Sunteți pe pagina 1din 55

Boli monogenice

continuare

Boli X-lincate
Recesive
Distrofia musculara Duchenne/ Becker Hemofilia Deficitul de G6PDH Daltonismul

Dominante
Sindromul Rett Rahitismul hipofosfatemic

Prin mutatii dinamice


Sd. X- fraqil

In conditiile date va ramane doar, sa ascultati

DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker

- se transmite X-lincat recesiv

- ca orice distrofie musculara se manifesta


prin:
- diminuarea progresiva a fortei muschilor scheletici - defecte structurale ale proteinelor musculare (distrofina)

- Moartea (apoptoza) celulelor musculare

DISTROFIA MUSCULARA Duchennesimptomatologie


Simptomele sunt expresia dezechilibrului intre afectarea musculaturii si procesele de reparare (=regenerare).
Pacientii cu DMD se dezvolta normal pana la varsta de 3-5 ani, cand
apar semnele hipotrofiei (distrofiei) musculare; exista si cazuri cand boala debuteaza intre 1 si 3 ani. (http://www.genome.gov/19518854)

Scaderea fortei musculare:


Initial dificultati la alergare, apoi la urcatul scarilor De la nivelul musculaturii membrelor inferioare evolutia va fi orientata ascendent si centripet

In final, decesul survine in jurul varstei de 20 de ani, datorita insuficientei


respiratorii (cand afecteaza muschii ce intervin in respiratie) si/sau insuficientei cardiace (aritmii, cardiomiopatie)

-Pseudohipertrofia muschilor gambei si

scapulari

-Scolioza, lordoza accentuata

-Manevra Gowers: se ridica impingandu-se in podea, in genunchi si in coapse

DISTROFIA MUSCULARA Duchennesimptomatologie


Alte semne ale evolutiei progresive: Tulburari de echilibru si coordonarea miscarilor, frecvente cazaturi, nu pot sari, nu pot alerga Mers leganat si pe distante tot mai mici, pana la imposibilitatea deplasarii (mersului) Contracturi la nivelul articulatiilor si la nivelul tendonului lui Achile datorita scurtarii fibrelor musculare si fibrozarii tesutului conjunctiv Ptoza palpebrala Uneori retard mental moderat (nu progreseaza)

DISTROFIA MUSCULARA Beckersimptomatologie, etiologie


Simptomele apar la baieti in jurul varstei de 12ani sau mai tarziu. Reducerea fortei musculare evolueaza progresiv centripet si ascendent Intre 25-30 de ani baiatul nu se va mai putea deplasa Gena DMD este cea mai mare gena umana, cu o lungime de peste 2Mb, adica 1,5% din lungimea cromozomului X Mutatiile genei DMD codifica o distrofina partial functionala, ceea ce explica:
- manifestarile clinice mai putin severe - supravietuirea mai indelungata

DMD/BMD

Xp21

GdB Xq26 Hemofilia A Xq28 Vederea colorata Xq28

DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker


Sute de mutatii la nivelul genei DMD au fost identificate la
persoanele bolnave (heterogenitate alelica). Majoritatea mutatiilor sunt DELETII ale unui fragment din

gena
Exista si mutatii prin duplicarea unei parti a genei sau in care sunt modificate cateva nucleotide

19 izoforme (= variante de ARNm) apar prin:


- utilizarea unor promotori diferiti, unici, specifici tesutului respectiv (bine conservati pe scara evolutiva)

- splicing alternativ
- secventa poliadenilata diferita (http://www.dmd.nl/isoforms.html)

Matisare alternativa: dupa exonul 1 urmeaza 2 sau 30 sau 45 etc

DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker


Sandri si colab. au sugerat ca apoptoza (=moartea celulara programata) determina evolutia bolii. Nucleii apoptotici devin mai frecventi dupa varsta de 7 ani la baietii cu DMD. Intre 8 si 12 ani, in paralel cu instalarea progresiva a hipotrofiei musculare, numarul de nuclei in care se poate evidentia apoptoza creste. Progresia bolii se datoreaza modificarilor de la nivelul membranei celulare in lipsa DISTROFINEI din citoschelet.

In sectiune

o celula/fibra
musculara

DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker


Anomalia de la nivelul sarcolemei are drept urmare necroza celulelor(=fibrelor) musculare afectate. Necroza este urmata, la randul ei de o regenerare prin proliferarea si fuziunea celulelor invecinate. Astfel apar fibre cu aspect de punti situate intr-un tesut conjunctiv dens. Suprasolicitarea muschilor scheletici poate initia aceste distrugeri tisulare fiind astfel discutabila utilitatea exercitiilor fizice. (http://www.ncpad.org/disability/fact_sheet.php?sheet=142&section=1086)

Distrofina intervine in: - stabilitatea membranei celulare - reglarea Ca intracelular

confluence.crbs.ucsd.edu

DISTROFIA MUSCULARA Duchenne/Becker


Biopsia musculara evidentiaza:
Numeroase fibre musculare cu aspect de punti Absenta fibrelor nervoase

Aceste observatii sugereaza, ca procesul de


necroza si apoi cel de regenerare conduc la aparitia unor fibre structural si functional anormale. Fibrele nefunctionale nu sunt inervate si sunt dovada histologica pentru atrofia si slabirea musculara vizibila la baietii cu DMD cu varste intre 8 si 12 ani

CUM SE TRANSMITE BOALA?

din fete; Purtatoare

din fete; N

din baieti; din baieti DMD/BMD N

Femeile purtatoare (fenotipic sanatoase si genotipic heterozigote) au un risc de 50% de a avea baieti bolnavi. Este situatia cea mai frecventa in populatia generala.

DIAGNOSTIC
CLINIC: manevra Gowers DE LABORATOR: Se determina creatinkinaza serica:, care are valori peste (55 ) 170 U/l
la baietii bolnavi la femeile purtatoare

Biopsia musculara Electromiografia Analiza ADN-ului Dg. prenatal in cazul sarcinilor cu risc. SFAT GENETIC

a) 8 seturi de probe (fiecare avand si o proba de control de 100pb), care acopera toti exonii genei DMD

b) 2 seturi de probe cu deletii (3 = control)

c) Duplicatia (indicata prin sageata (2 = control)

MLPA = MULTIPLEX-LIGATION DEPENDENT PROBE AMPLIFICATION


(http://www.nature.com/ejhg/journal/v13/n11/full/5201465a.html)

TRATAMENT
Simptomatic (paleativ) Al complicatiilor pulmonare si cardiace Fizioterapie sau chiar interventie chirurgicala pentru inlaturarea contracturilor severe si scoliozei. Cortizon IN VEDEREA CRESTERII CALITATII VIETII (repaus la pat, scaun cu rotile)

Se incearca diverse tratamente In aceste exemple s-a folosit Levodopa Se observa o ameliorare

Kong C et al. Neurology 2001;57:1121-1124

2001 by Lippincott Williams & Wilkins

Mers dandinat/leganat inainte de tratament si ameliorarea dupa tratament

Kong C et al. Neurology 2001;57:1121-1124

2001 by Lippincott Williams & Wilkins

Una din modalitatile de terapie genica presupune transformarea DMD in BMD prin eliminarea mutatiei din secventa genica (tehnica exon skipping)

exon_skipping.png pt851.wikidot.com

Hemofilia
- Este o tulburare a coagularii - In lb. greaca haima () = sange si philia () = dragoste - Hemoragii la traumatisme minore (persista) - Hematoame

Haemophilia A (deficitul factorului VIII al coagularii) cunoscuta si drept forma clasica de hemofilie Haemophilia B (deficit al factorului IX al coagularii) mai rara, cunoscuta si ca Boala Christmas

In coagularea normala se astupa vasul sanguin lezat. In hemofilie coagularea este insuficienta si

sangerarea
continua

koate-dvi.com

Hemofilia
Hemofilicii nu sangereaza mai intens decat persoanele normale, ci un timp mai indelungat In formele severe traumatisme minore produc sangerari ce persista zile, saptamani sau nu se vindeca niciodata complet. Copiii au multe vanatai persistente Sangerarile intra-articulare compromit mobilitatea Hematoame la nivel cerebral si/sau articular pot conduce la un handicap permanent. Asociaza sangerari ale organelor interne, ale tesuturilor moi Hemoragii persistente in cazul interventiilor chirurgicale

Marirea diametrului articulatiei (tumefiere) prin sangerare intraarticulara

microbiologyspring2010.wikispaces.com

EVOLUTIA IN CAZUL HEMORAGIEI INTRAARTICULARE - I. crepitatii/cracmente, furnicaturi, incalzire - II. tumefiere, durere, incalzire - III. tumefiere - blocaj matinal - atrofie musculara - durere cronica - limitarea motilitatii - articulatie infiltrata

medicalook.com

Hemofilia
In forma usoara si in cea moderata - nu apar hemoragii spontane In forma severa:
hemoragii la nivelul cordonului ombilical la nastere hematoame cefalice la nastere dureri articulare si musculare sangerari la nivelul tubului digestiv Accidente vasculare Sangerari dureroase la nivelul tesutului subcutanat al membrelor, datorita lezarii terminatiilor nervoase

Cascada coagularii

frca.co.uk

Hemofilia A
Gena F8C (ce codifica factorul VIII al coagularii) este situata la Xq28 Ea cuprinde 26 exons (aproximativ 186 Kb).

Mutatiile sunt diverse (peste 1300): - deletii - insertii - inversii (din care cea la nivelul intronului 22 determina 50% din formele severe de hemofilie A)

- mutatii punctiforme

Southern blot: 3 este mama; 1 fiica sa; 2 baiatul sau, hemofilic inversia in exonul 22 apare la mama si fiu Pentru a determina prezenta mutatiei, se folosesc markeri intragenici (sau markeri inalt polimorfi ce flancheaza gena)- in ex alaturat
http://www.compgene.com/hema.htm

Hemofilia A
Proteina anormala datorita inversiei largi de la nivelul exonului 22 nu este functionala

Prin urmare cascada coagularii nu decurge


normal si nu se mai formeaza trombul/cheagul, care trebuie sa opreasca sangerarea Mutatiile care conserva partial sinteza

factorului VIII, determina forme usoare


sau moderate de boala

Si voi aveti rolul vostru!

TRANSMITEREA CARACTERELOR X- LINCAT RECESIVE


n populaia general exist:

Xh Xh = Bolnave (B), hemofilice; X Xh = PURTATOARE (P) indemne clinic = sntoase X X = normale (N) Xh Y = Bolnavi (B), hemofilici; XY = Sntoi

1.) XXh x P

XY N

XXh; P 50%;

XX; N 50% din fete

XhY; B 50%;

XY N 50% din baieti

2.) XhXh x XY B N 3.) XX x XhY N B

XXh P 100% fetele X hX P 100% fetele

X hY B 100% bieii XY N 100% baietii XY ; N 50% baieti X hY B 50% baieti

4.) XXh x XhY XhXh ; XXh; P B B 50% fete P 50% fete

5.) Xh Xh x Xh Y B B

X Xh B 100% fetele

Xh Y B 100% baietii

1) MAMA PURTATOARE POATE AVEA BAIEI BOLNAVI 2) DACA MAMA ESTE BOLNAVA, TOTI BAIETII VOR FI BOLNAVI SI TOATE FETELE PURTATOARE 3) DACA TATAL ESTE BOLNAV, COPII VOR FI SANATOSI, DAR TOATE FETELE SUNT PURTATOARE

4)

DACA TATAL ESTE BOLNAV SI MAMA


PURTATOARE SANATOASA, JUMATATE DINTRE FETE SI JUMATATE DINTRE BAIETI VOR FI BOLNAVI SI JUMATATE

DINTRE FETE VOR FI PURTATOARE

Boala regala

sciencecases.org

Diagnosticul
Dozarea factorului VIII
Femeile purtatoare au valori sub cele normale (sangereaza mai usor decat femeile

homozigote sanatoase)

Analize moleculare

Dg. prenatal in cazul sarcinilor cu risc

Hemofilia - TRATAMENT
Boala nu poate fi vindecata, iar tratamentul variaza in functie de gravitatea hemofiliei.

Tratarea simptomelor (dureri articulare fizioterapie)


Se administreaza intravenos factor VIII obtinut din sange donat sau obtinut prin inginerie genetica (F8C recombinant). Este recomandata utilizarea F8C recombinant pentru ca nu este contaminat produsul (HIV, virusul hepatitei B),

Daltonismul (deuteranopia)
La 8% din barbatii caucazieni

Forme:
Protanopie = nu percepe rosu Deuteranopie = nu percepe verde Tritanopie = nu percepe albastru (GENA PE CZ. 7) Protanomalie = percepe partial culoarea rosie Deuteranomalie = percepe partial culoarea verde Tritanomalie = percepe partial culoarea albastra DICROMATOPSIE = nu percepe o culoare primara (verde, rosu, albastru) MONOCROMATOPSIE = nu percepe nici una din culorile primare (acestora le corespund 3 tipuri de celule cu conuri avand pigmenti opsine diferiti); VEDE ALB NEGRU -GRI TRICROMATOPSIA

VEDEREA COLORATA X-LINCATA

Se refera la defectele de vedere pentru rosu:


Protanopie Protanomalie

Si la cele pentru verde:


Deuteranopie Deuteranomalie La nivel Xq28 exista o gena pentru rosu si 1-3 copii identice pentru verde

Pentru vederea colorata normala este necesar sa se exprime:


O gena pentru rosu si O gena pentru verde de pe un cz. X

Daltonism
Mutatiile capabile se produca absenta perceperii culorilor sunt localizate pe cel putin 19 cromozomi diferiti implicand 56 gene diferite (OMIM). Pe cromozomul X sunt: OPN1LW (opsin 1 long wave) codifica pigmentul rosu; OPN1MW (opsin 1 middle wave) codifica pigmentul verde. Aceste 2 gene sunt pozitionate una dupa cealalta pe cromozom (cap coada), respectiv o gena pentru pigmentul rosu, apoi una sau mai multe gene pentru pigmentul verde. Cele doua gene (pt pigment rosu si verde) exprimate in fotoreceptorii din retina sunt pozitionate una dupa alta pe cromozom. Genele situate distal (sau cea de a treia gena) indiferent daca sunt normale sau cu mutatii nu se exprima, adica nu contribuie in realizarea fenotipica a vederii colorate.

Unele studii considera, ca aceste modificari (rosu verde) de percepere a culorii au o explicatie evolutionista: se pot distinge mai bine anumite culori ale unui camuflaj Exista 2 tipuri majore (1si 2) si niste subtipuri: cei cu dificultate de a distinge INTRE rosu si verde si cei cu dificultate in a distinge intre albastru si galben 1. Nu se percep culorile 2. Se percep partial culorile:
Rosu verde (X --lincat)
Dicromatopsie (protanopia + deuteranopia) Tricromatopsie anormala (protanomalie si deuteranomalie)

Albastru - galben
Dicromatopsie (tritanopia) Tricromatopsie anormala (tritanomalie)

TEST PROTANOPIE ROSU (37)

TEST DEUTERANOPIE VERDE (49)

TEST TRITANOPIE ALBASTRU (56)

