Alergologie Curs. 11.

ALERGIA LA SUBSTANE MEDICAMENTOASE

Reaciile adverse medicamentoase (RAM) - rspuns nociv, nedorit i neintenionat ce apare la doze utilizate n mod normal pentru prevenirea, diagnosticarea sau tratarea unor afeciuni (OMS) una din principalele cauze de morbiditate i mortalitate iatrogen cele mai frecvente reacii adverse nu sunt severe, dar predictibilitatea gravitii nu este posibil n cazuri individualizate sau la anumite medicamente

EPIDEMIOLOGIE incidena exact a RAM nu este cunoscut incidenei consecina dezvoltrii rapide a industiei medicamentelor 2% din internrile n spital se datoreaz RAM 15-30% din pacienii internai pot prezenta RAM deces - 0,01% cazuri la pacienii de pe seciile chirurgicale - 0,17% cazuri la pacienii de pe seciile medicale monitorizarea efectelor adverse dificil - administrrii simultane a mai multor medicamente - utilizrii frecvente de medicamente neprescrise de medic efectele adverse medicamentoase pot mima orice boal, inclusiv boala pentru care sunt administrate CLASIFICARE

Clasificarea reaciilor adverse medicamentoase Reacii adverse predictibile - tip A

Supradozaj: toxicitate Efecte adverse: cu manifestare imediat cu manifestare ntrziat Efecte secundare sau indirecte: n relaie cu medicamentul n relaie cu bolile asociate Interaciuni medicamentoase

Reacii adverse impredictibile - tip B

Intolerana la medicamente Reacii idiosincrazice Reacii alegice sau de hipersensibilitate Reacii pseudoalergice

REACII ADVERSE PREDICTIBILE TIP A 80-85 % din totalul RAM legate de aciunea farmacologic sau toxic a medicamentului previzibile, comune dependente de doz apar la pacieni nesusceptibili Ex. Toxicitatea indus medicamentos AINS Hemoragii gastrointestinale -blocante Bradicardie

REACII ADVERSE IMPREDICTIBILE TIP B 15-20 % din totalul RAM nu sunt n relaie cu aciunea farmacologic a medicamentului imprevizibile independente de doz corelate cu rspunsul imunologic individual i, ocazional, cu variaiile genetice ale pacienilor susceptibili Ex. Carbamazepin Sindrom Stevens-Johnson Antibiotice betalactamice Boala serului Anafilaxia la penicilin 1

 REACII ADVERSE PREDICTIBILE 1. SUPRADOZAJUL corelate direct cu concentraia local sau sistemic a medicamentului n organism datorate - unei doze excesive administrat accidental sau deliberat - unor anomalii de metabolizare sau excreie a medicamentului fiecare medicament are propriile efecte toxice caracteristice Ex. Toxicitatea crescut a morfinei n afeciunile hepatice (incapacitate de detoxifiere) sau n mixedem ( ratei metabolice) Toxicitatea aminoglicozidelor n insuficiena renale ( capacitatea de excreie) 2. EFECTE ADVERSE efecte nedorite, care de obicei nu pot fi evitate un medicament are mai multe aciuni farmacologice i poate doar una dintre acestea produce efectul terapeutic dorit celelalte pot fi considerate efecte adverse Ex. Antihistaminicele de generaia I - sedare Anticolinergicele - uscciune la nivelul cavitaii bucale, afectarea vederii, retenie de urin Metotrexatul - efect teratogen NU la femeile gravide Imunosupresivele - alterarea imuniti i riscului de malignitate 3. EFECTE SECUNDARE consecine ale aciunii farmacologice directe a medicamentului nu sunt asociate de ctre pacient cu administrarea medicamentului, ci sunt interpretate ca apariia unei noi afeciuni antibioticele pot fi asociate cu reacii, care mimeaz hipersensibilitatea, dar acestea sunt n relaie cu boala i nu cu medicamentul Ex. Antibiotice (ampicilin, clindamicin, cefalosporine) dezvoltarea bacteriei Clostridium difficile n tractul intestinal ca urmare a competiie bacteriene reduse colit pseudomembranoas Pacienii infectai cu virus Epstein-Barr, care primesc ampicilin inciden crescut a rash-ului cutanat Fenomenul Jarisch-Herxheimer reacie rezultat n urma eliberrii de endotoxine i antigene microbiene apare frecvent n timpul tratamentului cu penicilina pentru sifilis, leptospiroz sau n tratamentul unor parazitoze sau micoze Clinic: febr, frisoane, cefalee, rash cutanat, edem, limfadenopatie i exacerbarea leziunilor cutanate preexistente continuarea tratamentului n intensitate a reacia NU este o reacie alergic 4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE modificarea efectului unui medicament prin administrarea anterioar sau concomitent a altui medicament nu toate interaciunile medicamentoase sunt nocive, unele au avantaje clinice probabilitatea de apariie este direct proporional cu numrul de medicamente administrate concomitent grup de risc: pacienii vrstnici Ex. Antihistaminicele de generaia a II-a sunt metabolizate de enzimele citocromului P-450 administrarea concomitent de medicamente ce inhib citocromul P-450 (ketoconazol, eritromicin, claritromicin) creterea concentraiei serice a antihistaminicului risc de prelungire a intervalului QT sau alte aritmii cardiace severe

