UNIVERSITATEA DE MEDICIN

I FARMACIE
Grigore T. Popa IAI
FACULTATEA DE FARMACIE








Farm. Drd. LILIANA POSTOLACHE


CONTRIBUII LA CERCETAREA FACTORILOR DE
FORMULARE I A TEHNOLOGIILOR DE PREPARARE A
COMPRIMATELOR FILMATE CU RANITIDIN



REZUMAT




Conductor tiinific,
Prof. dr. ELIZA GAFIANU




IAI
2012


1









Decizia de numire a comisiei de doctorat
nr. 15.889 / 02.08.2012



Data susinerii publice a tezei de doctorat:
5 octombrie 2012




2









Cuvinte cheie ce definesc domeniu doctoral: Ranitidin,
polimorfism, productor, formulare, optimizare, industrial,
stabilitate.










3

CUPRINS
Abrevieri i notaii ...................................................................vii
INTRODUCERE ..............1
I. STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII


4

PARTEA EXPERIMENTAL


5



6



7


8


9

INTRODUCERE. SCOPUL LUCRRII.
MOTIVAIA ALEGERII TEMEI

Pe baza trendului actual existent n industria medicamentelor
generice de a realiza produse de calitate, n condiiile meninerii unui
bun raport pre - biodisponibilitate eficien terapeutic, scopul
tezei a fost orientat spre formularea i prepararea unor comprimate
cu ranitidin, care s permit reducerea costurilor, pstrnd
bioechivalena produsului cu medicamentul de referin.
Variabilitatea calitativ a materiilor prime achiziionate de la
productori diferii, poate fi redus, ns ea poate genera un
comportament tehnologic diferit, cu modificarea eficienei
terapeutice. Pot exista diferene chiar de la serie la serie, pentru
acelai productor. n aceast situaie trebuie verificat echivalena n
formula final [1].
De asemenea, reglementrile legislative existente n industria
farmaceutic i procedura elaborioas de autorizare a productorilor
de materii sunt factori care creaz dificulti n obinerea Autorizaiei
de Punere pe Pia a unui medicament [2 -7].
n acest context, lucrarea de doctorat cu titlul Contribuii la
cercetarea factorilor de formulare i a tehnologiilor de preparare
a comprimatelor filmate cu ranitidin ncearc s fie un studiu
asupra problemelor practice generate n industria farmaceutic la
schimbarea surselor de substane active.
Obiectivul fundamental l-a reprezentat formularea unor
comprimate cu eliberare imediat prin granulare uscat i realizarea
unor studii de stabilitate n condiiile utilizrii formelor polimorfe ale
clorhidratului de ranitidin.
Din aceasta provin urmtoarele obiective specifice:
Formularea, prepararea i controlul calitii unor comprimate cu
ranitidin obinute prin granulare uscat;
Cercetri privind calitatea unor comprimate cu ranitidin obinute
prin transpunere la scar industrial a unui proces de granulare
uscat;
10

Studiul stabilitii unor comprimate realizate prin granulare
uscat cu cele dou forme polimorfe ale clorhidratului de
ranitidin.
Obiectivele impuse de formularea comprimatelor cu substane active
de calitate diferit privesc urmtoarele aspecte:
mbunatairea proprietilor reologice ale substanelor active i
procesarea lor printr-o metod aplicabil la nivel industrial;
Realizarea unor granulate i comprimate cu proprieti
farmacotehnice corespunztoare;
Demonstrarea reproductibilitii procesului transpus la scar
industrial prin calitatea comprimatelor obinute;
Demonstarea eficacitii in vitro prin compararea cu
medicamentul de referinta;
Determinarea probemelor de stabilitate care apar datorit
polimorfismului substanei active.
Ranitidina este o substan medicamentoas utilizat frecvent n
terapia antiulceroas. Polimorfismul i sensibilitatea la aciunea
factorilor de mediu sunt aspecte care trebuie urmrite la formularea
i prepararea comprimatelor cu aceast substan [8 19].
Utilizarea planurilor experimentale n formularea medicamentelor
asigur achiziia progresiv a datelor, un numr justificat de
experiene i o bun precizie a rezultatelor. Aplicarea planului de
experien presupune analiza tuturor combinaiilor posibile dintre
factori i nivelele lor i interconectarea rezultatelor ntr-un model
matematic de tip full factorial design. n cadrul lucrrii, generarea i
evaluarea acestuia s-a realizat cu ajutorul programului statistic
Modde 9.0 [19 27].
Aplicarea conceptului de calitate prin design (QbD) n domeniul
farmaceutic, implic controlul formulrii i variabilelor tehnologice
pentru a asigura produsului caliti predefinite.
Se evalueaz simultan aciunea mai multor factori de formulare, care
in de formula i procesul de fabricaie al medicamentului,
identificnd importana lor n asigurarea calitii produsului finit i
stabilind interaciunile dintre ei. Datorit variabilitii mari, se
folosesc planurile experimentale. Cu ajutorul acestora, se identific
11

prin screening factorii importani sau se optimizeaz i se evalueaz
robusteea proceselor tehnologice [28].

1. FORMULAREA, PREPARAREA I CONTROLUL
CALITII UNOR COMPRIMATE CU RANITIDIN
OBINUTE PRIN GRANULARE USCAT

Formularea comprimatelor cu ranitidin a urmrit aplicarea
conceptului de calitate prin design. Proprietile materiilor prime
i parametrii de lucru ai procesului tehnologic au fost selectate n
funcie de profilul de calitate stabilit pentru granulat i
comprimate.
Deoarece n procesele de optimizare prin design experimental
se pot studia simultan maxim trei factori calitativi, cercercetrile
de dezvoltare farmaceutic s-au desfurat n dou direcii
principale.
Obiectivul primelor studii l-a constituit realizarea unui
screening pentru stabilirea influenei liantului i a
dezagregantului asupra caracteristicilor reologice ale unor
granulate cu ranitidin.
Ulterior, prin studierea influenei unor factori de formulare i
proces asupra caracteristicilor fizice ale granulelor i
comprimatelor, a fost determinat formula optim de preparare a
comprimatelor cu ranitidin.
Comprimatele s-au obinut printr-un procedeu de granulare
uscat, substana activ majoritar din comprimat fiind
caracterizat de proprieti reologice deficitare i de instabilitate
fizico - chimic sub aciunea factorilor de mediu - temperatur,
umiditate, lumin. Alegerea granulrii uscate ca metod de
preparare, a permis obinerea unor granule cu proprieti
reologice care s asigure calitatea produsului finit. Realizarea
granulatului a presupus omogenizarea i compactarea
principiului activ cu excipienii cu rol de diluant liant i
dezagregant. Ulterior s-a efectuat lubrifierea, comprimarea i
acoperirea cu film a comprimatelor [29 -41].
12

Controlul calitii granulatului i a comprimatelor s-a realizat prin
verificarea parametrilor farmacotehnicic specifici (pentru granule:
dimensiunea medie i coeficientul de variaie al dimensiunii medii,
densitatea netasat i tasat, indicele Haussner, indicele Carr, rata de
curgere, unghiul de repaus; pentru comprimate: rezistena mecanic,
friabilitatea). Testele au fost efectuate conform prevederilor legale n
vigoare [42].

1.1. STUDIUL INFLUENEI LIANTULUI I A
DEZAGREGANTULUI ASUPRA CARACTERISTICILOR
GRANULATULUI

Pentru realizarea studiilor s-a utilizat tehnica planurilor
experimentale, n care s-au luat n considerare trei variabile de
formulare ca variabile sau factori independeni: tipul de liant, tipul
i cantitatea de dezagregant. S-a urmrit influena acestor variabile
independente asupra variabilelor dependente: proprietile
farmacotehnice a granulatelor obinute densitatea netasat i
tasat, indicii Haussner i Carr, rata de curgere a granulatului,
mrimea medie a granulelor.
Prin selecia calitativ a excipientului cu rol de liant i selecia
calitativ cantitativ a excipientului cu rol dezagregat, s-a urmrit
realizarea unei formule experimentale care s permit obinerea unui
granulat cu proprieti reologice corespunztoare (indici de curgere
cu valoare mic). Supus etapei de comprimare, curgerea granulatului
trebuia s asigure obinerea unor comprimate cu mas uniform,
pretabile la filmare (rezisten mecanic mare i friabilitate mic).
S-a utilizat o formul de baz n care s-a variat tipul de excipient
cu rol de diluant liant (celuloza microcristalina / amidon
pregelatinizat), respectiv tipul (amidon glicolat de sodium /
croscarmeloz sodic) i cantitatea de excipient cu rol de dezagregant
(1%, 3%, 5%).
Caracteristicile farmacotehnice studiate au importan n reologia
granulatelor: dimensiunile i gradul de dispersie a mrimii
granulelor, densitatea netasat i tasat, indicele Haussner i de
compresibilitate (Carr), rata de curgere a produsului.
13

n ce privete dimensiunea granulatelor, tipul de liant a prezentat
cea mai mare influen. Celuloza microcristalin a favorizat
obinerea unor granule cu diametru mai mare dect cele cu amidon
pregelatinizat, indiferent de tipul de dezagregant utilizat.
Efectul dezagregantului a fost evideniat la studierea distribuiei
granulometrice, respectiv a coeficientului de variaie a diametrului
mediu al granulelor. Asocierea celuloza microcristalin amidon
glicolat de sodiu n cantitate minim a permis realizarea unor granule
de dimensiuni i forme apropiate, cu un grad de dispersie minim.
Evoluia densitilor a fost dependent de tipul de dezagregant n
cazul densitii netasate i de tipul de liant n cazul densitii tasate.
Efectul principal a fost cauzat de interaciunile liant*dezagregant.
Asocierea amidonului prelatinizat cu amidon glicolatul de sodiu
determinat creterea densitilor, dar scderea lor la asocierea cu
croscarmeloz sodic.
Proprietile reologice ale granulelor, cuantificate prin valoarea
indicelui Haussner, indicelui Carr i ratei de curgere, au fost
influenate de toi factorii studiai. Conform valorilor obinute,
folosirea celulozei microcristaline ca liant i a unei cantiti minime
de amidon glicolat de sodiu ca dezagregant, a determinat o mai bun
curgere i compresibilitate a granulatului.
n consecin, s-a stabilit o formul optim de fabricare a unor
granule cu distribuie granulometric bun i proprieti de curgere
satisfctoare. Ca excipient cu rol de liant a fost selectat celuloza
microcristalin, iar ca dezagregant, amidon glicolatul de sodiu, n
proporie de 1%.

1.2. CERCETRI PRIVIND INFLUENA UNOR FACTORI
DE FORMULARE I PROCES ASUPRA CALITII
COMPRIMATELOR CU RANITIDIN

Cercetrile anterioare au sugerat necesitatea determinrii
efectelor unor factori de formulare dependeni de calitatea
clorhidratului de ranitidin i a cantitii de dezagregant, respectiv
a unor factori de proces prin presiunea de compactare asupra
caracteristicilor comprimatelor fabricate prin granulare uscat.
14

Fabricaia industrial a diferitelor forme farmaceutice i,
implicit, a comprimatelor, se realizeaz conform unei formule de
fabricaie autorizate, prin procese validate pe echipamente de
fabricaie calificate, utiliznd materii prime din surse autorizate.
Materiile prime trebuie s fie achiziionate numai de la furnizorii
aprobai menionai n specificaia relevant [2].
Proprietile materiilor prime furnizate de diferii productori
pot varia foarte puin, ns ele pot imprima un comportament
diferit n procesele tehnologice, cu modificarea calitilor
biofarmaceutice i farmacocinetice ale medicamentelor rezultate.
Prezint interes proprietile structurale (starea cristalin i
polimorfismul), proprietile dimensionale (mrimea, forma i
suprafaa particulelor), proprietile fizico mecanice (densitate,
curgere, compresibilitate i compactibilitate).
Diferitele structuri cristaline ale unei substane, determin
modificarea proprietilor termodinamice ale acesteia (punct de
topire, punct de fierbere, cldura de dizolvare, solubilitate etc.)
cu impact asupra biodisponibilitii i eficienei terapeutice a
produselor. Polimorfismul influeneaz i stabilitatea chimic a
substanelor medicamentoase datorit solvenilor adsorbii la
cristalizarea lor din soluii cu formare de solvai sau modului
diferit de absorbie a luminii de ctre formele polimorfe.
Noile cercetri de formulare s-au realizat utiliznd formula cu
compoziia calitativ, stabilit n subcapitolul anterior. Influena
factorilor enumerai a fost evaluat prin caracteristicile fizice ale
granulatelor i comprimatelor: indicele Haussner, indice Carr,
unghiul de repaus, timpul de dezagregare, friabilitatea, coeficientul
de variaie al masei medii i rezistenei mecanice a comprimatelor.
Formula general de fabricaie cuprindea celuloz microcristalin
ca excipient cu rol de diluant-liant i amidon glicolat de sodiu ca
dezagregant. In noile experimente, s-a lucrat cu aceleai proporii de
dezagregant (1%, 3% , 5%) ca n etapa de anterioar. Loturile de
clorhidrat de ranitidin (forma polimorf I) au provenit de la
productori diferii i au prezentat proprieti reolologice diferite
(figura 1.2.1.)

15


(a) (b) (c)
Figura 1.2.1. Aspectul particulelor de clorhidrat de ranitidin ( a sursa S1,
b sursa S2, c sursa S3)

Ca variabil a procesului de preparare prin granulare uscat, s-a
luat n considerare efectul utilizrii unor presiuni diferite de
compactare a granulatului (25, 37,5 i 50 bari).
Pentru realizarea studiului s-a lucrat cu un plan factorial complet
de tipul 3
3
cu trei factori independeni, fiecare fiind variat pe cte trei
nivele. S-a obinut un plan experimental bazat pe un model de
interaciune de tip factorial mixt, cu obiectivul screening i un numr
de 30 experimente: 27 experimente i 3 replicri.
S-a observat c pentru toate formulrile reducerea procentului de
dezagregant i creterea presiunii de compactare a facilitat reducerea
valorilor factorilor dependeni.
Pentru indicele Haussner i indicele Carr, principalul efect a fost
produs de sortul de substan activ. n ambele situaii, utilizarea
sortului API (S1) a avut implicaii benefice asupra curgerii
granulelor, prin scderea valorilor factorilor respectivi. Sortul API
(S2) a prezentat o influen nesemnificativ, n timp ce sortul API
(S3) a redus curgerea granulelor.
Unghiul de repaus a fost dependent interaciunea sortului de
substan activ cu procentul de dezagregant (API*Dez). Asocierea
API (S1)* Dez a crescut valoarea unghiului de repaus, pe cnd
interaciunea API(S2)*Dez a determinat reducerea acestuia.
Parametrii de calitate ai comprimatelor au avut valori minime n
cazul interaciunii API(S1)*dez(1%)*pres(50 bari). Pe baza funciei
de optimizare a procesului, aceasta interaciune a fost selectata ca cea
mai important n asigurarea calitii comprimatelor.

16

Funcia de design spaial a fost utilizat pentru studiile de
modificare a factorilor de formulare. Pe baza histogramelor factorilor
i rspunsurilor s-a stabilit c este posibila reducerea procentului de
dezagregant la 0,75% fa de minimul de 1% cercetat. Parametrii de
calitate au rmas n intervalul de valori estimat de valori.
Cercetrile au permis stabilirea unei formule de fabricaie a
comprimatelor cu ranitidin care s asigure produsului atributele de
calitate necesare. Intervalul rspunsurilor estimate de program au
devenit proiect de specificaie pentru analiza comprimatelor
nefilmate.

2. CERCETRI PRIVIND CALITATEA UNOR
COMPRIMATE CU RANITIDIN OBINUTE PRIN
TRANSPUNEREA LA SCAR INDUSTRIAL A UNUI
PROCES DE GRANULARE USCAT

Scopul final al unui studiu de formulare a medicamentelor este
dezvoltarea unui proces tehnologic de preparare care s poat fi
aplicat cu succes la nivel industrial. Ulterior, acestea sunt supuse
validririi pentru demonstrarea documentat prin studii practice a
faptului c ele sunt reproductibile, conducnd n mod constant la un
produs care s ntruneasc atributele de calitate predeterminate.
n acest capitol este prezentat un studiu de transpunere la scar
industrial a procesului de preparare a comprimatelor cu ranitidin,
obinute pe baza unei formulri optime deduse n studiile anterioare.
A fost fabricat o serie de produs prin respectarea condiiilor de
granulare i comprimare stabilite n studiile de formulare i
optimizare.
Transpunerea la scar a proceselor de fabricaie a
medicamentelor se realizeaz respectnd o anumit proporie
dimesional ntre seriile pilot i cele industriale. In general, mrimea
seriile industriale reprezint 10x mrimea seriei pilot, situaia luat n
studiu respectnd aceast cerin.
Cercetrile s-au desfurat n dou etape i au avut scopuri
diferite.
17

Obiectivul primei etape a cercetrilor l-a constituit
prepararea industrial a unei serii de comprimate cu ranitidin
150 mg i caracterizarea fizic a comprimatelor nefilmate pe
baza proiectului de specificaie stabilit anterior.
Ulterior, s-a urmrit cercetarea profilului de dizolvare a
comprimatelor filmate cu ranitidin 150 mg n raport cu
medicamentul de referin.
Echipamentele pe care se realizeaz seriile pilot trebuie s fie
identice ca principiu de construcie i funcionare cu cele pe care se
efectueaz producia industrial.
n cazul prezentelor cercetri, n ambele etape, att n cea pilot
ct i n testele la nivel industrial, s-a lucrat pe aceleai echipamente
sau pe echipamente similare, de capacitate mai mare. Diferena a
constat n capacitatea omogenizatorului i a echipamentului de
comprimare. Pentru etapa de comprimare s-a inclus n studiu un
echipament modern, care corespunde cerinelor n domeniul
monitorizrii on line a parametrilor de funcionare i a realizrii n
mod automat a controlului n proces. Echipamentul are i
capabilitatea ndeprtrii eventualelor comprimate cu urme de
metale.
Riscul apariiei comprimatelor cu urme de metale crete cu
complexitatea procesului tehnologic. Astfel, un flux de preparare a
comprimatelor redus, cum este cel ntnit n comprimarea direct, va
genera un risc redus de apariie a produsului necorespunztor.
Un proces de granulare uscat, cum este cel utilizat n cazul studiat,
presupune etape de omogenizare-lubrifiere i compactare-mcinare,
astfel nct riscul de contaminare cu particule metalice datorit
forelor mecanice mari aplicate produsului prin intermediul rolelor de
compactare, sistemului de granulare (tamburi, site) este mai mare
dect n cazul preparrii prin comprimare direct, dar mai mic dect
la prepararea prin granulare umed.
Monitorizarea intensiv a procesului de comprimare s-a realizat
prin prelevri multiple de produs i s-a urmrit impactul parametrilor
critici de proces (CPP) asupra parametrilor critici de calitate ai
produsului finit (CQA).
18

Studiile s-au axat pe evaluarea calitii comprimatelor,
considernd c metoda de preparare i manifest aciunea prin
atributele produsului lubrifiat.
Comprimatele nefilmate avnd compoziia calitativ i cantitativ
determinat ca fiind optim, au fost analizate din punct de vedere al
caracteristicilor fizice (masa medie i uniformitatea masei
comprimatelor, dezagregarea, friabilitatea, rezistena mecanic).
Rezultatele obinute au fost comparate cu limitele propuse n
specificaia de calitate a produsului intermediar comprimate
nefilmate.
Ulterior, comprimatele au fost acoperite cu un film pe baz de
alcool polivinic i supus unor teste de evaluare a capacitii de
eliberare in vitro a principiului activ. Datele obinute au fost
comparate cu cele rezultate n cazul medicamentului de referin
(Zantac - GlaxoSmithKline Pharma Inc.)

2.1. EVALUAREA IMPACTULUI PARAMETRILOR CRITICI
AI PROCESULUI DE COMPRIMARE ASUPRA CALITII
UNOR COMPRIMATE CU RANITIDIN

Importana unui astfel de studiu este evident pentru stabilirea
criteriilor care pot fi luate n considerare la validarea proceselor de
fabricaie a medicamentelor. n cazul etapei de comprimare, criteriile
de validare sunt fundamentate pe metoda de fabricaie a produsului i
pe caracteristicile fizice ale comprimatului.
Calitatea materiilor prime, formula de fabricaie, metoda de
fabricaie pot influena procesul de comprimare prin comportamentul
la curgere al produsului lubrifiat. Selecia cazului cel mai favorabil a
constituit obiectivul cercetrilor din capitolul anterior.
Pe baza unui plan experimental a fost optimizat formula de
fabricaie a unor comprimate cu ranitidin i s-au stabilit intervalele
de funcionare ale echipamentelor. Datele s-au aplicat la nivel
industrial, urmrindu-se ncadrarea comprimatelor obinute n
profilul de calitate proiectat.
Pentru calcularea formulei de fabricaie industrial a fost necesar
caracterizarea substanei active din punct de vedere al coninutului n
19

clorhidrat de ranitidin i al urmelor de ap. Ulterior, n formula de
fabricaie s-a realizat corecia cantitii de princiu activ, funcie de
cei doi indici stabilii. In acest mod s-a urmrit asigurarea
coninutului de principiu activ al comprimatelor, pentru care, n etapa
urmtoare a studiului, s-a stabilit profilul de dizolvare in vitro.
Cunoscnd parametrii critici ai procesului de comprimare
(design-ul echipamentului de comprimare, parametrii de funcionare
ai echipamentului de comprimare), cercetrile au urmrit efectul
acestora asupra calitii comprimatelor.
Au fost identificai parametrii critici de calitate ai produsului finit
(CQA) i impactul procesului de comprimare asupra acestora.
Impactul a fost cuantificat prin atribuirea unui nivel de risc
corespunztor privind influena etapei de fabricaie asupra fiecruia
dintre parametrii critici de calitate ai produsului finit (2.1.1.).
Tabelul 2.1.1.
Impactul operaiei de comprimare asupra calitii produsului
Nr.
crt.
Parametrii critici de calitate ai produsului
(CQA)
Operaia de
comprimare
1. Aspectul comprimatelor
major
2. Identificarea substanei active din comprimat
minor
3. Coninutul n substan activ din comprimat
mediu
4. Uniformitatea coninutului n substan activ
din comprimat
mediu
5. Variaia masei comprimatelor
major
6. Impuriti
major
7. Dizolvarea / Dezagregarea comprimatelor
major
8. Rezistena la rupere a comprimatelor
major
9. Friabilitatea comprimatelor
major
10. Randamentul procesului de comprimare
major

Prin prelevri multiple de produs, att prin controlul n proces,
ct i prin prelevri la finalul etapei de comprimare, s-a realizat o
monitorizare intensiv a modului de desfurare a procesului.
Comprimatele prelevate au fost supuse analizelor instrumentale
pentru verificarea uniformitii masei comprimatelor, timpului de
dezagregare, friabilitii, rezistenei mecanice.
20

Rezultatele obinute au fost centralizate, interpretate statistic i
comparate cu proiectul specificaiei de analiz a produsului.
n urma evalurii datelor statistice privind masa medie a
comprimatelor au fost formulate urmtoarele observaii:
o setare corespunztoare a echipamentului (nlimea camerei de
umplere), corelat cu o vitez de rotaie adecvat a caruselului i
favorizat de curgerea optim a produsului lubrifiat, a asigurat
ncadrarea n limitele de admisibilitate i o variabilitate redus a
acestui parametru;
toate valorile nregistrate s-au ncadrat cu uurin n limitele de
admisibilitate, fiind centrate n jurul valorii target;
variabilitatea datelor a fost foarte redus, obinndu-se valori
foarte mici i apropiate ale deviaiei standard i coeficientului de
variie.
Valorile parametrilor evaluai - masa medie i coeficientul de
distribuie a valorilor maselor individuale a comprimatelor s-a
ncadrat n limitele propuse n proiectul de specificaie. Indiferent de
modul de prelevare a probelor, datele au prezentat o distribuie
omogen, coeficientul de variaie (CV mas medie) fiind la nivelul
valorii minime de 0,5% care a fost luat n calcul n programul de
optimizare a formulrii.
Pentru a evalua capabilitatea procesului de comprimare a fost
calculat indicele Cpk asociat cu variaia n timp a masei medii a
eantioanelor prelevate i testate. Pentru aceasta au fost utilizate
valoarea medie a procesului (media aritmetic a maselor medii ale
eantioanelor) i deviaia procesului (media aritmetic a deviaiilor
eantioanelor), pentru fiecare serie din fiecare produs fabricat. Cu
aceste date au fost calculate limitele de control, inferioare i
superioare (LCL i respectiv UCL) i valoarea indicelui Cpk.
n urma evalurii valorilor obinute pentru indexul Cpk asociat
variaiei masei medii a procesului de comprimare pentru fiecare din
produsele considerate cazuri defavorabile n validarea operaiei de
comprimare s-a constat c:
nu au fost identificate valori ale mediilor masei medii n afara
limitelor de control;
21

toate valorile au fost mai mari dect 1,33 ceea ce indic un proces
stabil, cu o variabilitate foarte mic.
Calcularea procentului de comprimate cu urme de metale, a
permis urmtoarele observaii:
numrul de comprimate respinse de echipament la detectarea
unor urme de metale a fost mult mai mare dect numrul efectiv
de comprimate identificate ca avnd urme de metale, acest lucru
reducnd semnificativ riscul de a ajunge la pacient comprimate
contaminate cu metale;
procentul de comprimate cu urme de metale a fost foarte mic prin
raportare la numrul total de comprimate al unei serii, astfel nct
se poate considera c procesele de fabricaie respective nu conduc
la obinerea semnificativ de produs neconform.
Modul de lucru stabilit prin programul de optimizare, s-a pretat la
transpunerea industrial, obinndu-se timpi de dezagregare la limita
inferioar a intervalului de valori preconizat, respectiv 6 minute.
Toate valorile nregistrate ale friabilitii s-au ncadrat cu uurin
n limitele de admisibilitate, fiind n general situate mult sub valoarea
target de 0,5% preconizat n studiul de optimizare.
Datelor statistice privind rezistena la rupere a comprimatelor au
reliefat ncadrarea cu uurin a tuturor valorilor inregistrate n
limitele de admisibilitate preconizate de 150N50N.
Prin corelarea rezultatelor obinute, a evalurii statistice i a
interpretrii tuturor acestor rezultate s-a concluzionat c procesul
de fabricaie stabilit la nivel de laborator este reproductibil i poate
fi transpus cu uurin la scar industrial.


2.2. CARACTERIZAREA BIOFARMACEUTIC A UNEI
FORMULRI CU RANITIDIN

Pentru a dovedi eficacitatea terapeutic a unui medicamet este
necesar evaluarea biodisponibilitii acestuia, respectiv a cantitii
de substan activ eliberat din forma farmaceutic i absorbit n
circulaia sistemic.
22

Caracteristicele materiilor prime (forma cristalelor, solubilitatea ,
mrimea particulelor etc), formula de fabricaie prin compoziia
calitativ-cantitativ i tehnologia de fabricaie sunt factori care
influeneaz eliberarea substanei active din medicament.
Dizolvarea este un proces dinamic prin care substana
medicamentoas ptrunde n mediul receptor (solventul, care este n
general reprezentat de un mediu apos). Parametrul ce caracterizeaz
dizolvarea este rata de eliberare a substanei din forma farmaceutic
Testul de dizolvare constrituie un reper n procesul de formulare
deoarece orienteaz procesul de formulare ctre optimizare.
Testul de dizolvare este cel mai semnificativ n privina evalurii
disponibilitii comprimatelor i tinde s nlocuiasc testul de
dezagregare. Pe baza lui se stabilete bioechivalena medicamentelor,
respectiv echivalena ntre medicamente ce conin aceeai substan
activ, aceeai doz, acelai tip de form farmaceutic, dar cu
compoziie cantitativ-calitativ sau / i tehnologie de preparare
diferite.
n aceast etap s-a urmrit cercetarea profilului de
dizolvare a comprimatelor filmate cu ranitidin 150 mg n
raport cu medicamentul de referin.
Cedarea principiului activ n lichidele biologice dup
administrare, presupune un proces iniial de dezintegrare a
comprimatelor, cu formarea de granulate i dezagregare pentru a
ajunge n forma de particule fine.
Deoarece dizolvare substanei medicamentoase din comprimate
poate avea loc la nivelul granulelor, metoda de obinerea a
comprimatelor este extrem de important n profilul de dizolvare a
comprimatelor studiate.
In studiul actual s-a avut n vedere determinarea cantitii de
ranitidin eliberat i stabilirea unui profil de dizolvare comparativ
cu medicamentul de referin.
Cunoscnd caracteristicile materiilor prime utilizate n fabricarea
comprimatelor, parametrii de lucru ai echipamentelor de granulare i
de comprimare, s-a evaluat impactul acestora asupra asupra
elibeberrii ranitidinei din formulare.
23

Comprimatele obinute n etapa anterioar au fost supuse unui
proces de acoperire prin filmare cu un film pe baz de alcool
polivinilic.
Aplicarea unui strat de acoperire la la suprafaa comprimatelor
reprezint o etap suplimentar n procesul de fabricare, care poate fi
justificata de unul sau mai multe obiective: mascarea gustului sau
mirosului neplcut al medicamentului, asigurarea stabilitii
prodului, mbuntirea aspectului.
In cazul comprimatelor cu ranitidin, filmul de acoperire are un
rol important n protecia produsului de aciunea factorilor externi
(temperatur, umiditate, lumin). De asemenea filmul mascheaz
gustul neplcut, amar al substanei active.
Seria de ranitidin preparat industrial a fost supus unui studiu
de dizolvare in vitro, comparativ cu medicamentul de referin
Zantac150 mg (figura 2.2.1).
A fost obinut un factor de similaritate f
2
de 79,3638, mult mai
mare dect limita de 50% acceptat ca i criteriu pentru similaritatea
profilelor de dizolvare. Produsul investigat a prezentat similaritate in
vitro cu referina.


Figura 2.2.1.Profilul de dizolvare comparativ ntre ranitidina test i
medicamentul de referin
24


3. STUDIUL STABILITII UNOR COMPRIMATE
REALIZATE CU CELE DOU FORME POLIMORFE ALE
RANITIDINEI

Asigurarea stabilitii fizico-chimice a formelor farmaceutice
reprezint un obiectiv esenial al formulrii, care se reflect n
meninerea condiiilor de calitate ale medicamentului pe ntreaga
perioad de valabilitate. Instabilitatea preparatului apare atunci cnd
substana medicamentoas sufer degradri fizico-chimice n urma
crora este inactivat terapeutic sau genereaz produi toxici pentru
pacieni.
Studiile de stabilitate permit obinerea de informaii referitoare la
comportamentul substanelor active n condiii neadecvate de
temperatur, umiditate i lumin Determinarea stabilitii chimice a
unei substane active se bazeaz pe examinarea proceselor chimice ce
au loc pe parcursul stocrii.
Multe substane farmaceutice manifest fenomenul de
polimorfism, diferitele structuri cristaline modificnd
proprietilor termodinamice ale acesteia (punct de topire, punct
de fierbere, cldura de dizolvare, solubilitate etc.) cu impact
asupra biodisponibilitii i eficienei terapeutice a produselor
farmaceutice. Polimorfismul influeneaz i stabilitatea chimic a
substanelor medicamentoase datorit solvenilor adsorbii la
cristalizarea lor din soluii cu formare de solvai sau modului
diferit de absorbie a luminii de ctre formele polimorfe.
Obinerea unei substane ntr-o anumit form polimorf se
poate realiza printr-o alegere corespunztoare a condiiilor de
cristalizare din soluii (solvent, temperatur, vitez de
cristalizare, pH, gradul de suprasaturaie al soluiei) sau din
topituri, prin sublimare pe suprafee la diferite temperaturi,
sublimare n vid etc.
Cunoaterea comportamentului polimorfic al substanelor
farmaceutice n timpul procesului de cristalizare i a operaiilor
de procesare ulterioare, este deosebit de important pentru
asigurarea eficienei terapeutice a produselor farmaceutice,
25

proprietile variabile ale polimorfilor referindu-se la stabilitate,
forma cristalelor, compresibilitate, densitate i rata de dizolvare.
Productorii de substane active i bazeaz activitatea pe
procese de sintez diferite, astfel nct caracteristicile calitative
ale produselor oferite sunt deosebite sub aspectul stabilitii
fizico-chimice.
Datorit motivelor menionate anterior, la care se adaug i
ncercarea companiilor farmaceutice de a avea costuri de producie
ct mai reduse, prezentul studiu are ca scop, demonstrarea
importanei polimorfismului clorhidratului de ranitidin n
prepararea i stabilitatea unor comprimate filmate.
Pe baza formulei de fabricaie stabilit n anterior, au fost
realizate serii pilot de comprimate, folosind dou trei surse de
substane active: sursa S1 cu polimorful I i sursele S3 i S4 cu cei
doi polimorfi ai clorhidratului de ranitidin.
Sursa S1 a stat la baza cercetrilor de formulare i transpunere la
scar industrial (capitolele 1. i 2.). Cu sursa S3 forma I s-a lucrat
n etapa de determinare a formulei optime a formulei (subcapitolul
1.2.). Polimorful II al sursei S3 i productorul S4 cu forma I i II
au fost introdui n studiu n scopul obinerii unor informaii ct mai
ample asupra temei urmrite.

3.1.CERCETAREA POLIMORFISMULUI RANITIDINEI

n funcie de solventul utilizat n sintez, de caracteristicile
procesului de filtrare i uscare, se obin diferene n forma fizic
a cristalelor care conduc la cei doi polimorfi cristalini, cunoscui
ca forma I i forma II.. Forma I este cristalizat din soluie
etanolic dup adiia de acetat de etil. Forma II este cristalizat
din isopropanol-HCl.
Forma I produs prin metoda original are slabe caracteristici
de filtrare i uscare, ceea ce o face mai puin comercializat
dect forma II. Forma I se obine greu i cu costuri mari, n timp
ce forma II este produs cu costuri mai mici, fiind preferat de
companiile farmaceutice
26

Ranitidina prezint proprieti fizico-morfologice diferite, dar
solubilitate identic. Este o substan susceptibil la degradare
sub aciunea luminii, temperaturii i umiditii. O serie de
cercetri au artat c umiditatea critic relativ (CRH) a pulberii
de clorhidrat de ranitidin este de 67% umiditate relativ (RH).
Cantitatea de ap adsorbit de substan este proporional cu
nivelul umiditii relative. Astfel, la umiditate relativ de 50%
RH degradarea pulberii este aproape neglijabil, dar n jurul
valorii CRH apare instabilitatea clorhidratului de ranitidin
Studiile accelerate efectuate timp de ase luni pe comprimate cu
Ranitidin 150 mg, la temperatur de 40C, 75% RH, cu sau fr
lumin, au indicat o degradare a principiului activ. Rezultatele
obinute indic faptul c stabilitatea ranitidinei depinde de
corectitudinea formulrii, parametrii de proces i ambalajul
primar.
Caracterizarea celor dou forme polimorfe ale clorhidratului de
ranitidin s-a realizat utiliznd diferite metode: calorimetria cu
scanare diferenial (DSC), spectometria n infrarou, difracia
razelor X, analiza aspectului la microscop (figura 3.1.1.).
Analiza DSC a celor dou forme polimorfe de clorhidrat de
ranitidin a condus la termograme conform crora temperatura de
topire este identic n ambele cazuri fiind practic imposibil de
precizat tipul de polimorfism al substanei prin aceast tehnic.
Indiferent de proveniena ranitidinei, spectrele IR ale celor doi
polimorfi au prezentat uoare diferene, dependente de lungimea de
und. Testul a presupus compararea spectrelor obinute cu spectrele
standardelor de referin, caracteristice celor dou forme polimorfe.
Gradul de potrivire a spectrelor trebuie s fie mai mare de 95%,
condiia fiind ndeplinit pentru toate loturile de substan studiate.
Valoarea minim determinat a fost de 99,41%, ceea ce a confirmat
identitatea de clorhidrat de ranitidin a materiilor prime studiate.
Pe spectrul IR al formei II s-a identificat un peak suplimentar la
lungimea de und de 6200 cm
-1
i absorban de 0,20.
ntre 6500-9000 cm
-1
, ambele modificaii au prezentat pek-uri
asemntoare, mai mari ns pentru forma II.
27

Deosebirile dintre difractogramele loturilor de ranitidin studiate,
au fost generate de intervalele diferite de cristalinitate, astfel nct
cele dou forme polimorfe au peak-uri diferite, n funcie de unghiul
de cristalinitate. Poziia peak-ului se utilizeaz pentru identificarea
polimorfului.
Studiile efectuate au evideniat diferenele existente att intre
surse, ct i ntre polimorfii provenii din aceeai surs.


Figura 3.1.1. Aspectul particulelor de clorhidrat de ranitidin
(1S1 polimorful I al sursei S1; 1S3 polimorful I al sursei S3; 2S3 polimorful
II al sursei S3;
1S4 polimorful I al sursei S4; 2S4 polimorful II al sursei S4).
28

3.2. ANALIZA COMPRIMATELOR FILMATE CU
RANITIDIN

S-a urmrit stabilirea unor caracteristici ale loturilor de substan
activ care ar putea influena ulterior stabilitatea fizico chimic a
comprimatelor cu ranitidin. S-au determinat coninutul n ranitidin
i substanele nrudite, dizolvarea i masa medie a comprimatelor.
Analizele au fost efectuate conform prevederilor din
Farmacopeea European. Toate loturile studiate s-au ncadrat n
limitele de admisibilitate stabilite.
Datele experimentale nu au evideniat diferene semnificative
ntre sursele de substan activ sau ntre cele dou forme polimorfe.

3.3. STABILITATEA COMPRIMATELOR CU RANITIDIN

Dup caracterizarea substanelor active, comprimatele au fost
preparate i ambalate primar n folii clasice (aluminiu PVC) i
folii speciale de protecie la aciunea factorilor de mediu
(aluminiu PVC/PVDC 90, aluminiu PVC/PVDC 120
transparent, aluminiu PVC/PVDC 120 opac).
S-au iniiat studii de stabilitate la 25C i 65% RH (pentru
produsele ambalate n folii aluminiu PVC) , respectiv 40 C i
75% RH (pentru toate tipurile de folii).
In studiile accelerate pe 3 luni la 40C produsele ambalate n folii
aluminiu PVC, comprimatele nu au corespuns la parametrul
aspect, indiferent de polimorful utilizat i productor.
La produsele ambalate n folii speciale, degradarea a fost mai
redus i a depins de polimorful studiat. Coninutul n ranitidin,
dizolvarea i coninutul n impuritatea A s-au meninut n
limitele prevzute de specificaii. Limita total de impuriti a
fost depit prin impuritatea G i impuritile nespecificate.
Forma I a asigurat o stabilitate mai mare a produsului.
n studiile n condiii normale, coninutul n principiu activ i
nivelul impuritilor s-a meninut n limite normale. Degradarea a
aprut la 12 luni i numai pentru forma polimorf II.

29

n concluzie, schimbarea sursei de principiu activ poate fi
realizat numai dup efectuarea unor studii de stabilitate a
comprimatelor. Forma II prezint un risc mai mare de degradare
chimic i de pierdere a eficienei terapeutice a principiului activ.
Utilizarea n ambalarea primar a foliilor cu capacitate de protecie
mpotriva aciunii factorilor de mediu poate ntrzia apariia
efectelor negative.

III. CONCLUZII GENERALE, CONTRIBUII ORIGINALE,
PERSPECTIVE DE CERCETARE

1. CONCLUZII GENERALE

Necesitatea realizrii unor studii pentru identificarea i controlul
surselor de variabilitate ale calitii produselor farmaceutice, n
condiiile unor reglementri legislative stricte din domeniul
farmaceutic, sunt factori care au stat la baza cercetrilor din cadrul
prezentei tezei de doctorat.
Modificarea productorului de principii active poate genera
probleme referitoare la meninerea echilibrului eficien terapeutic
medicament cost de fabricaie. Variaiile structurale ale materiilor
prime, cu impact asupra comportamentului tehnologic, i eforturile
financiare ale companiilor farmaceutice creaz dificulti majore n
autorizarea productorilor de substane active.
n acest context, n efectuarea cercetrilor s-a pornit de la
problemele practice pe care le ridic formularea, prepararea i
stabilitatea comprimatelor cu ranitidin provenit din surse diferite.
Autorizarea unui singur productor de substan activ prezint
riscul blocajului prin ncetarea activitii acestuia. Ca urmare,
compania farmaceutic nu mai poate fabrica medicamentul datorit
lipsei de materie prim. Crearea surselor alternative de aprovizionare
cu substane medicamentoase protejeaz productorii de
medicamente de aceste inconveniente.
Att multitudinea de aspecte pe care le ridic ranitidina n ceea
ce privete polimorfismul i sensibilitatea la aciunea factorilor de
30

mediu, ct i prescrierea frecvent n terapia antiulceroas, au
reprezentat motivele seleciei acestei substane pentru cercetare.
S-a urmrit formularea i preparea prin granulare uscat a unor
comprimate cu ranitidin, folosind excipieni care s confere
produsului siguran i eficien terapeutic.
Granularea uscat faciliteaz utilizarea ranitidinei cu proprietile
reologice deficitare, asigurnd i protecia ei de aciunea temperaturii
i umiditii. Acest fapt are i implicaii financiare, deoarece permite
productorului de medicamente s se aprovizioneze cu substan care
nu trebuie s corespund unor cerine speciale de calitate, n ceea ce
privete granulometria.
n lucrare sunt prezentate cercetri de formulare a comprimatelor
cu ranitidin (polimorful I, din surse diferite) i optimizarea
procesului de granulare. S-a aplicat conceptul de calitate prin design,
conform cruia calitatea unui produs se proiecteaz. Selecia
caracteristicilor materiilor prime i parametrii de proces au urmrit
atingerea profilului de calitate proiectat. Pentru analiza i
interpretarea riguroas a rezultatelor s-a apelat la metodologia
planurilor experimentale i analiza multifactorial cu ajutorul unui
program statistic. Obiectivele stabilite au fost atinse i s-au
concretizat ntr-o formul care a constituit baza cercetrilor
ulterioare.
Procesul tehnologic a fost transpus la scar industrial cu
identificarea i evaluarea parametrilor critici de calitate i proces.
Pentru comprimatele obinute a fost studiat profilul de cedare a
substanei active, comparativ cu medicamentul de referin.
Influena polimorfismului ranitidinei asupra stabilitaii
comprimatelor a fost determinat prin urmrirea evoluiei
parametrilor de calitate n condiii normale i accelerate. Ambalarea
primar a produsului s-a realizat sub form de blistere din folii
clasice (aluminiu PVC) sau speciale (aluminiu PVC/PVDC).
Primele experimente ale tezei au urmrit stabilirea unei formule
optime de granulare, fiind studiai excipienii cu rol de liant i
dezagregant. n condiiile de lucru adoptate, s-a observat c:
Dimensiunea granulelor a depins de dimensiunea particulelor
liantului. Celuloza microcristalin permis obinerea unor granule
31

cu dimensiuni mai mari (~500 m) fa de amidonul
pregelatinizat (~350 m).
Gradul de dispersie a fost rezultanta aciunii tuturor factorilor de
formulare. Amidonul pregelatinizat i procentul ridicat de
croscarmeloza sodic au implicat plasarea distribuiei
granulometrice ntr-un interval larg de valori.
Evoluia densitii netasate a fost determinat de tipul de
dezagregant. Formulrile cu amidon glicolat de sodiu au
prezentat valori mai mari dect cele cu croscarmeloz sodic.
Densitatea tasat a prezentat valori favorabile curgerii i
comprimrii, la asocierea celulozei microcristaline cu amidon
glicolatul de sodiu.
Influena pozitiv a interaciunii liant*dezagregant asupra
factorilor de curgere au fost evidente pentru asocierea celuloza
microcristalin tip 102* amidon glicolat de sodiu 1%.
n consecin, prin analiza factorilor ce cuantific proprietile
reologice ale granulatului, s-a selectat ca excipient cu rol de liant
celuloza microcristalin 102, iar ca liant amidon glicolatul de sodiu
n procent de 1%.
Pentru studierea impactului factorilor de formulare i proces
asupra calitii comprimatelor, variabilele de formulare au fost
reprezentate prin caracteristicile diferite ale principiului activ i
procentul de dezagregant, iar cele de proces, prin presiunea de
compactare.
Diferenierea loturilor de principiu activ s-a efectuat prin evaluarea
lor sub aspectul dimensiunii particulelor i a indicatorilor de curgere.
Studiile au urmrit aplicarea conceptului de design spaial prin care
se selecteaz domeniul optim de valori al factorilor. La terminarea
testelor s-a sesizat c:
Capacitatea reologic a granulatului a fost dependent de
caracteristicile substanei active. Produsul cu S1 a avut cei mai
mici indici de curgere.
Indicii Haussner i Carr au evoluat n sens cresctor, proporional
cu procentul de dezagregant din formul.
Unghiul de repaus cel mai mic s-a obinut pentru formularea cu
S1*dez1%.
32

mbuntirea proprietilor reologice prin cretere presiunii de
compactare, a fost clar n formulrile cu S1. Un efect relativ
similar, dar mai puin evident, a fost obinut pentru asocierea cu
S2. n cazul S3, presiunea mare de compactare a redus
capacitatea de curgere a granulatului, n timp ce caracteristicile
comprimatelor au fost puin influenate de variia presiunii.
Caracteristicile fizice ale comprimatelor au fost dependente de
sortul de ranitidin.
Toate formulrile cu sursa S1 au permis obinerea unor
comprimate cu friabilitate sub 0,1%, dezagregare mai mic de 7
minute, un grad de polidispersie a masei medii sub 1% i o
variabilitate medie a rezistenei mecanice.
Pentru sursa S2, cele mai bune rezultate s-au obinut la asocierea
cu procentul maxim de dezagregant (5%).
Comportamentul formulrilor cu S3 a fost n strns legtur cu
procentul de dezagregant. Produsele cu 1% dezagregant au prezentat
valori mici pentru indicii Haussner, Carr, dezagregare i variaia
masei medii. Comprimatele cu procent maxim de dezagregant (5%)
s-au erodat mai uor, astfel nct friabilitatea a fost mai mare, dar n
limitele impuse de specificaie.
Aplicarea funciei de optimizare a programului, dupa stabilirea
unui profil de calitate al produsului, a condus la selecia formulei
optime. Pe baza domeniului optim estimat, s-a redus procentul de
dezagregant cu meninerea capabilitii procesului.
Experimentelor s-au finalizat cu o formul de fabricaie optim
care a asociat caracteristicile uneia din sursele de principiu activ cu
un procent redus de amidon glicolat de sodiu ca dezagregant i
presiunea maxim de compactare studiat.
Rezultatele testelor au artat c variabilitatea calitativ a
ranitidinei poate influena comportamentul tehnologic al produsului
medicamentos. Comprimatele obinute se pot ncadra n limitele
prevzute de specificaii, ns exist riscul ca parametrii de lucru ai
echipamentelor, stabilii prin validarea de proces, s nu conduc
ntotdeauna la produsul cel mai eficient terapeutic.

33

Reproductibilitea procesului optim stabilit a constat n aplicarea
sa la nivel industrial prin prepararea unei serii de produs. Scopul
cercetrilor l-a constituit verificarea atributelor de calitate ale
produsului lubrifiat prin urmrirea parametrilor de calitate ai
comprimatelor nefilmate.
Studiile s-au constituit ntr-un preambul la validarea procesului
de comprimare. n acest sens, n prealabil, s-au identificat parametrii
critici de calitate ai produsului i procesului, fiind analizat riscul pe
care l reprezint etapa de comprimare asupra acestora.
Desfurarea procesului a fost monitorizat intensiv, prin
prelevri multiple de produs: fie de ctre echipamentul de
comprimare, fie de ctre personal. n urma evalurii datelor statistice
au fost formulate urmtoarele observaii:
Granulatul lubrifiat s-a caracterizat printr-o bun capacitatea
reologic, care a facilitat ncadrarea parametrilor de calitate ai
comprimatelor (mas medie, dezagregare, friabilitate, rezisten
mecanic) n limitele de admisibilitate ai specificaiei.
Gradul de dispersie a datelor a fost restrns.
Capabilitatea procesului de comprimare, redat de indicele Cpk, a
indicat un proces stabil.
Prepararea prin granulare uscat a condus la un produs sigur sub
aspectul impurificrii cu urme de metale. Procentul de
comprimate cu urme de metale, respinse de echipamentul de
comprimare, a fost foarte mic.
Comprimatele obinute au fost filmate i studiate n privina
cedrii substanei active. Profilul de dizolvare comparativ a indicat
bioechivalena in vitro a comprimatelor test cu medicamentul de
referin.
Pe baza datelor din cele dou capitole se poate concluziona c,
adoptarea n dezvoltarea farmaceutic a conceptului de calitate prin
design i aplicarea metodelor moderne de formulare, rezolv
numeroase aspecte ale proiectrii proceselor. n acest mod, se
asigur documentarea tuturor etapelor de dezvoltare a produsului,
se identific i se in sub supraveghere sursele de variabilitate, se
stabilesc limitele de control ale parametrilor critici de calitate ai
produsului i ai procesului de fabricaie.
34

Partea final a lucrrii s-a axat pe cercetarea stabilitii
comprimatelor de ranitidin preparate cu cele dou forme polimorfe.
S-a lucrat cu polimorful I din sursa selectat ca optim n etapa de
formulare i cu cei doi polimorfi (forma I i forma II), furnizai de
productori diferii.
Loturile de clorhidrat de ranitidin au fost studiate prin diferite
metode, evideniindu-se diferenele dintre cei doi polimorfi.
Dup caracterizarea substanelor active, comprimatele au fost
preparate i ambalate primar n folii clasice (aluminiu PVC) i
speciale pentru protecia fa de mediu (aluminiu
PVC/PVDC90, aluminiu PVC/PVDC120 transparent, aluminiu
PVC/PVDC120 opac).
Concluziile cercetrii au fost:
In studiile accelerate pe 3 luni pentru produsele ambalate n folii
aluminiu PVC, comprimatele au suferit transformri care au
afectat structura fizico-chimic, indiferent de sursa i
polimorful utilizate.
Studiile accelerate pe 3 luni la produsele ambalate n folii
speciale au evideniat rolul important al materialelor de
ambalare primar pentru asigurarea stabilitii produsului.
Majoritatea parametrilor s-au meninut n limitele de
admisibilitate prestabilite.
Impuritile aprute la forma II au fost mai importante ca
frecven i valoare dect la forma I.
Evoluia stabilitii n condiii normale, la produsele ambalate
clasic, a indicat meninerea parametrilor de calitate n limitele de
admisibilitate. Degradarea a aprut la 12 luni i numai pentru
forma polimorf II.
n condiiile de lucru din cadrul testelor, stabilitatea
comprimatelor cu ranitidin a fost dependent de forma polimorf,
modul de pstrare i ambalare. Pstrarea produsului n condiii
normale de temperatur i umiditate a ntrziat apariia degradrii,
mai stabil fiind polimorful I. Utilizarea pentru ambalare a foliilor
care mpiedic absorbia oxigenului i a vaporilor de ap, a
reprezentat o metod sigur i eficient de meninere a parametrilor
fizico-chimici ai produsului.
35

Din rezultatele tezei, se deduce o concluzie general conform
creia, schimbarea productorului autorizat de substan activ se
realizeaz numai dup evaluarea documentat a impactului acestei
modificri asupra calitii produsului i reproductibilitii
procesului. Datele colectate trebuie s demonstreze c n noile
condiii se obine un produs de calitatea dorit, corespunztoare
prevederilor din specificaiile aprobate.

2. CONTRIBUII ORIGINALE

Datele experimentale din teza de doctorat cu titlul
Contribuii la cercetarea factorilor de formulare i a
tehnologiilor de preparare a comprimatelor filmate cu
ranitidin s-au materializat n urmtoarele contribuii originale:
Teza abordeaz aspectele practice ale problematicii complexe
generate n industria farmaceutic de schimbarea productorului de
substan activ. Cercetrile au fost orientate n direcia evidenierii
rolului important al polimorfismul i stabilitii ranitidinei n evoluia
calitii produsului. Pentru mbuntirea proprietilor
farmacotehnice i de cedare a ranitidinei s-au aplicat conceptele
moderne de calitate prin design. Prin intermediul planului
experimental a dezvoltat cel mai bun model pentru fiecare
rspuns i a fost estimat domeniul optim de factori n care
procesul este robust.
Folosind diferite surse de principiu activ, cercetarea a fost
dirijat n sensul determinrii modul n care asocierea
excipienilor cu variabilitatea calitativ a substanei active,
permit mbuntirea proprietilor reologice i de
compresibilitate, n cazul preparrii unor comprimate prin granulare
uscat.
Transpunerea la scar industrial a permis verificarea
eficienei granulrii uscate ca metod de fabricaie prin atributele de
caliate ale produsului lubrifiat. Comprimarea s-a realizat pe un
echipament modern cu sistem computerizat de control al
procesul de fabricaie, realiznd msurarea, interpretarea,
reglarea i nregistrarea parametrilor de fabricaie. Controlul n
36

proces a inclus i determinarea impurificrii cu metale,
verificdu-se astfel sigurana procesului de preparare.
Comprimatele realizate cu cei doi polimorfi ai ranitidinei i
ambalate n folii clasice sau speciale, au fost testate n condiii
normale sau accelerate. Meninerea calitilor a fost dependent de
condiiile de lucru.
Concluzia final a cercetrilor o reprezint recomandarea ca la
selectarea unei surse alternative de substan activ, verificarea
calitii acesteia s includ o serie de teste suplimentare referitoare
la proprieti dimensionale i reologice.

3. PERSPECTIVE DE CERCETARE

Datele experimentale i concluziile tezei conduc la perspectiva
de a contribui la clarificarea aspectelor tehnologice complexe pe
care le genereaz utilizarea n prepararea formelor farmaceutice a
unor substane medicamentoase caracterizate prin polimorfism i
instabilitate fizico-chimic.
Realizarea unor studii de stabilitate n condiii normale pentru
comprimatele ambalate primar n folii speciale, ar permite stabilirea
timpului de valabilitate al produsului, cu selectarea tipurilor de folie
indicate pentru diferite zone climatice.
n contextul legislativ internaional actual, cnd se urmrete
armonizarea cerinelor referitoare la fabricarea medicamentelor,
analiza cercetrilor elucideaz o serie de probleme legate de selecia
productorilor de substane active ca surs autorizat de materie
prim.
Formularea comprimatelor i optimizarea procesului tehnologic
prin aplicarea conceptului de domeniu optim estimat reprezint o
direcie de viitor n dezvoltarea farmaceutic, pentru eliminarea
erorilor de cercetare. n acest mod poate fi redus perioada de
cercetare din ciclul de via al unui produs, cu economii financiare
importante pentru companiile farmaceutice.
Includerea n testarea robusteii procesului tehnologic, a
echipamentelor de fabricaie gestionate prin sisteme computerizate
cu capacitate de autogenerare a audit trail-ului, constituie o
37

garanie a validitii procesului. Datele rezultate, nregistrate
electronic pe parcursul derulrii procesului de fabricaie, devin o
garanie a respectrii Regulilor de Bun Practic de Fabricaie.















38

BIBLIOGRAFIE

1. Ahjel S., Lupuliasa D., Directly Compressible Adjuvants A
Pharmaceutical Approach, Farmacia, 2008, 56(6), 591-599.
2. *** Agenia Naional a Medicamentului i Dispozitivelor
Medicale - Ghidul privind buna practic de fabricaie a
medicamentelor de uz uman, martie 2012.
3. *** Pharmaceutical Quality Sistem, , ICH Tripartite Harmonized
Guideline, Q10, 2008.
4. *** Legea 95/2006, Lege privind reforma n domeniul sntii,
Titlul XVII Medicamentul.
5. *** European Commission, Public Health and Risc Assessment
The rules governing medicinal products in the European Union
Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and
Veterinary Use Pharmaceuticals, Brussels, 2010.
6. *** US Food and Drug Administration Current Good
Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or
Holding Of Drugs, Title 21, Part 210, 2011.
7. *** US Food and Drug Administration Current Good
Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals, Title 21, Part
211, 2011.
8. ***Ghid din 2010 de practic medical pentru specialitatea
gastroenterologie Ulcerul gastric i duodenal Algoritm
diagnostic i terapeutic, Anexa 20, Ministerul Sntii. Monitorul
Oficial nr. 723, 29 octombrie 2010.
9. Oproiu Al. Ulcerul gastric i duodenal n Medicina intern.
Bucureti: Editura medical, 1999, 137 215.
10. Hohnjec M, Kuftinec J , Malnar M. et al. Ranitidine. In: Florey K.
Analytical Profiles of Drug Substances, volume 15. New York,
London: Academic Press, 1986, 533 561.
11. *** Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances
Ranitidine Hydrochloride. In: British Pharmacopoeia, volume I&II.
London, 2009, 1 6.
12. Brittain HG. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, second
edition. New York, London: Informa healthcare, 2009.
39

13. Brittain HG. Polymorphism: Pharmaceutical Aspects. In:
Swarbrick J , editor. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
third edition. New York, London: Informa Healthcare, 2007, 2935
2945.
14. Guerrieri P, Taylor L. Investigation of mechanisms of moisture-
induced decomposition of ranitidine hydrochloride in the presence of
hydrophilic excipients. AAPS Pharm. Sci. 2007; vol 9, No S2.
15. Guerrieri P, Smith DT, Taylor LS. Phase Behavior of Ranitidine
HCl in the Presence of Atmospheric Moisture and Degradants
Influence on Chemical Reactivity. Langmuir. 2008; 24(8): 3850-
3856.
16. Jamrgiewicz M, Lukasiak J. Short Term Monitor of
Photodegradation Process in Ranitidine Hydrochloride Observed by
FTIR and ATR-FTIR. Journal of Food and Drug Analysis. 2009;
17(5): 342 347.
17. Latch DE, Stender BL, Packer J L, Arnold WA, McNeil K.
Photochemical fate of pharmaceuticals in the environment:
Cimetidine and ranitidine. Environ. Sci. Technol. 2003; 37 (15):
3342-3350.
18. Guerrieri P, Salameh AK, Taylor LS. Effect of Small Levels of
Impurities on the Moisture Sorption Behavior of Ranitidine HCl.
Pharm Res. 2007; 24(1): 147-156.
19. MODDE 9, Software ot Experiments and Optimization, Users
Guide and Tutorial. Umetrics AB, Umea, 2010.
20. Leucua S., Tomu I. Planuri Experimentale i Optimizarea
Formulrii Medicamentelor. Cluj Napoca: Editura Risoprint, 2011.
21. Chow S. C. Encyclopedia of Biopharmaceutical Statistics.
London. Informa Healthcare, 2003.
22. Bolton S., Bon Ch. Pharmaceutical Statistics. New York, Basel:
M. Dekker, 2004.
23. Montgomery D.C. Design and Analysis of Experiments. 5
th
ed.,
New York: Wiley, 2001.
24. E. Eriksson L., J ohansson E., Kettaneh-Wold N., Wikstrm C.
and Wold S. Design of Experiments Principles and Applications.
Umetrics Academy, 2000.
40

25. Steinberg WJ . Statistics Alive! Los Angeles, London: Sage
publications, 2010.
26. Vinzi VE., Chin WW., Henseler J . Handbook of Partial Least
Squares: Concepts, Methods and Applications. Berlin, New York:
Springer, 2010.
27. Garthwaite PH. An Interpretation of partial Least Squares.
Journal of the American Statistical Association 1994; 89 (425): 122
127.
28. ***Pharmaceutical Development, ICH Harmonized Tripartite
Guideline, Q8(R2), aug 2009.
29. Freeman T. The importance of powder characterization. Pharm
Technol Eur. 2010; 22(6): 21-23.
30. Freeman T. Understanding powder behavior. Pharm Technol
Eur. 2010; 21(3): 32-34.
31. Freeman T. Quantifying experience in powder processing. Pharm
Technol Eur. 2009; 21(3):16 21.
32. Kippax P. Particle size analysis. Pharm Technol Eur. 2009;
21(4): 20-24.
33. J ones V. Challenges of particle characterisation. Pharm Technol
Eur. 2011; 23(4): 40-43.
34. Van ArnumP. In search of optimal solid form. Pharm. Technol
Eur. 2011; 23(7): 30 32.
35. Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J .B. Pharmaceutical
Dosage Forms. Tablets I, 2nd ed. New York: Marcel Decker, 1989.
36. Parikh D. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology.
Boca Raton, London, New York, Singapore: Taylor & Francis Group
LLC, 2005.
37. Gad SC. Pharmaceutical Manufacturing Handbook. Production
and Processes. New J ersey: Wiley-Interscience, 2008.
38. Niazi S. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing
Formulations: Compressed Solid Products. Boca Raton, London,
New York, Washinghton: CRC Press, 2004.
39. Aulton M.E. Pharmaceutics The Science of Dosage Form
Design. Churchill Livingstone, 2002.
40. Brittain H. Physical Characterization of Pharmaceutical Solids.
New York, Basel, Hong Kong: 1995.
41

41. Crowder TM, Hickey A, Louey MD, Orr N. A Guide to Pharma
Particulate Science. Boca Raton, London, New York, Washington
DC.: Interpharm/CRC Press, 2003.
42. ***European Pharmacopoeia 7.0, Strasbourg, Council of Europe:
European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare,
2010.

42


ACTIVITATEA TIINIFIC
PRIVIND SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT



LIST LUCRRI PUBLICATE N REVISTE DE
SPECIALITATE



Reviste cotate ISI



The influence of some characteristics of ranitidine
hydrochloride on the forming and preparation of the tablets
Postolache Liliana, Onu Alexandru Evlampie
Revista Farmacia, Bucureti, 2012, 60(4): 517 523.


Reviste incluse n baze de date internaionale, cu refereni de
specialitate,

CNCSIS (B+)

Evaluarea comparativ a modului de ncorporare al unui
superdezagregant anionic asupra calitii comprimatelor cu
ranitidin
Liliana Postolache, Eliza Gafianu
Revista Medico Chirurgical ,Soc. Med. Nat. Iai, 2012,
116(1): 336 340.