AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

6465/2006/01

Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Vasaprostan 20, liofilizat pentru soluie perfuzabil, 20 g COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

O fiol conine alprostadil 20 g sub form de complex clatrat cu alfadex. Excipient: lactoz anhidr. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTIC

3.

Liofilizat pentru soluie perfuzabil. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Tratamentul arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare n stadiul III i IV (clasificarea Fontaine), n special cnd alte terapii (cum sunt fizioterapia, interveniile reconstructive, tromboliza) nu reprezint alternative terapeutice convenabile sau nu au avut succes. 4.2 Doze i mod de administrare

Administrare intravenoas: Doza recomandat este de 40 g alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluat n 50-250 ml soluie salin izoton, administrat n perfuzie intravenoas pe o perioad de 2 ore. Aceast doz se administreaz de dou ori pe zi, n perfuzie intravenoas. Alternativ, se poate administra o doz de 60 g alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluat n 50-250 ml soluie salin izoton, La pacienii cu insuficien renal (clearance-ul creatininei >1,5 mg/dl), tratamentul trebuie nceput cu o doz de 10 g alprostadil ( fiol Vasaprostan 20), diluat n 50 ml soluie salin izoton, administrat n perfuzie intravenoas pe o perioad de 2 ore, de dou ori pe zi. n funcie de evoluia clinic, doza poate fi crescut n 2-3 zile la doza uzual recomandat (40 g alprostadil). Administrare intraarterial: Doza recomandat este de 10 g alprostadil ( fiol Vasaprostan 20), diluat n 50 ml soluie salin izoton, administrat n perfuzie intraarterial pe o perioad de 60-120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dac este necesar, mai ales n prezena necrozelor, doza poate fi crescut la 20 g alprostadil (o fiol Vasaprostan 20), att timp ct tolerana pacientului este satisfctoare. Aceast doz se administreaz o dat pe zi, n perfuzie intraarterial. Dac perfuzarea intraarterial se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomand o doz de 0,10,6 ng/kg i minut, administrat cu pompa de perfuzare pe o perioad de 12 ore (echivalentul a -1 fiole de Vasaprostan), n funcie de toleran i de gravitatea afeciunii. Administrare intravenoas i intraarterial:
1

Volumul lichidian perfuzat pacienilor cu insuficien renal i celor care datorit unei afeciuni cardiace prezint riscuri, trebuie restricionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizat prin pomp de perfuzare. Dup 3 sptmni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dac pacientul nu rspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie ntrerupt. Durata tratamentului nu trebuie s depeasc 4 sptmni. Soluia trebuie administrat imediat dup reconstituire. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipieni. Disfuncii cardiace cum sunt insuficien cardiac clasa III i IV (conform clasificrii NYHA), aritmie cu modificri hemodinamice relevante, boal coronarian insuficient controlat, stenoz i/sau insuficien mitral i/sau aortic. Istoric de infarct miocardic n ultimele ase luni. Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienii cu insuficien cardiac. Boal pulmonar cronic obstructiv sever (BPCO) sau boal pulmonar veno-ocluziv (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat. Insuficien hepatic. Tendin la sngerare cum este cea existent la pacienii cu ulcer gastric i/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme. Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alpteaz. 4.4 Atenionri speciale i precauii speciale pentru utilizare

Pacienii care primesc Vasaprostan 20, n special cei cu tendin la dureri intense, insuficien cardiac, edeme periferice sau insuficien renal (clearance-ul creatininei >1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizai pe durata fiecrei administrri. Trebuie efectuat frecvent controlul funciei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenei cardiace i a echilibrului hidric) i, dac este necesar, monitorizarea greutii, msurarea presiunii centrale venoase i monitorizare ecocardiografic. Pentru a evita apariia simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie s depeasc 50-100 ml pe zi (pomp de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat ntocmai. nainte de externarea pacientului trebuie stabilizat funcia cardiovascular. Vasaprostan 20 nu trebuie administrat dect de ctre medici cu experien n tratarea arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare i care sunt familiarizai cu monitorizarea funciei cardiovasculare, n uniti specializate. n caz de apariie a reaciilor adverse se recomand scderea ratei de perfuzie sau ntreruperea administrrii. Vasaprostan 20 conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Deoarece Vasaprostan 20 are proprieti vasodilatatoare i este, in vitro, un slab inhibitor al agregrii plachetare, este necesar pruden la pacienii care utilizeaz concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante. Deoarece Vasaprostan 20 poate crete efectul oricrui medicament hipotensor (cum sunt medicamentele antihipertensive, cele vasodilatatoare), monitorizarea intensiv a tensiunii arteriale trebuie efectuat la toi pacienii care utilizeaz aceste medicamente.
2

