Virusuri hepatitice

Introducere
Hepatitele

sunt o problem major de sntate public pe ntregul glob deoarece afecteaz sute de milioane de persoane. Hepatitele virale sunt cauz de nalt morbiditate i mortalitate n populaia uman att prin forma acut de infecie ct i prin forma cronic.

Introducere
n

hepatitele de tip B, C i D boala devine frecvent cronic sau ciroz. O alt complicaie frecvent este carcinomul hepatocelularcare este ntre primele 10 tipuri de cancere ca frecven pe glob.

Hepatita A
Epidemiile de boal icteric au fost descise de multe secole iar termenul de hepatit a fost introdus n 1912 pentru a descrie forma epidemic a bolii. Hepatita viral A (HAV) este rspndit pe cale fecal-oral i continu s devin endemic i hiperendemic n arii cu igien i sanitaie proaste. Epidemii cu multe cazuri de hepatit A au fost de exemplu cea asociat cu consumul de alimente infectate din Shanghai n 1988 care a constat n 300.000 de cazuri.

Structura

Examinarea electronomicroscopic a concentratelor

de fecale filtrate de la pacieni n cursul stadiilor

iniiale ale bolii relev prezena de particule icosahedrice de 27 nm tipice pentru Picornaviridae .

HAV a fost clasificat n 1983 n genul Enterovirus (ca enterovirus 72) al familiei Picornaviridae pe baza caracteristicilor biofizice i biochimice.

Dup definirea genetic s-a constatat c asemnarea cu enterovirusurile este sczut i virusul este acum considerat n genul separat numit hepatovirus.

Structura electronomicroscopic
HAV

Genomul hepatitei A cuprinde 7500 nucleotide de ARN cu sens pozitiv ARN -ul din genom codific o poliprotein .

Manifestri clinice

Hepatita A are o perioad de incubaie de aproximativ 4 sptmni. Virusul se replic n ficat. Un numr mare de virusuri se elimin prin fecale n timpul perioadei de incubaie naintea debutului clinic i apare i o scurt perioad de viremie. Formele clinice pot fi: asmptomatic, anicteric sau icteric. Virusul este necitopatic n culturi celulare.

Patogenicitate
Patogenicitatea in vivo, care implic necroza celulelor parenchimatoase i inflamaia histiocitar periportal este mediat de rspunsul imun celular. n timpul periodei de stare eliminarea de virusuri n fecale scade i apar anticorpii anti-HAV IgM n cretere ca titru. Anti-HAV IgG pot fi detectai 1-2 sptmni mai trziui persist ani.

Manifestri clinice

Expresia clinic a infeciei cu Virus hepatitic A variaz considerabil, de la forma subclinic, anicteric, la forma medie la copii , la forma tipic nsoit de icter la aduli. Virusul hepatitic A intr n organism prin ingestie i prin infecie iniial intestinal. Virusul apoi se disemineaz , probabil prin snge, la ficat, care este organul-int. Un numr mare de particule virale sunt detectabile n fecale n timpul perioadei de incubaie. Adic la 10-14 zile de la expunere i continu apoi pn cnd apare creterea nivelului transaminazelor. Virusul este detectat rar dup debutul clinic al bolii..

Patogeneza

Anticorpii la hepatita A viral care persist i sunt detectabili trziu n perioada de incubaie momentul apariiei coimnciznd cu apariia semnelor biochimice ale afectrii hepatice. Antigenul de detectat prin citoplasma transmiterea cimpanzeu. hepatit A a fost imunofluorescen n hepatocitelor dup experimental la

Patogeneza
Antigenul

esuturi.

nu a fost gsit n alte

Histopatologic

s-a gsit acumularea de limfocite i de histiocite n parenchim, adesea nlocuind hepatocite necrozate predominant n aria periportal .

Epidemiologie
Hepatita viral tip A apare endemic n toate prile globului cu evoluia frecvent de epidemii minore sau majore. Incidena exact este dificil de stabilit din cauza proporiei nalte de cazuri subclinice i a infeciilor anicterice . Se presupune c incidena bolii este mult mai nalt dect cea raportat.

Epidemiologie
Perioada

de incubaie a hepatitei A este de 3-5 sptmni, cu o medie de 28 zile. Boala are o rat de mortalitate sczut ,dar pacienii pot fi incapabili de activitate mai multe sptmni. Nu se cunoate evoluia ctre infecie cronic.

Epidemiologie

Hepatita viral A se rspndete pe cale fecal-oral ,prin contact direct ntre persoane, n condiii de proast igien i n condiii de supraaglomerare. Epidemiile sunt cel mai frecvent determinate de contaminarea fecl-oral a apei de but sau a alimentelor.
Sursa epidemiei pot fi adesea alimentele nepreparate termic sau alimentele manipulate dup prepararea termic. Hepatita A rmne endemic i comun n rile n curs de dezvoltare dar boala evoluiaz cu numr mic de cazuri .

Diagnostic
1. 2.

3.
4.

Diferite teste serologice sunt disponibile pentru hepatita A: imunlectronmicroscopie; RFC; Hemaglutinare; ELISA. Cele mai utilizate sunt metode de ELISA. A fost identificat un singur serotip de hepatit A. Izolarea virusului n culturi celulare necesit o adaptare prelungit i nu este utilizat n diagnostic.

Controlul i prevenirea hepatitei A

n zonele cu inciden nalt majoritatea copiilor sunt

infectai devreme i i ctig imunitate.

Infeciile ctigate la vrsta de adult sunt mai severe. Mai puin de 10% din cazurile de hepatit A acut sunt la copii sunt cu icter iar procentul crete la 50% la 6-14 ani i la 70-80% la aduli. Alte grupe de risc includ personalul i internaii din instituiile pentru handicapai mental orfelinate , brbaii

homosexuali activi sexual, drogaii care utilizeaz droguri

intravenoase , instalatorii, studenii de la facultatea de medicin, militarii .

Controlul i prevenirea hepatitei A

Pacienii cu hepatit cronic trebuie imunizai cd viziteaz zone endemice. Este important de a proteja persoanele cu risc crescut din cauza contactului personal cu persoanele infectate sau din cauza cltoriilor n zonele endemice. n rile n curs de dezvoltare incidena hepatitei A simptomatice este crescut din cauza condiiilor socio-economice , a infeciei trzii n timpul vieii .

Imunizarea

Protecia pasiv poate fi obinut prin administrarea de imunoglobulin uman, care conine cel puin 100 IU/ml de anticorpi anti-HAV administrat intramuscular n doza de 2 UI /kg greutate . Profilaxia post-expunere, dac este administrat destul de devreme, poate preveni sau atenua boala clinic. Vaccinurile inactivate pentru hepatit A au fost dezvoltate n ultima decad i azi se folosesc n multe ri. Virusul este inactivat cu formaldehid i conine antigen adsorbit cu hidroxid de aluminiu i se administreaz intramuscular. Preparatul este sigur i este nalt imunogenic pentru oameni i induce rspuns imun protectiv.

Imunizarea
Tulpinile

atenuate de HAV au fost dezvoltate i sunt folosite cu succes ca vaccinuri. Vaccinurile vii sunt mai ieftine i produc un rspuns imun umoral identic cu cel indus de infecia infecia natural. Markerii de HAV atenuat nu au fost identificai.

Hepatita E

S-a constatat din examinarea fecalelor pacienilor care au fcut hepatit dup contaminarea prin ap poluat c exist un alt virus care se transmite astfel. Epidemiile cu hepatit non-A non-B transmise prin ap din India au fost raportate prima dat n 1980, dar epidemii care au implicat mii de persoane au fost depistate n URSS, Asia de sud-est, Africa de nord, Mexic, India. Perioada de incubaie are o medie puin mai mare dect pentru hepatita A, cu o medie de 6 sptmni. Cele mai multe cazuri sunt la adulii tineri, i rata de mortalite este mai nalt, de 20% ,mai ales la femeile gravide .

Hepatita E

Studiile virusului hepatitic E au progresat urmnd transmisia la primatele non-umane. Virusul nu s-a putut cultiva n culturi celulare. Virusul hepatitic E a fost clonat n 1991 . Organizarea genomului este distinct de a Picornaviridaelor i VHE aparin familiei Calicivirus ca mrime i ca organizare a genomului .

