IMPLICAIILE TOXICOLOGICE ALE TRATAMENTULUI CU ANTIDIABETICE ORALE

Antidiabetice orale: CLASIFICARE

MEDICAMENTE HIPOGLICEMIANTE: Derivai de sulfoniluree Derivai de acid benzoic MEDICAMENTE ANTIHIPERGLICEMIANTE: Biguanide Inhibitori de -glucozidaz Tiazolidindione

INTOXICAII CU ANTIDIABETICE ORALE

Tentative de sinucidere Intoxicaii accidentale Factorii favorizani:
Vrsta naintat Nutriia necorespunztoare Consumul de alcool Afeciunile hepatice i renale Polimedicaia

DERIVAII DE SULFONILUREE: Factori ce influeneaz toxicitatea

Durata lung de aciune Metabolismul hepatic Excreia renal sub form activ Depozite sczute de glicogen Secreia prelungit i excesiv de insulin

DERIVAII DE SULFONILUREE: Tabloul clinic al intoxicaiei

Hipoglicemia
incidena direct proporional cu t1/2 com i status mental alterat

Tulburri neurologice: tremurturi, oboseal,

confuzie, afectarea capacitii de concentrare, dizartrie, hemiplegie, ataxie, convulsii tonicoclonice, leziuni cerebrale permanente

Alte efecte: midriaz, tulburri cutanate, tulburri digestive, tulburri cardiovasculare, icter, hiponatremie

DERIVAII DE SULFONILUREE: Tratamentul intoxicaiei

Stabilizarea pacientului comatos Corectarea hipoglicemiei
Glucoz i.v. + monitorizare glicemie Octreotid (analog al somatostatinei ce suprim secreia de insulin) Diazoxid (vasodilatator ne-diuretic) Glucagon (induce gluconeogeneza)

Decontaminarea gastric

BIGUANIDELE: Tabloul clinic al intoxicaiei

Acidoza lactic (incidena fenformin)
Semne: grea, vom, diaree, durere epigastric, somnolen, anorexie, tahipnee, letargie Diagnostic: excluderea altor cauze, date de laborator

Alte semne: hipotensiune refractar, hipotermie, hipoglicemie, convulsii i com ce au precedat decesul

BIGUANIDELE: Tratamentul intoxicaiei

Alcalinizare masiv cu bicarbonat Tratamentul ocului Epurare extrarenal (hemodializ metformin)

EFECTE ADVERSE: DERIVAII DE SULFONILUREE

Hipoglicemia
Inciden 21% (grav 0,6%) Gliburid

Hiponatremie: Clorpropamid Efecte hepatice:

Clorpropamid (doze mari icter colestatic) Glipizid Gliclazid (hepatit acut) Gliburid (hepatit colestatic, insuficien hepatic)

EFECTE ADVERSE: BIGUANIDE

Acidoza lactic Incidena: 66/100.000 (fenformin)
3/100.000 (metformin)

Risc crescut (metformin):

Afectare renal Insuficien cardio-respiratorie Istoric de acidoz lactic Infecii grave Boli hepatice Abuz de alcool

EFECTE ADVERSE: BIGUANIDE

Efecte gastrointestinale Hipoglicemia (potenat de alcool) Hepatotoxicitate Pancreatit acut

EFECTE ADVERSE: INHIBITORII DE -GLUCOZIDAZ

Efecte adverse gastrointestinale (glucide nedigerate): flatulen, diaree, durere abdominal Lezare hepatic (impredictibil, inciden sczut)

EFECTE ADVERSE: DERIVAII DE TIAZOLIDINDION

Hepatotoxicitatea : troglitazona Restaurarea ovulaiei la femeile la premenopauz (rosiglitazona, pioglitazona) Creterea volumului circulant de plasm (precauie la pacienii cu ICC) Alte efecte: hipoglicemie, cretere ponderal, edeme

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE COMUNE

Hiperglicemia: Clorpromazina (> 100 mg/zi) (inhibarea eliberrii de insulin, eliberare de adrenalin) Glucocorticoizii Danazolul Progestativele macro-dozate Salbutamolul i terbutalina

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE: DERIVAII DE SULFONILUREE Hipoglicemie

Deplasare de pe proteine aspirina clofibrat anticoagulante fenilbutazona sulfamide

INTERACTIUNI FARMACOCINETICE

Diminuarea excretiei renale probenecid salicilati sulfamide

Inhibarea enzimelor hepatice IMAO cloramfenicol cimetidina ciprofloxacina ciclosporina fluconazol ? miconazol ?

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE: DERIVAII DE SULFONILUREE

Medicamente care blocheaza raspunsul fiziologic la hipoglicemie HIPOGLICEMIE beta-blocante IMAO salicilati INTERACTIUNI FARMACODINAMICE

EFECT ANTABUS alcool

Medicamente care inhiba eliberarea si actiunea glucozei HIPERGLICEMIE estrogeni diuretice de ansa acid nicotinic fenitoin simpatomimetice

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE
BIGUANIDE
cimetidina, AINS scderea clearanceului renal alcool risc crescut de acidoz Substane ce pot declana insuficien renal (diuretice, substane de contrast cu iod) risc crescut de acidoz

INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZ
Crbune, produse pe baz de enzime digestive scderea efectului Neomicina crete frecvena flatulenei

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE
TIAZOLIDINDIONE
Pioglitazona scade efectul contraceptivelor orale (scderea nivelelor) Ketoconazolul inhib metabolismul pioglitazonei (potentare efect)

DERIVAII DE ACID BENZOIC

Nu au fost raportate interaciuni n practica clinic Posibile cu medicamente ce afecteaz metabolismul glucozei, alcool, inductori sau inhibitori enzimatici

IMPLICATIILE TOXICOLOGICE ALE MEDICAMENTELOR HIPOLIPEMIANTE

STATINE

STATINE Implicaii toxicologice

7 molecule pe pia: lovastatin (1987), simvastatin (1988), pravastatin (1991), fluvastatin (1994), atorvastatin (1997), rosuvastatin (2003), pitavastatin (2009) Cerivastatin introdus n 1998 retras n 2001 toxicitate muscular fatal (40 cazuri) Cea mai prescris clas de medicamente 2011 (SUA) 19,8 milioane pacieni/ 20,1 miliarde dolari

STATINE Implicaii toxicologice

Reacii adverse dependente de doz incidena miotoxicitii de 10 ori mai mare la pacieni cu terapie cu doze mari (> 40 mg lovastatin/zi) Interaciuni medicamentoase care conduc la creterea nivelelor circulante de statine

STATINE Miopatia manifestri clinice

Manifestare clinic
Miopatie

Definiie
Termen general ce descrie efectele adverse corelate cu musculatura scheletic Creteri ale CK fr simptome musculare Dureri musculare sau slbiciune fr creterea CK Simptome musculare cu creterea CK < 10 x LNS Simptome musculare cu creterea CK > 10 LNS i creterea creatinei (urin maronie i mioglobinurie)

Cretere asimptomatic a CK Mialgie Miozit Rabdomioloz

CK = creatin kinaza; LNS = limita normal superioar

STATINE Miopatia mecanismul de producere

STATINE Sex feminin, varsta >80 ani, IMC scazut, polimedicatie, interactiuni medicamentoase, traumatisme/interventii chirurgicale majore, comorbiditati, exercitiu fizic intens, predispozitie genetica

Biodisponibilitate crescuta a statinelor

Alterarea membranei miocitelor

Alterarea capacitatii de legare a proteinelor, interferare cu transportul proteinelor si metabolismul intacelular

Disfunctii ale caii ubiquitinei

Disfunctii mitocondriale

LEZAREA MIOCITELOR

STATINE Alte efecte toxice

Toxicitate hepatic:
Creterea nivelelor transaminazelor Insuficien hepatic acut

Toxicitate renal:
Creterea nivelului creatininei serice Proteinurie Hematurie doze mari

Efecte gastrointestinale (uoare/moderate):

Diaree sau constipaie Grea, durere abdominal Dispepsie

STATINE Alte efecte toxice

Efecte asupra SN:
Cefalee, ameeal, parestezii Neuropatie periferic (degenerarea motoneuronilor, mai ales pentru fluvastatin studii in vitro)

Efecte pulmonare Boal pulmonar interstiial

Incidena cea mai mare la simvastatin, cea mai mic la rosuvastatin Mecanism: fosfolipidoz (nucleu apolar i caten lateral hidrofil cationic); toxicitate mitocondrial, ROS ce determin un rspuns imun Efect de clas Factori genetici de predispoziie