Scientia Parasitologica, 2001, 1, 11-14

Mecanisme patogenice n giardioz

MARINESCU D., GHERMAN I.*
Spitalul Clinic de Urgen Bucureti * Universitatea Ecologic Bucureti

Considerat printre parazitozele cele mai frecvente din patologia copilului, giardioza nu este de regul nsoit de o simptomatologie proprie sever. O parte din cazuri pot fi complet asimptomatice, o alt parte se nsoete de o simptomatologie comun uoar ("de mprumut") i doar o a treia parte se nsoete de manifestri digestive, alergice sau psiho-nervoase, care pot fi cauzate de parazit. Depistarea uneori dificil a cazurilor sigur infestate (probe nereprezentative, chisturi degradate, perioade negative), ne mpiedic s identificm i cazurile n mod cert sterilizate prin tratament. Pentru mai buna nelegere a clinicii i a particularitilor acestei parazitoze, am considerat util o trecere n revist a mecanismelor patogenice cunoscute n prezent. Giardioza este una din acele boli n care nu toate verigile lanului patogenic sunt cunoscute, n timp ce altele sunt evidente. Prin urmare, exist mai multe teorii care explic parial mecanismele patogenice. Ca n orice boal infecioas, ntre organismul infectant i cel agresat exist o lupt n care fiecare din pri particip la confruntare cu armele pe care le deine. Prin urmare, se pot distinge factori care in preponderent de gazd, pe de o parte, i cei legai de parazit, pe de alta. n ceea ce privete organismul uman, vom lua n considerare datele legate de imunitate, factorii genetici i modificrile patologice propriu-zise care ar putea explica semnele i simptomele din giardioz.

Mecanisme patogene posibile Dup cum se tie, o bun parte din clinic apare ca o consecin a malabsorbiei intestinale, care este mai evident pentru zaharide i lipide. Aceste constatri ale modificrilor n funcia de absorbie sunt cauzate de deficite enzimatice. Astfel, deficitul de dizaharidaz duce la intolerana la lactoz. Alte deficite enzimatice ntlnite sunt cele de hidrolaze peptidice i enteropeptidaze (10). Modificrile morfologice care explic aceste deficite enzimatice sunt cantonate la nivelul marginii n perie a enterocitelor, sediul enzimelor amintite. Biopsiile intestinale arat alterarea marginii n perie a enterocitelor, cu grade diverse de atrofie vilozitar, mai frecvent medie i sever (4). n lamina propria exist infiltrate cu granulocite neutrofile, eozinofile i celule inflamatorii cronice. Mitozele sunt frecvente n epiteliu, iar plasmocitele din lamina propria produc cantiti crescute de IgM i IgE, n timp ce producia de IgA pare a fi sczut (4). Cauza primar a alterrilor funcionale amintite nu este bine precizat. Au fost emise mai multe ipoteze corespunztoare datelor observate n timp. Blocajul intestinal prin aciunea mecanic pe care un mare numr de parazii o realizeaz prin strnsa lor ataare de enterocite ar putea explica malabsorbia. Acelai rezultat l-ar avea i deturnarea unei mari proporii de substane nutritive prin competiia la acelai substrat pe care paraziii o fac organismului gazd. Au fost implicate i disfunciile pancreatice i biliare care survin n special din cauza deconjugrii srurilor biliare. 11

Modificarea motilitii intestinale poate fi acompaniat de proliferarea excesiv a florei bacteriene, ceea ce exacerbeaz procesele de fermentaie. Uneori mecanismele descrise se pot asocia. Astfel, n formele de boal cu tulpini virulente se sugereaz coexistena unor mecanisme sinergice: deconjugarea srurilor biliare i scderea secreiei de enzime pancreatice, cnd poate exista malabsorbie intestinal important fr alterri severe ale mucoasei intestinale (2). Trofozoitul posed un disc cu care se hrnete prin suciune, crend o presiune negativ asupra poriunii de mucoas pe care este ataat. Acest proces conduce la o iritare continu, ceea ce determin creterea turnover-ului. Prin urmare, aceast populaie enterocitar va fi imatur, ceea ce se reflect i n coninutul enzimatic al acestor celule (evident sczut) i n final n slaba lor eficien n procesul de digestie. La copiii cu giardioz, frecvena fenomenelor alergice este de 70% fa de 43% la cei neinfectai. n plus, nivelurile de Ig totale i de IgE specifice sunt mult mai ridicate la cei infectai. Explicaia const n creterea sensibilizrii fa de alergenii alimentari datorit permeabilitii crescute pentru antigene alimentare prin mucoasa intestinal lezat de procesele inflamatorii locale (3). Eozinofilia care se poate ntlni ntr-o proporie de 38,4% la cei cu giardioz, este de 5-13% i poate fi considerat reponsabil de o parte din manifestrile alergice, prin proteinele cationice pe care granulocitele eozinofile le elibereaz dup activare n esuturile n care se fixeaz. Att eozinofilia ct i nivelurile crescute de IgE se datoreaz eliberrii de Interleukin-5 (IL-5) i respectiv IL-4, eliberate de limfocitele T cu profil Th2, profil caracteristic parazitozelor extracelulare (5). Factori ai gazdei

