provin din zona hiatusului diafragmatic, care n diseciile descrise este bine controlat.36 Unii autori dau chiar mai puin importan timpului esofagian, bazndu-se pe rezultatele promitoare ale bandingului i ale sclerozarii endoscopice.34
7. TRATAMENTUL ASCITEI Ascita reprezint o complicaie obinuit n evoluia natural a hepatopatiei, indicnd o hipertensiune portal avansat, cu retenie de ap i sodiu. Sunt situaii cnd ascita poate fi episodic i tranzitorie, ca n unele hepatite acute i cronice, dar de cele mai multe ori, ascita progreseaz lent, ajungnd ntr-un stadiu considerat netratabil. n acest stadiu prognosticul de supravieuire la un an este sumbru, de 50-60%.37 Supravieuirea devine i mai compromis dac pe parcurs apar complicaii asociate, ca peritonita bacterian (ascita infectat) i sindromul hepato-renal. Dezvoltarea ascitei marcheaz trecerea de la faza compensat la faza decompensat a funciei hepatice. Creterea presiunii hidrostatice, determinat de exacerbarea hipertensiunii portale i scderea presiunii oncotice datorit hipoalbuminemiei duce la pierdere de sodiu i ap n interstiiul splanchnic i n cavitatea peritoneal. Staza lichidian din acest teritoriu crete i prin depirea capacitatii de control a sistemului vegetativ simpatic, producnd dilatarea arteriolelor. Rspunsul prompt renal este de a reduce filtratul glomerular pentru a reine sodiul i a menine volemia, crescnd eliberarea de renin, angiotensin i aldosteron. Cnd producia de sodiu i ap depete reabsorbia excesului de ap, ascita ncepe s se acumuleze n cavitatea peritoneal. Extravazrii de ap i natriu din interstiiul splanchnic i se adaug i creterea producerii de limf de ctre ficat i mezenter. Volumul circulant limfatic poate s creasc de 10 ori, ceea ce va crea un mare excedent de plasm n organism.38 Retenia de ap se poate manifesta i n alte teritorii, ducnd la edeme gambiere, palpebrale, exudate pleurale. Din punct de vedere clinic, cea mai frecvent hepatopatie ascitogen este ciroza hepatic, ascita fiind, uneori, primul simptom al bolii. Detectarea cea mai prompt a ascitei o furnizeaz echografia, iar urmrirea pe termen scurt a creterii sau a scderii cantitii de ascit se face prin curba ponderal a bolnavului. Pe termen mai lung, cntrirea bolnavului nu mai ilustreaz fidel evoluia ascitei, deoarece intervine i o pierdere a greutii prin slbire, prin pierdere de mas muscular i de grsime subcutanat. Exist i alte cauze de ascit, cu sau fr hipertensiune portal: tromboza venei porte, sindromul Budd-Chiari, cancerul hepatic, insuficiena cardiac dreapt. ascita carcinomatoas din alte neoplasme abdominale, ascita pancreatic, ascita tuberculoas, sindromul nefrotic, toate avnd indicaii terapeutice i tratamente specifice, mai mult sau mai puin eficiente.
788
30
7.1. Tratamente nechirurgicale Dei nu fac parte din problematica acestui studiu, vom trece n revist, pe scurt, metodele nechirurgicale de tratament al ascitei, uneori extrem de eficiente, cu valoare simptomatic i paliativ, ameliornd starea general i comfortul vital al bolnavilor. Restricia de ap i sodiu, asociat cu diuretice selective reprezint o terapie extrem de complex, cu efect favorabil mai ales n fazele incipiente ale apariiei ascitei. Metoda se bazeaz pe reducerea ct mai drastic a reteniei hidrice, prin scderea consumului de ap la mai puin de 1 litru pe zi i a srii de buctrie din alimentaie, la 1 g/zi. Excesul de ap se va elimina prin asocierea unui diuretic selectiv (care pstreaz potasiul n organism), de tipul amiloridului sau antagonistul aldosteronului, spironolactona. Efectul de scdere a ascitei poate fi accentuat prin folosirea temporar a unui diuretic tiazidic (furosemidul), cu o pruden n administrare dictat de starea rinichiului. Supradozarea de diuretice pot s precipite evoluia unui sindrom hepato-renal. Ajustarea tratamentului necesit mult disciplin din partea bolnavului, iar din partea medicului o bun experien i o monitorizare a posibilelor complicaii : hiponatremia, hipokalemia, hiperkalemia, insuficiena renal cu creterea ureei i a creatininei. Un sindrom hepato-renal instalat va contraindica o diurez forat, singurul remediu fiind dializa, dar numai n vederea unui transplant hepatic, n viitorul apropiat. Paracenteza asociat cu administrarea de albumin este un procedeu terapeutic cu un efect iniial mai rapid, n ascitele voluminoase, invalidante, cu restricie respiratorie. Puncia evacuatorie este de mult timp cunoscut i folosit n scop paliativ. Refacerea rapid a ascitei, pierderile importante de electrolii i proteine prin puncii repetate, tulburrile hemodinamice ca i grbirea insuficienei renale consecutive au clasat metoda ca pe o soluie de ultim instan. Valoarea terapeutic a paracentezei s-a schimbat radical cnd s-a stabilit c asocierea cu administrarea intravenoas de albumin uman n soluie 5%, duce la o stabilizare a ascitei, care poate fi ulterior bine controlat prin diet desodat i diuretice. n funcie de experiena diverselor centre i autori, se contureaz mai multe atitudini terapeutice: mici paracenteze repetate i perfuzare de albumin n soluie 5%, a cte 500 ml, duce la o reducere traptat a ascitei, cu o stare general stabil, un bun control pe termen lung al recurenei prin diet i diuretice, fr necesitatea spitalizrii bolnavului; paracenteze voluminoase repetate (5 litri), cu o perfuzare de cte 1000 ml de albumin, n soluie
5%, necesitnd scurte spitalizri pentru monitorizare hemodinamic i renal. Pe cazuri bine evaluate se pot obine rezultate foarte bune, cu eradicri ale ascitei i un bun control al recurenei prin continuarea dietei i a diureticelor. Aceasta este metoda cea mai folosit, fiind comparabil sau chiar superioar untului peritoneo-venos LeVeen39; paracentez total, pentru secarea cvasicomplet a ascitei i suplinire albuminic 5% (1000 ml/zi), cu spitalizare, monitorizare strict a funciei hemodinamice i renale i continuarea tratamentului cu diuretice i restricie a sodiului, face parte din experiena unor autori care au comunicat rezultate satisfctoare.27
7.2. Tratamente chirurgicale a) unturile porto-sistemice. Operaiile de decompresie a hipertensiunii portale prin unturi porto-sistemice tronculare, au fost descrise pe larg n subcapitolele anterioare. unturile latero-laterale portocave, mezo-cavale cu interpoziie, ca i untul splenorenal proximal, dup splenectomie, au un efect favorabil asupra ascitei, prin scderea hipertensiunii portale n teritoriul splanchnic i n ficat. Totui, n prezent, unturile nu mai reprezint o alternativ a tratamentelor conservatoare ale ascitei, datorit riscului operator important i a encefalopatiei consecutive. Indicaia categoric a unturilor latero-laterale se menine doar n hipertensiunea portal posthepatic, cu sindrom Budd-Chiari. n majoritatea cirozelor hepatice ascitogene indicaia unturilor porto-sistemice se pune cnd n evoluia bolii survin hemoragiile prin rupturi variceale. De asemenea, untul transjugular TIPS, care n esen este tot un unt laterolateral, are un efect de scdere treptat a ascitei, eliminnd, totodat, morbiditatea i mortalitatea dat de unturile chirurgicale. TIPS-ul, avnd o valoare limitat n timp, este considerat ca o punte spre transplantul de ficat, singurul tratament etiologic al hipertensiunii portale i a complicaiilor sale. b) untul peritoneo-venos LeVeen Mai vechea idee de a drena ascita n circulaia venoas sistemic a fost materializat n anul 1974 de chirurgul LeVeen40 prin inventarea valvei unidirecionale, care i poart numele. untul are un pol abdominal i un pol jugular, constnd dintr-un cateter siliconat, care conduce ascita preluat de valv, n vena cav superioar, pe calea venei jugulare drepte. Valva unidirecional se ataeaz peretelui abdominal,
789
30
Fig.26 Aplicarea untului de drenaj ascitic, peritoneo-jugular, LeVeen. preperitoneal i este reglat s se deschid atunci cnd presiunea mai mare din cavitatea peritoneal depete cu 3 cm-ap presiunea mai sczut din cavitatea toracic. Cateterul este condus pe un traiect subcutan, presternal, fiind bine tolerat, timp ndelungat (Fig.26). Simplitatea aparent a operaiei nu concord ntru totul cu complexitatea fenomenelor consecutive. Scderea presiunii abdominale crete ntoarcerea venoas, care adugat fluidului ascitic aferent, duce la o ncrcare a inimii drepte, urmat de o mrire considerabil a volumului sanguin circulant. Fluxul renal i glomerular cresc. Aciunea reninei i aldosteronului nceteaz, scznd reabsorbia de ap i sodiu (vezi mai sus). Astfel, diureza i natriureza spontan crete, reducnd i debitul de refacere a ascitei. Diureza se menine crescut chiar i la bolnavii care, anterior, nu au rspuns la diuretice. Indicaia cea mai frecvent a untului peritoneovenos este ascita netratabil din ciroza hepatic, fr rspuns la tratamentul conservator diuretic i dietetic sau la ncercrile de paracentez cu suplinire albuminic. Se consider c 10% dintre cirozele ascitogene devin refractare la tratamentele conservatoare (corect aplicate), opiunile rmase fiind untul peritoneo-venos, TIPS-ul i transplantul hepatic38. O alt indicaie este
ascita postoperatorie, dup intervenii pe ficat cirotic (rezecii) sau pe sistemul port (unt spleno-renal distal, deconexiuni azygo-portale), cnd acumularea masiv de ascit nu poate fi controlat prin tratamentele conservatoare descrise, compromind starea general a bolnavilor i vindecarea plgilor operatorii. Contraindicaiile sunt numeroase i stricte: insuficiena cardiac dreapt, ascita infectat sau alte surse de septicitate, hepatopatie n stadiu terminal, timp de protrombin peste 4 secunde, encefalopatie peste gradul I, hemoragii prin varice esofagiene rupte, abdomen acut chirurgical n antecedente, complicaii ale alcoolismului, malnutriie sever.38,41 Anestezia local este posibil dar anestezia general este mai confortabil. Monitorizarea bolnavului este obligatorie. Preoperator, se vor lua msuri de excludere a oricrei infecii cutanate, iar flora intestinal va fi contracarat cu antibiotice orale. Tehnica operatorie. Timpul abdominal se execut printr-o incizie transrectal transversal dreapt, de 4-5 cm, sub marginea inferioar (palpabil) a ficatului sau printr-o incizie oblic n afara muchiului drept abdominal. Se disec n profunzime pn la fascia transversal, pe care se aplic o burs cu un fir rezistent. Prin burs se introduce un aspirator i se aspir ascita complet, evitnd orice hemoragie, ca i ptrunderea de aer n cavitatea peritoneal. Captul abdominal al cateterului se introduce liber n abdomen, pe acelai orificiu, comprimnd manual peretele abdominal, pentru a nu ptrunde aer, pn la strngerea etan a bursei. Valva LeVeen se fixeaz extraperitoneal, sub teaca posterioar. Cateterul va fi condus subcutan, prin tunelizare, presternal, spre vena jugular dreapt. Comprimnd pe abdomen, presiunea va deschide valva, umplnd cateterul cu ascit, pentru a evacua aerul. Timpul jugular const dintr-o mic incizie cervical de descoperire a venei jugulare drepte. Captul superior al cateterului se va introduce prin jugular pn n vena cav inferioar i atriul drept, prin control fluoroscopic. Poziionarea corect a tubului este important pentru a reduce riscul ocluziei cateterului sau a trombozei VCI. Funcionarea unidirecional a untului poate fi verificat cu substan de contrast, injectat intraperitoneal, n apropierea cateterului. Ptrunderea aerului n montaj poate duce la o embolie aerian mortal. De aceea, orice alt intervenie pe abdomen necesit o suprimare, in prealabil, a untului. Postoperator se va asigura o suplinire albuminic a evacurii ascitei i se va continua monitorizarea funciilor vitale. Diureza trebuie reglat la minimum 60 ml pe or. Antibioterapia este foarte important, pentru profilaxia infeciilor. Complicaiile generale sunt cardio-circulatorii
790
30
(aritmii, edem pulmonar), tulburri de coagulare, hemoragii variceale. Debitul de refacere a ascitei poate fi sczut prin administrarea de diuretice selective, n cantiti moderate. Complicaiile locale mai frecvente sunt: scurgerea de ascit prin plaga operatorie, deplasarea sau nfundarea untului, mai ales cu epiploon. Infecia untului este foarte grav, compromind ntreaga operaie. Mortalitatea postoperatorie este de 5%. Se apreciaz c aproximativ 60% dintre bolnavii care supravieuiesc peste 18 luni, beneficiaz de o bun funcionalitate a untului LeVeen.37,42 c) untul peritoneo-safen Ideea de a drena ascita n vena safen mare, prin acest tip de unt de o surprinztoare simplitate, s-a materializat doar n ultimii ani, putnd afirma, n urma comunicrilor lui R. Adam, sau K. Vincze,43 c operaia se va dezvolta ncepnd cu secolul 21. Procedeul se bazeaz pe faptul c la nivelul crosei safene exist dou valve care funcioneaz ca un sistem antireflux, ceea ce poate asigura, n mod natural, o drenare a ascitei n sens peritoneo-venos. Indicaiile i contraindicaiile sunt aceleai cu cele descrise la untul peritoneo-jugular. Condiia de baz este o safen sntoas, cu valvele competente. Tehnica operatorie, aparent facil, se modific de la un autor la altul, dar timpii operatori sunt aceiai: 1. Incizie subinghinal, de 7-8 cm, paralel cu ligamentul inghinal; 2. disecia venei safene, pe o lungime de 10-12 cm, ncepnd de la vena femural i ligaturarea atent a tuturor colateralelor; 3. Incizie paralel n regiunea inghinal, i disecie larg, n profunzime, (ca la cura herniilor inghinale) pn la planul peritoneului. Expunerea perito-neului este uurat de prezena i presiunea ascitei; 4. Tunelizare subcutan ntre cele dou incizii, pe deasupra ligamentului inghinal; 5. Anastomoz safeno - peritoneal, termino-lateral. Acest timp este controversat. Unii autori folosesc un tub siliconat introdus n vena safen, pe care l implanteaz n cavitatea peritoneal, etaneiznd cu 1-2 burse puse pe peritoneu. Ali autori clampeaz foia peritoneal cu o pens Satinski i efectueaz o anastomoz de tip vascular, termino-lateral, ntre captul distal al safenei i o bre corespunztoare, efectuat pe peritoneu. La declampare, se va evita introducerea de aer n circulaia sanguin. Unele succese ale operaiei au fost deja anunate. Rezultatele n timp vor face obiectul unor studii viitoare.
d) Extraperitonizarea ficatului drept procedeu romnesc (Burlui). Procedeul a fost introdus de Burlui44 n anul 1959 i figureaz n Tratatul francez de tehnic chirurgical, din anul 1967. Operaia se bazeaz pe principiul de a transforma ficatul ntr-un organ parial retroperitoneal, deschiznd un larg cmp de resorbie a ascitei n retroperitoneu. Tehnic operatorie. Intervenia se efectueaz printr-o incizie subcostal lrgit, care permite o bun explorare i o evacuare a ascitei. Aplicarea retractorului autostatic de rebord costal d o mai bun expunere a ficatului i a cupolei diafragmatice drepte. Ficatul este mobilizat n jos, pentru a expune reflexia peritoneal de la nivelul ligamentului coronar. Se infiltreaz cu ser fiziologic marginea diafragmatic a ligamentului coronar (hidrodisecie). Se practic o incizie a peritoneului diafragmatic, paralel cu ligamentul coronar, care se prelungete i pe inseria costal dreapt a diafragmului. Ptrunznd blnd, cu degetul, sub foia peritoneal, vom desprinde, treptat, un lambou peritoneal de pe diafragm, n sens posteroanterior, cu precauia de a nu dilacera musculatura frenic i a nu produce perforri spre pleur. Lamboul se va prepara pn n apropierea rebordului costal. Ficatul se va repoziiona sub acest lambou, a crei margine liber se poate sutura la peritoneul posterior subhepatic, deasupra capsulei renale, mbrcnd ntreg lobul drept ntr-un nveli peritoneal (Fig.27). n cazul unui lob hepatic mare, se va seciona i peritoneul posterior, transversal pe polul superior al rinichiului drept, preparnd un al doilea
Fig.27 Decolarea prin hidrodisecie i digital a peritoneului parietal de pe diafragm. (dup Burlui).
791
30
Surg 141: 387-390, 1981. 9. Colapino R, Stronell R, Gildiner M et al.: Formation of intrahepatic portosystemic shunts using a balloon dilatation catheter: preliminary clinical experience. Am J Radiol 140:700-714, 1983. 10. Orloff MJ, Orloff MS, Rambotti M et al.: Is portal systemic shunt worthwhile in Child class C cirrhosis ? Ann Surg 216:256, 1991. 11. Maros T, Lazar L, Seres-Sturm L: Anatomia descriptiv i topografic a omului. Vol.IV, curs litografiat, U.M.F. Tg.Mure, 1974. 12. Starzl TE, Francavilla A, Halgrimson CG: The origin, hormonal nature and action of hepatotrophic substances in portal venous blood. Surg Gynecol Obstet 137:179-199, 1973. 13. Knechtle S: Portal Hypertension. Futura Publishing Comp., Inc. Armonk NY. 1998. 14. Burlui D: The surgery of Portal Hypertension. Editura Medical. Bucureti. 1980. 15. Burlui D, Miulescu I, Raiu O: Anastomozele porto-cave n chirurgia hemoragiilor digestive superioare de origine portal. Chirurgia (Bucur) 9: 837-842, 1967. 16. Sarfeh IJ, Rypins EB, Mason GR: A systematic appraisal of portocaval H-graft diameters: Clinical and hemodynamic
Fig.28 Sutura lambourilor peritoneale peste lobul drept al ficatului, lsnd vezica biliar intraperitoneal. (dup Burlui). lambou, inferior. Marginile corespunztoare ale celor dou lambouri vor fi suturate ntre ele, peste faa visceral a ficatului. Astfel, ntreg lobul drept va fi extraperitonizat, lsnd doar o bre pentru vezica biliar, care se va lsa, liber, n cavitatea peritoneal (Fig.28). Scderea vizibil a ascitei este evident ncepnd, n medie, din sptmna a treia, postoperator. n experiena autorului, operaia a fost efectuat, ca atare, pentru ascit refractar la tratamentele conservatoare, dar i ca procedeu asociat altor intervenii, n cadrul hipertensiunii portale.
perspectives. Ann Surg 204: 356, 1986. 17. Burlui D, Raiu O: Vena ombilical n chirurgia portohepato-biliar. Editura Medical. Bucureti. 1970. 18. Burlui D, Constantinescu C, Miulescu I et al.: Anastomoza spleno-renal n chirurgia hipertensiunii portale. Chirurgia (Bucur) 3:193-205, 1974. 19. Drapanas T: Interposition mesocaval shunt for treatment of portal hypertension. Ann Surg 176: 435, 1972. 20. Setlacec D, Florea-Panait N, Popovici A et al.: Tratamentul hipertensiunii portale prin obstacol prehepatic. Chirurgia (Bucur) 5:389-401, 1969. 21. Smith RB, Warren WD, Sslam AA: Dacron interposition shunts for portal hypertension: An analysis of morbidity correlates. Ann Surg 192: 9, 1980. 22. Inokuchi K: A selective portocaval shunt. Lancet 2: 51, 1968. 23. Warren WO: Presidential address: Reflections on the early development of portocaval shunts. Ann Surg 191: 519-527, 1980. 24. Rsch J, Hanafee W, Snow H: Transjugular intrahepatic portocaval shunt. Am J Surg 121: 588-592, 1971. 25. Sarfeh IJ, Rypins EB: Partial versus total portocaval shunt in alcoholic cirrhosis. Ann Surg 219: 353, 1994. 26. Inokuchi K, Kobayashi M, Kusaba A et al: New selective decompression of esophageal varices. By a left gastric venous-caval shunt. Arch Surg 100:157-162, 1970. 27. Harrisons Principles of internal medicine 12th Ed.,1991, 12: 1345. 28. Bancu , Moldovan O, Jimboreanu o, Zamfir D, Borz D: unt iliaco-mezenterico-atrial pentru sindrom Budd-Chiari cu tromboz extensiv de ven cav inferioar. Chirurgia (Bucur) 3:165-169, 1998. 29. Huguet C: Interposition meso-ccaval shunt for chronic primary occlusion of the hepatic veins. Surg Gynecol Obstet 148:691, 1979. 30. Chapman JE, Ochsner JL: Iliac-mesenteric-atrial shunt procedure for Budd-Chiari syndrome complicated by inferior vena caval thrombosis. Ann Surg 23:1031, 1978. 31. Resnick RH, Iber FL, Ishihara AM: A controlled study of the therapeutic portacaval shunt. Gastroenterology 67:843, 1974. 32. Bancu E: Encefalopatia porto-hepatic. n Patologia sistemului cav inferior, Editura Medical. Bucureti. 1973, 380-397. 33. Boerema I, Klopper PJ, Hosher AA: Transabdominal
BIBLIOGRAFIE
1. Chandler JG: The history of treatment of portal
hypertension. Arch Surg 128: 925-940, 1993. 2. Bismuth H, Sherlock DJ: Portosystemic shunting versus liver transplantation for the Budd-Chiari Syndrome. Ann Surg 214: 581589, 1991. 3. Tanner NC: Direct operations in the treatment of the complications of portal hypertension. J Int Coll Surg 36:308, 1961. 4. Bancu E, Papai Z: Tromboza axului venos spleno-portal dup splenectomie. Anastomoz mezenterico-cav n H, cu grefon de Dacron. Rev Med Tg Mure 24: 104-106, 1969. 5. Warren WD, Zeppa R, Fomon JJ: Selective transsplenic decompression of gastroesophageal varices by distal splenorenal shunt. Ann Surg 166:437-445, 1967. 6. Starzl TE, Demetrias AJ, Van Thiel D: Medical progress liver transplantation. N Engl J Med 321:1914-1022, 1989. 7. Sugiura M, Futagawa S: A new technique for treating esophageal varices. J Thoracic-Cardiovasc Surg 66:667-671, 1973. 8. Kuzmak LI: Use of the EAA stapler in transection of the esophagus on severe hemorrhage from esophageal varices. Am J
792
30
ligation-resection of the esophagus in cases of blooding esophageal varices. Surgery 67: 409-413, 1970. 34. Tuttle-Newhall JE, Clavien PA: Devascularization procedures in the treatment of portal hypertension. n Portal Hypertension: A Multidisciplinary Approach to Current Clinical Management. Knechtle SJ (Ed.). Futura Publishing Company, Inc.; Armonk, NY, 1998. 35. Idezuki Y, Kokudo N, Sanjo K, Bandai Y: Sugiura procedure for management of variceal bleeding in Japan. World J Surg 18: 216, 1994. 36. Wexler MJ: Treatment of bleeding esophageal varices by transabdominal esophageal transection with the EAA stapling instrument. Surgery 88:406-416, 1980 37. Greig PD: Peritoneo-venous Shunting for Ascites. n Portal Hypertension: A Multidisciplinary Approach to Current Clinical Management. Knechtle SJ (Ed.). Futura Publishing Company, Inc. Armonk, NY. 1998, 203-212. 38. Greig PD, Blendis LM, Langer B, Taylor BR et al.: Renal and hemodynamic effects of the peritoneovenous shunt: II. Long-term effects. Gastroenterology 80:119, 1981. 39. Gines P, Arroyo V, Quintero E et al.: Comparison of paracentesis and diuretics in the treatment of cirrhosis and ascites. Gastroenterology 93:234, 1987. 40. Le Veen HH, Christoudias G, Ip M., Luft R et al.: Peritoneovenous shunting for ascites. Ann Surg 180:580, 1974. 41. Gordon J, Colapinto R, Abecassis M et al: Transjugular intrahepatic portosystemic shunt: A nonoperative approach to life threatening variceal bleeding. Can J Surg 30:45-49, 1987. 42. Dorenwend M, Saddekni S, Memel DS: Clinical outcome, shunt patency and survival after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Gastroenterology 106:A885, 1994. 43. Vincze K, Halmos F: First Experiences of Drainage Operation of Refractory Ascites Performed with Saphenous Valves. Magyar Sebeszet 53:213-215, 2000. 44. Burlui D, Raiu O, Albu E: Extraperitonizarea lobului hepatic drept n tratamentul chirurgical al cirozei hepatice ascitogene. Chirurgia (Bucur) 4:615-623, 1961.
793
CAPITOLUL
Cap.31 HEPATITELE VIRALE Adrian STREINU CERCEL
31
HEPATITELE VIRALE
Adrian STREINU CERCEL
1. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .797 1.1. Virusul Hepatitic A Informaii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .797 1.2. Etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .797 1.3. Patogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .798 1.4. Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .798 1.5. Tablou clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .798 1.6. Complicaii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .799 1.7. Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .799 1.8. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .800 1.9. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .800 2. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .801 2.1. Virusul Hepatitic B Informaii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .801 2.2. Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .801 2.3. Patogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .802 2.3.1. Genomul HBV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .802 2.3.1.1.Promotorii i regiunile semnal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .803 2.3.1.2.Replicarea genomului HBV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .804 2.3.1.3.Tipurile de genom HBV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .804 2.3.2. Variantele de Virus Hepatitic B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .805 2.3.2.1.Mutaiile pre-core . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .805 2.3.2.2.Mutaiile promotorului core . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .805 2.3.2.3.Mutaiile genelor core . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806 2.3.2.4.Mutaiile genelor S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806 2.3.2.5.Mutaiile de pre-S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806 2.3.2.6.Mutaiile genelor P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806 2.3.2.7.Mutaiile genelor X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806 2.4. Tablou clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806 2.5. Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806 2.6. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .808 2.6.1. Tratamentul hepatitei acute virale cu HBV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .808 2.6.1.1.Algoritmul de terapie n hepatitele acute cu HBV . . . . . . . . . . . . . . . . . .808 2.6.1.2.Protocolul tratamentului cu lamivudin n hepatita acut cu HBV la aduli . .810 2.6.2. Tratamentul Hepatitei cronice cu HBV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .810 2.6.3. Transplantul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .810 2.7. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .811 2.8. Hepatita HBV+HDV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .811 3. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .811 3.1. Virusul hepatitic C informaii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .812
3.2. Biologia molecular i ciclul de via al HCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .812 3.3. Patogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .814 3.4. Tabloul clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .814 3.5. Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .815 3.6. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .815 3.7. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .815 4. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .816 4.1. Virusul Hepatitic D Informaii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .816 4.2. Genomul HDV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .816 4.3. Patogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .817 4.3.1 Mecanismele replicrii HDV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .817 4.3.2. Imunopatogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .817 4.4. Diagnosticul serologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .817 4.5. Tabloul clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .818 4.6. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .819 4.7. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .819 5. HEPATITA ACUT CU VIRUS HEPATITIC E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .819 5.1. Virusul Hepatitic E Informaii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .819 5.2. Tabloul clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .820 5.3. Formele clinice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .820 5.4. Diagnosticul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .821 5.5. Evoluia clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .821 5.6. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .821 5.7. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .821 6. HEPATITA CU VIRUSUL TT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .821 6.1. Etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .821 6.2. Patogenia i caracteristicile clinice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .822 6.3. Diagnosticul de laborator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .822 6.3.1. Coinfecia TTV HBV sau TTV HCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .822 6.4. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .822 7. HEPATITA CU VIRUSUL SEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .822 BIBLIOGRAFIE: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .823
31
Hepatit A Transmiterea: Oral ++ Injecii Sexual Produse infectante: Materii fecale ++ Snge i produse de snge Secreii Incubaie - n sptmni Hepatit cronic Purttor cronic asimptomatic -
Hepatit B
Hepatit D (Delta) ? ++ + ++
Hepatit C/G/TTV/SEN
Hepatit E
1.2. Etiologie Agentul etiologic este reprezentat de virusul hepatitic A (HAV). HAV aparine picornaviridae-lor, genul heparnavirus, fiind un hepatovirus RNA neacoperit, simetric, cu dimensiuni ntre 27-32 nm. Structura sa include: patru polipeptide structurale VP-uri: trei externe, una intern. Genomul HAV include circa 7500 nucleotide. RNA-ul este poliadenilat la terminaia 3, iar polipeptidul viral (VPg) este ataat la teminaia 5. Conine un singur component ORF (open reading frame) ce codific pentru cea mai mare protein structural Mr 252 000. ORF ul este precedat de o regiune netranslatat de circa 735 nucleotide care este implicat n translaia RNA-ului. Polipeptidele VP1 (1D), VP2 (1B) i VP3 (1C) sunt expuse la suprafaa virionului. Polipeptidul VP4 (1A) este poziionat intern (Fig.1). Dup eliberarea domeniului structural din poliproteine, proteaza 3C cliveaz jonciunile 1B-1C i
+ ++ + ++
++ + ++
++ ++ -
2-6 -
+ 4-28 + +
+ 4-12 ++ +
? 4-6 + ++
6 -
1. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC A Definiie Este o infecie cu transmitere fecal-oral, prin contact direct persoan-persoan, ingestie de alimente i/sau ap contaminate cu virus hepatitic A, infecia avnd un indice de contagiozitate mare. Virusul fiind excretat prin materiile fecale, se descrie i transmitere sexual (sex anal). Receptivitatea este general. Virusul hepatitic A (HAV) este unul din cele opt virusuri cunoscute pn n prezent care produc inflamaia ficatului (celelalte virusuri fiind: B, C, D, E, G, TTV, SEN). Majoritatea pacienilor se vindec spontan de aceast infecie ntr-un interval de circa ase luni cu restitutio ad integrum.
1.1. Virusul Hepatitic A Informaii generale Genomul: RNAss, polaritate pozitiv Familia: Picornaviridae Genul: Hepatovirus Serotipuri: 1 Genotipuri: 7 Virusuri nrudite: Enterovirusuri (ex. poliovirus), Rhinovirusuri, Aphthovirusuri, Cardiovirusuri (virusul encefalomiocarditei) Perioada de incubaie: 30 - 45 zile (minim 14 zile, maxim 112 zile) Cile de transmitere: circuit fecal oral, ocazional parenteral Infecia acut: forme uoare i medii, excepional severe Cronicizare: Nu Diagnosticul serologic: Ac anti-HAV-IgM (pentru boala acut), anti-HAV - IgG anamnestici Tratament: nespecific i/sau patogenic Prevenie: vaccinare cu vaccin total inactivat Fig.1 Reprezentarea schematica a genomului virusului hepatitic A15 Partea pozitiv a ARN-lui cu poziiile 5' i 3' netranscrise (NTRs) i o parte central mare (ORF) care codific proteina viral, sunt reprezentate n figur dup dimensiunile nucleotidelor (nt). Partea 5'NTR este legat covalent la extremitatea terminal de o protein (virus-encoded) VPg i conine un loc de intrare ribozomal, cu structur complex, (IRES - internal ribosome entry site), care direcioneaz transcrierea proteinelor codificate de catre ORF. Aceste proteine sunt reprezentate precum csue" sub structura schematic a genomului ARNlui. Regiunea din ORF care codific proteinele structurale, este adugat proteinelor capsidare i precursorilor lor. Funcia proteinelor, n cazul n care este cunoscut, este indicat fiecreia n parte. Clivajul poliproteinelor la majoritatea proteinelor de legtur, indicat printr-un triunghi, este realizat de o singur proteinaz viral, 3OCpro. n structura precursorilor, o proteinaz celular, foarte probabil, este responsabil pentru clivajul jonciunii VP1-2A (triunghiul plin), pe cnd n cazul jonciunii VP4-VP2, este incriminat un mecanism necunoscut dependent de ncapsularea RNA-lui (rombul plin).
797
31
Adrian STREINU CERCEL - HEPATITELE VIRALE
1C-1D pentru a produce VP0 (VP4+VP2), VP3 i VP1. Aceste 3 polipeptide rmn asociate sub forma unui protomer. La rndul lor 5 protomeri se asambleaz pentru a forma un pentamer astfel nct cele 5 copii ale VP1 formeaz un vrf al icosaedrului. Asamblarea a 12 pentameri n jurul unei molecule de RNA formeaz capsida icosaedric a virusului hepatitic A16. O parte din funciile poliproteinelor de clivaj au fost elucidate. Astfel produsul 3B corespunde polipeptidului VPg legat de genom, primer-ul sintezei genomului RNA ambi-sens, iar produsul 3A ar fi precursorul VPg. Funciile poliproteinelor 2B, 2C i 3A nu au fost nc elucidate.
1.4. Epidemiologie Cile de transmitere sunt reprezentate n general de apa i alimentele contaminate cu HAV. Spre deosebire de virusurile hepatitice B i C, virusul hepatitic A, odat secretat de hepatocite, rmne stabil n secreia biliar, i implicit la nivelul materiilor fecale. Materiile fecale ale unei persoane infectate conin un numr foarte mare de particole virale infectante ncepnd cu perioada de incubaie i pn spre sfritul perioadei icterice, deci cca. nc 2 sptmni de la debutul acut al bolii. Excreia fecal a virusului dureaz n general 1-8 sptmni. n acelai timp saliva i/sau alte fluide ale corpului conin virus n concentraii mult mai mici. Virusul poate supravieui n materiile fecale contaminate i pe suprafee exterioare timp de 3 4 ore la temperatura camerei. De aici decurge i calea de transmitere direct persoan-persoan, via srut, sex anal sau prin obiecte contaminate. Acele de sering contaminate folosite la administrarea de droguri i.v. reprezint o alt cale de transmitere, din ce n ce mai frecvent. Cu toate acestea n cca. 40% din cazurile raportate calea de transmitere rmne necunoscut. Perioada de incubaie pentru hepatita acut cu virus hepatitic A este de 2-16 sptmni.
1.3. Patogenie Primul pas n patogenia hepatitei acute cu virus hepatitic A este reprezentat de infectarea epiteliului gastrointestinal. Acest proces induce, la nivelul epiteliului gastrointestinal, o serie de modificri histologice, modificri condiionate de replicarea viral din interiorul celulelor epiteliale ce bordeaz criptele de la nivelul intestinului subire.17,18 De aici, virusul ajunge la nivelul ficatului unde are loc un al doilea proces replicativ, de data aceasta n interiorul hepatocitelor.18,19,20 De la acest nivel, cantiti importante de virus sunt excretate prin intermediul fluxului biliar, regsindu-se apoi n materiile fecale. Apariia virusului hepatitic A n fecale are loc la cca. o sptmn de la producerea infeciei.18 Excreia fecal de virus hepatitic A, care precede debutul afectrii hepatice, crete n urmtoarele 2-3 sptmni atingnd un maxim n perioada preicteric (Fig.2). n aceast perioad, contagiozitatea este maxim.21 La copilul prematur, excreia de virus este ns mult mai prelungit, prelungindu-se astfel i perioada de contagiozitate.22 Perioada de stare a bolii se coreleaz cu creterea nivelului ALT-ului. Mecanismul prin care se produce afectarea hepatic, nu este foarte bine cunoscut, innd cont de faptul c virusul hepatitic A are un efect foarte redus citopatic. n acest context se consider c mecanismului principal al afectrii hepatice ar fi printr-un rspuns imunopatogenic fa de antigenele exprimate n hepatocite, dat fiind rata mare de replicare intrahepatocitar n absena afectrii hepatice n stadiile iniiale ale procesului infecios.23,24,25
1.5. Tablou clinic Din punctul de vedere al formelor evolutive, hepatitele acute virale mbrac mai multe pattern-uri clinicobiologice, cum ar fi: hepatita acut viral + etiologia hepatita acut viral + etiologia cu rspuns primar n anticorpi hepatita acut viral + etiologia trenant hepatita cronic de novo + etiologia ciroza hepatic de novo + etiologia hepatocarcinomul de novo + etiologia n funcie de etiologie, variante clinice i evolutive sunt diferite iar rezultatul se poate traduce prin: hepatit acut viral vindecare sau boal Cronic de Ficat (BCF), cu diversele forme evolutive purttor sntos decesul pacientului Hepatita acut viral cu virus hepatitic A mbrac urmtoarele forme clinice: hepatita acut viral cu virus hepatitic A: icteric
798
31
Fig.2 Pattern-ul infectiei acute cu virus hepatitic A anicteric hepatit acut cu virus hepatitic A colestatic hepatit acut cu virus hepatitic A recidivant hepatit acut cu virus hepatitic A fulminant (foarte rar) Din punct de vedere evolutiv hepatita acut viral cu virus hepatitic A recunoate o perioad de incubaie de cca 4 sptmni care este urmat de o perioad preicteric de 2-7 zile. Dup aceste dou perioade urmeaz perioada de stare sau icteric, care la rndul ei este urmat de perioada de convalescen (Fig.2). Perioada preicteric (2-7 zile) este asociat i cu forma de debut. Ca atare din punctul de vedere al formelor de debut putem nregistra: debut digestiv debut pseudogripal debut pseudoreumatismal debut cu manifestri cutanate debut neuropsihic debuturi atipice - pseudochirurgicale: angiocolit colic biliar pancreatit gastrit apendicit Debutul digestiv reprezint 60-80% din totalul formelor de debut i se traduce clinic prin: anorexie, greuri, vrsturi alimentare/bilioase, epigastralgii, balonri postprandiale. Debutul pseudogripal se caracterizeaz prin: febr 38-38,50C, astenie, mialgii, poliartralgii, cefalee. Debutul pseudoreumatismal se caracterizeaz prin artralgii simetrice - predominant nocturne i fr modificri locale. Mecanismul fiziopatologic ar fi reprezentat de depunerea de CIC (Complexe Imune Circulante) la nivelul membranelor sinoviale.
Debutul cutanat tradus prin erupii: scarlatiniforme urticariene purpurice, sine materia. Debutul neuropsihic se traduce clinic prin: agitaie psiho-motorie nervozitate excesiv, deficit de concentrare, insomnii, depresii de diferite grade i/sau forme comatoase de diferite grade caracteristice formelor fulminante (1-2% n HAV). Perioada de stare este reprezentat de perioada icteric tradus clinic prin: apariia icterului, + urini hipercrome, scaune decolorate (acolurice), modificri ale dimensiunilor ficatului, splenomegalie.
1.6. Complicaii Un procent foarte mic de pacieni infectai cu virus hepatitic A risc s dezvolte complicaii severe. Pacienii care pot dezvolta complicaii sunt reprezentai de cei cu hepatit etanolic n antecedente, hepatite cronice sau ciroze de alte etiologii virale. Aceti pacieni pot dezvolta insuficien hepatic acut. Pacienii cu hepatit cronic cu virus hepatitic B par cei mai expui la evoluie sever n cazul unei suprainfecii cu virus hepatitic A1-13. n acest context hepatita acut cu virus hepatitic A se asociaz cu nivele nalte ale tulburrilor de laborator, ajungndu-se pn la hepatit acut fulminant cu o rat mare de mortalitate. n acelai timp, analiza titrului de AgHBs precum i a marker-ilor de replicare viral HBV-DNA i DNApolimeraz, relev supresia replicrii virusului hepatitic B. De asemenea, unii pacieni pot nregistra recderi. Acestea apar cam la 4 sptmni de la debutul bolii i nu exist nc criterii care s poat s prezic o astfel de recdere. n cazuri rare, icterul poate dura 2-3 luni (hepatitele acute colestatice). Extrem de rar se descriu complicaii la femeia gravid sau la ft n cazul unei hepatite acute cu HAV la femeia nsrcinat.
1.7. Diagnostic Diagnosticul de hepatit acut viral include dou etape: una de precizare a faptului c ne aflm n faa unei hepatite fapt ce se traduce prin decelarea unui nivel crescut al ALT-ului seric, i o a doua etap de precizare din punct de vedere etiologic c este vorba de o infecie viral acut sau de una cronic. Diagnosticul etiologic de hepatit acut cu virus hepatitic A se stabilete prin decelarea n serul
799
31
Tabelul 1 Dozele recomandate i graficul vaccinrii pentru vaccinul HA*
* HA - hepatitic A; AgHBs - antigen HB de suprafa; E1.UI - ELISA Uniti Internaionale; U - uniti; NA - nu are. a GlaxoSmithKline Biologicals b Merck & Co c Schema din parentez este de utilizat n cazul n care se dorete inducerea unui rspuns protector rapid (z - zile). pacienilor a Ac-HAV-IgM. Aceti anticorpi sunt aproape ntotdeauna prezeni n perioada simptomatic a hepatitei acute cu virus hepatitic A. Vrful titrului de AcHAV-IgM este atins n faza acut sau faza precoce a convalescenei dup care scade. AcHAV-IgM pot persista mai mult de 6 luni, din momentul seroconversiei, la peste 25% din pacieni. La pacienii la care simptomele preced apariia AcHAV-IgM se impune repetarea testrii dup cteva zile. Din punct de vedere imunologic, AcHAV- IgG anti VP0, VP1 i VP3 sunt responsabili de imunitatea pe termen lung. n cursul epidemiilor AcHAV IgM i IgG pot fi detectai i n saliv. Detectarea de AgHAV are o sensitivitate limitat i predispune la rezultate fals negative datorit formrii de complexe imune. n caz de excreie prelungit prin fecale de HAVRNA se poate utiliza RT-PCR. La rndul su viremia poate dura mai multe sptmni la concentraii de cca. 105-106 doze infectante /ml de snge. Din punct de vedere al diagnosticului de laborator, dispunem de o serie de teste relevante pentru HAV cu ar fi: AcHAV IgM, AcHAV totali cu reflex IgM, AcHAV totali, i complexul AcHAV totali plus AcHAV-IgM. 1.9. Profilaxie Profilaxia activ a hepatitei acute cu virus hepatitic A implic vaccinare. Vaccinurile actuale n uz sunt vaccinuri efectuate pe celule diploide umane, din virus hepatitc A inactivat (Tabelul 1) i confer protecie foarte bun prin inducerea de Ac.HAV protectori. Vaccinarea poate fi efectuat n mod preventiv, atunci cnd se cltorete ntr-o zon endemic de HAV sau n caz de contact cu o persoan cu hepatit acut cu HAV, dac contactul s-a produs anterior vaccinrii cu cca. 2-3 sptmni. Vaccinarea mpotriva hepatitei acute cu virus hepatitic A s-ar impune i la pacienii cu infecii cronice cu alte virusuri hepatitice cum ar virusul hepatitic B sau C precum i la transplantai care nu au dovada unei infecii n antecedente cu virus hepatitic A, tiut fiind faptul c aceste categorii de pacieni pot dezvolta infecii acute cu virus hepatitic A cu forme clinice mult mai severe. Hepatita acut cu virus hepatitic A poate fi prevenit prin msurile generale de igien: splatul minilor naintea manipulrii alimentelor, controlul surselor de ap potabil.
1.8. Tratament Terapia antiviral n hepatita acut viral cu virus hepatitic A: NU se impune. Terapia este n general patogenic i/sau simptomatic, dat fiind faptul c hepatita acut cu virus hepatitic A, este o boal autolimitant i cu restitutio ad integrum.
800
31
2. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC B Infecia cu virus hepatitic B (HBV) este una dintre cele mai rspndite infecii de pe glob. Organizaia Mondial a Santii estimeaz c HBV a infectat peste 2 miliarde de oameni dintre care cca. 500 de milioane au devenit purttori cronici ai acestui virus. Acest rezervor foarte mare de virus a condus la asocierea unui alt virus un virus satelit virusul hepatitic D (HDV). Principalele ci de transmitere ale HBV sunt reprezentate de snge (prin intermediul acelor i seringilor contaminate cu HBV) i respectiv calea sexual. HDV se poate replica numai n celule deja infectate cu HBV, HDV folosind proteinele de suprafa ale virusului hepatitic B pentru a-i mpacheta propriul RNA. n acelai timp, infecia cronic cu HBV, reprezint una din cauzele primare ale carcinomului hepatocelular (HCC). Dei corelaia ntre infecia cronic cu HBV i HCC a fost bine stabilit, mecanismele prin care HBV induce transformarea neoplazic la nivelul hepatocitelor nu sunt nc bine precizate.
a reuit s caracterizeze genomul HBV. Pe baza acestor descoperiri, virusul uman hepatitic B a devenit prototipul familiei hepadnavirus, Hepadnaviridae. Virusul hepatitic B uman este principalul reprezentant al familiei hepadnaviridae, familie ce include virusul hepatitic B al raei (DHBV duck HBV), virusul hepatitic al veveriei dungate (GSHV - ground squirrel tamias striatus), virusul hepatitic B al gtei polare (sgHBV - snow goose HBV), virusul hepatitic al marmotei (WHV woodchuck hepatitis virus), i virusul hepatitic al maimuei proase (WMHV wooley monkey hepatitis virus).
2.2. Epidemiologie Virusul hepatitic B este un virus ubiquitar fiind un virus specific de specie, omul fiind principalul rezervor de virus. n Romnia prevalena HBV a sczut ncepnd cu 1995 odat cu nceperea vaccinrii la nou-nscut la scar naional, precum i datorit introducerii testelor ELISA la nivelul centrelor de transfuzie. Titrul viral, mai mare de zece miliarde de virioni per mililitru de ser este ntlnit la purttori de HBV AgHBe-pozitivi. De asemenea HBV se gsete i n alte fluide ale organismului cum ar fi: urin, saliv/secreii nasofaringiene, sperm, sngele menstrual. Acest virus nu a fost detectat n materiile fecale probabil datorit inactivrii i degradrii acestuia la nivelul mucoasei intestinale de ctre flora intestinal. Principala cale de transmitere este parenteral prin utilizarea de ace i/sau seringi contaminate n special la utilizatori de droguri i.v., la cei care se tatueaz etc., urmat de calea sexual. De asemenea mai este recunoscut i transmiterea vertical de la mam la ft, n contextul prezenei replicrii virale HBV, precum i transmiterea interpersonal la indivizii ce locuiesc mpreun cu purttori de HBV. Transmiterea intepersonal ar fi posibil datorit faptului c HBV supravieuiete pe suprafeele uscate mai mult de o sptmn. Grupele cu risc crescut Indivizi ce locuiesc n imediata proximitate a unui individ infectat Utilizatorii de droguri i.v., i n special cei ce utilizeaz seringile i acele n comun Indivizii cu parteneri sexuali multipli Personalul sanitar (ex. doctorii, stomatologii, asistentele, infirmierele, etc) Personalul de curenie din unitile sanitare Pompierii Poliitii
2.1. Virusul Hepatitic B Informaii generale Genomul: parial dsDNA Familia: Hepadnaviridae Virusuri nrudite: virusul hepatitic B al raei (DHBV duck HBV), virusul hepatitic al veveriei dungate (GSHV - ground squirrel tamias striatus), virusul hepatitic B al gtei polare (sgHBV - snow goose HBV), virusul hepatitic al marmotei (WHV woodchuck hepatitis virus), i virusul hepatitic al maimuei proase (WMHV wooley monkey hepatitis virus) Virusuri satelite: virusul hepatitic D (Virsul Delta) Perioada de incubaie: 30 - 180 zile Cile de transmitere: snge i contact sexual Infecia acut: forme medii sau severe Diagnosticul serologic: Ac.anti-HBc-IgM (pentru boala acut) Tratament: specific antiviral i/sau patogenic Prevenie: Vaccinare cu vaccin recombinant, imunoglobulin B specific utilizat n profilaxia postexpunere (nu o recomand datorit riscului potenial de transmitere a altor virusuri pentru care nu se efectueaz un screening n momentul de fa). Prima protein a HBV a fost descris de ctre Blumberg26 n 1963, pentru ca n 1973 Dane27 s defineasc aa numitele particole virus-like n serul pacienilor infectai cu HBV, particole ce au fost desemnate ulterior ca virus hepatitic B. La rndul su Kaplan a descoperit HBV DNA-polimeraza iar Robinson
801
31
Personalul din morgi Orice persoan care vine n contact cu fluidele infectante ale unui purttor cunoscut sau necunoscut de HBV.
2.3. Patogenie Patogenia, att a hepatitei acute ct i a celei cronice, este centrat de faptul c membrii familiei hepadnaviridae nu sunt puternic citotoxici prin ei nii. Se pare c nivelul crescut al distruciilor celulare se datoreaz mecanismelor de aprare mpotriva infeciei cu HBV, sau prin mecanisme de ADCC (antibody dependent cell citotoxicity).31 HBV se transmite cel mai bine percutan, transmiterea perinatal i respectiv cea sexual fiind mai puin eficiente, acestea din urm necesitnd titruri mari de virus. Virusul se concentreaz la nivelul ficatului i evident n snge, el aflndu-se n concentraii diferite (mult mai mici) n saliv i sperm. La rndul su, ficatul joac un rol de plac turnant n economia infeciei cu HBV, ficatul reprezentnd att situsul primar al replicrii virale a HBV ct i sursa de alimentare a altor situsuri extrahepatice. Aceste situsuri extrahepatice ale replicrii HBV ar fi reprezentate de celulele stem hematopoietice32 (fapt ce ar putea explica varietatea tulburrilor hematologice ntlnite cel mai frecvent n hepatita acut cu HBV), de pancreas i de rinichi. Mai mult dect att, ntr-o serie de situsuri extrahepatice cum ar fi: celulele mononucleare, celulele epiteliale ale canalelor biliare, celulele endoteliale, celulele acinare pancreatice i esutul muscular neted s-au gsit intermediari replicativi sau transcripii virale ale HBV.33,34,35 De asemenea, n cursul hepatitei acute cu HBV s-au descris i alte situs-uri de localizare a HBV, situsuri reprezentate de glandele adrenale, mduva osoas, noduli limfatici, gonade, splin, tiroid.34,35 2.3.1. Genomul HBV n virioni, genomul HBV este dispus circular, fiind parial dublu catenar. Genomul incude cca. 3200 nucelotide, necorespunznd ns criteriilor uzuale de clasificare a virusurilor.36 Numrarea perechilor baz la nivelul genomului HBV se bazeaz pe locul de clivaj pentru enzimele restrictive EcoR1 sau la nivelul situs-urilor omologe dac situs-ul EcoR1 este absent. De asemenea, se mai folosesc metode de numrare bazate de codonul de start al proteinei de miez sau plecnd de la prima baz de RNA pregenomic.
n acest mod s-au identificat cel puin opt subtipuri majore de HBV ce se disting ntre ele prin diferene de secven n structura genelor ce codific pentru antigenul de suprafa. Spre deosebire de alte virusuri, virionul de HBV conine att DNA ct i RNA. Mai mult dect att, anumite regiuni ale genomului compactat pot fi mono, dublu sau chiar triplu - catenare. Aceste trsturi particulare sunt rezultatul direct al mecanismelor de replicare ale genomului HBV. Astfel, n genom se descriu patru uniti ORF (open reading frame) suprapuse a cror rezultat const n transcripia i expresia a apte proteine diferite la nivelul HBV. Fiecare pereche de baze din genomul HBV-ului este implicat n codarea a cel puin unei proteine din HBV. Cu toate acestea genomul de HBV mai conine elemente genetice ce regleaz nivelul transcripiei, determin situs-ul poliadenilrii, i chiar marcheaz o transcripie specific pentru encapsidarea ntr-o nucleocapsid. Cele patru ORF-uri conduc la transcripia i translaia a apte proteine diferite de HBV prin utilizarea de codoni de start diferii din interiorul reelei (in-frame start codons).38,39,40 De exemplu, proteina mic din structura AgHBs este generat atunci cnd un ribozom ncepe translaia ATG n poziia 155 a genomului adw (Fig. 3). Proteina de mijloc a AgHBs este generat atunci cnd ribozomul ncepe translaia ATG la poziia 3211, rezultnd o adiie suplimentar de 55 aminoacizi la captul 5 al proteinei. ORF P ocup majoritatea genomului i codific pentru HBV polimeraz. ORF S codific cele trei proteine de suprafa.38 ORF C codific att pentru proteina e ct i pentru proteinele de miez.39 ORF X codific pentru proteina BX a HBV.40
Fig.3 Schema Genomului HBV
802
31
2.3.1.1. Promotorii i regiunile semnal Genomul HBV conine muli promotori importani i regiuni semnal necesari replicrii virale. Transcripia celor patru ORFs este controlat de patru elemente promotoare (preS1, preS2, miez i X), i de dou elemente de mrire Enh I and Enh II (enhancer elements). Toate transcripiile HBV-ului au n comun un semnal de adenilare localizat n regiunea cuprins ntre 1916-1921 n genom. Rezultatul transcripiei variaz n lungime ntre 3,5 i 0,9 nucleotide. Datorit localizrii promotorului core/pregenomic, situsul poliadenilrii este utilizat n mod difereniat. Situsul poliadenilrii este reprezentat de o secven hexanucleotid (TATAAA) care este opus secvenei semnal (AATAAA) a poliadenilrii de la nivelul celulelor eukariote canonice. Sevena TATAAA se tie c lucreaz ineficient ceea ce induce diferenierile la nivelul HBV.41,42 Promotorul core/pregenome controleaz transcripia a multiple secvene RNAs care au heterogenitate 5. Acestea includ: AgHBc, AgHBe, polimeraza i pgRNA. Aceste transcrieri sunt, de asemenea, reglate att de elementele virale de alungire (enhancer elements) precum i de un element reglator negativ cunoscut ca NRE (Negative Regulatory Element). Promotorul core/pregenome a fost clar definit i localizat ntr-o regiune cuprins ntre nucleotidele 1591 1851 (Fig.3). Reglarea pozitiv a acestei regiuni implic mai muli factori celulari cum ar fi: C/EBP (CCAAT/enhancer binding protein), HNF-3 HNF-4, precum i un factor ubiquitar celular factorul - Sp1. Regiunea care codific pentru polimeraz nu pare s aib un element promotor direct. Expresia sa pare a fi rezultatul scaning-ului ribozomal al transcripiei pgRNA. ORF S conine la rndul su 3 situsuri de start n reeaua interioar care direcioneaz sintezele spre cele 3 proteine de suprafa distincte ale HBV-ului.41,42 Sunt 2 regiuni promotoare care controleaz expresia acestor proteine, n special pentru promotorul preS1 i promotorul preS2. Promotorul preS1 controleaz transcripia unei singure molecule RNA de 2,4kb RNA care include ntreaga regiune ORF S. Cu toate acestea promotorul preS2 controleaz transcripia unei familii de transcriptori cu o lungime de 2,1kb. Promotorii preS2 s-a demonstrat a fi mai puternici dect promotorul preS1. Rezultatul const n expresia de molecule mijlocii i mici de AgHBs comparativ cu proteinele de AgHBs largi. De asemena, s-a demonstrat c expresia
exacerbat pentru proteinele largi de AgHBs conduce la reinerea proteinelor de suprafa la nivelul reticulului endoplasmatic. Factorii de transcripie cum ar fi Oct-1, HNF-1 i HNF-3 par s fie implicai n activarea promotorului preS1. Elementele de alungire ale HBV par s fie i ele implicate n supracontrolul activitii promotorului preS1. Inhibarea reglrii promotorului preS1 ar fi dependent de o regiune din structura promotorului preS2 (nucleotidele de la 3160 la 3221). La rndul su promotorul preS2 pare s fie supracontrolat (upregulated) de elementul CCAAT, element ce este implicat n inhibarea promotorului preS1. NF-Y i factorul CCAAT-binding, par s fie implicai n activarea preS2 la fel ca i cei 2 factori de alungire HBV. Mai mult dect att, prezena proteinelor largi de AgHBs la nivelul reticulului endoplasmatic conduce la creterea activrii.43 ORF X, care codific o protein de 17kd cunoscut ca i Proteina X a HBV (HBx), are promotorul su propriu care controleaz transcripia unei structuri RNA de 0,9kb. Localizarea acestui promotor ar fi la nivelul nucleotidelor 1230 - 1376. Factorul de alungire I (enhancer I) deine o regiune ntre nucleotidele 970-1240. Muli dintre factorii de transcripie se pare c interacioneaz cu aceast regiune din genomul HBV. Aceste molecule includ: HNF-3,HNF-4, EF-C i NF-1. Amndoi factorii de alungire I i II pot activa promotorii heterologi indiferent de poziie i/sau orientare.44 Deleia oricreia dintre regiunile de alungire se traduce printr-o puternic reducere a transcripiei virale. O ultim regiune este reprezentat de ansa epsilon-stem (-stem loop). Aceast regiune este amplasat ntre nucleotidele 1847-1907 de la nivelul genomului HBV i joac un rol cheie n encapsidarea DNA-ului HBV. Localizarea ansei matc (stem-loop) a fost determinat prin fuzionarea genelor heteroloage la diferite regiuni ale genomului HBV i prin observarea encapsidrii a acestor gene strine.45 n ciuda redondanei terminale a pgRNA, numai terminaia 5 -stem loop46 este funcional. Din aceast cauz, numai pgRNA-urile sunt encasidate n ciuda faptului c toate transcripiile HBV au anse matc (stem loop) codificatoare la regiuni terminale 3. Analiza secvenial a ansei matc (stem loop) arat o serie de structuri repetitive, inverse, care se presupune c vor fi mpturite n structura tridimesional a ansei stem. Aceast ans stem (stem-loop) este conservat la nivelul tuturor hepadnavirusurilor n ciuda diferenelor n secvenele primare. Se consider c polimerazele recunosc i interacioneaz direct cu
803
31
structura ansei stem.47 Interaciunea dintre polimeraza HBV i ansa stem iniiaz att encansidarea ct i revers transcripia HBV pgRNA. Aranjamentul genomic al familiei de virusuri hepatitice B este unic, cel al virusului hepatitic B uman fiind unul care nu conserv replicarea DNA-ului, fapt cel difereniaz de celelalte virusuri cu care se nrudete. 2.3.1.2. Replicarea genomului HBV Multiplicarea genomului HBV apare la nivelul nucleului celulelor infectate. RNA polimeraza II transcrie DNA HBV circular ntr-un mRNA mai mare dect lungimea total a DNA HBV-ului. Din moment ce mRNA este mai lung dect cccDNA-ul actual, se formeaz terminanii redundante. Odat produse, RNA-ul genomic prsete nucleul i ptrunde n citoplasm unde poate fi translatat pentru a genera HBV polimeraz, proteine de miez i e. mpachetarea RNA-ului pregenomic n particulele de miez este declanat de cuplarea HBV polimerazei la ansa matc epsilon 5. De asemenea, pentru a funciona, HBV polimeraza pare s necesite asocierea de proteinele de miez. HBV polimeraza iniiaz transcripia invers cu punct de plecare ansa matc epsilon 5, moment n care, polimeraza i DNA-ul nou format ataat, sunt transferate la nivelul copiei 3 a regiunii DR1. Odat cuplat la acest nivel (-)DNA-ul este extins de DNA polimeraz n timp ce copia RNA este degradat de ctre HBV polimeraz, RNA-az cu activitate H. Cnd HBV polimeraza atinge terminaiile 5, o mic poriune din RNA este lsat nedigerat de ctre activitatea H RNA-zic. Acest segment de RNA este cuprins ntr-o mic secven incluznd regiunea DR1. Oligomerul RNA este apoi translocat i cuplat la regiunea DR2 la nivelul terminaiei 5 a (-)DNA. Acesta este folosit ca un primer pentru sinteza (+)DNA care este de asemenea generat de HBV polimeraz. Se pare c transcripia invers ca i sinteza lanurilor poate apare la nivelul particulelor de miez complete. Din aceast cauz, cantitatea finit de nucleotide libere de la nivelul particulelor de miez ar putea fi un motiv pentru care lanul (+)DNA al genomului HBV variaz n lungime n virionii complei. Din punct de vedere evolutiv infecia cu HBV recunoate 4 stadii: 2 stadii replicative i 2 stadii integrative. Durata fiecrui stadiu este variabil i poate fi influenat de factori genetici individuali predispozani, sex, vrsta la care are loc infectarea, statusul imun al individului, coinfecii virale i implicit de apariia mutantelor HBV. Astfel n stadiul 1 (faz replicativ), tolerana imun a gazdei fa de HBV permite o replicare viral continu fr manifestri clinice evidente; ALT-ul este n
limite normale. Acest stadiu se descrie la pacieni anterior sntoi i este asociat cu perioada de incubaie. Ca atare stadiul 1 dureaz cca. 2-4 sptmni premergtor nceperii clearence-ului viral (stadiul 2). La nou-nscui, acest stadiu poate evolua de-a lungul mai multor decade nsoindu-se de inflamaie hepatic minim, i destul de rar se constat progresia spre ciroz. n stadiul 2 (faz replicativ) rspunsul sistemului imun al gazdei este direcionat, prin stimularea LTcitotoxice (CD8+), mpotriva proteinelor virale HBV n special fa de AgHBc prezent pe suprafaa membranelor hepatocitare. Principala grij, este reprezentat de inflamaia hepatic n derulare. Atunci cnd este de durat i de intensitate mare, pacientul asociaz un risc crescut de ciroz i carcinom hepatocelular. La pacienii ce se ndreapt spre clearence viral, stadiul 2 dureaz 3-4 sptmni. La purttorii cronici acest stadiu poate dura peste 10 ani de zile. Inflamaia hepatic n derulare conduce la ciroz n 50% din cazuri n cca. 5 ani din care 71% rmn n via la 5 ani (excepie decompensrile majore hepatice). Stadiul 3 (faz integrativ) debuteaz atunci cnd replicarea viral ncepe s scad semnificativ ca rspuns la amorsarea rspunsului imun al gazdei. AgHBe dispare, apar AcHBe, nivelul HBV-DNA scade vertiginos iar ALT-ul revine la normal, n timp ce AgHBs rmne pozitiv mult timp. Stadiul 4 (faz integrativ) este asociat cu rspunsul total imun al gazdei fa de HBV ceea ce conduce la clearence-ul AgHBs i la apariia AcHBs. HBV-DNA devine nedetectabil n ser, el rmnnd detectabil n ficat. Un lucru deosebit de important este reprezentat de faptul c HBV poate fi reactivat n caz de: terapie cu citostatice, transplant de organ, infecie cu HIV. Ca atare apare o inflamaie hepatic recurent i risc de hepatit cronic, ciroz, carcinom hepatocelular. 2.3.1.3. Tipurile de genom HBV Genotiparea HBV-urilor umane n tipuri majore a fost posibil pe msur ce s-au parcurs o serie de pai cum ar fi: 1993: Corelarea genetic a tulpinilor HBV de diverse origini geografice i variaii naturale n structura primar a AgHBs 1995: Subtiparea, genotiparea i epidemiologia molecular a HBV pe baza variabiliti secveniale a genelor-S. 1998: Diversitatea antigenic a tulpinilor de HBV din cadrul genotipurilor F amerindiene i din unele grupe populaionale din Venezuela.
804
31
8 Genotipuri (A,B,C,D,E,F,G,H)57 Grup A Europa de Nord-Vest, America de Nord, Africa Sub-Saharian Grup B China, Japonia, Indonezia, Vietnam Grup C China, Japonia , Asia de Est, Coreea, Vietnam, Polinezia Grup D Bazinul mediteranean, Orientul Mijlociu, India, Asia de sud Grup E Partea vestic a Africii sub-Sahariene, n sud de Angola Grup F - Brazilia, America de nord i de sud, Polinezia Grupul G SUA, Frana Grupul H nedefinit din punctul de vedere al distribuiei. n acelai timp, exist 121 de tulpini ca i quasispecii.57 Unele studii sugereaz c genotipul de HBV ar fi implicat n evoluia infeciei acute cu HBV spre vindecare sau spre cronicizare. Astfel se consider c genotipul C s-ar asocia cu dezvoltarea bolii cronice de ficat i cu o rat sczut a seroconversiei AgHBe/AcHBe. Sunt patru serotipuri definite prin prezena subtipurilor de AgHBs. Acestea sunt definite de dou perechi de determinani ce se exclud mutual d/y i w/r cu un determinant comun, determinantul a. Aceste subtipuri sunt: adw, ayw, adr, i ayr. Secvenierea genelor S de HBV reprezint baza molecular a variaiilor serologice ale AgHBs din cadrul celor patru subtipuri majore. Actualmente epidemiologia infeciei cu HBV se bazeaz pe variabilitatea genelor-S. Tulpinile E i F par s fie originare din populaia aborigen din Africa i Lumea Nou. 2.3.2. Variantele de Virus Hepatitic B Cea mai frecvent variant pre-core (G1896A) este ntlnit la pacienii cu HBV genotip B, C i D i rar la cei Tabelul 2 Cele mai frecvente variante/mutante HBV
cu genotip A51. Aceast variant este mai frecvent n Asia i bazinul mediteranean, i mai rar n SUA i Europa de nord. 2.3.2.1. Mutaiile pre-core Mutaia predominant n regiunea pre-core const din nlocuirea GA n poziia 1896, ceea ce creaz un stop codon la codonul 28 (G1896A, eW28X)54 (Tabelul 2). Aceast mutaie conduce la terminarea prematur a proteinei precore/core i implicit la lipsa de sintez a AgHBe. Variantele pre-core pot fi selectate datorit abilitii lor de a eluda clearence-ul imun sau prin creterea nivelului replicrii virale a HBV.54,55,56,63,67 Aceast variant este replicativ i implicit infecioas, recunoscnd transmitere materno-foetal, sexual i nosocomial.56,68,69,70 Varianta G1896A, este cel mai adesea ntlnit la pacienii AgHBe-negativi, ns poate fi mixat cu tulpina slbatic de HBV, AgHBe-pozitiv.55,63,65,66,71 n acest context s-a crezut c aceast variant ar genera evoluii severe att a formelor acute de boal (formele fulminante) ct i a celor cronice, fapt neconfirmat nc.64 2.3.2.2. Mutaiile promotorului core Mutaiile aprute n regiunea promotorului core pot conduce la lipsa sintezei AgHBe, fr a afecta replicarea HBV sau expresia AgHBc prin faptul c acest tip de mutaii nu afecteaz RNA-ul pregenomic.72-75 Cele mai frecvente variante ale promotorului core sunt reprezentate de dou mutaii: o schimbare A-T la nucleotidul 1762, i respectiv una de tip G-A la nucleotidul 1764 (A1762T, G1764A) (Tabelul 2). Variantele promotorului core sunt mai des ntlnite la pacienii AgHBe-pozitivi care fac seroconversie i mult mai rar la cei care rmn AgHBe-pozitivi. Acest lucru denot faptul c selectarea unei astfel de variante de promotor core ar juca un rol important n clearence-ul AgHBe.52
* nt - nucleotid ** sistem de codificare independent de sistemul de genotipare60
805
31
2.3.2.3. Mutaiile genelor core Mutaii ale genelor core au fost depistate la pacienii cu infecii cronice cu HBV. Aceste mutaii se ntlnesc cel mai frecvent la pacieni n vrst AgHBe-negativi, cu boal activ de ficat i care prezint asociat i variante pre-core.53 Acest tip de mutaii ar aprea n cursul seroconversiei AgHBe sau al exacerbrii unei hepatite cronice. 2.3.2.4. Mutaiile genelor S Mutaiile de la nivelul genelor S au fost descrise la copiii nscui din mame HBV pozitive n ciuda prezenei unui rspuns adecvat n AcHBs dup vaccinare. Cea mai frecvent mutaie const n substituirea glicinei cu arginin la codonul 145 (G145R) la nivelul determinantului a. Apariia acestei mutaii ar fi condiionat de administrarea de imunoglobuline specifice anti HBV la natere sau post-vaccinal.47,58,59,60,61,62 Mutanta G145R este infecioas iar pericolul rezid din faptul c aceast mutant scap vaccinrii, i ca atare exist i riscul rspndirii ei.80,81,82 2.3.2.5. Mutaiile de pre-S Mutaiile de acest tip apar n special la pacienii cu infecii cronice cu HBV. Deleiile n pre-S1 ar conduce la dereglarea sintezei formelor mici de AgHBs, iar retenia de astfel de particule s-ar asocia cu creterea afectrii hepatice i implicit apariia carcinomului hepatocelular.83 2.3.2.6. Mutaiile genelor P Mutaiile la nivelul genelor P sunt relativ rare, ele fiind asociate cu utilizarea de medicamente, de tip analogi nucleozidici, n schemele terapeutice pentru hepatitele cronice cu HBV. Cea mai rspndit mutaie este cea de tip YMDD de la nivelul domeniului C al regiunii RT/DNA polimeraz (aceast regiune are 5 domenii: A, B, C, D i E). Dup administrarea de Lamivudin apar 3 mutaii specifice ce confer i rezisten fa de acest medicament: substituia metioninei cu valin i a metioninei cu isoleucin (M204V/I) interesnd locusul YMDD din domeniul C, i respectiv substituia leucinei la metionin (L180M) n domeniul B84. Apariia oricreia din cele trei mutaii se asociaz cu scderea semnificativ a sensibilitii HBV fa de lamivudin, fapt ce impune schimbarea lamivudinei cu un alt anti-viral.79,85 2.3.2.7. Mutaiile genelor X Mutaiile la acest nivel, afecteaz n special codonii 130 i 131 de la nivelul genelor X i s-ar corela cu o inciden crescut a carcinomului hepato-celular.76,77,78
2.4. Tablou clinic Hepatita acut viral cu HBV recunoate 4 stadii evolutive: incubaia intervalul de timp dintre momentul infectrii i prima zi n care apar simptomele, stadiul prodromal sau pre-icteric, stadiul icteric i stadiul de convalescen. Infecia acut cu HBV recunoate manifestri clinice n cca. 25-30% din cazuri, majoritatea cazurilor mbrcnd forme subclinice de boal. Ca atare, stadiul prodromal este caracterizat de febr moderat, oboseal, stare de ru, inapeten i uneori grea i vrsturi. Stadiul icteric se traduce clinic prin: apariia icterului nsoit de urini hipercrome, scaune acolurice, astenie fizic, fatigabilitate, inapeten, acuze ce se remit la 2-3 zile de la apariia icterului.
2.5. Diagnostic Primul marker serologic este reprezentat de AgHBs. Acesta apare nc din perioada prodromal, pentru ca n perioada icteric s ntlnim AcHBc- IgM. Ac.HBc IgM sunt cei care precizeaz diagnosticul de infecie acut cu HBV. Corelat cu acetia trebuie analizat prezena AgHBe i/sau a AcHBe n funcie de contextul clinic. Este de menionat, c hepatita acut cu HBV mbrac mai multe forme evolutive. Astfel din punct de vedere evolutiv se descriu urmtoarele entiti gnoseologice: Hepatita acut viral cu HBV: - icteric - anicteric Hepatit acut viral cu HBV fulminant Hepatit acut viral cu HBV form colestatic Hepatita acut viral cu HBV cu rspuns primar n anticorpi Hepatita acut viral cu HBV trenant Hepatit acut viral cu HBV recidivant Convalescent hepatit acut viral B Purttor HBV: - AgHBe pozitiv / AcHBe negativ, HBV-DNA pozitiv sau HBV-DNA negativ - AgHBe negativ / AcHBe pozitiv, HBV-DNA pozitiv sau HBV-DNA negativ Hepatita cronic cu HBV dembl Ciroza hepatic cu HBV - dembl Hepatocarcinomul HBV mediat - dembl.
806
31
Tabelul 3 Pattern-uri serologice ale infeciei cu HBV
Din punct de vedere clinic, majoritatea formelor manifeste clinic de hepatite acute cu HBV sunt forme medii de boal, restul formelor fiind severe sau fulminante. Precizarea diagnosticului de boal i al tipului de infecie (acut/cronic) n cazul virusului hepatitic B se face pe baza marker-ilor serologici virali coroborai cu sindromul citolitic hepatic tradus prin modificri ale ALT-ului. Ca atare se realizeaz o serie de pattern-uri serologice, fiecrui pattern corespunzndu-i o form de boal, fie pe fondul infeciei acute cu HBV, fie pe fondul infeciei cronice cu HBV (Tabelul 3). Aceste pattern-uri serologice31 sunt dictate de faptul c primul marker serologic care se pozitiveaz este AgHBs, urmat de AgHBe, AcHBc-IgM i AcHBcIgG, pentru ca n funcie de evoluia procesului infecios s asistm la apariia unor serii de seroconversii att la nivelul AgHBs/AcHBs ct i la nivelul AgHBe/AcHBe. n acest context este de remarcat faptul c n primele 4 sptmni de la producerea contactului infec-
tant se remarc prezena AgHBs, care analizat singur n absena cercetrii celorlali markeri serologici, nu ne poate sugera dect posibilitatea unei stri de portaj HBV sau a unei infecii acute la debut n contextul n care asociaz relativ precoce i creterea nivelului seric al ALT-ului. Ca atare, tiind c la circa 6-8 sptmni de la momentul infectant pot aprea urmtorii doi markeri virali importani, reprezentai de AgHBe i AcHBc-IgM, acetia trebuie cutai cu asiduitate (Fig.4,5). Apariia AcHBc-IgM certific infecia acut cu HBV, moment din care va trebui s urmrim n mod metodic momentul apariiei seroconversiilor mai sus amintite. Dac la cca. 6 luni apar AcHBs, vom considera pacientul vindecat, cu scoaterea lui din eviden, cu meniunea c acest lucru este valabil numai la pacientul imunocompetent (Fig.4,5). La pacienii imunodeprimai, apariia AcHBs va fi luat cu titlul de inventar, tiut fiind faptul c replicarea viral se poate relua n momentul accenturii strii de imunodepresie, fapt ce va conduce
807
31
Fig.4 Pattern-ul infeciei acute cu HBV
Fig.5 Patternul serologic al infeciei acute cu HBV - pe seroconversii la boal cronic de ficat i/sau hepatocarcinom.
2.6. Tratament 2.6.1. Tratamentul hepatitei acute virale cu HBV n momentul de fa s-au definit cteva obiective n monitorizarea cursului infeciei cu HBV48,49 i anume: facilitarea epurrii virale prin utilizarea schemelor terapeutice combinate interferon + lamivudin i aceasta n contextul n care n momentul de fa nu sunt indicii definitorii n aceast abordare prevenirea fazelor integrative, de asemenea prin utilizarea terapiei combinate interferon + lamivudin prevenirea apariiei carcinomului hepatocelular.
2.6.1.1. Algoritmul de terapie n hepatitele acute cu HBV (Fig.6) Hepatite acute cu HBV . n acest context, orice pacient cu hepatit acut cu HBV ar trebui s beneficieze de o ncrctur viral HBV-DNA. - Dac HBV-DNA este pozitiv, atunci pacientul primete terapie antiviral i imunomodulatoare. - Dac HBV-DNA este negativ, atunci nu se impune terapie antiviral ci numai posibil terapie imunomodulatoare funcie de sindromul citolitic hepatic i tendina pattern-ului markerilor de HBV. n ceea ce privete schema terapeutic din experiena noastr i n concorda i cu literatura internaional propunem: - Lamivudin 100mg/zi o sptmn apoi, - Lamivudin 100mg/zi + IFN (2a, 2b) 4,5-5 MUI/zi 6 sptmni - Evaluare clinic i virusologic: 1. scderea ncrcturii virale (HBV-DNA) cu 1 log sau negativare, atunci continuarea terapiei pn la 3 luni cu urmrirea seroconversiei pe AgHBs/AcHBs i AgHBe/AcHBe. Dac la 3 luni: i. apare seroconversie AgHBs la AcHBs, atunci stop terapie. ii. nu apare seroconversie AgHBs la AcHBs, atunci se va aplica algoritmul anexat. 2. scderea ncrcturii virale sub 1 log impune modificarea schemei terapeutice cu trecerea la interferon peghilat + Lamivudin 300mg/zi (sau Adefovir) conform algoritmului anexat n cazul hepatitelor acute HBV+HDV se va proceda ca mai sus. Coinfecia HBV + HDV conduce la infecie cronic, ea fiind rareori autolimitant. Hepatite acute cu HBV + HCV Diferenierea ntre agenii etiologici poteniali se va face prin determinarea ncrcturilor virale aferente: HBV-DNA i respectiv HCV-RNA alturi de markerii de infecie viral acut HBV sau HCV, n contextul unui sindrom de citoliz hepatic. Dac nu se deceleaz replicare viral i se impune corticoterapie n contextul unei hepatite acute colestatice atunci se va lua n calcul profilaxia replicrii virale cu Lamivudin 100mg/zi 3 luni pentru HBV i respectiv IFN 3 MUI/zi + Ribavirin 1000-1200mg/zi 3 luni pentru HCV.
808
31
Fig.6 Algoritmul de terapie n hepatitele acute cu HBV
809
31
2.6.1.2. Protocolul tratamentului cu lamivudin n hepatita acut cu HBV la aduli Lamivudina trebuie s fac parte din arsenalul terapeutic al oricrei hepatite acute virale cu HBV nc de la nceputul bolii conform algoritmului de mai sus. Lamivudina nu trebuie s fie folosit n monoterapie n hepatita acut innd cont de riscul apariiei mutantelor YMDD. Lamivudina ar trebui s fie utilizat n monoterapie n cazul infeciei cronice replicative HBV n continuarea schemei terapeutice iniiale combinate IFN + Lamivudin din primele 6 luni cu evaluarea clinic i virusologic de rigoare. n cazul hepatitelor acute colestatice, trenante, se poate impune administrarea de corticosteroizi. Utilizarea lor, poate duce ns la inhibarea mecanismelor fiziologice de epurare viral i ca atare la portaj de HBV. n acest context, dac totui se impune administrarea de corticosteroizi, aceasta trebuie fcut sub acoperire de antivirale anti-HBV. Adminstrarea de antivirale specifice anti-HBV se va face conform algoritmului terapeutic din cursul hepatitei acute virale cu HBV. 2.6.2. Tratamentul Hepatitei cronice cu HBV Principalele obiective ale terapiei antivirale n HC-HBV sunt reprezentate de: eliminarea infectivitii i riscului de transmitere a HBV oprirea progresiei bolii cronice de ficat induse de HBV i mbuntirea prognosticului clinic prevenirea dezvoltrii carcinomului hepatocelular. Actualmente schemele terapeutice includ Interferonul alfa 2a sau 2b n combinaie cu lamivudin. Genotipul HBV se pare c influeneaz rspunsul la terapie, genotipurile A i B asociindu-se cu o rat mai mare de rspuns la terapie comparativ cu genotipurile C i D. Pe lng Interferon i Lamivudin au mai fost luate n studiu o serie de preparate anti-virale cum ar fi: Acyclovir Adefovir Dipivoxil Adenine Arabinoside Famciclovir Ganciclovir Lobucavir Emtricitabina Entecavir N-Acetyl-Cysteine n momentul de fa se consider c Adefovirul este de folosit n cazurile de hepatite cronice cu HBV rezistent la lamivudin, sau n cazul unor infecii cronice
cu mutante de HBV. Alte anti-virale: Famciclovir-ul: - mai puin activ dect Lamivudina - de utilizat n combinaie cu Lamivudina n special la cei cu transplant hepatic Adefovir-ul dipivoxil: - efect asupra replicrii HBV - efect sinergic n combinaie cu Lamivudina - asociat cu Lamivudina scade riscul apariiei mutantelor YMDD Lobucavir-ul: - inhib replicarea HBV - ar avea efect sinergic cu Lamivudina Emtricitabina (Coviracil, FTC): - supreseaz replicarea HBV - bine tolerat - datorit similaritilor structurale cu Lamivudina este de ateptat s induc aceleai mutaii rezistente atunci cnd este administrat de curs lung. Entecavirul: - eficient pe mutantele rezistente la lamivudin - studii n desfurare. n ceea ce privete tratamentul imunomodulator acesta poate fi realizat cu: Hepagene - Medeva Interferon Alpha 2a/2b Thymosin Alpha (Zadaxin SciClone Pharmaceuticals) La rndul lor tratamentele combinate conin: Interferon Alpha + Lamivudin Interferon Alpha + Famciclovir Thymosin Alpha (Zadaxin) + Famciclovir Thymosin Alpha (Zadaxin) + Lamivudin 2.6.3. Transplantul hepatic Transplantul hepatic se poate impune n cazul unor hepatite acute fulminante, el fiind impus de evoluia clinic a bolii. Important de reinut, n cazul transplantului hepatic pentru o hepatopatie cronic cu HBV este faptul c virusul hepatitic B nu se cantoneaz numai la nivel hepatic ci i la nivelul pancreasului, rinichiului etc. Mai mult dect att, HBV recunoate cele patru faze evolutive dintre care 2 sunt replicative i 2 integrative. Ca atare innd cont de faptul c n faza a 4-a dei exist AcHBs, HBV-ul i poate relua replicarea, se impune efectuarea profilaxiei relurii replicrii n vederea prevenirii infectrii organului transplantat. Aceasta se poate face cu combinaia interferon + lamivudin i apoi numai cu lamivudin.
810
31
2.7. Profilaxie Aplicarea precauiilor universale: Acest lucru impune ca fiecare pacient s fie considerat ca fiind potenial infectat cu HBV, HCV. HIV sau cu ali germeni patogeni ce recunosc transmitere pe cale sanguin sau cu produse de snge.50 Vaccinarea imunizarea activ: Vaccinarea reprezint cea mai bun metod de prevenie a infeciei cu HBV.49 n vederea scderii incidenei infeciei cu HBV n populaie, n Romnia s-a trecut, nc din 1995, la vaccinarea obligatorie a nounscuilor, precum i la vaccinarea metodic a personalului medico-sanitar. Programul normal de vaccinare include 3 doze administrate n lunile 0, 1 i 6. Aceast schem de vaccinare este utilizat de rutin n profilaxia preexpunere. Grupurile int pentru acest tip de vaccinare sunt reprezentate n general de: personalul medico-sanitar utilizatorii de droguri de adminsitrare i.v. hetero, homo-sexualii care recunosc contacte sexuale ntmpltoare neprotejate cu prezervativ nou-nscuii din mame AgHBs pozitive dializaii n cazurile de profilaxie post-expunere se folosete o schem de vaccinare cu 4 doze administrate n lunile 0, 1, 2 i 10 (sau schema de imunizare rapid vezi tabelul de la hepatita cu virus hepatitic A). La aceast schem se poate aduga i o profilaxie pasiv cu imunoglobulin specific anti-HB (HBIG). Aceast imunoglobulin specific trebuie s aib un titrul mai mare de 1:100 000. Administrarea de imunoglobuline specifice anti-HB se va face n primele 24 de ore de la contactul posibil infectant, asociat cu vaccinarea anti-HB. Doza de HBIG este de 0,5 ml administrat i.m. n alt loc dect vaccinul. Atitudini practice n hepatita acut cu HBV: precizarea statutului HBV-DNA pozitiv/ HBV-DNA negativ precizarea statutului AgHBe/AcHBe vaccinarea partenerului (lor) sexual(i) cu sau fr testare prealabil vaccinarea celor din anturajul imediat recomandarea de folosire a prezervativului cel puin n primele 2 luni de la nceperea vaccinrii la partenerul sexual monitorizarea pacientului pentru decelarea seroconversiei AgHBs/AcHBs monitorizarea pacientului timp de 1 an de zile pentru posibil BCF
2.8. Hepatita HBV+HDV Coinfecie HBV + HDV: AcHBc-IgM pozitivi AcHDV-IgM pozitivi AgHDV pozitiv Majoritatea pacienilor cu coinfecie HBV+HDV nu dezvolt stare de portaj AgHBs Suprainfecie HDV + HBV: AcHBc-IgM negativi AcHDV-IgM pozitivi AgHDV pozitiv HDV-RNA intens pozitiv AcHDV-IgA: - se asociaz n exclusivitate cu infecia cronic cu HDV - marker de afectare moderat sau sever a ficatului Vezi hepatita cu virus hepatitic D (HDV).
3. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC C Virusul hepatitic C (HCV) a fost clonat n 1988 din plasma cimpanzeilor infectai cu acest virus. ncepnd cu anul 1989 HCV a nceput s fie recunoscut ca o problem important de sntate public.86 Principala cale de transmitere este reprezentat de snge i produsele de snge infectate i netestate n prealabil, precum i calea sexual, transmiterea vertical de la mam la ft i nu n ultimul rnd transmiterea prin sering i ac contaminat n special n rndul utilizatorilor de droguri cu administrare i.v. Infecia acut cu HCV este de cele mai multe ori subclinic n ciuda faptului c inflamaia care apare este progresiv i nsoit de fibrozarea ficatului, fapt ce conduce n final la ciroz hepatic, insuficien hepatic i/sau carcinom hepatocelular.87 Reevaluarea datelor de epidemiologie ar conduce la ideea c rspndirea virusului hepatitic C a nceput n anii 1960 avnd ca principal vector sngele transfuzat.88 Ca atare, n momentul de fa se estimeaz c pe tot globul ar fi peste 170 de milioane de persoane infectate. De remarcat i indicele extrem de ridicat de cronicizare cca. 85%.87 n aceste condiii, infecia cu HCV a devenit cauza primar a transplantului hepatic la adult. Din punct de vedere patogenic pentru a se realiza clearence-ul viral dup infecia acut cu HCV, principalii factori imunologici implicai ar fi reprezentai de limfocitele T citotoxice (CTL), rspunsul n anticorpi, o
811
31
secreie adecvat de citokine din partea limfocitelor Thelper tip 1 (TH1) i o participare limitat din partea citokinelor produse de limfocitele TH2. Absena unui rspuns puternic TH1 pare s contribuie la cronicizarea hepatitei cu HCV, iar producerea i meninerea unui rspuns mediat TH1 pare s fie un element important n tratamentul infeciei acute/cronice cu HCV.90
produselor de snge de uz uman, utilizarea constant a prezervativului n cazul contactelor sexuale ntmpltoare.
3.2. Biologia molecular i ciclul de via al HCV HCV este un Hepacivirus RNAss (monocatenar), mic, de 40 60 nm n diametru, acoperit, din familia Flaviviridae. Cele mai apropiate virusuri umane de HCV sunt: virusurile GB (GB-A i GB-B), virusul hepatitic G (HGV)92,93, virusul febrei galbene i denga virus. Genomul HCV este reprezentat de un lan RNA pozitiv ce cuprinde o regiune 5non-translatabil (NTR), o singur structur deschis de citire (ORF) de circa 9000 de nucleotide (9033 9099 baze) i o regiune scurt 3NTR98 (Fig.7). Regiunea 5NTR (~340 nucleotide) conine un situs intern ribozomal de intrare (IRES - internal ribosome-entry site) care mediaz iniierea translaiei virale RNA. Secvenele din zona 5 NTR, inclusiv IRES, sunt eseniale pentru replicarea viral.97 Poriunea 3NTR (230 nucleotide) include o zon variabil n imediata vecintate a codonului stop a ORF. Aceast zon este variabil ca lungime, ntre 30 i 150 de reziduuri. De asemenea, n aceeai zon exist i o poriune puternic conservat X-tail sau secvena 3X.102 Regiunea 3X este crucial pentru o replicare eficient a RNA-ului.100 ORF codific pentru o singur poliprotein de ~3 010 aminoacizi, care este clivat, co i post-translaional, la mai multe niveluri, de peptidaze
3.1. Virusul hepatitic C informaii generale Genomul: RNA monocatenar (ssRNA) Genul: Hepacivirus Familia: Flaviviridae Virusuri nrudite: GBVA, GBVB, virusul hepatitic G, virusul febrei galbene, denga virus92,93 Perioada de incubaie: 2 26 sptmni89, cu o medie de 7-8 sptmni de la momentul infectant91 Cile de transmitere: parenteral, snge i produse de snge n perioad de fereastr imunologic, cale sexual, utilizare de droguri de administrare i.v., transmitere vertical de la mam la ft, tatuaje, piercing Infecia acut: forme uoare i medii de boal89,94,95 rar hepatit acut fulminant96 Diagnosticul serologic: AgHCVc n faza acut, AcHCV, HCV-RNA Tratament: specific antiviral Prevenie: pn n prezent nu exist un vaccin care s induc apariia de anticorpi protectori; msurile de prevenire standard includ: screening-ul regulat al sngelui i
Fig.7 Structura genomului HCV14
812
31
ale gazdei precum i de proteazele codificate HCV pentru a produce cel puin 3 proteine structurale: proteinele core (de miez), proteinele E1 i E2, i 6 proteine non-structurale: NS2, NS3, NS4A, NS4B,NS5A and NS5B).101 (Fig.7) Proteinele de miez (core) interacioneaz cu RNAul viral pentru a forma nucleocapsida. E1 i E2 sunt proteine de nveli puternic glicozilate i interacioneaz cu membranele plasmatice ale hepatocitelor sau ale altor celule.103 E1 i E2 pot forma complexe heteromerice, dar nc nu se tie n ce msur aceste complexe sunt necesare sau nu etapei de cuplare la nivelul membranelor celulare.104,105 n acelai timp, clivajul ntre E1 i E2 conduce la formarea unor proteine mici hidrofobice p7, i care ar avea drept rol formarea unor canale ionice sau un rol n asamblarea viral.106
Recent a fost descris o nou protein, ARFP (alternative-reading frame protein) sau proteina F (de la frameshift protein).107 Zonele NS codific enzime sau factori accesorii ce catalizeaz i regleaz replicarea virusului hepatitic C. Procesarea polipeptidelor NS ale HCV este catalizat de 2 proteaze virale, metaloproteinaze NS2-NS3 zincdependente.108,109 Acestea au putere catalitic i conduc la obinerea NS2 i NS3.101 Eliberarea proteazelor serinice NS3 catalizeaz clivajul poliproteinelor NS reziduale conducnd la formarea de NS4A, NS4B, NS5A i NS5B, care, mpreun cu NS3 i posibil i proteine celulare, conduc la formarea complexului de replicare a HCV.110,111,112 Segmentul carboxil-terminal al NS3 are de asemenea activitate NTP-azic i de tip RNA helicaz.113 Proteina NS4A, pare s aib 2 funcii: cea de a forma un complex stabil cu NS3 pentru a facilita
Fig.8 Ciclul replicativ HCV14 a) ataare; b) endocitoz; c) virion- fuziune membranar; d) dezvelire; e) translaie i procesarea poliproteinelor; f) asamblarea replicatelor; g) replicarea RNA; h) asamblare viral i conglomerare la nivelul RE; i) transport vezicular i maturarea glicoproteinelor; j) fuziunea veziculelor i eliberarea virionilor. RE, reticul endoplasmatic; IRES, internal ribosome-entry site; LDLR, low-density lipoprotein receptor; NS, non-structural protein; siRNA, small interfering RNA.
813
31
localizarea membranar a complexului NS3-NS4A la nivelul reticulului endoplasmatic, i cea de a aciona ca i co-factor pentru activitatea NS3 proteazic.112,114 NS4B este o protein relativ hidrofobic, de 27KDa, i ar juca un rol n hiperfosforilarea NS5A. Fosfoproteina NS5 este implicat n medierea rezistenei HCV la terapia cu interferon. NS5A ar funciona de asemenea i n sensul reglrii replicrii virale prin interaciune cu proteinele NS5B care sunt polimeraze RNA RNA-dependente (RdRp - RNA-dependent RNA) ce catalizeaz replicarea HCV-RNA-ului.113 Pe baza acestor date, s-a imaginat ciclul replicrii virale (fig.8). Ca atare, infecia cu HCV ncepe cu ataarea acestuia, ataare care este mediat de o interaciune specific dintre moleculele celulare de suprafa la nivelul celulelor int i proteinele virale de nveli. Identificarea prin imunohistochimie i hibridizare in situ, a virusului hepatitic C n citoplasma hepatocitelor, ar putea sugera faptul c ficatul ar reprezenta locul replicrii virale.115,116,117 Apartenena genetic a virusului hepatitic C la flavivirusuri, ar sugera c ciclul replicrii virale ar putea fi asemntor (fig.8) cu al acestora.118
virale n circulaie, recunosc un proces de turn-over. Procesul de turn-over este ncetinit intrahepatocitar (<1% - 33% pe zi) iar sperana de via a hepatocitelor este estimat la 1,7 70 zile.127,128 Datorit ratei foarte mari de replicare, genomul HCV are o variabilitate genetic mare cu o rat de substituie spontan de nucleotide de 102 103 pe situs de nucleotid i pe an.129,130 Plecnd de aici, HCV este clasificat n 6 genotipuri majore care se diferenieaz ntre ele, la nivelul secvenelor nucleotidice, n proporie de circa 30%, i peste 30 de subtipuri.132 n plus, HCV exceleaz i prin aa-numitele quasispecii care difer ntre ele n principal la nivelul zonelor hipervariabile (HVR1 i 2) ale genelor E2 (Fig.7). Variabilitatea quasispeciilor pare s se coreleze cu evoluia clinic a infeciei cu HCV.133 Din punct de vedere al tropismului HCV, acesta nu se cantoneaz numai la nivel hepatocitar, ci i n alte esuturi i n special la nivelul celulelor sistemului limfoid.134 Aceste localizri extrahepatice pot contribui la patogenia mediat imun a bolii cronice de ficat i/sau a dezvoltrii de boli autoimune inclusiv crioglobulinemia mixt i glomerulonefrita.
3.4. Tabloul clinic 3.3. Patogenie Mecanismul ptrunderii virusului intracelular, rmne nc neelucidat. Se consider totui, c legarea glicoproteinelor E2 la CD81, (o molecul tetraspanin exprimat pe hepatocite i limfocitele B119), ar funciona n sensul legrii HCV de suprafaa membranar celular. Acest fapt ar permite interaciunea urmtoare cu un receptor de intrare mult mai specific aa cum este receptorul lipoproteinic (LDL) cu densitate joas.120,121 Apoi virusul este probabil nghiit prin endocitoz. n pasul urmtor, virusul elibereaz lanul su RNA la nivelul citoplasmei celulei infectate. La acest nivel ncepe i translatarea RNA iar poliproteinele sunt procesate n interiorul reticolului endoplasmatic. Lanul RNA pozitiv este encapsidat cu proteinele structurale. mpachetarea genomului RNC al HCV-ului ntr-un virion nou sintetizat este probabil mediat specific de interaciunea dintre secvenele din cadrul 5NTR ale genomului HCV i proteinele de miez (core).122,123,124,125 n sfrit, virionii astfel formai sunt dirijai spre compartimentul Golgi.126 Dinamica in vivo a replicrii HCV la om relev o producie de peste 1097 copii virale pe zi.127,128 innd cont c rata timpului de njumtire este scurt cca. 2,7 ore peste 99% din particulele Incubaia este de cca. 6-8 sptmni cu extreme ntre 2 i 26 de sptmni. Majoritatea sunt forme subclinice, cu acuze minore. Ca atare, evoluia clinic este uoar sau medie, foarte rar nregistrndu-se forme fulminante de hepatit acut cu HCV. Icterul apare la cca. 10% din cazuri.
Fig.9 Patternul serologic al infeciei acute cu HCV
814
31
Fig.10 Corelaia dintre stadiul fibrozei i evoluia hepatitei cu HCV Consecina major a infeciei acute cu HCV rezid n nivelul nalt al cronicizrii aproximativ 80%. Dintre acetia, 20 30% dezvolt ciroz i/sau carcinom hepatic.131 Din punct de vedere serologic, putem constata c apariia simptomelor (atunci cnd ele apar), precede creterii nivelului seric al enzimelor (ALT). n aceast perioad, putem detecta ns AgHCVc. Acest antigen de miez, este un antigen ce poate fi detectat n special n cazul episodului de primo-infecie (Fig.9). Evoluia pe termen lung a infeciei cu HCV, trebuie corelat cu nivelul fibrozei. Astfel, n funcie de gradul fibrozei (Fig.10) se constat trei tendine evolutive: una rapid (5-10 ani), una intermediar (15-30 de ani) i o a treia, lent, de peste 30 de ani.99,128,135 Aceast evoluie este dictat de o serie de factori predictori cu ar fi: stadiul fibrozei versus durata bolii activitatea necroinflamatorie profilul ALT de-a lungul timpului ali cofactori: - obezitatea - dislipidemiile de fond - consumul de alcool - utilizarea de droguri de administrare i.v. - tatuaje repetate n contextul evalurii infeciei cu HCV un lucru deosebit de important este reprezentat de faptul c progresia bolii reduce eficacitatea terapiei. Acest lucru oblig la o atitudine terapeutic nc de la nceput.
prezent n faza acut a bolii i absent n cea cronic), la care se adaug decelarea ncrcturii virale (HCVRNA). n ultim instan vom decela prezena AcHCV. Folosirea ca element de diagnostic numai a AcHCV, reprezint o greeal, ntruct AcHCV informeaz numai asupra faptului c persoana respectiv a venit n contact cu virusul hepatitic C fr a spune dac persoana respectiv s-a vindecat sau nu. n contextul n care gsim prezena AcHCV, atunci trebuie s trecem la decelarea ncrcturii virale i respectiv a genotipului sau serotipului. Teste relevante pentru infecia cu HCV: AgHCVc AcHCV IgG Imunoblot HCV care s conin i NS5 HCV-RNA cantitativ b-DNA HCV-RNA calitativ Serotipare HCV Genotipare HCV AcHCV IgM utilizai n cercetare AcGOR autoimunitate HCV indus s-ar corela cu afectarea hepatic.
3.6. Tratament In momentul de fa, hepatita acut cu HCV beneficiaz de terapie antiviral i imunomodulatoare cu interferon i ribavirin. Se pot folosi scheme de inducie n care interferonul s fie administrat n fiecare zi sau forme de interferon peghilat, care s permit epurarea virusului.
3.7. Profilaxie Msurile de prevenie sunt condiionate de cile de transmitere ale virusului i se traduc prin aplicarea cu strictee a precauiunilor universale. Din punct de vedere profilactic, n momentul de fa, msurile pe care le avem la ndemn se rezum la profilaxia post-expunere, ntruct nu avem, nc, un vaccin care s confere apariia de anticorpi protectori. Absena momentan a unui vaccin anti-HCV este condiionat de hipervariabilitatea foarte mare a structurii virusului. n acest context profilaxia post expunere tradus prin administrarea de interferon plus ribavirin, impune respectarea anumitor reguli. Aceste reguli sunt incluse n algoritmul de aplicare al profilaxiei post-expunere.
3.5. Diagnostic Diagnosticul n hepatita acut viral implic att diagnosticul de hepatit, tradus prin creterea nivelului seric al ALT, ct i cel etiologic, prin punerea n eviden a AgHCVc (Ag de miez (core) al virusului hepatitic C -
815
31
4. HEPATITA ACUT VIRAL CU VIRUS HEPATITIC D Virusul hepatitic D (HDV) este un virus incomplet RNA circular, defectiv replicativ, motiv pentru care nu se poate propaga n absena unui alt virus, respectiv virusul hepatitic B. Din structura virusului hepatitic B, HDV utilizeaz AgHBs ca proteine de anvelop. Existena virusului hepatitic D (delta) ca i agent etiologic al unor hepatite virale a fost recunoscut n 1977. Stabilirea relaiei de cauzalitate ntre HDV i afectarea hepatic a fost ngreunat de faptul c HDV este un virus defectiv, incomplet, el avnd nevoie de prezena unui alt virus, respectiv virusul hepatitic B, de la care s mprumute elementele de nveli. Din acest motiv actualmente se cunoate c HDV poate induce coinfecie cu HBV, genernd forme acute de boal i respectiv suprainfecii (peste o infecie cronic cu HBV) genernd forme rapid evolutive ale bolii cronice de ficat induse iniial de HBV.
4.1. Virusul Hepatitic D Informaii generale Genomul: RNA Genul: Deltavirus Familia: ageni satelii subvirali sau Deltaviridae (n curs de precizare) Virusuri nrudite: viroizii virusuri din regnul vegetal (virusuri satelite ale plantelor) Virusuri parazitate: Virusul Hepatitic B Genotipuri: 3 Perioada de Incubaie: 24 - 51 zile n funcie de inocul Cile de transmitere: snge i contact sexual, transmitere vertical de la mam la ft, seringi contaminate la utilizatorii de droguri i.v., acupunctur, piercing, tatuaje etc. Infecia acut: forme medii severe, adesea i forme fulminante Diagnosticul serologic: Ac.anti-HDV-IgM (pentru boala acut), anti-HDV, AgHDV i AgHBs Tratament: Specific antiviral i/sau patogenic Prevenie:Vaccinare anti-HBV, cu vaccin recombinant pre i post expunere n vederea prevenirii unei posibile coinfecii HBV-HDV, i respectiv edine de consiliere la pacienii cu infecie cronic cu HBV pentru modificarea comportamentelor la risc. Structura HDV Virusul hepatitic D are un diametru de cca. 35 37 nm i este nvelit la exterior cu AgHBs i mici cantiti de proteine preS. AgHBs i componentele preS ale nveliului HDV sunt similare cu particulele de 22 nm ale
AgHBs, formele largi i medii de AgHBs fiind i ele prezente dar n cantiti mult mai mici. Ca atare structura virusului hepatitic D, rezid ntr-o anvelop format de particule de AgHBs i o nucleocapsid intern, ce conine un lan circular, monocatenar de RNA i dou forme izomorfe de fosfoproteine nucleare antigenice (antigene HDV) una de 195 Aa (forma mic) i alta de 214 Aa (forma mare) (Fig.11) ce se afl n structura antigenomic (Fig.12). Cele dou forme izomorfe ale AgHDV au funcii diferite: forma mic de AgHDV trans activeaz replicarea RNA-HDV, transportnd RNA-ul n nucleu forma mare de AgHDV este isoprenilat. Isoprenilarea reprezint o modificare posttranslaional care crete inhibarea replicrii RNA-HDV. n acelai timp formele mari de AgHDV particip la asamblarea particulelor de HDV. Regiunea ORF (open reading frame) a HDV este situat la nivelul RNA-ului antigenomic (Fig.12). Anvelopa virusului hepatitic D, care este format de ctre antigenul de suprafa al virusului hepatitic B, include n structura sa forme variate ale AgHBS: mici, medii i/sau mari, n proporii variabile.
4.2. Genomul HDV RNA-ul HDV conine multe zone de complementaritate intern care se pot autoplia pe baza perechilor interne formnd o structur foarte stabil sub form de baghet. ntregul lan RNA conine cca. 1680 nucleotide136 i are similariti structurale i funcionale cu unele virusuri ale plantelor (Fig.11). Ca atare n structura genomic a RNA-HDV se descriu secvene de tip CCS responsabile de inducerea semnalului de rsucire circular a RNA-ului n cursul replicrii, secvenele de tip NLS responsabile de localizarea nuclear, precum i secvenele de tip PAS de mpturire, sau de tip ARM1 de cuplare a RNA-ului
Fig.11 Genomul HDV CCS: coiled/coil sequence semnal al rsucirii circulare n cursul replicrii NLS: semnal cu localizare nuclear ARM-1: arginine-rich motif /ARM-RNA binding PAS: semnal de mpturire (packaging signal) AgHDVL: antigen HDV forma mare (large hepatitis D virus antigen) AgHDVS: antigen HDV forma mic (small hepatitis D virus antigen)
816
31
Mai mult dect att, procesul replicrii HDV poate conduce la apariia de mutani. Acetia la rndul lor ar produce mai mult antigen inhibitor AgHDVL dar fr o anumit semnificaie din punct de vedere patogenic. Nivelul replicrii virale intrahepatocitare ar fi de cca. 300 000 copii genomice ceea ce s-ar traduce la nivel seric cu cca. 2x1012 particule HDV/ml. 4.3.2. Imunopatogenie Modificrile morfologice din cursul infeciei cu HDV sugereaz prezena unui efect citopatic direct la nivel hepatocitar, efect citopatic tradus prin apariia de microvezicule, steatoz, vacuolizare i necroz focal n prezena unui foarte redus infiltrat inflamator cu celule mononucleare la nivelul parenchimului hepatic.140 La pacienii cu infecie cronic cu HBV, se pare c progresia bolii cronice de ficat n cazul suprainfeciei cu HDV se realizeaz pe baza infiltratului inflamator deja existent. Acest lucru ar fi susinut i de faptul c n cazul pacienilor cu transplant hepatic, care au avut anterior transplantului infecie HBV+HDV, virusul hepatitic D este detectat imunohistochimic dup circa o sptmn post transplant, dar injuria hepatocelular apare numai dup reinfectarea i cu HBV, reinfecie ce apare cam la 3 luni post transplant.141
Fig.12 Antigenomul HDV (Fig.11). De asemenea, RNA-HDV prezint o important heterogenitate genetic, ceea ce a condus la identificarea a cel puin trei genotipuri diferite, fr a aduce ns elemente importante de patogenitate n ceea ce privete eventualul grad de severitate al bolii induse, n conjuncie cu virusul hepatitic B, de unul din aceste genotipuri. La nivelul genomului se descrie un domeniu catalitic ce ar fi responsabil de stabilizarea transcripiei dup poliadenilare.138 Mai mult dect att, n hepatocitele infectate se mai descrie o structura circular a RNA-ului, antigenomic complementar, de o mai mic ntindere. Aceast regiune conine pe lng unitatea ORF (open reading frame) o zon de clivaj autocatalitic precum i regiune sensibil la ultraviolete (Fig.12).
4.4. Diagnosticul serologic Diagnosticul serologic se impune numai la pacienii AgHBs pozitivi sau la pacienii AgHBs negativi ce prezint markeri de AcHBc-IgM certificnd o infecie acut cu HBV i la care se bnuiete o coinfecie cu HDV. Detecia HDV-RNA-ului seric prin tehnici de PCR este cu un nivel nalt de sensibilitate i specificitate n vederea detectrii replicrii virale n contextul unei hepatite cronice cu HDV. a. Coinfecia HBVHDV Coinfecia HBVHDV impune o infecie acut concomitent cu ambele virusuri. n acest context pattern-ul serologic va fi similar cu cel din Fig.13. AgHDV poate fi detectat n serul pacienilor n ultima parte a perioadei de incubaie i la nceputul perioadei manifeste clinic n strns asociere cu prezena AgHBs. AgHDV dispare relativ repede din serul pacienilor naintea AgHBs sau concomitent cu acesta n contextul apariiei AcHDV. De asemenea, viremia are o via scurt, HDV-RNA-ul putnd persista uneori pe perioade mai lungi chiar i n cazul n care AgHDV i AcHDV sunt nedetectabili.139,142 Seroconversia la AcHDV-IgM de obicei apare n cteva
4.3. Patogenie 4.3.1 Mecanismele replicrii HDV Replicarea HDV, se presune c, ar avea loc numai n hepatocite. innd cont de faptul c RNA-HDV nu codific pentru o RNA-polimeraz RNA-dependent, replicarea genomului HDV impune o redirecionare printr-un aa-zis mecanism de rolling circle136,137,142 n care transcripia RNA-ului genomic circular conduce la formarea de intermediari RNA de dimensiuni variabile. Aceti intermediari se autocliveaz n monomeri. Autolegarea acestor monomeri conduce la formarea antigenomului circular. Acesta, la rndul su, printr-un alt mecanism de rolling circle produce progenitorul genomului RNA. Asamblarea particulelor de HDV necesit interaciuni de tip RNA-HDV/proteine HDV i respectiv proteine/proteine ntre HDV i proteinele AgHBs. Dei virionul complet HDV n cursul agresiunii hepatice necesit cooperarea cu HBV, replicarea intracelular a RNA-HDV poate exista i fr HBV.
817
31
majoritatea cazurilor de suprainfecie a purttorilor AgHBs cu HDV exist tendina persistenei infeciei cu HDV, att AgHDV ct i HDV-RNA-ul rmnnd detectabili n ser. De asemenea, la nivelul hepatocitelor pot fi detectate cantiti importante de AgHDV, ceea ce se coreleaz cu persistena infeciei cu HDV.
4.5. Tabloul clinic Coinfecia HBV HDV induce n general o hepatit acut bifazic, tradus prin apariia a dou vrfuri ale ALT-ului. Primul vrf ar fi determinat de infecia acut dat de HBV, iar al doilea, ce apare dup cteva sptmni, s-ar datora virusului hepatitic D. Clinic hepatita acut cu HDV se traduce prin apariia unei hepatomegalii dureroase, splenomegalii, icter sever, uneori sindrom hemoragipar important, elemente de encefalopatie hepatic, i uneori (rar) anemie aplastic. n mai puin din 15% din cazuri, coinfecia HBVHDV se traduce prin apariia de hepatite acute fulminante. La utilizatorii de droguri i.v. care dezvolt o coinfecie HBVHDV, se descriu frecvent forme fulminante de hepatite acute i care se nsoesc de o rat a mortalitii de pn la 8% din cazuri. innd cont de faptul c n majoritatea cazurilor infecia acut cu HBV este autolimitant, i cum HDV nu poate supravieui n absena HBV, coinfecia HBVHDV este n majoritatea cazurilor autolimitant. Ca atare rata cronicizrii infeciei cu HDV ar fi de 2,4 4,7%.143 n contra partid, suprainfecia HDV la purttorii de HBV se asociaz cu apariia, n proporie de 50-70%, a unor forme severe de hepatit acut cu HDV i cu o rat de cronicizare a infeciei cu HDV de cca. 90%. Inevitabil se nregistreaz o progresie rapid a bolii cronice de ficat. La aceti pacieni se descrie adesea instalarea rapid a elementelor de ciroz hepatic i implicit de encefalopatie hepatic. Rata mortalitii la aceti pacieni variaz ntre 7 9% pe an; majoritatea deceselor se datoreaz progresiei rapide a bolii cronice de ficat sau dezvoltrii de hepatite fulminante. Mai mult, progresia spre ciroz apare la peste 50% din pacienii cu boal cronica de ficat indus de HBV i care se suprainfecteaz cu HDV, ciroza constituindu-se ntr-un interval de circa 2 ani post suprainfecie. De asemenea, exprimarea proto-oncogenului cmyc n nucleele hepatocitelor pacienilor cu hepatit cronic cu HDV, pare s se coreleze cu apariia carcinomului hepatocelular, n special la pacienii tineri.143
Fig.13 Pattern-ul coinfeciei HBV-HDV
Fig.14 Pattern-ul serologic al suprainfeciei HBV cu HDV zile pn la cteva sptmni din momentul debutul clinic al bolii. AcHDV-IgM sunt detectabili pe o perioad de 2 8 sptmni, dup care ei sunt nlocuii cu AcHDV-IgG. La rndul lor acest tip de anticorpi pot disprea n cteva sptmni sau pot persista peste 6 luni de zile n titru mic. n cazuri ocazionale AcHDV-IgG pot rmne detectabili 1 2 ani. Mai mult dect att, unul sau mai muli dintre aceti markeri pot fi abseni n contextul unei infecii acute cu HDV sau n mod cu totul ciudat pot apare n perioada de convalescen. b. Suprainfecia HBVHDV n cazul suprainfeciei purttorilor de HBV cu HDV, att AgHDV ct i HDV-RNA-ul sunt detectabili n serul pacienilor (Fig.14). De asemenea, AgHDV este detectabil n ficat. Simultan se constat reducerea replicrii HBV i scderea titrului circulant n AgHBs. Rareori, diminuarea replicrii virale a HBV indus de HDV poate conduce la clearence-ul virusului hepatitic B. AcHDV-IgM apar n cursul suprainfeciei i pot fi urmai sau nsoii de titruri nalte ale AcHDV-IgG. n
818
31
4.6. Tratament n contextul coinfeciei HBVHDV se poate lua n consideraie terapia combinat Interferon alfa (2a, 2b) cu Lamivudin. Aceast terapie ar putea fi rspunztoare de clearence-ul HBV i implicit al HDV-ului. n hepatitele cronice HBV ce recunosc suprainfecie cu HDV rezultatele terapiei combinate Interferon alfa/Lamivudin sunt controversate, nregistrndu-se att rezultate pozitive ct i negative, fapt ce impune studii ulterioare. n contextul apariiei formelor fulminante se impune investigarea pacienilor pentru Ac.LKM3 (Liver Kidney Microsomes), Ac.anti-membran bazal i Ac.anti-timici (n contextul fenomenelor de autoimunitate) n direct corelaie cu detectarea HDV-RNA prin RT-PCR. Detectarea HDV-RNA-ului prin RT-PCR nregistreaz un prag al sensibilitii de pn la 10 copii/ml. Aceast tehnic este util i n cursul monitorizrii terapiei cu interferon.
5. HEPATITA ACUT CU VIRUS HEPATITIC E Hepatita acut cu virus hepatitic E, este o boal n general autolimitant, excepie fcnd femeia gravid, unde hepatita acut cu virus hepatitic E poate nregistra forme fulminante, cu un grad mare de mortalitate.
5.1. Virusul Hepatitic E Informaii generale Genomul: RNA Genul: virusuri hepatitice E-like144 Familia: Caliciviridae Genotipuri: cca. 10 n funcie de clasificare (vezi Tabelul 1) Perioada de incubaie: 2 - 10 sptmni n funcie de inocul Cile de transmitere: virus cu transmitere predominent fecal-oral, contact direct persoan persoan145 Infecia acut: forme medii severe, adesea i forme fulminante la femeia gravid146 Diagnosticul Serologic: Ac.anti-HEV-IgM (pentru boala acut), anti-HEV + IgG - anamnestic Tratament: patogenic Prevenie: msurile generale de sanitaie, verificarea potabilitii apei. Virusul hepatitic E (HEV) este un virus cu transmitere predominent fecal-oral. Peste 70% din hepatitele acute cu HEV din India, sunt reprezentate de cazurile pediatrice, 80% dintre ele fiind cazuri sporadice (fr filiaiune de caz). 90% dintre cazuri recunosc transmitere fecal-oral n principal prin ingestie de ap contaminat (70%), prin alimente contaminate (20%), iar n rest prin contact direct persoan persoan.146 Pe aceste considerente putem considera hepatita acut cu HEV ca pe o hepatit cu transmitere eminamente hidric. Cu toate acestea, este descris i transmiterea materno-fetal dac femeia gravid contacteaz hepatita acut cu HEV n ultimul trimestru de sarcin. Mai mult dect att, virusul hepatitic E a fost izolat i din laptele matern, ceea ce ridic problema transmiterii infeciei cu HEV la nou-nscut i prin intermediul laptelui matern. Din punct de vedere al portajului de HEV, este foarte interesant faptul c acest virus nu recunoate numai gazd uman, el fiind identificat n gndacii de buctrie, nari, fluturi i alte insecte n zonele endemice (India, Mexic, etc).147,148 Din punct de vedere epidemiologic este important de reinut faptul c virusul apare n materiile fecale nainte de instalarea fazei icterice, i continu pe toat perioada ct nivelul ALT-ului este mare.173 De asemenea, s-a descris i transmitere pe cale
4.7. Profilaxie HDV fiind un virus incomplet, necesitnd astfel prezena virusului hepatitic B, vaccinarea pre i post expunere anti HBV conduce la prevenirea coinfeciei HBV HDV. La pacienii cu infecie cronic cu HBV, se impune efectuare de edine de consiliere cu privire la comportamentele la risc, cum ar fi utilizarea de droguri de administrare i.v., piercing-ul, tatuajele, sexul neprotejat etc. ce sunt recunoscute ca i ci efective de transmitere a HDV-ului ceea ce ar conduce la apariia de suprainfecii HBVHDV. La transplantaii hepatici care anterior transplantului au avut infecii HBV HDV, s-a constatat c administrarea constant, pe termen lung, de AcHBs se asociaz cu o rat de supravieuire la 5 ani de cca. 88%, valoare comparabil cu cea a transplantailor pentru alte boli cronice de ficat. Pn n momentul de fa nu putem vorbi de un vaccin anti-HDV dei exist cercetri ce iau n calcul peptide sintetice de HDV cu potenial imunogen ce ar putea fi responsabile de inducerea unui rspuns imun protector i susinut vis vis de virusul hepatitic D.
819
31
izolate din SUA sunt asemntoare ntr-o proporie de 92% . De asemenea, au mai fost raportate noi izolate n rile europene cum ar fi: IT-1 (Italia), GR-1, GR-2 (Grecia), VH-1, VH-2 (Spania).165,166 n baza acestor relaii filogenetice au fost propuse mai multe genotipuri de HEV (Tabelul 4).159,160,161
5.2. Tabloul clinic Tabloul clinic este dominat de perioada de incubaie foarte larg, ntre 2 i 10 sptmni, timp n care manifestrile clinice sunt i ele discrepante. Principalele manifestri clinice sunt aceleai cu cele din cadrul hepatitei clasice cu virus hepatitic A. Debutul bolii este de obicei insidios, faza prodromal durnd 1 4 zile i fiind tradus clinic printr-un sindrom pseudo-gripal cu: febr, frisoane moderate, disconform abdominal, anorexie, grea, vrsturi, scaune decolorate, urini hipercrome i nu n ultimul rnd pierderea poftei de fumat la fumtori, i aversiune fa de fumat la nefumtori. Dup cteva zile aceste simptome sunt urmate de apariia icterului. Odat cu apariia icterului, celelalte simptome se reduc considerabil i pot s dispar n ntregime, cu excepia disconfortului gastric care poate persista o perioad mai ndelungat. Este de menionat, ca o particularitate a hepatitei acute cu virus hepatitic E asocierea pruritului n perioada icteric. Examenul clinic relev discret hepatomegalie de fermitate uor crescut splenomegalie, alturi de prezena icterului. Datele de laborator vor arta: creterea nivelului ALT-ului n range-ul hepatitei acute, hiperbilirubinemie cu tendin de creterea predominant a bilirubinei conjugate, creterea nivelului -glutamiltranspeptidazei si al fosfatazei alcaline (moderat), alturi de discret leucopenie cu limfocitoz relativ. Nivelul seric la ALT-ului nu se corelaz strict cu starea clinic, mai mult dect att el scade foarte mult dup primele 10 zile atingnd valori normale spre 6 sptmni de boal.
Fig.15 Genomul HEV sanguin a acestui virus. Din punct de vedere structural, HEV este un virus RNA monocatenar neacoperit, cu un diametru de 27-30 nm.152 n mod formal acest virus a fost inclus n familia Caliciviridae, i i s-a atribuit un gen virusuri hepatitice E-like. Pn n momentul de fa sunt descrise mai multe tulpini cum ar fi: tulpina indian, chinezeasc i mexican. Tulpina indian are 97% din nucleotide i 98% din amino-acizi identici cu tulpina chinezeasc, dar este mult mai diferit de cea mexican. Genomul HEV include 3 regiuni ORF: ORF1 ce conine gene non-structurale, ORF2 ce conine gene structurale i ORF3 al crei coninut nu este bine definit, dar care pare s codifice pentru un situs de tip ancor citoscheleton la care s-ar cupla proteinele induse de ORF2 i respectiv RNA-ul viral n procesul de ncepere al asamblrii nucleocapsidei.151,152,153,168,169 De asemenea, HEV, mai conine o regiune hipervariabil, o regiune hidrofobic i o regiune policisteinic precum i secvene transmembranare (Fig.15). Recent au fost descrise dou noi izolate de HEV, etichetate ca HEV US-1 i HEV US-2, dup originea lor n SUA.155,156,157 Secvenele nucleotidice ale celor dou Tabelul 4 Clasificarea propus pentru genotipurile de HEV6,20,21
5.3. Formele clinice Formele clinice de boal din cursul infeciei acute cu HEV sunt n majoritatea cazurilor forme anicterice subacute. Atunci cnd apar, formele icterice, acestea sunt precedate de un sindrom preicteric tradus prin dureri abdominale difuze i grea.
820
31
5.6. Tratament Dat fiind evoluia spontan ctre vindecare cu restitutio ad integrum, nu se impune nici un tratament etiologic. n contextul n care suntem n faa unei hepatite acute fulminante, aceasta ar putea beneficia de terapia cu Interferon.
5.7. Profilaxie Fig.16 Pattern-ul serologic al infeciei acute cu HEV O form particular de boal hepatit fulminant este descris la femeia gravid care dezvolt o hepatit acut cu HEV. n aceste cazuri evoluia este extrem de sever, nsoindu-se de o rat a mortalitii de 15 25%.174 Din punct de vedere al evoluiei naturale a infeciei cu HEV se poate afirma c pn n prezent nu sunt descrise cazuri de infecie cronic cu HEV i ca atare nici complicaii imediate sau tardive. Profilaxia const din aplicarea msurilor standard de igien i aceasta cu att mai mult cu ct nu exist nici un vaccin care s demonstreze c induce seroconversie cu apariia de anticorpi protectori. Atitudine practic: - atenie maximal la femeia gravid unde hepatita acut cu HEV dezvolt forme fulminante cu o rat de deces de 15-25%.174
6. HEPATITA CU VIRUSUL TT 6.1. Etiologie
5.4. Diagnosticul Diagnosticul etiologic de boal acut este serologic prin decelarea AcHEV-IgM. Aceti anticorpi sunt decelabili n cca. 70 90% din cazurile de hepatit acut cu HEV. Asociat putem decela AcHEV-IgA n 50 70% din cazuri. Este de remarcat faptul c ambele tipuri de Ac dispar rapid n prima parte a perioadei de convalescen. Durata persistenei AcHEV-IgG i a proteciei indus de acetia nu este cunoscut (Fig.16). Recent a fost pus la punct o tehnic de RT-PCR foarte sensitiv pentru decelarea HEV-RNA n materiile fecale i ser.171 Virusul TT (TTV transfusion transmited virus) este un virus DNA monocatenar, circular, neacoperit. TTV a fost clonat pentru prima dat n 1997 de Nishizawa.175 Denumirea virusului a fost dat dup numele pacientului de la care a fost izolat (T.T.), pacient care prezenta o hepatit post transfuzional nonA nonG.188 Mai trziu s-a demonstrat prezena acestui virus ntr-o proporie de 19%176 pn la 47% 177 n cazurile de hepatit fulminant nonA-G. De asemenea, circa 29 % din pacienii cu afectare hepatic acut180 sunt pozitivi pentru TTV, i cca. 15178 - 47176,180,181 % din pacienii cu hepatopatie criptogenic. Viremia cu TTV apare n 1,0179 1,9176 % din donatorii sanguini. Mai mult dect att, s-a constatat c prevalena TTV nu difer statistic ntre pacienii cu boal cronic de ficat i lotul de control (10 versus 25 %; p=0.15).178 Datele de pn acum, art c TTV este un virus ce recunoate o rspndire ntre 10 i 36% n populaia general.183 ntr-un studiu efectuat de cercettorii japonezi utiliznd tehnici PCR, acetia au gsit o inciden de 92% n populaia general.178 Dei incidena acestui virus pare s fie foarte mare, corelaia strict cu patologia hepatic rmne nc s fie precizat. Ca atare, n momentul de fa se discut de TTV ca fiind un endosimbiot.187
5.5. Evoluia clinic Evoluia clinic a hepatitei acute cu virus hepatitic E este condiionat pe o parte de prezena la femei a unei sarcini, context n care evoluia poate fi rapid progresiv spre hepatit acut fulminant, forme de boal ce se nsoesc i de o rat crescut de deces. n celelalte cazuri, se descriu forme uoare sau medii de boal, i uneori forme colestatice care se asociaz cu o evoluie trenant a bolii acute. Este de reinut ns c hepatita acut cu virus hepatitic E cu excepia apariiei ei la femeia gravid se vindec.
821
31
Natura nonpatogenic a TTV pare s fie cel mai interesant aspect biologic. Nonpatogenitatea ar fi putut fi indus de mutaii extensive de-a lungul mai multor generaii. Cu toate acestea, se pare c acest endosimbiotism ar fi generat de o adaptare mutual n care virusul i organismul s-au adaptat mutual n contextul n care sistemul imun al organismului nu pare s fie capabil s genereze un rspuns imun fa de TTV. Mushahwar i coll. au artat c TTV prezint o serie de similariti structurale cu virusurile familiilor Parvoviridae i Circoviridae.182 Cu toate acestea, caracteristicile biofizice precum i harta genomic conduc spre o nou familie, cea a Circinoviridae-lor, denumire dat din latin unde circinatio, denot descrierea unui cerc.182,184 Mrimea virionului tip TTV este de cca. 30 50 nm. Este un virus neacoperit. Genomul este de tip DNA monocatenar, circular, cu polaritate negativ i coninnd un numr de 3739 3852 nucleotide.186 La rndul lor, proteinele sunt de dou feluri: structurale (proteina capsidar) i nestructurale i implicit 2 ORF-uri: ORF 1 cu 770 aminoacizi i care codific pentru proteinele structurale, i ORF 2 cu 202 aminoacizi. La nivelul ORF 2 se descrie o fraciune de 150 aminoacizi care codific pentru o replicaz necesar replicri virale (Fig.17).182 Pn n momentul de fa s-au descris 16 genotipuri, numerotate de la 1 la 16, i a cror secvene nucleotidice difer ntre ele cu mai mult de 30%. Transmiterea virusului TT este n principal parenteral, prin transfuzii sanguine sau prin administrarea de produse de snge, putndu-se transmite n acelai timp i prin circuit fecal oral.
6.2. Patogenia i caracteristicile clinice Vrusul TT poate cauza fie infecii tranzitorii fie persitente. DNA-ul de TTV este detectabil n celulele mononucleare sanguine precum i n celulele din mduva osoas, indicnd faptul c replicarea viral ar putea avea loc i n situsuri extrahepatice. Din cele 16 genotipuri, se pare c numai genotipul 1 ar avea un anumit grad de patogenitate.180
6.3. Diagnosticul de laborator Const n determinarea DNA-ului viral prin tehnici de PCR.183 Acest lucru impune adaptarea primer-ilor la genotipul de TTV n circulaie ntr-un anumit teritoriu. Aceast condiie este impus de diversitatea foarte mare dintre genotipuri. 6.3.1. Coinfecia TTV HBV sau TTV HCV Se pare c TTV ar avea un efect minimal asupra evoluiei naturale a infeciei cu HBV.185 n ceea ce privete coinfecia TTV HCV, negativarea TTV-DNA nu se coreleaz cu o evoluie mai bun a infeciei cu HCV, n timp ce negativarea HCV RNA se coreleaz cu o evoluie favorabil clinicopatologic a bolii de ficat.185
6.4. Profilaxie Controlul sngelui i a produselor de snge, precum i evitarea alimentelor i a apei contaminate n zonele endemice.183
7. HEPATITA CU VIRUSUL SEN Virusul SEN este un alt virus circular DNA monocatenar. Incidena infeciei cu SEN dup transfuzie este de cca. 30 %, iar prevalena la donatori se cifreaz la 1,8 %.189 Acest virus este n mod evident asociat cu hepatita nonA-nonE post transfuzional, dar majoritatea primitorilor nu dezvolt hepatit.189 n acest context rolul patogenic al acestui virus rmne s fie confirmat. n ceea ce privete pacientul imunodeprimat i n special transplantatul hepatic, nu exist nc date care s conduc la o concluzie cu privire la o posibil interesare hepatic sau la o posibil cauz de rejet acut de organ induse de TTV sau virusul SEN. Dei patogenitatea acestor 2 noi virusuri cu tropism hepatic nu a fost nc demonstrat, n cazul imunodeprimailor
Fig.17 Structura TTV
822
31
ea trebuie luat n calcul. n acest context s-ar impune adaptarea testelor de PCR la profilul epidemiologic din ara noastr i implicit testarea pre i post transplant a primitorului, precum i cercetarea acestora n cazul rejetului de organ sau a oricrei alte complicaii nsoit de sindrom citolitic hepatic idiopatic.
Publishers. 2002, 23-50. 17. Conrad ME, Schwartz FD, Young AA: Infectious hepatitis - a generalized disease: a study of renal, gastrointestinal and hematologic abnormalities. Am J Med 37:789-801, 1964. 18. Asher LVS, Binn LN, Mensing TL at al.: Pathogenesis of hepatitis A in orally inoculated owl monkeys (Aotus trivirgatus). J Med Virol 47:260-268, 1995. 19. Mathiesen LR, Drucker J, Lorenz D et al.: Localization of hepatitis A antigen in marmoset organs during acute infection with hepatitis A virus. J Infect Dis 138:369-377, 1978. 20. Schulman AN, Dienstag JL, Jackson DR et al.: Hepatitis A antigen particles in liver, bile, and stool of chimpanzees. J Infect Dis 134:80-84, 1976. 21. Coulepis AG, Locarnini SA, Lehman NI et al.: Detection of hepatitis A virus in the feces of patients with naturally aquired infection. J Infect Dis 141:151-156, 1980. 22. Rosenblum LS, Villarino ME, Nainan OV et al.: Hepatitis A outbreak in a neonatal intensive care unit: risk factors for transmission and evidence of prolonged viral excretion among preterm infants. J Infect Dis 164:476-482, 1991. 23. Daemer RJ, Feinstone SM, Gust ID et al.: Propagation of human hepatitis A virus in Africa green monkey kidney cell culture: primary isolation and serial passage. Infect Immun 32:388-393, 1981. 24. Binn LN, Lemon SM, Marchiwicki RH et al.: Primary isolation and serial passage of hepatitis A virus strains in primate cell cultures. J Clin Microbiol 20:28-33, 1984. 25. Vallbracht A, Maier K, Stierhof Y-D et al.: Liver-derived cytotoxic T cells in hepatitis A virus infection. J Infect Dis 160:209-217, 1989. 26. Blumberg BS, Gerstley BSJ, Hungerford DA et al.: A Serum Antigen (Australia Antigen) in Downs Syndrome, Leukemia and Hepatitis. Ann Intern Med 66:924-931, 1967. 27. Dane DS, Cameron CH, Briggs M: Virus-like Particles in Serum of Patients with Australia-Antigen-Associated Hepatitis. Lancet 1:695-698, 1970. 28. Davison F, Alexander GJM, Trowbridge R et al.: Detection of Hepatitis B Virus DNA in Spermatozoa, Urine, Saliva and Leucocytes of Chronic HBsAg Carriers. Hepatology 4:37-44, 1987. 29. Grabow WOK, Prozesky OW, Applebaum PC et al.: Absence of Hepatitis B Antigens from Feces and Sewage as a Result of Enzymatic Destruction. J Infect Dis 131:658-664, 1975. 30. Bond WW, Favero MS, Petersen NJ et al.: Survival of Hepatitis B Virus After Drying and Storage for One Week. Lancet 1:550-551, 1981. 31. Hollinger FB, Dienstag JL: Hepatitis B and D Viruses. n Manual of Clinical Microbiology. Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA et al. (eds.) 6th ed. ASM Press. Washington, D.C. 1995, 1033-1049. 32. Elfassi E, Romet-Lemmone JL, Essex M: Evidence of Extrachromosomal Forms of Hepatitis B Viral DNA in Bone Marrow Culture Obtained from a Patient Recently Infected with Hepatitis B Virus. Proc Natl Acad Sci USA 81:3526-3528, 1984. 33. Hadchouel M, Pasquinelli C, Fournier JG et al.: Detection of Mononuclear Cells Expressing Hepatitis B Virus in Peripheral Blood from HBsAg Positive and Negative Patients by in situ Hybridization. J Med Virol 24:27-32, 1988. 34. Lie-Injo LE, Balasegaram M, Lopez CG et al.: Hepatitis B Virus DNA in Liver and White Blood Cells of Patients with Hepatoma. DNA 2:301-308, 1983. 35. Yoffe B, Noonan CA, Melnick JL et al.: Hepatitis B Virus DNA in Mononuclear Cells and Analysis of Cell Subsets for the Presence of Replicative Intermediates of Viral DNA. J Infect Dis
BIBLIOGRAFIE:
1. Keeffe EB, Iwarson S, Brian J et al: Safety and Immunogenicity of Hepatitis A Vaccine in Patients With Chronic Liver Disease. Hepathology 27:881-886, 1998. 2. Glikson M, Galun E, Oren R, Tur-Kaspa R, Shouval D: Relapsing hepatitis A: review of 14 cases and literature survey. Medicine 71: 14-23, 1992. 3. Schiff ER: Atypical clinical manifestations of hepatitis A. Vaccine 10(suppl 1): 18S-20S, 1992. 4. Wagstaff AJ, Plosker GL, Balfour J: Inactivated hepatitis A vaccine (HM175 Strain): a preliminary review of its immunogenicity, protective potential and tolerability in at-risk patients. Clin Immunother 6: 68-88, 1996. 5. Dienstag JL, Isselbacher KJ: Acute Hepatitis. n Harrison's Principles of Internal Medicine. Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL (eds). McGraw-Hill. New York. 1994, vol 2, cap 13, 1458-1477. 6. Keeffe EB: Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? Am J Gastroenterol 90: 201-205, 1995. 7. Hadler SC: Global impact of hepatitis A virus infection changing patterns. n Viral Hepatitis and Liver Disease. Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H (eds). Williams & Wilkins. Baltimore. 1990, 1420. 8. Yao G: Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis A in a 1988 Shanghai epidemic. n Viral Hepatitis and Liver Disease. Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H (eds). Williams & Wilkins. Baltimore. 1991, 14-20. 9. Fukumoto Y, Okita K, Konishi T et al.: Hepatitis A infection in chronic carriers of hepatitis B virus. n Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma. Sung J-L, Chen D-S, eds. Excerpta Medica. Amsterdam. 1990, 43-48. 10. Conteas C, Kao H, Rakela J et al.: Acute type A hepatitis in three patients with chronic HBV infection. Dig Dis Sci 28: 684-686, 1983. 11. Viola LA, Barrison IG, Coleman JC et al.: The clinical course of acute type A hepatitis in chronic HBsAg carriers a report of 3 cases. Postgrad Med J 58: 80-81, 1982. 12. Zachoval R, Roggendorf M, Deinhardt F: Hepatitis A infection in chronic carriers of hepatitis B virus. Hepatology 3: 528-531, 1983. 13. Innis BL, Snitbhan R, Kunasol P et al.: Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 271: 1328-1334, 1994. 14. Riedemann S, Reinhardt G, Frsner GG et al.: Placebocontrolled efficacy study of hepatitis A vaccine in Valdivia, Chile. Vaccine 10(suppl 1): S152-S155, 1992. 15. Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC: Diseases of the liver; 9th Edition, Lippincoot Williams & Wilkins. 2003, 745-762 16. Martin A, Lemon SM: The molecular biology of hepatitis A virus. n Hepatitis viruses. Ou J-H (ed). Norwell MA: Kluwer Academic
823
31
153:471-477, 1986. 36. Francki RIB et. al. Classification and nomenclature of viruses. Springer, Vienna. 1991. 37. Raney AK, McLachlan A: Molecular Biology of the Hepatitis B Virus. McLachlan A (ed.), CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991, 1-38. 38. Heermann KH, Seyffarth T, Baumgarten H et al.: Large surface proteins of hepatitis B virus containng the pre-S sequence. J. Virol 52:396-402, 1984. 39. Ou JH et al.: Hepatitis B virus gene function: the precore region targets the core antigen to cellular membrances and causes the secretion of the e antigen. Proc Natl Acad Sci USA 83:1578-1582, 1986. 40. Kwee L et al.: Alternate translation initiation on hepatitis B virus X mRNA produced multiple polypeptides that differentially transactive class II and III promoters. J Virol 66:4382-4389, 1992. 41. Heermann KH, Goldmann U, Schwartz W et al.: Large Surface Proteins of Hepatitis B Virus Containing the Pre-S Sequence. J Virol 52:396-402, 1984. 42. Heermann KH, Gerlich WS: Surface Proteins of Hepatitis B Viruses. n Molecular Biology of the Hepatitis B Viruses. McLachlan A (ed.). CRC Press. Boca Raton. 1991, 109-144. 43. Xu Z, Jensen G, Yen TS: Activation of Hepatitis B Virus S Promoter by the Viral Large Surface Protein via Induction of Stress in the Endoplasmic Reticulum. J Virol 71:7387-7392, 1997. 44. Yen TSB: Regulation of hepatitis B virus gene expression. Semin Virol 4:33-42, 1993. 45. Chiang PW et al.: Characterization of a cis element required for packaging and replication of the human hepatitis B virus. Virology 186:701-711, 1992. 46. Pollack J et al.: An RNA stem-loop structure directs hepatitis B virus genomic RNA encapsidation. J Virol 67:3254-3263, 1993. 47. Pollack J et al.: Site-specific RNA bindding by a hepatitis B virus reverse transcriptase initiates two reactions: RNA packaging and DNA synthesis. J Virol 68:5579-5587, 1994. 48. Grotto I, Mandel Y, Ephros M et al.: Major Adverse Reactions to Yeast-Derived Hepatitis B Vaccines A Review. Vaccine 16:329-334, 1998. 49. Hoofnagle JH: Antiviral Tratment of Chronic Type B Hepatitis. Ann Intern Med 107:414-415, 1987. 50. Petrea S: Precauiuni universale. 2001. 51. Grandjaques C, Pradat P, Stuyver L et al.: Rapid detection of genotypes and mutations in pre-core promoter and the pre-core region of hepatitis B virus genome: correlation with viral persistence and disease severity. J.Hepatol 33:430-439, 2000. 52. Chan HL, Hussain M, Lok AS: Different hepatitis B virus genotypes are associated with different mutations in the core promotor and pre-core regions during hepatitis B e antigen seroconversion. Hepatology 29:976-984, 1999. 53. Akarca US, Lok AS: Naturally ocuring hepatitis B virus core gene mutations. Hepatology 22:50-60, 1995. 54. Carman WF, Hadziyannis S, McGarvey MJ et al.: Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. Lancet 2:588-590, 1989. 55. Brunetto MR, Giarin MM, Oliveri F et all.: Wild type and e antigen.minus hepatitis B virus and course of chronic hepatitis. Proc Natl Acad Sci USA 88:4186-4190, 1991. 56. Omata M, Ehata T, Yokosuka O et al.: Mutations in the precore region of hepatitis B virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. N Engl J Med 324:1699-1704, 1991.
57. Orio E, Ichida T, Sakugawa H et al.: Geographic distribution of hepatitis B virus genotypein patients with chronic HBV infection in Japan. Hepatology 34:590-594, 2001. 58. Lin CL, Liao LY, Liu CJ et al.: Hepatitis B genotypes and precore/basal core promoter nutants in HbeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol 29:345-351, 1998. 59. Liu CL, Kao JH, Shau WY et al.: Naturally occuring hepatitis B surface gene variants in chronic hepatitis B virus infection: correlation with viral serotypes and clinical stages of liver disease. J Med Virol 68:50-59. 2002. 60. Rodriguez-Frias F, Buti M, Jardi R et al.: Genetic alterations in the S gene of HBV in patients with acute hepatitis B, chronic hepatitis B and hepatitis B liver cirrhosis before and after liver transplantation. Liver 19:177-182, 1999. 61. Sugauchi F, Orito E, Kato H et al.: Genotype, serotype, and phylogenetic characterization of the complete genome sequences of hepatitis B virus isolates from Malawian chronic carriers of the virus. J Med Virol 69:33-40, 2003. 62. Yotsuyanagi H, Yasuda K, Moriya K et al.: Frequent presence of HBV in the sera of HbsAg-negative, and HBc-positive blood donors. Transfusion 41:1093-1099, 2001. 63. Okamoto H, Yotsumoto S, Akahane Y et al. Hepatitis B viruses with precore region defects prevail in persistently infected hosts along with seroconversion to the antibody against e antigen. J Virol 64:1298-1303, 1990. 64. Lok ASF, Akarca U, Greene S: Mutations in the pre-core region of hepatitis virus serve to enhance the stability of the secondary structure of the pre-genomic encapsidation signal. Proc Natl Acad Sci USA 91:4077-4081, 1994. 65. Funk M, Rosenberg DM, Lok A: Worldwide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B (e-CHB) and associated precore and core promoter variants. J Viral Hepat 9:52-61, 2002. 66. Tur-Kaspa R, Klein A, Aharonson S: Hepatitis B virus mutants are identical in carriers from various ethnic origins and are associated with a range of liver disease severity. Hepatology 16:13381342, 1992. 67. Omata M, Ehata T, Yokosuka O et al.: Mutations in the precore region of hepatitis B virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. N Engl J Med 324:1699-1704, 1991. 68. Ogata N, Miller RH, Ishak KG et al.: The complete nucleotide sequence of a pre-core mutant of hepatitis B and its biological characterization in chimpanzee. Virology 194:263-276, 1993. 69. Liang TJ, Hasegawa K, Rimon N et al.: A hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis. N Engl J Med 324:1705-1709, 1991. 70. Kosaka Y, Takase K, Kojima M et al.: Fulminant hepatitis B: induction by hepatitis B virus mutants defecrive in the precore region and incapable of encoding e antigen. Gastroenterology 100:1087-1094, 1991. 71. Lok ASF, Akarca US, Greene S: Predictive value of precore hepatitis B virus mutations in spontaneous and interferoninduced hepatitis Be antigen clearance. Hepatology 21: 19-24, 1995. 72. Akarca US, Lok ASF. Naturally occurring hepatitis B virus core gene mutations. Hepatology 22:50-60, 1995. 73. Chuang W-L, Omata M, Ehata et al.: Precore mutations and core clustering mutations in chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 104:263-271, 1993; 74. Ehata T, Omata M, Yokosuka O et al.: Variations in codon 84-101 in the core nucleotide sequence correlate with hepatocellular
824
31
injury in chronic hepatitis B virus infection. J Clin Invest 89:332-338, 1991. 75. Marinos G, Torre F, Gunther S et al.: Hepatitis B virus variants with core gene deletions in the evolution of chronic hepatitis B infection. Gastroenterology 111:183-192, 1996. 76. Fang ZL, Ling R, Wang SS et al.: HBV core promoter mutations prevail in patients with hepatocellular carcioma from Guangxi, Chiina. J Med Virol 56:18-24, 1998. 77. Baptista M, Kramvis A, Kew MC: High prevalence of 1762(T) 1764(A) mutations in the basic core promoter of hepatitis B virus isolated from black Africans with hepatocellular carcinoma compared with asymptomatic carriers. Hepatology 29:946-953, 1999. 78. Hsia CC, Yuwen H, Tabor E: Hot-spot mutations in hepatitis B virus X gene in hepatocellular carcinoma. Lancet 348:625626, 1996. 79. Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW et al.: Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group. Hepatology 27:1670-1677, 1998. 80. Ogata N, Zanetti AR, Yu M et al.: Infectivity and pathogenicity in chimpanzees of a surface gene mutant of hepatitis B virus that emerged in a vaccinated infant. J Infect Dis 175:511-523, 1997. 81. Hsu HY, Chang MH, Ni YH et al.: Surface gene mutants of hepatitis B virus in infants who develop acute or chronic infections despite immunoprophylaxis. Hepatology 26:786-791, 1997. 82. Hsu HY, Chang MH, Liaw SH et al.: Changes of hepatitis B surface antigen variants in carrier children before and after universal vaccination in Taiwan. Hepatology 30:1312-13l7, 1999. 83. Bock CT, Tillman HL, Maschek HJ et al.: A preS mutation isolated from a patient with chronic hepatitis B infection leads to virus retention and misassembly. Gastroenterology 113: 976-1982, 1997. 84. Poch O, Sauvaget I, Delarue M et al. Identification of four conserved motifs among the RNA-dependent encoding elements. EMBO J 8:3867-3874, 1989. polymerase
biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and prevention. Prog Liver Dis 10:253-282, 1992. 96. Mutimer D, ShawJ, NeubergerJ et al.: Failure to incriminate hepatitis B, hepatitis C, and hepatitis E viruses in the aetiology offulminant non-A, non-B hepatitis. Gut 36:433-436, 1995. 97. Arima T, Takamizawa A, Mori C et al.: A lambda gtll-cDNA clone specific for chronic hepatitis C generated from pooled serum presumably infected by hepatitis C virus. Gastroenterol Jpn 24:545, 1989. 98. Choo QL, Richman KH, Han JH et al.: Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA 88:2451-2455, 1991. 99. Seng-Lai T, Pause A, Shi Y et al: Hepatitis C therapeutics: current status and emerging strategies. Nature Reviews. Nature Publishing Group 1:867-881, 2002. 100. Friebe P, Bartenschlager R: Genetic analysis of sequences in the 3 nontranslated region of hepatitis C virus that are important for RNA replication. J Virol 76: 53265338, 2002. 101. Reed KE, Rice CM: Overview of hepatitis C virus genome structure, polyprotein processing and protein properties. Hep C Viruses 242:5584, 2000. 102. Tanaka T, Kato N, Cho M-J et al.: Structure of the 3 terminus of the hepadtis C virus genome. J Virol 70:3307-3312, 1996. 103. Lin C, Lindenbach BD, Pragai BM et al.: Processing in the hepatitis C virus E2-NS2 region: identificaiion of p7 and two distincr E2-specific products with different C termini. J Virol 68:5063-5073, 1994. 104. Hijikata M, Kato N, Otsuyama Y et al.: Gene mapping of the of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis. Proc Natl Acad Sci USA 88:5547-5551, 1991. 105. Grakoui A, Wychowski C, Lin C et al.: Expression and identification of heparitis C virus polyprotein cleavage products. J Virol 67:1385-1395, 1993. 106. Carrere-Kremer S et al. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis C virus. J Virol 76: 37203730, 2002. 107. Walewski JL, Keller TR, Stump DD et al.: Evidence for a new hepatitis C virus antigen encoded in an overlapping reading frame. RNA-A Pub. RNA Soc 7:710721, 2001. 108. Grakoui A, McCourt DW, Wychowski C et al.: A second hepatitis C virus-encoded proteinase. Proc Natl Acad Sci USA 90:10583-10587, 1993. 109. Banenschlager R, Ahlborn-Laake L, Mous J et al.: Kinetic and structural analyses of hepatitis C virus polyprotein processing. J Virol 68:5045-5055, 1994. 110. Bartenschlager R, Ahlborn-Laake L, Mous J et al.: Nonstructural protein 3 of the hepatitis C virus encodes a serine-type proteinase required for cleavage at the NS3/4 and NS4/5 junction. J Virol 67:3835-3844, 1993. 111. Grakoui A, McCourt DW, Wychowski C et al.: Characterization of the hepatitis C virus-encoded serine proteinase: determination of proteinase-dependent polyprotein cleavage sites. J Virol 67:2832-2843, 1993. 112. Lin C, Thomson JA, Rice CM: A central region in the hepatitis C virus NS4A protein allows formation of an active NS3NS4A serine proteinase complex in vivo and in vitro. J Virol 69:43734380, 1995. 113. Suzich JA, Tamura JK, Palmer-Hill F et al.: Hepatitis C virus NS3 protein polynucleotide-stimulated nucleoside triphosphatase and comparison with the related pestivirus and flavivirus enzymes. J
85. Stuyver LJ, Locarnini SA, Lock A et al.: Nomenclature for antiviral-resistance human hepatitis B virus mutations in the polymerase region. Hepatology 33:751-757, 2001. 86. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ et al.: Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 244:359362, 1989. 87. Hoofnagle JH: Hepatitis C the clinical spectrum of disease. Hepatology 26:S15S20, 1997. 88. Memon MI, Memon MA: Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral Hepatitis 9:84100, 2002. 89. Alter MJ: The detection, transmission, and outcome of hepatitis C virus infection. Infect Agents Dis 2:155-166, 1993. 90. Willems M, Metselaar HJ, Tilanus HW et al.: Liver transplantation and hepatitis C. Transplant Int. 15: 6172, 2002. 91. Dienstag JL: Non-A, non-B hepatitis. I. Recognition, epidemiology, and clinical features. Gastroenterogy 85:439-462, 1983. 92. Simons JN, Pilot-Madas TJ, LearyTP et al.: Idenufication of two flavivirus-like genomes in the GB hepatitis agent. Proc Natl Acad Sci USA 92:3401-3405, 1995. 93. Simons JN, Leary TP, Dawson GJ et al.: Isolation of novel virus-like sequences associared with human hepatitis. Nat Med 1:564569, 1995. 94. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K et al.: The natural history of community-aquired hepatitis C in the United States. N Engl J Med 327:1899-1905, 1992. 95. Esteban JI, Genesca J, Alter HJ: Hepatitis C: molecular
825
31
Virol 67:6l52-6l58, 1993. 114. Bartenschlager R, Lohmann V, Wilkinson T et al.: Complex formation between the NS3 serine-type proteinase of the hepatitis C virus and NS4A and its importance for polyprotein maturation. J Virol 69:7519-7528, 1995. 115. Kuo G, Choo QL, Alter HJ et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B- hepatitis. Science 244:362-364, 1989. 116. Lau JYN, Davis GL: Detection of hepatitis C virus RNA genome in liver tissue by nonisotopic in situ hybridization. J Med Virol 42:268-271, 1994. 117. Lau GKK, Fang JWS, Wu PC et al.: Detection of hepatitis C virus gnome in formalin-fixed paraffin-embedded liver tissue by in situ reverse transcription and polymerase chain reaction. Med Virol 44:406-409, 1994. 118. Fang JWS, Chow V, Lau JYN: Virology of the hepatitis C virus. Clin Liver Dis 1:493-514, 1997. 119. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S et al.: Binding ofheparids C virus to CD81. Science 282:938-941, 1998. 120. Hijikata M, Shimizu YK, Kato H et al.: Equilibrium centrifugation studies of the hepatitis C virus: evidence for immune complexes. J Virol 67:1953-1958, 1993. 121. Agnello V, Abel G, Elfahal M et al.: Hepatitis C and other Flaviviridae viruses enter cells via low-density lipoprotein receptor. Proc Natl Acad Sci USA 96:12766-12771, 1999. 122. Honda M, Ping L-H, Rijnbrand RCA et al.: Structural requirements for initiation of translaton by internal ribosome entry within genome-length hepatitis C virus RNA. Virology 222:31-42, 1996. 123. Fukushi S, Kurihara C, Ishiyama N et al.: The sequence element of the internal ribosome entry site and a 25-kilodalton cellular protein contribute to efficient inrernal initiation of translation of hepatitis C virus RNA. J Virol 71:1662-1666, 1997. 124. Buratti E, Gerotto M, Pontisso P et al.: In vivo translational efficiency of different hepatitis C virus 5 UTRs. FEBS Lett 411:275280, 1997. 125. Spahn CM, Kieft JS, Grassucci RA et al.: Hepatitis C virus IRES RNA-induced changes in the conformation of the 40S ribosomal subunit. Science 291:1959-1962, 2001. 126. Kaito M, Watanabe S, Tsuikiyama-Kohara K et al.: Hepatitis C virus particle detected by immunoelectron microscopic study. J Gen Virol 75:1755-1760, 1994. 127. Neumann AU, Lam NP, Dahari H et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon alfa therapy. Science 282:103-107, 1998. 128. Zeuzem ST: Viral kinetics and evolution of HCV quasispecies during treatment. EASL Postgraduate Course 68-76, 2003. 129. Ogata N, Alter HJ, Miller RH et al.. Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA 88:3391-3396, 1991. 130. Okamoro H, Kojima M, Okada S et al.: Genetic drift of hepatitis C virus during an 8.2-year infection in a chimpanzee: variability and stability. J Virol 190:894-899, 1992. 131. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. MMWR - Morbidity & Mortality Weekly Report 47(No. RR-19):1-39, 1998. 132. Bukh J, Miller RH, Purcell RH: Genetic heterogeneity of hepatitis C virus quasispecies and genotypes. Semin Liv Dis 15: 4163, 1995. 133. Farci P, Purcell RH: Clinical significance of hepatitis C
virus genotypes and quasispecies. Semin Liv Dis 20:103126, 2000. 134. Dammacco F, Sansonno D, Piccoli C et al.: The lymphoid system in hepatitis C virus infection: autoimmunity, mixed cryoglobulinemia, and overt B-cell malignancy. Semin Liv Dis 20:143157, 2000. 135. Yano M, Kumada H, Kage M et al.: The long term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 23:13341340, 1996. 136. Taylor JM: Genic organization and replication strategy of hepatitis delta virus. Semin Virol 4:313-317, 1993. 137. Polish LB, Gallagher M, Fields HA et al.: Delta hepatitis: Molecular biology and clinical and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 6:211-229, 1993. 138. Kumar PKR, Taira K, Nishikawa S: Chemical probing studies of variants of the genomic hepatitis delta virus ribozyme by primer extension analysis. Biochemistry 33:583-592, 1994. 139. Georgescu M, Roca D: Virusul hepatitic Delta. n Bolile Ficatului. Editura Univ. Craiova, 2000, 116-117. 140. Lefkowitch JH, Goldstein H, Yatto R et al: Cytopathic liver injury in acute delta virus hepatitis. Gastroenterology 92:1262-1266, 1987. 141. Davis S, Lau JY, OGrady JG et al.; Evidence that hepatitis D virus needs hepatitis B virus to cause hepatocellular demage. Am J Clin Pathol 98:554-558, 1992. 142. Rizzetto M, Smedile A: Hepatitis D. n Diseases of the liver. Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC (eds). 9th Edition. Lippincoot Williams & Wilkins Ed. 2003, 863-875. 143. Tappero G, Natoli G, Anfossi G at al.:C-myc expression in cells infected with hepatitis delta virus. n Hepatitis Delta Virus. Molecular Biology, Pathogenesis, and Clinical Aspects. Hadziyannis SJ, Taylor JM, Borino F (eds). Wiley-Liss. New York. 1993, 175-179. 144. Pringle CR: Virus taxonomy San Diego 1998. Arch Virol 143:1449-1459, 1998. 145. Balayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya SS et al.: Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmited via the fecal oral-route. Intervirology 20:23-31, 1983. 146. Zhuang H: Hepatitis E and strategies for its control. n Viral hepatitis in China: problems and control strategies. Wen YM, Xu ZY, Melnick JL (eds). S. Karger Publishing. Basel, Switzerland. 1992, 126-139. 147. Clayson ET, Innis BL, Myint KS et al.: Detection of hepatitis E virus infections among domestic swine in the Kathmandu Valley of Nepal. Am J Trop Med Hyg 53:228-232, 1995. 148. Kabrane-Lazizi Y, Fine JB, Elm J, et al. Evidence for widespread infection of wild rats with hepatitis E virus in the United States. Am J Trop Med Hyg 61:331-335, 1999. 149. Tsarev SA, Binn LN, Gomatos PJ: Philogenetic analysisof hepatitis E virus isolates from Egypt J Med Virol 57:68-74, 1999. 150. Vishwaarhan R. Infectious hepatitis in Delhi (1955-56): a crical study: epidemiology. Indian J Med Res 45(Suppl 1):1-29, 1957. 151. Tsarev SA, Emerson SU, Reyes GR et al.: Characterization of a prototype strain of hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA 89:559-563, 1992. 152. Yin S, Tsarev SA, Purcell RH et al.: Partial sequence comparison of eight new Chinese strains of hepatitis E virus suggests the genome sequence is relatively stable. J Med Virol 4l: 230-241, 1993. 153. Bi SL, Purdy MA, McCaustland KA et al.: The sequence of hepatitis E virus isolated directly from a single source during an outbreak in China. Virus Res 28:233-247, 1993. 154. Huang CC, Nguyen D, Fernandez J et al. Molecular
826
31
cloning and sequencing of the Mexico isolate of hepatitis E virus (HEV). Virology 191:550-558, 1992. 155. Bradley DW, Krawczynski K, Cook EH et al.: Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis: etiology of disease and laboratory studies in nonhuman primates. n Viral hepatitis and liver disease. Zuckermann AJ (ed.). Alan R Liss. New York. 1988, 138-147. 156. Purcell RH, Ticehurst JR.: Enterically transmitted non-A, non- B hepatitis: epidemiology and clinical characteristics. n Viral hepatitis and liver disease. Zuckermann AJ (ed.). Alan R Liss. New York. 1988, 131-137. 157. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP et al.: Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science 247:1335-1339, 1990. 158. Wong DC, Purcell RH, Sreenivasan MA et al.: Epidemic and endemic hepatitis in India: evidence for a non-A, non-B hepatitis etiology. Lancet 2:876-879, 1980. 159. Khuroo MS: Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis: possibility of another human hepatitis virus distinct from posttransfusion non-A, non-B type. Am J Med 68:818-823, 1980. 160. Tam AW, Smith MM, Guerra ME: Hepatitis E virus: molecular cloning and sequencing of a full lengh viral genome. Virology 185:120-131, 1991. 161. Van Cuyck-Gandre H, Zhang HY, Tsarev SA: Characterization of hepatitis E virus from Algeria and Chad by partial genome sequence. J Med Virol 53:340-347, 1997. 162. Erker JC, Desai SM, Schlauder GG: A hepatitis E virus variant from United States: molecular characterization and transmition in cynomolgus macaques. J Gen Virol 80:681-690, 1999. 163. Schlader GG, Frider B, Sookoian S: Identification of 2 novel isolates of hepatitis E virus in Argentina. J Infect Dis 182:294297, 2000. 164. Arankalle VA, Paranjape S, Emerson SU: Phylogenetic analysis of hepatitis E virus isolates from India (1976-1993). J Gen Virol 80:1691-1700, 1999. 165. Pina S, Buti M, Cotrina M: HEV identified in serum from humans with acute hepatitis and sewage of animal origin in Spain. J Hepatol 33:826-833, 2000. 166. Wang Y, Ling R, Erker JC: A divergent genotype of hepatitis E virus in Chinese patients with acute hepatitis. J Gen Virol: 80:169-177, 1999. 167. Schlauder GG, Desai SM, Zanetti AR, Tassopoulos NC: Novel hepatitis E isolates from Europe: evidence for additional genotypes of HEV. J Med Virol 57:243-251, 1999. 168. Kwo PY, Sclauder GG, Carpenter HA: Acute hepatitis E by a new isolate acquired in United States. Mayo Clinic Proc 72:11331136, 1997. 169. Sclauder GG, Dawson GJ, Erker JC: The sequence and phylogenetic analysis of a novel hepatitis E virus isolate from a patient with acute hepatitis reported in United States. J Gen Virol 79:447-456, 1998. 170. Wu JC, Chen CM, Chiang TY: Clinical and epidemiological implicatons of swine hepatitis E infection. J Med Virol 60:166-171, 2000. 171. Aggarwal R, Kini D, Sofat S.: Duration of viraemia and faecal viral excretion in acute hepatitis E. Lancet 356:1081-1082, 2000. 172. Krawczynski K, Aggarwal R, Kamili S: Hepatitis E. Infect Dis Clinc North Am 14:669-687, 2000. 173. Aggarwal R, Kamili S, Spelbring J: Experimental studies on subclinical hepatitis E infection in cynomolgus macaques. J Infect Dis 184:1380-1385, 2001.
174. Tsega E, Hansson BG, Krawczynski K et al.: Acute sporadic viral hepatitis in Ethiopia: causes, risk factors and effects on pregnancy. Clin Infect Dis 14:961-965, 1992. 175. Nishizawa T et al.: A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in a posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun 241:92-7, 1997. 176. Simmonds P, Davidson F, Lycett C et al.: Detection of a novel DNA virus (TTV) in blood donors and blood products. Lancet 352:191-195, 1998. 177. Okamoto H, Nishizawa T, Kato N et al.: Molecular cloning and characterisation of a novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Hepatol Res 10:1-16, 1998. 178. Naoumov N, Petrova EP, Thomas MG et al.: Presence of a newly described human DNA virus (TTV) in patients with liver disease. Lancet 352:195-197, 1998. 179. Charlton M, Adjei P, Poterucha J et al.: TT-virus infection in North American blood donors, patients with fulminant hepatic failure, and cryptogenic cirrhosis. Hepatology 28:839-842, 1998. 180. Ikeda J, Takasu M, Inoue K et al.: Infection with an unenveloped DNA virus (TTV) in patients with acute or chronic liver disease of unknown etiology and in those positive for hepatitis C virus RNA. J Hepatol 30:202-121, 1999. 181. Naoumov NV: TT virus - highly prevalent but still in search of a disease. J Hepatol 33:157-159, 2000. 182. Miyata H et al.: Identification of a novel GC-rich 113nucleotide region to complete the circular, single-stranded DNA genome of TT virus, the first human Circovirus. J Virol 73:3582-6, 1999. 183. Leary TP et al.: Improved detection systems for TT virus reveal high prevalence in humans, non-human primates and farm animals. J Gen Virol 80:2115-20, 1999. 184. Mushahwar IK, J.C. Erker, A.S. Muerhoff et al.: Molecular and biophysical characterization of TT virus: Evidence for a new virus family infecting humans. Proc Natl Acad Sci USA 96:3177-82, 1999. 185. Kao JH, Chen W, Chen PJ et al.: Influence of TTV Infection on Patients with HCV or HBV. J Med Virol 60:387-392, 2000. 186. Pray L: The Mystery TT Virus What is it? Scientist 15:15:22, 2001. 187. Okamoto H, Nishizawa T, Kato N et al.: Molecular cloning and characterization of a novel DNA virus (TTV) associated with posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Hepatol Res 10:1-16, 1998. 188. Okamoto H, Akahane Y, Ukita M et al.: Fecal excretion of a nonenveloped DNA virus (TTV) associated with posttransfuion non A-G hepatitis. J Med Virol 56:128-132, 1998. 189. Umemura T, Yeo AE, Sottini A et al.: SEN virus infection and its relationship to transfusion-associated hepatitis. Hepatology 33:1303-1311, 2001.
827
CAPITOLUL
Cap.32 CIROZA HEPATIC Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE
32
CIROZA HEPATIC
1. DEFINIIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .831 2. CLASIFICARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .831 3. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .831 3.1. Tablou clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .832 3.2. Teste de laborator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .833 3.3. Explorri imagistice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .833 3.4. Examenul histopatologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .834 4. APRECIEREA STADIULUI COMPENSAT/DECOMPENSAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .834 5. DIAGNOSTIC DIFERENIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .835 6. PROGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .835 7. MANAGEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .836 7.1. Msuri generale i nutriionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .836 7.2. Terapia anti-fibrotic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .836 7.3. Tratamentul complicaiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .837 7.4. Tratamentul chirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .837 7.5. Transplantul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .837 8. EVALUAREA PACIENTULUI CU CIROZ HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .839 9. COMPLICAIILE CIROZEI HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .839 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .839
ABREVIERI VHC = VHB = AgHBs = PDGF = AST = ALT = LDH = LDH5 = FALC = GGT = 5-NC = ANA = ASMA = Anti-LKM = AMA = TC = RMN = ESPEN = UDCA = TNF = MELD = UNOS =
virus hepatitic C virus hepatitic B antigen HBs plateled derived growth factor aspartat-aminotransferaza alanin-aminotransferaza lactat dehidrogenaza izoenzima 5 a lactat dehidrogenazei fosfataza alcalin gama-glutamiltranferaza 5-nucleotidaza autoanticorpi anti-nucleari anticorpi anti-fibr muscular neted anticorpi anti-sistem microsomal ficat-rinichi anticorpi anti-mitocondriali tomografia computerizat rezonana magnetic nuclear Societatea European pentru Nutriie Parenteral i Enteral acid ursodeoxicolic tumor necrosis factor Model for End-Stage Liver Disease United Network Organ Sharing
32
1. DEFINIIE Ciroza hepatic reprezint o afeciune caracterizat morfologic prin dezorganizarea difuz a arhitecturii lobulare i vasculare hepatice ca urmare a asocieri dintre prezena fibrozei i nodulilor de regenerare hepatic.1 Fibroza hepatic n absena nodulilor de regenerare (de exemplu, fibroza hepatic congenital sau schistosomiaza) sau prezena nodulilor hepatici n absena fibrozei (de exmplu, transformarea nodular a ficatului) nu sunt sinonime cu ciroza hepatic. Ciroza hepatic reprezint stadiul evolutiv final i ireversibil al bolilor cronice hepatice, indiferent de etiologie.
2. CLASIFICARE Clasificarea cirozei hepatice se poate realiza utiliznd criterii morfologice sau etiologice. Clasificarea morfologic2 are valoare practic limitat datorit interferenei dintre formele macronodular (majoritatea nodulilor cirotici > 3 mm, cu variaii considerabile n diametru), micronodular (majoritatea nodulilor cirotici < 3 mm, cu diametre i dispoziie relativ uniform) i mixt (combinaie de micro- i macronoduli
n proporii relativ egale). Ciroza micronodular evolueaz frecvent ctre forma macronodular. n formele macronodulare, interceptarea unui macronodul hepatic la puncia biopsie hepatic poate conduce la un diagnostic fals negativ. Clasificarea etiologic este preferat n practic deoarece, pe de o parte, etiologia face parte integrant din diagnostic, iar pe de alt parte are implicaii specifice n terapie.* Cauzele cele mai frecvente ale cirozei hepatice sunt hepatitele cronice virale i consumul cronic de etanol (Tabelul 1)3. Aspectul morfologic poate fi, uneori, asociat cu o etiologie specific. Astfel, ciroza micronodular este indus, de regul, de alcool, hemocromatoz, condiii asociate cu tulburri nutriionale (by-pass jejuno-ileal, ciroza copilului indian), obstrucia biliar (ciroza biliar secundar), obstrucia fluxului venos hepatic (sindrom Budd-Chiari, boala veno-ocluziv), n timp ce forma macronodular/mixt este, de regul, consecina hepatitelor cronice virale B, C sau D, deficitului de alfa-1 antitripsin, cirozei biliare primitive.
3. DIAGNOSTIC Diagnosticul cirozei hepatice se realizeaz printr-o
Tabelul 1 Clasificarea etiologic a cirozei (Adaptat dup Erlinger S & Benhamou JP 19993)
1. Hepatitele virale B, C, D 2. Alcoolul 3. Afeciuni metabolic-ereditare Hemocromatoza Boala Wilson Deficitul de alfa 1 antitripsin Fibroza chistic Galactozemia Glicogenoza tip IV Tirozinemia ereditar Intolerana ereditar la fructoz Telangiectazia ereditar hemoragic Abetalipoproteinemia Porfiria 4. Afeciuni primitiv biliare 4. 1. Obstrucia biliar extrahepatic 4. 2. Afeciuni colestatice intrahepatice Ciroza biliar primitiv Colangita sclerozant primitiv 4. 3. Afeciuni biliare ereditare pediatrice Sindromul Byler (colestaza progresiv a copilului) Sindromul Alagille (displazia arteriohepatic) Sindromul Aegenaes (colestaz progresiv i limfedem) Sindromul Zellweger (colestaz progresiv asociat cu retard mental i facies caracteristic) Ciroza copilului indian Afeciuni care determin obstrucia fluxului venos hepatic Sindromul Budd Chiari Boala veno-ocluziv Insuficiena cardiac dreapt sever Afeciuni medicamentoase i substane toxice Afeciuni autoimune Hepatita autoimun Boala gref-contra-gazd Variate Boli infecioase: sifilisul congenital, schistosomiaza Sarcoidoz Steatohepatita non-alcoolic (NASH) By-pass-ul jejuno-ileal pentru obezitatea morbid Hipervitaminoza A Ciroza criptogenic
5.
6. 7. 8.
*) Diagnosticul corect al cirozei hepatice trebuie s includ obligatoriu etiologia, stadiul compensat/decompensat al afeciunii i prezena complicaiilor
831
32
Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - CIROZA HEPATIC
combinaie ntre istoric, examen obiectiv, teste de laborator, explorri imagistice i trsturi histopatologice specifice.
3.1. Tablou clinic Manifestrile clinice ale cirozei hepatice sunt variate i, uneori, nespecifice. Cele mai frecvente sunt astenia fizic i psihic, reducerea capacitii de efort, starea general i de nutriie alterat. Numeroase manifestri clinice se datoreaz complicaiilor specifice i vor fi prezentate n acest context (vezi capitolele destinate complicaiilor). Afeciunea este asimptomatic n 30-40% din cazuri,4 putnd fi descoperit la un examen clinic sau biochimic de rutin, cu ocazia unei intervenii chirurgicale sau la necropsie. Manifestrile clinice ntlnite n ciroza hepatic pot fi sistematizate n cteva grupe. Manifestrile generale nespecifice cele mai frecvent ntlnite sunt: astenia, starea general alterat, anorexia, scderea ponderal, hipotrofia muscular, febra. Manifestrile cutaneo-mucoase ntlnite la pacientul cirotic sunt reprezentate de icter scleral i cutaneo-mucos; diminuarea pilozitii toracice, axilare i pubiene; eritroza palmar; retracia aponevrotic Dupuytren (asociat cu etiologia etanolic); xantoame/xantelasme (asociate cu ciroza biliar primitiv); angioame stelate (numrul mare, distribuia extins i apariia exploziv a acestora caracterizeaz puseele severe de activitate necro-inflamatorie i etiologia etanolic); modificri la nivelul fanerelor: hipocratism digital (frecvent ntlnit n ciroza biliar primitiv i n prezena sindromului porto-pulmonar), leuconichie, coloraia azurie a lunulei (asociat cu ciroza Wilson). Manifestrile gastrointestinale pot fi asociate cu etiologia (hipertrofia bilateral simetric a parotidelor ntlnit n ciroza etanolic) sau pot fi consecine ale tulburrilor fiziopatologice ntlnite n cadrul afeciunii (diareea i hemoragia digestiv determinate de prezena hipertensiunii portale, colici biliare asociate cu litiaza biliar). Prevalena litiazei biliare este de 4-5 ori mai mare la pacienii cu ciroz hepatic fa de populaia general. Calculii sunt, de regul, pigmentari, iar prezena lor se coreleaz cu hemoliza i creterea excreiei de pigmeni biliari. Hemoragia digestiv la pacientul cirotic se poate datora varicelor esofagiene/gastrice/rectale, gastropatiei/colopatiei portalhipertensive (vezi capitolul Sindromul de hipertensiune portal) sau ulcerului gastric/duodenal. Ulcerul peptic
este ntlnit cu o prevalen de 24% n cursul vieii la pacienii cu ciroz hepatic5 comparativ cu aproximativ 10% n populaia general. O suit de manifestri hematologice pot fi ntlnite la pacienii cu ciroz hepatic. Manifestrile caracteristice sindromului anemic sunt frecvent ntlnite: astenie, fatigabilitate, vertij, dispnee la efort. Mecanismele prin care apare anemia n ciroza hepatic sunt: deficitul de folai i anemia hemolitic asociate cu etiologia etanolic, hemoragia digestiv (variceal sau non-variceal), splenomegalia cu hipersplenism hematologic sever. Leucopenia i trombocitopenia secundare hipersplenismului, frecvent ntlnite la pacientul cirotic, sunt importante numai atunci cnd determin consecine clinice (purpur, hemoragii difuze cutaneo-mucoase, infecii oportunistice). Tulburrile de coagulare cum ar fi coagulopatia intravascular diseminat cronic se pot asocia cu sngerri difuze aprute spontan sau la traumatisme minore. Manifestrile respiratorii ntlnite la pacienii cu ciroz hepatic se pot datora acumulrii de fluid n spaiul pleural (hidrotorax, localizat la nivelul cavitii pleurale drepte n 70% din cazuri) ce determin dispnee, de regul asociat cu prezena ascitei, sau sindromului hepato-pulmonar asociat cu hipoxemie sever, caracterizat prin dispnee, platipnee, ortodeoxie, hipocratism digital. Manifestrile cardio-vasculare. Pacienii cu ciroz hepatic dezvolt ateromatoz coronarian/aortic n proporie redus (aproximativ 1/4) comparativ cu populaia general. O proporie important de pacieni cu ciroz hepatic (30-60%) prezint un status circulator hiperdinamic caracterizat prin creterea debitului i ratei cardiace i scderea rezistenei vasculare periferice i tensiunii arteriale. Aceste manifestri se datoreaz vasodilataiei arteriale splahnice (determinat de diminuarea rspunsului la catecolamine, sinteza crescut de oxid nitric) i anomaliilor activitii sistemului nervos autonom (inhibiia sistemului nervos parasimpatic ca urmare a activitii centrale neuromodulatorii a angiotensinei II, activarea sistemului nervos simpatic). Reducerea tonusului vascular periferic este responsabil de anomaliile hemodinamice din circulaia renal n sindromul hepatorenal. Electrocardiografic, intervalul QT este frecvent alungit.6 Cardiomiopatia ciroticului se caracterizeaz prin anomalii ale funciei contractile cardiace, ndeosebi n condiii de stres fiziologic sau farmacologic.7 Modificrile renale cele mai frecvent ntlnite n asociere cu ciroza hepatic sunt hiperaldosteronismul secundar (ce determin retenia de ap i sodiu); acidoza tubular renal (asociat cu ciroza etanolic,
832
32
ciroza biliar primitiv, boala Wilson); vasoconstricia arterial renal (asociat cu dezvoltarea sindromului hepatorenal); glomeruloscleroza ciroticului i nefropatia cu IgA caracterizate prin fibroz, respectiv depozite de IgA la nivel mezangial (mai frecvente n ciroza etanolic); crioglobulinemia i glomerulonefrita membrano-proliferativ (asociate infeciei cu VHC). Modificrile endocrine ntlnite n ciroza hepatic sunt hipogonadismul (asociat cu atrofie testicular, impoten, scderea libidoului, infertilitate, reducerea nivelului seric al testosteronului la brbai i sterilitate, dismenoree, pierderea caracterelor sexuale secundare la femei) datorat scderii progesteronului i estradiolului plasmatic; feminizarea (manifestat prin ginecomastie, distribuia specific a pilozitii, eritroz palmar, angioame stelate) datorat creterii conversiei steroizilor androgeni n estrogeni la nivelul esuturilor periferice; diabetul (aproximativ 80% dintre cirotici prezint intoleran la glucoz, dei numai 20% dezvolt diabet zaharat; prevalena diabetului este mare n ciroza alcoolic i ciroza cu VHC); hipoglicemia este observat la pacienii cu ciroz hepatic i insuficien hepatocelular sever dar poate fi ntlnit i n asociere cu infecii bacteriene, consumul excesiv de alcool i carcinomul hepatocelular. Manifestrile musculo-scheletale constau n diminuarea masei musculare (ca parte a procesului de denutriie asociat cu afeciunile cronice hepatice); crampe musculare (prin diselectrolitemie: hipopotasemie, hipomagneziemie aprute prin tratament diuretic intempestiv al ascitei i edemelor); osteodistrofia hepatic (caracterizat prin dureri osoase, fracturi nontraumatice vertebrale/periferice datorate osteopeniei prin malabsorbia vitaminei D; este ntlnit n afeciunile colestatice primitive intrahepatice ciroza biliar primitiv i colangita sclerozant primitiv, formele colestatice ale cirozei hepatice i stadiile finale ale cirozei hepatice, indiferent de etiologie); osteo-artropatia hipertrofic, caracterizat prin sinovit, hipocratism digital i periostit i se datoreaz eliberrii de PDGF (plateled derived growth factor;8 dehiscena muchilor drepi abdominali i hernia ombilical (ntlnite ndeosebi la pacienii cu ascit). Tulburrile somnului, necorelate cu prezena encefalopatiei hepatice, sunt frecvent descrise la pacienii cu ciroz hepatic: insomnie, tendina de a fi activi n cursul serii/noaptea, somnolen diurn (inversarea bioritmului circadian veghe-somn).
3.2. Teste de laborator Testele de laborator ce permit diagnosticul de ciroz hepatic pot fi clasificate n urmtoarele grupe (vezi capitolul Teste funcionale hepatice): teste care reflect injuria hepatocelular: aminotransferaze (AST, ALT), lactat dehidrogenaza (LDH) i izoenzima LDH5; teste care reflect injuria biliar i colestaza: bilirubina total i conjugat, fosfataza alcalin (FALC), gama-glutamiltranferaza (GGT), 5nucleotidaza (5-NC); teste care reflect capacitatea de sintez hepatic: albumina, factorii coagulrii i timpul de protrombin; teste care reflect inflamaia mezenchimal: electroforeza i imun-electroforeza; teste care reflect fibroza: acidul hialuronic i propeptidul colagen III; teste specifice destinate diagnosticului etiologic: teste serologice i moleculare pentru virusurile hepatitice (ciroza post-virusal); sideremia, feritina i capacitatea total de legare a fierului (hemocromatoz); ceruloplasmina (boala Wilson); alfa1-antitripsina (ciroza prin deficit de alfa1antitripsin); autoanticorpi anti-nucleari (ANA), anti-fibr muscular neted (ASMA), anti-sistem microsomal ficat-rinichi (LKM) (ciroza autoimun); autoanticorpi anti-mitocondriali (AMA) (ciroza biliar primitiv);8 teste de screening i diagnostic pentru carcinomul hepatocelular: alfa-fetoproteina, des--carboxiprotrombina.
3.3. Explorri imagistice Ultrasonografia este utilizat de rutin n diagnosticul cirozei hepatice. Ea poate evalua dimensiunile, forma i ecostructura parenchimului hepatic. n ciroz dimensiunile i forma ficatului sunt, de regul, modificate prin hipertrofia lobului stng (segmentele II, III) i caudat (segmentul I sau lobul lui Spiegel) i atrofia lobului drept (ndeosebi segmentele laterale, VI, VII). Suprafaa hepatic este neregulat, nodular (aspect bine vizibil ndeosebi n prezena ascitei). Ecogenitatea parenchimului este crescut i neomogen (probabil datorit fibrozei), cu caracter nodular. Ecografia poate detecta prezena steatozei, ascitei i a criteriilor de hipertensiune portal. Semnele ecografice de hipertensiune portal sunt: creterea diametrului venei porte > 15 mm, absena variaiilor respiratorii/postprandiale ale calibrului
833
32
venei porte, prezena colateralelor. Colecistul este, de regul, destins, hipoton, peretele este ngroat datorit stazei portale, iar litiaza biliar poate fi prezent n 2030% din cazuri. O indicaie major a ecografiei n ciroza hepatic este detecia carcinomului hepatocelular. Nodulii de peste 2 cm diametru sunt detectai ecografic cu o bun sensibilitate. Ei sunt hipoecogeni, rareori hiperecogeni.3,9 Prezena trombozei venei porte sau a ramurilor acesteia reprezint un argument important pentru diagnostic. Asocierea dintre prezena unui proces focalizat hepatic i valori ale alfa-fetoproteinei de peste 300 ng/ml poate fi considerat a avea valoare diagnostic pentru carcinomul hepatocelular. Modificrile hemodinamice secundare dezorganizrii difuze a arhitecturii lobulare i vasculare hepatice pot fi demonstrate la ecografia Doppler. Fluxul venos port sufer o serie de modificri n cadrul hipertensiunii portale: reducerea velocitii, inversarea fluxului (flux hepatofug n vena port), tromboz parial/complet. Ca urmare a compromiterii vascularizaiei portale poate fi ntlnit creterea compensatorie a fluxului n artera hepatic. Aspectul trifazic normal al undei Doppler n venele hepatice devine aplatizat i monofazic. Pe de alt parte, ecografia Doppler i progresele n cadrul acestei metode (color, power, utilizarea agenilor de contrast) au condus la creterea ratei de detecie a nodulilor de carcinom hepatocelular Tomografia computerizat (TC) nu este considerat util n diagnosticul cirozei hepatice, cu excepia suspiciunii carcinomului hepatocelular. Acurateea TC pentru diagnosticul cirozei hepatice este similar cu cea a ultrasonografiei i inferioar acesteia n ceea ce privete diagnosticul sindromului de hipertensiune portal.3 Arteriografia n diagnosticul cirozei hepatice are dou indicaii: 1) studiul vascularizaiei hepatice anterior unei intervenii chirurgicale sau a transplantului hepatic 2) evaluarea extensiei carcinomului hepatocelular. Endoscopia. Utilizarea endoscopiei digestive n evaluarea pacientului cirotic este prezentat n capitolul Endoscopia digestiv n cadrul programului de transplant hepatic. Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o metod non-invaziv cu acuratee remarcabil pentru diagnosticul proceselor focalizate intrahepatic, hemosiderozei/hemocromatozei, steatozei focale. Utilizarea unor ageni de contrast non-toxici, cu mare specificitate pentru diagnosticul diferenial ntre carcinomul hepatocelular i nodulii de regenerare (Resovist) crete acurateea metodei n diagnosticul proceselor focalizate
intrahepatic. Angiografia RMN are acuratee superioar ultrasonografiei Doppler n evaluarea vascularizaiei intrahepatice, iar colangiografia RMN reprezint o metod de diagnostic non-invaziv excelent pentru evaluarea arborelui biliar. Laparoscopia. Utilizarea electiv a biopsiei hepatice laparoscopice este rareori necesar. Biopsia laparoscopic este indicat pentru diagnosticul proceselor focalizate intrahepatice descoperite ntmpltor n cursul interveniilor laparoscopice de rutin i atunci cnd fragmentul bioptic prelevat percutanat este prea mic sau neconcludent pentru diagnosticul de ciroz hepatic.
3.4. Examenul histopatologic Examenul histopatologic obinut prin biopsie hepatic reprezint standardul de aur pentru diagnosticul de ciroz hepatic. Efectuarea biopsiei hepatice este indicat tuturor pacienilor cu susupiciunea de ciroz hepatic, dac nu exist contraindicaii majore (vezi capitolul Puncia biopsie hepatic).
4. APRECIEREA STADIULUI COMPENSAT/DECOMPENSAT Un diagnostic corect al cirozei hepatice trebuie s includ, pe lng etiologie, i stadiul compensat/decompensat al afeciunii. Ciroza hepatic se poate dezvolta silenios din punct de vedere clinic. Pe msur ce boala progreseaz, apar dou consecine majore, insuficiena hepatic i hipertensiunea portal, responsabile de principalele complicaii ale cirozei hepatice (icter, encefalopatie hepatic, ascit, hemoragie digestiv). Ciroza compensat este ciroza fr complicaii datorate insuficienei hepatice sau hipertensiunii portale. Ea poate fi clinic latent (30-40% din cazuri), descoperit cu ocazia unui examen clinic sau biochimic de rutin, unei intervenii chirurgicale sau la necropsie. n cazul n care pacienii sunt simptomatici, ei prezint alterarea strii generale, astenie, inapeten, scdere ponderal, sindrom anemic, leucopenie, trombocitopenie. Pacienii cu ciroz hepatic compensat necesit, de regul, confirmarea diagnosticului prin puncie biopsie hepatic.10 Ciroza decompensat se caracterizeaz prin prezena complicaiilor, cel mai frecvent ascit, icter, encefalopatie hepatic i hemoragie digestiv.
834
32
5. DIAGNOSTIC DIFERENIAL n ciroza compensat, principala problem de diagnostic diferenial este reprezentat de afeciunile non-cirotice care pot determina alterarea testelor funcionale hepatice sau hipertensiune portal. Hepatitele cronice, indiferent de etiologie (virale: B, C, D; autoimune; medicamentoase; boala Wilson; deficitul de alfa1-antitripsin), pot determina anomalii ale testelor funcionale hepatice similare celor ntlnite n ciroza hepatic. Uneori, purttorii sntoi de AgHBs nu pot fi difereniai de pacienii cu ciroz hepatic VHB inactiv pe baza examenului clinic i testelor funcionale hepatice. Condiiile asociate cu hipertensiune portal prehepatic (tromboza venei porte) sau presinusoidal (fibroza hepatic congenital, hiperplazia regenerativ nodular, schistosomiaza hepatic) pot, de asemenea, s mimeze ciroza. Biopsia hepatic este necesar n toate aceste cazuri. n ciroza hepatic decompensat, n raport cu modalitatea de prezentare, se impune diagnosticul diferenial cu variate cauze care determin ascit, icter, hemoragie digestiv, encefalopatie.
posibilitile terapeutice i starea de nutriie a pacientului. Ea difer substanial ntre stadiul compensat i decompensat al afeciunii; astfel, supravieuirea pacienilor cu ciroz este estimat la 47% la 10 ani de la diagnostic n cazul cirozei compensate i la numai 16% la 5 ani n ciroza decompensat.11 Rata decompensrii (apariia complicaiilor) este estimat la 10%/an.12,13 Clasificarea Child-Turcotte-Pugh reprezint un sistem scorificat de evaluare a prognosticului pacienilor cu ciroz hepatic fundamentat pe concentraia albuminei serice, bilirubinei, prezena i severitatea ascitei, prezena i severitatea encefalopatiei i timpul de protrombin (Tabelul 2). Istoric, acest sistem (ChildTurcotte) a fost propus pentru evaluarea prognosticului pacienilor destinai untului porto-cav.14 Simplitatea, disponibilitatea, costul redus i valoarea predictiv bun pe termen scurt (evaluat prin supravieuirea la 1 an) (acuratee de 80%) fac din scorul Child-Pugh cea mai rspndit modalitate de evaluare a prognosticului pacienilor cu ciroz hepatic, precum i de alegere a terapiei adecvate.16 Astfel, rezecia tumorilor hepatice la pacienii cu ciroz hepatic este rezervat stadiului Child A, untul porto-cav este indicat pacienilor n stadiul A, iar transplantul hepatic pacienilor n stadiile B i C.
6. PROGNOSTIC Prognosticul cirozei hepatice depinde de etiologie, severitatea leziunilor histologice, prezena complicaiilor, Tabelul 2 Clasificarea Child-Turcotte-Pugh
1 <2 >3,5 1-4 (>50% normalul) <1,7 Absent Absent Puncte 2 2-3 2,8-3,5 4-6 40-50% normalul 1,7-2,3 Grad 1-2 n cantitate mic sau controlat de diuretice 3 >3 <2,8 >6 <40% normalul >2,3 Grad 3-4 Cel puin moderat, n pofida tratamentului diuretic
Bilirubina (mg%) Albumina (g%) Timpul de protrombin (alungirea n secunde) sau International Normalized Ratio (INR) Encefalopatia (grad) Ascita
Pentru ciroza biliar primitiv, colangita sclerozant primitiv sau alte afeciuni colestatice hepatice Bilirubina (mg/dl) Bilirubina ( mmol/l) Scor numeric 5-6 7-9 10-15 Modificat dup Pugh RNH et al 1973
15
17-68
1-4
68-170 Clasa Child-Pugh A B C
4-10
>170
>10
835
32
7. MANAGEMENT 7.1. Msuri generale i nutriionale Tratamentul cirozei hepatice compensate este focalizat pe meninerea/ameliorarea strii de nutriie prin recomandri dietetice adecvate i evitarea consumului de alcool. Dieta recomandat pacienilor cu ciroz hepatic trebuie s conin un aport adecvat de calorii, proteine, vitamine i minerale pentru a asigura o balan azotat pozitiv i corecia deficitelor. n 1997, Grupul de Consens al Societii Europene pentru Nutriie Parenteral i Enteral (ESPEN) a stabilit urmtoarele recomandri pentru managementul nutriional al pacienilor cu ciroz hepatic: la pacienii cu ciroz hepatic compensat este necesar un aport de 25-30 kcal non-protidice/kg corp plus 1,0-1,2 g proteine/kg corp; la pacienii malnutrii sau cu ciroz hepatic decompensat, se recomand 35-40 kcal non-protidice/kg corp plus 1,5 g proteine/kg corp.17 n situaii rare, la pacienii cu encefalopatie hepatic i intoleran proteic sever, poate fi necesar restricia tranzitorie de proteine la 0,5g/kg corp/zi. La aceti pacieni, aportul suplimentar de azot trebuie asigurat prin administrare de soluii de aminoacizi.18 O recomandare esenial const n schimbarea comportamentului alimentar: utilizarea energiei i economia de azot sunt optim asigurate prin 6-7 mese reduse cantitativ n timpul zilei i o gustare constituit din hidrocarbonate complexe seara trziu, astfel nct s fie evitate intervalele interdigestive mai mari de 6 ore, iar aportul proteinelor s fie uniform distribuit n cursul zilei. Ruta oral/enteral trebuie preferat ori de cte ori tolerana digestiv o permite.19 n ciroza hepatic decompensat, o serie de manipulri dietetice specifice se adaug acestor principii nutriionale. Ele se adreseaz pacienilor cu encefalopatie hepatic i retenie de fluide (ascit, edeme). Tolerana la proteinele din diet variaz n raport cu sursa; proteinele din lapte i lactate sunt mai bine tolerate dect proteinele din carne i surse mixte, iar proteinele vegetale sunt mai bine tolerate dect proteinele animale. Tolerana crescut la proteinele vegetale din diet reflect coninutul crescut de fibre alimentare i efectul acestora asupra colonului (reducerea timpului de tranzit intestinal, scderea pH-ului intraluminal, stimularea florei bacteriene fermentative, creterea excreiei fecale de amoniu).20,21 Tolerana i acceptabilitatea pacienilor cu ciroz hepatic i encefalopatie hepatic fa de proteinele vegetale din diet este variabil. n rile industrializate, n care consumul
de proteine vegetale este limitat, dietele care conin peste 50 g proteine vegetale sunt greu tolerate, determinnd meteorism, flatulen, diaree i saietate. n general, fiecare pacient trebuie ncurajat s consume procentul maxim de proteine vegetale pe care l tolereaz; deoarece vegetalele au un coninut intrinsec i modest de sare, dieta coninnd 30-40 g proteine vegetale pe zi este relativ uor acceptat organoleptic.20 Restricii dietetice cum ar fi evitarea untului, olelor, cafelei, ciocolatei, ciupercilor sau vegetalelor cu psti (fasole, linte, mazre etc.) sunt msuri nejustificate i lipsite de eficien.3,10 Managementul nutriional al pacienilor cu retenie de fluide (ascit sau/i edeme) cuprinde manipularea aportului de sodiu i ap. Instituirea unei diete n care aportul de sodiu este inferior pierderilor determin eliminarea excesului de fluid. Restriciile severe de 1020 mmol/zi pot controla ascita chiar n cazul pacienilor cu eliminare minim de sodiu. n practic, restriciile uzuale de sodiu sunt cuprinse ntre 60-80 mEq (mmol)/zi, ndeosebi atunci cnd sunt asociate diuretice care cresc eliminarea de sodiu.22,23 Restricia aportului de sodiu la 40 mEq (mmol)/zi poate fi necesar ca msur temporar la pacienii cu ascit sever dar nu se recomand prelungirea acestui regim deoarece nu este gustos i se asociaz cu reducerea semnificativ a aportului energetic i proteic.22 Restricia de fluide (sub 400-600 ml/zi) nu este necesar la majoritatea pacienilor cu ascit dar trebuie considerat ca msur temporar la pacienii cu hiponatremie sever.22
7.2. Terapia anti-fibrotic Strategiile terapeutice destinate contarcarrii progresiei fibrozei hepatice cuprind: 1) ndeprtarea stimulilor fibrogenetici, 2) supresia inflamaiei, 3) inhibiia celulei stelate, 4) activarea degradrii matricii extracelulare.24 Stimulii fibrogenetici pot fi ndeprtai/inhibai printr-un management specific: abstinena de la alcool n ciroza alcoolic, terapia antiviral n cirozele virale, administrarea de ageni chelatori ai cuprului (dpenicilamin) n boala Wilson, flebotomia n hemocromatoz, ntreruperea terapiei hepatotoxice n injuria medicamentoas hepatic, tratament anti-helmintic n schistosomiaz. Inflamaia hepatic poate fi contracarat prin utilizarea corticosteroizilor n ciroza autoimun i alcoolic, terapia antiviral n cirozele virale, administrarea de acid ursodeoxicolic (UDCA) n ciroza biliar
836
32
Tabelul 3 Criteriile de includere pe lista de ateptare pentru transplant hepatic

