HEPATITA CRONICA

Reactie inflamatorie a tesutului hepatic ce persista fara remisiune minim 6 luni exceptii Hepatita autoimuna Hepatita cronica VHB- prezenta AgHBe >10 sapt.

CLASIFICARE
1992-1994 - noua definire si stadializare noua denumire in hepatitele cronice pe criterii etio-patogenice se renunta la graduarea activitatii pe criterii anatomo-clinice precizarea OBLIGATORIE a etiologiei pentru tratament

stadializare a severitatii pe criteriu histopatologic

 hepatita autoimuna hepatita cronica virala cu virus B hepatita cronica virala cu virus C hepatita cronica virala cu virus D hepatita cronica drog - indusa ciroza biliara primitiva colangita sclerozanta primitiva afectarea hepatica in deficitul de alfa - 1 antitripsina afectarea hepatica in boala Wilson hepatita cronica neclasificabila ca virala sau autoimuna hemosideroza idiopatica steatoza hepatica non-alcoolica

Diagnosticul Hepatitei Cronice cu VHB

Anamneza Examen clinic Date paraclinice Date imunologice Imagistic Histopatologic

Hepatita croica cu VHB Date anamnestice

Durata bolii 6 luni Antecedente:
transfuzii, interventii chirurgicale tratamente injectabile frecvente tratamente stomatologice membri familie cu infecie VHB, fenomene autoimune, afectri hepatice, neurologice n fam.

Semne si Simptome ale Infectiei VHB

Majoritatea pacientilor cu hepatita cronica B nu au simptome
Infectie acuta
Fatigabilitate/ sindrom flu-like Greata Infectie cronica Simptome asemanatoare afectiunii acute Mialgii, artralgii

Epigastralgii
Diaree Eruptii

Icter sclero-tegumentar
Scaun decolorat Urini hipercrome

Oboseala

 Sindrom citolitic- Transaminaze, LDH Sindrom colestatic

Hepatita Cronica cu VHB Date paraclinice

glutamil trans peptidaza 5nucleotidaza bilirubin, acizi biliari fosfataza alaclin

Albumine Timpi coagulare, fibrinogen Cl amoniac Aminoacizi serici Lipide, colesterol

Sindrom hepatopriv

Sindrom inflamator- Imunoglobuline, globuline

Markerii infectiei cu VHB

Markerul Semnificatia diagnostica

Ag HBs Ag HBe Ag HBc (in tesut) AND polimeraza AND VHB Ac anti HBc Ig M Ac anti HBc Ig G Ac anti HBs Ac anti Hbe

Purtator VHB, nu intotdeauna infectiv VHB in stare replicativa: Infectivitate VHB in stare replicativa: Infectivitate VHB in stare replicativa: Infectivitate VHB in stare replicativa: Infectivitate Infectie acuta sau reinfectie Risc de cronicizare a infectiei cu VHB Persistenta infectiei (titru crescut) Imunitate Disparitia infectivitatii

Hepatita Cronica cu VHB Date imagistice

Echografie abdominal:
structur, dimensiuni, arhitectonic ficat, date despre sistemul port, ascit

Fibroscopie: varice esofagiene Splenoportografie Scintigrafie hepatica - DISIDA scann

Echografie hepatica

Echografie hepatica

Varice esofagiene Tranzit baritat

Hepatita cronica cu VHB Date Histopatologice

Scoruri:
Necroinflamaie: grading Fibroz: staging

HISTOPATOLOGIE INDEX DE ACTIVITATE HISTOLOGICA (H.A.I.), (Ishack,1995)

GRADING: 1-3 p.- HC minima 4-8 p.- HC cu activ usoara 9-12p.-HC cu activ moderata 13-18p.-HC cu activ severa
STAGING: 0 p. absenta f ibrozei 1 p. largirea sp port +/- fibroza 2 p. largirea maj. Sp. porte +/fibroza 3 p. largirea maj. Sp. porte +/fibroza punti 4 p. - largirea maj. Sp. porte +/fibroza punti numeroase 5 p. - numeroase punti de fibroza +/noduli 6 p. - ciroza

Fig. 1. HC minima (col HE, 40x3,2x12,5) Fig. 2. HC cu activitate usoara (col v Gieson, 40x2,5x12,5)

Fig. 3. HC cu activitate moderata (col HE, 40x2x12,5)