Cel mai des apariia formelor clinice de boal este legat de deficiene ale rspunsului imun i anume rspunsul imun umoral. Astfel, boala apare mult mai frecvent la pacienii cu hipogamaglobulinemii. La acetia, pot aprea forme clinice severe, trenante, cu rspuns incomplet la tratament, chiar dac acesta este bine condus. n ceea ce privete rspunsul imun celular, se pare c are un rol pro-patogen. Invazia parazitar duce la stimularea i proliferarea limfocitelor T care prin mecanismele sale microbicide declanate n interiorul mucoasei duce la apariia leziunilor mucoase. Aceste leziuni sunt cauzate att de limfocitele T nsele, dar i de celulele inflamatorii mai sus amintite care sunt atrase de mediatorii cu rol chemotactic eliberai de limfocitele T. Imunitatea apare cu timpul, este incomplet, dar confer o anumit protecie. Astfel, persoanele vrstnice fac rar boala, care este ns frecvent la copii. Pe lng mijloacele specifice de aprare imun, exist i mijloace neimune. La nivel local, epitelial, se produc anumite proteine cationice, care au proprieti microbicide. O clas important de asemenea proteine sunt proteinele cationice bogate n cistein numite defensine. La oarece s-au extras din celulele Paneth ase asemenea defensine enterice (cryptdins) (1). Un alt factor care ine de gazd este cel genetic. Se pare c exist o anumit predispoziie pentru boal determinat genetic. O mare parte din pacienii care fac forme persistente de boal au prezente urmtoarele tipuri HLA: HLA -B5, B14, -DR3, -DR4, -A1-B5 i -A9-B5 (8). Care sunt modificrile din respectivele organisme ce permit dezvoltarea bolii, nu se tie nc. La indivizii care au deficit de IgAs se constat c parazitul poate persista vreme mai ndelungat. Factori ai parazitului

Cea mai mare parte a colonizrilor cu Giardia lamblia rmne asimptomatic, aderarea trofozoiilor la epiteliul intestinal nu duce n acest caz la invazie parazitar, sau la modificri distructive locale, prin urmare colonizarea rmne asimptomatic.

Cu mult timp n urm s-a postulat existena unei substane cu rol de toxin posedate de parazit, care s fie rspunztoare de modificrile de la nivel enterocitar, ns ea nu a putut fi demonstrat pn de curnd.

12

Scientia Parasitologica, 2001, 1, 11-14

n 1995, s-a pus n eviden existena unei proteine care se gsete pe suprafaa parazitului. Aceasta este bogat n cistein i are n proporie de 57% omologie cu o gen care codific precursorul sarafotoxinelor (prezente n veninul de arpe) care aparin unor erpi de vizuin. Aceste sarafotoxine cauzeaz simptome asemntoare infeciei acute cu Giardia lamblia, respectiv iritarea mucoasei enterale, deshidratare i hipersecreie de mucus (4). Existena formelor cronice de giardioz se pare c are, cel mai probabil, o alt cauz, des ntlnit n infeciile cu unii parazii. Este vorba despre unul din mecanismele puse la punct de parazit n lunga sa confruntare cu organismele pe care le paraziteaz i anume un mecanism de evitare a rspunsului imun, numit variaie antigenic. Unii parazii, ntre care i Giardia lamblia, izbutesc s persiste n interiorul unor organisme, dei acestea din urm dezvolt un rspuns imun mpotriva lor. Pe suprafaa parazitului exist nite structuri antigenice, pe care organismul parazitat nu le recunoate ca fiind proprii i prin urmare dezvolt un rspuns imun celular i anticorpi mpotriva acestor structuri, pentru a le elimina i a-i menine homeostazia i integritatea. La G. lamblia pe suprafaa trofozoiilor exist proteine aparinnd grupului de proteine variantspecifice. Aceste proteine sunt bogate n cistein i aparin clasei de proteine care conin zinc ("zinc - finger proteins") (7). Structura (secvena de aminoacizi) a acestor proteine poate varia n timp. Parazitul i sintetizeaz astfel diverse seturi de proteine de suprafa, seturi care sunt distincte unele de altele din punct de vedere antigenic. Modificarea proteinelor de suprafa ntr-un organism parazitat se face suficient de repede pentru ca parazii cu structuri antigenice diferite de cele ale prinilor s apar nainte ca prinii s fie distrui de rspunsul imun al gazdei, ceea ce asigur o supravieuire prelungit a paraziilor. Observaiile au plecat de la identificarea heterogenitii izolatelor n infeciile umane, observndu-se diferene eseniale n antigenele de suprafa ale paraziilor.

