Sunteți pe pagina 1din 1177

CHIRURGIA FICATULUI

Sub redacþia
IRINEL POPESCU

EDITURA UNIVERSITARÃ “CAROL DAVILA”


BUCUREªTI - 2004
AUTORI

Lucian Sorin ANDREI Dr., Asistent cercetare ºtiinþificã, Roman A. BLAHETA PD Dr. phil. nat.
Medic rezident chirurgie generalã ªeful Laboratorului de Cercetare al Clinicii de Chirurgie,
Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic Urologie ºi Urologie Pediatricã
Institutul Clinic Fundeni Universitatea “Johann Wolfgang Goethe”
Bucureºti, România Frankfurt am Main, Germania

Toader Dãnuþ ANDRONESI Dr., Asistent cercetare Mirela BOROª Dr., Medic specialist radiolog
ºtiinþificã, medic rezident chirurgie generalã Clinica de Radiologie ºi Imagisticã Medicalã
Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic Institutul Clinic Fundeni
Institutul Clinic Fundeni Bucureºti, România
Bucureºti, România

Martin Kurt ANGELE Dr. med. Christoph E. BROELSCH Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult
Clinica de Chirurgie ªeful Clinicii de Chirurgie Generalã ºi Transplant
Spitalul Universitar Grosshadern Spitalul Clinic Universitar
Muenchen, Germania Essen, Germania

Rodica ANGHEL Profesor Dr., Medic primar oncolog Ionel CÂMPEANU General de brigadã, Conferenþiar Dr.
Directorul Institutului Oncologic “Alexandru Trestioreanu“ ªeful Clinicii Chirurgie I
Bucureºti, România Spitalul Clinic de Urgenþã Militar Central “Dr.Carol Davila”
Bucureºti, România

Philippe BACHELLIER Praticien hospitalier Silviu CIUREA ªef de lucrãri Dr., Medic primar chirurg
Centrul de Chirurgie Visceralã ºi Transplant Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic
Spitalul Universitar Hautepierre Institutul Clinic Fundeni
Strasbourg, Franþa Bucureºti, România

ªerban BANCU Conferenþiar Dr., Medic primar chirurg Adina CROITORU Dr., Medic primar oncolog
ªeful Clinicii a III-a Chirurgicale Clinica de Gastroenterologie ºi Hepatologie
Spitalul Clinic Judeþean Institutul Clinic Fundeni
Târgu-Mureº, România Bucureºti, România
Mircea DICULESCU Profesor Dr., Medic primar Cezar Angi ILIESCU M.D., Fellow of Cardiology
gastroenterolog Universitatea Texas, Centrul ºtiinþific medical
ªeful Clinicii de Gastroenterologie ºi Hepatologie Houston, Texas, SUA
Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, România

Domenico FORTI Professore Dottore Daniel JAECK Professeur des Universités, Praticien
ªeful Clinicii de Transplant de organe abdominale hospitalier, Chef de service
Spitalul Niguarda Centrul de Chirurgie Visceralã ºi Transplant
Milano, Italia Spitalul Universitar Hautepierre
Strasbourg, Franþa

Andrea De GASPERI Dottore Ioana LUPESCU ªef de lucrãri Dr., Medic Primar
ªeful Serviciului II de Anestezie ºi reanimare pentru Trans- radiologie - imagisticã medicalã
plant de organe abdominale, Hematologie ºi Oncologie, Clinica de Radiologie ºi Imagisticã Medicalã
ªeful Unitãþii de Hemostazã ºi Coagulare Institutul Clinic Fundeni
Spitalul Niguarda Bucureºti, România
Milano, Italia

ªerban Alexandru GEORGESCU Profesor Dr., Medic Massimo MALAGÓ Fachartzt fur Chirurgie
primar radiologie - imagisticã medicalã Clinica de Chirurgie generalã ºi Transplant
ªeful Clinicii de Radiologie ºi Imagisticã Medicalã Spitalul Clinic Universitar
Institutul Clinic Fundeni Essen, Germania
Bucureºti, România

Cristian GHEORGHE ªef de lucrãri Dr., Medic primar Teohari ªtefan MARINESCU Dr., Medic primar
gastroenterolog gastroenterolog, Medic specialist medicinã internã
Clinica de Gastroenterologie ºi Hepatologie Clinica de Gastroenterologie ºi Hepatologie
Institutul Clinic Fundeni Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, România Bucureºti, România

Liana GHEORGHE ªef de lucrãri Dr., Medic primar Bernd H. MARKUS Prof. Dr. med.
gastroenterolog ªeful Clinicii de Chirurgie Generalã ºi Visceralã
Clinica de Gastroenterologie ºi Hepatologie Spitalul Universitar Koblenz
Institutul Clinic Fundeni Koblenz, Germania
Bucureºti, România

Vlad HERLEA Dr., Medic primar anatomopatolog Corneliu MATEESCU Cercetãtor principal gradul I
ªeful Laboratorului de Anatomie Patologicã Institutul Oncologic “Alexandru Trestioreanu”
Institutul Clinic Fundeni Bucureºti, România
Bucureºti, România

Mihnea IONESCU Conferenþiar Dr., Medic primar Adela MIHALCEA ªef de lucrãri Dr., Medic primar
chirurg radiologie - imagisticã medicalã
Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic Clinica de Radiologie ºi Imagisticã Medicalã
Institutul Clinic Fundeni Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, România Bucureºti, România
Evelina MORARU Profesor Dr., Medic primar pediatru Dan STÃNESCU Dr., Medic primar medicinã nuclearã -
ªeful Clinicii de Pediatrie ecografie
Spitalul “Sf. Maria“ ªeful laboratorului de Ecografie ºi Medicinã Nuclearã
Iaºi, România Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, România

Mihaela PANÃ Dr., Medic rezident Andrei STIEBER MD, FACS, Associate Professor of
Catedra de Medicinã Celularã ºi Molecularã Surgery
Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Carol Davila” Universitatea Emory
Bucureºti, România Atlanta, Georgia, SUA

Irinel POPESCU Profesor Dr., Medic primar chirurg. Adrian STREINU CERCEL Conferenþiar Dr., Medic
ªeful Centrului de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic primar boli infecþioase
Institutul Clinic Fundeni Directorul Institutului de Boli Infecþioase “Matei Balº”
Bucureºti, România Bucureºti, România

Laurenþiu M. POPESCU Prof. Dr.; Dr. h. c. Victor TOMULESCU Dr., Medic primar chirurg
Membru titular al Academiei Române Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic
Prim Vice-Preºedinte al Academiei de ªtiinþe Medicale Institutul Clinic Fundeni
ªeful Catedrei de Medicinã Molecularã ºi Celularã Bucureºti, România
Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Carol Davila”
Bucureºti, România

Horst Günther RAU Prof.Dr.med. Rosana - Maria Cristina TURCU Dr., Medic specialist
ªeful Clinicii de Chirurgie Generalã medicinã de urgenþã
Dachau, Germania Coordonator de Transplant
Bucureºti, România

Dan SABÃU Profesor Dr., Medic primar chirurg Cãtãlin VASILESCU Conferenþiar Dr., Medic primar
Clinica Chirurgicalã, Spitalul Clinic Judeþean chirurg
Sibiu, România Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic
Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, România

Rolf SCHAUER Privat-Dozent Dr. med. Cristina VIDULESCU Conferenþiar Dr.


Clinica de Chirurgie Catedra de Medicinã Celularã ºi Molecularã
Spitalul Universitar Grosshadern Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Carol Davila”
Muenchen, Germania Bucureºti, România

Friedrich Wilhelm SCHILDBERG Prof. Dr. med. Dr. h.c. Liviu VLAD Profesor Dr., Medic primar chirurg
Clinica de Chirurgie ªeful Clinicii a III-a Chirurgie
Spitalul Universitar Grosshadern Spitalul Clinic de Adulþi
Muenchen, Germania Cluj Napoca, România
Bogdan VOICULESCU Conferenþiar Dr., Medic primar
Catedra de Anatomie ºi Embriologie
Universitatea de Medicinã ºi Farmacie “Carol Davila”
Bucureºti, România

Mihai VOICULESCU Profesor Dr., Medic primar


medicinã internã - nefrologie
ªeful Centrului de Medicinã Internã ºi Nefrologie
Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, România

Jean-Christophe WEBER Praticien hospitalier


Centrul de Chirurgie Visceralã ºi Transplant
Spitalul Universitar Hautepierre
Strasbourg, Franþa

Radu ZAMFIR Dr., Asistent cercetare ºtiinþificã, Medic


rezident chirurgie generalã
Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic
Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, România

Victor ZOTA Dr., Medic primar medicinã generalã


Coordonator Naþional de Transplant
Bucureºti, România
Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

CUPRINS VOLUMUL I

Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII

Préface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX

Prefaþã - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI

Mulþumiri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV

1 ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1


Irinel POPESCU

2 ANATOMIA FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU

3 HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI ªI A CÃILOR BILIARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41


Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU

4 HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI ªI A CÃILOR BILIARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81


Cristina VIDULESCU, Laurenþiu M. POPESCU

5 ANATOMIE PATOLOGICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123


Vlad HERLEA

6 REGENERAREA HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153


Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU

7 TESTE FUNCÞIONALE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175


Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

8 PUNCÞIA BIOPTICÃ HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185


Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

9 ENDOSCOPIA DIGESTIVÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199


Cristian GHEORGHE

10 EXPLORÃRI IMAGISTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211


ªerban Alexandru GEORGESCU, Adela MIHALCEA, Ioana LUPESCU, Mirela BOROª

11 METODE INVAZIVE ÎN EXPLORAREA ECOGRAFICÃ A TUMORILOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . .271


Dan STÃNESCU

12 TRAUMATISMELE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287


Silviu CIUREA

13 CHISTUL HIDATIC HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319


Dan SABÃU

IX
CUPRINS

14 ABCESELE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355


Silviu CIUREA

15 TUMORILE BENIGNE ALE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .367


Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

16 TUMORILE MALIGNE PRIMARE ALE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385


Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

17 OPÞIUNI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL METASTAZELOR HEPATICE ALE


CANCERELOR COLORECTALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .411
Jean-Christophe WEBER, Philippe BACHELLIER, Daniel JAECK

18 METASTAZELE HEPATICE ALE CANCERELOR NONCOLORECTALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425


Silviu CIUREA

19 CARCINOMUL HEPATOCELULAR - TRATAMENTE PALIATIVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433


Adina CROITORU

20 CHIMIOTERAPIA INTRAARTERIALÃ HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .441


Liviu VLAD

21 DISTRUCÞIA TUMORILOR HEPATICE FOLOSIND HIPERTERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .451


Victor TOMULESCU, Mirela BOROª, Irinel POPESCU

22 RADIOTERAPIA ÎN TRATAMENTUL TUMORILOR HEPATICE MALIGNE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .461


Rodica ANGHEL

23 CANCERUL VEZICII BILIARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .471


Mihnea IONESCU

24 CANCERUL CÃII BILIARE PRINCIPALE PROXIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .493


Mihnea IONESCU

25 BOLI HEPATICE RARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521


Cãtãlin VASILESCU, Sorin Lucian ANDREI, Dãnuþ Toader ANDRONESI,
Radu ZAMFIR, Irinel POPESCU

INDEX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1

X
Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

CUPRINS VOLUMUL II

Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII

Préface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX

Prefaþã - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI

Mulþumiri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV

26 REZECÞIA HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .537


Irinel POPESCU

27 REZECÞIILE HEPATICE LAPAROSCOPICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657


Martin Kurt ANGELE, Rolf SCHAUER, Friedrich Wilhelm SCHILDBERG, Horst Günter RAU

28 REZECÞIILE HEPATICE EXTRAGLISSONIENE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .663


Ionel CÂMPEANU

29 HIPERTENSIUNEA PORTALÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .743


Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

30 CHIRURGIA HIPERTENSIUNII PORTALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .765


ªerban BANCU

31 HEPATITELE VIRALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .795


Adrian STREINU CERCEL

32 CIROZA HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .829


Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

33 ASCITA ªI PERITONITA BACTERIANÃ SPONTANÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .841


Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

34 ENCEFALOPATIA HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .853


Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

35 SINDROMUL HEPATORENAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .863


Liana GHEORGHE Cristian GHEORGHE

36 SINDROMUL HEPATOPULMONAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .873


Teohari ªtefan MARINESCU, Mircea DICULESCU

37 DEFICIENÞA DE ALFA-1-ANTITRIPSINÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .881


Teohari ªtefan MARINESCU

38 HEMOCROMATOZA EREDITARÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .887


Teohari ªtefan MARINESCU

XI
CUPRINS

39 BOALA WILSON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .897


Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE

40 HEPATOLOGIE PEDIATRICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .907


Evelina MORARU

41 SISTEME SUPORTIVE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981


Mihai VOICULESCU

42 TRANSPLANTUL HEPATIC- CONSIDERAÞII GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .993


Irinel POPESCU

43 PROFILUL ªI ATRIBUÞIILE COORDONATORULUI DE TRANSPLANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .999


Victor ZOTA, Rosana TURCU

44 IMUNOLOGIA TRANSPLANTULUI HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1009


Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS

45 EVALUAREA ANESTEZICÃ PREOPERATORIE ªI CONDUITA ANESTEZICÃ ÎN


TRANSPLANTUL HEPATIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1027
Andrea De GASPERI

46 TRANSPLANTUL HEPATIC CU GREFÃ DE LA CADAVRU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1047


Andrei STIEBER, Irinel POPESCU

47 TRANSPLANTUL HEPATIC “DOMINO” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1087


Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

48 TRANSPLANTUL CU FICAT REDUS (“REDUCED SIZE”) ªI ÎMPÃRÞIT (“SPLIT”) . . . . . . . . . . . .1093


Domenico FORTI

49 TRANSPLANTUL HEPATIC DE LA DONATOR VIU LA ADULT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1111


Massimo MALAGÓ, Christoph BROELSCH

50 TRANSPLANTUL HEPATIC PEDIATRIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1137


Irinel POPESCU

51 XENOTRANSPLANTUL DE FICAT LA OM. SUINELE TRANSGENICE CA


SURSÃ DE ORGANE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1161
Cornel MATEESCU, Irinel POPESCU

INDEX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1

XII
Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

CONTENTS - VOLUME I

Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII

Préface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX

Prefaþã - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI

Acknowledgments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV

1 HISTORY OF LIVER SURGERY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1


Irinel POPESCU

2 ANATOMY OF THE LIVER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9


Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU

3 MOLECULAR HISTOLOGY OF THE LIVER AND BILE DUCTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41


Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU

4 MOLECULAR HISTOPHYSIOLOGY OF THE LIVER AND BILE DUCTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81


Cristina VIDULESCU, Laurenþiu M. POPESCU

5 PATHOLOGIC ASPECTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123


Vlad HERLEA

6 LIVER REGENERATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153


Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU

7 ASSESSMENT OF LIVER FUNCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175


Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

8 LIVER BIOPSY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185


Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

9 DIGESTIVE ENDOSCOPY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199


Cristian GHEORGHE

10 IMAGING TECHNIQUES IN LIVER DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211


ªerban Alexandru GEORGESCU, Adela MIHALCEA, Ioana LUPESCU, Mirela BOROª

11 INVASIVE ULTRASOUND ASSESSMENT AND INTERVENTIONAL ULTRASOUND IN LIVER TUMORS .271


Dan STÃNESCU

12 LIVER TRAUMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287


Silviu CIUREA

13 HYDATID DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319


Dan SABÃU

XIII
CONTENTS

14 LIVER ABSCESS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355


Silviu CIUREA

15 BENIGN LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .367


Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

16 PRIMARY MALIGNANT LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385


Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

17 TREATMENT OPTIONS IN COLORECTAL LIVER METASTASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .411


Jean-Christophe WEBER, Philippe BACHELLIER, Daniel JAECK

18 LIVER METASTASES FROM NONCOLORECTAL CANCERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425


Silviu CIUREA

19 PALLIATIVE TREATMENT FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433


Adina CROITORU

20 INTRA-ARTERIAL CHEMOTHERAPY FOR LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .441


Liviu VLAD

21 THERMAL ABLATION OF LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .451


Victor TOMULESCU, Mirela BOROª, Irinel POPESCU

22 RADIOTHERAPY FOR MALIGNANT LIVER TUMORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .461


Rodica ANGHEL

23 TUMORS OF THE GALLBLADDER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .471


Mihnea IONESCU

24 TUMORS OF THE COMMON BILE DUCT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .493


Mihnea IONESCU

25 RARE LIVER DISORDERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521


Cãtãlin VASILESCU, Sorin Lucian ANDREI, Dãnuþ Toader ANDRONESI,
Radu ZAMFIR, Irinel POPESCU

INDEX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1

XIV
Irinel POPESCU - Chirurgia ficatului

CONTENTS - VOLUME II

Foreword - Thomas E. STARZL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII

Préface - Bernard LAUNOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIX

Prefaþã - Irinel POPESCU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXI

Acknowledgments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XXV

26 LIVER RESECTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .537


Irinel POPESCU

27 LAPAROSCOPIC LIVER RESECTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657


Martin Kurt ANGELE, Rolf SCHAUER, Friedrich Wilhelm SCHILDBERG, Horst Günter RAU

28 THE EXTRAGLISSONIAN LIVER RESECTIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .663


Ionel CÂMPEANU

29 PORTAL HYPERTENSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .743


Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

30 SURGERY OF PORTAL HYPERTENSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .765


ªerban BANCU

31 VIRAL HEPATITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795


Adrian STREINU CERCEL

32 LIVER CIRRHOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .829


Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

33 ASCITES AND SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841


Cristian GHEORGHE, Liana GHEORGHE

34 HEPATIC ENCEPHALOPATHY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .853


Liana GHEORGHE, Cristian GHEORGHE

35 THE HEPATORENAL SYNDROME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863


Liana GHEORGHE ºi Cristian GHEORGHE

36 THE HEPATOPULMONARY SYNDROME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873


Teohari ªtefan MARINESCU, Mircea DICULESCU

37 THE ALPHA-1-ANTITRIPSIN DEFICIENCY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .881


Teohari ªtefan MARINESCU

38 HEREDITARY HEMOCHROMATOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .887


Teohari ªtefan MARINESCU

XV
CONTENTS

39 WILSON’S DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .897


Teohari ªtefan MARINESCU, Liana GHEORGHE

40 PEDIATRIC HEPATOLOGY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 907


Evelina MORARU

41 HEPATIC SUPPORTIVE SYSTEMS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 981


Mihai VOICULESCU

42 LIVER TRANSPLANTATION - GENERAL CONSIDERATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .993


Irinel POPESCU

43 THE TRANSPLANT COORDINATOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .999


Victor ZOTA, Rosana TURCU

44 IMMUNOLOGY OF LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1009


Roman A. BLAHETA, Bernd H. MARKUS

45 ANESTHESIA AND PERIOPERATIVE MANAGEMENT IN LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . .1027


Andrea De GASPERI

46 ORTHOTOPIC LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1047


Andrei STIEBER, Irinel POPESCU

47 “DOMINO” LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1087


Irinel POPESCU, Silviu CIUREA

48 “REDUCED SIZE” AND “SPLIT” LIVER TRANSPLANTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1093


Domenico FORTI

49 LIVING DONOR LIVER TRANSPLANTATION IN ADULTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1111


Massimo MALAGÓ, Christoph BROELSCH

50 LIVER TRANSPLANTATION IN CHILDREN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1137


Irinel POPESCU

51 LIVER XENOTRANSPLANTATION IN HUMANS. TRANSGENIC PIGS AS A SOURCE OF ORGANS . .1161


Cornel MATEESCU, Irinel POPESCU

INDEX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .I1

XVI
FOREWORD

Surgery of the liver has become a more and Chirurgia ficatului a devenit din ce în ce mai
more independent branch from the main trunk of mult o ramurã independentã desprinsã din trun-
general surgery. Improvements in liver resection chiul chirurgiei generale. Progresele rezecþiei
and especially the development of liver hepatice ºi în special dezvoltarea transplantului de
transplantation were important factors in this ficat au fost factori importanþi care au contribuit
evolution. Including current sophisticated variations la aceastã evoluþie. Incluzând o serie de varian-
(e.g. reduced-sized, split, living-related, domino te sofisticate (ficatul redus, ficatul împãrþit,
techniques), liver transplantation arguably has transplantul de la donator viu, transplantul do-
become the most complex surgical procedure ever mino), transplantul hepatic a devenit, probabil, cel
performed. mai complex procedeu chirurgical care a fost
Developments in Romania reflect the efectuat vreodatã.
modern trend to liver surgery specialization. Evoluþiile din chirurgia româneascã reflectã
Centers for such surgery have been established tendinþele moderne de specializare în chirurgia
and a fellowship for special training in liver surgery hepaticã. Au fost puse la punct centre pentru o
has been set up. This monograph reflects the astfel de chirurgie ºi a fost introdusã o formã de
substantial clinical experience accumulated in supraspecializare în chirurgia hepaticã. Monografia
major centers of liver surgery in Romania. The de faþã reflectã experienþa clinicã substanþialã
value of the monograph was enhanced by the acumulatã în principalele centre de chirurgie
contributions of prestigious authors from abroad. hepaticã din România. Valoarea acestei monografii
The coordinator of the monograph, Prof. Dr. este ridicatã de contribuþiile prestigioase ale unor
Irinel Popescu, has impressive credentials in liver autori din strãinãtate.
surgery, in part by virtue of his training in important Coordonatorul monografiei, Prof.dr. Irinel
western centers of liver surgery and Popescu, a acumulat o experienþã deosebitã în
transplantation, including a stint at the T.E.Starzl chirurgia hepaticã, datoratã ºi stagiilor de specia-
Transplantation Institute in Pittsburgh. After lizare în centre din occident, între care se include ºi
returning home, Popescu developed a Center for Institutul de Transplant T.E. Starzl, din Pittsburgh.
Liver Surgery where both resections and Dupã întoarcerea acasã, Popescu a dezvoltat un
transplantation were done. This became a magnet centru de chirurgie hepaticã în care se efectueazã
for Romanian patients with surgical liver disease, atât rezecþii, cât ºi transplant hepatic. Acest centru
and for medical personnel who wanted to increase atrage în prezent atât bolnavi cu afecþiuni hepatice,
their skills and knowledge base. cât ºi personal medical ce doreºte sã se
The monograph chapters that were written pregãteascã în acest domeniu.
by the authors from abroad reflect important Capitolele scrise de autorii din strãinãtate
experiences. Thus, the chapter on orthotopic whole reflectã experienþe importante. Astfel, capitolul de
liver transplantation (authors Andrei Stieber and transplant hepatic ortotopic (autori Andrei Stieber ºi
Irinel Popescu) exposes mainly the experience of Irinel Popescu) reflectã în principal experienþa

Prefaþã - Thomas E. STARZL XVII


the transplant centers in Pittsburgh and Atlanta. centrelor de transplant din Pittsburgh ºi Atlanta.
The chapters dedicated to split liver transplantation Capitolele dedicate transplantului cu ficat împãrþit
(author Domenico Forti) and to the living donor (autor Domenico Forti) ºi de la donator viu (autori
transplantation (authors Christoph Broelsch and Christoph Broelsch ºi Massimo Malagò) reflectã
Massimo Malagò) reflect the experience of the experienþa chirurgilor de la Spitalul Niguarda din
surgeons at the Niguarda Hospital in Milan (Italy) Milano (Italia) ºi, respectiv, de la Spitalul Univer-
and at the University Hospital in Essen (Germany), sitar din Essen (Germania).
respectively. În timp ce monografia în ansamblu poate fi
While the monograph as a whole can be consideratã ca un ghid fundamental pentru
viewed as a fundamental guide for the Romanian chirurgul român interesat de chirurgia hepaticã, ea
surgeon with an interest in liver surgery, it also sets stabileºte ºi cadrul dezvoltãrii viitoare a chirurgiei
a larger stage for the next phase of all Romanian româneºti. Aceasta va include dezvoltarea studii-
surgery. This will include the expansion of the lor randomizate ºi a altor metode moderne de
randomized studies and other methods of modern cercetare clinicã. Viitorul se întrevede a avea
clinical research. What lies ahead for potenþial nelimitat. Cercetãri recente efectuate la
transplantation has unlimited potential. Current Pittsburgh au arãtat, pentru prima datã, nu numai
research in Pittsburgh has revealed for the first care sunt mecanismele obþinerii toleranþei imune,
time not only the mechanisms of acquired dar ºi strategiile terapeutice prin care aceasta se
immunologic tolerance, but also the therapeutic poate obþine. Posibilitatea xenotransplantului de la
strategies to achieve this state. The possibility of porci modificaþi genetic se aflã de asemenea la
liver xenotransplantation from genetically modified orizont.
pigs to humans also is on the horizon. Nu existã nici un motiv pentru care chirurgii
There is no reason why the Romanian români ºi ºcoala de chirurgie hepaticã din România
surgeons and the Romanian school of liver surgery nu ar putea participa ca un partener cu drepturi
should not participate as a full partner in the depline la iminenta revoluþie în transplantul hepatic
impending transplant revolution as well as in all precum ºi în alte domenii ale chirurgiei hepatice.
aspects of liver surgery. Thus, I consider the De aceea, consider cã alcãtuirea ºi publica-
development and publication of this monograph to rea acestei monografii este un moment important
be an important moment in the pursuit of these în drumul care trebuie parcurs pentru atingerea
wide-ranging objectives. acestor obiective.

Professor Thomas E. Starzl


Thomas E. Starzl Transplantation Institute
Pittsburgh, November 2003

XVIII
PRÉFACE

Le Professeur Irinel POPESCU dirige le Profesorul Irinel POPESCU conduce Centrul


Centre de Chirurgie Générale et de Transplantation de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic de la
Hépatique à l'Institut Clinique Fundeni de Bucarest. Institutul Clinic Fundeni din Bucureºti.
Sa formation chirurgicale a été très vaste, Formarea sa chirurgicalã a fost foarte vastã,
non seulement en Roumanie mais aussi aux Etats nu numai în România ci ºi în Statele Unite, pe
Unis pendant de nombreuses années. Pour parcursul mai multor ani. Pentru a-ºi completa
parfaire cette formation il a parcouru le monde et aceastã instrucþie el a vizitat principalele centre
rendu visite aux principaux centres chirurgicaux chirurgicale ale lumii, în special din Franþa.
mondiaux, notamment français. Aceastã culturã vastã precum ºi calitãþile
Cette vaste culture et sa qualité chirurgicale sale chirurgicale i-au permis crearea unui
lui ont permis de créer un remarquable Centre de remarcabil Centru de Chirurgie Generalã ºi
Chirurgie Générale et de Transplantation Hépa- Transplant Hepatic în Bucureºti, care a devenit
tique à Bucarest qui est devenu l'un des centres unul dintre centrele majore din Europa. Astfel se
majeurs d'Europe. Ainsi, s'explique la publication justificã publicarea acestui tratat intitulat “Chirurgia
de ce livre intitulé Chirurgie Hépatique. Ce livre Ficatului”. Aceastã carte unicã se bazeazã în
unique s'appuie d'abord sur une connaissance primul rând pe cunoaºterea perfectã a anatomiei, a
parfaite de l'anatomie, de la physiologie et fiziologiei ºi în special a nivelului molecular.
notamment à l'échelon moléculaire. Des schémas Scheme în culori, tridimensionale, permit apreci-
en couleurs en trois dimensions permettent de erea raporturilor hepatocitelor, a celulelor endote-
saisir les rapports des hépatocytes, des cellules liale, a celulelor lui Ito, a celulelor Kupffer ºi a
endothéliales des cellules de Ito, des cellules de sinusoidelor. Acestor capitole fundamentale li se
Kupffer et des sinusoïdes. A ces chapitres alaturã un capitol ce trateazã maladiile metabolice
fondamentaux s'ajoutent un chapitre concernant congenitale ºi un altul ce se referã la hepatologia
les maladies métaboliques congénitales et un pediatricã.
chapitre d'hépatologie pédiatrique. Partea majorã a tratatului este însã consa-
Mais la majeure part du livre est consacrée cratã chirurgiei ºi tehnicii chirurgicale, care se
à la chirurgie et à la technique chirurgicale qui sprijinã pe o experienþã de peste 500 de rezecþii
repose sur une expérience de plus de 500 hepatice ºi 40 de transplanturi hepatice, acestea
hépatectomies et sur 40 transplantations hépa- din urmã realizate din aprilie 2000. Au fost
tiques, ces dernières effectuées depuis avril 2000. efectuate toate variantele tehnice de transplantare:
Toutes les variantes techniques de transplantation cu ficat redus, cu ficat împãrþit, domino. Punctul
ont été effectuées, les foies réduits, les foies forte al tratatului este reprezentat de capitolele
partagés, les foies dominos. Mais le point fort du referitoare la rezecþiile hepatice, a cãror ilustraþie
livre concerne les résections hépatiques dont este remarcabilã. Astfel, sunt descrise cãile de
l'illustration technique est remarquable. Ainsi sont abord intra- ºi extraglissoniene - la acestea din
décrites les voies d'abord intra et extra- urmã se referã Generalul Conf.dr.Ionel CÂMPEANU,

Prefaþã - Bernard LAUNOIS XIX


glissonniennes, ces dernières parle Général Prof. al cãrui spirit original ºi a cãrui experienþã îi permit
agrégé CÂMPEANU dont l'esprit original et o altã perspectivã asupra chirurgiei hepatice.
l'expérience permettent une autre vision de la În toate aceste capitole cititorul este literal-
chirurgie hépatique. mente ghidat pentru fiecare gest de exerezã
Dans tous ces chapitres le lecteur est hepaticã.
littéralement guidé pour chaque geste d'exérèse Fotografii intraoperatorii de o claritate
hépatique. perfectã descriu, în asociere cu textul, disecþii
Des photographies peropératoires d'une minuþioase vãzute în „gros-plan". Exemplul perfect
clarté parfaite, décrivent en association avec le este reprezentat de segmentectomia VIII, cu
texte des dissections minutieuses vues en gros evidenþierea directã a venei hepatice drepte ºi a
plans. Une segmentectomie VIII en est l'exemple le celei medii.
plus parfait avec une vision directe des veines Desigur cã existã ºi un capitol destinat
sushépatique droite et moyenne. chirurgiei hepatice laparoscopice.
Bien entendu qu'il existe un chapitre sur la În fine, transplantarea hepaticã este des-
chirurgie hépatique laparoscopique. crisã în cele mai mici detalii, inclusiv ficatul redus,
Enfin, la transplantation hépatique est ficatul împãrþit ºi grefele de la donatori în viaþã. Un
décrite dans ses moindres détails y compris, les capitol întreg este consacrat viitorului, adicã
foies réduits, les foies partagés et les greffes à xenogrefelor de la animale transgenice.
partir de donneurs vivants. Un chapitre entier est Atracþia manifestatã de chirurg pentru
consacré à l'avenir c'est à dire aux xénogreffes tehnica chirurgicalã nu trebuie sã-l determine pe
d'animaux transgéniques. acesta sã neglijeze toate aspectele patologiei
Mais l'attirance d'un chirurgien pour la hepatice, tratate în carte: explorãrile funcþionale,
technique chirurgicale ne doit pas faire oublier que imagistica, chistele hidatice, tumorile benigne ºi
tous les aspects de la pathologie hépatique sont maligne ale ficatului.
traités: les explorations fonctionnelles, l'imagerie, Aceastã carte este opera unei ºcoli, a unei
les kystes hydatiques, les tumeurs bénignes et mari ºcoli ºi nu poþi fi decât admirativ în faþa unui
malignes du foie. asemenea aport de informaþii numeroase care ar
Ce livre est l'œuvre d'une école, d'une merita sã fie traduse pentru strãinatate.
grande école et on ne peut n'être qu'admiratif
devant l'apport d'aussi nombreuses informations
qui mériteraient d'être traduites à l'étranger.

Professeur B. LAUNOIS
Département de Chirurgie
Université de Rennes I (France) et
Université d'Adélaïde (Australie)
Octobre 2003

XX
PREFAÞÃ

Monografia de faþã este, în primul rând, diverse integrate într-o viziune globalã ºi actualã
rezultatul unei necesitãþi, aceea de a pune la asupra chirurgiei hepatice.
dispoziþia tuturor celor interesaþi în chirurgia În elaborarea lucrãrii ne-am bazat în primul
ficatului o lucrare care sã reflecte stadiul actual al rând pe experienþa Institutului Clinic Fundeni, unde
problemei. s-a acumulat în prezent cea mai mare serie clinicã
Ultimele douã decenii au fost marcate de din România de rezecþii hepatice ºi unde
progrese impresionante, chirurgia hepaticã deve- funcþioneazã totodatã programul naþional de
nind astfel unul dintre domeniile cele mai "fierbinþi" transplant hepatic.
ale chirurgiei contemporane. Reuºita transplantului Aici a fost efectuat cu succes primul
cu ficat întreg de la cadavru în 1967, progresele transplant hepatic din þara noastrã, la 15 aprilie
rezecþiei hepatice în anii ‘90 ºi, în sfârºit, tipurile 2000, urmat de primul transplant hepatic cu ficat de
moderne de transplant hepatic (transplantul cu la donator viu, primul transplant hepatic cu ficat
ficat redus, cu ficat împãrþit ºi transplantul de la împãrþit, primul transplant hepatic de tip domino,
donator viu - de fapt o combinaþie de rezecþie ºi momente care au marcat medicina româneascã
transplant) care s-au impus tot mai mult dupã anul modernã ºi care au înscris România pe harta
2000, reprezintã momente care au marcat nu transplantului hepatic european.
numai chirurgia ficatului, ci întreaga medicinã Intervenþiile chirurgicale au fost efectuate în
contemporanã. Clinica de Chirurgie Generalã ºi Transplant
Chirurgia româneascã are tradiþii vechi în Hepatic, a cãrei tradiþie în chirurgia hepaticã,
ceea ce priveºte chirurgia hepaticã. În anii ‘50 au iniþiatã de Prof. Dr. Dan Setlacec ºi Prof. Dr. Mihai
fost efectuate deja primele hepatectomii majore de Stãncescu, este continuatã în prezent.
cãtre Th. Burghele ºi I. Fãgãrãºanu, la puþin timp O contribuþie decisivã la reuºita intervenþiilor
dupã descrierea lor la nivel mondial. chirurgicale a avut-o ºi Clinica de ATI, condusã de
Monografia Prof. I. Fãgãrãºanu ºi col., Prof. Dr. Dan Tulbure.
publicatã în 1967, a reprezentat un moment de ªcoala de hepatologie din Fundeni are de
referinþã în dezvoltarea chirurgiei hepatice. La asemenea merite deosebite. Atât în Clinica de
acea vreme cartea a avut ºi o importantã recu- Medicinã Internã, condusã de Prof. Dr. Mihai
noaºtere internaþionalã, fapt reflectat ºi de tradu- Voiculescu, cât ºi în Centrul de Gastroenterologie
cerea ei în limba englezã. ºi Hepatologie, condus de Prof. Dr. Mircea
Ulterior, monografii dedicate chirurgiei Diculescu (secþia de Hepatologie condusã de Dr.
ficatului au mai publicat L. Vlad, P. Andronescu ºi Liana Gheorghe ºi compartimentul de chimio-
S. Simion, V. Fluture, E. Burcoveanu. terapie condus de Dr. Adina Croitoru), au fost
Deºi fiecare din aceste lucrãri abordeazã selectate cazurile care au beneficiat de intervenþii
aspecte importante ale subiectului, bazate în chirurgicale în sfera hepaticã ºi, in mod particular,
special pe experienþa autorilor, considerãm cã era de transplant hepatic.
momentul unei sinteze care sã reflecte experienþe Nu în ultimul rând trebuie menþionatã

Prefaþã - Irinel POPESCU XXI


contribuþia Clinicii de Radiologie ºi Imagisticã corelatã cu multitudinea de funcþii ale acestui
Medicalã condusã de Prof. Dr. ªerban Georgescu, organ, poate cel mai complex din organism.
atât în investigarea preoperatorie a bolnavilor, cât Anatomia patologicã a leziunilor hepatice
ºi în urmãrirea evoluþiei postoperatorii. are la bazã cazuistica bogatã a Institutului Clinic
La acestea se adaugã aportul Labora- Fundeni, iar capitolele de explorãri funcþionale
toarelor de Anatomie Patologicã (dr. Vlad Herlea), reflectã protocoalele de investigaþie utilizate în
de Endoscopie Digestivã (dr. Cristian Gheorghe), acest Institut.
de Ecografie ºi Medicinã Nuclearã (dr. Dan Capitolul de imagisticã medicalã cuprinde
Stãnescu), de Biologie Molecularã (dr. Ileana mai multe subcapitole, care abordeazã rolul ºi
Constantinescu), de Hematologie (dr. Virginia posibilitãþile metodelor moderne de investigaþie
Mirea), de Bacteriologie (dr. Camelia Ghiþã), imagisticã în afecþiunile chirurgicale ale ficatului.
precum ºi a Laboratorului Clinic (dr. Ileana Dima). Traumatismele hepatice reflectã în primul
În afara colegilor din Institutul Clinic rând experienþa unui centru de îngrijire terþiarã, în
Fundeni, am avut ºansa sã colaborãm la aceastã care bolnavii ajung, de regulã, dupã o intervenþie în
monografie cu o serie de autori de prestigiu din þarã urgenþã în altã unitate.
ºi din strãinãtate. Chistul hidatic hepatic, capitol bogat ilustrat,
Astfel am beneficiat de participarea este redactat pe baza vastei experienþe a ºcolii
Acad. Prof. Dr. Laurenþiu Mircea Popescu împreu- româneºti de chirurgie în aceastã parazitozã.
nã cu Dr. Cristina Vidulescu de la Catedra de Autorul prezintã în acelaºi timp o abordare moder-
Biologie Molecularã a Universitãþii "Carol Davila" nã asupra subiectului, cu accent pe metodele
din Bucureºti, a Conf. Dr. Bogdan Voiculescu de la terapeutice non-invazive sau miniinvazive.
Catedra de Anatomie ºi Embriologie a aceleiaºi Abcesele ºi supuraþiile hepatice sunt abor-
universitãþi, a Prof. Dr. Rodica Anghel, Directorul date atât din punctul de vedere al chirurgului, cât ºi
Institutului Oncologic “Alexandru Trestioreanu” al radiologiei intervenþionale moderne, care a
Bucureºti ºi a Conf. Dr. Adrian Streinu Cercel, schimbat complet diagnosticul ºi tratamentul
Directorul Institutului de Boli Infecþioase “Matei acestor leziuni.
Balº”. Chirurgia hepaticã ºi hepatologia din Tumorile benigne ºi maligne ale ficatului
celelalte centre universitare au fost, de asemenea, reflectã în primul rând bogata experienþã acumu-
reprezentate prin Prof. Dr. Liviu Vlad (Cluj- latã în Institutul Clinic Fundeni. Tumorile maligne
Napoca), Prof. Dr. Evelina Moraru (Iaºi), Conf. Dr. sunt abordate din perspectiva tratamentului
ªerban Bancu (Târgu-Mureº), Prof. Dr. Dan Sabãu multidisciplinar, incluzând ºi o serie de mijloace
(Sibiu). introduse recent în arsenalul terapeutic.
Dintre autorii strãini ne-au onorat cu Afecþiunile hepatice care, în evoluþie, pot
prezenþa, în paginile cãrþii, vechi prieteni, care, la constitui indicaþie de transplant hepatic, dintre care în
diverse momente, au jucat un rol important în primul rând cirozele hepatice, sunt tratate pe larg.
stabilirea programului naþional de transplant din Rezecþia hepaticã este tratatã în douã
România: Andrei Stieber (SUA), Domenico Forti ºi capitole diferite, alcãtuite de doi autori cu mare
Andrea de Gasperi (Italia), Christoph Broelsch ºi experienþã în aceastã metodã, ºi care prezintã
Massimo Malagò (Italia). unghiuri de abordare complementare.
În cuprinsul monografiei am cãutat sã Menþionãm cã, pe parcursul monografiei,
prezentãm o viziune integratã, care sã permitã mai sunt întâlnite asemenea paralelisme. Redac-
înþelegerea chirurgiei hepatice prin prisma comple- torul cãrþii îºi asumã rãspunderea pentru acestea,
xitãþii anatomiei ºi funcþiilor acestui organ, ca ºi prin întrucât le gãseºte o dublã justificare din punct de
analiza detaliatã a diverselor tipuri de afecþiuni ale vedere al cititorului. În primul rând acesta
ficatului. beneficiazã de mai multe unghiuri de vedere în
Capitolul de anatomie prezintã în special aceeaºi problemã. Dacã ar fi sã ne limitãm doar la
punctul de vedere al anatomistului, cu dese referiri exemplul rezecþiei hepatice, capitolul redactat de
la noþiuni de importanþã chirurgicalã. Capitolele de G-ral Conf. Dr. Ionel Câmpeanu reflectã o
histologie ºi histofiziologie abordeazã, de o manie- experienþã importantã, extrem de interesantã ºi un
rã modernã ºi excepþional de bine ilustratã, punct de vedere modern ºi original în multe privinþe
morfologia celularã ºi infracelularã a ficatului, asupra chirurgiei hepatice de rezecþie. În al doilea

XXII
rând, redundanþa nu poate fi decât beneficã pentru de învãþare nu a fost încã parcursã.
cei care încearcã sã descifreze tainele unui dome- Transplantul pediatric reflectã stadiul la care
niu atât de dificil precum chirurgia hepaticã. s-a ajuns în prezent, mai ales din perspectiva unor
Dat fiind extraordinar de rapida dezvoltare a tehnici de avangardã, în mod particular a
chirurgiei hepatice ºi repeziciunea cu care se transplantului de la donatorul viu.
succed noile metode terapeutice, în unele dintre Capitolul de xenotransplant prezintã atât
capitole se reflectã, poate, mai curând experienþa stadiul actual al problemei la nivel clinic, cât ºi
personalã a autorilor decât o sintezã a unei perspectivele creãrii unor animale transgenice,
literaturi încã sãracã în date consistente. care sã poatã fi utilizate în viitor ca donatori.
Capitolul dedicat hipertensiunii portale se Monografia se adreseazã în primul rând
încadreazã perfect, în opinia noastrã, într-o mono- chirurgilor de chirurgie generalã ºi în mod
grafie de chirurgie hepaticã, datoritã patogeniei particular celor care vor sã se specializeze în
acestui sindrom, repercusiunilor asupra funcþiei chirurgia ficatului.
hepatice ºi relaþiei strânse cu indicaþiile ºi momen- Recent introdusa supraspecialitate de
tul transplantãrii hepatice. chirurgie hepaticã ºi transplant hepatic, pentru care
Capitolele dedicate transplantului hepatic centrele de pregãtire acreditate au ºi primit primii
subliniazã, în primul rând, noþiunea de "program de cursanþi, reprezintã cadrul în care se va dezvolta
transplant", cu toate componentele lui (donator ºi aceastã ramurã a chirurgiei.
moarte cerebralã, coordonare de transplant, Monografia se adreseazã însã în acelaºi
operaþia la primitor). Aceste capitole reflectã timp ºi hepatologilor, imunologilor, imagiºtilor,
experienþe importante în domeniu ale unor autori specialiºtilor în anestezie ºi terapie intensivã,
prestigioºi din centre precum Atlanta (Universitatea precum ºi tuturor celor interesaþi de afecþiunile
Emory), Essen (Spitalul Clinic Universitar) sau hepatice cu indicaþie chirurgicalã.
Milano (Spitalul Niguarda). Desigur cã lucrarea nu poate ºi nici nu îºi
În capitolul de transplant hepatic ortotopic cu propune sã epuizeze subiectul. Mai ales cã, în
ficat întreg de la cadavru este prezentatã, pe lângã ultimii ani, chirurgia hepaticã a devenit un domeniu
experienþa de la Emory ºi experienþa acumulatã în extrem de complex ºi într-o permanentã
Institutul Clinic Fundeni. schimbare.
Capitolele de transplant cu ficat împãrþit ºi cu De aceea aºteptãm cu interes observaþiile ºi
ficat de la donator viu abordeazã douã subiecte sugestiile cititorilor noºtri, pe care sperãm sã le
foarte noi, în care, chiar ºi la nivel mondial, curba putem utiliza într-o ediþie viitoare.

Prof. Dr. Irinel POPESCU


Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic
Institutul Clinic Fundeni
Bucureºti, noiembrie 2003

XXIII
MULÞUMIRI

Redactarea acestei monografii nu ar fi fost posibilã fãrã ajutorul primit din partea unor persoane
cãrora dorim sã le mulþumim în mod deosebit:
Pentru desenele de o excelentã calitate care au ilustrat, în afara propriului capitol ("Chistul hidatic
hepatic") ºi alte capitole din lucrare, dorim sã îi mulþumim D-lui Prof.Dr. Dan Sabãu.
Pentru revizia ºi observaþiile deosebit de utile la unele capitole ale monografiei dorim sã le
mulþumim D-lor: G-ral Conf. Dr. Ionel Câmpeanu, ªef de Lucrãri Dr. Silviu Ciurea, Dr.Ioan Lucescu ºi
Dr. Rãzvan Iacob.
Pentru efortul substanþial depus în tehnoredactarea acestei monografii dorim sã le mulþumim D-lui
ªef de Lucrãri Dr. Silviu Ciurea, D-nei Ing. Adriana Mihãilescu, D-lui Ing. Mihai Mihãilescu.
Pentru traducerea unor capitole dorim sã le mulþumim D-lor: Conf.Dr. Cãtãlin Vasilescu, ªef de
Lucrãri Dr. Silviu Ciurea, Dr. ªerban Bubenek, Dr. Sebastian Pîrlog ºi Dr. Bogdan Barta. Mulþumiri
speciale D-lui Dr. Dan Navolan, atât pentru traducerea capitolului de imunologie de transplant, cât ºi
pentru invitaþia adresatã colegilor germani (Dr. R. A. Blaheta ºi Dr. B. Markus) de a elabora acest capitol.
Mulþumiri Editurii Universitatare “Carol Davila” ºi în mod special D-lor Victor Lorin Purcãrea,
Director General, ºi Conf.Dr. Bogdan Voiculescu, Director Academic, pentru tot sprijinul acordat editãrii
acestei lucrãri.

Mulþumiri XXV
CAPITOLUL
Cap.1 ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE
1
Irinel POPESCU

ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE


Irinel POPESCU
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 1

Interesul faþã de studiul ficatului pare a se fi container special, numit vas canopic (dupã numele
manifestat încã din cele mai vechi timpuri. oraºului Canopus din antichitatea egipteanã) (Fig.1).
Tãbliþe de pãmânt ars descoperite în Mesopota- La greci, ficatul era considerat a fi sediul sufletului
mia, în urma sãpãturilor arheologice, atestã cã sume- (Platon). Tot grecii sunt ºi autorii legendei lui Prometeu
rienii ºi akkadienii cunoaºteau anatomia diferitelor care descrie, de fapt, cu multã acurateþe, posibilitatea de
organe cãrora, de altfel, le atribuiau ºi diverse funcþii: regenerare a þesutului hepatic. În sfârºit, lui Herophilos
astfel, inima era consideratã sediul inteligenþei, sângele din Chalcedon (334-280 î.H) îi datorãm prima descriere
era considerat sursa vieþii, în timp ce ficatul era exactã a ficatului, în ceea ce priveºte poziþia, mãrimea,
considerat organul care determina soarta. contururile ºi vascularizaþia.
De aceea preoþii analizau cu grijã ficatul animale- Ulterior, studii anatomice documentate asupra
lor sacrificate, în ceea ce priveºte suprafaþa, confi- ficatului au fost fãcute în Imperiul Roman de cãtre Galen
guraþia, consistenþa etc. pentru a-ºi formula prezicerile.1 (129-199 d.C), marele medic al antichitãþii care ºi-a
Babilonienii credeau cã ficatul este sediul desfãºurat activitatea la curtea împãratului Marc Aureliu.
sufletului.2 Au fost gãsite modele din argilã ale ficatului, Galen a ajuns la concluzia cã ficatul este un organ
realizate de babilonieni cu 4000 de ani în urmã; ficatul multisegmentat, dar i-a atribuit o serie de funcþii în mod
era împãrþit pe zone cãrora li se atribuiau diferite eronat. Astfel, în concepþia lui Galen, ficatul era centrul
semnificaþii în preziceri.2 hematopoiezei ºi al distribuþiei sângelui în organism,
Un pasaj referitor la rolul ficatului în predicþia locul de origine al venelor ºi sursa cãldurii corpului
viitorului poate fi gãsit ºi în Biblie (Iezechiel, Capitolul 21, omenesc.
versetul 21):3 “Pentru cã regele Babilonului s-a oprit la o Pânã la mijlocul secolului al XV-lea cunoºtinþele
rãspântie, unde încep douã drumuri, ºi stã sã ghiceascã: despre ficat s-au limitat la scrierile lui Galen.
scuturã sãgeþile, întreabã terafimii ºi cerceteazã ficatul”. În Evul Mediu ficatul era considerat, în mod
Pasajul se referã la un moment dinainte de cucerirea tradiþional, sediul stãrilor ºi dispoziþiilor omului.
Ierusalimului de cãtre babilonieni. Începând din secolul XV s-au pus treptat bazele
Egiptenii, în cursul procesului de pregãtire a anatomiei moderne a ficatului, de cãtre o serie de
mumiilor, extrãgeau cu grijã ficatul ºi îl aºezau într-un anatomiºti precum Carpi (1470-1530), Vesalius (1514-
1564) sau Glisson (1592-1656).
Chirurgia hepaticã începe propriu-zis în secolele
XVII ºi XVIII, când au fost descrise procedee de rezecþie
a unor porþiuni de ficat prolabate la nivelul unor plãgi
abdominale (Hildanus, apoi Mac Pearson, Anglia 1688,
Berta, Italia 1716).2,4
Garre, în 1889, a descris o operaþie efectuatã de
cãtre chirurgul Paul von Bruns în ultimele zile ale
rãzboiului franco-prusac din 1870-1871 ºi care a
constat, de asemenea, din rezecþia unei porþiuni
prolabate a ficatului la nivelul unei plãgi abdominale.
În 1887, Edler, în Germania, comunicã o mortali-
tate de 56% în traumatismele ficatului.
Prima rezecþie hepaticã intraabdominalã a fost
efectuatã în a doua jumãtate a secolului al XIX-lea
(1886), perioadã în care a început, de fapt, întreaga
chirurgie modernã, odatã cu descoperirea principiilor
asepsiei, antisepsiei precum ºi a anesteziei moderne.2,4
Autorul ei a fost Karl Langenbuch,5 chirurg la Spitalul
Lazarus din Berlin, acelaºi care, în 1882 efectuase ºi
prima colecistectomie. Indicaþia de rezecþie a constituit-o
necroza unei porþiuni a ficatului consecutivã unei
strangulãri, care, la rândul ei, pare sã fi fost determinatã
fie de corsetul, fie de cingãtoarea pe care le purta
bolnava. Langenbuch a îndepãrtat o porþiune de 370 g
Fig.1 Vas canopic de ficat prin secþiune cu bisturiul ºi ligaturi transfixiante.

3
1 Irinel POPESCU - ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

La câteva ore postoperator s-a reintervenit pentru


sângerare, care a fost, de asemenea controlatã tot cu
ajutorul ligaturilor transfixiante. Bolnava a supravieþuit
intervenþiei.
În acelaºi an 1886, chirurgul italian Lius rezeca o
tumoare hepaticã de mãrimea unui cap de copil de la un
pacient de 67 ani. Din pãcate hemostaza nu a putut fi
asiguratã corespunzãtor ºi bolnavul a decedat prin
hemoragie la 6 ore postoperator.
În Statele Unite, William Keen a rezecat cu
success un chistadenom pediculat al ficatului în anul
1891.6
În aceastã perioadã de pionierat a devenit foarte
repede evident faptul cã obstacolul major în dezvoltarea
chirurgiei hepatice îl constituia hemoragia intra- ºi
postoperatorie. De aceea toate eforturile au fost îndrep-
tate pentru gãsirea unor metode eficiente de hemostazã.
Între acestea, metoda imaginatã de Pringle7 în 1908 de
clampare a pediculului hepatic a rãmas ºi astãzi în
arsenalul chirurgiei hepatice, deºi nici unul din cazurile
Fig.2 Claude Couinaud
clinice la care a aplicat-o autorul nu a supravieþuit.
În epoca modernã clamparea pediculului hepatic propusã de el (un hemificat drept si un hemificat stâng,
a fost completatã cu clamparea aortei ºi a venei cave fiecare având câte douã sectoare ºi patru segmente) sã
inferioare infra- ºi suprahepatic, ajungându-se la “exclu- fie unanim acceptatã ºi utilizatã în prezent.
derea vascularã totalã” a ficatului (Heaney8), metodã În 1958 taiwanezul Lin17 a descris metoda
care permite efectuarea rezecþiei cu o pierdere minimã disecþiei digitale a parenchimului hepatic cunoscutã sub
de sânge. numele de fracturã digitalã („finger-fracture”), sau
Între timp, cunoaºterea anatomiei hepatice digitoclazie, larg utilizatã ulterior în chirurgia de rezecþie
progreseazã o datã cu lucrãrile lui Rex9 (1888), care a a ficatului.
descris recesul ce îi poartã numele, situat la extremi- Abia în ultimii ani, odatã cu apariþia unor noi
tatea lateralã stângã a plãcii hilare, la locul de inserþie a metode de disecþie a parenchimului hepatic (disectorul
ligamentului ombilical, ºi Cantlie10 (1898), care a descris cu ultrasunete, disectorul cu jet de apã, disectorul cu
scizura principalã a ficatului. laser, disectorul cu radiofrecvenþã), metoda a început sã
În 1911 germanul Wendel11 efectueazã rezecþia îºi piardã din actualitate, deºi ea rãmâne fãrã îndoialã în
lobului drept hepatic pentru hepatocarcinom. Artera arsenalul chirurgiei hepatice.
hepaticã dreaptã a fost ligaturatã extrahepatic, distal de De asemenea, pentru tratamentul tranºei de
orginea arterei cistice, în timp ce vena portã a fost secþiune hepaticã, au apãrut, începând din anii ’90 ai
rezolvatã intraparechimatos, prin ligaturi transfixiante. secolulului XX, o serie de preparate bazate în special pe
La vremea respectivã operaþia nu a întrunit accepþiunea produºi ai sistemului coagulãrii (Tissucol®, Beriplast®,
lumii chirurgicale. TachoComb®, Bioglue®), care au mãrit securitatea
Saltul major în chirurgia hepaticã de rezectie a hemostazei pe tranºa hepaticã ºi au redus mult rata
fost fãcut în anii `50 ai secolului trecut, aproape simultan complicaþiilor hemoragice postoperatorii.
de cãtre o serie de chirurgi precum Lortat-Jacob12 ºi De o însemnãtate capitalã pentru progresele
Seneque în Franþa, Pettinari în Italia ºi Quattlebaum în chirurgiei hepatice moderne au fost progresele
Statele Unite.13 În 1952 Lortat-Jacob12 ºi Pettinari au imagisticii. Ecografia tridimensionalã, tomografia compu-
efectuat primele hepatectomii drepte reglate, iar terizatã, rezonanþa magneticã nuclearã au permis
Seneque a efectuat prima hepatectomie stângã evaluarea în detaliu a morfologiei leziunilor hepatice ºi a
reglatã.14 raporturilor lor cu parenchimul normal ºi, mai ales, cu
Tot în aceeaºi decadã au apãrut lucrãrile pediculii vasculari ai ficatului. Rezultatul a fost o mai
fundamentale ale lui Claude Couinaud (Fig.2) asupra bunã planificare a intervenþiilor pe ficat.
anatomiei hepatice.15,16 Acurateþea ºi precizia descri- Transplantul de ficat, cel mai dificil din toate
erilor lui Couinaud au fãcut ca împãrþirea ficatului tipurile de transplant de organe solide, a avut, la rândul

4
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 1

La sfârºitul anilor ’80 ºi începutul anilor ’90 ai


secolului XX un alt medicament imunosupresor, cu
acþiune de o sutã de ori mai puternicã decât a
ciclosporinei este testat ºi, din 1994, aprobat de FDA
(Food and Drug Administration): denumit iniþial FK506
medicamentul este cunoscut în prezent sub numele de
Tacrolimus (Prograf®).
O modificare tehnicã importantã este cea
introdusã de Jaques Belghiti24 de la spitalul Beaujon din
Paris, care, în 1992, descrie implantarea noului ficat
utilizând o anastomozã cavo-cavã latero-lateralã; aceas-
tã tehnicã permite clamparea lateralã a venei cave,
prezervarea fluxului cav în cursul perioadei anhepatice
ºi, ca atare, evitã utilizarea “by-pass”-ului extra-
corporeal. Marea majoritate a transplantelor de ficat se
efectueazã în prezent fãrã circulaþie extracorporealã.
În lume se efectueazã anual câteva mii de trans-
plante hepatice, cu rezultate impresionante, atât imedia-
te cât ºi la distanþã.
În România, încã de la sfârºitul secolului al
Fig.3 Thomas E. Starzl
XIX-lea apar o serie de studii anatomice cu aplicaþii
lui, o istorie fascinantã. Lucrãri cu caracter experimental chirurgicale. Astfel, P. Botezat din Iaºi publicã un studiu
au apãrut încã din anii `50. O parte însemnatã a despre anomaliile ficatului, iar St. Mãcescu în 1877, un
cercetãrilor a fost dedicatã tehnicii chirurgicale. Perioada alt studiu despre anomalii arteriale importante din punct
timpurie a transplantului de ficat este legatã aproape de vedere chirurgical.25
exclusiv de numele lui Thomas E. Starzl (Fig.3), care în În 1881 A. Leonte publicã un caz de rezecþie par-
acel moment era, dupã o fericitã expresie, “atât autorul, þialã a hemificatului stâng, iar în 1891, G. Assaky ºi
cât ºi interpretul principal al piesei”.18 Carnabel publicã o rezecþie parþialã de hemificat drept,
Prima intervenþie de transplant hepatic la om a efectuând hemostaza cu fire de suturã ºi cu termo-
fost efectuatã de Starzl, la Denver (Colorado) în 1963, cauterul.25
dar ea nu s-a soldat cu un succes.19,20 De asemenea, Chirurgia hepaticã în România a fost multã vreme
nici urmãtoarele transplante efectuate tot de Starzl21 în dominatã de chirurgia chistului hidatic hepatic, boalã
SUA ºi de Roy Calne în Anglia nu s-au soldat cu foarte rãspânditã pe teritoriul þãrii noastre. Încã în 1883
supravieþuirea bolnavilor. Primul transplant de ficat în V. Bianu de la Spitalul Slatina din judeþul Suceava
urma cãruia bolnavul a supravieþuit a fost efectuat tot de publica observaþii de chisturi hidatice supurate, urmat de
Starzl, în 1967.22 T. Ionescu, I. Potirica, N. Duma ºi alþii.25
În 1980 Thomas Starzl împreunã cu echipa sa În chirurgia bolii hidatice s-a acumulat o expe-
s-au mutat la Pittsburgh, care, de la acea datã, a devenit rienþã impresionantã, care a fãcut ºi obiectul a nume-
capitala mondialã a transplantului hepatic.23 roase articole sau monografii. De asemenea au fost
În 1983 echipa de la Pittsburgh a introdus “by- imaginate numeroase procedee originale de tratament
pass”-ul extracorporeal veno-venos pentru reducerea chirurgical de cãtre o serie de mari chirurgi români.
sângerãrii în cursul hepatectomiei ºi a fazei anhepatice. În chirurgia supuraþiilor ficatului D. Tatuºescu ºi N.
Un moment important în istoria transplantului Hortolomei publicã un caz de drenaj al unui abces
hepatic l-a constituit introducerea Ciclosporinei, ca hepatic postexantematic, deschis în cãile aeriene, la
medicament imunosupresor de bazã. Descoperitã de care au obþinut vindecarea (Chiºinãu 1920),26 iar
Jean Borel de la firma Sandoz ºi testatã clinic de Roy I. Bãlãcescu comunicã o serie de cazuri de abcese
Calne, Ciclosporina este medicamentul care a fãcut ca hepatice la copii în 1932.26
transplantul de ficat sã devinã, dintr-o metodã cu Chirurgia hepaticã de rezecþie ºi în mod particular
caracter experimental, aºa cum era consideratã pânã chirurgia tumorilor hepatice a cunoscut o dezvoltare mai
atunci, metodã clinicã definitiv acceptatã. Conferinþa de lentã.
consens de la National Institute of Health (NIH) þinutã în Printre promotorii rezecþiilor hepatice s-au
1983 a consfinþit acest lucru. numãrat I. Bãlãcescu ºi Amza Jianu, care au adus de

5
1 Irinel POPESCU - ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

Dintre monografiile de referinþã în chirurgia hepa-


ticã menþionãm pe cea dedicatã chistului hidatic hepatic
a prof. Dumitru Burlui (Fig.6), care aduce o serie de
contribuþii originale, în special în ceea ce priveºte
drenajul cavitãþii restante.28
De asemenea, cele douã monografii dedicate
patologiei hepatice ºi biliare ale colectivului clinicii „I.
Cantacuzino”, condus de prof. Ion Juvara29,30 (Fig.7)
reflectã o experienþã bogatã în chirurgia hepato-
biliarã.
O preocupare deosebitã pentru chirurgia hepaticã
a existat în Spitalul Clinic Fundeni, în clinica condusã de
Prof. Dan Setlacec (Fig.8), de unde provine si cea mai
mare serie de hepatectomii din România (41 cazuri), la

Fig.4 Ion Fãgãrãºanu

Fig.6 Dumitru Burlui

Fig.5 Theodor Burghele

asemenea contribuþii ºi la tehnica de hemostazã în


chirurgia hepaticã.27 T. Nasta efectueazã o rezecþie
parþialã a lobului stâng hepatic pentru metastaze de la
un cancer de sân.26
Prima hepatectomie stângã reglatã din România a
fost efectuatã de I. Fãgãrãºanu în 1956 (Fig.4), iar prima
hepatectomie dreaptã de Th. Burghele în 1958 (Fig.5).
Un moment de referinþã în dezvoltarea chirurgiei
hepatice il constituie apariþia în anul 1967 a monografiei
“Chirurgia ficatului ºi a cãilor biliare intrahepatice” a
profesorului I. Fãgãrãºanu ºi col.27
Studii dedicate anatomiei sau chirurgiei hepatice
au mai publicat Ciobanu, Bancu, Iliescu, Papahagi,
ªuteu, Panaitescu, Bidulescu º.a. Fig.7 Ion Juvara

6
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 1

catã în România aparþine colectivului de la Spitalul


Fundeni ºi cuprinde 445 de cazuri (I. Popescu ºi col.).32
Chirurgia hepaticã de transplant a început cu
studii experimentale ale lui S. Duca ºi V. Fluture. Ulterior,
aplicaþiile la nivel clinic s-au dezvoltat la Spitalul Fundeni
(I. Popescu). Aici a fost efectuat primul transplant
hepatic din România la 21 iunie 1997, care nu a fost
urmat de succes,33 ºi tot aici a fost efectuat ºi primul
transplant hepatic cu supravieþuirea bolnavului, la 15
aprilie 2000 de cãtre echipa condusã de Prof.
I. Popescu.34
În octombrie 2000, tot în Institutul Clinic Fundeni a
fost efectuat primul transplant de ficat „living-related” (de
la mamã la fetiþa Timeea Balogh, care suferea de atrezie
biliarã).
Anestezia si terapia intensivã a întregului program
de transplant au fost asigurate de echipa condusã de
Fig.8 Dan Setlacec
Prof.dr. Dan Tulbure, cãreia i se datoreazã numeroase
procedee în premierã naþionalã care au permis realizarea
intervenþiilor chirurgicale în condiþii de deplinã siguranþã.
Pânã în prezent, în cadrul programului de trans-
plant hepatic de la Fundeni, au fost efectuate peste 40
de transplante hepatice cu ficat întreg de la donator
cadavru, cu ficat împãrþit de la donator cadavru, cu ficat
parþial de la donator viu, precum ºi un transplant domino
(ficatul înlocuit la o bolnavã cu hipercolesterolemie
familialã a fost, la rândul lui, utilizat pentru transplant la
o bolnavã cu hepatom grefat pe cirozã).35

BIBLIOGRAFIE

1. Wolff H: The history of hepatic surgery. În “Liver surgery:


operative techniques and avoidance of complications”. Kockerling F,
Schwartz SI (eds.). J.A. Barth. Heidelberg. 2001, 1-7.
Fig.9 Mihai Stãncescu 2. Fortner JG, Blumgart LH: A historic perspective of liver
surgery for tumors at the end of the millennium. J Am Coll Surg
momentul la care au fost comunicate (M. Stãncescu31 – 193:210-222, 2001.
Fig.9). 3. Biblia sau Sfânta Scripturã, tipãritã sub îndrumarea ºi cu
Dupã 1990 chirurgia hepaticã în România s-a purtarea de grijã a Preafericitului Pãrinte Teoctist, Patriarhul Bisericii
dezvoltat într-o serie de centre precum Institutul Clinic Ortodoxe Române. Editura Institutului Biblic ºi de Misiune a Bisericii
Ortodoxe Române. Bucureºti .1997.
Fundeni (I. Popescu), Spitalul Militar Central de Urgenþã
4. Hardy KJ: Liver surgery: the past 2000 years. Aust N Z J
Bucureºti (I. Câmpeanu), Spitalul de Adulþi Cluj Napoca Surg 60:811-817, 1990.
(L. Vlad), Spitalul Municipal Timiºoara (V. Fluture), 5. Langenbuch D: Ein fall von resektion eines linksseitigen
Spitalul Sf. Spiridon Iaºi (C. Dragomir, C. Burcoveanu) schnurlappens der leber. Heilung. Berl Klin Wochenschr 25:37-38,
etc. 1888.
Au fost dezvoltate o serie de procedee moderne 6. Keen WW: Report of a case of resection of the liver for the
removal of a neoplasm, with a table of seventy-six cases of resection
de chirurgie hepaticã precum excluderea vascularã
of the liver for hepatic tumors. Ann Surg 30:267-283, 1899.
totalã, rezecþiile hepatice seriate, rezecþiile hepatice 7. Pringle JH: Notes on the arrest of the hepatic hemorrhage
iterative (I. Popescu) sau rezecþiile prin abord extra- due to trauma. Ann Surg 48:541-549, 1908.
glissonian al pediculului hepatic, rezecþia lobului caudat 8. Heaney JP, Stanton WK, Halbert DS et al: An improved
(I. Câmpeanu) etc. technique for vascular isolation of the liver: experimental study and
Cea mai largã serie de rezecþii hepatice comuni- case reports. Ann Surg 163:237-241, 1966.
9. Rex H: Beitrage zur morphologie der saugerleber.

7
1 Irinel POPESCU - ISTORICUL CHIRURGIEI HEPATICE

Morphol Jahrb 14:517-617, 1888. 35. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D, et al: Homozygous
10. Cantlie J: On a new arrangement of the right and left familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver
lobes of the liver. J Anat Physiol 32:IX 1897. transplantation. Transplantation 76:1345-1350, 2003.
11. Wendel W: Beitrarge zur chirurgie der leber. Arch Klin Chir
95:887-892, 1911.
12. Lortat-Jacob JL, Robert HG: Hépatectomie droite reglée.
Presse Med 60:511-549, 1952.
13. Quattlebaum JK: Massive Resection of the Liver. Ann
Surg 137:787-796, 1953.
14. Senèque J, Roux M, Chatelin C et al: Sur un cas de
hépatectomie réglée. Mem Acad Chir 78:728-733, 1952.
15. Couinaud C: Lobes et segments hépatiques: notes sur
l'architecture anatomique et chirurgicale du foie. Presse Med 62:709-
712, 1954.
16. Couinaud C: Le foie. Etudes anatomiques et
chirurgicales. Masson. Paris .1957.
17. Lin TY, Tsu K, Mien C et al: Study of a lobectomy of the
liver. J Form Med Assoc 57:742-759, 1958.
18. Cinqualbre J: Histoire de la transplantation hépatique.
Acte II: 1987-2002. Ann Chir 128:275-280, 2003.
19. Starzl TE, Marchioro TL, Von Kaulla KN et al:
Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet
117:659-676, 1963.
20. Starzl TE, Marchioro TL, Huintley R: Experimental and
clinical homotransplantation of the liver. Ann N Y Acad Sci 120:739-
765, 1964.
21. Starzl TE, Marchioro TL, Porter KA: Progress in
homotransplantation of the liver. Adv Surg 2:295-370, 1966.
22. Starzl TE, Brettschneider L, Groth CG: Liver
transplantation. Bull Soc Int Chir 26:474-488, 1967.
23. Starzl TE: Oamenii mozaic. Memoriile unui chirurg de
transplant. Editura Medicalã. Bucureºti .1996.
24. Belghiti J, Panis Y, Sauvanet A et al: A new technique of
side to side caval anastomosis during orthotopic hepatic
transplantation without inferior vena caval occlusion. Surg Gynecol
Obstet 175:270-272, 1992.
25. Setlacec D: Medicina româneascã - medicinã europeanã
(1859-1916). Editura Medicalã. Bucureºti .1995. 236-246.
26. Setlacec D: Medicina româneasca - medicinã europeanã
(1918-1940). Editura Humanitas. Bucureºti .1998. 226-227.
27. Fãgãrãºanu I, Ionescu-Bujor C, Aloman D et al: Chirurgia
ficatului ºi a cãilor biliare intrahepatice. Editura Academiei.
Bucureºti.1967.
28. Burlui D, Roºca M: Chirurgia chistului hidatic hepatic.
Editura Medicalº. Bucureºti .1977.
29. Juvara I, Rãdulescu D, Priºcu Al: Probleme medico-
chirurgicale de patologie hepato-biliarã. Editura Medicalã.
Bucureºti.1969.
30. Juvara I, Rãdulescu D, Priºcu Al: Boala hepato-biliarã
postoperatorie. Editura Medicalã. Bucureºti. 1972.
31. Stãncescu M, Popovici A, Cristea I: 41 de rezecþii
hepatice. Chirurgia 24:105-112, 1975.
32. Popescu I, Tulbure D, Ionescu M et al: Rezecþiile
hepatice: indicaþii, tehnicã, rezultate; analiza unei experienþe clinice de
445 cazuri. Chirurgia 98:17-35, 2003.
33. Popescu I, Radan A, Diculescu M et al: Consideraþii
privind primul transplant hepatic realizat la Spitalul Clinic Fundeni
Bucureºti. Infomedica :38-47, 1997.
34. Popescu I, Tulbure D, Ionescu M et al: Transplantul
hepatic - consideraþii asupra a 8 cazuri operate în anul 2000. Chirurgia
96:453-467, 2001.

8
CAPITOLUL
Cap.2 ANATOMIA FICATULUI
2
Bogdan VOICULESCU

ANATOMIA FICATULUI
Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU

1. ANATOMIA MORFOLOGICÃ - CONFIGURAÞIA EXTERNÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11


1.1. Faþa diafragmaticã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12
1.2. Faþa visceralã (facies visceralis) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
1.3. Marginea inferioarã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15
1.4. Mijloace de susþinere ºi fixare ale ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15
1.5. Proiecþia ºi topografia ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
1.5.1. Proiecþia ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
1.5.2. Topografia ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
2. ANATOMIA FUNCÞIONALÃ A FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
2.1. Segmentaþia omologatã de Nomina Anatomica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
2.2. Segmentaþia Couinaud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
2.3. Segmentaþia Bismuth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
2.4. Segmentaþia Goldsmith ºi Woodburne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
2.5. Organizarea ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
2.5.1. Organizarea hemificatului drept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24
2.5.2. Organizarea hemificatului stâng . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24
3. PEDICULUL AFERENT - PEDICULUL PORTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25
3.1. Artera hepaticã proprie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25
3.2. Vena portã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
3.3. Cãile biliare intrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
4. PEDICULUL EFERENT - PEDICULUL VENELOR HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
4.1. Vena hepaticã dreaptã (VHD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
4.2. Vena hepaticã mijlocie (VHM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33
4.3. Vena hepaticã stângã (VHS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
4.4. Venele hepatice ale lobului caudat (Spiegel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
5. LIMFATICELE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
6. INERVAÞIA FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
7. ANOMALIILE FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
7.1. Anomaliile de dezvoltare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
7.1.1. Atrezia biliarã intrahepaticã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
7.1.2. Lobii hepatici accesori ºi þesutul hepatic heterotopic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38
7.1.3. Ficatul polilobat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38
7.1.4. Hipoplazia ºi hipertrofia lobilor hepatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38
7.1.5. Lobul accesor Riedel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38
7.2. Anomaliile de poziþie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
7.2.1. Lobul supradiafragmatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
7.2.2. Situs inversus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
7.3. Anomalii de structurã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
7.3.1. Chistele solitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
7.3.2. Boala polichisticã a ficatului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
7.3.3. Hemangiomul hepatic congenital, hemangioendoteliomul ºi limfangiomul . . . .39
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

Perfecþionarea continuã a studiului anatomic dezvoltare are organului în sens transversal ºi, de
reprezintã cheia progresului în chirurgia modernã a asemenea, în sens vertical, predominant pe dreapta.
ficatului. Aceste variaþii creeazã particularitãþi de abord chirurgical
Ficatul prezintã o structurã morfo-funcþionalã cât ºi necesitatea precizãrii preoperatorii a reperelor
complexã determinatã de întrepãtrunderea sistemelor structurii interne hepatice.
porto-bilio-arteriale aferent ºi venos eferent. Dificultatea Greutatea ficatului este variabilã; în medie, la
sistematizãrii acestora în scopul abordului chirurgical cadavru este de aproximativ 1500 g, iar la omul viu este
(de la simpla rezecþie atipicã pânã la tehnicile de cu 500-700 g mai greu din cauza sângelui pe care îl
bipartiþie pentru transplant) ºi, mai ales, individualizarea conþine. La nou-nãscut este de aproximativ 1/20 din
particularitãþilor anatomice ale cazului, lasã ºi astãzi greutatea corpului.
câmp liber cercetãrii anatomice clasice sau prin mijloace Spre deosebire de ficatul adult, greutatea ficatului
imagistice moderne. Acestea, în ultimii ani, au revolu- fetal în sãptãmâna a X-a de dezvoltare, reprezintã
þionat cercetarea anatomicã neinvazivã „in vivo”, oferind, aproximativ 10% din greutatea întregului corp embri-
pe lângã planºa anatomicã apropiatã de perfecþiune a onar, acest lucru fiind atribuit numãrului mare de capilare
cazului, ºi imaginea tridimensionalã pre- ºi intraopera- sinusoide ºi funcþiei lui hematopoietice. La naºtere
torie a structurii hepatice ºi a raporturilor acesteia cu greutatea sa ajunge la numai 5% din greutatea corpo-
procesul tumoral. În acest context, H. Bismuth1-3 împarte ralã.
anatomia ficatului în: Ficatul se aseamãnã cu un ovoid secþionat oblic,
• Anatomia morfologicã – Configuraþia externã de sus în jos ºi de la stânga la dreapta, prezentând douã
• Anatomia funcþionalã – Sectoare, segmente ºi extremitãþi:
structura internã • una dreaptã, voluminoasã ºi rotunjitã;
• Anatomia radiologicã preoperatorie – Ecografie, • alta stângã, efilatã.
CT, RMN Dimensiunile medii ale ficatului funcþional, dupã
• Anatomia radiologicã intraoperatorie – Ecografia Soulie, sunt urmãtoarele:
intraoperatorie • 28 cm în sens transversal (lungime);
• 16 cm în sens antero-posterior (lãþime);
• 8 cm în sens vertical, la nivelul lobului drept.
1. ANATOMIA MORFOLOGICÃ - CONFIGURAÞIA Volumul ficatului variazã mult dupã vârstã, sex,
EXTERNÃ cantitate de sânge conþinutã, perioadele digestiei ºi
afecþiunile patologice.
Ficatul, cea mai mare glandã din corpul uman, are o Culoarea ficatului funcþional este roºie-brunã.
structurã vasculo-parenchimatoasã cu o plasticitate Aceastã culoare variazã în funcþie de cantitatea de
deosebitã, ceea ce îi permite sã se muleze dupã orga- sânge pe care o conþine. Un ficat care conþine o cantitate
nele cu care vine în raport, determinând pe el anumite mai mare, este congestionat ºi are o culoare mai
impresiuni. închisã.
Ficatul este situat în etajul supramezocolic al În privinþa consistenþei, elasticitãþii ºi plasticitãþii,
cavitãþii abdominale ºi corespunde urmãtoarelor regiuni ficatul are o consistenþã mai mare decât a celorlalte
topografice ale peretelui abdominal: hipocondrul drept, organe glandulare. Este puþin elastic dar friabil, motiv
epigastrul ºi unei pãrþi din hipocondrul stâng. El ocupã o pentru care se zdrobeºte ºi se rupe uºor. Pus pe masa
lojã numitã lojã hepaticã care, în partea stângã, de autopsie, ficatul îºi pierde forma ºi se turteºte.
comunicã larg cu loja gastricã. În ontogenezã, ficatul apare la mijlocul sãptãmânii
Forma generalã a ficatului prezintã variaþii relative a III-a de dezvoltare sub forma unui diverticul numit
în funcþie de loja care îl conþine, de constituþia anatomicã diverticul hepato-cistic. Acest diverticul se formeazã din
a bazei toracelui ºi de valoarea presei abdominale. Se endodermul peretului ventral al intestinului anterior în
pot distinge douã varietãþi cu importanþã practicã în segmentul distal (din care se va diferenþia ºi porþiunea
interpretarea explorãrilor imagistice ºi abordului descendentã a duodenului).5-8
chirurgical: Diverticulul hepatocistic se dezvoltã în mezen-
• tipul ventro-podal, cu dezvoltare predominant chimul septului transvers, formaþiune situatã între proemi-
anterioarã, aplatizat, în anteversie; nenþa cordului ºi peretele sacului vitelin. Dezvoltându-se
• tipul dorso-podal, cu dezvoltare posterioarã, în septul transvers, extremitatea liberã a diverticulului
întins cranio-caudal, uneori retroversat. hepatocistic, în timpul sãptãmânilor 4-5 de dezvoltare,
Dupã Couinaud,4 importante sunt variaþiile de se divide în:

11
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

¾ o porþiune superioarã (mugurele hepatic) din care se ºi stâng. Cordoanele endodermale vor da naºtere
dezvoltã: hepatocitelor ºi epiteliului cãilor biliare intrahepatice, dar
• ficatul extralobulare. Canaliculele biliare intralobulare încep sã
• ductele hepatice drept ºi stâng se diferenþieze din sãptãmâna a VIII-a de dezvoltare
• ductul hepatic comun. între cordoanele de hepatocite ºi nu au perete propriu.
¾ o porþiune inferioarã (mugurele cistic) din care se vor Restul de canale biliare intrahepatice apar ulterior sub
diferenþia: influenþa þesutului mezenchimal situat de-a lungul
• vezica biliarã vaselor portale. Ele se formeazã din þesutul hepatic
• ductul cistic. nediferenþiat care este dispus în cordoane ºi care
Segmentul comun al celor doi muguri creºte mult ulterior capãtã înveliº ºi lumen.9 Din celulele mezen-
în lungime ºi devine ductul coledoc. chimale situate între cordoanele de hepatocite se dife-
Mugurele hepatic (Fig.1,2) prolifereazã intens în renþiazã insule sangvine (viitoarele capilare sinusoide),
mezenchimul septului transvers ºi al mezogastrului anastomozate între ele, având la periferie o limitantã
ventral, formând cordoane endodermale (hepatoblaste) endotelialã.
anastomozate între ele, unde se organizeazã în douã Din þesutul mezenchimal al septului transvers se
mase celulare ce reprezintã lobii hepatici primitivi drept diferenþiazã, în afarã de capilarele sinusoide ºi:
• capsula ficatului
• þesutul conjunctiv al ficatului
• celulele Kupffer, situate în pereþii capilarelor sinu-
soide ce apar în luna a 3-a de gestaþie
• celulele hematopoietice ale ficatului.
În concluzie, hepatocitele ºi epiteliul cãilor biliare
intrahepatice dar extralobulare sunt de origine endoder-
malã, restul elementelor ficatului derivând din mezenchi-
mul septului transvers ºi al mezogastrului ventral.
Ficatul prezintã douã feþe: o faþã diafragmaticã ºi
una visceralã, care sunt separate printr-o margine
inferioarã.

1.1. Faþa diafragmaticã

Prezintã urmãtoarele pãrþi, fãrã o delimitare precisã între


ele:
Fig.1 Embrion sãptãmâna a 4-a. ¾ Partea anterioarã (pars anterior) (Fig.3), vine în
1. Mugure hepato cistic; raport cu coastele ºi cartilajele costale VI-X în
2. Vene viteline;
3. Capilare sinusoide. dreapta ºi VII-VIII în stânga. Între aceste douã câm-
puri laterale, care vin în raport cu arcurile costale, se
descrie un câmp mijlociu de formã triunghiularã, care
vine în raport cu peretele anterior abdominal (latura
dreaptã ºi stângã sunt reprezentate de arcurile
costale, iar latura inferioarã este o linie oblicã care
uneºte extremitãþile anterioare ale cartilajului costal
IX drept cu cartilajul costal VII stâng). Partea
anterioarã este acoperitã de foiþa visceralã a perito-
neului aproape în totalitate, cu excepþia teritoriului
dispus de-a lungul ligamentului falciform. Ligamentul
falciform împarte faþa diafragmaticã (facies diaphrag-
Fig.2 Detaliu din Fig.1: matica) în doi lobi inegali: lobul drept (voluminos) ºi
1. Mugure hepatocistic; lobul stâng, ce nu au corespondenþã realã în anato-
2. Proenteron distal;
3. Capilare sinusoide; mia funcþionalã hepaticã.
4. Cordoane endodermale. ¾ Partea superioarã (pars superior) este convexã în

12
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

sens antero-posterior, fiind situatã sub cupola • superior ºi inferior: foiþele superioarã ºi inferioarã
diafragmaticã dreaptã, centrul frenic ºi o parte a ale ligamentului coronar.
cupolei diafragmatice stângi (Fig.4). Aceastã parte Partea posterioarã este cuprinsã, practic, între
este intraperitonealã în cea mai mare parte, cu reflexia foiþelor superioarã ºi inferioarã ale ligamentelor
excepþia teritoriului situat posterior, ce corespunde coronare drept ºi stâng, prelungite cu ligamentele triun-
liniei de inserþie a ligamentului coronar. ghiulare drept ºi stâng. Ea prezintã douã depresiuni
¾ Partea posterioarã (pars posterior) este, în cea mai verticale, una dreaptã ºi alta stângã.10
mare parte, extraperitonealã, având raport cu Depresiunea dreaptã adãposteºte partea retrohe-
coloana vertebralã ºi stâlpii diafragmatici. Regiunea paticã a venei cave inferioare. La acest nivel se gãseºte
care nu este acoperitã de peritoneu ºi care aderã prin joncþiunea hepatico-cavã, zonã de importanþã majorã în
tracturi conjunctive de diafragmã constituie area chirurgia hepaticã.11
nuda sau pars affixa (Fig.4). Ea este delimitatã astfel: Depresiunea stângã conþine ligamentul venos
• baza: vena cavã inferioarã; Arantius, care prelungeºte fisura care îl conþine, situatã
• vârf: ligamentul triunghiular drept; pe faþa visceralã. Ajuns la marginea postero-superioarã,

Fig.3 Faþa diafragmaticã a ficatului (partea


anterioarã).
1- vezica biliarã
2- ligamentul venos
3- ligamentul falciform
4- ligament triunghiular stâng
5- ligament coronar drept
6- diafragm
7- ligament triunghiular drept
8- marginea inferioarã

Fig.4 Faþa diafragmaticã a ficatului


(partea superioarã).
1- lobul caudat
2- vena cavã inferioarã
3- ligamentul falciform
4- ligamentul coronar stâng
5- apendice fibros.