1. 2.

Ca teste de diagnostic sunt: PCR pentru detecia ARN-ului viral n fecale; ELISA pentru detecia de IgG i IgM anti-VHE.

Prevenire
Vaccinul

anti-hepatit E a fost dezvoltat. 3 doze de vaccin previn dezvoltarea indicatorilor biochimici de hepatit.

Hepatita B

Virusul hepatitic B a fost iniial determinat ca agent responsabil pentru hepatitele transmise parenteral i ca o cauz important de infecie acut i cronic a ficatului. Perioada de incubaie a hepatitei B este variabil cu limite de 1 - 6 luni. Aspectul clinic al infeciei acute este asemntor cu al celorlalte hepatite virale.

Hepatita acut B este frecvent anicteric i

asimptomatic, dei poate evolua i ca boal sever cu icter i cu insuficien hepatic.

Caractere generale

Virusul hepatitic B aparine familiei Hepadnaviridae, virusuri ADN complexe.

HBV infecteaz ficatul, rar rinichiul sau pancreasul la om i la cimpanzeu. Este un virus mic, 42 nm, nzestrat cu o deosebit rezisten (ph mic, eter, temperaturi joase).

Structura

1.

2.

Virionul hepatitic B (particula Dane) este o particul de 42 nm care cuprinde: un core electrono-dens(AgHBc sau nucleocapsida) de 27 nm diametru; o anvelop alctuit din antigenul de suprafa (AgHBs) nvelit n lipidele membranare derivate din celula gazd. Antigenul AgHBS este produs n exces de hepatocitele infectate n form de particule de 22-nm i de structuri tubulare de acela diametru.

Nucleocapsida virionului const n genomul viral nconjurat de antigenul core (AgHBc).

Genomul are o structur neobinuit care este compus din 2 lanuri lineare de ADN. Unul din aceste lanuri este incomplet i este asociat cu ADN polimeraza, molecul care este capabil s catalizeze sinteza lanului complementar.

Particulele de 22 nm sunt compuse din proteina major de suprafa (AgHBs). Suprafaa virionului are o structur similar dar conine proteine mari de suprafa. Aceste proteine mari nu sunt gsite n particulele sferice de 22 nm dar pot fi prezente n formele tubulare la indivizii cu viremie nalt. Antigenul de suprafa are un domeniu care se leag la receptorul specific pentru HBV de pe hepatocit.

Cele 3 forme morfologice : particule mici pleomorfice sferice de 20 - 22 nm diametru, formele tubulare , virusul complet de 42nm. (X400.00)

HVB

Structur
AgHBe

este un component minor al virionului care are elemente comune cu antigenul core i care este eliberat n ser independent prezena i de cantitatea sa fiind dovada replicrii active i a infeciozitii virusului.

Patogeneza

HBV produce cronic.

hepatita

acut

care

poate

deveni

Detecia de AgHBs i de AgHBe indic infecia activ. Transmiterea se face prin snge, prin saliv, prin contact sexual, lapte matern, la natere. Replicarea virusului ncepe la 3 zile dar se poate desfura timp lung fr efect citopatic. Celulele hepatice pot fi necrozate dnd semnele tipice de hepatit (grea, vrsturi, icter, hepatomegalie, fatigabilitate, anorexie, teste hepatice alterate). 1% din bolnvi dezvolt forma fulminant, rapid letal.

Caracteristici ale infeciei cronice

Virusul persist n 5 - 10% din persoanele imunocompetente aduli i la 90% din copiii infectai perinatal. Starea de purttor n hepatita B , definit ca prezen a antigenului de suprafa (AgHBs) n ser mai mult de 6 luni afecteaz 350 milioane de persoane pe suprafaa globului. Patologia este mediat de rspunsul imun celular al gazdei la hepatocitele infectate. Replicarea viral ndelungat poate progresa ctre ciroz i ctre carcinom hepatocelular.

Hepatita cronic B
n prima faz a cronicizrii replicarea virusului continu n ficat i formele replicative ale genomului viral pot fi detectate n ADN-ul extras prin biopsie hepatic.
1. 2. 3.