Nespecifice
Scorul Child-Pugh > 7 puncte Istoricul de hemoragie variceal repetat, necontrolat prin terapia specific, indiferent de scorul Child Istoricul de peritonit bacterian spontan, indiferent de scorul Child Scorul Child-Pugh > 7 puncte, indiferent de etiologie Scorul de Risc Mayo asociat cu un risc > 10% de mortalitate la 1 an aplicabil n cazul pacienilor cu ciroz biliar primitiv i colangit sclerozant primitiv (bilirubin > 10 mg/dl) Tumori hepatice maligne: tumori solitare cu diametrul maxim < 5 cm sau cel mult 3 tumori cu diametrul celei mai mari < 3 cm Insuficiena hepatic fulminant Minimum 6 luni de abstinen demonstrate i confirmate pentru ciroza hepatic etanolic Dup Lucey MR 199730
Specifice
primitiv i colangita sclerozant primitiv. Neutralizarea citokinelor antiinflamatorii poate conduce la diminuarea necrozei i inflamaiei hepatice (agenii anti-TNF , interleukina 10).25 Inhibiia activrii celulei stelate reprezint o alt strategie terapeutic anti-fibrotic. Interferonul i i unele remedii tradiionale asiatice (sho-shaiko-to) i exercit astfel efectul anti-fibrotic.26 Deoarece stresul oxidativ reprezint un important stimul pentru activarea celulei stelate, fibrogeneza poate fi, de asemenea, inhibat prin administrare de antioxidante: vitamina E, A, C, seleniu. Silimarina poate reduce fibroza hepatic cu pn la 30% prin efectul su antixidant, concomitent cu reducerea injuriei hepatice prin proprietile sale citoprotectoare.27 Secreia de procolagen necesit polimerizarea microtubulilor, proces inhibat de colchicin.28 Deoarece acumularea matricii extracelulare reprezint cauza fibrozei hepatice, strategiile terapeutice ale viitorului vor fi focalizate pe stimularea resorbiei acesteia prin activarea colagenazelor interstiiale sau reducerea activitii inhibitorilor naturali ai acestora.
celor ntlnite la pacienii non-cirotici. Astfel, pacienii cu ciroz hepatic fr hemoragie digestiv prezint o mortalitate operatorie de 30% i o morbiditate adiional postoperatorie de 30%.29 Mortalitatea se asociaz cu clasa Child, fiind de 10% n Child A, 31% n Child B i 76% n Child C. Un prognostic particular nefavorabil prezint pacienii cu intervenii biliare, intervenii chirurgicale pentru ulcer sau rezecii colonice. Interveniile chirurgicale interesnd abdomenul superior creaz dificulti tehnice n cazul pacienilor aflai pe lista de ateptare pentru transplantul hepatic.
7.5. Transplantul hepatic Transplantul hepatic reprezint tratamentul final al cirozei hepatice n stadii terminale. Criteriile de includere pe lista de ateptare sunt prezentate n Tabelul 3.30 Model for End Stage Liver Disease (MELD) reprezint un sistem de scorificare pentru evaluarea severitii afeciunii hepatice aplicat pacienilor aduli destinai transplantului hepatic. El nlocuiete scorul Child-Turcotte-Pugh ca index de severitate al afeciunilor hepatice. Scorul MELD se calculeaz utiliznd o formul relativ simpl: MELD Score = 10 {0,957 Ln(Scr) + 0,378 Ln(Tbil) + 1,12 Ln(INR) + 0,643} Formula e fundamentat pe trei variabile obiective (creatinina seric, bilirubina seric i INR). Valoarea maxim a scorului MELD este 40.31 Aplicarea MELD a fost destinat respectrii aa-numitei reguli finale n transplantul de organe, conform creia organul disponibil trebuie alocat candidatului n cea mai sever condiie (sistemul este fundamentat pe caracterul de urgen medical i nu mai ia n considerare durata de
837
7.3. Tratamentul complicaiilor Tratamentul i urmrirea pacienilor prezentnd complicaii ale cirozei hepatice (ascita i peritonita bacterian spontan, sindromul hepato-renal, encefalopatia hepatic, hemoragia variceal) sunt dezvoltate n capitolele corespunztoare.
7.4. Tratamentul chirurgical Interveniile chirurgicale la pacienii cu ciroz hepatic se asociaz cu o morbiditate i o mortalitate superioare
32
Confirmarea diagnosticului (anamnez, examen obiectiv, teste de laborator, evaluare imagistic, biopsie hepatic)
Stabilirea etiologiei
Evaluarea severitii (stadiul compensat/decompensat, clasificarea Child-Pugh)
Identificarea complicaiilor
Ascit
Hemoragie variceal
Encefalopatie hepatic
Peritonit bacterian
Sindrom hepatorenal
Hepatocarcinom
Tratamentul complicaiilor
Includerea pe lista de ateptare pentru transplant
Sfat familial Vaccinare Screening pentru hepatocarcinom Screening pentru varicele esofagiene, profilaxia hemoragiei variceale
Fig.1 Evaluarea i managementul pacienilor cu ciroz hepatic; dup Petruff CA, et al 199811
838
32
Tabelul 4 Corespondena dintre scorul MELD, statusul UNOS i scorul Child-Turcotte-Pugh

Scorul MELD <24 2 4 -2 9 Status UNOS 3 2b Scorul Child-Turcotte-Pugh (CTP) Scor CTP = 7-9; Prea devreme pentru transplant Scor CTP = 10; Afeciune hepatic sever, n stadiu terminal; Pacientul nu necesit spitalizare Scor CTP =10; Afeciune hepatic sever, n stadiu terminal; Pacientul necesit spitalizare n departamentul de terapie intensiv
30
2a
Not: Criteriile pentru statusul 1 sunt neschimbate: insuficien hepatic acut/afeciune hepatic cu o supravieuire estimat <7 zile (prioritate maxim pentru transplant) 34 Dup Yu AS, et al 2001
ateptare pe lista de transplant). O coresponden ntre scorul MELD, sistemul (United Network Organ Sharing UNOS)32 de distribuie a grefelor n raport cu gradul de urgen i scorul Child-Turcotte-Pugh este redat n Tabelul 4.33 MELD necesit recalculare cu o anumit periodicitate, dictat de valoarea scorului (Tabelul 5).34 Alegerea momentului optim pentru transplant are un impact major asupra morbiditii i mortalitii posttransplant. Pacienii transplantai precoce, anterior dezvoltrii complicaiilor multisistemice i malnutriiei au o rat de supravieuire postoperatorie excelent. Din contr, pacienii cu afeciuni hepatice severe, n stadiu terminal, malnutrii, asociind complicaii multiple, au o supravieuire de numai 20-30% post-transplant i necesit sptmni sau luni de spitalizare i terapie intensiv.
Tabelul 5 Recalcularea scorului MELD n raport cu severitatea

Scor MELD Recalculare la fiecare Date de laborator datnd de cel mult
Dup Wiesner RH 200135
25 24-19 18-11 10
7 zile 30 zile 90 zile anual
48 h 7 zile 17 zile 30 zile
BIBLIOGRAFIE
1. Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, et al. The morphology of cirrhosis: definition, nomenclature, and classification. Bulletin of the World Health Organization 55:521-540, 1977. 2. Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, et al. The morphology of cirrhosis. J Clin Pathol 26:217-223, 1973. 3. Erlinger S, Benhamou JP. Cirrhosis: clinical aspects. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes H, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford University Press 1999, 629-641. 4. Conn HO, Atterbury CE. Cirrhosis. In: Schiff L & Schiff ER, eds. Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott 1987, 725-864. 5. Siringo S, Burroughs AK, Bolondi L, et al. Peptic ulcer and its course in cirrhosis: an endoscopic and clinical prospective study. J Hepatol 22:633-640, 1995. 6. Bernardi M, Calandra S, Colantoni A, et al. Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and aetiology of the disease and possible pathogenic factors. Hepatology 27:28-35, 1998. 7. Naschitz JE, Slobodin G, Lewis RJ, et al. Heart diseases affecting the liver and liver diseases affecting the heart. Am Heart J 140:111-116, 2000. 8. L. Gheorghe, S. Iacob, C. Gheorghe, et al. Frequency and predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary cholestatic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004, in press. 9. Kondo F. Histological features and clinical course of large regenerative nodules: evaluation of their precancerous potentiality. Hepatology 12:592-608, 1990. 10. Sherlock S, Dooley J. Hepatic cirrhosis. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system. Oxford:
8. EVALUAREA PACIENTULUI CU CIROZ HEPATIC Evaluarea i managementul pacienilor cu ciroz hepatic este prezentat n Figura 111.
9. COMPLICAIILE CIROZEI HEPATICE Complicaiile poteniale ale cirozei hepatice sunt: ascita i hidrotoraxul hepatic peritonita bacterian spontan hiponatremia i sindromul hepato-renal hemoragia digestiv superioar encefalopatia hepatic denutriia carcinomul hepatocelular. Ele vor fi dezvoltate n capitolele corespunztoare.
839
32
Blackwell Publishing 2002, 365-380. 11. Petruff CA, Chopra S. Cirrhosis and portal hypertension: an overview. In: Friedman LS, Keeffe EB, eds. Handbook of liver disease. New York: Churchill Livingstone 1998, 125-138. 12. Gines P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 7:122-128, 1987. 13. DAmico G, Morabito A, Pagliaro L, et al and The Liver Study Group of V. Cervello Hospital. Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis. Dig Dis Sci 31:468-475, 1986. 14. Child III CG and Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. In Child III CG, ed. The liver and portal hypertension. Philadelphia: Saunders 1964, 50. 15. Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 60:646-649, 1973. 16. Infante-Rivard C, Esnaola S, Villeneuve JP. Clinical and statistical validity of conventional prognostic factors in predicting shortterm survival among cirrhotics. Hepatology 7:660-664, 1987. 17. Plauth M, Merli M, Kondrup J, et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation. Clinical Nutrition 16:43-55, 1997. 18. Weber FL Jr, Bagby BS, Licate L, et al. Effects of branched-chain amino acids on nitrogen metabolism in patients with cirrhosis. Hepatology 11:942-950, 1990. 19. Verboeket-van de Venne WPHG, Westerterp KR, van Hoek B, et al. Energy expenditure and substrate metabolism in patients with cirrhosis of the liver: effect of the pattern of food intake. Gut 36:110-116, 1995. 20. Lochs H, Plauth M. Liver cirrhosis: rationale and modalities for nutritional support the European Society for Parenteral and Enteral Nutrition Consensus and beyond. Curr Opin Clin Nutr Metabol Care 2:345-368, 1999. 21. Bianchi GP, Marchesini G, Fabbri A, et al. Vegetable versus animal protein diet in cirrhotic patients with cirrhotic patients with chronic encephalopathy. A randomized cross-over comparison. J Internal Med 233:385-392, 1993. 22. Morgan MY, Heaton KW. Nutrition, the liver, and gallstones. In: Garrow JS, James WPT, Ralph A, eds. Human nutrition and dietetics. London: Churchill Livingstone 2001, 575-603. 23. Runyon BA. Treatment of patients with cirrhosis and ascites. Seminars in Liver Disease 17:249-260, 1997. 24. Albanis E, Friedman SL. Hepatic fibrosis: pathogenesis and principle of therapy. Clinics in Liver Disease 5:315-334, 2001. 25. Wang SC, Tsukamoto H, Rippe RA, et al. Expression of interleukin-10 by in vitro and in vivo activated hepatic stellate cells. J Biol Chem 273:302-308, 1998. 26. Geerts A, Rogiers V. Sho-saiko-to: The right blend of traditional Oriental medicine and liver cell biology. Hepatology 29:282-484, 1999. 27. Pietrangelo A, Borella F, Casalgrandi G, et al. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-termiron overload in rats. Gastroenterology 109:1941-1949, 1995. 28. Kersenobich D, Vargas F, Garcia-Tsao G, et al. Colchicine in the treatment of cirrhosis of the liver. N Engl J Med 318:1709-1715, 1988. 29. Friedman LS. The risk of surgery in patients with liver disease. Hepatology 29:1617-1625, 1999. 30. Lucey MR. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: a report of a national conference organized
by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of the liver Disease. Liver Transpl Surg 3:628-637, 1997. 31. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 33:464-469, 473-475, 2001. 32. United Network for Organ Sharing Web site. 33. Yu AS, Ahmed A, Keeffe EB. Liver transplantation: evolving patient selection criteria. Can J Gastroentero 15:729-738, 2001. 34. Wiesner RH. MELD and PELD: application of survival models to liver allocation. Liver Transpl 7:567-80, 2001.
840
CAPITOLUL
Cap.33 ASCITA I PERITONITA BACTERIAN SPONTAN Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE
33
ASCITA I PERITONITA BACTERIAN SPONTAN

1. ASCITA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .843 1.1. Introducere i definiie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .843 1.2. Patogeneza ascitei din ciroza hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .843 1.3. Evaluarea pacientului cu ascit/Diagnosticul ascitei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .845 1.3.1. Evaluarea clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .845 1.3.2. Examenul lichidului de ascit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .845 1.4. Diagnostic diferenial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .846 1.5. Tratamentul ascitei din ciroza hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .847 2. ASCITA REFRACTAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .849 3. PERITONITA BACTERIAN SPONTAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .850 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .851
ABREVIERI HTP = hipertensiune portal TIPS = untul porto-sistemic transjugular intrahepatic SAAG = gradientul albuminic ser-ascit LDH = lactat dehidrogenaza BK = bacilul Koch PBS = peritonita bacterian spontan RAA = sistemul renin-angiotensin-aldosteron SNS = sistemul nervos simpatic
33
1. ASCITA 1.1. Introducere i definiie Ascita este condiia caracterizat prin acumularea patologic de fluid n cavitatea peritoneal. Cea mai frecvent cauz a ascitei n Europa i America de Nord este reprezentat de afeciunile cronice hepatice (ciroza hepatic i hepatita etanolic) (Tabelul 1)1. Ascita reprezint, de regul, prima i cea mai frecvent complicaie ntlnit la pacienii cu ciroz hepatic i, n acelai timp, o indicaie pentru transplantul hepatic. Dezvoltarea ascitei se asociaz cu un prognostic nefast, caracterizat printr-o rat a supravieuirii de 50% la 2 ani de la apariie.2
1.2. Patogeneza ascitei din ciroza hepatic Procesul fiziopatologic al formrii ascitei n ciroza hepatic este complex i multifactorial. Principalele modificri fiziopatologice asociate cu apariia ascitei sunt: hipertensiunea portal (HTP) vasodilataia arterial splahnic retenia renal de sodiu modificri vasculare/hemodinamice sistemice transudarea de fluid la nivel splahnic i la nivelul capsulei hepatice hipoalbuminemia. Cea mai recent teorie privind formarea ascitei n ciroza hepatic este teoria vasodilataiei arteriale periferice care reunete cele dou teorii mai vechi: teoria supra-umplerii (overflow theory) i teoria umplerii insuficiente (underfill theory) a patului arterial3. Fiecare dintre cele dou teorii este corect, fiind operativ n diferite stadii ale afeciunii. Dezvoltarea ascitei n ciroza hepatic este consecina combinaiei dintre modificrile funciei renale ce determin retenia de sodiu i ap cu creterea Tabelul 1 Cauzele ascitei
volumului circulator i modificrile hemodinamice din circulaia portal i splahnic care faciliteaz acumularea fluidului n cavitatea peritoneal.4 Evenimentul iniiator este reprezentat de prezena 5 Creterea presiunii portale peste un nivel critic HTP. determin eliberarea de oxid nitric din celulele endoteliale, responsabil de vasodilataia arterial periferic i splahnic. Vasodilataia arterial determin scderea volumului circulator arterial efectiv (underfilling) (Fig.1). Modificrile hemodinamice splahnice determin prin intermediul baroreceptorilor activarea sistemului vasoconstrictor i antinatriuretic, n special a sistemului renin-angiotensin-aldosteron i a sistemului nervos autonom simpatic, cu retenie consecutiv de sodiu i ap. Fluidul reinut compenseaz iniial modificrile hemodinamice din circulaia arterial i suprim activarea mecanismelor de reinere a sodiului. n evoluia afeciunii, vasodilataia splahnic progresiv determin o reducere marcat a volumului circulator efectiv ce nu mai poate fi compensat prin activarea permanent a mecanismelor de retenie a sodiului i apei i creterea volumului intravascular (overfill) (Fig.1). Creterea rezistenei intrahepatice la fluxul portal (prin noduli de regenerare, fibroz) determin creterea presiunii hidrostatice n capilarele ntregului sistem port al tractului gastrointestinal. Consecutiv apar edem i modificri de permeabilitate ale peretelui intestinal cu transudarea fluidului prin seroasa peritoneal n cavitatea abdominal sub form de ascit. Creterea presiunii hidrostatice n sinusoidele hepatice determin transudarea unei cantiti importante de limf din spaiul Disse prin parenchimul hepatic i capsula hepatic direct n cavitatea peritoneal sub form de ascit (ficatul care plnge cu limf). Ciroza hepatic reprezint condiia uman caracterizat prin cea mai intens retenie de sodiu.6 Retenia de sodiu precede dezvoltarea ascitei i are drept mecanism principal reabsorbia tubular crescut a sodiului prin activarea sistemului nervos simpatic i a sistemului renin-angiotensin-aldosteron.7 Stimularea
Cauza Afeciuni cronice hepatice (ciroza i hepatita etanolic) Afeciuni maligne (prin carcinomatoz peritoneal, invazie limfatic sau venoas, voluminoase mase tumorale intrahepatice) Insuficiena cardiac Tuberculoza peritoneal Dializa cronic ("ascita nefrogen") Alte cauze (ascita pancreatic, biliar, sindrom nefrotic, mixedem etc.) Dup Runyon BA, 19951
Procent 81,4% 10% 3% 1,7% 1% Fiecare< 1%
843
33
Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE - ASCITA I PERITONITA BACTERIAN SPONTAN
activitii sistemului nervos simpatic autonom la nivel renal determin reabsorbia sodiului n tubul contort proximal, ansa lui Henle i tubii colectori, n timp ce aldosteronul stimuleaz reabsorbia sodiului la nivelul tubului contort distal. n progresia afeciunii, retenia de sodiu este foarte intens, excreia urinar a sodiului fiind aproximativ nul. n stadii avansate, ndeosebi n prezena sindromului hepatorenal caracterizat prin reducerea ratei de filtrare glomerular, un mecanism suplimentar implicat n retenia de sodiu este reducerea
filtrrii glomerulare a acestuia. Aproximativ 1/3 din pacienii cu ciroz i ascit, ndeosebi n stadiile iniiale ale instalrii ascitei, se caracterizeaz prin retenie de sodiu n prezena unei activiti normale a sistemului nervos simpatic i a sistemului renin-angiotensinaldosteron,8 indicnd afectarea primar a capacitii renale de eliminare a sodiului cu retenia progresiv a acestuia (argument n favoarea teoriei overfill).6
Hipertensiune portal
oxid nitric (NO)
Vasodilataie arteriolar splahnic
Scderea volumului circulator efectiv ("underfill")

activarea baroceptorilor
Formarea de ascit, edeme
Activarea sistemului vasoconstrictor (SNS) i anti-natriuretic (RAA)
rinichi
Retenie de sodiu i ap ("overfill")
Hipervolemie Status circulator hiperdinamic (creterea debitului i a indexului cardiac) Scderea rezistenei vasculare periferice
Fig.1 Patogeneza ascitei din ciroza hepatic prin teoria vasodilataiei arteriale splahnice (SNS - sistem nervos simpatic; RAA sistem renin - angioten sin - aldosteron). Modificat dup Gines P. et al, 20004 i Runyon BA 20025
844
33
1.3. Evaluarea pacientului cu ascit/Diagnosticul ascitei 1.3.1. Evaluarea clinic Ascita se poate instala brusc sau insidios, precedat de meteorism abdominal i flatulen. Instalarea acut este, de regul, favorizat de intervenia unor factori precipitani care determin hipoalbuminemie sau hipovolemie (hemoragie digestiv, infecii, etilism acut). Aprut n absena unor factori precipitani rectificabili, instalarea insidioas a ascitei se asociaz cu un prognostic nefavorabil.9 Cea mai important manifestare clinic este reprezentat de disconfortul cauzat de distensia abdominal. Uneori, acumularea de fluid este att de important nct determin dispnee, saietate precoce, reducerea activitii fizice. La examenul obiectiv, pacientul cu ascit este deshidratat, denutrit, masele musculare sunt hipotrofice i hipotone. Aspectul general al acestor pacieni (abdomen destins, extremiti gracile prin diminuarea maselor musculare) le-a atras denumirea de oameni pianjen. Sudoraia este diminuat. La examenul abdomenului, acesta este destins, cu circulaie colateral de tip portocav (traiecte venoase care iradiaz de la nivelul ombilicului i persist dup eliminarea ascitei) i cavocav (traiecte venoase localizate n flancuri, datorate presiunii exercitate de fluidul peritoneal asupra venei cave inferioare). Matitatea la percuie n flancuri este cel mai precoce semn obiectiv i este detectat ncepnd de la o cantitate de 2 litri de ascit; lichidul are o distribuie particular, ascensionnd pe flancuri, cu concavitatea proximal (diagnostic diferenial cu vezica urinar, uterul sau tumorile ovariene care sunt dispuse cu convexitatea proximal). Atunci cnd ascita este voluminoas, viscerele abdominale se palpeaz cu dificultate, prin balotare (hepato-splenomegalia). Creterea presiunii intraabdominale favorizeaz apariia herniilor inghinale, femurale, ombilicale i a eventraiilor la nivelul vechilor cicatrici abdominale. n absena herniei ombilicale, ombilicul este deplisat, iar distana dintre pube i ombilic este redus. Aproximativ 5-10% dintre pacienii cu ciroz hepatic asociaz prezena unui revrsat pleural (hidrotorax hepatic); acesta este redus cantitativ sau moderat, intereseaz cavitatea pleural dreapt n 85% din cazuri i apare, de regul, n asociere cu ascita.10 Hidrotoraxul hepatic se datoreaz unor bree diafragmatice ce permit pasajul ascitei transdiafragmatic n cavitatea pleural. Hidrotoraxul drept poate fi ntlnit i n absena ascitei, datorit presiunii intratoracice negative ce favorizeaz aspiraia fluidului peritoneal, prin
brea diafragmatic, n cavitatea pleural.11 n unele cazuri, hidrotoraxul este voluminos, recidiveaz dup tratament, reprezentnd manifestarea principal a afeciunii. Controlul hidrotoraxului hepatic presupune tratamentul eficient al ascitei cu care fluidul pleural se afl n echilibru. untul porto-sistemic transjugular intrahepatic (TIPS) reprezint o alternativ terapeutic n cazul eecului tratamentului diuretic.12 Edemele succed, de regul, ascitei i se coreleaz cu prezena hipoalbuminemiei. Compresiunea realizat de lichidul de ascit asupra venei cave inferioare reprezint un factor adiional implicat n apariia edemelor. Edemul scrotal este frecvent ntlnit. 1.3.2. Examenul lichidului de ascit Paracenteza exploratorie este crucial i cost-eficient pentru diagnosticul ascitei. Examenul lichidului de ascit este recomandat n urmtoarele situaii: la debutul ascitei la internarea pacientului cu ciroz hepatic i ascit n prezena manifestrilor clinice sugernd infecia lichidului de ascit (febr, dureri abdominale, leucocitoz, encefalopatie hepatic, disfuncie renal). Paracenteza exploratorie este contraindicat numai n prezena coagulopatiei intravasculare diseminate cu fibrinoliz. Complicaiile cele mai frecvente sunt reprezentate de hematoame abdominale (2% din cazuri) sau hemoperitoneu prin acroarea unui vas de la nivelul peretelui abdominal, bree cu scurgerea ascitei sau perforaia intestinal. Analiza lichidului de ascit cuprinde teste obligatorii (proteine totale, albumine, gradientul albuminic serascit; numrtoarea de elemente; culturi pe medii aerobe i anaerobe), teste opionale (glucoza, LDH, amilaza) i teste ocazionale, rareori necesare (frotiu/culturi pentru BK, trigliceride, citologie, bilirubina). Concentraia proteinelor/albuminei n lichidul de ascit este esenial pentru determinarea etiologiei ascitei i aprecierea prognosticului (riscul de infecie bacterian spontan). La pacientul cu ciroz hepatic i ascit, concentraia proteinelor n lichidul de ascit este, de regul, sub 2,5 g/dl. Valori crescute sugereaz peritonita bacterian spontan, ascita pancreatic, sindromul Budd-Chiari. Aproximativ 60% din pacienii cu ciroz i ascit prezint o concentraie a proteinelor n lichidul de ascit sub 1 g/dl.4 Concentaia proteinelor n ascit reprezint un important factor prognostic pentru pacientul cu ciroz hepatic i ascit, valori mai mici de 1 g/dl asociindu-se cu riscul crescut de dezvoltare a peritonitei bacteriane spontane, precum i cu reducerea
845
33
supravieuirii. Concentraia de albumin n lichidul de ascit este invers proporional cu gradul hipertensiunii portale. Gradientul albuminic ser-ascit (diferena dintre albumina n ser i albumina n ascit) (SAAG) de peste 1,1 are o acuratee de 96,7% pentru diagnosticul ascitei aprute n cadrul hipertensiunii portale.13 Este ideal ca determinrile albuminei n ser i ascit necesare calculrii gradientului s fie efectuate simultan.5,13 O serie de alte afeciuni se pot asocia cu un gradient albuminic de peste 1,1 g/dl (Tabelul 2).5 Determinarea numrului de celule n lichidul de ascit este considerat cel mai important test n explorarea ascitei.2 Prezena a peste 250 neutrofile/mmc poart numele de ascit neutrocitic i are semnificaia infeciei lichidului de ascit.2 Numrul total de leucocite n ascita necomplicat din ciroza hepatic este, de regul, sub 500/mmc.14 Prin diureza indus medicamentos, numrul acestora se poate concentra cu peste 1000 elemente/mmc.15 De aceea, se recomand ca determinarea numrului total de leucocite s se efectueze pre-diuretic; n aceste condiii, peste 500 leucocite/mmc semnific infecia lichidului peritoneal. Cea mai frecvent cauz de infecie a lichidului de ascit este reprezentat de peritonita bacterian spontan. La examenul citologic, n peritonita bacterian spontan, 70% din leucocite sunt reprezentate de polimorfonucleare, n timp ce n peritonita bacilar15 i carcinomatoza peritoneal predomin limfocitele.5 Determinarea celulelor maligne n ascit are o sensibilitate de ~60% pentru diagnosticul ascitei maligne.5 Ascita malign se poate datora invaziei peritoneului cu carcinomatoz peritoneal sau prezenei tumorilor hepatice cu hipertensiune portal consecutiv (metastaze hepatice masive sau carcinom hepatocelular). Examenul citologic este pozitiv numai atunci cnd peritoneul prezint metastaze (carcinomatoz
peritoneal); n acelai timp, n prezena carcinomatozei peritoneale, citologia este pozitiv n 100% din cazuri.16 Deoarece carcinomul hepatocelular rareori metastazeaz peritoneal, prezena celulelor maligne n ascit este neobinuit la pacientul cu carcinom hepatocelular.5 Peritonita bacterian spontan este o infecie monobacterian cu o concentraie microbian redus (~1 microorganism/ml). De aceea, tehnica uzual de cultivare a ascitei pe medii aerobe i anaerobe are o sensibilitate limitat pentru diagnostic (aproximativ 50%). Inocularea la patul bolnavului a 10-20 ml ascit per recipient n dou baloane de hemocultur a 100 ml (raportul 1:5 pn la 1:10 ntre volumul ascitei inoculate i cel al mediului de cultur este considerat optim) coninnd medii aerobe i anaerobe este considerat actualmente tehnica optim de cultur a ascitei pentru diagnosticul peritonitei bacteriene spontane. Ea crete sensibilitatea diagnosticului la aproximativ 80%.17 Testele moleculare fac posibil diagnosticul rapid (~30 minute) al infeciei bacteriene dar nu permit efectuarea antibiogramei pentru alegerea tratamentului antimicrobian.18
1.4. Diagnostic diferenial Dei ciroza hepatic reprezint cea mai important cauz de ascit, aproximativ 20% dintre pacieni prezint ascit de alte cauze (vezi Tabelul 1). Ascita mixt (asocierea a dou sau mai multe etiologii) este ntlnit la 5% dintre pacieni.13 Majoritatea acestor pacieni prezint hipertensiune portal prin ciroz hepatic plus o alt cauz de ascit (tuberculoz sau carcinomatoz peritoneal etc.). Combinaia dintre SAAG i numrul de celule n lichidul de ascit
Tabelul 2 Clasificarea etiologiei ascitei n raport cu gradientul albuminic

SAAG > 1,1 g/dl Ciroza hepatic Hepatita etanolic Ascita cardiac Ascita "mixt" Ascita malign prin metastaze hepatice masive Insuficiena hepatic fulminant Sindromul Budd-Chiari Tromboza venei porte Boala venoocluziv Mixedemul Ficatul gras de sarcin
5
SAAG < 1,1 g/dl Carcinomatoza peritoneal Tuberculoza peritoneal Ascita pancreatic Ocluzia intestinal i infarctul mezenteric Ascita biliar Sindromul nefrotic Breele limfatice postoperatorii Serozita din bolile de colagen
Dup Runyon BA, 2002
846
33
reprezint modalitatea optim pentru diagnosticul diferenial al ascitei. Astfel, ascita cu gradient albuminic crescut (SAAG 1,1 g/dl) poate fi ntlnit n ciroza hepatic necomplicat, ascita cardiac, ascita mixt, peritonita bacterian spontan. n ciroza hepatic necomplicat, gradientul albuminic crescut este acompaniat de numrul leucocitelor 500/mmc, numrul polimorfonuclearelor 250/mmc i proteine totale 2,5 g/dl, n timp ce ascita cardiac se caracterizeaz printr-un profil asemntor, cu proteine totale 2,5 g/dl. Ascita mixt se caracterizeaz printr-un gradient albuminic crescut, ca expresie a cirozei hepatice i hipertensiunii portale; diagnosticul diferenial se realizeaz prin examen citologic (carcinomatoza peritoneal) sau culturi pentru Mycobacterium tuberculosis (tuberculoza peritoneal). Ascita din ciroza hepatic, ndeosebi cea caracterizat printr-o concentraie sczut a proteinelor (1 g/dl), este complicat frecvent prin peritonit bacterian spontan. Apariia peritonitei bacteriene spontane la pacieni cu ascit non-cirotic este o condiie rar, raportat, de regul, sub forma prezentrilor de caz.19-21 Diagnosticul peritonitei bacteriene spontane se caracterizeaz prin asocierea dintre gradientul albuminic crescut i numrul de polimorfonucleare 250/mmc sau/i culturi pozitive din lichidul de ascit. Ascita cu gradient albuminic sczut (SAAG1,1 g/dl) este ntlnit n sindromul nefrotic (polimorfonucleare 250/mmc, proteine 2,5 g/dl), peritonita bacterian secundar (polimorfonucleare 250/mmc, leucocite 500/mmc, culturi pozitive, caracter polimicrobian), ascita pancreatic (amilaze n lichidul de ascit 100 UI/dl, criterii imagistice), carcinomatoza (prezena celulelor maligne la examenul citologic) sau tuberculoza peritoneal (leucocite 500/mm, numr crescut de limfocite n lichidul de ascit, culturi pozitive pentru Mycobacterium tuberculosis). Ascita asociat cu afeciuni maligne reprezint mai puin de 10% din cazurile de ascit. Nu toate ascitele maligne au drept cauz carcinomatoza peritoneal (Tabelul 3). Caracteristicile lichidului de ascit i tratamentul depind de mecanismul de apariie al ascitei.
1.5. Tratamentul ascitei din ciroza hepatic Tratamentul ascitei are ca obiective reducerea disconfortului pacientului i prevenirea complicaiilor specifice (peritonita bacterian spontan, sindromul hepatorenal, hidrotoraxul hepatic, hernia ombilical). Msuri generale O etap iniial important n tratamentul pacienilor cu ciroz hepatic i ascit este terapia afeciunii hepatice cauzale. Numeroi pacieni prezint multiple cauze de injurie hepatic (de exemplu, infecie cu virus hepatitic C, consum cronic de etanol, steatohepatit). ndeprtarea unor factori etiologici (de exemplu, abstinena de la alcool) amelioreaz componenta reversibil a injuriei hepatice alcoolice, iar rspunsul la tratamentul diuretic devine mai eficient. n unele cazuri (ciroza autoimun, boala Wilson, hemocromatoza), aplicarea terapiei specifice amelioreaz funcia hepatic i face mai uor managementul general al acestor pacieni. Cel puin teoretic, ortostatismul crete nivelul plasmatic al reninei i agraveaz retenia de sodiu la pacienii cu ciroz hepatic i ascit. De aceea, repausul relativ la pat poate reprezenta un factor adjuvant n managementul general al ascitei din ciroza hepatic. Montarea unei sonde urinare poate reprezenta sau o surs de traumatisme sau sepsis urinar, de aceea ea nu este recomandat dect la pacienii aflai n condiii de terapie intensiv. Factori precipitani Identificarea i ndeprtarea factorilor precipitani reprezint o alt etap esenial n managementul pacienilor cu ascit. Acetia pot fi: greeli alimentare, nerespectarea tratamentului diuretic, administrarea de antiinflamatorii nonsteroidiene, administrarea de soluii saline perfuzabile, infecii (peritonita bacterian spontan), hemoragia digestiv, dezvoltarea carcinomului hepatocelular, tromboza venei porte.
Tabelul 3 Cauze de ascit malign

Clasificarea ascitei maligne Carcinomatoz peritoneal Metastaze hepatice masive Carcinom hepatocelular Obstrucia malign a limfoganglionilor abdominali Sindrom Budd-Chiari malign (obstrucia venei cave sau venelor hepatice prin emboli tumorali)
847
33
Msuri dietetice Cheia tratamentului ascitei este reprezentat de restricia de sodiu n diet. Restricia recomandat este de 2g (88 mEq)/zi, att la pacienii spitalizai, ct i la domiciliu. Restricia mai sever (500 mg, respectiv 22 mEq/zi) face dieta inacceptabil din punct de vedere organoleptic i nu este, de regul, respectat. Conceptul care guverneaz managementul ascitei este reprezentat de instituirea unei balane negative a sodiului* prin restricia de sodiu n diet i, ulterior, prin asocierea tratamentului diuretic. Deoarece urina reprezint cea mai important rut de excreie a sodiului n absena diareei sau hipertermiei, determinarea excreiei de sodiu/24 h reprezint un important parametru pentru balana sodiului i managementul ascitei. Pe de alt parte, aportul alimentar de sodiu reprezint cea mai important surs de sodiu n absena administrrii iatrogene a acestuia (medicaie, soluii saline perfuzabile). De aceea, aportul de sodiu i excreia urinar a acestuia sunt relativ echivalente la pacientul cu greutate staionar. Colectarea complet a urinii n 24 de ore este indicat de valori ale creatininei urinare de 15-20 mg/kg/zi la brbai i 10-15 mg/kg/zi la femei. Pacienii care consum mai puin de 88 mEq sodiu/zi i excret peste 78 mEq sodiu/zi vor pierde ponderal progresiv. Excreia de sodiu peste 78 mEq sodiu/zi asociat cu creterea n greutate denot nerespectarea dietei fr sodiu.5 Un raport sodiu/potasiu mai mare dect 1 reflect probabilitatea ca pacientul s rspund la restricia de sodiu din diet. Creterea n greutate n ciuda unui raport sodiu/potasiu supraunitar indic aportul de sodiu peste restricia recomandat. Restricia de fluide la pacienii cu ascit nu este recomandat. Scderea ponderal i diminuarea ascitei sunt controlate de restricia de sodiu; fluidul urmeaz pasiv eliminarea de sodiu. Aproximativ 30% din pacienii cu ciroz hepatic i ascit prezint o alterare a capacitii renale de eliminare a apei ce determin o hiponatremie cronic. Restricia aportului de fluide reprezint singura modalitate terapeutic eficient pentru aceti pacieni; ea se impune de la valori ale sodiului seric sub 128-130 mEq/l.5 Medicamentele aquaretice (antagonitii receptorilor V2 ai vasopresinei i agonitii selectivi k-opioizi) stimuleaz excreia apei libere i o exacerbare dependent de doz a fluxului urinar; ele reprezint singura perspectiv farmacologic destinat pacienilor cu hiponatremie.22,23 Manifestrile clinice datorate
hiponatremiei apar, de regul, la valori mai mici de 110 mEq/l. Numai rareori, n hiponatremia sever (<120 mEq/l) sau simptomatic, restricia de fluide se poate asocia, cu precauie, cu administrarea de soluie salin hiperton. Numai aproximativ 10% dintre pacienii cu ciroz hepatic i ascit rspund la instituirea restriciei de sodiu n diet. Diuretice Spironolactona reprezint diureticul cheie pentru mobilizarea ascitei la pacienii cu ciroz hepatic. Ea economisete potasiul i induce natriureza prin canalele de sodiu aldosteron-dependente de la nivelul tubului contort distal i tubilor colectori. Spironolactona este diureticul recomandat n monoterapie la pacientul cu ciroz hepatic i ascit. Spironolactona induce lent natriureza i diureza. De aceea, numeroi autori prefer iniierea terapiei diuretice n regim combinat, 100 mg spironolacton i 40 mg furosemid zilnic. Amiloridul n doz de 10 mg/zi poate substitui spironolactona 100 mg/zi; amiloridul este mai scump dect spironolactona dar efectul su diuretic se instaleaz rapid i nu determin ginecomastie ca efect secundar. Spironolactona i furosemidul se administreaz ntr-o singur doz zilnic. Semiviaa spironolactonei la pacientul cirotic este, n medie, de 57 zile, astfel nct administrarea ei n mai multe doze pe zi nu este justificat. Raportul 100:40 este optim pentru meninerea normokaliemiei. Dac regimul combinat zilnic de 100 mg spironolacton (sau 10 mg amilorid) plus 40 mg furosemid este ineficient pentru inducerea diurezei i scderii ponderale, dozele se cresc simultan cu pstrarea raportului ntre cele dou diuretice (200 mg spironolacton plus 80 mg furosemid, 300 mg spironolacton plus 120 mg furosemid, 400 mg spironolacton plus 160 mg furosemid). Doza maxim de spironolacton potenial eficient este de 400 mg. Aproximativ 85-90% din pacienii cu ciroz hepatic rspund adecvat la restricia de sodiu i regimul diuretic combinat.24 Combinaia spironolacton (sau amilorid) plus furosemid reprezint cel mai eficient regim diuretic pentru tratamentul ascitei la pacientul cirotic n termenii reducerii spitalizrii, meninerii normokaliemiei i evitrii complicaiilor induse de tratamentul diuretic.25 Tratamentul diuretic trebuie ajustat astfel nct s se obin o scdere ponderal optim fr apariia complicaiilor induse de diuretice. La pacienii cu ascit i edeme nu exist o limit a scderii ponderale sub
*) Balana net a Na = aportul de Na; aportul Na = Na diet + Na intravenos + Na din medicaie; pierderi Na = excreie urinar + perspiraia insensibil + pierderi fecale
848
33
tratamentul diuretic. n absena edemelor, o pierdere n greutate de 0.5-1 kg/zi este recomandat deoarece numai 750-900 ml de lichid pot fi mobilizai zilnic din cavitatea peritoneal n circulaia general.26 Administrarea intravenoas a diureticelor trebuie evitat deoarece scade rata de filtrare glomerular. Dac ascita este n tensiune sau este de dorit o rapid mobilizare a acesteia, este recomandat efectuarea paracentezei terapeutice urmat de iniierea tratamentului diuretic de ntreinere. n prezena encefalopatiei, valorilor creatininei mai mari de 2 mg/dl sau a hiponatremiei sub 120 mEq/l, se recomand ntreruperea tratamentului diuretic. Valorile anormale ale potasemiei nu contraindic terapia diuretic ci impun ajustarea raportului celor dou diuretice. Pacienii cu afeciuni renale intrinseci (nefropatie diabetic etc.) necesit, de regul, doze mai mari de furosemid i doze mai mici de spironolacton. Administrarea de inhibitori prostaglandinici (antiinflamatorii nonsteroidiene) trebuie evitat la pacienii cu ciroz hepatic i ascit deoarece acetia inhib diureza i precipit insficiena renal. Diminuarea cantitii de ascit sub tratament diuretic amelioreaz disconfortul pacientului, previne apariia hidrotoraxului hepatic i a herniilor. De asemenea, diureza concentreaz lichidul de ascit i poteneaz pn la de 10 ori activitatea opsoninic a acestuia avnd, cel puin teoretic, rol n profilaxia peritonitei bacteriene spontane. Pacienii stabili, responsivi la tratamentul diuretic pot fi externai cu indicaii dietetice i terapeutice adecvate. Este de dorit ca ei s fie urmrii prompt, la 7-14 zile de la externare. Paracenteza terapeutic Paracenteza terapeutic presupune evacuarea unei cantiti mari de ascit sau a ntregii cantiti de lichid peritoneal. Ea se asociaz obligatoriu cu administrarea de albumin uman intravenos, 8 g pentru fiecare litru de ascit evacuat. Maximum 5 litri de ascit fr restituie de albumin pot fi evacuai fr complicaii (disfuncie renal, encefalopatie hepatic). Paracenteza terapeutic este indicat pacienilor cu ascit refractar sau ascit voluminoas, n tensiune, ce determin un important disconfort respirator, digestiv sau cardiovascular (dispnee, saietate precoce, imposibilitatea de a se alimenta, aritmii etc.) sau hernie ombilical cu modificri trofice cutanate sau risc de efracie. Dup evacuarea ascitei prin paracentez terapeutic, instituirea restriciei de sodiu i tratamentului diuretic previne reacumularea ascitei.
2. ASCITA REFRACTAR Ascita care nu poate fi evacuat sau a crei reacumulare nu poate fi prevenit prin tratament medicamentos, n condiiile unei restricii adecvate de sodiu i ale tratamentului diuretic maximal (spironolacton 400 mg/zi plus furosemid 160 mg/zi), precum i ascita care dezvolt complicaii induse de diuretice (encefalopatie, hiponatremie, hipo- sau hiperpotasemie, insuficien renal) ce limiteaz utilizarea acestora este considerat ascit refractar.27 Ascita refractar este ntlnit la aproximativ 10% din pacienii cu ciroz hepatic decompensat.24,28 Prezena ei este considerat un factor de prognostic nefavorabil, fiind asociat cu o mortalitate de 70% la 1 an de la diagnostic.29 Opiunile terapeutice destinate ascitei refractare cuprind transplantul hepatic, paracentezele terapeutice repetate, TIPS i untul peritoneo-venos. O serie de factori reversibili pot determina caracterul refractar al ascitei: restricia inadecvat de sodiu, utilizarea intempestiv a diureticelor, administrarea unor medicamente nefrotoxice, peritonita bacterian spontan, tromboza venei porte;29 identificarea i eliminarea acestor factori poate fi urmat de apariia rspunsului terapeutic. Transplantul hepatic reprezint unica modalitate terapeutic ce amelioreaz supravieuirea i calitatea vieii la pacienii cu ascit refractar. Rata supravieuirii post-transplant este net superioar supravieuirii de numai 30% la 1 an ntlnit n cazul acestor pacieni. Paracentezele terapeutice repetate reprezint prima linie terapeutic n ascita refractar i sunt recomandate n cazul pacienilor la care timpul de ateptare preconizat pn la transplant este redus. TIPS reprezint cea de a doua linie terapeutic; el elimin necesitatea paracentezelor repetate, permite reducerea dozelor de diuretice i se asociaz cu un rspuns terapeutic complet i o ameliorare semnificativ a supravieuirii comparativ cu pacienii tratai prin paracenteze terapeutice repetate.30 Eficiena TIPS n tratamentul ascitei refractare este de 50-80%.5 Principalele dezavantaje ale TIPS sunt dezvoltarea encefalopatiei hepatice (50-75% dintre pacieni), deteriorarea funciei hepatice i ocluzia untului.5 untul peritoneo-venos reprezint cea de a treia linie terapeutic n ascita refractar; el este rezervat unui subgrup foarte restrns de pacieni, non-eligibili pentru transplant (manevra determin formarea de aderene n hipocondrul drept, dificil de secionat n cursul interveniei pentru transplant), pacienii cu abdomen cicatricial/panicul adipos important, ce face paracenteza terapeutic dificil), eecul TIPS.31
849
33
3. PERITONITA BACTERIAN SPONTAN Peritonita bacterian spontan (PBS) definete infecia lichidului de ascit ntlnit la pacienii cu ciroz hepatic, n absena oricrei surse de infecie intraabdominal. Infecia este, de regul, monobacterian, caracterizat printr-o concentraie redus de germeni (aproximativ 1 microorganism/ml).2 n practic sunt descrise 3 variante: peritonita bacterian spontan, definit prin culturi pozitive din lichidul de ascit i polimorfonucleare > 250/mmc (varianta clasic); ascita neutrocitic, definit prin culturi microbiene negative i polimorfonucleare > 250/mmc; bacterascita monomicrobian non-neutrocitic, definit prin culturi pozitive, de regul monobacteriene i numr normal de neutrofile n lichidul de ascit. Prezena ascitei neutrocitice denot, de regul, utilizarea unor tehnici de cultur suboptimale. n prezena unor tehnici de cultur adecvate, ascita neutrocitic cu culturi negative poate avea semnificaia rezoluiei unei PBS recente sau a tratamentului antibiotic recent. Episoadele de bacterascit monomicrobian nonneutrocitic asimptomatice sunt evenimente comune la pacientul cu ciroz hepatic i ascit. n mod obinuit, aceste episoade de colonizare bacterian sunt eradicate prin activitatea endogen antibacterian a lichidului de ascit. Apariia polimorfonuclearelor n lichidul de ascit denot eecul mecanismelor de aprare local de a controla infecia. De aceea, bacterascita monomicrobian non-neutrocitic asimptomatic este privit ca un stadiu precoce al PBS. Cele trei variante ale infeciei spontane a lichidului de ascit sunt ntlnite practic n exclusivitate la pacienii cu afeciuni hepatice cronice (ciroz hepatic), subacute (hepatita alcoolic) sau acute (insuficiena hepatic fulminant). PBS la pacienii cu ascit noncirotic este excepional. Aproximativ 27% din pacienii cu ciroz hepatic spitalizai dezvolt PBS.32,33 Dintre pacienii cu culturi pozitive, 2/3 prezint peritonit bacterian spontan (culturi pozitive, polimorfonucleare > 250/mmc), iar 1/3 bacterascit monomicrobian non-neutrocitic (culturi pozitive, polimorfonucleare < 250/mmc).34 Succesiunea de evenimente care determin infecia spontan a lichidului de ascit const n exacerbarea florei bacteriene intestinale (de regul, monomicrobian),35 translocarea bacterian (pasajul bacteriilor prin peretele intestinal n limfoganglionii mezenterici), bacteriemia i colonizarea succesiv a
lichidului de ascit susceptibil.36 Colonizarea lichidului de ascit este rezultatul confruntrii dintre factorii de virulen ai microorganismului i factorii de aprare imun ai gazdei.37 Activitatea antimicrobian endogen (activitatea opsoninic) a lichidului de ascit se coreleaz cu concentraia proteinelor n ascit.37 Agenii cauzali ai PBS ntlnii n mod comun n practic sunt Escherichia coli (43%), Klebsiella pneumoniae (11%) i specii de Streptococcus (23%).2 Bacteriile anaerobe reprezint numai n mod excepional ageni cauzali ai PBS, deoarece nu au proprietatea de a transloca. Flora bacterian responsabil de infecia spontan a lichidului de ascit s-a schimbat remarcabil n ultimii ani ca urmare a presiunii antibioticelor, utilizrii de rutin a profilaxiei cu chinolone i mbuntirii tehnicilor de cultur. Dei aproximativ 87% din pacienii cu PBS sunt simptomatici la momentul diagnosticului,38 manifestrile clinice sunt adeseori subtile i nespecifice (dureri difuze abdominale, stare febril/subfebril, deteriorarea statusului mental, fenomene de encefalopatie hepatic). De aceea, paracenteza prompt n prezena acestor manifestri clinice reprezint modalitatea optim de diagnostic i instituire precoce a tratamentului. Cei mai importani factori asociai cu riscul dezvoltrii PBS sunt: concentraia redus a proteinelor n ascit (PBS este de aproximativ 10 ori mai frecvent la pacienii cu o concentraie a proteinelor n ascit < 1 g/dl);2 hemoragia digestiv, ndeosebi variceal (riscul cumulativ al PBS este de 40%; riscul este maxim la 48 de ore de la debutul hemoragiei, iar mecanismul const n favorizarea translocrii bacteriene); episoadele anterioare de PBS (2/3 din pacienii cu un episod de PBS dezvolt recidiva infeciei spontane n decurs de 1 an). Diagnosticul PBS este sugerat de prezena manifestrilor clinice evocatoare i confirmat de paracenteza exploratorie care relev prezena a peste 250 de neutrofile/mmc i culturi pozitive din lichidul de ascit. Deoarece prognosticul PBS depinde de instituirea rapid a tratamentului, n practic se recomand iniierea terapiei empirice n prezena ascitei neutrocitice (> 250 neutrofile/mmc), nainte ca rezultatul culturilor s fie disponibil. Episoadele asimptomatice de bacterascit monobacterian non-neutrocitic nu necesit tratament. n cazul n care bacterascita monobacterian nonneutrocitic se asociaz cu manifestri clinice, tratamentul antibiotic este recomandat, indiferent de
850
33
numrul de neutrofile n lichidul de ascit. Pn la rezultatul antibiogramei, regimul terapeutic este fundamentat pe administrarea parenteral de antibiotice cu spectru larg. Cefotaxim, o cefalosporin non-nefrotoxic cu spectru larg din generaia a treia, acoper aproximativ 95% din spectrul florei responsabile de PBS i reprezint antibioticul recomandat pentru tratamentul empiric al PBS. Doza recomandat este de minimum 2g la 12 ore, n medie 2g la 8 ore, iar durata tratamentului este de minimum 5 zile.39 Pot fi utilizate alte cefalosporine (cefonicid, ceftizoxim, ceftriaxon, ceftazidim) sau asocierea amoxicilin-acid clavulanic (augmentin), n doze standard.39 Deoarece toate aceste antibiotice se excret renal, dozele necesit ajustare la pacienii cu insuficien renal sever. Datorit nefrotoxicitii, aminoglicozidele sunt contraindicate n tratamentul PBS.2 Spectrul antibacterian poate fi restrns ulterior n raport cu sensibilitatea indicat de antibiogram. Sterilizarea lichidului de ascit se obine relativ rapid, dup prima/primele doze de antibiotic. Culturile din lichidul de ascit devin negative dup prima doz de antibiotic n 86% din cazuri.40 n cazul rspunsului terapeutic, paracenteza de control efectuat la 48 de ore de la instituirea tratamentului, relev culturi negative i o scdere a numrului de leucocite cu pn la 80% din valoarea iniial.40 Efectuarea paracentezei de control este indicat, ndeosebi, n cazul pacienilor care nu prezint rspuns terapeutic. Profilaxia PBS este recomandat pacienilor cu hemoragie digestiv superioar (norfloxacin 400 mg per os la 12 ore, administrat timp de 7 zile ncepnd din momentul endoscopiei digestive superioare efectuate n regim de urgen),41 pacienilor spitalizai cu concentraie redus (<1g/dl) a proteinelor n lichidul de ascit (norfloxacin 400 mg per os zilnic, administrat imediat dup spitalizare)41 i pacienilor cu PBS n antecedente (norfloxacin 400 mg per os zilnic).41 Regimurile alternative sunt reprezentate de ciprofloxacin, ofloxacin, amoxicilin-acid clavulanic n doze standard. Dei a condus la reducere dramatic a incidenei PBS, profilaxia cu norfloxacin nu a determinat reducerea mortalitii pacienilor din grupele cu risc. Pe de alt parte, costurile profilaxiei cu chinolone sunt substaniale, iar efectele adverse nu sunt neglijabile (nefrit interstiial, grea, vrsturi, diaree, candidoz oral, colit cu Clostridium difficile). Supravieuirea dup un episod PBS este limitat, estimat la 30-50% la 1 an i 25-30% la 2 ani, de aceea, pacienii cu un episod PBS sunt considerai candidai poteniali pentru transplantul hepatic.42,43 Utilizarea de rutin a chinolonelor pentru profilaxia
PBS la grupele de pacieni cu risc crescut a condus la dezvoltarea microorganismelor rezistente la chinolone, identificate n flora fecal la aproximativ 50% din pacienii tratai profilactic.44 Totodat, n era profilaxiei cu norfloxacin, spectrul bacterian al PBS s-a schimbat radical, incluznd microorganisme ca Enterococcus, Pseudomonas sau fungi.
BIBLIOGRAFIE
1. Runyon BA. Approach to the patient with ascites. In: Yamada T, Alpers D, Wyang O, Powell CD, Silverstein F, eds. Textbook of Gastroenterology 1995; New York: Lippincott-Raven 1995, 927-952. 2. Hillebrand DJ, Runyon BA. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis. In: Friedman LS, Keeffe EB, eds. Handbook of liver disease. New York: Churchill Livingstone 1998, 151-166. 3. Martin PY, Gines P, Schrier RW. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N Engl J Med 339:533-538, 1998. 4. Gines P, Arroyo V, Rodes J. Complications of cirrhosis: ascites, hyponatremia, hepatorenal syndrome, and spontaneous bacterial peritonitis. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000, 238-250. 5. Runyon BA. Ascites and sponataneous bacterial peritonitis. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia: WB Saunders Co 2002, 1517-1542. 6. Uriz J, Cardenas A, Arroyo V. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of ascites in cirrhosis. Baillieres Clinical Gastroenterology 14:927-943, 2000. 7. Gines P, Rodes J. Clinical disorders of renal function in cirrhosis with ascites. In: Arroyo V, ed. Ascites and renal dysfunction in liver cirrhosis. Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Massachusetts: Blackwell science Malden 36:62, 1999. 8. Bernardi M, Trevisani F, Gasbarrini G. The reninangiotensin-aldosterone system in cirrhosis. In: Arroyo V, ed. Ascites and renal dysfunction in liver cirrhosis. Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Massachusetts: Blackwell Science Malden 1999, 175-197. 9. Sherlock S, Dooley J. Ascites. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Publishing 2002, 127-146. 10. Lazaridis KN, Frank JW, Krowka MJ, et al. Hepatic hydrothorax: pathogenesis, diagnosis, and management. Am J Med 107:262-270, 1999. 11. Kakizaki S, Katakai K, Yoshinaga T, et al. Hepatic hydrothorax in the absence of ascites. Liver 18:216-222, 1998. 12. Strauss RM; Martin LG, Kaufman SL, et al. Transjugular intrahepatic portal systemic shunt for the management of symptomatic cirrhostic hydrothorax. Am J Gastroenterol 89:1520-1527, 1994. 13. Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, et al. The serumascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med 117:215-220, 1992. 14. Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med 330:337-342, 1994. 15. C.Gheorghe, L. S Costache-Combei, G. Aposteanu, et al. Bacillary peritonitis - Report of three cases. Rom J Gastroenterol
851
33
2:105-110, 1993. 16. Runyon BA, Hoefs JC, Morgan TR. Ascitic fluid analysis in malignancy-related ascitis. Hepatology 8:1104-1110, 1988. 17. Such J, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis. Clin Infect Dis 27:669-675, 1998. 18. Davis TE, Fuller DD. Direct identification of bacterial isolates in blood cultures using a DNA probe. J Clin Microbiol 29:2193-2199, 1991. 19. Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis associated with cardiac ascites. Am J Gastroenterol 79:796-804, 1984. 20. Kurtz RC, Bronzo RL. Does spontaneous bacterial peritonitis occur in malignant ascites? Am J Gastroenterol 77:146-155, 1982. 21. Wolfe GM, Runyon BA. Spontaneous Salmonella infection of high protein non-cirrhotic ascites. J Clin Gastroenterol 12:430-435, 1990. 22. Arroyo V, Jimenez V. Clinical need for antidiuretic hormone anatgonists in cirrhosis. Hepatology 37:13-15, 2003. 23. Wong F, Blei AT, Blendis LM, et al for the The North American VPA-985 Study Group. A vasopressin receptor antagonist (VPA-985) improves serum sodium concentration in patients with hyponatremia: A multicenter, randomized, placebo controlled trial. Hepatology 37:182-191, 2003. 24. Stanley MM, Ochi S, Lee KK, et al. Peritoneovenous shunting as compared with medical treatment in patients with alcoholic cirrhosis and massive ascites. N Engl J Med 321:1632-1638, 1991. 25. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 23:164-176, 1996. 26. Pokros PJ, Reynolds TB. Rapid diuresis in patients with ascites from chronic liver disease: the importance of peripheral edema. Gastroenterology 90:1827-1835, 1986. 27. Angeli P, Gatta A. Medical treatment of ascites in cirrhosis. In: Arroyo V, Gines P, Rodes J. Schrier RW, eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Malden: Blackwell Science 1999, 442-462. 28. Perez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, et al. Randomized comparative study of efficacy of furosemide vs. spironolactone in nonazotemic pacients with ascites. Gastroenterology 84:961-965, 1983. 29. Hay EJ. Management of cirrhosis. Proceding of the 3rd Biennial Mayo Course: Gastroenterology & Hepatology. 2003, 3-7 February, Grand Bahamas: 97-110, 2003. 30. Rossle M, Ochs A, Gullberg V, et al. A comparison of paracentesis and the intrahepatic portosystemic shunt procedure in patients with ascites. N Engl J Med 2000; 342, 1701-1707. 31. Bories P, Garcia-Compean D, Michel H, et al. The treatment of refractory ascites by the LeVeent shunt: A multicenter controlled trial. J Hepatol 3:212-217, 1986. 32. Such J, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis. Clin Infect Dis 27:669-675, 1998. 33. Runyon BA. Low-protein-concentration ascitic fluid is predisposed to spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 91:1343-1350, 1986. 34. Runyon BA. Monomicrobial nonneutrocytic bacterascites: A variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 12:710-717, 1990. 35. Guarner C, Runyon BA, Young S, et al. Intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in an experimental model of cirrhosis in rats. J Hepatol 26:1372-1379, 1997. 36. Runyon BA, Squier SU, Borzio M. Translocation of gut bacteria in rats with cirrhosis to mesenteric lymph nodes partially
explains the pathogenesis of spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatol 21:792-796, 1994. 37. Runyon BA. Patients with deficient ascitic fluid opsoninic activity are predisposed to spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 8:623-629, 1988. 38. Runyon BA. Monomicrobial nonneutrocitic bacterascites: A variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 12:710-716, 1990. 39. Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M, et al. for the International Ascites Club. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol 32:142-153, 2000. 40. Akriviadis EA, Runyon BA. The value of an algorithm in differentiating spontaneous from secondary bacterial peritonitis. Gastroenterology 98 127-133, 1990. 41. Guarner C, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis: pathogenesis, diagnosis. Gastroenterology 3:311-328, 1995. 42. Altman C, Grange JD, Amiot X, et al. Survival after the first episode of spontaneous bacterial peritonitis. Prognosis of potential candidates for orthotopic liver transplantation. J Gastroenterol Hepatol 10:47-50, 1995. 43. Bac DJ. Spontaneous bacterial peritonitis: an indication for liver transplantation ? Scand J Gastroenterol 218 (Suppl):38-42, 1996. 44. Dupeyron C, Mangeney N, Sedrati L, et al. Rapid emergenceof quinolone resistance in cirrhotic patients treated with norfloxacin to prevent spontaneous bacterial peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 38:340-344, 1994.
852
CAPITOLUL
Cap.34 ENCEFALOPATIA HEPATIC Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE
34
ENCEFALOPATIA HEPATIC
1. DEFINIIE I CLASIFICARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .855 2. FIZIOPATOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .855 3. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .856 4. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .858 4.1. Msuri suportive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .858 4.2. Managementul nutriional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .858 4.3. Identificarea i ndeprtarea factorilor precipitani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859 4.4. Reducerea producerii de amoniu la nivel intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859 4.4.1. Msurile de clearance colonic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859 4.4.2. Dizaharidele non-absorbabile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .859 4.4.3. Antibioticele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860 4.4.4. Alte terapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860 4.5. Medicamente care afecteaz neurotransmisia cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860 4.6. Evaluarea i intervenia asupra circulaiei porto-sistemice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860 4.7. EH minimal sau subclinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860 4.8. Evaluarea necesitii terapiei ndelungate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .860 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .861
ABREVIERI EH = encefalopatia hepatic RLO = radicali liberi de oxigen NO = oxid nitric GABA = acid gama-aminobutiric AAR = aminoacizi ramificai (alifatici) AAA = aminoacizi aromatici TIPS = unt porto-sistemic intrahepatic transjugular
34
1. DEFINIIE I CLASIFICARE Encefalopatia hepatic (EH) definete o constelaie de modificri neuro-psihice aprute la pacienii cu insuficien hepatic semnificativ i unturi porto-sistemice extinse. EH este ntlnit la 50-70% din pacienii cu ciroz hepatic, dac includem n definiie i EH subclinic (demonstrabil numai prin teste psihometrice). EH poate fi ntlnit sub forma a trei scenarii clinice:1 EH acut (definit prin alterarea statusului mental n asociere cu insuficiena hepatic acut) EH cronic recidivant sau persistent (definit prin manifestri clinice evocatoare la pacieni cu ciroz hepatic) EH subclinic sau minimal (definit prin modificri minime n statusul mental asociate cirozei hepatice).
nana magnetic nuclear (RMN) i testele psihometrice,4 n cazul pacienilor cu unturi porto-sistemice congenitale, fr disfuncie hepatocelular, sunt subtile i lipsite de consecine clinice. B. Rolul patogenetic al factorilor circulani Amoniul reprezint factorul cheie n patogeneza EH5, iar astrocitul este inta major a neurotoxicitii amoniului la nivel cerebral.6 Recent, s-a demonstrat c mecanismul neurotoxicitii amoniului n EH (manifestat prin reducerea stocului energetic cerebral, alterarea neurotransmisiei, modificri electrofiziologice, excitotoxicitatea glutamatindus) se coreleaz cu stresul oxidativ i nitrozativ indus de acesta la nivelul astrocitelor. Amoniul genereaz radicali liberi de oxigen (RLO) (crete producia de superoxid, inhib activitatea sistemelor enzimatice cu rol de scavenger: glutation-peroxidaza, superoxid dismutaza, catalaza) i oxid nitric (NO) nitro-radicali (stimuleaz activitatea i expresia genei NO-sintetazei) ce induc alterarea permeabilitii mitocondriale i disfuncia mitocondrial.7 Concentaia seric crescut a amoniului este ntlnit la aproximativ 90% din pacienii cu EH;8 ea nu se coreleaz cu gradul EH.8 De asemenea, a fost demonstrat un nivel crescut de amoniu n esutul cerebral. Hiperamoniemia determin inhibiia neurotransmisiei excitatorii prin mecanism direct, acionnd la nivelul membranei neuronale post-sinaptice i indirect, prin depleia de glutamat (important mediator excitator).9 n insuficiena hepatic acut/fulminant, nivelul mai mare de 200 g/dl al amoniului reprezint un factor predictiv pentru apariia herniei cerebrale.10 n ciroza hepatic, relaia dintre valoarea amoniului i evenimentele cerebrale este mai puin important deoarece pasajul amoniului la nivel cerebral este influenat de permeabilitatea barierei hemato-encefalice.11 Numeroi ali factori i neurotoxine derivate de la nivel intestinal poteneaz aciunea amoniului: hiponatremia, alcaloza, hipoxia, mercaptani, fenoli, acid octanoic, acizi grai cu lan scurt, triptofanul, benzodiazepinele endogene. Emis cu aproximativ trei decade n urm, ipoteza sinergismului neurotoxinelor12 rmne n actualitate, fiind focalizat actualmente asupra neurotoxicitii benzodiazepinelor endogene/transmisiei GABA-ergice i metaboliilor triptofanului (serotonina) n combinaie cu amoniul. n concluzie, cele mai importante neurotoxine incriminate n fiziopatologia EH sunt amoniul i substanele endogene care acioneaz sinergic la nivelul receptorilor GABA-benzodiazepinici cerebrali, activnd transmisia GABA-ergic.13
2. FIZIOPATOLOGIE Patogeneza EH este complex i multifactorial. Urmtoarele ipoteze specifice sunt incriminate n patogeneza EH:2 neurotoxicitatea direct a amoniului ipoteza sinergismului neurotoxinelor dezechilibrul aminoacizilor alifatici/aromatici i sinteza de fali neurotransmitori alterarea metabolismului cerebral al triptofanului i rolul serotoninei activarea receptorilor acidului gama-aminobutiric (GABA) rolul substanelor endogene (benzodiazepine, opioizi) rolul depozitelor cerebrale de mangan (ndeosebi la nivelul ganglionilor bazali) Trei concepte fiziopatologice necesit a fi discutate:3 A. Asocierea dintre unturile porto-sistemice i insuficiena hepatocelular EH rezult din combinaia dintre insuficiena/disfuncia hepatocelular i prezena unturilor porto-sistemice. Insuficiena hepatocelular pur, fr modificri circulatorii, este neobinuit n patogeneza EH; n acest sens putem considera pasajul sngelui port prin ficatul necrotic din insuficiena hepatic acut ca un unt portosistemic complet. Mai mult, anomaliile din microcirculaia hepatic n ciroza hepatic determin apariia unor unturi funcionale porto-sistemice intrahepatice.4 Pe de alt parte, modificrile neurologice detectate de rezo-
855
34
Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - ENCEFALOPATIA HEPATIC
C. Conceptul modificrilor histopatologice la nivelul SNC EH este o disfuncie cerebral metabolic reversibil. Studiile de neuropatologie nu au evideniat degenerarea/distrucia neuronal la pacienii cu EH. Definirea EH ca o gliopatie, subliniaz rolul central al astrocitului n patogeneza EH.14 Anomaliile astrocitare sunt ntlnite att n encefalopatia acut, ct i n cea cronic. n insuficiena hepatic acut/fulminant, balonizarea astrocitului reprezint cel mai important fenomen.15,16 n ciroza hepatic, astrocitul prezint modificri tip II Alzheimer caracterizate prin balonizarea nucleului cu cromatina dispus periferic. Acumularea glutaminei, principalul produs de detoxifiere a amoniului, este responsabil de modificrile astrocitare i coincide cu activitatea crescut a glutamin-sintetazei. O serie de factori ca citokine, hiponatremia, benzodiazepinele acioneaz sinergic cu amoniul n geneza modificrilor astrocitare.17 Teoria actual cu privire la rolul astrocitului n patogeneza EH este fundamentat asupra interaciunii dintre astrocite i celelalte elemente celulare cerebrale.5,13 n cazul neuronilor, anomaliile neurotransmisiei glutamat-ergice i GABA-ergice se coreleaz cu modificrile funciei de transport i receptorilor astrocitari. n cazul vaselor sanguine, creterea fluxului sanguin cerebral observat la pacienii cu insuficien hepatic acut/fulminant i edem cerebral este consecina conexiunilor dintre astrocite, neuroni i celulele endoteliale.3
3. DIAGNOSTIC Diagnosticul EH este un diagnostic clinic, fundamentat pe evidenierea unei constelaii de manifestri neuropsihice, flapping tremorului (asterixis) i foetorului hepatic la un pacient cu afeciune hepatic cronic sever. Urmtoarele patru elemente sunt eseniale pentru diagnosticul EH.1,3 1. Diagnosticul EH este un diagnostic de excludere Spectrul larg de manifestri neuropsihice ntlnite n EH pot caracteriza variate alte afeciuni metabolice, infecioase, vasculare sau tumorale intracraniene (Tabelul 1)18, de aceea manifestrile clinice, dei evocatoare, sunt considerate nespecifice i insuficiente pentru diagnostic. Existena unei afeciuni hepatice acute sau cronice n antecedente, prezena unor factori precipitani sau a unor episoade anterioare documentate de EH pot constitui elemente importante pentru diagnostic. Detecia flapping tremorului, foetorului hepatic sau a semnelor extrapiramidale poate reprezenta un element important pentru diagnostic, dei toate aceste manifestri sunt nespecifice. Flapping tremorul sau asterixis poate fi ntlnit la pacienii cu uremie, hipercapnie, intoxicaie cu fenitoin, hipomagneziemie. Pe de alt parte, absena acestor manifestri nu exclude diagnosticul de EH. Excluderea altor cauze responsabile de alterarea statusului mental se poate realiza printr-o serie de investigaii specifice: analiza automat a electro-
Tabelul 1 Diagnosticul diferenial al EH. Dup Riordan SM, 199718
856
34
encefalogramei,19 explorri imagistice cerebrale (tomografie computerizat, RMN) (ndeosebi pentru pacienii aflai n com)20,21 i puncia lichidului cefalo-rahidian (ndeosebi la pacienii care prezint febr, leucocitoz sau semne de iritaie meningeal) (Tabelul 1). 2. Identificarea factorilor precipitani Factorii precipitani pot contribui la alterarea statusului mental i pot influena decizia terapeutic, ndeosebi n ceea ce privete transplantul hepatic. Ei trebuie identificai i, n msura posibilitilor, eliminai. Cei mai importani factori precipitani ai EH sunt: infeciile,22 ndeosebi peritonita bacterian spontan, hemoragia digestiv, ndeosebi variceal, utilizarea medicamentelor psihoactive, ndeosebi narcotice i benzodiazepine, excesul de proteine n diet, ndeosebi al proteinelor de origine animal, constipaia, disfuncia renal i anomaliile electrolitice, ndeosebi uremia (ureea este scindat n amoniu la nivel intestinal), hipopotasemia (faciliteaz pasajul amoniului prin bariera hemato-encefalic), deshidratarea, injuria hepatic supraadugat (apariia unei suprainfecii virale, un episod de hepatit etanolic, dezvoltarea trombozei de ven port). 3. Teste de laborator. Determinarea amoniului seric. Teste psihometrice Nici un test de laborator nu poate confirma diagnosticul EH. Concentraia seric a amoniului variaz amplu la pacienii cu ciroz hepatic i nu se coreleaz cu gradul EH. Determinarea valorilor amoniului seric este util n cteva situaii: atunci cnd diagnosticul EH este incert (n absena semnelor sugestive pentru o afeciune hepatic sau atunci cnd sunt suspicionate alte cauze responsabile de alterarea statusului mental); urmrirea pacienilor cu EH (determinrile succesive ale amoniului seric nu pot nlocui, din punct de vedere prognostic-evolutiv, evaluarea periodic a statusului mental al pacientului); n acest scop, utilizarea testelor psihometrice (testul conexiunii numerelor, testul simbolului degetelor etc.) n variante simple sau complexe este superioar att pentru urmrire, ct i pentru diagnosticul EH subclinice determinrii amoniului seric;
pentru aprecierea prognosticului (valori > 200 g/dl reprezint un factor predictiv pentru apariia herniei cerebrale la pacienii cu insuficien hepatic fulminant).10 Amoniemia trebuie determinat imediat (pentru a evita valori fals crescute n cazul probelor care nu sunt corect refrigerate), ntr-un laborator performant (pentru a evita erorile de interpretare). Determinarea amoniului n sngele arterial este superioar determinrii venoase, ndeosebi n insuficiena hepatic acut/fulminant. Corelaia dintre concentraia amoniului seric i statusul mental este mbuntit prin ajustarea valorilor acestuia n raport cu pH-ul.23 4. Stadializarea EH EH poate fi subclinic sau clinic manifest. EH clinic manifest este diagnosticat n prezena a minimum dou manifestri clinice dintre urmtoarele: inversarea ritmului veghe-somn, dificulti de calcul, afectarea memoriei secundare, bradilalie sau una dintre anomaliile de mai sus asociat cu flapping tremor.24 EH este o afeciune metabolic reversibil. Totui, unii pacieni cu EH dezvolt o condiie progresiv, debilitant, caracterizat prin demen, paraparez spastic, micri extrapiramidale i degenerare cerebeloas, asociat cu anomalii structurale la nivelul SNC.18 Dou sisteme de stadializare i clasificare sunt larg rspndite n practic pentru stadializarea pacienilor cu EH manifest clinic: stadializarea West Haven i scala Glasgow. Criteriile West Haven de alterare a statusului mental n EH25 Stadiul 0. Absena modificrilor detectabile de personalitate sau comportament, absena flapping tremorului Stadiul 1. Modificri ale ateniei - scurtarea perioadei de atenie; dificulti de calcul (adunare, scdere); modificri ale somnului; insomnie, somnolen sau inversarea ritmului veghe-somn; modificri afective; euforie sau depresie (mai frecvent depresie); flapping tremor posibil prezent (provocat sau spontan) Stadiul 2. Letargie sau apatie; dezorientare; comportament inadecvat; dificulti de vorbire (voce sacadat, monoton, rspunsuri monosilabice); flapping tremor spontan, evident Stadiul 3. Dezorientare; comportament bizar, inadecvat; semi-stupoare sau stupoare, flapping tremor n general absent (dispariia flapping tremorului) Stadiul 4. Com
857
34
Tabelul 2 Scala Glasgow pentru com
Evaluarea strii de contien prin intermediul scalei Glasgow Dei scala Glasgow pentru com (Tabelul 2) nu a fost riguros evaluat n cazul pacienilor cu EH, larga ei rspndire n cazul pacienilor cu encefalopatii metabolice sau structurale justific utilizarea acesteia i n cazul pacienilor cu afeciuni hepatice acute sau cronice severe. Scorul cel mai favorabil este 15, iar scorul cel mai defavorabil este 3; scorul sub 12 denot EH sever.
4.2. Managementul nutriional n perioada statusului mental alterat se impune asigurarea unei nutriii adecvate. Restricia proteinelor din diet, urmat de reintroducerea i creterea progresiv a acestora, a fost considerat mult timp principiul terapeutic major n EH. Prevalena crescut a malnutriiei i necesarul proteic crescut n cazul pacienilor cu ciroz hepatic decompensat (1,2-1,5 g proteine/kg corp/zi) fac ca aceast atitudine s fie privit cu o rezerv din ce n ce mai mare. Mai mult, s-a constatat c pacienii cu EH tolereaz relativ bine regimurile hiperproteice dac sursa acestora este ndeosebi vegetal i din lactate. Restricia complet a proteinelor din diet este actualmente contraindicat n cazul pacienilor cu EH. Grupul de Consens ESPEN recomand un aport energetic non-proteic de 25-30 kcal/kg corp/24h i un aport proteic zilnic de 1,0-1,5 g/kg corp,26 provenind ndeosebi din sursa vegetala sau din preparate lactate.27 n situaii rare, la pacienii cu intoleran proteic sever, restricia tranzitorie de 0,5 g proteine/kg corp/zi poate fi necesar. La aceti pacieni, aportul suplimentar de azot trebuie asigurat prin administrare de soluii de aminoacizi.27 Asigurarea unei balane azotate pozitive are un efect benefic nu numai asupra statusului nutriional i prognosticului cirozei hepatice ci i asupra EH nsui, stimulnd regenerarea hepatic i capacitatea de detoxifiere muscular a amoniului. Asigurarea unui aport protein-caloric adecvat n cazul pacienilor cu EH este dificil datorit numeroaselor restricii alimentare ce fac dieta organoleptic indezirabil, precum i datorit modificrilor neuropsihice ce caracterizeaz aceast complicaie. Utilizarea energiei i economia de azot sunt optim asigurate prin 67 mese reduse cantitativ n timpul zilei i o gustare constituit din hidrocarbonate complexe seara trziu, astfel nct intervalele interdigestive mai mari de 6 ore s fie evitate, iar aportul proteinelor s fie uniform distribuit n cursul zilei.28
4. TRATAMENT Tratamentul EH cuprinde urmtoarele msuri, de regul complementare:
4.1. Msuri suportive Msurile suportive includ msurile standard de ngrijire ale pacienilor spitalizai i msuri speciale. Msurile speciale sunt variate i pot interesa variate segmente ale personalului medical. Deoarece statusul mental al acestor pacieni se poate modifica rapid, sunt dezorientai i au frecvent un comportament inadecvat, msurile speciale vizeaz adeseori protejarea pacientului nsui sau a persoanelor din jur de reacii agresive, cauzatoare de vtmri corporale. n stadiile avansate se impune intubarea oro-traheal a pacienilor.1 n concluzie, msurile suportive se impun n toate stadiile EH. Ele variaz n raport cu severitatea EH i factori individuali, necesitnd o ajustare individual i permanent.
858
34
ndeprtarea factorilor
Tolerana la proteinele din diet variaz n raport cu sursa. Proteinele din lapte i lactate sunt mai bine tolerate dect proteinele din carne i surse mixte, iar proteinele vegetale sunt mai bine tolerate dect proteinele animale.29 Tolerana crescut la proteinele vegetale din diet reflect coninutul crescut de fibre alimentare i efectul acestora pe funcia colonic (reducerea timpului de tranzit intestinal, scderea pHului intraluminal, inhibiia florei bacteriene amoniogene, creterea excreiei fecale de amoniu). Concentraia plasmatic de arginin i citrulin este mai mare la pacienii care consum proteine vegetale, facilitnd excreia amoniului prin intermediul ciclului KrebsHenseleit.30 Acceptabilitatea i tolerana pacienilor cu ciroz hepatic i EH la proteinele vegetale din diet este variabil. n rile industrializate, n care consumul de proteine vegetale este limitat, dietele care conin peste 50 g proteine vegetale sunt greu tolerate, determinnd meteorism, flatulen, diaree i saietate precoce. n regiunile n curs de dezvoltare, unde dieta conine o cantitate apreciabil de fibre alimentare, aceste diete sunt mult mai uor acceptate i tolerate. n general, fiecare pacient trebuie ncurajat s consume procentul maxim de proteine vegetale pe care l tolereaz; deoarece vegetalele au coninut intrinsec i modest de sare, dieta coninnd 30-40 g proteine vegetale pe zi este relativ uor acceptat.31 Zincul, un cofactor al ciclului ureogenetic, este, de regul, deficitar la pacienii cu ciroz hepatic, ndeosebi dac acetia sunt malnutrii. Suplimentele orale de zinc sunt recomandate pacienilor cu deficit documentat.30 n concluzie, n EH acut, proteinele din diet pot fi excluse n primele 24 de ore, balana azotat fiind asigurat prin suplimente parenterale (aminoacizi cu caten ramificat). n EH cronic, se recomand o diet hipercaloric i hiperproteic, cu substituia proteinelor animale prin proteine provenind din surse vegetale i din produse lactate i aportul uniform al acestora sub forma a 4-7 prnzuri reduse cantitativ n 24 de ore. Creterea toleranei proteice se poate realiza prin asocierea msurilor dietetice cu alte intervenii terapeutice, ca, de exemplu, administrarea de dizaharide non-absorbabile (lactuloza). Formulele orale coninnd aminoacizi ramificai pot reprezenta o alternativ n cazul pacienilor cu EH cronic i intoleran proteic sever. Acetatul de zinc se recomand n cazul pacienilor cu deficit documentat n doz de 220 mg x 2/zi.
4.3. Identificarea precipitani
Identificarea i eliminarea prompt a factorilor precipitani este esenial pentru prognosticul pacienilor cu EH. Majoritatea pacienilor cu EH acut sau cronic prezint unul sau mai muli factori precipitani. EH spontan (n care nu se identific factori precipitani), este ntlnit fie n asociere cu insuficiena hepatic sever, fie n prezena unor colaterale porto-sistemice importante i are un prognostic nefavorabil.
4.4. Reducerea producerii de amoniu la nivel intestinal Msurile destinate diminurii producerii de amoniu la nivel intestinal sunt eseniale pentru succesul terapeutic. Acestea includ msurile de clearence colonic, dizaharidele non-absorbabile, antibioticele ce inhib flora amonio-generatoare i alte terapii. 4.4.1. Msurile de clearance colonic Deoarece toxinele implicate n etiopatogenia EH iau natere n intestin, clearence-ul colonic reprezint o msur terapeutic esenial. EH nsi determin ncetinirea timpului de tranzit intestinal, favoriznd absorbia compuilor toxici. Clearence-ul colonic reduce ncrctura bacterian colonic, concentraia luminal i sanguin a amoniului. Variate laxative sunt utilizate n acest scop, dar dizaharidele non-absorbabile (lactuloza) sunt preferate deoarece au un efect intrinsec adiional care poteneaz eliminarea i reduce formarea compuilor azotai. Clismele evacuatorii sunt indicate n cazul pacienilor cu alterarea sever a strii de contien; sunt preferate clismele care utilizeaz preparate ce acidifiaz mediul luminal (acid acetic, lactuloz etc.). O alternativ de clearence colonic este reprezentat de irigarea intestinului cu soluie izoton de manitol 1 g/kg corp, recomandat n cazul pacienilor cu hemoragie digestiv i EH.1 4.4.2. Dizaharidele non-absorbabile Dizaharidele non-absorbabile (lactuloza) sunt considerate prima linie de tratament n EH.1,3 Lactuloza (galactozid-fructoza) nu este metabolizat la nivel intestinal deoarece intestinul uman nu conine dizaharidaza specific. Ea ajunge intact n colon unde bacteriile colonice o degradeaz cu producere de acid acetic i acid lactic. Acidifierea mediului intestinal inhib pasajul amoniului n circulaia port i determin un efect
859
34
catarctic. Gustul excesiv de dulce, flatulena i crampele abdominale reprezint cele mai frecvente efecte adverse ale lactulozei. La apariia diareei, administrarea trebuie ntrerupt i reluat cu doze reduse. n EH acut, lactuloza se administreaz pe sond nazo-gastric 45 ml, cu repetarea administrrii la fiecare or pn la apriia scaunelor. Apoi doza se ajusteaz astfel nct s se asigure 2-4 scaune moi pe zi (n general 15-45 ml la fiecare 8-12 h).1 Administrarea lactulozei sub form de clisme (300 ml la un litru de ap) reinute aproximativ 1 h, n poziie Trendelenburg (pentru a facilita distribuia pn la nivelul colonului drept), este recomandat pacienilor cu alterarea sever a strii de contien sau pacienilor care gsesc preparatul administrat per os indezirabil datorit gustului su dulce. Lactilolul este mult mai gustos i mai uor acceptat i poate reprezenta o alternativ terapeutic atunci cnd este disponibil. La pacienii lactazo-deficieni, lactoza poate reprezenta o alternativ terapeutic. n EH cronic se recomand administrarea cronic de lactuloz per os n doze individualizate pentru a produce 2-4 scaune moi pe zi.13 4.4.3. Antibioticele Antibioticele reprezint o alternativ terapeutic la dizaharidele non-absorbabile pentru tratamentul EH acute i cronice. EH este ameliorat prin administrarea de neomicin (clasic) sau metronidazol (alternativ). Efectele antibioticelor sunt atribuite inhibiiei florei bacteriene colonice. O serie de efecte adverse greveaz administrarea antibioticelor pe termen lung. Administrarea cronic de neomicin se asociaz cu ototoxicitate i sindrom de malabsorbie prin leziuni enterocitare i inhibiia activitii glutaminazei de la nivelul vililor intestinali;3 suprainfecia stafilococic poate reprezenta o problem. Administrarea cronic de metronidazol se asociaz cu neurotoxicitate. n EH acut, neomicina se recomand n doz de 3-6 g pe zi timp de 1-2 sptmni.1 n EH cronic, neomicina se administreaz n doz de 1-2 g pe zi cu monitorizarea funciei auditive i renale.1 n cazurile severe, antibioticele pot fi asociate cu lactuloza. Metronidazolul se recomand n doz de 250 mg de dou ori pe zi. 4.4.4. Alte terapii Utilizarea ornitin aspartatului, disponibil n formule orale i parenterale, reprezint o alternativ terapeutic. Preparatul ofer substrat pentru ciclul ureogenetic (ornitina), precum i pentru sinteza glutamatului (aspartatul).
4.5. Medicamente care afecteaz neurotransmisia cerebral Flumazenilul i bromocriptina pot avea un rol terapeutic n cazuri selecionate. Creterea tonusului GABA-ergic contribuie la apariia EH. Nivelul crescut al benzodiazepinelor endogene la pacienii cu EH a fost postulat a exercita efecte neuroinhibitorii prin intermediul receptorului GABA. Aceste efecte sunt contracarate prin administrarea de flumazenil n bolus de 1 mg i.v. Singura indicaie formal pentru administrarea de flumazenil se refer la pacienii cu EH prin administrare de benzodiazepine.1 Bromocriptina n doz de 30 mg per os de dou ori pe zi este indicat pentru tratamentul EH cronice la pacienii care nu rspund la tratamentul de prim linie (lactuloza).
4.6. Evaluarea i intervenia asupra circulaiei porto-sistemice n cazul pacienilor cu episoade repetate de EH care nu prezint factori precipitani, se recomand cutarea asidu a unturilor spontane porto-sistemice (splenorenale, gastrorenale) de calibru crescut. Vizualizarea acestora se realizeaz prin examene imagistice (ecografie Doppler, computer tomografie, angiografie, angioRMN). Ocluzia acestor unturi se poate realiza prin tehnici radiologice intervenionale dar este grevat de o rat crescut de hemoragii digestive.
4.7. EH minimal sau subclinic Cele mai frecvente modificri neuropsihologice n aceste cazuri intereseaz aptitudinile (abilitile) motorii, capacitatea de atenie i concentrare, viteza de reacie. De regul, subiecii afectai compenseaz cu succes aceste deficiene n activitatea zilnic, exceptnd situaiile n care desfoar activiti care solicit major aceste funcii (oferi, dispeceri etc.). Tratamentul trebuie instituit numai n cazuri selecionate. El cuprinde manipulri dietetice i administrarea de lactuloz.1,3
4.8. Evaluarea necesitii terapiei ndelungate Datorit persistenei condiiilor generatoare, pacienii cu ciroz hepatic asociaz riscul episoadelor recidivante de EH. Urmtoarele situaii necesit atenie dup trata-
860
34
mentul eficient al unui episod de EH: Controlul factorilor poteniali precipitani (combaterea constipaiei, abuzului de proteine animale n diet, utilizrii intempestive a diureticelor, administrrii de medicamente psihotrope, profilaxia sngerrii variceale i a peritonitei bacteriene spontane, atunci cnd acestea sunt indicate). Un risc major de recidiv a EH este ntlnit la pacienii cu aa numita EH spontan (aprut n afara unor factori precipitani): pacieni cu disfuncie hepatic sever (clasa Child B sau C), unturi porto-sistemice spontane extinse sau TIPS. Evaluarea indicaiei de transplant hepatic. Dezvoltarea unui episod de EH reprezint un factor de prognostic nefavorabil, asociat cu o supravieuire de 40% la 1 an.3,13 El reprezint un criteriu de evaluare n vederea includerii pe lista de ateptare pentru transplantul hepatic.
mercaptans and ammonia and fatty acids in the production of coma: A possible role for mercaptans in the pathogenesis of hepatic coma. J Lab Clin Med 83:16-28, 1974. 13. Hay EJ. Management of cirrhosis. Proceding of the 3rd Biennial Mayo Course: Gastroenterology & Hepatology. 2003, 3-7 February, Grand Bahamas: 97-110, 2003. 14. Norenberg MD. Astrocytic-ammonia interactions in hepatic encephalopathy. Sem Liver Dis 16:245-253, 1996. 15. Traber PG, Dal Canto M, Ganger DR, et al. Electron microscopic evaluation of brain edema in rabbits with galactosamineinduced fulminant hepatic failure: ultrastructure and integrity of the blood brain barrier. Hepatology 7:1272-1277, 1987. 16. Kato M, Hughes RD, Keays RT, et al. Electron microscopic study of brain capillaries in cerebral edema from fulminant hepatic failure. Hepatology 15:1060-1066, 1992. 17. Hunssinger D, Kircheis G, Fischer R, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema. J Hepatol 32:1035-1038, 2000. 18. Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy. N Engl J Med 337:473-479, 1997. 19. van den Rijt CC, Schalm SW, De Groot GH, et al. Objective measurement of hepatic encephalopathy by means of
BIBLIOGRAFIE
1. Andreas Blei, Juan Cordoba, for the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Hepatic Encephalopathy (Practice Guidelines). Am J Gastroenterol 96:1968-1976, 2001. 2. Mullen KD. Hepatic encephalopathy. In: Friedman LS, Keeffe EB, eds. Handbook of liver disease. New York: Churchill Livingstone 1998, 185-195. 3. Blei AT. Diagnosis and treatment of hepatic encephalopathy. Baillieres Clinical Gastroenterology 14:959-974, 2000. 4. Crespin J, Nemcek A, Rehkemper G, et al. Intrahepatic portal-hepatic venous anastomosis: a portal-systemic shunt with neurological repercussions. Am J Gastroenterol 95:1568-1571, 2000. 5. Hazell AS, Butterworth RF. Hepatic encephalopathy: an update of pathophysiologic mechanisms. Proc Soc Exp Biol Med 222:99-112, 1999. 6. Gorg B, Foster N, Reinehr R, et al. Benzodiazepine-induced protein tyrosine nitration in rat astrocytes. Hepatology 37:334-342, 2003. 7. Norenberg MD. Oxidative and nitrosative stress in ammonia neurotoxicity. Hepatology 37:245-248, 2003. 8. Sherlock S, Dooley J. Hepatic encephalopathy. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Blackwell Publishing 2002, 93-109. 9. Mullen KD, Sarbah SA, Kyprianou A. Portosystemic encephalopathy. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000, 251-260. 10. Clemmesen JO, Larsen FS, Kondrup J, et al. cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatology 29:648-653, 1999. 11. Lockwood AH, ZapEW, Wong WH. Cerebral ammonia metabolism in patients with severe liver disease and minimal hepatic encephalopathy. J Cerebral Blood Flow Metab II:337-341, 1991. 12. Zieve L, Doizaki WM, Zieve FJ. Synergism between
automated EEG analysis. Electroencephalography and Clin Neurophysiol 57:423-426, 1984. 20. Spahr L, Butterworth RF, Fontaine S, et al. Increased blood manganese in cirrhostic patients: relationship to pallidal magnetic resonance signal hyperintensity and neurological symptoms. Hepatology 24:1116-1120, 1996. 21. Wijdicks EF, Plevak DJ, Rakela J, et al. Clinical and radiologic features of cerebral edema in fulminant hepatic failure. Mazo Clinic proc 70:119-124, 1995. 22. Strauss E, da Costa MF. The importance of bacterial infections as precipitating factors of chronic hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatogastroenterol 45:900-904, 1998. 23. Kramer L, Tribl B, Gendo A, et al. Partial pressure of ammonia versus ammonia in hepatic encephalopathy. Hepatology 31:30-34, 2000. 24. Groeneweg M, Moerland W, Quero HC, et al. Screening of subclinical hepatic encephalopathy. J Hepatol 32:748-753, 2000. 25. Conn HO, Leevy CM; Vlahcevic ZR, et al. Comparison of lactulose and neomicyn in the treatment of chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterology 72:573-583, 1977. 26. Plauth M, Merli M, Kondrup J, et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation. Clinical Nutrition 16:43-55, 1997. 27. L. Gheorghe, R. Iacob, R. Vadan, et al. Improvement of hepatic encephalopathy using a modified high-calorie high-protein diet. Clinical Nutrition; 2004, in press. 28. Verboeket-van de Venne WPHG, Westerterp KR, van Hoek B, et al. Energy expenditure and substrate metabolism in patients with cirrhosis of the liver: effect of the pattern of food intake. Gut 36:110-116, 1995. 29. Lochs H, Plauth M. Liver cirrhosis: rationale and modalities for nutritional support the European Society for Parenteral and Enteral Nutrition Consensus and beyond. Curr Opin Clin Nutr Metabol Care 2:345-368, 1999. 30. Morgan MY, Heaton KW. Nutrition, the liver, and gallstones. In: Garrow JS, James WPT, Ralph A, eds. Human nutrition and dietetics. London: Churchill Livingstone 2001, 575-603.
861
34
31. Bianchi GP, Marchesini G, Fabbri A, et al. Vegetable versus animal protein diet in cirrhotic patients with cirrhotic patients with chronic encephalopathy. A randomized cross-over comparison. J Internal Med 233:385-392, 1993.
862
CAPITOLUL
Cap.35 SINDROMUL HEPATORENAL Liana GHEORGHE i Cristian GHEORGHE
35
SINDROMUL HEPATORENAL
1. DEFINIIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .865 2. FIZIOPATOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .865 3. CLASIFICARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .865 4. ATITUDINEA PRACTIC PENTRU DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .867 5. DIAGNOSTIC DIFERENIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .868 6. FACTORI PREDICTiVI PENTRU DEZVOLTAREA SHR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .869 7. PROFILAXIE I TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .869 7.1. Profilaxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .869 7.2. Msuri generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .869 7.3. Msuri specifice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .870 8. PROGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .871 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .871
ABREVIERI SHR = sindromul hepatorenal RFG = rata de filtrare glomerular RAA = sistemul renin-angiotensin-aldosteron SNS = sistemul nervos simpatic AINS = antiinflamatoare non-steroidiene
35
1. DEFINIIE Sindromul hepatorenal (SHR) reprezint condiia clinic definit prin instalarea unei insuficiene renale progresive la pacienii cu ciroz hepatic, hipertensiune portal i ascit.1,2 SHR se caracterizeaz prin:2 absena unei afeciuni renale preexistente stimularea sistemului vasoactiv endogen modificri circulatorii: vasodilataie splahnic, vasoconstricie periferic i renal; vasoconstricia arteriolar renal determin reducerea fluxului sanguin renal i scderea consecutiv a ratei de filtrare glomerulare (RFG). Insuficiena renal progresiv ce caracterizeaz SHR se definete prin:2 dublarea valorilor maxime ale creatininei serice (peste 2,5 mg/dl) reducerea clearanceului iniial al creatininei cu peste 50% (sub 20 ml/min). SHR este o complicaie frecvent i sever a cirozei hepatice. Aproximativ 15% din pacienii cu ciroz hepatic i ascit dezvolt SHR n primele 6 luni, 20% la 1 an i aproximativ 40% la 5 ani de evoluie.3 SHR reprezint complicaia cirozei hepatice cu cel mai sever prognostic, supravieuirea medie a pacienilor n lipsa transplantului hepatic fiind de aproximativ 14 zile.1
renal este meninut, n ciuda activrii sistemelor vasoconstrictoare (RAA, SNS), ca urmare a stimulrii sintezei/activitii factorilor vasodilatatori renali (Tabelul 1). Dezvoltarea hipoperfuziei renale i SHR apare ca urmare a activrii maximale a sistemelor vasoconstrictoare, a cror activitate nu mai poate fi contracarat de factorii vasodilatatori, scderii sintezei/activitii factorilor vasodilatatori i/sau producerii crescute de factori vasoconstrictori renali.8 Administrarea de vasoconstrictoare splahnice (analogi ai vasopresinei: terlipresina, ornipresina) se asociaz cu inhibiia activitii sistemelor vasoconstrictoare endogene (RAA, SNS), creterea RFG i ameliorarea funciei renale, reprezentnd un important argument n favoarea teoriei vasodilataiei arteriale.9,10
3. CLASIFICARE Se descriu dou tipuri de SHR: SHR tip I (acut) SHR tip II (cronic). SHR tip I (acut) se caracterizeaz prin:1,2 instalarea rapid i progresiv a insuficienei renale (1-14 zile) ureea sanguin cu valori cuprinse, de regul, ntre 60 i 120 mg/dl, iar creatinina seric cuprins ntre 2 i 8 mg/dl asocierea cu oligurie/anurie, retenie de sodiu i hiponatremie
2. FIZIOPATOLOGIE Semntura fiziopatologic a SHR este reprezentat de vasoconstricia din circulaia arterial renal.4 Rinichiul este intact morfologic. Mecanismul de producere al vasoconstriciei renale este multifactorial i implic activarea unor mecanisme vasoconstrictoare i inhibiia unor factori vasodilatatori (Tabelul 1). Teoria patogenic larg acceptat este teoria vasodilataiei arteriale periferice conform creia vasoconstricia renal este secundar vasodilataiei marcate din teritoriul splahnic ce determin umplerea insuficient a patului arterial i activarea succesiv baroreceptor-mediat a mecanismelor vasoconstrictoare reprezentate de sistemul renin-angiotensin-aldosteron (RAA) i sistemul nervos simpatic (SNS) (vezi capitolul Ascita i peritonita bacterian spontan) (Figura 1).5,6 Activarea acestora determin vasoconstricie i hipoperfuzie n circulaia renal, dar i la nivel cerebral i la nivelul extremitilor. Vasodilataia intens din teritoriul splahnic este determinat de producerea i eliberarea local a unor factori vasodilatatori ca oxidul nitric,7 prostaglandine i peptide biologic active. n stadiile iniiale ale dezvoltrii ascitei, perfuzia
Tabelul 1 Principalii factori vasoactivi care intervin n modularea perfuziei renale i patogenia sindromului hepatorenal la pacienii cu ciroz hepatic i ascita. (dup
Factori vasoconstrictori Angiotensina II Noradrenalina Neuropeptidul Y Endotelina Adezine Cisteinil leucotriene F2-isoprostani Factori vasodilatatori Oxidul nitric Prostaglandine Peptidul natriuretic Sistemul kinin-kalicrein
865
35
Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE - SINDROMUL HEPATORENAL
asocierea cu manifestri clinice de insuficien hepatic sever (icter, encefalopatie, coagulopatie); complicaia este ntlnit frecvent n insuficiena hepatic fulminant i hepatita etanolic sever n peste 50% din cazuri, SHR tip I se dezvolt n prezena unor factori precipitani: complicaii (infecii bacteriene, ndeosebi peritonita bacterian spontan) sau manevre terapeutice (paracenteze voluminoase fr restituie de macromolecule); n mod uzual, SHR tip I se
dezvolt n cursul spitalizrii, la pacieni internai cu valori normale ale creatininei serice prognostic nefavorabil (SHR tip I se caracterizeaz printr-o supravieuire de aproximativ 20% la 14 zile i 10% la 3 luni).11 SHR tip II (cronic) se caracterizeaz prin:1,2 instalarea lent i progresiv a insuficienei renale (sptmni-luni) valori ale ureei sanguine cuprinse, de regul, ntre 30 i 80 mg/dl i ale creatininei serice ntre 2 i 4 mg/dl
Ciroz Hipertensiune portal
Vasodilataie arterial periferic
Reducerea volumului arterial efectiv
Activarea baroceptor-mediat a sistemelor vasoconstrictoare (RAA, SNS) Sinteza intrarenal sczut de factori vasodilatatori Vasoconstricie renal Sinteza intrarenal crescut de factori vasoconstrictori
Sindrom hepatorenal
Fig.1 Patogeneza sindromului hepatorenal n conformitate cu teoria vasodilataiei arteriale periferice. (dup Gines P, 200010)
866
35
asocierea cu afeciuni hepatice cronice decompensate relativ stabile (ciroza hepatic secundar infeciei VHB/VHC, ciroza biliar primitiv) asocierea cu ascita refractar rspunsul temporar la expansiunea de volum cu albumin/soluii macromoleculare prognostic mai bun dect SHR tip I, cu o supravieuire medie superioar SHR acut, dar inferioar comparativ cu cea a pacienilor cu ascit dar fr insuficien renal. Un grup internaional de experi a elaborat o serie de criterii pentru diagnosticul SHR;12 criteriile majore sunt absolut necesare pentru diagnostic, n timp ce criteriile adiionale nu sunt obligatorii dei, de regul, sunt prezente.2 Criteriile majore (este necesar prezena tuturor criteriilor majore): prezena unei afeciuni hepatice acute sau cronice severe caracterizat prin insuficien hepatic i hipertensiune portal reducerea RFG reflectat de valori ale creatininei serice peste 1,5 mg/dl sau valori ale clearenceului creatininei sub 40 ml/min n 24 h absena altor cauze de insuficien renal (oc, infecii bacteriene, tratament actual sau recent cu medicamente nefrotoxice, pierderi excesive de fluid pe cale gastrointestinal, prin vrsturi sau diaree, pierderi renale excesive definite prin scdere ponderal ce depete 0.5 kg/zi la Tabelul 2 Atitudinea practic pentru diagnostic n SHR
pacienii cu ascit, fr edeme i 1 kg/zi n cazul pacienilor cu ascit i edeme, timp de mai multe zile) lipsa ameliorrii funciei renale (definit ca scderea creatininei serice sub 1,5 mg/dl sau creterea clearence-ului creatininei peste 40 ml/min) la ntreruperea tratamentului diuretic i expansiunea volumului plasmatic cu soluie izoton 1 500 ml proteinurie sub 0,5g/dl i absena modificrilor ecografice care sugereaz o uropatie obstructiv sau o afeciune parenchimatoas renal. Criteriile adiionale (prezena lor nu este obligatorie pentru formularea diagnosticului dei ele sunt, de regul, prezente i reprezint modificri sanguine sau urinare caracteristice SHR): diureza < 500 ml/24 h sodiu urinar < 10 mEq/l osmolaritatea urinar > osmolaritatea plasmatic hematii urinare < 50 /cmp sodiu seric < 130 mEq/l.
4. ATITUDINEA PRACTIC PENTRU DIAGNOSTIC Atitudinea practic destinat diagnosticului SHR presupune parcurgerea urmtoarelor etape (Tabelul 2): A. Anamneza i examenul clinic Istoric ndelungat, prezena
semnelor
1. Anamneza i examenul clinic ! istoric ndelungat, semne i simptome evocnd o afeciune hepatic sever (ascit, icter, encefalopatie hepatic, coagulopatie) ! oligo-anurie ! excluderea altor cauze sau condiii care pot determina insuficien renal (hemoragie digestiv, sepsis, oc, diaree, vrsturi, insuficien cardiac, coagulopatie intravascular diseminat, administrarea intempestiv de diuretice sau medicamente nefrotoxice: acetaminofen, aminoglicozide, halotan) 2. ntreruperea tratamentului diuretic i medicamentelor nefrotoxice 3. Teste de laborator: creatinina i ureea sanguin; sodiul seric; osmolaritatea plasmatic; colectarea urinii timp de 24 h pentru determinarea diurezei, sodiului, creatininei, proteinelor i osmolaritii urinare; examenul urinii pentru detecia cilindrilor i hematiilor urinare 4. Examen ecografic pentru excluderea afeciunilor parenchimatoase renale (rinichi mici, modificri parenchimatoase) i uropatiei obstructive; criterii ecografice de ciroz hepatic decompensat 5. Repleia volumului plasmatic cu 1500 ml soluii perfuzabile (soluii cristaloide izotone sau soluii macromoleculare) 6. Diagnosticul diferenial cu alte cauze de insuficien renal ntlnite n ciroza hepatic (necroza tubular acut, glomerulonefrita imun, nefropatia IgA)
867
35
simptomelor are evoc o afeciune cronic hepatic sever (ascit - adeseori refractar, icter, encefalopatie, coagulopatie); pacienii cu SHR acut (tip I) prezint semne de insuficien hepatic sever (alterarea statusului mental, icter, coagulopatie); excluderea altor cauze sau condiii de insuficien renal (hemoragie digestiv, sepsis, oc, diaree, vrsturi, insuficien cardiac, coagulopatie intravascular diseminat, administrarea de medicamente nefrotoxice: acetaminofen, aminoglicozide, halotan, administrarea excesiv de diuretice); diureza < 500 ml/24 h. B. Teste de laborator determinarea creatininei serice este, de regul, suficient pentru diagnosticul SHR; datorit denutriiei i pierderii masei musculare, valorile serice ale creatininei tind a subestima RFG la pacienii cu ciroz hepatic sever decompensat, denutriie i ascit; de aceea, determinarea clearence-ului creatininei n urina colectat timp de 24 h constituie o estimare mai exact a severitii insuficienei renale; teste urinare i sanguine adiionale pentru diagnostic i diagnostic diferenial: sodiul seric i urinar, osmolaritatea urinar i plasmatic, proteinuria, prezena cilindrilor urinari, numrul de hematii urinare. C. Ecografia renal exclude uropatia obstructiv i afeciunile parenchimatoase renale preexistente (boala polichistic renal, rinichii mici sugernd o afeciune renal cronic). D. ntreruperea tratamentului diuretic i a medicaiei nefrotoxice E. Diagnosticul diferenial cu alte condiii renale (vezi mai jos) F. Administrarea a 1500 ml soluii perfuzabile Expansiunea volumului plasmatic se poate efectua cu soluie salin izoton sau macromolecule naturale/de sintez (albumin, dextran, poligeline); ameliorarea semnificativ a creatininei la 6-12 h de la sfritul administrrii indic corectarea hipovolemiei, infirmnd SHR.
5. DIAGNOSTIC DIFERENIAL2,11 A. Azotemia prerenal Hipovolemia poate determina o azotemie prerenal. Cauzele cele mai frecvente ale hipovolemiei includ abuzul de diuretice, vrsturile, diareea, paracentezele voluminoase fr restituie de macromolecule. Diagnosticul diferenial ntre SHR i azotemia prerenal este dificil de realizat pe baza diurezei, clearence-ului la creatinin sau sodiului urinar. Elemente sugernd hipovolemia (modificri posturale ale parametrilor hemodinamici TA i AV, creterea hematocritului i proteinelor serice) pot indica azotemia prerenal, care se amelioreaz/corecteaz n urma administrrii de substane cristaloide sau macromoleculare perfuzabile. B. Necroza acut tubular Este ntlnit relativ frecvent la pacienii cu ciroz hepatic i ascit, probabil datorit expunerii acestora la hipotensiune (hemoragii digestive, sepsis etc.) sau medicamente nefrotoxice. Diagnosticul diferenial cu SHR se realizeaz prin detecia cilindrilor granuloi n sedimentul urinar. Prognosticul acestei complicaii, dei nefavorabil, este mai bun dect n cazul pacienilor cu SHR. C. Glomerulopatii O serie de afeciuni renale intrinseci pot acompania ciroza hepatic, necesitnd diagnostic diferenial cu SHR: nefropatia IgA caracterizat prin depozite glomerulare mezangiale de IgA i complement, complic ndeosebi ciroza cu etiologie etanolic; glomerulonefrita imun caracterizat prin depunerea de complexe imune circulante (crioglobuline) este ntlnit n ciroza hepatic viral secundar infeciei VHB sau VHC. Diagnosticul diferenial al acestor condiii este facilitat de detecia proteinuriei, cilindrilor i hematiilor la examenul microscopic al urinii. D. Insuficiena renal medicamentoas O serie de medicamente nefrotoxice pot determina insuficien renal iatrogen la pacienii cu ciroz hepatic i ascit. Diferenierea acestor condiii de SHR este esenial deoarece att tratamentul, ct i prognosticul sunt diferite. Diagnosticul diferenial este sugerat de anamnez, iar oprirea medicaiei nefrotoxice reprezint principiul terapeutic fundamental. Administrarea intempestiv de diuretice determin eliminarea renal excesiv de sodiu i ap, cu hipovolemie i azotemie prerenal consecutiv; aceast condiie este reversibil prin restabilirea volumului plasmatic. Tratamentul diuretic trebuie
868
35
ntrerupt la toi pacienii la care este suspicionat SHR. Aminoglicozidele (gentamicina etc.) reprezint cauza clasic a insuficienei renale medicamentoase. Pacienii cu ciroz hepatic i ascit prezint o susceptibilitate crescut la necroza tubular acut indus de dozele uzuale de gentamicin. De aceea, administrarea de aminoglicozide constituie o contraindicaie relativ la pacienii cu ciroz hepatic i ascit. Deoarece prostaglandinele, ndeosebi PGI2, sunt importante pentru meninerea vasodilataiei arteriale renale la pacienii cu ciroz hepatic i ascit, blocarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare prin administrare de antiinflamatoare non-steroidiene (AINS) (aspirin, ibuprofen, indometacin, piroxicam etc.) determin o vasoconstricie renal marcat cu reducerea consecutiv a fluxului sanguin renal i RFG. Agenii de contrast radiologic administrai intravenos i ciclosporina reprezint alte dou exemple de medicamente cu potenial nefrotoxic crescut la pacienii cu ciroz hepatic i ascit.
7. PROFILAXIE I TRATAMENT 7.1. Profilaxie Riscul dezvoltrii SHR este redus prin evitarea tratamentului diuretic intempestiv, medicamentelor nefrotoxice (AINS, aminoglicozide, ageni de contrast nefrotoxici) i paracentezelor voluminoase fr restituia volumului plasmatic prin administrare de albumin desodat. Profilaxia SHR presupune, de asemenea, diagnosticul precoce i corecia tulburrilor electrolitice, profilaxia i tratamentul antibiotic al peritonitei bacteriene spontane, diagnosticul precoce i tratamentul hemoragiei digestive la pacienii cu ciroz hepatic i ascit. Riscul apariiei disfunciei renale la pacienii cu peritonit bacterian spontan n cursul antibioterapiei este prevenit prin administrarea concomitent de albumin uman.13
7.2. Msuri generale (Tabelul 3) Deoarece majoritatea pacienilor cu SHR prezint ascit refractar, restricia aportului de sodiu la 2g/zi (88 mEq/zi) reprezint o msur justificat. Pacienii cu SHR prezint o excreie minim de sodiu n urin astfel nct, sodiul ingerat se acumuleaz practic n totalitate n organism, n particular n spaiul extracelular, agravnd ascita i edemele; ingestia a 2g (88 mEq) sodiu/zi determin o cretere ponderal zilnic de 2/3 kg. Hiponatremia sever, sub 125 mEq/l, necesit reducerea aportului hidric la 500-1000ml/24 h. Ascita voluminoas, n tensiune, necesit evacuare acompaniat de restituia volumului plasmatic prin administrare de albumin uman desodat, 8-10
6. FACTORI PREDICTiVI PENTRU DEZVOLTAREA SHR O analiz univariat a demonstrat c urmtorii factori se coreleaz cu probabilitatea dezvoltrii SHR la pacienii cu ciroz hepatic i ascit: sodiul seric < 134 mEq/l, hepatomegalia, activitatea plasmatic a reninei > 3,5ng/ml/h, creatinina seric iniial > 0,9 mg/dl, statusul nutriional, TA < 86 mm Hg, osmolaritatea seric < 280 mOsm/kg (3). Clasa Child Pugh, testele funcionale hepatice i etiologia cirozei nu au valoare predictiv pentru dezvoltarea SHR.11 Tabelul 3 Tratamentul SHR
Restricia aportului de sodiu la 2g/zi (88 mEq/zi)
Restricia aportului hidric la 500-1000 ml n hiponatremia sever (sub 125 mEq/l) Paracentez evacuatorie cu restituia volumului plasmatic prin administrare de albumin n ascita sever, n tensiune Diagnosticul i tratamentul precoce al infeciilor i hemoragiei digestive ntreruperea medicaiei nefrotoxice Pacientul i familia acestuia trebuie informai asupra prognosticului nefavorabil Administrarea a 1 500 ml soluie salin sau coloidal Evaluare n vederea transplantului hepatic
869
35
g/pentru fiecare litru de ascit mobilizat; paracenteza evacuatorie amelioreaz hemodinamica renal prin scderea presiunii n vena cav i vena renal. Investigaiile destinate diagnosticului infeciilor (determinarea numrului de polimorfonucleare i culturile din lichidul de ascit, hemoculturile, uroculturile, culturile de la nivelul cateterelor etc.) au ca scop instituirea precoce a antibioterapiei cu spectru larg, pentru profilaxia SHR, se recomand, de asemenea, diagnosticul i tratamentul precoce al hemoragiei digestive. Administrarea a 1 500 ml soluie salin sau coloidal (albumin uman sau macromolecule de sintez) corecteaz disfuncia renal n cazul n care aceasta a fost determinat de hipovolemie; msurarea presiunii venoase centrale efectuat anterior acestei manevre terapeutice poate confirma hipovolemia. Pacientul i familia trebuie informai asupra prognosticului nefavorabil. Deoarece transplantul hepatic reprezint tratamentul optim al SHR, pacienii necesit evaluare n acest scop.
7.3. Msuri specifice Singurul tratament eficient al SHR este transplantul hepatic, considerat standardul terapeutic actual. Din nefericire, un numr limitat de pacieni beneficiaz de aceast oportunitate, ndeosebi n SHR de tip I, datorit duratei reduse de supravieuire (zile-sptmni). De aceea, transplantul hepatic trebuie indicat nainte de dezvoltarea SHR.1 Pacienii cu risc de a dezvolta SHR sunt pacienii cu hiponatremie sever, eliminare redus a sodiului urinar, hipotensiune arterial i activitate crescut a sistemului RAA. Deoarece SHR reprezint o complicaie a cirozei hepatice n stadiu terminal, majoritatea acestor pacieni au fost deja evaluai i admii pe lista de ateptare pentru transplantul hepatic. Funcia renal revine la normal post-transplant la aproximativ 90% din pacienii cu SHR transplantai. Supravieuirea post-transplant a pacienilor cu ascit i SHR este similar celei ntlnite n cazul pacienilor cu ascit i creatinin normal;14 pacienii cu SHR au ns o durat mai mare de edere n unitatea de terapie intensiv i necesit ntr-o mai mare proporie hemodializ comparativ cu pacienii cu funcie renal normal.14 Datorit nefrotoxicitii, utilizarea ciclosporinei nu este recomandat n protocolul posttransplant la aceti pacieni. Studii recente au demonstrat eficiena agenilor vasoconstrictori sistemici i a untului porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) n tratamentul SHR1. Dei nu reprezint standardul terapeutic actual n SHR,
tratamentul farmacologic i TIPS conduc la ameliorarea/restaurarea funciei renale i permit efectuarea transplantului hepatic electiv.11 Mecanismul de aciune al vasoconstrictoarelor const n contracararea vasodilataiei splahnice i, consecutiv, a vasoconstriciei renale aprut ca rspuns la reducerea volumului circulator efectiv; ameliorarea perfuziei renale determin creterea RFG i a excreiei urinare de sodiu.2 Deoarece vasodilataia arterial n SHR este localizat exclusiv n teritoriul splahnic, vasoconstrictorul ideal pentru tratamentul acestei condiii ar trebui s aib aciune selectiv, restrns la arterele splahnice, fr efect n circulaia extrasplahnic. n absena vasoconstrictorului ideal, familia de medicamente cea mai apropiat de acest deziderat este reprezentat de agonitii receptorilor V1 ai vasopresinei, terlipresina i ornipresina.15 Administrarea acestora determin inhibiia activitii sistemului vasoconstrictor endogen (reflectat de reducerea activitii plasmatice a reninei), ameliorarea perfuziei renale, RFG i creatininei serice. Terlipresina se administreaz n bolus, n doz de 0,5-2 mg/4h, iar ornipresina se administreaz n perfuzie continu n doz de 1-6 UI/h; deoarece ameliorarea funciei renale se produce lent, administrarea continu pn la normalizarea creatininei sau timp de 7-14 zile.9,10,16 Administrarea concomitent de albumin crete eficiena terapiei vasoconstrictoare prin ameliorarea fluxului circulant efectiv.17,18 O problem major a acestui tratament este reprezentat de complicaiile ischemice, mai frecvente dup administrarea de ornipresin.1,2 Vasodilatatoarele renale (prostaglandina A1 sau E1, misoprostol agonist PGE1, blocantele alfaadrenergice sau agoniii beta-adrenergici) sau sistemice (dopamina, blocantele canalelor de calciu) s-au dovedit ineficiente n tratamentul SHR, ca i simpatectomia lombar, untul porto-sistemic chirurgical, untul peritoneo-venos, paracenteza, expansiunea volumului plasmatic prin administrare de albumin sau macromolecule de sintez.2 Administrarea de albumin 1,5 g/kgc la momentul diagnosticului infeciei, urmat de 1g/kgc la 2 zile interval, previne dezvoltarea SHR la pacienii cu ascit i peritonit bacterian spontan.13, 18 Hemodializa i dializa peritoneal sunt considerate, de asemenea, ineficiente n SHR, aplicarea lor fiind grevat de complicaii severe ca hipotensiunea arterial, sepsisul, coagulopatia sau hemoragia.2,15 Hemofiltrarea continu arterio-venoas sau veno-venoas sunt utilizate n practic dei eficiena lor nu a fost evaluat n studii controlate. Un studiu recent randomizat a demonstrat ameliorarea SHR prin aplicarea dializei extracorporeale cu albumin (MARS).19
870
35
TIPS amelioreaz perfuzia renal, crete RFG, inhib activitatea sistemului vasoconstrictor i reduce valorile creatininei serice la majoritatea pacienilor cu SHR.20,21 Deoarece TIPS se asociaz cu o proporie crescut de efecte adverse, rolul su n management-ul SHR este n curs de investigare n cadrul unor studii controlate.
Oxford: Blackwell Publishing 2002, 140-146. 12. Aroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 23:164-176, 1996. 13. Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 341:403-406, 1999. 14. Gonwa TA, Morris CA, Goldstein RM, et al. Long-term survival and renal function following liver transplantation in patients with and without hepatorenal syndrome experience in 300 patients. Transplantation 51:428-433, 1991. 15. Guevara M, Gines P. Management of ascites and hepatorenal syndrome. In: Shouval D, ed. Prevention and intervention in liver disease (EASL-IASL Postgraduate Course Madrid 2002); Geneva 2002, 176-187. 16. Gulberg V, Bilzer M, Gerbes A. Long-therm therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type I with ornipressin and dopamine. Hepatology 30:870-875, 1999. 17. Gines P, Ortega R, Uriz J, et al. Effect of terlipressin administration with and without albumin in hepatorenal syndrome (HRS). Hepatology 34: 186A, 2001. 18. L. Gheorghe, C. Gheorghe, R. Vadan, C. Toader, I. Simionov. Efficacy of simultaneously administration of terlipressine and human albumin versus terlipressine and plasma expanders for the reversion of type I hepato-renal syndrome in patients on the waiting list for liver transplantation. Gut 51 (Suppl III):A68, 2002. 19. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal syndromewith extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlledclinical trial. Liver Transplant 6:277-282, 2000. 20. Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in nontransplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 47:288-295, 2000. 21. Guevara M, Gines P, Bandi JC, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive system. Hepatology 28:416-422, 1998.
8. PROGNOSTIC Prognosticul SHR este extrem de nefavorabil. Supravieuirea medie a pacienilor cu SHR tip I este 1014 zile. 75-80% din pacieni decedeaz ntr-un interval de 2-3 sptmni i 90% la 8 sptmni de la diagnostic. Prognosticul este uor mai bun n cazul pacienilor cu SHR tip II. Numai 4-10% dintre pacienii cu SHR recupereaz complet funcia renal, prezentnd o supravieuire prelungit.
BIBLIOGRAFIE
1. Gines P, Arroyo V, Rodes J. Complications of cirrhosis: ascites, hyponatremia, hepatorenal syndrome, and spontaneous bacterial peritonitis. In: Bacon BR, Di Bisceglie AM, eds. Liver Disease: Diagnosis and Management. New York: Churchill Livingstone 2000, 238-250. 2. Pyne J, Morgan TR. Hepatorenal syndrome. In: Friedman LS, Keeffe EB, eds. Handbook of liver disease. New York: Churchill Livingstone 2000, 167-183. 3. Gines A, Escorsell A, Gines P, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 105:229-236, 1993. 4. Gines P. Diagnosis and treatment of hepatorenal syndrome. Baillieres Clinical Gastroenterology 14:945-957, 2000. 5. Schrier RW, Niederberger M, Weigert A, et al. Peripheral arterial vasodilatation:determinant of functional spectrum of cirrhosis. Sem Liver Dis 14:14-22, 1994. 6. Gines P, Schrier RW. The arterial vasodilation hypothesis of ascites formation in cirrhosis. In: Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier RW, eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Malden: Blackwell Science 1999, 411-433. 7. Martin PY, Gines P, Scrier RW. Role of oxid nitric as mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N Engl J Med 339:533-541, 1999. 8. Bataller R, Gines P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Sem Liver Dis 17:233-248, 1997. 9. Guevara M, Gines P, Fernandez-Esparrach G, et al. Reversibility of hepatorenal syndrome type I by prolonged administration of ornipressine and plasma volume expansion. Hepatology 27:35-41, 1998. 10. Uriz J, Gines P, Cardenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 33:43-48, 2000. 11. Sherlock S, Dooley J. Hepatorenal syndrome. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system.
871
CAPITOLUL
Cap.36 SINDROMUL HEPATOPULMONAR Teohari tefan MARINESCU, Mircea DICULESCU
36
SINDROMUL HEPATOPULMONAR
Teohari tefan MARINESCU, Mircea DICULESCU
1. DEFINIIE I SEMNE CLINICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .875 2. FIZIOPATOLOGIA SINDROMULUI HEPATOPULMONAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .875 3. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .877 3. CONSIDERAII TERAPEUTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879 3.1. Tratamentul medical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879 3.2. Transplantul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879
36
1. DEFINIIE I SEMNE CLINICE Sindromul hepatopulmonar (SHP) reprezint triada clinic, n absena oricrei boli cardiopulmonare primare detectabile,1,2,3 constituit prin asocierea cirozei hepatice (CH) n stadiu avansat, cu dilataii vasculare intrapulmonare i gradient alveoloarterial crescut al O2 (mai mare de 15 mmHg) cu hipoxemie asociat.4 Interaciunile dintre plmn i ficat au fost studiate nc din 1884 cnd Fluckliger5 a semnalat cazul unei femei cu CH ce asocia cianoza i clubbing digital. n 1935 Snell6 a descris la 3 pacieni cirotici ceea ce astzi e definit ca SHP. Termenul de SHP a fost pentru prima oar sugerat abia n 1977 de ctre Kennedy i Knudson,7 nelegnd prin acesta asocierea hipoxiei severe la dilataiile vasculare intrapulmonare la unii pacieni cu ciroz hepatic n stadiu avansat. Manifestrile pulmonare cum ar fi alterarea mecanicii pulmonare prin prezena ascitei i/sau a pleureziei (cu reducerea subsecvent a volumelor pulmonare) pot coexista cu SHP fr a defini ns sindromul.8 Mai recent s-a conturat o nou condiie clinic datorat embolizrii pulmonare a agentului sclerozant folosit n scleroterapia endoscopic variceal la cirotici; se dezvolt astfel o insuficien restrictiv cu scderea PaO2 i a capacitii vitale. Semnele i simptomele pulmonare includ: cianoza, platipneea i ortodeoxia. Dispneea, n varianta sa platipnee,9 este definit ca dispnee indus de ortostatism i uurat n clinostatism; se asociaz cu clubbing digital i anomalii arteriovenoase cutanate (angioame stelate). Ortodeoxia, substratul fiziopatologic al platipneei, este definit ca scderea PaO2 cu mai mult de 10% n ortostatism i revenirea PaO2 la valoarea anterioar n clinostantism; ea se menine i n timpul respirrii de oxigen pur.10 Krowka a nregistrat-o la 88% din pacienii cirotici cu SHP, n timp ce Edell o descrie la toi ciroticii cu SHP.11 Angioamele stelate sunt considerate marker al dilataiilor vasculare intrapulmonare, dat fiind c pacienii cu angioame stelate prezint alterri ale schimburilor gazoase mai severe, vasodilataie sistemic mai accentuat i rspuns vasoconstrictor pulmonar la hipoxie diminuat (Rodriguez-Roisin).2 Clubbing-ul digital ntlnit la unii cirotici a fost prima oar descris n asociere cu hipoxemie, cianoz i modificri caracteristice ale radiografiei toracice (creterea ctre baze a desenului interstiial i vascular, realiznd un aspect de umbre pestrie) de ctre Stanley i Woodgate.12
Alte manifestri cardiovasculare la ciroticii cu SHP includ: hiperventilaia alveolar cu hipocapnie, vasodilalaia sistemic i debitul cardiac crescut. Acestea nu sunt definitorii pentru SHP i se ntlnesc i la ciroticii fr SHP, magnitudinea lor fiind n relaie cu gradul hipertensiunii portale i al insuficienei hepatice. Dac acestea se corecteaz sau nu prin transplantare hepatic este nc un subiect controversat. n opinia unora, debitul cardiac i fluxul sanguin splanhnic rmn nemodificate dup transplantare hepatic datorit persistenei unui mediator neidentificat nc.
2. FIZIOPATOLOGIA SINDROMULUI HEPATOPULMONAR SHP conine un spectru de anomalii ale schimburilor gazoase. Mecanismele ce stau la baza alterrii schimburilor gazoase la ciroticii cu SHP sunt nc disputate. Ca posibile mecanisme au fost propuse: modificarea afinitii Hb pentru oxigen, deschiderea unturilor intrapulmonare i portopulmonare, scderea difuziei alveolo-capilare, dezechilibrul ventilaie-perfuzie (V/Q) i dezechilibrul difuzie-perfuzie.13 Asupra modificrii afinitii Hb pentru oxigen i a unturilor portopulmonare exist consens, considerndu-se c acestea nu justific hipoxemia sever a SHP. Ct privete disfuncia mecanic pulmonar datorat ascitei, aceasta este comun tuturor ciroticilor i coexist cu SHP. Cauza major a hipoxemiei severe este reprezentat de deschiderea unturilor intrapulmonare cu subsecventa alterare a difuziei alveolocapilare i dezechilibrare a raportului ventilaie-perfuzie. La acestea se mai adaug i insuficiena vasoconstriciei pulmonare ca rspuns la hipoxie.13 Fr a nelege semnificaia anomaliilor anatomice ale microvascularizaiei pulmonare Rydell i Hoffbauer, n 1956, au descris postmortem la un tnr cirotic cu cianoz sever, numeroase anastomoze arteriovenoase. Ulterior, Berthelot,14 folosind injectarea cu gelatin microopac, a demonstrat dilataii vasculare pulmonare la nivel capilar, precum i prezena spider nevilor la nivelul pleurei. La aceste studii anatomice vechi se adaug studiile recente cu macroagregate de albumin marcate cu Tc cu diametrul mai mare de 25, care demonstreaz untarea prin aceste canale vasculare de joas rezisten. Prin acestea, sngele din arterele pulmonare unteaz alveolele pulmonare funcionale i se ntoarce
875
36
Teohari tefan MARINESCU, Mircea DICULESCU - SINDROMUL HEPATOPULMONAR
Fig.1 Patogenia sindromului hepatopulmonar. CIROZ HEPATIC
BLOC INTRA-HEPATIC HIPERTENSIUNE PORTAL NO GLUCAGON SUBSTANA P NEUROKINA A CALCITONIN GENERELATED PEPTIDE HIL VIP
REZISTEN LA FLUX SANGUIN PORTAL
ELIBERARE DE SUBSTANE VASODILATATOARE
VASODILATAIE SPLANHNIC I SISTEMIC
SCDEREA REZISTENELOR VASCULARE PERIFERICE SCDEREA PRESIUNII ARTERIALE
CRETEREA FRECVENEI CARDIACE CRETEREA INDEXULUI CARDIAC ACTIVAREA FACTORILOR ANTI-NATRIURETICI
DESCHIDEREA UNTURILOR INTRAPULMONARE ALTERAREA MECANISMULUI DE VASOCONSRICIE LA HIPOXIE DILATAII CAPILARE I PRECAPILARE
SHP
n circulaia sistemic fr a se oxigena complet, conducnd la desaturarea sngelui arterial. Aproximativ 20% din debitul cardiac unteaz alveolele pulmonare; exerciiul fizic sau ortostatismul pot crete aceast fracie de untare, explicnd desaturarea n O2 denumit ortodeoxie. n ortostatism, o mai mare cantitate de snge este preluat de patul precapilar dilatat n zonele bazale, ca urmare a efectului gravitaiei. Fracia de untare crete iar hipoxemia se agraveaz. Deoarece suplimentarea O2 n aerul inspirat crete oxigenarea mai mult dect se poate atepta de la un adevrat unt anatomic, s-a invocat asocierea unui mecanism ce a fost denumit defect de difuzie-perfuzie. Expandarea diametrului capilarului pulmonar din SHP face ca moleculele de O2 din alveola adiacent s nu
mai poat difuza pn la centrul curentului sanguin venos. Oxigenul pur (100%) administrat ofer suficient presiune pentru a anula acest defect de difuzie. n plus, hipertensiunea portal asociaz un status circulator hiperdinamic, caracterizat prin debit cardiac i index cardiac crescut. Debitul cardiac crescut asociat reduce timpul de tranzit prin capilarul pulmonar dilatat i deci i timpul de difuzie a O2. Gradul untrii intrapulmonare nu este concordant cu gradul bolii hepatice, al ascitei, al HTP, al splenomegaliei i nici cu etiologia bolii hepatice. Hipoxia se poate accentua n timp, fr un declin asociat al funciei hepatice.15 Dei cauza SHP rmne necunoscut, s-au postulat cteva posibile mecanisme pentru dilataiile
876
36
vasculare intrapulmonare: insuficiena ficatului lezat n a nltura substanele vasodilatatoare circulante producerea de ctre ficatul lezat a unei substane vasodilatatoare inhibarea de ctre ficatul lezat a unei substane circulante vasoconstrictoare, fapt ce ar explica amputarea vasoconstriciei pulmonare ca rspuns la hipoxie. Privitor la mecanismul posibililor mediatori umorali ai vasodilataiei pulmonare, au fost implicate prostaglandinele E1 i I2, prostaciclina, peptidul intestinal vasoactiv VIP, calcitonina, substana P, glucagonul, factorul atrial natriuretic, factorul activator plachetar i oxidul nitric (NO). n modelele de ciroz pe animal s-a gsit un nivel crescut al NO, puternic vasodilatator de origine endotelial.15,16 Al treilea mecanism al vasoconstrictorilor circulani inhibai ori metabolizai n SHP implic tirozina, serotonina i endotelina.17,18 O atenie deosebit se acord n prezent amputrii vasoconstriciei pulmonare ca rspuns la hipoxie, la ciroticii cu SHP. n modelele pe animal s-a constatat un rspuns vascular amputat la angiotensina II, care se corecteaz prin inhibarea NO-sintetazei. De aici rezult c reactivitatea vascular splanhnic sczut este mediat prin NO.19 n concluzie, la ciroticul cu hipertensiune portal, rezistena la flux sanguin portal induce eliberarea de substane vasodilatatoare care, neavnd o dinamic metabolic normal, se acumuleaz, inducnd vasodilataie sistemic cu reducerea rezistenelor vasculare periferice i scderea tensiunii arteriale. Consecutiv cresc frecvena cardiac i indexul cardiac iar factorul atrial natriuretic este activat. Ca urmare, are loc deschiderea unturilor intrapulmonare, vasodilataie pulmonar capilar i precapilar, iar vasoconstricia pulmonar ca rspuns la hipoxie este amputat (Fig.1).
3. DIAGNOSTIC Date fiind morbiditatea i mortalitatea ridicat, asociate cu SHP, pe de o parte i lipsa unei bune corelaii ntre severitatea fenomenelor pulmonare i gradul insuficienei hepatice, se impune un grad ridicat de suspiciune i o abordare sistemic pentru un diagnostic corect. Accentuarea sindromului astenic sau a dispneei, obinuite la un cirotic cunoscut, nu trebuie atribuit bolii hepatice fr o evaluare atent a funciei pulmonare n
repaos i dup efort. Teste spirometrice normale la un cirotic cu hipoxie sever (PaO2<60mmHg) cu ortodeoxie (scderea PaO2>10% n ortostatism) i cu difuziune anormal a gazelor (gradient alveolo-arterial al O2 alterat) trebuie s impun investigaii suplimentare pentru identificarea unei boli intrinseci cardiopulmonare i s ridice suspiciunea SHP. Rspunsul terapeutic la toracenteza evacuatorie sau la paracenteza larg ofer o important informaie diagnostic. Dac nu se obine rezoluia prompt a simptomelor n cteva ore dup evacuarea epanamentelor pleurale i/sau peritoneale, atunci trebuie fcut o investigaie gradual a prezenei untrii vasculare intrapulmonare, ncepnd cu proba de ortodeoxie (Fig.2). Dac rspunsul la oxigenoterapie, constnd n ameliorarea hipoxiei i anularea ortodeoxiei nu se obine, atunci se continu cu explorri ce vizeaz evidenierea untrii vasculare intrapulmonare. Gradul untrii vasculare intrapulmonare la bolnavii suspeci se msoar folosind tehnica gazelor inerte pentru aprecierea raiei ventilaie/perfuzie (V/Q), a fraciei de untare i a gradientului alveolo-arterial al presiunii oxigenului. O fracie mare de untare intrapulmonar trebuie s creasc indexul de suspiciune i s impun evidenierea dilataiilor vasculare intrapulmonare prin: Radiografia pulmonar standard, care poate evidenia noduli cu diametrul ntre 1,3 i 3 mm, sau aspect reticulo-nodular cu repartiie bazal bilateral. Examen TC cu rezoluie nalt exclude etiologia fibrotic a acestor noduli. Ecocardiografia cu contrast, folosete verdele de indocianin sau serul fiziologic n perfuzie, care realizeaz un curent de microbule cu diametrul de 60-90, care, n mod normal sunt reinute de filtrul pulmonar, opacifiind, n consecin, numai cavitile inimii drepte. n prezena untrii intrapulmonare, microbulele sau verdele de indocianin vor opacifica camerele stngi ale inimii, dup aproximativ 4-6 bti cardiace de la momentul opacifierii inimiii drepte. n untarea intracardiac, opacifierea inimii stngi are loc mai rapid, dup primele 3 bti cardiace.20 Aceast metod nu poate preciza sediul dilataiilor vasculare: capilar, precapilar, pleural sau unturi arteriovenoase directe. Ecocardiografia transesofagian precizeaz sediul untrii. Scintigrafia cu macroagregate de albumin marcat cu 99Tc Macroagregatele de albumin au diametrul mai
877
36
Fig.2 Conduit practic de depistare i tratament n SHP.
Pacieni candidai la un bilan n vederea descoperirii SHP
Pacieni cu hipertensiune portal, cu sau fr semne de insuficien pulmonar
Pacieni cu semne de disfuncie pulmonar la care bilanul morfologic pulmonar este negativ i spirometria normal
Bilan hepatic
DETERMINAREA GAZELOR SANGUINE N SNGELE ARTERIAL
HIPOXIE
PROB DE ORTODEOXIE
N CAZUL DECOMPENSRII CIROZEI: EVACUAREA ASCITEI + OXIGEN
mare de 20 i sunt reinute n patul capilar pulmonar normal. Captarea radiotrasorului la nivelul rinichiului i a creierului pe scintigrama ntregului corp dup injectarea macroagregatelor de albumin marcat cu 99Tc are semnificaia faptului c macroagregatele de albumin au traversat patul vascular pulmonar datorit dilataiilor vasculare sau au ocolit plmnul printrun unt intracardiac. n mod normal, raportul de fixare creier/plmn este mai mic de 1%. Prin aceast metod s-au gsit valori ale untrii ntre 10-71% la ciroticii cu hipoxemie datorat SHP.
Angiografia pulmonar Este o metod invaziv, iar la ciroticii care au risc mare de complicaii hemoragice este mai rar folosit i numai atunci cnd exist argumente obinute anterior asupra existenei unor unturi dominante, n scopul nchiderii acestora prin embolizare.21 Krowka a propus 2 pattern-uri radiologice pentru SHP:20 - tipul 1, sau minimal, caracterizat prin infiltrat fin cu repartiie difuz, asociat cu hipoxie i rspuns bun la oxigen pur. Acest tip 1, minimal
878
36
poate evolua ctre tipul 1 avansat, cu aspect spongios difuz i cu rspuns mai slab la oxigen; - tipul 2, caracterizat prin comunicaii arteriovenoase localizate, care nu rspunde la suplimentarea de oxigen. Cateterizarea arterei pulmonare, pe lng vizualizarea dilataiilor vasculare intrapulmonare, permite msurtori hemodinamice pentru excluderea hipertensiunii pulmonare, complicaie foarte rar a cirozei hepatice, distinct de SHP i care nu este influenat prin transplantare hepatic. n plus, n SHP, msurtorile hemodinamice dau valori normale sau mai joase ale presiunii arteriale pulmonare i ale rezistenelor vasculare pulmonare.
pacieni. n plus fa de tratamentul medical, Felt i col.23 au ncercat ocluzia mecanic a dilataiilor vasculare intrapulmonare folosind spirale de embolizare (coilspring), dar rezultatele au fost descurajante.
3.2. Transplantul hepatic Opiniile asupra reversibilitii SHP sunt mprite dar studii recente demonstreaz reversibilitatea acestui sindrom dup transplant hepatic. Pn n 1988 hipoxemia sever era considerat o contraindicaie pentru transplantul hepatic; recent ns a devenit evident c transplantul hepatic amelioreaz net hipoxemia i remite untarea intrapulmonar. Starzl a fost primul care n 1968 a semnalat ameliorarea hipoxemiei dup transplant hepatic. Apoi, n 1990 Erikson i mai recent Stoller24 raporteaz reversibilitatea unturilor intrapulmonare i a clubbing-ului digital dup transplantare. Observaiile recente sugereaz deci c transplantul hepatic este indicat la aceti bolnavi, dei mecanismul anulrii unturilor intrapulmonare, timpul necesar rezoluiei precum i elementele predictive ale reversiei rmn nc neelucidate.1 n prezent se consider c ciroticii cu PaO2 mai mare de 60mmHg trebuie s fie transplantai hepatic ct mai repede posibil, pentru ca untarea s nu se agraveze i PaO2 s nu scad sub 60mmHg, cnd riscul operator devine deosebit de mare.24 Metaanaliza mai multor trialuri a evideniat ameliorarea sau chiar normalizarea hipoxiei la 66 pacieni din 81 pacieni cu SHP transplantai la 15 luni de la transplantare.1 Mortalitatea post-transplant a fost de 16%, asociat n special severitii hipoxemiei. Normalizarea sau ameliorarea hipoxiei nu s-au obinut n cazurile n care unturile vasculare intrapulmonare erau mari.25 n asemenea cazuri se propune emboloterapia cu spirale, pretransplant.26 untul portosistemic intrahepatic transjugular (TIPS) amelioreaz saturaia sngelui arterial n O2 i este propus ca tratament paleativ pentru pacienii de pe lista de ateptare a transplantului hepatic.27
3. CONSIDERAII TERAPEUTICE 3.1. Tratamentul medical n contextul incompletei nelegeri a fiziopatologiei SHP, ncercrile de a gsi un tratament medical nu au dus la rezultate satisfctoare. Tratamentul, n mare msur este suportiv i oxigeno-terapia este necesar pentru a ameliora dezechilibrul ventilaie-perfuzie i deci a ameliora oferta de oxigen la nivel tisular. O strategie terapeutic ar consta n administrarea unor substane care pot bloca o ipotetic substan vasodilatatoare circulant. Studii pe grupe mici de bolnavi, au testat diferite medicamente incluznd: usturoiul (allium sativum), indometacina, almitrin-bismesylatul i octreotidul. Plasmafereza s-a ncercat n ideea ndeprtrii unei ipotetice substane vasodilatatorii circulante. Toate aceste metode au rezultat ntr-o minim ameliorare a oxigenrii sau/i a untrii intrapulmonare. Cele mai recente ncercri au vizat octreotidul, analog al somatostatinei. inhibitor potent al neuropeptidelor vasodilatatoare. Studiile lui Salem au sugerat c somatostatina administrat subcutanat determin scderea untrii intrapulmonare, permind astfel ulterior transplantarea hepatic. Ulterior Schwartz i Pound22 au raportat lipsa de rspuns la acest tratament. La fel Krowka, administrnd 15g de octreotid la fiecare 8 ore, timp de 4 zile, nu a reuit ameliorarea hipoxemiei la cei 7 pacieni tratai.11 Almitrin-bismesylat-ul este cunoscut c amelioreaz raportul V/O la pacienii cu BPOC. Administrat la pacienii cirotici cu SHP, a indus un rspuns minor i numai la un singur caz dintr-un lot de 5 pacieni.11 Aceleai constatri a fcut i Nakos ntr-un studiu pe 6
BIBLIOGRAFIE
1. Krowka MJ, Porazka MK, Plevak DJ et al.
Hepatopulmonary syndrome with progressive hypoxemia as an indication for liver transplantation: case reports and literature review. Mayo Clin Proc 72:44, 1997. 879
36
2. Rodriguez-Roisin R, Agusti AGN, Roca J, The hepatopulmonary syndrome: new name, old complexities. Thorax 47:897, 1992. 3. Sherlock S. The liver-lung interface. Semin Resp Med 9:247, 1988. 4. Krowka MJ, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome: an evolving perspective in the era of liver transplantation. Hepatology 11:138-42, 1990. 5. Fluckiger M. Vorkommen von trommelschagel formigen Fingerend-phalangen ohne chronische Veranderungen an der Lungen oder am Herzen. Wien Med Wochenschr 34:1457, 1884. 6. Snell AM. The effects of chronic disease of the liver on the composition and physiochemical properties of blood: changes in the serum proteins; reduction in the oxygen saturation of the arterial blood. Ann Intern Med 9:690-711, 1935. 7. Kennedy TC, Knudson RJ. Exercise-aggravated hypoxemia and orthodeoxia in cirrhosis. Chest 72:305-309, 1977. 8. Krowka MJ, Cortese DA. Pulmonary aspects of liver disease and liver transplantation. Clin Chest Med 10:593-616, 1989. 9. Altman M, Robin ED. Platypnea (diffuse zone I phenomenon?). N Engl J Med 281:1347-1348, 1969. 10. Andrivet P, Cadranel J, Housset B et al. Mechanisms of impaired arterial oxygenation in patients with liver cirrhosis and severe respiratory insufficiency. Effects of indomethacin. Chest 103:500-507, 1993. 11. Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome. Clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 104:515-521,1993. 12. Stanley NN, Woodgate DJ. Mottled chest radiograph and gas transfer defect in chronic liver disease. Thorax 27:315-323, 1972. 13. Ruff F, Hughes JM, Stanley N et al. Regional lung function in patients with hepatic cirrhosis. J Clin Invest 50:2403-2413, 1971. 14. Berthelot P, Walker JG, Sherlock S et al. Arterial changes in the lungs in cirrhosis of the liver--lung spider nevi. N Engl J Med 274:291-298, 1966. 15. King PD, Rumbaut R, Sanchez C, Pulmonary manifestations of chronic liver disease. Dig Dis 14:73, 1996. 16. Stark ME, Szurszewski JH. Role of nitric oxide in gastrointestinaland hepatic function and disease. Gastroenterology 103:1928, 1992. 17. Luo B, Abrams GA, Fallon MB. Endothelin-1 in th rat liver bile duct ligation model of hepato-pulmonary syndrome:correlation with pulmonary dysfunction. J Hepatol 29:571, 1998. 18. Wong J, Vanderford PA, Fineman JR et al. Endothelin-1 produces pulmonary vasodilation in the intact unborn lamb. Am J Physiol 265:H1318, 1993. 19. Niederberger M, Gines P, Tsai P et al.Increased aortic cyclic guanosine monophosphate concentration in experimental cirrhosis in rats: evidencefor a role of nitric oxide inthe pathogenesis of arterial vasodilation in cirrhosis. Hepatology 21:1625, 1995. 20. Krowka MJ, Tajik AJ, Dickson ER et al. Intrapulmonary vascular dilatations (IPVD) in liver transplant candidates. Screening by two-dimensional contrast-enhanced echocardiography. Chest 97:1165-1170, 1990. 21. Kowalski HJ, Abelman WH. The cardiac output at rest in Laennecs cirrhosis. J Clin Invest 32:1025, 1953. 22. Schwartz SM, Pound DC. Hepatopulmonary syndrome: failure of response to somatostatin analogue (Abstract). Gastroenterology 1992;102(Pt 2):A882 23. Felt RW, Kozak BE, Rosch J et al. Hepatogenic pulmonary angiodysplasia treated with coil-spring embolization. Chest
91:920-922, 1987. 24. Stoller JK, Moodie D, Schiavone WA et al. Reduction of intrapulmonary shunt and resolution of digital clubbing associated with primary biliary cirrhosis after liver transplantation. Hepatology 11:5458, 1990. 25. Eriksson LS, Soderman C, Ericzon BG et al. Normalization of ventilation/perfusion relationships after liver transplantation in patients with decompensated cirrhosis: evidence for a hepatopulmonary syndrome. Hepatology 12:1350-1357, 1990. 26. Poterucha JJ, Krowka MI, Dickson ER et al. Failure of hepatopulmonary syndrome to resolve after liver transplantation and successful treatment with embolotherapy. Hepatology 21:96, 1995. 27. Riegler JL, Lang KA, Johnson SP et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt improves oxygenation in hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 109:978-983, 1995.
880
CAPITOLUL
Cap.37 DEFICIENA DE ALFA-1-ANTITRIPSIN Teohari tefan MARINESCU
37
DEFICIENA DE ALFA-1-ANTITRIPSIN
Teohari tefan MARINESCU
1. FENOTIPURILE AAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .883 2. PATOGENIA BOLII HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .883 3. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .884 4. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .884 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .885
37
Deficiena de Alfa-1-Antitripsin (AAT) este cea mai comun boal metabolic, dar subapreciat ca dignostic, ce afecteaz plmnii (emfizem pulmonar precoce), ficatul (hepatit neonatal, ciroz hepatic, carcinom hepatocelular) i rareori pielea. n 1963, Laurell i Eriksson au descris pentru prima oar deficiena ereditar sever de AAT1 la o serie de bolnavi ce se prezentau cu emfizem pulmonar la vrste tinere (dispnee n special la efort), icter i hepatit cronic.2 Ulterior, s-a stabilit caracterul autosomal recesiv, cu expresie codominant al acestei boli. Prevalena cea mai mare a acestei anomalii se ntlnete la populaiile Europei nordice, n timp ce la negri, hispanici i asiatici, aceasta este mult mai mic. Incidena deficienei homozigote este de 1 la 1500 n rndul populaiei albe, de origine european. n deficiena sever de AAT se descriu nivele joase ale AAT n ser i n plmni, cu risc mare pentru dezvoltarea emfizemului pulmonar panacinar ntre a 3-a i a 5-a decad de via; boala hepatic se dezvolt mai ales n copilrie.3,4 AAT este sintetizat i secretat de ctre hepatocite i mai puin la nivelul mononuclearelor tisulare. Este un inhibitor al proteazelor serice, cu rol n inhibarea elastazei secretate de ctre neutrofile. AAT este o glicoprotein ce face parte dintr-o familie mare de inhibitori ai proteazelor serice, denumii serpine i implicai n patogenia bolilor neurodegernerative, a angioedemului i a tulburrilor de coagulare.5 Ea este prezent n saliv, n secreiile pulmonare, nazale i duodenale, n lacrimi i n lichidul cefalo-rahidian. Gena responsabil pentru sinteza AAT este localizat la nivelul cromozomului14.6
pulmonar i se ntlnete la 2-3% din populaia de origine european a SUA. grupul nul: cuprinde alele nule, ce se asociaz n fenotipul Pi nul/nul. Pacienii cu acest fenotip sunt cei mai puini, dar au cele mai severe forme de boal pulmonar i au nivel 0 al AAT n ser i n secreiile pulmonare. grupul disfuncional: cuprinde alelele disfuncionale, ce codific secreia de AAT n cantiti normale n ser i n esuturi, dar cu funcie alterat. Studiile populaionale au propus un prag al concentraiei plasmatice al AAT de 11 pmoli/litru, concentraie sub care cantitatea de AAT este insuficient pentru protecia plmnului n faa aciunii elastazei, dezechilibrul AAT-elastaz ducnd la producerea emfizemului pulmonar precoce. Se estimeaz c n lume triesc 3 milioane de oameni cu combinaii de alele ce codific deficiena sever de AAT, dar numai o parte din acetia sunt diagnosticai corect. Variantele genelor ce codific secreia de AAT sunt motenite ca alele codominante. Cel mai comun fenotip normal este fenotipul PiMM, iar cel mai comun fenotip deficient este fenotipul PiZZ. Fenotipul PiZZ realizeaz nivele ale AAT n ser ntre 2,5 i 7 pmol/litru. Att fenotipul PiZZ, ct i fenotipul Pi nul/nul, se asociaz cu risc crescut pentru producerea emfizemului pulmonar. Fenotipul PiSZ asigur concentraii de 8-9 pmoli/litru ale AAT, cu risc mic de boal, iar fenotipurile PiSS i PiMZ codific secreia unor cantiti ceva mai mari de AAT.
2. PATOGENIA BOLII HEPATICE Numai fenotipul PiZZ se asociaz cu boal hepatic, i numai atunci cnd se acumuleaz n hepatocite. Boala hepatic nu se datoreaz nivelului sczut de AAT, cci n alte fenotipuri cu nivele sczute sau 0 ale AAT, ficatul nu este afectat. AAT este sintetizat n hepatocit la nivelul reticulului endoplasmatic rugos, i transferat aparatului Golgi, pentru a fi secretat. n unele fenotipuri PiZZ are loc polimerizarea anormal a monomerilor de AAT, avnd ca rezultat reinerea AAT n reticulul endoplasmatic; transferul ctre aparatul Golgi, aadar secreia AAT, nu se mai produce. AAT polimerizat, anormal, reinut n reticulul endoplasmatic rugos, induce creterea degradrii sale, intracelulare. Rata degradrii intracelulare este i ea determinat genetic, i influeneaz apariia bolii hepatice. Boala hepatic, asociat deficienei de AAT, este mai rar dect emfizemul pulmonar i se produce la mai puin de 10% din pacienii cu fenotip PiZZ.3,4
1. FENOTIPURILE AAT Fenotipul AAT este alctuit din 2 alele parentale, i este denumit Pi. Aproximativ 90 de alele ce codific sinteza AAT au fost identificate i li s-a dat o liter de cod, n funcie de mobilitatea elctroforetic. Ele sunt repartizate n 4 grupe, n funcie de cantitatea de AAT pe care o determin n ser: grupul normal: cuprinde alele normale, notate cu litera de cod M, realiznd fenotipul normal PiMM, asociat cu o concentraie normal a AAT n ser (20-53pmoli/litru). grupul deficient: cuprinde alele deficiente, desemnate cu litera Z, asociate cu nivele serice ale AAT mai mici de 35% din nivelul mediu normal. Fenotipul PiZZ se asociaz cu emfizemul
883
37
Teohari tefan MARINESCU - DEFICIENA DE ALFA-1-ANTITRIPSIN
Rareori boala hepatic i cea pulmonar afecteaz acelai pacient cu deficien de AAT.7 Aspecte clinice Deficiena de AAT se manifest ca un spectru larg de boli. Numrul pacienilor diagnosticai cu boal hepatic sau pulmonar este mult mai mic dect numrul de pacieni sugerat de frecvena defectului genetic n rndul populaiei. Spectrul bolii hepatice se ntinde de la insuficien hepatic, ce necesit transplantare hepatic de urgen (la copii), pn la aparenta lips de afectare hepatic la subieci cu acelai fenotip AAT.8 n primele 2 decade de via, disfuncia hepatic reprezint ameninarea major, iar boala pulmonar este inaparent la pacienii cu fenotip PiZZ. Cea mai frecvent manifestare este hepatita cu icter colestatic, n perioada perinatal (812% din nou-nscuii PiZZ). Copilul prezint de asemenea iritabilitate sau letargie, scaune acolice i sindrom hemoragipar. Studii necroptice au raportat prezena cirozei hepatice la 37% din pacienii cu fenotip PiZZ. Cancerul hepatocelular primar se ntlnete de asemenea la pacienii cu fenotip PiZZ n vrst de peste 50 de ani. De aceea, deficiena de AAT trebuie luat n considerare la orice pacient, indiferent de vrst, care se prezint cu hepatit non-viral, hepatosplenomegalie cu hipertensiune portal, ciroz hepatic sau hepatocarcinom. Emfizemul pulmonar este cea mai comun prezentare la pacienii PiZZ ntre 30 i 45 de ani; boala este fatal ctre vrsta de 60 de ani.8,9 Oricum, este o mare variaie n incidena i severitatea bolii, unii pacieni, chiar fumtori, rmnnd asimptomatici pn la 70-80 de ani. Histologia hepatic Este variabil n funcie de vrst: n perioada neonatal, se ntlnete aspectul de hepatit acut, cu rare celule gigante. n copilrie, examenul histopatologic noteaz numr mic al ductelor biliare, colestaz intracelular, cu transformare gigant a celulelor, steatoz, inflamaie uoar i rare globule caracteristice, PASpozitive, rezistente la diastaz. n timp, aceste leziuni se pot remite complet, sau pot progresa ctre hepatit cronic i ciroz hepatic.
asociat cu frecvente episoade de infecii respiratorii. De asemenea, aceast boal trebuie suspectat la pacienii n vrst de peste 50 de ani, cu ciroz hepatic, aparent criptogenetic; confirmarea se obine prin dozarea AAT n ser. Deficiena de AAT se poate diagnostica prenatal, prin analiza ADN n lichidul amniotic sau n celulele amniotice n primul trimestru de sarcin. Astfel de teste se recomand numai n familiile cu afectare sever. Pentru certitudine, diagnosticul deficienei AAT impune analiza fenotipic Pi, pe lng dozarea AAT n ser.
4. TRATAMENT Este la nceput simptomatic. Alptarea la sn a copilului afectat, i administrarea acidului ursodeoxicolic pot ameliora evoluia bolii hepatice colestatice neonatale. Izolarea i purificarea AAT a permis terapia de substituie, iar izolarea genei responsabile cu progresele ingineriei genetice fac posibil terapia genic n viitor. Scopul terapiei de substituie este creterea nivelului plasmatic al AAT peste pragul protectiv de 11pmoli/litru. Aceast terapie folosete AAT plasmatic uman purificat n perfuzie venoas sau AAT recombinant n aerosoli; ea se recomand numai la pacienii cu boal pulmonar, deoarece terapia de substituie cu AAT stimuleaz i sinteza hepatocitar de AAT anormal la pacienii PiZZ cu boal hepatic, ce are drept urmare accentuarea acumulrii intrahepatocitare de AAT, aadar agravarea leziunilor hepatocitare. Terapia genic Terapia genic realizeaz transferul exogen al ADN care codific AAT normal catre celulele umane deficiente; astfel, producia endogen de AAT crete i corecteaz nivelul sczut al AAT. cADN este inserat n genomul unui virus, al crui genom nativ a fost golit de regiunile rspunztoare de replicare viral. Aceti virui modificai, deficieni de replicare, infecteaz celula gazd i i integreaz genomul lor defectiv n genomul celulei gazd. Iniial, s-au folosit retrovirui drept vector care s infecteze in vitro, culturi de fibroblati sau hepatocite recoltate de la pacient. Aceste celule infectate i modificate genetic in vitro sunt implantate sau infuzate la un animal gazd, care sintetizeaz o cantitate mare de AAT uman. Animalul este sacrificat i AAT uman purificat este apoi folosit n terapia de substituie numai la pacienii PiZZ cu boal pulmonar. La om, nu s-a realizat nc acest transfer mediat de virui defectivi. Alte metode de transfer, nonvirus-mediate, au reuit transferul genei normale la om, n epitelul respirator al
3. DIAGNOSTIC Boala trebuie suspectat n prezena icterului neonatal sau la orice bolnav cirotic, indiferent de vrst, dac prezint un istoric de boal hepatic n copilrie,
884
37
pacientului PiZZ, cu obinerea unor concentraii locale de AAT cu potenial protectiv, ns durata expresiei genei transferate s-a dovedit a fi scurt, din cauza unor mecanisme nc necunoscute. Transplantul de plmn i ficat n prezent, aceast metod a devenit o opiune n tratamentul pacienilor PiZZ afectai de boal. Ficatul donatorului cu fenotip AAT normal corecteaz deficiena de AAT a primitorului deficient. Deficiena de AAT reprezint a doua boal metabolic ca frecven pentru care se efectueaz transplantul hepatic, n lume. Supravieuirea la 3 ani dup transplantare hepatic este ntre 83 i 100%10 cu schimbarea rapid la normal a fenotipului AAT la primitor.11
BIBLIOGRAFIE
1. Laurell C-B, Eriksson A. The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest 15:132-140, 1963. 2. Tobin MJ, Hutchinson DCS. An overview of the pulmonary features of alpha-1-antitrypsin deficiency. Arch Intern Med 142:13421348, 1982. 3. Erikkson S, Carlson J, Velez R. Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 314:736-739, 1986. 4. Sveger T. Liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med 294:13161321, 1976. 5. Carrell RW, Lomaz DA. Alpha-1-antitrypsin deficiency-A model for conformational diseases. N Engl J Med 346:45-53, 2002. 6. Lai EC, Kao FT, Law ML et al. Assignment of the alpha-1antitrypsin gene and a sequence-related gene to human chromozome 14 by molecular hybridization. Am J Hum Genet 35:385-392, 1983. 7. Glasgow JFT, Lynch MJ, Hercz A et al. Alpha-1-antitrypsin deficiency in association with both cirrhosis and chronic obstructive lung disease in two sibs. Am J. Med. 54:181-194, 1973. 8. Sveger T, Eriksson S. The liver in adolescents with alpha1-antitrypsin deficiency. Hepatology 22:514-514, 1995. 9. Crystal RG. Alpha-1-antitrypsin deficiency, emphysema and liver disease. Genetic basis and strategies for therapy. J Clin Invest 85:1343-1352, 1990. 10. Prachalias AA, Kalife M, Francavilla R et al. Liver transplantation for alpha-1-antitrypsin deficiency in children. Transpl Int 13:207-210, 2000. 11. Van Furth R, Kramps JA, Van der Putten AB et al. Change in alpha-1-antitrypsin phenotype after othotopic liver transplant. Clin Exp Immunol 66:669-672, 1986.
885
CAPITOLUL
Cap.38 HEMOCROMATOZA EREDITAR Teohari tefan MARINESCU
38
HEMOCROMATOZA EREDITAR
Teohari tefan MARINESCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .889 1. PATOGENIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .889 2. ANATOMIE PATOLOGIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .890 3. TABLOU CLINIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .891 4. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .892 4.1. Biopsia hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .892 4.2. Testarea genotipului HFE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .893 5. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .893 6. PROGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .894 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .894
38
1. INTRODUCERE Pentru prima oar n literatura medical, n 1889, Von Recklinghausen a folosit termenul de hemocromatoz pentru a desemna hiperpigmentarea tegumentelor ca expresie a unei presupuse boli de snge. Tabloul clinic al acestei boli a fost ns descris anterior, n 1865 n literatura medical francez de ctre Trousseau, la un pacient care, la hiperpigmentarea tegumentar asocia ciroza hepatic i diabet zaharat. Abia n 1935, Sheldon a adunat toate cele 311 cazuri publicate pn la acea dat n literatur i mai apoi a lansat ipoteza c hemocromatoza este datorat unei erori nscute, n metabolismul fierului i c toate manifestrile bolii se datoreaz acumulrii i depunerii fierului n exces n esuturi. n 1976 lucrrile lui Simon au pus capt controverselor care sugerau c hemocromatoza este o boal nutriional asociat alcoolismului. S-a demonstrat atunci c gena responsabil pentru aceast boal este situat pe braul scurt al cromozomului 6, n regiunea HLA, transmiterea bolii fiind autosomal recesiv. n 1996, prin clonare poziional s-a identificat gena HFE, la aproximativ 6 megabaze telomeric de locusul HLA. Hemocromatoza ereditar (HE) este cea mai comun boal genetic n populaia caucazian. Boala este mai frecvent ntlnit n Europa nordic n mod particular la indivizii provenind probabil dintr-o singur familie celtic la care mutaia s-a produs iniial.1 Aceast mutaie a fost identificat ca mutaie nonsens (C282Y) ce conduce la substituirea tirozinei cu cistein n poziia 282 a lanului de aminoacizi al proteinei produse de gena HFE. La 85% pn la 100% dintre pacienii cu hemocromatoz ereditar, descendeni din populaiile Europei de nord, s-a identificat mutaia homozigot C282Y, n timp ce la pacienii cu HE din zona mediteranean, aceast mutaie a fost gsit numai n proporie de 60%. n Italia s-au descris familii foarte bine studiate, n care suprancrcarea cu fier era comparabil cu cea din HE homozigot C282Y, dei nici una dintre mutaiile genei HFE nu era prezent; n acele familii probabil defectul genetic este situat pe alt cromozom. Mutaia C282Y nu a fost gsit la populaiile din Africa sau Asia. O a doua mutaie relativ comun a genei HFE const n nlocuirea histidinei cu acid aspartic n poziia 63 i notat H63D; rolul acesteia n metabolismul fierului este nc neclar. Frecvena condiiei de homozigot C282Y n studiile populaionale de screening este de 1 la 200-300,2-5 dar numai 20-80% dintre pacienii homozigot pentru C282Y se prezint cu fenotipul hemocromatozei ereditare.6,7 Explicaia acestei discrepane nu s-a gsit i nici nu s-au
efectuat nc studii asupra penetranei fenotipice. Heterozigoii pentru C282Y nu au risc pentru suprancrcare cu fier, dar au fost cazuri cu fenotipul HE adevrate care n realitate erau heterozigoi pentru C282Y. Nici pentru acesta nu s-a gsit nici o explicaie; rezult c intervin factori de mediu printre care alcoolul sau mutaii adiionale rare. Contribuia mutaiei H63D la suprancrcarea cu fier este neclar i, dac exist, penetrana ei este foarte jsczut.8 Ct privete condiia de heterozigot compus (C282Y/H26D), se estimeaz c aproximativ 3-5% dintre pacieni vor dezvolta fenotipul HE.5
1. PATOGENIE Gena HFE codific sinteza unei proteine alctuit din 343 aminoacizi care este structural nrudit cu clasa proteinelor MHCI. Proteina HFE normal formeaz un complex cu 2-microglobulina i transferina i are expresie la suprafaa enterocitului. Mutaia C282Y are ca rezultat sinteza unei proteine creia i lipsete interaciunea descris mai sus. De aceea proteina rmne sechestrat intracelular reducnd absorbia fierului mediat prin receptorii pentru transferin la nivelul enterocitelor din criptele intestinale. n consecin, transportorul de metal divalent (DMT-1) de la nivelul marginii n perie a enterocitului este sintetizat la un nivel ridicat, conducnd la creterea inadecvat a absorbiei intestinale a fierului. n fazele avansate ale bolii, coninutul total al fierului n corp poate ajunge la 20 mg. Coninutul total al Fe n corp este de 3-4 grame de fier la subiectul normal. El se gsete n mai multe forme: hemoglobina din hematiile circulante (~2,5 g) proteinele ce conin fier (mioglobina, citocromii, catalaza) (~400 mg) legat n transferina plasmatic (3-7 mg) Fe de depozit sub form de feritin sau hemosiderin: - la brbatul adult 1 g (cea mai mare parte n ficat, apoi n splin i mduva osoas) - la femeia adult <1 g (datorit pierderilor legate de menstruaie, nateri, lactaie) Cantitatea total de fier coninut n corpul omului este rezultatul balanei ntre pierderile de fier i fierul absorbit din diet. Pierderile de fier nsumeaz 1 mg/zi i au loc prin transpiraie, descuamarea epidermei i a celulelor mucosale ale tractului gastrointestinal. Aceste pierderi sunt acoperite prin absorbia a ~10% din cele 10-20 mg de fier din dieta zilnic uzual.
889
38
Teohari tefan MARINESCU - HEMOCROMATOZA EREDITAR
n condiiile n care nu exist un mecanism normal pentru creterea excreiei fierului, acesta este absorbit n exces. Coninutul de fier n organism crete, saturaia cu Fe a transferinei circulante crete, ceea ce are ca rezultat creterea fierului nelegat la transferin i descrcarea fierului legat n celulele care au un nivel crescut de receptori pentru transferin (cum ar fi ficatul, cordul, tiroida, insulele pancreatice, hipofiza, gonadele).9 Excesul de fier n aceste celule duce la leziuni tisulare, rezultate din disrupia lizozomilor ncrcai cu fier, ceea ce conduce la peroxidarea lipidelor organitelor subcelulare, a proteinelor i probabil a RNA i DNA.10 Consecutiv are loc moartea celular i activarea celulelor stelate care stimuleaz sinteza de colagen.10 La pacienii homozigoi pentru C282Y, absorbia fierului nu este reglat de fierul de depozit. Acetia absorb prin mecanismele notate mai sus 2 mg pn la 4 mg fier zilnic, n loc de 1 mg/zi ct este necesar unui brbat adult pentru a echilibra pierderile zilnice. n aceste condiii se ajunge la o net acumulare de 1 g/an sau mai mult de 20 g de fier la sfritul adolescenei sau pn la vrsta de 40-50 ani la brbai. Subiecii cu acest grad de suprancrcare de fier sunt pe punctul de a dezvolta fenotipul hemocromatozei ereditare prin mecanismele descrise anterior, dac sunt lsai netratai. Aceasta se ntmpl n mod uzual la subiecii peste 40 ani i cu mai mult de 20 g fier depozitat n esuturi. Depunerea de fier n parenchime se mai ntlnete i n dezordini cronice ale eritopoiezei cu eritopoiez ineficient cum sunt anemia sideroblastic i thalasemia. i n aceste afeciuni absorbia de fier este crescut n adiie la suprancrcarea cu fier prin transfuziile cu snge. Alt cauz de suprancrcare cu fier a parenchimului hepatic este aceruloplasminemia ereditar n care exist o insuficient mobilizare a fierului prin absena ceruloplasminei care funcioneaz i ca feroxidaz. Alcoolicii cu boal cronic de ficat n stadiul cirotic pot avea o suprancrcare cu fier egal celei din HE. Aceasta se datoreaz: necrozei hepatocitare cu captare consecutiv a fierului eliberat coninutului crescut n fier al unor buturi alcoolice efectului de stimulare a absorbiei intestinale de fier a alcoolului hemolizei din anemia cu acantocite asociat alcoolismului. Fenotipul hemocromatozei secundare alcoolismului este acelai cu cel al HE, diferena fiind dat numai de genotipul homozigot pentru C282Y.
Ingestia excesiv de fier medicinal timp ndelungat (ani) rareori conduce la hemocromatoz i aceasta probabil numai la indivizii care au alte defecte genetice. Administrarea parenteral de fier sub form de transfuzii de snge sau sub form de preparate de fier, conduce la depunerea de fier cu preponderen n celulele reticuloendoteliale i mai puin n parenchim; leziunile tisulare sunt de aceea mai puin severe. O condiie particular se ntlnete la unele populaii din Africa de Sud care beau buturi fermentate n butoaie confecionate din fier i realizeaz tabloul clinic al HE.
2. ANATOMIE PATOLOGIC Macroscopic, la autopsie, ficatul apare mrit n dimensiuni, cu aspect nodular, colorat ruginiu; pancreasul apare cu aceeai culoare ruginie. Microscopic fierul apare depus n ficat, pancreas, cord, la nivelul celulelor sinoviale din articulaii i mai puin la nivelul glandelor endocrine. Splina, mduva osoas i mucoasa duodenal nu prezint ncrcarea cu fier ntlnit n organele menionate. Creierul i esutul nervos sunt, de asemenea, cruate de depunerea de fier. Fibroza este ntlnit oriunde este depus fier. Ficatul n stadiul precoce prezint depozite de fier i fibroz la nivelul zonei periportale. Fierul depus n parechimul hepatic se ntlnete sub form de feritin i hemosiderin la nivelul lizozomilor i a citoplasmei pericanaliculare. Ulterior, depunerea de fier se face i n epiteliul ductelor biliare, n septurile fibroase i n celulele Kupffer. Mai apoi septurile fibroase nconjoar grupe de lobuli cu prezervarea parial a arhitecturii. n final se instaleaz ciroza macronodular. Steatoza n HE este neobinuit, iar coninutul n glicogen al hepatocitelor este normal. Pacienii cirotici cu zone fr depunere de fier au riscul mare de a dezvolta la acel nivel carcinom hepatocelular. Pancreasul prezint fibroz i degenerare a parenchimului cu depunere de fier n celulele acinare, macrofage, insulele Langerhans i n esutul fibros. Cordul este afectat prin depunerea de fier ntre cordoanele de fibre musculare care sunt alterate rareori. Tegumentele sunt subiate prin atrofia epidermei, iar foliculii piloi i glandele sebacee sunt de asemenea atrofiate. Fierul se depune n stratul bazal al dermului, unde exist i o cantitate crescut de melanin. n cortexul glandelor suprarenale, n lobul anterior al hipofizei i n tiroid se gsesc depozite variabile de
890
38
fier, nsoite de un proces de fibroz. Testiculele sunt mici i moi, cu atrofia epiteliului germinal, fr depunere de fier la acest nivel. Fibroza este interstiial, iar fierul se depune n peretele capilarelor.
3. TABLOU CLINIC Tabloul clasic este al brbatului de vrst medie, letargic, cu tegumente pigmentate mai ales la nivelul feei, gtului, antebraelor feei dorsale a minilor, la nivelul membrelor inferioare, al zonei genitale i la nivelul cicatricilor. n plus, pacienii cu HE se mai prezint cu hepatomegalie, pierderea prului de la nivelul corpului, artralgii, diminuarea activitii sexuale i diabet. Diagnosticul clinic depinde de gradul de suspiciune i trebuie considerat la orice pacient cu hepatomegalie asimptomatic i funcie hepatic aproape normal. innd cont de frecvena mare a condiiei de homozigot pentru C282Y ntlnit n studiile populaionale publicate, boala trebuie s fie mult mai frecvent dect este diagnosticat. Exist o ntrziere medie ntre 5 i 8 ani ntre prezentare i diagnostic. HE manifest este de 10 ori mai frecvent la brbai, femeile fiind protejate prin pierderile de fier prin sarcini i menstruaie. Femeile cu HE manifest sunt cele care au menstre rare sau/i srace (uneori absente), cele care au histerectomie sau sunt de muli ani la menopauz. HE este rareori diagnosticat naintea vrstei de 20 de ani; cel mai adesea este diagnosticat ntre 40 i 60 de ani. Pigmentaia tegumentar caracteristic (ce a condus la denumirea veche de diabet bronzat) este maxim la nivelul axilelor, regiunii inghino-genitale, la nivelul cicatricilor, a zonelor expuse. Aceasta se poate ntlni chiar i la nivelul mucoasei bucale. Pielea este lucioas, subire i uscat. Ficatul este mare i dens. Durerea abdominal este uzual perceput ca durere surd. n cadranul superior drept este semnalat n 56% dintre cazuri.11 Alteori durerea abdominal este sever, sugernd o boal acut abdominal. Semnele insuficienei hepatocelulare i ascita sunt rare. Splenomegalia rareori este important, iar sngerarea variceal este neobinuit. Cancerul primitiv hepatic s-a raportat la 15-30% dintre pacienii cirotici.11,12 Poate fi un mod de prezentare la cei diagnosticai cu HE la btrnee. Hepatocarcinomul asociat trebuie suspectat la pacienii
care se prezint cu deteriorare clinic i cretere rapid n dimensiuni a ficatului, cu dureri abdominale i ascit. La momentul diagnosticrii HE, diabetul zaharat este prezent la 70% dintre cei ajuni n stadiul cirotic i numai la 17% dintre pacienii necirotici.12 Diabetul poate fi complicat cu nefropatie, neuropatie, arteriopatie periferic i retinopatie proliferativ. Scderea libidoului i a potenei se ntlnete la 35% dintre pacieni, iar amenorea la 15% dintre femei.12 Hipogonadismul se datoreaz disfunciei hipotalamohipofiziare or gonadale sau combinaii dintre acestea.13 Funcia hipofiziar este afectat la aproximativ 2/3 dintre pacieni i se datoreaz depunerii de fier selectiv n celulele secretante de gonadotrofine din hipofiza anterioar. Insuficiena testicular este exprimat prin impoten, scderea libidoului, atrofie testicular, atrofia tegumentelor, pierderea pilozitii sexuale, ginecomastie. Nivelul testosteronului seric este diminuat i se corecteaz prin administrarea de gonadotrofine. Osteoporoza apare mai ales la pacienii cu hipogonadism.14 Insuficiena suprarenalian, hipotiroidia ca i hipoparatiroidismul pot fi ntlnite. Manifestrile cardiace sunt prezente la momentul diagnosticrii HE la 15% dintre pacieni. Modificri ale traseului EKG sunt citate la 35% dintre pacienii cu HE. Modificrile ecocardiografice sunt n relaie cu gradul ncrcrii cu fier. Prezentarea cu semne de insuficien cardiac s-a raportat la pacienii tineri cu hemocromatoz juvenil. Insuficiena cordului drept este progresiv uneori, cu moarte subit. Sunt prezente tulburrile de ritm cardiac i includ extrasistolia supraventricular, tahiaritmiile paroxistice, flutterul atrial, fibrilaia atrial. Au fost descrise grade variate de bloc atrio-ventricular. Cordul este global mrit i poate fi diagnosticat greit ca miocardiopatie idiopatic. Artropatia este ntlnit la 2/3 dintre pacieni i, n mod specific, afecteaz la nceput articulaiile metacarpofalangiene i este determinat de sinovita acut prin cristale de pirofosfat de calciu. Articulaia radiocarpian, ca i articulaia oldului, poate fi afectat. Radiologic se poate evidenia condrocalcinoza meniscului articulaiei genunchiului. Artralgia este rezistent la terapia antiinflamatorie i este prezent la 45% dintre pacieni n momentul diagnosticrii. Dup depleia de fier, la 30% dintre pacieni, condiia aceasta se amelioreaz, dar la 20% suferina se agraveaz. Un grad ridicat de suspiciune se impune pentru un
891
38
diagnostic precoce deoarece tratamentul corect naintea producerii leziunilor de organ poate anula toxicitatea fierului, cu aducerea speranei de via la normal. Anamneza trebuie s detalieze aspecte legate de boli ale altor membri de familie, de ingestia de alcool, fier sau acid ascorbic (care stimuleaz absorbia de fier). Prezena afectrii hepatice, pancreatice, cardiace i articulare trebuie confirmat prin examen fizic i imagistic i prin teste funcionale standard pentru organele afectate.
4. DIAGNOSTIC Metodele folosite pentru a diagnostica supranrcarea cu fier la pacienii cu index nalt de suspiciune clinic pentru hemocromatoz includ markerii serologici ai suprancrcrii cu fier i biopsia hepatic. Se foloses n prezent 3 markeri serologici ai suprancrcrii cu fier, fiecare fiind asociat cu un potenial grad de eroare: concentraia de fier seric (cu valori normale ntre 60 i 150 pg/dl) concentraia transferinei serice (cu valori normale ntre 300 i 360 pg/dl) feritina seric (cu valori normale ntre 40 i 200 ng/ml) Concentraia seric a transferinei sau capacitatea total de legare a fierului (TIBC) servesc la calcularea saturaiei transferinei fcnd raportul Feseric/TIBC. Saturaia transferinei n fier se situeaz la subiecii normali ntre 20 i 50%. Un procent al saturaiei transferinei jeun mai mare de 60% la brbai i de 50% la femei se poate detecta la 90% dintre pacienii homozigoi pentru C282Y.15,16,17 Unii autori au propus folosirea unei valori cutoff de 45% att pentru femei ct i pentru brbai. Aceasta ar conduce la diagnosticarea corect a unui mare procent de bolnavi cu HE adevrat, dar cu preul unei rate mai mari pentru rezultate fals pozitive. Concentraia feritinei serice, alt marker indirect al fierului din depozite, este lipsit de specificitate cnd este folosit singur (ca i concentraia serica a fierului). Concentraia seric normal a feritinei se situeaz ntre 40 i 200 ng/ml. Valori mai mari de 300ng/ml la brbai i 200ng/ml la femei sugereaz suprancrcarea cu fier. Dat fiind c feritina este un reactant al fazei acute a inflamaiei16,18 i c sinteza sa este stimulat de unele citokine precum IL-1 i TNF, nivelul seric al feritinei poate fi crescut i n absena suprancrcrii cu fier. Astfel, n boli cronice de ficat (cum ar fi hepatita cronic viral, boala alcoolic a ficatului, steatohepatita non-alcoo-
lic19), n boli inflamatorii cronice (A.R. etc.) ca i n boli maligne, nivelul feritinei serice poate fi crescut peste limitele notate mai sus.20 Rezult deci c testarea acestor markeri serici pentru suprancrcarea cu fier este asociat cu rezultate fals pozitive i fals negative pentru diagnosticarea HE. Coloraia Perls pentru fier a aspiratului medular nu este de folos n diagnosticarea HE deoarece macrofagele din mduv pot s nu fie ncrcate cu fier chiar n formele severe de HE. Testele non-invazive precum examenul CT i RMN nu au suficient relevan, mai ales la pacienii cu fibroz hepatic sau cu suprancrcare moderat cu fier.21 Msurarea concentraiei fierului n ficat prin susceptometrie magnetic folosind SQUID (Superconducting Quantum Interference Device) aduce informaii superpozabile celor obinute prin msurarea fierului pe esut hepatic obinut prin biopsie hepatic. Aceast tehnic este foarte complex, scump i disponibil numai n puine centre i deocamdat nu este folosit n clinic.22,23
4.1. Biopsia hepatic Reprezint testul de certitudine pentru diagnosticarea suprancrcrii cu fier dup ce s-a efectuat screeningul iniial (Fe seric, feritina seric) al subiecilor suspectai de suprancrcare cu fier i al rudelor de grad 1 n vrst de peste 20 de ani ale pacienilor deja diagnosticai cu HE. n plus biopsia hepatic este necesar pentru a determina stadiul fibrozei, gradul suprancrcrii cu fier la pacienii cu valori neconcludente ale markerilor serici indireci, dar i pentru a exclude alte posibile cauze pentru boala hepatic.24 Gradul i distribuia celular a fierului depus, pn n 1988, se aprecia exclusiv prin metoda calitativ a coloraiei Perls cu albastru de Prusia.25 Cea mai uzual metod calitativ (Ludwig Batts) folosea o scar de la 0 la 4. Dei gradul 4 indica nivele cantitative de fier n zona HE, celelalte grade nu se corelau bine cu rezultatele msurtorilor cantitative.26,27 De aceea s-a renunat la metodele calitative n favoarea metodei cantitative biochimice de evaluare a coninutului hepatic n fier (HIC). Determinarea biochimic cantitativ a HIC se poate face pe esut proaspt congelat, fixat n formalin sau pe esut inclus n parafin, cu rezultate superpozabile.27,28 Valoarea normal a HIC este mai mic de 1800 pg (~ 32 pmoli) / g de esut hepatic uscat. Valori
892
38
mai mari de 71 pmoli/g sunt foarte sugestive pentru genotipul C282Y/C282Y.27 Prin divizarea valorii HIC la vrsta pacientului exprimat n ani se obine indexul de fier hepatic (HII) exprimat n pmoli/g/an. Acest index are o bun acuratee n deosebirea pacienilor cu HE de cei cu alte condiii de boal cum ar fi boala alcoolic a ficatului.29,30,31 n HE homozigot, HII are o valoare mai mare de 1,9 doar n aproximativ 75-85% din cazuri,25 la restul pacienilor, valoarea fiind mai mic de 1,9. Pentru aceasta astzi HII nu se mai consider drept criteriu de excludere pentru diagnosticul HE. Deasemenea trebuie menionat c HIC poate avea valorile HE homozigote i n alte boli precum ar fi anemia sideroblastic sau anemiile hemolitice; aceste boli sunt ns uor de deosebit prin alte caracteristici clinice. Biopsia hepatic este deasemenea recomandat la pacienii cu genotip C282Y/H63D, C282Y sau cu alte mutaii genetice, non-HFE, care au markeri indireci ai suprancrcrii cu fier n asociere la evidena clinic ori biochimic de boal hepatic.
Se consider n prezent c includerea TS jeun n screeningul de rutin al brbailor asimptomatici albi este eficient n identificarea precoce a pacienilor cu HE. Lund n considerare prevalena, penetraia mutaiilor HFE i tratamentul optimal al celor ce poart aceste mutaii, consensul CDCP (Centers for Disease Control and Prevention) i NHGRU (National Human Genome Research Unit) nu recomand screeningul genetic populaional pentru HE.5,38
5. TRATAMENT Detecia precoce i nceperea tratamentului nainte de apariia leziunilor de organ secundare acumulrii de fier sunt eseniale i aceasta deoarece sperana de via este sczut numai la pacienii la care este prezent diabetul zaharat sau este deja constituit ciroza hepatic. De asemenea prevenia cirozei hepatice la pacienii cu HE previne apariia carcinomului hepatocelular. Cel mai simplu, ieftin i cel mai eficient tratament este eliminarea acumulrilor de fier folosind flebotomia terapeutic. Cu fiecare 500 ml de snge evacuat, se elimin 200-250 mg de fier. Mduva, ca rspuns, mobilizeaz fierul din depozitele tisulare pentru a sintetiza hemoglobina pierdut. n felul acesta se reduce progresiv acumularea tisular de fier. Indiferent de genotip, toi pacienii cu fenotip clinic la HE beneficiaz de acest tratament. Excepie fac pacienii care au o speran mic de via din cauza altor boli asociate sau cei care nu tolereaz flebotomia. Tratamentul chelator cu desferioxamin se adreseaz acestor dou categorii de bolnavi. Flebotomia terapeutic se aplic indiferent de vrst i chiar i la pacienii asimptomatici. Flebotomia se poate efectua n ambulator, n spital, la centrele de transfuzii sau chiar la domiciliul pacientului. Pacienii trebuie s fie bine hidratai per os i s evite eforturile fizice n primele 24 de ore ce urmeaz edinei de flebotomie. Este preferabil ca fierul depus n parenchim s fie nlturat ct mai repede posibil.39,40 Astfel, sptmnal sau de dou ori pe sptmn se pot aplica flebotomia cu evacuarea a cte 500 ml (o unitate de snge). Brbaii cu greutate corporal mai mare pot tolera bine chiar dou edine de flebotomie pe sptmn, n timp ce femeile sau vrstnicii pot tolera numai evacuarea a 250 ml pe sptmn. Flebotomia sptmnal cu cte o unitate nltur cel puin 50 uniti pe an cu echivalent in fier de aproximativ 12,5 g n acest interval.
4.2. Testarea genotipului HFE Prezena mutaiilor C282Y i H63D poate fi astzi detectat prin tehnica PCR (Polymerase Chain Reaction) folosind probe de snge total.32 O strategie optim pentru screeningul familial inc nu s-a stabilit.33,34 n general se ncepe cu testarea markerilor serici ai suprancrcrii cu fier (Fe seric, TIBC, TS, feritina seric) urmat de testarea genotipului. Dac probandul este homozigot pentru C282Y, partenerul trebuie testat pentru a determina dac este purttor al vreunei mutaii HFE. Daca acesta este heterozigot pentru C282Y, atunci copilul trebuie s fie testat genetic. De asemenea, rudele de gradul 1 ale probandului trebuie testate genetic dup ce mai nti au fost testate pentru TS jeun i pentru concentraia feritinei serice. Testarea genetic a membrilor de familie trebuie fcut ntre 18 i 30 de ani, cnd nc nu s-au produs leziuni tisulare grave secundare depunerii de fier.35 Screeningul populaional este o atitudine atractiv din cauza prevalenei mari a mutaiilor HFE n populaie (n special la populaiile caucaziene) i pentru c detectarea precoce, cu posibilitatea de a ncepe tratamentul naintea instalrii leziunilor tisulare de organ, are un important impact asupra mortalitii i morbiditii.36 Penetrana joas a fenotipului HE reprezint ns un contraargument pentru screeningul populaional pentru genele HFE.37
893
38
n trecut, cnd diagnosticarea HE se fcea n stadii avansate de boal, erau necesare ntre 70 i 100 de edine de flebotomie pentru a nltura depunerile tisulare mari de fier. n prezent se apreciaz c n stadiile precoce de boal, 30 de edine de flebotomie sunt suficiente pentru a normaliza depozitele de fier, cnd concentraia feritinei trebuie s fie mai mic de 50 ng/ml, iar saturaia transferinei jeun s fie mai mic de 50%. Inducerea anemiei prin lips de fier nu mai este n prezent recomandat.41,42 Schema optimal pentru meninerea depozitelor de fier n limite normale const n evacuarea a 500 ml de snge la fiecare 2 pn la 4 luni pentru a menine concentraia seric a feritinei la 50ng/ml. Recomandrile dietetice trebuie s permit o diet echilibrat fr restricii totale pentru alimentele bogate n fier (carne roie sau organe) la bolnavii ce respect schema de flebotomie terapeutic. Alimente ce conin inhibitori ai absorbiei fierului (tanai, fitai, oxalai sau fosfai) nu trebuie recomandate ca suplimente n alimentaie la cei ce urmeaz flebotomia terapeutic. Alcoolul, care stimuleaz absorbia fierului i care induce el nsui boal hepatic trebuie consumat restrictiv, deoarece sunt studii care arat c homozigoii C282Y care au consumat 60 g alcool zilnic au prezentat ciroz hepatic cu o frecven de 9 ori mai mare.43,44 Riscul de a dezvolta ciroz hepatic crete chiar la un consum zilnic de numai 40 g alcool. Consumatorii de alcool dezvolt ciroz hepatic i au o inciden mai mare a hepatocarcinomului asociat la vrste mai tinere i la un HIC mai mic. Consumul ocazional, social, de alcool este ns permis. Acidul ascorbic care favorizeaz eliberarea de fier absorbabil din diet, administrat sub form de medicament n doze mari a fost asociat cu inducerea de aritmii cardiace. De aceea pacienii cu HE trebuie s evite suplimentarea cu vitamina C. Totui consumul de fructe i vegetale proaspete nu trebuie restricionat. Deoarece pacienii cu HE au un risc mai mare de a contracta infecii cu bacterii ce se dezvolt la concentraii mari ale fierului plasmatic, consumul de fructe de mare crude trebuie interzis.40
Cancerul hepatic se asociaz cu prezena cirozei hepatice i cu nivelul foarte ridicat al depozitelor de fier; fa de populaia de control a fost gsit o frecven de 119 ori mai mare a acestuia la pacienii cu HE, ciroza hepatic avnd o inciden de 10 ori mai mare, iar cardiomiopatia de 14 ori mai mare.11,39 Ciroza hepatic i hepatocarcinomul asociat reprezint cauzele de deces la 2/3 dintre pacienii cu HE, iar insuficiena cardiac este raportat n 30% din decesele pacienilor cu HE.11 Transplantul hepatic pentru ciroza hepatic asociat HE homozigote s-a efectuat cu rezultate mai puin favorabile dect n cazul altor indicaii, supravieuirea la 1 an de la transplant fiind de numai 50%. Rata sczut a supravieuirii dup transplant se datoreaz complicaiilor cardiace i septice n mare msur n relaie cu nivelul crescut al acumulrilor tisulare de fier.45 S-a observat de asemenea c transplantarea ficatului de la un donator heterozigot C282Y nu este grevat la primitorul homozigot de riscul acumulrii de fier dup transplantare.46
BIBLIOGRAFIE
1. Lucotte G. Celtic origin of the C282Y mutation of hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis 24:433-438, 1998. 2. Adams PC Population screening for haemochromatosis. Gut 46:301-303, 2000. 3. Burt MJ, George PM, Upton JD et al. The significance of haemochromatosis gene mutations in the general population: implications for screening. Gut 43:830-836, 1998. 4. McDonnell SM, Hover A, Gloe D et al. Population-based screening for haemochromatosis using phenotypic and DNA testing among HMO employees Springfield MO. Am J Med. 107:30-37, 1999. 5. Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S et al. A population based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl J Med 341:718-724, 1999. 6. Willis G, Wimperis JZ, Lonsdale R et al. Incidence of liver disease in people with HFE mutations. Gut 46: 401-404, 2000. 7. Yang Q, McDonnell SM, Khoury MJ et al. Hemochromatosis-associated mortality in the United States from 1979 to 1992: an analysis of multiple-cause mortality data. Ann Intern Med 129: 946-953, 1998. 8. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD et al. Global prevalence of putative haemochromatosis mutations. J Med Genet 34:275-278, 1997. 9. Sahlstedt L, Ebeling F, von Bonsdorff L et al.. Nontransferrin-bound iron during allogeneic stem celltransplantation. Br. J. Haematol. 113, 836-838, 2001. 10. Hebbel RP. Auto-oxidation and a membrane-associated Fenton reagent: a possible explanation for development of membrane lesions in sickle erythrocytes. Clin Haematol 14:129-140, 1985. 11. Niederau C, Fischer R, Purschel A et al. Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 110:1107-1119, 1996. 12. Deugnier Y, Guyader D, Crantock L,et al. Primary liver
6. PROGNOSTIC Prognosticul este dictat de prezena sau absena cirozei hepatice, sperana de via fiind nemodificat la pacienii cu HE fr ciroz sau diabet zaharat n toate studiile efectuate,11,39 fa de populaia de control. Cauzele de deces sunt reprezentate de ciroza hepatic, cardiomiopatie, diabet zaharat.
894
38
cancer in genetic hemochromatosis: a clinical, pathological, and pathogenetic study of 54 cases. Gastroenterology 104:228-234, 1993. 13. Tweed MJ, Roland IM. Haemochromatosis as an endocrine cause of subfertility. BMJ 316: 915-916, 1998. 14. Diamond T; Stiel D; Posen S et al. Osteoporosis in hemochromatosis: iron excess, gonadal deficiency, or other factors? Ann Intern Med 110:430-436, 1989. 15. Edwards CQ, Kushner JP. Screening for hemochromatosis. N Engl J Med 328:1616-1620, 1993. 16. Pippard M. Detection of iron overload [Editorial]. Lancet 349:73-74, 1997. 17. Edwards CQ, Griffen LM, Goldgar D et al. Prevalence of hemochromatosis among 11,065 presumably healthy blood donors. N Engl J Med 318:1355-1362, 1988. 18. Tran TN, Eubanks SK, Schaffer KJ et al.Secretion of ferritin by rat hepatoma cells and its regulation by inflammatory cytokines and iron. Blood 90:4979-4986, 1997. 19. Bisceglie AM, Axiotis CA, Hoofnagle JH et al. Measurement of iron status in patients with chronic hepatitis. Gastroenterology 102:2108-2113, 1992. 20. Finch CA, Bellotti V, Stray S et al. Plasma ferritin determination as a diag-nostic tool. West J Med 145:657-663, 1986. 21. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T et al. Evaluation of myocardial iron by magnetic resonance imaging during iron chelation therapy with deferrioxamine: indication of close relation between myocardial iron content 101:4632-4639, 2003. and chelatable iron pool. Blood
Nat Genet. 13:399-408, 1996. 33. El-Serag HB, Inadomi JM, Kowdley KV. Screening for hereditary hemochromatosis among children and siblings of affected patients; A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med132:261-269, 2000. 34. Balan V, Baldus W, Fairbanks V et al. Screening for hemochromatosis: a cost-effectiveness study based on 12,258 patients. Gastroenterology 107:453-459, 1994. 35. Baer DM, James MD, Simons JL et al. Haemochromatosis screening in asmptomatic ambulatory men 30 years of age and older. Am J Med 98:464-468, 1995. 36. Niederau C, Niederau CM, Lange S et al. Screening for hemochromatosis and iron deficiency in employees and primary care patients in Western Germany. Ann Intern Med 128:337-345, 1998. 37. Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA et al. Penetrance of the 845GA (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 359:211-218, 2002. 38. Mainous AG, Gill JM, Pearson WS. Should We Screen for Hemochromatosis? An Examination of Evidence of Downstream Effects on Morbidity and Mortality. Arch Intern Med 162:1769-1774, 2002. 39. Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A et al: Survival and causes of death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med 313:1256-1262, 1985 40. Barton JC, McDonnell SM, Adams PC et al. Management of hemochromatosis. Ann Intern Med 129:932-939, 1998 41. Bacon BR, Powell LW, Adams PC et al. Molecular medicine and hemochromatosis: at the crossroads. Gastroenterology 116:193-207, 1999. 42. Bacon BR, Sadiq SA. Hereditary hemochromatosis: Presentation and Diagnosis in the 1990s. Am J Gastroenterol 92:784789, 1997. 43. Celada A, Rudolf H, Donath A. Effect of experimental chronic alcohol ingestion and folic acid deficiency on iron absorption Blood 54:906-915, 1979. 44. Fletcher LM, Dixon JL, Purdie DM et al. Excess alcohol greatly increases the prevalence of cirrhosis in hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 122:281-289, 2002. 45. Brandhagen DJ, Alvarez W, Therneau TM et al. Iron overload in cirrhosis - HFE genotypes and outcome after liver transplantation. Hepatology 31:456-460, 2000. 46. Farrell FJ, Nguyen M, Woodley S et al. Outcome of liver transplantation in patients with hemochromatosis. Hepatology 20:404-410, 1994.
22. Brittenham GM, Sheth S, Allen CJ et al. Noninvasive methods for quantitative assessment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Semin Hematol. 38:37-56, 2001. 23. Fischer R, Longo F, Nielsen P et al. Monitoring long-term efficacy of iron chelation therapy by deferiprone and desferrioxamine in patients with beta-thalassaemia major: application of SQUID biomagnetic liver susceptometry. Br J Haematol 121:938-948, 2003. 24. Bacon BR. Diagnosis and Management of Hemochromatosis, Gastroenterology 113:995-999, 1997. 25. Deugnier YM, Turlin B, Powell LW et al. Differentiation between heterozygotes and homozygotes in genetic hemochromatosis by means of a histological hepatic iron index: a study of 192 cases. Hepatology.17:30-34, 1993. 26. Scheuer PJ, Williams R, Muir AR. Hepatic pathology in relatives of patients with hemochromatosis. J Pathol Bacteriol 84:53-64, 1962. 27. Ludwig J, Batts KP, Moyer TP et al. Liver biopsy diagnosis of homozygous hemochromatosis: a diagnostic algorithm. Mayo Clin Proc. 68:263-267, 1993. 28. Olynyk J, O'Neill R, Britton RS et al. Determination of hepatic iron concentration in fresh and paraffin-embedded tissue: diagnostic implications. Gastroenterology 106:674-677, 1994. 29. Bassett ML, Halliday JW, Powell LW. Value of hepatic iron measure-ments in early hemochromatosis and determination of the critical iron level associated with fibrosis. Hepatology. 6:2429, 1986. 30. Summers KM, Hallidaz JW, Powell LW. Identification of homozygous hemochromatosis subjects by measurement of hepatic iron index. Hepatology 12:20-25, 1990. 31. Sallie RW, Reed WD, Shilkin KB : Confirmation of the efficacy of hepatic tissue iron index in differentiating genetic haemochromatosis from alcoholic liver disease complicated by alcoholic haemosiderosis. Gut. 32:207-210, 1991. 32. Feder JN, Gnirke A, Thomas W et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis.
895
CAPITOLUL
Cap.39 BOALA WILSON Teohari tefan MARINESCU, Liana GHEORGHE
39
BOALA WILSON
Teohari tefan MARINESCU, Liana GHEORGHE
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899 2. ASPECTE CLINICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899 2.1. Forma hepatic de prezentare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899 2.2. Forma neurologic i psihiatric . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .899 2.3. Alte manifestri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .900 3. PATOGENIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .900 4. DIAGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .901 5. TRATAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .902 6. PROGNOSTIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .905 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .905
39
1. INTRODUCERE n 1912 Kinnear Wilson a izolat o entitate clinic caracterizat ca boal neurologic letal cu caracter progresiv n asociere cu boal cronic de ficat ce evolueaz ctre ciroz i a denumit-o degenerescen lenticular progresiv.1 La puin timp, Kayser i Fleischer au semnalat la aceti bolnavi depunerea la periferia corneei a unui pigment sub forma unui inel.2 Ulterior a fost stabilit rolul cuprului n patogeneza bolii Wilson, iar n 1960 Beam a evideniat caracterul autosomal recesiv.3 Gena anormal (numit WND) responsabil pentru aceast boal a fost identificat n 1993 ca fiind exprimat n principal n ficat, unde codific sinteza unei proteine cu rol n transportul transmembranar al cuprului metal transporting P-type ATP (ATP7B).4,5 Absena sau hipofuncia acestei proteine ATP7B are ca urmare lipsa ncorporrii cuprului n ceruloplasmin cu scderea excreiei hepatice a cuprului n bil. Rezult acumularea cuprului n ficat, cu lezare tisular secundar. Din esutul hepatic lezat, cuprul este eliberat n snge i de aici acumulat n diferite organe, cum ar fi creierul, corneea i rinichii. Apoceruloplasmina sintetizat de hepatocit fr cei 6 atomi de cupru (cAre nu pot fi transferai pe proteina defect pentru a rezulta ceruloplasmina) este eliberat n snge. Apoceruloplasmina este rapid metabolizat i aceasta explic nivelul sczut al ceruloplasminei n boala Wilson. Aceast boal este larg rspndit n lume, cu o prevalent medie de 30 de pacieni la 1 milion din populaie.
2.1. Forma hepatic de prezentare S-au descris cteva sindroame clinice diferite pentru forma hepatic, asociat acumulrii cuprului n ficat.10,19 Sindroame clinice Hepatit cronic; aproximativ 40% din pacienii cu boal Wilson se prezint cu semne i simptome de boal cronic hepatocelular n variante ce merg de la alterare asimptomatic a testelor biochimice hepatice pn la insuficiena hepatic fulminant. Copiii pot fi total asimptomatici, gsii incidental cu heptomegalie ori nivel crescut al aminotransferazelor. Unii pacieni au o scurt boal asemntoare hepatitei acute virale. Copiii sau adulii tineri cu aparent hepatit autoimun care nu rspund la terapia adecvat trebuie examinai cu atenie pentru boala Wilson, deoarece hiperimunoglobulinemia sau autoanticorpii nespecifici pot fi prezeni n ambele boli.11,12 Alteori, anomaliile biochimice se asociaz aspectului histologic de steatoz hepatic. Alt form este reprezentat de tabloul clinic complet al cirozei hepatice compensate sau necompensate. Splenomegalia aparent izolat datorat cirozei hepatice inaparente clinic, cu hipertensiune portal reprezint o alt form de prezentare. Insuficiena hepatic acut fulminant se asociaz aproape ntotdeauna cu anemie hemolitic Coombs negativ, deoarece necroza hepatocelular elibereaz cantiti mari de cupru n circulaie.10,13,14 Aceti pacieni asociaz hemoglobinurie cu urini nchise la culoare i insuficien renal acut cu evoluie fatal ctre moarte. Transplantul hepatic este n astfel de cazuri singura soluie terapeutic. nlocuirea de urgen a plasmei cu plasm proaspt congelat scade dramatic concentraia cuprului n ser, amelioreaz hemoliza i stabilizeaz pacientul n ateptarea transplantului hepatic.15 Ali pacieni se prezint cu episoade de icter cauzat de hemoliza uoar asociat formei hepatice (inaparent clinic), un singur episod, episoade recurente sau hemoliz cronic uoar.16
2. ASPECTE CLINICE Clinic, boala se exprim ca boal hepatic mai frecvent la copii sau tineri dect la adulii n vrst, cu simptome nespecifice. Alt form de prezentare la vrste mai avansate este cea neurologic sau neuropsihiatric, cu suferin hepatic discret sau ajuns n stadiul cirozei hepatice.6,7 Boala Wilson a fost fatal pn n 1951, cnd a fost folosit primul agent chelator: British anti-lewisite (BAL sau dimercaptopropanol).8,9 Forma de prezentare clinic este foarte variabil, depinznd parial de vrst. Boala se manifest rareori nainte de vrsta de 6 ani i aproape ntotdeauna nainte de 30 de ani.10
2.2. Forma neurologic i psihiatric Este prezent la aproape 35% din pacienii cu boal Wilson i se asociaz aproape ntotdeauna cu prezena inelului Kayser-Fleischer.
899
39
Teohari tefan MARINESCU, Liana GHEORGHE - BOALA WILSON
n mod obinuit, manifestrile neurologice apar mai trziu, cel mai frecvent n a treia decad de via, dar pot aprea i la copii. La copii se noteaz la nceput semne discrete, manifestate prin schimbri de comportament, deteriorare a performanelor colare sau greutate n efectuarea unor activiti ce necesit o bun coordonare ochi-mn. Scrisul de mn se altereaz, conducnd la micrografie, ca n cazul bolii Parkinson. Pacienii cu form de prezentare neurologic se pot grupa dup sediul leziunii cerebrale n trei subgrupe:17 bradikinezie, rigiditate, tulburri cognitive i afective asociate cu dilatarea celui de-al treilea ventricul (la examenul RMN). ataxia i tremorul asociate leziunilor focale din talamus. diskinezia, disartria i tulburri organice de personalitate asociate leziunilor focale din putamen i globus pallidum (Brewer, 1995). Cuprul este crucial pentru funcia unor enzime n creier, dar este foarte toxic n exces. n boala Wilson, cuprul rezultat din necroza hepatocitelor se depune n exces n creier, unde accelereaz formarea de radicali hidroxil, peroxid de hidrogen, superoxizi i produi de peroxidare a lipidelor ce conduc la stres oxidativ i moarte celular. Creierul este foarte susceptibil la stresul oxidativ din cauza coninutului nalt de grsimi polinesaturate cu lanuri laterale i activitii antioxidante joase. La pacienii cu form neuropsihiatric, concentraia cuprului n lichidul cefalorahidian este de 3-4 ori mai mare dect la pacienii fr suferin neurologic.18 Tratamentul chelator conduce la scderea cuprului i n LCR, reprezentnd un parametru al monitorizrii terapiei. Aproximativ 10% din pacieni se prezint cu simptome psihiatrice ce pot ajunge pn la depresie sever, paranoia sau catatonie.17,19
cronice colestatice, cum ar fi ciroza biliar primitiv sau colestaza neonatal.22 Inelul dispare treptat n timpul tratamentului eficient sau dup transplant hepatic, reapariia sa sugernd nerespectarea tratamentului. Cataracta floarea-soarelui (sunflower) este cauzat de depunerea de cupru n cristalin i se evideniaz tot prin examinare cu lampa cu fant lateral.23 Prevalena sa n boala Wilson nu a fost evaluat. Dispare de asemenea treptat, prin tratament eficient.24 Manifestri renale Unii pacieni dezvolt sindromul Fanconi (glicozurie, aminoacidurie, hipouricemie, acidoz tubular renal proximal); acesta este cauzat de depunerea de cupru la nivelul tubului renal proximal.25 Nefrolitiaza se dezvolt secundar acidozei tubulare proximale renale.26 O mic parte din pacieni dezvolt anomalii scheletale, cum ar fi osteoporoza prematur i artrita cu condrocalcinoz (pseudogut) mai ales la nivelul genunchiului.27 Sunt i cazuri n care evoluia se complic cu cardiomiopatie cu tulburri de ritm cardiac,28,29 pancreatit, hipoparatiroidism, infertilitate cu repetate avorturi, impoten.30,31
3. PATOGENIE Aproximativ 60% din cuprul din diet, adic 0,6-3 mg/zi, este absorbit la nivelul intestinului subire, fiind legat de albumina circulant, i apoi este captat de diferite esuturi.19,32 La subiectul normal, cuprul este ncorporat la nivelul ficatului, n apoceruloplasmin, cu formarea de ceruloplasmin. Ceruloplasmina este secretat n plasm, unde reprezint aproximativ 90% din cuprul circulant. Aproximativ 2 mg de cupru sunt excretate n bil, astfel pstrndu-se un strict echilibru ntre cuprul absorbit i cuprul excretat prin bil n fecale. Excreia renal reprezint numai 5-15% din excreia zilnic total de cupru. La pacienii cu boal Wilson, pot fi excretate prin bil numai 0,2-0,4 mg de cupru, iar excreia urinar crete, ajungnd la aproximativ 1 mg/zi; n acest fel, se realizeaz un echilibru pozitiv al cuprului. n transportul cuprului se cunosc dou defecte genetice: boala Menkes, n care defectul genetic legat de cromozomul X are ca urmare alterarea transportului cuprului la nivelul intestinului. Se ajunge astfel la o sever deficien a cuprului i progresiv, letal, degenerescen neurologic.33,34
2.3. Alte manifestri Manifestri oculare Inelul Kayser-Fleischer se evideniaz prin examinare cu lamp cu fant lateral; este de culoare brun sau griverzuie i se datoreaz depunerii de granule pigmentate de cupru n membrana Descemet a corneei, mai pronunate la polul superior i inferior. Inelul Kayser-Fleischer este prezent la aproximativ 50-60% din pacienii care se prezint cu form hepatic, n timp ce la cei cu form neuropsihiatric este prezent n 90% din cazuri.10,20,21 Totui, inelul Kayser-Fleischer nu este absolut specific bolii Wilson, fiind prezent rar i n alte boli
900
39
boala Wilson n care transportul cuprului din ficat n bil este afectat, conducnd la acumularea cuprului n exces la nivel tisular. Genele care codific proteinele defecte n cele dou boli au o mare asemnare; de aceea, clonarea genei bolii Menkes a condus la clonarea genei pentru boala Wilson.4 Defectul genetic pentru boala Wilson este localizat la nivelul cromozomului 13. Prin clonare poziional i folosind informaiile obinute din asemnarea cu gena bolii Menkes (ATP7A), secvena proteinei bolii Wilson, a fost determinat; aceast protein a fost numit ATP7B.4,35 ATP7B este o ATP-az tip P, care leag cuprul la captul N-terminal, pentru a-l transporta prin membranele celulare, folosind ATP ca surs de energie. Intracelular, ATP7B este localizat n dou compartimente:36 un compartiment perinuclear (ntotdeauna asociat ceruloplasminei), loc n care cuprul este oferit apoceruloplasminei; al doilea compartiment la nivelul membranei plasmatice, unde contribuie la excreia cuprului din hepatocit. ATP7B este afectat de aproximativ 200 de mutaii (deja identificate), la diferite nivele. Majoritatea pacienilor sunt heterozigoi compui, purttori a cel puin dou mutaii diferite pe fiecare din cei doi cromozomi ai perechii 13.37-39 Mutaiile ATP7B din boala Wilson au ca urmare reducerea ncorporrii cuprului n apoceruloplasmin i scderea secreiei cuprului n bil. Mecanismul molecular al acestei anomalii este necunoscut, dar efectul net este creterea concentraiei cuprului n ficat. Iniial, cuprul n exces este legat la metalotionein i distribuit uniform n citoplasm. Creterea progresiv a concentraiei cuprului n citoplasm depete capacitatea de legare a metalotioneinei, i cuprul este depozitat n lizozomi, cu creterea consecutiv a produciei de radicali liberi.40 Stresul oxidativ rezultat, cu peroxidarea lipidelor, se exercit asupra mitocondriilor. n final, necroza hepatocitelor conduce la eliberarea cuprului n snge, la creterea concentraiei cuprului liber i la depunerea sa n alte esuturi precum creierul i rinichii. Aspecte histopatologice Leziunile iniiale n boala Wilson au loc la nivelul ficatului, locul acumulrii primare a cuprului. Se descriu mai multe tipuri de leziuni, cum ar fi steatoz hepatocitar, incluzii de glicogen la nivelul nucleilor i fibroz portal. De asemenea, se poate observa necroz hepatocitar sau leziuni asemntoare celor din hepatita autoimun. Se pot gsi de asemenea inflamaie portal cu
fibroz, piecemeal necrosis, incluzii intrahepatocitare asemntoare corpilor Mallory i n final aspect de ciroz franc. Coloraia cu rodanin sau acid rubeanic este adeseori negativ, dat fiind faptul c, la nceput, cuprul este distribuit uniform n citoplasma hepatocitelor. n stadiul final de ciroz, cuprul este distribuit inegal, fiind absent n nodulii de regenerare. Examinarea la microscopul electronic noteaz modificri caracteristice ale mitocondriilor, constnd n dilatarea crestelor mitocondriale.41 Prin urmare, se poate spune c aspectul histologic nu este diagnostic.
4. DIAGNOSTIC Diagnosticul bolii Wilson reprezint o provocare clinic datorit, pe de o parte, heterogenicitii clinice, iar pe de alt parte criteriilor de diagnostic imperfecte. Identificarea i clonarea genei de susceptibilitate (ATP7B) nu a rezolvat problema diagnosticului n boala Wilson datorit numrului mare de mutaii identificate (peste 70) i disponibilitii limitate a testelor moleculare. Diagnosticul este fundamentat pe prezena a 2 (de regul, primele dou) din urmtoarele 3 criterii: scderea nivelului seric al ceruloplasminei sub 20 mg/dl, prezena inelului Kayser-Fleischer creterea concentraiei hepatice de cupru peste 250 mg/g esut hepatic uscat. n absena acestor criterii diagnosticul este dificil, fiind fundamentat pe meninerea unui index nalt de suspiciune clinic n prezena manifestrilor neurologice sau a bolii cronice de ficat. Uneori numai cupruria peste 100 g/zi sau testul terapeutic pozitiv (ameliorarea clinic, biochimic i creterea cupruriei dup administrarea de d-penicilamin) confirm diagnosticul. Evaluarea diversitii clinice, aportului criteriilor de diagnostic i managementului la 40 de pacieni, reprezentnd experiena Institutului Clinic Fundeni ntre 1993 i 200342, documenteaz afectare hepatic izolat la 25 de pacieni (62%) dintre care 5 cazuri (20%) au prezentat o modalitate de debut acut, cu insuficien hepatic fulminant i hemoliz. Treisprezece pacieni au prezentat forme hepato-neurologice, iar 2 pacieni au fost asimptomatici, descoperii n cadrul screeningului. Valorile sczute ale ceruloplasminei au fost ntlnite la 31 de pacieni (78%), prezena inelului Kayser-Fleischer la 21 de pacieni (52%), iar cupruria peste 100 g/zi la.32 de pacieni (80%); 5 pacieni (12%) au fost diagnosticai pe baza creterii concentraiei hepatice de cupru, iar 3 pacieni (7.8%) prin test terapeutic.
901
39
Aminotransferazele serice Sunt crescute n grade variabile i nu se coreleaz cu aspectul leziunilor histologice. Concentraia seric a ceruloplasminei Majoritatea pacienilor au un nivel sczut al ceruloplasminei.Valorile ceruloplasminei per se nu exclud sau confirm diagnosticul de boal Wilson. Ceruloplasmina, major carrier al cuprului n snge, este o protein sintetizat de hepatocite i secretat n circulaie; fiecare molecul leag 6 atomi de cupru. Ceruloplasmina, numit i haloceruloplasmin, rezult din legarea celor 6 atomi de cupru la molecula apoceruloplasminei; aceasta reprezint ceruloplasmina secretat. Mutaiile genetice din boala Wilson conduc la scderea ncorporrii cuprului n apoceruloplasmin la nivelul ficatului, pentru a forma ceruloplasmina. Un nivel al ceruloplasminei mai mic de 20 mg/dl, combinat cu prezena inelului Kayser-Fleischer, este considerat diagnostic. Aproximativ 95% din pacienii cu boala Wilson au nivele ale ceruloplasminei sub 20mg/dl, iar 80% au valori chiar sub 10 mg/dl (normal 20-35 mg/dl). Un nivel sub 5 mg/dl trebuie considerat sugestiv pentru boala Wilson.19,43 Totui, nivelul ceruloplasminei per se are o valoare predictiv sczut. Valorile normale ale ceruloplasminei variaz cu vrsta: sunt foarte sczute n primele luni de via i cresc n prima copilrie la valori mai mari dect la aduli (30-50 mg/dl). Bolile inflamatorii acute, sarcina, contraceptivele orale cresc valorile ceruloplasminei. Pierderile renale sau intestinale, din sindromul nefrotic respectiv gastroenteropatia pierztoare de proteine, dar i ciroza hepatic n stadiul final conduc la nivele sczute ale ceruloplasminei. Ceruloplasmina seric poate fi determinat enzimatic, imunologic i prin nefelometrie. Metodele imunologice supraevalueaz nivelul ceruloplasminei, deoarece nu pot diferenia ntre apo- i haloceruloplasmin.44 Cuprul seric n timp ce cuprul total n organism este crescut, cuprul seric este sczut n msura n care este sczut ceruloplasmina seric. Dozarea cuprului seric include att cuprul legat, ct i cel nelegat de ceruloplasmin. Un nivel normal sau crescut al cuprului seric la un pacient cu boal Wilson, la care ceruloplasmina seric este sczut, sugereaz creterea concentraiei cuprului liber.
Cuprul seric nelegat la ceruloplasmin este mai mic de 15 pg/dl la subiecii normali, n timp ce la pacienii cu boal Wilson netratai, este mai mare de 25 pg/dl. Cele mai mari valori ale cuprului nelegat se ntlnesc n insuficiena hepatic fulminant. Sensitivitatea, specificitatea i valoarea predictiv a concentraiei cuprului nelegat la ceruloplasmin pentru diagnosticul bolii Wilson nu au fost stabilite. Astfel, valorile pot fi crescute n insuficiena hepatic acut de orice etiologie i n bolile colestatice.45 Excreia urinar a cuprului Are valoare n diagnosticul bolii Wilson, dar i pentru monitorizarea tratamentului. Boala Wilson se asociaz cu o eliminare urinar mai mare de 100 pg/24 ore. Valori sczute s-au nregistrat la 25% din pacienii cu boal Wilson confirmat. De asemenea, valori crescute au fost notate i la pacienii cu alte forme de boal cronic activ hepatic. Valorile normale se situeaz ntre 30 i 40 pg/zi. Testul de provocare cu penicilamin crete specificitatea excreiei urinare a cuprului, dat fiind c excreia urinar a cuprului este crescut i n alte boli hepatice. D-penicilamina crete foarte mult excreia urinar a cuprului n boala Wilson, i ntr-o mic msur n celelalte boli hepatice; acest test a fost standardizat ns numai pentru copii. Acidul uric seric Poate fi sczut att n formele hepatice, ct i n cele neurologice, din cauza disfunciei renale tubulare acociate (sindromul Fanconi). Concentraia cuprului hepatic n boala Wilson, concentraia hepatic a cuprului se situeaz la valori mai mari de 250 pg cupru per gram de esut hepatic uscat (normal este mai mic de 50 pg/gram.46 Testarea genic n momentul de fa, sunt disponibile teste genetice pentru boala Wilson. Identificarea unei mutaii specifice la un probant implic apoi testarea genic a rudelor de gradul 1.
5. TRATAMENT Tratamentul este pentru toat viaa i are dou obiective: nlturarea cuprului n exces, acumulat n esuturi, i prevenirea reacumulrii sale. Primul obiectiv este atins prin folosirea medicaiei chelatoare, n timp ce al doilea obiectiv vizeaz absorb-
902
39
ia intestinal a cuprului din diet. Tratamentul trebuie instituit ct mai precoce, deoarece rezultatul este maximal la pacienii diagnosticai n faza presimptomatic. Dac tratamentul trebuie nceput de rutin i la pacienii depistai n copilrie, nu este nc stabilit, iar tratamentul genic prin transfer de gene este nc ateptat. Dieta are un rol secundar numai n primele 6 luni de tratament, i de rutin se recomand evitarea alimentelor ce au un coninut ridicat n cupru: organe (ficat, rinichi), scoici, nuci, alune, ciuperci, fructe uscate, fasole i ciocolat. De asemenea, apa trebuie analizat pentru coninutul n cupru i dac este nevoie se recomand folosirea dispozitivelor ce ndeprteaz cuprul din apa de robinet. Pacienii care nu respect i ntrerup tratamentul chelator dezvolt tulburri neurologice i rapid deteriorare a funciei hepatice refractare la reluarea terapiei. n ultimii ani, strategia n tratamentul bolii Wilson s-a schimbat mult i ine cont de forma de prezentare a bolii la diversele categorii de pacieni. Tratamentul chelator mrete eliminarea urinar a cuprului i dispune n prezent de 3 ageni: D-penicilamin, trientin i tetratiomolibdatul (TM). Dimercaprol-ul (BAL primul medicament folosit pentru boala Wilson) nu se mai folosete n prezent. D-penicilamina a fost primul agent chelator cu adminstrare oral, introdus de Walshe47 i primul aprobat n tratamentul bolii Wilson de ctre FDA; a mai fost folosit n tratamentul artritei reumatoide i a cistinozei. D-penicilamina conine o grupare sulfhidril liber care ndeplinete funcia de chelator al cuprului; ea favorizeaz excreia urinar a cuprului dar mai are probabil i alte ci de aciune, cum ar fi scderea afinitii proteinelor pentru cupru, fcndu-l accesibil efectului chelator. Tratamentul trebuie iniiat cu doze progresiv crescnde, pn la 1g-1,5g/zi n dou prize zilnice. Ameliorarea clinic la pacienii cu boal hepatic devine evident dup 2-6 luni de tratament, dar acesta poate continua n timp. S-a observat c i gradul fibrozei scade dup tratamentul ndelungat.48 Din cauza efectelor secundare, pn la 30% din pacieni trebuie s opreasc tratamentul; acestea sunt: afectarea renal, trombocitopenie sever i fenomene autoimune. Reaciile de hipersensibilizare apar dup 7 zile pn la 3 sptmni de la iniierea terapiei i sunt caracterizate prin febr, erupii cutanate, limfoadenopatie, trombocitopenie, neutropenie i proteinurie. n astfel de situaii, tratamentul trebuie nlocuit cu ali ageni chelatori. S-au notat i efecte secundare tardive, la doi ani
dup iniierea terapiei, cum ar fi sindromul nefrotic,49 sindromul lupus-like (hematurie + proteinurie + anticorpi antinucleari), sindromul Goodpasture, mielodepresia (trombicitopenie pn la aplazie medular), miastenia gravis, polimiozit, hepatotoxicitate, pierderea gustului. Efectele nedorite cutanate includ elastoza serpiginoas perforant, lichenul plan, pemfigusul i stomatita aftoas.50,51 Iritaia gastric se manifest prin anorexie, grea, vrsturi. Suferina neurologic apare sau se agraveaz la aproximativ 10% din pacienii tratai cu D-penicilamin52,53 din cauza mobilizrii cuprului hepatic cu creterea expunerii creierului la concentraii sanguine mai mari.54 La aceti pacieni, tratamentul cu D-penicilamin trebuie oprit i schimbat cu alt agent chelator, cum ar fi trientin. Dat fiind faptul c D-penicilamina inactiveaz piridoxina, la pacienii ndelung tratai se poate instala deficiena de piridoxin; pentru prevenirea acesteia, trebuie administrate zilnic 25 mg. Nerespectarea tratamentului este frecvent la copii i trebuie verificat prin msurarea eliminrii cuprului n urina pe 24 ore. La iniierea terapiei cu D-penicilinarea, eliminarea urinar a cuprului trebuie s ating 2000pg/zi; rata eliminrii urinare scade pe msur ce scad depozitele tisulare. Momentul opririi terapiei cu D-penicilamin i al nceperii terapiei de meninere cu zinc se alege atunci cnd bolnavul devine asimptomatic, aminotransferazele devin normale iar concentraia n snge a cuprului nelegat la ceruloplasmin revine la normal. De asemenea, eliminarea cuprului urinar trebuie s fie meninut constant, n jurul a 200-500pg/24h. Dac se impune un gest chirurgical n urgen, terapia cu D-penicilamin nu trebuie ntrerupt, din cauza riscului insuficienei hepatice fulminante; pentru ca vindecarea plgii chirurgicale s nu fie afectat, este suficient ca doza de D-penicilamin s fie redus la 50% din doza anterioar.55 n ceea ce privete sarcina, sunt studii care raporteaz efecte teratogene la 5% din copiii nscui de mame tratate cu D-penicilamin.56,57 Din cauza frecventelor efecte adverse i a toxicitii, unii autori nu mai recomand n prezent D-penicilamina n tratamentul bolii Wilson, dat fiind faptul c s-au obinut alternative terapeutice mai puin riscante.
903
39
Trientine (trietilen tetramina dihidrocloric) Trientine difer de D-penicilamin prin absena gruprii sulfhidril; cheleaz cuprul prin formarea de complexe stabile cu cei 4 nitrogeni constitutivi. Este un chelator probabil mai puin potent i crete eliminarea urinar a cuprului. De aceea, are cu siguran mai puine efecte nedorite. Doza pentru aduli este de 750-1500 mg/zi n 2-3 prize, iar pentru copii, doza este de 20 mg/kg/zi. Tot Walshe58 a propus acest drog pentru tratamentul bolii Wilson; Trientine este recomandat de FDA pentru pacienii intolerani la D-penicilamin. Toxicitatea se poate exprima n primele sptmni prin mielosupresie sau proteinurie. Tardiv pot aprea manifestrile autoimune cum ar fi LES, sau sindromul Goodpasture. Este de asemenea teratogenic la animale.59 Tetratiomolibdatul (TM) Nu este nc disponibil comercial; acioneaz prin formarea unui complex foarte stabil ntre TM, proteine i cupru.60,61 Administrat n timpul prnzului, formeaz un complex stabil cu proteinele i cuprul din diet, iar administrat ntre prnzuri este absorbit n snge, unde realizeaz un complex stabil cu albumina i cuprul. Astfel, cuprul nu mai este captat tisular. Aciunea TM este foarte rapid, astfel nct n 2 sptmni toxicitatea cuprului este oprit. Singurul efect advers este deficiena de cupru, care conduce la anemie, reversibil prin suplimentarea de cupru n diet.62,63 Zincul A fost aprobat de FDA n 1997 pentru tratamentul bolii Wilson i a devenit preferat pentru tratamentul de ntreinere pe via.53, 64 Zincul acioneaz prin inducia metalotioneinei la nivelul enterocitelor; metalotioneina are afinitate foarte mare pentru cupru i mpiedic astfel transferul acestuia n sngele circulant.65,66,67 Enterocitele ce au captat astfel cuprul, au un turnover de 6 zile, i prin descuamare cad n lumenul intestinal. n acest fel, se limiteaz absorbia cuprului care este eliminat prin fecale. Zincul are marele avantaj (comparativ cu chelatorii de cupru) al absenei toxicitii. Singulul efect advers este disconfortul gastric, la aproximativ 10% din pacieni. Efectele secundare legate de metabolismul lipidic,68 afectarea funciei imune69 i pancreatitia acut70 secundar administrrii zincului nu mai sunt acceptate n prezent. Cea mai complet experien s-a acumulat pentru faza de ntreinere a tratamentului dup tratamentul chelator.71 Ca terapie primar s-a folosit la pacienii care
au prezentat suferin neurologic progresiv, n timpul sarcinii72 sau la pacienii care nu tolereaz tratamentul chelator. Folosirea zincului la pacienii presimptomatici i-a artat eficiena la un lot studiat timp de 10 ani, timp n care nu s-a nregistrat apariia vreunui semn de boal Wilson. Terapia iniial este diferit n funcie de forma de prezentare. Brewer i colaboratorii62,73 recomand n forma neurologic sau neuropsihiatric iniierea tratamentului cu TM i continuarea sa timp de 8 sptmni, cu foarte bune rezultate. Dup 8 sptmni de tratament cu TM se trece la terapia de ntreinere pe via cu zinc. Tratamentul cu Trientine ca tratament de iniiere este o alt opiune terapeutic, urmat de terapia de ntreinere cu zinc. n forma hepatic de prezentare se recomand iniierea tratamentului cu Trientine i zinc. Trientinul are rolul de a realiza o balan negativ a cuprului, iar zincul de a induce metalotioneina hepatic cu rol n legarea cuprului cu potenial toxic din ficat. Trientinul se administrez timp de 4-6 luni i apoi se continu cu terapia de ntreinere cu zinc. Pacienii presimptomatici, ca i pacienii pediatrici, se trateaz de la nceput cu zinc, ca terapie unic. Transplantul hepatic Transplantul hepatic reprezint tratamentul optim pentru pacienii cu boal Wilson fulminant sau ciroz Wilson n stadiu terminal.74 Transplantul hepatic corecteaz defectul metabolic hepatic din boala Wilson i iniiaz normalizarea distribuiei extrahepatice a cuprului. Supravieuirea post-transplant este foarte bun, cuprins ntre 80 i 87% la 1 an post-transplant, date confirmate i n experiena Centrului de Transplant Hepatic Fundeni.42 Transplantul de la donator viu pentru insuficien hepatic fulminant asociat bolii Wilson a fost raportat n numai cteva cazuri n literatur. Grefa parial provenind de la un parinte heterozigot este acompaniat de o supravieuire a grefei i receptorului similar celei asociate cu transplantul hepatic ortotopic de la donator cadavru. Indicaiile transplantului hepatic pentru pacienii cu manifestri neurologice severe sunt controversate. Ameliorarea manifestrilor neurologice a fost raportat n unele cazuri, dar transplantul hepatic nu este indicat pacienilor cu forme neurologice dac afeciunea hepatic este stabil sub tratament medical.
904
39
6. PROGNOSTIC Gradul rspunsului la tratament al unui pacient diagnosticat cu boal Wilson depinde de severitatea bolii la acel moment, de corectitudinea tratamentului aplicat i de respectarea tratamentului. Cu ct sunt mai mari leziunile la nceputul tratamentului, cu att va fi mai mare suferina rezidual. De aceea, diagnosticul precoce este vital, iar screening-ul tuturor rudelor unui pacient diagnosticat este obligatoriu. n formele neurologice, recuperarea maxim se obine n primii 2 ani de tratament, dup care este puin probabil o mai bun recuperare. n forma hepatic de prezentare, prognosticul este dictat de stadiul bolii hepatice. Chiar i bolnavii presimptomatici au leziuni histologice; la acetia, terapia de ntreinere cu zinc este suficient i asigur oprirea evoluiei bolii. n stadiul final al bolii hepatice, prognosticul este dictat de evoluia hipertensiunii portale i a celorlalte complicaii ale cirozei hepatice.
disease with superimposed autoimmune features: report of two cases and review. 3 Gastroenterol Hepatol 15:570, 2000. 13. Kraut JR, Yogev R. Fatal fulminant hepatitis with hemolysis in Wilsons disease. Criteria for diagnosis. Clin Pediatr 23:637, 1984. 14. Walia BN, Singh S, Marwaha RK, et al. Fulminant hepatic failure and acute intravascular hemolysis as presenting manifestations of Wilsons disease in young children. J Gastroenterol Hepatol 4:370, 1992. 15. Kiss JE, Berman D, Van Thiel D. Effective removal of copper by plasma exchange in fulminant Wilsons disease. Transfusion 38:327, 1998. 16. Walshe JM. The liver in Wilsons disease. In: Diseases of the Liver, 6th ed, Schiff, L, Schiff, ER (Eds), Lippincott, Philadelphia 1987, p.1037. 17. Oder W, Prayer L, Grimm G, et al. Wilsons disease: Evidence of subgroups derived from clinical findings and brain lesions. Neurology 43:120, 1993. 18. Kodama H, Okabe I, Yanagisawa M. Does CSF copper level in Wilson disease reflect copper accumulation in the brain? Pediatr Neurol 4:35, 1988. 19. Brewer GJ, Yusbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine (Baltimore) 71:139, 1992. 20. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, et al. Diagnosis of Wilsons disease: an experience over three decades. Gut 46:415, 2000. 21. La Russo NF, Summerskill WH, McCall IT. Abnormalities
BIBLIOGRAFIE
1. Wilson SA. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 34:295, 1912. 2. Fleischer B. Ueber einer der Pseudosclerose naehstehende bisher unbekannte (gekennzeichnet durch Tremor, psychische Stoerungen, braeunlicke Pigmentierung bestimmter Gewebe, insbesondere Such der Hornhauptperipherie, Lebercirrhose). Deutsch Z Nerven Heilk 44:179, 1912. 3. Beam AG. A genetic anaysis of thirty families with Wilsons disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet 24:33, 1960. 4. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting Ptype ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 5:327, 1993. 5. Yamaguchi Y, Heiny ME, Gitlin JD. Isolation and characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for Wilson disease. Biochem Biophys Res Commun 197:271, 1993. 6. Saito T. Presenting symptoms and natural history of Wilson didease. Eur 3 Pediatr 146:261, 1987. 7. Sternlieb I. Perspectives on Wilsons disease. Hepatology 12:1234, 1990. 8. Cumings JN. The effct of BAL in hepatolenticular degeneration. Brain 74:100, 1951. 9. Denny-Brown D, Porter H. The effect of BAL (2,3 dimercaptopropanol) on hepatolenticular degeneration (Wilsons disease). Science 116:484, 1952. 10. Steindl P, Ferenci P. Dienes HP, et al. Wilsons disease in patients presenting with liver disease a diagnostic challenge. Gastroenterology 113:212, 1997. 11. Scott J, Gollan JL, Samourian S, et al. Wilsons disease, presenting as chronic active hepatitis. Gastroenterology 74:645, 1978. 12. Milkiewicz P, Saksena S, Hubscher SG, et al. Wilsons
of chemical tests for copper metabolism in chronic active liver disease: differentiation from Wilsons disease. Gastroenterology 70:653, 1976. 22. Dunn LL, Annable WL, Kliegman RM. Pigmented corneal rings in neonates with liver disease. J Pediatr 110:771, 1987. 23. Goyal V, Tripathi M. Sunflower cataract in Wilsons disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:133, 2000. 24. Stevens AC, Glaser J. Image of the month. Sunflower cataract. Gastroenterology 112:317, 1997. 25. Morgan HG, Steward WK, Lowe KG, et al. Wilsons disease and the Fanconi syndrome. Q J Med 55:361, 1962. 26. Wiebers DO, Wilson DM, McLeod RA, et al. Renal stones in Wilsons disease. Am J Med 67:249, 1979. 27. Menerey KA, Eider W, Brewer GJ. The athropathy of Wilsons disease: Clinical and pathologic features. J Rheumatol 15:331, 1988. 28. Factor SM, Cho S, Sternlieb I, et al. The cardiomyopathy of Wilsons disease. Myocardial alterations in nine cases. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 397:301, 1982. 29. Hlubocka Z, Marecek Z, Linhart A, et al. Cardiac involvement in Wilson disease. 3 Inherit Metab Dis 25:269, 2002. 30. Klee JG. Undiagnosed Wilsons disease as cause of unexplained miscarriage. Lancet 2:423, 1979. 31. Walshe JM. Pregnancy in Wilsons disease. Q J Med 46:73, 1977. 32. Cox DW. Genes of the copper pathway. Am Hum Genet 56:828, 1995. 33. Christodoulou J, Danks, DM, Sarkar, B, et al. Early treatment of Menkes disease with parenteral copperhistidine: Longterm follw-up of four treated patiens. Am J Med Genet 34:265, 1997. 34. Tumer Z, Horn N. Menkes disease: Recent advances and new aspects. J Med Genet 34:265, 1997. 35. Tanzi IIE, Ptrukhin K, Chernov I, et al. The Wilson disease gene: Spectrum of mutations and their consequences. Nat Genet 9:210, 1995.
905
39
36. Nagano K, Nakamura K, Urakami KI, et al. Intracellular distribution of the Wilsons disease gene product (ATPaSe7B) after in vitro and in vivo exogenous expression in hepatocytes from the LEC rat, an animal model of Wilsons disease. Hepatology 27:799, 1998. 37. Thomas CR, Forbes JR, Roberts EA, et al. The Wilson disease gene: Spectrum of mutations and their consequences. Nat Genet 9:210, 1995. 38. Nanji MS, Nguyen VT, Kawasoe JH, et al. Haplotype and mutation analysis in Japanese patiens with Wilson disease. Am J Hum Genet 60:1423, 1997. 39. Figus A, Angius A, Loudianos G, et al. Molecular pathology and haplotype analysis of Wilson disease in Mediterranean populations. Am J Hum Genet 57:1318, 1995. 40. Sokol R, Twedt D, McKim JM, et al. Oxidant injury to hepatic mitochondria in patients with Wilson disease and Bedlington terriers with copper toxicosis. Gastroenterology 107:1788, 1994. 41. Sternlieb I. Mitochondrial and fatty changes in hepatocytes of patiens with Wilson disease. Gastroenterology 5:354, 1968. 42. L. Gheorghe, I. Popescu, C. Gheorghe et al. Wilson Disease: a challenge in diagnosis and management. The10-years experience of a single centre. Rom J Gastroenterol 2004, in press 43. Gibbs K, Walshe JM. A study of the caeruloplasmin concentrations found in 75 patiens with Wilsons disease, their kinships and various control groups. Q J Med 48:447,1979. 44. Dufour JF, Kaplan MM. Muddying the water: Wilsons disease challenges will not soon disappear. Gastroenterology 113:348, 1997. 45. Martins da Costa C. Baldwin D, Portmann B, et al. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilsons disease. Hepatology 15:609, 1992. 46. Smallwood RA, Williams HA, Rosenoer VM, et al. Livercopper levels in liver disease: Studiesusing neutron activation analysis. Lancet 2:1310, 1968. 47. Walshe JM. Penicillammine: A new oral therapy for Wilsons disease. Am J Med 21:487-495, 1956. 48. Bonis PA, Friedman SL, Kaplan MM. Is licer fibrosis reversible? N Engl J Med 344:452, 2001. 49. Hall CL, Jawad S, Harrison PR, et al. Natural cause of penicillamine nephropathy: A long term study of 33 patiens. Br Med J 296:1083, 1988. 50. Coatesworth AP, Darnton SJ, Green RM, et al. A case of systemic pseudoxanthoma elasticum with diverse symptomatology caused by long-term penicillamine use. J Clin Pathol 51:169, 1998. 51. Narron GH, Zec N, Neves RI, et al. Penicillamine-induced pseudoxanthoma elasticum-like skin changes requiring rhytidectomy. Ann Plast Surg 29:367, 1992. 52. Brewer GJ, Yusbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine 71:139-164, 1992. 53. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, et al. Oral zinc therapy for Wilsons disease. Ann Intern Med 99:314-320, 1983. 54. Hill GM, Brewer GJ, Prasad AS, et al. Treatment of Wilsons disease with zinc: I. Oral zinc therapy regimens. Hepatology 7: 522-528, 1987. 55. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, et al. Treatment of Wilsons disease with zinc: IV. Efficacy monitoring using urine and plasma copper. Proc Soc Exp Biol Med 7:446-455, 1987. 56. Mjolnerod OK, Dommerud SA, Rasmussen K, et al. Congenital connective tissue defect probably due to d-penicillamine treatment in pregnancy. Lancet 1:673-675, 1971. 57. Solomon L, Abrams G, Dinner M, et al. Neonatal abnormalities associated with d-penicillamine treatment during
pregnancy. N Engl J Med 296:54-55, 1977. 58. Walshe JM. Treatment of Wilsons disease with trientine (triethylene tetramine) dichloride. Lancet 1:643-647, 1982. 59. Keen CL, Lonnerdal B, Hurley LS. Teratogenic effect of copper deficiency and excess. In: Sorenson JRJ, Ed. Inflammatory diseases and copper. Clifton, NJ: Humana Press, 1982, 109-121. 60. Mason J. The biochemical pathogenesis of molybdenuminduced copper deficiency syndromes in ruminants: Towards the final chapter. Ir Vet J 43:18-21, 1990. 61. Gooneratne SR, Howell JM, Gaethorne JM. An investigation of the effects of intravenous administration of thiomolybdate on copper metabolism in chronic Cu-poisoned sheep. Br J Nutr 46:469-480, 1981. 62. Brewer GJ, Johnson V, Dick RD, et al. Treatment of Wilson disease with ammonium tetra thiomolybdate: II. Initial therapy in 33 neurologically affected patients and follow-up with zinc-therapy. Arch Neurol 53:1017-1025, 1996. 63. Harper PI, Walshe JM. Reversible pancytopenia secondary to treatment with tetrathiomolybdate. Br J Haematol 64:851-853, 1986. 64. Brewer GJ, Dick RD, Johnson V, et al. Treatment of Wilsons disease with zinc: XV. Long-term follow-up studies. J Lab Clin Med 132:264-278, 1998. 65. Yusbasiyan-Gurkan V, Grider A, Nostrant T, et al. The treatment of Wilsons disease with zinc: X. Intestinal metallothionein induction. J Lab Clin Med 120:380-386, 1992. 66. Hall Ac, Young BW, Bremner I. Intestinal metallothionein and the mutual antagonism between copper and zinc in the rat. J Inorg Biochem 11:57-66, 1979. 67. Oestreicher P, Cousins RJ. Copper and zinc absorption in the rat: Mechanism of mutual antagonism. J Nutr 115:159-166, 1985. 68. Brewer GJ, Yusbasiyan-Gurkan V, Johnson V. The treatment of Wilsons disease with zinc: IX. Response of serum lipids. J Lab Clin Med 118:466-470, 1992. 69. Brewer GJ, Johnson V, Kaplan J. Treatment of Wilsons disease with zinc: XIV. Studies of the effect of zinc on lymphocyte function. J Lab Clin Med 129:649-652, 1997. 70. Yusbasiyan-Gurkan V, Brewer GJ, Abrams GD, et al. Treatment of Wilsons disease with zinc: V. Changes in serum levels of lipase, amylase, and alkaline phosphatase in Wilsons disease patients. J Lab Clin Med 114:520-526, 1989. 71. Anderson LA, Hakojarvi SL, Boudreaux SK. Zinc acetate treatment in Wilsons disease. Ann Pharmacother 32:78, 1998. 72. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, et al. Oral zinc therapy for Wilsons disease. Ann Intern Med 99:314, 1983. 73. Brewer GJ, Dick RD, Yusbasiyan-Gurkin V, et al. Initial therapy of patients with Wilsons disease with tetrathiomolybdate. Arch Neurol 48:42-47, 1991. 74. Roberts EA, Schilsky ML. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology 37: 1475-1492, 2003
906
CAPITOLUL
Cap.40 HEPATOLOGIE PEDIATRIC Evelina MORARU
40
HEPATOLOGIE PEDIATRIC
Evelina MORARU
1. COLESTAZA NEONATAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .911 1.1. Definiie, factori favorizani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .911 1.2. Etiopatogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .913 1.3. Algoritm de investigare i decizie n colestaza neonatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .915 1.3.1. Definirea colestazei neonatale i diagnostic diferenial corect de prim etap . .915 1.3.2. Diferenierea obstruciei extrahepatice de obstrucia intrahepatic . . . . . . . . .917 1.4. Tratamentul medical al colestazei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .919 2. ATREZIA BILIAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .922 2.1. Definiie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .922 2.2. Inciden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .922 2.3. Embriologia cilor biliare extrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .922 2.4. Anatomie patologic i clasificare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .922 2.5. Etiopatogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923 2.6. Tablou clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .926 2.7. Tablou biologic i paraclinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .927 2.8. Diagnostic pozitiv i diferenial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .929 2.9. Tratament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .931 2.10. Evoluie, prognostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .932 2.11. Complicaii postoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .932 2.12. Transplantul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .933 3. TUMORILE HEPATICE LA COPIL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.1. Date generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.2. Etiopatogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.2.1. Infecia viral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.2.2. Predominana de sex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.2.3. Aflatoxinele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.2.4. Expresia oncogenic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.2.5. Condiii preneoplazice hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .934 3.3. Clasificare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .935 3.4. Manifestri clinice sugestive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .936 3.5. Semne biologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .936 3.6. Imagistica, rolul n mecanismul de depistare i evaluare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .937 3.7. Hepatoblastomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .938 3.8. Hepatocarcinomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .940 3.9. Alte tumori hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .942 3.9.1. Adenomul i hiperplazia focal nodular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .942 3.9.2. Tumorile mezenchimale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .942 3.9.3. Tumorile vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .942
3.9.4. Tumorile epiteliale ale ductelor biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .943 3.9.5. Teratoamele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .943 3.9.6. Pseudotumorile inflamatorii hepatice, limfoame, leucemii . . . . . . . . . . . . . . . .943 3.9.7. Masele hepatice nonneoplazice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .943 3.9.8. Metastazele hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .943 3.10. Tratament, evoluie, prognostic evolutiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .943 4. TRANSPLANTUL HEPATIC N BOLILE METABOLICE ALE COPILULUI . . . . . . . . . . . . .945 4.1. Deficitul de 1 antitripsin (1 AT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .947 4.2. Fibroza chistic (FC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .949 4.3. Boala Wilson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .951 4.4. Glicogenozele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .955 4.4.1. Glicogenoza tip I (boala von Gierke) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .955 4.4.2. Glicogenoza tip III boala Cori (deficit de amilo 1,6 glucozidaz) . . . . . . . . .956 4.4.3. Glicogenoza tip IV (amilopectinoza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .957 4.4.4. Glicogenozele tip VI i IX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .958 4.5. Tirozinemiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .958 4.5.1. Patogenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .958 4.5.2. Tirozinemia tip I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .958 4.5.2. Tirozinemia tip II (sindromul Richner-Hanhart) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .959 4.6. Hemocromatoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .959 4.7. Sindromul Crigler-Najjar tip I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .960 4.8. Hipercolesterolemia familial tip II a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .961 4.9. Anomalii n ciclul de sintez a ureei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .961 4.10. Acidemiile organice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .962 4.11. Oxaloza primar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .962 5. PERTURBRI NUTRIIONALE N BOLILE HEPATOBILIARE LA COPIL . . . . . . . . . . . .962 5.1. Etiologia malnutriiei hepatice la copil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .963 5.2. Anomalii nutriionale n hepatopatia cronic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .964 5.2.1. Metabolismul carbohidrailor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .964 5.2.2. Metabolismul proteic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .964 5.2.3. Metabolismul lipidic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .965 5.2.4. Deficitele vitaminice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .965 5.2.5. Oligoelementele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .967 5.2.6. Funciile endocrine i metabolice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .967 5.3. Obiectivele asistenei nutriionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .970 5.3.1. Evaluarea statusului nutriional i a disfunciei hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . .970 5.3.2. Aplicarea unor scheme de terapie nutriional adecvat pre i post transplant hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .971 5.3.2.1.Nutriia pretransplant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .976 5.3.2.2.Complicaiile NP i boala hepatic determinat de NPT . . . . . . . . . . . . .977 5.3.2.3. Nutriia postoperatorie precoce (dup transplantul hepatic) . . . . . . . . .977 5.3.3. Prevenirea i combaterea complicaiilor pe termen lung . . . . . . . . . . . . . . . . .977 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .978
ABREVIERI AA = aminoacizi AB = atrezie biliara ACBIH = atrezia cailor biliare intrahepatice ACBEH = atrezia cailor biliare extrahepatice ADH = alcool dehidrogenaza Ag = antigen ALAT = alaninaminotransferaza ASAT = aspartataminotransferaza BP-IGF1= binding protein - insulin GF1 BT = bilirubina totala BD = bilirubina directa CRH = corticotropin releasing hormon CFTR = cystic fibrosis regulator conductance transmembrane DISIDA = diisopropil-iminodiacetic ERCP = pancreatocolecistografie retrograda endoscopica FA = fenilalanina GT = glutamil transpeptidaza FC = fibroza chistica GH = growth hormone HTP = hipertensiune portala IGF = insulin-growth factor K-K = Kayser Fleischer LDL = low density lipoprotein MARS = Molecular Adsorbents Recirculating System 3MH = 3 methyhisoline NP = nutritie parenterala NPT = nutritie parenterala totala NTBC = nitrotrifluoromethyl benzoyl cyclohexanedione OLT = transplant hepatic ortotopic OTC = ornitil transcarbamilaza PAS = paraaminosalicilic PUFAS = acizi grasi polinesaturati RMN = rezonanta magnetica nucleara RE = reticul endoplasmic RBP = retinol binding protein TH = transplant hepatic TCM = trigliceride cu lant mediu 1AT = alfa 1 antitripsina
40
1. COLESTAZA NEONATAL 1.1. Definiie, factori favorizani Criteriile clinico-biologice clasice de definire a colestazei sunt: icter persistent cutaneo-mucos; reducerea fluxului fiziologic canalicular biliar; creterea valorilor serice ale bilirubinei directe peste 2 mg/dl sau peste 15% din valoarea bilirubinei totale; creterea nivelului de retenie seric a acizilor biliari. Modificrile histologice hepatice i extrahepatice, iniiale i adiacente constituie baza pato-fiziologic a manifestrilor sindromului de colestaz. Evaluarea complex n primele dou luni de via a sindromului de colestaz neonatal se impune prin urmtoarele argumente: identificarea precoce permite selectarea n etape a unor decizii terapeutice medicale sau/i chirurgicale eficiente n timp util; evaluarea diagnosticului etiologic1 trebuie fcut in intervalul 6-8 saptamini datorit rapiditii instalrii leziunilor de ciroz biliar la copil (12 sptmni); departajarea deciziilor medicale de cele chirurgicale se impune n acest interval scurt naintea instalrii cirozei; esenial este stabilirea argumentelor pentru diagnosticul de atrezie de ci biliare extrahepatice i efectuarea rapid a interveniei chirurgicale paleative; necesitatea instituirii precoce a unui program de asisten medical pe termen lung, care include trei verigi eseniale care se intric: SUPORT NUTRIIONAL SUPORT TERAPEUTIC MEDICAMENTOS TRATAMENT CHIRURGICAL PALEATIV SAU/I CURATIV. Instituirea suportului medico-nutriional este o conditie a succesului actului chirurgical, iar precocitatea interveniei se coreleaz cert cu prognosticul vital i nutriional pe termen lung. Afectarea funciei excretorii hepatice determin colestaz neonatal cu un grad variabil i progresiv de instalare a unor caracteristici biochimice i histologice care explic tot cortegiul simptomatic. La ftul uman secreia acizilor biliari ncepe n sptmna a-12-a a vieii intrauterine.2 Colestaza reprezint o condiie patologic frecvent, favorizat de imaturitatea n dezvoltarea anatomic i funcional a sistemului excretor hepato-biliar
al copilului. Vulnerabilitatea nou nscutului pentru colestaz este evident i se poate manifesta printr-o suit de simptome, discrete sau majore. Aceast vulnerabilitate crete n condiii patologice de mare diversitate n funcie de intensitatea agresiunii sau de specificitatea agentului (sau agenilor) etiologici. Condiii patologice diverse (infecioase, metabolice, toxice) pot reprezenta adevrai triggeri ai colestazei. Multe colestaze rmn ns idiopatice dupa efectuarea unui protocol complex de investigatii. Diversitatea etiologica a sindroamelor colestatice creaz probleme de diagnostic diferenial care trebuie demarat i elucidat rapid, ntr-o curs contra cronometru deoarece identificarea i evaluarea diagnostic n primele 6 sptmni sunt eseniale pentru evoluia pe termen lung n unele boli (metabolice sau malformative). Mecanismul de generare a fluxului biliar i de drenaj a acestuia are o fiziologie dinamic i este dependent n special de dou alternative majore:3 mecanism dependent de fluxul acizilor biliari secretai i drenai activ, n relaie cu fluxul apei osmotice (dominant la nou nscut). independent de fluxul de acizi biliari, mediat de transportul activ al altor anioni i cationi. Susceptibilitatea neonatal pentru colestaz, cauzat de metabolismul imatur i transportul deficient al acizilor biliari este sustinuta de urmatoarele dovezi: concentraii serice crescute de acizi biliari pre i postprandial (niveluri similare cu cele din bolile colestatice majore ale adultului); preluri anormal de sczute ale acizilor biliari din sngele portal n ficat la nou nscut; absena gradientului normal lobular/portal/acinar al acizilor biliari; anomalii de secreie (calitativ i cantitativ) a acizilor biliari cu rata de secretie scazuta; perturbri ale transportului cuplat Na+ i acizi biliari (retrodifuzie de-a lungul membranei sinusoidale); imaturitate a -hidroxilrii hepatice (i a transformrii colatului n cheno-doxycolat); scderea capacitii de conjugare, sulfonare i glucuronare a acizilor biliari; creterea efluxului acizilor biliari din hepatocit (retrodifuzie a taurocolatului); concentraii intraluminale (intestinale) sczute ale acizilor biliari; scderea transportului activ intestinal (ileal) a acizilor biliari. Deficiena ftului uman pentru secreia acizilor biliari (care ncepe n sptmna 12) se menine i n perioada de nou nscut. Elementul pivotal implicat n
911
40
Evelina MORARU - HEPATOLOGIE PEDIATRIC
patologie este necesitatea unei concentraii limit a acidului biliar primar reprezentat de acidul colic, util att pentru meninerea fluxului biliar eficient ct i pentru a asigura dezvoltarea i maturarea sistemului excretor hepatic, printr-un important rol trofic exercitat asupra ductelor biliare. n absena acestui prag cantitativ de acid colic n cile biliare, fluxul biliar scade evident i apare colestaza.4 Colestaza neonatal sever poate fi determinat multifactorial: de diverse deficite enzimatice congenitale
n metabolismul acizilor biliari, inflamaie hepatic, ileal, toxicitatea unor substane medicamentoase i nemedicamentoase, diselectrolitemii (Na+), etc. Se pot urmri n Fig.1 numeroasele implicaii enzimatice i electrolitice la nivele: hepatocitar, ductal, intestinal, renal.3 Etapele circulaiei enterohepatice a srurilor biliare sunt urmtoarele: srurile biliare sunt sintetizate n ficat i excretate n ductele biliare prin intermediul unui transportor dependent de ATP (pompa excretorie de sruri biliare = 2). Cele mai multe sruri biliare sunt
Fig.1 Circulaia enterohepatic a bilei. (dup Schneider3)
912
40
reabsorbite n ileonul terminal prin intermediul unui transportor apical dependent de Na+ (ASBT = 3). ASBT mai este exprimat la suprafaa apical a colangiocitelor i n tubii renali proximali. Un anion organic transportor,5 este exprimat pe suprafaa apical a jejunului i ileonului i mediaz absorbia srurilor biliare prin mecanism Na+ - independent. La nivelul suprafeei bazolaterale tASBT6 mediaz transportul srurilor biliare n circulaia portal. tASBT mai este prezent de asemenea n colangiocite i celule tubulare renale. Circulaia enterohepatic a srurilor biliare este completat la nivelul suprafeei bazolaterale a hepatocitelor de ctre un proces Na+ - dependent (polipeptid transportor de taurocholat sodiu - dependent =1) Administrarea precoce de acizi biliari primari poate deci preveni sau trata unele dintre aceste situaii complexe, care pot determina n timp scurt ciroz, cu indicaie pentru transplant hepatic. S-a demonstrat c imaturitatea funciei de sintez a acizilor biliari la nou nscut este ntreinut i agravat de existena unor concentraii mari de acizi biliari atipici n lichidul amniotic i meconiu: acidul monohidroxilat compus 3 -OH-5 cholenoic; acizi biliari tetrahidroxilai nesulfonai (polihidroxilai). Existena acestora n concentraie mare reprezint de fapt o alternativ de excreie a acizilor biliari toxici,orin creterea solubilitii lor i excreia mai uoar.3 Etapele de conjugare i sulfonare a acizilor biliari (cu taurin i glicin) constituie un mecanism de detoxifiere i favorizare a absorbiei intestinale a lipidelor. Eficiena procesului de conjugare este direct corelat cu procesele celulare citosolice de activitate enzimatic specific: microzomalcholil-CoA-lipaza i CoA-aminoacid N acyltransferaza acizilor biliari. Importana covritoare a acizilor biliari primari n dezvoltarea anatomic a arborelui biliar este demonstrat de capacitatea de sintez mare care depete n timp capacitatea de secreie a acizilor biliari la nivel hepatic. Rolul limitant al acizilor biliari primari exercitat asupra excreiei canaliculare este demonstrat de distribuia diferit a acizilor biliari n ficat i cile biliare. Astfel, n prima sptmn de via, 85% din acizii biliari sunt localizai n ficat, iar din sptmna a doua de via 85% sunt gsii n intestin.7 Transportul membranar ATP-dependent al acizilor biliari prin canaliculele biliare este ns imperfect la nou nscut. Structurile canaliculare biliare se difereniaz din invaginaiile simple dintre dou celule hepatice adia-
cente. Tapetarea acestora cu structuri specifice, microvili, este urmat de modificri specifice n citoscheletul pericanalicular i apariia actinei citoplasmatice pericanaliculare. Imaturitatea structural a canaliculelor i a citoscheletului pericanalicular limiteaz semnificativ secreia acizilor biliari n perioada neonatal.4 Un anumit grad de colestaz neonatal de fond (fiziologic) poate cpta astfel implicaii clinice total imprevizibile. Scderea fluxului biliar determin concomitent acumularea n hepatocite a componentelor biliare destinate excreiei. Acestea exercit o agresiune toxic major asupra parenchimului hepatic, producnd distrugeri membranare i ale organitelor celulare. Moartea celulelor hepatocitare prin necroz i apoptoz determin modificri histologice progresive care declaneaz un cerc vicios lezional ntre parenchim i cile biliare.2,6,7
1.2. Etiopatogenie Cauzele colestazei neonatale sunt diverse i includ anomalii structurale ale tractului biliar intra i extrahepatic, agresiuni toxice, infecioase, genetice i metabolice care produc deficiene ale procesului de secreie i excreie biliar (Tabelul 1). Relaiile etiologice cele mai frecvente cu colestaz neonatal au fost estimate de diveri autori (Balistreri,7 Karrer,8 Tzakis9) pe cazuistica urmrit, iar rezultatele sunt relatate n Tabelul 2. n afara variabilitii geografice a unor entiti, trebuie subliniat c incidena este dominat major de hepatita neonatal i atrezia de ci biliare extrahepatice care sunt si indicaii principale pentru transplant hepatic la copil. n Romnia, multe dintre hepatitele neonatale la copil rmn neetichetate etiologic datorit lipsei posibilitilor de diagnostic cert a unor anomalii metabolice, infecioase i/sau genetice (serologie viral, dozri enzimatice, screening a bolilor genetice neonatale). Corelaia ntre diverse entiti inductoare de colestaz i evoluia lor cirogen este de asemenea apreciat variabil dup regiuni geografice, vrsta pacienilor, specialitii care raporteaz etiologia (gastroenterologi, chirurgi, pediatri, neonatologi), posibiliti intervenionale n aceea zon. n Tabelul 3. este prezentat incidena cirozei n evoluia diverselor tipuri de colestaz neonatal.
913
40
Tabelul 1 Clasificarea etiologic a colestazei la copil (dup Dellert,22 Balistreri,7 Bernard,10 Popescu11). I. ANOMALII EXTRAHEPATICE A. Atrezia biliar B. Strictura ductelor biliare (colangita sclerozant a nou nscutului) II. ANOMALII INTRAHEPATICE A. Idiopatice 1. Hepatita neonatal idiopatic 2. Colestaza intrahepatic persis tent Displazia arterio-hepatic (sindromul Alagille) Paucitatea ductelor intrahepatice nonsindromatic (izolat) Insuficiena canalelor intrahepatice Colestaz intrahepatic asociat cu boal hepatocelular progresiv: - Boala Byler - Sindromul Nielsen (Greenland Eskimo) - Disfuncia microfilamentelor (indienii nord americani) 3. Colestaza intrahepatic recurent: Colestaza recurent familial benign Colestaza recurent familial progresiv (la consanghini) Colestaza ereditar recurent cu limfedem (Aagenaes) B. Anatomice 1. Fibroza hepatic congenital 2. Boala polichistic infantil hepato-renal 3. Boala Caroli (dilataie chistic a ductelor intrahepatice) C. Metabolice 1. Anomalii ale metabolismului aminoacizilor Tirozinemia 2. Anomalii ale metabolismului lipidic Boala Wolman Boala Nieman-Pick tip C Boala Gaucher 3. Anomalii ale metabolismului glucidic Galactozemia Fructozemia Glicogenoza tip I, III, IV 4. Anomalii ale metabolismului acizilor biliari primari 3-hidroxi3C27 steroid dehidrogenaza / izomeraza 4-3 oxosteroid 5 -reductaza 5. Anomalii ale metabolismului acizilor biliari secundari Sindromul Zellweger (sindromul cerebrohepatorenal) Enzimopatii peroxizomale speci fice 6. Boli metabolice n care defectul specific este complex Deficitul de 1 antitripsin (1 AT) Fibroza chistic Hipopituitarism idiopatic Hipotiroidism Hemocromatoza primitiv Boala Wilson Limfohistiocitoza eritrofagic familial Deficitul de arginaz D. Hepatite cu etiologie neprecizat 1. Infecioase citomegalovirus (CMV) virusul hepatitic B, C i alte virusuri hepatitice: non A non B, non C virusul hepatitic A forme prelungite de boal virusul rubeolei HIV virusul varicelo-zosterian virusul herpetic virusurile Coxsackie virusul ECHO parvovirusul B19 reovirusul tip 3 toxoplasmoza sifilisul tuberculoza listerioza 2. Toxice colestaza asociat cu nutriia parenteral total (NPT) sepsisul cu endotoxemie (infecii de tract urinar cu Escherichia coli, gastroenterite severe) medicamentoase (valproat de sodiu, tuberculostatice, diuretice, diazepam, etc). E. Anomalii genetice sau cromosomiale 1. Trisomia E 2. Sindromul Down 3. Sindromul Donahue (leprechaunism) 4. Sindromul Turner. F.Diverse 1. Histiocitoza X 2. ocul sau hipoperfuzia (endotoxemii) i hipoxia 3. Obstrucia intestinal 4. Lupusul neonatal 5. Colangita autoimun 6. Hepatita autoimuna cu celule gigante, Coombs pozitiva 7. Boala Kawasaki 8. Boala hemolitic 9. Sindromul alcool-fetal 10.Hiperalimentaia 11. Colestaza drog-indus (opiu, etc) 12.Rezecie intestinal ampl n perioada neonatal. C. Chistul coledocian D. Anomalii ale jonciunii ductului coledoco-pancreatic E. Perforaia spontan a ductului biliar F. Obstacol mecanic tumoral sau litiaz.
914
40
Tabelul 2 Etiologia colestazei neonatale (Moyer4).

Forma clinic Hepatita neonatal idiopatic Atrezia de ci biliare extrahepatice Deficitul de a1 antitripsin Colestaze intrahepatice sindromatice (Alagille,Byler,etc) i asindromatice Sepsis bacterian Hepatite CMV v. rubeolic v. herpetic Disfuncii tiroidiene Erori nnscute ale secreiei acizilor biliari Frecvena 30 35 % 25 30 % 7 10 % 6% 2 % (variabil geografic) 5% 1% 1% 1% 25%
Tabelul 3 Colestaze cu evoluie cirogen la copil.10

Boala Atrezie biliar Fibroz hepatic congenital Ciroz biliar focal Fibroza chistic Deficit de a1 AT Chimioterapie, radioterapie Hepatit cronic activ Colangita sclerozant Histiocitoza X Galactozemia Incidena (%) 26 % 21 % 16 % 8% 8 % (diferene geografice) 3% 3% 3% 2% 1% 1% 8%
Glicogenoz I, III, IV
Ciroz biliar congenital (multiple etiologii metabolice) Etiologii necunoscute
1.3. Algoritm de investigare i decizie n colestaza neonatal Colestaza definit clinic i biologic la nou nscut impune evaluarea cu promptitudine (n primele 4-6 sptmni de via) pentru beneficiul unui prognostic mai bun i scderea preului de cost a asistenei medico-sociale. Prin aceasta viziune unele situaii pot deveni urgene pediatrice. 1.3.1. Definirea colestazei neonatale i diagnostic diferenial corect de prim etap Excluderea icterului cu bilirubin indirect cauzat de inhibitori din laptele matern. Argumente de alert: Anamnestice i clinice: intensificarea progresiv a icterului; anorexie, iritabilitate, febr, vrsturi, oprirea creterii (asociate icterului); hepatomegalie progresiv;
splenomegalie; fenotip particular (TORCH, Alagille, etc); scaune acolice, constant, progresiv cu durata mai mare de o sptmn. Biologice: bilirubina direct peste 20 mg/dl; acizi biliari crescui; citoliz (aminotransferaze moderat crescute sau fluctuante); semne de deficit funcional hepatic (serumalbumine sczute sau indice de protrombin prelungit). Colestaza neonatal tranzitorie Colestaza neonatal tranzitorie se caracterizeaz prin icter care apare n prima sptmn i se rezolv spontan, fr sechele. Este o consecin a interveniei unor factori externi ante i neonatali: hipoxemia, infeciile bacteriene, nutriia parenteral total prelungit, imaturitatea secreiei bilei prezent la nou nscut, n special la copiii prematuri.
915
40
Sindromul de bil groas (inspissated bile syndrome) Modificarea proprietilor reogire ale bilei se produce n special n condiiile unei patologii cu anamnez recent semnificativ pentru: hemoliz intens cu expresie neonatal de boal hemolitic prin incompatibilitate Rh/ABO, hemolize constituionale, sepsis etc.; tratament al hiperbilirubinemiei indirecte neonatale (fototerapie, exanghinotransfuzie) fr hidratarea corect a pacientului, n condiii de deshidratare prin deficit de aport multifactorial (hipogalactie) sau prin hiperpirexie, polipnee, etc. Tabloul clinic se caracterizeaz prin: stare general bun; absena hepatosplenomegaliei; scaunele variabil acolice, cu evoluie spre normalizare lent; evoluie spontan favorabil (2-3 sptmni); rar evolueaz spre sindrom de dop biliar care necesit investigare i diferenierea de anomalii de jonciune coledoc/canal Wirsung. Colangitele sclerozante Colangitele sclerozante reprezint diverse cauze de colestaz intra i extrahepatic care pot fi grupate n funcie de vrst i cauza declanatoare n cteva mari grupe (O. Bernard).10 a) Colangita sclerozant neonatal. Se manifest prin icter neonatal, colestaz intens, cu evoluie spre ciroz biliar i necesit transplant hepatic n prima decad a vieii. Mecanismul de instalare a colangitei, care intereseaz difuz cile biliare intra i extrahepatice este necunoscut. Sunt implicate multe cauze genetice. b) Colangita sclerozant cu interesarea celulelor Langerhans (histiocitoza). Asociaz semnele de colestaz cu cele de histiocitoz, mecanismul de producere fiind infiltrarea periductal fibroas cu histiocite. Nu rspunde la chimioterapie, are evoluie progresiv, impunnd transplantul hepatic n prima sau a doua decad a vieii.12 c) Colangitele sclerozante autoimune. Se asociaz frecvent cu bolile intestinale inflamatorii i hepatitele autoimune. Colangitele sclerozante asociate cu deficite imune secundare sau congenitale sunt situaii n care leziunile ductului biliar sunt cauzate de infecii cu citomegalovirus, cryptosporidium sau microsporidium. Acest grup este interesant deoarece nu poate beneficia de transplant hepatic, acesta fiind contraindicat n deficitele imune. De aceea necesit noi metode de tratament etiologic i patogenic.10,13 Mai exist i alte cauze necunoscute de colangit sclerozant. n multe dintre aceste situaii cu debut
posibil neonatal, care supravieuiesc pentru cteva decade de via, n eventualitatea concentraiilor de bilirubin de peste 100 M trebuie s fie luat n considerare transplantul hepatic. Nu s-au raportat recderi ale colangitei sclerozante dup transplantul hepatic. Pacienii care prezint aceste situaii rare de colestaz cronic trebuie inclui pe lista de ateptare pentru transplant hepatic.14 Hepatita neonatal prin anomalii metabolice Hepatita neonatal prin anomalii metabolice11,15,16,17 poate fi confirmat prin: examenul biochimic urinar: substane reductoare prezente sub test de ncrcare cu lactoz (galactozemie); dozarea acizilor biliari urinari; dozarea aminoacizilor urinari (cromatografie). determinri serice: activiti enzimatice (galactozo 1 fosfat uridil transferaz) efectuate n absena transfuziilor recente; cercetarea metaboliilor specifici pentru tirozinemie (succinil aceton, acetat succinil acetic); dozarea 1 antitripsinei (care este sczut la nou nscut i poate fi normal n strile inflamatorii importante chiar la pacienii deficieni); cercetarea fenotipajului PiZ pentru deficitul de 1 antitripsin; uree sczut i amoniemie crescut (dichotomism al valorilor n anomalii n ciclul de sintez a ureei); investigaii specifice, eventual screening pentru hemosideroz (fier seric, feritina seric, saturarea transferinei, studiul homozigoilor i heterozigoilor pentru C 282Y); cupremia, ceruloplasmina seric, cupruria pentru boala Wilson; determinarea cantitativ a acizilor aminai; dozri hormonale: hormoni tiroidieni, parathormon; studiul mutaiilor F 508 (sau altele pentru mucoviscidoz); screening genetic pentru anomalii cromozomiale ce pot fi implicate; cercetarea consanghinitii; examene oftalmologice pot sugera i susine anomalii metabolice i/sau genetice, infecioase, prin urmtoarele modificri: corioretinita (infecia cu CMV); embriotoxon posterior (sindrom Alagille18); pat cireie, roie (stocaj lipidic n boala Nieman-Pick); cataract precoce (galactozemie);
916
40
glaucom (se asociaz uneori colestazei din deficite enzimatice ale metabolismului acizilor biliari). Alte investigaii paraclinice utile: radiografii de schelet (vertebre n fluture); radiografii de craniu, membre; medulograma (celule de stocaj); studiul lichidului de drenaj biliar - alternative: - dac este prezent, verde, pigmentat exclude atrezia de ci biliare extrahepatice; - cnd este absent sau srac pigmentat: excreie biliar anormal, nu confirm atrezia de ci biliare extrahepatice, poate sugera i hepatita neonatal;4,5,12,14 explorri vasculare, cardiace, renale (sindromul Alagille). Hepatite neonatale infecioase Dovezile unor agresiuni infecioase sunt: virale n cadrul sindromului TORCH: n prezena unor argumente clinice de suspiciune (fenotip particular, boal sistemic); biologic: viremia cantitativ pentru virusurile TORCH;5,6,7,12,15,19 virale hepatitice sau sistemice cu afectare hepatic: serologie viral i viremie pentru virusurile hepatitice B, C, D;17 viremie sau Ag P24 HIV; serologie pentru lues; hemoculturi; culturi din LCR, urin. n cazul investigaiilor negative pentru aceste etiologii se focalizeaz diagnosticul spre confirmarea unei obstrucii.20 1.3.2. Diferenierea obstruciei extrahepatice de obstrucia intrahepatic Este dificil de efectuat, unele afeciuni i intric sediul lezional, dar cea mai important din ratiuni terapeutice este argumentarea urgent a atreziei extrahepatice.10,12,20,21,22 Ultrasonografia Ultrasonografia este indicat pentru: vizualizarea coledocului i cisticului (exclude transformarea chistic); confirmarea absenei veziculei biliare; studiul contraciei veziculare dup prnzuri atest permeabilitatea cilor biliare. n atrezia de ci biliare extrahepatice vezicula nu i modific dimensiunile.12 Metoda ecografiei poate fi optimizat prin efectuarea ecotomografiei.
Studii izotopice Scintigrafia hepato-biliar este considerat foarte util ca soluie de diagnostic precoce pentru afirmarea (i diferenierea) atreziei de ci biliare extrahepatice de alte cauze neobstructive. Prin utilizarea techneiumului (Tc) marcat cu analogi ai acidului iminodiacetic sensibilitatea metodei este foarte bun.1 Scintigrafia cu 99Tc marcat cu DISIDA sau cu trimetil-bromoiminodiacetic (BRIDA) are suficient specificitate pentru secreia i excreia bilei. Interpretarea timpului hepatic i a celui intestinal permite orientri diagnostice cu suficient acuratee; astfel, cei doi timpi apreciaz att integritatea funciei hepatocelulare ct i continuitatea (permeabilitatea) tractului biliar.6,8,11,15,22 Sensibilitatea metodei crete dup aciunea coleretic intens medicamentoas. Se utilizeaz fenobarbital 5 mg/kg/zi timp de 5 zile, dar indicaia metodei este discutabil pentru c ntrzie intervenia chirurgical.13,21,23 n atrezia de ci biliare imaginea n faza I (iniial), hepatic este perfect dar activitatea izotopic este absent n faza a-II-a (tardiv, componenta intestinal). n hepatita neonatal, faza I (hepatic) este ntrziat, dar excreia n intestin este prezent (faza a-II-a). Dup Mowat,1 prezena imaginii scintigrafice n intestin infirm atrezia de ci biliare extrahepatice, dar absena ei nu confirm atrezia biliar. Testul nu poate aprecia cu precizie existena componentei obstructive n colestaza intrahepatic.10 Colangiografia transhepatic percutan, colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP), i colangiografia - RMN (rezonana magnetic nuclear) Acestea sunt metode moderne, importante i avantajoase prin invazivitatea mai redus dei exist nc multe complicaii post intervenionale i de aceea se utilizeaz n centre speciale la nou nscut. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd,4 dup canularea papilei Vater i injectarea substanei de contrast n cile biliare i canalul pancreatic evideniaz variantele de opacifiere sau lipsa opacifierii.3,6,10,24 Biopsia hepatic Pacienii care prezint colestaz necesit n explorare cel puin o biopsie hepatic (Fig.2,3,4,5,6). Puncia biopsie hepatic per cutan este util n definirea etiologiei, stadiului evolutiv i a particularitilor individuale n urmtoarele condiii: trebuie efectuat la vrsta de 4-6 sptmni2,8,22,24 a pacientului (mai precoce nu poate evidenia aspecte evocatoare ale cilor biliare iar tardiv, dup
917
40
Fig.2 Proliferare canalicular (ductular) i trombi biliari (atrezie de ci biliare extrahepatice), coloraie tricromic x400 - Colecia Doina Mihil Spitalul "Sf. Maria" Iai.
b Fig.3 Hepatit cu celule gigante (hepatita neonatal), coloraie HE x200 Colecia Doina Mihil Spitalul "Sf. Maria" Iai. Fig.5 a, b - Paucitate ductular, coloraie tricromic x200 Colecia Doina Mihil Spitalul "Sf. Maria" Iai.
Fig.4 Hepatita cu CMV "ochi de bufni" n epiteliul biliar Colecia Doina Mihil Spitalul "Sf. Maria" Iai. 12 sptmni se instaleaz un aspect stereotip de evoluie cirogen, cu fibroz, fr particulariti); fragmentul s fie reprezentativ ca dimensiune (indicaia de 5 spaii porte se menine dei pentru efectuarea raportului ducte bilare / numr de spaii porte mai mic de 0,6 care definete paucitatea
Fig.6 Boal polichistic hepatic, coloraie Szekely x100 Colecia Doina Mihil Spitalul "Sf. Maria" Iai. ductular, unii autori recomand 10-20 de spaii porte, posibil de obinut numai prin biopsie chirurgical);2,8,18 s fie interpretat de un anatomopatolog cu experien i bine documentat.24
918
40
Laparatomia exploratorie Laparatomia exploratorie este urmat de: colangiografie (pentru diagnostic); puncie biopsie hepatic - interpretat foarte corect (n scop diagnostic). corecie chirurgical
1.4. Tratamentul medical al colestazei Tratamentul medical patogenic i simptomatic trebuie
nsuit i cunoscut de toi specialitii implicai n asistena pacienilor cu diverse forme de colestaz: pediatri, medici de familie, chirurgi, neonatologi deoarece indicaiile medico-chirurgicale se intric la acelai bolnav. Colestaza creeaz o morbiditate extrem de divers, aa cum este sintetizat n Fig.7. Principalele indicaii ale tratamentului medical sunt: colestaza intrahepatic; eecul sau eficiena parial a drenajului chirurgical n atrezia de ci biliare extrahepatice;
(diminuarea fluxului biliar)
COLESTAZA
Retenie/regurgitare
Acizi biliari Prurit Bilirubina crescut Icter Colesterol Xantelasme Stocare hepatic (Cu, Fe, etc) Ali compui (pruritogeni)
Reducerea eliberrii acizilor biliari n intestinul subire proximal
Scderea concentraiei intraluminale a acizilor biliari
Malabsorbie:
Grsimi Malnutriie ntrzierea creterii Steatoree
Vitamine liposolubile Piele uscat, deficit ocular Osteopenie Hipoprotrombinemie Degenerare neuromuscular Minerale (Ca, Si, Zn, Fe)
Boala hepatic progresiv (ciroza biliar)
Hipertensiune portal Hipersplenism Ascita Hemoragii (variceale i non variceale
Insuficien hepatic: Fulminant Cronic Encefalopatie hepatic
Fig.7 Semne clinice n colestaza cronic (Balistreri).7
919
40
complicaii ale colestazei (colangit, infecii sistemice, afectare renal). Obiectivele tratamentului medical sunt: inducerea unui efect coleretic; tratamentul malabsorbiei lipidice, supliment de vitamine liposolubile, oligoelemente; tratamentul insuficienei hepatice i a hipertensiunii portale; tratamentul simptomatic (prurit cutanat) pentru ameliorarea calitii vieii; asisten psihologic. Metodele curente de tratament medical sunt: modificarea componenei acizilor biliari i/sau tratament substitutiv;7 nutriie specific i recuperare nutriional (combaterea malabsorbiei lipidice);25 ameliorarea creterii staturale; tratamentul rahitismului hepatic;16,17 ameliorarea dezvoltrii mentale; tratament medicamentos specific n unele boli metabolice care asociaz colestaz (boal Wilson, Gaucher, mucoviscidoz, hepatite).26,27,28 De fapt, efectele benefice ateptate se refer la maximalizarea parametrilor nutriionali i a creterii i de asemenea minimalizarea disconfortului simptomatic. Efectul medicaiei este adesea condiionat de capacitatea rezidual a parenchimului hepatic i de progresivitatea leziunilor fundamentale. Pediatrii au fost frustrai mult vreme de absena unui arsenal terapeutic n colestaza sever, n care unele manifestri clinice perturb mult calitatea vieii acestor bolnavi, chiar n intervalul de ateptare a transplantului hepatic curativ. Tratamentul cu acizi biliari Tratamentul cu acizi biliari reprezint un suport major n colestazele copilului i poate fi utilizat n dou scopuri:7 de dislocare cu un acid biliar specific, netoxic, care va substitui acizii biliari endogeni potenial citotoxici; de nlocuire prin folosirea acidului colic, cel care va corecta poolul defectiv al acizilor biliari insuficient sintetizai. n 1957 n Japonia s-a utilizat pentru prima oar acidul ursodeoxicolic (UDCA) purificat i combinat vitaminic. El este un acid biliar natural, netoxic, care are o hidrofilie marcat. Absorbia acidului ursodeoxicolic se face jejuno-ileal, iar distribuia i metabolizarea se produce n perimetrul entero-hepatic. Eficiena tratamentului se bazeaz pe urmtoarele efecte: efect coleretic; scade solubilitatea colesterolului i fosfolipidelor n membranele canaliculare;
scade concentraia intracelular a acizilor biliari toxici; poteneaz i moduleaz activitatea citokinelor, controlnd inflamaia i apoptoza hepatocitar i a celulelor canaliculare; scade reabsorbia intestinal a acizilor biliari; scade vscozitatea biliar; amelioreaz sinteza acizilor biliari n deficitele de sintez a acestora. Se recomand administrarea acidului ursodeoxicolic pentru scderea incidenei i severitii bolii veno-ocluzive hepatice dup transplantul allogenic de mduv.25,29 Spagnuolo i Cocjin (1996), ca i Balistreri indic UDCA n colestaza asociat nutriiei parenterale totale. Doza recomandat de URSOFALK sau DEURSIL este de 10 15 mg/kg/zi timp de 6 12 luni, n dou prize zilnice. Tratamentele concomitente cu antiacide care conin hidroxid de aluminiu, colestiramin sau colestipol, scad absorbia acidului ursodeoxicolic i i pot reduce efectul; de accea se vor administra la un interval de 2 ore de acesta. Dup raportrile profesorului O. Bernard tratamentul cu acid ursodeoxicolic (UDCA) este benefic i n situaiile de colestaz familial intrahepatic progresiv.10 Beneficiul n relaie cu defectul molecular specific n diverse situaii clinice este reprezentat n Tabelul 4 i relev necesitatea unui tratament combinat, medicochirurgical.10 Combaterea malabsorbiei i malnutriiei Scderea nivelului luminal intestinal n acizi biliari determin malabsorbia lipidic, malnutriie i deficite n vitaminele liposolubile. Aceste carene sunt generatoare de morbiditate adiional care interfereaz creterea, scade calitatea vieii i agraveaz tabloul clinic prin semne de: rahitism, neuropatie, miopatie, hipocalcemie i sindrom hemoragipar.6,30,31,32 Stratul micelar al mucoasei intestinale este redus determinnd scderea lipolizei i a absorbiei trigliceridelor cu lan lung. Din aceste motive sursa caloric lipidic trebuie administrat sub form de trigliceride cu lan mediu (MCT) care se absorb fr dependen de acizii biliari. Trigliceridele cu lan mediu se pot administra n formule de lapte caracteristice sau ca suplimentare la diet (ulei cu trigliceride cu lan mediu). Nutriia enteral cu debit constant amelioreaz de asemenea indicii nutriionali.33 Vitaminele liposolubile (A, D, E, K) necesit suplimentare, cel mai corect dup determinarea nivelelor serice: determinri cantitative a vitaminelor, metaboliilor, dozri de calciu, fosfai, indice de protrombin. Pentru vitamina E se va aprecia raportul concentraiei serice de vitamina E (mg/dl) cantitatea de lipide totale
920
40
Tabelul 4 Mecanismele i programul terapeutic al colestazei familiale intrahepatice progresive. ( * = eficiena presupus nainte de cunoaterea diferenei dintre boala Byler familial i Byler - like; UDCA - acid ursodeoxicolic; SPGP - Sister P glicoprotein). Dup O.Bernard.10
D4-3 oxosteroid 3bOHC27 steroid 5b reductaza dehidrogenaza Absent Normal Normal sau sczut Eficient (acid cholic) Contraindicat Nu Absent Normal sau uor crescut Normal sau sczut Eficient (acid cholic) Contraindicat Nu SPGP (Byler-like) Prezent Normal Crescut ++ ATP- aza tip P (B. Byler familial) Prezent Normal Crescut ++
Defect molecular
MDR3
Prurit Nivel seric gama GT Nivel seric acizi biliari primari Tratament: Acizi biliari Anastomoz de drenaj biliar parial Transplant hepatic
Prezent Crescut Crescut
40% (UDCA)* Eficient Da
40% (UDCA)* Eficient Da
40% (UDCA) ? Da
(g la ) deoarece exist o valoare fals prin dispersia n lipoproteinele plasmatice, crescute n sindromul de colestaz. Administrarea formelor hidrosolubile (tocoferolpolietilenglicol 1000 succinat - TPGS) se recomand n doz de 15-25 UI/kg/zi, oral, eventual n asociere cu vitamina E tradiional.34,35,36 Exist veritabile protocoale pentru vitaminele liposolubile n colestaz (vezi capitolul nutriia n bolile hepatice). Tratamentul simptomelor generatoare de morbiditate Tratamentul pruritului Clasic pruritul a fost atribuit creterii cantitii de acizi biliari n piele i ser. La unii pacieni aceast corelaie nu exist iar la alii terapia de scdere a acizilor biliari nu rezolv pruritul.10 Colestiramina este o rin schimbtoare de ioni care crete nivelul acidului colic, ntrerupnd circulaia enterohepatic a acizilor biliari; acidul colic are important efect coleretic. Prin legarea anumitor molecule anionice scade pruritul. Doza este de 0,25 - 0,5 g/kg/zi. Efectele secundare: acidoz, steatoree, complian sczut prin solubilitate mic i nedigerare. Fenobarbitalul n doz de 5-10 mg/kg/zi stimuleaz colereza n special n colestaza intrahepatic. Efecte secundare: sedare uneori alarmant. Acidul ursodeoxicolic n doz de 15 mg/kg/zi amelioreaz pruritul.6,7,10,12 Rifampicina n doz de 5 mg/kg/zi (la doza de 10mg/kg/zi pot fi efecte hepatotoxice) interfer circulaia enterohepatic a acizilor biliari. Analogi opioizi, carbamazepina reprezint terapii
recente n care se mizeaz pe rolul sistemului receptor opioid n generarea pruritului. Doza este de 10-20 mg/kg/zi. Metode de excepie au fost ncercate: fototerapia, plasmafereza, dializa, sistemul MARS (foarte costisitoare). De asemenea, drenajul extern al bilei a fost folosit n combinaie cu substanele coleretice. Tratamentul pentru colestaz i prurit amelioreaz i xantoamele (depuneri cutanate de colesterol i lipide). Pentru acestea este nevoie de suport psihologic, n special la fetie. Tratamentul hipertensiunii portale const n: tratamentul medical al ascitei; regim dietetic (desodat, restricie de lichide, diuretice administrate judicios); profilaxia peritonitei bacteriene spontane (antibiotice pentru gram negativi, anaerobi, fungi); spironolactona n doze mari: 3 - 5 mg/kg/zi pn la 10 mg/kg/zi (sub controlul sodiului i potasiului urinar); paracenteze terapeutice; perfuzia cu albumin, profilaxia hemoragiilor variceale (propranolol 1 mg/kg/zi); tratamentul hemoragiilor active (vasopresin, octreotid, unt porto-sistemic jugular intrahepatic-TIPS); transplant hepatic. Paleta larg a posibilitilor terapeutice, de la cele medicale simple pn la cele excepionale (transplantul hepatic) relev complexitatea problemei i necesitatea unei asistene medicale permanente cu intervenii n etape. Este necesar o colaborare interdisciplinar.25,34,37,38
921
40
2. ATREZIA BILIAR 2.1. Definiie Atrezia biliar (AB) este o boal frecvent a perioadei neonatale, caracterizat prin absena sau distrucia prin fibro-obstrucie dinamic a ductelor biliare, care determin icter neonatal. Descrierea clasic a modelului de atrezie izolat a ductelor biliare extrahepatice, cuprins ntre hilul hepatic i duoden1,2 nu mai este valabil deoarece aceast tulburare poate implica n msur variabil i ductele biliare intrahepatice.7,23,39,40 Acest termen nu trebuie confundat ns cu paucitatea cilor biliare intrahepatice (sindromatic sau nonsindromatic).18 Obstrucia cilor biliare determin ciroz biliar secundar n cazul n care nu este aplicat o metod terapeutic eficace.
hepatic.1,2,6 Continuitatea acestor structuri cu cele ale canaliculilor biliari se realizeaz prin ductele interlobulare formate prin diferenierea hepatocitelor la nivelul platoului ductal;21 aceast difereniere are loc ntr-un mod centripet, ncepnd de la hil printr-un proces intuit pentru prima dat de Desmet i denumit de remodelare. Ulterior platoul ductal dispare doar n partea central, difereniind cile interlobulare. Intervenii incidentale diverse n perioada acestor diferenieri embrionare (dup aproximativ 6 sptmni de gestaie) determin anomalii izolate ale arborelui biliar sau asociate cu alte malformaii (n 15 % din cazuri). Astfel, Desmet22 sugereaz c persistena platoului ductal poate fi asociat cu atrezia biliar extrahepatic. Cauzele genetice par s fie de asemenea implicate, n ciuda controverselor cauzate de discordanele apariiei bolii la gemeni. Incidena la subiecii HLA-B12 i haplotipurile A9-B5, A28-B35 este mai mare fa de grupul de control.24
2.2. Inciden Atrezia cilor biliare este incriminat n peste o treime din cazurile de colestaz neonatal (Piccoli).23 Rapoartele de inciden sunt variabile ntre 5 i 32 cazuri la 100.000 nscui vii; o inciden mare este raportat n Polinezia Francez.21,24 Originea etnic este mai important dect factorii de mediu dup unele studii.24 Este mai frecvent n Japonia dect n S.U.A., i n China dect n Hawaii. Incidena global nu este estimat cu exactitate, dar raportri reprezentative o situeaz ntre 1 caz la 8000 nateri pn la 1 caz la 25000 nou nscui (Balistreri).21,23,24 Dup Karrer8 incidena bolii este de 1 caz la 15.000 nou nscui. n Germania sunt diagnosticate 80 cazuri/an. n Romnia, conform incidenelor citate in alte zone, ar trebui s se diagnosticheze cel puin 25 cazuri/an. Pacienii cu AB reprezint peste 50% din indicaiile de transplant hepatic la copii.24,41 Exist o predispoziie feminin, iar n privina suportului genetic exist argumente. Malformaiile diverse asociate sugereaz o agresiune intrauterin la originea unui proces obliterant progresiv care determin un eec al recanalizrii sistemului ductal al embrionului care poate evolua progresiv.2,4,6,8,41 2.4. Anatomie patologic i clasificare Modificarile anatomice macroscopice i microscopice ale structurilor extrahepatice sunt variabile cu stadiul evolutiv la nou nscuii cu atrezia cilor biliare extrahepatice (ACBEH). Obliterarea este complet i nsoit de reacie inflamatorie la nivelul ntregii poriuni a tractului extrahepatic. n stadiile precoce postnatale arhitectura lobular este intact, iar obstrucia este predominant extrahepatic. Histologic, prin puncie biopsie hepatic percutan sau laparatomie, se evideniaz staz biliar canalicular i celular.39,40,42,43 Elementul histologic definitoriu const n proliferarea ductelor biliare (neoformate) i ptrunderea acestora n ductele portale (n 40% din cazuri).8,23,39,41 Leziunile adiacente, dar nepatognomonice, sunt: fibroz portal sau perilobular; celularitate discret sau absent n spaiul port; hepatocite cu transformare giganto-celular (complic diagnosticul diferenial cu hepatita neonatal). Examinarea tractului biliar extrahepatic (dup portoenterostomie)8,19,23 poate evidenia: fibro-obliterare i cordoane de fibroz care nlocuiesc ductele biliare; ngustare localizat sau difuz fr coninut luminal; n porta hepatis se constat inflamaie activ, fibroz i reminiscene ductulare biliare cu diametru mai mic de 150 m ca i transformri pseudoglandulare;44
2.3. Embriologia cilor biliare extrahepatice n intervalul vieii intrauterine cuprins ntre luna a 4-a i a 6-a se dezvolt sistemul biliar extrahepatic i principalele ci biliare intrahepatice (mari). Originea anatomic a cilor biliare este poriunea cefalic a diverticulului
922
40
vezicula biliar este absent sau rudimentar, cu inflamaie cronic, fibroz sau transformare atrofic a epiteliului mucos i a musculaturii. Modificrile anatomopatologice au prin urmare o dinamic specific stadiilor precoce, tardive sau dup portoenterostomie.23,40,41,44 Clasificarea variantelor anatomice este important pentru chirurg deoarece impune tipul interveniei
corectoare, avnd i relaie prognostic pentru eficiena drenajului i complicaiile postoperatorii (Fig.8). Argumentele clinice i histologice au permis descrierea a dou fenotipuri de atrezie biliar:19,24,40 tipul embrionar sau fetal (34% cazuri) cu debut precoce, malformaii asociate i obliterarea complet a ductelor biliare; tipul perinatal (66% cazuri) cu debut tardiv (dup o fereastr anicteric), fr malformaii asociate i structuri de ducte biliare reminiscente n porta hepatis. n tipul embrionar impactul etiologic a fost precoce, iar n tipul perinatal procesul fibro-obliterant a intervenit n ultimul trimestru de gestaie sau imediat postnatal sugernd diverse infecii virale ca posibili factori etiologici postnatali. Piccoli23 clasific atrezia de ci biliare n dou tipuri, utiliznd argumente legate de aspect clinic, prognostic i posibiliti de corecie chirurgical: AB izolat (fr malformaii asociate); AB asociat cu situs inversus i/sau sindrom polisplenic (polisplenie).
2.5. Etiopatogenie Studiul mostrelor anatomice excizate precoce a permis descrierea unor detalii legate de obliterarea fibroas, inflamaia activ i degenerarea epiteliului ductal. Proliferarea neocanalicular i alte aspecte pe care le asociaz (transformare giganto-celular, obstrucia variabil anatomic a canalului biliar obliterat, absent sau stricturat pe zone diferite la acelai bolnav), au constituit baza morfologic a unor supoziii patogenice.1,2,4,5,40 ACBEH nu este numai un eec al permeabilizrii ductelor biliare,42 ci poate fi o leziune dobndit n ultima perioad20,41 a vieii fetale (cazurile izolate) sau agresiuni precoce (cu alte malformaii asociate).41 Exist opinii care susin etiologia multifactorial.41 Etiologia viral a fost seductoare prin concomitene ale dovezilor serologice convingtoare la mam i ft dar chiar absena acestora postnatal nu poate exclude intervenia virusurilor ntr-o anumit secven cronologic. Se discut infeciile cu virus citomegalic, reovirus tip 3 (gsit i la nivelul leziunilor obliterate), rotavirus tip A i C, toxoplasma. Malformaii multiple i colestaz s-au descris n cazul expunerii antenatale la opiu. Leziunile distructive intrahepatice au fost demonstrate n momentul portoenterostomiei sau, n mai multe situaii, s-au dezvoltat dup intervenia corectoare. Conceptul actual patogenic asupra acestui fenomen este c procesul principal, iniial, implic att cile
c Fig.8 Variantele anatomice24 ale atreziei biliare AB a) tip total b) tip proximalc c) tip distal cu dilaii chistice.
923
40
biliare extrahepatice ct i pe cele intrahepatice, fiind gradat, progresiv i direcionat spre arborele intrahepatic.13,24,41 Alte mecanisme ipotetice invocate au fost: proces colangitic precoce i progresiv; absena factorului de cretere ductal (IgA); mecanism imunologic n perpetuarea leziunilor (sugerat de existena depozitelor de Ig de-a lungul membranei bazale a reminiscenelor ductale). Au mai fost incriminate cauze toxice, ischemia i existena refluxului pancreato-biliar. Substratul genetic este controversat; totui exist supoziii legate de etiologii care produc malformaii comune multiple: pulmoni bilobari bilateral; heterotaxie abdominal; situs inversus; alte malformaii cardiace; spline supranumerare. Aceste anomalii sunt asociate n 50-70% din cazuri cu malformaii digestive gastro-intestinale diverse: atrezie biliar; fistul traheo-esofagian; atrezie esofag sau duoden; malrotaie intestinal. Este important de precizat existena unor malformaii n vecintatea ficatului care pot crea dificulti tehnice n momentul transplantului hepatic i a efecturii anastomozelor arteriale hepatice, venoase, porte i bilioenterice. Pot exista deasemenea malformaii vasculare asociate ACBEH i polispleniei: continuarea n azygos a venei cave inferioare; vena port preduodenal; vene portale hipoplazice; anomalii ale arterelor hepatice. n multe situaii atrezia biliar are un fenotip clinic comun cu hepatita neonatal idiopatic. Mecanismele patogenice i etiologia rmn neclare, motivnd uzitarea denumirii de colangit idiopatic obstructiv obliterant, care include o palet ampl de manifestri (defecte hepato-celulare i/sau ale tractului biliar intra sau extrahepatic).10 Ipoteze care sugereaz patogenia unic a acestor manifestri sunt:23,39,41,43,44 teoria malformaiei ductale plate (DPM) propus de Jorgensen i susinut de Desmet;2 n timpul embriogenezei normale, ductul cilindric este remodelat printr-o interaciune ntre mezenchim (care este n proliferare) i suprafaa ductal (care dispare). Remodelarea incomplet avnd ca urmare eecul recanalizrii a fost postulat n producerea fie a atreziei biliare, fie a
bolii chistice sau fibrozei hepatice congenitale; teoria colangitei obstructive (Landing)43 susine c fenomenul iniial este inflamaia hepato-biliar. Dac inflamaia intereseaz n special epiteliul biliar, colangita determin scleroz progresiv i obliterarea ductului biliar cu atrezie ulterioar; dac ns inflamaia atinge n special o zon hepatocelular se dezvolt hepatita neonatal. Aceste procese, posibil izolate, pot evolua ns i concomitent.41 Concepia actual patogenica susine deci c atrezia biliar nu reprezint o agenezie primar a ductelor biliare, ci aceasta rezult din distrugerea progresiv a cilor biliare n cursul unui proces necroinflamator. De cele mai multe ori agentul etiologic nu este precizat cu exactitate n grupele mari de aciuni suspectate: infecioase, metabolice, toxice etc. Ficatul nou nscutului este extrem de susceptibil la agresiuni care iniial produc doar reacii stereotipe histologice i numai ulterior se manifest specific. Proliferarea ductal apare precoce i poate fi chiar ea nsi responsabil de apariia reaciilor inflamatorii create de prezena secreiei biliare la nivelul noilor structuri anormale. Teoriile patogenice discutate n prezent pentru AB sunt: teoria viral; agresiunea imun; autoimunitatea i susceptibilitatea genetic; Teoria viral a avut numeroi adepi i rmne n discuie pentru urmtoarele infecii virale: virusul hepatitic B (n Japonia n corelaie cu incidena mare la aceste categorii de bolnavi), citomegalovirusul (CMV), parvovirusul B19, reovirusul tip 3, rotavirusurile (A-C), papillomavirusul uman (tipurile 6,16,18,33), reovirusurile, herpes virus tip 6 i altele (Sokol).41 Pentru infecia cu CMV au fost efectuate retrospectiv i prospectiv dou studii cu concluzii contradictorii: un studiu canadian care gsete o corelaie negativ i un studiu suedez care demonstreaz c exist n peste 50% din cazuri DNA-CMV pozitiv la mamele i copii lor cu atrezie biliar. Aceste procese oarecum similare celor descrise n patologia adultului, de colangit lent pot interveni n forme perinatale de boal: reovirusul, pentru care pledeaz realizarea unui model animal cu A.B. i detectarea particulelor virale prin microscopie electronic n ductele remanente biliare; un alt argument il constituie concentraiile serice mari (IgG i M specifice) n atrezia biliar, nutriia parental total i hepatita neonatal idiopatic (50% cazuri versus 10% la grupul de control); rotavirusurile tip A i C sunt discutate datorit dovezilor spectaculare de producere a atreziei biliare
924
40
prin injectare intraperitoneal la animale i mai mult prin obinerea preveniei acestui incident cu administrarea de interferon alfa cteva zile naintea infeciei; papillomavirusul uman i herpes virusul merit de reinut pentru posibilitatea preveniei infeciei materne care s-a dovedit c este un element de risc la copil. Agresiunea imun produce A.B. prin existena demonstrat a unui rspuns imun celular anormal care produce leziuni epiteliale de duct biliar, inflamaie i fibroz. Dovezile genetice sunt susinute de asocierea A.B. cu anumite haplotipuri HLA: B12 , A9-B3, A28-B35, CW4/7, DR6. Nu exist ns o segregaie clar a tipurilor HLA pentru AB datorit diferenelor etnice n diferite zone ale lumii. Un model ipotetic foarte interesant al autoreactivitii induse viral se poate urmri n Fig.9.41 Cascada fenomenelor distructive este reprezentat de: Inflamaie; Activare celule T; Moarte celular (prin necroz i apoptoz) ;
Prezentarea Ag celulelor autoreactive; Activarea cascadei imune; Distrucie progresiv a ductelor biliare Autoimunitatea i susceptibilitatea genetic Argumentele clasice i recente44 pentru susinerea acestei teorii sunt: predominana feminin a bolii; expresia HLA aberant n AB; titrurile ANCA-S de tip Ig M i Ig G prezente la pacieni; activarea limfocitar specific la nivelul epiteliului biliar (CD4, CD56, CD25, CD71); detectarea unor anomalii genetice n relaie cu integritatea cilor biliare (fosfolipidele MDR3, pompa de export a srurilor biliare, concentraii limit pentru acidul colic, necesare unui flux biliar eficient); polimorfismul genei TNF determin susceptibilitate pentru colangita primar;
Fig.9 Modelul ipotetic al autoreactivitii induse viral n AB; agresiunea viral determin distrucii ale epiteliului ductelor biliare mediate de celulele T (Sokol41).
925
40
2.6. Tablou clinic Boala este descoperit rar la debut. Simptomul de alert este icterul sclero-tegumentar. Aproape toi pacienii sunt examinai i investigai pentru apariia unui icter precoce patologic la care se asociaz n timp i alte semne de colestaz. ntre momentul acestui fenotip nespecific (icterul) i apariia unei insuficiene hepatice cronice (evoluie cirogen) intervalul poate fi de numai 3 luni. Semnele clinice pot fi descrise la trei categorii de pacieni, n funcie de vrst i terapie: La nou nscut i sugar mic (sub 3 luni); La copilul mai mare (diagnostic neglijat, n absena aplicrii metodelor terapeutice sau eecul acestora); Manifestri clinice la pacienii la care s-a efectuat portoenterostomie i transplant hepatic. Tablou clinic la nou nscut i sugar mic Icterul sclerotegumentar este semnul care se depisteaz cu dificultate la debutul real din cauza interferenei cronologice cu icterul fiziologic al nou-nscutului. Evenimentele clinico-anamnestice de reper care impun investigarea acestui icter sunt: icter care prelungete icterul fiziologic peste 14 zile, se intensific i este nsoit de scaune acolice i urini hipercrome! anamnez antenatal, neonatal i postnatal care nu relev elemente patologice pentru alte cauze; copilul este nscut la termen greutatea la natere este normal apetitul i evoluia ponderal iniiale sunt normale. Scaunele acolice apar variabil: fie dup natere, fie dup prima sptmn. Important de reinut este faptul c acolia se menine constant, iar scaunele devin progresiv din ce n ce mai albe. Hepatomegalia este variabil ca dimensiuni. Reperul feei externe este uneori modificat la cazurile care asociaz polisplenie. Consistena ficatului este ferm sau chiar dur la palpare. Splenomegalia se asociaz imediat i dimensiunile cresc odat cu instalarea hipertensiunii portale. Semnele hipertensiunii portale: abdomen mrit de volum, circulaie colateral important, ascit i hemoragii digestive care se instaleaz n cteva luni i confer gravitate evoluiei. Primele semne de insuficien hepatic asociat colestazei sunt: sindrom hemoragipar cu expresie variabil (cutanat, mucos, cerebral) justificat i n contextul malabsorbiei (vitaminei K) i hipersplenismului;
malnutriia datorat malabsorbiei prezenta chiar dac se instituie msuri nutriionale excepionale; rahitismul carenial precoce, n ciuda profilaxiei corecte; anemie; diaree cronic. Semnele clinice relevante pentru malformaii asociate sunt: sufluri cardiace schimbarea semnelor de reper pentru cord, ficat, splin la cazurile cu situs inversus sau polisplenie. Tablou clinic la copilul mai mare La copilul mai mare, n situaiile n care investigarea s-a neglijat sau cnd a euat realizarea unui drenaj biliar chirurgical eficient, semnele clinice relevante sunt: colestaz important disfuncie hepatic grav (ciroz) malabsorbie i distrofie complicaii ale hipertensiunii portale. Particularitile semnelor clinice n acest stadiu sunt: icterul este intens, nuana tegumentelor devine verzuie; pruritul tegumentar este exasperant, determinnd leziuni de grataj; xantelasme; scaunele sunt acolice, frecvent diareice (se pot manifesta gastroenterite infecioase grave cu mecanism enteroinvaziv); urini hipercrome cu tendin la oligurie; hepatomegalia este extrem de dur; splenomegalia important, constant, progresiv, dominant; ascita, edemele i hemoragiile digestive pot fi episoade clinice de mare gravitate iar sindroamele hemoragipare apar n special la nivelul varicelor esofagiene sau a gastropatiei portal hipertensive, dar i cerebral; tulburrile de nutriie evolueaz spre caexie, iar malabsorbia grsimilor este dominant (steatoree); semne de rahitism florid, hipotonie muscular care apar n concordan cu gradul distruciei hepatice; neuropatie prin carena vitaminelor liposolubile (A,E). n evoluie, complicaiile hipertensiunii portale se manifest dramatic, iar n cazul eecului hepatoportoenterostomiei decesul se produce ntr-un interval de 6 luni pn la 2-3 ani, n mod excepional n prima decad de via.24
926
40
Prognosticul rezervat este grevat de apariia: hemoragiilor digestive i cerebrale; infeciilor bacteriene sistemice i pulmonare; peritonitei bacteriene spontane. Semne clinice la pacienii cu terapie eficient parial sau total Semnele sunt dominate de complicaiile portoenterostomiei i de instituirea imunosupresiei n cazul transplantului hepatic: icterul poate reapare n cazul dezvoltrii colangitei, n puseele de hemoliz sau n cazul rejetului grefei; dureri abdominale; febr; infecii sistemice; semne de impregnare cu medicaia imunosupresoare si efecte secundare ale acesteia (hirsutism, hipertrofie gingival, osteopenie); tulburri de cretere. rejetul grefei. insuficien renal
bilirubinei sunt discrete, de aproximativ 7 mg/dl, dar cresc n evoluie timp de numai cteva luni la valori alarmante. Corelarea demonstrat a depistrii precoce cu un prognostic mai bun al interveniei chirurgicale corectoare face din diagnosticul rapid un deziderat important. Departajarea unui icter parenchimatos de un icter obstructiv. Valorile transaminazelor (ALAT, ASAT) sunt moderat crescute n AB, nedepind valori de 3-5 ori normalul (35N) spre deosebire de hepatita neonatal unde valorile sunt mult mai mari n mod constant.39,41 Creterea nivelului gama-glutamil-transpeptidazei (GT) ca i a fosfatazelor alcaline (FA) serice completeaz definirea colestazei, alturi de modificri ale lipidogramei, colesterolului, 5nucleotidazei i lipoproteinei X.19,23,44 Evaluarea global funcional a excreiei bilirubinei demonstreaz modificri concomitente ale GT i lipoproteinei X, dar nu se pot afirma datorit sensibilitii i specificitii reduse cu valoare de screening pentru atrezia biliar. n special valorile moderate ale transaminazelor nu pot nltura total supoziia unei hepatite neonatale deoarece nu exist o regul a intensitii citolizei n fiecare dintre aceste entiti.19,20,39 Din aceste motive sunt necesare algoritme complexe de ncadrare etiologic: investigaii infecioase (hemoculturi, serologie pentru virusuri diverse, chiar determinarea viremiei pentru sindrom TORCH i pentru virusurile hepatitice, parvovirus B 19, reovirus 3 etc.) metabolice (cupremia, ceruloplasmina, fier seric i tisular, feritina, legarea transferinei, determinarea 1AT, dozarea metioninei i tirozinei, glicemiei, ureei sanguine i amoniemiei, parametrii Astrup, etc.)11,15 endocrine (funcia tiroidian, paratiroidian etc). genetice (cariotip, cromatin Barr). Extrem de rar un copil cu boal metabolic poate prezenta n acelai timp i AB (Piccoli).23 Confirmarea icterului obstructiv Investigaiile pentru confirmarea icterului obstructiv i a contextului genetic se efectueaz aproape concomitent i se folosete coroborarea dintre argumente simple pn la cele complexe: Tubajul duodenal negativ prin care nu se obine fluid biliar colorat sugereaz atrezia de ci biliare extrahepatice. Prezena fluidului colorat verde infirm AB.44 Ultrasonografia este indispensabil i ofer argumente ca: vizualizarea coledocului (i exclu-
2.7. Tablou biologic i paraclinic Investigaiile cele mai relevante se efectueaz n urmtoarele secvene rapide care trebuie s parcurg drumul de la diagnostic necunoscut sau diagnostic suspectat la diagnostic confirmat: identificarea i confirmarea colestazei; departajarea unui icter parenchimatos de un icter obstructiv; confirmarea atreziei biliare, protocol prechirurgical, intraoperator i de supraveghere postchirurgical; evaluarea permanent a funcionalitii hepatice (anterior, peri i post chirururgical). Identificarea precoce a icterului Responsabilitatea clinicianului pentru identificarea precoce a icterului i ncadrarea lui n contextul colestazei este covritoare. Orice icter cu bilirubin conjugat care depete o durat de 14 zile trebuie considerat icter patologic i necesit investigaii dup un protocol complex. Colestaza se definete prin valori ale bilirubinei directe (BD) mai mari de 2mg/dl sau reprezentnd mai mult de 15% din valoarea bilirubinei totale (BT).19,21,23,24,43 Pediatrul va lua n considerare cu seriozitate un icter chiar la valori medii ale bilirubinei totale (BT) ntre 612 mg/dl, mai ales cnd, la aceste valori medii ale BT, BD reprezint 50-80%. De regul, la debut, valorile
927
40
derea chistului de coledoc), prezena canalului cistic sau absena veziculei biliare; absena acesteia este sugestiv dar nu suficient, deoarece uneori exist vezicul restant. Interpretrile eronate s-au ameliorat prin studiul contractilitii veziculei n relaia cu prnzurile.14 Este important de precizat c nu trebuie cutate dilataii ale CBIH deoarece acestea nu se descriu la nou nscut i nu au valoarea diagnostic a obstruciilor de la vrste mai mari.22 Evaluarea ascitei i a dimensiunilor hepatosplenice se poate face prin ultrasonografie. Ultrasonografia Doppler se poate indica i efectua pentru evaluarea unei evoluii spre HTP semnificativ i n special pentru identificarea malformaiilor vasculare, a polispleniei, localizarea lobului hepatic drept pentru ghidajul punciei biopsie hepatice (PBH) n situaii care asociaz malformaii anatomice. Scintigrafia cu 99Tc marcat cu acid diisopropil iminodiacetic (DISIDA) sau cu ali derivai ai acidului iminodiacetic (BRIDA). Prezena radioactivitii n duoden certific funcionalitatea cilor biliare i exclude diagnosticul de atrezie biliar. Atestarea atreziei biliare se face prin discordana ntre prezena rafdioactivitii hepatice i absena sa intestinal. Ameliorarea metodei de diagnostic se face prin: - aprecierea raportului izotopic hepato/cardiac DISIDA care este sczut n AB i crescut precoce n hepatita neonatal;39 - cercetarea radioactivitii prin spectroscopia omogenatului de scaun dup scintigrafie i depistarea acesteia atest funcionalitatea cilor biliare, n timp ce absena radioactivitii n scaun confirm AB cu o sensibilitate de 100% i specificitate de 92%. Puncia biopsie hepatic (PBH) se efectueaz pentru confruntarea cu aspectul histologic n condiiile oricrei etiologii presupuse. Pentru diagnostic optim biopsia trebuie efectuat n intervalul 4-6 sptmni de via, n condiii de siguran hemostatic. Date relevante pentru AB sunt: - proliferarea ductal (Fig.10) - colestaz intrahepatic n ducte dilatate (deficitul de 1AT poate da aspecte similare la aceast vrst i trebuie exclus prin dozri serice i tipaj genetic). Aspecte histologice interpretabile care pun probleme de diagnostic diferenial cu alte entiti sunt: transformarea giganto-celular (tipic hepatitei neonatale); incluzii virale (infecia cu CMV);
Fig.10 Proliferare ductal i colestaz n ACBEH Colecia Spitalului "Sf. Maria" Iai. aspecte pseudoglandulare (n boli metabolice); paucitate ductular (sindromatic Alagille sau nonsindromatic). La cazurile selectate, cu suspiciune evident pentru AB, se vor efectua: Colangiografie percutan transhepatic sau prin pancreato-colecistografie retrograd endoscopic (ERCP). Acestea sunt tehnici de excepie care nu i-au fcut proba definitiv de diagnostic la copil.20,21,39 Explorare chirurgical prin laparotomie. Este manevra necesar i esenial n primele 6 sptmni de via, n momentul n care argumente clinice, ultrasonografice i histologice pledeaz pentru AB.8,40 Cuprinde urmtoarele etape: a) Laparotomie exploratorie n scop diagnostic urmat de: a1) colangiografie cu albastru de metil (important este vizualizarea CBIH, CBEH i evitarea confuziei cu paucitatea ductular). a2) PBH chirurgical (repetat) b) dup confirmarea atreziei biliare - prin colangiografie i aspect microscopic: b1) Controlul i aprecierea situaiei corectabile sau necorectabile pentru cea mai bun soluie tehnic de anastomoz i drenaj b2) Suport nutriional, investigaii bacteriologice, identificarea canalelor biliare reale pentru efectuarea unui drenaj eficient. Evaluarea funcionalitii hepatice Evaluarea funcionalitii hepatice include explorarea sindromului hepatopriv: serine, indice de protrombin, fibrinogen. Complicaiile postoperatorii i/sau imunologice impun efectuarea de hemoculturi, biliculturi, testarea imunitii generale i protective specifice.
928
40
2.8. Diagnostic pozitiv i diferenial Diagnosticul pozitiv Diagnosticul pozitiv este sugerat de urmtoarele argumente anamnestice i clinice: evoluia normal a sarcinii; greutate la natere n limite normale; starea de nutriie, starea general bune iniial; expuneri la droguri (opiu, alcool) sunt excepionale); icterul survine ca o prelungire a unui icter fiziologic; scaunele devin acolice din prima sptmn de viata, acolie constant i progresiv ! urini hipercrome; hepatomegalie ferm nsoit de splenomegalie (eventual polisplenie); asociere cu malformaii tip situs inversus. AB se suspecteaz n faa urmtoarelor argumente biologice i paraclinice: colestaz + citoliz moderat la care serologia viral i bacterian sunt negative; histologic proliferare ductular (n intervalul de varst 4-6 sptmni); tubaj duodenal negativ; ecografic vezicula biliara nu se vizualizeaza; scintigrafic absena activitii izotopice duodenale. Se confirm diagnosticul de AB chirurgical, prin colangiografie sau colangio RMN. Diagnosticul diferenial Diagnosticul diferenial este impus de fenotipul clinic aproape identic n multe situaii de colestaz neonatal. Diagnosticului diferenial trebuie discutat n special pentru urmtoarele situaii: AB versus hepatita neonatal Argumentele orientative i specifice pentru fiecare dintre entiti se pot urmri n Tabelul 5. Cu alte anomalii anatomico-structurale ale cilor Tabelul 5 Argumente AB versus hepatita neonatal.15,23,40
Greutate normal la natere Stare general bun Icter precoce, intens, verzui Scaune acolice permanent Citoliz discret Sindrom hepatopriv iniial absent PBH: proliferare ductal Ecografie sugestiv obstruciei Activitate izotopic absent n duoden Atrezie Biliar
biliare: Sindroame de paucitate ductular: a) sindromatice - Sindromul Alagille (arteriohepatic) este caracterizat prin: icter colestatic, stenoz periferic de arter pulmonar, facies dismorfic, malformaii vertebrale, embriotoxon posterior ocular. b) nonsindromatice Se evideniaz histologic paucitate ductular, cile biliare extrahepatice sunt normale, nu exist alte malformaii Chistul de coledoc este caracterizat prin icter intermitent complicat adesea prin colangit i pancreatit sau dureri abdominale intense. Triada clinic: durere + icter + mas abdominal este patognomonic. Frecvent se poate palpa masa tumoral i se confirm ecografic dilataia chistic a coledocului n multiplele sale variante (Alonso Lej). Se depisteaz la copii de diverse vrste.45 n Fig.11, 12 se pot remarca aspecte macroscopice intraoperatorii i aspectul colangiografic intraoperator. Chistul biliar intrahepatic se poate asocia cu fenomene distructive ale arborelui biliar. Ecografia precizeaz diagnosticul. Stricturile izolate i stenozele cilor biliare extrahepatice apar la copii ca sechele inflamatorii, la bifurcaia canalelor biliare sau la nivelul ampulei lui Vater i se pot vizualiza uneori endoscopic. Perforaia cilor biliare poate surveni spontan i este un incident excepional, dar care apare n exclusivitate la nou nscut. Zona cea mai periclitat este unirea ntre canalul cistic i hepatic. Ulterior se poate complica prin peritonit sau pseudochist cu evoluie spre ciroz biliar. Ecografia poate diagnostica aceste complicaii n cazul distensiilor abdominale progresive care asociaz stare grav i icter.
Greutate mic la natere Stare general influenat, sepsis, distrofie precoce Icter fluctuant Scaune acolice alternnd cu recolorarea Citoliz masiv Sindrom hepatopriv prezent iniial PBH: infiltrat portal, necroz, transformare giganto-celular, modificri specifice etiologiei Ecografie: suferin mezenchimal difuz Activitate izotopic prezent n duoden
Hepatita neonatal
929
40
Fig.11 Chist congenital de coledoc; aspecte intraoperatorii (Colecia conf. dr. G. Aprodu, Iai).45
Fig.12 Chist de coledoc. a) aspect macroscopic operator b) aspect colangiografic intraoperator (Colecia conf. dr. G. Aprodu, Iai).45
930
40
2.9. Tratament Pe baza statusului anatomic i funcional afirmat de vizualizarea prin laparotomie i colangiografie intraoperatorie, leziunile se ncadreaz n dou tipuri principale:8,43,46 Leziunile corectabile includ atrezia distal la care poriunile proximale ale ductelor extrahepatice sunt funcionale pn la nivelul portei hepatis. Formele noncorectabile sunt cele la care exist o obstrucie la nivelul sau deasupra zonei porta hepatis. Aceste forme reprezint pn la 85% din totalul situaiilor de AB.21,24,42 Formele corectabile beneficiaz de realizarea unui drenaj direct al sistemului biliar n intestin. n cazul formelor noncorectabile este indicat procedeul hepatoportoenterostomiei cu enteroanastomoz Roux n Y (procedeul Kasai) prin care se ncearc drenajul biliar.20,39 Dup primele descrieri ale AB publicate n 18911892 de Thomson, la un interval de peste 20 ani, Holmes a descris existena mai multor forme anatomice. Primele anastomoze enterobiliare pentru forme corectabile s-au raportat n 1928. Formele noncorectabile au inspirat o serie ntreag de proceduri de ameliorare a obstruciei biliare (neparea ficatului prin tuburi metalice, incizii n hil, hepatectomii pariale i
fistule biliare). n Romnia se practica acest tip de intervenie n 1949, la spitalul Grigore Alexandrescu Bucureti, de ctre dr. I.Grigorescu (V.Popescu, USSM, 1990). Primele recomandri pentru laparotomie precoce urmat de colangiografie i intervenia pentru variantele corectabile sunt atribuite lui Swenson i Fisher. Controversele s-au ivit imediat. Astfel, Thaler i Gellis considerau explorarea chirurgical ca factor agravant al hepatitei neonatale, fapt neconfirmat n timp i neacceptat actual. Remarcabil a fost introducera n terapia corectoare a procedurii Kasai i Suzuki46 (portoenterostomia hepatic) n formele de AB necorectabile. Publicarea n limba englez s-a fcut n 1968 i de atunci chirurgii i hepatologii pediatri susin c pentru un prognostic bun sunt eseniale urmtoarele elemente: intervenia chirurgical paleativ Kasai efectuat precoce (primele 45-60 zile); starea bun a sistemului anatomic reminiscent; calificarea special a echipei chirurgicale; tratamentul i profilaxia colangitei secundare interveniei. Intervenia Kasai este redat n Fig.13. Procedura implic excizia ductelor extrahepatice obliterate i apoi apoziia suprafeelor rezecate din porta hepatis la mucoasa intestinal. Kasai raporteaz
Fig.13 Intervenia Kasai. Tehnica folosit la Spitalul de Copii, Universitatea Colorado (Denver). Ansa Roux n Y este anastomozat la porta hepatis i exteriorizat printr-o stom bilumenal. Valva de invaginaie este creat la extremitatea distal pentru scderea refluxului i reducerea contaminrii bacteriene. Stoma este nchis dup 2-3 luni de la operaie i valva rmne pe loc.8
931
40
restabilirea fluxului biliar la 80% din cazuri cnd intervenia s-a efectuat pn la cel trziu 2 luni. Dup 90 de zile vrst, procentajul drenajului eficient scade la 20%. Influena asupra prognosticului este deci foarte mare (60%) n cazul ntrzierii diagnosticului cu numai o lun. Succesul n funcie de vrst a fost raportat i de Karrer, Schweizer i Mller.8 Dimensiunea ductului vizualizat n porta hepatis pentru drenaj eficient postoperator este de minim 450 m.20,44 Chiar n cazul existenei acestor condiii anatomice pentru drenaj biliar este necesar s se verifice din punct de vedere cantitativ coninutul n bilirubin al drenajului biliar. Acesta trebuie s fie de minim 6,8 mg/100ml. Un argument paraclinic pentru prevederea unui drenaj biliar eficient este vizualizarea endoscopic a drenajului biliar la nivelul anastomozei jejuno-portale.8,44,46 Procedura a fost modificat de numeroase echipe de chirurgi n ncercarea de ameliorare a drenajului i scderea riscului principal postoperator care este colangita. Cele mai utilizate tehnici de exteriorizare sunt: exteriorizare total Sawaguchi; exteriorizare cu rezerv dubl a poriunii mijlocii.20 Folosirea unei valve diminueaz riscul polurii bacteriene n vecintatea valvei. Totui jejunostomia extern nu are un real efect protector pentru colangit.39 n plus, pacienii la care drenajul biliar se ntrerupe datorit colangitei nu pot beneficia dect de o singur reintervenie chirurgical. Profilaxia colangitei reprezint un demers esenial pentru prognosticul bun al pacienilor.
supravieuire. La 5 ani rata de supravieuire este de 50%, iar pn la adolescen supravieuirea este de 25-30%.20,24
2.11.Complicaii postoperatorii Colangita Colangita este deosebit de frecvent (50-100% cazuri) n special postoperator, n primii doi ani, dar i n evoluia la distan. Semnele clinice de suspiciune pentru colangit sunt: hiperpirexie cu caracter supurativ; intensificarea sau reapariia icterului; alterarea strii generale. Semnele biologice de reper asociate celor clinice sunt: leucocitoz cu polinucleoz; VSH crescut, CRP pozitiv, bilirubinemie crescut; hemoculturi, biliculturi pozitive; biopsie hepatic atestnd colangita. Etiologia colangitei include bacterii n special gramnegative (Pseudomonas), gram-pozitive, uneori Candida. Tratamentul colangitei poate fi profilactic i curativ. Se poate prevedea apariia precoce i de aceea administrarea antibioterapiei intravenoase n primele 7 zile postoperator este important. Exist controverse legate de valoarea profilaxiei ciclice, cronice prin administrare de antibiotice sau chimioterapice (ciprofloxacin). Uneori aceste protocoale predispun la infecia cu fungi. Tratamentul curativ eficient este cel etiologic (dup antibiogram) sau utilizarea unei asocieri de cefalosporine de generaia a III-a i un aminoglicozid pentru acoperirea bacterian ampl sau, de actualitate, cefalosporine de generaia a IV-a (active simultan pe germeni gram-pozitivi i gram-negativi) i anti-fungice. Complicaiile supurative necesit antibioterapie intravenoas pe termen lung. Insuficiena funcionrii bilei Debuteaz cu fenomene de colangit i poate fi confundat cu drenajul ineficient. Tratamentul corector este prin corticoterapie intensiv, dar scurt, cu reducere progresiv a dozelor.Recent s-a recomandat administrarea metilprednisolonului 10mg/kg timp de 3-5 zile. Nu se recomand reintervenia chirurgical.46 Hipertensiunea portal Reprezint o complicaie a bolii de baz pentru c ea este de fapt instalat n momentul stabilirii diagnosticului. Mecanismul de producere este instituirea unui bloc presinusoidal prin fibroz. Logic pare ca drenajul
2.10.Evoluie, prognostic Fr intervenie chirurgical evoluia cirogen este variabil ca interval de timp, dar se poate produce i n timp scurt, dup aproximativ 3 luni. Sperana de via la copiii neoperai este de 2 ani, calitatea vieii lor fiind marcat de o morbiditate impresionant: manifestri sistemice ale colestazei, complicaii ale hipertensiunii portale. Mortalitatea este dominat semnificativ de insuficiena hepatic acut i hemoragii digestive sau infecii. Pacienii care au beneficiat de portoenterostomie au o evoluie concordant cu eficiena drenajului biliar i incidena complicaiilor. La majoritatea pacienilor, procesele intrahepatice de obliterare, inflamaiile, distrucie celular progreseaz i determin ntr-un ritm mai lent dect la cei netratai evoluia cirogen. Rata supravieuirii la 10 ani este de 33% dup Kasai, Bernard i alii.10,12,20 n funcie de precocitatea interveniei exist o speran mai mare de
932
40
Tabelul 6 Transplant hepatic pediatric pentru anomalii biliare (3375 cazuri) (Research Departament, Richmond).9
Boala Atrezie biliar Fibroz hepatic congenital Colangit sclerozant Chist coledoc Boal Caroli Anul 1988 208 4 8 0 9 1989 249 5 8 1 1990 260 10 6 4 1991 241 2 8 0 1992 233 6 5 0 1993 238 2 9 2 % 49,4 1,5 0,2 0,1 2,6 1
Sindrom Alagille
12
10
18
10
15
corector s amelioreze fibroza, dar s-a demonstrat ca progresia fibrozei i a inflamaiei hepatice continu dup intervenia corectoare. Presiunea portal crete i este relevant la peste 80% din cazuri, la 5 ani de la intervenie. Complicaiile majore (hemoragia digestiv i ascita) agraveaz tabloul clinic. Dilataiile venoase au drept caracteristic faptul c se instaleaz la nivelul stomei de exteriorizare sau intestinal. Calibrul venei porte poate s diminue, sunt posibile tromboze ale portei. Ameliorarea HTP se poate face prin tratament medical specific ( blocante pe termen lung), unt porto-sistemic sau transplant hepatic.20,39,40 Insuficiena hepatic cronic Se manifest pentru funcia hemostatic, de aprare antiinfecioas i de sintez specific hepatic. Morbiditatea implic sngerri masive, uneori cerebrale, sepsis, coma hepatic. Posibilitatea actual de efectuare a transplantului hepatic a diminuat incidena acestor situaii dramatice. Transplantul hepatic reprezint o opiune salvatoare.
includerii pe o list de ateptare. Supravegherea cazuisticii ofer date care pledeaz n favoarea efecturii hepatoportoenterostomiei iniial deoarece asigur prelungirea vieii i dezvoltare somatometric i mental. Indicaiile i beneficiile transplantului hepatic n anomaliile arborelui biliar se pot urmri n Tabelul 6 la un numr de 3375 cazuri transplantate ntre 1988-1993.9 Un studiu francez24 indic o rat de supravieuire de 72% a pacienilor, multe decese fiind cauzate de diagnosticul tardiv (Fig.14). Trebuie menionat c la pacienii la care diagnosticul a fost precizat cu ntrziere i exist leziuni de ciroz constituit se recomand transplantul hepatic ca terapie iniial. Transplantul hepatic implic dificulti tehnice n cazul anomaliilor vasculare, polispleniei sau altor malformaii. Progresele chirurgiei vasculare i calitatea actului chirurgical n prezent pot rezolva ns multe dificulti care constituie adevrate provocri pentru echipa chirurgical. Primul transplant hepatic efectuat cu succes la copil n Romania a fost efectuat de Prof. dr. Irinel Popescu ntr-un caz de atrezie biliar. Pentru a acorda o real ans acestor bolnavi este necesar o colaborare bazat pe concepia prioritar c pacientul trebuie prezentat chirurgului n timp util i cu o stare de nutriie acceptabil.
2.12.Transplantul hepatic Atrezia biliar reprezint prima indicaie pediatric pentru transplant hepatic. Epoca transplantului hepatic nceput dup 1980 a bulversat prognosticul infaust al ACBEH.24 Un studiu retrospectiv de prognostic pe termen lung9,46 relev faptul c n urma interveniilor corectoare iniiale, 80% dintre pacieni necesit totui transplant hepatic nainte de vrsta de 8 ani datorit reapariiei icterului sau din cauza dezvoltrii HTP. Transplantul hepatic reprezint de asemenea o opiune viabil pentru pacienii n faza terminal a bolii hepatice cronice (ciroza). Totui hepatoportoenterostomia Kasai este benefic i se recomand n prima faz naintea transplantului hepatic deoarece acord un interval de timp necesar creterii suficiente a copilului, stabilizrii nutriionale i a
472 pacieni cu atrezie biliar
decese
13
Operaia Kasai 440 209 17
59
Transplant hepatic 226 2 172 165
61
339 pacieni n via (72%)

Studiu naional francez 1986 1996, Chardot et al.,Hepatology vol. 30, no.3
Fig.14 Rezultatele interveniilor chirurgicale pentru atrezie biliar n perioada 1986-1996 n Frana.24
933
40
3. TUMORILE HEPATICE LA COPIL 3.1. Date generale Definiia unei mase tumorale cu caractere nete de malignitate este dificil pentru tumorile localizate hepatic la copil deoarece exist o diversitate remarcabil de entiti morfologice care pot prezenta aspect tumoral. Tumorile hepatice maligne i benigne sunt rare la copil. Incidena tumorilor hepatice este diferit raportat n funcie de preocuprile serviciilor unde se adreseaz bolnavii, dar incidena este cu certitudine n relaie cu unele zone geografice n care expunerea la factori de risc pentru hepatocarcinom este mai important. Tumorile hepatice primare reprezint aproximativ 2 % din toate cancerele copilului.47 Milton Finegold,48 analiznd raportrile semnificative din lume pn n anul 1986 (Weinberg, Finegold), apreciaz c 75 % dintre tumorile hepatice la copil sunt maligne, iar dintre ele, 85% au origine hepatocelular. n Taiwan, 13 % din cancerele copilului au fost reprezentate sub 15 ani de hepatocarcinom pn s-a aplicat vaccinarea anti hepatit B n mas.49,50,51 Raportrile sunt inegale, circumstaniale i nu exist o verificare prin centrele de referin pentru supraveghere chirurgical. n America incidena anual este de 1,6 la un milion de copii, adic aproximativ 100 cazuri noi pe an.48,52 Implicarea teoretic a diverilor specialiti n depistarea tumorilor hepatice (medici de familie, pediatri, chirurgi, gastroenterologi) este n discordan cu depistrile tardive. Explicaiile acestui fenomen constau n faptul c dezvoltarea tumoral este mult vreme asimptomatic datorit capacitii funcionale a ficatului care compenseaz caracterul invaziv al maselor tumorale.50,52,53 Acest aspect reprezint i explicaia dificultilor tehnice de abordare, extirpare i soluie chirurgical curativ. Anatomia hepatic i n special vascularizaia formidabil din surs dubl a ficatului favorizeaz diseminarea i constituie o mare provocare pentru chirurg. Epidemiologia tipurilor de tumori hepatice este specific pe forme de boal i va fi detaliat la fiecare subcapitol.
3.2.1. Infecia viral Infecia cu virus hepatitic B - carcinogeneza reprezinta un mare risc n cazul transmisiei mam-copil, prin faptul c VHB posed transcriptaz invers, se integreaz n genomul celular al celulei gazd, produce deleia unor poriuni din genom, acionnd prin mutagenitate neselectiv i prin disrupii genice.49,54 Carcinogeneza este favorizat i de creterea visceral rapid n perioada de sugar i copil mic.50,51 Intervenia n procesul diferenierii hepatocitare este att de complex nct determin uneori existena focarelor de hepatoblastom la copiii cu tumori carcinomatoase.55 Infecia cu virus hepatitic C: i n acest caz poate fi implicat infecia prococe i factori adiionali toxici. 3.2.2. Predominana de sex Tumorile hepatice apar mai frecvent la biei in perioada copilariei, raport meninut i la adult. Este demonstrat intervenia receptorilor androgenici, concentraiei mari a acestora (chiar iatrogene), steroizi anabolizani, iar la fete, contraceptive orale.51,53 3.2.3. Aflatoxinele Aflatoxinele sunt reprezentate de mycotoxine produse de Aspergillus flavus i Aspergillus parasiticus n alimentele stocate n condiii de umiditate. Intervenia acestor factori, n special n cazul copiilor infectai cu VHB la vrste mici, sugereaz o interaciune viro-chimic n declanarea carcinogenezei. 3.2.4. Expresia oncogenic Expresia oncogenic n geneza malignitilor este evident n carcinoame.56 Numeroi autori au descris expresii genice n relaie cu dezvoltarea malign (Baffett):51 N-ras prin ARN mesager c-Ki-ras c-Ha-ras c-myc i fos c-met (important receptor pentru mitoza hepatocitar). n relaie cu factori viro-chimici exist argumente epidemiologice care atest incidena clar a mutaiilor codonului 249 din gena p53 (fapt susinut n special de grupul Pittsburgh).48 Anticorpii anti protein p53 au fost evideniai la o ptrime din cazurile cu hepatocarcinom avansat. 3.2.5. Condiii preneoplazice hepatice Condiii preneoplazice hepatice pot fi considerate acele
3.2. Etiopatogenie Pentru maligniti n general i malignitile hepatice n special este cert intervenia unor factori de risc exogeni (virali, toxici, metabolici, etc.).
934
40
situaii n care argumente epidemiologice pledeaz pentru asocieri nentmpltoare ntre aceste boli i diverse cancere hepatice. Multe boli metabolice i malformaii congenitale determin n timp malignitate hepatocelular (tirozinemia, deficitul de 1AT, etc.).11,15,16,17,57,58,59 Expunere prenatal Exist o categorie de elemente de risc care merit cunoscute pentru c se poate aciona preventiv asupra lor: contraceptive orale n perioada premergtoare sarcinii, medicaie anticomiial (fenitoin); alcoolism cronic; estrogeni; expunere la intoxicatie cu metale (matern i patern); produse petroliere; viroze (VHB, VHC) cu tropism hepatic. Boli metabolice Cu toate progresele nregistrate n elucidarea la nivel de biologie molecular i tratamentul uneori spectacular al bolilor metabolice (diet, medicaie, etc.) nu totdeauna aceste tratamente scad i riscul oncologic. Datorit acestui risc multe boli metabolice au indicaie special pentru transplant hepatic: Tirozinemia tip I 37 % dintre supravieuitori dup 2 ani dezvolt carcinom hepatic Glicogenoza tip I Deficitul de 1 antitripsin (homozigoii zz) Boala Wilson Boala Gaucher Porfiria Boala von Gierke (la adolesceni prin catabolismul extramitocondrial al acizilor grai) Malformaii Hemihipertrofie Sindrom Wiedemann-Beckwith Neurofibromatoza Recklinghausen Sindrom Soto Sindrom ataxie telangiectazie Angiomatoz (transformare malign sub contraceptive) Sindrom Fanconi (tratat cu steroizi mai frecvent) Sindrom Budd-Chiari Sindrom Gardner (polipoz intestinal familial FAP) Displazie renal polichistic Diverticuloz Meckel Trisomie 2 complet sau parial
Boli ale tractului biliar Atrezia biliar extrahepatic Chistul de coledoc Sindromul Alagille Colestaz progresiv familial Expunere postnatal la toxice medicamentoase i nemedicamentoase Contraceptive orale (risc major dup utilizare timp de 48 ani) Steroizi anabolizani Gonadotrofine Nutriie parenteral total (NPT) Boli cronice hepatice i biliare Ciroza Hepatita autoimun Colangita
3.3. Clasificare Criteriile de departajare evidentiat n tumori maligne i benigne sunt greu de definit. Tumorile primitive hepatice cu malignitate cert sunt hepatoblastoamele i hepatocarcinoamele. Clasificarea histologic poate fi urmrit n Tabelul 7, iar clasificarea evolutiv n Tabelul 8. O clasificare clinic orientativ rapid de prim Tabelul 7 Clasificarea histologic a tumorilor maligne primitive hepatice.49
Tumora Hepatoblastom Carcinom hepatocelular Tip histologic Epitelial - Embrionar - Fetal Mixt (epitelial i mezenchimal) Tip adult Carcinom fibrolamelar
Tabelul 8 Clasificare evolutiv a tumorilor hepatice primare la copil.51

Maligne Hepatoblastom Carcinom hepatocelular Rabdomiosarcom Angiosarcom Hamartom mezenchimal Carcinoid (apudom) Leiomiosarcom Teratom malign Limfom primar Benigne Hemangioepiteliom Hemangiom Hamartom mezenchimal Chiste simple t Adenom
935
40
Tabelul 9 Diagnosticul diferenial al unei mase abdominale n cadranul superior drept (Finnegold48).
Organ implicat Suprarenala
Tumori maligne Neuroblastom Carcinom adrenal Feocromocitrom Leiomiosarcom Limfom non Hodgkin Leiomiosarcom Limfom
Benigne Adenom Tromb (hemoragic) Hidrops Obstrucie (litiaz) Chist de coledoc
Vezicul biliar Tract gastrointestinal Retroperitoneu
Rabdomiosarcom Neuroblastom Tumor cu celule germinale
Hidronefroz Boal chistic renal Limfangiom Anevrism aortic
raionament dup examinarea bolnavului se poate face pe baza a dou elemente: Vrsta este un parametru important i trebuie reinut c sub vrsta de 12 luni se dezvolt n special anomalii vasculare sau hamartomatoase i extrem de rar este posibil o tumor malign. Hepatoblastomul poate fi diagnosticat ns chiar i la sugar (s-a descris i hepatoblastom congenital).50 Bilantul clinic al bolnavului poate oferi o orientare iniial astfel: stare general bun i starea de nutriie convenabil orienteaz spre o anomalie benign, vascular sau hepatoblastom; stare general modificat, distrofiere, anamnez ncrcat cu elemente de risc orienteaz spre hepatocarcinom; Clinicianul trebuie s aib ns ca reper faptul c la orice vrst sau prezentare clinic tumorile primitive hepatice sunt maligne n 2/3 din cazuri i dintre acestea, dominante sunt hepatoblastomul i hepatocarcinomul celular. Valoarea screening a determinrii alfa fetoproteinei (FP) pentru o tumor malign primitiv este de asemenea de notorietate.56,60
superioar este semnul cel mai elocvent; vrsturile i diareea pot simula o gastroenterit acut sau recidivant; paloarea, anorexia i oprirea ratei de cretere sau pierderea n greutate sunt sugestive pentru malignitate; icterul cu subfebriliti sugereaz obstrucia fluxului biliar prin rabdomiosarcom; pruritul cutanat (n relaie cu icterul); sindroamele hemoragipare n spaiu nchis sunt semne precoce ale tumorilor vasculare (anamneza este pozitiv pentru consumul de contraceptive la adolescente cu hemoperitoneu); pubertatea precoce apare n relaie cu androgenii, ca i cu gonadotrofinele i testosteronul produse ectopic n hepatoblastoame i carcinoame; semnele de feminizare la biei sunt rare dar au fost semnalate n carcinoamele hepatocelulare. Aceste semne clinice nu sunt foarte specifice i de multe ori, existena unei mase abdominale cu sediul presupus hepatic, necesit un atent diagnostic diferenial care este redat n Tabelul 9. Aceste entiti au semne clinice specifice, iar biologic i paraclinic diagnosticul se precizeaz relativ uor.
3.4. Manifestri clinice sugestive 3.5. Semne biologice La copil tumora hepatic este depistat n general tardiv i poate fi definit ca o mas tumoral care ocup cadranul superior drept abdominal. Semnele clinice asociate frecvent existenei acestei formaiuni hepatice sunt: durerea abdominal spontan sau provocat, Screeningul pentru tumorile hepatice la copil se efectueaz sporadic doar pe grupuri populaionale mici sau n cazul factorilor de risc (leziuni premergtoare). Semnul evocator pentru teste screening este dozarea FP serice la valori > 500 ng/ml peste vrsta de 3 luni
936
40
(pozitiv n 80-90 % dintre hepatoblastoame i carcinoame).52,54,60,61 De mare ajutor este evidenierea unor sindroame paraneoplazice care se asociaz tumorilor hepatice i se pot nregistra n unele boli cronice cu mare risc pentru malignizare (ciroza hepatic, malformaii, etc). Determinarea in dinamica FP i a testelor de paraneoplazie trebuie s fac parte din protocolul evolutiv al bolii:51 hipercalcemia cu osteopenie important (hepatoblastom, carcinom, sarcom); hiperlipemia (n maligniti epiteliale i n deficitul de glucozo-6-fosfataz) este asociat la copil cu gravitatea i malignitatea precoce i apare prin lezarea esutului hepatic restant sau disfuncie a celulelor epiteliale neoplazice; trombocitoza; policitemia. Dintre toate testele FP are cea mai mare valoare predictiv. Nivelul foarte crescut este important deoarece valori relativ crescute se mai pot ntlni n tirozinemie, ataxie-telangiectazie, ciroz (defect de maturare hepatocitar sau regenerare).17,56,57,62 Din nefericire nivelele FP pot rmne normale pn la dimensiuni tumorale de 4-5 cm n diametru, iar n hepatoblastoamele slab difereniate, ca i n carcinoamele fibrolamelare nivelele serice nu cresc. Alfa fetoproteina poate fi util i n supravegherea recidivelor. Ali markeri tumorali sunt:53 cistationina urinar pseudouridina urinar (produs catabolic ARN) cupremia crescut (n absena bolii Wilson) transcobalamina I plasmatic neurotensina desgamo-carboxiprotrombina (form anormal a protrombinei) determinarea profilului imunologic prin anticorpi monoclonali. La copiii cu leziuni precursoare de cancer hepatic, screeningul periodic poate salva viei, cci depistarea tumorii se va face astfel n stadiul rezecabil.
patologia adultului i a copilului oferind urmtoarele avantaje: este neinvaziv, depisteaz i localizeaz cu exactitate masele abdominale, este repetabil n timp la orice interval, ofer orientri diagnostice, poate fi metod screening prin preul de cost redus. Dezavantajele ultrasonografiei simple sunt: nu depisteaz hepatocarcinoamele sub 2 cm, timpul de dublare a dimensiunilor este extrem de variabil i repetarea nu poate fi introdus ntr-un algoritm sigur de depistare (creterea de la 1 la 3 cm se face n 3 luni), nu poate diferenia nodulii adenomatoi sau regenerativi de hepatocarcinom, nu poate departaja adenoamele de carcinoame. n zonele geografice cu inciden mare a tumorilor i unde exist fonduri disponibile i specialiti, ecografia este larg utilizat. Ortega i Douglass47,52 afirm c n Japonia ecografia este stetoscopul hepatologului. Ameliorarea sensibilitii i specificitii echografiei simple se obine prin: metoda Doppler (documenteaz leziunile vasculare); echografie + determinarea valorilor serice ale FP; ghidajul ecografic al punciei hepatice (100% sensibil, 97% specific); ecografia integrat i tomografie computerizat; ecografia intraoperatorie (pentru vizualizarea i aplicarea rezeciilor n hepatectomiile pariale la copil);63
3.6. Imagistica, rolul n mecanismul de depistare i evaluare Obiectivele utilizrii metodelor imagistice sunt: de definire, depistare, difereniere, afirmarea malignitii, evaluarea extinderii i a rezecabilitii. Ecografia n timp real Ecografia n timp real este prima investigaie utilizat n
Tomografia computerizat (TC) Avantajele metodei sunt: Este valoroas pentru depistarea tumorilor solide hepatice. Sensibilitatea metodei pentru dimensiuni mici este ns ndoielnic n comparaie cu ecografia.48 Este costisitoare i complex dar relevant pentru evaluarea n etape, iniial i dup polichimioterapie pentru afirmarea posibilitilor de ans a rezeciei chirurgicale. CT poate documenta de asemenea metastazele extrahepatice (pulmonare, cerebrale) n cazurile n care metodele radiologice simple nu le depisteaz.53 CT depisteaz i alte localizri abdominale n afara masei hepatice.63
937
40
Rezonana magnetic nuclear simpl sau dup injectarea arterial de substan de contrast (MRI) Este metoda recomandat pentru depistarea: tumorilor de dimensiuni mici, diferenierea tumorilor vasculare de cele solide, excluderea sau depistarea difuzrii tumorii n venele largi abdominale. CT i RMN cu substan de contrast au valoare superioar angiografiei n aprecierea extensiei tumorii naintea hepatectomiei53 iar folosirea lipiodolului n obinerea contrastului permite depistarea tumorilor de 3 mm (se evideniaz n faza tardiv cnd numai tumorile rein substana de contrast). Scintigrafia cu coloizi care conin sulf radiomarcat Prin scintigrafie se pot distinge leziunile de hiperplazie nodular focal (care au coninut de celule Kupffer) de cele tumorale, adenoame i carcinoame (care nu conin celule sinusoidale).50,55 Biopsia hepatic ecoghidat sau chirurgical Este o metod invaziv dar care precizeaz tipul tumorii, stadiul de difereniere, particularitile imunologice, i apoi afirm prognosticul n funcie de gradul i stadiul diferenierii. Ofer astfel bazele practice curente pentru diagnostic, clasificare histologic i previziunea rezistenei la chimioterapie. Prin tehnici de imunohistochimie,63 cuantificarea ADN-ului n seciuni histologice i citometrie de flux se poate obine o corelare prognostic.56 Imunohistochimia poate evidenia i prezena agentului etiologic (VHB; VHC).
mas tumoral hepatic 80%; distensie abdominal; anorexie 20%; pierdere ponderal 19%; durere abdominal 15 %; vrsturi 10%; paloare 7%. Alte simptome, mai rar ntlnite sunt: febra i tulburrile de tranzit. Diagnosticul pozitiv clinic nu poate s prevad cu exactitate tipul tumorii, originea tumorii este complex i de aceea necesit evaluare biologic, histologic i stadializare urgent. Tumora are urmtoarele origini: derivate endodermale (din intestinul primitiv mijlociu); structuri mezodermale (din septul transvers). Structura histologic Demonstreaz urmtoarele caracteristici: parenchimul este dominat de hepatocite maturate diferit, caracteristice ficatului embrionar precoce sau fetal tardiv; celule hematopoetice; ducte primitive, embrionare i uneori colangiole proliferate sau reziduale cu aspect matur de origine incert (tumorale sau din esutul gazd); componente epiteliale care mresc gradul de dificultate a diferenierii de hepatocarcinom; derivate mezodermale mature; stroma include esut osteoid, muchi scheletic, cartilagiu; celule cheratinizate n focare diseminate printre cele embrionare; ducte intestinale primitive; rozete neurale; melanocite. Unele structuri sugereaz posibilitatea unui adevrat teratom. Gradul de maturare att de divers i proporiile n care se gsesc anumite structuri determin un aspect macroscopic extrem de variabil.55,56 Aspect macroscopic Hepatoblstomul afecteaz n special lobul hepatic drept i tinde s fie unifocal. Hepatoblastoamele sunt prin definiie tumori hepatice mari, multinodulare, bine demarcate de ficatul normal (vezi Fig.15 colecia conf. dr. G. Aprodu, Iai). Dou alte caracteristici importante sunt n relaie cu aspectul macroscopic: se extind precoce n nodulii limfatici hilari care reprezint o int predilect;53,54 sunt nencapsulate i invadeaz rapid esuturile de vecintate, peritoneul i pulmonul prin disemi-
3.7. Hepatoblastomul Definiie, anatomie patologic Hepatoblastomul este o tumoar malign, cu structur embrionar i fetal, cu difereniere incomplet i reprezint cea mai frecvent tumor hepatic la copil. De obicei, sunt diagnosticate pn la vrsta de 4 ani (90% cazuri), dar excepional au fost descrise i forme dezvoltate intrauterin, prezente chiar de la natere. Majoritatea sunt diagnosticate n jurul vrstei de un an.55 Hepatoblastoamele ca i tumora Wilms sunt asociate adesea unor sindroame ereditare. Tumorile cu histologie fetal prezint un prognostic mai bun fa de cele care sunt puin difereniate (embrionare). Simptomele de debut reprezentative sunt prezena masei tumorale n abdomenul superior sau abdomen globulos, destins, instalat recent. Dup Lanzkowski64 frecvena cea mai mare o au urmtoarele semne clinice:
938
40
Tabelul 10 Stadializarea hepatoblastoamelor (Grupul de Cancer al Copilului).48,50,51

Stadiu Caracteristici Complet rezecabil
A = histologie favorabil B = histologie nefavorabil
II
Boal microscopic rezidual

A = intrahepatic B = extrahepatic
III
Boal rezidual major (tumor rezidual mare)

A = rezecie complet, prezeni noduli regionali, ganglioni, resturi tumorale B = rezecie incomplet ( resturi tumorale)
Boal metastatic IV
A = tumor primar complet rezecabil (rezecat) B = tumor primar incomplet rezecabil
Fig.15 Hepatoblastom - pies de rezecie hepatic (colecia conf. dr. G. Aprodu, Iai). nare hematogen, prin venele hepatice. Aspectul general macroscopic este n acelai timp n relaie cu individualitatea microscopic: epiteliile bine difereniate au aspect de tram galben-maronie; mezenchimul nedifereniat are culoare roz-gri, zone de necroz i hemoragice. Rata de cretere rapid imprim un aspect vascular, hemoragic, iar duritatea este o caracteristic a abundentei esutului osteoid.52,56,63
Aspect microscopic Momentul diagnosticului este cel n care trebuie fcut stadializarea pentru o nomenclatur corect n relatie cu posibilitile terapeutice, tipul protocolului de chimioterapie, posibiliti de rezecie, etc. Stadializarea dup protocolul Grupului de Cancer al Copilului este expus in Tabelul 10. Clasificrile histologice actuale aparinnd lui Ishak i Glunz, Kassai i Wautanabe ofer ghiduri de practic prioritare.51 Sugestii de interpretare au mai enunat Milton Finegold,48,50,55 Sanders53 Aceste principii de clasificare sunt redate n Tabelul 11. Scopul acestor stadializri i clasificri este n special formularea unei relaii prognostice corecte. Din acest punct de vedere exist ns multe incertitudini i nuane. Gradul de difereniere a componentei epiteliale fetale, care determin prognosticul, este extrem de variabil (de la difereniere clar, uniform, la zone cu mitoze numeroase i nuclei pleiomorfi).63 Pe de alt parte nu s-a stabilit cu exactitate care
Tabelul 11 Clasificarea histologic a hepatoblastoamelor (Finegold).48

Categorii majore Epiteliale - fetale - embrionare - macrotrabeculare - celule mici nedifereniate Mixte - blastemice mezenchimale nedifereniate Componente minore - osteoid - epiteliu scuamos cheratinizat - epiteliu glandular intestinal - teratoid (melanocitic, neuronal) - rabdomioblastic - condroid Excepionale - rabdoid - ductal (colangioblastic)
939
40
tip este mai favorabil sub o chimioterapie adjuvant mai blnd. Derivaii stromali influeneaz prognosticul i se coreleaz cu un rspuns bun la terapie n discordan cu leziunile epiteliale. Aceste afirmaii ale lui Muraji nu pot fi aplicate practic din cauza dificultilor de definire a constituentelor microscopice, n special la nivelul tumorilor nerezecabile.53,56,63 Prezena celulelor rabdoide confer un monomorfism caracteristic la vrste foarte mici, conferind potenial de diseminare i rezisten la chimioterapie. Imunohistochimia i microscopia electronic le atribuie acestora caracteristici mixte (epiteliale i mezenchimale). Caracterul aneuploid sau diploid, definit prin cuantificarea ADN-ului, sunt argumente de prognostic moderne, ca i marcajul pentru proteina p53 (pozitiv n cazul celulelor mixte sau nedifereniate).60
Tabelul 12 Repartiia geografic a carcinomului hepatocelular (Audigier, 1998).49

Risc Mic ara Germania Danemarca USA Australia Italia Romnia Frana Spania Argentina China Japonia Senegal Hong Kong
Mediu
Mare
3.8. Hepatocarcinomul Carcinoamele hepatice se pot clasifica din punct de vedere structural n: carcinoame hepatocelulare; carcinoame fibrolamelare; Prognostic mai bun exist n cazul carcinomului fibrolamelar n timp ce carcinomul hepatocelular are un prognostic peiorativ. Acest fapt este atribuit nu numai extensiei tumorii i caracteristicilor sale histologice ci, n special, strii ficatului rezidual.49,51 Caracteristica acestor tumori la adult const n apariia lor pe o structur de boal hepatic anterioar, ciroz hepatic i ntr-o relaie de cauzalitate de notorietate cu virusurile hepatitice B i C. Particularitatea la copil este faptul c tumora poate surveni i pe ficat fr leziuni preexistente cirogene (infecia viral precoce, integrarea n genomul celulei gazd constituie un mare risc). Prezena cirozei s-a evideniat n HC la copil la numai 20-25% cazuri, n comparaie cu marea frecven la adult (60-70%). Importana acestui fapt const n aceea c prognosticul dup rezecie este i n relaie cu starea parenchimului rezidual.50 Aspectul macroscopic al tumorii este cel de tumor multinodular, cu un mare grad de difereniere! Tumora cu celule fibrolamelare sau poligonale cu stroma fibroas este situaia care are rezisten mare la terapie.56 Factorii de risc pentru aparitia carcinoamelor cuprind n primul rnd situaia geografic n relaie cu urmatoarele elemente de risc: infecia cronic viral hepatitic B i/sau C, expunerea la aflatoxin, alcool, tutun, infecia contractat la vrst foarte mic. Frecvena n unele ri este ngrijortor de mare. Se
afirm c riscul crete odat cu vrsta, dar la copil exist cazuri care contrazic aceast idee. Factorii de risc acioneaz adesea sinergic la acelasi pacient. Riscul geografic este n relaie n primul rnd cu zonele epidemiologice de expunere la infecii virale hepatitice (Tabelul 12) Romnia se afla n zona de risc mediu.49 Alti factori importani de risc pentru hepatocarcinomul celular sunt reprezentai la copil de existena unor boli cronice, n afara infeciilor virale hepatitice:48,53,59,65 hemocromatoza ciroza biliar primitiv ciroza autoimun boala Wilson deficitul de 1antitripsin glicogenoza tip 116 tirozinemia deficitele imune congenitale i ctigate Aspectul clinic Hepatocarcinoamele sunt multicentrice i local invazive. Depistarea masei abdominale este simptomul de prezentare n 60% din cazuri51 la care se pot aduga: distensie abdominal 34% durere abdominal 21% anorexie 20% pierdere ponderal 19% vrsturi 10% icter 10%. Menionm c paloarea i febra sunt neobinuite la pacienii cu hepatocarcinom. Dintre semnele biologice, creterea alfa fetoproteinei este de remarcat (la 90% din pacieni), iar dinamica valorilor acesteia este extrem de util n suspectarea recidivelor.53,54 Carcinomul fibrolamelar se dezvolt, n general mai mult la persoane tinere, sub 25 ani. n 50-70%
940
40
Tabelul 13 Clasificarea TNM a carcinoamelor.53

T1 = unic,< 2 cm, fr invazie vascular T2 = unic,<2cm, cu invazie vascular multipl, unilobular unic, >2 cm T3 = unic, >2 cm, cu invazie vascular multipl, unilobar, <2 cm, cu invazie vascular multipl, unilobar, >2 cm, invazie vascular T4 = multipl, plurilobar cu invazie vascular a portei sau hepatice N0 = absena metastazelor ganglionare locoregionale N1 = p rezena metastazelor ganglionare locoregionale M0 = absena metastazelor la distan M1 = p rezena metastazelor la distan
cazuri tumorile sunt rezecabile, unice i voluminoase. Antigenul carcinoembrionar i fibrinogenul sunt prezente n ser i tumor. n comparaie cu formele obinuite, tumorile fibrolamelare conin cupru, keratin anormala i secret neurotensin (evideniabile histochimic i ultrastructural).52 Este un neoplasm epitelial cu histogenez misterioas. Caracteristicile tumorale sunt mportante din cauza relaiei cu prognosticul i soluiile chirurgicale. Ortega47 recomand o clasificare care ine cont de starea ficatului i de talia tumorii. Mai actual este clasificarea TNM a carcinomului (Tabelul 13). Dup dimensiuni, hepatocarcinoamele mai mari de 5 cm sunt adesea de ru prognostic datorit efraciilor vasculare, emboliilor vasculare i a nodulilor satelii. Dimensiunea mai mic a tumorii atest un prognostic mai bun.53 Chiar dac evolueaz pe o ciroz, supravieuirea dup transplantul hepatic este de 92% dup 4 ani. Rezecia ns, chiar n cazul taliei mici a hepatocarcinoamelor (mai mici de 3 cm) , este urmat de recidive n 12-20% cazuri la 1 an, recidive survenite fie de novo, fie metastaze prin embolusuri migrate n stadiile precoce. Timpul de cretere pentru dublarea dimensiunilor oscileaz ntre 75 i 200 zile. Aspectul iniial al tumorii poate crea dificulti unei rezecii curative prin variate aspecte: forme expansive ncapsulate; form infiltrat (noduli tumorali juxtapui) nedelimitat; form multifocal difuz. Ultimele dou forme infiltrativ i/sau multifocal sunt nerezecabile. Tumorile ntre 2 i 5 cm sunt de obicei ncapsulate. Tumorile mai mici de 2 cm sunt nencap-
sulate. Existena capsulei este un factor de prognostic bun, aceasta conferind un risc redus de recidive dup rezecie i o posibil rezolvare prin chimioterapie sau alcoolizare local. Tumorile cu o capsul infiltrativ, abundent vascularizat i talie mare au un prognostic nefavorabil. Diferenierea histologic a tumorii confer mai bun supravieuire dar n acelai timp dup ele apar recidive mai numeroase.56 Tipul celular este mai impotant dect arhitectura tumoral n influenarea prognosticului. Clasificarea diferenierii dup Edmondson i Steiner56 distinge patru grade i unele forme speciale: hepatocarcinom fibrolamelar (prognostic bun) hepatocarcinom sclerozant hepatocolangiocarcinomul carcinomul colangiolocelular. Caracteristicile moleculare ale tumorii sunt foarte importante: indexul de proliferare crescut i un nivel slab al apoptozei n tumor cu un prognostic nefavorabil, la fel ca i markerul CD 34 semnificnd o mare densitate vascular intratumoral.
3.9. Alte tumori hepatice 3.9.1. Adenomul i hiperplazia focal nodular Sunt tumori rare care de obicei complic evoluia n timp a copiilor cu anomalii de stocare a glicogenului dar pot fi produse i de folosirea contraceptivelor orale. Adenoamele sunt tumori multiple i ncapsulate. Histologia este greu difereniabil de hepatocitele normale (nuclei pleiomorfi). Biopsia ghidat poate fi utilizat pentru precizarea diagnosticului.54 3.9.2. Tumorile mezenchimale Hamartomul mezenchimal are dezvoltare rapid imediat dup natere pn la dimensiuni enorme care produc unturi arterio-venoase cu insuficien cardiac. Sunt tumori tipice vrstei copilriei. Macroscopic are aspect de o tumor nencapsulat, pediculat, cu numeroase spaii chistice, n care ductele biliare prolifereaz i adesea tumora poate fi un substrat pentru dezvoltarea altor neoplazii. Mezenchimomul malign conine celule stromale, mixoide, condroide musculare, osoase si fibroase. Jumtate din cazuri apar pn la vrsta de 10 ani i de obicei rspund favorabil la polichimioterapie intens. Rabdomiosarcomul obstrueaz fluxul biliar putnd afecta orice poriune a ductelor biliare i se realizeaz un sindrom de colestaz.
941
40
Tumorile rabdoide sunt n relaie cu hepatoblastomul dar se particularizeaz prin localizri multiple. Leiomiosarcomul se dezvolt n relaie cu deficitele imune i sunt situate n ductele biliare ale copiilor seropozitivi HIV.17 3.9.3. Tumorile vasculare Hemangioendotelioamele sunt cele mai frecvente tumori benigne hepatice i sunt considerate hamartoame i nu neoplasme. Prin extindere i complicaii vasculare (rupturi, unturi arterio-venoase) devin simptomatice i alarmante n special prin tulburri hemostatice (dezvolt trombocitopenie i CID). n funcie de diviziunea celulelor vasoformatoare exista dou tipuri: - leziuni tip I = calcificate (cu puine mitoze) - leziuni tip II= hemangioendotelioame (cu structuri vasculare dezorganizate) Deoarece pot constitui leziuni precanceroase necesit tratament (cortizon sau interferon alfa) i dispensarizare atent. n Fig.16 se remarc aspectul macroscopic al unui angiom hepatic (colec-
ia conf. dr. G. Aprodu, Iai).54 Limfangioendoteliomul i angiomiomul sunt ntlnite la sugar i copii cu scleroz tuberoas i au aspecte evolutive n relaie cu boala de baz. 3.9.4. Tumorile epiteliale ale ductelor biliare Sunt reprezentate de chistadenoame biliare i colangiocarcinoame. Ele au fost descrise n special la copiii cu fibroz chistic dup cteva decade de via. Carcinoamele biliare sunt grave i apar n urmtoarele circumstane: pe cile biliare restante dup chisturile de coledoc (operate); la fete care prezint colit cronic ulcerativ sau colangit sclerozant (dup ani de evoluie). 3.9.5. Teratoamele Sunt tumori care apar n 90% din cazuri la copii, n special la fetie. Tumora de tip sac Yolk determin nivele mari ale FP. 3.9.6. Pseudotumorile inflamatorii hepatice, limfoame, leucemii Semnele clinice cele mai frecvente sunt reprezentate de:63 febr dureri abdominale vrsturi, diaree icter scdere ponderal Ecografic pseudotumorile inflamatorii hepatice pot apare ca mase solitare sau noduli multipli, fcndu-se adesea confuzie cu malignitile. Histologic se descrie infiltrat plasmocitar dens asociat cu fibroplazie activ, deci un proces inflamator cronic. Etiologia specifica nu se cunoate. Evoluia poate fi favorabil sub corticoterapie, dar obstruciile biliare i deteriorarea arhitecturii hepatice impun n unele cazuri hepatoportoenterostomie sau chiar transplant hepatic initial.47,48 Interesarea hepatic pseudotumoral poate fi secundar urmatoarelor entiti: limfoame primare hepatice histiocitoame maligne leucemie megakarioblastic. 3.9.7. Masele hepatice nonneoplazice Sunt reprezentate de: chisturi parazitare chisturi biliare chisturi simple hiperplazia nodular regenerativ Clinic, copiii cu chisturi pot prezenta mase tumo-
b Fig.16 a) Angiom hepatic b) Angiom cutanat asociat (colecia conf. dr. G. Aprodu, Iai).
942
40
rale nsoite sau nu de icter, iar cei cu hiperplazie nodular regenerativ pot avea semne de HTP care survin concomitent, sau complic evoluia unor boli de colagen sau vasculare. Diagnosticul se precizeaz stadial, n momentul n care se poate efectua examenul histologic. 3.9.8. Metastazele hepatice Malignitile care pot da metastaze hepatice sunt: neuroblastomul (cea mai frecvent tumor metastatic hepatic la copil) considerat greit uneori hepatoblastom n biopsiile de mici dimensiuni; rabdomiosarcomul; sarcomul Ewing; tumorile germinative ovariene.
3.10.Tratament, evoluie, prognostic evolutiv Condiiile unui tratament care s-i ating obiectivele principale de a prelungi viaa bolnavului i de a influena n bine calitatea vieii in de obicei n tumorile hepatice, de posibilitatea exerezei chirurgicale totale. Etapele prioritare ale deciziilor terapeutice sunt: diagnosticul preoperator: - stabilirea criteriilor de malignitate sau benignitate; - cunoaterea dimensiunilor tumorii i statusul anatomic al diseminrilor interlobare sau extrahepatice; stadializarea preoperatorie prin utilizarea imagisticii chimioterapie preoperatorie i/sau radioterapie pn la obinerea unor dimensiuni de rezecabilitate a tumorii47,48 rezecia complet chimioterapie postoperatorie. Dificultile de depistare precoce, stadializarea imprecis cauzate de densitatea structural a tumorii, invazivitatea foarte mare i supravieuirile nesupuse unor reguli total previzibile au determinat existena n rndul specialitilor a dou opinii: 1. Polichimioterapie agresiv, chiar naintea biopsiei, pe baza imagisticii i a valorilor mari ale FP (indicii certe de malignitate) urmat de rezecie; 2. Rezecia primar pentru stadializare histologic i ncadrarea n una dintre categoriile : 2a.bolnav cu tumor complet rezecabil 2b.bolnav cu tumor nerezecabil Pacienii care pot beneficia de rezecia complet sunt cei care prezint: tumori bine definite anatomic n lobul hepatic
drept sau numai n lobul hepatic stng; tumori lobare drepte cu extensie pn n segmentul medial stng La pacienii ncadrai n categoria 2b (nerezecabili) se va ncepe un tratament multimodal individualizat dup tipul tumoral i alte criterii.47,53,60 S-a impus polichimioterapia sau adaugarea altor metode ca radioterapia sau chimioterapia arterial trans cateter (TACG). Intervenia chirurgical dup polichimioterapie este grevat de riscul unor mari complicaii: hipovolemie, hipoglicemie, deficite de hemostaz. Intervenia trebuie fcut de o echip cu mare tehnicitate. Progresele chimioterapiei constau n asocieri de chimioterapice n cicluri repetabile. Indicaiile majore pentru instituirea polichimioterapiei sunt: terapie preoperatorie pentru reducerea dimensiunilor tumorii primare; terapie adjuvant, de siguran dup rezecie total; terapie paleativ la formele cu metastaze. Regimuri de chimioterapie (recomandate de Grupul de oncologie pediatric):51,53,60 Regim 1 (mai puin toxic): - Cisplatin 90mg/ m2 - Vincristin 1,5 mg/ m2 - 5 fluorouracil 600mg/m2 Regim 2 (toxic): - Doxorubicin 90mg/m2 i.v. 4 luni - Cisplatin 20mg/m2/zi 3-4 sptmni( la sugar 3mg/kg ) La sugar: Cisplatin 3mg/kg Radioterapia se discut ca optiune terapeutic n cazul bolii microscopice reziduale.53 Regimuri combinate au fost raportate de Sanders53 i implic radioterapie extern (2100 cGy), chimioterapie i anticorpi antiferitin radioiodai (s-a raportat n acest caz supravieuire 5 ani fr recidiv ). Transplantul hepatic reprezint opiunea de excepie care poate fi luat n discuie ca modalitate terapeutic pentru categoria tumorilor nerezecabile total dup chimioterapie i chemoembolizare arterial hepatic. Dac boala metastatic este controlat se indic transplantul hepatic.52 Interesul pentru transplant este extrem de actual n aceast etap n care problemele tehnice sunt abordate spectacular, n special la copil i cnd imunosupresia posttransplant poate fi aplicat ca o art, iar rata supravieuirii a fost influenat favorabil de utilizarea FK 506 versus ciclosporin, versus azatioprin cu supravieuire de respectiv 85% versus 60%, versus 40% dup 12 luni de la actul operator.47 Cel mai recent raport al experienei aplicrii
943
40
Tabelul 14 Transplantul hepatic pentru maligniti primare la Universitatea Pittsburgh.55
Recidive = 5
Recidive
transplantului hepatic ortotopic de ctre echipa din Pittsburgh48,55 pentru cancere hepatice a inclus 6 cazuri cu hepatoblastom i 9 pacieni cu hepatocarcinom celular. Evoluia acestora se poate urmri n Tabelul 14. De menionat c n cazul tumorilor mici sub 2 cm, majoritatea erau transformri maligne la copii n evidena cu tirozinemie. Acest aspect subliniaz importana supravegherii copiilor cu boli metabolice care au risc de transformare malign. Transplantul multivisceral este o metod chirurgical spectacular care poate fi aplicat n cazul tumorilor invazive care impun i rezecii largi de vecintate n afar de hepatectomie total. Transplantul multivisceral poate fi realizat pentru toate viscerele abdominale cu excepia splinei. Acest tip de intervenie a fost practicat de grupul din Pittsburgh, dar s-au nregistrat limfoproliferri ulterioare ale ficatului i intestinului.55 n Austria s-a obinut o supravieuire de 8 luni la un adult, dar care a prezentat ulterior recidiv (Margreiter). Nu s-au nregistrat insuficiene organice ale viscerelor grefate. Fezabilitatea metodei este susinut de intervalul de supravieuire mai mare dect n cazul transplantului intestinal. S-a raportat un singur caz pediatric la care, odat cu transplantul total de ficat, s-a fcut i transplant de insule pancreatice de la acelai donator, urmat de evoluie favorabil.66 De asemenea, la doi copii cu enterectomie perinatal i insuficien hepatic secundar, supui nutriiei parentale totale s-a efectuat transplant combinat ficatintestin i imunosupresoare (FK506) cu supravieuire n bune condiii dup 7 luni (dr. David Grant, William Wall, London- Ontario). Aceste metode deschid noi perspective n terapia complex a tumorilor hepatice la copil i n special sub aspectul abordului chirurgical.
4. TRANSPLANTUL HEPATIC N BOLILE METABOLICE ALE COPILULUI Circumstanele evolutive care au indicaia de T.H. la copii cu boli metabolice sunt: insuficiena hepatic acut fulminant sau subfulminant malignizarea evoluia cirogen colestaza major manifestri extrahepatice severe Tratamentul de referin al insuficienei hepatice fulminante sau subfulminante este transplantul hepatic total ortotopic sau transplantul auxiliar.37,65,66,67 Obiectivul acestor indicaii este reducerea mortalitii. Mortalitatea n insuficiena hepatic acut este cauzat n special de edemul cerebral, cu hipertensiune intracranian i de dramatismul sindroamelor hemoragipare imposibil de controlat. Apariia comei hepatice i deficitul de factor V (sub 20%) pun n discuie transplantul hepatic. Pentru bolile hepatice terminale ale copilului (ciroza Child C) de diverse etiologii, transplantul hepatic reprezint o miz considerabil pentru evitarea unei mori iminente.66 Este recunoscut de asemenea riscul pe care l prezint numeroase boli metabolice pentru dezvoltarea unor afeciuni oncologice care ar schimba la un moment dat cursul evolutiv al vieii bolnavului. Pentru unele dintre aceste situaii riscul este att de cunoscut nct se pune problema transplantului hepatic naintea evoluiei spre faza terminal a bolii hepatice.16,26,61,62 Unele defecte metabolice cu manifestri generale de mare gravitate (encefalopatie, risc de boal coronarian, acidoz, hiperamoniemie) pot beneficia de transplantul hepatic care determin prevenirea acestor leziuni grave extrahepatice sau rezolvarea lor datorit coreciei deficitelor enzimatice care, dei nu determin
944
40
leziuni hepatice, sunt localizate hepatic.68 n decada 1980-1990 transplantul hepatic s-a impus prin succesele obinute i la copil, schimbnd radical prognosticul n situaii cu insuficien hepatic (IH) acut sau cronic (stadiul final al bolii hepatice). Primul transplant hepatic pediatric reuit s-a efectuat n 1967 la o fat cu tumor malign hepatic. n 1986, rata supravieuirii la un an dup transplant hepatic era de 80% la adult, iar la copil de doar 60 % (Kelly).61 n anii urmtori, perfectarea imunosupresiei i a tehnicilor chirurgicale au permis raportri ale supravieuirii de 90% la 5 ani i 80% dup 10 ani de la transplant. Probleme extrem de actuale ale transplantului hepatic la copil sunt acum reprezentate de lrgirea paletei de indicaii n erorile nnscute de metabolism i tumorile hepatice nerezecabile.9 Principalele condiii pentru care s-a efectuat transplantul hepatic la pacienii cu vrst pediatric ntre anii 1988-1997 a cuprins o multitudine de afeciuni ntre care sunt dominante bolile colestatice.16,17,57,62,66 Dup rapoartele din Registrul European de transplant hepatic n 1999, indicaiile transplantului hepatic pentru 2590 pacieni copii (Fig.17) au fost grupate dup vrst n: vrste 0-2 ani, un numr de 1001 copii (38%); vrste 2-15 ani, un numr de 1589 copii (62%). La grupul de vrst 0-2 ani, indicaiile pentru care s-a efectuat transplantul hepatic au fost (Fig.18): boli colestatice 77% insuficien hepatic acut 9% boli metabolice 9% ciroze 3% cancere 1% n aceeai perioad, pentru grupul de vrst 2-15 ani s-a efectuat transplant hepatic la un numr de 1589 copii pentru urmtoarele afeciuni (Fig.19): colestaze 47% boli metabolice 23% insuficien hepatic acuta 16% ciroze 11% tumori hepatice 3%. n multe dintre aceste condiii patologice enunate, se ncadreaz de fapt i unele boli metabolice hepatice sau anomalii enzimatice care au evoluat spre stadiul terminal (ciroze) sau au dezvoltat insuficiene hepatice acute n timpul tratamentului medical. Procentul mai mare pentru boli metabolice, de la 9% la grupa de vrst 0-2 ani, la 23% n grupul de vrst 2-15 ani poate releva faptul c diagnosticarea se face tardiv sau c indicaia de transplant a respectat momentele evolutive care impun transplantul n bolile terminale hepatice de diverse etiologii. n foarte multe situaii se ateapt ca tratamentul
Fig.17 Transplantul hepatic pediatric pe grupe de vrst (dup Deirdre Kelly61).

9 9 3 1
77
Fig.18 Indicaii de transplant hepatic la grupul de vrst 0-2 ani (dup Registrul European de transplant hepatic).61
23 16 11 3
47
Fig.19 Indicaii de transplant hepatic la grupul de vrst 215 ani (dup Registrul European de transplant hepatic).61 medical s poat controla din ce n ce mai mult aspectele evolutive de gravitate i este de asemenea necesar de multe ori un program complex de asisten nutriional n bolile metabolice. Practicianul poate fi confruntat cu momente de impas terapeutic n care decizia pentru indicaia de transplant implic o mare responsabilitate, deoarece trebuie s fie acceptat de echipa chirurgical creia i revine rspunderea evoluiei ulterioare a pacientului. Momentele decisive implicate n indicaia optim pentru transplant hepatic n bolile metabolice la copil sunt urmtoarele: un diagnostic corect, precoce; cunoaterea metodelor de terapie medical i ce trebuie ateptat de la aceast terapie; aplicarea corecta a terapiei medicale; cunoaterea evoluiei naturale i sub tratament a fiecarei boli; indicaia optim a condiiilor patologice i cronolo-
945
40
gice n care trebuie efectuat transplantul; supravegherea multidisciplinara posttransplant hepatic. Copiii cu boli metabolice vor fi inclui pentru a fi beneficiarii unui eventual transplant hepatic n urmtoarele condiii: insuficien hepatic acut fulminant sau subfulminant; insuficien hepatic cronic (ciroz hepatic) decompensat; manifestri grave extrahepatice cauzate de erori metabolice nnscute prin deficite enzimatice; risc de transformare oncologic; lips de rspuns la terapie medical corect instituit sau apariia unor complicaii ale terapiei. Principalele boli metabolice care se ncadreaz n aceste categorii de indicaii sunt indicate n Tabelul 15.16,61,62,66 Multe boli metabolice pot determina n evoluie o multitudine de situaii pentru care intr n discuie transplantul hepatic. Este extrem de dificil s se fac predicia unei decompesri pe criterii clinice, cronologice, biologice sau chiar histologice. De multe ori transplantul hepatic reprezint o urgen; pentru fiecare boal se poate elabora un plan de perspectiv pentru eventualitatea unui transplant hepatic. Potenialul de morbiditate i mortalitate este specific fiecrei boli metabolice i se particularizeaz uneori pentru fiecare caz. Morbiditatea emergent n anumite momente evolutive, ca i scderea calitii vieii copilului cu boal metabolic reprezint deci principalele criterii de selecie pentru efectuarea unui transplant hepatic. De actualitate, este formularea unei indicaii n cazul evoluiei nefavorabile sub terapia medical (etiologic, nutriional etc.). Progresele n genetic i biologie molecular au determinat o dinamic fr precedent a aplicaiilor terapeutice n unele boli metabolice. Din aceste motive, bolile metabolice i relaia cu transplantul hepatic vor fi discutate pentru fiecare afeciune. Caracteristica acestor boli metabolice este potenialul lor lezional evolutiv la nivel hepatic, exprimat fie prin decompensri acute (insuficien hepatic fulminant), fie prin insuficien hepatic cronic, leziuni cirogene, hipertensiune portal, malnutriie, care pot duce la deces.
Tabelul 15 Indicaii generale ale transplantului hepatic n bolile metabolice la copil.

