Tot 4

Vol. 2 Nr.
4 octombrie - decembrie 2006
Editorial
Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]
CONCEPTUL DE GANGLION SANTINEL N MELANOMUL MALIGN CUTANAT

Doinia Rdulescu 1, Simona Stolnicu2, S. Dumitriu1 Disciplina de Morfopatologie 1 Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai 2 Universitatea de Medicin i Farmacie Tg. Mure
Melanomul cutanat reprezint una din cele mai discutate i studiate tumori, datorit comportamentului su imunologic particular, al rezistenei la diferite metode de tratament, dar i creterii alarmante a incidenei sale n ultimele 3-4 decenii, constatat n aproape toate rile. Astfel, n SUA i Germania sunt diagnosticate anual 38000 i respectiv 100000 de noi cazuri [1]. Conceptul de ganglion santinel se bazeaz pe teoria de diseminare secvenial a celulelor tumorale pe cale limfatic. Cnd apare diseminarea pe cale limfatic, invazia se produce iniial n primul ganglion care dreneaz limfa de la nivelul tumorii [2,3]. Acest ganglion a fost denumit ganglion santinel i prezice prezena sau absena metastazelor n ganglionii regionali restani [3,4]. Extirparea i examinarea ganglionului santinel este singura metod cunoscut pn n prezent, care permite evitarea extirprii ganglionilor regionali n cazurile fr metastaze i reduce morbiditatea asociat acestei proceduri. n melanomul cutanat primar detectarea i biopsia ganglionului santinel a fost efectuat pentru prima dat de Morton [5] n 1992. El a demonstrat c drenajul limfatic al unui melanom cutanat poate fi cartografiat prin injectarea pielii din jurul tumorii cu un colorant albastru. Colorantul traverseaz vasele limfatice i ajunge la ganglionul santinel. Dup numeroase studii histologice, Morton a reuit s demonstreze c statusul patologic al ganglionului santinel reflect cu acuratee statusul ntregii regiuni ganglionare. Aceast tehnic a revolu ionat evaluarea ganglionilor limfatici i este cunoscut astzi ca tehnica mapping-ului sau deteciei ganglionului santinel, care se efectueaz concomitent cu biopsia excizional a acestuia. n 1994, Giuliano [6] aplic metoda de detectare i biopsie a ganglionului santinel n cancerul de gland mamar. Ea este folosit i pentru cancerul colului uterin i endometrului, n cancerul tubului digestiv, cancerul vulvar, penian, faringian i laringian. Identificarea, biopsia excizional, examenul histologic i imunohistochimic, precum i aplicarea citomorfometriei ganglionului santinel, permit aprecierea strii ganglionilor regionali i selecia cazurilor care au indica ie pentru limfadenectomie regional [7-9]. Tehnica mapping-ului i a biopsiei ganglionului santinel, se efectueaz odat cu intervenia chirurgical de ndep rtare a tumorii primare. Ea trebuie efectuat n centre specializate i numai dup parcurgerea unui protocol propriu de validare a tehnicii, care s asigure o rat de identificare intraoperatorie de peste 95% i o rat de rezultate fals negative mai mic de 5% [2]. Ganglionul santinel poate fi identificat printr-o metod dubl folosind un colorant vital i un trasor radioactiv, iar eforturile echipei multidisciplinare, formate din chirurg, radiolog, oncolog i anatomopatolog trebuie concentrate n vederea examinrii acestuia. Pentru examinarea microscopic, grupul de lucru condus de Morton [5] recomand n 1999, secionarea ganglionului perpendicular pe axul longitudinal, n dou jumti care sunt amplasate n casete i fixate minim 24 de ore. Dup fixare se efectueaz 10 seciuni seriate din blocul inclus la parafin. Seciunile 1, 3, 5 i 10 sunt colorate cu hematoxilin-eozin, iar seciunile 2 i 4 sunt recomandate pentru efectuarea examenului imunohistochimic. Seciunile 6 i 7 sunt utilizate n cazul n care nu au fost identificate metastaze, iar seciunile 8 i 9 se 341
Editorial
folosesc pentru coloraii speciale suplimentare sau cnd tehnica nu este satisfctoare. Cu ct se examineaz mai multe sec iuni i se asociaz cu examen imunohistochimic, cu att exist o ans mai mare pentru identificarea metastazelor n ganglionul santinel. Examenul imunohistochimic n ganglionul santinel este recomandat i pentru diferenierea melanocitelor tumorale de celulele nevice, celulele dendritice i de melanofage. Prezena celulelor nevice n capsula ganglionului santinel, sub form de nodul nevic, reprezint pentru anatomopatologul neexperimentat, o surs potenial de rezultate fals pozitive n aprecierea metastazelor melanomului [10]. Pentru detectarea imunohistochimic a metastazelor se recomand folosirea anticorpilor HMB45, care prezint o mare specificitate pentru melanocitele tumorale i proteina S-100. Ali markeri sunt NKI/C3 i Melan-A [1,10]. Stabilirea prezenei sau absenei metastazelor n ganglionul santinel are o importan deosebit n stadializarea tumorii i tratamentul ulterior, permind astfel o mbuntire a supravieuirii pacienilor. AJCC (American Joint Committee on Cancer) propune un nou sistem de stadializare a melanomului cutanat, n raport cu statusul ganglionar (clasificarea N), care a fost publicat de Balch [11] n Cancer, n anul 2000. n aceast propunere de clasificare se evalueaz numrul ganglionilor cu metastaze, dar i mrimea metastazei. Autorii introduc noiunea de micrometastaz i macrometastaz. Micrometastaza se diagnosticheaz dup limfadenectomia santinel sau electiv, iar macrometastaza este definit ca metastaza detectabil clinic i confirmat de limfadenectomia terapeutic sau cnd metastazele ganglionare prezint extensie extracapsular evident. Aceast propunere de clasificare o fost introdus n clasificarea TNM a melanoamelor cutanate, publicat de Organizaia Mondial a Snt ii (O.M.S.) [12] n 2006. Prin examinri de biologie molecular s-au identificat n ganglionul santinel i n sngele periferic, celule tumorale izolate RT-PCR pozitive n aproximativ 50% dintre pacienii cu melanom cutanat primar i indice Breslow mai mare de 0,75 mm. Deoarece definiia metastazelor include capacitatea de proliferare a celulelor i procesul de angiogenez, identificarea acestor celule izolate nu este important, deoarece ele nu prezint capacitatea de metastazare [13]. Aprecierea mrimii micrometastazelor din limfonodulul santinel n melanomul cutanat, a fost raportat de Mijnhout [14], n 2003, prin utilizarea citomorfometriei computerizate. n literatura de specialitate, numeroase studii se refer la implicaiile drenajului limfatic n ganglionul santinel cu localizare atipic, la pacienii cu melanom cutanat primar [15-18]. La majoritatea pacienilor, drenajul limfatic din ariile melanomului cutanat primar, ajunge la una sau mai multe din cele trei grupe ganglionare standard: cervical, axilar sau inghinal. Tipul drenajului limfatic este adesea imprevizibil, iar tumora primar poate drena exclusiv ntr-un ganglion santinel localizat n afara grupelor ganglionare standard. Astfel, n cazul melanoamelor trunchiului i membrelor, ganglionul santinel poate fi localizat n regiunea epitrohlear, scapular, spaiul popliteu i coaste. n studiile grupului Sydney Melanoma Unit [19], ca i n cazuistica lui Roozendaal [16] i Sumner [15], a fost raportat o frecven de 5% a acestor localizri. Eecul n identificarea i examinarea histologic a ganglionilor santinel cu localizare neobinuit, ar putea determina o stadializare incorect a tumorii, dar n acelai timp ar reprezenta pentru pacient sursa unor metastaze ulterioare regionale sau la distan. Tehnica ganglionului santinel reprezint n prezent un standard chirurgical al melanomului cutanat i al cancerului glandei mamare, iar limfadenectomia regional este o component obligatorie a chirurgiei radicale pentru cancerele limfofile [2].
1. 2. BIBLIOGRAFIE Hauschild A., Christophers E. Sentinel node biopsy in melanoma. Virchows Arch. 2001; 438: 99-106. Blidaru A. Ganglionul santinel n chirurgia oncologic. Chirurgia. 2006; 101: 357-358.
342
Editorial
3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
11.
12. 13. 14.
15.
16. 17. 18. 19.
Cabanas RM. An aproach to the treatment of penile carcinoma. Cancer, 1967, 1: 456. Mein C, Paalega M, Calot F, Mein IM, Vlcea D, Persu B, Vasile I. Ganglionul santinel n cancerul de sn. Chirurgia. 2006; 101: 359-364. Morton DL, Wen DR, Wong JH et al. Tehnical detail of intraoperative lymfatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992; 127: 392-399. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann. Surg. 1994, 220: 391. Johnson MT, Sondak VK, Bichakjian CK, Sabel MS. The role of sentinel lymph node biopsy for melanoma: Evidence assessment. J Am Acad Dermatol. 2006; 54:19-27. Kraft O, Safarcik K, Stepien A. Our experience with sentinel lymph node detection and biopsy in breast cancer and malignant melanoma. Scripta Medica (BRNO). 2004; 77 (2): 75-84. Bennet JJ. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer and melanoma. Oncology. 2006: 22-24. Morton DL, Thompson JF, Essner R, Elashoff R, Stern SL, Nieweg OE, Roses DF, Karakousis CP, Mozzilo N, Reintgen D, Wang HJ, Glass EC, Cochran AJ (1999). Validation of the accuracy of intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for early-stage melanoma: a multicenter trial. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial Group. Ann Surg; 230: 453-463. Balch CM, Buzaid AC, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, Fleming ID, Houghton A, Kirkwood JM, Mihm MF, Morton DL, Reintgen D, Ross MI, Sober A, Soong SJ, Thomson JA, Thomson JF, Gershenwald JE, McMaster KM. A new American joint committee on cancer staging system for cutaneous melanoma. Cancer. 2000; 88: 1484-1491. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. Pathology & Genetics of Skin Tumours. WHO Classification of Tumours. IARC Press, Lyon, 2006. Brossart P, Keilholz U, Willhauck M, Scheibenbogen C, Mohler T, Hunstein W. Hematogenous spread of malignant melanoma cells in different stages of disease. J Invest Dermatol. 1993; 101: 887-889. Mijnhout GS, Hoekstra OS, Lingen A et al. How morphometric analysis of metastatic load predicts the (un)usefulness of PET scanning: the case of lymph node staging in melanoma. J Clin Pathol. 2003, 56: 283-286. Sumner WE, Ross MI, Mansfield PF, Lee JE, Prieto VG, Schacherer CW, Gershenwald JE. Implications of lymphatic drainage to unusual sentinel lymph node sites in patients with primary cutaneous melanoma. Cancer. 2002; 95 (2); 354-360. Roozendaal GK, de Vries JD, van Poll D et al. Sentinel nodes outside basins in patients with melanoma. Br J Surg. 2001; 88: 305-308. Vidal-Sicart S, Pons F, Piulachs J et al. Mid-arm sentinel lymph nodes showing surprising drainage from a malignant melanoma in the forearm. Clin Nucl Med. 1998; 23: 273-274. Lieber KA, Standiford SB, Kuvshinoff BW, Ota DM. Surgical management of aberrant sentinel lymph node drainage in cutaneous melanoma. Surgery. 1998; 124: 757-761. Uren RF, Howman-Giles R, Thomson JF et al. Lymphatic drainage to triangular intermuscular space lymph nodes in melanoma on the back. J Nucl Med. 1996; 37: 964-966.
343
Articole de sinteza
ASPECTE ACTUALE N CARCINOGENEZA COLO-RECTAL. ROLUL APOPTOZEI*

V. Punescu Clinica Chirurgie, Spitalul Clinic de Urgen Bagdasar-Arseni Bucureti
ACTUAL ASPECTS IN COLO-RECTAL CARCINOGENESIS. APOPTOSIS ROLE (Abstract): Apoptosis, or programmed death of cells, is a physiologic process present in embriological development and in another biologic and pathologic processes. Apoptosis and mitosis together is a very important event of cycle cell, cycle in which p53 gene induces apoptosis, bcl-2 gene has antiapoptosis action, and c-myc gene both induces apoptosis and tumoral growth. In normal colorectal epithelium, with grown cell turnover, apoptosis inhibition is achieved with malignant transformed of them. The cells with cromosomial injuries or DNA mutations are eliminated through apoptosis. Morphological and biochemical modifications observed in deathed cells through apoptosis are mediated by caspasis family, constituted by proenzymes which through autocathalytic process generates active forms in process named caspasis waterfall. Caspasis activation are produced by extrinsec pathway, bounded to surface receptors and by intrinsec pathway, who suppose adulterate of mytochondrial membrane and releasing of proteins, cytochrome c and another factors. The biochemical caracteristic of apoptosis is the break up of DNA. Colorectal tumors which apoptosis is grown have a longer evolution, are more little aggressive, are more sensitive to chemiotherapy and have a good prognostic. Latest dates concerning to apoptosis role are used to development of new therapeutics in colorectal cancer. KEY WORDS: COLORECTAL CANCER, CYCLE CELL, APOPTOSIS, PROGNOSTIC FACTORS
INTRODUCERE Cancerul colorectal este unul dintre cele mai frecvente cancere, ocupnd locul doi dintre neoplazii, fiind a patra cauz de deces. Organiza ia Mondial a Sntii estimeaz la 945.000 cazuri noi anual, cu o mortalitate de 492.000 cazuri [5]. n Statele Unite se estimeaz c 6% din totalul americanilor dezvolt cancer colorectal [4]. n carcinogeneza colorectal, ca urmare a alterrilor genetice, celulele epiteliale ale mucoasei i pierd stabilitatea genetic i apare predispoziia spre cancere, n special adenocarcinoame [13, 43]. Dintre numrul mare de gene ce produc mutaii n cancer, probabil puine fenotipuri dezvolt cancer, fiecare dintre ele producnd un numr mare de schimb ri genetice alternative [14,22,42]. Din cele 30.000 de gene umane, fiecare dintre ele avnd cel puin dou forme, exist cel pu in 230000 sau 109031 combinaii posibile ale genelor, cee ce dovedete potenialul schimb rilor genetice n transformarea malign [42]. Astzi s-a dovedit relaia dintre pierderea stabilitii genetice i predispoziia spre cancer, care include: deficienele de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN), mutaiile, pierderea punctelor de control n ciclul celular i disfuncii ale funcionalitii proteinei p53 [6,43]. Dep irea posibilit ilor de reparare a ADN de ctre celul duce la declanarea apoptozei [8,7,27]. APOPTOZA I CICLUL CELULAR Apoptoza, sau moartea programat a celulelor, este o form distinctiv a decesului celulelor, care difer de decesul produs prin necroz [19,10,24]. Apoptoza se ntlnete la toate tipurile de celule vegetale sau animale, uni- sau pluricelulare, pn la nivelul mamiferelor superioare i al omului [16,23]. Apoptoza se ntlnete n condiii normale n turnoverul celulelor, n homeostazia esuturilor, n embriogenez n care exist programarea decesului celulelor , n inducerea i meninerea toleranei imunitare, n dezvoltarea sistemului nervos i n atrofia esuturilor dependente endocrin [1,17,15,11].
*
Conferin prezentat la A IV-a Conferin Internaional de Chirurgie, Iai, 19-22 octombrie 2006
344
Articole de sinteza
Apoptoza a fost demonstrat ca existnd normal n tractul gastrointestinal, n care exista un turnover rapid al celulelor din mucoas i cripte [23,42]. Deoarece n mucoasa intestinului gros nu exist vase limfatice, riscul invaziv apare doar cnd tumora invadeaz musculara mucoasei i p trunde n submucoas, devenind cancer invaziv [45,32]. Epiteliul prezint invaginaii adnci n peretele colic, numite cripte. Celulele epiteliului colic provin din celulele stem localizate la baza criptelor i migreaz la suprafaa criptelor i sunt eliminate n lumen. Celulele stem se divid asimetric i sintetizeaz ADN, care, mpreun cu aceste celule migreaz ctre cripte. Celulele stem ramn n particular vulnerabile i dezvolt mutaii care pot evolua ctre clone maligne. Contracararea acestei posibiliti de ctre celulele de la baza criptelor, presupuse celule stem, dup ce a fost lezat ADN-ul cu mare nclinaie ctre apoptoz [42]. Cunoaterea mecanismelor care declaneaz apoptoza dup leziunile ADN poate fi folosit ca un important mijloc de prevenie a cancerului [13,26,27,47]. Apoptoza, proces fiziologic i normal, mpreun cu mitoza, este unul dintre evenimentele cele mai importante ale ciclului celular [1,40,23]. Ciclul celular are patru faze: G1, S, G2 i M. Faza S este legat de replicarea ADN, iar faza M de diviziunea celular, mitoza. n perioada dintre faza M i faza S, numit faza G1, se sintetizeaz ARN, are loc biosinteza proteinelor i a factorului de cretere ce asigur creterea masei celulare. Perioada dintre faza S i faza M, numit faza G2, este folosit pentru aranjarea componentelor celulare necesare nainte de mitoza [10,40,6]. Expunerea n faza G2 a celulelor cancerului colic la ac iunea oxidului nitric se soldeaz cu programarea decesului celulelor [18]. n reglarea ciclului celular intervin diverse gene care codific proteinele respective. n acest proces, un rol important l au genele p53, bcl-2 i c-myc [16,8,20]. GENETICA CANCERULUI COLORECTAL Proteina p53 produs de gena p53 detecteaz alterrile ADN i, mpreuna cu alte proteine reglatoare, induce oprirea celulei n faza G1 a ciclului celular. Dac repararea ADN nu este posibil, celula vireaza spre apoptoz [41]. Activarea p53 se face de ctre alterarea sau modificarea structurii ADN-ului celular [20,32,42]. n cancerul colorectal se disting dou tipuri de instabiliti genetice: instabilitatea cromozomial (chromosomial instability pathway CIP) i instabilitatea datorit schimbrii nucleotidelor de baz ale ADN (microsatellite instability pathway MIS). Instabilitatea cromozomial se caracterizeaz prin anomalii de tip genetic, crearea de mutaii n genele care controleaz diviziunea celulelor, diferenierea i apoptoza. Ca o cauz important a instabilitii cromozomiale n cancerul colorectal a fost identificat CDC4. Aproximativ 60-80% dintre cancerele colorectale sunt datorate instabilitii cromozomiale. Instabilitatea cromozomial rezult din mutaia specific a genelor care controleaz mitoza. Instabilitatea cromozomial se ntlnete n cancerul sporadic colorectal i este necunoscut carcinogenezei n polipoza adenomatoas familial (familial adenomatous polyposis FAP). Una din etapele iniiale ale dezvoltrii adenomului i transformarea pe calea instabilit ii cromozomiale ctre cancerul colorectal este inactivarea APC (adenomatous polyposis coli). n secvenele moleculare mai intervin i alte gene supresoare tumorale, ca: DCC, DPC4/Smad4, p53, nm32, dar i oncogene: k-ras, c-myc, cneu, c-erb-2, c-src [13,42,43]. Aceast cale este predominant n cancerul colonului drept i cancerul rectal [13,42]. n cea de a doua form de instabilitate, nepotrivirea (mismatch) nucleotidelor de baz ale ADN se ntlnete n 15% din cancerul colorectal sporadic, n care mutaia se refer la repararea unor gene, cum este hMLH1 (human mut-L homologue) [13,42,43]. n cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (hereditary nonpolyposis colorectal cancer HNPCC) mutaiile se refer la genele hMLH1, hMSH2, hMSH6, pPMS1 i pPMS2 [42]. Alturi de genele oncogene i supresoare tumorale n nepotrivirea nucleotidelor de baz ale ADN sunt implicate ulterior i genele supresoare tumorale TGFBR11 (transforming growth 345
Articole de sinteza
factor B receptor 11), IGF2R (insulin-like growth factor 2 receptor) i gena pro-apoptotic BAX. Tumorile care se dezvolt pe aceasta linie au gena slbatic APC i gena p53 i se ntlnesc mai ales n cancerul de colon drept [13,42]. Alterarea sau modificarea ADN celular activeaz p53 care acioneaz prin mai multe moduri: fie c recruteaz proteine de reparare a lanurilor ADN rupte i a nepotrivirii de inserie, fie, nsi proteina p53 regleaz, reinser rupturile ADN-ului, fie induce enzime de reparare a ADN care sunt dependente de p53. Rolul genei p53 este mult mai complex influennd funcionarea genelor familiei bcl-2, dar i aceste gene influeneaz activitatea p53. Astfel, bcl-x poate inhiba apoptoza moderat de p53 [6,37,23]. n cancerul colorectal s-a semnalat frecvent inactivarea genei p53 alturi de mutaiile altor gene, ca mutaiile genei k-ras. Mutaia k-ras apare naintea formrii adenomului, n timp ce mutaia p 53 apare n timpul transformrii adenomului n carcinom [13,45]. Experimental s-a artat c dac n celulele de cancer de colon deficitar n gena p53 se transfer aceast gen, se induce rapid apoptoza. Deci, apoptoza are rolul de a suprima transformarea malign prin eliminarea celulelor cu leziuni genice. Apoptoza realizat prin intermediul proteinei p53 inhib carcinogeneza, mai ales n stadiile ini iale, scznd potenialul neoplazic al celulelor. Deci, gena p53 este pro-apoptotic i antitumoral. Inhibiia apoptozei n epiteliul normal se soldeaz cu transformarea malign a acestuia. Activarea p53 crete sensibilitatea celulelor din cancerul colorectal la adriamicin i radioterapie [34,42,43]. Studiul proteinei p53, alturi de proteinele p21 i p27 poate fi utilizat n prognosticul cancerului colorectal [34], alturi de criteriile stadiului clinic UICC [38]. Genele bcl-2 inhib apoptoza. Ele au fost localizate, mai ales, la nivelul criptelor epiteliului colonului [6,37]. Aceste gene se gsesc n mitocondrie, n membrana nuclear i n reticulul endoplasmatic. Cercetrile au artat c exist numeroase gene n aceast familie, care mai include: bcl-xs, bcl-xl, bcl-ws, bax, bak, BI1 i bcd. Unele dintre gene inhib apoptoza, ca bcl-2 i bcl-xl, iar altele promoveaz apoptoza, ca bax, bcl-xs, bak [17,37,47,3]. Principala aciune a bcl-2 este blocarea apoptozei i favorizarea proliferrii maligne, deci este o oncogen, contribuind, mpreun cu alte gene, la dezvoltarea tumorii [16]. Blocnd apoptoza, bcl-2 contribuie la supravieuirea celulelor care au acumulat mutaii incompatibile cu dezvoltarea normal i care nu mai pot fi eliminate prin apoptoz. Mai mult, bcl-2 i bcl-xl imprim rezisten la agenii chimioterapici care distrug celulele tumorale. Bcl-2 i bcl-xl mpiedic eliberarea factorului inductor al apoptozei (AIF, apoptosis inducing factor) i a citocromului c din mitocondrie, care au rol n apoptoz. Activitatea antiapoptotic a bcl-2 i bcl-xl este suprimat de ctre bax i bcl-xs. Prin creterea nivelului genei bax de ctre gena p53 se induce apoptoza n celulele tumorale [37,42], gena p53 avnd rol de supresor al genei bcl-2. n adenocarcinomul colorectal, nivelul genei bcl-2 este crescut, mai ales n fazele de debut. Creterea expresiei bcl-2 n tumor se asociaz cu un prognostic prost i cu o evoluie agresiv, comparativ cu tumorile colorectale carora le lipsete aceast gen [16,17], ceea ce dovedete importana apoptozei n procesele tumorale. n adenocarcinomul de colon slab difereniat se ntlnete un nivel crescut de bcl-x1. Genele c-myc i proteinele codificate de acestea, c-myc, n-myc i l-myc, induc apoptoza, dar i creterea tumoral. Genele c-myc promoveaz proliferarea celular continu, fr ca celulele s mai poat rspunde la stimulii care de obicei inhib proliferarea. Prin inducerea proliferrii continue exist riscul transformrii maligne prin creterea mutaiilor produse n ciclul celular [46]. Apoptoza indus de genele c-myc este inhibat de genele bcl-2, iar max este antagonist aciunii c-myc [29]. Cercetrile ultimilor ani au demonstrat ca decesul celulelor se produce cel mai frecvent, dar nu ntotdeauna, prin proces fiziologic, prin apoptoz i c din alterarea apoptozei rezult variate dezordini maligne. Apoptoza poate fi iniiat sau poate fi exacerbat n jurul zonelor de necroz, unde exist ischemie moderat [23]. Apoptoza poate fi indus de ctre factorul necrozant al tumorii (TNF) secretat de macrofagele infiltratului tumoral sau se 346
Articole de sinteza
datoreaz atacului limfocitelor T citotoxice asupra celulelor neoplazice [24,15,11]. n celulele tumorale, activarea unor gene oncogene poate duce la creterea apoptozei. Modificrile morfologice i biochimice observate n celulele decedate prin procesul de apoptoz sunt mediate de ctre familia cistein-aspartazelor sau a caspazelor (cysteine protease cleaving an aspartic acid residue). Aceast familie de 14 caspaze este constituit din proenzime care, prin proces proteolitic, genereaz forme active. Proenzimele caspazelor pot fi activate de ctre AIF (apoptosis inducing factor), care se elibereaz din mitocondrie prin permeabilizarea membranei acesteia. Semnalul apoptotic transmis prin activarea caspazelor poate fi dereglat de ctre supresorii apoptozei, cum este proteina IAP (inhibitor of apoptosis). Caspazele sunt cele mai importante molecule care induc apoptoza. Cele mai importante caspaze implicate n apoptoz includ caspaza 2 (ICE-1, interleukine-1-beta- converting enzyme), caspaza 3, caspaza 7, caspaza 8 i caspaza 10. Familia caspazelor se mparte n dou mari subfamilii: caspazele 1, 4 i 5 intervin n maturarea citokinelor, a interleukinei 1-B i a interleukinei 18 i au funcie proinflamatorie. Al i membri ai acestei familii au aciune apoptotic, fie ca ini iaz, cum sunt caspazele 2, 8, 9 i 10, fie ca o executaz, cum sunt caspazele 3, 6 i 7. n timpul apoptozei, caspazele 3, 6 i 7 cliveaz proteinele localizate n membran, nucleu i n citoplasm. Caspaza 9 este capabil de activitate autocatalitic i acioneaz asupra caspazelor efectoare 3 i 7. Caspazele efectoare sunt responsabile de modificrile morfologice ale apoptozei, cum este condensarea cromatinei, scindarea citoplasmei i a nucleului n vezicule nvelite n membrana intact, degradarea ADN. Procaspaza 9, legat de APAF-1 (apoptotic protease activating factor 1), formeaz cu citocromul c un complex proteic, numit apoptosom [42]. Procaspaza 9 se activeaz prin clivaj autocatalitic i activeaz caspaza 3 i declaneaz cascada caspazelor [40,42]. Activarea caspazelor se face pe dou ci: calea extrinsec i calea intrinsec. Calea extrinsec este legat de existena receptorilor celulari de suprafa, receptorii tanatogeni (death receptors), cum sunt: CD95, TNF i TRAIL-TNF (TNF related apoptosis inducing ligand; ligand inductor al apoptozei legat de TNF). CD95 sau Fas sau APO-1 este un receptor proteic i aparine receptorilor TNF. CD95 se leag de ligandul su specific, CD95Ligand (FasL). Cuplarea CD95 cu CD95-L transmite semnalul pentru apoptoz. Factorul de necroz tumoral (TNF) distruge celulele tumorale prin efect citotoxic [15]. Pe membrana celular se afl receptorii pentru citokinele TNF. Alterarea expresiei Fas sau FasL este confirmat n diverse cancere i este important n cancerul colorectal [25,32,42]. Cnd receptorul Fas nu se cupleaz cu ligandul Fas-L, apoptoza este indus de genele DCC (deleted in colorectal cancer), dar blocheaz apoptoza cnd moleculele Natrin-1 sunt cuplate [27]. Genele DCC sunt un supresor tumoral, iar dac apar mutaii n aceste gene, se dezvolt cancerul colorectal. Genele DCC codific i receptorul pentru molecula Natrin-1 [27]. Existena FasL induce creterea apoptozei la nivelul limfocitelor citotoxice n infiltratul din jurul tumorii colice. Receptorul CD95 (Fas) i membrii familiei proapoptotice bcl-2 particip la aciunea lactoferinei, glicoprotein legat de fier i contribuie la supresia efectelor dezvoltrii tumorii de colon [12]. Calea intrinsec presupune alterarea membranei plasmatice, eliberarea proteinelor mitocondriale, a citocromului c i a factorului ce induce apoptoza (AIF apoptosis inducing factor) [1,6,42]. n stadiile iniiale ale apoptozei au loc schimburi ntre suprafaa celulei i plasm. Prin alterarea plasmei, fosfatidil-serina iese la suprafaa celulei. Citocromul c (Apof2) acioneaz asupra factorului ce activeaz proteazele apoptotice (Apof-1) i induce activarea caspazei 9 (Apof-3), care iniiaz cascada caspazelor. Permeabilizarea membranei mitocondriale elibereaz citocromul c, permeabilizare reglat de ctre caspazele apoptotice bax, bak i boc i de ctre caspazele antiapoptotice bcl-2, bcl-x, bcl-w, mcl-1 i A1. Calea extrinsec i intrinsec se amplific reciproc [1,40,6,42]. Activarea caspazelor poate induce apoptoza pe ci independente de p53 [41]. Disfunciile mitocondriale pot induce apoptoza 347
Articole de sinteza
celulelor cancerului colorectal prin activarea caspazei 8, cunoscut i sub numele de FLICE, MACH sau Mach 5 [47]. Caracteristica biochimic a apoptozei este fragmentarea ADN-ului, eveniment ireversibil care are loc naintea permeabilizrii membranei (fragmentare prelitica a ADN). Fragmentarea ADN rezult din activarea endogen a ionilor de calciu i de magneziu, care este dependent de endonucleaza nuclear. Aceast enzim cliveaz ADN-ul ntre situsurile unitilor nucleosomale (linker DNA) genernd fragmente mono- i oligonucleosoame ale ADN [1,40,42]. Apoptoza este unul dintre cele dou mecanisme prin care decedeaz celulele: necroza i apoptoza. Necroza sau moartea accidental a celulelor are loc dup expunerea la aciunea agenilor fizici sau chimici i din care rezult ruptura membranei celulare cu eliberarea coninutului citoplasmatic n lichidul extracelular. Rezultatul necrozei celulare produce leziuni tisulare extinse, n urma crora rezult rspunsul inflamator [19,24,40]. Apoptoza, spre deosebire de necroz, reprezint modul prin care celulele mor n condiii fiziologice, normale i prin care celulele particip activ la eliminarea lor (celular suicide). Decesul celulelor prin apoptoz are caractersitici morfologice i biochimice [19,10,17,24,11]. Caracteristicile morfologice includ agregarea cromatinei, condensarea nucleului i a citoplasmei i scindarea n vezicule a citoplasmei i a nucleului, vezicule nvelite n membrana intact, numite corpi apoptotici (apoptotic bodies) care conin ribozomi, mitocondrii intacte morfologic i material nuclear. Corpii apoptotici sunt recunoscui i fagocitai rapid de ctre macrofage sau de ctre celulele epiteliale adiacente. Prin acest mecanism eficient care distruge celulele apoptotice nu exist rspuns inflamator. Din punct de vedere biochimic, procesul apoptozei presupune activarea i intervenia enzimelor, cu consum de energie, proces dependent de ATP, cu fragmentarea ADN. Apoptoza genereaz decesul unei singure celule, deci este un deces individual, indus de stimuli fiziologici, iar celula decedat este fragmentat de ctre celulele adiacente sau de ctre macrofage, fr rspuns inflamator. Celulele sistemului imun, celulele citotoxice T (CTL), celulele ucigae natural (NK) i celulele ucigae activate de ctre limfokine (LAK) pot recunoate i distruge celulele decedate prin necroz sau apoptoz. Posibilitatea evidenierii modificrilor morfologice apoptotice au artat c apoptoza este direct proporional cu gradul de difereniere histologic a tumorii. Studiile au evideniat c celulele cu modificri apoptotice apar lng zonele de necroz ale tumorii, acolo unde exista ischemie [23,32,42]. Numrul celulelor apoptotice raportate la un numr de 100 celule tumorale nonapoptotice constituie indicele apoptotic [23]. Cancerul colorectal cu un indice apoptotic mare se asociaz cu un prognostic mai bun n subgrupele cu expresia bcl-2, iar un indice apoptotic mic indic o mai mare malignitate. Apoptoza este redus n tumorile cu un grad de difereniere sczut. La pacienii cu cancer colorectal i cu indice apoptotic sczut, supravieuirea la cinci ani se reduce la jumtate fa de cei la care indicele apoptotic este mare. Modificarea raportului dintre proliferarea epitelial i apoptoz n mucoasa colonului se nsoete de un risc crescut de malignizare. n cancerul colonului, expresia crescut a CD44 comparativ cu mucoasa normal favorizeaz transformarea malign prin rezistena la apoptoz. Concomitent sunt nregistrate alterri ale caspazei 9, caspazei 3, a bcl-x1, bak, ceea ce dovedete c rezistena la apoptoz se efectueaz pe cale mitocondrial. Celulele cu leziuni cromozomiale sau mutaii ale ADN-ului sunt eliminate prin apoptoz. Astfel, p53 detecteaz leziunile ADN-ului i iniiaz repararea sau apoptoza, dac nu are loc corectarea defeciunii. Deci, apoptoza poate suprima transformarea malign prin eliminarea celulelor cu leziuni n genom. S-a dovedit c inhibarea apoptozei n epiteliul colorectal se soldeaz cu transformarea malign a acestuia. Deci, apoptoza previne dezvoltarea anomaliilor genetice care se asociaz cu dezvoltarea celulelor neoplazice i progresia cancerului [37,18,26]. Progresia cancerului presupune att mitoza, ct i producerea de celule, dar i scderea numrului i decesul celulelor [1,26]. Tumorile n care apoptoza este crescut au o evolu ie lung i sunt mai puin 348
Articole de sinteza
agresive. Agresiunea cancerului se asociaz cu metastazarea, ca rezultat al proliferrii celulelor tumorale. n metastazarea tumorii primare, celulele tumorale trebuie s supravieuiasc n circula ie, s adere la vase, s extravazeze, s penetreze esutul i s formeze noi vase i s se dezvolte [45,14]. Apoptoza este mai puin frecvent n tumorile colorectale cu metastaze limfatice sau cu invazie venoas [6,23]. Activarea proteinkinazei G (PKG) inhib creterea i migraia celulelor i induce apoptoza n cancerul de colon la om [7]. Dac n celulele tumorale cu deficit n p53, asociate cu o frecven crescut a cancerelor colorectale, se transfer aceast gen, crete apoptoza i tumora regreseaz. Absena proteinei p53 produs de gena p53 face ca celulele tumorale n neoplasmul colorectal s devin rezistente la chimioterapie i radioterapie. Tumorile n care apoptoza are loc sunt mai sensibile la chimioterapie i au un prognostic mai bun [18,42,43]. Prezena p53 n celulele carcinomului colic le face mai sensibile la adriamicin i radioterapie i mai puin sensibile la 5-fluorouracil. n rspunsul la 5-fluorouracil, p53 rspunde mai bine la defectele ARN, dect la defectele ADN [42]. Administrarea preoperatorie de 5-deoxy-5-fluorouridine (5-DFUR) induce apoptoza n cancerul colorectal [39]. Medicamentele antiinflamatorii nesteroide (NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs) inhib carcinogeneza colorectal prin inducerea apoptozei n celulele tumorale colorectale [28,9]. Medicamentele anti-inflamatorii nesteroide previn creterea polipilor colici nainte de malignizare. Folosirea unui antiinflamator nesteroid, sulindac sulfide, care este un inhibitor al COX-2, inhib creterea celulelor tumorii colorectale prin inducia apoptozei i prin inhibarea proliferrii, reducnd sinteza de ADN [36,47]. O descoperire a ultimilor 15 ani n biologia cancerului colorectal se refer la rolul ciclooxigenazelor, COX-1 i COX-2 [36,2,21,33]. Inhibitorii COX-2, prin reducerea creterii tumorii, induc apoptoza, blocheaz activarea sistemului plasminogen i inhib semnificativ metastazele hepatice [30]. Focarele aberante din criptele mucoasei colice, care sub aciunea acidului deoxicolic devin adenoame cu rol n carcinogeneza colic iniial pot fi protejate de transformarea malign sub aciunea glutation-s transferaza P1-1 [31]. Expresia proteinelor antiapoptotice bcl-2 sau bcl-xl, prezente n aproape jumtate din cancere, poate fi antagonizat prin receptorii agoniti, precum cel retinoid i vitamina D. Recentele descoperiri referitoare la rolul apoptozei sunt folosite pentru dezvoltarea de noi terapeutice, mai ales referitoare la ciclooxigenaze, receptorii tanatogeni, membrii familiei bcl-2 i proteinele inhibitoare ale apoptozei. CONCLUZII Apoptoza, sau moartea programata a celulelor, este un proces fiziologic prezent n dezvoltarea embriologic i n diverse procese biologice i patologice. mpreun cu mitoza este unul din evenimentele cele mai importante ale ciclului celular, ciclu n care gena p53 induce apoptoza, gena bcl-2 are aciune antiapoptotic, iar gena c-myc induce apoptoza, dar i creterea tumoral. n epiteliul colorectal normal, cu un turnover celular crescut, inhibiia apoptozei se soldeaz cu transformarea malign a acestuia. Celulele cu leziuni cromozomiale sau mutaii de ADN sunt eliminate prin apoptoz. Modificrile morfologice i biochimice observate n celulele decedate prin apoptoz sunt mediate de ctre familia caspazelor, constituit din proenzime care prin proces autolitic genereaz forme active n procesul numit cascada caspazelor. Activarea caspazelor se produce pe cale extrinsec, legat de receptorii de suprafa, i, pe cale intrinsec ce presupune alterarea membranei mitocondriale i eliberarea proteinelor, a citocromului c i a altor factori. Caracteristica biochimic a apoptozei este fragmentarea ADN. Tumorile colorectale n care apoptoza este crescut au o evoluie mai lung, sunt mai pu in agresive, sunt mai sensibile la chimioterapie i au un prognostic mai bun. Datele recente referitoare la rolul apoptozei sunt folosite pentru dezvoltarea de noi terapeutice n cancerul colorectal.
349
Articole de sinteza
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.
19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.
27.
28.
29. 30. 31.
BIBLIOGRAFIE Alberts B, Bray D, Lewis J. Molecular Biology of the Cell. 3-rd edition; New York, London: Garland Pub. Inc. 1994. Bottone FGJ, Martinez JM, Alston-Mills B, Eling TE. Gene modulation by COX-1 and COX-2 specific inhibitors in human colorectal carcinoma cancer cells. Carcinogenesis. 2004; 25(3): 349-357. Brown R. The BCL-2 familiy of proteins. Brit Med Bull. 1996; 53(3): 466-477. Cancer Statistics, 2004. C A Cancer J Clin. 2004; 54: 8-29 Stewards BW, Kleihues P. Colorectal cancer. In: World Cancer Report. Lyon; IARC Press; 2003. p. 198-202. Dnil L, Alecu M, Coman G. Apoptoza. Moartea celular programat, Ediia a II-a; Bucureti: Editura Academiei Romne. 2000. Deguchi A, Thompson WJ, Weinstein IB. Activation of protein kinase G is sufficient to induce apoptosis and inhibit cell migration in colon cancer cells? Cancer Res. 2004; 64(11): 3966-3973. Dexter TM, Raff MC, Wyllie AH. The role of apoptosis in development, tissue homeostasis and malignancy. London: Chapman and Hall. 1995. Din F.V, Dunlop MG, Stark LA. Evidence ofer colorectal cancer cell specificity of aspirin effects on NKKappa B signalling and apoptosis. Br J Cancer. 2004; 91(2): 381-388. Duvale E, Wyllie AH. Death and the cell. Immunology today. 1985; 7(4): 115-119. Ekert PG, Lvaux DL. Apoptosis and the immune system. Brit Med Bull. 1997; 53(3): 591-603. Fujita K, Matsuda F, Sekine K, Ilgo M, Tsuda H. Lactoferin modifies apoptosis-related gene expression in the colon of the azoxymetan-treated rat. Cancer Lett. 2004; 213(1): 21-29. Gervaz PA, Wexner SD. Surgery for colorectal cancer: beyond and frontiers. Schweiz Med Wochenschr. 2000; 130(46): 1754-1759. Hermanek P. Pathology of colorectal cancer. In: Bleiberg H, Rougier P, Wilke HJ, editors. Management of colorectal cancer. London: Martin Dunitz. 1998. p. 35-54. Hickman JA, Boy EC. Apoptosis and cytoxin. Brit Med Bull. 1996; 32(3): 623-643. Hockenbery D. Bcl-2 in cancer, development and apoptosis. J Cell Sci. 1994; 18(1): 51-55. Hockenbery D. Defining apoptosis. Am J Pathol. 1995. 146(1): 16-19. Jarry A, Charrier L, Bon-Hanna C, Devilder MC, Crussaire V, Denis MG, Vallette G, Laboisse CL. Position in cell cycle control the sensitivity of colon cancer cell to nitric oxide dependent programmed cell death. Cancer Res. 2004; 64(12): 4227-4234. Kehrr JFR. Shrinkage necrosis: a distinct mode of cellular death. J Pathol. 1971; 107(1): 217-219. Kobayashi M, Watanabe H, Ajioka I, Yoshida M, Hitoma J, Asakura H. Correlation of p53 protein expression with apoptotic incidence in colorectal neoplasia. Virchows Arch. 1995; 427(1): 27-32. Koehne CH, Dubois RN. COX-2 inhibition and colorectal cancer. Semin. Oncol. 2004; 31(2 suppl 7): 12-21. Kountouras J, Boura P, Lygidakis NJ. New concepts of molecular biology for colon carcinogenesis. Hepato-Gastroenterology. 2000; 47(35): 1291-1297. Langlois NEI, Eremin O, Heys SD. Apoptosis and prognosis in cancer: rationale and relevance. Roy Coll Surg Edinb. 2000; 45(4): 211-219. Majno G, Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis. Am J Pathol. 1995; 146(1): 3-15. Martin CA, Panja A. Cytokine regulation of human intestinal primary epithelial cell susceptibility to Fas-mediated apoptosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(1): G92-G104. Masse D, Ebstein F, Bougras G, Harb J, Meflah K, Gregoire M. Increased expression of inducible HSP70 in apoptotic cells is correlated with their efficacy for antitumor vaccine therapy. Int J Cancer. 2004; 111(4): 575-583. Mazelin L, Bernet A, Bonod-Bidand C, Pays L, Arnaud S, Gespach C, Bredesen DE, Scozaec JY, Mehien P. Natrin-1 controls colorectal tumorogenesis by regulating apoptosis? Nature. 2004; 431(7004): 80-84. Nath N, Kashfi K, Chen J, Rigas B. Nitric oxide-donating aspirin inhibits (beta)-catenin / T cell factor (TCF) signaling in SW480 colon cancer cells by disrupting the nuclear (beta)-catenin-TCF association. Process Nat Acad Scien. 2003; 100(22): 12584-12589. Nesbit CE, Fan S, Zhang H, Prochwnik EV. Distinct apoptotic response imported by c-myc and max. Blood. 1998; 180(6): 2413-2418. Nishikawa M, Stapleton PP, Freeman TA, Ganghan JP, Matsuda T, Daly JM. NS-398 inhibits tumor growths and liver metastasis of colon cancer through induction of apoptosis and supression of plasminogen activation system in a mouse model. J Am Coll Surg. 2004; 199(3): 428-435. Nobuoka A, Takayama T, Miyaniski K, Sato T, Takanashi K, Hayashi T, Kukitsu T, Sato Y, Takahashi M, Okamoto T, Matsumaga T, Kato J, Oda M, Azuma T, Niitsu I. Glutation-S-transferase P1-1 protects
350
Articole de sinteza
aberrant crypt faci from apoptosis induced by deoxycholic acid? Gastroenterology. 2004; 127(2): 428443. 32. Ogawa S, Nagao M, Kanehiro H, Hisanaga M, Ko S, Ikeda N, Nakajima I. The breakdown of apoptotic mechanism in the development and progression of colorectal carcinoma. Anticancer Res. 2004; 24(3a): 1569-1579. 33. Palloza P, Serini S, Maggiano N, Tringali G, Navara P, Ranelletti FO, Calviello G. (Beta)-carotene down regulates the steady-state and heregulin-(alpha)-induced COX-2 pathways in colon cancer cells. J Nutr. 2005; 135(1): 129-136. 34. Prall F, Ostwald C, Nizze H, Barten M. Expression profiling of colorectal carcinomas using tissue microarrays: cell cycle regulatory proteins p21, p27 and p53 as immunohistochemical prognostic markers in univariate and multivariate analysis. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2004; 12(2): 111-121. 35. Rice PL, Washington M, Schleman S, Beard KS, Driggers LJ, Ahnen DJ. Sulindac sulfide inhibits epidermal growth factor induced phosphorylation of extracellular- regulated kinase and Bad in human colon cancer cells. Cancer Res. 2003; 63(3): 616-620. 36. Richter M, Weiss M, Weinberger I, Fuerstenberger G, Mariam B. Growth inhibition and induction of apoptosis in colorectal tumor cells by cyclooxygenase inhibitors. Carcinogenesis. 2001; 22(1): 17-25. 37. Sincrope FA, Ruan SB, Cleary RR, Ustephens LC, Lee JJ, Levin B. Bcl-2 and p53 oncoprotein expression during colorectal tumorigenesis. Cancer Res. 1995; 55(6): 237-241. 38. Sobin IH, Wittekind C. UICC: TNM clasification of malignant tumors, 6-th ed., John Wiley and sons, London, 2002. 39. Tomita N, Fukunaga M, Okamura S, Ohzato H, Takatsuka Y, Shirane M, Yasuno H, Mori K, Fujii M, Matsuura N. The induction of apoptosis in colorectal cancers by prospective administration of 5deoxy-5-fluorouridine (5-DFUR) and its prediction from gene expression profile analysis using DNA microarray. J Clin Oncol. 2004; 22(14s): 3710. 40. Trauth BC, Keesy J. Guide to cell proliferation and apoptosis methods. Mannheim: Boehringer. 1998. 41. Wang T, Chen F, Chen Z, Wu YF, Xu XL, Zheng S, Hu X. Honokial induces apoptosis through p53 independent pathway in human colorectal cell line RKO. World J Gastroenterol. 2004; 10(15): 22052208. 42. Watson AJM. Apoptosis and colorectal cancer. Gut. 2004; 53(11): 1701-1709. 43. Weitz J, Koch M, Debus J, Hoehler T, Galle PR, Buechler MW. Colorectal cancer. Lancet. 2005; 365(1): 153-165. 44. Whang T, Fields JZ, Ehrlich SM, Boman B. The chemopreventive agent sulindac attenuates expression of the antiapoptotic protein survivin in colorectal carcinoma cells. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 308(2): 434-437. 45. Williams AC, Hague A, Manning AM, van der Strappen JWJ, Paraskeva C. In vitro models of human colorectal cancer. Cancer Surveys. 1993; 16(1): 15-29. 46. Wilson AJ, Velcich A, Arango D, Kurland AR, Shenoy SM, Pezo RC, Levsky JM, Singer RH, Augenlicht LH. Novel detection and differential utilization of a c-myc transcriptional block in colon cancer chemoprevention. Cancer Res. 2002; 62(1): 6006-6010. 47. Zhang S, Ong CN, Shen HM. Involvement of proapoptotic Bcl-2 family members in parthenolide induced mithocondrial dysfunction and apoptosis. Cancer Lett. 2004; 211(2): 175-188.
351
Articole originale
PLACE DES BIOPSIES EXTEMPORANEES EN CHIRURGIE DIGESTIVE - EXPERIENCE DU C.H.U. BRUGMANN

P. Mendes Da Costa1, Et C. De Prez2 Service de Chirurgie Digestive, Thoracique et Clioscopique1 Service dAnatomie Pathologique2 C.H.U. Brugmann, U.L.B. Bruxelles, Belgique
PLACE OF THE FROZEN SECTIONS IN DIGESTIVE SURGERY EXPERIENCE OF THE BRUGMANN UNIVERSITY HOSPITAL (Abstract): The authors studied the role of the frozen section in digestive surgery. It was a restrospective study of 344 frozen sections made in the last 10 years. The right diagnoses rate was 97.7% with 2% rate of false negative and 0.3% rate of false positive results. In 11% from all the cases the surgical technique was modified by the results of frozen section exam. When the result of the frozen section shows the malignant invasion of a resection edge, new re-resections were necessary till health tissue is present to the frozen section exam. We also present the difficulties of the histological exam of the frozen section for splenic, and lymph nodes diseases, esspecially in case of lymphoma. KEY WORDS: FROZEN SECTION EXAM, DIGESTIVE SURGERY Correspondence: Prof. P. Mendes Da Costa, Service de Chirurgie Digestive, Coelioscopique et Thoracique, C.H.U. Brugmann, Place A. Van Gehuchten, 4, B 1020 BRUXELLES Belgique; E-mail: pierre.mdc@chu-brugmann.be; carine.deprez@chu-brugmann.be Phone: 00-32-2-477.26.09; Fax: 00-32-2-477.34.34*
INTRODUCTION Si lintrt de lanalyse anatomo-pathologique des pices opratoires et des autopsies des dcs postopratoires ne se discute pas dans la littrature, peu darticles reprennent les rsultats des biopsies extemporanes en chirurgie digestive, toutes pathologies confondues (1). Le but de ce travail est de donner les rsultats obtenus sur 344 biopsies extemporanes (BE) ralises en chirurgie digestive dans notre centre au cours des dix dernires annes. MATERIEL, METHODE ET RESULTATS Au cours de la priode du 01/07/1995 au 30/06/2006, 344 biopsies extemporanes (BE) ont t ralises en chirurgie digestive. Le tableau I rpertorie les questions habituellement poses par le chirurgien digestif quand il demande une biopsie extemporane. Le tableau II dcrit le type dintervention chirurgicale pour laquelle des biopsies extemporanes ont t demandes pour examen des marges de rsection. Le tableau III dtaille les rsultats des biopsies extemporanes sur les marges de rsection. Dans 12 cas sur 15 une recoupe a t effectue et dans tous ces cas la recoupe tait saine. Dans 3 cas sur 15 denvahissement de la marge de rsection il ny a pas eu de recoupe ; dans 1 cas il sagissait dune marge duodnale envahie par un lymphome (cas pour lequel une chimiothrapie a t administre en postopratoire) et dans 2 cas dun envahissement rtro porte dans le cadre dun cancer de la tte du pancras (il ny a pas eu de rsection de la veine porte). Dans 4 cas la biopsie extemporane tait faussement ngative ; dans 2 cas il sagissait dun cancer de lsophage sur fond de Barrett (un traitement endoscopique au laser a
received date: 21.08.2006 accepted date: 2.09.2006
*
352
Articole originale
complt lintervention chirurgicale), dans 1 cas il sagissait dune tumeur maligne rtro pritonale de type neuro-endocrine non rscable et dans 1 cas dune marge rectale pour un cancer irradi en propratoire (une chimiothrapie adjuvante postopratoire a t administre).
Tableau I Questions habituellement poses par le chirurgien digestif quand il demande une biopsie extemporane. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Les marges de rsections sont-elles saines? La lsion digestive est-elle noplasique? La lsion suspecte appartient-elle bien la zone rsque? Les ganglions sont-ils envahis? La lsion noplasique est-elle primitive ou secondaire? Une lsion dcouverte fortuitement au cours dune laparotomie chez un patient avec des antcdents de noplasie est-elle noplasique? Mtastatique? Quelle est lorigine dune carcinomatose pritonale?
7.
Tableau II Type dintervention chirurgicale pour laquelle des biopsies extemporanes (BE) sont demandees pour examen des marges de resection TYPE DINTERVENTION Oesophagectomie Gastrectomie Pancratectomie MARGES Oesophagienne Oesophagienne Duodnale Pancratique Choldocienne Duodnale Hpatique Rectale Colique Grle NOMBRE DE BE 23 88 72
Hpatectomie Recto-sigmodectomie et rsection antrieure du rectum Colectomie, rsection grle TOTAL
10 19 2 214
Tableau III Resultats de lanalyse extemporane des marges de resection (214 BE) Marges saines Marges envahies Recoupes chirurgicales N.B.: toutes recoupes saines Pas de recoupe Coupes permanentes Faux ngatifs Faux positifs 199 (93%) 15 (7%) 12/15 3/15 4/214 (2%) 1/214 (0.5%)
Le tableau IV indique les pathologies digestives pour lesquelles le chirurgien souhaite en cours dintervention connatre la nature noplasique ou non de ces lsions. En effet la rponse cette question indique le type dintervention raliser. Pour la pathologie gastroduodnale, la fiabilit des biopsies propratoires ralises par voie endoscopique nest pas toujours suffisante par pauvret de lchantillon biopsi; si la lsion nest pas noplasique, lintervention raliser sera limite; a contrario, si la lsion est noplasique, une intervention 353
Articole originale
extensive vise curative sera indique. En ce qui concerne la pathologie pancratique, la diffrenciation cancer - pancratite ne peut pas toujours tre faite en propratoire ; le geste chirurgical, en particulier pour les lsions de la tte du pancras, diffre considrablement selon la rponse obtenue en extemporan. Dans ces cas de biopsie extemporane (tableau IV), il ny a eu aucun cas de faux positif et 1 seul cas de faux ngatif (1/72 = 1.4 %) ; il sagissait dun lymphome splnique non diagnostiqu en extemporan.
Tableau IV Pathologies digestives pour lesquelles le chirurgien souhaite en cours dintervention connatre la nature neoplasique ou non de celles-ci PATHOLOGIES DIGESTIVES Estomac Pancras Foie Clon Rectum Rate - ganglion Tumeur (rtro) pritonale Appendice TOTAL NOMBRE DE CAS DE BE 3 14 15 9 8 2 19 2 72
Tableau V La lesion suspecte diagnostiquee en preoperatoire appartient-elle bien a la zone reseque? ORGANE Estomac Clon TOTAL Rponse de la BE: oui: 4 non*: 2 NOMBRE DE CAS 5 1 6
*1 cas justifiant une recoupe (avec rsection de la lsion noplasique) et 1 cas dulcre gastrique dfinitivement bnin en coupes permanentes.
La dcouverte au cours dune colectomie pour cancer dune lsion suspecte de mtastase au niveau hpatique peut conduire, en cas de biopsie extemporane positive, une hpatectomie au cours du mme temps opratoire. Lassociation diverticulite cancer au niveau du clon sigmode se retrouve dans environ 7 % des cas et justifie la ralisation dune biopsie extemporane dans les cas o la mise au point propratoire na pas rpondu la question pose; en effet si cette association existe il convient de raliser une colectomie avec curage ganglionnaire, ce qui nest pas le cas devant une diverticulite simple. Les lsions polypeuses ou villeuses du rectum peuvent tre dgnres en adnocarcinome mais ncessitent parfois des chantillons nettement plus importants que ceux obtenus dans les biopsies endoscopiques propratoires; la dgnrescence maligne de ces lsions, quand elle est confirme en extemporan (ce qui nest pas toujours le cas) oriente le geste chirurgical qui visera tre curatif demble. En cas de suspicion de lymphome, la confirmation peropratoire de ce diagnostic sur des prlvements ganglionnaires ou au dcours dune splnectomie ncessite un complment peropratoire de biopsies et notamment au niveau hpatique et osseux. Lexistence dune tumeur (rtro) pritonale de nature indtermine ncessite un examen extemporan car laspect macroscopique peropratoire de ces lsions ne permet pas toujours de faire la diffrence entre une pathologie inflammatoire voire infectieuse (qui doit donner lieu de multiples prlvements bactriologiques) et une pathologie noplasique ; signalons cependant que la rponse nest pas toujours obtenue en extemporan, de multiples 354
Articole originale
prlvements tant ncessaires par exemple en cas de liposarcome pour identifier les lipoblastes. Enfin dans de trs rares cas le doute peut exister sur la nature non inflammatoire dune appendicite ce qui conduit des prlvements complmentaires notamment ganglionnaires voire hpatique; si un myxome de lappendice est suspect en extemporan, des prlvements peropratoires ovariens seront indiqus. La localisation propratoire de petites lsions de lestomac ou du clon nest pas toujours aise et elle lest encore moins en peropratoire surtout lorsque labord est coelioscopique. Le tableau V dtaille ces rares cas. Dans 2 cas sur 6, la rponse en extemporan est que la lsion noplasique na pas t enleve ; dans 1 cas une recoupe a permis la rsection complte de la lsion et dans lautre cas il sagissait dun ulcre gastrique qui, malgr des biopsies propratoires montrant une lsion dgnre en adnocarcinome, sest avre en coupes permanentes tre une lsion bnigne (et la localisation ne faisait pas de doute car elle avait t contrle par une endoscopie peropratoire).
Tableau VI Au cours dune intervention hepatique ou pancreatique le chirurgien pose la question de savoir si les ganglions loco-regionaux sont envahis TYPE DE CHIRURGIE Hpatique Pancratique TOTAL Rponse de la BE: oui*: 2 non: 12
* Dans ces 2 cas la chirurgie a t vise palliative.
NOMBRE DE CAS 2 12 14
Tableau VII La lesion neoplasique hepatique est-elle primitive ou metastatique? Nombre de cas - 3 Rponse de la BE: Primitive - 1 Mtastatique* - 2
* Dans ces 2 cas une rsection hpatique limite a t ralise.
Tableau VIII Decouverte au cours dune intervention pour une pathologie non neoplasique dune lesion suspecte chez un patient avec des antecedents oncologiques Nombre de cas - 24 Rponse de la BE: Lsion noplasique - 20 Lsion bnigne - 4 Faux ngatifs - 2/24 (8%)
Les interventions extensives hpatique ou pancratique peuvent dans certains cas ne pas se justifier si les ganglions de voisinage sont envahis auxquels cas des interventions vise palliative sont envisages. Le tableau VI renseigne les rsultats des biopsies extemporanes dans ces situations. Il faut remarquer que dans ces 14 cas les rsultats extemporans ont t confirms par les coupes permanentes. En chirurgie hpatique, le type de rsection peut tre fonction de la nature primitive ou mtastatique de la lsion hpatique. Le tableau VII montre que cette situation sest prsente 3 reprises et a influenc le geste chirurgical. 355
Articole originale
Le chirurgien digestif qui opre, pour une pathologie non noplasique un patient, qui a dans ses antcdents une affection noplasique (quelle fut digestive ou autre), peut trouver en peropratoire des lsions suspectes de mtastases. Le tableau VIII analyse ces situations o le geste chirurgical peut tre modifi. A noter quil y a eu 2 faux ngatifs ce qui indique que dans certains cas, et en particulier lorsque les lsions sont petites, la biopsie extemporane ses limites pour des raisons techniques. Enfin, une dernire situation o le chirurgien se pose des questions en peropratoire est la carcinomatose pritonale dont lorigine digestive ou gyncologique napparat pas clairement macroscopiquement. Le tableau IX renseigne les dtails de cette situation que nous avons rencontre dans 11 cas et o en fonction de lune ou lautre origine le geste chirurgical a t adapt. Le tableau X rsume les principaux rsultats de notre tude et montre en particulier que le pourcentage dexactitude des biopsies extemporanes est de 97.7 %.
Tableau IX Quelle est lorigine de la carcinomatose peritoneale? Nombre de cas - 11 Digestif - 5 Gyncologique - 3 Digestif et gyncologique - 2 Autre (infectieux) non noplasique - 1 Tableau X Resume des resultats des biopsies extemporanes en chirurgie digestive Nombre total des BE Faux ngatifs Faux positifs Pourcentage dexactitude Nombre de cas o le geste chirurgical a t modifi 344 6 1 28/255 2% 0.3% 97.7 % 11 %
DISCUSSION Le pourcentage dexactitude des biopsies extemporanes dans notre srie est de 97.7%. ce pourcentage varie dans la littrature entre 97.1% et 98.3 % [1-8]; tous les auteurs insistent sur le fait que ces risques de faux positifs et de faux ngatifs sont lis plusieurs causes: qualit du prlvement peropratoire, type de pathologie abdominale, type de prlvement. Certaines pathologies telles que les lymphomes ganglionnaires sont difficilement reconnaissables en extemporan voire en coupes permanentes et ncessitent dans la majorit des cas des colorations spciales immuno-histochimiques. Fujita et al [9] insiste sur lintrt de la vido microscopie et de la tlphatologie qui pourrait augmenter le pourcentage dexactitude des biopsies extemporanes mais surtout qui pourrait rsoudre des problmes de manque de mdecins pathologistes dans les centres hospitaliers o cette situation se prsente. Dans notre tude la majorit des biopsies extemporanes (214/344 = 62 % des cas) ont t demandes afin de sassurer en cas de chirurgie oncologique que les marges de rsection taient saines. De nombreux auteurs ont mis en vidence la relation entre la marge de rsection saine et la diminution du risque de rcidive loco-rgionale que ce soit dans le domaine des cancers de lsophage [10-14] bnficiant dune intervention chirurgicale ou dune rsection endoscopique [15], dans les cas de cancers gastriques [16], hpato-biliaires [17-19] et rectaux, en particulier lorsquune irradiation propratoire a t administre [20].
356
Articole originale
En pathologie pancratique, le diagnostic diffrentiel bnin malin ne peut pas toujours tre fait en propratoire et justifie donc dans ces cas la ralisation de biopsies extemporanes dont les rsultats influenceront le geste chirurgical [21-30]. En cas de pathologie pancratique tous les auteurs relvent le fait que la qualit du prlvement est essentielle pour augmenter le pourcentage dexactitude des biopsies extemporanes. En pathologie colo-rectale, lextension la sphre gyncologique (et notamment aux annexes) de la tumeur digestive doit tre reconnue en peropratoire afin de complter le cas chant la rsection digestive par une hystrectomie avec annexectomie bilatrale [31]. CONCLUSION Les biopsies extemporanes demandes en chirurgie digestive concernent les marges de rsection en chirurgie oncologique, la confirmation de la nature bnigne ou maligne de la lsion, lenvahissement des ganglions de proximit, la nature des lsions hpatiques, lorigine des carcinomatoses pritonales et la garantie que la lsion noplasique a bien t enleve. Le pourcentage dexactitude des biopsies extemporanes avoisine les 98 %. Les faux positifs et les faux ngatifs sont mettre en rapport dune part avec la qualit et la quantit du prlvement peropratoire et dautre part avec le type de pathologie. Dans notre exprience le geste chirurgical a t modifi dans 11 % des cas par le rsultat des biopsies extemporanes et les recoupes de marge de section envahies ont toutes t saines aux coupes permanentes.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. BIBLIOGRAPHIE Younes M. Frozen section of the gastrointestinal tract, appendix, and peritoneum. Arch Pathol Lab Med. 2005;129(12): 1558-1564. Lesselss AM, Simpson JG. A retrospective analysis of the accuracy of immediate frozen section diagnosis in surgical pathology. Br J Surg. 1976; 63(4): 327-329. Kaufman Z, Lew S, Griffel B, Dinbar A. Frozen-section diagnosis in surgical pathology. A prospective analysis of 526 frozen sections. Cancer. 1986; 57(2): 377-379. Sawady J, Berner JJ, Siegler EE. Accuracy of and reasons for frozen sections: a correlative, retrospective study. Hum Pathol. 1988; 19(9): 1019-1023. Scopa CD, Melachrinou M, Panagiotopoulou C, Grekou AN. Frozen section diagnosis: a quality control study. Int Surg. 1990; 75(3): 195-197. Golouh R, Bracko M. Accuracy of frozen section diagnosis in soft tissue tumors. Mod Pathol. 1990; 3(6): 729-733. Zarbo RJ, Hoffman GG, Howanitz PJ. Interinstitutional comparison of frozen-section consultation. A College of American Pathologists Q-Probe study of 79.647 consultations in 297 North American Institutions. Arch Pathol Lab Med. 1991; 115(12): 1187-1194. Ferreiro JA, Myers JL, Bostwick DG. Accuracy of frozen section diagnosis in surgical pathology: review of a 1-year experience with 24.880 cases at Mayo Clinic Rochester. Mayo Clin Proc. 1995; 70(12): 1137-1141. Fujita M, Suzuki Y, Takahashi M, Tsukamoto K, Nagashima K. The validity of intraoperative frozen section diagnosis based on video-microscopy (telepathology). Gen Diagn Pathol. 1995; 141(2): 105110. Sagar PM, Johnston D, McMahon MJ, Dixon MF, Quirke P. Significance of circumferential resection margin involvement after oesophagectomy for cancer. Br J Surg. 1993; 80(11): 1386-1388. Tsutsui S, Kuwano H, Watanabe M, Kitamura M, Sugimachi K. Resection margin for squamous cell carcinoma of the esophagus. Ann Surg. 1995; 222(2): 193-202. Lam KY, Ma LT, Wong J. Measurement of extent of spread of oesophageal squamous carcinoma by serial sectioning. J Clin Pathol. 1996; 49(2): 124-129. Law S, Arcilla C, Chu KM, Wong J. The significance of histologically infiltrated resection margin after esophagectomy for esophageal cancer. Am J Surg. 1998;176(3): 286-290. Casson AG, Darnton SJ, Subramanian S, Hiller L. What is the optimal distal resection margin for esophageal carcinoma ? Ann Thorac Surg. 2000; 69(1): 205-209. Prasad GA, Wang KK, Lutzke LS, Lewis JT, Sanderson SO, Buttar NS, Wong Kee Song LM, Borgenhagen LS, Burgart LJ. Frozen section analysis of esophageal endoscopic mucosal resection
8.
9.
10. 11. 12. 13. 14. 15.
357
Articole originale
16.
17.
18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27.
28.
29. 30. 31.
specimens in the real-time management of Barretts esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4(2): 173-178. Morgagni P, Garcea D, Marrelli D, de Manzoni G, Natalini G, Kurihara H, Marchet A, Vittimberga G, Saragoni L, Roviello F, Di Leo A, De Santis F, Panizza V, Nitti D. Does resection line involvement affect prognosis in early gastric cancer patients ? An Italian muticentric study. World J Surg. 2006; 30(4): 585-589. Ochiai T, Takayama T, Inoue K, Yamamoto J, Shimada K, Kosuge T, Yamazaki S, Makuuchi M. Hepatic resection with and without surgical margins for hepatocellular carcinoma in patients with impaired liver function. Hepatogastroenterology. 1999; 46(27): 1885-1889. Okazaki Y, Horimi T, Kotaka M, Morita S, Takasaki M. Study of the intrahepatic surgical margin of hilar bile duct carcinoma. Hepatogastroenterology. 2002; 49(45): 625-627. Lechago J. Frozen section examination of liver, gallbladder, and pancreas. Arch Pathol Lab Med. 2005; 129(12): 1610-1618. Luna-Perez P, Barrientos H, Delgado S, Morales A. Usefulness of frozen-section examination in resected mid-rectal cancer after preoperative radiation. Am J Surg. 1990; 159(6): 582-584. Hyland C, Kheir SM, Kashlan MB. Frozen section diagnosis of pancreatic carcinoma: a prospective study of 64 biopsies. Am J Surg Pathol. 1981; 5(2): 179-191. Lee YT. Tissue diagnosis for carcinoma of the pancreas and periampullary structures. Cancer. 1982; 49(5): 1035-1039. Hermanek P. Intraoperative diagnosis of pancreatic carcinoma. Langenbecks Arch Chir. 1983; 359(4): 289-290. Campanale RP 2d, Frey CF, Farias LR, Twomey PL, Guernsey JM, Keehn R, Higgins G. Reliability and sensitivity of frozen-section pancreatic biopsy. Arch Surg. 1985; 120(3): 283-288. Harris PL, Rumley TO, Lineaweaver WC, Copeland EM 3d. Pancreatic cancer: unreliability of frozen section in diagnosis. South Med J. 1985; 78(9): 1053-1056. Witz M, Shkolnik Z, Dinbar A. Intraoperative pancreatic biopsy a diagnostic dilemma. J Surg Oncol. 1989; 42(2): 117-119. Cuillerier E, Cellier C, Palazzo L, Deviere J, Wind P, Rickaert F, Cugnence PH, Cremer M, Barbier JP. Outcome after surgical resection of intraductal papillary and mucinous tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol. 2000; 95(2): 441-445. Paye F, Sauvanet A, Terris B, Ponsot P, Vilgrain V, Hammel P, Bernades P, Ruszniewski P, Belghiti J. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: pancreatic resections guided by preoperative morphological assessment and intraoperative frozen section examination. Surgery. 2000; 127(5): 536544. Kayahara M, Ohta T, Katagawa H, Miwa K, Urabe T, Murata T. Adenomyomatosis of the papilla of Vater: a case illustrating diagnostic difficulties. Dig Surg. 2001; 18(2): 139-142. Cioc AM, Ellison EC, Proca DM, Lucas JG, Frankel WL. Frozen section diagnosis of pancreatic lesions. Arch Pathol Lab Med. 2002; 126(10): 1169-1173. Abu-Rustum NR, Chi DS, Wiatrowska BA, Guiter G, Saigo PE, Barakat RR. The accuracy of frozensection diagnosis in metastatic breast and colorectal carcinoma to the adnexa. Gynecol Oncol. 1999; 73(1): 102-105.
358
Articole originale
CONSIDERAII CLINICO-MORFOLOGICE N MELANOAMELE MALIGNE CUTANATE

1
Doinia Rdulescu1, Simona Stolnicu2, S. Dumitriu1 Disciplina de Morfopatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa, Iai 2 Disciplina de Morfopatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie, Tg. Mure
CLINICAL AND MORPHOLOGICAL CONSIDERATIONS IN CUTANEOUS MALIGNANT MELANOMA (Abstract): 278 cases of cutaneous malignant melanoma admitted in Emergency Clinic Hospital Iasi between 1996-2006 have been described. Our cases showed that cutaneous malignant melanoma prevailed in females, has the highest incidence in the fourth decade, and is mostly located in lower limbs. Malignant melanoma occured on healthy skin (205 cases), congenital nevus (9 cases), preexisting nevus (29 cases), lentigo maligna (14 cases), and as a subungual form (21 cases). Our cases have been classified as lentigo maligna, superficial spreading melanoma, nodular melanoma and as melanoma arising in a giant congenital nevus. The retrospective comparison of our data reveals that in the evaluation of cutaneous malignant melanoma prognosis clinical parameters, as well as morphological ones, reprezented by Clarks levels of invasion, Breslows thickness, tumour infiltrating lymphocytes, ulceration and vascular invasion, should be considered. KEY WORDS: MARKERS CUTANEOUS MALIGNANT MELANOMA, MORPHOLOGICAL PROGNOSTIC
Coresponden: S. Dumitriu; e-mail: sorin_dmtr@yahoo.com*
INTRODUCERE Melanomul malign este cea mai agresiv tumor cutanat, reprezentnd 1-3% din totalul tumorilor maligne i 7-8% din cele cutanate. Tumora apare cu frecvene apropiate la cele dou sexe, incidena maxim fiind la vrstele cuprinse ntre 35-55 de ani [1]. Aproximativ 50% din melanoamele maligne cutanate provin din transformarea malign a nevilor, proces care are loc fie spontan, fie sub aciunea unor traumatisme, a radiaiilor solare, a unor stimuli hormonali sau a unor factori genetici particulari [2]. Tumorile melanice reprezint leziuni ale cror aspecte clinice i morfologice pot fi neprevzute, alturi de cazuri cu evoluie lent, aprnd forme cu numeroase i rapide recidive. n ultimele decenii s-a nregistrat o cretere a frecvenei melanomului malign cutanat n ntreaga lume [3]. Principala preocupare trebuie s rmn profilaxia tumorilor melanice, orice formaiune benign trebuie urmrit prin eventuala dispensarizare a cazurilor respective, n special cnd apare suspiciunea de transformare malign. MATERIAL I METOD Cercetrile noastre au urmrit aspectele anatomo-clinice n 278 melanoame maligne cutanate. Cazuistica a cuprins melanoame maligne pigmentare i acromice dezvoltate la nivelul pielii sntoase, pe nevi i lentigo malign (melanoza circumscris precanceroas Dubreuilh). Au fost studiate histologic diferite tipuri de melanoame maligne, iar n unele cazuri recidivele i metastazele lor cutanate de vecintate i la distan, precum i metastazele ganglionare. Pentru prelucrrile histologice din fragmentele de tumor fixate n formol 15% au fost efectuate seciuni la parafin, care au fost colorate dup metodele uzuale hematoxilin-eozin
*
359
Articole originale
i van Gieson. S-au efectuat concomitent tehnici histochimice (reacia Fontana i Lillie) i reacii imunohistochimice (HMB45).
Fig. 1 Melanom malign ulcerat al antebraului
Fig. 2 Melanom malign al regiunii maleolare
REZULTATE Studiul nostru cuprinde un numr de 328 de pacieni, din care doar 278 au fost diagnosticai cu o leziune melanic, restul cazurilor fiind diagnosticate la examenul anatomopatologic cu alte afeciuni (hemangioame, nevi, carcinoame). Din punct de vedere al diagnosticului clinic la internare cele 278 de cazuri au fost etichetate astfel: 29 pacieni au fost internai cu diagnosticul de nevi pigmentari, 9 pacieni au avut diagnosticul clinic de melanoz, 198 cazuri au fost diagnosticate cu melanoame maligne chiar de la primul examen clinic, iar 42 cazuri au fost internate cu diagnosticul observaie melanom malign. Urmrind repartiia n funcie de sex a celor 278 de cazuri de melanom malign luate n studiu dup sex, am constatat c 56% din cazuri au fost de sex feminin i 44% din cazuri de sex masculin. Incidena maxim a fost constatat n decada a 4-a, al doilea vrf de inciden aprnd n decada a 6-a, urmat de decada a 5-a. n lotul nostru de bolnavi leziunile au fost localizate la nivelul membrelor ntr-un procent de 49.79%, din care mai mult de 1/2 aparin membrelor inferioare. Pe sexe localizrile difer, astfel nct la sexul feminin membrele sunt i mai evident afectate (57,3%), cu procente egale n cazul regiunilor capului, gtului i a toracelui (21,3%), n comparaie cu 360
Articole originale
sexul masculin unde localizarea la nivelul membrelor reprezint 43,1%, urmat de torace cu 42,2% i de cap i gt cu 14,6%. Cazuistica noastr cuprinde 216 melanoame maligne de novo, 31 cazuri de melanoame dezvoltate pe un nev preexistent, 9 cazuri de melanoame dezvoltate pe un nev congenital, 14 cazuri de melanom dezvoltate pe lentigo malign i 8 cazuri de melanom malign subunghial. Melanomul malign de novo, dezvoltat pe pielea sntoas, s-a prezentat clinic ca un nodul tumoral cu diametrul de 1-5 cm sau de form polipoid, uneori cu baza de implantare mai ngust. Tumorile erau pigmentate, cu suprafa neted, dar n cele mai multe cazuri erau ulcerate (Fig. 1 i Fig. 2). n unele cazuri, tumora era nconjurat de un halou inflamator, de intensitate i dimensiuni variabile, iar n alte cazuri n jurul tumorii primare s-au identificat pete pigmentare melanice satelite. Melanomul malign dezvoltat pe o leziune nevic preexistent a prezentat o cretere rapid n suprafa. Tumorile aveau suprafaa neregulat, mamelonat, cu o intensitate inegal a coloraiei i prezentau zone acromice. Melanoamele dezvoltate pe un nev congenital gigant erau localizate la nivelul regiunii posterioare a toracelui i gambei, fiind nsoite de metastaze n ganglionii regionali (Fig. 3 i Fig. 4).
Fig. 3 Melanom malign dezvoltat pe un nev congenital
Fig. 4 Metastaze ganglionare
361
Articole originale
Melanomul malign lentigo (melanomul malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh) s-a prezentat ca un nodul unic proeminent pe suprafaa melanozei Dubreuilh i mai rar multifocal. Nodulii erau burjonai, policromi i sngernzi. n toate cazurile, lentigo malign a fost ntlnit la femei peste 50 de ani i era localizat la nivelul feei, ca o pat rotund ovalar, pigmentat variabil de la cenuiu la brun nchis. Melanomul malign subunghial s-a manifestat ca o pat maronie subunghial sau ca o tumor vegetant la nivelul repliului periunghial (Fig.5).
Fig. 5 Melanom malign subunghial
Fig. 6 Melanom malign lentigo
Melanoamele maligne studiate au prezentat 4 tipuri histologice, conform clasificrii O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii) [4] din 2006, reprezentate prin melanomul malign lentigo, melanomul cu extensie superficial, melanomul nodular i melanomul dezvoltat pe nevul congenital. Melanomul malign lentigo s-a caracterizat prin prezena la nivelul dermului a unor insule de melanocite tumorale nconjurate de tegumente, care prezint toate aspectele histologice ale melanozei circumscrise precanceroase Dubreuilh, ceea ce permite diferenierea lui de alte tipuri de melanom. Procesul de constituire a melanozei Dubreuilh este ndelungat i ncepe printr-o remarcabil ncrcare melanic a celulelor stratului bazal al epidermului. 362
Articole originale
Aceast etap este urmat de o serie de transformri, care conduc la apariia imaginei caracteristice de melanoz. Transformrile ncep printr-o proliferare dezordonat a melanocitelor, care invadeaz treptat tot stratul mucos. La jonciunea dermo-epidermic apar celule joncionale, n general imprecis delimitate. Astfel arhitectonia epidermului se modific, cu subierea acestuia i cu tendina la orizontalizare a interliniei dermo-epidermice. Concomitent, n dermul superficial subiacent se constat un infiltrat inflamator abundent, dispus n band. Infiltratul inflamator constituit predominant din limfocite, prezint i numeroase melanofage voluminoase, care conin granule de melanin alturi de depozite melanice extracelulare [5]. Aceasta este imaginea histologic a melanozei Dubreuilh i este considerat o leziune precanceroas . Momentul malignizrii melanozei Dubreuilh const n existena primelor melanocite tumorale n dermul superficial (Fig. 6).
Fig. 7 Melanom malign cu extensie superficial
Melanomul malign cu extensie superficial s-a caracterizat din punct de vedere histopatologic prin numeroase melanocite voluminoase, cu citoplasma clar i nucleu hipercromatic, rspndite izolat sau grupate n cuiburi n toate straturile epidermului, pe care l dezorganizeaz. Acest aspect amintete de boala Paget, de unde denumirea de melanom pagetoid. n dermul superficial se observ mici infiltrate inflamatorii predominant limfocitare, dispuse n plaje. n general epidermul este mai gros dect n lentigo malign i prezint o discret hiperkeratoz i acantoz, cu pstrarea reliefului crestelor epidermice i papilare. n cazurile cu tendin invaziv n profunzime, dermul este invadat de noduli tumorali formai din melanocite tumorale de cele mai multe ori acromice. Epidermul care nconjoar tumora conine pe o distan de cel puin trei creste interpapilare, melanocite pagetoide izolate i cuiburi de melanocite, la nivelul jonciunii dermo-epidermice, imagine care permite identificarea leziunii de origine (Fig.7). Acest melanom s-a dezvoltat fie pe pielea normal, fie pe un nev preexistent. n melanomul malign nodular, tumora s-a dezvoltat fie pe un nev joncional, fie de novo, fr o leziune preexistent. Melanomul nodular ca i melanomul malign lentigo i melanomul pagetoid extensiv n suprafa, prezint o important activitate joncional. Spre deosebire de celelalte dou tipuri de melanoame, n melanomul malign nodular activitatea joncional nu depete tumora i nu cuprinde epidermul peritumoral. n contrast cu evoluia melanomului malign lentigo i a melanomului pagetoid, la care distingem o prim perioad de extensie orizontal, urmat de extensia vertical cu invazia dermului, melanomul malign nodular evolueaz de la nceput numai n sens vertical, invaziv n profunzime. Caracteristic pentru acest tip de melanom este desprinderea de epiderm a melanocitelor izolate, pe distane 363
Articole originale
ntinse, gruparea n cuiburi fiind mai rar i uneori abia schiat. Concomitent se produce i migrarea melanocitelor, alturi de keratinocite, spre suprafaa epidermului pn la stratul cornos (Fig.8). Tumora este dens celularizat, cu strom redus. Cel mai frecvent, celulele componente sunt de tip epitelioid, dar se pot ntlni celule fusiforme, celule balonizate, celule gigante i celule cuboidale. Atipiile nucleare sunt foarte numeroase i extrem de variate. Celulele tumorale sunt aranjate sub form de cuiburi, plaje, insule sau cordoane (Fig.9). Infiltratul inflamator reacional dispus intratumoral i peritumaral este n cantitate redus. Melanomul malign dezvoltat pe nevul congenital s-a prezentat ca un melanom malign nodular nconjurat la periferie de zone de nev intradermic sau nev mixt (Fig.10).
Fig. 8 Melanom malign nodular
Fig. 9 Melanom malign nodular
Dup stabilirea diagnosticului morfologic de melanom malign am precizat n cazurile noastre markerii histologici cu semnificaie prognostic, reprezentai de nivelele de invazie Clark, indicele Breslow, indicele mitotic, infiltraia limfocitar intratumoral, aspectele de permeaie vascular i ulceraia tumorii. Melanoamele maligne studiate au fost clasificate n 5 niveluri de invazie Clark. 22 cazuri (7,98%) au fost ncadrate n nivelul Clark I, cu dimensiuni ale tumorilor cuprinse ntre 1,5 cm i 3-4 cm n diametru. Nici unul din aceste cazuri nu a prezentat adenopatie metastatic. n nivelele Clark II au fost incluse 55 cazuri care au reprezentat 19,78% din totalul melanoamelor. Dimensiunile acestor tumori erau cuprinse ntre 1-6 cm diametru. n momentul internrii nici unul dintre pacieni nu a prezentat metastaze. ntr-un interval de timp 364
Articole originale
variind ntre 5 pn la 16 luni dup intervenia chirurgical, 6 bolnavi au prezentat recidive i metastaze n grupul ganglionar regional. Nivelul Clark III a fost stabilit la 160 de bolnavi, care au reprezentat 57,5% din cazurile studiate. Dimensiunile acestor tumori erau cuprinse ntre 2-4 cm diametru. Prezena adenopatiei a fost semnalat la internare n 20% din cazuri, fiind nsoit de metastaze ganglionare. n nivelele Clark IV i V au fost ncadrate 41 de cazuri (14,74%). Tumorile aveau dimensiuni cuprinse ntre 1 i 6 cm n diametru, iar adenopatia la internare a fost prezent la 16, 66% dintre pacieni i a fost asociat cu metastaze ganglionare.
Fig. 10 Melanom malign dezvoltat pe nev congenital
Fig. 11 Melanom malign cu structur angiomatoas
n funcie de indicele Breslow, n cazuistica noastr am identificat 4 stadii de invazie: stadiul I n care grosimea tumorii era de 0,75 mm (9,38%), stadiul II cu grosimea de 1,5 mm (11,76%), stadiul III cu grosimea ntre 1,5 i 4 mm (51%) i stadiul IV cu grosimea de 4 mm (27,86%). n numeroase melanoame am ntlnit structuri angiomatoase (Fig. 11) i aspecte de permeaie vascular n vasele limfatice superficiale (Fig. 12). Infiltratul inflamator reacional intratumoral a fost n cantitate variabil de la o tumor la alta. n metastazele ganglionare melanocitele tumorale formau plaje compacte, erau de tip epitelioid n marea majoritate a cazurilor i deseori erau acromice (Fig. 13). 365
Articole originale
Metastazele cutanate de vecintate s-au prezentat clinic sub form de mici noduli pigmentai sau acromici, localizai n jurul tumorii primare sau a cicatricei postoperatorii (Fig. 14). Microscopic, nodulii tumorali erau localizai la nivelul dermului i mai rar n hipoderm (Fig. 14). Aceste metastaze reprezint rezultatul diseminrii celulelor tumorale la nivelul capilarelor sau provin din migrarea melanocitelor tumorale de-a lungul tecilor nervilor sau prin interstiiile conjuctivo-vasculare. Metastazele cutanate la distan a melanoamelor maligne s-au prezentat sub form de cuiburi sau iruri de melanocite, printre fascicolele de colagen de la nivelul dermului.
Fig. 12 Melanom malign cu permeaie n vasele limfatice superficiale
Fig. 13 Metastaz ganglionar a melanomului malign
DISCUII I CONCLUZII n ultimii ani s-au formulat numeroase clasificri histologice ale tumorilor sistemului pigmentar, cu scopul de a se preciza potenialul de malignitate al nevilor i prognosticul melanoamelor maligne cutanate. Astfel, n 1991, Elder i Murphy [6] propun o clasificare a melanoamelor maligne cutanate care ine cont de fazele de progresie ale tumorii. Se introduce termenul de proliferare n suprafa, pe care autorii o denumesc radial i o proliferare n profunzime, considerat vertical. Se stabilesc trei categorii principale de melanoame 366
Articole originale
maligne, reprezentate prin melanoame maligne fr faz de cretere radial, n care este inclus melanomul nodular, melanoame maligne cu faz de cretere radial din care fac parte melanomul malign cu extindere superficial i melanoamele neclasificabile. Clasificarea histologic actual a melanoamelor cutanate a fost efectuat de O.M.S. [4] n 2006 i este recomandat pentru adoptarea unei terminologii uniforme. Aceast clasificare include melanomul malign cu extensie superficial, melanomul malign nodular, lentigo malign, melanomul malign acral-lentiginos, melanomul malign desmoplastic, melanomul malign care se dezvolt pe nevul albastru, melanomul malign care apare pe nevul congenital gigant, melanomul malign al copilriei, melanomul malign nevoid i melanomul malign persistent.
Fig. 14 Metastaze cutanate de vecintate a melanomului malign aspect macroscopic i histopatologic
Deosebit de important pentru practica medical este stabilirea criteriilor n aprecierea transformrii maligne a nevilor, criterii care s fie utile att clinicianului, ct i histopatologului. Ele sunt reprezentate printr-o proliferare dezordonat a melanocitelor care invadeaz treptat stratul mucos i migreaz spre suprafaa epidermului, determinnd ulceraii cu tendin la sngerare. n tumorile melanice benigne, activitatea joncional crescut este semnificativ pentru debutul procesului de transformare malign. Activitatea joncional este reprezentat prin prezena unor melanocite atipice cu nuclei hipercromi i inegali, aglomerate capricios la nivelul jonciunii dermo-epidermice, care invadeaz treptat dermul superficial i profund [7-9]. Pentru un diagnostic corect al melanoamelor maligne, trebuie luai n consideraie att parametrii histologici, ct i cei clinici, la care se adaug prezena metastazelor cutanate i ganglionare [1,2]. Markerii histologici de pronostic n melanoamele maligne sunt reprezentai de tipul histologic al melanomului, nivelele de invazie Clark, indicele Breslow, indicele mitotic, infiltraia limfocitar intratumoral, ulceraia i permeaia n vasele limfatice [7,8,10]. Referitor la tipul histologic de tumor, melanomul malign nodular are un prognostic mai grav dect melanomul cu extindere superficial, fiind asociat frecvent cu adenopatie metastatic [7,10]. Nivelul de invazie Clark este invers corelat cu supravieuirea, fiind considerat drept un factor prognostic semnificativ. Indicele Breslow corespunde grosimii tumorale maxime, msurat din partea superioar a pturii granuloase a epidermului, pn n zona cea mai profund, unde invadeaz celulele tumorale. Din studiile lui Balch [2] reiese c grosimea tumorii este invers proporional cu timpul de supravieuire. n majoritatea studiilor, grosimea tumorii este considerat drept factorul prognostic cel mai relevant pentru 367
Articole originale
supravieuire [10,11]. Peste 50% din melanoamele din cazuistica noastr au prezentat nivel Clark III i un indice Breslow ntre 1,5 i 4 mm grosime, ceea ce indic un prognostic nefavorabil. Infiltraia limfocitar intratumoral este proporional cu supravieuirea, iar ulceraia epidermului reprezint un factor de prognostic nefavorabil [2]. Invazia vascular a melanocitelor tumorale n capilarele venoase i limfatice, trebuie precizat de ctre patolog n cazul fiecrei tumori, deoarece prezena acestui parametru se asociaz cu un grad nalt de malignitate i se coreleaz cu un numr mare de recidive locale [11-13]. Cele mai numeroase analize statistice au raportat c principalii factori prognostici clinici sunt sexul, localizarea, vrsta, statusul hormonal, eventual prezena unei sarcini, rasa, contextul imunologic. n ceea ce privete sexul, el reprezint parametrul care determin diferene prognostice semnificative, supravieuirea peste 5 ani fiind de 10-20 de ori mai mare la femei fa de brbai [4,5,10]. Vrsta reprezint un factor de prognostic important, semnalndu-se c pacienii n vrst, prezint un prognostic defavorabil. Localizarea melanoamelor apare diferit n numeroase publicaii, dar se apreciaz c melanoamele membrelor evolueaz favorabil n comparaie cu cele axiale (cap, gt, trunchi), iar cele care afecteaz membrele superioare sunt mai puin favorabile. S-a constatat c la rasa neagr melanomul se prezint ca o tumor agresiv, mai ales cnd este localizat la nivelul membrelor i pe mucoase [7,10]. Prezena metastazelor cutanate i ganglionare reprezint un important factor de prognostic. n ceea ce privete metastazele cutanate la distan, un caz particular, greu de elucidat att clinic ct i histologic, este acela n care melanomul malign se exteriorizeaz numai printr-o metastaz cutanat voluminoas i unic, tumora primar de dimensiuni mici, rmnnd neidentificat. Cazuistica noastr prezint trei astfel de particulariti [8]. Se apreciaz c jumtate din bolnavii cu melanoame maligne sunt depistai i tratai dup apariia metastazelor n ganglionii regionali. n cazuistica noastr cele mai multe metastaze ganglionare s-au ntlnit la bolnavii cu melanom nodular. Multitudinea i variabilitatea clinic a tumorilor pigmentare nu permit stabilirea cu uurin a unui diagnostic clinic de certitudine. Diagnosticul diferenial al melanoamelor maligne comport uneori dificulti, existnd tumori care pot simula macroscopic melanomul malign (hemangiomul, carcinomul bazocelular, hematomul subunghial, melanomul juvenil Spitz i boala Paget mamar i extramamar), aspecte pe care le-am semnalat n cazuistica noastr. n aceste cazuri se impune o deosebit pruden i adoptarea de la nceput a unei conduite terapeutice ireproabile [8,10]. Momentul diagnosticului, tipul de tratament, n principal excizia larg, ca i supravegherea cazului, reprezint elemente importante n obinerea unor rezultate favorabile n evoluia melanomului malign. Semnificaia precanceroas a unor leziuni pigmentare, argumenteaz necesitatea screeningului sistematic ca metod de profilaxie a melanomului malign.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. BIBLIOGRAFIE Ackerman AB, Cerroni L, Kerl H. Pitfalls in histopathologic diagnosis of malignant melanoma, Lea & Febiger; Philadelphia. 1994. p. 451-473. Balch CM, Soong SJ, Shaw HM et al. An analysis of prognostic factors in 8500 patients with cutaneous melanoma. In: Balch CM, Hougton AN, Mlton GW editors. Cutaneous melanoma 2nd ed. Philadelphia, Lippincot. 1992. p. 165-187. Dumitrescu A. Dermatologie, Ed. Naional. 1997. p. 53-84. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. Pathology & Genetics of Skin Tumours. WHO Classification of Tumours. IARC Press. Lyon. 2006. p. 50-119. Rdulescu Doinia, Dobrescu A, Dobrescu Gioconda, Pi V. Ultrastructural changes in malignant melanomas developed on Dubreuilhs precancerosis melanosis. Path Res Pract. 1993; 189: 789. Elder DE, Murphy GF. Atlas of tumor pathology melanocytic tumors of the skin. Published by the Armed Forces Institute of Pathology, Washington D.C. 1991. p. 68-95. Massi G, Leboit PE. Histological diagnosis of nevi and melanoma. Springer. 2004: 267-290.
368
Articole originale
8. 9. 10. 11. 12. 13.
Rdulescu Doinia. Melanomul malign cutanat. Ed. Gamma, Iai. 1996. p. 21-25. Mooney EE, Ruis Peris JM, O`Neill A et al. Apoptotic and mitotic indices in malignant melanoma and basal cell carcinoma. J Clin Pathol. 1995; 48: 242-244. Gamel J, George S, Stanley W. Skin melanoma, cured fraction and survival time as function of thickness, site, histologic type, age and sex. Cancer. 1993; 72: 1219-1223. Chung SJ. Formula expressing a relationship among lession thickness and time after diagnosis and survival probability in patients with malignant melanoma. International Journal of Bio-Medical Computing. 1994; 37: 171-180. Pontikes IA, Temple WJ, Cassar SL, et al. Influence of level and depth on recurrence in thin melanomas. Am J Surg. 1993; 166: 225-228. Mackie R, Hunter JAA, Aitchinson TC. Cutaneous malignant melanoma Scotland. Lancet. 1992; 339: 971-975.
369
Articole originale
ASPECTE ALE ANGIOGENEZEI N CARCINOAMELE COLORECTALE

1
C. Ivacu1, Alice Chirana2 Spitalul Militar Clinic de Urgen Iai 2 Spitalul Clinic de Recuperare Iai
THE ANGIOGENESIS ASPECTS IN COLO-RECTAL CARCINOMAS (Abstract): Angiogenesis represents the formation and differentiation of blood vessels and is implicated in fisiological processes (embriogenesis, reproductive function, wound curing) as well as in pathological processes (retinian macular degeneration, reumathoid arthrithis, psoriazis, as well as the neoplazic progression and metastasis).The solid tumors need neovascularisation for growth, invasion, and metastasis. The neovascularisation (determined by using Anti CD34 antybodies) is associated with a unfavorable prognossis related to the primary tumor and its recurrence. KEY WORDS: ANGIOGENESIS, COLO-RECTAL CANCER Coresponden: C. Ivacu; e-mail: ivascu_constantin@yahoo.com*
INTRODUCERE Cunoscnd importana angiogenezei n progresia tumoral i metastazare lucrarea de fa i propune o evaluare prognostic a cancerului colo-rectal determinnd microvascularizaia tumoral n 8 cazuri de cancer colo-rectal utiliznd anticorpi anti CD34. MATERIAL I METOD Pentru evidenierea angiogenezei tumorale ca factor predictiv al potenialului invaziv / metastatic al carcinoamelor colo-rectale s-a dozat anticorpul monoclonal CD34 la un numr de 8 cazuri. S-a folosit CD 34 class II, clona QBEND/10 (cod M7165), dilu ia 1/50, sursa DAKO Glostrup Danemarca. Blocuruile de parafin au fost prelucrate la Laboratorul de Imunologie i Genetic Iai la departamentul de morfopatologie. REZULTATE Lotul de tumori studiate a prezentat o densitate microvascular variabil de la o tumor la alta i n cadrul aceleiai tumori. Intratumoral vasele de calibru mic au fost n general reduse ca numr, vase fine intratumoral (Fig. 1) sau ciorchine de vase mici la baza glandelor atipice, asociate sau nu infiltratului inflamator limfocitar (Fig. 2). Densitate mare microvascular intratumoral s-a evideniat ntr-un caz de carcinom nedifereniat (Fig.3). n stroma peritumoral au fost evideniate vase fine, reduse numeric, distribuite la mic distan de insulele tumorale. Fig. 4 evideniaz aceste aspecte ntr-un caz de carcinom nedifereniat. Densitate micro-vascular mare a fost prezent n arii ale aceleiai tumori (Fig. 5) care prezint distribu ia vaselor sub form de lizereu peritumoral la limita cu infiltratul inflamator. n adenoamele difereniate aspectul vaselor distribuite peritumoral a fost variabil de la densitate mare a micilor vase precum i densitate mare a vaselor dilatate n imediata apropiere a insulelor tumorale (Fig. 6).
*
370
Articole originale
Angiogenez stromal, ca factor de agersivitate i progresie tumoral este obligatoriu de eviden iat i raportat n vederea stabilirii prognosticului. Numrul vaselor a variat de la densitate moderat pn la densitate crescut chiar la tumorile cu strom desmoplazic (fibroz peritumoral) sau cu bogat infiltrat limfocitar trsturi ce apar ca rspuns al organismului la agresiunea neoplazic (Fig.7, 8 i 9).
Fig. 1 Adenocarcinom difereniat vase fine, reduse numeric Col. IHC 20x CD-34
Fig. 2 Adenocarcinom moderat difereniat vase i infiltrat inflamator Col. IHC 40x CD-34
Fig. 3 Carcinom nedifereniat densitate mare microvascular intratumoral Col. IHC 20x CD-34
Fig. 4 Carcinom nedifereniat vase fine peritumoral Col. IHC 20x CD-34
Fig. 5 Carcinom nedifereniat densitate microvascular (lizereu peritumoral) Col. IHC 20x
Fig. 6 Adenocarcinom difereniat densitate microvasculara peritumoral (vase dilatate) Col. IHC 20x
371
Articole originale
DISCUII Angiogeneza este esenial pentru creterea tumoral i pentru metastaze, densitatea microvascular (MVD) fiind cunoscut ca un factor de prognostic independent n numeroase entiti tumorale. MVD este un factor independent de vrst, sex, categoriile pT i pN. Supravieuirea general la pacienii cu recediv tumoral este semnificativ mai scurt la cei cu densitate crescut vascular dect la cei cu densitate redus. [1] Unul din factorii cei mai studiai cu importana major in angiogeneza din cancerul colo-rectal este factorul de cretere al endoteliului vascular (VEGF), o citochin multifuncional al crui nivel ridicat este corelat cu stadiul tumoral progresia si metastazele tumorale [2]. Concentraia VEGF in esutul tumoral este semnificativ mai mare dect n mucoasa colic normal. Patternul de expresie al izoformelor este specific pentru transformarea de la adenom la carcinom n patologia colo-rectal. VEGF find unul din cei mai bine caracterizai factori proangiogenici de cretere, multiple strategii au fost dezvoltate pentru a inhiba aceast cale. Terapia anti-angiogenic acceptat astzi in cancerul colo-rectal utilizeaz combinaii care au ca int sistemul VEGF/VGFR asociat cu chimioterapia, scheme ce determin o cretere a supravieuirii pe termen mediu i lung [3]. Bevacizubam - un anticorp monoclonal dezvoltat mpotriva VEGF este aplicat n cancerul colo-rectal avansat cu rezultate ncurajatoare[4-7].
Fig. 7 Vase de mici dimensiuni n strom Col. IHC 20x CD-34
Fig. 8 Densitate microvascular crescut Col. IHC 40x CD-34 (detaliu)
Fig. 9 Strom cu bogat infiltrat limfocitar cu vase fine Col. IHC 20x CD-34 (detaliu)
CONCLUZII Dei lotul studiatz a fost mic, rezultatele confirm datele din literatura de specialitate. Microvascularizaia a fost evideniat intratumoral i peritumoral vase mici, fine, relativ reduse ca numr. 372
Articole originale
Creterea MVD s-a remarcat n stroma tumoral, fiind mai accentuat la distan de insulele tumorale. n cazurile de carcinoame slab difereniate i nedifereniate microvascularizaia a fost nsoit de infiltrat microcitar bogat, ca o reacie din partea organismului de contrabalansare a progresiei i invaziei tumorale. Dintre factorii angiogenici, MVD (detectat cu anticorpul CD34) corelat cu VEGF este cel mai semnificativ indicator al prognosticului n carcinoamele colo-rectale.
1. BIBLIOGRAFIE Sternfeld T, Foss Hd, Kruschewski M, Runkel N. The prognostic significance of tumor vascularisation in patients with localised colorectal cancer. International Journal of Colorectal Disease. 1999; 14(6): 272-276. Smith KA, Kirkapatrick N, Madden LA, Topping KP, Monson JR, Greenman J. Isolation and characterisation of vascular endothelial growth factor 165 specific characterisation of vascular endothelial growth factor-165 specific scFv fragments by phage display. International Journal of Oncology. 2003; 22(2): 333-338. Raica M, Cmpean Anca Maria. Implicaiile prognostice i terapeutice ale angiogenezei n tumorile colorectale. Craiova, 2006. Salesi N, Bossone G, Veltri E, Di Coco B, Marolla P, Pacetti U, Larosa G, Muni R, Vecchione A. Clinical experience with Bevacizumab in colorectal cancer. Anticancer Res. 2005; 25(5): 3393-3397. Kimura T, Tanaka S, Haruma K, Sumii K, Kajuyama G, Shimamoto F, Kohno N. Clinical significance of MUCI and E- cadherin expression, cellular proliferation and angiogenesis at the deepest invasive portion of colorectal cancer. International Journal of Oncology. 2000; 16(1): 55-64. Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, Morrin HR, Scott PA, Robinson BA, Fox SB. The angiogenic switch for vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, VEGF-B, VEGF-C and VEGF-D in the adenoma-carcinoma sequence during colorectal cancer progression. Journal of Pathology. 2003; 200(2): 183-194. Kern A, Taubert H. Association of p53 mutation, microvessel density and neoangiogenesis in pairs of colorectal cancers and corresponding liver metastases. International Journal of Oncology. 2002; 21(2): 243-249.
2.
3. 4. 5.
6.
7.
373
Articole originale
ATITUDINEA TERAPEUTIC N COMPLICAIILE PANCREATITEI ACUTE*

G. Veselu1, M. Pduraru1, C. Baciu1, Doina Veselu2 1 Spitalul Constantin Angelescu Bucureti 2 Spitalul clinic central de copii Grigore Alexandrescu Bucureti
THERAPEUTIC APPROACH IN THE COMPLICATIONS OF ACUTE PANCREATITIS (Abstract): Acute pancreatitis is a disease with severe local, regional and general complications. Material and methods: During 1999 2004 in our unit were treated 32 cases of acute pancreatitis. The etiology of the pancreatitis was: biliary lithiasis in 25 cases (78.12%). Only 7 cases have a severe evolution. All the cases were evaluated by abdominal ultrasound exam, computed tomography and severity scores (Ranson and Apache). Also, the patients were treated and monitored in the intensive care unit. We performed the antibiotic prophylaxy with tienam (500 mg x 4/ day) associated with metronidazole (1 g/ day). In some cases we used another therapy: ceftazidime + amikacina + metronidazole. We also used enteral nutrition where was possible, but in some cases total parenteral nutrition was required. Results: After the diagnosis of biliary lithiasis some surgical procedures were performed: cholecystectomies the drainage of the main biliary duct. For the 7 cases of severe acute pancreatitis we performed necrosectomies and the drainage of the pancreatic abcesses. Two patients with severe acute pancreatitis died. No surgical interventions were performed for non-biliary acute pancreatitis with good results. Conclusions: 1) The prophylactic use of antibiotics decrease the arte of pancreatic and extrapancreatic infections. 2) We performed the exploratory laparotomy in all the cases with uncertain diagnosis. 3) Cholecystectomies the drainage of the main biliary duct were performed in all the cases with biliary lithiasis. 4) In the cases with acute severe pancreatitis we prefer late surgical intervention. KEY WORDS: ACUTE PANCREATITIS
INTRODUCERE Pancreatita acut este o entitate patologic sever cu evoluie local, regional i general; diagnosticul de gravitate trebuie pus ct mai precoce. Pancreatita acut are o inciden de 30-50 cazuri/100000 locuitori pe an, 80% din cazuri avnd o evoluie benign, dar 15-20% evolueaz sever, ctre forma necroticohemoragic, genernd o mortalitate de 30-40%. Pacienii cu forme severe de pancreatit acut au spitalizri ndelungate, iar decesul survine prin necroz pancreatic infectat i insuficiene pluriviscerale [1]. Pancreatita acut are numeroase cauze, cele mai frecvente fiind litiaza biliar i ingestia de alcool n peste 80% din cazuri. Indiferent de factorul cauzal, procesul fiziopatologic ce caracterizeaz pancreatita acut este comun tuturor formelor: activarea i eliberarea enzimelor pancreatice cu rsunet local (distrucie tisular) i rsunet general (rspuns inflamator sistemic) [1]. Evolu ia natural a pancreatitei acute include mai multe forme clinice: pancreatita edematoas (71%), pancreatita necrotic (21%), abcesul pancreatic (3%), pseudochistul de pancreas (6%). n sptmna 2-3, pancreatita acut edematoas evolueaz spre rezoluie, n timp ce pancreatita necrotic, evolueaz ca necroz steril sau infectat. Necroza steril poate evolua spre rezoluie sau formare de pseudochist de pancreas. Necroza infectat poate evolua spre constituirea abcesului pancreatic. Infecia se produce cu germeni enterali E. coli, Klebsiella sp., Enterococus sp. i este responsabil pentru 80% din decese [1]. Pancreatita acut este iniiat de activarea prematur a zimogenului n interiorul acinilor. Colecistokinina produce o modificare a citoscheletului celulei pancreatice cu blocarea exocitozei. Astfel, rezult o fuziune ntre granulele de zimogen cu grade diferite de
*
Lucrare prezentat la A IV-a Conferin Internaional de Chirurgie, Iai, 19-22 octombrie 2006
374
Articole originale
maturitate i/sau lizozomi. Aceasta duce la activarea tripsinogenului la tripsin i la activarea altor proteaze. Proteazele activate realizeaz peroxidarea lipidelor membranare, crend un stress oxidativ celular propice pentru activarea citosolic a factorului nuclear kB. Macrofagele activate, leucocitele activate i celulele endoteliale activate particip la eliberarea mediatorilor (citochine, factor activator plachetar, leucotriene, oxid nitric, radicali liberi de oxigen etc.) cu activare n reea a altor sisteme (complement, coagulare, sistem chininic) i marginalizarea i migrarea intratisular a leucocitelor. Activarea sistemic a inflamaiei caracterizeaz formele acute severe de pancreatit acut i creeaz premisele sindromului de disfuncie plurivisceral. Infecia apare de obicei, dup a 2-a sptmn de evoluie i este dat de bacterii de origine enteric [1]. Diagnosticul pancreatitei acute cuprinde mai multe etape: diagnostic pozitiv, diagnostic etiologic i diagnosticul de severitate. Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe elementele clinice, de laborator i radiologice. Semnele clinice constau n dureri abdominale, greuri, vrsturi, febr, distensie abdominal, mpstare epigastric, absena tranzitului intestinal, unoeri icter, semne de hipovolemie. Testele de laborator cu valoare diagnostic i prognostic n pancreatita acut sunt: amilazemia (cu specificitate crescut la valori de 3xVN), amilazuria, lipaza seric (este crescut constant i valorile rmn crescute mai multe zile), proteina C reactiv (valori de peste 70mg/l) i procalcitonina. Explorrile imagistice radiografia abdominal pe gol, ecografia abdominal, computer tomografia (CT), fac parte obligatoriu din algoritmul de diagnostic al pancreatitei acute [1]. Diagnosticul de severitate se face cu ajutorul scorurilor de severitate, a markerilor biologici i a explorrilor imagistice. Scorul Ranson, introdus n 1974, folosete 11 parametri clinici i paraclinici evaluai n dinamic, n primele 48 de la internare. Parametrii la internare sunt: vrsta peste 50 ani, leucocite peste 16000/mmc, glicemia peste 200 mg/100ml, LDH seric peste 350 UI/L, GOT peste 250 UI/L. La 48 de ore parametrii sunt: hematocrit sczut cu peste 10%, uree crescut peste 8 mg%, calciu seric peste 8 mg%, presiunea parial a oxigenului arterial sub 60 mmHg, deficit de baze peste 4 mEq/L, pierderi lichidiene peste 6L [2]. Fiecare parametru este notat cu 1 punct, iar mortalitatea variaz n funcie de scorul total: 0 2 puncte mortalitate de 2%, 3 4 puncte 15%, 5 6 40%, 7 8 100% [2]. Scorul Apache II evalueaz gravitatea pe tot parcursul bolii, corelndu-se cu gradul de necroz pancreatic i cu morbiditatea. Sunt luate n calcul variabile fiziologice (temperatur, tensiune medie, alura ventricular, frecvena respiraiilor, paO2, pH sanguin, Na seric, K seric, creatinin seric, leucocite, hematocrit), vrsta. Scorul se calculeaz dificil, fiind necesar operarea pe calculator [2]. Obiectivele tratamentului n pancreatita acut dup Ranson sunt: 1) limitarea inflamaiei pancreatice; 2) ntruperea lanurilor patogenice n vederea prevenirii complica iilor; 3) susinerea general a pacientului i tratarea complica iilor [1,2]. MATERIAL I METOD n perioada 01.01.1999 31.12.2004 n secia noastr au fost tratate 32 de cazuri de pancreatit acut. Etiologia a fost la 25 pacien (78,12%) litiaza biliar, iar n 7 (21,87%) cazuri, non-biliar. Din acestea, 5 cazuri au fost nregistrate la pacieni alcoolici, iar n 2 cazuri etiologia a rmas necunoscut. Vrsta medie a pacienilor cu pancreatit acut de cauz biliar, a fost de 60+/-5 ani, pentru cazurile de etiologie etanolic a fost de 42+/-9 ani, iar n cele 2 cazuri de etiologie necunoscut, vrsta a fost de 50 i respectiv 46 de ani. Repartiia pe sexe a fost de 7 brbai i 18 femei pentru pancreatitele de cauz biliar; la cele de etiologie alcoolic au fost 5 brba i, iar la cele dou cazuri de etiologie necunoscut am nregistrat tot pacieni de sex masculin.
375
Articole originale
Din totalul de 25 de cazuri de pancreatit acut de etiologie biliar, 7 cazuri au avut o evoluie sever spre pancreatit necrotico-hemoragic, iar din rndul acestora am nregistrat dou decese. Am analizat n continuare evolui acestor 7 cazuri. Bolnavii au fost internai n Terapie Intensiv bazndu-ne pe criterii clinice i paraclinice de urgen. Doi dintre pacienii, de sex masculin i cu vrste peste 65de ani au nregistrat un scor Ranson 4, iar ceilali 5, au avut un scor de 3. Monitorizarea a cuprins datele clinice, datele de laborator i explorrile imagistice (ecografia abdominal, radiografia toracic i computer tomografia), ce a artat aspectul clar de necroz pancreatic, iar n cele dou cazuri soldate cu deces s-a constatat i obstrucia litiazic a cii biliare principale. n Terapie Intensiv s-a asigurat acestui lot de 7 bolnavi: suportul hemodinamic, ventilator, renal, nutriional, controlul secreiei enzimelor pancreatice, antiproteazele i tratament cu antimediatori. Acestor pacieni le-am administrat imipenem de la nceput, n doz de 4g/24ore. Tratamentul chirurgical n cazurile de pancreatit acut edematoas de origine biliar a constat n colecistectomie (clasic sau laparoscopic), nsoit de controlul radiologic al cii biliare principale. n cele 7 cazuri de pancreatit sever, aa cum arat i studiile recente [3], este imposibil de determinat momentul ideal a unei operaii pe cile biliare. Interveniile chirurgicale au fost practicate dup primele 7 zile de evoluie i cnd am avut certitudinea infectrii coleciilor pancreatice (i/sau peripancreatice); am efectat evacuarea abceselor cu drenaj i colecistectomie urmat de o modalitate de drenaj al c ii biliare principale. n dou cazuri am procedat la reintervenii pe baza criteriilor clinice, paraclinice i dup datele CT. REZULTATE Durata spitalizrii n Terapie Intensiv a celor 7 cazuri de pancreatit acut grav a fost ntre 20 i 75 de zile. Morbiditatea postoperatorie global a fost de 21,87%: - fistul pancreatic 3 cazuri, - fistul colic 2 cazuri, - abces subfrenic drept 1 caz, - hemoragie postnecrectomie 1 caz. Mortalitatea general a fost 6,21% (2 cazuri), acestea fiind din rndul pacienilor cu pancreatit acut grav, cauza decesului fiind agravarea postoperatorie a insuficienei organice multiple. Examinrile bacteriologice din coleciile pancreatice au evideniat E. coli, Klebsiella sp ., S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, S. aureus. Cei 5 pacieni cu pancreatit acut grav au fost externai dup o spitalizare de 90 120 zile de spitalizare. Am nregistrat 3 eventraii postoperatorii ce au necesitat cura chirurgical ulterioar. DISCUII I CONCLUZII Tratamentul chirurgical n pancreatitele acute forme uoare, de etiologie biliar, a fost aplicat dup o prealabil pregtire preoperatorie, n primele 24-48 de ore de la internare, cu rezultate favorabile, imediate i la distan (n timp, bolnavii nu au mai prezentat un alt episod de pancreatit). n formele grave, diagnosticate nc din primele ore de la internare, am adoptat o atitudine rezervat din punct de vedere chirurgical, dup ce ne-am convins de inexistena unui veritabil abdomen acut chirurgical, aa cum arat i literatura studiat [2-10]. 376
Articole originale
Nu am utilizat metode de drenaj deschis [6] ca celiostomia sau retroperitoneostomia. n toate cele 7 cazuri, intervenia chirurgical a constat n evacuarea coleciilor i sfacelurilor, chiar cu deschiderea spaiului retroperitoneal, acolo unde s-a impus, urmat de drenaj n toate spaiile decolate [4]. Decolmatarea i permeabilizarea tuburilor de dren am efectuat-o prin splturi cu soluii de ap oxigenat i betadin. Reinterven iile au fost hotrte de comun acord cu medicul specialist de terapie intensiv, pe baza datelor clinice, biologice i a examenului CT. De asemenea, ne-am ghidat i dup aa-numitele semne precoce, concept elaborat de Fritsch, n 1978, citat de [4], ce marcheaz debutul insuficienelor de organ de natur septic. Astfel, am inut cont de semnele pentru insuficiena renal clearence-ul la creatinin, pentru funcia respiratorie diferena arterio-alveolar de O2, pentru hemodinamic indexul cardiac i rezistena total periferic. Reinterven iile nu s-au efectuat programat, ci n funcie de evoluia fiecrui caz. Astfel, 2 bolnavi au necesitat cte o reintervenie: unul pentru drenarea unui abces subfrenic drept, iar altul pentru st pnirea unei hemoragii postnecrectomie; 2 cazuri au beneficiat de dou reintervenii pentru necrectomie iterativ i o fistul colic, iar alt caz pentru fistul pancreatic. Renterveniile s-au practicat dup 10-40 de zile de la prima operaie. Datele sunt similare cu cel edin literatur [7-10]. De un real folos a fost tratamentul antibiotic cu Imipenem, pe care l-am administrat singur sau n asociere cu metronidazolul (n cazurile grave), de ndat ce diagnosticul de pancreatit acut a fost stabilit. De asemenea, Somtostatina a fost utilizat n cazurile nso ite de fistule pancreatice. Pacienii decedai au fost de la nceput n stare grav vrstnici, tarai, cu afeciuni cardiace, pulmonare i renale asociate. Decesul a survenit dup scurt timp de la intervenia chirurgical.
BIBLIOGRAFIE Grigora Ioana. Pancreatita acut - form sever. Jurnalul de chirurgie. 2005; 1(1): 9-20. Dimitriu VC. Date actuale n tratamentul pancreatitei acute. Chirurgia. 1995; 92(5): 293-298. Meyer CH, Rohr S, Manzini N, Fagniez PL. Pancreatite aigue. Ann Chir. 1990; 44(10): 787-800. Brtucu E, Marinca M, Lucenco L, Ungurianu L,Calu V, Cirimbei C. Combaterea factorului septic n pancreatitele acute supurate. Chirurgia. 2002; 97(1): 11-18. 5. Fagniez PL, Pezet D. Traitement chirurgical des pancreatites aigues graves. Gastroenterol Clin Biol. 1994; 18: 932-937. 6. Funariu G, uteu M, Dindelegan G, Maftei N, Scurtu R. Indicaiile celiostomiei n pancreatitele acute necrotice. Chirurgia. 1998; 95: 395-400. 7. Funariu G. Pancreatita acut. In: Chirurgia pancreatic. Cluj-Napoca: Editura Casa Crii de tiin; 1994. 8. Dragomirescu C, Popescu I. Actualiti n chirurgie. Bucureti: Editura Celsius; 1998. 9. Popescu I, Georgescu S. Supuraii pancreatice i peripancreatice. Bucureti: Editura Medical; 1990. 10. Popa F, Gilorteanu H, Strmbu V, Constantin V. Particulariti evolutive i opiuni terapeutice n pancreatitele supurate. Chirurgia. 1996: 93(4): 183-187. 1. 2. 3. 4.
377
Articole originale
V. Pnescu, Ioana Bordnca, C. Popa, Valentina Pop-Began, D. Pop-Began

Clinica Chirurgie, Spitalul Clinic de Urgen Bagdasar-Arseni Bucureti
WHAT WE OPERATE? WHEN WE OPERATE? and HOW WE OPERATE ACUTE PANCREATITIS? (Abstract): In a prospective study of 186 patients with acute pancreatitis (A.P.), the clinical form is a risk factor in the evolution and prognostic of the disease (p < 0,001), the procentage of deaths in a severe acute pancreatitis (S.A.P.) (n = 79; 42,47%) is much higher (n = 33; 41,77%) than in the edematous form (n = 5; 4,67%). The age over 55 years (n = 85; 45,70%) was identified as a negative prognostic factor beside sex (M = 113; 60,75%) for the severe form. The severe form is in the majority of cases the outcome of biliary pathology (n = 105; 56,45% ). The lithiasis of common biliary duct has a positive predictive value representing 70,5% in the determination of deaths. Between non-biliary ethiologies a major role play the ethanol (n = 49; 60,49%). Among symptoms, abdominal pain, nausea/vomiting and fever occur more often in S.A.P. and represent risk factors in evolution and prognostic of morbidity of A.P. (p < 0,001). The risk factors that increase the gravity of necrotic form and which had the highest amounts are represented by: for sensibility: urea > 100 mg%, fever: 84,81%; for specificity: the extension of pancreatic necrosis = 100% and leucocytosis > 16000/mm3 = 96,26%; for the positive predictive value: urea > 100mg% = 83,5%; for the negative predictive value: nausea/vomiting = 84,7%; and for accuracy: the extension of pancreatic necrosis = 85,4%. The risk factors involved in the lethal outcomes had: the sensibility: glicemy > 200mg% = 87,8%; for specificity and positive predictive value: the extension of necrosis = 100%; for accuracy: glicemy > 200mg% = 87,8% and extension of necrosis: 84,2%. The severe form of A.P. is associated with a higher incidence of local complications (necrosis extension: n = 52; 65,82%; intraperitoneal inflammatory exudate: n = 42%; 53,16%) and systemic complications: renal insufficiency (n = 61), cardiovascular insufficiency (n = 58), respiratory insufficiency (n = 41), encephalopathy (n = 32), identified at all the deaths (n = 33). KEYWORDS: SEVERE ACUTE PANCREATITIS, PREDICTION OF RISK FACTORS, NECRECTOMY, PERITONEAL LAVAGE
CE OPERM? CND OPERM? I CUM OPERM PANCREATITA ACUT?*
INTRODUCERE Pancreatita acut (PA) este o afec iune frecvent n rile dezvoltate. Cu o inciden anual de 800.000 de cazuri n S.U.A., unde necesit spitalizarea a 300.000 pacieni i care consum dou mii de miliarde dolari, se manifest sub diverse forme, de la cele mai simple pn la cele mai severe [7,9,33,56,79]. Pancreatita acut necrotic, cu 10-30% din cazuri, ramne forma cea mai sever [16,17,18,19,37]. Prezentul studiu evalueaz rezultatele obinute n Clinica Chirurgical a Spitalului Clinic de Urgen Bagdasar-Arseni din Bucureti i ncearc s raspund la ntrebrile: ce operm?, cnd operm? i cum operm PA? MATERIAL I METOD n studiul prospectiv a 186 pacieni internai n perioada 01.01.2004-31.12.2005, s-au folosit informaii de ordin general (vrsta, sex, antecedente, boli asociate, mod de debut, greutate corporal), date clinice (simptome, semne etc.), date de laborator (recoltate la internare, pe parcursul evoluiei bolii, pre- i postoperator), investigaii imagistice (ecografie, radiografie, tomografie computerizat (CT)), date obinute intraoperator (leziuni pancreatice i peripancreatice, colecist, ci biliare extrahepatice, leziuni asociate), date despre tratamentul medicamentos i chirurgical i rezultate (vindecare, complicaii, recidive, deces). S-a considerat c pacientul este obez dac indexul greutii corporale a fost mai mare de 30 kg/m2
*
378
Articole originale
[39]. Pentru clasificarea rezultatelor oferite de CT s-au folosit criteriile Balthazar [3]. Pentru clasificarea PA s-au folosit criteriile Atlanta [16]. n sindromul insuficienei multiple de organe (MOF) s-au ncadrat pacienii cu dou sau mai multe organe afectate [38,79]. Datele nregistrate au fost prelucrate statistic folosind testul X2, n care valoarea p < 0,05 a fost considerat statistic semnificativ [27]. Pentru factorii de risc s-au calculat indicii informationali: sensibilitate, specificitate, valoare predictiva pozitiva si negativa si acuratete.
Tabelul I Caracteristicile lotului studiat CARACTERISTICA forma clinica sex masculin sex feminin vrsta < 55 ani vrsta > 55 ani < 55 ani masculin < 55 ani feminin > 55 ani masculin > 55 ani feminin obezitate boli asociate etiologie biliar etiologie etanolic etiologie postoperatorie altele PANCREATIT ACUT edematoas necrotic 107 79 74 39 33 40 59 42 48 37 41 25 18 17 33 14 15 23 32 48 18 69 49 56 38 11 8 8 12 8
TOTAL n/% 186 / 100,00 113 / 60,75 73 / 39,25 101 / 54,30 85 / 45,70 66 / 35,48 35 / 18,81 47 / 25,27 38 / 20,43 80 / 43,01 87 / 46,77 105 / 56,45 49 / 26,34 16 / 8,60 16 / 8,60
Tabelul II Caracteristicile lotului studiat - clinice i paraclinice forma clinic durere grea / vrsturi febr leucocite > 16.000/mm3 bilirubina > 1 mg% bilirubina >1mg% pancreatit biliar non-biliar glicemie > 200 mg% uree > 100 mg% amilaze (ser) transaminaze CARACTERISTICA PANCREATIT ACUT edematoas necrotic 107 79 65 79 57 70 39 67 4 36 24 56 11 13 13 24 59 24 34 22 61 66 50 35 TOTAL n/% 186 / 100,00 144 / 77,41 127 / 68,27 106 / 56,99 40 / 21,50 80 / 43,01 45 / 24,02 35 / 18,81 74 / 39,78 90 / 48,39 109 / 58,60 59 / 31,72
REZULTATE Din studiul efectuat a reieit c forma clinic a PA este un factor de risc n evoluia i prognosticul afeciunii (Tabelul I,II,III). Procentul deceselor la cei cu pancreatit acut sever (PAS) este de 41,77% (n = 33), fa de numai 4,67 (n = 5) n pancreatita acut edematoas (p < 0,001). Forma sever (n = 79; 42,47%) afecteaza n mod egal cele dou sexe (B = 39; F = 40), n timp ce forma edematoas (n = 107; 57,52%) este ntlnit predominant la sexul masculin (n = 74; 69,15%) (p < 0,006). Vrsta peste 55 ani a fost identificat ca factor de prognostic negativ alturi de sex pentru forma sever a PA, att la femei (n = 23; 57,50%) ct i la barbai (n = 14; 35,90%), fa de forma edematoas, mai frecvent sub 55 ani (n = 59; 55,14). 379
Articole originale
Tabelul III Caracteristicile lotului studiat - factori de gravitate CARACTERISTICA CT stadiu A CT stadiu B CT stadiu C CT stadiu D CT stadiu E insuficien respiratorie insuficien cardiovascular insuficien renal icter encefalopatie litiaza cii biliare principale exsudat inflamator intraperitoneal extinderea necrozei PANCREATIT ACUT edematoas necrotic 8 0 99 0 0 39 0 31 0 9 6 41 2 58 9 61 13 56 1 32 15 20 14 42 0 52 TOTAL n/% 8 / 4,30 99 / 53,22 39 / 20,97 31 / 16,66 9 / 4,83 47 / 25,27 60 / 32,25 70 / 37,63 69 / 37,10 33 / 17,74 35 / 18,81 56 / 30,10 52 / 27,96
Clasificarea n funcie de etiologie a PA arat statistic (p < 0,001) c att din punct de vedere al numrului de pacien i interna i (n = 105) ct i al deceselor (n = 18), forma sever este predominant de cauz biliar (n = 105; 56,45%), n timp ce n forma edematoas (n = 107) predomin etiologia non-biliar (n = 58; 54,20%). ntre etiologiile non-biliare (n = 81; 43,55%) pe primul loc se situeaz cauz etanolic (n = 49; 60,49%), urmat de cea postoperatorie (n = 16; 19,75%), mai frecvent ntlnit n forma sever a PA (n = 8; 10,13%). Referitor la motivele internrii, cauzele cele mai des ntlnite au fost: durerea n etajul abdominal superior, grea/vom i febr. Durerea abdominal este simptomul predominant n cele doua forme (n = 125; 67,20%), mai frecvent n cea sever (n = 60; 75,95%) fa de 60,75% (n = 65) n cea edematoas. n forma sever sunt mai frecvente senzaia de grea, vrsturile (n = 70; 88,60%) i febra (n = 67; 84,81%) fa de cea edematoas (n = 57; 53,27; n = 36,45%). Statistic reiese, de asemenea, c aceste simptome sunt factori de risc eseniali n evoluia i prognosticul postoperator pe termen lung al PA (p < 0,001). Leucocitoza (> 16.000 mm3) este semnificativ att statistic (p < 0,001) ct i procentual pentru subiecii cu PAS (n = 36; 45,57%) fa de cei cu forma edematoas (n =4; 3,74%). Bilirubina, cu valoare peste 1 mg%, este un factor de prognostic important (p < 0,001), mai ales n forma sever (n = 56; 70,89%), procentul celor decedai putnd atinge 70,89% (n = 56), fa de forma edematoas (n = 24; 22,42%). Valorile crescute ale bilirubinei se ntlnesc n PAS de origine biliar (n = 34; 43,03%), iar n cea edematoas cauza creterii este non-biliar (n = 13; 12,14%). De asemenea, valoarea crescut a glicemiei (> 200mg%) este asociat tot formei severe (n = 61; 77,21%) fa de forma edematoas (n = 13; 12,15%). n ceea ce privete ureea seric peste 100 mg% a fost crescut tot n forma sever (n = 66; 83,54%), forma n care insuficiena renal a fost nregistrat la 61 (77,22%) pacien i. Amilazele n ser cu o sensibilitate pentru PAS doar de 44,8% i cu valoare predictiv pozitiv redus (45,8%) se asociaz cu un numr mai mare de decese (n = 33; 41,77%) pentru forma necrotic fa de forma edematoas (n = 59; 2,80%). Transaminazele sunt variabile biologice cu specificitate semnificativ (77,5%) pentru riscul mortalitii la cei cu forma sever (n= 17; 48,57%) fa de forma edematoas (n = 24; 22,43%). Severitatea PA a fost confirmat la CT, care a identificat inflamaia pancreatic i peripancreatic (grad C = 39; 49,56%), colecia lichidian unic (grad D = 31; 39,24%) i mai multe colecii asociate cu bule de gaz (grad E = 9; 11,39%). Extinderea necrozei n PAS (n = 52; 65,82%) a fost urmat de creterea mortalitii (n = 24; 30,37%) i are o mare valoare predictiv fa de forma edematoas (p < 0,001) prezentnd cea mai mare specificitate (100%) i valoare predictiv pozitiv (100%) n producerea deceselor n PAS. Intraoperator au mai 380
Articole originale
fost identificate mai multe elemente ce au devenit statistic factori de prognostic n evoluia i morbiditatea pe termen lung a PA. Acestea sunt: existena litiazei cii biliare principale (n = 35; 18,81%) i prezena exsudatului inflamator intraperitoneal (n = 56; 30,11%). Litiaza cii biliare principale a fost prezent la 20 din cei 79 pacien i cu PAS (25,31%) cu 12 (60% decese), fa de 15 pacieni din 107 cu pancreatit edematoas (14,01%) care au nregistrat 5 ( 33,33%) decese. n evolu ia postoperatorie i pe termen lung, mai ales n forma sever a bolii, un factor important de prognostic este extinderea necrozei (n = 52) ntr-o perioad variabil de timp. n funcie de acest aspect se stabilete i necesitatea reinterveniei chirurgicale, dup ce n prealabil s-au studiat i ali parametri clinico-biologici. Astfel, extinderea necrozei este identificat la examenul histopatologic n toate cazurile de deces prin PAS, nefiind identificat n nici un caz de pancreatit edematoas (p < 0,001). Reinterven ia chirurgical (n = 27; 27,83%) n PAS i de 9,34% (n = 10) n forma edematoas a identificat extinderea necrozei n decesele din PAS (n = 17; 70,83%). Severitatea PA este asociat existenei complicaiilor locale (extinderea necrozei = 52; 65,82%; exsudat inflamator intraperitoneal = 42; 53,16%) i a complica iilor sistemice. Insuficienele organice: respiratorii (n = 47; 25,27%), cardiovasculare (n = 60; 32,25%), renal (n = 70; 37,63%), hepatic (n = 69; 37,09%), encefalopatia (n = 33; 17,74%) au fost identificate la toate cele 33 (41,77%) decese n PAS. Valoarea informaional a factorilor ce confer gravitate pancreatitei necrotice fa de cea edematoas a fost calculat statistic(Tabelul IV).
Tabelul IV Valoarea informaional a testelor pentru pancreatita necrotic
CARACTERISTICA SPECIFICITATE (%) SENSIBILITATE (%) VALOARE PREDICTIV POZITIV (%) VALOARE PREDICTIVA NEGATIVA % ACURATE E
varsta > 55 ani durere grea / vrsturi febra cauz biliar leucocitoz > 16.000/mm3 bilirubina > 1 mg% bilirubina >1 mg% n pancreatita biliar glicemie > 200 mg% uree > 100 mg% amilaze (ser) transaminaze litiaza cii biliare principale extinderea necrozei exsudat inflamator intraperitoneal reintervenie
55,1 39,2 46,1 63,5 54,2 96,2 77,5
46,8 75,9 88,6 84,8 70,8 45,5 70,8
43,5 48,0 55,1 63,2 53,3 90,0 70,0
58,4 68,8 84,7 85,0 71,6 70,5 78,3
51,6 54,8 64,5 72,5 61,2 74,7 74,7
54,1
60,7
75,5
37,1
58,7
87,8 77,5 44,8 77,5 85,9 100,0 86,9 90,6
77,2 83,5 63,2 44,3 25,3 65,8 53,1 34,1
82,4 73,3 45,8 59,3 57,1 100,0 75,0 72,9
83,9 86,4 62,3 65,3 60,9 79,8 65,1 71,5
83,3 80,1 52,6 63,4 60,2 85,4 72,5 66,6
381
Articole originale
Cele mai mari valori au fost: pentru sensibilitate intervin factorii clinici: grea / voma = 88,60% i febra = 84,81%, dar i de laborator: ureea > 100mg% = 85,84% i glicemia > 200mg% = 77,2%; - pentru specificitate este de reinut extinderea necrozei = 100%, leucocitoza > 1600/mm3 = 96,26% i reintervenia = 90,65%; - pentru valoarea predictiv pozitiv: aspectele clinice: grea / voma = 88,6%, i febra = 84,8%, dar i testele de laborator: uree > 100mg% = 83,5%; - pentru valoarea predictiv negativ: uree > 100mg% = 86,4%; febra = 85%; grea/voma = 84,7%; - pentru acuratee, intervin factori biologici (etiologia biliar = 72,58%), paraclinici (glicemia > 200mg% = 83,33%; ureea > 100mg% = 80,10%) i factori identificai intraoperator (extinderea necrozei = 85,4% i exsudatul inflamator intraperitoneal = 72,5%). n ceea ce privete decesele n PAS, factorii de risc cu valoarea informaional semnificativ sunt prezentai n continuare: - pentru sensibilitate: glicemia > 200mg% = 87,8%; extinderea necrozei = 72,70%; - pentru specificitate: extinderea necrozei = 100%; - pentru valoare predictiv pozitiv: extinderea necrozei = 100%, glicemie > 200mg% = 93,5%; - pentru acuratee: glicemia > 200mg% = 87,8% i extinderea necrozei = 84,2% DISCUII Ce operm? Indicaiile interven iilor chirurgicale au fost modificate n funcie de cuno tiinele existente la acea dat despre PA [13,15,18,82]. Locul chirurgiei n PA este dezbtut nc de la recunoaterea existenei acestei entiti patologice n urm cu peste un secol i jumtate. Istoricul indicaiilor operatorii i a tehnicilor folosite n tratamentul PAS poate fi mp rit n trei perioade: prima perioad, nainte de 1930, a doua perioad, ntre 1930 i 1960 i a treia perioad din 1970 i pn n prezent [47]. Dac operaiile precoce au fost recomandate n prima perioad, tratamentul conservator a fost recomandat n a doua perioad, iar n a treia perioad a fost recomandat multimodalitatea tratamentului. Aceasta a fcut ca tratamentul chirurgical s scad de la 29% nainte de 1984 la 17-18% n perioada 1983-1999 prin folosirea CT n diagnosticul PAS [47,78]. Dac la nceputul secolului XX, PA era identificat numai prin celiotomie sau necropsie, apoi prin msurarea amilazelor serice i urinare [75,58] i dozarea n dinamic a proteinei C-reactive [31,83], ncepnd din a doua jumtate a anilor 1980, identificarea PAS se face prin metode nechirurgicale, mai ales prin CT [3,4,5,22]. Identificarea la CT a necrozei i a coleciei lichidiene este folosit pentru identificarea PAS. Mai mult, prin puncia ghidat CT, cu ac fin, n necroza pancreatic sau peripancreatic, se face diferenierea ntre necroza steril i necroza infectat [75,22]. Obiectivele ce impun intervenia chirurgical, dup Ranson [68,66], sunt n funcie de diagnostic, de tratamentul complicaiilor locale, de ameliorarea pancreatitei persistente, de reducerea extensiei pancreatitei i de prevenirea PA recidivante, obiective reunite sub numele de scorul Ranson. Limitele scorului Ranson au dus la apariia altor scoruri de gravitate bazate pe criterii unice (ex. proteina C-reactiv) sau pe criterii multiple (Glasgow, Apache II, MOSF etc.) [68,26,71,50,79]. Numrul mare de parametri necesari ntocmirii scorurilor i posibilitile reduse de aplicare n practica chirurgical, fr a fi obligate a recurge la aparatur special de investigaie n condiii de urgen, a dus la reducerea acestor parametri numai la doi, ca n cazul scorului Hong Kong, care are o specificitate de 87,5% [34]. Metoda gold standard de depistare a necrozei pancreatice i peripancreatice este reprezentat de CT abdominal [3,22]. Efectuarea unei CT la internare se coreleaz semnificativ cu severitatea PA i nu poate fi 382
Articole originale
nlocuit cu scorurile de prognostic convenionale. Localizarea timpurie a necrozei la capul pancreasului se asociaz, mai des cu PAS. Rezonana magnetic nuclear stabilete mai precis natura coleciilor lichidiene.
Tabelul V Factorii de risc n producerea deceselor forma clinic sex masculin sex feminin < 55 ani > 55 ani < 55 ani sex masculin < 55 ani sex feminin > 55 ani sex masculin > 55 ani sex feminin durere grea / vrsturi febr cauz biliar cauz non-biliar etiologie biliar etiologie etanolic postoperator altele leucocite > 16.000/mm3 bilirubina > 1 mg% bilirubina > 1mg% biliar nonbiliar glicemie > 200 mg% uree > 100 mg% amilaze crescute transaminaze crescute litiaza cii biliare principale extinderea necrozei exsudat inflamator reintervenie CARACTERISTICA PA edematoas total / decese 107 / 5 74 / 3 33 / 2 41 / 1 18 / 0 41 / 1 18 / 0 33 / 2 15 / 2 65 / 5 57 / 5 39 / 5 49 / 1 58 / 4 49 / 1 38 / 3 8/1 12 / 0 4/0 24 / 4 11 / 1 13 / 3 13 / 2 24 / 5 59 / 3 24 / 5 15 / 5 0/0 14 / 4 10 / 4
PA necrotic total / decese 79 / 33 39 / 14 40 / 19 25 / 4 17 / 1 25 / 4 17 / 1 14 / 10 23 / 18 60 / 33 70 / 33 67 / 33 56 / 17 23 / 16 56 / 17 11 / 8 8/7 4/1 36 / 29 56 / 30 34 / 14 22 / 16 61 / 29 66 / 33 50 / 20 35 / 17 20 / 12 52 / 24 42 / 26 27 / 17
VALOAREA p < 0,001 NS NS
< 0,025 < 0,029 NS < 0,001 < 0,001
< 0,001 < 0,001 < 0,002 < 0,001 < 0,001 < 0,013 < 0,001 < 0,003 < 0,005 < 0,001 NS NS
Conferina de la Atlanta din 1992, prin stabilirea sistemului de clasificare a oferit un mijloc de ghidare clinic, difereniind pancreatita medie sau uoar de cea sever [16,17,37]. n pancreatita medie, disfuncia de organ este minim i recuperarea se face fr complicaii, iar histopatologic se caracterizeaz prin existena edemului. Pancreatita sever se asociaz complica iilor locale pancreatice necroza, abces, pseudochist, complica ii vasculare i peripancreatice i insuficiena multipl de organe. Acumularea de noi cuno tine a permis separarea n primele 48 de ore de la internare a formelor medii de cele severe [58,78,42]. Cele mai precoce evenimente au loc n celulele acinului glandular, din care rezult lezarea acestora. Alte procese i urmeaz, cu recrutarea celulelor inflamatorii care genereaz mediatorii inflamaiei i lezarea celulelor acinare [36,60,74,83]. Studii recente [14] au demonstrat c rspunsul celulelor acinare pancreatice la injurie este factorul determinant al severitii bolii. Formele medii ale PA se asociaz cu apoptoza, iar formele severe se asociaz cu necroza celulelor acinare. Apoptoza, sau moartea programat a celulelor, este un proces normal i fiziologic, pe cnd moartea celulelor prin necroz se nso ete de procese intense inflamatorii datorit lezrii extensive a esutului pancreatic. PA reflect interaciunea complex dintre 383
Articole originale
factorii genetici i cei ctigai. Studii amnunite confirm scderea funciei mutante a inhibitorului tripsinei (SPIN 1) dar i defectul genelor care regleaz func ia secretorie pancreatic ori modeleaz rspunsul inflamator la injuria pancreatic. Determinarea gradului severitii procesului din PA este necesar n instituirea tratamentului, forma clinic fiind un factor de risc n evolu ia i prognosticul afeciunii. Identificarea acestor factori permite tratamentul agresiv i crete ansa supravieuirii. PAS are frecvent atac acut letal. Tabloul clinic de debut se poate confunda cu alte sindroame abdominale care necesit intervenia chirurgical n urgen. Simptomele i semnele de debut cresc n intensitate cu severitatea bolii. Severitatea PA se asociaz cu existena complicaiilor locale i a complicaiilor generale din cadrul sindromului insuficienei multiple de organe (multi-system organ failure - MSOF). Prezena complicaiilor locale i generale crete mortalitatea precoce prin insuficien multipl de organe i mortalitatea tardiv datorat complica iilor septice [6,49,53,7,73]. Aprecierea severitaii PA are n vedere evoluia clinic, factorii biologici, datele tomodensitometrice i histologice ale procesului pancreatic. Argumentele clinice au o sensibilitate redus n predicia severitaii PA. Identificarea pacienilor cu PAS nglobeaz scorurile Ranson i Glasgow 3 la 48 ore, scorul APACHE II 8 la 24 ore, indicele greutii corporale(BMI) > 30, proteina C-reactiva > 150mg/l la 48 ore, prezena necrozei la CT, prezena insuficienei de organe. Fiecare dintre aceti parametri au sensibilitate, specificitate, valoare predictiv pozitiv i negativ i acuratee diferit [26,71,50,79,67]. n ghidul de tratament chirurgical a PA al Societii Mondiale de Gastroenterologie [78], ca i n alte ghiduri[17,8,25,44,80,24] PA medie nu are indicaie chirurgical i necesit tratament conservator n serviciul de terapie intensiv [28,64]. Necroza pancreatic infectat la pacien ii cu sepsis are indicaie pentru intervenia chirurgical[26,20,40,2,42,62]. Indicaiile tratamentului chirurgical n necroza pancreatic infectat se stabilesc pe baza unor criterii clinice i morfologice ale severitaii pancreatitei [11,12,23,40,2,42]. Scopul chirurgiei este ndeprtarea pancreasului necrotic i conservarea parenchimului funcional cu o insuficien minim endocrin i exocrin. Dac necroza este steril, un gest chirurgical intempestiv este grevat de o morbiditate i mortalitate important [69,82]. Necroza local rspunde, n general, tratamentului i nu necesit chirurgie. Necroza peste 50%, confirmat prin CT, necroza infectat, necroza intra i extrapancreatic, au indicaie chirurgical. Decizia chirurgical se ia i dac se dezvolt abdomenul acut, sepsisul, ocul septic, persist sau se amplific disfuncia de organe sau are loc continuarea lor sub terapie intensiv susinut timp de 72 ore, sau nu poate fi exclus alt boal intraabdominal (perforaie de organ cavitar, stenoz colic) [20,12,75,23,40,42]. Necroza infectat i abcesele pancreasului sunt de obicei multiple i necesit abord larg chirurgical, att a zonelor pancreatice ct i a celor peripancreatice, retroperitoneale, confirmate prin CT [63,57]. Pancreatita acut biliar a avut mult timp indicaie sistematic chirurgical. Datorit progreselor tehnice, astazi atitudinea este diferit. Aproximativ 50% dintre pancreatitele zise idiopatice sunt de cauz biliar [52], ele fiind datorate sludge-lui biliar [51]. n aproximativ 25% din cazuri, pancreatita biliara are o form sever, confirmat de diversele scoruri de severitate, ca scorul Ranson > 3 [66] sau scorul APACHE II > 8 [50]. Un factor important n confirmarea originii biliare l are acurateea diagnosticului, n care valoarea cea mai important o are ultrasonografia i investigaiile biologice [70]. Deoarece ultrasonografia nu eviden iaz litiaza cii biliare principale dect n 20-40% din cazurile de pancreatita acut biliar se prefer investigaiile de laborator. Amilazemia peste 6000 UI/l, transaminazele peste 60 UI/l, fosfataza alcalin peste 300 UI/l, bilirubina peste 3 mg%, indic pancreatita de origine biliar i nu de origine etanolic [70]. Forma sever a pancreatitei acute biliare, cu o morbiditate de 15-50% i o mortalitate de 20-35%, prin necroza pancreatic i insuficiena multipl de organe, necesit o colaborare activ interdisciplinar: anestezist, endoscopist, 384
Articole originale
chirurg [51,15,35,52]. Tratamentul endoscopic, chirurgical sau asociat, reduce morbiditatea i mortalitatea n prezena icterului sau a angiocolitei. Complicaiile acute ale PAS, hemoragia arterial, perforaia intestinal, stenoza colic, au indica ie chirurgical [48,54,75,33,56]. n hemoragia de origine arterial, chirurgia previne recidiva prin exereza necrozei i contracararea sepsisului [23]. Complicaiile compresive, hemoragice sau infecioase ale pseudochistului sunt alte indicaii de ordin chirurgical [57]. Perforaiile organelor cavitare vecine: colon transvers, unghi splenic, colon descendent, intestin subire, necesit fie rezecie, fie derivaie [23,42,78]. Fistulele pancreatice, interne sau externe, confirmate prin wirsungografie sau fistulografie, pe lng tratamentul cu somatostatin, impun interven ia chirurgical [43,54,56,42]. Cnd operm PA? Ghidurile de diagnostic i tratament n PA [16,21,25,44,80,24] contraindic intervenia chirurgical n pancreatita medie, edematoas care necesit terapie susinut n serviciul de terapie intensiv. Intervenia chirurgical rmne indicat necrozei infectate, complicaiilor locale i sistemice. Scopul chirurgiei rmne ndepartarea esutului necrotic i astfel se deprim eliberarea enzimelor i substanelor nocive. Intervenia chirurgical n necroza steril risc s o infecteze cu consecine grave, cu creterea morbiditaii i mortaliatii [46]. Deosebirea necrozei sterile de cea infectat este dificil de realizat nainte de dou sptmni [10,11,75,45,33,37,40]. Cronologic, n evoluia PA se descriu 3 perioade. n prima sptmna sunt dominante consecinele sindromului rspunsului inflamator sistemic, ce poate evolua rapid spre insuficien multipl de organe, cu deces. n faza a doua, ntre sptmna a doua i a patra, necroza pancreatic se poate infecta n procent de 60%[11], iar procesele septice pot duce la insuficiena multipl de organe i instalarea decesului. Este faza n care se discut necesitatea interveniei chirurgicale [20,19,56,72,69,40,80]. n faza a treia, dup 4-6 sptmni poate apare pseudochistul sau abcesul pancreatic. Necroza sterila se trateaz prin msuri medicale agresive [28,6,64]. Dup 1-3 sptmni, necroza i coleciile lichidiene se infecteaz [10,45,69,73]. Dup 3-6 sptmni pseudochistul se poate infecta i dezvolt abcesul [13,69,57]. Riscul infeciei crete cu ct durata evolu iei se alungete. Acest risc se multiplic de dou sau trei ori ntre prima i a treia sptmna [10,13]. Certitudinea diagnosticului infeciei se face prin CT, prin puncie ghidata. Este posibil ca rezultatele punciei cu ac fin s dea rezultate fals negative. Flora intestinal este sursa predominant a bacteriilor ce produc infecia. Cei mai frecveni germeni sunt: Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella, Proteus, Streptococcus, Enterobacteriacee i germeni anaerobi. Suprainfecia cu fungi n pancreatita necrotic apare dup cteva sptmni sau luni [10,45]. Infec ia necrozei pancreatice se asociaz cu o rat crescut a mortalit ii, aproximativ 40%, ceea ce impune profilaxia prin administrarea de antibiotice [65,80]. Profilaxia cu antibiotice se impune dac la CT necroza pancreatic depaete 30%. Cele mai bune rezultate au fost obinute cu imipenem/cilastin, care penetreaz parenchimul pancreatic i reduce riscul infeciei intraabdominale. Sunt autori care folosesc metronidazolul i levofloxacin. Infec ia fungic se dezvolt mai trziu. Criteriile de selecie a antibioticelor i durata tratamentului sunt diferite n diverse studii [80]. Durata tratamentului poate ajunge pn la 14 zile. Trialurile profilaxiei cu antibiotice n PAS confirm n ghidul Societatii Britanice de Gastroenterologie din 2005 reducerea complicaiilor pentru p < 0,01, fr diferene n durata spitalizrii, aa cum reiese i din studiile Cochrane [8]. Asocierea decontaminrii selective a intestinului, combinat cu administrarea i.v. a antibioticelor nu a redus semnificativ mortalitatea [80]. n PAS, rspunsul inflamator sistemic se inso este de alterarea funciei de barier a mucoasei intestinale. Alimenta ia enteral [64] precoce limiteaz rspunsul markerilor inflamatori [80]. Cum operm PA? La mijlocul secolului XX rolul chirurgiei a crescut, dar dup 1980, chirurgia agresiv la pacienii cu PAS s-a dovedit a nu fi necesar n toate cazurile. Astzi se consider c numai anumite grupe de pacieni necesit necrosectomie [10,55], cei cu necroz 385
Articole originale
infectat. Tratamentul necrozei pancreatice i peripancreatice infectate poate fi efectuat fie prin metode mini-invazive, ca drenajul percutan sau prin tehnici chirurgicale deschise [66,19,56,33,82,32] Drenajul percutan necesit introducerea tuburilor, pentru lavajul peritoneal, printr-o incizie periombilical, pe linia median, sub anestezie local. Drenajul permite eliminarea factorilor toxici din exsudatul peritoneal prin lavaj peritoneal. Lavajul peritoneal aplicat n primele zile ale evoluiei PAS, este un adjuvant al tratamentului complicaiilor cardiovasculare i respiratorii ale bolii. Lavajul peritoneal este foarte util n prevenirea complica iilor septice ale PAS, dar nu mpiedic sechelele ulterioare ale necrozei pancreatice: coleciile n bursa omental, necroza pancreatic i dezvoltarea pseudochistului [66]. Lavajul peritoneal prin drenaj percutan reduce sepsisul peripancreatic de la 16% la 5,2% i prin aceasta reduce i mortalitatea [66]. Drenajul percutan ghidat prin CT s-a dovedit eficient n necroza infectat la pacienii care au efectuat tratament cu antibiotice. Acestei metode i se reproeaz c esutul necrotic solid este dificil de evacuat [76,32]. Tratamentul chirurgical este indicat n dezvoltarea sau persistena semnelor sistemice ale inflamaiei sau ale insuficienei multiple de organe care nu cedeaz dup 72 de ore de tratament intensiv sau/i se dezvolt complicaii locale. Dezvoltarea infeciei este dependent de prezena necrozei intra- i extrapancreatice. Extinderea necrozei pancreatice peste 50% predispune la infecia local i crete riscul complica iilor sistemice [45]. esutul necrotic infectat este dificil de drenat doar printr-o simpl operaie de drenaj, de aceea, se indic necrosectomia i drenajul multiplu n jurul pancreasului [55]. Controlul debridrii esutului necrotic pancreatic i peripancreatic este esenial n intervenia chirurgical. Acest control poate fi efectuat prin necrectomie non-anatomic sau rezecie pancreatic cu drenaj continuu postoperator i, eventual, reintervenie pentru eliminarea focarelor necrotice dezvoltate ulterior. Extirparea larg a esutului necrotic are efecte sistemice suprimnd eliberarea de enzime i reducerea endotoxemiei [73]. Prin extirparea esutului necrotic i evacuarea lichidului pancreatic se ndeparteaz materialul activ bacteriologic i biologic [40]. Rezecia pancreatic par ial sau total prin pancreaticoduodenectomie a fost urmat de o rat nalta a morbiditii i a mortalitii, ramnnd pe loc esutul infectat peripancreatic mezenteric i, mai ales, retroperitoneal [1]. Intraoperator este dificil de diferen iat necroza parenchimului pancreasului de necroza esutului peripancreatic. Pancreaticoduodenectomia se nsoete i de exereza altor organe: duoden, parial din stomac, cile biliare extrahepatice, ceea ce adaug un mare stress la un pacient ntr-o stare destul de grav. n aceste cazuri, mortalitatea depete 30% [12]. Acesta este motivul pentru care se prefer debridarea cu ndeprtarea coleciilor lichidiene retroperitoneale. Necrosectomia combinat cu lavajul intrai postoperator al bursei omentale permite evacuarea atraumatic i continu a esutului devitalizat i a materialului contaminat bacteriologic i care conine substane biologic active [11]. Necrosectomia necesit incizie abdominal pe linia median supraombilical, deschiderea ligamentului gastrocolic i expunerea pancreasului. Necrosectomia, de preferat digital, conserv esutul viabil i se efectueaz hemostaza. Lavajul intraoperator va fi continuat postoperator. Tuburile de dren plasate n loja pancreatic i n restul cavitii peritoneale asigur evacuarea postoperatorie prin lavaj al esutului devitalizat i a exsudatului. Ligamentul gastrocolic este fixat la perete, asigurnd o larg comunicare cu loja pancreatic [12]. Necrosectomia este urmat de drenaj multiplu al cavitii peritoneale. Sunt autori care discut despre asocierea la operaie a trei stomii: drenajul biliar pentru a reduce presiunea n cile biliare, gastrostomia pentru controlul secre iei gastrice i jejunostomia pentru a preveni translocaia bacterian i pentru controlul alimentar [47]. Recent, s-a demonstrat c n necroza pancreatic infectat, rezecia subtotal radical a pancreasului, dac include i splenectomia 386
Articole originale
are rezultate mult mai bune, oferind o cale mult mai larg pentru extirparea esutului peripancreatic, posibil infectat [29]. Drenajul postoperator simplu, din cauza elimin rii incomplete a tuturor focarelor necrotice i a riscului obturrii tubului cu plasm, necesit reintervenie, motiv pentru care este puin recomandat [40,12]. Necrosectomia cu lavaj continuu postoperator a sczut mortalitatea n jur de 10% [11]. Metoda este larg rspndit i cu rezultate favorabile [42,61,62]. Lavajul continuu postoperator al lojei restante dup necrosectomie cu cantiti mari de ser fiziologic, permite nlturarea atraumatic a resturilor necrotice, elimin materialul bacterian i substanele biologic active i este urmat de mai pu ine complicaii, cum sunt hemoragiile, fistulele, ileusul [11,12,47]. Necrosectomia cu drenajul cavitii peritoneale este urmat de nchiderea abdomenului sau de lsarea deschis parial sau total [81]. n PAS este de preferat abdomenul nchis. Controlul local al necrozei, n funcie de evoluia postoperatorie poate fi efectuat prin relaparotomie planificat sau ateptnd semnele clinice i biologice ce impun reintervenia on demand. Tehnica abdomenului deschis este uneori necesar pentru un drenaj mai intens, i care are avantajul c dreneaz mai uor materialul intra-abdominal, permite poziionarea tuburilor de dren, rezecia adiional a esutului necrozat i controleaz cavitatea abdominal dac apar complicaii ca sngerarea [48]. Complicaiile sunt mai frecvente n abdomenul deschis. Abdomenul deschis poate fi impus de existena sindromului de compartiment abdominal produs prin creterea presiunii intra-abdominale care ridic diafragmul, reduce cavitatea pleural, i mpiedic circulaia. nchiderea abdomenului este dificil de realizat cnd ansele intestinale sunt destinse prin inflamaie, edem sau ileus paralitic. n tehnica abdomenului deschis, tratamentul este de durat, imobilizeaz pacientul la pat, necesit controlul echilibrului hidro-electrolitic, crete durata spitalizrii. Tratamentul complicaiilor PAS, altele dect necroza infectat , poate fi realizat prin metode chirurgicale, endoscopice sau radiologice. Fistulele pancreatice produse prin ruptura spontan a canalului pancreatic, n urma cruia rezult o colecie cu suc pancreatic, duc la formarea pseudochistului. Cnd pseudochistul devine simptomatic se asociaz cu durere, infecie, hemoragie sau, cnd este mai mare de 7 cm, necesit interven ie chirurgical. Tratamentul depinde de raporturile anatomice i de durata natural a evoluiei pseudochistului. Aspiraia percutan, cu rezultate favorabile, este posibil la pacienii selectai care prezint colec ie lichidian. Pseudochistul poate fi tratat endoscopic transpapilar sau transmural. Tehnica transpapilar se folosete pentru chistele capului pancreasului care comunic cu ductul pancreatic i se poate plasa un stent. Colangiopancreatografia retrograd evideniaz comunicarea ntre chist i canalul pancreatic, dac aceasta exist. n pseudochisturile fr comunicare se poate folosi enterostomia transmural. Abordarea transduodenal d mai puine complicaii ca abordarea transgastric. Abordarea chirurgical, deschis sau celioscopia, este recomandat n pseudochisturile persistente, cu diametru mare i permite anastomoza ntre pseudochist i o parte a tractului digestiv: stomac, duoden, intestin prin ansa Roux. Abcesul pancreatic se trateaz prin aceleai metode ca i pseudochistul, dar drenajul extern este mult mai eficient [57,69]. Pancreatita biliar sever are o morbiditate (15-50%) i o mortalitate (20-35%) mare, datorit necrozei pancreatice i insuficienei multiple de organe [70]. Tratamentul endoscopic sau/i chirurgical are ca obiectiv ndeprtarea acestor complicaii [52]. Cei mai muli autori consider c PAS de origine biliar trebuie tratat nainte de nceperea necrozei sau a abcesului; trebuie s ndep rteze calculul inclavat n papil pentru a mpiedica extinderea necrozei pancreatice i a pancreatitei recurente [15,35,84]. PAS, suspectat sau dovedit a fi de cauz biliar, la care criteriile de gravitate coexist cu colangita, icterul i dilataia cii biliare principale, sau cnd forma medie se deterioreaz, necesit colangiopancreatografie de 387
Articole originale
urgen i sfincterotomie endoscopic n primele 72 de ore [51,59,30,70]. Extracia calculului cu ajutorul sondei cu balon se nsoete de mai puine complicaii [77]. n formele medii ale pancreatitei acute biliare, monitorizat intensiv, intervenia endoscopic trebuie efectuat dup tratament de 7-10 zile de la debutul bolii [70], ceea ce reduce spitalizarea i previne eventualele episoade de pancreatit. Eventualitatea colecistectomiei, celioscopice sau pe cale deschis, trebuie efectuat la distan de faza acut, dar n cursul aceleiai spitalizri. Eventualitatea existenei sludge- lui biliar, existent n aa zisele pancreatite idiopatice, crete riscul recidivei i justific tratamentul radical, colecistectomia. CONCLUZII Din studiul prospectiv a 186 pacieni reiese c forma sever a pancreatitei acute este un factor de risc n evoluia i prognosticul afeciunii (p < 0,001). Aprecierea severitii pancreatitei acute are n vedere evoluia clinic, factorii biologici, datele tomodensitometrice i histologice ale procesului pancreatic. Determinarea severitii PA este necesar pentru instituirea tratamentului. Severitatea PA se asociaz cu existena complicaiilor locale i generale din cadrul sindromului insuficienei multiple de organe. PA medie nu are indicaie chirurgical i necesit tratament conservator n serviciul de terapie intensiv. Indicaiile tratamentului chirurgical, mult timp dezbtute, astzi, sunt rezervate n PAS dac se dezvolt sau persist insuficiena multipl de organe dup 72 de ore de tratament intensiv susinut. Necroza pancreatic i peripancreatic infectat beneficiaz de debridare i lavaj peritoneal postoperator continuu. Infecia necrozei se instaleaz dup 2-4 sptmni de la debutul bolii. n pancreatita acut sever de origine biliar, n prezena colangitei, icterului i a dilataiei cii biliare principale necesit efectuarea n primele 24 de ore a colangiopancreatografiei retrograde endoscopice i extracia calculului prin sfincterotomie sau cu sonda cu balon. Colecistectomia pe cale celioscopic sau chirurgie deschis se efectueaz tardiv dup episodul acut, dar n cadrul aceleiai spitalizri. Alte indicaii ale tratamentului chirurgical sau/i endoscopic sunt complicaiile acute ale PA (hemoragii, abces, fistule, stenoze intestinale).
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. BIBLIOGRAFIE Alexandre JH, Guerrieri MT. Role of total pancreatectomy in the treatment of necrotizing pancreatitis. World J Surg. 1981; 5(3): 369-377. Baker S. Diagnosis and management of acute pancreatitis. Critical Care Resus. 2004; 6: 17-27. Balthazar EJ. CT diagnosis and staging of acute pancreatitis. Radiol Clin North Am. 1989; 27(1): 19-37. Balthazar EJ, Ranson JH, Naidich DP. Acute pancreatitis: prognostic value of CT. Radiology. 1985; 156(3): 767-772. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ. Acute pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology. 1990; 174(2): 331-336. Barale F, Clement C. Pancreatites aigues necroticohemorragiques. Ann Fr Anesth Reanim. 1990; 9(3): 253-260. Baron TH, Morgan DE. Acute necrotizing pancreatitis. New Engl J Med. 1999; 340(18): 1412-1417. Bassi C, Larvin M, Villatoro E. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis (Cochrane Methodology Review), Chichester, U.K., John Wiley & Sons Ltd., the Cochrane Library, 4, 2003. Beger HG. Surgical management of necrotizing pancreatitis. Surg Clin North Am. 1998; 69(3): 329349. Beger HG, Bittner R, Block S. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology. 1986; 91(2): 433-438. Beger HG, Buechler M, Bittner R, Oettinger W, Block S, Nevalainen T. Necrosectomy and postoperative local lavage in patients with necrotizing pancreatitis: results of a prospective clinical trial, World J Surg. 1988; 12(2): 255-262. Beger HG, Buechler M, Malfertheiner P. Standards in pancreatic surgery. Berlin: Ed. Springer. 1993.
9. 10. 11.
12.
388
Articole originale
13. Beger HG, Rau B, Mayer J, Pralle U. Natural course of acute pancreatitis. World J Surg. 1997; 21(2): 130-135. 14. Bhatia M. Apoptosis versus necrosis in acute pancreatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 286(2): 189-196. 15. Braasch JW. Surgical disease of the biliary tract and pancreas. St.Louis: Mo.Mosby, Year Book. 1994. 16. Bradley EL. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis. Atlanta, G.A., September 11-13, 1992. Arch.Surg. 1993; 128(4): 586-590. 17. Bradley EL. A clinically classification system for acute pancreatitis. Ann Chir. 1993; 47(6): 537-540. 18. Bradley EL. Acute pancreatitis: diagnosis and therapy. New York: N.Y. Press. 1994. 19. Bradley EL. International symposium on acute pancreatitis. In: Pancreas Club Meeting, May 16, 1993, Boston, Massachusetts. Am J Surg. 1994; 167(3): 364-369. 20. Bradley EL, Murphy F, Ferguson G. Intervention vs observation in patients with acute necrotising pancreatitis. Am J Surg. 1991; 161(1): 19-25. 21. British Society of Gastroenterology, United Kingdom Guidelines for the Management of Acute Pancreatitis. Gut. 1998; 42(suppl.): S1-S13. 22. Casas JD, Diaz R, Valderas G, Mariscal A, Cuadras P. Prognostic value of CT in the early assessment of patients with acute pancreatitis. Am J Roentgenol. 2004; 182(3): 569-574. 23. Chaudhary A, Dhar P, Sachdev A, Agarwal AK. Surgical management of pancreatic necrosis presenting with locoregional complications. Br J Surg. 1997; 84(7): 965-968. 24. Chirurgia pancreasului. Conferina Naional de Chirurgie. 25-29 mai 2005, Iai. 25. Conference de consensus: Pancreatite aigue. Ann Chir. 2001; 126(5): 404-412. 26. Corfield AP, Cooper MJ, Williamson RCN, Mayer AD, McMahon MJ, Dickson AP, Shearer MG, Imrie CW. Prediction of severity in acute pancreatitis: prospective comparison of the prognostic indices. Lancet, 1985; 2(8452): 403-407. 27. Craiu V, Punescu V. Elemente de statistic matematic. Craiova: Ed. Mondo. 1998. p. 174-182. 28. Creutzfeld WL. Intensive medical treatment of severe acute pancreatitis. World J Surg. 1981; 5(3): 341350. 29. Davies J, Stojkone SG, Duffy D, Alexander DJ. Radical subtotal pancreatic resection, including splenectomy, is an effective one-off. Treatment for infected pancreatic necrosis. World J Surg. 2006; 30(6): 965-971. 30. de Vegilio C, Verbin C, Chang L, Linder S, Stabile B, Klein S. Gallstone pancreatitis. The role of preoperative endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Arch Surg. 1994; 129(9): 909-913. 31. Dominguez-Munoz JE, Carballo F, Garcia MJ. Monitoring of serum proteinase-antiproteinase balance and systemic inflammatory response in prognostic evaluation of acute pancreatitis. Results of a prospective multicenter study. Dig Dis Sci. 1993; 38(5): 507-513. 32. Endlicher E, Volk M, Fewerbach S, Scholmerich J, Schaffler A, Messmann H. Long-term follow-up of patients with necrotic pancreatitis treated by percutaneous necrosectomy. Hepato-Gastroenterology. 2003; 50(54): 2225-2228. 33. Fagniez PL, Pezet D, Millat B, Cherqui D, Dziri C, Letoublon C, Jaeck D, Rotman N. Traitement chirurgical des pancreatites aigues graves. Resultats dune etude prospective multicentrique des Associations de Recherche en Chirurgie. Gastroenterol Clin Biol. 1994; 18(11): 932-937. 34. Fan ST, Lai ECS, Mok FPT, Lo CM, Zhang SS, Wong J. Prediction of severity of acute pancreatitis. Am J Surg. 1993; 166(3): 262. 35. Folsch UR, Nitsche R, Ludthe R, Hilgers RA, Creutzfeld W and the German study group on acute biliary pancreatitis. Early E.R.C.P. and papillotomy compared with conservative treatment for ABP (acute biliary pancreatitis). New Eng J Med. 1997; 336(4): 237-241. 36. Formela LJ, Galloway SW, Kingsnorth AN. Inflammatory mediators in acute pancreatitis. Br J Surg. 1995; 82(1): 6-13. 37. Frileux P. Pancreatites aigues severes. Informations en provenance du Symposium dAtlanta, 11-13 septembre 1992. Ann Chir. 1993; 47(6): 534-537. 38. Fry DE. Sepsis and multiple organ failure. In: Pallock AV, Evans M, editors. Postoperative complications in surgery. Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, Paris, Berlin, Vienna: Blackwell Scientific Publications; 1991. p. 67-84. 39. Funnell IC, Bornman PC, Weakley SP, Terblance J, Marks IN. Obesity, an important prognostic factor in acute pancreatitis. Br J Surg. 1993; 80(4): 484-486. 40. Gebhardt C, Gall FP. Importance of peritoneal irrigation after surgical treatment of hemorrhagic necrotic pancreatitis. World J Surg. 1981; 5(3): 379-385
389
Articole originale
41. Gotzinger P, Sautner T, Kriwanek S, Beckerhinn P, Barlan M, Armbruster C, Wamser P, Fugger R. Surgical treatment for severe acute pancreatitis: Extent and surgical control of necrosis determine outcome. World J Surg. 2002; 26(4): 474-478. 42. Halonen K. Outcome prediction and quality of life in severe acute pancreatitis. Helsinki: Helsinki University Printing House. 2004. 43. Hollender LF, Meyer C, Marrie A, Costa da Silva JE, Castellano JG. Role of surgery in management of acute pancreatitis. World J Surg. 1981; 5(3): 361-368. 44. International Association of Pancreatology. IAP Guidelines for the surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2002; 2: 565-573. 45. Isenmann R, Buchler MW. Infection and pancreatitis. Brit J Surg. 1994; 81(12): 1707-1708. 46. Karingani I, Porter KA, Langevin RE, Banks PA. Prognostic factors in sterile pancreatic necrosis. Gastroenterology. 1992; 103(5): 1636-1640. 47. Kimura W, Fuse A, Usuba O, Mizutani M, Matsukura A, Makuuchi M. Drainage for acute pancreatitis. Hepato-Gastroenterology. 2001; 48(38): 434-436. 48. Kummerle F, Neher M. Management of complications after operations for acute pancreatitis. World J Surg. 1981; 5(3): 387-392. 49. Lam S, Bank S. Risk factors for morbidity and mortality in pancreatitis. Dig Dis. 1996; 14(2): 83-98. 50. Larvin M, McMhon MJ. Apache II score for assessment and monitoring of acute pancreatitis. Lancet. 1989; 2(8656): 201-205. 51. Lee SP, Nicholls JF, Park HZ. Biliary sludge as a cause of acute pancreatitis. New Engl J Med. 1992; 326(9): 589-593. 52. Liu CL, Lo CM, Fan ST. Acute biliary pancreatitis: diagnosis and management. World J Surg. 1997; 21(2): 149-154. 53. Macynski JT, Iwanow IC, Burchard KW. Severe pancreatitis. Determinants of mortality in a tertiary referral center. Arch Surg. 1996; 131(3): 242-246. 54. Mercadier M. Surgical treatment of acute pancreatitis: tactics, tehniques and results. World J Surg, 1981; 5(3): 393-400. 55. Mier J, Leon EL, Castillo A, Robledo F, Blanco R. Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am J Surg. 1997; 173(1): 71-75. 56. Miller BJ, Henderson A, Strong RW, Fielding GA, DiMarco AM, OLoughlin BS. Necrotizing pancreatitis: operating for life. World J Surg. 1994; 18(6): 906-911. 57. Mithofer K, Mueller PR, Warshaw AL. Interventional and surgical treatment of pancreatic abscess. World J Surg. 1997; 21(2): 162-168. 58. Munoz A, Katerndahl DA. Diagnosis and management of acute pancreatitis. Am Fam Physician. 2000; 62(1): 164-174. 59. Neoptolemos JP, London NJM, Carr-Locke DL. Assessment of main pancreatic duct integrity by endoscopic retrograde pancreatography in patient with pancreatitis. Br J Surg. 1993; 80(1): 94-99. 60. Ohmoto K, Yamamoto S. Serum interleukin-6 and interleukin-10 in patients with acute pancreatitis: clinical implications. Hepato-Gastroenterology. 2005; 52(64): 980-984. 61. Punescu V, Popescu C. Possibilities of assessment of morbidity and mortality after necrosectomy and postoperative peritoneal lavage in acute pancreatitis. 14th World Congress of the International Association of Surgeons and Gastroenterologists. Zurich, Switzerland, September, 2004: 8-11. 62. Popescu I. Managementul pancreatitei acute severe. Chirurgia. 2006; 101(3): 225-228. 63. Popescu I, Georgescu S, Maher A. Supuraii pancreatice i peripancreatice. Bucureti: Ed. Medical. 1990. 64. Pisters PW, Ranson JH. Nutritional support for acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet. 1992; 175(3): 275-284. 65. Qamruddin AO, Chadwick PR. Preventing pancreatic infection in acute pancreatitis. J Hep Infec. 2000; 44: 245-253. 66. Ranson JH. Conservative surgical treatment of acute pancreatitis. World J Surg. 1981; 5(3): 351-359. 67. Ranson JH. Diagnostic standards for acute pancreatitis. World J Surg. 1997; 21(2): 136-142. 68. Ranson JH, Pasterwack B. Statistical metods for quantifying the severity of clinical acute pancreatitis. J Surg Res. 1977; 221(1): 79-91. 69. Rau B, Uhl W, Buchler MW, Beger HG. Surgical treatment of infected necrosis. World J Surg. 1997; 21(2): 155-161. 70. Schietroma M, Carlei F, Lezoche E, Rossi M, Liakos C, Mattucci S, Lygidakis NJ. Acute biliary pancreatitis: staging and management. Hepato-Gastroenterology. 2001; 48(40): 988-993. 71. Steinberg WM, Goldstein SS, Davis ND, Shammaa J, Anderson K. Diagnosis assays in acute pancreatitis: study of sensitivity and specificity. Ann Intern Med. 1985; 102(5): 576-580. 72. Steinberg W, Tenner S. Acute pancreatitis. New Engl J Med. 1994; 330(17): 1198-1210.
390
Articole originale
73. Sugimoto M, Takada T, Yasuda H, Nagashima I, Amano H, Yoshida M, Miura F, Uchida T, Isaka T, Toyota N, Wada K, Takagi K, Kato K. The lethal toxicity of pancreatic ascites fluid in severe acute necrotizing pancreatitis. Hepato-Gastroenterology. 2006; 53(69): 442-446. 74. Sugiyama M, Hatano N, Watanabe T, Atomi Y. Acute necrotizing pancreatitis reduces opsonin receptor expression on peritoneal exudative neutrophils in mice. Hepato-Gastroenterology. 2005; 52(65): 15911595. 75. Tanguy M, Malledant Y, Bleichner JP. Pancreatites aigues graves: approches diagnostiques et implications therapeutiques. Ann Fr Anesth Reanim. 1993; 12(3): 293-307. 76. Tenner S, Banks PA. Acute pancreatitis: Nonsurgical management. World J Surg. 1997; 21(2): 143148. 77. Toda N, Saito S, Wada R, Komatsu Y, Tada M, Kawabe T, Mitsushita T, Shiratori Y, Omata M. Early removal of bile duct stones in patients with acute biliary pancreatitis by endoscopic papillary balon dilatation. Hepato-Gastroenterology. 2004; 51(59): 1263-1266. 78. Toouli J, Brooke-Smith M, Bassi C, Carr-Locke D, Telford J, Freeny P, Imrie C, Tandon R. World Association of Gastroenterology. Guidelines for the management of acute pancreatitis. J Gastroenterology Hepat. 2002; 17(suppl): S15-S39. 79. Tran DD, Cuesta MA. Prediction of severity in patients with acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1992; 87(5): 604-608. 80. U.K. guidelines for the management of acute pancreatitis.U.K. working party on acute pancreatitis. Gut. 2005; 54 (suppl.iii), iii1-iii 91(2): 433-438. 81. Vauthey JN, Lerut J. An open-closed tehnique for the treatment of necrotising pancreatitis. Am J Surg. 1993; 27(2): 277-281. 82. Wyncoll DL. The management of severe acute necrotizing pancreatitis: an evidence based review of the literature. Intensive Care Med. 1999; 25(1): 146-156. 83. Yamenel L, Mas MR, Comert B, Isik AT, Aydin S, Mas N, Deveci S, Ozyurt M, Tasci I, Unal T. The effect of activated protein C on experimental acute necrotizing pancreatitis. Critical Care. 2005; 9(3): R184-R190. 84. Zhang W, Shan HC, Gu Y. Recurrent acute pancreatitis and its relative factors. World J Gastroenterol. 2005; 11(9): 3002-3004.
391
Articole originale
Carmen Mihalache1, t. Mihalache1, S. Lunc1, N. Romedea1, C. Moro anu1, Carmen Buga2 1 Clinica Urgene Chirurgicale Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai 2 Secia A.T.I. Spitalul Clinic de Urgene Iai
ESOPHAGEAL RECONSTRUCTION AFTER POSTCAUSTIC STENOZIS - CONSIDERATIONS REGARDING THE POSTOPERATIVE COMPLICATIONS (Abstract): The aim of this study is to evaluate the complications after the esophagus reconstruction for the postcaustic stenosis. Material and method: We made a retrospective analysis of 116 cases operated in the Clinic of Surgical Emergencies Iai, from 1st of January 1982 to 30th of June 2004. In 12 cases intraoperative complications appeared, affecting the cardiovascular and respiratory status. 47 patients (40,51%) develop postoperative complications. Immediate postoperative morbidity rate was 22.41% (26 patients): pleural effusion, laryngeal nerve damage, cervical anastomotic leak. Late postoperative morbidity rate was 21.55% (25 patients) stenosis of the cervical anastomosis. Postoperative mortality was 4,3%. Conclusions: The esophagus reconstructions have a high rate of postoperative morbidity. Anastomotic leak and anastomotic stenosis are the most important complications and their management is very difficult. KEY WORDS: STENOSIS OF THE ESOPHAGUS, ESOPHAGEAL RECONSTRUCTION
ESOFAGOPLASTIILE DUP STENOZE ESOFAGIENE PSTCAUSTICE CONSIDERA II ASUPRA COMPLICAIILOR POSTOPERATORII *
INTRODUCERE Reconstrucia esofagian pentru stenoze postcaustice utiliznd diferite segmente ale tubului digestiv este urmat de numeroase i variate complicaii [1-6]. Ele pot apare n orice moment al interveniei avnd diferite localizri. MATERIAL I METOD Studiul se bazeaz pe analiza retrospectiv a 116 cazuri de stenoz esofagian postcaustic rezolvate prin reconstrucie esofagian, efectuat n Clinica de Urgene Chirurgicale Iai, n perioada 1.01.1982 30.06.2004. Reparti ia anual a cazurilor a variat ntre 2 i 15. Vrsta pacienilor a fost cuprins ntre 20 i peste 70 de ani, cu predominana decadelor a III-a i a V-a. Majoritatea pacienilor au fost femei, provenind din mediul rural. Ingestia accidental a causticului a fost ntlnit n 59,48% din cazuri. Adresabilitatea la chirurg a fost la mai mult de jumtate din cazuri n primele 6 luni de la injurie, datorit disfagiei, durerilor restrosternale, scderii n greutate i deshidratrii. Examenul baritat esogastro-duodenal cu simplu contrast i cu tehnica reliefului mucos au precizat aspectul i localizarea stenozelor esofagiene. Reconstrucia esofagian a utilizat stomacul n 81 de cazuri (69,82%) i colonul la ali 35 de bolnavi (30,17%). REZULTATE Esofagoplastia, indiferent de procedeul utilizat i de indicaie (stenoz esofagian coroziv sau neoplazic) este o intervenie major urmat de complicaii postoperatorii i de mortalitate ce oscileaz ntre 20-23% [7]. Complicaiile postoperatorii s-au ntlnit la 47 de pacieni (40,51%). Am constatat dou sau mai multe complicaii la acelai pacient (Tabelul I).
*
392
Articole originale
Numr complicaii Numr bolnavi %
Tabelul I Asocierea complicaiilor aprute dup esofagoplastie 1 complicaie 27 57,44% 2 complicaii 11 23,40% 3 complicaii 9 19,14% Total complicaii 47 40,51%
Am studiat incidena complicaiilor n funcie de momentul interveniei chirurgicale (Tabelele II, III, IV, V). Intraoperator am nregistrat: infarct miocardic acut (2 cazuri), aritmie supraventricular (2 cazuri), hemopneumotorax (3 cazuri) i pneumotorax (5 cazuri). n cele 2 cazuri cu infarct miocardic evoluia a fost nefavorabil cu deces. Ceilali pacieni au fost rezolvai prin tratament medical i respectiv pleurostomie.
Tabelul II Complicaii aprute intraoperator Numr cazuri 2 2 3 5
Complicaii Infarct miocardic Aritmie supraventricular Hemopneumotorax Pneumotorax
Tratament / evoluie medical / deces medical / vindecat pleurostomie / vindecat pleurostomie / vindecat
Imediat postoperator (n primele7 zile) am nregistrat complicaii la 26 de bolnavi (22,41%): paralizie de nerv recurent, hemotorax, pneumotorax i hemopneumotorax. Evoluia a fost favorabil prin tratament medical sau chirurgical (Tabelul III).
Tabelul III Complicaii postoperatorii imediate Numr cazuri 4 6 4 12
Complicaii Paralizie de nerv recurrent Hemotorax Hemopneumotorax Pneumotorax
Tratament / evoluie medical / favorabil pleurostomie / vindecat pleurostomie / vindecat pleurostomie / vindecat
Complicaii Fistul anastomotic intra-abdominal Fistul anastomotic cervical Evisceraie
Tabelul IV Complicaii precoce postoperatorii Numr cazuri 2 10 4 1 3 1 4
Tratament / evoluie
reintervenie / vindecat reintervenie / vindecat chirurgical / 1 deces prin bronhopneumonie chirurgical / vindecat medical / vindecat medical / deces chirurgical, medical / vindecat
Hematom latero-cervical stng Tromboflebit membru pelvin Fibrinoliz Supuraia plgii
n urmtoarele 2-3 sptmni postoperator, 27 bolnavi (23,27%) au dezvoltat diferite complica ii precoce, de la fistule anastomotice, pn la evisceraie sau complicaii septice 393
Articole originale
(bronhopneumonii, supuraii parietale) (Tabelul IV). Ca urmare a acestor complicaii am nregistrat dou decese bronhopneumonie cu sepsis sever. Dispensarizarea pacienilor a permis aprecierea complica iilor tardive, care au aprut la 25 pacieni (21,55%). Intervalul de apariie a complicaiilor a variat ntre 1 lun i 8 ani de la intervenie (Tabelul V). S-a nregistrat un deces prin hemoragie digestiv cataclismic prin dezvoltarea unui ulcer pe grefonul gastric, cu penetrare n atriul stng.
Tabelul V Complicaii tardive postoperator Numr cazuri 12 2 5 1 12 1
Complicaii Stenoza anastomozelor (10 cervicale i 12 abdominale) Ocluzie prin aderene Eventraie Hernie hiatal Colecistit acut postoperatorie Ulcer peptic al grefonului gastric perforat n atriul stng
Tratament/ evoluie
Chirurgical / vindecat Chirurgical / vindecat Chirurgical / vindecat Chirurgical / vindecat Chirurgical / vindecat Chirurgical / decedat
DISCUII Reconstrucia esofagului stenozat postcaustic este o intervenie dificil, grevat de apari ia numeroaselor complicaii. Pe cazuistica studiat, complicaiile s-au manifestat la 47 de bolnavi (40,51%), cifr similar cu cea raportat de Furst et al. [8]. Complica iile aprute intraoperator, ntlnite n 10,34% din cazuri, au fost reprezentate de afec iuni cardiace i de epanamente pleurale. Cele postoperatorii, ntlnite la 22,41% din cazuri, au fost numai chirurgicale incidena fiind de asemenea.similar cu cea raportat n literatur [8,9]. Cele mai multe comlpicaii (32,27%) au aprut n urmtoarele 2-3 spt mni de la intervenie: fistule anastomotice, eviscereie i infecii de plag operatorie. Procentul nregistrat de noi este mai mic dect cel raportat de Furst et al. [8]. Complicaiile tardive au fost variate, similare cu cele raportate n literatur; astfel, Aghaj MA et al. [9], pe 73 din cazuri, au constatat: disfagie 6%, dehiscena anastomozei proximale 49%, sepsisul plgii operatorii 25%, pneumotoraxul sufocant 7% i necroza grefonului colic 4%. Mortalitatea postoperatorie nregistrat pe cazuistica studiat a fost de 6,03%, fiind similar cu cea raportat de unele studii [9] i mai mic dect cea nregistrat de Furst et al. [8]. CONCLUZII Esofagoplastia rmne o intervenie chirurgical laborioas i riscant, datorit multiplelor anastomoze, a marii deperitonizri, mobilizri i traciuni pe mezouri. Nu se poate stabili o relaie direct ntre frecvena complicaiilor postoperatorii i tipul de grefon utilizat pentru reconstrucia esofagian.
BIBLIOGRAFIE Orringer MB, Orringer JS. Transhiatal esophagectomy with thorachotomy: a dangerous operation, J Thorac Cardiovasc Surg. 1985; 85: 72-74. 2. Wain JC, Wright CD, Kuo EY, Moncure AC, Wilkins EW Jr, Grillo HC, Mathisen DJ. Long segment colon interposition for acquired esophageal disease. Ann Thorac Surg. 1999; 76: 313-317. 3. Dipierro FV, Rice TW, Decamp MM, Rybicki LA, Blackstone EH. Esopfagectomy and staged reconstruction, Eur J Cardio-Thorac Surg. 2000, 31: 1026-1031. 4. Watson TJ, Demeester TR, Kauer W, Peters JH, Hagen JA. Esophageal replacement for end stage benign esophageal disease. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 115: 1241-1245. 1.
394
Articole originale
5. 6. 7. 8. 9.
Ahmad SA. Esophageal replacement using the colon: is it a good choice? J Ped Surg. 1996; 31: 1026-1030. Erdogan E, Emir H, Eroglu E, Danismend N, Yeker D. Esophageal replacement using the colon: a 15 year review. Ped Surg Int. 2000; 16: 546-548. Gorman JH, Low DW, Guy TS, Gorman RC, Rosato EF. Extended left colon interposition for esophageal replacement using arterial augmentation. Ann Thorac Surg. 2003; 76: 933-935. Furst H, Hartl WH, Lohe F, Schildberg W. Colon interposition for esophageal replacement. An alternative technique based on the use of the right colon. Ann Surg. 2000; 2: 173-176. Aghaj MA, Chuekmu CO. Esophageal replacement in adult nigerian with corrosive esophageal strictures. Intern Surg. 1993; 78 (30): 189-192.
395
Cazuri clinice
TUMORI STROMALE INTESTINALE ASOCIATE CU NEUROFIBROMATOZ CAZ CLINIC

C.N. Neacu, D. Vintil, Paula Popa Clinica I Chirurgie, Spitalul Universitar Sf. Spiridon Iai
STROMAL INTESTINAL TUMORS ASSOCIATED WITH NEUROFIBROMATOSIS CASE REPORT (Abstract): We describe a 42 year old man admitted in our clinic for peritonitis. After laparotomy we found three tumors in the jejunum, one of them with necrosis and perforation. We performed jejunal resection with end-toend anastomosis. Histologically the diagnosis was stromal intestinal tumors, two of them with malign aspects. Staining for CD-117 (c-kit) was positive and negative for neurofilaments and cromogranine. Also the patient had multiple small size, caf-au-lait skin tumors on the chest and arms histologically diagnosed as neurofibromas. Postoperatively the patients outcome was good, with no relapses after six months. KEY WORDS: STROMAL INTESTINAL TUMORS, NEUROFIBROMATOSIS, GIST Coresponden: C.N. Neacu, Spitalul Sf. Spiridon Iai - Clinica I Chirurgie, B-dul Independenei nr. 1, Iai, 700111; e-mail: cnneacsu@yahoo.com*
INTRODUCERE Tumorile stromale intestinale (TSI) sunt neoplazii digestive rare derivate din celulele interstiiale Cajal [1-4]. Diagnosticul acestor tumori este posibil doar prin corelarea interpretrii aspectelor histopatologice cu testele imunohistochimice [2]. Asocierea TIS cu neurofibromatoza este ntlnit i mai rar, existnd totui cazuri menionate n literatur [5-8]. Deseori aceste tumori sunt depistate cu ocazia unor complicaii, aa cum s-a ntmplat i n cazul prezentat. PREZENTAREA CAZULUI n serviciul nostru este internat de urgen un brbat n vrst de 42 de ani, din mediul urban, de profesie mecanic. Bolnavul prezenta stare general alterat, durere abdominal difuz, vrsturi i febr. Pacientul a relatat debutul brusc n urm cu cinci zile prin durere intens n etajul abdominal superior, ce nu a cedat la medicaie (Piafen), vrsturi iniial alimentare apoi bilioase i febr; de 24 de ore intensitatea durerii a crescut brusc, cu interesarea ntregului abdomen i alterarea marcat a st rii generale. Antecedentele heredocolaterale i personale sunt nesemnificative. La examenul local s-a constatat abdomenul normal conformat, ce nu participa la micrile respiratorii, dureros difuz la palparea superficial, avnd contractur muscular generalizat, matitate la percuie, tcere abdominal i distensia dureroas a fundului de sac Douglas la tueul rectal. Din examenul general pe aparate i sisteme, reinem prezena a multiple tumori cutanate cu diametrul maxim de aproximativ 1 cm, diseminate la nivelul toracelui i membrelor superioare, unele fiind pigmentate cu aspect de cafea cu lapte; de asemenea s-au mai remarcat arii de depigmentare cutanat la nivelul antebraelor vitiligo-like. (Fig. 1). Leziunile cutanate exist din copilrie. Patologic bolnavul prezenta leucocitoz cu neutrofilie, uree i creatinin serice crescute. La ecografia abdominal s-a constatat ficat normal ecografic, ven port, cale biliar principal normale; intens pneumatizare colic ce nu permite vizualizarea pancreasului; splin normal; rinichi normali; n hipogastru imagine hipoecogen relativ bine delimitat,
*
396
Cazuri clinice
neomogen, cu o mic zon transsonic posterior i imagini reflectogene n interior; anse de intestin subire destinse, hipoperistaltice; lichid liber n cavitatea peritoneal n cantitate medie. Pe radiografia abdominal simpl s-au eviden iat nivele hidro-aerice pe intestinul subire. S-a intervenit chirurgical de urgen sub anestezie general. Prin laparotomia exploratorie s-au gsit la nivelul jejunului, la circa 1 m de unghiul Treitz, trei tumori extralumenale situate la aproximativ 6 cm una de alta, cu urmtoarele aspecte macroscopice (Fig. 2): - tumora A diametrul de 2,5 cm, uor boselat, culoare roz, bine delimitat; - tumora B diametrul de 6 cm, infiltreaz peretele, cu o zon central de aspect albicios, cu o ulceraie de circa 2 cm, cu false membrane, n profunzimea creia se constat un orificiu de circa 5 mm ce comunic cu lumenul intestinal; - tumora C diametrul de 3,5 cm cu zone de necroz.
Fig. 1 Tumori cutanate i arii depigmentate la nivelul antebraelor
Fig. 2 Aspectul macroscopic al tumorilor jejunale
S-a practicat enterectomie segmentar, cu entero-entero-anastomoz terminoterminal. Pe seciune, tumorile au o culoare alb-roz cu aspect sarcomatos. De asemenea, s-au mai extirpat i trei formaiuni cutanate. Examenul histopatologic a relevat urmtoarele aspecte: - tumora A formaiunea prezint o proliferare tumoral de natur conjunctiv cu dispoziie fascicular, cu densitate celular moderat, cu mase hialine n interstiiu ce sugereaz fibre skeinoide i depozite fibrino-leucocitare la seroas; formaiunea este situat intramural, cu dezvoltare pn n submucoas; aspect benign. - tumora B fragmentele tumorale prezint o proliferare cu dispoziie fascicular, relativ dens celularizat, cu frecvente mitoze, ulceraie la mucoas i necroz central, 397
Cazuri clinice
cu formarea unei fistule. Se mai constat bogat depozit fibrino-leucocitar la seroas i inflamaie polimorf asociat ; aspect malign. - tumora C formaiunea prezint aspecte similare cu cele ale tumorii A, particularizndu-se prin densitate celular uor crescut, apariia de mitoze i absena fibrelor skeinoide, aspecte ce sugereaz o evoluie malign; se mai constat tromboze recente i depozit fibrino-leucocitar la seroas. tumorile cutanate prelevate au aspect de neurofibrom. La testarea imunohistochimic cu sistem revelator LSAB-2, peroxidaz i diaminobenzidin, celulele tumorale din formaiunile jejunale sunt pozitive la imunomarcajul c-kit (CD117) i negative la imunomarcaj neurofilamente i cromogranin, diagnosticul final fiind cel de tumori stromale intestinale. Dup stabilirea diagnosticului de neurofibromatoz s-au solicitat consult oftalmologic i neurochirurgical fr a se depista modificri patologice. Evoluia postoperatorie a fost simpl, bolnavul fiind luat n evidena serviciului de oncologie. Controalele efectuate la trei, respectiv ase luni nu au eviden iat recidive sau diseminri secundare. DISCUII Tumorile stromale sunt neoplazii rare, dar sunt cele mai frecvente tumori de origine mezenchimal de la nivelul tubului digestiv [1,2]. n SUA incidena anual este de aproximativ 5000 de cazuri noi [9], cu mediana vrstei de 58 de ani [10]. nainte de anul 1940, tumorile stromale gastro-intestinale (TSGI) erau considerate ca fiind de origine muscular neted (leiomiosarcoame, leiomioblastoame, leiomioame), dar progresele ulterioare nregistrate n histopatologie i imunohistochimie au clarificat etiopatogenia distinct a acestora [2]. Etiopatogenia TSGI reprezint un subiect amplu de discuii n literatur, dar s-au conturat deja unele aspecte. Normal, exist un echilibru ntre ciclul celular (diviziunea i creterea celular) i apoptoz (moartea celular programat), ruperea acestei balane conducnd la apariia neoplaziei [11]. Protooncogena kit codific sinteza unui receptor denumit KIT (sinonime: CD117, receptorul factorului celular stem) [2]. Activarea KIT de ctre factorul celular stem reprezint evenimentul central ce activeaz o cascad de semnale intracelulare cu impact asupra proliferrii celulare, adeziunii intercelulare, diferenierii i apoptozei [12]. Astfel, TSGI ar fi consecina alterrii diferen ierii pe linia celulelor interstiiale Cajal [1-4]. Tirozin-kinazele reprezint unul dintre cele mai importante grupuri de molecule de semnal, cu rol n reglarea ciclului celular, fiind dependente de activarea KIT[13]. n TSGI sau evideniat mutaii somatice la nivelul genei kit, care conduc la activarea receptorului KIT n absena ligandului [14]. Studii efectuate pe oareci au demonstrat c modificrile KIT ce induc inactivarea sa, sunt urmate de absena peristalticii intestinale [15], n timp ce mutaiile care activeaz KIT conduc la mastocitoz i/sau TSGI [16]. n TSGI s-au identificat mutaii ale genei kit, ce intereseaz cel mai frecvent exonul 11 [2,17,18]. Pacien ii ai cror tumori stromale prezint aceast mutaie, rspund mai bine la tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinaze (imatinib-mesilate), dect cei cu tumori ce au mutaii ale exonului 9 (sinonim: tipul slbatic) [19,20]. Simptomatologia TSI este nespecific, cel mai frecvent manifestndu-se cu ocazia complica iilor reprezentate de hemoragie [21], perforaie [22] sau metastazare. Computertomografia, echografia sau arteriografia evideniaz tumora dar fr a-i putea preciza natura [1]. Asocierea cu neurofibromatoza (boala von Recklinghausen) este menionat n literatur [5-8]. Neurofibromatoza se caracterizeaz prin prezena de mici tumori cutanate, cu aspect cafea cu lapte. n neurofibromatoza tip I se asociaz frecvent tumori de origine nervoas: 398
Cazuri clinice
gliom optic (cel mai frecvent), astrocitoame, schwanoame vestibulare, ependimoame i meningioame. Tipul II de neurofibromatoz se asociaz frecvent cu neurinomul de acustic. Se mai men ioneaz asocierea altor tumori rare ca: neurofibrosarcomul, feocromocitomul sau rabdomiosarcomul [23]. Cel mai frecvent, tumorile stromale se localizeaz la nivelul stomacului (60%), urmate de intestinul subire (25%), colon i rect (10%); foarte rar, mai pot fi ntlnite n colecist, apendice, marele epiploon sau mezenter [2]. Microscopic, tumorile prezint celule fuziforme, rotunde, plasmacitoide, mixoide, granulare sau multinucleate. Arhitectura n care sunt dispuse celulele poate fi fasciculat, n palisade, n reea, mixoid, inflamatorie sau alveolar, iar prezena fibrelor skeinoide constituie un criteriu de benignitate [1]. Alte criterii pentru stabilirea malignit ii i a prognosticului sunt reprezentate de: grading-ul tumoral (Tabelul I), numrul mitozelor observate pe cmpul optic (Tabelul II), precum i dimensiunile tumorilor (Tabelul III).
Tabelul I Grading-ul tumorilor stromale gastro-intestinale [26] GRAD I II III IV NR. MITOZE <3/10 cmpuri <6/10 cmpuri >6/10 cmpuri >6/10 cmpuri CELULARITATE Minim-moderat Moderat Marcat Marcat ATIPIE Absent Moderat Marcat Minim
NECROZ Absent Absent Focal
Predominant
Tabelul II Criterii prognostice n tumorile stromale gastrointestinale [27] TIP CELULAR Fuziforme Epiteloide Fuziforme Epiteloide Fuziforme NR. MITOZE 0-2/30 cmpuri 0/30 cmpuri 4/30 cmpuri 1/30 cmpuri >5/30 cmpuri >3/30 cmpuri Epiteloide >2/30 cmpuri Predominant Absent Malign ATIPIE Absent Absent Minim PROGNOSTIC Benign Benign Borderline
Tabelul III Criterii prognostice n tumorile stromale gastrointestinale [28] HISTOPATOLOGIE Benign Borderline Malign MRIME <5 cm >5 cm Orice mrime NR. MITOZE <1/10 cmpuri <1/10 cmpuri >1/10 cmpuri
Diagnosticul pozitiv de TSI se poate stabili doar prin corelarea examenului histopatologic cu testele imunohistochimice. Cheia diagnosticului este expresia CD117, 399
Cazuri clinice
ntlnit n 85-95% din TSGI. Cu toate acestea trebuie avut n vedere c CD117 mai apare exprimat i n celulele stem hematopoetice, celulele germinale i n melanocite [24]. Expresia receptorului CD34 este specific celulelor interstiiale Cajal i TSGI, constituind un argument pentru legtura dintre acestea [25]. Prognosticul este rezervat dac se constat un index Ki-67 crescut i hiperexpresia proteinelor Bcl-2, p53, factorului de cretere endotelial i c-Myc [2]. Tratamentul TSI este n principal chirurgical i urmrete att extirparea tumorii primare ct i a eventualelor metastaze. Ca tratament adjuvant, inhibitorii de tirozin-kinaze iau probat eficiena n unele cazuri. Tratamentul cu imatinib-mesilate (Gleevec) este larg discutat n literatur, rezultatele fiind ncurajatoare [29].
1. 2. 3. 4. 5. 6. BIBLIOGRAFIE Strickland L, Letson GD, Muro-Cacho CA. Gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control. 2001; 8(3): 252-261. DAmato G, Steinert DM, McAuliffe JC, Trent JC. Update on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control. 2005; 12(1): 44-56. Seidal T, Edvardson H. Expression of c-kit (CD-117) and Ki67 provides information about the possible cell of origin and clinical course of gastrointestinal stromal tumors. Histopathology. 1999; 34: 416-424. Popovska S, Betova T, Deliiski T. Gastrointestinal stromal tumors clinical and morphological aspects. Khirurgiia. 2004; 60(3): 33-39. Joo M, Lee HK, Kim H, Kim MK, Chi JG. Multiple small intestinal stromal tumors associated with neurofibromatosis-1. Yonsei Med J. 2004; 45(3): 564-567. Boldorini R, Tosoni A, Leutner M et al. Multiple small intestinal stromal tumours in a patient with prevously unrecognised neurofibromatosis type 1: immunohistochemical and ultrastructural evaluation. Pathology. 2001; 33(3): 390-395. Yantiss RK, Rosenberg AE, Sarran L, Besmer P, Antonescu CR. Multiple gastrointestinal stromal tumors in type I neurofibromatosis: a pathologic and molecular study. Mod Pathol. 2005; 18(4): 475484. Lespi J, Drut R. Gastrointestinal autonomic tumor associated with von Recklinghausens disease. Acta Gastroenterol Latinoam. 1997; 27: 271-274. Kindblom LG, Meis-Kindblom JM, Bumming P. Incidence, prevalence, phenotype and biologic spectrum of gastrointestinal stromal cell tumors (GIST): a population-based study of 600 cases. Ann Oncol. 2002; 13(suppl 5): 157. Clary BM, DeMatteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Surg Oncol. 2001; 8:290-299. Rustgi AK, Podolski DK. Celullar growth and neoplasia. In: Sleisenger&Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease, 7th Edition, Saunders; 2002. p. 53-70. Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ et al. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Hum Pathol. 2002; 33: 484-495. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2000; 103: 211-225. Nakahara M, Isozaki K, Hirota S et al. A novel gain-of-function mutation of c-kit gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology. 1998; 115: 1090-1095. Isozaki K, Hirota S, Nakama A et al. Disturbed intestinal movement, bile reflux to the stomach, and deficiency of c-kit-expressing cells in Ws/Ws mutant rats. Gastroenterology. 1995; 109: 456-464. Furitsu T, Tsujimura T, Tono T et al. Identification of mutations in the coding sequence of the protooncogene c-kit in a human mast cell leukemia cell line causing ligand-independent activation of c-kit product. J Clin Invest. 1993; 92: 1736-1744. Corless CL, McGreevey L, Haley A et al. KIT mutations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size. Am J Pathol. 2002; 160: 1567-1572. Rubin BP, Singer S, Tsao C et al. KIT activation is a u7biquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 2001; 61: 8118-8121. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol. 2003; 21: 4342-4349. Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I et al. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer. 2004; 40: 689-695. Sass DA, Chopra KB, Finkelstein SD, Schaurer PR. Jejunal gastrointestinal stromal tumor: a cause of obscure gastrointestinal bleeding. Arch Pathol Lab Med. 2004; 128(2): 214-217.
7. 8. 9.
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
17. 18. 19. 20.
21.
400
Cazuri clinice
22. Ajduk M, Mikulic D, Sebecic B et al. Spontaneously ruptured gastrointestinal stromal tumor of the jejunum mimicking acute appendicitis. Coll Antropol. 2004; 28(2): 937-941. 23. Ramirez CC, Berman B. Cutaneous signs and syndromes associated with internal malignancies. SKINmed. 2005; 4(2): 84-92. 24. Fleischman RA. From white spots to stem cells: the role of the Kit receptor in mammalian development. Trends Genet. 1993; 9: 285-290. 25. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998; 279: 577-580. 26. Suster S, Sorace D, Moran CA et al. Gastrointestinal stromal tumors with prominent myxoid matrix: clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of nine cases of a distinctive morphologic variant of myogenic stromal tumor. Am J Surg Pathol. 1995; 19: 59-70. 27. Grant CS, Kim CH, Farrugia G et al. Gastric leiomyosarcoma: prognostic factors and surgical management. Arch Surg. 1991; 126: 985-990. 28. Rosai J, editor. Ackerman's Surgical Pathology. 8th ed. St. Louis, Mo: Mosby; 1996. 29. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S et al. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol. 2002; 3: 655-664.
401
Cazuri clinice
ADENOCARCINOM DUODENAL ASOCIAT CU RECTIT ULCEROHEMORAGIC. PREZENTARE DE CAZ*

D. Munteanu1, D. Leuc2, C. Alexa3, Al. Munteanu4 1 Clinica Chirurgie III, Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj-Napoca 2 Spitalul Militar Cluj-Napoca, Secia Chirurgie 3 Catedra A.T.I. Chirurgie III 4 student anul IV, Facultatea de Medicin
DUODENAL ADENOCARCINOMA ASSOCIATED WITH HEMORRHAGIC PROCTITIS. A CASE REPORT (Abstract): BACKROUND: to analyse the distinctive clinicopathological and surgical features of an interesting case of voluminous malignant duodenal tumor. METHODS: the case of a male patient a voluminous tumor, of the third part of the duodenum involving the duodeno-jejunal angle is discussed. Adjacent viscera where involved, together with an important lympho-nodular tumor encasing superior mesenteric vessels. Paraaortic lymph nodes where also involved. While accomplishing the intended Harison-Debas operation, we ve reached the point of no return as follows. RESULTS: our planned Roux-en-Y duodeno-jejunostomy, as bypass paliation of the unresectable malignant obstruction of the duodenum, turned into an inevitabely complex multivisceral resection thus increasing the operating time. CONCLUSIONS: sometimes, in case with apparently unresectable, tumors or, in cases where local or nodal extension makes resection useless, surgeons are compelled to performe extensive resections with no benefit on patient's survival expectancy; this frequently occures when preoperative assessment (i.e. angiography, MRI angiography ) is incomplete. On the other hand, for well selected cases, resection might be the best paliation. KEY WORDS: DUODENAL ADENOCARCINOMA, RESECTION.
INTRODUCERE Tumorile maligne duodenale sunt rare, reprezentnd doar 0,3% din totalul tumorilor tractului gastro-intestinal i afecteaz preponderent sexul masculin, cea mai frecvent form anatomo-patologic fiind adenocarcinomul [1]. Cu toate acestea, tumorile duodenale reprezint 55% din localizrile intestinale [2]. Jumtate din adenocarcinoamele duodenale i au originea la nivelul mucoasei juxtapapilare, motiv pentru care, multe statistici le includ n familia tumorilor periampulare [1,3]. Rezecabilitatea variaz dup autori, ntre 64,3% [1], 53% [3] i 89% [4]. PREZENTAREA CAZULUI Pacient de sex masculin, 51 de ani, (FO: 2548/1998), prezenta inapeten, slbire marcat n greutate, vrsturi bilioase, epigastralgii, simptome ce au debutat insidios cu trei luni n urm. n cursul internrii n Clinica Medical III Cluj-Napoca, prezint hematemez i melen; avnd n vedere c pacientul a prezentat un ulcer duodenal n antecedente, s-a efectuat endoscopia digestiv superioar ce a relevat varice esofagiene, esofagit grad II/III, stomac plin cu lichid de staz i reflux biliar, eritem difuz; pilor i bulb duodenal libere. Concluzia posibil stenoz digestiv nalt. Analizele de laborator arat iniial uree seric de 72 mg , ce crete pe parcursul internrii la 182,7 mg (vrsturi repetate), creatinin seric 3,74 mg , sideremie 26 g/dl, Hb 11g/dl, leucocite 13000/mm3. Radioscopia abdominal pe gol: fr nivele hidroaerice intestinale. Bula de gaz a stomacului cu nivel nalt de lichid. Recto-sigmoidoscopia: cu biopsie, pune n eviden o rectit ulcero-hemoragic.
*
402
Cazuri clinice
Ecografia abdominal cu hidrosonografie: formaiune tumoral posibil jejunal cu multiple adenopatii de vecintate, formnd un bloc de 7/7 cm i formaiuni rotunde, posibil adenopatii paraaortice. Ficat, splin, rinichi normale. Transferat de urgen n serviciul nostru, pacientul, cu stare general alterat, emaciat, palid, anuric, prezenta tabloul clinic al marelui deshidratat, al ocluziei intestinale nalte (cu abdomen plat) i o tumor abdominal dur, fix, 10 cm diametru n epi- i mezogastru. Dup pregtirea preoperatorie energic n secia ATI, intervenim chirurgical (FO: 2568/27.07.1998) i gsim un bloc tumoral masiv, dur, fix, ce cuprinde D3-D4 cu dilatarea D2 n amonte, bloc ce nglobeaz pediculul mezenteric superior, marea curbur gastric i mezocolonul i colonul transvers (Fig. 1), precum i important adenopatie paraaortic.
Fig. 1 Aspect intraoperator Tumora invadeaz primele vase jejunale; Secionarea mezoului pentru prepararea ansei Roux;
Decidem o duodeno-jejunostomie pe ans exclus n Y la Roux, la nivelul genunchiului inferior 1/3 distal D2 i dup sec ionarea mezenterului i prepararea ansei, constatm cu surprindere cianozarea piciorului ansei, respectiv a jejunului proximal, inclusiv a poriunii de unghi duodeno-jejunal ce mai putea fi evideniat din tumor (Fig. 2).
Fig. 2 Cianozarea jejunului proximal i a unghiului duodeno-jejunal
De aici au nceput problemele; dac decuparea n esut macroscopic sntos a marii curburi gastrice invadate, mobilizarea ambelor flexuri colice (imposibil rezecie segmentar a colonului transvers mult retractat, mpreun cu mezocolonul invadat) i secionarea sub flexuri a colonului ascendent i descendent, au fost laborios posibile, eliberarea D3 la stnga 403
Cazuri clinice
mezentericei superioare, exereza parial a adenopatiei tumorale (6-7 cm), de pe acestea la rasul mezentericelor pe arii limitate, inclusiv cu adventicea arterial i decruciarea D3, au fost extrem de solicitante i cronofage. n final, piesa de exerez a cuprins D3 (secionat imediat la stnga genunchiului inferior) cu tumora i parial adenopatii mezenterice i colonul transvers n totalitate, cu ambele flexuri (Fig. 3). Refacerea continuitii tubului digestiv s-a efectuat prin: gastrorafie, duodenojejunostomie termino-lateral i colo-acolo-anastomoz (ascendent la descendent, dup mobilizare spre linia median) termino-terminal transmezenteric (Fig. 4). Intervenia a durat 12 ore. Evoluia postoperatorie a fost surprinztor de simpl. Rezultatul examenului morfopatologic al piesei: adenocarcinom slab defereniat; metastaze n limfonodulii examinai; infiltraia n totalitate a colonului adiacent; infiltraia peretelui gastric. Pacientului i se propune transferul n Institutul Oncologic Cluj n vederea tratamentului asociat, pe care l refuz. Se externeaz n ziua a XI-a postoperatorie, cu stare general bun, toleran degestiv perfect, apetent. La trei luni, contactat telefonic, afirm n continuare stare general bun, dar refuz revenirea la control i chimioterapia, invocnd distana mare fa de Cluj (domiciliat n Galai). Nu am mai obinut relaii ulterioare.
Fig. 3 Aspect intraoperator dup timpul de exerez
Fig. 4 Refacerea continuitii tubului digestiv
DISCUII Adenocarcinoamele duodenale pot fi considerate rare, avnd n vedere c, de la descrierea iniial din 1746 a lui Hamburger, au fost publicate puin peste1000 de cazuri [4]. Din punct de vedere histopatologic, acestea sunt cele mai frecvente (80%), fiind urmate n ordine de limfoame, limfosarcoame, carcinoide [1,5] i foarte rar, de tumorile ncadrate n familia gastro-intestinale stromale (GIST) [6,7], cu care excepional, pot i coexista [8]. Manifestrile clinice sunt nespecifice (dureri, slbire, hemoragie digestiv, sindrom subocluziv/ocluziv) [1,3,4] i nu disting n general, tumorile benigne de cele maligne [9], excepie fcnd cazurile avansate. Diagnosticul se pune nc tardiv (3-15 luni de la debutul clinic), elemente ntlnite i la cazul nostru. Evident, singura variant terapeutic ce poate oferi ansa vindecrii este exereza complet cu evidare ganglionar, atunci cnd aceasta este posibil, 60% din pacien i supravieuind 5 ani [3,10]. Pentru localizarea la nivelul D1 gastro-duodenectomia poate fi suficient. Localizarea la nivelul D2 impune duodenopancreatectomia; pentru D3 D4, 404
Cazuri clinice
duodeno-jejunectomia, cu sau fr exereza asociat a altor organe (pancreas, stomac, colon), intr n discuie. Pentru tumorile gastro-intestinale stromale localizate pe D2, duodenectomia cu pstrarea pancreasului (pancreas-sparing), dei laborias, este de preferat [11]. Cazul nostru a constituit o excepie datorit exerezei ce ne-a fost impuse. Retrospectiv ne explicm necroza primei anse jejunale astfel: aportul de snge arterial este asigurat aici de primele 2 artere jejunale; neavnd eco-doppler (eventual intraoperatorie) sau angio-RMN preoperatorie, nu ne-am dat seama c, iriga ia primei anse jejunale cu snge arterial, se realiza doar retrograd prin arcada (de obicei unic la acest nivel !), anastomotic dintre a patra i prima arter jejunal [12], primele 2-3 artere jejunale fiind nglobate i defuncionalizate n blocul tumoral deosebit de dur (Fig. 1). n aceste condiii, dup secionarea mezenterului n vederea preparrii ansei Roux, am interceptat tocmai arcada care ducea retrograd snge spre jejunul proximal, fiind din acest moment (a point of no return) obligai la exereza cu orice pre a ansei devascularizate. Pentru cazurile nerezecabile (al nostru putnd fi ncadrat confortabil ntre ele), stenoza poate fi rezolvat fie printr-un by-pass chirurgical (intenia noastr iniial) fie prin montarea unei endoproteze autoexpandabile enterale [10,13-16] la care se poate asocia chimioterapia. Menionm n ncheiere, ca particularitate a cazului, asocierea rectitei ulcerohemoragice (documentat endoscopic i bioptic). CONCLUZII Tumori duodenale aparent nerezecabile sau a cror exerez forat nu ofer beneficii n privina supravieuirii la distan, pot impune, n lipsa unei insuficiente explorri imagistice preoperatorii (angiografia selectiv de mezenteric superioar, angio-RMN), sau intraoperatorii (ecografia doppler), exereze de necesitate laborioase. Pe de alt parte, pentru cazuri atent selectate, cea mai bun paleaie rmne exereza.
BIBLIOGRAFIE Popescu I, erbnescu M. Tumorile duodenului. In: Popescu I, erbnescu M, editors. Tumorile intestinului subire. Bucureti: Editura Medical; 1988. p. 250-306. 2. Gibbs JF. Duodenal adenocarcinoma: is total lymph node sampling predictive of outcome? Ann Surg Oncol. 2004; 11(4): 354-355. 3. Sarela AI, Brennan MF, Karpen MS, Klimstra D, Conlon KCP. Adenocarcinoma of the duodenum: importance of accurate lymph node staging and similarity in outcome to gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2004; 11(4): 380-386. 4. Bucher P, Gervey P, Morel P. Long-term results of radical resection for locally advanced duodenal adenocarcinoma. Hepato-Gastroenterol. 2005; 52: 1727-1729. 5. Wang HI, Chen MJ, Zang TL, Chang MC, Chan ZJ. Carcinoid tumor of the duodenum and accessory papilla associated with polycytemia vera. World J Gastroenterol. 2005; 11(24): 3794-3796. 6. Kimura R, Hayashi Z, Takeuchi T, Shimizu M, Hiratsuka M, Yoshida M, Hamajima E, Iwata M, Imoto M, Hattori H. Large duodenal somatostatinoma in the third portion associated with severe glucose intolerance. Int Med. 2004; 43(8): 704-707. 7. Stratopoulos C, Soonawalla Z, Piris J, Friend PJ. Hepatopancreatoduodenectomy for metastatic duodenal gastrointestinal stromal tumor. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2006; 5(1): 147-150. 8. Aksoy NH, Cevikol C, gs M, Elpek G, Gelen T. Adenocarcinoma arising in villous adenoma of the ampulla of Vater with synchronous malignant gastrointestinal stromal tumour of the duodenum: a case report. J Clin Pathol. 2004; 57: 1118-1119. 9. Gao YP, Yhu JS, Yheng WJ. Brunners gland adenoma of duodenum: a case report and literature review. World J Gastroenterol. 2004; 10(17): 2616-1617. 10. Gibson MK, Holcroft CA, Kzols LJ, Haller D. Mitomycin C for metastatic small bowel adenocarcinoma. Oncologist. 2005; 10: 132-137. 11. Eisenberger CF, Knoeffel WT, Peiper M, Yekebas EF, Hosch SB, Busch C, Izbicki JR. Pancreas sparing duodenectomy in duodenal pathology: indications and results. Hepato-Gastroenterol. 2004; 61: 727-731. 12. Simici P. Elemente de Chirurgie Intestinal. Bucureti: Editura Medical; 1976. p. 11-22.
1.
405
Cazuri clinice
13. Scott-Mackie P, Morgan R, Farrugia M, Glynos M, Adam A. The role of metallic stents in malignant duodenal obstruction. Br J Radiol. 1997; 70: 252-255. 14. Vanbiervliet G, Demarquay JF, Dumas R, Caroli-Bosc FX, Piche T, Tran A. Endoscopic insertion of biliary stents in 18 patients with metallic duodenal stents who developed secondary malignant obstructive jaundice. Gastroenterol Clin Biol. 2004; 28: 1209-1213. 15. Lopera JE, Brazzini A, Gonzales A, Castaneda-Zuniga WR. Gastroduodenal stents placement: Current status. Radio Graphics. 2004; 24: 1561-1573. 16. Park KB, Do IS, Kang WK, Choo SW, Han YH, Suh SW, Lee SJ, Park KS, Choo IW. Malignant obstruction of gastric outlet and duodenum: palliation with flexible covered metallic stents. Radiology. 2001; 219: 679-683.
406
Cazuri clinice
Camelia Tama1, Doinia Rdulescu2, L. Popa1, Cristina St nescu1, T. Stamate1, R. Ni1, Mihaela Perea1, Shaukat Sherjeel1 Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai 1 Clinica de Chirurgie Plastic i Reconstructiv, Spitalul Clinic de Urgen Iai 2 Departamentul de Morfopatologie
METASTAZE HEMATOGENE REGIONALE N MELANOMUL MALIGN SUBUNGVEAL
THE REGIONAL METASTATIC TUMORS IN THE MALIGNANT MELANOMA OF THE NAIL (Abstract): The malignant melanoma of the nail is relatively rare and the regional metastatic tumors appear even with less frequency. The paper relates the case of an old patient female, 67-year-old diagnosed with malignant melanoma of the left index nail in 1994. No secondary tumour has been diagnosed at that moment and transmetacarpal amputation of the second finger has been done. The patient followed a complete therapy with interferon and was re-examined each month, three six and then twelve month. In 1996 the first secondary melanoma developed on a superficial dorsal vein situated over the deep fascia that covered the remnant second metacarpian and was excised. Some other metastatic tumours developed during the following period, all of them being situated on the same cephalic vein, first in the forearm and than in the arm. The lymphnods were not invaded. The decision of the excision of the remnant cephalic vein has been taken in 1999. The histological examination confirmed the presence of tumoral cells. In 2000 axillary adenopathy has been detected so an excision of the left axillary lymphnods has been performed, together with skin which seemed to be pigmented. The histological exam revealed lymphnods invasion and cutaneous metastatic cells. KEY WORDS: MELANOMA, ADENECTOMY, CEPHALIC VEIN EXCISION Coresponden: Camelia Tama, Clinica de Chirurgie Plastic i Reconstructiv, Spitalul Clinic de Urgen, Str. Gen. Berthelot nr. 2, Iai; e-mail: nita_radu2002@yahoo.com *
INTRODUCERE Melanomul este o tumor malign care se formeaz din melanocitele epidermice i care metastazeaz rapid pe cale limfatic sau hematogen. Cea mai mare inciden este citat n Australia (40 cazuri la 100.000 de locuitori), cu o rat de cretere n majoritatea zonelor geografice. Melanomul reprezint aproximativ 57% din totalul tumorilor maligne cutanate i 1% din totalul cancerelor nregistrate [1]. Incidena melanomului variaz n funcie de diferii factori de risc: expunerea la soare, considerat ca fiind factorul de risc principal; fenotipurile cutanate I i II, cu pigment melanic redus; factorul genetic (exist familii n care s-a descris boala la mai muli membri din genera ii diferite; agregarea familial este considerat a fi 8-11% [1]); prezena nevilor melanocitari sau a altor leziuni pigmentate, apreciat n corelaie cu riscul fenotipic [2]. Melanomul malign subungveal a fost descris pentru prima dat de Boyer n 1834 i Hutchinson n 1886. Incidena variaz ntre 0,7-3,5% din totalul cazurilor de melanom. Este mai frecvent la rasa neagr i apare foarte rar la copii [2]. Suspiciunea de melanom malign subungveal apare cnd decelm o pat hipercrom sau o band longitudinal, de culoare brun, care se dezvolt n grosimea lamei ungveale sau la nivelul patului ungveal.
407
Cazuri clinice
PREZENTARE DE CAZ Prezentm o pacient n vrst de 63 de ani, care s-a prezentat n Clinica de Chirurgie Plastic din Iai n noiembrie 1994, cnd a fost diagnosticat cu melanom malign subungveal la nivelul indexului stng. S-a practicat amputaia degetului afectat, la nivelul articulaiei metacarpofalangiane (AMF). Examenul microscopic al tumorii primare a evideniat numeroase melanocite tumorale prezente la nivelul jonciunii epiderm-derm, precum i la nivelul dermului (stadiul Clark III). Melanocitele tumorale erau voluminoase, cu numeroase atipii nucleare i citoplasma ncrcat cu pigment melanic. Ele erau dispuse n cuiburi, plaje sau cordoane (Fig. 1). S-au identificat aspecte de invazie de-a lungul trunchiurilor nervoase (Fig. 2), o structur angiomatoas a tumorii (Fig. 3), precum i permeaie n vasele limfatice superficiale (Fig. 8.). Postoperator pacienta a fost dirijat ctre Clinica de Oncologie, urmnd tratament cu citostatice i interferon.
Fig. 1 Melanom malign Melanocite tumorale la nivelul jonciunii epiderm-derm i n dermul superficial.
Fig. 2 Melanom malign Melanocite tumorale dispuse de-a lungul unui trunchi nervos.
Fig. 3 Melanom malign cu important structur angiomatoas
Fig. 8 Melanom malign Metastaze n vasele limfatice superficiale ale tumorii.
La aproximativ un an i apte luni de la amputaie, s-a constatat apariia unui nodul de permeaie pe faa dorsal a minii stngi, pentru care s-a realizat excizia n limite oncologice i acoperirea cu un lambou de piele liber despicat. Pacienta prezenta de aproximativ 30 de ani un ganglion axilar stng care nu s-a modificat n timp i pe care a refuzat s-l excizeze dup ce a fost diagnosticat cu melanom malign.
408
Cazuri clinice
Ulterior, la intervale regulate, de aproximativ un an, respectiv 1998, 1999, evoluia a fost marcat de apariia a numeroi noduli de permeaie la nivelul braului i antebraului, pe traiectul venei cefalice, practicndu-se excizii seriate, inclusiv excizia venei cefalice. La 6 ani de la debut, pacienta a revenit n clinic cu adenopatie axilar stng. S-a intervenit chirurgical, practicndu-se evidare ganglionar i excizia tegumentului suprajacent (avea aspect modificat, cu pigmentri punctiforme la nivelul dermului i esutului celular subcutanat). Examenul histopatologic a decelat prezena pigmentului melanic, iar n metastaza ganglionar, melanocitele tumorale acromice formau plaje compacte i prezentau un aspect epitelioid (Fig. 4,5). Pacienta a fost dispensarizat pn n 2002, avnd o supravieuire de 8 ani de la debut.
Fig. 4 Melanocite tumorale nconjurate de benzi de colagen
Fig. 5 Prezena unei metastaze cutanate la nivelul dermului delimitat de o capsul conjunctiv
DISCUII Melanomul malign subungveal are urmtoarele caracteristici [1-3]: - inciden maxim ntre 50-70 de ani; - reprezint o pat hipercrom cu margini neregulate, care o dat cu creterea n dimensiuni i modific aspectul; - cele mai frecvente localizri s-au semnalat la police, index i haluce; - extinderea zonei hipercrome periungveal (sindromul Hutchinson) i distrucia lamei ungveale este frecvent ; - frecvent exist un istoric familial. Prognosticul n aceast form de melanom este mai sumbru dect n celelalte forme cutanate, rata de supravieuire la 5 ani fiind de 16-87% [4]. n diagnosticul histopatologic al melanomului sunt luate n considerare criterii arhitecturale i criterii celulare. Criteriile arhitecturale se refer la relaia celulelor melanomatoase cu epidermul, esutul conjunctiv i anexele. Celulele melanomatoase, izolate sau grupate n cuiburi sau teci, pot invada epidermul, anexele sau dermul. Se pot observa fenomene de neoangiogenez sau prezena celulelor tumorale intravascular, semn de metastazare hematogen sau limfatic, n funcie de vasul embolizat cu celule tumorale. [5] Criteriile celulare, se refer la aspectul i gruparea celulelor tumorale. Masele tumorale sunt formate din melanocite maligne, grupate n cuiburi i teci, care invadeaz dermul i epidermul suprajacent. Celulele tumorale au pleomorfism celular, anizocitoz, anizocarioz, numeroase mitoze atipice sau vacuolizri intranucleare [5]. Nivelul Clark stabilete profunzimea tumorii i este un important factor pronostic [6]: I. intraepidermic sau in situ, 409
Cazuri clinice
II. invazia dermului papilar, III. invazia jonciunii dermului papilar cu dermul reticular, IV. invazia dermului reticular, V. invazia hipodermului, Indicele Breslow se calculeaz prin msurarea grosimii tumorii, de la nivelul stratului granular n jos, cu ajutorul micrometrului asociat ocularului. Grosimea tumorii sub 0,75mm se coreleaz cu un prognostic bun (supravieuire de 100% la 5 ani); ntre 0,76- 1,5 mm . supravieuire de 80% la 5 ani; 1,6-3mm grosime, 40-80% supravieuire, iar peste 3mm, 40% supravieuire la 5 ani [6]. Prognosticul melanomului subungveal este mai sever dect n celelalte forme cutanate de melanom, cu o rat de supravieuire la 5 ani de 16-87% [1-6]. Prognosticul depinde de numrul ganglionilor cu metastaze: supravieuire la 5 ani de 51% pentru un ganglion metastazat i de 17% pentru 4 sau mai mul i. Apariia metastazelor hematogene este corelat cu un prognostic defavorabil [7]. PARTICLUARITATEA CAZULUI Particularitile cazului prezentat constau n: prezena metastazelor hematogene regionale tegumentare i subcutanate, aspect destul de rar ntlnit n literatur; supravieuire de 8 ani de la diagnosticare, innd cont c a fost un melanom malign Stadiul Clark III i invazia mai multor ganglioni. Interveniile chirurgicale au fost seriate n funcie de evoluia bolii.
1. 2. 3. 4. 5. BIBLIOGRAFIE Kopf AW, Rigel DS, Friedman RJ. The rising incidence and mortality rate of malignant melanoma. J Dermatol Surg Oncol. 1982; 8: 760. Elwood JM, Lee JAH. Recent data on the epidemiology of malignant melanoma. Semin Oncol. 1975; 2: 149. Agarwala SS, Kirkwood JM. Adjuvant interferon treatment for Melanoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1998; 12(4): 823-833. Feibleman CE, Stoll H, Maize JC. Melanomas of the palm, sole and nailbed. Cancer. 1980; 46: 2492. Larsen TE, Grude TH. A retrospective histological study of 669 cases of primary cutaneous malignant melanoma in clinical stage I-IV. The relation of cross-sectional profile, level of invasion, ulceration and vascular invasion to tumor type and prognosis. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand. 1979; [A] 87: 131. Clark WH. Clinical diagnosis of cutaneous malignant melanoma. JAMA. 1976; 236: 484. Alex JC, Weaver DL, Fairbank JT, Rankin BS, Krag DN. Gamma - probe - guided lymph node localization in malignant melanoma. Surg Oncol. 1993; 2(5): 303-308.
6. 7.
410
Cazuri clinice
HEMORAGIE DIGESTIV INFERIOAR I ANEMIE SECUNDAR SEVER DE CAUZ RAR*

D. Munteanu1, C. Iancu1, C. Puia1, Al. Munteanu2 1 Clinica Chirurgie III (Prof. Dr. L. Vlad) 2 student anul IV, Facultatea de Medicin Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj-Napoca
LOWER DIGESTIVE TRACT HAEMORRHAGE AND SEVERE SUBSEQUENT ANAEMIA DUE TO A RARE CAUSE (Abstract): BACKGROUND: to discuss and analyse the evolutive, diagnostic and therapeutic features in a patient with recurrent episodes of bleeding from the lower gastrointestinal tract, due to a rare cause. METHODS: the case of a zoung male patient with a severe acute posthaemorrhagic anaemia caused by an serious episode of bleeding from the lower gastrointestinal tract is disscussed. We comment upon the efficiency of our diagnostic procedures and therapeutic strategy in this case, with a final review of the literature. RESULTS: gastro-duodenal endoscopy and colonoscopy couldn't establish the source of bleeding but gave a valuable guide for our suspicions. Not even the scintigraphic study with Tc 99m per technectate was able to give us more information. Laparotomy revealed a Meckel's diverticulum with a bleeding ulcer; segmentary enterectomy was performed. CONCLUSIONS: obviously neither upper nor lower endoscopy could establish the source of bleeding in our case; still they guiding our suspicions toward this kind of lesion. Laparoscopy if available could have established the diagnosis and give the terapeutic solution at the time. Considering the severity of bleeding episods, laparotomy was, at that time, the single valid option; we think it should have been performed much earlier, after the first bleeding episodes. KEY WORDS: LOWER INTESTINAL BLEEDING, MECKEL DIVERTICULA, SCINTIGRAPHY
INTRODUCERE Diverticulul Meckel constituie cea mai frecvent anomalie congenital de la nivelul tubului digestiv (2% n studii necroptice) [1]. El este rezultatul resorbiei/obturrii incomplete a canalului omfalo-mezenteric (care, normal, se nchide ntre spt mnile a 6-a i a 8-a de via intrauterin) [2]. Este situat pe faa antimezenteric a ileonului, baza sa de implantare aflndu-se, la copil, pn la maximum 40 cm de valvula ileo-cecal, iar la adult, n medie, la 60-80 cm [3]. A fost descris iniial de chirurgul german Wilhelm Fabricius Hildanus n 1598, dar cele mai aprofundate cercetri privind anatomia i embriologia apar in lui Johann Friedrich Meckel cel Tnr (1809) [4]. PREZENTAREA CAZULUI Aducem n discuie cazul clinic al unui pacient de sex masculin, din mediul rural, n vrst de 16 ani, internat n Clinica Medical III, n urma unui episod de hemoragie digestiv inferioar (hematokezie), sever. Investigaiile endoscopice (gastroscopie i colonoscopie) nu au depistat nici o surs de sngerare. Suspicionnd-se un diverticul Meckel s-a efectuat i explorarea scintigrafic cu Tc 99 pertechnetat nu a oferit rezultate concludente. Menionm c, de la vrsta de 9 ani, pacientul a prezentat cinci episoade hemoragice, soldate cu anemii severe, dificil recuperate i corectate; de fiecare dat a fost internat i investigat; s-a propus intervenia chirurgical pe care ns prinii au refuzat-o. n cursul internrii curente este acceptat transferul n serviciul nostru, n urma unui nou episod hemoragic, avnd n vedere c sngele izo-grup izo-Rh nu a fost disponibil n acea zi (Hb 5 mg/dl, Ht 18%, sideremie 20g/dl). Intervenim chirurgical de urgen printr-o incizie median subombilical de 5 cm i la derularea enteral evideniem un diverticul Meckel lung de 6-7 cm, cu baz larg de
*
411
Cazuri clinice
implantare (2 cm), precum i snge n tot ileonul i colon. Practicm enterectomia segmentar cu entero-entero-anastomoz termino-terminal ntr-un plan. La secionarea longitudinal a piesei, constatm prezena unei cocarde de mucoas gastric de 1,5 cm diametru, culoare roz, cu pliuri evidente, situat apical (Fig. 1), contrastnd evident cu mucoasa glbui-verzuie neted a diverticulului i intestinului. Mai mult, la o examinare atent dup lavaj, constatm, la jumtatea distanei dintre apex i baza de implantare enteral, un ulcer profund, cu diametru de 2-3 mm, care la explorarea delicat cu vrful pensei s-a dovedit a fi penetrant n peretele diverticulului pn la nivelul seroasei (Fig. 1). Evoluia postoperatorie a fost simpl, pacientul externndu-se n ziua a 6-a postoperatorie.
Fig. 1 Seciunea axial a piesei: mucoas ectopic gastric (1); ulcerele (2, 3)
DISCUII Dverticulul Meckel necomplicat este total asimptomatic. Ambele sexe prezint n mod egal aceast anomalie, numai c brbaii au o predispoziie de trei ori mai mare de a dezvolta complica ii, motiv pentru care diverticulul Meckel este depistat de trei ori mai frecvent la pacienii de sex masculin [4-7]. De asemenea, (fapt nc neexplicat) prevalena diverticulului este mai mare la pacienii cu boal Crohn (5-8%) [8]. Apariia manifestrilor clinice coincide cu debutul complicaiilor n evoluia diverticulului, acestea fiind ntlnite n procente ce difer n funcie de autori: 6,4%, 16%, 25% [5-7]; 60% dintre acestea survin naintea vrstei de 10 ani. Cea mai frecvent complicaie o constituie hemoragia digestiv inferioar [7,8]. Aceasta poate fi masiv (cum a fost cazul nostru). Aspectul scaunului, ntlnit la pacientul nostru a fost rou-strlucitor, comparabil cu jeleul. Diagnosticul etiologic nu s-a putut stabili, n cazul nostru, n ciuda scanrii abdomenului dup administrarea de Tc-99 pertechnetat (captarea se face de ctre mucoasa gastric ectopic doar n 50% din cazuri) [9]. n vederea ameliorrii sensibilitii i specificitii, se pot administra pentagastrin sau glucagon [1,3,5,10]. n cazul particular al hemoragiei digestive inferioare, unde investigaiile menionate nu au putut stabili cauza, laparoscopia poate constitui un foarte util mijloc de diagnostic i totodat , de tratament. De altfel prima diverticulectomie Meckel laparoscopic ntr-un caz complicat cu hemoragie, a fost efectuat n Clinica Chirurgie III Cluj-Napoca [15]. Diverticulul poate perfora (fie c perforeaz ulcerul diverticular, fie prin mecanism 412
Cazuri clinice
obstructiv-inflamator similar celui apendicular) i genera peritonite. Mecanisme mai rare de perforaie sunt cele prin corpi strini (de altfel foarte variai), calculi de origine vascular [3], os de pete [11], scobitori [12]. Au fost citate i cazuri de perforaie prin ascarizi [13,14]. Tablou clinic foarte zgomotos cu dureri intense, ce nu cedeaz la antialgice uzuale poate fi dat i de torsiunea axial cu necroza ischemic secundar a diverticulului [6]. Ocluzia intestinal este o alt complicaie frecvent i poate lua natere prin mecanisme variate ca: invaginaia enteral al crei pivot l constituie de obicei un diverticul voluminos [15-17], volvulusul enteral n jurul unui diverticul fixat prin brid la perete etc. O alt masc pe care o poate mprumuta diverticulul Meckel este aceea de hernie ombilical sau nodul ombilical, care la interven ie se dovedete a fi diverticulul nsui [18], ca i de apendicit acut [19] (este cunoscut c atunci cnd aspectul intraoperator al apendicelui nu justific suferina clinic este obligatorie cutarea diverticulului). Complicaiile tumorale sunt excepionale (adenocarcinoame ale glandelor Lieberkhn, carcinoide, tumori gastro-intestinale stromale) [3,20,21]. Menionm posibilitatea asocierii diverticulului Meckel cu alte anomalii, de exemplu, cu hernia diafragmatic congenital [22]. CONCLUZII Avnd n vedere manifestrile clinice nespecifice i neltoare, precum i performana modest nc a majorit ii mijloacelor diagnostice, este bine ca medicul s aib n vedere mai des posibilitatea ca, n spatele mtilor menionate s se ascund un diverticul Meckel. Laparoscopia utilizat ast zi extensiv, va contribui la sporirea ratei de depistare a acestei anomalii n faze asimptomatice, necomplicate. Credem c, ori de cte ori vom ntlni incidental diverticulul Meckel, acesta va trebui rezecat, indiferent de intervenia planificat.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. BIBLIOGRAFIE Vishal Raj S, Anurag K. Laparoscopy in suspected Meckel' s diverticulum: negative nuclear scan notwithstanding. Indian Pediatrics. 2004; 41: 747-748. Levy DAA, Hobbs CM. Meckel diverticulum: radiologic features with pathologic correlation. Radio Graphics. 2004; 24: 565-587. Barbary C, Tissier S, Floquet M, Rrent D. Imagerie des complications du diverticule de Meckel. J Radiol. 2004; 85: 273-279. Edmonson JM. Johann Friedrich Meckel the younger: Meckel' s diverticulum. Gastrointest Endosc. 2001; 54: 19 A-20 A. Trcoveanu E, Niculescu D, Georgescu , Neacu C, Dimofte G, Moldovanu R, Eure Oana. Diverticulul Meckel n era chirurgiei laparoscopice. Chirurgia. 2004; 99(4): 227-233. Limas C, Seretis C, Soultanidis C, Anagnostoulis S. Axial torsion and gangrene of a giant Meckel' s diverticulum. Rom J., Gastroenterol. 2006; 15(1): 67-68. Park JJ, Wolff BG, Tollefson MK, Walsh EE, Larson DR. Meckel diverticulum. The Mayo Clinic experience with 1476 patients (1950-2002). Ann Surg. 2005; 241(3): 529-533. Wakefield SE, Baigrie RJ, Molineaux AJ, Dowling BL. Inflammatory pseudotumour in Meckel' s diverticulum producing intussusception (case report). Br J Surg. 1995; 82(1): 30-31. Marthon G, Frampas E, d' Alincourt A, Lerat F, Letessier E, Maslian C, Madoz A, Dupas B. Diagnostique d' un diverticule de Meckel hmoragique par entroscanner. J Radiol. 2003; 84: 712-714. Saremi F, Jadvar H, Siegel ME. Pharmacologic interventions in nuclear radiology: indications, imaging protocols, and clinical results. Radio Graphics. 2002; 22: 477-490. Wong JHL, Norsuhazanen DK, Suhaili PH, Kok KYY. Fish bone perforation of Meckel' s diverticulum: A rare event? As J Surg. 2005; 28(4): 295-296. Zingg U, Vorburger S, Metzger U. Perforation of Meckel' s diverticulum by a tooth pick. Chirurg. 2000; 71: 841-843. Bhattacharjee PK, Ray D. Perforation of Meckel' s diverticulum by rond warms. Indian J Gastroenterol. 2005; 24(1): 25-26. Hildebrand MD. Generalised peritonitis. JAMC. 2002; 166(5): 632. Duca S, Al Hajjar N, Graur F, Bl O, ndoitu G. Laparoscopia n tratamentul diverticulului Meckel, Chirurgia. 2004; 99(4): 233-236. Yalamarthi S, Smith RC. Adult intussusception; case report and review of literature. Postgrad Med J. 2005; 81: 174-177.
413
Cazuri clinice
17. Puligamdia PS, Beckel L, Driman D, Prokopiw I, Taves D, Davies ET. Inverted Meckel' s diverticulum presenting as chronic anemia: case report and literature review. J Can Chir. 2001; 44(6): 458-459. 18. Goodfellow PB, Thomas WEG. An umbilical nodule. J R Soc Med. 2002; 95: 94-95. 19. Loh DL, Munro FD, Wilson-Storey D, Orr JD. Early apendicitis a safe diagnosis? Ann Acad Med Singapore. 2004; 33: 530-531. 20. Szentpaly K, Palots A, Wolfrd A, Tiszlavicz L, Balogh A. A gastrointestinal stromal tumor presenting in a perforated Meckel' s diverticulum. J Can Chir. 2004; 47 (1): 70-71. 21. Johnston AT, Khan AL, Bleakney R. Stromal tumor within a Meckel' s diverticulum: CT and ultrasound findings. Br J Radiol. 2001; 74: 1142-1144. 22. Kang IS, Ann SM, Han A, Oh JS, Choi SH, Hwang EH. Giant Meckel' s diverticulum associated with a congenital diaphragmatic hernia. Yan Med J. 2004; 45(1): 177-179.
414
Ghiduri
APENDICITA ACUT GHID PRACTIC BAZAT PE EVIDEN A CLINIC (II)

E. Maloman, N. Gladun, S. Ungureanu, C. Lepadatu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie N.Testemianu Clinica Chirurgical a Facultii de Perfecionare Spitalul Clinic Republican, Chiinu, Republica Moldova
ACUTE APENDICITIS GUIDELINES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT ON CLINICAL EVIDENCE (II) (Abstract): Acute appendicitis is the most frequent cause of acute abdomen. In this paper we present the treatment according to our experience in acute apendicitis. We made a exposure of the surgical methods and the approach techniques. We also performed a review of the literature. KEY WORDS: ACUTE APPENDICITS, GUIDELINES Coresponden: Prof. Dr. E. Maloman, e-mail: e.maloman@mail.md
TRATAMENTUL APENDICITEI ACUTE Diagnosticul de apendicit acut impune intervenia chirurgical de urgen indiferent de timpul scurs de la debutul bolii. Singura contraindicaie (relativ) de operaie este reprezentat de plastronul apendicular. 1. Pregtirea preoperatorie Se administreaz o premedicaie ce urmrete pregtirea psihic (diazepam, dimedrol, fentanil) asociat cu antibiotice (cefalosporin de generaia II i metronidazol). 2. Tipul de anestezie (local, peridural, rahidian sau general) se stabilete n funcie de preferinele chirurgului, medicului anestezist i acordul bolnavului. Indicaiile pentru anestezia general sunt: vrsta sub 12 ani, bolnavi psihici, probleme tehnice (aderene, obezitate). 3. Acordul bolnavului sau rudelor se obine obligatoriu. 4. Intervenia chirurgical Apendicectomia clasic Incizia poate fi oblic (McBurney) cu disocierea mu chilor oblic intern i transvers sau vertical (Lenander, Jalaguier), urmat vizualizarea i derularea cecului, identificarea apendicelui la convergena teniilor i apoi mobilizarea acestuia [1,2,15,41,42]. Se ligatureaz mezoul apendicular, urmnd apendicectomia anterograd sau retrograd [1,2,15,41,42]. Tratarea bontului apendicular const n ligatur-nfundare sau ligatur simpl, aceasta din urm fiind preferat la copii. Dac exist exsudat peritoneal se evacueaz nu nainte de a preleva probe pentru examen bacteriologic. Examinarea ultimilor 100 cm de ileon este obligatorie pentru depistarea unui eventual diverticul Meckel. Dac intraoperator nu se confirm diagnosticul de apendicit i este necesar explorarea pelvin (la femei), opt m pentru branarea median a plgii parietale cu incizia tecii mu chilor drepi abdominali. 415
Ghiduri
Dac se presupune un proces patologic n etajul abdominal superior, se nchide plaga din fosa iliac dreapt i se efectueaz o incizie median superioar. Refacerea parietal se realizeaz prin sutur n straturi anatomice. Piesa operatorie (apendicele) se trimite la laborator pentru examen morfopatologic. Pentru drenaj preferm urmtoarele variante, n funcie de aspectul exsudatului peritoneal: 1) exsudat seros se introduce un microirigator; 2) exsudat purulent introducem un tub bilumen pentru antibioterapie postoperatorie; 3) n caz de hemostaz nesigur (hemoragie capilar) se tamponeaz patul apendicular. Drenajele se exteriorizeaz prin contraincizie n afar plgii operatorii. n caz de apendicit gangrenoas sau perforat, pielea i esutul subcutanat pot fi lsate deschise pentru sutura secundar precoce n zilele 4-5 sau sutura secundar tardiv dup stingerea procesului supurativ parietal. Apendicectomia laparoscopic Indicaiile apendicectomiei laparoscopice sunt limitate la sindroamele algice cu simptomatologie peritoneal, cnd diagnosticul clinic este incert i ar fi necesar laparotomia exploratorie. Laparoscopia permite stabilirea diagnosticului corect iar cnd acesta este apendicita acut, se continu cu apendicectomia pe aceast cale. Situa iile cnd laparoscopia diagnostic nu deceleaz leziuni de apendicit acut sau alt patologie de abdomen acut i se renun la intervenia chirurgical, reprezint aproximativ 20% din cazuri. [2,20-23] Pn n prezent se discut indica iile pentru laparoscopie n caz de apendicit cert, dar avantajele apendicectomiei laparascopice nu par att de convingtoare comparativ cu cele ale colecistectomiei. Considerm c apendicectomia laparoscopic astzi este recomandat n urmtoarele trei situaii [42]: 1) n continuarea laparoscopiei exploratorii la pacienii cu diagnostic neclar; 2) la femeile tinere de vrst fertil pentru a minimaliz traumatismul inciziei parietale; 3) la pacienii obezi, care ar necesita o incizie larg pentru un abord corespunztoare sau n cazul unor particularit i clinice ce implic factorii estetici. Apendicectomia laparoscopic poate fi practicat doar n spitalele dotate cu echipament modern i chirurgi specializai n chirurgia minim-invaziv. 5. Antibioterapia [2,25,26] Antibioterapia este o component esenial a tratamentului de urgen al apendicitei acute. n caz de apendicita acut cataral sau flegmonoas necomplicat cu peritonit local este suficient antibioprofilaxia. n caz de infecie intraabdominal minim sau moderat Societatea Infeciilor Chirurgicale recomand tratamentul cu o cefalosporin de generaia a II-a (cefoxitina, cefotetan) sau cu carboxipenicilin timp de 5-10 zile. Pentru infec ia abdominal major (peritonita purulent local sau difuz, abcesele intraperitoneale) sunt recomandate cefalosporinele de genera ia a III-a (ceftriaxonul) n asociaie cu tobramicina sub acoperire antianaerob (metronidazol sau clindamicina). n cazurile extrem de grave (peritonita generalizat, abcesele hepatice, pileflebita) se recomand imipinemul sau monobactamii. Durata antibioterapiei este variabil (pn la 3-4 sptmni) i se efectueaz n conformitate cu rezultatele analizelor bacteriologice i antibiogramei. Oprirea terapiei antiinfecioase este indicat dup cel puin 48 ore de afebrilitate a pacientului. 6. Regimul postoperator n caz de apendicit acut neperforat fr peritonit nutriia bolnavului se admite din momentul restabilirii peristaltismului (emisia de gaze); combaterea durerii (analgezia) doar n prima zi dup operaie; 416
Ghiduri
externarea sub observaia i tratamentul ulterior al medicului de familie se permite n zilele 3-4 cu respectarea urmtorilor condiii: afebrilitate n ultimele 48 ore; numr normal de leucocite; tranzit intestinal reluat; plaga parietal fr semne de supuraie; acordul i posibilitile materiale ale familiei; firele de sutur parietal vor fi suprimate de medicul de familie sau chirurg n ziua 7 dup operaie. n caz de apendicit acut, complicat cu peritonit localizat: spitalizarea va dura 7-10 zile; alimentaia se va permite dup rezolvarea parezei postoperatorii, sonda nazo-gastric i prozerina, fiind folosite doar n cazurile de ileus paralitic persistent; antibioticoterapia se va continua 5-7 zile postoperator; combaterea durerii (analgeticele) cel mult 3-4 zile; perfuziile intravenoase se vor efectua pn la reluarea alimentaiei orale; plaga parietal va fi controlat n fiecare zi, iar firele de sutur vor fi suprimate n ziua a 7-a; externarea se indic dup 48 ore de afebrilitate, fr leucocitoz i fr semne de supuraie a plgii parietale.
TRATAMENTUL PERITONITEI APENDICULARE DIFUZE [2,23,27-29] Preg tirea preoperatorie cu o durat de maximum 2-3 ore are scopul stabilizrii hemodinamice, coreciei hipovolemiei i deficitelor hidro-electrolitice. Se asociaz antibioterapie cu spectru larg. Criteriile operabilit ii sunt: puls <100/min, TA>100 mmHg, diureza > 25 ml/or. Anestezia este general cu intubaie oro-traheal i se intervine printr-o incizie median subombilical. Se practic apendicectomia, urmat de aspiraia i lavajul cavitii peritoneale. Este necesar decompresia gastro-intestinal prin sond nazo-gastric, iar n cazurile grave chiar sond nazo-gastro-intestinal Miller-Abbott. Drenajul cavitii peritoneale se realizeaz cu tuburi bilumen, introduse n focarul de infec ie (fosa iliac dreapt), spa iile parietocolice, Douglas i subfrenic drept. Tuburile de dren se exteriorizeaz prin contraincizii n afara plgii parietale. n cazuri extrem de grave (scorul APACHE-II >15, abcese intraabdominale multiple, nesigurana suturilor intestinale) refacerea peretelui abdominal poate fi provizorie pentru reintervenii ulterioare. n perioada postoperatorie se continu terapia intensiv, antibioterapia sistemic i local, decompresia nazo-gastro-intestinal i stimularea peristaltismului. n scopul analgeziei i restabilirii peristaltismului recomandm blocajul peridural postoperator. COMPLICAIILE POSTOPERATORII Postoperator pot apare complicaii precoce sau tardive; n literatur, cele mai frecvente sunt: peritonita, abcesele intraabdominale reziduale: apendicular, pelvin, subfrenic, fistulele intestinale, tromboflebita septic a venei porte i venelor intrahepatice (pileflebita), hemoragia din plaga parietal, hemoragia intraperitoneal, ocluzia intestinal, complica iile plgii parietale (supuraia, seromul plgii, eventraia, granuloame de fir) [30]. CONCLUZII Rezultatele tratamentului apendicitei acute n Republica Moldova par favorabile. Mortalitatea postoperatorie a sczut n perioada 1991-2004 de la 0,13% la 0,07%. Mortalitatea general raportat pare i ea satisfctoare: n 2004 au decedat din cauza apendicitei acute 7 bolnavi, ceea ce la o populaie de 3.603.000 constituie 0,19/100.000. 417
Ghiduri
Ne alarmeaz totui creterea indicatorului spitalizrii tardive, dup 24 de ore de la debut - 25,67% - corelat cu creterea ratei apendicitelor gangrenoase perforate. Un alt indicator statistic ngrijortor este frecvena nalt a apendicitei acute n Republica Moldova 219,7/100.000 i o rat destul de mare a aa-numitei apendicite catarale, adic a pacienilor cu sindromul clinic de apendicit acut fr modificri morfopatologice n apendice. Aceti pacieni constituie n ultimii 10 ani aproximativ 30% din numrul total de bolnavi cu apendicit acut. Pentru comparaie, n SUA rata apendicectomiei normale este 16% [2]. Considerm c ar fi raional ca n fiecare spital s fie calculat periodic acurateea diagnosticului apendicitei acute. n caz c acest indicator va fi mai sczut dect 85%, iar rata apendicectomiei normale sau abuzive mai mare dect 16%, s fie luate msurile necesare de perfecionare a diagnosticului acestei maladii. Astfel datele statistice menionate ne atenioneaz n privina diagnosticului corect i oportun n domeniul medicinii primare i chirurgiei de urgen.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. BIBLIOGRAFIA Jecu A. Patologia chirurgical a apendicelui. In: N. Angelescu, editor. Tratat de Patologie Chirurgical. Bucureti: Ed. Medical, 2001. p. 1595-1615. Schwartz, Shires, Spencer Principles of Surgery, Mc Graw Hill, 7-th Ed., 1999. Williams R. Pathology of the appendix and its surgical treatment, London, Chapman and Hall, 1994. , , . . . . .., . - , , 2004, .153-208. Tiret L, Rotman N, Hatton F, Fagniez PL. La chirurgie digestive en France. Une enquete epidemiologique nationale (1978-1982). Gastroenterol Clin Biol, 1988, 12: 354-360. Sntatea public n Moldova. Anul 2003, Chiinu 2004. Carson D, Mc Fadden WL. Acute Abdomen and Appendix. In: Greenfild Surgery. Scientific Principles and Practice. Second Ed. Lippincott-Raven Publishers. C.D. 1997. Farthmann EH, Schoffel U. Principles and Limitations of Operative Management of Intraabdominal Infections. World J Surg. 1990; 14: 210-217. Knaus WA, Zimmerman JE, Wagner DP et al. APACHE - Acute Physiologic and Chronic Health Evolution a Physiologically based classification system. Cri Care Med. 1981; 9: 951. Mondor H. Diagnostics urgents. Masson etCie, Paris, 1965. Nielubowicz J. Ostre Schorzenia Jamz Brzuszej. Warszawa, 1958, Panstwowz Zakland Wzdawnietw Lekarskich. Cope Z. The early diagnosis of acute abdomen. London Oxford University Press, 1968, 181 p. 181. Leger L, Nagel M. Chirurgische Diagnostic. Springer-Verlag. Berlin, New York, 1974, p. 209-215. Adams DH, Calliope Fine, Brooks OC. High resolution real time ultrasonography a new tool in the diagnosis of acute appendicitis. Am J Surg, 1988, 155: 93-97. Silverman VA. Appendectomy in a larg e metropolitan hospital: retrospective analysis of 1013 cases. Am J Surg. 1981, 142: 615-618. Jeffrey RB, Faye CL, Lewis FR. Acute appendicitis: high resolution real-time US Findings. Radiology. 1987, 163: 11-14. Puylaert JB, Rutgers PH, LAlisang RI, De Vries BC et al. A prospective study of ultrasonography in the diagnosis of appendicitis. N Engl J Med. 1987, 317: 666-669. Goodman DA, Goodman CB, Monk JS. Use of the neutrophyl:limphocyte ratio in the diagnostic of appendicitis. Clin Imaging. 1998; 22(4): 252-271. Connor TJ, Garcha IS, Ramshaw BJ. Diagnostic laparoscopy for suspected appendicitis. Am Surg. 1995; 61: 187. Deutsh AA, Zelikowski A, Reiss R. Laparoscopy in the prevention of unnecessary appendicectomies: a prospective study. Br J Surg. 1982, 69: 336-337. Duca S. Chirurgia laparoscopic, Ed. Dacia, 1997. Nyhus Mastery of Surgery, Third Ed., Lippincott-Raven Publ., Ch. 129. Appendicitis and Appendiceal Abscess, Th.V. Berne and Adrian Ortega, Ch.130. Laparoscopic Appendectomy, R.J.Fitzgibons jr. and Konan M. Ulnalp. Ch.9 Special Comment: Newer methods of operative therapy for peritonitis. Dietmar H. Wittmann.
418
Ghiduri
23. Ortega AE, Hunter JG, Peters JH, Swanstrom LL, Shimer B. A prospective, randomized comparison of laparoscopic appendectomy with open appendectomy. Laparoscopic Appendectomy Study Group. Am J Surg. 1995; 169(2): 208-212: discussion 212-213. 24. Almqvist P, Lenandoer L, Tornqvist A. Timing of antibiotic treatment in non-perorated gangrenous appendicitis. Eur J Surg. 1995; 161(6); 431-433. 25. Hopkins JA, Wilson SE, Bobey DG. Adjunctive antimicrobial therapy for complicated appendicitis; bacterial overkill by combination therapy. World J Surg. 1994; 18: 933. 26. Wittmann DH. Intraabdominal infection. Introduction. World J Surg. 1990; 14: 145-147. 27. Wittmann DH, Aprahamian C, Bergstein JM. Etappenlavage: Advanced diffuse peritonitis managed by planned multiple laparotomies utilizing zippers, slide fastener and Velcror analogue for temporary abdominal closure. World J Surg. 1990: 14: 218-226. 28. Punescu V. Peritonitele acute. In: N. Angelescu editor. Tratat de Patologie Chirurgical. Bucureti: Ed. Medical, 2001. p. 2116-2153. 29. Jarrell BE, Carabasi RA. Surgery 3-rd ed., Baltimore: Williams and Wilkins, 1997. p. 408-412. 30. Puri P, Boyd E, Guiney E et al. Appendix mass in the very young child. J Pediatr Surg. 1981; 16: 55. 31. Bailey H. Demonstration of physical signs in clinical surgery. Baltimore, 1960, p. 487. 32. Stone HH, Sanders SL, Martin JD. Perforated appendicitis in children. Surgery, 1971; 69: 673. 33. Paajanen H, Kettinen J, Costiainen S. Emergency appendectomies in patients over 80 years. Am Surg. 1994; 60: 12. 34. Bailey LE, Finley RK et al. Acute appendicitis during pregnancy. Am Surg. 1986; 52: 218. 35. Cox MR, Mc Call JL, Pedbury RT et al. Laparascopy in women with a clinical diagnosis of acute appendicitis. Med J Aust. 1995; 162: 130. 36. Mueller GP, Williams RA. Surgical infections in AIDS patients. Am J Surg. 1995; 169: 5A. 37. Anderson RE, Hungander AP, Ghazi N et al. Diagnostic value of disease history, clinical presentation and inflammatory parameters of appendicitis. World J Surg. 1999; 23 (2): 133-140. 38. Blind PJ, Dahlgren ST. The continuing challenge of the negative appendix. Acta Chir Scand. 1986; 152: 623. 39. Blair PM, Bugis PS, Turner LJ et al. Review of the pathologic diagnosis of 2216 appendectomy specimens. Am J Surg. 1993; 165: 618. 40. Wang G, Reen OJ, Puri P. Is a histologically normal appendix following emergency appendectomy always normal? Lancet, 1996; 347: 1076. 41. Hung S. Appendectomy. In ACS Surgery: Principles and Practice, on-line version, 2005, Section 5, Gastrointestinal Tract and Abdomen. 42. Fisher KS, Ross DS. Guidelines for therapeutic decision in incidental appendectomy. Surg Ginecol Obstet. 1990; 171: 95.
419
Articole multimedia
APORTUL EXAMENULUI CT 3D N DIAGNOSTICUL UNEI TUMORI ABDOMINALE

R.C. Tiutiuc, Iuliana Eva Spitalul Militar Clinic de Urgen Iai
3D SPIRAL COMPUTED TOMOGRAPHY FOR THE DIAGNOSIS OF AN ABDOMINAL TUMOUR (Abstract): Patients with digestive illnesses requires a full exploration, cases where imagistic assets support (echographic examination, radiological data, computed tomography, magnetic resonance) are very usefully. Computed tomography, in this process, has a special value. The results from axial images are sustained by the informations supplied from three-dimensional reconstruction processes (3D reconstruction) with relevant importance in establishment of diagnosis and therapeutic plan. KEY WORDS: TUMOR ABDOMINAL, RECONSTRUCIE - 3D Coresponden: Iuliana Eva; e-mail: evaiulia@yahoo.com; R.C. Tiutiuc; e-mail: razvantiutiuca2@yahoo.com*
INTRODUCERE Explorarea complex a unui bolnav cu o suferin digestiv este necesar n vederea stabilirii unui diagnostic precis. Coroborarea datelor furnizate de examenele ecografice, radiologice, computer tomografice (CT) etc. se supun acestui deziderat, rezultatele obinute completndu-se i susinndu-se [1,2]. Secvenialitatea investigaional furnizeaz o serie de informaii care se confirm sau infirm unele pe altele i dirijeaz astfel strategia de evaluare a cazului. PREZENTAREA CAZULUI Prezentm cazul unui pacient de 69 de ani, de sex masculin, din mediul urban care se adreseaz pentru un disconfort epigastric, vag dureros, survenit postalimentar, pirozis retrosternal postprandial n decubit dorsal, dureri nesistematizate, puin intense, intermitente, ocazionale, n bar, cu iradiere n hipocondrul stng. Simptomatologia este instalat de aproximativ 2 ani cu accentuare n ultimele dou luni. Pacientul este fost fumtor, consumator ocazional de alcool, fr alte antecedente patologice semnificative. Examenul general deceleaz obezitate grad II, fr alte modificri semnificative, iar examenul local evideniaz un abdomen mobil cu respiraia, simetric, cu mpstare n epigastru i hipocondrul stng, imprecis delimitat, dureri moderate la palparea profund a hipocondrului stng. Examenele de laborator biochimice i hematologice evideniaz doar un VSH accelerat 23 mm/h. La examinarea ecografic abdominal se deceleaz o formaiune hipoecogen, neomogen, de 36/37 mm, cu perete gros de 4 mm, imprecis delimitat, situat la nivelul procesului uncinat. La nivelul cozii pancreasului se evideniaz o alt imagine hipoecogen imprecis delimitat dar care pare s aib interfa cu segmentul caudal al pancreasului i adenopatii lomboaortice. Cu observaia diagnostic de formaiune tumoral la nivelul procesului uncinat bolnavul este dirijat pentru precizare i stadializare spre o examinare CT [3-5]. Rezultatul examenului CT nativ i cu substan de contrast efectuate cu seciuni de 5/5 mm la nivelul pancreasului i 10/10 mm la nivelul ficatului, contigue, ridic suspiciunea
*
420
Articole multimedia
existenei n fornixul gastric a unei formaiuni vegetante voluminoase, de aproximativ 69/68 mm, hipodens nativ, relativ bine delimitat, cu dezvoltare spre lumenul gastric (Fig. 1).
Fig. 1 Examen CT nativ Suspiciunea existenei n fornixul gastric a unei formaiuni vegetante voluminoase
Fig. 2 Examen CT nativ Imagine hipodens nativ rotund localizat la nivelul procesului uncinat
Fig. 3 Examen CT nativ Imagine hipodens nativ situat ntre fornixul gastric, hilul splinei i coada pancreasului
Fig. 4 Examen CT dup contrast Multiple imagini rotunde situate la nivelul lobului drept hepatic
Se descrie i o imagine hipodens nativ, rotund, de aproximativ 35/36 mm, neomogen, cu iodofilie intens n periferie, cu perete gros de 3mm, imprecis delimitat localizat la nivelul procesului uncinat (Fig. 2). Este semnalat i o alt imagine hipodens nativ, de 41/36 mm, neomogen, imprecis delimitat fr modifcri semificative postcontrast situat ntre fornixul gastric i hilul splinei n contact cu pancreasul caudal (Fig. 3). Sunt descrise i adenopatii lomboaortice infracentimetrice i pe mica curbur gastric, precum i multiple imagini rotunde de dimensiuni variabile ntre 12 i 16 mm, hipodense nativ, cu ncrcare inelar postcontrast situate la nivelul lobului drept hepatic (Fig. 4). Aspectul imagistic CT pledeaz pentru tumor de pol superior gastric cu posibil invazie n coada pancreasului, metastaze ganglionare pe teritoriile de drenaj ale stomacului i metastaze hepatice. Datorit aspectelor ecografice i CT, dificil de coroborat ntre ele i cu simptomatologia clinic, se decide efectuarea, n prim instan, a reconstruciei 3D a
421
Articole multimedia
imaginilor [2], fr segmentarea automat i ulterior cu segmentarea acestora, color i alb negru, n final cu selectarea poriunilor de interes (Fig. 5,6,7,8 - VIDEO).
Fig. 5 Reconstrucie 3D color n dinamic, fr segmentare a imaginilor
Fig. 6 Reconstrucie 3D alb negru, n dinamic, fr segmentare a imaginilor
Fig. 7 Reconstrucie 3D, dinamic, fr segmentare a imaginilor
Fig. 8 Reconstrucie 3D, color, dinamic, dup segmentare i pstrarea reperelor osoase i a unui segment al tubului digestiv
Aspectul imaginilor obinute exclude tumora gastric i ridic suspiciunea unui volvulus gastric intermitent. Se suplimenteaz protocolul investigaional imagistic cu efectuarea unui tranzit baritat esogastroduodenal n ortostatism, decubit dorsal i Trendelenburg care arat un stomac n cascad cu nivel hidroaeric n compartimentul superior, pliuri ngroate, umplere omogen cu substan de contrast i la nivelul fornixului, normoton, normokinetic, cu perei supli i cu lichid de secreie n cantitate medie. Se confirm astfel existena unui volvulus gastric intermitent i se exclude tumora gastric.
download din www.jurnaluldechirurgie.ro
422
Articole multimedia
DISCUII Investigarea unei tumori abdominale presupune o secvenialitate imagistic. n acest proces examenul CT are o valoare deosebit. Rezultatele seciunilor axiale sunt completate de procedeele de reconstrucie 3D care n multe situaii dau informaii suplimentare pentru diagnostic i atitudine terapeutic. Particularitatea cazului expus este exprimat prin suspiciunea de tumor gastric ridicat de examenul computer tomografic i a unei a doua formaiuni tumorale hipodense n coada pancreasului, n contextul clinic al unei suferine reduse, nesistematizate i nespecifice, la care un examen ecografic anterior a decelat o tumor la nivelul procesului uncinat pancreatic, formaiune hipoecogen n coada pancreasului i adenopatii lomboaortice. Reconstrucia 3D a fost de un real folos, infirmnd ipoteza neoplasmului gastric i identificnd formaiunea din coada pancreasului ca parte a unui volvulus gastric intermitent, confirmat ulterior radioscopic. n final prezena metastazelor hepatice depistate i localizate prin aportul computertomografiei indic dirijarea bolnavului spre serviciul oncologic. 1. 2. 3. 4. CONCLUZII Simptomatologia n cazul menionat a fost nespecific, determinat probabil de volvulusul intermitent gastric, cu descoperirea incidental a formaiunii pancreatice uncinate la examenul ecografic. Diagnosticarea la examenul computer tomografic standard a unei posibile tumori gastrice primare cu metastaze ganglionare i hepatice. Reconstrucia 3D a seciunilor CT a infirmat supoziia de tumor gastric, fapt confirmat ulterior de examenul radioscopic gastroduodenal, confirmnd tumora pancreatic primar. Examenul computer tomografic asociat cu reconstrucia 3D a permis realizarea unui bilan lezional complet necesar n vederea stabilirii conduitei terapeutice ulterioare.
BIBLIOGRAFIE Murean I. Diagnosticul radiologic i imagistic al afeciunilor tubului digestiv. Editura Sincron, 2004. p. 65-66. Prokop M, Galanski M. Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. New York: Thieme Stuttgart; 2003. p. 11-18. Haaga JR, Alfidi RJ. Computed Tomography of the Whole Body. C.V. Mosby Company; 1988. p. 1-24. Barish MA, Yucel EK, Soto JA et al. MR cholangiopancreatography: Efficacy of three- dimensional turbo spin-echo technique. AJR Am J Roentgenol. 1995; 165(2): 295-300. Jacquet P, Jelinek J, Sugarbaker PH. Abdominal computed tomographic scan in the selection of patients with mucinous peritoneal carcinomatosis for cytoreductive surgery. J Am Coll Surg. 1995; 181(6): 530538. Erratum in: J Am Coll Surg 1996; 182(1): 80.
1. 2. 3. 4. 5.
423
Istorie
PERSONALITI CHIRURGICALE IEENE*

N. Angelescu, A. Dima Clinica Chirurgie Colea, Universitatea de Medicin i Farmacie Bucureti Medicina ieean ncepe s se dezvolte datorit unei pleiade de medici Anastasie Ftu, Iacob Czihac i Nicolae Negur care au pus bazele nvmntului medical n Moldova. ANASTASIE FTU (1816-1886), doctor n drept de la Viena (1842) i doctor de medicin, la Paris (1847) cu teza Semnalmente ale bolilor de inim, n general, detectabile prin auscultare, percuie i msurtori, dup ce ntreprinde o serie de cltorii, n Europa, vine la Iai, unde nfiineaz Institutul Gregorian (1852) i coala de moit, singura instituie de acest gen din Moldova n acel timp, elabornd i un manual pentru nvtura moaelor, mpreun cu G. Ciucurencu. A scris primul manual de Botanic i este fondatorul Grdinii Botanice, din Iai. IACOB CZIHAK (1800-1888), medic romn de origine ceh, stabilit la Iai, organizeaz serviciul sanitar al armatei, din Moldova (1859) i mpreun cu Mihail Zotta (1800-1864) nfiineaz Cercul ieean de citire medical, nucleul viitoarei Societi de medici i naturaliti din Iai. NICOLAE NEGUR (1832-1884), originar din Hui, obine doctoratul n medicin i chirurgie la Berlin (1857) cu teza De febra moldavenis, lucreaz ca profesor la coala de mo it din cadrul Institutului Gregorian, apoi ca medic primar la Spitalul Sf. Spiridon. n anul 1859, a fost numit, prin Ordonan Domneasc, profesor care s in un curs de chirurgie, la Academia Mihailean, apreciat de M. Koglniceanu, fiind considerat fondatorul colii de chirurgie din Iai. Chirurgia ieean ncepe, de fapt, odat cu nfiinarea spitalului Sf. Spiridon (1761) i aducerea LUDOVIC RUSS-SENIOR primilor gerahi (1763) - Gioan Luchi i Lochmann 1816-1888 care, prin iscusina i cunotinele lor profesionale s-au remarcat repede n lai. Chirurgia pe baze tiinifice, ns ncepe odat cu venirea la lai, a Dr. LUDOVIC RUSSSENIOR (1816-1888) originar din Austria, cu studii medicale la Viena care n 1844, este numit la spitalul Sf. Spiridon, unde ajunge medic primar (1848) i conduce secia de chirurgie 44 ani. n 1847, la 4 luni de la descoperirea eterului de ctre Morton, efectueaz o amputaie de coaps sub narcoz cu eter, pentru prima dat n Moldova (dup ce n Muntenia metoda fusese aplicat de Wartiades i Rissdrfer), deschiznd era interveniilor operatorii majore. n 1852, ob ine doctoratul n medicin i chirurgie la Halle, cu teza De parotidis extirpatione, i se ntoarce la Iai, unde abordeaz o paleta larg de interven ii operatorii abdominale, vasculare, ginecologice, renale etc., colecia sa de calculi urinari fiind expus la Viena. mpreuna cu Elena Doamna, n 1880, a nfiinat spitalul Caritatea, din Iai. Odat cu nfiinarea Facultii de medicin din Iai (1879), ajunge profesor de chirurgie operatorie, unde rmne pn la decesul su, n 1888. n 1884, la primul Congres al
*
Conferin prezentat la A IV-a Conferin Internaional de Chirurgie, Iai, 19-22 octombrie 2006
424
Istorie
medicilor romni, inut la Bucureti, a fost ales preedinte de onoare alturi de N. Kretzulescu. LEON SCULLY (1853-1912) polonez de origine, absolv liceul, la Paris i Facultatea de medicin la Montpellier i Paris (1879), dup care se stabilete, la lai, fiind numit profesor de anatomie i histologie, la nou nfiinata Facultate de medicin, al crei prim decan a fost. Lucreaz ca secundar de chirurgie, n clinica Prof. L. Russ-senior i ajunge profesor (1881), nfiinnd a II a clinic de chirurgie unde abordeaz chirurgia mare, abdominal i toraco-pulmonar, executnd decorticri pleurale, histerectomii, laminectomii vertebrale i de neurochirurgie, fiind precursorul acestei specialiti. Dup modelul lui C.D. Severeanu, introduce asepsia i antisepsia precum i radiologia, n spitalul Sf. Spiridon. Paul Anghel l descrie ca fiind foarte inteligent, bun chirurg, foarte mucalit i mereu n ceart cu conducerea spitalului. n coala sa s-au format E. Juvara (format iniial la Th. lonescu), I. Tnsescu,P. Anghel i N. Hortolomei. CONSTANTIN BOTEZ (1854-1909) urmeaz Liceul Naional, la lai, i Facultatea de medicin, la Paris, fiind extern i intern la reputaii chirurgi Gosselin, Verneuil i Trellat. Obine doctoratul, n 1882, cu teza Tumorile regiunii temporale, sub conducerea Prof. Trellat, pe care o tiprete, n ar. n acelai an, revine la lai, ca secundar la spitalul Sf. Treime i ajunge profesor de chirurgie, la Facultatea de medicin, alturi de L. Russ-senior i de L. Scully, dezvoltnd chirurgia ieean. Fire echilibrat, grav i dificil, devotat pacien ilor, apreciindu-i studenii i colaboratorii, prefer tehnicile chirurgicale verificate chiar dac erau mai vechi. A studiat anevrismele arteriale temporale, traumatismele i malformaiile cranio-faciale. A fost epitrop la Sf. Spiridon i medicul lui M. Eminescu. PAUL ANGHEL (1869-1937) fratele poetului Dimitrie Anghel, absolv liceul la Iai i medicina la Iai, Bucureti i Paris, ob innd doctoratul cu teza Etude sur la pathologic de l'apendicite (1897) fiind extern i intern n serviciile profesorilor Jalaguier, Bouilly i Reclus. Revine, n ar i lucreaz la spitalul militar din Bucureti, apoi la spitalele din Broteni, Suceava, Bicaz, Sinaia i Ungheni dup care ajunge secundar n clinica Prof. L. Scully i profesor, ERNEST JUVARA prelund Clinica II Chirurgie dup plecarea Prof. N. 1870-1933 Hortolomei, la Bucureti. Studiaz protezele osoase (teme cu care i ia docena) i descrie un procedeu original de osteoplastie metalic (mpreun cu E. Juvara), o nou tehnic de osteoplastie n dezarticulaiile genunchiului, a mbuntit procedeul de ligamentopexie uterin Alquier-Alexander i a efectuat o serie de lucrri asupra grefelor osoase. ERNEST JUVARA (1870-1933) nscut la Brlad unde urmeaz coala primar, apoi liceul Sf. Sava, la Bucureti i medicina, la Paris, fiind extern, intern i "aide danatomie", prin concurs n laboratorul lui Poirier, unde l ntlnete pe Th. lonescu i unde public Quinze lecons d'anatomie pratique (1897) n limba german i Des aponevroses de la paume de la main, mpreun cu Lequeu. Susine teza de doctorat Anatomie de la region pterigo-maxillaire", lucreaz nc 6 ani n laboratorul lui Poirier i apoi nc 3 ani n clinica Prof. Duplay dup care vine n ar, fiind secundar n clinica Prof. Th. Ionescu i la Institutul de Anatomie topografic i chirurgie operatorie. n 1900 (la vrsta de 30 ani) este numit profesor la catedra de anatomie a Facultii de medicin, din Iai, care, n 1903 se contopete cu clinica prof. L. Scully, urmndu-i acestuia. Elaboreaz o serie de lucrri de anatomie, de 425
Istorie
clinic i terapeutic chirurgical, introduce metoda de rahianestezie elaborat de Th. lonescu, inventeaz fixatorul extern pentru fracturi de gamb, practic pleurostomii cu rezecie de coast sub lambou i introduce sterilizarea bluzelor de operaie. n coala sa s-au format P. Anghel, I. Tnsescu i N. Hortolomei. n 1912 este transferat la Bucureti unde formeaz o nou coal. AMZA JIANU (1881-1962) originar din FlciuOlt, absolv medicina la Bucureti, fiind extern i intern, prin concurs, dup care este numit asistent n clinica prof. Th. lonescu, unde i desvrete pregtirea chirurgical. n 1912, la recomandarea lui Th. Ionescu este numit profesor de chirurgie, la Iai, unde introduce rahianestezia cu stovain corectat cu stricnin, i execut esofagoplastia cu tub gastric pretoracic, pe care l ridic pn n regiunea cervical. Introduce reguli stricte de asepsie i antisepsie i organizeaz primul curs de radiologie sub conducerea Dr. Vignal, medic la misiunea francez. A continuat coala de chirurgie ieean nceput de E. Juvara, n care s-au format P. Anghel, I. Tnsescu i N. Hortolomei. n 1920, este transferat la spitalul Colea, unde nfiineaz i conduce Clinica de urologie i Centrul anticanceros" (1928), primul din ar, cu 12 paturi, pentru radioterapie anticanceroas. AMZA JIANU ION TNSESCU (1875-1954) (fig.11) nscut la 1881-1962 Flticeni unde urmeaz coala primar, liceul, pe care l termin, la Iai, apoi Facultatea de medicin, la Iai i obine doctoratul (1902) cu teza Consideraiuni generale asupra hidrocelului i tratamentul su, dup care se specializeaz, timp de 6 ani, n instituii de anatomie i chirurgie la Viena (Zukerkande), Berlin (Waldayer) i Paris la profesorii Perinier i Hartmann. Revine n ar, i susine docena n anatomie i devine secundar la Prof. L. Scully, lucrnd i la catedra de anatomie, unde ajunge profesor, iar, n 1913, se transfer la Clinica de chirurgie pe care o conduce aproape 3 decenii (pn n 1940). A elaborat numeroase studii anatomice al 3-lea muchi ridictor al buzei superioare, canale excretorii ale glandelor salivare, rinichiul n potcoav i sistemul limfatic precum i o serie de contribuii la chirurgia gastro-intestinal, ginecologic i urologic. A introdus anestezia cu stovain (1912) i, mpreun cu A. Jianu au realizat trecerea chirurgiei de la faza anatomo-tehnic la cea fiziologic, fiind o personalitate a chirurgiei romneti ION TNSESCU i un mare clinician. 1875-1954 NICOLAE HORTOLOMEI (1885-1961), nscut la Hui, urmeaz coala primar n oraul natal, liceul i facultatea la Iai, fiind extern, intern i preparator la Institutul de anatomie. n 1909 obine doctoratul n medicin i chirurgie cu teza Absena congenital a tibiei sub ndrumarea lui E. Juvara dup care merge la circumscripia sanitar Oancea, dup 7 luni devine secundar, prin concurs, n clinica de boli genito-urinare iar, n 1911, l gsim asistent de chirurgie n clinica Prof. E. Juvara apoi A. Jianu i urc treptele ierarhiei didactice ajungnd ef de lucrri. Urmeaz o specializare, n urologie, n 426
Istorie
serviciul Prof. Leguen (Paris), particip la primul rzboi mondial, organizeaz spitalele din Moldova, mpreun cu I. Iacobovici. Dup unirea Basarabiei cu Romnia este eful seciei de chirurgie la spitalul din Chiinu i, n 1920, este adus la Iai i numit profesor de chirurgie, n locul lui A. Jianu, transferat la Bucureti. Abordeaz o chirurgie larg digestiv, urologic, genital i oncologic bazat pe principii fiziologice, fiind considerat ntemeietorul chirurgiei fiziologice, la noi n ar. Elaboreaz monografia Chirurgie de lulcre gastrique et duodenal mpreun cu Vl. Buureanu, pe care o public n Ed. Masson, Paris, 1931. n coala sa de la Iai s-au format Vl. Buureanu i G. Chipail. n 1930, este transferat n Bucureti, medic primar la serviciul de urologie Colentina iar, n 1933, preia efia clinicii de chirurgie i urologie, la Colea, unde desfoar o activitate foarte complex i bogat, formnd o coal din care s-au ridicat apte profesori. A fost membru al Academiei Franceze de Chirurgie i a multor societi internaionale. VLADIMIR BUUREANU (1885-1979) fiu de nvtori, din Iai, urmeaz cursul primar, liceul i facultatea la Iai, fiind extern i intern prin concurs i lucreaz i la Institutul de anatomie, avndu-l ca profesor pe I. Tnsescu, fiind impresionat de personalitatea acestuia. Din 1922, este secundar n clinica de chirurgie a Prof. I. Tnsescu i, n acelai timp, obine doctoratul n medicin i chirurgie cu teza Osteosinteza vertebral n morbul Pott. n 1923 este asistent n clinica Prof. N. Hortolomei cu care colaboreaz pn n 1930, la plecarea acestuia, la Bucureti. i susine docena, n 1929 i devine confereniar, n 1932, la clinica III chirurgie, condus de P. Anghel. Dup o scurt ntrerupere, este titularizat profesor (1935) iar din 1940 este titularul catedrei de chirurgie, n locul Prof. I. Tnsescu. Abordeaz o palet larg a chirurgiei digestive, toraco-pulmonare, endocrine, hepatoVLADIMIR BUUREANU biliare i pancreatice. Este co-autor la 1885-1979 monografia Chirurgie de lulcre gastric et duodenal cu Prof. N. Hortolomei i colaboreaz la tratatul de Patologie chirurgical (1955), sub redacia acestuia. A elaborat peste 100 lucrri tiinifice comunicate sau publicate, n ar i strintate. Din coala sa s-au ridicat O. Franke, C. Lazr, V. Strat, M. Chifan, M.R. Diaconescu, E. Trcoveanu i ali chirurgi care au condus secii de chirurgie n spitale judeene. GHEORGHE CHIPAIL (1905-1997) urmeaz cursul primar n satul Dorneti, liceul la Botoani i Facultatea de medicin, la Iai, fiind extern i intern, prin concurs i lucreaz i la anatomie, histologie i fiziopatologie. n 1936, devine secundar, prin concurs, n clinica Prof. N. Hortolomei apoi la Prof. T. Nasta (Polizu) i, n 1942 ajunge medic primar. Particip la cel de-al II-lea rzboi mondial iar, din 1944, este profesor la catedra de clinic chirurgical i ortopedic pe care o preia, n 1945, dup terminarea rzboiului. Abordeaz o chirurgie larg digestiv, toraco-pulmonar, hepato-bilio-pancraetic, endocrin, cardio-vascular i ortopedic fiind un chirurg desvrit. A comunicat i publicat n ar i strintate, lucrrile sale de referin fiind: Reinterveniile imediate i precoce n chirurgia abdominal i Tratamentul chirurgical al ulcerului duodenal perforat i a colaborat la Tratatul de patologie chirurgical, din 1955. A fost Doctor n medicin cu teza Tratamentul fracturilor superioare ale humerusului. Doctor docent, membru de onoare al Academiei de tiine Medicale, Societii Internaionale de Chirurgie i altor societi. A format o coal din care s-au ridicat C. Dolinescu, C. Plea, C. Dragomir, M. Stoian i muli ali chirurgic de vaz, ai Moldovei.
427
Istorie
coala ieean de chirurgie a continuat i dup dispariia marilor maetri, prin elevii acestora C. Lazr, V. Strat i C. Dolinescu care, la rndul lor, au format pleiada de chirurgi ieeni, de astzi Cr. Dragomir, C. Plea, M.R. Diaconescu, E. Trcoveanu, t. Mihalache i alii, care, dup 1989, au adus chirurgia ieean i romneasc, aproape de valorile chirurgicale europene, prin introducerea tehnicilor noi de chirurgie laparoscopic, toracoscopie, endoscopia chirurgical la care s-au format ali chirurgi care astzi sunt profesori, confereniari, efi de secii i chirurgi reputai. Congresele, conferinele i simpozioanele pe teme chirurgicale, organizate, la Iai, n ultimii 15 ani, cu invitarea chirurgilor europeni, au contribuit la ntrirea relaiilor, la schimburi de experien i la dezvoltarea i afirmarea chirurgiei romneti peste hotare. i pentru coala ieean de chirurgie, rmne valabil afirmaia Prof. Th. Burghele, un alt fiu ilustru al Iaului : Noi suntem ceea ce suntem datorit colii care ne-a format.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. BIBLIOGRAFIE Angelescu N. (editor). Tratat de patologie chirurgical. Bucureti: Editura Medical, 2001. Angelescu N. (editor). Spitalul Clinic Colea - 300 de ani de existen (1704-2004). Bucureti: Editura Celsius, 2004. Burghele Th. Viaa i opera acad. N. Hortolomei. Bucureti, 1972. Fgranu I. Ernest Juvara: Omul i opera. Bucureti: Editura Academiei, 1986. Gomoiu V. Din istoria medicinii i nvmntului medical n Romnia. Bucureti, 1923. Rcanu V. Istoricul spitalului clinic de aduli din Iai vol I. Bucureti, 1956. Romanescu C. Un secol de nvmnt superior la Iai. Facultatea de Medicina (1879-1979). Iai, 1979. Srbu V. Pagini din istoria chirurgiei romneti. Bucureti: Editura Academiei Romne, 2002. Trcoveanu E. Epitropia Sfntul Spiridon vol. I, Iai: Editura Danaster, 2000. Trcoveanu E. Epitropia Sfntul Spiridon vol. II, Iai: Editura Scripta Manent, 2004.
428
Recenzii si noutati
CHIRURGIA
vol. 101, nr. 4, iulie-august 2006 i acest numr redactat ntr-o manier elegant conine numeroase articole consistente de actualitate de un interes major pentru cititori. Mesajul preedintelui Prof. Dr. Irinel Popescu face un bilan al activitii Societii Romne de Chirurgie n contextul dezvoltrii actuale a societii noastre pe plan mondial i i propune un program ambiios pentru viitor: cteva din obiectivele pe care mi le-am propus si pe care as dori s vi le prezint sunt urmtoarele: creterea numrului de membri ai SRC, ntrirea rolului departamentelor care s devin cu adevrat funcionale si nu regionale, ntrirea rolului Societii n formarea chirurgului, permanetizarea a dou manifestri naionale anuale, mbuntiea inseriei internaionale a SRC. Pagina de istoric, extrem de util, semnat de Prof. Dr. E. Brtucu, este consacrat profesorului D. Burlui (1920-1983), unul din marii creatori ai chirurgiei romneti moderne din ultimii 40 de ani, care i-a mprt it cu generozitate experiena. A fost un chirurg si un dascl desvrit, receptiv la nou, dornic de a promova noutatea cu discernmnt. Editorialul aparine Prof. Dr. A. Blidaru de la Institutul Oncologic Bucureti i se refer la un subiect de mare actualitate, conceptul de ganglion santinel n chirurgia oncologic. n acelai context se nscrie referatul general semnat de C. Mein de la Clinica II Chirurgie Craiova, care aduce n discu ie, pe baza datelor din literatur, importana detectrii ganglionului santinel n chirurgia cancerului de sn. Lucrarea prezint n primul rnd problemele de definire a ganglionului santinel, criteriile de includere la detecia si respectiv criteriile de excludere de la detecia ganglionului santinel, tehnica de detecie a ganglionului santinel. n final se ajunge la concluzia c identificarea ganglionului santinel este util i posibil la majoritatea pacientelor cu cancer de sn. Un alt referat general, util medicului practician semnat de M. Vartic, de la Spitalul de Urgen Bucureti (Prof. Dr. M. Beuran) abordeaz hemoragia digestiv n terapia intensiv cu o frecven n cretere n special la vrstnici, care au o morbiditate i mortalitate semnificativ. Factorii de risc pentru apariia unui episod de hemoragie sunt vrsta, insuficienta de organ, ventilaia mecanic i durata internrii n STI. Administrarea de inhibitori H2 este eficient n prevenirea HDS la pacien ii cu risc crescut n timp ce nutriia enteral este benefic la toate clasele de risc. Utilizarea metodelor profilactice a dus la o reducere a incidenei HD n STI cu 50% i de asemenea a mortalitii. Marea majoritatea a cazurilor beneficiaz n prezent de metode nechirurgicale de tratament. n cadrul articolelor originale C. Vasilescu de la clinica Prof. Dr. Irinel Popescu prezint o frumoas lucrare privind rezultatele pe termen lung pe un lot de 227 de cazuri cu rezecie gastric cu limfadenectomie D2 pentru cancer gastric din 1170 bolnavi operai ntr-o perioad de 8 ani. Datele prezentate aduc argumente serioase n favoarea rezectiei gastrice nsoite de limfadenectomie sistematic (tip D2) ca interven ie chirurgical cu intenie curativ n tratamentul chirurgical al cancerului gastric. 429
Recenzii si noutati
Un alt articol important pentru chirurgia laparoscopic semnat de Prof. Dr. T. Ptracu abordeaz leziunile cilor biliare extrahepatice n colecistectomia laparoscopic. Incidenta si gravitatea leziunilor cilor biliare extra-hepatice sunt ns mai ridicate (0-2,7%) fat de metoda clasic (0,2-0,5%). Autorii subliniaz faptul c diagnosticul corect al leziunii i o tehnic reparatorie adecvat sunt esen iale pentru evolu ia pacientului. De aceea, astfel de intervenii trebuie executate de chirurgi experimentai, n centre specializate n chirurgia biliar. M. Safioleas de la Universitatea de Medicin din Atena prezint nivelurilor serice ale CPK i CPK-MB dup colecistectomia clasic i laparoscopic. Concluzia studiului prospectiv arat c raportul CKMB/CPK total reprezint un marker fidel n decelarea infarctului miocardic n perioada postoperatorie precoce a colecistectomiei. R.F. Tatu prezint lucrarea: Tratament chirurgical minim invaziv al rupturii recente de tendon ahilian. Autorii prezint experiena lor pe 16 cazuri privind sutura percutan a tendonuluilui Achile n ruptura recent a tendonului calcanean. Aceast tehnic minim invaziv combin rata sczut a complica iilor din tratamentul conservativ cu diminuarea incidenei complicaiilor septice i a re-rupturilor din tratamentul chirurgical deschis. La seciunea Tehnici Operatorii: Atitudine Personala, I. Cordo de la clinica de Chirurgie Toracic Bucureti prezint rezecia segmentar n tratamentul chirurgical al stenozelor traheale i ale broniilor mari. Rubrica Cazuri Clinice prezint forme anatomoclinice rare, situaii particulare: - leiomoim de vezicul biliar (Prof. Dr. R. Palade de la Sp. Universitar Bucureti) - chist hidatic primar de coaps (K. Atmatzidis de la Clinica II-a Chirurgie Universitatea Aristotel din Salonic) - ruptura intrabiliar a chistului hidatic hepatic, complicat cu pancreatita acut (acad. Gh. Ghidirim, Chiinu) - complicatie rar a unei colostomii fasceita necrozant (Camelia Chifu, Clinica III-a Chirurgie Iai). E. Trcoveanu, A. Vasilescu
430

Tot 4

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Tot 4

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Vol. 2 Nr.

4 octombrie - decembrie 2006

CONCEPTUL DE GANGLION SANTINEL N MELANOMUL MALIGN CUTANAT

12. 13. 14.

16. 17. 18. 19.

ASPECTE ACTUALE N CARCINOGENEZA COLO-RECTAL. ROLUL APOPTOZEI*

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

29. 30. 31.

PLACE DES BIOPSIES EXTEMPORANEES EN CHIRURGIE DIGESTIVE - EXPERIENCE DU C.H.U. BRUGMANN

Hpatectomie Recto-sigmodectomie et rsection antrieure du rectum Colectomie, rsection grle TOTAL

10. 11. 12. 13. 14. 15.

29. 30. 31.

CONSIDERAII CLINICO-MORFOLOGICE N MELANOAMELE MALIGNE CUTANATE

Coresponden: S. Dumitriu; e-mail: sorin_dmtr@yahoo.com*

Fig. 1 Melanom malign ulcerat al antebraului

Fig. 2 Melanom malign al regiunii maleolare

Fig. 3 Melanom malign dezvoltat pe un nev congenital

Fig. 4 Metastaze ganglionare

Fig. 5 Melanom malign subunghial

Fig. 6 Melanom malign lentigo

Fig. 7 Melanom malign cu extensie superficial

Fig. 8 Melanom malign nodular

Fig. 9 Melanom malign nodular

Fig. 10 Melanom malign dezvoltat pe nev congenital

Fig. 11 Melanom malign cu structur angiomatoas

Fig. 12 Melanom malign cu permeaie n vasele limfatice superficiale

Fig. 13 Metastaz ganglionar a melanomului malign

Fig. 14 Metastaze cutanate de vecintate a melanomului malign aspect macroscopic i histopatologic

8. 9. 10. 11. 12. 13.

ASPECTE ALE ANGIOGENEZEI N CARCINOAMELE COLORECTALE

received date: 29.08.2006 accepted date: 15.09.2006

Fig. 7 Vase de mici dimensiuni n strom Col. IHC 20x CD-34

Fig. 8 Densitate microvascular crescut Col. IHC 40x CD-34 (detaliu)

ATITUDINEA TERAPEUTIC N COMPLICAIILE PANCREATITEI ACUTE*

V. Pnescu, Ioana Bordnca, C. Popa, Valentina Pop-Began, D. Pop-Began

CE OPERM? CND OPERM? I CUM OPERM PANCREATITA ACUT?*

55,1 39,2 46,1 63,5 54,2 96,2 77,5

46,8 75,9 88,6 84,8 70,8 45,5 70,8

43,5 48,0 55,1 63,2 53,3 90,0 70,0

58,4 68,8 84,7 85,0 71,6 70,5 78,3

51,6 54,8 64,5 72,5 61,2 74,7 74,7

87,8 77,5 44,8 77,5 85,9 100,0 86,9 90,6

77,2 83,5 63,2 44,3 25,3 65,8 53,1 34,1

82,4 73,3 45,8 59,3 57,1 100,0 75,0 72,9

83,9 86,4 62,3 65,3 60,9 79,8 65,1 71,5

83,3 80,1 52,6 63,4 60,2 85,4 72,5 66,6

PA necrotic total / decese 79 / 33 39 / 14 40 / 19 25 / 4 17 / 1 25 / 4 17 / 1 14 / 10 23 / 18 60 / 33 70 / 33 67 / 33 56 / 17 23 / 16 56 / 17 11 / 8 8/7 4/1 36 / 29 56 / 30 34 / 14 22 / 16 61 / 29 66 / 33 50 / 20 35 / 17 20 / 12 52 / 24 42 / 26 27 / 17

VALOAREA p < 0,001 NS NS

< 0,025 < 0,029 NS < 0,001 < 0,001

ESOFAGOPLASTIILE DUP STENOZE ESOFAGIENE PSTCAUSTICE CONSIDERA II ASUPRA COMPLICAIILOR POSTOPERATORII *

Numr complicaii Numr bolnavi %

Complicaii Infarct miocardic Aritmie supraventricular Hemopneumotorax Pneumotorax

Complicaii Paralizie de nerv recurrent Hemotorax Hemopneumotorax Pneumotorax

Complicaii Fistul anastomotic intra-abdominal Fistul anastomotic cervical Evisceraie

Tabelul IV Complicaii precoce postoperatorii Numr cazuri 2 10 4 1 3 1 4

Hematom latero-cervical stng Tromboflebit membru pelvin Fibrinoliz Supuraia plgii

TUMORI STROMALE INTESTINALE ASOCIATE CU NEUROFIBROMATOZ CAZ CLINIC

Fig. 1 Tumori cutanate i arii depigmentate la nivelul antebraelor

Fig. 2 Aspectul macroscopic al tumorilor jejunale

NECROZ Absent Absent Focal

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19. 20.