Markerii replicrii virale n ser sunt : ADN-ul virusului hepatitic B; Antigenul hepatitic de suprafa AgHBs; Antigenul hepatitic solubil AgHBe care secretat de hepatocitele infectate;

este

La pacienii infectai n tineree virusul poate persista toat viaa n organism dar, de obicei, nivelul viremiei scade n timp. La majoritatea persoanelor exist o curire imunologic a hepatocitelor infectate asociat cu seroconversia de la AgHBe la anticorpii anti-HBe.

n timpul periodei de replicare, genomul viral poate s se integreze n ADN-ul cromozomal al unor hepatocite i aceste celule pot persista i se pot multiplica clonal. Rar seroconversia la anticorpi antiHBs este urmat de stoparea replicrii, mai frecvent, AgHBs persist n timpul fazei secundare de cronicitate ca rezultat al exprimrii ADN-ului viral integrat.

Imunitate

1. 2. 3.

Att imunitatea umoral ct i cea celular sunt stimulate n timpul infeciei. Ambele mecanisme nu sunt protective ci doar pot declana fenomene autoimune care contribuie la patogeneza bolii. Rspunsul imun la infecie este direcionat mpotriva celor trei antigene: Antigenul hepatitic de suprafa; Antigenul core ; Antigenul e.

Virusul hepatitic B nu lezeaz direct hepatocitele. Patogeneza hepatitei B este determinat de rspunsul imun al gazdei.

Diagnostic

Antigenul de suprafa apare n serul majoritii pacienilor n perioada de incubaie, 2-8 sptmni naintea evidenei testelor biochimice de afectare hepatic i de debutul icterului. Antigenul rmne n timpul perioadei acute i de obicei dispare n timpul convalescenei. Urmtorul marker este ADN polimeraza care se coreleaz cu afectarea hepatic i cu nivelul transaminazelor. Activitatea polimerazei persist zile sau sptmni n cazurile acute i pentru luni sau ani la purttori.

Diagnostic
Anticorpii anti-antigenul core sunt prezeni n ser 2-10 sptmni dup ce apare antigenul de suprafa i sunt frecvent detectabili muli ani dup vindecare. Titrul anticorpilor anti-core este corelat cu nivelul i cu durata replicrii virale. n final apar anticorpii anti-AgHBs.

Autoimunitate

n timpul perioadei de incubaie i a fazei acute complexe imune (antigen-anticorpi) apar n serul unor pacieni. Complexele imune au fost descoperite prin microscopie electronic n serul tuturor pacienilor cu hepatit fulminant. Complexele imune sunt importante n patogeneza altor sindroame caracterizate prin afectarea sever a vaselor de snge (de exemplu poliarterita nodoas, glomerulonefrit cronic, acrodermatit).

Complexele imune au fost identificate n proporii variabile la pacienii cu sechele cronice ale hepatitei acute. Depozite de complexe imune au fost gsite prezente n citoplasma i n membrana citoplasmatic a hepatocitelor i n nuclei. Nu se tie de ce doar o mic proporie din pacienii cu complexe imune circulante dezvolt vasculit sau poliarterit . Probabil complexele inume devin patogene doar dac au o anumit dimensiune i dac raportul Ag-Ac are o anumit valoare.

Epidemiologie

Dei numeroase produse patologice (snge, saliva, secreia menstrual i vaginal , exudate seroase, lichidul seminal, laptele matern) sunt implicate n diseminarea virusului infectivitatea este legat n special de snge. Infecia are loc prin seringi i instrumente medicale nesterilizate, prin transfuzii de snge, prin contact sexual. Antenatal (rar) i perinatal (frecvent) transmiterea hepatitei B de la mam la ft. 90% din copiii infectai la natere devin purttori cronici de AgHBS.

Prevalena hepatitei B n diferite zone

Mutanii virusului hepatitic B

Producerea de anticorpi este specific de grup antigenic determinant ceea ce nu determin cross-protecie (protecie ncruciat) mpotriva tuturor subtipurilor. Acest fapt a fost demonstrat experimental de reinfecia experimental cu un alt subtip dup boala cu un anume tip. n timpul studiului eficacitii vaccinului n Italia,un numr de indivizi care aparent au dezvoltat un rspuns imun la vaccin cu apariia de anticorpi anti-HBs au suferit ulterior o alt infecie cu virus hepatitic B.

Explicaia ar putea fi c epitopul a fost mascat total sau parial de anticorpi .

Exist studii care dovedesc o larg rspndire geografic a mutaiei punctiforme n virusul hepatitic B . Aceast mutaie stabil a fost descoperit la copii n Italia, Singapore, Japonia, i la transplantaii cu ficat pentru hepatit B n SUA, Germania, Anglia care au fost tratai cu imunoglobulin specific anti-hepatit B.

Regiunea n care apare mutaia este important pentru c virusul mutant nu este neutralizat de anticorpi.

Hepatita D

Delta hepatita a fost diagnosticat la descoperirea unui nou antigen, delta antigenul (HDAg) la pacienii cu hepatit B cronic activ. Hepatita D (HDV) are nevoie de antigenul HBV pentru transmitere. Este un virus defectiv. HDV este acoperit cu HBsAg care este necesar pentru eliberarea din hepatocitul gazdei i pentru a determina infecia.

Dou forme de infecie cu virusul D sunt cunoscute:

1. pacientul este co-infectat cu HBV i cu HDV ceea ce conduce la o form sever de hepatit acut. Vaccinarea anti- HBV poate s previn co-infecia. 2. pacientul cronic infectat cu HBV devine suprainfectat cu HDV. Aceasta determin o infecie secundar hepatitic i accelereaz evoluia hepatitei cronice sau produce boala la purttorii cronici de HBsAg. HDV poate fi citopatic.

Hepatita D este comun n anumite arii ale globului cu prevalen nalt a infeciei cu virus B, n regiunea Mediteranean, Europa de est, Africa i America de sud.

5% din purttorii HBsAg (aproximativ 15 milioane oameni) sunt infectai cu HDV.

n ariile cu inciden sczut a HBV, oamenii cu risc crescut pentru hepatita B au acela risc pentru HDV (persoanele care se drogheaz intravenos).

Proprieti ale HDV

Particula viral de HDV este de aproximativ 36 nm n diametru i este compus de in genom ARN asociat cu antigenul HDAg care este nconjurat de HBsAg. Genomul HDV seamn cu virusurile plantelor i este replicat similar de ARN polimeraza gazdei. Genomul HDV codific o protein AgHD. Antigenul a fost detectat n nucleii celulelor infectate.

Hepatita C
S-a demonstrat c principala cauz a hepatitei non-A, non-B este un virus simplu cu diametru de 30-60 nm. Genomul HCV seamn cu cel al pestivirusurilor i al flavivirusurilor coninnd un ARN cu sens pozitiv. HCV este inclus n familia Flaviviridae.

Clinic

Forma acut poate fi asimptomatic, este de obicei anicteric.

Evoluia

hepatitei acute este cu nivel puin ridicat al transaminazelor sau cu o curb ondulant a acestora. Hepatita C este asociat cu hepatita cronic i cu cancerul de ficat.

Diagnosticul infeciei HCV

Sunt

detectai anticorpii anti HCV prin ELISA. Anticorpii nu sunt garania infeciei acute fiind necesar obligatoriu testul PCR pentru detecia ARN-ului viral.

Vaccin
Dezvoltarea

vaccinului nu a fost realizat din cauza diversitii genomice ntre subgrupele virale.
neutralizani fost identificai. nu au

Anticorpii

Virusurile hepatitice GB
Cu 30 ani n urm s-a detectat n serul unui tnr chirurg cu hepatit un nou tip de virus denumit GB. S-au identificat dou virusuri independente, GBV-A i GBV-B. Al treilea tip, GBV-C, a fost izolat. ARN-ul GBV-C a fost izolat la mai muli pacieni cu hepatit.

GBV-A, B, and C nu seamn virusul hepatitic C .

genotipic cu

Organizarea genetic a GBV-A, B, i C arat asemnare cu flavivirusurile. Frecvena anticorpilor la virusurile GB este ntre 3% i 14%.

Epidemiologia acestor noi virusuri i semnificaia patogen nu sunt cunoscute.