I. Insuficiena hepatic acut 1. Tirozinemia tip I 2. Hemocromatoza neonatal 3. Boala Wilson 4. Defecte de oxidare a acizilor grai II. Insuficiena hepatic cronic 1. Deficitul de a1 antitripsin 2. Boala Wilson 3. Tirozinemia tip I 4. Fibroza chistic 5. Glicogenoza tip IV, I 6. Anomalii n metabolismul acizilor biliari III. Erori nnscute de metabolism cu manifestri grave extrahepatice (cerebrale, cardiace, renale, oculare, etc.) 1. Sindromul Crigler-Najjar tip I 2. Anomalii n ciclul de sintez a ureei 3. Hipercolesterolemia familial 4. Oxaloza primar 5. Acidemia organic IV. Risc de transformare oncologic 1. Tirozinemia 2. Hemocromatoza 3. Boala Wilson 4. Deficitul de a1 antitripsin 5. Glicogenozele (adenoame) V. Lips de rspuns la terapia medical i/sau dietetic 1. Tirozinemia 2. Boala Wilson 3. Mucoviscidoza 4. Glicogenozele
boal pulmonar obstructiv, cu emfizem (la adult). Variabilitatea manifestrilor clinice are relaie cu vrsta i n special cu factori adiionali de agravare: toxici, virali, hormonali.16,62 Boala este considerat cea mai frecvent disfuncie metabolic la copii n Europa i America, incidena fiind de 1 caz la 2.000 nou nscui (Europa, USA, Suedia).68 Defectul genetic Forma clasic este reprezentat de mutaia alelic a 1AT, o glicoprotein cu rol antiproteazic. n grupul 1AT sunt incluse: elastaza, catepsina G i proteinaza 3, sintetizate n ficat, n condiii de rspuns la factori etiologici care determin inflamaie. Sistemul proteazic inhibitor (PI) se poate defini dup migrarea electroforetic n tipurile M i Z. Prin analiza secvenelor
4.1. Deficitul de 1 antitripsin (1 AT) Modelul de exprimare clinic a deficitului de 1AT este caracterizat prin: boal hepatic neonatal (predomin colestaza); hepatopatie cronic evolutiv, cirogen; hipertensiune portal grav;
946
40
genetice ADN, s-au putut defini peste 100 de variante alelice. Cea mai frecvent variant alelic normal la populaia caucazian este varianta M. n cadrul variantei M, peste 65-70% dintre indivizi prezint varianta M1 1AT, doar 10% prezint varianta M2 i 10% varianta M3. Secreia glicoproteinei este sub control genetic situat pe cromozomul 14. Deficitul se transmite genetic, autosomal dominant. Exist variante alelice nule, disfuncionale (1AT PittsburgH) i deficiente.69 Variantele deficiente determin o scdere a concentraiei serice, dar nu totdeauna i manifestri clinice. Unele caracteristici alelice (extrem de complexe) determin o anumit specificitate a modelului fenotipic (boal pulmonar, boal hepatic sau ambele). Proteinele componente ale 1AT au implicaii patogenice: elastaza este legat de funcionalitatea respiratorie, proteinazele au relaii cu activitatea neutrofilic. Concentraia seric normal de 1AT este de 150-300 mg%. Enzima are concentraii serice, n fluidele respiratorii, intestinale sau biliare, n relaie cu strile inflamatorii.16,17,62 Modelul bolii hepatice i pulmonare poate evolua combinat sau independent. Intensitatea disfunciei pulmonare este n relaie cu efectul adiional distructiv al fumului de igar.16 Patogenia hepatopatiei are la baz efectul lezional declanat de toxicitatea 1AT n reticulul endoplasmic hepatocitar. Deoarece numai 10-15% dintre indivizii cu secreie deficient de 1AT dezvolt boal hepatic semnificativ, s-a sugerat i intervenia unor factori de mediu (sex masculin, infecii virale hepatitice B, C, D, consum de alcool i droguri). Boala hepatic la deficienii pentru 1AT survine cel mai frecvent la urmtoarele modele genetice: homozigoi: Pi (ZZ), Pi (M malton, M malton), Pi (M duarte, M duarte); heterozigoi: Pi MZ, Pi SZ; variantele S i Z care au concentraii cu 20-60% mai mici dect varianta normal. Variantele alelice modific structura tridimensional a 1AT. La pacienii Pi ZZ se produce o acumulare masiv a proteinei n reticulul endoplasmic (RE). Exist concomitent perturbri de secreie din RE (sczut) i o degradare anormal a proteinei.68 Leziunea hepatic se explic prin mai multe mecanisme: teoria imunologic susine producerea leziunii prin rspunsul imun anormal la antigene i prin aciunea citotoxic a limfocitelor circulante fa de hepatocite. La aceti pacieni exist i o cretere a cantitii de leucocite umane HLA DR3-DW25. Aceste prevalene HLA cresc susceptibilitatea hepatocitelor la strile de stres biochimic;
teoria acumulrii 1AT situeaz n plan central concentraiile mari ale mutantelor proteice n RE (reticulul endoplasmatic), care determin arii de necroz focal, abcedri, acumulare de globule Schiff-pozitive, focare de regenerare nodular i n final fibroz perisinusoidal.16,17,61,62 Leziunile hepatice se instaleaz precoce, nc din perioada neonatal. Experimental s-au descris chiar leziuni displazice similare celor din infecia viral hepatitic B dup numai 6 sptmni de evoluie, adenomatoz dup un an i hepatocarcinom invaziv dup 2 ani de la diagnostic.61 Elementele primordiale implicate n patogenia bolii hepatice sunt deci acumularea masiv proteic n RE, secreia sczut i degradarea exagerat; degradarea intens se coreleaz cu creterea important a activitii enzimelor lizozomale. Retenia markerilor HLA I determin leziuni ultrastructurale. Aciunea cantitii mari de enzime ubiquitare induce formarea unor vacuole autofagice derivate din RE rugos. Acestea sunt ulterior degradate n lizozomi. Starea de stres metabolic (malnutriie, remodelri celulare, cretere) accentueaz leziunile hepatocitare.57 i hepatocitele, ca i alte celule, n care expresia unor proteine de membran depete capacitatea proteosomului de a le degrada, reacioneaz prin apariia unor structuri noi numite agresom, cheia perpeturii leziunilor locale.61 Diagnosticul hepatopatiei din deficitul de 1AT Hepatita neonatal determin instalarea unei simptomatologii specifice: clinic i biologic - icter colestatic (bilirubin direct, hipercolesterolemie, hiperlipidemie); - citoliz discret sau important; - hepatomegalie cu insuficien hepatic; - sindrom hemoragipar sever (echimoze, sngerri ombilicale, digestive); - nivel sczut al concentraiei 1AT serice; puncia biopsie hepatic (PBH) - paucitate ductular; - hepatit neonatal; - corpi PAS pozitivi (rar n prima lun de via); genetic: homozigoi Pi ZZ. Diagnosticul diferenial trebuie fcut foarte atent cu ACBEH (s-au semnalat intervenii inutile la cazuri care preau obstructive). Hepatopatia cronic la vrste mari este depistat de obicei tardiv, la pacienii aflai n circumstane de gravitate: clinic i biologic
947
40
sngerri digestive variceale; distensie abdominal important; debut acut de tip hepatitic; decompensarea parenchimatoas sau vascular a unei hepatopatii cronice la un copil cu anamnez sugestiv de hepatit neonatal; La orice copil cu urmtoarele supoziii diagnostice trebuie suspectat deficitul de 1AT (se pot gsi concentraii sczute): - hepatit cronic i ciroz neetichetate etiologic sau cu evoluie nefavorabil; - hipertensiune portal; - carcinom hepato-celular de origine necunoscut; - insuficien hepato-celular neprecizat etiologic. PBH - infiltrat hepatocitar cu globule PAS pozitive, diastazo-rezistente; - ultrastructural, intens reacie autofagic vacuolar (leziunile sunt situate n RE); - infiltrat inflamator, fibroz, paucitate ductular. diagnostic genetic: determinarea fenotipului deficitului de 1AT prin metod izoelectric sau electroforez pe agaroz la pH acid. Evoluia hepatopatiei n deficitul de 1AT Dup primele descripii ale asocierii bolii hepatice n deficitul de 1AT, fcute de Sharp n 1969, exist puine studii pe termen lung la copil.61 Sveger (Suedia) a realizat o asemenea observaie timp de 18 ani a unui numr de 127 sugari diagnosticai cu form neonatal de boal. Riscul de ciroz pe termen lung i pentru cancer hepatic a fost dedus din descoperirea acestor situaii la aduli. n observaiile lui Sveger s-au nregistrat doar trei decese ntr-un interval de 8 ani. Studiile retrospective demonstreaz c vrsta crete riscul malignizrii i evoluiei spre stadiul final al bolii hepatice. Interesante sunt semnalrile aparinnd clinicii Mayo privind indicaia de transplant hepatic la pacienii la care retrospectiv s-a demonstrat c erau heterozigoi 1AT Z sau Pi M anormal. Toi aceti pacieni beneficiari de transplant hepatic nu aveau alt explicaie a bolii hepatice dect deficitul de 1AT. Boala metabolic este totusi agravat clar de intervenia unei infecii hepatitice A, B, C sau hepatit autoimun n decursul vieii.68 Considerente prognostice Unii copii i pot desfura viaa n condiii mulumitoare, dei se instaleaz hipertensiunea portal. Decompensri severe apar dup 1-2 decade de la diagnostic.
Ali pacieni necesit intervenii paleative sau chiar transplant hepatic precoce. Elementele de prognostic nefavorabil sunt: hepatomegalia dur; splenomegalia instituit precoce; icterul persistent; timpul de protombin prelungit progresiv; citoliz marcat; capacitatea inhibitorie a tripsinei sczut. Timpul de ateptare pentru transplant depinde mai mult de funcionalitatea global hepatic i a organismului dect de un anumit parametru biologic sau histologic. Sunt de mare actualitate raportrile care sugereaz existena unei relaii privind heterozigotismul MZ i dezvoltarea unui anumit model de boal hepatic. Aceste afirmaii nu sunt ns formulate foarte clar, din lipsa studiilor evolutive pe termen lung.68 Tratament Sunt necesare msuri complexe adaptate momentului evolutiv al bolii: Msuri igieno-dietetice: - evitarea fumatului pasiv i activ; - evitarea toxicelor; - efectuarea vaccinrilor antihepatitice.16,17,62 Tratamentul suportiv al insuficienei hepatice i al progresiei bolii: - administrarea curelor de colchicin; - acid ursodeoxicolic (UDCA) 15-30 mg/kg/zi cu efect benefic asupra colestazei i apoptozei. Tratament patogenic (profilaxia leziunii organice prin creterea secreiei de 1AT): - administrarea de androgeni ca danazol i stanazol; - acidul 4 fenil butiric (PBA) crete nivelul seric, dar nu influeneaz sinteza i degradarea proteinei; - cycloheximidul. Tratamentul chirurgical: - untul porto-cav sau spleno-renal; aceste proceduri chirurgicale pentru HTP permit supravieuirea n ateptarea transplantului hepatic dar impieteaz mult asupra mersului unei operaii de transplant; - TIPS (unt porto-sistemic transjugular intrahepatic) controleaz cu succes sngerrile variceale, trombocitopenia, ascita, leucopenia; contraindicaie absolut este boala polichistic; este mult mai indicat dect un unt chirurgical, ntruct nu modific anatomia intraabdominal nainte de un eventual transplant; - transplant hepatic ortotopic (OLT)
948
40
Dintre cei 20-30% deficieni de 1AT care dezvolt boala hepatic, ntre 50-70% dezvolt ciroz i HTP. Numai o minoritate de 20-30% dintre acetia beneficiaz de transplant hepatic. Rezultatele sunt bune, cu supravieuire de 90% la un an i 80% la 5 ani.66 - transplantul de hepatocite Const din perfuzia hepatocitelor sntoase care repopuleaz ficatul bolnav. Este un procedeu specific n bolile metabolice cu defect n celulele autonome. Tratament etiologic presupune terapie genic, constituie o strategie de viitor i implic utilizarea proteinelor purificate (1AT) administrate prin injectare sau aerosoli.
reglare, R.58 Proteina controleaz funcionalitatea canalului de clor, dependent de fosforilare prin AMP ciclic, localizat n celulele epiteliale membranare. Regleaz de asemenea transportul electrolitic n epiteliile secretoare. Mutaiile proteinei CFTR cauzeaz fibroza chistic (FC) sau mucoviscidoza, nsoit de anomalii de excreie i absorbie a clorului. Mutaia cea mai frecvent (66% cazuri) n Europa este F508 (deleia unui aminoacid - fenilalanina - n poziia 508 n primul nucleotid CFTR). Proteina conine 1480 aminoacizi. Au fost descrise peste 700 de alte mutaii i chiar asocieri la acelai bolnav.58 Mutaia R117H este caracterizat prin insuficien pancreatic, iar copiii de sex masculin prezint absena vaselor deferente, dei valorile clorului sudoral sunt la limita inferioar.16,57,58,62 Inciden Este considerat o anomalie frecvent, 1 caz la 2.500 nscui n populaia caucazian, 1 caz la 16.000 n Africa i mult mai rar n Asia. Incidena purttorilor este de 5-10%. Purttorii sunt protejai pentru diareea enterotoxigen (infecii cu Escherichia coli i vibrion choleric). Fenotipul clasic este reprezentat de asocierea urmtoarelor manifestri: boal pulmonar; insuficien pancreatic; clorul sudoral peste 60 mmoli/l (valorile 40-60 mmoli/l sunt ndoielnice dar impun controlul insuficienei pancreatice). Fenotipul pancreatic este esenial de definit deoarece poate sugera o relaie prognostic. Este necesar stabilirea relaiei genotip/fenotip (genotipul nu se coreleaz cu severitatea bolii pulmonare, hepatice, intestinale i/sau pancreatice). Variabilitatea unor complicaii ine de modificrile genetice (nuanele acestora). Afectarea hepato-biliar Boal hepatic apare la 25% dintre pacieni n afara manifestrilor obinuite de malnutriie i insuficien respiratorie prin boal pulmonar cronic. Inca de la descrierea bolii au existat semnalri de complicaii hepato-biliare.17,57,58 Anderson, Farber i Bodian au descris ciroza biliar multilobular sau focal i au atras atenia asupra riscului progresiv cu vrsta. Di Sant Agnese i Blanc descriu boli hepatice severe chiar din copilrie, la 10-15% dintre pacieni la vrsta de un an, 30-50% n prima copilrie i 72% la adult.61 Formele grave sunt proporional mai numeroase odat cu naintarea n vrst: 1% la copil i 24% la adult. Aceast inciden a fost stabilit postmortem. Leziunea
4.2. Fibroza chistic (FC) Este o boal metabolic transmis autosomal recesiv care apare datorit perturbrii transportului epitelial electrolitic care determin:16,17,57,58,62 afectare pulmonar obstructiv i complicaii infecioase; insuficien pancreatic exocrin; malabsorbie cu malnutriie constituit multifactorial. Clinic, defectul de transport se manifest la nivelul epiteliului ductelor pancreatice i respiratorii. Exist o insuficien de reabsorbie a clorului din ductele sudoripare care determin pierderi ale clorului n lichidul sudoral >60 mmol/l (clasic descris gustul srat al sudorii). n epiteliul cilor aeriene superioare a pacienilor cu fibroz chistic diferena de potenial care traverseaz epiteliul (de 53MV) este de 2 ori mai mare dect la normal. Aceast diferen persist n cile aeriene inferioare (mici). Diferena de potenial poate fi corectata prin amilorid, fapt atribuit blocrii reabsorbiei de Na (crescut) n epiteliul cilor aeriene din FC.61 Aceste modificri n transportul electrolitic explic de ce secreia devine nefluid, hustific relativa deshidratare ca i creterea vscozitii secreiilor respiratorii n FC. Etiopatogenie i genetic Bolnavii au o producie anormal a genei FC numit i CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Acest fapt determin o funcie anormal de absorbie i secreie electrolitic n epiteliile tisulare, n special glandulare. Proteina CFTR este sintetizat sub controlul unei gene situate pe cromozomul 7. Gena are dou domenii structurale MSD1 i MSD2, alte dou domenii ale nucleotidelor de legare NBD1 i NBD2 i un domeniu de
949
40
Tabelulul 16 Manifestri hepato-biliare asociate fibrozei chistice (dup Kevin Gaskin - modificat).
Model neonatal Ficat Copil mare - hepati neonatal, celule gigante - ciroz biliar focal (FBC) - icter colestatic - atrezie biliar cu genotip FC - hepatosteatoz - fibroz biliar focal (FBC) - ciroz biliar multilobular (MBC) cu HTP i insuficien hepatic - calculi ductali - stenoze ale ductului biliar - colangit sclerozant - colangiocarcinom - microlitiaz - atrezie a cisticului - distensii veziculare - colelitiaz
Tract biliar
Vezicul biliar
constant descris a fost fibro-steatoza hepatic.17,58 Patogenia fibrozei hepatice este neelucidat complet, mai ales c nu se coreleaz cu severitatea bolii pulmonare sau intestinale. Unii pacieni nu dezvolt boal hepatic, probabil n relaie cu particulritile relaiei genotip-fenotip. Staza biliar ntreinut de stenozele distale sau colangita sclerozant iniiaz i agraveaz leziunile hepatice. Complicaiile hepato-biliare n FC pot avea ca int: tractul biliar, vezicula biliar i structurile specifice hepatice (Tabelul 16). Metodologie de diagnostic clinico-biologic Fenotip clinic i biologic al FC - suferin pulmonar cronic obstructiv; - insuficien pancreatic, maldigestie, malabsorbie, malnutriie; - precizarea genotipului (mutaiei) pentru definirea prognosticului. Definirea bolii hepato-biliare asociate - dureri abdominale cronice; - hepatosplenomegalie; - eritroz palmar, angioame; - distensie abdominal; - hipertensiune portal, ascit; - sindroame hepatice (citolitic, hepatopriv); - scintigrafie relevant; - PBH. Tratament Afectarea hepato-biliar i complicaiile acestei se trateaz medical i chirurgical. Tratamentul HTP similar celui din alte etiologii: msuri suportive nutriionale; vitamine liposolubile; diuretice (terapia ascitei);
acid ursodeoxicolic (UDCA) recent au aprut multe controverse privind utilizarea acestei medicaii (dup grupul Cochrane). Metode chirurgicale ligatura varicelor esofagiene; scleroterapie variceal endoscopic; unt porto-sistemic; TIPS; transplantul hepatic Indicaiile transplantului hepatic pentru opiunea n urgen i/sau de perspectiv n evoluia bolii sunt:66 - insuficien hepatic acut la care exist criteriile de transplant hepatic: scderea serumalbuminelor prelungirea timpului Quick (neresponsiv la vitamina K) malnutriie necontrolat prin metode specifice ascit refractar; - HTP grav; - sngerare variceal recurent; - insuficien hepatic cronic (potenial agravant). La pacienii cu FC propui pentru transplant hepatic sunt necesare urmtoarele condiii: - asisten nutriional special; - statusul funcional pulmonar s nu fie sever afectat, cu FEV1>50% din valoarea prezis; - absena colonizrii bacteriene sau fungice pulmonare Deteriorarea funciei pulmonare trebuie supravegheat atent dup transplant i n afara programului nutriional i de combatere a hipoxiei, pacientul trebuie s fie beneficiarul
950
40
fizioterapiei, antibioterapiei intravenoase, eventual ciclice (la cei cu anticorpi antipiocianic). Insuficiena respiratorie cu o scdere < 70% din cea prezis pentru vrst pune problema indicaiei transplantului multivisceral.58,61,66 Posttransplant supravieuirea este identic celei din transplantul fcut pentru alte indicaii, adic 70-80% la 5 ani. Totui este necesar supravegherea funciei pulmonare pe termen lung, dei s-a semnalat un element pozitiv, i anume stoparea declinului funciei pulmonare dup transplant hepatic, fapt atribuit efectului antiinflamator exercitat de medicaia antirejet (imunosupresiv) la nivel pulmonar. Screeningul i sfatul genetic sunt de mare actualitate n fibroza chistic.16,57,58 Terapia genic este controversat
4.3. Boala Wilson Este o afeciune metabolic genetic, transmis autosomal recesiv.16,17,62,65,67 Incidena este rar, 1 caz la 30.000 n populaia general, cu o frecven a purttorilor de 1 la 90-180. Boala a fost descris n 1912 de neurologul Kinnear Wilson care a sesizat asocierea perturbrilor sistemului nervos central cu ciroza evolutiv. Denumirea consacrat de degenerescen hepatolenticular i aparine lui Hall. Boala se manifest clinic dac individul este homozigot pentru tara genetic. Manifestrile clinice sunt caracterizate prin o mare heterogenitate, n strns relaie cu acumularea cuprului n diverse esuturi. Boala apare prin perturbarea balanei metabolice a cuprului i o excreie biliar inadecvat.16,26,57,62 Genetica Gena implicat n sinteza proteinei care determin stocarea celular normal a cuprului este situat pe braul lung al cromozomului 13, la nivelul 14q21.16,17,57 Proteina aparine clasei ATP-azelor, proteine transportoare de cationi. ATP-aza de tip P, 7B (gena WD) este cea responsabil de apariia bolii Wilson. Gena posed ase domenii de legare a metalului, fiecare prezentnd 60 aminoacizi. Structura proteic secvenial a AA este important pentru funcionalitatea normal i anume meninerea Cu n stare redus, necesar excreiei biliare i legturii Cu-ceruloplasmin.26 Modificrile structurale ale proteinei (mutaiile) determin depozitarea inadecvat a Cu n lizozomi. Tipul mutaiei determin un anumit aspect fenotipic al bolii. Intervenia la nivelul anumitor exoni este implicat i n
ritmul de progresie a bolii. Mutaia ATP-azei 7B reprezint baza molecular a bolii Wilson. Au fost identificate peste 60 de mutaii genetice.59 La europeni s-a demonstrat cel mai frecvent substituia histidinei cu glutamina la nivelul exonului 14 sau a glicinei cu lizina n zona de legare a ATP sau o inserie a unei baze c la nucleotidul 2302, cu fragmentarea genei i perturbarea funcionalitii ei.59 Determinrile genetice au deosebit importan pentru: afirmarea diagnosticului n stadiul presimptomatic, screeningul i terapia genic n viitor. S-a dovedit c mutaia H1069Q ATP-aza 7B determin perturbarea grav a excreiei Cu cu forme speciale evolutive.61 Sinteza hepatocitar a ceruloplasminei (enzimei transportoare) este sub controlul unei gene localizate pe cromozomul 3. Ceruloplasmina este sczut cantitativ la 90% dintre homozigoi, mai puin la heterozigoi i poate fi normal n unele situaii. Valorile normale sunt ntre 2540 mg%. Important este c nu nivelul cantitativ absolut este implicat n apariia bolii, ci mai ales scderea ceruloplasminei activate (holoceruloplasmina), care intervine in ncorporarea cuprului n ceruloplasmin. Aceast activare nu are relaie cu vreo anomalie genetic a cromozomului 3.16 Patogenie Ingestia Cu din dieta zilnic (aproximativ 1 mg/zi) ajunge n circulaie doar la 50% din valoare dup absorbie i doar 20% reprezint cantitatea real utilizat pentru homeostazie. Excreia se face prin bil i fecale. n boala Wilson absorbia intestinal a Cu este normal.16 Metabolizarea inadecvat determin ns acumularea Cu n lizozomii hepatocitari. Efectul toxic asupra hepatocitelor se exercit dup fuzionarea cu membranele canaliculelor biliare i eliberarea n exces a radicalilor liberi de hidroxil (n reacie cu apa); radicalii liberi induc peroxidarea lipidelor i declanarea unor leziuni n lan: mitocondriale (citoliz, necroz), a celulelor sinusoidale (inducerea steatozei i apoi a fibrogenezei).59,65 Cascada patogenic inductoare de modificri histologice a fost demonstrat prin microscopie optic, electronic i imunohistochimie. Steatoza este produs de depunerile de trigliceride la nivel citoplasmatic. Afectarea mitocondrial este documentat de existena unor vacuole, incluzii cristalinice, fuxin, flocoane ale matrixului n peroxizomii normali. Lizozomii au coninut lipidic i granule de lipofuscin vizibile la coloraia cu orcein.57,61 n stadiile tardive ale bolii, Cu poate fi vizualizat prin dozarea acidului rubeanic. Confirmarea bolii se face ns prin determinri cantitative ale Cu hepatic. Factorii exogeni pot contribui la progresia bolii:
951
40
stresul oxidativ, infeciile virale, carenele vitaminice i n oligoelemente. Excesul cuprului hepatic se poate manifesta prin citoliz acut, cu un tablou dramatic de insuficien hepatic fulminant, iar nivelul crescut sanguin mimeaz o intoxicaie acut prin cupru care determin hemoliz intravascular; testul Coombs este negativ.57,59 Leziunea hepatic poate avea i o modalitate cronic de instalare, boal cu evoluie progresiv, cirogen. Concomitent cuprul se impregneaz multisistemic (sistem nervos central, ocular, scheletal, renal, cardiac). Aspectele cele mai contrariante ale bolii sunt legate de discordana dintre afectarea posibilitilor lizozomale de stocaj i secreie a cuprului i nivelul normal al ceruloplasminei. Acest aspect creaz dificulti de diagnostic. Tablou clinic Organele afectate major sunt ficatul i sistemul nervos central (SNC), dei boala se manifest multisistemic. Debutul tipic este situat n jurul vrstei de 5 ani cnd depozitarea cuprului n organele specifice devine simptomatic (forma tipic a bolii). Forme clinice cu manifestrile cele mai frecvente ale bolii sunt: forma hepatobiliar forma neurologic i/sau psihic forma hematologic. Manifestri posibile, asociate prin alte localizri: forme oculare forme renale forme scheletale forme cardiace. Boala hepatocelular poate fi manifest la orice vrst, dar cel mai frecvent apare dup 3 ani. Participarea hepatic este raportat diferit n statistici: 42% din cazuri dup Sternlieb i Scheinberg i n 62% dup Walshe.59,61,67 n opinia specialitilor, manifestrile pediatrice sunt cele hepatice si ele preced cu muli ani semnele neurologice sau multisistemice. Modalitile de manifestare a bolii hepatice sunt: Insuficiena hepatic fulminant sau subfulminant care se poate prezenta iniial ca o hepatit acut. Se particularizeaz prin: - sindrom hepatopriv grav (hipoalbuminemie, deficit de coagulare); - ascit, encefalopatie hepatic; - semne de hemoliz (Coombs negativ); - absena markerilor serologici virali sau de autoimunitate; - biologic, icterul asociaz valori foarte mici ale
fosfatazelor alcaline (colestaz atipic). Insuficiena hepatic cronic se instaleaz insidios cu pusee icterice episodice, hepato-splenomegalie, hipertensiune portal cu fenomene hemoragipare, manifestri renale tubulare cu scderea acidului uric, insuficien renal. Aspectele histologice sunt similare hepatitei cronice. Sunt sugestive totui cteva aspecte evolutive clinice i histologice : - ciroz rapid instalat; - apariia brutal a hipertensiunii portale (ascit, edeme); - transformri maligne carcinomatoase (concomitent cu HTP). Colelitiaza se asociaz frecvent i poate fi n relaie cu hemolizele frecvente, secundare stresului oxidativ al hematiei. Calculii au coninut mixt, de colesterol i pigment biliar. Corect este ca orice copil cu litiaz biliar s fie investigat i pentru boal Wilson. Boala neurologic i/sau psihic Depozitarea cuprului n nucleii bazali cerebrali i n special n putamen determin dup ani (iniiale la 6 ani, tipice n decada a 3-a de via) apariia unor fenomene neurologice. Aceste manifestri sunt cauzate de o redistribuie cronic a cuprului n exces n structurile nervoase.57,67 Manifestrile neurologice majore sunt: afectare motorie de tip ataxic, coreic, parkinsonian; tremur, incoordonare; convulsii; deteriorare progresiv neurologic (degeneescen lenticular); distonie; disartrie, rigiditate; modificri ale faciesului; scleroz multipl. Manifestri psihice: dezordini obsesiv-compulsive; comportament antisocial; anxietate; depresie; deteriorarea performanelor colare; fobii, psihoze. Manifestrile neuropsihice au o baz organic demonstrat prin tomografie computerizat, rezonan magnetic nuclear (MRI), tomografie cu emisie de pozitroni i rezonan magnetic nuclear cu spectroscopie.66,67 Manifestrile hematologice pot nsoi suferina
952
40
hepatic citolitic, dar pot surveni independent n evoluia bolii, ca o anemie hemolitic sever. Sunt nsoite de manifestri hepatice i apar n special la fete.57 Manifestrile oculare sunt relevante pentru boal cnd semnele specifice sunt asociate altor localizri, deoarece inelul Kayser-Fleischer (K-F) poate fi ntlnit i n alte condiii de colestaz. Inelul K-F este variabil ca aspect deoarece depunerile de cupru la nivelul membranei Descemet (ora 11-1) se vizualizeaz coloristic dependent de culoarea irisului. Relaia cu afectrile neurologic i hepatic nu este totdeauna concordant. Cataracta este o alt manifestare ocular, n general reversibil i nu modifica funcia vizual. Alte manifestri clinice: cardiace reprezentate de anomalii EKG (hipertrofii ventriculare, subdenivelri ST, bloc sinoatrial), fibrilaie atrial, hipotensiune ortostatic, rspuns anormal la manevra Valsalva, moarte subit prin aritmii. Bazele organice ale acestor anomalii sunt fibrozele miocardice, scleroze ale vaselor mici, infiltrate miocardice, fr relaie absolut cu nivelul depunerilor de cupru.16,57 renale diverse, de la disfuncii tubulare proximale (aminoacidurii, glicozurii, scderea ratei de filtrare), pn la alterarea funciei tubulare distale (acidifiere defectuoas, hipokaliemii recurente). Hipercalciuria i perturbarea pH-ului determin urolitiaz simptomatic. Histologic nu exist manifestri specifice, dar sunt posibile leziuni grave (semnalri de glomerulonefrite membranoproliferative). Manifestrile renale pot fi prezente n dou ipostaze: la pacienii netratai (granule de cupru n epiteliul tubular) i la cei la care funcia renal este deteriorat de instituirea terapiei chelatoare la doze mari iniiale (sindrom Goodpasture, sindrom nefrotic). scheletale, care pot crea piste false de diagnostic prin osteomalacie, rahitism, fracturi spontane, condrocalcinoze, osteocondrite, osteoartrite. Demineralizarea este n relaie cu disfuncionalitatea renal care determin hipercalciurie i hiperfosfaturie cu hipocalcemie i hipofosfatemie. Pacienii pot fi imobilizai prin infirmiti din cauza unor importante contracturi distonice. De fapt, manifestrile scheletice sunt produse multifactorial: disfuncie renal, insuficien hepatic, depuneri de cupru n cartilagii, rabdomioliz acut. Ele sunt rare n pediatrie dar trebuie supravegheate n protocolul pre i posttransplant hepatic. endocrine, apar ca o consecin a afectrii
multisistemice i agraveaz tabloul bolii prin amenoree, ginecomastie, sindroame polidipsice, diabet zaharat, hipoparatiroidism. Fertilitatea se menine de obicei la fete i sarcina poate evolua normal, necesitnd ns precauii de terapie. splenice sunt rare, dar dramatice deoarece exist posibilitatea rupturii spontane a splinei. Diagnosticul pozitiv biologic i paraclinic se susine pe: sindrom hepatocitolitic i hepatopriv definind fie hepatita acut fulminant, fie ciroza hepatic; cupremia este variabil: crescut n hemolize cu manifestri fulminante (cnd crete cuprul nelegat de ceruloplasmin; n mod normal 96% din cupru este legat proteic); ceruloplasmina poate fi sczut sub 20 mg%, dar nu este patognomonic (pot fi i valori normale); cupruria este mult crescut peste valoarea normal (sub 30 g n 24 ore); PBH evocatoare (steatoz, necroz, noduli de regenerare, orcein i rodhamin pozitivi)(Fig.20), edificatoare prin depozite lizozomale (ME). Dozarea cantitativ a cuprului este testul patognomonic
b Fig.20 a) Boala Wilson - coloraie cu rhodanin17 b) Boala Wilson - coloraie cu orcein.17
953
40
(peste 250 g/g de tesut hepatic ud). evidenierea mutaiei (mutaiilor) ADN n faza presimptomatic sau antenatal. Istoria natural a bolii se desfoar pe stadii, n relaie simptomatic direct cu depunerile sistemice i hepatice ale cuprului. Stadiul I este asimptomatic, n timpul acumulrii progresive a cuprului n citozoli i hepatocite. Stadiul II concord cu procesul de redistribuie n citozoli i lizozomi i este stadiul simptomatic pentru boala hepatic. Sediul anatomic al redistribuiei visceroorganice a cuprului determin modelul bolii: redistribuie rapid: necroz, insuficien hepatic fulminant; deversare sanguin masiv: anemie hemolitic. Intercritic, dup aceste manifestri dramatice care pot impune indicatie de transplant hepatic, pacienii pot deveni din nou asimptomatici. Stadiul III n care acumularea cuprului n lizozomi se face lent, cu preul instalrii fibrozei, cirozei hepatice i a celorlalte manifestri extrahepatice. Stadiul IV corespunde descrierii clasice a bolii cu manifestri hepatice i neurologice pe primul plan. Stadiul V este tardiv, cu insuficien hepatic acut/cronic, pe fondul bolii ireversibile hepatice i cerebrale. Fr tratament survine decesul; cu tratament precoce i corect anomaliile biologice i histologice se amelioreaz pe termen lung. Simptomele psihice ns pot persista. Tratament Boala Wilson ar trebui s fie o indicaie rar pentru transplant hepatic, deoarece poate beneficia n mod normal de tratament medical chelator al cuprului. Exist ns condiii evolutive care pun problema efecturii unui transplant hepatic n diverse faze ale bolii.59,67 Tratament dietetic: excluderea dietei bogate n cupru (permis 1 mg/zi): n aceast categorie intr viscerele, ciocolata, orezul, legume uscate, nucile, alunele, crustaceele; demineralizarea apei i/sau administrarea sulfatului de potasiu 90 mg/zi, n trei prize. Tratmentul medical este eficient cu dou condiii: s fie instituit precoce i s fie bine tolerat cci trebuie administrat toat viaa. D-penicillamina (cuprenil) este terapia principal de chelare cupric. Doza este 500-750 mg/m2/zi n 4 prize, progresiv, administrat cu 30 de minute naintea prnzurilor principale. Compliana tratamentului este condiia esenial a evoluiei; exist
efecte secundare importante hematologice, renale, imune (lupus). Dozele mici iniial, asocierea corticoterapiei i n special a piridoxinei (20 mg/zi) atenueaz efectele secundare. Controlul eficienei este posibil prin dozarea cupruriei (este i prob de disgnostic).16,57,61,66 Trietilen tetramina (trientine) n doz de 750-2000 mg/zi n 3 prize orale (n cazul intoleranelor la cuprenil). Tetratiomolibdat de amoniu pentru scderea absorbiei intestinale a cuprului (care nu este afectat de boal). Necesit ns atenie la toxicitatea scheletic. Zincul, deoarece este antagonist al absorbiei cuprului crend o balan negativ a depunerii hepatice (experiena dateaz din 1961). Dozele sunt de 25 mg/doz, de 3 ori pe zi la copil i femeia gravid. Va fi utilizat dup tratamentul de atac (dup 1-2 sptmni), deoarece induce sinteza metaloproteinelor (protein transportoare a cuprului intestinal). Reprezint o alternativ terapeutic (acetat de zinc) n timpul sarcinii si alptrii.16,57 Transplantul hepatic Alternativa transplantului hepatic ortotopic este benefic, fapt demonstrat de evolutia supravieuitorilor care prezint un statut metabolic favorabil al cuprului (ceruloplasmina, cupru seric, cupruria) care se normalizeaz dup 1-2 luni. Mai mult, deteriorarea neurologic se amelioreaz spectacular.67 Ameliorarea statusului metabolic i neurologic dup transplantul hepatic confirm teoria c defectul metabolic este situat hepatic. Plasmafereza se poate utiliza anterior transplantului, cnd pacientul prezint anemie hemolitic asociat.61,65 Transplantul cu hepatocite sntoase se efectueaz n studii experimentale cu succes, corectnd anomalia metabolic.65 Indicaiile pentru transplant hepatic n boala Wilson sunt: Insuficiena hepatic fulminant care se nscrie n criteriile de impunere a TH; Insuficiena hepatic de tip cronic, decompensat, neresponsiv la tratamentul chelator; Disfuncie hepatic progresiv chiar n cazul tratamentului corect condus; Exacerbrile grave n momentele administrrii discontinui a tratamentului; Boal neurologic progresiv i/sau ireversibil in ciuda terapiei medicale; Efecte secundare extrem de grave ale tratamentului medical specific.
954
40
4.4. Glicogenozele Ficatul i musculatura scheletic sunt organe principale pentru depozitarea glicogenului. Glicogenogeneza i glicogenoliza reprezint modaliti eseniale ale homeostaziei glicemice i sunt la rndul lor sub dependena unor factori hormonali i enzimatici de reglare. Funcionalitatea homeostatic poate fi perturbat in special n contextul unor anomalii ale insulinei, glucagonului, epinefrinei i a altor numeroase enzime. Deficitele enzimatice n complexitatea metabolismului glicogenic determin glicogenozele. Clasificarea lor practic este n funcie de afectarea predominant hepatic sau muscular. Homeostazia glicemic la nivel hepatic este meninut n special prin procesul de glicogenoliz. Deficitele enzimatice de la diferite nivele determin un depozit excesiv de glicogen hepatic (i muscular) asociat cu hipoglicemie. Hepatomegalia este simptomul principal la care se adaug deficit al creterii, hipoglicemie important, nefromegalie i hipotonie. Glicogenozele hepatice cu hepatomegalie important includ urmtoarele tipuri:16,57 tipul I (deficit de glucozo-6-fosfataz); tipul III (deficit de amilo 1,6 glucozidaz); tipul IV (deficit de amilo 1,41,6 transglucozidaz); tipul VI (deficit de fosforilaz hepatic); tipul IX (deficit de fosforilaz-kinaz); tipul X (deficit de kinaz dependent de 35 AMP). 4.4.1. Glicogenoza tip I (boala von Gierke) Glicogenoza tip I (boala von Gierke) este o boal cu inciden rar, 1 la 200.000 indivizi, transmis autosomal recesiv. Mutaiile responsabile sunt localizate pe cromozomul 17 i determin anomalii ale complexului enzimatic normal, care are 3 componente principale: enzima proteic propriu-zis (transform substratul glucoz 6 fosfat n glucoz), proteine transportoare (pentru substratul metabolic i pentru glucoz prin membrana reticulului endoplasmic din hepatocite), i proteine stabilizatoare. n relaie cu deficiena n aceti componeni exist mai multe forme clinice (subtipuri ale bolii). Patogenie Deficitul enzimatic blocheaz formarea glucozei i determin acumularea glicogenului.70 Sediul acumulrii este visceral, deci apar semne de stocaj hepatic i renal, concomitent cu semne metabolice specifice deficitului metabolic (hipoglicemie). Compensator, se inhib secreia insulinic i se exacerbeaz sinteza de glucagon pentru necesitatea glicogenolizei. Stimularea rmne ineficient,
hipoglicemia se menine, ns concomitent cu un exces de acid lactic i piruvic, determinnd acidoz metabolic. Hiperglucagonemia stimuleaz degradarea ATP, determin hiperuricemie, litiaz uric, gut. Tablou clinic Tabloul clinic sugestiv const n instalarea unor simptome severe n primele luni de via: hipoglicemie dup perioade scurte de post, cu expresie clinic discret (agitaie, transpiraii) sau grav (contracturi, convulsii); hepatomegalie cu insuficien hepatic acut sau cronic; splenomegalie inconstant; nefromegalie; distensie abdominal (prin hipotonie muscular); tulburri respiratorii (acidoz); ntrziere n cretere, retardare mintal (sechele hipoglicemice); pubertate ntrziat; sindroame hemoragipare i xantelasme; insuficien renal (glomeruloscleroz); fracturi patologice (osteoporoz); infecii cutanate severe, localizate electiv unghial. Tabloul biologic Tabloul biologic sugestiv este reprezentat de: hipoglicemie jeun (sau dup post scurt) la care se asociaz hiperlactacidemie; proba la glucagon i testele de ncrcare cu galactoz sau fructoz sunt negative pentru creterea glicemiei determinnd n schimb creterea acidului lactic; hiperlipemie, hipertrigliceridemie; hiperuricemie; PBH: stocaj glicogenic, steatoz hepatic (Fig.21); determinrile enzimatice (pentru excluderea intoleranei la fructoz);
Fig.21 Glicogenoza coloraieHE x 200, aspect de celul vegetal.17
955
40
determinarea mutaiei ADN. Evoluie Hepatomegalia devine impresionant n timp iar calitatea vieii este afectat. Strile cele mai grave sunt nregistrate la vrst mic (sugar). Ulterior, hepatomegalia i poate modifica aspectul prin transformri maligne (adenoame, carcinoame). Tratament Tratamentul este dietetic, medical i chirurgical. Dietetic: meninerea glicemiei ct mai apropiat de normal prin aport crescut, constant, nocturn, amidon nepreparat termic 1-2 g/kg la 6 ore;16 tratament hipolipemiant i allopurinol;66,70 diet hipolipidic Medical: antibiotice pentru infecii; factori de stimulare granulocitar n infeciile cutanate sau sistemice severe. Chirurgical transplantul hepatic are urmtoarele indicaii: n cazul copiilor care nu pot beneficia de un control metabolic suficient prin diet; la copiii care dezvolt adenoame multiple.61,66 hepatomegalii enorme 4.4.2. Glicogenoza tip III boala Cori (deficit de amilo 1,6 glucozidaz) Enzima deficitar este cea care blocheaz glicogenoliza n prima etap. Este enzima debranant care are dou aciuni: transferaz i 1-6 glucozidaz. Gena este localizat pe cromozomul 1 p 21. Acumularea glicogenului se face n ficat, muchi i celule sanguine dar i n alte esuturi. Prin gluconeogenez nivelul glicemic se menine normal.16,17,26,70 Incidena este rar, 1 la 200.000, predomin n Israel, are transmitere autosomal recesiv. Exist forme clinice hepatice, musculare i mixte. Tablou clinic Debutul se situeaz n primul an de via, cu simptome evocatoare pentru suferina hepatic. De remarcat c lipsesc crizele hipoglicemice. Sunt evocatoare: hepatomegalie cu evoluie lent cirogen; splenomegalie; hipotonie, distensie abdominal; ntrziere moderat n dezvoltarea somatic; suferin neurologic (glicogenul impregneaz structurile axonale); suferin muscular (distrucie prin utilizarea AA
musculari n neoglicogenez); miocardopatie. Tablou biologic testul la glucagon are efect diferit jeun (absena creterii glicemiei) i n condiii postprandiale (glicemia crete); lactacidemie crescut dup ncrcare cu glucoz, fructoz sau galactoz; PBH indic stocaj glicogenic i lipidic; dozarea activitii enzimei n ficat, muchi, fibroblati (sczut). Evoluie, prognostic Boala evolueaz lent, prognosticul este dependent de afectarea cardiac i evoluia leziunilor hepatice, dar in general prognosticul este considerat bun. Tratament Dietetic este similar glicogenozei tip I, dar dieta trebuie s fie si bogat n proteine (substrat pentru gluconeogenez compensatorie). Transplantul hepatic este indicat rar, n cazurile care evolueaz cu HTP sever. 4.4.3. Glicogenoza tip IV (amilopectinoza) Glicogenoza tip IV (amilopectinoza) const ntr-un deficit al enzimei de branare. Este foarte rar i se transmite autosomal recesiv. Glicogenul are o structur anormal. Tablou clinic Tablou clinic este dominat de hepatomegalie cu instalarea constant a semnelor de ciroz cu HTP care determin decesul n primii ani de via. Pacienii prezint i anomalii neurologice. Tablou biologic sindrom de citoliz i hepatopriv important; biopsia este neconcludent, glicogenul nu este crescut, ci anormal (asemntor cu amilopectina); diagnosticul se stabilete prin depistarea deficitului enzimatic (n fibroblati). Tratament Tratamentul curativ este numai transplantul hepatic. 4.4.4. Glicogenozele tip VI i IX Sunt caracterizate prin deficitul de fosforilaz i fosforilaz-kinaz hepatic i au manifestri clinice similare i nespecifice. Evoluia este grav, cu hepatomegalie de dimensiuni impresionante. Transplantul hepatic este singura soluie terapeutic.
956
40
4.5. Tirozinemiile Tirozina este un aminoacid esenial implicat n sinteza proteic a neurotransmitorilor, hormonilor tiroidieni, melaninei. Sursa tirozinei este metabolizarea fenilalaninei (FA). Perturbrile metabolice ale tirozinei produc hipertirozinemii cu particulariti clinico-evolutive n corelaie cu nivelul enzimatic, vrsta de apariie, modul de transmisie. n perioada neonatal peste o treime dintre prematuri i o zecime din nou nscuii la termen prezint o imaturitate enzimatic de metabolizare la nivelul enzimei pOH-fenilpiruvic-acid dioxigenaza. n condiiile unui regim hiperproteic i a carenei de acid ascorbic nou nscuii pot prezenta hipertirozinemie care este tranzitorie i reversibil la diet hipoproteic i acid ascorbic (100mg/zi).
4.5.1. Patogenie Apariia simptomelor este n relaie cu blocajul enzimatic (Fig.22) 4.5.2. Tirozinemia tip I Tirozinemia tip I este reprezentativ ntre bolile metabolice ale acizilor organici. Este ntlnit foarte rar, dar are implicaii deosebite n evoluia primului an de via prin riscul insuficienei hepatice acute i cronice, cu un potenial major de afectare multiorganic (neurologic, renal, cardiac). Se transmite autosomal recesiv; deficitul enzimatic (Fig.22) este cel al fumaril acetoacetic acid hidroxilazei. Metabolizarea acidului fumaril acetoacetic este blocat, ceea ce determin acumularea n primul rnd a succinil acetonei (cu o toxicitate visceral important) i n al doilea rnd a substratului iniial, tirozinei.
Tirozinamino-transferaza Fenilalanin Tirozin TIP II HAWKINSINEMIA TIROZINEMIA NEONATAL 4-OH-fenilpiruvic acid dioxigenaza Acid 4-OH-fenilacetic
Acid homogentizinic Oxidaza acidului homogentizic Acid maleil acetoacetic
Succinil acetoacetat Succinil aceton

Porfirinogen sintetaza 5 Amino-levulinat
Maleil acetoacetic acid izomeraza

Acid fumaril acetoacetic
Succinil aceton
TIP I
Fumaril acetoacetic acid hidroxilaza
Porfirinogen Hem ACID FUMARIC ACID ACETIC
Fig.22 Metabolismul tirozinei i deficitele enzimatice n tipurile de tirozinemie.60
957
40
Tabloul clinic Tabloul clinic este grav, are debut precoce i evoluie rapid la sugarul n primele ase luni de via care se oprete n dezvoltare, este irascibil, agitat i prezint un miros specific.16,27,57,61 Insuficiena hepatic domin tabloul clinic, prezentndu-se n dou variante: forma acut cu hepatomegalie, icter, sindrom hemoragipar, ascit, diaree, vrsturi, febr, poate determina decesul n interval scurt; forma cronic evolueaz mai lent, hepatomegalia este mai dur, nsoit de splenomegalie, semne de HTP. Se poate asocia cu displazie hepatic i hepatocarcinom. Forma evolutiv cronic asociaz manifestri multiorganice grave: - acidoz renal tubular; - rahitism hipofosfatemic; - retard mental i motor; - crize paroxistice de tip porfirinic (n timpul infeciilor grave, hiperextensie, contracturi, pareze); - afectare respiratorie. Tablou biologic: citoliz moderat sau important; hiperbilirubinemie mixt; fetoproteina ( FP) crescut; aminoacidurie; hiperfosfaturie; specifice sunt creterea tirozinei serice, a metioninei, a succinil acetonei n snge i urin PBH: boal hepatic evolutiv nespecific, colestaz i steatoz (Fig.23); deficitul enzimatic demonstrat pe culturi de fibroblati sau esut hepatic.
Tratament Dietetic: restricia de fenil alanin dar aceasta dieta nu modific esenial evoluia bolii (500 mg/zi sugar, 700 mg/zi copil).16 Etiopatogenic: transplantul hepatic are indicatie precoce tratamentul medicamentos actual const n administrarea 2 (2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)1,3-cyclohexanedione, cunoscut sub numele de NTBC. Dozele de 1,2-1,5 mg/kg/zi inhib p-OHfenilpiruvic-acid dioxigenaza (vezi Fig.22), transformnd tirozinemia de tip I n tirozinemie de tip II, cu acumulare excesiva doar de tirozin. Ultimele rapoarte ale specialitilor recomand secvene concomitente: doze mari de NTBC i restricie serioas a dietelor cu fenilalanin pentru evitarea opacitilor corneene, leziunilor cutanate i a potenialului carcinogenic n acest stadiu evolutiv. Conduita practic pentru cazul pacienilor sub un protocol medicamentos cu NTBC este reprezentat de supravegherea in etape a urmatoarelor aspecte: - stadiului leziunilor hepatice; - apariia displaziilor hepatice; - asocierea hepatocarcinomului; - rspunsul la terapie (metabolic i histologic); - dezvoltarea malignitilor hepatice n ciuda tratamentului. Dei introducerea terapiei cu NTBC a modificat istoria natural a bolii i deci i indicaia de transplant hepatic, trebuie identificai pacienii la care se va menine indicaia de transplant hepatic, i anume: - hepatocarcinoame sau displazii n momentul nceperii terapiei medicale; - nonresponderi la doze mari de NTBC; - apariia nodulilor hepatici sau a displaziei la PBH n cursul terapiei. Supravegherea se va face n modaliti combinate: ecografie, CT, MRI, dozarea FP, PBH iterative. Terapia genic se sper c va fi eficace n viitor. Experimental sunt raportate rezultatele terapiei genice pe modelul murin cu vectori retrovirali injectai n doze repetate, dup hepatectomie parial i instituirea terapiei medicale cu NTBC.16,27,57 4.5.2. Tirozinemia tip II (sindromul Richner-Hanhart) Tirozinemia tip II (sindromul Richner-Hanhart) este cauzat de blocajul metabolic a primei etape (deficit de tirozin aminotransferaz). Clinic se manifest prin suferin acut cutanat i
Fig.23 Colestaza i steatoza n tirozinemie, HE x 200 (Colecia Doina Mihila Spitalul "Sf. Maria" Iai).
958
40
ntrziere mintal. Semnele i simptomele evocatoare sunt: bule cutanate pe vrfurile degetelor sau pe eminenele tenare; plgi hiperkeratozice dureroase palmoplantare (hiperkeratoz, parakeratoz, acantoz); leziuni corneene (fotobie, congestie conjunctival, dureri). Biologic: dozarea tirozinei arata valori crescute. Tratament: diet restrictiv pentru fenilalanin i tirozin.
4.6. Hemocromatoza Este o boal de stocaj a fierului nsoit de creterea absorbiei intestinale a acestuia i depozitarea excesiv n parenchimul hepatic, pancreatic, hipofizar i cardiac. Termenul de hemosideroz a fost folosit dup 1889 de Recklinghausen pentru a defini statusul anormal al depozitelor cantitative de fier din esuturi. Manifestrile clinice semnificative ale bolii se focalizeaz la nivel hepatic, articular, cardiovascular, endocrin.57 Boala ereditar, genetic, primitiv trebuie difereniat de alte condiii patologice n care exist depozite crescute de fier (hemocromatoz secundar, ctigat). Genetic boala este caracterizat prin mutaii genice n relaie cu subtipul HLA-A6, situat pe cromozomul 6.61 Mutaiile genice determin creterea absorbiei fierului n interaciune cu receptorii transferinei. Boala se manifest la indivizii homozigoi i se transmite autosomal recesiv.28 Interesul pentru aceasta boal este pluridisciplinar, iar din punctul de vedere al hepatologilor cteva elemente majore o impun observaiei chiar din perioada neonatal: prognosticul este grav, n relaie cu dezvoltarea cirozei; asocierea hepatocarcinomului exist la 20% dintre pacieni; terapia poate fi inoperant prin complicaii precum cardiomiopatia i diabetul zaharat. Relaia cu ciroza este comparabil cu cea determinat de creterea depozitrii de fier n hepatita viral B sau C. n anumite zone geografice condiii precum alcoolismul cresc mult cantitatea de fier hepatic i nrutesc prognosticul lezional i de rspuns la tratamentul antiviral (eventual necesar) la adolesceni i aduli. Tablou clinic Este particularizat de pigmentare cutanat excesiv, hepatomegalie, cardiomegalie, diabet zaharat, artropatie,
hipogonadism (scderea secreiei de gonadotrofine). Semnele de afectare visceral iniiale sunt cele hepatice: insuficien hepatic fulminant n perioada neonatal sau de sugar; hepatomegalie (95%); ascit; splenomegalie; dureri abdominale cronice, acutizate; icter; pigmentare cutanat (depozite de melanin, aspect bronzat); pigmentarea mucoasei bucale i retiniene. Diabetul zaharat apare n evoluie, are caracter familial, are mare rezisten la insulin. Artropatia este o manifestare tardiv, uneori invalidant. Cardiopatia apare la adolescent, se manifest prin insuficien cardiac congestiv, aritmii, bloc atrioventricular. Diagnostic pozitiv Diagnosticul precoce este imperativ pentru instituirea metodelor terapeutice eficiente.57 Prima etap const n excluderea hemocromatozelor secundare prin anamnez, examen clinic i biologic. Cele mai frecvente situaii de hemocromatoz secundar sunt: eritropoez ineficient; anemia sideroblastic; talasemia sever; porfiria cutanea tarda; siclemia; sindroame mielodisplazice; anemia aplastic refractar. Testele biologice i paraclinice de confirmare a hemocromatozei primitive si a complicatiilor evolutive sunt:26 fierul seric crescut; saturaia transferinei crescut (semn variabil i nespecific); nivelul feritinei serice crescut; determinarea creterii excreiei fierului dup administrare de chelatori; metode imagistice i histologice de determinare a impregnrii fierului (n special hepatic); calcularea indexului de fier pentru vrst ; cuantificarea fierului n timpul flebotomiilor (1 ml snge = 0,5 mg fier); cercetarea markerilor malignizrii. determinarea cantitativ a fierului n esutul hepatic Examenul genetic i studiul familial reprezint etape importante pentru tratament i profilaxie.
959
40
Tratamentul Tratamentul28,71 const n: flebotomii iterative (se practic ideal utiliznd criterii genetice, sub controlul feritinei serice ca parametru de indicaie i eficien); administrarea chelatorilor de fier (Desferoxamin) este de preferat la cazurile care asociaz hipoproteinemie. Este contraindicat n perioadele de anemie i crete susceptibilitatea pentru infecii digestive (Yersinia enterocolitica), are efecte secundare dramatice (hipertensiune, oc, eritem, tahicardie, cataract, anafilaxie). n hemocromatoza neonatal dezvoltarea insuficienei hepatice acute, cu coagulopatie, crizele hipoglicemice i encefalopatia pun probleme deosebite de tratament Substane antioxidante pot fi utilizate ca mijloc terapeutic. Insuficiena hepatic acut poate beneficia de transplant hepatic.26,28,61,71 O multitudine de boli determinate de erori nnscute de metabolism au indicaie de transplant hepatic chiar dac ele nu produc leziuni evolutive hepatice. n toate aceste situaii deficitul enzimatic este localizat hepatic. Motivaia indicaiei transplantului hepatic este corecia erorii metabolice si aceasta devine imperioas n urmtoarele situaii: cnd manifestrile sistemice pun n pericol viaa pacientului; daca metodele medicale i/sau dietetice nu pot stpni fenomene grave ca acidoza, hiperamoniemia, hiperbilirubinemia. Timpul de ateptare pentru transplant hepatic n aceste boli este dependent de: progresia bolii hepatice; calitatea vieii copilului; dezvoltarea unor manifestri extrahepatice de mare severitate (neurologice, cardiace, etc.)
copii care prezint complicaii ale fototerapiei; Transplantul nu mai are raiune dup instalarea leziunilor cerebrale severe. Terapia genic este de perspectiv, dar nc impracticabil.61
4.8. Hipercolesterolemia familial tip II a Hipercolesterolemia familial tip II a, n clasificarea lui Fredrickson, apare din cauza absenei sau reducerii capacitii de preluare din plasm a lipoproteinelor cu densitate mic (LDL) de ctre receptorii specifici. Boala se transmite autosomal dominant, pacienii sunt homo sau heterozigoi ceea ce se coreleaz cu debutul bolii i severitatea manifestrilor clinice.57 Genetic exist mutaii punctiforme ale genei situate pe cromozomul 19q.61 Forma homozigot este rar i are simptome impresionante: ateroscleroz cu debut precoce; infarct miocardic i boal coronarian; xantoame i xantelasme. Forma heterozigot nu d manifestri grave la copil, dar exist dovezi c receptorii pentru metabolizarea hepatic a colesterolului pot fi foarte sczui. Diagnosticul biologic const n: determinarea valorilor crescute ale colesterolului total (>250 mg/dl); lipoproteine cu densitate joas (LDL) crescute peste 200 mg/dl. Tratamentul esenial este cel dietetic, hipocolesterolic, foarte restrictiv deoarece medicaia hipolitemiant se utilizeaz cu precauii la copilul sub 10 ani. Transplantul hepatic ortotopic este curativ n aceast etap. Metoda va fi nlocuit de transplantul auxiliar i terapia genic.61,66
4.7. Sindromul Crigler-Najjar tip I Sindromul Crigler-Najjar tip I este determinat de deficiena total a enzimei glucuronil transferaz, care determin hiperbilirubinemie indirect precoce i grav, cu leziuni secundare cerebrale ireversibile. Msurile terapeutice de scdere a nivelului bilirubinei, n prima sptmn de via, cnd bariera hematoencefalic este permeabil, nu sunt total eficiente (fototerapie, exanghinotransfuzie, albumin uman). Transplantul hepatic sau transplantul auxiliar sunt curative dar au indicaii selective la: pacienii care dezvolt leziune cerebral n timpul metodelor curente de terapie a hiperbilirubinemiei indirecte;
4.9. Anomalii n ciclul de sintez a ureei Elementul esenial metabolic de mare gravitate este hiperamoniemia i riscul major secundar acesteia, afluxul de lichide n astrocite i edem cerebral grav. Anomaliile i deficitele enzimatice specifice sunt urmtoarele:16,57,62,72 deficitul de acetil glutamat sintetaz deficitul de carbamil-fosfat sintetaz deficitul de ornitin transcarbamilaz (OTC) citrulinemia (deficit de arginino succinat sintetaz) arginin-succinic aciduria (deficit de arginin succinat liaz) hiperargininemia (deficit de arginaz 1)
960
40
Transmisia genetic este autosomal recesiv cu excepia deficitului de OTC care se transmite prin cromozomul X (gonosomal recesiv). Tabloul clinic Tabloul clinic evocator debuteaz n funcie de gradul deficitului enzimatic (parial sau total), fie n perioada neonatal, fie n primii ani ai copilriei. Semnele clinice sunt cele care sugereaz hiperamoniemie: vrsturi nemotivate de alt etiologie, organic sau funcional grea, inapeten (sau apetit selectiv fr proteine) com, convulsii. Decesul poate surveni rapid ntr-un asemenea episod, pacienii pot intra n perioade asimptomatice sau discret simptomatice. Recurena suferinei neurologice poate fi declanat de infecii, medicaie, post sau ncrcare proteic alimentar. Tablou biologic Cele mai sugestive manifestri sunt: hiperamoniemie (>200 moli, normal 35moli); valori sczute ale ureei sanguine; valori crescute ale glutaminei; citoliz hepatic medie i tranzitorie; acidul orotic crescut n deficit de OCT i normal n citrulinemie; parametri acido-bazici normali; cromatografia aminoacizilor serici confirm diagnosticul. Tratament Tratamentul const n:16,17,26,57,62,73 minimalizarea episoadelor acute de hiperamoniemie: - diet hipoproteic (programe nutriionale speciale); - reechilibrare hidro-electrolitic i NPT (nutriie parenteral total); - benzoat de sodiu 250 mg/kg; - fenil acetat de sodiu 250 mg/kg; - arginin 200-800 mg/kg n glucoz (pruden n citrulinemie, unde poate crete amoniemia); - lactuloz (inhibarea florei intestinale i modificarea pH-ului); - supliment de carnitin (deficit indus de benzoatul de sodiu). dializ peritoneal sistemul MARS (dializ hepatic) transplantul hepatic este indicat excepional, n eecurile celorlalte proceduri i n special cnd metodele dietetice sunt ineficiente.
4.10.Acidemiile organice Acidemiile organice includ acidemia propionic sau acidemia metil malonic, n care exist metabolizare anormal a propionatului i metilmalonatului. Tablou clinic i biologic sugestiv inlude : acidoz metabolic recurent fr gaur (gap) anionic; retard staturo-ponderal; manifestri neurologice ireversibile; hipoglicemie cetogen sau fr cetoz; hiperamoniemie; sindrom Reye recurent sau familial; alopecie i rash. Diagnostic: semnele clinico-biologice si cromatografia aminoacizilor ca i dozarea enzimatic. Tratamentul este medical, de combatere a acidozei i a celorlalte perturbari metabolice. Transplantul hepatic ortotopic este paleativ. Transplantul hepatic auxiliar poate fi mai eficient.16,26,61
4.11.Oxaloza primar Este o boal metabolic autosomal recesiv, determinat de deficiena n enzima hepatic alanin glicozilaz aminotransferaz care cauzeaz o producere excesiv de oxalai. Acest exces se depoziteaz n numeroase organe, determinnd oxaloz sistemic: cerebral cardiac corneean renal muscular. Transplantul auxiliar nu este eficient, dar sunt comunicate cazuri de soluionare a insuficienei renale i a altor manifestri de oxaloz sistemic prin transplant plurivisceral de ficat i rinichi.69. Contraindicaiile pentru transplantul hepatic impuse de vrst i create de riscul tehnic devin restrnse odat cu perfecionarea tehnicii chirurgicale. Totui se menin si trebuie reinute de practician urmtoarele contraindicaii: deficitul imun ctigat prin infecia cu HIV; infecii sistemice severe cu germeni rezisteni i n special cu fungi; metastaze tumorale extrahepatice asociate unor tulburri metabolice care altfel ar beneficia de transplant; afectri sistemice extrahepatice care i vor menine gravitatea dup transplant; bolile mitocondriale cu insuficien multiorganic
961
40
(deficitul mitocondrial se menine n ciuda transplantului); anemia hemolitic autoimun cu celule gigante hepatocitare (recidive sigure i grave dup transplant).
5.1. Etiologia malnutriiei hepatice la copil Malnutriia hepatobiliar este cauzat de procese multifactoriale ntre care rolul dominant revine colestazei precoce i cronice, infeciilor asociate i absenei unui program de asisten nutriional. n Romnia nu exist specialiti suficieni n boli de nutriie pediatrice, dotri pentru efectuarea nutriiei enterale la domiciliu, i nici acces eficient la preparate dietetice specifice. Relaia ntre boala hepatic i gravitatea malnutriiei se coreleaz n special cu vrsta mic. Peste 60% dintre sugarii cu boli hepatice colestatice au malnutriie dup studiile lui Sokol i Stall.25 Factorii implicai n relaia boal hepatic i malnutriie pot fi urmrii n Fig.24. Ficatul este organul central care regleaz verigile nutriionale prin interdependen ntre absorbie, metabolizare i utilizare proteic. Creterea are ca reper esenial acumularea progresiv a unei cantiti de mas muscular n raport cu greutatea total a corpului.74 La natere masa muscular scheletic reprezint numai 20% din greutate, iar la adultul tnr 45%, pentru ca ulterior s fie 27% din greutate.37 Sinteza proteic este distribuit ntre ficat i muchi scheletici concordant cu procesul creterii i cu rata metabolismului bazal, care scade de 4 ori de la natere pn la perioada de adult. Predominana sintezelor proteice fie n ficat, fie n muchii scheletici este dinamic, n relaie cu vrsta i dezvoltarea muscular. Dac n copilrie apar boli hepatice, homeostazia nutriional este perturbat i apare hipotrofia muscular grav.29
5. PERTURBRI NUTRIIONALE N BOLILE HEPATOBILIARE LA COPIL Consecinele nutriionale ale afeciunilor hepatobiliare cronice la copil sunt complexe. Cele mai cunoscute sunt cele n relaie cu scderea fluxului biliar n bolile colestatice i apariia malabsorbiei lipidice cu aport caloric inadecvat. Relaia acestor perturbri cu malabsorbia proteic este creat de lipsa de neutralizare a ph-ului acid n intestin, prin absena bilei, avnd consecin inactivarea enzimelor proteolitice, n special a hidrolazei proteice i secundar malabsorbia proteinelor. Suportul nutriional se bazeaz in aceste condiii pe hidrocarbonate, dar i metabolizarea acestora declaneaz o adevrat cascad de deficiene i complicaii care agraveaz malnutriia. Evoluia bolilor cronice de ficat are astfel influene profunde asupra homeostaziei nutriionale, n verigile eseniale ale metabolismului: proteic, lipidic, glucidic i al oligoelementelor. n afara acestor aspecte care sunt comune i patologiei hepatobiliare a adultului, copilul este mult mai vulnerabil prin unele deficiene nutriionale particulare determinate de imaturitate funcional (n special n perioada de sugar i copil mic) i de desfurarea permanent a procesului de cretere i dezvoltare. n acest context, se manifest nu numai carene simple, ci i interferene endocrine, adaptri metabolice fosfo-calcice, stagnarea dezvoltrii i funcionalitii cerebrale, frustrri neuropsihice, ideatice, lipsa integrrii socio-familiale. n stadiile finale ale bolilor hepatice cronice malnutriia este astfel o regul. Existena ei nu reprezint o contraindicaie absolut a transplantului hepatic, dar gravitatea malnutriiei are consecine complexe i influeneaz direct: evoluia imediat postoperatorie; complicaiile precoce; statusul vital pe termen lung. Instalarea progresiv a malnutriiei determin un risc crescut de morbiditate i mortalitate, explicat de faptul c sindroamele de deficien sunt refractare chiar i la msuri terapeutice de mare complexitate.
5.2. Anomalii nutriionale n hepatopatia cronic Sunt perturbate toate liniile metabolice eseniale. 5.2.1. Metabolismul carbohidrailor Glicoliza i gluconeogeneza sunt procesele eseniale prin care ficatul regleaz necesitile de absorbie, utilizare a glucozei i a insulinei. Sediul major de prelucrare a glucozei este reprezentat de masa muscular care este utilizat ca i loc de reciclare a acesteia. Implicarea metabolic a esuturilor periferice (muchi) este n relaie cu dieta, statusul catabolic, efortul. Ficatul este cel care utilizeaz deci i substraturile rezultate periferic n acelai timp cu procesele de glicoliz i glicogenez.29,34 n bolile cronice hepatice exist anomalii complexe n metabolismul hidrocarbonatelor:
962
40
Fig.24 Relaia multifactorial ntre boala cronic de ficat i malnutriie.25,29,31,34 intoleran la ncrcarea oral cu glucoz; rezisten la insulin; inadaptabilitate la post prelungit. Secreia insulinic jeun i postprandial este crescut (prin unt portosistemic i scderea catabolizrii hepatice). Rezistena paradoxal la insulin se explic ns i prin deficit de receptori hepatici pentru insulin. Producia endogen glucidic este normal, dar utilizarea este ineficient, sczut, fie printr-o afinitate diminuat fa de receptorii insulinici, fie printr-o cantitate mic de receptori. Sunt implicate de asemenea deficite de procesare intracelular i de modulare postreceptori a insulinei. Poate exista i hiperglucagonemie secundar, care explic aceste fenomene.25 5.2.2. Metabolismul proteic Digestia proteic este afectat mai puin, n special prin hidroliza proteic diminuat n colestaz. Anomaliile majore sunt ns reprezentate de alterarea metabolismului aminoacizilor (AA) n puncte cheie de funcionalitate: utilizarea n sinteza proteic; surs de azot; resurs energetic. Sinteza proteic la adult reprezint 250-300 g/zi i se realizeaz i prin economisirea AA care sunt constitueni ai proteinelor tisulare proprii. La copii sinteza hepatic a proteinelor din aminoacizii rezultai din proteine tisulare proprii este mai
963
40
Fig.25 Componentele reglrii metabolismului hepatic i muscular mare la nou nscui i prematuri. Oxidarea AA neeseniali i a unei pri din AA eseniali se petrece cu precdere la nivel hepatic, n timp ce AA ramificai (leucina, isoleucina, valina) sunt oxidai periferic sub aciuni enzimatice care sunt cel mai bine reprezentate la nivel muscular, renal, esut adipos i creier. Dup absorbia intestinal, AA liberi parcurg releul hepatic prin vena port. Ficatul regleaz apoi nivelele serice ale AA n funcie de necesiti (Fig.25).74,75 Glutamina i acidul glutamic la nivel intestinal sunt transaminate cu piruvatul rezultnd alanina, o important surs de carbon necesar gluconeogenezei i sintezei ureei. Degradarea glutaminei din esuturile periferice este similar. Intervenia hepatic este prompt i n cazul variaiilor de triptofan (excesul este degradat prin enzima triptofan-oxigenaz). AA ramificai (leucina, isoleucina, valina) sunt deci metabolizai n special periferic (muscular), iar n ficat ajung n cantiti foarte mici. Ei reprezint astfel o important surs nutritiv i au rol esenial n tratamentul suportiv al encefalopatiei hepatice. 5.2.3. Metabolismul lipidic Digestia i absorbia lipidic implic procesele de lipoliz i solubilizare micelar intraluminal a lipidelor hidrolizate. Dup absorbia prin mucosa intestinal se produce reesterificarea lor, formarea chilomicronilor, ptrunderea n circulaia limfatic i general. Hidroliza intraluminal i transformarea micelar sunt dependente de o concentraie prag a srurilor biliare. Boala hepatic blocheaz utilizarea n scop nutriional a lipidelor, vitaminelor liposolubile i colesterolului prin numeroase interferene: acizii biliari serici au un nivel crescut i se pierd urinar datorit ineficienei circulaiei enterohepatice, prin insuficienta captare hepatic; scade i sinteza acizilor biliari hepatici (ar trebui s creasc n urma pierderilor exagerate urinare) prin nefuncionarea reglrii feed-back datorit leziunilor hepatice grave; conjugarea acizilor biliari este imperfect i favorizeaz pierderile; protocoalele terapeutice ale pruritului (incluznd colestiramin) agraveaz malabsorbia vitaminelor (D,E,K), a acizilor biliari, a calciului; concentraia acizilor grai eseniali este sub nivelul normal; presiunea limfatic mare compromite fluxul plasmatic normal, captarea chilomicronilor, absorbia grsimilor i proteinelor. n aceste condiii, sursa lipidic reprezentat de trigliceride cu lan mediu (TCM) devine mai uor utilizabil.37,38,76
964
40
Avantajul major al TCM const n hidrosolubilitate i absorbie rapid, care nu necesit formare de chilomicroni, ei fiind metabolizai rapid dup legarea de albumin. 5.2.4. Deficitele vitaminice Vitamina A (retinolul) este o vitamin liposolubil care la nivel fiziologic este necesar sintezei pigmenilor retinei responsabili de sensibilitatea la lumin i vederea necolorat. Intervine n proliferrile celulare i asigur integritatea morfologic a celulelor. Sursa exogen, alimentar, este un ester retinolic care necesit hidrolizarea printr-o lipaz dependent de srurile biliare sau de aciunea unei hidrolaze pancreatice.75,76 Solubilizarea micelar este inhibat de leziuni ale mucoasei intestinale, colestaz, acizi grai cu lan lung i deficitul vitaminei E (au rol n stabilitatea compuilor). Dup reesterificarea enterocitar vitamina A este distribuit fraciunilor lipoproteice, iar stocarea se face hepatic n celulele Ito. De aici se pot elibera complexe retinolice solubile: retinol binding protein (RBP) i prealbumin (transtiretina). Nivelele serice sunt n strns dependen cu urmatorii parametri: rezervele hepatice; nivelul proteic (proteina transportoare); nivelul seric al zincului care este un cofactor necesar alcool dehidrogenazei retiniene (enzim util regenerrii retinolului). Semnele clinice evocatoare pentru deficitul vitaminei A sunt: orbire nocturn; xeroftalmie; keratomalacie; uscarea conjunctivei i corneei (xeroz); adaptare dificil la ntuneric; deficit imun; falimentul creterii; hipertensiune intracraniana; tulburri de pubertate; infertilitate. Vitamina D este un prohormon care se va metaboliza ulterior i care are surs dubl: exogen: ergocalciferolul alimentar (vitamina D2); endogen: colecalciferolul sintetizat din piele prin izomerizarea fotochimic (vitamina D3). Dup hidroxilarea hepatic, 25-OH vitamina D este eliberat seric, se leag de vitamina D - BP i apoi este stocat n muchi i esut adipos. Forma
circulant predominant este 25OH-vit.D (calcidiol). Acest metabolit are un nivel constant (20-30 pg/ml) i este dozat pentru evaluarea suplimentrii vitaminice n limite de sigura. Etapa de 1- hidroxilare renal se petrece ulterior cu producerea de 1,25 (OH)2 colecalciferol (metabolit activ). n boala hepatic cronic sunt interferate etapele de absorbie intestinal i hidroxilare hepatic. De asemenea fenobarbitalul poate determina concentratia seric predominant a produilor mai puin activi. Suplimentarea poate corecta deficitele de mineralizare, dar este ineficient pentru osteomalacie i osteodistrofie produse multifactorial. Vitamina E este reprezentat de o varietate de opt tocoferoli diferii; cel mai activ este D--tocoferolul. Exercit un rol protectiv mpotriva degradrii peroxidative a fosfolipidelor membranare i acizilor grai nesaturai.25,29,34 Pentru o absorbie intestinal eficient este necesar hidroliza printr-o esteraz dependent de acizii biliari. n circulaia general vitamina E este distribuit ntre fracia LDL i chilomicroni, utilizat periferic i stocat hepatic.76 Aprecierea real a statusului vitaminei E este deosebit de dificil datorit distribuirii n faza lipidic a serului i a existenei hiperlipemiei n colestaz. Hiperlipemia i concentraia mare a vitaminei E n ser sunt insa n detrimentul carenei din esuturi. Metode de evaluare corecte ale nivelului vitaminei E sunt: concentraia seric absolut n vitamina E; raportul vitamina E/lipide totale (normal >0,6 mg/g la copilul sub 12 ani); determinarea rezistenei eritrocitelor la oxidare cu peroxid de hidrogen; concentraia seric a malonil-dialdehidei i determinarea etanului n aerul expirat (produi de peroxidare lipidic); electroretinograma; msurarea conducerii nervoase.25 Statusul deficitar tipic este reprezentat de semne majore, manifeste n special la sugarii cu colestaz:37 anemie hemolitic; deficit al secreiei de mucus prin sintez sczut de prostaglandine; degenerescen neuroaxonal (hipo/areflexie, ataxie troncular i a membrelor, oftalmoplegie, neuropatie periferic, disfuncia retinei). Complicaia neurologic are un suport histopatologic muscular i nervos i este considerat o vulnerabilitate specific a copilului. Adulii cu colestaz nu sunt afectai neurologic.34,38 Deficitul este refractar la ncercrile de terapie
965
40
Tabelul 17 Semne clinice ale carenelor vitaminice liposolubile.32,33,37

Semne xeroftalmie orbire nocturn pseudofoliculit rahitism osteomalacie fracturi patologice ataxie hiporeflexie neuropatie periferic disfuncia retinei sindrom hemoragipar Deficiena Vitamina A + Zn Semne biologice i paraclinice nivel seric nivel R-BP studiul adaptrii la ntuneric raport Ca urinar/creatinin urinar < 0,25(normal) dozarea Ca ionic nivelul calcidiolului reflexe vibratorii reflexe tendinoase profunde timp Quick
Vitamina D + Ca
Vitamina E
Vitamina K
substitutiv, chiar n doze masive. Recent s-au obinut rezultate mai bune dup administrarea preparatelor hidrosolubile, ca D--tocoferol polietilen glicol-1000 succinat (TPGS) sau formule asociate.75 Vitamina K. Deficitul determin o coagulopatie care agraveaz perturbrile complexe ale hemostazei din boala hepatic (trombocitopenie, fibrinogen i factori II, VII, IX, X sczui). Demonstrarea deficitului se poate face prin msurarea timpului de protrombin (Quick), mai fidel dect prin timpul parial de tromboplastin (PTT). Aceste deficite vitaminice i expresiile lor clinice sunt reprezentate n Tabelul 17. Scderea factorului VII 5.2.5. Oligoelementele Funciile hepatice se exercit prin mecanisme enzimatice. Enzimele eseniale n funcionalitatea hepatic necesit cofactori de activare reprezentai de oligoelemente: citocrom-oxidaza conine Fe i Cu; alcool dehidrogenaza (ADH) conine Zn; fosfataza alcalin: Zn; superoxiddismutaza: Cu + Zn; poliribozomii i ADN-ul necesit Zn. Ficatul are un rol important n metabolismul oligoelementelor, dar n acelai timp este inta toxicitii binecunoscute n cazul excesului de Fe, Cu, Mn i Zn.37,38 Cuprul (Cu) este absorbit prin intermediul unei proteine de transport i nglobat n complexul Cualbumin pn la nivel hepatic. Eliminarea din ficat se face prin: ceruloplasmin
calea biliar excreie urinar minim. La nou nscut valori mari ale Cu la nivelul esutului hepatic nu exercit un efect toxic att de important ca la adult.29 Toxicitatea apare dup o distribuie celular a Cu n exces. Depirea capacitii de stocaj hepatic determin nivele serice periculoase prin toxicitatea extrahepatic (sistem nervos, glob ocular, os, hematii). Leziunile hepatice realizeaz colestaz, steatoz i fibroz hepatic.29 Zincul (Zn) inhib peroxidarea lipidic i stabilizeaz membranele lizozomale. Se absoarbe n intestinul proximal sub efectul stimulativ al prostaglandinelor i al sucului pancreatic. Absorbia este inhibat de Cu, iar Zn la rndul lui inhib absorbia cuprului. Hepatopatia influeneaz homeostazia zincului (n relaie cu vitaminele liposolubile), dar nici excesul i nici deficitul nu determin un efect lezional specific. Deficitul se manifest clinic prin urmtoarele simptome: oprirea creterii; hipogeuzie (scade gustul); orbire nocturn (scade eliberarea vitaminei A din ficat). Magneziul poate fi sczut, iar manifestrile clinice ale carentei sunt contracturi musculare i crize hipocalcemice. Fierul (Fe). Carena este implicat n mecanismul lezional declanat asupra lipidelor membranare ale organitelor subcelulare producnd peroxidarea acestora. Hemocromatoza ereditar este afeciunea care determin depozitarea Fe n ficat, pancreas, cord cu
966
40
consecine lezionale grave. De aceea, n lume exist programe pentru depistare screening (Fe, transferin) i analize genetice moleculare n scopul diagnosticului precoce. Infeciile virale hepatitice pot produce debutul hemocromatozei. Statusul ncrcrii excesive cu Fe este demonstrat n existena unor rezistene la tratamentul antiviral (n hepatita C) i deasemenea n progresia indexului de activitate histologic i a fibrozei. n afara excesului, care pune probleme de terapie specific (chelatori, flebotomie) se poate manifesta i un deficit de Fe, ca o consecin a pierderilor excesive (hemoragii digestive, carene).29 Calciul (Ca) ionic este singura fraciune care trebuie supravegheat deoarece dac nivelul vitaminei D este normal, asimilarea calciului total este satisfctoare n ciuda malabsorbiei grsimilor i nu necesit suplimentri de rutin. Manifestrile clinice de rahitism i osteomalacie se remit parial dup suplimentarea vitaminei D sau a metaboliilor acesteia.33 5.2.6. Funciile endocrine i metabolice Hormonul de cretere (GH) este deficitar n bolile hepatice i n ultima decad s-a insistat mult pe necesitatea suplimentrii exogene. Efectele anabolice ale hormonului de cretere se exercit prin intermediul factorului de cretere insulin-like (insulin growth factor IGF).38,75 Dintre proteinele de legare ale IGF, variantele BPIGF1 (binding protein - IGF1) i BP-IGF3 (binding protein - IGF3) regleaz transportul factorului de reglare insulinic la esuturi. BP-IGF1 i BP-IGF3 sunt sintetizate n hepatocite i celulele Kupffer. La copiii cu boli hepatice cronice i malnutriie, nivelele serice de IGF1 sunt sczute, existnd o corelaie ntre deficitul lor i creterea statural.31,35 n colestazele determinate de ACBEH sau sindroamele pauciductulare exist o discordan ntre nivelul crescut sau normal al hormonului de cretere i nivelul sczut al factorului de cretere insulinic. Aceast discordan sugereaz o rezisten periferic la hormonul de cretere sintetizat normal. La unii copii cu hepatopatii cronice care au hormonul de cretere normal sau in exces, factorul de cretere insulinic este deficitar.25 Hormonul de cretere exercit efect asupra lipolizei i scade sensibilitatea la insulin. Fr un aport proteic important, administrarea hormonului de cretere este inutil. De asemenea, nivelele factorului de cretere insulinic i a proteinei de legare sunt neinfluenate de administrarea exogen a
rhGF (factorul de cretere recombinant).35 Rezistena la hormonul de cretere este explicat astfel de nivelele mici ale factorului de cretere insulinic, deci administrarea acestuia ar putea eficientiza procesul de cretere. Leptina este un hormon specific al adipocitului, descoperit dup 1994, cnd echipa lui Friedman a clivat gena Ob (implicat n obezitate). Aceast gen codeaz leptina, o protein circulant care a bulversat multe noiuni clasice din obezitate, nutriie i endocrinologie.74 n 1995 s-a descoperit i receptorul leptinei (Ob-R).74 Leptina informeaz creierul asupra rezervelor energetice ca un adevrat adipostat. Ea scade aportul alimentar i moduleaz producia de neurotransmitori n hipotalamus i astfel regleaz greutatea corporal. Concepia aceasta exclusivist (leptina contra obezitii) a fost revizuit de elucidarea altor efecte biologice (imunitare, asupra reproducerii, etc.). Sursele anatomice sunt de asemenea multiple (placent, stomac, mucoas intestinal i colic, sistem nervos, muchi scheletic). Recent s-a demonstrat sinteza leptinei n ficat (celule stelate i hepatocite). De asemenea s-au demonstrat similitudini structurale cu citokinele. Concentraiile serice sunt proporionale cu masa adipoas. Receptorii genei Ob (Ob-R) au fost ncadrai ca receptori pentru citokine i au o distribuie tisular predominant hipotalamic, pulmonar, renal, muscular, hepatic, intestinal, pancreatic. La nivelul structurilor digestive rolul receptorilor nu este complet elucidat, dar sunt presupuse intervenii n absorbia i metabolizarea galactozei i trigliceridelor. Aciunile metabolice i celulare sunt exercitate prin aciunea cascadei JAK i STAT (Janus Kinase semnal transductor i activare sau transcripie) i astfel activeaz fosforilarea substratului receptor a insulinei. Principalii factori de reglare ai leptinei sunt prnzurile i factorii neuro-hormonali. Reglajul prin prnzuri i prin nivelurile insulinemiei determin variaii mari ale concentraiilor leptinei. Scderea concentraiilor leptinei n timpul restriciilor energetice este legat de apariia hipoglicemiei, dar administrarea glucozei nu are nici un efect asupra eliberrii de leptin.36,74,77 Factorii hormonali care cresc secreia leptinic sunt hipercorticismul, hiperestrogenia, iar cei care scad secreia leptinic sunt androgenii. Tratamentul cu doze mici de hormoni de cretere determin o scdere a concentraiei plasmatice de leptin. Multitudinea funciilor fiziologice ale leptinei este demonstrat de distribuia ubiquitar a receptorilor. Concentraia crescut a leptinei determin pier-
967
40
SNC
Hipotalamus NPY
Leptin circulant
Ob-R
POMC
+
AGRP
MCH
GLP-1 GLP-1R
CRH
CART
a-MSH
+ MC4-R
esut adipos
Priza alimentar
NPY = neurotrofin MCH = melanin corticotrofin R factor GLP-1 (glucagon like peptid-1) MCH (melanin concentrating hormon)
Fig.26 Reglarea prizei alimentare prin leptin.74 deri n greutate, iar nivelul sczut al acesteia determin obezitate prin hiperfagie.74 Aciunea ei se exercit prin mecanism de receptori prin intermediul unor neuropeptide (Fig.26). NPY = neurotrofin MCH = melanin corticotrofin R factor GLP-1 (glucagon like peptid-1) MCH (melanin concentrating hormon) Corticoliberina (corticotropin releasing hormonCRH) scade prizele alimentare i crete termogeneza. Leptina regleaz negativ priza alimentar i pozitiv termogeneza. Intervine de asemenea n anorexia i hipercatabolismul din bolile inflamatorii i infecioase cronice. Variaiile leptinei intervin i n anorexia i scderea n greutate survenite n timpul tratamentului cu interferon; acest efect se produce prin intervenia n reglajul citokinic (saietatea este n relaie cu nivelul IL1 i TNF). TNF este numit i caexin.34,37 Controlul sintezei neuropeptidelor localizate n hipotalamus se face n sensul inhibiiei cilor orexigene (NPY-neurotrofin, MCH-melanin corticotrofin R factor, AGRP/MCR), inhibnd prompt apetitul. n acelai timp leptina stimuleaz cile anorexigene. Creterea cantitii de leptin la cirotici a fost semnalat de McCullongh. Hiperleptinemia contribuie la starea hipercatabolic, anorexie i caectizarea pacienilor cu ciroz.74 Orice leziune hepatic n care steatoza este important, iniiaz i apoi ntreine secreia excesiv de leptin la nivelul celulelor stelate. Aceasta declaneaz mecanismul citokinic proinflamator, moartea celular i
fibroza. Aceste mecanisme concomitente degradeaz un status metabolic anterior precar. Pacienii hepatici vor putea beneficia n viitor de un arsenal terapeutic medical de modulare a balanei leptin-receptori leptin-citokine. Pperturbrile leptinei pot constitui astfel un parametru biologic de monitorizare a necesitailor terapiei nutriionale intensive.74 Ghrelin este o structur proteic descris recent.30,31,78 Hormonul de crestere (growth hormone-GH), produs de hipofiza anterioara, isi exercita actiunea prin receptori (R-GH). GH induce insulin-like GF (iGF-I) in ficat. Acesta stimuleaza cresterea, controlul metabolic al tesuturilor, regleaz balana apei i electroliilor, exercit un control stimulativ al creterii i diferenierii tisulare. GH este eliberat secvenial sub controlul hormonilor hipotalamici GH-RH i somatostatina. Acetia acioneaz antagonic: secreia este stimulat de GHRH i inhibat de somatostatin. Printre secretogogii GH-lui se situeaz i ghrelin; este un n-octanoyl cu 28 aminoacizi, secretat la nivel gastric (regiunea fundic), colon, nucleu arcuat din hipotalamus, cord (are i efecte cardiovasculare). Ghrelin realizeaz deci un alt mecanism de reglare a hormonului de cretere.30 Peptid-hormonul Ghrelin este ligand pentru receptorii secretogogilor hormonului de crestere31 GHS-Rc au fost identificai hipotalamic i alte zone cerebrale. Administrarea Ghrelin-ului poate influena creterea n greutate prin reducerea consumului lipidelor proprii.31,77 S-a demonstrat experimental c injectarea ventricular de ghrelin produce creterea ingestiei prnzurilor prin apetit accentuat.31 Administrarea intra venoas la pacieni cu anorexie nervoas a stimulat secretia GH, secreia acid i motilitatea gastric.31 Anticorpi antighrelin (de tip IgG) administrai la om inhib apetitul.77,78 Ghrelin are efect metabolic opus leptinei prin faptul c utilizeaz carbohidraii i reduce utilizarea grsimilor, crete aciditatea gastric i motilitatea (realizeaz controlul anorexiei). Plasma adultului conine o cantitate de 100-200 pmoli/ml. Suplimentarea prin administrare perfuzat a unei doze de 30 pmoli/kg/minut n soluie salin determin creterea apetitului n anorexia rebel.78 n bolile hepatice exist o diminuare a secreiilor gastrice, intestinale i un posibil deficit de ghrelin. Studiile viitoare vor aduce argumente pentru eventuale utilizri terapeutice n anorexia din ciroze.
5.3. Obiectivele asistenei nutriionale Principiile de baz ale nutriiei n bolile hepatice trebuie individualizate fiecrei afeciuni i chiar fiecrui caz n parte. Copiii cu hepatopatie cronic trebuie suprave-
968
40
gheai pentru identificarea malnutriiei protein-calorice n stadii precoce. Malnutriia trebuie considerat la pacienii cu ciroz i colestaz ca o complicaie obinuit, care impune decizii terapeutice nutriionale complexe.25,75 Eforturile pentru nsuirea noiunilor teoretice de nutriie n bolile hepatice sunt obligatorii pentru asistena bolnavilor. Sunt necesari specialiti, echipe de nutriioniti care s fie familiarizai cu metodele practice de suport nutriional n bolile hepatice i, nu n ultimul rnd, este nevoie de eforturi bugetare substaniale. Etapele de baz n asistena nutriional a pacienilor hepatici sunt: Tabelul 18 Evaluarea statusului nutriional n ciroz
I. Antropometrie convenional
evaluarea statusului nutriional i a disfunciei hepatice aplicarea unor scheme de terapie nutriional adecvate pre i post transplant hepatic prevenirea i combaterea complicaiilor pe termen lung 5.3.1. Evaluarea statusului nutriional i a disfunciei hepatice Criteriile utilizate n aceast etap pot fi: criterii antropometrice convenionale i moderne; aprecierea compoziiei masei musculare; msurarea densitii osoase;
- Greutate corporal (G) - Talia (T) = MPC cronic - Pliu tricipital = MPC acut - Circumferin medie bra - Raport T/G - Raport T/vrst - Grsime anhidr +K+ - Conductibilitatea electric total (TOBEK) - DEXA-scan (absorbiometria dual prin raze X) - Mas celular - Ap extracelular - Mas solid extracelular (fr grsimi) - Concentraie seric vitamina A - Raport Ca urinar/creatinin urinar < 0,25 - Indice protrombin - Oligoelemente (Ca ionic, Zn, Cu, Fe) - Proteine, acizi biliari serici - Albumin-prealbumin - Retinol binding protein (RBP) - Status imunologic - Cuantificarea anomaliilor de hemostaz - Integritate lobi hepatici, pedicul vascular, arbore biliar - Gradul HTP - Biopsie hepatic - Gradul encefalopatiei hepatice - Estimarea funciei de sintez hepatic - Cardiac - Renal - Cerebral - Vascular, etc. - Vitamine hidrosolubile - Vitamine liposolubile - Oligoelemente (Zn, Se, Mg, Ca)
II. Evaluarea componentelor corpului
III. Criterii metabolice
IV. Integritatea anatomic, gradul/stadiul leziunilor histologice, funcionalitatea hepatic
V. Aprecierea statusului funcional extrahepatic
VI. Studiul clinic al manifestrilor careniale specifice (vezi carene vitaminice-Tabelul 17 )
969
40
criterii metabolice elementare i complexe; cuantificarea anatomo-histologic; evaluarea capacitii funcionale hepatice (metabolic, excretorie i de detoxifiere). Metode de evaluare a statusului nutriional sunt prezentate sumar n Tabelul 18. Criteriile antropometrice convenionale se pot utiliza cu mare dificultate i nici nu au semnificaia obinuit n stadiul final al bolilor hepatice.33,35 Greutatea corporal este un parametru variabil n cadrul complicaiilor bolii, iar creterea ei semnific adesea agravarea prin ascit refractar, edeme, hepatosplenomegalie, neavnd relevan specific pentru malnutriie. Talia poate aprecia gradul malnutriiei cronice, fiind mai corect asociat perturbrii nutriionale. Dimensiunile pliurilor i circumferina medie a braului se modific precoce n comparaie cu talia, dar sunt influenate de retenia de lichide n zonele declive. Fluidele n exces se acumuleaz decliv i de aceea trebuie notate dimensiunie pliurilor n jumtatea superioar a corpului. Metodologia de evaluare a componentelor corpului uman a nlocuit tehnicile convenionale de apreciere a nutriiei i reprezint standardul de aur n abordarea pacientului hepatic i renal. Componentele eseniale ale corpului uman sunt:25 masa gras ; masa celular; apa extracelular; masa extracelular fr grsimi. Aprecierea masei grase este important datorit faptului c este o structur anhidr, deci neinfluenat de edeme i, pe de alt parte, reprezint sursa energetic stocat i deci disponibil n condiii de criz. Apreciaz global, suficient de fidel statusul nutriional n ciroz. Aprecierea prin impedan bio-electric nu este aplicabil la cirotici datorit modificrilor frecvente a apei corporale. Cele mai fine aprecieri ale compoziiei corpului sunt cele care utilizeaz K+ total i metodele de activare a neutronilor. Preul de cost mare nu le face ns disponibile n mod obinuit. Conductivitatea electric total a corpului (total body electrical conductivity = TOBEC) poate identifica mult mai fidel masa gras.33 Absorbiometria dual cu energie prin raze X (dual-energy X-ray absortiometry = DEXA-scan) este o metod total neinvaziv, utiliznd radiaie minim cu performana msurrii corecte a compoziiei corpului i densitii osoase. Monitorizarea dubl, att a masei grase ct i a masei osoase, sunt calitile remarcabile ale metodei. Depistarea osteopeniei este un deziderat
important n vederea iniierii terapiei n special la pacienii pregtii pentru transplant hepatic. Criteriile metabolice sunt un domeniu vast care necesit investigarea n dinamic pentru principalele linii specifice (proteic, lipidic, glucidic). Aceasta se face dup criterii clasice, grosiere, dar sunt necesare i investigaii nuanate: dinamica valorii serinelor; dozarea prealbuminei (transtiretina); vitamina E n raport cu lipidele totale; teste de absorbie a vitaminei E; proteina de legare a retinolului (RBP); parametrii Astrup, osmolaritatea plasmei, ionograme serice i urinare; valorile creatininei, ureei sanguine, uree urinar; IGF, GH. Unele dintre aceste investigaii apreciaz att afectarea nutriional, ct i extinderea bolii hepatice. Statusul imunologic este corelabil cu cel nutriional, dar la cirotic sau n bolile autoimune studiile imunologice nu se pot aplica pentru evaluare nutriional, cum este posibil n alte boli (teste cutanate, populaii limfocitare CD4, CD8, etc). 5.3.2. Aplicarea unor scheme de terapie nutriional adecvat pre i post transplant hepatic Identificarea malnutriiei proteice i calorice se face rar n stadiile precoce; de obicei, pacienii sunt preluai ntro degradare nutriional dezolant sau se asist la apariia acesteia ntr-un timp scurt n stadiile finale ale bolii hepatice (Fig.27,28) n aceste condiii obiectivele eseniale ale terapiei nutriionale sunt: oprirea progresiei bolii hepatice i stimularea regenerrii hepatice (acolo unde mai este posibil); minimalizarea riscurilor infecioase; evitarea carenei vitaminice i n oligoelemente printr-o terapie substituional precis i permanent; optimizarea potenialului de cretere n talie i greutate. Obiectivul major este ca pacientul s fie preluat de echipa de transplant hepatic ntr-o stare nutriional care s permit avansarea unui prognostic evolutiv bun posttransplant.37. Ameliorarea a statusului nutriional i realizarea unei balane calorice pozitive bulverseaz tendina clasic de recomandare a unor diete extrem de restrictive. Scopul terapiei nutriionale este de a modifica balana nutriional negativ determinata de aportul insuficient i consum proteic exagerat (status hipermetabolic similar celui din malnutriie).33
970
40
Fig.27 Malnutriie-ciroz.17 Particularitile metabolice menionate impun adaptri ale dietei recomandate copiilor cu ciroz sau colestaz important.36 Schemele de terapie nutriional necesit individualizare i adaptare n fiecare faz evolutiv. Principiile nutriionale se pot aplica n dou etape importante: scheme de terapie nutriional curent (pretransplant); asisten nutriional posttransplant hepatic. Terapia nutriional recomandat pacienilor cu boal hepatic avansat se poate efectua prin urmtoarele modaliti: diet oral; nutriie enteral: - pe sond naso-gastric, jejunal - cu debit constant - suplimentare nocturn nutriie parenteral: - total - parial. Dieta oral Dieta oral este important pentru sugar (nu-i pierde aptitudinile alimentare), iar pentru copiii mai mari are rol psihologic. Este modalitatea cea mai fiziologic i este de
Fig.28 Malnutriie-ciroz.17 preferat n ideea meninerii unui standard al calitii vieii; efectul psihologic este benefic iar dieta oral este bine tolerat n general. Restriciile pot agrava anorexia cronic. Administrarea prnzurilor se va face fracionat (5-7 mese zilnice). Se recomand i un prnz seara trziu n cazul cirozei compensate. Necesitile nutriionale sunt mari i este important s fie realizate, cci magnitudinea aportului caloric zilnic se coreleaz pozitiv cu supravieuirea pacienilor. Terapia nutriional eficient implic meninerea unui aport caloric i proteic crescut. Balana azotat pozitiv impune administrarea unei cantiti de proteine de 2,5 - 3 g/kg corp/zi. Caloriile necesare depesc 130 150% din raia recomandat pentru greutatea total, ajungnd la 150 200 cal/kg /zi. Evitarea complicaiilor unui regim hiperproteic trebuie avut n vedere dac exist elemente de risc pentru encefalopatia hepatic sau hiperazotemie. La aceti bolnavi se pot recomanda suplimente dietetice orale proteice de aminoacizi ramificai 0,25 g/kg/zi.75 Acetia scad riscul encefalopatiei. Unii autori afirm c nu sunt necesari deoarece encefalopatia hepatic este mai rar la copil, dar pe termen lung s-a demonstrat c administrarea lor amelioreaz funcia hepatic i are efecte pozitive asupra statusului mental. Glucidele trebuie adminstrate cu pruden datorit
971
40
intoleranei la glucoz i a agravrii HTP. Necesarul de 15 18 g/kg/zi trebuie administrat sub form de polimeri de glucoz. Preferina pentru glucoz este motivat i de efectul citotoxic al lactozei i fructozei determinat de acumulrile de galactozo 1 fosfat i fructozo 1 fosfat (parial acest neajuns se corecteaz dup tratamentul cu dexametazon).31,36 Lipidele reprezint o surs important caloric. Vechile restricii sunt nejustificate, recomandrile se pot face cu limitarea aportului la 8 9 g/kg/zi.35 Micronutrieni Vitaminele hidrosolubile se administreaz n dozele obinuite sau suplimentri orale. Vitaminele liposolubile reprezint nevoi nutriionale speciale i necesit scheme de suplimentare oral sau de administrare parenteral (n cazul malabsorbiei din colestaz).36 Restricia de lichide i sodiu se va face n funcie de evoluia ascitei i afectrii renale. Nutriia enteral Aportul oral ad libidum este impracticabil datorit anorexiei cronice. Unii copii nu colaboreaz la recomandrile de modificare a dietei i n aceste condiii se prefer administrarea alimentelor pe sond gastric. Aportul proteic este cel calculat n funcie de deficitul creterii. Se utilizeaz administrarea alimentaiei hipolipidice datorit toleranei mai bune i pentru evitarea efectului laxativ al acizilor grai. O astfel de alimentaie este bine tolerat chiar i n cazul sngerrilor digestive. Rezultate bune s-au obinut att cu formule standard ct i cu formule mbogite cu acizi aminai ramificai. Condiiile calitative i cantitative pentru preparatele standard n nutriia enteral sunt:25,77 s fie hiperenergetice peste 1,5 kcal/ml; s aib un coninut sczut n sodiu 40 mmoli/zi; s conin emulsii lipidice n cantitate mic (25%); debit sczut i administrare intermitent la cazurile care prezint risc de hemoragie digestiv; s conin glutamina, care asigur protecie pentru dezvoltarea i integritatea vilozitilor intestinale; s conin colin (4 5 g/zi); s conin aminoacizi cu lan ramificat (leucin, isoleucin, valin); s conin trigliceride cu lan mediu; uleiul de trigliceride cu lan mediu (TCM) este bine absorbit n colestaz (7,7 kcal/ml); TGCL (trigliceride cu lan lung) nu trebuie sczute sub10% din aportul total pentru prevenirea deficitului de acizi grai eseniali;
administrarea cazeinei protejeaz mpotriva encefalopatiei i creterii amoniemiei; dac sunt necesare restricii de lichide, formulele pe baz de cazein sunt bine tolerate (70 g proteine/l, 1500 kcal/l); s aib osmolaritatea de 350 m Osmol/l. Nutriia enteral cu debit constant permite adaptri ale soluiilor folosite, scade numrul limfocitelor intraepiteliale, scade expresia MHC II, modific flora intestinal, combate sepsisul. Metoda evit pierdera energiei prin masticaie i ingestie i astfel crete capacitatea intraluminal de digestie i absorbie intestinal. Procedurile folosite pentru nutriie enteral sunt: sond naso-gastric (polivinil clorid, poliuretan, silicon) cu diametrul adaptat, 4-10, pe o lungime care msoar distana arip nazal-ombilic, control stetacustic, aspirare lichid cu pH 3; sond naso-jejunal. Metoda prin gastrostomie endoscopic nu se recomand la hepatici, fiind grevat de numeroase complicaii datorit HTP.34,76 Poziia bolnavului pentru nutritie enteral: lateral drept; sedare (metoclopramid); control radiologic; tub schimbat la trei zile pentru stomac i la opt zile pentru zona duodeno-jejunal. Pompe pentru NE: clasice; miniaturizate (pentru utilizarea n ambulator). Prepararea soluiilor trebuie fcut zilnic, este necesar echip special: dietetician avizat; respectarea msurilor de asepsie; evitarea contaminrii bacteriene ulterioare; pstrare la 4oC; omogenizare continu cnd n amestec exist trigliceride. Preparatele indicate n nutriia enteral a copilului sugar care asociaz i colestaz sunt (Fig.29): Alfare Pediasure Ensure Portagen Pregestimil Hepatic complet. La copilul i adolescentul cu boli hepatice cnd este necesar i restricia de lichide preparatele utilizate pentru nutriie enteral sunt: Nutrihep; Heptricaid.
972
40
Algoritm pentru formule de nutriie enteral la sugar
Prematur Similac formule speciale Enfamil pentru prematuri
Nscut la termen Similac Enfamil
Nu
Nu
DISFUNCII DE ORGAN Da
DISFUNCII DE ORGAN Da
BOLI HEP ATICE CU MALABSORBIE
Formulespeciale
BOLI HEPATICE
MALABSORBIE
ALERGII
Pregestimil
Pregestimil Portagen
Pregestimil Portagen Isomil
Isomil Prosobec Nutramigen Neocate
Fig.29 Algoritm pentru formule de nutriie enteral la sugar36 Nutriia parenteral Aceast modalitate complex devine o necesitate in urmatoarele situatii: n stadiile finale cnd nutriia enteral nu mai este tolerat, apare diaree intratabil prin malabsorbie sever, edem al mucoasei, coninut neadecvat n sruri biliare; n infeciile intercurente sistemice; nainte de transplantul hepatic; n condiii de impas pentru asigurarea necesarului caloric; pentru controlul corect al restriciei de ap i sodiu. Nutriia parenteral poate fi utilizat pe o linie venoas central. Formulele utilizate pot conine aminoacizi, glucide, lipide cu adaptarea aportului de sodiu, ap, electrolii, vitamine, oligoelemente. n condiiile n care nu exist insuficien hepatic acut cu encefalopatie i nu exist o afectare important a funciei renale, se pot utiliza formule standard. n cazul afectrii renale se vor folosi formule cu o concentraie caloric mare pentru a nu agrava dezechilibrele hidroelectrolitice. Fenomenul de retenie hidric este complex prin intervenia unor factori renali, dar i endocrini: sistemul renin-angiotensin-aldosteron, sistem nervos simpatic, prostaglandine, arginin-vasopresin, hormoni natriuretici, oxid nitric. Retenia sodiului are rol pivotal n fiziopatologia ascitei i edemelor, impunnd monitorizarea sodiului, lichidelor, suplimentarea K pentru corecia hipokaliemiei
973
40
Tabelul 19 Nutriia n bolile hepatice cronice (recomandrile Grupului ESPEN, 1997)33

Energie non-proteic Kcal/kg corp/zi Ciroz compensat Complicaii Malnutriie prin aport inadecvat 35-40 1,5 Tranzitor 0,5, apoi 1-1,5 Dac nu tolereaz proteine: proteine vegetale sau suplimente pe baz de aminoacizi ramificai 0,5 1,2 ramificai soluie mbogit n aminoacizi 25-35 Proteine sau aminoacizi g/kg corp/zi 1-1,2
Encefalopatie grad I-II
25-35
Encefalopatie grad III-IV
25-35
n general, se prefer administrarea oral sau enteral. Nutriia parenteral ar trebui utilizat numai cnd alimentarea enteral nu este posibil.
instalate din cauza diareei, diureticelor, hiperaldosteronismului. Nutriia parenteral total crete riscul complicaiilor septice, iar ficatul colestatic are particularitatea de a reine cupru, fier i mangan (aceste oligoelemente se elimin din soluiile utilizate). Soluiile cu un coninut crescut de aminoacizi ramificai (40-50%) i reducerea aminoacizilor aromatici i a metioninei amelioreaz mult encefalopatia hepatic (rar la copil), dar nu au efect deosebit asupra statusului nutriional. Formulele prea restrictive sunt ineficiente prin neechilibrarea aminoacizilor i compoziia neadecvata pentru o balan a azotului. Calculul proteic n relaie cu azotul reprezint cheia eficienei nutriionale (Tabelul 19). Balana azotului (N) este un criteriu tiinific n monitorizarea administrrii proteinelor. n timpul malnutriiei balana azotului este negativ deoarece ingestia nu acoper pierderile (mai ales n malnutriia cronic), iar pierderi suplimentare de N se produc prin hipercatabolism.31,36,75 Suportul nutriional eficient va ameliora aceast balan dei nu se va pozitiva imediat n faza acut a bolii. Conceptul balanei de N este simplu, dar determinarea cu acuratee clinic este extrem de dificil.36,75 Cnd pacientul primete NET sau NPT determinarea se face cu aproximaie, considernd c 1 g protein conine 160 mg azot (0,16 g).25 Estimarea pierderilor de N este i mai dificil: colectarea urinii n 24 ore, retenia de N poate fi nelegat de aportul proteic (n cazul insuficienei renale). Fiziologic, pierderea prin urin a N reprezint ~85% din pierderile totale ale acestuia. n anumite situaii i pierderile extrarenale pot fi crescute:
cutanate n leziuni diverse i arsuri; fecale (n malabsorbie). Coninutul de N urinar este reprezentat n general sub form de uree i pierderile urinare se pot calcula uor pornind de la ureea urinar dup urmtoarea formul:
n formul: 2,14 este un factor ce reprezint procentul N n uree; 4 g/zi este o constant care apreciaz pierderile urinare nonureice de azot. Aceast formul nu poate fi aplicat n strile catabolice, deoarece atunci excreia de amoniu este crescut, iar proporia azotului excretat ca uree este mic. Aceasta duce la subestimarea pierderilor de N urinar totale i ca urmare la o supraestimare a balanei de N. Determinarea amoniului i ureei urinare furnizeaz deci o estimare mai corect a pierderii de N urinar. Determinarea amoniuriei este ns dificil. O alternativ este aceea de a msura excreia de N adevrat prin: metoda clasic Cjeldahl (dificil); chemioluminometrie Antek (rapid i de acuratee). Producia zilnic de N este variabil, balana N trebuie calculat zilnic i apoi rezultatele cumulate la 3 zile.75 Nivelele plasmatice IGF-1 i proteinele sale de legtur (n special BP3) variaz n funcie de statusul nutriional, variaii deosebit de sensibile i relativ specifi-
974
40
Tabelul 20 Suplimentarea vitaminelor liposolubile i a mineralelor la copilul cu colestaz
ce. Determinrile lor sunt greoaie prin metode radioimune, costisitoare (greu accesibile pentru investigarea de rutin). Excreia de 3MH (3 methyhisoline) este un marker al proteolizei musculare (aminoacizi ai proteinelor contractile, actina i miozina). Nevoia de azot n pediatrie este n funcie de vrst, boal i toleran, dar se situeaz ntre 350-500 mg/kg/zi.25,36,77 Necesitile de suplimentare n nutriia enteral i parenteral sunt cele care intereseaz vitaminele liposolubile, care sunt necesare n malabsorbia asociat colestazei (Tabelul 20).25 5.3.2.1. Nutriia pretransplant n multe cazuri cu boal hepatic terminal la copil, numai transplantul hepatic reprezint o modalitate efectiv de tratament. Rolul suportului nutriional premergtor acestei terapii eroice este de mare importan. Asistena nutriional de calitate modific impactul pe care malnutriia l are asupra supravieuirii dup transplant hepatic.75 Corelaiile evolutiv-prognostice care s-au studiat la aceste categorii de bolnavi au demonstrat c: suportul nutriional scade morbiditatea prin infecii (n special cauzate de deteriorarea imun din malnutriie i agravate de imunosupresia post-
transplant); nutriia corect suplimentar asigur necesarul metabolic disponibil funciilor de sintez, stocaj i detoxifiere a ficatului grefat; statusul nutriional convenabil pretransplant scade mult rata complicaiilor chirurgicale, asigur creterea linear, dezvoltarea mental tardiv i previne osteopatia metabolic. Malnutriia protein-caloric hepatic reprezint o complicaie sever care poate fi prevenit prin tratament intens pretransplant printr-un program individualizat fiecrui caz.33,35 Preoperator se utlilizeaz metodele cunoscute de nutriie enteral (NE) sau parenteral (NP). Nutriia enteral necesit formule mbogite n TGM, cum este Portagenul, la care se adaug dozele recomandate de vitamine liposolubile.62,66,75 Controversele legate de particularitile evolutive ale pacientului sunt: la copiii cu important HTP pot exista varice esofagiene cu mare risc de sngerare cauzate de tubul naso-gastric (utilizarea tubului de silicon este mandatat);32 exist multe discuii privind eficiena aminoacizilor cu lan ramificat la copiii cu encefalopatie cronic; existena unor complicaii extradigestive (renale, cardiace, metabolice) impun nuanri deosebite
975
40
Tabelul 21 Suportul nutriional la sugarii i copiii inclui n programul de transplant hepatic.79

Nutriente Carbohidrai Proteine Grsimi Calorii PRETRANSPLANT Polimeri glucoz 15- 20 g/kg/zi (coninut sczut de sare) 3-4 g/kg/zi 40-60% TCM 8 g/kg/zi 120-150% POSTTRANPLANT Glucoz 6-8 g/kg/zi Proteine integrale 2,5-3 g/kg/zi 80-90% TCL 5-6 g/kg/zi 120%
ale asistenei nutriionale; corectarea hipoglicemiei n unele boli nnscute de metabolism (glicogenoze) impun cantiti mari de glucoz;29,34 controlul hiperamoniemiei n anomaliile din ciclul ureei necesit msuri complexe.75 Nutriia parenteral se administreaz aplicnd urmtoarele principii (Tabelul 21): glucoz 15g/kg/zi (se poate suplimenta n strile de hipoglicemie); lipide 3-3,5 g/kg/zi (30% din energia neproteic); - emulsiile lipidice 0,1-0,2 g/kg/or (50% TGM i 50% TGL) asigur o bun utilizare metabolic; - de perspectiv sunt emulsiile lipidice intravenoase care conin 20% ulei soia, 20% ulei msline, 20% acizi grai polinesaturai (PUFAS), n special acid linoleic (C18:2-6) mbogit cu acizi grai mononesaturai (acid oleic) MUFAS C18:1-9. Acestea sunt indicate n special la sugarii prematuri cu colestaz. Dac HTP este mare, TCM pot determina cetoz aminoacizii reprezint sursa proteic important. Cantitatea se va adapta amoniemiei. Soluiile cu adaos de glutamin (Gln) i ornitin--ketoglutarat (OKG) 15 g/zi influeneaz benefic creterea i nivelul optim al IGF-1 n plasm. apa 130-150 ml/kg/zi n funcie de vrst i afectare renal. 5.3.2.2. Complicaiile NP i boala hepatic determinat de NPT Complicaiile NP pot fi dependente de tehnic i de pacient i pot fi evitate astfel: I. Supravegherea cateterului Complicaii infecioase n relaie cu utilizarea cateterului venos central. Pot fi prevenite prin metode de asepsie i igien a pielii (flux laminar i filtru): utilizarea unui personal calificat; investigarea febrei pentru stabilirea etiologiei sep-
sisului (culturi cateter, teste de coagulare). Antibioterapia se recomand n funcie de antibiogram. Obstrucia sau tromboza venei cave sunt complicaii rare. Apariia tromboflebitei venoase superficiale crete riscul de embolie septic. Prevenia prin Warfarin 1 mg/zi reduce incidena.36 II. Profilaxia osteopeniei Radiografie de control Densitometrie osoas Dozarea Ca, vitamina D, metabolit i tratamentul de substituie Evoluia fosfatazei alcaline Balana azotului pozitiv Excluderea aluminiului din soluii III. Profilaxia afectrii hepatice cauzat de NP La copiii supui nutriiei parenterale complicaiile hepatobiliare sunt frecvente i sunt cauzate de: poluarea intestinal; sepsis cu germeni gram-pozitivi i gram-negativi. Steatoza hepatic poate fi semnalat de creterea FA i a activitii gama glutamil transpeptidazei (GT). Infiltratul inflamator i fibroza hepatic sunt rare. Profilaxia steatozei hepatice se poate realiza prin: utilizarea trigliceridelor cu lan lung sau injecia cu analogi de colecistokinin pentru stimularea circulaiei enterobiliare;36,79 tratamentul polurii bacteriane intestinale (ATB + Metronidazol);29,38 utilizarea UDCA (acid ursodeoxicolic), 10mg/kg/zi; excluderea aluminiului din soluiile de NP la copil;79 adaptarea compoziiei soluiilor pentru uz pediatric (AA necesari i taurin); NP utilizat ciclic scade hiperinsulinismul i steatoza hepatic. 5.3.2.3. Nutriia postoperatorie precoce (dup transplantul hepatic) Postoperator precoce terapia nutriional intensiv are un rol deosebit pentru depirea momentului separrii de ventilator. n acelai timp scade riscul infeciei i
976
40
amelioreaz cicatrizarea plgilor.38 NPT se va menine dup transplant pe o durat variabil de la cteva zile pn la cteva sptmni. Practic n ziua a 2-a - a 3-a postoperator, dup rezolvarea ileusului postoperator, trebuie ncercat nutriia enteral.36 Malnutriia necorectat anterior poate ntreine malabsorbia i maldigestia posttransplant. n aceste cazuri se pot utiliza temporar formule elementale, cu debit constant i s-a remarcat o bun toleran a acestora.31 Posttransplant hepatic se pot manifesta perturbri nutriionale grave prin numeroi factori iatrogeni: ciclosporina A determin hipercolesterolemie, hiperkaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie; prednisonul determin retenie de Na i ap, ncetarea creterii, ulceraii mucoase, sngerri, osteoporoze, modificri comportamentale; OKT3 este urmat de tulburri grave de motilitate digestiv; imuranul este responsabil de alterarea gustului, greuri, esofagit; Tacrolimus (FK506) poate produce dureri abdominale, hiperglicemie, vrsturi i diaree; micofenolatul mofetil poate produce hemoragii digestive, diaree, vrsturi. Obiectivele nutriionale la un bolnav hepatic pot s duc la o scdere important a apetitului i s provoace i alte tulburri: reflexul de aprare oral; comportament aberant alimentar. Anorexia impune monitorizarea aportului energoproteic n primii 2-3 ani dup transplant. 5.3.3. Prevenirea i combaterea complicaiilor pe termen lung Postoperator tardiv exist numeroase riscuri pe termen lung pentru deteriorare nutriional i metabolic la copiii cu transplant hepatic. Prevenirea hipercolesterolemiei n timpul imunosupresiei terapeutice este indicat o diet hipolipidic pentru prevenirea hipercolesterolemiei produse de ciclosporin.33,36,38 Deficitul creterii n talie Deficitul creterii n talie este un aspect important datorit impactului creterii staturale normale n reintegrarea social i aprecierea de sine. Creterea normal posttransplant este un indiciu al funcionalitii grefei, dar un discret deficit n talie se menine civa ani n orice condiii.36
Grupul de transplant pediatric olandez insist asupra necesitii efecturii transplantului hepatic la copil n faza precoce a bolii finale, deoarece deficitul de cretere instalat anterior nu se recupereaz dup transplant.33 Cauzele deficitului n cretere sunt: deficitul statural anterior; funcia deficitar a grefei; tratamentul cu glucocorticoizi pe termen lung (se va recomanda regim discontinuu sau alternativ). Pentru prevenia i terapia ncetinirii creterii, copiii pot beneficia de administrarea hormonului de cretere recombinant (rhGH) i a factorului de cretere insulin-like (IGF-1). Argumentele existente pentru utilizarea GH sunt: experiena nsuit din utilizarea acestuia dup transplantul renal; crete sinteza proteic i a colagenului tip I; contracareaz aciunile catabolice ale corticoizilor. Controversele utilizrii curente a GH sunt: efectul este variabil la fiecare caz; poate declana rejetul acut al grefei (prin efectele imunomodulatoare); trebuie identificai factori predictivi ai rspunsului eficient la fiecare pacient; necesitatea unor studii concludente pe termen lung. Prin influena asupra creterii, terapia nutriional pre i posttransplant se menine n actualitate. Dac se nregistreaz un eec al creterii n pofida terapiei nutriionale se urgenteaz transplantul. Osteopatia metabolic n primul an dup transplant, n special la adult, s-au semnalat fracturi patologice. Nivy raporteaz fracturi la 16% dintre copiii cu transplant hepatic.29 Fracturile sunt explicate de o diversitate de factori cauzali: imobilizarea prelungit; topirea maselor musculare i meninerea malnutriiei; deteriorarea funciei renale din cauza medicaiei imunosupresoare; reapariia colestazei prin colangit, rejet, etc; vitamina D este insuficient i o parte din ea este convertit n hidroxicolecalciferol inactiv; terapie steroidian abuziv. ntre complicaiile transplantului de organe, patologia osoas (osteopenie, rahitism, osteoscleroz) ocup un loc major, indiferent de starea preoperatorie a densitii osoase.36 Pacienii cu transplant hepatic dezvolt osteopenie n primele 3-6 luni dup transplant.
977
40
Dac grefa este funcional, dup acest interval masa osoas se stabilizeaz sau crete (Balistreri, 1994). Pentru prevenie un rol important l are excluderea aluminiului din NP pe termen lung la copil.33,79 Dac se face identificarea acestui risc prin efectuarea densitometriei osoase nainte de transplant, pacienii pot beneficia de un tratament adecvat: calciu, fosfor, vitamina D, activitate fizic, gimnastic, asisten psihologic. Metodele obinuite de depistare sunt: radiografii, fosfataze alcaline crescute, hipercalciurie, densitometrie osoas. Evoluia nefavorabil i chiar decesul prin insuficien hepatic n evoluia copiilor cirotici sau cu colestaz au drept cauz i malnutriia cronic specific. Ameliorarea statusului nutriional este o verig important pre i posttransplant hepatic. Terapia nutriional este o piatr de ncercarea a specialistului i, n acelai timp, o obligaie datorit potenialului reversibil al MPC. Evaluarea nutriional permanent, terapia nutriional eficient i real necesit o pregtire de specialitate, suport material i logistic, o bun colaborare interdisciplinar, echipe de nutriioniti care s colaboreze permanent cu echipa de transplant.
10. Bernard O. Cholestatic childhood liver diseases. Acta Gastro-Enterologica Belgica, 62:295-298, 1999. 11. Popescu V, Arion C, Dragomir D: Colestazele nounscutului i sugarului. n Icterele copilului - ictere cu bilirubin conjugat. Popescu V, Arion C, Dragomir D (eds). Editura Medical, Bucureti. 1990, 28-45. 12. Chang MH, Hsu HC, Lee CY, Wang TR, Kao CL. Neonatal hepatitis: a follow up study. J Pediatr Gastroent Nutr 6:203-207, 1987. 13. Maisels MJ. Neonatal jaundice. n Neonatology, Pathophysiology and the Management of the Newborn. Avery G.B. (ed.). 3rd ed. Lippincott, Philadelphia, 1987, 534-629. 14. Mller H, Brandis M. Pathologische Konjugiertte Hyperbilirubinmie des Neugeborenen und suglings-neonatale Cholestase. n Hepatologie. Blum G. (ed). Germany. 1997, 616-621. 15. Popescu V, Tauberg L. Colestaza neonatal. n Algoritm diagnostic i terapeutic n Pediatrie. Popescu V (ed). Editura Medical Amalteea, Bucureti. 1999, 99-130. 16. Grigorescu-Sido P. Boli genetice de metabolism. n Pediatria Tratat. Ciofu EP, Ciofu C. Ediia I. Ed. Medical, Bucureti. 2001, 1352-1388. 17. Moraru E. Hepatita cronic la copil. Polirom Iai. 2000, 78-86, 375-391. 18. Alagille D, Estrada A, Hadchovel M, Gautier M, Odievre M, Domergues JP. Syndromatic paucity of intralobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia), review of 80 cases. J Pediatr 110:195-200, 1987. 19. Stamate M. Atrezia de ci biliare extrahepatice. n Pediatria Tratat. Ciofu EP, Ciofu C ( eds), Ediia I, Editura Medical. 2001, 594. 20. Witzleben CL, Piccoli D. Extrahepatic Bile Duct. n Pediatric Gastrointestinal Disease. Walker AW, Smith AJ (eds.). Mosby, St. Louis, 2000, 915-227. 21. Campion A, Guimber D, Michaud L et al. Analyse du retard au diagnostic de latresie des voies biliaries. Arch Pediatr 8:493498, 2001 22. Dive G, Geubell A. Anomalies congenitales des voies biliares extrahepatiques. n Gastro-enterologie Clinique, 1993, 223230. 23. Picoli AD, Witzleben CL. Disorders of the Extrahepatic Bile Ducts. n Pediatric Gastrointestinal disease Pathophysiology, diagnosis, management. Walker AW, Durie RP, Hamilton RJ, Walker Smith AJ, Watkins BJ ( eds.). Mosby, St. Louis. 1996, 1385-1399. 24. Chardot C, Carton M, Auvert B. Prognosis of Biliary Atresia in the era of Liver Transplantation: French National Study from 1986 to 1996, Hepatology, 30:606-610, 1999. 25. Sokol R. DICC Meeting. Pediatric Gastroenterology Hepatology Nutrition, 2001, Canada. 26. Fellay M, Kehtari R. Mise au point: insuffisance hpatique fulminante et subfulminante. Revue Medicale de la Suisse Romande, 116:483-491, 1996. 27. Holme E, Lindstedt S. Tyrosinaemia type I and NTBC. J Inher Metab Dis 21:507-517, 1998. 28. Powel LW, Isselbacher K. Hemochromatosis. n Harrisons Principles of internal medicine. Third edition. 1994, 2069-2079. 29. Nivy MA, Schwartz KB. Nutritional considerations and management of the child liver disease. Nutrition 13:177-184, 1997. ghrelin 30. Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M. A role for in the central regulation of feeding. Nature
BIBLIOGRAFIE
1. Mowat AP. Conjugated hyperbilirubinemia. n Liver disorders n childhood Mowat AP (ed). Butterworths. London-Boston, 1987. 2. Desmet VJ. Histopathology of cholestasis. n Hepatobiliary Diseases: Cholestasis and Gallstones. Kluwer Academic Publishers and Falk Foundation. 2001, 21-29 3. Schneider B. Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology and Pathophysiologgy. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 32:407-417, 2001. 4. Moyer MS, Balistreri WF: Prolonged neonatal obstructive jaundice. n Pediatric Gastrointestinal Disease. Walker WA, Duril PR, Hamilton JR, Walker Smith JA, Watkins JB (eds).Decker, PhiladelphiaToronto. 1991. vol.2, 835-848. 5. Chardon C. Prognosis of biliary atrezia at the era of liver transplantation: French national study, 1986-96. Pediatr Transplant 2(suppl1):33A, 1998. 6. Dellert FS, Balistreri FW. Neonatal Cholestasis. n Pediatric Gastrointestinal Disease Pathophysiology, Diagnosis Management. Walker WA, Durie RP, Hamilton JR, Watkins BJ (eds). Mosby, St. Louis,1996. 7. Balistreri WF. Bile Acid Therapy in Pediatric Hepatobiliary Disease The role of Ursodeoxycholic Acid. J Pediatr Gastroenterol Nutr 24:573-589, 1997. 8. Karrer FM, Lilly JR, Steward BA, Hall RJ: Billiary atresia 1976 to 1989. J Pediatr Surg 25:10761081, 1990. 9. Tzakis AG, Starzl TE. Liver transplantation. n Pediatric Surgery. Ashcraft KW, Holder TM (eds.).Second Edition. WB Saunders Company, 1993, 505524.
409:194-198, 2001 31. Watkins JB. Nutritional considerations in the prognosis
978
40
and treatment of liver disease in children. n Textbook of Pediatric Nutrition. Suskind RM, Lewinter-Suskind L (eds.). Ed. 2. Raven Press Ltd. New York. 1993, 353-362. 32. Denninger M.H.: Anomalies de l'hmostase dans les maladies du foie, Hepato-Gastro, 2:121-131, 1998. 33. Plauth M. Nutritional support in liver disease. Basics in Clinical Nutrition-Espen Course book. Ed. 2, 2000, 176-186. 34. Gottrand F, Michaud L, Guimer D. Influence of recombinant interferon alpha on nutritional status and growth pattern in children with chronic viral hepatitis. Eur J. Ped 155:1031-1034, 1996. 35. Shepherd RW. Nutritional support of the child with chronic liver disease. n Liver Disease in Children. Suchy F.J. (ed.). Mosby, 1994, 389-400. 36. Weber A, Roy CC. The malabsorption associated with chronic liver disease in children. Pediatrics 50:73-83, 1972. 37. Mc Diarmid SV: Treatement of end stage liver disease. n Pediatric Gastrointestinal Disease. Pathophysiology-DiagnosisManagement. Walker A, Hamilton D, Watkins WS (eds.). Third edition. Hamilton, Ontario. 2000. 1250-1272. 38. Gouleto de Ville J. Preoperative nutritional evaluation and suport for liver transplantation in children. Transplant Proc 19:32493255, 1987. 39. Dellert SF, Balistreri W, Walker-Smith JA. Neonatal Cholestasis. n Pediatric Gastrointestinal Disease, Third Edition, Mosby, St Louis, 2000, 880-895. 40. Evans JS. Abnormalities of the bile ducts. n Pediatric Gastrointestinal Disease. Wyllie R, Hyams JS ( eds.). WB Saunders, Philadelphia, 1993, 901930. 41. Sokol RJ, Mack C. Ethiopathogenesis of Biliary Atresia. Semin Liver Dis 21:517-524, 2001. 42. Fgranu I, Ionescu Bujor C, Aloman D, Albu E. The biliovascular system of the liver. n Surgery of the liver and intrahepatic Bile Ducts. Editura Academiei Bucureti, Warren H. Green, Inc St. Louis, 1972, 22-32. 43. Landing BH. Considerations of the pathogenesis of neonatal hepatitis, biliary atresia and choledochal cyst. the concept of infantile obstructive cholangiopathy. Prog Pediatr Surg 6:113-139, 1974. duct 44. Ohi R, Snikes RH, Stellin GP, Lilly JR. In biliary atresia histology correlates with bile flow, J Pediatr Surg
Miron L, Miron I (eds.). Editura Egal, 2001, 1097-1104. 52. Douglass E, Ortega J, Feusner J et al. Hepatocellular carcinoma (HCA) in children and adolescents: results from the Pediatric Intergroup Hepatoma Study (CCG 8881/POG 8945). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-1439, 420, 1994. 53. Sanders J, Glader B, Cairo M et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment: American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99:139-141, 1997. 54. Aprodu G. Tumori hepatice. n Chirurgie pediatric. Editura Gr.T. Popa. Iai, 2000, 225-229 55. Ikeda H, Hachitanda Y, Tanimura M et al. Development of unfavorable hepatoblastoma in children of very low birth weight: results of a surgical and pathologic review. Cancer 89:1789-1796, 1998. 56. Terris B., Fljou J.F.: Quels sont les marquers anatomopathologiques utiles au pronostic du carcinoma hpatocellulaire ? Hepato-Gastro 5:291-296, 1998. 57. Popescu V, Dragomir D, Arion C. Boli de metabolism. n Tratat de pediatrie. Popescu V (ed.).Ed. Medical, Bucureti. 1985, vol.3, 511-770. 58. Popa I. Fibroza chistic (Mucoviscidoza). Editura Viaa Medical Romneasc, 1998 dilution 59. Rakela J et al. Fulminant Wilson disease treated with post hemofiltrations and orthoptic liver transplantation,
Gastroenterology 90:2004-2008, 1986. 60. Van Tornout JM, Buckley JD, Quinn J et al. Timing and matgnitude of decline in alpha-fetoprotein levels in treated children with unresectable or metastatic hepatoblastoma are predictors of outcome: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 15:1190-1197, 1997. 61. Kelly D. Liver transplantation. n Pediatric Gastrointestinal Disease Pathophysiology-Diagnosis-Management. Walker A, Hamilton D, Watkins WS (eds.). Third edition. Hamilton, Ontario. 2000, 12721286. 62. Popescu A, Miu N. Strategii terapeutice n unele boli metabolice i digestive. Ed. Risoprint. Cluj. 1997, 306-327. 63. Zavaglia C, Barberis M, Gelosa F, Cimino G, Minola E, Mondazzi L, Botteli R, Ideo G: Inflammatory pseudotumour of the liver with malignant transformation. Report of two cases. J Gastroenterol 28:152-159, 1996. 64. Lanzkowsky P. Manual of Paediatric Hematology and Oncology, third edition, Academic Press, 2000. 65. Yoshida Y et al. Intrahepatic transplantation of normal hepatocytes prevents Wilsons disease in Long-Evans Cinnamon Rats, Gastroenterology 111:1654-1660, 1996. 66. Bernardotte J, Goyet JV, Sokal E, Claus D. Liver transplatation in children. n Management of Digestive and Liver Disorders in Infants and Children. Buts JP, Sokal EM (eds.). Etsezier Science Publishers. 1993, 669-710. 67. Sokol R, Francis PD, Gold SH. Orthoptic liver transplantation for acute fulminant Wilson disease. J Pediatr 107:549552, 1985. 68. Perlmutter DH. Alpha1Antitrypsin Deficiency. n Pediatric Gastrointestinal Disease. Pathophysiology-Diagnosis-Management. Walker A, Hamilton D, Watkins WS (eds.). Third edition. Hamilton, Ontario. 2000, 1114-1200 69. Jamieson NV. The results of combined liver kidney transplantation for primary hyperoxaluria 1984-1997, The European PHI, transplant registry report. J Nephrol 11:36-42, 1998. 70. Birrer RB: The many facets of hypoglycemia. Emergency
19:467-470, 1989. 45. Aprodu G. Dilatatia congenital a cilor biliare. n Chirurgie pediatric. Editura Gr. T. Popa. Iai, 2001, 148-150. 46. Suzuki S, Kita K, Fukunishi I. Living Related Liver Transplantation: A Thai Familys Stressors and Concerns. Prog Transplant North American Transplant Coordinators Organization,12:36-41, 2002. 47. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE et al. Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9:2167-2176, 1991. 48. Finnegold MJ. Liver Tumors. n Pediatric Gastrointestinal disease-Pathophypsiology, diagnosis, management. Walker AW, Durie RP, Hamilton RJ, Walker-Smith AJ, Watkins BJ (eds.). Mosby, St. Louis. 1996, 1102-1117. 49. Audigier JC. Les facteurs de risque du carcinome hpatocellulaire. Hepato-Gastro, 5:297-302. 50. Gauthier F, Valayer J, Thai BL, Sinico M, Kalifa C. Hepatoblastoma and hepatocarcinoma in children: analysis of a series of 29 cases. J Pediatr Surg 21:424-429, 1986. 51. Miron I. Tumorile hepatice la copil. n Oncologie clinic.
979
40
medicine 63-74, 2000. 71. Schrier SL, Bacon BR. Treatment and screening for hereditary hemochromatosis. Up To Date in Gastroenterology and Hepatology 2:12, 2000. 72. Lock EA, Ellis K, Gaskin P. From toxicological problem to therapeutic use: The discovery of the mode of action of NTBC, its toxicology and development as a drug. J Inher Metab Dis 21:498-506, 1998. 73. Brusilow SW. Treatment of ureea cycle disorders. n Treatment of Genetic Disease. Desnick RJ (ed.). Churchill-Livingstone, 1991. 79-94. 74. Barbier M, Attoub S, Galmiche JP. La leptine: aspects physiologiques et implications en Hpato-Gastroentrologie. Gastroenterol Clin Biol 24:506-515, 2000. 75. Sokal E, Baudoux M, Collette E et.al. Branched chain amino-acids improve body composition and nitrogen balance in a rat. model of extra-hepatic biliary atresia. Pediatric Res 40:66-71, 1996. 76. Cynober L. Monitoring of nutritional support. Basics in Clinical Nutrition- Espen Course book. Ed. 2, 2000. 143-148. 77. Wren AM, Small CJ, Ward H, Murphy KG et al. The Novel Hypotalamic Peptide Ghrelin Stimulates Food Intake and Growth Hormone Secretion. Endocrinology 141:4325-4328, 2000. 78. Cuntz U, Freihauf E, Wawarta R et al. A role for the novel weight-regulation hormone ghrelin in anorexia nervosa. Endocrinology 260:1112-1115, 2001. 79. Zadok Z. Special formulas Basics in Clinical NutritionEspen Course book. Ed. 2. 2000, 98-100.
980
CAPITOLUL
Cap.41 SISTEME SUPORTIVE HEPATICE Mihai VOICULESCU
41
SISTEME SUPORTIVE HEPATICE

Mihai VOICULESCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .983 2. OBIECTIVELE SISTEMELOR SUPORTIVE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .983 3. CLASIFICAREA SISTEMELOR SUPORTIVE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .983 4. SISTEMELE SUPORTIVE HEPATICE EXTRACORPOREALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984 4.1. SSHE nonbiologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984 4.1.1. Hemodializa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984 4.1.2. Hemofiltrarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984 4.1.3. Exsanghinotransfuzia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984 4.1.4. Hemoperfuzia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984 4.1.5. Plasmafereza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984 4.1.6. Dializa extracorporeal cu albumin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .985 4.1.7. Sistemele BioLogicDT i BioLogicDTPF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .985 4.1.8. Plasmafereza cu flux crescut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .986 4.2. SSHE biologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .986 4.3. SSH hibride / ficatul bioartificial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .986 4.3.1. Sistemul suportiv hepatic extracorporeal tip ELAD Artificial Liver (Vitagen, California) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .989 4.3.2. Bioreactorul Centrului Medical Amsterdam (AMC Bioreactor) . . . . . . . . . . . . .989 4.3.3. SSH bioartificial BLSS (Excorp Medical, Minneapolis, MN) . . . . . . . . . . . . . .989 4.3.4. LIVER x 2000 system (Algenix, Shoreview, Minneapolis) . . . . . . . . . . . . . . . .989 4.3.5. HepatAssist (Circe Biomedical, Lexington, Massachusetts) . . . . . . . . . . . . . .989 4.3.6. MELS (Modular Extracorporeal Liver Suport; Hybrid Organ GmbH, Charite Virchow Klinikum Berlin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .989 5. COMENTARII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .990 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .990
41
1. INTRODUCERE Dei n ultimii ani s-au nregistrat progrese importante n domeniul hepatologiei, tratamentul insuficienei hepatice acute (IHA) a rmas o problem nc nerezolvat.1,2 Frecvena i mortalitatea IHA continu s fie ridicat, anual fiind nregistrate n SUA peste 30.000 decese.3,4,5 Deocamdat singura soluie terapeutic eficient o reprezint transplantul hepatic.6 Transplantul hepatic ortotopic (THO) este limitat de numrul redus al donatorilor i de timpul de ateptare ridicat pn la procurarea unui organ potrivit.1 Sistemele suportive hepatice (SSH) reprezint o soluie de compromis acceptabil de supleere temporar a ficatului pn la refacerea hepatic sau pn la practicarea transplantului hepatic.7,5,8 Pacienii cu IHA sau cu rezecii hepatice largi sunt n prezent asistai cu diverse sisteme suportive pn la reluarea funciilor hepatice (terapie curativ) sau pn la practicarea transplantului hepatic (terapie punte). Funciile ficatului sunt diverse i complexe. Nu este clar care dintre aceste funcii sunt implicate n patogeneza IHA i n ce msur supleerea lor remite IHA.9,10 Datele clinice i anatomopatologice arat c principalele modificri din IHA sunt hipertensiunea intracranian i edemul cerebral cu hernierea trunchiului cerebral.10 Nu tim dac aceste modificri decurg din pierderea funciei de detoxifiere, de sintez, de excreie biliar, de epurare hepatic sau de combinaia acestora. SSH sunt eficiente numai n msura n care remit hipertensiunea intracranian i edemul cerebral. Nu dispunem de dovezi clare privind relaia dintre supleerea funciilor hepatice pierdute i controlul hipertensiunii intracraniene sau a edemului cerebral. Raportat la principalele funcii hepatice, metodele SSH sunt de tip detoxifiere, detoxifiere i substituie i detoxifiere i sinteza. Metodele de detoxifiere ndeprteaz prin dializ, hemofiltrare, absorbie pe crbune activ sau rini etc. diverse substane printre care bilirubina, acizii biliari, fenolii, aminoacizii aromatici etc. n raport cu substanele epurate se aleg diverse tipuri de membrane (hidrofile sau lipofile), de dializante (albumina, aminoacizi etc) sau de absorbani (crbune activ, rini, albumin etc.). Metodele de detoxifiere i substituie supleeaz prin plasmaferez sau exsanghinotransfuzie funciile de epurare i de sintez hepatic. Schimbarea zilnic a 2 3 litri de snge sau de plasm ndeprteaz substanele neepurate i totodat asigur aportul proteinelor plasmatice nesintetizate hepatic.3,4,11 Limitele i efectele adverse ale SSH artificiale au condus la apariia SSH biologice. Principalul avantaj al SSH biologice l reprezint mai buna supleere a funciilor hepatice, inclusiv reglarea i excreia biliar. SSH
Tabelul 1 Obiectivele sistemelor suportive hepatice

Obiectivele sistemelor suportive hepatice ! reducerea mortalitii ! creterea supravieuirii pn la efectuarea unui transplant ! redresarea parametrilor hemodinamici ! remiterea sindromului hepatorenal ! reducerea icterului i a pruritului
biologice sunt de tip intra- i extracorporeal. SSH biologice intracorporeale constau n transplantul de culturi celulare, de fragmente sau a ficatului ntreg uman sau xenogenic.1,3,4 SSH biologice extracorporeale au n vedere perfuzia ncruciat a pacientului cu ficat uman sau xenogenic sau cu sistem biologic hibrid.12 SSH biologic hibrid (ficatul bioartificial) combin epurarea prin dializ i/sau absorbie cu epurarea i sinteza biologic a celulelor hepatice umane sau xenogenice fixate ntr-un bioreactor care le asigur supravieuirea pentru o perioada limitat de timp.1,13 SSH biologice hibride cumuleaz avantajele sistemelor artificiale i biologice dar i defectele acestora. Strategia i rezultatele terapeutice ale SSH sunt dependente de tipul i etiologia IHA. IHA se constituie pe ficat anterior sntos sau pe ficat anterior bolnav.14 Pacienii cu IHA pe ficat anterior sntos sau cu rezecii hepatice largi beneficiaz ntr-o mai mare msur de SSH fa de pacienii cu IHA pe ficat anterior bolnav, putnd fi tratai cu SSH artificiale.14,15 Potenialul ridicat de regenerare a ficatului confer o ans mai bun pacienilor cu IHA pe ficat anterior sntos, rata supravieuirii fiind mai ridicat la tinerii (< 40 de ani) cu IHA indus de acetaminofen.
2. OBIECTIVELE HEPATICE
SISTEMELOR
SUPORTIVE
Principalele obiective ale SSH sunt reducerea mortalitii i creterea supravieuirii pacienilor pn la refacerea ficatului sau pn la practicarea unui transplant. Obiectivele secundare ale SSH (Tabelul 1) sunt reprezentate de normalizarea parametrilor hemodinamici, remiterea sindromului hepatorenal i ameliorarea unor simptome care nu rspund la tratamente convenionale.
3. CLASIFICAREA HEPATICE
SISTEMELOR
SUPORTIVE
n principal dispunem de dou tipuri de sisteme suportive hepatice: sisteme suportive hepatice extracorporeale (SSHE) i intracorporeale (SSHI). SSHE sunt de
983
41
Mihai VOICULESCU - SISTEME SUPORTIVE HEPATICE
Tabelul 2 Tipuri de sisteme suportive hepatice

Tipuri de sisteme suportive hepatice SSH extracorporeale ! nonbiologice (artificiale) ! biologice ! mixte (hibride, bioartificiale) SSH intracorporeale ! transplantul de celule hepatice izolate ! sisteme tisulare implantabile ! transplantul hepatic xenogenic (THX) ! transplantul hepatic ortotopic (THO)
Tabelul 3 Sisteme suportive hepatice extracorporeale nonbiologice

Sisteme suportive hepatice extracorporeale nonbiologice hemodializa hemofiltrarea exsanghinotransfuzia plasmafereza hemoperfuzia pe rini hemoperfuzia pe crbune
! ! ! ! ! !
trei feluri: nonbiologice, biologice i mixte (hibride SSHH). SSH biologice i mixte (hibride) se submpart n raport cu natura celulelor n sisteme bioartificiale cu celule hepatice umane i cu celule hepatice xenogenice. SSH intracorporeale sunt reprezentate de transplantul de celule hepatice izolate, sisteme tisulare implantabile, transplantul hepatic xenogenic i transplantul hepatic ortotopic.1
SSHE nu pot fi comparate ntre ele datorit numrului mic de cazuri i inomogenitii loturilor. 4.1.1. Hemodializa Primele cazuri au fost raportate n 195516. Metoda preia din dializa renal ideea epurrii prin difuziune a moleculelor ipotetic incriminate n patogeneza IHA, printre care i amoniu. Dei n cazurile hemodializate sau obinut ameliorri neurologice n 33/65 (51%) din cazuri, mortalitatea a rmas ridicat: 48/65 (74%). 4.1.2. Hemofiltrarea Metoda se bazeaz pe principiul epurrii prin convecie care, spre deosebire de difuziune, permite epurarea inclusiv a moleculelor mari. Din cele 15 cazuri raportate, 10 (67%) au nregistrat ameliorri neurologice iar 8 (53%) au supravieuit. 4.1.3. Exsanghinotransfuzia Metoda a fost introdus n 1958 i se bazeaz pe ideea nlocuirii fracionate repetitive a ntregii cantiti de snge a pacientului cu snge izogrup proaspt. Pe 48 de cazuri raportate de diveri autori s-au nregistrat ameliorri neurologice n 24/48 (50%) din cazuri i supravieuiri n 9/48 (19%) din cazuri. La noi n ar metoda a fost introdus i utilizat cu suces n 1969 de Voiculescu M i Sandu L n tratamentul IHA VHA sau VHB. 4.1.4. Hemoperfuzia Epurarea toxinelor se realizeaz cu substane cu putere absorbant ridicat. Sunt folosite ca absorbani diverse rini sau crbunele activ. Hemoperfuzia pe crbune activ s-a bucurat de o larg rspndire fiind cel mai frecvent SSHE folosit. Din cele 278 cazuri raportate n literatura de specialitate 73/278 (26%) au nregistrat ameliorri neurologice iar 116/278 (42%) au supravieuit. 4.1.5. Plasmafereza Metoda separ i nlocuiete plasma pacientului cu plasm proaspt lipsit de toxine, capitalul hematologic al pacientului fiind recuperat i reciclat integral. Din cele
4. SISTEMELE SUPORTIVE EXTRACORPOREALE
HEPATICE
n ultimele dou decenii SSHE s-au dezvoltat cu rapiditate. Principalele avantaje ale SSHE fa de celelalte sisteme constau n promptitudine, adaptarea duratei i intensitii procedurii fiecrui caz n parte, efecte adverse reduse, lipsa riscurilor legate de rejet si de imunosupresie. Dintre dezavantaje sunt de reinut absena sau potenialul redus de supleere a funciilor de sintez i metabolice ale ficatului. Pentru a se depi aceste limite s-au imaginat diverse sisteme care s mimeze ct mai bine funciile ficatului: detoxifierea biologic prin perfuzia liniilor hepatocitare umane sau xenogenice sau a ficatului ntreg sau parial uman sau xenogenic. Au aprut astfel sisteme biologice i bioartificiale hibride n care detoxifierea se realizeaz cu ajutorul hepatocitelor umane sau xenogenice (porcine etc.) i a absorbanilor (albumin, crbune etc.) iar sinteza cu ajutorul hepatocitelor sau a ficatului ntreg sau parial uman sau xenogenic.4 SSHE sunt de mai multe feluri: nonbiologice, biologice i mixte (hibride).
4.1. SSHE nonbiologice Primele SSHE nonbiologice au aprut n urm cu 50 de ani (Tabelul 3). Iniial s-au folosit aparate i cartue asemntoare acelora utilizate n dializa renal. Ulterior SSHE s-au perfecionat, devenind tot mai complexe.
984
41
32 cazuri comunicate 15/32 (47%) au nregistrat ameliorri neurologice iar 7/32 (22%) au supravieuit. Performanele sczute ale SSHE au stimulat perfecionarea sau apariia unor noi tehnici de supleere hepatic cu o capacitate sporit de detoxifiere. Totodat au aprut SSHE hibride care pot suplea funciile de sintez i metabolice ale ficatului. n ultimii ani, dintre SSHE de detoxifiere nonbiologice s-au impus dializa cu albumin MARS, sistemele BioLogicDT i BioLogicDTPF. 4.1.6. Dializa extracorporeal cu albumin Unul dintre cele mai rspndite sisteme de dializ cu albumin l reprezint MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System). Metoda a fost introdus n 1993 de J. Stange i S. Mitzner (MARS; Teraklin AG, Rostock, Germany). Pn n prezent au fost tratai peste 1.000 de pacieni. Sistemul se bazeaz pe principiul dializei extracorporeale cu albumin. Albumina seric fixeaz toxinele17 pn la saturaie cu ajutorul situsurilor de fixare. De aici toxinele sunt preluate de albumina din reeaua membranei de polisulfon a dializorului. Prin contactul cu polimerii membranei albumina dobndete o capacitate sporit de fixare a toxinelor. ntruct de partea opus membranei se afl o soluie concentrat de albumin, toxinele prsesc membrana dializorului i se fixeaz pe albumina dializatului. Dializatul se regenereaz prin treceri succesive printr-un filtru de crbune i de rini anionice. Toxinele hidrosolubile sunt eliminate n faza dializ/filtrare n timp ce toxinele fixate pe albumine sunt preluate de coloanele de crbune activ i rini schimbtoare de anioni. n acest sistem albumina joac rolul unei navete care transport toxinele din ser la coloana absorbant. Eficiena metodei deriv din faptul c n cadrul aceleiai edine sunt eliminate att toxinele hidrosolubile prin dializ ct i toxinele fixate pe albumin prin absorbia lor de ctre coloanele de crbune i rini (Tabelul 4). MARS ndeprteaz n mod eficient bilirubina neconjugat, acizii biliari, fenolii, acizii aromatici etc., Tabelul 4 Toxine endogene fixate de albumin
! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
Tabelul 5 Indicaiile MARS

! ! ! ! ! !
Indicaiile MARS IHA pe ficat indemn IHA pe ficat anterior bolnav IHA pn la practicarea transplantului IHA posttransplant sau posthepatectomie s. hepatorenal s. colestatice intrahepatice cu prurit intractabil
fr a afecta capitalul de proteine. Indicaiile MARS sunt prezentate n Tabelul 5. Rezultatele MARS sunt ncurajatoare. Mai multe studii randomizate cu lot de control au evideniat creterea semnificativ a duratei de via a pacienilor supleai MARS fa de tratamentul clasic.15 MARS a redus n mod remarcabil bilirubina, gradul encefalopatiei i a ameliorat fluxul i perfuzia cerebral.14,18,19 Totodat indicii hemodinamici i funcia renal s-au ameliorat: rezistena vascular periferic a crescut, debitul cardiac a sczut, nivelul ureei i al creatininei a sczut. Metoda este eficient ndeosebi n reducerea nivelului bilirubinei i a acizilor biliari.1 Principalele neajunsuri ale acestor studii sunt numrul mic de cazuri i lipsa randomizrii. Sunt ateptate rezultatele a dou studii multicentrice randomizate cu lot de control n curs de desfurare care probabil vor oferi o imagine mai bun asupra eficienei MARS. Experiena Laboratorului de Dializ al Centrului de Medicin Intern Fundeni este pozitiv i dovedete c MARS supleaz cu succes funciile de detoxifiere ale ficatului cu reducerea semnificativ a nivelului bilirubinei, ureei, creatininei i ameliorarea statusului neurologic, pn la retransplantarea pacienilor cu disfuncia grefei hepatice. 4.1.7. Sistemele BioLogicDT i BioLogicDTPF Au la baz principiul epurrii prin hemodiabsorbie i respectiv hemodiabsorbiei asociat plasmaferezei. Sistemul prevede transferul toxinelor pacientului aflate de o parte a membranei celulozice a dializorului ctre partea opus, unde coloana de crbune activ i rina schimbtoare de cationi preia toxinele hidrosolubile. Eficiena sistemului crete prin cuplarea n serie a unui modul de plasmaferez capabil s elimine toxinele fixate pe proteine. Este singurul SSHE acceptat n SUA de FDA. Rezultatele comunicate de diverse echipe sunt controversate.20 Wilkinson AH (1998), Ellis AJ (1999) i Kramer L (2000) comunic fiecare separat rezultate favorabile pe un total de 41 de cazuri de IHA pe ficat anterior bolnav, n timp ce Hughes RD (1994), pe un grup de 10 cazuri, ajunge la concluzii contrare.21,22,23,24,25 Eficiena metodei este n curs de evaluare, numrul actual al bolnavilor fiind redus.
Toxine endogene fixate de albumin aminoacizi aromatici acizi biliari bilirubina benzodiazepine endogene indoli mercaptani acizi grai cu lan mediu i scurt oxid nitric fenoli prostacicline triptofan
985
41
4.1.8. Plasmafereza cu flux crescut Metoda ncearc s creasc eficiena plasmaferezei prin mrirea cantitii de plasm schimbat pe edin. S-a ajuns la fluxuri de 8 litri pe edin, care au reuit s reduc semnificativ amoniemia ntr-un grup de 27 de pacieni cu IHA fulminant.26 Metoda este n curs de evaluare.
Perfuzia ntregului ficat Perfuzia ntregului ficat a debutat n tratamentul IHA n 1964. Pn n prezent sunt raportate 259 cazuri de IHA din 49 de centre, care au necesitat 509 edine.27 S-a folosit ficatul a ase specii, cel mai adesea ficatul de porc. Durata de via a bolnavilor tratai a crescut cu 25%, cele mai bune rezultate fiind nregistrate la tinerii cu infecie VHB, supleai peste 5 ore cu ficat de babuin.
4.2. SSHE biologice 4.3. SSH hibride / ficatul bioartificial SSHE biologice s-au extins n ultimii ani din nevoia de a crete performanele SSHE. Introducerea lor n practic s-a fcut lent, datorit dificultilor tehnice. Principalele SSHE biologice sunt perfuzia ntregului ficat, perfuzia unor segmente hepatice i hemodializa ncruciat. SSHH au fost iniiate de Wolf C (1975) i ulterior dezvoltate de numeroase alte echipe. SSHH sunt n principal formate dintr-o linie celular gzduit ntr-un bioreactor cuplat n serie cu un sistem de epurare
Fig.1 Ficat bioartificial (FBA). Suport schematic
986
41
Tabelul 6 Liniile celulare folosite n sistemele suportive hepatice artificiale1

Liniile celulare folosite n sistemele suportive hepatice bioartificiale celule primare - umane - porcine - iepure celule imortalizate - umane spontane (HH25, HHY41), fetale (Yoon, OUMS-29, NKNT-3), umane (HepZ) - porcine (HepLiu) - obolan (C8-B) celule derivate din tumori - hepatoblastom (C3A, Hep G2, HuH6, JHH-2) celule stem - embrionice - progenituri - transdifereniate
! !
artificial. Rolul bioreactorului este de a asigura supravieuirea liniei celulare ct mai mult timp i de a crea un contact optim ntre linia celular i plasma pacientului. Avantajele ficatului bioartificial fa de perfuzia sau de transplantul hepatic sunt reprezentate de simplitatea metodei i de posibilitatea conservrii hepatocitelor prin frig pn la utilizarea lor. Principalul dezavantaj este legat de faptul c ficatul este supleat parial, ntruct sistemul nu reproduce exact arhitectura i fluxurile ficatului uman. Totodat exist riscuri imunologice, infecioase sau oncologice determinate de originea genetic diferit sau de prezena infeciilor virale latente sau a celulelor imortalizate. Liniile celulare sunt ierarhizate n raport cu eficacitatea, disponibilitatea i sigurana n exploatare. Eficacitatea este determinat de posibilitatea de a reproduce ct mai fidel funciile de sintez, detoxifiere, metabolice i excreie biliar a hepatocitelor umane normale. n mod curent sunt folosite linii celulare primare i linii celulare imortalizate. Celulele primare sunt deosebit de sensibile fa de condiiile de mediu. Cele mai rezistente par a fi hepatocitele porcine, care de altfel sunt i cele mai frecvent folosite. Hepatocitele porcine i conserv satisfctor funcia de sintez dar pierd relativ repede capacitatea de metabolizare la nivelul citocromului P450.28 Dei hepatocitele umane sunt din punct de vedere funcional ideale, problemele legate de disponibilitatea i vulnerabilitatea lor le restrnge utilizarea. Celulele imortalizate prin transfecie sau retroviral cu ajutorul virusului simian 40 (SV40Tag) etc. ofer avantajul persistenei liniei celulare, inclusiv a funciilor de sintez i detoxifiere. Celulele de origine tumoral (hepatoblastom C3Q, Hep G2), imortalizate n cadrul
oncogenezei, au rata supravieuirii crescut i resursele funcionale pstrate ndeosebi n domeniul sintezei i a metabolizrii.29 Stabilizarea morfologic i meninerea ct mai ndelungat a viabilitii liniei celulare crete randamentul sistemului. Cercetrile sunt axate pe identificarea celei mai potrivite matrice de fixare, mediu de cultur i asocieri celulare care s permit interaciuni celulare benefice hepatocitelor. Adugarea dexametazonei i dimetil sulfoxid stabilizeaz mediul i crete durata de via a hepatocitelor dar exist riscul contaminrii pacientului cu aceste substane, astfel nct dopajul farmacologic nu este practicat. Mai potrivit este ideea cocultivrii hepatocitelor cu celule nonparenchimatoase.30 Masa hepatocitar minim necesar supravieuirii pacientului este 10 30% sau echivalentul a 150 450 g hepatocite.1 Fa de modelul iniial a lui Eiseman B (1977), n care respectarea masei critice s-a obinut prin infuzia continu de hepatocite n bioreactor, n sistemele cu celule imobilizate n monostrat este nevoie de o suprafa de 5 m2 pentru o mas de 100 g de hepatocite (1010). Masa critic hepatocitar trebuie gzduit ntr-un bioreactor astfel conceput nct s asigure totodat supravieuirea i funcionalitatea ct mai ndelungat a hepatocitelor. Orientarea liniilor celulare trebuie s reproduc ct mai fidel gradienii i vectorii de transfer al substanelor din ficatul uman normal.3 Caracteristicile tehnice ale bioreactorului joac un rol cheie n meninerea viabilitii i eficienei celulelor. n principal exist patru tipuri de bioreactori n raport cu arhitectura structurii pe care sunt fixate hepatocitele: cu microtubi (fig.2A), cu plac plat monostrat (fig.2B), cu schelet matriceal perfuzat (fig.2C) i cu plac cu celule ncapsulate sau suspendate (fig.2D). Eficacitatea bioreactorului este n mare msur dependent de mrimea maselor transportate bidirecional. Transferul bidirecional asigur n acelai timp importul substanelor nutritive vitale hepatocitelor i exportul substanelor necesare pacientului. Bioreactorul cu microtubi este, din acest punct de vedere, superior bioreactorilor tip plac plat sau cu pat de perfuzie. Indiferent de tipul bioreactorului, diametrul porilor membranei trebuie s fie de 100 150 Kd, pentru a bloca transferul moleculelor mari: imunoglobuline (>150 kD), complement seric (> 200 kD), fragmente celulare etc. Construcia bioreactorului i alegerea tipului de membran (material, diametru pori etc.) trebuie s in seama de faptul c la nivelul ficatului uman, n spaiul Disse, forele motrice de tip convectiv sunt predominante fa de forele de tip difuziv. La majoritatea bioreactorilor predomin forele difuzive ntruct trebuie nvins
987
41
Fig. 2 Diverse tipuri de bioreactoare: A) Bioreactor cu microtubi; B)- Bioreactor cu plci monostrat; C) Bioreactor cu schelet matriceal; D) Bioreactor cu celule ncapsulate1. rezistena generat de membran, gel, resturi celulare etc.1 n prezent sunt preferate membranele poliamidice sau polietersulfonice cu NMWCO 200.000 400.000 n locul acelora din acetat de celuloz sau cuprofan, cu NMWCO 5.000 7.000. Funcia excretorie biliar reprezint una dintre problemele nerezolvate ale bioreactorilor. Pn la gsirea unor linii celulare care s asigure funcia excretorie biliar, prezena dializorului cu albumin n sistem este obligatorie ntruct dializa cu albumin este creditat cu cel mai ridicat clearence al bilirubinei i al acizilor biliari. Oxigenarea adecvat este un factor decisiv meninerii viabilitii hepatocitelor n sistem. Capacitatea de transport a oxigenului de ctre plasm este mai scazut dect a sngelui, astfel nct construcia bioreactorilor trebuie s asigure fluxuri ct mai ridicate de plasm. Tipul bioreactorului cu cel mai bun randament de oxigenare este bioreactorul cu microtubi. Este de remarcat c suprafaa total a sinusoidelor hepatice este de 150 m2, n timp ce sistemul cu cea mai larg suprafa nu depete 2 m2. n acelai timp distana dintre hepatocitele umane i hematii de 10 m este semnificativ mai mic dect distana de 70 - 250 m dintre hepatocitele sistemului suportiv i membrane sau microtubuli. Totodat construcia bioreactorului trebuie s asigure distribuia ct mai uniform a fluxurilor i s evite apariia unturilor. Dei sistemele cu monostrat celular sunt relativ uor de perfuzat, n cazul suprapunerii mai multor plci exist riscul untrii plcilor i a perfuziei neuniforme. Un alt factor important n meninerea viabilitii hepatocitelor l reprezint calitatea micromediului de fixare a celulelor. Mediile neperformante favorizeaz desprinderea i moartea rapid a hepatocitelor. Utilizarea gelurilor i a agregatelor microsferoidale, dei ofer avantajul unui micromediu favorabil, crete rezistena la difuziune i implicit reduce capacitatea de epurare a sistemului. Pentru a crete gradul de aderen a celulelor la mediu se utilizeaz cu rezultate variabile spume din poliuretan sau din rini, matrice din poliester sau microsfere cptuite cu colagen. Sistemele cu hepatocitele pstrate n suspensie au dezavantajul degradrii rapide a funciilor metabolice. Cteva controverse persist privind tipul de hepatocite (proaspete sau ngheate), de perfuzat (plasm sau snge integral) sau de anticoagulare. Hepatocitele proaspete sunt mai performante dar rata supravieuirii este scurt, n timp ce hepatocitele conservate prin frig permit o utilizare mai flexibil. Utilizarea sngelui integral ofer avantajul unui surplus de oxigenare a hepatocitelor fa de plasm dar crete riscul leziunilor induse de enzimele i citokinele eliberate de leucocite i trombocite la contactul cu membranele sistemului. Anticoagularea cu heparin prezint dezavantajul reaciilor alergice, a trombocitopeniei i a citotoxicitii fa de liniile celulare.1 Sigurana n exploatarea sistemelor bioartificiale
988
41
ridic numeroase probleme datorit caracterului hibrid al sistemelor. Sunt certificate i monitorizate att performanele mecanice ct i cele biologice (linii celulare, albumin etc.) i farmacologice (crbune activ etc.). Sistemele bioartificiale sunt grevate de riscuri biologice greu de prevenit de tip imunologic (imunogeni), de tip infecios (xenozoonoze) sau contaminarea cu celule neoplazice (hepatoblastoma). ntruct ntr-un numr important de cazuri s-au identificat anticorpi anti antigene porcine, n cazul repetrii terapiei sunt preferate folosirea liniilor celulare umane cuplate cu filtre speciale pentru ndeprtarea celulelor imortalizate.1 Riscul xenozoonozelor i a altor tipuri de infecii constituie o problem real, cu potenial greu de evaluat. Din acest motiv FDA nu a aprobat nc introducerea n clinic a sistemelor bioartificiale. Cu toate acestea, studii de faz I i II testeaz sigurana i eficacitatea ctorva sisteme suportive bioartificiale. 4.3.1. Sistemul suportiv hepatic extracorporeal tip ELAD Artificial Liver (Vitagen, California) Metoda folosete linia celular uman imortalizat de hepatoblastom C3A fixat n ochiurile unei membrane celulozice de dializor. Celulele replicate i maturizate timp de trei sptmni ntr-un mediu nutrient i oxigenat sunt perfuzate cu ultrafiltratul pacientului ntr-un cartu dializor al mainii de hemodializ continu. Rolul mainii de hemodializ este de a genera ultrafiltrat, n timp ce rolul liniei celulare este de a capta i metaboliza toxinele pacientului. Ultrafiltratul detoxifiat este restituit pacientului. Primele rezultatele au fost modeste. Ulterior acestea s-au mbuntit prin creterea masei celulare pn la 400 g C3A, cuprinse n 4 cartue dializoare. Astfel, patru cazuri de IHA au putut fi transplantate dup o perioad medie de dializ de 43 (12 - 106) ore.31 Un al doilea studiu aflat n curs de desfaurare testeaz pe un grup de 24 de pacieni cu IHA eficiena metodei ca terapie punte pn la practicarea THO. 4.3.2. Bioreactorul Centrului Medical Amsterdam (AMC Bioreactor) Autorii au pus la punct un model n care plasma pacientului separat prin centrifugare este perfuzat ntr-un sistem format dintr-un oxigenator i dintr-o reea de poliester, n ochiurile creia se gsesc hepatocite porcine. Acest sistem a fost experimentat cu succes pe un model experimental porcin de IHA ischemic. Un studiu clinic aflat n faza I experimental este n curs de desfurare.
4.3.3. SSH bioartificial BLSS (Excorp Medical, Minneapolis, MN) Sistemul folosete o linie celular xenobiotic (porcin) introdus ntr-un bioreactor. Sngele pacientului este trecut prin dializorul cptuit cu celulele porcine, rolul celulelor fiind de a capta i metaboliza toxinele.32 Metoda este n curs de testare, cercetrile fiind n faza I de evaluare. 4.3.4. LIVER x 2000 system (Algenix, Shoreview, Minneapolis) n acest sistem plasma nu mai este separat de hematii. Sngele ntreg este trecut printr-un sistem de fibre n interiorul crora se gsesc hepatocite porcine. Diametrul ochiurilor reelei este de 100 kD. Pentru o unitate de sistem sunt necesare 70 g de hepatocite. Studiul Universitii din Minnesota este n faza 1 de siguran. 4.3.5. HepatAssist (Circe Biomedical, Lexington, Massachusetts) Sistemul combin epurarea fizico-chimic cu epurarea biologic a plasmei. Plasma separat prin centrifugare este trecut succesiv printr-o coloan de celuloz cu crbune activ absorbant (Adsorba 300C; Gambro) i printr-un cartu n care 50 g de hepatocite porcine sunt fixate ntr-o reea de fibre. ntr-un studiu de faz II i III efectuat pe 171 de pacienti randomizai HepatAssist nu a redus n mod semnificativ statistic mortalitatea la 30 de zile dar a crescut rata supravieuirii bolnavilor cu IHA indus de acetaminofen (29 de cazuri) n ateptarea THO.33 ntr-un studiu recent efectuat pe 10 pacieni cu IHA candidai la transplant hepatic, n toate cazurile s-a obinut o important ameliorare neurologic evaluat pe scala Glasgow i transplantarea bolnavilor dup 1 3 edine cu supravieuire posttransplant n 8 cazuri.15 4.3.6. MELS (Modular Extracorporeal Liver Suport; Hybrid Organ GmbH, Charite Virchow Klinikum Berlin) Sistemul actual format din trei module reprezint o mbuntire a vechiului sistem: modulul iniial format dintr-un bioreactor alctuit dintr-o reea de fibre tridimensional cu dimensiuni diferite, dopat cu 500 600 g de hepatocite porcine sau umane, a fost suplimentat cu dou componente: modulul clasic de dializ i modulul de dializ cu albumin.34 ntr-un studiu recent, 8 pacieni cu IHA au beneficiat de MELS, fiind ulterior transplantai.35
989
41
5. COMENTARII Datele actuale sugereaz c ne aflm ntr-o perioad activ de cutri privind patogeneza i tratamentul IHA. Au rmas deschise discuiile privind rolul pierderii funciei de detoxifiere, de sintez etc. n apariia IHA i a modului ct mai eficient de supleere al acestor funcii. Cu toate acestea, n ultimii ani s-a realizat supleerea funciilor ficatului temporar pierdute. Dintre sisteme suportive hepatice, sistemele bioartificiale hibride s-au impus fa de sistemele suportive nonbiologice. Hepatocitele bioreactorului au capacitatea de a epura o diversitate mai larg de substane i, spre deosebire de SSHE nonbiologice, pot sintetiza i metaboliza diverse molecule complexe. SSHE nonbiologice sunt socotite sigure, simple de manipulat, relativ ieftine i eficiente n detoxifierea moleculelor mici sau medii simple. Sistemele biologice sau hibride dispun de un potenial detoxifiant superior dar sunt dificil de manipulat i ntreinut i semnificativ mai scumpe. Pn n prezent nu dispunem de dovezi convingtoare privind capacitatea real de sintez a liniilor celulare umane sau xenobiotice i nici nu tim care dintre funciile de sintez ale ficatului ar trebui suplinite cu prioritate n IHA. Sunt n curs de evaluare performanele liniilor celulare umane i xenobiotice privind sinteza i epurarea unor substane. Principalele criterii n ierarhizarea liniilor celulare sunt sigurana i tolerana, eficiena, disponibilitatea, costurile etc. Liniile xenogenice sunt mai robuste biologic i supravieuiesc mai mult timp dar pot transmite xenozoonoze i sintetiza proteine imunogene astfel nct, n unele ri, liniile celulare xenobiotice sunt deocamdat interzise. Liniile celulare umane dispun de resurse funcionale sporite dar rata supravieuirii este redus iar celulele imortalizate pot transmite eventual mesaje oncogene.5,36 Numrul mic de studii randomizate i caracterul heterogen al loturilor mpiedic compararea i interpretarea metanalitic a rezultatelor publicate deja pn acum. n mod ideal ar trebui comparate studii cu loturi omogene i metode de epurare exclusiv cu hepatocite umane sau xenobiotice, cu sau fr filtre cu albumin sau crbune. Principalele studii randomizate cu lot de control sunt HepatAssist, Albumin Dialysis MARS, BioLogic DTF i ELAD. Datele acestor studii demonstreaz c nici una dintre metode nu reduce mortalitatea dar crete supravieuirea imediat, permind transplantarea sau retransplantarea bolnavilor. Cele mai bune rezultate s-au nregistrat la tineri (< 40 ani) cu ficat anterior sntos i IHA indus de acetaminofen. n concluzie, principala indicaie a SSHE o reprezint IHA pe ficat sntos i IHA pe ficat anterior
bolnav cu potenial de a fi transplantat. Alte indicaii ale SSHE sunt reprezentate de: sindromul hepatorenal, insuficiena hepatic postrezecie larg hepatic, sindromul de colestaz nonresponsiv terapeutic. Nici una dintre metode nu deine un avantaj decisiv asupra celorlalte.
BIBLIOGRAFIE
1. Allen JW, Hassanein T, Bhatia SN: Advances in bioartificial liver devices. Hepatology 34:447- 455, 2001. 2. Keeffe EB: Liver transplantation: Current status and novel approaches to liver replacement. Gastroenterology 120:749- 762, 2001. 3. Busse B, Smith MD, Gerlach JC: Treatment of acute liver failure: hybrid liver support - a critical overview. Langenbecks Arch Surg 384:588- 599, 1999. 4. Adham M: Methods of extracorporeal liver support for treatment of liver cell failure. Z Gastroenterol 39(Suppl 1):1-5, 2001. 5. Hayes PC, Lee A: What progress with artificial livers? Lancet 358:1286-1287, 2001. 6. Sterling RK, Fisher RA: Liver transplantation: living donor, hepatocyte and xenotranplantation. Clin Liver Dis 5:431-460, 2001. 7. Davenport A: Artificial hepatic support- where are we now? Blood Purif 19:1-3, 2001. 8. Strain AJ, Neuberger JM: A bioartificial liver- state of the art. Science 295:1005-1009, 2002. 9. Stockmann HB, Hiemstra CA, Marquet RL et al.: Extracorporeal perufusion for the treatment of acute liver failure. Ann Surg 231:460-470, 2000. 10. Jalan R, Williams R: Acute-on-chronic liver failure : Pathophisyological basis of therapeutic options. Blood Purif 20:252-261, 2002. 11. Sechser A, Osorio J, Freise C, Osorio RW: Artificial liver support devices for fulminant liver failure. Current and future treatment therapies for liver disease 5:415-430, 2001. 12. Rozga J: Extracorporeal support of the failing liver. Med Sci Monit 7[suppl 1]:78-90, 2001. 13. Mitzner S, Stange J, Klammt S et al.: Albumin dialysis using MARS system. Curr Opin Nephrol Hypertens 10:777-783, 2001. 14. Heemann U, Treichel U, Loock J et al.: Albumin dialysis in cirrhosis with superimposed acute liver injury leading to severe hyperbilirubinemia. Hepatology 36:949-958, 2002. 15. Samuel D, Ichai P, Feray C et al.: Neurological improvement during bioartificial liver sessions in patients with acute liver failure awaiting transplantation. Transplantation 73:257-264, 2002. 16. Kiley JE, Pender J, Welch HF et al.: Ammonia intoxication by hemodialysis. N Engl J Med 259:1156-1161, 1958. 17. Mitzner S, Stange J, Klammt S et al.: Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure. J Am Soc Nephrol 12(Suppl):S75-S82, 2001. 18. Mitzner S, Stange J, Klammt S et al.: Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, controlled clinical trial. Liver Transpl 6:277-286, 2000. 19. Mitzner S, Stange J, Klammt S et al.: New extracorporeal
990
41
liver support for chronic liver disease complicated by cholestasis: results of a prospective, controlled, randomized two center trial. J Hepatol 34 (suppl 1): 45, 2001. 20. Ash SR, Blake DE, Carr DJ et al.: Neurologic improvement of patients with hepatic failure and coma during sorbent supension dialysis. ASAIO Trans 37:M 332-M 334, 1991. 21. Wilkins AH, Ash SR, Nissenson AR: Hemodiabsorption in treatment of hepatic failure. J Transpl Coord 8:43-50, 1998. 22. Ellis AJ, Hughes RD, Nicholl D et al: Temporary extracorporeal liver support for severe acute alcoholic hepatitis using the Biologic- DT. Int J Artif Organs 22:27-34, 1999. 23. Kramer L, Geredo A, Madl C et al: Biocompatibility of a cuprophane charcoalbased detoxification device in cirrhotic patients with hepatic encefalopathy. Am J Kidney Dis 36:1193-1200, 2000. 24. Hughes RD, Pucknell A, Routley D et al: Evaluation of the Bilogic- DT sorbent- suspension dialyzer in patients with fulminant hepatic failure. Int J Artif Organs 17:657-662, 1994. 25. Kramer L, Geredo A, Madl C et al: A controlled study of sorbent suspension dialysis in chronic liver disease and hepatic encephalopathy. Int J Artif Organs 24:434-442, 2001. 26. Clemmenssen JO, Kondrup J, Nielsen LB et al: Effects of high- volume plasmapheresis on ammonia, urea and aminoacids in patients with acute liver failure. Am J Gastroenterol 96:1217-1223, 2001. 27. Mitzner SR, Stange, Peszynsui P et al.: Extracorporeal support of the failing liver. Curr Opin Crit Care 8:171-177, 2002. 28. Gregory PG, Connolly CK, Toner M, Sullivan SJ: In vitro characterization of porcine hepatocyte function. Cell Transplant 9:1-10, 2000. 29. Sussman NL, Gislason GT, Conlin CA et al.: The hepatix extracorporeal liver assist device- initial clinical experience. Artif Organs 18:390-396, 1994. 30. Bhatia SN, Balis UJ, Jarmush ML et al.: Effect of cell- cell interactionns in preservation of cellular phenotype: cocultivation of hepatocytes and nonparenchimal cells. FASEB J 13:1883-1900, 1999. 31. Millis JM, Cronin DC, Conjeevaram HS et al.: Improvement of hemodynamic parameters in fulminant hepatic failure patients with extracorporeal liver assist device (ELAD) treatment. Hepatology 32:613 A, 2000. 32. Patzer JF, Mazairegros G, Lopez R: Novel bioartificial liver support system preclinical evaluation. Ann NY Acad Sci 875:340-352, 1999. 33. Stevens AC, Busuttil R, Han S et al.: An interim analysis of a phase II/ III prospective, randomized, multicenter, controlled trial of the hepatoassist bioartificial liver support system for the treatment of fulminant hepatic failure. Hepatology 34:299A, 2001. 34. Sauer IM, Gerlach JC: Modular Extracorporeal Liver Support. Artif Organs 26:703-706, 2002. 35. Kardassis D, Sauer IM, Obermayer N et al.: Initial clinical experience in hybrid liver support, utilising primary human liver cells. Liver Transpl 7:C60, 2001. 36. Kobayashi N, Fujiwara T, Westerman KA et al.: Prevention of acute liver failure in rats with reversibly immortalised human hepatocytes. Science 287:1185-1187, 2000.
991
CAPITOLUL
Cap.42 TRANSPLANTUL HEPATIC- CONSIDERAII GENERALE Irinel POPESCU
42
TRANSPLANTUL HEPATIC - CONSIDERAII GENERALE

Irinel POPESCU
42
TRANSPLANTUL HEPATIC GENERALITI Transplantul de ficat s-a impus ca metod terapeutic mai ales datorit eforturilor chirurgilor i, n mod particular, ale lui Thomas Starzl.1 Odat cu perfecionarea tehnicilor chirurgicale i cu introducerea ciclosporinei la nceputul anilor `80, transplantul de ficat s-a impus ca o metod terapeutic acceptat. Un moment important n dezvoltarea transplantului de ficat l reprezint definirea criteriilor morii cerebrale la sfritul anilor 60, ceea ce a condus la definirea noiunii de donator cadavru. Rezultatul a fost o extindere a indicaiilor i o cretere spectaculoas a numrului de operaii efectuate. n paralel s-au deschis numeroase centre, majoritatea n rile dezvoltate. n continuare, cercetrile clinice i experimentale s-au concentrat asupra unor probleme precum: 1. Creterea numrului de donatori prin: a. Utilizarea donatorilor marginali. S-a demonstrat astfel, pe serii largi, c vrsta nu constituie n transplantul de ficat, spre deosebire de alte transplante, un factor limitativ. n mod selectiv se pot accepta i donatori cu markeri de infecie viral B sau C prezeni, dac probele hepatice sint bune, morfologia ficatului normal i dac primitorul are acelai tip de infecie. O categorie special o constituie donatorii cu oprire cardiac (non-heart beating), de la care, n anumite condiii se poate preleva ficatul b. Transplantul de la donatorul viu. Introdus iniial de chirurgul brazilian Raia n 1989 pentru a rezolva criza de donatori pediatrici, metoda s-a rspndit ulterior att la copii ct i la aduli i tinde s ia din ce n ce mai mare amploare, n special n centrele din Asia. O mare experien cu aceast metod a fost acumulat de echipa de la Essen, condus de Christoph Broelsch. Profesorul Broelsch, elev i colaborator al lui Rudolf Pichlmayr este, de altfel, unul dintre promotorii metodei, pe care a introdus-o cu success n practic nc din anii n care conducea programul de transplant al Universitii din Chicago.2,3 c. Transplantul cu ficat mprit. Introdus de Rudolf Pichlmayr4 la Hannovra (1988), metoda cunoate n prezent o rspndire destul de larg. Ficatul este mprit, de regul, n dou pri inegale, dintre care cea mai mare revine unui adult iar cea mai mic, unui copil. Din acest punct de vedere metoda competiioneaz cu transplantul de la donator viu, acesta din urm fiind limitat de posi-
bilitatea complicaiilor la donator i de considerente etice. Un program cu rezultate deosebite n transplantul cu ficat mprit a fost dezvoltat de profesorul Domenico Forti la Spitalul Niguarda din Milano. d. Transplantul domino. Este n primul rnd creaia chirurgilor portughezi,5 determinat i de rata foarte crescut a polineuropatiei amiloidotice familiale n aceast ar. Indicaia principal rmne amiloidoza familial, dar au fost descrise i cazuri de hiperoxalurie6 sau hipercolesterolemie familial7 n care metoda a fost utilizat. e. Un vis rmas deocamdat neimplinit este realizarea cu success a xenotransplantului. Folosirea babuinului i a primatelor n general pare abandonat, dup eecul celor dou operaii efectuate n 1992 i 1993 la Pittsburgh8,9 i innd cont de faptul c aceste animale sunt foarte rare. n schimb, cercetrile se concentreaz n prezent pe porcul modificat transgenic, asupra cruia neam oprit pe larg n capitolul dedicat xenotransplantului. 2. Progrese n imunologie Dei iniial ficatul era considerat cel mai tolerogenic organ din punct de vedere imunologic, s-a demonstrat ulterior c o serie de reguli trebuie respectate. Astfel n primul rnd s-a dovedit c trebuie respectat regula compatibilitii n sistemul ABO. Cea mai mare parte din transplantele hepatice efectuate n trecut n condiii de superurgen fra respectarea acestei compatibiliti au euat dup un interval de timp mai scurt sau mai lung, astfel nct, n prezent, practic se accept foarte rar un transplant cu ficat incompatibil n sistemul ABO. Este chiar preferabil ca donatorul i receptorul s aib aceeai grup de snge, ntruct pe de o parte rezultatele sunt mai bune dect dac grupele sunt doar compatibile iar, pe de alt parte, trebuie inut cont i de interesul candidailor cu grup 0, care ar putea fi privai de un numr important de organe. Cross-match-ul pozitiv nu a constituit i nu constituie nici n prezent o contraindicaie pentru transplantul hepatic, dei, n timp, rezultatele s-au dovedit inferioare fa de cazurile cu cross-match negative. Compatibilitatea n sistemul HLA, care s-a dovedit att de important pentru transplantul renal, nu pare a juca, n schimb, nici un rol n rezultatul unui transplant hepatic. De aceea, alocarea organelor nu se face n funcie de compatibilitatea n sistemul HLA (precum n cazul rinichiului). Mai mult chiar, dup unele studii, o compatibilitate perfect poate influena chiar negativ
995
42
Irinel POPESCU - TRANSPLANTUL HEPATIC - CONSIDERAII GENERALE
prognosticul ntruct atrage o rat mai mare de recidiv a bolii de baz. n ceea ce privete imunosupresia, dup introducerea ciclosporinei la nceputul anilor 80, eveniment care a transformat transplantul hepatic din metod experimental n metod terapeutic acceptat, urmtorul progres major l-a reprezentat testarea la Pittsburgh i aprobarea de ctre FDA (Food and Drug Administration) n 1994 a tacrolimusului (Prograf). n ultimii ani, alte dou medicamente i-au facut apariia i ctig un rol din ce n ce mai bine definit n protocoalele de imunosupresie posttransplant hepatic: rapamicina (Sirolimus) i micofenolatul mofetil (Cell-Cept). n sfrit, merit menionai i anticorpii monoclonali aprui recent: daclizumab (Zenapax) i basiliximab (Simulect), care sunt n curs de testare n ceea ce privete indicaiile n imunosupresia posttransplant hepatic. 3. Ameliorarea tehnicilor chirurgicale a. Extinderea tehnicilor de tip piggy-back fr utilizarea circulaiei extracorporeale. Termenul de piggy-back a fost introdus iniial de echipa de la Pittsburgh pentru transplantul cu ficat ntreg la care implantarea venei cave a donatorului se fcea termino-lateral la nivelul venei cave a primitorului. Termenul s-a extins ulterior la toate tipurile de transplant n care vena cav a primitorului este prezervat i ficatul ntreg sau parial este implantat termino- sau latero-lateral. n aceste cazuri hepatectomia este o operaie mai dificil dar pri-mitorul are o hemodinamic mult mai stabil pe tot parcursul interveniei. b. Tehnici de transplant cu ficat redus (reducedsize) pentru a rezolva problema donatorilor pediatrici. Aceast tehnic introdus de Bismuth10 (1994), dei nu contribuie la mrirea numrului de donatori, ntruct utilizeaz un ficat de cadavru pentru un singur primitor, are avantajul c poate rezolva cazuri pediatrice care au nevoie urgent de transplant i pentru care nu s-a gsit un donator potrivit. n ultimii ani se practic foarte rar, preferndu-se, evident, transplantul cu ficat mprit (split), care permite utilizarea ambelor segmente de ficat. Uneori, transplantul cu ficat redus poate fi dictat i de factori care in de donator, cum ar fi prezena unor leziuni importante la bolnavi politraumatizai, localizate la un segment sau lob al ficatului. n experiena personal am utilizat un ficat cu astfel de leziuni la nivelul hemificatului drept.
4. nelegerea conceptual a fenomenului toleranei imune i cutarea unor soluii pentru obinerea ei la nivel clinic Cercetrile conduse de Thomas Starzl11 par destul de aproape de atingerea acestui obiectiv, care ar avea ca rezultat renunarea la imunosupresie, cu toate costurile i efectele adverse pe care aceasta le implic. n prezent, transplantul de ficat se efectueaz n cadrul unor programe complexe, din care fac parte echipe de gastroenterologi, chirurgi, anestezitireanimatori, radiologi (inclusiv cu profil de radiologie intervenional), medici de laborator, etc. S-a dovedit c exist o curb de nvare care implic acumularea unei experiene de ctre toi membrii acestor echipe, n funcie de care rezultatele se amelioreaz progresiv. Exist dou impedimente majore n dezvoltarea unui program de transplant hepatic12 i anume: numrul donatorilor, care, din pcate, se dovedete insuficient n majoritatea rilor lumii. De aceea, este necesar o susinere permanent a ideii de donare n rndul populaiei. La rndul lor, chirurgii au cutat s gseasc soluii (ficat mprit sau ficat parial de la donator viu), care s duc la creterea numrului de operaii costul ridicat al operaiei, ceea ce a condus, ntre altele, i la realizarea unor mari discrepane ntre rile bogate i cele srace. S-a calculat c populaia rilor bogate reprezint numai circa 20% din populaia globului i doar 12% din numrul bolnavilor de pe glob. Totui, produsul intern brut al acestor ri nseamn aproape totalitatea resurselor mondiale economice, iar procedee terapeutice precum transplantul hepatic se practic aproape exclusiv n aceste ri Legat de costurile transplantului, care sunt cuprinse aproximativ ntre 80.000 i 300.000 de dolari, la o prim vedere acestea pot s par deosebit de ridicate. Analizate ns comparativ cu costurile spitalizrilor repetate ale unui cirotic, determinate de complicaii precum ascita refractar, hemoragiile digestive, peritonita primitiv, encefalopatia hepatic etc., costurile unei operaii de transplant se dovedesc inferioare. Aceasta face deci ca transplantul s fie o operaie eficient chiar i din punct de vedere economic. Pe de alt parte ns, nu trebuie uitat c o astfel de operaie este, n acelai timp, un procedeu care salveaz o via (life-saving procedure). De-a lungul timpului, o importan deosebit au avut-o i problemele etice. Dac n anii de pionierat ai
996
42
metodei acestea erau legate n primul rnd de definirea i implementarea conceptului de moarte cerebral, n ultimii ani, pe primul plan a trecut fenomenul definit ca trafic de organe. Legea interzice n majoritatea rilor lumii vnzarea de organe. Totui, fenomenul este din ce n ce mai des semnalat, n special n ri n care numrul de donatori cadavru este redus, necesitile de transplant sunt ridicate iar nivelul veniturilor populaiei este ridicat. Introducerea transplantului de ficat n Romnia a reprezentat un moment important n dezvoltarea chirurgiei hepatice i a transplantului romnesc. Dac transplantul de rinichi fusese introdus n Romnia nc din 1980 de ctre profesorul Eugen Proca, programul de transplant hepatic a trebuit construit de la baz. Pn n 1997 nu se mai efectuaser n Romnia nici mcar prelevri multiorgane de la cadavru iar conceptul de moarte cerebral era n mare parte necunoscut. Am beneficiat n acest sens de experiena obinut cu cele peste 200 de prelevri pe care le-am efectuat n cursul celor trei ani de pregtire n Statele Unite i, mpreun cu profesorul Radu Deac pentru cord i cu profesorii Mihai Lucan i Ionel Sinescu, pentru rinichi, am efectuat primele recoltri multiorgane din Romnia. A fost promovat de asemenea, prin massmedia, conceptul de moarte cerebral i necesitatea donrii de organe. Acestea au fost premizele care au permis n 1999 realizarea cu success a primului transplant cardiac de ctre dr. erban Brditeanu i apoi, n aprilie 2000, a primului transplant hepatic de ctre echipa Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni.13 Nu cu mult timp n urm Romnia era o pat alb pe harta transplantului european la multe capitole. Faptul c, n prezent, aceast situaie s-a schimbat este rezultatul eforturilor echipelor de specialiti din Institutul Clinic Fundeni (chirurgi, anesteziti i specialisti n terapie intensiv, hepatologi, radiologi, medici de laborator etc.), dar i ale sistemului romnesc de sntate n ansamblu, datorit cruia a fost posibil diagnosticarea donatorilor i meninerea lor ntr-o condiie adecvat pentru donare, efectuarea prelevrilor multiorgane, precum i a operaiei de transplant. Un rol important l-a avut i asociaia profesional Romtransplant, de la nivelul creia au plecat multe din ideile i iniiativele menionate mai sus. Un exemplu elocvent este formarea n cadrul Romtransplant a unui coordonator naional de transplant, n persoana doctorului Victor Zota, care, ulterior, la rndul lui, a format ali coordonatori regionali sau locali. Ca n orice program de transplant, i n programul romnesc existena unui coordonator naional s-a
dovedit deosebit de benefic, att pentru obinerea consimmnului pentru donare ct i pentru ntregul proces de coordonare a recoltrii i de alocare a organelor. Pn n prezent, n cadrul acestui programului de transplant hepatic naional au fost efectuate peste 50 de operaii de transplant, de toate tipurile: transplant cu ficat ntreg, cu ficat mprit, cu ficat de la donator viu, domino. De altfel, opinia noastr este c un program complet de transplant hepatic trebuie s poat apela la oricare din aceste procedee, ntruct numai astfel pot fi rezolvate uneori cazurile dificile iar trecerea de la o tehnic la alta se poate dovedi n mod particular util n cazurile de retransplantare. La construirea programului din Institutul Clinic Fundeni au contribuit i specialiti din strintate, cu care Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic a stabilit excelente relaii de colaborare. n mod particular trebuie menionate centrele de la Spitalul Niguarda din Milano, condus de Domenico Forti i de la Universitatea din Essen, condus de Cristoph Broelsch. Unele dintre interveniile efectuate n cadrul programului nostru au constituit chiar premiere n domeniu, ca, de exemplu, transplantul efectuat unui copil cu defect septal interventricular care a fost ulterior rezolvat cu succes ntr-o clinic de chirurgie cardiac14, sau transplantul domino pentru hipercolesterolemie familial.7 Dei intervenia chirurgical reprezint indiscutabil partea cea mai important, pentru reuita unui program de transplant este nevoie de o indicaie optim, de o evaluare meticuloas a donatorului, o prelevare fr incidente tehnice i un timp de ischemie rece ct mai scurt, de o anestezie i terapie intensive per i postoperatorii adecvate, de experien n imunosupresie, etc. n capitolele urmtoare am dorit s reflectm att experiena noastr personal, dar i a altor centre, dintre care unele au avut un rol important n dezvoltarea programului de la Institutul Clinic Fundeni. Aceast mod de abordare considerm c ne-a permis expunerea problemei la un nivel corespunztor. Din aceast perspectiv, am preferat s nu abordm acele probleme n care nu am avut, att noi ct i partenerii cu care am colaborat, o experien semnificativ. Este cazul n special al transplantului hepatic auxiliar, problem dezbtut n literatur i n care s-a acumulat i o anumit experien la nivel internaional.15 n Romnia tratamentul insuficienei hepatice acute nu a depit ns, din pcate, faza tratamentului medical, n principal. Abia n ultimii ani, odat cu introducerea i la noi n ar a sistemului de dializ
997
42
Irinel POPESCU - TRANSPLANTUL HEPATIC - CONSIDERAII GENERALE
hepatic tip MARS a nceput s se acumuleze o experien i cu un alt tip de tratament, n afara celui medical, clasic. Sperm ca aceasta s conduca n viitor la constituirea unor centre specializate n tratamentul insuficienei hepatice acute, care, odat aparut, s permit selecia unor candidai pentru transplantul hepatic auxiliar. n capitolul Transplantul hepatic de la donatorul viu la adult Massimo Malag i Christoph Broelsch prezint, practic, transplantul de la donatorul viu la adult cu lob drept. Este metoda cu care s-a acumulat cea mai mare experien n Centrul de Chirurgie General i Transplant de la Essen, unde i desfoar activitatea cei doi reputai specialiti. n ceea ce privete transplantul hepatic cu hemificat stng, el este menionat n capitolul de transplant pediatric. Totui, trebuie menionat faptul c transplantul cu hemificat stng se practic cu succes i la adult, n special n rile asiatice. O recent cltorie de studii a lui Massimo Malag n Coreea de Sud i-a permis acestuia s vad la faa locului transplantul cu hemificat stng, cu intenia de a introduce metoda i n Europa. Particularitatea ultimelor evoluii la nivel mondial const n aceea c hemifcatul stng poate s nu asigure un volum de esut hepatic suficient pentru primitor i, de aceea, s fie necesar chiar prelevarea de la doi donatori. n familiile numeroase acest lucru este de multe ori posibil. n acest fel, la primitor ajunge o mas de esut hepatic suficient, iar nici donatorul nu mai este expus riscurilor pe care le comport o hepatectomie dreapt (M. Malag comunicare personal). Este greu de spus ce va reprezenta viitorul transplantului hepatic. O parte din speranele de viitor se leag de posibilitatea inducerii toleranei imune, pe baza teoriei microhimerismului, introdus de Starzl.16 O alt parte este legat de posibilitatea obinerii de organe de la animale i n special de la porcii transgenici. n ultimul capitol al acestei monografii am ncercat, mpreun cu Cornel Mateescu, o incursiune n fascinantul domeniu al xenotransplantului. Fr a putea epuiza deci ceea ce reprezint transplantul hepatic n toat complexitatea lui, am ncercat s prezentm n cele ce urmeaz aspectele cele mai importante.
BIBLIOGRAFIE 1. Starzl TE, Marchioro TL, Von Kaulla KN et al: Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet 117:659-676, 1963. 2. Broelsch CE, Whitington PF, Emond JC et al: Liver transplantation in children from living related donors. Surgical techniques and results. Ann Surg 214:428-437, 1991.
3.
Broelsch CE, Malag M, Testa G et al: Living donor liver
transplantation in adults: outcome in Europe. Liver Transpl 6:S64-S65, 2000. 4. Pichlmayr R, Ringe B, Gubernatis G et al: Transplantation einer spende-leber auf zwei empfanger (split liver transplantation) eine neue methode in der entwicklung der lebersegment transplantation. Langenbecks Arch Chir 373:127-130, 1988. 5. Furtado A, Tome L, Oliveira FJ et al: Sequential liver transplantation. Transplant Proc 29:467-468, 1997. 6. Donckier V, El N, I, Closset J et al: Domino hepatic transplantation using the liver from a patient with primary hyperoxaluria. Transplantation 71:1346-1348, 2001. 7. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al: Homozygous familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver transplantation. Transplantation 76:1345-1350 2003. 8. Starzl TE, Fung J, Tzakis A et al: Baboon-to-human liver transplantation. Lancet 341:65-71, 1993. 9. Starzl TE, Tzakis A, Fung JJ et al: Prospects of clinical xenotransplantation. Transplant Proc 26:1082-1088, 1994. 10. Bismuth H, Houssin D: Reduced-sized orthotopic liver graft in hepatic transplantation in children. Surgery 95:367-370, 1984. 11. Starzl TE: The "privileged" liver and hepatic tolerogenicity. Liver Transpl 7:918-920, 2001. 12. Fabry TL, Klion FM: Guide to liver transplantation. Fabry TL, Klion FM (eds.). Igaku-Shion. New-York, Tokyo .1992. 13. Popescu I, Tulbure D, Ionescu M et al: Transplantul hepatic - consideratii asupra a 8 cazuri operate n anul 2000. Chirurgia 96:453-467, 2001. 14. Popescu I, Malag M, Testa G et al: Sequential therapy in a case of extrahepatic biliary atresia associated with ventricular septal defect: liver transplantation followed by surgical closure of the septal defect. Poster prezentat la Conferinta "Abdominal Organ Transplantation from Living Donors: State of The Art" - organizata de University of Illinois (Chicago, Illinois, USA) si de University of Minesota (Minneapolis, Minnesota, USA) la Gubbio (Italia) 2123/06/2002 Vol rezumate:104, 2002. 15. Bismuth H, Azoulay D, Samuel D et al: Auxiliary partial orthotopic liver transplantation for fulminant hepatitis. The Paul Brousse experience. Ann Surg 224:712-724, 1996. 16. Starzl TE, Demetris AJ, Murase N et al: Donor cell chimerism permitted by immunosuppressive drugs: a new view of organ transplantation. Immunol Today 14:326-332, 1993.
998
CAPITOLUL
43
Cap.43 PROFILUL I ATRIBUIILE COORDONATORULUI DE TRANSPLANT Victor ZOTA, Rosana TURCU
PROFILUL I ATRIBUIILE COORDONATORULUI DE TRANSPLANT

Victor ZOTA, Rosana TURCU
1. GENERALITI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1001 2. DETECIA, IDENTIFICAREA I EVALUAREA CLINIC A POTENIALULUI DONATOR .1002 3. DIAGNOSTICUL DE MOARTE CEREBRAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002 4. SUSINEREA DONATORULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1004 5. RELAIILE CU FAMILIA DONATORULUI I PROBLEME LEGISLATIVE . . . . . . . . . . .1004 6. PRELEVAREA, DISTRIBUIA I ORGANIZAREA NTREGULUI PROCES . . . . . . . . . .1006 7. CONCLUZII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1007 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1007
43
1. GENERALITI Avnd n vedere dezvoltarea continu a transplantului, cu timpul s-a simit nevoia apariiei unei persoane care, din motive morale i etice, nu trebuie s fie implicat n declararea morii cerebrale a donatorului i nici n echipa chirurgical care efectueaz transplantul. Acesta este coordonatorul de transplant, care are cunotine tehnice, administrative i legale, care a permis transformarea donatorului ntr-un donator de mai multe organe i care totodat coordoneaz foarte corect alocarea acestor organe. Coordonatorul de transplant a aprut n jurul anului 1984, la nceput n clinicile i spitalele din Spania, ulterior aceast specialitate extinzndu-se rapid n toate rile din lume.1,2,3 Toate spitalele care au performane notabile n domeniul detectrii donatorilor beneficiaz de echipe mai mari sau mai mici de coordonatori, echipe n care nu sunt inclui numai medici, ci i asisteni medicali. n S.U.A. funcioneaz peste 60 de organizaii implicate n detectarea donatorilor, organizaii care au fiecare un numr mai mare sau mai mic de coordonatori. Fiecare organizaie are o anumit zon de aciune, beneficiaz de un numr apreciabil de voluntari (procedeu specific american) i dedic o foarte mare parte a timpului procesului de educaie public. n S.U.A. coordonarea de transplant este o specialitate nemedical a crei activitate se desfoar n sfera donrii de organe. n momentul n care un decerebrat este detectat n spital, automat este anunat coordonatorul de transplant, care preia toate responsabilitile privind meninerea donatorului, prelevarea organelor i alocarea acestora. Avnd n vedere c o foarte mare parte din timpul coordonatorului este alocat educaiei publice, un coordonator n S.U.A. coordoneaz numai n jur de 5-6 donatori pe an. n Europa, donarea de organe este reglementat de organizaii naionale non-profit i finanat de sistemele de asigurri de sntate. n contrast cu modelul american, toate organizaiile de coordonare de transplant sunt dependente de un spital. Coordonatorul de transplant face parte din personalul spitalului i are un rol consultativ n declararea morii cerebrale, dar rolul decisiv n obinerea consimmntului familiei i n alocarea organelor prelevate. Coordonatorii sunt de obicei medici, o parte din ei au cursuri de specializare, dar recunoaterea acestei specialiti nu s-a fcut nc, de aceea, n general, aceast activitate este apreciat numai cu jumtate de norm. Congresul ETCO Lisabona 2001 instituionalizeaz la nivel european specialitatea de coordonare de transplant. Din fericire i nu ntmpltor, Romnia are doi astfel de
coordonatori (din cei 295 recunoscui n toat Europa). Cel mai performant model este modelul spaniol, dup cum recunoate i Gabriele Schutt (medic coordonator al regiunii de nord a Germaniei): cheia succesului n Spania a fost introducerea unei noi profesiuni, i anume coordonatorul intraspitalicesc. Aceasta este o nou specializare medical obinut n urma unor cursuri. Coordonatorii lucreaz cu norm ntreag numai n acest domeniu. Sistemul spaniol este structurat ntr-o organizaie naional i mai multe organizaii regionale subordonate celei naionale.3,4 Cele mai notabile performane pe plan mondial le-au obinut coordonatorii de transplant din Catalonia, unde s-a ajuns la cifre impresionante cum ar fi 46 de donatori la 1 milion de oameni, fa de maxim 20 donatori p.m.p. (per million persons), obinut de alte ri. Trebuie remarcat n mod special Spitalul Santa Creu i Sant Pau din Barcelona, unde s-a obinut un procent de donatori de 6,34% din toi cei decedai n spital, procentul pe plan mondial oscilnd ntre 0,8-2%.1,2,5 Plecnd de la modelul spaniol care, dup cum se vede, este de departe cel mai performant i despre care considerm c, avnd n vedere afinitile noastre de origine, limb i structur psihic, va putea fi cu timpul implementat i n Romania, vom discuta n continuare pe scurt despre Transplant Procurement Management (T.P.M.) n acest context. Activitile unui coordonator de transplant pot fi mprite n activiti clinice, activiti de cercetare, activiti de nvmnt i activiti de management. Activitile clinice n care este implicat coordonatorul de transplant sunt urmtoarele: 1. detecia i identificarea posibililor donatori; 2. facilitarea diagnosticului de moarte cerebral; 3. supravegherea donatorului; 4. legturile cu familia i aspectele legislative ale donrii; 5. prelevarea i distribuia organelor i esuturilor. Activitatea de cercetare a coordonatorului presupune analizarea foarte amnunit a tuturor elementelor care intervin i influeneaz sub o form sau alta identificarea i utilizarea potenialilor donatori. Datorit acestei activiti a fost posibil apariia aa numiilor donatori marginali expanded donator otrvii, infectai etc.1 De asemenea, tot aceast activitate a fcut posibil n 1995, cnd Spania avea 25 de donatori la 1 milion oameni, ca numrul organelor transplantate s fie de 80 la 1 milion de oameni (p.m.p. - per million persons), iar n special n Catalonia, s existe 33 donatori p.m.p. i 95 organe transplantate.2,4 Cel mai performant spital din lume, despre care am amintit anterior Santa Creu i Sant Pau a avut n aceeai
1001
43
Victor ZOTA, Rosana TURCU - PROFILUL I ATRIBUIILE COORDONATORULUI DE TRANSPLANT
perioad 40 donatori p.m.p. i un rezultat de 134 organe p.m.p. oferite spre transplantare.5 Sarcinile de educaie ale coordonatorului de transplant. se concretizeaz n: 1. formare i educaie continu a celorlali medici i a ntregului personal implicat mai mult sau mai puin n procesul de transplant; 2. educaia, n special educaia interactiv a publicului, care s neleag i s accepte procesul de donare de organe. n sfrit, ultima activitate, dar nu cea mai puin important, este cea de management al ntregii activiti i n care intr, pe lng toi paii, de la identificare pn la alocarea organelor transplantate, i alte aspecte mai puin cunoscute i anume: 1. analizarea foarte strict a costurilor fiecrui organ transplantat; 2. evaluarea costurilor i beneficiilor bncii de esuturi; 3. alocarea resurselor n funcie de performane, n special pentru armonizarea acestora; 4. o informare corect i permanent referitor la noile cuceriri tehnologice, noile metode terapeutice i msura n care toate acestea pot mbunti activitatea de transplant. Vom relua pe scurt o parte dintre aspectele clinice ale activitii coordonatorului de transplant pentru a fi mai bine nelese deoarece am constatat c n jurul acestei activiti desfurate de ctre coordonator se poart cele mai multe discuii.
coordonator, s l considere un prieten i un colaborator. Sistemele de detecie cele mai utilizate sunt: 1. sistemul unispitalicesc n care un spital are acreditarea pentru a detecta donatorii, a proceda la prelevarea i transplantul organelor (este un sistem foarte bun, dar dependent de tehnologia existent n spital) 2. sistemul multispitalicesc (care presupune o organizaie regional de transplant foarte eficient) 3. sistemul intra i extraspitalicesc (mai mult utilizat pentru recoltarea de cornee, care se poate efectua i la domiciliul decedatului). Evaluarea fiecrui donator se face n funcie de examinrile paraclinice i aici trebuie remarcat c n ultimul timp s-au obinut progrese extraordinare din punct de vedere al organelor transplantate. Ne-am putea referi n special la rinichi, al cror aspect morfologic nu era tocmai convenabil, mergndu-se pn acolo nct s-au implantat doi rinichi la acelai receptor pentru ca s aib o funcie excretorie normal, sau la ficai ale cror transaminaze la donator ajunseser spre 1000 UI/ml i care ulterior au funcionat foarte bine. Toi acetia fac parte din categoria aa-numiilor donatori marginali care vor extinde n urmtorii ani n mod semnificativ aria de activitate a coordonatorului de transplant. Bineneles c acest proces activ de donare i evaluare trebuie corelat i cu o cale administrativ, astfel nct medicul coordonator s primeasc zilnic o list cu toate persoanele internate n spital i n special a celor internai cu scor Glasgow (G.S.C.) <7, care, dup cum foarte bine se tie, sunt poteniali donatori.
2. DETECIA, IDENTIFICAREA I EVALUAREA CLINIC A POTENIALULUI DONATOR 3. DIAGNOSTICUL DE MOARTE CEREBRAL Aceast activitate este orientat bineneles ctre donatorii cadavru, i anume cei decerebrai heartbeating i cei fr inim btnd - non-heart beating donors (a doua situaie n msura n care exist tehnologia necesar). Detecia donatorilor trebuie s fie un proces activ, permanent, fa de care coordonatorul de transplant nu trebuie s fac rabat sub nici o form. Ea const n vizite zilnice n seciile de anestezie i terapie intensiv, de neurochirurgie i n special la camerele de primire urgene. Aceste vizite presupun i relaii amicale i cordiale cu personalul acestora. De altfel, un aspect asupra cruia am vrea s insistm este relaia pe care coordonatorul trebuie s o aib cu ntregul personal al spitalului, avnd n vedere c de foarte multe ori el beneficiaz de nereuite ale colegilor si, motiv pentru care acetia trebuie s aib n primul rnd ncredere n Conceptul de moarte cerebral este o problem destul de delicat i care a fcut obiectul unor discuii uneori interminabile. Spre exemplu una dintre primele ri care a luat n discuie acest concept este Suedia prin anii 60 i a crui dezbatere n Parlament a durat 20 de ani.6 ri mai conservatoare dect Suedia, de exemplu Japonia, au reuit ca de-abia n ultima parte a anilor 90 s accepte n Parlament acest concept de moarte cerebral, dup o discuie de mai bine de 30 de ani. n ascest timp, n Japonia nu s-au putut efectua prelevri de organe dect de la non - heart beating donor, ceea ce a impietat n mod deosebit asupra dezvoltrii acestor proceduri n ntreaga Asie. Din aceeai categorie fac parte i ri din fosta URSS, n care moartea cerebral nu este recunoscut i nu este posibil recoltarea dect de la un non - heart beating donor.
1002
43
Nu vom intra n foarte multe amnunte privind conceptul de moarte cerebral, dar sunt cteva lucruri care trebuie clarificate n mod deosebit, avnd n vedere faptul c marea majoritate a populaiei Romniei a fost educat n regim comunist, n spirit materialist dialectic, filosofie cu care conceptul de moarte cerebral nu este tocmai compatibil. Moartea cerebral este echivalent cu moartea pacientului - acesta este lucrul pe care trebuie s l neleag toat lumea. Chiar dac n cazul respectiv inima continu s bat, este vorba de un cadavru.1,6 Pentru a nu exista dubii n acest sens, n strintate, n momentul n care donatorul este transportat de la spitalul la care a fost detectat la alt spital pentru prelevare, certificatul de deces se completeaz la primul spital i asta nu numai datorit unor msuri administrative, ci datorit unei realiti: aceea c este vorba despre un cadavru. Fr a ncerca s teoretizm foarte mult aceast problem, suntem nevoii ns s facem referire la cele trei concepte care exist la ora actual n lume privind moartea cerebral6, deoarece aceste concepte, au urmri practice ct se poate de concrete. Astfel, exist: 1. conceptul morii ntregului creier (whole brain death) Acest concept presupune ncetarea ireversibil a activitii neurologice a emisferelor cerebrale i a trunchiului cerebral. Este cel mai strict concept de moarte cerebral; presupune examinarea clinic i mai multe examinri paraclinice referitoare la activitatea sistemului nervos central sau la alte fenomene aflate n legtur cu acesta, i anume circulaia cerebral. 2. conceptul morii trunchiului cerebral (brain stem death) este definit ca pierderea ireversibil a contienei combinat cu pierderea ireversibil a capacitii de a respira spontan. Diagnosticul poate fi stabilit demonstrnd absena activitii trunchiului cerebral prin metodele examenului clinic. Nu sunt necesare teste paraclinice pentru a demonstra decerebrarea. 3. conceptul de moarte cerebral nalt (high brain death) este un concept nou, definit ca pierderea ireversibil a ambelor componente ale contienei: orientarea i contiena. Nici aici testele paraclinice nu sunt necesare pentru diagnostic. Acceptarea unuia dintre cele trei concepte nu constituie o simpl problem filosofic, ci o hotrre cu profunde implicaii practice, deoarece conceptul de whole brain death presupune o examinare clinic i mai multe examinri paraclinice pentru certitudinea diagnos-
ticului, pe cnd celelalte dou concepte presupun numai o examinare clinic pentru declararea morii cerebrale. Opiunile din acest punct de vedere sunt diferite de la ar la ar. Romnia, n momentul de fa, este adepta conceptului de whole brain death. Se pare c celalalte dou concepte sunt apanajul rilor cu experien ndelungat n aceast procedur i adoptarea lor presupune o foarte serioas educare a populaiei i o lmurire ct se poate de clar a forurilor legislative. Conceptul de brain stem death este un concept introdus de coala englez, cu contribuia esenial a profesorilor C. Pallis i D.H. Harley i este conceptul adoptat la ora actual de Marea Britanie.6 Se pare c i sistemul spaniol (cel mai performant din lume), adept pn acum al conceptului de whole brain death, i va modifica legislaia i va accepta conceptul de brain stem death. Revenind la situaia din Romnia, care a adoptat conceptul de whole brain death, trebuie s reamintim c acesta presupune examinare clinic i examinri paraclinice. Diagnosticul de moarte cerebral presupune trei etape care trebuie strbtute fr nici un fel de rabat n urmtoarea ordine: 1. stabilirea cauzelor care au dus la leziunea cerebral (traumatisme, tumori, anoxie, etc.) 2. eliminarea anumitor condiii ce pot simula o moarte cerebral, acestea fiind: - hipotermia (atenie foarte mare deoarece marea majoritate a decerebrailor fac spontan hipotermie) - drogurile neuro-depresoare i blocanii neuromusculari. Este foarte important decelarea titrurilor barbituricelor (tiopental, fenobarbital), benzodiazepinelor (midazolam), blocanilor neuromusculari (curarizantele) i drogurilor anticolinergice (atropina). Toate aceste medicamente n cantitate mare pot simula moartea cerebral.6 3. etapa de testare clinic i paraclinic a cadavrului. Examinarea clinic presupune absena a 12 reflexe i anume: 1. reflexul pupilar; 2. reflexul fotomotor; 3. absena micrilor oculare spontane sau provocate; 4. micrile de clipire 5. reflexul corneean 6. micrile faciale 7. micrile musculare spontane (care nu trebuie confundate cu reflexe spinale)
1003
43
8. reflexul oculo-vestibular 9. reflexul oculo-cefalic 10. reflexul de vom 11. reflexul de tuse 12. absena respiraiei spontane. Examinrile paraclinice presupun: electroencefalograma poteniale multievocate ultrasonografia transcranial Doppler arteriografia cerebral pentru cele patru vase principale perfuzia cu izotopi radioactivi mai pot fi utilizate alte teste, cum ar fi: monitorizarea presiunii intracraniene, monitorizarea consumului de oxigen la nivel cerebral etc.1 Este imposibil i neeconomic ca, pentru diagnosticul unei mori cerebrale, s fie utilizate toate aceste teste; de aceea, n mod uzual, se folosete urmtoarea schem, unanim accceptat pe plan mondial: dou examinri separate la interval de cel puin 6 ore, fiecare dintre aceste examinri presupunnd un examen clinic, o examinare electroencefalografic (care trebuie s fie plat) i o confirmare a ncetrii circulaiei sangvine cerebrale printr-una dintre metodele enumerate mai sus.1 Un aspect aparte l constituie declararea morii cerebrale la copii, situaie n care perioada trebuie s fie mai lung i anume: pentru copii ntre 7 zile i 2 luni perioada de observaie trebuie s fie de 48 de ore, iar la pacienii cu vrsta cuprins ntre 2 luni i 1 an trebuie s existe dou examinri separate la un interval de 24 de ore.1
Este aproape regul ca decerebraii s aib probleme cu temperatura corpului, avnd n vedere c centrul de reglare al temperaturii se afl n hipotalamus. n mod normal, decerebrarea este urmat de hipotermie, cu consecinele imediate, aritmia (ventricular i atrial) i bradicardia. n proporie mai mic apar probleme privind controlul circulaiei sangvine, echilibrul hidroelectrolitic i hormonal i coagularea intravascular diseminat, aceasta din urm fiind prezent n special la decerebraii aprui ca urmare a plgilor prin arme de foc. Trebuie remarcat ca fiind aproape regul apariia diabetului insipid, generat de distrugerea nucleului supraoptic hipotalamic, a crei consecin o constituie ncetarea secreiei hormonului antidiuretic. Ca o concluzie a acestor probleme de meninere a donatorului am vrea s citm o statistic din 1990, realizat pe 114 donatori din statul Pensylvannia (U.S.A.), n care complicaiile au aprut dup cum urmeaz: 81% hipotensiune; 53% diabet insipid; 28% coagulare intravascular diseminat; 27% aritmii cardiace; 19% edem pulmonar; 11% hipoxii; 11% acidoze.
5. RELAIILE CU FAMILIA PROBLEME LEGISLATIVE
DONATORULUI
4. SUSINEREA DONATORULUI Atta timp ct prin moarte cerebral nelegem ncetarea ireversibil a activitii emisferelor cerebrale i a trunchiului cerebral, este esenial s cunoatem i care dintre funciile acestor organe pierdute vor afecta obiectivul nostru de a avea organe n condiii optime pentru transplant. Moartea cerebral este inevitabil urmat i de degradarea restului organismului n cteva ore sau zile, timp n care toate organele se deterioreaz progresiv, chiar dac, imediat, au fost instituite msuri de meninere. Acest subcapitol face mai puin obiectul activitii coordonatorului de transplant i mai mult al activitii medicilor din unitile de terapie intensiv, de aceea ne vom referi doar pe scurt la cteva aspecte considerate eseniale i foarte frecvente.
Acest capitol este poate cel mai important din punct de vedere al coordonatorului i este probabil motivul pentru care a aprut aceast specializare de medic coordonator de transplant. Pentru a ndeplini un rol activ i benefic n contextul procesului de transplant, coordonatorul trebuie s cunoasc n primul rnd foarte bine legislaia. Romnia benficiaz de o lege a transplantului aprut n februarie 1998, dar nu beneficiaz de o lege privind recoltarea i distribuia esuturilor, ceea ce limiteaz cu mai mult de 60% activitatea unui coordonator. Problema unei legislaii adecvate n acest domeniu este o problem universal valabil, unele ri foarte civilizate neavnd reglementri clare n acest domeniu. Unele ri din fosta Uniune Sovietic i unele ri arabe nu au o lege care s defineasc moartea cerebral, motiv pentru care prelevarea de organe nu se poate face dect de la non - heart beating donor i se face n primele minute dup ncetarea ireversibil a activitii cardiace (2 minute pe electrocardiograma cu linie izoelectric).
1004
43
ara noastr a adoptat, dup cum am spus mai devreme, conceptul de whole brain death prin lege i, de asemenea, a prevzut n aceast lege obligativitatea consimmntului familiei n privina prelevrii de organe. n ansamblu, este o lege destul de permisiv n anumite direcii i restrictiv n altele. Spre exemplu, n situaia n care avem de-a face cu o moarte cerebral la un donator nerevendicat (fr aparintori), nu se poate preleva nimic din lipsa acordului. Pe de alt parte, tot aceast lege presupune c familia, n momentul n care i exprim acordul pentru prelevarea de organe i esuturi de la o persoan aflat n situaia de moarte cerebral, s specifice n scris ce organe i esuturi pot fi prelevate, fapt ce face deosebit de dificil att activitatea coordonatorului, ct i a echipelor de chirurgi, deoarece de foarte multe ori numai intraoperator se poate stabili care dintre organe sunt corespunztoare pentru a fi transplantate. Respectnd condiiile i litera legii, coordonatorul de transplant trebuie s obin acordul familiei n momentul n care se dorete recoltarea de esuturi i organe de la un decerebrat. n funcie de specificul socio-cultural, religios i mai ales de instruirea populaiei n acest domeniu, acest lucru poate fi foarte simplu sau foarte complicat. n Olanda, n urm cu civa ani, n urma unei campanii foarte susinute n media n vederea acceptrii donrii de organe, guvernul a iniiat un sondaj de opinie prin care a ncercat s testeze disponibilitatea oamenilor la aceast procedur. Rezultatele au fost catastrofale, peste 85% din populaie rspunznd negativ i avnd ca motiv principal indignarea c guvernul i-a permis s se amestece ntr-o problem pe care ei o considerau ca innd strict de intimitatea lor. n Spania i n special n Catalonia discuia cu familia i n general consimmntul se obin n maximun 5-10 minute, deoarece populaia este deosebit de bine informat n privina acestei proceduri chirurgicale, media susinnd zilnic prin informaii coerente i corecte donarea de organe, iar legea fiind de aa natur fcut nct nu pune nici un fel de piedici.7 n Catalonia s-a mers pn acolo nct, ncepnd din 1998, s-au introdus n coli ore de educaie n privina donrii. O concluzie care trebuie totui tras n urma studiului efectuat pe mai multe ri cu nivele socioeconomice diferite i care, n mod nu tocmai curios, este perfect superpozabil la nivelul Spaniei, arat c procentul consimmntului favorabil exprimat de ctre familie este n strns legtur cu dezvoltarea economic a regiunii respective. Astfel, n zone cu o dezvoltare industrial marcat, rspunsul pozitiv al familiei merge pn la 60-70%, pe cnd n zonele cu o
dezvoltare economic slab, rspunsul pozitiv nu depete 30-35%.2,4,5 Excepie de la aceast regul face Germania, unde acceptul familiei se obine deosebit de dificil din motive pe care coordonatorii de transplant din aceast ar nc nu au reuit s le clarifice. O altfel de excepie o constituie ara noastr care, dei nu are un nivel economic ridicat, nregistreaz un refuz nejustificat (statistica pe ultimii trei ani) sub 20%. Probabil c acesta este rezultatul structurii psihologice aparte a poporului romn i a abnegaiei cu care lucreaz medicii implicai n acest domeniu. Subliniem, i este un motiv de mndrie, faptul c este unul din cele mai bune procente (dac nu chiar cel mai bun) nregistrate pe plan mondial. Un rol deosebit de important l are n aceast problem Biserica. Astfel, n lumea catolic, momentul n care Papa i-a exprimat n mod public acordul cu aceast procedur a reprezentat un moment de referin i a fost punctul de plecare al dezvoltrii la nivel naional i regional a tuturor structurilor implicate n aceast activitate.8 Intervenia Prea Fericitului Teoctist la cel deal II lea Congres Internaional de Transplant organizat la Bucureti n octombrie 2000 a reprezentat pentru Romnia un moment deosebit de important.9 Dei exprimat n nume propriu, acordul n privina donrii de organe i esuturi i a transplantului n general a fost un nou punct de plecare i un imbold pentru toi cei implicai n aceast activitate. Statele Unite au adoptat o politic proprie, care din pcate este aplicabil numai acolo, i anume: propaganda n favoarea acestei proceduri este fcut de ctre voluntari implicai sub o form sau alta n aceast procedur. Ei organizeaz anual ntlniri ntre familiile donatorilor care i-au exprimat consimmntul, n care fiecare i povestete experiena proprie. Bineneles c nu exist nici un fel de recompens material, dar se pare c aceast activitate de voluntariat este destul de eficient n S.U.A. Rezultatele nu sunt deosebit de spectaculoase, S.U.A. situndu-se n jurul cifrei de 20 donatori p.m.p. n Romnia, situaia este deosebit de delicat avnd n vedere toate problemele pe care le-am atins mai sus: situaia economic este cea pe care o cunoatem, instruirea populaiei n aceast privin este nul, iar pn n momentul de fa Biserica Ortodox Romn nu i-a exprimat un punct de vedere oficial. Toate aceste considerente au condus la situaia c marea majoritate a familiilor intervievate solicit, sub o form sau alta, mai voalat sau mai puin voalat, o recompens material, imposibil de acordat din punct de vedere legal. n urma interviurilor avute cu medicii coordonatori, familiile au dat dovad n final de foarte mult nelegere, ceea ce a condus la acel procent al
1005
43
refuzului de sub 20% cu care, repetm, ne putem mndri. Bineneles c recompensa material este imposibil, dar considerm c ar fi posibile i ar mri n mod substanial procentul celor ce i dau un acord favorabil n aceast privin o serie de faciliti uzuale i n alte ri precum: mblsmare gratuit, transportul gratuit al decedatului pn la locul nmormntrii, cosmetizarea acestuia fr o cheltuial suplimentar din partea familiei. Trebuie neles de la nceput i foarte clar c orice fel de tehnici de discuii ar fi aplicate, fr un ajutor de aceast categorie acordat familiei i care nu contravine sub nici o form legii, procentul celor ce i vor da acordul nu va crete n mod simitor. Dup o experien de mai muli ani de zile, coordonatorii spanioli consider c, n momentul n care discuia are loc cu o familie instruit i rspunsul iniial este nu, o serie de argumente logice i coerent exprimate pot schimba decizia n 70% din cazuri. Argumentele la care poate face apel un coordonator sunt: generozitatea, reciprocitatea, dragostea, solidaritatea etc. A fcut nconjurul lumii medicale un caz petrecut acum civa ani n Italia, cnd un tnr american a fost mpucat i a ajuns n stadiul de moarte cerebral, iar familiei, care se afla n S.U.A., i s-a cerut prin telefon acordul pentru prelevarea de organe. Dnd dovad de nelegere la un foarte nalt nivel a acestei probleme (nefiind cadre medicale), familia a acceptat prelevarea de organe ce urmau s fie transplantate unor ceteni italieni aflai n situaii disperate. O trecere scurt n revist a cauzelor care conduc la refuzul din partea familiei ar fi: nu a neles conceptul de decerebrare; nu cunoate opinia n aceast problem a posibilului donator; probleme cu aspectul sau integritatea cadavrului; familia nu dorete s doneze; probleme socio-economice; decedatul i-a exprimat n timpul vieii refuzul de a dona; probleme religioase; dorina de a lua corpul acas, ntreg; probleme aprute datorit discuiilor cu personalul spitalului. Avnd n vedere experiena acumulat n ri cu lung tradiie n acest domeniu, s-a constatat c, pentru a obine mai uor acceptul familiei, este necesar o pregtire a acesteia, realizat de ctre personalul spitalului, i care trebuie s fie prealabil discuiei cu coordonatorul de transplant i momentului cnd familia este informat c ruda a decedat. Vrem s reamintim cu aceast ocazie c discuia
cu familia nu poate avea loc pe holul unui spital, n fug, ci trebuie purtat n condiii civilizate, ntr-o camer separat, luminoas, cu acces la telefon (pentru a se putea consulta i cu ali membrii ai familiei).
6. PRELEVAREA, DISTRIBUIA I ORGANIZAREA NTREGULUI PROCES Acest ultim capitol care face parte din activitatea clinic a coordonatorului de transplant este oarecum mai puin important dect cele anterioare, avnd n vedere c organizarea procesului de prelevare devine o activitate de rutin dup primele prelevri, iar distribuia organelor se face dup nite criterii foarte bine stabilite. ntreaga activitate din momentul n care s-a nceput diagnosticarea decerebrrii i pn cnd au fost extrase organele i esuturile disponibile dureaz circa 12 ore, timp n care coordonatorul nu prea are timp s se odihneasc. Distribuia organelor prelevate este specific fiecrei ri, dar n general respect cteva reguli i anume: orice organ este oferit la nceput aa-numitei urgente 0 la nivel naional, care, pentru inim, este ocul cardiogen sau retransplantul, iar pentru ficat este hepatita fulminant sau retransplantul. Pentru rinichi nu exist urgen de grad 0 deoarece exist hemodializa, motiv pentru care n alocarea rinichilor exist alte criterii. Bineneles c dup ce se elimin urgena de grad 0 la nivel naional se aplic urmtoarele criterii i anume: 1. se aloc spitalului care a efectuat prelevarea; 2. dac acesta nu are un primitor compatibil, se aloc urmtorului spital aflat pe o list a spitalelor regionale, criteriu generat de distan. Dac nici acest spital nu are primitor compatibil, organul este alocat spitalului de pe locul al doilea pe aceast list regional; 3. al treilea criteriu este unul dintre spitalele aflate n ar; 4. ultima prioritate o constituie spitalele aflate n ri cu care exist semnate nelegeri privind schimbul de organe; Stabilirea unor asemenea criterii i mai ales respectarea lor nu este posibil dect n msura n care exist o organizaie naional foarte bine organizat i ferm n decizii. Numai o asemenea organizaie poate fi partener de discuie pentru alte organizaii similare din strintate, numai ea poate asigura echitatea i legalitatea n privina distribuirii organelor, i numai o asemenea organizaie poate crea i superviza un sistem coerent de recoltare i utilizare a esuturilor. Problema esuturilor, despre care am vorbit mai puin, este, din punct de vedere economic extraordinar
1006
43
de productiv, ea constituind de foarte multe ori suportul material care permite efectuarea unui numr foarte mare de transplanturi de organe. Asemenea organizaii puternice, n colaborare cu fundaii foarte cunoscute pe plan mondial (Fundaia Careras, nfiinat de cunoscutul tenor) i-au creat bnci de esuturi, bnci care, dup cum s-a dovedit ulterior, sunt foarte profitabile. Costurile procedurii de transplant rmn destul de ridicate n prezent, ele ajungnd la 80.000 - 100.000 US$ pentru un transplant de ficat, 45.000 US$ pentru un transplant de cord i n jur de 25.000 US$ pentru un transplant de rinichi (n strintate). La toate acestea se adaug costurile pentru medicaia postoperatorie. Sistemul medical din fiecare ar trebuie s-i asume responsabilitatea i cheltuielile privind i tratamentul post-operator al receptorilor, care, la un transplant renal, este echivalent cu 10.000 USD$, sum pe care statul o suport oricum pentru tratamentul unui dializat timp de 1 an. Transplantul renal este o procedur mult mai economic dect dializa, numai c aceste economii apar n timp, n msura n care calculul de eficien se face pe primii 5 ani dup transplant. O problem care frmnt i la ora actual ntreaga lume medical implicat n procedura de transplant o constituie lista de ateptare i anume: ce preferm, o mortalitate sczut pe aceast list de ateptare cu o mortalitate crescut post-operatorie sau invers? Rspunsul nu este foarte simplu, avnd n vedere i un adevr foarte crud i anume costurile. Rspunsul cel mai convenabil este acela de a avea un buget care s permit unui numr ct mai mare de receptori s beneficieze de organele de care au nevoie. Nu este necesar numai un buget bun, ci este necesar i o cretere permanent a numrului de donatori, dar, avnd n vedere c, statistic vorbind, numrul de donatori este limitat, trebuie fcut tot ce este posibil pentru ca nici unul dintre posibilii donatori s nu fie pierdut.
Munca echipei de coordonare trebuie s fie integrat n cadrul spitalului, fie c face sau nu parte din personalul spitalului. Avantajul unei echipe de coordonare care muncete permanent n spital este aceea c ea este disponibil oricnd i la orice or pentru a realiza cele necesare. Dac aceast echip are inclui i medici, ei devin responsabili pentru viabilitatea esuturilor i organelor recoltate i n general cu toate aspectele medicale ale ntregului proces. n multe ri, echipa de coordonare este structurat n cadrul echipelor de transplant, fcnd parte din aceasta. n alte ri, echipa de coordonare i gsete locul n cadrul unor organizaii naionale sau regionale care lucreaz n afara spitalelor. Credem c cea mai bun soluie este aceea a unor coordonatori de transplant fcnd parte din personalul spitalului, astfel nct s aib acces foarte repede la orice posibil donator, s ajute la detectarea donatorilor, dar care n acelai timp s fie independeni de echipa de transplant, pentru a nu fi sub nici o form influenai n problemele de procurare i distribuie, totodat coordonatorii fiind i parte integrant a unei organizaii naionale sau regionale foarte bine structurat i activ. Acest sistem, pentru care am pledat mai sus, a permis Argentinei s sar de la 134 rinichi n 1991 i 156 n 1992 la 270 n 1993 i 288 n 1994, aceasta nsemnnd o cretere de la 4,57 rinichi p.m.p. n 1992 la 8,44 rinichi p.m.p. n 1994. Coordonatorul de transplant trebuie privit prin prisma complexitii procesului de procurare a organelor i trebuie apreciat ca fiind capabil s ia decizii n acest proces, decizii fa de care este responsabil n totalitate. n concluzie, ntreg acest capitol se dorete o pledoarie pentru profesionalizarea meseriei de coordonator de transplant. Procurarea organelor ncepe naintea transplantului, iar transplantul ncepe dup o procurare ncununat de succes. Pn la urm esena muncii coordonatorului const n procurarea a ct mai multe organe i esuturi pentru transplant.
7. CONCLUZII BIBLIOGRAFIE Procurarea de organe i esuturi este o disciplin relativ nou i n evoluie, susceptibil la variate modele filosofice i organizatorice, i, ntr-un grad mai mare sau mai mic, subiectul unor contradicii financiare. Activitatea de coordonator de transplant poate fi vzut ca asigurnd procurarea unui numr ct mai mare de organe i esuturi la cel mai sczut pre, corespunztor cu o viabilitate optim a organului, facilitnd astfel nu numai transplantarea, ci i munca echipelor de transplant.
1. Lopez-Navidad A, Kulisevsky J, Caballero F.- El donante de organos y tejidos. Springer-Verlag Iberica. Barcelona. 1997. 2. Lopez-Navidad A, Caballero F. Memoria de la Unidad de Coordinacion de Trasplantes 1994. CEGE SA. Barcelona. 1995. 3. Organizacion Nascional de Trasplantes (ONT ). Donacion y trasplante. Espaa 1994. Madrid 1995. 4 Miranda B, Matesanz R. Evolucion de las caracteristicas de los donantes en Espaa. n Coordinacion y trasplantes. El modelo espaol. Matesanz, Miranda B (Eds). Grupo Aula Medica SA Madrid. 1995: 99-109. 5. Lopez-Navidad A, Caballero F. Memoria de la Unidad de 1007
43
Coordinacion de Trasplantes (UCTx) del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau ( HSCSP) 1994. CEGE SA. Barcelona. 1995. 6. Palls C, Harley D.H.- ABC of brainstem death. BMJ Publishing Group 1996. 7. Matesanz R. El consentimiento familiar para la donacion de organos. n Coordinacion y trasplante. El modelo espaol. Matesanz R, Miranda B (Eds). Grupo Aula Medica SA. Madrid.1995; 161-164. 8. His Holyness John Paul II - XVIII International Congress of Transplant Society. Roma, august 2000 9. Prea Fericitul Teoctist, Patriarhul Romaniei - Al II-lea Congres International de Transplant- Bucureti, octombrie 2000.
1008
CAPITOLUL
Cap.44 IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS
44
IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC*

Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1011 2. CELULELE SISTEMULUI IMUN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1012 2.1. Limfocitele T(LT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1012 2.2. Limfocitele B (LB) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014 2.3. Limfocitele NK (LNK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014 2.4. Fagocitele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014 2.5. Celulele prezentatoare de antigen (APC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015 3. MIGRAREA LEUCOCITELOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 4. REJETUL DE GREF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1020 5. VITEZA REACIEI DE REJET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1022 6. FICATUL, ORGAN PRIVILEGIAT DIN PUNCT DE VEDERE IMUNITAR . . . . . . . . . . . .1023 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1024
* Traducerea din limba german: Dan NAVOLAN
44
1. INTRODUCERE Progresele obinute n ultimii ani n domeniul imunologiei grefei i a terapiei imunosupresive au fcut posibil ca grefarea de organe s devin o msur terapeutic eficient n multe afeciuni de tip terminal. Acest evoluie pozitiv se resimte i n domeniul terapiei afeciunilor hepatice, transplantul hepatic contribuind semnificativ la mbuntirea prognosticului pacienilor cu aceast patologie. Spre exemplu rata de supravieuire la 5 ani a pacienilor cu ciroz biliar crete de la 20% la 80%, n urma unui transplant hepatic.1 Principalele complicaii imunologice ce necesit a fi depite dup efectuarea transplantului sunt legate de reacia de rejet. Rejetul celular acut este forma principal de manifestare a reaciei de rejet hepatic, cu o inciden de aproximativ 70%. Reacia de rejet acut se declaneaz n general ntre ziua a 6-a i sptamna a 8-a posttransplant. n unele cazuri reacia de rejet acut poate aprea i nainte de 6 zile sau dup 8 sptmni, n aceast situaie fiind deseori asociat unui titru seric sczut de imunosupresive sau unei infecii virale. Un procent sczut de pacieni (10-15%) dezvolt o reacie cronic de rejet cu distrugerea progresiv a cilor biliare intrahepatice.2 Principalele inte ale mecanismelor imune de rejet acut i cronic sunt reprezentate att de cile biliare ct i de endoteliul vascular. Semnele clinice ale rejetului hepatic acut sunt n general nespecifice incluznd simptome ca febra, astenia, mrirea de volum a ficatului, leucocitoza sau modificri n cantitatea i calitatea bilei secretate de gref. n preparatele histologice recoltate de la pacieni cu rejet hepatic se observ n primul rnd acumulri de celule mononucleare3-5 n spaiile porte precum i semne incipiente de distrugere a cilor biliare, a ramificaiilor venelor hepatice i a venei porte n sensul unei colangite, respectiv endotelite.6,7 Rolul central n procesul de iniiere a reaciei de rejet celular este deinut de limfocitele T (LT) ale pacientului transplantat (primitorul de gref).5,8 LT ale primitorului au capacitatea de a diferenia ntre celulele proprii (self) i strine (non-self) adaptnd rspunsul imun la fiecare dintre aceste situaii. Un rol deosebit de important n acest proces de recunoatere revine receptorilor de pe suprafaa LT.9 Dup reperfuzia organului transplantat, LT ale primitorului se ntlnesc cu celulele endoteliale ce tapeteaz vasele ficatului donat. Se faciliteaz astfel interaciunea dintre receptorii LT ai gazdei i moleculele de histocompatibilitate (MHC Major Histocompatibility Complex) de clasa I i II exprimate pe celulele endoteliale ale grefei.10-12 n situaia n care grefa exprim pe celulele sale antigene MHC diferite
(antigene alogene) de cele ale primitorului (antigene singene) n urma contactului dintre LT ale primitorului i celulele endoteliale ale grefei are loc o activare reciproc a acestora, activare ce se manifest prin sinteza de citokine. O citokin sintetizat de celulele endoteliale cu implicaii importante n procesele ce se deruleaz n continuare este interleukina-1 (IL-1). Interleukina-1 deine un rol important n activarea LT helper (LTH - CD4+), prin faptul c stimuleaz n acestea producia i secreia de interleukin-2 (IL-2) precum i expresia de receptor pentru interleukina-2. Legarea IL-2 la IL-2 - receptor reprezint urmtoarea etap important, deoarece determin o proliferare masiv a LT i sinteza de alte citokine cu rol imunomodulant. IL-2-receptorul este exprimat i pe LT CD8+, acestea fiind la rndul lor stimulate spre proliferare de ctre IL-2. n cazul LT CD8+, concomitent cu procesul de proliferare are loc i un proces de maturare al acestora spre celulele citotoxice. LT CD8+ citotoxice au capacitatea de a distruge direct celulele strine, leznd direct grefa hepatic. n plus, LT CD4+ i CD8+ exercit efecte stimulatorii sau inhibitorii i asupra celorlalte componente ale sistemului imun: neutrofile, macrofage i limfocite-B.10,13,14 Iniierea leziunilor tisulare n rejetul hepatic implic extravazarea limfocitelor activate (respectiv a altor celule imunocompetente) din curentul sanguin n gref. Are loc un proces n cascad. Procesul iniial de aderare al limfocitelor la celulele endoteliale este urmat de un proces de locomoie orizontal de-a lungul endoteliului, apoi de un proces de locomoie vertical transendotelial prin peretele vascular. n aceste procese de adeziune i ptrundere prin peretele vascular n esuturi, un rol deosebit de important revine moleculelor i receptorilor de adeziune de pe leucocite i celulele endoteliale. Moleculele de adeziune i receptorii acestora funcioneaz pe baza unui principiu complementar (cheie-broasc) asigurnd interaciunea dintre celulele endoteliale i LT.15-17 Unele dintre aceste molecule se gsesc i pe membranele celulelor neactivate, ns ntr-o densitate mult mai redus. Sub aciunea interleukinelor sintetizate de LT sau de celulele endoteliale, moleculele de adeziune sunt exprimate masiv. Citokinele pot s induc i sinteza de receptori noi, ce nu erau exprimai nainte. Procesele ce au loc la nivelul receptorilor membranari sub aciunea citokinelor sunt complexe, unii receptori sunt transportai de la nivelul veziculelor intracelulare la suprafaa membranei, ali receptori i schimb activitatea prin modificri conformaionale, iar alii i modific distribuia spaial pe suprafaa celulelor.18-21
1011
44
Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS - IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC
n afar de rolul descris n procesele de adeziune celular receptorii membranari pentru citokine dein un rol important i n transmiterea intracitoplasmatic a semnalelor extracelulare. Prin intermediul cascadei intracelulare de transmitere a semnalelor pot fi modificate structuri ale citoscheletului, modificri cu rol n diferite procese celulare. De exemplu, prin degradarea i sinteza actinei-F au loc schimbri morfologice celulare ce stau la baza proceselor de locomoie i penetrare tisular.22,23
2. CELULELE SISTEMULUI IMUN 2.1. Limfocitele T(LT) LT i au originea, la fel ca i celelalte elemente figurate sanguine, n celulele su hematopoietice pluripotente. Celulele su hematopoietice se gsesc n mduva hematogen. n funcie de stimulii pe care i primesc din mediu din aceste celule se difereniaz eritrocite, granulocite, monocite sau limfocite-B (LB). Pentru dezvoltarea i maturarea celulelor su spre seria LT
este necesar migrarea acestora din mduva hematogen prin sistemul vascular spre timus. Sub aciunea unor factori specifici intratimici are loc n timus procesul de difereniere i maturare al LT24 (Fig.1). Pe baza receptorului antigenic (TCR-T-cell antigen receptor) exprimat pe suprafa, LT pot fi submprite n dou tipuri de populaii. Aproximativ 90-95% din LT din sngele periferic sunt caracterizate prin prezena pe suprafaa membranei a unui heterodimer alctuit dintr-un lan i altul (LT-/) legate prin dou puni bisulfidice. Restul de 5-10% din LT sunt caracterizate printr-un heterodimer asemntor structural alctuit ns dintr-un lan i altul (LT /). Ambele tipuri de receptori sunt asociai cu un set de 5 polipeptide ce aparin complexului CD3, formnd mpreun receptorul antigenic al LT (TCR). TCR permite LT s recunoasc antigenele. Peptidele strine sunt prezentate LT de ctre moleculele de histocompatibilitate aflate pe suprafaa celulelor prezentatoare de antigen (APC).25,26 LT/ pot fi clasificate n continuare n alte dou subpopulaii celulare funcie de prezena unuia dintre markerii de suprafa CD4 sau CD8. Prima subpopulaie poart pe suprafa receptorul CD4 i are rolul de a ajuta
Fig.1 Hematopoieza
1012
44
la inducerea unui rspuns imun (Limfocite T helper LTH). Cealalt subpopulaie limfocitar poart pe suprafa receceptorul CD8 i prezint n general proprieti citotoxice (Limfocite T citotoxice - LTC). n timp ce LT CD4+ recunosc antigene prezentate de o molecul MHC de clasa a II-a, LT CD8+ recunosc antigene prezentate mpreun cu molecule MHC de clasa I. O subpopulaie restrns numeric nu prezint receptori CD4+ sau CD8+. Aceast populaie limfocitar exercit efecte reglatoare n timpul rspunsului imun.28 n afar de LTH i LTC, exist limfocite T supresoare (LTS). Se presupune c LTS nu reprezint o populaie aparte celular. Unele studii arat c att anumite LTCD4+ ct i LT-CD8+ pot exercita efecte supresoare, fie prin descrcarea de citokine supresive, fie prin semnale costimulatorii transmise prin intermediul CTLA-A (descrierea detaliat urmeaz). n funcie de prezena sau absena unuia din receptorii de suprafa CD28 i CD152 (CTLA-A), populaia LT/ (LT CD4+ i LT CD8+) poate fi submprit n continuare n alte subpopulaii ce se suprapun parial. Comunicarea dintre LT i APC implic pe lng interaciunea dintre receptorul celulelor T (TCR) cu peptidele de pe moleculele MHC, un cosemnal secundar furnizat de interaciunea dintre moleculele CD28 sau CTLA-4 (antigenul - 4 al limfocitelor T citotoxice, numit i CD-152) cu receptorii familiei B7:B7-1 (CD80) respectiv
B7-2 (CD86) de pe APC (Fig.4).29,30 Dac n acelai timp cu interaciunea dintre TCR i moleculele MHC este transmis un cosemnal via CD28, se induce un proces de activare al LT n sensul proliferrii i produciei de citokine. n schimb asocierea interaciunii dintre TCR i MHC cu un semnal via CTLA-4 conduce la o diminuare a funciei LT, n sensul inhibrii proliferrii acestora.31,32 LT/ exprim i ali markeri de suprafa n afar de moleculele CD28, CTLA-4 sau CD3. Printre acestea cele mai rspndite sunt izomorfele receptorului CD45 (LCA, leucocyte common antigen). Pe LT cu memorie sunt prezente izomorfele CD45RO i CD45RA. n funcie de tipul de citokine sintetizate, LT/ pot fi submprite n alte dou subpopulaii: LTH1, respectiv LTH2. Subpopulaia LTH1 sintetizeaz citokinele IL-2, IFN- n timp ce subpopulaia LTH2 sintetizeaz citokinele IL-4, IL-5, IL-6 i IL-10. Prin citokinele sintetizate LTH1 intervin n procesele de citoxicitate, inflamaie i reacii de rejet, n timp ce LTH2 stimuleaz n special LB, sau induc tolerana imun.33,34 Recent a fost descris i o populaie de LTH3 ce exercit efecte asemntoare populaiei LTH2. LTH3 au fost descoperite n special n mucoasa intestinal unde dein un rol important n inducerea toleranei orale. LTH3 sintetizeaz citokinele TGF- i IL-10 deosebindu-se de LTH2 doar prin faptul c nu sintetizeaz IL-4. A fost artat faptul ca LTH3 au potenialul de a inhiba att populaiile LTH1, ct i LTH235,36 (Fig.2).
Fig.2 Reprezentare schematic a Limfocitelor T
1013
44
2.2. Limfocitele B (LB) n jur de 5-15% din limfocitele circulante sunt reprezentate de LB. LB se caracterizeaz prin prezena de imunoglobuline pe suprafaa membranei, imunoglobuline ce dein un rol de receptor specific pentru un anumit antigen. Imunoglobulinele sunt sintetizate de LB, transportate la suprafaa membranar, unde o parte rmn ancorate, iar o alt parte sunt eliberate n snge. Contactul dintre receptorul de suprafa al LB i antigenul specific conduce la transformarea LB n plasmocite numite i celule formatoare de anticorpi (AFC). Acestea sintetizeaz o cantitate de anticorpi ce se elibereaz n snge. Funcie de ncrctura electric, greutatea molecular, secvena de aminoacizi i coninutul de glucide, se difereniaz 5 clase de imunoglobuline (anticorpi): IgG, IgA, IgM, IgD i IgE. Majoritatea LB circulante exprim pe suprafaa membranar IgM i IgD (>90%). Acestea, n asociere cu alte molecule membranare (CD79a, CD79b), formeaz complexul receptor de antigen al limfocitelor B (BCR). Analog complexului receptorului celular al limfocitelor T (TCR) i complexul receptorului celular al LB (BCR) intervine n procesele de activare limfocitar i recunoatere antigenic.37 Majoritatea limfocitelor B prezint antigene ale moleculelor de histocompatibilitate clasa II (MHC clasa II): HLA-DP, HLA-DQ sau HLA-DR. Caracteristic pentru LB este i prezena receptorilor pentru fragmentele C3b (CD35) i C3d (CD21) ale complementului. Ali receptori specifici ntlnii pe suprafaa LB sunt CD19, CD20 i CD22. Moleculele CD40 dein un rol deosebit de important n interaciunea dintre LT i LB.38,39
lymphokine-activated killer cells). Funcia LNK este de a recunoate i distruge celulele infectate cu virusuri i celulele tumorale. Mecanismele de recunoatere i cele ce conduc la citoliz nu sunt clarificate n totalitate.41 Este ns cunoscut c o condiie pentru ca procesul de citoliz s aib loc este expresia sczut sau chiar lipsa expresiei moleculelor MHC pe suprafaa celulei int. Pentru activarea LNK este necesar i stimularea unor receptori specializai ai celulelor natural citotoxice (NCR, natural cytotoxicity receptors). Au fost descoperii pn n prezent trei tipuri de receptori de suprafa: NKp46, NKp30 i NKp44. Liza celulelor tumorale poate fi facilitat i prin interaciunea homofil cu receptorii NCAM. n situaia n care de celulele int sunt legate imunoglobuline (IgG), celulele NK se leag prin receptorii CD16 (CD 16 - receptor pentru fragmentul Fc al IgG) de acestea i le distrug (ADCC antibodydependent cellular cytotoxicity). Prin descrcarea de citokine (de exemplu IFN, IL-1, etc.) se poate determina o modulare a sistemului imun.
2.4. Fagocitele Fagocitele se subclasific n populaia mononuclearelor (monocite i macrofage) i populaia granulocitelor polinucleare: neutrofile (polimorfonucleare, PMN), bazofile i eozinofile. Celulele mononucleare sunt generate n mduva osoas din celulele pluripotente respectiv promonocite.42 Acestea circul prin sistemul de vase ca i monocite, trec ulterior prin peretele vascular n esuturi unde se transform n macrofage tisulare. Exemple n acest sens sunt celulele Kupffer din ficat sau celulele microgliale din creier. Cu ajutorul enzimelor intracelulare, macrofagele distrug sustanele strine, microorganismele sau celulele tumorale. Fagocitele pot prelua n calitate de APC antigene pe care le prezint apoi LT, determinnd un rspuns imun prin acestea. Granulocitele ader la fel ca i monocitele de endoteliul vascular i l strbat. Adeziunea este asigurat de interaciunea dintre receptorii granulocitari de adeziune i liganzii de pe endoteliu. n continuare un rol deosebit revine chemokinelor eliberate cu aceast ocazie (ex. IL-8). Acestea determin chimiotactismul granulocitelor spre esutul inflamat. Granulocitele sunt implicate relativ nespecific n procesul de fagocitoz i eliminarea agenilor patogeni. Eozinofilele dein n plus fa de celelalte fagocite o important funcie n eliminarea unor ageni patogeni mai mari, ce nu pot fi fagocitai (ex: parazii).43
2.3. Limfocitele NK (LNK) LNK (limfocite natural killer) reprezint aproximativ 15% din limfocitele sanguine. LNK nu poart receptorii antigenici ai LT sau LB. n principiu, nu exist receptori de suprafa specifici doar pentru LNK. De exemplu, receptorii CD16 cu rol important n activarea LNK se gsesc i pe suprafaa neutrofilelor, a unor macrofage i LT . Receptorul CD56 (NCAM, molecula de adeziune celular neuronal), o molecul de adeziune din superfamilia imunoglobulinelor, se poate gsi i pe suprafaa membranei limfocitelor NK.40 Limfocitele NK n repaus prezint n plus pe membran i lanul al receptorului pentru IL-2, prezent de altfel i pe aproximativ 5% din LT-CD4+ i 30-50% din LT-CD8+. Stimularea celular cu citokina IL-2 poate declana activitatea citotoxic nespecific a acestor celule (LAK,
1014
44
2.5. Celulele prezentatoare de antigen (APC) APC sunt o populaie heterogen de leucocite cu capacitate imunostimulatorie important. Cei mai importani reprezentani ai celulelor prezentatoare de antigen sunt celulele dendritice i macrofagele efectoare (ex. celulele Kupffer din ficat) activate fie prin lipopolizaharide bacteriene, fie prin unele citokine precum IFN.44 Rolul cel mai important al macrofagelor efectoare const n preluarea , prelucrarea i prezentarea antigenelor strine (procesarea antigenelor), n timp ce rolul celulelor dendritice const n special n prezentarea antigenelor i declanarea unui rspuns imun primar intens.45,46 APC exprim receptori cu rol n preluarea antigenelor: Fc-receptorii (CD64, CD32 i CD16) sau receptorul pentru componenta C3 a sistemului complement. Dup pinocitoz, respectiv endocitoz, urmeaz fagocitarea proteolitic a materialului antigenic la nivelul endozomilor, care ulterior fuzioneaz cu lizozomii ce poart moleculele MHC clasa II. Se formeaz un complex alctuit din antigenul procesat i molecula MHC clasa II. n final, acest complex este transportat pe suprafaa celular unde este exprimat i prezentat LTH (CD4+) sau LT-naive. n afar de moleculele MHC clasa II macrofagele exprim molecule de adeziune i molecule costimulatorii (CD40, CD86) ce interacioneaz cu
molecule de pe LT activate (CD28, CTLA). n principiu, antigenele pot fi prezentate i prin intermediul moleculelor MHC clasa I, recunoaterea realizndu-se n aceast situaie prin limfocite T citotoxice (CD8+). Prin intermediul moleculelor MHC clasa I sunt prezentate n general antigenele endogene (de exemplu antigenele exprimate n celule ca urmare a infeciei cu virusuri sau antigenele de pe celule tumorale) (Fig.3). n comparaie cu macrofagele activate, celulele dendritice au o capacitate superioar de a prezenta antigenele strine limfocitelor T (LT). Celulele dendritice sunt specializate pentru a stimula LT naive i pentru a facilita diferenierea acestora. Prezentarea antigenului ctre LT naive are loc doar dup migrarea din esuturi (locul de contact cu antigenul) n ganglionii limfatici regionali.45,47-49 Dup ncorporarea antigenului strin i fagocitarea acestuia de ctre celulele dendritice imature, celulele dendritice sunt supuse unui proces de maturare prin intermediul factorului de transcripie NF-B, proces ce conduce la o cretere a sintezei de molecule MHC clasa II, concomitent cu scderea capacitii acestor celule de a fagocita. n timpul migrrii celulelor dendritice spre ganglionii limfatici regionali are loc transportul complexelor (formate din moleculele MHC clasa II i antigen) pe suprafaa celulei i oprirea sintezei acestora. n regiunile cu limfocite T ale
Fig.3 Procesarea antigenului
1015
44
Fig.4 Interaciunea dintre LT i APC ganglionilor limfatici ce dreneaz esuturile afectate este stimulat expresia n concentraie crescut de molecule costimulatorii CD86 i CD40 i eliberarea de citokine proinflamatorii, n special IL-2. Att complexele alctuite din molecule MHC clasa I i antigen, ct i molecula costimulatorie CD80 sunt exprimate cu ntrziere, astfel nct reacia imun citotoxic s se declaneze doar dup activarea LTH i existena unei capaciti reglatorii asupra rspunsului imun (Fig.4). Dup ce i-au ndeplinit aceste funcii celulele dendritice urmeaz procesul de apoptoz. exprimate pe suprafaa endoteliocitelor. Ca urmare leucocitele pot s ajung mai uor n contact cu celulele endoteliale. Procesul de migrare celular se desfoar dup un principiu biologic general, astfel nct procesele fiziologice (recircularea leucocitelor ntre esuturi i snge, Immunpatrouille) nu pot fi deosebite n totalitate de procesele patologice din timpul unui rspuns imun (migrarea leucocitar intit spre un esut inflamat). Rolul fiziologic al adeziunii i extravazrii leucocitare poate fi exemplificat excelent n cazul sindromului de deficien al aderenei leucocitare (LAD - Leukocyte adhesion deficiency). n cazul LAD exist un defect nnscut de aderare celular ce conduce la infecii ubicuitare, ca urmare a faptului c leucocitelor acestor pacieni le lipsesc receptorii de adeziune. Din acest motiv, nu este posibil aderarea stabil a leucocitelor de endoteliul vascular, iar migrarea n esuturi este sczut.50-53 Printre alte anomalii la pacienii cu LAD a fost evideniat lipsa neutrofilelor n esuturile inflamate. Lipsa neutrofilelor n esuturi ngreuneaz recunoaterea adecvat a antigenilor patogeni i activarea sistemului imun ce ar trebui s conduc la eliminarea acestora. Aderarea leucocitelor de peretele endotelial deine un rol deosebit i n patogeneza unor maladii. De exemplu, n
3. MIGRAREA LEUCOCITELOR Migrarea leucocitelor n esuturi impune o interaciune ntre leucocitele circulante si endoteliul vascular. Acest proces este mediat prin moleculele de adeziune ce se gsesc pe suprafaa celulelor i joac un rol deosebit n special la nivelul venulelor cu diametru mic. La nivelul acestora exist condiii favorabile pentru adearea leucocitelor att din punct de vedere hemodinamic, ca urmare a vitezei sczute de circulaie a sngelui ct i datorit concentraiei crescute de molecule de adeziune
1016
44
Fig.5 Migrarea celular ateroscleroz lipoproteinele aterogene induc pe celulele endoteliale expresia de molecule de adeziune VCAM-1 i ICAM-1, favoriznd aderarea macrofagelor i leucocitelor la endoteliu.54 In cadrul vasculitelor din cadrul lupusului eritematos sistemic, al bolii Kawasaki, al vasculitei acute febrile de la copii si al unor boli musculare i nervoase exist o hiperexpresie a moleculelor ICAM-1 i a receptorilor pentru E-selectin.55,56 Procesul de rejet al grefei hepatice la om este precedat de o expresie crescut de molecule de E-selectin i ICAM-1 pe celulele endoteliale57 (Fig.5). Adeziunea celulelor i invazia transendotelial se desfoar ntr-o cascad de procese n ale crei etape sunt implicate diferite molecule de adeziune. La nceputul cascadei de adeziune leucocitele circulante prsesc poziia central din fluxul sanguin i se apropie de peretele vascular, pe suprataa cruia se rostogolesc (rolling). Ca urmare are loc scderea semnificativ a vitezei de deplasare. n procesul de oprire i stabilire a unui contact provizoriu cu peretele endotelial (tethering) un rol deosebit revine membrilor familiei selectinelor. L-Selectina este exprimat de aproape toate leucocitele, n timp ce E-Selectina este exprimat de celulele endoteliale doar dup activarea prin intermediul citokinelor. Selectina-P este stocat n endoteliocite n corpusculii Weibel-Palade i poate fi exprimat pe suprafa la aproximativ 10-15 minute de la activare. Fiecare tip de selectin recunoate secvenele specifice de carbohidrai de pe suprafaa leucocitelor sau a celulelor endoteliale, deinnd un rol important n intermedierea unei legturi reversibile ntre aceste celule. Concomitent leucocitele primesc de la celulele endoteliale semnale de activare i de stimulare a migrrii. Acest contact reversibil favorizeaz n primul rnd inducia n continuare de molecule de adeziune, ce determina apoi o aderare stabil. O molecul de selectin poate recunoate mai muli liganzi. Astfel, n timpul proceselor infecioase multe leucocite leag prin receptorul sLeX de E- i P-selectinele ce se gsesc exprimate pe celulele endoteliale activate. LTH1 realizeaz aderarea prin receptorul PSGL-1 (P-SelectinGlycoprotein-Ligand-1). n situaia n care acest receptor nu este exprimat - ca urmare a lipsei sintezei de substane activante leucocitele se elibereaz din legturile reversibile i trec din nou n circulaia sanguin58-61 (Tabelul 1). Din punct de vedere formal poate fi descris o etap intermediar ntre legarea reversibil (tethering) i adeziunea stabil (sticking, stable adhesion) a leucocitelor de endoteliul vascular, etap n care anumite substane declanatoare induc expresia de receptori pentru integrine (descrierea urmeaz). Aceste
1017
44
Tabelul 1 Clasificarea receptorilor de adeziune Receptori de adeziune Selectine: E-Selectina (CD62E) P-Selectina (CD62P) L-Selectina (CD62L) 1-Integrine: VLA-1 (11) VLA-2 (21) VLA-3 (31) VLA-4 (41) VLA-5 (51) VLA-6 (61) 2-Integrine: LFA-1 Mac-1 CR3 CR4 Superfamilia imunoglobulinelor: ICAM-1 (CD54) ICAM-2 (CD102) ICAM-1 (CD106) Expresie Celule endoteliale Celule endoteliale, trombocite Leucocite Ligand SLeX (CD15s) SLeX, sLeA L-Selectina SLeX, sLeA, CD34, GlzCAM-1, Sgp 200, MAdCAM-1 ? Colagen Laminin, Colagen Fibronectin VCAM-1, Fibronectin Fibronectin Laminin ICAM-1, ICAM-2 ICAM-1 C3b, C4b, ICAM-1 C3b, C4b, ICAM-1 LFA-1, Mac-1 LFA-1 VLA-4, LPAM-1
Limfocite T, Fibroblati LimfociteT activate, Trombocite Leucocite Leucocite Leucocite ubicuitar Leucocite Leucocite Fagocite, Neutrofile Macrofage Celule endoteliale, .a. Celule endoteliale, .a. Celule endoteliale activate
substane sunt numite generic chemokine i cuprind o familie de cel puin 40 de citokine cu rol n activarea, migrarea i chemotaxis-ul celular.62,63 Att celulele endoteliale ct i celulele specializate din esuturi pot sintetiza i elibera chemokine n timpul procesului inflamator, stimulnd migrarea dirijat a leucocitelor din circulaie spre esutul inflamat. Chemokinele se pot submpri n mai multe subgrupe, funcie de tipul gruprilor de cistein (C) prezente n structura lor. De exemplu -chemokinele au o structur CXC, -chemokinele au o structur CC. Cele mai multe chemokine acioneaz pe mai muli receptori, iar majoritatea receptorilor recunosc mai multe chemokine. Datorit faptului c receptorii pentru chemokine (CCR1, CCR2 etc. sau CXCR1, CXCR2 etc.) sunt exprimai diferit pe leucocite funcie de tipul i etapa de activare sau difereniere a acestora, celulele reacioneaz diferit la un stimul funcie de statusul n care se gsesc. Toate LT exprim CCR1, n timp ce LTH2 prezint n plus i CCR3, iar LTH1 prezint CCR5 i CCR3. Alte exemple de chemokine sunt interleukina 8(IL-8) i factorul activator plachetar (PAF). IL-8 este sintetizat de celulele endoteliale sau subjacente acestora ca rspuns la endotoxin, IL-1 sau factorul de necroz tumoral (TNF-), inducnd sinteza de integrine pe neutrofile. n
schimb sinteza PAF este indus n celulele endoteliale de ctre histamin, trombin i leucotriene. Alte citokine proadezive sunt proteina-1 inflamatorie a macrofagelor macrophage inflammatory protein-1 (MIP-1, MIP-1) i RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted). Dovezi tiinifice arat c aceste citokine acioneaz pe macrofage i subpopulaiile LT, exercitnd ns, probabil, i o aciune chemotactic direct n esuturi i n afara reglrii cascadei de adeziune leucocite-endoteliu. Adeziunea stabil propriu-zis este realizat prin interaciunea dintre integrinele leucocitare i reprezentanii superfamiliei imunoglobulinelor de pe suprafaa celulelor endoteliale (Fig.6). Integrinele sunt o grup de glicoproteine membranare heterodimerice ce conin dou polipeptide i . Dup tipul de polipeptid , integrinele se submpart n 1-Integrine (VLA-Integrine), 2-Integrine (LFA-1, Mac-1 etc) i 3-Integrine (Citoadezine).64-66 n cadrul activrii celulare integrinele pot fi transportate din interiorul celulelor fie sau/i exprimate i concentrate pe anumite zone membranare celulare devenind structuri cu afinitate crescut (receptor clustering). Cei mai importani reprezentani ai superfamiliei imunoglobulinelor cu rol n adeziunea celular - molecule denumite astfel deoarece sunt
1018
44
Fig.6 Adeziunea unui leucocit de endoteliul alogen (Microscopie electronic) nrudite genetic cu imunoglobulinele - sunt ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1, syn CD45), ICAM-2 i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1, syn CD106).67-69 ICAM-1 i integrina-2 LFA-1 (lymfocyte function associated molecule-1) sunt n prezent unitile funcionale cel mai bine caracterizate dintre moleculele de adeziune. Expresia ICAM-1 pe suprafaa celulelor endoteliale crete dup stimularea cu interleukina-1, TNF, IFN i Interleukina-6. Expresia ICAM-1 este mai lent, dar se pstreaz mai mult timp dect cea a selectinelor. ICAM-1 de origine endotelial regleaz prin intermediul 2-integrinelor adeziunea neutrofilelor, limfocitelor i a LNK de endoteliu. n afar de legarea de celulele endoteliale, adeziunea prin LFA-1 este rspunztoare i pentru alte procese funcionale n care
intervin leucocitele, de exemplu proliferarea LT i LB sau citoliza mediat prin intermediul limfocitelor-T. Modificarea prompt a activitii LFA-1 permite un control local al proceselor de adeziune la nivelul peretelui vascular. Este interesant de remarcat expresia difereniat a LFA-1 pe suprafaa limfocitelor T: n timp ce limfocitele T naive nu exprim, limfocitele T cu memorie exprim LFA-1. Prin modificarea duratei de expresie a integrinelor de pe suprafaa leucocitelor circulante se realizeaz o reglare fin a procesului de adeziune leucocitar, a reaciei de inflamaie i a rspunsului imun. n procesul de aderare stabil a leucocitelor la suprafaa endoteliului mai sunt implicate i interaciunile dintre alte molecule n afar de complexul ICAM-1/LFA-1. Spre deosebire de ICAM-1, sinteza ICAM-2 nu este indus de citokinele proinflamatorii, motiv pentru care se consider c acest receptor regleaz aderarea bazal a leucocitelor la endoteliu. Expresia VCAM-1 este indus pe suprafaa celulelor endoteliale n timpul rspunsului inflamator ca urmare a stimulrii cu TNF sau IL-1, controlnd ptrunderea leucocitelor prin intermediul receptorilor acestora [VLA-4-Receptor (41-Integrina)] n esuturi. Alte molecule ce interacioneaz sunt complexele CD4/MHC-II i CD8/MHC-I. Trecerea de la stadiul de adeziune reversibil a leucocitelor circulante la cel de adeziune stabil la celulele endoteliale este determinat de o serie de interaciuni dintre moleculele accesorii de pe cele dou tipuri celulare, interaciuni ce urmeaz o cascad complex i interactiv de activare i exprimare. Pentru ultimele etape ale adeziunii, ale migrrii transendoteliale i tisulare se postuleaz a fi rspunztoare alte substane chemotactice. Cercetri de microscopie electronic i optic au artat c elementele
Fig.7 Imagine prin microscopie confocal a unui limfocit T n prezena celulelor endoteliale alogene Coloraie F-actin; Obiectiv 100x, imersie cu ulei.
1019
44
figurate sanguine sunt supuse n timpul migrrii transendoteliale unor modificri morfologice, iar pasajul prin endoteliu se realizeaz n special la nivelul zonelor de contact interendoteliale.(Fig.7) Limfocitele pot pierde n timpul acestui proces unii receptori mai importani precum L-Selectinele. Rolul cel mai important pentru modularea activitii leucocitare este preluat n aceast etap de contactul cu molecule din matricea extracelular. Moleculele ce intervin n aceast etap fac parte din familia 1-integrinelor iar reprezentanii cei mai importani sunt: VLA-2 i VLA-3 (receptori pentru colagen), VLA-3 i VLA-6 (receptori pentru laminin), VLA-3, VLA-4 i VLA-5 (receptori pentru fibronectin).
4. REJETUL DE GREF n cadrul rspunsului imun clasic proteinele strine sunt prezentate limfocitelor T mpreun cu moleculele MHC proprii aflate pe suprafaa APC. Iniierea rejetului grefei se deosebete de activarea clasic a sistemului imun prin faptul c moleculele strine de pe MHC pot activa direct limfocitele T. Un rol central este preluat de celulele endoteliale ale alogrefei, deoarece acestea sunt primele celule ale grefei ce vin n contact cu celulele receptorului, n special cu limfocitele receptorului. Celulele endoteliale activate din capilare, arteriole i venule exprim nu doar molecule de adeziune i receptori pentru chemokine ci i molecule MHC clasa I i clasa II. Acestea pot prezenta direct LT CD4+ i CD8+ antigenele strine, determinnd un rspuns imun alogenic ce poate induce rejetul grefei.58,71,72 Recrutarea LT spre focarul de inflamaie, respectiv spre peretele endotelial al vaselor grefei, urmeaz etapele generale ale migrrii celulare. n acest Tabelul 2 Chemokine importante Chemokin IL-8 GrO IP-10 RANTES MCP-1 MCP-2,3 MCP-4 MIP-1 MIP-1 Eotaxin Receptor CXCR1, CXCR2 CXCR1, CXCR2 CXCR3
proces sunt implicate mai puin LT naive ci mai ales LT difereniate, efectorii i cu memorie. La un moment precoce dup transplantare, chiar nainte de apariia reaciei de rejet, pe celulele endoteliale este indus expresia de E- i P-selectine ca urmare a eliberrii de citokine i mediatori ai inflamaiei. Liganzii limfocitari corespunztori se gsesc exclusiv pe LT cu memorie i efectorii i n mod primar pe LTH1. Corespunztor episoadelor de rejet apar pe celulele endoteliale i receptori de adeziune din superfamilia imunoglobulinelor precum ICAM-1 sau VCAM-1. Este dovedit c moleculele VCAM-1 dein un rol deosebit n procesele de infiltrare leucocitar n transplant i de rejet a acestuia.15,73,74 Pentru migrarea LT n parenchimul transplantului sunt rspunztoare n afar de receptorii de adeziune i alte molecule precum PECAM-1 (CD-31) i o serie de molecule denumite Zipper. Acestea sunt rspunztoare pentru aglutinarea homotipic a celulelor, reprezentanii cei mai importani fiind complexul vascular endotelial cadherina (VE-Cadherin) i , , catenina.75,76 VE-Cadherina este localizat la nivelul jonciunilor endoteliale vasculare adherens junctions. n timpul invaziei leucocitare aceste jonciuni pot fi rupte, facilitnd trecerea limfocitelor n gref prin bariera endotelial. Chemokinele i ali mediatori inflamatori precum leucotrienele sau produii de degradare ai complementului formeaz un gradient chemotactic ce contribuie la o migrare efectiv i orientat spre esuturi a limfocitelor77,78 (Tabelul 2). Dintre mediatorii sintetizai de celulele endoteliale activate enumerm IL-1, IL-6, chemokinele IL-8 i MCP1, factorii de cretere (PDGF i TGF), eicosanoide i proteine din cascada coagulrii. Chemokinele se pot lega de glicozaminoglicanii de pe suprafaa dinspre
Indus de IL-1, TNF, LPS IL-1, TNF IFN, TNF IFN, TNF, Angiotensin IL-1, IL-4, IL-13, TNF , IFN, LPS IL-1, TNF, LPS IL-1, TNF diveri factori diveri factori diveri factori
CCR1, CCR3, CCR5, CCR10 CCR2, CCR10, CCR11 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR10, CCR11 CCR2, CCR3, CCR10, CCR11 CCR1, CCR4, CCR5 CCR5, CCR8 CCR3, CCR10
1020
44
lumen a celulelor endoteliale, determin adeziunea stabil a leucocitelor, mresc capacitatea de legare a integrinelor leucocitare, declannd n final migrarea transendotelial. Diferite studii arat c moleculele MCP-1 i IL-8 au ca efect o adeziune rapid a monocitelor la celulele endoteliale ce exprim selectin, n timp ce RANTES i IP-10 sunt implicate n recrutarea de LT. n procesul de rejet a fost gsit o concentraie crescut de receptori de tipul CXCR3, CCR1 i CCR3. Expresia selectiv a unor chemokine specifice i a receptorilor corespunztori deine un rol important i pentru procesul de atragere specific a LT CD4+. De exemplu, LTH1 exprim CXCR3 i CCR5, n timp ce LTH2 exprim doar CCR3 i CCR4. Interaciunea diferitelor chemokine, a receptorilor de adeziune i a altor molecule asigur un proces regulat de chemotaxis a diferitelor subpopulaii n alogref. Este de menionat faptul c multe dintre aceste procese decurg independent de interaciile alogenice din timpul transplantului. Recrutarea i chemotaxisul LT aloantigen activate necesitnd o interaciune suplimentar ntre moleculele MHC ale alogrefei i LT prin receptorul acestora (TCR). Dei evoluia reaciei imune este, n general, determinat de compatibilitatea moleculelor MHC clasa I i II, recia de rejet este iniiat prin LT CD4+ ce recunosc moleculele MHC clasa II ale grefei exprimate pe APC. Recunoaterea moleculelor strine MHC clasa II
determin activarea i proliferarea LT i eliberarea de citokine IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IFN, TNF i TNF. Procesul continu cu maturarea de LT citotoxice CD8+, infiltrarea grefei cu macrofage i sinteza de anticorpi de ctre LB. Se consider c maturarea LNK i LAK nu ar avea relevan pentru reacia de rejet. Dei n organul transplantat se gsesc LTCD8+ citotoxice, se pare c acestea nu dein un rol central n procesul de rejet. Rolul central n procesul de rejet revine LT CD4+. Se presupune c LT CD4+ i modific fenotipul dup prima activare (rspunsul primar), iar dup reactivare reacioneaz cu un anumit profil de citokine. Se discut n prezent despre 4 posibile variante de prezentare ctre MHC ale grefei. Variantele 1-3 sunt moduri directe de prezentare, n timp ce varianta 4 reprezint un mod indirect de prezentare i activare a rspunsului imun alogenic.13,14 Varianta 1: Moleculele MHC ale grefei reacioneaz doar n mic msur cu receptorul antigenic (TCR) al LT ale receptorului. Cu toate acestea n situaia n care MHC se gsesc ntr-o concentraie crescut pe celule, acestea pot induce un semnal destul de puternic pentru a activa limfocitele T. Varianta 2: Moleculele MHC ale donatorului prezint APC ale receptorului peptide ale grefei. Varianta 3: Molecule MHC ale donatorului prezint APC ale receptorului peptide proprii.
Prezentarea de peptide din ficatul transplantat
Molecule proprii
Gref
1
Molecule ale ficatului transplantat
APC
2
MHC - propriu (al primitorului)
3
MHC din ficatul transplantat
Fig.8 Prezentarea MHC
1021
44
Varianta 4: Celulele APC pot prelua molecule solubile ale grefei pe care le pot procesa i prezenta prin molecule MHC proprii (Fig.8). Fiecare celul din gref ce exprim antigene MHCII are capacitatea de a induce varianta indirect a rejetului. Activarea LT CD4+ prin calea direct necesit, ns, n afar de moleculele MHC i un al doilea semnal oferit de molecule accesorii. n sens clasic, acesta este oferit de interaciunea dintre receptorii CD28 i CTLA-4 ai LT cu liganzii corespunztori - de pe suprafaa APC (macrofage, celule Kupffer) - din familia B-7, CD-80, respectiv CD86. Unele studii atrag atenia asupra faptului c celulele endoteliale nu prezint liganzi din familia B7 (excepie sunt celulele endoteliale din ficat). Se presupune c n aceast situaie semnalul costimulator este oferit LT alogene de ctre interaciunea LFA-3-CD2. Din studii in vitro este cunoscut faptul c unele molecule de adeziune de pe endoteliu - VCAM-1, ICAM-1 sau ICAM-2 - induc proliferarea LT. n schimb, selectinele (E-, P- i L-selectinele) nu determin proliferarea acestora. Se presupune c semnalul costimulator ar putea fi oferit de interaciunea dintre receptorii matricei extracelulare i 1-integrinele de pe suprafaa limfocitar.
5. VITEZA REACIEI DE REJET Reacia de rejet se poate difererenia funcie de viteza de declanare, n trei tipuri: hiperacut, acut i cronic.79 Reacia hiperacut de rejet apare rapid - n minute pn la ore - dup transplantare fiind declanat de anticorpi preformai (anti-MHC) existeni n snge.80 Acetia pot fi indui de transfuziile cu snge anterioare sau n cadrul reaciei de rejet a unei grefe primare. n procesul rejetului hiperacut pot fi implicai i anticorpi din
sistemul grupelor sanguine ABO i factori ai sistemului complement. Reacia de rejet hiperacut este o form mai rar ntlnit n transplantul hepatic. Reacia de rejet acut este caracterizat prin activarea limfocitelor T existente ale receptorului mpotriva grefei i se manifest la aproximativ 70% din pacienii transplantai.2,81(Fig.9) La cteva zile de la declanarea reaciei se evideniaz din punct de vedere histologic un infiltrat celular inflamator n zona spaiilor portale, alctuit din limfocite, leucocite polinucleare, eozinofile i celule plasmatice. Caracteristice sunt leziunile epiteliului biliar i ale cilor biliare intrahepatice, manifestate prin infiltrate inflamatorii (colangit). Alte puncte int pentru limfocitele activate sunt i celulele endoteliale ale venei centrale. n principiu, rejetul acut este nsoit de leziuni reversibile. Dintre pacienii transplantai, 10-15% dezvolt o reacie de rejet cronic cu leziuni ireversibile ale arteriolelor din spaiul portal (arteriopatie). La acestea se adaug semne de ischemie vascular i necroz hepatocelular.82-84 Vanishing bile duct syndrome (VBDS) (un sindrom n care histologic se observ o rarefiere i distrugere a epiteliului cilor biliare cu diminuarea acestora din urm) dei poate fi uneori observat i relativ rapid dup transplant, reprezint un criteriu important pentru diagnosticul de rejet cronic.85,86 De regul rezultatul rejetului cronic este pierderea de ci biliare (ductopenie) cu creterea seric a fosfatazei alcaline i a bilirubinei. n cadrul reaciei de gref contra gazd (GvHD) situaie special a reaciei de rejet - celulele imune ale donatorului atac structurile tisulare i proteinele receptorului. Acest tip de reacie este caracteristic transplantului de mduv hematogen. Acelai fenomen se ntlnete i n cazul unui transplant hepatic combinat
Fig.9 Preparat histologic, ficat de rejet. Caracteristic pentru rejetul celular este infiltratul leucocitar masiv n spatiul portal.
1022
44
cu cel de mduv hematogen. n aceast situaie reacia de gref contra gazd dobndete o semnificaie deosebit.87-89 Organele int ale reaciei GvHD sunt n general organele ce conin celule limfoide, precum structurile epiteliale (pielea, ficatul i tractul gastrointestinal). Condiiile pentru apariia unei reacii de gref contra gazd sunt: existena de celule imunocompetente n materialul grefat expresia de antigene specifice ale gazdei ce nu sunt prezente pe gref lipsa eliminrii celulelor imunocompetente din gref. Reacia de GvHD este rezultatul unei combinaii complexe de procese inflamatorii, eliberare de endotoxine i activare de celule aloreactive. n timp ce n trecut se considera c rspunztoare de reacia GvH sunt doar LT citotoxice din gref, studii actuale arat c un rol central n acest proces revine citokinelor proinflamatorii din receptor i gref. Se difereniaz ntre o reacie acut i cronic Graft versus Host, criteriul de difereniere fiind cel al momentului apariiei. Reacia GvH acut apare n primele 100 de zile posttransplantare, la aproximativ 50% din pacienii transplantai. Reacia GvH cronic este mult mai rar i apare dup 100 de zile de la transplantare.90-92 n faza acut a reaciei GvH elementele principale implicate n reacia imun sunt activarea LTH1 i eliberarea de mediatori proinflamatori ca TNF i IL-1. O reacie GvH cronic apare deseori dup o reacie acut. n patogeneza reaciei GvH cronice sunt implicate att lipsa maturrii de noi LT ca urmare a lezrii timusului de ctre reacia GvH precum i o deplasare a sintezei de citokine spre componenta LTH2 a rspunsului imun.
6. FICATUL, ORGAN PRIVILEGIAT DIN PUNCT DE VEDERE IMUNITAR Studiile arat c n cazul transplantului renal i cardiac perioada de supravieuire a grefei este cu att mai bun cu ct exist o corelaie mai strns ntre antigenele MHC ale receptorului i grefei. Este de remarcat ns faptul c observaia precedent nu este valabil n cazul transplantului hepatic. Cu toate c activarea sistemului imun mpotriva grefei este declanat prin recunoaterea antigenelor MHC strine, incompatibilitatea MHC nu influeneaz funcia grefei hepatice.93-94 n general se poate observa faptul c grefele hepatice nu sunt rejetate att de intens ca i cele ale altor organe. Responsabile pentru aceast
hiporeactivitate au fost fcute antigenele solubile din transplant, complexele imune, formarea de LT supresorii, factori serici nespecifici, precum i fenomenul de enhancement prin anticorpi. (Enhancement fenomenul de prelungire a supravieuirii unei grefe ce ar fi normal rejetat). Unele studii arat existena de anticorpi anti-MHC clasa I i II n serul pacienilor transplantai i faptul c acetia pot suprima specific rspunsul citotoxic al LT. Rezistena ficatului mpotriva distruciei imune din timpul reaciei de rejet se datoreaz probabil i particularitilor anatomice i fiziologice ale acestuia. Vascularizaia dubl (dual) a parenchimului hepatic prin artera i vena port conduce la o rezisten crescut a endoteliului mpotriva reaciei de rejet n comparaie cu organe ce dein o microcirculaie de tip terminal. Rezerva funcional, capacitatea de regenerare a hepatocitelor, proprietile imunosupresive ale mediatorilor din citosolul hepatocitelor, interaciunea dintre proteinele de faz acut (2-microglobuline) sintetizate n ficat n timpul rspunsului imun - i citokine poate fi un alt motiv pentru rezistena relativ a ficatului mpotriva rejetului.95 Faptul c hepatocitele exprim n concentraie sczut molecule MHC clasa I i nu exprim deloc molecule MHC-clasa II, a fost de asemenea considerat o cauz pentru stimularea sczut a rspunsului imun n timpul transplantului hepatic. Este interesant ns observaia conform creia, dup grefare, expresia MHC nu este meninut la o concentraie joas, ci moleculele MHC clasa I i II sunt exprimate n concentraie crescut la nivelul diferitelor tipuri de celule din ficat. Conform altei ipoteze, dup transplantul hepatic n receptor apare un fenomen de microchimerism datorat APC din donator ce migreaz n receptor.96-98 n experimente n model animal a fost demonstrat faptul c dup transplantul hepatic celulele Kupffer ale donatorului din gref sunt nlocuite de celulele Kupffer ale receptorului. Acest schimb de celule a fost demonstrat i n studiile clinice. Nu este foarte clar n ce msur celulele Kupffer ale donatorului sunt distruse de sistemul imun ale gazdei, micorate ca numr ca urmare a turnover-ului celular normal sau migreaz din gref. A fost artat faptul c celulele Kupffer ale grefei pot fi gsite n diferite organe ale gazdei: sistem vascular, ganglioni limfatici, tegument, tract intestinal i cord. Se consider c n urma microchimerismului apare o acceptare definitiv a grefei. Cu toate acestea, chiar dac microchimerismul dintre gref i gazd este o condiie pentru imunotoleran, aceste fenomene nu sunt sinonime n sensul unei areactiviti antigen specifice. Se postuleaz c interaciunea dintre APC ale receptorului i donatorului realizeaz un echilibru ntre
1023
44
sistemul imun al receptorului i APC ale donatorului. Acest echilibru poate oscila ntre rejet (dominanta sistemului imun al receptorului) i reacia GvH (predominana celulelor prezentatoare de antigen ale donatorului).
divergence. Immunol Res 20: 127-145, 1999. 20. Sigel G, Malmsten M: The role of the endothelium in inflammation and tumor metastasis. Int J Microcirc Exp 17: 257-272, 1997 21. Tohya K, Kimura M: Ultrastructural evidence of distinctive behavior of L-selectin and LFA-1 (alphaLbeta2 integrin) on lymphocytes adhering to the endothelial surface of high endothelial venules in peripheral lymph nodes, Histochem Cell Biol 110:407-416, 1998. 22. Wu C, Dedhar S: Integrin-linked kinase(ILK) and its interactors: a new paradigm for the coupling of extracellular matrix to actin cytoskeleton and signaling complexes. Cell Biol 155: 505-510, 2001. 23. Fiedl P. Bogmann S, Broker EB: Amoeboid leukocyte crawlingthrough extracellular matrix: lesson from the Dictyostelium paradigm of cell movement. J Leucoc Bio 70: 491-509, 2001. 24. Plum J, De Smedt M, Verhasselt B, et all: Human T lymphopoiesis. In vitro and in vivo study models. Ann NY Acad Sci 917: 724-731, 2000. 25. Askenase PW: Yes T cells, but three different T cells (alphabeta, gammadelta and NKT cells), and also B-1 cells mediate contact sensitivity. Clin Exp Immunol 125:345-350,2001. 26. MacDonald HR, Radtke F, Wilson A: T cell fate specification and alphabeta/gammadelta lineage commitment. Curr Opin Immunol 13: 219-224, 2001. 27. Viret C, Janeway CA Jr: MHC and T cell developement. Rev Immunogenet 1: 91-104,1999. 28. Zhang ZX, Young K, Zang L: CD3+CD4-CD8- alphabetaTER+ T cell as immune regulatory cell. J Mol Med 79: 419-427,2001. 29. Yu X, Fournier S, Allison JP, et all: The role of B7 costimulation in CD4/CD8 T cell homeostasis. J Immunol 164: 3543-3553, 2000. 30. Castan J, Tenner-Racz K,Racz P, et all: Accumulation of CTLA-4 expressing T lymphocytes in the germinal centres of human lymphoid tissuees. Immunology 90: 265-271,1997. 31. Solomon B, Bluestone JA: Complexities of CD28/B7: costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu Rev Immunol 19:225-252, 2001. 32. Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC: The expanding B7 superfamily: increasing complexity in costimulatory signals regulating T cell function. Nat Immunol 2:203-209, 2001. 33. Divate SA: Acute renal allograft rejection: progress in understanding cellular and molecular mechanisms. J Postgrad Med 46: 293-296, 2000. 34. Fowler DH, Gress RE: Th2 and Tc2 cells in the regulation of GVHD, GVL, and graft rejection: cosiderations for the allogeneic transplantation therapy of leukemia and lymphoma. Leuk Lymphoma: 221-234, 2000. 35. Cobbold S, Waldmann H: Infectious tolerance. Curr Opin Immunol 10: 518-624, 1998. 36. Weiner HL: oral tolerance: immune mechanisms and generation of the Th3-type TGF-beta-secreting regulatory cells. Microbes Infect 3: 947-954, 2001 37. Matsuuchi L, Gold MR: New views of BCR structure and organization. Curr Opin Immunol 13: 270-277, 2001. 38. Takatsu K: Cytokines involved in B-cell differentiation and their sites of action. Proc Soc Exp Biol Med 215: 121-133, 1997. 39. Hodgkin PD, Chin SH, Bartell G, et al: The importance of efficacy and partial agonism in evaluating models of B lymphocyte activation. Int Rev Immunol 15: 101-127, 1997. 40. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA: The biology of
BIBLIOGRAFIE
1. Markus BH, Dickson ER, Grambsch PM, et al: Efficacy of liver transplantation in patients with primary biliary cirrhosis. N Engl. J Med 320:1709-1713,1989. 2. Batts KP: Acute and chronic hepatic allograft rejection: pathologie and classification. Liver Transpl Surg 5(4 Suppl 1):21-29, 1999. 3. Demetris AJ, Lasky S, Van Thiel DH, et al: Pathologie of hepatic transplantation: a reviewof 62 adult allograft recipients immunosuppressed with cyclosporine/steroid regimen. Am J Pathol 118:151-161, 1985. 4. Lautenschlager I, Hockerstedt K, Ahonen J, et all: Cellular characteristics of liver allograft rejection. Transplant Proc 19:2485-2486, 1987. 5. Perkins JD, Wiesner RH, Banks PM, et all: Immunhistologic labeling as an indicator of liver allograft rejection, Transplantation 43:105-111, 1987. 6. Wight DGD, Portmann B: Pathologie of liver transplantation, n Liver transplantation. Calne R (ed.). Grune & Stratton, London 1987; 385. 7. Starzl TE, Demetris AJ, Van Thiel D: Liver transplantation II. New Engl J Med 321:1092-1099, 1989. 8. Markus BH Fung JJ, Zeevi A, et all: Anallysis of T lymphocytes infiltrating human hepatic allografts. Transplant Proc 19:2470-473, 1987. 9. Kung P: T cell antigen receptor antibodies. Nature 330:501-502, 1987. 10. Hernandez-Fuentes MP, Baker RJ, Lechler RI: The alloresponse. Rev Immunogenet; 1:282-296, 1999. 11. Sedmak DD, Orosz CG: The role of vascular endothelial cells in transplantation. Arch Pathol Lab Med 115:260-265, 1991. 12. Pober JS: Cytokine-mediated activation of vascular endothelium. Am J Pathol 133:426-433,1988. 13. Benichou G: Direct and indirect antigen recognito: the pathways to allograft immune rejection. Front Biosci 4:476-480,1999. 14. Gould DS, Auchincloss H Jr: Direct and indirect recognition: the role of MHC antigens in graft rejection. Immunol Today 20: 77-82, 1999. 15. Denton MD, Davis SF, Baum MA, et all: The role of graft endothelium in transplant rejection: evidence the endothelial activation may serve as clinical marker for the developement of chronic rejrction. Pediatr Transplant 4: 252-260, 2000. 16. Behrend M: Immune-adhesion molecules in the prevention of allograft rejection and reperfusion injury. Expert Opin Investig Drugs 9: 789-805, 2000. 17. Madri JA. Graesser D: Cell migration in the immune system: the evolving inter-related roles of adhesion molecules and proteinases. Dev Immunol 7:103-116, 2000. 18.Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F: Cell adhesion molecules: selectins and integrins. Crit Rev Immunol 19: 389-429, 1999. 19. Zell T, Kivens WJ, Kellermann SA, et all: Regulation of integrin function by cell activation: points of convergence and 1024
44
human natural killer-cell subsets. Trends Immunol 22: 633-640, 2001. 41. Miller JS: The biology of natural killer cells in cancer, infection and pregnancy. Exp Hematol 29: 1157-1168, 2001. 42. Robinson SP, Saraya K, Reid CD: Developmental aspects of dendritic cells in vitro and in vivo. Leuk Lymphoma 29: 477-490, 1998. 43. Sampson AP: The role of eosinophils and neutrophils in inflammation. Clin Exp Allergy 30 Suppl 1: 22-27, 2000. 44. Kmiec Z: Cooperation of liver cells in health and disease. Adv Anat Embryol Cell Biol 161: III-XIII, 1-151, 2001. 45. von Bubnoff D, Geiger E, Bieber T: Antigen-presenting cells in allergy. J Allergy Clin Immunol 108: 329-339, 2001. 46. Romani N, Ratzinger G, Pfaller K, et al: Migration of dendritic cells into lymphatics-the Langerhans cell example: routes, regulation, and relevance. Int Rev Cytol 207: 237-270, 2001. 47. Caux C, Ait-Yahia S, Chemin K, et al: Dendritic cell biology and regulation of dendritic cell trafficking by chemokines. Springer Semin Immunopathol 22: 345-369, 2000. 48. Avigan D: Dendritic cells: development, function and potential use for cancer immunotherapy. Blood Rev 13: 51-64, 1999. 49. Reid CD: The biology and clinical applications of dendritic cells. Transfus Med 8: 77-86, 1998. 50. Lakshman R, Finn A: Neutrophil disorders and their management. J Clin Pathol 54: 7-19, 2001. 51. Inwald D, Davies EG, Klein N: Demystified...adhesion molecule deficiencies. Mol Pathol 54:1-7, 2001. 52. Hogg N, Bates PA: Genetic analysis of integrin function in man: LAD-1 and other syndromes. Matrix Biol 19: 211-222, 2000. 53. Etzioni A, Tonetti M: Leukocyte adhesion deficiency II-form A to almost Z. Immunol Rev 178: 138-147, 2000. 54. Huo Y, Ley K: Adhesion molecules and atherogenesis. Acta Physiol Scand 173: 35-43, 2001. 55. Takasaki Y, Abe K, Tokano Y, et al: The expression of LFA1, ICAM-1, CD80 and CD86 molecules in lupus patients: implication for immunotherapy. Intern Med 38: 175-177, 1999. 56. Praprotnik S, Rozman B, Blank M, et al: Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in systemic vasculitis. Wien Klin Wochenschr 112: 660-664, 2000. 57. Steinhoff G, Behrend M, Schrader B, et al: Intercellular immune adhesion molecules in human liver transplants: overview on expresion patterns of leukocyte receptor and ligand molecules. Hepatology 18: 440-453, 1993. 58. Pober JS: Immunobiology of human vascular endothelium. Immunol Res 19: 225-232, 1999. 59. Briscoe DM, Alexander SI, Lichtman AH: Interactions between T lymphocytes and endothelial cells in allograft rejection. Curr Opin Immunol 10: 525-531, 1998. 60. Krieglstein CF, Granger DN: Adhesion molecules and their role in vascular disease. Am J Hypertens 14: 44S-54S, 2001. 61. Tailor A, Granger DN: Role of adhesion molecules in vascular regulation and damage. Curr Hypertens Rep 2: 78-83, 2000. 62. Vaday GG, Franitza S, Schor H, et al: Combinatorial sygnals by inflammatory cytokines and chemokines mediate leukocyte interactions with extracellular matrix. J Leukoc Biol 69: 885-892, 2001. 63. activities of 64. molecules: 1999. Loetscher P, Clark-Lewis I: Agonistic and antagonistic chemokines. J Leukoc Biol 69: 881-884, 2001. Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F: Cell adhesion selectins and integrins. Crit Rev Immunol 19:389-429,
Commun 6: 247-254, 1998. 66. Aplin AE, Howe A, Alahari SK, et al: Signal transduction and signal modulation by cell adhesion receptors: the role of integrins, cadherins, immunoglobulin-cell adhesion molecules, and selectins. Pharmacol Rev 50: 197-263, 1998. 67. Buck CA: Immunoglobulin superfamily: structure, function and relationship to other receptor molecules. Semin Cell Biol 3:179-188, 1992. 68. Cotran RS, Mayadas-Norton T: Endothelial adhesion molecules in health and disease. Pathol Biol (Paris) 46: 164-170, 1998. 69. Dejana E, Breviario F, Caveda L: Leukocyte-endothelial cell adhesive receptors. Clin Exp Rheumatol 12 Suppl 10: 25-28, 1994. 70. Savin W, Dalmau SR, Dealmeida VC: Role of extracellular matrix-mediated interactions in thymocyte migration. Dev Immunol 7:279-291, 2000. 71. Knolle PA, Gerken G: Local control of the immune response in the liver. Immunol Rev 174: 21-34, 2000. 72. Rose ML: Endothelial cells as antigen-presenting cells: role in the human transplant rejection. Cell Mol Life Sci 54:965-978, 1998. 73. Breidahl AF, Hickey MJ, Stewart AG, et al: The role of cellular adhesion molecules in surgery. Aust N Z J Surg 65:838-847, 1995. 74. Bevilacqua MP, Nelson RM, Mannori G, et al: Endothelialleukocyte adhesion molecules in human disease. Annu Rev Med 45:361-378, 1994. 75. Dejana E, Spagnuolo R, Bazzoni G: Interendothelial junctions and their role in the control of angiogenesis, vascular permeability and leukocyte transmigration. Thromb Haemost 86:308-315, 2001. 76. Kemler E: Classical cadherins. Semin Cell Biol 3:149-155, 1992. 77. Christopherson K 2nd, Hromas R: Chemokine regulation of normal and pathologic immune responses. Stem Cells 19:388-396, 2001. 78. Nelson PJ, Krensky AM: Chemokines, chemokine receptors, and allograft rejection. Immunity 14:377-386, 2001. 79. Game DS, Warrens AN, Lechler RI: Rejections mechanisms in transplantation. Wien Klin Wochenschr 113:832-838, 2001. 80. Sumitran-Holgersson S: HLA-specific alloantibodies and renal graft outcome. Nephrol Dial Transplant 16: 897-904, 2001. 81. Vierling JM: Immunology of acute and chronic hepatic allograft rejection. Liver Transpl Surg 5 (Suppl 1): 1-20, 2001. 82. Libby P, Pober JS: Chronic rejection. Immunity 14: 387-397, 2001. 83. Labarrere CA, Nelson DR, Park JW: Pathologic markers of allograft arteriopathy: insight into the pathophysiology of cardiac allograft chronic rejection. Curr Opin Cardiol 16: 110-117, 2001. 84. Waaga AM, Gasser M, Laskowski I, Tilney NL: Mechanisms of chronic rejection. Curr Opin Immunol 12: 517-521, 2000. 85. Inomata Y, Tanaka K: Pathogenesis and treatment of bile duct loss after liver transplantation. J. Hepatobiliary Pancreat Surg 8:316-322, 2001. 86. Nakanuma Y, Tsuneyama K, Harada K: Pathology and pathogenesis of intrahepatic bile duct loss. J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:303-315, 2001. 87. Triulzi DJ, Nalesnik MA: Microchimerism, GVHD, and tolerance in solid organ transplantation. 88. Demetris AJ: Immune cholangitis : liver allograft rejection
65. van Kooyk Y, Lub M, Figdor CD: Adhesion and signaling mediated by the cytoplasmic tails of leukocyte integrins. Cell Adhes
1025
44
and graft-versus-host disease. Mayo Clin Proc 73:367-379, 1998. 89. Sanchez-Izquierdo JA, Lumbreras C, Colina F, et al: Severe graft versus host disease following liver transplantation confirmed by PCR-HLA-B sequencing: report of a case and literature review. Hepatogastroenterolgy 43:1057-1061, 1996. 90. Ratanatharathorn V, Ayash L, Lazarus HM, et al: Chronic graft-versus-host disease: clinical manifestation and therapy. Bone Marrow Transplant 28:121-129, 2001. 91. Otten HG, Van Dyk AM, Verdonck LF: Prevention of acute graft-versus-host-disease by selective depletion of T cells reactive with minor histocompatibility antigens on epithelial cells. Leuk Lymphoma 40:385-391, 2001. 92. Goker H, Haznedaroglu IC, Chao NJ: Acute graft-vs-host disease: pathobiology and management. Exp Hematol 29:259-277, 2001. 93. Moore SB: Is HLA matching beneficial in liver transplantation? Liver Transpl 7:774-776, 2001. 94. Opelz G, Wujciak T, Dohler B, et al: HLA compatibility and organ transplant survival. Collaborative Transplant Study. Rev Immunogenet 1:334-342, 1999. 95. Starlz TE: The privileged liver and hepatic tolerogenicity. Liver Transpl 7:918-920, 2001. 96. Starlz TE, Murase N, Demetris A, et al: The mistique of hepatic tolerogenicity. Semin Liver Dis 20:497-510, 2000. 97. Donckier V, Van de Stadt J, Goldman M, et al: Tolerance in liver transplantation: facts and perspectives. Acta Chir Belg 97:273-276,1997. 98. Fungg JJ: Tolerance and chimerism in liver transplantation. Transplant Proc 29:2817-2818, 1997.
1026
CAPITOLUL
45
Cap.45 EVALUAREA ANESTEZIC PREOPERATORIE I CONDUITA ANESTEZIC N TRANSPLANTUL HEPATIC
EVALUAREA ANESTEZIC PREOPERATORIE I CONDUITA ANESTEZIC N TRANSPLANTUL HEPATIC*

Andrea De GASPERI**
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1029 2. EVALUAREA ANESTEZIC PREOPERATORIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1029 2.1. Contraindicaiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1029 2.2. Modificrile fiziologice la subiecii afectai de insuficien hepatic terminal i evalarea pretransplant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1030 2.2.1. Aparatul cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1030 2.2.2. Funcia renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1031 2.2.3. Funcia respiratorie i schimburile gazoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1032 2.2.4. Profilul hemostatic i al coagularii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1032 2.2.5. Encefalopatia hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1033 2.2.6. Profilul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1034 3. INTERVENIA CHIRURGUCAL, PRINCIPALELE MODIFICRI ALE PROFILULUI FIZIOLOGIC DIN CURSUL TRANSPLANTULUI I CONDUITA TERAPEUTIC . . . . . . .1034 3.1. Faza preanhepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1034 3.1.1. Evenimente posibile. Cauze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 3.1.2. Msuri profilactice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 3.1.2.1.Echilibrul circulator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 3.1.2.2.Echilibrul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 3.1.2.3.Schimburile respiratorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1036 3.1.2.4.Funcia renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1036 3.1.2.5.Hemostaza i coagularea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1036 3.2. Faza anhepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1036 3.2.1. Prevenire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1038 3.2.1.1. Echilibrul circulator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1038 3.2.1.2. Echilibrul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1038 3.2.1.3. Echilibrul hemostatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1038 3.3. Faza neohepatic sau postanhepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1038 3.3.1. Modificrile profilului fiziologic n momentul reperfuziei i atitudinea terapeutic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1038 3.3.1.1.Profilul hemodinamic i metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1038 3.3.1.2.Schimburile respiratorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1039 3.3.1.3.Profilul hemostatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1039
* Traducerea din limba italian: Silviu CIUREA, erban BUBENEK ** Capitol redactat cu colaborarea: Ernestina MAZZA, Andrea CORTI, Ombretta AMICI, Federica GARRONE, Elena ROSELLI, Luca BETTINELLI, Franco BAUDO
4. CONDUITA ANESTEZIOLOGIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1040 4.1. Pregtirea pacientului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1040 4.2. Inducia i meninerea anesteziei generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1041 4.3. Monitorizarea intraoperatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1042 4.4. Intervenii asupra hemostazei n cursul transplantului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1043 4.5. Monitorizarea termic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1044 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1045
45
1. INTRODUCERE Transplantul hepatic ortotopic constituie o form recunoscut de tratament al insuficienei hepatice terminale (IHT) acute sau cronice, la pacieni sub 65 de ani, a cror condiie cardiorespiratorie, metabolic, imunologic i psiho-social permite suportarea att a interveniei chirurgicale ct i a tratamentului imunosupresor consecutiv (Tabelul 1). Supravieuirea la un an este astzi de peste 80-85% iar calitatea vieii pe termen scurt i lung este cu totul satisfctoare. Indicaia clinic pentru transplantare este pus atunci cnd insuficiena hepatic se complic prin apariia unor stri patologice capabile de a altera profund calitatea vieii, chiar fr riscul imediat de deces (ascit refractar la tratament, encefalopatie, infecii recurente ale cilor biliare, sngerri din varice esofagiene sau gastrice) sau care determin un risc letal superior cifrei de 50% n decursul a 12 luni (sindrom hepato-renal, deficiene grave ale sintezei hepatice sau ale coagulrii, colestaz sever).1 Efortul multidisciplinar din ultimii 10 ani, care a dus la o ameliorare net a rezultatelor, se bazeaz n primul rnd pe introducerea unor soluii inovatoare de prezervare a grefelor, pe rafinarea tehnicilor chirurgicale, pe disponibilitatea unor noi droguri imunosupresoare din ce n ce mai selective, pe ameliorarea tratamentului anestezic i a terapiei intensive n perioada perioperatorie. Rezultatele n constant ameliorare precum i experiena acumulat au condus inevitabil la includerea pe lista de transplant a pacienilor la care insuficiena hepatic avansat (care este un factor de risc chirurgical) se asociaz cu modificri importante ale organelor, aparatelor i funciilor, care impun medicilor anestezitireanimatori o atenie sporit att n cursul interveniei ct Tabelul 1 Indicaiile transplantului de ficat Insuficiena hepatic acut viral (hepatita fulminant A sau mai frecvent B sau C) toxic (medicamentoas, fungic) traumatic (traumatism hepatic masiv) Insuficiena hepatic cronic prin: ciroz hepatic posthepatitic (B, B-delta, C) ciroz hepatic postalcoolic colangit sclerozant ciroz biliar primitiv carcinom hepatocelular de mici dimensiuni i colangiocarcinom patologia ocluziv a venelor suprahepatice (sindrom Budd Chiari) atrezia cilor biliare extrahepatice, afeciuni metabolice congenitale
i n timpul fazelor critice din postoperator. Implicarea anesteziologic din cursul transplantului hepatic (o adevrat reanimare cardiorespiratorie, volemic i metabolic n care sunt utilizate droguri care abolesc starea de contien, care asigur o analgezie profund i produc relaxarea muscular) trebuie, din acest motiv, vzut pe de o parte sub lumina alterrilor pe care insuficiena hepatic le induce asupra profilului fiziologic i, pe de alt parte, n raport cu manipulrile chirurgicale care sunt necesare n decursul diferitelor faze ale interveniei, pentru extragerea ficatului bolnav i grefarea neo-ficatului.2,3
2. EVALUAREA ANESTEZIC PREOPERATORIE 2.1. Contraindicaiile
2,3
Contraindicaiile absolute ale transplantului hepatic sunt n momentul de fa reduse la numr i bine definite; ntre acestea fiind cuprinse i situaii specifice de ordin psihologic i social ale candidatului. Sunt numeroase de asemenea i afeciunile care, fr s constituie o contraindicaie absolut, pot deveni factori de risc n decursul perioadei intra- i postoperatorii. Din punct de vedere anesteziologic contraindicaiile absolute ale transplantului hepatic constau n: patologia cardiac grav - cardiopatia ischemic sever - cardiomiopatie cu fracie de ejecie redus (< 50%) - valvulopatia aortic sau mitral semnificativ hemodinamic - hipertensiunea pulmonar primitiv moderat sever / sever insuficiena respiratorie grav - hipoxemia sever trebuie s fie considerat contraindicaie absolut doar dac se asociaz cu forme grave de pneumopatie obstructiv sau restrictiv: de fapt se observ semnalarea a tot mai numeroase cazuri de hipoxemie sever secundare IHT (cum este, de exemplu, sindromul hepato-pulmonar), rezolvate prin transplant hepatic infecii necontrolate (n afara cilor biliare) patologie neurologic major tulburri neuropsihice grave Evaluarea anestezic preoperatorie trebuie deci finalizat prin individualizarea acelor afeciuni care, dei nu contraindic transplantul, determin totui o cretere a riscului de morbiditate sau mortalitate postoperatorie. Este deci decisiv faptul de a dispune de informaii
1029
45
Andrea De GASPERI - CONDUITA ANESTEZIC N TRANSPLANTUL HEPATIC
despre: funciile cardiocirculatorie, respiratorie, renal, metabolic, echilibrul fluido-coagulant, patologia SNC i cea infecioas din antecedente sau actual (sau a strilor cu risc, aa cum sunt patologia tuberculoas, expunerea n timpul unor cltorii sau permanene n strintate la ageni infecioi mai puin comuni, absena IgG antiCMV i a IgG antiToxoplasma, care expun la infecii primare, cu evoluie potenial letal la un pacient imunocompromis). n plus, anamneza anesteziologic va identifica: interveniile chirurgicale din antecedente, complicaiile legate de anestezie, previziunea de intubaie dificil etc. Trebuie semnalat eventuala asociere a porfiriei (prezent la cirotici i care determin excluderea dintre drogurile inductoare a tiopentalului de sodiu; se recomand utilizarea propofolului), a miopatiei sau, eventual, a hipertermiei maligne. Prezena n antecedente a interveniilor abdominale este considerat factor de risc crescut de hemoragie intraoperatorie. n sfrit, pacientul trebuie ncadrat, chiar i sumar, din punct de vedere psihologic. Pentru ncadrarea pacientului din punct de vedere anesteziologic, n Centrul nostru este disponibil un formular n care sunt culese date ad hoc i n care este inclus i consimmntul informat.
2.2. Modificrile fiziologice la subiecii afectai de insuficien hepatic terminal i evalarea pretransplant2-4 Insuficiena hepatic terminal (i n particular hipertensiunea portal asociat cirozei hepatice posthepatitice) induce, contrar patologiei tumorale, importante modificri la nivelul aparatelor cardiovascular, respirator, renal, a sistemului nervos central i a echilibrului metabolic i fluido-coagulant. O cunoatere precis a acestor dezechilibre este fundamental pentru a nelege dezideratele anesteziologice (programarea conduitei anesteziologice i a monitorizrii funciilor vitale) i pentru corecta interpretare a modificrilor cardiocirculatorii, respiratorii, hemo stazei/coagulrii i metabolice care pot apare n timpul diverselor faze ale transplantului. Starea nutriional precar i prezena frecvent a patologiei infecioase, adesea corelat cu necesitatea unor internri frecvente n spital, pun probleme serioase de ingrijire, n perioada postoperatorie. 2.2.1. Aparatul cardiovascular5-10 Patternul hemodinamic al pacientului purttor al unei insuficiene hepatice terminale se caracterizeaz printro stare hiperkinetic (hiperdinamic) caracterizat prin:
index cardiac (IC) crescut (de peste 4,5 litri minut-1 m-2), rezisten vascular periferic (sistemic) (RVS) sczut (sub 600 - 800 dyne secund-1 cm-5) tensiune arterial sczut; starea hiperdinamic este susinut att prin creterea volumului sistolic ct i prin creterea frecvenei cardiace (nu ntotdeauna prezent). Presiunile de umplere sunt la limita normalului. Volumul circulator poate fi fie crescut, fie sczut, n funcie de stadiul evolutiv al afeciunii. Hipertensiunea pulmonar primitiv (HPP) este prezent la 0.5% - 1% dintre cirotici i este n msur de a complica evoluia perioperatorie n caz de afectare moderat sever sau sever. Prin hipertensiune pulmonar se nelege o presiune medie n artera pulmonar (PAPm) superioar nivelului de 25 mmHg, cu presiune in capilarul pulmonar blocat (PCWP) sub 15 mmHg. Se consider c hipertensiunea pulmonar este moderat atunci cnd PAPm este cuprins ntre 25 i 35 mmHg i este considerat sever la PAPm superioar cifrei de 40 mmHg. Prezena hipertensiunii moderate costituie o stare de risc perioperator crescut i eventual de contraindicaie relativ, n timp ce prezena hipertensiunii severe reprezint o contraindicaie pentru transplant. Pentru corectarea intraoperatorie poate fi luat n considerare folosirea adenozinei n perfuzie continu (50 g/ kg/ min). HPP este caracterizat histologic prin proliferare endotelial i fibroz intimal. Patogenia este necunoscut (sunt incriminate microtromboembolii portopulmonare sau expunerea la substane de origine intestinal, cu aciune vasoconstrictoare pulmonar, nemetabolizate de ctre ficatul cirotic). Una din direciile actuale nclin ctre administrarea de epoprostenol (prostaglandine) pe cale endovenoas pentru o perioad de 3 luni i de reevaluare a situaiei: obiectivul este reducerea presiunii pulmonare medii pentru a accepta indicaia de transplant, cu reducerea riscului. Rezistenele sistemice sczute constituie probabil factorul determinant fundamental al echilibrului hemodinamic al ciroticului i se datoresc urmtoarelor cauze principale: o important vasodilataie periferic, determinat de creterea substanelor neinactivate de ctre ficat i capabile de a altera reglarea normal a microcirculaiei (prostaglandine, peptide intestinale cu aciune vasoactiv, feritin, glucagon, oxid nitric). un rspuns redus la catecolamine n prezena unei stimulri simpatice crescute: n practic se manifest prin lipsa unui rspuns vasoconstrictor adecvat.
1030
45
Vasodilataia anormal, prezena unturilor arterio-venoase i maldistribuia consecutiv a fluxului sanguin reduc cantitatea de oxigen cedat n periferie i determin astfel hipoxie tisular. La ciroticul grav (clasa Child C) exist un raport anormal ntre transportul de O2 (DO2), care este crescut i consumul de O2 (VO2), care este redus fa de subiecii normali: un VO2 apropiat de normal este meninut deci prin debitul cardiac crescut, dat fiind extracia periferic sczut a O2. Dintre celelalte cauze posibile ale hipoxiei tisulare trebuie amintite: lipsa unei ajustri a debitului cardiac la creterea nevoilor. Pacienii cirotici prezint, n condiii bazale, o fracie de ejecie a ventriculului stng superioar normalului (60-70%), care nu crete totui n condiii de efort; concentraie sczut de hemoglobin. Starea de vasodilataie extrem i prezena unturilor arterio-venoase, asociate reducerii albuminei circulante, determin pe de o parte creterea apei totale din organism (edeme, ascit), pe de alt parte o reducere a volumului circulant efectiv: vasodilataia extrem, contracia volumului circulator i perfuzia renal redus activeaz sistemul nervos simpatic i, respectiv, sistemul renin-angiotensin-aldosteron. n sfrit, trebuie amintit faptul c echilibrul cardiocirculator la cirotic poate fi compromis prin creterea ascitei. Creterea presiunii intraabdominale i compresia diafragmatic determin o cretere a presiunii intratoracice: consecinele sunt reducerea presiunii transmurale, reducerea ntoarcerii venoase i deci reducerea debitului cardiac. Evaluarea pretransplant9 Explorarea cardiac standard prevede: anamnez i examen obiectiv ECG n repaus ecocardiografie bidimensional pentru studiul funciei ventriculare stngi, a morfologiei cavitilor i structurilor valvulare, pentru evaluarea unei eventuale hipertensiuni pulmonare suspiciunea de cardiopatie ischemic (factor de risc), afeciune asociat cu o important cretere a mortalitii i mortalitii perioperatorii, sau cea de cardiomiopatie dilatativ oblig la: - evaluare cardiologic complet - test pentru evaluare a rezervei coronariene (scintigrafie cu taliu-dipiridamol, test de efort Eco - 2D - Dobutamin, test de efort cu Taliu)11,12, 13, 14 - n caz de teste pozitive sau dubiu diagnostic trebuie efectuat coronarografia
anamneza pozitiv pentru cardiopatie ischemic sau infarctul miocardic n antecedente impune evaluarea coronarografic, pe lng cea funcional descris anterior prezena aritmiilor in momentul examinrii sau n antecedente impune evaluarea cardiologic i investigaia aritmologic (Holter sau chiar studiu electrofiziologic dac se consider oportun) cardiomiopatia dilatativ cu modificarea performanei cardiace este n schimb asociat cu hemocromatoz i hepatopatie postalcoolic; arborele diagnostic este identic celui pentru cardiopatia ischemic. n cazul suspiciunii HPP este indicat evaluarea Echo-2D a presiunilor din artera pulmonar i eventual cateterism cardiac drept (HPP fiind o contraindicaie relativ pentru transplant n caz de HPP moderat sever sau absolut dac este sever) precum i opinia cardiologului. 2.2.2. Funcia renal8 Insuficiena hepatic grav, acut sau cronic, se asociaz unei insuficiene renale funcionale progresive. Evenimentului primar (dezvoltarea maladiei cirotice i prbuirea resistenei vasculare periferice) i urmeaz un rspuns simpatic i o stimulare a secreiei de ADH. Creterea activitii simpatice renale, necontracarat de substanele endogene cu aciune vasodilatatoare (prostaglandine, n particular PGE2, a crei producie pare redus), duce la o vasocostricie preferenial a arteriolelor renale aferente, n msur de a provoca: reducerea semnificativ a perfuziei renale (n special la nivel cortical) reducerea fluxului plasmatic renal reducerea filtrrii glomerulare retenie secundar de sodiu cu reabsorbie crescut Hiponatremia observat la pacienii cirotici este aadar secundar unei creteri a reabsorbiei apei (hiponatremie diluional, clearance redus al apei libere). Evaluarea pretransplant Dup anamnez i examen obiectiv, evaluarea funcional const n determinarea ureei sanguine, creatininemiei i electroliilor (ocazional a clearance-ului creatininei). Alterarea funciei renale uoar, moderat sau sever (creatinin cuprins ntre 1.5 i 3 mg/dL, superioar la 3 mg/dL sau necesitatea dializei) la candidaii pentru transplant hepatic constituie unul dintre factorii predictivi de cretere a morbiditii i a mortalitii
1031
45
perioperatorii. n cazul unei insuficiene renale grave este posibil s se ia n considerare utilizarea tehnicilor de epurare extrarenale continue (cu precdere hemofiltrarea venovenoas continu - CVVH) n perioada perioperatorie. n experiena centrului nostru15 nu a fost confirmat utilizarea de fenoldopam pentru protecia funciei renale fa de agresiunea ischemic.16-17 2.2.3. Funcia respiratorie i schimburile gazoase18,19,20 Hipoxemia de grade diverse i hipocapnia sunt frecvent asociate patologiei hepatice cronice. Pot fi observate ortodeoxia (diminuarea presiunii pariale a oxigenului n sngele arterial (PaO2) cnd se adopt poziia ortopneic) i platipneea (ventilaie facilitat n decubit dorsal i nu, cum se ntmpl de obicei, n poziie aezat). Cauzele hipoxiei pot fi hipoventilaia alveolar, maldistribuia fluxului sanguin in raport cu ventilaia (efect unt), unturi adevrate (sindrom hepatopulmonar). Hipoventilaia alveolar Este asociat revrsatelor pleurale, ascitei i/sau ascensiunii diafragmului (component restrictiv). Revrsatul pleural este adesea dependent de trecerea lichidului ascitic din cavitatea peritoneal n cavitatea pleural prin diafragm. Trebuie totui amintit c pacientul cirotic are tendina spre o hiperventilaie moderat cu alcaloz respiratorie asociat (cu sau fr hipoxie). Alterarea raportului ventilaie-perfuzie Vasodilataia prezent la cirotic i n particular pierderea reflexului de vasocostricie hipoxic din partea vaselor pulmonare n prezena hipoxiei alveolare determin o cretere a perfuziei n zonele hipoventilate. n practic, n regiunile bazale sunt observate zone cu ventilaie joas, n care perfuzia nu e redus n aceeai msur ca ventilaia. Acest mecanism este desigur important n producerea hipoxiei la cirotic: o cretere a concentratiei inspiratorii a oxigenului (FiO2) poate n aceste cazuri s amelioreze PaO2 (efect de unt). Este totui important de semnalat c o asemenea ajustare nu amelioreaz ntotdeauna oxigenarea la cirotic, dezvluind prezena altor mecanisme responsabile de hipoxemie. Prezena unturilor arteriovenoase (intrapulmonare, portopulmonare) dreapta-stnga Se traduc printr-o reducere a PaO2, datorat faptului c o parte din sngele ce trebuie oxigenat nu trece prin circulaia pulmonar. n aceast situaie creterea FiO2 nu determin creterea
1032
PaO2 (unt adevrat). unturile pot fi localizate la nivelul circulaiei intrapulmonare (dilataii ale microcirculaiei la nivelul bazelor pulmonare, prin conexiuni portopolmonare sau prin circulaia pleural). Se contureaz n acest caz un sindrom hepatopulmonar. Demonstrarea unturilor dreapta-stnga se obine cu ajutorul echografiei de contrast. Difuziune redus a oxigenului prin membrana alveolo capilar. Evaluarea pretransplant Evaluarea funcional a candidatului cuprinde: anamnez i examen obiectiv, incluznd istoricul patologiei specifice radiografia toracic probe funcionale respiratorii pentru definirea patologiei obstructive sau restrictive analiza gazelor arteriale n prezena revrsatelor sau leziunlor radiologice neclare se indic un examen computer-tomograf, precum i consultul pneumologic solicitat pentru antecedente infecioase tuberculoase. 2.2.4. Profilul hemostatic i al coagularii21-24 Hemostaza (oprirea sngerrii) este rezultatul echilibrului ntre formarea i liza cheagului. Se disting hemostaza primar, etapa coagulrii i etapa fibrinolitic. Hemostaza primar se compune din faza vascular (vasoconstricia vasului lezat) i cea plachetar (activarea i agregarea plachetar n zona endoteliului alterat cu formarea trombusului plachetar). Hemostaza secundar implic etapa coagulrii (activarea cascadei proteinelor plasmatice ale coagulrii pe cale intrinsec, extrinsec i comun, cu formarea fibrinei i deci a coagulului) i faza fibrinolitic (liza cheagului de ctre plasmin i repermeabilizarea vasului). Plasmina, activat de ctre urokinaz sau de activatorul tisular al plasminogenului (tPA), generat de endoteliul alterat, degradeaz att fibrinogenul ct i fibrina, cu generarea produilor de degradare (PDF). Inactivatorul fiziologic al tPA i al urokinazei este inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI), iar cel al plasminei este 2 antiplasmina (sintetizat n ficat). Carena inhibitorilor plasminogenului i a plasminei se asociaz diatezei hemoragice. Pacientul cu insuficien hepatic cronic avansat prezint: alterarea fazei vasculare alterarea calitativ i/sau cantitativ a fazei plachetare (trombocitopenie prin sechestrare
45
splenic n caz de hipersplenism sau prin funcie alterat) sintez redus a factorilor coagulrii (fibrinogen, protrombin, V, VII , IX, X, XI, XII, XIII) i a inibitorilor fiziologici a coagulrii (Antitrombina III, Proteina S i Proteina C), toi sintetizai la nivelul ficatului; clearance redus al factorilor activai creterea nivelelor circulante ale activatorilor fibrinolizei (tPA) (prin clearance redus hepatic) i reducerea inactivatorilor fiziologici: inhibitorul activatorului plasminogenului (Plasminogen Activator Inhibitor - PAI), 2-antiplasmina i tendina la o activare moderat i cronic a coagulrii (CID cronic) i accentuarea fibrinolizei. Evaluare pretransplant Evaluarea funcional implic determinarea activitii protrombinice, a timpului de tromboplastin parial activat, a numrului de trombocite, a fibrinogenemiei (opional a D-dimerilor i a antitrombinei trei (AT-III). Se asociaz frecvent un tablou de anemie (datorit malnutriiei, hipersplenismului, sngerrilor de la nivelul tractului gastrointestinal). Patologia de interes hematologic poate pentru transplantul hepatic este : hemofilia A (carena factorului VIII): trebuie evaluat mpreun cu hematologul, dar de fapt atitudinea terapeutic este relativ simpl i const n pregtirea pacientului i administrarea tratamentului substitutiv n cursul (i eventual dup) transplant: concentrat de factor VIII (crioprecipitat) sau cu F VIII recombinat.25 sindromul Budd-Chiari (obstrucia venelor hepatice cu expresie hipercoagulant nainte i dup transplant): este necesar tratamentul dup transplant cu heparin (nonfracionat dar i cu greutate molecular mic pentru primele zile) i apoi cumarinice. Sindromul este adesea asociat policitemiei vera (diagnosticul acesteia se bazeaz pe biopsie medular). 2.2.5. Encefalopatia hepatic26 Insuficiena hepatic terminal se nsoete de un vast spectru de alterri neuropsihice a cror reversibilitate pledeaz pentru o origine metabolic. Tulburrile variaz de la modesta alterare a mecanismelor ateniei pn la totala abolire a strii de contien (com): gradul de compromitere a strii neuropsihice n cursul hepatopatiei acute sau cronice este definit prin patru clase de com de gravitate cresctoare (com hepatic I - IV). O asemenea stare poate s se asocieze cu
complicaii la nivelul sistemului nervos central (SNC) la nceputul perioadei postoperatorii, n corelaie sau nu cu nivele crescute de ciclosporin sau tacrolimus (sensibilitate individual). Dintre multele ipoteze etiopatogenice despre encefalopatia hepatic merit a fi luate n considerare urmtoarele: toxicitatea cerebral a excesului de amoniac sau a compuilor neuroactivi (mercaptani) cu origine n tractul gastrointestinal, nendeprtai sau nedetoxificai de ctre ficat creterea activitii acidului gamma hidroxi aminobutiric (GABA), un neuromediator cerebral inhibitor, sau, mai precis, creterea activitii substanelor endogene asemntoare cu benzodiazepinele. Insuficiena hepatic precum i o probabil afectare a barierei hematoencefalice ar permite trecerea GABA la nivel cerebral i legarea sa de receptorul postsinaptic (complexul GABA / receptor / canal pentru clor determin creterea conductanei pentru clor): consecinele sunt hiperpolarizare a membranei i excitaie redus. Dac mai exist nc dubii asupra acestor ipoteze, este cert c exist o cretere a tonusului GABAergic n cursul encefalopatiei hepatice i n acest fenomen sunt probabil implicate substane endogene benzodiazepin-like (s-a reuit de altfel evidenierea n creierul subiecilor decedai cu encefalopatie hepatic a diazepamului sau a desmetildiazepamului). n plus, diverse studii au demonstrat c administrarea de flumazenil (antagonist al benzodiazepinelor), n cursul encefalopatiei hepatice, produce o refacere imediat a strii de contien i modificri ale traseului EEG att pe modele animale ct i la om. A fost totui evideniat faptul c acest efect nu apare la pacienii cu un grad important de edem cerebral. Pe lng problemele legate de encefalopatia hepatic, trebuie considerate ca i condiii de risc i deci care merit aprofundare: anamneza pozitiv pentru episoade convulsive sau pentru istoric de epilepsie (posibil agravare n cursul tratamentului cu ciclosporin sau tacrolimus sau n prezena hipomagneziemiei) polineuropatia periferic (eventual asociat diabetului zaharat) miopatia Pentru ultimele dou afeciuni trebuie indicate examinri ad hoc (explorare electromiografic). Evaluarea pretransplant Evaluarea preoperatorie prevede: anamneza i examenul obiectiv
1033
45
EEG i/sau CT (sau RMN) cerebral consultul neurologic Starea de insuficien hepatic terminal este uneori asociat cu consum de alcool n antecedente (este obligatorie o perioad de abstinen de cel puin 6 luni pentru includerea pe lista de ateptare) sau toxicodependen (abstinen de cel puin doi ani pentru candidatur). n aceste situaii este posibil ca n caz de ciroz hepatic posthepatitic, candidaii pentru transplant s prezinte modificri ale comportamentului cu expresie depresiv, anxioas, autodistructiv sau delirant. ntre altele pot exista manifestri concomitente agresive sau situaii care nu permit candidatului sau familiei s urmeze tratamentul imunosupresiv la domiciliu. Pentru aceasta, complementar evalurii neurologice, este prevzut un colocviu cu medicul psihiatru i o susinere psihologic att pentru pacient ct i pentru membrii familiei. 2.2.6. Profilul metabolic La cirotic sunt comune hipopotasemia (risc de aritmie), hiponatremia, a crei corectare prea rapid n cursul interveniei poate s duc la alterri ale sistemului nervos central cum ar fi demielinizarea pontin,27 acidoza metabolic, hipoglicemia. n mod particular trebuie subliniat riscul de DMP n prezena hiponatremiei (risc crescut n caz de diabet i/sau alcoolism asociat) prin modificri acute ale Na+ (se consider critice creterile sodiului plasmatic de peste 25 mEq/L n 24 ore)28. Diabetul zaharat este prezent la 20 - 30% dintre candidai i nu costituie o contraindicaie. Totui trebuie luat n considerare o cretere a riscului att a posibilitii de agravare legat de drogurile imunosupresive (corticosteroizi, ciclosporin i tacrolimus, care induc hiperglicemie i/sau rezisten periferic la insulin) ct i pentru patologia asociat acestuia (polineuropatia diabetic i complicaiile neurologice periferice, creterea riscului cardiovascular, renal i infecios).
3. INTERVENIA CHIRURGUCAL, PRINCIPALELE MODIFICRI ALE PROFILULUI FIZIOLOGIC DIN CURSUL TRANSPLANTULUI I CONDUITA TERAPEUTIC2,3,4,9 Dac transplantul hepatic ortotopic constituie n mod absolut intervenia cea mai dificil din punct de vedere tehnic chirurgical, starea de insuficien hepatic grav a candidatului pentru transplant i remarcabila serie de probleme puse de procedura chirurgical n sine (durat adesea de peste 10 ore, pierderi sanguine adesea egale sau de peste dou-trei volume circulante, frecvente dezechilibre cardiocirculatorii i metabolice, posibile modificri ale schimburilor respiratorii, control dificil al echilibrului hemostatic) fac deosebit de complex i conduita anesteziologic. Procedura chirurgical, a crei durat medie este de circa 8-10 ore, poate fi mprit n mod didactic n trei faze (preanhepatic, anhepatic, i neohepatic sau postanhepatic), fiecare dintre acestea caracterizat prin modificri specifice hemodinamice, metabolice, ale balantei de oxigen, ale gazelor sanguine i ale coagulrii, cu expresii specifice din punct de vedere clinic (modificrile hemodinamice i metabolice din timpul diverselor faze sunt expuse n Tabelul 2).29
3.1. Faza preanhepatic2,3,4,9 ncepe cu incizia peretelui abdominal, cuprinde prepararea i izolarea ficatului primitorului i a structurilor sale vasculare (vena cav subhepatic, vena cav suprahepatic, vena port i artera hepatic la nivelul hilului hepatic) i se termin cu ligatura arterei hepatice i a venei porte. Se pregtesc liniile de acces vascular periferice (vena femoral i vena axilar) pentru eventuala plasare a unui circuit extracorporeal veno-venos (by-pass venovenos, care n prezent este din ce n ce mai rar utilizat). Izolarea ficatului i a structurilor vascu-
Tabelul 2 Modificri hemodinamice i metabolice din cursul transplantului de ficat (n=50) Parametri DO2i (ml/min m2) VO2i (ml/min m2) IC (l/min m2) Lactat (mmol/l) pH HCO3- (mEq/L) Baz 670 335 107 32 5.13 1.6 1.2 0.5 7.46 0.05 24 2 Preanhepatic 850 300 110 42 6 1.5 2.7 1.7 7.42 0.02 23 2 Anhepatic 710 274 86 33 5 1.1 6.7 3 7.39 0.06 20 2
Reperfuzie
Sfrsitul interveniei 915 334 120 50 6.7 1.4 7 3.7 7.40 0.04 24 2
1120 500 112 21 7.6 2.3 8 1.4 7.32 0.05 19 3
1034
45
lare poate fi n aceast faz n mod particular dificil i grevat de pierderi sanguine importante datorit prezenei hipertensiunii portale, interveniilor chirurgicale din antecedente, aderenelor (peritonit plastic). n timpul fazei preanhepatice pot s survin perioade de instabilitate hemodinamic important cu repercusiuni sistemice notabile precum: hipotensiune critic acidoz metabolic alterri ale schimburilor gazoase (scderea drastic a PaO2) alterarea funciei renale (diurez orar < 1 ml/kg ) modificri ale hemostazei (coagulopatie diluional, activarea coagulrii, coagulopatie de consum, hiperfibrinoliz) care se adaug alterrilor preexistente. 3.1.1. Evenimente posibile. Cauze Pierderi sanguine masive cu hipovolemie i anemie: hipertensiune portal cauze tehnice chirurgicale (intervenii precedente) defecte de hemostaz - substituie inadecvat a factorilor coagulrii i a trombocitelor n cursul pierderilor hematice importante (coagulopatie diluional) - hiperfibrinoliz (primar) prin creterea produciei de tPA la nivelul esuturilor hipoperfuzate - CID (rareori) i hiperfibrinoliz secundar Manipulri chirurgicale care asociaz: compresii repetate ale venei cave inferioare care produc reduceri acute ale ntoarcerii venoase i deci scderea dramatic a presarcinii i n consecin a debitului cardiac compresia diafragmei i alterarea oxigenrii Transfuzie masiv care poate produce: coagulopatie diluional reducerea calciului ionizat (Ca++) prin chelatare de ctre citrai (toxicitate datorat citratului) 3.1.2. Msuri profilactice 3.1.2.1. Echilibrul circulator substituia volemic: corectarea hipovolemiei se efectueaz n concordan cu monitorizarea presiunilor de umplere, care vor trebui optimizate (PVC = 7 - 8 mm Hg; Presiune pulmonar diastolic = 10-12 mm Hg; PCWP = 12-14 mm Hg), a indexului cardiac (IC > 4.5 L / min m2, a SvO2 (ntotdeauna peste 85% cu FiO2 50%) utiliznd sisteme de perfuzie/transfuzie rapid (RIS
Haemonetics; Level One). Se administreaz concomitent pe cile venoase existente, amestecuri renclzite i compuse ad-hoc constituite din: mas eritrocitar (ME), plasm proaspt congelat (PPC), eventual albumin i cristaloizi (Normosol, soluie care nu conine Calciu) pentru a menine Ht la 30% i factorii coagulrii la nivele eficiente. n unele cazuri se alterneaz administrarea de glucoz 5% i cristaloizi, la pacienii hiposodemici, pentru a evita creterea excesiv a sodiului (dar atenie la posibila hipotonicitate a soluiilor administrate deoarece aceasta produce liza hematiilor). utilizarea substanelor inotrope (dup optimizarea volemic, doze orientative) - clorur de Calciu 1 g (atenie la creterea Ca total) - dopamin 5 - 15 /kg/min - adrenalin 0.05 - 0,5 /kg/min - dobutamin 5 - 10 /kg/min (doar n cazul reducerii DC, creterii presiunilor de umplere, creterii RVS, la o presiune arterial sistolic TAS > 100 mm Hg) utilizarea vasoconstrictoarelor (n prezena hipotensiunii asociat cu vasodilataie extrem cu RVS < 400 dyne secund-1 cm-5, debit crescut, absena hipovolemiei: rar n faza preanhepatic) - noradrenalin 0.02 - 0.5 /kg/min (doza obinuit 0.1 0.2 /kg/min) 3.1.2.2. Echilibrul metabolic29,30 Acidoza metabolic este aproape ntotdeauna secundar creterii lactatului (transfuzie + suferin periferic; de urmrit corelaia ntre pierderi, cantitile transfuzate i nivelul lactatului). De corectat, de asemenea, ntotdeauna, hipo/malperfuzia tisular periferic (ca metod de detecie a fost propus tonometria gastric continu dar rezultatele trebuie confirmate pe viitor). Administrarea de bicarbonat n scopul corectrii acidozei metabolice nu este necesar (este doar o msur cosmetic) pentru valori ale pH peste 7.30. n plus, administrarea de soluii cu sodiu la pacienii hiposodemici n preoperator reprezinta un factor de risc pentru apariia unei DMP. De reinut c hiperventilaia (meninerea PaCO2 n jurul valorii de 30 mm Hg) poate fi util n corectarea pH.
1035
45
3.1.2.3. Schimburile respiratorii posibil reducere a PaO2 prin creterea maldistribuiei ventilaie/perfuzie (ascensiunea diafragmei, compresia regiunilor bazale pulmonare). corectare cu creterea FiO2 i eventual creterea precaut a PEEP (8 cm H2O). 3.1.2.4. Funcia renal de meninut presiunea de perfuzie renal: presiunea arterial medie (PAM) - presiunea cav inferioar; de avut n vedere o PAM acceptabil minim de 60 mmHg (PAM optim de 70 mmHg) optimizare volemic (in functie de presiunile de umplere) stimularea diurezei cu furosemid (de la 10 la 80 mg/or) i manitol 20% (10 ml/or sau bolus de 1 ml/kg). Dac nu se obine un rspuns favorabil, este de luat n considerare administrarea unui bolus de acid etacrinic (50 mg). Nu s-a obtinut nici un beneficiu n cazul profilaxiei universale cu Fenoldopam. Nu este recunoscut nici efectul de vasodilataie renal al dopaminei la doze de 2 /kg/min. 3.1.2.5. Hemostaza i coagularea33-43 De corectat: deficitul de factori (vezi monitorizarea cu ajutorul tromboelastografiei, TEG) cu plasm proaspt congelat (perfuzie continu) deficitul plachetar (numr sub 50.000 ml-1) cu transfuzie de trombocite (1 unitate prin aferez sau 6 uniti de mas trombocitar) hipofibrinogenemia (nivele sanguine < 150 mg/dl) cu crioprecipitat (600 - 900 UI). hiperfibrinoliza cu antifibrinolitice (unele, actual nedisponibile n Italia): - aprotinin 2.000.000 UI bolus iniial,apoi perfuzie 500.000 UI/or, nedisponibil n Italia. - acid tranexamic bolus iniial de 15 mg/kg n 20 min, urmat de perfuzie continu de 2 mg/kg/or. scderea Ca++ (se asociaz adesea modificrilor profilului coagulrii): corectare cu Clorur de Calciu (bolusuri de 0.5 - 1 gram i.v.) nu s-a demonstrat nici un beneficiu real prin administrarea profilactic universal de F VII recombinant, n ciuda experienelor pozitive iniiale54,55; un posibil interes ar putea reprezenta strile cu hipocoagulabilitate refractar.
3.2. Faza anhepatic4 Faza anhepatic incepe n momentul ligaturii arterei hepatice i a venei porte i continu cu clamparea venei cave supra i subhepatice (manevre care marcheaz ndeprtarea ficatului nativ) i se termin cu revascularizarea organului prelevat de la donator (grefa hepatic). Dup terminarea hepatectomiei ficatului receptorului i completarea hemostazei urmeaz suturile vasculare ntre vasele receptorului i cele ale grefei hepatice (n ordine, sutura terminoterminal a venei cave inferioare suprahepatice, vena cav inferioar subhepatic, vena port i artera hepatic). Clamparea venei cave inferioare i a venei porte determin: reducerea critic a ntoarcerii venoase (deconectare splanhnic i a membrelor inferioare) reducerea debitului cardiac staz visceral presiune de perfuzie renal redus, cu oligoanurie. Pentru a menine o ntoarcere venoas adecvat spre cord i de a evita astfel consecinele gravei instabiliti cardiocirculatorii (hipotensiune, insuficien renal, hipoperfuzie i staz visceral, creterea sngerrii, acidoz metabolic), grupul de la Pittsburgh a pus la punct ntre 1982 i1985 un by-pass extracorporeal venovenos fr heparinizare sistemic. Printr-un sistem de circuite heparinate i poziionate n vena port i n vena femural dreapt (sau stng), sngele din regiunile venoase ale hemicorpului inferior (membre inferioare i teritoriu splanhnic), este colectat, i cu ajutorul unei pompe centrifuge (Biopump Biomedicus), este introdus n vena axilar stng. Fluxul prin acest circuit de by-pass veno-venos este reglat astfel nct s fie meninut la valori apropiate de 40% din debitul cardiac al pacientului i oricum nu inferior valorii de 1500 ml/minut, pentru a evita formarea de trombi sau ocluzia circuitului (optim 3 - 5 litri/min). Riscurile conexe folosirii by-pass-ului venovenos sunt embolia gazoas prin aspirare de aer din circuit, blocarea fluxului prin formare de trombi i activarea fibrinolizei. Este posibil de asemenea reducerea iatrogen a temperaturii corporale prin creterea dispersiei termice. Avantajele sunt stabilitatea cardiocirculatorie, pierderi sanguine minore, suferin visceral i renal minore. n aceast faz este de absolut importan pentru stabilitatea circulaiei s se menin o umplere sistemic corect, care devine un veritabil substituent natural al by-pass-ului veno-venos. n ciuda optimizrii umplerii, prezena acidozei metabolice (lactice) arat c
1036
45
perfuzia visceral i a membrelor inferioare nu este perfect, probabil datorit unei inadecvate ntoarceri venoase spre by-pass. Cauzele asociate ale acidozei lactice sunt incrcarea trasfuzional i clearance-ul hepatic deficitar. n timpul realizrii anastomozei venei cave subhepatice grefa hepatic este irigat, printr-un cateter poziionat n vena port, cu soluii coloidale reci pentru a favoriza eliminarea aerului i a lichidului de prezervare cu nalt coninut de potasiu (University of Wisconsin preservation solution). Dup completarea anastomozelor cave se extrage canula port a by-pass-ului (se utilizeaz n continuare doar by-pass-ul parial ntre venele femural i axilar, cu flux egal cu 20% din debitul cardiac al pacientului, adic 2-2.5 l/min) i se confecioneaz anastomoza ntre vena port a receptorului i vena port a grefei. n acest moment se reperfuzeaz neoficatul (reperfuzie prin vena port). n fine, se realizeaz anastomoza arterial (de obicei ntre artera hepatic a receptorului i cea a grefei hepatice sau, n caz de necesitate, ntre aorta sau artera iliac a primitorului i artera hepatic a grefei dup izolarea aortei i clamparea ei lateral). O variant a tehnicii descrise este cea denumit piggy-back i prevede conservarea cavei subhepatice i izolarea doar a venelor hepatice, a venei porte i a arterei hepatice pentru conexiunile vasculare: prin aceast tehnic ntoarcerea venoas este conservat graie conservrii venei cave subdiafragmatice i, dac este corect executat, nu se observ alterri ale profilului hemodinamic, nu se induce suferin renal, nu trebuie ntrebuinat by-pass-ul venovenos. O variant a acestei tehnici este cea descris de Belghiti. n caz de hipertensiune portal nu este totui posibil decomprimarea intestinului, aa cum se ntmpl n cazul by-pass-ului: consecinele sunt staza visceral i creterea sngerrii. n cazul necesitii clamprii venei cave inferioare (sau n cazul utilizrii acestei tehnici ca standard), se observ scderea critic a TA, PVC/PCWP, IC, SvO2: trebuie prevzute, pentru a menine PAS > 80 mmHg i PAM > 50 60 mmHg: umplere volemic prin acces n hemicorpul superior (PCWP 14 - 18 mmHg) (atenie la a nu folosi venele femurale: n aceast din urm situaie se acumuleaz fluide n periferie dar nu se reuete meninerea umplerii volemice centrale din cauza ocluziei cavei) creterea dopaminei la 8 - 10 /kg/min n timpul fazei anhepatice (utiliznd by-pass-ul venovenos) se observ: reducerea debitului cardiac (-20 -30%), a VO2
(-20%) i a VCO2 (-15%) prin absena ficatului, reducerea metabolismului, reducerea ntoarcerii venoase. n absena unei reduceri adecvate a ventilaiei - minut n timpul fazei anhepatice se ntlnete frecvent alcaloza respiratorie deoarece fie PaCO2 fie EtCO2 sunt diminuate din cauza producerii sczute a CO2. Un asemenea efect poate fi exploatat pentru corectarea acidozei moderate fr folosirea bicarbonatului creterea SvO2 prin reducerea extraciei periferice a O2. scderea SvO2 este dimpotriv legat de reducerea DC datorit pierderilor sanguine sau datorit DC inadecvat (de obicei ntoarcere venoas inadecvat). Scderea SvO2 poate fi acceptat n cazul clamprii cavei (ntoarcere venoas redus), nu i n cazul bypass-ului veno-venos (ntoarcere venoas meninut): n acest ultim caz trebuie luate n considerare - pierderi sanguine nerecunoscute i necorectate - scderea debitului cardiac prin deficit de contractilitate miocardic - embolie gazoas creterea RVS (presarcin sczut, reducerea DC) reducerea progresiv a temperaturii corporale (dispersie termic prin circuitul extracorporeal i absena ficatului, organ important pentru activitatea metabolic i termogenetic), cu posibile repercusiuni asupra echilibrului hemodinamic i hemocoagulativ scderea diurezei (< 1 ml/kg/or) tendina la acidoz metabolic cu cretere important a lactacidemiei (producie crescut de lactat secundar unei perfuzii inadecvate a jumtii inferioare a corpului, aport crescut cu ncrcare transfuzional, clearance hepatic absent, care se repercut asupra epurrii lactatului cu 70%). tendina la activarea fibrinolizei (30 - 40% din cazuri) (clearance redus al factorilor profibrinolitici i reducerea inibitorilor fiziologici) i persistena trombocitopeniei. ntre cauzele posibile sunt activarea endotelial prin prezena circuitului extracorporeal, hipoperfuzie cu acidoz i stimulare catecolaminic, hipotermie.
1037
45
3.2.1. Prevenire 3.2.1.1. Echilibrul circulator meninerea umplerii volemice optime (prin optimizarea by-pass-ului venovenos) eventuala utilizare a drogurilor inotrope (dac sunt indicate) 3.2.1.2. Echilibrul metabolic acidoza metabolic trebuie corectat (la pH < 7.30 / BE - 8 ) astfel: - NaHCO3 (cantitate administrat pe baza BE) sau THAM n caz de hipernatremie - hiperventilaie (PaCO2 30 - 32 mmHg) (util pentru contracararea creterii PaCO2 postreperfuzie, responsabil de acidoz mixt) de corectat K+ > 4 mEq/L pentru a evita sumarea efectelor cardiovasculare n momentul reperfuziei (bradiartimie pn la oprire cardiac) astfel: - glucoz + insulin: 2,5 gr glucoz / 1 UI insulin - Na HCO3 pe baza BE (sau THAM) - Clorur de Calciu (efecte cardiocirculatorii) 3.2.1.3. Echilibrul hemostatic3343 substituia factorilor (PPC) corectarea hiperfibrinolizei (acid tranexamic: bolus iniial de 15 mg/kg n 20 minute urmat de perfuzie continu de 2 mg/kg/) (vezi faza preanhepatic) a se evita, dac nu este absolut necesar, administrarea de trombocite i de crioprecipitat, n prezena by-pass-ului (activare / consum)
este plasat n hemitorace (de obicei cel drept) n cazul deschiderii toracelui sau pentru drenajul unui revrsat important pleural. Rareori poate fi necesar un drenaj pericardic. La finalul interveniei se observ de obicei stabilitatea cardiocirculatorie, reluarea funciei neoficatului semnalat prin producia de bil, hipopotasemie, hiperglicemie, corectarea defectelor hemostazei, ascensiune termic, creterea VO2 i a VCO2, corectarea acidozei, i tendina ulterioar la alcaloz metabolic (metabolizarea citrailor i ai lactailor la bicarbonai). Revascularizarea neoficatului4,9 (reperfuzie de obicei prin vena port) coincide aproape ntotdeauna cu o perioad de instabilitate cardiocirculatorie caracterizat prin: hipotensiune (dac este prelungit apare sindromul de reperfuzie) tulburri ale ritmului cardiac (bradiaritmie, extrasistolie supraventricular sau ventricular, blocuri de ramur, blocuri atrio-ventriculare i mai rar fibrilaie ventricular sau asistolie) persistena hipotensiunii (- 30% din valoarea TA prereperfuzie) cu debit cardiac sczut pentru mai mult de 5 minute este definit ca sindrom de reperfuzie hipotermie hipocoagulabilitate de cauze multiple: deficit de factori, hiperfibrinoliz primar sau secundar CID, hipotrombocitemie, hipofibri-nogenemie, efect heparinic. hipercapnie i creterea EtCO2 hiperglicemie hiperpotasemie (vezi tulburrile ritmului) hipomagneziemie 3.3.1. Modificrile profilului fiziologic n momentul reperfuziei i atitudinea terapeutic
3.3. Faza neohepatic sau postanhepatic2-4 ncepe cu revascularizarea grefei (reperfuzie) i se termin cu terminarea interveniei chirurgicale (faza postanhepatic). n timpul acestei faze sunt realizate colecistectomia la nivelul grefei hepatice i confecionarea anastomozei biliare (coledococoledocostomie pe tub Kehr sau coledocojejunostomie pe ans Roux n cazul colangitei sclerozante sau a cirozei biliare secundare). Dup terminarea hemostazei se poziioneaz 3 - 4 tuburi de dren (n loja subdiafragmatic dreapt, la nivelul anastomozei arterioale i n loja subdiafragmatic stng; un al patrulea tub de dren este uneori poziionat la nivelui fundului de sac Douglas). Un drenaj toracic 3.3.1.1. Profilul hemodinamic i metabolic Hipotensiune cu debit cardiac crescut i vasodilataie periferic important Acest profil hemodinamic este foarte probabil secundar prezenei n circulaie a substanelor vasoactive i/sau a potasiului. Se nsoete uneori de o modest cretere a presiunilor de umplere. SvO2 scade iniial (bolus hematic rece, puternic desaturat i acidotic provenind din periferie) i apoi crete rapid i rmne stabil la valori de peste 90%. Nu este ntotdeauna necesar intervenia pentru corectarea hipotensiunii, mai ales dac SvO2 crete i rmne stabil. Poate fi necesar administrarea CaCl, a substan-
1038
45
elor inotrope (adrenalin, bolusuri de 10 50 ; perfuzie continu 0.02 - 0.2 /kg/min) sau a vasoconstrictoarelor (noradrenalin, infuzie continu 0.02 - 0.3 /kg/min) n cazurile de hipotensiune persistent sever, necorectat spontan n 2 - 3 min. Hipotensiune cu reducerea debitului cardiac, reducerea presiunilor de umplere i vasoplegie Aceast situaie hemodinamic este cauzat de hipovolemia secundar pierderilor sanguine mari i acute n momentul reperfuziei sau lipsei optimizrii umplerii vasculare n perioada precedent reperfuziei; SvO2 coboar i tinde s rmn sub 80%: reducerea nu trebuie s fie atribuit unei creteri a VO2 la reluarea funciei neoficatului, ci creterii extraciei periferice n prezena pierderilor sanguine. Se pot asocia strii descrise n paragraful urmtor. Tratamentul trebuie s vizeze: cutarea surselor de sngerare substituie volemic susinut i transfuzie pentru a menine Ht la circa 30% eventuala folosire a inotropelor sau a vasoconstrictoarelor, acestea din urm ca o ultim soluie deoarece cauza cea mai probabil este pierderea sanguin i nu (cel puin la nceput) deficitul de pomp cardiac. Hipotensiune cu reducerea debitului cardiac, cretere important a presiunilor de reumplere i vasoplegie Aceast situaie hemodinamic este cauzat de un deficit de contractilitate miocardic prin creterea acut a potasiului i/sau eliberare de substane vasoactive, suprancrcare ventricular dreapt acut (ntoarcere venoas crescut, contractilitate cardiac sczut), microembolizare gazoas (aa cum a fost demonstrat recent cu ajutorul ecocardiografiei transesofagiene). ntr-un astfel de caz se indic utilizarea substanelor inotrope (adrenalin, in dozele menionate anterior). Se poate asocia dobutamina (2 - 5 /kg/min) cu control strict al hemodinamicii datorit pericolului accenturii vasodilataiei i agravarea hipotensiunii (asociere adrenalin dobutamin sau noradrenalin - dobutamin). Cnd cauza hipotensiunii nu este doar hipovolemia, este frecvent utilizarea (n bolus sau n perfuzie continu la cazurile mai grave) a aminelor simpatomimetice cu aciune inotrop i/sau vasoconstrictoare (dopamin, adrenalin, noradrenalin) i a clorurii de calciu. n cele din urm trebuie amintit c, dei drogurile cu aciune alfastimulatoare pot reduce fluxul hepatic, autoreglarea vascular hepatic nceteaz sub 80 mmHg i aadar ar putea fi necesar susinerea farmacologic
(cu vasoconstrictoare) a presiunii insuficiente de perfuzie a organului. n caz de hiperpotasemie pot fi folosite soluii de glucoz i insulin sau bolusuri de bicarbonat, pn cnd efectele hemodinamice ale hiperpotasemiei pot fi contracarate de clorura de calciu . Asociat modificrilor cardiocirculatorii se observ adesea o reducere a diurezei orare. Dup optimizarea umplerii, meninerea unor presiuni de perfuzie renale adecvate constituie obiectivul principal de urmrit. Este posibil utilizarea unor doze crescute de dopamin sau de vasoconstrictoare (n cazul presenei vasodilataiei extreme) asociat diureticului i manitolului. 3.3.1.2. Schimburile respiratorii29 Revascularizarea neoficatului coincide cu o cretere brusc i semnificativ a PaCO2, EtCO2, i VCO2. Din cauza creterii rapide a VCO2, pentru a menine PaCO2 n apropierea valorii de 40 mmHg,. este necesar creterea ventilaiei minut (+ 15% - +30%). Se va monitoriza ndeaproape evoluia gazelor sanguine deoarece, n caz de hiperventilaie excesiv, alcaloza respiratorie s-ar putea asocia alcalozei metabolice asociat relurii funcionale a neoficatului (metabolizarea citrailor i lactailor) rezultnd o posibil acidoz mixt sever. 3.3.1.3. Profilul hemostatic33-43 Momentul reperfuziei neoficatului se caracterizeaz printr-un tablou de modificri complexe ale hemostazei: coagulopatiei diluionale i se pot asocia hiperfibrinoliza (primar sau secundar - CID), efectul heparinic, hipotrombocitemia, hipocalcemia, hipotermia. Merit subliniat faptul c, prin utilizarea tromboelastogramei (TEG) cu eprubete heparinate, a putut fi demonstrat importana efectului heparinic n cadrul coagulopatiei postreperfuzie. Actualmente se recomand citirea TEG la 12 15 minute post-reperfuzie i interpretarea morfologiei TEG ghidat de experi. n afar de posibila eliberare de substane heparin-like din endoteliu, pare relevant importana heparinei administrate donatorului n timpul clamprii vasculare i eliberat din endoteliul neoficatului in momentul reperfuziei i eventuala doz adugat soluiei de prezervare (doze de heparin de peste 10.000 UI administrate donatorului sunt asociate cu efecte heparinice importante n momentul reperfuziei). Prezena efectului heparinic face de fapt ca TEG s nu fie interpretabil la circa 50% din cazuri. Tratamentul tulburrilor de hemostaz asociate reperfuziei cuprinde administrarea de: PPC (pentru substituie de factori)
1039
45
sulfat de protamin (50-100 mg n bolusuri de 10-20 mg) pentru a contracara efectul heparinic (uor de difereniat prin TEG cu heparinaz). acid tranexamic (bolus + perfuzie continu) ca antifibrinolitic (utilizarea acidului tranexamic n studii controlate a dus la controlul hiperfibrinolizei, nu i la reducerea pierderilor i/sau nevoilor transfuzionale din cursul transplantului) transfuzie trombocitar sub 20.000 - 30.000 trombocite/ml crioprecipitat n caz de hipofibrinogenemie (nivele sanguine sub 150 mg dl-1). Corectarea parametrilor coagulrii, luai fiecare n parte, este ghidat de TEG. Reluarea funciilor grefei coincide de obicei cu ameliorarea profilului hemostatic.
4.1. Pregtirea pacientului
4. CONDUITA ANESTEZIOLOGIC
2,3,4,9
n lumina celor afirmate mai sus este adecvat definirea conduitei anesteziologice n timpul transplantului de ficat ca o administrare ocazional de substane anestezice, analgezice i miorelaxante pe fondul unei terapii intensive cardiocirculatorii, respiratorii i metabolice, permanente i susinute. Utilizarea metodelor invazive (intubaie endotraheal, cateterisme venoase multiple, monitorizare hemodinamic invaziv), a sistemelor suportive artificiale (respirator volumetric cu presiuni pozitive; circuit extracorporeal pentru hemofiltrare venovenoas continu (CVVH) n caz de insuficien renal acut; sistem de infuzie rapid pentru un amestec nclzit compus din cristaloizi, plasm i hematii concentrate (RIS Haemonetics); sistem de recuperare a sngelui din cmpul operator; sistem de nclzire cu flux de aer (tip Bair Hugger)) i a monitorizrii trebuie s fie: extensiv, agresiv i ntotdeauna bine urmrit. Principiile i mijloacele invazive de monitorizare sunt justificate de: securitatea i comfortul pacientului necesitatea supravegherii fidele i agresive a modificrilor profilului fiziologic cardiorespirator, termic, metabolic, al coagulrii necesitatea interpretrii corecte i complete a datelor obinute necesitatea unor intervenii terapeutice agresive i adaptate pacientului (utilizarea drogurilor vasoactive i/sau inotrope, modificarea modalitii de ventilaie, intervenii asupra parametrilor de hemostaz i coagulare).
Poziionarea pacientului este important deoarece pozitia corect evit aparitia unor traume prin traciune, prin decubit sau compresie. Au fost descrise leziuni prin elongaia plexului brahial i prin compresia nervilor peronieri: trebuie utilizate saltele din poliuretan antidecubit cu puncte de sprijin protejate la nivelul cefei, spatelui, regiunii lombosacrate, al fosei poplitee, n proximitatea emergenei nervilor peronieri, sub clcie. Inducia anesteziei, intubaia oro - sau nazotraheal i ventilaia mecanic in presiune pozitiv continu (CPPV) Poziionarea unei sonde nazogastrice (utilizarea unor materiale netoxice i atraumatice cum este poliuretanul (astfel va putea fi lsat pe loc n cazul nutriiei enterale prelungite) Cateterism vezical (actualmente sunt disponibile catetere care permit monitorizarea continu a temperaturii vezicale, la fel de fidele dar mai confortabile dect sonda termic rectal sau esofagian) Canularea cu catetere de 18G-20 G a dou artere (radiala dreapt i stng sau o radial i o femural): una pentru monitorizarea continu a tensiunii arteriale, cealalt dedicat recoltrilor de snge executate la momente fixe sau cnd se consider necesar n cursul interveniei. Canularea a trei vene de calibru mare: v. jugular intern dreapt pentru cateterul Swan Ganz (de obicei cu debit cardiac continuu i cu fibr optic pentru monitorizarea SvO2); v. jugular intern stng (conectat la sistemul de perfuzie rapid) v. bazilic sau cefalic dreapt (conectat la sistemul de perfuzie rapid) Dac sunt abordabile pot fi cateterizate i venele jugulare externe. Vena subclavie (dreapt) este rezervat n caz de canulare dificil a jugularelor. Poziionarea unui cateter venos central cu trei sau patru ci, prin una din cele dou vene jugulare interne (dubl cateterizare) pentru perfuzii dedicate drogurilor anestezice, aminelor simpatomimetice, antibioticelor (meninut pn n postoperatorul imediat). Atunci cnd pierderile sanguine sunt importante, trebuie utilizat un sistem electronic mai sofisticat (Rapid Infusion System, RIS, Haemonetics) n msur de a perfuza pn la viteza de 2 litri/minut i la o temperatur de 38C un amestec compus
1040
45
din cristaloizi fr Calciu (Normosol), plasm (PPC) i mas eritrocitar (ME) n astfel de proporii nct s garanteze un Htc mediu de 30%. Amestecul acesta rspunde necesitii de a furniza un aport adecvat de O2, factori ai coagulrii la valori clinic eficiente (peste 30%), coloizi i cristaloizi. Proporia prevede de obicei, dup un priming cu 1 litru de cristaloid, combinarea a 250 ml de cristaloid, 3 PPC, 2 ME, 50-100 ml de Albumin 20%, cu un coninut mediu de K+ de 10 mEq/L, lactat 8 mmol i pH de 6,9. Amestecul poate s varieze n funcie de necesiti. n caz de hiponatremie preoperatorie, pentru a evita creterile excesive ale sodemiei, cristaloidul este alternat cu soluie glucozat 5% (a se avea n vedere riscul de hemoliz prin hipoosmolaritate). Utilizarea mijloacelor pentru a evita sau contracara hipotermia. Saltelele termice nu mai sunt utilizate i se prefer perfuzia continu de amestec renclzit i metodele convective: ptura cu flux de aer cald reglabil (Bair Hugger Warming System, Augustine Medical, USA), aplicat pe hemicorpul inferior sau, cu configuraie particular, chiar i pe trunchi i pe membrele superioare. Umidificarea i nclzirea gazelor inspirate (filtre HME; nu se mai utilizeaz umidificatorul nclzitor activ)
4.2. Inducia i meninerea anesteziei generale2,3,4,9 Dup preoxigenare n ventilaie spontan cu O2 pur, n funcie de starea pacientului, pentru inducie pot fi utilizate: tiopental sodic (3 - 4 mg/kg) (contraindicat n caz de porfirie) propofol (1 - 2 mg/kg), ketamina (2 mg/kg), aceasta din urm fiind util n caz de instabilitate cardiocirculatorie fentanyl 1 - 2 micrograme/kg este de obicei asociat induciei Pentru a facilita intubaia se utilizeaz: succinilcolina (inducie rapid la pacientul cu stomac plin, 1,5 mg/kg) mai frecvent, atracurium (0,5 mg/kg), cisatracurium (0,2 mg/kg), vencuronium (0,1 mg/kg) sau pancuronium (0,1 mg/kg) Parametri ventilatori: FiO2 50% volum curent 8 - 10 ml/kg
frecvena respiratorie 12-15 respiraii/minut (pentru EtCO2 30-35 mmHg, PaCO2 33-38 mmHg) PEEP 5 cm H2O . Meninerea anesteziei este de obicei obinut cu Izofluran (0,8-1,5%) n amestec cu oxigen i aer (avantajele Izofluranului sunt metabolizarea redus i minima depresie cardiovascular). Se asociaz de regul fentanyl (2 - 5 /kg/or): n practic, cinetica fentanyl-ului la pacientul cu insuficien hepatic nu este ntotdeauna previzibil. Protoxidul de azot nu este folosit deoarece expunerea prelungit la concentraii ridicate determin distensie visceral i dilataia bulelor gazoase eventual prezente (pericol n cursul utilizrii by-passului venovenos), supresie medular, neuropatie periferic. Pentru curarizare se utilizeaz de regul pancuronium (mai rar atracurium sau cisatracurium): sunt necesare doze nalte n fazele iniiale (volum ridicat de distribuie), n timp ce necesitile se reduc n timpul interveniei prin timpul de njumtire prelungit de eliminare (reducere consistent a clearance-ului total). Aportul fluidic44 trebuie s fie de circa 2-4 ml kg-1 -1 de cristaloizi i albumin 20% pentru a menine o or albuminemie superioar la 3 gr dl-1. Cu scopul de a introduce amestecul nclzit de cristaloizi, coloizi, factori de coagulare i Htc se utilizeaz sistemul RIS Haemonetics. Recuperarea intraoperatorie (cell saver) a sngelui are indicaii ample: contraindicaia este reprezentat de perforaii viscerale, patologie tumoral i hepatita cu virus B pn n momentul hepatectomiei. Toi pacienii beneficiaz de o perfuzie continu de manitol 20% (3 mg kg-1 ora-1) i furosemid (la nceput 0.1 mg kg-1 or-1 crescnd la 1 mg/kg/or dac este necesar). Manitolul crete fluxul sanguin renal (FSR) i atenueaz reducerea filtratului glomerular (FG). n plus este posibil s aib un efect protector la subiecii hiperbilirubinemici. Utilizarea furosemidului, n prezena presiunilor de umplere optime, se justific prin capacitatea acestui medicament de a crete FSR fr a reduce FG, probabil prin intermediul unui mecanism mediat de prostaglandine. Folosirea acidului etacrinic se indic n cazul n care furosemidul nu are efect. Oliguria (diurez orar < 0.5 ml/kg/or) sau anuria pe o perioad de dou ore pune indicaia de CVVH intraoperatorie. Nu a fost documentat eficacitatea folosirii profilactice a fenoldopamului.15-17,45-51
1041
45
4.3. Monitorizarea intraoperatorie Controlul echilibrului fiziologic este ncredinat unei serii de mijloace i instrumente specifice pentru fiecare aparat sau funcie vital. Monitorizare cardiovascular i dotri de siguran ECG (derivaii D2 sau CM5) presiune arterial sngernd (arter radial sau femural) presiune atrial dreapt (PVC) presiuni pulmonare presiune n capilarul pulmonar blocat (PCWP) saturaia n O2 a sngelui venos amestecat (SvO2) debitul cardiac, de preferat continuu (Baxter Vigilance) diureza orar n sala de operaii trebuie s fie disponibil un defibrilator (dac este posibil cu pacemaker transtoracic sau cu electrod intravenos) Monitorizare respiratorie pulsoximetrie capnometrie sau capnografie analiza gazelor sanguine arteriale Monitorizare metabolic Se efectueaz prelevri oblgatorii de snge pentru azotemie, glicemie, Na, K, Cl, Ca ionizat, creatininemia, proteine totale, analiza gazelor
sanguine, echilibrul acido-bazic, lactai: dup inducia anesteziei i poziionarea cateterului Swan Ganz (nivelul bazal), la dou ore de la incizie (faza preanhepatic) la nceperea anastomozei portale (faza anhepatic, de obicei de la 60 la 90 minute de la excluderea din circulaie a ficatului nativ) 5-10 minute dup reperfuzia neoficatului (reperfuzie) la sfritul interveniei, de regul de la 120 la 180 minute dup reperfuzie (faza neohepatic sau postanhepatic) de oricte ori se consider necesar. Dup reperfuzie se controleaz valorile ASAT si ALAT. Monitorizarea echilibrului hemostatic9,21,22,24,37,53 La intervale identice cu monitorizarea metabolic se efectueaz: determinarea activitii protrombinice, timpul de tromboplastin parial activat, dozarea fibrinogenemiei, numrtoarea trombocitelor tromboelastograma (TEG) (Fig.1): test semicantitativ i calitativ prin intermediul cruia pot fi obinute informaii relative att la formarea cheagulului (conform fazelor plachetar i coagulativ adevrat i proprie) ct i la fibrinoliz (tromboelastograf Hellige). Tromboelastografia, imaginat de Hartert n 1948, rareori utilizat n experiena clinic, a fost reconsiderat
Fig.1 Tromboelastograma
1042
45
Tabelul 3 Parametrii fundamentali msurai cu ajutorul tromboelastogramei
R = timp de reacie R+K = formarea filamentelor de fibrin unghiul = viteza formrii cheagului MA = amplitudinea maxim MA / A60 = CLI
6 - 8 min 10 - 12 min > 50 50 - 70 mm > 85%
n monitorizarea hemostazei n cursul transplantului de ficat de ctre Kang, din grupul de la Pittsburgh. Un piston de oel, conectat pe de o parte la un inscriptor pe hrtie termic i la cellalt capt la o bar de torsiune, este imersionat ntr-un recipient de oel care conine 0,35 ml de snge: recipientul, meninut la 37C, oscileaz dup un unghi de 445`. Atta timp ct sngele rmne fluid, micarea recipientului nu influeneaz pistonul. Formarea benzilor de fibrin i ntrirea lor progresiv determin, n mod contrar, o legtur ntre piston i recipient: proprietile viscoelastice ale coagulului permit transmiterea micrii recipientului ctre piston i nregistrarea pe hrtia termic. Pe lng formarea cheagului, pe grafic sunt marcate retracia cheagului i hiperfibrinoliza. Parametrii fundamentali msurai (Tabelul 3) sunt formarea fibrinei (r, reaction time, normal 6-8 min, care reflect funcionarea cii intrinseci a coagulrii); timpul de coagulare (r+k, coagulation time, normal 10-12 min, Tabelul 4 Interpretarea tromboelastogramei
TEG
care reflect funcionarea cii intrinseci, funcia trombocitar i cea a fibrinogenului); formarea cheagului (unghi normal >50, dependent de viteza formrii cheagului i legat de calitatea funcionrii trombocitelor i fibrinogenului); amplitudinea MA (amplitudinea maxim a tromboelastogramei, normal 50-70 mm, legat de elasticitatea cheagului). Raportul ntre amplitudinea la 60 minute dup MA (MA60) i MA definete Clot Lysis Index (CLI, normal > 85, reprezentativ pentru liz moderat ntre 70 i 40%, semnificativ pentru liz sever la o valoare sub 40%) msoar activitatea fibrinolitic.
4.4. Intervenii asupra hemostazei transplantului 9,21,31-43,51-54
cursul
Interveniile de corectare a hemostazei din cursul transplantului hepatic se bazeaz pe msurtorile tromboelastografice, pe examenele de laborator i pe observarea cmpului operator i a pacientului (Tabelul 4). Impresiile chirurgului, observarea cmpului operator i a locurilor de inserie a cateterelor constituie de fapt date importante pentru surprinderea modificrilor neateptate pe care nici TEG i nici examenele hematochimice nu le pot furniza. Pentru evaluarea efectului heparinic dup reperfuzie este posibil utilizarea recipientului cu heparinaz n paralel cu recipientul normal: corectarea efectului heparinic operat de ctre heparinaz fa de
Problem
Terapie PPC (10-15 ml / kg) CRYO (400 - 600 UI) PLT (1 U de aferez / 6 U MT) PLT / CRIO sulfat de protamina* Ac. tranexamic bolus + perfuzie** Aprotinin bolus + perfuzie*** Ac. tranexamic bolus + perfuzie** Aprotinina bolus + perfuzie*** PPC / PLT / ATIII / CRIO
r lung; i MA normale r lung; mic; MA normal r normal; normal; MA sczut r normal; sczut; MA sczut r foarte lung; sczut; MA sczut r normal, normal; MA cu CLI 40 - 70% r normal, normal; MA cu CLI < 40% r lung; mic; MA sczut CLI < 60%
deficit de factori hipofibrinogenemie trombocitopenie trombocitopenie/hipofibrinogenemie efect heparinic liz moderat liz sever liz n CID
Efectul heparinic (cu r lung, sczut, MA sczut) dependent de heparina exogen este prezent practic doar dup reperfuzie: corectarea cu sulfat de protamina trebuie s fie rezervat doar pentru contracararea heparinei exogene i n special doar dup reperfuzie. Corectarea prevede administrarea de 50 - 100 mg de sulfat de protamin pe cale endovenoas lent (pericol de reacii anafilactice cu hipotensiune sever i vasoconstricie pulmonar). Utilizarea recipientului normal i cu heparinaz (albastru) permite diagnosticul etiologic precis (vezi testul) Ac tranexamic - bolus de 15 mg/kg + perfuzie continu de 2 mg/kg/or Aprotinin - bolus de 2.000.000 UI n 20 minute urmat de perfuzie continu de 500.000 UI/or pe toat durata interveniei
PPC PLT CRIO ATIII
- Plasm proaspt congelat - Trombocite de aferez sau mas trombocitar (1 unitate de aferez este echivalent cu 6 -7 mese trombocitare - MT) - Crioprecipitat - Antitrombin III
1043
45
morfologia TEG nativ permite folosirea sulfatului de protamin sau de a combina utilizarea sulfatului de protamin i a antifibrinoliticului dac heparinaza dezvluie n afar de efectul heparinic i o TEG cu morfologie de liz. Pentru integrarea celor precizate anterior (fazele transplantului), sunt de urmat linii schematice de ghidare esenial pentru tratamentul principalelor alterri hemostatice: clinica trebuie s susin n mod evident de fiecare dat sugestia i/sau decizia terapeutic. n cazul sngerrii masive poate fi indicat utilizarea F VII recombinant: folosirea sa, contrar celor afirmate n literatur, nu i gsete indicaie pentru utilizare sistematic n transplant cu scopul de a reduce sngerarea i deci cantitatea transfuzat ci doar n cazuri selecionate. Dozajul pare s fie cuprins ntre 20 i 80 micrograme/kg n una dou administrri (la nceputul transplantului i dup reperfuzie).52-55
Tabelul 5 Probleme intraoperatorii Instabilitate cardiocirculatorie datorat: strii hiperdinamice preexistente pierderilor hematice apreciabile transfuziilor masive hipotensiunii postreperfuzie (sindromul de reperfuzie) trecerii fluidelor n cel de-al treilea spaiu Schimburi respiratorii alterate prin: patologia preexistent manipulri chirurgicale pe abdomenul superior (compresie cranial a diafragmei) suprancrcare cu fluide (edem interstiial) Funcie renal alterat prin: sindrom hepatorenal (preexistent) reducerea perfuziei renale (secondar instabilitii cardiocirculatorii) creterea substanelor cu aciune antidiuretic (ADH; renin, aldosteron) Profil metabolic alterat prin: hipo/hiperglicemie (postreperfuzie) reducerea Ca ionizat hipo/hipernatremie hipo/hiperpotasemie acidoz metabolic alcaloz metabolic Profil hemostatic alterat prin: patologie hemostatic preexistent coagulopatie diluional hipotrombocitemie hiperfibrinoliz (primar sau secundar CID) CID Echilibru termic alterat prin: disipare crescut producere redus gref meninut la 4C
4.5. Monitorizarea termic temperatura central n artera pulmonar prin termistorul cateterului Swan-Ganz temperatura vezical Obiectivul monitorizrii termice este evitarea hipotermiei i n orice caz a scderii temperaturii centrale sub 34C. n prezent, acest obiectiv este uor atins utiliznd metodele convective de nclzire a pacientului (Bair Hugger Warming System, Augustine Medical, USA) i prin administrarea soluiilor perfuzabile i a produselor de snge nclzite. Cu scopul de a dispune de un bilan intrri/pierderi suficient de fidel, evaluarea pierderilor sanguine se face la fiecare 30 - 60 minute (sau la fiecare 15-30 minute n cazul pierderilor importante) i se ia in consideratie i cantitatea de snge adunat n vasele de aspiraie. La fiecare or, medicul anestezist-reanimator face un bilan intrri/pierderi. Complexitatea i invazivitatea interveniei precum i starea pacienilor candidai la transplant impun, bineneles, un efort notabil din partea Centrelor Transfuzionale pentru gsirea (mai frecvent dect cu preaviz de doar 8 ore) a tuturor produselor de snge. De regul trebuie pregtite 20 de uniti de mas eritrocitar (ME), 30 uniti de plasm proaspt congelat (PPC), 12-14 uniti de mas trombocitar (PLT) (sau 2 uniti de monodonator, echivalente numrului de uniti de mas trombocitar), 20-30 uniti de crioprecipitat de Factor VIII. Utilizarea medie actual pentru transplant este de 10 uniti de ME, 20 uniti de PPC , 5 -7 uniti de mas trombocitar i de 600 UI de
crioprecipitat de factor VIII. Este recomandabil folosirea extensiv a sngelui recuperat intraoperator. Modificrile hemostatice asociate utilizrii sngelui recuperat sunt n mod substanial asemntoare celor legate de hemodiluie (trombopenie i reducerea factorilor) prin substituie deficitar n decursul reinfuziei sngelui recuperat sau, mai rar, CID. Exceptnd cazurile de transfuzie masiv, diluia nu este relevant iar modificrile sunt discrete i oricum nu n msur de a justifica diateza hemoragic. Lavajul i centrifugarea sunt n prezent n msur de a elimina toi constituenii plasmatici i n particular trombocitele, leucocitele, substanele anticoagulante, hemoglobina
1044
45
liber, produii de activare de origine trombocitar, tisular sau microagregate, produii de degradare ai fibrinei, D-dimerii. Unii autori recomand utilizarea filtrelor de 20 - 40. n Tabelul 5 sunt reamintite principalele probleme care pot s apar n decursul diverselor faze ale interveniei.
outcomes in liver transplant recipients. ASA A-239, 1999. 17. Jones CC, Knorpp HC, Ramsay MA, Emmett ME, Tillmann HA, Heinn, Klintmalm GB. Fenoldopam infusion may provide renal protection during orthotopic liver transplantation. ILTS Chicago 2002. 18. Hanley ME. Disorders of Pulmonary function. n Complications of Chronic liver cirrhosis. Rector WG (ed.). Mosby, 1992, cap 11, 253-258. 19. Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome. Transplant Proc 25:1746-1747, 1993. 20. Kuo PC, Pltkin JF et al. Portopulmonary hypertension and the liver transplant candidate. Transplantation 67:1087-1093, 1999. 21. Kang YG. Coagulation in liver disease and massive blood transfusion. n Anesthesia and Intensive Care for patients with liver disease. Park GR, Kang YG (eds.). Buttherworth Heinemann, Boston. 1995, 129-143. 22. Forum on Critical care Issues: Coagulation in liver transplantation. D Plevak (ed). Liver Transpl Surg 6:645676, 1998. 23. De Gasperi A. Emostasi e coagulazione in corso di chirurgia epatica maggiore e durante trapianto ortotopico di fegato. Minerva Anest 65:77-91 (Suppl 1), 1999. 24. Kang YG. Coagulopathies in hepatic disease. Liver Transplantation 6:S72-S75, 2000. 25. Baudo F, Caimi MT, Redaelli R et al. Orthotopic liver transplantation in a patient with severe haemophilia A and with advanced liver cirrhosis. Haemophilia 5:276, 1999. 26. Mullen KD. Hepatic encephalopathy. n Complications of Chronic liver cirrhosis. Rector WG (ed.). Mosby, 1992, cap 6, 161-182. 27. Aseni P, De Gasperi A, Mazza E et al. Pontine myelinolysis following liver transplantation: an unusual case associated with hypernatremia and hyperosmolality. Clinical Intensive Care 5:1-4, 1994. 28. Fraser CL, Arieff AI. Metabolic encephalopathy. n Fluid, Electrolyte acid base disorders. Arieff A, De Fronzo RA (eds.). Churchill Livingstone, 1996, cap 18, 685-740. 29. De Gasperi A. Acid base regulatory mechanisms during liver transplantation. n APICE Gullo A (ed.). Springer. 1997. cap 12, 385-396. 30. De Gasperi A, Mazza E, Corti A et al. Lactate blood levels in the perioperative period of orthotopic liver transplantation. Int J Clin Lab Res 27:123128, 1997. 31. Porte RJ. Coagulation and fibrinolysis in orthotopic liver transplantation: current views and insight. Sem Thromb Hemost, 1993, 191-196. 32. Grosse H, Lobbes W, Franbach M et al. The use of high dose aprotinin in liver transplantation: the influence on fibrinolysis and blood loss. Thromb Res 63:287-297, 1991. 33. Neuhaus P, Bechstein WO, Lefebre B et al. Effect of aprotinin on intraoperative bleeding and fibrinolysis in OLT. Lancet 2:924925, 1989. 34. Garcia Huete L, Domenech P, Sabate A et al. The prophylactic effect of aprotinin on intraoperative bleeding in liver transplantation: a randomized clinical trial. Hepatology 26:1143-1148, 1997. 35. Molenaar QI, Legnani C, Groenland THN et al. Aprotinin in OLT: evidence for a prohemostatic but not a prothrombotic effect. Liver Transpl 7:896-903, 2001. 36. Kang YG, Lewis JH, Navalglund A et al. Epsilon aminocaproic acid for treatment of fibrinolysis during liver transplantation. Anesthesiology 66:766-773, 1987. 37. Harding SA, Mallett SV, Peachey TD, Cox DJ. Use of
BIBLIOGRAFIE
1. Devlin J, OGrady J. Indications for referral and assessment in adult liver transplantation: a clinical guideline. Gut 45 supplement VI:VI1-VI22, 1999. 2. Amand MS, Ghent C, Hall WJ. Liver Transplantation. n Anesthesia and Transplantation. Sharpe M, Gelb AW (eds.). Butterworths Heinemann, 1999, cap 7, 171200. 3. Klinck JR, Berridge JC. Liver Transplantation. n Anesthesia and Intensive care for patients with liver disease. Park GR, Kang YG (eds.). Butterworths Heinemann, 1995, cap 9, 111-128. 4. Kang YG, Gelman S. Liver transplantation. n Anesthesia and organ transplantation. Gelman S (ed.). Saunders. 1987, cap 8, 139186. 5. Lee SS, Bomzon A. The heart in liver disease. n Cardiovascular complications of liver disease. Bomzon A, Blendis LM (eds.). CRC Press. 1990, cap 5, 82-96. 6. Moreau R. Oxygen transport and consumption in cirrhosis. n Cardiovascular complications of liver disease. Bomzon A and Blendis LM (eds.). CRC Press. 1990, cap 11, 225238. 7. Voigt MD, Bateman ED et al. The pulmonary circulation in liver diasese. n Cardiovascular complications of liver disease. Bomzon A and Blendis LM (eds.). CRC Press. 1990, cap 6, 103-124. 8. Arroyo V et al. Renal circulation and pathogenesis of functional renal failure in cirrhosis. n Cardiovascular complications of liver disease. Bomzon A and Blendis LM (eds.). CRC Press. 1990, cap 7, 125150. 9. Kang YG. Update on anesthesia for orthotopic liver transplantation. Transplantology 7:2226, 1996. 10. Levine JM, Kindscher JD. Cardiac failure after orthotopic liver transplantation. Anesth Analg 78:178-180, 1994. 11. Bayraktar Y, Bayraktar M et al. The cardiac evaluation of liver transplant recipient: a single center exoperience. Ital J Gastroenterol Hepatol 29:162-167, 1997. 12. Carey WD, Dumot JA et al.The prevalence of coronary artery disease in liver transplant candidates over age 50. Transplantation 59:859-864, 1995. 13. Williams K, Lewis JF et al. Dobutamine stress echocardiography in patients undergoing liver transplantation evaluation. Transplantation 69:2354-2356, 2000. 14. Plotkin JS, Benitez RM et al. Dobutamine stress echocardiography for preoperative cardiac risk stratification in patients undergoing ortotopic liver transplantation. Liver Transpl Surg, 4:253257, 1998. 15. Mazza E, Prosperi M et al. The effect of fenoldopam on perioerative renal function in patients undergoing ortotopic liver transplantation without bypass: a randomized study. Liver Transpl June A3, 2003. 16. Kelley D, Friese CE, Hirose R, Feiner JR, Asher NL. Perioperative renal protection with fenoldopam: initial experience and
1045
45
heparinase modified TEG in liver transplantation. Brit J Anaesth 78:175-179, 1997. 38. Soilleux H, Gillon MC, Mirand A et al. Comparative effects of small and large aprotinin dose on bleeding during OLT. Anesth Analgesia 80: 349-352, 1995. 39. Parker B, Irefin S. Antifibrinolytic therapy and pulmonary thromboembolism during OLT. Anesth Analg 92:559560, 2001. 40. Porte RJ, Molenar QI, Begliomini B et al. Aprotinin and transfusion requirements in OLT: a multicenter randomized double blind study. EMSALT. Lancet 355:13031309, 2000. 41. Boylan JF, Klinck JR, Sandler AN et al. Tranexamic acid reduces blood loss, transfusion requirements and coagulation factors use in primary OLT. Anesthesiology 85:10431048, 1996. 42. Kaspar M, Ramsay MA, Nguyen AT et al. Continuous small dose tranexamic acid reduces fibrinolysis but not transfusion requirements during OLT. Anesth Analg 85:271275, 1997. 43. Dalmau A, Sabate A, Acosta F et al. Tranexamic acid reduces red cell traansfusion requirements better than epsilon caproic acid or placebo in OLT. Anesth Analg 91:2934, 2000. 44. Forum on critical care issue in liver tranplantation: fluids, electrolytes, and renal disease in perioperative liver transplant recipients. Liver Transpl Surg 2:69-86, 1996. 45. Gunning TC et al. Perioperative renal function in patients undergoing orthotopic 51:422-427, 1991. liver transplantation. Transplantation
46. Swygert TH. Effect of intraoperative low dose dopamine on renal function in liver transplant recipients. Anesthesiology 75:571-576, 1991. 47. Veroli P, El Hage C, Ecoffey C. Does adult liver transplantation without veno venous bypass result in renal failure? Anesth Analg, 75:489-494, 1992. 48. Zaballos JM et al. Venovenous bypass vs no bypass in orthotopic liver transplantation: metabolic values during reperfusion. Transplant Proc 25:1865-1866, 1993. 49. Taur P, Beltran J, Garcia-Valdecasas JC et al. Renal function during liver transplantation with preservation of the recipients inferior vena cava. Transplant Proc 26:3673-3674, 1994. 50. Perrigault PF. Renal function after orthotopic liver transplantation without inferior vena cava occlusion. Transplant Proc; 27:1714, 1995. 51. Corti A, De Gasperi A et al. Valutazione della funzione renale in corso di trapianto ortotopico di fegato. Minerva Anestesiologica 63:221228, 1997. 52. Pivalizza E. Heparinase and TEG in OLT for a patient with von Willebrands disease. Anesthesiology 84:12361239, 1996. 53. Hendricks HGD, Meijer K, De Wolf JTM et al. Reduced transfusion requirements by recombinant factor VIIa in OLT. Transplantation 71:402405, 2001. 54. Hendricks HGD, Meijer K, De Wolf JTM et al. Effects of rec Factor VIIa on coagulation measured by thromboelastography in OLT. Blood, Coag and Fibrinolysis 13: 309-313, 2001. 55. De Gasperi A et al. rFVIIa in OLT: a way to reduce blood loss and transfusion requirements? Hematologica 88:7778, 2003.
1046
CAPITOLUL
Cap.46 TRANSPLANTUL HEPATIC CU GREF DE LA CADAVRU Andrei STIEBER, Irinel POPESCU
46
TRANSPLANTUL HEPATIC CU GREF DE LA CADAVRU