 REACII ADVERSE IMPREDICTIBILE 1. INTOLERANA efect farmacologic caracteristic al unui medicament asemntor efectului toxic de suptadozaj, dar care apare la o doz neobinuit de mic la pacienii susceptibili Ex. Apariia tinitusului dup doze mari de salicilai i chinine (puini pacieni dezvolt acest reacie dup o singur doz sau doze mai mici dect cele uzuale) 2. REACII IDIOSINCRAZICE rspuns anormal i neateptat la un medicament, diferit de aciunile sale farmacologice se aseaman cu hipersensibilitatea, dar nu implic un mecanism alergic suspectat sau dovedit Ex. Anemia hemolitic la populaiile africane i mediteraneene expui la medicamente oxidante sau metabolii ai acestora (sulfonamide, nitrofurantoin i analogi hidrosolubili de vit. K ) Explicaie: eritrocitele pacienilor nu conin glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz (G6PD) esenial n cadrul metabolismul aerob al glucozei 3. REACII ALERGICE rezultatul unui rspuns imun la un medicament, secundar unei expuneri anterioare la acelai medicament sau la o substan nrudit imunochimic formare de Ac specifici sau limf. T sensibilizate se dezvolt la un procent mic de pacieni i nu pot fi predictibile necesit stabilirea mecanismului alergic - reacii imediate - n decurs de min. oc anafilactic - reacii accelerate - 1 or - 3 zile urticarie, angioedem - reacii ntrziate - dup 3 zile de la iniierea tratamentului erupii cutanate, febr, reacii de tip boala serului, vasculit n absena unor dovezi imunologice directe, alergia la medicamente este suspectat n prezena anumitor criterii clinice i de laborator: 1. Apar la un procent mic de pacieni i nu sunt predictibile 2. Manifestrile clinice nu sunt n relaie cu aciunile farmacologice cunoscute ale medicamentului 3. Necesit expunere anterioar - rar apar nainte de o sptmn de tratament continu Dac exist sensibilizare (chiar i cu ani nainte) reacia se dezvolt rapid la o nou expunere Regul: Medicamentele utilizate continuu timp de cteva luni sau mai mult, rar pot cauza alergie. 4. Reacia seamn cu alte reacii alergice: anafilaxie, urticarie, astm, boala serului 5. Reacia poate fi produs de doze mici de medicament suspectat sau ali ageni cu structur chimic similar (reacii ncruciate) 6. Eozinofilia sugestiv, dac este prezenta 7. Identificarea anticorpilor specifici pentru medicament sau a limfocitelor T sensibilizate 8. Dispariia reaciilor n cteva zile dup ntreruperea administrrii 4. REACII PSEUDOALERGICE reacii imediate generalizate - implic eliberarea de mediatori mastocitari printr-un mecanism non IgE-dependent manifestrile clinice mimeaz reaciile IgE-mediate nu necesit expuneri anterioare pot fi prevenite prin administrarea anterioar de corticosteroizi i antihistaminice Ex. Opiaceele, vancomicina degranulare mastocitar urticarie, angioedem, oc anafilactic ETIOPATOGENIE potenialul alergenic al unui medicament - dependent de proprietile sale chimice cu ct masa molecular i complexitatea sunt mai mari imunogenitatea: 3

 medicamentele cu masa molecular mare (insulina, streptokinaza) sunt antigene complete pot induce rspuns imun i pot declana reacii de hipersensibilitate masa molecular < 4000 Da imunogenitate sau absent majoritatea medicamentelor au mas molecular mic (< 1000 Da) = haptene necesit legaturi covalente cu proteine carrier complexe hapten-carrier multivalent caracter imunogenic Medicamente frecvent implicate n reaciile alergice Aspirina si alte AINS Antibiotice betalactamice Sulfonamide (antibacteriene, hipoglicemiante, diuretice) Tuberculostatice (izoniazida, rifampicina) Nitrofurantoine Anticonvulsivante (carbamazepina) Anestezice (relaxanti musculari, tiopental) Antipsihotice Alopurinol Cisplatin FACTORI DE RISC 1. Factori legai de medicament Natura medicamentului reactivitatea imunologic activitatea non-imunologic Expunerea la medicament calea de administare doz, durat i frecven Substante de contrast Agenti antihipertensivi (IECA, metildopa) Antiaritmice Metale grele (saruri de aur) Extracte organice ( insulina, hormoni) Enzime (streptokinaza, L-asparginaza) Vaccinuri (cu continut de proteine de ou) Latex Seruri heterologe (antitoxine, anticorpi monoclonali)

2. Factori legai de pacient Vrst i sex Factori genetici Reacii medicamentoase ant. Afeciuni preexistente Tratament medicamentos concomitent

1. Factori legai de medicament Natura medicamentului medicamentele macromoleculare (insulina) - antigene complexe potenial de sensibilizare majoritatea medicamentelor au GM mic haptene peste 80% din reaciile alergice sau pseudo-alergice produse de: antibiotice beta-lactamice, aspirin, AINS si sulfonamidele Expunerea la medicament aplicarea cutanat - cel mai mare risc de sensibilizare administrarea i.v. - cel mai mic risc de sensibilizare Doza i durata tratamentului ntreruperea repetat a tratamentului intervale lungi ntre administrri 2. Factori legai de pacient Vrsta i sexul copiii sunt mai puin susceptibili la sensibilizare dect adulii Factori genetici istoricul de atopie nu este un factor de risc pentru reaciile alergice, ci doar pentru cele pseudoalergice genotipul HLA a fost asociat cu riscul de a dezvolta anumite alergii medicamentoase Reacii medicamentoase ant. istoricul de reacie de hipersensibilitate dezvoltat ant. - cel mai important factor de risc 4

 hipersensibilitatea la un medicament nu persist o perioad de timp nedefinit existena reaciilor ncruciate ntre substane medicamentoase cu structur asemntoare Afeciuni medicale preexistente fibroza chistic factor de risc pentru dezvoltarea reaciilor alergice la medicamente imunodeficienele - asociate cu frecven de apariie a reaciilor la medicamente infecia HIV - risc de dezvoltare a reaciilor de hipersensibilitate Tratament concomitent unele medicamente pot influena severitatea i riscul de apariie a reaciilor adverse pacienii tratai cu beta-blocante, chiar i n soluii oftalmice, pot fi mai susceptibili la apariia ocului anafilatic la medicamente MANIFESTRI CLINICE A. Reacii sistemice generalizate Reacii anafilactice i anafilactoide Boala serului i reacii asemntoare Febra medicamentoas Boli autoimune induse medicamentos Vasculitele de hipersensibilizare B. Reacii cu manifestri specifice de organ Dermatologice Pulmonare Hematologice Hepatice Renale Ale sistemului limfoid Cardiace Neurologice

A. Reacii sistemice generalizate 1. Reacii anafilactice/anafilactoide Reaciile anafilactice - reacie sistemic IgE-mediat Reaciile anafilactoide - produse prin mecanisme non IgE-mediate, dar nu se pot diferenia clinic de anafilaxie anafilaxia apare cel mai frecvent dup administrare parenteral majoritatea reaciilor se dezvolt n 30 min. moartea poate surveni n cteva min. prin colaps cardio-vascular sau obstrucie a cilor respiratorii antibioticele beta-lactamice - mai ales penicilina - cele mai frecvente cauze de apariie a anafilaxiei la medicamente toate reaciile anafilactice la beta-lactamice sunt IgE-mediate Cauze Reacii anafilactice Reacii anafilactoide Antibiotice betalactamice Substane de contrast Ser heterolog Aspirin Insulin AINS Vaccinuri Dextran Streptokinaz Anestezice Chimopapain Ageni de inducie L-asparginaz Miorelaxani Cisplatin Protamin Carboplatin Vancomicin Ciprofloxacin 2. Boala serului la administrarea de ser heterolog, ser cabalin sau murin 5

 incidena bolii datorit procedurilor de imunizare, a terapiei antibiotice i a existenei anti-toxinelor umane Serul heterolog - folosit pentru a contracara efectele unor toxine puternice ca veninul de arpe, paianjen (vduva neagr), botulism, difterie, rabie Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice, ciprofloxacin, metronidazol, streptomicin, sulfonamide, allopurinol, carbamazepin, propranolol Simptome - dezvoltate la 6-21 zile de la administrare - erupii cutanate, dureri articulare i limfadenopatie - durat: cteva zile cteva sptmni 3. Febra medicamentoas poate fi singura manifestare a hipersensibilitii la un medicament valoarea temperaturii nu este specific erupia cutanat - prezent ocazional - susine diagnosticul de reacie la medicamente caracteristica principal dispariia prompt, de obicei n 48-72 de ore de la oprirea administrrii medicamentului reluarea administrrii medicamentului febr i ocazional frisoane n decurs de cteva ore reacia poate deveni generalizat distrugeri tisulare Autopsiile efectuate pacienilor decedai prin febr medicamentoas arat necroz focal multiorganic 4. Vasculitele de hipersensibilitate vasculit inflamaia i necroza vaselor de snge cel mai frecvent implicate organele bogat vascularizate: rinichi, piele, articulaii apare la orice vrst, dar cel mai frecvent din decada a 5-a de via Medicamente implicate: diuretice, penicilin, sulfonamide, tiouracil, allopurinol Simptome: - purpur - cea mai frecvent manifestare - leziuni recurente, ce variaz ca numr i dimensiuni i distribuite simetric pe extremitile inferioare i zona sacral - febr, stare general alterat, mialgii, anorexie - ocazional glomerulonefrit, artralgii, dureri abdominale, sngerri gastro-intestinale, infiltrate pulmonare MANIFESTRI CUTANATE cel mai frecvent tip de manifestare Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (Ampicilin i Amoxicilin), sulfonamide (TrimetoprimSulfametoxazol), AINS, anticonvulsivante i deprimante ale SNC majoritatea - severitate redus sau medie rar severe: sindromul Stevens-Johnson i necroza epidermic toxic Caracteristici: debut acut la 1-2 sptmni dup expunerea la medicament distribuie simetric afectare predominant a trunchiului prurit manifestri care sugereaz severitatea: urticarie, vezicule, afectarea mucoaselor, edem facial, ulceraii, purpur, febr, limfadenopatie i eozinofilie oprirea medicaiei Erupii cutanate exantematoase cele mai frecvente manifestri cutanate erupia poate fi predominant eritematoas, maculo-papular sau morbiliform debut frecvent pe trunchi sau pe zonele de presiune pruritul - de intesitate variabil, poate precede apariia leziunilor 6

 erupia apare la aprox. o sptmn de la instituirea tratamentului Urticaria al 2-lea tip de erupie medicamentoase poate aprea singur sau poate face parte din tabloul unei reacii imediate generalizate debut la scurt timp dup iniierea tratamentului leziunile nu persist mai mult de 24 de ore, dar reapar pe diferite segmente ale corpului nc 1-2 sptmni Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (1/3), AINS (1/3) Angioedemul frecvent asociat cu urticaria, dar poate aprea i singur poate determina obstrucie acut de ci respiratorii IECA responsabili pentru cele mai multe cazuri de angioedem ce necesit spitalizare Dermatita de contact produs de medicamente sau componente ale acestora aplicate topic pe piele se suspecteaz atunci cnd boala, pentru care este aplicat medicamentul nu se amelioreaz sau chiar se agraveaz pacienii cu risc crescut: dermatit de staz, ulcere de gamb, dermatit perianal, eczem la nivelul minilor Medicamente implicate: Neomicina, Benzocaina, Etilendiamina, Bacitracina, creme de protecie solar, antihistaminice topice i corticosteroizii topici cele mai multe dermatite de contact atribuite corticosteroizilor topici se datoreaz altor componente i nu corticosteroidului n sine DIAGNOSTIC POZITIV este dificil i rmne o problem major n practica medical NU exist teste general valabile pentru a diagnostica alergia la medicamente Anamneza detaliat important pentru diagnosticul corect tipul medicamentului, doza, calea de administrare, durata tratamentului, contactul anterior cu medicamentul sau medicamentele suspectate, medicamente recent introduse manifestrile clinice Cea mai importanta atitudine in evaluarea pacientilor: suspiciunea medicului c simptomele i semnele inexplicabile se pot datora unor medicamente recent administrate Teste in vivo Teste cutanate pentru reaciile IgE-mediate Patch test Teste de provocare Teste in vitro IgE specifice pentru medicamente Anticorpi IgG/IgM specifici pentru medicamente Test de transformare limfoblastica Altele: eliberarea mediatorilor, activarea complementului, detectarea complexelor imune ntreruperea medicamentului suspectat ntreruperea tuturor medicamentelor nu este recomandat Utilizarea medicamentelor alternative, dac este posibil PRINCIPII DE TRATAMENT ntreruperea medicamentului suspectat - cea mai util msur terapeutic de cele mai multe ori nu sunt necesare tratamente suplimentare i reacia dispare n cteva zile sau sptmni

 n caz de asociere a mai multor medicamente se ntrerup medicamentele care nu sunt neaprat necesare, iar celelalte se inlocuiesc cu ageni alternativi (atenie la reacii ncruciate) monitorizarea pacientului exist situaii n care manifestrile, de cele mai multe ori cutanate, nu sunt n legtur cu tratamentul, ci cu boala de baz dup dispariia reaciei alergice se poate relua tratamentul, dac este absolut necesar i se incepe cu medicamentul cel mai puin probabil sa fi cauzat reacia Atenie la riscul de anafilaxie dup reintroducerea medicamentului ! Scop: remiterea pn la dispariie a manifestrilor Reaciile uoare nu necesit tratament Reaciile severe: tratamentul depinde de natura reaciilor cutanate i de gradul de implicare sistemic Reaciile anafilactice, urticaria, angioedemul sau astmul - terapia specific Reaciile mai severe: tratament cu prednison 40-60 mg zilnic cu scderea progresiv a dozelor dup 7-10 zile