13
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

aceastã fisurã se curbeazã în unghi drept ºi întâlneºte legãturã între vena ombilicalã ºi vena cavã inferioa-
ºanþul venei cave inferioare. rã.12
În apropierea fisurii ligamentul venos se gãseºte ¾ ªanþul sagital drept este divizat de cãtre procesul
amprenta esofagianã. caudat (processus caudatus), lama de parenchim
hepatic reprezentând o prelungire spre dreapta a
lobului caudat Spiegel, într-o parte anterioarã prehi-
1.2. Faþa visceralã (facies visceralis) larã, fosa vezicii biliare (fossa vesicae fellae) ºi o
parte posterioarã retrohilarã (ºanþul venei cave
Este orientatã posterior, inferior ºi spre stânga. Este inferioare) (sulcus venae cavae inf.).
acoperitã de peritoneu, cu excepþia fosei vezicii biliare ºi ¾ ªanþul transversal mãsoarã 6-7 cm în lungime ºi 1-2
a venei porte (Fig.5). cm în lãþime, fiind prelungit la dreapta, înaintea
Faþa visceralã prezintã douã ºanþuri sagitale, procesului caudat, printr–o fisurã îngustã – incizura
unite printr-un ºanþ transversal, ce dau aspectul literei Gans. El se numeºte ºi hilul ficatului (porta hepatis)
“H”: Aceste ºanþuri delimiteazã lobii clasici (parte din pentru cã prin el trec elementele pediculului hepatic
parenchim limitatã de fisuri sau ºanþuri). (vena portã, artera hepaticã proprie, canalul hepatic,
¾ ªanþul sagital stâng separã, pe faþa visceralã limfatice, nervi). Formaþiunile anatomice ce alcãtu-
(inferioarã), lobul anatomic drept de cel stâng. Acest iesc pediculul hepatic sunt dispuse astfel: vena portã
ºanþ este împãrþit în douã pãrþi: una anterioarã, situatã pe un plan posterior, canalul hepatic comun
prehilarã ºi alta posterioarã, retrohilarã. În partea situat anterior ºi la dreapta iar artera hepaticã proprie
anterioarã (prehilarã) prezintã ºanþul venei ombilica- situatã anterior ºi la stânga faþã de portã.
le, în care se gãseºte ligamentul rotund (ligamentum Aceste ºanþuri ºi fose delimiteazã pe faþa visce-
teres hepatis), care se fixeazã pe ramura stângã a ralã urmãtorii lobi:
venei porte. În partea posterioarã (retrohilarã), ºanþul ¾ Lobul drept
este determinat de fisura ligamentului venos (fissura • este cel mai voluminos fiind situat la dreapta
ligamenti venosi) în care se aflã ligamentul venos. ºanþului sagital drept. Pe suprafaþa sa se gãsesc
Ligamentul rotund se formeazã prin obliterarea, dupã impresiunile viscerelor cu care vine în contact.
naºtere, a venei ombilicale stângi, iar ligamentul Aceste impresiuni sunt: (Fig.5) impresiunea colicã
venos, prin obliterarea ºi fibrozarea dupã naºtere a (impressio colica) situatã cea mai anterior, deter-
ductului venos Arantius, care, la fãt, este un canal de minatã de flexura colicã dreaptã, impresiunea duo-

Fig.5 Faþa visceralã a ficatului.


1- vezica biliarã
2- impresiunea colicã
3- impresiunea duodenalã
4- impresiunea renalã
5- ligamentul coronar drept
6- impresiunea suprarenalã
7- ligamentul venei cave
8- venã cavã inferioarã
9- impresiunea esofagianã
10- impresiunea gastricã
11- apendice fibros.

14
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

denalã (impressio duodenalis), situatã la dreapta dul costal stâng. Ulterior, strãbate regiunea epi-
fosei vezicii biliare, determinatã de flexura duode- gastricã dupã o linie care uneºte extremitatea
nalã superioarã, impresiunea renalã (impressio anterioarã a cartilajului coastei a 9-a dreapta cu
renalis) situatã înapoia impresiunii colice, deter- extremitatea anterioarã a cartilajului coastei a 7-a
minatã de treimea superioarã a feþei anterioare a stânga;
rinichiului drept ºi impresiunea suprarenalã • ea prezintã douã incizuri, una situatã la stânga, la
(impressio suprarenalis) care este determinatã de nivelul fisurii ligamentului rotund, numitã incizura
faþa superioarã a glandei suprarenale drepte ºi ligamentului rotund (incizura ligamenti teretis),
care ajunge parþial în area nuda.12 prin care trece ligamentul omonim ºi baza liga-
¾ Lobul pãtrat mentului falciform. Cealaltã este situatã la dreap-
• este situat între fosa vezicii biliare (la dreapta), ta, conþine fundul vezicii biliare ºi se numeºte
fisura ligamentului rotund (la stânga) ºi hilul incizura cisticã.12
hepatic (posterior). • pãrþile superioarã, anterioarã ºi dreaptã ale feþei
• prezintã impresiune duodenalã (impressio diafragmatice se continuã prin margini rotunjite.
duodenalis) determinatã de prima porþiune a duo-
denului – D1) ºi impresiunea piloricã (impressio
piloris) determinatã de canalul piloric (Fig.5). 1.4. Mijloace de susþinere ºi fixare ale ficatului
¾ Lobul caudat (SPIEGEL)
• este situat între ºanþul venei cave inferioare, la Sunt reprezentate de ligamentele hepatice, vena cavã
dreapta, fisura ligamentului venos, la stânga ºi inferioarã, venele hepatice ºi presa abdominalã.
vena portã, anterior (Fig.5); Peritoneul realizeazã structuri ligamentare care
• prezintã o prelungire oblicã anterior ºi spre conecteazã ficatul de stomac, duoden, esofagul abdo-
dreapta. Prima porþiune a acestei prelungiri se minal, diafragm ºi peretele anterior abdominal. Liniile lor
numeºte procesul papilar (processus papilaris) ºi de inserþie pe ficat sunt, de asemenea, lipsite de
formeazã marginea posterioarã a ºanþului trans- peritoneu.
versal, iar a doua porþiune, numitã procesul În ortostatism, ligamentele hepatice sunt insufi-
caudat (processus caudatus), separã fosa vezicii ciente pentru a menþine poziþia ficatului; factorul principal
biliare de ºanþul venei cave inferioare ºi se de menþinere a ficatului în ortostatism ar fi presiunea
continuã cu fosa vezicii biliare, formând peretele negativã din spaþiul inter-hepato-frenic.13
superior al orificiului epiplooic. Mijloacele de susþinere ºi fixare ale ficatului au
¾ Lobul stâng fost clasificate astfel:10
• este situat la stânga ºanþului sagital stâng; • mijloace de solidarizare a ficatului la peretele
• prezintã impresiunea gastricã (impressio gastrica), posterior al abdomenului, reprezentate de venele hepa-
determinatã de faþa anterioarã a stomacului, iar tice, vena cavã inferioarã, ligamentele coronare ºi
spre posterior impresiunea esofagianã (impressio triunghiulare;
esophagea), situatã la stânga fisurii ligamentului • mijloace de susþinere, reprezentate de rinichiul
venos; drept, flexura colicã dreaptã ºi blocul duodeno-pan-
• la dreapta impresiunii gastrice, imediat lângã creatic;
extremitatea stângã a ºanþului transversal, se • mijloace de suspensie, reprezentate de liga-
gãseºte o proeminenþã rotunjitã, numitã tubero- mentul falciform ºi cordonul ombilico-arantian, al cãrui
zitatea omentalã (tuber omentale). componentã esenþialã este ligamentul rotund.
Este necesar de precizat cã morfologia externã ºi Cu toate aceste numeroase mijloace de susþinere
descrierea lobilor clasici nu corespunde distribuþiei ºi fixare, ficatul nu este un organ imobil. El se depla-
sectoriale a elementelor vasculo-biliare în interiorul seazã cu variaþiile respiratorii ale presei abdominale,
ficatului.3, 11 astfel: coboarã în inspiraþie ºi urcã în expiraþie. Când
mijloacele de fixare sunt insuficiente, ficatul poate fi
deplasat (hepatoptozã).
1.3. Marginea inferioarã

• separã faþa diafragmaticã de cea visceralã;


• are direcþie oblic ascendentã de jos în sus ºi de la
dreapta spre stânga, fiind iniþial paralelã cu rebor-

15
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Ligamentul falciform • parieto-visceral, orientat la dreapta ºi posterior, în


• leagã ficatul de diafragm ºi de partea supraombilicalã unghi de 130° faþã de primul;
a peretelui anterior abdominal; • visceral, se inserã la nivelul sinusului porto-
• are o formã triunghiularã, prezentând douã feþe ºi trei ombilical (recesul Rex); în aceastã porþiune, liga-
margini: mentul rotund este neobliterat, în el deschizându-se
• marginea abdomino-diafragmaticã: convexã ºi se venele paraombilicale.
întinde între: • sistemul de suspensie ombilico-arantian, întins de la
- faþa inferioarã a diafragmului (în vecinãtatea peretele abdominal anterior la vena cavã inferioarã,
venei cave inferioare) ºi separã ficatul, în douã pãrþi: dreaptã (voluminoasã, bine
- faþa posterioarã a peretelui anterior abdominal, susþinutã ºi acolatã) ºi stângã (redusã de volum, insuficient
pânã la nivel ombilical. susþinutã, care se poate rupe pe coarda ombilico-arantianã
• marginea liberã - inferioarã- este concavã ºi se în traumatisme).
întinde de la ombilic pânã la nivelul incizurii
ligamentului rotund. Conþine ligamentul rotund al Ligamentele coronare drept ºi stâng
ficatului (vestigiu parþial obliterat al venei • sunt formate din douã foiþe peritoneale (superioarã ºi
ombilicale stângi) inferioarã) între care se aflã þesut conjunctiv, ce ancorea-
• marginea hepaticã – începe la nivelul incizurii zã intim ficatul de muºchiul diafragm (Fig.6).
ligamentului rotund ºi se terminã cu foiþele • Ligamentul coronar drept este alcãtuit dintr-o foiþã
superioarã ºi inferioarã ale ligamentului coronar superioarã ºi una inferioarã. Þesutul conjunctiv
• la nivelul extremitãþii diafragmatice, cele douã foiþe care le separã este extrem de dens în vecinãtatea
(dreaptã ºi stângã) ale ligamentului falciform se depãr- venei cave inferioare ºi uneºte capsula fibroasã a
teazã pentru a forma: ficatului de diafragm.
• foiþa superioarã a ligamentului coronar drept ºi • Ligamentul coronar stâng este alcãtuit dintr-o foiþã
triunghiular drept; superioarã ºi inferioarã, separate printr-un com-
• foiþa superioarã a ligamentelor coronar stâng ºi partiment mai îngust de þesut conjunctiv.
triunghiular stâng. Cele douã foiþe ale ligamentului coronar drept ºi
• împarte spaþiul suprahepatic în douã loje interhe- stâng, la nivelul extremitãþilor, se alãturã, formând liga-
pato-diafragmatice dreaptã ºi stângã, care trebuie mentele triunghiulare drept ºi stâng.
explorate chirurgical separat, colecþiile patologice
rãmânând izolate la dreapta sau la stânga. Secþionarea Ligamentele triunghiulare stâng ºi drept
ligamentului falciform ºi a ligamentului rotund sunt • Ligamentul triunghiular stâng prezintã trei laturi: douã
obligatorii pentru realizarea mobilizãrii largi a ficatului fixe ºi una liberã.
în rezecþiile hepatice majore. • ataºeazã marginea posterioarã a lobului stâng ºi
segmentul orizontal al fisurii ductului venos
Ligamentul rotund al ficatului Arantius la peretele posterior. Este mai subþire ºi
• apare prin obliterarea incompletã a venei ombilicale mai efilat decât ligamentul triunghiular drept.
stângi; • foiþa superioarã se reflectã de pe cupola diafrag-
• acest proces începe din luna a VII-a intrauterinã, maticã pe partea superioarã a ficatului;
continuã odatã cu ligaturarea ºi secþionarea cordonului • foiþa inferioarã trece de pe partea posterioarã a
ombilical la naºtere ºi se definitiveazã în urmãtorii 2-3 feþei diafragmatice pe faþa inferioarã a ficatului,
ani;5 fiind întreruptã la stânga lobului caudat prin
• este situat în marginea liberã a ligamentului falciform; segmentul vertical al micului epiploon, cu care se
• se întinde de la ombilic pânã la ramul stâng (pars continuã.
ombilicalis) al venei porte, cu care se continuã; • Ligamentul triunghiular drept este relativ larg, baza
• face parte din sistemul de suspensie ombilico- sa corespunde marginii drepte a venei cave inferioare,
arantian, care este un inel fibros, constituit din: ligamen- iar vârful, efilat, se întinde pânã la extremitatea dreaptã
tul rotund (lig. teres hepatis), ramura stângã a venei a feþei posterioare a lobului drept;
porte, sinusul porto-ombilical (recesul Rex), ligamentul • foiþa superioarã a ligamentului este realizatã de
venos (lig. venosum) ºi porþiunea terminalã a venei reflexia peritoneului diafragmatic pe faþa supe-
hepatice stângi, mai rar vena cavã inferioarã; rioarã a ficatului ºi se continuã cu foiþa dreaptã a
• este format din trei segmente: ligamenului falciform;
• parietal; • foiþa inferioarã este formatã de reflexia perito-

16
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

Fig.6 Ligamentul coronar ºi ligamentele


triunghiulare ale ficatului.
1. ligamentul coronar drept
2. ligamentul triunghiular drept
3. ligamentul coronar stâng
4. ligamentul triunghiular stâng
5. aria nuda

neului parietal posterior pe faþa inferioarã a fica- • prezintã trei porþiuni:


tului; o porþiune este întinsã între rinichi ºi ficat - • pars condensa, groasã, cu structurã fibroasã,
ligamentul hepato-renal. Foiþa inferioarã se conti- situatã în partea superioarã eso-hepaticã a omen-
nuã cu peritoneul care acoperã procesul caudat, tului mic. Ea conþine ramurile hepatice ale nervului
înaintea venei cave, formând extremitatea supe- vag stâng ºi poate conþine ºi o ramurã stângã din
rioarã a hiatusului Winslow.
• ligamentul triunghiular drept trebuie secþionat
împreunã cu ligamentul coronar pânã la marginea
dreaptã a venei cave, atunci când este necesarã
mobilizarea ficatului ºi descoperirea venei hepa-
tice drepte.

Ligamentul hepatogastroduodenal (micul epiploon)


• este o dedublare peritonealã, cudatã în unghi drept,
prezentând:
• un segment orizontal, în care cele douã foiþe se
inserã pe cele douã margini ale hilului hepatic, de
unde se continuã cu peritoneul perihepatic;
• un segment vertical, fixat pe marginile fisurii liga-
mentului venos (fissura ligamenti venosi). Ajuns la
extremitatea superioarã a acestei fisuri, cele douã
lame peritoneale se despart la dreapta ºi la stânga,
pentru a se continua cu foiþa inferioarã a ligamen-
tului triunghiular stâng; la dreapta, aceastã foiþã
formeazã limita superioarã a recesului superior al
vestibulului bursei omentale;
• se întinde între esofagul abdominal, mica curburã Fig.7 Ligamentul hepato-gastro-duodenal.
1. pars condensa
gastricã, duoden ºi ficat, formând peretele anterior al 2. pars flaccida
vestibulului bursei omentale (Fig.7);. 3. pars vasculosa

17
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

artera gastricã stângã;


• pars flaccida, subþire, reprezintã peretele anterior
al vestibulului bursei omentale;
• pars vasculosa, partea liberã, conþine elementele
pediculului hepatic ºi reprezintã peretele anterior al
orificiului epiploic (foramen Winslow).
• micul epiploon este, uneori, prelungit în afarã, printr-o
lamã finã, întinsã la colul vezicii biliare, la duoden ºi
chiar la colon, numitã ligament infundibulo-duodeno-
colic.
Ficatul este ancorat solid la vena cavã inferioarã,
în aºa fel încât, dupã secþiunea tuturor ligamentelor, este
necesarã o tracþiune de 27-28 kg pentru a smulge
organul.
Acest fapt se datoreazã urmãtoarelor caracteris-
tici ale zonei de joncþiune hepatico-cavã:
• în spaþiul celulos supra- ºi retrohepatic, þesutul
conjunctiv se condenseazã în fascii perivenoase
foarte aderente la vena cavã ºi la ficat;
• lobul hepatic drept ºi lobul caudat Spiegel sunt
unite retrocav printr-un ligament, de obicei unic,
uneori dublu sau triplu;
• masa hepaticã este suspendatã prin venele hepa-
tice la vena cavã inferioarã în regiunea conflu-
entului hepatico-cav, în special prin vena hepaticã
dreaptã, care suportã cea mai mare parte din
greutatea ficatului. Dezinserþiile la acest nivel se
produc fãrã leziuni concomitente ale ligamentelor
ficatului. Fig.8 Secþiune transversalã prin partea superioarã a
• vena cavã aderã strâns la marginile orificiului sãu abdomenului. Transformarea mezogastrului ventral în
omentul mic.
diafragmatic prin: venele frenice ºi prelungirile 1- intestin primitiv
fibroase ale centrului tendinos, paralele cu axul 2- celom
venei, aderând de adventicea acesteia. 3- mezogastrul ventral
4- vena hepaticã dreaptã
Ficatul, dezvoltându-se între foiþele mezogastrului 5- ductul venos
ventral ºi a septului transvers (Fig.8) se va interpune 6- ligamentul triunghiular stâng
7- ligamentul triunghiular drept
între stomac ºi peretele ventral al cavitãþii abdominale, 8- vena cavã inferioarã
iar mezogastrul ventral (formaþiune mezenchimalã ce 9- ligament venos
leagã intestinul anterior de peretele ventral al corpului 10- omentul mic
11- splina.
embrionar) se va împãrþi în:
• micul epiploon (omentul mic), dispus între ficat ºi Excepþie face partea cranialã a masei hepatice,
proenteronul distal care va rãmâne unitã de muºchiul diafragm prin
• ligamentul falciform, dispus între ficat ºi peretele douã foiþe peritoneale superioarã ºi inferioarã, ce
ventral al corpului embrionar. Acest ligament va formeazã ligamentul coronar. Între foiþele liga-
conþine în marginea sa liberã vena ombilicalã mentului coronar se delimiteazã, pe faþa diafrag-
stângã care degenereazã curând dupã naºtere, maticã a ficatului, aria nudã, regiune neacoperitã
devenind ligamentul rotund al ficatului. de peritoneul visceral, datoritã contactului nemij-
• începând cu sãptãmâna a 4-a de dezvoltare apar locit al masei hepatice cu porþiunea orizontalã a
diverticuli peritoneali ce se dispun între porþiunea septului transvers.8
diafragmaticã a septului transvers ºi suprafaþa
masei hepatice. Prin fuzionarea diverticulilor
peritoneali se formeazã peritoneul visceral care
va separa suprafaþa ficatului de septul transvers.

18
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

1.5. Proiecþia ºi topografia ficatului − pe linia axilarã corespunde ultimelor 5-6


coaste;
1.5.1. Proiecþia ficatului − pe linia medioclavicularã se proiecteazã de la
Aria de proiecþie a ficatului prezintã variaþii în funcþie de coasta a V-a la rebordul costal.
tipul constituþional, prezentând douã limite: una cranialã
ºi alta caudalã (Fig.9). 1.5.2. Topografia ficatului
• limita superioarã este reprezentatã de o linie Ficatul este situat în loja hepaticã delimitatã:
curbã convexã superior, având urmãtoarele repe- • superior, posterior ºi lateral de muºchiul diafragm;
re osoase: • inferior:
− 1 cm sub areola mamarã dreaptã ºi 2 cm medial • în partea lateralã de:
de linia medioclavicularã. Acest punct se - flexura colicã dreaptã;
suprapune peste marginea superioarã a celei de - extremitatea dreaptã a colonului transvers ºi
a 5-a coaste drepte; a mezocolonului transvers;
− 2 cm inferior de areola mamarã stângã, pe linie - peritoneu parietal ce acoperã rinichiul drept
medioclavicularã. Acest punct se suprapune ºi porþiunea supramezocolicã a duodenului;
peste spaþiul 5 intercostal stâng; • în partea stângã comunicã liber cu loja gastricã.
• linia, ce uneºte cele douã extremitãþi ale limitei Prin intermediul muºchiului diafragm, faþa diafrag-
superioare, intersecteazã linia medianã, puþin maticã stabileºte raporturi cu:
inferior de joncþiunea xifosternalã; • organele toracice (pleura bazalã ºi recesul pleural
• limita inferioarã este o diagonalã care pleacã de la costodiafragmatic, faþa diafragmaticã a plãmânilor
extremitatea stângã a limitei superioare, spre ºi a cordului);
dreapta, intersectând joncþiunea cartilajelor cos- • peretele anterior abdominal (în partea ventralã).
tale stângi 7 ºi 8 ºi ajunge la joncþiunea cartilajelor Aceste raporturi explicã patologia comunã a
costale drepte 8 ºi 9 de unde proiecþia se continuã ficatului cu aceste organe sau structuri (de exemplu în
cu o linie uºor convexã spre dreapta ce se terminã plãgile penetrante la nivelul diafragmului se impun lapa-
la extremitatea dreaptã a limitei superioare. rotomii, toracotomii sau toracofrenolaparotomii pentru
• pe coloana vertebralã: corespunde ultimelor trei evaluare ºi tratament).
vertebre toracale. Între pereþii lojei ºi ficat se delimiteazã o serie de
• pe peretele toracic: recesuri peritoneale (“funduri de sac”) - spaþiile subfre-
nice (hepato-frenic sau suprahepatic) drept ºi stâng, ce
constituie localizãri de predilecþie ale abceselor sub-
frenice. Spaþiile subfrenice drept ºi stâng sunt separate
de ligamentul falciform.
O serie de viscere intra- ºi extraperitoneale ale
etajelor supra- ºi inframezocolic vin în raport cu faþa
visceralã. Inserþia omentului mic pe faþa visceralã a
ficatului creeazã douã spaþii: pre- ºi retrohilar. Faþa
visceralã a lobului drept contribuie la delimitarea
spaþiului hepato-duodeno-parieto-colic (SHDPC) (firida
Morrison) care comunicã:
• anterior ºi la stânga cu spaþiul prehilar (stabilind o
comunicare liberã cu loja gastricã);
• posterior ºi la stânga cu spaþiul retrohilar
(vestibulul bursei omentale).
SHDPC are o mare importanþã practicã, aici loca-
lizându-se abcesele biliare ºi fiind poziþionate tuburile de
dren în intervenþiile chirurgicale din sfera biliarã.

Fig.9 Proiecþia ficatului pe peretele anterior abdominal.

19
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

2. ANATOMIA FUNCÞIONALÃ A FICATULUI hemoragie, obþinându-se coborârea hilului ºi


abordul larg, în special asupra confluentului biliar
Anatomia clasicã descrie la nivelul feþei diafragmatice ºi al canalului hepatic stâng;
doi lobi - drept ºi stâng, separaþi prin ligamentul falci- • placa vezicularã, reprezintã o îngroºare a capsu-
form, iar la nivelul feþei viscerale patru lobi - drept, stâng, lei la nivelul fosei cistice; aceasta permite clivajul
pãtrat ºi caudat, despãrþiþi de cele douã ºanþuri sagitale veziculei biliare fãrã hemoragie în cursul colecis-
ºi de cãtre ºanþul transversal. tectomiei;
Nomina Anatomica recunoaºte împãrþirea ficatului • placa ombilicalã, ce formeazã planºeul ºanþului
în lob drept (divizat în segment anterior ºi posterior) ºi ombilical;
lob stâng (divizat în segment medial ºi lateral). Segmen- • placa arantianã, care este situatã la nivelul fisurii
tul lateral se suprapune lobului stâng clasic, în timp ce ligamentului venos.
segmentul medial corespunde lobului pãtrat ºi teritoriului Majoritatea încercãrilor de sistematizare a arhitec-
supraiacent pânã la vena cavã inferioarã. tonicii segmentare a ficatului au luat ca reper pediculul
Anatomia funcþionalã a ficatului are la bazã aferent (arterio–bilio–portal) ºi eferent (venos).
ramificaþiile extrem de bogate a doi pediculi: unul aferent Deºi studiile privind sistemul venelor hepatice ºi
- vasculo-biliar (portal) ºi altul eferent - vascular - venos rãspântiei hepatico-cave sunt mai puþine, se poate
hepatic (suprahepatic).3 afirma, totuºi, cã venele hepatice sunt adevãrata cheie a
Particularitatea remarcabilã a circulaþiei hepatice anatomiei hepatice ºi, în acelaºi timp, cheia chirurgiei
constã în faptul cã ramurile sistemului venos eferent al reglate hepatice. Traiectul venelor hepatice deseneazã
venelor hepatice nu urmeazã în sens retrograd acelaºi scizurile, iar vena hepaticã medie poate fi consideratã
traiect descris de sistemul aferent al venei porte ºi arterei axa vascularã a ficatului.16
hepatice. Ramurile intrahepatice ale sistemului aferent Ton That Tung aratã în 1979 cã segmentaþia
sunt dispuse radial, în jurul unui centru situat în hilul hepaticã variazã în lume, în funcþie de autori ºi þãri,
hepatic, în timp ce venele hepatice sunt aºezate în forma propunând el însuºi o sistematizare bazatã pe distribuþia
unui evantai cu vârful îndreptat spre vena cavã, ramurile cãilor biliare.17
evantaiului trecând printre zonele libere dintre ramurile În prezent existã mai multe clasificãri segmentare
pediculului portal.14 Aceastã intricare se aseamãnã, dupã care dominã chirurgia hepaticã modernã:
Couinaud, cu “degetele încruciºate a douã mâini.15 • Segmentaþia omologatã de Nomina Anatomica;
Urmând distribuþia celor doi pediculi, constatãm • Segmentaþia Couinaud;
cã pediculul eferent, prin cele trei vene hepatice • Segmentaþia Bismuth;
principale, delimiteazã parenchimul hepatic în patru • Segmentaþia Goldsmith ºi Woodburne.
sectoare distincte. Spaþiile virtuale de trecere a venelor
hepatice se numesc scizuri, iar pediculii aferenþi portali
(ce devin pediculi glissonieni), datoritã ramificaþiilor lor 2.1. Segmentaþia omologatã de Nomina Anatomica
cu caracter terminal, irigã ºi dreneazã teritorii inegale de
parenchim hepatic, numite, convenþional, segmente.3, 15 Împarte ficatul astfel:
Este esenþial de precizat cã structura anatomicã • lobul hepatic drept:
funcþionalã nu corespunde cu cea a lobilor anatomici 1. sector anterior
clasici de pe faþa diafragmaticã ºi visceralã a ficatului. 2. sector posterior
Sub peritoneul visceral, direct pe suprafaþa • lobul hepatic stâng:
ficatului se gãseºte o membranã subþire, foarte rezisten- 3. sector medial
tã dar aproape inextensibilã, numitã tunica fibroasã 4. sector lateral
(tunica fibrosa) sau capsula Glisson. Aceasta se prelun- • lobul caudat - aparþine ambilor lobi hepatici
geºte din hil în interiorul ficatului, în lungul elementelor • lobul pãtrat - face parte din lobul hepatic stâng
vasculo-biliare, alcãtuind capsula fibroasã perivascularã
numitã clasic capsula hepatobiliarã Glisson.
Importante din punct de vedere chirurgical sunt 2.2. Segmentaþia Couinaud
unele îngroºãri ale capsulei Glisson la nivelul feþei
inferioare a ficatului, reprezentate de: Propusã în 1954 ºi perfecþionatã de autor în 1957, în
• placa hilarã, reprezintã o îngroºare a capsulei la urma recomandãrilor Comitetului Internaþional pentru
nivelul hilului ficatului, de importanþã particularã, Nomina Anatomica, segmentaþia Couinaud a câºtigat
deoarece ea poate fi detaºatã de parenchim fãrã definitiv competiþia datoritã aplicabilitãþii sale, verificatã

20
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

într-o mare experienþã chirurgicalã, datoritã faptului cã Acest plan de secþiune conþine vena hepaticã
echilibreazã logic importanþa pediculului aferent ºi dreaptã, având un traiect relativ imprecis trasat. Ea împar-
eferent. Este consideratã de majoritatea autorilor cea te ficatul în douã sectoare: lateral ºi paramedian drept
mai completã ºi reprezintã, astãzi, baza chirurgiei hepa- (Couinaud), respectiv posterior ºi anterior (Bismuth),
tice moderne.18, 19 þinând cont de poziþia spaþialã in situ.
Segmentaþia Couinaud propune divizarea ficatului Pe faþa diafragmaticã a ficatului scizura are o
în 8 segmente, în funcþie de distribuþia pediculilor portali direcþie curbã cu concavitatea orientatã antero-medial,
intricaþi cu traiectul celor trei vene hepatice. pornind de la mijlocul distanþei dintre unghiul hepatic
Recent, Couinaud încearcã sã individualizeze drept ºi marginea dreaptã a fosei veziculare, de unde se
porþiunea paracavã a lobului caudat într-un al 9-lea îndreaptã posterior, spre locul de vãrsare al venei hepa-
segment. tice drepte. Pe faþa inferioarã descrie o linie ce trece prin
Venele hepatice principale, dreaptã, mijlocie ºi extremitatea dreaptã a hilului, fiind separatã de fosa
stângã, delimiteazã în ficat patru sectoare portale, vezicii biliare printr-o lamã îngustã de parenchim hepatic,
fiecare primind un pedicul glissonian. Planurile virtuale aceasta fiind varianta anatomicã cea mai frecventã.
intersectoriale de secþiune (care conþin o venã hepaticã) Planul scizurii portale drepte formeazã cu orizon-
sunt denumite scizuri portale,1, 3 iar scizurile care conþin tala, pe faþa inferioarã a ficatului, un unghi de 40°.
pediculi portali se numesc scizuri hepatice. Fisura
ombilicalã, singura cu traducere la faþa externã a ficatu- Scizura portalã stângã
lui, corespunde unei scizuri hepatice. În acest fel, studiul Nu are corespondenþã anatomicã. Aceastã scizurã
scizurilor portale, în realitate planuri virtuale ce conþin împarte ficatul stâng în douã sectoare inegale: lateral
principalele vene hepatice ºi în care nu se gãsesc stâng ºi paramedian stâng (Couinaud), respectiv
pediculii glissonieni, reprezintã cheia sistematizãrii sec- posterior ºi anterior (Bismuth).
toriale (Couinaud), urmând ca sistematizarea segmen- Scizura portalã stângã cuprinde, cel puþin în
tarã sã fie datã de distribuþia pediculilor glissonieni. porþiunea superioarã, vena hepaticã stângã. Ea por-
La nivelul ficatului s-au descris trei scizuri portale. neºte de la nivelul porþiunii superioare a inserþiei liga-
mentului falciform, de pe flancul stâng al venei cave
Scizura portalã principalã (sagitalã) - linia Cantlie inferioare. De aici, scizura intersecteazã faþa diafragma-
Acest plan de secþiune sagitalã conþine vena hepaticã ticã a lobului hepatic stâng clasic, curbându-se în unghi
mijlocie - adevãrata axã vascularã a ficatului (Ton That de 45°. Dupã ce intersecteazã marginea inferioarã a
Tung) ºi separã, la nivelul hilului, pediculul glissonian ficatului, scizura traverseazã faþa visceralã, pânã la
primar drept de cel stâng. Astfel, acest plan împarte fisura ligamentului venos, a cãrei porþiune dorsalã o
ficatul în douã porþiuni: hemificatul drept ºi hemificatul urmeazã spre flancul stâng al venei cave inferioare.
stâng (termenii de lob drept ºi lob stâng sunt impropii, În segmentaþia omologatã de Nomina Anatomica,
deoarece creeazã confuzie cu lobii descriºi de Nomina scizura portalã stângã se confundã cu fisura ombilicalã,
Anatomica) independenþi doar din punct de vedere al urmând ºanþul sagital stâng pe faþa visceralã, iar pe faþa
pediculilor glissonieni, deci a vascularizaþiei arterio- diafragmaticã urmeazã inserþia ligamentului falciform.16
portale ºi drenajului biliar (Fig.10). Scizura portalã stângã nu trebuie confundatã cu fisura
Scizura portalã principalã trece prin fundul fosei ombilicalã (tradusã anatomic pe suprafaþa hepaticã); în
vezicii biliare, intersecteazã hilul la nivelul bifurcaþiei timp ce fisura ombilicalã conþine un pedicul portal,
portale ºi ajunge în partea stângã a venei cave infe- scizura portalã stângã conþine o venã hepaticã.
rioare. Planul acestei scizuri face cu marginea inferioarã Dispoziþia pediculilor portali la nivelul sectoarelor
a ficatului un unghi de 75° (Bismuth, Couinaud),3,4 descrise determinã împãrþirea acestora în segmente,
deschis cãtre stânga. Scizura este constant întâlnitã ºi unitãþi funcþionale independente (H. Bismuth).
uºor de localizat; ea împarte ficatul la nivelul hilului ºi Couinaud descrie urmãtorul model de segmen-
este, de aceea, un reper chirurgical foarte important. taþie hepaticã (Fig.11):4, 19
Hemificatul drept ºi stâng se subdivid în câte douã • Hemificatul drept
sectoare prin alte douã planuri scizurale portale ºi • sectorul lateral drept
anume scizura portalã dreaptã ºi respectiv stângã. - segmentul anterior - VI
- segmentul posterior - VII
Scizura portalã dreaptã • sectorul paramedian drept
Scizura portalã dreaptã nu este evidentã (nu are cores- - segmentul anterior - V
pondenþã anatomicã). - segmentul posterior - VIII

21
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Sectorul lateral (posterior) drept


Scizura portalã dreaptã

Sectorul paramedian (anterior) drept

Sectorul paramedian
(medial) stâng

Sectorul lateral
(posterior) stâng

Scizura portalã stângã


Ligamentul falciform

Fisura ombilicalã

Scizura portalã principalã

Hemificatul drept

Hemificatul stâng

Fig.10 Sectoarele ºi scizurile ficatului.

Sectorul lateral Sectorul lateral


(posterior) drept (posterior) stâng

Sectorul paramedian
(medial, anterior)
stâng

Sectorul paramedian
(anterior) drept

Fig.11 Diagramã reprezentând sectoarele ºi segmentele ficatului dupã Couinaud (cu corecþie Bismuth).

22
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

• Hemificatul stâng dispune aproape în plan frontal, sectorul lateral plasân-


• sectorul lateral stâng du-se posterior de cel paramedian drept, fapt ce prezintã
- segmentul II (reprezintã partea posterioarã a importanþã în interpretarea examenelor imagistice
clasicului lob stâng) (ecografie, CT, RMN, arteriografie). Atunci când studiul
• sectorul paramedian stâng se face pe ficatul izolat, sectoarele se plaseazã oarecum
- segmentul medial - IV (reprezintã clasicul lob în linie, meritând denumirea de lateral ºi paramedian.
pãtrat), cu teritoriul superior pânã la vena cavã
inferioarã
- segmentul lateral - III (reprezintã partea 2.4. Segmentaþia Goldsmith ºi Woodburne
anterioarã a clasicului lob stâng)
• sectorul dorsal - lobul caudat - segmentul I. Segmentaþia lui Goldsmith ºi Woodburne20 este apro-
• Lobul caudat piatã de cea propusã de Healey ºi Schroy,21 care a
Lobul caudat, denumit ºi lobul lui Spiegel sau dominat ºcoala anglo-saxonã. Sectoarele ºi segmentele
segmentul I este cel mai mic dintre segmentele din nomenclatura Couinaud sunt numite segmente ºi,
hepatice. Poate fi considerat un veritabil segment respectiv subsegmente.
autonom din punct de vedere funcþional. El pri- De asemenea, clasificarea identificã fisura ombili-
meºte pediculi portali din ambele ramuri primare calã cu scizura portalã stângã, astfel încât segmentul
ale venei porte, arterei hepatice, iar circulaþia lateral stâng este format din subsegmentele II ºi III,
eferentã este asiguratã de vene hepatice proprii iar subsegmentul medial constituie segmentul IV
care se deschid independent în vena cavã infe- (Couinaud). Couinaud aratã, însã, cã fisura ombilicalã
rioarã. Acest veritabil al treilea ficat (ficatul în este de apartenenþã portalã, pe când celelalte segmente
miniaturã) poate asigura singur rezerva funcþio- respectã traiectul venelor hepatice.4, 15
nalã hepaticã (pe ficat sãnãtos). În sindromul
Budd-Chiari, întreaga circulaþie eferentã hepaticã
trece prin venele hepatice ale lobului Spiegel, 2.5. Organizarea ficatului
acesta hipertrofiindu–se masiv.
Din punct de vedere al anatomiei funcþionale, în acord
cu Couinaud ºi Bismuth,1, 4 astãzi este acceptat urmã-
2.3. Segmentaþia Bismuth torul model de segmentaþie hepaticã.
• Hemificatul drept
Bismuth descrie urmãtorul model de segmentare • Sectorul anterior (paramedian)
hepaticã:1,3 - segmentul V
• Ficatul drept - segmentul VIII
• sectorul posterior • Sectorul posterior (lateral)
- segmentul inferior - VI - segmentul VI
- segmentul superior - VII - segmentul VII
• sectorul anterior • Hemificatul stâng
- segmentul inferior - V • Sectorul lateral (posterior)
- segmentul superior - VIII - segmentul II
• Ficatul stâng • Sectorul paramedian (medial, anterior)
• sectorul posterior - segmentul III
- segmentul II (reprezintã partea posterioarã a - segmentul IV
clasicului lob stâng) De fiecare parte a scizurii porte principale, organi-
• sectorul anterior zarea ficatului este aceeaºi, cuprinzând: un sector adia-
- segmentul medial - IV (reprezintã clasicul lob cent – drept, respectiv stâng - paramedian (anterior) ºi un
pãtrat) sector lateral (posterior) – drept, respectiv stâng, sepa-
- segmentul lateral - III (reprezintã partea rate între ele de scizura portã dreaptã, respectiv stângã,
anterioarã a clasicului lob stâng) care sunt variabile ºi nu prezintã limite anatomice.
• sectorul dorsal - lobul caudat - segmentul I Un pedicul portal este un mãnunchi care grupea-
Diferenþele de terminologie între clasificarea zã: vena portã ºi artera hepaticã dar ºi elemente eferen-
Couinaud ºi Bismuth provin din modalitatea de studiere te – ducte biliare ºi o parte din vasele limfatice precum ºi
a ficatului.1, 4 În ficatul in situ scizura portalã dreaptã se nervii responsabili de inervaþia ficatului.

23
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

2.5.1. Organizarea hemificatului drept faþa posterioarã a ficatului.


Contrar organizãrii hemificatului stâng, organizarea Sectorul lateral (posterior) drept este localizat la
hemificatului drept este variabilã, consecinþã a dezvol- dreapta, inferior ºi posterior de sectorul paramedian
tãrii sale recente în cursul evoluþiei filogenetice. (anterior) drept.
Iniþial se dezvoltã în spatele hilului; partea poste- Sectorul paramedian (anterior) drept este situat
rioarã a ficatului devine voluminoasã ºi groasã, extin- pe faþa superioarã, între scizura portã dreaptã ºi cea
zându-se ulterior cãtre dreapta, în principal prin hipertro- principalã, proiectându-se la nivelul feþei inferioare, ante-
fia sectorului lateral (posterior) drept. Pediculul drept rior unui plan frontal ce trece prin hil, incluzând jumãta-
este scurt, fiind inconstant. În aceastã situaþie, întâlnim tea dreaptã a fosei cistice. Acest sector poate fi observat
cei doi pediculi sectoriali separaþi (paramedian ºi lateral). în principal pe faþa postero-superioarã a ficatului.
La nivelul ficatului drept, se disting:
• o porþiune mai veche din punct de vedere filo- 2.5.2. Organizarea hemificatului stâng
genetic, situatã la stânga, aplatizatã ºi cu pediculi Organizarea hemificatului stâng este constantã ºi carac-
bine individualizati; terizatã prin prezenþa lobului stâng clasic ºi a fisurii
• o porþiune mai nouã din punct de vedere filo- ombilicale precum ºi prin regresia importantã a secto-
genetic, situatã la dreapta ºi posterior. rului lateral stâng (posterior) (Fig.13).
Pediculul paramedian drept (pentru segmentul De obicei, pediculul portal stâng este mai lung
omonim) porneºte de pe faþa superioarã a pediculului decât cel drept ºi prezintã o porþiune transversalã care,
portal drept, curbându-se apoi posterior ºi menþinându-se la extremitatea stângã hilarã, se curbeazã anterior în
într-un plan sagital. Ramurile anterioare delimiteazã seg- unghi drept, în zona ºanþului ombilical. Aceastã porþiune
mentul V, iar ramurile posterioare delimiteazã segmentul a pediculului portal stâng constituie pediculul parame-
VIII (Fig.12). dian (anterior) stâng sau recesul lui Rex. Din marginea
Pediculul lateral drept continuã direcþia pediculului stângã a recesului lui Rex pleacã pediculii portali
portal drept, într-un plan aproximativ paralel cu marginea (glissonieni) pentru sectorul lateral (posterior) stâng sau
inferioarã a ficatului. Apoi se îndreaptã posterior, mai segmentul II ºi pentru segmentul III. Din marginea
mult sau mai puþin paralel cu marginea dreaptã a fica- dreaptã a recesului lui Rex, ca ºi de pe faþa superioarã,
tului, evidenþiindu-se larg pe faþa posterioarã a lobului pornesc pediculii portali (glissonieni) pentru segmentul
drept. Ramurile anterioare delimiteazã segmentul VI, iar IV (subsegmentele IVa ºi IVb).
ramurile posterioare delimiteazã segmentul VII, situat pe

Fig.12 Segmentaþia ficatului drept (dupã Couinaud) Fig.13 Organizarea ficatului stâng (dupã Couinaud)
a) Faþa diafragmaticã; a) Faþa diafragmaticã;
b) Faþa inferioarã (punctat - fosa vezicii biliare); b) Faþa inferioarã (punctat - fosa vezicii biliare);
c) Secþiune frontalã prin pediculul portal. c) Secþiune sagitalã prin lobul stâng.
PM = sector paramedian (anterior) Linia întreruptã = scizura portalã principalã ºi stângã.
L = sector lateral (posterior) Linia punctatã = limita între segmentul III ºi IV.
Linia întreruptã = scizura portalã principalã ºi dreaptã. Sectorul paramedian (anterior) stâng este divizat în
segmentul III ºi IV.

24
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

3. PEDICULUL AFERENT - PEDICULUL PORTAL Artera hepaticã proprie se divide în douã ramuri
terminale, dreaptã ºi stângã (Fig.14). Din ea pornesc
Este alcãtuit din artera hepaticã, care asigurã 20% din urmãtoarele artere:
circulaþia hepaticã, vena portã, care asigurã 80% din • artera cisticã (mai frecvent din ramul sãu drept);
circulaþia hepaticã ºi cãile biliare intrahepatice, limfatice • artera gastricã dreaptã.
ºi nervi. ¾ Ramul drept are un traiect posterior (rareori anterior)
de ductul hepatic comun. Vascularizeazã hemificatul
drept ºi jumãtatea dreaptã a lobului caudat (inclusiv
3.1. Artera hepaticã proprie procesul caudat); se divide iniþial în ramuri pentru
sectoarele lateral (posterior) ºi paramedian (anterior)
Artera hepaticã comunã, ram al trunchiului celiac, se drept, iar acestea dau ramuri pentru segmentele VI ºi
bifurcã în artera gastroduodenalã ºi artera hepaticã VII, V ºi VIII.
proprie. Artera hepaticã proprie ascensioneazã în ¾ Ramul stâng vascularizeazã hemificatul stâng ºi
marginea liberã (pars vasculosa) a lig. hepatogastroduo- jumãtatea stângã a lobului caudat (inclusiv procesul
denal. Aici este situatã la stânga cãii biliare principale papilar); se divide în ramuri pentru sectoarele para-
(coledoc ºi ductul hepatic comun) ºi anterior de vena median (medial) ºi lateral (posterior) stâng.
portã. Cele trei elemente alcãtuiesc pediculul hepatic ºi Varianta descrisã este cea uzualã reprezentând
constituie peretele anterior al orificiului epiploic Winslow aproximativ 50% din indivizi, restul reprezentând
(foramen vestibuli bursae omentalis). variante anatomice, cele mai importante fiind (Fig.15):

Rm. anterosuperioarã

Rm. posterosuperioarã
Rm. mediosuperioarã
Rm. caudat
Rm. Rm. laterosuperioarã
Rm. posteroinferioarã sectorealã
lateralã
Rm. sectorealã Rm. lateroinferioarã
posterioarã
Rm. sectorealã
AH AH medialã
Rm. sectorealã stângã
anterioarã dreaptã
Rm. medioinferioarã
Rm. anteroinferioarã AH PROPRIE

Fig.14 Distribuþia intrahepaticã a arterei hepatice (AH) proprii.

Ramura
Ramura laterosuperioarã
Ramura lateralã stg.
A. hepaticã stg. medialã stg.
A. hepaticã stg. A. hepaticã dr.
Ramura
A. hepaticã dr. lateralã stg. A. hepaticã dr.
Ramura Rm. medialã
medialã stg. stg.
A. hepaticã
proprie

Fig.15 Variantele ramificaþiilor arterei hepatice stângi. La C., ramura medialã stângã are originea în artera hepaticã dreaptã.

25
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

• ramura hepaticã stângã cu originea în artera ºi un calibru care variazã între 1-3 cm. Continuã traiectul
gastricã stângã; venei mezenterice superioare, încruciºând în “X” vena
• ramura hepaticã dreaptã poate proveni din artera cavã inferioarã (raport important pentru executarea
pancreaticoduodenalã inferioarã, ram din artera anastomozelor portocave latero-laterale ºi termino-
mezentericã superioarã; laterale în hipertensiunea portalã).
• ramura hepaticã dreaptã ia naºtere direct din Presiunea sangvinã în vena portã la intrarea în
artera mezentericã superioarã; ficat are o valoare medie de 9 mm Hg, iar în venele
• nivelul de bifurcare al arterei hepatice proprii în hepatice care pãrãsesc ficatul ºi intrã în vena cavã
ramurã dreaptã ºi stângã poate varia. inferioarã are o valoare medie de 0 mm Hg. Aceastã
În chirurgie, nerecunoaºterea acestor variante diferenþã de presiune de numai 9 mm Hg indicã faptul cã
poate conduce la hemoragii grave ºi neaºteptate. Aceste rezistenþa vascularã prin sinusoidele hepatice este în
sângerãri pot fi controlate prin compresia pediculului mod normal foarte scãzutã, în condiþiile în care 1,45 l
hepatic între police ºi indexul introdus în orificiul epiploic. sânge strãbat acest teritoriu în fiecare minut.
Vena portã prezintã urmãtoarele porþiuni:
• retropancreaticã, cu urmãtoarele raporturi:
3.2. Vena portã - anterior - colul pancreasului;
- la dreapta - ductul coledoc “luat la braþ” de
Colecteazã ºi transportã la ficat sânge venos de la nivelul artera retroduodenalã
splinei ºi de la nivelul organelor digestive abdominale - posterior - fascia de coalescenþã Treitz, prin
(stomac, intestin subþire ºi gros, pancreas). Vena portã intermediul cãreia vine în raport cu vena cavã
este un sistem venos care prezintã o particularitate inferioarã, ganglionii limfatici pericavi, lanþul
anatomicã. Aceastã constã în aceea cã posedã la cele simpatic ganglionar lombar drept, pilierul drept
douã extremitãþi o reþea capilarã: una la origine (la extre- diafragmatic.
mitatea perifericã) ºi cealaltã la nivelul ficatului în spaþiile • retroduodenalã, care stabileºte raporturi:
interlobulare (portale). Nu considerãm capilarele sinusoi- - anterior - duodenul I (DI);
de ca terminaþii centrale ale venei porte deoarece ele se - la dreapta - coledoc ºi artera retroduodenalã;
formeazã in situ din þesutul mezenchimal al septului - la stânga - artera hepaticã comunã ºi artera
transvers (formaþiune care se formeazã în perioada em- gastroduodenalã.
brionarã ºi care participã la formarea muºchiului dia- • intraepiplooicã, cu urmãtoarea particularitate:
fragmã. De asemenea, ele reprezintã locul unde sângele împreunã cu celelalte elemente ale pediculului
portal (venos) se amestecã cu sângele arterial hepatic. hepatic situate în marginea liberã a omentului mic
Vena portã este unicã ºi nu prezintã arterã (artera hepaticã proprie - anterior ºi la stânga ºi ca-
omonimã. Ea începe la nivelul vertebrei lombare 2, prin lea biliarã principalã - anterior ºi la dreapta) deli-
unirea venei mezenterice superioare cu trunchiul miteazã anterior foramen epiplooicum (Winslow).
splenomezenteric (format prin unirea venei lienale cu În hilul hepatic în apropierea extremitãþii drepte a
vena mezentericã inferioarã, anterior de vena cavã hilului hepatic, vena portã se împarte în douã ramuri
inferioarã ºi posterior de colul pancreasului) (Fig.16). terminale (Fig.17):
Ea aduce “sânge funcþional” la ficat din etajul • ramura dreaptã, care la rândul ei se divide în douã
subdiafragmatic; în perioada digestivã, în capilarele ramuri pentru sectoarele paramedian (anterior) ºi
sinusoide se gãseºte preponderent sânge portal, în timp lateral (posterior) drept, iar acestea în ramuri
ce în perioada interdigestivã sinusoidul hepatic are pentru segmentele VI, VII ºi V, VII. Ramura
preponderent sânge din artera hepaticã proprie. dreaptã primeºte: vena cisticã ºi trimite câteva
Vena portã este avalvularã, fapt ce explicã de ce ramuri pentru lobul caudat.
sângele portal este deviat în contracurent în afecþiunile • ramura stângã este mai subþire ºi mai lungã decât
hepatice presinusoidale, sinusoidale ºi postsinusoidale, ramura dreaptã. Prezintã o parte transversalã
prin anastomozele porto-cave spre venele sistemelor cave care începe în extremitatea dreaptã a hilului. La
(superior ºi inferior). Datoritã caracterului sãu avalvular, în nivelul extremitãþii stângi a hilului se continuã cu
cadrul intervenþiilor pentru hipertensiune portalã, presiu- partea ombilicalã (recesul lui Rex), din care
nea la nivelul venei porte poate fi estimatã cu uºurinþã prin pleacã ramuri pentru sectoarele medial (para-
determinarea valorilor presionale dintr-o venã mezen- median) ºi lateral stâng, iar acestea dau ramuri
tericã de calibru mai redus sau dintr-o venã omentalã. segmentare pentru segmentele II, III, IV (subseg-
Vena portã are o lungime cuprinsã între 5 ºi 8 cm mentele IVa ºi IVb).12

26
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

Fig.16 Variante de formare ale venei porte.


1. vena portã
2. vena mezentericã superioarã
3. vena lienalã
4. vena mezentericã inferioarã
5. vena gastricã dreaptã
6. vena gastricã stângã
7. vena cisticã

Rm. caudate Rm. mediosuperioarã

Rm. latero-
Rm. postero- superioarã
superioarã
Vena portã
Rm. antero- stg.
superioarã

Rm. posteroinferioarã
Rm.
antero- Vena portã Rm. lateroinferioarã
inferioarã dr.
Rm. medioinferioarã

Fig.17 Distribuþia intrahepaticã a venei porte. Pars umbilicalis (U) este locul ductului venos embrionar. (T, pars transversalis;
P, segment posterior; A, segment anterior).

Ontogeneza venei porte periferic reprezintã precursorii celulelor endoteliale


În cursul ontogenezei, ficatul este perfuzat succesiv cu numite angioblaste. Diferenþierea angioblastelor din
sânge venos de la: venele viteline cu origine la nivelul þesutul mezenchimal ºi formarea vaselor sangvine din
sacului vitelin, venele ombilicale ce aduc sângele de la angioblaste sunt douã procese distincte ale vasculo-
nivel placentar ºi vena portã (Fig.18). genezei. În ultimii ani, o serie de cercetãtori au descris
prezenþa la nivelul angioblastelor a unor molecule de
Venele viteline adeziune specificã precum: VE-cadherin, cunoscutã ºi
În timpul sãptãmânii a 3-a de dezvoltare ce corespunde sub numele de cadherin-5, 35 PECAM-1 (moleculã de
perioadei de gastrulaþie, unele celule mezoblastice adeziune celulã endotelialã-trombocit) 36 ºi cd-34
situate în peretele veziculei viteline, devin angiogene. (molecule de adeziune celulã-celulã).37, 38
Acestea se dispun în insule (Wolff ºi Pander) sau cuiburi Venele viteline, în traiectul lor spre sinusul venos,
celulare. Celulele situate în centrul acestora reprezintã se ramificã în mezenchimul septului transvers formând
precursorii celulelor hematopoietice iar cele situate un plex venos. Acest plex este întrerupt de cordoane

27
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

endodermale (hepatocite) care au originea în mugurele


hepatic ºi pãtrund în septul transvers (Fig.19).
Partea inferioarã a plexului venos formeazã
venele advehente (aferente). Aceste vene se deschid în
capilarele sinusoide dezvoltate in situ din mezenchimul
septului transvers, capilare care sunt situate între
cordoanele de hepatocite.
Partea superioarã a plexului venos formeazã
venele redvehente (eferente) care se deschid în sinusul
venos. Între vena redvehentã stângã ºi dreaptã se
formeazã o anastomozã intra-hepaticã.
În urma procesului de involuþie a lobului stâng
hepatic, cât ºi a cornului stâng al sinusului venos, vena
redvehentã stângã se atrofiazã ºi dispare. Prin dispariþia
venei redvehente stângi, anastomoza intrahepaticã
dintre cele douã vene redvehente devine venã hepaticã
stângã.22
Fig.18 Dezvoltarea venelor viteline ºi a venelor ombilicale - Vena redvehentã dreaptã, în segmentul intrahe-
sãptãmâna a 4-a. patic, formeazã venã hepaticã dreaptã, iar în segmentul
1- mugure hepatic suprahepatic formeazã venã hepaticã comunã, ce va
2- duoden
3- venã vitelinã stg. deveni segmentul hepatic al venei cave inferioare.
4- venã vitelinã dr. Între venele advehente (aferente) în segmentul
5- venã ombilicalã stg.
6- sinus venos. subhepatic se formeazã trei anastomoze vitelo-viteline
dispuse în jurul porþiunii caudale a proenteronului
(viitorul duoden).
• o anastomozã vitelo-vitelinã superioarã intrahepa-
ticã;
• o anastomozã vitelo-vitelinã mijlocie retroduode-
nalã;
• o anastomozã vitelo-vitelinã inferioarã preduode-
nalã ;
Din anastomoza superioarã, ulterior, se formeazã
ductul venos Arantius ce dreneazã o mare parte din
sângele hepatic prin vena hepaticã comunã.
Segmentul superior al venei advehente (aferente)
stângi dispare. De asemenea, va dispare segmentul
inferior al venei advehente (aferente) drepte ºi anasto-
moza inferioarã pre-intestinalã. Ceea ce a rãmas din
cele douã vene advehente ºi anastomoza mijlocie va
deveni venã portã.

Venele ombilicale
Unele celule mezenchimale ale pediculului de fixaþie
Fig.19 Venele viteline ºi venele ombilicale în raport cu fica- devin angiogene, formând în jurul alantoidei venele
tul - sãptãmâna a 5-a. ombilicale. Acestea vor face joncþiunea la un capãt
1- capilare sinusoide
2- duoden (distal) cu reþeaua capilarelor vilozitare placentare, iar cu
3- venã ombilicalã stg celãlalt capãt (proximal) se vor deschide în sinusul
4- venã redvehentã dr venos.
5- venã redvehentã stg
6- venã vitelinã dr Iniþial, existã douã vene ombilicale care se gãsesc
7- venã vitelinã stg pe faþa dorsalã a ficatului, dar, prin creºterea acestuia,
8- anastomoza vitelo-vitelinã superioarã
9- anastomoza vitelo-vitelinã mijlocie ele sunt incorporate în parenchimul hepatic ºi stabilesc
10- anastomoza vitelo-vitelinã inferioarã conexiuni cu capilarele sinusoide hepatice.

28
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

Vena ombilicalã dreaptã, precum ºi partea proxi- componentã a sistemului venos port) ºi venele rectale
malã a venei ombilicale stângi, dispare. Partea distalã a medii ºi inferioare (afluente ale venei iliace interne,
venei ombilicale stângi persistã, drenând sângele pla- componentã a sistemului cav inferior).
centar spre ficat. Aceastã porþiune a venei ombilicale Are importanþã clinicã prin hemoroizii interni
stângi intrã în componenþa cordonului ombilical. simptomatici în hipertensiunea portalã.
Între vena ombilicalã stângã ºi vena hepaticã Sistemul coloparietal Retzius se gãseºte în
comunã se realizeazã o anastomozã directã – ductul locurile unde intestinul rãspunde direct pereþilor
venos Arantius, prin care se scurtcircuiteazã capilarele abdominali, fãrã interpunere de peritoneu (colon ascen-
sinusoide. dent, descendent). Reprezintã anastomoza dintre
Dupã naºtere, vena ombilicalã stângã ºi ductul venele colice ºi venele parietale lombare. Este calea cu
venos Arantius se vor oblitera, formând ligamentul cea mai mare eficienþã în derivarea sângelui în hiperten-
rotund ºi respectiv, ligamentul venos al ficatului. siunea portalã.
Anastomozele splenorenale stângi sunt directe
Venele porte accesorii sau indirecte, prin intermediul venelor din þesutul
Venele porte accesorii sunt vene mici, care provin din retroperitoneal al regiunii renale stângi sau prin venele
anumite teritorii, pãtrund în ficat ºi se capilarizeazã la perisplenice ºi vena renoazigolombarã.
acest nivel la fel ca vena portã. Venele porte accesorii au Anastomoza portocavã esofagianã este reprezen-
fost împãrþite în cinci grupe: tatã de plexul venos submucos de la nivelul esofagului
• grupul paraombilical - la nivelul peretelui anterior distal, fiind sediul unei importante anastomoze porto-
abdominal, ce însoþesc apoi ligamentul rotund ºi cave. Aici pot apare varicele esofagiene.
pãtrund în ficat la nivelul ºanþului sagital stâng Se stabileºte între ramuri ale venei gastrice stângi
(partea neobliteratã a ligamentului rotund); peri- (afluent al venei porte) ºi venele esofagiene inferioare
ombilical. Acest grup de vene stabileºte anasto- (afluente ale venei azygos ºi hemiazygos - componente
moze cu ramuri din venele epigastrice superioare ale sistemului cav superior).
(afluenþi ai sistemului cav superior) ºi venele Studii recente (Ispas ºi colaboratorii),23 afirmã o
epigastrice inferioare ºi superficiale (afluenþi ai prelungire a modelului vascular “în palisadã” descris de
sistemului cav inferior). În hipertensiunea portalã Carvalho spre inferior, pânã la nivelul cardiei ºi la nivelul
aceastã reþea derivativã se dezvoltã , dând un ariei gastrice juxtacardiale.
aspect caracteristic de “cap de meduzã”; Anastomoze porto-cave periombilicale. Venele
• ligamentul falciform conþine, de asemenea, un paraombilicale ºi ale ligamentului falciform se anastomo-
sistem port accesoriu. Acesta ia naºtere pe faþa zeazã cu venele subcutanate toracice ºi cu vena tora-
inferioarã a diafragmului ºi pãtrunde în ficat prin cicã internã (tributara venei cave superioare) cât ºi cu
dreptul inserþiei ligamentului falciform, pe faþa venele epigastrice superficiale ºi inferioare (tributare ale
diafragmaticã. venei cave inferioare). Anastomozele toracoabdominale
• grupul gastrohepatic - pleacã de la stomac ºi formeazã sub tegument un desen varicos caracteristic,
pãtrunde prin omentul mic, în ficat la nivelul ca niºte raze ce pleacã de la ombilic, cunoscut sub
hilului. numele de “cap de meduzã”.
• grupul cistic - pleacã de la faþa superioarã ºi
fundul vezicii biliare, pãtrund în ficat la nivelul
fosei cistice. 3.3. Cãile biliare intrahepatice
• un grup al vaselor nutritive care pleacã din pereþii
arterei hepatice, ductelor biliare, venelor porte ºi Cãile biliare intrahepatice respectã traiectul ramurilor
se distribuie în ficat. include venele din ligamen- portale ºi arteriale, împreunã cu care realizeazã în ficat
tele coronare ale ficatului. pediculii glissonieni (Fig.21).
Astfel, în hemificatul drept canalul antero-superior
Anastomozele porto-cave (segmentul VIII) ºi antero-inferior (segmentul V) se unesc
Sunt legãturi venoase care se realizeazã între afluenþii pentru a forma canalul paramedian (anterior) drept, iar
venei porte ºi ai venelor cave superioarã ºi inferioarã canalele postero-superior (segmentul VII) ºi postero-infe-
(Fig.20). rior (segmentul VI) converg, formând canalul lateral (pos-
Anastomoza portocavã rectalã se gãseºte la terior) drept. Canalul paramedian (anterior) ºi cel lateral
nivelul plexurilor venoase rectale, între vena rectalã (posterior) drept se unesc pentru a forma, în grosimea
superioarã (afluent al venei mezenterice inferioare, plãcii hilare, canalul hepatic drept. În 28% din cazuri cele

29
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Fig.20 Anastomoze porto-cave.


1- vena cavã inferioarã
2- vena hepaticã dreaptã
3- vena hepaticã stângã
4- plex hepatic sinusoidal
5- ram hepatic drept al venei porte
6- ram hepatic stâng al venei porte
7- vena portã
8- venã gastricã stângã
9- plex venos esofagian
10- venã gastricã dreaptã
11- venã paraombilicalã
12- venã mezentericã superioarã
13- trunchi splenomezenteric
14- venã lienalã
15- venã mezentericã inferioarã
16- venã colicã medie
17- vene jejunale ºi ileale
18- venã rectalã superioarã
19- venã rectalã medie
20- venã rectalã inferioarã
21- plex rectal
22- venã iliacã internã
23- venã iliacã externã.

douã canale nu se unesc, vãrsându-se aberant în canalul dreaptã ºi ramul drept al venei porte.
hepatic stâng sau formând cu acesta o trifurcaþie.21,24 În realitate, nimic nu este mai variabil decât modul
La nivelul hemificatului stâng canalele lateral de formare a cãii biliare principale, ceea ce confirmã
superior (segmentul II) ºi inferior (segmentul III) se unesc, valoarea efectuãrii de rutinã a colangiografiei intraope-
formând canalul lateral (posterior); este de remarcat ratorii ºi disecþia atentã a confluentului biliar la nivelul
constanþa anatomicã a canalului lateral superior (II). hilului.4
Canalele medial superior (subsegmentul IVa) ºi Variaþiile formãrii hepaticului comun privesc atât
inferior (subsegmentul IVb) formeazã canalul medial modul de unire a canalelor hepatice drept ºi stâng
care, împreunã cu cel lateral (posterior), formeazã (segmentare), cât ºi nivelul la care acestea se unesc în
canalul hepatic stâng. raport cu hilul (convergenþe modale, medii, sau joase)
Lobul caudat are propriul sãu sistem de cãi biliare (Fig.22,23). Confluentul biliar superior este situat în hilul
care dreneazã în ambele canale hepatice principale. hepatic, înaintea ramului drept al venei porte sau a
Între canalele hepatice drepte ºi stângi nu existã porþiunii terminale trunchiului portal (dacã existã variaþii
comunicãri cunoscute prin intermediul lobului caudat, venoase), deasupra ºi anterior diviziunii arterei hepatice.
aºa cum a fost afirmat în trecut. Prin poziþia sa, confluentul biliar se gãseºte situat sub
Cele douã canale hepatice, drept ºi stâng, se placa hilarã, farã interpoziþie vascularã, iar abordul sãu
unesc într-un unghi de 60-105° (Hjortsjo), imediat sub direct este posibil decolând placa hilarã sau prin
faþa inferioarã a ficatului, înglobate în capsula Glisson. deschiderea scizurii principale.
Ele formeazã canalul hepatic comun. Mai rar, cele douã Convergenþa modalã a canalelor hepatice, drept
canale realizeazã o convergenþã joasã, extrahepaticã. ºi stâng, se gãseºte doar în 56% din cazuri. În general,
Hepaticul comun se plaseazã în ligamentul hepatico- canalul hepatic drept este foarte scurt, impunând
duodenal pe o distanþã de aproximativ 4 cm dupã care ligatura atentã în hepatectomiile drepte.
se uneºte în “þeavã de puºcã” cu canalul cistic, formând
canalul coledoc. În mod normal, canalul hepatic se
plaseazã la origine, anterior faþã de artera hepaticã

30
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

Rm.
Ductul Rm.
antero- sect.
superioarã lat. dr. laterosuperioarã
Rm.
caudate Ductul segm.
lat. stg.
Rm. posterosuperioarã Rm. medio-
superioarã
Rm. posteroinferioarã Rm. latero-
inferioarã
Ductul hepatic Ductul
Ductul drept sect. paramed.
sect. stg
paramed. dr

Rm. anteroinferioarã Ductul


hepatic stg. Rm. medio-
inferioarã

Ductul
hepatic comun
Ductul cistic
Ductul biliar
comun

Fig.21 Distribuþia intrahepaticã a ductelor biliare.


Ductul Rm. posterosuperioarã Ductul sectorului
Rm. posterosuperioarã sectorului posterior
posterior Ductul hepatic
Ductul hepatic Ductul hepatic drept
drept stâng
Rm. posteroinferioarã Rm. posteroinferioarã Ductul hepatic
stâng
Rm. antero-
superioarã Ductul hepatic Ductul hepatic
comun Ductul comun
sect. Ductul sectorului
Rm. antero- Ductul Rm. anterosuperioarã ant. anterior
inferioarã sectorului Rm. anteroinferioarã
anterior

Fig.22 Variantele tributarelor ductului hepatic drept.


A) Cazul comun, în care ductul hepatic drept primeºte ductele sectoarelor anterior ºi posterior.
B) Caz alternativ, în care ductul regiunii posteroinferioare intrã în ductul hepatic comun.
C) Ductele sectoarelor anterior ºi posterior intrã în ductul hepatic stâng iar ductul hepatic drept este absent.

Ductul segmentului
lateral (II+III) Ductul segmentului II
Canal hepatic
stâng
Ductul zonei
lateroinferioare (III)
Ductul sectorului
Ductul hepatic
medial (IV)
comun Ductul sectorului
paramedian (IV)

Fig.23 Variantele ductului hepatic stâng.


A) Cazul comun, în care ductul hepatic stâng este format prin confluenþa ductelor sectoarelor medial ºi lateral.
B) Ductul sectorului medial poate drena în ductul lateroinferior. Ductul sectorului paramedian este de obicei dublat.

31
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

4. PEDICULUL EFERENT - PEDICULUL VENELOR Vena hepaticã dreaptã se varsã la nivelul venei
HEPATICE cave inferioare, în poziþie antero-lateralã dreaptã sub un
unghi ce variazã între 45° ºi 70°.16
Amestecul de sânge portal ºi arterial din sinusoidele De regulã, VHD prezintã un trunchi anterior format
hepatice este drenat de venele centro-lobulare (lobulul de vena antero-medialã dreaptã ºi vena antero-lateralã
clasic), apoi este colectat de vene de calibru progresiv, dreaptã.
care formeazã cele trei vene hepatice (suprahepatice): În porþiunea mijlocie a trunchiului anterior se varsã
dreaptã, mijlocie ºi stângã, la care se adaugã venele vena transversalã dreaptã ºi vena transversalã ante-
hepatice accesorii ºi venele hepatice ale lobului caudat rioarã dreaptã, iar în regiunea terminalã se deschide
(Fig.24). vena postero-superioarã dreaptã ºi vena postero-medi-
alã dreaptã. Vena postero-superioarã dreaptã se poate
deschide separat în vena cavã inferioarã. Vena trans-
4.1. Vena hepaticã dreaptã (VHD) versã dreaptã ºi vena transversã anterioarã dreaptã pot
forma un trunchi comun.16
În distribuþia modalã, VHD reprezintã principalul element
al sistemului venos eferent hepatic, datoritã diametrului Variaþii
sãu (1-2,5 - 1/2 din calibrul venei cave) ºi teritoriului În funcþie de numeroasele variaþii de distribuþie intrapa-
parenchimatos pe care îl dreneazã; acest teritoriu renchimatoasã, se întâlnesc frecvente variatii de deschi-
corespunde sectorului posterior (lateral) drept ºi parþial dere în vena cavã inferioarã, atât în ceea ce priveºte
sectorului paramedian (anterior). structura trunchiului principal al venei hepatice drepte pe
Vena hepaticã dreaptã, lungã de aproximativ ultimul centimetru, cât ºi în ceea ce priveºte numãrul
11-12 cm, are originea aproape de unghiul antero- venelor hepatice drepte.
inferior al ficatului. Chevallier11 pe 32 disecþii gãseºte VHD unicã de
Direcþia sagitalã a trunchiului venos descrie la 11 ori ºi dublã de 17 ori.
adult o curburã cu concavitatea inferioarã, urmãrind Venele hepatice, zise accesorii - mijlocie ºi
direcþia domului hepatic, pentru a încruciºa faþa supe- inferioarã - predominã în 18-25% din cazuri. În aceastã
rioarã a venei porte. În 1/3 distalã vena se apropie mult situaþie VHD nu dreneazã decât partea postero-
de faþa inferioarã a ficatului; în 1/3 medie ea se gãseºte superioarã a ficatului drept (“domul hepatic”).
în plin parenchim, iar la nivelul 1/3 superioare trunchiul Ton That Tung evidenþiazã prezenþa a 2-3 vene
venos se plaseazã foarte aproape de faþa posterioarã a hepatice accesorii - ºi chiar mai multe - la partea
“domului hepatic” (segmentul VIII). inferioarã a venei cave retrohepatice; uneori nu existã

Lob caudat,
vene hepatice
Vena cavã inferioarã
Vena hepaticã dreaptã
Vena hepaticã medie
Vena hepaticã stângã

Sector
posterior

Sector
lateral
Sector
anterior Ligamentul rotund

Vezica
biliarã Sector
medial
Fig.24 Venele hepatice, localizate în planurile intersegmentare.

32
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

decât un grup de vene hepatice drepte - mijlocii ºi 4.2. Vena hepaticã mijlocie (VHM)
inferioare, cu absenþa VHD clasice (superioare).
Taylor ºi Johnson19 (1991) atrag, de asemenea, VHM reprezintã un element constant, prezent în toate
atenþia asupra unei vene prezente de obicei, dar cazurile.
inconstant descrise în lucrãri, numitã vena hepaticã Autorii clasici o considerau un ram colateral al
inferioarã dreaptã, care dreneazã segmentul VI (pe care venei hepatice stângi, cu care formeazã adesea un
am evidenþiat-o la disecþie). Aceasta este de regulã trunchi comun pentru a se vãrsa în sinusul cav.
foarte scurtã, cu diametrul de pânã la 1 cm. Vena ocupã planul scizurii portale principale (linia
Cantlie) care separã ficatul drept de cel stâng, constitu-
Venele hepatice accesorii ind o veritabilã axã vascularã. Aceastã scizurã porneºte
Au mai fost numite ºi venele suprahepatice drepte de pe latura stângã a venei cave inferioare (locul de
mijlocii ºi inferioare de cãtre Ton That Tung. deschidere a VHM independent sau prin intermediul
Aceste vene prezintã o mare variabilitate din trunchiului comun) ºi ajunge la polul anterior al patului
punct de vedere a prezenþei (50% din cazuri; 20% dupã vezicular; planul scizurii are o înclinare de 170° la
Ton That Tung), a numãrului - 2, 3 (Ton That Tung) ºi a stânga, în raport cu faþa inferioarã a ficatului.
calibrului lor.25, 26 Lungã de aproximativ 12 cm, VHM descrie, de la
Ton That Tung atrage atenþia asupra faptului cã origine la vãrsare, o dublã curburã:
numãrul venelor suprahepatice drepte este practic • sagitalã, urmând domul, vena arcuindu-se peste
imposibil de prevãzut preoperator. bifurcaþia hilarã a venei porte;
În aceastã categorie sunt prezente constant vena • frontalã, cu concavitatea la dreapta, formând cu
hepaticã dreaptã mijlocie ºi vena hepaticã dreaptã VHD o arie ovalã alungitã la stânga ºi în sus.
inferioarã. Acestea provin din etajul inferior ºi se deschid Datoritã raporturilor importante cu patul vezicular
în porþiunea retro-hepaticã a venei cave inferioare. ºi hilul portal Ton That Tung25 împarte traiectul venei în
Venele au un traiect oblic de jos în sus ºi din afarã trei segmente: prehilar, suprahilar ºi retrohilar.
înãuntru, dispunându-se uneori ca treptele unei scãri în VHM are originea deasupra ºi anterior de diviziu-
treimea inferioarã a venei cave25, 26 cu care fac un unghi nea portalã, hilarã, la nivelul unirii a douã ramuri venoase
de aproximativ 60°. De regulã ele încruciºeazã faþa infe- provenind din segmentul V, respectiv din segmentul IV -
rioarã a trunchiului recurent port posterior care se gã- vena anterioarã dreaptã ºi vena anterioarã stângã.
seºte astfel cuprins între douã etaje suprahepatice.25, 26 Aceastã unire se poate efectua25 pe douã etaje venoase
Vena hepaticã dreaptã inferioarã, semnalatã paralele, deasupra fosei veziculare, formate fiecare dintr-
insistent în literaturã25 prezintã importanþã chirurgicalã în o venã din segmentul V ºi din segmentul median.
abordul convergenþei hepatico-cave, datoritã variabilitãþii Uneori, vena de origine a segmentului V ajunge
calibrului sãu ce poate depãºi 0,5 cm, traiectului scurt pânã la unghiul anterior ºi drept al ficatului (Couinaud14
extraparenchimatos, ascuns în þesutul dens din margi- considerã aceastã variaþie ca o hipertrofie a venei
nea dreaptã a impresiunii cave de pe faþa posterioarã a sagitale). Pe aceastã porþiune VHM are uneori o poziþie
ficatului. Incidenþa acestei vene variazã în literaturã de la foarte superficialã în raport cu patul vezicular putând fi
10 la 24%. lezatã în cursul unor colecistectomii.
Vena hepaticã dreaptã inferioarã dreneazã În a doua porþiune vena devine profundã în
segmentul VI direct în vena cavã inferioarã, existând un parenchimul hepatic, fiind situatã deasupra ºi retrohilar,
balans între vena hepaticã dreaptã superioarã ºi cea la aproximativ 1 cm de hil. Astfel vena ocupã o poziþie
inferioarã în sensul diminuãrii calibrului VHD superioare mult mai apropiatã de faþa visceralã a ficatului.
în funcþie de mãrimea diametrului VHD mijlocii ºi mai VHM primeºte multiple colaterale de mic calibru
ales inferioare. cu dispoziþie penatã, atât pe latura dreaptã cât ºi pe
Vena hepaticã dreaptã inferioarã, de calibru latura stângã. Dintre acestea, douã sunt constante ºi de
semnificativ (peste 0,5 cm) poate fi detectatã prin CT calibru mai mare:
sau RMN ºi în special prin ecografie intraoperatorie. În • pe latura dreaptã în 1/3 terminalã - vena seg-
condiþii patologice anastomozele între vena hepaticã mentului VIII;
dreaptã ºi vena hepaticã dreaptã inferioarã, atunci când • pe latura stângã - vena segmentului IV (vena
are calibru important, pot constitui o modalitate satisfa- sagitalã stângã - Couinaud -1957).
cãtoare de compensare a circulaþiei eferente hepatice. Într-o treime din cazuri vena hepaticã mijlocie
dreneazã o parte importantã din domul hepatic, substitu-
indu-se venelor drepte accesorii. Existã deci ºi în acest

33
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

caz o balansare evidentã în repartiþia teritoriilor de drenaj scurt al VHS trece deasupra lobului Spiegel pentru a for-
între o venã hepaticã medie ºi venele hepatice drepte. ma un trunchi comun cu VHM (dispoziþie consideratã
modalã).
VHS se situeazã în profunzimea fisurii ligamentu-
4.3. Vena hepaticã stângã (VHS) lui venos (posterior, pe ultimii 2 cm) devenind tot mai
superficialã pe mãsurã ce se apropie de vena cavã.
Vena hepaticã stângã se gãseºte în porþiunea iniþialã a Astfel, în apropierea trunchiului comun, ea este acoperi-
planului dintre segmentele hepatice medial ºi lateral la tã doar de þesutul conjunctiv al ligamentului triunghiular
nivelul scizurii portale stângi. stâng (Testut, Hata, Ciobanu - citaþi de Matusz16).
Teritoriul drenat de VHS este considerat de majo- Trunchiul comun este format prin unirea venelor
ritatea autorilor25 lobul hepatic stâng clasic (sectorul hepatice mijlocie ºi stângã ºi se deschide în VCI pe faþa
hepatic lateral). antero-lateralã stângã.
VHS are originea în confluenþa unui numãr Atunci când existã, are lungimea cuprinsã între
variabil de vene plasate între diferitele ramuri ale 0,3-1,7 cm ºi orificiul de formã elipticã cu diametrul de
pediculilor portali ai segmentului lateral. 1,7±0,4 cm.
Principalele trunchiuri de formare ale VHS sunt:
• vena sagitalã stângã (trunchiul antero-posterior -
Ton That Tung); 4.4. Venele hepatice ale lobului caudat (Spiegel)
• vena transversalã stângã (trunchiul transvers -
Ton That Tung). Lobul caudat este singurul segment hepatic (Couinaud -
La acestea Ton That Tung adaugã prezenþa unui segm. I) care prezintã un sistem venos eferent care
trunchi intermediar, în general paralel cu marginea dreneazã direct în vena cavã inferioarã. Adãugându-se
posterioarã a ficatului.25 venelor hepatice acestea formeazã sistemul vascular al
Trunchiul venos sagital (antero-posterior), mai joncþiunii hepatico-cave.
voluminos (7-8 mm), asigurã returul venos al segmen- Numãrul venelor hepatice ale lobului caudat este
tului III, fiind format la rândul sãu din unirea a douã variabil (1-9, medie 4 - Bartlett;27 1-14 - Chevallier,
ramuri: anterioarã ºi transversalã, la aproximativ 2 cm 198611) dar în peste 50% din cazuri gãsim mai mult de o
înãuntrul canalului ligamentului rotund, în apropierea singurã venã. În general lobul caudat este drenat de una
feþei inferioare a ficatului. Pe mãsurã ce se apropie de sau douã vene principale (Zuidema28).
trunchiul principal, ramul venos devine profund, venind Ostiumul cav al acestor vene se gãseºte în
în raport apropiat (aproximativ 2-3 cm la stânga) cu treimea mijlocie sau inferioarã a porþiunii retro-hepatice
extremitatea anterioarã a recesului Rex. a venei cave inferioare, adesea pe faþa anterioarã,
Trunchiul sagital încruciºeazã treimea posterioarã lateral stâng de vena suprarenalã dreaptã. Dar venele
a ligamentului falciform; astfel o hepatectomie lateralã hepatice caudate se pot deschide într-o venã hepaticã
stângã efectuatã pe marginea sa stângã, poate, în 70% postero-inferioarã sau stângã (uneori în trunchiul comun
din cazuri, sã lezeze longitudinal vena sagitalã. - Ton That Tung). Dacã lobul caudat se extinde retro-cav
Trunchiul venos transversal dreneazã sângele (uneori poate încercui vena cavã inferioarã venind în
segmentului II ºi are un calibru mai redus decât prece- contact cu segmentul VII - D. Bartlett ºi colab.27) atunci
dentul. venele hepatice caudate se pot deschide pe peretele
Vena transversalã face cu trunchiul venos sagital postero-lateral al venei cave inferioare.
un unghi de aproximativ 90°. Ton That Tung numeºte, pe bunã dreptate venele
Trunchiul venos intermediar (mai subþire decât caudate - vene suprahepatice ale lobului Spiegel25 ºi le
celelalte douã) este inconstant. El se terminã în 60% din împarte în 2 grupe: prima este reprezentatã de nume-
cazuri în trunchiul transversal, în 38% din cazuri în roase vene mici care se deschid în vena cavã inferioarã
trunchiul anterior (sagital) ºi în 10% din cazuri în unghiul de-a lungul segmentului ei retrohepatic; a doua cuprinde
format de cele douã mari trunchiuri de origine. vene mai mari în numãr variabil de la 1 la 3: superioarã,
mijlocie, inferioarã.
Variaþii Multiplele cãi de drenaj venos ale lobului caudat
Trunchiul anterior poate dispãrea, fiind înlocuit de o venã explicã posibilitatea de restabilire a cãii de retur a sângelui
care, pornind din lobul stâng, se îndreaptã spre lobul dupã ligatura uneia sau a douã vene hepatice. De aceea,
drept, deschizându-se în VHM (4% - Ton That Tung).25 Ton That Tung recomandã respectarea sectorului poste-
Dupã unirea celor trei ramuri de origine, trunchiul rior în cursul exerezelor hepatice largi, deºi în prezent

34
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

rezecþia înaltã a lobului caudat, sau asociatã hepatecto- ºi ductul toracic.


miei stângi extinse reprezintã o tehnicã perfect aplicabilã Se descriu vase limfatice în jurul venelor hepatice, în
în cancerul hepatic primar ºi mai ales secundar. capsula glissonianã ºi în jurul ductelor biliare. Toate aceste
vase au fost grupate în douã sisteme: superficial ºi profund.
Joncþiunea hepato-cavã (sinusul cav - Ton That Tung)
Joncþiunea hepato-cavã reprezintã din punct de vedere Vasele limfatice hepatice superficiale
anatomo-chirurgical o individualitate de importanþã vitalã Se gãsesc în þesutul subseros areolar care acoperã
situatã înapoia masei hepatice, posterior ligamentelor ce întreaga suprafaþã a organului. Drenajul superficial se
asigurã suspensia hepaticã, deci extraperitoneal. Rapoar- realizeazã în patru direcþii (Fig.25):
tele intime ale venei cave intrahepatice cu parenchimul • Spre vena cavã inferioarã pânã la ganglionii juxta-
adiacent ºi scurtarea traiectului extraparenchimatos al cavi. Adunã limfa de la:
venelor hepatice aseamãnã regiunea cu blocul duodeno- − lobul caudat,
pancreatic, iar volumul vaselor participante ºi apropierea − partea mijlocie a feþei posterioare,
atriului drept, dau mãsura abordului dificil în chirurgia de − partea posterioarã a suprafeþei convexe a
exerezã hepaticã ºi a dramatismului leziunilor traumatice ficatului a ambilor lobi în apropierea inserþiei
inclusiv iatrogene, la acest nivel. ligamentului falciform,
Zona de joncþiune hepato-cavã este formatã de − partea posterioarã a suprafeþei inferioare a
deschiderea venelor hepatice principale ºi accesorii lobului drept.
precum ºi venelor hepatice ale lobului caudat la nivelul • Spre vena portã; sunt vase care converg ºi se
peretelui anterior al venei cave inferioare retrohepatice. vãrsã în ganglionii hepatici. Adunã limfa de la:
Deschiderea venelor hepatice principale se face, în − restul feþei viscerale;
raport cu diafragmul, fie în poziþie înaltã - 22%, fie în − partea anterioarã a suprafeþei convexe a ambi-
poziþie joasã - 78%.11 lor lobi.
Acest complex vascular contractã raporturi intime • Vase ce adunã limfa din regiunea posterioarã a
cu faþa posterioarã a ficatului ºi lobul caudat, reprezen- lobului stâng ºi care trec prin hiatusul esofagian
tând principalul element al acestei feþe. pentru a se termina în ganglionii paracardiali.
În proximitatea deschiderii venelor hepatice, • Trunchiuri (1-2) de la restul suprafeþei convexe a
disecþia trebuie sã þinã seama de prezenþa venei supra- lobului drept ºi care însoþesc artera frenicã infe-
renale drepte ºi a venelor diafragmatice. rioarã de-a lungul pilierului drept diafragmatic pânã
la ganglionii celiaci.

5. LIMFATICELE FICATULUI Vasele limfatice profunde


Vasele limfatice profunde formeazã trunchiuri ascen-
Deoarece sinusoidele hepatice sunt foarte permeabile ºi dente ºi descendente:
permit trecerea fluidelor ºi a proteinelor în spaþiile Disse, • trunchiurile ascendente însoþesc venele hepatice,
limfa drenatã din ficat are o concentraþie proteicã doar strãbat hiatusul venei cave inferioare pentru a se
cu aproximativ 6mg/dl mai scãzutã decât concentraþia termina în ganglionii din vecinãtatea VCI.
proteicã plasmaticã. • trunchiurile descendente au originea în vecinã-
Aproximativ jumãtate din limfa formatã în organism tatea venei porte ºi se varsã în ganglionii hepatici.
în condiþii de repaus ia naºtere în ficat. Când presiunea din
venele hepatice la nivelul vãrsãrii în vena cavã inferiorã
creºte cu 3-7 mmHg peste valoarea normalã, cantitãþi 6. INERVAÞIA FICATULUI
crescute de fluid transudeazã în sistemul limfatic ºi apoi
sunt eliberate prin capsula hepaticã direct în cavitatea Plexul hepatic este cel mai mare plex derivat din plexul
abdominalã. Acest lichid este aproape plasmã purã, con- celiac. Primeºte ºi ramuri directe din trunchiul vagal
þinând 80-90% din concentraþia proteicã a plasmei norma- anterior ºi din nervul frenic drept ºi însoþeºte artera
le. La valori cu 10-15mmHg mai mari decât normal, fluxul hepaticã (partea anterioarã a plexului), vena portã (partea
limfatic creºte de 20 de ori, “transpiraþia” de pe suprafaþa posterioarã a plexului) ºi ramurile lor pânã în ficat, unde
ficatului creând cantitãþi mari de lichid numit ascitã. fibrele nervoase sunt în vecinãtatea intimã a ramurilor
Limfa hepaticã este transportatã din spaþiile peri- vasculare. El conþine fibre aferente ºi eferente (simpatice
sinusoidale Disse (între sinusoid ºi cordoanele hepa- ºi parasimpatice). Fibrele vagale se distribuie predomi-
tocitare) spre vasele cu calibru crescut din hilul hepatic nant musculaturii vezicii biliare ºi a ductelor biliare cu rol

35
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

Vena cavã
inferioarã Gg. frenici laterali

Vene hepatice

Ganglion Gg. paracardiaci


frenic
inferior
Ganglion hilar ºi al
arterei hepatice
Gg. celiaci

Ganglion cistic

Ganglion epiploic
Lanþ lombar stâng
Vena portã Aorta
Ganglion gastric drept
Ganglioni
gastroduodenali

Fig.25 Drenajul limfatic profund al ficatului. Limfaticele profunde ºi superficiale se anastomozeazã liber.

Plexul hepatic anterior


pe artera hepaticã
Trunchi vagal anterior Trunchi vagal anterior
Ramurã hepaticã

Trunchi vagal posterior

Ganglion
frenic Trunchi vagal posterior
Ramurã celiacã
VCI

Nervul splanhnic
toracal mare
Plexul hepatic posterior
pe vena portã

Ganglion celiac

Fig.26 Distribuþia fibrelor nervului vag în torace ºi abdomenul superior. Ramura hepaticã a trunchiului vagal anterior conþine
fibre parasimpatice ºi senzoriale pentru ficat. Traseul intrahepatic al acestor fibre nu este bine cunoscut.
VCI - vena cavã inferioarã

36
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

motor ºi au efect inhibitor pe sfincterul ductului biliar. 7. ANOMALIILE FICATULUI


Plexul hepatic prezintã trei componente:
• parasimpaticã, Anomaliile ficatului pot fi sistematizate29 în anomalii de:
• simpaticã, • dezvoltare
• senzitivã. • poziþie
¾ Componenta parasimpaticã este reprezentatã de: • structurã.
• fibre preganglionare au originea în nucleul dor- ¾ Anomaliile de dezvoltare includ:
sal al vagului din bulb ºi pe calea trunchiurilor • atrezia biliarã intrahepaticã
vagale (mai ales cel posterior) se distribuie • lobii hepatici accesori
ganglionilor celiaci (semilunari), prin care trec • ficatul polilobat
fãrã a face sinapsã; fibrele preganglionare fac • hipoplazia ºi hipertrofia lobilor hepatici
sinapsã cu neuronii postganglionari care sunt • þesutul hepatic heterotopic
situaþi în interiorul ficatului în spaþiile porte. ¾ Anomaliile de poziþie sunt reprezentate de:
• fibre preganglionare parasimpatice care vin pe • lobi supradiafragmatici
calea trunchiului vagal anterior ºi care trec între • situs inversus
foiþele omentului mic (în pars condensa) pânã în ¾ Anomaliile de structurã pot fi:
hilul ficatului; cele aproximativ 1-4 ramuri trec • chistele solitare hepatice
anterior de ramul stâng al arterei hepatice proprii ºi • boala polichisticã a ficatului
se distribuie parenchimului hepatic ºi cãilor biliare; • hemangiomul, hemangioendoteliomul ºi limfangi-
sinapsa cu al doilea neuron eferent (postgan- omul
glionar) se face în spaþiile portale (Fig.26).
¾ Componenta simpaticã:
• fibrele preganglionare simpatice au originea în 7.1. Anomaliile de dezvoltare
coarnele laterale ale mãduvei (T5-T9, în nucleul
intermedio-lateral) ºi ajung la plexul celiac pe calea 7.1.1. Atrezia biliarã intrahepaticã
nervilor splanhnici mari. Fibrele preganglionare Aceastã boalã se caracterizeazã prin absenþa ductelor
simpatice fac sinapsã în ganglionii celiaci cu cel de- biliare interlobulare din spaþiul port. Canaliculele biliare
al doilea neuron. Ajung la ficat pe calea plexului sunt prezente, iar ductele extrahepatice pot fi atrezice sau
hepatic situat în jurul arterei hepatice. prezente ºi funcþionale. În legãturã cu originea sa s-au
¾ Componenta senzitivã este constituitã din: emis douã teorii: congenitalã ºi dobânditã.
• fibre din nervul frenic drept care ajung la ficat ºi Teoria congenitalã susþine cã:
la cãile biliare pe calea plexului hepatic sau di- • boala apare prin extensia atreziei biliare extrahe-
rect de pe suprafaþa ficatului în stratul subseros, patice ºi întreg arborele biliar are origine comunã.
fiind foarte dense la nivelul ariei nuda; aceste • boala apare distinct de atrezia extrahepaticã, cele
fibre explicã durerea în umãrul drept în afecþiu- douã grupuri de ducte având o origine embrionarã
nile hepatobiliare ºi sughiþul prin iritarea perito- separatã.
neului hepatic; Teoria dobânditã considerã cã boala se datoreazã
• fibre senzitive care provin din ggl. spinali T7-T9 ºi care unei atrofii sau atrezii post inflamatorii. În plus, poate fi
însoþesc fibrele simpatice; produsã experimental prin ligaturarea arterelor hepatice.
• fibre senzitive care provin din ganglionii senzitivi Argumentele în favoarea originii congenitale
ai nervului vag ºi care însoþesc fibrele parasim- constau în faptul cã atrezia biliarã intrahepaticã apare
patice. precoce ºi prezintã o analogie evidentã cu atrezia biliarã
Plexul hepatic conþine o componentã anterioarã ºi extrahepaticã.
una posterioarã care urmeazã ramurile vasculo-biliare Argumentul în favoarea originii dobândite constã
pânã în spaþiile portale. Plexul hepatic anterior conþine în faptul cã boala se asociazã cu fibroza. Altman suge-
fibre mai ales din ganglionul celiac stâng ºi nervul vag reazã cã boala are o origine infecþioasã sau imunolo-
drept, iar plexul hepatic posterior primeºte fibre din gicã.34
ganglionul celiac drept ºi din nervul vag stâng. Teoria curentã a etiologiei atreziei biliare intra ºi
Existã fibre nervoase care-ºi pierd teaca de extrahepatice este fibroza progresivã a elementelor
mielinã ºi pãtrund printre hepatocitele din lobuli. Vasele epiteliale printr-un mecanism viral, toxic sau imunologic.
sanguine au doar inervaþie simpaticã, în timp ce ductele
biliare au atât inervaþie simpaticã cât ºi parasimpaticã.

37
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

7.1.2. Lobii hepatici accesori ºi þesutul hepatic omului a fost descrisã de Reiner în 1945, susþinând cã
heterotopic reducerea lobilor se realizeazã în urma apariþiei unor
Lobii hepatici accesori sunt formaþiuni pediculate cu vase punþi hepatice interlobare.
aberante ataºaþi feþei viscerale hepatice. Aceste forma-
þiuni au fost descoperite ºi pe suprafaþa vezicii biliare, 7.1.4. Hipoplazia ºi hipertrofia lobilor hepatici
prezentând un mezou de dimensiuni variabile. Lobii Variaþiile dimensiunilor lobilor hepatici sunt destul de
accesori se pot torsiona producând ocluzii intestinale iar frecvente, dar aceastã anomalie nu este incompatibilã
uneori pot fi sediul unor metastaze tumorale. În privinþa cu viaþa, putând fi bine toleratã. Cea mai comunã malfor-
formãrii lobilor hepatici accesori s-au emis douã ipoteze: maþie este hipoplazia lobului stâng care este o consecin-
una considerã cã aceºtia apar datoritã unei dezvoltãri þã a obliterãrii ºi fibrozei venei ombilicale stângi. Aceastã
excesive a þesutului conjunctiv care comprimã þesutul anomalie poate fi depistatã ocazional în urma unor exa-
hepatic iar alta susþine cã spaþiul dintre lobulul accesor mene ca: ecografia, tomografia computerizatã, rezonan-
ºi ficat este constituit dintr-un grup de celule hepatice þa magneticã. Au fost descrise cazuri de hipoplazie de
primordiale care migreazã anormal în stadiul proliferativ. lob drept asimptomatice, cu hipertrofia lobului stâng ºi
Aceste malformaþii apar în cadrul unor anomalii cromo- cu o vezicã biliarã supra sau retrohepaticã. Aceste
zomiale numerice (aneuploidie: sindromul Patau – cazuri au putut fi diagnosticate, de asemenea, cu
trisomia 13, sindromul Edwards – trisomia 18, sindromul ajutorul ecografiei sau a tomografiei computerizate.
Down – trisomia 21).
Þesut hepatic heterotopic a fost gãsit în multe 7.1.5. Lobul accesor Riedel
organe; astfel: la nivelul pancreasului. În acest caz, În 1888, Riedel30 descrie o prelungire de þesut hepatic
canaliculul biliar al þesutului respectiv se varsã în ductul ce se întindea de la lobul drept pânã la nivelul ombi-
pancreatic. De asemenea, s-a gãsit þesut hepatic în licului, ajungând la concluzia cã este vorba de un lob
glanda suprarenalã sau în capsula splinei. accesor hepatic cu þesut viabil. Aceastã prelungire care
a cãpãtat numele de lob accesor Riedel este mobilã cu
7.1.3. Ficatul polilobat respiraþia ºi uneori poate adera la flexura hepaticã a
Ficatul polilobat este în mod normal caracteristic verte- colonului, putând duce la manifestãri ocluzive (Fig.27).
bratelor inferioare. Trecerea de la ficatul polilobat la Pacienþii cu lobi accesori Riedel30 pot manifesta
ficatul “unitar”, caracteristic mamiferelor superioare ºi semnele unei colecistite. Riedel a semnalat faptul cã

Fig.27 Lobi accesori Riedel.

38
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 2

lobul accesor tinde sã involueze dupã colecistectomie. Sunt de obicei pediculate, având origine la nivelul feþei
Dick ºi van der Reis31,32 au descris o lamã de viscerale a lobului drept hepatic iar în 10% din cazuri pot
þesut hepatic asemãnãtoare, având originea la nivelul fi multiloculare. Au un perete subþire, format din þesut
lobului stâng hepatic. Lobul drept era hipoplazic iar cel hialin, tapetat cu un epiteliu ce variazã de la columnar la
stâng mãrit, dar poziþionarea corectã a vezicii biliare a pavimentos ºi uneori ciliat. Chistele sunt de obicei mici,
exclus posibilitatea de situs inversus. pot fi septate ºi uneori ating o capacitate de 700 cm3, iar
Un alt caz a fost semnalat de Chiba ºi colab.,33 de conþinutul lor este clar sau hemoragic dar nu bilios.
aceastã datã, lama de þesut hepatic avea originea în Spre deosebire de chistele parazitare (chistul
porþiunea medio-inferioarã a lobului stâng. hidatic) unde presiunea este mare, putând fi palpate,
chistele solitare sunt flasce, foarte greu de palpat ºi nu
prezintã calcifieri. Majoritatea chistelor solitare sunt
7.2. Anomaliile de poziþie asimptomatice, fiind descoperite întâmplãtor, în uma exa-
menului ecografic. Sunt bine tolerate dar când sunt volu-
7.2.1. Lobul supradiafragmatic minoase apare o distensie abdominalã ºi pot da dureri.
Existã referiri cu privire la prezenþa unor fragmente de
þesut hepatic la nivelul hemitoracelui drept. Acest lob 7.3.2. Boala polichisticã a ficatului
ectopic este conectat cu ficatul prin intermediul unui Este o anomalie congenitalã cu transmitere autozomalã
pedicul ce trece în cavitatea toracicã datoritã unei dominantã care de regulã se asociazã cu diverticuli
agenezii parþiale a muºchiului diafragm (Fig.28). esofagieni, colonici, anevrisme cerebrale ºi rinichi
polichistic. În 1918 von Meyenburg a descris un grup de
7.2.2. Situs inversus ducte biliare intrahepatice dilatate ce au persistat în
Ficatul în stânga este o anomalie de poziþie care apare timpul dezvoltãrii ficatului ºi care în final au dus la
în cazul unui situs inversus în care splina e situatã în apariþia bolii polichistice.
partea dreaptã a etajului supramezocolic iar ficatul se De obicei, chistele sunt numeroase ºi mãsoarã
poate palpa sub rebordul costal stâng. 1-3 cm diametru dar pot atinge ºi 10 cm. Sunt acoperite
de un epiteliu cubic sau pavimentos în funcþie de
distensie. Masa totalã a chistelor poate atinge 70 cm sau
7.3. Anomalii de structurã mai mult în diametru iar conþinutul este aproape
întotdeauna clar ceea ce demonstreazã cã aceste
7.3.1. Chistele solitare dilataþii nu au stabilit legãturi cu adevãratele ducte
Chistele solitare ºi boala polichisticã a ficatului fac parte biliare. În majoritatea cazurilor, afecþiunea nu produce
din grupa chistelor hepatice nonparazitare. Chistele disfuncþie hepaticã, este asimptomaticã, nu pericliteazã
solitare hepatice sunt structuri ce provin din fuziunea viaþa dar prognosticul depinde de evoluþia rinichiului
anormalã a cãilor biliare, având etiologie neprecizatã. polichistic cu care se asociazã ºi care apare mult mai
precoce. Boala se poate manifesta târziu în timpul vieþii
apãrând o uºoarã distensie abdominalã.

7.3.3. Hemangiomul hepatic congenital, hemangio-


endoteliomul ºi limfangiomul
Sunt malformaþii congenitale vasculare ale ficatului, în
prezent descoperite cu o frecvenþã crescutã cu ajutorul
ecografiei ºi tomografiei computerizate.
Hemangioamele, de obicei sunt de tip cavernos ºi
mãsoarã mai puþin de 5 cm diametru.
Hemangioendotelioamele pot fi unice sau multiple
ºi sunt caracterizate de spaþii vasculare acoperite de
endoteliu cubic. Amândouã afecþiunile sunt caracterizate
clinic prin hepatomegalie progresivã, hemangioame
cutanate ºi insuficienþã cardiacã congestivã. Au evoluþie
similarã cu hemangioamele cutanate, cu mãrire
progresivã, pânã la vârsta de 2 ani, apoi stabilizare ºi
Fig.28 Lob supradiafragmatic. regresie în jurul vârstei de 3 ani. Acest sindrom este

39
2 Bogdan VOICULESCU, Cezar Angi ILIESCU - ANATOMIA FICATULUI

asociat cu apariþia de echimoze subcutanate ºi 1953


hemoragii tisulare. 22. Tuchmann-Duplessis H., Haegel P., Illustrated human
embryology, Masson, Paris, 1972
Limfangiomul hepatic este o boalã foarte gravã.
23. Ispas Al.T., Filipoiu F., Lupu G., Popescu D., Tomescu R.,
Poate interesa doar ficatul sau poate fi parte a unui Esophageal porto-caval anastomoses. Critical view of the hypothesis
proces generalizat care include ºi alte organe of F.C. Carvalho, 11th European Anatomical Congress, Timisoara,
(limfangiomatozã). Romania, 10-13 September 1998
24. Healey J.E. Jr., Schroy P.C., Sorensen J.R., The
intrahepatic distribution of the hepatic artery in man, J. Int. Coll. Surg.,
20:133, 1953
BIBLIOGRAFIE
25. Ton That Tung. La vascularisation veineuse du foie et ses
applications aux résections hèpatiques. Thése Hanoi, 1939
1. Bismuth H., Surgical anatomy and anatomic surgery of
26. Ton That Tung. Chirugie d'excerese du foi. Ed. Langue
the liver, World J. Surgery, 6:3-9, 1982
Etrangére, Hanoi, 1962
2. Bismuth H., Chiche L., Adam R., Castaing J. et al., Liver
27. Bartlett D.L., Fong Y., Gallbladder Cancer. In:
resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in
Hepatobiliary Cancer, Blumgart L.H., Fong Y., Jarnagin W.R., eds.
cirrhotic patients, Ann Surg., 218:145-151, 1993
American Cancer Society and BC Decker, Inc., 2000
3. Bismuth H., Aldridge H.C., Kunstliger M., Macroscopic
28. Zuidema G.D., Shackelford’s surgery of the alimentary
anatomy of the liver, Oxford textbook of clinical hepatology, vol. 1,
tract, Ed. WB Saunders Com, vol. III, 1996
McIntyre N., Benhamon J.P., Bircher J., Rizzetto M., Oxford University
29. Constantinoiu S., Mateº I.N., Miron A., Voiculescu B.,
Press, 1991
Icterul litiazic, Ed. Regina din Arcadia, 1998
4. Couinaud C., Intrahepatic anatomy, Application to liver
30. Riedel I., Uber den zungenformingen Fortsatz des
transplantation, Ann. Radiol. Paris, 37:323-333, 1994
rechten Leberlappens und seine pathognostische Bedeutung fur die
5. Hamilton W. J., Boyd J. D., Mossman H. W., Human
Erkrankung der Gallenblase nebst Bemerkungen uber
Embryology. Prenatal development of form and function, 4th ed. Heffer,
Gallensteinoperationen. Berl Klin Wschr, 25:577-602, 1888
Cambridge, 1972
31. Dick J., Riedel’s lobe and related partial hepatic
6. Langman M.D., Medizinische embryology, 8th, Ed.
enlargements. Guy Hosp Rep., 100:270-277, 1951
Thieme, Stuttgart, 1991
32. van der Reis L., Clark A.G., McPhee V.G., Congenital
7. Arey, L.B., Developmental Anatomy, 7th ed., Revised.
hepatomegaly, California Med., 85:41-42, 1956
W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1974
33. Chiba S., Suzuki T., Kasai T., A tongue like projection of
8. Larsen W.J., Human embryology, 2nd edition, Churchill
the left lobe in human liver, accompanied with lienorenal venous shunt
Livingstone, New York, 1997
and intrahepatic arterial anastomosis, Okajimas Folia Anat Jpn, 68:51-
9. Andronescu A., Anatomia dezvoltãrii omului. Embriologie
66, 1991
medicalã, Ed. Medicalã, Bucureºti, 1987
34. Altman R.P., Infantile obstructive jaundice. In: Schiller M.,
10. Gray’s Anatomy, Williams P.L., ed., Churchill Livingstone,
ed., Pediatric surgery of the liver, pancreas and spleen. Philadelphia
1995
W.B. Saunders, 62, 1991
11. Chevallier J.M., Le carrefour hepatocave: aspects
35. Lampugnani M.G., Resnati M., Raiteri M, Pigott R.,
anatomo chirurgicaux actuels. Apropos de 32 dissections, Journal de
Pisacane A., Houen G., Ruco L.P., Dejana E., A novel endothelial-
Chir., Paris, 123:689-699, 1986
specific membrane protein is a marker of cell-cell contacts. J Cell Biol.,
12. Papilian V., Anatomia omului, vol. II, Splanhnologia, Ed.
118:1511-1522, 1992
didacticã ºi pedagogicã, Bucureºti, 1979
36. Baldwin H.S., Shen H.M., Yan H.C., DeLisser H.M.,
13. Fãgãrãºanu I., Ionescu Bujor C., Chirurgia ficatului ºi a
Chung A., Mickanin C., Trask T., Kirschbaum N.E., Newman P.J.,
cãilor biliare intrahepatice, Ed. Academicã, 1967
Albelda S.M., et al., Platelet endothelial cell adhesion molecule-1
14. Couinaud C., The parabiliary venous system, Surg.
(PECAM-1/CD31): alternatively spliced, functionally distinct isoforms
Radiol. Anat., 10:311-316, 1988
expressed during mammalian cardiovascular development.,
15. Couinaud C., Anatomie de l’abdomen, T II G., Doin & Cie,
Development, 120:2539-2553, 1994
1983
37. Fina L., Molgaard H.V., Robertson D., Bradley N.J.,
16. Matusz P.L., Segmentarea hepaticã, Ed. Orizonturi
Monaghan P., Delia D., Sutherland D.R., Baker M.A., Greaves M.F.,
Universitarã, 1998
Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells, Blood,
17. Ton That Tung, Les resectiones majeures et mineures du
75:2417-2426, 1990
foie, Ed. Masson, Paris, 1979
38. Young P.E., Baumhueter S., Lasky L.A., The sialomucin
18. Popescu I., Actualitãþi în chirurgia ficatului în Actualitãþi în
CD34 is expressed on hematopoietic cells and blood vessels during
chirurgie, Ed. Celsius, Bucureºti, 1998, pp. 177-192
murine development, Blood, 85:96-105, 1995
19. Couinaud C., Un scandale: segment IV et transplantation
du foie, J. Chi. Paris, 130:443-446, 1993
20. Goldsmith N.A., Woodburne R.T., Surgical anatomy
pertaining to liver resection. Surgery, Gynecology and Obstetrics,
195:310-318, 1957
21. Healey J.E. Jr., Schroy P.C., Anatomy of the biliary ducts
within the human liver: analysis of the prevailing pattern of branchings
and the major variations of the biliary ducts. Arch Surg, 66: 599-616,

40
CAPITOLUL
Cap.3 HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI ªI A CÃILOR BILIARE
3
Cristina VIDULESCU, Laurenþiu Mircea POPESCU

HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI


ªI A CÃILOR BILIARE
Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU

1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43
2. ORGANIZAREA HISTOLOGICÃ A FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43
2.1. Structurã generalã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43
2.2. Tracturile portale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45
2.3. Organizarea parenchimului hepatic: lobulul hepatic clasic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45
2.4. Cãile biliare intrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46
2.5. Vasele sanguine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47
2.6. Limfaticele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48
2.7. Nervii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48
2.8. Modalitãþi alternative de interpretare a structurii histologice a ficatului . . . . . . . . . . .49
2.8.1. Lobulii clasici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49
2.8.2. Lobulii portali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49
2.8.3. Acinii hepatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50
2.9. Zonarea lobulilor ºi a acinilor hepatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50
3. CELULELE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
3.1. Numãr ºi tipuri de celule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
3.2. Celulele sinusoidelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
3.3. Celulele din spaþiul perisinusoidal (Disse) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57
3.4. Celulele parenchimului hepatic - hepatocitele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
3.5. Canaliculele biliare interhepatocitare, originea sistemului de cãi biliare . . . . . . . . . .67
3.6. Celulele ductelor biliare intrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67
3.7. Celulele spaþiului portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69
3.8. Celulele progenitoare: celule stem ºi celule ovale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69
4. MATRICEA EXTRACELULARÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
5. CÃILE BILIARE EXTRAHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
5.1. Ductele biliare extrahepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
5.2. Vezica biliarã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
5.3. Vasele, limfaticele ºi nervii vezicii biliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

1. INTRODUCERE prin bilã ºi ajung din nou în intestin, de unde se


eliminã (sau se reabsorb);
Structurã • controlul homeostaziei: stocarea ºi/sau eliberarea
Ficatul este cea mai mare glandã (ºi cel mai mare organ) în sânge a moleculelor prelucrate, ce sunt apoi
din organismul uman, cu greutatea de ~1500 g la adult, transportate la celulele din organele ºi þesuturile
reprezentând ~2% din greutatea corpului. organismului; un exemplu este menþinerea cons-
Unicitatea ficatului ca organ este datã de poziþia tantã a glicemiei, prin capacitatea de a prelua ºi
sa “strategicã” între cele douã teritorii majore ale siste- depozita glucoza sub formã de glicogen ºi de a
mului vascular: sursa sanguinã aferentã majorã (75%) elibera glucoza - sursã importantã de energie -
este vena portã, prin care primeºte sângele venos de la când e necesar;
tubul digestiv subdiafragmatic, pancreas ºi splinã, iar • ureogeneza: detoxifierea amoniacului rezultat din
artera hepaticã (25%) aduce din circulaþia generalã, metabolismul aminoacizilor exogeni ºi endogeni
sânge oxigenat. Sângele din aceste douã surse, cu un printr-un ciclu de reacþii - ciclul ureei, cu formarea
debit de 1 ml/min/g de þesut, se amestecã în sinusoidele moleculelor hidrosolubile de uree ºi eliberarea lor
hepatice, unde moleculele au acces direct la celulele în sânge pentru a fi excretate de rinichi;
hepatice. Sângele care pãrãseºte ficatul este vãrsat prin • prelucrarea unor molecule endogene: glucide,
venele hepatice în vena cavã inferioarã. lipide, aminoacizi, hormoni; de exemplu conversia
De la ficat la duoden pleacã sistemul de cãi biliare tiroxinã (T4) - triiodotironinã (T3);
intrahepatice ºi extrahepatice, prin care se eliminã bila • secreþie endocrinã - sinteza ºi secreþia în sânge a
produsã (în cantitatea de cca 1 litru/zi) de celulele hepa- majoritãþii proteinelor plasmatice;
tice. Cea mai mare parte a bilei ajunge întâi în vezica • secreþie exocrinã - sinteza ºi secreþia de bilã: ca
biliarã, unde se concentreazã de cca 10 ori ºi este glandã exocrinã asociatã tractului digestiv, ficatul
pãstratã pânã se descarcã în duoden, ca rãspuns la produce continuu bila, un fluid care este în final
ingestia de alimente. excretat în duoden, prin sistemul de cãi biliare;
Ficatul constã din miriade de unitãþi morfofunc- bila faciliteazã digestia, prin emulsionarea grãsi-
þionale microscopice. Acestea au fost numite tradiþional milor alimentare, cu formarea de micele, care sunt
lobuli hepatici, marcaþi de repere microvasculare - venu- mai repede absorbite de cãtre epiteliul intestinal;
le hepatice eferente centrale (vene centrolobulare) ºi de asemenea, prin bilã se realizeazã ºi:
triade portale periferice (spaþii Kiernan), între care se - eliminarea bilirubinei din sânge,
întind coloane radiare de celule hepatice (hepatocite), - traficul de IgA: funcþie accesorie imunã,
alternând cu sinusoide. Un concept mai funcþional este - eliminarea substanþelor detoxifiate;
acela modern de acini hepatici, în care reperele sunt • funcþie de apãrare imunologicã - filtrarea sângelui
schimbate, punându-se în centru ramurile terminale prin fagocitarea materialelor strãine de cãtre
arteriale hepatice nutritive, sursa de sânge oxigenat, macrofagele ficatului;
situate alãturi de ramurile terminale portale ºi biliare. • hematopoieza prenatalã ºi reglarea hematopo-
Fiecare acin este divizat în trei zone funcþionale, în iezei în viaþa postnatalã.
funcþie de distanþa de la vasele nutritive.1,2,3

Funcþii 2. ORGANIZAREA HISTOLOGICÃ A FICATULUI


Gândirea esotericã veche considera ficatul ca sediu al
sufletului. Gândirea raþionalistã a acumulat dovezi expe- 2.1. Structurã generalã
rimentale pentru un numãr impresionant de funcþii hepa-
tice interdependente, vitale pentru organism: Ficatul este un organ parenchimatos, compus din urmã-
• sinteza proteinelor proprii (hepatocitare): recep- toarele compartimente:
tori, enzime, transportori, pompe, care îndepli- • hepatocite, celule epiteliale majoritare, aºezate în
nesc funcþiile hepatice; cordoane radiare;
• prelucrarea moleculelor alimentare, absorbite din • capilare sinusoide - calea finalã comunã pentru
tubul digestiv, aduse la ficat de sângele portal: cele douã sisteme vasculare aferente - venos
- metabolismul glucidelor, lipidelor, aminoacizilor; portal ºi arterial hepatic, ce se varsã într-o venã
- detoxifierea ºi inactivarea substanþelor poten- hepaticã eferentã centralã, origine a venelor
þial toxice prin oxidare sau conjugare, pentru a hepatice eferente;
forma produºi inofensivi, care sunt excretaþi • spaþiul perisinusoidal, spaþiu de schimb situat

43
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

SINUSOID HEPATIC CELULE ENDOTELIALE HEPATOCIT


Nucleu
CELULA KUPPFER

Domeniu lateral
Spaþiu
perisinusoidal
Disse
CANALICUL BILIAR în
domeniul biliar
CORDON HEPATIC MICROVILI în
domeniul sinusoidal

LOBÚL HEPATIC
CLASIC

Venula hepaticã eferentã


centralã (centrolobularã)

Cordoane de hepatocite

Sinusoide hepatice

Ramuri terminale
- portale
- arteriolare
- biliare

SPAÞIU PORTAL CU TRIADA


PORTALÃ
Arterã hepaticã

Venã portã

Duct biliar interlobular

Fig.1 Componentele histologice ale ficatului.

44
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

între hepatocite ºi sinusoide, în care se aflã celule Tabel 1 Volumul relativ al componentelor parenchimului
perisinusoidale; hepatic.4
• cãi biliare: canaliculele biliare interhepatocitare, COMPARTIMENT % din volumul ficatului
dependinþe ale hepatocitelor, se continuã cu SPAÞIUL INTRALOBULAR*
ductele biliare intrahepatice, ce se varsã în
ductele biliare extrahepatice;
• tracturi (spaþii) portale, reprezentând ramificaþii Hepatocite 70,6 ± 1,1
din eºafodajul de þesut conjunctiv, care acoperã Sinusoide 22,3 ± 0,3
ficatul ºi însoþesc în ramificarea lor, vasele, nervii,
limfaticele, ductele biliare, aºa încât fiecare spaþiu SPAÞIUL EXTRALOBULAR 7,1 ± 0,5
portal conþine câte un element vascular, biliar,
limfatic, nervos, de acelaºi ordin de ramificare,
Spaþiu portal 4,3 ± 0,4
înglobate în þesut conjunctiv lax.
Volumul relativ al componentelor ficatului este - þesut conjunctiv 2,0 ± 0,2
prezentat în Tabelul 1. - ramuri venã portã 1,8 ± 0,4
- ramuri arterã hepaticã 0,2 ± 0,02
- limfatice 0,08 ± 0,06
2.2. Tracturile portale

• Capsula Glisson, formatã din þesut conjunctiv Vene centrale 1,4 ± 0,1
dens, gros de 70-100 µm, acoperã toatã suprafaþa Vene hepatice 1,3 ± 0,2
ficatului ºi este acoperitã pe majoritatea suprafeþei de
mezoteliul peritoneal, cu excepþia unei mici arii unde faþa
*Se exclud reþeaua de reticulinã, canaliculele biliare intralobu-
superioarã vine în contact direct cu diafragma. Ea este lare.
mai groasã pe faþa inferioarã, în dreptul hilului, numit ºi
porta hepatis, pe unde intrã vasele sanguine ºi nervii, ºi
pe unde pleacã ductele biliare hepatice drept ºi stâng. Epiteliul sãu are un aspect uniform în toatã masa
Travee de þesut conjunctiv pleacã din capsulã ºi se organului: hepatocite dispuse în cordoane (lame)
ramificã în parenchimul hepatic, însoþind în traiectul lor radiare, alternând cu capilare sinusoide, ce converg
vasele sanguine ºi limfatice, nervii ºi ductele biliare. radiar spre o venã centralã. Continuitatea lamelor de
Ficatul are 2 lobi, marcaþi la suprafaþã de inserþia hepatocite este întreruptã doar de prezenþa din loc în loc
ligamentului falciform pe faþa superioarã (vezi a spaþiilor portale.
anatomia), dar distribuþia arborelui vascular ºi biliar, stã • Lobulul hepatic a fost descris de Kiernan
la baza împãrþirii în lobi, sectoare, segmente, lobuli. (1833)8 ca unitate structuralã ºi funcþionalã a ficatului.
• La om, þesutul conjunctiv este distribuit de-a De aceea, este numit lobul clasic, pentru a-l distinge de
lungul arborelui vascular ºi biliar, fiind concentrat în alte unitãþi, descrise ca urmare a unor concepþii mai
spaþii prismatice triunghiulare - spaþii portale Kiernan recente asupra arhitecturii ficatului (vide infra).
(tracturi portale interlobulare) - în jurul unei triade • Reperele lobulului clasic. Alternanþa venelor
portale, formate dintr-o ramurã a venei porte, o ramurã a centrale ºi a spaþiilor portale triunghiulare, creazã
arterei hepatice, ambele cu caracter preterminal ºi o repere, în raport cu care se pot trasa pe secþiuni arii
ramurã a sistemului de ducte biliare de acelaºi ordin de poligonale repetitive, care au în centru câte o venã
ramificare. De fapt, termenul de triadã ar trebui înlocuit centralã, iar la periferie câteva spaþii portale (de obicei
cu acela de tetradã, deoarece în spaþiul portal se aflã ºi douã - trei)
un al patrulea element, un vas limfatic, originea (Fig.1,2).
sistemului de limfatice. • Forma ºi mãrimea. Reconstrucþia spaþialã a
secþiunilor sugereazã o unitate morfologicã cu formã
spaþialã de prismã hexagonalã, cu diametrul de aproxi-
2.3. Organizarea parenchimului hepatic: lobulul mativ 0,7 mm ºi lungimea de 2 mm.
hepatic clasic • Spaþiul portal (Fig.2-4) poate fi privit ºi ca locul
de întâlnire a trei unghiuri ale acestor prisme
• Parenchimul hepatic uman apare continuu, hexagonale. El apare pe secþiune ca o zonã micã,
printre spaþiile portale, fãrã limite clare între lobuli. triunghiularã, cu þesut conjunctiv, care înveleºte o

45
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

TRACT PORTAL
LOBÚL HEPATIC Plex periductal

Duct biliar interlobular


Venulã hepaticã
eferentã Arteriolã Limfatic portal
(centro-lobularã) hepaticã
terminalã Venã portã-
ram interlobular

Arterã hepaticã-
ram interlobular

Venula de racord

Venulã portalã
terminalã perilobularã

Duct biliar terminal

Sinusoide

Fig.2 Tractul portal (spaþiu portobiliar Kiernan) si ramificaþiile terminale ale elementelor vasculare ºi biliare.

ramurã a arterei hepatice, o ramurã a venei porte, 2.4. Cãile biliare intrahepatice (Fig.3)
ambele cu caracter preterminal ºi o ramurã a sistemului
de ducte biliare cu acelaºi ordin de ramificare. Conþine ºi La periferia lobulului hepatic clasic (în axul acinului
un limfatic – origine a sistemului de vase limfatice. hepatic, vide infra), canaliculele biliare conflueazã în
• Ramurile portale terminale apar lateral la scurte ductule terminale (Hering), numite ºi colangiole.
intervale de-a lungul ramurilor portale (v. Fig. 2) ºi apoi, Peretele cãilor biliare este format din celule biliare turtite,
prin mici venule de racord, conflueazã cu sinusoidele aºezate pe o membranã bazalã.
hepatice, capilare cu perete subþire, care ocupã spaþiile Ductele biliare interlobulare (diametrul de 30-40
dintre lamele radiare de celule hepatice ºi se varsã în µm) fac parte din triada portalã, alãturi de arteriola
vena centralã (centrolobularã). hepaticã ºi venula portalã din spaþiul portal. Peretele lor
Astfel, celulele hepatice sunt expuse unui volum este format dintr-un epiteliu simplu cuboidal sau
mare de sânge care curge centripet în sistemul labirintic columnar, aºezat pe o membranã bazalã.
de sinusoide. Ductele septale continuã ductele interlobulare,
• Bila este secretatã continuu, într-o reþea de progresiv mai mari, cãptuºite cu epiteliu cuboidal ºi
canalicule biliare intercelulare, cuprinse între lamele de columnar, care capãtã progresiv o tunicã fibroasã cu
celule hepatice ºi curge centrifug spre ducte terminale numeroase fibre elastice ºi o muscularã finã. Ele
periferice, care se deschid în ductele biliare din spaþiile converg în porta hepatis în ductele hepatice drept ºi
portale. stâng, care iniþiazã sistemul de ducte biliare
Sângele ºi bila sunt în contracurent. extrahepatice (vide infra).

46
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

Canalicule Celule endoteliale Arteriolã hepaticã


biliare sinusoidale
intralobulare

s A
V

h D
Venã portã

Pasaje Hering Ducte biliare interlobulare

Fig.3 Tract portal ºi ramificaþiile intralobulare ale canali- Fig. 4 Spaþiu portal: V - venulã portalã; A - arteriolã hepaticã;
culului biliar interlobular. D - ducte bilare interlobulare; s - sinusoide; h - hepatocite;
sãgeatã - spaþiul portal. Coloraþie tricromã Masson.

2.5. Vasele sanguine volum mai mic ajunge la arteriolele hepatice din
triadele portale.
Ficatul are o circulaþie cu caracteristici speciale: e situat - Acestea dau arteriole laterale terminale, care se
între sistemul portal ºi circulaþia generalã. deschid în sinusoide ºi alte ramuri mici care se
¾ Vascularizaþia aferentã este dublã: venoasã ºi capilarizeazã în jurul ductului biliar al triadei,
arterialã. formând plexul peribiliar sau periductal. Acesta din
• Vena portã este vasul aferent principal (75%) prin care urmã se deschide direct în sinusoide, nu în
vine sânge venos de la tubul digestiv, splinã ºi venulele portale, cum se credea înainte de studiul
pancreas. Astfel, sângele ce vine la ficat aduce microvascularizaþiei la microscopie electronicã de
substanþele absorbite în intestin, produsele distrugerii scanning (SEM).9,10,13 Astfel, o mare parte din
hematiilor în splinã ºi hormoni ai pancreasului endocrin. sângele arterial ajunge la sinusoide indirect, prin
- Dupã ce intrã prin porta hepatis, vena portã se plexul peribiliar. Vascularizaþia bogatã a ductelor
divide în vene interlobare, care la rândul lor se biliare sugereazã posibilitatea ca unii constituenþi ai
divid în vene conductoare cu diametrul de cca bilei sã fie reabsorbiþi în trecerea lor prin ductele
400 µm ºi pereþi foarte subþiri, comparativ cu vene biliare intrahepatice.
de acelaºi calibru din alte localizãri. Ele se divid în • Sinusoidele (v. Fig.1,2)
vene interlobulare. - Funcþia primarã a circulaþiei hepatice (schimbul de
- Acestea din urmã se ramificã în vene mai mici, molecule între sânge ºi hepatocite) este dusã la
venule portale, cu diametrul de cca 280 µm ºi pere- îndeplinire în sinusoidele hepatice, care formeazã
te foarte fin, pe care le gãsim în spaþiile portale în lobuli un plex tridimensional complicat, totali-
(vezi Fig.4), formând triada portalã alãturi de o zând o suprafaþã de schimb enormã pentru
ramurã a arterei hepatice ºi un duct biliar (toate cu schimbul metaboliþilor între sânge ºi hepatocite.
un traiect paralel cu cel al venei centrale). - Sângele arterial ºi cel venos se amestecã în
- Din acestea se formeazã ramuri terminale laterale, sinusoide, astfel cã hepatocitele nu sunt niciodatã
numite venule portale terminale sau venule perilo- expuse unui sânge complet oxigenat. Fiecare
bulare, ce emerg la mici intervale de-a lungul celulã din cordoanele radiare de hepatocite este
precedentelor. Ele merg de-a lungul limitelor lobu- expusã pe un versant sau, mai des, pe douã, la
lilor clasici ºi se ramificã în scurte venule de ra- sângele care curge prin sinusoide.
cord, care se varsã în sinusoide (vezi Fig.2). - Sinusoidele hepatice sunt mai largi decât capi-
• Artera hepaticã, ramurã din trunchiul celiac, aduce larele obiºnuite, iar pereþii lor, formaþi dintr-un
restul (25%) sângelui aferent. singur rând de celule endoteliale turtite, se
- La intrarea prin porta hepatis, artera hepaticã se adapteazã suprafeþei lamelor de hepatocite care
ramificã în artere interlobare ºi interlobulare. le înconjoarã pe toate pãrþile.
- Majoritatea sângelui arterial este distribuit prin - Sunt însã separate de hepatocite printr-un spaþiu
capilare þesutului conjunctiv al ficatului, iar un îngust numit spaþiu perisinusoidal Disse.

47
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig 5. Lobulul “clasic”; parenchim


hepatic uman. Lobulii hepatici nu
sunt clar delimitaþi prin þesut
p conjunctiv.
v - venule centrale (centrolobulare)
v p- spaþii portale
Coloraþie HE.

¾ Vascularizaþia eferentã. Ficatul produce o mare cantitate de limfã, 1/4 pânã la


• Sângele pãrãseºte sinusoidele prin vena centralã 1/2 din limfa ce ajunge în canalul toracic. Limfa hepaticã
(venulã centrolobularã, venulã hepaticã terminalã), colecteazã molecule mari ºi mici, proteine plasmatice, detri-
de unde trece apoi în venele sublobulare. tusuri celulare, bacterii, substanþe strãine ºi fluid. Diferã de
• Venele sublobulare merg în unghi drept faþã de limfa formatã în alte regiuni prin conþinutul mare de proteine
venele centrale. Ele au o adventiþie bine dezvoltatã plasmatice. Conþine proteine (3-5%), albuminã în cea mai
formatã din fibre de colagen ºi elastice, aºezatã mare parte. Conþinutul în electroliþi este asemãnãtor cu al
direct sub endoteliu, deoarece tunica medie lipseº- plasmei, dar raportul albumine/globuline este mai mare decât
te. Ele se deschid în venele colectoare. Acestea din în plasmã.
urmã converg pentru a da în final venele hepatice Când eferenþa venoasã este obstrucþionatã, presiunea
(douã sau mai multe). din sinusoide creºte, producþia de limfã în spaþiul perisinusoidal
• Venele hepatice nu au valvule, dar au o tunicã creºte, ceea ce joacã un rol în favorizarea ascitei.
medie bine dezvoltatã. Ele se varsã în vena cavã
inferioarã.
2.7. Nervii

2.6. Limfaticele Plexul nervos hepatic conþine:


• fibre simpatice din ganglionii simpatici T7-T10,
În interiorul lobulilor nu au fost descrise limfatice, originea care fac sinapsã în plexul celiac;20
reþelei limfatice se aflã în capilarele limfatice din spaþiul • fibre parasimpatice din nervii vagi drept ºi
portal, spre care curge fluidul ce rãmâne necaptat de stâng;
hepatocite. Plasma, ce iese prin fenestraþiile sinusoidelor, • fibre din nervul frenic drept.
merge prin spaþiile Disse,14 într-o direcþie contrarã curgerii Nervii eferenþi vegetativi se ramificã odatã cu
sângelui, strecurându-se în spaþiile Mall15 din jurul ramurilor arborele vascular ºi pot fi observaþi în þesutul conjunc-
terminale ale venei porte ºi ale arterei hepatice de la tiv din jurul “triadelor” portale. Fibrele simpatice
periferia lobulilor clasici (în axul acinilor hepatici). De aici, inerveazã vasele sanguine. Fibrele parasimpatice
intrã în capilarele limfatice care însoþesc vasele sanguine ºi inerveazã ductele biliare. La ºoarece ºi ºobolan fibrele
ductele din triada spaþiului portal. Ele se continuã cu reþeaua nervoase vin în contact numai cu celulele din regiunea
de limfatice, care este paralelã cu ramurile venei porte, de la periportalã a lobulului clasic.19
spaþiile portale interlobulare pânã la porta hepatis. La om ºi la alte specii fibrele nervoase se gãsesc
În final, 80% din limfa hepaticã se varsã în canalul peste tot în lobul. Terminaþii simpatice adrenergice,
toracic, iar restul dreneazã în reþeaua de limfatice care însoþeºte axoni amielinici, se pot vedea în spaþiul perisinusoidal
venele hepatice.18 Disse, foarte aproape de hepatocite.21

48
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

LOBUL CLASIC

LOBUL PORTAL

Fig.6
Interpretãri alternative ale
structurii parenchimului he-
patic:
- lobul clasic ACIN
- lobul portal
- acin hepatic cu zonare.

2.8. Modalitãþi alternative de interpretare a structurii sau centrolobulare) ºi localizarea perifericã a ramurilor
histologice a ficatului vasculare preterminale din spaþiul portal ºi prin distri-
buþia radiarã a sinusoidelor, alternativ cu lamele de
Majoritatea glandelor exocrine sunt compartimentate hepatocite.
de þesut conjunctiv în lobi ºi lobuli, iar parenchimul Forma este de prismã hexagonalã.
lor este format din grupuri de celule epiteliale, for- Axul central este dat de venula hepaticã terminalã
mând acini, ce se varsã la extremitãþile unui arbore (vena centralã sau centrolobularã).
de ducte excretorii. Limitele sunt marcate de spaþii portale cu triade
Ficatul este diferit, prin dispoziþia particularã a portale.
þesutului conjunctiv, care nu delimiteazã lobulii Fluxul sanguin ºi biliar. Sângele curge centripet
(Fig.5) ºi prin poziþia sa unicã în raport cu sursele de prin sinusoide, iar bila curge centrifug prin canaliculele
sânge arterial ºi venos. Delimitarea unitãþii morfo- biliare intercelulare.
funcþionale de bazã poate fi fãcutã conform unor linii Semnificaþie. Conceptul de lobul clasic permite
imaginare, care pot fi trasate în cel puþin 3 moduri înþelegerea clarã a raportului dintre morfologia ficatului ºi
(Fig.6): funcþiiile sale exo- ºi endocrinã. Lobulul clasic pare a fi
1. lobulul clasic, centrat de venula centralã; adevãrata unitate anatomicã a parenchimului hepatic,
2. lobulul portal, centrat de spaþiul portal; mai ales din perspectiva histologiei comparate: la unele
3. acinul hepatic, centrat de vasele aferente cu animale (porc, urs, cãmilã), aceastã unitate este clar
caracter terminal. demarcatã prin septuri aproape complete de þesut
Evident cã cele trei interpretãri nu intrã în conjunctiv (v. Fig.7).
conflict, ci sunt moduri alternative de a defini
unitãþile morfofuncþionale ale parenchimului hepa- 2.8.2. Lobulii portali (v. Fig.6)
tic. Pe la începutul secolului XX a fost propusã o altã
interpretare a organizãrii ficatului, lobulul portal.
2.8.1. Lobulii clasici (Fig.5-8, v. Fig.1) Definiþie. Lobulul portal este o masã de parenchim în
Definiþie. Lobulul clasic este definit prin localizarea jurul fiecãrui spaþiu portal, cuprinzând acele celule care
centralã a venulei hepatice eferente (venei centrale secretã bila ce se varsã în ductul biliar al acelui spaþiu portal.

49
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.7 Lobulul clasic. Ficat de porc. Lobulii sunt delimitaþi Fig.8 Lobulul clasic. Ficat uman. Microvascularizaþie. Se
complet prin þesut conjunctiv. Coloraþie tricromã Masson. observã zonarea lobulului: zona 1 primeºte cea mai bogatã
Micrografie. aferenþã arterialã. Injecþie intrarterialã cu tuº de China.
Micrografie x 100. Reprodus cu permisiune din:
Formã. Pe secþiune are formã triunghiularã, iar forma L.M. Popescu et al. - Atlas de Histologie, Editura Medicalã,
spaþialã se înscrie într-o prismã triunghiularã. Bucureºti, 1995.
Axul central trece prin ductul biliar al triadei dintr-un
spaþiu portal. Semnificaþie. Acinul a fost adoptat pentru cã a
Limitele periferice deseneazã un triunghi, cu câte o uºurat explicarea degenerãrii celulelor hepatice, care
venulã hepaticã terminalã (venã centralã) în fiecare din cele apare dupã atacul hipoxic sau toxic asupra ficatului, ca
trei unghiuri. ºi a evoluþiei ulterioare: regenerare sau cirozã hepaticã.
Comparaþie cu lobulul clasic. Include sectoare din trei Acinul a devenit baza consideraþiilor actuale asupra
lobuli clasici adiacenþi unui anume spaþiu portal. funcþiei hepatice, deoarece permite explicarea zonãrii
Semnificaþie. Se argumenteazã cã aceastã împãrþire parenchimului hepatic, în legãturã cu distanþa faþã de
concordã cu cea a altor glande exocrine în care vasculari- arteriola hepaticã terminalã nutritivã, ce aduce sânge
zaþia lobulilor pleacã de la vase axiale, iar produsul secretat oxigenat.23
se varsã într-un duct central colector. Totuºi, ea nu este
unanim acceptatã.
2.9. Zonarea lobulilor ºi a acinilor hepatici
2.8.3. Acinii hepatici (Fig.9)
Majoritatea cercetãtorilor preferã acinul hepatic (Rappaport, Acum 70 de ani, la microscopul optic, în lobulul clasic,
1958)22 ca unitate elementarã structuralã ºi funcþionalã a au fost observate diferenþe în aspectul hepatocitelor, în
ficatului . trei zone concentrice. S-a interpretat cã aceste variaþii
Definiþie. Acinul constã dintr-o masã de celule, vascu- reflectã gradul de activitate metabolicã a celulelor din
larizatã de ramuri terminale ale venei porte ºi arterei hepatice aceste trei zone. O zonã la periferia lobulului a fost
ºi drenatã de cea mai micã ramurã din sistemul de ducte desemnatã ca “zonã cu funcþie permanentã”, o zonã
biliare. intermediarã ca “zonã cu funcþie variabilã”, iar zona din
Formã. Ovoidã sau romboidã. jurul venei centrale “zonã de repaus permanent”.24
Axe. Axul sãu mic este paralel cu ramurile laterale ªtiind cã sângele intrã în lobulul clasic pe la
cu caracter terminal ale fiecãrei arteriole hepatice, periferie ºi iese prin vena centralã, s-a dedus cã activita-
venule portale ºi duct biliar. El uneºte douã spaþii portale tea hepatocitelor depinde de localizarea lor în raport cu
adiacente, situate la capetele axului. concentraþia oxigenului de-a lungul traiectului sinuso-
Axul lung al acinului este o linie imaginarã care idelor. Celulele de la periferie ar fi situate mai “favorabil”,
uneºte cele douã vene centrale din lobulul clasic, situate cele mijlocii mai puþin, iar cele din jurul venei centrale ar
la fiecare extremitate a acestui romboid ºi acum numite fi expuse la sânge cu mai puþin oxigen ºi metaboliþi.27
venule hepatice terminale, reprezentând originea Aceastã interpretare a fost sprijinitã de obser-
sistemului de vene hepatice. vaþiile patologilor asupra “necrozei centrolobulare” ce se
Comparaþie cu lobulul clasic. Acinul include câte instaleazã în stãrile patologice cu hipoxemie.
un sector din doi lobuli clasici adiacenþi. Concepþia actualã este cã heterogenitatea citolo-

50
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

TRIADA PORTALÃ

RAMURI TERMINALE
- ARTERIALE
- PORTALE
- BILIARE
VENULÃ HEPATICÃ
TERMINALÃ
(CENTROLOBULARÃ)

ACINUL HEPATIC

Fig.9 Arhitectura acinului hepatic. Prisma hexagonalã (în galben) ar corespunde lobulului hepatic clasic.

gicã a hepatocitelor nu depinde în totalitate de gradientul ¾ zona 3


oxigenului disponibil, ci ºi de alþi factori mai puþin cunos- - sunt ultimele care primesc ce a mai rãmas din
cuþi, dar împãrþirea în zone este justificatã. Aceasta a oxigen ºi substanþele din sânge;
fost aplicatã acinilor hepatici, astfel: - sunt primele care aratã semne de necrozã
• zona 1 - o zonã elipsoidalã, în jurul arteriolei ischemicã (necrozã centrolobularã);
hepatice ºi venulei portale terminale; - reacþioneazã ultimele la ocluzia ºi/sau staza
• zona 2 - intermediarã; biliarã;
• zona 3 - celulele de la extremitãþile acinului (spre - sunt primele care se încarcã cu lipide, consecu-
vena centralã) (v. Fig.6-8). tiv atacului toxic sau hipoxic;
Sângele curge strãbãtând pe rând aceste zone ºi - celulele sunt foarte bogate în enzime implicate
pleacã prin ramurile terminale ale venei hepatice (venele în glicolizã ºi în metabolizarea lipidelor ºi a
centrale) pe la extremitãþile acinului. medicamentelor;
De-a lungul cordoanelor de celule hepatice pot fi ¾ zona 2
demonstrate diferenþele de comportament, ultrastructurã - celulele au o configuraþie funcþionalã interme-
ºi activitate enzimaticã între hepatocitele din zone diarã.
diferite: Toate hepatocitele au probabil aceleaºi poten-
¾ zona 1 þialitãþi, dar ele exprimã diferenþe în ultrastructurã ºi
- sunt primele care primesc oxigenul ºi substan- funcþie, în relaþie cu concentraþia oxigenului ºi a altor
þele nutritive sau toxice din sânge; molecule din zona lor acinarã. Hepatocitele din orice
- mor ultimele când circulaþia este afectatã ºi se zonã au capacitatea de a-ºi schimba structura ºi funcþia
regenereazã primele; ca rãspuns la modificarea micromediului înconjurãtor.
- sunt primele afectate în cazul ocluziei ºi stazei De exemplu, administrarea de fenobarbital induce o
biliare; hipertrofie a reticulului endoplasmic neted (REN), care
- predominã enzimele metabolismului oxidativ ºi ale iniþial are loc numai în hepatocitele zonei 1, dar dacã ea
gluconeogenezei, respectiv glicogenogenezei; este continuatã timp de 10 zile, hipertrofia REN ºi,

51
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.10 Parenchim hepatic, cordoane de


h k hepatocite alternând cu sinusoide.
h- hepatocite;
h e-celule endoteliale;
k-celule Kupffer;
s li-limfocit;
Ito- celulã Ito;
Coloraþie HE.
Micrografie x 1000.
li
h
e

Ito

concomitent, creºterea asociatã a enzimelor de sursa menþinerii ºi regenerãrii parenchimului hepatic.58


metabolizare a medicamentului se produc ºi în zona 2 ºi, (Vezi Tabelul 2)
în final, în zona 3.

3.2. Celulele sinusoidelor (Fig.11-14)


3. CELULELE
Tipuri de celule. Sinusoidele, capilare de tip fenestrat,
3.1. Numãr ºi tipuri de celule sunt mãrginite de celule endoteliale printre care se aflã
celulele Kupffer, tipuri celulare distincte, cu origine ºi
Existã aproximativ 202x103 celule/mg de þesut în ficatul funcþie diferitã.
uman normal. Ele sunt grupate, pe criteriul localizãrii, în:
hepatocite (celule hepatice parenchimatoase), celule ale ¾ Celulele endoteliale
sinusoidelor ºi celule perisinusoidale (Fig.10). La aces-
tea se adaugã: celule biliare care formeazã peretele Morfologie:
cãilor biliare intrahepatice, celulele din spaþiul portal5 Celulele endoteliale formeazã peretele discon-
precum ºi celulele progenitoare (stem), considerate tinuu ºi fenestrat al sinusoidelor (Fig.11). Studiile
asupra ratei de clearance a substanþelor dizolvate
Tabelul 2 Volumul relativ ocupat de diferite tipuri celulare
în sânge ºi asupra mãrimii particulelor care pot
din ficat.
traversa peretele sinusoidelor sugereazã prezen-
CELULE % COMPARTIMENT þa discontinuitãþilor în perete, care permit accesul
direct al plasmei sanguine la celulele hepatice.
EPITELIALE 65 Acestea au fost confirmate de imaginile de micro-
scopie electronicã (ME), în care se observã cã, în
HEPATOCITE 60 PARENCHIM unele zone, extremitãþile efilate ale celulelor
endoteliale pot fi separate de un spaþiu de
DUCTE BILIARE
CELULE BILIARE 5 0,1-0,5 µm.26
INTRAHEPATICE
În plus porþiunile subþiri ale celulelor au fenestraþii
MEZENCHIMALE 35 cu mãrimi ºi forme variate, lipsite de diafragmã.
Aceste fenestrae apar adesea în grupuri care au
ENDOTELIALE 19 SINUSOIDE aspect de sitã (engl. “sieve-plate”).27 Deci, pere-
tele sinusoidelor hepatice are atât discontinuitãþi
KUPFFER 15 SPAÞIU PERISINUSOIDAL între celule, cât ºi fenestrae transcelulare (Fig.12).
Celulele endoteliale sunt unite prin numeroase
STELATE (ITO) 1 SPAÞIU PERISINUSOIDAL
joncþiuni gap.28
Membrana bazalã. Între endoteliile sinusoidelor
PROGENITOARE 0.5-1 ?
hepatice de la specii diferite sunt diferenþe. La

52
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

oaie, caprã, vitã, endoteliul sinusoidelor are o


laminã bazalã distinctã ºi puþine fenestraþii. La
om, ca ºi la ºobolan, nu existã laminã bazalã (vezi
ºi matricea extracelularã), astfel cã nu existã o
barierã semnificativã în calea particulelor ce tra-
verseazã peretele sinusoidelor. În 30s dupã injec-
þia de dioxid de thoriu în vena portã, particulele
electronodense pot fi gãsite între peretele sinuso-
idelor ºi suprafaþa hepatocitelor.29,30
Totuºi, spaþiile ºi fenestrele impun o barierã
dimensionalã în calea moleculelor. Chilomicronii
mari, bogaþi în trigliceride, veniþi de la intestin prin
sângele portal, nu pot trece prin filtrul endoteliului,
dar chilomicronii mai mici, cu colesterol ºi retinol,
veniþi de la alte þesuturi, trec în spaþiul Disse.31
Celulele endoteliale au gradiente zonale.32 De
exemplu, SEM aratã la bolnavii alcoolici o redu- *
cere evidentã a numãrului de fenestrae, cu forma-
rea unei lamine bazale, în special în zona 3. Mi

Funcþii:
• Transcitozã - transport transcelular al sub- Fig. 11 Endocitozã în celulã endotelialã ºi în celulã Kupffer
stanþelor prin vezicule care traverseazã celula. din sinusoid hepatic.
Sãgeþi - invaginare ºi veziculã de endocitozã.
• Endocitozã mediatã de receptori (v. Fig.11). Mi - microvili în spaþiul Disse.
Celulele endoteliale sunt active în înglobarea unor * - lamellipodia
Electronomicrografie x 48000.
particule ºi macromolecule din sânge, dupã fixa-
rea lor de receptori de suprafaþã. Ele prezintã
receptori pentru hialuronan, condroitin sulfat, formeazã joncþiuni cu celulele înconjurãtoare ºi au
glicoproteine cu manozã, ca ºi pentru fragmentul o formã variabilã, ceea ce sugereazã cã localiza-
Fc al IgG ºi pentru LBP (engl., lipopolysaccharide rea lor se poate schimba.
binding protein). Invaginaþii înguste ale plasmalemei pãtrund
• Fagocitozã. Celulele endoteliale acþioneazã ca adânc în citoplasmã ºi formeazã corpi vermiformi
“gunoieri”, alãturi de celulele Kupffer, pentru a sinuoºi, ce constau din douã membrane paralele,
îndepãrta enzime ºi substanþe patogene. De ase- cu o linie densã între ele ºi fine striaþii transver-
menea, înghit colagenul denaturat din sânge, sale. Aceastã structurã se vede uneori ºi în
leagã ºi înglobeazã lipoproteine.31,33 macrofagele din alte organe. Semnificaþia sa
funcþionalã este deocamdatã necunoscutã.
¾ Celulele Kupffer (Fig.11-18) Organite. Celula Kupffer are un complex Golgi
juxtanuclear ºi numeroase mitocondrii. Are
Morfologie, localizare. profile de reticul endoplasmic ce pot fi eviden-
Von Kupffer observa în 1898 pe preparate colo- þiate prin reacþia histochimicã pentru peroxida-
rate cu clorurã de aur, celule stelate în peretele zã. Aceastã reacþie serveºte la identificarea
sinusoidelor, care se coloreazã selectiv prin celulelor Kupffer în raport cu celulele endotelia-
aceastã metodã. Au fost descrise ca celule cu le, care nu posedã aceastã enzimã (Fig.17)
prelungiri, care sunt intercalate printre celulele Citoplasma este încãrcatã cu vacuole electro-
endoteliale (Fig.16). Celulele Kupffer sunt situate notransparente, fagozomi, lizozomi, ce conþin
pe suprafaþa celulelor endoteliale, iar prelungirile frecvent eritrocite (v. Fig.16) sau depozite de
lor se extind în lumen ºi printre celulele endote- feritinã, depozite de pigment lipocrom.
liale.
Membrana celularã. ME aratã cã au microvili lungi Funcþii:
ºi lamellipodia care se proiecteazã de pe supra- • Endocitoza. Celulele Kupffer sunt macrofage,
faþa expusã curentului sanguin (v. Fig.16). Nu derivate din monocitele circulante ºi fac parte din

53
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

H E PAT O C I T
SPAÞIU
H E PAT O C I T
PERISINSOIDAL
DISSE CANALICULE
BILIARE

H E PAT O C I T

H E PAT O C I T
CELULA ITO

H E PAT O C I T

CELULA KUPPFER
H E PAT O C I T

CELULA ENDOTELIALÃ

H E PAT O C I T

H E PAT O C I T

Fig.12 Sinusoid hepatic. Raporturile între hepatocite, celulele sinusoidale ºi perisinusoidale.

54
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

*
N

I
K

Hepatocit
H H
I
*
E Lumen

K
Fig.13 Sinusoid hepatic.
K - Celula Kupffer; I - Celula Ito; E - Celula endotelialã;
H - Hepatocite; * - Picãturi lipidice în celula Ito.
Secþiune semifinã. Hepatocit
Coloraþie albastru de toluidinã.
Micrografie x 1500.
Din Dicþionar de Imunologie, L.M. Popescu et al., Editura
Universitarã “Carol Davila”, Bucureºti, 2002. Fig. 14 Sinusoid hepatic.
N - nucleu; sãgeatã neagrã - endoteliu; sãgeatã roºie - spaþiu
Disse; K - celulã Kupffer în secþiune transversalã;
Electronomicrografie x 10000.

Fig. 15 Ficat uman, microscopie elec-


tronicã. Se remarcã o celulã Kupffer
rezidentã în capilarul sinusoid, vizibilã
aproape în totalitate, între hepatocite ºi
endoteliul vascular. Spaþiu Disse (Disse),
mitocondrii (M), microvili (mv) ai
membranei hepatocitului, lizozomi (L).
Din Dicþionar de Imunologie, L.M.
Popescu et al., Editura Universitarã
“Carol Davila”, Bucureºti, 2002.

55
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

* Fig.16 Celulã Kupffer


H - hematie (una în lumenul sinusoidului,
Sinusoid alta fagocitatã de celula Kupffer);
sãgeatã neagrã - endoteliu;
Hepatocit sãgeatã roºie - spaþiu Disse;
N - nucleul celulei Kupffer;
* - lamellipodia.
Electronomicrografie x 46000.

Fig.17 Sinusoid hepatic. Celula Kupffer,


sãgeatã - reacþie pozitivã pentru
peroxidazã în reticulul endoplasmic rugos
ºi cisterna perinuclearã; N - nucleu.
Elelctronomicrografie x 45 000.
Preparat ºi foto: Dr.E. Mandache,
Institutul Naþional de Patologie “Victor
Babeº”.

sistemul fagocitic mononuclear al organismului, la precursori (monocite) din sânge ºi diferenþierea


fel ca macrofagele sesile din alte organe. Au o lor în celule Kupffer. Dacã celule din mãduva
mare capacitate de endocitozã (pinocitozã, fago- hematogenã a unui animal donator, marcate cu un
citozã), mediatã sau nu de receptori. Experimen- marker cromozomic, sunt injectate la un animal
tal, ele înglobeazã activ un colorant vital - albas- iradiat, pentru a împiedica diviziunea propriilor
trul tripan ºi alte particule injectate (Fig.18). sale celule, se poate vedea cã celulele Kupffer din
Injecþia repetatã de substanþe particulate în sânge ficatul primitorului prezintã marker-ul cromozomic,
duce la creºterea numãrului de celule Kupffer. ceea ce aratã cã s-au format din celulele medu-
Capacitatea lor de a prolifera prin mitozã în lare ale donatorului.
aceste condiþii, a fost demonstratã prin evidenþie- Celulele Kupffer prezintã pe suprafaþã receptori
rea capacitãþii lor de a îngloba timidina tritiatã. specifici pentru porþiunea Fc a imunoglobulinelor
Numãrul lor creºte în ficat ºi prin recrutarea de ºi componenta C3b a complementului, importante

56
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

pentru prezentarea antigenului.


Opsoninele, fibronectina plasmaticã, imunoglo-
bulinele ºi tuftsina (un peptid imunomodulator
natural) favorizeazã recunoaºterea antigenilor ºi
grãbesc endocitoza de cãtre celulele Kupffer.
Fagocitarea microorganismelor ºi a particulelor
strãine. Celulele Kupffer îndepãrteazã din sânge
bacteriile care reuºesc sã ajungã din colon în
sângele portal. Fagociteazã de asemenea bacterii
patogene, virusuri, paraziþi ºi orice fel de particule
strãine.
Fagocitarea celulelor ºi moleculelor alterate. Celule-
le Kupffer sunt capabile sã recunoascã ºi sã fagoci-
Fig. 18 Celule Kupffer care au fagocitat carmin. Injectare cu
teze resturi celulare ºi celule întregi, de exemplu, carmin, supracolorare hemalaun. Micrografie x 1500
eritrocite lezate sau îmbãtrânite, celule tumorale. Reprodus cu permisiune din: L.M. Popescu et al., Atlas de
Preiau ºi prelucreazã LDL (engl. low density Histologie, Editura Medicalã, Bucureºti, 1995.
lipoproteins - liporoteinele de joasã densitate) în
stare oxidatã, care altfel ar fi aterogene. În condiþii de aceste molecule sunt secretate ºi în condiþii
coagulare intravascularã diseminatã fagociteazã “bazale”, în cantitãþi mai mici, reprezentând
fibrina ºi proteinele denaturate din sânge. totuºi un procent semnificativ (5%) din totalul
Endocitarea ºi metabolizarea moleculelor normale:34 proteinelor secretate de ficat. Celula Kupffer
- imunoglobuline, pe care le degradeazã la pep- sintetizeazã de asemenea complement ºi
tide; metaboliþi ai acidului arahidonic, inclusiv
- proteinele ce intervin în hemostazã sunt reci- prostaglandine. Prin sintetiza de transferinã
clate; participã la metabolismul ºi transportul Fe, prin
- complexe ligand-receptor: celula Kupffer are sinteza unor factori ai complexului protrombinic
receptori pentru insulinã, glucagon ºi lipoprote- participã la balanþa factorilor coagulãrii. 35
ine. Receptorul pentru monozaharide care recu- • Funcþia eritroblastoidã a celulei Kupffer a
noaºte N-acetil glucozamina, manoza ºi galac- fost descrisã în ficatul fetal.
tozamina poate media endocitarea unor glico-
proteine, în special hidrolazele lizozomale.
Acest receptor mediazã, de asemenea, endoci- 3.3. Celulele din spaþiul perisinusoidal (Disse)
tarea complexelor imune cu IgM;
- chilomicroni: celula Kupffer capteazã ºi endoci- Consideratã iniþial artefact, existenþa unui spaþiu între
teazã chilomicronii, care sunt degradaþi în sinusoid ºi celula hepaticã este acum ferm stabilitã prin
lizozomi pânã la trigliceride, apoi prin acþiunea studiile la ME.36 Endoteliul stã în apropiere de vârfurile
lipazelor, la acizi graºi liberi, care sunt eliberaþi microvililor hepatocitelor, orientaþi neregulat, proiectaþi
în plasmã, unde se leagã de albumine, formã în în spaþiul îngust perisinusoidal (Fig.19).
care sunt captaþi de hepatocite;
- steroizi: celula Kupffer capteazã steroizii ºi îi Tipuri de celule.
catabolizeazã în vederea detoxifierii lor de cãtre La omul adult normal, în spaþiul perisinusoidal au fost
hepatocit. descrise: celulele Ito (celule depozitare de lipide)
• Sinteza ºi secreþia. În cazul infecþiilor genera- (Fig.20-22) ºi fibroblaºti tipici (rari). Ele sunt probabil
lizate sau în starea post-traumaticã celulele douã fenotipuri ale aceleiaºi celule. La rozãtoare s-au
Kupffer se activeazã. Ele endociteazã specific observat celulele cu “sâmburi” (engl. “pit” cells) care
endotoxina bacterianã ºi, ca rãspuns, secretã în sunt limfocite natural killer (NK) sau LGL (large
cantitãþi mari TNF (engl. tumour necrosing factor - granular lymphocytes). La om aceste celule au fost
factorul necrozei tumorale), citokine, interleukinã-1, observate în interiorul sinusoidelor hepatice, în relaþie
colagenazã ºi hidrolaze lizozomale. Acestea alte- cu celulele endoteliale (Fig.23,24).
reazã starea generalã a bolnavilor, iar starea de În ficatul fetal uman, între hepatocite ºi sinusoide
rãu se datoreazã produºilor celulelor Kupffer, cãci se gãsesc celulele liniilor hematopoietice (Fig.25).
endotoxina însãºi nu este toxicã. De notat cã ¾ Celulele hepatice stelate sau celulele Ito, (Ito

57
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Hepatocit
Lumen capilar

A
A
A
A N

Hepatocit T

Fig.19 Spaþiul perisinusoidal Disse. Fig.20 Celulã Ito depozitarã de lipide în spaþiul perisinusoidal.
N - nucleu; A - picãturi lipidice care stocheazã vitamina A;
sãgeatã - spaþiu Disse; T - trombocit în spaþiul Disse.
Electronomicrografie x 46 000.

Fig.21 Microscopie opticã, “specialã”. Ficat preparat pentru Fig.22 Ficat uman, microscopie electronicã. Se remarcã o
microscopie electronicã (prefixare glutaraldehidã, postfixare în OsO4, celulã Ito, rezidentã în capilarul sinusoid, vizibilã aproape în
includere în Epon), dar secþionat la ultramicrotom în secþiuni semifine, totalitate, între hepatocite. Se remarcã spaþii rotund-ovalare în
colorat cu albastru de toluidinã ºi examinat la microscopul optic cu citoplasma celulelor Ito, aparent goale, ele conþinând în
Ob. x100. Conturul trapezoidal delimiteazã o celulã Ito între douã realitate vitamina A (A). Spaþiu Disse (Disse), mitocondrii (m),
sinusoide, în vecinãtatea unei celule Kupffer (K), care a fagocitat microvili (mv) ai membranei hepatocitului, lizozomi (LI),
material dens (*). Se remarcã spaþii rotund ovalare în citoplasma celulã Kupffer (K). Din Dicþionar de Imunologie, L.M.
celulelor Ito, aparent goale, ele conþinând în realitate vitamina A (A), Popescu et al., Editura Universitarã “Carol Davila”,
care fiind liposolubilã se dizolvã în timpul manevrelor preparative în Bucureºti, 2002.
care se folosesc solvenþi organici. Hepatocite (H), sinusoide (S),
nucleu (N). Din Dicþionar de Imunologie, L.M. Popescu et al., Editura
Universitarã “Carol Davila”, Bucureºti, 2002.

58
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

Fig.24 Limfocit cu granule mari (LGL) - celulã “pit”. Izolarea


mononuclearelor din sângele hepatic, prin centrifugare în
gradient de densitate, apoi izolarea celulelor NK prin metoda
cu anticorpi (ºoarece anti-om) monoclonali anti-CD16 ºi anti
Fig.23 Sinusoid hepatic. Limfocite (sãgeatã) în sinusoidele CD 56 ºi bile magnetice acoperite cu anticorpi anti-ºoarece.
hepatice de om. Secþiune semifinã. Celulele separate au morfologie de LGL. Frotiu, coloraþie
Coloraþie albastru de toluidinã. Micrografie x 1000. Giemsa x 1500.

ºi Shibasaki, 1968) 35 au mai fost numite celu- cã celulele stelate descrise iniþial de Von Kupffer
le depozitare de lipide, celule interstiþiale, dupã colorare cu clorurã de aur erau în realitate
lipocite. celule Ito, cãci fagocitele intravasculare numite azi
Originea lor este puþin cunoscutã. Se crede celule Kupffer nu se coloreazã cu clorurã de aur.37
cã ar putea fi celule asemãnãtoare cu perici- Funcþii: 38-40
tele care însoþesc diferite tipuri de capilare. • Stocare de vitaminã A
Morfologie, localizare. Când este administratã vitamina A (vitaminã
Ele ocupã spaþii între celulele hepatice ºi au liposolubilã), ea este stocatã în aceste celule,
prelungiri care vin în contact cu celulele în picãturile lipidice.
endoteliale (Fig.20). Sunt mai frecvente spre • Regleazã fluxul sanguin prin sinusoide.
centrul lobulului clasic decât la periferia Conþin actinã ºi miozinã ºi se contractã ca
acestuia. Ceea ce le deosebeºte pe prepara- rãspuns la endotelinã-1 ºi substanþã P.
tele histologice de rutinã este prezenþa a Secreþia matricei extracelulare. Este neclar
numeroase picãturi lipidice în citoplasmã. dacã ele participã la secreþia matricei extra-
Când nu stocheazã picãturi lipidice au un celulare în ficatul normal. Dupã unii autori ar
aspect identic cu cel al fibroblaºtilor. secreta colagen III în spaþiul Disse. Este însã
Pot fi colorate selectiv cu clorurã de aur. Probabil sigur cã, dupã lezarea hepatocitelor, ele îºi

E
R
S

H
Fig 25 Ficat fetal de om
(12 sãptamâni)
H - hepatocite;
Hs - Hepatocite stelate;
Hs
R - celule de reticul;
E - elemente ale seriei
roºii (eritroblaºti);
S- sinusoid.
Micrografie x600,
coloraþie HE.

59
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.26 Hepatocite (H1, H2) delimitând


un canalicul biliar(sãgeatã);
N - nucleu;
M - mitocondrii
Electronomicrografie x 50000.

N
M

H1 H2

SINUSOID

CELULA ITO
CELULA ENDOTELIALÃ
SPAÞIU DISSE
Microvili

PR

PL J
G P
RER

N
CB CB
REN

Fig. 27 Schema organitelor


celulei hepatice:
L N - nucleu;
G - Golgi;
PR - poliribozomi liberi;
RER - reticul endoplasmic
rugos;
REN - reticul endoplasmic
SPAÞIU DISSE neted;
L - lizosomi;
PL - picãturi lipidice;
P - peroxizomi;
CELULA KUPPFER M - mitocondrii;
J - complexe joncþionale;
CB - canalicul biliar
intercelular.

60
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

Pr
M

RER

Fig. 28 Hepatocit. N- nucleu caracteristic, eucromatic, cu Fig. 29 Hepatocit. Organite hepatocitare. M - mitocondrii;
nucleol vizibil. RER- Reticul endoplasmic rugos; Pr - poliribozomi liberi.

pierd picãturile lipidice, prolifereazã, migrea- strânsã între hepatocite ºi celulele hemato-
zã în zona 3 a acinului, îºi schimbã fenotipul poietice. Se acumuleazã dovezi care lasã sã
devenind asemãnãtoare cu miofibroblaºtii ºi se întrevadã posibilitatea unei filiaþii directe
secretã colagen I, III ºi IV ºi lamininã. Cola- celulã hematopoieticã - hepatocit.
genizarea intensã a spaþiului Disse duce la
îngreunarea accesului substratelor proteice
la hepatocite. 3.4. Celulele parenchimului hepatic - hepatocitele
• Secretã citokine (Fig.26,27)
¾ Celulele cu “sâmburi” (engl.”pit” cells) sunt,
de fapt, limfocite NK (engl. natural killer). Ele Hepatocitul este o celulã epitelialã multifuncþionalã.
conþin granule tipice, mari, azurofile, ce apar
electronodense la ME ºi vezicule cu o inclu- Date generale
ziune în formã de bastonaº. Celule similare se Numãr, formã, mãrime. Hepatocitele reprezintã aproxi-
gãsesc ºi în alte organe: plãmân, intestin mativ 80% din populaþia celularã a ficatului. Convenþio-
subþire, epididim, glanda mamarã. De notat cã nal, hepatocitului i se atribuie o formã ce poate fi înscrisã
ele sunt numeroase în ficatul rozãtoarelor. La într-un hexaedru, cu un diametru mediu de 30 µm.
om, limfocitele NK nu au fost descrise în Dispoziþie. Hepatocitele sunt aranjate în cordoane
spaþiul perisinusoidal, ci în sângele sinuso- sau lame, în jurul sinusoidelor ºi, pe de altã parte,
idelor hepatice (Fig.23,24). Cu toate acestea, delimiteazã între ele canalicule biliare minuscule.
existã dovezi indirecte cã pot penetra în Polaritate, domenii, analogie între domeniile
spaþiul perisinusoidal, având receptori de ade- hepatocitului ºi domeniile altor celule epiteliale. Hepato-
zivitate pe suprafaþa celulelor endoteliale. 41-43 citele nu au, ca multe celule epiteliale, un singur ax de
¾ Celulele liniilor hematopoietice se gãsesc în polaritate, cu un domeniu apical ºi latero-bazal, ci se pot
ficatul fetal uman din luna a doua pânã la naº- descrie mai multe domenii ale hepatocitului, în funcþie de
tere ºi câteva sãptãmâni dupã aceea. 44 vecinãtãþi:
Celulele hematopoietice sunt în interdepen- • domenii sinusoidale, care vin în raport cu
denþã cu (pre)hepatocite stelate cu prelungiri sinusoidele, prin intermediul spaþiului perisinuso-
care, alãturi de celulele perisinusoidale stela- idal Disse; sunt echivalente cu domeniile bazale
te, formeazã o reþea tridimensionalã asemãnã- ale altor celule epiteliale; (unele hepatocite au
toare cu cea formatã de celulele reticulare din suprafeþe care vin în contact cu þesutul conjunctiv
þesuturile hematopoietice adulte (Fig.25). al spaþiului portal. Acestea pot fi ºi ele echivalate
Alãturi de acestea coexistã cordoane de cu suprafeþele bazale ale altor celule epiteliale);
hepatocite poligonale, asemãnãtoare cu cele • domenii laterale, spre hepatocitele adiacente; pot
mature. 45 Recent a devenit evidentã înrudirea fi echivalate cu domeniile laterale ale altor celule

61
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

PROTEINE PLASMATICE
SINUSOID

GOLGI
HEPATOCIT

GOLGI
REN
RER
GLICOGEN REN
Colesterol Sinteza ºi conjuga-
endogen
rea acidului colic

COLESTEROL CIRCULANT ACIZI BILIARI REABSORBIÞI DIN INTESTIN

GLUCOZÃ AMINOACIZI

Fig.31 Rolul cheie al reticulului endoplasmic neted: sinteza


Fig.30 Roluri cheie ale reticulului endoplasmic neted ºi rugos: acizilor biliari ºi conjugarea lor cu glicina sau taurina. Acizii
1. sinteza proteinelor plasmatice în RER ºi Golgi biliari conjugaþi sunt excretaþi, trecand prin Golgi, în
2. glicogenoliza în REN. canaliculele biliare.

epiteliale; matice exportate în sânge: albumine, ºi -globulinele,


• domenii biliare - câte o porþiune a domeniului factorii plasmatici ai coagulãrii (cu excepþia factorului VIII
lateral, care participã la formarea peretelui cana- ºi mai abundent factorii I, II, III, V, VII, X), ceruloplasminã,
liculului biliar intercelular; pot fi echivalate cu transferinã, feritinã, fibronectina plasmaticã. Fac excepþie
domeniile apicale ale altor celule epiteliale. imunoglobulinele plasmatice (γ-globuline), care sunt
Geometrie. Fiind un hexaedru, hepatocitul are sintetizate de limfocitele B. Hepatocitele sintetizeazã ºi
douã domenii sinusoidale ºi patru domenii laterale, dome- componentele proteice (apoproteinele) pentru lipoprote-
niul biliar fiind o specializare centralã a fiecãrui domeniu inele serice (v. cap. 3).
lateral. Rezultã cã fiecare hepatocit este înconjurat de un RER poate fi convertit în REN. Injectarea de
canalicul biliar ca un inel, format între membrana celulei în fenobarbital la animal produce o proliferare imediatã a
cauzã ºi membranele a patru hepatocite adiacente.46 RER în celulele hepatice. Dupã proliferare, ribozomii se
desprind de RER, care astfel e convertit în REN,
Organitele celulare47-49 conþinând acum enzime care sã detoxifice celula de
Nucleul (Fig.28) fenobarbital. Ficatul detoxificã organismul de “otrãvurile”
Este rotund, cu unul sau doi nucleoli vizibili. Nucleii ingerate ºi de aceea hepatocitul are mult RER / REN, cu
variazã ca mãrime, 40-60% dintre ei sunt poliploizi (4n, enzime de detoxifiere.
8n), mãrimea fiind proporþionalã cu gradul de ploidie.
Majoritatea hepatocitelor au un singur nucleu, dar aproxi- Poliribozomii liberi
mativ 25% dintre ele sunt binucleate (v. Fig.32). Cisterna Sunt numeroºi, dispuºi în rozete sau spirale, fiind sediul
perinuclearã are pe suprafaþa internã o laminã nuclearã sintezei proteinelor destinate propriei citoplasme, de
finã, filamentoasã. exemplu glucozo-6-fosfataza, o enzimã ce funcþioneazã
Reticulul endoplasmic rugos (Fig.29,30). în REN.
Morfologie. La microscopul optic (MO) se observã în
citoplasmã corpusculi bazofili cu denumirea tradiþionalã Reticulul endoplasmic neted (Fig.30-32)
de ergastoplasmã. La ME se vede cã aceºtia sunt formaþi Morfologie. Este prezent din abundenþã. Constã dintr-o
din agregate de cisterne de reticul endoplasmic rugos reþea de tubuli ramificaþi anastomozaþi. Se observã adesea
(RER), iar ribozomii ataºaþi sunt substratul bazofiliei legãturi tubulare evidente între REN ºi RER.
observate la MO. Zonare. REN este mai rar în celulele din zona 1
Funcþie. RER este abundent, cãci funcþia de bazã (periportalã) dar este foarte abundent în celulele zonei 3,
a hepatocitului este sinteza ºi secreþia proteinelor plas- care sunt foarte active în metabolizarea lipidelor.50

62
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

Funcþii ºi componenþa enzimaticã SINUSOID


• Sinteza trigliceridelor din acizi graºi ºi glicerol.
Produsele apar în spaþiul cisternal, unde devin parte a
particulelor de lipoproteine (VLDL). În lumenul reticulului HEPATOCIT
endoplasmic neted (REN) se observã un material globular
cu diametrul de aproximativ 30-40 nm, format din VLDL
(eng. very low density lipoproteins - lipoproteine cu
densitate foarte micã). Aceste complexe de lipoproteine
serice sunt sintetizate în hepatocit ºi eliberate în sânge; 3
3
au în componenþa lor colesterol, fiind astfel vehicule ale 2
acestei molecule, pe care o transportã la toate celelalte REN
Glucuronil transferazã
celule.
• Sinteza fosfolipidelor destinate pe de o parte 1
secreþiei ca lipoproteine ºi pe de altã parte structurii BILIRUBINA

mebranelor proprii.
• Interconversia lipidelor prin enzime care BILIRUBINA
CELULA KUPPFER
opereazã la diverse niveluri: transacilaze care remaniazã
HEM
compozoþia în acizi graºi a fosfolipidelor; un sistem de HEMOGLOBINA
enzime care desatureazã acizii graºi, format din: NADH-
citocrom b5-reductazã, citocrom b5, desaturazã. Fig.32 Rol cheie al reticulului endoplasmic neted: conjugarea
• Sinteza de colesterol. Biosinteza colesterolului bilirubinei:
1. Preluare prin transportor a bilirubinei insolubile;
are ca intermediari-cheie mevalonatul ºi squalen-ul. 2. Conjugarea bilirubinei cu acid glucuronic, cu formare de
Prima etapã este formarea de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-co- bilirubin glucuronid, hidrosolubil ;
enzimã A (HMG-CoA) din aceto-acetil-CoA ºi acetil-CoA. 3. Excreþie prin mecanism activ- transportor dependent de ATP.
Aceastã etapã are loc în mitocondrii. HMG-CoA se
gãseºte în mitocondrii ºi citosol. HMG-CoA- reductaza din intermediari în procesul de detoxifiere (de exemplu
membrana REN converteºte HMG-CoA la acid mevalo- epoxizii) pot fi mai toxici sau mai intens carcinogeni
nic. Sinteza de acid mevalonic este etapa-cheie în sinteza decât compuºii iniþiali.
colesterolului. Squalen-sintetaza (converteºte farnezil
pirofosfatul în squalen), squalen-epoxidaza, sterolciclaza
ºi alte enzime implicate în conversia squalenului în
colesterol sunt constituente ale membranei REN.
• Sinteza acizilor biliari. Enzime care sintetizeazã
acizii biliari (acizi colici ºi chenocolici) din colesterol sunt
constituente ale membranei REN (fac parte din sistemul
de oxidaze cu funcþii multiple, vide infra). G
• Conjugarea acizilor biliari cu aminoacizi, cu G
formarea sãrurilor biliare, taurocolat ºi glicocolat.
Enzime: aminoacil-transferaze pentru taurinã ºi glicocol.
• Detoxifiere prin conjugare. Enzime: glucuronil
transferaze - enzime care conjugã glucuronatul fie cu
bilirubina fie cu medicamentele ºi substanþele toxice
pentru detoxifiere.
• Hidroxilare pentru sinteze ºi detoxifiere.
Enzime: sistem de oxidaze cu funcþii multiple, proteine
N
integrale ale membranei REN, dintre care citocrom-P-
450 ºi NADPH-citP450-reductaza, ce produc reacþii de
hidroxilare, implicate în: 1) sinteze (colesterol, acizi
biliari, prostaglandine); 2) catabolismul unor compuºi
hidrofobi potenþial toxici ca medicamentele liposolubile
(fenobarbital, morfinã, codeinã), carcinogenii, Fig. 33 Aparat Golgi (G) într-un hepatocit binucleat;
insecticidele. Trebuie notat cã uneori metaboliþii N - nucleu; Electronomicrografie x 30000.

63
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

• Metabolismul glicogenului ºi al glucozei. pentru hidrolaze acide. Morfologia lizozomilor hepatici


Enzime: glucozo-6-fosfataza, proteinã integralã a este foarte variatã, deoarece ei conþin multe feluri de
membranei REN scindeazã glucozo-6-fosfatul cu materiale fagocitate, distruse parþial (feritinã, lipofuscinã,
eliberarea glucozei în sânge. Fosforilaza, enzima care pigmenþi biliari, cupru).
scindeazã glicogenul pentru a forma glucozo-6-fosfat De obicei apar în vecinãtatea veziculelor
este localizatã în citosol, lângã granulele de glicogen. golgiene, dar mulþi lizozomi sunt situaþi ºi în apropierea
• Glicozilarea proximalã a proteinelor de export. canaliculelor biliare.
Enzime: glicozil transferaze În mod normal, sunt 800-1000 de lizozomi per
• Deiodarea hormonului tiroidian tiroxinã (T4) celulã, dar numãrul lor creºte în condiþii de hipoxie,
pentru a forma triiodotironinã (T3), cu activitate crescutã. anemie, stazã biliarã ºi în hepatitele virale.
Funcþii
Hipertrofia REN • Autofagia - distrugerea componentelor celulare
Anumite medicamente ºi hormoni (compuºi aromatici uzate- pare a fi funcþia de bazã a lizozomilor.
hidrofobi) stimuleazã activitatea REN ca ºi sinteza de • Endocitoza mediatã de receptori a liganzilor
membrane REN, împreunã cu enzimele asociate, macromoleculari. Complexele receptor-ligand endocitate
proces numit inducþie. REN se hipertrofiazã dupã sunt înglobate în endozomi care fuzioneazã cu lizozomii,
expunerea la fenobarbital, etanol, steroizi anabolici, formându-se lizozomi secundari, în care se produce
progesteron ºi anumite medicamente anticanceroase. disocierea complexelor ºi catabolismul macromoleculelor.
Stimularea repetatã a REN de cãtre o substanþã • Reciclare. Reziduurile lizozomale din hepatocit
toxicã creºte capacitatea sa de a detoxifia alte substanþe sunt descãrcate în bilã, prin domeniul biliar al membra-
cum ar fi: medicamente (de exemplu, anestezicele), nei plasmatice. De altfel lizozomii participã la reciclarea
pesticide sau carcinogeni. Aceastã inducþie are unele unor componente ale bilei. Sunt dovezi cã lizozomii
consecinþe clinice, de exemplu: anestezia generalã la intervin ºi în recuperarea unor elemente ca fierul ºi
alcoolicii cronici necesitã doze periculos mai mari ca cuprul ºi în reciclarea depozitelor de glicogen.
cele obiºnuite; la nou-nãscuþi, al cãror REN este stimulat
de bilirubina rezultatã din prelucrarea hemoglobinei Peroxizomii
fetale, anestezia generalã este dificilã. Morfologie, numãr. Peroxizomii sunt vezicule sferice,
delimitate de membrane, cu diametrul de 0,2-0,8 µm,
Aparatul Golgi rãspândite în citoplasmã, 200-300 per celulã. La
Morfologie ºi localizare. Aparatul Golgi nu este într-un rozãtoare, în matricea fin granularã a peroxizomilor se
singur exemplar, ca în multe alte celule, ci constã din multe observã un “nucleoid” cristalin, plasat excentric. Nucle-
stive de cisterne (10-50). Fiecare stivã are 5-9 cisterne. oizii izolaþi din omogenatele de ficat au în componenþa
Unele stive de cisterne sunt localizate în apropierea lor enzima uricazã. Nucleoidul lipseºte din peroxizomii
nucleului (Fig.33), iar altele lângã domeniile biliare ale ficatului uman.
membranei hepatocitului, adicã spre canaliculele biliare. Funcþii ºi componenþã enzimaticã. Semnificaþia
Numeroase vezicule golgiene din zona trans transportã funcþionalã a peroxizomilor hepatici la om este înþeleasã
constituenþi ai bilei spre canaliculul biliar apropiat. fragmentar. Se ºtie cã ei conþin enzime care participã la
Funcþie. Elementele golgiene situate spre gluconeogenezã ºi la metabolizarea alcoolului, lipidelor,
domeniul biliar sunt implicate în secreþia de bilã. purinelor. O mare parte dintre ele sunt oxidaze producã-
Aparatul Golgi prelucreazã ºi majoritatea proteinelor toare de peroxid de hidrogen (H2O2) ºi catalazã care
plasmatice de exemplu prin glicozilare terminalã, reduce H2O2 la apã, prin mecanismul peroxidativ.
efectuatã de glicozil transferazele specifice, înainte de a Metabolizarea alcoolului e realizatã de cãtre
fi secretate în spaþiul sinusoidal. Tot în aparatul Golgi au alcool-dehidrogenazã.
loc stadiile finale ale sintezei VLDL ºi împachetarea lor Prelucrarea purinelor. Purinele sunt convertite în
în vezicule, care sunt exocitate în domeniul sinusoidal. xantinã, care este apoi oxidatã la acid uric, cu formarea
Aparatul Golgi este implicat în reciclarea membranelor ºi de superoxid, radical convertit de cãtre superoxiddismu-
în formarea lizozomilor ºi peroxizomilor.51-53 tazã în peroxid de hidrogen.
β-oxidarea acizilor graºi. Peroxizomii pot realiza -
Lizozomii oxidarea acizilor graºi cuplaþi cu coenzima A, printr-un
Morfologie numãr ºi localizare set de enzime comparabil cu cel din matricea mitocon-
Lizozomii, vezicule electronodense, cu diametrul de 0,2- drialã, dar cu diferenþa cã una dintre enzimele setului
0,5 µm, care prezintã o reacþie histochimicã pozitivã peroxizomal genereazã H2O2.

64
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

Mitocondriile
Morfologie, numãr, localizare. Sunt alungite, cu cristae
lamelare sau tubulare, proiectându-se spre o matrice
mitocondrialã cu densitate relativ micã, conþinând câteva
granule dense. Ultrastructura mitocondriilor hepatice nu
este neobiºnuitã, dar sunt diferenþe regionale izbitoare
ca numãr ºi mãrime. În zona 1 (periportalã) sunt mai
puþine, dar de douã ori mai mari ca cele din zona 3 a
acinului hepatic.
Fiecare hepatocit are sute de mitocondrii distribu-
ite relativ uniform în citoplasmã, reprezentând un
procent important (20%) din volumul citoplasmei.
Fig.34 Cordoane de hepatocite, coloraþie carmin Best. Se
Funcþii ºi componenþã enzimaticã. evidenþiazã glicogenul stocat în citoplasmã, ca granule roºii,
supracolorare hemalaun. Micrografie x 400. Reprodus cu
• Sinteza de ATP necesar activitãþii hepatocitului. permisiune din: L.M. Popescu et al. - Atlas de Histologie,
• Metabolismul aminoacizilor. Conþin enzime ce Editura Medicalã, Bucureºti, 1995.
catalizeazã reacþii de descompunere a aminoacizilor cu
formare de cetoacizi care pot intra în ciclul Krebs ºi, respec- • Lipide. Hepatocitele conþin cantitãþi variabile de
tiv, grupãri amoniu, ce intrã în ciclul ureei. În ciclul ureei lipide sub forma unor picãturi electronodense, fãrã
enzimele mitocondriale colaboreazã cu enzime citosolice. membranã. În ficatul normal sunt relativ puþine, dar cresc
Din categoria enzimelor ce metabolizeazã amino- foarte mult dupã ingestia de alcool sau alte substanþe
acizii fac parte: aspartat-transaminaza (enzimã citoso- hepatotoxice. Acumularea lipidelor începe sub forma a
licã ºi mitocondrialã) ºi alanin-transaminaza (enzimã multiple picãturi mici care apoi se unesc, iar în stãrile
citosolicã); glutamat-dehidrogenaza, enzimã-cheie în toxice severe celula poate fi sufocatã de o singurã
deaminarea aminoacizilor în ficat, ce dezamineazã picãturã lipidicã foarte mare. Încãrcarea hepatocitelor cu
glutamatul cu formare de α-cetoglutarat ºi amoniu (în lipide (steatoza) se produce în zona 1 sau în zona 3, în
matricea mitocondrialã); carbamoilfosfat-sintetaza ºi funcþie de natura agentului hepatotoxic.
ornitincarbamoil-transferaza, care, din ornitinã ºi • Hemosiderinã, formã de depozit a Fe, prezentã
carbamoilfosfat, formeazã (în matricea mitocondrialã) în celula hepaticã ºi în seria roºie sub forma unor
citrulinã, care intrã în ciclul ureei. granule de culoare brun închis.
• Sinteza hemului, pornind de la succinilCoA ºi • Lipofuscinã, granule de pigment de culoare
glicinã, cu formarea acidului δ-aminolevulinic, cu mai brun roºcatã.
multe etape succesive în care enzimele mitocondriale
colaboreazã cu enzimele citosolice (vezi cap.4). Citoscheletul
• Sinteza de colesterol din acetat. În mitocondrii Constã dintr-un strat subplasmalemal (cortex) de
se produc primele etape ale sintezei colesterolului, cu filamente intermediare de citocheratine ºi microfilamente
formare de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA, intermediar subþiri de actinã. Acest strat este prezent pe toatã
utilizat apoi în etapele finale care au loc în REN. suprafaþa internã a membranei, dar este mai gros în
domeniul biliar, unde ajutã motilitatea canaliculului biliar
Incluziuni ºi menþinerea lumenului sãu. Fascicule de filamente
• Glicogen. În secþiunile histologice standard intermediare se extind de la cortex spre interiorul celulei,
(coloraþie HE), multe hepatocite au arii necolorate. Pe spre centrozom ºi spre complexele por ale înveliºului
preparatele colorate cu carmin Best (Fig.34) sau prin nuclear. Microtubulii ajutã la miºcarea veziculelor
reacþia PAS (periodic acid - Schiff) pentru zaharide, secretorii ºi eliberarea lor din celulã.
aceste arii se coloreazã în roºu. Ele conþin glicogen. La
ME glicogenul apare sub forma unor particule cu Membrana celularã
diametrul de 0,1 µm, numite particule α. Acestea sunt Morfologie. Domeniul sinusoidal ºi cel biliar au microvili
agregate ale unor particule mai mici - particule β, cu neregulaþi. Prin existenþa microvililor, care mãresc
diametrul de 20-30 nm. Glicogenul este o formã de suprafaþa de schimb de aproximativ 6 ori, este crescutã
depozitare a glucozei care poate fi utilizatã pentru a eficienþa schimbului între sinusoide ºi hepatocite. În
menþine constantã concentraþia glucozei în sânge. De celelalte domenii membrana celularã este netedã.
multe ori glicogenul se gãseºte asociat cu REN.

65
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig. 35 Canalicul biliar interhepatocitar


M Sãgeþile indicã:
roºie - zonula occludens;
M albastrã - fascia adherens;
neagrã - macula adherens (desmozom);
albã- joncþiune digitiformã;
m - microvili;
M - mitocondrii.
m

Domenii funcþionale deosebite pot fi identificate fosfatazã alcalinã) se gãsesc atât în domeniul sinuso-
prin metode (imuno)citochimice, care identificã receptori idal, cât ºi în domeniile laterale, care se învecineazã cu
sau enzime cu localizare membranarã. cele ale hepatocitelor adiacente. 5’-Nucleotidaza
Receptori. Receptorii pot fi identificaþi prin catalizeazã hidroliza nucleotidelor (de exemplu,
utilizarea de anticorpi antireceptor, marcaþi prin diverse hidrolizeazã adenozin-5’fosfatul) cu eliberarea fosfatului
metode. În domeniul sinusoidal sunt prezenþi receptori din poziþia 5’. Ea este abundentã în membrana
pentru substanþe care sunt internalizate prin endocitozã hepatocitelor, comparativ cu alte celule. Concentraþia
mediatã de receptori, de exemplu sialoglicoproteine, sericã de 5’-nucleotidazã creºte în bolile hepatobiliare,
manozo-6-fosfat. Receptorii sunt cuplaþi la diferite dar nu ºi în cele osoase, de aceea dozarea ei este
sisteme de transducþie a semnalului. De exemplu, folositã în diagnostic, coroboratã cu dozarea fosfatazelor
receptorii pentru glucagon ºi adrenalinã funcþioneazã alcaline serice, care cresc nespecific, atât în bolile
prin stimularea adenilatciclazei, cu formare de AMPc, hepatobiliare cât ºi osoase.
care stimuleazã fosforilaza pentru a scinda glicogenul, Domeniul biliar conþine aminopeptidaze, fosfataze
cu formare de glucozã. ºi trei glicoproteine specifice. Conþine transportori pentru
Enzime. Adenilatciclaza ºi Na+/K+-ATP-aza (o anionii organici complecºi. Nu este încã elucidatã semni-
ficaþia funcþionalã a tuturor proteinelor membranare ale
hepatocitului.
Joncþiuni intercelulare. Membranele hepatocitelor
adiacente prezintã joncþiuni intercelulare de tip occludens,
în jurul canaliculului biliar, joncþiuni de tip adherens
(desmozomi) ºi numeroase joncþiuni communicans (gap),
care realizeazã cuplarea electrotonicã dintre celule
(v. Fig.35).
Excitabilitatea hepatocitelor
Hepatocitele apar ca celule excitabile, cu
automatism funcþional care se manifestã prin oscilaþii
spontane ale Ca2+ intracelular. Totuºi, inervaþia vegetativã
a ficatului joacã un rol important în reglarea imediatã (pe
termen scurt) a metabolismului celular, influenþând
Fig.36 Canalicule biliare interhepatocitare fãrã perete propriu eliberarea de glucozã ºi lactat. Inervaþia nu joacã probabil
printre cordoanele de hepatocite. Metoda enzimaticã pentru un rol determinant în inducþia enzimaticã pe termen lung.
ATP-azã. Micrografie x 400. Reprodus cu permisiune din:
L.M. Popescu et al. - Atlas de Histologie, Editura Medicalã,
Bucureºti, 1995.

66
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

H
V

mb
H
Fig 37 Duct biliar interlobular în spaþiul portal
V - vena portã cu endoteliu (sãgeatã);
H-hepatocite;
mb - membrana bazalã a ductului interlobular. Ductul este
înconjurat de celulele din spaþiul portal: limfocite, fibroblaºti, Fig.38 Duct biliar interlobular uman.
posibil celule ovale. Electronomicrografie x 8000; Preparat ºi foto: Dr. E.
Micrografie x 1000. Coloraþie HE. Mandache, Institutul Naþional de Patologie “V. Babeº”.

3.5. Canaliculele biliare interhepatocitare, originea cu efect citolitic, sã ajungã în sânge sau printre hepato-
sistemului de cãi biliare cite. În apropiere se pot vedea zonulae adherentes. De
asemenea, la o oarecare distanþã, existã desmozomi,
Un canalicul biliar este localizat la mijlocul interfeþei între joncþiuni gap, între hepatocitele adiacente.
celulele hepatice adiacente. Aceste canale minuscule, Canaliculele pot fi evidenþiate prin injectare cu
cu diametrul de 0,5-1,5 µm, formeazã o reþea cuprinsã coloranþi sau mase plastice. Histochimic dau o reacþie
în interiorul cordoanelor (lamelor) de hepatocite, cu pozitivã pentru Na+/K+-ATP-azã, ºi alte fosfataze alca-
ochiuri în care se gãseºte o singurã celulã. Datoritã line (Fig.36). Compoziþia membranei plasmatice hepato-
ramificãrii ºi anastomozei lamelor de celule reþeaua este citare este diferitã la nivelul canaliculului de cea din
continuã pe toatã întinderea unui lobul, iar la unele restul celulei, prin abundenþa de acid sialic, raportul co-
specii se continuã între lobulii învecinaþi. lesterol/fosfolipide mai mare ºi raportul fosfolipide/sfin-
Histologia clasicã descria canaliculele biliare ca gomielinã mai mic, ceea ce îi creºte rezistenþa la acþiu-
având un perete propriu. Microscopia electronicã a nea detergentã a bilei.55,56
relevat însã cã ele nu au perete propriu, ci peretele Fluxul biliar. Prezenþa Na+/K+-ATP-azei sugerea-
canaliculului este o specializare a membranei hepato- zã cã secreþia bilei este un proces activ. Membrana
citelor adiacente, iar lumenul sãu este de fapt o conþine transportori pentru componentele secreþiei
dilatare a spaþiului intercelular. biliare. Direcþia fluxului biliar este de la parenchim spre
Membrana domeniilor laterale ale celulelor spaþiul portal, opusã direcþiei fluxului sanguin.
adiacente este aproximativ planã, membranele în
contact sunt quasi-paralele, iar spaþiul intercelular care
le separã are aproximativ 15 nm. La mijlocul acestei 3.6. Celulele ductelor biliare intrahepatice
interfeþe, membranele, de regulã aparþinând a douã
hepatocite, diverg pentru a forma un spaþiu intercelular Ductele biliare iau naºtere în timpul dezvoltãrii embrio-
mai larg care constituie lumenul unui canalicul biliar, cu nare a ficatului din hepatoblaºtii periportali, care poartã
diametrul de 1-2 µm (v. Fig.35). Câþiva microvili scurþi se denumirea de placã ductalã.
proiecteazã în lumen, iar membrana ce mãrgineºte La adult, ductele biliare rãmân în legãturã cu
canaliculul este consolidatã de o îngroºare a stratului celulele parenchimului hepatic prin anastomozele
cortical de filamente citoscheletale. complexe ale canaliculelor biliare interhepatocitare.
De o parte ºi de alta a canaliculului, membranele Acestea se continuã cu ductule terminale sau colangi-
hepatocitelor formeazã joncþiuni strânse comparabile cu ole, formate în segmentul iniþialdin hepatocite alãturi de
zonulae occludentes. Ele previn ieºirea bilei din cana- celule ductulare (v. Fig.3) pentru ca apoi colangiolele
licul ºi izoleazã canaliculul, pentru a nu permite ca bila, sã fie cãptuºite exclusiv de celule ductulare turtite

67
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

M
Fig. 39 Polul bazal al celulelor ductulare
umane
N- nucleu,
Col M - mitocondrii,
Mb - membranã bazalã,
Col - colagen,
sãgeatã neagrã - falduri ale membranei
Mb Preparat ºi foto: Dr. E. Mandache, Insti-
tutul Naþional de Patologie “V. Babeº”.

Mi

J
Fig. 40 Polul apical al celulelor ductulare
umane
N- nucleu;
M - mitocondrii;
M Mi - microvili sãgeatã neagrã - falduri ºi
interdigitaþii ale membranei laterale;
J - joncþiuni stânse;
Preparat ºi foto: Dr. E. Mandache, Insti-
N tutul Naþional de Patologie “V. Babeº”.

(scuamoase). De aici, bila trece în ducte interlobulare începutul colangiolei, celulele sunt turtite, apoi peretele
mici (marginale) ºi apoi în ducte interlobulare mai mari, se continuã cu celule cuboidale mici, pe mãsurã ce
ºi în ducte mari septale, pânã la ductele mari hepatice, ductulii se apropie de ductele interlobulare, în care se
drept ºi stâng, care se continuã cu ductele extra- varsã. Aceastã regiune de tranziþie a sistemului de ducte
hepatice. Ramificarea ductelor însoþeºte ramificarea se vede clar la MO numai dacã ductulii sunt destinºi,
vaselor.1-3,5 cum se întâmplã în cazul ocluziei unui duct biliar.57
Morfologia ºi histochimia celulelor epiteliale biliare Ductele interlobulare mici constau din celule
se schimbã de la colangiole la ductele mari. ductale cuboidale sau columnare cu citoplasmã puþinã,
Colangiolele(ductule terminale, canale Hering) eozinofilã (Fig.37-40). Citoplasma este rareori PAS-
sunt mãrginite de celule ductulare sau colangiocite, pozitivã, întotdeauna albastru alcian-negativã, ceea ce
turtite, elipsoidale, cu caractere primitive, care amintesc aratã cã nu secretã mucus decât rareori. Membrana
de celulele stem. Secþionate longitudinal, colangiolele celularã prezintã numeroºi microvili în domeniul apical.
apar ca duble coloane de celule alungite, turtite, cu Ductele mari sunt cãptuºite cu celule ductale mari,
citoplasmã puþinã, fãrã reacþii histochimice specifice. La înalt columnare, cu microvili apicali, secretoare de

68
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

mucus, cu citoplasmã PAS-pozitivã, albastru alcian-


pozitivã, cu nucleii mici, situaþi bazal.
La ME se observã cã toate ramurile arborelui
biliar, de la colangiole pânã la ductele mari au, spre
deosebire de hepatocite, o membranã bazalã (v. Fig.39).
Funcþie. Ductulele ºi ductele bilare servesc drept
conducte pentru transportul bilei din spaþiile canaliculare
la duoden. Volumul ºi compoziþia chimicã ale bilei sunt
modificate în trecerea prin arborele biliar. O caracte-
risticã importantã a transportului fluidului ºi electroliþilor
este aceea cã ductulele bilare intrahepatice secretã în
bilã un fluid bogat în bicarbonat, ori de câte ori sunt
stimulate de cãtre secretinã. Totuºi existã diferenþe de
specie în secreþia ductularã indusã hormonal. La
ºobolan, deºi existã receptori pentru secretinã pe Fig.41 Mastocit în spaþiul portal. Coloraþie albastru de
celulele biliare, rãspunsul la secretinã este foarte slab. toluidinã. Micrografie x 600. Colecþia Catedrei de Medicinã
La om, stimularea prin secretinã duce la un rãspuns Celularã ºi Molecularã, UMF “Carol Davila”, Bucureºti.
dependent de dozã, cu dublarea sau triplarea fluxului
biliar bazal, nestimulat, cu creºterea HCO3-. Secretina celule continuu reînnoite, cu originea în celule stem.
se leagã de receptorul sãu ºi prin aceasta duce la Ficatul sãnãtos are o populaþie celularã care se
creºterea intracelularã de AMPc. Mai mulþi transportori reînnoieºte încet, cu hepatocite care trãiesc 200-450 de
de ioni ºi canale ionice au fost identificate în epiteliul zile, eliminate apoi prin apoptozã. Apoptoza este
biliar. Ele sunt prezentate în capitolul “Histofiziologia decelabilã pe secþiunile de ficat prin prezenþa unor
moleculara a ficatului ºi a cãilor biliare”. formaþiuni acidofile, numite corpi Councilman.61 Noi
celule hepatice se formeazã în special în zona peri-
portalã, probabil din celule stem. Aceste hepatocite noi
3.7. Celulele spaþiului portal “curg” foarte încet de-a lungul lamelor de celule hepatice
spre venele hepatice terminale.
Sunt celulele care populeazã þesutul conjunctiv lax din S-a sugerat cã hepatocitele ar deveni mai
spaþiile portale: în majoritate fibroblaºti ºi fibrocite, alãturi diferenþiate funcþional pe mãsurã ce se miºcã spre zona
de limfocite, macrofage, mastocite (Fig.41), rare în perivenoasã, dar aceastã ipotezã pare improbabilã,
ficatul uman normal, dar numeroase în ficatul inflamat deoarece celulele îºi schimbã funcþia ca rãspuns la
sau cirotic unde joacã un rol în favorizarea fibrogenezei: schimbarea micromediului (conform experimentelor de
mononuclearele prin eliberarea de citokine ce perfuzie inversatã, de la vena hepaticã terminalã la
stimuleazã celulele Ito sã sintetizeze matrice extracelu- spaþiul portal).
larã; mastocitele prin activitatea de inhibiþie a proteaze- • Un alt model porneºte de la recunoaºterea
lor care lizeazã componentele matricei extracelu- unanimã a capacitãþii ficatului de a se regenera ca
lare.58,59 rãspuns la pierderea hepatocitelor. Aceasta s-ar realiza
prin declanºarea proliferãrii hepatocitelor “liniºtite”,
aflate în G0, care sunt determinate sã reintre în ciclul
3.8. Celulele progenitoare: celule stem ºi celule ovale celular. Acest model admite prezenþa de celule stem
facultative localizate în sau lângã epiteliul biliar. Reþeaua
Ficatul adult normal nu este unanim considerat ca o biliarã este nu numai un conduct pentru bilã, ci ºi un
ierarhie de celule originare din celula stem, unii fiind în compartiment celular care prolifereazã în condiþii
favoarea, alþii contra acestei teorii. adecvate pentru a da naºtere la hepatocite complet
• Modelul ficatului “curgãtor”60 considerã ficatul diferenþiate ºi la alte tipuri celulare. Celulele “ovale”
ca un sistem de linii celulare cu origine în celulele stem, reprezintã progenitura acestor celule stem ºi funcþio-
de-a lungul cãrora se produce un proces de diferenþiere neazã ca un compartiment de amplificare pentru
lentã, unidirecþionalã, terminalã, permanentã. Doar generarea de noi hepatocite. Acesta este un proces
cinetica acestui proces variazã în starea regenerativã, condiþionat care apare numai când capacitatea de
faþã de starea normalã, “liniºtitã”. Astfel, ficatul normal regenerare a hepatocitelor este depãºitã.62
s-ar comporta asemãnãtor cu intestinul, ca o linie de

69
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Tabelul 3 Markeri pentru celulele ovale.

Citokeratinele 7, 8, 18, 19 (expresie intensã)


Citokeratina 14 (exprimatã de puþine celule)
Vimentina
OV 6, OC 2, OC 3 - antigene citoscheletale D
Gama-glutamil transpeptidaza
CD 34
SCF (stem cell factor) V
c-kit (CD 117) - receptor pentru SCF
Thy-1 (CD 90)
Alfa-fetoproteina

V V
Reproducere cu permisiune din M. Panã, C. Vidulescu,
Celulele stem - cheia regenerãrii ficatului, Medical Update,
5:227-231, 2001 Fig.42 Spaþiu portal. Sãgeata mare indicã o celulã ce exprimã
pe suprafaþã receptorul c-kit (CD 117) pentru SCF (stem cell
¾ Celulele stem factor)
D - duct biliar interlobular.
Compartimentul celulelor stem este presupus a V - vase pline cu hematii au o intensã fluorescenþã nespecificã.
exista pe baza unor dovezi indirecte, de vreme ce Imunofluorescenþã. Anticorpi anti-CD117 marcaþi cu
ficoeritrinã x 400. Secþiune de ficat uman, zonã paratumoralã,
celulele stem sunt greu de identificat cu precizie. bolnav cu hepatocarcinom, operat la Institutul Clinic Fundeni,
În privinþa localizãrii lor, dovezile experimentale Centrul de Chirurgie Generalã ºi Transplant hepatic.
indicã urmãtoarele posibilitãþi:
• celule localizate în stroma spaþiului portal; celulele ce prolifereazã formând expansiuni ale
• celule periductulare, celule mici din jurul ductulelor (colangiolelor) spre parenchim au fost
ductulilor (colangiolelor); numite celule ovale (Farber, 1955). Celulele ova-
• celule ductulare din chiar peretele ductulilor le au suscitat mult interes, deoarece ele
(colangiolelor) ºi al ductelor biliare interlobulare reprezintã celulele-þintã pentru carcinogenii
mici; hepatici. ªobolanii trataþi cu carcinogeni chimici
• celule localizate în orice regiune a epiteliului prezintã o hiperplazie evidentã a ductulelor
arborelui biliar, inclusiv extrahepatic; bilare, formate din celule ovale. Ele au capa-
• printre hepatocitele periportale; citatea de a se diferenþia în celule ce exprimã
• localizare extrahepaticã: celule stem cu toate caracterele morfologice ale hepatocitelor
provenienþa în mãduva osoasã, ce vin la ficat prin mature.
curentul sanguin.63-65 La om, aceste structuri ductulare, formate din
În prezenþa unui stimul natural sau experimental celule epiteliale biliare numite celule ovale
adecvat, aceste celule stem îºi semnaleazã ductulare, au fost numite neoductuli sau neoco-
prezenþa prin apariþia progeniturii lor, reprezenta- langiole, observate în bolile hepatice cronice ºi
tã de celulele ovale, celule neparenchimatoase, cancer.
cu nucleu oval ºi citoplasmã bazofilã, puþin Asocierea proliferãrii celulelor ovale cu regene-
abundentã. Aceste celule se dispun iniþial sub rarea deficientã, la animal ºi la om, a dus la ideea
forma unei arborizaþii de ductuli asemãnãtori cu cã ele reprezintã o populaþie de celule proge-
ductulii terminali Hering, apoi sunt capabile sã se nitoare. Se crede cã celulele ovale preiau sarcina
diferenþieze fie în hepatocite, fie în celule biliare creºterii regenerative dupã pierderea substanþialã
ductale. de celule din ficat, sugerând cã ele sunt progenitura
¾ Celulele ovale unor celulele stem facultative. Celulele ovale
În cazurile de extremã hepatotoxicitate, prolifera- ductulare migreazã în parenchimul periportal. Ele
rea hepatocitelor este restrânsã sau chiar abolitã. exprimã pe membrana celularã sau în citoplasmã o
Când regenerarea hepatocitelor este compromi- combinaþie specificã de markeri moleculari (Tabelul
sã, apar structuri ductulare, în continuarea arbo- 3). Iniþial aceste celule se comportã ca celule biliare
relui biliar, care avanseazã spre parenchim prin autentice, cu expresia filamentelor intermediare
proliferare ºi migrare. (citokeratine) specifice, dar apoi capãtã trãsãturi de
Observate iniþial la animalele de experienþã hepatocit ca sinteza de α-fetoproteinã ºi sinteza de

70
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

HEPATOBLAªTI fãrã HEPATOCITE


HEPATOCITE
contact mezenchimal PRIMITIVE = ?

?
HEPATOBLAªTI
PRIMITIVI

CELULE DUCTALE PRIMITIVE


HEPATOBLAªTI cu CELULE
= CELULE TRANZIÞIONALE
contact mezenchimal ~ DUCTALE
= CELULE OVALE)

HISTOGENEZA
REGENERARE LA ADULT HEPATOCITE DE
HEPATOCITE
TRANZIÞIE

CELULE STEM

?
CELULE TRANZI- CELULE
ÞIONALE (OVALE) DUCTALE

Fig.43 Analogie între histogeneza ºi regenerarea hepatocitelor.

albuminã. Ulterior, aceste ducte dispar rapid ºi sunt ºi vezica biliarã ºi constã din componente endodermale
înlocuite cu hepatocite mici sau chiar celule ºi respectiv mezodermale. Acestea dau naºtere hepato-
intestinale. Proliferarea ºi diferenþierea celulelor blaºtilor ºi respectiv celulelor sinusoidale, perisinusoidale
ovale este probabil influenþatã puternic de ºi celulelor conjunctive din spaþiile portale.
semnalizarea paracrinã de la celulele hepatice Hepatoblaºtii primitivi care înconjoarã mezenchi-
stelate (vezi cap.4). mul portal formeazã un cilindru cu perete dublu, format
Celulele ovale apar ca progenitura unor celule de hepatocite, numit placã ductalã care se remodeleazã
stem pluripotente (facultative) care au potenþialul ºi migreazã în mezenchim pentru a forma ductele biliare
celulelor stem gastro-intestinale. Aceste celule intrahepatice.
stem par sã fie localizate în colangiole sau ductele Hepatoblaºtii exprimã proteinele specifice hepato-
biliare mici intelobulare sau în apropierea lor citare: α-fetoproteina (αFP) ºi albumina, în timp ce
(Fig.42). Astfel, celulele ovale constituie o rezervã migreazã spre stroma portalã, iar în plus încep sã
pentru hepatocite, atunci când regenerarea exprime marker-ul specific pentru ductele bilare, gamma-
hepatocitelor este compromisã.66 În acest context glutamil transpeptidaza (GGT). Iniþial, expresia
se considerã cã ele pot fi vehicule utile pentru filamentelor intermediare este restrânsã la citokeratina 8,
terapia genicã ex vivo. dar în timpul stadiilor ulterioare ale morfogenezei
ductelor, noile celule ductale încep sã exprime
Geneza ºi filiaþia celulelor hepatice citokeratinele biliare caracteristice 7, 8, 18 ºi 19, deºi
Ficatul vertebratelor îºi are originea într-o expansiune a continuã sã exprime trãsãturi de hepatocit pânã la 7-14
peretelui intestinului primitiv, caudal de stomac, pancreas zile dupã naºtere.

71
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

a c

Ht

Fig. 44 Celule hepatice în culturã


a - Culturã primarã de celule hepatice ce conflueazã în
monostrat Ht -Celulã tetraploidã Coloraþie Giemsa x 600
b - Culturã de celule hepatice dupã un pasaj. Se observã o
celulã tetraploidã ºi alta octoploidã Coloraþie Giemsa x 1000
c - Culturã de celule hepatice; N - nuclei mari cu nucleoli
vizibili. Sãgeata aratã grupuri de mitocondrii
Contrast de fazã. x 1000.

În contrast, hepatoblaºtii care nu sunt în contact cu adult ca progenitoare bipotenþiale pentru hepatocite ºi
mezenchimul portal se diferenþiazã în hepatocite ce celulele biliare.
formeazã cordoane, deºi, la rândul lor, continuã sã expri- Celulele ovale reprezintã progenitura celulelor stem
me markerul biliar GGT pânã la naºtere. Citokeratinele activate, concepþie sprijinitã de faptul cã ele exprimã
hepatocitare sunt numai 8 ºi 18. markeri consideraþi caracteristici celulelor stem (Tabelul 3),
Astfel, în ficatul de om ºi de ºobolan, hepatoblaºtii ºi printre care factorul celulelor stem (SCF) ºi receptorul sãu
celulele bilare primitive sunt bipotenþiale pentru hepatocite c-kit (CD117) de asemenea bcl-2 ºi citocheratine.14,67,68
ºi celule biliare, cel puþin pânã la naºtere. Experimental,
destinaþia hepatoblaºtilor fetali poate fi schimbatã in vitro Culturile de celule hepatice
manipulând condiþiile specifice de culturã. Comportamentul celulelor hepatice în culturã (Fig.44) este
Expresia în embriogenezã a genelor specifice intens studiat, deoarece acestea pot constitui modele
ficatului este recapitulatã la adult prin reapariþia ºi prolife- experimentale pentru studii ale metabolismului hepatic,
rarea echivalenþilor celulelor tranziþionale reprezentate de biotransformãrii, mutagenezei ºi pot oferi dovezi
celulele ovale (Fig.43). Celulele ovale sunt progenitura experimentale farmacologice pentru tratamentul insufi-
unor celule stem facultative localizate în arborele biliar. cienþei hepatice ºi a bolilor genetice hepatice prin
În timpul dezvoltãrii embrionare, transcripþia α-FP terapie genicã. Stãpânirea condiþiilor de supravieþiure a
este marker-ul cel mai timpuriu al expresiei genelor hepatocitelor umane ºi condiþionarea lor în culturi
specifice ficatului în anumite celule endodermale determi- deschide perspectiva utilizãrii lor terapeutice prin
nate ºi este urmatã, dupã o zi, de sinteza de albuminã. transplant de celule. Pe de altã parte se sperã
Celulele devin astfel hepatoblaºti. În acest timp are loc construirea de dispozitive cu rolul de ficat artificial, care
formarea cordoanelor hepatice. sã suplineascã funcþiile hepatice la bolnavii cu
Celulele ductelor biliare primitive intrahepatice insuficienþã hepaticã gravã. Un asemenea dispozitiv
exprimã, în plus faþã de aceste proteine hepatocitare, poate folosi celule hepatice încapsulate în mici bile
markeri epiteliali biliari ºi, în consecinþã, au fost numite construite din mase plastice speciale ºi cãptuºite cu
celule tranziþionale, considerate a rãmâne în ficatul colagen modificat.

72
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

Fig.45 Fibre de reticulinã (colagen III) printre cordoanele de Fig.46 Fibre de reticulinã (colagen III) în spaþiul port.
hepatocite ºi în jurul venulei centrolobulare.Impregnare Impregnare argenticã. Micrografie x 200. Colecþia Catedrei
argenticã. Micrografie x 200. Colecþia Catedrei de Medicinã de Medicinã Celularã ºi Molecularã, UMF “Carol Davila”,
Celularã ºi Molecularã, UMF “Carol Davila”, Bucureºti. Bucureºti.

Calitatea hepatocitelor folosite pentru transplant itin sulfat, dermatan sulfat, hialuronat.
este extrem de importantã depinzând de natura þesutului În spaþiile portale ce conþin þesut conjunctiv, este
de origine. Cum orice ficat disponibil este utilizat în cert cã fibroblaºtii produc colagen, glicoproteine ºi prote-
general pentru transplant, sunt folosite ca surse de oglicani, dar ºi în parenchimul hepatic, hepatocitele,
celule segmente de ficat neadecvat pentru transplantare celulele endoteliale, celulele Kupffer, celulele Ito, pot
de organ precum ºi cele rezultate din reducþia grefelor. produce componente ale matricei.
O altã sursã poate fi ficatul fetal. De aceea studiile se Substanþa fundamentalã, cu consistenþa ei obiº-
concentreazã acum ºi pe perfecþionarea crioprezervãrii. nuitã de gel, pare sã lipseascã în spaþiul perisinusoidal.
Plasma, care iese prin fenestraþiile endoteliului sinu-
soidelor are acces direct la suprafaþa hepatocitelor.
4. MATRICEA EXTRACELULARÃ Aceasta faciliteazã schimbul metaboliþilor între sânge ºi
hepatocite. Nu poate fi observatã o membranã bazalã;
Matricea extracelularã a ficatului este formatã din cu toate acestea, în ficatul normal pot fi detectaþi, în
• colagen: predominã tipurile I, III, IV; spaþiul perisinusoidal, toþi constituenþii majori ai unei
• glicoproteine: predominã fibronectina ºi laminina; membrane bazale, care însã nu au o aparenþã
• proteoglicani: predominã heparan sulfat, condro- morfologicã: colagen IV, lamininã, heparan sulfat ºi

Fig. 47 Colagen în spaþiul Disse.


Electronomicrografie x 50000.
Colecþia Catedrei de Medicinã Celularã
ºi Molecularã, UMF “Carol Davila”,
Bucureºti.

73
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

fibronectinã. Matricea din spaþiul Disse influenþeazã β-factorul de creºtere transformant (TGF-β) stimuleazã
funcþia hepatocitelor, afectând expresia genelor speci- fibrilogeneza de cãtre celulele Ito. TGF-β secretat de
fice, ca cea pentru albuminã, ºi de asemenea, numãrul celulele hematopoietice poate regla fibrilogeneza la mai
ºi porozitatea fenestraþiilor sinusoidelor. Poate fi impor- multe nivele: prin creºterea producþiei de ARNm pentru
tantã în regenerarea hepaticã. colagen ºi fibronectinã; prin producþia de inhibitor de
În acest spaþiu existã fascicule subþiri de colagen, colagenazã; prin chimiotaxia monocitelor ºi fibroblaºtilor.
ce formeazã o reþea laxã, corespunzând reþelei argirofile În fibroza hepaticã, celulele Ito prolifereazã ºi se
de fibre reticulare sau de reticulinã (colagen III) din jurul acumuleazã în exces matrice extracelularã. Când ficatul
sinusoidelor, demonstrabilã la MO prin impregnare se regenereazã, celulele Ito se transformã în miofibro-
argenticã (Fig.45,46) ºi vizibilã pe preparatele de TEM blaºti ºi îºi modificã secreþia de colagen de la tipurile III,
(Fig.47). IV, la tipul I, prezent în majoritatea formelor de cirozã.
Aranjamentul tridimensional al fibrelor de colagen Fibroza poate fi nu numai rezultatul fibrilogenezei
intralobulare se observã bine la SEM pe un preparat din active ci ºi al alterãrii mecanismului de degradare a
care au fost îndepãrtate celulele hepatice prin macerare colagenului normal sau anormal. În aceastã privinþã,
în baze tari. Se vãd fascicule de fibrile de colagen de celulele endoteliale, celulele Ito, ºi celulele Kupffer au
60nm în þesutul conjunctiv al spaþiilor portale, conti- roluri importante în clearance-ul colagenului tip I, proteo-
nuându-se cu o reþea de fascicule fine de fibrile ce glicanilor ºi al colagenului denaturat. Schimbarea în
înconjoarã sinusoidele. Reþelele de fibrile ce înconjoarã activitãþile acestor celule poate modifica extensia
sinusoidele adiacente sunt interconectate prin fascicule fibrozei.
mai groase de colagen care traverseazã cordoanele de Astfel, sinteza crescutã ºi/sau degradarea scãzu-
hepatocite, trecând printre celule. Fibrilele de colagen tã a colagenului duc la depunerea excesivã a acestuia,
din spaþiile portale au acelaºi diametru cu cele din jurul care afecteazã funcþia hepaticã. Proliferarea excesivã a
sinusoidelor. De aceea nu mai are rost perpetuarea ideii elementelor matriciale, în special a colagenului, împiedi-
tradiþionale de deosebire între “fibrele reticulare” ºi cã curgerea sângelui ºi a bilei ºi interferã cu regenerarea
fibrele de colagen, acum fiind clar cã “reticulina” din celulelor hepatice:
fibrele reticulare este de fapt unul dintre tipurile de • fibroza pericelularã afecteazã hrãnirea celulelor
colagen ºi anume colagen III.69 cu producerea de atrofie hepatocelularã.
Datã fiind raritatea fibroblaºtilor tipici în spaþiul • fibroza spaþiului Disse împiedicã trecerea
Disse, originea reþelei de colagen din lobulii hepatici este substanþelor din sânge în celule.
un subiect de disputã. Existã dovezi cã sunt implicate • fibroza în jurul spaþiilor portale ºi a venulelor he-
celulele Ito (depozitare de lipide), care în anumite patice obstrucþioneazã fluxul sanguin prin ficat.
condiþii vireazã spre fenotipul de fibroblast. Celulele Rezistenþa venoasã în ficat creºte de la ramurile
endoteliale au fost ºi ele incriminate, dar ºi celulele venei porte la sinusoide ºi în final la venele
hepatice, ºtiindu-se cã, în culturã, secretã mici cantitãþi hepatice.
de colagen. Cu toate acestea, nu se ºtie care este celula Toate cele 3 moduri pot fi implicate.
responsabilã, în condiþii normale, de majoritatea produc- Benzile fibroase care leagã tracturile portale cu
þiei colagenului. venulele centrale favorizeazã apariþia de canale anas-
Controlul fibrilogenezei, puþin cunoscut, pare sã tomotice: sângele arterial ocoleºte hepatocitele normale
implice interacþiuni celulare între celulele sinusoidale ºi ºi se varsã direct în venele hepatice eferente, ceea ce
perisinusoidale. altereazã ºi mai mult funcþia hepatocelularã ºi duce la
necrozã. Tipul de proces implicat, localizarea ºi extin-
Colagenul derea lui determinã importanþa disfuncþiei hepatice.70
Celulele Kupffer secretã un factor (necaracterizat) care Problema este importantã, datoritã implicaþiilor pe
poate stimula celulele Ito sã producã colagen. Radicalii care le are în stãrile patologice, în care fibroza este un
liberi de 02 eliberaþi de celulele Kupffer activate ºi de alte element redutabil. De exemplu, la alcoolici, se produce
macrofage au un efect similar. Creºterea fibroblaºtilor colagenizarea spaþiului Disse, formarea unei lamine
este favorizatã de factori eliberaþi de celula Kupffer de bazale sub endoteliul sinusoidelor ºi scãderea numãrului
exemplu interleukina I (IL-I), factorul necrozei tumorale fenestrelor. Aceste procese sunt maximale în zona 3.
(TNF-α), ºi factorul de creºtere derivat din plachete
(PDGF). Leukotrienele secretate de macrofage atrag Acidul hialuronic
prin chimiotactism celule inflamatorii ce secretã factori Acidul hialuronic (HYA) este un polizaharid ramificat, cu
promotori ai fibrozei. Vitamina A în doze mari, ca ºi greutate molecularã (GM) mare, rãspândit în þesutul

74
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

conjunctiv. Este produs mai ales de celulele mezen- traverseazã musculara duodenului, apoi au un traiect
chimale, intrã în circulaþie prin limfã, ºi este reciclat de oblic prin submucoasa acestuia unde în final se unesc
cãtre celulele endoteliale ale sinusoidelor hepatice, care formând ampula hepato-pancreaticã (Vater) care se
posedã un receptor de mare afinitate pentru HYA. În deschide în lumenul duodenului, în vârful unei mici
ficatul adult, HYA este sintetizat de celulele hepatice papile.74-76
stelate (Ito). Structura histologicã. Ductele au un epiteliu
Endotoxinemia ºi/sau septicemia cresc producþia simplu columnar. La om, dupã colecistectomie, ºi la
HYA de cãtre un numãr crescut de celule stelate, prin animalele care nu au vezicã biliarã, ca ºobolanul,
activare celulelor stelate, cu creºterea producþiei de HYA epiteliul coledocului poate suplini în micã mãsurã funcþia
ºi prin activarea celulelor reticulo-endoteliale ale ficatu- de concentrare a bilei. Uneori au în epiteliul lor grupuri
lui, cu producerea de mediatori ce cauzeazã proliferarea de celule secretoare de mucus.
celulelor stelate ºi sinteza crescutã de HYA. Sunt învelite de un þesut conjunctiv dens, acoperit
HYA din ser se poate mãsura prin RIA de mezoteliul peritoneal.
(“radioimmunoassay”). Semiviaþa lui în ser este de doar În peretele duodenului, ductul biliar ºi cel pancre-
2-5 min., cu o concentraþie de 20-40 µg/l la 30-40 de ani, atic sunt înconjurate de o bandã de muºchi neted,
cu o limitã superioarã de 100 µg/l la 60-70 de ani, la numitã sfincterul Oddi. Acest complex de muºchi constã
indivizii normali. din patru pãrþi:
HYA aparþine unui grup de substanþe, glicozami- • o bandã circularã de muºchi neted - sphincter
noglicani acizi, componentã majorã, alãturi de colagen, choledochus - în jurul porþiunii terminale a ductului
a matricei extracelulare. biliar;
Glicozaminoglicanii acizi, inclusiv HYA, cresc în • un sphincter pancreaticus, în jurul ductului
ficat în cirozã, proporþional cu conþinutul în colagen. pancreatic;
Celulele stelate Ito sunt, probabil, responsabile ºi de • fascicule longitudinale de muºchi neted -
formarea de colagen. Colagenizarea spaþiului Disse fasciculus longitudinalis - în spaþiul dintre ducte;
duce la modificarea sinusoidelor hepatice, cu pierderea fasciculele longitudinale scurteazã porþiunea
fenestrelor ºi formarea unei membrane bazale. Acest intramuralã a ductelor ºi probabil faciliteazã
fenomen de “capilarizare” a sinusoidelor e însoþit de scurgerea bilei în duoden.
producþia crescutã de HYA ºi de eliberarea lui în sânge, • o reþea de fibre musculare în jurul ampulei -
ca ºi de un clearance redus al HYA aflat în circulaþie. De sphincter ampullae.77
aceea concentraþia sericã a HYA creºte la 200µg/l, iar În mod normal, contracþia sfincterului coledocului
concentraþia 300µg/l indicã ciroza, mai ales ciroza biliarã opreºte curgerea bilei. Sfincterul are un tonus bazal de
primarã, hepatita cronicã ºi boala hepaticã alcoolicã. 10 mmHg ºi o activitate fazicã independentã de
Concentraþia crescutã de HYA poate apãrea ºi în artrita contracþia muºchiului neted duodenal. Rãspunde la
reumatoidã, osteoartritã, sclerodermie, unde producþia doze foarte mici de hormoni enteroendocrini ºi la
crescutã are loc în sinoviala inflamatã.71-73 anticolinergice.
Gradul de dezvoltare al acestor componente ale
sfincterului Oddi diferã între indivizi. Când sfincterul
5. CÃILE BILIARE EXTRAHEPATICE ampulei este prea bine dezvoltat, contracþia sa poate
avea nedoritul efect de reflux biliar în ductul pancreatic,
ducând în timp la pancreatitã.
5.1. Ductele biliare extrahepatice Ductul cistic (al vezicii biliare) are o mucoasã
plicaturatã, cu falduri spiralate, numite valvele lui
Porþiunea extrahepaticã a sistemului de ducte conduce Heister. Ductul cistic are o lungime de 3-4 cm între gâtul
bila de la ficat la vezica biliarã ºi apoi în duoden. vezicii ºi vãrsarea sa în ductul hepatic comun.
Ductele hepatice drept ºi stâng, dreneazã bila din
lobii corespunzãtori ai ficatului.
Ductul hepatic comun (ductus choledochus) este 5.2. Vezica biliarã
format prin unirea acestora. La 3 cm de la originea sa
ductul hepatic comun primeºte afluenþa ductului cistic, Generalitãþi. Vezica biliarã este un organ cavitar, în formã
apoi se continuã, în jos, pânã la vãrsarea sa în duoden, de parã, ce ocupã o adânciturã de pe suprafaþa inferioarã
pe o lungime de încã 7 cm, prin spatele capului pancre- a ficatului. Constã din corp, fund ºi un gât care se
asului, apropiindu-se de ductul pancreatic. Ambele ducte continuã cu canalul cistic. Are dimensiunile 10/4 cm ºi o

75
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

CANAL DUCTE HEPATICE EPITELIUL VEZICII BILIARE


CISTIC

COLEDOC
VEZICA BILIARÃ

MUCOASA

CORION

MUSCULARA

VENE
ARTERE NERVI

ADVENTIÞIA

ÞESUT CONJUNCTIV

a SCHEMÃ

MUCOASA

MUSCULARA

ADVENTIÞIA
b MICROGRAFIE

Fig.48 STRUCTURA HISTOLOGICÃ A PERETELUI VEZICII BILIARE. Coloraþie tricromã Masson.

76
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

COMPLEXE Na+ H20 Cl -


JONCÞIONALE APICALE
Lumen vezical

Lumen vezicular

MEMBRANA BAZALÃ

CAPILAR FENESTRAT FIBROBLAªTI


Þesut conjunctiv lax

SPAÞII INTERCELULARE LATERO-BAZALE a b


Fig.49 Mucoasa vezicii biliare. Epiteliu simplu cilindric cu platou striat (microvili) din vezica biliarã.
a. Schemã dupã ME x 1800: sãgeþile roºii indicã direcþia de transport al apei ºi ionilor de cãtre celulele epiteliale biliare;
b. micrografie x 600, coloraþie HE.

capacitate de 40-70 ml. Poate varia ca formã de la un Este îngust în inactivitate, destins atunci când bila se
individ la altul ºi este adesea sediul unor procese pato- concentreazã prin resorbþia apei ce traverseazã
logice care îi afecteazã capacitatea ºi grosimea peretelui. epiteliul.78-80
Structura histologicã (Fig.48). Suprafaþa vezicii • Lamina propria are fibre de colagen ºi fibre elas-
biliare este acoperitã cu mezoteliul seroasei peritoneale, tice care asigurã flexibilitatea peretelui ºi acomo-
cu excepþia feþei sale hepatice. Peretele are un strat darea la schimbãrile de volum. Conþine capilare
exterior de þesut conjunctiv ºi o muscularã formatã din fenestrate ºi mici venule. Nu are vase limfatice.
muºchi neted, cãptuºite de o mucoasã compusã din Spre gâtul vezicii se aflã glande tubuloalveolare
epiteliu ºi lamina propria foarte vascularizatã. simple care se întind din lamina propria pânã în
Mucoasa este plicaturatã în falduri ramificate care muscularã. Epiteliul lor este cuboidal, cu o regiune
delimiteazã cripte. Faldurile mucoasei sunt înalte ºi mai apicalã necoloratã, datoritã acumulãrii de vezicule
apropiate în vezica contractatã, dar sunt scurte ºi mai de secreþie ce conþin o formã specialã de mucus.
depãrtate în vezica destinsã. Aceste diferenþe se vãd Nucleul este turtit, situat la bazã.
foarte bine la SEM. În aceastã regiune se pot afla invaginãri profunde
• Epiteliul (Fig.49) are un singur rând de celule înalte, ale mucoasei (greºit interpretate ca fiind glande).
columnare, cu nuclei ovali ºi citoplasmã slab Acestea se întind pânã la lamina propria ºi
eozinofilã, cu platou striat (la ME microvili mai scurþi muscularã. Se numesc sinusurile Rokitansky -
decât în intestinul subþire, cu glicocalix la vârfurile Aschoff ºi pot favoriza evaginarea patologicã a
lor). Marginile laterale ale celulelor sunt drepte în mucoasei printre fasciculele de muºchi neted din
porþiunea apicalã, dar pot fi plicaturate ºi interdigitate muscularã.
în porþiunea latero-bazalã. În interiorul faldurilor din Musculara peretelui vezical este formatã din fibre
aceastã zonã se aflã ºiruri de mitocondrii. ATP-aza musculare netede aºezate neregulat în fascicule longi-
de Na+/K+ este localizatã în membrana plasmaticã tudinale, oblice ºi transversale. Spaþiile dintre fascicule
lateralã. Spaþiul intercelular în jumãtatea apicalã este sunt ocupate de fibre elastice ºi de colagen ºi rar
de 15-20 nm ºi e închis spre lumen de zonula fibroblaºti.
occludens. Lãrgimea spaþiului intercelular în partea Þesutul conjunctiv extern este dens, bogat în
latero-bazalã depinde de starea funcþionalã a vezicii. colagen ºi elastinã, cu fibroblaºti, macrofage ºi uneori

77
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

grupuri de celule adipoase. Vasele sanguine, nervii, 8. Kiernan F, The anatomy and physiology of the liver,
limfaticele vin prin acest strat ºi trimit ramuri mici spre Philosophical Transactions of the Royal Society, London, 123:711-770,
1833.
muscularã ºi mucoasã.
9. Vonnahme FJ, A scanning electron microscopic study of the
Destul de frecvent, pe suprafaþa hepaticã a ve- liver of the monkey Macacca speciosa. II. Intra- and extrahepatic biliary
zicii, lângã gâtul ei, se gãsesc în þesutul conjunctiv ducte system, Cell Tissue Research, 215:207-214, 1981.
relativ lungi, care nu au deschidere în lumen. Unele pot 10. Mc Cuskey RS, The hepatic microvascular system, In Arias IM,
fi în conexiune cu ductele biliare. Se numesc ductele Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, Schafritz DA, eds. The
Luschka. Au fost interpretate ca ducte biliare aberante, liver. Biology and pathobiology. New York, Raven Press, 1994,
1089-1106.
formate în viaþa embrionarã ºi persistând la adult.
11. Brauer RW, Liver circulation and function, Physiological
reviews, 43:115-213, 1963.
12. Lautt WW, Hepatic vasculature: a conceptual review,
5.3. Vasele, limfaticele ºi nervii vezicii biliare Gastroenterology, 73:1163-1169, 1977.
13. Schaffner F, Popper H, Capillarization of hepatic sinusoids in
Vezica biliarã este vascularizatã de artera cisticã. man, Gastroenterology, 44:239-242, 1963.
14. Disse J, Uber die Lymphbahnen der Saugetierleber, Archive
Sângele venos este colectat de vene care se varsã în
Mikroscopie Anatomie, 36:203, 1890.
majoritate în vene mici hepatice, numai câteva se varsã 15. Mall FP, A study of the structural unit of the liver, American
în ramura cisticã a venei porte. Journal of Anatomy, 5:227, 1906.
Existã o bogãþie de limfatice, desfãºurate în douã 16. Trutmann M, Sasse D, The lymphatics of the liver, Anatomy
plexuri, în lamina propria ºi în þesutul conjunctiv extern. and Embryology, 190:201-209, 1994.
Ultimul primeºte limfatice de la ficat, permiþând o cale ce 17. Dumont AE, Mulholland JH, Flow rate and composition of
thoracic duct lymph in patients with cirrhosis, New England Journal of
explicã colecistita asociatã adesea cu hepatita. Aceste
Medicine, 263:471-474, 1960.
plexuri limfatice dreneazã în limfatice mai mari care trec 18. Comparini L, Lymph vessels of the liver in man, Microscopic
în ganglionii limfatici de la gâtul vezicii.16 De la aceºtia, morphology and histotopography, Angiologica, 6:262-274, 1969.
limfa eferentã curge prin limfatice care însoþesc ductul 19. Jayle GE, Les nerfs du foie, etude anatomique et histologique,
cistic ºi ductul hepatic comun ºi, dupã ce traverseazã o Nutrition, 7:57, 1937.
serie de ganglioni limfatici de lângã duoden, se varsã în 20. Mallet-Guy P, et al, Etude experimentale de la neurectomie
periartere hepatique. I. Effets de la resection du “pedicule nerveux
cisterna chyli.
anterieure” sur le foie normale, Lyon Chir, 51:45, 1956.
Nervii vezicii biliare sunt ramuri din simpaticul 21. Bioulac –Sage P, Lafon ME, Saric J, et al, Nerves and
splanhnic ºi nervul vag. Studiile privind efectul stimulãrii perisinusoidal cells in human liver, Journal of Hepatology, 10:105,
acestor nervi sunt contradictorii, probabil cã fiecare are 1990.
fibre atât excitatorii cât ºi inhibitorii. Existã ºi fibre 22. Rappaport AM, The structural and functional unit in the human
nervoase senzitive, cãci supradistensia vezicii sau liver (liver acinus), Anatomical Record, 130:673-687, 1958.
23. Rappaport AM, The microcirculatory acinar concept of normal
spasmul tractului biliar extrahepatic poate iniþia tulburãri
and pathological hepatic structure, Beitragen Pathologie, 157:215,
reflexe ale intestinului.81 1976.
24. Gebhart R, Metabolic zonation of the liver: regulation and
implications for liver function, Pharmacology and Therapeutics,
BIBLIOGRAFIE 53:275-354, 1992.
25. Riede UN, Lobinger A, Grunholz D, et al. Influence of autolysis
1. Arias IM, Boyer JL, Chisari F.V., et al. eds. The liver. Biology on the quantitative cytoarchitecture of rat hepatocytes. (An
and pathobiology. Fourth edition. Lippincott Williams and Wilkins, ultrastructural morphometric study) Beitragen Pathologie 157:391-411,
Philadelphia, 2001. 1976.
2. Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, et al. eds. The liver. Biology and 26. Wisse E, An electron microscopic study of the fenestrated
pathobiology. Raven Press, New York, 1994. endothelial lining of rat liver sinusoids, Journal of Ultrastructural
3. Motta PM, ed. Biopathology of the liver, an ultrastructural Research, 31:125-150, 1970.
approach, Dordrecht, Kluver, 1988. 27. Fraser R, Dobbs BR, Rogers GWT, Lipoproteins and the liver
4. Melinkoff SM, Some meanings of the liver, Gastroenterology, sieve: the role of fenestrated sinusoidal endothelium in lipoprotein
76:636-638, 1979. metabolism, atherosclerosis and cirrhosis, Hepatology, 21:863, 1995.
5. Finlayson NDC, The liver: anatomy, physiology, liver biopsy 28. Balabaud C, Boulard A, Quinton A, et al., Light and
and congenital disorders, In: Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, transmission electron microscopy of sinusoids in human liver In:
Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Bioulac-Sage P, Balabaud C, eds, Sinusoids in human liver:health and
Churchill Livingstone, New York, 1997, 707-733. disease, Rijswijk: Kupffer Cell Foundation, 1988, 87-110.
6. Hess FA, Weibel ER, Preisig R. Morphometry of dog liver: 29. Burt AD, Le Bail B, Balabaud C, Bioulac-Sage P, Morphologic
normal base-line data, Virchows Arch B Cell Pathol. 12:303-317, 1973. investigation of sinusoidal cells, Seminars in liver disease, 13:21-38,
7. Walker RM, Francis Glisson and his capsule, Annals of the 1993.
Royal College of Surgeons of England, 38:71-91, 1966. 30. Wisse E, An electron microscopic study of the fenestrated

78
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 3

endothelial lining of rat liver sinusoids, Journal of Ultrastructural 51. Claude A, Growth and differentiation of cytoplasmic
Research, 31:125-150, 1970. membranes in the course of lipoprotein granule synthesis in the
31. Jones EA, Hepatic sinusoidal cells: new insights and hepatic cell, Journal of Cell Biology, 47:745, 1970.
controversies, Hepatology, 3:259-266, 1983. 52. Jones AL, Schmucker DL, Mooney JS, et al., Alterations in
32. Deaciuc IV, Spitzer JJ Hepatic sinusoidal endothelial cell in hepatic pericanalicular cytoplasm during enhanced bile secretory
alcoholemia and endotoxemia, Alcohol Clin Exp Res. 20:607-614, activity, Laboratory Investigation, 40:512, 1979.
1996. 53. Jones AL, Schmucker DL, Renston LH, et al., The architecture
33. Eriksson S, Fraser JRE, Laurent TC, et al., Endothelial cells of bile secretion: A morphological perspective of physiology, Digestive
are the site of uptake and degradation of hyaluronic acid in the liver, Diseases and Sciences, 25:609, 1980.
Experimental Cell Research, 144:223-238, 1983. 54. Phillips MJ, Oshio C, Miyairi M, et al., What is actin doing in the
34. Deaciuc IV, Bagby GJ, Niesman MR et al, Modulation of liver cell? Hepatology, 3:433-436, 1983.
hepatic sinusoidal endothelial cell function by Kupffer cells: an 55. Jones AL, Renston R, Schmucker DL, et al., A morphologic
example of intercellular communication in the liver, Hepatology, evaluation of the pericanalicular cytoplasm in the rat hepatocyte
19:464, 1994. demonstrating possible components of the bile secretory apparatus. In
35. Kuiper J, Brouwer A, Knook DL, et al., Kupffer and sinusoidal Preiseg R, Bircher J, eds., The Liver – Quantitative aspects of structure
endothelial cells, In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, and function, Aulendorf, Editio Cantor, 1979, 63.
Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. 56. Jones AL, Burwen SJ, Pathways and functions of biliary
New York, Raven Press, 1994, 791-818. protein secretion, In Forte JG ed, handbook of physiology, The
36. Ito T, Shibasaki S, Electron microscopic study on the hepatic gastrointestinal system III, Bethesda, MD, American Physiological
sinusoidal wall and fat- storing cells in normal human liver Archives of Society, 1989, 663.
Histology and Cytology, 29:137-192, 1968. 57. Alpini G, McGill JM, Larusso NF, The pathobiology of biliary
37. Ahern M, Halliday J et al, Hepatic stellate cell nomenclature, epithelia.Hepatology, 35:1256-1268, 2002.
Hepatology, 23:193, 1996. 58. Armbrust T, Batusic D, Ringe B, et al., Mast cells distribution in
38. Geerts A, De Bleser P, Hautekeete ML, et al., Fat storing (Ito) human liver disease and experimental rat liver fibrosis. Indications for
cell biology, In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, mast cell participation in development of liver fibrosis, Journal of
Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Hepatology, 26:1042-1054, 1997.
Raven Press, 1994, 819-838. 59. Roberts IS, Brenchley PE, Mast cells: the forgotten cells of
39. Wake K., Sternzellen in the liver: perisinusoidal cells with renal fibrosis, Journal of Clinical Pathology, 53:858-862, 2000.
special reference to storage of vitamin A, American Journal of 60. Zajicek G, Oren R, Weinreb M Jr., The streaming liver, Liver,
Anatomy, 132:429-461, 1971. 5:293-300, 1985.
40. Pinzani M, Hepatic stellate (Ito) cells: expanding role for a liver 61. Valente M, Calabrese F, Liver and apoptosis, Ital J
specific pericyte, Journal of Hepatology, 22:700-706, 1995. Gastroenterol Hepatol. 31:73-77, 1999.
41. Wisse E. et al On the tumoricide function of the pit cells the NK 62. Brill S., Holst P., Sigal S., et al., Hepatic progenitor populations
cells of the liver, In: Vidal Vanaclocha F ed, functional heterogeneity of in embryonic, neonatal and adult liver, P.S.E.M.B., 204:261-269, 1993.
the liver tissue, Austin:Medical Intelligence Unit, RG Landes Co., 1996, 63. Sell S., Heterogeneity and plasticity of hepatocyte lineage
207-235. cells, Hepatology, 33:738-750, 2001.
42. Bioulac-Sage P, Kuiper J, VanBerkel TJC, et al., Lymphocyte 64. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene, K.D., et al., Bone
and macrophage populations in the liver, Hepato-Gastroenterology, marrow as a potential source of hepatic oval cells, Science,
43:4-14, 1996. 284:1168-1170, 1999.
43. Bouwens L, Wisse ER, Pit cells in the liver, Liver 12:3, 1992 65. Theise N.D., Nimmakayalu M., Gardner R, et al., Liver from
44. Medlock ES, Haar JL, The liver hemopoietic environment: I. bone marrow in humans, Hepatology 32:11-16, 2000.
Developing hepatocytes and their role in fetal hemopoiesis, Anat Rec. 66. Alison M., Liver stem cells: a two compartment system, Curr.
207:31-41,1983. Op. Cell Biol., 10:710-715, 1998.
45. Yong KL, Fahey A, Pahal G, et al., Fetal haemopoietic cells 67. Schmidt C, Bladt F, Goedecke S, et al., Scatter
display enhanced migration across endothelium, Br J Haematol. factor/hepatocyte growth factor is essential for liver development,
116:392-400, 2002. Nature, 373:699-702, 1995.
46. Gumucio JJ, Bilir BM, Moseley RH, et al., The biology of the 68. Sigal SH, Brill S, Fiorino AS, et al., The liver as a stem cell and
liver cell plate, In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter lineage system, American Journal of Physiology (Gastrointest. Liver
D, Schafritz DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Physiol. 26):G139-G148, 1992.
Raven Press, 1994, 1143-1163. 69. Rojkind M and Greenwl P, The extracellular matrix of the liver
47. Jones AL, Anatomy of the normal liver, In: Zakim D and Boyer In Arias IM, Jakoby VB, Boyer JL, Fausto N, Schachter D, Schafritz
TD, eds, Hepatology, Philadelphia, WB Saunders Co, 1982, 17-21. DA, eds. The liver. Biology and pathobiology. New York, Raven Press,
48. Loud AV, A quantitative stereological description of the 1994, 843-868.
ultrastructure of normal rat liver parenchymal cells, Journal of Cell 70. Martinez-Heranadez A, Delgado FM, Amenta PS, The
Biology, 37:27, 1968. extracellular matrix in hepatic regeneration: localization of collagen
49. Schmucker DL, Hepatocyte fine structure during maturation types I, III, IV, laminin, and fibronectin, Laboratory Investigation,
and senescence, Journal of Electron Microscopy techniques, 14:106, 64:157-166, 1991.
1990. 71. Murata K, Ochiai I, Akashio K, Polydispersity of acidic
50. Gumucio JJ, Hepatocyte heterogeneity: the coming of age glycosaminoglycan components in human liver and the changes at
from the description of a biological curiosity to a partial understanding different stages in liver cirrhosis, Gastroenterology, 89:1248-1257,
of its physiological meaning and regulation, Hepatology, 9:154, 1989. 1985.

79
3 Laurenþiu M. POPESCU, Cristina VIDULESCU - HISTOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

72. Johnson SJ, Extracellular matrix proteins and hepatic fibrosis,


Hepato-Gastroenterology, 43:44-55, 1996.
73. Bissell DM, Choun MO, The role of extracellular matrix in
normal liver, Scandinavian Journal of Gastroenterology,
23(suppl.151):1, 1988.
74. Niederau C, Sonnenberg A, Mueller J, Comparison of the
extrahepatic bile duct size measured by ultrasound and by different
radiographic methods, Gastroenterology, 87:615, 1984.
75. Northover JMA, Terblanche J, A new look at the arterial supply
of the bile duct in man and its surgical implications, British Journal of
Surgery, 66:379, 1979.
76. Boyden EA, The sphincter of Oddi, Surgery, 1:25, 1937.
77. Elias H, Petty D, Gross anatomy of blood vessels and ducts
within the human liver, American Journal of Anatomy, 90:59, 1952.
78. Govil H, Reddy V, Kluskens L, et al., Brush cytology of the
biliary tract: Retrospective study of 278 cases with histopathologic
correlation, Diagn Cytopathol. 26:273-277, 2002.
79. Onori P, Franchitto A, Alvaro D, et al., Immunohistochemical
features of bile duct epithelial cells in normal and experimental liver
conditions, Ital J Anat Embryol.,106(Suppl 1):371-378, 2001.
80. Jezequel AM, Benedetti A, Marucci L, et al., Morphological
features and modulation of the intrahepatic biliary epithelium.
Ital J Anat Embryol.106( Suppl 1):363-369, 2001.
81. Shaffer EA, Review article: control of gall-bladder motor
function, Aliment Pharmacol Ther. 14 Suppl 2:2-8, 2000.

80
CAPITOLUL
Cap.4 HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI ªI A CÃILOR BILIARE
4
Cristina VIDULESCU, Laurenþiu Mircea POPESCU

HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI


ªI A CÃILOR BILIARE
Cristina VIDULESCU, Laurenþiu M. POPESCU

1. FUNCÞIA VASCULARÃ: CIRCULAÞIA ÎN FICAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83


2. FUNCÞIA METABOLICÃ, HOMEOSTAZICÃ ªI SECRETORIE:
PRELUAREA, PRELUCRAREA, STOCAREA ªI ELIBERAREA MOLECULELOR . . . . . . .83
2.1. Mecanisme generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83
2.1.1. Utilizarea ATP-ului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85
2.1.2. Inducþia enzimelor hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85
2.2. Glucidele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85
2.2.1. Transportul monozaharidelor în sânge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85
2.2.2. Prelucrarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87
2.2.3. Menþinerea constantã a glicemiei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88
2.2.4. Zonarea metabolismului glucidic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89
2.2.5. Variaþii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89
2.3. Lipidele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89
2.3.1. Transportul lipidelor în plasma sanguinã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89
2.3.2. Clasificarea lipoproteinelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90
2.3.3. Formarea lipoproteinelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91
2.3.4. Preluarea lipidelor plasmatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91
2.3.5. Prelucrarea lipidelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
2.3.6. Eliberarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93
2.3.7. Transportul lipidelor la þesuturi; transportul invers de colesterol . . . . . . . . . . . .93
2.3.8. Variaþii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93
2.4. Proteinele ºi aminoacizii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94
2.4.1. Transportul aminoacizilor în sânge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94
2.4.2. Preluarea aminoacizilor de cãtre ficat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94
2.4.3. Prelucrarea aminoacizilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94
2.4.4. Sinteza proteinelor hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98
2.5. Funcþia hepaticã endocrinã: sinteza ºi secreþia proteinelor plasmatice . . . . . . . . . . .98
2.6. Vitaminele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100
2.7. Microelementele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100
2.7.1. Fe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100
2.7.2. Zn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101
2.7.3. Cu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101
2.7.4. Variaþii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102
2.8. Hemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
2.8.1. Transportul hemului în plasmã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
2.8.2. Sinteza hemului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
2.8.3. Rolul hemului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
2.8.4. Metabolismul hemului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
2.9. Funcþia hepaticã exocrinã: sinteza ºi secreþia de bilã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
2.10. Acizii biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104
2.10.1. Sinteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104
2.10.2. Circulaþia enterohepaticã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104
2.10.3. Transportul în sânge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105
2.10.4. Preluarea ºi eliberarea de cãtre hepatocit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105
2.10.5. Formarea bilei ºi fluxul biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107
2.10.5.1.Fluxul biliar dependent de acizii biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107
2.10.5.2.Fluxul biliar independent de acizii biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108
2.10.5.3.Reglarea fluxului biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108
2.11. Funcþia hepaticã de detoxifiere ºi excreþie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108
2.12. Bilirubina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108
2.12.1. Formarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
2.12.2. Transportul în plasmã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
2.12.3. Preluarea de cãtre hepatocite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
2.12.4. Conjugarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
2.12.5. Excreþia biliarã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
2.12.6. Circuitul enterohepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
2.12.7. Variaþii patologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
2.13. Porfirinele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110
2.14. Medicamente liposolubile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110
2.15. Hormonii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111
2.16. Imunoglobulinele A (IgA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111
3. PRELUCRAREA ªI ELIMINAREA BILEI DE CÃTRE
CÃILE BILIARE INTRA ªI EXTRAHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.1. Modificarea bilei în arborele biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.2. Efectele secretinei asupra epiteliului biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.2.1. Secretina ºi pH-ul intracelular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.2.2. Secretina ºi exocitoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.2.3. Secreþia ductularã de bilã, dependentã de secretinã . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.3. Efectul acizilor biliari neconjugaþi din circuitul entero-hepatic . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
3.3.1. Modificarea bilei în vezica biliarã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
3.3.2. Reglarea umoralã a fluxului biliar ºi a contracþiei vezicii biliare . . . . . . . . . . . .115
4. FUNCÞIA DE APÃRARE IMUNÃ: FILTRAREA SÂNGELUI DE CÃTRE
CELULELE KUPFFER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115
5. FUNCÞIA HEMATOPOIETICÃ ªI REGLAREA HEMATOPOIEZEI . . . . . . . . . . . . . . . . . .115
6. PROLIFERAREA ªI MOARTEA CELULARÃ ÎN FICAT: MENÞINEREA ªI
REGENERAREA FICATULUI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116
6.1. Menþinerea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116
6.2. Modelul ficatului “curgãtor” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116
6.3. Modelul conservator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116
6.4. Regenerarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116
6.4.1. Mecanismele regenerãrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118
6.4.2. Apoptoza în ficat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

1. FUNCÞIA VASCULARÃ: CIRCULAÞIA ÎN FICAT Sinusoidele


Sistemele portal ºi arterial converg în patul capilar
Fluxul sanguin hepatic total a fost estimat prin tehnica sinusoidal, unde presiunea rãmâne remarcabil de cons-
injecþiei de BSP (bromosulfoftaleinã) la aproximativ tantã ºi joasã, iar rezistenþa la flux este foarte micã.
1500ml/min, reprezentând 30% din debitul cardiac de Reducerea presiunii arteriale se produce la intrarea
repaus. Din aceastã cantitate, 70-75% vine prin vena ramurilor mici arteriale printre lamele de celule hepatice.
portã, iar restul prin artera hepaticã (vezi vascularizaþia). Venulele de racord cu sinusoidele regleazã fluxul portal
spre patul sinusoidal. Deºi s-a presupus existenþa lor, nu
Reglarea fluxului arterial hepatic au fost descrise sfinctere anatomice la limitele dintre
Existã o creºtere compensatorie a fluxului arterial hepa- compartimentul sinusoidal ºi circulaþia aferentã ºi
tic, ca rãspuns la reducerea fluxului venos portal, dar nu eferentã.1,2
ºi invers: fluxul portal nu creºte în urma ocluziei arterei
hepatice. De exemplu, ºuntul porto-cav sau ligatura Blocarea circulaþiei portale
arterei mezenterice superioare, care scad fluxul portal, Blocarea circulaþiei portale acutã sau cronicã duce la
duc la o creºtere cu 100% a fluxului arterial hepatic, ascitã, acumularea de fluid transsudat în cavitatea
totuºi fãrã o compensare completã, încât fluxul total nu abdominalã. Blocarea de lungã duratã stimuleazã
revine la normal. formarea de ºunturi porto-cave care tind sã restabi-
Controlul nervos reflex are o mare importanþã în leascã presiunea normalã în teritoriile vasculare, dar
reglarea circulaþiei prin artera hepaticã, dar nu ºi prin sângele portal ocoleºte astfel parenchimul hepatic.
vena portã. Aceste reflexe sunt mediate de plexul nervos
periarterial. Rolul “trofic” al sângelui portal
Autoreglarea vascularã se constatã în teritoriul Privarea de sângele portal prin ºunt porto-cav produce
arterei hepatice, dar nu ºi în cel al venei porte. Creºterea deteriorarea structurii ºi funcþiei hepatice, marcatã în
presiunii venoase hepatice duce la constricþie arterialã ºi patologie de atrofia, chiar necroza, respectiv încãrcarea
fluxul sanguin descreºte, datoritã proprietãþilor mioge- grasã a hepatocitelor din zona 3 a acinilor hepatici (zona
nice ale peretelui arterial. centrolobularã). Apar modificãri ultrastructurale la nivelul
reticulului endoplasmic rugos, al poliribozomilor, ºi
Reglarea fluxului portal scade numãrul de granule de glicogen. Aceste efecte
Fluxul portal este modificat prin mecanisme predominant adverse nu se datoreazã reducerii fluxului sanguin per
umorale. Este crescut de cãtre alimente, sãruri biliare, se, ci privãrii celulelor hepatice de factorii hormonali ºi
secretinã, colecistokininã, pentagastrinã, epinefrinã, nutritivi, prezenþi în sângele portal, care menþin inte-
polipeptidul vasoactiv intestinal, glucagon ºi izoprotere- gritatea morfologicã ºi funcþionalã a ficatului.3-7
nol. Este scãzut de serotoninã, vasopresinã ºi angioten-
sinã. Efectele aceloraºi substanþe pe fluxul arterial
hepatic sunt mai puþin evidente. 2. FUNCÞIA METABOLICÃ, HOMEOSTAZICÃ ªI SE-
CRETORIE: PRELUAREA, PRELUCRAREA, STOCA-
Funcþia de rezervor a vaselor hepatice REA ªI ELIBERAREA MOLECULELOR
În timpul exerciþiului fizic moderat fluxul sanguin hepatic
creºte. În exerciþiu viguros, fluxul scade din cauza redistri- 2.1. Mecanisme generale
buirii sângelui spre creier ºi muºchi. O cantitate consi-
derabilã de sânge - 1000 ml poate fi mobilizatã din ficat ºi Situat “strategic” între circulaþia portalã ºi circulaþia
pusã la dispoziþie organismului în perioadele de stress. generalã, ficatul prelucreazã practic toate moleculele,
care ajung la celulele hepatice. Sângele sistemic aduce
Presiunea sanguinã în ficat. Presiunea arterialã de la þesuturi molecule endogene, care provin din
hepaticã reflectã presiunea sistemicã. Presiunea portalã metabolismul tisular, secreþie endocrinã, activitatea
este între 7-10 mm Hg. Presiunea în sinusoide este cu imunã, iar sângele portal aduce molecule exogene
2-4 mm Hg sub presiunea din vena cavã inferioarã, iar absorbite în tubul digestiv ºi molecule endogene de la
presiunea din venele hepatice este doar uºor mai mare pancreas ºi splinã. Sângele hepatic arterial ºi portal se
ca cea din vena cavã inferioarã. amestecã la nivelul sinusoidelor hepatice. Ficatul
“monitorizeazã” atât moleculele endobiotice cât ºi pe
cele xenobiotice.
Analizând circulaþia moleculelor din organism

83
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

CIRCUIT
HEPATO
TISULAR

CIRCUIT
ENTERO
HEPATIC

Fig.1 Circuitul entero-hepato-tisular al moleculelor exo ºi endogene în organism. Ficatul este un organ cheie al prelucrãrii
tuturor acestor molecule.

(fig.1), mediatã de ficat, rezultã cã ele executã un circuit respectiv absorbþia intestinalã pentru moleculele
entero-hepatic (vehicule - sângele portal ºi bila) un exogene;
circuit hepato-tisular (vehicul - circulaþia sistemicã ºi • transportul prin sânge;
limfaticã), un circuit entero-tisular (vehicul - limfa intes- • intrarea în celula hepaticã prin domeniul sinusoi-
tinalã), iar pe ansamblu un mare circuit entero-hepato- dal prin diferite mecanisme (receptor, transportor);
tisular cu puncte de restricþie, care variazã de la o • prelucrarea moleculelor: lizã, conversii, detoxifie-
moleculã la alta. re, sinteza de novo;
Etapele parcurse de oricare dintre aceste mole- • transportul intracelular pre- ºi post- prelucrare;
cule sunt: • repartizarea spre un compartiment intracelular
• formarea tisularã pentru moleculele endogene, adecvat, pentru moleculele destinate funcþionãrii

84
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

în hepatocit; nutriþionalã. Când un subiect, care a þinut post, reia


• eliberarea din celulã în domeniul sinusoidal (latero alimentarea, ficatul poate în scurt timp sã creascã în
bazal) ºi/sau biliar (apical) a moleculelor de greutate, nu numai datoritã creºterii conþinutului în proteine,
“export”, în proporþii variabile, în funcþie de tipul de ci datoritã unei mari creºteri în cantitatea de glicogen, care
moleculã ºi de momentul funcþional, prin diferite poate atinge 10% din greutatea umedã a ficatului.
mecanisme (exocitozã, transportori); Flexibilitatea metabolicã este asiguratã prin inducþia
• transportul prin plasma sanguinã cãtre þesuturi, unor enzime specifice, ca rãspuns la compoziþia hranei. De
respectiv transportul prin bilã cãtre intestin. exemplu, dacã un mamifer este pus la o dietã cu multe
Moleculele “corespunzãtoare” sunt internalizate, proteine, într-o zi-douã ficatul va demonstra o creºtere a
stocate sau/ºi prelucrate, apoi eliberate de cãtre ficat, care enzimelor implicate în metabolismul aminoacizilor ºi în
le menþine constantã concentraþia în sângele circulant. Cele gluconeogeneza din aminoacizi. Dacã subiectul este apoi
“necorespunzãtoare” sunt, dupã caz, fagocitate de cãtre supus la o dietã bogatã în glucide, enzimele catabolismului
celulele Kupffer sau endoteliale, prelucrate ºi convertite de aminoacizilor ºi ale gluconeogenezei stimulate de regimul
cãtre hepatocit (prin descompunere, detoxifiere prin precedent dispar aproape în totalitate, unele în ore, iar
oxigenare, conjugare, etc.) ºi recuperate sau eliminate. altele în una-douã zile, în schimb este favorizatã
Ficatul are o poziþie de “dispecer” al glucidelor, depozitarea glucidelor prin glicogenogenezã.
lipidelor, proteinelor ºi a altor molecule între mediul extern Acelaºi fenomen de inducþie se produce ºi în
ºi mediul intern. De aceea posedã “monopolul“ unor reacþii cazul enzimelor de detoxifiere, dupã administrarea unor
biochimice, ca: sinteza proteinelor plasmatice, sinteza molecule xenobiotice: substanþe toxice sau medica-
lipoproteinelor cu densitate joasã (VLDL), producerea de mente (în special cele liposolubile).
corpi cetonici, ciclul ureei, oxigenarea, glucuronidarea. Inducþia are la bazã capacitatea celulei hepatice
Eliberarea moleculelor are loc prin domeniul de a regla transcripþia genelor care specificã enzimele
sinusoidal (laterobazal) al hepatocitului în sângele siste- implicate în metabolism. Glucoza însãºi, ca ºi insulina,
mic - secreþie endocrinã - sau prin domeniul canalicular funcþioneazã ca reglatori importanþi ai transcripþiei
(apical) al hepatocitului în bilã - secreþie exocrinã. genelor metabolice în celulele hepatice.8-11
Produºii moleculari ai metabolismului ºi sintezei
hepatice, necesari îndeplinirii unor funcþii numeroase ºi
diverse în organism, sunt eliberaþi fie exclusiv printr-un 2.2. Glucidele
anume domeniu, fie prin ambele domenii, sinusoidal ºi
biliar, în proporþii controlate. 2.2.1. Transportul monozaharidelor în sânge
Ficatul primeºte prin sângele portal o mixturã de
2.1.1. Utilizarea ATP-ului monozaharide exogene: glucozã, fructozã, galactozã,
Energia din ATP-ul sintetizat de ficat este folositã în special manozã, care sunt absorbite din intestin, dupã digestia
pentru transportul moleculelor prin membrana celulelelor oligo- ºi polizaharidelor.
hepatice în domenii distincte. 1/2 din energia ficatului este Preluarea ºi eliberarea monozaharidelor se face
folositã pentru transportul de Na+ ºi secreþia de Na+. Restul prin transportorii de hexoze11,12 (glucozã) (vezi Tabelul
este folosit în reacþiile biochimice: gluconeogenezã, sintezã 1), situaþi în membrana sinusoidalã a hepatocitului.
de glicogen, biosinteza acizilor graºi, colesterolului ºi a unor În celulele mamiferelor au fost descrise 2 clase de
numeroase lipide complexe, biosinteza enzimelor hepatice transportori pentru glucozã, prezente ºi în celula
ºi a proteinelor plasmatice, formarea ureei ºi a altor hepaticã:
molecule mici ca aminoacizii neesenþiali, purine, pirimidine, • cotransportorul Na+/glucozã (SGLT);
porfirine, corpi cetonici, biosinteza acizilor biliari ºi altele. • transportorul de glucozã prin difuzie facilitatã
(GLUT).
2.1.2. Inducþia enzimelor hepatice Cotransportorul Na+/glucozã (SGLT) transportã
Ficatul are probabil cea mai mare flexibilitate metabo- glucozã contra gradientului de concentraþie prin cupla-
licã, dintre toate organele, deoarece este primul care rea influxului de glucozã cu influxul de Na+, care este
supravegheazã moleculele absorbite din intestin ºi deci transportat în sensul gradientului de concentraþie.
trebuie sã-ºi ajusteze activitãþile metabolice la variaþiile Transportul facilitator de glucozã (GLUT) accele-
de compoziþie ale hranei absorbite ºi la orarul variabil al reazã transportul glucozei în sensul gradientului de
aportului alimentar. concentraþie, prin fenomenul difuziei facilitate - o formã
Ficatul suferã schimbãri rapide de mãrime, de de transport pasiv.
conþinut în glicogen ºi lipide, depinzând de starea Din þesuturile umane s-au izolat cDNA ce codificã

85
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Tabelul 1 Transportorii glucozei din membrana plasmaticã a celulei hepatice ºi a altor tipuri celulare.

Transportor Molecule Mecanismul ºi sensul Proprietãþi biochimice Localizare


transportate transportului predominantã
SGLT Na+/glucozã simport: glucoza - contrar enterocite
gradientului de concentraþie, nefrocite
cuplat cu Na+ - în sensul
gradientului de concentraþie

GLUT glucoza în sensul gradientului de


izoforme: concentraþie, prin difuzie facilitatã
- GLUT1 preluare înaltã afinitate hematii
(unidirecþional) Km glicemia
interprandialã

- GLUT3 preluare înaltã afinitate creier


(unidirecþional) Km glicemia
interprandialã

- GLUT4 preluare înaltã afinitate miocite;


(unidirecþional) Km glicemia adipocite
interprandialã

- GLUT2 preluare/eliberare joasã afinitate; hepatocite;


(bidirecþional) Km glicemia enterocite;
interprandialã nefrocite; celule
pancreatice

- GLUT5 fructoza; preluare/eliberare enterocite


glucoza (bidirecþional)

un SGLT ºi 5 izoforme de transportori facilitatori ai GLUT4 este prezent în celulele musculare ºi


glucozei (vezi Tabelul 1). adipoase, iar localizarea sa subcelularã se schimbã
SGLT este exprimat de celulele intestinale ºi este (este translocat) ca rãspuns la insulinã, aceastã izofor-
implicat în absorbþia glucozei alimentare. Un transportor mã fiind responsabilã de preluarea glucozei stimulatã de
asemãnãtor e prezent în nefrocite ºi intervine în insulinã de cãtre muºchi ºi þesutul adipos.
absorbþia glucozei în tubii renali. GLUT5 (intestin subþire) este exprimat la cel mai
GLUT sunt exprimaþi în foarte multe celule (proba- înalt nivel în enterocite ºi este probabil implicat în
bil în toate). Izoformele au distribuþie tisularã specificã, transportul transcelular al glucozei ºi fructozei de cãtre
proprietãþi biochimice distincte ºi contribuie la utilizarea enterocite.
precisã a glucozei în diferite situaþii funcþionale. GLUT1, GLUT3 ºi GLUT4 sunt transportori de
Pentru preluarea constitutivã (bazalã) a glucozei înaltã afinitate, GLUT2 este de joasã afinitate, iar GLUT5
sunt responsabili GLUT1 (hematii) ºi GLUT3 (creier). este în principal transportor de fructozã. Ca o adaptare la
În ficat este prezentã izoforma GLUT2, ce variaþiile metabolice, exprimarea acestor transportori pe
mediazã transportul bidirecþional al glucozei prin mem- suprafaþa celulei este reglatã de glucozã ºi diferiþi
brana hepatocitului. GLUT2 e prezent ºi în enterocite ºi hormoni: insulinã, glucagon, deoarece GLUT controleazã
nefrocite, unde mediazã ieºirea glucozei din aceste aspectele fundamentale ale homeostaziei glucozei.
celule pe la polul bazolateral, în circulaþie. Aceastã Deoarece au Km (constanta Michaelis) sub
izoformã e implicatã în mecanismul complex al sesizãrii concentraþia normalã a glucozei sanguine (5 mM),
concentraþiei glucozei de cãtre celulele pancreatice β, transportorii de înaltã afinitate funcþioneazã cu o inten-
producãtoare de insulinã. sitate apropiatã de cea maximã. Astfel, gradul lor de

86
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Fig.2 Etapele glicogenogenezei ºi ale glicogenolizei în hepatocit. CB - canalicul biliar.

exprimare pe suprafaþa celulei (reglat de însãºi 3. glicogenogeneza ºi gluconeogeneza;


concentraþia glucozei ºi de insulinã) influenþeazã rata de 4. glicogenoliza.
absorbþie a glucozei de cãtre celule. În contrast, rata Un corolar al acestor funcþii este menþinerea
absorbþiei glucozei de cãtre GLUT2, cu joasã afinitate constantã a glicemiei.
(Km = 17 mM), creºte în paralel cu creºterea glucozei în 1. Aproape douã treimi din glucoza liberã care vine
sânge deasupra limitelor fiziologice. la ficat este fosforilatã de hexokinazã, cu formare
Transportorii de înaltã afinitate se gãsesc în de glucozo-6-fosfat, condiþie pentru rãmânerea ei
aproape toate þesuturile, cu expresie mai mare în celu- în celula hepaticã. Restul glucozei rãmâne liberã
lele cu activitate glicoliticã înaltã. GLUT2, însã, se în sânge, care o transportã la þesuturi.
gãseºte în þesuturile ce transportã cantitãþi mari de Cãile metabolice majore pe care le poate urma în
glucozã: intestin subþire, rinichi, ficat. ficat glucozo-6-fosfatul sunt schiþate în Fig.2. Dacã
dieta este normalã, majoritatea este convertit în
2.2.2. Prelucrarea glicogen, acizi graºi sau glucozã liberã sanguinã.
Principalele funcþii hepatice din metabolismul glucidelor Relativ puþin este oxidat complet, deoarece în ficat
(Fig.2,3) sunt: majoritatea ATP-ului necesar provine prin oxidarea
1. formarea de noi compuºi din produºii intermediari acizilor graºi ºi a aminoacizilor. Jumãtate din
ai metabolismului glucidelor; glucoza care este degradatã în ficat intrã în calea
2. conversia galactozei ºi fructozei în glucozã; fosfogluconatului, care este responsabilã de

87
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.3 Lipogeneza din glucozã. CB - canalicul biliar.

generarea NADPH-ului, necesar ca agent substrat de creier ºi eritrocit, ºi de asemenea de


reducãtor în biosinteza acizilor graºi. muºchi, þesut adipos ºi celelalte þesuturi.
2. Monozaharide ca D-fructoza, D-galactoza ºi D- Enzimele glicogenolizei ºi gluconeogenezei sunt
manoza sunt fosforilate în ficat ºi apoi localizate în citosol.
transformate în glucozo-6-fosfat prin diverse
mecanisme. Sângele sistemic nu conþine alte 2.2.3. Menþinerea constantã a glicemiei
monozaharide decât D-glucozã ºi cantitãþi minore Ficatul menþine nivelele normale ale glucozei sanguine
de D-fructozã. D-Riboza, dupã fosforilare, poate fi prin echilibrul între glicogenezã, glicogenolizã, glicolizã
folositã în biosinteza nucleozidelor sau poate fi ºi gluconeogenezã.
transformatã în intermediari ai cãii glicolitice.13 Douã sunt semnalele importante pentru rãspunsurile
3. Glucoza este polimerizatã, printr-o serie de reacþii adaptative ale ficatului: concentraþia glucozei în sângele
enzimatice (glicogenogenezã), în glicogen14, sinusoidal ºi concentraþia unor hormoni reglatori: insulinã,
forma de depozit a glucozei. Ficatul are o glucagon, hormon de creºtere ºi unele catecolamine.
capacitate maximã de depozitare a glicogenului Hepatocitul este sensibil la insulinã, ceea ce
de 65 g /kg de þesut hepatic. determinã preluarea glucozei alimentare de cãtre
Pe de altã parte, celula hepaticã poate converti în hepatocit (vezi mai sus transportorii pentru glucozã).
glucozã ºi apoi în glicogen substanþe ca: acid Glicogenul în ficat reprezintã 5-7% din greutatea
lactic, glicerol, acid piruvic (gluconeogenezã). normalã a þesutului hepatic. Deoarece capacitatea fica-
4. Când este nevoie, glicogenul este scindat în tului de a stoca glicogen este limitatã (aproximativ 70 g),
glucozã (glicogenolizã) prin acþiunea enzimei iar consumul de glucozã se produce cu o intensitate
fosforilazã. Aceastã enzimã, prezentã într-o formã constantã (150 g/zi), depozitele hepatice de glicogen se
inactivã, este activatã specific de adrenalinã consumã dupã 24-48 de ore de post total.
(epinefrinã) sau glucagon, hormoni a cãror În starea de post, ca rãspuns la hipoinsulinemie ºi
secreþie este stimulatã de hipoglicemie. Rezultatul hiperglucagonemie, ficatul contribuie la homeostazia
este eliberarea glucozei în sânge, utilizatã ca unic glucozei prin glicogenolizã ºi gluconeogenezã. Menþi-

88
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

nerea nivelului glucozei sanguine prin gluconeogenezã insulinã. Unul din factorii care pot juca un rol în
este reglatã prin catabolismul proteinelor musculare, aparenta rezistenþã la insulinã este scãderea absolutã
care dã aminoacizii necesari, în special alaninã. Gluco- a capacitãþii ficatului de a metaboliza o încãrcãturã de
neogeneza foloseºte unitãþi de 3 atomi de carbon de la glucozã, datoritã scãderii masei de celule hepatice
aminoacizii proteinelor musculare. funcþionale. Sunt dovezi cã rãspunsul la insulinã este
Postprandial, în mod complementar, ficatul scãzut datoritã unor defecte ale hepatocitelor, la nivelul
îndreaptã alanina ºi aminoacizii cu lanþ ramificat spre receptorilor ºi post-receptor. În plus, pot fi prezente
muºchi, unde sunt încorporaþi în proteinele musculare. atât hiperinsulinemie cât ºi hiperglucagonemie din
Aceste cãi reciproce formeazã o navetã glucozã - cauza clearance-ului hepatic scãzut al acestor doi
alaninã, care este modulatã de schimbarea concen- hormoni, datorat ºuntului porto-sistemic. Totuºi, la
traþiei hormonilor menþionaþi. În perioada postprandialã pacienþii cu hemocromatozã nivelul insulinei poate fi
are loc sinteza glicogenului ºi a acizilor graºi. Deºi se scãzut datoritã depunerii de Fe în pancreas ºi din
credea cã aceasta se produce prin conversia directã a cauza coexistenþei uneori a diabetului zaharat genetic.
glucozei, existã date care sugereazã cã, de fapt, aceste Pacienþii cu cirozã pot avea, de asemenea, nivele
cãi sunt mai degrabã indirecte, cu produºi ce derivã din serice ridicate de lactat, reflectând capacitatea scãzutã
metaboliþi cu 3 atomi de carbon ai glucozei sau alþi a ficatului de a utiliza lactatul pentru gluconeogenezã.
compuºi gluconeogenetici: lactat, fructozã ºi alaninã.13 Hipoglicemia este rarã în boala hepaticã cronicã
dar poate fi prezentã în ciroza terminalã sau, mai frecvent,
2.2.4. Zonarea metabolismului glucidic în hepatita acutã fulminantã. Hipoglicemia din ciroza
În afarã de diferenþele durabile între hepatocitele din terminalã poate fi datoratã scãderii depozitelor de
zone diferite ale acinului hepatic (vezi zonarea paren- glicogen, rãspunsului diminuat la glucagon sau capacitãþii
chimului hepatic), existã diferenþe temporare (studiate la scãzute de a sintetiza glicogen, datoritã distrugerii masive
rozãtoare de laborator) care sunt legate de ingestia de a parenchimului. De altfel, o hipoglicemie pronunþatã
hranã. Dupã o masã bunã, glicogenul e depozitat iniþial poate fi observatã ºi dupã o rezecþie hepaticã mare.17
în celulele din zona 1, care sunt bogate în enzimele
gluconeogenezei ºi glicogenogenezei. Pe mãsurã ce
continuã asimilarea, depunerea de glicogen continuã în 2.3. Lipidele
zona 2 ºi zona 3, pânã când celule hepatice, cu excepþia
celulelor adiacente venulei centrale, se încarcã bine cu 2.3.1. Transportul lipidelor în plasma sanguinã
glicogen. Între mese, glucoza este eliberatã în sânge Lipidele din sânge provin fie din absorbþia intestinalã (via
începând cu zona 3 ºi terminând cu zona 1. Astfel, la circulaþia portalã), fie din mobilizarea rezervelor stocate
rozãtoare, care se hrãnesc de obicei noaptea, existã o în þesutul adipos (via artera hepaticã).
“maree” cotidianã a glicogenului în lobul. Toate hepato- Lipidele plasmatice sunt de 4 tipuri, importante din
citele sunt implicate în metabolismul glucidic, dar, în punct de vedere biochimic ºi funcþional:
timpul absorbþiei, celulele perivenoase (zona 3) preiau • acizii graºi ºi esterii lor: acizii graºi sunt prezenþi în
glucoza ºi o încorporeazã în glicogen sau o convertesc plasmã ca esteri, în trigliceride, fosfolipide ºi esteri
în lactat, în timp ce celulele periportale (zona 1) conver- cu colesterolul, dar ºi neesterificaþi: acizi graºi
tesc lactatul în glucozã ºi glicogen. În perioada post- “liberi”;
prandialã celulele periportale (zona 1) primesc glucozã,
iar celulele perivenoase (zona 3) elibereazã lactat. Astfel Tabelul 2 Modificãrile metabolismului glucozei în ciroza hepaticã.
ficatul acþioneazã ca un “glucostat”. Hipoglicemie Scãderea gluconeogenezei ºi a
La alte specii ºi la om aceste variaþii sunt mai greu conþinutului de glicogen hepatic
de demonstrat.15,16 Hiperinsulinism datoritã ºunturilor porto-cave
Rezistenþa la glucagon
2.2.5. Variaþii patologice
Hiperglicemie Scãderea sintezei de glicogen hepatic
Homeostazia glucozei este de obicei afectatã în cirozã.
Rezistenþa perifericã ºi hepaticã la insulinã
Cele mai frecvente manifestãri sunt: hiperglicemia ºi
ºi preluare hepaticã redusã a glucozei
intoleranþa la glucozã.
Creºterea concentraþiei glucagonului ºi
Intoleranþa la glucozã este asociatã cu nivele
insulinei serice*
normale sau crescute ale insulinei plasmatice (cu
Scãderea cortizolului seric
excepþia cazurilor cu hemocromatozã), sugerând cã nu
este implicatã o deficienþã a insulinei, ci o rezistenþã la *insulinemia sericã nu creºte în hemocromatozã

89
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

• colesterolul ºi esterii lui; electroforezã ºi conþinutului de apoproteine.20,21


• trigliceridele Existã 5 mari clase de lipoproteine, conform crite-
• fosfolipidele riului comportãrii la ultracentrifugare: chilomicroni,
Transportul lipidelor prin plasma sanguinã, deci VLDL, IDL, LDL ºi HDL. Vezi Tabelul 3.
printr-un mediu apos, se face sub formã de lipoproteine,
stabile în soluþii apoase. Fac excepþie acizii graºi nees- Chilomicronii.
terificaþi, care circulã legaþi de albumine, ce se comportã Aceºtia sunt particule mari, sintetizate în mucoasa intes-
ca transportor.18 tinului subþire ºi trec în sânge sau în limfã, ca rãspuns la
Lipoproteinele sunt complexe formate din toate absorbþia intestinalã de lipide alimentare. Prezenþa
cele 4 tipuri de lipide cu proteine numite apoproteine postprandialã a chilomicronilor dã un aspect opalescent
(prin interacþiuni fizico-chimice) (vezi Tabelul 3, Tabelul plasmei. Chilomicronii constau în special din trigliceride
4). Existã mai multe tipuri de apoproteine: Apo A, B, C ºi (90%), însoþite de mici cantitãþi de colesterol ºi
E. Ele sunt componente esenþiale care ajutã la edifica- fosfolipide, alãturi de apoproteinele A, E, C ºi un subgrup
rea lipoproteinelor, dar acþioneazã ºi ca: al apoproteinelor B, sintetizat în enterocite: B48.
• liganzi ce pot fi recunoscuþi de receptori de pe
membrana acelor celule care preiau lipoproteinele Lipoproteinele cu densitate foarte joasã (VLDL)
prin endocitozã ºi apoi metabolizeazã lipidele Acestea sunt sintetizate ºi secretate de ficat. Ele sunt
componente; mai mici decât chilomicronii, dar conþin predominant tot
• cofactori pentru enzimele plasmatice ca: lecitin- trigliceride (65%), colesterol (20%) ºi fosfolipide. Apo-
colesterol-acil transferaza (LCAT), care esterificã proteina C predominã ºi este însoþitã de B ºi E, subgru-
colesterolul circulant cu acizi graºi, clivaþi din pul B este B100, sintetizat în ficat. VLDL livreazã
molecula fosfatidilcolinelor (lecitinelor) sau trigliceride muºchilor ºi þesutului adipos.
lipoprotein-lipaza care joacã un rol central în
depunerea trigliceridelor în þesutul adipos.19 Lipoproteinele cu densitate intermediarã (IDL)
Acestea apar din metabolizarea VLDL în sânge, cons-
2.3.2. Clasificarea lipoproteinelor tând în îndepãrtarea trigliceridelor, a apoproteinelor C ºi
Lipoproteinele au fost clasificate conform conþinutului de a unora dintre apoproteinele E. Ele conþin doar apopro-
lipide, comportamentului lor la ultracentrifugare sau teine E ºi apoproteina B100. IDL sunt preluate de ficat

Tabelul 3 Clase de lipoproteine.


Particula Lipid major Apoproteina majorã Densitatea Funcþia
(g/l)

Chilomicroni Trigliceride B-48, C, E, A1 < 0,95 Transportul trigliceridelor


exogene

VLDL Trigliceride B-100, C, E 0,96 - 1,006 Transportul trigliceridelor


endogene spre muºchi,
adipocite

IDL Colesterol B-100, E 1,007 - 1,019 Precursor al LDL

LDL Colesterol B-100 1,02 - 1,063 Transport de colesterol


la þesuturi, mai ales la
ficat, suprarenale,
gonade.

HDL Colesterol, A, C, E 1,064 - 1,21 Transportul invers al


fosfolipide colesterolului

90
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Tabelul 4 Apolipoproteinele ºi funcþia lor.

APOLIPOPROTEINA FUNCÞIE
A-I Proteinã majorã a HDL; activeazã LCAT
A-II Structuralã în HDL; activeazã triglicerid-lipaza pancreaticã
A-IV Necunoscutã
B-48 (sinteza în enterocite) Componentã a chilomicronilor; nu se poate lega de receptorul LDL
B-100 (sinteza în hepatocite) Componentã a LDL ºi VLDL;
ligandul pentru receptorul LDL se combinã cu apo B-100 în lipoproteina (a)
care este un factor de risc independent pentru boala coronarianã, dar cu
funcþie necunoscutã;
structural are omologie cu fibrinogenul
C-I Necunoscutã
C-II Prezentã în chilomicroni ºi VLDL; activeazã lipoprotein-lipaza
C-III Componentã majorã a VLDL; inhibã lipoprotein-lipaza
D Apoproteinã "minorã"; funcþie necunoscutã
E Prezentã în toate lipoproteinele cu excepþia LDL; ligand pentru receptorul
"resturilor" de chilomicroni ºi pentru receptorul LDL

printr-un mecanism mediat de receptor,22 livrând ficatului B,E ºi îºi descarcã colesterolul esterificat în ficat.
astfel colesterol esterificat pentru a fi convertit în acizi Calea endogenã începe cu secreþia VLDL de
biliari ºi noi VLDL. cãtre ficat. ªi din VLDL, trigliceridele sunt îndepãrtate în
patul capilar al muºchilor ºi þesutului adipos, iar resturile
Lipoproteinele cu densitate joasã (LDL) VLDL devin IDL care pãstreazã apoproteinele E ºi B100.
Aceste particule bogate în colesterol ºi fosfolipide sunt Aproximativ 1/2 din IDL sunt preluate de ficat, apo-
formate în sânge din IDL. Ele conþin numai apoproteina proteina E legându-se de receptori B,E pe suprafaþa
B100. LDL sunt preluate prin mecanism mediat de hepatocitelor. Restul particulelor IDL rãmân în circulaþie
receptor, 75% din ele sunt preluate de ficat. Dar, ºi sunt convertite în LDL, care au pierdut Apo E, dar au
receptorii pentru LDL sunt larg distribuiþi, cea mai mare pãstrat Apo B100 ca singurã apoproteinã. Aceastã
parte a receptorilor fiind, pe lângã ficat, în suprarenale ºi apoproteinã B100 se leagã de receptorul corespunzãtor
gonade, dar nu lipsesc nici de pe alte celule, de exemplu de pe celulele hepatice, ficatul fiind principalul sediu al
celulele musculare netede. catabolismului LDL.

Lipoproteinele cu densitate mare (HDL) 2.3.4. Preluarea lipidelor plasmatice


HDL este un grup heterogen de lipoproteine care conþin pro- Ficatul joacã un rol major în preluarea lipoproteinelor, ca
porþional o cantitate mai mare de proteine decât celelalte ºi a acizilor graºi neesterificaþi legaþi de albumine.
tipuri, de aceea au densitate mai mare. HDL conþin canti- Lipoproteinele sunt preluate prin endocitozã
tãþi aproximativ egale de colesterol ºi fosfolipide, trigli- mediatã de receptori. Pe membrana plasmaticã a hepa-
ceridele practic lipsind. Predominã apoproteinele de tip A. tocitelor existã receptorul B,E pentru recunoaºterea
apoproteinelor B ºi E, receptorul B pentru recunoaºterea
2.3.3. Formarea lipoproteinelor apoproteinelor B ºi probabil un receptor A (cu existenþa
Calea exogenã. Chilomicronii sunt parte a cãii exogene ce deocamdatã controversatã) pentru recunoaºterea apo-
traficheazã trigliceridele alimentare, în vederea depunerii proteinelor A. Unele lipide absorbite din tractul intestinal
lor în organism. Chilomicroni bogaþi în trigliceride, intrã în în sângele portal sunt sub formã de fosfolipide ºi sunt
circulaþia sistemicã prin limfã, colectatã de ductul toracic. preluate ca atare de ficat. Acizii graºi neesterificaþi sunt
Ei sunt complexe foarte mari, care nu pot intra în preluaþi prin transportori specifici (vezi Tabelul 8).
ficat, dar merg la þesuturi ºi sunt degradate. Chilomicronii Transportul intracelular este mediat de proteine
sunt atacaþi de lipoprotein-lipaza secretatã de endoteliul citosolice, aºa cum sunt: ligandina, FABP, PC-TP.
vascular, predominant în þesutul adipos ºi în þesutul Ligandina (glutation-S-transferaza B; proteina Y)
muscular. Aceasta duce la pierderea trigliceridelor cu are afinitate nespecificã pentru anionii organici ºi
formarea de “resturi de chilomicroni” care rãmân în circu- transportã liganzii mici hidrofobi. Astfel sunt transportate:
laþie. Aceste resturi sunt preluate de ficat prin receptorul bilirubina, acizii biliari.

91
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

CB

Fig.4 Metabolismul lipidelor în hepatocit. CB - canalicul biliar.

FABP (fatty acid binding protein) este o proteinã 1. Biosinteza lipoproteinelor plasmatice, forma în
citosolicã specializatã în transportul acizilor graºi spre care trigliceridele, fosfolipidele ºi colesterolul sunt
domeniul biliar, iar PC-TP (phosphatidyl choline trans- transportate la þesuturi. Lipoproteinele sunt sinte-
fer protein) transportã fosfatidilcolina cãtre domeniul tizate în celulele hepatice din lipide ºi proteine. La
biliar, pe unde aceste molecule pot fi eliminate în bilã. ME se vãd particule mici dense, cu diametrul de
30-100 nm, în expansiunile terminale ale RER, în
2.3.5. Prelucrarea lipidelor elementele tubulare ale REN, în vezicule de
Metabolizarea lipidelor are loc în grade diferite în toate transport din zona Golgi ºi în spaþiul Disse. Acestea
celulele organismului, dar unele reacþii din metabolismul sunt VLDL (engl. very low density lipoproteins -
lipidelor apar în mod preferenþial în ficat. Ficatul are un lipoproteine cu densitate foarte micã), formate în
rol major în menþinerea nivelului normal al lipemiei. hepatocite ºi eliberate prin exocitozã în spaþiul Disse.
Funcþiile hepatice specifice în metabolismul lipide- Trigliceridele sunt generate din acizi graºi în REN.
lor sunt: (vezi Fig.4) În mitocondrii ºi în REN are loc sinteza de coles-
1. formarea majoritãþii lipoproteinelor; terol, din acetil CoA. HMG Co A este enzima care
2. conversia unei mari cantitãþi de glucide ºi limiteazã rata sintezei colesterolului. Când se indu-
proteine în lipide; ce experimental proliferarea REN, creºte capaci-
3. oxidare intensã a acizilor graºi pentru a livra tatea ficatului de a sintetiza colesterol din acetat.
energie altor celule din organism; Proteinele (apoproteine) se sintetizeazã în RER, iar
4. sinteza ºi metabolizarea de colesterol ºi combinarea lor în particule de VLDL are loc în zona
fosfolipide. cis a aparatului Golgi, de unde pleacã împachetate

92
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

în vezicule ºi sunt eliberate prin exocitozã în spaþiul teine ºi ajunge în sânge pentru a fi transportat la cele-
Disse, de unde ajung în sinusoide. lalte þesuturi. Lipoproteinele sunt eliberate din celulã prin
2. Lipogeneza din glucide ºi proteine exocitozã în spaþiul Disse, de unde ajung în sinusoide.
Are loc aproape în întregime în ficat. Din glucozã Fosfolipidele sunt în cea mai mare parte incluse în
se sintetizeazã acizi graºi care pot fi esterificaþi ºi componenþa lipoproteinelor, dar sunt excretate ca atare
secretaþi ca VLDL. Fructoza este un substrat mai ºi prin bilã.
bun pentru lipogenezã decât glucoza. Lipidele
astfel sintetizate sunt ºi ele încorporate în lipopro- 2.3.7. Transportul lipidelor la þesuturi; transportul
teine ºi sunt transportate la þesutul adipos pentru invers de colesterol
a fi depozitate. Colesterolul ºi fosfolipidele ajung prin lipoproteine la
3. Generarea de energie. Pentru a produce energie toate celulele, unde sunt utilizate ca material de edificare
din lipidele neutre, lipidul este întâi clivat în glicerol a membranelor celulare, ca surse de energie ºi ca
ºi acizi graºi, apoi acizii graºi sunt scindaþi prin substrat pentru sinteza enzimaticã a numeroase sub-
beta-oxidare în radicali acetil cu 2 carboni care stanþe. Pe de altã parte, colesterolul de la þesuturi este
formeazã acetil coenzima A (acetil-CoA). Aceasta transportat înapoi la ficat, pentru a fi excretat prin bilã
intrã în ciclul acidului citric ºi este oxidatã, sau reciclat. HDL pare a fi cea mai importantã lipopro-
eliberând cantitãþi mari de energie. Beta-oxidarea teinã implicatã în transportul colesterolului de la
are loc în toate celulele corpului, dar mai ales în þesuturile periferice la ficat pentru excreþie în bilã, proces
celula hepaticã se produce cu mare vitezã. numit transport invers de colesterol.
Ficatul însuºi nu poate folosi toatã acetil-CoA
generatã astfel, în schimb, ea este convertitã prin 2.3.8. Variaþii patologice
condensarea a douã molecule de acetil- CoA, în Deºi înþelegerea rolului ficatului în metabolismul lipidelor
acid acetoacetic, un acid foarte solubil, care trece ºi traficul de lipoproteine a progresat mult, aceasta nu
din hepatocit în fluidul extracelular ºi este trans- s-a materializat în avantaje practice semnificative pentru
portat la toate celulele. Þesuturile, la rândul lor, clinica medicalã.
convertesc acidul acetoacetic la loc în acetil-CoA În bolile hepatice apar schimbãri mari în lipidele
ºi o oxideazã ca de obicei, pentru energie. Astfel, plasmatice. Aceasta duce la schimbarea compoziþiei ºi
ficatul este responsabil de o parte majorã a funcþiei eritrocitelor, plachetelor ºi probabil a hepatocite-
metabolismului lipidelor, pe care o îndeplineºte ca lor înseºi.23
“serviciu” adus celorlalte celule.
4. Metabolismul colesterolului ºi al fosfolipidelor Colestaza
Colesterolul intrã în ficat prin lipoproteine, dintre Este asociatã cu concentraþii crescute ale lipidelor în
care LDL este transportorul plasmatic major de plasmã. Aceasta se datoreazã unei lipoproteine anor-
colesterol, dar resturile de chilomicroni, formate male, lipoproteina X (LP-X) ce conþine cantitãþi mari de
dupã degradarea chilomicronilor în paturile capi- colesterol neesterificat ºi fosfolipide, dar în cantitate
lare sunt probabil singura sursã mai importantã de foarte micã trigliceride sau apoproteinã.24 Este prezentã
colesterol pentru ficat. Resturile de VLDL sunt în plasmã ºi o α1-LDL.
îndepãrtate ineficient de cãtre ficat. LP-X este caracteristicã în colestazã, dar poate
Cea mai mare parte din colesterolul preluat sau apãrea ºi în deficienþa geneticã de LCAT. Formarea ei ºi
sintetizat de ficat este convertit în acizi biliari ºi natura apoproteinei sunt neclare, dar se ºtie cã prezenþa
excretat în bilã (vezi acizii biliari). Sinteza acizilor ei este asociatã cu o activitate scãzutã a LCAT plasma-
biliari este calea metabolicã majorã a coleste- tice care duce la nivele crescute de colesterol neeste-
rolului în ficat, iar 7α-hidroxilaza este enzima care rificat ºi cu “regurgitarea” complexelor lipoproteice biliare.
limiteazã rata conversiei colesterolului în acizi LP-X a fost utilizatã în investigarea colestazei,
biliari. Cantitatea de colesterol produs de novo deoarece apare practic la toþi bolnavii cu obstrucþie
chiar de cãtre ficat este necunoscutã, deºi se ºtie biliarã a ductelor mari, care depãºeºte durata câtorva
cã 20% din colesterolul biliar provine dintr-o sursã zile. Din pãcate, 25% dintre pacienþii cu boalã intra-
de colesterol nou sintetizat. hepaticã au de asemenea LP-X în plasmã. Diagnosticul
diferenþial nu se poate face nici prin coroborarea
2.3.6. Eliberarea valorilor LP-X ºi LCAT, de aceea aceste teste nu sunt
O altã rutã importantã este secreþia colesterolului direct folosite în mod obiºnuit în clinicã.
în bilã. Restul colesterolului este încorporat în lipopro-

93
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Boala parenchimatoasã lipoproteinelor, inclusiv prezenþa LP-X, care se


În boala alcoolicã hepatocelularã existã o deficienþã a formeazã din cauza prezenþei crescute a colesterolului
activitãþii LCAT, însoþitã de o reducere în concentraþia de neesterificat ºi a fosfatidilcolinei. Colestaza nu este o
HDL, în special a fracþiunii HDL3 ºi un catabolism cres- caracteristicã a deficienþei LCAT.
cut al apoproteinei A. Reduceri similare în concentraþia Pacienþii prezintã accelerarea procesului de atero-
apo-A din HDL se întâlnesc în ciroza compensatã, deºi sclerozã (arcus senilis foarte vizibil, vederea afectatã, anemie
în aceste cazuri concentraþia colesterolului esterificat normocromã moderatã). Au de asemenea proteinurie, iar
poate fi normalã, sugerând cã activitatea LCAT în sânge moartea survine prin insuficienþã renalã ºi uremie. În aceste
este normalã. Trebuie notat cã la aceºti bolnavi cazuri dieta cu puþine grãsimi poate fi beneficã.
concentraþia colesterolului neesterificat poate fi mare,
indicând o anormalitate marginalã a activitãþii LCAT.
2.4. Proteinele ºi aminoacizii
Ficatul gras (steatoza hepaticã)
Diferitele modificãri ale metabolismului hepatic pot duce Rolul ficatului în metabolismul proteinelor este de importanþã
la apariþia steatozei macro- ºi microveziculare. vitalã. Dupã numai câteva zile, în absenþa funcþiilor specifice
Acumularea intrahepatocitarã de lipide(vacuole mari hepatice din metabolismul proteic, survine moartea.
care împing nucleul cãtre periferia celulei) însoþitã sau Preluarea proteinelor plasmatice de cãtre celula
nu de modicãri inflamatorii reprezintã steatoza macro- hepaticã se face prin endocitozã mediatã de receptor.26-28
vezicularã. Aceasta apare ca rãspuns la o varietate de Un exemplu de clearance al proteinelor efectuat în
stimuli (v. tabel). Cel mai adesea se produce acumularea exclusivitate de ficat este cel al asialoglicoprotei
de trigliceride datoritã: nelor. Asialoglicoproteinele sunt glicoproteine cu
1. influxului crescut de de acizi graºi intrahepatocitar; N-acetilglucozaminã în poziþii terminale ale lanþului
2. creºterii concentraþiei de acizi graºi intrahepatocitar oligozaharidic, în timp ce majoritatea glicoproteinelor
3. deficitului de excreþie a lipoproteinelor posedã acid sialic în poziþiile terminale. Hepatocitele
Steatoza microvezicularã reprezintã modificarea histolo- posedã în exclusivitate un receptor în domeniul lor sinu-
gicã aparutã într-o serie de boli severe: sindromul Reye, soidal care recunoaºte ºi fixeazã asialoglicoproteinele din
steatoza acutã din sarcinã, hepatita dupã administrare plasma sanguinã.29 La adult, acest receptor este foarte
de valproat de sodiu, sindromul Alpers, boala esterilor puþin exprimat (practic absent) pe alte tipuri celulare.30
de colesterol, fiind incriminat un defect mitocondrial. Unele proteine sunt parþial desialilate în celulele
endoteliale ale sinusoidelor hepatice, fiind astfel pregã-
Deficienþa de LCAT tite sã fie internalizate de cãtre hepatocite.
Este o boalã familialã rarã, 25 caracterizatã prin Prelucrarea intracelularã ºi repartizarea proteine-
absenþa activitãþii serice a LCAT. LCAT catalizeazã lor. Vezi: Hormonii, Imunoglobulinele A.
transferul acizilor graºi de la fosfatidilcolinã (lecitinã)
la colesterol cu producerea de colesterol esterificat ºi 2.4.1. Transportul aminoacizilor în sânge
lizofosfatidilcolinã (lizolecitinã). Aceasta explicã Majoritatea aminoacizilor provin din proteinele alimen-
concentraþia micã de colesterol esterificat în deficienþa tare ºi vin la ficat prin vena portã, restul aminoacizilor
de LCAT. Sunt prezente ºi anormalitãþi ale provin din catabolismul proteinelor tisulare ºi vin prin
sângele sistemic.
Tabelul 5 Cauzele steatozei macroveziculare.
Cauze Diabetul zaharat 2.4.2. Preluarea aminoacizilor de cãtre ficat
frecvente de Obezitatea Preluarea aminoacizilor de cãtre ficat se face prin siste-
steatozã Malnutriþia ºi scãderea ponderalã rapidã me de transport specifice (vezi Tabelul 6).
macro- Bypass jejunoileal
vezicularã Medicamente: metotrexat, amiodaronã 2.4.3. Prelucrarea aminoacizilor
(mecanism lizozomal), sulfasalazinã, Enumerarea sumarã a funcþiilor-cheie în prelucrarea
tetraciclinã, nifedipinã, diltiazem aminoacizilor ºi proteinelor include:
Cauze rare Nutriþia parenteralã totalã 1. deaminarea aminoacizilor;
Unele forme de hepatitã cronicã (VHC) 2. formarea ureei pentru a îndepãrta amoniul din
Boala Wilson organism;
Sindroamele de malabsorbþie 3. interconversia între diferiþi aminoacizi sau între
Abetalipoproteinemia aminoacizi ºi alþi compuºi importanþi funcþional;

94
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Tabelul 6 Transportori pentru aminoacizi în hepatocit.


Sistem Specificitate de Substrat preferat Reglare Localizare
transportor substrat
Cotransportori
Na+/aminoacizi
A AA neutri neramificaþi MAIB (acid 2-metil insulinã, glucagon, domeniu sinusoidal ºi
(Ala) aminoizobutiric) vasopresinã, adenozinã, canalicular
noradrenalinã, citokine,
privarea de AA, pH
extracelular scãzut

ASC AA neutri cu grupãri cisteina insensibil la hormoni ºi la pH domeniu canalicular


-OH , -SH ºi sinusoidal

N AA cu N (Gln, Asn, Gln indus de insulinã glucagon, domeniu sinusoidal,


His) - influx glucocorticoizi, reglat de hepatocite periportale
disponibilitatea substratului

X- AA acizi (Asp, Glu) Glu indus în membrana prezenþi selectiv în


sinusoidalã de membrana
streptozocinã, canalicularã
dexametazonã
Gly Gly Gly inhibat de sarcozinã,
insensibil la: insulinã, privare
de AA, pH
β β -AA Taurina dependent de Na+ ºi Cl-, domeniu sinusoidal
sensibil la hipertonicitatea
mediului
Transportori
facilitatori
(independenþi de
Na+)
L AA neutri ramificaþi BCH (acid 2- domeniu sinusoidal
aminobiciclo 2,2,1
heptan-2-carboxilic)

y+ AA cationici L-Arg glucagonul, transformarea domeniu sinusoidal


malignã îi cresc expresia;
indus de endotoxinã, TNF, în
cirozã, stãri septice

n AA cu N (Gln, Asn, Gln domeniu sinusoidal,


His) - eflux hepatocite
perivenoase
T AA aromatici Tyr domeniu sinusoidal

xc- AA acizi (Cys, Glu) Cistina domeniu sinusoidal

95
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.5 Metabolismul acizilor în hepatocit. CB - canalicul biliar.

4. sinteza unor compuºi speciali ca: glutation, sunt deaminaþi ºi degradaþi pentru a forma piruvat,
taurinã, carnozinã, hem, etc. acetoacetat ºi intermediari ai ciclului Krebs. Unii
5. sinteza proteinelor hepatice ºi a proteinelor din aceºti produºi pot fi oxidaþi complet pentru a
plasmatice; sintetiza ATP, iar alþii pot fi folosiþi ca precursori în
Aminoacizii ajunºi în ficat au câteva rute metabo- gluconeogenezã.
lice posibile (vezi Fig.5): 1. Deaminarea aminoacizilor este necesarã înainte
• trec direct în sângele sistemic pentru transport la ca ei sã fie utilizaþi pentru energie sau înainte sã fie
þesuturile periferice, unde aminoacizii sunt utilizaþi convertiþi în glucide sau lipide. O micã parte din ami-
pentru biosinteza proteinelor; noacizi sunt deaminaþi ºi în alte þesuturi, în special în
• sunt utilizaþi de ficat pentru biosinteza proteinelor rinichi.
proprii, în special pentru enzimele induse ºi pentru Deaminarea oxidativã, care produce cetoacizi ºi
biosinteza proteinelor plasmatice; amoniu, este catalizatã de L-aminoacid-oxidazã, cu
• anumiþi aminoacizi pot fi convertiþi în produse douã excepþii: oxidarea glicinei, catalizatã de glicin-
specializate variate ca: porfirine (vide infra), oxidazã ºi oxidarea glutamatului catalizatã de
poliamine, purine; glutamic-dehidrogenazã.
• când aminoacizii sunt disponibili în exces, ei sunt 2. Formarea ureei de cãtre ficat este intim legatã de
catabolizaþi. Catabolismul hepatic al aminoacizilor deaminarea oxidativã, deoarece prelucreazã amo-
implicã deaminarea oxidativã ºi transaminarea, niul, produs foarte toxic al acesteia. Ficatul este
cuplate cu gluconeogeneza, sinteza de noi amino- unicul organ al mamiferelor capabil de sinteza ureei.
acizi ºi producþia de uree din amoniu. Aminoacizii Ficatul uman fabricã 20-30g de uree pe zi, proces

96
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

care necesitã o cantitate substanþialã de energie din muºchi, inimã, plãmân, creier.
ATP. Grupãrile amino ale aminoacizilor hepatici sunt Ca rezultat al transaminãrii, aminoacizii pot intra în
convertite în uree prin ciclul ureei (Krebs-Henseleit). ciclul acidului citric ºi pot sã funcþioneze apoi în
Aminoacizii sunt catabolizaþi la uree, cu excepþia metabolismul intermediar al glucidelor ºi lipidelor.
aminoacizilor cu lanþ ramificat - leucinã, izoleucinã ºi Majoritatea aminoacizilor neesenþiali sunt sintetizaþi
valinã. Etapa finalã - formarea ureei de cãtre argi- în ficat prin transaminare.31
nazã - este ireversibilã. Descompunerea aminoacizi- Unele enzime implicate în aceste procese, cum ar fi
lor ºi formarea ureei are loc în mitocondrii ºi în REN. aspartat-transaminaza (AST) (numitã înainte
Amoniul (NH3) se formeazã în mari cantitãþi în glutamic-oxalacetic-transaminaza - GOT) ºi alanin-
procesul deaminãrii aminoacizilor hepatici, la care se transaminaza (ALT) (numitã înainte glutamic-piruvic-
adaugã amoniul format în intestin prin acþiunea transaminaza - GPT) sunt prezente ºi în ser,
bacteriilor ºi absorbit în sângele portal. Rinichiul concentraþia lor creºte în cazul afectãrii hepatice.
produce ºi el cantitãþi variabile de NH3, în special prin AST este prezentã în ficat, dar ºi în muºchi scheletic,
deaminarea glutaminei. De aceea, când ficatul este cord, creier ºi rinichi. În ciuda acestei lipse de
lezat, în absenþa funcþiei ureogenetice a ficatului, specificitate, nivelele serice crescute indicã
concentraþia plasmaticã a amoniului creºte rapid. afectarea celulei hepatice. Valori peste 400 U/ml
Amoniul liber este foarte toxic. Toxicitatea amoniului sugereazã hepatita acutã viralã sau toxicã. ALT se
afecteazã în special sistemul nervos central, încât de gãseºte în special în celula hepaticã, de aceea are
instaleazã coma hepaticã ºi survine moartea. mai mare specificitate pentru bolile hepatice.32
Afectarea acestui proces este foarte importantã la Sinteza de noi aminoacizi sau interconversia între
pacienþii cu boli hepatice acute ºi cronice. În bolile diferiþi aminoacizi se numãrã printre cele mai
hepatice acute, sinteza ureei este deprimatã, importante funcþii ale ficatului.
ducând la acumularea de NH3, cu reducerea Toþi aminoacizii neesenþiali pot fi sintetizaþi de ficat.
azotului ureic sanguin, semn clar de insuficienþã Sinteza are loc pornind de la cetoacidul cores-
hepaticã. Aceasta poate fi mascatã de insuficienþa punzãtor, cãruia i se transferã apoi un radical amino,
renalã asociatã uneori cu insuficienþa hepaticã prin transaminare de cãtre transaminaze.
severã. Ureea este în majoritate excretatã prin Ficatul este sediul major al interconversiei aminoaci-
rinichi, dar 25% difuzeazã în intestin unde este zilor prin variate procese anabolice ºi catabolice. De
reconvertitã în amoniu de cãtre ureaza bacterianã. exemplu, γ-glutamil transpeptidaza (GGT) prezentã
Producþia intestinalã de amoniu apare ºi prin în ficat, pancreas ºi rinichi, transferã grupul γ-glutamil
deaminarea bacterianã a aminoacizilor neabsorbiþi ºi de la un peptid la alt peptid (de exemplu la glutation)
a proteinelor derivate din alimente, celule exfoliate sau la un L-aminoacid. În ficat ea este prezentã în
sau sânge, în tractul gastrointestinal. NH3 intestinal cantitate mai mare în celulele ductelor biliare, ºi mai
este absorbit ºi transportat prin vena portã la ficat, iar puþin în hepatocite. Nivelul ei seric este crescut în
NH3 produs de rinichi difuzeazã în sângele sistemic bolile hepatice ºi pancreatice care duc la obstrucþia
ºi ajunge la ficat prin artera hepaticã, unde NH3 este ductului hepatic comun, dar rãmâne normal în
convertit în uree. sarcinã sau boli osoase. De aceea are valoare
Contribuþiile intestinului ºi rinichiului la sinteza de diagnosticã, atunci când este coroboratã cu
amoniu au implicaþii importante pentru controlul stãrii investigarea fosfatazei alcaline ºi a 5’-nucleotidazei,
de hiperamoniemie la bolnavii cu boalã hepaticã care cresc ºi ele în condiþii de colestazã.33,34
gravã, de obicei asociatã cu ºunt porto-sistemic. O cantitate micã de aminoacizi este eliberatã în
În timp ce o parte din mediatorii chimici ai encefalo- circulaþia generalã ca aminoacizi plasmatici liberi, iar
patiei portale rãmân necunoscuþi, nivelele ridicate aceºtia pot juca un rol important în ciclul glucozã-
ale amoniemiei se coreleazã cu gradul encefalo- alaninã, menþionat înainte.
patiei, deºi 10% dintre aceºti bolnavi au amoniemie Alterarea metabolismului aminoacizilor poate fi
normalã. În plus, mãsurile terapeutice care reduc reflectatã de concentraþia modificatã a aminoacizilor
nivelul NH3 seric duc la ameliorarea simptomelor. plasmatici. În general, nivelele aminoacizilor aroma-
3. Transaminarea. În transaminare, un grup amino de tici metabolizaþi în mod normal de ficat (ca ºi al
la un aminoacid este transferat unui cetoacid. Acest metioninei) sunt ridicate, în timp ce nivelele amino-
proces este catalizat de aminotransferaze acizilor cu lanþ ramificat, utilizaþi de muºchii schele-
(transaminaze) care se gãsesc în cantitãþi mari în tici, tind sã fie normale sau scãzute. S-a sugerat cã
ficat, dar sunt prezente ºi în alte þesuturi: rinichi, o schimbare a raportului între aceste douã tipuri de

97
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

aminoacizi joacã un rol în dezvoltarea encefalopatiei α1-antitripsina, haptoglobinã, transferinã, feritinã, ceru-
hepatice (dar nu existã un consens în aceastã privinþã). loplasminã, heparinã, angiotensinogen, apoproteinele
În lezarea severã a parenchimului hepatic (de din componenþa lipoproteinelor, unele componente ale
exemplu, necrozã hepaticã masivã) utilizarea amino- sistemului complement, etc. Reglarea hepaticã a meta-
acizilor este afectatã, cresc aminoacizii liberi în ser ºi bolismului proteinelor afecteazã profund o serie de
poate apãrea aminoaciduria de tip “overflow”. funcþii ale organismului: sistemul coagulãrii ºi fibrinolizei,
4. Sinteza unor compuºi speciali ca: glutation, imunitatea, eritropoieza, tensiunea arterialã,39 etc.
glutaminã, taurinã, carnozinã ºi creatinã; porfirine, Tabelul 7 prezintã o serie de proteine plasmatice
hem, poliamine, purine. secretate de ficat.
Glutationul este un tripeptid format din glutamat, Albumina (GM 66.000) este proteina sericã
cisteinã ºi glicinã, cu roluri foarte variate. Este un majoritarã.40
rezervor ºi vehicul pentru cisteinã, un aminoacid cu Concentraþia sericã este determinatã de raportul
grupare -SH. Prin conjugarea cu glutation la nivelul dintre sintezã ºi degradare/eliminare, de distribuþia între
grupului -SH nucleofil, se produce detoxifierea patul vascular ºi extravascular ºi de volumul plasmatic.
substanþelor liposolubile electrofile, reacþie catalizatã Ficatul normal sintetizeazã 10-15 g/zi, ceea ce reprezintã
de glutation-S-transferazã (GST). Glutationul este 3% din cantitatea totalã de albumine. Au o semiviaþã de
substrat pentru o peroxidazã care eliminã peroxizii 20 zile, de aceea nivelul lor nu reflectã funcþia celularã în
exo ºi endogeni, protejând contra radicalilor liberi. bolile hepatice acute. Sinteza ºi nivelul plasmatic al
Glutationul este exportat prin domeniul sinusoidal în albuminelor plasmatice sunt scãzute în bolile hepatice
sânge, dar este eliberat ºi prin domeniul canalicular cronice (cirozã cu ascitã), alcoolism, malnutriþie.
în bilã, cu ajutorul unor transportori specifici de joasã Reglarea sintezei. În post scade sinteza prote-
afinitate, situaþi în domeniile respective. În hepatocit, inelor plasmatice, inclusiv a albuminei care descreºte cu
glutationul se gãseºte în citosol, de unde este 40-50% în 24 de ore.
transportat ºi în mitocondrii, cu ajutorul unui Triptofanul, aminoacid esenþial, este necesar
transportor situat în membrana mitocondrialã internã. pentru sintezã.
5. Sinteza de noi proteine. Aminoacizii sunt utilizaþi Androgenii, tiroxina, glucocorticoizii ºi hormonul
pentru sinteza proteinelor intracelulare hepatice ºi a de creºtere cresc sinteza albuminei, glucagonul des-
proteinelor plasmatice. Aminoacizii utilizaþi pentru creºte producþia de albuminã în hepatocite izolate.
sinteza proteinelor provin din proteinele alimentare, Insulina nu are efect. Sinteza albuminei nu este reglatã
turn-over-ul proteinelor endogene, mai ales de concentraþia albuminei în ser, ci indirect de presiunea
musculare, preluate de ficat din circulaþia generalã ºi oncoticã, determinatã în cea mai mare parte de
din sinteza de novo în ficat. albuminã. Albumina nu este indispensabilã vieþii, aºa
cum aratã cazurile de analbuminemie congenitalã în
2.4.4. Sinteza proteinelor hepatice care subiecþii sunt aparent sãnãtoºi.
Producþia unor proteine hepatice este însoþitã în mod Rol. Albuminele plasmatice transportã numeroase
normal ºi de eliberarea unei fracþiuni plasmatice a aces- substanþe, ca de exemplu bilirubina neconjugatã, acizi
tora, care este un indicator al funcþiei hepatice: creºterea biliari, calciu, acizi graºi, uraþi, hormoni ca aldosteronul
concentraþiei plasmatice a acestora indicã afectarea ºi numeroase medicamente. Sunt principalul determi-
celulelor hepatice. Creºterea SGOT/SGPT indicã necro- nant al presiunii oncotice a plasmei.
za hepatocelularã, iar creºterea de fosfataza alcali- Angiotensinogenul este un prohormon care va fi
nã35,38, 5’-nucleotidaza, leucinaminopeptidaza, γ-gluta- transformat în angiotensinã I activã de cãtre reninã,
miltranspeptidaza, indicã prezenþa colestazei. enzimã activatoare secretatã de aparatul juxtaglomeru-
lar din rinichi.
Factorii coagulãrii secretaþi de ficat în formã
2.5. Funcþia hepaticã endocrinã: sinteza ºi secreþia inactivã sunt: fibrinogenul (I), protrombina (II), trombo-
proteinelor plasmatice plastina (III), factorii V, VII VIII, IX, X, XI ºi XII. Secretã de
asemenea prekalikreina ºi kininogenul, proteine cu rol
Ficatul este sediul sintezei proteinelor plasmatice, care critic în hemostazã ºi plasminogen, cu rol critic în
are loc în RER ºi în aparatul Golgi al hepatocitelor. fibrinolizã. În timpul coagulãrii aceste proteine sunt
Ficatul este unicul organ care produce albumina ºi activate într-o serie complexã de interacþiuni de cãtre
α-globulinele din ser. În afarã de albumina plasmaticã, molecule activatoare, implicând cãi cu feed-back pozitiv
α ºi β-globuline, ficatul mai secretã factori ai coagulãrii, ºi negativ, rezultând o formare ordonatã a coagulului

98
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Tabelul 7 Proteinele plasmatice sintetizate de ficat.


Proteine plasmatice Concentraþia Funcþia
sintetizate de ficat plasmaticã
(mg/dl)
Albumine 3500 - 5000 - menþinerea presiunii coloidosmotice;
- transportul de acizi graºi, pigmenþi biliari, sãruri biliare,
metale, vitamine, hormoni steroizi, medicamente;
- rezervã de aminoacizi
Angiotensinogen - precursorul angiotensinei I formatã prin acþiunea reninei
α 1-Antitripsina 85 - 213 - inhibitor de proteaze tisulare

Apolipoproteine - componentele proteice ale lipoproteinelor, vezi tabel III


Ceruloplasmina 20 - 40 - transport de cupru;
- feroxidazã: catalizeazã reacþia Fe2+ - Fe3+, apoi Fe3+ e preluat
de transferinã;
- efect anti-radicali liberi
Eritropoietina 20 - 40 mU/ml - factor umoral de stimulare a eritropoiezei
Factorii coagulãrii ºi ai vezi tabel
fibrinolizei
Factorii complementului: vezi imuno
C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4,
C5
α-Fetoproteina 20 ng/ml - neidentificatã

Fibrinogen 150 - 350 - precursorul fibrinei în coagulare

Fibronectina 25 - 40 - mediazã interacþiunea celule-matrice extracelularã

Globuline 2300 - 3500


α 1-Glicoproteina acidã 90 - 100 - transport de hormoni steroizi ºi vitamina B12

α 1-Globulina 1,5 - 2 - transportã tiroxina


transportoare de tiroxinã

Globuline transportoare 3,3 - transportã hormoni steroizi


de hormoni steroizi
Haptoglobina 40 - 336 - capteazã hemoglobina liberã în plasmã, provenitã din hemolizã

Hemopexina 50 - 100 - transportã hemul

Insulin-like growth factor I,II pg/dl


Kininogenii
α 2-Macroglobulina - inhibitor de proteaze serice
- transportã hormoni (insulinã), oligoelemente (Zn)
Proalbumina 25 - 30 - transportul tiroxinei

Proteina C reactivã 0,5 - opsoninã nespecificã, activeazã sistemul complement pe


calea clasicã, vezi imuno
Proteina sericã A a 10 - precursor al amiloidului A
amiloidului
Transferina 200 - 400 - transportã Fe3+ în plasmã

Vitronectina - mediazã interacþiunea celule-matrice extracelularã

99
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

hemostatic. Vitamina K (vitaminã liposolubilã) este nece- Vitamina K are o importanþã deosebitã, este vitalã
sarã pentru producerea protrombinei, factorilor VII, IX ºi pentru carboxilarea precursorilor factorilor coagulãrii.49
X, în formã activã. Deficitul sintezei acestor factori duce Ea este necesarã pentru formarea factorilor II, VII, IX ºi X
la tendinþa de a sângera excesiv, chiar în cazul unor rãni ai coagulãrii, deoarece ea este cofactorul esenþial pentru
minore (vezi vitamina K). Factorii coagulãrii dependenþi γ-carboxiglutamil-transferazã, o enzimã care adaugã un
de vit. K au o semiviaþã plasmaticã mai micã decât grup -COOH la radicalul glutamil în orice peptid. Aceasta
albumina, ºi în consecinþã hipoprotrombinemia este un capaciteazã fiecare proteinã ca sã poatã lua configuraþia
marker fin al suferinþei hepatice, decelat înaintea apariþiei adecvatã pentru a participa la cascada coagulãrii.
hipoalbuminemiei. Pe de altã parte, pentru a preveni Capacitatea de stocare a vitaminei K în ficat este
coagularea excesivã, funcþia proteinelor activate este limitatã, iar depleþia poate apãrea când aportul a fost
suprimatã de inhibitori ca anti-trombina 3. Investigarea diminuat timp de 4 sãptãmâni. Necesarul zilnic de
timpului de sângerare, timpului de coagulare, timpului de vitaminã K este foarte mic, mai puþin de 0,1 mg/kg corp.
protrombinã, ca ºi a concentraþiei acestor substanþe în Totuºi, vitamina K este datã de obicei în doze farma-
sânge sunt o modalitate de a evalua funcþia hepaticã. cologice pentru a contracara efectele anticoagulantelor.
Fibrinogenul scãzut indicã disfuncþie hepaticã severã. În Tulburãri ale coagulãrii prin deficit de vitaminã K
bolile hepatice poate fi redus de asemenea clearance-ul pot fi cauzate de colestazã, antibiotice, sindromul de
proteinelor activate ale coagulãrii. Astfel, bolnavii pot malabsorbþie. Aceste tulburãri pot fi corectate prin
avea o sintezã scãzutã a proteinelor coagulante ºi o administrarea vitaminei K parenteral.
concentraþie crescutã a factorilor de coagulare activaþi în În contrast, boala hepatocelularã severã, cu
circulaþie. Celulele Kupffer sunt elementul major al prelungirea timpilor de coagulare, nu rãspunde bine la
clearance-lui proteinelor coagulãrii.41,42 vitamina K parenteralã, deoarece este afectatã însãºi
α-Fetoproteina (AFP),43-46 proteinã sintetizatã de sinteza factorilor coagulãrii prin insuficienþa celulei
ficatul fetal, este, în mod normal, crescutã la nou-nãscut hepatice. Corecþia timpului de protrombinã prin
ºi mamã. La vârsta de 1 an este atinsã valoarea normalã administrarea de vitaminã K poate fi utilizatã ca indicator
de la adult (sub 20 ng/ml). Creºteri marcate ale al severitãþii bolii hepatocelulare.
concentraþei serice a acestei proteine apar în carcinomul Vitaminele E ºi C participã împreunã cu unele
hepatocelular primitiv, ca ºi în hepatita fulminantã. metale la îndeplinirea unor funcþii hepatice importante.
α1-Antitripsina (AAT), glicoproteinã produsã de Metalele fier, cupru, zinc, mangan, seleniu ºi cobalt sunt
ficat, reprezintã 80-90% din α1-globulina din plasmã. E esenþiale pentru funcþia normalã hepaticã.
prezentã ºi în salivã, fluidul duodenal, secreþii pul- Vitaminele B hidrosolubile trec în sângele portal,
monare, lacrimi, secreþii nazale, lichid cerebrospinal. Ea iar riboflavina, acidul nicotinic, vitamina B12, acidul folic,
dã plasmei capacitatea de a inhiba tripsina, enzimã ºi acidul pantotenic sunt reþinute preferenþial în ficat.
proteoliticã. Deficienþa geneticã de AAT poate duce la Acestea pot fi cofactori în numeroase reacþii catalizate
distrugerea parenchimului hepatic, cu instalarea cirozei de enzime sau pot fi metabolizate pentru depozitare sau
sau la distrugerea parenchimului pulmonar, ducând la sinteza de forme active. Exemple de forme active ale
emfizem pulmonar, datoritã acþiunii proteazelor eliberate vitaminelor B, prelucrate ºi utilizate de cãtre ficat, sunt
în cursul procesului inflamator (ex. elastaza neutrofilicã). tiamin-pirofosfatul ºi piridoxal-fosfatul.
Vitamina B12 (ciancobalamina) este prelucratã
metabolic, apoi reciclatã în circuitul enterohepatic.
2.6. Vitaminele Ficatul sintetizeazã transcobalamina II, proteinã
plasmaticã pentru transportul vitaminei B12.
Ficatul contribuie decisiv la preluarea, stocarea,
prelucrarea ºi mobilizarea vitaminelor ºi la sinteza unor
proteine plasmatice de transport al vitaminelor.47 2.7. Microelementele
Vitamina A este stocatã în ficat, în celulele
hepatice stelate (Ito), de unde este mobilizatã când Ficatul are un rol esenþial în metabolismul unor
nevoile organismului o cer.48 microelemente ca: fierul (Fe), zincul (Zn), cuprul (Cu),
Vitamina D. Faza iniþialã a activãrii vitaminei D3 se cobaltul (Co), manganul (Mn), seleniul (Se), iodul (I).
produce în ficat, unde vitamina D este convertitã în
25-hidroxicolecalciferol (25-OHD3). Proteina plasmaticã 2.7.1. Fe
de transport pentru vitamina D, numitã DBP, este Hepatocitele sintetizeazã proteina transportoare de Fe,
fabricatã de ficat. numitã transferinã, cu 2 locuri de legare a Fe. Transferi-

100
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

na este capabilã sã preia Fe din unele celule (enterocite, Tabelul 8 Tipuri de hemocromatoze.
care îl absorb din lumenul intestinal; macrofage, care Hemocromatoza ºi hemosideroza
fagociteazã hematiile bãtrâne) ºi sã-l livreze altor celule
(eritroblaºti, hepatocite) care au receptori specifici 1. Hemocromatoza primarã:
pentru transferinã. Ea se leagã de receptorii sãi mem- - Eroare geneticã, cu absorbþie crescutã a Fe
branari de pe eritroblaºti sau hepatocite, complexul Fe- - Trãsãturã autozomalã recesivã.
transferinã intrã în celule prin endocitozã, iar Fe este - Este cauzatã de un defect al genei HFE,
transferat mitocondriilor care leagã Fe de protoporfirinã, situatã pe cromozomul 6, aproape de locusul
ce astfel devine hem. Transferina este apoi exocitatã HLAA (substituþia C282Y).
pentru reutilizare. În plasmã are o semiviaþã de 8 zile. Fe
neutilizat pentru sinteza de hemoglobinã este transferat 2. Hemocromatoza sau hemosideroza secundarã
de transferinã în depozite, care au douã forme: a. Aport crescut de Fe
• feritina, familie de proteine heterogene purtãtoare - transfuzii repetate
de Fe, fracþiune solubilã, mobilizabilã, cu sediul în - Fe parenteral
þesuturi: ficat (hepatocite ºi celule Kupffer), b. Absorbþie crescutã de Fe
mãduva osoasã, splinã (macrofage), hematii ºi, - ingestie crescutã de Fe (terapie oralã cu Fe)
respectiv, în plasmã (concentraþia 100 ng/ml). - ingestie normalã de Fe
Ficatul conþine 20-30% din totalitatea Fe din - anemia cu hiperplazie eritroidã
organism. Feritina tisularã este un depozit labil, - posibil, megadoze de vitamina C
oricând mobilizabil pentru nevoile de Fe ale 3. Hemosideroza focalã
organismului. Feritina circulantã din plasmã provi- - hemosideroza pulmonarã idiopaticã
ne din sistemul monocito-macrofagic, iar concen- - hemosideroza renalã idiopaticã
traþia ei este proporþionalã cu depozitele tisulare - porphyria cutanea tarda cu hemosiderozã hepaticã
(1 ng/ml feritinã plasmaticã corespunde la 8 mg
Fe în depozitele de feritinã tisularã); pentru activitatea unor enzime al cãror cofactor este.
• hemosiderina, relativ insolubilã, prezentã în Printre acestea se aflã ALA-dehidrataza, enzimã ce
special în ficat (hepatocite, celule Kupffer) ºi în participã la sinteza hemului (vezi mai jos), localizatã în
mãduva osoasã (macrofage). citosol.54,55 Deficitul de zinc se poate instala în cursul
Deoarece absorbþia de Fe este destul de limitatã, hepatopatiilor ºi se manifestã clinic prin apatie ºi
organismul are un mecanism bine reglat pentru a recu- slãbirea vederii nocturne.
pera Fe. Hematiile bãtrâne sunt fagocitate de macrofage
ºi digerate în fagolizozomi. De aici Fe este preluat de 2.7.3. Cu
transferinã ºi este reutilizat. Acest sistem este foarte Este un element indispensabil vieþii. La naºtere, ficatul
eficace: pune la dispoziþie 97% din necesarul zilnic de conþine 57% din Cu total al organismului. La adult,
Fe (~25 mg Fe), restul de 3% (~1 mg) provine din organismul conþine, în medie, 150 mg Cu, din care 10-
absorbþia intestinalã. 25 mg (6-17%) se aflã în ficat. Restul este distribuit
Încãrcarea cronicã cu Fe este caracterizatã prin ubicuitar. Dieta normalã zilnicã conþine 2-3 mg Cu,
depunerea excesivã a Fe în þesuturi, numitã hemoside- cantitate care depãºeºte mult nevoile fiziologice. Jumã-
rozã. Când acestã depunere este asociatã cu leziuni tate din cuprul alimentar se absoarbe, restul este
tisulare, iar Fe total depãºeºte 15g, aceasta poartã eliminat prin fecale. Cu absorbit în exces este eliminat
denumirea de hemocromatozã. Hemocromatoza este prin bilã, prin intermediul lizozomilor hepatocitari.
rarã înainte de vârsta maturã. Manifestãrile tipice sunt Sunt bine cunoscute 12 proteine care au ca
ciroza, hiperpigmentarea cutanatã, diabetul zaharat ºi grupare prosteticã Cu, printre care: citocrom c-oxidaza,
cardiomiopatia, datoritã depunerii Fe în þesuturi. Fe seric ceruloplasmina, lizil-oxidaza.
este crescut, iar saturarea transferinei este peste 70%. Ceruloplasmina, α2−globulinã, cu GM 130.000,
Feritina sericã ºi feritina din hematii este peste valorile este sintetizatã ºi catabolizatã în ficat. Gena ce
normale.50-53 Tipurile de hemocromatoze sunt prezenta- controleazã producþia este localizatã pe cromozomul 3.
te în Tabelul 8. Fiecare moleculã poartã 8 atomi de Cu ºi are o
semiviaþã de 4 zile. Este, probabil, proteina transpor-
2.7.2. Zn toare a Cu în plasmã, la proteinele conþinãtoare de Cu
Zincul este prezent în cantitãþi apreciabile în oase, dinþi, din þesuturi, cãci conþine peste 90% din Cu plasmatic.
pãr, piele, ficat, muºchi ºi testicule. Zn este esenþial Restul este legat în majoritate de albumine, iar o micã

101
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.6 Sinteza hemului în hepatocit.

fracþiune este legatã de aminoacizi ºi poate fi importantã 2.7.4. Variaþii patologice


în transportul Cu prin membranele celulare. Sinteza ceruloplasminei poate fi afectatã în boala
Funcþiile ceruloplasminei sunt puþin cunoscute. Wilson59, caracterizatã prin defectul genei homeostaziei
Unii bolnavi cu deficienþã ereditarã de ceruloplasminã au Cu, situatã pe cromozomul 13q14.3. Aceastã genã,
concentraþii plasmatice foarte joase de ceruloplasminã ºi numitã ATP7B, codificã o ATPazã membranarã,
un metabolism anormal al fierului, deoarece ceruloplas- implicatã în excreþia Cu ºi încorporarea sa în
mina, numitã ºi feroxidazã, catalizeazã transferul fierului ceruloplasminã. Existã peste 60 de mutaþii descrise, cea
din depozitele celulare pe transferinã. Transferina este mai frecventã fiind substituþia His1070Gly.
principalul transportor al Fe de la depozite la mãduva Boala Wilson se transmite autosomal recesiv ºi
osoasã ºi deci ceruloplasmina este importantã în menþi- constã dintr-o alterare a metabolismului Cu, care
nerea fluxului de Fe cãtre mãduva osoasã. Probabil cã netratatã duce la moarte. Afecteazã 1/30000 de indivizi,
este importantã pentru homeostazia Cu în ficat, doarece homozigoþi pentru gena homeostaziei Cu. Din populaþia
obstrucþia biliarã prelungitã, care împiedicã excreþia Cu globului, 1,1% sunt purtãtori heterozigoþi ai unei aseme-
prin bilã, este asociatã cu creºterea concentraþiei serice nea gene. Heterozigoþii pot avea concentraþii plasmatice
a ceruloplasminei. Concentraþia plasmaticã normalã foarte joase ale ceruloplasminei, dar fãrã simptome. La
este de 230-440 mg/l ºi se mãsoarã prin metode bolnavi, Cu hepatic este crescut de 10-50 de ori,
imunologice sau prin activitatea sa de oxidare uºoarã a începând cu primele sãptãmâni de la naºtere. Pânã în al
unor amine aromatice.56-58 5-lea an de viaþã singurele dovezi de boalã sunt defi-
cienþa de ceruloplasminã, mitocondrii hepatice anormale

102
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

ºi steatoza hepaticã moderatã. Totuºi, unii bolnavi pot de rata formãrii sintazei acidului δ-aminolevulinic (engl.
avea concentraþii serice normale ale ceruloplasminei. aminolevulinic acid synthase, ALAS), prima enzimã a
Manifestãrile clinice ale intoxicaþiei cu Cu apar la cãii. Localizatã în membrana internã mitocondrialã, ea
bolnavii între 5 ºi 50 de ani. La 40-50% dintre ei primele necesitã un cofactor: piridoxal-5’-fosfat. Activitatea enzi-
manifestãri de boalã apar la ficat, exprimate iniþial prin mei în hepatocitele normale este foarte scãzutã, dar nive-
steatozã hepaticã ºi transaminaze serice crescute. lul sãu creºte considerabil când ficatul are nevoie sã
Boala progreseazã cu dezvoltarea fibrozei ºi a cirozei, producã mai mult hem, ca rãspuns la diferite agresiuni
care se pot complica prin instalarea unei hepatite acute chimice, în contextul inducþiei enzimelor de detoxifiere
fulminante sau a hepatitei cronice active. produsã de aceste agresiuni. Sinteza enzimei este
La 40-50% dintre pacienþi boala începe în siste- reglatã chiar de concentraþia de hem, prin feed-back
mul nervos central. La aceºtia Cu difuzeazã în sânge ºi negativ. La concentraþii de hem mai mari ca cele ce
de aici în toate organele, cu efectele cele mai nocive reprimã ALAS este stimulatã hem-oxigenaza din REN,
asupra creierului, cu manifestãri neurologice sau psihia- rezultând creºterea catabolismului hemului. Astfel,
trice. Cu se depune totdeauna în membrana bazalã concentraþia hepaticã de hem este menþinutã prin
Descemet a corneei, formând inelul galben-verzui al lui echilibrul între sinteza de ALAS ºi hemoxigenazã,
Kayser-Fleischer, vizibil la examinarea refractometricã a ambele sub influenþa reglatoare a concentraþiei de hem.
ochiului. În contrast, ALAS din celulele eritroblastice este
Netratatã (D-penicilaminã/trientinã), boala Wilson refractarã la variaþiile hemului. Reglarea este diferitã faþã
este totdeauna fatalã. de ficat. De altfel, ALAS din seria roºie ºi, respectiv,
ALAS din celulele neeritroblastice sunt codificate de
gene diferite.
2.8. Hemul
2.8.3. Rolul hemului
2.8.1. Transportul hemului în plasmã Hemul sintetizat în hepatocite nu este destinat expor-
Haptoglobina, secretatã de ficat, este o proteinã tului, ci intrã în componenþa unor enzime hepatice, de
plasmaticã, cu concentraþia normalã de 40-336 mg/dl. exemplu catalaza, guanilatciclaza, citocromii (cit P450),
Ea capteazã hemoglobina liberã în plasmã, formând un citocromoxidaze. De aceea, perturbarea metabolismului
complex hem-haptoglobinã, care scapã de filtrarea hemului are consecinþe asupra activitãþii acestor enzime
glomerularã. Acest complex este pus la dispoziþia ºi a unor funcþii legate de acestea.
macrofagelor, inclusiv a celulelor Kupffer din ficat, pentru
a recupera componentele, în special fierul care poate fi 2.8.4. Metabolismul hemului
refolosit în organele hematopoietice sau în hepatocit Metabolizarea hemului (a protoporfirinei IXα) are ca
pentru resinteza hemului. În mod normal, hemoglobina produs bilirubina, care este prelucratã ºi apoi eliberatã
liberã nu depãºeºte 5 mg/dl. Puterea combinatorie a din celulã pe cale biliarã (vezi mai jos). Catabolismul
haptoglobinei este mare, fiind suficientã pentru 50-150 hemului se produce în principal prin acþiunea enzimei
mg hemoglobinã/100 ml plasmã. În cazul anemiilor hemoxigenazã, în cooperare cu altã enzimã din reticulul
hemolitice severe, poate fi produsã o cantitate atât de endoplasmic, NADPH-citocrom c (P450)-reductaza, alã-
mare de hemoglobinã liberã, încât toatã haptoglobina turi de enzima citosolicã biliverdin-reductaza. Secvenþa
este ocupatã, iar în plasmã rãmâne o cantitate completã de reacþii necesitã oxigen ºi NADPH, iar
considerabilã de hemoglobinã liberã, din care o parte produºii sunt bilirubinã ºi monoxid de carbon în cantitãþi
este excretatã prin rinichi, rezultând hemoglobinurie. echimolare. Hemoxigenaza este indusã, în afarã de
Hemopexina este o β-globulinã, care leagã hemul hem, de alte metaloporfirine, L-argininã, unii hormoni,
liber din sânge. Este sintetizatã de ficat ºi este preluatã din nemâncare, stress, molecule toxice ºi xenobiotice. Pe
circulaþie tot de cãtre ficat, odatã ce este legatã de hem. de altã parte, activitatea hemoxigenazei este inhibatã de
metaloporfirine ca zinc-porfirina.
2.8.2. Sinteza hemului
Sinteza hemului are loc în principal în hepatocite ºi în
eritroblaºti. Etapele formãrii hemului în hepatocit sunt 2.9. Funcþia hepaticã exocrinã: sinteza ºi secreþia
prezentate în Fig.6. Produºii intermediari ai sintezei de bilã
hemului ca porfirinele se pot elimina prin bilã (vezi mai
jos porfirinele). Prin secreþia de bilã ficatul participã la digestie, metabo-
Reglarea sintezei hemului în ficat este dependentã lism, excreþie, detoxifiere ºi imunitate. Secreþia bilei este

103
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.7 Rute ale circulaþiei moleculelor în hepatocit. RE- reticul endoplasmic; T-transportor; R-receptor ¤ - ligand; CB- canalicul biliar.

un proces activ, relativ independent de fluxul sanguin. 2.10.Acizii biliari


Bila se formeazã prin contribuþia a douã situri:
• hepatocitele (domeniul biliar - membrana canali- 2.10.1. Sinteza
cularã) Acizii biliari se sintetizeazã în REN din colesterol, astfel
• celulele ductelor biliare. bila joacã un rol-cheie în balanþa colesterolului. În hepa-
Pentru formarea bilei sunt utilizate douã cãi: una tocit are loc conversia colesterolului la acizi colici ºi che-
transcelularã ºi alta paracelularã (vezi Fig.7). Din canti- nocolici care se conjugã apoi cu glicina sau taurina
tatea totalã de acizi biliari, colesterol, fosfolipide, bilirubi- rezultând acizii biliari primari: acid glicocolic ºi, respectiv,
nã, 10-40 % sunt transportate ºi eliminate în bilã prin acid taurocolic, prezenþi ca anioni.
vezicule de exocitozã, iar restul sunt vehiculate prin
transportori membranari ºi prin difuzie citoplasmaticã 2.10.2. Circulaþia enterohepaticã
mediatã de proteine. Cantitatea totalã de acizi biliari este de 2-5 g. Circulã de
2-3 ori în timpul unui prânz, de 6-10 ori într-o zi. Prin
Compoziþia bilei scaun se pierd 0,2-0,6 g/zi ºi aceastã cantitate este
Bila este un fluid complex, izo-osmotic cu plasma, ce înlocuitã de acizii biliari nou-sintetizaþi.
conþine apã, electroliþi, acizi biliari conjugaþi, colesterol, În fiecare zi se secretã aproximativ 0,5 g de acizi
fosfolipide (lecitinã), acizi graºi, pigmenþi biliari (biliru- biliari conjugaþi (taurocolat, glicocolat), reprezentând
binã), proteine (de exemplu: apoproteine, hormoni), 10% din cantitatea totalã vehiculatã. Restul de 90% din
glutation. Prin bilã se eliminã numeroºi compuºi exo- acizii biliari sunt reabsorbiþi din intestin ºi revin la ficat
geni, medicamente. Bila este o soluþie micelarã. care îi transportã în bilã (circuit entero-hepatic).
Concentraþiile substanþelor organice ºi anorganice sunt În cursul fazei intestinale a circulaþiei enterohepa-
prezentate în Tabelul 9. tice se formeazã sub acþiunea bacteriilor intestinale, prin
dehidroxilare, acizi biliari secundari: acid deoxicolic ºi

104
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Tabelul 9 Principalii constituenþi ai bilei hepatice.


Componenta Concentraþia Funcþii principale Destinaþia

Apã Solvent pentru celelalte Reciclare


componente

Electroliþi: Menþin bila izotonicã cu Reciclare


plasma

Na+ 140-165 mEq/l

Cl- 3,8-5,8 mEq/l

HCO3- 93-123 mEq/l

K+ 15-55 mEq/l

Ca2+ 1,4-5,0 mEq/l

Mg2+ 1,5-3 mEq/l

Acizi biliari: 5-50 mM Emulgatori: pentru lipide în Reciclare


acid glicocolic ºi intestin; pentru colesterol ºi
taurocolic fosfolipide în bilã

Pigmenþi bilari: mono- ºi Detoxifierea ºi eliminarea Eliminare prin fecale,


diglucuronid-bilirubinã bilirubinei prelucrare în intestin de
cãtre flora bacterianã

Colesterol 100-340 mg/dl Substrate pentru alte celule, Reciclare


precursori pentru
componentele membranei ºi
pentru steroizi
Fosfolipide (în principal 150-800 mg/dl
fosfatidil colinã - lecitinã)
Proteine (în principal 25-500 mg/dl Imunitate secretorie Reciclare
imunoglobuline A )

acid litocolic. Acidul ursodeoxicolic se formeazã primar circuitul enterohepatic sunt asociaþi cu glutationul de
în ficat, prin sintezã din colesterol sau terþiar prin epime- cãtre glutation-S-transferazã, apoi transportaþi în celulã
rizarea acizilor biliari secundari. ºi eliberaþi în domeniul biliar de cãtre diferiþi transportori,
printre care ºi MRP (engl. multidrug resistance protein)
2.10.3. Transportul în sânge (vide infra). Secreþia activã a acizilor bilari prin
În sânge acizii biliari circulã legaþi de albumine ºi de membrana canalicularã este pompa metabolicã primarã
HDL. În mod normal, nivelul acizilor bilari în ser este a circulaþiei enterohepatice.
scãzut, deoarece 95% din cei aflaþi în circulaþia portalã Glutation-S-transferazele (GST) formeazã un
sunt preluaþi eficient de cãtre ficat. Nivelul lor creºte la grup de enzime compuse din 2 subunitãþi, B1 ºi B2.
bolnavii hepatici. Pruritul asociat cu icterul obstructiv Funcþia GST este aceea de a conjuga diferite substanþe,
poate fi legat de nivelul seric crescut al acizilor biliari, inclusiv acizii biliari cu glutation (tripeptid cu sulf, format
deºi aceºtia nu se depun prea mult în piele. din glicinã, cisteinã ºi acid glutamic). Izoenzimele hepa-
tice sunt detectabile prin RIA (radio immuno assay),
2.10.4. Preluarea ºi eliberarea de cãtre hepatocit specific pentru fiecare dintre cele 2 subunitãþi. Concen-
Recaptaþi prin domeniul vascular al hepatocitelor de traþia lor sericã creºte sensibil în leziunile celulelor hepa-
cãtre un transportor dependent de Na+, acizii biliari din tice, de aceea sunt un bun indicator al acestor leziuni.

105
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Tabelul 10 Transportori în hepatocit - domeniul sinusoidal (bazal).


Transportor Molecule transportate Omologie Caracteristici Localizare celularã
funcþionale
BTL anioni organici, BSP electrogen; afinitate domeniu sinusoidal
(bilitranslocaza) joasã
OABP anioni organici subunitate a F1-ATP- afinitate joasã domeniu sinusoidal
azei din membrana
internã mitocondrialã

BSP/BR - BP anioni organici: bilirubinã, BSP independent de Cl-; domeniu sinusoidal


(BBBP) electroneutru,
afinitate joasã
OATP acizi biliari (colat, taurocolat), dependent de Cl-, domeniu sinusoidal
BSP, estron 3-sulfat, ouabainã, independent de
ajmalinã;cationi organici
Na+, afinitate înaltã
hidrofobi sau amfipatici
NTCP Na+ / taurocolat simport Na+ - domeniu sinusoidal,
taurocolat prezent exclusiv în
hepatocite, lipseºte
din celulele biliare
FABP pm/ acizi graºi aspartat amino- exprimat intens în
mAspAT transferaza ficat, domeniu
mitocondrialã sinusoidal
(identitate!)
FATP acizi graºi exprimat puþin în ficat
OCT1 cationi organici hidrofili domeniu sinusoidal
PGT prostaglandine matrina F/G 1, domeniu sinusoidal
proteinã a matricei
nucleare
Transportori în hepatocit - domeniile lateral ºi biliar (apical).
Transportor Molecule transportate Caracteristici funcþionale Localizare celularã

Transportori transport dependent de ATP


ABC:
- MRP1/ anioni conjugaþi amfipa- exprimare joasã în hepatoci- domeniu lateral
pompa GS-X tici tele normale, creºte mult în
proliferare
- MRP2/ anioni conjugaþi amfipa- translocarea în membrana domeniu biliar
cMOAT tici canalicularã e stimulatã de
PKA, iar activitatea
transportoare e stimulatã de
PKC; lipseºte în sindromul
Dubin-Johnson
- MDR1 compuºi cationici puternic domeniu biliar
hidrofobi sau amfipatici
- MDR2
- c-BAT acizi biliari baza molecularã a fluxului domeniu biliar
biliar dependent de acizii biliari

106
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Fig.8 Transportori în hepatocit. Ruta hidrofilã ºi ruta hidrofobã în excreþia hepatobiliarã (explicaþiile prescurtãrilor în Tabelul 8).

Acizii biliari au o acþiune emulgatoare asupra este flux dependent de acizii biliari, iar alþi 0,16-0,17 ml/min
hranei ingerate, ceea ce favorizeazã absorbþia acizilor reprezintã flux biliar independent de acizii biliari, iar
graºi ºi a monogliceridelor, ca ºi a vitaminelor liposolu- 0,11 ml/min reprezintã secreþia ductulilor biliari. În condiþii
bile. În absenþa secreþiei de bilã, grãsimile alimentare nu fiziologice, fluxul biliar total pe zi este 600-1000 ml.
mai sunt absorbite, ci sunt eliminate prin materiile fecale Aceastã cantitate poate varia considerabil în funcþie de
(steatoree). Acidul litocolic induce ciroza la animale de prezenþa unor stimulatori sau inhibitori fiziologici.
experienþã. Un depozit scãzut de acizi biliari predispune Presiunea bilei: 10-20 cm salin.
la formarea de pietre în vezica biliarã.
Bila conþine ºi cationi organici care sunt secretaþi 2.10.5.1. Fluxul biliar dependent de acizii biliari
cu ajutorul unui transportor specific (MDR2-pgp170), Principala problemã în înþelegerea formãrii bilei: cum
aparþinând grupului de transportori ABC (ATP-binding este generat fluxul de apã în canaliculele biliare?
cassette - transportori ce leagã ATP-ul) (vezi Tabelul 10). Presiunea hidrostaticã nu este un factor important,
pentru cã fluxul biliar poate continua la o presiune
2.10.5. Formarea bilei ºi fluxul biliar hidrostaticã ce o depãºeºte pe cea din sinusoide. Gradi-
Aproape toatã bila e formatã de hepatocite ºi secretatã entele osmotice create de hepatocite în raport cu
în canaliculele biliare, ale cãror pereþi sunt formaþi de membrana canalicularã par sã fie “motorul” secreþiei.
membranele hepatocitelor. Din cauza corelaþiei dintre Manitolul este preluat de hepatocite din sânge ºi
fluxul biliar ºi cantitatea de acizi biliari excretaþi, termenul este excretat prin canaliculele biliare ºi este inert în
de flux biliar dependent de acizii biliari descrie aceastã ductele biliare. Astfel, clearance-ul manitolului poate fi
fracþiune a formãrii bilei. În plus, existã un flux biliar ce utilizat pentru mãsurarea fluxului net de apã în canalicule-
variazã în absenþa acizilor biliari sau în prezenþa unei le biliare. Aceastã metodã a arãtat cã la om ºi la alte specii
cantitãþi constante de acizi biliari, fracþiune numitã flux existã o corelaþie liniarã între mãrimea fluxului canalicular
biliar independent de acizii biliari. ºi cantitatea de acizi biliari excretaþi. Acest fenomen este
Fluxul biliar total nestimulat la un om de 70 kg a fost numit flux biliar dependent de acizii biliari ºi este probabil
estimat la 0,41-0,43 ml/min. Din acesta 0,15-0,16 ml/min consecinþa proprietãþilor osmotice ale acizilor biliari.

107
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Acizii biliari conjugaþi sunt anioni secretaþi de bilari sunt: BSP, fluoresceina, verdele de indocianinã,
hepatocite prin membrana canalicularã printr-un sistem de agenþi radiologici, florizina.
transport activ, diferit de cel utilizat de alþi anioni organici ca Acizii biliari din intestin au efect de feed-back
bilirubina conjugatã, bromosulfoftaleina (BSP). Acizii biliari negativ asupra eliberãrii colecistokininei din intestin.
conjugaþi trec în canaliculi, iar proteinele mebranare care-i Bilirubina este încorporatã în micele ºi nu produce
leagã pot fi importante în acest proces. Secreþia de colerezã, chiar dacã se infuzeazã cantitãþi foarte mari.
colesterol ºi fosfolipide este strâns legatã de secreþia Fluxul independent de acizii biliari este stimulat de
acizilor biliari. Când concentraþia acizilor biliari, care sunt barbiturice, hormon tiroidian, insulinã, secretinã, gluca-
detergenþi, depãºeºte un anume nivel critic se formeazã gon, VIP, teofilinã, dibutiril-AMPc, prostaglandinele A1,
micele, care încorporeazã ºi colesterolul ºi lecitina. E1 ºi E2, salicilaþi. Dintre toþi stimulatorii fluxului inde-
Stimularea fluxului biliar independent de acizii biliari de pendent de acizii biliari, secretina ºi glucagonul par sã
cãtre glucagon poate descreºte excreþia colesterolului. fie cei mai buni candidaþi pentru reglarea naturalã,
fiziologicã. Este inhibat de ouabainã, acid etacrinic,
2.10.5.2. Fluxul biliar independent de acizii biliari amilorid, clorpromazinã ºi somatostatinã.
Fluxul biliar dependent de acizii biliari nu explicã Nervul vag are efect nesemnificativ asupra formã-
formarea întregii bile canaliculare. Cantitatea de acizi rii sau compoziþiei bilei.
biliari este direct proporþionalã cu fluxul biliar. Cu toate
acestea, atunci când excreþia de acizi biliari este redusã,
fluxul biliar se menþine la un nivel ridicat, acest fapt fiind 2.11. Funcþia hepaticã de detoxifiere ºi excreþie
atribuit unui mecanism independent de acizii biliari. Din
pãcate nu poate fi mãsurat direct, pentru cã nu se poate Funcþia exocrinã este legatã de funcþia de detoxifiere
obþine situaþia în care bila sã fie complet lipsitã de acizi deoarece bila este vehiculul de excreþie a deºeurilor
biliari, chiar la cele mai joase valori ale fluxului biliar. endogene ca bilirubina, a medicamentelor, a toxicelor ºi
Mecanismul producerii fluxului biliar independent de a imunoglobulinelor A (Ig A).
acizii biliari este necunoscut, dar se presupune cã este Substanþele lipofile nu pot fi eliminate fãrã a fi
implicatã secreþia de Na+, prezent în cantitãþi suficiente transformate în compuºi hidrosolubili. Aceastã transfor-
în bilã. De asemenea, fluxul biliar independent de acizii mare cuprinde mai multe faze:
biliari se coreleazã bine cu activitatea ATP-azei de faza 1: reacþii produse de sistemul de oxigenaze cu
Na+/K+ a hepatocitului. De aceea, cel mai probabil funcþii multiple (cit P-450), care introduc un radical O în aceºti
mecanism al acestui flux independent de acizii biliari compuºi; aceste reacþii se produc în reticulul endoplasmic;
este pomparea Na+ de cãtre hepatocit prin membrana faza 2: conjugarea produºilor fazei precedente cu
canaliculului biliar, ceea ce creeazã un gradient osmotic, glutation prin GST dar ºi cu acid glucuronic sau acid
urmat de trecerea apei prin membranã. Majoritatea Na+ sulfuric; aceste reacþii se produc în citosol;
este secretat în canaliculele biliare, iar bicarbonatul e faza 3: compuºii sunt eliminaþi de cãtre pompele
secretat în cantitãþi mari în ductulii biliari. sau transportorii membranari; excreþia conjugatelor cu
Când intrã în ductele biliare mai mari, bila este glutation, acid glucuronic sau sulfuric se face prin interme-
izoosmoticã cu plasma, ceea ce implicã disiparea gradien- diul unei ATP-aze numite fie MOAT (multispecific organic
telor create de acizii biliari ºi Na+. Se crede cã echilibrarea anion transporter), fie MRP (multidrug resistance protein),
are loc în canaliculele biliare. Deci, secreþia bilei este aparþinând grupului transportorilor de tip ABC (ATP-bin-
rezultatul creãrii ºi disipãrii gradientelor osmotice în ding cassette - transportori ce leagã ATP-ul) (vezi Tabel 10
canaliculele biliare. Înþelegerea acestor procese ar putea ºi Fig.8).
explica apariþia colestazei în cazul afectãrii hepatocelulare.
O contribuþie la volumul total al bilei o aduc ºi
celulele epiteliale ale ductulilor biliari ºi ale ductelor 2.12. Bilirubina
biliare, distal de canaliculi. Bila este modificatã prin
secreþia sau absorbþia apei ºi electroliþilor sodiu, clor, Una dintre funcþiile excretorii ale ficatului este degra-
bicarbonat, de cãtre celulele epiteliale.Vide infra. darea protoporfirinei IX, derivatã din proteinele cu hem,
la pigmenþi biliari, tetrapiroli cu lanþ deschis. Aceºtia sunt
2.10.5.3. Reglarea fluxului biliar bilirubina ºi biliverdina.
Ingestia de alimente stimuleazã producþia de bilã, ambe- O funcþie foarte importantã a ficatului este elimi-
le fracþiuni. narea bilirubinei din sânge prin excreþia ei în bilã.
Substanþele care au efect coleretic la fel cu acizii Bilirubina este un pigment toxic, insolubil, de culoare

108
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

galben-roºiaticã, care se formeazã prin degradarea bacterii la produse necolorate mezobilirubinogen ºi


protoporfirinei din hem. Sursele sunt hemoglobina din stercobilinogen, cunoscut global ca urobilinogen,
eritrocitele bãtrâne sau din seria roºie a mãduvei osoase excretate prin scaun. O fracþiune de urobilinogen este
ºi alte proteine cu hem (de exemplu citocromii), care sunt oxidatã la urobilinã (stercobilina), pigment maro, care dã
fagocitate de cãtre celulele Kupffer sau de fagocitele scaunului culoarea normalã.
mãduvei ºi splinei. Pentru a fi excretatã, bilirubina trebuie Cantitãþi considerabile de bilirubinã ºi urobili-
sã devinã solubilã în apã. Acesta este scopul major al nogen sunt reabsorbite din intestin ºi ajung din nou la
metabolizãrii ei, care are loc în 5 etape majore:74-76 ficat unde ciclul se reia, iar cantitãþi mici de urobilinogen
ajung în urinã. Rinichiul filtreazã ºi excretã bilirubina
2.12.1.Formarea conjugatã dar nu poate elimina bilirubina neconjugatã.
Zilnic se formeazã 250-300 mg de bilirubinã, din care
70-80% provine din eritrocitele bãtrâne, iar restul din 2.12.7.Variaþii patologice
proteine cu hem localizate în special în mãduva osoasã
ºi ficat. Hemul din hemoglobinã este degradat de cãtre Icterul
hem-oxigenazã în fier ºi biliverdinã. Biliverdina este Acumularea bilirubinei în sânge are drept rezultat icterul.
convertitã în bilirubinã de cãtre o altã enzimã biliverdin- Acesta se produce când unul dintre procesele menþiona-
reductaza. Aceste etape au loc în fagocite. Hemoliza te este afectat. Când producþia de bilirubinã este prea
crescutã a hematiilor este cea mai importantã cauzã a mare ºi depãºeºte capacitatea ficatului de a o excreta, fie
formãrii bilirubinei în exces. când preluarea sau conjugarea bilirubinei sunt defectuoa-
se datoritã îmbolnãvirii celulelor hepatice rezultatul este
2.12.2.Transportul în plasmã icter cu hiperbilirubinemie neconjugatã. Afectarea excre-
Bilirubina nu este solubilã în apã. Bilirubina neconjugatã þiei biliare duce la icter cu hiperbilirubinemie conjugatã.
este deci transportatã în plasmã legatã de albuminã ºi nu Determinarea în sânge a concentraþiilor de biliru-
poate traversa membrana glomerularã; de aceea nu apa- binã conjugatã ºi neconjugatã poate fi utilizatã ca
re în urinã. Legarea bilirubinei este mai slabã în acidozã indicator al funcþiei hepatice, la bolnavii cu icter.77 În
sau în prezenþa unor substanþe care competiþioneazã practicã, însã, bolile hepatice ºi obstrucþia biliarã duc la
pentru locurile de legare: unele antibiotice, salicilaþii. defecte multiple, cu hiperbilirubinemie mixtã. Mai mult, o
mare parte din bilirubina conjugatã este legatã foarte
2.12.3.Preluarea de cãtre hepatocite strâns de albuminã (δ-bilirubinã) ºi nu poate fi mãsuratã
Detaliile acestui proces sunt puþin cunoscute. Probabil prin tehnicile de rutinã. Astfel, la majoritatea bolnavilor cu
cã se produce prin transport activ ºi implicã separarea afecþiuni hepatobiliare evidente, cercetarea celor douã
de albuminã. În citoplasmã se leagã de unele proteine feluri de bilirubinã nu are prea mare valoare diagnosticã,
ca ligandinã (sinonime: proteina Y; glutation-transferaza deoarece nu diferenþiazã afectarea hepatocelularã de
B) ºi proteinele Z (leagã ºi steroizii) care joacã un rol în obstrucþia biliarã. Ea meritã sã fie fãcutã doar la bolnavi cu
transportul intracelular. o afectare hepaticã discretã, care produce icter în absenþa
unor dovezi patente de boalã hepaticã, ca în cazul unor
2.12.4.Conjugarea defecte familiale: sindromul Gilbert ºi sindromul Crigler-
Bilirubina liberã este concentratã în ficat ºi este Najjar cu hiperbilirubinemie neconjugatã, respectiv
conjugatã cu UDP-acid glucuronic, în reticulul endoplas- sindromul Dubin-Johnson ºi sindromul Rotor cu
mic neted, cu ajutorul enzimei UDP-glucuronil-trans- hiperbilirubinemie conjugatã necolestaticã.
ferazã, formând bilirubina conjugatã, solubilã în apã.
Sindromul Gilbert 78
2.12.5.Excreþia biliarã Este important clinic deoarece afecteazã 3-5% din
Cea mai mare parte a conjugatului - bilirubin- diglucuronid populaþie ºi poate fi confundat cu icterul hemolitic sau cu
este transportat în citoplasmã prin vezicule golgiene, apoi hepatita cronicã. Se manifestã prin hiperbilirubinemie
eliberat prin membrana domeniului biliar datoritã unui uºoarã neconjugatã. Are un caracter familial, unii membri
sistem de transport (MOAT sau MRP) ºi excretat prin bilã. ai unei familii pot fi afectaþi, dar este greu sã fie stabilit cu
Totuºi, o cantitate micã de bilirubinã conjugatã este precizie modul de transmisie geneticã.79 Patogeneza
eliberatã ºi în sânge. este ºi ea neclarã (scãderea expresiei genei UGT1,
datoritã prezenþei suplimentare a douã nucleotide (TA) ).
2.12.6.Circuitul enterohepatic Existã defecte complexe în preluarea bilirubinei de cãtre
Bilirubina din bila excretatã în intestin este redusã de celula hepaticã, iar glucuronil-transferaza este scãzutã.

109
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

(fiind vorba de o tulburare de stocare ºi nu de excreþie a


bilirubinei).

Alte boli moleculare


Alte boli moleculare sunt: hiperbilirubinemia neonatalã cu
bilirubinã neconjugatã, hiperbilirubinemia neconjugatã,
colestaza recurentã intrahepaticã.

2.13.Porfirinele

Bilirubina este doar unul dintre pigmenþii biliari. Porfirine-


le, implicate în formarea hemului, (vezi mai sus) rãmase
nedegradate la bilirubinã, sunt ºi ele eliminate prin bilã.

Variaþii patologice
Un grup de boli caracterizate prin deficienþa în activitatea
de sintezã a hemului poartã numele de porfirii (vezi
Fig.9 Incluziuni pigmentare (sãgeþi) în citoplasma unui Tabelul 11). Ele se caracterizeazã prin nivele crescute ale
hepatocit. Sindrom Dubin-Johnson. Electronomicrografie x porfirinelor sau precursorilor: acid δ-aminolevulinic (ALA)
30000 Colecþia Institutului Naþional “V. Babeº”.
ºi porfobilinogen (PBG), care, în mod normal, se eliminã
prin bilã. Produºi în exces, sunt eliberaþi în sânge pe la
polul sinusoidal al hepatocitelor ºi se acumuleazã în
Sindromul Crigler-Najjar 80 þesuturi sau sunt excretaþi în urinã ºi scaun. Simptomele
Este o boalã geneticã rarã ce constã în deficitul de cardinale ale porfiriilor sunt fotosensibilitatea, datoratã
glucuronil-transferazã. Apare în douã forme: tipul I - acumulãrii porfirinelor în piele ºi dezordinile neurologice.
boalã autosomalã recesivã cu hiperbilirubinemie severã, Clinic, apar dureri abdominale puternice, greaþã, vãrsãturi,
ce are de obicei sfârºit letal pânã la vârsta de 1 an;81 diaree, hipertensiune, convulsii, parestezii ºi pareze ale
tipul II - boalã autosomalã dominantã cu hiperbilirubine- nervilor periferici. Se face diagnosticul diferenþial cu alte
mie mai puþin severã (<20 mg/dl), cu supravieþuire cauze de abdomen acut. Tratamentul include infuzia de
lungã, fãrã afectare neurologicã.82 Fenobarbitalul, care hematinã sau de hemargininã, care inhibã ALA sintetaza.
induce parþial glucuronil-transferaza, poate diminua
icterul în tipul 2 de boalã.
2.14.Medicamente liposolubile
Sindromul Dubin-Johnson (Fig.9) 83

Boalã autosomalã recesivã cu icter uºor. Este afectatã Prelucrarea medicamentelor liposolubile, printre care
excreþia unor anioni organici, printre care ºi bilirubina, dar barbituricele (folosite în mod curent ca sedative) are loc în
excreþia acizilor biliari este nemodificatã. Cauza ficat. Medicamentele ºi substanþele sunt inactivate prin
molecularã este absenþa transportorilor de tip oxidare, metilare sau conjugare. Enzimele care participã
MRP2/cMOAT din membrana canalicularã. Hiperbiliru- sunt localizate mai ales în REN. Administrarea acestui tip
binemia este conjugatã, de aceea bila apare în urinã. de medicamente induce hipertrofia acestui organit cu
Spre deosebire de subiecþii normali, care excretã creºterea cantitativã a enzimelor care le metabolizeazã.
predominant coproporfirinã III, în sindromul Dubin- Glucuronil transferaza, enzima care conjugã bilirubina cu
Johnson se excretã predominant coproporfirinã I. Ficatul acid glucuronic, conjugã ºi alte substanþe ca: steroizi,
este normal histologic, dar este foarte pigmentat datoritã barbiturice, antihistaminice, anticonvulsivante. Prolifera-
prezenþei, din cauze necunoscute, a unui pigment ase- rea membranelor REN este un rãspuns adaptativ care
mãnãtor cu melanina, care se depune în celula creºte capacitatea hepatocitelor de a elimina medicamen-
hepaticã.84 tul inductor.87,88 Aceste modificãri biochimice ºi
ultrastructurale sunt baza instalãrii fenomenului de
Sindromul Rotor toleranþã - scãderea progresivã a eficacitãþii unui
Este similar cu sindromul Dubin-Johnson, dar ficatul nu medicament, dupã administrarea pe termen lung.
este pigmentat ºi existã alte mici diferenþe metabolice

110
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Tabelul 11 Porfiriile ºi defectele lor enzimatice.


Deficitul enzimatic Porfiria Situl principal al Modul de transmitere
defectului biochimic
Acid δ amino-levulinic- Porfiria prin deficit de ALA- Ficat Recesiv
dehidrataza dehidratazã

Porfobilinogen Porfiria acutã intermitentã Ficat Dominant


- deaminaza
Uroporfirinogen III Porfiria eritropoieticã congenitalã Mãduva osoasã Recesiv
- cosintazã hematogenã

Uroporfirinogen III Porphyria cutanea tarda Ficat


- decarboxilazã
- tip I Dobândit

- tip II Dominant

- tip III Dominant

Porfiria hepato-eritropoieticã Ficat ºi mãduvã osoasã Recesiv


hematogenã

Coproporfirinogen III- Coproporfiria ereditarã Ficat Dominant


oxidazã

Protoporfirinogen Porfiria variegata Ficat Dominant


-oxidazã
Ferochelatazã Protoporfiria eritropoieticã Mãduvã osoasã Dominant
hematogenã

2.15.Hormonii metabolizaþi, conjugaþi ºi eliminaþi în cea mai mare parte


prin domeniul vascular, dar ºi prin domeniul biliar al
Ficatul preia prin endocitozã mediatã de receptori în hepatocitului. Fracþiunea micã eliminatã prin bilã execu-
domeniul sinusoidal al hepatocitelor, unii hormoni - tã un circuit entero-hepatic. Testosteronul ºi alþi andro-
proteine sau steroizi - produºi de glandele endocrine, îi geni sunt de asemenea reduºi, apoi glucuronoconjugaþi
transportã prin vezicule ºi îi excretã în bilã, pe la polul în hepatocit. Tiroxina (T4) este deiodatã ºi astfel conver-
canalicular al hepatocitelor. Unii hormoni traverseazã titã în triiodotironinã (T3), dupã care este eliberatã în
celula pe o cale directã (transcitozã) ºi sunt eliberaþi sânge pe la polul vascular.
intacþi în bilã prin exocitozã în domeniul biliar. Alþii
urmeazã o cale indirectã în care veziculele fuzioneazã în
drumul lor cu lizozomi primari în care conþinutul este 2.16.Imunoglobulinele A (IgA)
descompus, apoi produºii sunt eliminaþi în bilã. Alþii sunt
prelucraþi fiind substratul unor modificãri biochimice, Hepatocitele au o funcþie ajutãtoare în imunitate, prin
dupã care sunt eliberaþi fie pe la polul biliar, fie pe la cel sinteza de componentã secretorie pentru IgA. Plasmoci-
vascular al hepatocitului. tele secretã IgA în lamina propria a intestinului. Molecu-
De exemplu, insulina ºi glucagonul vin direct prin lele de IgA se complexeazã cu componentã secretorie în
vena portã, sunt endocitaþi, transportaþi prin vezicule ºi celulele intestinale ºi sunt apoi secretate în lumenul
sunt parþial eliminaþi prin bilã. Corticosteroizii, dupã intestinal. Însã, numai o parte din moleculele de IgA din
hidrogenarea ciclului A în celula Kupffer, sunt conjugaþi lamina propria parcurg aceastã rutã directã spre lumenul
în hepatocit, care eliminã în permanenþã astfel hormonii intestinal. O altã parte este transportatã prin limfã la
suprarenalei. Estrogenii ºi progesteronul sunt ºi ei ductul toracic ºi apoi în circulaþia generalã, de unde sunt

111
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

preluate de celulele hepatice. IgA din sânge vor ajunge receptori pentru secretinã pe celulele biliare, rãspunsul la
în final în intestin pe calea hepato-biliarã. secretinã este foarte slab. La om, stimularea prin secretinã
Componenta secretorie este continuu sintetizatã duce la un rãspuns dependent de dozã, cu dublarea sau
de celulele hepatice ºi este inseratã în membrana triplarea fluxului biliar bazal, nestimulat, cu creºterea
celularã ca proteinã-receptor transmembranarã în HCO3- la 80 mmol/l. Secretina se leagã de receptorul sãu
domeniul perisinusoidal ce priveºte spre spaþiul Disse. ºi prin aceasta duce la creºterea intracelularã de AMPc.
IgA se fixeazã pe componenta secretorie, sunt preluate Mai mulþi transportori de ioni ºi canale ionice au fost iden-
prin endocitozã mediatã de receptori, ºi transportate prin tificate în epiteliul biliar. Ele sunt prezentate în Tabelul 12
vezicule la canaliculele biliare unde componenta secre- (vezi ºi Fig.8). Volumul secreþiei ductelor poate fi crescut
torie este clivatã, apoi anticorpii sunt exocitaþi în bilã, de secretinã. Secretina acþioneazã prin inhibiþia absorbþiei
care îi transportã în lumenul intestinal. IgA sunt prezente ductale a apei ºi sãrurilor ºi, aºa cum era de aºteptat, nu
în bilã într-o concentraþie de 4 ori mai mare decât în creºte clearance-ul manitolului.
sânge. Dacã ductul biliar este ligaturat la animale de
experienþã, cantitatea de IgA din sânge creºte
considerabil, iar cea din lumenul intestinal scade la 1/10 3.2. Efectele secretinei asupra epiteliului biliar
din concentraþia normalã. Este deci evident cã IgA din
bilã contribuie major la nivelul anticorpilor din lumenul 3.2.1. Secretina ºi pH-ul intracelular
intestinal. În celulele biliare intrahepatice umane, imortalizate in
vitro, pH-ul intracelular este aproximativ 7,16. Stimularea
prin secretinã nu modificã pH-ul biliar intracelular la om.
3. PRELUCRAREA ªI ELIMINAREA BILEI DE CÃTRE
CÃILE BILIARE INTRA ªI EXTRAHEPATICE 3.2.2. Secretina ºi exocitoza
Secretina produce exocitozã în celulele ductale biliare.
Sistemul de cãi biliare prelucreazã bila la mai multe Rolul exocitozei nu e bine definit în secreþia bilei de cãtre
nivele: celulele biliare. Probabil contribuie la exteriorizarea
1. ductulele Hering leagã canaliculele bilare inter- canalului pentru apã (aquaporina) în toatã membrana
celulare de ductele biliare interlobulare; celularã ºi la inserþia reglatorului conductanþei transmem-
2. ductele biliare interlobulare sunt înconjurate de un branare din fibroza chisticã (CFTR) în polul apical al
plex vascular periductal ce permite reabsorbþia membranei celulare. Exocitoza de vezicule indusã de
unor molecule; secretinã, poate fi responsabilã de expansiunea membra-
3. celulele epiteliale ductale secretã ioni bicarbonat nei bazolaterale ºi implicã inserþia H+-ATP-azei vacuolare
ºi substanþe ca ceruloplasmina; în acest domeniu bazolateral, unde H+-ATP-aza poate
4. în cãile biliare extrahepatice se adaugã mucusul cauza secreþia electrogenã de H+ în lichidul interstiþial ºi
secretat de grupuri de celule mucoase din epiteliu, sã susþinã (activeze în mod secundar) secreþia ductularã
apoi mucusul secretat de glandele mucoase din de HCO3-, declanºatã electric. În procesul exocitozei un
lamina propria de la gâtul vezicii biliare; rol esenþial îl au microtubulii.
5. contracþia ºi relaxarea sfincterului Oddi, coman-
date mai ales umoral, regleazã trecerea bilei în 3.2.3. Secreþia ductularã de bilã, dependentã de
duoden; secretinã
Secreþia ductularã de NaHCO3, NaCl ºi apã este stimu-
latã de secretinã pe o cale dependentã de AMP-ul ciclic.
3.1. Modificarea bilei în arborele biliar Este inhibatã de somatostatinã, probabil prin interferenþã
cu rata sintezei de AMPc în celulele ductulare.
Ductulele ºi ductele bilare servesc drept conducte pentru Mecanismul responsabil de secreþia bicarbo-
transportul bilei din spaþiile canaliculare la duoden. natului în celulele biliare este incomplet cunoscut. Se
Volumul ºi compoziþia chimicã ale bilei sunt modificate în ºtie totuºi cã HCO3- secretat provine din HCO3-
trecerea prin arborele biliar. O caracteristicã importantã a extracelular. Teoretic, ionii HCO3- pot ajunge în bilã pe
transportului fluidului ºi electroliþilor este aceea cã douã cãi: 1. prin transport transepitelial; 2. prin transport
ductulele biliare intrahepatice secretã în bilã un fluid bogat epitelial vectorial H+/HCO3-.
în bicarbonat, ori de câte ori sunt stimulate de cãtre 1. Transportul transepitelial este independent de
secretinã. Totuºi existã diferenþe de specie în secreþia anhidraza carbonicã, deoarece nu implicã reacþii
ductularã indusã hormonal. La ºobolan, deºi existã de carboxilare sau hidratare.

112
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Tabelul 12 Molecule implicate în traficul de ioni în celulele biliare din cãile intrahepatice: canale ionice, pompe transportori în
membrana plasmaticã ºi anhidraza carbonicã în citosol.

Denumire Specia Localizare / Rol Reglare


(prescurtare) domeniul
membranar
Reglatorul conductan- om apical canal de Cl-, scoate Cl- din stimulare prin
þei transmembranare celulã AMPc ºi Ca2+
din fibroza chisticã
(CFTR)

Canale anionice cu ºobolan apical trafic de Cl- ºi HCO3- inhibiþie prin


conductanþã mare proteinele G

Schimbãtorul om, ºobolan apical scoate HCO3- ºi introduce Cl-, stimulare prin AMPc,
Cl-/ HCO3 alcalinizeazã pH-ul intracelular
probabil secundarã

independent de Na+ în celulele acidifiate


(AE2)

Schimbãtorul om bazolateral introduce HCO3- ºi Na+, ?


Cl-/ HCO3-
scoate Cl- ºi H+; alcalinizeazã
dependent de Na+ pH-ul intracelular în celulele
acidifiate; necesitã prezenþa
Na+

Simportul Na+/HCO3- ºobolan probabil electrogen ?


bazolateral

Schimbãtorul Na+/H+ om, ºobolan, probabil extruzia H+ în celulele nu este influenþat de


porc bazolateral acidifiate; nu este implicat în secretinã
secreþia de bicarbonat

Simport Na+/K+/2Cl- om apical introduce Na+, K+, 2Cl-;creºte nu este influenþat de


secretinã
secundar reabsorbþia HCO3- în
absenþa stimulãrii

Anhidraza carbonicã II om, ºobolan, intracelular, formarea ºi secreþia de HCO3- ?


porc, cobai citosol

Aquaporina, canal de om, ºobolan apical ºi faciliteazã miºcarea apei în ºi osmoticã


apã (CHIP) bazolateral din celulã, ca rãspuns la
gradientele osmotice

H+-ATP-aza vacuolarã porc, la om nu bazolateral scoate H+ din celule ?


a fost descrisã

113
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

LUMEN BILIAR Transportul transepitelial al apei rezultând din


secreþia ductularã a bicarbonatului are loc în mare parte
prin canalele de apã (aquaporina). O parte din apã trece
însã pe cale paracelularã.

3.3. Efectul acizilor biliari neconjugaþi din circuitul


entero-hepatic

Compoziþia electroliticã a bilei este modificatã în timpul


secreþiei de anioni organici lipofili, ca acidul ursodeoxicolic.
Administrarea de acid ursodeoxicolic stimuleazã
fluxul biliar ºi duce la secreþia bilei bogate în bicarbonat.
Hipercolereza depinde de prezenþa HCO3-. Se crede cã
acidul ursodeoxicolic este secretat în bilã sub formã
anionicã ºi apoi protonat în ductuli. Forma protonatã este
apoi reabsorbitã pasiv de cãtre epiteliul biliar ºi se
reîntoarce în sânge în vasele periductulare, de unde este
Ig A - CS
returnat în sinusoide. Rezultatul net este producþia unei
molecule HCO3- în lumenul ductului biliar pentru fiecare
moleculã de acid ursodeoxicolic protonatã ºi reabsorbitã.
Deci, CFTR, operând în conjuncþie cu schimbãtorul
Cl /HCO3- ºi posibil cu canale anionice cu conductanþã
-
mare, joacã un rol central în secreþia ductularã secretin-
LAMINA PROPRIA dependentã. Mecanismul activ primar al transportului
Fig.10 Secreþia imunoglobulinelor A ºi transportul lor în bilã ionic este reprezentat de Na+/K+-ATP-azã sau de H+-ATP-
de cãtre celulele epiteliului vezicii biliare aza vacuolarã sau de o combinaþie a lor. Canalul de apã
CS - componenta secretorie; IgA - imunoglobuline A; IgA
- CS - complex între componenta secretorie ºi imuno- (aquaporina) mediazã miºcarea apei declanºatã osmotic.
globulinelele A. Unii acizi biliari neconjugaþi, de exemplu acidul
ursodeoxicolic, moduleazã volumul ºi compoziþia
2.Transportul vectorial al H+/HCO3- este dependent de electroliticã a bilei, prin circulaþia lor enterohepaticã.
anhidraza carbonicã, doarece reacþiile catalizate de
ea: hidratare/carboxilare sunt necesare pentru 3.3.1. Modificarea bilei în vezica biliarã
eficacitatea transportului. Aproximativ 70% din Vezica biliarã este branºatã lateral la calea excretorie;
secreþia ductularã de bicarbonat dependentã de Funcþia vezicii biliare este de a stoca ºi a concen-
secretinã este mediatã de anhidraza carbonicã. tra de aproximativ 10 ori bila care este continuu secreta-
Ieºirea bicarbonatului prin membrana apicalã în bilã tã de ficat ºi de a o elibera atunci când hrana este pre-
implicã schimbul Cl-/HCO3-. Evenimentul iniþial este zentã în duoden, fapt semnalat de secreþia unor hormoni.
deschiderea conductanþei pentru Cl-, reglatã de Mecanismul concentrãrii bilei seamãnã cu cel din
AMPc, în membrana apicalã. Aceasta permite Cl- sã alte epitelii care transportã intensiv apã ºi ioni, ca:
iasã în bilã ºi depolarizeazã membrana plasmaticã. epiteliul tubului contort proximal din rinichi, epiteliul
Schimbarea concentraþiei Cl- activeazã, la rândul ei, intestinal, epiteliul plexului coroid. Aceastã funcþie a
schimbãtorul Cl-/HCO3-. O parte din ionii HCO3- epiteliului depinde de diferenþele de compoziþie
poate sã iasã prin canalul anionic cu conductanþã molecularã ale domeniilor apical ºi bazo-lateral ale
mare din membrana apicalã depolarizatã. Un celulelor epiteliale.
potenþial luminal electronegativ atrage dupã sine Canalele ionice prezente în membrana apicalã per-
transportul paracelular al ionilor de Na+. mit trecerea ionilor de Na+ în celulã, iar pompa de Na+/K+
Nu este clar ce mecanism anume furnizeazã din membrana bazolateralã transportã activ Na+ din celulã
energia care determinã ieºirea secundarã a anionilor în spaþiul extracelular. Concentraþia crescutã a Na+ în
prin membrana plasmaticã apicalã, dar existã argumen- acest spaþiu atrage dupã sine miºcarea apei, ce traver-
te care conduc spre trei posibilitãþi: 1. Na+/K+-ATP-aza, seazã epiteliul, concentrând astfel bila conþinutã în lumen.
2. H+-ATP-aza vacuolarã; 3. ambele coopereazã.

114
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Fig.11 Ficat fetal uman H


(sãptãmîna 14)
Eritroblaºti (E) în apoziþie cu
hepatocite (H), celule de
reticul (R)
Coloraþie HE. Micrografie x H
600.
E H

3.3.2. Reglarea umoralã a fluxului biliar ºi a colonului duce la stimularea permanentã a þesutului
contracþiei vezicii biliare limfoid ºi rezultatul este hipergamaglobulinemia. Nivelul
Curgerea bilei dinspre ficat ºi golirea vezicii biliare sunt γ-globulinelor serice creºte în hepatita cronicã activã, în
reglate de hormoni secretaþi de celulele entero- special la cea autoimunã. Mecanismul acestei creºteri
endocrine. Secretina, colecistokinina ºi gastrina cresc pare a fi mai complex, deoarece existã un algoritm legat
fluxul biliar. Intrarea hranei în duoden provoacã secreþia de tipurile de imunoglobuline: IgG cresc predominant în
de colecistokininã în sânge, care o transportã la vezica hepatita cronicã activã, IgA în ciroza alcoolicã, IgM în
biliarã, unde provoacã contracþii ritmice ale muºchilor ciroza biliarã primarã.
netezi. Aproape concomitent, colecistokinina provoacã
relaxarea sfincterului Oddi.
Secreþia de IgA este realizatã de plasmocite din 5. FUNCÞIA HEMATOPOIETICÃ ªI REGLAREA
lamina propria a vezicii biliare. Moleculele de IgA sunt HEMATOPOIEZEI
apoi cuplate cu componenta secretorie produsã de
celulele epiteliului biliar, transportate ºi eliberate pe la În viaþa intrauterinã, din luna a doua pânã la naºtere ºi
polul apical. Astfel vezica biliarã contribuie la creºterea câteva sãptãmâni dupã aceea, ficatul are funcþie
concentraþiei IgA din bilã (Fig.10). hematopoieticã.
Pânã în sãptãmâna 30-34 de viaþã intrauterinã
ficatul este principalul sit al hematopoiezei. În ficat se
4. FUNCÞIA DE APÃRARE IMUNÃ: FILTRAREA formeazã toate celulele sanguine, cu predominanþa
SÂNGELUI DE CÃTRE CELULELE KUPFFER cantitativã a liniei eritropoietice (Fig.11). Celule stem
hematopoietice cu originea în ficat merg sã colonizeze
Ficatul are o funcþie importantã de filtrare a sângelui. mãduva osoasã ºi þesuturile limfoide care vor produce
Primeºte aproximativ 1000 ml de sânge/min de la vena celule sanguine ºi limfocite în stadiile ulterioare ale
portã ºi aproximativ 350 ml de sânge/min de la artera dezvoltãrii ºi în viaþa adultã.
hepaticã. În timp ce curge prin sinusoide sângele este Ficatul hematopoietic este intens studiat,
expus la aproximativ 1,2 x 107 celule Kupffer per gram deoarece cunoaºterea acestui domeniu are o deosebitã
de þesut, iar acestea fagociteazã celule (de exemplu, importanþã practicã:
hematiile îmbãtrânite), resturi celulare, molecule denatu- 1. transplantul de ficat fetal uman sau perfuzia cu
rate, particule strãine, microorganisme care pot ajunge celule din ficatul fetal uman pot fi folosite cu
în sânge din lumenul intestinal. Celulele endoteliale succes, în anumite condiþii, la bolnavi cu mãduvã
participã ºi ele la îndepãrtarea din sânge a unor osoasã hipoplazicã sau cu imunodeficienþã,
molecule denaturate ºi a unor substanþe patogene. În datoritã capacitãþii celulelor fetale de a regenera
bolile hepatice cronice capacitatea de filtrare a sângelui hematopoieza medularã ºi imunitatea ºi chiar de
scade deoarece sistemul reticuloendotelial este deficitar a inhiba creºterea celulelor tumorale;
sau este ocolit prin ºunturi vasculare. Incapacitatea 2. hematopoieza hepaticã se reia la adult, dupã
cronicã de a curãþa sângele portal de bacteriile din flora transplantul de ficat, în cursul regenerãrii sau în

115
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

circumstanþe care duc la anemie cronicã. Aceste zonarea acinilor hepatici, deoarece celulele îºi schimbã
procese pun în centrul atenþiei tipurile de celule funcþia ca rãspuns la schimbarea micromediului (conform
fetale hepatice, relaþia dintre proliferarea ºi experimentelor de perfuzie sanguinã inversatã, dinspre
diferenþierea acestor celule, ca ºi posibilitãþile de vena hepaticã terminalã spre vena portã din spaþiul portal).
condiþionare a lor, pentru a fi folosite în terapie.
La omul adult normal ficatul intervine în reglarea
hematopoiezei prin funcþia sa de distrugere a hematiilor 6.3. Modelul conservator
îmbãtrânite ºi reciclarea componentelor acestora, prin
depozitare/mobilizare a Fe, Cu, folaþilor, vitaminei B12 ºi Majoritatea hepatocitelor sunt în G0. O micã parte dintre
a altor vitamine, ca ºi prin funcþia sa probabilã de sintezã hepatocite se divid, înlocuind lent celulele pierdute
a precursorului eritropoietinei. normal prin apoptozã. Ficatul are celule stem facultative
Împreunã cu splina, ficatul este principalul cu caractere primitive, dificil de recunoscut, cu posibilã
rezervor de vitaminã B12 (ciancobalamina), care este localizare în epiteliul biliar sau în spaþiul portal în celule
complexatã cu o β-globulinã. Localizarea mitocondrialã periductulare. Acestea ar fi inactive în ficatul normal ºi se
este predominantã. Hepatocitul este de asemenea locul activeazã patologic, numai atunci când existã o depleþie
unde acidul folic este convertit în folat activ. majorã a hepatocitelor capabile de mitozã.

6. PROLIFERAREA ªI MOARTEA CELULARÃ ÎN 6.4. Regenerarea


FICAT: MENÞINEREA ªI REGENERAREA FICATULUI
Ficatul are o excepþionalã capacitate de regenerare.
6.1. Menþinerea Acest fapt pare a fi fost intuit sau cunoscut de cãtre
antici, deoarece prin mitul lui Prometeu, ficatul a rãmas
Mãrimea ficatului în relaþie cu restul corpului rãmâne un arhetip al regenerãrii perpetue.
remarcabil de constantã în tot timpul vieþii iar trans- La om, deºi ficatul are mare capacitate de regene-
plantul de ficat la om ºi animal a arãtat cã un ficat rare, ea este cu mult mai modestã decât la animalele de
transplantat creºte sau scade în concordanþã cu mãri- laborator. Regenerarea ficatului a fost studiatã mult la
mea primitorului. Mecanismele prin care se menþine animale (în special ºobolani) supuse la hepatectomie
acest raport cantitativ sunt necunoscute. parþialã sau la lezarea toxicã a ficatului. Aceste expe-
Ficatul normal nu are o ratã prea mare de reînno- rimente aratã clar cã dupã lezare, hepatocitele din orice
ire, comparativ cu alte organe, iar celulele în mitozã pot zonã a acinului pot prolifera, iar în acest caz, celulele
fi observate destul de rar în ficatul normal. Ficatul stem nu par sã aibã un rol important, cu excepþia cazului
sãnãtos are o populaþie celularã care se reînnoieºte în care afectarea hepaticã este foarte severã.
încet, cu hepatocite care trãiesc 150-600 de zile La rozãtoare, dupã ablaþia experimentalã a 2/3 din
eliminate apoi prin apoptozã. Apoptoza este decelabilã ficat, regenerarea aproape completã are loc în
la microscopul optic pe secþiunile de ficat prin prezenþa aproximativ o lunã. Regenerarea, la fel de rapidã ºi
unor formaþiuni acidofile, numite corpi Councilman. completã, are loc dupã distrugerea unei pãrþi importante
Existã douã modele pentru reînnoirea celulelor a fiecãrui lobul, consecutiv administrãrii de hidrocarburi
ficatului sãnãtos. Ficatul nu este unanim considerat ca o clorurate. La alte specii, capacitatea de regenerare este
ierarhie de celule originare din celula stem, ca în alte de regulã invers proporþionalã cu mãrimea animalului.
epitelii, unii fiind în favoarea, alþii contra acestei teorii: Unele dintre leziunile observate la om în bolile
hepatice cronice pot fi reproduse la ºobolan ºi ºoarece.
O dozã toxicã de tetraclorurã de carbon produce
6.2. Modelul ficatului “curgãtor” necroza centralã a lobulului cu distrugerea a 1/3 - 1/2 din
fiecare lobul. Sunt distruse numai celulele hepatice
Ficatul ar fi o linie de celule continuu reînnoite, cu originea parenchimatoase, sinusoidele rãmân intacte, astfel cã
în celulele stem. Noi celule hepatice se formeazã în special circulaþia sângelui prin lobul e normalã. Celulele centrale
în zona periportalã. Aceste hepatocite noi “curg” foarte încet lezate se auto-lizeazã, iar celulele rãmase prolifereazã
de-a lungul lamelor de celule hepatice spre venele hepatice rapid, reconstituind arhitectura normalã a lobulului în
terminale.117 S-a sugerat cã hepatocitele ar deveni mai 5-6 zile. Dacã agentul hepatotoxic e administrat în mod
diferenþiate funcþional pe mãsurã ce se miºcã spre zona repetat, în timp ce regenerarea îºi urmeazã cursul,
perivenoasã, dar aceastã ipotezã nu explicã în totalitate rezultând o nouã leziune înainte ca cea veche sã fie

116
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

H
Fig.12 Neoductulii (sãgeþi) sunt H
principalele structuri din spaþiul portal la
un bolnav cu hepatitã cronicã activã.
H
Hepatocite periportale (H). Coloraþie H
albastru de toluidinã x 200. Reproducere
cu permisiune din Mandache E. et al,
J. Cell. Mol. Med. 6:59-74, 2002. H

Fig.13 Neoductul în spaþiul portal. Ficat


uman. Hepatitã cronicã activã. Celule
mari “ovale” neoductulare (NDC) cu
polaritate de duct, au un raport nucleo-
citoplasmic mare, nuclei eucromatici,
organite puþine. Lumenul ductular este
foarte mic, amintind de canaliculele NDC
biliare interhepatocitare, cu joncþiuni NDC
strânse (sãgeþi), între membranele
celulelor adiacente.
Electronomicrografie x 20.000.
Reproducere cu permisiune din
Mandache E. et al, J. Cell. Mol. Med.
6:59-74, 2002.

NDC

vindecatã, se produce fibrozã extinsã, comparabilã cu Începe la 5 zile dupã rezecþia de ficat (sãnãtos) ºi
cea observatã în ficatul uman atins de cirozã. dureazã 6 luni pentru a restaura masa normalã a
Capacitatea ficatului de a se regenera ca rãspuns la ficatului. Nu existã regenerare dupã rezecþia ficatului
pierderea hepatocitelor este unanim recunoscutã. Aceasta cirotic, probabil pentru cã este nevoie de o arhitecturã
se realizeazã de obicei prin declanºarea proliferãrii normalã a fibrelor de reticulinã, astfel cã rezecþia la
hepatocitelor “liniºtite”, aflate în G0, care sunt determinate cirotici produce frecvent insuficienþã hepaticã ºi moarte.
sã reintre în ciclul celular. Celulele periportale prolifereazã Totuºi, în cazurile de extremã hepatotoxicitate,
mai rapid ºi mai frecvent decât celulele perivenoase, dar proliferarea hepatocitelor este restrânsã sau chiar
acest lucru probabil cã nu se datoreazã unei mai mari abolitã, când regenerarea hepatocitelor este compromi-
capacitãþi proliferative intrinseci, ci micromediului, aºa cum sã, apar structuri ductulare, în continuarea arborelui
aratã experimentele de inversare a fluxului sanguin. biliar, care avanseazã spre parenchim prin proliferare ºi
Menþinerea funcþiei ficatului în timpul regenerãrii migrare (Fig.12, 13). La om, aceste celule biliare au fost
necesitã proliferarea hepaticã, dar ºi continuarea numite structuri ductulare, neoductuli sau neocolangiole,
funcþiilor hepatocitelor ºi aceasta se reflectã în expresia observate în bolile hepatice cronice ºi cancer. La anima-
genelor legate de creºtere ºi de funcþia celulelor lele de experienþã aceste celule sunt numite celule ovale
hepatice în timpul acestui proces. ºi asocierea lor cu regenerarea deficientã a dus la ideea
Regenerarea hepatocitelor la om este înceatã. cã ele reprezintã o populaþie de celule progenitoare.

117
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

Fig.14 Celula ovalã secretã factori de creºtere cu acþiune autocrinã. Ea prezintã receptori pentru citokine ºi factori de creºtere
secretaþi local de celulele Kupffer ºi celulele Ito sau pentru hormoni ºi factori de creºtere din circulaþie. EGF - epidermal
growth factor; FGF - fibroblastic growth factor; IL - interleukinã; PTHrP -parathyroid hormone - related peptide; SCF - stem
cell factor; TGF - transforming growth factor

Se crede cã celulele epiteliale biliare numite celule regenerare, deºi modul în care acestea sunt coordonate
ovale ductulare preiau sarcina creºterii regenerative rãmâne necunoscut.
dupã pierderea substanþialã de celule din ficat, sugerând Aceste semnale sunt purtate de diferiþi reglatori ai
cã ele sunt progenitura celulelor stem facultative. creºterii:
Celulele ovale migreazã în parenchimul periportal. Iniþial 1. mitogeni, care stimuleazã direct sinteza de ADN,
aceste celule se comportã ca celule biliare autentice, cu ca: factorul de creºtere a hepatocitelor (hepatocyte
expresia filamentelor intermediare (citokeratine) speci- growth factor, HGF), factorul de creºtere epidermi-
fice, dar apoi capãtã trãsãturi de hepatocit: exprimã α- cã (epidermal growth factor, EGF), factorul α al ne-
fetoproteina ºi sinteza de albuminã. Apoi, aceste ducte crozei tumorale (tumour necrosis factor α, TNFα);
dispar rapid ºi sunt înlocuite cu hepatocite mici sau celule 2. co-mitogeni, care cresc sinteza de ADN fãrã sã o
intestinale. Proliferarea ºi diferenþierea celulelor ovale stimuleze direct, ca: hormoni, neurotransmiþãtori,
este probabil influenþatã puternic de semnalizarea substanþe alimentare.
paracrinã de la celulele hepatice stelate (Fig.14). 3. inhibitori ai proliferãrii, ca: factorul de creºtere trans-
Celulele ovale apar ca progenitura unor celule stem formant β (transforming growth factor β, TGF β),
pluripotente (facultative?) care au potenþialul celulelor interleukine.
stem gastro-intestinale. Aceste celule stem par sã fie Investigarea factorilor care iniþiazã proliferarea
localizate cel mai probabil în ductuli (colangiole) sau în celularã ºi o opresc la terminarea regenerãrii este foarte
ductele biliare mici interlobulare. Astfel, celulele ovale intensã. Se ºtie cã unul dintre semnalele umorale respon-
constituie o rezervã pentru hepatocite, atunci când sabile de creºterea proliferãrii hepatocitelor consecutivã
regenerarea hepatocitelor este compromisã. Indiferent de ablaþiei de parenchim, este o proteinã, numitã HGF (engl.
aceasta, celulele ovale au suscitat mult interes, deoarece hepatocyte growth factor - factorul de creºtere a hepato-
ele reprezintã celulele-þintã pentru carcinogenii hepatici ºi citelor). HGF este cel mai puternic inductor al sintezei de
pot fi vehicule utile pentru terapia genicã ex vivo. ADN în hepatocite. Acesta stimuleazã diviziunea hepato-
citelor în culturi, iar concentraþia sa în sânge creºte mult,
6.4.1. Mecanismele regenerãrii ca urmare a distrugerii unei pãrþi din ficat. Mecanismul
Mecanismele regenerãrii ficatului sunt puþin cunoscute. acestei creºteri este însã necunoscut. Acelaºi factor
Se ºtie cã hepatocitele rãspund la un sistem complex de afecteazã ºi alte tipuri celulare, dar în alt mod, ºi anume
factori stimulatori ºi inhibitori, ce controleazã procesul de determinã disocierea ºi migrarea unor celule epiteliale. Ca

118
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

Fig.15 Hepatocit în apoptozã.


Electronomicrografie x 20000. Colecþia
Institutului Naþional “Victor Babeº”.

factor de creºtere acþioneazã numai asupra hepatocitelor. Apoptoza apare ºi în ficat (Fig.15), întâi în ficatul
Este un mediator important al regenerãrii hepatice ºi ce se dezvoltã, apoi în ficatul adult. Dar apoptoza este
esenþial pentru transformarea malignã a ficatului. prezentã ºi în boli hepatice virale, imune, maligne sau
HGF este sintetizat în celulele mezenchimale ca induse de substanþe toxice, ca ºi în bolile obstructive
pro-mitogen care are nevoie sã fie activat înainte sã poatã biliare.
acþiona ca mediator al creºterii. HGF-ul din sânge este În contrast cu alte tipuri celulare, mecanismele ce
preluat preferenþial de cãtre ficat ºi se concentreazã în ce- duc la apoptoza celulelor hepatice sunt foarte puþin
lulele periportale. În ficatul normal este sintetizat probabil investigate. Se ºtie totuºi cã douã proteine ar putea juca
de celulele hepatice stelate, dar în ficatul regenerativ e un rol important în acest domeniu: proteina fas/apo-1,
produs în cantitãþi mari ºi de celulele endoteliale. prezentã pe suprafaþa hepatocitelor ºi proteina bcl-2,
Modul în care e reglatã sinteza HGF-ului este localizatã în celulele ductelor biliare. Analiza genelor
necunoscut. În cursul regenerãrii apar schimbãri majore care controleazã exprimarea acestor douã proteine ar
în exprimarea genelor hepatocitare, dar mecanismele ce putea aduce informaþii esenþiale asupra mecanismului
controleazã aceste schimbãri, ca ºi controlul proliferãrii ºi apoptozei în ficat. Fas/apo-1/CD-95, un membru al
diferenþierii hepatocitelor sunt în mare parte necunoscute. familiei receptorilor pentru factorul necrozei tumorale
Echilibrul dintre moartea celularã ºi proliferarea (TNF), poate media apoptoza, atunci când este activat
celularã nu este menþinut numai prin reglarea proliferãrii, de ligandul sãu. Din contrã, bcl-2 protejeazã celula
dar ºi prin controlul morþii celulare, care este foarte puþin contra apoptozei, iar semnalele apoptotice duc în unele
cunoscut în cazul celulelor hepatice. celule la reglarea negativã a exprimãrii sale.
Deºi mai multe oncogene sau produse ale lor au fost
6.4.2. Apoptoza în ficat implicate în transducþia semnalului inductor de apoptozã,
Apoptoza, numitã ºi moarte celularã programatã, este o rãmâne de vãzut care dintre ele este cu adevãrat
formã specialã de moarte celularã, diferitã de necroza responsabilã de declanºarea comenzii «da/nu» de apoptozã.
celularã în multe privinþe, morfologic ºi biochimic. Ca ºi Moartea celularã activã este sub controlul facto-
mitoza sau diferenþierea, apoptoza este un fenomen rilor de creºtere ºi al semnalelor de moarte. În ficat,
celular normal, care depinde de expresia genelor capa- factori endogeni ca TGF-β1, ligandul CD-95 ºi TNF pot fi
bile sã inducã sau sã împiedice acest tip de distrugere implicaþi în inducerea apoptozei. Eliberarea ºi activarea
celularã. Totuºi, apoptoza poate fi declanºatã de mulþi acestor factori poate fi declanºatã de semnale exogene,
factori externi celulei ºi a fost descrisã în multe boli. ca îndepãrtarea mitogenilor hepatici, inaniþia, etc.
Condiþiile foarte diferite în care apare moartea celularã În timpul stadiilor succesive ale hepatocarcinoge-
programatã sugereazã cã mecanismele care duc la nezei, apoptoza creºte progresiv ca intensitate. Astfel, în
activarea genelor supraveghetoare ale apoptozei sunt carcinoamele umane, ratele de proliferare ºi moarte ale
foarte variate. celulelor sunt de multe ori mai mari decât în ficatul normal.

119
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

BIBLIOGRAFIE New York, 1997, 735-761.


20. Kroon PA, Powell EE, Liver, lipoproteins and disease. I.
Biochemistry of lipoprotein metabolism. Journal of Gastroenterology and
1. Richardson PDI, Withrington PG, Liver blood flow. I. Intrinsic
Hepatology, 7:214-224, 1992.
and nervous control of liver blood flow, Gastroenterology 81:159-173,
21. Powell EE, Kroon PA, Liver, lipoproteins and disease: II.
1981.
Clinical relevance of disordered cholesterol metabolism in liver disease,
2. Richardson PDI, Withrington PG, Liver blood flow. II. Effects of
Journal Gastroenterology and Hepatology, 7:225-231, 1992.
drugs and hormones on liver blood flow, Gastroenterology
22. Brown MS, Goldstein JL, A receptor mediated pathway for
81: 356-375, 1981.
cholesterol homeostasis, Science, 232:34-47, 1986.
3. Hahn M, Massen O, Nencki M, et al. Die Eck’sche fistel
23. Chang L, Clifton P, Barter P, et al., High density lipoprotein
zwischen der unteren Hohlvene und der Pfortader ind ihre Folgen fur den
subpopulations in chronic liver disease, Hepatology, 6:46-49, 1986.
Organismus, Arch Exp Pathol Pharmacol, 1893, 32:161.
24. Magnani HN, Alaupovic P, Utilization of the quantitative assay
4. Putnam CW, Porter KA, Starzl TE, Hepatic encephalopathy
of lipoprotein X in the differential diagnosis of extrahepatic obstructive
and light and electron micrographic changes of the baboon liver after
jaundice and intrahepatic disease, Gastroenterology, 71:87-93, 1976.
portal diversion, Ann Surg, 1976.
25. Gjone E, Familial LCAT deficiency, Acta Medica
5. Starzl TE, Porter KA, Francavilla A, The Eck fistula in animals
Scandinavica, 194:353-356, 1973.
and humans, Curr Prob Surg, 20:688, 1983.
26. Putnam FW, ed., The plasma proteins, Vols I and II, 2nd edn.,
6. Mc Gonigle RJS, Mowat AP, Bewick M, et al., Congenital
Academic Press London, 1975.
hepatic fibrosis and polycystic kidney disease: role of porta-caval
27. Larson PH, Serum proteins: diagnostic significance of
shunting and transplantation in three patients, Quarterly Journal of
electroforetic patterns, Human Pathology, 5:629-640, 1974.
Medicine, 50:269-278, 1981.
28. Hobbs JR, Serum proteins in liver disease, Proceedings of
7. Starzl TA, Francavilla A, Halgrimson CG, et al, The origin
the Royal Society of Medicine, 60:1250-1254, 1967.
hormonal nature and action of hepatotrophic substances in portal venous
29. Mimura T, Hamazaki K, Sakai H, et al., Evaluation of hepatic
blood, Surg Gynecol Obstet, 137:179, 1973.
functional reserve in rats with obstructive jaundice by asyaloglycoprotein
8. Finlayson NDC, The liver: anatomy, physiology, liver biopsy
receptor, Hepatogastroenterology, 48:777-782, 2001.
and congenital disorders, In Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M,
30. Pacifico F, Laviola L, Ulianich L, et al., Differential expression
Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Churchill
of the asialoglycoprotein receptor in discrete brain areas, in kidney and
Livingstone, New York, 1997, 707-733.
thyroid, Biochem Biophys Res Commun, 210:138-144, 1995.
9. Melinkoff SM, Some meanings of the liver, Gastroenterology,
31. Clermont RJ, Chalmers TC, The transaminase tests in liver
76:636-638, 1979.
disease, Medicine, 46:197-207, 1967.
10. Price CP, Alberti KGMM, Biochemical assessment of liver
32. Goldie DJ, Mc Connell AA, Serum alanine transaminase,
function, In: Wright R, Alberti KGMM, Karran S, Milward-Sadle GH, eds.,
(ALT) reference ranges estimated from blood donors, Journal of Clinical
Liver and biliary disease, WB Saunders, London, 1979, 381-416.
Pathology, 43:929-931, 1990.
11. Gollan JL, ed., The molecular basis of hepatic transport, In:
33. Dragosics B, Ferenci P, Pesendorfer F, et al., Gamma-
Rothschild MA, Berk PD, eds., Seminars in Liver Disease, 16:107-229,
glutamyltranspeptidase (GGTP): its relationship to other enzymes for
1996.
diagnosis in liver disease În “Progress in liver diseases”. Popper H,
12. Ciaraldi TP, Horuk R, Matthaei S, Biochemical and functional
Schaffner F (eds.), Grune and Stratton, New York, 1972, vol. 5, 436-449.
characterization of the rat liver glucose-transport system. Comparisons
34. Goldberg DM, Martin JV, Role of gamma-
with the adipocyte glucose-transport system, Biochemical Journal,
glutamyltranspeptidase activity in the diagnostic of hepatobiliary disease,
240:115-123, 1986.
Digestion, 12:232-246, 1975.
13. Percy-Robb IW, Finlayson NDC, Clinical chemistry of liver
35. Becker KL, Stauffer MH, Evaluation of concentrations of
disease, În “Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver”. Shearman
serum alkaline phosphatase in hepatitis and obstructive jaundice,
DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D (eds). Churchill Livingstone, New
American Journal of the Medical Sciences, 243:222-227, 1962.
York, 1997, 735-761.
36. Kaplan MM, Alkaline phosphatase, Gastroenterology,
14. Starling, EH, Principles of human physiology, 2nd ed, Lea
62:452-468, 1972.
and Feibiger, Philadelphia, 1915,1014.
37. Warnes TW, Alkaline phosphatase, Gut 13:926-937, 1972.
15. Thurman RG, Kaufmann FC, Sublobular compartmentation
38. Wilson JW, Inherited elevation of alkaline phosphatase
of pharmacologic events (SCOPE): metabolic fluxes in periportal and
activity in the absence of disease, New England Journal of Medicine,
pericentral regions of the liver lobule Hepatology, 5:144-151, 1985.
301:983-986, 1970.
16. Gebhart R, Metabolic zonation of the liver: regulation and
39. Tavill AS, Swain CP, The protein secretory activities of the
implications for liver function, Pharmacology and Therapeutics,
liver, In: Dutie HL, Wormsley KG, eds., Scientific basis of
53: 275-354, 1992.
gastroenterology, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1979, 249-287.
17. Gross JB, Metabolic diseases of the liver, In Shearman DJC,
40. Rotschild MA, Oratz M, Schreiber SS, Serum albumin,
Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal
Hepatology 8: 385-401, 1988.
Tract and Liver, Churchill Livingstone, New York, 1997, 951-985.
41. Mammen EF, Coagulation abnormalities in liver disease,
18. WeigerR, Gollan J, Ockner R, Receptor for albumin on the
Hematology/Oncology Clinics of North America 6:1247-1257, 1992.
liver cell surface may mediate uptake of fatty acids and other albumin-
42. Mammen EF, Coagulation defects in liver disease, Medical
bound substances, Science 211:1048-1051, 1981.
Clinics of North America 78: 545-554, 1994.
19. Percy-Robb IW, Finlayson NDC, Clinical chemistry of liver
43. Greenberg F, Rose E, Alpert E, Hereditary persistence of
disease, In: Shearman DJC, Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds,
alpha-fetoprotein, Gastroenterology, 98:1083-1085,1990.
Diseases of the Gastrointestinal Tract and Liver, Churchill Livingstone,
44. Alpert E, Feller ER, alpha-Fetoprotein (AFP) in benign liver

120
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 4

disease. Evidence that normal liver regeneration does not induce AFP 65. Watkins JB, Ingall D, SzczpanikP, et al., Bile salt metabolism
synthesis, Gastroenterology, 74:856-858, 1978. in the newborn: measurement of pool size and synthesis by stable iso-
45. Burditt LJ, Johnson MM, Johnson PJ, et al., Detection of tope technique, New England Journal of Medicine, 288:431-434, 1973
hepatocellular carcinoma-specific alpha-fetoprotein by isoelectric 66. Beckett GJ, Douglas JG, Finlayson NDC, et al., Differential
focusing, Cancer, 74:25-29, 1994. timing of maximal postprandial concentrations of plasma
46. Chen D-S, Sung J-L, Serum alpha-fetoprotein in chenodeoxycholate and cholate: its variability and implications Digestion,
hepatocellular carcinoma, Cancer 40:779-783, 1977. 22:248-254, 1981.
47. Herman RH, Metabolism of vitamins by the liver in normal 67. Westergaard H, Dietschy JM, The mechanism whereby bile
and pathological conditions, In: Zakim D, Boyer TD, eds., Hepatology, acids micelles increase the rate of fatty acid and cholesterol uptake into
Philadelphia, WB Saunders Co., 1982, 152-198. the intestinal mucosal cell, Journal of Clinical Investigation, 58:97-108,
48. Wake K., Sternzellen in the liver: perisinusoidal cells with 1976.
special reference to storage of vitamin A, American Journal of Anatomy, 68. Festi D., Morselli Labate AM, Roda A, et al, Diagnostic
132:429-461, 1971. effectiveness of serum bile acids in liver diseases as evaluated by
49. Friedman PA, VitaminK. În “The Liver: Biology and multivariate statistical methods, Hepatology, 3:707-713, 1983.
Pathobiology”. Arias IM, Popper H, Schachter D, Shafritz DA (eds.). New 69. Molino G, Hofmann AF, Cracetto C, et al., Simulation of the
York, Raven Press, 1982, 359-365. metabolism and enterohepatic circulation of endogenous chenodeoxy-
50. Card RT, Brown GM, Valberg LS, Serum iron and iron-binding cholic acid in man using a physiological pharmacokinetic model,
capacity in normal subjects, Canadian Medical Association Journal, European Journal of Clinical Investigation, 16:397-414, 1986.
90:618-622, 1964. 70. Schlichting J, Leuschner U, Drug therapy of primary biliary
51. Chapman RW, Morgan MY, Laulicht M, et al., Hepatic iron diseases: classical and modern strategies, Journal of Cellular and
stores and markers of iron overload in alcoholics and patients with Molecular Medicine, 5:98-115, 2001.
idiopathic hemochromatosis, Digestive Diseases and Sciences, 27:909- 71. Vlahcevic ZR, Heuman DM, Hylemon PB, Regulation of bile
916, 1982. acid synthesis, Hepatology, 13:590-600, 1991.
52. Grace ND, Powell LW, Iron storage disorders of the liver, 72. Vessey DA, Hepatic metabolism of drugs and toxins, In:
Gastroenterology, 67:1257-1283, 1974. Zakim D, Boyer TD, eds., Hepatology, Philadelphia, WB Saunders Co.,
53. Adams PC, Powell LW, Halliday JW, Isolation of a human 1982, 197-229.
hepatic ferritin receptor, Hepatology, 8:719-721, 1988. 73. Lu AYH, Coon MJ, Role of hemoprotein P-450 in fatty acid w-
54. Laursen J, Milman N, Pedersen HS, et al., Elements in hydroxilation in a soluble enzyme system from liver microsomes, Journal
autopsy liver tissue samples from Greenlandic Inuit and Danes. III. Zinc of Biological Chemistry, 243:1331, 1968.
measured by X-ray fluorescence spectrometry, J Trace Elem Med Biol, 74. Billing BH, Twenty five years of progress in bilirubin
15:209-214, 2001. metabolism, (1952-77), Gut, 19:481-491, 1978.
55. Fernandez-Cuartero B, Rebollar JL, Batlle A, Enriquez de 75. Chowdhury JR, Chowdhury NR, Conjugation and excretion
Salamanca R, Delta aminolevulinate dehydratase (ALA-D) activity in of bilirubin, Seminars in liver disease, 3:11-23, 1983.
human and experimental diabetes mellitus, Int J Biochem Cell Biol. 76. Ostrow JD, Celic L, Bilirubin chemistry, ionization and
31:479-488, 1999. solubilization by bile salts, Hepatology, 4:38S-45S, 1984.
56. Cartwright GE, Markowitz H, Shields GS, et al., Studies in 77. Berthelot P, Dhumeaux D, New insights into the classification
copper metabolism XXIX. A critical analysis of serum copper and and mechanisms of hereditary, chronic nonhaemolytic
ceruloplasmin concentrations in normal subjects, patients with Wilson’s hyperbilirubinaemias, Gut, 19: 474-480, 1978.
disease and relatives of patients with Wilson’s disease, American Journal 78. Gilbert A, Lereboulet P, Hercher M, Les trois cholemies
of Medicine, 28:555-563, 1960. congenitales, Bulletin et Memoires de la Societe Medicale des Hopitaux
57. Walshe JM, Copper: not too little not too much, but just right, de Paris, 24:1203-1209, 1907.
Journal of the Royal College of Physicians of London, 29:280-288, 1995. 79. Bailey A, Robinson D, Dawson AM, Does Gilbert’s disease
58. Burrows S, Pekala B, Serum copper and ceruloplasmin in exist? Lancet, 1:931-933, 1977.
pregnancy, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 80. Crigler JF, Najjar VA, Congenital familial nonhemolitic
109:907-909, 1971. jaundice with kernicterus, Pediatrics, 96:169-180, 1952.
59. Schilsky ML, Diagnosis and treatment of Wilson’s disease, 81. Bosma PJ, Chowdhury NR, Goldhoorn BG, et al, Sequence
Pediatr Transplant. 6:15-19, 2002. of exons and the flanking regions of human bilirubin – UDP –
60. Gross JB, Metabolic diseases of the liver, In: Shearman DJC, glucuronosyl transferase gene complex and identification of a genetic
Finlayson N, Camilleri M, Carter D, eds, Diseases of the Gastrointestinal mutation in a patient with Crigler-Najjar syndrome type I, Hepatology,
Tract and Liver, Churchill Livingstone, New York, 1997, 951-985. 15:941-947, 1992.
61. Ponka P, Cell biology of heme, Am J Med Sci. 318:241-256, 82. Bosma PJ, Goldhorn B, Oude Elfering RPJ, et al., A mutation
1999. in bilirubin uridine 5’-diphosphate-glucuronyl transferase isoform 1, causing
62. Sewell RB, Mao SJT, Kawamoto T, et al., Apolipoproteins of Crigler-Najjar syndrome type II, Gastroenterology, 105:216-220, 1993.
high, low, and very low density lipoproteins in human bile, Journal of Lipid 83. Dubin IN, Johnson FB, Chronic idiopathic jaundice with
Research 24:391-401, 1983. unidentified pigment in liver cells. A new clinicopathologic entity with a
63. DeBelle RC, Vaupshas V, Vitulio BB et al, Intestinal report of 12 cases, Medicine, 33:155-196, 1954.
absorbtion of bile salts: immature development in the neonate, Journal of 84. Cohen L, Lewis C, Arias IM, Pregnancy, oral contraceptives
Pediatrics, 94:472-476, 1979. and chronic familial jaundice with predominantly conjugated
64. Suchy FJ, Balistreri WF, Heuby JE, et al., Physiological hyperbilirubinemia (Dubin-Johnson syndrome), Gastroenterology,
cholestasis: evaluation of the primary serum bile acid concentrations in 62:1182-1190, 1972.
normal infants, Gastroenterology, 80:1037-1041, 1981. 85. Mc Coll KEL, Thompson GG, El Omar E, et al., Porphyrin

121
4 Cristina VIDULESCU, Laurenþiu.M. POPESCU - HISTOFIZIOLOGIA MOLECULARÃ A FICATULUI

metabolism and hem biosynthesis in Gilbert’s syndrome, Gut, 107. Pozo MJ, Perez GJ, Nelson MT, et al., Ca(2+) sparks and
28:125-130, 1987. BK currents in gallbladder myocytes: role in CCK-induced response, Am
86. Thunell S, Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 282:G165-174, 2002.
I. Update. Scand J Clin Lab Invest. 60:509-540, 2000. 108. O’Riordan AM, Quinn T, Baird AW, Role of prostaglandin
87. McCarver DG, Hines RN, The ontogeny of human drug- E(2) and Ca(2+) in bradykinin induced contractions of guinea-pig
metabolizing enzymes: phase II conjugation enzymes and regulatory gallbladder in vitro, Eur J Pharmacol. 431:245-252, 2001.
mechanisms, J Pharmacol Exp Ther. 300:361-366, 2002. 109. Williams GM, Iatropoulos MJ, Alteration of liver cell function
88. Fisher MB, Paine MF, Strelevitz TJ, et al., The role of hepatic and proliferation: differentiation between adaptation and toxicity,
and extrahepatic UDP-glucuronosyltransferases in human drug Toxicologic Pathology 30:41-53, 2002.
metabolism, Drug Metab Rev, 33:273-297, 2001. 110. Jelkmann W , The role of the liver in the production of
89. Henry JC, Domingo N, Chanussot F, et al., Bile lipid secretion in thrombopoietin compared with erythropoietin, European Journal of
isolated perfused rat liver. A model for metabolic studies, Lipids, 22:1-5, 1987. Gastroenterology and Hepatology, 3:791-801, 2001.
90. Vansell NR, Klaassen CD, Increase in rat liver UDP- 111. Traver D, Miyamoto T, Christensen J, et al., Fetal liver
glucuronosyltransferase mRNA by microsomal enzyme inducers that myelopoiesis occurs through distinct, prospectively isolatable progenitor
enhance thyroid hormone glucuronidation, Drug Metabolism and subsets, Blood, 98:627-635, 2001.
Disposition, 30:240-246, 2002. 112. DiMartino JF, Selleri L, Traver D, et al., The Hox cofactor and
91. Vansell NR, Klaassen CD, Effect of microsomal enzyme proto-oncogene Pbx1 is required for maintenance of definitive
inducers on the biliary excretion of triiodothyronine (T(3)) and its hematopoiesis in the fetal liver, Blood, 98:618-626, 2001.
metabolites, Toxicological Sciences. 65:184-191, 2002. 113. Zajicek G, Oren R, Weinreb M Jr., The streaming liver, Liver,
92. Feizi T, Immunoglobulins in chronic liver disease, Gut, 9:193- 5:293-300, 1985.
198, 1968. 114. Sigal SH, Brill S, Fiorino AS, et al., The liver as a stem cell
93. Floreani A, Baragiotta A, Pizzuti D, et al., Mucosal IgA defect and lineage system, American Journal of Physiology (Gastrointest. Liver
in primary biliary cirrhosis, American Journal of Gastroenterology, 97:508- Physiol.) 26:G139-G148, 1992.
510, 2002 115. Theise ND, Nimmakayalu M, Gardner R, et al., Liver from
94. Larkin JM, Woo B, Balan V, et al., Rab3D, a small GTP- bone marrow in humans, Hepatology, 32:11-16, 2000.
binding protein implicated in regulated secretion, is associated with the 116. Buyssens N, Ductular proliferation, Gastroenterology,
transcytotic pathway in rat hepatocytes, Hepatology, 32:348-356, 2000. 49:702-706, 1965.
95. Eliakim M, Zlotnick A, Slavin S, Gammopathy in liver disease, 117. Haber B, Naji L, Cressman D, et al., Co expression of liver-
In: Popper H, Schaffner F, eds., Progress in liver diseases, Vol. 4, Grune specific and growth –induced genes in perinatal and regenerating liver;
and Stratton, New York, 1972, 403-417. attainment and maintenance of the differentiated state during rapid
96. Bartl R, Clinical relevance of polyclonal IgA gammopathy, proliferation, Hepatology, 22:906-914,1995
Dtsch Med Wochenschr. 127:465, 2002. 118. Kawasaki S, Makuuchi M, Ishizone S, et al., Liver
97. Boyer JL, Klatskin G, Canalicular bile flow and bile secretory regeneration in recipients and donors after transplantation Lancet
pressure, Gastroenterology, 59:853-859, 1970. 339:580-581, 1992.
98. Hofmann AF, Bile acid secretion, bile flow and biliary lipid 119. Lin T-Y, Lee C-S, Chen C-C, et al., Regeneration of human
secretion in humans, Hepatology, 12:517-525,1990. liver after hepatic lobectomy studied by repeated liver scanning and
99. Schwartz CC, Almond HR, Vlahcevic ZR, et al., Bile acid repeated liver biopsy, Annals of Surgery, 190:48-53, 1979.
metabolism in cirrhosis.V. Determination of biliary secretion rates in 120. Simpson KJ, Lukacs NW, Coletti L, et al., Cytokines and the
patients with advanced cirrhosis, Gastroenterology, 77:1177-1182, 1979. liver, Journal of Hepatology, 27:1120-1132, 1997.
100. Buanes T, Grotmol T, Landsverk T, et al., Secretin empties 121. Feldmann G, Liver apoptosis, Journal of Hepatology,
bile duct cell cytoplasm of vesicles when it initiates ductular HCO3 26(Suppl.2):1-11, 1997.
secretion in pigs, Gastroenterology, 95:417-424, 1988. 122. Searle J, Harmon BV, Bishop CJ, et al., The significance of
101. Paumgartner G, Physiology. I. Bile acid dependent bile flow, cell death by apoptosis in hepatobiliary disease, Journal of
In: Bianchi L, Gerok W, Sickinger K, eds., Liver and bile, Lancaster, MTP Gastroenterology and Hepatology, 2:77, 1987.
Press, 1977, 45
102. Raeder MG, Mechanisms of fluid and electrolyte transport
by the biliary epithelium and their contribution to bile formation, Current
Opinion in Gastroenterology, 11:439-444, 1995.
103. Gomez G, Upp JR, Lluis F, et al, Regulation of the release
of cholecystokinin bile salts in dogs and humans, Gastroenterology,
94:1036-1046, 1988.
104. Inoue M, Kinne E, Tram T, et al., Taurocholate transport by
rat liver canalicular membrane vesicles. Evidence for the presence of a
Na+ independent transport system, Journal of Clinical Investigation,
73:659-663, 1984.
105. Sewell RB, Mao SJT, Kawamoto T, et al., Apolipoproteins of
high, low, and very low density lipoproteins in human bile, Journal of Lipid
Research 24:391-401, 1983
106. Ishii M, Vroman B, La Russo NF, Morphologic demonstration
of receptor-mediated endocytosis of epidermal growth factor by isolated
bile duct epithelial cells, Gastroenterology, 98:1284, 1990.

122
CAPITOLUL
Cap.5 ANATOMIE PATOLOGICÃ
5
Vlad HERLEA

ANATOMIE PATOLOGICÃ
Vlad HERLEA

1. EVALUAREA ANATOMO-PATOLOGICÃ A UNEI PIESE CHIRURGICALE ªI


A UNEI BIOPSII HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
2. FORMAÞIUNI TUMORALE CHISTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
2.1. Abcese hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
2.1.1. Abcesele bacteriene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
2.1.2. Abcesele amoebiene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126
2.2. Chistul hidatic (Echinococoza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126
2.3. Chisturi nonneoplazice (benigne) neparazitare (chistul solitar unilocular, congenital) . .127
2.4. Chisturi neoplazice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129
3. TUMORI EPITELIALE HEPATOCITARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130
3.1. Tumori hepatocelulare benigne ºi cu potenþial malign incert (de tip borderline) . . .130
3.1.1. Adenomul hepatocelular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130
3.1.2. Hiperplazia nodularã focalã (HNF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131
3.1.3. Hiperplazia nodularã regenerativã (transformarea nodularã) . . . . . . . . . . . . .132
3.1.4. Noduli de macroregenerare (noduli regenerativi de talie mare) . . . . . . . . . . .132
3.1.5. Noduli displazici (cu potenþial malign incert - borderline) . . . . . . . . . . . . . . . .132
3.2. Tumori hepatocelulare maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133
3.2.1. Carcinomul hepatocelular (CHC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133
3.2.2. Carcinomul mixt hepatocelular ºi colangiocarcinom (hepato-colangiocarcinomul) 137
3.2.3. Hepatoblastomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137
4. TUMORI ALE DUCTELOR BILIARE INTRAHEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138
4.1. Benigne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138
4.1.1. Adenomul ductelor biliare (adenom biliar, colangioadenom) . . . . . . . . . . . . . .138
4.1.2. Hamartom al ductelor biliare (microhamartom, complex von Meyenburg) . . .138
4.2. Maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140
4.2.1. Colangiocarcinomul intrahepatic (carcinom al ductelor biliare,
adenocarcinom hepatic) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140
4.2.2. Chistadenocarcinomul biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141
5. ALTE TUMORI EPITELIALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141
5.1. Neoplasme neuroendocrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141
6. TUMORI MEZENCHIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141
6.1. Tumori vasculare benigne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141
6.1.1. Hemangiomul (Hemangiom cavernos, angiom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141
6.1.2. Hemangioendoteliomul infantil (angioendoteliom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142
6.2. Tumori vasculare maligne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143
6.2.1. Angiosarcomul (hemangiosarcom, hemangioendoteliom malign,
sarcom angioblastic, sarcomul celulelor Kupffer) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143
6.2.2. Hemangioendoteliomul epitelioid (sarcom pseudocartilaginos,
sarcom vascular interstitial sclerozant) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143
6.2.3. Sarcomul Kaposi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144
7. ALTE TUMORI BENIGNE MEZENCHIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144
7.1. Pseudotumora inflamatorie (tumora inflamatorie miofibroblasticã,
granulom plasmocitar) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144
7.2. Tumori ale þesutului adipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144
7.3. Nodulii solitari (fibrotici) sclerozanþi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145
8. ALTE TUMORI MALIGNE MEZENCHIMALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145
8.1. Sarcomul nediferenþiat (sarcom embrionar, mezenchimom malign, fibromixosarcom) .145
8.2. Fibrosarcomul ºi histiocitomul fibros malign . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145
8.3. Leiomiosarcomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145
8.4. Rabdomiosarcomul (rabdomiosarcomul botrioid) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146
8.5. Alte tipuri de sarcoame . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146
8.6. Limfomul primitiv hepatic ºi alte afecþiuni hematologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146
9. TUMORI METASTATICE HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .148

NOTÃ: Ilustraþiile macroscopice ale diferitelor tipuri de leziuni prezentate în acest capitol
reprezintã, cu o singurã excepþie (figura 29), piese de rezecþie aparþinând Centrului de
Chirurgie Generalã ºi Transplant Hepatic Fundeni.
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

1. EVALUAREA ANATOMO-PATOLOGICÃ A UNEI fragmentele recoltate îl reprezintã formolul tamponat


PIESE CHIRURGICALE ªI A UNEI BIOPSII HEPATICE 10%; când existã posibilitãþi tehnice se vor pãstra
fragmente pentru microscopie electronicã (glutar-
Evaluarea morfologicã efectuatã pentru investigaþia aldehida 2,5%) ºi biologie molecularã (azot lichid
histopatologicã a ficatului se poate efectua cu ajutorul -70oC:-80oC). Pentru anumite afecþiuni metabolice sau
biopsiilor hepatice, pe piesele de rezecþie chirurgicalã tumorale vor fi folosiþi fixatori speciali: Bouin, metanol,
segmentarã ºi în unitãþile unde se efectueazã transplant etanol, Zenker. Fragmentele vor fi deshidratate, incluse
hepatic pe piese de hepatectomie totalã.1-4 în parafinã ºi secþionate la 3-5µm la microtom. Cea mai
Biopsia hepaticã se poate efectua cu ac fin sau uzualã coloraþie este hematoxilin-eozina pentru
Menghini, cel mai frecvent obþinutã prin abord percutan, microscopia opticã. În cadrul diagnosticului diferenþial se
dar ºi laparoscopic, prin abord transjugular sau în cursul vor folosi mai multe coloraþii specifice, utile pentru
laparotomiei.2,5,6 De asemenea se poate obþine material tranºarea diagnosticului (PAS, PAS-diastazã, Masson,
tisular pentru diagnostic prin biopsie chirurgicalã Best, Gomori, Warthin-Starry, roºu Congo, roºu Sirius,
(laparoscopicã sau în cursul intervenþiei chirurgicale Fontana, etc.).
deschise). Diagnosticul histopatologic efectuat pe În ultima decadã, imunohistochimia a devenit o
biopsia hepaticã depinde foarte mult de cantitatea ºi tehnicã de rutinã utilizatã cu succes diagnostic în
calitatea materialului recoltat.7-10 Existã numeroase patologia tumoralã hepaticã.15-20 În Tabelul 1 prezentãm
situaþii în patologia tumoralã hepaticã în care nu se diferiþii anticorpi folosiþi în diagnosticul imunohistochimic
poate preciza un diagnostic de certitudine prin puncþia din patologia chirurgicalã hepaticã.21-25
biopsicã (ex.: în leziunile hepatocelulare benigne este
foarte greu de precizat diagnosticul de adenom
hepatocelular versus hiperplazie nodularã focalã; în 2. FORMAÞIUNI TUMORALE CHISTICE
cadrul nodulilor de regenerare tip I ºi II ºi a carcinomului
hepatocelular bine diferenþiat existã mari limite în La ora actualã existã încã multe controverse în privinþa
interpretarea corectã a leziunilor). clasificãrii precise, a diferenþierii ºi originii chisturilor
Uneori, pentru a obþine un diagnostic de certi- hepatice.26-28 În acest capitol, termenul de chist este
tudine ºi a adopta o conduitã chirurgicalã în funcþie de folosit pentru a desemna un spaþiu tisular izolat, anormal
acesta, este nevoie de examen histopatologic extempo- ca localizare ºi mãrime; el poate conþine material lichid
raneu. Anatomopatologul trebuie înºtiinþat înainte sau în ºi/sau solid. Aceastã definiþie include chisturile care au
momentul diagnosticului de datele clinice ale pacientului perete propriu tapetat de epiteliu (chisturile adevãrate)
ºi trebuie precizat dacã fragmentul trimis pentru examen sau nu (pseudochisturile). Agenþii infecþioºi (bacterii ºi
extemporaneu face parte dintr-o masã tumoralã solitarã paraziþi) pot dezvolta mase tumorale chistice, subiect
sau leziunea este difuzã11-14 (de exemplu hiperplazia care va fi detaliat în continuare în acest capitol.
nodularã focalã poate fi confundatã cu ciroza hepaticã).
De asemenea examenul intraoperator este important
pentru a diferenþia: 2.1. Abcese hepatice
1) un hamartom sau un adenom de ducte biliare
de un adenocarcinom metastatic (pancreatic, 2.1.1. Abcesele bacteriene
gastric, colonic), Abcesele bacteriene reprezintã de cele mai multe ori
2) un nodul de macroregenerare / nodul displazic rezultatul însãmânþãrii microbiene de la nivelul tractului
de un carcinom hepatocelular la un ficat cirotic, biliar (la 30 -70% dintre pacienþii cu afecþiuni maligne
3) un adenom hepatocelular sau o hiperplazie sau benigne ale tractului biliar). Aceste abcese apar
nodularã focalã de o tumorã malignã primitivã frecvent în lobul drept hepatic, pot fi unice sau multiple
hepaticã. ºi de dimensiuni variabile.29-31 Falsele membrane dau
În cazul pieselor de rezecþie chirurgicalã este aspectul macroscopic de „fagure de miere". Conþinutul
obligatorie mãsurarea ºi cântãrirea acestora; se descriu lor îl reprezintã puroiul galben verzui, urât mirositor
marginile de rezecþie ºi limitele de siguranþã oncologicã conþinând þesut hepatic necrozat ºi numeroase
în condiþiile existenþei unor formaþiuni tumorale; se vor polimorfonucleare neutrofile. O capsulã fibroasã peri-
recolta fragmente tisulare intratumorale ºi de la diferite fericã este de cele mai multe ori prezentã. Hepatocitele
niveluri de la limita cu parenchimul adiacent, de din vecinatãte prezintã modificãri reactive, ceea ce nu
asemenea se recolteazã fragmente de la marginea de trebuie interpretat ca leziune neoplazicã în cadrul
rezecþie chirurgicalã. Cel mai folosit fixator pentru diagnosticului realizat pe material tisular recoltat prin

125
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

puncþie biopsie. Escherichia coli reprezintã cea mai citoplasmã spumoasã, care conþine frecvent hematii
frecventã bacterie responsabilã de producerea acestor fagocitate. Materialul histologic poate fi eviden-þiat prin
abcese (35-45%). Când este izolatã Yersinia entero- coloraþia uzualã hematoxilinã-eozinã, dar pot fi folosite
colitica, pacientul trebuie explorat pentru hemocro- ºi coloraþiile: PAS, hematoxilina fericã ºi Diff-
matozã ereditarã sau alte afecþiuni care genereazã Quick.12,27,32,33
încãrcare fericã hepaticã.27,28

2.1.2. Abcesele amoebiene 2.2. Chistul hidatic (Echinococoza)


Abcesul hepatic reprezintã o complicaþie a amibiazei în
3 - 9% din cazuri. Leziunea iniþialã este micã, bine Este produs în majoritatea cazurilor prin infestarea cu
circumscrisã, de consistenþã fermã, de culoare gãlbuie ºi tenia Echinococcus granulosus. Foarte rar sunt
cu aspect histopatologic de necrozã de coagulare. Se implicate ºi speciile E. multilocularis ºi E. vogeli. Chistul
localizeazã preferenþial în lobul drept hepatic.26,28 În hidatic este mic în 75% din cazuri ºi asimptomatic pânã
evoluþia bolii, prin dezvoltarea leziunilor, se formeazã atinge diametrul de 10 cm. Se poate dezvolta profund
una sau mai multe cavitãþi chistice, cu conþinut brun intraparenchimatos sau superficial, sub capsula Glisson,
portocaliu, cremos, conþinând þesut hepatic necrozat când poate deveni pedunculat.27,28,31,34,35
(acest material este descris în literatura anglosaxonã ca Leziunea apare sub forma unei vezicule care se
„anchovy sauce"). Conþinutul chistic este inodor, mãreºte treptat, cu conþinut lichidian clar în care plutesc
bacteriologic steril ºi nu conþine polimorfonucleare vezicule fiice. Peretele chistului conþine trei straturi:
neutrofile; existã însã riscul instalãrii unei suprainfectãri a) stratul germinal (intern) cu grosimea de 10 - 25 µm,
secundare. La periferie se evidenþiazã o zonã care în chisturile fertile formeazã o membranã
fibronecroticã ºi þesut de granulaþie vascularizat; paren- „germinativã" cu granule fine, ataºate de perete
chimul hepatic adiacent prezintã leziuni de compresie, cu un pedicul scurt, unde se vor forma scolecºii;
inflamaþie cronicã nespecificã ºi fibrozã. La periferia când se detaºeazã de perete se vor transforma în
abcesului, în zona necroticã fibroasã, se pot evidenþia vezicule fiice;
trofozoiþi de Entamoeba histolytica, cu formã ovalã, cu b) al doilea strat este o membranã lamelarã
un diametru de 10 - 60 µm ºi nucleu mic, rotund, cu localizatã imediat dedesubtul stratului germinal,

Tabelul 1 Anticorpi folosiþi pentru evidenþierea antigenilor tisulari în patologia chirurgicalã hepaticã

Antigen tisular Aplicaþie


Factor VIII Hemangiom, hemangioendoteliom epitelioid, angiosarcom
Ulex europeus Tumori vasculare benigne ºi maligne (angiosarcomul)
CD 34 Hemangiom, hemangioendoteliom epitelioid
Mioglobina Rabdomiosarcom embrionar
Desmina Rabdomiosarcom, leiomiosarcom, celule Ito
Vimentina Tumori de origine mezenchimalã, celule endoteliale
Miofibroblaste, celule musculare netede (tumori cu celule musculare
Actina de muºchi neted (SMA)
netede)
Melanom malign metastatic, tumori neurogene, tumori cu celule
Proteina S 100
granulare extrahepatice
HMB-45 (marker melanocitar) Melanom malign, angiomiolipom
Lizozim Celule Kupffer, celule ductale
Colangiocarcinom, adenocarcinom metastatic, celulele ductelor biliare
Antigen carcinoembrionic policlonal (CEA
(normale / neoplazice)
Alfafetoproteina (AFP) Carcinom hepatocelular, hepatoblastom
a 1-antitripsina Deficitul de a 1-antitripsinã
Transferina Carcinomul hepatocelular
Citocheratine (CK) AE1 / AE3 Colangiocarcinom, adenocarcinom metastatic
CK 7,19 Celulele ductale biliare, colangiocarcinom
CK 8,18 Hepatocite, carcinom hepatocelular
HepPar-1 Carcinom hepatocelular
Antigenul de membranã epitelialã (EMA) Colangiocarcinom, adenocarcinom metastatic
Amiloid A Amiloidoza secundarã
CLA, CD 45, CD 19, CD 3, CD 15 Afecþiuni hematologice maligne (primitive sau metastatice)

126
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

este avasacularã, eozinofilã ºi chitinoasã, atinge chistic, având origine tubularã.28,37,38 Boala polichisticã
grosimea de 1 µm ºi se coloreazã intens pozitiv cu autozomal dominanta renalã (ADPKD - autosomal
PAS, Best ºi Gomori argint metenamina; dominant polycystic kidney disease - de asemenea
c) stratul extern (perichistul) este format dintr-un denumitã ºi boala polichisticã hepaticã) este o afecþiune
þesut dens fibrovascular cu un numãr variabil de ereditarã, transmisã genetic autozomal dominant, în
polimorfonucleare neutrofile, în 25% din cazuri pot care chisturile nu prezintã comunicare cu tractul biliar
exista calcificãri la acest nivel (de obicei în chisturi (chisturi biliare necomunicante) ºi nu prezintã conþinut
cu vechime de 5-10 ani), iar delimitarea de biliar. Frecvenþa bolii polichistice hepatice este de 0,15%
parenchimul hepatic înconjurãtor nu este bine descoperitã la necropsii ºi de 71-93% la pacienþii la care
determinatã ºi are un aspect infiltrativ. este asociatã cu rinichi polichistici.27,28 Boala/sindromul
Caroli, afecþiunea polichisticã autozomal recesivã renalã
(ARPKD - autosomal recessive polycystic kidney
2.3. Chisturi nonneoplazice (benigne) neparazitare disease) ºi fibroza congenitalã hepaticã reprezintã un
(chistul solitar unilocular, congenital) grup de afecþiuni ereditare genetice transmise recesiv la
care chisturile hepatice, când sunt prezente, au
Termenul de chist solitar se referã la chistul unilocular, comunicare cu tractul biliar (chisturi biliare comunicante)
unic, fãrã asociere cu alte tipuri de chisturi în alte ºi conþin bilã.
organe.26-28 Acesta poate fi congenital, dar nu ereditar. În cadrul bolii polichistice hepatice a adultului
Este un tip de chist comun (95%) comparativ cu cel chisturile sunt uniloculare, de mãrimi variabile ºi pot
multilocular (5%) acesta din urmã fiind confundat afecta întreg ficatul. De obicei se limiteazã la un singur
adesea cu chistadenomul. Chisturile solitare se lob ºi rareori prezintã calcificãri.
descoperã la 1% din necropsiile efectuate de rutinã. Se Aspectul microscopic este similar cu cel al
constatã o uºoarã predominanþã la sexul feminin ºi în chistului solitar unilocular; in majoritatea cazurilor se
cele mai multe cazuri sunt asimptomatice. Deºi originea evidenþiazã asociat complexe Meyenburg. Numãrul ºi
lor este controversatã, se presupune cã provin din mici dimensiunile chisturilor hepatice la pacienþii adulþi cu
ducte biliare restante în parenchimul hepatic, separate boalã polichisticã hepaticã sunt în strânsã corelaþie cu:
de tractul biliar care apoi se dilatã. Majoritatea acestor vârsta înaintatã (în a doua decadã de viaþã se citeazã
chisturi sunt localizate superficial sub capsula hepaticã, prezenþa chisturilor hepatice la 5% dintre pacienþi, iar la
dar unele se dezvoltã ºi la nivelul ligamentului falciform. persoanele de peste 70 de ani frecvenþa apariþiei
Dimensiunile variazã de la câþiva centimetri pânã la 40 chisturilor creºte la 75-90%), severitatea afecþiunii
cm. Pot sã conþinã pânã la 17 l de lichid clar, seros, chistice renale, sexul (la femei un factor agravant îl
ocazional poate fi sanguinolent, mucoid sau purulent. reprezintã consumul de contraceptive orale ºi
Microscopic, epiteliul care tapeteazã cavitatea graviditatea). Complicaþiile citate cu o frecvenþã scãzutã
chisticã este de tip cubic pavimentos sau mai rar cilindric sunt reprezentate de: suprainfectãri ºi malignizare
simplu, ciliat sau epidermoid scuamos. Diagnosticul (colangiocarcinomul ºi carcinomul epidermoid scuamos).
diferenþial cu chistadenomul biliar se face prin existenþa Chisturile biliare comunicante sunt prezente în
unui perete subþire, colagen pe care stã epiteliul cubic, boala Caroli (o afecþiune hepaticã ce se caracterizeazã
fãrã sã aparã acea stromã densã, abundentã, cu celule prin dilataþia chisticã izolatã ºi multifocalã a cãilor biliare
fuziforme caracteristicã chistadenomului. intrahepatice segmentare). Dilatarea izolatã a ductelor
Modificãri degenerative secundare în chistul biliare intrahepatice asociatã cu fibroza congenitalã
solitar unilocular pot duce la descuamãri epiteliale, un hepaticã (FCH) sunt cunoscute sub denumirea de
aspect multilocular ºi foarte rar calcificari. Cu o frecvenþã sindrom Caroli, întâlnit cu o frecvenþã mult mai mare
redusã, adenocarcinomul ºi carcinomul epidermoid decât boala cu acelaºi nume. Asemenea cu FCH, boala
scuamos pot sã se dezvolte la nivelul chistului solitar Caroli a fost asociatã uneori cu chisturi coledociene ºi
hepatic.36,37 ADPKD. Pacienþii prezintã simptomele unei angiocolite
ce pot sã aparã de la naºtere ºi pânã la vârsta de 45 de
Boala polichisticã hepaticã (chisturi multiple, ereditare) ani. De obicei, rãspândite în întregul ficat, rareori
În concordanþã cu definiþia datã de Witzleben, termenul dilataþiile chistice sunt localizate într-un singur lob
de boalã polichisticã hepaticã reprezintã un grup de (frecvent drept) sau segment. Chisturile au diametre
afecþiuni ereditare în care este prezentã sau potenþialã cuprinse între 1 ºi 4,5 cm ºi sunt separate de porþiuni
dilatarea chisticã a ductelor biliare ºi prezentã sau ductale biliare indemne (Fig.1). Ductele dilatate sunt
potenþialã dezvoltarea unor anomalii renale de tip tapetate de epiteliu cubic sau cilindric, ce poate fi ulcerat

127
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

ºi cu arii de hiperplazie epitelialã focale; calculi biliari pot foarte rare.40 Ficatul este marit de volum, neted, de
fi gãsiþi endoluminal. Peretele ductelor biliare este de consistenþã fermã ºi pare acoperit de o reþea finã alb
obicei fibros, cu grade variate de inflamaþie acutã ºi/sau cenuºie (datoratã fibrozei interlobulare ce transpare prin
cronicã asociatã (Fig.2). Arhitectura lobularã este capsulã).
pãstratã, regenerarea nodularã absentã, nu se Microscopic aspectul lezional este difuz,
evidenþiazã aspecte histopatologice de cirozã hepaticã. interesând spaþiile porte exclusiv, constând în fibrozã cu
Uneori diagnosticul diferenþial cu colangita sclerozantã caracter neinflamator (când nu se asociazã ºi
primitivã este foarte dificil. Puncþia-biopsie hepaticã angiocolita) ºi proliferarea ductelor biliare portale.
poate fi utilã pentru diagnostic, dar preteazã la erori ºi Benzile de fibrozã lãrgesc ºi unesc între ele spaþiile
riscuri; biopsia chirurgicalã este mai concludentã. porte, înconjurând lobulii hepatici pe care nu îi
Scintigrafia, ecografia ºi arteriografia selectivã pot ajuta invadeazã. Hepatocitele au aspect normal, nu existã
la precizarea diagnosticului. Complicaþiile care pot colestazã intralobularã, arhitectura hepaticã este
apãrea (citate cu o frecvenþã de 7-14%) sunt conservatã. La nivelul þesutului fibros portal se
reprezentate de dezvoltarea unui colangiocarcinom evidenþiazã o proliferare variabilã a canaliculelor biliare.
(precedat de displazia epitelialã care trebuie urmãritã ºi Ductele biliare proliferate au lumen dilatat, contur rotund
precizatã, când existã, pe fragmentele recoltate prin ovalar, unele tortuoase, peretele fiind tapetat cu epiteliu
biopsie).38,39 cubic, cilindric. Lumenul acestor vase poate fi optic vid
Leziunile hepatice din cadrul FHC ºi ARPKD sunt sau poate conþine bila sau trombi biliari. Ramurile venei
de asemenea clasificate în cadrul chisturilor biliare porte sunt rarefiate ºi colabate în masa de fibrozã
comunicante deºi leziunile chistice macroscopice sunt portalã (ceea ce poate explica apariþia sindromului de
hipertensiune portalã presinusoidalã) în timp ce
arteriolele din spaþiul port au aspect normal. Apariþia
colangiocarcinomului ca o complicaþie a fost citatã.28,38

Chisturile multiple hilare (chisturile glandelor perihilare)


Ductele biliare largi intrahepatice ºi extrahepatice în
regiunea hilului conþin glande peribiliare. Deºi se citeazã
la aproximativ 25% din necropsii dilataþii chistice
necomunicante ale acestor glande, în general acestea
reprezintã o descoperire microscopicã incidentalã.
Prezintã diametrul maxim de 2 cm. Chisturile sunt
uniloculare, frecvent multiple, realizând uneori un aspect
spongios, buretos la nivelul parenchimului hepatic. Sunt
tapetate de epiteliu cilindric ºi cuboidal ºi conþin un lichid
seros clar. Parenchimul înconjurãtor prezintã fibroza,
Fig.1 Boala Caroli, aspect macroscopic. moderat infiltrat inflamator cronic ºi leziuni obstructive
datorate fibrozei la nivelul elementelor venoase de
calibru redus. Epiteliul chistic poate deveni hiperplastic.
Cel mai frecvent acestea apar în cadrul afecþiunilor
cronice hepatice în stadiile avansate (tipic în cirozã),
tromboza de venã portã ºi boala hepaticã polichisticã a
adultului.

Alte tipuri de chisturi neparazitare


Pseudochisturile sunt delimitate de þesut fibros dens fãrã
a fi tapetate de epiteliu. Ele pot fi de dimensiuni
apreciabile, frecvent conþin sânge sau bilã ºi se
suprainfecteazã. Principalele cauze ale formãrii
acestora pot fi: traumatice (pseudochistul traumatic)
extrinseci sau iatrogene (dupã colangiopancreatografie
Fig.2 Boala Caroli, aspect microscopic; retrogradã endoscopicã), ischemice ºi/sau prin
Coloraþie van Gieson x 100. afectarea hepaticã de catre un pseudochist pancreatic.

128
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

Diferenþierea histopatologicã între pseudochist ºi chistul Chistadenomul hepatobiliar


unilocular biliar cu modificãri degenerative importante nu Chistadenomul hepatobiliar a mai fost denumit si
poate fi facutã. adenom chistic biliar sau chistadenom biliar, dar nu
existã nici o dovadã histologicã privind originea lor din
epiteliul biliar, de aceea se preferã termenul de
2.4. Chisturi neoplazice chistadenom hepatobiliar.26-28,36 Aceastã entitate
chisticã este multilocularã ºi tapetatã de epiteliu cubic
Hamartomul mezenchimatos ºi/sau cilindric neciliat. Este o tumorã rarã (reprezintã
Hamartomul mezenchimatos reprezintã o tumorã sub 5% din totalul chisturilor hepatice) cu trei forme
solitarã compusã dintr-o proliferare în proporþii variabile distincte clinicopatologice:
de elemente epiteliale ºi un þesut conjunctiv mixoid. 1. chistadenom hepatobiliar cu stromã mezen-
Tumora apare în copilãrie, mai frecvent la pacienþii de chimatoasã (85% din cazuri, apar la sexul
sex masculin, este unicã, bine delimitatã de parenchimul feminin);
înconjurãtor, dimensiunile variind de la 5 la 23 cm ºi cel 2. chistadenom hepatobiliar fãrã stromã mezen-
mai frecvent este evidenþiatã în lobul drept hepatic.26- chimatoasã (apare la sexul masculin);
28,41 Ca aspect macroscopic, pe suprafaþa de secþiune, 3. chistadenom hepatobiliar polipoid intraductal
chisturi multiple variind în dimensiuni de la câþiva (apare exclusiv la sexul feminin, are stromã
milimetri pânã la 14 cm sunt prezente în peste 90% din mezenchimatoasã, unii autori îl considerã o
cazuri. Chisturile au conþinut seros sau mucoid, variantã a tipului 1).
alternând cu zone solide roz cenuºii. Microscopic se Din punctul de vedere histologic al celulelor
evidenþiazã în proporþii variabile diferite tipuri celulare: epiteliale componente, se recunosc douã varietãþi:
a) þesut mezenchimatos primitiv constituit din celule mucinoasã (reprezentând majoritatea chistadenoamelor
stelate ºi fuziforme rãspândite aleatoriu într-o hepatobiliare) ºi seroasã.28,43
stromã mixoidã cu conþinut variabil de colagen, Chistadenoamele mucinoase hepatobiliare intra-
b) o bogatã proliferare venoasã cu lumen tortuos ºi hepatice sunt încapsulate ºi solitare. Ele au dimensiuni
pereþi îngroºaþi, cuprinse între 2,5 pânã la 28 cm, conþin un fluid
c) hepatocitele se evidenþiazã la periferie dispuse în gelatinos, mucinos, clar, dar uneori poate fi maroniu sau
grupuri sau în ºiruri, sau ca un nodul mic dispus franc hemoragic. Suprafaþa interioara este netedã cu
central, unele zone solide, polipoide. Foarte rar se evidenþiazã
d) ducte biliare cu lumen tortuos dilatate, epiteliul calculi. Microscopic se evidenþiazã un epiteliu mono-
acestora prezentând leziuni atrofice sau stratificat cu nuclei dispuºi bazal ºi o cantitate abun-
degenerative cu infiltrat inflamator neutrofil dentã de mucinã la polul apical celular. Epiteliul poate fi
periductal. focal aplatizat, denudat, pseudostratificat uneori cu
Se evidenþiazã arii de hematopoiezã extra- celule pavimentoase cheratinizate. Metaplazia intesti-
medularã ºi vase limfatice, intratumoral. Diagnosticul nalã se evidenþiazã în 20% din cazuri ºi celule
diferenþial se face cu hemangioendoteliomul infantil ºi neuroendocrine (chromogranin imunopozitive) se
limfangiomul. Dimensiunile mari ale hamartomului evidenþiazã într-o treime din cazuri. Varianta cu stroma
mezenchimatos sunt în opoziþie cu hemangio- mezenchimatoasã (care apare exclusiv la sexul feminin)
endoteliomul infantil care este mai mic ºi frecvent prezintã subepitelial o stromã dens celularã similarã cu
multifocal. cea ovarianã, cu puþine fibre colagene ºi bogat
Limfangiomul hepatic apare ca o leziune izolatã, de vascularizatã. Chistadenomul hepatobiliar intraductal
obicei la adulþi ºi este caracterizatã prin afectare difuzã polipoid apare de obicei asociat cu chistadenomul
sinusoidalã cu atrofie hepatocelularã fãrã modificãri intrahepatic. Singurul semn clinic il reprezintã icterul.
chistice. Aspectul macroscopic este cel al unui polip multichistic
În unele cazuri a fost evidenþiatã o translocaþie intraductal. Microscopic aspectul histopatologic este
cromozomialã (19q13.4) ºi aneuploidie ceea ce similar celui descris la chistadenomul hepatobiliar,
sugereazã cã hamartomul mezenchimatos este o excepþie fiind absenþa capsulei fibroase periferice.
leziune neoplazicã. Recent a fost comunicat un caz de Diagnosticul diferenþial se face cu chisturile parazitare,
transformare a unui hamartom mezenchimatos într-un care nu sunt tapetate de epiteliu ºi prezintã resturi
sarcom nediferenþiat (embrionar).42 parazitare în interiorul cavitãþii.
Chistadenomul seros, reprezentat de mici spaþii
chistice tapetate de epiteliu cubic aplatizat cu celule cu

129
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

nuclei bazali ºi citoplasma fãrã mucinã, este foarte rar. colangiocarcinomul dezvoltat la nivelul unui chist hepatic
Stroma densã caracteristicã majoritãþii chist- benign. Este foarte important sã se evidenþieze leziunile
adenoamelor mucinoase hepatobiliare este absentã. de displazie-carcinom in situ pentru stabilirea
Unii autori nu le includ în cadrul tumorilor primitive diagnosticului, deoarece prognosticul ºi atitudinea
hepatice. terapeuticã sunt diferite. În stabilirea diagnosticului final
trebuie exclusã posibilitatea unei metastaze hepatice cu
Chistadenocarcinomul hepatobiliar aspect histopatologic similar de la nivelul pancreasului,
Chistadenocarcinomul hepatobiliar este o tumorã ovarului, apendicelui.
malignã, de obicei un adenocarcinom papilifer dezvoltat
la nivelul unui chistadenom.26,42,44 Evidenþierea Teratomul
leziunilor benigne-displazie agravatã-adenocarcinom Teratomul hepatic este de o raritate extremã. Majoritatea
este posibilã la aproape o jumatate din cazuri. Incidenþa pacienþilor la diagnosticare au vârsta sub un an,
pe sexe este aproximativ egalã, frecvenþa maximã incidenþa crescutã apare în special la sexul feminin.
apãrând la pacienþi cu vârste cuprinse între 40 ºi 65 de Tumora este de dimensiuni mari, multichisticã ºi
ani. Aspectul chistic este multilocular cu dimensiuni calcificatã. Microscopic teratomul hepatic este compus
cuprinse între 5 ºi 14 cm. Largi arii solide, papilifere, alb din þesuturi benigne derivate din toate cele trei foiþe
cenusii, friabile se evidenþiazã in interior (Fig.3). embrionare: ectoderm, mezoderm ºi endoderm.
Microscopic se evidenþiazã o varietate de tipuri Prezenþa unei componente maligne, cum ar fi: tumora
epiteliale: cubic, cilindric, scuamos cu dispoziþie de sinus endodermal (“yolk sac carcinoma”) sau
papiliferã (Fig.4). Diagnosticul diferenþial se va face cu coriocarcinomul nu se raporteazã la teratomul hepatic ºi
dacã se evidenþiazã tumora trebuie clasificatã dupã
componenta malignã.

3. TUMORI EPITELIALE HEPATOCITARE

3.1. Tumori hepatocelulare benigne ºi cu potenþial


malign incert (de tip borderline)

3.1.1. Adenomul hepatocelular


Este o tumorã benignã compusã din celule asemã-
nãtoare hepatocitelor normale, aranjate în cordoane
separate de sinusoide. Aceastã tumorã apare la ficatul
normal.42-46 De obicei este solitarã, dar poate fi ºi
multiplã, frecvent fiind bine delimitatã ºi parþial sau
Fig.3 Chistadenocarcinom hepatobiliar, aspect macroscopic.
complet încapsulatã. Diametrul mediu este în jur de 10
cm, culoarea brun gãlbuie cu zone hemoragice pe
suprafaþa de secþiune (Fig.5). Microscopic hepatocitele
din cadrul adenomului hepatocelular au un aspect diferit
de acelea prezente la nivelul parenchimului hepatic
adiacent. Hepatocitele adenomatoase se distribuie în
cordoane compacte de 2-3 rânduri celulare, separate de
sinusoide, tapetate de endoteliu (Fig.6). Sinusoidele
conþin rare celule Kupffer fãrã activitate fagocitarã.
Celulele componente ale adenomului hepatocelular sunt
de patru tipuri, intitulate neohepatocite datoritã
aspectului lor asemãnãtor cu hepatocitele normale,
absenþa semnelor citologice de malignitate, prezenþa lor
doar în componenta adenomului ºi nu în parenchimul
hepatic adiacent normal. Cele mai frecvente ºi comune
Fig.4 Chistadenocarcinom hepatobiliar, aspect microscopic; neohepatocite (o treime din adenoamele asociate cu
Coloraþie van Gieson x 400. etiologia estrogenicã) sunt asemãnãtoare ca talie cu

130
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

cei cu diabet zaharat familial.50 Diagnosticul diferenþial


se face cu carcinomul hepatocelular, hiperplazia nodu-
larã focalã ºi hiperplazia nodularã regenerativã.45,46,51,52

3.1.2. Hiperplazia nodularã focalã (HNF)


Este o formaþiune tumoralã ovoidã, de obicei solitarã,
compusã din parenchim hepatic hiperplastic divizat în
noduli prin septuri fibroase care formeazã o cicatrice
stelatã centralã. A mai fost denumitã ciroza focalã,
hamartom hepatic, nodul hiperplastic solitar. A fost
descrisã la toate varstele, dar cele mai multe cazuri apar
la sexul feminin (raportul pe sexe F/M=2/1) între 30 ºi 50
de ani.43,54,53 Majoritatea sunt depistate întâmplãtor.
Parenchimul hepatic adiacent este normal. Este de
Fig.5 Adenom hepatocelular, aspect macroscopic.
obicei o leziune tumoralã solitarã ºi vizibilã sub capsula
hepaticã. Dimensiunile variazã între 1 ºi 15 cm (cu o
medie de 5 cm) ºi în douã treimi din cazuri se
evidenþiazã la nivelul lobului drept hepatic. Are o culoare
brun gãlbuie, mai deschisã decât parenchimul
înconjurãtor, neîncapsulatã. Central se evidenþiazã o
cicatrice stelatã de la care pornesc septuri fine radiare
delimitând leziunea în lobuli (Fig.7). Microscopic tesutul
dens conjunctiv fibros central conþine vase sanguine de
tip arterial cu perete îngroºat, mixomatos. Þesutul
hepatic component prezintã arhitectura acinarã
modificatã. Hepatocitele pot conþine glicogen ºi grãsimi,
dar nu se evidenþiazã lipofuscina. În zonele periseptale
se pot evidenþia corpi Mallory, colestazã ºi depozite
granulare de cupru. La interfaþa dintre septurile fibroase
Fig.6 Adenom hepatocelular, aspect microscopic; ºi þesutul hepatic se evidenþiazã o proliferare de
Coloraþie van Gieson x 200. canalicule biliare, unele fiind încorporate septal; la acest
nivel se poate evidenþia un infiltrat inflamator limfocitar
hepatocitele, au nuclei mici ºi uniformi ºi citoplasma formând chiar agregate limfoide (Fig.8).
acidofilã. Al doilea tip de neohepatocite „hidropice", Se presupune cã etiologia acestei entitãþi
balonizate, apar la marginea adenomului, sub capsula tumorale benigne este reprezentatã de o malformaþie
perifericã. Al treilea tip se numesc „pleomorfe" datoritã vascularã arterialã.43,45 Se citeazã asocierea acestei
taliei crescute, nucleului voluminos cu cromatina densã.
Al patrulea tip de neohepatocite prezintã un nucleu
central ºi citoplasma clarã cu conþinut bogat în glicogen.
Uneori în citoplasma hepatocitelor se evidenþiazã
pigment biliar. Spaþii porte ºi ducte biliare nu se observã.
Vasele de tip arterial ºi venos de la acest nivel pot fi
trombozate, putându-se produce infarcte ºi rupturi
tumorale cu hemoragii masive, în unele situaþii amenin-
þând viaþa pacienþilor. De obicei aceste evenimente apar
la pacientele de sex feminin (adenomul hepatocelular
aparând în perioada fertilã) în timpul menstruaþiei ºi
graviditãþii.43,46,47 Este stabilitã o relaþie etiologicã prin
numeroase studii statistice, cu consumul de
contraceptive orale.48,49 De asemenea au fost raportate
ºi la persoane care folosesc substanþe steroidiene Fig.7 Hiperplazie nodularã focalã hepaticã, aspect
anabolizante, la cei cu glicogenoze (frecvent tip I) ºi la macroscopic.

131
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

Fig.8 Hiperplazie nodularã focalã hepaticã, aspect microscopic; Fig.9 Nodul de macroregenerare hepaticã, aspect macrosco-
Coloraþie van Gieson x 200. pic.

tumori cu hemangiomul ºi cu adenomul hepatocelular. dimensiuni cuprinse între 1-12 cm diametru, au coloraþie
Wanless a comunicat un caz de HNF multiplã, asociatã galben portocalie ºi apar în douã circumstanþe: în injurii
cu alte malformaþii vasculare ºi cu o tumorã malignã hepatice acute severe cum ar fi necroza hepaticã
cerebralã.26,27 masivã (reprezintã sub 2% din cazuri) sau în afecþiunile
cronice hepatice cum ar fi ciroza hepaticã în stadii
3.1.3. Hiperplazia nodularã regenerativã (transfor- avansate. De obicei aceºtia sunt depistaþi dupã
marea nodularã) urmãrirea îndelungatã a unui pacient suspect de a
Este caracterizatã prin noduli multipli mãsurând dezvolta un carcinom hepatocelular. În ficatul cirotic
0,5-1,5 cm în diametru, difuz distribuiþi la nivelul nodulii de macroregenerare prezintã dimensiuni mai
parenchimului hepatic, fãrã fibrozã ºi/sau cirozã.54-56 Nu reduse, 1-6 cm ºi impregnare biliarã mai frecventã
se cunoaºte etiologia acestei entitãþi tumorale benigne, (Fig.9). Microscopic masele largi de hepatocite
dar a fost asociatã cu artrita reumatoidã, sindrom Felty, hiperplaziate formeazã cordoane cu 1-2 ºiruri celulare.
sindromul CREST (calcinoza, fenomene Raynaud, Hepatocitele apar normale, fãrã modificãri displazice. La
esofagita, sclerodactilie, telangiectazie), afecþiuni marginile nodulului se evidenþiazã spaþii porte, mici
mieloproliferative, boli autoimune, boli inflamatorii ducte biliare ºi vase de tip portal. Nu se evidenþiazã o
intestinale, consum de contraceptive ºi/sau substanþe capsulã adevaratã delimitantã. Studiile imunohisto-
anabolizante steroidiene. Apare mai frecvent la adulþi chimice efectuate (PCNA, Ki-67, AgNOR) au arãtat cã
decât la copii. Aspectul clinic ºi histopatologic poate hepatocitele componente au o ratã de proliferare
preta la confuzii cu ciroza. Diagnosticul anato- similarã, sau chiar mai scazutã comparativ cu
mopatologic este mai facil (ºi recomandabil) pe frag- parenchimul hepatic adiacent.21,57,58
mente recoltate prin biopsie chirurgicalã (laparo-
scopicã/intraoperatorie) decât prin puncþie biopsie. 3.1.5. Noduli displazici (cu potenþial malign incert -
Microscopic, nodulii de hepatocite hiperplaziate prezintã borderline)
o distribuþie cordonalã cu ºiruri de maximum 2 celule în Aceºtia au mai fost denumiþi: noduli de macroregenerare
grosime; nu se evidenþiazã septuri fibroase ºi la periferia tip II, noduli de macroregenerare atipici, hiperplazie
nodulului se evidenþiazã o lamã finã de parenchim adenomatoasã atipicã, carcinom hepatocelular normo-
hepatic atrofic (prin compresiune). trabecular, carcinom hepatocelular grad I (Edmondson-
A fost sugeratã ipoteza ca HNR apare ca urmare Steiner).26,27,43,45,57-59
a ocluziei ramurilor intrahepatice ale venei porte.43,55
Displazia hepatocitarã - indicator de malignizare la
3.1.4. Noduli de macroregenerare (noduli regene- ficatul cirotic
rativi de talie mare) Conceptul de displazie hepatocitarã ca un indicator de
Au mai fost denumiþi noduli de macroregenerare tip I, potenþialã malignizare la nivelul ficatului cirotic a fost
hiperplazie adenomatoasã, hiperplazie adenomatoidã, introdus prima oarã de Anthony în 1973.60 La ora actualã
hiperplazie nodularã multiplã, pseudotumorã hepato- se recunosc douã subtipuri de hepatocite atipice
celulara.26,43,45 Aceºtia reprezintã leziuni nodulare, cu denumite celule hepatice de talie mare displazice ºi

132
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

celule hepatice de talie mica displazice. Deºi aceste Tabelul 2 Tipuri de noduli de regenerare întâlniþi la ficatul
douã tipuri celulare sunt frecvent asociate cu carcinomul cirotic
hepatocelular, semnificaþia lor exactã ºi natura prema- Noduli de macroregenerare - benigni
lignã sunt controversate încã.61-64 Întrucât nu a fost atins Noduli displazici (ND) - potenþial malign
un consens internaþional în acceptarea unanimã a - Cu displazie de grad scãzut
acestei nomenclaturi, se sugereazã folosirea termenului - Cu displazie de grad ridicat
de celule de talie mare, micã, modificate în loc de Noduli displazici conþinând carcinom hepatocelular
displazice.64,65 (CHC)
- ND cu zone microscopice de CHC
Hepatocite de talie mare modificate / displazice - ND cu zone macroscopice focale de CHC < 2 cm =
(Large cell change-LCC) CHC de talie redusã (incipient)
Corespund cu termenul citologic de hepatocite atipice
descris originar de Anthony ºi au urmãtoarele caractere: categorii.26,45,59,70,71
talie mare celularã, pleomorfism nuclear cu hipercro- • noduli cu displazie de grad scãzut, care
mazie, nucleoli proeminenþi ºi uneori multinucleolaþi, dar prezintã mici atipii citologice, a cãror arhitecturã rãmâne
un raport nucleocitoplasmatic normal.60,65 Aceste celule normalã, pot conþine arii de LCC ºi SCC. Numeroase
apar în mod obiºnuit în ficatul cirotic, frecvenþa acestora vase de tip arterial pot fi observate. Aceºti noduli pot
variind în diferite studii publicate între 13-80%, în funcþie prezenta un conþinut crescut de fier în contextul absenþei
de tipul de prelevare tisularã (biopsie-piesã de rezecþie), în restul ficatului. Se diferenþiazã cu dificultate de nodulii
de marimea fragmentului analizat, cauza cirozei (mai de macroregenerare.
frecvente în cea cu virus B) ºi durata afecþiunii.62-64 • noduli cu displazie de grad ridicat, care
evidenþiazã atipii difuze sau focale, citologice ºi
Hepatocite de talie micã modificate / displazice arhitecturale cum ar fi SCC, dispoziþie celularã
(Small cell change-SCC) pseudoglandularã. Aceste atipii pot sã aparã într-un
Au fost descrise prima datã de Watanabe în 1983, ca subnodul, realizând aspectul de dezvoltare de „nodul în
hepatocite de talie micã, având citoplasma redusã nodul" cu o activitate proliferativã celularã intensã
bazofilã, nucleu hipercromatic, fãrã atipii nucleare, dar comparativ cu parenchimul nodulului displazic încon-
cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut.62,66 Aceste jurãtor. Astfel, aceºti noduli prezintã elemente sugestive,
celule de talie micã sunt aranjate în coloane cu 2-3 ºiruri dar insuficiente pentru un diagnostic cert de malignitate.
celulare, formând mici cuiburi celulare care apar ca niºte În Tabelul 2 sunt grupate tipurile principale de noduli de
arii de aglomerãri nucleare. Astfel diagnosticul de SCC regenerare întâlniþi la ficatul cirotic.
este pus mai mult pe modificãri arhitecturale decât
citologice.
Alte modificãri atipice de leziuni posibile premalig- 3.2. Tumori hepatocelulare maligne
ne au fost descrise:
• zone libere de fier: descrise în ficatul pacienþilor 3.2.1. Carcinomul hepatocelular (CHC)
cu hemocromatozã ereditarã, complicatã sau nu Tumorile maligne epiteliale reprezintã 98% din totalul
cu carcinom hepatocelular, prezintã o importantã neoplaziilor hepatice, cea mai frecventã dintre acestea
activitate proliferativã ºi atipii citologice;67 fiind carcinomul hepatocelular (85-90%).26,43,72-74 La
• zone cu hepatocite alterate: incluzând zone cu copii, carcinomul hepatocelular se întâlneºte la
celule clare, cu conþinut excesiv de glicogen ºi aproxmativ 30-40% din totalul neoplaziilor he-
zone mixte, sunt considerate preneoplazice;64,68 patice.26,27,75
studiul lui Bannash demonstreazã cã glicogenoza Legãtura carcinomului hepatocelular cu ciroza
hepaticã focalã reprezintã primul pas în hepaticã este evidentã, acesta apãrând la 85% din
transformarea neoplazicã a hepatocitelor pacienþii cirotici.72,76,77 Factorul principal pentru
(implicând metabolismul energetic).69 dezvoltarea carcinomului hepatocelular îl constituie
prezenþa cirozei hepatice, dar infecþia cu virusul hepatitei
Nodulii displazici B ºi C sunt consideraþi factori predispozanþi.78-80 Alþi
Nodulii displazici apar în ficatul cirotic cu o frecvenþã de pacienþi cu factor de risc crescut sunt aceia cu hemocro-
5-15%, nu prezintã o capsulã adevaratã, dimensiunile matozã, deficit de α1- antitripsinã, consumatorii de alcool,
lor sunt peste 2 cm. În concordanþã cu clasificãrile expuºii la substanþe toxice (de exemplu: thorotrast,
internaþionale aceºtia se pot împãrþi în douã aflatoxine, hormoni estrogeni, hormoni steroidieni,

133
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

etc).76,77,81-83 O creºtere a nivelului alfa-fetoproteinei


serice (AFP>1 000 ng/ml) este frecvent evidenþiatã în
2/3 din cazuri.
Din punct de vedere clinic ºi anatomopatologic
carcinomul hepatocelular poate fi diferenþiat în douã
tipuri: precoce ºi avansat.45,80,84-88
Carcinomul hepatocelular de talie micã, precoce,
incipient („small hepatocellular carcinoma") are un
diametru mai mic de 2 cm, de cele mai multe ori este
nedecelabil macroscopic ºi poate fi identificat doar
microscopic, de obicei la nivelul nodulilor de regenerare
displazici cu grad înalt. Nodulul are de obicei un
diametru mai mic de 1,5 cm, fãrã necrozã, de culoare alb
cenuºie, verzuie sau gãlbuie, reflectând gradul de
Fig.10 Carcinom hepatocelular dezvoltat pe cirozã hepaticã
steatozã la nivelul celulelor tumorale. Aspectul (HVB), aspect macroscopic.
microscopic evidenþiazã o dispoziþie trabecularã cu 2-3
ºiruri celulare grosime, cu hepatocite de talie micã, Carcinomul hepatocelular avansat („clasic")
atipiile celulare sau structurale fiind minime. prezintã un aspect macroscopic specific, în funcþie de
Carcinomul hepatocelular bine diferenþiat este prezenþa sau absenþa cirozei hepatice ºi de dimensiunile
deosebit de nodulul de regenerare displazic din care tumorale.
derivã (dezvoltare „nodul în nodul") printr-o densitate Dezvoltarea într-un ficat normal se face ca o masã
nuclearã dublã faþã de normal ºi atipii nucleare specifice tumoralã omogenã, ocazional cu mici noduli sateliþi (tipul
(hipercromazie, contur nuclear neregulat). Zonele de expansiv compact), pe când apariþia carcinomului
diferenþiere moderatã sau scãzutã se evidenþiazã în hepatocelular pe un ficat cirotic se evidenþiazã sub
centrul nodulului, iar zonele de carcinom bine diferenþiat forma unor noduli (Fig.10), de obicei de talie crescutã
de la periferie se diminueazã pe mãsura creºterii (tipul nodular) sau numeroºi noduli de talie micã (tipul
tumorale. Pot aparea ºi zone de steatozã, arii cu celule difuz), care pot simula aspectul cirotic (cirotomimetic).
clare ºi corpi Mallory (steatohepatita), fãcând Criteriile de stadializare anatomopatologicã pentru
diagnosticul mai dificil, dificultate accentuatã în cazul tumorile primitive epiteliale hepatice (carcinom hepato-
fragmentelor recoltate prin puncþie biopsie. celular ºi colangiocarcinom) se pot observa în Tabelul 3,

Tabelul 3 Clasificarea ºi stadializarea TNM a tumorilor epiteliale maligne primitive hepatice.

T Tumora primitivã
T1 Tumorã micã, £ 2 cm, fãrã invazie vascularã
Tumorã micã, £ 2 cm, cu invazie vascularã, sau mase tumorale multiple afectând un lob, toate
T2
£ 2 cm, fãrã invazie tumoralã, sau tumorã micã >2 cm fãrã invazie vascularã
Tumorã micã, >2 cm cu invazie vascularã, sau multiple tumori într-un singur lob, fiecare £ 2 cm ,
T3
cu invazie vascularã, sau multiple tumori într-un lob >2 cm cu sau fãrã invazie vascularã
Tumori multiple în mai mult de un lob hepatic sau invazia ramurilor venoase majore portale sau
T4
hepatice, sau invazia în organe adiacente, altele decât vezica biliarã
N Limfoganglioni regionali
N0 Limfoganglioni fãrã metastaze
N1 Limfoganglioni cu metastaze
M Metastaze la distanþã
MX Nu pot fi evidenþiate
M0 Fãrã metastaze la distanþã
Stadiul I T1N0M0
Stadiul II T2N0M0
Stadiul IIIA T3N0M0
Stadiul IIIB T1N1M0, T2N1M0, T3N1M0
Stadiul IVA T4 oricare N M0
Stadiul IVB Oricare T oricare N M1

134
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

în principal acestea fiind în concordanþã cu dimensiunile, importante diferenþe diagnostice. Cordoanele


numãrul ºi localizarea (unul sau mai mulþi lobi) nodulului hepatocitare în carcinomul hepatocelular prezintã
sau nodulilor tumorali ºi prezenþa sau absenþa invaziei trei sau mai multe ºiruri celulare în lãrgime
vasculare.26,84 comparativ cu unul sau douã cum apar la ficatul
Macroscopic ficatul este mãrit prin prezenþa unei normal ºi în nodulii de regenerare (Fig,11,12). Ca ºi
formaþiuni tumorale, unicã sau multiplã, compactã, soli- la parenchimul hepatic indemn se evidenþiazã
dã, netedã pe suprafaþa de secþiune, alb cenuºie sau celule endoteliale, dar celulele Kupffer sunt absen-
verzuie, frecvent cu arii hemoragice ºi de necrozã te sau foarte rare. Reþeaua de reticulinã
centrale. (evidenþiatã prin coloraþii speciale) este absentã
Microscopic existã mai multe grade de diferen- sau diminuatã, alteratã în special la capetele
þiere histopatologicã stabilite de Edmondson ºi Steiner în trabeculelor. În compoziþia trabeculelor se gãsesc
1954 (vezi Tabelul 4).43,45,73,84 Aceste grade sunt celule hepatice de talie micã modificate/displazice
acceptate ºi la ora actualã, cu specificarea cã gradul I (SCC); celulele de talie mare modificate/displazice
(simplu) de diferenþiere cu modificãrile citologice ºi (LCC) apar mai rar ºi de asemenea pot fi vãzute
arhitecturale descrise, se evidenþiazã ºi la adenomul celule tumorale de talie normalã intratumoral.26,27,43
hepatocelular ºi se evidenþiazã la nivelul nodulilor de 2. Pseudoglandular (acinar, adenoid) - este o
regenerare (borderline) displazici (cu grad înalt) mai nou variantã mai rarã (5-10% din cazuri) dar când
definiþi în literatura de specialitate.26,45,84 apare preteazã la confuzii diagnostice cu
Din punct de vedere histologic se recunosc mai colangiocarcinomul ºi adenocarcinomul metasta-
multe tipuri arhitecturale (pattern-uri). De obicei acestea tic sau carcinomul colangiocelular.26,89,90 Canali-
coexistã în cadrul aceleiaºi tumori, semnificaþie prognos- culii biliari sunt dilataþi, tapetaþi de hepatocite
ticã diferitã având doar tipul fibrolamelar. maligne; uneori aceste dilataþii chistice marcate
Urmãtoarele tipuri histologice sunt acceptate în realizeazã aspectul foliculilor tiroidieni. Conþinutul
clasificarea internaþionalã OMS:26,84 acestora poate fi PAS pozitiv dar negativ la
1. Trabecular (sinusoidal, în platou) - celulele tumo- coloraþiile cu mucicarmin ºi Albastru alcian.
rale formeazã structuri care simuleazã aºezarea 3. Compact (solid) - apare în 5-15% din cazuri. Acest
cordonalã, în platou, a ficatului normal, dar cu aspect este mai mult aparent, aranjamentul de

Tabelul 4 Gradele de diferenþiere histopatologicã ale carcinomului hepatocelular.

Grad de diferenþiere
Tip morfologic dupã Edmondson ºi Caracteristici microscopice
Steiner
Cordoane hepatocitare cu 2-3 rânduri de celule hepatice care sunt de
obicei de talie mai micã decât cele normale, cu atipii celulare minime ºi o
densitate nuclearã dublã faþã de cea întâlnitã în ficatul indemn; dispoziþie
arhitecturalã pseudoglandularã ºi modificãri steatozice frecvente.
Bine diferenþiat Grad I/II
Diagnosticul diferenþial cu adenomul hepatocelular în unele situaþii este
foarte dificil dacã nu se evidenþiazã zone bine diferenþiate ºi dacã nu se
cunoaºte starea parenchimului hepatic adiacent. Acest aspect corespunde
frecvent carcinomului hepatic de talie micã, precoce (< 2 cm).
Aspectul tipic este caracterizat de dispoziþia trabecularã în care celulele se
dispun în cordoane, în fâºii cu mai mult de trei ºiruri celulare lãrgime.
Celulele tumorale sunt de talie mai mare, cu citoplasma eozinofilã mai
Moderat abundentã, nucleoli bine evidenþiaþi, comparativ cu tumorile bine
Grad II/III
diferenþiat diferenþiate. Frecvent se evidenþiazã structuri pseudoglandulare ºi trombi
biliari; celule gigante tumorale pot fi observate. Acesta este cel mai frecvent
aspect histopatologic evidenþiat în carcinomul hepatocelular avansat
(>2 cm).
Celulele tumorale au nuclei mai mari, hipercromatici, cu o distribuþie
compactã (solidã), cu rare sau absente trabecule sau bila. Pleomorfismul
Slab diferenþiat Gradul III/IV
poate fi proeminent, pot fi evidenþiate arii cu celule fuziforme ºi originea
hepatocelularã poate fi recunoscutã cu dificultate.

135
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

îngroºaþi, arii de calcificare ºi canaliculi biliari cu


trombi biliari endoluminali. Celulele tumorale sunt
poligonale, de talie mare, cu citoplasmã eozinofilã,
fin granularã (Fig.13). În citoplasmã se evidenþiazã
numeroase incluzii: „corpi palizi"(PAS - ), corpi
Mallory ºi globi eozinofili de talii variate (PAS+/-).
De obicei carcinomul hepatocelular fibrolamelar
apare la ficatul necirotic, la adolescenþi ºi adulþi
tineri.26,43,92,93 Prognosticul este mai favorabil decât
la CHC trabecular ºi rezecþia chirurgicalã a unei
tumori solitare poate fi curativã.77,86,94,95
Urmãtoarele modificãri citologice ale CHC sunt
notate: în tumorile tipice celulele componente sunt
asemãnãtoare cu hepatocitele (cu grade diferite de
Fig.11 Carcinom hepatocelular asociat cu hepatitã cronicã
HVB; Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 200. diferenþiere). Raportul nucleo-citoplasmatic este crescut;
celulele sunt poligonale, cu nuclei veziculari ºi nucleoli
proeminenþi. Canaliculi biliari sunt observaþi printre
celulele tumorale.

Fig.12 Carcinom hepatocelular pseudoglandular ºi


microtrabecular (recoltat prin puncþie biopsie cu ac);
Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 200.
bazã este trabecular, dar sinusoidele sunt rare
datoritã compresiei sau a expansiunii tumorale ºi Fig.13 Carcinom hepatocelular fibrolamelar;
Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 200.
apare aspectul solid.26,43
4. Schiros - se întâlneºte în 1-2% din cazuri; zone cu
stromã fibroasã abundentã separând cordoane de
celule tumorale sunt frecvent evidenþiate dupã
radioterapie, chimioterapie sau infarct. Acest
aspect trebuie diferenþiat de colangiocarcinom
ºi/sau adenocarcinomul metastatic.26,43,91 Terme-
nul de carcinom hepatic sclerozant este folosit
pentru a evidenþia un grup de tumori maligne
apãrute la ficatul noncirotic ºi asociate cu
hipercalcemie.91
5. Fibrolamelar - celulele tumorale se dezvoltã în
platou sau mici trabecule (uneori cu aspect
pseudoglandular) separate de benzi groase de
colagen cu arii de hialinizare. Septuri fine colagene
pot separa grupuri sau celule tumorale individuale. Fig.14 Carcinom hepatocelular slab diferenþiat, cu celule
Intratumoral se observã mici arteriole cu pereþii gigante; Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 400.

136
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

Se specificã urmãtoarele variante citologice: nenta epitelialã recognoscibilã, sau se vor denumi
1. Pleomorfic: existã mari variaþii de talie celularã ºi carcinoame nediferenþiate.
nuclearã, formã ºi colorabilitate. Se evidenþiazã
celule gigante, bizare ºi hipercromazie nuclearã. 3.2.3. Hepatoblastomul
Se pierde coeziunea celularã, aspectul trabecular Este o tumorã malignã compusã din celule asemã-
nu este evident ºi producþia de bilã a hepatocitelor nãtoare celor primitive din parenchimul hepatic cu sau
tumorale este scãzutã ºi inconstantã (Fig.14). fãrã componenta mezenchimalã. Este întâlnitã în
2. Cu celule clare: tumora este compusã predo- copilãrie cu o frecvenþã maximã la vârsta de 1-2 ani ºi
minant sau în totalitate din celule cu citoplasmã rar la copiii mai în vârstã (Fig.15). Tumora afecteazã în
clarã datoritã prezenþei glicogenului (acesta nu special lobul drept al ficatului, are dimensiuni cuprinse
poate fi observat la materialul recoltat postmortem între 3-30 cm ºi greutatea între 290-1300g.26,43,96,97
datoritã autolizei). Diagnosticul diferenþial cu un Aceastã tumorã diferã de carcinomul hepato-
carcinom metastatic cu celule clare (renal) este celular al adultului, deºi se poate întâlni la adolescenþi ºi
dificil dacã nu se evidenþiazã canaliculi biliari, bilã adulþii tineri. Tipul fetal se întâlneºte, de obicei, la bãieþi
sau alfa-fetoproteina. cu pubertate precoce ºi fete cu virilizare preco-
3. Oncocitar (de tip oncocitar): celulele componente ce.26,27,43,98 Din punct de vedere histopatologic prezintã
de CHC fibrolamelar sunt de talie mare, cu douã componente:
citoplasmã granularã, intens eozinofilã. Granula- ¾ Componenta epitelialã-cuprinde douã tipuri de
ritatea citoplasmei este datã de numãrul mare de celule tumorale (Fig.16):
mitocondrii (puse în evidenþã prin coloraþia • "embrionare"-mici, fusiforme, întunecate, cu
hematoxilina-acid fosfotungstic). Nucleii acestor
celule sunt de talie mare, hipercromatici ºi au
nucleoli eozinofili voluminosi. Mitozele sunt rare.
Celulele de tip oncocitar pot fi vãzute în CHC
„comun" dar numai în zone restrânse.
4. Cu celule fuziforme (pseudosarcomatos, sarcoma-
toid): celulele tumorale sunt fuziforme ºi greu de
diferenþiat de fibrosarcom sau sarcoamele cu
diferenþiere muscularã. De obicei celule epiteliale în
cantitate redusã se evidenþiazã printre ariile pseu-
dosarcomatoase. Denumirea de carcinosarcom i-a
fost datã acestei variante. În formele slab diferen-
þiate cu grad înalt de anaplazie, diagnosticul dife-
renþial al CHC cu colangiocarcinomul ºi adenocar-
cinomul metastatic se stabileºte cu dificulta-
Fig.15 Hepatoblastom, aspect macroscopic.
te.18,23,25,89 Examenele clinic, paraclinice comple-
mentare ºi imunohistochimice vor transa diagnosticul.

3.2.2. Carcinomul mixt hepatocelular ºi colangio-


carcinom (hepato-colangiocarcinomul)
Este o tumorã rarã conþinând elemente de carcinom
hepatocelular ºi colangiocarcinom distribuite aleatoriu ºi
în strânsã conexiune.26,27,43,45,96
Componenta hepatocelularã este de obicei de tip
„comun" dar poate fi în cazuri rare ºi de tip fibrolamelar.
Aceastã entitate tumoralã trebuie diferenþiatã de cazul în
care CHC ºi CC apar separat în acelaºi ficat. Aceste
tumori sunt separate una de cealaltã sau apropiate
(tumori de coliziune) dar elementele celulare compo-
nente niciodatã nu sunt amestecate. Aceastã categorie
nu se va folosi pentru tumori slab diferenþiate, caz în Fig.16 Hepatoblastom (tip epitelial, fetal), aspect microscopic;
care se va folosi nomenclatura specificã pentru compo- Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 200.

137
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

nuclei hipercromi ºi puþinã citoplasmã, aranjate


în plaje, travee, rozete sau cu pattern glandular;
• "fetale"-mari, cu multã citoplasmã care poate fi
granularã sau clarã în funcþie de conþinutul de
glicogen sau lipide, organizate în trabecule
înguste cu canaliculi ºi sinusoide.
Se pot observa ºi: arii de carcinom hepatocelular
trabecular, focare de epiteliu scuamos cu sau fãrã
cheratinizare, spaþii vasculare largi, schiþe de structuri
glandulare amintind de ductele biliare.
¾ Componenta mezenchimalã-prezintã þesut fibros
cu grade variabile de maturaþie ºi þesut cartilaginos. Cel
mai frecvent întâlnite sunt focarele osteoid-like ce conþin
celule epiteliale, rareori muºchi neted, elemente rabdo-
Fig.17 Adenom de ducte biliare, aspect microscopic;
mioblastice ºi excepþional celule ce conþin melaninã sau Coloraþie van Gieson x 400.
alte elemente derivate din cele trei foiþe embrionare.
Raportul între componenta epitelialã ºi mezenchi-
malã este în funcþie de gradul de maturitate al tumorii. În Intratumoral se pot evidenþia spaþii porte dar nu ºi
Tabelul 5 sunt prezentate principalele tipuri histologice hepatocite. Diagnosticul diferenþial (vezi Tabelul 6) se fa-
de hepatoblastom ºi caracteristicile specifice acestora. ce cu complexele von Meyenburg, colangiocarcinomul,
Diagnosticul nu este dificil când sunt prezente adenocarcinomul metastatic ºi colangita sclerozan-
ambele componente: epitelialã ºi mezenchimalã. Dacã e tã.26,27,43,100-102
prezentã numai componenta epitelialã diagnosticul se
stabileºte prin identificarea celulelor fetale ºi embrio- 4.1.2. Hamartom al ductelor biliare (microha-
nare, cât ºi prin prezenþa hematopoiezei extramedulare. martom, complex von Meyenburg)
Nu se asociazã cu ciroza, dar se poate asocia cu Este o tumorã benignã, formatã din numeroase ducte
anomalii congenitale ºi diverse sindroame cum sunt: biliare dispuse într-o stroma fibroasã abundentã. Apare
• absenþa congenitalã a venei porte; sub forma unor noduli multipli (cel mai frecvent) cu
• hemihipertrofia; diametrul de 0,5 - 1 cm, în ambii lobi hepatici,
• sindrom Beckwith- Wiedemann; subcapsular. Microscopic, stroma fibroasã poate fi
• adenomatoza familialã (polipoza). hialinizatã, ductele prezintã lumen cu contur neregulat,
Din punct de vedere imunohistochimic, celulele frecvent cu conþinut biliar ºi de obicei cu dilataþii chistice
fetale exprimã alfa-fetoproteina ºi coriogonadotrofina, (Fig.18). Diagnosticul diferenþial (vezi Tabelul 6) se face
tipul fetal ºi embrionar - citokeratina hepatocelulara 8 ºi cu adenomul ductelor biliare, colangiocarcinomul,
18, citokeratina de tip ductal biliar 7 ºi 19 ºi celulele din adenocarcinomul metastatic ºi colangita sclero-
focarele osteoid-like - vimentina, citokeratina 7, 18 ºi 19 zantã.26,43,100,101,103
(vezi Tabelul 1).

4. TUMORI ALE DUCTELOR BILIARE INTRAHEPATICE

4.1. Benigne

4.1.1. Adenomul ductelor biliare (adenom biliar,


colangioadenom)
Este o tumorã benignã, frecvent solitarã, sub forma unui
mic nodul subcapsular, de obicei descoperitã incidental.
Majoritatea au dimensiuni pânã într-un centimetru, dar
existã citate ºi cazuri de peste doi centimetri. Microsco-
pic se evidenþiazã într-o stromã hipercelularã cu arii de
hialinizare, ducte biliare cu epiteliu cubic unistratificat Fig.18 Hamartom de ducte biliare, aspect microscopic;
(Fig.17). Nu se evidenþiazã o capsulã de delimitare. Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 400.

138
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

Tabelul 5 Clasificarea diferitelor tipuri histopatologice de hepatoblastom. HPEM - hematopoiezã extramedularã; DD -


diagnostic diferenþial; CHC - carcinom hepatocelular; CK - citocheratinã.

Pattern Raport Mitoze


Arhitectura Nucleoli Pleomorfism Observaþii
histologic (%) N/C (10 HPF)

Tip epitelial
(56%)

Trabecule cu 2-3
Cel mai bun prognostic,
Fetal(31%) rânduri de celule Mic Mici Minim <2
dar depinde de stadiu
clare/întunecate. HPEM
Plaje, t ravee, acini,
Embrionar (19%) Mare Mari Frecvent >2 -
pseudorozete, HPEM
Trabecule cu >10 Prognostic rezervat, DD
Macrotrabecular Variabil Variabili Variabil Variabile
rânduri de celule dificil cu CHC
Plaje laxe de celule
Cu celule mici Cel mai DD cu tumori cu celule
mici, uniforme, cu sau Variabili Minim >2
(3%) mare mici rotunde, CK+
fãrã stromamucoida
Celule oval-fusiforme;
frecvent osteoid, rar "Osteoblaºti" CK+,
Tip mixt (44%) Inalt Variabili Minim -
alte elemente pronostic favorabil
sarcomatoase
Nonteratoid
-
(34%)
Suprapunere cu tumori
Teratoid (10%)
cu celule germinale

Tabelul 6 Diagnosticul diferenþial al tumorilor solide benigne biliare intrahepatice, afecþiuni ale tractului biliar ºi adenocarcinom
(primitiv/metastatic).

Hamartom de ducte Adenom de ducte Colangita


Aspecte Adenocarcinom
biliare biliare sclerozantã

Explorare
frecvent frecvent nu rar
Intraoperatorie
Macroscopic
-loc. sbcapsularã Frecvent Frecvent Nu Rar
-noduli multipli Frecvent f. rar Frecvent Frecvent
-dimensiuni
< 0,5 cm. Frecvent comun(60%) variabil Rar
0,5 – 2cm. Rar 40% Ocazional
2 cm nu nu Tipic
Microscopic
- Spaþii porte Localizate Incluse Incorporate Variabil
- ducte-lumen
Nu Tipic Tipic Variabil
mic/absent
- bila Comun Absent Posibil Absent
- mucine Nu Prezente Nu Comun
- pleomorfism, mitoze Absent Absent Rare Comun
- nucleoli proem. Nu Nu Moderat Da
- Invazie vasc/limf. Nu Nu Nu Comun
- Invazie parench/sin Nu Nu Nu Comun
- Inf. limfocitar Absent Comun Absent Rar
- stroma sclerogena sclerogena sclerogena sclerogena

139
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

4.2. Maligne

4.2.1. Colangiocarcinomul intrahepatic (carcinom al


ductelor biliare, adenocarcinom hepatic)
Colangiocarcinomul (CC) este o tumorã malignã
epitelialã a ductelor biliare intrahepatice. Reprezintã o
cincime din totalul neoplaziilor primitive hepa-
tice.26,27,43,104 Carcinomul ductelor biliare poate apãrea
oriunde pe parcursul tractului biliar între ampula Vater ºi
ramurile de calibru mic ale arborelui biliar intrahepatic.
Din punct de vedere patologic ºi chirurgical, tumorile
tractului biliar se împart în intrahepatice ºi extrahepa-
tice.27,43,105,106 Colangiocarcinomul intrahepatic, poate fi
clasificat în patru tipuri în funcþie de locul de origi-
Fig.20 Colangiocarcinom periferic intrahepatic,
ne:27,43,107-109 Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 200.
1. CC periferic are originea la nivelul ductelor biliare
mici din spaþiile porte ºi din jurul acestora
2. CC ductelor hepatice mari provine de la nivelul
ductelor hepatice de calibru crescut
3. CC hilar are originea la nivelul ductelor hepatice
drept, stâng ºi/sau comun (tumora Klatskin)
4. CC intraductal papilifer care este limitat în
interiorul ductelor biliare.
Macroscopic se pot împãrþi în forme polipoide,
nodulare ºi sclerozante (difuze) (Fig.19).
Microscopic, cel mai comun aspect este acela al
unui adenocarcinom microglandular cu bogatã fibrozã
colagenã stromalã. Glandele tumorale au un lumen de
calibru redus cu epiteliu cubic, având nuclei rotunzi, fãrã
nucleoli (Fig.20,21,22). Uneori intra tumoral se
evidenþiazã un bogat infiltrat inflamator. La nivelul polului
apical celular se evidenþiazã o cantitate de mucinã (PAS-
Fig.21 Colangiocarcinom periferic intrahepatic;
AB pozitivã), variabilã în funcþie de gradul de diferenþiere Coloraþie imunohistochimicã,CEA +, x 200.
histopatologicã (cantitatea scade cu creºterea gradului
de anaplazie).110 Diagnosticul diferenþial (vezi Tabelul 6, 7)
este extrem de complex, aspectul microscopic în unele

Fig.22 Colangiocarcinom periferic intrahepatic;


Fig.19 Colangiocarcinom, aspect macroscopic. Coloraþie imunohistochimicã,EMA +, x 100.

140
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

cazuri fiind similar cu: adenocarcinomul metastatic, 5. ALTE TUMORI EPITELIALE


carcinomul hepatocelular sclerozant, chistadenocarci-
nomul, tumorile carcinoide ºi hemangioendoteliomul 5.1. Neoplasme neuroendocrine
epitelioid.104,109,111,112
Pentru anatomopatolog marea problemã diagnosti- Un neoplasm neuroendocrin este dificil de diferenþiat de
cã o reprezintã diferenþierea între CC periferic, adenocar- un carcinom hepatocelular (CHC) mai ales dacã se
cinomul metastatic ºi carcinomul hepatocelular în formele dezvoltã în forma acinarã sau trabecularã. La aceste
mai slab diferenþiate histopatologic.90,113-120 Microscopic tumori prezenþa unei bogate reþele vasculare ºi/sau arii
diferenþa între CC periferic ºi adenocarcinomul metas- de hialinizare stromalã cu pozitivarea celularã difuzã
tatic (în special de la nivelul vezicii biliare, pancreas, imunohistochimicã pentru chromogranina ºi/sau sinap-
arbore biliar extrahepatic, glanda mamarã) este de cele tofizina (markeri neuroendocrini) converg spre diagnos-
mai multe ori imposibilã, în aceste cazuri diagnosticul de ticul de neoplasm neuroendocrin. Aceste tumori neuro-
CC periferic este unul de excludere.26,43,90,116,117 endocrine sunt frecvent neoplazice, dar foarte rar se pot
Imunohistochimic, la ora actualã, nu existã un dezvolta primitiv intrahepatic. Unele neoplasme hepatice
anticorp specific pentru evidenþierea CC. Existã unii cum ar fi: CHC, CHC fibrolamelar ºi hepatoblastomul
anticorpi specifici folosiþi (vezi Tabelul 1), dar în formele prezintã focal diferenþiere neuroendocrinã, dar nu pot fi
slab diferenþiate, cu largi arii de necrozã, pot apãrea etichetate ca tumori neuroendocrine.26,27,43,130-133
rezultate fals pozitive sau fals negative. Totuºi prin În Tabelul 7 sunt reprezentate principalele carac-
folosirea unui numãr mare de anticorpi (complementari) tere clinico-patologice utile în diagnosticul diferenþial al
se pot evita rezultatele false ºi se poate preciza principalelor leziuni nodulare benigne ºi maligne
diagnosticul (Fig.21,22). hepatice.
CC se poate dezvolta, mai rar, în chisturi solitare
uniloculare, în cadrul bolii Caroli, în hamartomul ductelor
biliare, în cadrul litiazei biliare intrahepatice ºi a 6. TUMORI MEZENCHIMALE
angiocolitei piogene recurente.37,38,115,121,122 Pe materia-
lul recoltat prin biopsie este dificil de efectuat 6.1. Tumori vasculare benigne
diagnosticul diferenþiat între tumorile hilare ºi colangita
sclerozantã primitivã (vezi Tabelul 6). 6.1.1. Hemangiomul (Hemangiom cavernos, angiom)
Din punct de vedere histopatologic existã mai Reprezintã o tumorã benignã bine circumscrisã (solitarã
multe variante ale colangiocarcinomului:26,43,123-126 sau multiplã), cu conþinut sanguin, compusã din
• CC mucinos (mucipar, coloid) prezintã un aspect numeroase canale vasculare tapetate de celule endote-
adenocarcinomatos tubular cu largi arii de mucus liale plate ºi o stromã fibroasã (Fig.23). Macroscopic
(extracelular) endoluminal ºi stromal; (Fig.24) ele pot avea dimensiuni care variazã între câþiva
• CC cu celule „în inel cu pecete"- predominã milimetri ºi peste 20 cm.134-136 Un hemangiom gigant
celulele maligne cu mucus intracitoplasmatic; este definit la un diametru de 10 cm ºi peste aceastã
• CC adenoscuamos - pe lângã elementele
glandulare maligne se evidenþiazã elemente
celulare epidermoide scuamoase (cheratinizãri
ºi/sau punþi intercelulare);
• CC mucoepidermoid - este similar cu carcinomul
glandelor salivare, conþinând ambele tipuri
epiteliale dispuse în „cuiburi";
• CC cu celule fuziforme (pseudosarcomatos) -
prezintã aspectul tipic al unui CC periferic având
zone cu celule fuziforme asemãnãtoare
fibrosarcomului; aceastã variantã are un
comportament foarte agresiv ºi un prognostic mai
rezervat faþã de tipul clasic de CC.126-128

4.2.2. Chistadenocarcinomul biliar - vezi formaþiuni


tumorale chistice, chisturi neoplazice.26,42,44,129 Fig.23 Hemangiom cavernos, aspect microscopic;
Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 200.

141
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

este difuzã, cu telangiectazii periportale de dimensiuni


variate, formate din canale vasculare cu perete subþire.
Hiperplazia nodularã regenerativã poate fi asociatã.

6.1.2. Hemangioendoteliomul infantil (angioendoteliom)


Este o tumorã vascularã formatã din multiple vase
sanguine tapetate de celule endoteliale proeminente,
dispuse printre ducte biliare, cu o bogatã stromã
fibroasã. 90% din hemangioendotelioamele infantile
sunt diagnosticate în primele 6 luni de viaþã ºi afecteazã
predominant pacienþi de sex feminin. Cel mai frecvent tip
este cel multinodular afectând ºi alte organe cum ar fi:
tegument, pulmoni, ganglioni limfatici, oase. Hemangio-
endoteliomul infantil solitar este o varietate rarã, limitatã
Fig.24 Hemangiom cavernos, aspect macroscopic.
la nivelul ficatului. În varianta multinodularã sunt afectaþi
ambii lobi hepatici, pe când în varianta solitarã lobul
valoare.137 La aceste dimensiuni pot apãrea complicaþii drept este mai frecvent afectat.26,27,43,134,140
cum ar fi: rupturile spontane, sindromul Kasabach- Dimensiunile variazã de obicei între 0,5 ºi 3 cm, de
Merritt. Hemangioamele pot suferi un proces de consistenþã fermã, culoare maroniu roºcatã ºi alb
trombozã sau o fibrozã progresivã (hemangiom gãlbuie, cu fibrozã centralã. Se pot evidenþia calcificãri ºi
sclerozat) ºi calcificare. În cadrul acestor procese hemoragii pe suprafaþa de secþiune. Din punct de vedere
aspectul radiologic ºi macroscopic intraoperator poate histopatologic se evidenþiazã douã tipuri:
simula o tumorã metastaticã hepaticã.138,139 • tipul 1 - cel mai frecvent, reprezentând o bogatã
Telangiectazia hemoragicã ereditarã (boala Osler- proliferare de canale vasculare de calibru redus,
Weber-Rendu) poate afecta ficatul. Afectarea hepaticã tapetate de un singur strat de celule endoteliale

Tabelul 7 Aspecte morfologice ºi clinice utile în diagnosticul diferenþial al tumorilor benigne ºi maligne hepatice la adult ºi copil.
M/F - raport masculin/feminin; durere abd. ac. - durere abdominalã acutã; HTP - hipertensiune portalã; hem. - hemoragicã; par.
hep. - parenchim hepatic; AFP - alfa-fetoproteina; CO - contraceptive orale hormoni steroidieni; a.a. intran - arteriole
intranodulare.

Hiperplazie Hiperplazie
Nodul de Carcinom
Caractere Adenom nodularã regenerativã Hepatoblastom hepatocelular
macroreg.
focalã nodularã
Ciroza Nu Nu Nu Nu Da Da
Clinice
-vârsta 30-40 ani 30-40 ani 50-70 ani 1an(90%<5ani) 50-60 ani 60-70(USA) ani
-M/F 1:15 1:6-15 1:0-1 2:0-1 2-3:1 3-4:1
-prezentare durere abd.ac asimptomatic HTP tum.abdomen screening durere abd
-lez.asociate CO85-90% CO66-95% b.tes.conj.b. 5%malf.cong.
limfoprolif.tox.
-AFPsericã normal normal normal 90% crescutã normal 60-80%
Macro
-nr.noduli 70-80% unic 70-80% unic Mulþi 70-80% unic frecvent>1 frecvent>1
-diametru 75%>10cm 75%£ 5cm 0,1-4cm 50%10-12cm 90%<1,5 variabil
-suprafaþa cenuºie,hem. nodularã,rar hem cenuºie,hem. maro,verde,necrozã ca par.hep cenuºie, verde
-cicatrice rarã prezentã absentã absentã absentã absentã
Micro
-sp.porte absent absent prezent absent prezent absent
-platou hep. 1-2celule 1-2celule 1-2celule 2-3celule 1-2celule tipic>3cel.
-atipii nucl. rare absent rare absent/rare absent prezent
-mitoze absente absent absent rare/absente absent frecvente
-aa.intran. comun absent/rare rare -- absente/rar absente

142
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

proeminente, cu rare hematii endoluminal; printre sarcomul metastatic este identic histopatologic cu cel
canalele vasculare se evidenþiazã ducte biliare, primitiv hepatic. Datoritã pattern-ului combinat este dificil
central se pot evidenþia largi arii cavernoase, de efectuat un diagnostic de certitudine pe un fragment
hemoragie, trombozã, fibrozã, calcificãri; nu se de dimensiuni reduse, recoltat prin biopsie.
evidenþiazã celule Kupffer;
• tipul 2 - prezintã celule endoteliale cu nuclei 6.2.2. Hemangioendoteliomul epitelioid (sarcom
hipercromi, pleomorfi, cu mitoze ºi pluristratificare pseudocartilaginos, sarcom vascular interstitial
celularã. sclerozant)
Majoritatea pacienþilor nu se încadreazã strict intr- Este o tumorã cu un potenþial malign variabil, formatã
o singura categorie, de obicei fiind dificil de stabilit cu din celule epitelioide ºi/sau celule fuziforme dezvoltate la
exactitate tipul celular (se stabileºte tipul predominant). nivelul unor vase sanguine (preexistente sau formând
Complicaþiile sunt reprezentate de insuficienþa cardiacã noi vase). Aceastã entitate tumoralã se evidenþiazã la
congestivã ºi transformarea malignã spre angio- nivelul þesutului subcutanat, pulmonului ºi ficatului.
sarcom.141 Diagnosticul diferenþial se face cu Hemangioendoteliomul epitelioid hepatic apare la
hemangiomul cavernos, angiosarcomul (frecvent tipul 2 ambele sexe (mai frecvent la pacienþii de sex feminin), la
celular) ºi hamartomul mezenchimatos. vârste cuprinse între 19 ºi 86 de ani, cu o medie în jurul
vârstei de 50 de ani.26,134,140,146,147 Macroscopic se
Pelioza hepaticã (angiomatoza hepaticã) evidenþiazã o masã tumoralã nodularã solitarã cu mici
Reprezintã multiple cavitãþi chistice de dimensiuni noduli sateliþi afectând ambii lobi hepatici. Dimensiunile
variabile (sub 5-10 mm diametru), cu conþinut sanguin, variazã între 3 ºi 11 cm. Ficatul este mãrit de volum,
netapetate de endoteliu. Apare la toate vârstele ºi nu are suprafaþa externã este retractatã ºi neregulatã, pe
o semnificaþie clinicã. Este asociatã frecvent cu: SIDA, suprafaþa de secþiune evidenþiindu-se abundent þesut
consumul de steroizi anabolizanþi, transplantul renal, fibros (Fig.25).
tuberculoza, afecþiuni maligne.26,142,143 Microscopic se observã aspecte variate în cadrul
aceleiaºi tumori. Central apare un tesut fibrocolagen
dens în care se mai observã spaþii porte, mici ducte
6.2. Tumori vasculare maligne biliare indemne ºi celule alungite fuziforme, cu
citoplasmã vacuolatã, numite celule dendritice. La
6.2.1. Angiosarcomul (hemangiosarcom, hemangio- periferie se evidenþiazã celule epitelioide, pleomorfe, cu
endoteliom malign, sarcom angioblastic, sarcomul bogatã citoplasmã eozinofilã, nuclei voluminoºi tahi-
celulelor Kupffer) cromatici cu numeroase mitoze. Multe zone tumorale au
Este o tumorã malignã care apare mai frecvent la adulþi, arii celulare intermediare între cele douã tipuri descrise
derivatã din celulele endoteliale, asociatã cu expunerea (Fig.26). Stromal apare un bogat infiltrat inflamator
organismului la acþiunea unor agenþi chimici sau format predominant din: limfocite, polimorfonucleare
radioactivi (clorura de vinil, compuºi arseniaþi, neutrofile ºi eozinofile.
thorotrast). Aceastã entitate tumoralã nu se asociazã cu
Angiosarcomul hepatic este o tumorã rarã, dar
este cea mai frecventã tumorã mezenchimalã malignã a
ficatului.26,27,144,145 Sunt mai afectaþi pacienþii de sex
masculin (M/F=3/1), vârsta de apariþie cea mai frecventã
fiind 50-55 ani. Macroscopic angiosarcomul hepatic
apare într-o varietate de forme, ariile tumorale putând fi
foarte mici ºi difuze, sau largi ºi hemoragice. Astfel
macroscopic angiosarcomul este împãrþit în 4 forme:
difuz micronodular, difuz multinodular, masiv, mixt. Se
evidenþiazã noduli subcapsulari, pe suprafaþa de
secþiune având margini neregulate, cu zone solide alb
cenuºii, sau în formele masive un aspect cavernos cu
trombozã ºi necrozã centralã. Microscopic se eviden-
þiazã o proliferare malignã cu celule fuziforme, cu un
aspect combinat sinusoidal, cavernos, papilar ºi solid.
Focal pot apãrea celule gigante ºi multinucleate. Angio- Fig.25 Hemangioendoteliom epitelioid, aspect macroscopic.

143
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

Fig.26 Hemangioendoteliom epitelioid, aspect microscopic; Fig.27 Pseudotumorã inflamatorie, aspect macroscopic.
Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 400.

ciroza ºi/sau cu alte boli cronice hepatice. La 1/3 din plasmocite policlonale. Dimensiunile variazã de la câþiva
pacienþi se citeazã afectarea extrahepaticã prin centimetri pânã la 25 cm, cu localizare preferenþialã la
dezvoltare multicentricã sau metastazare, principalele nivelul lobului drept hepatic.26,27,53,150 Pe suprafaþa de
regiuni afectate fiind: abdomenul (splina), retro- secþiune aspectul este fin granular, cu o coloraþie gãlbuie
peritoneul, limfoganglionii mediastinali, pulmonii ºi (Fig.27). Parenchimul hepatic adiacent este indemn.
oasele.148,149 Aspectul microscopic tumoral la nivelul Microscopic, central se observã þesut fibrocolagen dens,
metastazelor este mai bogat celular decât la nivelul iar la periferie numeroase celule fuziforme, macrofage,
leziunilor hepatice, componenta cu celule fuziforme limfocite ºi plasmocite; intratumoral se evidenþiazã spaþii
putând fi confundatã cu un leiomiosarcom. La nivelul porte, ducte biliare ºi resturi de parenchim hepatic
metastazelor se evidenþiazã largi arii de transformare atrofic. Diagnosticul diferenþial se face cu afecþiuni
cartilaginoasã ºi osoasã. benigne ºi maligne cum ar fi: abces, pseudochist
Diagnosticul diferenþial se face cu: CC, carci- traumatic, limfom ºi sarcom cu celule fuziforme
nomul metastatic cu celule în “inel cu pecete” ºi (histiocitom fibros malign mai frecvent).150,151
angiosarcomul.

6.2.3. Sarcomul Kaposi 7.2. Tumori ale þesutului adipos


Este o tumorã malignã cu histogenezã necunoscutã,
caracterizatã prin infiltrarea la nivelul spaþiilor porte cu Tumorile benigne hepatice compuse din celule adipoase
celule fuziforme, canale vasculare, infiltrat inflamator sunt foarte rare ºi includ: lipomul (tipul pur), hibernomul
mononuclear ºi rare macrofage conþinând hemosiderina. (compus din adipocite distincte specifice) ºi tipurile
Multe din cazurile de sarcom Kaposi cu afectare compuse: angiolipomul (cu componentã vascularã),
hepaticã apar la pacienþi cu SIDA. Leziunile tipice sunt angiomiolipomul (cu componentã muscularã netedã) ºi
limitate la nivelul spaþiilor porte ºi sunt identice cu cele mielolipomul (cu hematopoieza extramedularã). Aceste
care apar la nivelul tegumentelor ºi/sau altor þesu- tumori de obicei nu sunt clinic manifeste ºi se descoperã
turi.26,140 accidental radiologic sau intraoperator. Nu existã o
afectare predilectã pe sexe ºi vârsta de apariþie este
cuprinsã între 24-70 de ani.26,27,134,140,152 Macroscopic
7. ALTE TUMORI BENIGNE MEZENCHIMALE acestea sunt tumori solitare, ovoide, bine circumscrise,
neîncapsulate, dezvoltate de obicei pe un ficat indemn,
7.1. Pseudotumora inflamatorie (tumora inflamatorie cu dimensiuni cuprinse între 1-20 cm (pot fi pediculate).
miofibroblasticã, granulom plasmocitar) Microscopic lipoamele sunt formate din adipocite
de talii diferite, hibernoamele conþin adipocite brune de
Este o formaþiune tumoralã nodularã, solitarã sau talie mare cu citoplasmã granularã ºi calcificãri focale.
multiplã, bine circumscrisã (poate fi încapsulatã), Angiomiolipomul este format din adipocite, celule
formatã din þesut fibros cu numeroase miofibroblaste, musculare netede fuziforme sau epitelioide (pozitive
bogat þesut inflamator format predominant din imunohistochimic la desminã, actinã de muºchi neted,

144
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

HMB-45=marker melanocitar) ºi numeroase vase cu 8.2. Fibrosarcomul ºi histiocitomul fibros malign


pereþi îngroºaþi.152
Diagnosticul diferenþial se va face cu pseudo- Fibrosarcomul este o tumorã malignã cu celule fuziforme
lipomul hepatic (pseudolipomul capsulei Glisson), cu dispoziþie fasciculatã având origine fibroblasticã. Este
acesta fiind o tumorã rarã, bine încapsulatã, înconjuratã destul de dificil de stabilit cu precizie (chiar imuno-
de abundent þesut fibros, localizatã la nivelul capsulei histochimic si electronomicroscopic) histogeneza celu-
Glisson. larã.26,43,140 Histiocitomul fibros malign este o entitate
Steatoza focalã hepaticã (steatoza macro- relativ nouã ºi se defineºte ca o proliferare tumoralã
vezicularã acinarã) poate fi unicã sau multiplã ºi greu de mezenchimalã cu celule fuziforme aranjate într-un
diferenþiat macroscopic ºi/sau ecografic, radiologic de pattern storiform.26,43,140 Macroscopic sunt tumori
un lipom sau o tumorã metastaticã. Microscopic se nodulare de talie mare, 10-20 cm diametru, cu arii
evidenþiazã hepatocite cu steatoza macrovezicularã ºi hemoragice de necrozã ºi cu degenerescenþã chisticã
nu adipocite.153 pe suprafaþa de secþiune. Microscopic fibrosarcoamele
Rezecþia chirurgicalã a acestor formaþiuni este nu prezintã diferenþe mari de talie celularã ºi au
necesarã pentru precizarea diagnosticului, dar nu se activitate mitoticã redusã. În cazul fibrosarcoamelor bine
citeazã pânã acum nici un caz de transformare malignã. diferentiate, diagnosticul diferential cu fibroamele
benigne este extrem de dificil. Histiocitoamele fibroase
maligne prezintã marcatã variaþie de talie ºi formã
7.3. Nodulii solitari (fibrotici) sclerozanþi nuclearã. În diagnosticul diferenþial trebuie luat în
considerare histiocitomul fibros malign metastatic.
Au dimensiuni variabile, cuprinse între 0,2 ºi 2,5 cm,
fiind localizaþi sub marginea anterioarã a ficatului.
Microscopic se observã o arie de necrozã centralã 8.3. Leiomiosarcomul
înconjuratã de o capsulã fibro-elasticã hialinizatã.
Majoritatea acestor noduli par sã fie hemangioame Leiomiosarcomul primitiv hepatic este o tumorã malignã
sclerozate, totuºi acest grup este mai heterogen rarã, cu celule fuziforme derivate din elementele celulare
cuprinzând infecþii (paraziþi, granuloame), traumatisme, musculare netede intrahepatice (se presupune ca
hamartoame de ducte biliare hialinizate ºi noduli benigni acestea provin de la nivelul ductelor biliare ºi/sau
hepatocelulari degeneraþi.140,154,155 Radiologic aceºti vaselor sanguine). Macroscopic dimensiunile variazã
noduli pot simula metastaze carcinomatoase hepatice. între 6-35 cm, sunt tumori solitare (localizate de obicei în
lobul drept), alb cenuºii cu largi arii hemoragice ºi de
necrozã pe suprafaþa de secþiune. Se observã mici
8. ALTE TUMORI MALIGNE MEZENCHIMALE noduli sateliþi în jur.
Microscopic se evidenþiazã o proliferare densã cu
8.1. Sarcomul nediferenþiat (sarcom embrionar, celule fuziforme, cu nuclei tahicromatici cu capetele
mezenchimom malign, fibromixosarcom) rotunjite, cu numeroase mitoze (Fig.28). Focal apar

Este o tumorã cu grad înalt de malignitate afectând în


principal copiii cu vârste cuprinse între 6-10 ani.
Macroscopic este o tumorã nodularã cu dimensiuni
cuprinse între 7-20 cm, pe suprafaþa de secþiune cu largi
arii hemoragice, de necrozã, cu dilataþii chistice, cu un
conþinut gelatinos brun roºcat.
Microscopic se evidenþiazã o proliferare difuzã cu
celule fuziforme embrionare de talie micã, având nuclei
hipercromi fãrã nucleoli, cu numeroase mitoze ºi o
abundentã stromã mixoidã.26,140
Diagnosticul diferenþial se face cu histiocitomul
fibros malign, hamartomul mezenchimatos ºi un
fragment recoltat prin biopsie poate preta la confuzii cu
un fibrosarcom sau un leiomiosarcom. Fig.28 Leiomiosarcom hepatic, aspect microscopic;
Coloraþie van Gieson x 100.

145
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

celule gigante. Diagnosticul diferenþial al tumorilor cu


celule fuziforme hepatice presupune în primul rând
excluderea unei metastaze (retroperitoneu, uter, tub
digestiv, pulmon).140,156,157 Alte tumori primitive hepatice
cu care se face diagnosticul diferenþial sunt: fibrosarco-
mul, histiocitomul fibros malign, carcinomul hepatocelu-
lar ºi colangiocarcinomul cu celule fuziforme.

8.4. Rabdomiosarcomul (rabdomiosarcomul botrioid)

Este o tumorã malignã formatã din celule primitive cu


caractere celulare musculare striate (striaþii celulare
transversale ºi proteine specifice: actina, miozina,
Fig.29 Limfom hepatic primitiv, aspect macroscopic (piesã
mioglobina). Majoritatea rabdomiosarcoamelor hepatice de necropsie).
apar la copii ºi sunt derivate de la nivelul structurilor
biliare. Macroscopic apar ca mase polipoide intraduc-
tale, alb cenuºii, friabile, cu spaþii chistice pe suprafaþa
de secþiune. Microscopic se evidenþiazã o proliferare
difuzã cu rabdomioblaste cu citoplasmã abundentã
eozinofilã, nucleu excentric hipercromatic. Ocazional se
observã celule cu striaþii transversale. Diagnosticul
diferenþial se face cu sarcomul nediferenþiat ale cãrui
celule tumorale nu prezintã pozitivitate imunohistochi-
micã pentru actinã, desminã, mioglobinã, miozi-
nã.26,43,140,158

8.5. Alte tipuri de sarcoame


Fig.30 Limfom hepatic primitiv, aspect microscopic;
Diferite alte tipuri de tumori mezenchimale maligne Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 400.
primitive hepatice cum ar fi: osteosarcomul, schwanomul
malign, melanomul malign, hemangiopericitomul, au fost infiltrare difuzã a spaþiilor porte, ductelor biliare ºi
citate, dar sunt extrem de rare.26,140,159,160 sinusoidelor cu histiocite Langerhans (natura lor fiind
confirmatã prin pozitivarea imunohistochimocã la
anticorpii S-100). Asociat se evidenþiazã eozinofile,
8.6. Limfomul primitiv hepatic ºi alte afecþiuni limfocite, plasmocite, celule gigante multinucleate ºi mici
hematologice granuloame. Diagnosticul diferenþial cu colangita sclero-
zantã primitivã este dificil pe fragmentele recoltate prin
În aceastã categorie vom specifica doar situaþiile în care puncþie biopsie. Ficatul de asemenea poate fi afectat în
singurul organ afectat este ficatul (Fig.29,30). Un numãr cadrul histiocitozei cu masivã limfadenopatie (boala
semnificativ de limfoame non-Hodgkiniene primitive Rosai-Dorfman) aspectul microscopic evidenþiind o
hepatice au fost comunicate.26,43,140,161-164 Majoritatea bogatã proliferare histiocitarã (la nivelul sinusoidelor ºi
apar la pacienþi adulþi, unele la cei cu SIDA. Cele mai spaþiilor porte) cu marcatã leuco ºi eritrofagocitozã.
multe sunt limfoame difuze cu celule de talie mare ºi se
presupune cã provin din celulele limfoide existente în
spaþiile porte. Sunt mai frecvente cele cu celule de tip B 9. TUMORI METASTATICE HEPATICE
decât cele cu celule de tip T, infiltratele limfoide
distrugând treptat parenchimul hepatic pe care îl Ficatul este frecvent sediul metastazelor de origine
invadeazã formând mase nodulare. epitelialã ºi/sau mezenchimalã provenite de la alte
Mai multe tipuri de histiocitoze afecteazã primitiv þesuturi din organismul uman.165, 166 Cele epiteliale sunt
ficatul. Histiocitoza cu celule Langerhans prezintã o mult mai frecvente, uneori distincþia dintre o tumorã

146
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

primitivã hepaticã ºi o metastazã fiind extrem de dificilã,


în unele cazuri chiar prin folosirea unor tehnici sofisticate
sau a unei necropsii, originea exactã tumoralã nu poate
fi determinatã (Fig.31, 32, 33). Metastazele hepatice se
dezvoltã cel mai frecvent pe cale vascularã (sanguinã
sau limfaticã) ºi mult mai rar prin însãmânþarea din
fluidul peritoneal. Originea primitivã poate fi ocultã.
Cele mai frecvente metastaze hepatice apar de la
nivelul tractului digestiv, pancreasului, glandei mamare
ºi pulmonului.167-171 Sindroamele produse de tumorile
metastatice depind de factori variaþi, incluzând sediul ºi
tipul tumorii primitive, numãrul ºi localizarea
metastazelor intrahepatice ºi gradul de afectare
hepaticã. Metastazele sunt frecvent decelate la pacienþi
Fig.31 Metastazã hepaticã de carcinom folicular tiroidian;
asimptomatici cu tumori primitive cunoscute, în cursul Coloraþie hematoxilinã-eozinã x 400.
evoluþiei bolii. Majoritatea metastazelor hepatice care
prezintã simptome în momentul decelãrii se întâlnesc în
stadii foarte avansate, cu prognostic rezervat.
Metastazele de la nivelul ficatului sunt foarte rar
tumori solitare. Tipic ele apar ca multiple mase tumorale
nodulare, neregulate, distribuite difuz în ambii lobi.
Parenchimul hepatic înconjurator este de obicei indemn.
O tumorã care apare într-un ficat cirotic este cel mai
probabil un carcinom hepatocelular primitiv. Metastazele
hepatice cresc în timp în dimensiuni producând o
marcatã hepatomegalie care deplaseazã restul
viscerelor abdominale. Frecvent în centrul nodulilor
tumorali metastatici apar arii de necrozã dându-le un
aspect chistic. Retracþiile ºi cicatricile înconjurãtoare pot
produce o deprimare la nivelul suprafeþei hepatice care
apare frecvent la metastazele de la neoplasmul de colon
ºi ajutã în cadrul diagnosticului diferenþial macroscopic Fig.32 Adenocarcinom microglandular bine diferenþiat
cu tumorile primitive hepatice. Reacþiile desmoplazice metastazat de la un neoplasm primitiv gastric.
Coloraþie hematoxilinã-eozinã x100.
stromale pot da multor metastaze consistenþã fermã,
durã. Ocazional anumite tumori, în mod special
metastaze de la nivelul glandei mamare, se rãspândesc
difuz la nivelul sinusoidelor fãrã sã formeze noduli
distincþi ºi pot sã nu fie vizibile ºi deci recunoscute,
macroscopic. Adenocarcinomul hipersecretant mucipar
(coloid) are o aparenþã vâscoasã, lucioasã pe suprafaþa
de secþiune, carcinomul epidermoid scuamos este alb-
cenuºiu, fin, granular; melanomul are culoarea brun-
negricioasã.
Metastazele, microscopic, sunt frecvent identice
cu tumora primitivã. Dacã tumora primitivã este
cunoscutã ºi a fost excizatã sau biopsiatã, compararea
imaginilor microscopice confirmã cã tumora hepaticã
este o metastazã.
Metastazele de adenocarcinom de la nivelul
pancreasului, ductelor biliare extrahepatice, veziculei
Fig.33 Adenocarcinom tubular bine diferenþiat metastazat de
biliare ºi tubului digestiv (esofag, stomac, intestin la un neoplasm primitiv de colon.
subþire) sunt aproape imposibil de diferenþiat de colan- Coloraþie hematoxilinã-eozinã x40.

147
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

giocarcinomul primitiv intrahepatic.90, 116, 117, 120, 169-173 9. Hall P, Gormley BM, Jarvis LR, et al. A staining method for
Neoplasmul de colon metastatic de obicei reproduce the detection and measurement of fat droplets in hepatic tissue,
Pathology 12:605, 1980.
aspectul microscopic al tumorii primitive realizând
10. Terriff BA, Gibney RG, Scudamore CH: Fatality from fine-
aspectul unui adenocarcinom cu glande tubulare largi, needle aspiration biopsy of a hepatic hemangioma, A J R
cu epiteliu cilindric înalt ºi nuclei tahicromatici 154:203-204, 1990.
(majoritatea sunt pozitive imunohistochimic la CK 20 ºi 11. Ferrell LD, Roberts JP: Liver. In : Intraoprative
negative pentru CK 7). consultations in surgical pathology. Ranchod M, ed. Pathology: State
Unele metastaze au un aspect microscopic of the Art Reviews 3:367-377, 1996.
12. Snover DC: Technical aspects of the evaluation of liver
specific: limfomul Hodgkin, limfomul non- Hodgkin,
biopsies. In: Snover DC, ed. Biopsy diagnoses of liver disease.
carcinomul cu celule mici, în „bob de ovãz” pulmonar ºi Williams & Wilkins: Baltimore 2: 23, 1992.
melanomul malign. Melanomul malign poate produce 13. Yu CC- W, Filipe M. Update on proliferation – associated
metastaze hepatice la mulþi ani dupã excizia tumorii antibodies applicable to formalin – fixed paraffin – embedded tissue
primitive. Tumorile pigmentate, brun-negricioase, sunt and their application. Histochem J 25:843-53, 1993.
frecvent facil de identificat, dar uneori pigmentul melanic 14. Frias-Hidvegi D: Guides to clinical aspiration biopsy: liver
and pancreas. New York: Igaku-Shoin, 1988, 78.
poate fi confundat cu pigmentul biliar ºi se poate pune
15. Anthony PP, Ramani P: Endothelial markers in malignant
diagnosticul incorect de carcinom hepatocelular. În vascular tumors of the liver: superiority of QB-END/10 over von
melanoamele acromice celulele epitelioide de talie Willebrand and Ulex europaeus agglutinin I, J Clin Pathol 44:29, 1991.
mare, cu citoplasmã eozinofilã ºi nuclei proeminenþi cu 16. Traweek ST: The human hematopoietic progenitor cell
largi nucleoli, pot sugera un carcinom hepatocelular antigen (CD 34) in vascular neoplasia, Am J Clin Pathol 96:25, 1991.
primitiv. Un diagnostic de certitudine, în aceste situaþii, 17. Chastonay P, Hurlimann J: Characterization of different
amyloids with immunological techniques, Pathol Res Pract 81:657,
se poate face imunohistochimic. Metastazele de
1986.
carcinom renal cu celule clare sunt greu de diferenþiat de 18. Ganjei P, Nadji M, Albores-Saavedra J et al. Histologic
carcinomul primitiv hepatocelular, varianta cu celule markers in primary and metastatic tumors of the liver. Cancer
clare. Carcinoidul ºi alte tumori neuroendocrine sunt 62:1994-1998, 1988.
frecvent metastatice dar uneori pot fi primitive. 19. Hsu S M,Raine L, Franger H : The use of antiavidin
Imunohistochimia este utilã în identificarea originii antibody and avidin-biotin-peroxidase complex in immunoperoxidase
technics. Am J Clin Pathol 75:816-821, 1981.
celulare, cum ar fi: antigenul specific prostatic (PSA)
20. Hurlimann J, Gardiol D: Immunohistochemistry in the
pentru adenocarcinomul de prostatã, tireoglobulina differential diagnosis of liver carcinomas. Am J Surg Pathol 15:280-288,
pentru carcinomul folicular tiroidian,174 citocheratina 20 1991.
pentru tumorile tubului digestiv, HMB-45 ºi S-100 pentru 21. Garcia RL, Coltrera MD, Gown AM. Analysis of
melanomul malign. proliferative grade using anti- PCNA/cyclin monoclonal antibodies in
fixed, embedded tissues. Am J Pathol 135:733-739, 1989.
22. van Eyken P, Desmet VJ: Cytokeratins and the liver. Liver
13:113-122, 1993.
BIBLIOGRAFIE 23. Duval JV, Savas S, Banner BF: Expression of
cytokeratins 7 and 20 in carcinomas of the extrahepatic biliary tract,
1. Krauer CM: Percutaneous biopsy of the liver as a pancreas and gallbladder. Arch Pathol Lab Med 124:1196-1200, 2000.
procedure for outpatients, Gasterology 74:101, 1978. 24. Fisher HP, Altmannsberger M, Weberk et al: Keratin
2. Ishak KG,Schiff ER, Schiff L: Needle biopsy of the liver in polypeptides in malignant epithelial liver tumors: differential diagnostic
Schiff L,Schiff ER, ed: Diseases of the liver, ed 6, Philadelphia 1987, and histogenetic aspects. Am J Pathol 127:530-537, 1987.
Lippincott. 25. Leong AS, Sormunen RT, Tsui WM, Liew CT: Hep Par 1
3. Stocker JT: An approach to handling pediatric liver and selected antibodies in the immunohistological distinction of
tumors, Am J Surg Pathol 109: S 67-72, 1998. hepatocellular carcinoma from cholangiocarcinoma, combined
4. Maharaj B, Maharaj JR, Lear WP, et al: Sampling tumours and metastatic carcinomas. Histopathology 33:318-324, 1998.
variability and its influence on the diagnostic yeld of percutaneous 26. Ishak KG, Anthony PP, Sobin LH. Histological Typing of
nedle biopsy of the liver, Lancet 523-525, 1986. Tumours of the Liver.2nd.edn.1994.Springer-Verlag.
5. Silverman I: A new biosy needle, Am J Surg 40: 671-672, 27. Anthony PP. Tumours and tumour-like lesions of the liver
1938. and biliary tract: aetiology, epidemiology and pathology. In: MacSween
6. Menghini G: One-second needle biosy of the liver, RNM, Burt AD, Portman BC, et al, eds: Pathology of the liver, 4th ed.
Gastroenterology 35: 190-199, 1958. Churchilln Livingstone, 2002, 711-777.
7. Chi EY, Smuckler EA: A rapid method for processing liver 28. Witzleben CL. Cystic diseases of the liver.In: Zakim D,
biopsy specimens for 2 m sectioning, Arch Pathol Lab Med 100:457, Boyer TD, eds. Hepatology: a text book of liver disease, 3rd ed.
1976. Philadelphia: WB Saunders, 1996, 1630-1649.
8. Shikata T, Uzawa T, Yoshiwara N, et al: Stainig methods 29. De Cock KM, Reynolds TB. Amebic and pyogenic liver
of Australia antigen in paraffin section: detection on cytoplasmic abscess. In: Schiff L, Schiff ER, eds. Diseases of the liver, 7th ed.
inclusion bodies, Jpn J Exp Med 44: 25, 1974. Philadelphia: JB Lippincott, 1993, 1320-1337.

148
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

30. Frey CF, Zhu Y, Suzuki M, et al. Liver abscess. Surg Clin 52. Foster JH, Berman MM. The malignant transformation of
North Am 69:259-271, 1989. liver cell adenomas. Arch Surg 129:712-717, 1994.
31. Karhunen PJ, Penttila A, Liesto K, et al. Benign bile duct 53. Zurac S, Herlea V, Frunza E, et al. Focal nodular
tumors, nonparasitic liver cysts and liver damage in males. J Hepatol hyperplasia of the liver (three cases report). Ann Fundeni Hospital
2: 89-99, 1986. 2:209-215, 1997.
32. Nigam P, Gupta AK, Kapoor KK, et al. Cholestasis in 54. Nakanuma Y, Ohta G, Sasaki K. Nodular regenerative
amoebic liver abscess. Gut 26:140-145, 1985. hyperplasia of the liver associated with polyarteritis nodosa. Arch
33. Seydel KB, Stanley SL. Entamoeba histolytica induces Pathol Lab Med 108:133-135, 1984.
host-cell death in amebic liver abscess by a non-Fas-dependent, non- 55. Wanless IR. Micronodular transformation (nodular
tumour necrosis alpha-dependent pathway of apoptosis. Infect Immun regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2500
66: 2980-2983, 1998. autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules.
34. Hira PR, Lindberg LG, Francis I, et al. Diagnosis of cystic Hepatology 11: 787-797, 1990.
hydatid disease: role of aspiration cytology. Lancet 2:655-657, 1988. 56. Steiner PE. Nodular regenerative hyperplasia of the liver.
35. Wilson JF, Rausch RL, Wilson FR. Alveolar hydatid Am J Pathol 35:943-953, 1959.
disease. Review of the surgical experience in 42 cases of active 57. Furnuya K, Nakamura M, Yamamoto Y, et al.
disease among Alaskan eskimos. Ann Surg 221:315-323, 2000. Macroregenerative nodule of the liver: a clinicopathologic study of 345
36. Wheeler DA, Edmondson HA. Cystadenoma with autopsy cases of chronic liver disease. Cancer 61:99-105, 1988.
mesenchymal stroma in the liver and bile ducts. A clinicopathologic 58. Hytiroglou P, Theise ND, Schwartz M, et al.
study of 17 cases, 4 with malignant change. Cancer 56:1434-1445, Macroregenerative nodules in a series of adult cirrhotic liver explants :
1985. issues of classification and nomenclature. Hepatology 21:703-708,
37. Willis RA. Carcinoma arising in congenital cysts of the 1995.
liver. J Pathol Bacteriol 55:492-495, 1943. 59. Theise N. Macroregenerative (dysplastic) nodules and
38. Fozard JBJ, Wyatt JI, Hall RI. Epithelial dysplasia in hepatocarcinogenesis: theoretical and clinical considerations. Semin
Caroli’s disease. Gut 30:1150-1153, 1989. Liver Dis 15:360-371, 1995.
39. Unger PD, Thung SN, Kaneko M. Pseudosarcomatous 60. Anthony PP, Vogel CI, Barker LF. Liver cell dysplasia: a
cystadenocarcinoma of the liver. Hum Pathol 18:521-523, 1987. premalignant condition. J Clin Pathol 26:217-223, 1973.
40. Bayraktar Y, Balkanci F, Kayhan B, et al. Congenital 61. Kondo Y. Pathology of early hepatocellular carcinoma and
hepatic fibrosis associated with cavernous transformation of the portal preneoplastic lesions in the liver. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver
vein. Hepatogastroenterology 44:1588-1594, 1997. Cancer. New York Churchill Livingstone, 1997, 135-153.
41. Manivel JK, Pettinato G, d’Amore ESG, Mesenchymal 62. Borzio M, Bruno S, Roncalli M, et al. Liver cell dysplasia
hamartoma of the liver: Immunohistochemical and ultrastructural study is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a
of 8 cases. Lab Invest 64:93A, 1991. prospective study. Gastroenterol 108:812-817, 1995.
42. Lauwers GY, Grant LD, Donnelly WH, et al. Hepatic 63. LeBail B, Bernard PH, Carles J, et al. Prevalence of liver
undifferentiated (embryonal) sarcoma arising in a mesenchymal cell dysplasia and association with HCC in a series of 100 cirrhotic liver
hamartoma. Am J Surg Pathol 21:1248-1254, 1997. explants. J Hepatol 27:835-842, 1997.
43. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA:Tumors of the liver 64. Su Q, Benner A, Hofmann WJ, et al. Human hepatic
and intrahepatic bile ducts. Washington DC: Armed Forces Institute of preneoplasia: phenotypes and proliferation kinetics of foci and nodules
Pathology, 1988. of altered hepatocytes and their relationship to liver cell dysplasia.
44. Woods GL.Biliary cystadenocarcinoma: case report of Virchows Arch 431:391-406, 1997.
hepatic malignancy originating in benign cystadenoma. Cancer 65. Lee RG, Tsamandas AC, Demetris AJ. Large cell change
47:2936-2940, 1981. (liver cell dysplasia) and hepatocellular carcinoma in cirrhosis:
45. Wanless I. Terminology of nodular lesions of the liver. matched case-control study, pathological annalysis, and pathogenic
Hepatology 25:983-993, 1995. hypothesis. Hepatology 26:1415-1422, 1997.
46. Reddy KR, Schiff ER. Approach to a liver mass. Semin 66. Watanabe S, Okita K, Harada T, et al. Morphologic
Liver Dis 13: 423-435, 1993. studies of liver cell dysplasia. Hum Pathol 51:2197-2205, 1983.
47. Flejou J-F, Barge J, Meniu Y, et al. Liver adenomatosis: an 67. Deugnier YM, Charalambous P, Le Quilleuc D, et al.
entity distinct from liver adenoma? Gastroenterology 89:1132-1138, Preneoplastic significance of iron-free foci in genetic hemo-
1985. chromatosis: a study of 185 patients. Hepatology 18:1363-1369, 1993.
48. Edmundson HA, Reynolds TS, Henderson B, et al. Liver 68. Bianchi L. Glycogen storage disease I and hepatocellular
cell adenoma associated with use of oral contraceptives. N Engl J Med tumors. Eur J Pediatr 152(suppl):S63-70, 1993.
294:470-472, 1976. 69. Bannasch P, Jahn UR, Hacker HJ, et al. Focal hepatic
49. Tao L. Oral contraceptive-associated liver cell adenoma glycogenosis: a putative preneoplastic lesion associated with
and hepatocellular carcinoma: cytomorphology and mechanism of neoplasia and cirrhosis in explanted human livers. Int J Oncol
malignant transformation. Cancer 68: 341-347, 1991. 10: 261-268, 1997.
50. Soe KL, Soe M, Gluud C. Liver pathology associated with 70. Ferrell L, Wright T, Lake J, et al. Incidence and diagnostic
the use of anabolic-androgenic steroids. Liver 12:73-79, 1992. features of macroregenerative nodule vs small hepatocellular
51. Ferrell L. Malignant liver tumors that mimic benign carcinoma in cirrhotic livers. Hepatology 16:1372-1381, 1992.
lesions: analysis of five distinct lesions. Semin Diagn Pathol 12:64-76, 71. Mion F, Grozel L, Boillot O, et al. Adult cirrhotic liver
1995. explants: precancerous lesions and undetected small hepatocellular
carcinomas. Gastroenterology 111:1587-1592, 1996.

149
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

72. Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. 93. Berman M, Libbey N, Foster J. Hepatocellular carcinoma:
Hepatology 15:948-963, 1992. polygonal cell type with fibrous stroma – an atypical variant with a
73. Edmondson HA, Steiner PE: Primary carcinoma of the favorable prognosis. Cancer 46:1448-1455, 1980.
liver: a study of 100 cases among 48900 necropsies. Cancer 94. Scoazec J-Y, Flejou J-F, D’Errico A, et al. Fibrolamellar
7:462-503, 1954. carcinoma of the liver: composition of the extracellular matrix and
74. Anthony PP: Primary carcinoma of the liver: a study of expression of cell-matrix and cell-cell adhesion molecules. Hepatology
282 cases in Ugandan Africans. J Pathol 110:37, 1973. 24:1128-1136, 1996.
75. Bathe OF, Scudamore CH, Caron NR, et al. Resection of 95. Craig JR. Fibrolamellar carcinoma: clinical and pathologic
hepatocellular carcinoma. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver Cancer. features. In: Okuda K, Tabor E, ed. Liver cancer, New York Churchill
New York Churchill Livingstone 511-535, 1997. Livingstone, 1997, 255-262.
76. Collier J, Sherman M. Screening for hepatocellular 96. Goodman ZD, Ishak KG, Langloss JM, et al. Combined
carcinoma. Hepatology 27:273-278, 1998. hepatocellular - cholangiocarcinoma: a histologic and immuno-
77. Stuart K, Anand A, Henkins R. Hepatocellular carcinoma histochemical study. Cancer 55:124-135, 1985.
in the United States: pronostic features, treatment outcome, and 97. Harada T, Matsuo K, Kodama S, et al. Adult
survival. American cancer Society 77:2217-2222, 1996. hepatoblastoma: case report and review of the literature. Aust NZ Surg
78. Kojiro M, Sugihara S, Nakashima O. Pathomorphologic 65: 686-688, 1995.
characteristics of early hepatocellular carcinoma. Gann Monogaph on 98. Stocker JT, Conran RM. Hepatoblastoma. In: Okuda K,
Cancer Research 38:29-37, 1991. Tabor E, eds. Liver Cancer. New York Churchill Livingstone, 1997,
79. Beasley R. Hepatitis B virus: the major etiology of 263-278.
hepatocellular carcinoma. Cancer 61:1942-1956, 1988. 99. Ruck P, Harms D, Kaiserling E. Neuroendocrine
80. Kojiro M. Pathology of early hepatocellular carcinoma – differentiation in hepatoblastoma: an immunohistochemical
progression from early to advanced. Hepato – Gastroenterology investigation. Am J Surg Pathol 14:847-855, 1990.
45:1203-1205, 1998. 100. Craig JR. Pseudoneoplastic lesions of the liver and biliary
81. Ishak KG. Hepatic neoplasms associated with tree. In: Wick MR, Humphrey PA, Ritter JR, eds. Pathology of
contraceptive and anabolic steroids. In: Lingerman CH, ed. pseudoneoplastic lesions. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers,
Carcinogenic hormones: Recent results in cancer research. New York: 1997, 157-182.
Springer-Verlag 73-128, 1979. 101. Nakanuma Y. Non neoplastic nodular lesions in the liver.
82. Smoron G, Battifora H. Thorotrast-induced hepatoma. Pathol Int 45:703-714, 1995.
Cancer 30:1252-1259, 1972. 102. Allaire GS, Rabin L, Ishak KG, et al. Bile duct adenoma:
83. London W. Primary hepatocellular carcinoma – etiology, a study of 152 cases. Am J Surg Pathol 12:708-715, 1988.
pathogenesis, and prevention. Human Pathology 12:1085-1097, 1981. 103. Lev-Toaff AS, Bach AM, Wechsler RJ. The radiogaphic
84. American Joint Comittee on Cancer. Liver. In: Cancer and pathologic spectrum of biliary hamartomas. A J R 165:309-313,
staging manual, 5 th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1995.
97-101, 1997. 104. Altaee MY, Johnson PJ, Farrant JM et al: Etiologic and
85. Zanconati F. Small cell carcinoma of the liver: a hitherto clinical characteristics of peripheral and hilar cholangiocarcinoma.
unreportedvariant of hepatocellular carcinoma. Histopathology Cancer 68:2051-2055, 1981.
29:449-453, 1996. 105. Adam A, Benjamin IS: The staging of cholangiocarcinoma
86. Hamazaki K, et al. Surgical treatment for hepatocellular Clinical Radiology 46:299-303, 1992.
carcinoma (HCC) 3 cm or less than 3 cm in diameter. 106. Weinbren K, Mutum SS: Pathological aspects of
Hepatogastroenterology 6:485-588, 1992. cholangiocarcinoma. J Pathol 139:217-238, 1983.
87. Yamasaki S, et al. Choice of treatments for small 107. Chu K-M, Lai ECS, Al-Hadeedi S et al: Intrahepatic
hepatocellular Craig JR. Fibrolamellar carcinoma: clinical and cholangiocarcinoma. World J Surg 21:301-306, 1997.
pathologic features. In: Okuda K, Tabor E, eds. Liver Cancer. New York 108. Hamrick-Turner J, abbitt Pl, Ros PR: Intrahepatic
Churchill Livingstone, 1997, 255-262. cholangiocarcinoma: MR appearance Am J Roentgenol 158:77-79,
88. Wakasa K, et al. Pathological study of small 1992.
hepatocellular carcinoma: frequency of their invasion. Virchows 109. Nakajima T, Kondo Y, Miyazzaki M, et al. A histopathologic
Archives A Pathologic Anatomy and Histopathology 407: 259-270, study of 102 cases of intrahepatic cholangiocarcinoma: histologic
1985. classification and modes of spreading. Hum Pathol 19:1228-1234,
89. Kondo Y, Nakajima T. Pseudoglandular hepatocellular 1988.
carcinoma: a morphogenetic study. Cancer 60:1032-1037, 1987. 110. Chou ST, Chan CW, Ng WL: Mucin histochemistry of
90. Balaton AJ, Nehama-Sibony M, Gotheil C et al: Distinction human cholangiocarcinoma. J Pathol 118:165-170, 1976.
between hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and 111. Nakajima T, Kondo Y: A clinicopathologic study of
metastatic carcinoma based on immunohistochemical staining for intrahepatic cholangiocarcinoma containing a component of SCC.
carcinoembrionic antigen and for cytokeratin 19 on paraffin sections J Cancer 65:1401-1404, 1990.
Pathol 156: 305-10, 1988. 112. Nakanuma Y, Hoso M: Clinical and pathologic features of
91. Omata M, Peters R, Tatters D. Sclerosing hepatic cholangiocarcinioma. In: Okuda K, Tarber E eds. Liver cancer. New
carcinoma: relationship to hypercalcemia. Liver 1:33-49, 1981. York: Churchill Livingstone, 1997, 279-290.
92. Burgart L, Martinez C, Batts K. Fibrolamellar hepatoma: 113. Maeda T, Adachi E, Kajiyama K, et al: Combined
importance of using a strict definition. Modern Pathology 7:129A, 1994. hepatocellular and cholangiocarcinoma: proposed criteria according to
cytokeratin expression and analysis of clinicopathologic features.
Hum. Pathol 26:956-964, 1995.

150
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 5

114. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA et al: Cholangiocarcinoma. A 135. Goodman ZD. Nonparenchymal and metastatic malignant
spectrum of intrahepatic, perihilar and distal tumors. Ann Surg tumors of the liver. In: Haubrich WS, Schaffner F, Berk JE eds. Bochus
224:463-475, 1996. Gastroenterology, 5th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994, 2488-2500.
115. Ohashi K, Nakajima Y, Tsutsumi M et al : Clinical 136. Adam YG, Huvos AG, Fortner JG. Giant hemangiomas of
Characteristics and proliferating activity of intrahepatic the liver. Ann Surg 172:239-245, 1970.
cholangiocarcinoma J Gastroenterol & Hepatol 9:442-446, 1994. 137. Popescu I, Ciurea S, Braºoveanu V, et al. Liver
116. Popescu I, Ciurea S, Herlea V et al: Peripheral hemangioma revisted: current surgical indications, tehnical aspects,
cholangiocarcinoma. A four-year experience in a hepatobiliary unit. results. Hepato-Gastroenterology 48:770-776, 2001.
Rom J Gastroenterol 1:15-23, 1999. 138. Hobbs KEF. Hepatic haemangiomas. World J Surg
117. Herlea V, Popescu I, Zurac S, et al. Diagnostic difficulties 14:468-471, 1990.
in peripheral cholangiocarcinoma. Ann Fundeni Hospital 2:134-140, 139. Shimizu M, Miura J, Itoh H, et al. Hepatic giant cavernous
2001. hemangioma with microangiopathic hemolytic anaemia and
118. Rosai J : Ackerman’s Surgical Pathology, 8th ed.vol2, consumption coagulopathy. Am J Gastroenterol 85:1411-1413, 1990.
St.Louis: Mosby Year Book,1996, 1543-1614. 140. Ishak KG. Malignant mesenchymal tumors and some
119. Scheuer PJ, Liver biopsy interpretation, 4th ed. WB other nonhepatocellular tumors of the liver. In: Okuda K, Tabor E, eds.
Saunders, 1988, 159-160. Liver Cancer. New York Churchill Livingstone, 1997, 291-314.
120. Shimonishi T, Miyazaki K, Nakanuma V: Cytokeratin 141. Dachmann AH, Lichtenstein JE, Friedman AC, et al.
profile relates to histological subtypes and intrahepatic location of Infantile hemangioendothelioma of the liver: a radiologic-pathologic-
cholangiocarcinoma and primary sites of metastatic adenocarcinoma clinical correlation. A J R 140:1091-1096, 1983.
of liver. Histopathology 37:55-63, 2000. 142. Czapar CA, Weldon-Linne M, Moore DM, et al. Peliosis
121. Terada T, Kida T, Nakanuma Y et al : Extensive portal hepatis in the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Pathol Lab
tumor thrombi with portal hypertension in an autopsy case of Med 110:611-613, 1986.
intrahepatic cholangiocarcinoma Am J Gastroenterology 87:1513-1518, 143. Scheuer PJ, Schachter LA, Mathur S. Peliosis hepatis
1992. after liver transplantation. J Clin Pathol 43:1036-1037, 1990.
122. Terada T, Kida T, Nakanuma Y et al: Intrahepatic 144. Locker GY, Doroshow JH, Zwelling LA, et al. The clinical
cholangiocarcinomas associated with nonbiliary cirrhosis. A features of hepatic angiosarcoma: a report of four cases and review of
clinicopathologic study. J Clin. Gastroenterol 18:335-342, 1994. the English literature. Medicine 58:48-64, 1979.
123. Maeda T, Takenaka K, Taguchi K, et al. Adenosquamous 145. Forbes A, Portmann B, Johnson P, et al. Hepatic
carcinoma of the liver. Cancer 80:364-371, 1997. sarcomas in adults: a review of 25 cases. Gut 28:668-674, 1987.
124. Nakajima T, Kondo Y: Well differentiated 146. Tsang WYW, Chan JKC. The family of epithelioid vascular
cholangiocarcinoma. Diagnostic significance of morfologic and tumors. Histol Histopathol 8:187-212, 1993.
immunohistochemical parameters. Am J Surg Pathol 13:569-573, 1989. 147. Lauffer JM, Zimmermann A, Triller J, et al. Epithelioid
125. Nimura Y, Hayakawa N, Kamiya J, et al. Hilar hemangioendothelioma of the liver : a rare hepatic tumor. Cancer
cholangiocarcinoma – surgical anatomy and curative resection. J 78:2318-2327, 1996.
Hepat Bil Pancr Surg 2:239-248, 1995. 148. Bralet MP, Terris B, Vilgrain V, et al. Epithelioid
126. Capizzi PJ, Rosen CB, Nagorney DM: Intermitent hemangioendothelioma, multiple focal nodular hyperplasyas and
jaundice by tumor emboli from intrahepatic cholangiocarcinoma cavernous hemangiomas of the liver : an unusual association. Arch
Gastroenterology 103:1669-1673, 1992. Pathol Lab Med 123:846-849, 1999.
127. Chou FF, Sheen-Chen SM, Chen Cl et al: Prognostic 149. Makhlouf HR, Ishak KG, Goodman ZD. Epithelioid
factors of resectable intrahepatic cholangiocarcinoma: J Surg Oncol hemangioendothelioma of the liver: a clinicopathological and follow-up
59:40-44, 1995. study of 137 cases. Lab Invest 78:154A, 1998.
128. Cerqui D, Tantawi B, Alon R et al: Intrahepatic 150. Anthony PP, Telesinghe PU. Inflammatory pseudotumor
cholangiocarcinoma. Results of aggressive surgical management. of the liver. J Clin Pathol 39:761-768, 1986.
Archiv Surg 130:1073-1078, 1995. 151. Chen KTK. Inflammatory pseudotumor of the liver. Hum
129. Hytiroglou P, Zurac S, Popescu I, et al. Biliary Pathol 15:694-696, 1984.
cystadenocarcinoma with two types of tumour cells. Virchows Arch 152. Nonomura A, Mizukami , Kadoya M. Angiomyolipoma of
437:555-559, 2000. the liver: a collective review. J Gastroenterol 29:95-105, 1994.
130. Norgaard T, Bardram L. Endocrine liver tumor differential 153. Brawer MK, Austin GE, Lewin KL. Focal fatty change of
diagnosis from hepatocellular carcinoma. Histopathology 9:777-778, the liver, a hitherto poorly recognized entity. Gastroenterology
1985. 78:247-252, 1980.
131. Wang J. Neuroendocrine differentiation in primary 154. Sundaresan M, Lyons B, Akosa AB. „Solitary” necrotic
neoplasms of the liver. J Pathol 163:61-67, 1991. nodules of the liver: an aetiology reaffirmed. Gut 32:1378-1380, 1991.
132. Barron-Rodriguez LP, Manivel JC, Mendez-Sanchez N, et 155. Tsui WMS, Yuen RWS, Chow LTC, et al. Solitary necrotic
al. Carcinoid tumor of the common bile duct. Evidence for its origin in nodule of the liver: parasitic origin? J Clin Pathol 45:975-978, 1992.
metaplastic endocrine cells. Am J Gastroenterol 86:1073, 1991. 156. Chen KTK. Hepatic leiomyosarcoma. J Surg Oncol
133. Dixon J, Lisehora G, Margaret LY. Carcinoid tumor of the 24:325-328, 1983.
common bile duct. Contemporary Surg 41:37-40, 1992. 157. Cioffi U, Quattrone P, De Simone M, et al. Primary
134. Craig JR. Mesenchymal tumors of the liver. In: Diagnostic multiple epithelioid leiomyosarcoma of the liver. Hepato –
problems for the surgical pathologist. Pathology:State of the art Gastroenterol 43:1603-1605, 1996.
reviews 3:141-160, 1994.

151
5 Vlad HERLEA - ANATOMIE PATOLOGICÃ

158. Scheimberg I, Cullinane C, Kelsey A, et al. Primary


hepatic malignant tumor with rhabdoid features. Surg Pathol
20:1394-1400, 1996.
159. Fiel MI,Schwartz M, Min AD, et al. Malignant Schwanoma
of the liver in a patient without neurofibromatosis. Arch Pathol Lab Med
120:1145-1147,1996.
160. Jaeck D, Paris F, Welsch M, et al. Primary hepatic
pheochromocytoma: a second case. Surgery 117:586-590, 1995.
161. Jaffe ES. Malignant lymphomas: pathology of hepatic
involvement. Semin Liver Dis 7:257-268, 1987.
162. Harris AC, Ben-Ezra JM, Contos MJ, et al. Malignant
lymphoma can present as hepatobiliary disease. Cancer 78: 2011-2019,
1996.
163. Zaman A, Bramely PN, Wyatt J, et al. Hodgkin’s disease
presenting as liver abscesses. Gut 32:959-962, 1991.
164. Zandi P, Panis Y, Debray D, et al. Pediatric liver trans-
plantation for Langerhans’cell histiocytosis. Hepatology 21:129-133,
1995.
165. Strohmeyer T, Haugeberg G, Lierse W. Angioarchitecture
and blood supply of micro- and macrometastases in human livers. J
Hepatol 4:181-189, 1987.
166. Pickren JW, Tsukada Y, Lane WW. Liver metastases:
analysis of autopsy data. In: Weiss L, Gilbert HA, eds. Liver
metastasis. Boston: GK Hall Medical Publishers, 1982, 2-18.
167. Fenster LF, Klatskin G. Manifestations of metastatic
tumors of the liver. A study of eigty-one patients subjected to needle
biopsy. Am J Med 31:238-248, 1961.
168. Willis RA. The spred of tumours in the human body.
London Butterworth Co. 1973.
169. Riopel MA, Klimstra DS, Godellas CV, et al. Intrahepatic
grouth of metastatic colonic adenocarcinoma: a pattern of intrahepatic
spread easily confused with primary neoplasia of the biliary tract. Am J
Surg Pathol 21:1030-1036, 1997.
170. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M et al: Long-term survival
of peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma with distant metastatsis.
Am J Gastroenterol 90:505-507, 1995.
171. Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT. Tumors of the liver
and intrahepatic bile ducts. Washington DC: Armed Forces Institute of
Pathology 2001
172. Ohtsuka M, Miyazaki M, Itoh H, et al. Routes of hepatic
metastatis of gallbladder carcinoma. Am J Clin Pathol 109:62-68,
1998.
173. Fong Y, Blumgart LH, Cohen AM. Surgical treatment of
colorectal metastases to the liver. CA Cancer J Clin 45:50-62, 1995.
174. Popescu I, Ciurea S, Herlea V, et al. Liver metastases
from thyroid cancer. Rom J Gastroenterol 2:119-122, 2001.

152
CAPITOLUL
Cap.6 REGENERAREA HEPATICÃ
6
Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU

REGENERAREA HEPATICÃ
Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU

1. INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155
2. BIOLOGIA REGENERÃRII HEPATICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155
2.1. Bazele moleculare ale regenerãrii hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .158
2.1.1. Expresia genicã în timpul regenerãrii hepatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .158
2.1.2. Faza precoce a activãrii genice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159
2.1.3. Activarea factorilor de transcripþie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159
2.1.4. Genele cu expresie tardivã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159
2.1.5. Expresia genelor ciclului celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160
2.1.6. Factorii de creºtere ºi citokinele care influenþeazã regenerarea hepaticã . . .160
2.1.7. Factorul de creºtere hepatocitar („hepatocyte growth factor” HGF) . . . . . . . .161
2.1.8. Factorul de creºtere transformant alfa
(„transforming growth factor alpha” – TGF α) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161
2.1.9. Citokinele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .162
2.1.10. Iniþierea hepatocitelor pentru replicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .162
2.1.11. Angiogeneza în regenerarea hepaticã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .162
2.2. Mecanismele de reglare a regenerãrii hepatice ºi factorii care o influenþeazã . . . .163
3. MODALITÃÞI DE EVALUARE ªI URMÃRIRE A REGENERÃRII HEPATICE . . . . . . . . .164
4. MODELE DE REGENERARE HEPATICÃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165
4.1. Regenerarea hepaticã dupã agresiunea chimicã . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .166
4.2. Regenerarea dupã hepatectomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .166
4.3. Regenerarea hepaticã în cazul transplantului de ficat parþial (split, living-donor) . . . .168
4.4. Anatomia vascularã a regenerãrii hepatice pe ficatul rezecat . . . . . . . . . . . . . . . . .169
4.5. Regenerarea hepaticã dupã ocluzia de ram portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169
BIBLIOGRAFIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .172
ABREVIERI
ALT = alanin-aminotransferaza
ALRf = factorul de amplificare a regenerãrii hepatice („amplificating liver
regeneration factor”)
AP 1 = proteina activatoare 1 („activating protein 1” )
cdk = kinaze dependente de ciclinã (cyclin dependent kinases)
c-fos, c-myc, c-jun = protooncogene
EGF = factorul de creºtere epidermal („epidermal growth factor”)
HB-EGF = „heparin binding” EGF
HGF = factoruL de creºtere hepatocitarã („hepatocyte growth factor”)
HSS = substanþa stimulatoare hepaticã („hepatic stimulatory substance”)
IL-6 = interleukinã 6
KGF = factorul de creºtere keratinocitic („keratinocytic growth factor”)
Ki 67 = epitop al unui antigen nuclear
MAP kinaze = fosfokinaze mitogen-activate („mytogen activated phosphokinases”)
NFkB = factorul nuclear kB („nuclear factor kB”)
PCNA = antigenul nuclear al proliferãrii celulare („proliferating cell nuclear
antigen”)
REPFR = rata estimatã a parenchimului hepatic funcþional restant
rtPCR = reacþie de polimerizare în lanþ cu ajutorul reverse-transcriptazei („reverse
transcriptase – polymerase chain reaction”)
STAT 3 = traductorul de semnal ºi activatorul transcripþiei („signal transducer and
activator of transcription”)
TGF = factorul de creºtere transformant („transforming growth factor”)
TNF = factorul de necrozã tumoralã („tumor necrosis factor”)
TNFR 1,TNFR 2 = receptori pentru TNF
VEGF = factorul de creºtere al endoteliului vascular („vascular endothelial growth
factor”)
VEGFR = receptorul pentru VEGF
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 6

1. INTRODUCERE Regenerarea hepaticã postrezecþie diferã semni-


ficativ de procesul de vindecare a plãgilor din alte
Capacitatea ficatului de a se regenera este menþionatã organe; diferã ºi de regenerarea adevãratã, întâlnitã la
încã din cele mai vechi timpuri. amfibieni, dupã amputarea unui membru.
Mitul lui Prometeu, în care apare ideea regenerãrii În cazul regenerãrii adevãrate la caudate, în care
perpetue a ficatului, aratã cã anticii intuiau sau chiar se reface membrul pierdut, apar fenomene de trans-
cunoºteau acest fenomen. diferenþiere celularã.3 În prezent existã studii asupra
În epoca modernã, probabil Cruveilhier (1833) a fenomenului de transdiferenþiere a celulelor stem ºi la
fost primul care a introdus ideea regenerãrii hepatice.1 mamifere, dar concluziile acestora sunt controversate.
Ulterior, numeroºi cercetãtori au arãtat cã ficatul mamife- Dupã rezecþii, proliferarea þesutului hepatic se produce
relor are capacitatea unicã de a-ºi regla creºterea masei prin expansiunea segmentelor restante, cu refacere
ºi dimensiunilor sale deºi, din punct de vedere al funcþionalã deplinã dar cu o anatomie modificatã. Pe
diviziunii ºi proliferãrii celulare, se aflã în mod normal în lângã hipertrofia ºi hiperplazia hepatocitarã, creºterea
stare „dormantã“ (latentã). masei hepatice se face ºi pe seama tumefacþiei celulelor
În 1886, K. Podwyssozki a creat conceptul morfo- reticuloendoteliale ºi a spaþiului interstiþial.
logic de proliferare celularã. Pe lângã aprecierea sec- Atât la animale cât ºi la om, hepatocitele au, în
venþelor de timp în activitatea mitoticã, el a observat ºi mod normal, o ratã de proliferare foarte scãzutã, o ratã
formarea tardivã de canaliculi biliari, în procesul de a apoptozei neglijabilã ºi un timp de viaþã foarte lung.
regenerare. Din aceste motive ficatul este considerat un þesut
Mai târziu, alþi cercetãtori, printre care H. Tillmans, stabil, fiind caracterizat printr-un proces redus de pier-
E. Ponfick, K. Adler ºi mai ales L.S. Milne, au realizat o dere ºi reînnoire celularã.
serie de experimente care pot fi considerate baza În schimb, în cazul unor pierderi majore care
cunoºtinþelor actuale despre morfopatologia regenerãrii necesitã refacere tisularã, diferitele tipuri de celule care
hepatice.2 Desigur, cele mai multe cunoºtinþe provin din alcãtuiesc ficatul sunt capabile sã se dividã ºi sã
studii efectuate pe animale (în special pe ºoareci), prolifereze rapid.
având la bazã diverse modele experimentale. Protocolul Studiile de repopulare celularã prin transplantãri
cel mai utilizat este cel în care se realizeazã o seriate au demonstrat cã hepatocitele au o capacitate
hepatectomie parþialã. remarcabilã de proliferare ºi pot suferi pânã la 80 de
Cercetãrile moderne, bazate pe aceste modele diviziuni celulare. Dat fiind acest potenþial de replicare,
experimentale în mare parte, se concentreazã asupra nu mai este surprinzãtor faptul cã în anumite condiþii ele
influenþelor umorale, modulatorii, stimulatorii ºi inhibi- pot prolifera.
torii, care intervin în reglarea procesului de proliferare Regenerarea ficatului a fost studiatã îndelung la
hepatocitarã. animale (în special la ºobolani), utilizând modele de
hepatectomie parþialã sau de lezare toxicã a ficatului.
De asemenea, regenerarea hepaticã mai poate
2. BIOLOGIA REGENERÃRII HEPATICE apãrea ca rãspuns la pierderi celulare hepatice prin
agresiuni fizice, infecþioase sau chimice, în scopul
Din punct de vedere anatomo-funcþional, procesul de menþinerii unei funcþii hepatice normale.
regenerare tisularã semnificã înlocuirea unui þesut O parte din leziunile observate la om în bolile he-
pierdut. Abilitatea diverselor specii de a-ºi regenera patice cronice au fost reproduse experimental la ºobolan
þesuturile ºi organele este cu atât mai mare cu cât poziþia ºi la ºoarece.
în schema filogeneticã este mai joasã. Spre exemplu, administrarea unei doze toxice de
Capacitatea de regenerare a þesuturilor depinde tetraclorurã de carbon produce necrozã centralã a
de tipul de organ implicat ºi este invers proporþionalã cu lobulului, cu distrugerea a 1/3-1/2 din fiecare lobul. În
vârsta individului ºi diferenþierea tisularã (cu cât þesutul acest caz apare numai distrugerea celulelor hepatice
este mai specializat, posibilitatea regenerãrii este mai parenchimatoase, sinusoidele ramânând intacte. În
micã). consecinþã, circulaþia sângelui prin lobul este normalã.
În cazul mamiferelor, regenerarea tisularã semni- Celulele centrale afectate se autolizeazã iar cele
ficã refacerea þesutului pierdut printr-un proces de hiper- rãmase prolifereazã rapid, reconstituind arhitectura
trofie (creºterea dimensiunilor celulare ºi a conþinutului normalã a lobulului în 5-6 zile. Dacã agentul hepatotoxic
proteic în timpul perioadei prereplicative) ºi hiperplazie este administrat în mod repetat, în timp ce regenerarea
(creºterea numãrului de celule) a þesutului restant. îºi urmeazã cursul, se va constitui o nouã leziune,

155
6 Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU - REGENERAREA HEPATICÃ

înainte ca cea veche sã fie vindecatã. Astfel, apare cele adiacente tractului portal (acestea din urmã au o
fibroza extinsã, comparabilã cu cea observatã în ficatul ratã scãzutã de replicare). Hepatocitele cu nivelul cel
cirotic. mai scãzut de replicare sunt situate în zona III,
Experimentele efectuate argumenteazã faptul cã, înconjurând vena centrolobularã. Odatã ce procesul de
dupã lezarea chimicã sau fizicã, hepatocitele din orice regenerare progreseazã, distribuþia celulelor care proli-
zonã a acinului pot prolifera. fereazã devine întâmplãtoare, desfãºurându-se în
Interesant este cã, în acest caz, celulele stem nu întregul lobul. Au fost sugerate mai multe modele de
par sã aibã un rol important. Ele intervin atunci când distribuþie a proliferãrii celulare. Ipoteza „curentului“, cea
afectarea hepaticã este foarte severã ºi când prolife- care a fost cel mai mult discutatã, susþine migrarea
rarera hepatocitarã este blocatã. celulelor care prolifereazã din zona I cãtre zona III a
Se ºtie cã la animale capacitatea de regenerare lobulului. Aceastã ipotezã este infirmatã însã de
este de regulã invers proporþionalã cu mãrimea corpului observaþiile experimentale recente. Explicaþia cea mai
acestora. plauzibilã pentru distribuþia zonalã a proliferãrii celulare
La rozãtoare, dupã rezecþia a 2/3 din ficat, în cursul regenerãrii hepatice este aceea cã celulele din
regenerarea aproape completã are loc în aproximativ o zona I au o duratã a fazei G1 a ciclului celular mai scurtã
lunã. O regenerare la fel de rapidã ºi completã are loc decât cele din zonele II, III.7 Analiza expresiei imediate
dupã distrugerea unei pãrþi importante a fiecãrui lobul, a genelor precoce a arãtat faptul cã activarea acestora,
consecutiv administrãrii de hidrocarburi clorurate. la începutul regenerãrii hepatice, apare mai mult sau
La om, deºi ficatul are o capacitate de regenerare mai puþin simultan la celulele din întregul lobul. Varia-
importantã, ea este cu mult mai modestã decât la bilitatea lungimii fazei G1 a ciclului celular, asociatã cu
animalele de laborator. Regenerarea hepatocitelor poziþia celulei în lobul, poate fi consecinþa activãrii
umane este mai lentã, începe la 3-5 zile dupã rezecþia intracelulare diferenþiate a ciclinelor ºi a kinazelor
de ficat (sãnãtos) ºi dureazã aproximativ 6 luni pentru a dependente de cicline (cdk). Aceste enzime sunt
reface masa normalã a ficatului. Unele studii raporteazã implicate în progresia ciclului celular.
recuperarea completã chiar la 3 luni postrezecþie.4 În ceea ce priveºte pierderea de þesut, existã
În ceea ce priveºte proliferarea hepatocitarã în totuºi un prag de deficit tisular care determinã proli-
funcþie de tipul celulelor implicate, nu existã diferenþe în ferarea celularã ºi regenerarea þesutului. De exemplu, la
potenþialul de replicare. Ficatul noului-nãscut conþine ºobolanul adult (nu ºi la cel nou-nãscut) acest prag de
numai celule diploide, dar celulele binucleate ºi poliplo- pierdere tisularã este de 30%; o pierdere mai micã de
ide apar rapid dupã naºtere. La vârsta de trei luni, ficatul 30% nu determinã o regenerare rapidã ci doar o
de ºobolan conþine cel mult 10-20% celule diploide. La proliferare uºoarã ºi o replicare hepatocitarã asincronã.8
aceastã vârstã, majoritatea hepatocitelor sunt tetraplo- La cealaltã extremã, hepatectomiile care implicã mai
ide, mono- sau binucleate dar existã într-un procent mic mult de 80% din þesutul hepatic nu induc o regenerare
ºi celule octoploide binucleate. Deºi pare surprinzãtor, eficientã ºi sunt asociate cu o ratã crescutã a mortalitãþii,
hepatocitele diploide, tetraploide ºi octoploide au prin apariþia insuficienþei hepatice fulminante. Atât la
potenþial identic de repopulare a ficatului distrus.5 Aceste ºobolani cât ºi la ºoareci, creºterea hepaticã înceteazã
fapte sunt argumentate de studii care au arãtat cã atunci când masa ficatului regenerat atinge aproximativ
proliferarea hepatocitarã are loc atât prin diviziunea 10% din masa hepaticã iniþialã (înainte de hepatecto-
mitoticã a celulelor mononucleate cât si prin citokineza mie).6
celulelor binucleate, dupã replicarea ADN în ambii Dupã o rezecþie hepaticã la om, ca ºi la animale,
nuclei.6 pãrþile rezecate din ficatul uman nu cresc din nou ci sunt
În privinþa distribuþiei spaþiale a proliferãrii hepato- compensate de creºterea segmentelor restante.
citare în timpul regenerãrii, observaþiile experimentale Principiile care guverneazã regenerarea hepaticã la om
au dus la concluzia cã celulele periportale prolifereazã par sã fie similare cu cele de la rozãtoare. Înþelegerea
mai rapid ºi mai frecvent decât celulele perivenoase. acestor principii a dus deja la aplicaþii clinice importante,
Acest fenomen se datoreazã mai degrabã unei mai mari cum ar fi transplantul hepatic „living-related“ (de la dona-
capacitãþi proliferative intrinseci ºi a unui micromediu tor viu) sau transplantul „split-liver“ (cu ficat împãrþit).
diferit, teorie susþinutã de experimentele în care s-a Arhitectura þesutului de regenerare este diferitã de
utilizat inversarea fluxului sanguin prin lobulul hepatic. cea a þesutului normal, în ceea ce priveºte distribuþia
Iniþial, proliferarea celularã este mai intensã în hepatocitelor ºi organizarea acestora. Cordoanele
zona I (periportalã) a lobulului. S-a observat cã prolife- hepatocitare nu mai apar cu aceeaºi structurã ca în
reazã în special celulele situate în apropierea, dar nu ficatul normal (Fig.1). Noile hepatocite replicate formea-

156
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 6

Fig.1.Preparat din þesut hepatic uman


adult de regenerare obþinut prin rezecþie
hepaticã iterativã.
Coloraþie Van Gieson;
Mãrire X 200;
Se observã dezorganizarea completã a
arhitecturii hepatocitare.
(Colecþia dr. V. Herlea).

Fig.2 Preparat din þesut hepatic uman


adult de regenerare, obþinut prin rezecþie
hepaticã iterativã.
d Coloraþie Hemalaun-Eozina
Mãrire X 400
Se observã dispoziþia anarhicã a
hepatocitelor, elemente de hematopoiezã
a - eritroblast policromatofil;
a c b -eritroblast bazofil;
b c - limfoblast;
d - eritroblast acidofil ºi hepatocite de
regenerare, cu nucleu mare eucromatic,
unele fiind binucleate.
(Colecþia dr. V. Herlea).

zã aglomerãri celulare, iniþial în aria periportalã ºi genicã a inhibitorului tisular al metaloproteinazelor de tip
ulterior în regiunea centrolobularã. Celulele endoteliale I creºte foarte mult în timpul replicãrii maxime a ADN ºi
invadeazã grupurile de celule ºi formeazã noi sinusoide. se produce mai ales în celulele mezenchimale portale ºi
A fost semnalatã ºi aparitia hematopoiezei în perisinusoidale.11 Transcrierea genicã pentru procola-
ficatul de regenerare adult posthepatectomie, prin genul tip 1 ºi 2 apare dupã încetarea replicãrii ADN ºi
identificarea unor celule progenitoare hematopoietice. este asociatã cu creºterea sericã a peptidului aminoter-
În Fig.2 se observã, pe lângã dezorganizarea minal al procolagenului 3.
hepatocitarã, ºi câteva elemente celulare de eritro- Finalizarea sintezei de matrice extracelularã se
poiezã. produce odatã cu reapariþia stãrii de þesut dormant.
Dupã hepatectomie, pe lângã modificãrile hepa- Dupã rezecþiile hepatice apar rapid ºi modificãri în
tocitare, apar ºi modificãri ale expresiei componentelor volumul hepatocitelor restante.
matricei extracelulare. Acestea preced ºi însoþesc Se pare cã acest fapt se datoreazã activãrii unui
proliferarea celularã. Creºterea plasminei ºi a activa- sistem A de transport transmembranar al aminoacizilor,
torului tisular al plasminogenului, de tip urokinazã, ºi cu creºterea alaninei intracelulare ºi a influxului de apã,
creºterea degradãrii fibrinogenului apar rapid ºi persistã concomitent cu efluxul de cloruri. Apar de asemenea ºi
câteva ore dupã hepatectomiile parþiale.9,10 Transcrierea modificãri ale potenþialului de membranã al hepa-

157
6 Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU - REGENERAREA HEPATICÃ

tocitelor, fiind observate atât hiperpolarizarea cât ºi celulare. Construcþia telomerelor depinde de telome-
depolarizarea.12 razã, aceastã enzimã nefiind exprimatã în mod normal
În ciuda capacitãþii lor replicative în anumite de celulele hepatice adulte ci doar de cele aflate în
condiþii, hepatocitele rãmân normal niºte celule dorman- replicare. Se ºtie cã celulele maligne îºi cresc expresia
te. Astfel s-a nãscut ideea cã replicarea hepatocitarã telomerazei, fiind de altfel un marker al transformãrii
este supresatã activ în ficatul normal ºi cã mecanismele maligne precoce.
represorii dispar în anumite condiþii (cum ar fi de În diviziunea celularã apar douã evenimente
exemplu rezecþia hepaticã). distincte: diviziunea nucleului (kariokinezã) ºi diviziunea
Din pãcate, în ciuda progreselor fãcute pentru citoplasmei (citokinezã). În ceea ce priveºte kariokineza,
înþelegerea iniþierii ºi încetãrii procesului de regenerare ciclul celular pe care îl parcurge o celulã ce se divide,
hepaticã, se ºtie încã foarte puþin despre mecanismele este format din interfazã ºi mitozã. Interfaza se împarte
care le determinã. în trei stadii: G1 (first gap), S (faza de sintezã) ºi G2
În’elegerea mecanismelor intime ale procesului (second gap). Activitatea de sintezã a unei celule nu
de regenerare hepaticã depinde într-o mare mãsurã ºi este constant continuã. Astfel, în timpul mitozei nu apare
de posibilitãþile tehnice de evidenþiere a acestui proces. sinteza de ADN sau de proteine. Pe de altã parte, în
Hipertrofia hepaticã poate fi evaluatã prin determinãri interfazã, sinteza de ADN este limitatã doar la o scurtã
volumetrice (tomografie computerizatã), mãsurãtori perioadã a ciclului celular, pe când sinteza proteicã are
morfometrice, microscopie opticã ºi electronicã ºi tehnici loc permanent. Replicarea ADN are loc în faza S iar
izotopice. Diviziunea celularã se poate evidenþia prin sinteza de proteine necesare mitozei (histone), are loc în
aprecierea sintezei de ADN ºi prin identificarea mitozelor faza G2. Durata ciclului celular ºi a stadiilor sale variazã
celulare. mult în funcþie de tipul celular. Celulele care se opresc
Cunoºtinþele acumulate din analiza evenimentelor înaintea fazei S, deci incapabile sã se dividã, sunt cele
celulare ºi moleculare ce apar în timpul regenerãrii vor fi aflate în faza G0 (stadiul în care se gãsesc celulele
cu siguranþã utile pentru intervenþii terapeutice com- dormante sau în repaus din punct de vedere al diviziunii
plexe. Studiul ºi înþelegerea mecanismelor de iniþiere a celulare).15 Dupã cum am menþionat anterior, hepa-
regenerãrii hepatice ºi analiza efectelor factorilor de tocitele se aflã normal într-un stadiu latent. Iniþierea
creºtere vor contribui la stabilirea unor metode de regenerãrii hepatice înseamnã declanºarea proliferãrii
accelerare a creºterii ficatului transplantat (în trans- hepatocitelor dormante, aflate în faza G0, care sunt
plantul cu ficat parþial). Deja au fost înregistrate progrese determinate sã intre în ciclul celular. În timpul acestui
în ceea ce priveºte transplantul de celule, terapia genicã proces are loc activarea ºi expresia mai multor tipuri de
ºi ficatul artificial.13,14 gene rãspunzãtoare de creºterea ºi funcþia celulelor
hepatice, printr-o derulare de etape, care se succed în
cascadã.
2.1. Bazele moleculare ale regenerãrii hepatice
2.1.1. Expresia genicã în timpul regenerãrii hepatice
Menþinerea funcþiei ficatului în timpul regenerãrii nece- Regenerarea hepaticã poate fi privitã simplificat ca un
sitã proliferare hepatocitarã, dar ºi susþinerea funcþiilor proces ce se desfãºoarã în mai multe etape. Dupã
celulare hepatice. Aceasta se reflectã în expresia declanºarea de cãtre un stimul (spre exemplu hepatec-
genelor rãspunzãtoare de creºterea ºi funcþionalitatea tomia parþialã), se activeazã un numãr foarte mare de
celulelor hepatice în timpul procesului regenerativ. gene, printre care cele mai importante sunt: gene ale
Dupã hepatectomia parþialã sau lezarea toxicã ciclului celular, gene metabolice, gene care codificã
hepaticã, rãspunsul regenerativ este orchestrat de proteinele matricei extracelulare, factori de creºtere,
acþiunea mai multor citokine ºi factori de creºtere. citokine ºi factori de transcripþie. Expresia genicã în
Acestea duc la amplificarea expresiei genelor rãspun- timpul regenerãrii hepatice poate fi împãrþitã în mai
zãtoare de proliferare ºi la creºterea telomerelor multe faze, care includ: expresia genelor precoce
(secvenþe repetitive de ADN aflate în poziþiile terminale (imediate) – cele care se activeazã primele, proteinele
ale cromozomilor, ºi care îi protejeazã de digestia corespunzãtoare lor declanºând expresia altor gene, a
enzimaticã). Este prevenitã astfel pierderea de ADN genelor cu activare tardivã în perioada imediatã ºi a
care ar influenþa negativ capacitatea de replicare. genelor ciclului celular.16 Expresia acestor gene este
Telomerele sunt implicate în oprirea procesului de controlatã de factori transcripþionali, citokine ºi factori de
replicare ºi se ºtie cã scurtarea lor este rãspunzãtoare creºtere. Aceºti factori reglatori sunt la rândul lor
de îmbãtrânirea celularã ºi imposibilitatea diviziunii modulaþi prin cãi de transducþie de semnal, prin care

158
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 6

sunt recepþionate ºi transmise semnalele necesare kB” – NFkB), traductorul de semnal ºi activatorul
replicãrii celulare. Factorii de transcripþie sunt proteine transcripþiei („signal transducer and activator of
care se leagã de situsuri de recunoaºtere specificã la transcription” – STAT 3) ºi AP-1.23 Importanþa acestor
nivelul genelor, pentru a iniþia sau amplifica activarea factori derivã din capacitatea lor de a se lega de gene
acestora. multiple care conþin secvenþe specifice de recunoaºtere
O primã etapã implicã activarea în principal a unor ºi consecutiv activeazã transcripþia genelor þintã. În
factori de transcripþie. Aceastã etapã este reversibilã ºi consecinþã, un singur stimul care acþioneazã asupra
nu este suficientã pentru a determina replicarea ADN ºi unui singur factor de transcripþie poate duce la activarea
proliferarea celularã. O mare importanþã o are iniþierea ºi transcripþia mai multor gene. O importanþã particularã
celularã („priming”); este necesarã pentru a face pentru activarea genelor precoce o au factorii NFkB ºi
hepatocitele complet responsive la acþiunea factorilor de STAT 3. Aceºtia sunt activaþi în primele ore dupã
creºtere, în special a factorului de creºtere hepatocitarã hepatectomie. Factorul de necrozã tumoralã („tumor
(„hepatocyte growth factor” – HGF) ºi a factorului de necrosis factor” – TNF) este unul dintre cei mai
creºtere transformant („transforming growth factor” – importanþi activatori ai NFkB în ficat. Translocarea în
TGF) (care se exprimã intens în timpul regenerãrii nucleu a NFkB ºi legarea sa de ADN determinã expresia
hepatice). Odatã ce au intrat în ciclul celular ºi trec de a mai mult de 12 gene implicate în rãspunsul imediat.
punctul de restricþie din G1, hepatocitele sunt angajate Activarea NFkB este necesarã atât pentru dezvoltarea
ireversibil cãtre replicare. Expresia ciclinei D1 reprezintã cât ºi pentru regenerarea hepaticã. În hepatocitele ºi
un marker important pentru aprecierea momentului când celulele ovale (celule progenitoare hepatice bipotente)
celulele capãtã autonomie în procesul de replicare ºi nu din culturi, blocarea factorului NFkB determinã apoptozã
mai necesitã acþiunea factorilor de creºtere.17 în celulele expuse la acþiunea TNF. Inhibarea NFkB în
timpul regenerãrii hepatice determinã apoptozã masivã
2.1.2. Faza precoce a activãrii genice ºi inhibã replicarea celularã.24 Rolul esenþial al NFkB a
Genele precoce imediate sunt activate foarte rapid dupã fost evidenþiat prin studii pe ºoareci “knock-out” pentru
hepatectomia parþialã (1-3 ore) ºi activarea lor nu TNFR 1 sau TNFR 2 (receptori pentru TNF).25,26 Lipsa
necesitã sintezã proteicã. Printre primele gene activate TNFR 2 nu a determinat modificãri în legarea NFkB în
se numãrã protooncogenele c-fos, c-myc ºi c-jun.18,19 sinteza de interleukinã 6 (IL-6), în activarea STAT 3 sau
Acestea acþioneazã ca reglatori transcripþionali. Princi- în replicarea ADN hepatocitar, dupã hepatectomie. În
palii factori de creºtere influenþaþi de aceste gene sunt schimb, lipsa TNFR1 a dus la legarea deficitarã a NFkB,
HGF ºi TGF α ºi β. Genele c-fos ºi c-jun, care sunt tran- la producþie scãzutã de IL-6 ºi la nivele scãzute de
scrise imediat în faza precoce, codificã unitãþi proteice replicare ADN. La aceste animale, o singurã injecþie de
ale proteinei activatoare 1 („activating protein 1” – AP-1). IL-6 a corectat deficitul de replicare ADN ºi de activare a
Analiza expresiei genice la începutul regenerãrii STAT 3. IL-6 este o genã þintã pentru NFkB, care este un
hepatice, prin metode de hibridizare, a arãtat cã mai inductor puternic al activãrii STAT3. Aceste date
mult de 70 de gene pot participa în rãspunsul imediat.20 sugereazã faptul cã semnalizarea prin TNFR1, care
Este posibil ca o mare parte din aceste gene sã fie gene duce la activarea STAT 3 ºi activarea NFkB cu sinteza
metabolice, nelegate direct de replicarea ADN. consecutivã de IL-6, este un mecanism prin care este
Reglarea genei c-myc a fost în mod particular iniþiatã regenerarea hepaticã dupã hepatectomie.27
studiatã în regenerarea hepaticã, în special la ºoarecii
transgenici.21 S-a observat astfel cã deficitul concomi- 2.1.4. Genele cu expresie tardivã
tent al genelor c-myc ºi c-jun determinã moarte embri- Acest grup de gene este transcris dupã expresia genelor
onarã. Deficitul de exprimare numai al genei c-myc precoce dar înainte ca expresia genelor ciclului celular sã
determinã defecte cardiace ºi de tub neural, iar cel al fie maximã. Cele mai multe dintre acestea au fost desco-
genei c-jun, separat, determinã un defect major în perite în diverse experimente ºi au rãmas încã neca-
hepatogenezã. Mai mult, deficitul homozigot c-jun racterizate. Dintre genele cu expresie tardivã menþionãm
previne colonizarea hepaticã cu celule stem embrionare HRS/SRp40, un membru al familiei de proteine bogate în
la ºoarecii himerici, demonstrând faptul cã c-jun are o Arg-Ser ºi care funcþioneazã ca factor de îmbinare ºi de
funcþie esenþialã în dezvoltarea hepaticã.22 modulare a îmbinãrii alternative de ARN.28
O importantã genã cu expresie tardivã în ficatul
2.1.3. Activarea factorilor de transcripþie murin de regenerare este bcl-x, principala genã antia-
Factorii de transcriptie care sunt rapid activaþi dupã poptoticã în ficat. Expresia acestei gene înregistreazã
hepatectomie includ factorul nuclear kB („nuclear factor douã vârfuri la 12 ºi 48 de ore dupã hepatectomie ºi are

159
6 Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU - REGENERAREA HEPATICÃ

Fig.3 Schema succesiunii fenomenelor ce au loc în timpul replicãrii la nivel celular.

o reglare dependentã de ciclul celular în ficatul de celula capãtã autonomie replicativã, fãrã a mai fi
regenerare. Nu se ºtie încã dacã expresia crescutã a dependentã de factori de creºtere.17
acestei gene se coreleazã sau nu cu creºterea activitãþii
antiapoptotice.29 2.1.6. Factorii de creºtere ºi citokinele care
influenþeazã regenerarea hepaticã
2.1.5. Expresia genelor ciclului celular Procesul de regenerare hepaticã implicã acþiunea unor
Aceste gene, care codificã cicline ºi kinaze dependente mediatori multipli. Cele douã etape majore în acest
de ciclinã (cdk), sunt exprimate în timpul parcurgerii proces sunt iniþierea ºi parcurgerea ciclului celular.27,30
ciclului celular de la G1 la faza S ºi în final spre faza de Procesul de iniþiere sensibilizeazã celula pentru factorii
mitozã. Cele mai multe studii pe ficatul de regenerare s- de creºtere dar, dupã cum am menþionat anterior,
au concentrat asupra rolului ciclinelor D1 ºi E2F1 în modificãrile ce se produc în aceastã etapã nu sunt
progresia ciclului celular. Acestea sunt factori de suficiente pentru replicarea hepatocitarã. Parcurgerea
transcripþie pentru enzimele de legare a catenelor de ciclului celular, care se finalizeazã cu replicarea ADN,
ADN. Hiperexpresia E2F1 iniþiazã proliferarea celularã necesitã ºi acþiunea unor factori de creºtere. Dintre
„in vivo” ºi „in vitro”. Ciclinele sunt exprimate diferenþiat aceºtia, cei mai importanþi sunt HGF ºi TGF.
în timpul regenerãrii hepatice. În timp ce ciclinele A ºi B Factorul de creºtere epidermal („epidermal growth
sunt exprimate foarte puþin dupã primul vârf al replicãrii factor” – EGF) a fost menþionat ºi el, dar nu este clar
hepatocitare, ciclinele D1 ºi E sunt intens exprimate în stabilit dacã nivelul sãu creºte în ficat dupã hepatec-
timpul fazei de replicare a ADN, interacþionând cu diverºi tomii. Factorul de creºtere al endoteliului vascular
factori promotori sau inhibitori ai cdk. Ciclinele D1 ºi E („vascular endothelial growth factor” – VEGF) are ºi el o
sunt necesare pentru ca celula sã depãºeascã punctul importanþã deosebitã în proliferarea hepatocitarã dar
de restricþie din G1. Expresia ciclinei D1 creºte dupã mai ales în stimularea angiogenezei. De asemenea,
depãºirea punctului de restricþie din G1 ºi este un sunt menþionaþi în literaturã ºi alþi factori care participã la
marker specific al perioadei tardive din G1. Expresia stimularea replicãrii ADN în hepatocitele din culturã, cum
maximalã a ciclinei D1 coincide cu momentul în care ar fi „heparin binding EGF” (HB-EGF) ºi factorul de

160
Irinel POPESCU - CHIRURGIA FICATULUI 6

creºtere keratinocitic (KGF).31,32 Sunt definiþi ºi factori coreleazã cu nivele crescute ale ARNm pentru c-myc ºi
„permisivi“ ai regenerãrii hepatice, cum ar fi hormonii c-jun, sugerând faptul cã aceste gene sunt implicate în
tiroidieni ºi paratiroidieni, ca ºi factori adjuvanþi ai stimularea acþiunii HGF.
regenerãrii, cum ar fi insulina ºi norepinefrina. În
contrast cu acþiunea acestor factori se aflã TGF beta ºi 2.1.8. Factorul de creºtere transformant alfa
activina, care inhibã replicarea hepatocitarã.33 („transforming growth factor alpha” – TGF α)
În ceea ce priveºte acþiunea HGF ºi TGF alfa, nu TGF alfa este produs de asemenea de celulele hepatice
s-a stabilit pânã în prezent dacã aceºti doi factori nonparenchimale (în special de celulele Kupffer), dar ºi
acþioneazã sinergic, în cadrul unui mecanism protector, de hepatocite, acþionând printr-un mecanism autocrin.
pentru a întãri siguranþa procesului de regenerare, sau TGF alfa este sintetizat iniþial sub forma unui precursor
acþioneazã complementar, ducând la apariþia unui cu 160 de aminoacizi, care este de fapt o proteinã
proces de regenerare amplificat. În culturile primare de membranarã integralã. O secvenþã de 50 aminoacizi din
hepatocite, de exemplu, aceºti doi factori acþioneazã, cel ectodomeniu, situatã în apropierea situsurilor de clivaj
puþin parþial, într-o manierã complementarã. Astfel, proteolitic, formeazã TGF alfa solubil, acesta fiind
nivelul replicãrii ADN este mai mare când aceºti factori fragmentul care difuzeazã în plasmã. Atât forma
acþioneazã simultan, decât atunci când acþioneazã ancoratã cât ºi forma solubilã a TGF alfa sunt active ºi
succesiv.34 pot interacþiona cu receptorul pentru EGF. Astfel este
iniþiatã o importantã cale de transducþie de semnal care
2.1.7. Factorul de creºtere hepatocitar („hepatocyte implicã procese de fosforilare ºi activare de fosfokinaze
growth factor” HGF) mitogen-activate („mytogen activated phosphokinases”
HGF, împreunã cu receptorul sãu c-met, reprezintã – MAP), cu rol în replicarea ADN. Afinitatea TGF alfa
factori cheie pentru creºterea ºi funcþia hepaticã. HGF asupra receptorului EGF este de 20 de ori mai micã
(numit ºi “scatter factor”) a fost iniþial identificat în serul decât a EGF, dar TGF alfa determinã o stimulare mai
murin, posthepatectomie, ca fiind un mitogen puternic susþinutã a MAP kinazelor implicate, ducând la nivele
pentru hepatocitele din culturã. El este produs de mai mari de replicare a ADN-ului hepatocitar.35
celulele nonparenchimale hepatice, în special de Atât TGF alfa cât ºi EGF sunt mitogeni pentru
celulele Kupffer, de celule endoteliale sinusoidale (în hepatocitele din culturã, iar studiile experimentale aratã
ficatul de regenerare) ºi de celulele mezenchimale din cã EGF acþioneazã ca mitogen în stadiile precoce,
alte organe. Nu a fost gãsit în hepatocite, ceea ce imediat dupã hepatectomie, iar TGF alfa intervine în
sugereazã faptul cã acþioneazã într-o manierã paracrinã. stadiile tardive.36
HGF este cel mai puternic inductor al sintezei de Expresia TGF alfa se coreleazã foarte bine cu
ADN în hepatocite. Concentraþia sa în sânge creºte mult proliferarea hepatocitarã în timpul perioadei neonatale,
ca urmare a rezecþiei unei pãrþi din ficat, dar mecanismul în ficatul de regenerare dupã hepatectomie sau dupã
acestei creºteri este încã necunoscut. HGF influenþeazã lezarea chimicã a acestuia, ºi în hepatocarcinogenezã.30
ºi alte tipuri celulare, cum ar fi celulele epiteliale, asupra Aceste date s-au stabilit pe baza unor studii experi-
cãrora acþioneazã diferit ºi anume determinã disocierea mentale care au evaluat expresia TGF în anumite
ºi migrarea lor. Ca factor de creºtere acþioneazã numai condiþii. S-a observat cã în orice condiþie experimentalã
asupra hepatocitelor. Este un mediator important al creºterile expresiei TGF coincid cu replicarea ADN.
regenerãrii hepatice ºi un factor esenþial pentru declan- Existã chiar unele studii care au arãtat cã replicarea
ºarea procesului de malignizare la nivelul ficatului.30 ADN se coreleazã mai bine cu expresia TGF alfa, decât
HGF este sintetizat în celulele mezenchimale ca cu cea HGF. Aceastã situaþie apare în cazul replicãrii
pro-mitogen, care necesitã activare pentru a putea hepatocitare induse de galactozaminã, fenobarbital ca ºi
acþiona ca mediator al creºterii. HGF din sânge este dupã transplantul hepatic la om.37,38
preluat preferenþial de cãtre ficat ºi se concentreazã în Deºi se cunosc multe date despre mecanismul de
celulele periportale. acþiune al TGF alfa în ficatul de regenerare, se ºtie încã
Modul în care este reglatã sinteza HGF ramâne foarte puþin despre semnalele care induc expresia TGF
deocamdatã neelucidat. În cursul regenerãrii apar alfa dupã hepatectomie sau agresiune chimicã. S-a
schimbãri majore în exprimarea genelor hepatocitare, stabilit cã TNF poate creºte semnificativ replicarea ADN
dar mecanismele ce controleazã aceste schimbãri, ca ºi indusã de TGF alfa. Acest fapt sugereazã cã procesele
reglarea proliferãrii ºi diferenþierii hepatocitelor, sunt în de iniþiere în timpul regenerãrii hepatice au un rol
mare parte necunoscute. Modelele experimentale la esenþial în creºterea responsivitãþii hepatocitare la TGF
ºoareci transgenici au arãtat cã supraexpresia HGF se alfa.39

161
6 Mihaela PANÃ, Irinel POPESCU - REGENERAREA HEPATICÃ

2.1.9. Citokinele existenþa altor cãi de activare necesare iniþierii proce-


TNF, IL-1 ºi IL-6, citokine proinflamatorii, sunt sului proliferativ.
principalele substanþe de acest tip implicate în procesul Dupã hepatectomie, masa celularã restantã
de regenerare hepaticã. Procesul de iniþiere a prolife- trebuie sã se adapteze necesitãþilor metabolice
rãrii, care este reversibil ºi care semnificã trecerea crescute, deoarece fluxul sanguin rãmâne nemodificat.
celulelor din stadiul G0 în ciclul celular (G1), are loc în Supraîncãrcarea metabolicã, astfel apãrutã, determinã
principal sub efectul TNF ºi IL-6. Aceste citokine sunt apariþia în exces a radicalilor liberi de oxigen ca urmare
detectate în circulaþie la câteva minute dupã hepatec- a creºterii fosforilãrilor oxidative ºi depãºirii capacitãþii
tomie. Nivele crescute de IL-6 ºi TNF apar în sânge încã celulare de neutralizare a acestora. Existã studii care
din primele ore dupã hepatectomie, deºi sinteza de ADN aratã cã radicalii liberi de oxigen cresc activarea NFkB,
apare mai târziu, chiar pânã la 24 ore postrezecþie.40 Ele crescând în consecinþã capacitatea acestuia de activare
sunt secretate de celulele non-parenchimale ºi genicã.43 Astfel, radicalii liberi de oxigen, generaþi de
stimuleazã hepatocitele sã secrete proteinele de fazã supraîncãrcarea metabolicã a hepatocitelor, contribuie
acutã. Efectele proliferative ºi anti-apoptotice ale acestor la activarea unei cascade de evenimente, care în final
citokine apar numai în anumite condiþii, ca acelea determinã proliferarea hepatocitelor aflate în repaus.
existente dupã hepatectomii. În ficatul de regenerare,
expresia IL-6 este esenþialã pentru iniþierea hepato- 2.1.11. Angiogeneza în regenerarea hepaticã
citarã. La animalele „knock-out” pentru gena ce codificã Angiogeneza este un proces complex, de formare a noi
IL-6 regenerarea dupã hepatectomii parþiale este vase sanguine, care intervine într-o multitudine de
deficitarã, ajungându-se chiar la necrozã hepaticã procese fiziologice ºi patologice. Este intens studiatã în
masivã. Existã studii care aratã cã IL-6 are ºi o acþiune procesele de tumorigenezã ºi i se atribuie un rol
de inhibare a apoptozei indusã de TGF (un important important în creºterea tumoralã. În ultima vreme,
factor antiregenerativ). numeroase studii se con