Fig.1

Fig.2

Fig.3

Metode neinvazive- Fibroscan

Hepatita cronica cu VHC

VHC- identificat in 1989 20-30% din pacienti dezvolta ciroza hepatica 15% din pacienti dezvolta carcinom hepatic 65% din infectii cronicizeaza in medie 3% din populatia globului - Romania 2% Prevalenta la copil 0,1-0,8% Prevalenta la copil 6-11 ani ~0,2% Prevalenta la copil 12-18 ani ~ 0,4% Incidenta maxima la adulti tineri incidenta mai mare la conditii socio-economice precare

Prevalenta infectiei VHC

Global epidemiology of hepatitis C virus infection Luobulingka- WHO reproduction NHANES III Third National Health and Nutrition Examination Survey

VHC - Structura / genotipuri

Fam. Flaviviridae ARN unicatenar VHC se replica hepatic si in celulele limfoide Europa de Vest i SUA Europa de Sud i Est Japonia si Taiwan, China, Australia Tailanda, Singapore, Bangladesh, India de Est, Asia de Sud Egipt, Orientul Mijlociu, Africa Central Africa de Sud Hong Kong, Asia de Sud, India 1a,1b, 2a,2b,3a 1b 1b, 2 si 2b 3 4 5 6

Hepatita cronica VHC Diagnostic pozitiv

Imunologic
Markeri virali :Ac anti VHC, ARN-VHC, Ac anti VHC apar la 15 sptmni de la infecie, cel mai precoce la 7-8 sptmni. Asociati cu titru crescut al transaminazelor semnific infecie acut (infecie recent posttransfuzional). ARN VHC apare precoce in hepatita cu VHC acut. Persistena ARN VHC indic evoluia spre cronicizare

Genotipare VHC-genotip 1- factor de prognostic nefavorabil

Autoanticorpi: antinucleari, antimitocondriali, etc

Hepatita cronica VHC Manifestari extrahepatice/autoimune

Asociere frecvent ++++ initiaza raspuns autoimun Crioglobulinemia mixt Glomerulonefrita membranoproliferativ, membranoas Poliarterita nodoas Sindromul Sicca Asociere posibil +, +/ Tiroidita autoimun Modificri oculare: ulcer cornean Anemie aplastic autoimun Trombocitopenie Limfom nonHodgkinian Diabet zaharat Neuropatie Artrite Lichen plan Sindron Sjogren Fibroz pulmonar idiopatic Eritem nodos, Porfiria cutanea tarda

HEPATITA CRONICA VHD

1977 Mario Rizzeto - a descris un nou antigen, denumit i antigenul delta, la nivelul nucleului hepatocitelor, la persoane infectate cu VHB. Anticorpii mpotriva acestui antigen - detectai la pacieni cu infecie sever VHB. VHD utilizeaz AgHBs pentru a se transmite i replica- apare la persoane infectate cu VHB. suprainfecie a HVB cronice ( mai sever) sau coinfecie VHB-VHD evolueaz mai sever dect infecia cronic cu VHB (90% cronicizare n ntreaga lume peste 15 milioane de persoane

Controlul Hepatitei
2 obiective
Program National de vaccinare anti VHB Tratamentul eficient antiviral

Terapia in HC VHB are ca scopuri n urmatorii 50 ani: 2000 - descoperirea i utilizarea unor noi ageni antivirali 2010 terapia combinat n infecia cuVHB 2020 vindecarea hepatitei cu VHB 2050 eradicarea global a infeciei cu VHB

TRATAMENT - Obiective
Supresia replicarii virale
ADN/ ARN nedetectabil in ser seroconversie AgHBe la Ac anti HBe seroconversie AgHBs la Ac anti HBs

Remisiunea bolii hepatice

normalizarea transaminazelor reducerea necro-inflamatiei hepatice

Imbunatatirea prognosticului de lunga durata

reducerea riscului de ciroza, Insuf. hepatica, carcinom ameliorarea supravietuirii

Interferon
familie de proteine naturale i glicoproteine cu G=15 000- 27 600 Da produse i secretate de celule ca rspuns la infeciile virale inductori biologici/sintetici proprieti antivirale, imunoreglatorii, antitumorale EFECTE Inducerea sintezei enzimatice Supresia proliferrii celulare Imunomodulare prin inhibarea celulelor infectate viral

TRATAMENT- Indicatii
Biochimic VHB TGP 2x N Imunologic AgHBs+, AgHBe+, AND-VHB+ AgHBs+, AgHBe-, AND-VHB+ AgHBs+, AND-VHB + Histopatologic Grading 4 Staging 3

VHC TGP 2x N VHD TGP 2x N VHC+VHB TGP 2x N

Ac anti VHC+, ARN-VHC +

AgHBs+, Ac anti HD + Criterii comune VHB i VHC

TRATAMENT-contraindicatii
Hematologice:
Leucocite < 3 000/mmc Trombocite < 50 000/mmc Mielosupresie severa

Boala hepatica decompensata (ciroza hepatica) Boli pulmonare, cardiace, metabolice, renale decompensate Tulburari severe de coagulare (AP < 60%, Boala hepatica cronica alta decit hepatite cronice virale (hepatita autoimuna) Hipersensibilitate la Interferon Doze mai mari de 50 milioane ui Boli autoimune

TRATAMENT scheme
Interferon Intron A (IFN 2b) VHB - 5 MU/m2 x 3/spt - 12 luni VHC - peg IFN 2b 1,5 g/kg/sapt sau 60g/m2/sapt + Ribavirin -15 mg/kg/zi 6- 12 luni VHD - 5 MU/m2 x 3/spt - 12 luni

Lamivudina VHB- 3 mg/kg/zi la copii 2-12 ani 100 mg/zi dupa 12 ani - 12 luni

Tipuri de raspuns

Definirea raspunsului la terapia antivirala

Biochimic - reducerea transaminazelor la valori normale Virusologic- reducerea AND-VHB la valori nedetecabile seroconversie e , s Histologic - reducerea HAI cu minim 2p COMPLET: toate criteriile biochimice, virusologice + abs AgHBs Moment al raspunsului La finalul terapiei - in timpul/finalul terapiei Sustinut - persista 6-12 luni de la oprirea terapiei

Pegylated IFN (PEG-IFN-2a/b) (poli etilen glicoli). PEG-polimeri non-toxici atasati moleculelor biologice
reducerea clearance-ului sistemic al IFN de aproximativ 10 ori prelungirea timpul de aciune (crete T1/2 plasmatic de 10 ori) crete eficiena 2 molecule
PEG IFN alfa 2b- (PegIntron 2kD) PEG IFN alfa 2a - (Pegasys 40KD)- 90-180-270mcg/sapt

VHB
Analogi nucleoSidici
Lamivudina 3 mg/kg/zi la copii 2-12 ani 100 mg/zi dupa 12 ani 1-5 ani Entecavir - 0,1-0,5mg/zi 24 sapt Telbivudina Emtricitabin

Analogi nucleoTidici Adefovir

10mg/zi 48 sapt - rasp e la 24-27%

Tenofovir

PEG IFG alfa 2b- Peg IFN 2b 1,5 g/kg/sapt sau 60g/m2/sapt MOLECULE ANTISENSE molecule ce impiedica transcriptia si translatia ADN

 Regula asocierii terapiei in VHB

Interferon +/- S Interferon +/- T S +/- T T +/- S

VHC
Inhibitori specifici enzimatici VHC inhibitori helicaze, proteaze: Boceprevir Inhibitori polimeraze: Telaprevir, Ritonovir, Danoprevir,
Blocanti ai producerii antigenelor VHC-Inhibitori de glicosilare Blocanti de receptori impiedicat patrunderea VHC in celula Agenti nespecifici citoprotectori Ribozine- distrugere specifica ARN viral Oligonucleoside antisense Imunomodulatori: Glufanid disodium

PREVENTIA INFECTIEI VHB

Preventia infectiei cu VHB se realizeaza la persoane neinfectate prin vaccinare antiVHB Serii de 3 injectii la 0, 1/2 si 6 luni Vaccinarea este eficienta la peste 90% din persoane Din 1992- Program de Vaccinare in Romania

Return to Main Index

Profilaxie specifica
HBIG: imunoglobuline specifice provin din plasma donatorilor de snge conin anticorpi mpotriva virusului B. doze 0,05-0,07ml/kgc (IM sau IV-Hepatect) persoane expuse infeciei n cel mai scurt timp de la infecie. la copiii provenii din mame infectate, primele 12 ore de via + prima doz vaccin.

HEPATITA AUTOIMUNA
DEFINITIE

Inflamatie idiopatica -predominant periportala

determinata de pierderea tolerantei imune pentru antigene tisulare hepatice autologe asociata cu hipergammaglobulinemie si autoanticorpi raspuns favorabil la tratament imunosupresor

PARTICULARITATI sex feminin boli autoimune asociate DIAGNOSTIC icter, febra Hepatosplenomeglie gammaglobuline crescute transaminaze crescute histo-pat: infiltrat plasmocitar rozete

HEPATITA AUTOIMUNA
Tipul 1 - pozitiv pentru ANA, SMA la adult Anticorpii anti-muchi neted (SMA) nu sunt specifici hep. autoimune

Tipul 2 - pozitiv pentru LKM - 1, toi ceilali anticorpi fiind negativi Afecteaz predominant copiii, progreseaz spre ciroz hepatic mai rapid dect tipul 1 Over-lap cu infectia cu VHC

HEPATITA CRONICA INDUSA MEDICAMENTOS

DEFINITIE inflamatie cronica determinata ca reactie adversa la medicamente sau metaboliti prin mecanism: toxic direct, idiosincrazic DIAGNOSTIC anameza pozitiva ptr. ingestie drog/medic disparitie manifestari la intrerupere drog
metildopa, nitrofurantoin methotrexat, izoniazida halotan. paracetamol

tablou clinic, biologic, histopatologic ca in HAI biochimic: colestaza, citoliza, posibil autoAc histologic:colestaza, granuloame, steatoza

AFECTAREA HEPATICA IN DEFICIT ALFA 1-ANTITRIPSINA

DEFINITIE afectiune genetic determinata (autosomal recesiva crz.14) anomalie a metabolismului proteic scaderea nivelului de alfa 1AT afectare hepatica (boala de tezaurizare de alfa 1 AT ce nu se elibereaza la nivelul hepatocitului) afectare pulmonara: distructia elastinei prin elastazele PMN (alfa 1AT-antiproteaza potenta inhiba enzimele PMN)

DIAGNOSTIC
copii/tineri clinic: colestaza, icter, hepatosplenomegalie, afectare cronica respiratorie de tip obstructiv, emfizem biochimic: nivel redus de alfa 1AT(<25mol/l) histologic: granule PAS + in citoplasma hepatocitelor

COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA

DEFINITIE
Afectiune progresiva idiopatica cu patogenie autoimuna, caracterizata: inflamatie cronica si fibroza a ductelor biliare intra- si extrahepatice obliterarea si distructie ducte ciroza si insuficienta hepatica in final

PARTICULARITATI
sex masculin varsta tanara (25-40 ani) asociere cu boala inflamatorie intestinala(RUH la 2/3 caz)

DIAGNOSTIC

clinic
debut insidios, astenie, icter, prurit, febra, Hepatomegalie paraclinic: colestaza+++

pANCA + (75%)
Rx: colangiografie: stenoze, dilatatii ductale sirag de margele histologic: inflamatie, fibroza, distructie ducte biliare- colangita obliteranta fibrozanta

CIROZA BILIARA PRIMITIVA

DEFINITIE
Afectiune inflamatorie cronica cu patogenie autoimuna, distructiva si colestatica,

intereseaza ductele biliare, septale si interlobulare,

asociere cu ciroza hepatica

PARTICULARITATI
sex feminin (90%) varsta medie (40-45 ani) asocierea cu afectiuni autoimune extrahepatice (70%) asocierea cu HLA-B8, DR 3, DRw52, DR7 Ac antimitocondriali +

markeri infectie virala negativi, anamneza negativa alcool, hepatotoxice, afectiuni metabolice genetice

STEATOZA HEPATICA NONALCOOLICA

termen introdus in 1980 cea mai frecventa cauza de hepatita criptogenetica (ALT)
locul 3-4 de sindrom citolitic in Anglia, SUA cauza a 60% din cz de ciroza de etiopatiopatogenie nedeterminata

histologic - modificari similare hepatitei alcoolice dar fara anamneze pozitiva pentru consumul de alcool se asocieaza cu obezitate +/- diabet tip II evolutie - ciroza si carcinom hepatocelular in 20-30 ani

Patogenie:
4 stadii incarcare grasa hepatica steatonecroza si inflamatie fibroza Ciroza 2 elemente: obezitatea cu depozite de grasimi hepatic eliberare de citokine inflamatorii determinism genetic obezitate rezistenta la insulina raspunsul proinflamator sindrom metabolic: steatoza hepatica rezistenta la insulina obezitate hiperlipemie HTA

Diagnostic clinic: simptome fruste laborator

sindrom citolitic: ALT, GGT Bilirubina, F alc - N

echografic: steatoza hepatica difuza Tratament - nespecific

scadere ponderala reducere lipemie exercitii fizice (scade rezistenta la insulina) medicatie de ameliorare a rezistentei la insulina (metformin)

BOALA WILSON
DEFINITIE afectiune metabolica AR (crz 13)

anomalii metabolism Cu
tezaurizare Cu in tesuturi ficat, creier, ochi

ceruloplasmina -scazuta
cupremie N cuprurie crescuta PARTICULARITATI tineri AHC pozitive ptr. afectare hepatica/neorologica

FIZIOPATOLOGIE
AR, mutaie la nivelul genei ATP7B de pe cr 13. cuprul nu este incorporat n ceruloplasmina in hepatocite, nivelul seric ceruloplasmina sczut cuprul seric +/- sczut (ceruloplasmina conine cea mai mare cantitate de cupru din snge).

Cu nu este excretat eficient - se acumuleaz n hepatocite capacitatea de stocare a hepatocitelor - depit cuprul liber este eliberat n snge - se depoziteaz la nivelul SNC (nucleul lenticular, cortex i cerebel), cornee i rinichi. Rar - eliberate cantiti mari de cupru -afectare hepatic acut, hemoliz intravascular i disfuncie renal

Manifestri clinice.
Semnele iniiale apar la copilul mare, adolescent, adult tnr Manifestrile hepatice la 42% cazuri apar n general la 8-12 ani sub forma unei afeciuni hepatice acute/cronice (transaminaze persistent crescute)

hepatomegalie asimptomatic Ciroza/ boal hepatic cronic decompensat hepatita cronic activ - 5-30% 50% - fara modificri neurologice/inel Keiser-Fleischer insuficiena hepatic fulminant. ficat gras/steatoz hepatic hepatit acut ce poate mima o hepatit autoimun

Manif. neurologice la 34% tulburri de motilitate: tremor, deficit de coordonare, deficit al micrilor fine, coree, micri coreo-atetozice cu distonie. rigiditate distonic: mimic rigid, simptome pseudobulbare ca dizartrie, salivaie, deficit de deglutiie.

Manif. psihiatrice la 10% - depresie - comportament nevrotic - comportament agresiv, antisocial, impulsiv - labilitate emoional - deficit de memorie - deficit n abstractizarea ideilor

Altele 13 % - anemie hemolitic cu test Coombs negativ - proteinurie, calciurie, fosfaturie, acidoz tubular - artrit, osteoporoz, osteomalacie - aritmii, cardiomiopatie - rabdomioliz, acantosis nigricans - leucopenie, trombocitopenie

rar modificri scheletice, cardiace, endocrinologice sau dermatologice Aproximativ 25% au afectare a cel puin 2 organe.

Oculare inel Kayser-Fleischer cataract n floarea soarelui strabism divergent nevrit optic afectare vedere nocturn

Examenul oftalmologic cu lampa cu fanta evideniaz inelul KeiserFleischer

 Diagnostic paraclinic specific

+ scaderea ceruloplasminei sub 20mg% + nivel crescut al cupruriei peste 70g/24ore
nivel alerta 40 g/24ore

+/- test de provocare la D penicilamina

0,5g/zi, creste Cu urinar 1200 g/24ore Specific la copil

+ creterea nivelului cuprului peste 250 g/gram esut hepatic uscat

Terapia chelatoare
D-Penicilamina este considerat drog de prim linie. reversibilitate complet/ameliorarea modific. hepatice, Ameliorare neurologica, psihiatrica
Cheia succesului este diagnosticul i tratamentul precoce, Doze standard 1-2g/zi p.o. (maxim 4g/zi) Se incepe cu 5mg/kg/zi i se crete progresiv cu 5mg/kg/zi n 14 zile pn la doza de 20mg/kg/zi. Depozitele hepatice sunt mobilizate dup primul an de tratament, Alterarea testelor hepatice poate persista 1 an. Nr efecte adverse, dar cele care s necesite oprirea terapiei sunt rare.

Terapia chelatoare
Trientin (trietilen tetramin dihidroclorid) agent chelator alternativ pentru cazurile cu intoleran la D-Peniciclamin. doz 1-2 g/zi n 3 prize naintea meselor
mobilizeaz cuprul din depozite; efectul cupruretic este mai redus dect al D-Penicilaminei,

nu se recomand ca drog de prim linie. Thiomolibdat pare s scad nivelul sistemic al cuprului Partial absorbit sistemic leaga cuprul din snge, fr fixare celular. 60-100 mg/zi n 2 prize la pacieni ce nu tolereaz D-Penicilamina sau Trientin,

Terapia chelatoare
Zincul mecanism: inducerea sintezei de metaltionein care determin sechestrarea cuprului n celulele epiteliale intestinale cu prevenirea absorbiei acestuia n circulaia portal i eliminarea sa fecal.

n mod direct zinc- efect protector al hepatocitelor. doze 50mg x 3/zi.

Zincul nu este recomandat ca tearpie de debut terapie de a treia linie la intoleran la D-Penicilamin sau Trientin.

Tratamentul pe termen lung. Terapia chelatoare pe toat durata vieii este esenial. Oprirea tratamentului conduce la o deteriorare hepatic i neurologic rapid i ireversibil.