Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
TRATAMENTUL ANTICOAGULANT ~ N P R A CT I CA ME DI CA L |
Partea I
P ro f . Dr. L e o n i d a G h e ra s i m ( B u c u re [ t i ) , Dr. { e rb a n B \ l \ n e s c u ( B u c u re [ t i ) , D r. A d ri a n a I l i e [ i u ( B u c u re [ t i )
INTRODUCERE
Tratamentul anticoagulant (AC) este unul dintre cele mai comune tratamente din medicin dup antibioterapie. El este ntrebuinat pe termen scurt sau lung (chiar nedeterminat) n multiple specialiti medicale: cardiologie, medicin intern, chirurgie cardiovascular, neurologie, ortopedie, obstetric-ginecologie, chirurgie general etc. Pentru cardiologie tratamentul AC are o mare valoare, att sub aspect profilactic ct i curativ. Prevenirea i tratamentul tromboembolismului venos, a obstruciei arteriale acute, a infarctului miocardic acut i a sindroamelor coronariene acute, fibrilaia atrial valvular i non-valvular, valvulopatiile reumatismale i protezele valvulare, cardiomiopatiile dilatative i insuficiena cardiac congestiv, cardiologia intervenional (PTCA, stent, etc) reprezint principalele indicaii ale AC n cardiologie. Interesul pentru tratamentul anticoagulant a crescut n ultimul timp datorit folosirii din ce n ce mai largi a heparinelor cu mas molecular mic i asocierii cu alte medicamente antitrombotice (trombolitice, antiagregante plachetare). Eficacitatea tratamentului AC este dovedit n practica clinic i a fost demonstrat de multiple studii clinice controlate multicentrice. Majoritatea studiilor au fost publicate n ultimul deceniu i ele au adus date de prim importan pentru medicina bazat pe evidene. Eficacitatea tratamentului AC este ns strict corelat cu sigurana sa i cu standardele de control ale unei anticoagulri optime. Att pentru heparina nefracionat (standard), ct i pentru anticoagulantele orale au fost precizate nivelele optime de anticoagulare pentru majoritatea indicaiilor terapeutice: aPTT ntre 1,5-2,5 ori valoarea normal (sau 50-70 sec) pentru heparinoterapie i INR 2,0-3,0 pentru anticoagulantele orale. Folosindu-se aceste standarde, riscurile folosirii AC sunt acceptabile cu un raport beneficiu-risc net favorabil beneficiului. Sngerrile majore ar fi de 1% pe an (la loturile de control 0,9% pe an) i hemoragiile cerebrale de 0,3% pe an (la martori 0,1% pe an). 89
Ghidul de tratament AC care va apare n dou pri ncearc s actualizeze, n primul rnd pentru cardiologi, interniti i medicii practicieni, principalele noiuni legate de medicaia anticoagulant actual i indicaiile sale, precum i tehnica de tratament i beneficiile care se obin n diferitele situaii clinice n care sunt utilizate acestea.
Manifestrile clinice induse de apariia trombozei arteriale sunt determinate de ischemia tisular prin oprirea fluxului sanguin sau embolizare n aval. Trombii venoi apar n majoritatea cazurilor n sistemul venelor membrelor inferioare i se produc prin staz local cu activarea procesului de coagulare; trombocitele joac un rol secundar n acest tip de tromboz. Tratamentul anticoagulant este cel mai util, n timp ce medicamentele antiagregante plachetare sunt puin eficiente. Tromboza venoas este adesea asimptomatic mai ales n sistemul venos profund. Simptomele apar atunci cnd procesul trombotic determin inflamaia peretelui venos, obstrueaz complet fluxul sanguin sau determin embolii pulmonare. Complicaiile cele mai redutabile sunt determinate de consecinele tromboembolismului pulmonar; hipertensiunea venoas periferic i sindromul posttrombotic pot fi responsabile de suferine algice ale membrelor inferioare i de impoten funcional. Trombii intracardiaci apar numai n condiii patologice n care leziunile endocardului valvular sau parietal se asociaz cu staz. Patogenia trombozei intracardiace este dominat de activarea procesului de coagulare, dei agregarea plachetar are rolul ei mai ales n leziunile endocardului valvular. Aceti trombi apar pe valve patologice native, proteze valvulare sau n zone de liz a endocardului parietal ventricular (ex. infarctul miocardic acut antero-apical sau unele forme de cardiomiopatii restrictive). Staza determinat de dilataia cavitar atrial (fibrilaie atrial cu sau fr valvulopatie mitral) sau ventricular (anevrisme postinfarct) este un fenomen contributiv important. Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul curativ i profilactic al acestui tip de tromboz; exist argumente pentru un beneficiu suplimentar prin adugarea antiagregantelor plachetare la anticoagulante n cazul protezelor valvulare. Trombii intracavitari sunt n general asimptomatici; ei pot da n mod excepional manifestri de obstrucie a fluxului intracardiac cnd sunt voluminoi. Mult mai frecvent apar embolii sistemice cu consecine invalidante pe termen lung; cele mai redutabile sunt accidentele vasculare cerebrale embolice. Tromboza microcirculaiei apare n coagularea intravascular diseminat sau n alte suferine hematologice grave cu patogenie incomplet cunoscut (purpura trombotic trombocitopenic, sindromul Gasser etc.). Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul coagulrii intravasculare diseminate i mult mai puin eficace n celelalte situaii. Microtrombozele extinse pot determina manifestri ischemice. Corzile de fibrin din circulaia capilar pot fragmenta eritrocitele i produc anemie microangiopatic. Consumul de factori ai coagulrii i de trombocite poate duce la apariia manifestrilor hemoragice. Pe msur ce trombii se nvechesc, ei sufer modificri structurale progresive. Agregatele plachetare se dizolv i sunt nlocuite treptat de fibrin. Cheagul bogat n fibrin poate fi lizat prin enzime proteolitice endogene sau administrate terapeutic. Factori chemotactici variai eliberai din trombocitele agregate sau fragmente ale factorilor coagulrii atrag leucocitele la acest nivel. Ptrunderea fibroblatilor provenii de la nivelul peretelui vascular n reeaua de fibrin duce la organizarea fibroas a trombilor. 91
I. HEPARINA
Heparina nefracionat este un glicozaminoglican format dintr-un amestec de polizaharide cu lungime i mas molecular variabile: ea este compus din 14-100 monozaharide cu mas ntre 3000 i 50.000 de daltoni (n medie 50 de monozaharide, greutate molecular 15.000). Se extrage din submucoasa intestinului de porc sau din plmn bovin, ceea ce poate avea importan asupra dozei anticoagulante eficace. Efectul terapeutic al heparinei a fost descoperit de McLean n 1916, iar dup mai mult de 20 ani s-a demonstrat c pentru aciunea ei anticoagulant este necesar un cofactor plasmatic. Cofactorul seric al heparinei a fost denumit antitrombin III (AT III) n 1968 de ctre Abildgaard. Mecanismul complet de aciune al heparinei a fost descris de Rosenberg i Lindahl n anii 70.
realizat inactivarea trombinei prin cuplajul cu AT III, heparina se poate disocia de acest complex i este capabil de a reaciona cu alt molecul de AT III liber din plasm. O molecul de heparin poate conine pe lungimea ei mai multe secvene pentazaharidice responsabile de efectul anticoagulant i poate activa teoretic mai multe molecule de AT III. Aciunea anticoagulant a heparinei dup administrarea intravenoas este aproape instantanee, dar imprevizibil i dependent de muli factori biologici. Complexul heparin-AT III poate inactiva i ali factori activai ai coagulrii pe lng trombin: Xa, XIIa, XIa i IXa. Trombina i factorul Xa sunt cei mai sensibili la inactivare; raportul ntre capacitatea de inactivare a trombinei fa de a factorului Xa de ctre heparina nefracionat este 1/1. Neutralizarea factorului Xa de ctre heparin se poate face i direct, fr a necesita neaprat cuplajul heparin/AT III. Heparinele cu lanuri mai lungi de 24 de monozaharide la concentraii plasmatice mai mari dect cele folosite curent n practic au efect anticoagulant mediat i de ctre antitrombina II (cofactorul plasmatic II). Heparinele care au lanuri polizaharidice mai scurte de 18 uniti nu pot lega concomitent AT III i trombina; din acest motiv aceste heparine cu mase moleculare mici nu au efect asupra trombinei ci inactiveaz specific factorul Xa. n practic dup administrarea unei heparine nefracionate intravenos numai o treime din molecule se leag de AT III i produc efectul anticoagulant. Restul de dou treimi sunt fie inactivate prin fixare pe diverse substraturi celulare sau prin inhibitori specifici, fie sunt lipsite de efect farmacologic deoarece nu posed secvena pentazaharidic anticoagulant. Heparina are efect antiplachetar in vitro i poate inhiba agregarea trombocitelor. Activitatea antiagregant a heparinei poate contribui la efectele ei hemoragice independent de aciunea anticoagulant. Heparina se leag de endoteliu, crete permeabilitatea capilar i inhib proliferarea celulelor musculare netede. Totalitatea efectelor biologice ale heparinei nefracionate sunt enumerate n tabelul I. Tabelul I. Aciunile biologice ale heparinei Efectele asupra coagulrii l Activarea AT III cu inactivarea trombinei i a factorilor Xa, IXa, XIIa, XIa l Activarea cofactorului II al heparinei (AT II) i inactivarea trombinei l Creterea efectului fiziologic al heparinei endogene i legarea de endoteliu cu favorizarea efectelor antitrombinice l Blocarea activrii trombinei de ctre plasmin Efectele asupra plachetelor l Inhib agregarea plachetar indus de trombin l Inhib aderarea trombocitelor n zonele de leziune endotelial n combinaie cu prostaciclina l Inhib factorul von Willebrand
93
continuare Tabel I Aciuni asupra endoteliului l Restabilirea electronegativitii endoteliului i efect protector fa de factorii lezionali l Eliberarea de factor de relaxare derivat din endoteliu (EDRF) l Stimularea migrrii endoteliale i a angiogenezei l Inhibiia proliferrii celulelor musculare netede l Contracararea efectelor factorului de cretere derivat din plachete (PDGF) Alte aciuni l Inhib eliberarea enzimelor lizozomale leucocitare i geneza radicalilor liberi l Crete eficiena superoxid dismutazei l Previne chemotaxia neutrofilelor l Inhib aderarea virusurilor la membranele celulare l Previne vasospasmul indus de trombin l Elibereaz lioproteinlipaz l Inhib activarea complementului
Tabelul II. Modul de administrare i dozele de heparin utilizate n clinic Administrare intravenoas continu l 5000 U bolus IV pentru aciune anticoagulant imediat l ntre 800 U i 1500 U pe or (doza medie 32.000 U pe 24 ore) pe sering automat sau picurtor automat l doza dup tratament trombolitic: 1000 U pe or (24.000 U/zi) Administrare subcutanat pentru anticoagulare complet l 5000 U bolus IV pentru aciune imediat l doza medie 35.000 U pe 24 ore n dou administrri egale, fracionat la 12 ore Heparina este metabolizat prin dou procese diferite: unul rapid i saturabil i unul lent cu cinetic de ordinul unu, nesaturabil. Mecanismul rapid este dependent de fixarea heparinei pe endoteliu i macrofage i este ulterior inclus n celul i depolimerizat; la doze terapeutice majoritatea heparinei este metabolizat prin acest mecanism. Eliminarea heparinei prin mecanismul lent se face la nivel renal, necesitnd reducerea dozelor n insuficiena renal. Din cauza celor dou mecanisme de eliminare diferite efectul anticoagulant nu este liniar, dei intensitatea i durata anticoagulrii cresc prin creterea dozelor administrate. Timpul de njumtire crete de la 30 min pentru un bolus de 25 U/kg la 60 min pentru 100 U/kg sau la 150 min pentru 400 U/kg.
ntre 50 i 70 sec. Acesta corespunde unei concentraii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4 U/ml. La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic crete, pentru a deveni apreciabil peste 90 sec. Riscul de hemoragii crete la doze mari de heparin, dup tratament trombolitic, n legtur cu proceduri invazive (coronarografie i/sau angioplastie), traumatisme sau intervenii chirurgicale recente i defecte preexistente ale hemostazei. O nomogram de ajustare a heparinei administrat IV continuu este prezentat n tabelul III. Tabelul III. Protocol de ajustare a dozelor de heparin n funcie de aPTT. Bolus IV de 5000 U urmat de administrare IV continu 32.000 U/24 h. Primul aPTT se msoar dup 12 ore de la nceputul perfuziei, doza de heparin se ajusteaz dup protocol, aPTT se determin din nou la intervalele de timp expuse n ultima coloan (dup GUSTO III Investigators - 1997) APTT (sec) < 40 40-49 50-75 76-85 86-100 101-150 > 150 Repetare Oprirea Schimbarea dozei Repetarea bolus (U) perfuziei (min) perfuzate (U/h) aPTT 3000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 60 60 + 100 + 50 0 -- 50 -- 100 -- 150 -- 300 dup 6 h dup 6 h dimineaa urmtoare dimineaa urmtoare dup 6 h dup 6 h dup 6 h
l Heparina nu inactiveaz trombina i factorul Xa din interiorul trombului deoarece complexul heparin/AT III este voluminos i nu penetreaz reeaua de fibrin. Trombul deja format acioneaz ca un rezervor de trombin i promoveaz extinderea trombozei. l Dei inhib agregarea plachetar prin inactivarea trombinei, heparina ar putea avea i efecte proagregante plachetare favoriznd sinteza de tromboxan A2 i crescnd sensibilitatea plachetelor la ADP i epinefrin. Creterea agregrii plachetare ar putea fi responsabil de fenomenul de rebound al fenomenelor trombotice la oprirea tratamentului cu heparin cnd efectul antitrombinic dispare. Un alt efect nedorit al heparinei asupra plachetelor este trombocitopenia mediat imunologic, care apare dup 4-14 zile de la nceputul tratamentului. l Indicele terapeutic al heparinei este destul de redus, limita ntre efectul terapeutic i cel hemoragic fiind foarte sczut. O parte din aceste dezavantaje au fost ndeprtate odat cu apariia heparinelor cu mas molecular mic i a antitrombinicelor directe de tipul hirudinei.
agulante orale, care se continu apoi pn la 3 luni. Grupele de pacieni cu IMA i indicaie de anticoagulare prelungit sunt: IM-Q cu localizare anterioar, disfuncie VS sever, insuficien cardiac congestiv, istoric de embolism sistemic sau pulmonar, fibrilaie atrial, dovada ecocardiografic a trombozei murale sau expansiunea precoce cu anevrism ventricular acut. 4. pentru prevenia reocluziei coronariene precoce dup tratament trombolitic, mai ales dup activator tisular de plasminogen. Se administreaz 1000 U pe or maximum 48 de ore. Tromboliza ineficient asociat cu apariia insuficienei cardiace i celelalte situaii expuse la punctul 3 indic anticoagularea oral prelungit. 5. angina pectoral instabil; heparina administrat maximum 6-8 zile scade semnificativ mortalitatea, infarctarea i ischemia recurent comparativ cu aspirina administrat izolat. 6. accidente cardioembolice cu surs intracardiac dovedit ecocardiografic (stenoza mitral, stenoza aortic, tromboza intracardiac asociat sau nu cu fibrilaie atrial). 7. sindromul de ischemie periferic acut fr indicaie operatorie imediat (obstrucii distale pe vase mici). 8. necesarul de anticoagulare n timpul sarcinii. Heparina nu trece bariera placentar i nu are efecte nedorite asupra ftului. Ea se folosete obligator ca anticoagulant n primele trei luni de sarcin i n luna a noua naintea naterii la gravidele cu proteze valvulare mecanice sau flebite profunde. Cumarinicele se pot eventual introduce din luna a patra pn n luna a opta. Se administreaz 15.000 U SC x 2/zi cu meninerea aPTT la valori de 1,5-2 ori normalul (45-60 sec). Administrarea prelungit peste o lun poate induce osteoporoz (care este foarte frecvent dup 5 luni de utilizare). Heparinele cu mas molecular mic administrate SC reprezint o alternativ la heparina nefracionat, dar cu pre de cost mai ridicat. 9. dup angioplastia coronarian cu sau fr implantare de stent. Actualmente se consider suficient administrarea de heparin bolus 10.000 U (repetat pn la doza total de 20.000 U) per procedur, fr a fi necesar administrarea dup intervenie. Heparina nu este indicat sau nu exist dovezi suficiente despre beneficiul terapeutic n raport cu riscurile hemoragice n urmtoarele situaii clinice: 1. accidentele embolice sistemice din endocardita bacterian subacut; 2. tromboembolia mezenteric cu risc de hemoragie digestiv; 3. accidentele vasculare cerebrale ischemice mari, care au risc de transformare hemoragic (cel puin 7-10 zile).
nistrarea intravenoas intermitent a fost asociat ntr-o meta-analiz cu o inciden a sngerrii de 14,2% fa de numai 6,8% pentru calea IV continu. Incidena comparat a hemoragiilor dup tratament IV continuu fa de cel SC la doze echivalente pentru a atinge limitele terapeutice apreciate prin aPTT a fost de 4,4%, respectiv 4,3% ntr-o alt meta-analiz. Tratamentul trombolitic precedent i asocierea cu aspirin cresc de asemenea incidena hemoragiilor sub heparin. Insuficiena renal, abuzul cronic de alcool i bolile consumptive severe sunt factori de risc pentru hemoragiile sub tratament heparinic. Sulfatul de protamin este antidotul specific pentru neutralizarea heparinei nefracionate n condiiile hemoragiilor severe cnd este necesar inactivarea rapid a anticoagulrii. Oprirea tratamentului cu heparin este suficient n marea majoritate a cazurilor datorit timpului de njumtire scurt al medicamentului. O alt reacie advers potenial sever este trombocitopenia. Ea este mediat prin IgG care pot apare ntre 4 i 14 zile de la nceputul tratamentului. Complexele imune IgG-heparin se fixeaz pe membrana trombocitelor favoriznd liza lor n sistemul fagocitelor mononucleare. Apariia acestui efect advers impune oprirea imediat a administrrii. Numrul de trombocite se normalizeaz dup 4 zile de la ncetarea tratamentului. Preparatele din plmn de vit ar avea mai frecvent acest efect secundar (15% fa de 6% dup heparina de origine porcin). Jumtate din cazurile cu trombocitopenie indus imunologic prezint paradoxal fenomene trombotice mai ales venoase, potenial severe. IgG specifice pot persista ntre 2 i 4 luni. Alte reacii adverse mai rare sunt necroza cutanat, osteoporoza, reaciile de hipersensibilizare, creterea limitat i pasager a enzimelor hepatice, alopecia i hipoaldosteronismul.
HMMM acioneaz n acelai mod ca heparina nefracionat i activeaz AT III fixndu-se pe aceasta prin intermediul secvenei pentazaharidice specifice. Spre deosebire de heparin, HMMM inactiveaz predominant factorul Xa deoarece lanul polizaharidic este prea scurt pentru a inactiva i trombina. Astfel n comparaie cu heparina nefracionat care are un raport de inactivare factor Xa/trombin de 1/1, HMMM au acest raport cuprins ntre 2/1 i 4/1 n funcie de preparatul comercial. HMMM inactiveaz i factorul Xa din complexul protrombinazic aflat pe membrana plachetar care este inaccesibil heparinei nefracionate.
n prezent sunt diponibile multiple preparate de HMMM cu proprieti farmacologice speciale i cu structur biochimic diferit (Tabelul V). Activitatea HMMM se exprim mai frecvent n uniti internaionale antifactor Xa; preparatele comerciale sunt dozate n miligrame sau n echivalentul n uniti internaionale antifactor Xa. Dozele utile pot fi diferite pentru fiecare preparat n parte i pentru fiecare indicaie terapeutic. Tabelul V. Principalelele HMMM utilizate n practic
Preparat Ardeparina (Normiflo) Dalteparina (Fragmin) Masa molecular 6000 (2000-15000) 6000 (3000-9000) T1/2 (ore) IV:3.3 SC:2.5-3.3 IV:2.1 SC:3.8 IV:3.9 SC:4.6-5.9 IV:2.2-3.5 SC:2.3-3.8 IV:2.6 SC:3.3 IV:1.8 SC:2.9 Activitate anti Activitate anti Anti Xa/ BiodispoXa (U/mg) IIa (U/mg) anti IIa nibilitate 120 160 90-110 60 60 20-40 2 2.7 3.8 88-97% 87% 91%
Enoxaparina 4500 (Clexane, (3000-8000) Lovenox) Nadroparina 4300 (Fraxiparin) (2000-8000) Reviparina (Clivarine) Tinzaparina (Innohep) 3900 (3500-4500) 4500 (3400-5600)
95-130 120 90
35 30 45
98% 90% 84
Dozele de HMMM folosite n clinic sunt astfel diferite pentru tratamentul preventiv sau curativ. Pentru tratamentul preventiv (al TVP), dozele sunt mai mici, se administreaz odat pe zi i variaz n raport cu gradul riscului (chirurgia general, chirurgia ortopedic, boli medicale etc.); n schimb dozele pentru tratamentul curativ (tratamentul TVP, tratamentele n sindroamele coronariene acute i n cardiologia intervenional) sunt mai mari, deoarece vizeaz un efect anticoagulant.
sunt cel puin la fel de sigure i eficace ca heparina nefracionat, cu avantajul administrrii subcutane, fr a fi necesar monitorizarea prin aPTT. Tabelul V bis. Dozele de HMMM folosite n clinic Preparatul Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Prevenia TVP 2500-5000 U (o dat pe zi) 2000-4000 U (o dat pe zi) 3000 U (o dat pe zi) Tratament TVP 100 U/kg x 2 ori/zi 100 U/kg x 2 ori/zi 90 U/kg x 2 ori/zi Tratamentul sindroamelor coronariene acute 100 U/kg x 2 ori/zi 100 U/kg x 2 ori/zi *
* nu exist un studiu clinic controlat, pn n prezent, privind eficiena nadroparinei n sindroamele coronariene acute.
1) Prevenia primar a trombozei venoase. Cercetrile efectuate cu diverse tipuri de HMMM au comparat eficiena acestora fa de heparina nefracionat, anticoagulantele orale sau alte modaliti de tratament farmacologic n prevenia primar. La pacienii din chirurgia general HMMM administrate o dat pe zi SC, au redus mortalitatea cardiovascular (n comparaie cu placebo) i au fost cu aproximativ 30% mai eficace dect heparina nefracionat administrat SC 5000 U x 2-3 ori pe zi n prevenirea TVP, fr diferene n incidena reaciilor adverse hemoragice. La pacienii din chirurgia ortopedic (a articulaiei coxofemurale i a genunchiului) care au risc nalt de tromboze venoase, HMMM au redus incidena complicaiilor trombotice cu aproximativ 70% fr creterea riscului de sngerare. De asemenea HMMM au fost semnificativ mai eficace n prevenia TVP dect alte forme de profilaxie n chirurgia ortopedic, ca de ex. heparin 5000 U SC x 2-3 ori pe zi, anticoagulante orale, dextrani. HMMM au fost foarte eficace la pacienii cu stroke i la alte grupe de pacieni medicali cu risc nalt de TVP, realiznd o reducere a riscului relativ pentru aceasta de 60-90%. Astfel, n prezent prevenia primar a TVP la pacieni chirurgicali, ortopedici i medicali cu risc nalt sau mediu se face aproape exclusiv cu HMMM. ntr-un studiu recent (1999) nadroparina n doz de 85 UI anti-Xa/kgc SC o dat pe zi s-a dovedit eficace i sigur cu efecte moderat superioare acenocumarolului n profilaxia secundar a trombozelor venoase. 2) Tratamentul TVP. Exist pn n prezent o experien foarte mare n folosirea HMMM pentru tratamentul TVP. Experiena cea mai mare este cu enoxaparin, nadroparin, dalteparin i tinzaparin. HMMM administrate SC o dat sau de dou ori pe zi au fost comparate cu heparina nefracionat administrat n per102
fuzie IV cu monitorizarea aPTT. Cele patru preparate evaluate, anterior menionate, au fost mai eficace i mai sigure ca heparina nefracionat. Astfel ntr-o metaanaliz concludent (Lensing et al. 1995) rezultatele s-au dovedit net superioare HMMM: incidena recurenei TVP a fost de 7% la pacienii randomizai a primi heparin i de 2,7% pentru cei cu HMMM; incidena sngerrilor majore a fost de 3,2% pentru heparin versus 0,9% pentru HMMM (scderea riscului cu 48%). Un avantaj suplimentar al HMMM n TVP l poate constitui faptul c tratamentul poate fi aplicat la domiciliu, evitndu-se internarea n spital i costurile legate de aceasta. n general tehnica tratamentului TVP cu HMMM presupune nceperea tratamentului cu administrare SC de 2 ori pe zi (n general doze ajustate n raport cu greutatea) pentru cel puin 5 zile, prelungit cu anticoagulante orale pentru minim 3 luni. Tratamentul cu anticoagulante orale se ncepe din ziua nti sau a doua i se suprapune cu heparina minimum 3 zile pn se realizeaz un INR de 2,0-3,0. 3) Combinaia heparin nefracionat i aspirin reprezint tratamentul antitrombotic n prezent acceptat pentru sindroamele coronariene acute (angina instabil i infarctul non-Q). Trei studii mari randomizate comparnd HMMM cu heparina nefracionat au fost raportate i rezultatele lor sunt concludente: FRISC i FRIC cu dalteparin i ESSENCE cu enoxaparin. n studiul cel mai mare (ESSENCE) incluznd 3171 pacieni s-a gsit o reducere semnificativ a mortalitii, infarctului miocardic i anginei recurente la 14 i 30 zile pentru pacienii tratai cu HMMM. Incidena sngerrilor masive nu a fost diferit. Studiul TIMI 11B testeaz pentru o durat mai lung tratamentul cu enoxaparin versus heparin nefracionat. Rezultatele favorabile obinute n studiile clinice controlate cu dalteparin i enoxaparin au impus cel puin aceste dou HMMM ca alternativ superioar heparinei nefracionate n tratamentul sindroamelor coronariene acute. 4) HMMM se ntrebuineaz cu rezultate ncurajatoare, fr a exista ns mai multe studii controlate concludente, n stroke-ul ischemic acut (cu nadroparin), dup PTCA cu sau fr stent (studiile ERA, EMPAR, ENTICE cu enoxaparin i REDUCE cu reviparin) i dup tromboliz n IMA (studiul BIOMACS II). Exist astfel tendina nlocuirii heparinei nefracionate pentru majoritatea indicaiilor cu HMMM, mai ales dup comunicarea rezultatelor studiilor controlate. Dezavantajul principal al HMMM este costul de 10-20 ori mai mare dect al heparinei nefracionate. Acest dezavantaj este contrabalansat de cteva avantaje: tratamentul TVP se poate face i n ambulator, fr monitorizarea riguroas a nivelului anticoagulrii prin aPTT i cu un risc hemoragic mai redus. Reaciile adverse ale HMMM sunt relativ limitate. Incidena hemoragiilor este mai mic la HMMM fa de heparina nefracionat datorit efectului antiplachetar minim i absenei creterii permeabilitii vasculare. Utilizarea dozelor mari de HMMM n unele studii clinice a artat aceeai inciden a hemoragiilor dup ambele tipuri de heparine. Protamina sulfat este mai puin eficient pentru anularea efectului anticoagulant al HMMM dect n cazul heparinei nefracionate. Explicaia const n faptul c protamina sulfat n concentraie echimolecular 103
neutralizeaz activitatea anti factor IIa, dar inactiveaz numai parial activitatea anti factor Xa a HMMM. Trombocitopenia imun, reacie advers important la heparina nefracionat, este mai rar dup HMMM. Osteoporoza, complicaie frecvent a heparinei nefracionate administrate mai mult de o lun, nu apare dup HMMM. Ele pot fi folosite ca nlocuitor al heparinei n cazurile cu osteoporoz fr agravarea leziunilor osoase. Administrate la gravide HMMM nu traverseaz placenta i au astfel acelai profil de siguran ca i heparina nefracionat. Creterea temporar a enzimelor hepatice a fost ntlnit i n cazul HMMM.
Aportul alimentar excesiv de vitamin K la pacienii care consum vegetale verzi poate reduce eficiena AO. Deficitele nutriionale severe la pacieni tratai cu antibiotice cu spectru larg pot duce la creterea eficienei tratamentului cu AO prin lipsa vitaminei K. Stri patologice variate cresc activitatea AO. Pacienii cu insuficien hepatic asociat cu o sintez redus a factorilor coagulrii sunt deosebit de sensibili la doze mici de AO. Strile hipercatabolice induse de reaciile febrile severe sau de hipertiroidie cresc efectul AO prin creterea catabolismului factorilor coagulrii. Introducerea oricrui medicament nou la pacienii care iau AO trebuie fcut cu pruden i cu monitorizarea frecvent a timpului de protrombin pentru ajustarea dozelor de anticoagulant i evitarea accidentelor hemoragice. Interaciunile medicamentoase ale AO sunt enumerate n tabelul VI. Tabelul VI. Medicamentele care influeneaz efectul anticoagulantelor orale Medicamente care inhib efectul AO mpiedicarea absorbiei intestinale: colestiramina Creterea metabolizrii AO: barbiturice, rifampicin, carbamazepin, etilism cronic fr insuficien hepatic Mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat Medicamente care cresc efectul AO Inhibarea metabolizrii AO: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram, metronidazol, biseptol, cimetidin, amiodaron Creterea efectului anticoagulant fr afectarea concentraiei plasmatice: cefalosporine de generaia II i III, clofibrat, heparin Mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizani, testosteronul, ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina, fenitoina, propafenona, vitamina E Medicamente care poteneaz AO prin efecte antiplachetare Aspirina i celelalte antiinflamatoare nesteroidiene, ticlopidina, beta-lactaminele (moxalactam, carbenicilina, etc) Factori care interfer cu efectele AO mpiedic aciunea AO: aportul alimentar de legume verzi bogate n vitamina K Poteneaz efectul AO: aportul alimentar redus de vitamina K, reducerea absorbiei intestinale (sdr. de malabsorbie), insuficiena hepatic, stri hipercatabolice (febra, hipertiroidia).
Cea mai larg utilizat metod pentru monitorizarea tratamentului cu AO este timpul de protrombin (TP sau timpul Quick). Pentru determinarea acestuia se adaug plasmei pacientului recoltat pe citrat un extract tisular (tromboplastin) i calciu i se msoar timpul scurs pn la formarea cheagului de fibrin. TP determin activitatea a trei dintrei cei patru factori ai complexului protrombinic (factorii II, VII i X); TP este sensibil i la concentraia factorului V, care nu este dependent de activarea prin intermediul vitaminei K. La nceputul tratamentului cu AO prelungirea TP se datorete scderii concentraiei factorului VII care are timpul de njumtire cel mai scurt (5 ore). n aceast perioad concentraia celorlali factori ai complexului protrombinic este normal, iar coagularea intrinsec nu este nc influenat. Din acest motiv heparina trebuie continuat cel puin 24-48 ore dup atingerea TP terapeutic, nainte de a lsa pacientul numai pe AO. n funcie de doza administrat iniial timpul necesar pentru instalarea aciunii anticoagulante variaz ntre 2 i 7 zile. Reactivitatea tromboplastinelor utilizate n practic variaz marcat n funcie de esutul de origine i de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP cu dou tromboplastine cu sensibilitate diferit poate da rezultate diferite. De aici a aprut necesitatea standardizrii TP n funcie de tromboplastina utilizat. Sistemul utilizat n prezent a fost introdus de OMS n 1982 i a fost denumit International Normalized Ratio (INR). Pentru determinarea INR se determin TP al pacientului i al unui ser martor utiliznd aceeai tromboplastin. Dup calcularea indicelui de protrombin obinut prin raportarea TP al pacientului la cel al serului martor se face o corecie cu o constant specific tromboplastinei utilizate i care este unic pentru un anume productor. Constanta utilizat se numete International Sensitivity Index (ISI) i apreciaz sensibilitatea unei tromboplastine particulare; cu ct aceast constant este mai sczut cu att tromboplastina este mai sensibil, iar INR-ul va fi mai apropiat ca valoare de indicele de protrombin. INR-ul poate fi definit ca indicele de protrombin obinut cu tromboplastina standard utilizat de OMS i care are o constant ISI de 1,0. Toi marii productorii de teste pentru TP furnizeaz utilizatorilor valoarea constantei ISI pentru ca acetia s poat da rezultatele TP sub forma INR. Constanta ISI pentru tromboplastina din creier de iepure este cuprins ntre 2,0 i 2,6. n practic este cel mai bine s se foloseasc tromboplastine sensibile, cu un ISI sczut (1,0-1,2), mai ales n cazul pacienilor care iau doze mici de AO. n perioada de ncrcare cu AO, TP sau INR trebuie msurate zilnic timp de o sptmn; dup atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se msoar de trei ori pe sptmn n primele 2 sptmni iar ulterior se poate reduce la o determinare pe lun. Frecvena determinrilor trebuie crescut de cte ori se introduc medicamente noi care ar putea influena eficiena anticoagulrii. 107
Cu toate c absorbia intestinal este rapid apariia efectului anticoagulant este ntrziat n raport cu scderea factorilor complexului protrombinic. Perioada de laten anticoagulant este dependent de doza administrat i dureaz ntre 2 i 7 zile. n primele zile de tratament exist riscul apariiei fenomenelor trombotice deoarece odat cu scderea factorului VII scade i proteina C care are rol anticoagulant fiziologic. Tratamentul poate fi nceput direct cu doza de ntreinere n cazurile n care obinerea anticoagulrii nu este urgent (ex. fibrilaia atrial cronic stabil, profilaxia trombozei venoase profunde). Efectul dup administrarea zilnic a 2 mg acenocumarol este complet dup 5-7 zile. n condiii de urgen tratamentul anticoagulant se ncepe cu heparin i se administreaz concomitent acenocumarol la o doz de ncrcare timp de 2-3 zile, dubl fa de cea de ntreinere (4-6 mg acenocumarol/zi) urmat de tratament de ntreinere cu 2 mg/zi. Heparina se ntrerupe cnd INR este n limite terapeutice dou zile consecutive. Heparina crete ea nsi INR, astfel nct oprirea ei poate duce la scderea uoar a acestuia fr modificarea dozei de AO. Factorii care influeneaz negativ n practic meninerea unei anticoagulri constante i eficace sunt urmtorii: l raportarea simpl a TP i a indicelui de protrombin fr utilizarea INR (fr a ine seama de sensibilitatea tromboplastinei utilizate); l administrarea concomitent a medicamentelor care interacioneaz cu AO; l lipsa complianei pacientului la administrarea medicamentelor; l monitorizarea inadecvat a INR (la intervale de timp prea mari sau neurmat de adaptarea dozei); l variaiile aportului alimentar de vitamin K n cazul dietelor bogate n legume verzi.
2. profilaxia i tratamentul complicaiilor tromboembolice n infarctul miocardic acut. AO se utilizeaz n IMA (dup tratament asociat cu heparin) cu trei indicaii distincte: mpiedicarea extensiei trombozei coronariene, prevenia formrii trombilor intracardiaci i a emboliilor sistemice n infarctele anterioare i profilaxia tromboflebitei profunde la pacienii imobilizai. Riscul de accident ischemic cerebral este de 2-6% n IMA anterioare. Administrarea AO se face infarctele anterioare ntinse (cu zone akinetice sau hipokinetice) timp de trei luni postinfarct (INR ntre 2,0 i 3,0). Rolul AO n profilaxia pe termen lung a evenimentelor ischemice recurente i a reinfarctrii este neclar, dei exist studii care au demonstrat c ele ar reduce mortalitatea i reinfarctarea nefatal cu 20%. 3. profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace i a emboliilor sistemice. Riscul embolic cel mai mare l au protezele mecanice; dintre acestea cel mai mare risc tromboembolic l au protezele implantate n poziie mitral. Protezele mecanice vechi implantate nainte de 1980 au riscul trombotic cel mai mare i necesit anticoagulare mai intens (INR ntre 3,0 i 4,5) sau anticoagulare uzual (INR 2,5-3,5) asociat cu doz mic de aspirin (100 mg/zi). Protezele mecanice noi (cu dublu disc tip St Jude Medical) necesit anticoagulare cu un INR ntre 2,5 i 3,5 fr asociere cu antiagregante palchetare. Protezele mecanice noi complicate cu embolii sistemice necesit acelai regim de anticoagulare ca protezele mecanice vechi. n cazul bioprotezelor anticoagularea nu este necesar dect primele trei luni de la operaie cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0 la pacienii n ritm sinusal. Apariia sau persistena postoperatorie a fibrilaiei atriale, tromboza atrial sau apariia unui accident embolic la pacienii cu bioproteze impun anticoagularea permanent. 4. profilaxia primar i secundar a tromboemboliilor cu origine atrial n fibrilaia atrial cronic. Pacienii sub 60 ani cu fibrilaie atrial izolat (fr cauz) au risc embolic redus (1% pe an) i se trateaz numai cu aspirin. Pacienii cu cel mai mare risc de embolie cerebral sunt cei cu FA care au peste 75 ani; ei au ns i riscul hemoragic cel mai mare. Acetia au indicaie de anticoagulare pe termen lung (sau nelimitat) care s realizeze un INR cuprins ntre 2-3. Cei cu FA cu risc embolic nalt, indiferent de vrst, (antecedente embolice sistemice, stenoza mitral, hipertensiunea arterial, diabet zaharat, etc) trebuie s primeasc acenocumarol cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0. Bolnavii cu fibrilaie atrial i un accident embolic cerebral au risc mare (10% pe an) pentru un nou eveniment embolic; la acetia tratamentul cu AO se ncepe la 1-2 sptmni dup accident, iar INR trebuie meninut ntre 2,5 i 3,0. Pacienii care au contraindicaii pentru AO vor fi tratai cu aspirin care este eficient pentru profilaxia emboliilor sistemice, dar inferioar acenocumarolului. 5. profilaxia accidentelor tromboembolice n valvulopatiile reumatismale mitrale. Cea mai emboligen valvulopatie este stenoza mitral. Riscul embolic n ritm sinusal este redus. El crete n prezena fibrilaiei atriale, a dilataiei atriale sau a antecedentelor embolice sistemice. La aceti pacieni AO este indicat cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0. Valvulopatiile reumatismale aortice au risc embolic mic i nu se trateaz cu anticoagulante. 109
6. profilaxia primar i secundar a emboliilor sistemice n cardiomiopatia dilatativ i n infarctul miocardic sechelar (+/- anevrism). Staza intracavitar n ventriculul stng dilatat i hipokinetic sau n punga anevrismal postinfarct se asociaz cu tromboz i un risc embolic de 3,5% pe an. AO se administreaz pentru acelai INR de 2,0-3,0. 7. tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive. AO scad mortalitatea la aceti pacieni. Supravieuirea este ameliorat independent de efectul vasodilatator al prostaciclinei asupra arteriolelor pulmonare. 8. profilaxia primar a tromboflebitei profunde a membrelor. AO se pot utiliza cu aceast indicaie dup operaii ortopedice pe old sau alte intervenii chirurgicale majore, cu meninerea INR ntre 2,0 i 3,0. Tratamentul se poate ncepe din prima zi postoperator. Datorit riscului hemoragic al AO, aceast metod de tratament profilactic este rezervat pacienilor cu risc trombotic nalt (ex. antecedente de tromboflebit profund). AO sunt nlocuite astzi pentru aceast indicaie de heparinele cu mas molecular mic sau de heparina nefracionat. 9. profilaxia secundar a emboliilor paradoxale la pacienii cu persisten de foramen ovale sau defect septal atrial, n lipsa indicaiei sau a posibilitii de nchidere chirurgical.
datorete trombozei extensive a venulelor i capilarelor subcutanate. Fenomenul este limitat la tegumentul i esutul celular subcutanat al membrelor inferioare. Pacienii care dezvolt aceast reacie advers pot avea deficite congenitale de anticoagulani fiziologici de tipul proteinei C sau S. Tratamentul necrozei cutanate este dificil la pacienii care au indicaii ferme de anticoagulare. Se poate ncerca nlocuirea AO cu heparin SC sau administrarea concomitent a heparinei i a AO n doze mici timp de 1014 zile, urmat de creterea lent progresiv a AO. Tratamentul cu heparin poate fi ns rspunztor de apariia unei reacii asemntoare printr-un mecanism diferit (creterea agregrii plachetare). Efectele teratogene. Administrarea AO n primele trei luni de sarcin determin la 20-25% dintre fei malformaii congenitale complexe cunoscute sub numele de sindromul embriopatiei warfarinice (anomalii faciale, atrofie optic, anomalii digitale, calcificri ale epifizelor osoase - osteodistrofia punctata i retard psihomotor). Exist o perioad deosebit de vulnerabil la administrarea AO n sptmnile 7-12 ale gestaiei. Dac anticoagularea este necesar n timpul sarcinii heparina trebuie folosit n primul trimestru; AO se pot introduce din luna a patra pn n luna a opta cu reluarea heparinoterapiei n luna a noua, naintea naterii.
soanelor fr FA). Tulburrile hemodinamice sunt relativ uor de controlat dac se controleaz frecvena ventricular. n prezena unei boli cardiace preexistente sunt mai frecvente edemul pulmonar acut, sindromul de debit mic, insuficiena cardiac acut, precipitarea instalrii unei insuficiene cardiace congestive i tahicardiomiopatia. Complicaiile embolice sunt ns cele mai severe sub aspectul evoluiei i al prognosticului i justific tratamentul antitrombotic, n special cel anticoagulant, n FA.
112
Tabelul VII. Caracteristicile studiilor majore n FA Studiul AFSAK 1 SPAF 1 BAATAF CAFA SPINAF EAFT SPAF 2 SPAF 3 AFSAK 1 SIFA Nr. pacieni 1007 1330 420 383 525 1007 1 100 1936 677 916 Urmrire (ani) 1,2 1,3 2,2 1,3 1,8 2,3 2,7 2,0 1,0 Medicaie AO vs placebo; ASA vs placebo AO vs placebo; ASA vs placebo AO vs placebo Idem Idem AO vs placebo; ASA vs placebo AO vs ASA AO vs AO doze mici + ASA Idem; AO vs ASA AO vs indobufen
1) Pacienii cu risc nalt: valvulopatiile (n special mitrale). Pacienii cu FA asociat valvulopatiilor reumatismale sau valvelor protetice mecanice i fr tratament anticoagulant au un risc foarte mare de embolism sistemic i AVC embolic: rata evenimentelor tromboembolice este de cel puin 8-10% pe an, de 17 ori mai mare dect a pacienilor n ritm sinusal (Framingham Heart Study). Riscul cel mai mare se ntlnete n stenoza mitral i n cazul protezelor valvulare mecanice n poziie mitral. Astfel cele dou grupe de pacieni cu FA i valvulopatii reumatismale (n special mitrale) sau proteze valvulare mecanice sunt acceptate de la nceput ca grupuri cu risc nalt, impunnd obligativitatea tratamentului anticoagulant. 2) Riscul tromboembolic n FA non-valvular. n FA non-valvular riscul embolic global este n medie de 4-5% pe an, dar exist o mare diversitate de risc, de la mai puin de 3% la aproape 10% pe an, reflectnd diversitatea populaiei care intr n grupa acestei aritmii. Dou studii mari, folosind tehnici de analiz multivariant i un numr mare de pacieni, au stabilit factorii de risc independeni n FA: AFI (Atrial Fibrillation Investigators) i SPAF 3 (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation). Concluziile acestor studii practic coincid i sunt acceptate pentru stratificarea riscului embolic (n special cerebral) i pentru oportunitatea tratamentului antitrombotic (tabelul VIII). Cele dou studii subliniaz c factorii de risc (FR) pentru embolia cerebral n FA non-valvular sunt n primul rnd clinici i identificarea lor este uoar att pentru medicul de familie ct i pentru specialist.
113
Tabelul VIII. Stratificarea riscului pentru pacienii cu FA non-valvular AFI (n=1236) Risc embolic nalt l AVC sau AIT n antecedente l Istoric de HTA l Vrsta > 65 ani l Diabet zaharat SPAF 3 (n=1936) l AVC sau AIT n antecedente l TA sist >160 mmHg l Disfuncia ventriculului stng l Femei > 75 ani Rata anual de AVC (%) 1,0 4,9 4,3 5,7 3,5 8,1
l l l l l l
< 65 ani, fr ali FR < 65 ani, > 1 FR 65-75 ani, fr ali FR 65-75 ani, > 1 FR > 75 ani, fr ali FR > 75 ani, > 1 FR
n afar de vrsta naintat (peste 65 ani sau peste 75 ani), istoricul de AVC sau AIT plaseaz pacientul cu FA ntr-un subgrup cu risc nalt pentru alt stroke. Recurena accidentelor embolice cerebrale n FA fr tratament anticoagulant este de minimum 10% pe an i poate ajunge la unele subgrupe la 15%. Disfuncia ventriculului stng (clinic sau ecocardiografic) plaseaz de asemenea pacientul cu FA la risc nalt de stroke embolic. HTA a fost identificat n toate studiile ca FR independent, dar grupul pacienilor hipertensivi este neomogen, astfel nct numai prezena HTA ar fi responsabil de o rat de risc intermediar de 3,6% anual. Dei predictorii clinici sunt foarte importani, ei definind n primul rnd riscul embolic, au fost identificai civa parametri ecografici asociai cu riscul tromboembolic n FA: mrimea AS, prezena trombuilor n atriu i n urechiua stng, contrastul spontan i disfuncia ventricular stng. n afar de identificarea stenozei mitrale, disfuncia ventricular stng este cel mai important parametru ecografic corelat cu riscul embolic (prin intermediul stazei n AS). Relaia dintre mrimea AS i riscul de stroke n FA este bine definit n FA valvular (la mitrali), dar este mai puin clar n FA non-valvular. Diametrul AS la care riscul este semnificativ se situeaz la peste 50 mm. n prezent se prefer ecocardiografiei transtoracice (TTE) ecocardiografia transesofagian (TEE) pentru aprecierea mrimii i coninutului att al AS ct i al urechiuei stngi. Sensibilitatea i specificitatea TEE pentru identificarea trombilor ar fi de 93-100%. Contrastul spontan ecocardiografic identificat prin TEE este o constatare frecvent la explorarea pacienilor cu embolism cardiogen. Se constat de asemenea o asociaie strns ntre prezena i severitatea contrastului spontan din AS i prezena trombozei atriale. Nu este clar dac prezena contrastului spontan izolat din AS 114
constituie un factor de risc independent pentru embolism sistemic (cerebral). n concluzie rolul datelor ecocardiografice pentru definirea riscului embolic n FA i a oportunitii tratamentului anticoagulant este relativ mai mic dect al parametrilor clinici; datele ecocardiografice trebuie judecate n raport i cu prezena altor FR clinici n definirea individual a necesitii tratamentului anticoagulant n FA. 3) Pacienii cu risc sczut: FA primar (lone). Pacienii sub vrsta de 60 ani cu FA, fr istoric, simptome, semne sau elemente ecocardiografice de boal cardiac au un risc sczut de accidente embolice; incidena anual a stroke-ului ar fi de 0,4% i a mortalitii de 0,1%, practic aceeai ca la persoanele n ritm sinusal. n astfel de situaii tratamentul anticoagulant nu se mai practic i raportul beneficiu/risc este defavorabil datorit riscului hemoragic. 4) Situaii cu risc emboligen mediu. Pacienii cu FA intermitent (recurent) au risc de stroke relativ mic (1-1,5% pe an), dac nu se iau n considerare i ali FR. Dac recurena acceselor este relativ frecvent, riscul embolic este similar cu cel din FA non-valvular i atitudinea terapeutic tinde s fie relativ similar. Unele studii au raportat o mare frecven a stroke-ului i a emboliilor sistemice la pacienii cu FA i tireotoxicoz (mai ales dac se asociau i semne de decompensare cardiac); datele nu au fost ns confirmate i la analiza statistic numai vrsta a constituit un predictor independent de evenimente ischemice. Dei datele privind creterea riscului tromboembolic cerebral la pacienii cu FA asociat tireotoxicozei sunt contradictorii, majoritatea autorilor sunt n favoarea unui tratament anticoagulant pn la restaurarea strii de eutiroidie i corectarea insuficienei cardiace.
2. Studiile folosind aspirina (3 studii controlate) ca medicaie antitrombotic (doze ntre 75 mg i 325 mg/zi) au artat reducerea riscului embolic cu aproximativ 25% (14 - 44%), dar rezultatele sunt contradictorii. n studiul SPAF (aspirina 325 mg/zi) semnificaia statistic pozitiv a aspirinei nu a fost prezent, dup excluderea AVC minore. 3. Compararea direct a AO cu aspirina s-a fcut n 3 studii. Rezultatele grupate au artat c warfarina s-a asociat cu o reducere mai mare a riscului (aproximativ 47%) dect cu aspirina n prevenia stroke-ului din FA non-valvular. Subgrupa de pacieni sub 60 ani cu FA nu a avut nici un beneficiu prin anticoagulare oral, dar la subgrupa peste 75 ani incidena total i numrul AVC severe a fost similar pentru aspirin (4,3% pe an) ca i pentru warfarin (4,6% pe an), dar cu un risc al sngerrii intracraniene mai mare la warfarin. 4. Pentru profilaxia secundar a AVC n FA (grup de pacieni care au avut n istoric un AVC presupus embolic) i unde recurena accidentelor embolice este deosebit de mare (10-15% pe an) studiul EAFT a fost concludent: riscul AVC recurent a fost redus cu warfarin de la 12% la 4% pe an (o reducere de 66%) n timp ce aspirina a fost ineficace. Incidena anual a evenimentelor embolice a fost de 15% la aspirin versus 19% la grupul cu placebo. Riscul de sngerri majore a fost mic la ambele grupe. Rezultatele studiilor controlate privind tratamentul antitrombotic n FA au condus la recomandri fcute de grupe de lucru de specialiti, ca de exemplu AHA Medical Scientific Statement asupra FA (SUA 1968) i a V-a Conferin de consens asupra terapiei antitrombotice a ACCP (SUA 1998). Aceste recomandri se bazeaz pe evidene i in seama de doi parametri eseniali: grupele de vrst i FR pentru tromboembolism (tabelul VIII). Recomandrile sintetizate n tabelul IX au o larg atestare internaional i se pot rezuma astfel: 1. Toi pacienii cu FA care au FR pentru stroke trebuie s primeasc AO. Anticoagularea oral este mai eficace dect aspirina n prevenirea stroke-ului ischemic; reducerea riscului este de aproximativ 68% la AO versus 21% la aspirin. 2. Nivelul anticoagulrii orale trebuie s fie cu un INR de 2,0-3,0 pentru toi pacienii cu FA care sunt la risc nalt pentru stroke. Excepie fac pacienii cu proteze valvulare metalice la care nivelul int este de 3,5 i pacienii peste 75 ani la care recent (Congresul European de Cardiologie 1999) s-a recomandat un INR de 1,6-2,5. 3. Dei nu exist studii randomizate asupra tratamentului cu AO n FA valvular (valvulopatii mitrale reumatismale) sau la pacienii cu proteze valvulare, recomandarea de tratament anticoagulant este expres; ea se bazeaz pe riscul mare de stroke i pe rezultatele studiilor din FA non-valvular. 4. La pacienii sub 65 ani cu FA i care nu au boal cardiovascular (i FR) este indicat tratamentul cu aspirin (75-325 mg/zi). 5. Pentru pacienii care se gsesc ntre risc nalt i risc sczut, riscul de stroke este mediu. n aceast categorie pot intra pacieni cu diabet zaharat, 116
boal coronar (fr disfuncie ventricular), tireotoxicoza. Pacienii cu FA i cu mai mult de unul dintre aceti FR urmeaz s fie tratai cu AO sau aspirin n raport cu datele clinice i ecocardiografice i pe baza judecii clinice individuale. Vor fi luai n considerare riscul de sngerare (cu AO sau aspirin), posibilitatea monitorizrii corecte i chiar preferina pacientului. 6. Pacienii cu FA, cu sau fr FR, care au contraindicaii pentru AO vor fi tratai cu aspirin. Tabelul IX. Sumar de recomandri pentru tratamentul antitrombotic n FA. (dup 5th ACCP Consensus Conference - 1998) Vrst < 65 ani 65-75 ani > 75 ani Factori de risc* l l l l l abseni prezeni abseni prezeni toi pacienii Recomandri l l l l l aspirin warfarin (INR 2,0 - 3,0) aspirin sau warfarin warfarin (INR 2,0 - 3,0) warfarin (INR 2,0 - 3,0)
* Factori de risc: istoric de AIT, embolie sistemic sau stroke; HTA; disfuncie ventricular stng; valvulopatie mitral reumatismal; proteze valvulare mecanice.
valvular cu trombui atriali, au documentat rezoluia acestora dup 4 sptmni de tratament anticoagulant. n faza post-conversie s-a observat apariia unei paralizii (stunning) atriale asociate cu reducerea activitii mecanice a atriului i urechiuei stngi. Activitatea atrial mecanic nu devine maxim nainte de 3 sptmni post-conversie i n aceast perioad de timp dimensiunile atriale continu s scad. Aceeai perioad de disfuncie mecanic atrial are un risc tranzitoriu de dezvoltare de trombui atriali. TTE este o metod imperfect de a evalua prezena trombuilor atriali i n special n urechiua stng, sediul preferenial de constituire a lor n FA. TEE are o sensibilitate i o specificitate de detectare a trombilor atriali i din urechiua stng de peste 95%, astfel nct folosirea acestei metode poate schimba tactica tratamentului anticoagulant, cel puin pentru FA cu instalare recent. n lumina acestor date exist un consens asupra folosirii tratamentului anticoagulant pentru cardioversia FA la RS, n cazul n care restabilirea ritmului sinusal este considerat necesar. 1. Pentru FA de durat necunoscut sau de lung durat se recomand: l tratament cu AO timp de 3 sptmni nainte de cardioversia electric (INR ntre 2,0-3,0 sau raportul TP de 1,4-1,8). l continuarea anticoagulrii pentru 4 sptmni post conversie (timp de restabilire a funciei mecanice atriale i de eventual recuren a FA). Tratamentul anticoagulant prelungit dincolo de aceast perioad este indicat numai dac FA este recurent sau n prezena altor FR pentru cardio-embolism ca valvulopatiile mitrale, cardiomiopatii sau istoric de embolii sistemice Aceast tactic terapeutic se aplic de regul n toate FA cu durat de peste 48 ore. 2. Folosirea intensiv a TEE poate modifica o parte din tactica tratamentului anticoagulant n cardioversia (electric sau chimic) a FA. Pentru FA recent (ntre 3 i 14 zile) la pacienii cu risc embolic redus sau mediu, efectuarea TEE poate stabili mrimea AS i mai ales dac exist trombi sau contrast spontan n AS i urechiua stng. Pacienii cu FA fr trombi atriali pot fi convertii la RS sub heparin pre-cardioversie (12-24 ore), terapia anticoagulant oral urmnd s fie continuat 4 sptmni post cardioversie. Dac exist ns trombui n AS sau n urechiua stng, cardioversia trebuie efectuat dup trei sptmni de tratament anticoagulant (schema comun). 3. Pentru FA instalat sub 48 ore, recomandarea curent este de a nu se folosi anticoagulante pre i post conversie, ntruct n aceast perioad este improbabil s se constituie trombui atriali. Unele date recente de TEE, inclusiv recunoaterea stunning-ului atrial post conversie, par s nuaneze aceast atitudine, n special la subgrupa de pacieni cu risc nalt de embolism. Administrarea heparinei naintea conversiei i anticoagularea pentru 3-4 sptmni post conversie, par a fi folositoare, dar lipsesc date controlate (studii clinice) n favoarea acestei opiuni. 118
4. Pentru cardioversia de urgen (electric sau mai rar farmacologic) efectuat n cazul FA cu frecven cardiac rapid, la pacienii cu angin, hipotensiune, edem pulmonar sau sincop, nu este necesar anticoagularea i elementul de prim urgen l constituie restabilirea RS. Rolul tratamentului anticoagulant n aceste circumstane rmne controversat, dar heparina urmat de AO pentru 3-4 sptmni poate fi indicat la: l pacienii cu FA de mai multe zile; l pacienii cu FA recurent n antecedente sau valvulopatie mitral; l persoanele care dup cardioversie au contrast spontan n AS. Indicaiile de tratament anticoagulant pot fi ns lrgite n raport cu prezena FR pentru tromboembolismul sistemic.
Insuficiena mitral reumatismal Datorit diversitii circumstanelor clinice care se asociaz cu insuficiena mitral, indicaiile de profilaxie ale TES se vor face n funcie de etiologia valvulopatiei. n insuficiena mitral de etiologie reumatismal strategia terapeutic de profilaxie a complicaiilor tromboembolice este similar cu cea din stenoza mitral. Riscul este ns mediu n caz de insuficien mitral mic-moderat, dar este nalt n boala mitral cu FA, chiar dac predomin insuficiena mitral. Valvulopatiile aortice Tratamentul profilactic pe termen lung cu anticoagulante orale nu este recomandat n valvulopatiile aortice pure, chiar dac au etiologie reumatismal. Tratamentul cu AO este indicat n situaia n care afectarea valvelor aortice se asociaz cu: - valvulopatii mitrale; - FA; - antecedente de TES. Prolapsul de valv mitral n prolapsul de valv mitral (PVM) nu se recomand profilaxie antitrombotic pe termen lung, cu excepia urmtoarelor situaii clinice: Clasa de indicaie 1. PVS asociat cu accident ischemic tranzitoriu aspirin 160-325 mg/zi I 2. Pacieni < 65 ani cu FA i fr FR (HTA, insuficien cardiac) - aspirin 160-325 mg/zi I 3. Pacieni > 65 ani cu FA i cu HTA, insuficien cardiac - AO (INR 2,0-3,0) I 4. PVM asociat cu accident vascular cerebral ischemic AO (INR 2,0-3,0) I 5. Accident ischemic tranzitoriu sub tratament cu aspirin AO (INR 2,0-3,0) IIa 6. Accident vascular cerebral i contraindicaie la AO aspirin 160-325 mg/zi IIa 7. Pacieni n ritm sinusal cu PVM i risc nalt de TES (criterii ecocardiografice) aspirin 160-325 mg/zi IIb Endocardita infecioas pe valve native (EI) n endocardita infecioas (EI) pe valve native, n ritm sinusal i care evolueaz fr complicaii nu se recomand tratament antitrombotic profilactic. Eficacitatea tratamentului anticoagulant n EI asociat cu TES este neclar i incert. n decizia terapeutic trebuie s fie luai n consideraie i ali factori 121
asociai: FA, evidenierea trombusului n AS, mrimea vegetaiilor i mai ales eficacitatea tratamentului antibiotic n controlul bolii. Tratamentul antibiotic este esenial pentru reducerea riscului embolic; tratamentul anticoagulant este de luat n consideraie, de excepie, n cazul unor fenomene ischemice severe. Calcificarea de inel mitral Tratamentul anticoagulant se recomand n calcificarea de inel mitral asociat cu TES, care nu este calcar sau n situaiile n care se asociaz FA. Anticoagularea cu AO este eficient la un INR de 2,0-3,0.
- Momentul interveniei chirurgicale; tendina actual este ca intervenia chirurgical s se fac mai precoce n evoluia bolii. - FA paroxistic sau cronic. - Antecedentele de TES. - Dilatarea AS peste 50-55 mm n prezena ritmului sinusal. - Disfuncia ventricular stng (FE<30%).
* FR pentru TES sunt FA, TES n antecedente, disfuncia sever a ventriculului stng (FE<30%) i strile de hipercoagulabilitate.
1. n primele 3 luni postoperator: AO, INR 2,5-3,5 2. Valve mecanice n poziie aortic, fr FR*: AO - Valve cu dou hemidiscuri: INR 2,0-3,0 - Alte tipuri de valve (cu monodisc sau bil): INR 2,5-3,5 3. Valve mecanice n poziie aortic cu FR: AO, INR 2,5-3,5 4. Valve mecanice n poziie mitral: AO, INR 2,5-3,5 5. Asocierea aspirinei 80-100 mg/zi 6. n intolerana la aspirin, la pacieni cu risc crescut: AO, INR 3,5-4,5 7. Proteze aortice cu bil n poziie aortic n absena FR: AO, INR 2,0-3,0 8. Pacieni cu proteze mecanice la care nu se administreaz AO 9. Pacieni cu proteze mecanice la care se administreaz numai aspirin
Pentru protezele mecanice de tip St-Jude sau Medtronic-Hall n poziie aortic i n absena FR embolici se recomand un nivel sczut de anticoagulare, cu un INR cuprins ntre 2,0-3,0. Unii autori recomand acelai nivel al anticoagulrii (INR 2,0-3,0) chiar n tipul de proteze Starr n poziie aortic n absena FR. La pacienii cu proteze mecanice i FR tromboembolici se recomand asocierea la AO (INR 2,5-3,5) a aspirinei n doza de 80-100 mg/zi. Protezele mecanice situate n poziie mitral au un risc mai mare de accidente embolice, de aceea se recomand o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5123
3,5). La pacienii cu proteze mecanice mitrale i FR prezeni se recomand asocierea aspirinei (80-100 mg/zi) pentru profilaxia TES. n contraindicaii sau intoleran la aspirin, unii autori, mai ales cei din coala francez, recomand intensificarea tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins ntre 3,5-4,5, chiar cu riscul accidentelor hemoragice (mai ales dac proteza mitral este cu bil). Aspirina n asociere cu AO este recomandat n doze mici, de 80-100 mg/zi, deoarece riscul hemoragic este dependent de doz, n timp ce efectul antiagregant plachetar este independent de doza ce depete 80 mg/zi.
* FR pentru TES sunt FA, TES n antecedente, disfuncia sever a ventriculului stng (FE<30%) i strile de hipercoagulabilitate.
III
Tratamentul cu anticoagulante cumarinice este indicat doar n primele 3 luni dup implantarea protezelor biologice, deoarece riscul tromboembolic este crescut n aceast perioad. Unii autori recomand tratament cu heparin n primele zile postoperator, cnd riscul embolic este maxim i dac riscul de sngerare postoperator nu este important. Unii autori au opinii divergente i consider suficient o profilaxie antitrombotic numai cu aspirin chiar n primele trei luni dup intervenia chirurgical n cazul protezelor biologice situate n poziie aortic, n absena FR. Dup trei luni de la implantarea protezelor biologice tratamentul cu anticoagulante cumarinice este indicat a fi continuat numai la pacienii cu FR tromboembolici: FA, TES n antecedente, insuficien ventricular stng sistolic (FE<30%) sau stri de hipercoagulabilitate. Indiferent de tipul de protez implantat tratamentul antitrombotic poate fi modificat dac se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corect condus, dup cum urmeaz: 1. anticoagulare oral iniial cu INR 2,0-3,0 creterea dozei de AO pentru un INR 2,5-3,5; 2. anticoagulare oral iniial cu INR 2,5-3,5 creterea dozei de AO pentru un INR 3,5-4,5; 3. iniial AO fr aspirin se adaug aspirin 80-100 mg/zi la AO cu acelai INR ca nainte de TES; 124
4. iniial AO plus aspirin se crete aspirina la 160-325 mg/zi (cnd creterea AO nu a avut efect); 5. aspirin 80-100 mg/zi aspirin 160-325 mg/zi i/sau AO (INR 2-3).
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch. Intern. Med. 1994; 154:1449-1457. 2. Chesebro J.H., Fuster V. Valvular heart disease and prosthetic heart valves. In: Cardiovascular thrombosis. Verstraete M. et al (eds). Lippincot Raven 1998. 3. Cohen I.S., Ezekowitz M.D. Prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Cardiol. Clinics. 1996; 14:537-542. 4. Cohen M. et al. A comparison of low molecular weight heparin with unfractioned heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave Coronary Events Study Group. N. Engl. J Med 1997; 337:447-452. 5. FRISC Study Group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Fragmin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347:561-8. 6. Gherasim L. Probleme actuale n tratamentul fibrilaiei atriale. n: Actualiti n cardiologie. L. Gherasim, E. Apetrei. Ed. Medical Amaltea 1998. 7. Glick A. et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low molecular weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am. J Cardiol. 1996; 77:1145-8. 8. Guidelines for the management of patients with valvular heart disease. Circulation 1998; 98:1940-1984. 9. Halperin J.L., Petersen P. Thrombosis in the cardiac chambers: ventricular dysfunction in atrial fibrillation. In: Cardiovascular Thrombosis. Verstraete M. et al. (eds) Lippincot-Raven 1998. 10. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 1: Heparin. Circulation 1994; 89:1449-1468. 1 1. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. Circulation 1994; 89:1469-1480. 12. Hirsh J. et al. Heparin and low molecular weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety. Chest 1998; 1 14:4895-5105. 13. Hirsh J. et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutical range. Chest 1998; 114:4455-4695. 14. Hylek E.M. et al. Analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with non-rheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J Med. 1996; 335:540-546. 15. Laupacis A. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998; 114: (suppl S)579S-589S. 16. Lensing A.W.A. et al. Arch. Intern. Med. 1995; 155:601-607. 17. Moliterno D.J. Anticoagulants and their use in acute coronary syndromes. In: Textbook of Interventional Cardiology. 3rd ed. Topol E J (editor). W.B. Saunders 1999; 25-52. 18. Morley J. et al. Atrial fibrillation, anticoagulation and stroke. Am. J Cardiol. 1996; 77(3):38A-44A.
125
19. Prystowsky E.N. et al. Management of patients with atrial fibrillation: a statement of health care professionals from the Subcommittee on Electrocardiography and Electrophysiology American Heart Association. Circulation 1996; 93:1262-1277. 20. Recommendation de la Societ Franaise de Cardiologie concernant les indications et la surveillance du traitement anticoagulant oral. Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 1997; 90(9):1289-1305. 21. Sahen D. et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 1998; 114 (suppl S):590S-601S. 22. Stein P.D. et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic valves. Chest 1998; 114 (suppl S):602S-610S. 23. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A Comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N. Engl. J Med., 1997; 337:11 18-1123. 24. Verstraete M., Fuster V. Thrombogenesis and antithrombotic therapy. In: Hurst's: The Heart. 9th ed. Wayne Alexander R., Schlant R.C., Fuster V. (eds). McGraw-Hill 1998: 1501-1552. 25. Weitz J.I. Drug therapy: low-molecular-weight heparins. New. Engl. J Med. 1997; 337(10):688-699.
126