Andrei STIEBER, Irinel POPESCU
1. INDICAII I CONTRAINDICAII ALE TRANSPLANTULUI DE FICAT . . . . . . . . . . . . .1049 1.1. Indicaii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1049 1.1.1. Hepatopatii cronice (ESLD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1049 1.1.2. Insuficiena hepatic acut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1050 1.2. Contraindicaii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1051 1.2.1. Contraindicaii absolute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1051 1.2.2. Contraindicaii relative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1051 2. DONAREA DE ORGANE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1052 2.1. Conceptul de moarte cerebral i legislaia n SUA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1052 2.2. Conceptul de moarte cerebral i legislaia n Romnia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1053 2.2.1. Condiiile de recoltare a organelor i tesuturilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1053 2.2.2. Condiiile de transplantare a organelor i esuturilor . . . . . . . . . . . . . . . . . .1053 2.3. Selecia donatorului de organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1053 2.4. ngrijirea donatorului de organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1054 2.5. Prelevarea organelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1054 2.6. Prezervarea ficatului n afara organismului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1054 2.7. Prepararea ficatului (back-table operation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1056 3. OPERAIA LA PRIMITOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1056 3.1. Pregtirea preoperatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1057 3.2. Momentul operaiei (timing of transplantation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1059 3.3. Anestezia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1059 3.4. Tehnica operatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1061 3.5. Ingrijirile postoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1070 3.6. Imunosupresia n transplantul hepatic cu gref de la cadavru la adult . . . . . . . . .1071 4. COMPLICAII POSTOPERATORII SPECIFICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1072 4.1. Non-funcia sau disfuncia primar a ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1072 4.2. Hemoragia postoperatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1072 4.3. Stenoza vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1073 4.4. Tromboza vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1073 4.5. Complicaiile biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1073 4.5.1. Fistula biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1074 4.5.2. Stenozele biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1074 4.6. Ocluzia intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1075 4.7. Alte complicaii postoperatorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1075 5. COMPLICAII POSTOPERATORII GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1077 5.1. Complicaii respiratorii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1077 5.2. Complicaii renale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1077 5.3. Complicaii hematologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1077
5.4. Sindromul Cushing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1078 5.5. Hiperlipidemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1078 5.6. Diabetul zaharat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1078 5.7. Osteodistrofia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1078 6. EVOLUIA POSTOPERATORIE I RECIDIVA BOLII INIIALE DUP TH . . . . . . . . . . .1079 6.1. Hepatita B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1079 6.2. Hepatita C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1079 6.3. Bolile hepatice autoimune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1080 6.3.1. Ciroza etanolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1080 6.3.2. Carcinomul hepatocelular (CHC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1081 6.3.3. Colangiocarcinomul (CC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1082 6.3.4. Hepatopatiile metabolice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1082 7. SUPRAVIEUIREA DUP TRANSPLANTUL DE FICAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1082 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1083
46
1. INDICAII I CONTRAINDICAII ALE TRANSPLANTULUI DE FICAT 1.1. Indicaii n prezent au fost definite trei categorii majore de indicaii ale transplantului hepatic: boli hepatice cronice n stadiu terminal (end stage liver disease - ESLD), n care decompensarea funciei hepatice este progresiv sub un tratament medical corect, insuficiena hepatic acut; afeciuni metabolice hepatice care nu au alternativ terapeutic. Pe o statistic american, care cuprinde 24 900 de pacieni aduli transplantai n perioada 1987-1998, indicaiile principale pentru transplant au fost1: ciroza posthepatit C 20.7 % ciroza alcoolic 17.1 % ciroza criptogenetic 10.9 % ciroza biliar primitiv 9.3 % colangita sclerogen primitiv 8.7 % insuficiena hepatic acut 6.2 % ciroza posthepatit B 5.5 % ciroza posthepatit autoimun 4.8 % ciroza alcoolic i VHC pozitiv 4.4 % alte afeciuni 4.2 % cancerul hepatic 3.8 % hepatopatii metabolice 3.7 % etiologie necunoscut 0.7%
Tabelul 1 Clasificarea Child- Pugh.* Parametrii clinici 1 punct i biochimici Gradul Absent encefalopatiei Ascita Absent Bilirubina (mg/dl) 1-2 Albumina (g/l) > 3.5 Timpul de protrom1-4 bin (sec > nl) 2 puncte 1 i 2 redus 2-3 2.8 - 3.5 4-6 3 puncte 3 i 4 moderat >3 < 2.8 >6
* Clasa Child - Pugh : A = 5-6 pct, B = 7-9 pct, C > 9 pct.
1.1.1. Hepatopatii cronice (ESLD) n afar de diagnosticul etiologic al hepatopatiei, este necesar i stadializarea bolii. Acest lucru s-a realizat de-a lungul timpului pe baza unor criterii clinice i bioumorale care au suferit modificri permanente. Astfel, pentru bolile hepatice colestatice, erau considerate n favoarea indicaiei de transplant: valoarea bilirubinei serice (> 10 mg/dL), pruritul rebel, osteoporoza progresiv i colangita recurent bacterian. Pentru bolile hepatocelulare parametrii cuantificai erau albumina seric < 3 g/dL i timpul de protrombin prelungit. n cazul coexistenei celor dou sindroame (colestaz i afectare hepatocelular) stadializarea se baza pe prezena encefalopatiei hepatice (sever i recurent), a ascitei refractare, a peritonitei bacteriene spontane, a fatigabilitii i malnutriiei progresive; dezvoltarea sindromului hepato-renal, precum i decelarea carcinomului hepatocelular (de dimensiuni reduse) erau considerate de asemenea indicaii pentru transplant hepatic.1 Aceste criterii au fost folosite ulterior
la calcularea unor scoruri care ncercau s elimine factorul subiectiv n determinarea prioritii de transplant hepatic. Pn nu demult, ordinea n care pacienii primeau un ficat de la un donator cadavru era stabilit pe baza scorului Child-Pugh (Tabelul 1) i a timpului scurs de la admiterea pe lista de ateptare. Pacienii cu scor Child Pugh mai mare sau egal cu 7 nregistreaz o rat de supravieuire la 1 an de 90% sau mai puin, motiv pentru care erau acceptai pe lista de ateptare, avnd indicaie de transplant hepatic. Deoarece aceste criterii implicau i parametri subiectivi n stabilirea ordinii de alocare a organelor disponibile, iar mortalitatea pe lista de ateptare a fost destul de ridicat, din 1998 UNOS (United Network for Organ Sharing) realizeaz o clasificare mai eficient a prioritilor de transplant, bazndu-se att pe scorul Child Pugh, ct i pe prezena complicaiilor (Tabelul 2). i n aceste condiii, evaluarea pacienilor rmne influenat de elemente subiective i greu cuantificabile. n primul trimestru al anului 2002 este propus i acceptat n multe ri scorul MELD (Model for End-Stage Liver Disease). Acest scor a fost conceput iniial (n 1999) pentru aprecierea supravieuirii pe termen scurt a pacienilor cu hipertensiune portal care au beneficiat de TIPS, dovedindu-se ulterior o scal nalt predictiv i pentru riscul de deces al pacienilor aflai pe lista de ateptare. Se calculeaz pe baza bilirubinei (Bil-mg/dl), INR-ului (timpul de protrombin raportat ca International Normalized Ratio) i a creatininei serice (Cr-mg/dl) conform urmtoarei formule matematice: ScorMELD = [0.975 x log_e Cr + 0.378 x log_e Bil +1.120 x log_e INR + 0.643] X 10
Scorul MELD definete patru clase de risc: mic (scor 9), mediu (10 19), nalt (20 29) i foarte nalt (30 39). Acest scor nlocuiete statusurile 2A, 2B i 3 din clasificarea UNOS i permite evaluarea continu a
1049
46
Andrei STIEBER, Irinel POPESCU - TRANSPLANTUL HEPATIC CU GREF DE LA CADAVRU
Tabelul 2 Clasificarea UNOS STATUS 1 - Insuficien hepatic acut - Pacieni transplantai cu non funcie primar a grefei - Hepatopatii cronice ce necesit admisie n secia de terapie intensiv, cu scor Child 10 - Hepatopatii cronice, cu scor Child 10, asociate cu una din complicaiile: hemoragie variceal non-responsiv la tratament sindrom hepato-renal ascit refractar encefalopatie hepatic avansat - Hepatopatii cu scor Child 10 ce necesit spitalizri scurte - Hepatopatii cu scor Child 7, asociate cu: ascit refractar hemoragie variceal non responsiv la tratament sindrom hepato-renal colangit recurent sau cretere deficitar la pacienii pediatrici - Hepatocarcinom, indiferent de scorul Child - Hepatopatii cronice ce necesit ngrijire medical permanent, avnd scorul Child ntre 7 i 10, dar care nu ntrunesc criteriile de la 2B
Tabelul 3 Intervalele de recalculare a scorului MELD SCOR MELD RECALCULAREA ANALIZE nu mai SCORULUI vechi de > 25 la fiecare 7 zile 48 ore 19 - 24 11 - 18 10 la fiecare 30 zile la fiecare 90 zile n fiecare an 7 zile 14 zile 30 zile
STATUS 2A
STATUS 2B
STATUS 3
severitii bolii i a riscului de deces, fiind recalculat pentru fiecare pacient la intervale standardizate (Tabelul 3). Pentru pacieni avnd acelai scor MELD se va lua n calcul timpul de ateptare nregistrat. Este foarte important de stabilit momentul operaiei (timing of transplantation). n perioada de pionierat, transplantul era efectuat numai n cazul unor hepatopatii aflate n stadiul terminal, nsoite de regul i de alte insuficiene organice. Se explic, n parte, rezultatele nefavorabile nregistrate la aceti pacieni. Odat cu perfecionarea tehnicilor chirurgicale i cu descoperirea unor imunosupresoare eficiente, operaia nu mai este grevat de o mortalitate i morbiditate att de mare. Ca atare, indicaiile de transplant au fost extinse i asupra unor bolnavi cu ciroz, dar care nu sunt neaprat n stadiul terminal (grupul 2B sau 3 UNOS, sau scor MELD < 24). Caracterul invalidant al bolii (pacientul nu-i poate ndeplini n bune condiii activitile curente) a devenit din ce n ce mai mult o indicaie chirurgical.
1.1.2. Insuficiena hepatic acut La pacienii cu insuficien hepatic acut, obiectivele terapeutice sunt : prevenirea leziunilor neurologice ireversibile; asigurarea timpului necesar pentru posibila reluare a funciei ficatului nativ; meninerea pacienilor ntr-o condiie satisfctoare pn la transplant.2 Indicaiile transplantului la bolnavii cu insuficien hepatic acut sunt destul de bine codificate n prezent.1 n cazul pacienilor cu intoxicaie cu paracetamol (acetaminophen) criteriile acceptate sunt: pH < 7.3 sau INR > 6.5 i creatinina seric > 3.4 mg/dl Pentru ceilali pacieni criteriile sunt: INR > 6.5 sau trei din urmtoarele variabile: 1. vrsta sub 10 ani, sau peste 40 ani; 2. etiologie: hepatita non A, non B, hepatita determinat de halotan, reacii idiosincrazice la medicamente; 3. durata icterului ce precede encefalopatia (7 zile); 4. INR > 3.5; 5. bilirubina seric > 17.6mg/dl. Dificultatea major o constituie stabilirea momentului operator, care nu trebuie ales prea devreme, cnd nc mai exist anse ca leziunile hepatice s poat fi recuperate spontan, dar nici prea trziu, datorit riscului de instalare a unor leziuni cerebrale ireversibile.3-8 n insuficiena hepatic fulminant a fost propus i aplicat cu succes transplantul hepatic ortotopic auxiliar parial (APOLT - auxiliary partial orthotopic liver transplantation), care s-a dovedit a fi un mijloc eficient de tratament al edemului cerebral cu potenial letal, permind n acelai timp regenerarea ficatului nativ. Indicaiile APOLT sunt: vrst sub 50 de ani; formele fulminante de insuficien hepatic acut; prezena activitii electrice pe EEG; absena cirozei sau a fibrozei extensive la nivelul ficatului nativ.
1050
46
Este de preferat ca APOLT s se efectueze n cazul insuficienei hepatice reversibile (HAV, HBV, intoxicaii medicamentoase, etc). S-a constatat c transplantarea hemificatului drept este de preferat, aceste grefe prnd s fie mai active metabolic. Persist nc numeroase controverse n legtur cu necesitatea explantrii grefei dup reluarea funciei ficatului nativ; exist autori care recomand abandonarea grefei care se va atrofia prin oprirea imunosupresiei.9-13 Ficatul artificial sau bioartificial a reuit n unele cazuri s menin pacienii ntr-o condiie acceptabil pn cnd s-a gsit un organ compatibil. Principalul efect clinic obinut prin aceast metod a fost mbuntirea statusului neurologic, mai ales c utilizarea sedativelor n insuficiena fulminant este de evitat. S-a constatat o scdere semnificativ a nivelului seric al bilirubinei i al transaminazelor, dar nu i a altor produi ai metabolismului hepatic. Cu toate acestea, ficatul artificial sau bioartificial nu s-a dovedit capabil s menin pacienii n via pn la reluarea funciei ficatului nativ.9,14 Transplantul de hepatocite a fost propus ca metod terapeutic n insuficiena hepatic fulminant, fr s se obin rezultate convingtoare.2,15,16 n insuficiena hepatic fulminant, indiferent de etiologie, de multe ori se prefer ablaia ficatului bolnav, chiar dac un alt organ nu e disponibil n momentul respectiv. De regul se remarc o ameliorare a strii pacientului dup hepatectomie, ceea ce permite transplantarea unui nou ficat, cu condiia ca intervalul scurs s nu fie prea lung (dei astfel de pacieni au fost transplantai cu succes i dup 41 de ore).17
afectarea cerebral ireversibil, n cazul insuficienei hepatice acute. 1.2.2. Contraindicaii relative Contraindicaiile relative ale transplantului hepatic sunt considerate: hepatita B cu antigen HBe pozitiv i ADN pozitiv: la aceti bolnavi s-a observat o rat mare a recidivei dup transplant19. Aceast rat poate fi sczut cu ajutorul profilaxiei cu interferon alfa i imunoglobulin specific, ns acest tratament este foarte costisitor i trebuie fcut pe termen lung20,21. Spre deosebire de hepatita B, infectia cu virus C nu constituie o contraindicaie a transplantului, ntruct recidiva pe ficatul transplantat, chiar dac apare, mbrac de regul forme blnde i nu ajunge ntotdeauna la ciroz22-24; tromboza de ven port: este o condiie care poate fi rezolvat fie prin trombectomie, fie prin realizarea unui by-pass ntre vena mezenteric superior a primitorului i vena port a ficatului donatorului; vrstele extreme: transplantul hepatic efectuat n primul an de via este asociat cu o rat mic de supravieuire i trebuie evitat; peste 60 ani morbiditatea i mortalitatea sunt crescute25; cancerul hepatic: rezultate relativ bune au fost obinute la bolnavii cu carcinom hepatocelular grefat pe ciroz atunci cnd tumora primar nu a depit 5 cm, sau cnd dimensiunile sale au fost reduse prin tratament neoadjuvant la mai puin de 5 cm, sau atunci cnd au existat cel mult 3 tumori hepatice, nici una depind 3 cm diametru26-32; rezultate bune au fost obinute datorit transplantului i la bolavii cu metastaze hepatice provenite de la tumori neuroendocrine33; intervenii anterioare n sfera biliar: la aceti bolnavi este nevoie de o disecie mai laborioas, dar care poate fi fcut de o echip chirurgical antrenat; tuberculoza activ, mai ales netratat34. Dac la nceputul chirurgiei de transplant hepatic sindromul hepato-pulmonar era considerat o contraindicaie absolut pentru operaie, n prezent se admite c acesta este cel mult o contraindicaie relativ, dac nu chiar o indicaie pentru transplantul de ficat (operaia de transplant ducnd la reversibilitatea sindromului)35-38.
1.2. Contraindicaii 1.2.1. Contraindicaii absolute n ceea ce privete contraindicaiile transplantului de ficat, ele au evoluat n ultimii ani, iar unele care erau iniial considerate ca absolute (de exemplu tromboza de port) au devenit relative. n prezent sunt considerate absolute urmtoarele contraindicaii: infecia cu HIV (dei n unele centre e considerat relativ)18; neoplazii extrahepatice; cancere hepatice avansate sau agresive (G3, colangiocarcinom); sepsis necontrolat; boli cardio-pulmonare n stadii avansate; hipertensiunea pulmonar sever; alcoolismul activ sau dependena de droguri; incapacitatea de a respecta tratamentul imunosupresor;
1051
46
2. DONAREA DE ORGANE Transplantul de organe necesit obligatoriu un donator iar primitorul uman necesit nc, pentru moment, un donator uman (xenotransplantul sau grefa cu ficat de animal rmne, deocamdat, de domeniul viitorului). Donatorul poate fi n stare de moarte cerebral, dar cu circulaie pstrat (heart-beating), decedat cu oprire cardiac (non heart-beating) sau donator n via. n cele ce urmeaz va fi abordat doar transplantarea ficatului prelevat de la donatorul cadavru. Conceptele privitoare la donare i tehnicile pentru susinerea donatorului/procurarea de organe au evoluat considerabil nc de la nceputul anilor 60. Acest domeniu este n continu schimbare, att datorit introducerii noilor tehnologii ct i datorit dezvoltrii conceptelor etice la nivelul societii.
2.1. Conceptul de moarte cerebral i legislaia n SUA Puine evenimente n domeniul transplantrii de organe au avut un impact istoric sau practic att de important ca i conceptul de moarte cerebral. Exist cinci surse posibile de organe pentru transplantare: organe provenind de la o persoan n via, organe provenind de la un cadavru, organe de la o alt specie, organe clonate de la pacient i organe artificiale. n practic singurele surse tehnologic utilizabile pentru grefare hepatic au fost organe de la cadavre i de la donatori Tabelul 4 Criteriile de diagnostic ale morii cerebrale.
n via. Dei utilizarea donatorilor n via constituie o practic comun n transplantul de rinichi, aceast tehnic a fost doar recent introdus n transplantul de ficat, n principal datorit deficitului marcat de donatori pentru primitorii pediatrici.39 Aceast modalitate de transplantare reprezint de fapt singura surs de grefe hepatice n rile n care nu exist legislatie referitoare la moartea cerebral. Problemele de natur etic referitoare la donarea de la donatori n via nu au fost pn n acest moment rezolvate n ntregime, n mod particular datorit faptului c morbiditatea i mortalitatea postoperatorie la un pacient cu ficat sntos la care s-a efectuat o rezecie hepatic, chiar dac sunt reduse n serviciile cu experien, constituie totui o realitate. n ciuda rezervelor pe care unii specialiti n domeniu le mai au n privina grefrii cu segment de ficat de la donatori n via, aceast metod i-a ctigat totui locul definitiv n arsenalul terapeutic. Majoritatea organelor folosite pentru transplant de ficat provin, n prezent, de la donatorii heart-beating. Acetia sunt pacieni cu leziuni cerebrale fatale, ireversibile, dar care posed organe viabile i sunt meninui prin metode artificiale ntr-o condiie adecvat prelevrii de organe. Dup prerea Asociaiei Medicale Americane ... decesul va fi apreciat prin judecata clinic a medicului, folosind criteriile n mod necesar disponibile i n mod curent acceptate .... ncetarea permanent i ireversibil a funciilor creierului constituie unul dintre criteriile diverse care pot fi utilizate n diagnosticul medical al morii cerebrale .... Acest concept este susinut i de
1052
46
ctre Baroul American care afirm c ... pentru toate scopurile legale, organismul uman la care s-a constatat ncetarea ireversibil a funciilor cerebrale integrale, folosind standardele uzuale ale practicii medicale, va fi considerat decedat .... n 1968 primele criterii pentru aprecierea morii cerebrale, care de atunci au suferit nenumrate revizii, cel mai recent n 1981, au fost elaborate de un Comitet Ad Hoc de la Harvard Medical School. Conceptul de moarte cerebral este n prezent bine stabilit n majoritatea rilor dezvoltate i se extinde la un numr din ce n ce mai mare de ri n curs de dezvoltare. Criteriile pentru declararea morii cerebrale sunt prezentate n Tabelul 4.
de doi anesteziti reanimatori diferii sau de un anestezist reanimator i un neurolog sau neurochirurg, prin dou examinri repetate la un interval de 6 ore. n lege sunt prevazute, de asemenea, condiiile n care se poate obine consimmntul familiei pentru donare. Prelevarea de la cadavru se face cu consimmntul scris al membrilor majori ai familiei sau al rudelor, n urmtoarea ordine: so, printe, copil, frate ori sor sau, n ultim instan, persoane autorizate legal s-l reprezinte pe defunct. 2.2.2. Condiiile de transplantare a organelor i esuturilor Transplantul de esuturi i organe umane se efectueaz numai n scop terapeutic i cu consimmntul scris al primitorului, dat n prezena medicului ef al seciei n care acesta este operat i a doi martori. n cazul n care primitorul este n imposibilitatea de a-i da consimmntul, acesta poate fi dat n scris de ctre unul dintre membrii familiei, de o alt rud sau de reprezentantul legal al acestuia. Pentru minori sau persoanele lipsite de discernmnt, consimtamintul va fi dat de prini sau, dup caz, de reprezentantul legal al acestora. Consimmntul poate fi dat numai dup ce medicul a informat primitorul sau, dup caz, reprezentanii legali, asupra eventualelor riscuri rezultate din transplant.
2.2. Conceptul de moarte cerebral i legislaia n Romnia n Romnia este n vigoare n momentul de fa legea privind prelevarea i transplantul de esuturi i organe umane (Legea 2/1998). Principalele aspecte pe care le definete legislaia romneasc sunt urmtoarele: 2.2.1. Condiiile de recoltare a organelor i tesuturilor Recoltarea se poate face de la donatori n via sau de la cadavre. Se definete n primul rnd noiunea de cadavru, prin care se nelege att cadavrul cu oprire cardiac, ct i cadavrul cu activitate cardiac, dar n stare de moarte cerebral (brain death). Criteriile de diagnostic al morii cerebrale, potrivit legislaiei romneti, sunt urmtoarele: la examenul clinic: - starea de com profund, flasc, areactiv - absena reflexelor de trunchi cerebral (n mod special absena reflexelor fotomotor i cornean) absena ventilaiei spontane, confirmat de testul de apnee (la un PaCO2 de 60mmHg) dou trasee EEG, efectuate la 6 ore, care s ateste lipsa electrogenezei corticale. De asemenea este nevoie de o serie de condiii suplimentare i anume: Cauza care a determinat moartea cerebral s fie clar stabilit Trebuie excluse alte cauze potenial reversibile care ar putea produce un tablou clinic i un traseu EEG asemntoare cu cele din moartea cerebral (hipotermia<35oC, medicamente depresoare ale SNC, hipotensiunea arterial - presiunea arterial medie < 55mmHg). Diagnosticul de moarte cerebral trebuie stabilit
2.3. Selecia donatorului de organe Nu exist criterii fixe pentru selecia donatorului, dei pot fi urmate cteva linii directoare generale. Pacienii care sunt HIV, HBs, HTLV 1 i HTLV 3 pozitivi, nu sunt candidai potrivii. Pacienii cu anticorpi HBc prezeni, care nu prezint un risc crescut de expunere recent la hepatita B, au fost considerai donatori acceptabili, dar studii recente sugereaz faptul c aceti donatori pot de fapt s fie purttori oculi, capabili de a infecta primitorul.40 Hepatita B ocult a fost de asemenea transmis primitorilor de la donatori cu serologie negativ pentru hepatita B.41 Folosirea organelor de la donatori cu anticorpi pentru hepatita C este controversat.42,43 A existat o tendin de a accepta organe pozitive pentru anticorpi HVC la primitori pozitivi pentru anticorpi HVC. Dar chiar i aceast practic este n momentul de fa controversat, deoarece au fost identificate diferite tulpini de HVC i n acelai timp a fost descris transmiterea hepatitei C la primitori de transplant renal HVC negativi de la donatori HVC pozitivi.44,45 Pentru donatorii de ficat nu s-a stabilit o limit de vrst, dei multe programe de transplant nu folosesc donatori care au depit vrsta de 60 de ani. Dac
1053
46
antecedentele medicale sunt favorabile i donatorul a fost stabil, cu teste hepatice bune, donatorii vrstnici pot fi acceptai.46 Totui, n aceste situaii, timpul de conservare a grefei ar trebui scurtat la minimum, pentru a scdea riscul leziunilor ischemice ce pot surveni pe organele prelevate de la donatorii vrstnici. Ficatul cu infiltrare gras semnificativ, ce implic 30% sau mai mult din parenchim (o modificare patologic comun la vrstnici), nu tolerez procesul de prezervare la rece i se asociaz cu o inciden crescut a disfunciei hepatice postoperatorii precoce precum i a non-funciei primare a ficatului transplantat. Dac se suspecteaz prezena steatozei se recomand efectuarea unei biopsii nainte de a folosi un ficat pentru transplantare. Cu excepia cancerelor tegumentare minore, donatorii cu cancer nu pot fi acceptai. Au fost comunicate, de exemplu, transplantri de ficat cu metastaze de la neoplasme intracraniene. Donatorii cu tumori cerebrale nu ar trebui s fie folosii, dect dac se efectueaz necropsie pentru a stabili faptul c leziunea este limitat la zona de deasupra tentoriului.47,48 O categorie rar de donatori, dar care, atunci cnd se ntlnete, poate fi folosit pentru transplantul hepatic, este cea a donatorilor aflai n moarte cerebral n urma unor intoxicaii diverse. n experiena Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic Fundeni a fost grefat cu succes ficatul unui donator intoxicat cu alcool metilic. S-a dovedit c, n astfel de situaii, ficatul nu este, de regul, afectat i poate fi utilizat cu succes pentru transplant49.
pentru a preveni infecia secundar. Transfuziile trebuie evitate, dac este posibil, pentru a preveni sensibilizarea. Donatorul de organe este adeseori instabil, aa nct recoltarea organelor nu trebuie ntrziat.
2.5. Prelevarea organelor Este tehnic posibil s se obin inima, plmnii, ficatul, pancreasul, intestinul subire i rinichii de la un singur donator, astfel nct prelevarea multipl de organe a devenit n momentul de fa practica standard. Calitatea respectivelor organe depinde de statusul biologic al donatorului, de vrst, de prezena unor afeciuni precum diabetul sau sepsisul, sau a unor anomalii anatomice etc. n principiu, prelevarea ficatului este considerat, n sine, o operaie de mare anvergur. Organul este obinut folosind dou tehnici de baz: tehnica standard i tehnica rapid (i variantele lor). Tehnica standard implic o disecie preliminar relativ extensiv care identific i scheletizeaz ductul biliar, arterele hepatice comun i proprie, artera gastroduodenal, artera splenic, vena port i splenic i cteodat alte vase din hil. Vena port este canulat prin intermediul venei splenice sau venei mezenterice inferioare (Fig.1) i se efectueaz o prercire lent cu soluie Ringer lactat. Tehnica rapid a fost descris pentru prima dat n 1987 i implic o pregtire minim, constnd n canularea venei porte prin intermediul venei mezenterice inferioare i a aortei suprailiace (Fig.2), lavajul vezicii biliare i clamparea aortei supraceliace.50 Restul diseciei este practicat imediat ce ficatul a fost splat i rcit n situ. Tehnica este mai rapid pentru c interfereaz mai puin cu perfuzia sangvin a ficatului nainte de clampare i faciliteaz recuperarea organului de la donatori instabili. n ultimii ani, n cutarea unor metode mai simple, s-a abandonat chiar i canularea venei porte. Fluxul sangvin portal este nlocuit rapid printr-un perfuzat introdus n circulaia splanhnic. Folosind oricare dintre cele dou tehnici, ficatul este recoltat cu o cantitate considerabil de esut perihepatic, excedentar, care ulterior va fi ndeprtat n cursul operaiei pe back-table.
2.4. ngrijirea donatorului de organe Scopul fundamental al ngrijirii donatorului este pstrarea viabilitii organelor pn cnd acestea vor fi prelevate. Este necesar o examinare atent a pacientului i un istoric pe ct posibil mai amnunit pentru a identifica semnele unor posibile leziuni interne sau procedee chirurgicale anterioare care pot modifica anatomia sau calitatea ficatului. Donatorul trebuie s fie stabil, cu o bun oxigenare tisular. n principal, acest lucru implic meninerea unei presiuni sangvine satisfctoare pentru a asigura perfuzia de organ, o bun saturaie n oxigen a sngelui i un debit urinar optim. Trebuie evitat folosirea vasopresoarelor care pot s reduc fluxul sangvin splanhnic. Dezechilibrele electrolitice trebuie corectate prompt. Hipernatremia prelungit (Na seric > 160 mEq/L) poate s compromit funcia grefei. Diabetul insipid, care este un fenomen aproape universal la pacientul cu moarte cerebral, trebuie s fie controlat adecvat, pentru a preveni deshidratarea. Trebuie luate toate msurile obinuite,
2.6. Prezervarea ficatului n afara organismului Ficatul extras din organism este aezat pe o mas steril, unde va fi continuat perfuzia cu soluie de prezervare, n special pe calea venei porte (circa 1 L), dar i a arterei hepatice (circa 300 mL), pn cnd efluentul venos care
1054
46
Fig.1 Canularea venei mezenterice inferioare la donatorul cadavru, cu scopul prercirii lente a ficatului cu soluie Ringer lactat.
a Fig.2 Canularea aortei deasupra bifurcaiei la donatorul cadavru. se scurge prin venele hepatice devine clar (o splare insuficient a ficatului predispune la riscul unor tromboze intrahepatice). Splarea arborelui biliar cu 25-30 mL soluie de prezervare evit epitelioliza care s-ar putea produce n timpul perioadei de ischemie rece. Cea mai utilizat n prezent dintre soluiile de prezervare este soluia Wisconsin, care este alctuit din: potasiu (125 mmol/L), sodiu (125 mmol/L), magneziu (5 mmol/L), sulfat (5 mmol/L), fosfat (25 mmol/L), lactobionat (100 mmol/L), rafinoz (30 mmol/L), adenosin (5 mmol/L), glutation (3 mmol/L), alopurinol (1 mmol/L), hidroxietilamidon (50 g/L). Are o osmolaritate de 320 mOsm/l i un pH de 7,4. Se pot aduga la aceast formul antibiotice, insulin i cortizon. S-a demonstrat de asemenea c adugarea la soluia standard a unei soluii tampon (buffer, n
ordinea eficacitii: bicin>tricin>histidin) poate mbunti statusul metabolic al ficatului n timpul perioadei de ischemie rece.51 De notat c prezervarea ficatului n afara organismului este asigurat n primul rnd de rcire (ficatul imersat n soluia de prezervare este introdus apoi ntr-o pung cu ghea, la o temperatur variind ntre 2-4oC). Rolul principal al soluiilor de prezervare este acela de a antagoniza efectele nocive ale frigului asupra ficatului, care, la rndul lor, ar putea conduce la eliberarea masiv a unor produi toxici n perioada de reperfuzie a ficatului, cu consecine extrem de grave asupra organismului primitorului.52 Dei, teoretic, soluia Wisconsin asigur o prezervare a ficatului n afara organismului pentru 24 ore, n practic este bine s nu se depeasc 15 ore53 i este ideal s nu se treac de 12 ore.
1055
46
2.7. Prepararea ficatului (back-table operation) nainte de a fi implantat la primitor, ficatul trebuie pregtit, ceea ce se face pe o mas steril separat (back-table), cu organul imersat n soluia de prezervare i cu un alt sac cu ghea dedesubt. Operaia const n ndeprtarea esutului musculoadipos din jurul ficatului (acesta avnd rol imunogenic i putnd amplifica reacia de rejet) (Fig.3), i n prepararea foarte ngrijit a pediculilor vasculari (Fig.4,5,6). Se vor repara eventualele leziuni vasculare produse cu ocazia operaiei la donator i se va proceda la reconstrucie vascular acolo unde este cazul; cnd exist un ram hepatic drept din artera mezenteric superioar, reconstrucia arterial implic anastomoza trunchiului celiac cu artera mezenteric superioar54 (Fig.7,8). Cu ct numrul reconstruciilor arteriale pe back-table este
mai mare, cu att crete riscul complicaiilor trombotice la primitor.55 Cu ocazia pregtirii ficatului se preleveaz, de regul, i o biopsie, n funcie de care, de multe ori, poate fi luat decizia final asupra transplantrii organului.
3. OPERAIA LA PRIMITOR Operaia la primitor este, din punct de vedere tehnic, cea mai pretenioas faz a transplantului hepatic. Ea necesit ndemnare i cunotine, experien, atenie pentru detaliu, perseveren i rezisten fizic. Aceste caliti sunt necesare att pentru chirurgi ct i pentru ntreaga echip, incluznd anestezitii, asistentele i perfuzionitii.
Fig.3 Prepararea grefei hepatice pe back-table"; ndeprtarea esutului musculo-adipos.
Fig.4 Prepararea venei cave pe back-table".
1056
46
Fig.5 Prepararea arterei hepatice pe back-table".
Fig.6 Prepararea venei porte pe back-table". 3.1. Pregtirea preoperatorie Pe toat perioada de dinaintea transplantului se ncearc aducerea pacientului ntr-o condiie ct mai bun, avnd n vedere amploarea operaiei pe care urmeaz s o suporte. Cteva probleme specifice ciroticului trebuie avute n mod particular n atenie: Tratamentul ascitei: acolo unde este cazul ascita va fi tratat utiliznd n primul rnd diuretice (de preferin spironolacton). Tratamentul diuretic nu trebuie s fie foarte agresiv, existnd pericolul inducerii iatrogene a unui sindrom hepato-renal. Ascita masiv poate necesita paracenteze repetate, care, de asemenea, trebuie fcute cu foarte mult precauie, ntruct ele pot determina pierderi proteice masive i pot induce un sindrom hepato-renal. Prevenirea hemoragiilor digestive: la bolnavii cu varice esofagiene de grad IV sau V exist ntotdeauna riscul de ruptur i de sngerare. Pentru prevenirea sngerrii poate fi folosit tratamentul cronic cu propranolol. De asemenea sunt recomandate att scleroza endoscopic, ct i bandrile de varice. n sfrit, untul portosistemic transjugular (TIPS) poate fi o soluie de rezolvare temporar a hipertensiunii portale, pn n momentul transplantului. n orice caz ns trebuie evitate orice intervenii chirurgicale pe abdomen, ele putnd compromite n mod iremediabil ansele transplantului. Prevenirea i controlul infeciilor: trebuie evitate att infeciile abdominale (n mod particular suprainfecia lichidului de ascit), ct i cele
1057
46
Fig.7 Reconstrucie arterial pe back-table": trunchiul celiac va fi anastomozat cu artera mezenteric superioar.
Fig.8 Reconstrucie arterial pe back-table": anastomoza ntre trunchiul celiac i artera mezenteric superioar. sistemice. Aplicarea antibioterapiei profilactice pentru a preveni peritonita bacterian spontan este necesar la bolnavii cu ciroz hepatic clasa Child C. Atunci cnd s-au produs, infeciile trebuie tratate rapid i energic, cu antibiotice de generaie nou i sub controlul antibiogramei. Prevenirea encefalopatiei: se face printr-un regim alimentar adecvat (srac n proteine) i prin administrare de lactuloz. Dac apar episoade de encefalopatie, ele trebuie tratate energic cu lactuloz i neomicin. Folosirea mijloacelor artificiale de susinere a funciei hepatice: a fost propus la unii bolnavi cu suferin hepatic aflat n stadiul terminal.2 Nutriia: va trebui meninut o nutriie corespunztoare, ceea ce nu este uor n condiiile n care regimul alimentar trebuie s fie srac n proteine (pentru evitarea encefalopatiei) i n glucide (pentru evitarea hiperglicemiei). De aceea regimul alimentar va trebui s fie bogat n lipide i n vitamine. Meninerea funciei renale n condiiile insuficienei hepatice: rmane o provocare major pentru hepatologi. Evitarea medicamentelor nefrotoxice (cum ar fi aminoglicozidele i medicamentele antiprostaglandinice), precum i utilizarea judicioas a albuminei la bolnavii crora li se evacueaz prin paracentez volume importante de lichid de ascit, reprezint msuri importante de meninere a funciei renale. Utilizarea hemodializei, pentru a scdea nivelul plasmatic al ureei i al amoniacului, tinde s mbunteasc funcia renal.2
1058
46
3.2. Momentul operaiei (timing of transplantation) Alegerea momentului optim al operaiei este deosebit de important pentru un rezultat bun att imediat, ct i la distan. n perioada de pionierat a transplantului de ficat, operaia era efectuat numai la bolnavi cu hepatopatii aflate n stadiu terminal, la care, pe lng boala de ficat, erau deja prezente i alte insuficiene organice. Aceasta explic, n parte, i rezultatele nefavorabile obinute la unii dintre aceti bolnavi.56 Odat cu perfecionarea tehnicilor chirurgicale i cu apariia metodelor moderne de imunosupresie, rezultatele au devenit din ce n ce mai bune. Ca atare, n prezent, indicaiile transplantului au fost extinse i asupra unor bolnavi cu hepatopatii ajunse n stadiul de ciroz, dar care nu sunt neaprat ntr-o faz terminal (grupul 2B sau 3 UNOS, sau scor MELD < 24). Caracterul invalidant al bolii (pacientul nu i mai poate ndeplini n bune condiii activitile curente) a devenit din ce n ce mai mult indicaie chirurgical. Aceasta cu att mai mult cu ct perioada de ateptare pe list poate fi uneori destul de lung (1 an sau chiar mai mult), timp n care boala poate s avanseze.
3.3. Anestezia Progresele anesteziei moderne au contribuit decisiv la progresul transplantrii hepatice.57,58 Au fost studiate extensiv multe dintre aspectele fiziopatologice ale transplantrii hepatice, ceea ce a condus la o abordare mai tiinific a tratamentului problemelor majore ntlnite n timpul actului chirurgical. Puine operaii pun la ncercare pregtirea anestezistului, aa cum o face transplantul hepatic. Pacienii cu afeciuni hepatice terminale au frecvent o stare hiperdinamic, similar cu cea prezent n ocul septic. Adesea aceti pacieni au anomalii de coagulare caracterizate att prin deficiene ale factorilor de coagulare ct i printr-un grad de coagulopatie consumptiv. Pe de alt parte, pacienii cu neoplasme pot prezenta o stare de hipercoagulabilitate care predispune la evenimente tromboembolice, att n timpul perioadei operatorii de by-pass veno-venos, atunci cnd acesta este utilizat, ct i postoperator. n plus, muli pacieni cirotici au disfuncii renale care pot varia de la un sindrom hepatorenal, corectabil de obicei prin transplantarea cu succes, pn la leziuni renale ireversibile, necesitnd hemodializ permanent sau transplant de rinichi. Situaia poate fi i mai complicat deoarece
candidatul la transplant hepatic este adesea malnutrit, cu o mas muscular redus, cu o albumin seric sczut, ascit sau chiar anasarc i cu o predispoziie pentru constituirea unui spaiu trei lichidian. Ali factori care pot complica tratamentul intraoperator al acestor pacieni sunt: diabetul zaharat, cardiomiopatia (n special n ciroza alcoolic i hemocromatoz), boala ischemic coronarian i disfunciile pulmonare. unturile intrapulmonare observate n ciroz se corecteaz de obicei dup transplantare, dar pacientul poate necesita un suport ventilator prelungit. Totui, dac este prezent hipertensiunea pulmonar (presiunea sistolic din artera pulmonar > 50 mm Hg) exist un risc prohibitiv de mortalitate preoperatorie. Ca parte a evalurii candidatului pentru transplant hepatic trebuie efectuat o evaluare anestezic, iar dac, n urma examinrilor de screening, exist orice indiciu de hipertensiune pulmonar, este indicat cateterismul cardiac. Recent s-a folosit, cu rezultate bune, tratamentul cu prostaciclin pentru perioade prelungite de timp (sptmni pn la luni). Managementul coagulrii n timpul actului chirurgical este una dintre cele mai importante provocri cu care se confrunt anestezistul. Pierderile de snge n timpul interveniei pot fi masive. Att n timpul hepatectomiei, ct i a fazei anhepatice operatorii, pierderile de snge se pot accentua datorit hipertensiunii portale i coagulopatiei. Dup timpul de revascularizare poate aprea o fibrinoliz sever ce poate dura mai multe ore, n special dac funcia precoce a grefei este deficitar. Acidul epsilon-aminocaproic (EACA) este utilizat n doze generoase n aceste circumstane59 i mai recent se utilizeaz inhibitorul kalicreinei (Trasylol). Unii autori recomand folosirea profilactic a EACA pentru a diminua necesitile transfuzionale. Utilizarea sistemic a heparinei ar trebui evitat i aceasta nu este necesar nici la pacienii aflai sub un by-pass veno-venos n timpul fazei anhepatice a interveniei. Dup reperfuzia ficatului transplantat poate s apar o hiperpotasemie sever. Cauzele aceastui fenomen pot fi ndeprtarea insuficient a lichidului de conservare cu coninut nalt n potasiu din gref, staza venoas mezenteric, hiperglicemia sau o combinaie a acestora. n plus, prezena citokinelor n sngele portal care reperfuzeaz iniial grefa (interleukinele 1 i 6, factorul de necroz tumoral etc.) pot determina hipotensiune, diminuarea contractilitii cardiace i oc, precum i disfuncie precoce a grefei. Cantitile abundente de fluid administrate n cursul interveniei pot provoca o suprancrcare lichidian sever. Utilizarea by-pass-ului veno-venos,
1059
46
Cateter Swan-Ganz Perfuzor intravenos 8F
Cateter pentru sistemul de infuzie rapid Cateter n artera radial
Perfuzor n artera femural
Dispozitiv de nclzire
Fig.9 Poziionarea pacientului: de notat perfuzoarele cu lumen mare, cele dou catetere arteriale i dispozitivul de nclzire, care previne hipotermia i efectele sale secundare.
Tabelul 5 Stadiile anesteziei.
1060
46
care reduce necesarul de lichide de perfuzie nainte de extirparea ficatului bolnav, a redus semnificativ incidena edemului pulmonar intraoperator, prevenind n acelai timp hiperpresiunea n vena renal i afectarea renal. Postoperator precoce, pacientul care a suferit un transplant hepatic prezint o suprancrcare lichidian ce poate atinge 10-15% din greutatea corporal preoperatorie. Combinaia dintre acest fenomen i existena posibil a unei disfuncii renale poate determina apariia edemului pulmonar i poate s necesite hemodializa temporar n cazurile severe. Poziionarea pacientului pe masa de operaie este important. Pacientul trebuie aezat n clinostatism, cu ambele membre superioare n abducie la 90. Zona sacrat i clciele trebuie protejate pentru a evita apariia escarelor iar sub gambe trebuie plasat un suport moale. Se cateterizeaz artera radial i artera femural (n cazul n care folosirea vasopresoarelor provoac un vasospasm sever, acesta din urm ar altera determinrile din artera radial). Se plaseaz dou catetere venoase cu lumen mare (de obicei cu mandren de 8 F) care permit infuzia rapid a unor cantiti mari de snge. De asemenea se instaleaz un cateter n artera pulmonar cu balona i cu senzor pentru saturaia venoas mixt a oxigenului (Fig.9). Din punct de vedere anestezic exist trei stadii intraoperatorii, care sunt descrise n Tabelul 5. Copiii prezint dou excepii importante. Pe de o parte, copiii care au greutatea pn la 15 kg tolereaz bine, fr by-pass, clamparea venoas. Pe de alt parte, folosirea agresiv a factorilor de coagulare trebuie evitat pe ct posibil datorit riscului crescut de tromboz a arterei hepatice la copiii mici.60 Retransplantarea pentru nonfuncia primar a grefei sau pentru rejetul accelerat este similar grefrii pentru insuficiena hepatic fulminant iar tratamentul anestezic poate fi deosebit de dificil n aceste condiii. Retransplantarea pentru hepatit viral recurent se poate nsoit de pierderi masive de snge precum i de o coagulopatie neobinuit de sever. n schimb, retransplantarea pentru rejet cronic sau pentru complicaii tehnice nonseptice este de obicei mai puin complicat deoarece nu exist alterri ale coagulrii, astfel nct pierderile de snge, n absena hipertensiunii portale, sunt minime.
Incizie Mercedes-Benz
Incizie n cros de hochei
Incizia la copii
Fig.10 Tipuri de incizii abdominale n transplantul hepatic. tehnic reconstructiv biliar i vascular sofisticat. Intervenia este efectuat de obicei n prezena hipertensiunii portale i a coagulopatiei. Interveniile chirurgicale n antecedente sau/i peritonita bacterian spontan fac operaia i mai dificil. Descrieri tehnice mai detaliate pot fi gsite prin consultarea bibliografiei anexate.61-64 Incizia este de obicei bilateral subcostal, cu o extensie median ctre xifoid (Mercedes-Benz). n mod alternativ, accesul abdominal poate fi realizat printro incizie n cros de hochei. La copii se prefer o incizie arcuat abdominal transversal (Fig.10). Aproape niciodat nu este necesar toracotomia. Pe lng incizie, o contribuie decisiv la expunerea adecvat o reprezint folosirea unor deprttoare eficiente (Fig.11). O expunere perfect este esenial: expunerea deficitar este frecvent cauza unor complicaii tehnice i/sau a unei sngerri severe. Structurile hilare (artera hepatic, canalul cistic i canalul hepatic comun) sunt izolate i secionate (Fig.12). Vena port este scheletizat. Se secioneaz ligamentele hepatice (triunghiular stng i drept, rotund, gastrohepatic i coronar). Toate aceste structuri trebuie disecate ct mai nalt la nivelul hilului, pentru a conserva o lungime utilizabil maxim. Disecia ductului hepatic
3.4. Tehnica operatorie Transplantarea ficatului este o operaie de lung durat, complex, care combin ndeprtarea i nlocuirea celui mai mare organ solid al corpului uman i necesit o Fig.11 Expunere cu ajutorul unui Stieber Rib Grip (Handy Andy) (Deprttorul Costal Stieber) i cu Iron Intern (Internul de Fier).
1061
46
A. hepatic stng aberant A. gastric stng A. splenic CBP A. hepatic proprie A. gastroduodenal A. hepatic dreapt aberant Vena coronar
V. port
A. hepatic comun
A. gastroepiplooic dreapt
Fig.12 Anatomia vascular a hilului hepatic poate fi extrem de variabil i foarte neltoare. comun i a arterei hepatice trebuie s conserve esuturile peribiliare i perivasculare, pentru a asigura o vascularizaie adecvat. Dac se folosete by-pass-ul veno-venos, vena port este secionat i canulat (Fig.13). Se izoleaz i se canuleaz o ven axilar i o ven safen mare (de obicei cea stng) (Fig.13). Disecia venei axilare trebuie s fie extrem de atent pentru a evita leziunile plexului brahial. Pentru plasarea canulei femurale se poate folosi tehnica percutanat; exist totui o anumit inciden a sngerrii postcanulare, datorit dimensiunii venotomiei
rezultate. Pacientul este apoi conectat pe by-pass folosind o pomp centrifug (Fig.13). La cazurile cu hipertensiune portal mare i cu sngerare intraoperatorie important o soluie util i eficient o constituie efectuarea unui unt porto-cav temporar (Fig.14). Dup clamparea venei cave inferioare infra- i suprahepatic, ficatul este rezecat (Fig.15). Se realizeaz apoi hemostaza zonei retrohepatice restante. n mod tradiional zona restant retrohepatic era suturat cu un surjet din fire neresorbabile, dar n prezent hemostaza este obinut prin coagulare cu coagulatorul cu Argon (Fig.16). Artera hepatic este mobilizat i homogrefa este plasat n loja hepatic. Vena cav inferioar suprahepatic este prima anastomozat, ncepnd cu peretele posterior dinspre interior (Fig.17), urmat de vena cav inferioar infrahepatic. n decursul acestei etape a operaiei se realizeaz lavajul ficatului prin canula portal, cu scopul ndeprtrii soluiei de conservare, ce conine potasiu n cantitate crescut. n mod clasic, urmtorul timp al operaiei este reprezentat de decanularea i anastomozarea venei porte (Fig.18), dup care se ndeprteaz clampele i ficatul este reperfuzat (Fig.19). Urmeaz anastomozarea arterei hepatice (Fig.20,21,22). Adeseori este convenabil s se realizeze att anastomozarea arterei hepatice i a venei porte nainte de reperfuzie, astfel nct revascularizarea
Vena axilar
Segmentul suprahepatic al VCI
Area nuda
Tubulatur Gott 7mm sau tub toracic 17Fr
Segmentul infrahepatic al VCI
Tubulatur Gott 9mm n vena port Pomp
Tubulatur Gott 7mm sau tub toracic 17Fr n vena iliac extern
Fig.13 By-pass-ul veno-venos
1062
46
Canalul coledoc
Artera hepatic Vena port
Ligamentul triunghiular stng Ligamentul triunghiular drept Venele hepatice medie i dreapt Glanda suprarenal dreapt
Fig.14 Aspect premergtor realizrii unui unt porto-cav temporar (vena port a primitorului este secionat n vederea realizrii untului).
Fig.15 Ficatul nainte de rezecie. Aceast imagine demonstreaz faza final a diseciei din tehnica piggy-back; n tehnica standard aceast disecie este similar dar vena cav inferioar este clampat.
Vena cav inferioar retrohepatic Zon denudat
Zon denudat suturat (opional)
Vena port cu canul veno-venoas
Fig.16 Ficatul a fost ndeprtat i se efectueaz hemostaza la nivelul zonei denudate. n tehnica clasic erau folosite suturi extensive; n prezent, utilizarea Coagulatorului cu Argon a eliminat necesitatea efecturii surjetului.
Fig.17 Peretele posterior al oricrei anastomoze venoase perihepatice este suturat pornind din interior. Eversarea peretelui venos este de dorit pentru a obine afrontarea endoteliu-endoteliu.
Fig.18 Anastomoz port finalizat.
Fig.19 Reperfuzia grefei.
1063
46
Artera hepatic comun (donator)
Artera gastric stng
Axul celiac (primitor)
Artera splenic
Axul celiac (primitor)
Artera splenic Aorta Artera hepatic comun (donator) Trunchiul celiac
Artera hepatic comun (donator)
Artera splenic (donator)
Fig.20 Diverse modaliti de a anastomoza artera hepatic: a) anastomoz ntre trunchiul celiac al donatorului i artera hepatic comun a primitorului; b) anastomoz ntre trunchiul celiac al donatorului i artera hepatic comun a primitorului, cu ligatura arterei gastroduodenale; c) implantarea trunchiului celiac direct n aort.
Fig.21 Anastomoz arterial n curs de efectuare.
Fig.22 Anastomoz arterial finalizat.
1064
46
ficatului s fie complet de la debut. Dup ndeprtarea canulei de by-pass restante se realizeaz hemostaza, apoi se efectueaz anastomoza biliar. Aceasta poate fi realizat fie printr-o coledocojejunostom pe ans n Y la Roux (Fig.23), fie printr-o coledoco-coledocoanastomoz, cu sau fr tub Kehr (Fig.24). Folosirea tubului Kehr a fost abandonat de majoritatea chirurgilor n ultimii ani. Tipul de anastomoz folosit depinde de etiologia afeciunii hepatice, de anatomie i de preferina chirurgului. n ceea ce privete coledoco-jejunoanastomoza, aceasta poate fi realizat n dou tehnici de baz: fie tipul standard, termino-terminal (Fig.23), fie cu modificarea lui Margreiter (Fig.25); n cadrul acestei ultime tehnici, ductul biliar este telescopat n interiorul
ansei intestinale printr-o mic enterotomie i este fixat prin cteva fire de sutur separate, plasate ntre seromusculara ductului i ntreaga grosime a peretelui intestinal. Dup efectuarea tuturor anastomozelor se verific nc o dat aspectul lor macroscopic (Fig.26) i se efectueaz o ecografie Doppler, care verific aspectul parenchimului hepatic i permeabilitatea anastomozelor vasculare. Intervenia se termin prin plasarea tuburilor de dren i sutura plgii abdominale (Fig.27). O alternativ la tehnica descris mai sus este tehnica piggy-back (clare).62 Prin disecarea lobului caudat al ficatului, cu detaarea sa de vena cav inferioar, este conservat vena cav inferioar
Stent Fir din catgut cromat Calea biliar principal (donator)
Extremitatea ansei n Y Roux (primitor)
Fig.23 Coledoco-jejunoanastomoz Roux n Y standard.
Extremitile nnodate ale firului de sutur
Fig.24 Coledoco-coledocoanastomoz; n acest caz, a fost utilizat un tub n T (Kehr). n ultimii ani s-a renunat la folosirea acestuia. El este n continuare util n cursul fazei de nvare prin care trec chirurgii tineri.
1065
46
retrohepatic a primitorului. n cadrul aceastei tehnici sunt disecate, ligaturate i secionate un numr variabil de vene accesorii retrohepatice (Fig.15). Se plaseaz pense ocluzive pe vena hepatic dreapt i la confluena venelor hepatice stng i medie (Fig.28). Vena hepatic dreapt este n mod obinuit suturat prin surjet, iar septul dintre venele hepatice stng i medie este desfiinat, pentru a realiza un trunchi venos comun (Fig.29). Acest trunchi venos este anastomozat cu vena cav inferioar suprahepatic a homogrefei. Dup lavajul ficatului, vena cav infrahepatic de la nivelul grefei este ligaturat. Anastomoza arterei hepatice i a venei porte sunt identice cu cele din tehnica standard. Deoarece, pe de o parte, vena cav inferioar este conservat, cu flux prezent pe ntregul parcurs al interveniei i pe de alt parte pacienii cu hipertensiune portal preexistent pot s tolereze n mod normal clamparea temporar portal, acest tip de operaie
poate fi de obicei efectuat fr s fie nevoie de by-pass veno-venos63. Dei utilizarea de rutin a by-pass-ului veno-venos a fost pus la ndoial, suntem de prere c acest dispozitiv ar trebui ntotdeauna aplicat n cadrul tehnicii standard i c este doar uneori necesar n cazul tehnicii piggy-back.46,65 Interceptarea complet a fluxului venos infradiafragmatic nu este tolerat de muli pacieni i poate s conduc la o serie de complicaii, incluznd disfuncia renal, congestia intestinal i edemul, precum i coagulopatia sever66. n plus, n cazul unor complicaii tehnice care necesit o prelungire a fazei anhepatice, by-pass-ul funcioneaz ca o paraut de rezerv pentru chirurg, permind prelungirea timpului pentru corecturile necesare. O variant a tehnicii piggy-back este cea introdus de Belghiti n 1992.67 Rezecia ficatului se face i n acest caz cu pstrarea venei cave inferioare (Fig.30).
Calea biliar principal (donator) Extremitatea ansei n Y Roux (primitor)
Extremitatea telescopat a CBP
Fig.25 Tehnica Margreiter pentru realizarea coledoco-jejunoanastomozei pe ansa Roux n Y.
Anastomoza arterial
Anastomoza biliar Anastomoza portal
Fig.26 Aspectul final al anastomozelor la nivelul hilului.
1066
46
Diafragma Venele suprahepatice
Vena suprarenal dreapt
Vena cav inferioar retrohepatic
Fig.27 Sutura peretelui abdominal. n prezent este suficient folosirea unui singur circuit nchis de drenaj. Pentru sutura tegumentului se utilizeaz agrafe din oel inoxidabil. Anastomoza ntre vena cav inferioar a ficatului donatorului i vena cav inferioar a primitorului se face latero-lateral, dup ce ambele capete ale venei cave de la donator au fost suturate pe tran (Fig.31). De regul se realizeaz o anastomoz larg, care s evite complicaiile de efluent venos (outflow), care pot avea o influen dramatic asupra funciei grefonului (Fig.32). n Centrul de Chirurgie Hepatic i Transplant Fundeni aceast tehnic este utilizat pentru majoritatea
Fig.28 Clamparea dup ndeprtarea piggy-back a ficatului. Vena cav inferioar a primitorului a fost conservat i meninut funcional prin plasarea clampei superioare doar pe venele hepatice. cazurilor de transplant hepatic la adult. n unele cazuri este necesar o reconstrucie vascular mai sofisticat. Tromboza venei porte la candidatul pentru transplant obinuia s fie o contraindicaie absolut pentru transplantul ortotopic de ficat. Tehnicile moderne permit n prezent transplantarea multora dintre aceti pacieni chiar i n prezena unei tromboze extensive i de lung durat a venei porte.68 Se poate utiliza un segment al venei iliace a donatorului pentru a construi o gref venoas ntre vena mezen-
Vena hepatic dreapt
Venele hepatice mijlocie i stng
Trunchiul venos comun al celor trei vene hepatice Linia de interconectare
Fig.29 Realizarea trunchiului venos hepatic. n 80% din cazuri sunt suficiente venele hepatice medie i stng (bontul venei hepatice drepte este suturat)
1067
46
Fig.30 Hepatectomie la primitor cu conservarea venei cave inferioare, care este clampat lateral.
Fig.31 Vena cav inferioar retrohepatic a grefei este suturat la ambele capete (a) i secionat longitudinal (b), pentru a fi anastomozat dup maniera Belghiti.
1068
46
Fig.32 Anastomoz cavo-cav realizat L-L dup maniera Belghiti a) aspectul tranei posterioare b) aspectul versantului stng c) aspectul versantului drept.
1069
46
teric superioar sau una dintre ramurile sale importante cu vena port a grefei. Aceast gref venoas este trecut prin mezocolon, ntre stomac i pancreas, retropiloric, pentru a ajunge la hilul ficatului (Fig.33). n mod similar, dac influxul arterial hepatic al primitorului este inadecvat, pot fi folosite grefe vasculare ntre aorta infrarenal sau supraceliac i artera grefei (Fig.34).69,70 Intervenia chirurgical este similar la pacientul pediatric. De regul hepatectomia, chiar n prezena unor aderene masive, este mai uoar. Anastomozele vasculare sunt delicate datorit calibrului redus al vaselor i este de dorit ca anastomozele s fie realizate ct mai aproape posibil de aort. n cazul donatorilor foarte mici se poate utiliza un conduct aortic, ca o extensie pentru anastomoza cu aorta receptorului. Coledocojejunostomia pe ans n Y este forma cea mai obinuit de reconstrucie biliar la copii. Se recomand, de asemenea, folosirea microscopului operator pentru anastomoza arterial la copiii mici.
3.5. Ingrijirile postoperatorii Perioada postoperatorie imediat este deosebit de dificil i n acelai timp decisiv pentru evoluia viitoare
a bolnavului transplantat. n aceast perioad este nevoie de monitorizarea celor mai importani parametri fiziologici: pulsul, tensiunea arterial, presiunea venoas central, oximetrie de puls, electrocardiograma, radiografie toracic, debitul urinar, hemoleucograma, ionograma, glicemia, ureea, creatinina, probele hepatice (bilirubina total i direct, transaminazele, fosfataza alcalin, gama-glutamiltranspeptidaza). Parametrii hemodinamici vor fi urmrii n primul rnd, mpreun cu secreia de pe tuburile de dren. O umplere vascular i o susinere cardiac adecvate, precum i supleerea cu substitueni sangvini (mas eritrocitar, mas trombocitar, plasm proaspat congelat) sunt msuri necesare. Reintervenia de hemostaz se indic ori de cte ori apar semnele unei sngerri intraabdominale. Fizioterapia pulmonar i aspiraia endobronic sunt msuri foarte importante, n special dac pacienii sunt meninui mai mult timp pe ventilaie mecanic. Profilaxia infeciilor pulmonare se face, de regul, folosind antibiotice cu spectru larg (cefalosporine de generaia a II-a sau a III-a). n mod particular profilaxia infeciei cu Pneumocystis carinii se face cu ajutorul combinaiei de trimetoprim i sulfametoxazol. Profilaxia infeciei cu citomegalovirus trebuie
A.hepatic (donator) Vena port (donator)
Vena port (donator) Grefa de untare Vena port (primitor) Duoden Pancreas Vena mezenteric superioar
Duoden
Gref
Aorta Vena mezenteric superioar
Fig.33 Reconstrucia prin grefon venos liber n cazul trombozei venei porte a primitorului.
Fig.34 Gref arterial. n acest caz, se interpune un segment de arter iliac (poriunea comun sau extern) prelevat de la donator ntre aorta infrarenal a primitorului i artera hepatic a alogrefei.
1070
46
facut ntotdeauna cnd donatorul a fost infectat cu virusul respectiv (test CMV pozitiv) n timp ce primitorul a fost negativ.71 n prezent, profilaxia se face utiliznd Ganciclovir i Imunoglobulin specific. Pentru profilaxia infeciei herpetice se utilizeaz Aciclovir.72 Infeciile fungice reprezint o problem major n TH, cauzele principale fiind contaminarea digestiv din cursul operaiei de TH, translocarea de la nivelul intestinului, pierderile de snge i starea de imunodepresie posttransplant. Din acest motiv se recomand profilaxia cu fluconazol sau ketoconazol, n special n caz de intervenii de lung durat, cu pierderi mari de snge, n caz de retransplant sau de fistule biliare. Terapia infeciilor fungice trebuie s fie precoce i agresiv.46 Pstrarea unei diureze adecvate constituie un obiectiv major i, ori de cte ori acest lucru nu este posibil (bolnavi cu sindrom hepato-renal anterior, toxicitate a ciclosporinei), este recomandabil instituirea precoce a hemodializei.73 Examenul Doppler pentru verificarea patenei vasculare la nivelul venei porte i arterei hepatice se indic de rutin (n a 3-a zi postoperator), precum i ori de cte ori exist suspiciuni privind aceast paten.
3.6. Imunosupresia n transplantul hepatic cu gref de la cadavru la adult Profilaxia rejetului este cheia imunosupresiei n transplant. Inducia imunosupresiei se face intraoperator, n faza anhepatic, cnd se administreaz o doz mare de cortizon intravenos. n cazurile cu risc crescut de rejet (retransplant, test cross-match pozitiv) inducia poate fi fcut cu anticorpi monoclonali (OKT3). Tratamentul de ntreinere se bazeaz pe o combinaie de droguri, n care rolul principal l au fie ciclosporina fie, mai recent, tacrolimusul. Ciclosporina (Neoral), descoperit de Jean Borel de la firma Sandoz, i testat de Roy Calne la Cambridge, a fost introdus n practic la nceputul anilor 80 i s-a dovedit deosebit de eficient n prevenirea fenomenelor de rejet. Ciclosporina este un peptid extras dintr-o ciuperc. Mecanismul de aciune const n inhibarea sintezei de Interleukina-2 (IL-2), prin legarea de un receptor intracelular specific (ciclofilina), ceea ce duce la blocarea limfocitelor de tip CD4. Ciclosporina se poate administra iniial intravenos (1,0-1,5 mg/kg de 2 ori pe zi), apoi oral (10mg/kg de 2 ori pe zi). Nivelul seric optim este de 250-400 ng/mL n primele trei luni, ca la un an post-transplant s fie
suficient un nivel de 100 ng/mL. Dintre efectele adverse amintim: nefro-toxicitatea73, hipertensiunea arterial, hiperplazia gingival, hirsutismul, hipercolesterolemia74, diabetul zaharat75, tulburrile neurologice (parestezii, tremor, cefalee, halucinaii, confuzie). Tacrolimus, produs iniial de firma Fujisawa sub numele de FK506 i testat din 1987 la Universitatea din Pittsburgh, a fost omologat de FDA (Food and Drug Administration) n 1994 i este utilizat n prezent n mod curent sub numele de Tacrolimus sau Prograf. Este un macrolid cu o structur asemntoare eritromicinei. Mecanismul su de aciune const n inhibiia Interleukinei-2 prin legarea de un receptor intracelular specific (FK-receptor). Poate fi administrat intravenos (0,01-0,05mg/kg de 2 ori pe zi) sau oral (0,03-0,2mg/kg de 2 ori pe zi). Nivelul optim n snge este de 5 - 15 ng/mL. Efectele toxice sunt similare cu cele ale ciclosporinei. Eficacitatea ca imunosupresor este ns de circa 100 de ori mai mare i nu depinde de prezena bilei n intestin (absorbia enteral este independent de aceasta). n transplantul de ficat tacrolimusul s-a impus din ce n ce mai mult ca imunosupresor de elecie. Dac sub ciclosporin rata rejetului acut ajunge la circa 50-60%, dup administrare de tacrolimus aceasta nu depete 30%. Mai mult dect att, tacrolimusul poate fi utilizat i pentru tratamentul rejetului refractar la terapia obinuit.76 Azatioprina (Imuran) este un analog de purin, care acioneaz ca antimetabolit, interfernd procesul sintezei acizilor nucleici. Este blocat proliferarea rapid a limfocitelor, ca rspuns la prezena unui antigen strin. Dintre efectele toxice, cele mai importante sunt cele legate de depresia medular (leucopenie). Poate fi administrat oral sau intravenos. Micofenolatul mofetil (CellCept) reprezint forma esterificat a acidului micofenolic, care la rndul lui este un imunosupresor foarte activ. Mecanismul de aciune const n inhibiia selectiv i reversibil a inosinmonofosfat-dehidrogenazei, o enzim cu rol important n sinteza guanozin-nucleotidelor care alctuiesc limfocitele T i B. n protocoalele moderne, tinde din ce n ce mai mult s nlocuiasc imuranul, att la bolnavii cu transplant renal ct i la cei cu transplant hepatic, aciunea sa anti-rejet fiind semnificativ mai puternic. Corticoizii au o aciune imunosupresoare cunoscut de mult vreme, care are la baz mecanisme multiple. Hormonii steroizi impiedic proliferarea limfocitelor T ca rspuns la prezena antigenelor strine, interfernd att cu eliberarea de Interleukin-2, ct i cu rspunsul limfocitar la Interleukin-2. Steroizii au i un puternic efect antiinflamator nespecific, ceea ce
1071
46
contribuie la diminuarea magnitudinii rejetului. Efectele adverse sunt binecunoscute: hiperglicemie, osteoporoz, edeme, slbiciune muscular, tulburri de comportament. Steroizii pot fi administrai att oral ct i parenteral. Anticorpii monoclonali (Muromonab-CD3, Orthoclone OKT3) sunt obinui de la oarece i au o aciune specific mpotriva complexului CD3, care la rndul lui face parte din structurile care recunosc antigenul de pe suprafaa limfocitelor T. Administrarea de OKT3 duce la depleia rapid a limfocitelor T din circulaie. Efectele adverse sunt importante: febra, tahicardia i chiar edemul pulmonar. Preventiv se administreaz steroizi n doze mari naintea tratamentului cu OKT3, care nu va fi prelungit mai mult de 10-14 zile. Un alt efect nedorit este apariia de anticorpi anti-OKT3, ceea ce limiteaz posibilitatea unei reutilizri a drogului. Preparatul existent de OKT3 nu poate fi administrat dect intravenos, doza fiind de 5 mg/zi. Globulinele antilimfocitare i antitimocitare (ALG, ATG) sunt preparate prin administrarea de limfocite umane la cai sau la iepuri.77 Rezult un grup heterogen de anticorpi, care pot fi ultilizai n imunosupresie. Tratamentul dureaz 10-14 zile i se administreaz intravenos. Ciclofosfamida este un agent alchilant cu efect citotoxic fa de celulele cu proliferare rapid prin alterarea structurii ADN-ului. Efectele sale imunosupresoare se manifest n special asupra rspunsului imun umoral, indicaia sa principal fiind rejetul cu mecanisme umorale (xenogrefe, rejet hiperacut). De civa ani, este disponibil un nou medicament imunosupresor numit Sirolimus (Rapamicina, Rapamune), care s-a dovedit a fi un potent agent imunosupresor. Sirolimus inhib proliferarea limfocitelor T indus de citokine i antigenele celulare ale grefei. Spre deosebire de inhibitorii calcineurinei, sirolimus nu determin nefrotoxicitate acut sau cronic. Efectele adverse sunt hiperlipemia, trombocitopenia i pneumonia interstiial. La pacienii tratai cu sirolimus s-a observat o incidena crescut a trombozei arterei hepatice, ceea ce poate limita utilizarea precoce posttransplant a acestui imunosupresor.2,78 Schemele terapeutice cele mai utilizate n practic includ: 1) Inducia imunosupresiei - se efectueaz intraoperator (n cursul fazei anhepatice), de obicei cu un bolus de 1g de cortizon, rareori i cu OKT3; 2) Imunosupresia postoperatorie este realizat n primele trei luni cu o tripl asociere medicamentoas: imunosupresor de baz (ciclosporin sau tacrolimus) + CellCept (sau Imuran) + Medrol.
3) Dup 3 luni se renun la CellCept, iar la un an tratamentul imunosupresor se bazeaz doar pe tacrolimus sau ciclosporin (monoterapie). Cea mai recent combinaie de imunosupresoare include utilizarea dozelor mici de tacrolimus i sirolimus. Studii preliminare au artat c incidena rejetului a sczut la 15-18% prin utilizarea acestei asocieri de imunosupresoare.79
4. COMPLICAII POSTOPERATORII SPECIFICE 4.1. Non-funcia sau disfuncia primar a ficatului Este complicaia cea mai de temut. Din punct de vedere clinic se caracterizeaz prin incapacitatea bolnavului de a se desprinde de respirator, com de diverse grade i insuficien renal acut, producie insuficient de bil, iar din punct de vedere paraclinic prin acidoz lactic, coagulopatie, creterea marcat a transaminazelor. n forma ei cea mai grav, non-funcia primar a ficatului, apare la circa 5% din bolnavii transplantai80 i necesit retransplantare. De cele mai multe ori cauzele rmn obscure. Au fost incriminate: calitatea ficatului donatorului81,82, tehnica de recoltare, erori tehnice n cursul operaiei la primitor, agresiunea imunologic.
4.2. Hemoragia postoperatorie Poate fi intraabdominal: depinde n mod esenial de minuiozitatea cu care se face hemostaza intraoperatorie. Atunci cnd se produce, necesit reintervenie de hemostaz ct mai precoce digestiv: n ciuda profilaxiei cu antagoniti ai receptorilor H2 poate apare la circa 20% dintre primitori. Cauzele cele mai frecvente sunt ulcerele hemoragice i sngerarea din anastomozele entero-enterale sau bilio-enterale.80 La pacienii cu reconstrucie printr-o ans n Y Roux anastomoza jejunal reprezint una din sursele cele mai frecvente de hemoragie postoperatorie. Edemul peretelui intestinal dispare postoperator i, dac jejuno-jejunostomia nu a fost realizat cu atenie, innd cont de acest fenomen, sngerarea se poate produce de la nivelul suturii. De cele mai multe ori aceste sngerri necesit reintervenie chirurgical. sngerarea de la nivelul anastomozei arteriale: se poate produce din spaii mici situate la nivelul anastomozei i nedectate la momentul transplan-
1072
46
trii sau prin ruperea unor anevrisme micotice. n ambele situaii se poate produce o sngerare masiv, dar n special n cea din urm. Dehiscenele simple pot fi rezolvate prin sutur primar, dar anevrismele micotice necesit de obicei ligatura vasului i uneori retransplantarea. n ceea ce privete anevrismele micotice, att morbiditatea ct i mortalitatea sunt ridicate, datorit prezenei unei infecii oculte. Ruptura acut a unui anevrism micotic se nsoete de o letalitate de peste 90%. O alt cauz important a sngerrii postoperatorii este cea iatrogen. Lezarea unui vas sangvin diafragmatic, de la nivelul peretelui toracic sau abdominal, n timpul biopsiei hepatice percutanate, poate s determine o hemoragie sever. Puncia hepatic poate de asemenea s determine apariia unei fistule ntre un ram biliar i un vas sangvin hepatic, cu hemobilie consecutiv.
acest caz pacientul prezentnd ascit masiv, insuficien renal i disfuncie hepatic. Se poate ncerca o reparaie direct, intervenie ce necesit un efort formidabil, deoarece, pentru clamparea la un nivel foarte nalt a venei cave, este necesar de obicei abordarea prin mediastin. n caz contrar, devine necesar retransplantarea, impunndu-se frecvent anastomozarea venei cave inferioare suprahepatice a noii grefe direct la atriul drept al primitorului.
4.4. Tromboza vascular Tromboza acut precoce a arterei hepatice poate mbrca diferite forme de manifestare.83 Ea se poate prezenta sub forma insuficienei hepatice acute (asemnndu-se ndeaproape cu hepatita fulminant), sub forma fistulei biliare, a unui bilom intrahepatic sau sub forma bacteriemiei intermitente. Tromboza arterei hepatice necesit adesea retransplantare urgent. Se cunosc cteva cazuri pediatrice i civa pacieni aduli care au tolerat tromboza arterei hepatice fr efecte secundare i astfel nu a mai fost necesar retransplantarea. Tromboza arterial tardiv este de obicei rezultatul unui fenomen lent progresiv (cum ar fi stenoza progresiv sau hiperplazia intimei) i se asociaz frecvent cu rearterializare prin colaterale. n aceste situaii nu este ntotdeauna necesar retransplantarea. Tromboza acut precoce a venei porte este de obicei un eveniment catastrofal, caracterizat prin insuficiena rapid a ficatului. Reintervenia imediat, cu dezobstrucia venei porte i corectarea cauzei mecanice, poate fi urmat de succes (experiena personal nepublicat a Prof. Andrei Stieber). n caz contrar, doar retransplantarea de urgen poate salva aceti pacieni. Tromboza venei cave inferioare, dei este rar (circa 0,8% din cazuri) poate pune probleme deosebite. Cnd se produce n segmentul suprahepatic se manifest cu sindrom Budd-Chiari, n timp ce, atunci cnd apare n poriunea infrahepatic, se manifest prin sidrom de ven cav inferioar. n formele grave poate necesita reintervenie de dezobstrucie, n timp ce formele care evolueaz cu sindrom Budd-Chiari pot duce la pierderea ficatului transplantat.54
4.3. Stenoza vascular Stenoza poate surveni att la nivelul anastomozei arteriale, ct i la nivelul celei venoase. n ceea ce privete artera hepatic, stenoza se asociaz cu stricturi ischemice multiple ale arborelui biliar. Uneori aceast problem poate fi rezolvat prin angioplastie percutanat cu balona, dar adesea este necesar retransplantarea pentru a controla sepsisul biliar. n experiena Centrului de Chirurgie Hepatic i Transplant Fundeni s-a reuit salvarea unui ficat cu stenoz de arter hepatic, la care tentativa de angioplastie percutanat a euat, prin refacerea anastomozei arteriale cu grefon sintetic interpus ntre aorta infrarenal i artera hepatic a ficatului transplantat (Fig.35a,b) (observaie nepublicat). De notat c la seciunea arterei hepatice s-a constatat prezena unui flux retrograd (backflow), ceea ce denot patena microcirculaiei intrahepatice. Aceasta a permis, de altfel, i o bun revascularizare a ficatului, dup refacerea anastomozei arteriale. Stenoza venei porte poate fi asimptomatic sau poate s determine un grad variabil de disfuncie, incluznd reapariia hipertensiunii portale, a ascitei i a sngerrilor variceale. Se poate ncerca o angioplastie transhepatic percutanat cu balona, uneori ncununat de succes, dar adesea este necesar intervenia chirurgical. Aceasta const ntr-o reconstrucie venoas, dac este posibil, sau un unt portosistemic (de obicei de tip mezocav), dac reconstrucia primar nu este fezabil. n cele din urm, stenoza fie a venelor hepatice i/sau a segmentului superior al venei cave inferioare poate s determine un sindrom Budd-Chiari, care poate avea un debut acut, chiar intraoperator, sau insidios n
4.5. Complicaiile biliare Fistulele biliare sau stenozele sunt cele mai frecvente complicaii tehnice posttransplant. Frecvena lor a sczut totui n ultimii ani datorit att mbuntirii
1073
46
Simptomatologia poate fi mascat de imunosupresie, astfel nct singurele indicii de infecie rmn leucocitoza persistent, insuficiena renal i ascita. Fistulele biliare precoce pot fi uneori reparate primar, dar probabil c este mai sigur conversia la o coledoco-jejunostomie pe ans n Y la Roux. n cazul coledoco-coledocostomiei protezate cu tub Kehr este relativ frecvent (7%) fistula biliar tardiv dup suprimarea tubului Kehr.84 Cauza este insuficienta formare a tunelului fibros n jurul tubului, datorit imunosupresiei i ascitei. Aceast complicaie este adesea asimptomatic i nu necesit tratament dar persistena fistulei impune papilosfincterotomia endoscopic. Fistulele cu originea la nivelul unei hepatico-jejunostomii au o morbiditate i mortalitate mult mai mare, probabil datorit exteriorizrii de bil i de coninut intestinal. Din fericire, fistulele de la nivelul acestui tip de anastomoz sunt rare. Trebuie ncercat de obicei o refacere a anastomozei, dei incidena recidivei fistulei este ridicat. n ultimul timp se folosete cu rezultate foarte bune drenajul canalelor biliare prin stenturi plasate percutanat, asociat drenajului extern. Fistula se nchide n cele din urm, dar n cazul n care survine sepsisul consecutiv acestui tip de tratament, devine necesar retransplantarea (n condiiile circumstanelor nefavorabile ale sepsisului). Au fost descrise de asemenea fistule secundare biopsiei hepatice percutanate, dar acestea, n absena obstruciei biliare distale, se nchid de obicei spontan. Secundar biopsiei percutanate pot s apar fistule arterio-venoase sau vasculo-biliare (nsoite de hemobilie), care s necesite intervenie chirurgical sau embolizare percutanat. 4.5.2. Stenozele biliare Unele pot s apar la nivelul anastomozei, n cazul ambelor tipuri de reconstrucie biliar. Cauzele sunt de regul defecte de tehnic i/sau ischemia local. n unele cazuri stenozele pot s survin n urma fistulelor biliare anastomotice precoce. Clinic se manifest mai ales sub forma unor episoade intermitente de febr i alterarea tranzitorie a testelor hepatice (interpretate eronat ca rejet i tratate ca atare). Uneori singura manifestare este o degradare progresiv a testelor hepatice. Colangita bacterian, nsoit de semnele clasice, este de asemenea rar. Se poate ncerca dilatarea cu balona, urmat de succes n special n cazul coledoco-jejunoanastomozei. n caz contrar, reconstrucia chirurgical este tratamentul de elecie (Fig.36a,b). Un alt tip de stenoze care pot aprea sunt cele la nivele nonanastomotice, unice sau multiple. Acestea
b Fig.35 Stenoz de arter hepatic posttransplant ortotopic aspecte angiografice: nainte i dup refacerea anastomozei arteriale cu grefon sintetic interpus ntre aorta infrarenal i artera hepatic a ficatului transplantat. a) stenoz a arterei hepatice comune dup transplant hepatic ortotopic b) angiografia grefonului (colecia Prof.dr. erban Georgescu) soluiilor de prezervare ct i nelegerii mai detaliate a vascularizaiei i a variaiilor cilor biliare.84 4.5.1. Fistula biliar O fistul biliar poate s apar indiferent de tipul de reconstrucie biliar i este de obicei rezultatul ischemiei ductului biliar. Din acest motiv, n cazul acestei complicaii este obligatorie excluderea unei tromboze a arterei hepatice.
1074
46
sunt frecvent rezultatul leziunilor ischemice de la nivelul canalelor biliare, consecutive stenozei sau trombozei arteriale precum i prezervrii prelungite la rece a grefei sau, posibil, rezultatul unei infecii cu citomegalovirus. Alte cauze sunt rejetul cronic i colangita recurent stenozant.85,86 Pentru a controla colangita este de obicei necesar un drenaj prelungit cu cateter introdus percutanat, iar n caz de eec se poate recurge la retransplantare. n cazul pacienilor cu coledoco-coledocoanastomoz, disfuncia ampular, posibil determinat de denervarea sfincterului Oddi n timpul diseciei arterei hepatice, poate reprezenta un obstacol n calea fluxului biliar normal.87 Dei n unele din aceste cazuri papilosfincterotomia endoscopic a fost urmat de succes, tratamentul definitiv necesit adesea conversia chirurgical la o coledoco-jejunoanastomoz. Unii pacieni pot dezvolta mulaje n interiorul cilor biliare.88 Acestea pot fi asociate cu durata lung de prezervare a grefei i reprezint o problem foarte dificil de rezolvat. De obicei nu este posibil extracia complet chirurgical a mulajelor biliare, n special din ramurile mai periferice. Acidul ursodezoxicolic poate duce la o ameliorare temporar n unele cazuri, dar n cele din urm este necesar retransplantarea. n alte cazuri, suprastenotic, se pot forma calculi, care pot fi extrai cu ocazia interveniei chirurgicale de refacere a anastomozei (Fig.37a,b,c,d).
4.6. Ocluzia intestinal Ocluzia intestinal este o complicaie rar dup transplantul hepatic i la majoritatea pacienilor ileusul postoperator comun se rezolv n cteva zile. Hernierea intern a ansei jejunale n Y Roux poate s survin n cazul n care defectul mezenteric creat pentru anastomoz este lsat nesuturat. Uneori ocluzia intestinal se datoreaz unei ncarcerri intestinale ntr-o hernie preexistent, care nu a fost tratat n momentul operaiei de transplant. n general, tratamentul celor mai multor hernii, exceptnd herniile ombilicale, este amnat pn la recuperarea i rezoluia ascitei. Intervenia chirurgical reprezint tratamentul de elecie al herniilor ncarcerate. Herniile ombilicale, pe de alt parte, sunt o complicaie obinuit la aceti pacieni i sunt de obicei uor de reparat n momentul transplantrii. b Fig.36 Stenoz de anastomoz biliar termino-terminal aspecte RMN.(colecia Prof.dr. erban Georgescu) 4.7. Alte complicaii postoperatorii Limfocelul, care apare la nivelul inciziei pentru by-pass veno-venos, este frecvent i de obicei autolimitant. Uneori o colecie persistent de acest gen necesit drenaj chirurgical, iar vasul limfatic ce alimenteaz colecia trebuie s fie gsit i suturat. Limfocelul reprezint unul dintre motivele pentru care by-pass-ul a fost abandonat. Pseudoanevrismele de la nivelul inseriei cateterului arterial necesit reparaie chirurgical pentru a preveni ruptura sau suprainfecia. n sfrit, ascita seroas sau chiloas este o sechel frecvent. Ea este de obicei autolimitant la marea majoritate a pacienilor, dei poate reprezenta o problem dificil de tratat i poate s persiste de-a lungul
1075
46
Fig.37 Litiaz biliar cu icter colestatic i colangit recurent, consecutiv stenozei coledoco-jejunoanastomozei: aspecte preoperatorii (a - TC, b - RMN i c - colangiografic percutanat) i aspect RMN (d) postreintervenie (extragerea calculului i refacerea anastomozei).(colecia Prof.dr. erban Georgescu) mai multor luni. Frecvena ascitei posttransplant este mai mare la pacienii cu ascit masiv pretransplant. Ascita persistent a fost tratat cu succes prin unt peritoneo-jugular, dar n experiena noastr acest tratament nu a fost necesar aproape niciodat. Rbdarea, restricia salin i diureticele pot s conduc n cele din urm la rezoluia gradat a acestei complicaii. Dac aceste msuri de tratament sunt ineficiente sau dac ascita este sub tensiune i/sau nsoit de edeme semnificative ale membrelor inferioare, trebuie suspicionat i investigat un sindrom Budd-Chiari secundar obstruciei efluxului venos de la nivelul ficatului. Obstrucia efluxului venos poate fi de obicei rezolvat prin angioplastie percutanat cu balona, dar exist tendina ca aceste obstrucii venoase s recidiveze. n aceste cazuri sunt necesare intervenii multiple. Utillizarea stenturilor mecanice intravasculare autoexpandabile este controversat, deoarece, n cazul n care reintervenia devine necesar, putem fi confruntai cu cicatricea consecutiv plasrii stenturilor. Coleciile fluide subhepatice apar frecvent postoperator; uneori ele se pot resorbi spontan dar n general este indicat drenajul lor percutanat, mai ales datorit potenialului lor de suprainfectare i transformare n abcese (Fig.38).
1076
46
5.2. Complicaii renale O important complicaie pe termen lung a TH este afectarea renal progresiv.73 Suferina renal se poate datora frecvent unei afectri preexistente transplantului, asociat cirozei hepatice. Un studiu al Universitii Baylor, a artat c, dup 15-20 ani de la TH, rata insuficienei renale necesitnd dializ sau transplant renal este de 18%.90 Insuficiena renal afecteaz n primul rnd bolnavii tratai cu ciclosporin, care a fost adesea folosit n doze foarte mari n perioada precoce post transplant. n ceea ce privete tacrolimusul, dei i acesta prezint toxicitate renal, nu sunt nc disponibile date care s aprecieze efectul su pe termen lung asupra funciei renale. Pentru unii pacieni, la care s-a produs alterarea funciei renale, nlocuirea inhibitorului de calcineurin cu rapamicin a fost favorabil nu doar n ceea ce privete prevenirea rejetului dar a permis o ameliorare parial a disfunciei renale. n orice caz, muli dintre aceti pacieni au o component ireversibil a afectrii renale, recuperarea complet a funcionalitii rinichilor fiind neobinuit.
Fig.38 Colecie fluid subhepatic posttransplant hepatic ortotopic. (colecia Prof.dr. erban Georgescu) 5. COMPLICAII POSTOPERATORII GENERALE 5.1. Complicaii respiratorii
5.3. Complicaii hematologice Complicaiile respiratorii sunt frecvente dup TH i se asociaz cu o morbiditate semnificativ. Cele mai frecvente sunt, n ordinea frecvenei, revrsatul pleural (60-76%), infeciile pulmonare i pahipleurita (24-34%), disfuncia sau paralizia diafragmului (8-14%) i edemul pulmonar (6%). Revrsatul pleural, disfuncia sau paralizia diafragmului i edemul pulmonar se coreleaz cu necesitatea unui suport ventilator prelungit i cu prelungirea duratei de spitalizare n serviciul de Terapie Intensiv, ceea ce are drept rezultat creterea riscului de infecii nozocomiale i un pronostic mai sumbru al pacienilor transplantai. Identificarea precoce a acestor complicaii i instituirea rapid a tratamentului corespunztor poate mbunti rezultatele postoperatorii.89 ARDS (acute respiratory distress syndrome) sau ALI (acute lung injury) pot aprea n perioada postoperatorie, mai ales n cazul bolnavilor politransfuziai intraoperator. n asemenea situaii ventilaia mecanic poate fi prelungit de-a lungul mai multor zile postoperator. Este nevoie, n acelai timp, de profilaxia energic a suprainfeciei, care, odat instalat, are un prognostic de regul rezervat. Apariia bolilor limfoproliferative la pacienii transplantai (posttransplant lymphoproliferative disorders - PTLD) a fost descris pentru prima dat la sfritul anilor `60 ai secolului trecut. Aceste neoplazii apar la aproximativ 2% din bolnavii transplantai, incidena maxim prnd s se nregistreze la pacienii la care s-a efectuat transplant de cord i pulmon, precum i la cei care au urmat tratament imunosupresor cu ciclosporin, tacrolimus, globuline antitimocitare (ATG) i OKT3. Patogenia PTLD nu este complet elucidat, iar terapia imunosupresoare i infecia cu virus Epstein-Barr par s fie factorii cel mai frecvent incriminai n apariia PTLD. Debutul afeciunii se produce de obicei dup un interval cuprins ntre o lun i civa ani dup transplant, n medie la 1 an posttransplant. Manifestrile clinice includ febra de etiologie neprecizat, astenie, fatigabilitate, disfuncie inexplicabil a grefei, limfadenopatie, tulburri hematologice, sngerare gastro-intestinal i infiltrat pulmonar. PTLD include 5 categorii morfologice: 1. leziuni precoce 2. PTLD polimorf 3. PTLD monomorf (limfom difuz cu celule mari sau limfom Burkitt-like) 4. limfom cu celule T 5. alte tipuri.
1077
46
Prognosticul PTLD este mai sumbru dect cel al limfoamelor non-Hodgkiniene de novo aprute la pacienii imunocompeteni, iar cel al PTLD aprute la pacienii EBV- negativi pare s fie mai grav dect al celor aprute la bolnavii EBV-pozitivi. Tratamentul const n reducerea sau suprimarea temporar a tratamentului imunosupresor, administrarea de Aciclovir i tratament hematologic specific. Rspunsul la terapie se observ de obicei n cteva zile. Atunci cnd PTLD afecteaz tractul gastro-intestinal se constat o inciden neobinuit de mare a perforaiilor intestinale n timpul perioadei precoce de remisiune, datorat, probabil, lizei maselor tumorale localizate la nivelul intestinului subire. Imunosupresia poate fi reinstituit odat cu remisiunea bolii.91
5.4. Sindromul Cushing Un procent nsemnat dintre pacieni capt postransplant trsturi caracteristice sindromului Cushing, datorit utilizrii corticoterapiei. Aceste simptome tind s se amelioreze n timp, pe msur ce dozele de corticosteroizi sunt reduse, dar ocazional pot persista chiar n condiiile utilizrii unor doze foarte mici.
implicai n apariia hiperlipemiei, fie nlocuirea corticosteroizilor sau a ciclosporinei cu unul dintre medicamentele imunosupresoare mai noi, care sunt compatibile cu prelungirea supravieuirii grefei i au efect neutru sau mai redus asupra metabolismului lipidelor (de exemplu tacrolimus sau micofenolat mofetil).74 Dintre medicamentele hipolipidemiante, inhibitorii HMG-CoA reductazei i derivaii acidului fibric sunt agenii cei mai eficieni n tratamentul hiperlipidemiei posttransplant. Inhibitorii HMG-CoA reductazei au efecte benefice nu doar asupra dislipidemiei dar i asupra incidenei rejetului acut i vasculopatiei grefei n cazul transplantului cardiac. Interferenele medicamentoase ntre agenii hipolipidemiani i unele imunosupresoare impun reducerea dozelor inhibitorilor HMG-CoA reductazei la pacienii transplantai. Astfel, ntruct nivelul plasmatic al inhibitorilor HMG-CoA reductazei este crescut la bolnavii tratai posttransplant cu ciclosporin sau tacrolimus, este necesar njumtirea dozelor agentului hipolipidemiant. Ajustarea dozei derivailor acidului fibric, n special a Gemfibrozilului, poate fi necesar datorit disfunciei renale prezente la unii bolnavi transplantai.92
5.6. Diabetul zaharat 5.5. Hiperlipidemia Hiperlipidemia este o complicaie care apare la peste 30% din pacienii transplantai hepatic. Patogenia hiperlipidemiei aprut posttransplant este multifactorial i include cteva cauze posibile, cum ar fi vrsta, greutatea corporal, diabetul zaharat, disfunciile renale, predispoziia genetic i terapia imunosupresoare (n special tratamentul cu corticosteroizi, ciclosporin i sirolimus).74 Dei mecanismele prin care terapia imunosupresoare contribuie la producerea hiperlipidemiei nu sunt pe deplin elucidate, este clar c apariia hiperlipidemiei este dependent de doz. Hiperlipidemia a fost asociat cu cretera riscului de apariie a bolilor cardio-vasculare i n special a cardiopatiei ischemice i a vasculopatiilor periferice i de la nivelul grefei. Tratamentul hiperlipidemiei posttransplant const n modificarea dietei (scderea consumului de colesterol i de lipide saturate), creterea activitii fizice, scderea n greutate a pacienilor (atunci cnd este cazul), modificarea terapiei imunosupresoare i utilizarea medicaiei hipolipidemiante. Modificarea terapiei imunosupresoare poate viza fie reducerea dozei unuia dintre agenii imunosupresori Apare de novo ca rezultat al administrrii corticosteroizilor, sau ca o agravare a unei stri preexistente. Diabetul zaharat se constat precoce la un numr mare de pacieni n perioada administrrii unor doze mari de corticosteroizi, corectndu-se de obicei odat cu scderea dozelor. A fost de asemenea demonstrat efectul diabetogen intrinsec al ciclosporinei i mai ales al tacrolimusului.75 Pe termen lung, efectul negativ al tacrolimusului asupra metabolismului glucidic este mai mic dect cel al ciclosporinei datorit necesarului mai redus de steroizi din schemele de tratament cu acest imunosupresor. Ocazional, unii pacieni nediabetici anterior interveniei chirurgicale, vor primi tratament antidiabetic permanent. De asemenea, unii bolnavi, care primeau numai tratament antidiabetic oral naintea TH, vor necesita insulinoterapie posttransplant. Reducerea dozei de corticosteroizi este adeseori util pentru controlul hiperglicemiei.
5.7. Osteodistrofia Poate fi datorat bolii care a impus TH (de exemplu
1078
46
ciroza biliar primitiv) i/sau corticoterapiei. Pot fi observate fracturi pe os patologic, n special la nivelul vertebrelor. Dei eficiena lor este discutabil, pacienilor li se pot administra doze mari de calciu i vitamin D3.93
6. EVOLUIA POSTOPERATORIE I RECIDIVA BOLII INIIALE DUP TH Recurena bolii iniiale dup TH este o problem extrem de delicat pentru hepatologul care se ocup de ngrijirea unui bolnav transplantat.
i de peste 40% dup 2 ani de tratament. Patogenicitatea acestora rmne controversat, la pacienii transplantai fiind raportate cazuri de hepatit acut fulminant, determinat de astfel de tulpini rezistente. Cteva studii au artat c pacienii cu tulpini mutante de HBV pot fi transplantai cu succes dac li se administreaz terapie profilactic.2 O situaie particular este cea a pacienilor transplantai care prezint anticorpi anti-HBc i la care Ag HBs este negativ. n prezent se consider c imunoprofilaxia anti-HBV trebuie efectuat dup TH la acei pacieni care prezint ADN HBV n ser sau n ficatul explantat.94
6.1. Hepatita B 6.2. Hepatita C n ultima decad s-au nregistrat progrese imense n prevenirea recurenei infeciei HBV dup TH pentru ciroz de etiologie viral HBV. Folosirea dozelor mari de imunoglobulin specific anti-HBV (HBIG), asociat sau nu cu lamivudina a prevenit recurena infeciei cu virus hepatitic B la peste 90% din pacienii care au beneficiat de TH pentru ciroz HBV. Totui, pacienii cu un nivel nalt de replicare viral (ADN pozitiv, antigen HBe pozitiv), supui TH, au nregistrat rate ale recurenei de peste 20% chiar i atunci cnd terapia profilactic a fost administrat. Principala problem este costul extrem de ridicat al HBIG, care poate depi 100.000 US$ pe an. n prezent, cteva protocoale terapeutice folosesc HBIG, lamivudina, sau combinaia acestora. Folosite n monoterapie, cele dou droguri favorizeaz dezvoltarea mutanilor rezisteni, motiv pentru care cele mai bune rezultate s-au obinut prin utilizarea unor combinaii ale acestora. La ora actual adefovirul este disponibil ca terapie de salvare (rescue therapy) i, deocamdat, nu au fost identificate tulpini rezistente la adefovir. Un efect advers al adefovirului este nefrotoxicitatea (modest), care poate limita ns utilizarea sa datorit faptului c bolnavii transplantai hepatic au adeseori o funcie renal alterat datorit imunosupresiei. Studii viitoare sunt necesare pentru a determina doza optim de adefovir i pentru a stabili relaia dintre aceasta i nefrotoxicitate. Alt provocare creia trebuie s-i fac fa hepatologul este aceea de a stabili dac este important s converteasc pacientul, naintea transplantului, dintr-un stadiu replicativ n unul nereplicativ. Tratamentul cu lamivudin este asociat cu scderea nivelului ADN-ului viral i cu ameliorarea testelor funciei hepatice, chiar i la bolnavii cu boal decompensat. Riscul de apariie a unor tulpini mutante ale HBV la pacienii de pe lista de ateptare tratai cu lamivudin este de 20% n primul an Hepatita C este boala care recidiveaz cel mai frecvent dup TH. Aproape ntotdeauna posttransplant se constat un nivel al viremiei de cteva ori mai mare dect la bolnavii cu hepatit C netransplantai. Recurena histologic se nregistreaz la circa 50% din pacieni pe piesele de biopsie efectuat la un an dup transplant. Cteva studii au artat importana biopsiei de rutin la pacienii transplantai pentru ciroz cu virus hepatitic C, avnd n vedere slaba corelaie ntre nivelul plasmatic al transaminazelor i aspectul histopatologic (au fost raportate cazuri de pacieni cu niveluri normale sau aproape normale de ALT, care au dezvoltat precoce posttransplant fibroz sau ciroz). Dintre pacienii cu hepatit C recurent, 15 30% au dezvoltat ciroz dup 5 ani de la transplant. Dei studiile asupra pacienilor cu ciroz HCV, elaborate dup o supraveghere de scurt durat, sugereaz c supravieuirea bolnavilor i a grefelor au fost similare cu cele ale celor transplantai pentru alte boli hepatice, o serie de date recente din literatur sugereaz c prognosticul pe termen lung este mai sumbru la receptorii HCV-pozitivi dect la cei non-HCV sau la cei cu alte boli hepatice colestatice. Au fost identificai o serie de factori de risc ce se asociaz mai frecvent cu recurena infeciei cu HCV. Dintre acetia trebuie amintii: nivelul crescut al ncrcrii virale n perioada pretransplant prelungirea timpului de ischemie rece utilizarea ficatului unui donator vrstnic genotipul 1B regimul de imunosupresie apariia episoadelor precoce de rejet acut tratate cu corticosteroizi bolus tratamentul rejetului cu preparate antilimfocitare
1079
46
infecia CMV. n ultimii ani s-a nregistrat o cretere a severitii recurenei infeciei cu HCV, ceea ce reflect probabil utilizarea tot mai frecvent a organelor de la donatori vrstnici (marginali) i creterea imunosupresiei. Rezultatele prevenirii recurenei infeciei HCV i ale tratamentului acesteia s-au dovedit dezamgitoare. n general, utilizarea interferonului nu este suficient pentru tratamentul infeciei HCV posttransplant. Terapia combinat (interferon plus ribavirin) a fost urmat de rspuns virusologic n 25 30% din cazuri, dar numai la 10 15% dintre bolnavi rspunsul virusologic s-a meninut n timp. n orice caz, majoritatea studiilor au artat c mai mult de dou treimi din pacieni au prezentat efecte adverse importante, care au necesitat fie ntreruperea tratamentului, fie reducerea semnificativ a dozelor de interferon i ribavirin. Retransplantarea pacienilor cu infecie HCV recurent rmne controversat datorit rezultatelor slabe, motiv pentru care unele centre de transplant au oprit efectuarea retransplantului la aceti bolnavi. Interferonul pegylat reprezint o terapie promitoare pentru ameliorarea rezultatelor postoperatorii la pacienii transplantai pentru ciroza HCV.2
6.3. Bolile hepatice autoimune Ciroza biliar primitiv (primary biliary cirrhosis PBC), colangita sclerozant primar (primary sclerosing cholangitis PSC) i hepatitele autoimune au o rat a recurenei de 20-30% n primii 5 ani posttransplant. S-a constatat o cretere a recurenei hepatitelor autoimune n ultima perioad, de cnd corticoterapia este oprit complet la muli pacieni. Hepatita autoimun recurent este de obicei uor de tratat prin reintroducerea corticoterapiei, asociat sau nu cu azathioprin. n plus, la pacienii transplantai pentru boli hepatice autoimune au fost nregistrate disfuncii ale grefei care mimeaz hepatita autoimun posttransplant hepatic.2 Recurena PBC i a PSC a fost raportat la peste 30% din pacieni. Dei aceste afeciuni colestatice sunt de obicei lent progresive, unii pacieni cu PSC au dezvoltat insuficien hepatic datorit recurenei PSC i au trebuit retransplantai. Pacienii cu PBC recurent au dezvoltat de obicei forme uoare ale bolii, singura dovad a recurenei fiind de obicei prezena leziunilor ductale pe piesele de biopsie efectuat la 1 an de la transplant, testele biochimice ale funciei hepatice fiind complet normale. Indicaiile TH n PBC sunt95: 1. decompensarea hepatic (teste biochimice de
colestaz alterate, edem sau ascit caracteristice stadiului Child B de afectare hepatic, fatigabilitate care mpiedic desfurarea actvi-tilor curente) 2. pruritul sever care nu rspunde la terapia medical 3. sngerarea variceal recurent 4. osteodistrofia. S-a considerat c introducerea tratamentului cu acid ursodezoxicolic n practic ar putea ameliora rezultatele transplantului hepatic la bolnavii cu PBC. Un studiu efectuat de Tinmouth i colab. a evideniat faptul c supravieuirea pacienilor cu PBC transplantai dup introducerea n practic a acidului ursodezoxicolic nu a fost semnificativ diferit de cea a bolnavilor transplantai nainte de utilizarea acestui medicament. S-a observat c acidul ursodezoxicolic permite amnarea momentului la care TH este necesar, permind meninerea pacienilor aflai pe lista de ateptare ntr-o stare clinic mai bun, ceea ce pare s se coreleze cu o mortalitate perioperatorie mai mic. De altfel, aceasta este singura perioad n care supravieuirea pacienilor cu PBC transplantai pare s fie inferioar celei a bolnavilor cu PBC netransplantai.95 Folosind un model matematic, elaborat de cercettorii de la Clinica Mayo pentru a aprecia supravieuirea pacienilor cu PBC netransplantai, a fost comparat supravieuirea pacienilor cu PBC transplantai cu cea prezis la bolnavii cu aceeai afeciune netransplantai. Mai multe studii au confirmat faptul c transplantul hepatic rmne extrem de benefic pentru pacienii cu PBC aflai n stadiu terminal.95,96 6.3.1. Ciroza etanolic Incidena relurii consumului de alcool dup transplantul hepatic pentru boala hepatic alcoolic este nc dificil de estimat. O metaanaliz recent, efectuat de Bravata i colab.97, a relevat cteva constatri interesante. Nu sau nregistrat diferene ntre pacienii transplantai pentru ciroz etanolic i cei care au beneficiat de TH pentru alte indicaii n ceea ce privete reluarea precoce a consumului de alcool dup transplant. Se pare totui c la pacienii transplantai pentru ciroz etanolic ce au renceput s bea, cantitatea zilnic de alcool consumat a fost mult mai mare dect la ceilali. La 7 ani posttransplant, la o treime din bolnavii transplantai pentru ciroz etanolic se nregistreaz consum zilnic de alcool. Se pare c pacienii care rencep s consume etanol dup TH sunt mai frecvent cei care au avut o perioad de abstinen mai mic de 6 luni naintea transplantului hepatic. Un alt studiu a evideniat c reluarea consumului de alcool se coreleaz n principal
1080
46
cu cantitatea de alcool consumat zilnic de pacienii transplantai n perioada pretransplant i n mai mic msur cu durata (mai mic de 6 luni) perioadei de abstinen din perioada pretransplant. Oricum, exist autori care consider c recurena bolii hepatice alcoolice este o afeciune relativ benign comparativ cu recurena bolii hepatice virale sau autoimune, nereprezentnd una din cauzele majore de pierdere a grefei. Nu este mai puin adevrat c reluarea abuzului de alcool poate determina scurtarea supravieuirii, n primul rnd prin apariia complicaiilor infecioase i prin accelerarea progresiei unei eventuale hepatite virale recurente (s-a constatat c aproximativ o treime din pacienii alcoolici prezint i infecie cu cel puin unul din virusurile hepatitice).98 Rata reintegrrii profesionale dup TH a fost semnificativ mai sczut la pacienii alcoolici (33%) fa de cei nealcoolici (80%). S-a constatat c dei supravieuirea la 1 i 2 ani a pacienilor transplantai pentru ciroz etanolic este similar cu cea nregistrat la bolnavii transplantai pentru alte indicaii, supravieuirea pe termen lung pare s fie mai mic la alcoolici dect la bolnavii transplantai pentru afeciuni hepatice colestatice. Este de menionat faptul c numai un numr mic de decese se produc datorit pierderii grefei ca urmare a relurii consumului de alcool. Numeroase decese la aceti pacieni se datoreaz unei predispoziii particulare a acestor bolnavi pentru apariia unor cancere, localizate n special la nivelul tractului respirator superior i n sfera ORL.2,98 Alte localizri sunt la nivel uro-genital, pulmonar i colonic. Incidena acestor cancere este semnificativ mai mare la pacienii alcoolici transplantai dect la ceilali bolnavi transplantai. Aceasta se explic probabil prin faptul c pacienii alcoolici prezint i alte obiceiuri comportamentale care favorizeaz apariia unor leziuni ale altor organe (de exemplu alcoolicii sunt i mari fumtori n majoritatea cazurilor). Aceste leziuni continu s evolueze n perioada posttransplant, iar imunosupresia poate accelera transformarea lor malign. Pentru a ameliora rezultatele la distan dup TH la pacienii cu ciroz etanolic, trebuie efectuat un screening amnunit n sfera ORL nainte de introducerea acestora pe lista de ateptare pentru TH. ntruct ratele de supravieuire posttransplant ale pacienilor cu ciroz etanolic i ale grefelor sunt bune, comparabile cu cele nregistrate la bolnavii care au avut alte indicaii de transplant, unii autori susin continuarea programului de transplant la aceti pacieni.98
6.3.2. Carcinomul hepatocelular (CHC) Dei experienele iniiale au fost puin ncurajatoare, studii recente au artat c selecia pacienilor este un factor crucial care influeneaz rezultatele TH efectuat pentru CHC. Dimensiunea, stadiul, gradul de difereniere celular sunt factori care influeneaz prognosticul pacienilor dup TH. Factorii de pronostic nefavorabil sunt: 1. diametrul tumorii mai mare de 5 cm 2. invazia vascular 3. gradul sczut de difereniere celular 4. invazia ganglionar n prezent, indicaiile de TH pentru CHC sunt: 1. tumora unic mai mic de 5 cm 2. nu mai mult de 3 tumori, fiecare avnd cel mult 3 cm Pacienii cu CHC care nu ntrunesc criteriile de mai sus nu vor fi nscrii pe lista de ateptare n vederea unui TH dect dac tehnicile de ablaie local sau chemoembolizarea transarterial (TACE) determin un downstaging, astfel nct tumora s poat fi ncadrat n una din categoriile anterioare. TH la pacienii cu CHC ofer cteva avantaje fa de hepatectomie: 1. poate fi efectuat la pacienii cu funcie hepatic alterat, fapt important dac avem n vedere c 90% din bolnavii cu CHC au ciroz 2. tumora i boala hepatic subiacent sunt tratate simultan 3. CHC asociat cu hepatita C este adeseori multicentric i efectuarea unei rezecii hepatice las pe loc poriuni tumorigene ale ficatului, care au un risc crescut de dezvoltare a unor noi tumori Un studiu recent a artat c pacienii care ntrunesc criteriile mai sus menionate au avut o rat a supravieuirii la 3 ani de 83%, comparativ cu numai 18% n cazul pacienilor la care s-a efectuat rezecie hepatic.99 n prezent, supravieuirea la 1 an a pacienilor transplantai a fost de 80 - 87%, iar cea la 5 ani de 6072%. Rata recurenei a fost de 0-43% n cazul pacienilor transplantai i de 19-65% n cazul celor la care s-a practicat rezecie hepatic. Toate studiile au demonstrat o rat mai mic a recurenei dup TH dect dup rezeciile hepatice, la pacienii care ntrunesc criteriile de eligibilitate pentru TH. Mai multe strategii terapeutice au fost utilizate la pacienii cu CHC aflai pe lista de ateptare pentru TH, astfel nct acetia s nu devin netransplantabili pn la momentul la care un ficat compatibil este disponibil. Se pare c asocierea chemoembolizrii transarteriale cu injectarea percutanat de etanol este cea mai
1081
46
promitoare terapie. Unii autori nu au constatat diferene semnificative n ceea ce privete supravieuirea la pacieni care au efectuat TACE anterior TH, fa de cei la care s-a practicat numai TH (18% fa de 78%).26 Chemoembolizarea transarterial efectuat n perioada pretransplant, dei poate s nu mbunteasc neaparat supravieuirea, pare s fie foarte util n selecia pacienilor care vor beneficia la maximum de TH. Astfel, s-a constatat c pacienii la care s-a obinut downstaging au prezentat o supravieuire la 5 ani mai bun (71%), comparativ cu pacienii la care nu s-a obinut downstaging (29%) sau care nu au efectuat TACE n intervalul pretransplant (49%). Totui, dac se estimeaz o perioad de ateptare de peste 6-10 luni, este preferabil s se efectueze rezecie hepatic, iar n cazul apariiei recidivei dup rezecie s se practice TH. Referitor la conduita terapeutic n perioada posttransplant se consider c reducerea imunosupresiei este important la aceti pacieni.26 Numeroase ntrebri referitoare la terapia optim ce trebuie aplicat pacienilor cu TH pentru CHC urmeaz s-i primeasc rspunsul n viitor. 6.3.3. Colangiocarcinomul (CC) n prezent sunt disponibile foarte puine date referitoare la TH pentru CC. Rezultatele preliminare ale unui studiu pilot aflat n desfurare sunt ncurajatoare.2 Protocolul terapeutic recomandat a constat n radio-chimioterapie neoadjuvant, urmat de TH. Criteriile pentru admiterea n studiu au fost: 1. CC situat deasupra canalului cistic 2. tumora s fie declarat nerezecabil de ctre un chirurg experimentat n chirurgia hepatobiliar Pacienii cu metastaze intrahepatice, infecie ce nu poate fi controlat, tentative anterioare euate de rezecie a tumorii sau semne de boal extrahepatic (cum ar fi metastazele ganglionare) au fost exclui din studiu. Au fost astfel selectai 20 de pacieni cu CC la care s-a practicat TH, constatndu-se o supravieuire a grefei de 91% dup un interval de urmrire de 47 de luni; la un singur pacient s-a constatat recurena bolii.2 nainte de aplicarea pe scar larg a acestui protocol terapeutic este necesar confirmarea rezultatelor n cadrul altor trialuri. 6.3.4. Hepatopatiile metabolice Rezultatele TH efectuat pentru hepatopatii metabolice sunt foarte bune, ntruct corecteaz defectul metabolic, oferind anse excelente de supravieuire pe termen
lung. Sindromul Crigler-Najjar tip 1 este o afeciune cauzat de un defect genetic care const n pierderea funciei enzimelor ce determin glucuronidarea bilirubinei. Ca urmare se acumuleaz bilirubin indirect care duce la apariia icterului nuclear. Fototerapia reduce eficient nivelul bilirubinei o perioad ndelungat de timp, dar devine ineficient la copiii de vrst mai mare. De aceea TH trebuie efectuat suficient de repede la pacienii cu sindrom Crigler-Najjar tip1, pentru a evita leziunile cerebrale ireversibile.100 Boala Wilson se manifest la copii i adulii tineri, n special prin afectare hepatic, manifestrile neurologice fiind rar ntlnite nainte de pubertate. Indicaiile TH n boala Wilson sunt: 1. insuficiena hepatic refractar la tratament medical 2. hepatita fulminant 3. pacienii cu insuficien hepatic sever aprut dup ntreruperea nejustificat a terapiei medicale TH corecteaz defectul metabolic subiacent i ofer anse foarte bune de supravieuire pe termen lung. Rezultatele TH efectuat electiv la pacieni cu boal Wilson sunt semnificativ mai bune fa de TH efectuat n urgen, pentru insuficien hepatic fulminant. Cu toate acestea bolnavii cu insuficien hepatic fulminant datorat bolii Wilson par s aib un prognostic global mai bun dect pacienii cu insuficien hepatic fulminant secundar altor etiologii; aceasta se explic prin faptul c n ultim categorie sunt inclui bolnavi cu afeciuni ce pot prezenta recuren dup TH, pe cnd la cei cu boal Wilson cauza care a determinat evenimentul acut este ndeprtat definitiv prin TH. Frecvent (circa 45% din cazuri) pacienii cu insuficien hepatic fulminant wilsonian prezint insuficien renal care se remite postoperator.101
7. SUPRAVIEUIREA DUP TRANSPLANTUL DE FICAT Dac n prezent transplantul hepatic nu mai este considerat procedeu experimental ci este inclus n rndul procedeelor terapeutice este pentru c rezultatele postoperatorii au devenit din ce n ce mai bune, att n ceea ce privete durata ct i calitatea supravieuirii. Morbiditatea i mortalitatea postoperatorie imediat sunt influenate n primul rnd de parametrii biologici i fiziologici att ai donatorului ct i ai primitorului.102 S-a dovedit c supravieuirea la distan poate fi
1082
46
corelat cu o serie de parametri, precum: afeciunea primar, vrsta, intervenii chirurgicale anterioare pentru tratamentul hipertensiunii portale, retransplantare, ascita refractar i peritonita bacterian spontan.103 Markmann i colab., analiznd evoluia pacienilor transplantai hepatic, au observat c, din multitudinea parametrilor urmrii, numai 5 s-au corelat semnificativ cu prognosticul acestor bolnavi: vrsta donatorului, vrsta primitorului, nivelul plasmatic al Na la donator, nivelul plasmatic al creatininei la primitor i necesitile ventilatorii n perioada pretransplant ale receptorului. Prognosticul nefavorabil este prezis de: 1. vrsta donatorului sub18 sau peste 65 ani 2. vrsta primitorului sub 18 sau peste 65 ani 3. nivelul plasmatic al Na > 170 mEq/l (la donator) 4. necesitatea ventilatiei mecanice la primitor n perioada pretransplant 5. nivelul plasmatic al creatininei > 2 mg/dl (la primitor)104 Supravieuirea global a bolnavilor a ajuns n prezent de circa 90% n perioada postoperatorie imediat i la circa 78% la 1 an, n timp ce supravieuirea grefei este de circa 85% n perioada postoperatorie imediat i 71% la 1 an.105 Dei calitatea vieii poate fi marcat de imunosupresie i complicaiile ei (dintre care cele mai redutabile sunt legate de infeciile oportunistice i posibilitatea apariiei diferitelor tipuri de cancer), calitatea vieii este n general bun, cea mai mare parte a bolnavilor bucurndu-se de o reintegrare familial i social excelent. Principalele obstacole care limiteaz n prezent transplantul hepatic sunt n continuare numrul insuficient de donatori i costul ridicat al operaiei.
7. Takahashi Y, Kumada H, Shimizu M et al: A multicenter study on the prognosis of fulminant viral hepatitis: early prediction for liver transplantation. Hepatology 19:1065-1071, 1994. 8. Washburn KW, Bradley J, Cosimi AB et al: A regional experience with emergency liver transplantation. Transplantation 61:235-239, 1996. 9. Boudjema K, Bachellier P, Wolf P et al: Auxiliary liver transplantation and bioartificial bridging procedures in treatment of acute liver failure. World J Surg 26:264-274, 2002. 10. Bismuth H, Azoulay D, Samuel D et al: Auxiliary partial orthotopic liver transplantation for fulminant hepatitis. The Paul Brousse experience. Ann Surg 224:712-724, 1996. 11. Chenard-Neu M-P, Boudjema K, Bernuau J et al: Auxiliary liver transplantation:regeneration of the native liver and outcome in 30 patients with fulminant hepatic failure -- a multicenter European study. Hepatology 23:1119-1127, 1996. 12. Gubernatis G, Pichlmayr R, Kemnitz J et al: Auxiliary partial orthotopic liver transplantation (APOLT) for fulminant hepatic failure: first successful case report. World J Surg 15:660-665, 1991. 13. Putnam C: Invited Commentary (at Gubernatis et all.: Auxiliary partial orthotopic liver transplantation (APOLT) for fulminant hepatic failure: first successful case report). World J Surg 15:665-666, 1991. 14. Samuel D, Ichai P, Feray C et al: Neurological improvement during bioartificial liver sessions in patients with acute liver failure awaiting transplantation. Transplantation 73:257-264, 2002. 15. Hughers D, Willliams R: Use of bioartificial and artificial liver support devices. Semin Liver Dis 16:435-444, 1996. 16. Watanabe FD, Mullon CJ, Hewitt WR et al: Clinical experience with a bioartificial liver in the treatment of severe liver failure. A phase I clinical trial. Ann Surg 225:484-491, 1997. 17. Ringe B, Lubbe N, Kuse E et al: Total hepatectomy and liver transplantation as two-stage procedure. Ann Surg 218:3-9, 1993. 18. Tzakis AG, Cooper MH, Dummer JS et al: Transplantation in HIV positive patients. Transplantation 49:354-358, 1990. 19. O'Grady JG, Smith JM, Davies SE et al: Hepatitis B virus reinfection after liver transplantation. Serological and clinical implications. J Hepatol 14:104-108, 1992. 20. Davis CL, Gretch DR, Carithers RL: Hepatitis B and transplantation. Infectious Disease Cl of North Am 9:925-941, 1995. 21. Tchervenkov JI, Tector AJ, Barkun JS et al: Recurrencefree long-term survival after liver transplantation for hepatitis B using interferon-alpha pretransplant and hepatitis B immune globulin posttransplant. Ann Surg 226:356-365, 1997. 22. Ferrell LD, Wright TL, Roberts J et al: Hepatitis C viral infection in liver transplant recipients. Hepatology 16:865-876, 1992. 23. Johnson MW, Washburn WK, Freeman RB et al: Hepatitis C viral infection in liver transplantation. Arch Surg 131:284-291, 1996. 24. Shah G, Demetris AJ, Gavaler JS et al: Incidence, prevalence, and clinical course of hepatitis C following liver transplantation. Gastroenterology 103:323-329, 1992. 25. Emre S, Mor E, Schwartz ME et al: Liver transplantation in patiens beyond age 60. Transplant Proc 25:1075-1076, 1993. 26. Wong LL: Current status of liver transplantation for hepatocellular cancer. Am J Surg 183:309-316, 2002. 27. Carr BI, Selby R, Madariaga J et al: Prolonged survival after liver transplantation and cancer chemotherapy for advancedstage hepatocellular carcinoma. Transplant Proc 25:1128-1129, 1993. 28. Olthoff KM, Rosove MH, Shackleton CR et al: Adjuvant chemotherapy improves survival after liver transplantation for
BIBLIOGRAFIE
1. Maddrey WC, Schiff ER, Sorrell MF: Transplantation of the liver. Maddrey WC, Schiff ER, Sorrell MF (eds.). Lippincot Williams &Wilkins. Philadelphia, Baltimore, New York, London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokyo .2001. 2. Wiesner RH, Rakela J, Ishitani MB et al: Recent advances in liver transplantation. Mayo Clin Proc 78:197-210, 2003. 3. Ascher NL, Lake JR, Emond JC et al: Liver transplantation for fulminant hepatic failure. Arch Surg 128:677-682, 1993. 4. Bismuth H, Samuel D, Castaing D et al: Liver transplantation in Europe for patients with acute liver failure. Semin Liver Dis 16:415-425, 1996. 5. Lee WM: Management of acute liver failure. Semin Liver Dis 16:369-378, 1996. 6. McCashland TM, Shaw BW, Tape E: The American experience with transplantation for acute liver failure. Semin Liver Dis 16:427-433, 1996.
1083
46
hepatocellular carcinoma. Ann Surg 221:734-741, 1995. 29. Schwartz ME: Primary hepatocellular carcinoma: transplant versus resection. Semin Liver Dis 14:135-139, 1994. 30. Stone MJ, Klintmalm GB, Polter D: Neoadjuvant chemotheraty and liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a pilot study in 20 patients. Gastroenterology 104:196-202, 1993. 31. Van Thiel DH, Carr B, Iwatsuki S et al: The 11-year Pittsburgh experience with liver transplantation for hepatocellular carcinoma: 1981-1991. J Surg Oncol Suppl 3:78-82, 1993. 32. Yokoyama I, Takagi H: Liver transplantation and hepatocellular carcinoma. Semin Surg Oncol 12:212-216, 1996. 33. Lang H, Oldhafer KJ, Weimann A et al: Liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors. Ann Surg 225:347-354, 1997. 34. Chaparro SV, Montoya JG, Keeffe EB et al: Risk of tuberculosis in tuberculin skin test-positive liver transplant patients. Clin Infect Dis 29:207-208, 1999. 35. Krowka MJ, Cortese DA: Pulmonary aspects of liver disease and liver transplantation. Hepatology 11:138-142, 1990. 36. Krowka MJ, Cortese DA: Hepatopulmonary syndrome: Current concepts in diagnostic and therapeutic considerations. Chest 105:1528-1537, 1994. 37. Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA: Hepatopulmonary syndrome- clincal observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 104:515-521, 1993. 38. Lange PA, Stoller JK: The hepatopulmonary syndrome. Effect of liver transplantation. Clin Chest Med 17:115-123, 1996. 39. Broelsch CE, Whitington PF, Emond JC et al: Liver transplantation in children from living related donors. Surgical techniques and results. Ann Surg 214:428-437, 1991. 40. Lake JR, Wright T, Ferrell L et al: Hepatitis C and B in liver transplantation. Transplant Proc 25:2006-2009, 1993. 41. Chazouilleres O, Mamish D, Kim M et al: "Occult" hepatitis B virus as source of infection in liver transplant recipients. Lancet 343:142-146, 1994. 42. Farci P, Alter HJ, Govindarajan S et al: Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. Science 258:135140, 1992. 43. Roth D, Fernandez JA, Babischkin S et al: Detection of hepatitis C virus infection among cadaver organ donors: evidence for low transmission of disease. Ann Intern Med 117:470-475, 1992. 44. Pereira BJ, Milford EL, Kirkman RL et al: Prevalence of hepatitis C virus RNA in organ donors positive for hepatitis C antibody and in the recipients of their organs. N Engl J Med 327:910-915, 1992. 45. Esteban JI, Lpez-Talavera JC, Genesc J: High rate of infectivity and liver disease in blood donors with antibodies to hepatitis C virus. Ann Int Med 115:443 1992. 46. Stieber AC: Current controversies in liver transplantation. Annals of Fundeni Hospital 1:3-13, 1996. 47. Lefrancois N, Touraine JL, Cantarovich D et al: Transmission of medulloblastoma from cadaver donor to three organ transplant recipients. Transplant Proc 19:2242 1987. 48. Morse JH, Turcotte JG, Merion RM et al: Development of a malignant tumor in a liver transplant graft procured from a donor with a cerebral neoplasm. Transplantation 50:875-877, 1990. 49. Zota V, Popescu I, Ciurea S et al: Successful use of the liver of a methanol-poisoned, brain-dead organ donor. Transpl Int 16:444-446, 2003. 50. Starzl TE, Miller C, Broznick B et al: An improved technique for multiple organ harvesting. Surg Gynecol Obstet 165:343348, 1987.
51. Churchill TA, Kneteman NM: Investigation of a primary requirement of organ preservation solutions. Transplantation 65:551559, 1998. 52. Erhard J: Einfuhrung. n Untersuchungen zur Konservierung der Leber. Erhard J, Kemnitz J, Eigler FW (eds.). PABST Science Publishers. Lengerich, Berlin, Dusseldorf. 1994, 1421. 53. Padbury RTA, Attard A, Mirza DF et al: Extented preservation of the liver with UW solution--is it justifiable? Transplantation 57:1490-1493, 1994. 54. Popescu I: Transplantul hepatic. n Actualiti n hepatologie. Voiculescu M (ed.). Infomedica. Bucureti. 1996, cap. 18, 315-336. 55. Soin AS, Friend PJ, Rasmussen A et al: Donor arterial variations in liver transplantation: management and outcome of 527 consecutive grafts. Br J Surg 83:637-641, 1996. 56. Popescu I, Radan A, Diculescu M et al: Consideraii privind primul transplant hepatic realizat la Spitalul Clinic Fundeni Bucureti. Infomedica 38-47, 1997. 57. Kang YG, Gelman S: Liver Transplantation. n Anesthesia and Organ Transplantation. Gelman S (ed.). WB Saunders. Philadelphia. 1987, 139-185. 58. Lindop MJ, Farman JV, Smith MF: Anesthesia: Assessment and intraoperative management. n Liver Transplantation. Calne RY (ed.). Grune & Stratton. London. 1983, 121-145. 59. Kang Y, Lewis JH, Navalgund A et al: Epsilonaminocaproic acid for treatment of fibrinolysis during liver transplantation. Anesthesiology 66:766-773, 1987. 60. Mazzaferro V, Esquivel CO, Makowka L et al: Factors responsible for hepatic artery thrombosis after pediatric liver transplantation. Transplant Proc 21:2466-2467, 1989. 61. Shaw BW, Iwatsuki S, Starzl TE: Alternative methods of arterialization of the hepatic graft. Surg Gynecol Obstet 159:490-493, 1984. 62. Tzakis A, Todo S, Starzl TE: Orthotopic liver transplantation with preservation of inferior vena cava. Ann Surg 210:649-652, 1989. 63. Stieber AC: One surgeon's experience with the piggyback versus the standard technique in orthotopic liver transplantation: is one better than the other? Hepatogastroenterology 42:403-405, 1995. 64. Stieber AC, Makowka L, Starzl TE: Liver transplantation. n Atlas of Organ Transplantation. Starzl TE, Shapiro R, Simmons RL (eds.). Gower Medical Publishing. New York. 1992, cap. 7, 1-51. 65. Wall WJ, Grant DR, Duff JH et al: Liver transplantation without venous bypass. Transplantation 43:56-61, 1987. 66. Pappas G, Palmer WM, Martineau GL et al: Hemodynamic alterations caused during orthotopic liver transplantation in humans. Surgery 70:872-875, 1971. 67. Belghiti J, Panis Y, Sauvanet A et al: A new technique of side to side caval anastomosis during orthotopic hepatic transplantation without inferior vena caval occlusion. Surg Gynecol Obstet 175:270-272, 1992. 68. Stieber AC, Zetti G, Todo S et al: The spectrum of portal vein thrombosis in liver transplantation. Ann Surg 213:199-206, 1991. 69. Tzakis A, Todo S, Starzl TE: The anterior route for arterial graft conduits in liver transplantation. Transpl Int 2:121 1989. 70. Shaked AA, Takiff H, Busuttil RW: The use of the supraceliac aorta for hepatic arterial revascularization in transplantation of the liver. Surg Gynecol Obstet 173:198-202, 1991. 71. Patel R, Snydman R, Rubin RH et al: Cytomegalovirus prophylaxis in solid organ transplant recipients. Transplantation
1084
46
61:1279-1289, 1996. 72. Wood AJJ: Aciclovir: a decade later. N Engl J Med 327:782-789, 1992. 73. Jindal RM, Popescu I: Renal dysfunction ssociated with liver transplantation. Postgrad Med J 71:513-524, 1995. 74. Jindal RM, Popescu I, Emre S et al: Serum lipid changes in liver transplant recipients in a prospective trial of Cyclosporine versus FK 506. Transplantation 57:1395-1398, 1994. 75. Jindal RM, Popescu I, Schwartz ME et al: Diabetogenicity of FK 506 versus Cyclosporine in liver transplant recipients. Transplantation 58:370-372, 1994. 76. Millis JM, Woodle ES, Piper JB et al: Tacrolimus for primary tratment of steroid-resistant hepatic allograft rejection. Transplantation 61:1365-1369, 1996. 77. Eason JD, Nair S, Cohen AJ et al: Steroid-free liver transplantation using rabbit antithymocyte globulin and early tacrolimus monotherapy. Transplantation 75:1396-1399, 2003. 78. Trotter JF: Sirolimus in liver transplantation. Transplant Proc 35:S193-S200, 2003. 79. McAlister VC, Peltekian KM, Malatjalian DA et al: Orthotopic liver transplantation using low-dose tacrolimus and sirolimus. Liver Transpl 7:701-708, 2001. 80. Fabry TL, Klion FM: Guide to liver transplantation. Fabry TL, Klion FM (eds.). Igaku-Shion. New-York, Tokyo .1992. 81. Adam R, Reynes M, Johann M et al. Transplant Proc 23:1538-1540, 1991. 82. Todo S, Demetris AJ, Makowka L et al: Primary nonfunction of hepatic allografts with preexisting fatty infiltration. Transplantation 47:903-905, 1989. 83. Tzakis AG, Gordon RD, Shaw BW et al: Clinical presentation of hepatic artery thrombosis after liver transplantation in the cyclosporine era. Transplantation 40:667-671, 1985. 84. Popescu I, Sheiner P, Mor E et al: Biliary complications in 400 cases of liver transplantation. The Mount Sinai Journal of Medicine 61:57-62, 1994. 85. Sheng R, Zajko AB, Campbell WL et al: Biliary strictures in hepatic transplants: prevalence and types in patients with primary sclerosing cholangitis vs those with other liver diseases. AJR Am J Roentgenol 161:297-300, 1993. 86. Sanchez-Urdazpal L, Gores GJ, Ward EM et al: Ischemictype biliary complications after orthotopic liver transplantation. Hepatology 16:49-53, 1992. 87. Stieber A, Ambrosino G, Kahn D et al: An unusual complication of the choledocho-choledochostomy in orthotopic liver transplantation. Transplant Proc 20:619-620, 1988. 88. Chen CL, Wang KL, Chuang JH et al: Biliary sludge-cast formation following liver transplantation. Hepatogastroenterology 35:22-24, 1988. 89. Manczur TI, Greenough A, Rafferty GF et al: Diaphragmatic dysfunction after pediatric orthotopic liver transplantation. Transplantation 73:228-232, 2002. 90. Gonwa TA, Mai ML, Melton LB et al: End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation 72:1934-1939, 2001. 91. Borges E, Ferry JA, Friedmann AM: Epstein-Barr virusnegative precursor B cell lymphoblastic lymphoma after liver transplantation: a unique form of posttransplant lymphoproliferative disease. Transplantation 73:541-543, 2002. 92. Massy ZA: Hyperlipidemia and cardiovascular disease after organ transplantation. Transplantation 72:S13-S15, 2001.
93. Plank LD, Metzger DJ, McCall JL et al: Sequential changes in the metabolic response to orthotopic liver transplantation during the first year after surgery. Ann Surg 234:245-255, 2001. 94. Maguire D, Heaton ND, Smith HM: Failure of reactivation of hepatitis B after liver transplantation in hepatitis B surface antigennegative, core antibody-positive recipients. Transplantation 73:481482, 2002. 95. Tinmouth J, Tomlinson G, Heathcote EJ et al: Benefit of transplantation in primary biliary cirrhosis between 1985-1997. Transplantation 73:224-227, 2002. 96. Markus BH, Dickson ER, Grambsch PM et al: Efficiency of liver transplantation in patients with primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 320:1709-1713, 1989. 97. Bravata DM, Olkin I, Barnato AE et al: Employment and alcohol use after liver transplantation for alcoholic and nonalcoholic liver disease: a systematic review. Liver Transpl 7:191-203, 2001. 98. Bellamy CO, DiMartini AM, Ruppert K et al: Liver transplantation for alcoholic cirrhosis: long term follow-up and impact of disease recurrence. Transplantation 72:619-626, 2001. 99. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334:693-699, 1996. 100. Schauer R, Lang T, Zimmermann A et al: Successful liver transplantation of two brothers with crigler-najjar syndrome type 1 using a single cadaveric organ. Transplantation 73:67-69, 2002. 101. Emre S, Atillasoy EO, Ozdemir S et al: Orthotopic liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience. Transplantation 72:1232-1236, 2001. 102. Gayowski T, Marino IR, Singh N et al: Orthotopic liver transplantation in high risk patients. Transplantation 65:499-504, 1998. 103. Mor E, Klintmalm GB: Preoperative predictors of outcome in liver transplantation. n Transplantation of the liver. Busutill RW, Klintmalm GB (eds.). W.B. Saunders. Philadelphia, London, Toronto. 1996, 813-823. 104. Markmann JF, Markmann JW, Markmann DA et al: Preoperative factors associated with outcome and their impact on resource use in 1148 consecutive primary liver transplants. Transplantation 72:1113-1122, 2001. 105. Detre KM, Belle SH, Beringer KC et al: Overall national results of liver transplantation between 1987 and 1991. n Transplantation of the liver. Busutill RW, Klintmalm GB (eds.). W.B. Saunders Comp. Philadelphia, London, Toronto. 1996, 824-834.
1085
CAPITOLUL
Cap.47 TRANSPLANTUL HEPATIC DOMINO Irinel POPESCU, Silviu CIUREA
47
TRANSPLANTUL HEPATIC DOMINO

1. ISTORIC. DEFINIIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1089 2. DONATORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1089 3. PRIMITORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1090 4. DETALII TEHNICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1090 5. REZULTATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1091 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1092
47
1. ISTORIC. DEFINIIE n condiiile crizei de donatori cadavru, la sfritul anilor `80 ai secolului trecut, a devenit stringent procurarea de grefe hepatice prin extinderea i diversificarea posibilitilor de donare. Una dintre soluiile propuse n acest sens este transplantul domino, utilizat pentru prima dat n 1991 de ctre Klepetko i colab.1 n transplantul cardiac (inima unui pacient cu boal pulmonar n stadiu terminal, prelevat n cadrul unui transplant combinat inim-plmn, a fost grefat unui pacient cu boal cardiac n stadiu terminal). Tot n 1991 Moreno i colab.2 au propus o procedur tehnic prin care un ficat transplantat, cu funcie normal, prelevat de la un primitor cu moarte cerebral, a fost regrefat unui al doilea primitor. Ali autori au raportat ulterior utilizarea unor grefe de la donatori cu moarte cerebral care fuseser iniial primitori ai unor grefe diverse (de pild, transplantai hepatic3,4, renal sau cardiac5). n 1995, Furtado i colab.6 au realizat pentru prima dat un transplantul hepatic domino (THD, transplant hepatic secvenial) de la un pacient cu hepatopatie metabolic ereditar. n cadrul acestui tip de transplant pacientul cu boal metabolic ereditar primete un ficat de la cadavru, ntreg sau mprit, sau de la un alt donator viu; acest primitor cu boal metabolic ereditar devine la rndul lui donator (marginal), ficatul lui fiind grefat unui primitor marginal. Primitorul unui TH devine astfel, la rndul lui, donator de organ.7 Avantajul principal al acestei metode este c ficatul astfel prelevat este morfologic normal iar recoltarea se face de la un donator stabil. Cu scopul creterii ofertei de grefe hepatice THD a fost asociat cu alte indicaii i tehnici de transplantare. Astfel, n THD realizate de Stangou i colab.8 i Popescu i colab.9, donatorii (cu polineuropatie familial amiloidotic - PFA, respectiv hipercolesterolemie familial homozigot - HCFH) au primit la rndul lor grefe hepatice rezultate dintr-un ficat mprit. Nishizaki i colab.10 au efectuat un transplant domino de la donator nrudit (al crui hemificat stng a fost grefat la ruda pacientului, cu PFA); hemificatul drept al primitorului a fost transplantat la un pacient cu ciroz i carcinom hepatocelular. Recent au fost efectuate aa-numite transplante domino mprite (domino split-liver transplantation), n care ficatul a doi pacieni cu amiloidoz (care au primit grefe de la donatori vii) a fost mprit (in situ, respectiv ex situ) i transplantat la patru pacieni cu boli hepatice n stadiu terminal.11 Pentru a realiza un THD trebuie ndeplinite urmtoarele condiii:12
afeciunea metabolic trebuie s se nsoeasc de manifestri extrahepatice ficatul trebuie s fie funcional defectul genetic s apar la primitor dup o perioad de laten suficient de lung. THD implic probleme specifice etice i tehnice (acestea din urm sunt detaliate mai jos). Cele mai importante probleme etice sunt utilizarea pentru transplantare a unui ficat bolnav i sigurana primului primitor (cel cu afeciunea metabolic).
2. DONATORII Pacienii cu afeciuni metabolice ereditare sunt donatori poteniali pentru un THD. Ficatul prelevat de la aceti donatori este morfologic normal. Au fost realizate transplante domino de la pacieni cu polineuropatie familial amiloidotic, hiperoxalurie primar i hipercolesterolemie familial homozigot. Polineuropatia familial amiloidotic este o boal autosomal dominant familial cu afectare multisistemic.13 Polineuropatia (periferic i autonom), nsoit de malnutriie, este progresiv i se manifest prin disfuncii gastrointestinale, sexuale (erectile), vezicale i cardio-vasculare. Depozitele de amiloid apar att la nivelul nervilor ct i sistemic. Boala devine simptomatic n decadele 3-4 de via iar decesul survine dup 10-15 ani. Proteina amiloidotic este o form mutant a transthyretinei, la care valina din poziia 30 este nlocuit cu metionin (TTR MET 30). Dat fiind faptul c 90% din TTR MET 30 este produs n ficat, se consider c TH este soluia terapeutic radical (efectul imunoadsorbiei sau al plasmaferezei fiind tranzitor). Datorit incidenei deosebit de crescute n Portugalia, din cele aproximativ 300 de cazuri transplantate n lume, 100 de TH pentru PFA au fost realizate n aceast ar (dintre care 16 THD pentru CHC sau metastaze hepatice).13,14 Hiperoxaluria este o boal ereditar autosomal recesiv, datorat deficitului enzimei specific hepatice alanin glioxilat aminotransferaza. Consecina este acumularea de oxalat, rezultat din glicin, cu nefrocalcinoz i insuficien renal secundar.15,16 O alternativ terapeutic este transplantul combinat ficatrinichi17 dar n prezent se prefer o alt abordare: se realizeaz mai nti transplantul hepatic, care corecteaz defectul metabolic, apoi, dup 6-12 luni de hemodializ pentru eliminarea depozitelor tisulare de oxalat se recomand transplantul renal. Evoluia bolii pn la apariia simptomatologiei face posibil transplantul hepatic domino la primitori marginali.18 n hipercolesterolemia familial homozigot, care
1089
47
Irinel POPESCU, Silviu CIUREA - TRANSPLANTUL HEPATIC DOMINO
Fig.1. Aspect macroscopic normal al ficatului prelevat de la un donator cu hipercolesterolemie familial homozigot. este o boal autosomal dominant, defectul metabolic este reprezentat de absena sau disfuncia receptorilor pentru lipoproteinele cu densitate joas (LDL-R), manifestat prin creterea LDL-colesterolului plasmatic i ateroscleroz precoce.19,20 Ficatul joac un rol important n metabolismul colesterolului; 50-75% din LDL-R se afl n ficat, restul fiind distribuit n esuturi extrahepatice (muchi, adipocite, endoteliu).20 Acesta este motivul pentru care se consider c transplantul hepatic este indicat n HCFH.9,21-31 Datele din literatur9,19-22 arat c absena LDL-R funcionali la nivelul ficatului poate fi compensat de LDL-R extrahepatici. Transplantarea unui primitor marginal cu un ficat prelevat de la un donator cu HCFH este astfel justificat. Este de ateptat ca nivelul colesterolului seric s rmn la nivele normale sau uor crescute, dar fr manifestri clinice, o anumit perioad de timp. n sfrit, o alt categorie de donatori poteniali pentru THD sunt pacienii transplantai aflai n moarte cerebral.2,4,7 chemoembolizarea intraarterial sau al tumorilor multicentrice), supravieuirea acestor pacieni fiind redus.33 Pe lng opiunea pentru un transplant de un donator n via, THD cu ficat de la donatori cu boli metabolice poate fi o soluie terapeutic n aceste cazuri.6,9,13,14,18,33 THD poate servi ca o punte (bridge) pn la transplantarea definitiv. Astfel, Casas Melley a folosit sectorul lateral stng al unui copil cu oxaloz primitiv la un nou-nscut cu insuficien hepatic fulminant; la patru luni primitorul a fost retransplantat de la un donator viu.34
4. DETALII TEHNICE Din punct de vedere tehnic, chirurgul trebuie s acorde o atenie deosebit lungimii bonturilor vasculare (n special a venei cave inferioare retrohepatice) ce trebuie pstrate la donator i pe ficatul de grefat. Prelevarea ficatului de la donatorul cu boal metabolic este realizat n bloc cu vena cav retrohepatic, dup tehnica clasic, cu meniunea c disecia venei cave ajunge mai sus fa de prelevarea de la cadavru. Aceast disecie nalt a venei cave inferioare implic ligatura venelor diafragmatice i izolarea intradiafragmatic a venei cave inferioare. Este indicat clamparea de prob a VCI la donatorul cu boal metabolic, pentru a verifica consecinele hemodinamice din cursul fazei anhepatice. Dac tolerana nu este bun este necesar instalarea unui by-pass veno-venos. Seciunea arterei hepatice trebuie realizat imediat dup emergena arterei gastroduodenale, pentru a pstra un bont suficient de mare pentru ambii pacieni. n ceea ce privete calea biliar i vena port, nu sunt diferene fa de prelevarea obinuit.
3. PRIMITORII Ficatul morfologic normal al donatorilor cu boli metabolice (Fig.1) poate fi transplantat la primitori selectai cu neoplasme hepatice primare nerezecabile (carcinom hepatocelular, colangiocarcinom, hemangioendoteliom epitelioid) sau cu boal metastatic hepatic nerezecabil, limitat la ficat (de la cancer colorectal, tumori neuroendocrine). Dei limitat, majoritatea experienei n THD se refer la pacieni cu CHC dezvoltat pe ciroz indicaie controversat de transplantare (n special n cazul tumorilor care depesc 5 cm, care nu rspund la
1090
47
Chirurgul are n vedere n permanen faptul c fluxul vascular hepatic trebuie ntrerupt doar n ultimul moment, cu scopul minimizrii fazei de ischemie cald. Odat prelevat, ficatul este perfuzat cu lichid de splare pe back-table, unde se corecteaz i eventualele variaii anatomice vasculare. Grefarea la primitor se realizeaz n maniera piggyback. La cazurile de THD cu bont prea scurt al venei cave inferioare suprahepatice Nishida i colab.35 recomand tehnica piggyback modificat, descris de Merenda i colab.36: nchiderea bontului suprahepatic al venei cave inferioare cu o pastil venoas (patch) pe back-table i folosirea bontului inferior al venei cave a grefei pentru implantare TL n VCI a primitorului cavo-cavoanastomoz T-L infrahepatic; venele hepatice la primitor sunt de asemenea suturate. Dup opinia autorului, aceast tehnic face de altfel inutil disecia nalt a VCI suprahepatice.
5. REZULTATE Dou probleme se pun n cazul primitorilor unui THD: A) recidiva bolii neoplazice iniiale i B) gradul de tolerabilitate de ctre primitor al deficitului metabolic hepatic i apariia de novo a manifestrilor clinice. A. n ceea ce privete recidiva bolii neoplazice, se pare c tratamentul neoadjuvant multimodal pretransplant al primitorilor este important pentru ntrzierea recidivei dup THD (unii autori recomand i chimioterapia posttransplant). Dei unii pacieni ocazionali au o supravieuire de lung durat fr recidiv i sunt probabil vindecai, n majoritatea cazurilor decesul se
produce prin recidiva bolii neoplazice n primii doi ani de la THD. Majoritatea studiilor publicate demonstreaz ameliorarea calitii vieii primitorului n aceast perioad de timp, scopul de altfel al THD. B. Experiena n THD este de scurt durat dar deja au fost fcute unele observaii despre evoluia deficitului metabolic la primitorii unui THD. Apariia manifestrilor clinice consecutive deficitului metabolic hepatic depinde de tipul acestuia. n THD de la pacieni cu amiloidoz, care reprezint de fapt majoritatea cazurilor de THD, dei transthyretina mutant este decelat n serul primitorilor, nu se constat consecine clinice imediate.12,37,38 Perioada de laten pn la apariia semnelor clinice este de circa 8 ani. n cazul THD de la pacieni cu hiperoxalurie se pare c insuficiena renal consecutiv hiperoxaluriei apare relativ precoce la mai puin de un an de la transplant.18 n HCFH boala recidiveaz clinic dup un numr suficient de mare de ani pentru a nu afecta calitatea vieii primitorului. n experiena Centrului de Transplant Hepatic Fundeni, primitorul grefei hepatice de la un donator cu HCFH are o evoluie bun la peste doi ani de la transplant (realizat pentru ciroz cu nodul de hepatom de 5 cm, chimioembolizat Fig.2); nivelul colesterolului seric se menine n jurul valorii de 270 mg/dL sub tratament hipocolesterolemiant (simvastatin) (Fig.3), fr semne de recidiv neoplazic (alfa fetoproteina normal, imagistic normal).9 Retransplantarea cu ficat de la donator cadavru poate fi luat n consideraie la primitorii unui THD dac supravieuirea fr metastaze o justific.
600 500 mg/dL 400 300 200 100 0 78 122
510 443
Colesterol total (n=140-239) 350 300 285 273 250 270
Fig.2 Aspect macroscopic al ficatului cirotic (secionat), cu nodul de carcinom hepatocelular, al primitorului transplantului domino.
Fig.3 Evoluia colesterolemiei la primitorul transplantului hepatic domino cu gref de la donator cu hipercolesterolemie familial homozigot (sub tratament cu simvastatin).
7 zi 14 le zi 30 le zi 60 le zi l 4 e lu 10 ni lu 17 ni lu 21 ni lu 24 ni lu 26 ni lu ni
1091
47
Irinel POPESCU, Silviu CIUREA - TRANSPLANTUL HEPATIC DOMINO
BIBLIOGRAFIE
1. Klepetko W, Wollenek G, Laczkovics A et al: Domino transplantation of heart-lung and heart: an approach to overcome the scarcity of donor organs. J Heart Lung Transplant 10:129-131, 1991. 2. Moreno EG, Garcia GI, Gonzalez-Pinto I et al: Successful reuse of a liver graft. Br J Surg 78:813-814, 1991. 3. Tantawi B, Cherqui D, Duvoux C et al: Reuse of a liver graft five days after initial transplantation. Transplantation 62:868-869, 1996. 4. Moreno GE, Gomez R, Gonzalez P, I et al: Reuse of liver grafts after early death of the first recipient. World J Surg 20:309-312, 1996. 5. Lowell JA, Taranto SE, Singer GG et al: Transplant recipients as organ donors: the domino transplant. Transplant Proc 29:3392-3393, 1997. 6. Furtado A, Tome L, Oliveira FJ et al: Sequential liver transplantation. Transplant Proc 29:467-468, 1997. 7. Lowell JA, Smith CR, Brennan DC et al: The domino transplant: transplant recipients as organ donors. Transplantation 69:372-376, 2000. 8. Stangou AJ, Heaton ND, Rela M et al: Domino hepatic transplantation using the liver from a patient with familial amyloid polyneuropathy. Transplantation 65:1496-1498, 1998. 9. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al: Homozygous familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver transplantation. Transplantation 76:1345-1350, 2003. 10. Nishizaki T, Kishikawa K, Yoshizumi T et al: Domino liver transplantation from a living related donor. Transplantation 70:12361239, 2000. 11. Inomata Y, Nakamura T, Uemoto S et al: Domino split-liver transplantation from a living donor: Case reports of in situ and ex situ splitting. Liver Transpl 7:150-153, 2001. 12. Golling M, Singer R, Weiss G et al: Sequential (domino) transplantation of the liver in a transthyretin-50 familial amyloid polyneuropathy. Special reference to cardiological diagnosis and complications. Langenbecks Arch Surg 385:21-26, 2000. 13. Monteiro E, Perdigoto R, Furtado AL: Liver transplantation for familial amyloid polyneuropathy. Hepatogastroenterology 45:1375-1380, 1998. 14. Furtado L, Oliveira F, Furtado E et al: Maximum sharing of cadaver liver grafts composite split and domino liver transplants. Liver Transpl Surg 5:157-158, 1999. 15. Scheinman JI: Primary hyperoxaluria: therapeutic strategies for the 90's. Kidney Int 40:389-399, 1991. 16. Scheinman JI: Recent data on results of isolated kidney or combined kidney/liver transplantation in the U.S.A. for primary hyperoxaluria. J Nephrol 11 Suppl 1:42-45, 1998. 17. Lloveras JJ, Durand D, Dupre C et al: Combined liver kidney transplantation in primary hyperoxaluria type I. Prevention of the recidive of calcium oxalate deposits in the renal graft. Clin Nephrol 38:128-131, 1992. 18. Donckier V, El N, I, Closset J et al: Domino hepatic transplantation using the liver from a patient with primary hyperoxaluria. Transplantation 71:1346-1348, 2001. 19. Brown MS, Goldstein JL: A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 232:34-47, 1986. 20. Bilheimer DW, Stone NJ, Grundy SM: Metabolic studies in familial hypercholesterolemia. Evidence for a gene-dosage effect in vivo. J Clin Invest 64:524-533, 1979. 21. Starzl TE, Bilheimer DW, Bahnson HT et al: Heart-liver 1092
transplantation in a patient with familial hypercholesterolaemia. Lancet 1:1382-1383, 1984. 22. Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM et al: Liver transplantation to provide low-density-lipoprotein receptors and lower plasma cholesterol in a child with homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 311:1658-1664, 1984. 23. Barbir M, Khaghani A, Kehely A et al: Normal evels of lipoproteins including lipoprotein(a) after liver- heart transplantation in a patient with homozygous familial hypercholesterolaemia. Q J Med 85:807-812, 1992. 24. Brush JE, Leon MB, Starzl TE et al: Successful treatment of angina pectoris with liver transplantation and bilateral internal mammary bypass graft surgery in familial hypercholesterolemia. Am Heart J 116:1365-1367, 1988. 25. Castilla Cabezas JA, Lopez-Cillero P, Jimenez J et al: Role of orthotopic liver transplant in the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Rev Esp Enferm Dig 92:601-608, 2000. 26. Hoeg JM, Starzl TE, Brewer HB: Liver transplantation for treatment of cardiovascular disease: comparison with medication and plasma exchange in homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 59:705-707, 1987. 27. Lopez-Santamaria M, Migliazza L, Gamez M et al: Liver transplantation in patients with homozygotic familial hypercholesterolemia previously treated by end-to-side portocaval shunt and ileal bypass. J Pediatr Surg 35:630-633, 2000. 28. Offstad J, Schrumpf E, Geiran O et al: Plasma exchange and heart-liver transplantation in a patient with homozygous familial hypercholesterolemia. Clin Transplant 15:432-436, 2001. 29. Revell SP, Noble-Jamieson G, Johnston P et al: Liver transplantation for homozygous familial hypercholesterolaemia. Arch Dis Child 73:456-458, 1995. 30. Sokal EM, Ulla L, Harvengt C et al: Liver transplantation for familial hypercholesterolemia before the onset of cardiovascular complications. Transplantation 55:432-433, 1993. 31. Shirahata Y, Ohkohchi N, Kawagishi N et al: Living-donor liver transplantation for homozygous familial hypercholesterolemia from a donor with heterozygous hypercholesterolemia. Transpl Int 16:276-279, 2003. 32. Schwartz ME: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: the best treatment, but for which patient? Hepatology 24:1539-1541, 1996. 33. Hesse U, Troisi R, Pattyn P et al: Successful equential orthotopic liver transplantation in the treatment of familial amyloidotic polyneuropathy. Transpl Int 10:478-479, 1997. 34. Casas-Melley AT, Thomas PG, Krueger LJ et al: Domino as a bridge to definitive liver transplantation in a neonate. Pediatr Transplant 6:249-254, 2002. 35. Nishida S, Pinna A, Verzaro R et al: Domino liver transplantation with end-to-side infrahepatic vena cavocavostomy. J Am Coll Surg 192:237-240, 2001. 36. Merenda R, Gerunda GE, Neri D et al: Infrahepatic terminolateral cavo-cavostomy as a rescue technique in complicated "modified" piggyback liver transplantation. J Am Coll Surg 185:576579, 1997. 37. Azoulay D, Samuel D, Castaing D et al: Domino liver transplants for metabolic disorders: experience with familial amyloidotic polyneuropathy. J Am Coll Surg 189:584-593, 1999. 38. Bittencourt PL, Couto CA, Leitao RM et al: No evidence of de novo amyloidosis in recipients of domino liver transplantation: 12 to 40 (mean 24) month follow-up. Amyloid 9:194-196, 2002.
CAPITOLUL
48
Cap.48 TRANSPLANTUL CU FICAT REDUS (REDUCED SIZE) I MPRIT (SPLIT) Domenico FORTI
TRANSPLANTUL CU FICAT REDUS (REDUCED SIZE) I MPRIT (SPLIT)

Domenico FORTI
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1095 2. TRANSPLANTUL CU FICAT REDUS (REDUCED-SIZE LIVER TRANSPLANTATION) . .1095 2.1. TEHNICA CHIRURGICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1096 2.2.1. Aspecte generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1096 2.2.2. Prepararea hemificatului stng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1096 2.2.3. Prepararea segmentelor II-III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1097 2.2.4. Consideraii tehnice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1097 3. TRANSPLANTUL CU FICAT MPRIT (SPLIT LIVER TRANSPLANTATION) . . . . . .1097 3.1. Programul de transplant hepatic split n Italia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1098 3.2. Tehnica chirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1098 3.2.1. Transplantul cu segmente II i III (split liver convenional) . . . . . . . . . . . . .1098 3.2.1.1.Prelevarea grefei - tehnica ex-situ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1098 3.2.1.2.Implantarea grefei prelevate ex situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1100 3.2.1.3.Prelevarea grefei in situ - aspecte generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1100 3.2.1.4.Prelevarea grefei - tehnica in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1101 3.2.1.5.Implantarea grefei prelevate in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1104 3.2.2. Split liver pentru doi primitori aduli (equal size split liver) . . . . . . . . . . . . .1105 3.2.2.1.Aspecte generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1105 3.2.2.2.Tehnica chirurgical split liver equal size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1105 3.2.2.3.Implantarea celor dou grefe - tehnica chirurgical . . . . . . . . . . . . . . .1107 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1109
* Traducerea din limba italian: Silviu CIUREA
48
1. INTRODUCERE Primul transplant hepatic a fost realizat n 1963 de ctre T. E. Starzl.1 Timp de mai muli ani aceast operaie complex a parcurs o faz experimental, date fiind morbiditatea i letalitatea ridicat a pacienilor transplantai. Ulterior, factori care au contribuit n timp la atingerea unor rezultate optime au fost perfecionarea tehnicii chirurgicale, aprofundarea cunotinelor despre biologia ficatului transplantat, ameliorarea lichidelor de prezervare n decursul perioadei de ischemie rece a organului prelevat. Introducerea n 1978 a ciclosporinei a constituit o etap fundamental pentru controlul rejetului, reducnd, n acelai timp, complicaiile legate de imunosupresie. n prezent sunt obinute rezultate extraordinare, ajungndu-se la aproximativ 60.000 de transplanturi de ficat realizate n lume, cu o supravieuire la 5 i 10 ani de 80, respectiv 60%. O asemenea opiune terapeutic reprezint de fapt unica arm la dispoziie pentru tratamentul stadiilor avansate i ireversibile ale insuficienei hepatice. Aceste rezultate au condus la o cerere mai mare din partea pacienilor de a se supune unei asemenea proceduri, avnd drept consecin inevitabil mrirea listei de ateptare i creterea mortalitii n list. n realitate, creterea progresiv a numrului transplantelor hepatice nu a ajuns la gradul de a satisface cererea, n ciuda eforturilor de a sensibiliza societatea asupra donrii i de a extinde numrul donatorilor poteniali, obinut prin eliminarea limitei de vrst i prin acceptarea pentru transplant a organelor considerate marginale. Dimensiunile reale ale problemei ies n eviden n mod clar dac se iau n consideraie datele din SUA din ultima decad.2 n aceast perioad a fost nregistrat o cretere de 3 ori a numrului de donatori cadavru, fa de o cretere de mai bine de 15 ori a numrului de pacieni din lista de ateptare. Consecina a fost o cretere a mortalitii n lista de ateptare de mai bine de 628%. Aceast diferen ntre cerere i ofert este i mai acut n transplantul pediatric datorit disponibilitii mai reduse de organe compatibile n ceea ce privete potrivirea n dimensiune (size-matching). Consecina acestei dispariti a fost o mortalitate pe lista de ateptare raportat istoric de la 25% la 50%.3-7 Avnd n vedere aceste date, precum i cele epidemiologice, care indic faptul c 2 din 10.000 copii se nasc cu hepatopatii grave, ce necesit nlocuirea organului la mai mult de jumtate dintre ei n decursul primilor doi ani de via, la sfritul anilor `80 au fost adoptate trei strategii care
ncearc s rezolve aceast problem: prelevarea ficatului ntreg de la donatorul cadavru adult, apoi reducerea dimensiunilor acestuia pe o mas chirurgical separat - back-table (reduced size liver transplantation); recurgerea la donatorul n via (living donor liver transplantation); mprirea ficatului de la un donator cadavru n dou pri, cu utilizarea ambelor teritorii hepatice la doi primitori, din care unul adult i cellat copil (split liver transplantation). De curnd (1999) a fost reluat tehnica utilizat pentru prima dat de ctre Bismuth n 1989 i anume mprirea ficatului n dou pri: hemificatul drept (segmentele V-VI-VII-VIII) i hemificatul stng (segmentele I-II-III-IV), care sunt utilizate la doi primitori aduli (equal size split liver).8-10
2. TRANSPLANTUL CU FICAT REDUS (REDUCEDSIZE LIVER TRANSPLANTATION) Aceast tehnic const n reducerea volumului ficatului provenit de la un donator cadavru adult, cu obinerea unei grefe adaptate pentru transplantare la un primitor pediatric. Aspectele negative ale acestei tehnici rezid n lipsa utilizrii unei pri, n mod particular mai important, de parenchim hepatic i n privarea receptorilor aduli de o resurs de organe din ce n ce mai insuficient pentru a satisface cererea. Pe de alt parte, aa cum a fost deja menionat, recurgerea la aceast procedur a reprezentat timp de mai muli ani unica posibilitate de a reduce mortalitatea crescut din lista pacienilor pediatrici, n special n decursul primilor doi ani de via.5-7 De altfel, din punct de vedere tehnic, aceast procedur reducea n mod sensibil incidena trombozei arterei hepatice i a complicaiilor legate de reconstrucia cii biliare, n timp ce toate structurile hilare erau conservate i utilizate la primitorul pediatric. Impactul acestei tehnici, bazat pe chirurgia segmentar a ficatului, a fost enorm, prin efectele pozitive pe care le-a avut asupra evoluiei ulterioare a chirurgiei de transplant hepatic. De fapt, experiena dobndit prin utilizarea ficatului redus i controversele din ce n ce mai acute asupra aspectelor etice ale corectei utilizri a unei grefe de la donator adult au condus la dezvoltarea tehnicii ficatului mprit.
1095
48
Domenico FORTI - TRANSPLANTUL CU FICAT REDUS (REDUCED SIZE) I MPRIT (SPLIT)
2.1. TEHNICA CHIRURGICAL 2.2.1. Aspecte generale Criteriile de luat n considerare nainte de a decide ce segment de ficat trebuie prelevat sunt diverse, dar factorii cei mai importani sunt reprezentai de dimensiunile reale ale segmentului hepatic ce se intenioneaz a fi utilizat i de compatibilitatea sa cu spaiul rezidual posthepatectomie la primitor, precum i de experiena chirurgului n acest domeniu. Reducerea parenchimului este realizat pe backtable prin izolarea structurilor vasculare pn la bifurcaia arterei i venei porte i pn la confluena biliar. Aceti timpi, mpreun cu conservarea eventualelor variante anatomice ale arterei hepatice, sunt identici cu cei ai preparrii organului pentru transplantul ficatului ntreg. Seciunea parenchimului este efectuat printr-o tehnic similar celei utilizate n rezeciile hepatice, dup principiile descrise de Couinaud.11-12 n aceast procedur chirurgical ficatul unui donator adult este redus de volum, obinndu-se un hemificat stng (segmentele I-II-III-IV) sau lobul stng (segmentele II-III), care vor fi utilizate pentru transplantul pediatric, n timp ce restul parenchimului este ndeprtat. n mod evident, este posibil obinerea unui hemificat drept (segmentele V-VI-VII-VIII), dar aceast gref este dificil de utilizat n transplantul pediatric datorit incompatibilitii dimensionale cu primitorul. n ceea ce privete raportul greutii donatorului fa de cea a primitorului (Donor Recipient Weight Ratio DRWR), este uor de reinut c pentru un DRWR de la 1,5 la 5 trebuie utilizat ca gref hemificatul stng (segmentele I-II-III-IV), iar de la 5 la 10-14, lobul stng (segmentele II-III).13-16 n principiu, segmentele II i III ar trebui s fie suficiente pentru un copil cu greutate ntre 6 i 20 Kg. 2.2.2. Prepararea hemificatului stng Prima intervenie cu ficat redus a fost descris de ctre Bismuth n 1984.17 Hemificatul stng mpreun cu vena cav a fost obinut efectund o hepatectomie dreapt standard. Timpii operatori iniiali pentru pregtirea reducerii ficatului sunt identici cu cei adoptai pentru prepararea ficatului ntreg. Dup colecistectomie se practic cateterizarea coledocului pentru individualizarea bifurcaiei i pentru recunoaterea eventualelor anomalii anatomice. Se acord o atenie maxim identificrii, conservrii i reconstruciei eventualelor variante ale arterei hepatice aferente prii de ficat care trebuie s fie transplantat, se izoleaz i se secioneaz ramul drept
Fig.1 Schema hemificatului stng, dup reducerea parenchimului pe back-table, cu conservarea venei cave. Vena hepatic dreapt i ramurile drepte ale venei porte i ale arterei hepatice au fost secionate iar orificiile suturate i ligaturate. Axul arterial conine trunchiul celiac prelevat cu patch aortic. VHD: vena hepatic dreapt. VHS: vena hepatic stng. VHM: vena hepatic medie. VPD vena port dreapt. AHD artera hepatic dreapt. VP: vena port. TC: trunchiul celiac. CHS: canalul hepatic stng. al arterei hepatice la cel puin 1 cm dup bifurcaie, avnd grij s nu se scheletizeze ramul stng, pentru a evita necroza ischemic a canalului hepatic stng. Se secioneaz apoi canalul hepatic drept (i acesta la 1 cm de bifurcaie), crend, mpreun cu peretele canalului hepatic comun, interceptat puin dup originea sa, un patch n jurul orificiului canalului hepatic stng. Acest artificiu tehnic permite realizarea unei largi anastomoze bilio-digestive. Vena port este preparat pn la bifurcarea sa iar ramul portal drept este ligaturat i secionat (Fig.1). 5,6,14,18 Dup terminarea timpului hilar se prepar vena cav, mobiliznd lobul drept prin ligaturarea venelor hepatice accesorii. n aceast etap se decide dac segmentul I este pstrat sau dac este ndeprtat. Este secionat vena hepatic dreapt, suturnd apoi bontul acesteia i se ncepe timpul parenchimatos, rmnnd la 1 cm la dreapta venei hepatice medii (Fig.1). Odat terminat seciunea parenchimului, grefa este perfuzat prin vena port i prin artera hepatic. Eventualele scurgeri de lichid de perfuzie prin trana hepatic evideniaz vase ce trebuie suturate. n cazul unei discrepane marcate fa de primitor, calibrul venei cave poate fi micorat printr-o cavoplastie longitudinal.19
1096
48
2.2.3. Prepararea segmentelor II-III Prepararea unei grefe de segmente II i III implic efectuarea unei hepatectomii drepte extinse la segmentele IV i I. Partea iniial a interveniei este identic cu prepararea hemificatului stng. Structurile vasculare arteriale i portale sunt izolate dincolo de bifurcaie, secionnd ramurile pentru segmentele I i IV. Toate ramurile portale pentru segmentul IV a cror emergen se gsete la nivelul ligamentului rotund sunt ligaturate i secionate, n timp ce canalul hepatic stng este cateterizat pentru a se individualiza punctul de ncruciare cu ligamentul rotund. Vena cav este separat de lobul caudat i de faa posterioar a hemificatului drept, apoi se prepar vena hepatic stng care este secionat cu un patch de ven cav (Fig.2). Dac este necesar, timpul de preparare a venei hepatice stngi poate fi executat n timpul secionrii succesive a parenchimului, care va fi condus dup tehnica obinuit, evitnd utilizarea bisturiului electric n vecintatea ramificrii biliare. Vena hepatic medie este secionat separat i suturat pentru a permite prepararea unui amplu manon (cuff) cav, utilizabil n momentul implantrii grefei. 2.2.4. Consideraii tehnice Prepararea unui ficat redus este ntotdeauna posibil independent de prezena anomaliilor vasculo-biliare. Grefele pot fi realizate cu conservarea venei cave i transplantate apoi, unde este necesar, dup tehnica
tradiional. Aceast procedur permite utilizarea unor vase de calibru i lungime ntotdeauna adecvate necesitilor. Aspectele negative legate de aceast tehnic sunt aceleai ca i cele ntlnite n cazul unui split-liver i vor fi tratate n cele ce urmeaz. n concluzie, este de reinut c reducerea ficatului pentru transplant pediatric trebuie s fac parte din bagajul cultural i tehnic al tuturor chirurgilor de transplant, dar n prezent trebuie utilizat doar n cazuri particulare, devreme ce afirmarea transplantului de ficat mprit a rezolvat problema carenei de donatori pediatrici fr a fi frustrai pacienii aduli care ateapt s fie transplantai.
3. TRANSPLANTUL CU FICAT MPRIT (SPLIT LIVER TRANSPLANTATION) Rspndirea utilizrii ficatului redus n populaia pediatric a avut ca rezultat o mai mic disponibilitate a grefelor pentru receptori aduli, ceea ce a determinat conflicte i controverse etice asupra dreptului de a se recurge la aceast procedur. Discordana ntre cererea i oferta de organe a determinat diversele centre de transplant s exploreze soluii variate pentru utilizarea grefelor de ficat redus la primitorii pediatrici, n mod obinuit destinate receptorilor aduli. Raia, n Sao Paolo (Brazilia), a ncercat s extind experiena dobndit cu tehnica ficatului redus, recurgnd la prelevarea segmentelor II i III de la un donator n via, fiind urmat la scurt timp de echipa din Brisbane, de Nagasue n Japonia i de ctre Broelsch la Chicago.20-23 n acelai timp, asemeni evoluiei naturale a tehnicii reducerii ficatului adult, unele centre chirurgicale au iniiat explorarea posibilitii de a divide ficatul astfel nct s se obin dou grefe avnd ca destinatari un primitor adult i unul pediatric. Un astfel de procedeu, executat pentru prima dat de ctre Pichlmayr n 1988, a fost denumit Split Liver Transplantation i a nceput apoi s fie utilizat n multe centre.3,24,25 Experiena iniial cu transplantele split a fost puin ncurajant, datorit frecventelor complicaii tehnice i datorit seleciei inadecvate a primitorilor, adesea cu risc crescut. Din acest motiv utilizarea transplantului split a devenit sporadic i a fost abandonat de multe centre. n alte instituii, n special europene, problema a fost tratat pe baze noi iar tehnicile chirurgicale au progresat, cu rezultate extrem de pozitive.
Fig.2 Prepararea sectorului lateral stng, dup rezecia pe back-table a hemificatului drept i a segmentului IV. (pentru prescurtrile elementelor a se vedea Fig.1)
1097
48
PROTOCOLUL NITp PENTRU PROCEDURA SPLITLIVER (1997) Criterii de indicaie pentru donator* timp de internare n terapie intensiv 5 zile hemodinamic stabil n ultimele 24 de ore administrare de dopamin sau de dobutamin 5 g/Kg/min absena utilizrii adrenalinei sau a noradrenalinei hemoglobinemie > 10 g/dl ficat normal macroscopic la ecografie GPT cu de 1,5 ori limita superioar a normalului GT n limite normale * n fiecare centru se poate propune un split de la un donator cu caracteristici diferite de cele menionate mai sus. Criterii de indicaie pentru primitor consimmnt informat scris asupra procedurii stare clinic stabil Colaborri Centrul titular al ficatului repartizat decide dac s accepte procedura split i, n caz afirmativ, segmentul de ficat rmas este atribuit unui al doilea centru, urmnd schema rotaiei generale. n cazul unei proceduri split pentru doi receptori aduli (equal-size split liver), centrul titular poate alege centrul cu care va efectua mprirea ficatului. Colaborarea cu centrele din afara NITp este consimit n cazul n care alte centre NITp nu sunt disponibile. Aspecte tehnice Decizia asupra tehnicii de adoptat n faza de prelevare i de separare a organului revine echipei titulare prelevrii, innd cont totui de faptul c transplantarea la receptorul pediatric se caracterizeaz printr-o mare complexitate. n ceea ce privete acest aspect, s-a ajuns la un consens asupra criteriilor de adoptat n ceea ce privete submprirea elementelor vasculo-biliare i a grefei vasculare n transplantul split-liver clasic sau convenional: pentru split hepatic drept (segmentele I-IV-V-VIVII-VIII): ramul portal drept cu trunchiul comun, coledoc, artera hepatic, vena cav cu venele hepatice dreapt i medie pentru split hepatic stng (segmentele II-III): ramul portal stng, canalul hepatic stng, trunchiul celiac cu artera hepatic comun i vena hepatic stng Grefele vasculare (arterele i venele iliace i femurale) sunt de asemenea mprite n mod egal ntre cele dou echipe. Pentru splitul drept va fi prelevat ntregul ax ilio-femural sau carotida comun pn la bifurcaie.
3.1. Programul de transplant hepatic split n Italia n Italia, acest program, dup experiena iniial destul de decepionant, a fost abordat i discutat n 1997 n cadrul reuniunii anuale a Nord Italia Transplant program (NITp), centru de referin interregional. A fost discutat i pregtit un protocol de colaborare ntre 18 centre implicate i au fost elaborate linii directoare pentru o abordare diferit a acestei tehnici inovatoare, cu centralizarea datelor i cu un audit periodic asupra rezultatelor obinute. Utilizarea acestui protocol n centrele coordonate de NITp a avut ca rezultat nu doar o cretere notabil a recurgerii la procedura split-liver ci i rezultate clinice spectaculare n termeni de supravieuire a grefei i a pacienilor. Aceste rezultate au fost ulterior ameliorate dup introducerea tehnicii split in situ. Cu privire la aceasta, este de reinut c tehnica split-liver a avut validarea sa tehnic definitiv n 1994, cnd Rogiers a propus mprirea ficatului la donatorul cu inim btnd in situ split-liver, bazat pe tehnica prelevrii ficatului de la donatorul viu.26,27 Afirmarea acestei proceduri a fcut ca recurgerea la tehnica split-liver ex situ s devin perimat, fiind rezervat unor cazuri excepionale (donatori hemodinamic instabili, probleme organizatorice sau logistice etc.). Actualmente, n Italia, timpul de ateptare pentru un transplant de ficat pediatric este sub dou luni; mortalitatea pe lista de ateptare a fost practic anulat, n timp ce supravieuirea pacienilor la un an este apropiat de 90%.28 Succesul acestei proceduri chirurgicale a avut drept consecin eliminarea recurgerii la donatorul n via ca surs de organe pentru transplantul de ficat n populaia pediatric.
3.2. Tehnica chirurgical 3.2.1. Transplantul cu segmente II i III (split liver convenional) 3.2.1.1. Prelevarea grefei - tehnica ex-situ. mprirea ficatului este realizat pe masa chirurgical, dup prelevarea i perfuzia ntregului organ, meninnd ficatul imersionat n soluia de perfuzie i ghea. De obicei nu este necesar explorarea pentru precizarea anatomiei elementelor vasculo-biliare. Chirurgul se limiteaz la cateterizarea delicat a ramurilor arteriale i biliare cu o canul metalic, evitnd lezarea endoteliului. Se procedeaz apoi la disecia hilului hepatic, cu atenie la structurile biliare, care nu
1098
48
Fig.3 Schema preparrii sectorului lateral stng n transplantul split liver ex situ. Grefei stngi i sunt atribuite: vena hepatic stng (VHS), ramul stng al venei porte (VPS), ntregul ax arterial cu trunchiul celiac (TC) i canalul hepatic stng (CHS), secionat la nivelul portei hepatis. trebuie devascularizate. Se ncepe, de regul, cu prepararea venei porte pn la bifurcaie, ncepnd de la nivelul peretelui posterior, pentru a evita lezarea structurilor vasculobiliare care sunt situate anterior de trunchiul portal.14,29 Este izolat ramul portal stng, conservnd ramurile pentru caudat dac se decide pstrarea acestui segment pentru grefa dreapt. n centrul nostru trunchiul portal comun i calea biliar principal sunt lsate pentru grefa dreapt, n timp ce ntregul ax arterial pn la trunchiul celiac, prelevat cu un patch aortic, este atribuit grefei stngi (Fig.3,4). n prezena unei artere hepatice drepte cu origine n artera mezenteric superioar va fi necesar o reconstrucie pe bontul arterei splenice sau al gastroduodenalei. Axul vascular principal va trebui n mod necesar atribuit grefei drepte doar atunci cnd este prezent un ram pentru segmentele V i VIII cu origine n artera hepatic comun. Dac sunt prezente anomalii ale tractului biliar, este necesar pregtirea cu maxim precauie a ramurilor de bifurcaie de ordinul 1 i 2 i eventuala reconstrucie a ramurilor biliare anomale, urmnd principiile distribuiei hepatice segmentare. Se trece apoi la prepararea bazei ligamentului rotund, secionnd puntea parenchimatoas dintre segmentele III i IV i secionnd, pe marginea sa dreapt, ntre suturi transfixiante, toate ramurile portale direcionate spre segmentul IV. Prepararea se continu
Fig.4 Prepararea grefei drepte (extins la segmentul IV) n transplantul split liver ex situ. n afar de vena cav, cu vena hepatic dreapt i medie i bontul suturat al venei hepatice stngi (VHS), sunt lsate pe dreapta trunchiul portal (VP), calea biliar principal (CBP) i ramul drept al arterei hepatice (AHD). Bonturile venei porte stngi (VPS) i al canalului hepatic stng (CHS) sunt suturate. Segmentul I, care nu apare pe schem, poate fi conservat, la fel ca n transplantul split liver in situ. pe faa posterioar, de-a lungul ductului venos, pn la nivelul venei hepatice stngi (Fig.5). Secionarea canalului hepatic stng este realizat la nivelul plcii hilare, prin secionarea cu bisturiul a esutului fibros ce conine canalul biliar pentru segmentele II i III, adesea deja divizat n cele dou ramuri, respectiv pentru segmentele II i III. Secionarea parenchimului se face la dreapta ligamentului falciform, de-a lungul unei linii care pleac de la confluena venelor hepatice dreapt i medie, la 1 cm la dreapta fisurii ombilicale, pn la nivelul plcii hilare. Seciunea parenchimului este condus respectnd tehnica utilizat n mod obinuit n rezeciile hepatice, folosind pe tran spray-ul cu fibrin cu scop hemostatic. Se trece apoi la prelevarea grefei, secionnd vena hepatic stng, ramul portal stng i ramul arterial drept, astfel nct s se atribuie grefei stngi ntregul ax arterial pn la trunchiul celiac, prelevat cu patch aortic. Aceast tehnic poate suferi variaii n cazul n care se decide modificarea criteriilor de atribuire a pediculilor vasculo-biliari majori. Prelevarea segmentelor hepatice II i III implic
1099
48
Fig.5 Prepararea bazei ligamentului rotund cu ligaturarea i secionarea cu puncte de sutur transfixiant a ramurilor portale aferente segmentului IV. inevitabil o compromitere a vascularizaiei portale i arteriale ndreptate spre segmentul IV. La nceputurile experienei cu transplantul split, n majoritatea cazurilor era indicat ndeprtarea acestui segment. Ulterior, ca urmare a experienei dobndite cu transplantul de la donator n via i cu tehnica split in situ, s-a demonstrat c vascularizaia segmentului IV nu este compromis n mod semnificativ i acesta poate fi conservat pentru grefa dreapt. 3.2.1.2. Implantarea grefei prelevate ex situ Implantarea grefei stngi este efectuat dup tehnica piggy-back, conservnd vena cav retrohepatic a primitorului. Este necesar asigurarea unui drenaj (outflow) venos adecvat, printr-o anastomoz corect ntre vena suprahepatic stng i vena cav. Anastomoza este realizat termino-lateral (T-L) pe cav, cu tehnica triangulrii descris de Emond, evitnd astfel pericolul angulrii vasului i riscul compromiterii grefei, posibil n tehnica tradiional de implantare direct a venei hepatice stngi pe manonul (cuff) obinut din venele hepatice ale primitorului.30 Prin unirea aperturii venelor hepatice medie i stng se obine un singur orificiu, n timp ce ostiumul venei hepatice drepte poate fi suturat sau utilizat pentru a se obine o apertur mai ampl (Fig.6). Aceast apertur poate fi mrit caudal printr-o incizie vertical pe faa anterioar a venei cave, asfel nct s se obin un amplu orificiu triunghiular. Anastomoza este confecionat cu un monofilament vascular 5/0, cu trei suturi continue care pleac din cele trei coluri ale triunghiului. Dup perfuzare prin ramul portal cu 250-500 ml de soluie Ringer lactat, se execut anastomoza portal T-T cu un monofilament vascular din polipropilen 6/0 sau 7/0. n cazul unei hipoplazii sau a unei discrepane de calibru, vena port a grefei poate fi anastomozat prin intermediul unui segment venos prelevat de la donator (vena splenic sau iliac extern) la nivelul confluenei venei splenice cu vena mezenteric a primitorului.6,31,32 Dup reperfuzia portal se trece la revascularizarea arterial, care poate fi practicat oriunde pe axul arterial al primitorului cu un monofilament 7/0 sau 8/0 sau recurgnd, dac este necesar, la implantarea direct pe aort, cu sau fr interpunerea unei grefe venoase de la donator (arter iliac).33 Reconstrucia biliar (2 sau 3 ramuri n 25% din cazuri) se realizeaz printr-o hepatico-jejunostomie pe ans exclus la Roux, cu sutur continu sau cu puncte separate cu monofilament lent resorbabil 7/0 sau 8/0. n cazul n care sunt prezente dou sau mai multe canale biliare, vor fi realizate mai multe anastomoze pe ansa exclus. Un ultim aspect de luat n consideraie privete poziionarea grefei, al crei ax este rotat spre dreapta, cu trana de seciune parenchimatoas ndreptat spre cadranul abdominal superior drept, pentru a fi evitate complicaiile legate de drenajul (outflow) venos (Fig.7).23,32,34 Spaiul rezidual din hipocondrul drept poate fi colmatat utiliznd epiploonul sau colonul transvers. Transplantarea grefei drepte este realizat prin tehnica obinuit din transplantul de ficat ntreg. n unele cazuri poate fi necesar un grefon de extensie pe ramul drept al arterei hepatice. 3.2.1.3. Prelevarea grefei in situ - aspecte generale Experiena crescut i perfecionarea tehnicii, dobndite n tehnica split liver ex situ, au condus la o ameliorare
1100
48
Fig.7 Aspect final dup implantarea sectorului lateral stng (n desen este artat doar reconstrucia anastomozei venoase hepatice pe vena cav). n cartu este mai bine evideniat modul n care trana de seciune este rotit i ndreptat spre cadranul abdominal drept superior. VHD: vena hepatic dreapt. CHS: canalul hepatic stng. VPS: vena port stng. TC: trunchiul celiac. procednd la mprirea organului la donatorul cu inim btnd.26 Un studiu iniial asupra acestei tehnici noi raporta o supravieuire la 6 luni a pacienilor i a grefelor de, respectiv, 92,8% i 85,7%.27 n prezent putem afirma c una dintre consecinele succesului acestei tehnici este aceea de a face demodat recurgerea la tehnica ex situ, care rmne totui rezervat, aa cum am menionat, unor circumstane particulare. Se elimin, de fapt, inconvenientele legate de separarea ficatului pe back-table i, n acelai timp, se pot evalua cu acuratee integritatea anatomic a grefei, viabilitatea segmentului IV i hemostaza corect pe trana de seciune; se reduce n acelai timp riscul de devscularizare a cii biliare. Prelungirea cu circa dou ore a prelevrii multiorgan, legat de procedura split in situ, nu pune n pericol prelevarea altor organe deoarece, n cazul instabilitii hemodinamice, intervenia chirurgical poate fi ntrerupt imediat, trecnd la perfuzia donatorului i la prelevarea acelorai organe dup tehnica obinuit. 3.2.1.4. Prelevarea grefei - tehnica in situ Dup controlul aortei infrarenale, a venei cave i a venei mezenterice inferioare, pentru eventuala necesitate de a efectua perfuzarea rapid a ficatului donatorului, este mobilizat hemificatul stng prin secionarea ligamentelor rotund, falciform i triunghiular stng.37,38 Se prepar artera hepatic stng, pornind de la nivelul arterei hepatice comune pn la originea arterei gastroduodenale, limitnd disecia la latura stng a liga-
b Fig.6 a) Sutura ostium-ului venei hepatice drepte (VHD) i unirea orificiilor venei hepatice stngi (VHS) i medii (VHM); b) Triangularea aperturii prin practicarea unei incizii verticale pe vena cav. continu a rezultatelor n ceea ce privete supravieuirea pacienilor i a grefelor dar nu au putut elimina inconvenientele legate de procedur nsei i care mpiedic utilizarea optim a ficatului mprit.35 Aspectele negative cele mai relevante sunt: durata lung a procedurii chirurgicale pe backtable durata excesiv a ischemiei reci, n mod particular n cazurile n care una sau ambele grefe trebuie transportate n centre deprtate de locul prelevrii renclzirea parial a organului, inevitabil n timpul manipulrii chirurgicale pe back-table, responsabil de posibile leziuni de ischemiereperfuzie i apoi de o non-funcie primar (primary non function) sau de o slab funcionare (poor function) a grefei, n special dac este transplantat la un primitor cu risc.36 n 1995, pentru a prentmpina acest inconvenient, Rogiers a propus pentru prima dat aplicarea la transplantul split a tehnicii utilizate la donatorul n via,
1101
48
Fig.8 Prelevarea in situ a segmentelor II-III. Izolarea i prepararea pe nur vascular a arterei hepatice proprii i a ramului su stng. mentului hepatoduodenal i lsnd integre artera hepatic proprie, artera hepatic dreapt i canalul hepatic (Fig.8). Tehnica, n unele privine superpozabil pe procedura ex situ, descrie prelevarea segmentelor IIIII, cu secionarea parenchimului, condus de-a lungul unei linii situate la 0,5-1 cm la dreapta fisurii ombilicale. Sunt lsate pentru grefa dreapt: vena cav, vena port, calea biliar principal i ramul drept al arterei hepatice, n timp ce grefei stngi i sunt atribuite: vena hepatic stng, ramul stng al venei porte precum i ntregul ax arterial pn la trunchiul celiac (Fig.3,4). Canalul hepatic stng este secionat la nivelul anului ombilical, lsnd la dreapta un lung bont ductal, pentru a evita astfel ntreruperea eventualelor ramuri anormale provenind de la hemificatul drept. Dup secionarea punii parenchimatoase dintre segmentele III i IV, se prepar i se mobilizeaz baza ligamentului rotund, secionnd i ligaturnd cu puncte transfixiante ramurile portale ndreptate spre segmentul IV (Fig.9), pn la expunerea plcii hilare. Se izoleaz, astfel, ramul portal stng (Fig.10) la originea trunchiului portal, prezervnd ramurile pentru lobul caudat. Timpul urmtor prevede rotaia spre dreapta a lobului lateral stng, expunnd faa posterioar i completnd prepararea ductului venos Arantius pn la vena hepatic stng, care este izolat i controlat cu un nur vascular. Secionarea parenchimului se realizeaz fr excludere vascular, dup tehnica obinuit utilizat n rezeciile hepatice, similar prelevrii ex situ (Fig.11). n aceast faz se secioneaz cu bisturiul placa hilar stng, identificnd canalul hepatic stng sau ramurile sale de diviziune pentru lobul stng. Manevrele de secionare ale tranei pot fi uurate prin tracionare cu ajutorul unui nur de bumbac, trecut ntre vena hepatic stng i medie pe faa posterioar a ficatului i intern fa de ramurile arterial i portal. Timpii urmtori sunt similari celor din prelevarea ntregului organ.38 Dup administrare de heparin 3000 UI/Kg i perfuzare cu soluie UW sau Celsior a donatorului, se secioneaz vena hepatic stng n vecintatea venei cave, apoi ramul portal stng i artera hepatic dreapt, cu prepararea ntregului ax vascular pn la trunchiul celiac, care este rezecat mpreun cu un patch aortic. Grefa stng este prelevat i ulterior perfuzat cu 1 litru de soluie (Fig.12). n acelai timp se trece la prelevarea grefei drepte, care va fi perfuzat pe back-table, la fel ca i grefa stng. Aa cum s-a menionat deja la transplantul split ex situ, exist discordane ntre experienele diverselor centre asupra viabilitii segmentelor I i IV care, dup unii autori, ar trebui ntotdeauna ndeprtate, n timp ce, dup alii, ar trebui pstrate.27,39 Disecia arterial i
1102
48
Fig.9 Mobilizarea ligamentului rotund, dup ligaturarea cu fire transfixiante i secionarea ramurilor portale aferente segmentului IV
Fig.10 Izolarea pe nur albastru a ramului portal stng. A fost izolat i originea arterei hepatice drepte, care va fi secionat n momentul prelevrii, pentru a lsa pe grefa stng ntregul ax arterial.
Fig.11 nceperea timpului parenchimatos, de-a lungul unei linii situat la 1 cm la dreapta ligamentului falciform.
1103
48
Fig.12 Perfuzarea pe back-table prin ramul portal al grefei stngi. Sunt bine evideniate: la dreapta (vrful pensei) bontul venei hepatice stngi iar la stnga trunchiul celiac prelevat cu patch aortic.
Fig.13 Secionarea tranei hepatice a fost terminat iar sectorul lateral stng a fost reaezat lng segmentul IV, pentru a demonstra vascularizaia normal a celor dou grefe, exceptnd o decolorare uoar i marginal a segmentului IV. portal inevitabil provoac devascularizarea segmentului IV, a crui individualitate poate fi mai uor evideniat n prelevarea in situ. Pe de alt parte, segmentul IV primete vase i de la segmentele din dreapta care, ele singure, sunt capabile s asigure o reluare funcional aproape normal (Fig.13). n cazul n care se consider c vitalitatea segmentelor IV i I nu este cert se va proceda la ndeprtarea lor dup implantarea grefei drepte. 3.2.1.5. Implantarea grefei prelevate in situ Implantarea grefei este realizat prin tehnica standard, utilizat n transplantul de la donator viu i este superpozabil celei deja amplu descris la transplantul split ex situ, att n ceea ce privete aspectele tehnice proprii drenajului (outflow-ului) venos ct i reconstrucia elementelor vasculare ale hilului i ale arborelui biliar.23,34,40 Trebuie subliniat importana corectei poziionri a grefei, care tinde s cad n hipocondrul drept nelocuit, cu risc de tromboz hepatico-cav, provocat de torsiunea conductului venos excesiv de lung, avnd drept consecin pierderea grefei. Anastomoza hepatico-cav, prin tehnica triangulrii, realizeaz o deschidere ampl i direct ntre cav i conductul venos mai scurt; acest artificiu tehnic, asociat rotirii grefei spre dreapta, cu trana ndreptat n sus i eventuala fixare a grefei, utiliznd ligamentul falciform, evit riscul de angulare (kinking) a venei hepatice stngi (Fig.6,7). n concluzie, se poate afirma c transplantul de ficat utiliznd tehnica split este o procedur chirurgical complex i delicat, cu o lung curb de nvare. Recurgerea la aceast tehnic ar trebui
1104
48
rezervat centrelor cu o experien dovedit n chirurgia hepatic major i de reconstrucie complex a cilor biliare, pe lng o experien notabil n transplantul hepatic, prin utilizarea tuturor tehnicilor codificate. 3.2.2. Split liver pentru doi primitori aduli (equal size split liver) 3.2.2.1. Aspecte generale Aceast procedur chirurgical inovatoare reprezint n prezent singura posibilitate, n afar de recurgerea la donatorul n via, n msur de a rspunde n mod eficient la creterea cererii de organe pentru transplant. Utilizat pentru prima dat de Bismuth n 1989, ea a fost reluat de cteva centre italiene i alte centre europene cu rezultate iniiale satisfctoare.8-10,28,41 Tehnica prevede prelevarea in situ a hemificatului drept (segmentele V-VI-VII-VIII) mpreun cu vena hepatic dreapt, printr-o tehnic total superpozabil prelevrii de la donatorul n via, lsnd ficatului restant (segmentele I-II-III-IV) trunchiurile principale vasculobiliare i vena cav cu venele hepatice medie i stng.40,42,43 Grefa dreapt reprezint circa 60% din masa total hepatic. Procedura este mult mai complicat i mai delicat fa de split-ul convenional datorit necesitii de a alege mai selectiv donatorii, duratei mai mari a interveniei, prezenei frecventelor anomalii n dispoziia vasculo-biliar dintre hemificatul drept i cel stng i, n sfrit, imposibilitii practice de a obine o documentare imagistic, cu excepia ecografiei intraoperatorii. n pofida acestor aspecte negative i srciei datelor raportate n literatur, sub lumina rezultatelor
personale obinute ntr-o serie iniial de 8 proceduri cu 15 grefe transplantate pe receptori aduli, este de reinut c aceast tehnic este promitoare i n msur de a crete sensibil numrul pacienilor transplantai, putnd determina o scdere a mortalitii pe lista de ateptare. Procedura split liver pentru doi primitori aduli este realizat printr-o tehnic identic, sub aspectele sale eseniale, hepatectomiei drepte reglate, codificat de Lortat-Jacob n urm cu 50 de ani.42 n orice caz, problemele legate de detaliile tehnice i de necesitatea de a obine doi hemificai viabili transform aceast procedur ntr-o intervenie cu totul particular. 3.2.2.2. Tehnica chirurgical split liver equal size Tehnica adoptat de noi a fost codificat de Tanaka, cel care a realizat aceast procedur pentru prima dat n lume n 1984.40,42,44 Se efectueaz colecistectomia, apoi secionarea cii biliare principale cu explorarea delicat a acesteia cu un cateter metalic, pentru evidenierea prezenei eventualelor anomalii anatomice. Se procedeaz ulterior la izolarea elementelor hilare drepte, n urmtoarea succesiune: artera hepatic, calea biliar i ramul portal. O atenie particular este rezervat preparrii segmentului retrobiliar al arterei hepatice drepte, care trebuie condus evitnd scheletizarea cii biliare (Fig.14). Cu privire la aceasta, n alte centre se prefer secionarea arterei la dreapta ncrucirii cu calea biliar, pentru a evita disecia ntr-o zon riscant. Dup mobilizarea hemificatului drept se trece la marcarea, cu ajutorul ecografiei, a proieciei pe suprafaa ficatului a venei hepatice medii, 1 cm la
Fig.14 Split liver pentru doi primitori aduli. Prepararea hilului hepatic drept. Au fost izolate i ncrcate pe nur vascular succesiv: calea biliar principal i canalul hepatic drept (nururi albe), artera hepatic dreapt la origine i dup traiectul retrobiliar (nururi roii), ramul drept al venei porte (nur albastru).
1105
48
Fig.15 Individualizarea, sub ghidaj ecografic, a liniei de seciune parenchimatoas, la 1 cm la dreapta de proiecia venei hepatice medii.
Fig.16 Dup secionarea canalului hepatic drept se trece la secionarea parenchimului, dup tehnica convenional. Un nur din bumbac, trecut ntre venele hepatice dreapt i medie, vena cav retrohepatic i medial de hilul hepatic drept, va ghida secionarea parenchimului. Adncirea seciunii va putea fi efectuat progresiv pe toat suprafaa parenchimatoas sau, mai bine, ncepnd de la marginea inferioar, spre hilul hepatic.
Fig.17 Secionarea parenchimului a fost completat. De remarcat hemostaza perfect la nivelul celor dou trane hepatice, precum i vascularizaia normal a celor doi hemificai, conectai nc prin hilurile lor vasculare.
1106
48
dreapta de marginea sa (Fig.15). Un al doilea marcaj poate fi obinut dup clamparea hilului hepatic drept, dea lungul liniei de devascularizare. Linia de-a lungul creia se efectueaz seciunea parenchimatoas este aleas lund n consideraie diveri parametri: volumetria parenchimului celor doi hemificai de prelevat, numrul i calibrul venelor segmentului medial drept afluente venei hepatice medii i, n cele din urm, traiectul cilor biliare intrahepatice. Secionarea cii biliare drepte este efectuat nainte de nceperea timpului parenchimatos. Se trece apoi un nur de ghidaj pentru secionarea parenchimului, ntre vena hepatic dreapt, vena cav retrohepatic i hilul drept (Fig.16,17). Secionarea parenchimului este realizat n condiii de presiune venoas central joas, cu ajutorul electrocauterului i disectorului cu ultrasunete (CUSA) sau cu alte dispozitive similare. Tehnica utilizat variaz de la un centru la altul. Neexistnd n prezent o codificare tehnic precis, se ine cont de modificrile continue bazate pe rezultatele obinute i de propunerile de aducere la zi a tehnicii acestor proceduri. Noi ligaturm i secionm venele efluente spre vena hepatic medie ale segmentelor V i VIII. Unii autori, pentru a evita congestia acestor segmente, preleveaz vena hepatic medie mpreun cu hemificatul drept, considernd c drenajul venos al segmentului IV se face cu prevalen spre vena hepatic stng.45 Recent, Marcos a propus o variant interesant a tehnicii descrise mai sus, numit de el hepatectomie dreapt extins anterior, care prevede prelevarea hemificatului drept n mod unitar cu poriunea distal a venei hepatice medii, care conserv semnificativ venele efluente segmentului anterior drept spre vena hepatic
medie.46 Recoltarea grefei drepte se face dup heparinizare i perfuzarea donatorului, cu secionarea elementelor vasculare i hilare drepte i a venei hepatice drepte. Grefa este reperfuzat pe back-table prin intermediul ramului portal i arterial (Fig.18). n acelai timp este recoltat i hemificatul stng, printr-o tehnic superpozabil celei de prelevare a ficatului ntreg i se procedeaz la perfuzarea pe backtable, la fel ca pentru grefa dreapt. Tot pe back-table se procedeaz la sutura orificiilor reziduale dup prelevarea grefei drepte i la eventuala reconstrucie a elementelor vasculare (Fig.19,20,21). 3.2.2.3. Implantarea celor dou grefe - tehnica chirurgical Implantarea grefei stngi, la nivelul creia sunt lsate vena cav i axele principale vasculare i biliare, este superpozabil transplantului efectuat cu ficat ntreg. Spre deosebire de aceasta, implantarea grefei drepte necesit anumite importante observaii tehnice (Fig.22). nainte de toate este necesar efectuarea hepatectomiei la receptor, cu seciune nalt a hilului hepatic i conservarea venei cave. Artera hepatic i vena port sunt preparate pe toat lungimea lor i secionate, conservnd ramurile de diviziune primar ale acestora. Chiar i calea biliar trebuie secionat nalt, astfel nct s poat fi utilizat, dac este necesar, la anastomozarea cu eventualele ramuri biliare anomale ale grefei drepte. Dup hepatectomie se evalueaz hilul hepatic al primitorului i se examineaz lungimea i eventualele anomalii ale ramurilor portale i arteriale ale donatorului, pentru a decide dac este necesar grefarea de alungire
Fig.18 Perfuzia pe back-table a hemificatului drept prin vena port (este prezent bifurcaia portal) i prin artera hepatic dreapt, cu un accanul. Este indicat ostium-ul venei hepatice drepte, n timp ce superior este bine vizibil o ven hepatic dreapt accesorie cu calibru de 1 cm, care va fi i ea reconstruit pe vena cav a primitorului.
1107
48
Fig.19 Aspectul hemificatului stng pe backtable, nainte de suturarea ostium-urilor venei hepatice drepte i a ramului drept al venei porte.
Fig.20 Hemificatul drept. nceperea suturii ostium-ului venei hepatice drepte.
Fig.21 Hemificatul stng. Sutura ostium-ului ramului portal drept i controlul etaneitii.
1108
48
Fig.22 Hemificatul drept dup reimplantarea grefei i reperfuzie. a acestor vase pe back-table, utiliznd segmente vasculare prelevate de la donator. Reconstrucia anomaliilor mai complexe va fi realizat prin tehnici ce difer de la un caz la altul, la fel ca n transplantul hemificatului drept de la donatorul n via.43,44,47,48 Reconstrucia cii biliare este efectuat n majoritatea cazurilor prin anastomoza termino-terminal T-T la ductul hepatic al primitorului cu tub n T Kehr transanastomotic, dar poate fi folosit i reconstrucia pe ans exclus a la Roux, ndeosebi n cazurile la care sunt prezente mai multe ducte biliare.49 O ultim observaie privete potrivirea de mrime (size-matching) ntre gref i receptor: similar celor spuse legat de transplantul split pentru un adult i pentru un receptor pediatric i n transplantul split equal size este indispensabil furnizarea unei mase hepatocitare suficiente pentru a garanta funcionarea organului la cei doi receptori. Nefiind posibil o evaluare precis preoperatorie volumetric a celor doi hemificai, poate fi obinut o aproximare maximal prin volumetria ecografic, examen ce va fi ntotdeauna efectuat i pentru a aprecia eventuala steatoz hepatic. n orice caz, lund n consideraie c volumele celor doi hemificai corespund la 60% (cel drept) i 40% (cel stng) este clar c vor trebui selectai doi primitori de talie mic, pentru a respecta raportul ntre greutatea grefei i greutatea receptorului (GRWR) aproape de 1%, aa cum a propus Tanaka.40 n concluzie, indiferent de obstacolele tehnice i logistice i de complexitatea procedurii, este de reinut faptul c programul de transplant split pentru doi receptori aduli trebuie s fie implementat i, dac rezultatele preliminare vor fi confirmate prin acumularea experienei, acest program ar trebui s reprezinte o prioritate naional n domeniul transplantului de ficat.
BIBLIOGRAFIE
1. Starzl TE, Marchioro TL, Vonkaulla KN, et al. Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet 117:659, 1963. 2. Annual Report of the US Scientific Registry of Transplant Recipients and the Organ Procurement and Transplant Network transplant: data 1989-1998. 3. Emond JC, Whitington PF, Thiestlethwaite JR, et al. Transplantation of two patients with one liver: analysis of preliminary experience with split-liver grafting. Ann Surg 212:14-22,1990. 4. Lily JR, Hall RJ: Liver transplantation and Kasai operation in the first years of life: therapeutic dilemma in biliary atresia. J Pediatr 110:561, 1987. 5. Lynch SV, Strong RW, Ong DH, et al. Reduced-size liver transplantation in children. Transplant Rew 6:89, 1992. 6. Broelsch CE, Whitington PF, Edmond JC. Evolution and future perspectives for reduced-size hepatic transplantation. Transplantation 45:519, 1998. 7. Esquivel CO, Koneru B, Karrer F, et al. Liver transplantation before one years of age. J Pediatr 110:545, 1986. 8. Bismuth H, Morino M, Castaing D, et al. Emergency orthotopic liver transplatation in two patients using one donor liver. Br J Surg 76:722-724, 1989. 9. Azoulay D, Castaing D, Adam R, et al. Split liver transplantation for two adult recipients: feasibility and long-term outcomes. Ann Surg 233:565-574, 2001. 10. Colledan M, Andorno E, Valente U, et al. A new splitting techniquefor liver graft. Lancet 353:1763, 1999. 11. Couinaud C. Principes directeurs des hpatectomies rgles. Lanatomie et les dfinitions. Chirurgie 106:103-108, 1980. 12. Couinaud C, Houssin D. Controlled partition of the liver for transplantation. Anatomical limitations. Coinaud C. Personal Editions. 1991. 13. Kawasaki G, Makuuchi M. et al: Preoperative
1109
48
measurament of segmental liver volume of donors for living related transplantation. Hepatology 18:1115-1120, 1993. 14. de Ville de Goyet J and Otte JB: Cut-down and split-liver transplantation. In Transplantation of the liver. Busuttil RW, Klintmaln GB (eds). Philadelphia; WB Saunders, 1996, 481-496. 15. Broelsch CE, Emond JC et al: Liver transplantation with reduced-size donor organ. Transplantation 45:519-523, 1988. 16. Urata K, Kawasaki S et al: Calculation of child and adult standard liver volume for liver transplantation. Hepatology 21:1317-1321, 1995. 17. Bismuth H, Houssin D. Reduced-size orthotopic liver graft in hepatic transplantation. Surgery 95:367-372, 1984. 18. Kalayoglu M, DAlessandro M, Sollinger HW, et al. Experience with reduced-size liver transplantation. Surg Gynecol Obstet 171:139-147, 1990. 19. Broelsch CE. Reduced cadaver donor liver graft for infant recipient. n Atlas of Liver Surgery. Churchill Livingstone, 1993, 138143. 20. Raia S, Nery YR, Mies S. Liver transplantation from live donors. Lancet 2:497, 1988. 21. Strong RW, Lynch SW, Ong TH, et al. Succesful liver transplantation from a living donor to her son. New Engl J Med 322:1505, 1990. 22. Nagasue N, Kohno H, Matsuo S, et al. Experience with partial hepatic transplantation from living donor. Transplant 4:1117, 1991. 23. Broelsch CE, Whitington PF, Emond JC, et al. Liver transplantation in children from living related donors: surginal techniques and results. Ann Surg 214:428, 1992. 24. Pichlmayr R, Ringe B, Gubernatis G, et al. Transplantation einer Spenderleber auf zwei Empfanger. (Splitting Transplantation). Eine neue methode in der weitzentwicklung der lebersegment transplantation. Langenbeks Arch Chir 373:127, 1989. 25. Otte JB, de Ville de Goyet J, Alberti D, et al. The concept and technique of the split liver in clinical transplantation. Surgery 107:605, 1990. 26. Rogiers X, Malago M, Habib N et al. In situ splitting of the liver in the heart-beathing cadaveric organ for transplantation in two recipients. Transplantation 59:1081-1083, 1995. 27. Rogiers X, Malago M, Gawad K et al. In situ splitting of cadaveric livers: the ultimate expansion of the donor pool. Ann Surg 224:331-339, 1996. 28. Gridelli B, Remuzzi G. Strategies for making more organs available for transplantation. N Engl J Med 343:404-410, 2000. 29. Houssin D, Boillot O, Soubrane O, et al. Controlled liver splitting for transplantation in two recipients: technique , results and perspectives. Br J Surg 80:75-80, 1993. 30. Emond JC, Heffron TG, Whitington PF, Broelsch CE. Reconstruction of hepatic vein in reduced size hepatic transplantation. Surg Gynecol Obstet 176:11-17, 1993. 31. Saad S, Tanaka K, Inomata Y, et al. Portal vein reconstruction in pediatric liver transplantation from living donors. Ann Surg 227:275-281, 1998. 32. Emond JC, Hefron TG, Kortz EO, et al. Improved results of living related liver transplantation with routine application in pediatric program. Transplantation 55:835, 1993. 33. Inomoto T, Nishizawa F, Sasakii H, et al. Experience with 120 microsurgical reconstruction of hepatic artery in living related liver transplantation. Surgery 119:20-26, 1996.
34. Broelsch CE. Implantation of the donor graft. n Atlas of Liver Surgery. Churchill Livingstone, 1993, 134-137. 35. de Ville de Goyet J. Split liver transplantation in Europe, 1988 to 1993. Transplantation 59:1371-1376, 1995. 36. Hertl M, Chartraud PB, et al. The effects of hepatic preservation at 0 degrees C compared to 5 degrees C: influence of antiproteases and periodic flushing. Cryobiology 31:434-438, 1994. 37. Broelsch CE. Removal of cadaver donor liver for adult recipient. n Atlas of Liver Surgery. Churchill Livingstone, 1993, 144155. 38. Forti D, Rondinara GF, Aseni P. Tecnica di prelievo degli organi addominali. n Il Prelievo Multiorgano a scopo di trapianto. Fogliazza Editore, 1997, 43-64. 39. Rela M, Voregas V, Miniesan P, et al. Split liver transplantation: Kings College Hospital experience. Ann Surg 227:282-288, 1998. 40. Tanaka K, Uemoto S, Tkunega Y, et al. Surgical techiques and innovations in living related liver transplantation. Ann Surg 1993; 217: 82-87. 41. Forti D. Strategie e tecniche per aumentare il numero dei trapianti di fegato: Esperienza italiana. Atti Societ Italiana Trapianti dOrgano (SITO). Congresso Nazionale Genova. Settembre 2001. 42. Forti D. Epatectomia destra del donatore vivente. Comunicazione personale. Il trapianto di fegato: dal passato al futuro. Universit degli Studi di Roma, 20-21, 2002. 43. Forti D. Adult to adult livig donor liver transplantation: early experience at Niguarda Hospital-Milan-Italy. Comunicazione personale. Memorial Dario Alfani. New trends in liver transplantation. Napoli, 1-2 februarie 2002. 44. Forti D. Il trapianto di fegato da donatore vivente su adulto. Atti della Riunione Tecnico-Scientifica del Nord Italia transplantNITp. Treviso, 5-6 Noiembrie 2001. 45. Lo C, Fan S, Liu C, et al. Adult to adulto living donor liver transplantation using extended right lobe grafts. Ann Surg 226:261-270, 1997. 46. Marcos A, Orloff M, Mieles L, et al. Functional venous anatomy for right-lobe grafting and techiques to optimize out-folw. Liver Transplantation 7:845-852, 2001. 47. De Carlis L, Giacomoni A, Slim AO, Lauterio A, Sammartino C, Forti D. Adult to adult living related liver transplant. Early experience at Niguarda Hospital. Abdominal Organ Transplantation from Living Donors. State of Art. Gubbio. 21-22 iunie 2002. Volum de rezumate: 98. 48. Marcos A, Orloff M, Mieles L, et al. Reconstruction of double hepatic arteria and portal venous branches for right-lobe living donor liver transplantation. Liver Transplantation 7:673-679, 2001. 49. Testa G, Malag M, Gamazo C, et al. Biliary anastomosis in living related liver transplantation using the right liver lobe: techique and complications. Liver Transplantation 6:710-714, 2000.
1110
CAPITOLUL
49
Cap.49 TRANSPLANTUL HEPATIC DE LA DONATOR VIU LA ADULT Massimo MALAG, Christoph BROELSCH
TRANSPLANTUL HEPATIC DE LA DONATOR VIU LA ADULT*

Massimo MALAG, Christoph BROELSCH
1. DEZVOLTAREA ISTORIC A TRANSPLANTULUI CU SEGMENT HEPATIC . . . . . . . . .1113 1.1. Dezvoltarea conceptului terapeutic de donator viu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1113 1.2. Transplantul hepatic de la donator viu la copil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1113 1.3. Transplantul hepatic de la donator viu la adult . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1114 2. SELECIA I MANAGEMENTUL DONATORULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1115 2.1. Explorarea imagistic - determinri volumetrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1117 2.2. Biopsia hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1118 2.3. Ali factori limitativi ai THDV ce in de donator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1118 2.4. Condiii de transplantare ce in de primitor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1119 3. ASPECTE TEHNICE I OPERATORII ALE THDV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1120 3.1. Planificarea i organizarea operaiei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1120 3.2. Sincronizarea prelevrii i implantrii grefei hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1120 3.3. Tactica i tehnica hepatectomiei la donator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1121 3.3.1. Aspecte tehnice i operatorii ale prelevrii grefei hepatice . . . . . . . . . . . . . .1121 3.3.2. Poziia pacientului i cmpul operator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1123 3.3.3. Incizia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1123 3.3.4. Explorarea intraoperatorie i colecistectomia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1123 3.3.5. Disecia ligamentului hepato-duodenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1123 3.3.6. Timpul hilar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1123 3.3.7. Timpul retrohepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1125 3.3.8. Vena hepatic dreapt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1125 3.3.9. Explorarea i secionarea cilor biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1125 3.3.10. Secionarea procesului caudat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1125 3.3.11. Secionarea canalului hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1126 3.3.12. Timpul de rezecie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1126 3.4. Pierderea de snge la donatorul viu de gref pentru tranplantul hepatic . . . . . . . .1129 3.5. Reconstrucia biliar la donator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1129 3.6. Perfuzia i prepararea grefei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1129 3.7. Operaia la primitor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1130 3.7.1. Hepatectomia la primitor; conservarea venei cave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1130 3.7.2. Ordinea implantrii i reperfuzia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1130 4. REGENERAREA HEPATIC LA DONATORII CARE AU SUPORTAT O HEPATECTOMIE DREAPT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1131 5. COMPLICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1131 5.1. Complicaii la donator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1131
*Traducere din limba german Ctlin VASILESCU
5.2. Complicaii la primitor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1132 5.2.1. Complicaii vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1132 5.2.2. Complicaii biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1133 5.2.3. Complicaii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1133 6. SUPRAVIEUIREA PRIMITORILOR I A GREFELOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1133 7. CAUZE ALE DISFUNCIEI GREFEI HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1134 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1134
ABREVIERI THDV = transplantul hepatic de la donator viu RVBWR = residual volume body weight ratio (raportul dintre volumul hepatic rezidual i greutatea corporal a donatorului) SLV = standard liver volume (volumul hepatic standard); SLV1 volumul hepatic standard calculat dup formula lui Urata GRBWR = graft-to-recipient body weight ratio (raportul dintre volumul grefei i greutatea corporal a primitorului) GW = graft weight (greutatea grefei)
49
Transplantul hepatic de la donator viu (THDV) reprezint o metod terapeutic de avangard introdus n tratamentul maladiilor hepatice n stadiu terminal att pentru copii ct i pentru aduli. Tehnica recoltrii grefei hepatice de la donator viu a fost folosit la copii pentru prima dat n 1989.1,2 Abia 10 ani mai trziu a putut fi introdus i la pacienii aduli. Datorit creterii explozive a necesarului de donatori n ntreaga lume i a creterii continue a indicaiilor de transplant hepatic, aceast metod ctig o pondere tot mai nsemnat pe msura trecerii timpului. Aspectele etice ridicate de o intervenie chirurgical la o persoan adult care s doneze o parte a unui organ sau un organ ntreg unui bolnav reprezint tema unor permanente i controversate discuii. Desigur c aceste aspecte etice ridicate de THDV nu pot fi neglijate. Ele pun n parantez principiul hipocratic Primum non nocere. Totui, mortalitatea ridicat de pe listele de ateptare a unei grefe de la cadavru reprezint argumentul cel mai important care justific o operaie cu risc minim la un subiect sntos. Prin mbuntirea tehnicilor de chirurgie hepatic i progreselor nregistrate n terapia intensiv peri- i postoperatorie riscul operator al donatorilor de gref este foarte mult diminuat dar nu poate fi n totalitate eliminat. Selectarea candidailor la donare pentru un THDV este de cea mai mare importan. Ea joac un rol de prim rang n evaluarea riscului unei hepatectomii de recoltare i reprezint n acelai timp premiza pentru un transplant ncununat de succes, cu rezultate bune pe termen lung. Selectarea donatorilor, planificarea minuioas a interveniei i o tehnic chirurgical corect reprezint elementele de baz ale succesului. Dei tehnica chirurgical a prelevrii unui fragment hepatic de la donator viu a devenit n unele centre o operaie standard, efectele curbei de nvare nu sunt de neglijat. Unul dintre obiectivele optimizrii tehnicii l reprezint, spre exemplu, scderea ratei complicaiilor biliare. Problemele ridicate de aceast metod, att cele etice ct i cele tehnice, impun o strns cooperare ntre mai multe discipline care iau parte la ntregul proces de pregtire i de decizie.
Merit menionat c primul transplant realizat cu un rinichi prelevat de la un donator viu la o pereche de gemeni a fost realizat n decembrie 1954 de J.Murray din Boston (SUA).3 Baza pentru introducerea acestei metode a reprezentat-o faptul c nu existau premizele etice i juridice unei prelevri de organ de la cadavru. Un rol important a jucat faptul c nu erau nc puse la punct condiiile pentru conservarea de organe i c modalitile de imunosupresie la ora aceea erau de o eficacitate discutabil.4 Prelevarea de organe de la donator viu s-a realizat sub cu totul alte auspicii din momentul n care a fost relansat recoltarea grefelor de la cadavru. Primul transplant hepatic la om a fost realizat n 1963 de Thomas Starzl din Denver (SUA).5 Problemele tehnice inerente nceputului au fcut ca transplantul hepatic s fie o metod chirurgical riscant i care abia dac ntrunea la nceput acceptabilitatea din punct de vedere etic. Problema unei grefe de ficat de la donator viu prea a fi iluzorie deoarece este evident c dificultile sunt extrem de mari. Spre deosebire de rinichi, ficatul este un organ unic i obinerea unei grefe de la un donator viu presupune o rezecie de mare dificultate tehnic. n anii `60 rezultatele rezeciilor hepatice n sine erau grevate de o rat mare de complicaii, ceea ce fcea i mai discutabil o mprire a ficatului n vederea THDV.6-8 n aceste condiii, o hepatectomie la o persoan sntoas pentru obinerea unui fragment de ficat care s poat fi grefat prea o metod care nu ntrunete n nici un caz criteriile de acceptabilitate etic. O influen cert asupra dezvoltrii conceptului de transplant hepatic segmentar au jucat lucrrile lui Adamo Dagradi n 1967, chirurg care apare ca un pionier n domeniul chirurgiei hepatice i care a lucrat la Padova (Italia). n lucrrile lui experimentale pe cine a realizat transplantul unui segment hepatic lateral stng implantat n poziie heterotopic, ca o gref auxiliar.9 Asupra posibilitilor unui transplant de la donator viu la om s-a discutat pentru prima dat n anul 1968 de ctre specialistul n chirurgie infantil Alyssa Smith.10 Ea a propus, la un copil cu hepatopatie n stadiu terminal, grefarea segmentului lateral stng obinut de la unul din prini. Descrierea ei corespunde exact cu ceea ce, 20 de ani mai trziu, a devenit realitate clinic.
1. DEZVOLTAREA ISTORIC A TRANSPLANTULUI CU SEGMENT HEPATIC 1.2. Transplantul hepatic de la donator viu la copil 1.1. Dezvoltarea conceptului terapeutic de donator viu De la nceputul erei transplantului a fost luat n considerare donarea unui organ de la donator viu. Primul THDV a fost efectuat la 8 decembrie 1988 de ctre Silvano Raia n Sao Paolo (Brazilia).1 El a transplantat unui copil cu atrezie biliar segmentele II-III ale mamei. Att acest caz princeps ct i urmtorul, la
1113
49
Massimo MALAG, Christoph BROELSCH - TRANSPLANT HEPATIC DE LA DONATOR VIU LA ADULT
care a fost vorba de un donator anonim, aa numit bun samaritean, au euat. Din fericire ambii donatori au evoluat normal, fr complicaii postoperatorii. Donatoarea din primul caz a putut, dup civa ani de la operaia de prelevare de gref hepatic, s duc la termen o sarcin normal, n urma creia a dat natere unui copil sntos. n Europa, primul transplant al unui segment hepatic la un copil a fost realizat de C. E. Broelsch i echipa lui R. Pichlmayr, la Hanovra (Germania).11 Att tehnica lui Raia ct i ceea a lui R. Pichlmayr au fost n continuare modificate i reprezint baza pentru tehnica folosit astzi n THDV.12,13 Primul THDV ncununat de succes a fost realizat n anul 1989 de ctre R. Strong din Brisbane (Australia) la un copil japonez de 15 luni.14 La donator nu au aprut nici un fel de complicaii iar supravieuirea transplantului a ajuns la 12 luni. De asemenea, n 1989, chirurgul N. Nagasue de la universitatea din Shimane a realizat primul THDV n Japonia.15 Alte grefe au avut loc n 1990 sub conducerea lui K. Ozawa la Kyoto i M. Makuuchi la Matsumoto.16-18 Primele operaii reuite de THDV reprezint momente de marc n chirurgia transplantului hepatic. n lumea vestic, primul transplant de la donator viu ncununat de succes a fost realizat C.E. Broelsch n 1989 la Chicago (SUA).2 Fetia, care la data operaiei avea 7 ani i care suferea de o atrezie biliar, a primit lobul stng al mamei. Astzi, la 14 ani dup transplant, att donatoarea ct i primitoarea se afl n cea mai bun stare de sntate. Dup aceast faz iniial a urmat o serie de alte 20 de transplante care au pus la punct, sub conducerea lui C.E. Broelsch, la Universitatea din Chicago, principiile i standardele segmentectomiei laterale stngi pentru prelevarea de fragment hepatic n vederea THDV.12 Un mare interes pentru noua tehnic a fost trezit n rile asiatice n care, din motive religioase, practic nu era posibil prelevarea grefelor de la cadavru. n Japonia o preocupare deosebit a existat la Universitatea din Kyoto sub conducerea lui K. Ozawa i mai apoi sub conducerea lui K. Tanaka. Cu o cazuistic de 900 de transplanturi de acest tip att la copii ct i la aduli, echipa lui K. Tanaka are la ora actual cea mai mare experien. Echipa condus de Tanaka i Yamaoka a depus mari eforturi de punere la punct a tehnicii operatorii, astfel nct ea s nu fie folosit numai la copii ci s i poat fi mijlocul de obinere a unor grefe de volum mai mare, care ar putea fi utilizate i la adult. Aceste eforturi constituie baza pentru tehnicile de hemihepatectomie care actualmente sunt folosite la adult i anume hepatectomia stng, ce include segmentele II, III i IV i hepatectomia dreapt, care include segmentele V, VI, VII i VIII.
1.3. Transplantul hepatic de la donator viu la adult Principalul factor limitator al programelor de transplant hepatic este actualmente numrul insuficient de grefe de la cadavru. Lipsa de grefe hepatice prelevate de la cadavru a stimulat cutarea de noi mijloace de rezolvarea a acestor probleme.19-23 Transplantul hepatic prelevat de la donator viu ofer o astfel de perspectiv. Realizarea acestui program a fost stimulat pe de o parte de rata de mortalitate din ce n ce mai mare pe lista de ateptare pentru transplant hepatic i, pe de alt parte, de rezultatele bune pe care le-am obinut la transplantul hepatic de la donator viu la copii. Avantajele eseniale ale THDV au fost deja subliniate: transplantul poate fi realizat electiv; scade astfel considerabil riscul ca primitorul s decedeze datorit bolii hepatice sau complicaiilor acesteia. Unele posibile complicaii ale transplantului cu gref prelevat de la cadavru (care presupune n general o perioada de conservare a organului, un timp de ischemie prelungit i o calitate a grefei nu ntotdeauna optim) sunt minimizate atunci cnd grefa se realizeaz cu ficat de la donator viu. Cu aceast tehnic organele prelevate au o calitate excepional deoarece ele sunt prelevate direct in vivo. Principalul dezavantaj const n riscul potenial de complicaii severe la donator care pot merge pn la deces24,25 i o rat ridicat a complicaiilor la primitor.26-30 S-au pus de asemenea i probleme etice. Probabil c succesul THDV n viitor va fi dependent de atingerea a dou obiective. Primul este realizarea unei morbiditi i mortaliti a donatorului ct mai sczute, iar cel de-al doilea ca rezultatele transplantului i supravieuirea primitorului s fie comparabile cu transplantul hepatic cu gref prelevat de la cadavru, deci cu transplantul hepatic convenional. Utilizarea unui singur ficat pentru dou persoane impune o soluie de compromis. Ficatul trebuie vzut ca un organ unic, care va fi mprit n dou.31 Exist particulariti anatomice n funcie de care chirurgul trebuie s decid dac el va oferi prioritate donatorului sau primitorului. Transplantul hepatic de la donator viu reprezint o intervenie chirurgical cu riscuri mari, care impune mprirea sistemului vascular i a parenchimului hepatic n aa fel nct s rspund att necesitilor donatorului ct i celor ale primitorului. Cu acceptarea THDV, att donatorul ct i medicul trebuie s accepte riscul de mortalitate att la donator ct i la primitor. Dup 1998 a nceput s existe n lumea ntreag un interes deosebit pentru transplantul hepatic de la
1114
49
1200 1000 800 600 400 200 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 TH de la donator viu TH cu ficat mprit TH ortotopic cu ficat ntreg Fig.1 Evoluia listei de ateptare Eurotransplant ntre 1991-2000. Lista de ateptare Sursa: Eurotransplant Registry 2001, www.eurotransplant.nl
140
131
120 100 80 60 40 20
Nr transplante
88 71 52 61
25 4 3
1997 1998 1999
0 1996
Pediatric
La adult
Fig.2 Transplante hepatice de la donator viu realizate n SUA ntre 1996-1999 (primitori pediatrici i aduli). Sursa: UNOS Registry 2001, www.unos.org
donator viu pentru aduli n vederea realizrii unei puni ctre transplantul hepatic de la cadavru. Numrul interveniilor de THDV crete exponenial (Fig.1,2), astfel nct actualmente adulii reprezint majoritatea candidailor pentru transplant hepatic. Mai ales n SUA aceast evoluie a dat natere la numeroase discuii.32-34 ngrijorrile au fost justificate, deoarece n SUA, la acel moment, s-au abordat transplante hepatice de la donator viu de ctre numeroase echipe de transplant fr experien. Sigurana donatorului care se decide pentru o hepatectomie n vederea THDV trebuie asigurat printr-o evaluare minuioas i cu informarea acestuia asupra riscurilor, care ns trebuie evitate cu toate mijloacele.19
2. SELECIA I MANAGEMENTUL DONATORULUI n literatur exist informaii puine privind evaluarea donatorilor pentru utilizarea hemificatului drept pentru THDV.35,36 Cele mai multe comunicri prezint fie date de la copil, fie date de la copil i aduli prezentate mpreun.37-41 Aceste date ns nu pot fi extrapolate direct la populaia de donatori asupra creia se va
realiza recoltarea hemificatului drept n vederea transplantului hepatic la donator viu. n cazul grefei hepatice cu hemificat drept se realizeaz o rezecie hepatic de mare anvergur care are un risc mare pentru donator. n primul rnd este vorba de o diferen semnificativ ntre vrstele donatorilor.42 La transplantul hepatic la copil este vorba n general de prini tineri i sntoi, n vreme ce la transplantul hepatic de la donator viu pentru adult grupa de donatori are un profil de vrst diferit, care se ntinde pn n decadele 5 6 de vrst. La aceti candidai exist de regul un risc crescut, datorit problemelor generale de sntate pe care le au. Trebuie de asemenea avut n vedere c pentru recoltarea hemificatului drept trebuie evaluat un numr mai mare de donatori poteniali care sunt, n general, toi ncadrai n munc. n experiena noastr, la acest tip de donatori, spre deosebire de donatorii pentru copii, s-a demonstrat o diferen de motivare i de relaionare cu primitorul. Un aspect important al experienei care a fost luat n considerare a fost modul de comportament cu donatorul i cu familia lui. La transplantul hepatic de la donator viu realizat
1115
49
la copil contraindicaiile tehnice i anatomice sunt rare,41,43,44 de aceea se cerceteaz mai nti potrivirea ntre ceea ce poate oferi donatorul i necesitile primitorului. Se caut o potrivire anatomic, ceea ce n general este uor de realizat, deoarece o hepatectomie stng ofer esut hepatic de obicei suficient, care de cele mai multe ori corespunde necesitilor primitorului. Masa de parenchim hepatic necesar la un transplant hepatic de la un donator viu pentru adult necesit ns o rezecie hepatic mai ntins la donator.45 Din acest motiv importana studiilor de anatomie i cea a volumetriei este mult mai mare; ele conteaz mult mai mult pentru discriminarea diverilor candidai, dei sunt indicate cu precauie de obicei, datorit costurilor i complexitii lor. Exist i alte aspecte care difereniaz transplantul hepatic de la donator viu pentru adult de cel pentru copil. n primul rnd trebuie evaluat un numr mult mai mare de donatori poteniali. Relaia dintre donator i primitor pentru transplantul hepatic cu ficat de la donator viu cu hemificat drept este variabil; n acest caz numrul de membri ai familiei care n mod potenial pot juca rolul de donatori pentru transplantul hepatic de la donator viu este i el mai mare. Cei mai muli dintre donatorii pentru THDV la adult se recrutez dintre fiii i fiicele pacienilor. Raportul dintre potenialii donatori i primitori este de 5,2 pentru ficatul drept i 2,8 pentru ficatul stng (date prezentate n Tabelul 1). Relaia dintre donatori i primitori, mai ales cnd acetia nu sunt rude, necesit o atenie deosebit.
Testele iniiale la donatori sunt utile pentru a prezenta donatorilor i familiillor lor att problemele legate de operaie ct i costurile pentru instituie, care trebuie reduse la minimum.35 Screening-ul iniial este eficient atunci cnd este realizat de medici care au experien cu transplantul hepatic la donator viu. Diferenele de statur, de volum, afeciunile i lipsa de pregtire a donatorilor sunt cele mai importante criterii care au dus la excluderea a 2/3 dintre persoanele testate nainte ca acestea s fie evaluate efectiv pentru un transplant hepatic la donator viu. n experiena noastr 79 de candidai la donare nu au mai putut dona deoarece cei 49 de primitori pentru care au fost pregtii nu au mai ajuns s primeasc grefa hepatic de la donator viu. Dintre primitorii care nu au mai ajuns s primeasc grefa hepatic de la donator viu 36% au decedat datorit bolii avansate iar 12% au primit o gref de la cadavru, modalitate care n clinica din Essen este n permanen avut n vedere, pentru a asigura tratamentul optim al pacienilor. Grefa hepatic de la donator viu este considerat ntr-adevr o metod alternativ la transplantul hepatic de la cadavru, care reprezint metoda terapeutic standard. Dintre potenialii donatori, 15% au fost exclui datorit contraindicaiilor oncologice ale primitorilor. Unii donatori au fost exclui n faza de debut, mai ales atunci cnd criteriile i motivele de excudere au fost legate de primitor. Starea general alterat i presiunea timpului
Tabelul 1 Date demografice i gradul de rudenie dintre potenialii donatori i primitori ai unei grefe hepatice. Hemificat drept n Donatori poteniali Primitori poteniali Raportul DPot/PPot* Raportul D/P Pot. P/THDV** Respini (M/F) Vrsta Gradul de rudenie Fiu/fiic Frate/sor Prini De gradul 2 So/soie Nenrudii Nenrudii/nrudii
* Relaia ntre donatorul potenial i primitorul potenial ** Relaia dintre donatorul potenial i rezultatele THDV
Hemificat/Sector lateral stng n
Total n 385 209 (1.8) (4.8) 209/176 36+/-10 137(36%) 60(16%) 76(20%) 30(7%) 48(12%) 34(9%) 82/303(21%)
333 172 (1.9) (5.2) 184/149 37+/-11 136(41%) 60(18%) 28(8%) 28(8%) 48(15%) 33(10%) 81/252(24%)
52 37 (1.4) (2.8) 25/27 33+/-7 1(2%) 0(0%) 48(92%) 2(4%) 0(0%) 1(2%) 1/-51(2%)
1116
49
legat de aceasta nu au permis o evaluare secvenial a donatorilor ci au impus evaluarea simultan a tuturor potenialilor candidai la donare. Incompatibilitatea de grup sanguin reprezint cea mai frecvent cauz de excludere n aceast etap. n centrul nostru obiectivul este s existe grupe de snge identice la donator i primitor. Aceasta reprezint o condiie optimal i pentru aduli, dei un grup de snge compatibil poate fi acceptat atunci cnd nu exist alte criterii de cross-match care s nu corespund. Screening-ul de hepatit reprezint un factor important pentru a exclude transmiterea acestei boli i de a evita rezecia unei pri a unui ficat bolnav. Pozitivitatea pentru virusul hepatitic C reprezint un criteriu de excludere i pentru primitorii cu ciroz posthepatitic cu virus C deoarece, dup rezecie, boala poate s aib o evoluie foarte rapid i s duc la o insuficien hepatic pe termen scurt sau lung la primitor. Exist puine date asupra rezeciei hepatice la pacienii care sunt infectai cu virus C dar care nu au ciroz. Donatorii infectai cu virusul B reprezint un anumit risc, mai ales cei cu antigen HBs pozitiv; totui, donatorii din aceast grup au fost luai n considerare n Asia de Sud-Est pentru a dona ficat, fr complicaii ulterioare46-49 (comunicare personal a lui S.G .Lee sau S. Todo). n etapa a doua principala cauz de excludere a donatorului a constat n volumul prea mic al ficatului, care nu putea furniza parenchim pentru dou persoane adulte. Rezultatele volumetriei hepatice reprezint cea mai frecvent cauz; ea a dus la excluderea a 21% dintre cazurile evaluate pentru hepatectomia dreapt. Dup etapa a doua au fost deja eliminai jumtate dintre potenialii donatori. Aceasta nseamn c dup dou prezentri la consult, care cuprind determinri de laborator i o explorare radiologic, efectuate n 1-2 sptmni, cei mai muli dintre candidaii la donare pot fi exclui. n etapa a treia evaluarea medical va mai exclude doar un numr mai mic de donatori. Cauza o reprezint faptul c selecia potenialilor donatori se realizeaz la persoane care au fost gsite sntoase la anamnez i la examenul clinic. Vrsta i afeciunile cardiologice reprezint cele mai frecvente criterii n aceast etap (35%). n etapa a patra au fost exclui 2 donatori din motive psihologice care au fost descoperite numai la cel de al doilea consult psihologic.
2.1. Explorarea imagistic - determinri volumetrice La nceput, n perioada n care i noi, ca majoritatea centrelor, efectuam aproape exclusiv lobectomia stng, utilizam ca mijloace imagistice volumetria TC50-53 i
angiografia standard. La copii nu este necesar o detaliere a anatomiei micilor vase. La transplantul hepatic de la donator viu la adult, artera hepatic dreapt este un vas de calibru mai mare, ceea ce ne-a permis s folosim RMN pentru primele 99 de cazuri, la care am urmrit evidenierea vaselor hepatice. Rezultatele acestei tehnici de explorare se coreleaz bine cu anatomia vaselor extrahepatice de calibru mare.54 Anatomia arterelor intrahepatice nu este pus n eviden suficient de bine cu aceast tehnic; de exemplu, evidenierea unei mici artere hepatice n segmentul IV sau a unor vase i mai mici este foarte dificil. Detaliile anatomice au dus numai ntr-un singur caz la o contraindicarea a donrii de ficat, dar n acest caz au existat i numeroase alte raiuni medicale pentru excluderea donatorului. Un progres ulterior a constat n folosirea tomografului spiral, care duce la o evideniere imagistic exact a tuturor cilor biliare care, cu ajutorul RMN, nu puteau fi evideniate satisfctor. Datorit evidenierii arterelor intrahepatice cu acuratee, prin intermediul tomografului spiral am putut s renunm la angiografie. Experiena cu bisegmentectomia II-III pentru transplantul hepatic de la donator viu ne-a artat importana inflow-ului arterial i a inflow-ului portal al venei porte stngi i, de asemenea, importana outflow-ului. La pacienii cu transplant al hemificatului drept, pot avea semnificaie toate detaliile grefei. Din acest motiv determinm drenajul venos i considerm c acest drenaj, ca i anatomia portal, sunt de cea mai mare importan. n mod special mrimea i teritoriul de drenaj al colateralelor venei hepatice medii n regiunea sectorului medial drept sunt de mare nsemntate.55-57 Existena unor vene accesorii retrohepatice i mai ales a venelor situate ntre vena hepatic medie i sectorul medial al hemificatului drept (creutz-vene), reprezint un element important de care trebuie inut seama pentru prevenirea pierderii de snge n timpul hepatectomiei.58 Aceste vase au un rol important n hemodinamica grefei.59 Sistemul MeVis (Center for Medical Diagnostic Systems and Visualization, University of Bremen, Germany) reprezint o nou tehnic de evaluare preoperatorie a grefei. Prin intermediul unui examen TC spiral sau prin RMN este posibil aprecierea anatomiei vasculare i biliare intrahepatice, n manier tridimensional. n plus, este posibil calculul volumelor segmentare i subsegmentare, att al regiunilor portale, biliare, ct i al drenajului venos. Prin intermediul acestei tehnici se pot realiza determinri volumetrice precise, att ale "inflow"-ului ct i ale "outflow"-ului. Se poate efectua astfel o hepatectomie "virtual" preoperatorie. (Fig.3,4)
1117
49
Fig.3 Teritoriile de drenaj venos apreciate prin tehnica MeVis: cu albastru - vena hepatic dreapt, cu rou - vena hepatic stng; restul teritoriilor sunt drenate de VHM (al crei trunchi principal este figurat n gri). Aceast evaluare permite alegerea strategiei operatorii n ceea ce privete VHM (teritoriile care rmn la nivelul grefei sau la donator). Dup prerea noastr volumetria este parametrul fundamental pentru a exclude donatorii candidai nepotrivii. Aa cum au artat i ali autori, anomaliile anatomice reprezint numai o contraindicaie relativ a transplantului hepatic cu donator viu.60
Fig.4 Hepatectomie dreapt "virtual", realizat prin tehnica MeVis - se pot vedea att volumul ct i anatomia biliar, portal i venoas.
Rezultatele biopsiei hepatice au dus la excluderea a 5 poteniali donatori (5,9%). n 2/3 din aceste cazuri excluderea a fost justificat i de alte metode de explorare, dar 5 donatori poteniali (2%) au fost exclui numai pe criteriile histopatologice ale biopsiei hepatice.
2.2. Biopsia hepatic Protocolul iniial de evaluare din centrul nostru cuprindea o biopsie hepatic numai atunci cnd exista o indicaie medical pentru aceasta. Indicaia era reprezentat de modificri ale parametrilor biochimici, cum ar fi a celor de citoliz sau de colestaz, valori crescute ale lipidelor n snge precum i de situaia unei anamneze din care reieau afeciuni hepatice sau modificri radiologice ce puteau s aib semnificaia unor leziuni hepatice.61,62 Dup cel de al 31-lea transplant din experiena noastr, la care donatorul a decedat datorit unei boli necunoscute, care a dus la hepatosteatoz, efectum biopsia hepatic ca metod de rutin. Pn n momentul de fa biopsia hepatic sistematic la donator a fost urmat de complicaii n doar 2 cazuri.
1118
2.3. Ali factori limitativi ai THDV ce in de donator Atunci cnd un potenial donator este identificat ntr-o familie, cel mai important factor de limitare din punct de vedere al timpului este autotransfuzia. Se poate discuta dac autotransfuzia este ntr-adevr necesar, deoarece pierderea de snge a donatorului este foarte sczut (Tabelul 2).62 Din acest motiv cantitatea de snge donat n vederea autotransfuziei s-a redus de la 3 pn la 2 uniti. n acest fel situaia este relativ sigur i metoda este indicat n operaiile elective i n alte ri occidentale. n cazul unei indicaii de urgen se poate renuna la autotransfuzie. Programul de evaluare al donatorilor are drept obiectiv gsirea de donatori n transplantul hepatic cu donator viu care s fie eficieni att din punct de vedere
49
Tabelul 2 Pierderea sanguin n diversele faze ale hepatectomiei la donatorul viu. Pierderea de snge (ml) Valoare medie Mediana Deviaie standard Limite Faza I+II 776.19 670 509.66 120-1995
Faza III
Faza III (ultimii 10 pacieni) 149.00 45 231.92 0-770
455.29 320 453.64 0-1610
al familiei donatorului ct i din punct de vedere al instituiei sanitare. Testele invazive i explorrile care impun neaprat internarea sunt realizate ultimele, din raiuni de confort al donatorului potenial. Se realizeaz astfel i o economie, deoarece aceste teste sunt cele mai scumpe. Anxietatea nainte de operaie apare la donator relativ rar; totui ea constituie un aspect foarte important n timpul evalurii donatorilor. n mod normal potenialii donatori sunt foarte motivai i convini atunci cnd ajung n faza de evaluare psihologic. Faptul c unii dintre aceti pacieni, datorit unor tulburri psihologice, au fost exclui din grupa de donare arat c nu se exercit nici un fel de mijloc de convingere de ctre instituia medical. Pe de alt parte este evident c exist o anumit constrngere n cadrul familiei asupra unor membri ai familiei ca s accepte donarea. Unii donatori nu se mai declar disponibili pentru donare n timpul fazei de evaluare deoarece i schimb opinia; acestora trebuie s li se ofere de ctre medici posibilitatea de a-i exercita dreptul de schimbare a opiniei. Medicii trebuie s susin donatorii n aceast decizie a lor de a nu dona i s-i sprijine chiar mpotriva familiei. Atunci cnd riscurile de donare sunt evaluate ca ridicate sau atunci cnd transplantul potenial de la donator viu este evaluat ca dificil, aceast posibilitate trebuie avut n vedere i trebuie fie s se gseasc un candidat potrivit, fie s se realizeze un transplant cu gref de la cadavru. Unele centre cu experien redus n transplantul hepatic cu donator viu exclud donatorii cu anomalii anatomice, donatori care n centrul nostru sunt acceptai.63,64 Acelai lucru este valabil i pentru contraindicaiile legate de hepatita cu virus B.
donatori i pacienii sunt de regul ntr-o stare general proast. Folosirea unui grup de snge care nu este identic este posibil s influeneze nefavorabil rezultatul. apte dintre pacieni aveau ciroz hepatic n stadiul A. Numai unul dintre cei 7 avea o ciroz cu complicaii, dar se afla ntr-o perioad de boal stabil. Acest pacient, ca i alt pacient cu ciroz hepatic n stadiul Child B, au fost singurii care au avut o situaie stabil a bolii, ceea ce a permis ca ei s fie considerai pacieni electivi. Ciroza incipient (stadiul Child A) nu reprezint n mod normal o indicaie pentru transplant hepatic de la cadavru, datorit lipsei de organe, care impune perioade de ateptare lungi. n experiena noastr, pacienii cu ciroz hepatic n stadiul Child A aveau fie tumori hepatice supraadugate, fie o boal metabolic cu complicaii severe, iar 2 pacieni aveau n plus insuficien renal datorat unei oxaloze i, respectiv, unei boli chistice degenerate. Aceti pacieni au primit nti o gref hepatic de la donator viu i ulterior, dup 1-3 luni, un transplant renal. Indicaia pentru transplantul hepatic este frecvent ciroza postnecrotic (Tabelul 3). Spre deosebire de indicaiile medii standard, n seria noastr numrul de transplante hepatice pentru patologie tumoral hepatic este foarte ridicat (24,5 %). Deoarece timpul petrecut n centrul Tabelul 3 Indicaiile pentru transplantare la o serie de 57 THDV. Indicaia de transplant Ciroz postnecrotic Ciroz alcoolic Infecie cu HBV Infecie cu HCV Ciroz autoimun Primitor (n) 27 6 6 15 2 14 10 4 4 4 6
2.4. Condiii de transplantare ce in de primitor n experiena noastr, la majoritatea pacienilor grupa de snge a fost identic cu cea a donatorilor (77,1%). Pacienii cu grupa B au primit n 59% din cazuri grefe de la donatori cu un grup compatibil, deoarece la aceast grup sanguin st la dispoziie un numr mai sczut de
Tumor Carcinom hepatocelular Alte tumori Afeciuni metabolice Afeciuni colestatice Afeciuni criptogenetice
1119
49
nostru pe lista de asteptare pentru transplant este cuprins ntre 6 i 12 luni, transplantul hepatic de la donator viu a fost avut n vedere n mod special la cei care aveau hepatocarcinom, fr legtur cu stadiul bolii.
3. ASPECTE TEHNICE I OPERATORII ALE THDV n Clinica de Chirurgie General i Transplant a Universitii din Essen a fost pus la punct o nou tehnic pentru hepatectomia dreapt realizat n vederea THDV, tehnic ce se bazeaz pe o hepatectomie dreapt standardizat. La prima vedere s-ar prea c n domeniul de mare experien al rezeciilor hepatice i al transplantului hepatic, ca i n domeniul THDV pediatric, s-a acumulat suficient experien pentru trecerea la THDV la adult. n pofida acestei experiene, la stabilirea tehnicii operatorii au fost necesare adaptri speciale care nu sunt specifice nici rezeciilor standard, nici transplantului hepatic standard. Dezvoltarea i curba de nvare a acestor noi tehnici standardizate n Clinica de Chirurgie General i Transplant a Universitii din Essen sunt descrise n paginile care urmeaz.
hepatic - tratamentul unui focar infecios. la donator: - mbuntirea statusului nutritiv printr-o diet adecvat i prin oprirea consumului de alcool, n cazul unei hepatosteatoze - ngrijirea unei hepatite non virale - motive personale i profesionale. Mici infecii tranzitorii care apar att la donator ct i la primitor pot impune amnarea de lung durat a interveniei chirurgicale. Exist n permanen posibilitatea unor complicaii neateptate intraoperatorii la donator, care pot duce la o contraindicaie absolut sau relativ a recoltrii grefei. Marcos i Chapel Hill, au comunicat o rat de ntrerupere a operaiei de donare de 5% din cazuri (comunicare personal). Atunci cnd sunt analizate cu atenie cauzele ntreruperii operaiei, se observ c unele probleme ar fi putut fi descoperite chiar n etapa preoperatorie. Printre acestea se numr hepatosteatoza, variantele anatomice, care mpreun reprezint cauzele principale de ntrerupere a unei operaii de recoltare. Aceasta arat ns i c operatorul care ntrerupe procedeul are o bun capacitate de decizie; este mai bine s se ntrerup operaia dect s se pun n pericol viaa sau s se rite apariia unor complicaii postoperatorii.
3.1. Planificarea i organizarea operaiei Dup identificarea unei perechi donator-primitor i dup o pregtire adecvat se stabilete momentul operator. Momentul exact al operaiei este determinat n primul rnd de stadiul bolii primitorului. La ora actual, n cadrul programului de la Universitatea din Essen, indicaia pentru THDV este foarte presant: din 3 primitori, 2 se afl la momentul evalurii ntr-un stadiu foarte avansat al bolilor de baz. n cazurile n care primitorii se afl ntr-o situaie ce permite ntr-adevr o operaie electiv este posibil o pregtire a donatorului i a primitorului pentru operaie n bune condiii. Pregtirea preoperatorie a primitorului necesit n general un anumit timp pentru realizarea unui transplant n condiii optime. Atunci cnd primitorul se afl ntr-o stare de sntate general bun, momentul operaiei poate fi adaptat la dorinele i necesitile pacienilor i ale familiilor. Cele mai frecvente cauze de amnare a unui THDV sunt: la primitor: - necesitatea mbuntirii strii de nutriie a primitorului - tratamentul unei hepatite B pentru scderea ratei de replicare viral - tratamentul neoadjuvant pentru o tumor 3.2. Sincronizarea prelevrii i implantrii grefei hepatice Desfurarea interveniei de prelevare este n strns corelaie cu operaia de implantare a grefei. Rezultatele unui transplant hepatic sunt dependente de o faz de ischemie i de un timp operator ct mai scurte. Durata interveniei este de cele mai multe ori determinat de durata recoltrii grefei. n timpul fazei parenchimatoase a operaiei trebuie s existe mereu o atenie deosebit, deoarece aceasta reprezint o premiz indispensabil pentru un rezultat favorabil. Secvena derulrii operaiilor de recoltare i de implantare poate s aib o influen determinant asupra succesului transplantului. Pentru a se evita ca n unele cazuri (chiar dac aceasta se ntmpl foarte rar) constatarea unor anomalii intraoperatorii s reprezinte o contraindicaie a hepatectomiei drepte, aa cum era planificat, este necesar respectarea secvenei clasice, care const n explorarea donatorului urmat de operaia la primitor. n cazurile de indicaie limit la primitor, secvena donator-primitor se inverseaz, pentru a evita o laparo-
1120
49
tomie inutil la donator, n cazul n care primitorul nu este transplantabil. Condiiile ideale pentru un timp de ischemie scurt sunt ntrunite atunci cnd se realizeaz simultan secionarea vaselor la donator i hepatectomia total la primitor. ndeprtarea segmentului prelevat dup seciunea parenchimului la donator poate s fie i ea amnat pentru un timp, dac trebuie ateptat s se confirme condiiile de realizare a hepatectomiei totale la primitor.
3.3. Tactica i tehnica hepatectomiei la donator 3.3.1. Aspecte tehnice i operatorii ale prelevrii grefei hepatice Transplantul hepatic de la donator viu la adult cu grefarea hemificatului drept reprezint o tehnic chirurgical extrem de dificil. O planificare i o realizare minuioas a acesteia sunt eseniale pentru succes. Cea mai mic greeal tehnic conduce la situaii critice la primitor i pune n pericol supravieiurea pacientului i viabilitatea grefei. Volumele grefei aflate la limit i condiiile anatomo-clinice critice la primitor nu permit nici ceea mai mic marj de eroare. Pe lng o rezecie extrem de minuioas la primitor i o bun coresponden ntre donator i primitor, aceast intervenie chirurgical depinde n primul rnd de realizarea tehnic. O tehnic operatorie extrem de exact explic de ce, n ciuda dificultilor de potrivire ntre primitor i donator sau a condiiilor speciale anatomice, n multe dintre aceste cazuri cu dificulti a fost posibil realizarea THDV.28 Cu toat experiena n domeniul rezeciilor hepatice i n domeniul transplantului hepatic, transplantul hepatic cu gref hepatic realizat prin hepatectomie dreapt reprezint nc o mare problem chirurgical i o provocare pentru echipa chirurgical. Aceast tehnic a impus nu numai regndirea gesturilor chirurgicale ci i modificri importante ale tehnicii operatorii, care au condus n cele din urm la o operaie cu totul nou.65 Hepatectomia pentru THDV are dou obiective: n primul rnd conservarea structurilor i a funciei hepatice la donator i n al doilea rnd obinerea de structuri i volume adecvate pentru realizarea unei implantri facile tehnic i ulterior realizarea unui funcii hepatice optime la primitor. Viaa i integritatea donatorului constituie n permanen prima prioritate. n cazul unui nepotriviri anatomice pariale, care conduce la dificulti ce ar putea amenina viaa donatorului sau a primitorului, transplantul hepatic la donator viu va fi anulat. Intervenia chirurgical trebuie s fie extrem de minuios planificat. Experiena noastr a artat c reconstrucia
la primitor i starea general a acestuia au cea mai mare influen asupra planificrii rezeciei hepatice la donator. Un lucru important este c, spre deosebire de transplantul cu grefe de la cadavru, la transplantul hepatic de la donator viu ntregul procedeu la donator este efectuat n aceeai clinic, astfel nct riscul de lezare a ficatului, care ar putea amenina funcia grefei n viitor, este redus la minimum. Seciunea parenchimului fr ocluzie vascular, cu o pierdere de snge ct mai mic posibil, reprezint un el dificil de realizat pentru chirurg. O sngerare mare sau o ngrijire anestezic suboptimal pot conduce la hipotensiune care poate avea drept consecin ischemia grefei i a ficatului restant. Aceasta va avea efecte negative att asupra donatorului ct i asupra primitorului. Calitatea esutului hepatic i volumul hepatic joac un rol foarte important att la donator ct i la primitor i sunt cel puin la fel de importante ca i tehnica chirurgical. n cazurile de complicaii operatorii sau infecii, rezerva funcional hepatic este extrem de important pentru vindecare. n aceste cazuri, regenerarea hepatic ateptat poate fi mpiedicat de leziunile hepatice, cum ar fi hepatosteatoza sau fibroza.66-69 Dac n aceste cazuri nici volumul hepatic restant nu este suficient, rezerva funcional a donatorului este influenat semnificativ i poate s conduc la o insuficien hepatic sever. Din aceleai motive se poate ajunge la o insuficien a grefei la primitor, care s impun retransplantarea sau chiar s conduc la deces. Rezerva funcional a ficatului la donator determin capacitatea ficatului restant de a se regenera i de a susine suficient funcia hepatic.70,71 Volumul de ficat restant care s susin n mod suficient funcia hepatic la om nu este cunoscut. n seria noastr s-a ajuns la un raport ntre volumul hepatic rezidual i greutatea corporal a donatorului (RVBWR) de 0,45. La Kyoto s-a ajuns chiar la RVBWR de 0,33 (comunicare personal a lui H. Egawa). ncercm s evitm aceste volume la limit i s ne aflm la nivelul unor volume care s fie de cel puin dou ori mai mari. Funcia hepatic dup rezecie este dependent de calitatea i cantitatea esutului hepatic restant, de starea general a donatorului, de ngrijirile anestezice, de experiena chirurgului i de precizia tehnicii chirurgicale. Complicaiile postoperatorii, n special sepsisul, pot conduce la insuficien hepatic la pacienii cu un volum hepatic restant critic.72 Donatorii care au un volum hepatic restant la limit i care nu fac complicaii nu dezvolt aproape niciodat o insuficien hepatic manifest. Am artat aceasta i pe o serie de 5 donatori care aveau un RVBWR mai mic de 0,7. La donatorii care au decedat n urma unei donri de gref hepatic a fost vorba de
1121
49
Hepatectomia standard tehnica Universitii Essen 1 2 3 4 Timpul hilar Izolarea componentelor hilare Izolarea venei hepatice drepte Timpul parenchimatos
Modificat dup Bismuth EM Masson-Paris
Hepatectomia dreapt la donatorul viu tehnica Universitii Essen 1 2 3 4 5 Timpul hilar Timpul retrohepatic Izolarea cilor biliare Timpul parenchimatos Izolarea vaselor
Fig.5 Reprezentarea schematic a timpilor principali ai celor dou tipuri de hepatectomii. volume hepatice relativ mici dar i de apariia unor complicaii chirurgicale i infecioase. Tehnica standard care se utilizeaz n Clinica de Chirurgie General i Transplant a Universitii din Essen este aceea a unei hepatectomii cu controlul pediculilor i secionarea vaselor, secionarea cilor biliare, controlul extrahepatic i secionarea venelor hepatice.73 Seciunea parenchimului se realizeaz printr-o electrocauterizare combinat cu fractura instrumental a parenchimului (crush clamp). Hemostaza pe tran se realizeaz cu fire n U. n ciuda experienei n domeniul rezeciei hepatice i a transplantului hepatic, hepatectomia dreapt pentru THDV reprezint n continuare o procedur extrem de solicitant. Tehnica impune nu numai o nou modalitate de a gndi ci i modificri importante ale tehnicii operatorii, care conduc n cele din urm la o nou manier de a realiza operaia. Desfurarea operaiei standard de hepatectomie dreapt n clinica noastr cuprinde clamparea pediculului hepatic pentru delimitarea teritoriului ce urmeaz a fi prelevat (inflow-occlusion), timpul retrohepatic, izolarea venelor hepatice i secionarea parenchimului. O reprezentare general poate fi vzut n Fig.5. Hepatectomia clasic mparte de cele mai multe ori teritoriul de drenaj al venei hepatice medii. Echipa de transplant din Hong-Kong a pus la punct o tehnic de hepatectomie lrgit, n care vena hepatic medie este pstrat mpreun cu grefonul, dar ficatul restant la donator rmne drenat suboptimal. O consecin acestei tehnici era c la unii donatori se ajungea la necrozectomie sau la lavajul unor margini de seciune hepatic infectat i la necesitatea de noi laparotomii.74 Prin aceast metod se acord prioritate calitii grefei pentru a se obine ulterior o funcie mai bun la primitor. n aceast tehnic era posibil s fie compromis funcia hepatic restant a donatorului prin lipsa de outflow a venelor mari din segmentul IV, care dreneaz n vena hepatic medie. De aceea, aceast tehnic este criticabil deoarece pune n pericol integritatea donatorului. Respectarea liniei lui Cantlie ca margine de rezecie poate conduce ns la apariia unor teritorii mediale nedrenate ale ficatului drept, deoarece venele sectorului medial nu mai comunic cu vena hepatic dreapt. Mai ales atunci cnd vena hepatic medie este dominant n sectorul medial (tipul IV dup Nakamura75), este posibil ca regiunea care este insuficient drenat s devin necrotic i aceasta s conduc la insuficiena grefei.59 O asemenea situaie a aprut la un pacientul din seria noastr, la care a fost necesar o reanastomozare a ramurilor venoase mijlocii la 48 de ore. Numai astfel s-a putut obine supravieuirea grefei. Aceast complicaie a aprut n prima faz a transplantului hepatic cu donator viu, atunci cnd tehnica crush-clamp de rezecie pe care o utilizam nu permitea o recunoatere exact i o conservare a structurilor intrahepatice. Dup introducerea disectorului cu ultrasunete a fost posibil recunoaterea, izolarea i conservarea venelor i a altor structuri. Aceasta permite o reanastomozare a venelor grefei la vena cav sau la bontul venei hepatice medii, uneori fiind nevoie de un grefon. Linia de rezecie optimal trebuie s se situeze la civa milimetri la dreapta de vena hepatic medie. Prin conservarea unei lame de esut pe vena hepatic medie se pot evita leziunile vasculare. Leziunile acestor vase
1122
49
pot duce la hemoragii importante i ele pot reprezenta o mare problem chirurgical. n unele cazuri se poate izola i ligatura fiecare mic efluent venos al venei hepatice medii. Deoarece noi realizm o hepatectomie dreapt standard i nu una lrgit, vena hepatic medie rmne conservat n lobul hepatic stng i n segmentul IV. n acelai timp ns venele segmentelor V i VIII vor fi reanastomozate n operaia la primitor. Pentru a se realiza un maximum de drenaj venos att al lobului stng ct i al lobului drept este necesar o foarte bun cunoatere a anatomiei venei hepatice medii. Aceasta se poate realiza printr-o bun investigaie imagistic (RMN dinamic, CT scan sau prin ecografie intraoperatorie) pe de o parte, sau pe de alt parte, prin modalitile tehnice de rezecie, cum ar fi disecia cu ultrasunete, care permit ca ramurile venoase s fie recunoscute intraoperator, disecate precis i conservate. 3.3.2. Poziia pacientului i cmpul operator Donatorul se afl n decubit dorsal. Se utilizeaz monitorizarea standard pentru intervenii chirurgicale abdominale de mare amploare. Se asigur cile venoase i cateterele, nainte ca braele bolnavului s fie poziionate lng corp. Donatorul trebuie s fie aezat ntr-o poziie sigur pentru a evita traumatismele produse prin compresie sau traciune. n prima serie realizat la Medical College din Virginia, la doi pacieni au fost produse leziuni datorate unei poziionri defectuoase a pacientului pe masa de operaie.76 n cazul unui donator de tip picnic se poate plasa sub torace un cmp rulat. Pregtirea cmpului operator este cea obinuit la orice operaie standard abdominal. Nu se recolteaz ven safen de la donator. Dac este totui nevoie de un by-pass vascular sunt utilizate vase dintr-o banc de vene obinute de la cadavru. 3.3.3. Incizia Incizia este practic identic la donatorul de gref THDV i la primitor. Obiectivul acestor incizii este de a asigura un abord comod asupra abdomenului drept superior. Dup intubaie i anestezie, la nivelul abdomenului donatorului se realizeaz o incizie n form de T. n faza de nceput a programului nostru incizia tegumentar la donator era ct mai mic posibil, ceea ce nseamn c era plasat ntre drepii abdominali, pentru a evita defectele de perete muscular la donator. ntr-o faz ulterioar am lrgit incizia transversal ctre dreapta, pentru a evita traciunea asupra rebordului costal, ce ar putea produce leziuni prin traciune i prin ischemie consecutiv compresiei. Tegumentul i peretele abdominal sunt retractate cu ajutorul unor deprttoare
subcostale astfel nct ficatul s poate fi expus suficient i explorat. Obiectivul acestui abord este s se realizeze o bun vizualizare a cmpului operator. La donator este necesar ca, n timpul mobilizrii retrohepatice a ficatului de la nivelul venei cave i a diseciei parenchimului, s existe posibilitatea unei vederi de ansamblu. Aici este extrem de important o excelent vizibilitate in cmpul operator, ceea ce ajut la evitarea hemoragiilor, mai ales din zona venei cave. Lezarea venei cave n momentul inciziei ligamentului hepato-cav al donatorului sau n timpul diseciei venei hepatice drepte este un incident frecvent. La donatorii de tip picnic, cu o fos retrohepatic foarte adnc i la donatorii care au un unghi ngust al rebordurilor costale este necesar o incizie mai mare. 3.3.4. Explorarea intraoperatorie i colecistectomia O explorare intraabdominal atent este absolut necesar pentru a confirma rezultatele explorrilor preoperatorii. n timpul operaiei se palpeaz ligamentele hepato-duodenal i gastro-hepatic pentru a se identifica eventualele artere hepatice accesorii. n faza iniial a interveniei se practic i colecistectomia. Artera cistic este secionat i ligaturat n direcia arterei hepatice, ct mai proximal, pentru a fi utilizat la identificarea acesteia. 3.3.5. Disecia ligamentului hepato-duodenal Ligamentul hepato-duodenal este disecat numai pe partea sa dreapt. Canalul cistic este ocluzionat temporar cu un clip metalic, pentru a putea fi folosit pentru explorarea bifurcaiei canalului hepatic. Dup introducerea n practic a colangiotomografiei se poate constata chiar preoperator dac este posibil s se obin un duct cistic prin care s se exploreze calea biliar principal. n cazul n care identificarea canalului hepatic comun nu este posibil se exploreaz coledocul cu un explorator bont care conduce pn n canalul hepatic comun. Ulterior, cu ajutorul acestuia, se poate explora bifurcaia canalului hepatic comun. 3.3.6. Timpul hilar Artera, calea biliar i vena port ndat ce artera hepatic dreapt a fost identificat complet i bine vizualizat ea este disecat ntr-o manier anterograd, prin urmrirea traiectului arterei cistice. Artera hepatic dreapt este disecat proximal n direcia bifurcaiei, astfel nct s se poat identifica artera hepatic stng, care ns nu trebuie disecat. O grij deosebit este necesar n zona n care artera ncrucieaz posterior calea biliar. Micile arteriole care vascularizeaz calea biliar proximal vor fi legate n
1123
49
Fig.6 Arter retrobiliar cu originea n AHD. n acest caz aceast arter este mai mare dect de obicei.
Fig.7 Vena port, suspendat pe un nur vascular, este complet disecat. Seciunea parenchimului hepatic a fost efectuat iar vasele sunt pregtite pentru seciune. apropiere de bontul arterei hepatice drepte pentru a menaja plexul colateral periductal, astfel nct acesta s rmn intact (Fig.6). Este necesar mobilizarea ramului arterial drept de calea biliar la nivelul hilului proximal, n ciuda riscului devascularizrii pariale a canalului hepatic drept sau a regiunii bifurcaiei biliare. Dup ce artera hepatic dreapt a fost identificat, disecat i pensat cu o pens vascular, se prepar canalul hepatic. Aceast manevr este de mare importan. Canalul hepatic comun este disecat de esutul conjunctiv care-l nconjoar, este identificat i pensat cu o pens vascular. Poriunea retrobiliar a arterei hepatice drepte este disecat doar minimal, pentru a evita devascularizarea canalului hepatic drept. n principiu, sunt menajate majoritatea ramurilor retrobiliare care ncrucieaz canalul hepatic drept dinspre posterior n direcia hilului. Ramurile care ncrucieaz aceast regiune ctre segmentul IV, atunci cnd se ntlnesc, trebuie totui sacrificate. Vena port se prezint ca ultima structur important care trebuie disecat. O izolare corect a canalului hepatic, cu toate esuturile periductale, conduce la izolarea trunchiului venei porte i a venei porte drepte. Vena port dreapt este mobilizat complet, pentru a se obine o lungime maximal pentru viitoarele anastomoze. Unele ramuri mici pentru segmentul VI i procesul caudat sunt secionate. Ramurile medii proximale de mrime de 1 3 mm, care sunt rare i se ndreapt ctre procesul caudat, sunt secionate deoarece ele ar mpiedica separarea ulterioar a plcii hilare i a lobului caudat n apropierea canalului hepatic drept. Mobilizarea bifurcaiei venei porte de placa hilar ajunge la nivelul
1124
49
venei porte stngi proximale i este adesea nsoit de secionarea ramurilor colaterale ale venei porte stngi, manevr care permite o bun vizualizare a plcii hilare n regiunea sa medie i abordul bifurcaiei canalelor hepatice. Aceast manier de disecie modific aspectul bifurcaiei portale din forma literei V n forma literei T. Disecia hilar este ntrerupt temporar de explorarea i secionarea canalului hepatic drept (Fig.7). 3.3.7. Timpul retrohepatic Dup disecia iniial a regiunii hilare ficatul drept se mobilizeaz prin secionarea ligamentului coronar i a ligamentului triunghiular drept. Ligamentul triunghiular stng nu este secionat niciodat. Disecia ficatului i a venei cave se realizeaz n manier clasic, dinspre caudal spre cranial i de la dreapta la stnga. Astfel, n cursul diseciei, se realizeaz o izolare treptat i controlul tuturor venelor retrohepatice, evitndu-se ns leziunile de ven cav. Venele care au un diametru mai mare de 0,5 cm sunt ligaturate n apropiere de vena cav, pentru a permite ulterior anastomoza la primitor. Venele mari, care n mod normal dreneaz sectorul postero-lateral (segmentele VI - VII) sunt pensate n acelai timp cu ramul portal drept, pentru a permite evaluarea unui eventual drenaj venos contralateral. Decolorarea esutului hepatic nu constituie o indicaie absolut de reanastomoz a venelor retrohepatice accesorii. Vena cav este suturat transversal la nivelul inseriei venelor mai mari de 5 mm, pentru a evita o stenoz a segmentului su retrohepatic. Atunci cnd este posibil, venele mai mari care dreneaz segmentul I sunt menajate, dar n cazul n care spaiul retrohepatic realizat nu este suficient, ele pot fi sacrificate. O mobilizare retrohepatic generoas uureaz rezecia ulterioar i evit pierderile de snge sau leziunile de ven cav datorate unei traciuni anterioare a ficatului n timpul fazelor avansate ale hepatectomiei. n timpul diseciei parenchimului ficatul este ridicat anterior i cranial cu ajutorul unei benzi de Mersilene. O efracie prin traciune a micilor vene retrohepatice poate induce leziuni foarte periculoase de ven cav n timpul acestei faze delicate a operaiei. n acest moment sunt secionate toate venele accesorii, indiferent de calibrul lor. O excepie o constituie situaia n care se produce decolorarea evident, datorat unui fenomen ocluzie-ischemie n timpul clamprii simultane a venei porte i a ramurilor venoase retrohepatice. Echipele lui Belghiti, Makuuchi,77 Ringe i alii conserv drenajul venelor retrohepatice pn la momentul n care se realizeaz rezecia (comunicare personal).
3.3.8. Vena hepatic dreapt Dup ce vena cav a fost separat complet de segmentul de ficat paracav se procedeaz la izolarea venei hepatice dreapte i la suspendarea ei cu un nur. Marcarea venei hepatice drepte este necesar nu numai pentru controlul vaselor la acest moment operator, ci i pentru momentul ulterior, de secionare a parenchimului hepatic, aa cum a fost descris de echipa noastr in tehnica lobectomiei stngi, realizat pentru recoltarea lobului stng hepatic n vederea unui THDV.78 Lungimea venei hepatice drepte este evaluat i, dac aceasta pare s fie prea scurt, se continu disecia venei n direcia diafragmului. Vena diafragmatic dreapt poate fi izolat i secionat. Seciunea acestei vene permite obinerea unui bont (cuff) mai lung al venei hepatice drepte i efectuarea unei anastomoze mai facile la primitor. Nervul frenic are un traiect separat i nu se afl n aceast regiune, astfel nct nu exist nici un risc de a fi lezat (lezarea lui ar putea avea drept consecin pareza diafragmatic postoperatorie). 3.3.9. Explorarea i secionarea cilor biliare n fazele tardive ale operaiei se exploreaz regiunea hilar n vederea expunerii, inspeciei i secionrii cilor biliare. Atunci cnd ductul cistic nu ofer un acces ctre bifurcaia canalelor hepatice se realizeaz o coledocotomie longitudinal de 2 3 mm, care permite o explorare mai facil a cii biliare; colangiografia nu este indicat de rutin. Indicaia pentru colangiografie intraoperatorie se pune numai atunci cnd se suspicioneaz anomalii anatomice ale sistemului biliar. Explorarea ramurilor biliare cu un explorator metalic permite o reprezentare tridimensional prin care se poate estima unghiul dintre canalele hepatice principale. n plus se pot obine informaii asupra localizrii exacte a bifurcaiei biliare. Linia de seciune a plcii hilare caudal ctre bifurcaia biliar este uurat i de evidenierea, cu ajutorul exploratorului metalic, a canalului biliar al sectorului posterior drept. 3.3.10.Secionarea procesului caudat Dup precizarea anatomiei i localizrii exacte a cilor biliare i bifurcaiei hepatice se realizeaz disecia canalului hepatic drept prin secionarea punii de parenchim hepatic retrohilar. Aceast manevr este important i pentru marcarea liniei de rezecie ulterioar la nivelul planului mijlociu sagital al ficatului. Prin aceasta se evit i linia de rezecie hepatic diagonal, care poate avea drept consecin lezarea venelor sau canalelor biliare care merg la lobul caudat. Secionarea procesului caudat permite abordul plcii hilare, care este ulterior disecat. Localizarea i direcia
1125
49
liniei de separare se situeaz n mijlocul plcii hilare, n direcia bifurcaiei canalelor hepatice, care a fost deja identificat. Locul de bifurcaie este n contact intim cu bifurcaia venei porte. n aceast regiune posterioar se afl de regul canale biliare pentru segmentul I; din acest motiv aceast zon trebuie menajat. Seciunea procesului caudat constituie un pas important pentru realizarea unei linii de rezecie optime i pentru explorarea i secionarea cilor biliare. 3.3.11. Secionarea canalului hepatic Canalul hepatic nu se izoleaz complet, pentru a se evita devascularizarea sa. Seciunea se efectueaz dup ce placa hilar i canalul hepatic drept sunt ncrcate cu o pens de disecie. Aceast manevr este condus cu un explorator metalic bont. Dup introducerea exploratorului n canalul hepatic drept placa hilar este disecat prin introducerea unei pense disectoare curbe sub capsula hepatic. Canal hepatic drept este ulterior secionat mpreun cu placa hilar. La primele cazuri operate n Clinica de Chirurgie General i Transplant a Universitii din Essen s-a instalat de rutin un drenaj Kehr; ulterior s-a suturat trana de hepaticotomie ntr-o manier transversal. Dac se are n vedere o plastie a bifurcaiei biliare atunci se caterizeaza ductele hepatice cu tuburi de silicon de calibru mic dup metoda Volker. 3.3.12.Timpul de rezecie Demarcarea retrohepatic Dup momentul n care procesul caudat i canalul hepatic drept sunt secionate, se definete linia de rezecie retrohepatic. Aceasta se face prin marcarea a dou puncte care vor determina linia: caudal locul de seciune al lobului caudat i cranial marginea medial a venei hepatice drepte. Capsula hepatic este secionat de-a lungul acestei linii cu electrocauterul. Loja retrohepatic este utilizat pentru plasarea unei benzi de Mersilene care, n acest fel, nu poate aluneca lateral. Aceast band are rolul de a conduce linia de rezecie sagital a hepatectomiei i de a susine ficatul; prin efectul compresiv asupra segmentelor posterioare hepatice are de asemenea un efect hemostatic. Dac este necesar, n acest moment se realizeaz i seciunea unor vene retrohepatice, n cazul n care acestea au un diametru semnificativ. Manevra Pringle, explorarea ecografic i linia de demarcaie Dup ce faza de disecie retrohepatic a fost completat se realizeaz o manevr hemi-Pringle de scurt durat. Prin aceast manevr vena
hepatic dreapt i artera hepatic dreapt sunt clampate pentru a se observa linia de demarcaie la nivelul hemificatului drept (linia lui Cantlie). Secionarea esutului se realizeaz de-a lungul acestei linii, n direcia lojei posterioare, acolo unde ea a fost deja marcat. n acest scop linia este marcat cu electrocauterul la suprafaa lobului hepatic. Dup marcarea liniei lui Cantlie se ndeprteaz pensele vasculare. Imediat dup aceea trebuie s realizeze o explorare ecografic intraoperatorie a ficatului, pentru a se stabili poziia venei hepatice medii i poziia relativ a vaselor n relaie cu linia Cantlie. Explorarea ecografic are i rolul de a evidenia poziia i mrimea ramurilor venei hepatice medii care dreneaz hemificatul drept. Aceste vase sunt i ele marcate la nivelul suprafeei hepatice cu electrocauterul. Pentru a conserva vena hepatic medie i hemificatul stng linia de disecie definitiv va fi trasat la civa milimetri la dreapta liniei de demarcaie. Este evitat astfel o lezare a versantului drept al venei hepatice medii. Dup aceasta, linia de transseciune este marcat definitiv cu electrocauterul. Linia de rezecie se marcheaz i pe faa visceral a ficatului. Aceast linie se deosebete de linia unei hepatectomii standard. Este foarte important s se evite greelile de disecie n apropiere de bifurcaia canalelor hepatice. Limita clasic ntre hemificatul drept i hemificatul stng este situat n mijlocul patului colecistului. n recoltarea grefei hepatice drepte pentru transplantul hepatic de la donator viu linia de seciune parahilar se afl ceva mai la stnga de aceast linie standard de rezecie. La o rezecie hepatic dreapt standard n zona hilului aceast linie se curbeaz uor ctre stnga, n timp ce la o rezecie hepatic stng ea se deplaseaz civa milimetri ctre ficatul stng, nainte de a ajunge n regiunea hilar (Fig.8). Sensul acestei devieri este acela de a pstra suficient esut care s acopere canalul hepatic drept. Dup prerea noastr aceast tehnic evit devascularizarea canalelor biliare. Cu tehnica pe care o practicm, trasarea acestei linii este uor de efectuat deoarece cile biliare sunt deja secionate. Dac n acest moment ductul hepatic nu este nc secionat, linia de disecie nu poate fi identificat corect i riscul leziunilor de bifurcaie a cilor hepatice este foarte ridicat. Secionarea parenchimului i tehnica de rezecie Disecia parenchimului hepatic este partea cea mai important a operaiei. Aceast faz este i
1126
49
Fig.8 Linie de demarcaie pe faa visceral a ficatului (sgeata alb), nainte de faza parenchimatoas. Aceast linie intersecteaz spre stnga canalul biliar drept (sgeata galben). Linia ntrerupt reprezint locul clasic de seciune al cii biliare n decursul hepatectomiei drepte standard. cea mai dificil din punct de vedere tehnic. Un obiectiv principal l constituie limitarea pierderii de snge, ceea ce se realizeaz pe de o parte prin disecia de-a lungul unui plan paucivascular i, pe de alt parte, prin izolarea minuioas a vaselor care sunt ntlnite n cursul diseciei. n prima faz a programului nostru am folosit pentru secionarea parenchimului un electrocauter i aa numit tehnic de fractur instrumental (crush clamp). Vasele mici i canalele biliare mici de la suprafa erau cusute cu fire n U, n timp ce marile vase erau suturate cu fire de Prolen. Marele progres fa de aceast tehnic operatorie l-a constituit ns folosirea disectorului cu ultrasunete. Utilizarea acestei tehnologii a permis reducerea masiv a pierderii de snge i un control foarte precis al diseciei. Cu acest aparat orice structur mai mare de 13 mm n diametru poate fi evideniat, identificat, disecat, izolat i fie ligaturat fie reanastomozat (Fig.9,10). n tehnica universitii Essen utilizm combinat disectorul cu ultrasunete i laserul cu argon. Disectorul cu ultrasunete este un aparat cu o frecven de 36 KHz (Selector; ERBE GmbH Erlangen) (Fig.10). Structurile care sunt mai mari de 2 mm sunt izolate selectiv, cauterizate de 2 ori, secionate i cauterizate nc o dat la nivelul tranei de rezecie. n timpul acestei proceduri electrocauterul este reglat pe high power (80 - 120 W). Combinarea disectorului cu laserul cu argon a fost utilizat pentru cauterizarea vaselor mai mari de
Fig.9 Disecia i controlul structurilor intraparenchimatoase.
1127
49
Fig.10 Seciunea parenchimatoas exsang a ficatului cu ajutorul disectorului cu ultrasunete i a coagulatorului cu argon. 2 - 3 mm. Prin utilizarea acestei tehnici combinate necesarul de suturi este mult sczut. Tehnica optim de disecie cu ultrasunete presupune i un anumit grad de tensiune a parenchimului n timpul aplicrii. Aceasta se realizeaz prin: mobilizarea ficatului drept din loja hepatic manevra de compresie/traciune digital realizat de ajutor asupra fiecrei jumtai a ficatului; aceast manevr mbuntete expunerea esutului i duce la o uoar tensionare care este necesar pentru seciunea corect a ficatului. instalarea unei benzi de Mersilene retrohepatic. Prima treime, anterioar, a rezeciei se realizeaz ntr-un plan sagital. La sfritul acestei faze, atunci cnd se ajunge la regiuni la care deja au fost secionate ductele biliare, linia de rezecie trece ntr-un plan anteroposterior oblic, pentru a se obine o mai bun vedere i un mai bun control al regiunii hilului i plcii hilare. Atunci cnd aceast faz s-a terminat se trece posterior de ficat banda de Mersilene care ocolete vena hepatic dreapt i este condus lateral de pediculul hepatic drept, care este deja disecat. Banda este plasat n fosa retrohepatic. Obiectivul acestei manevre este facilitarea timpilor ulteriori ai rezeciei. n faza mijlocie a rezeciei se ajunge la vena hepatic medie. n mod normal se ntlnete ramul anterior al venei (ramul de segment V), care a fost identificat deja mai devreme i care este intersectat n acest moment al operaiei. Ramurile sunt deja marcate la nivelul suprafeei hepatice. Aceste marcaje permit i recunoaterea traiectul venei. Frecvent, linia de rezecie este condus ctre faa dreapt a venei hepatice medii. La hepatectomia dreapt clasic n mod normal aceast structur este conservat. n mod optim se pstreaz un mic fragment de parenchim care s protejeze vena hepatic medie. Disectorul cu ultrasunete permite totui o disecie sigur acestei zone, care n chirurgia clasic era interzis. n ultima parte a rezeciei trebuie s se acorde o atenie deosebit ramului superior al venei hepatice medii (ramul de segment VIII). O lezare a acestui vas, a venei hepatice medii, a venei cave n zona posterioar sau a venei hepatice drepte poate s conduc la o hemoragie masiv. Banda de Mersilene i tehnica obinuit de traciune sunt extrem de utile n aceast faz a operaiei. Banda de Mersilene orienteaz disecia pentru a evita abaterile n cursul separrii finale a parenchimului hepatic. n aceast faz sunt necesare foarte rar puncte de sutur de Prolen cu scop hemostatic; cnd sunt necesare, ele sunt preferate suturilor n U pentru c acestea ar putea modifica drenajul venos att al hemificatului drept ct i a celui stng. Atunci cnd seciunea parenchimului este terminat se realizeaza hemostaza i bilistaza complet. n funcie de evoluia operaiei la primitor, care se desfoar n acelai timp n alt sal, se pot face la acest moment sau ceva mai trziu seciunile vaselor. Grefa este nc in situ dar este perfuzat; se crede c acest moment aduce o adaptare la o nou situaie hemodinamic, prin care grefa este pregtit pentru transplant. Clamparea vaselor i hepatectomia Clamparea vaselor se desfoar ntr-o secven rapid, dup cum urmeaz:
1128
49
artera hepatic dreapt vena port dreapt vena hepatic dreapt. n timp ce grefa este splat i pregtit, bonturile vasculare sunt suturate cu o dubl sutur de Prolen. Dup ce grefa este ndeprtat se realizeaz o bilistaza i o hemostaz perfecte. n acest moment pot aprea dubii asupra integriti sau asupra fluxului venei hepatice medii sau a venei porte; n acest caz se realizeaz o ecografie intraoperatorie. Sutura i reconstrucia canalului hepatic este un moment cheie al operaiei i trebuie realizat ntotdeauna de un chirurg cu experien.
3.4. Pierderea de snge la donatorul viu de gref pentru tranplantul hepatic Hemoragia n decursul hepatectomiei drepte pentru transplantul hepatic de la donator viu este greu de controlat, deoarece rezecia are loc fr excludere vascular. Manevra Pringle sau hemi-Pringle constituie o modificare a tehnicii standard, cu obiectivul de a reduce hemoragia n timpul seciunii parenchimului. La transplantul hepatic la donator viu ocluzia de inflow este contraindicat. Pentru a se evita leziunile ischemice, att n ficatul restant ct i n gref, se realizeaz hepatectomia fr ocluzie de inflow. n transplantul hepatic de la donator viu pentru adult cantitatea esutului hepatic att pentru donator ct i primitor reprezint un element critic. De aceea se evit leziunile ischemice suplimentare, deoarece acestea pot conduce la o calitate sczut a ficatului donatorului, care se poate solda cu insuficien hepatic la primitor. Manevra Pringle poate s fie necesar n cazurile de urgen intraoperatorie, de sngerare masiv care nu poate fi controlat altfel iar stabilitatea hemodinamica este pus n pericol. O manevr hemi-Pringle este recomandat de ctre echipa lui Makuuchi. Utilizarea unei precondiionri ischemice a grefei nu are nc un loc bine stabilit. Aceast strategie realizeaz ocluzia temporar a inflow- ului cu manevr hemi-Pringle, urmat de o faz de declampare i de perfuzie. Aceast secven poate fi realizat de mai multe ori. O precondiionare ischemic a dat bune rezultate n experimentele pe animal i unii chirurgi au utilizat aceast tehnic i la transplantul hepatic de la donator viu (comunicare personal B. Ringe, Gttingen). Prima treime a rezeciei este facil i relativ lipsit de sngerare. Riscul mare de sngerare provine din leziunile venei hepatice medii, ale venei porte drepte sau ale venei cave. Experiena cu aceast modalitate de operaie i schimbarea tehnicii crush-clamp prin tehnica
de disecie cu ultrasunete i cunoaterea preoperatorie a anatomiei ficatului, mai cu seam a anatomiei venoase, au condus la reducerea pierderii de snge n timpul operaiei, de numai 150 ml. n tactica centrului din Essen, secionarea cilor biliare este realizat nainte de secionarea parenchimului. Aceast manevr nu este realizat actualmente n alte centre. Noi apreciem c aceast modalitate de realizare a hepatectomiei conduce la o secionare optimal a canalului hepatic drept i la un timp de reconstrucie mai scurt. Altfel se poate ajunge la leziuni severe ale bifurcaiei biliare la donator sau la complicaii biliare. Alte gesturi caracteristice pentru echipa de la Essen sunt disecia parenchimului, secionarea procesului caudat care conduce la realizarea unei secionri a cilor biliare i conducerea rezeciei n apropierea venelor intrahepatice.
3.5. Reconstrucia biliar la donator Pentru a se evita stenoza la nivelul bontului canalului biliar drept, sutura acestuia se realizeaz printr-o plastie cu fire absorbabile separate. n primele cazuri am instituit i un drenaj Kehr. n prezent, dac s-a realizat minicoledocodomia longitudinal, ea este ntotdeauna nchis primar printr-o sutur transversal. O excepie o reprezint reconstrucia complet a cilor biliare la donator. Pentru aceasta, ramurile biliare sunt cateterizate cu un dren de silicon de calibru mic, dup metoda Volker. Recent am introdus i reconstrucia venei porte.
3.6. Perfuzia i prepararea grefei Splarea grefei cu soluia clasic UW sau cu soluia HTK se face prin cateterizare arterial i portal pn cnd efluentul devine clar. Aceast tehnic de splare a fost modificat i se deosebete de alte tehnici de splare portale i arteriale deoarece secvena este inversat, astfel nct se ncepe cu perfuzia arterial. Se folosesc 2 ml de soluie de conservare/gram de gref n arter i 3 ml de soluie de conservare/gram de gref n vena port. La perfuzia arterial se folosete o presiune de injectare de maxim 80 mm Hg. Se controleaz caracteristicile anatomice ale grefei. Se deschid n mod special venele posterioare i cele care se afl la nivelul marginilor de rezecie pentru a se realiza drenajul soluiei de conservare. Prin ocluzia selectiv a venei porte, a venei hepatice drepte i a tuturor venelor de drenaj se determin care dintre venele posterioare vor fi conservate n vederea reconstruciei vasculare. Dac
1129
49
este necesar se va realiza reconstrucia venelor hepatice sau a venelor portale duble, a cilor biliare sau a venei hepatice drepte. Calitatea i cantitatea refluxului venelor retrohepatice este observat n acest moment iar vena hepatic dreapt este clampat pentru a verifica etaneitatea i necesitatea unor ci de drenaj suplimentare. Aceti parametri fiziologici influeneaz indicaia de reanastomozare a unei vene retrohepatice cu vena cav a primitorului mai mult dect mrimea propriu-zis a venei respective.
3.7. Operaia la primitor Tehnica de implantare a THDV cu hemificat drept este asemntoare cu o transplantare hepatic standard. Acest tip de operaie necesit pstrarea venei cave, la fel ca la operaia de tip piggy-back. Se realizeaz disecia vaselor i a ductului biliar ct mai sus n regiunea hilului. Tehnica prevede pstrarea venei cave i o anastomoz termino-lateral ntre venele hepatice i vena cav a primitorului. n cazuri rare vena cav poate fi nlocuit cu o alogref. Utilizarea unui by-pass venovenos nu este indicat n mod absolut, dar poate uneori s fac operaia mai confortabil. By-pass-ul este n general utilizat la pacienii cu hipertensiune portal marcat care nu au circulaie portal colateral bine dezvoltat. n clinica din Essen nu folosim bypass-ul extracorporeal veno-venos ci un unt porto-cav temporar. 3.7.1. Hepatectomia la primitor; conservarea venei cave La primitor se extirp ficatul cu conservarea venei cave. Bonturile vasculare ale venelor hepatice dreapt, stng i medie sunt lsate lungi, pentru a permite o preparare a lor n vederea obinerii unei deschideri de drenaj venos (outflow) mai mari. Ulterior se poate prepara un triunghi de outflow pentru ca ramurile venei hepatice medii a grefei, care dreneaz hemificatul drept, s fie reanastomozate la acest nivel. Vena hepatic dreapt este n mod normal ultima structur care este secionat (invers fa de tehnica noastr de transplant hepatic standard cu tehnica piggy-back). n faza de nceput a experienei noastre se realiza o anastomoz terminoterminal cu vena hepatic dreapt a primitorului. Aceast tehnic a fost modificat ulterior prin lrgirea cavotomiei ctre stnga i caudal. n unele cazuri, n situaia unor deschideri de outflow relativ mari, acestea pot fi tracionate ctre stnga, incluznd deschiderea venei hepatice medii i a venei hepatice stngi (tehnic de triunghi de outflow). Aceasta este necesar pentru
a compensa diferenele de mrime ntre hemificatul drept al donatorului i loja hepatic a primitorului. O dezvoltare ulterioar a tehnicii a constituit-o venotomia longitudinal de-a lungul venei hepatice drepte. Aceast manevr realizeaz un tract de outflow mai mare i permite conectarea grefei la vena cav fr torsiuni, la fel ca ntr-o anastomoz termino-terminal. Timpul hilar Disecia hilar se realizeaz ca la transplantul hepatic obinuit. Vasele i cile biliare sunt conservate pe ct posibil pentru a evita utilizarea unor grefe vasculare i pentru a permite o anastomoz termino-terminal direct. Vena port este secionat la nivelul bifurcaiei. Bifurcaia nsi sau un ram drept de dimensiuni mai mari sunt utilizate pentru untul porto-cav, atunci cnd acesta este indicat. La izolarea canalului hepatic este necesar o atenie deosebit pentru a se menaja vascularizaia acestei structuri. Spre deosebire de transplantul hepatic standard, ductul hepatic comun este secionat la nivelul bifurcaiei. n cazul unei ciroze avansate, pot exista unele dificulti datorit colateralelor i fibrozei ligamentelor. n aceste cazuri ductul hepatic comun poate fi secionat puin nainte de separarea de vena port. untul porto-cav untul porto-cav este o metod simpl i eficient care evit instalarea hipertensiunii portale. untul porto-cav permite decompresiunea fiziologic a teritoriului mezenterico-splenic. n clinica din Essen tehnica aceasta este preferat instalrii unui unt extracorporeal. Locul anastomozei porto-cave pe vena cav se situeaz foarte distal i medial, pe partea stng a venei cave. Locul realizrii untului nu trebuie s se suprapun pe locul unei eventuale anastomoze ulterioare a venelor segmentului VI cu vena cav. 3.7.2. Ordinea implantrii i reperfuzia Hemificatul drept al donatorului va fi poziionat n loja hepatic a primitorului astfel nct vena hepatic dreapt a donatorului s poat fi anastomozat cu vena hepatic dreapt a primitorului sau cu orificiul realizat n vena cav. Deschiderea venei hepatice drepte este lrgit frecvent ctre stnga pentru a evita problemele de outflow sau ocluzia anastomozei. n cazul existenei unor vene accesorii i posterioare care dreneaz n vena cav, acestea sunt anastomozate n acest moment cu vena cav a primitorului. O ocluzie complet a venei cave nu este ntotdeauna necesar i o pensare lateral este de obicei suficient. Dac venele accesorii sunt situate n trana de
1130
49
seciune, acestea sunt anastomozate dup reperfuzie. Anastomozele n funcie de existena unui unt porto-cav, de anatomia primitorului i a congruenei vaselor, se anastomozeaz fie vena port, fie mai nti vena hepatic. Este foarte important ca vena port s nu fie lsat prea lung, pentru a evita cudarea (kinking-ul) sau ocluzia acesteia. Diferenele mari de calibru al venei porte dintre donator i primitor sunt compensate cu o plastie n form de V. Anastomoza arterial va fi realizat fie de o manier T-T cu fire separate sau de o manier L-L. Tehnica de anastomoz L-L, care se realizeaz cu surjet, rezult ntr-o anastomoz T-T funcional i este folosit n cele mai multe cazuri de incongruen. Se realizeaz o reperfuzie arterial i portal n general simultan. n experiena noastr s-a realizat anastomozarea arterei hepatice drepte a grefei cu artera hepatic proprie a primitorului. O anumit experien este necesar pentru a gsi nivelul optim al anastomozei, pe baza calitii, calibrului, lungimii i poziiei arterei n raport cu ductul hepatic. n cazul implantrii unei grefe hepatice large-for-size se realizeaz o extensie a orificiului venei hepatice drepte a primitorului printr-o cavotomie medial ctre stnga. Deschiderea venei hepatice drepte a donatorului este i ea mrit printr-o venotomie longitudinal. Reperfuzia grefei Grefa poate fi reperfuzat n mai multe maniere (diferite secvee de perfuzie arterial si venoas). n cele mai multe cazuri din experiena noastr grefele au fost perfuzate simultan, arterial i venos, deoarece aceasta este maniera n care realizm i transplantul hepatic standard. Timpul de ischemie cald trebuie n principiu meninut scurt, ceea ce este mai greu de realizat n cazul existenei unor vene accesorii i posterioare sau a unei anatomii dificile arteriale sau a venei porte. Particularitile drenajului venos sunt de cea mai mare importan; este posibil s existe colaterale venoase intrahepatice care se dezvolt ulterior, dup ce grefa a fost implantat. Hemificatul drept trebuie vzut ns ca un sistem nchis n care sunt incluse segmentele antero-mediale V i VIII i segmentele postero-laterale VI i VII. Drenajul segmentului postero-lateral n vena cav este realizat att prin venele posterioare ct i prin vena hepatic dreapt. Drenajul sectorului anteromedial este deopotriv realizat de vena hepatic dreapt i frecvent i de ramuri ale venei hepatice medii, care trebuie reconstruite la primitor.
Anastomoza biliar Maniera clasic de reconstrucie a cilor biliare ntrun transplant hepatic segmentar const ntr-o anastomoz hepatico-jejunal pe ans Roux n Y. Dup ce canalul biliar a fost disecat i preparat, o ans jejunal este adus retrocolic i retrogastric ctre hil. Se realizeaz o anastomoz T-L hepaticojejunal cu fire separate din polidioxanon 6.0. Ca alternativ, se poate realiza o anastomoz T-T cu canalul coledoc al primitorului.
4. REGENERAREA HEPATIC LA DONATORII CARE AU SUPORTAT O HEPATECTOMIE DREAPT Regenerarea hepatic la primitor i donator are loc foarte rapid; 50% din regenerarea parenchimului hepatic are loc n prima sptmn. La primitor, volumul hepatic este deja crescut la 10 zile dup operaie i se stabilizeaz dup 36 luni la un volum corespunztor unui volum hepatic standard (standard liver volume SLV179) calculat. La donator, volumul hepatic atinge un maximum dup 9 luni, fr s mai ating ns valorile calculate preoperator (Fig.11). Spre deosebire de alte centre de transplant credem c aceast cretere a volumului hepatic nu se coreleaz direct cu regenerarea, mai ales la primitor, ci este mai degrab consecina modificrilor edematoase ale parenchimului. Nivelul metabolismului lidocainei la donator nu este influenat esenial i rmne, n perioada postoperatorie imediat, relativ constant. Metabolismul lidocainei reprezint un marker al perfuziei ficatului care arat o scdere a perfuziei numai dup o rezecie masiv. Pe baza acestei ipoteze, noi considerm c o capacitate de extragere a galactozei se coreleaz mult mai bine cu regenerarea hepatic. Acest test funcional arat deja n ziua a 10 a postoperatorie o scdere a funciei ficatului care nu se mai regsete dup 3 luni.
5. COMPLICAII 5.1. Complicaii la donator Obiectivul programului de transplant hepatic de la donator viu i al recoltrii grefei n cadrul acestui program este sigurana donatorului n orice moment. Selectarea donatorilor are drept obiectiv excluderea acelora care prezint riscuri legate de complicaii intra i postoperatorii. Echipa din Kyoto a artat c un volum hepatic restant sczut, la o vrst de peste 50 ani, reprezint un factor de risc pentru o disfuncie hepatic. Toate complicaiile biliare
1131
49
2500
2000
1500
1000
500 Media Mediana 0

VolInit VolRest Vol10Zpop Vol3Lpop Vol6Lpop Vol9Lpop Vol12Lpop
Momentul postoperator
Fig.11 Regenerarea hepatic la 47 pacieni dup hepatectomie la donator viu. VolInit: Volumul iniial VolRest: Volum restant dup prelevarea grefei; Vol10Zpop: Volumul hepatic n ziua 10 postop dup donarea ficatului; Vol3Lpop: Volumul hepatic la 3 luni dup donarea ficatului; Vol6Lpop: Volumul hepatic la 6 luni dup donarea ficatului; Vol9Lpop: Volumul hepatic la 9 luni dup donarea ficatului Vol12Lpop: Volumul hepatic la 12 luni dup donarea ficatului.
Volumul hepatic [ml]
care au fost observate de noi pn acum la donatori au fost rezolvate fr consecine. Apariia unor fistule biliare centrale poate n principiu s conduc la o stenoz la nivelul bifurcaiei ductelor hepatice. Aceste complicaii sunt menionate de echipele din Seul (Coreea), Kyoto (Japonia), conform comunicrilor personale a lui S.G. Lee sau T. Kiuchi. n literatur nu s-au fcut meniuni asupra momentului n care au aprut aceste complicaii. Date preliminare din seria noastr au artat c cei 3 pacieni la care au aprut nu au prezentat ulterior sechele dup rezolvarea fistulelor biliare. La unii dintre aceti pacieni a fost necesar o reconstrucie a cilor biliare. Complicaiile la donator au aprut iniial la 56 % din cazuri. Analizele realizate nu au artat o cauz clara a producerii lor. Se poate ns presupune c tehnica chirurgical a fost principala responsabil. Din acest motiv, noi am schimbat tehnica de seciune a cilor biliare i, dup cel de al 23lea caz de donare din seria noastr, nu au mai aprut complicaii biliare (fistule biliare). Complicaiile biliare la donator par mai frecvente la pacienii care prezint anomalii anatomice. Asocierea unei fistule biliare centrale cu un canal hepatic dublu apare n seria noastr n procent de 100%. Complicaiile la donator, dintre care unele au fost chiar severe, au evoluat totui fr consecine tardive i pacienii au putut s i reia rapid activitatea profesional. Dup un timp de urmrire de 622 de zile nu s-au demonstrat tulburri serioase care s aib efect asupra calitii vieii donatorului.
postoperatorie precoce i are semnificaie prognostic nefavorabil.80 Acest sindrom apare atunci cnd volumul grefei hepatice este sczut n raport cu greutatea primitorului. Valorile critice ale raportului ntre volumul grefei i greutatea corporal a primitorului (GRBWR) au fost definite de Kiuchi la 0,8 i de Benheim la 0,85. Atunci cnd parametrul despre care este vorba este reprezentat de SLV dup formula lui Urata,79 valorile critice se situeaz la 40 50 % din valorile anterioare. Benheim descrie sindromul small-for-size ca un fenomen relativ, care are o legtur cu situaia preoperatorie a primitorului. Explicaia fiziopatologic const ntr-un flux portal ridicat81 pentru un pat vascular limitat. Corelaia ntre hipertensiunea portal i sindromul small-for-size rmne ns de demonstrat. Este foarte probabil c sindromul smallfor-size reprezint rezultatul unui complex de factori ntre care hipertensiunea portal joac un rol central. Un indice GRBWR mai mic de 0,8 nu este obligatoriu pentru apariia unui sindrom small-for-size, n instalarea cruia pot juca un rol nsemnat complicaiile arteriale. n experiena noastr GRBWR nu a cobort niciodat la 0,8. n programul nostru de transplant hepatic de la donator viu un pacient a avut o valoare a timpului Quick mai mic de 50% n ziua a 3-a, respectiv ziua a 5-a i cinci pacieni au avut valori crescute ale bilirubinei. Dintre acetia numai doi au avut un indice GRBWR < 1 i un indice mediu GW/SLV1 < 50%. La toi pacienii valorile transaminazelor au sczut progresiv. La un pacient s-a demonstrat o tromboza arterial. Numrul sczut de pacieni din aceast serie nu a permis o analiz statistic. 5.2.1. Complicaii vasculare n experiena noastr primitorii nu au avut complicaii la nivelul venei hepatice drepte. La trei pacieni s-a ajuns la nonfuncia grefei, a crei cauz nu a putut fi lmurit i la care ecografia Doppler nu a artat date patologice de
5.2. Complicaii la primitor Sindromul small-for-size este marcat de o hiperbilirubinemie postoperatorie prelungit cu un deficit de sintez (scderea valorii timpului Quick simultan cu normalizarea transaminazelor). Situaia este caracteristic pentru faza
1132
49
flux vascular. Lipsa complicaiilor venoase are ca explicaii tehnica chirurgical utilizat. Prin aceast tehnic calea de drenaj n vena cav a fost astfel adaptat nct s se potriveasc mrimii grefei i lojei hepatice a primitorului. Tromboza arterei hepatice a fost ntlnit la 7 pacieni (12,5%). Aceast rat este mai ridicat dect cea din alte serii. La transplantele hepatice pediatrice de la donator viu efectuate iniial n centrul nostru, rata era de 6 %, cu meniunea c la transplantele pediatrice s-a efectuat o lobectomie stng. Tromboza arterei hepatice a aprut la 6 pacieni n faza postoperatorie precoce, iar ntr-un caz n primele 6 luni dup operaie, la acesta din urm n condiiile unei reacii de rejet cronic. Tromboza primar a arterei hepatice a aprut n 4 cazuri (7%) dei ea nu a fost aparent clinic. ntr-un caz, tromboza de arter hepatic a fost asociat cu tromboze extensive ale ntregului sistem vascular hepatic. Ceilali 3 pacieni aveau un factor de risc reprezentat de indicele GRBWR <1. Combinaia dintre incongruena calibrului vascular, un indice GRBWR < 1 i necesiti transfuzionale intraoperatorii mari, pare s reprezinte un factor de risc pentru tromboza arterei hepatice. Trei din ase pacieni cu tromboz a arterei hepatice au avut un indice GRBWR < 1, comparativ cu 15, 7% n restul experienei Clinicii din Essen. Incongruena de calibru dintre cele dou vase a jucat un rol la trei pacieni (diametrul arterei primitorului era de trei ori mai mare dect artera grefei). La cei trei pacieni cu tromboz precoce primar de arter hepatic s-au administrat n medie 45,33 U de plasm proaspt intraoperator, n comparaie cu 22 U de plasm proaspt n toat seria. Singura tromboz de ven port n aceast serie s-a corelat cu un sindrom small-for-size (GRBWR< 0,84). n acest caz s-au administrat 34 U de plasm proaspt. La acest pacient a existat ns i o eroare de realizare a anastomozelor. Grefa avea o ven port dubl, care a fost anastomozat la bifurcaia venei porte a primitorului. Aceast soluie a dus la torsiunea venei porte n jurul propriei axe. La ali pacieni, care au fost transplantai cu dou vene porte sau chiar cu trei vene porte, s-a ales o alt soluie i n consecin nu au dezvoltat nici unul tromboz de ven port. 5.2.2. Complicaii biliare Anastomoza biliar este cunoscut ca reprezentnd o dificultate n transplantul hepatic segmentar. n transplantul hepatic lateral drept complicaiile biliare par s reprezinte clciul lui Achile. n ciuda faptului c ductele biliare n transplantul hepatic drept sunt mai largi dect n grefele de ficat stng folosit n mod obinuit, apar complicaii care ating chiar o frecven de pn la
40%. Fistulele anastomotice pot s necesite reintervenii i reconstrucie biliar (prin refacerea unei noi anastomoze hepatico-jejunale la Roux). 5.2.3. Complicaii generale Complicaiile generale cele mai frecvent ntlnite sunt: cardiace: tulburri de ritm, infarct miocardic renale: insuficien renal pulmonare: pneumopatii acute Foarte important pentru prognostic este identificarea i tratamentul lor precoce.
6. SUPRAVIEUIREA PRIMITORILOR I A GREFELOR Aa cum am precizat iniial, indicaiile transplantului hepatic au fost lrgite i transformate n standard, dup urmtoarele criterii preoperatorii: n primul rnd ciroz hepatic avansat, spre exemplu pacieni cu o ciroz hepatic decompensat care, foarte probabil, dup o ateptare lung pe lista de transplant, nu ar fi supravieuit; n al doilea rnd tumori avansate, spre exemplu carcinom hepatocelular n stadiul IVa (carcinom hepatocelular multicentric lateral sau mai mic de 6 cm). O alt grup la care care se aplic criteriile de indicaie lrgit cuprinde pacienii cu ciroz hepatic sever, aa cum s-a descris mai sus, transplantele small-for-size relative (indice GRBWR < 1), transplantele dificile tehnic, potriviri anatomice dificile (anatomie anormal), diferene de calibru vascular i tumorile foarte avansate. Mortalitatea postoperatorie variaz n funcie de experiena diverilor autori. n seria de la Essen au decedat 14 pacieni (25%). Decese precoce, la mai puin de 3 luni, au aprut la 8 pacieni (14%), dintre care la 3 pacieni cauza direct sau indirect au constituit-o complicaiile vasculare. un pacient a decedat prin infarct miocardic acut un altul a decedat datorit unui accident vascular cu pneumonie la 79 de zile dup operaie trei pacieni au decedat datorit unei insuficiene hepatice de etiologie neelucidat. Cazuri comparabile au fost descrise i de seria prezentat de echipa de la Universitatea din Colorado,82 unde insuficiena acut a grefei a survenit n 3 cazuri. un pacient a dezvoltat pancreatit trei pacieni au decedat cu ARDS. Histopatologia ficatului a demonstrat necroz clar de tip ischemic (necroz centro-lobular). Toate vasele au fost gsite intacte i permeabile la explorarea anatomopatologic macroscopic. O insuficien renal a aprut fr o cauz aparent la 2 zile
1133
49
dup transplant. Un pacient a decedat consecutiv unei infecii bacteriene i unei fistule biliare, nsoite i de pneumonie cu citomegalovirus. un pacient a decedat n cursul internrii n secia de terapie intensiv datorit insuficienei multiple de organ i sepsis-ului, dup 117 zile. un alt pacient era deja externat din spital i a trebuit s fie reinternat datorit unei pneumonii cu pseudomonas. un alt pacient a prezentat rejet cronic i tromboz de arter hepatic tardiv, care a condus la abces hepatic i la sepsis cu insufien multipl de organ. doi pacieni au decedat datorit unei recidive a bolilor de baz dup 23 i 25 de luni. Bolile de baz erau ntr-un caz protoporfiria, iar n cellalt caz un sarcom hepatic.
7. CAUZE ALE DISFUNCIEI GREFEI HEPATICE Insuficiena hepatic tranzitorie a fost ntlnit n 5 cazuri. n 4 din cele 5 cazuri cauza a fost tromboza arterei hepatice. Un pacient a fost retransplantat i se afl actualmente ntr-o stare bun de sntate. Un altul a prezentat o reacie de rejet acut cu necroz hepatic masiv, insuficien hepatic i insuficien renal acut. Bolnavul retransplantat a prezentat colestaz masiv i a trebuit tratat cu corticoizi n doze mari i plasmaferez. Combinaia dintre ciroz hepatic sever cu un transplant small-for-size are un prognostic foarte rezervat. Pacienii cu carcinom hepatocelular au o rat de supravieuire surprinztoare dac se ia n considerare faptul c 8 pacieni n experiena noastr erau deja n stadiul tumoral T IVa. Diferenele ntre supravieuirea pacienilor i a grefelor sunt explicabile prin aceea c 50% dintre aceti pacieni au avut o ciroz hepatic avansat i prin faptul c unele complicaii tehnice (spre exemplu tromboza de arter hepatic) au aprut cu o frecven mai mare datorit unei limfadenectomii extinse. Mortalitatea va fi probabil mare la 3 5 ani n acest grup dar, ntr-o perioad de urmrire de 397 de zile, am putut observa o singur recidiv de carcinom hepatocelular. Pacienii care au fost transplantai datorit unui carcinom hepatocelular au fost tratai anterior i au fost urmrii n medie 2,4 ani. Calitatea vieii pacienilor cu boli maligne a fost excelent n pofida unei recidive a bolilor de baz. Hepatita C nu a avut n faza precoce dup transplant nici o influen asupra supravieuirii. Se pare c virusul hepatitei C, la pacienii care au primit transplante hepatice pariale, are un comportament agresiv. Doi pacieni la
care a aprut fibroza cu formare de depozit sunt actualmente din nou pe list, pentru retransplantare. Vrsta pacienilor are o semnificaie deosebit pentru prognostic i pare o variabil independent. Pacienii tineri au o frecven mai sczut de indicaii lrgite; de aceea, n cazul lor, numrul de transplante small-for-size este mai sczut. Grupul de pacieni la care s-a efectuat un transplant de la donatori care nu aveau grupe sanguine identice a avut cele mai nefavorabile rezultate. Afeciunile maligne i starea general alterat a pacienilor ne-au impus s apelm la donatori cu grupe de snge neidentice. Este posibil ca acest dezavantaj imunologic s fi condus ulterior la o stare general critic a pacienilor i s fi avut efecte negative asupra prognosticului. Din acest motiv am evitat pe ct posibil aceast combinaie. Analiza aa numiilor primitori critici a ncercat s identifice factorii de risc care sunt rspunztori pentru un prognostic nefavorabil i care, la evaluarea preoperatorie, nu au fost cunoscui. Erorile tehnice nu au fost bine suportate de grefe, avnd ca rezultat iniial o funcie hepatic la limit. Atunci cnd aceast tehnic operatorie delicat a fost folosit la pacieni care aveau o indicaie lrgit de transplant numai din aceast raiune, putem s ne ateptm la rezultate mai puin favorabile dect la transplantul convenional cu gref de la cadavru. n literatur nu exist date asupra acestor pacieni. Identificarea dificultilor anatomice, cum ar fi, spre exemplu, canalele hepatice duble sau anomaliile venei porte, a condus la schimbarea modalitii standard de realizare a transplantului hepatic de la donator viu. Aceasta a determinat folosirea unui canal biliar unic, a unui bont portal i arterial mai lungi, lundu-se n considerare pierderea ramurilor de segment IV la un bolnav cu ciroz avansat i la care complicaiile datorate tehnicii sunt foarte prost tolerate. Supravieuirea la un an n experiena Clinicii Essen se cifreaz la circa 81%, cifr ce este comparabil cu datele comunicate i de ali autori.76,83-86
BIBLIOGRAFIE
1. Raia S, Nery JR, Mies S et al: Liver transplantation from live donors. Lancet 2:497-497, 1989. 2. Broelsch CE, Emond JC, Whitington PF et al: Application of reduced-size liver transplants as split grafts, auxiliary orthotopic grafts, and living related segmental transplants. Ann Surg 212:368375, 1990. 3. Merril JO, Murray JP, Harrison JH et al: Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins. JAMA 160:277-282, 1956. 4. Murray JE, Merrill JP, Harrison JH et al: Prolonged survival of human kidney homografts by immunosuppressive drug therapy. N Engl J Med 268:1315-1323, 1963.
1134
49
5. Starzl TE, Marchioro TL, Von Kaulla KN et al: Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet 117:659-676, 1963. 6. Okuda K, Kotoda K, Obata H et al: Clinical observations during a relatively early stage of hepatocellular carcinoma, with special reference to serum alpha-fetoprotein levels. Gastroenterology 69:226234, 1975. 7. Ong GB: Techniques and therapies for primary and metastatic liver cancer. Curr Probl Cancer 2:1-48, 1977. 8. Shiu MH, Fortner JG: Current management of hepatic tumors. Surg Gynecol Obstet 140:781-788, 1975. 9. Dagradi A, Marzoli GP, Radin S et al: Possibilities of sectional liver transplantation in man. Langenbecks Arch Chir 322:533537, 1968. 10. Smith B: Segmental liver transplantation from a living donor. J Pediatr Surg 4:126-132, 1969. 11. Broelsch CE, Emond JC, Thistlethwaite JR et al: Liver transplantation, including the concept of reduced-size liver transplants in children. Ann Surg 208:410-420, 1988. 12. Broelsch CE, Whitington PF, Emond JC et al: Liver transplantation in children from living related donors. Surgical techniques and results. Ann Surg 214:428-437, 1991. 13. Tanaka K, Uemoto S, Tokunaga Y et al: Surgical techniques and innovations in living related liver transplantation. Ann Surg 217:82-91, 1993. 14. Strong RW, Lynch SV, Ong TH et al: Successful liver transplantation from a living donor to her son. N Engl J Med 322:15051507, 1990. 15. Nagasue N, Kohno H, Matsuo S et al: Segmental (partial) liver transplantation from a living donor. Transplant Proc 24:19581959, 1992. 16. Ozawa K, Uemoto S, Tanaka K et al: An appraisal of pediatric liver transplantation from living relatives. Initial clinical experiences in 20 pediatric liver transplantations from living relatives as donors. Ann Surg 216:547-553, 1992. 17. Makuuchi M, Kawarazaki H, Iwanaka T et al: Living related liver transplantation. Surg Today 22:297-300, 1992. 18. Yamaoka Y, Tanaka K, Ozawa K et al: Liver transplantation from living-related donors. Clin Transpl :179-183, 1993. 19. Belghiti J, Durand F: Living donor liver transplantation: present and future. Br J Surg 87:1441-1443, 2000. 20. Habib N, Tanaka K: Living-related liver transplantation in adult recipients: a hypothesis. Clin Transpl 9:31-34, 1995. 21. Samstein B, Emond J: Liver transplants from living related donors. Annu Rev Med 52:147-160, 2001. 22. Schiano TD, Kim-Schluger L, Gondolesi G et al: Adult living donor liver transplantation: the hepatologists perspective. Hepatology 33:3-9, 2001. 23. Trotter JF: Expanding the donor pool for liver transplantation. Curr Gastroenterol Rep 2:46-54, 2000. 24. Broelsch CE, Burdelski M, Rogiers X et al: Living donor for liver transplantation. Hepatology 20:49S-55S, 1994. 25. Strong RW: Whither living donor liver transplantation? Liver Transpl Surg 5:536-538, 1999. 26. Beavers KL, Sandler RS, Shrestha R: Donor morbidity associated with right lobectomy for living donor liver transplantation to adult recipients: a systematic review. Liver Transpl 8:110-117, 2002. 27. Garcia-Valdecasas JC, Fuster J, Grande L et al: Living donor liver transplantation in adults. preliminary results. Gastroenterol Hepatol 24:275-280, 2001. 28. Marcos A, Orloff M, Mieles L et al: Reconstruction of
double hepatic arterial and portal venous branches for right-lobe living donor liver transplantation. Liver Transpl 7:673-679, 2001. 29. Sugawara Y, Makuuchi M, Takayama T et al: Right lateral sector graft in adult living-related liver transplantation. Transplantation 73:111-114, 2002. 30. Testa G, Malago M, Valentin-Gamazo C et al: Biliary anastomosis in living related liver transplantation using the right liver lobe: techniques and complications. Liver Transpl 6:710-714, 2000. 31. Bismuth H, Majno PE: Hepatobiliary surgery. J Hepatol 32:208-224, 2000. 32. Cronin DC, Millis JM, Siegler M: Transplantation of liver grafts from living donors into adultstoo much, too soon. N Engl J Med 344:1633-1637, 2001. 33. Miller CM, Delmonico FL: Transplantation of liver grafts from living donors into adults. N Engl J Med 345:923 2001. 34. Shaked A, Lucey MR: Transplantation of liver grafts from living donors into adults. N Engl J Med 345:923-924, 2001. 35. Pomfret EA, Pomposelli JJ, Lewis WD et al: Live donor adult liver transplantation using right lobe grafts: donor evaluation and surgical outcome. Arch Surg 136:425-433, 2001. 36. Trotter JF: Selection of donors and recipients for living donor liver transplantation. Liver Transpl 6:S52-S58, 2000. 37. Heffron TG, Langnas AN, Fox IJ et al: Preoperative evaluation of the living related donor in pediatric living related liver transplantation. Transplant Proc 27:1180-1180, 1995. 38. Millis JM, Alonso EM, Piper JB et al: Liver transplantation at the University of Chicago. Clin Transpl :187-197, 1995. 39. Millis JM, Cronin DC, Brady LM et al: Primary living-donor liver transplantation at the University of Chicago: technical aspects of the first 104 recipients. Ann Surg 232:104-111, 2000. 40. Renz JF, Mudge CL, Heyman MB et al: Donor selection limits use of living-related liver transplantation. Hepatology 22:11221126, 1995. 41. Sterneck M, Nischwitz U, Fischer L et al: Evaluation and morbidity of the living liver donor in pediatric liver transplantation. Transplant Proc 27:1164-1165, 1995. 42. Kanoh K, Nomoto K, Shimura T et al: A comparison of right-lobe and left-lobe graft for living-donor liver transplantation. Hepatogastroenterology 49:222-224, 2002. 43. Baker A, Dhawan A, Devlin J et al: Asessment of potential donors for living related liver transplantation. Br J Surg 86:200-205, 1999. 44. Emond JC, Leib M: The living-related liver transplant evaluation: linking risk factors and outcome. Liver Transpl Surg 2:5763, 1996. 45. Yasutomi M, Hayashi M, Sakamoto S et al: Necessity and risk of right lobe donor in living donor liver transplantation. Transplant Proc 33:1506 2001. 46. Kiuchi T, Tanaka K: Living-related donor liver transplantation: status quo in Kyoto, Japan. Transplant Proc 30:687691, 1998. 47. Kubo S, Hirohashi K, Tanaka H et al: Virologic and biochemical changes and prognosis after liver resection for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Dig Surg 18:26-33, 2001. 48. Uemoto S, Inomata Y, Sannomiya A et al: Posttransplant hepatitis B infection in liver transplantation with hepatitis B core antibody-positive donors. Transplant Proc 30:134-135, 1998. 49. Uemoto S, Sugiyama K, Marusawa H et al: Transmission of hepatitis B virus from hepatitis B core antibody- positive donors in living related liver transplants. Transplantation 65:494-499, 1998. 50. Bogetti JD, Herts BR, Sands MJ et al: Accuracy and utility
1135
49
of 3-dimensional computed tomography in evaluating donors for adult living related liver transplants. Liver Transpl 7:687-692, 2001. 51. Kamel IR, Kruskal JB, Keogan MT et al: Multidetector CT of potential right-lobe liver donors. Am J Roentgenol 177:645-651, 2001. 52. Kamel IR, Kruskal JB, Raptopoulos V: Imaging for right lobe living donor liver transplantation. Semin Liver Dis 21:271-282, 2001. 53. Lee VS, Rofsky NM, Morgan GR et al: Volumetric mangafodipir trisodium-enhanced cholangiography to define intrahepatic biliary anatomy. Am J Roentgenol 176:906-908, 2001. 54. Goyen M, Barkhausen J, Debatin JF et al: Right-lobe living related liver transplantation: evaluation of a comprehensive magnetic resonance imaging protocol for assessing potential donors. Liver Transpl 8:241-250, 2002. 55. Sano K, Makuuchi M, Takayama T et al: Technical dilemma in living-donor or split-liver transplant. Hepatogastroenterology 47:1208-1209, 2000. 56. Shapiro RS, Fishbein T, Schwartz M et al: Use of intraoperative Doppler ultrasound to diagnose hepatic venous obstruction in a right lobe living donor liver transplant. Liver Transpl 7:547-550, 2001. 57. Sugawara Y, Makuuchi M, Imamura H et al: Outflow reconstruction in recipients of right liver graft from living donors. Liver Transpl 8:167-168, 2002. 58. Fan ST, Lo CM, Liu CL: Technical refinement in adult-toadult living donor liver transplantation using right lobe graft. Ann Surg 231:126-131, 2000. 59. Lee S, Park K, Hwang S et al: Congestion of right liver graft in living donor liver transplantation. Transplantation 71:812-814, 2001. 60. Marcos A, Ham JM, Fisher RA et al: Surgical management of anatomical variations of the right lobe in living donor liver transplantation. Ann Surg 231:824-831, 2000. 61. Rinella ME, Alonso E, Rao S et al: Body mass index as a predictor of hepatic steatosis in living liver donors. Liver Transpl 7:409414, 2001. 62. Chen CL, Chen YS, de Villa VH et al: Minimal blood loss living donor hepatectomy. Transplantation 69:2580-2586, 2000. 63. Malago M, Testa G, Marcos A et al: Ethical considerations and rationale of adult-to-adult living donor liver transplantation. Liver Transpl 7:921-927, 2001. 64. Testa G, Malago M, Nadalin S et al: Right-liver living donor transplantation for decompensated end-stage liver disease. Liver Transpl 8:340-346, 2002. 65. Grewal HP: Impact of surgical innovation on liver transplantation. Lancet 359:368-370, 2002. 66. Behms KE, Tsiotos GG, DeSouza NF et al: Hepatic steatosis as a potential risk factor for major hepatic resection. J Gastrointest Surg 2:292-298, 1998. 67. Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S et al: Seven hundred forty-seven hepatectomies in the 1990s: an update to evaluate the actual risk of liver resection. J Am Coll Surg 191:38-46, 2000. 68. Fan ST, Lo CM, Liu CL et al: Safety of donors in live donor liver transplantation using right lobe grafts. Arch Surg 135:336-340, 2000. 69. Farges O, Malassagne B, Flejou JF et al: Risk of major liver resection in patients with underlying chronic liver disease: a reappraisal. Ann Surg 229:210-215, 1999. 70. Hayashi M, Fujii K, Kiuchi T et al: Effects of fatty infiltration of the graft on the outcome of living- related liver transplantation.
Transplant Proc 31:403-403, 1999. 71. Kiuchi T, Kasahara M, Uryuhara K et al: Impact of graft size mismatching on graft prognosis in liver transplantation from living donors. Transplantation 67:321-327, 1999. 72. Fan ST: Donor safety in living donor liver transplantation. Liver Transpl 6:250-251, 2000. 73. Lortat-Jacob JL, Robert HG, Henry C et al: Un Cas dhepatectomie droite reglee. Mem Acad Chir 78:244-251, 1952. 74. Lo CM, Fan ST, Liu CL et al: Increased risk for living liver donors after extended right lobectomy. Transplant Proc 31:533-534, 1999. 75. Nakamura S, Tsuzuki T: Surgical anatomy of the hepatic veins and the inferior vena cava. Surg Gyn Obstretics 152:43-50, 1981. 76. Marcos A, Ham JM, Fisher RA et al: Single-center analysis of the first 40 adult-to-adult living donor liver transplants using the right lobe. Liver Transpl 6:296-301, 2000. 77. Sugawara Y, Makuuchi M: Surgical technique for hepatic venous reconstruction in liver transplantation. Nippon Geka Gakkai Zasshi 102:794-797, 2001. 78. Broering DC, Rogiers X, Malago M et al: Vessel loopguided technique for parenchymal transection in living donor or in situ split-liver procurement. Liver Transpl Surg 4:241 1998. 79. Urata K, Kawasaki S, Matsunami H et al: Calculation of child and adult standard liver volume for liver transplantation. Hepatology 21:1317-1321, 1995. 80. Emond JC, Renz JF, Ferrell LD et al: Functional analysis from living donors: implications for the treatment of older recipients. Ann Surg 224:544-554, 1996. 81. Marcos A, Olzinski AT, Ham JM et al: The interrelationship between portal and arterial blood flow after adult to adult living donor liver transplantation. Transplantation 70:1697-1703, 2000. 82. Bak T, Wachs M, Trotter J et al: Adult-to-adult living donor liver transplantation using right-lobe grafts: results and lessons learned from a single-center experience. Liver Transpl 7:680-686, 2001. 83. Marcos A: Right-lobe living donor liver transplantation. Liver Transpl 6:S59-S63, 2000. 84. Broelsch CE, Malago M, Testa G et al: Living donor liver transplantation in adults: outcome in Europe. Liver Transpl 6:S64-S65, 2000. 85. Miller CM, Gondolesi GE, Florman S et al: One hundred nine living donor liver transplants in adults and children: a single-center experience. Ann Surg 234:301-311, 2001. 86. Todo S, Furukawa H, Jin MB et al: Living donor liver transplantation in adults: outcome in Japan. Liver Transpl 6:S66-S72, 2000.
1136
CAPITOLUL
Cap.50 TRANSPLANTUL HEPATIC PEDIATRIC Irinel POPESCU
50
TRANSPLANTUL HEPATIC PEDIATRIC

Irinel POPESCU
1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1139 2. INDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1139 2.1. Afeciunile hepatice terminale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1139 2.2. Hepatopatiile cronice cu invalidare major . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1139 2.3. Defectele congenitale de metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1139 2.4. Cancerul hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1139 2.5. Insuficiena hepatic acut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1140 3. CONTRAINDICAII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1140 4. ALEGEREA MOMENTULUI OPERATOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1141 5. EVALUAREA CANDIDAILOR PENTRU TRANSPLANT I PREGTIREA PREOPERATORIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1141 5.1. Evaluarea primitorului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1142 5.2. Tratamentul patologiei asociate la primitor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1142 5.2.1. Tratamentul hipertensiunii portale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1142 5.2.2. Tratamentul ascitei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1143 5.2.3. Tratamentul encefalopatiei hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1143 5.2.4. Corectarea tulburrilor de coagulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1143 5.2.5. Tratamentul colestazei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1143 5.2.6. Tratamentul insuficienei renale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1143 5.2.7. Corectarea nutriiei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1143 5.3. Donatorul de ficat pentru transplantul pediatric . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1144 5.3.1. Transplantul de ficat de la donator viu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1144 5.3.2. Transplantul cu ficat mprit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1145 5.3.3. Transplantul cu ficat redus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1145 6. TEHNICI CHIRURGICALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1146 6.1. Tehnica prelevrii de la cadavru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1146 6.2. Tehnica prelevrii de la donatorul viu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1146 6.3. Tehnica operaiei la primitor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1149 7. NGRIJIRI POSTOPERATORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1151 8. IMUNOSUPRESIA N TRANSPLANTUL HEPATIC PEDIATRIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1152 9. COMPLICAII POSTOPERATORII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1153 9.1. Non-funcia primar a ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1153 9.2. Hemoragiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1153 9.3. Trombozele i stenozele vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1153 9.3.1. Tromboza i stenoza arterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1153
9.3.2. Tromboza i stenoza portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1154 Obstrucia efluentului venos hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1154 Complicaiile biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1154 Perforaiile intestinale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1155 Complicaiile toracice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1155 Complicaiile infecioase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1155 9.8.1. Infeciile bacteriene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1155 9.8.2. Infeciile virale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1155 9.8.3. Infeciile fungice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1156 9.9. Rejetul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1156 10. RETRANSPLANTAREA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1157 11. REZULTATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1157 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1158 9.4. 9.5. 9.6. 9.7. 9.8.
50
1. INTRODUCERE Transplantul hepatic la copii este un domeniu cu totul special. Dei, n aparen, el aparine chirurgiei pediatrice, n realitate nu se poate dezvolta dect n cadrul unui progam de transplant complex. Chirurgia pediatric de transplant este cea care a impus dezvoltarea unor procedee dintre cele mai sofisticate (ficatul redus, ficatul mprit, transplantul de la donator viu), ceea nu s-a putut realiza dect de ctre chirurgi hepatici, n cadrul unor programe de transplant hepatic. n Romnia, reuita transplantului cu ficat de la donator viu a constituit un moment important n dezvoltarea programului naional de transplant.1 n alctuirea acestui capitol am luat n considerare att faptul c patologia pediatric a fost pe larg dezvoltat ntr-un capitol separat, ct i faptul c unele tehnici moderne specifice transplantului pediatric (transplantul cu ficat redus sau mprit, transplantul de la donator viu) au mai fost tratate i n alte capitole. Astfel nct, pentru a evita repetiiile, am ncercat s prezentm mai nti o vedere de ansamblu asupra subiectului i apoi s punctm doar aspectele pe care leam considerat eseniale. Inutil s precizm deci c, pentru o nelegere complet a subiectului, cititorul va trebui s parcurg i capitolele menionate mai sus.
Dei n chirurgia pediatric a existat la un moment dat tendina reinterveniei cu ideea unei noi reconstrucii biliare dup eecul unei operaii Kasai, n prezent, se recomand a se evita o asemenea atitudine, indicnduse imediat transplantul. Trebuie inut cont att de ansele reduse ale unei noi intervenii de a restabili un drenaj biliar eficient, ct i de faptul c orice nou intervenie abdominal face cu mult mai dificil o viitoare intervenie de transplant. n afara atreziei biliare, alte afeciuni hepatice terminale cu indicaie de transplant mai sunt: colestaza intrahepatic progresiv colangita sclerogen primitiv hepatita cronic activ hepatita neonatal ciroza postnecrotic ciroza biliar secundar boala Wilson fibroza hepatic congenital
2.2. Hepatopatiile cronice cu invalidare major n aceast categorie intr o serie de afeciuni care, chiar dac nu ajung n stadiul de boal hepatic terminal, produc o serie de invaliditi care impun, practic, transplantul ca unic soluie terapeutic. Un exemplu n acest sens l constituie sindromul Alagille, n care pruritul, oprirea creterii, afectarea sever a sistemului osos, hipercolesterolemia nsoit de xantomatoz, neuropatia i malnutriia constituie tot attea indicaii pentru transplant.9
2. INDICAII Afeciunile cu indicaie de transplant la copii pot fi grupate n mai multe categorii:
2.3. Defectele congenitale de metabolism 2.1. Afeciunile hepatice terminale Reprezint categoria cea mai frecvent n ceea ce privete indicaiile de transplant, constituind circa 90% din indicaiile pentru transplantul de ficat la copii. ntre aceste afeciuni, de departe pe primul loc se situeaz atrezia biliar. ntre 30 i 50% din copiii cu aceast afeciune pot beneficia inial de o portoenterostomie (operaia Kasai), ceea ce le permite o dezvoltare ulterioar relativ normal pn la vrsta de peste 10 ani2, dei majoritatea vor necesita ulterior transplant hepatic.3,4 n restul cazurilor, transplantul se impune fie demble, fie dup o tentativ euat de operaie Kasai, sau dup eecul precoce al unei asemenea operaii. Copiii la care nu se poate obine un drenaj biliar eficient cu ajutorul operaiei Kasai vor necesita transplant la o vrst cuprins ntre 9 i 18 luni.5-8 Defectele congenitale de metabolism reprezinta o alt categorie de afeciuni cu indicaie de transplant: glicogenozele tip I deficite ale enzimelor ciclului ureei sindrom Crigler-Najjar tirozinemia congenital
2.4. Cancerul hepatic Reprezint o indicaie mai rar de transplant. Cel mai frecvent tip de cancer ntlnit la copil este hepatoblastomul.10,11 Mai rar ntlnit n patologia pediatric este hepatocarcinomul, n timp ce sarcomul este o tumor hepatic rar, n general, care are i mai rar indicaie de transplant. Indicaia de transplant se stabilete atunci cnd nici o alt metod terapeutic (dintre care n primul
1139
50
Irinel POPESCU - TRANSPLANTUL HEPATIC PEDIATRIC
rnd rezecia) nu este posibil, dar cnd riscul de recidiv neoplazic poate fi apreciat ca fiind redus (boal circumscris la ficat, fr adenopatii loco-regionale i fr metastaze). Respectarea unor astfel de criterii face ca indicaiile de transplant pentru cancer hepatic la copil s fie, n realitate, foarte restrnse.
2.5. Insuficiena hepatic acut Poate fi determinat la rndul ei de cauze multiple. ntre acestea pot fi menionate intoxicaiile medicamentoase12 sau intoxicaiile cu ciuperci.13 De asemenea, o serie de boli cronice ale ficatului pot suferi decompensri acute, n mod particular fiind cunoscut pentru o astfel de evoluie boala Wilson.14 n prezent ficatul artificial poate fi folosit iniial pentru tratamentul acestor bolnavi, astfel nct s i poat menine n via pn la apariia unui donator compatibil. Cum ns donatorii pediatrici se ntlnesc destul de rar, insuficiena hepatic acut este situaia tipic n care se apeleaz la un donator n via nrudit (mama sau tatl copilului).15 Indicaia de transplant trebuie ns cntrit cu mult grij, nainte de epuizarea tuturor mijloacelor de tratament medicamentos care ar putea s duc la recuperarea ficatului nativ. Parametrii cei mai importani de urmrit n astfel de cazuri sunt encefalopatia i edemul cerebral, care necesit un tratament agresiv, n lipsa cruia se pot instala leziuni ireversibile care vor face inutil orice efort terapeutic ulterior (inclusiv transplantul hepatic). Un alt aspect important al tratamentului insuficienei hepatice acute este corectarea tulburrilor de coagulare. Acestea survin cu regularitate i uneori pot mbrca aspecte deosebit de grave. De altfel, evoluia progresiv nefavorabil a testelor de coagulare este unul dintre indicatorii cei mai fideli ai deteriorrii funciei hepatice i, n consecin, ai indicaiei de transplant. Pentru corectarea tulburrilor de coagulare se folosete plasma proaspt n cantiti monitorizate cu atenie, ntruct riscul suprancrcrii volemice la copii apare destul de rapid.
3. CONTRAINDICAII Trebuie cntrite cu mult grij nainte de a lua orice decizie, astfel nct s nu fie compromis rezultatul operaiei acolo unde contraindicaiile sunt bine fundamentate dar, pe de alt parte, s nici nu i se ia o ans unui copil care ar putea beneficia de un transplant hepatic.16 Mai nti trebuie corect evaluat orice alt posibilitate terapeutic. Un exemplu l constituie hemocromatoza n care, cel puin n stadiile iniiale, tratamentul
cu ageni chelatori i antioxidante poate da rezultate. n acelai timp, i aceasta este o consideraie general valabil n transplantul pediatric, un transplant efectuat nainte de 3 luni are puine anse de reuit, supravieuirea la aceast categorie de pacieni fiind foarte redus. Explicaia const n imaturitatea unor sisteme i aparate, ntre care n primul rnd sistemul nervos central, care pot fi uor i foarte grav lezate de o serie de complicaii specifice perioadei posttransplant (hiperamoniemie etc.). De notat c, uneori, afeciuni grave ale sistemului nervos central se pot prezenta ca insuficien hepatic acut (ex. boala Alper).17 n astfel de cazuri, transplantul de ficat nu oprete evoluia neurologic i este total contraindicat. n insuficienele hepatice acute, n general, transplantul de ficat este curativ pentru encefalopatia hepatic, dar nu ntotdeauna i pentru edemul cerebral. Sechele ale edemului cerebral pot s persiste i dup transplant, mai mult chiar, edemul poate evolua ctre moarte cerebral (brain death) chiar i dup un transplant efectuat cu succes. Afeciuni severe ale unor alte aparate i sisteme pot constitui o contraindicaie pentru transplant. Astfel, malformaii congenitale cardiace care pot fi asociate cu atrezia biliar sau cu sindromul Alagille pot constitui o contraindicaie a transplantului. S-a demonstrat totui c, uneori, o succesiune care const n transplant hepatic urmat de corectarea defectului cardiac poate asigura succesul terapeutic.1 Alte situaii n care transplantul mai poate fi contraindicat pot fi reprezentate de maladia polichistic renal sau atrezia intestinal nsoit de absena venei porte. n aceste situaii soluia poate fi doar un transplant multivisceral. Afectarea sever, determinat de hepatopatie, a unor alte aparate i sisteme, poate avea, de asemenea, un rsunet nefavorabil asupra rezultatului operaiei de transplant. De exemplu, unturile intrapulmonare, nsoite sau nu de hipertensiune intrapulmonar, pot rezulta n insuficien respiratorie fatal posttransplant. Hipertensiunea pulmonar sever este asociat cu un risc foarte mare de deces postoperator, de aceea este considerat o contraindicaie pentru transplant. n cazurile de hipertensiune pulmonar moderat, transplantul se recomand ns, considerndu-se c va rezolva hipertensiunea pulmonar, ceea ce se i ntmpl n majoritatea cazurilor, dup ce ns, n perioada postoperatorie imediat pacienii pot s necesite ventilaie mecanic prelungit.18 Orice infecie sistemic este considerat o contraindicaie formal pentru transplant. Trebuie menionat ns c infecia care nsoete frecvent atrezia
1140
50
biliar (colangita intrahepatic) nu constiuie o contraindicaie de transplant, ci, din contr, o indicaie ct mai rapid pentru nlocuirea organului. Infeciile virale, foarte frecvente la copii, constituie totui o contraindicaie pentru transplant. Datorit riscului foarte crescut de infecie sistemic fatal posttransplant, n astfel de cazuri momentul operator trebuie amnat pn la rezolvarea complet a infeciei. Pentru infeciile cu tratament eficient (ca de exemplu aciclovirul pentru varicel) transplantul poate fi efectuat i sub acoperire terapeutic, mai ales n cazurile n care boala de baz nu las loc pentru o amnare de durat. Cancerul hepatic rmne o indicaie controversat de transplant.19 Cancerul cu extensie n afara ficatului este o contraindicaie absolut. Chiar i cancerul limitat la ficat este o contraindicaie, dac nu sunt ndeplinite o serie de criterii: 1. Pentru carcinomul hepatocelular: diametrul tumorii s nu depeasc 5 cm s nu existe mai mult de 3 tumori s nu existe tromboz a trunchiului portal sau a ramurilor principale 2. Pentru hepatoblastom: s existe rspuns obiectiv la chimioterapie s nu existe tromboz a trunchiului portal sau a ramurilor principale. O situaie controversat este aceea a copiilor infectai cu HIV. Dei majoritatea centrelor consider acest tip de infecie o contraindicaie pentru transplant, exist totui centre care accept transplantul n asemenea cazuri.
5. EVALUAREA CANDIDAILOR PENTRU TRANSPLANT I PREGTIREA PREOPERATORIE De regul are loc n spital, n cursul internrilor pentru tratamentul bolii de baz. O evaluare complet n vederea transplantului nu se poate face dect ntr-un centru de transplant.20 O indicaie de transplant se stabilete, de regul, atunci cnd sunt ntrunii o serie de factori, dup cum urmeaz: Copilul are o boal de ficat cu evoluie progresiv i inexorabil sau ale crei consecine privind dezvoltarea sa i calitatea vieii sunt evidente i pentru care nu exist nici o alt alternativ terapeutic. Transplantul este o soluie terapeutic eficient i nu este grevat de recidiva bolii iniiale n urmtorii cinci ani Pacientul nu are o afectare major a unui alt sistem sau aparat (n special tare cardiovasculare sau nervoase), care ar pune sub semnul ntrebrii rezultatul imediat al transplantului i care ar necesita o reabilitare dificil i de lung durat Contextul social i familial al pacientului ofer argumente pentru respectarea condiiilor de tratament i controale posttransplant, astfel nct rezultatul operaiei s nu fie compromis de o urmrire inadecvat sau de neadministrarea medicaiei imunosupresoare Toate aceste aspecte trebuie discutate ntr-o conferin de transplant multidisciplinar, n cadrul creia trebuie luat o decizie comun privind oportunitatea transplantului. Din momentul n care s-a luat o decizie de transplant, copilul trebuie pregtit ct mai bine pentru a suporta o astfel de operaie. Este recomandabil ca majoritatea procedeelor, att a celor investigaionale, ct i a celor terapeutice, s fie efectuate n centrul de transplant n care urmeaz a avea loc operaia. Pe de o parte astfel de centre sunt i singurele care dispun de experiena i gradul de expertiz necesare n acest scop, iar, pe de alt parte, orice manevr, att de investigaie ct i terapeutic, este efectuat conform unui protocol standard pretransplant i avnd n vedere operaia de transplant care urmeaz.
4. ALEGEREA MOMENTULUI OPERATOR Se recomand ca, odat identificat oricare din afeciunile menionate mai sus care, ntr-un interval de timp mai lung sau mai scurt poate deveni o indicaie de transplant hepatic, copilul s fie imediat ndrumat ctre un centru de transplant. Aceasta ntruct este preferabil ca transplantul s fie efectuat ct mai devreme, nainte de apariia complicaiilor care fac ca prognosticul s fie mult mai nefavorabil.20 De asemenea, s-a dovedit n timp c trimiterea unui copil cu astfel de probleme ctre un centru de transplant este benefic i din punct de vedere al tratamentului bolii de fond, nainte de transplant, dat fiind experiena deosebit acumulat n astfel de centre. Acelai lucru este valabil i n cazul insuficienelor hepatice acute. Trimiterea lor foarte precoce ntr-un centru de transplant, n special odat aprute primele semne de coagulopatie (timp de protrombina mai mare de 18 sec.), ofer cea mai bun ans acestor pacieni.
1141
50
5.1. Evaluarea primitorului n perioada de ateptare pretransplant primitorul pediatric, n Institutul Clinic Fundeni, este supus urmtorului protocol de investigaie: nregistrare nume, prenume, vrst, sex, greutate, nlime Grup sangvin, Rh, Cross-match, HLA Diagnosticul hepatopatiei: ciroze virale markeri virali (Ag HBs, ADN-VHB, Ag HBe; Ac-VHC, ARN-VHC; VHA-IgM i IgG); boli metabolice: 1. hemocromatoza - fierul plasmatic i capacitatea de legare a fierului 2. boala Wilson - ceruloplasmina seric, cupremie i cuprurie 3. deficitul de alpha-1 antitripsin dozarea acestei enzime 4. hipercolesterolemia familial tipul II A receptori LDL 5. glicogenoze tipul IA si IV glucozo 6 fosfataza 6. hemofilia tipul A i B factorul VIII, respectiv IX carcinom hepatocelular alfa-fetoproteina hepatita autoimun - tipul 1: anticorpi antinucleari (ANA) i/sau antimuchi neted (SMA) - tipul 2: anticorpi antimicrosomali (ficat i rinichi) (Anti-LKM1) - tipul 3: anticorpi antiantigen solubil al ficatului (Anti-SLA) sau antiantigen hepatic i pancreatic (Anti HP) Uneori este necesar puncia bioptic hepatic, fie pentru stabilirea diagnosticului, fie pentru aprecierea severitii leziunilor. Foarte important este evaluarea funcei hepatice, rsunetul asupra celorlalte organe, patologia asociat, toate acestea necesitnd de multe ori consulturi interdisciplinare (cardiolog, oncolog, psihiatru, nefrolog, endocrinolog etc). Investigaiile utile i obligatorii n acest sens sunt: 1. Datele de laborator - hemoleucograma, probele de coagulare (AP, INR, APTT), transaminazele, bilirubina (total, direct), fosfataza alcalin, gama-glutamil-transpeptidaza, proteinele totale, albumina seric, electroforeza, lipidele, colesterolul i fraciile acestuia (LDL, HDL), glicemia, amilazele, lipazele, ureea, creatinina, ionograma seric i urinar, amoniemia. 2. Ecografia abdominal (evideniaz ascita, litiaza colecisto-coledocian, tumorile intra i extrahepatice) i ecografia Doppler pentru vasele pediculului hepatic i venele hepatice.
3. Tomografie computerizat examen abdominal (indicat uneori21, pentru decelarea neoplaziilor extrahepatice) 4. Colangio- i angio- RMN (indicate uneori, n suspiciune de anomalii biliare, respectiv, pentru descoperirea unor anomalii vasculare cum ar fi: ligamentul arcuat compresiv de la originea trunchiului celiac care poate obliga chirurgul la un anumit tip de reconstrucie arterial, sau anevrismul de arter splenic, care datorit riscului vital impune rezolvarea lui prin ligatura arterei sau splenectomie n timpul operaiei de transplant)22 5. Radiografia pulmonar (poate evidenia cardiomegalia, pleurezia, edemul pulmonar, leziunile parenchimatoase) i probele ventilatorii (n caz de sindrom hepato-pulmonar) 6. Endoscopia digestiv superioar (stabilete gradul varicelor esofagiene sau gastrice, prezena gastropatiei portale sau a metaplaziei Barrett) 7. IDR la PPD (pentru diagnosticul tuberculozei) 8. Examenul urinei urocultura, proteinuria, sedimentul celular 9. Examenul ascitei bacteriologie, celularitate 10.Coprocultura i examenul coproparazitologic 11. Markerii virali: citomegalovirus (CMV - IgM i IgG, Ag pp65), virusul Epstein-Barr (EBV), virusul herpes simplex (HSV-1 si HSV-2), virusul varicelo-zosterian (VZV), virusul imunodeficienei umane (HIV) 12.Consult oncologic n cazul cancerului hepatic sau cnd exist cea mai mic suspiciune de cancer extrahepatic 13.Consult cardiologic: ECG i ecografia cardiac pentru evaluarea gradului hipertensiunii pulmonare, acolo unde este cazul 14.Consimmntul scris al reprezentantului primitorului, dat n prezena medicului ef al seciei n care este operat i a doi martori.
5.2. Tratamentul patologiei asociate la primitor n pregtirea preoperatorie a primitorului mai trebuie avute n vedere, n funcie de caz: 5.2.1. Tratamentul hipertensiunii portale Dat fiind frecvena cu care aceasta apare n hepatopatiile terminale, endoscopia digestiv superioar este obligatorie. Odat identificate varicele i, mai ales n situaiile n care se apreciaz c prezint risc de
1142
50
sngerare, se recomand o serie de msuri terapeutice. Astfel, pentru profilaxia primar a sngerrii se recomand: tratament cu beta-blocante i nitrai bandare, endoclipare sau scleroterapie profilactic a varicelor Pentru profilaxia secundar a sngerrii se recomand aceiai ageni terapeutici medicamentoi (cu meniunea ca nitraii sunt considerai n mod particular indicai n profilaxia secundar a sngerrii). De asemenea este recomandat abordul endoscopic direct al varicelor, cu bandare, endoclipare sau scleroterapie. n cazul sngerrilor active se impune mai nti tratament activ de reechilibrare (mas eritrocitar i trombocitar, plasm proaspt congelat), nsoit de tratament medicamentos specific (octreotid n perfuzie) n scopul reducerii presiunii portale i urmat de tratament endoscopic direct al varicelor (bandare, endoclipare sau scleroterapie). Dac sngerarea nu se oprete se poate recurge la sonda Sengstaken-Blakemore i copilul poate fi pregtit pentru instalarea unui unt transjugular intrahepatic (TIPS) sau chiar pentru un transplant n urgen. 5.2.2. Tratamentul ascitei Msurile specifice acestui tratament includ: evacuarea lichidului de ascit, cu analiza sa chimic i bacteriologic profilaxia i tratamentul infeciei prevenirea recidivei ascitei prin restricie de ap i sare i prin administrarea de diuretice Atunci cnd aceste msuri au euat, ceea ce din pcate se ntmpl frecvent n bolile hepatice terminale, pot fi necesare intervenii de amploare mai mare cum ar fi untul chirurgical porto-sistemic sau untul peritoneojugular. n unele situaii poate fi necesar chiar evacuarea coleciilor pleurale acumulate, mai ales n cazul n care acestea capt i expresie clinic (dispnee datorat efectului compresiv). 5.2.3. Tratamentul encefalopatiei hepatice Encefalopatia hepatic poate fi declanat de erori n alimentaie, de episoade de hemoragie digestiv sau de infecii. De aceea este recomandabil evitarea acestor factori declanatori, ntruct, odat instalat, encefalopatia hepatic este dificil de tratat. Msurile de care dispunem n momentul de fa se bazeaz n special pe efectul lactulozei i pe decontaminarea selectiv intestinal. 5.2.4. Corectarea tulburrilor de coagulare Tulburrile de coagulare apar frecvent n cadrul
hepatopatiilor terminale, att prin scderea nivelului factorilor de coagulare sintetizai de ficat, ct i prin creterea consumului acelorai factori datorat infeciei sau prin sechestrarea splenic de fibrinogen i trombocite. De aceea, pentru combaterea tulburrilor de coagulare se recomand tratamentul infeciilor, administrarea parenteral de vitamin K la pacienii cu colestaz marcat i de plasm proaspt, mai ales naintea unor procedee invazive sau acolo unde se apreciaz c exist un risc crescut de hemoragie intracerebral. 5.2.5. Tratamentul colestazei Colestaza, frecvent ntlnit n hepatopatiile terminale, are o serie de consecine nefavorabile: mpiedic absorbia intestinal a lipidelor, ceea ce conduce la apariia diareei care, la rndul ei, determin scdere n greutate i predispune la apariia litiazei urinare oxalice; de asemenea face necesar administrarea suplimentar de vitamine liposolubile. Depunerea de sruri biliare la nivelul terminaiilor nervoase din piele poate avea ca rezultat un prurit rebel, foarte suprtor, pentru tratamentul cruia se pot utiliza Ursofalk, antihistaminice i tratamente topice la nivelul tegumentului. Uneori, n cadrul colestazei cronice poate fi ntlnit i o hipercolesterolemie, datorat n special creterii titrului de lipoprotein X, ceea ce ns nu implic i un risc crescut de afectare cardiac. 5.2.6. Tratamentul insuficienei renale n cadrul hepatopatiilor terminale insuficiena renal este determinat, de regul, de perfuzia insuficient a rinichilor (sindrom hepato-renal). Diagnosticul diferenial al acestui sindrom trebuie fcut iniial cu hipovolemia, care rspunde rapid i prompt la tratamentul de umplere volemic. Odat stabilit diagnosticul de insuficien renal, de multe ori devin necesare metodele de epurare extrarenal (hemofiltrare, hemodializ). 5.2.7. Corectarea nutriiei ntruct, pe de o parte malnutriia se ntlnete des la copiii cu hepatopatii terminale iar pe de alt parte aceasta are o semnificaie deosebit de negativ posttransplant, combaterea i corectarea deficitului nutriional trebuie s constituie un obiectiv major n perioada pretransplant. Atingerea unui astfel de obiectiv nu este ns deloc simpl, datorit malabsorbiei secundare edemului instestinal i colestazei, la care se adaug restriciile impuse de posibila declanare a encefalopatiei. De aceea este nevoie de administrarea unor regimuri speciale, foarte precis calculate, aa nct
1143
50
s acopere necesitile calorice n general crescute. Calea de nutriie enteral este, de departe, preferabil datorit efectului trofic asupra vilozitilor intestinale, cu meninerea integritii barierei intestinale, att de necesar n perioada posttransplant pentru evitarea translocaiei bacteriene. La bolnavii cu colestaz este necesar administrarea suplimentar de vitamine liposolubile i de preparate speciale cu coninut lipidic (se tie c trigliceridele cu caten medie, fa de cele cu caten lung, nu necesit prezena bilei n intestin pentru a fi absorbite).
5.3. Donatorul de ficat pentru transplantul pediatric La nceputurile transplantului pediatric singurii donatori de organe erau copiii aflai n moarte cerebral. Protocolul de diagnostic, screeningul viral i meninerea unui donator copil aflat n moarte cerebral nu difer semnificativ de cele ale adultului, de aceea nu vom relua cele prezentate n capitolul respectiv. O problem important este, desigur, compatibilitatea dintre dimensiunile donatorului i cele ale primitorului. n ceea ce privete vrsta, limita inferioar este considerat a fi 3 luni de zile, sub care se consider c att riscurile legate de imaturitatea esutului hepatic ct i de calibrul vaselor sau al cilor biliare sunt cvasiprohibitive. n condiiile n care ns donatorii se recrutau numai dintre copiii aflai n moarte cerebral n mod evident numrul organelor era insuficient, iar pe de alt parte calitatea acestora nu era ntotdeauna optim. La aceast din urm situaie contribuiau att o serie de cauze specifice decesului la copii (cum ar fi necul sau asfixia, care induc o suferin cerebral difuz i n care calitatea organelor prelevate poate avea de suferit) ct i tendina de a accepta orice donator pediatric datorit listelor lungi de ateptare i numrului insuficient de organe. Aceast situaie s-a schimbat mai nti odat cu introducerea de ctre Raia23 n 1989 a transplantului cu segment de ficat prelevat de la donator viu, iar ulterior a transplantului cu ficat redus (Bismuth,24 1984) i ficat mprit (Pichlmayr,25 1988). 5.3.1. Transplantul de ficat de la donator viu Dei a debutat sub semnul unor auspicii nu tocmai favorabile (pacientul operat de Raia nu a supravieuit), odat cu perfecioarea tehnicii chirurgicale transplantul cu ficat de la donator viu a devenit o metod terapeutic acceptat. Avantajele metodei sunt indiscutabile. Astfel transplantul poate fi programat electiv, ceea ce permite
echipei chirurgicale i anestezice s se pregteasc n cele mai bune condiii i s aleag momentul operator pe care l consider optim. Uneori, n condiii de mare urgen, poate fi singura soluie pentru salvarea vieii pacientului. n experiena Centrului de Chirurgie General i Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni am nregistrat cazul unui copil de 12 ani cu boal Wilson (observaie nepublicat) care s-a prezentat cu insuficien hepatic acut, n com hepatic. Transplantul cu lobul stng de la mam, efectuat n urgen, s-a dovedit salvator, cu remisiunea rapid a comei. Copilul este n prezent, la peste doi ani de la operaie, ntr-o stare de sntate excelent. Avantajele imunologice care, cel puin teoretic, ar trebui s existe n cazul transplantului de la mam sau de la tat (copilul avnd n acest caz un haplotip identic cu donatorul), nu se verific ntotdeauna n practic. Numrul i intensitatea episoadelor de rejet acut par similare cu transplantul de la donator cadavru iar n experiena noastr am nregistrat chiar un rejet cronic rapid instalat (la circa 3 luni de la transplant) care a necesitat retransplantare. Dezavantajul major la transplantului de la donator viu l constituie posibilele complicaii pe care le poate dezvolta donatorul. Dei n cazul recoltrii de segmente II i III sau chiar a hemificatului stng n ntregime riscul unor astfel de complicaii este minor, el nu poate fi totui neglijat. n contextul unei dezbateri aflate nc n curs privind criteriile etice de care trebuie inut seama n acceptarea unui donator viu de ficat (dezbatere amplificat de complicaiile mult mai serioase nregistrate n cazul unor donatori pentru primitori aduli), transplantul cu ficat de la donator viu a cunoscut anumite piedici n dezvoltarea sa, mai ales n funcie de zona geografic i de reglementrile n vigoare sau mediul cultural local. n prezent se apreciaz c exist un risc de mortalitate de 1-2 /1000 donatori. Ori de cte ori este luat n discuie prelevarea de la un donator n via, trebuie studiate cu grij o serie de condiii. Prima condiie este ca acesta s doreasc ntradevr s doneze i asupra lui s nu se exercite nici un fel de presiuni. De asemenea, n cazul donatorilor nenrudii genetic (care sunt acceptai n prezent n toate programele din lume) trebuie stabilit foarte clar c nu exist nici un fel de cointeresare material. Trebuie evaluat perioada pe care donatorul se va afla spitalizat i, ulterior, n incapacitate de munc. Acest timp este n medie de 4-6 sptmni, perioad care, de altfel, coincide i cu perioada de regenerare a ficatului dup o bisegmentectomie II-III. Cu ct ns poriunea de ficat prelevat este mai mare, cu att problemele de recuperare postoperatorie vor fi mai mari
1144
50
(a se vedea capitolul de transplant hepatic de la donator viu la adult). nainte de a ncepe procesul propriu-zis de evaluare trebuie s ne asigurm de compatibilitatea de grup sanguin ntre donator i primitor. Protocolul de evaluare a unui potenial donator de ficat pentru transplant pediatric living-related n Institutul Clinic Fundeni cuprinde: nregistrarea numelui, prenumelui, vrstei, sexului, greutii, nlimii Grup sangvin, Rh, Cross-match, HLA Diagnostic: Anamnez i examen clinic complet Antecedente (medicale, chirurgicale, transfuzionale, alergice) Probe hematologoice (Hb, formula leucocitar, trombocite) Probe bioumorale (BT, AST, ALT, GGT, fosfataz alcalin, uree, creatinin, colesterol, proteine totale, albumin, ionogram, amilaze, lipaze) Probe de coagulare (APTT, INR, AP, fibrinogen) Profil virusologic: VHB, VHC, CMV, EBV, HIV ECG i consult cardiologic Consult psihologic, endocrinologic, ginecologic, neurologic Markeri tumorali (AFP, CEA, CA 19-9, CEA125, PSA) Evaluare imagistic: Rg standard torace Ecografie abdominal + Doppler vascular (vase hepatice) CT abdominal + volumetrie; i n transplantul pediatric rmne valabil regula dup care segmentul de ficat transplantat trebuie s reprezinte cel puin 1% din greutatea corporal a primitorului. Importana raportului ntre volumul grefei i greutatea corporal a primitorului (GRBWR) a fost detaliat n capitolul de transplant cu ficat de la donator viu la adult. Dei n literatur au fost comunicate cazuri transplantate cu succes n care GRBWR a fost mai mic dect 1 sau chiar mai mic de 0,8, este de preferat ca regula s fie respectat. De aceea, atunci cnd n cazul unor copii mai mari lobul stng clasic (segmentele II i III) nu asigur un volum suficient, se poate recurge la rezecia hemificatului stng, cu sau fr lobul caudat. IRM (angio RM, colangio RM) Arteriografie (artera hepatic i ramurile ei, trunchi celiac, artera mezenteric superioar). Puncia biopsie hepatic nu este efectuat de rutin, dar poate fi indicat acolo unde se bnuiete o
steatoz (care de regul se poate vizualiza ecografic). Un proces de evaluare complet dureaz ntre 2 i 4 sptmni i nu necesit de regul, internarea donatorului. n cazurile de urgen, cum este cel al insuficienelor hepatice acute care necesit transplant, ntregul proces poate fi terminat n mai puin de 24 de ore. 5.3.2. Transplantul cu ficat mprit ntr-o etap ulterioar de dezvoltare a chirurgiei hepatice de transplant, s-a trecut la dezvoltarea transplantului cu ficat mprit (split-liver), care, n multe ri ale lumii a rezolvat practic criza de donatori pediatrici i a redus pn la zero mortalitatea pe listele de ateptare la copii.26 Ca limit superioar pentru un primitor pediatric se poate accepta vrsta donatorului de 35-40 ani, cu condiia ca dimensiunile ficatului ntreg sau mprit s corespund, n final, cu cele ale primitorului. Dei acceptarea unor donatori peste aceast vrst nu este justificat de argumente categorice, n practic regula este de cele mai multe ori respectat. n principiu se consider c numai un ficat perfect normal poate fi mprit astfel nct s nu fie periclitat rezultatul interveniei la cei doi primitori i se cunoate faptul c odat cu naintarea n vrst chiar un ficat aparent normal poate prezenta leziuni, mai ales de tip steatozic. Una dintre problemele legate de transplantul cu ficat mprit este aceea a momentului cnd se divid cele dou poriuni ale ficatului care urmeaz a fi transplantate (de regul una mai mare, cuprinznd segmentele I, IV, V, VI, VII i VIII, care va fi transplantat unui adult, i una mai mic, cuprinznd segmentele II i III, care va fi transplantat unui copil). Experiena a demonstrat c este preferabil ca aceast mprire s se fac n situ, cu ocazia prelevrii multiorgane de la donator i, doar acolo unde acest lucru nu este posibil, s fie fcut pe back-table. n acest scop ns, este necesar o bun organizare i coordonare a prelevrii, ceea ce nu este ntotdeauna i n toate programele posibil. 5.3.3. Transplantul cu ficat redus n sfrit, transplantul cu ficat redus (reduced-size) nu mai este utilizat n prezent dect n situaii excepionale. Motivul principal este acela c, dei astfel sunt promovate interesele candidailor aflai pe lista de ateptare pediatric, n acelai timp sunt nclcate drepturile pacienilor aduli aflai pe listele de ateptare. Astfel nct, n prezent, se fac toate eforturile pentru mprirea unui ficat de cadavru disponibil i doar n cazuri excepionale se accept reducerea ficatului, i utilizarea lui numai pentru un primitor pediatric, cu sacrificarea restului de parenchim hepatic care este ndeprtat.
1145
50
6. TEHNICI CHIRURGICALE Aa cum menionam anterior, exist n prezent o gam larg de tehnici chirurgicale care pot fi aplicate n transplantul pediatric.27 Este de preferat ca un centru care ncepe un program de transplant pediatric s poat efectua toate tehnicile care exist n momentul de fa, ntruct trecerea de la una la alta poate fi necesar (n mod particular n cazurile de retransplantare). Ne vom opri n continuare doar asupra acelor tehnici care nu fac obiectul altor capitole n care au fost expuse mai pe larg (transplantul cu ficat redus i mprit).
6.1. Tehnica prelevrii de la cadavru Nu difer, n esen, de tehnica prelevrii de la cadavru descris n capitolul de transplant hepatic ortotopic. O meniune special merit prelevarea grefelor vasculare, care nu de puine ori sunt necesare n cursul operaiei la primitor. n acest scop vor fi prelevate, ca i la adult, vasele iliace (artere i vene), dar i vasele gtului i chiar aorta ca atare.
6.2. Tehnica prelevrii de la donatorul viu Incizia trebuie s ofere un bun acces intraoperator asupra lobului stng al ficatului, dar nu trebuie s fie foarte delabrant, avnd n vedere faptul c sntatea donatorului trebuie pus ct mai puin n pericol, att imediat ct i la distan (o eventraie postoperatorie poate fi considerat ca un eveniment cu totul nedorit). Se recomand o incizie median supraombilical, eventual prelungit orizontal de ambele pri la nivelul polului inferior, astfel nct n final s capete forma literei T.28 Explorarea intraoperatorie trebuie s confirme n primul rind aspectul normal al ficatului i, apoi, absena altor leziuni care s contraindice donarea. Se vor cuta n mod special variante ale arterei hepatice (artera hepatic stng - ram din artera gastric stng, artera hepatic dreapt - ram din artera mezenteric superioar etc.) Operaia de prelevare ncepe cu mobilizarea lobului stng prin seciunea ligamentului falciform, a ligamentului triunghiular stng i a poriunii stngi din ligamentul coronar. La nivelul triunghiului posterior de atac se pune n eviden vena hepatic stng. n continuare se secioneaz poriunea flacid a micului epiploon. Disecia hilar ncepe prin disecia arterei
hepatice stngi, pn la locul de bifurcaie cu artera hepatic dreapt. La sfrit artera este nconjurat cu un nur. Uneori, din artera hepatic stng se poate desprinde un ram pentru segmentul IV (artera hepatic mijlocie) (Fig.1) care, de regul, trebuie sacrificat, fr ns a avea consecine majore asupra viabilitii segmentului IV. n continuare se secioneaz puntea de parenchim dintre segmentul IV, pe de o parte, i segmentele II i III, pe de alt parte. Apoi se disec ligamentul rotund al ficatului, pn la nivelul anului ombilical i al recesului lui Rex (Fig.2). Aici se incizeaz peritoneul de pe faa lateral dreapta a venei, ceea ce permite evidenierea ramurilor pentru segmentul IV care provin din vena port stng (Fig.3). Dup disecia esutului fibros nconjurtor, aceste vene sunt secionate i ligaturate. Concomitent cu ligatura acestor ramuri se evideniaz progresiv trunchiul principal al venei porte stngi, de la nivelul bifurcaiei portale pn la nivelul recesului lui Rex. Vena port va fi nconjurat i ea cu un nur. Odat disecia venei porte stngi i a arterei hepatice stngi terminat, prin rabatarea inferioar a acestor dou elemente se evideniaz cu claritate placa hilar care, la rndul ei, este strbtut de canalul hepatic stng. Rezultat din unirea canalelor segmentelor II i III, canalul hepatic stng se poate prezenta n grosimea plcii hilare ca un singur conduct, sau, atunci cnd jonciunea celor dou canale segmentare se face mai distal, ca dou conducte separate. De asemenea, de notat c la niveluri variabile (fie la nivelul canalului comun, fie chiar la nivelul unuia din cele dou canale segmentare) canalul hepatic stng primete un ram biliar din segmentul IV. n continuare se procedeaz la disecia i izolarea venei hepatice stngi. Aceasta a fost deja evideniat preliminar n cursul seciunii ligamentului falciform i a diseciei triunghiului posterior de atac. Reperul cel mai sigur pentru a ajunge la vena hepatic stng este anul ligamentului venos al lui Arantius, care poate fi foarte uor urmrit dup seciunea prii flacide a micului epiploon. Dup disecie i izolare vena hepatic stng este nconjurat, la rndul ei cu un nur (acesta va fi folosit i ulterior pentru delimitarea tranei de seciune a ficatului). n acest moment se poate ncepe seciunea parenchimului hepatic. Linia de seciune este marcat cu electrocauterul (Fig.4). Planul de seciune este delimitat de ligamentul falciform i, aa cum s-a artat n capitolul de anatomie, este un plan paucivascular. Seciunea parenchimului hepatic este fcut cu pai mici utiliznd fie bisturiul cu ultrasunete (Harmonic
1146
50
Fig.1 Arter hepatic mijlocie (pentru segmentul IV sgeat), ram din artera hepatic stng (susinut pe nur).
Scalpel), fie disectorul cu ultrasunete (Cavitron). Vasele mici sunt direct coagulate n cursul diseciei, n timp ce vasele de calibru mai important sunt secionate i ligaturate (Fig.5). Disecia parenchimului se face n profunzime pn se ajunge la nivelul plcii hilare, n care este coninut canalul biliar. n momentul n care disecia ajunge la acest nivel, o pens va nconjura de sus n jos placa hilar care va fi apoi secionat cu bisturiul (se interzice utilizarea electrocauterului sau chiar a ultrasunetelor pentru seciune, pentru a nu leza vascularizaia cii biliare)(Fig.6). Captul secionat dinspre dreapta al canalului biliar este suturat cu un fir n X sau n U. Pentru a continua n siguran seciunea tranei hepatice, captul inferior al nurului trecut pe dup vena hepatic medie este cobort dedesubtul celor dou segmente care vor fi rezecate (II i III), anterior de artera
Fig.2 Disecia ligamentului rotund pn la nivelul recesului Rex.
Fig.4 Planul de seciune a ficatului, marcat cu electrocauterul.
Fig.3 Ramuri pentru segmentul IV ce provin din vena port stng.
Fig.5 Disecia unui vas sanguin care traverseaz trana de seciune, ce urmeaz a fi secionat i ligaturat.
1147
50
Fig.6 Seciunea cu bisturiul a plcii hilare, care conine canalul biliar al lobului stng.
Fig.9 Seciunea venei porte stngi.
Fig.7 Lobul stng (segmentele II i III) conectat doar prin vasele pediculului hepatic i vena hepatic stng.
Fig.10 Seciunea venei hepatice stngi.
Fig. 8 Seciunea arterei hepatice stngi.
Fig.11 Prepararea grefei pe back-table.
1148
50
hepatic stng i de vena port stng. De aici nainte nurul respectiv va constitui un ghid pentru ultima parte a seciunii ficatului. Diviziunea ficatului n ntregime este marcat de momentul n care nurul devine liber i lobul stng mai rmne conectat doar prin cele trei vase (vena hepatic stng, artera hepatic stng i vena port stng) (Fig.7). Ultima parte a operaiei const n clamparea i seciunea acestor vase n urmtoarea ordine: artera hepatic stng (Fig.8), vena port stng (Fig.9), vena hepatic stng (Fig.10). Lobul stng (segmentele II i III) este scos din organism i trecut pe back-table unde va fi perfuzat cu soluie de prezervare (Fig.11). Este indicat o ct mai bun corelare a operaiei la donator cu hepatectomia la primitor, astfel nct dup terminarea splrii ficatului acesta s poat fi dus direct n sala n care are loc operaia la primitor i implantat imediat. Cnd acest lucru nu este posibil, ficatul se va pune la ghea, n soluia de prezervare i scos ulterior, n momentul implantrii. La donator, bonturile venei hepatice stngi i venei porte stngi sunt suturate pe tran cu surjet de Prolen 5-0 (Fig.12) n timp ce bontul arterei hepatice stngi poate fi sau ligaturat, sau suturat. Atunci cnd lobul stng nu este suficient pentru a asigura un GRBWR adecvat necesitilor primitorului, se poate recurge la rezecia hemificatului stng. n acest caz, planul de seciune urmeaz linia scizurii principale (Cantlie). Este preferabil ca vena hepatic medie s rmn cu grefonul, pentru care un efluent venos optim este de maxim importan. Rezecia hemificatului stng n ntregime are avantajul c evit disecia dificil din anul ombilical i conserv vascularizaia segmentului IV; aceasta din urm constituie una dintre problemele
prelevrii lobului stng de la donatorul viu, ntruct frecvent trebuie interceptat o arter hepatic medie care vascularizez segmentul IV i trebuie ligaturate ramurile portale destinate acestuia. Canalul hepatic stng va fi secionat mai aproape de jonciunea celor dou canale hepatice, avnd ns n vedere varianta, nu foarte rar, n care unul dintre cele dou canale sectoreale drepte (mai frecvent cel posterior) se poate deschide n canalul hepatic stng. De obicei, deschiderea se face n ultima poriune a acestui canal, nainte de jonciunea celor dou canale hepatice, dar au fost descrise i cazuri cnd deschiderea se face n poriunea proximal a canalului.
6.3. Tehnica operaiei la primitor Hepatectomia la primitor: constituie prima faz a operaiei i este similar hepatectomiei la adult. n situaia n care s-a efectuat anterior o operaie Kasai hepatectomia poate fi deosebit de dificil, datorit multiplelor aderene din jurul ficatului.27 ntruct volumul sanguin circulant al unui copil este mult mai redus, orice pierdere sanguin poate antrena consecine hemodinamice importante. De aceea, disecia trebuie efectuat foarte meticulos, n aa fel nct pierderea de snge s fie minim. Este recomandat utilizarea electrocauterului, a coagulrii cu argon i se indic ligatura tuturor micilor vase ntlnite n cursul diseciei. n cursul mobilizrii elementelor hilului hepatic trebuie inut cont, de cele mai multe ori, de prezena unei anse intestinale cu care a fost efectuat portoenterostomia anterioar. Pentru disecia ansei n condiii de siguran se recomand incizia peretelui ei anterior, astfel nct peretele posterior s poat fi disecat la vedere de structurile subiacente. Artera hepatic trebuie disecat pe o distan ct mai mare, pn la un nivel la care diametrul ei s permit o anastomoz satisfctoare. Dac se ntlnete o arter hepatic stng aberant sau o arter hepatic dreapt provenind din artera mezenteric superioar, acestea vor fi conservate iniial (uneori, n special artera hepatic dreapt poate fi utilizat pentru anastomoza la primtor). n cursul diseciei venei porte (Fig.13) nu trebuie uitat c aceasta se poate afla uneori ntr-o poziie mai anterioar, n cazul n care se ntlnete varianta de ven port preduodenal. ntruct vena port poate fi hipoplazic, disecia ei va fi condus pn la nivelul confluentului splenomezenteric.
Fig.12 Sutura bontului venei hepatice stngi la donator.
1149
50
Fig.13 Seciunea venei porte la primitor.
Fig.14 Aspect din cursul fazei anhepatice: vena cav inferioar complet clampat, cu dou pense Satinsky plasate imediat sub diafragm i, respectiv, deasupra venelor renale.
Fig.15 Seciunea punii dintre vena hepatic medie i vena hepatic dreapt pentru crearea unui orificiu venos comun.
La copii nu intr n discuie instalarea unui bypass veno-venos extracorporeal. De aceea anestezistul trebuie s fie pregtit s fac fa rigorilor fazei anhepatice n condiiile n care nu exist un astfel de bypass. n prezent se recomand, de aceea, ca hepatectomia la primitor s se efectueze cu prezervarea venei cave i implantarea de tip piggyback a noului ficat. De remarcat ns c, de multe ori, este necesar clamparea complet a venei cave inferioare (Fig.14), care, n condiiile unei echipe anestezice antrenate i a unui timp scurt de clampare, poate fi bine tolerat. Implantarea noului ficat trebuie s nceap numai dup ce toate segmentele vasculare ce urmeaz a fi anastomozate au fost preparate cu grij, astfel nct dup scoaterea ficatului de la ghea succesiunea anastomozelor vasculare s se desfoare rapid. Unul dintre obiectivele majore din cursul fazei anhepatice l constituie obinerea unui orificiu corespunztor la nivelul venei cave inferioare, care s permit o anastomoz larg cu vena hepatic a donatorului. Pentru aceasta poate fi nevoie de seciunea punii care separ vena hepatic dreapt de vena hepatic medie sau de trunchiul comun al venei hepatice medii i stngi (Fig.15). Dup crearea unui orificiu comun al respectivelor vene, vena cav inferioar va fi secionat i n jos, pe faa ei anterioar, astfel nct s permit triangularea anastomozei hepatico-cave la primitor. Dac este necesar utilizarea unor grefe arteriale sau venoase acestea trebuie implantate nainte de scoaterea ficatului de la ghea. n mod particular situaia privete vena port i artera hepatic. Atunci cnd vena port este hipoplazic sau trombozat se va pune n eviden jonciunea dintre vena mezenteric superioar i vena splenic i, dup efectuarea hepatectomiei la primitor, n acest loc se va implanta o gref vascular de calibru adecvat. n cazul n care artera hepatic a primitorului este apreciat ca inadecvat pentru anastomoz, n timpul fazei anhepatice se va implanta o gref arterial (pentru care poate fi utilizat chiar artera aort a donatorului) la nivelul arterei aorte infrarenale a primitorului, urmnd ca, ulterior, aceasta s fie anastomozat la artera donatorului. n ceea ce privete tehnica propriu-zis a anastomozelor vasculare n cursul implantrii noului ficat, trebuie fcute urmtoarele meniuni: vena port necesit frecvent interpunerea unei grefe, i de la acest principiu nu trebuie fcut rabat ntruct altfel exist riscul de tromboz. dei iniial a existat o anume preferin pentru grefa arterial implantat n aorta infrarenal, n prezent se prefer utilizarea arterei hepatice a primitorului (de regul la nivelul emergenei arterei
1150
50
Fig.16 Anastomoza arterei hepatice a grefei la artera hepatic a primitorului. gastro-duodenale sau chiar dincolo de aceasta, la nivelul trunchiului celiac) (Fig.16). S-a stabilit ns c, pentru a reduce procentul de tromboze (care n perioada iniial atingea chiar 20%), cu toate consecinele dramatice ale acestora, este indicat utilizarea de rutin a microchirurgiei pentru efectuarea anastomozei arteriale. anastomoza ntre vena hepatic stng a grefei i orificiul creat la nivelul venei cave din trunchiul venelor hepatice va fi efectuat folosind tehnica triangulrii, astfel nct s se evite obstrucia la nivelul efluentului venos care, la rndul ei, poate avea consecine catastrofale pentru ficat. Pentru a putea efectua o astfel de anastomoz este nevoie ca i la nivelul grefei vena hepatic stng s fie secionat pe peretele ei posterior, astfel nct s se obin o tran de sutur de forma literei V. n aceste condiii vor fi aplicate trei puncte de sutur n cele trei coluri ale fiecrui triunghi venos (de la nivelul grefei i, respectiv, de la nivelul venei cave inferioare); se vor obine trei trane de sutur (dreapt, stng i superioar) care vor fi suturate n aceast ordine cu fir continuu (Fig.17). reconstrucia biliar este efectuat n cvasitotalitatea cazurilor utiliznd o ans intestinal (Fig.18), att datorit calibrului redus al cilor biliare la copil ct i faptului c n atrezia biliar, care constituie principala indicaie de transplant la copil, nu se mai regasete, practic, o cale biliar care s poat fi utilizat pentru reconstrucie. n cazul transplantului cu lob stng (segmentele IIIII) nu rareori poate fi nevoie de reconstrucia a dou canale biliare. n acest caz trebuie acordat o foarte mare atenie tehnicii propriu-zise ntruct rata complicaiilor n aceste cazuri este mult
Fig. 17 Anastomoza ntre vena hepatic a grefei i vena cav inferioar - aspectul tranei superioare. crescut, iar consecinele lor pot fi dramatice. Atunci cnd se implanteaz hemificatul stng n ntregime, tehnica este asemntoare, cu cteva diferene, de regul favorabile: efluentul venos are anse mai mari s fie corespunztor asigurat, datorit orificiului larg de anastomoz pe care l reprezint trunchiul comun al venelor hepatice medie i stng la nivelul grefei canalul biliar este de regul unul singur, astfel nct se evit riscurile legate de efectuarea a dou anastomoze biliare. anastomoza portal i cea arterial sunt, practic, identice. Dificultatea n plus este reprezentat de cazurile n care s-a prelevat i lobul caudat i n care este recomandabil anastomoza venei principale a acestuia cu vena cav inferioar a primitorului.
7. NGRIJIRI POSTOPERATORII Postoperator copilul trebuie permanent monitorizat. nc din perioada intraopertorie se va administra heparin n doze mici (10 uniti/kg/or) pentru prevenirea trombozei arteriale. La copiii care cntresc mai puin de 15 kg se va administra i aspirin pe sonda nazo-gastric n momentul n care aceast administrare poate fi tolerat (de regul, n acest moment se ntrerupe heparina). Administrarea de plasm proaspt trebuie fcut cu foarte mult pruden. Superina27 recomand administrarea de plasm proaspt la copiii care cntresc sub 10 kg, chiar n prezena unui timp de coagulare normal, pentru a compensa pierderile exteriorizate pe tuburile de dren ct i pentru a corecta starea de
1151
50
Fig. 18 Anastomoza bilio-digestiv cu o ans jejunal n Y la Roux: a) aspect la nceputul anastomozei, b) anastomoza finalizat. hipercoagulabilitate care se ntlnete n mod obinuit n astfel de cazuri. Ecografia Doppler constituie un examen de rutin care trebuie efectuat cel puin o dat pe zi i care trebuie s aprecieze patena anastomozelor vasculare. Profilaxia infeciilor n perioada posttransplant include administrarea unor antibiotice de tipul cefalosporinelor, asociate cu ampicilin, ncepnd cu 48 de ore nainte de transplant. Profilaxia infeciei cu citomegalovirus se face la toi copiii sub 1 an, sau chiar la cei mai mari dac donatorul a fost pozitiv, pe o durat de 2-4 sptmni la o doz de 5 mg/kg/zi n condiiile unei funcii renale normale.27 combinarea drogurilor precum i schemele de ntrerupere a medicaiei imunosupresive joac un rol important, avnd drept scop minimizarea efectele toxice acute i la distan. Inducia imunosupresiei este iniiat printr-o puls terapie cu corticosteroizi n momentul grefrii (10 mg/kg/doz), urmat de reducerea treptat a dozelor, dup efectuarea transplantului, pn la 1 mg/kg/zi. Micofenolatul mofetil se poate asocia, n doz de 600 mg/m2/doz la 12 ore iar tacrolimusul - 0,15 mg/kg/doz la 12 ore per os, cu scopul obinerii unor nivele serice de 10 ng/mL. n unele centre se utilizeaz anticorpi policlonali (ATG) sau, mai recent, monoclonali (Daclizumab 1 mg/kg/doz i.v. intraoperator, apoi n zilele 7, 14, 28 i 42, sau Basiliximab), cu scopul de a obine o inhibiie marcat a limfocitelor T sau eliminarea limfocitelor T sensibilizate la nceputul procedurii de transplant. Cu toate acestea, studii comparative au artat c protocoalele de inducie care utilizeaz anticorpi poli- sau monoclonali, nu produc rezultate superioare induciei bazate pe inhibitori de calcineurin.29 n plus, aceti anticorpi pot crete rata infeciilor virale i a bolii limfoproliferative posttransplant. n schimb, utilizarea recent unei alte clase de anticorpi (antireceptori interleukin 2) s-a dovedit a fi asociat cu o rat redus a complicaiilor. Meninerea imunosupresiei implic folosirea unor droguri care s previn rejetul. Se utilizeaz o terapie tripl, n care imunosupresorului de baz (ciclosporina sau tacrolimusul) i se asociaz micofenolat mofetil (sau azatioprin) i corticosteroizi. n prezent, tacrolimusul tinde s nlocuiasc ciclosporina, permind, datorit efectului imunosupresor puternic, utilizarea unor doze mai mici de corticosteroizi. Dozele uzuale de meninere a imunosupresiei la
8. IMUNOSUPRESIA N TRANSPLANTUL HEPATIC PEDIATRIC Imunosupresoarele de baz sunt i la copii cei doi inhibitori de calcineurin, Ciclosporina i Tacrolimusul. La acestea se adaug de regul Azatioprina (Imuran) sau Micofenolat mofetil (Cell-Cept) i cortizon. Ciclosporina se poate administra direct sub forma unei emulsii introduse pe sonda nazo-gastric, dozele fiind ajustate astfel nct s menin un titru sanguin ntre 250 i 400 ng/ml. Tendina actual n imunosupresia din transplantul hepatic este de a utiliza combinaii de ageni ct mai specifici, cu toxicitate minim, care s asigure o rat de rejet ct mai redus. Tratamentul trebuie ajustat n funcie de necesitile pacientului. Strategia terapeutic, la fel ca i la adult, cuprinde trei aspecte: inducia imunosupresiei, meninerea imunosupresiei i tratamentul rejetului. n special la copii
1152
50
copil sunt: corticosteroizi (doza este redus pn la 0,2 -0,3 mg/kg/zi prednison oral la 3 luni, apoi la o doz la dou zile la 6 luni, cu scopul opriririi lor la 12 luni) tacrolimus (doza trebuie ajustat astfel nct s se obin nivele serice de 5 - 7 ng/mL) micofenolat mofetil (600 mg mg/m2/zi timp de 6 12 luni) n ceea ce privete tratamentul imunosupresor n rejet, acesta este detaliat ceva mai departe n acest capitol. munosupresia la copil pune probleme deosebite i prin prisma complicaiilor pe care le poate induce. Cu ct regimul imunosupresor este mai puternic, cu att rata de rejet este mai redus dar riscul toxicitii medicamentoase i al infeciilor este mai mare. n mod special, datorit imunosupresiei, riscul infeciilor oportunistice este mai mare la copil, deoarece acesta nu a fost expus pretransplant la varietatea de stimuli antigenici la care a fost expus adultul. Infeciile postoperatorii cu ageni patogeni enterali, Pneumocystis carinii i fungi sunt mai frecvente la copii dect la adult. Majoritatea copiilor transplantai sunt seronegativi pentru citomegalovirus, herpes simplex virus, virusul varicelo-zosterian i virusul Epstein-Barr, astfel nct o infecie viral la un copil imunodeprimat poate fi deosebit de sever. Imunosupresia trebuie redus sau chiar ntrerupt n cazul apariiei mononucleozei infecioase sau a unui sindrom limfoproliferativ. Pe termen lung, efectele imunosupresiei la copil sunt superpozabile cu cele ale adultului, dar dintre acestea cel mai sever este apariia neoplaziilor (boli limfoproliferative, sarcom Kaposi .a.).
rial ntre factorii care contribuie la apariia sa numrndu-se: vrsta donatorului, numrul de zile de terapie intensiv al donatorului, timpul de ischemie rece i cald, valorile sodiului seric la donator etc.31 Au fost propuse mai multe teste de predicie (testul cu xilin, testul cu acid hialuronic etc.), dar nici unul nu s-a dovedit a avea valoare absolut. Disfuncia primar a ficatului este o variant mai blnd i cu potenial de recuperare. Ea se manifest asemntor non-funciei primare, cu diferena c tabloul clinic i biologic este mai puin sever, iar tratamentul (care n afara susinerii funciilor vitale i coreciei permanente a parametrilor afectai se bazeaz n principal pe utilizarea prostaglandinei E1) poate s fie urmat de succes.
9.2. Hemoragiile Riscul de hemoragie este mai crescut la pacienii care primesc un segment de ficat, dect la cei care primesc un ficat ntreg. Sngerarea se poate produce fie din mici ramuri arteriale de la nivelul hilului, fie, mai frecvent, din suprafaa de seciune a ficatului.27 Exteriorizarea unei sngerri pe tuburile de dren impune mai nti oprirea heparinoterapiei i n continuare substituie de mas eritrocitar, plasm proaspt etc., n raport cu pierderile i cu tabloul hematologic. Dac sngerarea continu, pacientul trebuie reoperat imediat. n afar de identificarea i rezolvarea sursei de sngerare este necesar i o toalet ngrijit a cavitii peritoneale, cu evacuarea tuturor cheagurilor i a sngelui acumulat.
9. COMPLICAII POSTOPERATORII 9.1. Non-funcia primar a ficatului Este o complicaie deosebit de grav, care necesit retransplantare. Incidena ei se situeaz ntre 5 i 10%.30 Se instaleaz imediat dup transplant i se traduce prin instabilitate hemodinamic, necesitatea de suport inotrop pozitiv, disfuncie renal i disfuncie pulmonar progresiv. La acestea se adaug coagulopatie sever, hipoglicemie i acidoz metabolic (valori mari ale lactatului seric sunt patognomonice). Bolnavul nu se trezete i evolueaz spre com hepatic. Numeroasele studii efectuate nu au reuit s determine o cauz unic pentru non-funcia primar a ficatului, considerat n prezent de etiologie multifacto-
9.3. Trombozele i stenozele vasculare 9.3.1. Tromboza i stenoza arterial Tromboza arterial este o complicaie de o gravitate extrem care de cele mai multe ori se soldeaz cu pierderea ficatului.32 Chiar i n cazurile n care nu apare o insuficien hepatic acut care s necesite retransplantare imediat, n timp leziunile ischemice ale arborelui biliar sunt ireversibile. Ele evolueaz ctre stricturi i stenoze intrahepatice nsoite de abcese i supuraii al caror rezultat final este aceeai necesitate de retransplantare dar care, n conditii de septicitate, este grevat de riscuri foarte ridicate. O alt modalitate de manifestare a trombozei arteriale este dehiscena anastomozei biliare, urmat de fistula biliar. Dac tromboza este depistat precoce reinter-
1153
50
venia cu refacerea anastomozei arteriale poate s duc la salvarea ficatului. Stenozele arteriale pot avea consecine mult mai puin dramatice, dar care nu sunt deloc neglijabile. Rsunetul major este tot la nivelul arborelui biliar i se traduce prin fistule anastomotice i stricturi biliare. ntruct evolueaz mult mai puin zgomotos, ele nu sunt uor de pus n eviden. Dac n cazul trombozei arteriale, majoritatea autorilor recomand doar examenul Doppler i, la cea mai mic suspiciune de tromboz, reintervenie cu refacerea anastomozei, pentru diagnosticul unei stenoze este necesar, de regul, arteriografia. Aceasta cu att mai mult cu ct deseori stenozele pot fi dilatate cu succes percutanat, evitndu-se astfel o reintervenie. 9.3.2. Tromboza i stenoza portal Tromboza portal este mai rar i este aproape ntotdeauna consecina unei probleme tehnice, cum ar fi rsucirea venei (kinking) sau compresiunea extrinsec. De aceea n cursul efecturii anastomozei portale trebuie acordat o mare atenie detaliilor tehnice cum ar fi alinierea perfect a celor dou capete anastomotice i evitarea oricrui exces de lungime (vena port a donatorului trebuie s par ca i cum ar fi prea scurt pentru a evita torsiunea postoperatorie).32 Diagnosticul se stabilete, de regul, prin ecografie Doppler i trebuie urmat de reintervenie rapid. Trombectomia printr-o venotomie minim este rareori suficient, astfel nct de cele mai multe ori este necesar refacerea complet a anastomozei. Stenoza portal poate s conduc, n timp, la apariia unui sindrom de hipertensiune portal. Odat diagnosticat, stenoza poate fi, de cele mai multe ori, dilatat percutanat cu o sond cu balona.
principalele criterii care trebuie ndeplinite pentru a evita torsiunea anastomotic postoperatorie. Calibrul anastomozei trebuie s fie adecvat. Diametrul venotomiei la nivelul venei cave a primitorului nu trebuie s fie ns cu mult mai mare dect diametrul orificiului venos al ficatului donatorului, ntruct aceasta va crea un obstacol n calea efluentului venos. Atunci cnd obstrucia efluentului venos este diagnosticat tardiv, una din soluii poate fi untul intrahepatic transjugular (TIPS).
9.5. Complicaiile biliare Rmn complicaii redutabile, n mod particular n transplantul pediatric, soluia lor fiind de multe ori deosebit de dificil.33,34 Biliragia postoperatorie, manifestat prin exteriorizarea de bil pe tuburile de dren, poate proveni fie de la nivelul tranei hepatice n cazul transplantului cu ficat parial, fie de la nivelul anastomozei biliojejunale. n primul caz trdeaz o insuficient atenie n identificarea i sutura orificiilor biliare de la nivelul tranei de seciune a ficatului n cursul operaiei de transplant. De regul aceste fistule se nchid spontan. Atunci cnd biliragia se prelungete este necesar reintervenia i sutura orificiului fistulos. Fistulele anastomotice pot avea dou categorii de cauze: defecte tehnice, situaie n care se nchid spontan de cele mai multe ori insuficiena vascular arterial, determinat fie de o stenoz, fie de o tromboz a anastomozei arteriale. n aceast situaie se impune reintervenia i refacerea anastomozei, dar i dilatarea stenozei sau detrombozare cu refacerea anastomozei arteriale. Uneori poate fi necesar chiar nlocuirea ficatului. n anumite situaii, n special cnd debitul fistulei este crescut, o parte din bil poate s nu fie drenat n exterior pe tuburile de dren, ceea ce poate duce la apariia unui abces sau chiar a unei peritonite biliare. Dac abcesele pot beneficia de drenaj percutanat, n schimb peritonitele biliare necesit reintervenie imediat. Stenozele anastomotice sunt determinate n principal de defecte de tehnic. Cei mai muli chirurgi prefer instalarea unui stent transanastomotic n momentul efecturii anastomozei tocmai pentru a preveni o viitoare stenoz. Odat instalate, stenozele se manifest cu dilataie n amonte, semne de colestaz i
9.4. Obstrucia efluentului venos hepatic Este complicaia cea mai grav dar, din fericire, i cea mai rar dup transplantul hepatic. Ea poate fi observat uneori chiar n sala de operaie, imediat dup reperfuzie. n acest caz trebuie neaprat corectat, ntruct altfel ficatul va fi pierdut.27 Pentru efectuarea coreciei este nevoie de reclamparea venei porte i a arterei hepatice, clampare care trebuie ns meninut un timp ct mai scurt pentru a evita complicaiile legate de ischemia cald a ficatului. Cauzele in de regul de detalii tehnice care trebuie respectate. Tehnica piggy-back este mai predispus la a dezvolta o astfel de complicaie. Orientarea corect a anastomozei i fixarea ficatului n aceast poziie sunt
1154
50
angiocolit supraadaugat. O parte din aceste stenoze pot fi dilatate percutanat, dar majoritatea necesit reintervenie i refacerea anastomozei. Stricturile biliare intrahepatice sunt, de regul, consecina unei tromboze arteriale i sunt ireversibile. Ele se pot nsoi de supuraie intrahepatic supraadaugat i necesit de cele mai multe ori retransplantare. Prognosticul rmne ns deosebit de rezervat datorit complicaiilor septice postoperatorii determinate de prezena supuraiei intrahepatice.
9.8. Complicaiile infecioase n perioada postoperatorie dup un transplant de ficat, care este o intervenie de mare anvergur i care este urmat de administrarea unei medicaii imunosupresoare, poate aprea o serie ntreag de infecii.38,39 Acestea pot fi: 9.8.1. Infeciile bacteriene Constituie una dintre cele mai frecvente cauze de morbiditate i mortalitate posttransplant. Punctul de plecare al infeciilor bacteriene poate fi diferit: arborele biliar, tractul respirator sau digestiv, catetere endovenoase, etc. Germenii cei mai des ntlnii sunt bacilii Gram negativi, enterococii i stafilococii. Tratamentul trebuie condus dup datele antibiogramei. 9.8.2. Infeciile virale Constituie una din cele mai comune i mai redutabile cauze de morbiditate posttranplant. Cele mai des ntlnite sunt citomegalovirusul, virusul herpetic, virusul varicelei, virsul Epstein-Barr i adenovirusurile. Virusul herpetic se poate manifesta prin infecii superficiale cum ar fi stomatita herpetic, sau prin infecii viscerale, cum ar fi esofagita sau hepatita herpetic. Dac infecia oral este uor de diagnosticat, pentru diagnosticul esofagitei este necesar endoscopia, iar pentru diagnosticul hepatitei herpetice puncia biopsie hepatic. Tratamentul cu aciclovir este, de regul, curativ.40 Varicela prezint manifestrile cutanate obinuite i rspunde, de asemenea, la tratamentul cu aciclovir. Citomegalovirusul (CMV) beneficiaz n prezent i de o profilaxie eficient care se poate face cu ganciclovir, cu imuoglobulin specific sau cu ambele medicamente. Profilaxia este obligatorie la primitorii negativi pentru citomegalovirus care primesc un ficat de la donatori pozitivi. Infecia cu CMV se manifest cu simptome polimorfe precum febra, starea general alterat, pneumonie, sngerare gastrointestinal, pancreatit, etc.41 Diagnosticul clasic se baza pe reacii serologice (detecia anticorpilor anti-CMV). n prezent virusul poate fi detectat mult mai precis prin PCR (polymerase chain reaction - reacie de polimerizare n lan). Tratamentul const n administrarea de ganciclovir, de imunoglobulin specific sau o combinaie a celor dou, n raport cu severitatea infeciei. Virusul Epstein-Barr este considerat a fi agentul etiopatogenic al unei neoplazii cu prognostic foarte sever, cunoscut sub numele de boala limfoproliferativ
9.6. Perforaiile intestinale Pot apare att la nivelul suturilor (de exemplu la nivelul entero-enteroanastomozei de la piciorul ansei n Y) ct i la nivelul unor depolisri neobservate n cursul interveniei.35-37 Aceast ultim situaie survine mai ales n cazul diseciilor dificile, acolo unde interveniile anterioare au determinat o periviscerit strns, cu numeroase anse aglutinate. Au fost descrise i cazuri de perforaii spontane. Cauze rare de peforaie intestinal pot fi reprezentate de ulcere intestinale, boala limfoproliferativ intestinal i enterita viral. Din punct de vedere clinic tabloul poate fi dominat n multe cazuri de ileus, ceea ce poate crea confuzii diagnostice i poate duce la amnarea interveniei, cu toate consecinele nedorite. Exteriorizarea de coninut intestinal pe tuburile de dren sau apariia semnelor clasice ale peritonitei sunt semne clare, care dicteaz reintervenia imediat. Prognosticul rmne, din pcate, deosebit de rezervat.
9.7. Complicaiile toracice Revrsatele pleurale bazale constituie cea mai obinuit dintre complicaiile toracice posttransplant. De cele mai multe ori ele apar reactiv la disecia subdiafragmatic n cursul interveniei chirurgicale. Uneori pot semnala colecii septice subdiafragmatice. La rndul lor se pot suprainfecta i evolua ctre empiem. n prim instan atitudinea recomandat este de expectativ. Atunci cnd devin compresive i se nsoesc de fenomene respiratorii se recomand puncia evacuatorie. Cnd colecia se reface rapid este indicat chiar pleurostomia.
1155
50
Fig.19 ColangioRM - arborizaie biliar intrahepatic foarte tears, n curs de dispariie (vanishing bile duct syndrome) (colecia Prof. Dr. erban Georgescu).
Fig.22 Rejet cronic tardiv - n spaiul port nu se mai evideniaz ducte biliare (coloraie van Gieson x 200) (colecie Dr. Vlad Herlea). posttransplant (posttransplant lymphoproliferative disorder PTLD).41,42 Nu exist practic un tratament specific. Ganciclovirul a fost recomandat, o dat cu reducerea sau chiar ntreruperea imunosupresiei. Adenovirusurile pot provoca infecii severe la nivel respirator i hepatic (nsoite uneori chiar de necroza grefei). Tratamentul const n msuri suportive i ntreruperea imunosupresiei. 9.8.3. Infeciile fungice Apar mai ales la bolnavii malnutrii, n condiie critic i cu complicaii severe (tromboza arterial, fistule biliare). Pe un teren tarat se recomand profilaxia infeciilor fungice cu diflucan. n cazul unei infecii deja instalate se recomand utilizarea amfotericinei administrat intravenos, dar prognosticul rmne foarte rezervat.43
Fig.20 Rejet cronic - necroz discret perivenular i colestaz sever (coloraie HE x 100) (colecie Dr. Vlad Herlea).
9.9. Rejetul Rejetul acut apare n 30-70% din cazuri, fiind mai redus sub tacrolimus i ceva mai crescut sub ciclosporin. Clinic se manifest cu febr, hiperbilirubinemie, creterea transaminazelor i a fosfatazei alcaline, creterea timpului de protrombin, scderea produciei de bil etc. Pentru confirmarea diagnosticului este necesar puncia-biopsie hepatic. Tratamentul const n administrarea de cortizon injectabil (metilprednisolon) 10 mg/kg/zi timp de 3 zile. n cazul rejetului refractar la tratamentul cortizonic se recomand nlocuirea ciclosporinei (la bolnavii la care sa instituit iniial acest tratament) cu tacrolimus sau administrarea de anticorpi monoclonali OKT3. Mai recent, trecerea de pe ciclosporina sau tacrolimus pe
Fig.21 Rejet cronic - colestaz sever (coloraie van Gieson x 100) (colecie Dr. Vlad Herlea).
1156
50
micofenolat mofetil s-a dovedit un mijloc eficient de combatere a rejetului acut refractar.27 Rejetul cronic este o complicaie serioas i care se soldeaz, de regul, cu pierderea ficatului. A fost demonstrat o legatur ntre numrul i severitatea episoadelor de rejet acut i aparitia rejetului cronic. n etiopatogenia rejetului cronic au fost implicate mecanisme de tip umoral. Se manifest prin alterarea progresiv a probelor hepatice, cu creterea bilirubinei, deteriorarea funciei sintetice, etc. Imagistic se remarc dispariia treptat a arborelui biliar (Fig.19). Pe biopsie se evideniaz distrucia structurilor biliare (Fig.20,21,22), ceea ce contureaz, mpreun cu imagistica, aa-numitul sindrom de dispariie a arborelui biliar (vanishing bile duct syndrome). Ca soluie terapeutic a fost ncercat schimbarea imunosupresorului de baz. n epoca testrii tacrolimusului la Pittsburgh au fost obinute succese prin trecerea bolnavilor de pe ciclosporin pe tacrolimus. n prezent se ncearc acelai lucru cu micofenolatul mofetil i rapamicina. Atunci cnd toate ncercrile terapeutice au euat se recomand nlocuirea ficatului.
11. REZULTATE Datele de supravieuire comunicate mai ales de ctre centrele cu experien sunt ncurajatoare. Astfel, o statistic a programului pediatric de la UCLA ntre 1984-1997 pe un numr de 569 de transplante arat o supravieuire la 1 an de 82%, la 5 ani de 78% i la 10 ani de 76%. Supravieuirea la distan n transplantul pediatric depinde de o multitudine de factori, cum ar fi: tipul de gref (ficat de cadavru, ntreg sau mprit, ficat de la donator viu), compatibilitatea de dimensiuni i grup sanguin ntre donator i primitor, vrsta donatorului i a primitorului, boala de baz, timpul de ischemie rece i cald al ficatului transplantat, tipul de imunosupresie utilizat etc.46 n plus, n fiecare program care ncepe exist o curb de nvare, n care rezultatele se mbuntesc permanent odat cu creterea experienei echipei medico-chirurgicale. Vrsta foarte mic a primitorului pare a fi un factor de risc doar n centrele cu experien mai redus. Exist statistici n care cifrele de supravieuire sunt inferioare dac transplantul s-a fcut nainte de vrsta de 2 ani, celor la care transplantul s-a fcut dup aceast vrst. Transplantul pentru insuficien hepatic acut are o rat de supravieuire semnificativ mai redus dect transplantul pentru afeciuni hepatice cronice (64% la 1 an, respectiv 44% la 10 ani). Att supravieuirea grefei, ct i a bolnavilor sunt mai reduse cnd sexul donatorului i al primitorului sunt diferite, n special pentru primitorii de sex masculin care primesc organe de la un donator de sex feminin. n schimb, rezultatele transplantului cu ficat de la donator viu nrudit sunt practic similare cu cele ale transplantului cu ficat de la cadavru. Att incidena episoadelor de rejet acut ct i necesarul n imunosupresie sunt identice cu cele ale transplantului cu donator nenrudit.47 O serie de date tind s arate o supravieuire inferioar a primitorilor unui ficat de adult fa de cei care primesc un ficat de la donator pediatric, dei astfel de date nu se verific n experiena altor autori. n ansamblu, la fel ca i n cazul transplantului de ficat la adult, transplantul pediatric este n prezent o metod terapeutic acceptat, ale crei rezultate au convins n mod definitiv.
10. RETRANSPLANTAREA Poate fi necesar ntr-o proporie care variaz ntre 15 i 25% din cazuri. Cauzele cele mai importante de retransplantare sunt tromboza de arter hepatic, nonfuncia primar a ficatului i rejetul cronic. Tendina tuturor acestor complicaii i, ca atare, a necesitii retransplantului este ntr-o continu scdere n ultimii ani.44,45 O necesitate mai sczut de retransplantare a fost comunicat dup transplantul de la donator viu. Avnd n vedere caracterul de urgen al operaiei i complicaiile multiple, unele cu caracter septic ale pacienilor, supravieuirea dup retransplant este cu cel puin 10-20% mai mic dect supravieuirea dup transplantul iniial. De remarcat faptul c, pentru a putea retransplanta cu succes un copil, este necesar ca centrul de transplant s poat practica toate tipurile de transplant (cu ficat ntreg, cu ficat mprit, cu ficat redus, de la donator viu), ntruct, de multe ori, retransplantul necesit o tehnic diferit de cea iniial.
1157
50
BIBLIOGRAFIE
1. Popescu I, Malago M, Testa G et al: Sequential therapy in a case of extrahepatic biliary atresia associated with ventricular septal defect: liver transplantation followed by surgical closure of the septal defect. Poster prezentat la Conferina "Abdominal Organ Transplantation from Living Donors: State of The Art" - organizat de University of Illinois (Chicago, Illinois, USA) i de University of Minesota (Minneapolis, Minnesota, USA) la Gubbio (Italia) 2123/06/2002. Vol rezumate 104. 2. McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA: The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet 355:25-29, 2000. 3. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N et al: Is the Kasai operation still indicated in children older than 3 months diagnosed with biliary atresia? J Pediatr 138:224-228, 2001. 4. Schoen BT, Lee H, Sullivan K et al: The Kasai portoenterostomy: when is it too late? J Pediatr Surg 36:97-99, 2001. 5. Esquivel CO: Current status and outcome of pediatric liver transplantation. Clinics in Liver Disease 1:397-415, 1997. 6. Fujita S, Tanaka K, Tokunaga Y et al: Living-related liver transplantation for biliary atresia. Clin Transplant 7:571-577, 1993. 7. Ghobrial R, Amersi F, Busuttil RW: Surgical advances in liver transplantation - living related and split donors. Clinics in Liver Disease 4:665-678, 2000. 8. Goss JA, Shackleton CR, McDiarmid SV et al: Long-term results of pediatric liver transplantation: an analysis of 569 transplants. Ann Surg 228:411-420, 1998. 9. Cardona J, Houssin D, Gauthier F et al: Liver transplantation in children with Alagille syndrome--a study of twelve cases. Transplantation 60:339-342, 1995. 10. Margarit C, Charco R, Hidalgo E et al: Liver transplantation for malignant diseases: selection and pattern of recurrence. World J Surg 26:257-263, 2002. 11. Molmenti EP, Wilkinson K, Molmenti H et al: Treatment of unresectable hepatoblastoma with liver transplantation in the pediatric population. Am J Transplant 2:535-538, 2002. 12. Fischer L, Sterneck M, Rogiers X: Liver transplantation for acute liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol 11:985-990, 1999. 13. Montanini S, Sinardi D, Pratico C et al: Use of acetylcysteine as the life-saving antidote in Amanita phalloides (death cap) poisoning. Case report on 11 patients. Arzneimittelforschung 49:1044-1047, 1999. 14. Bellary S, Hassanein T, Van Thiel DH: Liver transplantation for Wilson's disease. J Hepatol 23:373-381, 1995. 15. Casas A, Falkenstein K, Gallagher M et al: Living donor liver transplantation in critically ill children. Pediatr Transplant 3:104108, 1999. 16. Kader HH, Ryckman FC, Balistreri WF: Liver transplantation in the pediatric population: indications and monitoring. Clin Transplant 5:161-167, 1991. 17. Kayihan N, Nennesomo I, Ericzon BG et al: Fatal deterioration of neurological disease after orthotopic liver transplantation for valproic acid-induced liver damage. Pediatr Transplant 4:211-214, 2000. 18. Losay J, Piot D, Bougaran J et al: Early liver transplantation is crucial in children with liver disease and pulmonary artery hypertension. J Hepatol 28:337-342, 1998. 19. Bowman LC, Riely CA: Management of pediatric liver tumors. Surg Oncol Clin N Am 5:451-459, 1996. 20. Langham MR, Jr.: Indications, timing and preoperative 1158
preparations. n Surgery of the liver, bile ducts and pancreas in children. Howard ER, Stringer MD, Colombani PM (eds.). Arnold. London, New York, New Delhi. 2002, cap. 27, 377-398. 21. Ghobrial RM, Amersi F, McDiarmid SV et al: Pediatric liver transplantation. n Transplantation of the liver. Maddrey WC, Schiff ER, Sorrell MF (eds.). Lippincot Williams &Wilkins. Philadelphia. 2001, cap. 6, 79-99. 22. Molmenti EP, Klintmalm GB: Atlas of Liver Transplantation. Molmenti EP, Klintmalm GB (eds.). Saunders (an inprint of Elsevier Science). Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto .2002. 23. Raia S, Nery JR, Mies S et al: Liver transplantation from live donors. Lancet 2:497-497, 1989. 24. Bismuth H, Houssin D: Reduced-sized orthotopic liver graft in hepatic transplantation in children. Surgery 95:367-370, 1984. 25. Pichlmayr R, Ringe B, Gubernatis G et al: Transplantation einer spende-leber auf zwei empfanger (split liver transplantation) eine neue methode in der entwicklung der lebersegment transplantation. Langenbecks Arch Chir 373:127-130, 1988. 26. Gridelli B, Spada M, Petz W et al: Split-liver transplantation eliminates the need for living-donor liver transplantation in children with end-stage cholestatic liver disease. Transplantation 75:1197-1203, 2003. 27. Superina RA: Operative strategies and techniques. n Surgery of the liver, bile ducts and pancreas in children. Howard ER, Stringer MD, Colombani PM (eds.). Arnold. London, New York, New Delhi. 2002, cap. 28, 399-426. 28. Rogiers X, Broering DC, Gundlach M: Procurement of the left liver segment for living related liver transplantation and In-SitoSplit-Technique (with Ultracision). Videocaset - European Surgical Institute - Ethicon Endo-Surgery, University Hospital Hamburg Eppendorf 1999. 29. Neuhaus P, Klupp J, Langrehr JM et al: Quadruple tacrolimus-based induction therapy including azathioprine and ALG does not significantly improve outcome after liver transplantation when compared with standard induction with tacrolimus and steroids: results of a prospective, randomized trial. Transplantation 69:2343-2353, 2000. 30. Sieders E, Peeters PM, TenVergert EM et al: Graft loss after pediatric liver transplantation. Ann Surg 235:125-132, 2002. 31. Ploeg RJ, D'Alessandro AM, Knechtle SJ et al: Malfunction of the liver after transplantation: an analysis of potential risk factors. Transplant Proc 25:1659-1661, 1993. 32. Sieders E, Peeters PM, TenVergert EM et al: Early vascular complications after pediatric liver transplantation. Liver Transpl 6:326-332, 2000. 33. Chaib E, Friend PJ, Jamieson NV et al: Biliary tract reconstruction: comparison of different techniques after 187 paediatric liver transplantations. Transpl Int 7:39-42, 1994. 34. Chardot C, Candinas D, Mirza D et al: Biliary complications after paediatric liver transplantation: Birmingham's experience. Transpl Int 8:133-140, 1995. 35. Bilik R, Yellen M, Superina RA: Surgical complications in children after liver transplantation. J Pediatr Surg 27:1371-1375, 1992. 36. Shaked A, Vargas J, Csete ME et al: Diagnosis and treatment of bowel perforation following pediatric orthotopic liver transplantation. Arch Surg 128:994-998, 1993. 37. Soubrane O, el Meteini M, Devictor D et al: Risk and prognostic factors of gut perforation after orthotopic liver transplantation for biliary atresia. Liver Transpl Surg 1:2-9, 1995. 38. Uemoto S, Tanaka K, Fujita S et al: Infectious
50
complications in living related liver transplantation. J Pediatr Surg 29:514-517, 1994. 39. Green M, Reyes J, Nour B et al: Early infectious complications of liver-intestinal transplantation in children: preliminary analysis. Transplant Proc 26:1420-1421, 1994. 40. Their M, Holmberg C, Lautenschlager I et al: Infections in pediatric kidney and liver transplant patients after perioperative hospitalization. Transplantation 69:1617-1623, 2000. 41. Breinig MK, Zitelli B, Starzl TE et al: Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and other viral infections in children after liver transplantation. J Infect Dis 156:273-279, 1987. 42. Molmenti EP, Nagata DE, Roden JS et al: Post-transplant lymphoproliferative syndrome in the pediatric liver transplant population. Am J Transplant 1:356-359, 2001. 43. George DL, Arnow PM, Fox A et al: Patterns of infection after pediatric liver transplantation. Am J Dis Child 146:924-929, 1992. 44. Achilleos OA, Mirza DF, Talbot D et al: Outcome of liver retransplantation in children. Liver Transpl Surg 5:401-406, 1999. 45. Hamada H, Valayer J, Gauthier F et al: Liver retransplantation in children. J Pediatr Surg 30:705-708, 1995. 46. Burdelski M, Nolkemper D, Ganschow R et al: Liver transplantation in children: long-term outcome and quality of life. Eur J Pediatr 158 Suppl 2:S34-S42, 1999. 47. Broering DC, Mueller L, Ganschow R et al: Is there still a need for living-related liver transplantation in children? Ann Surg 234:713-721, 2001.
1159
CAPITOLUL
51
Cap.51 XENOTRANSPLANTUL DE FICAT LA OM. SUINELE TRANSGENICE CA SURS DE ORGANE
XENOTRANSPLANTUL DE FICAT LA OM. SUINELE TRANSGENICE CA SURS DE ORGANE

Corneliu MATEESCU, Irinel POPESCU
1. INTRODUCERE. ISTORIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1163 2. FERMA DE PORCI SPECIFIC PATOGEN FREE (SPF) PRIMA CONDIIE PENTRU OBINEREA DE ANIMALE TRANSGENICE . . . . . . . . . . .1166 3. METODOLOGIA OBINERII ANIMALELOR TRANSGENICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1168 3.1. Microinjecia de ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1169 3.2. Transferul genic prin retrovirusuri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1169 3.3. Transfer genic prin celule stem embrionare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1169 4. CLONAREA PORCULUI TRANSGENIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1170 5. PATOLOGIA PORCILOR TRANSGENICI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1172 6. REACIA NATURAL ANTIGEN-ANTICORP A XENOGREFELOR . . . . . . . . . . . . . . . .1172 7. ACTIVAREA COMPLEMENTULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1173 8. PROTEINELE REGLATOARE ALE COMPLEMENTULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1173 9. REJETUL HIPERACUT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1173 10. REJETUL VASCULAR ACUT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1174 11. MECANISMELE CELULARE IMUNE ALE REJETULUI XENOGREFELOR . . . . . . . . .1175 12. CRETEREA COMPATIBILITII ORGANELOR DE PORC CU CELE DE OM . . . . .1175 13. STANDARDIZAREA NOMENCLATURII PENTRU ANIMALELE TRANSGENICE . . . . .1176 14. CONCLUZII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1177 BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1177
51
1. INTRODUCERE. ISTORIC Transplantul de la animal la om este legat indisolubil de ntreaga istorie i evoluie a ideii de transplant, n general, de-a lungul timpurilor. Ideea n sine se pare c este foarte veche, dac lum n considerare centaurii din mitologia greac jumtate oameni i jumtate cai. Cel mai faimos dintre centauri, Cheiron, a fost, de altfel, profesorul lui Esculap, printele medicinei. n epoca modern, la nceputul secolului XX Princetau, n Frana, introduce fragmente de ficat porcin n rinichiul unui copil cu nefrit n stadiu terminal. La nivel clinic s-a constatat o ameliorare tranzitorie a funciei renale, chiar dac bolnavul a decedat dup 16 zile. Alte transplante cu rinichi de oaie sau de porc nu au avut o soart mai bun, fenomenele de rejet aprnd n mod constant i ducnd la compromiterea rezultatului (Neuhof 1923). Odat cu reuita transplantului renal la nivel clinic (Murray 1953), a nceput s se pun problema unei surse de organe care s acopere necesitile. n anii 60, nainte de stabilirea criteriilor morii cerebrale i de acceptarea acestei noiuni de ctre lumea medical i de ctre publicul larg, xenotransplantul a fost considerat o soluie pentru rezolvarea problemei donatorului. n acea perioad a fost trecut chiar i pragul de la etapa experimental la cea clinic, dei imunosupresia de transplant n general se afla doar n etapa copilriei (ciclosporina nu fusese nc descoperit). Rezultatele celor cteva transplante de rinichi i de cord nu au fost ns pe msura ateptrilor. Supravieuirea cea mai lung a fost obinut de ctre Reemtsma1, cu o gref renal de la cimpanzeu. Bolnavul a decedat dup 9 luni, avnd ns o gref funcional. Examenul histopatologic al grefei nu a evideniat semne de rejet.1 n afara cimpanzeului a mai fost utilizat ca surs de organe i babuinul, dar supravieuirea cea mai lung a unui organ de babuin transplantat a fost de numai dou luni (Starzl 1964).2 Pentru rinichi, necesitatea de a apela la un organ de animal pentru a salva viaa pacientului a ncetat o dat cu apariia rinichiului artificial. Acolo unde nu exist ns aceast posibilitate, xenotransplantele au continuat. n 1984 n SUA a fost efectuat un transplant de cord de la babuin la o feti de 16 zile (Baby Fae). Ca imunosupresie s-au folosit ciclosporina, azatioprina i globulina antitimocitar (ATG). Cu toate acestea, micua
pacient a dezvoltat un rejet hiperacut i a decedat n ziua 21 de la transplant prin oprire cardiac.3 Depirea obstacolului reprezentat de rejetul hiperacut a fost, de altfel, una dintre cele mai dificile probleme cu care s-a confruntat xenotransplantul. nc de la nceput s-a dovedit c acesta este de tip umoral, fiind deci mediat de sistemul complementului. n cazul ficatului, istoria xenotransplantului se leag, nc o dat, de numele lui Thomas Starzl. Acesta a efectuat trei transplante pentru trei pacieni pediatrici cu atrezie biliar. A fost utilizat ficat de cimpanzeu, dar supravieuirile obinute au fost foarte scurte: 14 zile, 9 zile i, respectiv 26 de ore. n primele dou cazuri cauza principal a decesului a fost sepsisul, n timp ce n cel de-al treilea caz decesul a survenit prin hemoragie. Aceast ultim cauz de deces a conturat nc de pe atunci o alt problem important n cazul transplantului unui ficat de animal la om i anume aceea dac ficatul animal produce exact acelai tip de proteine (inclusiv cele cu rol n coagulare) ca i omul. Este o ntrebare care nici n prezent nu i-a gsit un rspuns satisfctor. Ca imunosupresoare au fost utilizate azatioprina, prednisonul i serul antilimfocitar. Examenul histopatologic al ficatului prelevat necroptic nu a evideniat semne de rejet. nc ase transplante au fost efectuate ulterior, ntre 1969 i 1974: Bertoye (1969), Leger (1970), Marion (1970), Poyet (1971), Motin (1971) - toate cu ficat de babuin i din nou Starzl, de la cimpanzeu n 1974. Apariia unor criterii precise ale morii cerebrale i publicitatea n favoarea donrii de organe (care a condus la creterea numrului donatorilor) preau s ofere, n cele din urm, soluia problemei. Odat ce transplantul hepatic s-a impus ns ca metod terapeutic acceptat (dup introducerea ciclosporinei n protocoalele de imunosupresie clinic i dup conferina de consens de la National Institute of Health din 1983), s-a dovedit c numrul donatorilor aflai n moarte cerebral este cu mult mai mic dect necesarul. Aceast disproporie era valabil n mod particular pentru programele pediatrice. Apariia transplantului de la donator viu precum i posibilitatea de mprire a ficatului (split liver transplantation) au contribuit substanial la rezolvarea problemei. Pe de alt parte, posibilitatea transmiterii unor infecii retrovirale de la animal la om, alimentat mediatic de scandalul maladiei vacii nebune, a determinat muli cercettori s trag un semnal de alarm n ceea ce privete transplantul unui organ de la animal la om i chiar s instituie un moratoriu asupra oricrui experiment clinic de acest gen.
1163
51
Corneliu MATEESCU, Irinel POPESCU - XENOTRANSPLANTUL DE FICAT LA OM
Xenotransplantul pare a fi intrat momentan ntr-un con de umbr. Din pcate ns, problema donatorilor rmne departe de a fi rezolvat, chiar i pentru bolnavii cu indicaie unanim acceptat. Cu att mai mult aceasta este valabil n cazul bolnavilor cu indicaie marginal cum ar fi, de exemplu, bolnavii cu cancer sau cei cu infecie cu HIV. De altfel, existena acestei categorii de bolnavi cu indicaie relativ a condus i la cele dou xenotransplante hepatice, de la babuin la om, efectuate n 1992 i 1993 la Pittsburgh sub conducerea lui Thomas Starzl.4 Dup decesul celui de-al doilea bolnav programul de xenotransplant a fost din nou oprit i nu a mai fost reluat ulterior. Analiza celor dou cazuri a relevat ns o serie de date interesante. Alegerea babuinului (Papio cynocephalus) ca donator s-a bazat pe cteva considerente: babuinul este un animal mai uor de obinut pentru experimente dect cimpanzeul ficatul de babuin este rezistent la infecia cu virus B, de aceea constituie o alegere excelent la pacienii cu o astfel de etiologie a cirozei; ambii bolnavi transplantai aveau infecie cu virus B sistemul antigenic ABO este asemntor omului i, ca atare, se poate obine o compatibilitate de grup sangvin ntre donator i primitor, ceea ce s-a i obinut n cazul celor doi pacieni Dei pericolul rejetului hiperacut nu a fost subestimat, s-a inut cont, totui, de constatrile clinice care artau c ficatul este un organ mai rezistent fa de acest tip de rejet. Pentru imunosupresie au fost utilizate Ciclofosfamida, Prostaglandina E1, FK506 i cortizonul. A fost efectuat un screening complet pentru retrovirusuri precum i pentru toate virusurile care sunt determinate la un donator uman (virusul herpetic, virusurile hepatitice, citomegalovirusul). Tehnica chirurgical a fost tehnica piggy-back cu utilizarea by-pass-ului veno-venos. Alegerea acestei metode a fost determinat n primul rnd de volumul redus al ficatului donor (600 cm3 n primul caz i 450 cm3 n al doilea). n ambele cazuri reperfuzia ficatului s-a produs uniform iar ficatul a nceput imediat s produc bil. De notat c primul bolnav fusese splenectomizat n antecedente (n urma unui accident), n timp ce la cel de-al doilea a fost efectuat o splenectomie la 4 zile dup transplant n scopul mbuntirii imunosupresiei. Primul bolnav transplantat a fost detubat la 17 ore de la operaie i a supravieuit 70 de zile, avnd n acest timp o condiie clinic acceptabil.
Cel de-al doilea bolnav a rmas ns intubat i ventilat mecanic pentru tot restul celor 26 de zile ct a supravieuit, perioad n care nu i-a recptat cunotina. Biopsiile hepatice efectuate n aceast perioad nu au artat semne de rejet la nici unul din bolnavi. Cu toate acestea, au fost evideniate prin imunofluorescen depozite de imunoglobulin i complement la nivelul endoteliului vascular. n ambele cazuri s-a constatat un proces de regenerare semnificativ la nivelul ficatului transplantat. Astfel, volumul ficatului n cazul primului pacient a crescut de la 600 cm3 la 1555 cm3 n 26 de zile, iar volumul ficatului celui de-al doilea pacient a crescut de la 450 cm3 la 1741 cm3 n 14 zile. Cocteilul de medicamente imunosupresoare utilizat a reuit s mpiedice rejetul hiperacut, de tip umoral, caracteristic xenotransplantului, n ambele cazuri, iar biopsiile efectuate nu au pus n eviden semne de rejet acut, de tip celular. Decesul primului pacient s-a datorat unei hemoragii subarahnoidiene cauzat de o aspergiloz, iar decesul celui de-al doilea s-a datorat unui sepsis de origine bacterian. O particularitate interesant n ambele cazuri a constituit-o prezena de limfocite T (att de tip CD4 ct i de tip CD8) precum i de celule NK pe membrana bazal a canaliculelor biliare. Aceast constatare a fost interpretat ca datorndu-se colestazei intrahepatice care a fost ntlnit n ambele cazuri, fr a avea ns o explicaie plauzibil. Primul bolnav era infectat cu HIV. n momentul interveniei statusul su imunologic a fost apreciat ca imunocompetent. Retrospectiv este foarte greu de apreciat dac n perioada postoperatorie el s-a ncadrat n categoria unui imunodeficient (ceea ce ar fi constituit un avantaj din punct de vedere al acceptrii ficatului) sau s-a comportat ca un pacient cu imunitate normal. n cazul celui de-al doilea pacient, dup implantarea noului ficatul, s-a efectuat intraoperator o tranfuzie de celule medulare osoase de la babuinul donator. n primul caz, la necropsie s-a evideniat ADN de la donator la diverse niveluri (inim, plmni, ganglioni limfatici), iar n cel de-al doilea caz ADN de la donator a fost evideniat constant n sngele primitorului. Aceasta pare s confirme teoria microhimerismului a lui Starzl, conform creia migrarea celulelor prezentatoare de antigen (n mod particular a celulelor dendritice) din ficatul donatorului n organele i esuturile primitorului st la baza fenomenului de acceptare a grefei i, n final, poate conduce la obinerea toleranei imune. n ceea ce privete calitatea proteinelor sintetizate
1164
51
de noul ficat, experimentele pe animale au demonstrat c exist diferene notabile ntre structura proteinelor produse de ficatul unor specii diferite. Cu toate acestea n xenogrefele experimentale nu s-au nregistrat complicaii hemoragice. n cazul celor dou transplante de la babuin la om, s-a constatat acelai lucru: profilul coagulrii la receptor a devenit acelai cu al babuinului donator, dar timpul de protrombin i capacitatea de coagulare au rmas normale. Producia de proteine a noului ficat poate de asemenea s interfereze cu numeroase alte ci metabolice la om, unele dintre ele putnd avea, cel puin teoretic, consecine extrem de grave. Dei astfel de consecine grave nu au fost nregistrate n cazul celor doi bolnavi, n schimb au fost observate modificri n metabolismul purinelor, albuminei, colesterolului i trigliceridelor. O particularitate interesant o constituie secreia de complement specific babuinului de ctre noul ficat. Teoretic, aceasta ar constitui un avantaj, deoarece ar oferi o anume protecie fa de rejetul hiperacut (mediat de sistemul uman al complementului dar nu i de cel de babuin). Analiza rezultatelor celor dou xenotransplante a fost fcut n cadrul Academiei de Medicin din New York de ctre acelai grup de experi care i dduse iniial avizul pentru un numr de patru xenotransplante. Concluzia a fost c datele prezentate permit continuarea programului de xenotransplant. Dei de atunci i pn n prezent nu a mai fost efectuat nici o astfel de operaie la nivel clinic, echipa de la Pittsburgh este pregtit s reia acest program atunci cnd cercetrile, care au continuat nentrerupt n laboratoarele acestui institut, vor produce rezultatele ateptate de clinicieni. Schimbarea cea mai important care a avut loc ntre timp o reprezint ns renunarea la primate ca surs de organe (ele au fost preferate inial datorit marii asemnri genetice cu omul) i orientarea catre porcul modificat genetic. Ca furnizor de organe, porcul exclude total transmiterea unor ageni virali extrem de periculoi pentru om, de tip SIDA, Ebola, etc., pe care simienii i posed n mod oarecum natural. Porcul este un animal care ajunge la maturitate (cnd poate fi socotit bun pentru transplant) n circa 6 luni, are o perioad de gestaie de 4 luni, iar o scroaf produce la o ftare ntre 3 i 13 purcei. n anul 1993, Makowka i coll.5 la Spitalul Cedar Sinai din Los Angeles au efectuat un transplant auxiliar de porc la o femeie tnr cu insuficien hepatic terminal. Intenia a fost de brigde (punte) pentru un
transplant cu ficat uman, imediat ce acesta ar fi fost disponibil. nainte de transplant s-a efectuat plasmafereza i perfuzia extracorporeal a rinichilor de porc pentru a reduce nivelul de anticorpi anti-porcini. Ficatul transplantat prea s funcioneze bine iniial, lucru probat de producia de bil i de ameliorarea unor constante biochimice. Ulterior ns, titrul de anticorpi a crescut rapid i s-au instalat fenomene de rejet hiperacut, care au condus la decesul bolnavei la 36 de ore de la operaie. Tot n anii 90 compania american Circe Biomedical a dezvoltat un ficat artificial atand la un aparat de dializ un cartu ce coninea hepatocite de porc ncapsulate. n studii de faza I-II au fost observate ameliorri clinice (scderea gradului de encefalopatie) i biochimice la bolnavi cu insuficien hepatic. Nu au fost observate semne de activitate sintetic, n mod particular referitoare la factorii de coagulare.6 Ficatul de porc a mai fost utilizat pentru perfuzie extracoporeal la bolnavi cu insuficien hepatic acut, fie ca bridge pentru transplant, fie cu sperana recuperrii ficatului nativ. Cinci bolnavi au fost tratai cu aceast metod la Universitatea Duke i doi bolnavi la Universitatea Charleston (Carolina de Sud). Au fost observate ameliorri tranzitorii ale funciei hepatice. n toate aceste cazuri a fost utilizat ficat de porc normal (nemodificat genetic). Prima modificare transgenic a porcului a fost realizat nc n 1985 de ctre Hammer i col.7 Animalele au fost transformate prin fuziune genic, devenind purttoare ale promoter-ului metaltioninei-l, legat de gena structural a hormonului de cretere uman (hCU). Genele fuzionate au determinat o cretere a concentraiei sanguine a hCU, ceea ce s-a observat i la nivel fenotipic printr-o dezvoltare accelerat a purceilor i mbuntirea randamentului de folosire a hranei.8 n plus, s-a remarcat o ntrerupere a ciclului estrogenic i scderea semnificativ a procentului de grsime din carne. Rezultatul practic imediat a fost interesul cresctorilor de porci, care, prin finanri ale programelor de cercetare au dezvoltat ulterior o serie de tematici pentru producerea de porci transgenici noi. Aceste programe au determinat n egal msur dezvoltarea cunotinelor i a metodologiei extrem de sofisticate de construcie i inserare de transgene n materialul genetic porcin. O alt realizare important a fost obinerea de scroafe transgenice, al cror lapte produce proteina C, cu activitate anticoagulant binecunoscut i responsabil de o serie de sindroame clinice. Aceast protein poate ajunge pna la 1g/L n laptele de scroaf.9
1165
51
Producerea de ctre suinele transgenice a hemoglobinei umane funcionale deschide noi posibiliti de rezolvare a unor hemopatii.10 Perspective imense se deschid, de asemenea, n producerea de celule stem transgenice. Avantajul const n transferul nuclear pe un suport citoplasmatic nou. Himerele celulare astfel obinute se pot multiplica n vitro reducnd enorm timpii de producere a unor generaii transgenice i implicit perioadele de transfer n practica terapeutic. O alt cale terapeutic cu implicarea porcului transgenic ar putea fi transferul unor gene productoare de anticorpi fr afectarea sistemului imun umoral propriu. Producerea n sngele porcului transgenic a unor anticorpi anti 4-hydroxy-3-nitrofenil acetat11 sau antifosforilcolinici specifici oarecelui,12 demonstreaz c este posibil s perfecionm n mod dirijat sistemul de aprare imun al organismului uman prin stimularea producerii de noi anticorpi. Modificarea genetic specific obinerii unor porci transgenici cu posibil utilizare n xenotransplant const n suprimarea genei Gal(1-3)Gal, implicat n sinteza galactozil-transferazei, care, la rndul ei este un puternic activator al sistemului complementului. n acest fel se sper ca rejetul hiperacut, de tip umoral, mediat de complement, s nu se produc. Un asemenea animal a fost obinut de ctre firma scoian de biotehnologii PPL Therapeutics, aceeai care a clonat i celebra oaie Dolly. Ficatul unor porci transgenici care exprim proteine reglatoare ale sistemului complementului la om (hCD55 i hCD59) a fost utilizat pentru perfuzie extracorporeal la doi pacieni. Porcii transgenici au fost produi de compania Nextran, iar metoda a fost utilizat clinic de ctre Goran Klintmalm la Dallas (Texas). Perfuzia extracorporeal a durat 6,5 i, respectiv, 10 ore i a fost urmat de transplant hepatic cu alogref uman, cu supravieuirea ambilor pacieni.13 Foarte recent, ficat de porc transgenic (hDAF) a fost transplantat la babuin. Cea mai lung supravieuire obinut a fost de 8 zile. n acest interval de timp coagularea i echilibrul acido-bazic ale receptorului au fost meninute n limite acceptabile, n timp ce albuminemia a rmas sczut.14 Toate cercetrile actuale conduc la ideea c porcul este animalul cel mai potrivit pentru xenotransplant, att din considerente etice i fiziologice ct i datorit preului de cost redus. Totui diferenele imunogenetice enorme ntre porc i om presupun o reacie de respingere cu mult mai puternic dect n cazul alogrefei umane. Astfel nct, nainte de continuarea oricror aplicaii clinice trebuie
perfect nelese i controlate bazele imunologice ale rejetului. Cunotintele acumulate pn n prezent permit o serie de concluzii privitoare la principalele tipuri de rejet.
2. FERMA DE PORCI SPECIFIC PATOGEN FREE (SPF) PRIMA CONDIIE PENTRU OBINEREA DE ANIMALE TRANSGENICE Porcul axenic, gnotobiotic i specific patogen-free a fost desemnat ca fiind n prezent singura surs potenial de organe, pentru xenotransplant.15 O calitate deosebit a porcului, care permite obinerea prin cezarian a purceilor germ free, este placentaia cu 6 straturi difuze epiteliocoroidale care opresc transmiterea agenilor patogeni de la scroaf la fetui. Exist urmtoarele nivele ale statusului microbian specifice porcului: 1. Axenic (germ-free) pig meninut liber de orice germene cunoscut 2. Gnotobiotic purttor al unei flore microbiene cunoscute 3. Specific pathogen-free (SPF) liber de anumii ageni patogeni cunoscui. Primele 2 categorii de animale nu sunt disponibile comercial datorit condiiilor deosebite n care este necesar s fie crescute. Animalele SPF sunt realizate folosind metodele axenice sau gnotobiotice, pentru ca ulterior s fie folosite procedeele de cretere convenional. Primele operaiuni constau n efectuarea de cezariene la scroafe pentru a se evita ftarea natural. Purceii sunt introdui n incubatoare speciale prevzute cu filtrare germicid. Urmeaz apoi hrnirea purceilor cu lapte germ free, supus unei sterilizri gamma de 4,5 megarazi. Se are n vedere evitarea contaminrilor cu micoplasme, mucegaiuri, ciuperci, protozoare, helmini i, pe ct posibil, ageni virali. rile dezvoltate i-au dezvoltat programe proprii de cretere a porcilor SPF. Exist o serie de agenii guvernamentale i private care controleaz fermele de porci SPF. n SUA cel mai important organism de control este National SPF Swine Accrediting Agency, nfinat nc din anul 1950. Ulterior au fost agreate i alte agenii guvernamentale (1960), pentru ca n 1964 acestea s fuzioneze pentru a se creea National SPF Agency.16 Procesul de acreditare a fermei SPF este relativ complicat, iar controalele animalelor se efectueaz de ctre forul competent la fiecare 90 zile. Controlul
1166
51
Tabelul 1 Sindroamele bolilor interzise n sistemul de cretere a porcilor SPF (dup Safron J. si col.17).
exercitat de National SPF Agency se efectueaz pe baza unui indicator de sindroame prezentate n Tabelul 1. n Europa, cele mai dezvoltate programe SPF au fost realizate n Danemarca i Elveia. Pentru Europa, cea mai eficient agenie pentru porci SPF este Agenia Dalland. Un program zonal SPF a fost iniiat i n nordestul Franei. Se consider c n scurt timp se vor produce porci complet liberi de germeni patogeni pentru om (Salmonella, Campylobacter i Yersinia enterocolitica). Una din condiiile eseniale de ntreinere a porcilor SPF este aceea de a nu se folosi vaccinri sau insecticide. nsmnarea artificial, transferul embrionar, cezarienele la scroafe nu pot fi efectuate dect numai n laboratoarele acreditate de agenii SPF. Halele de cretere a animalelor trebuie s aib sisteme de izolare fonic i microbian pentru a menine populaia de animale ntr-o stare de sntate impus de normele SPF. Evaluarea i controalele se efectueaz efectiv prin teste diagnostice i nu se limiteaz numai la nivel de simptome. Se controleaz aparatura de securitate
microbian, msurile de biosecuritate la nivel de personal, vizitatori, aparatur, dezinfectani. Fermele trebuie s fie izolate fizic (recomandabil 30 km) de alte ferme porcine, cu surse de ap, hran i alte utiliti prevzute cu msuri de protecie. Mijloacele de transport intern se dezinfecteaz iar circulaia se limiteaz pe anumite sectoare. Este interzis ptrunderea i existena n ferm a psrilor, insectelor sau roztoarelor. Aplicaiile imediate ale porcilor SPF se regsesc n dou din recomandrile Asociaiei internaionale Islet Foundation (Tabelul 2). Pentru studii medicale ale unor maladii acute sau subacute, se recomand porcul miniatural SPF (cu greutI de pn la 35 kg). Pentru modelele de boli cronice se folosesc porcii de carne normali (pn la 100 kg), cu vrsta de aproximativ 6 luni. Cercettorii prefer de obicei rasele de porci albi pentru accesul mai uor la vena auricular. Diferenele de folosire a xenogrefelor celulare sau de organe vascularizate, sunt prezentate n Tabelul 3. Datorit calitilor pe care le au i n principal prin lipsa agenilor patogeni, muli dintre porcii SPF sunt
1167
51
Tabelul 2 Riscurile transplantului xenogeneic de organe obinute de la animale SPF

Organul transplantat Animalul donor Imunosupresia Rejectarea grefei Diabet Insule pancreatice Porc SPF Absent Revenirea la injecii cu insulin Alterare funcie renal Rinichi Porc SPF Sistemic (toat viaa) Dializ Alterare funcie cardiac Inim Babuin SPF Sistemic (toat viaa) Moarte
Sursa: The Islet Foundation
Tabelul 3 Diferene n folosirea xenogrefelor celulare i de organ
folosii nu numai n cercetrile medicale dar i pentru refacerea eptelelor i repopularea fermelor de porcine dup epizotii.
3. METODOLOGIA TRANSGENICE
OBINERII
ANIMALELOR
Pentru a reui efectuarea unui xenotransplant porc-om exist toretic urmtoarele ci: Introducerea n genomul de porc a unor gene specific umane care s mpiedice rejetul hiperacut, care distruge organul transplantat n perioade de minute sau ore dup implantare; Eliminarea sau neutralizarea genelor porcine care determin sinteza unor proteine cu valoare de antigen anti-om; Identificarea factorilor ce determin rejetul vascular hiperacut sau acut. n literatur nu se poate gsi o descriere amnunit a procedurilor tehnice de obinere a porcului transgenic cu caractere imunologice umane deoarece porcul transgenic, ca furnizor de organe i bioreactor viu cu posibiliti de replicare, reprezint, pentru firmele de profil, una din
cele mai mari afaceri ale biotehnologiei moderne. Pentru o nelegere mai profund a tehnicilor care stau la baza obinerii porcului transgenic vom apela la experienele efectuate n acest domeniu pe oarece, care sunt prezentate mult mai complet n literatura de specialitate.18,19 oarecele reprezint unul dintre primele animale evoluate care au fost transformate transgenic.20,21 De fapt, aceste cercetri au deschis posibilitile de transfer a metodologiei i la animalele de ferm. Tehnicile pentru transfer genetic cuprind una din urmtoarele metode: microinjecii de ADN; transfer mediat de ctre retrovirusuri; transfer mediat de ctre celulele stem embrionare (ES); Condiiile de reuit a transferului depind de: modalitatea tehnic de prelucrare a ADN sau separare a genelor; mecanismele de integrare n genomul gazd; caracteristicile de exprimare a genelor transferate.
1168
51
3.1. Microinjecia de ADN Microinjecia de ADN la mamifere a fost realizat i perfecionat de Gordon i colab.20-22 Prin aceast metod se microinjecteaz o anumit cantitate de ADN n nucleul unui ovul fecundat obinut de la o femel superovulat. Femelele superovulate se obin prin cte 3 injectri succesive pe sptmn cu hormoni ce declaneaz i menin ovulaii. Injectrile se efectueaz consecutiv timp de 48 de sptmni. Ovulul purttor de gene este ulterior implantat n uterul unei femele pregtite pentru gestaie (Fig.1) Unul din avantajele acestei metode este simplitatea i posibilitatea de aplicare la un numr mare de specii de mamifere la care este posibil vizualizarea pronucleilor.7 Eficiena acestui gen de transfer genetic se situeaz la aproximativ 30% din animalele nscute vii i poate depi chiar 90%, n cazul n care se folosete plasmida pBR322, supus n prealabil digestiei cu PstI. Embrionii pot muri n diferite perioade de dezvoltare dac gena inserat poart un mesaj patologic letal, de exemplu o oncogen. Trebuie semnalat faptul c n cursul integrrii, genele sufer o rearanjare a secvenelor n genomul gazd, dei locul de inserare este aleatoriu. Acest fapt determin uneori disfuncionalitatea genic a gazdei prin ntreruperea secvenelor de plasare a acestora. Apar aa-numitele mutaii inserionale, care pot avea uneori manifestri patologice.23,24 Deplina exprimare a genelor inserate poate fi influenat de diveri factori. S-a demonstrat c secvenele procariotice de transfer (bacteriofagi sau plasmide) inhib exprimarea transgenelor.
Fig.2 Transfer de gene mediat prin retrovirusuri. 3.2. Transferul genic prin retrovirusuri nc din anul 1976 Jaenish i col.25 au demonstrat c retrovirusurile pot infecta celulele embrionare i pot include copii de ADN proviral n genomul lor format din ARN (Fig.2). Metoda este relativ simpl i const din expunerea zonelor embrionare free la un mediu ce conine particule virale de retrovirus recombinat. Metoda are avantajul c produce relativ puine rupturi ale materialului genetic gazd, uneori oferind posibilitatea integrrii chiar al unei singure gene. Aceste tehnici nu sunt folosite n mod curent, deoarece prezint dezavantajul de a nu permite inserarea mai multor secvene de gene, n special datorit limitrii impuse de genomul viral (9 kd). Nu trebuie ignorat nici pericolul pe care particulele virale le reprezint pentru animalul gazd sau personalul care le manevreaz.
3.3. Transfer genic prin celule stem embrionare Transferul prin celulele embrionare stem reprezint metoda cea mai dificil dar i cu eficiena cea mai ridicat. S-a constatat c celulele embrionare stem (ES) deriv din inelul blastocistic embrionar. Transformarea genetic a acestora poate fi conservat prin cultivare i injectarea ulterioar n cavitatea blastocistic a unui alt embrion. Datorit caracterului lor pluripotent, celulele stem pot dezvolta ulterior toate categoriile de organe, esuturi sau celule, inclusiv germinale.26,27 Aici, noile celule i desfoar programul genetic creat. Organul astfel transformat are caracter de himer, coninnd i celulele gazdei cu genom netransformat. Atenia se ndreapt n prezent asupra producerii de
Fig.1 Transfer de gene prin injectri de ADN n nucleul ovulului fecundat.
1169
51
Fig.3 Transfer genic mediat prin celule STEM embrionare. celule germinale transformate i folosirea acestora n reproduceri ulterioare ale organismului transgenic (Fig. 3). Deletarea unei anumite funcii genetice prin controlul genetic al proceselor de dezvoltare embrionar poate oferi posibilitatea studierii implicrii acestora n maladiile congenitale. De exemplu, dac protooncogena c-myb este deletat, fetusul modificat genetic este incapabil s transfere mecanismul eritropoezei ctre ficat iar fetusul moare datorit anemiei.28 Un alt exemplu este gena retinoblastomului (Rb), care produce la om forma cunoscut de tumor, pe cnd la oarece produce o tumor a glandei pituitare.29 Aceast diferen, ca i altele nregistrate pe parcursul cercetrilor n domeniu, au demonstrat c animalele nu reprezint o surs demn de ncredere atunci cnd se efectueaz anumite studii genetice.
4. CLONAREA PORCULUI TRANSGENIC Din anul 1995, cnd a fost obinut primul animal clonat prin transfer nuclear dintr-o populaie de celule cultivate, au existat o serie de numeroase alte reuite pentru diverse specii de animale, cum ar fi; ovine,30,31 taurine,32 oareci de experien33 i caprine.34 Tehnica folosit a fost asemntoare n toate aceste cazuri i const n transferul unui nucleu diploid ntr-un ovocit enucleat i activat n stadiul MII sau dup transfer. Dup aceast operaiune embrionii sunt cultivai i selecionai, pentru a fi transferai la femelele receptoare, care duc gestaia pn la ftare. Dintre toate speciile la care s-a practicat clonarea, porcul este cel la care s-au obinut rezultatele cele mai puin ncurajatoare.35 Modificarea relativ recent a metodologiei de transfer a nucleelor de ctre Polejaeva i col.36 a determinat o cretere important a reuitelor.
Este de semnalat faptul c fiecare laborator folosete o anumit tehnic de transfer, iar factorii ambientali n care se desfoar operaiunile sunt diferii. n plus, la porc, fa de alte specii, calitatea embrionilor trebuie s fie excelent. S-a mai sugerat transferul de coparteneri embrionari normali pentru a menine gestaiile la parametrii funcionali normali, precum i asocierea cu tratamentul hormonal al scroafelor. Etapele asupra crora trebuie s se concentreze atenia sunt : activarea alegerea donatorului cultivarea embrionilor injectarea meninerea gestaiei La toate speciile la care se folosesc ovocite MII ca receptori trebuie acordat o mare atenie activrii. La porc, operaiunea de activare const n formarea pronucleilor, clivaj i dezvoltarea pn la stadiul de blastocist. Se poate afirma c, n prezent, nu exist o metodologie adecvat care s controleze n totalitate operaiunea de clonare, indiferent de specie. Exist o influen notabil a proceselor oxidative care au un caracter destructiv, cu implicri n metabolismul celular, instabilitate genomic i patologie cromozomial. Se fac eforturi foarte mari pentru stpnirea acestor procese n cursul operaiunilor de izolare i cultivare. Folosirea celulelor de granuloas de ctre Polejaeva i col.36 prin modificarea metodei folosit n mod uzual37 pare s fi rezolvat o serie de impedimente ridicate de clonarea porcului (Fig.4). Un avantaj major al clonrii la porc este c embrionii reconstruii cu nuclei provenii din celule somatice se pot dezvolta n condiii optime n stadiile de preimplantare, folosirea celulelor somatice fiind extrem de valoroas n manipulrile genetice la porcul transgenic.38 O alt cale pentru folosirea embrionilor transgenici clonai este posibilitatea de implantare direct a esuturilor embrionare la pacieni cu maladii neurodegenerative. Celulele nervoase supravieuiesc, creeaz sau primesc sinapse i nu prezint un fenomen semnificativ de rejet.39 Rejetul, n aceast situaie, pare a fi condiionat de reacia celulelor T mpreun cu sistemul complementului i cu mediatorii imuni. Ct de extinse i ct de implicate sunt procesele de rejet n grefele xenogenice de esut, rmne un domeniu nc de elucidat. Aceste cercetri devin cu att mai importante cu ct majoritatea guvernelor interzic clonarea uman, deci
1170
51
Fig.4 Prezentarea procedeului de transfer dublu nuclear pentru clonarea porcilor folosind celule de granuloas cultivate ca donatoare de nuclei (dup Irine A. Polajaeva i col.33).
1171
51
i folosirea embrionilor n scop terapeutic. n primele stadii celulele donatoare fuzioneaz cu ovocite enucleate MII obinute de la scroafe superovulate. Pseudo-pronucleele formate dup primul transfer nuclear embrionar, se transplanteaz ulterior ntr-un zigot enucleat (al doilea transfer nuclear embrionar). Cel de al doilea embrion cu transfer nuclear se insemineaz n oviductul unei scroafe la dou ore dup fuzionare. Deoarece numrul ateptat de reuite este relativ mic, se recomand transferul a aproximativ 100 embrioni reconstruii la o singur scroaf. Aceasta este stimulat cu gonadotrofin seric (PMSG) de iap i gonadotrofin corionic uman (hCG) pentru a se menine gestaia. Prin respectarea acestor condiii, aproximativ 4 embrioni din 100 sunt viabili. Coordonarea replicrii ADN cu transformrile citoplasmatice asociate acestui stadiu este o condiie esenial pentru meninerea viabilitii i a dezvoltrii ulterioare a embrionului.
5. PATOLOGIA PORCILOR TRANSGENICI Patologia porcilor transgenici reprezint o problem capital a xenotransplantului de organe. Infeciile virale la porc sunt considerate cele mai periculoase pentru om, deoarce nu se cunosc cu exactitate modalitile de activare i transmitere a unor ageni virali aparent inofensivi la porc, dar potenial patogeni pentru om. Prima problem care a aprut i pentru care au fost cheltuite fonduri uriae de cercetare, a fost virusul endogen porcin porcine endogenous virus (PERV). Primul semnal de alarm a fost c acest virus infecteaz in vitro o linie celular uman. Introducerea lui sub form purificat la animale la care unele linii celulare se infecteaz cu PERV nu a detrminat producerea de anticorpi. Acelai rezultat l-a avut i introducerea la animale a celulelor din liniile infectate.40 Exist, de asemenea, posibilitatea ca unii ageni patogeni virali, cum ar fi virusul hepatitei E (HEV) s treac de la porc la om i invers.41 Astfel, porcii infectai cu HEV pot fi asimptomatici pentru hepatit, dar pot s prezinte viremie, anticorpi anti HEV i particule virale n produii de excreie. Porcii SPF (specific patogen free) infectai cu HEV porcin sunt anti-HEV pozitivi cu prezena particulelor virale n fecale, ser i mucus dar clinic nu manifest boala.42 Injectarea porcilor SPF cu HEV uman, dar din genotip Afro-asiatic sau Mexican, nu produce mbolnvire,42 n timp ce injectarea cu HEV izolat din SUA declaneaz boala. Confirmarea a venit
ulterior prin aceea c virusul izolat de la porcii bolnavi sa dovedit a fi o tulpin SUA.42 n etapa urmtoare, virusul suin HEV, tulpina SUA, a fost injectat la primate din specia rhesus i a avut ca rezultat seroconversia, viremie i eliminarea prin fecale. Dei hepatita nu s-a manifestat evident, s-au nregistrat totui unele creteri ale activitii enzimelor hepatice. Injectarea viruilor din tulpina SUA la cimpanzeu,42 dei a produs seroconversie i eliminare prin fecale, nu a determinat viremie i nici semne de mbolnvire. Faptul c primatele non-umanoide pot s fie infectate cu HEV suin, sugereaz faptul c oamenii, la rndul lor, pot fi infectai cu HEV porcin. Un program de cercetare desfurat n Taiwan a demonstrat c 37% din efectivele porcine din ara respectiv erau pozitive la anti-HEV IgG.43 Prezena unui anticorp anti-HEV IgG la porci n diferite ri de pe glob poate indica faptul c populaia porcin din acea zon constituie un rezervor probabil de particule virale HEV. n consecin, se pune, cu mult seriozitate, problema ecologic a contaminrii apelor de suprafa cu produse de dejecie provenite de la fermele de porci. Globalizarea i exportul necontrolat de carne sau produse din carne de porc pot de asemenea s contribuie la rspndirea n lume a virusului hepatitei E.
6. REACIA NATURAL ANTIGEN-ANTICORP A XENOGREFELOR Se admite c exist o gam divers de anticorpi naturali serici capabili s recunoasc antigenele xenogeneice, care difer, la rndul lor, de la o specie la alta i uneori chiar de la individ la individ. Preocupri recente demonstreaz c anticorpii umani xenoreactivi recunosc n principal un antigen glucidic, Gal(1-3)Gal. De menionat c acest antigen lipsete la oameni, maimue sau babuini. S-a demonstrat c anticorpii anti Gal(1-3)Gal pot fi eluai din organele porcilor prin perfuzare cu plasm sanguin uman. De asemenea, este posibil o degradare enzimatic a acestora cu a-galactoz, care are ca rezultat i o degajare a acestora de pe suprafaa celulelor din organele de porc. Se pare c afinitatea anticorpilor naturali fa de Gal(1-3)Gal este relativ mic iar structura de suprafa a celulelor nu este suficient pentru fixarea eficient a complementului la anticorpii xenoreactivi.44-46 Afinitatea IgM pentru Gal(1-3)Gal este mai mare de 7 ori dect pentru alte glicoproteine de suprafa.
1172
51
Identificarea i clonarea genei responsabile de sinteza Gal(1-3)Gal47 a deschis posibilitatea producerii primului porc transgenic de ctre TTL Therapeutics. Variabilitatea individual a porcilor pentru exprimarea antigenelor naturale este deja cunoscut i studiat.46 Aceasta este de 10 ori mai mare la unii indivizi. Se recomand deci o selectare prealabil a porcilor donatori de organe.
marea unor combinaii de CD59, decay accelerating factor (DAF) i cofactorul proteic, prin controlul diverilor promotori.56-58 Efectuarea de ctre Mc Curry59 a unor transplante de la porci transgenici exprimnd gena uman CD59 i DAF la babuini a demonstrat c se poate evita rejetul hiperacut, cu prelungirea timpului de acceptare a xenogrefei. Analizele histologice au artat c organele nu prezentau leziuni extinse.
7. ACTIVAREA COMPLEMENTULUI 9. REJETUL HIPERACUT Pe baza a numeroase studii s-a constatat c inhibarea sau eliminarea complementului determin o acceptare a xenogrefelor.48-51 Majoritatea cercetrilor au folosit venin de cobr, care distruge o mare parte din componentele complementului din snge, prin activarea cii alternative pe care o poate urma cascada complementului. Relativ recent a fost descoperit un nou agent solubil CR1 cu implicaii asupra componentelor complementului. Acest factor altereaz convertazele active ale complementului i servete drept cofactor pentru clivarea proteolitic a acestor convertaze.52 Folosirea veninului de cobr sau a factorului CR1 face posibil depirea fenomenului de rejet hiperacut vascular (hyperacute rejection HAR) dar nu exclude rejetul acut (acute rejection AR). O alt cale folosit n prevenirea rejetului este administrarea de IgG uman purificat care funcioneaz ca acceptor pentru proteinele activate ale complementului, prin direcionarea complexelor enzimatic-active n alte zone dect endoteliul vascular al xenogrefei. Rejetul hiperacut (hyperacute rejection HAR) este fenomenul cel mai dramatic cu care se confrunt transplantul de organe, ntre animale ndeprtate din punct de vedere filogenetic. Xenogrefele sunt supuse unui rejet rapid i violent, care stopeaz funciile fiziologice ale organului pe parcursul a ctorva minute sau ore.60-62 Imunopatologia rejetului organului demonstreaz n mod invariabil prezena proteinelor complementului, care altereaz puternic celulele epiteliului vascular, determinnd pierderea din acestea a heparan sulfatului. Se produc astfel numeroase fisuri intercelulare i chiar lize ale membranelor,63 cu dispariia funciei antitrombotice pe care epiteliul vascular o are n mod normal.62 Importana acestui mecanism este demonstrat de faptul c grefele cardiace de la porc la babuinii nou nscui nu sunt rejetate, tocmai din cauza nivelului sczut de anticorpi, chiar dac activitatea complementului este intact. Mecanismul de activare al complementului este declanat probabil de lipsa factorului H plasmatic la organismul receptor, care controleaz n mod normal producerea pe suprafaa celulelor xenogeneice a enzimei C3bBb, care cliveaz C3. Din fericire, factorul H la om pare s controleze eficient activarea enzimelor de suprafa celular la porc i bovine.64 Un alt mecanism care mpiedic acceptarea xenogrefelor, n special a celor dependente de complement, este acela al proteinelor reglatoare decay accelerating factor (DAF) i CD59. Aceste proteine, care sunt prezente la nivelul membranelor celulare de mamifer, protejeaz aceste celule de liz n timpul activrii complementului. De exemplu, dac complementul este activat pe suprafaa unui microorganism, se previne producerea unor compui solubili care atac membrana celulelor epiteliale vasculare. DAF i cofactorul proteic membranar inhib formarea i integritatea convertazei C3, un complex de
8. PROTEINELE REGLATOARE ALE COMPLEMENTULUI Conceptul activrii heterologe a complementului a fost propus pentru prima oar de Dalmasso.53,54 Primele cercetri au fost direcionate n sensul gsirii unor posibiliti de a introduce proteinele umane reglatoare de complement n organismele animalelor donatoare, urmrindu-se, prin aceasta, ameliorarea efectelor activrii complementului. O atenie deosebit a fost acordat i operaiunilor de producere de transgenici pentru genele umane reglatoare de complement. Cary i col.55 au produs oareci i ulterior porci transgenici care exprim genele ce controleaz decay accelerating factor (DAF), controlnd promotorul acestuia. Au fost creai i porci transgenici pentru expri-
1173
51
Fig.5 Rejetul vascular hiperacut al grefelor de organ; DAF = decay accelerating factor. enzime pivot strict necesare n activarea complementului. CD59 i factorul de restricie omolog inhib proprietile litice ale C8 i C9. Cteva proteine reglatoare de complement controleaz activarea mult mai eficient dect complementul heterolog. Unul dintre mecanismele devastatatoare ale rejetului de organ este liza celulelor endoteliale de ctre complexele C5b6789n numite i complexe de atac membranar. Am menionat c i alte componente ale complementului, ce nu sunt implicate direct n liza celulelor epiteliate, pot avea un rol important n rejetul xenogrefelor. C5a mpreun cu heparan sulfatul, un acid polizaharidic, pot proteja membrana celulei endoteliale i preveni rejetul. Complexele C5667 pot fi implicate n formarea fisurilor intercelulare.63 Formarea produsului proteolitic iC3b, corespunztor lui C3 pe suprafaa celulei endoteliale, stimuleaz aderarea neutrofilelor.65 Descoperirea de ctre Duke i col. n 1995 a dou gene umane decay accelerating factor (DAF) i CD59, care codific proteine cu rol determinant n funcionalitatea mecanismelor imune la om, a constituit primul pas spre obinerea de organe pregtite genetic pentru xenotransplant. Aceste proteine rup cascada normal a complementului n mecanismele de rejet i ar putea astfel accepta celulele de porc transgenic. n aceste condiii intervalul de apariie al rejetului n xenotransplantul de cord de la porc la babuin a putut fi prelungit pn la 30 ore, fa de cteva minute ct dureaz rejetul inimii de porc nemodificat genetic. La xenogrefele de organe provenite de la porc HAR este consecina aciunii anticorpilor naturali ai gazdei care se leag specific de o structur glucidic Gal(1-3)Gal specific membranei celulelor endoteliale de porc. Acest fapt are drept consecin activarea complementului i rejetul rapid al grefei. Liza celulelor endoteliale din organul transplantat de ctre factorii imuni circulani din sngele omului, determin declanarea proceselor de coagulare, formarea microtrombusurilor cu blocarea capilarelor sanguine. Atacul complementului este dat de activarea mediat a anticorpului de ctre cascada complementului. Aceasta se realizeaz prin anticorpii umani anti-porc, care se direcioneaz asupra epitopului Gal(1-3)Gal endotelial porcin. Din punct de federe fiziologic acest fenomen este supus unui reglaj negativ, printr-un set de proteine cunoscute ca specifice de specie i reglatoare ale activrii complementului (RCA). Acestea sunt decay accelerating factor (DAF), proteina cofactor de membran (MCP) i CD59. Rezultatul imediat al funcionrii acestor mecanisme este crearea complexului de atac al membranei endoteliale (MAC), formarea trombusului, obstruarea vaselor i rejetul acut al organului (Fig.5).
10. REJETUL VASCULAR ACUT Platt62 a fost primul care a descoperit acest fenomen la grefele alogene om-om. El consider c rejetul vascular acut (acute rejection AR) are un caracter determinant n reuita transplantului de organ i numai nelegerea mecanismelor prin care acioneaz va oferi posibilitatea
1174
51
de a transforma xenogrefa n realitate. Se poate considera c, dac un receptor de xenogref este depletat de anticorpii naturali sau complement, rejetul hiperacut nu mai poate avea loc. Dar aceasta nu exclude un rejet vascular lent, numit rejet acut.49 Rejetul vascular acut se ntlnete att n cazul alogrefelor ct i al xenogrefelor concordante i se caracterizeaz prin balonarea celulelor endoteliale, depozitarea excesiv de fibrin, edemaieri focalizate precum i hemoragii asemntoare HAR. Se pare c mecanismul AR se cantoneaz la nivelul modificrii unor funcii ale celulelor endoteliale, inclusiv producerea unor citokine inflamatorii sau exprimarea unor molecule de adeziune celular, cu transformarea suprafeelor celulare din anticoagulante n procoagulante.62 n final apar microtrombusuri i infiltrri de leucocite, caracteristice acestui tip de rejet. Au existat o serie de ncercri de stopare a fenomenului, prin intervenii la nivelul inhibitorilor plachetari sau folosind anticorpi anti-molecule implicate n aderena plachetar.
ineficiente fa de limfocitele T ale primitorului. Este deci dovedit c exist o reacie celular imun anti xenogref, dar este nc dificil de apreciat ct de important este aceasta n spectrul general al rejetului. Experiene pe porcii miniaturali72 au demonstrat c i n cazul rejeturilor cronice de alogrefe cardiace (prin vasculopatii), este implicat n principal un proces de recunoatere imun celular T. Animalele imunizate cu antigene de tip leucocitar (alopeptide din clasa I) prezint in vitro un rspuns proliferativ, iar in vivo raspunsuri imune de tip ntrziat. Aceste animale suport grefele ca i animalele neimunizate la care s-a administrat ciclosporin.
12. CRETEREA COMPATIBILITII ORGANELOR DE PORC CU CELE DE OM Exist o serie de molecule glucidice care migreaz din interiorul celulelor ctre membran i care determin recunoaterea celulelor de porc de ctre sistemul imun uman. Aceste molecule sunt comune multor specii de mamifere, cu excepia primatelor i omului. Ele atrag anticorpii circulani din sngele omului, avnd valoare de non self. Exist o cale de cretere a compatibilitii organelor de porc cu cele de om, cunoscut sub termenul generic de acomodare. Acest fenomen se ntlnete n unele cazuri cnd se depete faza de HAR i se nregistreaz o depleie a anticorpilor xenoreactivi ai receptorilor. n aceast situaie manipularea complementului poate determina creterea semnificativ a timpilor de supravieuire a grefei chiar dac ulterior complementul i xenoanticorpii se refac.54 Aceast acomodare apare ca un fenomen histologic normal; ea poate cuprinde imunoglobulinele receptorului, dar nu evideniaz o activare a complementului sau fenomene de tromboz. Fenomenul de acomodare a fost observat pentru prima oar la transplantul de rinichi de la donatori cu grupele sanguine A sau B, la primitori ce aveau anticorpi anti aceste grupe.73,74 Depleia temporar a anticorpilor anti-A i anti-B de la primitor determin tolerarea grefei chiar dac titrul anticorpilor la primitor revine la normal. Acomodarea a fost observat i n unele cazuri de xenogrefe experimentale porc - babuin, la care s-a folosit plasmaferez i terapie imunosupresoare.75 Trebuie recunoscut c mecanismul acomodrii nu a fost elucidat pn n prezent.
11. MECANISMELE CELULARE REJETULUI XENOGREFELOR
IMUNE
ALE
Studiile au nceput de la observaia c rejetul hiperacut (HAR) este nsoit de o afluen limfocitar din sgele primitorului.66 n prezent, se ncearc chiar ca o ultim soluie a xenotransplantului de organ inducerea unei tolerane celulare T i B la primitori, prin producerea unui himerism celular hematopoetic. Una dintre complicaiile ce apar n aceste situaii este microangiopatia trombotic, asemntoare purpurei trombocitopenice.67 Forbes i col.68 au artat c depleia de neutrofile nu are nici o influen asupra HAR. Cteva experimente au sugerat c celulele killer se acumuleaz la nivelul grefei i s-ar putea s aib rol n HAR.69 Implicarea celulelor T n rejetul xenogrefelor a fost analizat de unii autori.70 Rspunsul celular imun difer de la xenogref la alogref. Una din diferenele importante se refer la activarea celulelor T; numrul acestor celule care sunt capabile s recunoasc celulele xenogrefei este mult mai mic.71 n plus, citochinele i moleculele responsabile de adeziunea celular, sintetizate de donator pot fi
1175
51
13. STANDARDIZAREA NOMENCLATURII PENTRU ANIMALELE TRANSGENICE Standardizarea a fost realizat de Comitetul pentru Nomenclaura Transgenic (Committee on Transgenic Nomenclature, Institute of Laboratory Animal Resources, Commission on Life Sciences of National Research Council - SUA). Acest comitet i definete misiunea prin a promova o cercetare etic asupra animalelor, o identificare valid i pertinent a surselor de animale de experien valoroase, n scopul aplicrii rapide i eficiente a tehnologiilor moleculare denumite i tehnologii transgenice. Dezvoltarea rapid a unor linii de animale transgenice a avut ca rezultat i apariia unor deficiene, dup cum urmeaz: Nu exist o standardizare a denumirii i implicit a identificrii animalelor transgenice; Nu exist norme privind creterea, nmulirea i manipularea acestora; Nu exist strategia necesar pstrrii i meninerii n patrimoniu stiinific a animalelor valoroase. n ultim instan se urmrete editarea i actualizarea continu a unui catalog care s cuprind sursele de animale transgenice. Elaborarea acestui catalog se va realiza de ctre specialiti cu experien n domeniul producerii de animale transgenice, precum i de consultani care s ajute la crearea unei baze de date internaionale. n prezent se presupune c exist aproximativ 10.000 de linii transgenice, din care numai o parte sunt valoroase. Exist pericolul iminent ca, din lips de fonduri, unele laboratoare s nu conserve tocmai acele linii transgenice care ar putea servi n viitor la studii mai aprofundate n anumite domenii ale geneticii moleculare. Pornind de la acest deziderat, laboratoarele Oak Ridge National, din Oak Ridge, Tennessee, au creat prima baz de date a animalor transgenice Transgenic Animal Data Base (TADB). Pentru ca aceast baz de date s devin eficient i s poat fi dezvoltat s-a acceptat urmtoarea nomenclatur: 1. Se definete ca animal transgenic orice organism n care a fost introdus material genetic strin n mod experimental la nivelul celulelor seminale; 2. Noul material genetic nu este necesar s fie activ dar se presupune c va fi motenit la descendeni; 3. Animalele la care materialul genetic a fost inserat n celule somatice nu sunt considerate transgenice;
4. Excepie de la regula 3 fac animalele la care materialul genetic a fost inserat n celule stem embrionare, deoarece acestea potenial se pot transmite n genomul descendenilor; 5. Nomenclatura transgenicilor trebuie s includ metodele folosite i diversitatea genelor introduse prin manipulri moleculare; 6. Trebuie s fie suficient de concis pentru a fi recunoscut i memorat uor, un exemplu n acest sens constituindu-l nomenclatura standardizat elaborat de Lyon pentru oarece.76 Pentru definirea transgenelor au fost emise o serie de norme. Transgena se definete prin urmtoarele semne convenionale: SIMBOLUL format din trei pri, toate cu caractere latine, dup cum urmeaz: TgX(YYYYYY)#####Zzz Unde: TgX = metoda de inserare; (YYYYYY) = desemnarea segmentului inserat; ##### = numrul asignat laboratorului; Zzz = codul laboratorului. La metoda de inserare Tg este abrevierea de la transgenic. X poate fi: R pentru inserie cu infecie retroviral; H recombinare omolog; N prin microinjecie sau microporare. Desemnarea genelor inserate se poate face prin majuscule sau mixt, de preferat notaiile standard ale genei respective. Nu se admit sublinieri, liniue, caractere italice etc. Desemnarea genelor, plus numrul asignat laboratorului, nu trebuie s depeasc 11 caractere. Se folosesc abrevieri ca n exemplele de mai jos: An (anonymous sequence) Ge (genomic clone) Im (insertional mutation) Nc (noncoding sequence) Rp (reporter sequence) Sn (synthetic sequence) Et (enhancer trap construct) Pt (promoter trap construct). Aceast list poate fi extins n funcie de necesiti. Pentru o nelegere a codificrii vom da cteva exemple: C57BL/6J-TgN(CD8Ge)23Jwg clon uman genomic CD8 (Ge)
1176
51
inserat n oarece C57BL/6 la Jackson Laboratory (J); la cel de-al 23-lea oarece analizat dup o serie de microinjecii efectuate la laboratoarele Jon W. Gordon (Jwg). Crl:ICR-TgN(SVDhfr)432Jwg inserare via SV40 a promotorului pentru dihydrofolat reductaz de oarece gena (Dhfr) gene plasmid de 4 kilobase al 32-lea animal realizat n laboratoarele Jon W. Gordon (Jwg) outbredul pentru acest oarece a fost obinut de Laboratoarele Charles River (Crl). Se pot folosi i abrevieri prim omisiunea inseriei ca n exemplu: TgN(GPDHIm)lBir poate fi abreviat TgN1Bir. Mutaiile inserionale i fenotipurile observabile se pot delimita n funcie de procedura folosit. De exemplu: hoTgN447Jwg = Inserarea unei transgene in locusul hotfoot (ho). xxxTgN21Jwg = Inserarea unei transgene care determin o mutaie recesiv pentru o gen necunoscut. Simbolul genei xxx se poate obine din baza de date a genelor. Pentru nregistrarea unui laborator n baza de date sunt necesare urmtoarele informaii: BRS Assigned Accession Number DESG Designation (Standardized Nomenclature) of Transgenic Line METH Method Used DNA DNA Fragment Introduced COPY Copy Number BACK Genetic Background of Host Embryo or ES Cells EXPR Expression of Transgene or Targeted Gene PHEN Phenotype Due to Expression of Transgene or Targeted Gene INTG Description of Integration Site CROS Crosses with Other Transgenic Lines IGEN Genetics of Host Insertional Mutation ICOM Comments on Genetics of Host Insertional Mutation ICLN Is Flanking Sequence Cloned? ICHR Is Mutant Locus Characterized? IALL Is Mutation Allelic with Existing Mutations? IPHN Phenotype of Insertional Mutation FCOM Further Comments Relating to Transgenic
MNT HNDL QDTE CADD GADD PUBL DATE
Line Is Line Being Maintained? Special Handling Instructions for the Animals Is This Line Presently Available to Other Investigators? Name and Address of Contact Person Name and Address of Author(s) Entering This Record References for Publications Relating to Line Date Document Was Entered or Updated
14. CONCLUZII Este de remarcat faptul c organele transplantate de la porci transgenici pentru decay accelerating factor uman (hDAF), ca i pentru alte gene implicate n mecanismele de rejet, depesc starea de rejet hiperacut (HAR), fiind eliminate de organismul gazd prin rejetul acut (AR). Se poate admite c elucidarea mecanismelor i prevenirea acestei a doua faze a rejetului va duce la reuita transplantului de organe porc transgenic-om.
BIBLIOGRAFIE
1. Reemtsma K: Renal heterotransplantation from nonhuman primates to man. Ann N Y Acad Sci 162:412-418, 1969. 2. Starzl TE, Marchioro TL, Peters GN et al: Renal heterotransplantation from baboon to man: experience with 6 cases. Transplantation 12:752-776, 1964. 3. Bailey LL, Nehlsen-Cannarella SL, Concepcion W et al: Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate. JAMA 254:3321-3329, 1985. 4. Starzl TE, Fung J, Tzakis A et al: Baboon-to-human liver transplantation. Lancet 341:65-71, 1993. 5. Makowka L, Cramer DV, Hoffman A et al: The use of a pig liver xenograft for temporary support of a patient with fulminant hepatic failure. Transplantation 59:1654-1659, 1995. 6. Watanabe FD, Mullon CJ, Hewitt WR et al: Clinical experience with a bioartificial liver in the treatment of severe liver failure. A phase I clinical trial. Ann Surg 225:484-491, 1997. 7. Hammer RE, Pursel VG, Rexroad CE, Jr. et al: Production of transgenic rabbits, sheep and pigs by microinjection. Nature 315:680-683, 1985. 8. Pursel VG, Pinkert CA, Miller KF et al: Genetic engineering of livestock. Science 244:1281-1288, 1989. 9. Velander WH, Johnson JL, Page RL et al: High-level expression of a heterologous protein in the milk of transgenic swine using the cDNA encoding human protein C. Proc Natl Acad Sci U S A 89:12003-12007, 1992. 10. Swanson ME, Martin MJ, O'Donnell JK et al: Production of functional human hemoglobin in transgenic swine. Biotechnology (N Y ) 10:557-559, 1992. 11. Weidle UH, Lenz H, Brem G: Genes encoding a mouse
1177
51
monoclonal antibody are expressed in transgenic mice, rabbits and pigs. Gene 98:185-191, 1991. 12. Lo D, Pursel V, Linton PJ et al: Expression of mouse IgA by transgenic mice, pigs and sheep. Eur J Immunol 21:1001-1006, 1991. 13. Levy MF, Crippin J, Sutton S et al: Liver allotransplantation after extracorporeal hepatic support with transgenic (hCD55/hCD59) porcine livers: clinical results and lack of pig-tohuman transmission of the porcine endogenous retrovirus. Transplantation 69:272-280, 2000. 14. Draft report on the state of the art in the field of xenotransplantation. Council of Europe 2002. 15. Ye Y, Niekrasz M, Kosanke S et al: The pig as a potential organ donor for man. A study of potentially transferable disease from donor pig to recipient man. Transplantation 57:694-703, 1994. 16. Alexander TJL, Harris D: Methods of disease control. n Diseases of Swine. Leman AD (ed.). Iowa State University Press. Ames. 1992, 808-836. 17. Safron J, Gonder JC: The SPF Pig in Research. ILAR J 38:28-31, 1997. 18. Gordon JW: Transgenic Technology and Laboratory Animal Science. ILAR J 38:32-41, 1997. 19. Feng YL, Gordon JW: Removal of cytoplasm from onecelled mouse embryos induces early blastocyst formation. J Exp Zool 277:345-352, 1997. 20. Gordon JW, Scangos GA, Plotkin DJ et al: Genetic transformation of mouse embryos by microinjection of purified DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 77:7380-7384, 1980. 21. Gordon JW, Ruddle FH: Integration and stable germ line transmission of genes injected into mouse pronuclei. Science 214:1244-1246, 1981. 22. Gordon JW, Ruddle FH: Gene transfer into mouse embryos: production of transgenic mice by pronuclear injection. Methods Enzymol 101:411-433, 1983. 23. Woychik RP, Stewart TA, Davis LG et al: An inherited limb deformity created by insertional mutagenesis in a transgenic mouse. Nature 318:36-40, 1985. 24. Krulewski TF, Neumann PE, Gordon JW: Insertional mutation in a transgenic mouse allelic with Purkinje cell degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 86:3709-3712, 1989. 25. Jaenisch R: Germ line integration and Mendelian transmission of the exogenous Moloney leukemia virus. Proc Natl Acad Sci U S A 73:1260-1264, 1976. 26. Evans MJ, Kaufman MH: Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature 292:154-156, 1981. 27. Martin GR: Isolation of a pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in medium conditioned by teratocarcinoma stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 78:7634-7638, 1981. 28. Mucenski ML, McLain K, Kier AB et al: A functional c-myb gene is required for normal murine fetal hepatic hematopoiesis. Cell 65:677-689, 1991. 29. Lee EY, Chang CY, Hu N et al: Mice deficient for Rb are nonviable and show defects in neurogenesis and haematopoiesis. Nature 359:288-294, 1992. 30. Wilmut I, Schnieke AE, McWhir J et al: Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature 385:810-813, 1997. 31. Wells DN, Misica PM, Day TA et al: Production of cloned lambs from an established embryonic cell line: a comparison between in vivo- and in vitro-matured cytoplasts. Biol Reprod 57:385-393, 1997. 32. Cibelli JB, Stice SL, Golueke PJ et al: Cloned transgenic
calves produced from nonquiescent fetal fibroblasts. Science 280:1256-1258, 1998. 33. Wakayama T, Perry AC, Zuccotti M et al: Full-term development of mice from enucleated oocytes injected with cumulus cell nuclei. Nature 394:369-374, 1998. 34. Baguisi A, Behboodi E, Melican DT et al: Production of goats by somatic cell nuclear transfer. Nat Biotechnol 17:456-461, 1999. 35. Prather RS, Sims MM, First NL: Nuclear transplantation in early pig embryos. Biol Reprod 41:414-418, 1989. 36. Polejaeva IA, Chen SH, Vaught TD et al: Cloned pigs produced by nuclear transfer from adult somatic cells. Nature 407:8690, 2000. 37. Kwon OY, Kono T: Production of identical sextuplet mice by transferring metaphase nuclei from four-cell embryos. Proc Natl Acad Sci U S A 93:13010-13013, 1996. 38. Koo DB, Kang YK, Choi YH et al: Developmental potential and transgene expression of porcine nuclear transfer embryos using somatic cells. Mol Reprod Dev 58:15-21, 2001. 39. Barker RA: Porcine neural xenografts: what are the issues? Novartis Found Symp 231:184-196, 2000. 40. Specke V, Tacke SJ, Boller K et al: Porcine endogenous retroviruses: in vitro host range and attempts to establish small animal models. J Gen Virol 82:837-844, 2001. 41. Meng XJ, Purcell RH, Halbur PG et al: A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA 94:9860-9865, 1997. 42. Meng XJ, Halbur PG, Haynes JS et al: Experimental infection of pigs with the newly identified swine hepatitis E virus (swine HEV), but not with human strains of HEV. Arch Virol 143:1405-1415, 1998. 43. Hsieh SY, Meng XJ, Wu YH et al: Identity of a novel swine hepatitis E virus in Taiwan forming a monophyletic group with Taiwan isolates of human hepatitis E virus. J Clin Microbiol 37:3828-3834, 1999. 44. Parker W, Bruno D, Holzknecht ZE et al: Characterization and affinity isolation of xenoreactive human natural antibodies. J Immunol 153:3791-3803, 1994. 45. Platt JL, Holzknecht ZE: Porcine platelet antigens recognized by human xenoreactive natural antibodies. Transplantation 57:327-335, 1994. 46. Cotterell AH, Alvarado CG, Logan JS et al: Variation in expression of porcine antigens recognized by human xenoreactive natural antibodies. Transplant Proc 27:278-279, 1995. 47. Strahan KM, Gu F, Andersson L et al: Pig alpha 1, 3galactosyltransferase: sequence of a full-length cDNA clone, chromosomal localisation of the corresponding gene, and inhibition of expression in cultured pig endothelial cells. Transplant Proc 27:245246, 1995. 48. Gewurz H, Clark DS, Cooper MD et al: Effect of cobra venom-induced inhibition of complement activity on allograft and xenograft rejection reactions. Transplantation 5:1296-1303, 1967. 49. Leventhal JR, Matas AJ, Sun LH et al: The immunopathology of cardiac xenograft rejection in the guinea pig-to-rat model. Transplantation 56:1-8, 1993. 50. Pruitt SK, Baldwin WM, III, Marsh HC, Jr. et al: Effect of soluble complement receptor type 1 on natural antibody levels during xenograft rejection. Transplant Proc 24:477-478, 1992. 51. Platt JL: Xenotransplantation: The Need, The Immunologic Hurdles, and The Prospects for Success. ILAR J 37:2230, 1995.
1178
51
52. Weisman HF, Bartow T, Leppo MK et al: Soluble human complement receptor type 1: in vivo inhibitor of complement suppressing post-ischemic myocardial inflammation and necrosis. Science 249:146-151, 1990. 53. Blakely ML, Van der Werf WJ, Berndt MC et al: Activation of intragraft endothelial and mononuclear cells during discordant xenograft rejection. Transplantation 58:1059-1066, 1994. 54. Platt JL, Vercellotti GM, Dalmasso AP et al: Transplantation of discordant xenografts: a review of progress. Immunol Today 11:450-456, 1990. 55. Cary N, Moody J, Yannoutsos N et al: Tissue expression of human decay accelerating factor, a regulator of complement activation expressed in mice: a potential approach to inhibition of hyperacute xenograft rejection. Transplant Proc 25:400-401, 1993. 56. Kooyman D, Byrne G, McClellan S et al: Erythroidspecific expression of human CD59 and transfer to vascular endothelial cells. Transplant Proc 26:1241 1994. 57. Diamond LE, Oldham ER, Platt JL et al: Cell- and tissuespecific expression of a human CD59 minigene in transgenic mice. Transplant Proc 26:1239 1994. 58. Kagan D, Platt J, Logan J et al: Expression of complement regulatory factors using heterologous promoters in transgenic mice. Transplant Proc 26:1242 1994. 59. McCurry KR, Parker W, Cotterell AH et al: Humoral responses to pig-to-baboon cardiac transplantation: implications for the pathogenesis and treatment of acute vascular rejection and for accommodation. Hum Immunol 58:91-105, 1997. 60. Auchincloss H, Jr.: Xenogeneic transplantation. A review. Transplantation 46:1-20, 1988. 61. Perper RJ, Najarian JS: Experimental renal heterotransplantation. I. In widely divergent species. Transplantation 4:377-388, 1966. 62. Platt JL, Saadi S, Ihreke NS: Pathophysiology of xenograft rejection. Principles of immunomodulatory drug development in transplantation and autoimmunity. Lieberman R, Morris R (eds.). Raven Press. New York.1995. 63. Saadi S, Platt JL: Transient perturbation of endothelial integrity induced by natural antibodies and complement. J Exp Med 181:21-31, 1995. 64. Edwards J: Complement activation by xenogeneic red blood cells. Transplantation 31:226-227, 1981. 65. Vercellotti GM, Platt JL, Bach FH et al: Neutrophil adhesion to xenogeneic endothelium via iC3b. J Immunol 146:730734, 1991. 66. Colman RW, Habal M, Hollenberg NK et al: Hyperacute renal allograft rejection in the primate. Therapeutic limitations of antiplatelet agents alone and combined with heparin. Am J Pathol 82:25-42, 1976. 67. Basker M, Buhler L, Alwayn IP et al: Pharmacotherapeutic agents in xenotransplantation. Expert Opin Pharmacother 1:757-769, 2000. 68. Forbes RD, Guttmann RD, Kuramochi T et al: Nonessential role of neutrophils as mediators of hyperacute cardiac allograft rejection in the rat. Lab Invest 34:229-234, 1976. 69. Inverardi L, Samaja M, Motterlini R et al: Early recognition of a discordant xenogeneic organ by human circulating lymphocytes. J Immunol 149:1416-1423, 1992. 70. Geller RL, Turman MA, Dalmasso AP et al: The natural immune barrier to xenotransplantation. J Am Soc Nephrol 3:11891200, 1992. 71. Alter BJ, Bach FH: Cellular basis of the proliferative
response of human T cells to mouse xenoantigens. J Exp Med 171:333-338, 1990. 72. Lee RS, Yamada K, Houser SL et al: Indirect recognition of allopeptides promotes the development of cardiac allograft vasculopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 98:3276-3281, 2001. 73. Chopek MW, Simmons RL, Platt JL: ABO-incompatible kidney transplantation: initial immunopathologic evaluation. Transplant Proc 19:4553-4557, 1987. 74. Alexandre GP, Squifflet JP, De Bruyere M et al: Present experiences in a series of 26 ABO-incompatible living donor renal allografts. Transplant Proc 19:4538-4542, 1987. 75. Alexandre GP, Gianello JP, Latinne D et al: Plasmapheresis and splenectomy in experimental renal xenotransplantation. In Xenograft 25. Hardy MA (ed.). Elsevier Science Publishers. New York. 1989, 259-266. 76. Lyon MF: Nomenclature for transgenic mice. n Genetic Variants and Strains of the Laboratory Mouse. 1989, cap. Section 1.2.5 (Rules and guidelines for gene nomenclature), 10-11.
1179
INDEX
Index
5-fluorouracil 427, 435, 437-439, 448, 467 5-Nucleotidaza 181, 830, 833, 927. 5-FU. Vezi 5-fluorouracil
abordul venelor hepatice stng i medie 610 absena bifurcaiei portale 668 absena venei porte 1140 absorbia pe crbune activ sau rini 983
adenom adenomatoza hepatic 235, 378 adenomul biliar 381 adenomul ductelor biliare 138 adenomul CBP 496 adenomul hepatocelular 125, 130-132, 135, 188, 234, 376-379, 941 adenopatii metastatice 414 adenovirusuri 1156 adenozina 1030 ADN polimeraza 164 aflatoxine 387 aflatoxinele 934, 940 agent sclerozant 525 ageni scolicizi 321, 332, 334-335 agitaie ionic intratisular 453 alanin-transaminaza 97, 177, 180-181 albastru de metilen 417, 642 albendazolul 332 albumina 98, 177, 183-184, 983-985, 988990 alcaloza respiratorie 1039 alcool 1034, 1054, 1080-1081, 1120 alcoolism 889-890, 1051 alcoolizare 428 alcoolizarea hepatocarcinomului 280 alcoolizarea metastazelor hepatice 274, 280, 283 alcoolizarea percutant 390, 395 alcoolizarea tumorilor hepatice 216, 262, 280-282 alfa-1-antitripsina 100, 883-884, 946 alfa-fetoproteina 99-100, 118, 134, 137-138, 142, 165, 188, 467, 382, 388-389, 397, 403, 833, 936, 1091, 1142 algoritm de investigaie imagistic hepatic 218, 241 almitrin-bismesylat 879 amiloid 1089 amiloidoza 181, 192, 394, 1091 aminoacizi cu caten ramificat 636 aminolevulinic acid synthase 103 aminotransferaze 177-180, 502, 541, 636, 640, 833, 899 amoebiaza 364 amoniac 1033 amoniemia 857 amoniul 855-856, 859 amplificating liver regeneration factor. Vezi factorul de amplificare a regenerrii hepatice anastomoza 767
A
abces 418, 527 abcese hepatice 125, 219-220, 253, 259, 289, 294, 303, 311, 357-364, 500, 524 abcese amoebiene 126, 220, 363-364 abcese criptogenetice 359 abcese micotice 220 abcese parazitare 220 schistosomiaza 220 abcese piogene 125, 219-220 abcese perihepatice 298, 302, 307, 311 abcese subfrenice 577, 638 abces retroperitoneal 289 ablaie 283, 428 ablaia prin hipertermie 393, 395 ablaia cu radiofrecven 283, 401 abord chirurgical 771, 776-780, 787-788 abordul anterior 606 abordul chirurgical, tehnica combinat 589 abordul cu "patru mini" 647, 649 abordul hilar 562-564, 579, 589 abordul integral transtoracic transdiafragmatic 558 abordul laparoscopic 333, 348, 649 abordul pediculilor sectoreali i segmentari ai hemificatului drept 567 abordul pediculilor segmentari ai hemificatului stng 567 abordul pediculului hepatic 579, 591, 602, 609 abordul posterior 682, 713 abordul transparenchimatos 564, 589, 606, 609-610, 614, 623, 627, 633-634 abordul transparenchimatos anterior 564, 588, 614 abordul transparenchimatos posterior 564, 610, 614 abordul transscizural 567 abordul venei hepatice drepte 583, 603 abordul venei hepatice stngi 570, 595, 618, 649 abordul venelor hepatice 569, 582-583, 603, 610 abordul venelor hepatice accesorii 582-583 abordul venelor hepatice dreapt i medie 603
abstenia chirurgical n traumatisme 296298 ace ac electrod 454, 456 acele tip Rotex 277, 279 acele tip Tru-Cut 277 acul Chiba 278 acul Franseen 277 acul Green 277 acul Menghini 277 acul Westcott 277 acetaminofen 868, 983, 989-990 Aciclovir 1071, 1078, 1141, 1155 acid 912 acidul colic 912, 921, 925 acidul d-aminolevulinic (ALA) 110 acidul glicocolic 104-105 acidul glucuronic 108-110 acidul epsilon-aminocaproic 1059 acidul etacrinic 1041 acidul folic 100, 116 acidul gamma hidroxi aminobutiric (GABA) 855, 1033 acidul hialuronic 74 acidul taurocolic 104-105 acidul ursodeoxicolic 114, 528, 920-921, 950, 1075, 1080 acizii biliari 92-93, 104-108, 911, 913, 915, 920-921 acizii grai 90, 92-93 acidoza metabolic 1035-1036, 1038 acinul hepatic 49-50 acinul hepatic, zonarea 50 activating protein 1. Vezi proteina activatoare 1 activitatea protrombinic 1033 "acute lung injury" 1077 "acute respiratory distress syndrome" 1077 adefovirul 808, 810 adenoacantomul 498 adenoame hepatocelulare multiple. Vezi adenomatoza adenocarcinom 125, 130, 139-140, 147-148, 475 adenocarcinomul colorectal 207 adenocarcinomul cu celule columnare 498 adenocarcinomul metastatic 135-138, 141
I3
Index
anastomoza arterial 1131 anastomoza biliar 1131 anastomoze bilio-digestive 250, 260 anastomoza hepatico-cav 1104 anastomoza chistodigestiv 496 anastomoza hepatico-jejunal 489, 515, 529 anatomia ficatului 11-40 anatomia funcional 20-24 anatomia morfologic 11-19 faa diafragmatic 12 faa visceral 14 anemie hemolitic 370 anestezia 1059 anevrism 226, 253 anevrismul arterei hepatice 225, 311 anevrismul arterei splenice 249 anevrismul micotic 206, 1073 angioame stelate 832-833, 875 angiogeneza 162-163 angiografia 218, 255, 377, 447, 482, 505, 531-532 angio-RM 217-218, 224-227, 247, 249, 541, 1142 angiolipomul 144 angiomatoza hepatic. Vezi pelioza hepatic angiomiolipomul 144, 382 angiosarcomul 143, 239, 404, 475 angiostatina 163 angiotensinogenul 98 angularea anastomozei 1104 anhidraza carbonic II 113 animal transgenic 1176 anomalii anomalii ale jonciunii bilio-pancreatice 496 anomalii ale jonciunii pancreatico-bilare 474, 483 anomalii congenitale ale cilor biliare 495 anomalii extrahepatice 914 anomalii n ciclul de sintez a ureei 960 anomaliile ficatului 37-40 ansa stem 803-804 antibioprofilaxia 193 antibioterapie sistemic 447 anticorpi anticorpii monoclonali 467, 1072 anticorpii monoclonali OKT3 1156 anticorpii xenoreactivi 1172 antigen antigenul carbohidrat 19-9 400, 403, 480, 502
antigenul carcinoembrionar 400, 467, 480, 502 antigenul nuclear al proliferrii celulare 164 aparat cu radiofrecven 576 aparat de transfuzie rapid 577 aparatul Golgi 63, 883 apoptoza 116, 119-120, 155, 159, 162, 166168, 170, 643 aport electrolitic 636 aport hidric 636 aquaporina, canal de ap (CHIP) 113 arcus senilis 94 ARDS. Vezi "acute respiratory distress syndrome" area nuda 13, 18, 686 argon beam. Vezi coagulare cu plasm de argon aritmia 1004 aritmie 1031, 1034 artefacte intratumorale 283 artera artera cistic 25, 669 artera gastric dreapt 543 artera gastric stng (artera coronar) 674 artera gastro-duodenal 444-445, 543, 1054 artera hepatic 25, 43, 47, 218, 225-226, 246, 248-252, 255, 257, 262, 444-445, 530, 532-534, 543, 745, 1034, 10361037, 1054, 1062, 1096, 1098-1099, 1101-1102, 1105, 1107, 1145-1147, 1149-1151 artera hepatic comun 25-26, 669, 674 artera hepatic comun cu origine n AMS 249 artera hepatic dreapt 542-544, 562, 567, 580-581, 587-589, 592, 603, 607, 618-619, 631, 665-666, 669, 1096, 1099, 1102, 1105, 1107, 1117, 1123, 1146, 1149 artera hepatic dreapt, cu originea n artera mezenteric superioar 416 artera hepatic medie 543, 631, 669, 674, 1149 artera hepatic proprie 14, 25-26, 508509, 511, 542-543, 619, 669, 674 artera hepatic stng 542-544, 567568, 587-588, 591-594, 600, 603, 607, 611, 618-619, 631, 665-666, 669, 672, 674, 1101, 1123, 1146-
1147, 1149 artera hepatic stng aberant 699 arter hepatic stng cu originea n artera gastric stng 416 artera mezenteric superioar 445, 1099 artera posterioar (lateral) stng 674, 676 artera segmentului IV. Vezi artera hepatic medie artera splenic 1054 arteriografia 217, 227, 249-250, 252, 258, 294, 541, 834 arteriografia de urgen 252 arteriolele hepatice 47 artrita cu condrocalcinoz 900 ascita 83, 98, 191, 195, 223, 248, 252, 259, 264, 280, 464, 531-532, 745, 748, 767, 770, 780, 783, 788-792, 836, 843-849, 865, 868-869, 926, 933, 948, 1031, 10491050, 1057, 1059, 1074-1076, 1083, 1142-1143 ascita neutrocitic 850 ascita postoperatorie 637 ascita refractar 849, 869 ascita voluminoas 849 asistena nutriional 969 aspartat-transaminaza 97, 177, 180 aspecte etice n transplantare 901, 1052, 1113 Aspergillus flavus 387 AST. Vezi aspartat-transaminaza astrocitul 855-856 ATP 85, 88, 96, 106-108, 112-114 atrezia biliar 37, 913-914, 917, 922-933, 935, 1139-1140, 1151 atrezia cilor biliare extrahepatice 1029 atrezia intestinal 1140 atrofia hemificatului cu ligatur 643 autoanticorpi anti-mitocondriali 833 autoanticorpi anti-nucleari 830, 833 autotransfuzia 1118 autotransfuzie intraoperatorie, aparat de 557, 577, 1041 axenic (germ-free) pig 1166 azatioprina 749-750, 1071, 1152, 1163 azotemia prerenal 868 azotoluenul 474
B
beta 2-microglobulina 889
I4
Index
babuin 986, 899, 1163, 1164, 1165, 1166, 1174, 1175 Baby Fae 1163 back flow. Vezi fluxul inversat back-table operation. Vezi prepararea grefei bacterascita 850 balana azotului 975 basiliximab 900, 1152 bench procedure 578 Beriplast 576-577, 587, 598, 611, 637, 648649 beta-blocante 1143 bila 84-85, 92-93, 98, 101-105, 107-112, 114115 bilharzioza. Vezi abcese parazitare / schistosomiaza bilhemia posttraumatic 289, 309 biliptizia 347 biliragia 352 biliragia postoperatorie 1154 bilirubina 92, 98, 103-106, 108-110, 177, 181182, 541, 636, 640 bilirubinemia 501 bilistaza 417, 577, 651 bilom 229, 251-252, 259, 418, 1073 biopsia hepatic 125, 128, 189-190, 249, 750, 1054, 1074, 1118, 1157 biopsia hepatic laparoscopic 196, 750 biopsia hepatic transjugular 191, 196 biopsia intraductal 505 bioreactor 987-989, 1168 bioreactorul Centrului Medical Amsterdam 989 bioxid de thoriu 387 bisegmentectomie 618-627, 723, 726 bisegmentectomia II i III 539, 560, 618620, 673 bisegmentectomia IV i V 625-626 bisegmentectomia V i VI 626-627 bisegmentectomia V i VIII 623-624, 709 bisegmentectomia Vi i VII 620, 712 Bismuth, Henri 554, 578, 583, 588-589, 630, 1095-1096, 1105 bisturiul cu ultrasunete 417-418, 555, 573574, 647, 649-651, 1146 bisturiul cu ultrasunete pentru abord laparoscopic 646 boala boala alcoolic hepatocelular 94 boala Alper 1140 boala Byler 914, 921
boala Caroli 127-128, 221, 357, 399, 401, 496, 523, 526-530, 539, 914 boala Caroli, forma difuz 526 boala Caroli, forma localizat 527 boala Chiari 782 boala Gaucher 914, 935 boala hepatic radioindus 469 boala Kwashiorkor 387 boala limfoproliferativ posttransplant 251, 1152-1153 boala Menkes 900-901 boala metabolic 1119 boala metastatic hepatic 1090 boala Nieman-Pick tip C 914, 916 boala Osler-Weber-Rendu 142 boala polichistic 914, 948 boala polichistic hepatic 39, 127, 524 boala polichistic hepatorenal 523, 526 boala polichistic renal 1140 boala Rosai-Dorfman 146 boala venoocluziv 387, 751-752, 831 boala Wilson 102-103, 179, 181, 387, 749, 832-833, 835-836, 847, 899-905, 914, 916, 920, 935, 940, 951-955, 1082, 1139-1140, 1142, 1144 boala Wolman 914 boli hepatice cronice n stadiu terminal 899, 1049, 1139 boli inflamatorii intestinale 207 boli limfoproliferative posttransplant 1077 bolile hepatice autoimune 1080 bradiaritmie 1038 brahiterapia 463, 466 brain stem death. Vezi moarte a trunchiului cerebral, conceptul de Broelsch, Christoph 899, 901-902, 1097 bromdeoxiuridina 164 bromosulfoftalein 83 BSP. Vezi bromosulfoftalein by-pass veno-venos 5, 572, 578, 640, 1059, 1062, 1066, 1090, 1130, 1036, 1164
cile biliare septale 46 calea biliar principal 25, 30, 542-544, 546, 562, 577, 580, 587-588, 593-594, 603 calciu clorat 576 calciul (Ca) 967 cale calea extraparenchimatoas 678 calea extraglissonian 666, 690 calea calea intraparenchimatoas posterioar Launois (scizural (posterior anterioar) 678 approach) 697 calea scizural (fisurar) ombilical 684 calea scizural primar sau anterioar 690 calea subcapsular Couinaud 700 calea suprahilar Lazorthes 679-680, 690 caliciviridae 819-820 calitatea parenchimului hepatic 560, 634, 636 calitatea vieii 1134 cmpul de iradiere 465 canale biliare accesorii 670 canaliculele biliare 37 canalul biliar 543, 547, 562-563, 567-568, 603, 616, 618, 631 canalul biliar al segmentului III 515 canalul biliar al segmentului VI 515 canalul biliar comun II i III 677 canalul biliar sectorial anterior (paramedian drept) 670 canalul biliar sectorial posterior (lateral drept) 670 canalul biliar segmentar III 676 canalul cistic 30 canalul coledoc 30, 772, 1123 canalul hepatic 14, 30, 1096-1099, 11011102, 1105, 1124, 1126 canalul hepatic comun 495-497, 507, 11231124, 1130, 670 canalul hepatic drept 495-497, 509, 542543, 546, 580-581, 588, 603, 614, 670, 1096, 1105, 1125 canalul hepatic stng 495-497, 510, 515,
C
CA 19-9. Vezi antigenul carbohidrat 19-9 ci biliare 43, 45, 1099, 1102, 1105, 1107 cile biliare extrahepatice 74, 112, 275 cile biliare interhepatocitare 45-46, 66 cile biliare interlobulare 46-47, 69, 112 cile biliare intrahepatice 25, 29-30, 43, 4547, 52, 67, 70, 128
542-543, 546, 568, 591-592, 600, 603, 605, 631, 672, 676, 1096-1099, 11011102, 1146, 1149 canalul segmentar II 676 cancerul colorectal 207, 413, 448 cancerul cii biliare extrahepatice 495 cancerul vezicii biliare 473-489, 495-496, 540, 569, 630 Candida albicans 206
I5
Index
cantitatea de parenchim hepatic rezecabil 554 cantitatea de snge transfuzat intraoperator 636 capacitatea de extragere a galactozei 1131 capilarele sinusoide 12, 26, 28-29, 43, 45, 47, 52, 83, 116, 130, 138, 277, 745 capsula Glisson 12, 20, 30, 45, 126, 194, 289, 345, 665 caput medusae 770 carcinoid 148, 216, 240, 405, 427-428, 448 475, 498 carcinomatoza peritoneal 513, 846-847. Vezi diseminarea peritoneal carcinom carcinomul epidermoid 475 carcinomul fibrolamelar 135-137, 141, 167, 237, 398-399, 940 carcinomul hepatocelular 125, 131-137, 141, 146, 188, 215, 219, 234-235, 255, 259, 274, 277, 280, 283, 375-376, 379, 387-399, 433, 435, 437-439, 448, 453, 455, 457, 465-468, 531, 540, 640, 644, 659, 747, 749, 804, 806, 808, 811, 815, 818, 846, 883-884, 890-891, 893-894, 936, 940-941, 1029, 1049-1051, 1081, 1089-1090, 1133-1134, 1139, 11411142 carcinomul hepatocelular avansat 134 carcinomul hepatocelular compact 135 carcinomul hepatocelular de talie mic, precoce, incipient 134 carcinomul hepatocelular pseudoglandular 135-136 carcinomul hepatocelular schiros 136 carcinomul hepatocelular trabecular 132, 135-138 carcinomul hepatocelular. 834 carcinomul mixt hepato- i colangiocelular 137, 403 carcinomul mucoepidermoid 498 carcinomul neuroendocrin 475 carcinomul papilar al CBP 500 carcinomul sclerogen al CBP 498 carcinomul scuamos al CBP 498 carcinosarcomul 475 cardiomiopatia dilatativ 1031 cateter 274 cateterul cu inserie intraarterial 447 cateterism 1040 cavernom 776 cavernom portal 189, 257-258, 778
cavernom vascular peripedicular 772 Cavitron. Vezi disectorul cu ultrasunete cavo-cavoanastomoza T-L infrahepatic. Vezi tehnica Merenda cavoplastie 1096 cavotomia 1131 cdk. Vezi kinaze dependente de cicline CEA. Vezi antigenul carcino-embrionar cefotaxim 851 Cell-Saver. Vezi autotransfuzie intraoperatorie, aparat de CellCept. Vezi Mycophenolate mofetil Celsior 1102 celule celulele biliare 46, 52, 67, 69-71 celulele citotoxice 1011 celulele cu smburi. Vezi limfocite NK celulele de granuloas 1170 celulele dendritice 1015-1016, 1164 celulele endoteliale 44, 47, 52-53, 1011, 1016-1022 celulele epiteliale ductale 112 celulele formatoare de anticorpi 1014 celulele hematopoietice 12, 27, 57-59, 73 celulele imortalizate 987, 989 celulele Ito. Vezi celulele stelate celulele Kupffer 12, 52-53, 56-58, 72-74, 85, 100, 109, 115, 118, 130, 135, 143, 233, 235, 242-243, 282, 376-377, 890, 1014-1015, 1023 celulele mezenchimale 161 celulele ovale 67-71, 388 celulele perisinusoidale 45, 52 celulele prezentatoare de antigen 10121016, 1020-1024, 1164 celulele progenitoare 52, 68 celulele sinusoidelor 52 celulele spaiului portal 68 celulele stelate 57, 68, 72-74, 890 celulele stem 68-70, 155-156, 159, 11681169 celulele stem transgenice 1166 celulele xenogenice 983 central dot sign. Vezi semnul punctului central ceruloplasmina 101, 749, 833, 899-900, 902903, 916, 927, 952-954, 1142 cestodul 321-322 chemofiltrare extracorporeal 449 chemokine 1018, 1020-1021 chilomicronii 90-91 piggyback modificat de
chimioembolizare 218, 259, 261-262, 390, 394-395, 404, 435-438, 445, 447, 468, 640, 643 chimioembolizare transarterial 436, 438, 1081-1082, 1090 chimioembolizarea 466 chimioterapie 220, 394-395, 401, 403, 413414, 418, 420, 427, 435, 438, 443, 445, 447-449, 488, 516, 943 chimioterapia intraarterial 435, 516 chimioterapia intraarterial hepatic 448, 443-449 chimioterapia intraarterial lipiodolat 262 chimioterapia intraperitoneal hipertermic 414 chimioterapia locoregional 394, 418 chimioterapia molecular 401 chimioterapia sistemic 438 chimioterapie neoadjuvant 418, 420 chirurgia hepatic ex situ, ex vivo 578 chirurgia hepatic ex situ 578 chirurgia hepatic ex situ, in vivo 578 chirurgie citoreductiv 427 chist 261, 188, 659 chistul coledocian 523, 526 chistul congenital de coledoc 474, 495-496, 929, 935 chistul hidatic 5, 126, 188, 192, 221-223, 260-261, 319-354, 357, 403, 405, 524525, 539 chistul hidatic avortat 326 chistul hidatic de dom hepatic 347 chistul seros unic 230, 357, 403, 523 chistul solitar neparazitar 39, 127, 523-526, 659, 661 chistul solitar unilocular 127 chistele adevrate 125 chistele multiple, ereditare. Vezi boala polichistic hepatic chistele neoplazice 129 chistele biliare comunicante 127 chistele glandelor perihilare. Vezi chistele multiple hilare chistele multiple hilare 128 chistadenom chistadenomul mucinos 129 chistadenomul biliar 127, 231, 357 chistadenomul hepatobiliar 129 chistadenomul seros 129 transarterial lipiodolizat 218, 261-262, 436, 437,
I6
Index
chistadenocarcinom 237 chistadenocarcinomul biliar 141, 403 chistadenocarcinomul hepatobiliar 130 chistectomia parial 343 chistoperichistectomia 333, 343, 345 chistoperichistectomia maximal 343 chistoperichistectomia total 345 cicatrice central 376 cicline 156, 160 ciclina D1 159 ciclofosfamida 1072 ciclosporina 5, 870, 1033-1034, 1071, 10771078, 1152, 1156-1157, 1163 CID. Vezi coagularea intravascular diseminat CID cronic 832, 1033 cimpanzeu 1163, 1172 circuitul enterohepatic al bilei100, 105, 109, 912 circulaia extracorporeal 578 ciroza hepatic 50, 125, 128, 132-134, 147, 184, 187, 189, 191, 195, 202-204, 206, 216, 224, 256, 326, 339, 387, 391-393, 399, 401, 403-404, 437, 455, 457, 468, 540-541, 554, 560, 590, 636, 640, 646, 651, 745-752, 754-757, 770, 776, 788, 804, 806, 811, 815, 818, 831-839, 843844, 846-847, 855-857, 865, 868-869, 875, 877, 879, 883-884, 889-890, 893894, 899, 902, 905, 940, 945, 951, 10301031, 1058, 1090, 1117, 1119, 1133-1134, 1142 ciroza autoimun 847 ciroza biliar 750, 754, 776 ciroza biliar primitiv 181-183, 191, 832-833, 836, 867, 1029, 1049, 1080 ciroza biliar secundar 1139 ciroza compensat 834, 836 ciroza criptogenetic 387 ciroza decompensat 540, 834, 836, 858 ciroz etanolic 1029, 1049, 1059, 10801081 ciroza posthepatitic 1029, 1034, 1139 ciroza posthepatit autoimun 1049 ciroza posthepatitic B 1049 ciroza posthepatitic C 1049, 1117 citocromul P450 987 citokeratine 138, 399 citokine 57-58, 68, 158, 162, 812, 1011-1016, 1018-1021, 1023, 1175 citokineza 156, 158
citologie 277, 505 citologia prin periaj 505 citomegalovirus 358, 923-924, 1070, 1071, 1075, 1080, 1142, 1152-1153, 1155, 1164. citoscheletul 65 citostatice 447 citostatice pentru administrare local 437 clampare clamparea aortei 298-299, 306 clamparea venei cave inferioare 1036, 1062, 1090 clamparea venei cave n normotermie 571 clasificare clasificarea Bismuth-Corlette 497, 630 clasificarea Child-Pugh. Vezi scorul ChildPugh clasificarea Child-Turcotte-Pugh. Vezi scorul Child-Pugh clasificarea Forrest 203 clasificarea Todani 536 clasificarea traumatismelor hepatice (Moore) 290 clearance-ul cafeinei 183 clei hemostatic 576 Clexane 639 clonarea porcului transgenic 1170 Clonorchis sinensis 399, 495 clorura de vinil 404 clubbing digital 875 CMV Vezi citomegalovirus coagularea cu plasm de argon 203, 303, 417-418, 556, 576, 1062 coagularea intravascular diseminat 404, 638, 1035, 1038 coagulatorul cu microunde 576 coagulopatie 308, 1059, 1061, 1072, 1141 coagulopatia de consum 370 coagulopatia diluional 1035 coagulopatia intravascular diseminat cronic 832, 1033 coborrea plcii hilare 563, 679 colagen 48, 58, 68, 71-75, 890 colangioanastomoz 515 colangiocarcinom 127-128, 130, 134-135, 137-138, 140, 146-147, 206, 379, 399403, 528, 659, 1029, 1051, 1082, 1090 colangiocarcinomul cii biliare proximale 497 colangiocarcinomul cilor biliare mari 215, 238
colangiocarcinomul intrahepatic 140, 237, 497 colangiocarcinomul periferic 237 colangiografia 250, 275, 506, 527, 917, 919, 928-929, 931 colangiografia endoscopic retrograd 204-205, 207-208, 215, 226, 238, 247, 260, 314, 331, 347, 482, 502-505, 527528, 541, 637, 685, 917 colangiografia intraoperatorie 314, 330, 506, 527-528, 917, 1125 colangiografia percutanat transhepatic 215, 238, 247, 482, 503-504, 528 colangiografia retrograd 229 colangiografia transjugular 504 colangiojejunoanastomoza 489, 515 colangiojejunostomia transparenchimatoas 516 colangiojejunostomia intrahepatic dreapt 515 colangiojejunostomia intrahepatic stng 515 colangiole 46, 67, 70 colangio-RM 215, 217, 219, 228-229, 247, 250-252, 260, 314, 504, 527, 541, 917, 929, 1142 colangioscopia transparietohepatic 504 colangita 191, 196, 260, 357, 361, 500, 503504, 508, 512-513, 516, 526-530, 799, 914, 916, 924-925, 932, 935, 950, 1141 colangita acut supurativ 357 colangita sclerogen 474, 503, 507, 916, 1029 colangita sclerogen autoimun 916 colangita sclerogen primitiv 128, 138, 141, 146, 181, 191, 201, 204-205, 207, 399, 495, 528, 833, 837, 1080, 1139 colangita sclerozant cu interesarea celulelor Langerhans (histiocitoza) 916 colangita sclerozant neonatal 916 colecistectomia 473, 484, 772 colecistectomia extensiv radical 484, 486-487 colecistectomia extins 569 colecistectomia laparoscopic 483-484 colecistectomia profilactic 483 colecistita acut 479 colecii perihepatice 251 coleciile fluide subhepatice 1076 coledocojejunostomia pe ans n Y 1065, bilateral
I7
Index
1070, 1074 coledocoscopia 506 coledocotomia 506 coleperitoneul 314, 504, 507, 513-514 coleperitoneul posttraumatic cronic 309 colestaza 93-94, 110, 500-502, 506, 527, 927, 990, 1029, 1139, 1143-1144 colestaza intrahepatic progresiv 1139 colestaza neonatal 911-933 colesterol 90-94, 104-105, 108 colestiramina 921 colic biliar 799 colimator multifoliar 465 colita pseudomembranoas 207 colita ulcerativ 474, 495 colonoscopia 204, 207 colopatia portal-hipertensiv 201, 204, 208, 752, 754-755 co-mitogeni 118, 163 compatibilitatea n sistemul HLA 899 complementul seric 987, 1166, 1170, 11731175 complex von Meyenburg 127. Vezi hamartom al ductelor biliare complexe de atac membranar 1174 complexul Golgi. Vezi aparatul Golgi complicaii complicaii arteriale 252 complicaiile biliare 251, 308, 637, 1073, 1131, 1133 complicaiile biliare post-transplant 208 complicaiile biopsiei hepatice 195 complicaiile embolice 639 complicaiile generale 639 complicaiile hematologice 1077 complicaiile hemoragice 637 complicaiile infecioase posttransplant 1155 complicaiile legate de plag 646 complicaiile postoperatorii 637 complicaiile pulmonare 253, 639 complicaiile renale 1077 complicaiile respiratorii 1077 complicaiile septice 638 complicaiile traumatismelor hepatice 307 complicaiile vasculare 250, 252, 1132 complicaiile venoase 253 computer-tomografia computerizat concentrat trombocitar 577 consimmnt informat 1005-1006, 1053, 1098, 1142 Vezi tomografia
contagiozitatea n hepatit 797-798 contenia perihepatic cu plas 302-303 contraceptive orale 127, 131, 142, 376-379 contraindicaiile PBH percutanate 191 contraindicaiile rezeciei controlul hemostazei 659, 661 controlul temporar al venelor hepatice 570 contuzia contuzia CBP 314 contuzia hepatic 228, 289-291 convergena canalelor hepatice 495-496, 502, 513, 667 coordonatorul de transplant 1001-1007 corpi Mallory 131, 134, 136 corpusculi Weibel-Palade 1017 corticosteroizi 836, 1034, 1152-1153, 1156 corticoterapia 530, 808, 810, 1071, 1079 costurile transplantului 900, 1007 cotransportorul Na+/glucoz 85-86 Couinaud, Claude 4, 541-543, 550, 552-553, 563-564, 569, 578, 590, 602, 609, 612, 614, 618, 620, 623, 647 creutz-vene 1117 crioablaia 379, 390, 395, 418, 420 crioablaie, sonde de 274 criochirurgia 539, 640 criodistrucie 428 crioterapia 263 criteriile de la Milano 394 criterii de nerezecabilitate 508 cross-match 899 crush clamp 1122. Vezi fractura instrumental a parenchimului culturile de celule hepatice 71 Cuprenil. Vezi D-penicillamina cuprul (Cu) 101, 899-904, 951, 966 curarizare 1041 CUSA 555, 574, 660-661
deficitele vitaminice 965 deficitul creterii n talie 977 deficitul de alfa-1-antitripsin 133, 387, 831, 833, 883-885, 914, 916, 946-949, 1142 degenerescen lenticular progresiv. Vezi boala Wilson deltaviridae 816 demielinizare pontin 1034 denutriia avansat 540 deprttoare 555, 561 Deprttorul Costal Stieber (Stieber Rib Grip - Handy Andy) 1061 depistarea donatorilor 1002 depresia imun 652 derivaii acidului fibric 1078 Desferoxamin 893, 960 desicarea esuturilor 454 detaare ombilico-hilar. Vezi manevra Champeau i Pineau devascularizare 785 devascularizare esofagian 768, 786-788 devascularizare gastric 768, 782, 787 devascularizarea canalelor biliare 1126 Dexametason 447 dezinseria vezicii biliare 313 diabet diabetul bronzat 891 diabetul insipid 1004, 1054 diabetul zaharat 1034, 1059, 1078 dializa 983 dializa cu ficat artificial sau bioartificial 636. Vezi sisteme suportive hepatice extracorporeale dializa extracorporeal cu albumin. Vezi sisteme suportive hepatice extracorporeale diateza hemoragic 1032 diferenierea 116, 118-119 difereniere self/non-self 1011 digitoclazie 305
D
Daclizumab 900, 1152 deaminarea aminoacizilor 96 debit cardiac 1038-1039 debridarea rezecional 305 debulking 382, 391, 427-428, 431 decay accelerating factor 1173-1174 decompresiune biliar 512 deconexiunea azygo-portal 767, 786 deficiena de LCAT 94 deficite ale enzimelor ciclului ureei 1139
dilacerare 277 dilataia cilor biliare intrahepatice 501 disease free 636 disecie disecia hilar 1146 disecie suprahilar 563 disector disectorul cu jet de ap 418, 574 disectorul cu ultrasunete 418, 574-576, 647, 1107, 1122-1123, 1127-1128, 1147 disectorul Ligasure 555
I8
Index
diseminare 486 diseminarea hematogen 476 diseminarea limfatic 475, 498 diseminarea perineural 499, 511-512 diseminarea peritoneal 476, 484 disfuncie disfuncia ampular 1075 disfuncia grefei hepatice 985, 1134 disfuncia primar a grefei hepatice 1072 displazia hepatocitar 132 displazii 507 dispozitiv de ghidare a acului 278 dispozitive automate de puncie 277 distribuia agentului de contrast 282 distribuia organelor prelevate 1006 distribuia venelor hepatice 541 distrucie distrucia prin hipertermie a tumorilor hepatice 453-458 distrucia tumoral local 420 distrucia tumoral prin laser 457 distrucia tumoral prin microunde 455-457 distrucia tumoral prin radiofrecven 453455 diuretice 848-849 donarea de organe 1001 donator 899 donatorul cadavru 899, 1002, 1052, 1055, 1089, 1095 donatorul cu inim btnd 1052 donatorul cu oprire cardiac 899, 1002, 1004, 1052 donatorul marginal 899, 1001, 1054 donatorul potenial 1001, 1115 donatorul viu 1052, 1095, 1113-1122, 1126, 1129, 1131-1134 Donor Recipient Weight Ratio DRWR. Vezi raportul greutii donatorului fa de cea a primitorului dopamina 636, 1039 downstaging 404, 1081-1082 Doxorubicina 448-449 doza de iradiere 463-467 D-penicillamina 901-904, 954 drenaj 215, 219-220, 223, 226, 247, 251-252, 254-256, 259-261, 577 drenajul biliar 528, 259-260 drenajul biliar chirurgical 514 drenajul biliar extern 299, 309, 515 drenajul biliar extern cu tub Kehr 208, 295, 309, 314, 340, 352, 1065, 1109, 1126, 1129
drenajul 514
biliar
extern
ecografia Doppler color 231, 233-234, 255, 257, 531 ecografia Doppler color intratumoral 277, 283 ecografia Doppler intraoperatorie 418 ecografia Doppler power 283 ecografia Doppler pulsat 235, 255, 257 ecografia endoscopic 481 ecografia endovascular intracav 400 ecografia intraoperatorie 243-247, 248, 273-275, 328, 392, 416, 668, 686, 695, 700, 706, 712, 718, 727, 732, 937, 1105, 1123, 1126 ecografia laparoscopic 395 ecografia mod A 275 ecografia mod B 273 ectazia vascular gastric 202 edemul cerebral 983, 1033, 1140 Edmondson i Steiner 135 EGF. Vezi factorul de cretere epidermal ELAD. Vezi sistemul suportiv hepatic extracorporeal ELAD Artificial Liver electrocoagularea 576 eliminarea de galactoz 541 embolia gazoas 651, 1036 embolia hidatic 326 embolizare 436 embolizarea angiografic 531-533
transparietohepatic 504, 508, 512drenajul biliar nonchirurgical 506 drenajul biliar preoperator 507 drenajul biliar transcistic 416, 418 drenajul chirurgical 363 drenajul coleciilor hepatice i perihepatice 259-260 drenajul extern al chistului hidatic 336 drenajul intern al chistului hidatic 339 drenajul percutanat 298, 311, 357, 363, 638 drenajul perihepatic 299 drenajul retroperitoneal 363 drenajul transomfalic 363 drenajul venos al segmentului IV 721 ductele Luschka 75 ductul venos Arantius 28-29, 1102 ductule terminale (Hering). Vezi colangiole ductulele Hering 112 duodenopancreatectomia 569 duodenopancreatectomia cefalic 487 duodenopancreatectomia cefalic de rutin 486 duplicaie biliar 677
E
Echinococcus Echinoccocus alveolaris 221, 223 Echinoccocus granulosus 126, 221, 223 echinococoza 126 echipa de coordonare 1007 ecograf 555 ecografia 215-216, 219, 221, 224-225, 227, 230-231, 235, 237-238, 240-241, 243, 246-248, 250-253, 255, 257, 264, 292293, 309, 327-331, 347, 357, 362-363, 370, 378-379, 388-389, 392, 400, 414, 416, 480, 501-502, 524-525, 527, 531, 540, 833-834, 917, 937, 1142, 1152 ecografia abdominal 755 ecografia cu armonici superioare 283 ecografia cu bioxid de carbon 370 ecografia cu contrast 274, 282-283, 285, 531 ecografia Doppler 215, 223, 238, 241, 257, 273, 277, 279, 282-285, 329, 370, 388, 502, 531-532, 756, 834, 928, 937, 1065, 1071, 1132, 1142, 1152, 1154
embolizarea arterial 357, 375, 379, 390, 394, 427-428 embolizarea percutanat 304, 308 embolizarea portal 169, 171, 263, 391, 401, 404, 413, 418, 511, 642-643 embolizarea transarterial 436 embrioni transgenici clonai 1170 emfizem pulmonar precoce 883 enbucrilatul 171 encefalopatia hepatic 818, 836, 855-861, 1033, 1050, 1058, 1140, 1143 encefalopatia portal 767, 784 endobag 649 endocitoza 53, 57, 64 endocitoza mediat de receptori 53 EndoGIA 417, 660-661 endonucleaze 643 endoscopia 834 endoscopia digestiv 201 endoscopia digestiv inferioar 201, 207 endoscopia digestiv superioar 201, 206, 1142 endostaplere vasculare 649 enhancement prin anticorpi 1023
I9
Index
Entamoeba histolytica 363 enucleere 369, 375, 379, 540, 634-635 enzime de colestaz 501 epidemiologie 798, 801, 811 epidermal growth factor. Vezi factorul de cretere epidermal epoprostenol 1030 equal size split liver. Vezi transplantul cu ficat mprit pentru doi primitori aduli ERCP. Vezi colangiopancreatografia endoscopic retrograd, colangiografia endoscopic retrograd esofagita candidozic 207 estradiol-17beta 405 etanolul 171, 761 evaluare evaluarea anestezic pretransplant 10291045 evaluarea donatorului 1145 evaluarea donatorului pentru THDV 1115-1119 evaluarea post-transplant 249 evaluarea pre-transplant 247 evaluarea rezervei funcionale hepatice 541 evidarea limfoganglionar n cancerul hepatic 414, 417, 568 evoluia intraoperatorie 636 examen extemporaneu 125, 486 examen histologic extemporaneu 510 examenul citologic al bilei 482 excluderea vascular total 4, 306, 417, 571, 576, 585, 635-636, 640, 651, 687 excluderea vascular total sub hipotermie 571 explorarea ficatului 540 explorarea intraoperatorie 560, 771, 777-778, 1146 explorarea intraoperatorie a ficatului 273 explorarea preoperatorie 540 explorarea sistemic 540 expresia genic 158 exsanghinotransfuzia 983-984 extraperitonizarea ficatului 791
factorul de cretere a hepatocitelor 118-119 factorul de cretere al endoteliului vascular 160 factorul de cretere epidermal 160 factorul de cretere hepatocitar 159, 161, 643 factorul de cretere keratinocitic 160 factorul de cretere transformant 159 factorul de cretere transformant alfa 161 factorul de necroz tumoral 57, 73, 95, 119, 159, 1018 factorul nuclear kB 159 factori de cretere 158-160, 162 factori de predicie ai morbiditii i mortalitii 639 factori de transcripie 158-160, 162 factorii coagulrii 98, 177, 184 Fgranu, Ion 6 fagocite 1014, 1018 fagocitoza 53, 57 famciclovirul 810 faza anhepatic 1036-1038, 1059 faza neohepatic. Vezi faza postanhepatic faza postanhepatic 1038-1040 faza preanhepatic 1034-1036 febra tifoid 474, 495 fenestrarea chistelor 525 fenestrarea laparoscopic a chistelor 525526, 659 fenilalanina 957 fenomenul de acomodare 1175 fentanyl 1041 feritina 101, 467, 892-894, 916, 927 ferme de porci SPF 1166-1167 fibrin-glue. Vezi spray-ul cu fibrin fibrinoliza 1032, 1037, 1059 fibrinoliza primar 370 fibromul 381 fibronectina 165, 643 fibrosarcomul 145-146, 405 fibroza 74, 404, 1121 fibroza chistic 750, 949-951 fibroza hepatic 831, 835, 837 fibroza hepatic congenital 127, 526527, 529-530, 750, 914, 1139
ficatul bioartificial. Vezi SSHE bioartificial ficatul cardiac 223 ficatul gras. Vezi hepatosteatoza, steatoza ficatul polilobat 38 ficatul transplantat 545 fierul (Fe) 100, 889-894, 959, 967 finger fracture. Vezi fractura digital firida Morrison. Vezi spaiul hepato-duodenoparieto-colic fistula 223, 311 fistula anastomotic 1154 fistula arterio-biliar 311 fistula arterio-portal 226 fistula arterio-venoas 229, 311, 530-533, 747, 1074 fistula biliar 201, 208, 252, 260, 395, 1073-1074, 1132, 1153 fistula biliar extern 308, 310, 352, 637 fistula bilio-biliar 480 fistul biliobronic 326, 347-348 fistula bilio-digestiv 480 fistula bilio-vascular 226, 289, 1074 fistula chistodigestiv 326 fistula Eck. Vezi unt porto-cav troncular experimental fistula hepatic arterioportal postraumatic 531 fisura chistului hidatic 330 fisura ligamentului venos 14-15, 21, 34 fisura ombilical 21-23 flapping tremor 856-857 flaviviridae 812 flebotomia terapeutic 893-894 Fluimukan 636 flumazenil 860, 1033 flux fluxul arterial hepatic 83, 443 fluxul biliar 66, 107, 911, 913 fluxul biliar dependent de acizii biliari 107 fluxul biliar independent de acizii biliari 108 fluxul biliar, reglarea 108 fluxul inversat 571 fluxul portal 83, 746 fluxul sanguin hepatic 83, 745 fluxul sanguin portal 170 foetorul hepatic 856 folat 116 forajul transtumoral 514 forajul transtumoral endoscopic 513 fosa vezicii biliare 15 fosfataza alcalin 177, 180-181, 500-501,
F
factor factorul VII recombinant 1036, 1044 factorul de amplificare a regenerrii hepatice 163
fibroza hepatic idiopatic 189 ficat dorsal 550 ficat polichistic. Vezi boala polichistic hepatic ficatul artificial. Vezi sistem de epurare artificial
I10
Index
527, 541, 636, 830, 833, 927 fosfokinaze mitogen-activate 161 fosfolipide 90-93, 104-105, 108 fotocoagulare cu laser 513 fractura 228-229 fractura arterial 228 fractura de ci biliare 229 fractura digital a parenchimului 573 fractura instrumental a parenchimului 304, 417, 573, 1122, 1127, 1129, fractura venoas 228 fracturi parenchimatoase 228 Fragmin 639 funciile endocrine 967 furosemid 848, 1041
GGT.
Vezi
gama-glutamil-transferaza
ultrasunete Harmonic Shears LCS Ethicon Endosurgery 649 HDL. Vezi lipoproteinele cu densitate mare heart-beating donors. Vezi donator cu inim btnd hemangioendoteliom 39, 942 hemangioendoteliomul epitelioid 141, 143, 404-405 hemangioendoteliomul infantil 129, 142 hemangiomul hepatic 39, 141-143, 188, 192, 215, 231, 259, 279, 283, 295, 362, 369, 374, 540 hemangiomul gigant 370, 374, 532, 539 hemangiomul capilar 369 hemangiomul cavernos 369, 376 hemangiomul hepatic al adultului 369-375 hemangiomul hepatic al copilului 369, 376
(transpeptidaza) ghidaj ecografic 274, 276, 278, 280, 456, 525 ghidaj ecolaparoscopic 363 ghrelin 968 glanda suprarenal dreapt 583, 686 glicogen 83, 85, 88-89 glicogenogeneza 87 glicogenoliza 87 glicogenoza 131, 133, 377-378, 387, 914, 935, 940, 955-957, 1142 glicogenoza tip I 1139 globulinele antilimfocitare 1072 globulinele antitimocitare 1163, 1072 glomerulopatia 868 gluconeogeneza 85, 87, 89, 96 glucoza 85-86, 88-89, 93
G
GABA. Vezi acidul gama-hidroxi-aminobutiric galactozemia 914, 916 gama-globulinele 115 gama-glutamil-transferaza (transpeptidaza) 97, 176-177, 181, 501, 527, 541, 830, 833, 927 ganciclovir 1155 ganglioni ganglioni celiaci 568 ganglioni interaortico-cavi 568 ganglioni paracavi 568 ganglioni supradiafragmatici 568 ganglionii pediculului hepatic 568 gastrinom 427 gastropatia portal-hipertensiv 202, 753 gel foam 447 gelul de fibrin 171 Gemfibrozilul 1078 gen gena antiapoptotic 159 gena retinoblastomului 1170 gena supresoar tumoral p53 399, 404 gene cu activare tardiv 158, 159 gene imediate. Vezi gene precoce gene precoce 158, 159 genom 798, 801-804, 812, 816, 819, 822, 1168 genomul HAV 797 genomul HBV 801-804 genomul HCV 812, 814 genomul HDV 816 genotipuri, virus hepatitic B 805
glucuronil transferaza 110 glutamic-oxalacetic-transaminaza. aspartat-transaminaza glutamic-piruvic-transaminaza. Vezi alanintransaminaza glutation-S-transferazele (GST) 105 glutationul 92, 94, 97-98, 104-105, 108-109 gnotobiotic 1166 GOT. Vezi aspartat-transaminaza GPT. Vezi alanin-transaminaza gradientul albuminic ser-ascit 846-847 gradientul presiunii venoase hepatice 744745, 750, 757 granulocitele 1014 grefa grefa large for size 168, 1131 grefa small for size 168 grefa arterial 1150 gref prelevat ex situ 1100 grefa vascular 1070 grefa venoas 1067 grefon arterial de extensie 1100 grefon vascular 777 grupa sanguin 1117, 1119 Vezi
hemangiopericitomul 146 hematomul hepatic 228, 251, 289-290, 307308, 314, 418 hematomul intraparenchimatos 195, 228, 289, 303 hematomul post-operator 253 hematomul subcapsular 228, 289, 291, 308 hematopoieza 43, 157 hemificat 541, 543, 547, 550-551, 585, 602, 614, 646 hemificatul drept 21-25, 29, 541, 547-549, 551-552, 569, 578, 583, 585-587, 602, 628, 633, 1095, 1102, 1105, 11071109, 1115-1116, 1121, 1130 hemificatul stng 21-25, 30, 548, 551-552, 569, 583, 589, 595, 601, 608, 619, 628, 630, 1095-1096, 1101, 1107-1108, 1144 hemobilie 195, 197, 357, 480, 513, 531, 1073-1074 hemobilia posttraumatic 289, 298, 304, 308 hemocromatoza 126, 133, 387, 389, 836, 847, 889-894, 914, 916, 940, 959-960, 967, 1059, 1140, 1142
H
H+-ATP-aza vacuolar 113 hamartom 125, 129, 131, 138, 231, 381 hamartomul biliar 138, 231, 381 hamartomul mezenchimal 129, 145, 382, 941 haptoglobina 99, 103 Harmonic Scalpel. Vezi bisturiul cu
hemoculturi 362 hemodiabsorbia asociat plasmaferezei 985 hemodializa 984 hemofilia 1142 hemofilia A 1033 hemofiltrarea 983-984 hemoglobinurie 899 hemoperfuzia 984 hemoperitoneu 227-229, 259, 290, 294, 298,
I11
Index
504, 513 hemopexina 99, 103 hemoragia 530, 1153 hemoragia digestiv 201-203, 206-208, 480, 513, 531, 745, 832, 839, 850 hemoragia digestiv inferioar 204, 755 hemoragia digestiv superioar 203, 206, 851 hemoragia gastrointestinal 532 hemoragia intraperitoneal 195-196 hemoragia intratumoral 375, 378 hemoragia postoperatorie 308, 1072 hemoragia post-PBH 195 hemoragia variceal 747-749, 757-758 hemosiderina 101 hemostaza 1032, 1035-1036, 1039, 1043 hemostaza primar 1032 hemostaza provizorie 539 hemostaza secundar 1032 hemul 99, 103, 109 hemul, sinteza 101-103 hepacivirus 812 hepadnaviridae 801-802 heparin binding EGF 160 heparina 1151, 1039 heparine cu greutate molecular mic 639 hepatectomie 155-157, 159, 161-162, 164, 166-169, 529, 551, 1070, 1149-1150 hepatectomia central 615, 654, 678, 723. Vezi trisegmentectomia IV, V, VIII hepatectomia dorsal. Vezi rezecia lobului caudat hepatectomia dreapt 508, 511, 532, 578, 685, 1117, 1120, 1122 hepatectomia dreapt cu evidare ganglionar limfatic 587 hepatectomia dreapt extins 487, 508, 511, 693 hepatectomia dreapt extins anterior 1107 hepatectomia dreapt extins la lobul caudat 697 hepatectomia hepatectomia dreapt dreapt extins extins la la segmentele IV i I 608, 1097 segmentul IV 602, 693 hepatectomia dreapt fr mobilizarea ficatului 590 hepatectomia extins 602 hepatectomia iterativ 169 hepatectomia la primitor 1149 hepatectomia paliativ 431
hepatectomia reglat 414, 539 hepatectomia seriat 428, 540 hepatectomia stng 508, 511, 539, 590, 678, 698, 704 hepatectomia stng complet 591, 598 hepatectomia stng extins 508, 678, 704 hepatectomia hepatectomia hepatectomia stng stng stng extins extins extins la la la segmentele V i VIII 609, 705 segmentele V, VIII i I 611 segmentul I 704 hepatectomia stng simplificat 700 hepatectomia total 508 hepatectomia "virtual" 1117 hepatectomii limitate 554 hepatic hepatita hepatit activ 640 hepatita acut hepatita acut fulminant 184, 799, 821, 1029, 1082 hepatita acut viral hepatita acut cu virus A 797-800 hepatita acut cu virus B 387, 801811, 1051, 1053, 1079 hepatita acut cu virus C 811-815, 1053, 1079, 1081 hepatita acut cu virus D 808, 816819 hepatita acut cu virus E 819-821 hepatita acut viral, patogenie 798, 802, 814, 817, 822 hepatita alcoolic hepatita autoimun 387, 899, 1142 hepatita autoimun cu celule gigante, Coombs pozitiva 914 hepatita cronic hepatita cronic activ 1139 hepatita cronic cu virus B 806 hepatita cronic cu virus C 177, 1134 hepatita cu virus SEN 822-823 hepatita cu virus TT 821-822 hepatita HBV+HDV 811, 817-818 hepatita neonatal 883, 913-914, 916-918, 922, 924, 927-929, 947, 1139 hepatoanastomoza 515 hepatoblatii 67, 70-71 hepatoblastomul 137-139, 141, 237, 403-404, stimulatory substance. Vezi substana stimulatoare hepatic
936, 938-940, 942, 987, 989, 1139, 1141 hepatocarcinomul. hepatocelular hepatocite 43-45, 47-49, 52-55, 57-61, 64-65, 59-66, 67, 69-73, 85-86, 90-91, 93-95, 97-98, 101, 103, 106-109, 115-118, 132135, 138, 145, 156-157, 161, 163-165, 883-884, 987-988, 990 hepatocite alterate 133 hepatocite de talie mare modificate / displazice 133 hepatocite de talie mic modificate / displazice 133 hepatocite porcine 987, 989 hepatocyte growth factor. Vezi factorul de cretere a hepatocitelor hepatoduodenopancreatectomia 487 hepatomegalia 464, 501, 524, 527, 926, 948, 955-956, 958 hepatopatia cronic VHC 531 hepatopatie metabolic ereditar 1089 hepatoportoenterostomia. Vezi procedeul Kasai hepatoptoz 15 hepatorafia 303, 357 hepatosteatoza 1120-1121 hepatotoxicitatea 447-448 hernierea trunchiului cerebral 983 hiatusul Winslow 17-18, 25-26, 689, 768, 772 hibernomul 144 hidatidenteria 326 hidatiduria 326 hidatidoza hepatic. Vezi chistul hidatic hidrotoraxul hepatic 845 high brain death. Vezi moarte cerebral nalt, conceptul de high dorsal resection. Vezi rezecia segmentului I hilul ficatului 14, 45-48 himer 1169 hiperbilirubinemie 109-110 hipercoagulabilitate 1059 hipercolesterolemia familial homozigot 394, 901, 1089, 1091, 1142 hipercolesterolemia familial tip II a 960 hiperfibrinoliza 1035-1036, 1038-1039, 1043 hiperlipidemia 1078 hipernatremia 1054 hiperoxaluria 394, 1089-1091 hiperplazia nodular focal 125, 131, 188, 215, 233, 376-377, 378, 398, 941 HNF multipl 376 Vezi carcinomul
I12
Index
hiperplazia nodular regenerativ 132, 187, 235, 749 hiperpotasemie 1059 hipersplenism 750, 754 hipertensiunea intracranian 983 hipertensiunea portal 26, 29, 187, 189, 215, 224, 263, 326, 469, 508, 527-532, 578, 640, 745-762, 767-792, 832-833, 843844, 846, 865, 876, 921, 926, 932, 948, 1030, 1035, 1049, 1059, 1062, 1066, 1132, 1142, 1154 hipertensiunea portal prehepatic 747 hipertensiunea portal pasager postrezecional 701 hipertensiunea portal secundar 693 hipertensiunea portal segmentar 747, 749 hipertensiunea portal, imagistica 254-258 hipertensiunea pulmonar 1051, 1140 hipertensiunea pulmonar primitiv 10301031 hipertermie 468. Vezi distrucia prin hipertermie a tumorilor hepatice hipertermie radiant/conductiv 454 hipertrofia hemificatului controlateral 643 hipocapnia 1032 hipocoagulabilitate 1038 hipocratism digital 832-833 hipofosfatemia 636 hiponatremia 1031, 1034-1035, 1041 hipoplazia lobului stng 38 hipopotasemia 1034 hipotermie 298, 303, 307-308, 558, 571, 1003-1004, 1038-1039, 1044 hipoventilaia alveolar 1032 hipovolemie 1039 histiocitomul fibros malign 144-145 histiocitoza 146 Histoacryl 420, 531. Vezi enbucrilatul histona H3 165 Hjrtso 541, 546 HNF. Vezi hiperplazia nodular focal HNR. Vezi hiperplazia nodular regenerativ hormonoterapia sistemic 439 hormonul de cretere 967
icterul colestatic 884 icterul neonatal 884 icterul obstructiv 260, 540 icterul parenchimatos 927 icterul postoperator 637 IDL. Vezi lipoproteinele cu densitate intermediar IgA. Vezi imunoglobulinele A IHA. Vezi insuficienai hepatic acut IL-1 162. Vezi interleukina-1 IL-2. Vezi interleukina-2 IL-6 159, 162, 166 imagistica 247-254 imagistica complicaiilor 251 imagistica intervenional 280 implantarea grefei 1100, 1104, 1107, 1150 implantarea grefei prelevate in situ 1104 impresiunea impresiunea colic 14 impresiunea duodenal 14 impresiunea esofagian 15 impresiunea gastric 15 impresiunea renal 15 impresiunea suprarenal 15 imunochimioterapia 395 imunoelectroforeza 327 imunoglobuline 987 imunoglobulina specific anti-HBV (HBIG) 811, 1079 imunoglobulinele A 105, 111-112, 114-115 imunohistochimie 125, 138, 141, 144-145, 148, 164 imunosupresie 900, 1078 imunosupresia n rejet 1153, 1156 imunosupresie, inducia 1072, 1152 imunosupresie, meninerea 1072, 1152 imunoterapia sistemic 439 Imuran. Vezi Azatioprina incidentalom 369 incizia 558-560, 563-565, 573, 579, 589, 591, 598, 602, 609, 611, 647, 1061, 1123, 1146 incizia capsulei hepatice 573 incizia de tip Mercedes-Benz 558 incizia subcostal dreapt 558 incizura incizura cistic 15 incizura ligamentului rotund 15
index cardiac 1030 indice de Protrombin 280 indocyanine green. Vezi verde indocianin inducia anesteziei 1040-1041 inelul Kayser-Fleischer 749, 899-902, 953 infarct 251 infarctul hepatic 224 infecie infecia biliar 473 infecia cu HIV 1051, 1053, 1141 infecii fungice 1071, 1156 infecii pleuro-pulmonare 639 infecii pulmonare 1070 infecii virale 1141 inhibitor inhibitor tisular al metaloproteinazelor 157 inhibitori ai proliferrii 118 inhibitorii HMG-CoA reductazei 1078 inhibitorul kalicreinei 1059 INR. Vezi International Normalized Ratio, indice de protrombin inspecia 560 instrumentar 555, 646 insuficiena hepatic 636-640, 642, 646, 932933, 944, 952, 954, 958, 960, 1029, 1082, 1134 insuficiena hepatic acut 184, 636-639, 799, 855-856, 983, 989-990, 1029, 1049-1050, 1073, 1140, 1144, 1165 insuficiena hepatic acut fulminant 899, 901, 952, 954, 1050-1051, 1061 insuficiena hepatic cronic 1029 insuficiena hepatic postoperatorie 418, 640 insuficiena renal 1031 insuficiena renal medicamentoas 868 insuficiena vascular arterial 1154 insulina 163, 169, 643 integrine 1017-1018 interferon 808, 810, 814-815, 819, 821, 825826, 1051, 1080 interferonul alfa 375, 390, 439 interferonul pegylat 808, 815, 1080 interleukina-1 1011, 1014, 1018, 1020, 1023 interleukina-2 1011, 1013-1014, 1016, 1021 interleukina-2 recombinant 395 International Normalized Ratio 1049-1050 Internul de Fier - Iron Intern 1061 interpoziie vascular 778 intoxicaie intoxicaii cu ciuperci 1140
I
icter 105, 109-110, 311, 361, 479, 499-502, 507-508, 511, 832, 834-835, 883
incizura Rouvire-Gans 14, 666, 668, 680 incluziuni celulare 64-65 incubaie 797-799, 801, 804, 812, 816-817, 819-820
I13
Index
intoxicaii medicamentoase 1140 invazie invazia nervilor 476 invazia pe cale ductal 476 invazia pediculului hepatic 540 invazia vascular 389, 391, 397, 402, 502, 505, 508-511 invazia venei cave inferioare 540-541 ipoteza curentului 156 IRM. Vezi rezonana magnetic nuclear Ivalon-polyvinyl sponge particles 447 Izofluran 1041 izolarea venoas a ficatului 449 ngrijirea donatorului de organe 1054 ngrijiri postoperatorii 636 nsmnarea peritoneal a celulelor neoplazice 277, 389, 483-484, 486, 513 ntinderea rezeciei 636 ntoarcere venoas 1036-1037
large cell change. Vezi hepatocite de talie mare modificate / displazice L-arginin 103 laser 395, 556, 575-576, 648, 654 laserul cu argon 457 laserul cu carbon 457 laserul Nd-YAG 457, 575 Launois, Bernard 551, 564-565, 614, 620, 624, 671-672, 681-685, 690-691, 696698, 701-702, 707, 709-711, 713-717, 720, 723, 725, 729, 731, 733, 737-738 lavajul peritoneal diagnostic 292-294 LDH. Vezi lactat dehidrogenaza LDL. Vezi lipoproteinele cu densitate joas legea transplantului 1004 legislaie 1004 leiomiosarcomul 144-145, 405, 475, 942 leptina 967-968 leucinaminopeptidaza 181, 501 leucopenia 832 leziune premalign 496
ligandina 92 ligatura ligatura arterei hepatice 172, 304, 308-309, 312, 357, 436 ligatura endoscopic 204, 206, 761 ligatura ramului portal 171, 306, 391, 401, 511, 642 ligatura transtoracic a varicelor esofagiene 785 ligatura varicelor 748, 750 ligatura venelor diafragmatice 1090 ligaturi vasculare 539 limfadenectomie limfadenectomia extensiv 488 limfadenectomia regional 484-485 limfangiomul hepatic 40, 129 limfaticele ficatului 35, 48, 568 limfaticele vezicii biliare 475 limfocelul 1075 limfocite 57-59, 67-68 limfocitele "natural killer" 58, 1014, 1019, 1021, 1164 limfocitele B 1012-1014, 1019, 1021 limfocitele T 1011-1016, 1018-1023, 1164, 1170, 1175 limfocitele T citotoxice 811 limfocitele T, clasificare 1012 limfocitele T-helper 812 limfomul hepatic 239 limfomul primitiv hepatic 146, 406 limita de siguran oncologic 644 Lin 573 linia lui Cantlie. Vezi scizura portal principal linie celular 987 linii celulare umane 989-990 linia celular uman imortalizat 989 linii celulare xenobiotice 989-990 lipidele 90, 93 lipiodol 171, 389, 394-395, 436, 447, 463, 466-468, 470, 531 lipomul 144, 381 lipoproteine 90-93 lipoproteina X 93 lipoproteinele cu densitate foarte joas 85, 90-91, 93 lipoproteinele cu densitate intermediar 9091 lipoproteinele cu densitate joas 90-91, 9394 lipoproteinele cu densitate mare 90-91, 9394, 105
J
Jamieson 682, 716 Jet-Cutter 660-661 jonciunea hepato-cav 35
leziuni cicatriceale 507 leziuni focalizate 248, 251, 259 lichidul hidatic 323 lidocaina 183 lidocaina, metabolism 1131 lidocaina, testul 1153 ligament
K
kariokineza 158 Kelly fracture Vezi fractura instrumental a parenchimului Kelly-clazie Vezi fractura instrumental a parenchimului keratina 903 403 Ki 67 164 kinaze dependente de cicline 156, 160 kinking. Vezi angulare, rsucirea venei
ligamentele hepatice 15, 1061 ligamentul arcuat 1142 ligamentul coronar 13, 561, 592 ligamentul coronar drept 16, 686, 716 ligamentul coronar stng 16 ligamentul falciform 12-13, 15-16, 18-20, 22, 29, 541, 552, 561, 576, 612, 618, 631, 635, 641, 649 ligamentul hepato-cav 570, 582-583 ligamentul hepatogastroduodenal 17, 25, 689, 1123 pars condensa 17, 37 pars flaccida 17-18
L
lactat dehidrogenaza 181, 830, 833 lactuloza 636, 859-860 lame pediculate de epiploon 304 lamin bazal 52 L-aminoacid-oxidaz 96 lamivudina 806, 808, 810, 819, 1079 Langenbuch, Karl 3 laparoscopie 295, 297, 389, 428, 834 laparoscopia diagnostic 506
pars vasculosa 17-18, 25. Vezi pediculul hepatic ligamentul rotund 14-16, 18, 29, 32, 561, 631, 665, 673, 679, 695-696, 698, 721, 723, 726-727, 729, 1097, 1099, 1102 ligamentul triunghiular 16, 561 ligamentul triunghiular drept 16-17, 686 ligamentul triunghiular stng 16 ligamentul VCI 687, 700 ligamentul venos Arantius 13-14, 16, 550, 570, 595, 630, 1146
I14
Index
lista de ateptare 1007, 1029 litiaza 260 litiaza biliar 204, 206, 357, 495, 832 litiaza biliar asimptomatic 483 litiaza biliar simptomatic 483 litiaza coledocian 204-205, 275, 479 litiaza intrahepatic 527-528 litiaza vezicular 473, 479, 507 litotriie cu unde de oc extracorporeale 529 litotriie electrohidraulic intraductal 529 liver hanging maneuver 590 Liver Injury Scale 291 lizozomii 53, 57, 64 lob 551 lobii hepatici accesori 38 lobul accesor Riedel 38 lobul caudat 13, 15, 18, 20, 23, 26, 30, 3435, 541, 665, 672-673, 687-688, 692693, 695-699, 701, 705, 720, 726, 769, 773, 1097, 1102, 1145, 1151 lobul caudat, poriunea paracav 21 lobul drept 12, 14, 541 lobul ptrat 15, 541, 672-673, 677, 697, 701, 705, 720-721, 723, 725-726, 731 lobul Spiegel. Vezi lobul caudat, segmentul I lobul stng 12, 541, 674, 684, 693, 695696, 698, 721, 726, 728, 730, 733, 735736, 1096, 1102, 1144-1145, 11481149 lobul stng clasic 552 lobul supradiafragmatic 39 lobul von Haller. Vezi lobul ptrat lobulul hepatic clasic 45, 49 lobulul portal 49-50 lobectomie. Vezi hepatectomie, rezecia hepatic lobectomia caudat parial 734 lobectomia caudat total 734 lobectomia stng. Vezi bisegmentectomia II, III Lortat-Jacob 579, 678, 693, 696, 1105 LTH1 1013, 1017-1018, 1020-1021, 1023 LTH2 1013, 1018, 1021, 1023
1011, 1013-1016, 1019-1023 Makuuchi, Masatoshi 583, 618 malnutriia 1139, 1143 malnutriia hepatic 962 malnutriia protein-caloric hepatic 975 manevra manevra Bernard Saint-Aubert 689 manevra Champeau i Pineau 563 manevra hemi-Pringle 1126, 1129 manevra Hepp-Couinaud. Vezi coborrea plcii hilare manevra Kocher 416 manevra Pringle 4, 295, 300, 302, 305-306, 392, 395, 417, 455, 564, 570-572, 574, 576-578, 585, 588-589, 635-636, 640, 648, 650-651, 659, 661, 689, 1126, 1129 manevra Pringle continu 570 manevra Pringle intermitent 570 manevra Pringle selectiv 570 manevra Pringle sub normotermie 571 manevra Pringle temporar 1066 manitolul 107, 112, 1041 MAP. Vezi fosfokinaze mitogen-activate margine de siguran oncologic 415, 540 marginea de rezecie 428, 484 Margreiter, tehnica 1065 MARS Vezi ficatul artificial, sistemul suportiv hepatic extracorporeal MARS marsupializarea 337 masa critic hepatocitar 987 mas eritrocitar 577, 1041, 1044 mas trombocitar 193, 195, 1044 msuri dietetice 848, 858 matricea extracelular 72, 157, 166 mebendazolul 332 mecanism de rolling circle 817 mediu de cuplare 273, 279 melanomul 475 melanomul malign 146, 148 MELD. Vezi scorul MELD MELS. Vezi sistemul suportiv hepatic extracorporeal MELS membrana celular 53, 65 meaj 539 meajul hemostatic 289, 295-296, 300, 307
metal transporting P-type ATP 899 metastaze 388-391, 399, 402-403, 405 metastazele extrahepatice 413-414 metastazele hepatice 130, 145-148, 187188, 240, 362, 427-431, 443, 466, 468, 470, 475-476, 499, 502, 524-525, 659, 943 metastazele hepatice chistice 240 metastazele hepatice colorectale 413422, 443, 448, 453, 455 metastazele hepatice neuroendocrine 427-428, 448, 525 metastazele hepatice noncolorectale 453 metastazele hepatice noncolorectale nonneuroendocrine 428-431 metastazele hepatice sincrone 416, 422 metastazele hepatice, alcoolizare 274, 280, 283 metastazele la distan 540 metastazele pulmonare 414 metastazectomie 414, 636 metoda pulse inversion 282-283 metode de detoxifiere 983 metode de detoxifiere i substituie 983 metronidazol 860 Meyenburg, mezenchimom nedifereniat mezoficatul 551, 616 MHC. Vezi Major Histocompatibility Complex microabcese hepatice 311, 361-363 microangiopatie 370 microelementele 100-103 microhamartom. Vezi hamartom al ductelor biliare microhimerism 902, 1023, 1164 microinjecia de ADN 1169 micrometastaze precoce 485 Microtaze (Heiwa, Osaka, Japonia) generator de microunde 456 microtromboembolii portopulmonare 1030 microunde 358, 379, 390, 393, 395, 539, 556557, 575-576, 640 micul epiploon 17-18, 544, 561, 628 middle hepatic artery. Vezi artera hepatic medie mielolipomul 144 migrarea leucocitelor 1016 mitocondriile 53, 60-62, 64, 66, 68, 72, 75 complexul malign. von. Vezi Vezi hamartoame biliare sarcomul
M
macroabcese hepatice 361, 363, 379-380 macrofage 1011, 1014, 1018, 1021-1022 magneziul 967 Major Histocompatibility Complex MHC
"mesh-wrapping" 302 metabolism metabolismul carbohidrailor 962 metabolismul lipidic 964 metabolismul proteic 963 metacestodul 321-323
I15
Index
mitogeni 118 mitogeni complei 163 Mitomicina C 448 mixomul 382 moartea cerebral 1003-1004, 1052-1053, 1089-1090, 1140, 1144, 1163 moartea cerebral nalt, conceptul de 1003 moartea ntregului creier, conceptul de 1003, 1005 moartea trunchiului cerebral, conceptul de 1003 moarte celular programat. Vezi apoptoza mobilizarea ficatului 561, 579, 590-591, 602, 609, 648, 659-660 model Model for End Stage Liver Disease. Vezi scorul MELD modelul conservator 116 modelul ficatului curgtor 68, 116 modelul spaniol 1001 modificri de spectru arterial 252 modificri parenchimatoase hepatice n TH 251 molecule de adeziune 1015-1017, 1020, 1022 molecule de histocompatibilitate 1011 momentul operaiei 1050, 1059, 1075 monitorizare 1040 monitorizarea cardiovascular 1042 monitorizarea echilibrului hemostatic 1042 monitorizarea intraoperatorie 1042 monitorizarea metabolic 1042 monitorizarea respiratorie 1042 monitorizarea termic 1044 monocite 1012, 1014 mononucleoza infecioas 1153 monozaharidele 85, 88 MRP (multidrug resistance protein) 108 mucoviscidoza 916, 920 multispecific MOAT 108 Muromonab-CD3. monoclonali mutaie mutaii K-ras 399 mutaii, virus hepatitic B 805-806 mutaiile de pre-S 806 mutaiile genelor core 806 mutaiile genelor P 806 mutaiile genelor S 806 Vezi anticorpii organic anion transporter
mutaiile genelor X 806 mutaiile pre-core 805 mutaiile promotorului core 805 Mycophenolate mofetil 206-207, 900, 10711072, 1152-1153, 1157
oligoelemente 966 omentoplastia 363 ontogeneza ficatului 11, 18, 27-29 operaia Kasai 931-932, 1139, 1149 operculectomia 341, 343 Opistorchis felineus 495 Opistorchis viverrini 495
N
N-acetil-cisteina 636 nadolol 761 NADPH-citocrom c (P450)-reductaza 103 necroza 543, 545, 549, 643 necroza acut tubular 868 nefrotoxicitate 870, 1079 neoangiogenez 169 neohepatocite 130-131 neomicina 860 neoplasme hepatice primare 1090 neoplasme neuroendocrine 141 neoplasmul vezicii biliare 238 Neoral. Vezi Ciclosporina nitrai 1143 nitrosaminele 474 noduli noduli cu displazie de grad ridicat 133 noduli cu displazie de grad scazut 133 noduli de macroregenerare 132 noduli displazici 132-133 nodulii solitari (fibrotici) sclerozani 145 non-funcia primar a grefei 1101, 1153, 1157. Vezi disfuncia primar a ficatului non-heart beating donor. Vezi donator cu oprire cardiac noradrenalina 643 Nord Italia Transplant program (NITp) 1098 nuclear factor kB. Vezi factorul nuclear kB numrul de mitoze 164 nutriia 1058 nutriia enteral 920, 972-977 nutriia n encefalopatia hepatiic 858 nutriia parenteral 915, 973-976
organite celulare 53, 61 ornitin decarboxilaza 165, 643 Orthoclone OKT3. Vezi anticorpii monoclonali ortodeoxia 832, 875-876, 1032 osteodistrofia 1078 osteopatia metabolic 975, 977 osteosarcomul 146 outflow venos 1100, 1104, 1122, 1130 oxaloza 1119 oxaloza primar 961 oxidul nitric 843-844, 854-855, 876-877 oxigenaze cu funcii multiple 108
P
PAIR 321, 332-333, 336, 352 pancreatita acut 503 pancreatita acut edematoas 513 papillomavirusul uman 924-925 papilomul CBP 496 papilosfincterotomia endoscopic 363 paracenteza 191, 789 paracenteza exploratorie 845, 850 paracenteza terapeutic 849 paracetamol 181 parenchymal hepatic resection rate. Vezi rata de rezecie hepatic parenchimatoas pars affixa. Vezi area nuda parvovirusul B19 914, 924 patch aortic 1099, 1102 patologia porcilor transgenici 1172 paucitatea ductular 914, 918, 928 PBH. Vezi puncia biopsie hepatic PCNA. Vezi antigenul nuclear al proliferrii
O
obstrucia efluentului venos hepatic 1154 obstrucia venei cave inferioare ocluzia de ram portal 169-172 ocluzia intestinal 1075 octreotid 428, 760, 879 OK-432 163
celulare pedicul pediculi glissonieni 20, 29, 543, 547, 665666 pediculul pediculul glissonian glissonian paramedian paramedian (anterior) drept 24, 665, 671 (anterior) stng 24
I16
Index
pediculul glissonian posterior (lateral) drept 24, 671 pediculul glissonian posterior (lateral) stng 24 pediculii lobului caudat. Vezi pediculi portali dorsali pediculi portali 20, 23, 25, 543, 547 pediculul portal drept 547, 665-666 pediculul portal stng 547 665, 672 pediculii portali dorsali 547 pediculul hepatic 14, 25, 686, 689, 699, 735 pediculul lobului stng 568 pediculul segmentului IV 567 pediculul segmentului V 632 pelioza hepatic 143, 378, 750, 756 pense vasculare pentru abord laparoscopic 646 perforaia duodenal 513 perforaii intestinale 1155 perfuzia grefei 1129 perfuzia ntregului ficat 986 perichistectomia ideal 321, 345 perichistectomia parial 321 perichistectomia total 321 perichistoenteroanastomoza 339 perichistul 322-323, 332, 335-336, 343-344, 347, 350 peritonita 353 peritonita bacterian spontan 845-846, 850, 869, 1049, 1058 peritonita biliar 195 peroxizomii 64 PERV. Vezi virusul endogen porcin PET-scan 414 P-glicoproteina 449 PHRR. Vezi rata de rezecie hepatic parenchimatoas Pichlmayr, R 1097 picornaviridae 797 piecemeal necrosis 901 piggy-back. Vezi tehnica piggy-back pileflebita 357, 359 pit cells. Vezi limfocite NK, celule cu smburi placa placa aranian 20, 665 placa hilar 20, 30, 665, 1102, 1125-1126, 1146-1147 placa ombilical 20, 665, 674, 684, 723, 726 placa vezicular 20, 665, 679, 690-691
plgi 290 plgile CBP 314 plgile arterei hepatice 306 plgile venei cave retrohepatice 305 plgile venei porte 306 plgile venelor hepatice 306 planning chirurgical virtual 219, 247 planul de rezecie 274 planul oblic de proiecie hilar 550, 628 planul transvers 549-553, 568-569, 612-613, 625, 631 plasm 1041 plasm proaspt 576 plasm proaspt congelat 193, 577, 1044 plasmafereza 983-984 plasmafereza cu flux crescut 986 platipneea 1032 plexul nervos hepatic 35, 37, 48 plombajul epiploic 336, 339, 341 Pneumocystis carinii 1070, 1153 pneumonita de iradiere 469 policitemia vera 1033 polidocanolul 171 polineuropatie familial amiloidotic 1089 polipi adenomatoi 474 poliribozomii liberi 61 poor function. Vezi slab funcionare a grefei porci SPF 1167, 1172 porcine endogenous virus. Vezi virusul endogen porcin porcul transgenic 1165-1166, 1168, 1172 porfiria 110, 935, 959, 1030, 1041 porfirinele 103, 110 porta hepatis. Vezi hilul ficatului portoenterostomie. Vezi operaia Kasai portografia 420, 505, 685 Porto-TC 217, 237 posterior approach. Vezi abordul posterior post-transplantation posttransplant potrivirea de mrime a grefei 1109 poziionarea pacientului 1040, 1061, 1123 prag de pierdere tisular 156 praziquantelul 332 pregtirea pacientului 1040 prelevare 1006, 1146 prelevarea grefei 1053, 1054, 1098-1102, 1107 prelevarea grefei in situ 1100-1101 lymphoproliferative disorder. Vezi boala limfoproliferativ
prelevarea grefei de la cadavru 1146 prelevarea grefei de la donatorul viu 1113, 1146 prelevarea segmentelor II-III 1102 prepararea grefei 1056, 1091, 1095-1097, 1101, 1104, 1107, 1129, 1149 presiune presiunea de perfuzie 745 presiunea hepatic blocat 745, 757 presiunea hepatic liber 745 presiunea medie n artera pulmonar 1030 presiunea portal 780 presiunea venoas central 1107 prezervarea ficatului 1054-1055 primary biliary cirrhosis PBC. Vezi ciroza biliar primitiv primary non function. Vezi non-funcie primar primary sclerosing cholangitis PSC. Vezi colangita sclerozant primitiv priming 159, 162 primitori critici 1134 primitori marginali 1089 probe de coagulare 541 probleme etice. Vezi aspecte etice procedeu procedeul Boerema. Vezi ligatura transtoracic a varicelor esofagiene procedeul Kasai. Vezi operaia Kasai procedeul Sugiura modificat 787 procedura minii libere (freehand) 278-280 proces de atrofie-hipertrofie 642 procesul caudat 14-15, 17, 25, 545, 548-549, 552, 585, 589-590, 605, 611-612, 627629, 633, 667, 681, 687, 695, 713, 731, 738, 1124-1125 procesul papilar 15 procolagenul tip 1 i 2 157 prodiosaina 163 profilaxie profilaxia infeciei 1070-1071 profilaxia rejetului 1071 profilaxia trombozei 639 profilaxie, hepatita viral 800, 811, 815, 819, 821-822 profilaxie, vaccinarea 800, 811, 819 Prograf. Vezi Tacrolimus programul de transplant hepatic naional 901 proiecia ficatului 19 proliferare ductular 923, 929 proliferare celular 156 proliferating cell nuclear antigen. Vezi
I17
Index
antigenul nuclear al proliferrii celulare promotor 803, 805, 824 propranolol 757, 761 prostaciclin 1059 prostaglandina E1 1153 proteaze 643 proteina proteina activatoare 1 159 proteina-1 inflamatorie a macrofagelor 1018 proteine reglatoare ale complementului 1173 proteinele de faz acut 1023 proteinele NOR 165 proteze 775 proteze de dacron 782 protocol de diagnostic 1144 protocol de examinare imagistic 247 protooncogene 159, 162, 173, 1170 proto-oncogenul c-myc 818 protoxidul de azot 1041 pruritul 500-501, 921, 926, 936 pseudoanevrism 225-226, 251, 253, 1075 pseudochisturile 125, 128 pseudogut. Vezi artrita cu condrocalcinoz pseudotumora inflamatorie 144, 379, 381, 539, 942 PTLD. Vezi boala limfoproliferativ posttransplant ptomaina 323 punct Raynaud-Coucoravas 713 puncie 476 puncia aspirativ 276, 525 puncia alb 277 puncia aspiraie injecie 336 puncia biopsie hepatic 187-196, 259, 275-279, 389, 525, 531, 541, 749, 756, 892, 917, 919, 922, 928, 932, 938, 947, 1142, 1145 puncia biopsie citologic 277 puncia biopsie histologic 276 puncia biopsic hepatic laparoscopic 187, 193 puncia biopsic hepatic percutanat 187, 482 puncia biopsic hepatic transjugular 187, 192 puntea de parenchim dintre segmentele III i IV 1099, 1102, 1146 putresceina 165
R
rabdomiosarcomul 146, 405, 475, 941-943 rabdomiosarcomul embrionar 498 radicali liberi de oxigen 162, 854-855 radio-chimioterapia 467 radiofrecven 216, 259, 261, 263, 283, 358, 379, 390, 395, 401, 413, 418, 420, 428, 468, 539, 556, 640 radiografia abdominal simpl 215, 227 radioimunoterapia 467-468 Radioionics - generator de radiofrecven 454 radioterapia 375, 401, 463-469, 488, 516, 530, 943 radioterapia asociat cu chemoembolizare 468 radioterapia asociat cu hipertermie 468 radioterapia conformaional tridimensional 463, 465 radioterapia convenional 463-464 radioterapia cu protoni 463, 466 radioterapia extern 463-466 radioterapia intern 463, 466-467 radioterapia intern selectiv 463, 466-467 radioterapia intraluminal 516 radioterapia intraoperatorie 516 radioterapia metabolic 463, 467 radioterapia stereotaxic 465-466 Radiotherapeutics radiofrecven 454 Rapamicina. Vezi Sirolimus Rapamune. Vezi Sirolimus raport raportul ntre greutatea donatorului i cea a primitorului 1096 raportul ntre volumul grefei i greutatea corporal a primitorului (GRWR) 1109, 1132-1133, 1145, 1149 raportul ntre volumul hepatic rezidual i greutatea corporal a donatorului 1121 raportul ventilaie-perfuzie 1032 rsucirea venei 1154 rata de rezecie hepatic parenchimatoas 661 rata estimat a parenchimului hepatic funcional restant (REPFR) 171 reacia de polimerizare n lan (PCR) 800, 817, 819, 821-823, 893, 1155 reacia gref contra gazd 1022-1023 reacia intradermic Cassoni 327 generator de (SIRT)
reacii serologice 327 receptori receptori de adeziune 1020 receptori de suprafa limfocitari 1013 CD4 1011-1015, 1019-1022, 1164 CD8 1011-1015, 1019-1021, 1164, 1176 CD16 1014-1015 CD19 1014 CD20 1014 CD21 1014 CD28 1013, 1015, 1022 CD32 1015 CD35 1014 CD45 1013, 1019 CD59 1173-1174 CD64 1015 CD80 1013, 1016 CD86 1013, 1015-1016, 1022 CD152 1013 receptori GABA-benzodiazepinici cerebrali 855 receptori pentru lipoproteinele cu densitate joas 1090 receptori somatostatinici 400 recesul lui Rex 16, 24, 26, 34, 545, 547, 567, 598, 650, 665, 672-674, 723, 726, 1146 recidiva 375, 393, 401, 413, 420-422, 1091 reconstrucie reconstrucia arterial 1056, 1150 reconstrucia biliar 1074, 1129, 1133, 1151 reconstrucia MIP i 3D 219, 248 reconstrucia tridimensional a tumorii 465 reconstrucia vascular 404, 1056 reconstrucia venei porte 1129 reconstrucia venelor hepatice 1130 reconstrucia venoas 1150 reconstrucie biliar 1099-1100, 1109 reconstrucie vascular 1099, 1107, 1109 rectocolita ulcero-hemoragic 207 recurena recurena bolii iniiale dup TH 1079 recurena infeciei cu HCV 1079-1080 recurena PBC 1080 recurena PSC 1080 reduced-size liver transplantation. Vezi transplantul cu ficat redus refluxul pancreatico-biliar 474 regenerarea 116-118 regenerarea hepatic 50, 69, 155-172, 1131 regenerarea tisular 155
I18
Index
reglatorul conductanei transmembranare din fibroza chistic 113 regula empiric a lui Launois 696 reintervenia chirurgical 486 reintervenia chirurgical precoce 577, 637 rejetul grefei 251, 1011, 1013, 1017, 10201024, 1056, 1061, 1071-1072, 1074, 1079 rejetul acut 187, 189-190, 1022, 1134, 1144, 1156, 1164, 1173-1174 rejetul cronic 190, 1022, 1061, 1133, 1157 rejetul hiperacut 190, 1022, 1163-1165, 1168, 1173 rejetul precoce 189 relaia litiaz-cancer 473 reovirusul tip 3 914, 924 reperfuzie 1039, 1100 reperfuzia grefei 1131 replaced left artery 544 replaced right hepatic artery 544 replicare replicare viral 799, 804, 808, 812, 814, 817 replicarea ADN 156, 158-161, 164 replicarea hepatocitar 162 restricia de fluide 848 restricia proteic 636 reticulul endoplasmatic reticulul endoplasmatic neted REN 61-62 reticulul endoplasmatic rugos RER 61, 883 reticulul endoplasmatic, hipertrofia 51, 63 retransplantarea 190, 985, 990, 1061, 10721075, 1080, 1083, 1091, 1144, 1153, 1157 retrovirus 1163-1164, 1168-1169 retrovirus recombinat 1169 revrsatul pleural 1077, 1155 revascularizare 1038, 1059, 1073, 1100 reverse transcriptase - PCR 800, 819, 821 rezecia 379, 381 rezecia anatomic 414 rezecia cii biliare 485, 508 rezecia cii biliare principale 487-488, 508-511 rezecia complet a segmentului IV 723 rezecia de carrefour biliar 630 rezecia hepatic 7, 156, 158, 165, 170, 274, 304, 308, 347, 358, 363, 369, 391393, 395, 401, 403-406, 413-414, 420, 422, 453, 477, 484-487, 508, 526, 529531, 533, 539-652, 665-738 rezecia hepatic cu duodenopancrea-
tectomie cefalic 487-488 rezecia hepatic iterativ 308, 393, 401, 420 rezecia hepatic n doi timpi 420 rezecia hepatic la bolnavul cirotic 640 rezecia hepatic laparoscopic 375, 379, 395, 659-662 rezecia hepatic pentru hemangiom 634 rezecia hepatic pentru metastaze 635 rezecia hepatic seriat 428, 540 rezecia lobului caudat 485, 508, 511, 540, 627-628 rezecia lobului ptrat (subsegmentul IVb) 722 rezecia lobului stng "clasic" 726 rezecia marginal 647 rezecia metastazelor hepatice 428, 431 rezecia non-anatomic 414 rezecia R0 509, 511 rezecia R1 509, 511 rezecia R2 509 rezecia segmentelor IVb i V 485-487 rezecia segmentului I. Vezi rezecia lobului caudat rezecia segmentului II 630 rezecia segmentului III 630 rezecia segmentului III, abord laparosco-pic 649 rezecia segmentului IV 631, 720 rezecia segmentului IVb 508, 516 rezecia segmentului V 632, 714 rezecia segmentului VI 633, 715 rezecia segmentului VI, abord laparoscopic 651 rezecia segmentului VII 633, 716 rezecia segmentului VIII 633, 717 rezecia simultan 422 rezecia subsegmentar 642 rezecia subsegmentului IVa 631 rezecia subsegmentului IVb 631 rezecia (supra) hepatic dextromedian 693 rezecii hepatice ex situ 540 rezecii hepatice anatomice 553 rezecii hepatice atipice. Vezi rezecii nonanatomice rezecii hepatice controlate 554 rezecii hepatice iterative 636, 644 rezecii hepatice laparoscopice 646 rezecii hepatice lrgite la vena cav inferioar 540 rezecii hepatice majore 554, 686
rezecii hepatice minore 554, 640 rezecii hepatice seriate 642 rezecii hepatice necontrolate 554 rezecii hepatice nereglate. Vezi rezecie non-anatomice rezecii hepatice non-anatomice 553, 539, 634, 644, 648-649 rezecii hepatice reglate. Vezi rezecii anatomice rezecii hepatice tipice. Vezi rezecii anatomice rezisten vascular periferic 1030 rezistene sistemice 1030 rezonana magnetic nuclear 217, 241, 255, 258, 294, 327-328, 330, 358, 362, 369, 372, 378, 389, 481, 541, 834, 917, 938 ribavirina 808, 815, 1080 rIL-2. Vezi interleukin 2 recombinant riscul de degenerare malign 539 RITA Medical System, Inc. - generator de radiofrecven 454 RMN 527. Vezi rezonana magnetic nuclear Rogiers, Xavier 1098, 1101 Romtransplant, asociaia profesional 901 rou Congo 642 rotaie a ficatului restant 638 rotavirusuri 924 ruptura ruptura chistului hidatic 326 ruptura ficatului 290 ruptura n doi timpi 289 ruptura spontan 290, 370, 375-376 RVBWR. Vezi raportul ntre volumul hepatic rezidual i greutatea corporal a donatorului
S
sngerarea intra- i postoperatorie 640 sarcoidoza 748 sarcomul hepatic 404, 1139 sarcomul embrionar. Vezi sarcomul nedife-reniat sarcomul Kaposi 144, 475 sarcomul mezenchimal. Vezi sarcomul nedifereniat sarcomul nedifereniat 145, 404-405, 942 scatter factor. Vezi factorul de cretere hepatocitar schimbtorul Na+/H+ 113
I19
Index
schimburile respiratorii 1039 schistosomiaza hepatic 748 schwannomul malign 146 scintigrafia scintigrafia cu hematii marcate 372, 532 scintigrafia cu sulf coloidal marcat cu Tc99m 377 scintigrafia hepatic 527 scintigrafia hepato-biliar 917 scintigrafia HIDA 294-295, 314 scizura scizura dorsal 550-551, 567 scizuri portale 21 scizura portal dreapt (lateral dreapt) 21-23, 549, 551-553, 624, 626, 632633 scizura portal principal (sagital, medie) 21, 33, 541, 548, 549, 551553, 569, 564, 578, 583, 585, 590591, 595, 597-598, 631-633, 635, 666, 678, 685, 690-691, 720, 1122, 1126 scizura portal stng (lateral stng) 21-23, 550, 552, 602, 618, 650 scizura porto-ombilical 549-552, 564 scizura transvers 550 scizuri hepatice 21, 549, 564 scleroterapie 750, 760, 1143 scleroterapie endoscopic 206 scleroterapia endoscopic variceal 875 scleroza biliar 469 scoleci 323 scor scorul Child Pugh 554, 835, 869, 1049 scorul Glasgow 295, 857-858, 1002 scorul MELD 837, 839, 1049-1050, 1059 Scorul Traumatic Revizuit 295 scoruri de predicie 639 screening 389 screening pentru virusurile hepatitice 541 secreia de ADH 1031 secretina 108, 112, 115 seciunea parenchimului hepatic 563-564, 572-576, 585, 588, 605, 610, 620, 623, 650, 1099, 1102, 1107 sector sectorul anterior (paramedian) 21-24, 541, 553 sectorul dorsal Couinaud 731 sectorul posterior (lateral) 21-24, 541, 553 sectorectomia anterioar dreapt. Vezi bisegmentectomia V, VIII
sectorectomia posterioar dreapt. Vezi bisegmentectomia VI, VII securitatea segment segmentul I 545-546, 550-552, 590, 612, 627-630, 650, 672, 674, 679, 692-694, 696-698, 701-707, 709, 718, 720, 723, 731, 733, 735, 737-738, 833 segmentul II 23-24, 30, 543, 545, 547, 550, 552, 569, 630-631 segmentul III 23-24, 30, 543, 545, 547, 552, 630-632 segmentul IV 23-24, 33, 543-546, 548-552, 562-563, 567-568, 591-595, 602-603, 605-606, 614, 618-619, 625, 628, 630633, 641, 650 segmentul IX 550, 627-628, 630, 692-693, 697-698, 702, 709, 712, 717-718, 731, 734, 736-738. Vezi lobul caudat, poriunea paracav segmentul V 23-24, 29, 33, 547, 549-550, 553, 609-610, 612, 632-633 segmentul VI 23-24, 29, 33, 547-548, 550, 553, 632-633 segmentul VII 23-24, 29, 34, 547, 549-550, 553, 628, 633, 651 segmentul VIII 23-24, 29, 32, 547, 550, 553, 609, 632-633 segmentaia hepatic 20-24 segmentaia Bismuth 23 segmentaia Couinaud 20-21, 414 segmentaia Goldsmith i Woodburne 23 segmentectomii 562, 627 selecia candidailor pentru transplant 1113 selecia donatorului 1053-1054, 1113, 1115 selectine 1017-1018, 1022 Selector 555 semnul punctului central 527 semnului contrastului sentinel 294 sfincterotomia 204-205 sfincterul Oddi 112, 115 signal transducer and activator of transcription. Vezi traductorul de semnal i activatorul transcripiei silimarina 837 simportul Na+/HCO3- 113 simportul Na+/K+/2Cl- 113 Simulect. Vezi basiliximab simvastatin 1091 sindrom sindromul small-for-size 1132, 1134 oncologic n chirurgia laparoscopic 651
sindromul Alagille 916-917, 929, 935, 11391140 sindromul Beckwith- Wiedemann 138 sindromul Budd-Chiari 23, 189, 223, 255, 347, 605, 771, 782-784, 788, 831, 1029, 1033, 1073, 1076 sindromul carcinoid 388, 405 sindromul Caroli 127, 526 sindromul congenital Klippel-Trenaunay 530 sindromul congenital Parkes-Weber 530 sindromul CREST 132 sindromul Crigler-Najjar 109-110, 182, 1082, 1139 sindromul Crigler-Najjar tip I 960 sindromul Cruveilhier-Baumgarten 770, 776 sindromul Cushing 1078 sindromul de bil groas 916 sindromul de compartiment abdominal 301 sindromul de dispariie a arborelui biliar 190, 1022, 1157 sindromul de reperfuzie 1038 sindromul Dubin-Johnson 106, 109-110, 182 sindromul endocrin 427-428 sindromul Fanconi 900, 902 sindromul Felty 132 sindromul Gilbert 109, 182 sindromul hepato-pulmonar 832, 875-879, 1029, 1032, 1051 sindromul hepato-renal 865-871, 983, 990, 1029, 1049-1050, 1057, 1071, 1143 sindromul Kasabach-Merritt 142, 370, 376 sindromul Peutz-Jeghers 474 sindromul porto-pulmonar 832 sindromul postembolizare 437 sindromul Richner-Hanhart. Vezi tirozinemia sindromul Rotor 109-110, 182 sindromul septic 361 sindromul TORCH 917 sinusoidele sinusoide sinusul cav - Ton That Tung. Vezi jonciunea hepato-cav sinusul porto-ombilical. Vezi recesul lui Rex sinusurile Rokitansky - Aschoff 75 Sirolimus. 900, 1072, 1078, 1157 sistem sistem de epurare artificial 638, 987, 1051, 1165 hepatice. Vezi capilarele
I20
Index
sistem de infuzie rapid 557, 1040 sistem de nclzire a bolnavului 558 sisteme bioartificiale cu celule hepatice umane 984 sisteme bioartificiale cu celule hepatice xenogenice 984 sisteme complexe de monitorizare 558 sisteme suportive hepatice 983 sisteme sistemul sistemul sistemul sistemul Liver 989 sistemul sistemul suportiv suportiv hepatic hepatic extracorporeal HepatAssist 989 extracorporeal LIVER x 2000 system 989 sistemul suportiv hepatic extracorporeal MARS 870, 902, 921, 961, 985, 990 sistemul sisteme suportiv suportive hepatic hepatice extracorporeal MELS 989 intracorporeale 984 sisteme tisulare implantabile 984 sistemul ABO 899 sistemul HLA 899 sistemul MeVis 1117-1118 sistemul port 745 sistemul venei azygos 770 situs inversus 39 size-matching. Vezi potrivirea de mrime slab funcionare a grefei 1101 small cell change. Vezi hepatocite de talie mica modificate / displazice small hepatocellular carcinoma. Vezi carcinomul hepatocelular de talie mic, precoce, incipient Small Particle Iron Oxid. Vezi SPIO soluia de prezervare 1054-1056 soluia Wisconsin (UW) 1055, 1102 somatostatina 760 sonda Sengstaken-Blakemore 760, 1143 spaii portale Kiernan 45, 47, 49 spaiile subfrenice 19 suportive suportiv suportiv suportiv suportiv ELAD hepatice hepatic hepatic hepatic hepatic Artificial extracorporeale 983-984-990 extracorporeal BioLogicDT 985 extracorporeal BioLogicDTPF 985 extracorporeal BLSS 989 extracorporeal
spaiul hepato-duodeno-parieto-colic 19 spaiul perisinusoidal (Disse) 35, 43, 48, 5758, 61, 72 specific pathogen-free 1166 SPF. Vezi specific pathogen-free SPIO 233, 235, 241-243 spironolactona 848 splenectomia 747-748, 777, 786 splenomegalia 748-750, 754, 899, 926, 948 splenoportografia 258 split liver transplantation. Vezi transplantul cu ficat mprit spray-ul cu fibrin 303, 576 SSH. Vezi sisteme suportive hepatice SSHE. Vezi sisteme suportive hepatice extracorporeale SSHE bioartificiale, hibride 983-984, 987989, 990, 1051 SSHE biologice 983-984, 986 SSHE nonbiologice 984-986, 990 stadializarea 857 stadializarea cancerului vezicii biliare 477 stadializarea West Haven 857 standard liver volume. Vezi volum hepatic standard Starzl, Thomas E. 5, 602, 609, 1113, 1134, 1163-1164 STAT 3. Vezi traductorul de semnal i activatorul transcripiei statusul nutriional 540, 969-970, 975 statusul UNOS 839 steatoza hepatic 94, 102, 177, 181, 189, 833, 884, 890, 899, 901, 950, 951, 956, 958, 968, 976, 977, 1054, 1120-1121 steatoza focal hepatic 145 stenoza stenoza arterial 252, 1154 stenoza biliar 208, 247, 251, 260, 310, 1074, 1154-1155 stenoza portal 1154 stenoza trunchiului celiac 248 stenoza vascular 1073 stenoza venei cave inferioare 253 stenoza venei porte 253, 1073 stenoza venelor hepatice 253, 1073 stenozele anastomotice 1154 stenozele inflamatorii ale cii biliare proximale 507 stenozele ischemice multiple ale arborelui biliar 1073 stenozele tardive ale CBP 314 stent biliar 512-513
stent transtumoral 489 sternotomia 560 steroizi steroizi anabolizani 131, 377-378 steroizi androgeni 387 steroizi estrogeni 387 stomac n pepene verde 202 streptozotocin 427 subsegment anterior (IVb) 631 subsegment posterior (IVa) 631 substana stimulatoare hepatic 163 substane endogene benzodiazepin-like 1033 substane heparin-like 1039 suine transgenice 1166 suportul nutriional 976 suprancrcare lichidian 1061, 1073 supuraii hepatice 311, 361, 539 supuraii perihepatice 638 susinerea donatorului 1004 suturi stenozante 638
an anul antero-posterior stng. Vezi anul ombilicoaranian anul Arantius 697 anul hilar transvers Haller 14, 667 anul ombilicoaranian 14, 668, 676, 684, 695-696, 699-701, 721-722, 725-729, 738 anul Rouvire - Gans. Vezi incizura Rouvire - Gans anul sagital drept 14 anul sagital stng 14, 21 anul venei cave inferioare 14-15 anului procesului caudat (Rouvire) 680 oc toxico-septic 361 unt untul cavo-mezenteric termino-lateral 779 untul coronaro-cav 781 untul intracav 306-307 untul LeVeen. Vezi untul peritoneovenos untul mezenterico-cav 777 untul mezenterico-cav latero-lateral n H 767, 777 untul neselectiv porto-cav 771 untul omfalo-cav 776 untul peritoneo-jugular 1076
I21
Index
untul peritoneo-safen 791 untul peritoneo-venos 789, 791 untul porto-cav 29-30, 83, 227, 749, 753, 761, 773, 1130 untul porto-cav calibrat 781 untul porto-cav latero-lateral 774 untul porto-cav latero-lateral prin interpoziie de protez vascular 775 untul porto-cav latero-lateral transpedicular 775 untul porto-cav termino-lateral 768, 774 untul porto-cav termino-lateral dublu 775 untul porto-cav temporar 1062-1063 untul porto-cav troncular experimental 767 untul porto-renal stng 775 untul porto-sistemic 855 untul porto-sistemic intrahepatic transjugular 189, 259, 263-264, 751, 755, 761, 767-768, 784, 789, 845, 849, 870, 921, 948, 951, 1049, 1057, 1143, 1154 untul porto-sistemic selectiv 779 untul spleno-renal distal 748, 767, 780781 untul spleno-renal proximal 776 unturile arteriovenoase 1031-1032 unturile vasculare intrapulmonare 875, 877, 879, 1140, 1059
tehnica piggy-back modificat de Merenda 1091 tehnica split-liver 168, 297 tehnica Belghiti 1037, 1066 tehnica Couinaud de hepatectomie dreapt extraglissonian 679, 690, 701 tehnica hepatectomiei la donator 1121 tehnica Launois 682-684, 701, 707, 709, 713, 715, 717, 720, 725 tehnica Lazorthes 680, 711 tehnica Margreiter 1065 tehnica rapid de prelevare 1054 tehnica segmentectomiei descris de Hasegawa 642 tehnica split-liver in situ 1098 tehnica split-liver ex situ 1098, 1100 tehnica standard de prelevare 1054 tehnica Takasaki 690 tehnica Ton That Tung 684, 701, 707, 710, 713, 715, 717, 719-720, 724 tehnica triangulaiei 1130 tehnici extraglissoniene hilare 711. Vezi tehnica Takasaki. Vezi tehnica Couinaud. Vezi tehnica Lazorthes. Vezi tehnica Launois telomere 158 tenia echinococcus tenia echinococcus granulosus 321-323 tenia echinococcus multilocularis 321, 323 tenia echinococcus oligarthus 321, 323 tenia echinococcus vogeli 321, 323 terapie terapia anti-fibrotic 836
testul respirator cu 14C-galactoz 183 testul respirator cu aminopirin 183 testul sudorii 750 tetraclorura de carbon 155, 166 tetratiomolibdatul 903-904, 954 TGF a. Vezi factorul de cretere transformant alfa TGF-1 166 esut hepatic heterotopic 38 thorotrast 404 timdin kinaza 165, 643 timing of transplantation 1050. Vezi momentul operaiei timp de ischemie 1074, 1121 timpul de ischemie cald 1131 timpul de ischemia rece 1101, 1153, 1157 timpul de protrombin 177, 184 timpul de sngerare 280 TIPS. Vezi untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) tiroxina 98-99, 111 tirozinemia 935, 944, 958-959 tirozinemia ereditar 387, 1139 Tissucol 576-577, 611, 637, 649 TNF. Vezi factorul de necroz tumoral TNFalfa 968 Todani, clasificarea 526 tolerana imun 900, 1164 tomografia computerizat 215-241, 243, 247258, 260-264, 266, 276, 292-294, 327328, 357, 362, 372, 378-379, 389-392, 396, 398, 400-404, 414, 419, 443, 455, 481, 502, 524-525, 527, 540, 830, 834, 937, 1142 tomografia tridimensional 418, 420, 732 tomografie computerizat mod spiral 216, 226, 237, 240-241, 243, 283, 314 Ton That Tung 564, 573, 588, 598, 605, 611, 614, 620, 624 topografia ficatului 19 totally replaced hepatic artery 544 toxicodependen 1034 tracturi (spaii) portale 45 tracturi portale interlobulare 45 traductorul de semnal i activatorul transcripiei 159 trana hepatic 576-577, 587, 598, 605, 610, 637 transaminarea 97-98 transaminaze. Vezi aminotransferaze transcitoz 53 transcripie 802-803
T
T3. Vezi triiodotironina T4. Vezi tiroxina Tachocomb 303, 576-577, 587, 598, 611, 637, 642, 645, 648-649, 651, 661 Tacrolimus 190, 900, 1033-1034, 1071-1072, 1077-1078, 1152-1153, 1156-1157 tamoxifen 401, 439 tamponada cu balon 760 tamponamentul (packing) perihepatic 300302, 308 TC. Vezi tomografia computerizat tehnica tehnica crush-clamp. Vezi fractura instrumentar a parenchimului tehnica piggy-back 900, 1037, 10651066, 1091, 1100, 1130, 1150, 1154, 1164
terapia endoscopic 205 terapia estrogenic 369 terapia fotodinamic 401 terapia genic 884 terapia nutriional 969-971, 977-978 terapia punte 983, 989 terapia radio-intervenional 249 teratomul 130, 382, 942 terenul bolnavului 636 termoterapia 263 test teste biochimice 177 teste funcionale hepatice 177-179, 182 teste psihometrice 857 teste serologice 524 testul cross-match pozitiv 1071 testul cu xilin 1153 testul de fixare a complementului 327 testul PIVKA II 388
I22
Index
transdifereniere celular 155 transductor 215-216, 244, 273, 275, 278 transductor "side-fire" 244 transductori ordinari 278 transductori speciali 276, 278 transfer genic transferul genic prin celule stem embrionare 1169 transferul genic prin retrovirusuri 1169 transferina 99-102, 889-890, 892 transformarea nodular a ficatului 831 transforming growth factor alpha. Vezi factorului de cretere transformant transfuzia 193 "Transjugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt". Vezi untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) transmitere, hepatita viral 797-798, 801, 805, 810-812, 815-816, 819 transparietocolangiografia. Vezi colangiografia percutanat transhepatic transplantul hepatic 4, 7, 156, 161, 168, 179, 183-184, 187-190, 201, 208, 215, 217, 246-247, 263, 307, 357-358, 379, 389, 393, 395, 401, 404, 428, 431, 526, 529, 531, 544, 636, 748-749, 762, 767, 771, 784, 810-811, 819, 822-823, 835, 837, 843, 849, 870, 879, 884-885, 894, 899, 904, 916, 921, 933, 941-946, 950, 954961, 973, 975, 977, 983, 1011, 10221023 transplantul hepatic auxiliar 901, 1165 transplantul auxiliar de ficat porcin 1165 transplantul hepatic domino 394, 899, 901, 1089-1091 transplantul hepatic domino mprit (domino split-liver transplantation) 1089 transplantul hepatic de la donator viu 156, 217, 394, 899, 902, 1113, 1129, 1144 transplantul hepatic de la donator viu la adult 1113-1134 transplantul hepatic de la donator viu la copil 1113-1114 transplantul hepatic ortotopic 508, 983984, 1029, 1034, 1049-1083 transplantul hepatic ortotopic auxiliar parial 1050-1051 transplantul hepatic ortotopic, tehnica 1061 transplantul hepatic pediatric 944-962, 1096, 1139-1157
transplantul hepatic pediatric livingrelated 1145 transplantul hepatic xenogenic 984 transplantul hepatic, contraindicaiile absolute 1029 transplantul hepatic, indicaii 1029 transplantul small-for-size 1134 transplantul living-donor. Vezi transplantul de la donator viu transplantul living-related. Vezi transplantul de la donator viu transplantul split-liver. Vezi transplantul cu ficat mprit transplantul cardiac 1089 transplantul cu ficat mprit 156, 168, 899900, 1097-1105, 1145 transplantul cu ficat mprit convenional 1098-1105 transplantul cu ficat mprit pentru doi primitori aduli 1095, 1105-1109 transplantul cu ficat redus 900, 1095-1097, 1145 transplantul cu hemificat stng 902 transplantul multivisceral 944 transplantul de hepatocite 949, 954, 984, 1051 transplantul renal 1089 transportori pentru glucoz 85 transportul facilitator de glucoz 86-87 transseciune transseciunea esofagian 748 transseciunea esofagian manual i mecanic 785, 787-788 transseciunea i devascularizarea esofagian 768 Trasylol. Vezi inhibitorul kalicreinei tratament tratamentul adjuvant 488, 516 tratamentul chelator 900, 903-904 tratamentul miniinvaziv 363 tratamentul laparoscopic al chistului hidatic hepatic 348 tratamentul multimodal 395, 943 tratamentul paleativ 488 tratamentul percutanat al leziunilor chistice hepatice 260 tratamentul percutanat al tumorilor maligne hepatice 261 tratamentul prin radiofrecven 263 traumatism traumatismele abdominale 531 traumatismele cii biliare principale 314
traumatismele prin decelerare 290 traumatismele prin strivire 290 traumatismele vezicii biliare 313 traumatismul biliar, imagistica 229-230, 260 traumatismul hepatic 289-313, 357, 539, 570 traumatismul hepatic, imagistica 228 traumatismul vascular, imagistica 228-229 triade portale 43, 45, 47 triangularea anastomozei hepatico-cave 1100, 1104, 1150-1151 trientine. Vezi trietilentetramina trietilentetramina 903-904, 954 trifurcarea trunchiului venei porte (VP) 667 trigliceride 90-91, 93 triiodotironina 111 trisegmentectomie 602, 609, 612-614 trisegmentectomia IV, V, VIII 614 trisegmentectomia IVb, V, VI 612 trisegmentectomia V, VII, VIII 618 triunghi triunghi de inserie posterioar a ligamentului falciform 686 triunghiul colecistohepatic 669 triunghiul posterior de atac 561, 579, 691, 1146 trocar 540, 648-649, 651-652, 660 trombi tumorali intravasculari 274 trombina 576 trombocitopenia 404, 754, 758, 832, 1032 tromboelastograma 1036, 1039-1040, 10421044 tromboza 223-224, 226, 237, 248, 250-253, 255, 257-258, 264, 1073, 1151 tromboza acut precoce a arterei hepatice 1073 tromboza acut precoce a venei porte 1073 tromboza arterei hepatice 252, 357-358, 1061, 1075, 1095, 1133-1134 tromboza arterial 1153-1154 tromboza arterial cronic 251 tromboza axului spleno-portal 778 tromboza hepatico-cav 1104 tromboza untului porto-sistemic 784 tromboza untului spleno-renal 778 tromboza portal cruoric 255 tromboza venei cave inferioare 253, 301, 1073 tromboza venei porte 248, 253, 469, 541, 638, 755-756, 772, 776, 788, 835, 857, 1051, 1067, 1141, 1154
I23
Index
tromboza venelor hepatice 223-224, 253 trunchi venos comun 1066 trunchiul celiac 1096, 1098-1099, 1101-1102, 1104 trusa de chirurgie hepatic 555 tuber omentale. Vezi tuberozitatea omental tuberculoza peritoneal 847 tuberozitatea omental 15 tubul Kehr. Vezi drenajul biliar extern cu tub Kehr tubul T. Vezi drenajul biliar extern cu tub Kehr tulburri de coagulare 193, 1140, 1143 tulburri de hemostaz 277 tumor necrosis factor. Vezi factorul de necroz tumoral tumora tumora Klatskin 399, 540, 627, 631 tumora miofibroblastic. Vezi pseudotumora inflamatorie tumorile benigne ale cilor biliare 496 tumorile benigne ale vezicii biliare 483 tumorile cii biliare 275 tumorile cii biliare proximale 495 tumorile hepatice 188, 358, 443, 934, 1119 tumorile hepatice benigne 230, 235, 369382, 507, 539, 659 tumorile hepatice maligne primare 262, 385-410, 540, 659 tumorile lipomatoase 235 tumorile metastatice. Vezi metastazele hepatice tumorile mezenchimale 141, 475, 941 tumorile neuroendocrine 141 tumorile neuroendocrine pancreatice 427 tumorile esutului adipos 144 tumorile vasculare 141
uree 96-97 ureogeneza 43 urografin 394 Ursofalk 1143
645, 647, 1091 vena hepatic dreapt 18, 21, 30, 32-33, 532, 1066, 1107, 1118, 1122, 11251126, 1128-1131 vena hepatic medie 21, 33, 170-171, 679, 686, 1097, 1100, 1107, 1117,
V
vaccinul antihepatitic B 390 vanishing bile duct syndrome. Vezi sindrom de dispariie a arborelui biliar variante ale arterei hepatice 1146 variante anatomice 248, 264, 1096 varice 752 varicele ectopice 753 varicele esofagiene 201-202, 752, 760761, 780 varicele esogastrice 206, 752 varicele gastrice 753, 761 varicele periombilicale 752 varicele recto-sigmoidiene 204 varicele spleno-renale 752 varicela 1141, 1155 vas canopic 3 vascular endothelial growth factor. Vezi factorul de cretere al endoteliului vascular vascularizaia intratumoral hepatic 282 vascularizaia segmentului IV 1100, 1104, 1149 vasopresina 759-760 vena 532 vena anterioar sau paramedian stng 665 vena cav 1097, 1100, 1107, 1122, 1125, 1130-1131, 1133 vena cav inferioar 13-16, 18, 20, 23, 26, 30, 32-36, 43, 48, 306, 388-389, 404, 417, 539-540, 542, 548-552, 561, 569-570, 572, 577-579, 583-
1122-1123, 1126, 1128 vena hepatic stng 21, 30, 32, 34, 686, 1096-1100, 1102, 1107, 1146, 1148-1149, 1151 venele hepatice accesorii 32-33, 687, 1066, 1117, 1125, 1130-1131 venele accesorii ale hemificatului drept 552 venele hepatice ale lobului caudat 32, 34, 697 vena mezenteric vena mezenteric inferioar 745, 768, 770 vena mezenteric superioar 745, 768769, 779, 1051, 1067 vena ombilical 254-255, 770, 776 vena port 14-15, 23, 25-27, 29-30, 35-36, 43, 47, 53, 67, 170-171, 255, 389, 416, 420, 508-509, 542-547, 562-563, 567569, 574, 578, 580-581, 587-588, 593595, 600, 603, 607, 611, 615-616, 618, 632, 644, 744-745, 755, 768-769, 772, 775, 1034, 1036-1038, 1051, 1054, 1061-1063, 1070, 1096, 1099-1100, 1102, 1107, 1123-1124, 1129-1131, 1146-1147, 1149-1150, 1154 vena port dreapt 510, 532, 545-546, 580-581, 587-588, 603, 607, 665667 vena port stng 510, 542, 545-546, 567-568, 587-588, 594, 600, 603, 607, 611, 665, 672, 1099, 1102, 1146-1147, 1149 vena posterioar a segmentului VIII 691 vena renal 776-777 vena renal stng 769, 780-781 vena retrohepatic inferioar dreapt 681, 687, 716 vena splenic 744-745, 748, 752, 768-769, 776-777, 780-781 vena suprarenal dreapt 582-583 vene spiegeliene. Vezi venele hepatice ale lobului caudat venele advehente 28 venele interlobulare 47 venele ombilicale 27-28, 38
U
ulcer ulcerul duodenal 203 ulcerul gastric 203 ulcerul gastric hemoragic 206 ulcerul hemoragic 203 ulcerul hemoragic, tratament endoscopic 203 UltraCision 660-661 ultrasonografia 194. Vezi ecografia unghiul de inciden 278
586, 589-590, 595, 600-601, 603, 606, 608, 614, 617, 619, 623, 627630, 633-634, 671, 686, 745, 772, 774, 778-779, 1062-1063, 10651068, 1090, 1150 vena central 46, 48-51 vena coronar 781 vena coronar a stomacului 254-255, 768, 770 venele hepatice 15, 18, 20-21, 23, 26, 3235, 43, 48, 69, 74, 389, 530, 540, 542, 547, 549, 569, 571, 574, 612, 615, 632,
I24
Index
venele porte accesorii 29 venele redvehente 28 venele retrohepatice 1125 venele viteline 27 venotomia VCI 1130-1131, 1154 ventilaia mecanic cu presiune pozitiv la sfritul expirului (PEEP) 689, 699 venule venul centrolobular. Vezi vena central venulele hepatice 43, 46-48, 50, 75 venulele hepatice de racord 46-47 venulele hepatice eferente centrale 43 venulele portale 47, 50 verde indocianin, testul cu 171, 391, 541, 640 vestibulul bursei omentale 17 vezica biliar 43, 70, 74-77, 310, 313 vezica de porelan 473, 483 vezicule fiice 329 viabilitatea segmentului IV 1101-1102, 1104, 1146 vimentina 138 virus virusul endogen porcin 1172 virusul Epstein-Barr 1077, 1142, 1153, 1155 virusul hepatitic A 797-800, 914 virusul hepatitic B 387, 799, 801, 804-808, 810, 934 virusul hepatitic C 387, 811-815, 934, 1117, 1134 virusul hepatitic D 801, 816-817, 819 virusul hepatitic E 819-821, 1172 virusul herpes simplex 1071, 1142, 1155, 1164 virusul imunodeficienei umane 1142 virusul SEN 822 virusul TT 821-822 virusul varicelo-zosterian 1142, 1153 virusurile hepatitice 1164 vitamine vitamina A 100, 837, 965 vitamina B12 99-100, 116 vitamina C 894 vitamina D 100, 965, 976, 978 vitamina E 837, 920-921, 965, 970 vitamina K 100, 184, 193, 950, 966, 1143 vitaminele B 100 vitaminele E i C 100 VLDL. Vezi lipoproteinele cu densitate foarte joas volum hepatic standard 1131 volumetrie 1107, 1116-1117-1118
volumetria hepatic 164, 217, 541, 642, 1145 volumetria RMN 168 volumetria TC 158, 168-170 volumul circulant efectiv 1031 volumul parenchimului hepatic rezidual 420 vomica hidatic 326, 347
W
water jet. Vezi disectorul cu jet de ap wedge resection 484 whole brain death. Vezi moarte a ntregului creier, conceptul de
X
xantelasme 832, 926, 955, 960 xenoanticorpi 1175 xenotransplantul 899, 902, 1163-1177 xenozoonoze 989
Z
Zenapax. Vezi daclizumab zincul (Zn) 101, 859, 904, 954, 966 zona de injurie termic 454 zona I (periportal) a lobulului 156 zona periculoas Launois 709 zone libere de fier 133
I25

I. Popescu - Chirurgia Ficatului 2004

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

I. Popescu - Chirurgia Ficatului 2004

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

CHIRURGIA FICATULUI

EDITURA UNIVERSITAR CAROL DAVILA BUCURETI - 2004

Lucian Sorin ANDREI Dr., Asistent cercetare tiinific,

Roman A. BLAHETA PD Dr. phil. nat.

Toader Dnu ANDRONESI Dr., Asistent cercetare

Mirela BORO Dr., Medic specialist radiolog

Rodica ANGHEL Profesor Dr., Medic primar oncolog

Ionel CMPEANU General de brigad, Confereniar Dr.

Silviu CIUREA ef de lucrri Dr., Medic primar chirurg

erban BANCU Confereniar Dr., Medic primar chirurg

Adina CROITORU Dr., Medic primar oncolog

Mircea DICULESCU Profesor Dr., Medic primar

Ioana LUPESCU ef de lucrri Dr., Medic Primar

Massimo MALAG Fachartzt fur Chirurgie

Teohari tefan MARINESCU Dr., Medic primar

Liana GHEORGHE ef de lucrri Dr., Medic primar

Corneliu MATEESCU Cercettor principal gradul I

Mihnea IONESCU Confereniar Dr., Medic primar

Mihaela PAN Dr., Medic rezident

Andrei STIEBER MD, FACS, Associate Professor of

Irinel POPESCU Profesor Dr., Medic primar chirurg.

Laureniu M. POPESCU Prof. Dr.; Dr. h. c.

Horst Gnther RAU Prof.Dr.med.

Rosana - Maria Cristina TURCU Dr., Medic specialist

Friedrich Wilhelm SCHILDBERG Prof. Dr. med. Dr. h.c.

Liviu VLAD Profesor Dr., Medic primar chirurg

Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Fig.1 Vas canopic

Irinel POPESCU - ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Irinel POPESCU - ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

Fig.4 Ion Fgranu

Fig.6 Dumitru Burlui

Fig.7 Ion Juvara

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Fig.8 Dan Setlacec

Irinel POPESCU - ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Fig.7 Ligamentul hepato-gastro-duodenal. 1. pars condensa 2. pars flaccida 3. pars vasculosa

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Fig.9 Proiecia ficatului pe peretele anterior abdominal.

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Hemificatul drept Hemificatul stng Fig.10 Sectoarele i scizurile ficatului.

Sectorul lateral (posterior) drept

Sectorul lateral (posterior) stng

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI

Fig.14 Distribuia intrahepatic a arterei hepatice (AH) proprii.

Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI