Care anestezic trebuie utilizat n tratamentul statusului epileptic refractar? Andrea o.

Rossetti

REZUMAT n timp ce tratamentul statusului epilepticus refractar (SE) se bazeaz pe utilizarea anestezicelor, mai ales barbiturice, propofol, sau midazolam, studiul literaturii disponibile dezvluie c nivelul de probe este sczut. Inducia comei terapeutice este benefic pentru SE convulsiv generalizat sau SE subtil, dar aceast abordare este rezervat n cazul SE parial complex Fiecare anestezic are particularitile sale specifice, avantaje specifice i riscuri, n plus, au fost raportate mai multe protocoale diferite n ceea ce privete durata i profunzimea de sedare. Cu toate acestea, se pare c fondalul biologic al pacientului (n special etiologic) rmne factorul de prognostic determinant n SE. Exist o necessitate evident de studii clinice controlate cu privire la acest subiect

Statusul epileptic refractar (SE) -este de obicei definit ca SE rezistent la prima(benzodiazepine) i a doua linie (fenitoina, fenobarbital, sau acid valproic) de medicamente antiepileptice (AED), cu (Mayer et al., 2002) sau fr (Rossetti et AI, 2005. Holtkamp, 2007) un interval de timp dat. Intraspitalicesc, se dezvolt n 31-44% din pacienii cu SE, cu o mortalitate de 16-23% (Mayer et al, 2002;. Holtkamp et al, 2005;.. Rossetti et al, 2005). n ciuda acestui impact clinic, doar cteva studii au investigat tratamentul acesteia: de menionat,c toate cele trei studii majore pe SE la aduli au evaluat i monitorizat doar prima linie de tratament. Aspectul Farmacologic. Deoarece SE devine tot mai refractar cu timpul la terapia i numrul de AED utilizate (Fountain & Lothman, 1995; Treiman et al., 1999) inducerea n com cu un anestezic

,de cele mai dese ori cu barbiturice , propofol sau midazolam , este folosit dup eecul celei de a doua linie de tratament cu medicamente antiepileptice (Lowenstein and AIldredge, 1998). . Rezistenta la tratament poate fi consecina unei schimbri de la o inhibiie inadecvata a receptorilor GABA spre excitoxicitate glutamat NMDA mediat (Fountain and Lothman, 1995).. Ca antagoniti puri NMDA poate induce leziuni neuronale , se propune o combinaie cu activitate agonist GABA ( Jevtovic Todorovic, et al. , 2001). Agentul optim pentru SE refractar ar trebui s exercite astfel o aciune GABAA agonistic i aciune antagonist NMDA , fie acioneaz rapid , cu o scurt eliminarea a timpului de njumtire, i cu un profil de risc favorabil . Caracteristicile farmacologice ale barbituricelor , propofol , i midazolam sunt relatate n tabelul I. barbiturice, cum ar fi tiopental n Europa , sau metabolitul pentobarbital n America de Nord , arat o eliminare prelungit a timpului de njumtire dup o administrare continu ( Bayliff et AI, 1985 ; . Cordato i colab . , 1999) . Exist o tendin considerabil a acumulrii , prelungit i necesitatea de ventilaie mecanic. Aciunea lor principal este GABAA - agonist , cu o posibil influen suplimentar asupra canalelor de calciu ( Rogawski i Loscher , 2004) . Ambii agenii sunt antagoniti ai NMDA in vitro ( Charlesworth et al , 1996 ; . . Zhan et ai, 2001) . Pe de alt parte , barbituricele, poate exercita inhibare imunologic ( Kress i Segmueller , 1987) . O aciune hipotensiv a fost descris pentru toate anestezicele utilizate n mod curent n SE ( Claassen et al, 2002 . ) ; Dac Pentobarbital este mai puin hipotensiv dect tiopental ( Van Ness , 1990) rmne neelucidat. Propofol are un timp de njumtire ( Wessen et al . , 1994) scurt , care permite ajustarea i eliminarea rapid, cu tendin mic de acumulare . Aceasta poate induce tahifilaxie ( Parviainen colab . , 2006) , probabil mai puin dect midazolam . Propofol acioneaz n principal ca un agonist GABAA , modulaii de calciu i canalelor de sodiu sunt , de asemenea, descrise ( Marik , 2004) . Efectul su asupra NMDA glutamat receptori este controvesat ( Orser et al , 1995; . . Zhan colab , 200 1 ) . Cum ar fi barbiturice , propofol reduce presiunea intracranian i cerinele

metabolice ale creierului ( Jevtovic - Todorovic et al , 2001; . Marik , 2004) . are proprieti inflamatorii i anti bronchodilatatoare ( Marik , 2004) , dar poate induce aa-numitul " sindrom de infuzie , " un colaps cardiocirculator potenial letal, cu acidoz lactic , hipertrigliceridemie i rabdomioliz , periculos n special la tineri i copii , pn n prezent au fost descrise numai n mod excepional la pacientii cu SE ( Vasile et al , 2003; . . Zarovnaya et al , 2007) . Utilizarea concomitent a benzodiazepinelor pare a reduce doza necesar de propofol , reducnd astfel riscul acestei complicaii ( Rossetti et al . , 2004) . Midazolam , un benzodiazepin , care are un timp de njumtire foarte variabil dup perfuzie prelungit ( Naritoku i Sinha , 2000 ) , cu tahifilaxie marcat ce se dezvolt n 24-48 de ore ( Claassen et al . , 2001) . Benzodiazepinele sunt agonisti GABA , fr aciune asupra receptorilor NMDA . Efectul hipotensiv ar putea fi mai puin important dect cu barbiturice sau propofol . Studii clinice Pn n prezent , nici un studiu prospectiv , controlat nu a fost efectuat . Cele mai multe studii privind tratamentul SE refractar publicate n ultimii 10 ani sunt serii de cazuri de pacientii care au primit un singur agent ce a indus coma. Acest lucru nu poate reflecta cu exactitate practica clinic , unde tratamentele sunt adesea combinate ( Rossetti et al . , 2005) . Considernd barbiturice , mortalitatea a fost de 2/10 (20%, Parviainen et al., 2002) , 4/8 (50%, Stecker et al., 1998), i 22/40 (55%, Krishnamurthy and Drislane, 1996). Pentru propofol,proporiile au fost de 7/27 (26%, Rossetti, et al., 2004), 5/10 (50%, Parviainen et al., 2006) , 8/14 (57%,Prasad et al., 2001), i 7/8 (88%, Stecker et aI., 1998).La subiecii tratai cu midazolam , mortalitatea a variat de la 1/6 (17%, Prasad et al., 2001) la 20/29 (69%, Claassen et al., 2001). O meta-analiz (Claassen et al . , 2002) nu a dezvluit nici o diferen semnificativ a mortalitii pe termen scurt dintre aceti trei ageni , dei discrepane s-au observat in eficacitatea si tolerabilitatea medicamentelor ( Tabelul 2 ) . Cu toate acestea , monitorizarea tratamentului a fost neomogen , si aetiologic , n special anoxie cerebral, au fost distribuite inegal ntre grupuri , mare precauie este necesar

atunci cnd se interpreteaz aceste date , acest lucru este , de asemenea, ilustrat de o gam larg de mortalitate raportate ( Tabelul 2 ) . Alte anestezice , cum ar fi ketamina , un antagonist al receptorilor NMDA ( Sheth i Gidal ,1998) , sau izofluran ( Mirsattari et al . , 2004) , reprezint opiunile pentru SE " super- refractar " , dar nu sunt utilizate n analiza retrospectiva de rutin , lund n considerare combinaiile posibile de anestezice , nu a demonstrat o diferen notabil n rezultatul printre agenii , utilizat singur sau n asociere ( Rossetti , i colab . , 2005) . Exist, de asemenea, incertitudini considerabile pentru un nivel optim de suprimare EEG ( Krishnamurthy & Drislane , 1999; . Rossetti et aI , 2005) i durata optim a tratamentului . PRACTICA curent i ghiduri Sondajele recente din Statele Unite ale Americii ( Claassen et al . , 2003) i Europa ( Holtkamp et al . , 2003) arat c barbiturice sunt cele mai populare n SE refractar, urmat de propofol i midazolam . Printre medici , cu toate acestea , preferinele farmacologice i strategiile terapeutice sunt destul de neomogene , aa cum sunt recomandarile experilor : midazolam sau propofol pentru a elimina activitatea epileptic EEG de 12-24 de ore ( Lowenstein i Alldredge , 1998) ; propofol sau barbiturice pentru a suprima descrcrile electrice la EEG pentru cel puin 12 ore ( Shorvon , 2001) , propofol , barbiturice , sau midazolam pentru suprimarea sau controlul convulsiilor la EEG pentru 24 de ore ( Chen i Wasterlain , 2006) , propofol , barbiturice , sau midazolam pentru suprimarea de la 12 la 24 ore ( Holtkamp , 2007) . Chiar i protocoalele naionale recente nu au un consen i nu sunt uniforme : n Elveia , midazolam reprezint prima alegere , urmat de propofol , apoi tiopental , care vizeaz suprimarea descrcrcrilor pentru 48 de ore ( Leppert et al, 2005 . ) , n Belgia , propofol , tiopental , sau midazolam sunt recomandate , fr specificaii pentru durata tratamentului sau pentru schimbrile la EEG ( van Rijckevorsel , 2005) , n Italia , barbiturice sau propofol sunt mai recomandate dect midazolam pentru a obine suprimarea de 24-48 ore ( Minicucci et al , .2006) . Un rezumat al parametrilor

de administrare a celelor mai frecvente medicamente prescrise sunt prezentate n tabelul 1 . Perspective Rspunsul la ntrebarea titlului este : noi nu tim . Barbiturice, propofol sau midazolam reprezint alternative valoroase pentru tratamentul SE refractare, cu inducerea comei, dar exist o lips substanial de informaii bazate pe dovezi comparative , la nivel nalt . De asemenea, este clar dac o astfel de abordare agresiva , care poate predispune la unitatea de terapie intensiva si a complicatiilor mecanice legate de ventilaie ( de exemplu , pneumonie , tromboz venoas profund, embolie pulmonar , neuropatie , miopatie ), este justificat in toate formele SE sau doar pentru convulsiile generalizate i SE subtil (Fountain and Lothman, 1995; Aminoff, 1998; Young and Jordan, 1998) . n plus , exist o incertitudine pentru criteriile ideale la EEG ( Krishnamurthy i Drislane , 1999 ; Rossetti et al , 2005) i durata optim de com . . Aceste probleme trebuie s fie investigate n studiile bine concepute . Un studiu comparativ ntre barbiturice i propofol este in prezent in curs de (information under: ww.clinicaltrials.gov.NCT00265616). . Predictori independeni a SE ( etiologie , vrsta , gradul de dereglare a contiinei ) presupun a determina mai mult prognosticul dect tratamentul ( Rossetti et al . . , 2005; Rossetti et al , 2006) , se pare c , pn cnd vom gsi un agent " standardul de aur " , cea mai buna strategie este de a aciona cu motto-ul lui Galen n minte : Primum non nocere