Metabolismul glucidic

In ciuda variaiilor de consum energetic si de aport extern organismul menine o aprovizionare constanta de glucide si de alte substraturi energetice pentru esuturile proprii. Pentru aceasta realizeaz depozitarea excesului de glucide, lipide si proteine ( mai ales la nivel hepatic, adipos si muscular), din aceste rezerve prelundu-se combustibil atunci cnd este nevoie (intre mese) . Metabolizarea lipidelor pentru obinerea de ATP necesita O2; glucoza,in schimb, poate fi metabolizata aerob sau anaerob. E necesar nsa un aport constant de glucoza pentru anumite celule: neuroni,eritrocite (celule anucleate, fara mitocondrii), celule din medulara renala (care funcioneaz in condiii de pO2). La normal creierul folosete aproape exclusiv glucoza pentru energie, singura alternativa fiind corpii cetonici ( dar acetia nu pot asigura exclusiv si la nivele acceptabile pentru toate tipurile de neuroni necesarul energetic al acestora). Creierul nu depoziteaz glicogen (dect mici cantitati) si se bazeaz pe aportul sanguin de glucoza. Rata aportului de glucoza depinde de concentratia ei plasmatica, de fluxul arterial, si de eficienta extractiei ei de catre celule. In conditii bazale, la o concentratie normala (medie de 90 mg/dl) creierul extrage 10%. Aceasta fractie poate creste in conditii de aport scazut. Candinsaglicemia scade sub 30 mg/dl functia si metabolismul creierului sunt compromise si pot apare rapid coma si decesul. Metabolismul glucidelor este reglat de mecanisme complexe care implica hormoni, metaboliti, SNV etc. 1. hormon hipoglicemiant: insulina (singurul care concentratia de glucoza) 2. hormoni hiperglicemianti: glucagonul, cortisol, epinefrina 1. Insulina sintetizata pancreatic de cel. insulare (Langerhans) ca proinsulina care este ulterior prelucrata si scindata in insulina sipeptid C (in concentratiiechimolare!) in conditii bazale secretia insulinica este oscilatorie genernd nivele serice de 10 12 U/ml postprandial la 5 minute:rspuns precoce de eliberare a insulinei preformate ( din granule depozitate in celulele pancreatice, sub-membranar) cu durata de 10 minute; la30 minute: rspuns tardiv(activarea produciei pancreatice de insulina de novo); aceasta insulina se elibereaza treptat. direct proportional cu glicemia, pe care o va aduce la normal in maxim 2 ore postprandial; in cursul stimularii insulina in sangele periferic este50 70 U/ml ( in vena porta de 3 5 ori mai mult); din aceasta insulina e utilizata si inactivata hepatic iar restul la nivelul esutului muscular si adipos Functii - hormon anabolic major: stimuleaza transportul transmembranar de glucoza (GLUT 4) si aminoacizi in celulele musculare, miocardice si adipoase stimuleazaglicogenogeneza in ficat si muschistriatisi inhiba glicogenoliza stimuleaza glicoliza si inhiba gluconeogeneza, stimuleazalipogeneza: conversia glucozei in AG (acizi grasi) si inhiba lipoliza contribuie la sinteza proteineleor si acizilor nucleari stimuleazaATP-aza Na/K de la nivelul membranelor celulare ( ficat, muschi, tesut adipos) 2. a. Glucagon sintetizat de celulele pancreatice cu urmatoarelefunctii: stimuleazagluconeogeneza si inhiba glicoliza stimuleaza glicogenoliza inhiba glicogenogeneza 2. b. Cortizol: efectul rezultant = hiperglicemie pe seama catabolismului lipidic si proteic si rezistenta la insulina stimuleazagluconeogeneza si inhiba glicolizala nivel hepatic stimuleaza glicogenogeneza inhiba preluarea de glucoza din plasma de catremuschi si tesutul gras activeaza lipoliza la nivelul tesutului adipos, cu eliberarea de AGL in circulatie Efectul rezultant = hiperglicemie pe seama catabolismului lipidic si proteic si rezistenta la insulina Insulina si glucagonul sunt reglate la normal in primul rand de glicemie: cresterea glicemiei peste anumite valori (100 mg/dl) stimuleazasecretia de insulina si o scade pe cea de glucagon iar hipoglicemia stimuleaza eliberarea glucagonului si inhiba secretia de insulina. Insulina scade secretia de glucagon; glucagonulstimuleazasecretia de insulina. SNV: parasimpaticstimuleazasecretia de insulina si glucagon; simpatic(adrenalina) inhiba secretia de insulina (receptori 2 adrenergici de pe celulele ) si o stimuleaza pe cea de glucagon.

Evaluarea metabolismului glucidic

1

TESTE STATICE 1. GLICEMIA recoltata a jeun, valori N = 70 110mg/dl = hipoglicemie = hiperglicemie O valoare a glicemiei > 200 mg/dl in orice conditii (a jeun/postprandial)= foarte probabil diabet zaharat. 2. GLICOZURIA apare cand glicemia> 180 mg/dl - pragul renal depaseste capacitatea de reabsorbtie a celulelor tubulare renale (la normal glucoza filtrata se reabsoarbe in totalitate) Uneori apare in afectiuni renale care determina scaderea pragului renal.

3. Hbglicozilata = HbA1c N<6 % din totalul Hb; Hb se glicozileaza non-enzimatic evalueazasituatia glicemiei retroactiv pe o perioada de 4 6 saptamani (viata eritrocitelor = 90 120 zile) se foloseste pentru controlul pe termen lung al DZ 4. INSULINEMIA valori normale bazale = 10 15 U/ml in DZ (dozarea e influentata de insulina exogena) - hiperinsulinism (ex.:insulinom)

Valori HbA1c : 6 - 8% = control metabolic bun 8 - 10%= control metabolic moderat 10 13%=control metabolic inadecvat >13% = DZ necontrolat 5. PEPTIDUL C valori normale = 0,5 0,8 pmoli/l in DZ ( valori neinfluentate de insulina exogena) insulinom

6. Corpii cetonici Beta-hidroxibutirat, acetoacetat si acetona. Rezulta din beta-oxidarea acizilor grasi; la normal cantitati foarte mici in plasma, nedectabile; absenti in urina. Cresterea valorilor plasmatice ale corpilor cetonici = cetoacidoza sau cetoza Corpi cetonici in urina = cetonurie. Crestereaproductiei de corpi cetonici apare in: deficitul sever/absolut de insulina ( DZ tip 1 rar in tipul 2); alcoolism cronic; malnutritie severa

7. Proteinuria diabetica Semn al afectarii glomerulare de catre hiperglicemia cronica. In primele etape ale afectarii glomerulare = microalbuminurie = 100mg - 300mg albumina in urina/24 ore ( la aceste valori albuminuria nu este evidentiabila prin teste rapide, calitative sau tehnici de precipitare; se poate doza insa prin metode imunologice, tip ELISA sau RIA). Ulterior apare albuminurie >300mg/urina 24 ore (evidentiabila prin teste calitative ale urinii sau tehnici de precipitare).

TESTE DINAMICE HIPERGLICEMIA PROVOCATA = TTGO (testul de toleranta la glucoza administrata pe cale orala) pregatirea pacientului: se scoate (daca e posibil) orice medicament care interfera cu metabolismul glucidic; inainte de test regim de viata si alimentar echilibrat 1) se efectueaza o glicemie a jeun 2) se administreaza 75 g glucoza in 200 ml apa (copii 1,75 g/kgc) 3) se dozeaza din nou glicemia (+/- la 1 h) la 2h Glucoselevels Venous Plasma (mg/dl) NORMAL Fasting 2hrs <110 <140 ImpairedGlucoseTolerance (IGT) Fasting 2hrs >110 &<126 >140&<200 DiabetesMellitus (DM) Fasting 2hrs >126 >200

Indicatii: persoane cu antecedente patologice personale cu risc ( sarcina cu fatmacrosom, obezitate) sau heredocolaterale cu risc (rude cu DZ II) si care au valori crescute a glicemiei a jeunfara sa depaseasca 180 mg/dl; suspiciune de DZ II. Containdicatii: DZ I; valori > 180 mg/dl ale gilcemiei a jeun Hipoglicemia sindrom caracterizat de glicemiei sub valoarea normala (<40mg/dl femei si < 50 mg/dl barbati) in prezenta unor simptome clinice sugestive pt. activarea simpato-adrenergice (slabiciune, transpiratii, tahicardie, palpitatii, tremuraturi, nervozitate, iritabilitate, foame, greata, varsaturi) sau neuroglicopenice (cefalee, diplopie, apatie, confuzie, tulburari de comportament, amnezie, convulsii, coma) Cauze: insulinom tumora secretanta de insulina alcoolism boli hepatice ( necroza hepatica acuta) boli consumptive - neoplazii deficit de aportglucidic (post negru/greva foamei) medicamente: insulina, ADO (sulfonilureice; s.a.)

coma hipoglicemica: cel mai frecvent apare la pacientii diabetici care-si supradozeazamedicatia voit/nu in raport cu necesarul. Necesarul de medicatie antidiabetica scade daca pacientul are activitate fizica, consuma alcool sau nu mananca. pacientii cu DZ tip Iisi pierd alarma = simptomele vegetative pentru ca raspunsul adrenergic este diminuat ( mai ales la cei cu episoade recurente/recente de hipoglicemie). de asemenea la pacientii cu DZ tip Iraspunsulglucagonului la hipoglicemie este pierdut.

Diabetul zaharat
Sindrom care cuprinde un grup de afectiuni (cu diverse etiologii ) ce au in comun hiperglicemia ( + afectarea metabolismului proteic si lipidic). Diagnosticul conform WHO guidelines poate fi pus pe o singura valoare crescuta a glicemiei asociata cu simptome specifice sau pe valori crescute in doua ocazii diferite fie aglicemiei a jeun peste 126 mg/dl sau a glicemiei peste 200 mg/dl gasita la 2 oredupa administrarea de glucoza oral (testul de toleranta la glucoza administrata oral) DZ tip I= insulino-dependent exista susceptibilitate genetica : HLADR3, DR4, DQW8 implicat un factor de mediu: virus/toxic/alimentar => modifica proteinelor celulelor pancreatice=> proces autoimun (apar auto-Ac: anti-insulari, anti-insulina, anti GAD (decarboxilaza acidului glutamic), are loc activareaLf-NK, Mf, Ms care elibereazacitokine (acestea par sa fie responsabile de agresiunea asupra celulelor ) : IL -1, TNF-, IFN-) procesul inflamator autoimun (insulita autoimuna) determina distructia insulelor Langherhans si deficitul progresiv de insulina debutul este in copilarie/adolescenta; secretia insulinica este minima => 0 si pacientul devine insulinodependent semnele clasice: poliurie, polidipsie, polifagie si pierdere de greutate de obicei sunt prezente, zgomotoase. uneori debutul clinic ( sau prima prezentare la doctor ) se face in coma hiperglicemicacetoacidotica (coma inaugurala). DZ tip II = neinsulinodependent (!dar poate deveni insulino-necesitant ) exista susceptibilitate genetica ( transmitere poligenica); risc> ca pentru DZ I daca exista antecedente heredocolaterale apare initialinsulino-rezistenta (defect genetic in tesutul insulino-dependent, mai frecvent la nivel post-receptorial ) initial apare hiperinsulinism ( secretia de insulina)care in timpepuizeaza capacitatea secretorie pancreatice; primele modificari ale secretiei de insulina in DZ dispar variatiile pulsatorii si dispare faza precoce ( deeliberare din granule a insulinei preformate ); dupa un timp este afectata si faza tardiva de eliberare a insulinei Simptomele clasice pot fi atenuate, ignorate; uneori pacientul se prezinta pentru prima data la medic cu o complicatie cronica a hiperglicemiei.

Hiperglicemia cronica- responsabila de retinopatie, arteriopatie, neuropatia diabetica, glomerulopatie, cataracta, dislipidemie glicozilarea non-enzimatica a proteinelor(inclusiv HbA1) = proporionala cu valoarea si durata persistentei hiperglicemiei; pot fi modificate dpv structural si functional proteine din vas, nerv, ficat, piele, etc. glicozilarea albuminelor le modifica legarea de membrana bazala a endoteliului vascular trec excesiv in spatiul extracelular si in urina produsi de glicozilare pot stimula sinteza de IL-1 proliferare fibroblasti, celule musculare, mezangiale, endoteliale; sinteza de GAG ( purtatoare de sarcini electrice) => modificarea structurii/incarcariielectrice a endoteliilor. glicozilarealipoproteinelor catabolismul LDL, catabolismul HDL =>dislipidemie glicozilare enzimatica a proteinelor in special glicoproteine si GAG glicozilarea proteinelor care contin acid sialic = > incarcarea electrono -negativa la nivelul glomerulului renal determina pierdere de albumine in urina activarea caii poliol posibila la nivelul structurilor care au aldozo-reductazasi sorbitol-DH: celule Schwann, celule endoteliale, cristalin. glomerul renal, epiteliu retinian ; apare exces de fructoza si sorbitol ( sunt osmotic active ) in aceste structuri => acumulare in exces de apa; apare eliminare defectuoasa a radicalilor oxizi (GSH, vit. C, E; depletieNAD);

COMELE DIABETICE
COMA HIPERGLICEMICACETOACIDOTICA Asociata de obicei cu DZ tip I, rar tip IIputandfi prima prezentare, debutul clinic al DZ tip I. Presupune deficit sever de insulina. Poate apare datorita opririi tratamentului cu insulina sau poate apare/fi precipitata de un stres major: infarct (miocardic, cerebral), operatii chirurgicale, infectii etc. Hiperglicemia conduce la hiperosmolaritate plasmatica si deshidratare intracelulara (apa migreaza din celule in patul vascular). Glicozuria antreneaza diureza osmotica conducand ladeshidratare extracelularasihiperosmolaritate plasmatica Ureea si creatinina cresc datorita deshidratarii.

Deficitul absolut de insulina antreneazalipoliza si sinteza de corpi cetonici din AGL utilizai ca ca sursa de energie in muschi, miocard. Cetoacidoza(acidoza metabolica)determinahiperpotasemie (chiar daca potasiul total din organism e normal sau chiar scazut); la administrarea de insulina K intra in celule (insulina activeazaATP-azamembranara Na/K) si poate apare hipopotasemie. Na plasmatic este normal sau usorscazut datorita efectului osmotic al glicemiei ( diluatia ionilor de sodiu). Pacientiiprezinta de asemeneaglicozurie, cetonurie COMA HIPERGLICEMICAHIPEROSMOLARA Asociata cu un deficit relativ de insulina si un aport deficitar de apa.Apare la pacienti cu DZ tip IIputandfi precipitata de un stress major. Prezenta unor cantitati mici de insulina limiteaza cetogeneza dar acidoza metabolica poate apare si in aceasta situatie, fiind o acidoza lactica. Acidoza determina hiperpotasemie. Hiperglicemia cu valori foarte mari ale glucozei (500-700 mg/dl) determina hiperosmolaritate plasmatica si deshidratare inracelulara (inclusiv neuronala), glicozurie cu diureza osmotica si deshidratare extracelulara. Natremiaeste aparent normala sau scazuta prin efect de dilutie (de obicei natremia corectata fiind crescuta)

Metabolismul lipidic
LIPIDELE PLASMATICE se pot doza: colesterol total/esterificat/fractiuni:LDL- si HDL- colesterol; trigliceride; acizi grasi; fosfolipide, lipide totale colesterol total = 120 200 mg/dl creste: dislipidemii de diverse cauze; sindrom nefrotic; sd. de colestaza scade: insuficienta hepatica ( mai ales colesterolul esterificat ; N colesterol esterificat = 70 80%) LDL-colesterol = < 130 mg/dl valori crescute =>risc de ateromatoza; risc inalt la valori>160 mg/dl pentru pacientii cu ateromatoza/alti factori de risc tinta terapeutica < 100 mg/dl HDL- colesterol> 58 mg/dlbarbati / >66mg/dl femei valori scazute=> risc ateromatoza; risc inalt la valori < 35 mg/dl Trigliceride serice = 45 150 mg/dl valori crescute:dislipidemii variate valori >200 mg/dl factor de risc independent pentru BCI

LIPOPROTEINELE 5 tipuri (functie de migrarea electroforetica) cu rol de transportori de lipide (insolubile in plasma) 1. Chilomicronii = forma principala de transport a trigliceridelor si acizilor grasiabsorbiti intestinal(lipide exogene)catre ficat, t. adipos, muschi scheletic, t. cardiac unde trigliceridele sunt preluate prin actiunealipoprotein lipazei iar resturile de chilomicroni sunt preluate hepatic in plasma se matureaza primind de la HDL : Apo C II (cofactor activator al lipoprotein lipazei) si Apo E chilomicronii maturi contin: trigliceride (90%); colesterol (%), fosfolipide; apoproteine: Apo A, Apo B 48; Apo C II; Apo E;