4.6

Sarcina i alptarea

Vasaprostan 20 este contraindicat la femeile gravide sau cele care alpteaz. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Vasaprostan 20 poate influena capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

n funcie de frecven, reaciile adverse se clasific astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai puin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000), incluznd cazuri izolate. Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: - frecvent, n timpul administrrii intravenoase pot s apar la nivelul venei perfuzate, eritem, durere i edem. Aceste reacii adverse, care sunt legate de medicament sau de procedura de puncionare, dispar la scderea dozei sau la ntreruperea administrrii perfuziei. n timpul perfuzrii intraarteriale, au fost observate reacii adverse similare la locul de injectare, pe lng complicaiile caracteristice administrrii intraarteriale. - frecvent dup administrarea intraarterial, i mai puin frecvent dup cea intravenoas, datorit administrrii repetate a perfuziilor n membrele inferioare, pot s apar urmtoarele simptome: senzaie de cldur, senzaie de tensiune, urmate uneori de edem local i parestezii. - frecvent, pot s apar cefalee, febr, frisoane i transpiraii, datorit proprietilor vasodilatatoare ale Prostavsin. Aceste reacii adverse sunt uoare n majoritatea cazurilor i dispar la ntreruperea administrrii. Tulburri cardiace: - mai puin frecvent: scderea tensiunii arteriale sistolice, tahicardie, angin pectoral. - rar: aritmii, insuficien cardiac biventricular i edem pulmonar la pacienii tratai cu Vasaprostan 20. Factorii de risc pentru apariia insuficienei cardiace biventriculare includ insuficiena cardiac incorect tratat, boala cardiac preexistent, volume mari perfuzate i hipovolemia preexistent n asociere cu scderea tensiunii arteriale datorat vasodilataiei. Tulburri ale sistemului nervos: - rar, au fost raportate stri confuzionale i convulsii de origine cerebral. Relaia de cauzalitate cu Vasaprostan 20 nu a putut fi stabilit. Tulburri gastro-intestinale: - mai puin frecvent: grea, vrsturi, diaree. Tulburri ale sistemului imunitar: - mai puin frecvent: reacii alergice, hipersensibilizare cutanat, erupii cutanate, simptome articulare, febr, transpiraii, frisoane - foarte rar: reacii anafilactice/anafilactoide, creterea proteinei C reactive. Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: - foarte rar, n cazul tratamentului cu durat de peste 4 sptmni, a fost raportat hiperostoza oaselor lungi, reversibil la ntreruperea tratamentului. Tulburri hematologice i limfatice: - rar: leucopenie i leucocitoz, dei relaia de cauzalitate cu Vasaprostan 20 nu a fost stabilit. - foarte rar: trombocitopenie, dei relaia de cauzalitate cu Vasaprostan 20 nu a fost stabilit. Tulburri hepatobiliare:

- mai puin frecvent: creterea concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, dei relaia de cauzalitate cu Vasaprostan 20 nu a fost stabilit. n majoritatea acestor cazuri, afeciuni subiacente ale pacientului ar fi putut oferi o explicaie alternativ a simptomelor. 4.9 Supradozaj

n caz de supradozaj cu Vasaprostan 20 pot s apar grea i vrsturi, paloare, transpiraii, scderea tensiunii arteriale i tahicardie reflex. Simptomele locale pot fi: durere, edem i eritem la nivelul venei perfuzate. Dac apar simptome de supradozaj, se recomand scderea ratei de perfuzie sau ntreruperea administrrii. Se recomand monitorizare cardiovascular intensiv i tratament hemodinamic suportiv. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

5. 5.1

Grupa farmacoterapeutic: alte medicamente pentru afeciuni cardiace, codul ATC: C01EA01. Substana activ din Vasaprostan 20 este alprostadil (PGE1). Alprostadil crete fluxul sanguin prin relaxarea arteriolelor i a sfincterelor precapilare. Alprostadil amelioreaz microcirculaia deficitar a sngelui. Dup perfuzare intravenoas la pacieni voluntari, s-a demonstrat c alprostadil crete capacitatea de deformare a eritrocitelor i reduce agregarea eritrocitelor ex vivo. In vitro, alprostadil este un inhibitor al activrii plachetare la mai multe specii. Aceasta include inhibarea modificrilor de form ale plachetelor, agregarea, secreia granulelor coninute, precum i formarea tromboxanului, activator al agregrii. La animale, alprostadil s -a dovedit c atenueaz formarea de trombi in vivo. Alprostadil inhib proliferarea stimulat a celulelor musculare netede vasculare (CMNV) in vitro, la concentraii mici, de ordinul nanomolilor. n doze terapeutice, alprostadil atenueaz activitatea mitotic crescut experimental a CMNV la iepure i scade numrul de CMNV activate n vasele periferice la om. n plus, alprostadil inhib sinteza de colesterol n monocitele umane izolate, direct proporional cu concentraia. S-a demonstrat c alprostadil scade preluarea colesterolului de ctre peretele vascular la iepurii cu leziuni de ateroscleroz i crete activitatea receptorilor LDL n ficatul de oarece, maimu i om. S-a demonstrat c alprostadil mbuntete metabolismul celular prin creterea prelurii de oxigen i glucoz i prin utilizarea acestora n esuturile ischemice. Alprostadil inhib activarea neutrofilelor in vitro i in vivo, ducnd la scderea secreiei de metabolii toxici. n acest mod, unul dintre mecanismele principale din patogenia leziunilor tisulare produse prin inflamaie i, probabil ischemie, este contracarat. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Distribuie Dup reconstituire, alprostadil (PGE1) disociaz din complexul de includere cu -ciclodextrina; eliberarea ambelor componente apare independent dup administrare.
4

La voluntarii sntoi, concentraiile plasmatice medii de PGE1, determinate n timpul i dup 2 ore de la perfuzarea intravenoas de placebo, sunt ntre 1-2 pg/ml. n timpul de 2 ore al unei perfuzii intravenoase cu 60 g de alprostadil, concentraia plasmatic de PGE1 crete rapid pn la starea de echilibru de aproximativ 6 pg/ml, iar dup ntreruperea administrrii, concentraia plasmatic de PGE1 revine la valorile iniiale n cteva minute. S-a observat c creterea concentraiei plasmatice de PGE1 este proporional cu doza administrat (rata de perfuzare: 30 g/2 ore, 60 g/2 ore, 120 g/2 ore). Aproximativ 90% din PGE1 din plasm este legat de proteine. Metabolizare Oxidarea enzimatic a grupului C 15-hidroxil i reducerea legturii duble C 13,14, produc metaboliii primari, 15-ceto-PGE1, PGE0 (13,14-dihidro-PGE1) i 15-ceto-PGE0. Numai PGE0 i 15-ceto-PGE0 au fost decelate n plasma uman. Spre deosebire de metaboliii 15-ceto, care sunt mai puin activi farmacologic dect compusul principal, PGE0 este similar ca poten cu PGE1 n majoritatea aspectelor. La voluntarii sntoi, concentraia plasmatic medie endogen de PGE0, determinat n timpul i dup 2 ore de perfuzare intravenoas cu placebo, este aproximativ 1 pg/ml. n timpul de 2 ore de perfuzare intravenoas cu 60 g alprostadil, concentraia plasmatic de PGE0 observat a fost n jur de 13 pg/ml. Excreia Dup degradarea ulterioar a metaboliilor primari prin oxidare beta i omega, mai muli metabolii polari sunt excretai n principal prin urin (88%) i fecale (12%) n 72 de ore, iar excreia total este practic complet (92%) la 24 de ore dup administrare. Nu s-a gsit PGE1 nemodificat n urin i nu exist dovezi de retenie tisular a PGE1 sau a metaboliilor si. 5.3 Date preclinice de siguran

Toxicitate acut: Dup o singur administrare in bolus, intravenoas sau intraarterial, DL50 aproximativ (doza care determin moartea a jumtate din animale) la oarece i iepure este de aproximativ 20 mg alprostadil/kg. DL50 aproximativ la cine este 15 mg alprostadil/kg. Semnele certe de toxicitate au fost bradipnee, transpiraie i diaree. Toxicitate subacut/cronic: Studiile au fost efectuate la obolan i cine, cu administrri repetate intraarterial, intravenos i intraperitoneal, pn la 6 luni. Injectarea intravenoas in bolus, zilnic, timp de 3 luni la obolan a dus la apariia primelor semne de toxicitate la doza de 60 g alprostadil/kg de dou ori pe zi. Dup administrarea zilnic intraperitoneal la obolan timp de 6 luni, doza fr-efect a fost ntre 50 i 100 g alprostadil/kg de dou ori pe zi. Organele afectate la dozele foarte toxice (de exemplu 6000 g alprostadil/kg de dou ori pe zi) au fost testiculele i rinichii. La cinii crora li s-au administrat perfuzii intraarteriale zilnice cu durata de 6 ore, timp de 30 de zile, doza fr-efect a fost ntre 3,6 i 36 g alprostadil/kg de dou ori pe zi. La cinii crora li s-au administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 6 luni, doza fr-efect a fost ntre 15 i 45 g alprostadil/kg de 2 ori pe zi. Pentru dozele de 45 g alprostadil/kg de 2 ori pe zi i mai mari, nu pot fi excluse efectele asupra testiculelor (ocazional, atrofie focal). Atunci cnd se utilizeaz conform recomandrilor, nivelul terapeutic este larg, iar efectele la nivelul testiculelor sunt puin probabile. Mutagenitate i carcinogenitate:
5

Mai multe studii cu privire la efectul mutagen nu au observat potenial mutagen nici pentru alprostadil, nici pentru -ciclodextrin. Datorit rezultatelor studiilor de toxicitate i mutagenitate, i n concordan cu perioada terapeutic recomandat de administrare, potenialul carcinogen se presupune a fi foarte sczut. Aadar, nu sunt necesare studii cu privire la carcinogenitate. Toxicitate asupra funciei de reproducere: Studiile de toxicitate asupra funciei de reproducere efectuate la obolan i iepure, nu au demonstrat nici un efect teratogen pentru alprostadil i -ciclodextrin. Letalitatea embrionar, precum i ntrzierea dezvoltrii au fost observate la obolan i iepure crora li s-au administrat 5 mg alprostadil/kg de 2 ori pe zi. La obolan, doza de 0,2 mg alprostadil/kg de 2 ori pe zi a determinat tulburri de nidaie. Nu au existat efecte asupra funciei de reproducere sau asupra dezvoltrii postnatale a puilor. Nu exist experien cu privire la sigurana administrrii Vasaprostan 20 n timpul sarcinii i alptrii la om. Deoarece se tie c dozele mari de Vasaprostan 20 administrate n ultima perioad a sarcinii determin contracii uterine premature i pot produce avort, administrarea Vasaprostan 20 n ultimul trimestru de sarcin este strict contraindicat (a se vedea i pct. 4.6). PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

6. 6.1

Alfadex, lactoz anhidr. 6.2 Incompatibiliti

Nu au fost dovedite pn n prezent incompatibiliti. 6.3 4 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu 10 fiole din sticl incolor cu punct de rupere, a 5 ml, coninnd 48,2 mg liofilizat pentru soluie perfuzabil 6.6 Instruciuni privind pregtirea medicamentului n vederea administrrii, manipularea sa i eliminarea reziduurilor A se vedea pct. 4.2 Doze i mod de administrare Recomandare Fiola conine liofilizat de culoare alb care formeaz un strat compact de aproximativ 3 mm grosime. Acest strat poate avea aspect uor sfrmicios. Dac fiola prezint deteriorri, atunci coninutul normal, uscat, poate deveni umed i lipicios, scznd n volum. Dac se ntmpl aceasta, medicamentul nu trebuie utilizat. Liofilizatul se dizolv imediat dup adugarea de soluie salin izoton. Iniial, dup reconstituire, soluia poate fi uor opac, datorit prezenei bulelor rezultate din natura poroas a medicamentului. Aceste bule dispar n scurt timp, soluia rmnnd limpede.
6

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

7.

UCB PHARMA GmbH Alfred Nobel Strasse 10, D-40789 Monheim, Germania 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

6465/2006/01 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Prima autorizare, Mai 2006

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie, 2012