n urma expunerii experimentale la anticorpi citotoxici monoclonali, o populaie cu suprafaa antigenic cunoscut a putut supravieui doar n msura n care a izbutit s-i exprime un nou set antigenic de suprafa, diferit de cel iniial. i in vivo se ntmpl acelai lucru: antigenele iniiale de suprafa sunt identificate de sistemul imun al gazdei, care produce mpotriva lor anticorpi citotoxici. Anticorpii sintetizai de gazd acioneaz n acelai timp ca un mecanism de selecie asupra paraziilor i grbesc apariia noilor variante. Apariia noilor variante antigenice are loc printrun mecanism de rearanjare genomic, seturile antigenice nou aprute scpnd pentru un timp de rspunsul imun, iar ulterior procesul se repet. O alt semnificaie a acestui proces pare a fi i faptul c structurile antigenice nou sintetizate au o mai mare rezisten la digestia intestinal, fiind deci mai greu de eliminat de mecanismele locale (9). O estimare parial a numrului mediu de variante arat ntre 20 i 184 de variante la un singur izolat, iar dac repertoriul izolatelor are un grad suficient de variabilitate, numrul epitopilor poate crete considerabil. i n acest caz, frecvena apariiei variantelor i epitopii exprimai sunt determinai genetic (6). Dup cum se vede, fenomenul de variabilitate antigenic n structura antigenelor de suprafa este un fenomen extrem de complex i de eficient, putnd fi cheia infeciilor severe i persistente din giardioz, fr a uita ns factorii care in de gazd, mai ales cei care influeneaz statusul imun. SUMMARY Pathogenic mechanisms in giardiosis Being important mainly by its frequence than by its severeness, the giardiasis is a parasitic disease little understood. Knowing its pathogeny is critical in order to correctly interpret its sympthomatology as well as to better understand the particularities of this disease (its becoming chronic, the resistance at treatment a.s.o.).

13

This paper presents possible mechanisms through which the parasite produces the clinical manifestations and the morphopathological lesions. The authors also describe the particularities of the host which enhance the developing of

the disease, but also the immune response of the host, as well as the strategies by which the parasite avoids the immune response, explaining thus the chronic aspect of the disease.

BIBLIOGRAFIE
1. ALEY S.B., ZIMMERMAN M., HETSKO M. et al., Killing of Giardia lamblia by cryptdins and cationic neutrophil peptids. Infect. Immunol. 1994, Vol. 62, Iss. 12: 5397-5403. CARROCCIO A., MONTALTO G., IACONO G. et al., Secondary impairment of pancreatic function as a cause of severe malabsorbtion in intestinal giardiasis: a case report. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1997, Vol. 56, Iss. 6: 599-602. DI PRISCO M.C., HAGEL I., LYNCH N.R. et al., Association between giardiasis and allergy. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 1998, Vol. 81, Iss. 3: 261-265. GARCIA L.S., Giardiasis. In: Topley & Wilson's Microbiology and Microbial Infection. Vol. 5, Parasitology. Volum editors: Francis E.G. Cox, Julius P. Kreier and Derek W. Wakelin. 9th edition, 1998, Ed. Arnold, London, Sidney, Oakland: 197. GHERMAN I. i MARINESCU D., Eozinofilia parazitar. n: Parazitologie clinic modern. Ion Gherman, Edit. Olimp, Bucureti, 1997, 174-183. 6. NASH T.E., MERRIT J.W. and CONRAD J.T., Isolate and epitope variability in susceptibility of Giardia lamblia to intestinal proteases. Infect. Immunol. 1991, Vol. 59, Iss. 4: 1334-40. OSIPOVA S.O., NILAZOVA O.P., SHIMOLIN A.P. et al., The caracteristics of HLA antigen distribution among patients with persistent lambliasis. Meditsinskaia Parazitologiia I Parazitarnye Bolezni 1994, Iss. 2: 11-13. PIMENTA P.F.D., DA SILVA P.P. and NASH T.E., Variant surface antigens of Giardia lamblia are associated with the presence of a thick cell coat: thin section and label fracture immunocytochemistry survey. Infect. Immunol. 1991, Vol. 59, Iss. 11: 689-692. PLORDE J.J., Giardiasis. In: Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th edition, 1991, International Edition, McGraw-Hill Inc., 802.

2.

7.

3.

8.

4.

9.

5.

14