A. Spectrul absorbtiei luminii de catre cele 3 clase de fotoelemente ale conurilor in cazul vederii tricromatice normale. Absorbtia este prezentatala diferite lungimi de unda (in nm); lungimea de unda la care se realizeaza absorbtia maxima a fiecarei culori este indicata in paranteza B. Spectrul vizibil-modul in care este perceput de un observator cu vedere colorata normala

Daltonism- Dg.
Cu testul culorii Ishihara

http://en.wikipedia.org/wiki/Ishihara_color_test

Deficitul de GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA (FAVISM)


DEFICITUL de G6PD determina o ANEMIE HEMOLITICA cronica

De la identificarea bolii si a originii modificarilor pe cromozomul X in anii 1950 si demonstrarea existentei variantelor electroforetice ale enzimei in anii 1960, s-a inteles importanta semnificatie genetica, clinica si biochimica a acestui polimorfism. Toate mutatiile care determina boala se gasesc la Xq26. Gena normala a enzimei G6PD are 18.5 kb fiind numita GdB. Exista 9 bine-cunoscute variante si mutatii ale genei.

5Designation of variant

Genes short name Gd-A(+)

Mutation type

Subtype

Structure change

Function change

G6PD-A(+)

Polymorphism nucleotide

AG

Asparagine Aspartic acid

No enzyme defect (variant)

G6PD-A(-)

Gd-A(-)

Substitution nucleotide

G A

ValineMethionine AsparagineAspartic acid SerinePhenylalanine ArginineLeucine AlanineThreonine ArginineProline GlycineSerine AlanineGlycine

Lower function

G6PD-Mediterran G6PD-Canton G6PD-Chatham G6PD-Cosenza G6PD-Mahidol G6PD-Orissa G6PD-Asahi

Gd-Med Gd-Canton Gd-Chatham Gd-Cosenza Gd-Mahidol Gd-Orissa Gd-Asahi

Substitution nucleotide Substitution nucleotide Substitution nucleotide Substitution nucleotide Substitution nucleotide Substitution nucleotide Substitution nucleotide (several)

CT G T G A G A G A

Favism

AG G A

AsparagineAspartic acid ValineMethionine

Variantele alelice si mutatiile cauzatoare (cu precadere substitutii)

GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA
Variante diferite ale enzimei sunt gasite in Africa, Asia si zona mediteraniana Dar, de ce ar fi mutatia anormala GdB- sau Gdm mai frecventa in aceste populatii? Heterozigotii au avut avantaj selectiv vis-a-vis de malarie in

populatiile din aceste regiuni


Alela mediteraniana acorda rezistenta la malarie, caci parazitul nu se poate multiplica in celule cu deficit de glucozo-

6-fosfat dehidrogenaza.
Astfel, alela bolii confera un avantaj adaptiv ( sau intrinsec genetic) protejand impotriva malariei.

Gena este Conditionat Letala


Favismul isi are originea
denumirii in faptul ca, atunci
cand faba) mananca unele bob (vicia (cu persoane

precadere barbati) dezvolta o anemie hemolitica

FAVISM
Anemie hemolitica = hematiile sunt distruse intravascular si obstrueaza/blocheaza vasele sanguine (capilarele). Obstructia poate avea ca urmare insuficienta renala si apoi decesul. Icterul insoteste anemia hemolitica Barbatii bolnavi pot dezvolta fenomenele de hemoliza cand se administreaza doze terapeutice de chinidina (tratament antimalaric) sau alte medicamente (sulfamide).

Gena Conditionat Letala


Deoarece alela GdB produce decesul numai in anumite conditii, ea este o alela conditionat letala. Femeile sunt de obicei heterozigote si deci rareori manifesta boala. Inactivarea cromozomului X se face preferential pentru cel cu alela mutanta.

Dg laborator: electroforeza Tratament: perfuzii; dializa in insuficienta renala; acid folic; splenectomie Prevenirea ingestiei de Vicia faba si a medicamentelor ce dezamorseaza hemoliza

Chiar daca va ganditi ce mai aveti de facut

Amintiti-va: