CURS 2 IATROGENIILE MEDICAMENTOASE

Definitie Modalitati de manifestare Clasificarea gravitatii accidentelor medicamentoase

PATOLOGIA IATROGEN. GENERALITATI

Una din provocrile majore cu care se confrunt astzi profesia medical este reprezentat de patologia iatrogen. Definitie: orice manifestare patologica in urma unui act medical viznd diagnosticul, profilaxia sau terapia, act care, chiar n absena erorii sau a neglijenei, poate agrava starea pacientului sau chiar poate ucide. Este o problem major de sntate public. Dimensiunea epidemiologic a este deosebit de importanta: 4% in USA (conf. HMPS - Harvard Medical Practice Study 1991) A treia cauz de morbimortalitate n SUA ! Conform HMPS 1991: 14% - deces 2,6% - handicap definitiv 25-50% dintre r. adverse s-ar datora unei imprudente sistem de prevenire a acestora. 6,28% in Franta (conf. studiului APNET) 16,6% in Australia (conf. Quality Australian Health Care Study 1995) cca 1/3 din patologia iatrogena este de natura alergica - cca 10-20% din spitalizari (Lazarou et al-1998, Demoly et al-2000, Pouvanne et al1999

Locul III in tarile dezvoltate; paradoxal nu apare in clasificarile OMS privind cauzele de boala (fiind raportata si codificata manifestarea respectiva, fara a se mentiona etiologia) Costul patologiei iatrogene este impresionant. Aspecte etice Contiina profesionala a fiecrui medic Capacitatea de a o diagnostica Contiinciozitate i curaj de a o raporta

Instrucia n domeniu este neglijabil sau conjunctural

Raportul Starfield 2000: in SUA cca. 100.000 ef. adverse med. mortale anual cu un cost de cca 12 miliarde de dolari, consecinta strict a iatrogeniei prin actiune. Impactul med. asupra fiecarui pacient constituie o problema permanenta a practicii medicale.

Pt. aceeasi afectiune, administrarea aceluiasi medicament, in conditii similare de posologie, poate determina raspunsuri diferite, de la raspunsuri benefice (dar variind ca intensitate de la pacient la pacient) la efecte nule sau chiar la efecte adverse.
Aceasta reactivitate diferita dincolo de particularitati ale terenului (varsta, sex, stare fiziologica - sarcina, alaptare, menopauza) sau stare functionala a aparatelor este explicabila azi prin dif. de echipament enzimatic, proteine de transport si sistem de receptori, diferente particulare fiecarui individ si determinate genetic.

Profilul farmacogenetic personal al fiecarui individ Ghiduri de prescriere a medicatiei in functie de genotip, asocierea de droguri putand fi de asemenea modulata de influenta genotipului asupra interferentelor medicamentoase. Crearea de noi medicamente specifice pacientilor cu genotipuri particulare farmacogenomica SNP fingerprint = studiul polimorfismului mononucleotidic (single nucleotid polymorphysm)

Patogenia efectelor adverse

Mec. fdin.diferite de mec. terapeutic principal (efecte colaterale sau de tip A, previzibile, legate de doza, dar variabile de la un pacient la altul)
ex. ef. bronhodilatatoare ale betablocantelor

Ef. neasteptate, nelegate de un ef. fdin. stabilit care survin la un numar mic de pacienti si in mod imprevizibil (efecte de tip B) instalate fie prin mec. alergice, fie prin predispozitie enzimatica constitutionala
ex. deficitul de G-6-PDH eritrocitara sau dobandita (prin inductie enzimatica) - nefropatia fenacetinica

Complianta necorespunzatoare (45%) Erori de posologie si mod de administrare (42%) Folosirea de medicamente inadecvate (22%) Intarzierea nejustificata a tratamentului (14%) Interactiuni medicamentoase (8%) Lipsa de competenta din partea personalului medical (5%)

riscul ef. adverse

Masuri de prevenire a iatrogeniilor

Creterea aderenei terapeutice a pacienilor. Educatie terapeutica a pacientului si a anturajului = cheia compliantei terapeutice, a garantarii eficientei strategiei terapeutice si a evitarii patologiei iatrogene. O formatie medicala si educatie medicala continua. Informarea pacientului asupra beneficiilor i riscurilor conduitei propuse. Informarea asupra eventualelor alternative pentru ca acesta s ia decizii n funcie de propria scal de valori este o condiie sine qua non a medicinii moderne. Redactarea de protocoale de lucru standardizate (pas cu pas) mai ales in urgente. Supravegherea pacientului in timpul actului terapeutic si ulterior acestuia. Sensibilizarea medicilor printr-o instructie sistematica in domeniul patologiei iatrogene. Contientizarea de ctre corpul medical a ponderii iatrogeniei. Capacitatea de a recunoate caracterul iatrogen al unei manifestri. Analizarea mecanismului de producere a accidentelor iatrogene i luarea de msuri preventive.

Reactii adverse induse de medicamente

Estro-progestative (anticonceptionale) Ag. antibacterieni: ampicilina, cotrimoxazol, izoniazida, nitrofurantoina Deprimante centrale: clorpromazina, diazepam, pentazocina AINS: fenilbutazona, indometacina Statistica r. adverse: Diuretice: 20,7-59,2% Neuropsihotrope: 6,5-17,4% AINS si glucocorticoizi: 7,5-17,4% Antibiotice: 0,1-22,4% Anticoagulante: 8,7%

Clasificarea R.A.
OMS in fctie. de afectarea: Piele:14-43,5% Tub digestiv: 7,9-29,1% SNC: 8,6-26% Sange: 8,7-30,9% ORL Ochi Gust si miros Ficat si vezica biliara Metabolism si glande endocrine Inima si circulatie Calea respiratorie Tract urogenital Colagen (colagenze) Electroliti Frecventa R.A.
Frecvente: > 10% Ocazionale: 1-10% Rare: <1% F. rare: <0,1% Cazuri izolate

Dupa mecanism:
De tip toxic (+ ef. mutagene, dismorfogene, cancerigene) De tip idiosincrazic (intoleranta) De tip alergic Dependenta medicamentoasa

1. R.A. de tip toxic

Apar la doze terapeutice obisnuite Doza-dependente: doza mare riscul Factori favorizanti: Reactivitatea individuala Stari patologice: insuf. hepatica, insuf. renala, insuf. cardiaca S.M. cu indice terapeutic mic: digitalice, antibiotice aminoglicozidice Variatiile de biodisponibilitate a formelor farm.: digoxina, fenitoina (oral). Calea de adm. nepotrivita Schema de dozare: digitalicele Interactiuni med.: sinergism sau potentare: tranchilizantele, neurolepticele

2. Reactii adverse idiosincrazice (de intoleranta)

Apar la doze mici, dar numai la anumite persoane, care prezinta o sensibilitate crescuta la anumite substante, sensibilitate determinata genetic. Sunt independente de doza. R. neobisnuite: Diferite calitativ de ef. produse in mod normal Det. de doze normal inofensive

deficitul genetic - ca o intoxicatie cu medicamente, desi s-au administrat doze mici

Ex. suxametoniul, un relaxant muscular utilizat in anesteziologie, este metabolizat de pseudocolinesteraza, iar deficitul in aceasta enzima impiedica metabolizarea medicamentului si pot aparea in cursul anesteziei generale fenomene toxice grave, inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxica Izoniazida, hidralazina deficit de acetiltransferaza. Debrizocina, sparteina, nortriptilina, metoprolol, -blocante, metilfenobarbital deficit de citocrom P 450. Intoleranta la alcool persoanele orientale (30-50%) deficit de alcooldehidrogenaza

defecte enzimatice r. a. complet neobisnuite.

deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, enzima implicata in mentinerea formei hematiei - anemii hemolitice

Tipuri de r. alergice
1. R. anafilactice sau de tip I: r. imediata; cuplarea antigen-IgE Manifestari clinice: soc anafilactic (penicilinele), urticaria, edem angioneurotic, rinita seroasa, astm bronsic (penicilina, aspirina) 2. R. alergice de tip citotoxic sau de tip II: Se formeaza anticorpi IgG si IgM Anemii hemolitice imune, trombocitopenii: chinina, chinidina, sulfamide Granulocitopenie: aminofenazona, tioamide antiriroidiene LED: sulfasalazina, beta-blocante, chinidina Sindrom miastenic: penicilamina 3. R. alergice prin complexe imune sau de tip III se formeaza complexe intre antigen-anticorpi (IgM, IgM) Boala serului, urticaria, edem Quincke, vascularitele: penicilinele, sulfamidele, nitrofurantoina

4. Alergia mediata celular de tip IV r. intarziata Dermatita de contact: antibiotice de uz local (neomicina, framicetina, gentamicina); fotoalergia cutanata de natura medicamentoasa

Profilaxia alergiei medicamentoase: ! la folosirea S.M. cu risc mare (sulfamide, peniciline) ! la aplicarea S.M. pe piele si mucoase ! la med. alergene si la subst. inrudite chimic (! alergie incrucisata) Recunoasterea starilor patologice medicamentoase Oprirea imediata a med. care au declansat alergia sau a comp. inruditi ch. sau fdin. Desensibilizarea specifica pt med. indispensabile bolnavului la care acesta este sensibilizat.

Reactii adverse alergice

sunt efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune. Cca. 5% din populatia generala prezinta r. adverse medicamentoase la unul sau mai multe medicamente. 10% din r. adverse sunt r. alergice
Se produc la doze f. mici de medicament, daca persoana a fost sensibilizata in prealabil la medicamentul respectiv.

Mecanism imun antigen - anticorp. Persoane susceptibile - persoane atopice. Nu toate med. sunt la fel de alergizante. Alergia se poate dezvolta dupa oricare cale de administrare, dar cea mai sensibilizanta este calea cutaneo-mucoasa Riscul alergiei : calea s.c. > i.m.> i.v.> p.o. Evitarea aplicarii cutanate a penicilinelor, sulfamidelor si antihistaminicelor.

Med. care produc frecvent r.alergice

Penicilinele Cefalosporinele de generatia I-II Tetraciclinele, vancomicina Cloramfenicolul Ciprofloxacina Sulfonamidele (antimicrobiene, sulfasalazina, hipoglicemiante, tiazide) Aspirina si AINS Anestezicele generale si locale, Miorelaxantele, anticonvulsivantele Insulina ACTH Vaccinurile pe baza de ou, extractele alergenice, antiserurile heterologe Streptochinaza Substantele de contrast iodate Opiaceele Dextranul

STARI PATOLOGICE PRODUSE DE MED. Stari patologice in domeniul cardiovascular

STARE PATOLOGICA
Insuficienta cardiaca -Deprimarea miocardului -Lezarea miocardului -Retentie hidrosalina Aritmii ectopice

MEDICAMENTE CU RISC

- chinina, procainamida, beta-blocante, verapamil - daunorubicina, doxorubicina, emetina - glucocorticoizi, aldosteron, carbenoxolon, fnilbutazona - digitalice, chinidina, encainida, flecainida, amiodarona, amine simpatomimetice, levodopa, antidepresive triciclice, litiu, neuroleptice fenotiazinice, emetina, daunorubicina, doxorubicina, lincomicina - Blocante beta-adrenergice, verapamil, digitalice

Bradicardie, bloc AV

hTA severa, colaps

- guanetidina, prazosin, chinidina, procainamida, fenitoina, propanolol, clorpromazina, antidepresive ciclice, levodopa - amine simpatomimetice vasoconstrictoare, ergotamina, vasopresina, anorexigene, estrogeni, contraceptive orale, aldosteron, carbenoxolona, glucocorticoizi. - ergotamina, dopamina, blocante beta-adrenergice

HTA

Vasoconstrictie periferica

Stari patologice ale sangelui

STARE PATOLOGICA
Aplazie medulara Agranulocitoza

MEDICAMENTE CU RISC
cloramfenicol, peniciline, streptomicina, sulfamide, fenitoina, acid acetilsalicilic, fenacetina, aminofenazona, fenilbutazona, oxifenbutazona, acetazolamida, tolbutamida, clorpropamida, tioamide antitiroidiene ag. alchilanti, antimetaboliti citotoxici, cloramfenicol, peniciline, streptomicina, sulfamide, fenitoina, acid acetilsalicilic, aminofenazona, metamizol, fenilbutazona, aur, fenindiona, acetazolamida, acid etacrinic, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida, mepacrina, chinina, barbiturice, melfalan, cloramfenicol, tetracicline, peniciline, streptomicina, sulfamide, fenitoina, trimetadiona, acid acetilsalicilic, aminofenazona, fenilbutazona, aur, acetazolamida, tolbutamida metotrexat, trimetoprim, pirimetamina, triamteren, cicloserina, izoniazida, fenitoina, primidona, barbiturice, alcool, mestranol, contraceptive orale, colchicina, neomicina, metformin plumb, izoniazida, pirazinamida, cicloserina, cloramfenicol, alcool, anticoagulante, acid acetilsalicilic Penicilina, cefalotina, rifampicina, izoniazida, sulfamide, clorpromazina, levodopa, metildopa, chinina, chinidina Ag. alchilanti, cloramfenicol, peniciline, streptomicina, rifampicina, Acid acetilsalicilic, AINS, sulfinpirazona, acid valproic, neuroleptice fenotiazinice, carbenicilina, ticarcilina, benzilpenicilina, latamoxaf

Anemie aplastica Anemie magaloblastica Anemie hipocroma Anemie hemolitica Trombocitopenie Disfunctie plachetara

Stari patologice renale

STARE PATOLOGICA
Nefropatie tubulara Nefropatie interstitiala acuta Nefropatie glomerulara cronica Nefropatie interstitiala cronica si necroza papilara Insuf. renala acuta Cristalurii Diabet insipid nefrogen Retentie de lichide (edeme) Hiperkalimie

MEDICAMENTE CU RISC
Antibiotice aminogliozidice, cefalosporine, rifampicina, amfotericina B, cisplatina, litiu, paracetamol AINS, metoxifluran, sulfamide, unele peniciline, rifampicina, cefalotina, prod. iodati de contrast Penicilamina, trimetadiona, probececid, saruri de aur, saruri de mercur, litiu, perclorat Fenacetina, acid acetilsalicilic, fenazona

antiHTA, diuretice, captopril, enalapril, opioide Sulfamide, ampicilina, primidona, mercaptopurina Litiu, vitamine D, metoxifluran, dextropropoxifen Corticosteroizi, carbenoxolona, steroizi androgeni si anabolizanti, estrogeni, fenilbutazona, indometacina, clonidina Spironolactona, triamteren, amilorid, captopril, enalapril

Hipokaliemie

Corticosteroizi, diuretice, carbenoxolona, amfotericina B, gentamicina, tetraciclina

Stari patologice gastrointestinale

STARE PATOLOGICA
Greata si voma

MEDICAMENTE CU RISC

Tetracicline, eritromicina, citotoxice anticanceroase, opioide, levodopa, bromocriptina, aminofilina, digitalice, estrogeni, sulfat feros Glucocorticoizi, aspirina, fenilbutazona, AINS

Gastrita hiperacida, ulceratii, ulcer gastric sau duodenal Diaree, enterita, colita

Purgative iriante, antibiotice - peniciline, tetracicline, cloramfenicol, lincomicina, clindamicina-, rezerpina, metildopa, guanetidina, digitalice Opioide, codeina, atropina, anticolinergice, antiacide (carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu), vinblastina, vincristina Colestiramina, purgative, colchicina, fluorouracil, fenobarbital, primidona, fenitoina, metformina, buformina

Constipatie

Malabsorbtie

Stari patologice hepatice

STARE PATOLOGICA
Hepatita acuta

MEDICAMENTE CU RISC
paracetamol, fenacetina, fenilbutazona, AINS, acid valproic, IMAO, metildopa, sulfamide, izoniazida, pirazinamida, etionamida, rifampicina, eritromicina, troleandomicina, mercaptopurina halotan, clorpromazina, metildopa, oxifenisatina, azatioprina, metotrexat tetracicline metotrexat, vitamina A (supradozare cronica) steroizi anabolizanti, metiltestosteron, contraceptive orale, clorpromazina, eritromicina, trolendomicina estrogeni, contraceptive hormonale orale estrogeni, contraceptive hormonale orale, steroizi androgeni si anabolizanti

Hepatita cronica activa Steatoza hepatica Ciroza Icter colestatic Litiaza biliara Tumori hepatice

Stari patologice ale ap. respirator

STARE PATOLOGICA
Astm bronsic

MEDICAMENTE CU RISC
acid acetilsalicilic, AINS, peniciline, cefalosporine, eritromicina, streptomicina, neomicina, tetracicline, griseofulvina, sulfamide, ioduri, fier, dextran, beta-blocante (propranolol), parasimpatomimetice, IMAO bleomicina, clorambucil, ciclofasfamida, melfalan, metotrexat, azatioprina, nitrofurantoina, sulfasalazina, metisergida, amiodarona, acebutolol, fenofibrat, saruri de aur, penicilamina izoniazida, sulfonamide, nitrofuratoina, peniciline, streptomicina,metotrexat, acid acetilsalicilic, carbamazepina, fenofibrat nitrofurantoina, fenilbutazona, fenitoina

Pneumonie interstitiala, alveolita, fibroza pulmonara Eozinofilie pulmonara

Limfadenopatie

LED cu determinari pulmonare Poliarterita sistemica cu determinari pulmonare

izoniazida, sulfonamide, griseofulvina, peniciline, streptomicina, tetracicline, hidralazine procainamida, metildopa, chinidina, metisergida, fenitoina, carbamazepina, fenotiazine, fenilbutazona penicilina, tetracicline, griseofulvina, busulfan, hidralazina, chinidina, fenilbutazona, compusi de aur, fenotiazine, ioduri, tioamide antitiroidiene

Endocrinopatii medicamentoase
In conditii de supradozare; reversibile. Glucocorticoizii: sindrom Cushingoid Insulina si antidiabeticele orale: r. hipoglicemiante Hormonii tiroidieni: hipertiroidism Diazoxidul: hiperglicemie Cafeina, teofilina, beta-adrenergicele: hiperglicemie Amfetaminele, disopiramida, perhexilina, tiabendazolul, pentamidina: hipoglicemie Beta-blocantele (neselective: propranolol): hipoglicemie Hormoni steroizi sexuali: tulburari de menstruatie Neurolepticele fenotiazinice: tulburari de menstruatie, impotenta sexuala Antidepresivele, antiHTA simpatolitice, cimetidina: disfunctii sexuale

Stari patologice psihice si neurologice induse de med.

Barbiturice: stare confuzionala Antiparkinsonienele anticolinergice, antidepresive triciclice, antipsihotice: perturbari ale memoriei si atentiei, dezorientare, anxietate, halucinatii Neuroleptice fenotiazinice (rezerpina, haloperidol): sindrom depresiv Levodopa: halucinatii Amfetaminele: depresie, schizofrenie, paranoia Glucocorticoizii: dispozitie maniacala Contraceptive hormonale orale: depresie

Stari patologice oftalmice, ORL si ale cavitatii orale produse de med.

STARE PATOLOGICA Cresterea presiunii intraoculare Depozite corneene Miopie Opacitati ale cristalinului Cataracta MEDICAMENTE CU RISC Glucocorticozi, anticolinergice, antidepresive triciclice Clorpromazina, tioridazina, fenotiazine, clorochina si derivati Fenotiazine Glucocorticoizi, clorpromazina, tioridazina Glucocorticoizi, miotice

Retinopatie pigmentara
Nevrita optica

Glucocorticoizi, clorpromazina, tioridazina

Fenotiazine, cloramfenicol, digitalice

Ototoxicitatea unor antibiotice aminoglicozidice

ANTIBIOTIC Streptomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Neomicina FRECVENTA R. OTOTOXICE 1% 1% 2% 1% 3% Interzisa pt. uz sistemic! TOXICITATEA VESTIBULARA +++ ++ +++ ++ ++ ++ TOXICITATEA AUDITIVA + (adulti) ++ (copii) +++ + ++ +++ ++++

Stari patologice ale muschilor, articulatiilor, oaselor si tes. conjunctiv produse de med.
Mialgii, crampe musculare, miopatie acuta
Glucocoticoizii, carbenoxolona, corticotrofina: crampe musculare Diuretice: dureri musculare Amine simpatomimetice beta2-adrenergice: tremor al extremitatilor Antiepileptice (fenobarbital, fenitoina): osteomalacie, rahitism

Reactii cutanate produse de med.

R. CUTANATA PATOLOGICA
Acnee Alopecie Eritem polimorf, sindrom Eczeme Fotosensibilizare

MEDICAMENTE CU RISC
Glucocorticoizi, steroizi androgeni, anabolizanti, contraceptive hormonale orale, litiu, bromuri, fenobarbital, fenitoina, etc. Citotoxice (ciclofosfamida), compusi de aur, heparina,contraceptive hormonale orale, retinol (supradozare) Peniciline, sulfamide, barbiturice, fenitoina, fenilbutazona, sulindac Antibiotice, sulfamide, procaina, antihistaminice, lanolina, conservanti si vehicule Sulfamide antibacteriene, sulfamide antidiabetice, tiazide, tetracicline, griseofulvina, fenotiazine, clordiazepoxid, acid nalidixic, contraceptive hormonale orale, antiseptice, psoraleni Hidralazine, sulfamide, procainamida, fenitoina, izoniazida, nitrofurantoina Progestative, contraceptive hormonale orale, corticotrofina, fier, carbamida,fier, compusi de aur, clorpromazina, amiodarona Peniciline, rifampicina, antibiotice, sulfamide, acid acetilsalicilic, morfina, barbiturice, codeina, captopril, enalapril

Lupus eritematos Pigmentare cutanata Urticarie, prurit, edem angioneurotic

Intoxicatii acute medicamentoase la om

Substante incriminate:
Asociatii medicamentoase Tranchilizante benzodiazepinice Barbiturice Antidepresive Neuroleptice fenotizinice

Tratamentul intoxicatiilor:
Provocarea vomei (exc. S. caustice, excitante SNC, comatosi) Spalaturi gastrice (exc. S. caustice, excitante SNC) Purgative Spalaturi cu apa (toxicitate cutanata, oculara) Diuretice: manitol Alcalinizarea urinii: fenobarbital, salicilati, s acide. Acidifierea urinii: amfetamina, imipramina, s. bazice. Epurarea extrarenala (dializa): in insuf. renala Sustinerea fctiilor vitale: respiratie, circulatie Antidoturi specifice

Antidoturi
SUBSTANTA TOXICA Barbiturice, anestezice generale ANTIDOT Bemegrida (ahypnon), fiole de 50mg i.v. lent 50mg initial 200mg Pimaclona (kariona) fiole de 15mg si 50mg - (i.m./i.v.) 50-100mg Flumazenil fiole 0,5 mg, 1 mg i.v. 0,2 mg Fenobarbital fiole 200mg i.m. 50-200mg Diazepam fiole 10mg i.m./i.v. 2-20mg Atropina, izoprenalina Nalorfina, naloxona Acetilcisteina, metionina Pilocarpina Atropina, obidoxima (toxogonin) Trihexifenidil

Benzodiazepine Toxice convulsivante Blocante betaadrenergice Opiacee, codeina Paracetamol Atropina si parasimpatolitice Toxice organofosforice Fenotiazine, butirofenone, metoclopramida

Dependenta - intoxicatie cronica

Dependenta psihica Toleranta Dependenta fizica Psihotoxicitatea Med. cu potential de dependenta:
morfina heroina & opiode amfetamine cocaina alcoolul barbituricele & hipnoticele, tranchilizantele lisergida (LSD) canabinoidele nicotina cafeina

CONCLUZII
Medicamentele, desi sunt utilizate pentru profilaxia, tratamentul sau diagnosticul bolilor sunt in general produse cu risc pentru sanatate. Se apreciaza raportul intre risc si beneficiu. Recomandarea si supravegherea de catre medicul terapeut. Combaterea reclamei exagerate a medicamentelor. Combaterea abuzului de medicamente (automedicatia). Atentie la segmentul vrstnic al populaiei expus excesiv polimedicaiei (recomandate de specialiti de diverse specialiti) i efectelor interferenelor medicamentoase n condiiile deficienelor funcionale consecutive afeciunii de baz sau comorbiditilor. n plus, la aceast grup de vrst se ntlnesc cele mai frecvente abateri de la prescripia medical (prin incapacitate de autoadministrare corect sau/i complian redus) ca i tendina accentuat spre automedicaie.

Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Cristea A.N., Farmacie clinica vol I, Editura Medicala. Patologia iatrogen, Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Ia[i 2007 vol. 111, nr. 41. Middleton E. si colab. Allergy, principles and practice, 5th ed., Mosby Year Book, 1998. Agenda Medicala 2009 Memomed 2009 Patterson R. si colab. Allergenic diseases diagnostic and management, 5th ed., Lippincott Raven, Philadelphia, New York, 2002. Holgate S.T., Church M.K. Allergy, Mosby Wolfe, 1995. 4. Mygind N., Dahl R., Pedersen S. si colab. Essential Allergy, 2nd ed., Blackwell Science, 1996. Arlet P., Pathologies iatrogenes, Paris, Masson, 1998; Astarastoae V., Stoica O., Genetica versus Bioetica, Iasi, Polirom, 2002; Brennan T.A. et al., Incidence of Adverse Events and Negligence in Hospitalised Patients: Result of the Harvard Medical Practice Study I, N Engl J Med, 324: 370-376, 1991; Gutiu I.A., Farmacogenomica, cea mai noua ramura a geneticii medicale, Farmacia, 49:2, 53-66, 2001; Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al., Iatrognie mdicamenteuse: estimation de sa prvalence dans les hpitaux publics franais, Therapie, 54: 21-7, 1999; Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N., Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients. A Meta-Analysis of Prospective Studies, JAMA, 279: 1200-5, 1998; Leape L., Unnecessary Surgery, Annual Rev., Public Health, 13:363-383, 1992; Stoica O., Astarastoae V., Probleme etice in terapeutica, capitol in Ungureanu G., Covic M., Terapeutica medicala, editia a II-a, Iasi, Polirom, 2000;

15. Stoica O., Braha E., Ungureanu G., Terapeutica medicamentoasa la inceputul erei genomice, Rev Med Chir, 107:2, 2002; 16. Ungureanu G., Stoica O., Bioetica de la eforturile de autodefinire la implementarea in practica, Rev Rom Bioetica, 1:2, 2002; 17. Ungureanu G., Stoica O., Patologia iatrogena dificultatile abordarii: delimitarea domeniului si evaluarea dimensiunii epidemiologice, Rev Rom Bioetica, 4:3, 39-44, 2006; 18. Ungureanu G., Stoica O., Alexa I., Ardeleanu S., Iatrogenia medicamentoasa: dificultatile preventiei si dilemele bioetice, Rev Rom Bioetica, 4:4, 2006; 19. Resurse Internet www.bioethics.gov/ www.nuffieldbioethics.org/ www.thenewatlantis.com/archive/8/bowman.htm www.islamonline.net/English/ Science/2005/04/article01.shtml www.bioethics.net/journal/ www.masterbioethics.org/ www.bioethics.iastate.edu/ www.americancatholic.org/messenger/Jan2003/feature1.asp www.med.umich.edu/bioethics/ www.bioethics.jp/waseda2002/ www.hopkinsmedicine.org/bioethics/Academics/Fogarty/

Speranta este cel mai bun medicament Al. Dumas Hrana pe care o mnnci s-i fie medicament. Hipocrate