2. VLDL(verylow-densitylipoprotein)= forma principala de transport a trigliceridelor endogene ( sintetizate hepatic) de la ficat catre t. muscular, cardiac, adipos care prin intermediul lipoprotein lipazei (LPL) preiau trigliceridele in plasma se matureaza primind de la HDL: Apo C II, Apo E si ca VLDL matur in contact cu lipoprotein lipaza capilarelor tesuturilortintacedeaza trigliceridele. apoi VLDL la contactul cu HDLcedeaza Apo C II (dar pastreaza Apo E), trigliceride si fosfolipide la schimb cu colesterol esterificat (prin actiuneacholesteryl ester transfer protein); pe masura ce VLDL pierde trigliceridele compozitia moleculei se modifica si devine IDL (intermediate densitylipoprotein) care 50% este endocitat in hepatocit (recunosc Apo B100 si Apo E) iar 50 % pierde Apo E si cand cantitatea de colesterol o depaseste pe cea a trigliceridelor devine LDL (lowdensitylipoprotein) cu Apo B 100 ca principala apoproteina VLDL matur contine: trigliceride (60%); colesterol (12 19%); apoproteine: Apo B 100,Apo C-II, Apo E 3. IDL(intermediate densitylipoprotein) = forme tranzitorii intre VLDL si LDL 50% este endocitat in hepatocit (recunosc Apo B100 si Apo E), prelucrat si reimpachetat ca VLDL 50 % pierde Apo E si cand cantitatea de colesterol o depaseste pe cea a trigliceridelor devine LDL (lowdensitylipoprotein) cu Apo B 100 ca principala apoproteina 4. LDL(low-densitylipoprotein)= principalul transportor al colesterolului (badcholesterol) se formeaza din IDL atunci cand cantitatea de colesterol o depaseste pe cea de trigilceride transporta colesterolul catrehepatocite si cel endoteliale care ilendociteaza via LDLreceptors si contribuie la formarea placii de aterom => nivele crescute asociindu-se cu ateromatoza, boala cardiaca ischemica/IMA, AVC ischemic (=>badcholesterol)

LDLcontine: colesterol(60%), trigliceride; apoproteine: Apo B 100(se leaga de receptorul pentru LDL); 5. HDL (high-densitylipoproteins) - goodcholesterol sunt cele mai mici lipoproteine si sunt cele mai dense pentru ca au cantitatea cea mai mare de proteine (50%) apoproteinele cele mai abundente sunt Apo A -I si A-II sintetizate hepatic care leaga colesterolul neesterificat care apoi in citoplasma hepatocitelor sub actiuneaLCAT (lecitin colesterol acil-transferaza) devine colesterol esterificat mai hidrofob, ajungand astfel in centrul particulei pe masura ce circula plasmatic HDL creste in dimensiuni incorporand colesterol si fosfolipidedin celulele endoteliale si de pe alte lipoproteine HDLlivreaza colesterolul ficatului via HDLreceptors(excretat ulterior in bila direct sau dupa conversia in acizi biliari) si organelor steroidogene (glandele adrenale, ovar, testicul care sintetizeazaplecand de la colesterol hormonii steroizi) HDLcontine: colesterol esterificat (30% din totalul colesterolului este in HDL); trigliceride, fosfolipide; apoproteine (50%): Apo A-I ( activeazaLCAT), Apo A-II; Apo C

Hiperlipemii primare (familiale) si secundare Tipul Fractialipoproteica hiperlipemiei I II a II b III IV Chilomicroni LDL LDL si VLDL IDL VLDL Lipidele plasmatice Trigliceride Colesterol Colesterol Trigliceride Colesterol Trigliceride TG Colesterol +/- Trigliceride Hipotiroidie, Sindrom nefrotic, Sd. colestatic Hipotiroidie, Sindrom nefrotic, Sd. colestatic Dislipidemii secundare Boli asociate cu hiperlipemii Frecventa

Diabet zaharat, Afectiuni hepatice, Sd. nefrotic DZ / Pancreatita, Hipotiroidie, Sd nefrotic Sarcina/ Obezitate DZ / Pancreatita, Alcoolism

V VI

VLDL Chilomicroni HDL

Hiperlipemie sau Dislipidemie cu: hipertrigliceridemie hipercolesterolemie mixta (hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie)